ITMI941098A1 - Derivati chinolinici - Google Patents
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Abstract
Si descrivono nuovi derivati chinolinici, i procedimenti per la loro preparazione e il loro uso in medicina nel trattamento di disturbi polmonari, disturbi della pelle e prurito, infiammazione neurogenica e disturbi del SNC.
Description
"DERIVATI CHINOLINICI "
La presente invenzione ha per oggetto nuovi derivati chinolinici, i precedimenti per la loro preparazione e il loro uso in medicina.
La Neurokinina B (NKB), un peptide dei mammiferi, appartiene alla famiglia dei peptidi della Tachikinina (TK), che corprende anche la Sostanza P (SP) e la Neurokinina A (NKA). Prove farmacologiche e di biologia molecolare hanno dimostrato l'esistenza di tre sottotipi di recettore ΊΚ (NK^,N^ e NK^): la NKB si lega di preferenza al recettore NK3, quantunque riconosca anche gli altri due recettori, seppure con una minore affinità (Maggi et al, 1993,J. Auton. Pharmacol., 13, 23-93).
Sono noti antagonisti selettivi peptidici del recettore NK3 (Drapeau, 1990, Regul. Pept., 31, 125-135) e le evidenze sugli agonisti peptidici del recettore NK^ suggeriscono che NKB, attivando il recettore NK^ t svolga un ruolo fondamentale nella modulazione dell1input neuronaie a livello di vie respiratorie, pelle, colonna vertebrale e vie nigrostriatali (Myers and Undem, 1993,J. Phisiol., 470, 665-679; Counture et al., 1993, Regul. Peptides, 46, 426-429; Mccarson and Krause, 1994, J. Neurosci., 14(2), 712-720;Arenas et al,. 1991, J. Neurosci., 11, 2332-8).
Tuttavia, la natura peptide-simile degli antagonisti noti, li rende probabilmente troppo làbili, dal punto di vista metabolico, per servire come agenti terapeutici nella pratica.
Abbiamo ora trcvato una nuova classe di antagonisti selettivi nonpeptidici del recettore NK^, di gran lunga più stabili dal punto di vista metabolico degli antagonisti peptidici del recettore NK^, e di potenziale utilità terapeutica nel trattamento di disturbi polmonari (asma, malattie polmonari ostruttive croniche -COPD-, iperreattività delle vie respiratorie, tosse), disturbi della pelle e prurito (per esempio dermatite atopica, vesciche, ustioni e bruciori cutanei), infiamnazione neurogenica e disturbi del SNC (morbo di Parkinson, disturbi motori,ansia).
Secondo la presente invenzione, viene fornito un conposto, o un suo sale o solvato,di formula generale (I):
in cui:
Ar è un fenile o naftile eventualmente sostituito o un gruppo eterociclico ad anello singolo o fuso, eventualmente sostituito, di carattere aromatico, contenente da 5 a 12 atomi d'anello e corprendente fino a quattro eteroatomi nell'anello o in ciascun anello, scelti tra S, 0, N; con la condizione che Ar non sia p-isobutilfenile; R è Cj_g alchile lineare o ramificato, C3-7 cicloalchile, C4-7 cicloalchilalchile, fenile eventualmente sostituito, anelli eteroaromatici eventualmente sostituiti a 5-elementi, cctrprendenti fino a quattro eternatemi scelti tra 0 o N,idrossi C^_g alchile, armino Cj_g alchile,C^_g alchilaitminoalchile, di C^_g alchilanminoalchile,C^_g acilanminoalchile, g alcossialchile,C]_g alchilcarbonile,carbossi, C-j_g alcossicarbonile, arnminocarbcnile, C-^g alchilanminocarbonile, di C-^g alchilanminocarbonile, alogeno C16 alchile;
R1 e ^2* c^e Possono essere uguali o diversi, seno indipendentemente idrogeno o C^_g alchile lineare o ramificato, oppure insieme formano un gruppo -{CH2)n_ in cui n rappresenta 3, 4 o 5;
e R4, che possono essere uguali o diversi, sono indipendentenente idrogeno, Cj_g alchile lineare o ramificato, C-j_g alchenile, arile, ci_g alcossi, idrossi, alogeno, nitro, ciano, carbossi, carbossamnido, solfcnanmido, C^ g alcossicarbonile o trifluorometile,con fino a quattro sostituenti nel nucleo chinolinico;
R5 è C-j_g alchile lineare o ramificato, C3-7 cicloalchile, C4_C7 cicloalchilalchile, arile eventualmente sostituito, o un gruppo eterociclico ad anello singolo o fuso, eventualmente sostituito, di carattere aromatico, contenente da 5 a 12 atomi nell'anello e coirprendente fino a quattro eteroatemi nell'anello o in ciascun anello, scelti tra S,0,N;X è 0, S o N-C=N.
Preferibilmente Ar è fenile eventualmente sostituito da idrossi, alogeno, Cj_g alcossi o trifluorcmetile. Esempi di alogeno sono cloro e fluoro, e un esempio di C^_g alcossi è metossi.
Esertpi di Ar come gruppo eterociclico sano furile, tienile, piridile,pirrile,tiazolile, indolile,benzofurile o benzotienile.
Esenpi di R sono i seguenti:
C^_g alchile: metile, etile, n-prcpile, iso-prcpile;
C2-7 cicloalchile: cicloprcpile;
C4-? cicloalchil alchile: cicloprcpilmetile;
anelli et eroaromatici : ossadiazoli, metilossadiazoli;
idrossi C1 6alchile: -CH2OH, -CH2CH2OH' CH(Me)OH, CH2CH(Me)OH;
anmino Cj_g alchile: -CH2NH2;
C^_g alchilaitminoalchile: -CH2NHMe, -CH2NHEt;
di C^_g alchilanminoalchile: -CH2NHMe2, -CH2NHEt2 ;
Cl-6 acilainninoalchile: -CH2NHCOMe;
Cj_g alcossilalchile: CH2OMe;
C^_g alchilcarbonile: COMe;
Cj_g alcossicarbonile: COOMe; CXX)Et ; -COOi-Pr;
Cj_g alchilaimiinocarbonile: -CONHMe, -CONHEt;
di C^g alchilamninocarbonile: CONMej» CONEt2, -CONMeEt;
alogeno Cj_g alchile: trifluoranetile.
Esenpi di R^ e R2 sono metile, etile e n-prcpile.
Esenpi di Rj e sono metile, etile, n-prcpile, metossi, etossi, cloro, fluoro, bromo e metossicarbcnile.
Esenpi di sono iso-prcpile, ciclopentile , cicloesile, ciclopentilmetile, cicloesilmetile, fenile eventualmente sostituito cane definito sapra per Ar, e i gruppi eterociclici cane definiti sopra per Ar.
Un sottogruppo preferito di ccnposti nell'antoito della formula (I) è quello di formula (la) :
(fa)
in cui
R/ R2' R3 e R45000 come definiti nella formula (I) e Y e Z, che possono essere uguali o diversi, sono ciascuno Ar come definito nella formula (I).
