JP2004511486A - デルタ−オピオイドアゴニストおよびアンタゴニストとしてのモルフィノイド誘導体 - Google Patents

Abstract

本発明は、Ｒ_１が水素またはアルキルであり；Ｒ_２が水素または１つもしくはそれ以上のアルキル基であり；Ｒ_３がＲ_ｔまたはＲ_ｔＸ−であり；ここにＲ_ｔは水素または、所望により置換されていてもよいアルキル、アリール、アリール−アルキル、シクロアルキルまたはヘテロサイクリルであり、Ｘは連結基であり；Ｒ_４は水素またはアルキルである；である式（Ｉ）で示される化合物が、選択的デルタオピオイド受容体リガンドであり、したがって、異なる痛みの症状に対する鎮痛剤および抗疼痛剤；臓器移植および皮膚移植における拒絶を防止するための免疫抑制剤；抗アレルギー剤および抗炎症剤；脳細胞保護剤；薬剤およびアルコール中毒、胃液分泌、下痢、心血管および気道疾患、咳、精神病および癲癇を治療する薬剤として可能性ある治療的有用性があることに関する。

Description

【０００１】
（技術分野）
本発明は、新規モルフィノイド化合物、その製造法および医薬におけるその使用に関する。
【０００２】
現在、オピオイド受容体の少なくとも３つの群（ミュー、デルタおよびカッパ）の存在はよく確立されており、３つ全ては、ヒトを含む多くの種の中枢神経系および末梢神経系に存在することが明らかである（Ｊ．Ａ．Ｈ． Ｌｏｒｄら、Ｎａｔｕｒｅ １９７７， ２６７， ４９５）。
３つ全てのオピオイド受容体サブタイプの活性化は、動物系で抗痛覚を誘発することができる。特に、ペプチドデルタアゴニストの研究は、デルタ受容体の活性化が齧歯類、霊長類において抗痛覚を生じさせ、ヒトにおける臨床的痛覚脱失を誘発できることを示している（Ｄ．Ｅ． Ｍｏｕｌｉｎら、Ｐａｉｎ， １９８５， ２３， ２１３）。証拠として、ミューおよびカッパ活性化に関する通常の副作用を引き起こすデルタアゴニストの傾向が少ないことを示唆するものが存在する （Ｇａｌｌｉｇａｎら、Ｊ． Ｐｈａｒｍ． Ｅｘｐ． Ｔｈｅｒ．， １９８４， ２２９， ６４１）。
【０００３】
ＷＯ９６／０２５４５およびＷＯ９７／２５３３１（ＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ Ｂｅｅｃｈａｍ ＳｐＡ）は、有用で選択的なデルタオピオイドアゴニストおよびアンタゴニストである、置換モノへテロサイクル−縮合モルフィノイド誘導体を開示しており、化合物：
【化４】

を含む（ＷＯ９７／２５３３１）。
【０００４】
本発明者らは、ある種の新規モルフィノイド化合物が、意外にも、公知のデルタオピオイド受容体リガンドよりもより有用かつ選択的であり、したがって、異なる痛みの症状に対する鎮痛剤および抗疼痛剤；臓器移植および皮膚移植の拒絶反応を防止するための免疫抑制剤；抗アレルギー剤および抗炎症剤；脳細胞保護剤；薬剤およびアルコール中毒、心血管および気道疾患、咳、精神病および癲癇を治療する薬剤；胃炎、下痢および過敏性腸症候群のような胃腸疾患を治療する薬剤として、慣習的に、デルタオピオイド受容体のアゴニストおよびアンタゴニストで治療することができる病理学的症状の治療に対して、可能性ある治療的有用性があることを見出した。
【０００５】
（発明の開示）
本発明により、式（Ｉ）：
【化５】

