ES2341540T3

ES2341540T3 - Derivados de 1h-1,2,4-triazol-3-carboxamida como ligandos de receptores de canabinoide cb1.

Info

Publication number: ES2341540T3
Application number: ES03797318T
Authority: ES
Inventors: Josephus H.M. Lange; Cornelis G. Kruse; Andrew C. Mccreary; Herman H. Van Stuivenberg
Original assignee: Abbott Healthcare Products BV
Current assignee: Abbott Healthcare Products BV
Priority date: 2002-09-19
Filing date: 2003-09-17
Publication date: 2010-06-22
Anticipated expiration: 2023-09-17
Also published as: AR041268A1; HK1078796A1; BR0312020A; US20040106614A1; WO2004026301A1; PL375020A1; SI1542678T1; PT1542678E; CN1671377A; NO20051870L; KR20050057399A; CA2491394A1; RU2005103244A; UA80298C2; IL165611A; EP1542678A1; ZA200500133B; AU2003299024B2; KR100996828B1; EP1542678B1

Abstract

Uso de un compuesto de fórmula (I): **(Ver fórmula)** en donde: - R y R1 representan independientemente un grupo fenilo, naftilo, tienilo, piridilo, pirimidilo, pirazinilo, piridazinilo o triazinilo, donde dichos grupos pueden estar sustituidos con 1-4 sustituyentes X, que pueden ser iguales o diferentes, del grupo de alquilo o alcoxi (C1-3) ramificado o no ramificado, hidroxi, halógeno, trifluorometilo, trifluorometiltio, trifluorometoxi, nitro, amino, mono- o dialquilamino (C1-2), mono- o dialquilamido (C1-2), alcoxicarbonilo (C1-3), trifluorometilsulfonilo, sulfamoílo, alquilsulfonilo (C1-3), carboxilo, ciano, carbamoílo, dialquilaminosulfonilo (C1-3), monoalquilaminosulfonilo (C1-3) y acetilo, - R2 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-8 o cicloalquilalquilo C1-8 ramificado o no ramificado o un grupo fenilo, bencilo o fenetilo donde dichos anillos aromáticos pueden estar sustituidos con 1-4 sustituyentes X, en donde X tiene el significado indicado anteriormente, o R2 representa un grupo piridilo o tienilo, - R3 representa alquilo C1-8, alcoxi C1-8, cicloalquilo C3-8, bicicloalquilo C5-10, tricicloalquilo C6-10, alquenilo C3-8, cicloalquenilo C5-8 ramificados o no ramificados, donde dichos grupos pueden contener opcionalmente uno o más heteroátomos del grupo (O, N, S), donde dichos grupos pueden estar sustituidos con un grupo hidroxi, un grupo etinilo o 1-3 átomos de flúor, o R3 representa un grupo fenilo, bencilo o fenetilo donde dichos anillos aromáticos pueden estar sustituidos con 1-4 sustituyentes X, en donde X tiene el significado indicado anteriormente, o R3 representa un grupo piridilo, pirimidilo, pirazinilo, piridazinilo, triazinilo o tienilo donde dichos anillos heteroaromáticos pueden estar sustituidos con 1-2 sustituyentes X, en donde X tiene el significado indicado anteriormente, o R3 representa un grupo NR4R5 en donde R4 y R5, junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos, forman un radical heterocíclico, monocíclico o bicíclico saturado o insaturado, que tiene 4 a 10 átomos en el anillo, donde dicho grupo heterocíclico contiene uno o dos heteroátomos del grupo N, O o S, donde dichos heteroátomos pueden ser iguales o diferentes, donde dicho radical heterocíclico puede estar sustituido con un grupo alquilo C1-3, hidroxi o trifluorometilo ramificado o no ramificado o un átomo de flúor, o - R2 y R3, junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos, forman un radical heterocíclico, monocíclico o bicíclico, saturado o insaturado, que tiene 4 a 10 átomos en el anillo, donde dicho grupo heterocíclico contiene uno o dos heteroátomos del grupo N, O o S, donde dichos heteroátomos pueden ser iguales o diferentes, donde dicho radical heterocíclico puede estar sustituido con un grupo alquilo ramificado o no ramificado C1-3, hidroxi, piperidinilo o trifluorometilo o un átomo de flúor, y sus profármacos, estereoisómeros y sales, para la preparación de una composición farmacéutica para el tratamiento de trastornos que implican neurotransmisión de cannabinoide CB1, tales como psicosis, ansiedad, depresión, déficit de atención, trastornos de la memoria, trastornos cognitivos, trastornos del apetito, obesidad, adicción, apetencia, drogodependencia, trastornos neurodegenerativos, demencia, distonía, espasticidad muscular, tremor, epilepsia, esclerosis múltiple, lesión cerebral traumática, ictus, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Alzheimer, epilepsia, enfermedad de Huntington, síndrome de Tourette, isquemia cerebral, apoplejía cerebral, traumatismo craneoencefálico, ictus, lesión de la médula espinal, trastornos neuroinflamatorios, esclerosis múltiple, encefalitis viral, trastornos relacionados con desmielinización, así como para el tratamiento de trastornos del dolor, incluyendo trastornos de dolor neuropático, choque séptico, glaucoma, diabetes, cáncer, emesis, náuseas, trastornos gastrointestinales, ulceras gástricas, diarrea y trastornos cardiovasculares.

Description

Derivados de 1H-1,2,4-triazol-3-carboxamida como ligandos de receptores de canabinoide CB_{1}.

La presente invención se refiere a un grupo de derivados de 1H-1,2,4-triazol, con métodos para la preparación de estos compuestos y con composiciones farmacéuticas que contienen uno o más de estos compuestos como ingrediente activo.

Estos derivados de 1H-1,2,4-triazol-carboxamida son potentes agonistas, agonistas parciales, agonistas inversos o antagonistas del receptor de cannabinoide-CB_{1}, útiles para el tratamiento de trastornos psiquiátricos y neurológicos, así como para otras enfermedades que implican la neurotransmisión de cannabinoide-CB_{1}.