Un gruppo particolarmente preferito di composti di formula (la) sono quelli di formula (Ib), in cui il gruppo R è orientato verso il basso e H verso l'alto,rispetto al piano N-C-Z.
(lb)
I composti di formula (I) o i loro sali o solvati sono preferibilmente in forma farmaceuticamente accettabile o sostanzialmente pura. Per forma farmaceuticamente accettabile si intende, tra l'altro, di un livello di purezza farmaceuticamente accettabile, con esclusione dei normali eccipienti farmaceutici quali diluenti e veicoli, e non conprendente materiale considerato tossico ai normali livelli di dosaggio.
Una forma sostanzialmente pura conterrà generalmente almeno il 50% (oon esclusione di normali additivi farmaceutici), preferibilmente il 75%,più preferibilmente il 90% e ancora più preferibilmente il 95% del conposto di formula (I) o suo sale o solvato.
Una forma farmaceuticamente accettabile preferita è la forma cristallina,oomptesa tale forma in una composizione farmaceutica. Nel caso di sali e solvati, anche le porzioni ioniche e solventi aggiuntive devono essere non tossiche.
Esenpi di sali farmaceuticamente accettabili di un ccnposto di formula (I) comprendono i sali di addizione acida oon acidi farmaceutici convenzionali,per esenpio acido maleico, cloridrico,bromidrico, fosforico, acetico, fumarico, salicilico, citrico, lattico,mandelico, tartarico, suocinico,benzoico,ascorbico e metansolfonico.
Esenpi di solvati farmaceuticamente accettabili di un composto di formula (I)conprendono gli idrati.
I caposti di formula (I) hanno almeno un centro asimmetrico e pertanto esistano in più di una forma stereoisanera. L'invenzione si estende a tutte tali forme e alle loro miscele,racemati inclusi.
L'invenzione fornisce anche un procedimento per la preparazione di un ccnposto di formula (I), che caprende la reazione di un composto di formula (III)
(ΠΙ)
in cui R', R'2 e Ar' sono R, Rp R2 e Ar cerne definiti per la formula (I), oppure un gruppo o un atomo convertibili in R,Rp R2 e Ar, con un composto di formula (II)
(Π)
o un suo derivato attivo, in cui R13, R'4,R'5 eX' sono R3, R^,R5 e X cane definiti per la formula (I), o un gruppo convertibile in R^, # R^ e X,per formare un composto di formula (le)
(le)
ed eventualmente in seguito realizzazione di uno o più degli stadi seguenti
(a) dove R', da R'^ a R'g, Ar'e X·seno diversi da R,da R^ a R5, Ar e X, conversione di uno qualsiasi di R1,da R'^ a R'5, Ar' e X' in R, da a Ar e X,per ottenere un conposto di formula (I),
(b) dove R', da R'x a R'5, Ar' e X' sono R, da R^ a R5, Ar e X, conversione di uno qualsiasi di R, da Rx a R5,Ar e X in un altro R, da R^ a Rg,Ar e X,per ottenere un conposto di formula (I),
(c) formazione di un sale e/o un solvato del composto di formula (le) ottenuto.
Derivati attivi adatti dei conposti di formula (II) sono gli alogenuri acilici (di preferenza i cloruri), le azidi di acidi o le anidridi di acidi. Uh altro derivato adatto è l'anidride mista formata tra l'acido e un alchilcloroformiato; un altro derivato adatto è l'estere attivato, come cianometil estere, tiofenil estere, p-nitrofenil estere, p-nitro tiofenil estere, 2,4, 6-tr ic lorof eni 1 estere, pentaclorofenil estere, pentafluorofenil estere, N-idrossi-ftalimnido estere, N-idrossipiperidino estere, N-idrossisucciniitmido estere, N-idrossibenzotriazol estere; oppure il gruppo carbossi può essere attivato usando una carbodiimmide o N,N'-carbcnildiimidazolo.
Per esempio, in metodi standard ben noti all 'esperto della materia, i composti di formula (III) possono essere copulati:
(a) con un cloruro acilioo in presenza di una base inorganica o organica, in un solvente aprotico adatto quale dimetilf ormarmi. de (DMF) a una temperatura nell 'intervallo da -70 a 50 °C (di preferenza in un intervallo da -10 a 20°C) ,
(b) con l'acido in presenza di un agente condensante adatto, come per esempio Ν,Ν-carbonildiimidazolo (CDI) o una carbodiimmide quale dicicloesilcarbodiimmide (DOC ) o N-dimetilamuinoprcpil-N'-etilcarbodiintnide e N-idrossibenzotriazolo (HOBT) per rendere massime le rese ed evitare processi di racemizzazione (Synthesis, 453, 1972) in un solvente aprotico cerne una miscela di acetonitrile (MeCN) e tetraidrofurano (THF) in un rapporto da 1:9 a 7:3, rispettivamente, a una temperatura nell'intervallo da -70 a 50 °C (preferibilmente in un intervallo da -10 a 25°C) (vedi Schema 1) .
Schema 1
(c) oon un'anidride ndsta generata in situ dall'acido e da un alchil (per esenpio isopropil)cloroformiato in un solvente aprotico adatto come il diclorcmetano, a una temperatura in un intervallo da -70 a 50°C (preferibilmente in un intervallo da -20 a 20°C).
51 noterà che un composto di formula (le) può essere convertito in un ccrtposto di formula (I), o che un composto di formula (I) può essere convertito in un altro composto di formula (I), per interoonversicne di sostituenti adatti. Pertanto, certi composti di formula (I) e (le) sono intermedi utili nella formazione di altri composti della presente invenzione.
Per esempio R^ può essere idrogeno e coivertito in gruppo alchile 1*2,per esempio metile,mediante procedure convenzionali di alchilazione all'anrtdde (Zabicky, The chemistry of amides; Interscience, London, 1970, p. 749). Quando X' è ossigeno, esso può essere convertito in X zolfo oon reagenti standard per la formazione di tioanmidi, come p2S5 (Chem. Rev., 61, 45, 1961 o Angew. Chem., 78, 517, 1966) oppure il reagente di Lawesson (Tetrahedron, 41, 5061, 1985). Quando Ar1 o R'^ è un fenile metossi-sostituito,esso può essere convertito in un altro Ar' o R'^ fenile idrossi-sostituito con procedure standard di demetilazione attraverso acidi di Lewis, come il tribromuro di bromo (Synthesis, 249, 1983) eppure con acidi minerali, cane l'acido bromidrico o iodidrico. Quando R è un gruppo alcossicarbcnile, per esempio metossicarbanile, esso può essere convertito in un altro R, quale etossicarbcnile, mediante transesterificazione con un alcol appropriato ad una temperatura in un intervallo da 20 a 120°C; carbossi per idrolisi in mezzo acido o basico; amninocarbcnile, alchilamminocarbcnile o dialchilairminocarbonile per transammidazione con anmoniaca, un'anniina primaria o un'aitmina secondaria in metanolo come solvente ad una tenperatura in un intervallo da 10 a 120eC, eventualmente in presenza di una quantità catalitica di NaCN (J. Org. Chem., 52, 2033, 1987) oppure utilizzando trimetilalluminio (Me^Al) (Tetrahedron Letters, 48, 4171, 1977); idrossimetile mediante riduzione selettiva con un idruro metallico, quale riduzione con boroidruro di litio, (Tetrahedron, 35, 567, 1979) oppure riduzione con boroidruro di sodio in THF MeCH (Bull. Chem. Soc. Japan, 57, 1948, 1984 o Synth. Ccranun., 12, 463, 1982); alchilcarbonile per formazione di un cloruro acilico e suocessiva reazione con alogenuri di alchilmagnesio in THF cane solvente, ad una tenperatura in un intervallo da -78 a 30eC (Tetrahedron Letters, 4303, 1979), oppure con alogenuri di alchilcadmio o dialchilcacknio in presenza di MgCl2 o Liei (J. Org.Chem., 47, 2590, 1982). Un altro gruppo in cui R'come metossicarbonile può essere convertito è un anello eteroaromatico sostituito, come un ossadiazolo (J.Med. Chem.,34,2726, 1991).