［式中：
Ｒ_１は水素またはアルキルであり；
Ｒ_２は水素または１つまたはそれ以上のアルキル基であり；
Ｒ_３はＲ_ｔまたはＲ_ｔＸ−であり；ここにＲ_ｔは水素または所望により置換されていてもよいアルキル、アリール、アリール−アルキル、シクロアルキルまたはヘテロサイクリルであり、Ｘは連結基であり；および
Ｒ_４は水素またはアルキルである；
ただし、Ｒ_４がメチルであり、Ｒ_３がメチルまたはヒドロキシエチルである場合、Ｒ_２は水素以外である］
で示される化合物またはその溶媒和物もしくは塩を提供する。
【０００６】
例えば、アルコキシまたはアシル基の一部であるアルキル基を含むアルキル基は、典型的には、１〜６個の炭素原子を含み、直鎖または分枝鎖であってもよく、例えばメチル、エチル、ｉ−プロピル、ｔ−ブチルまたはｉ−ペンチルであってもよい。アリール基は、典型的には、フェニルであるが、ナフチルのような二環式基を含んでいてもよい。アリール−アルキル基は、ベンジルおよびフェニルエチルを含む。シクロアルキル基は、典型的には、３〜７個の炭素原子を含み、シクロブチルおよびシクロヘキシルを含む。ヘテロサイクリック基は、３つまでのヘテロ原子を含む単環式の５〜７員の環、例えばピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、フリルまたはイミダゾリル、特にピリジル、ピリミジル；または二環式、特にベンゼン環を縮合したヘテロサイクリック環、例えばベンゾキサゾリルまたはベンズイミダゾリルであってもよい。アリール、シクロアルキルおよびヘテロサイクリック基は、適当にはアリール、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソまたはシアノから選択される３つまでの置換基により、またはジオキシメチレンのような連結置換基により、所望により置換されていてもよい。
【０００７】
Ｒ_１およびＲ_４は、典型的には、水素またはアルキル、特にメチルである。
典型的なＲ_２基は、水素およびアルキル、特にメチルを含み、ジメチルとして存在してもよい。
化合物の特別な群は、Ｒ_３がメチルまたはヒドロキシエチルである場合、Ｒ_２が水素以外であるものである。
Ｒ_３基は、好ましくは、Ｒ_ｔ、Ｒ_ｔＣＯ−、Ｒ_ｔＮＨＣＯ−またはＲ_ｔＳＯ_２−である。
Ｒ_ｔがアルキル基である場合、適当なアルキル基は、メチル、エチル、ｉ−プロピル、ｉ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ブチルおよびｉ−ペンチル、特にｉ−プロピルを含む。アルキル基は、例えばヒドロキシ、適当にはヒドロキシエチルにより置換されていてもよい。
Ｒ_ｔがアリールまたはアリール−アルキル基である場合、適当なアリールおよびアリール−アルキル基は、特にフェニル、ベンジルおよびフェニルエチルを含む。
Ｒ_ｔがシクロアルキル基である場合、適当なシクロアルキル基は、シクロブチルおよびシクロヘキシル、特にシクロヘキシルを含み、適当なヘテロサイクリル基はフリル、ピリジル、ピリミジル、ベンゾキサゾリル、ベンズイミダゾリルおよびイミダゾリル、特にピリジル、ピリミジル、ベンゾキサゾリル、ベンズイミダゾリルおよびイミダゾリル、より特別にはピリジルおよびピリミジルを含む。
【０００８】
Ｘの適当な意味は、−ＣＯ−、−ＯＣＯ−、−ＮＨＣＯ−、−ＳＯ_２−、−ＣＯＮＨ−および−ＯＣＯＮＨ−、特に−ＣＯ−、−ＮＨＣＯ−および−ＳＯ_２−を含む。
Ｒ_３がＲ_ｔＸ−基である場合、適当な基はエチル−ＯＯＣ−、ｔ−ブチル−Ｏ−ＣＯ−、ｉ−ブチル−ＣＯ−、ｎ−ブチル−ＣＯ−、ｉ−ペンチル−ＣＯ−、フェニル−ＣＯ−、ベンジル−ＣＯ−、フェニルエチル−ＣＯ−、シクロヘキシル−ＣＯ−、メチル−ＮＨ−ＣＯ−、エチル−ＮＨ−ＣＯ−、メチル−ＳＯ_２−およびホルミルを含む。特に適当な基は、フェニル−ＣＯ−、ｉ−ブチル−ＣＯ−、ｉ−ペンチル−ＣＯ−、ベンジル−ＣＯ−、シクロヘキシル−ＣＯ−、エチル−ＮＨ−ＣＯ−、メタンスルホニルおよびホルミルを含む。他の適当な基は、エチル−ＣＯ−、フリル−ＣＯ−およびシクロブチル−ＣＯ−を含む。
環状Ｒ_３基に関して適当な所望による置換基は、オキソ、ジオキシメチレン、ブロモ、クロロ、フルオロ、ヒドロキシ、シアノ、メチル、メトキシ、ｔ−ブチルおよびフェニル、特にジオキシメチレン、クロロ、フルオロ、ヒドロキシ、シアノ、メチル、メトキシおよびｔ−ブチルを含む。さらに適当な所望による置換基はトリフルオロメチルである。
【０００９】
特別な態様において、Ｒ_３は水素、メチル、エチル、ｉ−プロピル、ｉ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ブチル、ｉ−ペンチル、ヒドロキシエチル、フェニル、ベンジル、フェニルエチル、シクロヘキシル、シクロブチル、ピリジル、ピリミジル、ベンゾキサゾリル、ベンズイミダゾリル、イミダゾリル、エチル−ＣＯ−、エチル−ＯＯＣ−、ｔ−ブチル−Ｏ−ＣＯ−、ｉ−ブチル−ＣＯ−、ｎ−ブチル−ＣＯ−、ｉ−ペンチル−ＣＯ−、フェニル−ＣＯ−、フリル−ＣＯ−、ベンジル−ＣＯ−、フェニルエチル−ＣＯ−、シクロヘキシル−ＣＯ−、シクロブチル−ＣＯ−、メチル−ＮＨ−ＣＯ、エチル−ＮＨ−ＣＯ−、メチル−ＳＯ_２−およびホルミルから選択され、ここに環状Ｒ_３基は、所望により、１つまたはそれ以上のオキソ、ジオキシメチレン、ブロモ、クロロ、フルオロ、ヒドロキシ、シアノ、メチル、メトキシ、ｔ−ブチル、トリフルオロメチルおよびフェニルにより置換されていてもよい。
【００１０】
他の態様において、Ｒ_３は水素、メチル、エチル、ｉ−プロピル、ｉ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ブチル、ｉ−ペンチル、ヒドロキシエチル、フェニル、ベンジル、フェニルエチル、シクロヘキシル、ピリジル、ピリミジル、ベンゾキサゾリル、ベンズイミダゾリル、イミダゾリル、エチル−ＯＯＣ−、ｔ−ブチル−Ｏ−ＣＯ−、ｉ−ブチル−ＣＯ−、ｎ−ブチル−ＣＯ−、ｉ−ペンチル−ＣＯ−、フェニル−ＣＯ−、ベンジル−ＣＯ−、フェニルエチル−ＣＯ−、シクロヘキシル−ＣＯ−、メチル−ＮＨ−ＣＯ、エチル−ＮＨ−ＣＯ−、メチル−ＳＯ_２−およびホルミルから選択され、ここに環状Ｒ_３基は、所望により、１つまたはそれ以上のオキソ、ジオキシメチレン、ブロモ、クロロ、フルオロ、ヒドロキシ、シアノ、メチル、メトキシ、ｔ−ブチルおよびフェニルにより置換されていてもよい。
さらなる態様において、Ｒ_３は水素または所望により置換されていてもよいアルキル、アリール、アリール−アルキル、シクロアルキルもしくはヘテロサイクリル；または＞Ｃ＝Ｏ、−Ｎ−ＣＯ−または＞ＳＯ_２基を介してＮに結合している、水素もしくは所望により置換されていてもよいアルキル、アリール、アリール−アルキル、シクロアルキルまたはヘテロサイクリック基から選択される。
【００１１】
式（Ｉ）で示される化合物またはその塩もしくは溶媒和物は、好ましくは、医薬上許容されるか、または実質的に純粋な形態である。医薬上許容される形態は、特に、通常の医薬添加剤、例えば希釈剤および担体を除く、通常の投与レベルで、毒性と考えられない物質を含まない医薬上許容される純度を意味する。
実施的に純粋な形態は、一般的には、少なくとも５０％（通常の医薬添加剤を除く）、好ましくは７５％、より好ましくは９０％、さらにより好ましくは９５％の式（Ｉ）で示される化合物またはその塩もしくは溶媒和物を含むだろう。
一の好ましい医薬上許容される形態は結晶形態であり、該形態は医薬組成物に含まれる。塩または溶媒和物である場合、イオンおよび溶媒部も非毒性でなければならない。
【００１２】
式（Ｉ）で示される化合物の医薬上許容塩の例としては、慣用的な医薬酸、例えばマレイン酸、塩酸、臭化水素酸、リン酸、酢酸、フマル酸、サリチル酸、クエン酸、乳酸、マンデル酸、酒石酸、コハク酸、安息香酸、アスコルビン酸およびメタンスルホン酸との酸付加塩が挙げられる。
医薬上許容されない式（Ｉ）で示される化合物の塩または溶媒和物は、医薬上許容される塩または溶媒和物の生成における中間体として利用できる。したがって、該塩または溶媒和物も本明細書の一部である。
式（Ｉ）で示される化合物は、１つ以上の立体異性体形態で存在でき、本発明はこれらすべての形態、ならびにラセミ体を含むこれらの混合物も範囲とする。
【００１３】
式（Ｉ）で示される化合物またはその塩もしくは溶媒和物は、以下の一般反応スキームにおいて説明される方法によるか、またはその改良法により、容易に入手できる出発物質、試薬および慣用的な合成法を用いて調製できる。これらの方法は本発明のさらなる態様を構成する。本発明の化合物の特定のエナンチオマーを望む場合、出発物質の望ましいエナンチオマーから開始し、ラセミ化過程を含まない反応を行って、もしくは不斉合成により調製できるか、またはキラル補助基を誘導して、得られたジアステレオマー混合物を分離し、補助基を開裂させて純粋な望ましいエナンチオマーを得る方法より調製できる。別法として、分子がアミノのような塩基性基、またはカルボキシのような酸性基を含む場合、適当な光学活性酸または塩基とジアステレオマー塩を形成させ、ついで、分別晶出によりジアステレオマー塩を分離し、続いて純粋なエナンチオマーを復元する。
【００１４】
式（Ｉ）で示される化合物およびその医薬上許容される誘導体は以下に記載の方法により調製でき、該方法は本発明のさらなる態様を構成する。以下の記載において、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３およびＲ_４は特記しない限り式（Ｉ）で示される化合物に関する記載と同意義である。
式（Ｉ）で示される化合物は式（ＩＩ）で示されるアシル化合物と式（ＩＩＩ）で示されるピペラジンとを以下のスキーム１の反応を用いて反応させ、望ましい場合、その塩および／または溶媒和物に変換することにより調製できる。
【００１５】
【化６】