Se han descrito derivados de 1,5-diaril-1H-1,2,4-triazol-3-carboxamida en EP 0346620 y GB 2120665 como herbicidas. Recientemente se describieron 1,2,4-triazoles como agonistas y antagonistas potenciales de los receptores del cannabinoide-CB_{1} y -CB_{2} (Jagerovic, N. et al., Drugs Fut. 2002, 27 (Suppl. A): XVIIth Int. Symp. On Medicinal Chemistry, P284).

Ahora sorprendentemente se ha descubierto que derivados conocidos y novedosos de 1,5-diaril-1H-1,2,4-triazol-3-carboxamida de fórmula (I), así como profármacos, sales y estereoisómeros de la misma, son potentes antagonistas, agonistas, agonistas inversos o agonistas parciales del receptor de cannabinoide CB_{1}:

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en donde:

-: R y R_{1} representan independientemente un grupo fenilo, naftilo, tienilo, piridilo, pirimidilo, pirazinilo, piridazinilo o triazinilo, donde dichos grupos pueden estar sustituidos con 1-4 sustituyentes X, que pueden ser iguales o diferentes, del grupo de alquilo o alcoxi (C_{1-3}) ramificado o no ramificado, hidroxi, halógeno, trifluorometilo, trifluorometiltio, trifluorometoxi, nitro, amino, mono- o dialquilamino (C_{1-2}), mono- o dialquilamido (C_{1-2}), alcoxicarbonilo (C_{1-3}), trifluorometilsulfonilo, sulfamoílo, alquilsulfonilo (C_{1-3}), carboxilo, ciano, carbamoílo, dialquilaminosulfonilo (C_{1-3}), monoalquilaminosulfonilo (C_{1-3}) y acetilo,

-: R_{2} representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C_{1-8} o cicloalquilalquilo C_{1-8} ramificado o no ramificado o un grupo fenilo, bencilo o fenetilo donde dichos anillos aromáticos pueden estar sustituidos con 1-4 sustituyentes X, en donde X tiene el significado indicado anteriormente, o R_{2} representa un grupo piridilo o tienilo,

-: R_{3} representa alquilo C_{1-8}, alcoxi C_{1-8}, cicloalquilo C_{3-8}, bicicloalquilo C_{5-10}, tricicloalquilo C_{6-10}, alquenilo C_{3-8}, cicloalquenilo C_{5-8} ramificados o no ramificados, donde dichos grupos pueden contener opcionalmente uno o más heteroátomos del grupo (O, N, S), donde dichos grupos pueden estar sustituidos con un grupo hidroxi, un grupo etinilo o 1-3 átomos de flúor, o R_{3} representa un grupo fenilo, bencilo o fenetilo donde dichos anillos aromáticos pueden estar sustituidos con 1-4 sustituyentes X, en donde X tiene el significado indicado anteriormente, o R_{3} representa un grupo piridilo, pirimidilo, pirazinilo, piridazinilo, triazinilo o tienilo donde dichos anillos heteroaromáticos pueden estar sustituidos con 1-2 sustituyentes X, en donde X tiene el significado indicado anteriormente, o R_{3} representa un grupo NR_{4}R_{5} en donde R_{4} y R_{5}, junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos, forman un radical heterocíclico, monocíclico o bicíclico saturado o insaturado, que tiene 4 a 10 átomos en el anillo, donde dicho grupo heterocíclico contiene uno o dos heteroátomos del grupo N, O o S, donde dichos heteroátomos pueden ser iguales o diferentes, donde dicho radical heterocíclico puede estar sustituidos con un grupo alquilo C_{1-3}, hidroxi o trifluorometilo ramificado o no ramificado o un átomo de flúor, o

-: R_{2} y R_{3}, junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos, forman un radical heterocíclico, monocíclico o bicíclico, saturado o insaturado, que tiene 4 a 10 átomos en el anillo, donde dicho grupo heterocíclico contiene uno o dos heteroátomos del grupo N, O o S, donde dichos heteroátomos pueden ser iguales o diferentes, donde dicho radical heterocíclico puede estar sustituido con un grupo alquilo ramificado o no ramificado C_{1-3}, hidroxi, piperidinilo o trifluorometilo o un átomo de flúor.

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D. Clerin y J. P. Fleury en Bull. Soc. Chim. Fr., 1974, 1-2, Pt. 2, 211-217 describen un grupo de cuatro derivados de 1,5-diaril-1H-1,2,4-triazol-3-carboxamida en los cuales el átomo N de amida es parte de un grupo piperidinilo o morfolinilo no sustituido.

M. H. Elnagdi et al. en Heteroatom Chem., 1995, 6, 589-592 describe 1-(4-metilfenil)-5-fenil-N-(2-piridil)-1H-1,2,4-triazol-3-carboxamida.

A. H. Harhash et al. en Indian J. Chem., 1976, 14B, 268-272 describe un grupo de cuatro 1,5-diaril-N-(2-piridil)-1H-1,2,4-triazol-3-carboxamidas.

Debido a la potente actividad agonista, agonista parcial, agonista inversa o antagonista del receptor de cannabinoide-CB_{1}, los compuestos de la invención son adecuados para su uso en el tratamiento de psicosis, ansiedad, depresión, déficit de atención, trastornos de la memoria, trastornos cognitivos, trastornos del apetito, obesidad, adicción, apetencia, drogodependencia, trastornos neurodegenerativos, demencia, distonía, espasticidad muscular, tremor, epilepsia, esclerosis múltiple, lesión cerebral traumática, ictus, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Alzheimer, epilepsia, enfermedad de Huntington, síndrome de Tourette, isquemia cerebral, apoplejía cerebral, traumatismo craneoencefálico, ictus, lesión de la médula espinal, trastornos neuroinflamatorios, esclerosis múltiple, encefalitis viral, trastornos relacionados con desmielinización, así como para el tratamiento de trastornos del dolor, incluyendo trastornos de dolor neuropático, choque séptico, glaucoma, diabetes, cáncer, emesis, náuseas, trastornos gastrointestinales, ulceras gástricas, diarrea y trastornos cardiovasculares.