Lo Schema 2 riassume alcune procedure sopra descritte per convertire un composto di formula (le) o (I), in cui X'è ossigeno,R' è COOMe, Ar* e da R' ^ a R ' 5 sono come descritti nella formula (I ) , in un altro conposto di formula (I) .
Schema 2
I composti di formula (I) possono essere convertiti nei loro sali di addizione con acidi farmaceuticamente accettabili per reazione ccn gli acidi organici o minerali appropriati.
I solvati dei conposti di formula (I) possono essere formati per cristallizzazione o ricristallizzazione dal solvente appropriato. Per eserrpio, gli idrati possono essere formati per cristallizzazione o ricristallizzazione da soluzioni acquose o da soluzioni in solventi organici contenenti acqua.
Anche i sali o solvati dei conposti di formula (I) che non seno farmaceuticamente accettabili, possono essere utili come intermedi nella produzione di sali o solvati farmaceuticamente accettabili. Di conseguenza anche tali sali o solvati fanno parte di questa invenzione.
Come sopra menzionato, i composti di formula (I) esistono in più di una forma stereoiscmera e il procedimento dell'invenzione produce racemati così come forme enantiomericamente pure. Per ottenere gli enantiomeri puri, armine primarie o secondarie appropriate enantiomericamente pure di formula (Illd) o (Ille)
(IHd) (me)
vengono fatte reagire con i composti di formula (li) , per ottenere i conposti di formula (I 'd) o (I 'e) .
I ccnposti di formula (I'd) o (I'e) possano successivamente essere convertiti nei composti di formula (Id) o (le) con i metodi di conversione sopra menzionati.
(Id) (le)
I composti di formula (II) sono composti noti oppure possono essere preparati da corposti noti con metodi noti.
Per esempio, il ccnposto di formula (II) in cui X'è ossigeno, R1^, R'4 e R'ijsono idrogeno,è descritto in Pfitzinger,J. Prakt.Chem., 38, 582, 1882 e in Pfitzinger, J. Prakt. Chem., 56, 293, 1897; il composto di formula (II) in cui X' è ossigeno, R'^ e R'4 sono idrogeno e R'tjè 2-piridile è descritto in Risaliti, Rie. Scient., 28, 561, 1958; i conposti di formula (II) in cui X*è ossigeno,R'^ e R'4 sono idrogeno e R'^ è o-, m- e p-clorofenile, o-fluorofenile e 3,4-diclorofenile sono descritti in Brown et al., J. Am. Chem. Soc., 68, 2705, 1946; il conposto di formila (II), in cui X' è ossigeno, R'^ e R'4 sono idrogeno e R'5 è p-metossifenile è descritto in Ciusa e Luzzatto, Gazz. Chim. Ital., 44, 64, 1914; il composto di formula (II), in cui X* è ossigeno, R'3 e R'4 sono idrogeno e R1^ è m-trifluorometilfenile è descritto in Shargier and Lalezari, J. Chem. Eng. Data, 8, 276, 1963; il composto di formula (II), in cui X'è ossigeno, R'3 e R'4 sono idrogeno e R»5 è pfluorofenile è descritto in Bu Boi et al.. Ree. Trav. Chim., 68, 781, 1949; il ccnposto di formula (II), in cui X1è ossigeno, R'3 e R'4 sono idrogeno e R'^ è p-metilfenile è descritto in Prevost et al., Ccnpt. Rend. Acad. Sci.,258, 954, 1964; il composto di formula (II),in cui X' è ossigeno, R'^ e R'4 sono idrogeno e R'j è p-bromofenile è descritto in Nicolai et al., Eur. J. Med. Chem., 27, 977, 1992; il composto di formula (II), in cui X' è ossigeno, R'4 e R'5 sono idrogeno e R'3 è 6-metile è descritto in Buchmann and Howton, J. Am. Chem. Soc., 68, 2718, 1946; il composto di formula (II), in cui X' è ossigeno, R'4 e R'5 sono idrogeno e R'^ è 8-nitro è descritto in Buchmann et al., J. Am. Chem. Soc., 69, 380, 1947; il composto di formula (II), in cui X* è ossigeno, R'4 è idrogeno, R'^ è 6-cloro, R'5 è p-clorofenile è descritto in Lutz et al., J. Am. Chem. Soc., 68, 1813, 1946; il composto di formula (II), in cui X1 è ossigeno, R'3 e R14 sono idrogeno e R'5 è 2-tiazolile è descritto nella demanda di brevetto europeo EP 112,776; i composti di formula (II), in cui X* è ossigeno, R*3 è 8-trifluorcmetile, R'4 è idrogeno e R'^ è fenile, o- e p-fluorofenile, 3,4-diclorofenile, pnnetossifenile sono descritti in Nicolai et al., Eur. J. Med. Chem., 27, 977, 1992; i conposti di formula (II), in cui X' è ossigeno, R'3 è 6-brano, R'4 è idrogeno e R'5 è fenile o p-fluorofenile sono descritti in Nicolai et al., Eur. J. Med. Chem., 27, 977, 1992; altri composti di formula (II) sono descritti in Ger. Offen. DE 3,721,222 e nella domanda di brevetto europeo EP 384,313.
I composti di formula (III), (IHd) e (IIle) sono composti commercialmente disponibili oppure possono essere preparati da composti noti con metodi noti (per esenpio, i composti di formula (III) in cui R' è aloossicarbcnile, R'^ e R12 sono idrogeno e Ar' è come definito per i composti di formula (I), sono descritti in Liebigs Ann. der Chemie, 523, 199, 1936
L'attività dei composti di formula (I) cane antagonisti del recettore NK3 nelle prove standard indica che essi seno di potenziale utilità terapeutica nel trattamento di disturbi polmonari (asma, COPD, iper reattività delle vie respiratorie, tosse) , disturbi della pelle e prurito {dermatite atcpica, vesciche, ustioni e bruciori cutanei) , infiamnazicne neurogenica e disturbi del SNC (morbo di Parkinson, disturbi motori, ansia) (d'ora in avanti indicati come "Condizioni" ) .