【００１６】
式（ＩＩ）で示される化合物と式（ＩＩＩ）で示される化合物との反応は、適当には、塩基、例えば有機塩基、例えばアミン、例えばトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジンまたはジシクロヘキシルアミンの存在下で行う。反応は、適当には、溶媒、例えば非プロトン性溶媒、例えばＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、Ｎ−メチルピロリジノンもしくはジメトキシエタン；または塩素化溶媒、例えばジクロロエタンもしくはジクロロメタンの存在下で行う。適当な反応温度は１０〜４０℃、より特別には１５〜２５℃である。
【００１７】
式（ＩＩ）で示される化合物はアシル基の調製として当該分野で公知の方法、例えばＳ． Ｐａｔａｉ， Ｔｈｅ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ａｃｙｌ Ｈａｌｉｄｅｓ， ｐｐ ３５−７８，　Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ， １９７２の方法に従って調製できる。Ｌがクロロである場合、式（ＩＩ）で示される化合物は、例えば式（ＩＶ）で示されるケトンと、式（Ｖ）で示されるヒドラゾンとを溶媒としてのＣＨ_３ＣＯＯＨ中のＺｎおよびＣＨ_３ＣＯＯＮａの存在下で反応させて得ることができ（Ｋｈｉｍｉｙａ Ｇｅｔｅｒｏｔ． Ｓｏｅｄ．， １９７２， ３４２）、ついで水酸化ナトリウムで処理してカルボン酸のナトリウム塩を得る。対応するアシルクロライドへの変換は、スキーム２に示すようにオキサリルクロライドで処理することにより行う。
【００１８】
【化７】