La afinidad de los compuestos de la invención por los receptores del cannabinoide CB_{1} se determinó utilizando preparaciones de membrana de células de ovario de hámster chino (CHO), en las cuales el receptor de cannabinoide CB_{1} humano se transfectó de manera estable conjuntamente con [^{3}H]CP-55,940 como radioligando. Después de la incubación de una preparación de membrana celular preparada recientemente con el ligando [^{3}H], con o sin la adición de compuestos de la invención, se llevó a cabo la separación del ligando unido y libre mediante la filtración sobre filtros de fibra de vidrio. Se midió la radioactividad sobre el filtro mediante un recuento de centelleo del líquido.

Se determinó la actividad antagonista, agonista o agonista parcial del receptor de cannabinoide CB_{1} de los compuestos de la invención mediante estudios funcionales utilizando el receptor de CB_{1} humano clonado en células de ovario de hámster chino (CHO). Se cultivaron células CHO en un medio de cultivo DMEM, enriquecido con suero de ternera fetal inactivado por calor al 10%. Se aspiró y reemplazó el medio por DMEM, sin suero de ternera fetal, pero que contenía ácido [^{3}H]-araquidónico y se incubó durante una noche en una estufa para cultivo celular (5% CO_{2}/95% aire; 37ºC; atmósfera saturada con agua). Durante este período se incorporó el ácido [^{3}H]-araquidónico en fosfolípidos de membrana. El día de la prueba, se aspiró el medio y se lavaron las células tres veces utilizando 0.5 ml de solución salina tamponada con fosfato, que contenía 0.2% de albúmina de suero bovino. La estimulación del receptor de CB_{1} mediante WIN 55,212-2 llevó a la activación de PLA_{2} seguido por la liberación de ácido [^{3}H]-araquidónico en el medio. Esta liberación inducida por WIN 55,212-2 se antagonizó dependiendo de la concentración mediante los antagonistas del receptor de CB_{1}.

Se puede determinar la actividad agonista o agonista parcial del cannabinoide de los compuestos de la invención de acuerdo con los métodos publicados, tales como la evaluación de efectos cannabiniméticos in vivo (Willey, J. L.; Jefferson, R. G; Grier, M. C.; Mahadevan, A.; Razdan, R. K.; Martin, B. R. J. Pharmacol. Exp. Ther. 2001, 296 1013).

La invención se refiere tanto a los racematos como a las mezclas de diastereisómeros y a los estereoisómeros individuales de los compuestos que tiene fórmula (I). También pertenecen a la invención los profármacos, es decir, los compuestos que, cuando se administran a seres humanos mediante cualquier ruta conocida, se metabolizan a compuestos que tienen fórmula (I). En particular esta invención se refiere a compuestos con grupos amino o hidroxi primarios o secundarios. Dichos compuestos pueden reaccionar con ácidos orgánicos para generar compuestos que tienen fórmula (I), en donde está presente un grupo adicional que se elimina fácilmente después de la administración, por ejemplo, pero sin restricción, amidina, enamina, una base de Mannich, un derivado de hidroximetileno, un derivado de O-(aciloximetilencarbamato), carbamato, éster, amida o enaminona. Un profármaco es un compuestos inactivo el cual, cuando se absorbe, se convierte en una forma activa (Medicinal Chemistry: Principles and Practice, 1994, ISBN 0-85186-494-5, Ed.; F.D. King, p. 216).

Se pueden transformar los compuestos de la invención en formas adecuadas para la administración mediante procedimientos usuales utilizando sustancias auxiliares y/o materiales portadores líquido o sólidos.

Las rutas sintéticas adecuadas de los compuestos de la invención son los siguientes:

Ruta sintética A

Etapa 1: La hidrólisis del éster de un compuesto que tiene la fórmula (II) en donde R_{6} representa un grupo alquilo (C_{1-4}) ramificado o no ramificado o un grupo bencilo,

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genera un compuesto que tiene la fórmula (III)

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en donde R y R_{1} tienen los significados descritos anteriormente.

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Los compuestos de la invención que tienen la fórmula (II), en donde R_{6} representa un grupo alquilo (C_{1-4}) ramificado o no ramificado o grupo bencilo se pueden obtener de acuerdo con métodos conocidos, por ejemplo:

a): Sawdey, G. W. J. Am. Chem. Soc. 1957, 79, 1955

b): Czollner, L. et al., Arch. Pharm. (Weinheim) 1990, 323, 225

c): Eicher, T. and Hauptman, S. The Chemistry of Heterocycles, Thieme Verlag, Stuttgart, 1995 (ISBN 313 100511 4), p. 208-212.

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Etapa 2: Reacción de un compuesto que tiene la fórmula (III) con un compuesto que tiene la fórmula R_{2}R_{3}NH, en donde R_{2} y R_{3} tienen los significados descritos anteriormente, vía métodos de activación y de acoplamiento tales como la formación de un éster activo, en presencia de un agente reactivo de acoplamiento tal como DCC, HBTU, BOP, CIP (hexafluorofosfato de 2-cloro-1,3-dimetilimidazolinio) o de PyAOP (hexafluorofosfato de 7-azabenzotriazol-1-iloxitris(pirrolidino)fosfonio). Se describen métodos de activación y acoplamiento de este tipo en

a): M. Bodanszky y A. Bodanszky: The Practice of Peptide Synthesis, Springer-Verlag, New York, 1994; ISBN: 0-387-57505-7;

b): K. Akaji et al., Tetrahedron Lett. (1994), 35, 3315-3318);

c): F. Albericio et al., Tetrahedron Lett (1997), 38, 4853-4856).

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Esta reacción genera un derivado de 1H-1,2,4-triazol que tiene la fórmula (I).

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Ruta sintética B

Se hace reaccionar un compuesto que tiene la fórmula (III) con un agente de halogenación como cloruro de tionilo (SOCl_{2}) o cloruro de oxalilo. Esta reacción genera el cloruro de carbonilo correspondiente (cloruro ácido) (IV).

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La reacción de un compuesto que tiene la fórmula (IV) con un compuesto que tiene la fórmula R_{2}R_{3}NH en donde R_{2} y R_{3} tienen los significados que se describieron anteriormente genera un derivado de 1H-1,2,4-triazol que tiene la fórmula (I).

