ITMI950494A1 - Derivati chinolinici - Google Patents

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ITMI950494A1 IT95MI000494A ITMI950494A ITMI950494A1 IT MI950494 A1 ITMI950494 A1 IT MI950494A1 IT 95MI000494 A IT95MI000494 A IT 95MI000494A IT MI950494 A ITMI950494 A IT MI950494A IT MI950494 A1 ITMI950494 A1 IT MI950494A1
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Carlo Farina
Giuseppe Giardina
Mario Grugni
Luca Raveglia
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Smithkline Beecham Farma
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Abstract

Si descrivono nuovi derivati chinolinici, i procedimenti per la loro preparazione e il loro uso in medicina nel trattamento di disturbi polmonari, disturbi della pelle e prurito, infiammazione neurogenica e disturbi del SNC.

Description

"DERIVATI CHINOLINICI"
La presente invenzione riguarda nuovi derivati chinolinici, processi per la loro preparazione e loro uso in medicina.
La Neurokinina B (NKB), un peptide dei mammiferi, appartiene alla famiglia dei peptidi della Tachikina (TK), che comprende anche la Sostanza P (SP) e la Neurokinina A (NKA). Prove farmacologiche e di biologia molecolare hanno dimostrato l'esistenza di tre sottotipi del recettore TK (NK^,NK2 e NK3); la NKB si lega di preferenza al recettore NK3, quantunque riconosca anche gli altri due recettori, con minore affinità (Maggi et al., 1993,J.Auton.Pharmacol.,13,23-93).
Sono noti antagonisti selettivi peptidici del recettore NK3 (Drapeau,1990 Regul. Pept., 31,125-135), e le evidenze sugli agonisti peptidici del recettore NK3 , suggeriscono che NKB, attivando il recettore NK3,svolga un ruolo fondamentale nella modulazione dell'input neuronaie a livello delle vie respiratorie, della pelle, della colonna vertebrale e delle vie nigro-striataii (Myers and Undem, 1993, J. Phisiol.,470, 665-679; Counture et al., 1993, Regul.Peptides, 46, 426-429:Mccarson and Krause, 1994,J. Neurosci., 14(2), 712-720; Arenas et al.,1991,J.Neurosci.,11, 2332-8).
Tuttavia, la natura peptide-simile degli antagonisti noti li rende probabilmente troppo labili, dal punto di vista metabolico, per servire come agenti terapeutici nella pratica.
Abbiano ora trovato una nuova classe di antagonisti selettivi nonpeptidici del recettore NK3, di gran lunga più stabili dal punto di vista metabolico dei noti antagonisti peptidici del recettore NK3, di potenziale utilità terapeutica nel trattamento di disturbi polmonari (asma, malattie polmonari ostruttive croniche -COPD-, iper-reattività delle vie respiratorie, tosse), disturbi della pelle e prurito (per esempio dermatite atopica e ustioni e bruciori cutanei), infiammazione neurogenica e disturbi dell'SNC (morbo di Parkinson, disturbi motori, ansia). Questi disturbi vengono d'ora in poi definiti come Disturbi Primari.
I nuovi antagonisti NK3 della presente invenzione sono inoltre di utilità terapeutica potenziale nel trattamento di disturbi convulsivi, epilessia, disturbi renali, incontinenza urinaria, infiammazione oculare, dolori infiammatori, disordini alimentari (inibizione dell'assunzione di cibo), rinite allergica, disturbi neuro-degenerativi (per esempio morbo di Alzheimer), psoriasi, morbo di Huntington, e depressione (d’ora in poi definiti Disturbi Secondari).