【００１９】
式（ＩＶ）で示される適当な出発物質は、市販のモルフィリンヒドロコドン（Ｒ_１およびＲ_４はメチルである）および文献で公知の他の化合物を含む。式（Ｉ）におけるＲ_１およびＲ_４に特定の他の置換基は、（ＩＩ）および（ＩＩＩ）で示される化合物のカップリングの前または後に、慣用的な置換反応により組み入れることおよび／または変換することができる。例えば、Ｒ_１がアルキルである式（Ｉ）または式（ＩＩ）で示される化合物は、各々Ｒ_１が水素である式（Ｉ）または式（ＩＩ）で示される他の化合物に慣用的な方法により変換できる。同様に、Ｒ_１が水素である式（Ｉ）または式（ＩＩ）で示される化合物は、Ｒ_１がアルキルである式（Ｉ）または式（ＩＩ）で示される化合物に、慣用的な置換反応により変換できる。同様に、Ｒ_４がアルキルである式（Ｉ）または式（ＩＩ）で示される化合物は、Ｒ_４が水素である対応する化合物に変換でき、Ｒ_４が水素である化合物はＲ_４がアルキルである対応する化合物に変換できる。
【００２０】
別法として、式（Ｉ）で示される化合物は、エチルアセトアセテートと一般式（ＩＩＩ）で示される適当に置換されたピペラジンとを反応させることにより調製される出発物質としての化合物を用いて調製される、式（ＩＶ）で示されるケトンおよび式（ＶＩ）で示されるヒドラゾンから開始して得ることができる。スキーム３に示すように、得られた一般式（ＶＩＩ）で示されるアセトアセトアミドを、フェニルジアゾニウム塩と反応させて一般式（ＶＩ）で示される対応するヒドラゾンを得る。
【００２１】
【化８】

式（Ｖ）で示される置換ピペラジンは、市販されているか、または市販の物質から慣用的な方法により容易に合成することができる。
【００２２】
別法として、一般式（Ｉ）で示される化合物は、Ｒ_１がアルキルであり、Ｒ_３が水素である一般式（Ｉ’）で示される化合物から、慣用的な方法を用いてピペラジンの塩基性窒素をアルキル化するか、またはアシル化することにより得ることもできる。一般式（Ｉ’）で示される化合物は、スキーム４に示されるように、一般式（Ｉ）で示される化合物に関する記載のように合成される、Ｒ_３’’が、慣用的な方法により容易に除去することができ、一般式（Ｉ’）で示される望ましい化合物を得ることができる適当な保護基、例えば９−フルオレニルメトキシカルボニル（ＦＭＯＣ）またはＮ−ｔ−ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）である一般式（Ｉ’’）で示される化合物から得ることができる。
【００２３】
【化９】