Ruta sintética C

Un compuesto que tiene la fórmula (II) se hace reaccionar en una reacción de amidación con un compuesto que tiene la fórmula R_{2}R_{3}NH, en donde R_{2} y R_{3} tienen los significados que se describen aquí anteriormente para generar un derivado de 1H-1,2,4-triazol que tiene la fórmula (I). Se pueden promover dichas reacciones de amidación mediante el uso de trimetilaluminio Al(CH_{3})_{3} (Para más información sobre conversión de ésteres a amidas mediada por aluminio véase: J. I. Levin, E. Turos, S. M. Weinreb, Synth Commun. (1982), 12, 989-993).

Ejemplo 1

Parte A: A una solución agitada de hidrocloruro de aminomalonato de dimetilo (25 g, 0,136 mmoles) en diclorometano (200 mL) se añadió trietilamina (41,4 mL, 2,2 equivalentes molares) a 0ºC. Se añade lentamente cloruro de 4-clorobenzoílo (23,3 g, 0,136 moles) y la solución resultante se deja reposar a temperatura ambiente durante una noche. Se añade agua y se separa la capa orgánica. Se extrae la capa acuosa dos veces con diclorometano. Las capas orgánicas recolectadas se lavan con agua, se secan sobre MgSO_{4}, se filtran y concentran a vacío. El residuo se recristaliza en metanol (400 mL) para generar 2-(4-clorobenzoilamino)malonato de dimetilo (30,5 g, 79% de rendimiento). Punto de fusión: 146-148ºC. ^{1}H RMN (200 MHz, CDCl_{3}): \delta 3,86 (s, 6H), 5,38 (d, J=6 Hz, 1H), 7,15 (d ancho, J \sim 6 Hz, 1H), 7,43 (d, J= 8 Hz, 2H), 7,79 (d, J= 8 Hz, 2H).

Parte B: A una suspensión agitada de 2,4-dicloroanilina (19,44 g, 0,12 moles) en HCl concentrado (25 mL) y ácido acético (75 mL) a 0ºC se añade una solución de NaNO_{2} (9,0 g, 0,13 moles) en agua (50 mL) y la solución resultante se agita durante 15 minutos. Se añade lentamente una solución de 2-(4-clorobenzoilamino)-malonato de dimetilo (28,55 g, 0,10 moles) en acetona (200 mL) mientras se mantiene la temperatura por debajo de 0ºC. Se añade lentamente una solución de K_{2}CO_{3} (120 g) en agua (200 mL) y la mezcla negra resultante se agita durante 30 minutos a 0ºC. La mezcla se extrae 3 veces con EtOAc. Los extractos orgánicos recolectados se lavan con agua, NaHCO_{3} acuoso y agua, respectivamente, se secan sobre MgSO_{4}, se filtran y concentran a vacío. El residuo se disuelve en metanol (500 mL) y se añade una solución de sodio (1 g) en metanol (75 mL). La mezcla agitada resultante se deja reposar durante una noche a temperatura ambiente y se enfría en un refrigerador. El precipitado que se forma se recolecta mediante filtración y se lava con metanol para generar 5-(4-clorofenil)-1-(2,4-diclorofenil)-1H-1,2,4-triazol-3-carboxilato de metilo (11,4 g, 30% de rendimiento). Punto de fusión 153-154ºC. ^{1}H RMN (200 MHz, CDCl_{3}): \delta 4,07 (s, 3H), 7,28-7,60 (m, 7H).

Parte C: A una suspensión agitada de 5-(4-clorofenil)-1-(2,4-diclorofenil)-1H-1,2,4-triazol-3-carboxilato de metilo (11,3 g, 0,0295 moles) en metanol (100 mL) se añade KOH (solución acuosa al 45%, 7,5 mL) y la mezcla resultante se calienta a temperatura de reflujo durante 4 horas. La mezcla se concentra a vacío y se añaden agua (150 mL) y HCl concentrado. El precipitado amarillo se recolecta mediante filtración, se lava con agua y se seca a vacío para generar ácido 5-(4-clorofenil)-1-(2,4-diclorofenil)-1H-1,2,4-triazol-3-carboxílico (10,0 g, 92% de rendimiento). Punto de fusión 141-144ºC (descomposición).

Parte D: A una solución agitada de ácido 5-(clorofenil)-1-(2,4-diclorofenil)-1H-1,2-4-triazol-3-carboxílico (1,48 g, 4,0, mmoles) en acetonitrilo (20 ml) se añade sucesivamente diisopropiletilamina (DIPEA) (1,5 ml, 2,1 equivalentes molares), hexafluorofosfato de O-benzotriazol-1-il-N,N,N',N'-tetrametiluronio (HBTU) (1,66 g, 1,1 equivalentes molares) y 1-aminopiperidina (0,44 g, 1,1 equivalentes molares). Después de agitar durante una noche se añade una solución acuosa de NaHCO_{3}. La mezcla resultante se extrae tres veces con diclorometano. Las capas orgánicas combinadas se lavan con agua, se secan sobre Na_{2}SO_{4}, se filtran y concentran a vacío para generar un aceite bruto (3,6 g). Este aceite es purificado adicionalmente mediante cromatografía instantánea (gel de sílice; EtOAc/éter de petróleo (40-60ºC) = 7/3 (v/v). El material purificado se trata con HCl etanólico (solución 1M) para generar hidrocloruro de 5-(4-clorofenil)-1-(2,4-diclorofenil)-N-(piperidin-1-il)-1H-1,2,4-triazol-3-carboxamida (1,50 g, 77% de rendimiento). Punto de fusión: 238-240ºC (descomposición). ^{1}H-RMN (400 MHz, DNSO-d_{6}): \delta 1,46-1,54 (m, 2H), 1,78-1,85 (m, 4H), 3,22-3,28 (m, 4H), 7,50 (s, 4H), 7,70 (dd, J=8 y 2 Hz, 1H), 7,85-7,87 (m, 1H), 7,91 (d, J=8 Hz, 1H), (NH no visible).