Secondo la presente invenzione viene fornito un composto, o un suo solvato o sale,di formula (I)
nella quale
Ar è un fenile, naftile o gruppo -cicloalcadienile, eventualmente sostituiti, oppure un gruppo eterociclico ad anello singolo o fuso, eventualmente sostituito, avente carattere aromatico, contenente da 5 a 12 atomi d'anello e comprendente sino a 4 eteroatomi nell'anello o in ciascun anello, scelti fra S, 0, N;
R è alchile lineare o ramificato, cicloalchile
cicloalchilalchile , fenile, o fenil Ci_g-alchile eventualmente sostituito, anello eteroaromatico a cinque membri eventualmente sostituito, comprendente sino a quattro eteroatomi scelti fra 0 oppure N, idrossi alchile, ammino alchile, alchilamminoalchile, di- -alchilamminoalchile, acilamminoalchile, -alcossialchile, -alchilcarbonile, carbossi, alcossicarbonile, C^.g-alcossicarbonile- alchile, amminocarbonile, -alchilamminocarbonile, di- alchilamminocarbonile, alogeno -alchile; oppure è un gruppo allorché sia ciclizzato su Ar, dove p è 2 oppure 3;
Ri e R2,che possono essere uguali o diversi , rappresentano indipendentemente idrogeno oppure alchile lineare o ramificato, oppure formano assieme un gruppo in cui n rappresenta 3, 4 oppure 5; oppure Ri assieme con R formano un gruppo dove q è 2, 3, 4 oppure 5;
R3 e R4,che possono essere uguali o diversi, rappresentano indipendentemente idrogeno, alchile lineare o ramificato, alchenile, arile, alcossi, idrossi, alogeno, nitro, ciano, carbossi, carbossammido, solfonammido, alcossicarboriile, trifluorometile, acilossi, ftalimnido, arrenino, -0(C H2)r-NT2, dove r è 2, 3 oppure 4 e T è idrogeno o C^.g alchile, -0(C H2)-OW2 dove s è 2, 3 o 4 e W è idrogeno oppure Cj_ lchile; idrossialchile, amminoalchile, monooppure dialchilaireninoalchile, acilammino, alchilsolfonilaminino, amminoacilaminino, mono- oppure dialchilamminoacilammino; nel nucleo chinolinico essendo presenti sino a quattro sostituenti R3; oppure R4 è un gruppo -(C H ) llorché sia ciclizzato su R5 come arile, dove t è i, 2 o 3;
r5 ® C^ lchile ramificato o lineare, C3_ 7~cicloalchile, C4_7~
cicloalchilalchile, arile eventualmente sostituito, oppure è un gruppo eterociclico ad anello singolo o fuso, eventualmente sostituito, avente carattere aromatico, contenente da 5 a 12 atomi d'anello e comprendente sino a 4 eteroatomi nell’anello o in ciascun anello, scelti fra S, 0, N;
X è 0, S, oppure N-
Di preferenza Ar è fenile eventualmente sostituito da idrossi, alogeno, C lcossi o trifluorometile. Esempi di alogeno sono cloro e fluoro, e un esempio di C alcossi è metossi.
Esempi di Ar come gruppo eterociclico sono furile, tienile, piridile, pirrile, tiazolile, indolile, benzofurile o benzotienile.
Esempi di Ar come gruppo C57-cicloalcadienile sono ciclopentadienile e cicloesadienile.
Esempi di R sono i seguenti:
alchile: metile, etile, n-propile, iso-propile;
cicloalchile: ciclopropile;
C
a
i
a
C
d
C C C C C
C
d
a
Esenpi di 3⁄4 e R2 sono metile,etile e n-propile.
Esempi di R3 e R4 sono metile, etile, n-propile, metossi, etossi, idrossi,.ammino,cloro, fluoro,bromo, metossicarbonile e fenile.
Esempi di R5 sono isopropile, ciclopentile, cicloesile, ciclopentilmetile,cicloesilmetile, fenile eventualmente sostituito come definito sopra per Ar,e gruppi eterociclici come definiti sopra per Ar.
Uh gruppo preferito di composti di formula (I) sono quelli nei quali:
Ar è fenile,2-tienile o cicloesadienile;
R è metile,etile,n-propile, -COOMe,-COMe;
e R2 sono ciascuno idrogeno o metile;
R3 è idrogeno,metossi o idrossi;
R4 è idrogeno, metile, etile, metossi, idrossi, ammino, cloro, bromo,dimetilamminoetossi;
R5 è fenile, 2-tienile,2-furile, 2-pirrile e 3-tienile;
e X è ossigeno.
Un sottogruppo preferito di composti nello scopo della formula (I) è quello di formula (la)
nella quale:
R, R2, R3 e R4 sono come definiti nella formula (I), e Y e 2, che possono essere uguali o diversi, sono ciascuno Ar come definito nella formula (I).
Un gruppo particolarmente preferito di composti di formula (la) sono quelli di formula (Ib) in cui il gruppo R è orientato verso il basso e H verso l'alto:
I conposti di formula (I)o loro sali o solvati sono di preferenza in forma farmaceuticamente accettabile o sostanzialmente pura. Per forma farmaceuticamente accettabile si intende tra l'altro un livello farmaceuticamente accettabile di purezza, con esclusione dei normali additivi farmaceutici, come diluenti e veicoli, e non comprendente materiale considerato tossico a normali livelli di dosaggio. Una forma sostanzialmente pura conterrà in generale almeno 50% (esclusi i normali additivi farmaceutici), di preferenza il 75%, più preferibilmente il 90% e ancor più preferibilmente il 95% del composto di formula (I), o di suo sale o solvato. Una forma farmaceuticamente accettabile preferita è la forma cristallina, compresa tale forma in una composizione farmaceutica. Nel caso di sali e solvati anche le porzioni ioniche e solventi addizionali debbono essere non tossici.