【００２４】
さらなる態様において、本発明は、式（ＩＩ）、（ＩＩ’）、（ＩＩＩ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（Ｉ’）および（Ｉ’’）で示される新規中間体を提供する。
式（Ｉ）で示される化合物は、適当な有機酸または鉱酸と反応させることにより医薬上許容される塩に変換することができる。
式（Ｉ）で示される化合物の水和物を含む溶媒和物は、適当な溶媒から結晶化または再結晶することにより形成できる。例えば、水和物は水溶液または水を含有する有機溶媒中の溶液から結晶化するか、または再結晶することにより形成できる。
【００２５】
一般的には、選択的デルタ受容体リガンドとして作用する式（Ｉ）で示される化合物は、異なる痛みの症状に対する鎮痛剤および抗疼痛剤、臓器移植および皮膚移植における拒絶を防止するための免疫抑制剤、抗アレルギー剤および抗炎症剤、脳細胞保護剤、薬剤およびアルコール中毒、胃液分泌の減少、下痢、心血管および気道疾患、咳および呼吸抑制、精神病、癲癇発作および他の神経性障害（以下、「症状」と言う）を治療するものとして有用であり得る。特に、標準的な試験においてデルタアゴニストとしての式（Ｉ）で示される化合物の活性は、痛みを改善または除去するための鎮痛剤として治療的に有用である可能性があることを示している。
【００２６】
したがって、本発明は、哺乳類、特にヒトにおける１つまたはそれ以上の症状の治療および／または予防方法であって、該治療および／または予防を必要とする哺乳類に、有効量の式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩または溶媒和物を投与することを特徴とする方法を提供する。
また、本発明は、活性治療物質として用いるための式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物を提供する。
特に、本発明は１つまたはそれ以上の症状の治療および／または予防に用いるための式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物を提供する。
さらに、本発明は式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物および医薬上許容される担体を含む医薬組成物を提供する。
また、本発明は１つまたはそれ以上の症状の治療および／または予防のための医薬の製造における式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物の使用を提供する。
【００２７】
本発明の該医薬および組成物は、本発明の化合物と適当な担体を混合することにより調製できる。これは希釈剤、結合剤、充填剤、崩壊剤、フレーバー剤、着色剤、滑沢剤または保存剤を慣用的方法で含む。
これらの慣用的な賦形剤は、例えば症状を治療するための公知の薬剤の組成物の調製に用いることができる。
好ましくは、本発明の医薬組成物は、単位投与量および医学または獣医の分野において用いるのに適当な形態である。例えば、該調製物は、症状の治療における薬剤としての使用に関する手書きまたは印刷された説明書を添付したパック形態であってもよい。
本発明の化合物の適当な投与量範囲は、使用する化合物および患者の症状に依存する。また、特に、吸収性の能力の関係および投与回数ならびに投与経路に依存する。
【００２８】
本発明の化合物または組成物は、いずれかのルートにより投与するために処方でき、好ましくは、単位投与形態またはヒトの患者が単回投与量で自身に投与することができる形態である。有利には、組成物は経口、直腸、局所、非経口、静脈内または筋肉内投与に適している。調製物は活性成分をゆっくりと放出するように設計することができる。
例えば、組成物は、錠剤、カプセル、サチェット、バイアル、粉末、顆粒、ロゼンジ、復元粉末または液体調製物、例えば溶液もしくは懸濁液、または坐剤の形態であってもよい。
例えば、経口投与に適当な組成物は、慣用的な賦形剤、例えば結合剤、例えばシロップ、アカシア、ゼラチン、ソルビトール、トラガカントまたはポリビニルピロリドン；充填剤、例えばラクトース、糖、トウモロコシデンプン、リン酸カルシウム、ソルビトールまたはグリシン；打錠滑沢剤、例えばステアリン酸マグネシウム；崩壊剤、例えばスターチ、ポリビニルピロリドン、スターチグリコール酸ナトリウムまたはビ結晶セルロース；または医薬上許容される硬化剤、例えばラウリル硫酸ナトリウムを含む。
【００２９】
固体組成物は、混合、充填、打錠等の慣用的な方法により得ることができる。繰り返し混合操作は、充填剤を大量に用いる組成物中に活性成分を分散させるために使用することができる。組成物が錠剤、粉末またはロゼンジの形態である場合、固体医薬組成物を処方するのに適したいずれかの担体を用いることができ、例えばステアリン酸マグネシウム、スターチ、グルコース、ラクトース、シュークロース、米粉および白亜が挙げられる。錠剤は通常の薬学的方法としてよく知られた方法に従ってコート、特に腸溶コーティングすることができる。また、組成物は服用できるカプセルの形態であってもよく、例えば化合物、望ましい場合、担体または他の賦形剤を含むゼラチンのカプセルであってもよい。
液体としての経口投与用の組成物は、例えばエマルジョン、シロップまたはエリキシルの形態であるか、または使用前に水または他の適当なビヒクルで復元する乾燥生成物として調製できる。該液体組成物は、慣用的な添加剤、例えば懸濁化剤、例えばソルビトール、シロップ、メチルセルロース、ゼラチン、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ステアリン酸アルミニウムゲル、硬化食用油；乳濁化剤、例えばレシチン、ソルビタンモノオレアートまたはアカシア；食用油を含む水性または非水性ビヒクル、例えばアーモンド油、ヤシ油、油性エステル、例えばグリセリンまたはプロピレングリコールのエステルまたはエチルアルコール、グリセリン、水または通常のセイライン；保存剤、例えばメチルまたはプロピルｐ−ヒドロキシベンゾエートまたはソルビン酸；および望ましい場合、慣用的なフレーバーまたは着色剤を含んでいてもよい。
【００３０】
また、本発明の化合物は非経口により投与することもできる。慣用的な医薬的方法に従って、組成物は、例えば坐剤として直腸投与用に処方できる。また、これらは医薬上許容される液体、例えば滅菌発熱物質無しの水または非経口で許容される油または液体混合物中の、水性または非水性溶液、懸濁液またはエマルジョンの注射形態での投与用に処方できる。該液体は、静菌剤、酸化防止剤または他の保存剤、血液と等張性の溶液とするための緩衝液または溶液、増粘剤、懸濁化剤または他の医薬上許容される添加剤を含んでいてもよい。該形態は、単位投与形態、例えばアンプルもしくは使い捨ての注入装置または多投与形態、例えば適当な投与量を抜き取ることができるボトル、または注入処方を調製するために使用できる固体形態もしくは濃縮形態を含む。