Análogamente se prepararon los ejemplos 2-18:

2.: hidrocloruro de 5-(4-clorofenil)-1-(2,4-diclorofenil)-N-(pirrolidin-1-il)-1H-1,2,4-triazol-3-carboxamida. Punto de fusión 248-255ºC (descomposición).

3.: 5-(4-clorofenil)-N-ciclohexil-1-(2,4-diclorofenil)-1H-1,2,4-triazol-3-carboxamida. Punto de fusión: 186-188ºC.

4.: N-t-butoxi-5-(4-clorofenil)-1-(2,4-diclorofenil)-1H-1,2,4-triazol-3-carboxamida. Punto de fusión: 150-152ºC.

5.: 5-(4-clorofenil)-1-(2,4-diclorofenil)-N-(n-pentil)-1H-1,2,4-triazol-3-carboxamida. ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 0,92 (t, J=7 Hz, 3H), 1,35-1,44 (m, 4H), 1,62-1,70 (m, 2H), 3,48-3,56 (m, 2H), 7,20-7,25 (m, 1H), 7,34 (dt, J=8 y 2 Hz, 2H), 7,42-7,50 (m, 4H), 7,54 (d, J=2 Hz, 1H).

6.: 5-(4-clorofenil)-1-(2,4-diclorofenil)-N-(morfolin-4-il)-1H-1,2,4-triazol-3-carboxamida. Punto de fusión: 184-186ºC.

7.: hidrocloruro de 1-(4-clorofenil)-5-(2,4-diclorofenil)-N-(piperidin-1-il)-1H-1,2,4-triazol-3-carboxamida. Punto de fusión: 234-237ºC (descomposición).

8.: hidrocloruro de 1-(4-clorofenil)-5-(2,4-diclorofenil)-N-(pirrolidin-1-il)-1H-1,2,4-triazol-3-carboxamida. Punto de fusión: 234-236ºC (descomposición).

9.: 1-(4-clorofenil)-N-ciclohexil-5-(2,4-diclorofenil)-1H-1,2,4-triazol-3-carboxamida. ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 1,14-1,81 (m, 8H), 2,02-2,10 (m, 2H), 4,00-4,11 (m, 1H), 7,08 (br, d, J\sim7 Hz, 1H), 7,26 (br, d, J \sim 8 Hz, 2H), 7,34 (br, d, J \sim 8 Hz, 2H), 7,40 (dd, J = 8 y 2 Hz, 1H), 7,44-7,48 (m, 2H).

10.: N-t-butoxi-1-(4-clorofenil)-5-(2,4-diclorofenil)-1H-1,2,4-triazol-3-carboxamida. ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 1,38 (s, 9H), 7,25 (br, d, J \sim 8 Hz, 2H), 7,35 (br, d, J \sim 8 Hz, 2H), 7,41 (dd, J = 8 y 2 Hz, 1H), 7,44-7,48 (m, 2H), 9,18 (s ancho, 1H).

11.: 1-(4-clorofenil)-5-(2,4-diclorofenil)-N-(n-pentil)-1H-1,2,4-triazol-3-carboxamida. ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 0,91 (t, J=7 Hz, 3H), 1,35-1,41 (m, 4H), 1,60-1,70 (m, 2H), 3,48-3,56 (m, 2H), 7,21 (t ancho, J \sim 7 Hz, 1H), 7,26 (d ancho, J \sim 8 Hz, 2H), 7,34 (d ancho, J \sim 8 Hz, 2H), 7,40 (dd, J=8 y 2 Hz, 1H), 7,44-7,48 (m, 2H).

12.: hidrocloruro de 1-(4-clorofenil)-5-(2,4-diclorofenil)-N-(morfolin-4-il)-1H-1,2,4-triazol-3-carboxamida. Punto de fusión: 224-226ºC.

13.: 1-(2,4-diclorofenil)-5-(piridin-2-il)-N-(piperidin-1-il)-1H-1,2,4-triazol-3-carboxamida. Punto de fusión: 191-193ºC.

14.: 5-(2,4-diclorofenil)-N-(piperidin-1-il)-1-(4-(trifluorometil)fenil)-1H-1,2,4-triazol-3-carboxamida. Punto de fusión: 159-161ºC.

15.: 1'-[5-(2,4-diclorofenil)-1-(4-(trifluorometil)fenil)-1H-1,2,4-triazol-3-il)carbonil]piperidina. Punto de fusión: 155-156ºC.

16.: 1-(2,4-diclorofenil)-N-(piperidin-1-il)-5-(piridin-3-il)-1H-1,2,4-triazol-3-carboxamida. Punto de fusión: 219ºC.

17.: 1-(4-clorofenil)-5-(2,4-diclorofenil)-N-(5,5,5-trifluoropentil)-1H-1,2,4-triazol-3-carboxamida. ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 1,63-1,80 (m, 4H), 2,06-2,22 (m, 2H), 3,54 (q, J \sim 7 Hz, 2H), 7,26 (m, 3H), 7,34 (d ancho, J \sim 8 Hz, 2H), 7,40 (dd, J = 8 y 2 Hz, 1H), 7,44-7,48 (m, 2H).

18.: 1-(4-clorofenil)-5-(2,4-diclorofenil)-N-(5-fluoropentil)-1H-1,2,4-triazol-3-carboxamida. ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 1,63-1,80 (m, 4H), 2,06-2,22 (m, 2H), 3,54 (q, J \sim 7 Hz, 2H), 7,22-7,28 (m, 3H), 7,34 (d ancho, J \sim 8 Hz, 2H), 7,40 (dd, J=8 y 2 Hz, 1H), 7,44-7,48 (m, 2H).