Esempi di sali farmaceuticamente accettabili di un composto di formula (I) comprendono i sali di addizione con acidi farmaceutici convenzionali, per esempio gli acidi maleico, cloridrico, bromidrico, fosforico, acetico, fumarico, salicilico, citrico, lattico, mandelico, tartarico, succinico, benzoico, ascorbico e metansolfonico.
Esempi di solvati farmaceuticamente accettabili di un conposto di formula (I) comprendono gli idrati.
I composti di formula (I) possono avere almeno un centro asimmetria e perciò possono esistere in più di una forma stereoisomera. L'invenzione si estende a tutte queste forme e miscele di esse, racemi compresi
L'invenzione fornisce altresì un procedimento per la
di un conposto di formula (I), che conprende la reazione di un conposto di formula (III)
m
in cui R1 , R'1# R*2 e Ar ' sono R, Rj^ R2 e Ar come definiti per la formula (I) , o un gruppo o atomo convertibile in R, R^, R2 e Ar, con un composto di formula (II)
(Π)
o un derivato attivo di esso, in cui R' 3, R'4, R' 5 e X' sono come definiti per la formula (I) o un gruppo convertibile in R3, R4, R5 e X, così da formare un composto di formula (le)
Oc)
ed eventualmente la successiva effettuazione di uno o più dei seguenti stadi:
a) quando siano diversi da
la trasformazione di uno qualsiasi di in R,
cosi da ottenere un composto di formula (I),
b) quando siano R, R^ - R5, Ar e X, la conversione di uno qualsiasi di R, Rj - R5, Ar e X in un altro R, R^ - Rg,Ar e X così da ottenere un conposto di formula (I),
c) la formazione di un sale e/oppure solvato del composto di formula (le)ottenuto.
Derivati attivi adatti dei composti di formila (II) sono gli alogenuri acilici (di preferenza i cloruri), le azidi di acidi o le anidridi di acidi. Un altro derivato adatto è l'anidride mista formata tra l'acido e un alchilcloroformiato; un altro derivato adatto è l'estere attivato, cerne cianometilestere, tiofenilestere, pnitrofenilestere, p-nitrotiofenilestere, 2,4,6-triclorofenilestere, pentaclorofenilestere, pentafluorofenilestere, N-idrossi-ftalimmido estere, N-idrossipiperidino estere, N-idrossisuccinimmido estere, N-idrossibenzotriazolestere;oppure il gruppo carbossi può essere attivato usando una carbodiimmide o N,N'-carboniIdiimidazolo.
Per esempio, in metodi standard ben noti all'esperto della materia, i composti di formula (III)possono essere copulati:
(a) con un cloruro acilico in presenza di una base inorganica o organica, in un solvente aprotico adatto quale dimetilformammide (DMF)a una temperatura nell'intervallo da -70 a 50*C (di preferenza in un intervallo da -10 a 20*C),
(b) con l'acido in presenza di un agente condensante adatto, come per esempio Ν,Ν-carboniIdiimidazolo (CDI) o una carbodiimmide quale dicicloesilcarbodiimmide (DCC)o N-dimetilaireninopropil-N'-etilcarbodiimmide e N-idrossibenzotriazolo (HOBT)per rendere massime le rese ed evitare processi di racemizzazione (Synthesis, 453, 1972) in un solvente aprotico come una miscela di acetonitrile (MeCN) e tetraidrofurano (THF) in un rapporto da 1:9 a 7:3, rispettivamente, a una temperatura nell'intervallo da -70 a 50*C (preferibilmente in un intervallo da -10 a 25*C) (vedi Schema 1).
Schema 1
(c) con un'anidride mista generata in situ dall'acido e da un alchil (per esempio isopropil)cloroformiato in un solvente aprotico adatto cane il diclorometano, a una temperatura in un intervallo da -70 a 50*C (preferibilmente in un intervallo da -20 a 20*C).
Si noterà che un conposto di formula (le) può essere convertito in un composto di formula (I),o che un composto di formula (1) può essere convertito in un altro composto di formula (I), per interconversione di sostituenti adatti. Pertanto, certi composti di formula (I) e (le) sono intermedi utili nella formazione di altri conposti della presente invenzione.