Di conseguenza, la presente invenzione fornisce anche un composto di formula (I) , o un suo sale o solvato farmaceuticamente accettabile, per uso cane sostanza terapeuticamente attiva.
La presente invenzione fornisce inoltre una conposizicne farmaceutica che comprende un composto di formula (I) , o un suo sale o solvato farmaceuticamente accettabile, e un veicolo farmaceuticamente accettabile.
La presente invenzione fornisce anche l'uso di un conposto di formula (I) , o un suo sale o solvato farmaceuticamente accettabile, nella fabbricazione di un medicamento per il trattamento delle condizioni.
Tale medicamento, e una conposizione dell'invenzione, possono essere preparati miscelando un conposto con un opportuno veicolo, che può contenere un diluente, legante, riempitivo, disintegrante, agente aromatizzante, agente colorante, lubrificante o conservante in modo convenzionale.
Questi eccipienti coivenzionali possono essere impiegati per esem-✓
pio nella preparazione di conposizicni di agenti noti, per il trattamento delle condizioni.
Preferibilmente, una composizione farmaceutica dell'invenzione è in forma di dosaggio unitario e in una forma adatta per l'uso nel campo medico o veterinario. Per esenpio, tali preparazioni possono essere in forma confezionata acccnpagnata da istruzioni scritte o stampate per uso come agente nel trattamento di ognuna delle condizioni.
L'intervallo di dosaggio adatto per i composti dell'invenzione dipende dal composto che sarà impiegato e dalle condizioni del paziente. Esso dipenderà anche, tra l'altro, dalla relazione tra la potenza e l'assorbibilità, dalla frequenza e dalla via di sonministrazione.
Il carposto o composizione dell'invenzione può essere formulato per qualsiasi via di somministrazione ed è preferibilmente in forma di dosaggio unitario o in una forma tale che un paziente umano possa autosomministrarsela in un singolo dosaggio. Vantaggiosamente, la corrposizione è adatta per la somministrazione orale, rettale, topica, parenterale, endovenosa o intramuscolare. Le preparazioni possano essere formulate per dare un lento rilascio del principio attivo.
Le composizioni possano essere, per esempio, sotto forma di compresse, capsule, bustine, fiale, polveri, granuli, pastiglie, polveri ricostituibili, o preparazioni liquide, per esempio soluzioni o sospensioni, o supposte.
Le composizioni, per esenpio quelle adatte per la somministrazione orale, possono contenere eccipienti convenzionali quali agenti leganti, per esenpio sciroppo, acacia, gelatina, sorbitolo, adragante, o polivinilpirrolidone; riempitivi, per esempio lattosio, zucchero, amido di mais, fosfato di calcio, sorbitolo o glieina; lubrificanti per caipressatura, per esempio stearato di magnesio; disintegranti, per eseirpio amido, poiiviniIpirrolidone, amido sodio glicolato o cellulosa microcristallina; o agenti indurenti farmaceuticamente accettabili quali sodio lauriisolfato.
Le ccnposizioni solide possono essere ottenute con metodi convenzionali di miscelazione, riempimento, ccnpressatura o simili. Possono essere usate ripetute operazioni di miscelazione per distribuire il principio attivo in quelle composizioni che inpiegano grandi quantità di riempitivi. Quando la composizione è sotto forma di compressa, polvere o pastiglia, può essere usato qualsiasi veicolo adatto per la formulazione di oonposizioni farmaceutiche solide, per esempio stearato di magnesio, amido,glucosio, lattosio,saccarosio, farina di riso e gesso.
Le compresse possono essere rivestite secondo metodi noti nella normale pratica farmaceutica, in particolare con rivestimenti gastroresistenti. La composizione può anche essere sotto forma di capsula da deglutire,per esenpio di gelatina contenente il conposto, se desiderato con un veicolo o altri eccipienti.
Le conposizioni liquide per la somministrazione orale possono essere sotto forma,per esenpio, di emulsioni, sciroppi o elisir, o possano essere presentate come prodotto secco da ricostituire con acqua o altro veicolo opportuno prima dell'uso. Tali composizioni liquide possono contenere additivi convenzionali quali agenti sospendenti, per esempio sorbitolo, sciroppo,metilcellulosa, gelatina, idrossietilcellulosa, carbossimetilcellulosa, gel di stearato di alluminio, grassi commestibili idrogenati; agenti emulsionanti,per esenpio lecitina, sorbitan monooleato, o gontna acacia; veicoli acquosi o non acquosi, che comprendono oli coranestibili, per esenpio, olio di mandorle, olio di cocco frazionato, esteri oleosi, per esenpio, esteri di glicerina, o gliool propilenico, o alcol etilico, glicerina, acqua o soluzione fisiologica; conservanti, per esempio p-idrossibenzoato di metile o di prcpile o acido sorbico; e, se desiderato, convenzionali agenti arenatizzanti o coloranti.
I composti di questa invenzione possono anche essere somninistrati attraverso una via non orale. Secondo la consueta procedura farmaceutica, le conposizioni possono essere formulate, per esenpio per la sonministrazione rettale come supposta. Esse possono anche essere formulate, per la presentazione sotto forma iniettabile, in una soluzione, sospensione o emulsione acquosa o non acquosa, in un liquido farmaceuticamente accettabile, per esenpio acqua sterile apirogena o olio accettabile per sonministrazicne parenterale o una miscela di liquidi. Il liquido può contenere agenti batteriostatici, antiossidanti o altri conservanti, tanpeni o soluti per rendere la soluzione isotcnica con il sangue, agenti ispessenti, agenti sospendenti o altri additivi farmaceuticamente accettabili. Tali forme saranno presentate sotto forma di dosaggio unitario quali fiale o dispositivi per iniezione monouso o in fonte multidosaggio quali flaconi, dai quali può essere prelevata l'appropriata dose, o una forma solida o concentrata che può essere usata per preparare una formulazione iniettabile.
I composti di questa invenzione possono anche essere somninistrati per inalazione, attraverso la via nasale o orale. Tale sonministrazicne può essere effettuata con una formulazione spray comprendente un composto e un carrier opportuno, eventualmente sospeso ad esenpio in un propellente idrocarburi co.
Formulazioni spray preferite carrp rendono particelle di ccnposto micronizzate in combina zi one con un tensioattivo, solvente o agente disperdente per prevenire la sedimentazione delle particelle sospese. Preferibilmente, la granulometria del composto è da circa 2 a 10 μ.
Un'ulteriore modalità di sennini strazione dei conposti dell'invenzione conprende la cessione transdermica utilizzando una formulazione di cerotto cutaneo. Una formulazione preferita cenprende un composto disperso in un adesivo sensibile alla pressione che aderisce alla pelle, permettendo così che il ccnposto diffonda dall'adesivo attraverso la pelle per essere ceduto al paziente. Per una velocità costante di assorbimento percutaneo, si possono usare adesivi sensibili a pressione noti nella tecnica, quali gomma naturale o silicone.