Ejemplo 19

Parte A: Se preparó ácido 1-(clorofenil)-5-(2,4-diclorofenil)-1H-1,2,4-triazol-3-carboxílico análogamente al procedimiento descrito en el ejemplo 1 parte A-C al utilizar hidrocloruro de aminomalonato de dimetilo, cloruro de 2,4-diclorobenzoílo y 4-cloroanilina como materiales de partida, respectivamente. Punto de fusión: 102-104ºC. ^{1}H RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 7,36 (d ancho, J \sim 8 Hz, 2H), 7,50 (d ancho, J \sim 8 Hz, 2H), 7,59 (dd, J=8 y 2 Hz, 1H), 7,70 (d, J=2 Hz, 1H), 7,75 (d, J=8 Hz, 1H), el protón OH es parte del pico de agua a \delta 3,4.

Análogamente se preparó el ácido 1-(clorofenil)-5-(2,5-diclorofenil)-1H-1,2,4-triazol-3-carboxílico utilizando hidrocloruro de aminomalonato de dimetilo, cloruro de 2,5-diclorobenzoílo y 4-cloroanilina como materiales de partida, respectivamente. Punto de fusión: 183-188ºC. ^{1}H RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 7,41 (br, d, J \sim 8 Hz, 2H), 7,52 (d ancho, J \sim 8 Hz, 2H), 7,56 (d, J=8 Hz, 1H), 7,65 (dd, J=8 y 2 Hz, 1H), 7,88 (d, J=2 Hz, 1H), el protón OH es parte de pico de agua a \delta3,5.

Parte B: A una solución agitada de ácido 1-(clorofenil)-5-(2,4-diclorofenil)-1H-1,2,4-triazol-3-carboxílico (0,37 g, 1,00 mmoles) en diclorometano (10 ml) se añade cloruro de oxalilo (0,254 g, 2,00 mmoles). La mezcla resultante se concentra a vacío para generar cloruro de 1-(clorofenil)-5-(2,4-diclorofenil)-1H-1,2,4-triazol-3-carbonilo bruto.

Parte C: Se disuelve cloruro de 1-(clorofenil)-5-(2,4-diclorofenil)-1H-1,2,4-triazol-3-carbonilo bruto en tetrahidrofurano (THF) (10 ml). Se añade 2,3-dihidro-1H-inden-2-ilamina (0,40 g, 3,00 mmoles) y la solución resultante se agita durante 42 horas a 25ºC. La mezcla se concentra a vacío y el residuo se purifica mediante cromatografía líquida preparativa para generar 1-(4-clorofenil)-5-(2,4-diclorofenil)-N-(2,3-dihidro-1H-inden-2-il)-1H-1,2,4-triazol-3-carboxamida pura (393 mg, 81% de rendimiento). EM (ES^{+}) 485,6. ^{1}H RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 3,06 (dd, J=16 y 8 Hz, 2H), 3,21 (dd, J=16 y 8 hz, 2H), 4,71-4,82 (m, 1H), 7,12-7,16 (m, 2H), 7,19-7,24 (m, 2H), 7,39 (d ancho, J \sim 8 Hz, 2H), 7,52 (d ancho, J \sim 8 Hz, Hz, 2H), 7,60 (dd, J=8 y 2 Hz, 1H), 7,71 (d, J=2 Hz, 1H), 7,79 (d, J=8 Hz, 1H), 8,93-8,97 (m, 1H, NH).

Se prepararon análogamente los ejemplos 20-43.

20.: 1-(4-clorofenil)-5-(2,4-diclorofenil)-N-(1-etinilciclohexil)-1H-1,2,4-triazol-3-carboxamida. EM (ESI^{+}) 473,3.

21.: 1-(4-clorofenil)-5-(2,4-diclorofenil)-N-(2-metilciclohexil)-1H-1,2,4-triazol-3-carboxamida. EM (ESI^{+}) 465,5.

22.: 1-(4-clorofenil)-5-(2,4-diclorofenil)-N-(4-metilciclohexil)-1H-1,2,4-triazol-3-carboxamida. EM (ESI^{+}) 465,5.

23.: 1-(4-clorofenil)-5-(2,4-diclorofenil)-N-ciclooctil-1H-1,2,4-triazol-3-carboxamida. EM (ESI^{+}) 477,3.

24.: 1-(4-clorofenil)-5-(2,4-diclorofenil)-N-(azepan-1-il)-1H-1,2,4-triazol-3-carboxamida. EM (ESI^{+}) 466,4.

25.: 1-(4-clorofenil)-5-(2,4-diclorofenil)-N-cicloheptil-1H-1,2,4-triazol-3-carboxamida. EM (ESI^{+}) 465,5.

26.: N-t-butil-1-(4-clorofenil)-5-(2,4-diclorofenil)-1H-1,2,4-triazol-3-carboxamida. EM (ESI^{+}) 425,4.

27.: 1-(4-clorofenil)-5-(2,4-diclorofenil)-N-(1,1-dietilprop-2-in-1-il)-1H-1,2,4-triazol-3-carboxamida. EM (ESI^{+}) 461,5.

28.: 1-(4-clorofenil)-5-(2,4-diclorofenil)-N-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-1,2,4-triazol-3-carboxamida. EM (ESI^{+}) 451,3.

29.: 1-(4-clorofenil)-5-(2,4-diclorofemil)-N-exo-biciclo[2,2,1]hept-2-il)-1H-1,2,4-triazol-3-carboxamida. EM (ESI^{+}) 461,5.

30.: 1-(4-clorofenil)-5-(2,4-diclorofenil)-N-(4-(2-propil)piperazin-1-il)-1H-1,2,4-triazol-3-carboxamida. EM (ESI^{+}) 480,3. ^{1}H RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}): 1,00 (d. J=7 Hz, 6H), 2,46-2,56 (m, 4H), 2,72 (septete, J=7 Hz, 1H), 3,66-3,74 (m, 4H), 7,36 (d ancho, J=8 Hz, 2H), 7,51 (d ancho, J=8 Hz, 2H), 7,59 (dd, J=8 y 2 Hz, 1H), 7,72 (d, J=2 Hz, 1H), 7,75 (d=8 Hz, 1H).

31.: 1-(4-clorofenil)-5-(2,4-diclorofenil)-N-(hexahidrociclopenta[c]pirrol-2-(1H)-il)-1H-1,2,4-triazol-3-carboxamida. EM (ES^{+}) 476,4

32.: 1-(4-clorofenil)-5-(2,4-diclorofenil)-N-pentil-1H-1,2,4-triazol-3-carboxamida. EM (ES^{+}) 435,5

33.: 1-(4-clorofenil)-5-(2,4-diclorofenil)-N-(2,2-dimetilpropil)-1H-1,2,4-triazol-3-carboxamida.