Per esempio R'2 può essere idrogeno e convertito in grippo alchile R2#per esempio metile,mediante procedure convenzionali di alchilazione all'amnide (Zabicky, The chemistry of amides; Interscience, Lorxion, 1970, p. 749). Quando X' è ossigeno, esso può essere convertito in X zolfo con reagenti standard per la formazione di tioanmidi, come P2S5 (Chem. Rev., 61, 45, 1961 o Angew. Chem., 78, 517, 1966) eppure il reagente di Lawesson (Tetrahedron, 41, 5061, 1985). Quando Ar' o R'5 è un fenile metossi-sostituito, esso può essere convertito in un altro Ar' o R'5 fenile idrossi-sostituito con procedure standard di demetilazione attraverso acidi di Lewis, cane il tribromuro di boro (Synthesis, 249, 1983) oppure con acidi minerali, come l’acido bromidrico o iodidrico. Quando R è un gruppo alcossicarbonile, per esempio metossicarbonile, esso può essere convertito in un altro R, quale etossicarbonile, mediante transesterificazione con un alcol appropriato ad una temperatura in un intervallo da 20 a 120*C; carbossi per idrolisi in mezzo acido o basico; amminocarboriile, alchilamminocarboriile o dialchilamminocarboriile per transammidazione con ammoniaca, un'amnina primaria o un'ammina secondaria in metanolo come solvente ad una temperatura in un intervallo da 10 a 120*C, eventualmente in presenza di una quantità catalitica di NaCN (J. Org. Chem., 52, 2033, 1987) oppure utilizzando trimetilalluminio (Μβ3Αΐ) (Tetrahedron Lettere, 48, 4171, 1977); idrossimetile mediante riduzione selettiva con un idruro metallico, quale riduzione con boroidruro di litio, (Tetrahedron, 35, 567, 1979) oppure riduzione con boroidruro di sodio in THF -1- MeOH (Bull. Chem. Soc. Japan, 57, 1948, 1984 o Synth. Commun., 12, 463, 1982); alchilcarbonile per formazione di un cloruro acilico e successiva reazione con alogenuri di alchilmagnesio in THF come solvente, ad una temperatura in un intervallo da -78 a 30*C (Tetrahedron Lettere, 4303, 1979), oppure con alogenuri di alchilcadmio o dialchilcadmio in presenza di KgCl2 o Liei (J. Org. Chem., 47, 2590, 1982). Un altro gruppo in cui R1 come metossicarbonile può essere convertito è un anello eteroaromatico sostituito, come un ossadiazolo (J. Med. Chem. , 34, 2726, 1991).
Lo Schema 2 riassume alcune procedure sopra descritte per convertire un composto di formula (le) o (I) , in cui X' è ossigeno, R' è COOMe, Ar 1 e da R'^ a R' 5 sono come descritti nella formula (I), in un altro composto di formula (I) .
I composti di formula (I) possono essere convertiti nei loro sali di addizione con acidi farmaceuticamente accettabili per reazione con gli acidi organici o minerali appropriati.
I solvati dei composti di formula (I) possono essere formati per cristallizzazione o ricristallizzazione dal solvente appropriato. Per esempio, gli idrati,possono essere formati per cristallizzazione o ricristallizzazione da soluzioni acquose o da soluzioni in solventi organici contenenti acqua.
Anche i sali o solvati dei composti di formula (I) che non sono farmaceuticamente accettabili, possono essere utili come intermedi nella produzione di sali o solvati
conseguenza anche tali sali o solvati fanno parte di questa invenzione.
Come sopra menzionato, i composti di formula (I) possono esistere in più di una forma stereoisomera e il procedimento dell'invenzione produce racemati così come forme enantiomerìcamente pure. Per ottenere gli enantiomeri puri, ammine primarie o secondarie appropriate enantiomericamente pure di formula (Illd)o (Ille)
vengono fatte reagire con i composti di formula (II), per otter.ere i composti di formula (I'd)o (Te).
I composti di formula (I 'd) o (I'e) possono successivamente essere convertiti nei composti di formula (Id) o (le) con i metodi di conversione sopra menzionati.
(M)
I «composti di formula (II) sono conposti noti oppure possono essere preparati da composti noti con metodi noti.