Come sopra menzionato, la dose efficace di conposto dipende dal particolare conposto inpiegato, dalle condizioni del paziente e dalla frequenza e via di scnministrazione . Una dose unitaria generalmente conterrà da 20 a lOOO mg e preferibilmente conterrà da 30 a 500 mg, in particolare 50, 100, 150, 200, 250, 300, 350, 400, 450 o 500 mg. La conposizicne può essere sonministrata una o più volte al giorno, per esenpio 2, 3 o 4 volte al giorno, e la dose totale giornaliera per un adulto di 70 kg normalmente sarà nell'intervallo da 100 a 3000 mg. Alternativamente, la dose unitaria conterrà da 2 a 20 mg di principio attivo e sarà sonministrata in dosi multiple, se desiderato, per dare la dose giornaliera di cui sopra.
Se i composti vengono somministrati secondo l'invenzione ncxi seno previsti effetti tossicologici inaccettabili.
La presente invenzione fornisce anche un metodo per il trattamento e/o la profilassi delle Condizioni nei mammiferi, in particolare negli esseri umani, che comprende la sonministrazione al mammifero che necessita di tale trattamento e/o profilassi di una quantità efficace di un ccnposto di formula (I) o di un suo sale o solvato farmaceuticamente accettabile.
L'attività dei composti della presente invenzione, come leganti del recettore NK^, è determinata dalla loro capacità di inibire il legame dei leganti radiomarcati del recettore NK^, [^^I]-[Me-Phe7]-NKB o [1⁄2]-Senktide, ai recettori NK^ di cavia e imani (Renzetti et al., 1991, Neurcpeptide, 18, 104-114; Buell et al., 1992, FEBS, 299(1), 90-95; Chung et al, 1994, Biochem. Biophys. Res. Ccninun., 198(3), 967-972). Le prove di legame utilizzate consentano la determinazione della concentrazione di ogni singolo ccnposto necessaria per ridurre del 50% il legame specifico di [^2^I]-[Me-Phe^]-NKB e [1⁄2]-Senktide al recettore NK3 in condizioni di equilibrio. Le prove di legame forniscono per ogni composto saggiato le medie dei valori di IC^Q di 2-5 esperimenti separati realizzati in triplicato o in quadruplicato. I composti più potenti della presente invenzione mostrano valori di ICgg nell'intervallo di 1-1000 nM; per esenpio, il conposto dell'Esempio 12 mostra una IC,-0 di 66 nM (n=3) nelle membrane corticali di cavia, per spostamento di [1⁄2]-Senktide.
L'attività NK-^-antagenista dei conposti della presente invenzione è determinata dalla loro capacità di inibire la contrazione dell'ileo di cavia indotta da Senktide (Maggi et al., 1990, Br. J. Pharmacol., 101, 996-1000) e la mobilizzazicaie di Ca++ mediata da recettori NK^ umani (Mochizuki et al., 1994, J. Biol. Chem., 269, 9651-9658). La prova funzionale sulla cavia fornisce per ogni composto saggiato medie dei valori di Kg di 3-8 esperimenti separati, dove Kg è la concentrazione del composto individuale richiesta per produrre uno spostamento verso destra di due volte nella curva dose-risposta di Senktide.
Le prove funzionali sui recettori umani consentono la determinazione della concentrazione di ogni singolo composto necessaria per ridurre del 50% (valori di IC5Q) ia mobilizzazione del Ca++ indotta dall'agonista NKB. In questa prova i composti della presente invenzione si comportano da antagonisti.
Il potenziale terapeutico dei composti della presente invenzione nel trattamento delle Condizioni può essere determinato utilizzando modelli di malattia con i roditori.
Le seguenti Descrizioni illustrano la preparazione degli intermedi, mentre gli Esenpi illustrano la preparazione dei aomposti della presente invenzione. I conposti degli Esenpi sono riassunti in Tabella.
DESCRIZIONE 1
2-fenil-4-chinolinearbonil cloruro
11,7 mi (136,3 mmoli) di ossalil cloruro vengono sciolti in 150 mi di C^C^. La soluzione viene raffreddata a -10°C e vengono aggiunti, in più1 porzioni, 20 g (80,2 mmoli) di acido 2-fenil-4-chinolincarbossilico, commercialmente disponibile. La miscela di reazione viene lasciata a se', a tenperatura ambiente, per tutta la notte e poi evaporata a secco sotto vuoto. Si ottengono 22 g del prodotto desiderato, utilizzato senza ulteriori purificazioni.
DESCRIZIONE 2
acido 2-fenil-7-metossi-4-chinolincarbossilico
5 g (28,2 limoli) di 6-roetossiisatina, 4 mi (33,8 limoli) di acetofenone e 5,2 g (92,6 mmoli) di idrossido di potassio vengono sciolti in 22,9 mi di EtOH assoluto e la sospensione viene scaldata a 80°C per 42 ore. La miscela di reazione viene raffreddata, vengalo aggiunti 50 mi di acqua e la soluzione viene estratta con 50 mi di La fase acquosa, raffreddata con ghiaccio, viene acidificata a pH 1 con HC1 al 37% e il precipitato viene raccolto per filtrazione, lavato con acqua e asciugato sotto vuoto a 40°C. Si ottengono 7,0 g del prodotto desiderato.
Analisi elementare:
_________ DESCRIZIONE 3
2-fenil-7-netossi-4-chinolincarbonil cloruro
2,8 mi (32,3 nmoli) di ossalil cloruro vengano sciolti in 60 mi di CH2C12. La soluzione viene raffreddata a -10 °C e vengono aggiunti, in più' porzioni, 6 g (19,0 irmoli) di acido 7-metossi-2-fenil-4-chinolincaibossilico. La miscela di reazione viene lasciata a se', a temperatura airbiente, per tutta la notte e poi evaporata a secco sotto vuoto. Si ottengono 7,0 g del prodotto desiderato, utilizzato senza ulteriori purificazioni.
DESCRIZIONE 4
acido 2-fenil-7-idrossi-4-chinolincarbossilico iodidrato
1,5 g (5,4 limoli) di acido 7-metossi-2-fenil-4-chinolincart>ossilico vengono aggiunti, in più' porzioni, a 50 mi di HI al 57%. La miscela di reazione viene scaldata a ricadere sotto vigorosa agitazione magnetica per 5 ore e poi evaporata a secco sotto vuoto per fornire 2,1 g del prodotto desiderato.
I.R. (KBr): 3120; 1650; 1620 crn-1.
DESCRIZIONE 5
acido 2- ( 2-tienil ) -4-chinol incarbossilico
5 g (34,0 nmoli) di isatina, 4,4 mi (40,8 limoli ) di 2-acetiltiofene e 6,3 g (112,2 nmoli) di idrossido di potassio vengono sciolti in 40 mi di EtCH assoluto e la sospensione viene scaldata a 80°C per 16 ore. La miscela di reazione viene raffreddata, vengono aggiunti 50 mi di acqua e la soluzione viene estratta con 50 mi di EtjO. La fase acquosa, raffreddata oon ghiaccio, viene acidificata a pH 1 con HC1 al 37% e il precipitato viene raccolto per filtrazione, lavato con acqua, asciugato sotto vuoto a 40eC e triturato con AcOEt. Si ottengono 4,8 g del prodotto desiderato.