また、本発明の化合物は経鼻または経口での吸入により投与することもできる。該投与は、所望により懸濁化させた、本発明の化合物および適当な担体、例えば炭化水素推進剤を含むスプレー処方で行うことができる。
好ましいスプレー処方は、微小化化合物粒子を界面活性剤、溶媒または分散剤と組み合わせて含み、懸濁粒子の沈殿を防止する。好ましくは化合物の粒度は約２〜１０ミクロンである。
【００３１】
本発明の化合物のさらなる投与方法は、皮膚パッチ処方を利用する経皮的デリバリーを含む。好ましい処方は、皮膚に付着する感圧接着剤中に分散した本発明の化合物を含み、それにより、化合物を皮膚を介して接着剤から拡散させて患者にデリバリーする。一定の速度での経皮吸収のための感圧接着剤は当該分野で公知のものであり、例えば、天然ゴムまたはシリコーンを用いることができる。
上記のように、化合物の有効量は使用する特定の化合物、患者の症状および投与の回数および経路に依存する。単位投与量は、一般的には、２０〜１０００ｍｇを含み、好ましくは３０〜５００ｍｇ、特に５０、１００、１５０、２００、２５０、３００、３５０、４００、４５０または５００ｍｇを含む。組成物は１日に１回またはそれ以上の回数、例えば１日あたり２、３または４回で投与することができ、７０ｋｇの成人に関する１日の総投与量は、通常には、１００〜３０００ｍｇの範囲であろう。別法として、単位投与量は２〜２０ｍｇの活性成分を含み、望ましい場合、上述の１日の投与量とするために複数回投与される。
【００３２】
受け入れられない毒性効果は、本発明に従って投与する場合、本発明の化合物には考えられない。
選択的デルタリガンドとしての本発明の化合物の活性は以下に記載するような放射性リガンド結合アッセイで測定できる。
【００３３】
薬理データ
選択的デルタリガンドとしての本発明の化合物の活性を、以下に記載する細胞株において安定して発現するクローン化ヒトデルタ、ミューおよびカッパオピオイド受容体を用いて放射性リガンド結合アッセイにおいて測定する。
ＣＨＯ細胞をヒトデルタおよびミューオピオイド受容体をコードするｃＤＮＡで安定なトランスフェクションに付す。クローンを無血清培地中の浮遊培養において増殖させた。ヌクレオチド不存在の下で増殖させることにより選択を行った。
ヒトカッパオピオイド受容体は、ＨＥＫ細胞において安定に発現した。細胞を１０％のＦＢＳおよび２ｍＭのＬ−グルタミンを捕捉し、Ｅ−ＭＥＭにおいて付着して増殖させ、選択のためにＧ４１８を加えた。
【００３４】
膜を前記のように調製した（Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ． １９９７， ４０， ３１９２ ）。優先的デルタリガンド［^３Ｈ］−［Ｄ−Ａｌａ^２，Ｄ−Ｌｅｕ^５］−エンケファリン（ＤＡＤＬＥ）の結合をそのＫ_Ｄ濃度（０．７ｎＭ）で評価した。ミューリガンド［^３Ｈ］−ＤＡＭＧＯ（Ｅｕｒ． Ｊ． Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．， １９８９， １６６， ２１３）およびカッパリガンド［^３Ｈ］−Ｕ６９５９３（Ｅｘｃｅｒｐｔａ Ｍｅｄｉｃａ， １９９０， ２１１）の結合を０．５ｎＭで行った。非特異的結合を１０μＭのナロキソンの存在下で測定した。結合データを阻害パーセントとして表現し、下の等式：ｆ（ｘ）＝１００^．Ｘ／（ＩＣ_５０＋Ｘ）［Ｘは風邪薬の濃度値である］に適合させた。得られたＩＣ_５０値をチェンおよびプルソフの関係式（Ｂｉｏｃｈｅｍ． Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．， １９７３， ２２， ３０９９）に従って阻害定数（Ｋ_ｉ）の計算に用いた。
【００３５】
本発明に記載の最も強力な化合物は、０．３〜１０ｎＭの範囲でデルタ受容体とのアフィニティを示し、他の型のオピオイド受容体との関連で１５〜４００倍の範囲のデルタ選択性を示した。
例えば、実施例６および２３の化合物は、各々、Ｋｉデルタ＝１．０ｎＭ（Ｋｉミュー／Ｋｉデルタ＝４３７）およびＫｉデルタ＝０．６（Ｋｉミュー／Ｋｉデルタ＝１０１０）を示す。
【００３６】
以下の方法ＸおよびＹならびに実施例１５は、本発明の一般式（Ｉ）で示される化合物の調製を説明する。実施例１〜１４および１６〜３９ならびに４８〜５２の化合物は、実施例１５に記載の一般法（方法Ａ）を用いて、一般式（ＩＩ）で示される対応するアシルクロライドおよび一般式（ＩＩＩ）で示される公知の対応する置換ピペラジンから得る。方法ＸおよびＹは式（ＩＩ）および（Ｖ）で示される中間体の調製を説明する。
残りの実施例４１〜４７の化合物は方法ＰおよびＱならびに実施例４０（方法Ｂ）に記載と類似の方法を用いて、方法Ａを用いて上記のように合成した一般式（Ｉ’’）で示される化合物から保護基を除去することにより、対応するアシルクロライドおよび一般式（Ｉ’）で示されるピペラジンから得る。
実施例１〜５２で得られた化合物を表１に要約する。
【００３７】
方法Ｘ
［８Ｒ−（４ｂＳ＊，８α，８ａβ，１２ｂβ）］−７，１０−ジメチル−１−メトキシ−ｌ−５，６，７，８，１２，１２ｂ−ヘキサヒドロ−（９Ｈ）−４，８−メタノベンゾフロ［３，２−ｅ］−ピロロ［２，３−ｇ］イソキノリン−１１−カルボン酸（Ｒ_１＝ＭｅおよびＲ_４＝Ｍｅである式ＩＩ’で示される化合物）のナトリウム塩の調製
４００ｍｌのＡｃＯＨ中のヒドロコデイノン（２５ｇ、ＭＷ３３５．８、７４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＡｃＯＮａ（２０ｇ、ＭＷ８２、２２４ｍｍｏｌ）および３−オキソ−２−（フェニル−ヒドラゾノ）−酪酸エチルエステル（Ｖ、下記参照）（３４．６ｇ、ＭＷ２３４．２５、１４７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を５０〜６０℃に加熱し、ついでＺｎ（１６ｇ、ＭＷ６５．４、２４４ｍｍｏｌ）を加え、９０℃以下の温度に維持した。ついで、混合物を１００℃に８時間加熱した。スラリーを３０％のＮＨ_４ＯＨ（２００ｍｌ）および４００ｇのブラインの混合物に注ぎ、ついでＡｃＯＥｔ（３×２００ｍｌ）で抽出した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、溶媒を減圧下で除去した。残鎖を９０／１０／１のＡｃＯＥｔ／ＭｅＯＨ／ＮＨ_４ＯＨで溶出するシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製して［８Ｒ−（４ｂＳ^＊，８α，８ａβ，１２ｂβ）］−７，１０−ジメチル−１−メトキシ−１１−エチルオキシカルボニル−５，６，７，８，１２，１２ｂ−ヘキサヒドロ−（９Ｈ）−４，８−メタノベンゾフロ［３，２−ｅ］−ピロロ［２，３−ｇ］イソキノリン（１２ｇ、ＰＭ４０８．５、３０ｍｍｏｌ）を得た。