Per esempio,il composto di formula (II) in cui X'è ossigeno,R^, R‘4 e R'5 sono idrogeno,è descritto in Pfitzinger,J.PraJct. Chem.,38, 582, 1882 e in Pfitzinger, J. Prakt. Chem., 56, 293, 1897; il composto di formula (II)in cui X'è ossigeno, R'3 e R'4 sono idrogeno e R'g è 2-piridile è descritto in Risaliti, Rie. Scient., 28, 561, 1958; i composti di formula (II) in cui X*è ossigeno,R'3 e R'4 sono idrogeno e R'5 è o-, m- e p-clorofenile, o-fluorofenile e 3,4-diclorofenile sono descritti in Brcwn et al., J. Am. Chem. Soc., 68, 2705, 1946; il composto di formula (II), in cui X' è ossigeno,R'3 e R'4 sono idrogeno e R'5 è p-metossifenile è descritto in Ciusa e Luzzatto, Gazz. Chim. Ital., 44, 64, 1914; il composto di formula (II), in cui X' è ossigeno, R*3 e R'4 sono idrogeno e R'5 è m-trifluorometilfenile è descritto in Shargier and Lalezari, J. Chem.Eng. Data, 8, 276, 1963; il composto di formula (II), in cui X*è ossigeno, R’3 e R'4 sono idrogeno e R'j è pfluorofenile è descritto in Bu Hoi et al., Ree. Trav. Chim., 68, 781, Bianchetti Giuseppe ed altri 1949; il composto di formula (II), in cui X' è ossigeno, R*3 e R'4 sono idrogeno e R'5 è p-metilferrile è descritto in Prevost et al., Conpt. Rend. Acad. Sci., 258, 954, 1964; il composto di formula (II), in cui X' è ossigeno, R'3 e R'4 sono idrogeno e R'5 è p-bromoferrile è descritto in Nicolai et al., Eur. J. Med. Chem., 27, 977, 1992; il composto di formula (II), in cui X' è ossigeno, R'4 e R's sono idrogeno e R'3 è 6-metile è descritto in Buchmann and Howton, J. Am. Chem. Soc., 68, 2718, 1946; il composto di formula (II), in cui X' è ossigeno, R'4 e R*5 sono idrogeno e R'3 è 8-nitro è descritto in Buchmann et al., J. Am. Chem. Soc., 69, 380, 1947; il composto di formula (II), in cui X1 è ossigeno, R*4 è idrogeno, R'3 è 6-cloro, R15 è p-clorofenile è descritto in Lutz et al., J. Am. Chem. Soc., 68, 1813, 1946; il conposto di formula (II), in cui X' è ossigeno, R'3 e R'4 sono idrogeno e R'5 è 2-tiazolile è descritto nella domanda di brevetto europeo EP 112,776; i conposti di formula (II), in cui X' è ossigeno, R^ è 8-trifluorometile, R*4 è idrogeno e R15 è fenile, o- e p-fluorofenile, 3,4-diclorofenile, p-metossifenile sono descritti in Nicolai et al., Eur. J. Med. Chem., 27, 977, 1992; i conposti di formula (II), in cui X' è ossigeno, R'j è 6-bromo, R'4 è idrogeno e R's è fenile o p-fluorofenile sono descritti in Nicolai et al., Eur. J. Med. Chem., 27, 977, 1992; altri conposti di formula (II) sono descritti in Ger. Offen. DE 3,721,222 e nella domanda di brevetto europeo EP 384,313.
I composti di formula (III), (Illd) e (Ille) sono conposti conraercialmente disponibili oppure possono essere preparati da composti noti con metodi noti (per esempio, i composti di formula (III) in cui R' ò alcossicarbonile, R'^ e R'2 sono idrogeno e Ar' è come definito per i composti di formula (I), sono descritti in Liebigs Ann. der Chemie, 523, 199, 1936.
L'attività ..dei composti di formula (I) come antagonisti del recettore NK3 nelle prove standard indica che essi sono di potenziale utilità terapeutica nel trattamento di Disturbi sia Primari sia Secondari precedentemente indicati. Il ritrovamento che gli antagonisti del recettore NK3 hanno potenziale utilità terapeutica nel trattamento dei Disturbi Secondari è nuovo, e un ulteriore aspetto della presente invenzione fornisce l'uso di un antagonista del recettore NK3 per il trattamento dei Disturbi Secondari. Viene fornito anche l'uso di un antagonista del recettore NK3 nella fabbricazione di un medicamento utile per il trattamento di uno qualsiasi dei Disturbi Secondari.
La presente invenzione fornisce anche un composto di formula (I), o un suo sale o solvato farmaceuticamente accettabile, per uso come sostanza terapeuticamente attiva.
La presènte invenzione fornisce inoltre una composizione farmaceutica che comprende un composto di formula (I), o un suo sale o solvato farmaceuticamente accettabile, e un veicolo farmaceuticamente accettabile.