34.: 1-(4-clorofenil)-5-(2,4-diclorofenil)-N-(3-(trifluorometil)fenil)-1H-1,2,4-triazol-3-carboxamida. EM (ES^{+})511,7.

35.: 1'-[1-(4-clorofenil)-5-(2,4-diclorofenil)-1H-1,2,4-triazol-3-il)carbonil]-1,4'-bipiperidina. EM (ESI^{+}) 520,5.

36.: 1-(4-clorofenil)-N-(4-clorofenil)-5-(2,5-diclorofenil)-N-metil-1H-1,2,4-triazol-3-carboxamida. EM (ES^{+}) 491,4.

37.: 1-(4-clorofenil)-5-(2,5-diclorofenil)-N-(1-etinilciclohexil)-1H-1,2,4-triazol-3-carboxamida. EM (ES^{+}) 473,4.

38.: 1-(4-clorofenil)-5-(2,5-diclorofenil)-N-(2-metilciclohexil)-1H-1,2,4-triazol-3-carboxamida.

39.: EM (ES^{+}) 465,5.

40: 1-(4-clorofenil)-5-(2,5-diclorofenil)-N-(4-metilciclohexil)-1H-1,2,4-triazol-3-carboxamida. EM (ES^{+}) 465,6.

41.: 1-(4-clorofenil)-5-(2,5-diclorofenil)-N-ciclooctil-1H-1,2,4-triazol-3-carboxamida. EM (ES^{+}) 477,3.

42.: 1-(4-clorofenil)-5-(2,5-diclorofenil)-N-cicloheptil-1H-1,2,4-triazol-3-carboxamida. EM (ES^{+}) 465,6.

43.: 1-(4-clorofenil)-5-(2,5-diclorofenil)-N-ciclopentil-1H-1,2,4-triazol-3-carboxamida. EM (ES^{+}) 435,5.

44.: 1-(4-clorofenil)-5-(2,5-diclorofenil)-N-(2,2-dimetilpropil)-1H-1,2,4-triazol-3-carboxamida. EM (ES^{+}) 439,6.

\vskip1.000000\baselineskip

Se dan en la tabla siguiente los resultados de prueba farmacológica de un subconjunto de los compuestos de la invención, que se obtuvieron con los ensayos descritos anteriormente:

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5

Claims

1. Uso de un compuesto de fórmula (I):

6

en donde:

-: R_{3} representa alquilo C_{1-8}, alcoxi C_{1-8}, cicloalquilo C_{3-8}, bicicloalquilo C_{5-10}, tricicloalquilo C_{6-10}, alquenilo C_{3-8}, cicloalquenilo C_{5-8} ramificados o no ramificados, donde dichos grupos pueden contener opcionalmente uno o más heteroátomos del grupo (O, N, S), donde dichos grupos pueden estar sustituidos con un grupo hidroxi, un grupo etinilo o 1-3 átomos de flúor, o R_{3} representa un grupo fenilo, bencilo o fenetilo donde dichos anillos aromáticos pueden estar sustituidos con 1-4 sustituyentes X, en donde X tiene el significado indicado anteriormente, o R_{3} representa un grupo piridilo, pirimidilo, pirazinilo, piridazinilo, triazinilo o tienilo donde dichos anillos heteroaromáticos pueden estar sustituidos con 1-2 sustituyentes X, en donde X tiene el significado indicado anteriormente, o R_{3} representa un grupo NR_{4}R_{5} en donde R_{4} y R_{5}, junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos, forman un radical heterocíclico, monocíclico o bicíclico saturado o insaturado, que tiene 4 a 10 átomos en el anillo, donde dicho grupo heterocíclico contiene uno o dos heteroátomos del grupo N, O o S, donde dichos heteroátomos pueden ser iguales o diferentes, donde dicho radical heterocíclico puede estar sustituido con un grupo alquilo C_{1-3}, hidroxi o trifluorometilo ramificado o no ramificado o un átomo de flúor, o

-: R_{2} y R_{3}, junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos, forman un radical heterocíclico, monocíclico o bicíclico, saturado o insaturado, que tiene 4 a 10 átomos en el anillo, donde dicho grupo heterocíclico contiene uno o dos heteroátomos del grupo N, O o S, donde dichos heteroátomos pueden ser iguales o diferentes, donde dicho radical heterocíclico puede estar sustituido con un grupo alquilo ramificado o no ramificado C_{1-3}, hidroxi, piperidinilo o trifluorometilo o un átomo de flúor,

y sus profármacos, estereoisómeros y sales, para la preparación de una composición farmacéutica para el tratamiento de trastornos que implican neurotransmisión de cannabinoide CB_{1}, tales como psicosis, ansiedad, depresión, déficit de atención, trastornos de la memoria, trastornos cognitivos, trastornos del apetito, obesidad, adicción, apetencia, drogodependencia, trastornos neurodegenerativos, demencia, distonía, espasticidad muscular, tremor, epilepsia, esclerosis múltiple, lesión cerebral traumática, ictus, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Alzheimer, epilepsia, enfermedad de Huntington, síndrome de Tourette, isquemia cerebral, apoplejía cerebral, traumatismo craneoencefálico, ictus, lesión de la médula espinal, trastornos neuroinflamatorios, esclerosis múltiple, encefalitis viral, trastornos relacionados con desmielinización, así como para el tratamiento de trastornos del dolor, incluyendo trastornos de dolor neuropático, choque séptico, glaucoma, diabetes, cáncer, emesis, náuseas, trastornos gastrointestinales, ulceras gástricas, diarrea y trastornos cardiovasculares.