６０ｍｌの９６％ＥｔＯＨ中のこの化合物（５ｇ、１２ｍｍｏｌ）および１ＭのＮａＯＨ（３０ｍｌ）の混合物を８０℃で５時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残鎖を水（３０ｍｌ）中でトリチュレートした。濾過した後、固体を減圧下５０℃で一晩乾燥して標題化合物（４ｇ、ＭＷ４０２．４、１０ｍｍｏｌ）を得た。
オキサリルクロライドでの処理により（下記方法Ａを参照）、Ｒ_１＝Ｍｅ、Ｒ_４＝ＭｅおよびＬ＝Ｃｌである式ＩＩで示される化合物を得た。
【００３８】
方法Ｙ
３−オキソ−２−（フェニル−ヒドラゾノ）−酪酸エチルエステル（化合物Ｖ）
２５０ｍｌの５ＮのＨＣｌを含むフラスコ中に０〜５℃で４６．５ｇのアニリン（０．５モル）を窒素流下で加えた。ついで、１２５ｍｌの水中の３６．５ｇのＮａＮＯ_２（０．５３モル）の溶液を５〜１０℃に温度を維持して滴下した。滴下の終りに、溶液を酢酸ナトリウムでｐＨ４〜５に調節した。ついで、得られた溶液を滴下漏斗に移し、３７５ｍｌのＥｔＯＨ（９５°）、１００ｍｌの水および酢酸ナトリウム（０．７３モル）中のエチルアセトアセテート（６５ｇ、０．５モル）の溶液に４〜１０℃以下の温度を維持して滴下した。ついで、反応物を室温まで加温し、さらに２時間撹拌した。３０分撹拌した後、５００ｍｌの水を加え、懸濁液を減圧濾過した。橙−黄色固体を減圧下室温で一晩乾燥して６８ｇの標題化合物を得た。
【００３９】
実施例１５（方法Ａ）
［８Ｒ−（４ｂＳ＊，８α，８ａβ，１２ｂβ）］−１１−（４−（４−クロロフェニル）ピペラジン−１−イル）カルボニル−１−メトキシ−７，１０−ジメチル−５，６，７，８，１２，１２ｂ−ヘキサヒドロ−（９Ｈ）−４，８−メタノベンゾフロ［３，２−ｅ］−ピロロ［２，３−ｇ］イソキノリン
オキサリルクロライド（４．０ｇ、３１モル）を、ＴＨＦ（３００ｍｌ）中の方法Ｘ（１．７ｇ、ＭＷ４０２、４．２３ｍｍｏｌ）に記載のように調製したナトリウム塩の懸濁液に０℃で加えた。混合物を４時間（または完全に溶液となるまで）室温で撹拌し、ついで減圧下で濃縮した。
残渣をＴＨＦ（１００ｍｌ）中に溶解し、ＴＨＦ（５ｍｌ）およびＴＥＡ（２．６ｍｌ）中の４−クロロフェニルピペラジンヒドロクロライド（１．２５ｇ、ＭＷ２６９．６、４．６５ｍｍｏｌ）の溶液を滴下した。混合物を室温で４時間撹拌し、ついで溶媒を減圧下で除去した。残渣をＡｃＯＥｔ（５０ｍｌ×２）中に溶解し、１ＮのＮａＯＨ（５０ｍｌ）で洗浄した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、減圧下で蒸発させた。生成物を９０／１０／１のＡｃＯＥｔ／ＭｅＯＨ／ＮＨ_４ＯＨで溶出するシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製して０．８ｇの標題化合物を得た。
【００４０】
方法Ｐ
［８Ｒ−（４ｂＳ，８α，８ａβ１２ｂβ）］−１１−（４−Ｔｅｒｔブトキシカルボニルピペラジン−１−イル）カルボニル−１−メトキシ−７，１０−ジメチル−５，６，７，８，１２，１２ｂ−ヘキサヒドロ−（９Ｈ）４，８−メタノベンゾフロ［３，２−ｅ］ピロロ［２，３−ｇ］イソキノリン（Ｒ_１＝Ｍｅ、Ｒ_４＝Ｍｅ、Ｒ_２＝Ｈ、Ｒ_３＝ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルである式Ｉ’’で示される化合物）
オキサリルクロライド（１．１ｍｌ、１２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（３０ｍｌ）中の方法Ｘ（０．５ｇ、ＭＷ４０２、１．２ｍｍｏｌ）に記載のように調製したナトリウム塩の懸濁液に０℃で滴下した。混合物を室温で４時間撹拌し、ついで減圧下で濃縮した。
残渣をＴＨＦ（１０ｍｌ）中に溶解し、ついでＴＨＦ（２ｍｌ）およびＴＥＡ（５００μｌ、３．６ｍｍｏｌ）中のＮ−ＢＯＣ−ピペラジン（ＩＩ）（５０ｍｇ、ＭＷ１８５、１．３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で４時間撹拌し、ついで溶媒を減圧下で除去した。残渣をＡｃＯＥｔ（２０ｍｌ×２）中に溶解し、１ＮのＮａＯＨ（５ｍｌ）で洗浄した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、減圧下で蒸発させた。生成物を９０／１０／１のＡｃＯＥｔ／ＭｅＯＨ／ＮＨ_４ＯＨで溶出するシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製して５００ｍｇの標題化合物を得た。
【００４１】
方法Ｑ
［８Ｒ−（４ｂＳ，８α，８ａβ，１２ｂβ）］−１１−（ピペラジン−１−イル）カルボニル−１−メトキシ−７，１０−ジメチル−５，６，７，８，１２，１２ｂ−ヘキサヒドロ−（９Ｈ）４，８−メタノベンゾフロ［３，２−ｅ］ピロロ［２，３−ｇ］イソキノリン（Ｒ_１＝Ｍｅ、Ｒ_４＝Ｍｅ、Ｒ_２＝Ｈである式Ｉ’で示される化合物）
方法Ｐ（５００ｍｇ、ＭＷ５２０．６３、１ｍｍｏｌ）のＮ−ＢＯＣ誘導体をＣＨ_２Ｃｌ_２（８ｍｌ）中に溶解し、ついでＴＦＡ（０．５ｍｌ）をゆっくりと加えた。反応物を室温で一晩撹拌し、ついで溶媒および過剰のＴＦＡを減圧下で蒸発させた。残渣をＣＨ_２Ｃｌ_２（１０ｍｌ×２）中に溶解し、Ｎａ_２ＣＯ_３の飽和溶液（１０ｍｌ）で洗浄した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、減圧下で蒸発させた。生成物をＥｔ_２Ｏでトリチュレートして標題化合物（３００ｍｇ、ＭＷ４２０、０．７１ｍｍｏｌ）を得た。
【００４２】
実施例４０（方法Ｂ）
［８Ｒ−（４ｂＳ，８α，８ａβ，１２ｂβ）］−１１−［４−（２，４−ジメトキシベンゾイル）ピペラジン−１−イル］カルボニル−１−メトキシ−７，１０−ジメチル−５，６，７，８，１２，１２ｂ−ヘキサヒドロ−（９Ｈ）４，８−メタノベンゾフロ［３，２−ｅ］ピロロ［２，３−ｇ］イソキノリン
ＴＨＦ（３ｍｌ）中の方法Ｑで調製したピペラジノ誘導体（１００ｍｇ、ＭＷ４２０、０．２６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＥＡ（３７μｌ、ＭＷ１０１、０．２６ｍｍｏｌ）および２，４−ジメトキシ−ベンゾイルクロライド（５２ｍｇ、ＭＷ２００．６２、０．２６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１５時間撹拌した。１ＮのＮａＯＨ（２ｍｌ）を加え、混合物をＡｃＯＥｔ（６ｍｌ×２）で溶出した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、減圧下で蒸発させた。生成物を８０／２０／１のＡｃＯＥｔ／ＭｅＯＨ／ＮＨ_４ＯＨで溶出するシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製して標題化合物（６８ｍｇ、ＭＷ６１２、０．１１ｍｍｏｌ）を得た。
【００４３】
【表１】