La presente invenzione fornisce anche l'uso di un conposto di formula (I), o di un suo sale o solvato farmaceuticamente accettabili, nella fabbricazione di un medicamento per il trattamento dei Disturbi Primari e Secondari precedentemente individuati.
Tale medicamento, e una composizione dell’invenzione, possono essere preparati miscelando un composto dell1invenzione con un opportuno veicolo, che può contenere un diluente, legante, riempitivo, disintegrante, agente aromatizzante, agente colorante, lubrificante o conservante in modo convenzionale.
Questi eccipienti convenzionali possono essere impiegati per esempio nella preparazione di composizioni di agenti noti, per il trattamento delle condizioni.
Preferibilmente,una composizione farmaceutica dell’invenzione è in forma di dosaggio unitario e in una forma adatta per l'uso nel campo medico o veterinario. Per esempio, tali preparazioni possono essere in forma confezionata accompagnata da istruzioni scritte o stampate per uso come agente nel trattamento di ognuna delle condizioni.
L'intervallo di dosaggio adatto per i composti dell'invenzione dipende dal composto che sarà impiegato e dalle condizioni del paziente. Esso dipenderà anche, tra l'altro, dalla relazione tra la potenza e l’assorbibilità,dalla frequenza e dalla via di somministrazione.
Il composto o composizione dell'invenzione può essere formulato per qvialsiasi via di somministrazione ed è preferibilmente in forma di dosaggio unitario o in una forma tale che un paziente umano possa autosomministrarsela in un singolo dosaggio. Vantaggiosamente, la coiiposizione è adatta per la somministrazione orale, rettale, topica, parenterale,endovenosa o intramuscolare. Le preparazioni possono essere formulate per dare un lento rilascio del principio attivo.
Le conposizioni possono essere, per esempio, sotto forma di compresse, capsule, bustine, fiale, polveri, granuli, pastiglie, polveri r icostituibili , o preparazioni liquide, per esempio soluzioni o sospensioni, o supposte.
Le conposizioni, per esempio quelle adatte per la somministrazione orale, possono contenere eccipienti convenzionali quali agenti leganti, per esempio sciroppo, acacia, gelatina, sorbitolo, adragante, o polivinilpirrolidone; riempitivi, per esempio lattosio, zucchero, amido di mais,fosfato di calcio, sorbitolo o glieina; lubrificanti per compressatura, per esempio stearato di magnesio; disintegranti, per esempio amido,polivinilpirrolidone, amido sodio glicolato o cellulosa microcristallina; o agenti indurenti farmaceuticamente accettabili quali sodio laurilsolfato.
Le composizioni solide possono essere ottenute con metodi convenzionali di miscelazione, riempimento, compressatura o simili. Possono essere usate ripetute operazioni di miscelazione per distribuire il principio attivo in quelle composizioni che impiegano grandi quantità di riempitivi. Quando la composizione è sotto forma di compressa, polvere o pastiglia, può essere usato qualsiasi veicolo adatto per la formulazione dì conposizioni farmaceutiche solide, per esempio stearato di magnesio,amido,glucosio, lattosio, saccarosio, farina di rìso e gesso.
Le compresse possono essere rivestite secondo metodi noti nella normale pratica farmaceutica, in particolare con rivestimenti gastroresistenti. La composizione può anche essere sotto forma di capsula da deglutire,per esempio di gelatina contenente il composto, se desiderato con un veicolo o altri eccipienti.
Le composizioni liquide per la somministrazione orale possono essere sotto forma, per esempio, di emulsioni, sciroppi o elisir, o possono essere presentate cane prodotto secco da ricostituire con acqua o altro veicolo opportuno prima dell'uso. Tali conposizioni liquide possono contenere additivi convenzionali quali agenti sospendenti, per esempio sorbitolo, sciroppo, metilcellulosa, gelatina, idrossietilcellulosa, carbossimetilcellulosa, gel di stearato di alluminio, grassi commestibili idrogenati; agenti emulsionanti, per esempio lecitina, sorbitan monooleato, o gomma acacia; veicoli acquosi o non acquosi, che comprendono oli commestibili, per esempio, olio di mandorle, olio di cocco frazionato, esteri oleosi, per esempio, esteri di glicerina, o giicol propilenico, o alcol etilico, glicerina, acqua o soluzione fisiologica; conservanti, per esempio p-idrossibenzoato di metile o di propile o acido sorbico; e, se desiderato, convenzionali agenti aromatizzanti o coloranti.