DESCRIZIONE 6
acido 2-(2-furil)-4-chinolincarbossilico
5 g (34,0 mnoli) di isatina, 4 mi (40,8 rrmoli) di 2-acetilfurano e 6,3 g (112,2 limoli) di idrossido di potassio vengono sciolti in 40,9 mi di EtCH assoluto e la sospensione viene scaldata a 80eC per 12 ore. La miscela di reazione viene raffreddata,vengono aggiunti 50 mi di acqua e la soluzione viene estratta con 50 mi di Et20.La fase acquosa, raffreddata oon ghiaccio, viene acidificata a pH 1 con HC1 al 37% e il precipitato viene raccolto per filtrazione, lavato coi acqua e asciugato sotto vuoto a 40°C. Si ottengono 8,5 g del prodotto desiderato.
DESCRIZIONE 7
2-(2-furil)-4-chinolincarbonil cloruro
5,2 mi (60,4 nmoli) di ossalil cloruro vengono sciolti in 70 mi di CH2ci2. La soluzione viene raffreddata a -10°C e vengono aggiunti, in più'porzioni, 8,5 g (35,5 nmoli) di acido 2-(2-furil)-4-chinolincarbossilico. La miscela di reazione viene lasciata a se', a tenperatura ambiente, per tutta la notte e poi evaporata a secco sotto vuoto- Si ottengono 9,2 g del prodotto desiderato, utilizzato senza ulteriori purificazioni.
DESCRIZIONE 8
acido 2-(4-piridil)-4~chinolincarbossilico cloridrato
5 g (34,0 irmeli) di isatina, 4,5 mi (40,8 nmoli) di 4-acetilpiridina e 6,3 g (112,2 nmoli) di idrossido di potassio vengono sciolti in 40 mi di EtOH assoluto e la sospensione viene scaldata a 80°C per 12 ore. La miscela di reazione viene raffreddata,vengono aggiunti 50 mi di acqua e la soluzione viene estratta con 50 mi di Et2o.La fase acquosa, raffreddata con ghiaccio, viene acidificata a pH 1 con HC1 al 37% e il precipitato viene raccolto per filtrazione e lavato con acqua. La soluzione acquosa viene evaporata a secco sotto vuoto, il residuo viene triturato con EtOH e filtrato via. L'evaporazione del solvente fornisce 6,0 g di grezzo che,unito al precipitato ottenuto in precedenza, viene ricristallizzato da toluene contenente tracce di MeCH. Si ottengono 4,5 g del prodotto desiderato.
DESCRIZIONE 9
2-(4-piridil)-4-chinolincarbonil cloruro cloridrato
1,3 mi (10,4 mmoli) di ossalil cloruro vengono sciolti in 60 mi di CH2CI2. La soluzione viene raffreddata a -10°C e vengono aggiunti, in più1 porzioni, 3,0 g (14,4 mmoli) di acido 2-(4-piridil)-4-chinolinearbossilico cloridrato. La miscela di reazione viene lasciata a se1, a temperatura ambiente,per 72 ore e poi evaporata a secco sotto vuoto. Si ottengono 4,0 g del prodotto desiderato, utilizzato senza ulteriori purificazioni.
ESEMPIO 1
(R , S) -N- ( 0^-metilbenzil ) -2-fenilchinolina-4-carbossamnri.de
1,2 mi (9,4 rrmoli) di (R,S) O^etilbenzilanmina e 1,6 mi (11,7 mmoli) di trietilanmina (TEA) vengono sciolti, sotto azoto, in 50 mi di una miscela 1:1 di CHjC^ e CH3CN. 2,0 g (7,8 limoli) di 2-fenil-4-chinolincarbonil cloruro, sciolti in 50 mi di una miscela 1:4 di CH2CI2 anidro e DMF, vengono gocciolati nella soluzione dell ’anmina, raffreddata con un bagno di ghiaocio. La reazione viene mantenuta per 1 ora tra 0® e 5°C e poi a temperatura antoiente per tutta la notte. La miscela di reazione viene evaporata a secco, sotto vuoto ed il residuo viene sciolto in AcOEt e lavato due volte con una soluzione satura di NaHCO^· La fase organica viene separata, seccata su Na2SO^ , filtrata ed evaporata a secco sotto vuoto.
L'olio residuo viene cristallizzato da AcOEt per fornire 1,1 g del prodotto desiderato.
Analisi elementare:
ESEMPIO 2
S— {+) -N- ( 0C-metilbenzil ) -2-fenilchinolina-4-carbassaraid.de
Preparata come descritto nell 'Esenpio 1 partendo da 1,2 mi (9,4 limoli) di S-t-i-l^-metilbenz il anniina, 1,6 mi (11,7 limoli) di TEA, 2,0 g (7,8 nmoli) di 2-fenil-4-chinolincarbonil cloruro in 100 mi di una miscela di C^c^, CH3CN e DMF. La miscela di reazione viene lavorata come descritto nell'Esenpio 1. L'olio residuo viene cristallizzato da AcCEt per fornire 1,1 g del prodotto desiderato.
Lo spettro di massa è identico a quello dell'Esenpio 1.
ESa*>IO 3
R- ( - ) -N- fe(-metilbenzil ) -2-fenilchinolina-4-carbossaninide
Preparata cerne descritto nell'Esenpio 1 partendo da 1,2 mi (9,4 nrooli) di R-( )-0^metilbenzilanmina 1,6 mi (11,7 nnoli) di TEA, 2,0 g (7,8 irmoli) di 2-fenil-4-chinolincarbonil cloruro in 100 mi di una miscela di CH2ci2, CH-jCN e DMF.
La miscela di reazione viene lavorata cane descritto nell 'Esenpio 1. L'olio residuo viene cristallizzato da AcCEt per fornire 1,1 g del prodotto desiderato.
1⁄2-NMR e spettro di massa seno identici a quelli degli Esenpi 1 e 2.
ESH*>IO 4
(R,S) -N- [o(-(metossicarbonil )benzil ]-2 -f eni lchinol ina-4-carbos sammide
2,0 g (8,0 mmoli) di acido 2-fenil-4-chinolincazt>ossilico vengano sciolti, sotto azoto, in 130 mi di 1HF anidro e 100 mi di CH^CN. Si aggiungono 2,0 g (9,9 rimo li) di cloridrato dell'estere metilico della (D,L) fenilglicina e 1,5 mi (10,7 limoli) di TEA e la miscela di reazione viene raffreddata a 5°C.
Si gocciolano 2,5 g (12,1 limoli) di die ic loesilcarbodiinmide (DGC) , sciolti in 10 mi di CH2ci2 anidro, e la reazione viene lasciata rinvenire a temperatura airbiente e a se' per tutta la notte.