【００４４】
【表２】

【００４５】
【表３】

【００４６】
【表４】

【００４７】
【表５】

【００４８】
【表６】

^＃ｃ＝０．１％、溶媒：ＭｅＯＨ；＊ＥＩ；ＴＳＱ７００；ソース１８０Ｃ；７０Ｖ；２００μＡ
表３は方法Ａによる実施例１〜３９および４８〜５２の調製に関する式（ＩＩ）および（ＩＩＩ）で示される中間体を説明する。
【００４９】
【表７】

【００５０】
【表８】

【００５１】
【表９】

【００５２】
【表１０】

【００５３】
実施例４０〜４７を方法Ｂに従って、Ｒ_１＝Ｍｅ、Ｒ_４＝ＭｅおよびＲ_２＝Ｈである式（Ｉ’）：
【化１０】

で示される化合物（方法Ｑに従って調製した）と表４に示すような適当なアシル化剤とを反応させることにより調製する。
【００５４】
【表１１】

Claims (10)

1. 式（Ｉ）：
   

   

   ［式中：
   Ｒ_１は水素またはアルキルであり；
   Ｒ_２は水素または１つもしくはそれ以上のアルキル基であり；
   Ｒ_３はＲ_ｔまたはＲ_ｔＸ−であり；ここにＲ_ｔは水素または置換されていてもよいアルキル、アリール、アリール−アルキル、シクロアルキルまたはヘテロサイクリルであり、Ｘは連結基であり；および
   Ｒ_４は水素またはアルキルである；
   ただし、Ｒ_４がメチルであり、Ｒ_３がメチルまたはヒドロキシエチルである場合、Ｒ_２は水素以外である］
   で示される化合物またはその塩もしくは溶媒和物。
2. Ｒ_ｔが水素；置換されていてもよいメチル、エチル、ｉ−プロピル、ｉ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ブチルまたはｉ−ペンチル；置換されていてもよいフェニル、ベンジルまたはフェニルエチル；置換されていてもいシクロブチルまたはシクロヘキシル；または置換されていてもよいフリル、ピリジル、ピリミジル、ベンゾキサゾリル、ベンズイミダゾリルまたはイミダゾリルである請求項１記載の化合物。
3. Ｒ_３が水素、メチル、エチル、ｉ−プロピル、ｉ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ブチル、ｉ−ペンチル、ヒドロキシエチル、フェニル、ベンジル、フェニルエチル、シクロヘキシル、シクロブチル、ピリジル、ピリミジル、ベンゾキサゾリル、ベンズイミダゾリル、イミダゾリル、エチル−ＣＯ−、エチル−ＯＯＣ−、ｔ−ブチル−Ｏ−ＣＯ−、ｉ−ブチル−ＣＯ−、ｎ−ブチル−ＣＯ−、ｉ−ペンチル−ＣＯ−、フェニル−ＣＯ−、フリル−ＣＯ−、ベンジル−ＣＯ−、フェニルエチル−ＣＯ−、シクロヘキシル−ＣＯ−、シクロブチル−ＣＯ−、メチル−ＮＨ−ＣＯ、エチル−ＮＨ−ＣＯ−、メチル−ＳＯ_２−またはホルミルから選択され、ここに環状Ｒ_３基は１つまたはそれ以上のオキソ、ジオキシメチレン、ブロモ、クロロ、フルオロ、ヒドロキシ、シアノ、メチル、メトキシ、ｔ−ブチル、トリフルオロメチルまたはフェニルにより置換されていてもよい請求項１記載の化合物。
4. Ｒ_２が水素、メチルまたはジメチルから選択される請求項１〜３いずれか１項記載の化合物。
5. Ｒ_１およびＲ_４が、独立して水素またはメチルから選択される請求項１〜４いずれか１項記載の化合物。
6. 本明細書の化学表の化合物１〜５２のいずれか１つである請求項１記載の化合物。
7. 哺乳類、特にヒトにおける１つまたはそれ以上の症状の治療および／または予防方法であって、治療および／または予防を必要とする哺乳類に、有効量の請求項１〜５いずれか１項記載の化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物を投与することを特徴とする方法。
8. 活性治療物質としての請求項１〜５いずれか１項記載の化合物、またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物。
9. １つまたはそれ以上の症状の治療および／または予防のための医薬の製造における請求項１〜５いずれか１項記載の化合物、またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物の使用。
10. 請求項１記載の式（Ｉ）で示される化合物の製造方法であって、式（ＩＩ）：
    

    

    で示される化合物と、式（ＩＩＩ）：
    

    

    ［式中、Ｌは脱離基であり、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３およびＲ_４は請求項１の記載と同意義である］
    で示される化合物とを反応させ、望ましい場合、その塩および／または溶媒和物に変換することを含む方法。