I composti di questa invenzione possono anche essere somministrati attraverso una via non orale. Secondo la consueta procedura farmaceutica, le composizioni possono essere formulate, per esempio per la somministrazione rettale come supposta. Esse possono anche essere formulate, per la presentazione sotto forma iniettabile, in una soluzione, sospensione o emulsione acquosa o non acquosa, in un liquido farmaceuticamente accettabile, per esempio acqua sterile apirogena o olio accettabile per somministrazione parenterale o una miscela di liquidi. Il liquido può contenere agenti batteriostatici, antiossidanti o altri conservanti, tamponi o soluti per rendere la soluzione isotonica con il sangue, agenti ispessenti, agenti sospendenti o altri additivi farmaceuticamente accettabili. Tali forme saranno presentate sotto forma di dosaggio unitario quali fiale o dispositivi per iniezione monouso o in forme multidosaggio quali flaconi, dai quali può essere prelevata l'appropriata dose, o una forma solida o concentrata che può essere usata per preparare una formulazione iniettabile.
I composti di questa invenzione possono anche essere somministrati per inalazione, attraverso la via nasale o orale. Tale somministrazione*9 può essere effettuata con una formulazione spray comprendente un composto e un carrier opportuno, eventualmente sospeso ad esempio in un propellente idrocarburico.
Formulazioni spray preferite comprendono particelle di composto micronizzate in combinazione con un tensioattivo, solvente o agente disperdente per prevenire la sedimentazione delle particelle sospese. Preferibilmente, la granulometria del composto è da circa 2 a 10 μ.
Ito'ulteriore modalità di somministrazione dei composti dell'invenzione comprende la cessione transdermica utilizzando una formulazione di cerotto cutaneo. Una formulazione preferita comprende un composto disperso in un adesivo sensibile alla pressione che aderisce alla pelle, permettendo così che il conposto diffonda dall'adesivo attraverso la pelle per essere ceduto al paziente. Per una velocità costante di assorbimento percutaneo , si possono usare adesivi sensibili a pressione noti nella tecnica, quali gomma naturale o silicone.
Come sopra menzionato, la dose efficace di composto dipende dal particolare composto impiegato, dalle condizioni del paziente e dalla frequenza e via di somministrazione. Una dose unitaria generalmente conterrà da 20 a 1000 rag e preferibilmente conterrà da 30 a 500 mg, in particolare 50, 100, 150, 200, 250, 300, 350, 400, 450 o 500 mg. La composizione può essere somministrata una o più volte al giorno, per esempio 2, 3 o 4 volte al giorno, e la dose totale giornaliera per un adulto di 70 kg normalmente sarà nell'intervallo da 100 a 3000 mg. Alternativamente, la dose unitaria conterrà da 2 a 20 mg di principio attivo e sarà somministrata in dosi multiple,se desiderato,per dare la dose giornaliera di cui sopra.
Se i composti vengono somministrati secondo l'invenzione non sono previsti effetti tossicologici inaccettabili.
La presente invenzione fornisce anche un metodo per il trattamento e/o la profilassi delle Condizioni Primarie e Secondarie nei mammiferi, in particolare negli esseri umani, che comprende la somministrazione al mammifero che necessita di tale trattamento e/o profilassi di una quantità efficace di un composto di formula (I) o di un suo sale o solvato farmaceuticamente accettabile.
L'invenzione fornisce altresì un metodo per il trattamento e/oppure la profilassi delle Condizioni Secondarie in mammiferi, particolarmente negli esseri umani, che comprende la somministrazione al mammifero che necessiti di tale trattamento, e/oppure profilassi di una quantità efficace dell’antagonista del recettore NK3.
L'attività dei composti della presente invenzione,cane leganti del recettore NK3, è determinata dalla loro capacità di inibire il legame dei leganti radiomarcati del recettore
Senktide, ai recettori NK3 di cavia e umani (Renzetti et al., 1991, Neuropeptide, 18, 104-114; Buell et al., 1992, FEBS, 299{1), 90-95; Chung et al, 1994, Biochem.Biophys. Res. Commun., 198(3), 967-972). Le prove di legame utilizzate consentono la determinazione della concentrazione di ogni singolo composto necessaria per ridurre del 50% il legame specifico di [125I]-[Me-Phe7]-NKB e [3⁄4]-Senktide al recettore NK3 in condizioni di equilibrio.Le prove di legame forniscono per ogni coirposto saggiato le medie dei valori di IC50 di 2-5 esperimenti separati realizzati in triplicato o in quadruplicato. I conposti più potenti della presente invenzione mostrano valori di IC5Q nell'intervallo di 1-1000 nM; in particolare, nelle membrane corticali di cavia, per spostamento di [3⁄4]-Senktide, i composti degli Esempi 22, 47, 48 e 85 mostrano valoridi (nM)rispettivamente di 5,6, 8,8,12,0 e 4,8 (n=3).