La die icloesil urea che precipita viene filtrata via e la soluzione evaporata a secco sotto vuoto. Il residuo viene sciolto in CH2C12 e lavato con acqua. La fase organica separata viene seccata su Na2S04 ed evaporata a secco sotto vuoto per ottenere 6,0 g di prodotto grezzo che viene sciolto in 20 mi di CH2C12 e lasciato a se1 per tutta la notte. Precipita dell'altra dicicloesilurea che viene filtrata via.
La soluzione viene evaporata a secco sotto vuoto ed il residuo flash cromatogr afato su gel di silice (230-400 mesh) usando come eluente una miscela di esano/AcOEt 3:2 contenente lo 0,5% di NH^OH (al 28%) . Il prodotto ottenuto viene triturato a caldo con i_Pr2o, filtrato, lavato e seccato per fornire 1,1 g del prodotto desiderato.
Analisi elementare:
Esracio 5
(+)_(S)-N-[0((metossicarbonil )benzil ] -2-f enilchinolina-4-carbossam-
wriHp
2,0 g (8,0 untoli) di acido 2-fenil-4-chinolincarbossilico vengono sciolti, sotto azoto, in 70 mi di THF anidro e 30 mi di CH^CN.
Si aggiungono 1,7 g (8,4 ranoli) di cloridrato dell'estere metilico della (L) fenilglicina, 1,1 mi (9,9 limoli) di N-metilmorfolina e 2,1 g (15,5 limoli) di N-idrossibenzotriazolo (HOBT) e la miscela di reazione viene raffreddata a 0eC. Si gocciolano 1,85 g (9,0 nmoli) di DCC, sciolti in 10 mi di CHjC^ anidro, e la reazione viene poi tenuta tra 0° e 5°C per 1 ora e a temperatura ambiente per 2 ore. La dicicloesilurea che precipita viene filtrata via e la soluzione viene evaporata a secco sotto vuoto. Il residuo viene sciolto in CHjC^ e lavato con acqua, Na-HOO^ sol. sat. , acido citrico al 5%, NaHCO^ sol. sat. e NaCl sol. sat..
La fase organica separata viene seccata su NajSO^ ed evaporata a secco sotto vuoto; il residuo viene sciolto in 20 mi di CH2C12 e lasciato a se' per tutta la notte. Precipita dell'altra dicicloesilurea
che viene filtrata via.
La soluzione viene evaporata a secco sotto vuoto per ottenere 2,6 g di prodotto grezzo che viene triturato con etere di petrolio, filtrato, lavato con i-Pr20 e ricristallizzato con 70 mi di i-PrCH per ottenere 1,7 g del prodotto desiderato.
1⁄2-NMR e spettro di massa seno identici a quelli dell 'Esenpio 4.
ESEMPIO 6
( _) _(R)_u_ |j^_ (metossicarbonil )benzil ] -2-fenilchinolina-4-carbossammide
Preparata cerne descritto nell'Esenpio 5 da 2,0 g (8,0 limoli) di acido 2-f enil-4-c hi nolinca riessili co, 1,7 g (8,4 limoli) di cloridrato dell 'estere metilico della (D) fenilglicina, 1,1 mi ( 9,9 mnoli) di N-metilmorfolina, 2,1 g (15,5 mnoli) di HOBT e 1,85 g ( 9,0 limoli) di DCC in 70 mi di THF anidro e 30 mi di CH^CN.
La miscela di reazione viene lavorata cerne descritto nell'Esenpio 5. Il prodotto grez2o ottenuto (3,5 g) viene triturato a caldo due volte con i-Pr20, filtrato, lavato e ricristallizzato con 80 mi di i-PrOH per ottenere 2,3 g del prodotto desiderato.
P.M. - 396,45
I.R. (nujol) : 3300; 1750; 1640 citT^.
toClD20 = -42 ,0 (C - 0,5, MeCH) .
1⁄2-NMR e spettro di massa seno identici a quelli degli Eserrpi 4 e 5. ESEMPIO 7
( R , S ) -N- (metossicarbanil Jbenzil ] -2-feniI-7-metossichinolina-4-carfaossannide
1,0 g (5,0 nmoli) di cloridrato dell'estere metilico della (D,L) fenilglicina vengono sciolti, sotto azoto, in 30 mi di DMF anidra. Si aggiungono 2,5 g (18,1 nmoli) di carbonato di potassio anidro e la soluzióne viene raffreddata a 0°C. Si gocciolano 0,7 g (2,3 limoli) del prodotto della Descrizione 3, sciolti in 25 mi di DMF anidra, e la reazione viene mantenuta tra 0° e 5eC per 1 ora e a tenperatura anbiente per tutta la notte.
La miscela di reazione viene evaporata a secco sotto vuoto e il residuo viene sciolto in AcOEt e lavato due volte oon acqua. La fase organica separata viene seccata su Na2SO^, filtrata ed evaporata a secco sotto vuoto.
L'olio residuo viene flash cromatografato su gel di silice (230-400 mesh) usando come eluente una miscela di esano/AcCEt 3:2 contenente lo 0,5% di NH^oH (al 28%), per ottenere 0,1 g di prodotto grezzo che viene triturato con i-Pr20.Si ottengono 0,08 g del prodotto desiderato.
ESEMPIO 8
(R , S ) -N- [O^- (metossicarbonil Jbenzil ] -2-fenil-7-idrossichinolina-4-carbossannd.de
Preparata cane descritto nell'Esenpio 5 da 2,1 g (5,3 mmoli) del prodotto della Descrizione 4, 1,08 g (5,3 nmo li) di cloridrato dell 'estere metilico della (D,L) fenilglicina, 1,5 mi (10,7 mmoli) di TEA, 1,7 g (12,5 nmoli) di HQBT e 1,2 g (5,8 mmoli) di DCC in 70 mi di THF anidro e 30 mi di CH^CN.
La miscela di reazione viene lavorata cane descritto nell 'Esenpio 5. Il prodotto grezzo ottenuto viene triturato con i-Pr20 e ricristallizzato due volte da i-PrOH per ottenere 0,06 g del prodotto desiderato.
ESEMPIO 9
(R,S) -N- Dù(- (carbossi Jbenzil ] -2-f enil-7-netossichinolina-4-carbossanraide claridrato
0,18 g (0,4 nmoli) del prodotto dell 'Esenpio 7 vengono sciolti in 10 mi di HCl al 10% e 5 mi di diossano. La miscela di reazione viene scaldata a ricadere sotto agitazione magnetica per 3 ore e poi evaporata a secco sotto vuoto.
Il prodotto grezzo viene triturato a caldo con AcOEt (contenente qualche goccia di EtOH) per fornire 0,16 g del prodotto desiderato.
ESEMPIO 10
(R,S) -N- fo(- (metilanininocarbonil Jbenzil ] 2-fenilchinolina-4-cartxDS-sammide
0,45 g (1,1 limoli) del prodotto dell1 Esenpio 4 vengono sciolti in 40 mi di MeNt^/EtOH al 33%; dopo l'aggiunta di una quantità catalitica di NaCN la miscela di reazione viene scaldata a 70 °C per 1 ora in un apparato di Parr. La pressione interna sale a 40 psi.