2. Compuestos de fórmula general (I):

7

en donde:

-: R y R_{1} tienen los significados dados en la reivindicación 1,

-: R_{2} representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C_{1-8} ramificado o no ramificado,

-: R_{3} representa alcoxi C_{2-8}, cicloalquilo C_{3-8}, bicicloalquilo C_{5-10}, tricicloalquilo C_{6-10}, alquenilo C_{4-8}, cicloalquenilo C_{5-8} ramificados o no ramificados, donde dichos grupos pueden contener opcionalmente uno o más heteroátomos del grupo (O, N, S), donde dichos grupos pueden estar opcionalmente sustituidos con un grupo hidroxi o 1-3 átomos de flúor, o R_{3} representa un grupo trifluoroalquilo C_{3-8} o fluoroalquilo C_{2-8}, o R_{3} representa un grupo bencilo o fenetilo donde dichos anillos aromáticos pueden estar sustituidos con 1-4 sustituyentes Y, que pueden ser iguales o diferentes, del grupo de alquilo o alcoxi lineal o ramificado C_{1-3}, hidroxi, halógeno, trifluorometilo, trifluorometiltio, trifluorometoxi, nitro, mono- o dialquil(C_{1-2})-amino, alcoxicarbonilo(C_{1-3}), trifluorometilsulfonilo, sulfamoílo, alquilsulfonilo(C_{1-3}), carboxilo, ciano, carbamoílo, dialquilaminosulfonilo(C_{1-3}), monoalquilaminosulfonilo(C_{1-3}) y acetilo, o R_{3} representa un grupo 3-piridilo, 4-piridilo, pirimidilo, pirazinilo, piridazinilo, triazinilo o tienilo, donde dichos anillos heteroaromáticos pueden estar sustituidos con 1-2 sustituyentes Y, en donde Y tiene el mismo significado indicado anteriormente, o R_{3} representa un grupo NR_{4}R_{5} en donde R_{4} y R_{5}, junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos, forman un radical heterocíclico, monocíclico o bicíclico saturado o insaturado, que tiene 4 a 10 átomos en el anillo, donde dicho grupo heterocíclico contiene uno o dos heteroátomos del grupo N, O o S, donde dichos heteroátomos pueden ser iguales o diferentes, donde dicho radical heterocíclico puede estar sustituido con un grupo alquilo C_{1-3} ramificado o no ramificado, hidroxi o trifluorometilo o un átomo de flúor, o

-: R_{2} y R_{3}, junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos, forman un radical heterocíclico, monocíclico o bicíclico, saturado o insaturado que tiene 4 a 10 átomos en el anillo, donde dicho grupo heterocíclico contiene uno o dos heteroátomos del grupo N, O o S, donde dichos heteroátomos pueden ser iguales o diferentes, donde dicho radical heterocíclico puede estar sustituido con un grupo alquilo ramificado o no ramificado C_{1-3}, hidroxi, piperidinilo o trifluorometilo o un átomo de flúor, con la condición de que este radical heterocíclico no sea un grupo piperidinilo no sustituido o morfolinilo no sustituido o grupo 2,2,6,6-tetraalquilpiperidinilo,

y sus profármacos, estereoisómeros y sales.

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3. Compuestos de fórmula general (I):

8

en donde:

-: R y R_{1} independientemente representan un grupo fenilo, naftilo, tienilo, piridilo, pirimidilo, pirazinilo, piridazinilo o triazinilo, en donde dichos grupos están sustituidos con 1-4 sustituyentes X, en donde X tiene el significado definido en la reivindicación 1,

-: R_{2} y R_{3} tienen los significados dados en la reivindicación 2,

y sus profármacos, estereoisómeros y sales.

\vskip1.000000\baselineskip

4. Compuestos de fórmula general (I):

9

en donde:

-: R y R_{1} independientemente representan un grupo fenilo, donde dichos grupos fenilo están sustituidos con 1-4 sustituyentes que pueden ser iguales o diferentes, del grupo metilo, metoxi, halógeno, trifluorometilo o ciano o R y R_{1} independientemente representan un grupo fenilo, tienilo o piridilo, donde dicho grupo fenilo está sustituido con 1-4 sustituyentes, que pueden ser iguales o diferentes, del grupo metilo, metoxi, halógeno, trifluorometilo o ciano,

-: R_{2} tiene el significado dado en la reivindicación 2,

-: R_{3} representa un grupo NR_{4}R_{5}, en donde

-: R_{4} y R_{5} junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un radical heterocíclico, monocíclico o bicíclico, saturado o insaturado, que tiene de 4 a 10 átomos en el anillo, en donde dicho grupo heterocíclico contiene uno o dos heteroátomos del grupo N, O o S, en donde dichos heteroátomos pueden ser iguales o diferentes, en donde dicho radical heterocíclico puede estar sustituido con un grupo alquilo C_{1-3} ramificado o no ramificado, hidroxi o trifluorometilo o un átomo de flúor, y sus profármacos, estereoisómeros y sales.

5. Composiciones farmacéuticas que contienen una cantidad farmacológicamente activa de al menos un compuesto de una de las reivindicaciones 1-4 como ingrediente activo.

6. Uso de un compuesto de una de las reivindicaciones 1-4 para la preparación de una composición farmacéutica para el tratamiento de trastornos que implican neurotransmisión cannabinoide.

7. Uso según la reivindicación 6, caracterizada porque dichos trastornos son: psicosis, ansiedad, depresión, déficit de atención, trastornos de la memoria, trastornos cognitivos, trastornos del apetito, obesidad, adicción, apetencia, drogodependencia, trastornos neurodegenerativos, demencia, distonía, espasticidad muscular, tremor, epilepsia, esclerosis múltiple, lesión cerebral traumática, ictus, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Alzheimer, epilepsia, enfermedad de Huntington, síndrome de Tourette, isquemia cerebral, apoplejía cerebral, traumatismo craneoencefálico, ictus, lesión de la médula espinal, trastornos neuroinflamatorios, esclerosis múltiple, encefalitis viral, trastornos relacionados con desmielinización, así como para el tratamiento de trastornos del dolor, incluyendo trastornos de dolor neuropático, choque séptico, glaucoma, diabetes, cáncer, emesis, náuseas, trastornos gastrointestinales, ulceras gástricas, diarrea y trastornos cardiovasculares.