La soluzione viene quindi evaporata a secco sotto vuoto ed il residuo viene triturato con acqua, filtrato, seccato e ricristallizzato con una miscela di i-PrOH (50 mi) e EtOH (30 mi) per ottenere 0,2 g del prodotto desiderato.
ESEMPIO II
(R,S) -N- |)^(metossicarbonil )benzil ] -2- ( 2 -tieni 1 )chinolina-4-carbossannd.de
Preparata come descritto nell 'Esenpio 5 da 2,0 g (7,3 mmoli) di acido 2-(2-tienil)-4-chinolincarbossilico, 1,7 g (8,4 rimoli) di cloridrato dell 'estere metilico della (D,L) fenilglicina, 1,1 mi (10 limoli) di N-metilmorfolina, 2,1 g (15,5 nmoli) di HOBT e 1,85 g (9,0 limoli) di DOC in 70 mi di THF anidro e 30 mi di CH^CN.
La miscela di reazione viene lavorata come descritto nell'Esenpio 5. Il prodotto grezzo ottenuto viene cristallizzato da AcOEt e poi ricristallizzato da Et OH assoluto per ottenere 0,9 g del prodotto desiderato.
ESaiPIO 12
(R,S) βξ- (metossicarbonil )benzil ]-2- (2-furil )chinolina-4-carbossannd.de
Preparata cane descritto nell 'Esenpio 1 da 7,2 g (35,5 untoli) di cloridrato dell'estere metilico della (D,L) fenilglicina, 12,4 mi (88,8 nmoli) di TEA e 9,1 g (35,5 mraoli) di 2- ( 2-furil )-4-chinolincarbonil cloruro in 350 mi di una miscela di C^C^i CH^CN e DMF. La miscela di reazione viene lavorata conte descritto nell'Esempio 1. Il prodotto grezzo viene triturato con MeOH per fornire 3,3 g del prodotto desiderato.
ESEMPIO 13
(R,S) -N- [D(- (metossicarbonil Jbenzil ] -2- ( 4-piridil ) chinolina-4-carbossaranide
Preparata cerne descritto nell 'Esempio 1 da 3,4 g (16,7 irmeli) di cloridrato dell 'estere metilico della (D,L) fenilglicina, 3,9 mi (27,8 tiraoli) di TEA e 3,0 g (11,1 limoli) di 2- (4-piridil )-4-chinolincarbcnil cloruro in 100 mi di una miscela di C^C^ i CH^CN e DMF. La miscela di reazione viene lavorata cerne descritto nell'Esempio 1. Il prodotto grezzo viene ricristallizzato tre volte da AcOEt per fornire 1,9 g del prodotto desiderato.
ESEMPIO 14
(R , S ) -N- [C^- (metossicarbonil ) -2-tienilmetil ] -2-fenilchinolina-4-carbossaranide
Preparata come descritto nell 1 Esempio 1 da 1,94 g (9,4 mmoli) di cloridrato dell 'estere metilico della (D,L) tienilglicina, 2,7 mi ( 19,5 nmoli) di TEA e 2,0 g (7,8 moli) di 2-fenil-4-chinolincarbonil cloruro in 100 mi di una miscela di 0^12# e DMF. La miscela di reazione viene lavorata come descritto nell ' Esempio 1. Il prodotto grezzo viene ricristallizzato tre volte da AcOEt per fornire 0,66 g del prodotto desiderato.
ESBPIO 15
(R,S)-N— [ø(- (metossicarbonilmetil )benzil ] -2-fenilchinolina-4-caitossanmide
Preparata come descritto nell 'Esenpio 5 da 1,39 g (5,6 nmoli) di acido 2-fenil-4-chinolincarbossilico, 1,2 g (5,6 nmoli) di cloridrato dell' (R,S) 3-anmino-3-fenilproprionato di metile, 0,78 mi (5,6 nmoli) di TEA, 1,51 g (11,2 nmoli) di HOBT e 2,31 g ( 11,2 nmoli) di DCC in 10 mi di THF anidro, 4 mi di CH^CN e 7 mi di CH2CI2· La miscela di reazione viene lavorata come descritto nell'Esenpio 5. Il prodotto grezzo viene sciolto in CH2CI2 e lasciato a 0°C per tutta la notte. La dicicloesilurea che precipita viene filtrata via. La soluzione viene evaporata a secco sotto vuoto per ottenere 1,4 g di prodotto grezzo che viene triturato con una miscela di i-Pr20/ acetone 99:1. Si ottengono 1,2 g del prodotto desiderato.
Le caratteristiche dei composti degli Esempi seno riportate nella Tabella seguente.
Claims (1)
- RIVENDICAZIONE Conposti di formula (I) a) in cui Ar è un fenile o naftile eventualmente sostituito o un gruppo eterociclico ad anello singolo o fuso, eventualmente sostituito, di carattere aromatico, contenente da 5 a 12 atomi d'anello e conprendente fino a quattro eteroatomi nell'anello o in ciascun anello, scelti tra S, 0, N; con la condizione che Ar non sia p-isobutilfenile; R è C.j_g alchile lineare o ramificato, C -^_η cicloalchile, cicloalchilalchile, fenile eventualmente sostituito, anelli eteroaromatici eventualmente sostituiti a 5-elementi, comprendenti fino a quattro eteroatcmi scelti tra 0 o N, idrossi C alchile, armino Cj-6 alchile,Cj_g alchilaimdnoalchile, di C-j_g alchilaiminoalchile,Cj_g acilaiminoalchile,C]_ g alcossialchile, C-j_g alchilcarbonile, carbossi, Cj_g alcossicarbonile, aitminocarbonile, Cj-g alchilaiminocarbonile, di C^_g alchilanminocarbonile, alogeno C-^g alchile; R^ e R2, che possono essere uguali o diversi, sono indipendentemente idrogeno o C^_g alchile lineare o ramificato, oppure insieme formano un gruppo in cui n rappresenta 3, 4 o 5; R3 e R^, che possono essere uguali o diversi, sono indipendentemente idrogeno,C1-g alchile iineare 0 ramificato, C]_6 alchenile, arile,C]_6 alcossi, idrossi, alogeno, nitro, ciano, carbossi, cartoossanmido, solfonairmido, C^_6 alcossicarbonile o trif luorametile , con fino a quattro sostituenti Rg nel nucleo chinolinico; R5 è C^_g alchile lineare o ramificato, C3_7 cicloalchile , C4S7 cicloalchilalchile, arile eventualmente sostituito, o un gruppo eterociclico ad anello singolo o fuso, eventualmente sostituito, di carattere aromatico, contenente da 5 a 12 atomi nell'anello e conprendente fino a quattro eteroatcnd nell 'anello o in ciascun anello, scelti tra S, 0, N; X è 0, S o N-C≡N.
Priority Applications (1)
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| ITMI941098A0 ITMI941098A0 (it) | 1994-05-27 |
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| IT94MI001098A ITMI941098A1 (it) | 1994-05-27 | 1994-05-27 | Derivati chinolinici |
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|---|---|
| IT (1) | ITMI941098A1 (it) |
-
1994
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