L'attività Nl^-antagonista dei composti della presente invenzione è determinata dalla loro capacità di inibire la contrazione dell'ileo di cavia indotta da Senktide (Maggi et al., 1990, Br. J. Pharmacol., 101, 996-1000) e la mobilizzazione di Ca++"mediata da recettori NK3 umani (Mochizukì et al., 1994, J. Biol. Chem., 269, 9651-9658). La prova funzionale sulla cavia fornisce per ogni composto saggiato medie dei valori di % di 3-8 esperimenti separati, dove KB è la concentrazione del composto individuale richiesta per produrre uno spostamento verso destra di due volte nella curva dose-risposta di Senktide.
Le prove funzionali sui recettori umani consentono la determinazione della concentrazione di ogni singolo composto necessaria per ridurre del 50% (valori di IC50) la mobilizzazione del Ca** indotta dall'agonista NKB. In questa prova i conposti della presente invenzione si confortano da antagonisti.
Il potenziale terapeutico dei conposti della presente invenzione nel trattamento delle Condizioni può essere determinato utilizzando modelli di malattia con i roditori.
Le seguenti Descrizioni illustrano la preparazione degli intermedi, mentre gli Esenpi illustrano la preparazione dei composti della presente invenzione. I conposti degli Esenpi sono riassunti nelle Tabelle 1-5.
DESCRIZIONE 1
2-fenil-4-chinolincarbonil cloruro
11,7 mi (136,3 mmoli) di ossalil cloruro vengono sciolti in 150 mi di La soluzione viene raffreddata a -10’C e vengono aggiunti, in più' porzioni, 20 g (80,2 mmoli) di acido 2-fenil-4-chinolincarbossilico, commercialmente disponibile. La miscela di reazione viene lasciata a se', a temperatura ambiente, per tutta la notte e poi evaporata a secco sotto vuoto. Si ottengono 22 g del prodotto desiderato, utilizzato senza ulteriori purificazioni.
DESCRIZIONE 2
acido 2-fenil-7-metossi-4-chinolincarbossilico
5 g (28,2 mmoli) di 6-metossiisatina, 4 mi (33,8 mmoli) di acetofenone e 5,2 g (92,6 irmoli) di idrossido di potassio vengono sciolti in 22,9 mi di EtOH assoluto e la sospensione viene scaldata a 80*C per 42 ore. La miscela di reazione viene raffreddata, vengono aggiunti 50 mi di acqua e la soluzione viene estratta con 50 mi di Et^ -La fase acquosa, raffreddata con ghiaccio, viene acidificata a pH 1 con HCl al 37% e il precipitato viene raccolto per filtrazione, lavato con acqua e asciugato sotto vuoto a 40*C. Si ottengono 7,0 g del prodotto desiderato.
DESCRIZIONE 3
2-fenil-7-metossi-4-chinolincarbonil cloruro
2,8 mi (32,3 manoli) di ossalil cloruro vengono sciolti in 60 mi di CH2CI2· Da soluzione viene raffreddata a -10'C e vengono aggiunti, in più1 porzioni, 6 g (19,0 limoli) di acido 7-metossi-2-fenil-4-chinolincarbossilico. La miscela di reazione viene lasciata a se', a temperatura ambiente, per tutta la notte e poi evaporata a secco sotto vuoto. Si ottengono 7,0 g del prodotto desiderato, utilizzato senza ulteriori purificazioni.
DESCRIZIONE 4
acido 2-fenil-7-idrossi-4-chinolinearbossilioo iodidrato
1,5 g (5,4 mmoli) di acido 7-metossi-2-fenil-4-chinolincarbossilico vengono aggiunti, in più' porzioni,a 50 mi di HI al 57%.La miscela di reazione viene scaldata a ricadere sotto vigorosa agitazione magnetica per 5 ore e poi evaporata a secco sotto vuoto per fornire 2,1 g del prodotto desiderato.
DESCRIZIONE 5
acido 2-(2-tienil)-4-chinolincarbossilioo
5 g (34,0 ranoli) di isatina, 4,4 mi (40,8 mmoli) di 2-acetiltiofene e 6,3 g (112,2 mmoli)di idrossido di potassio vengono sciolti in 40 mi di EtOH assoluto e la sospensione viene scaldata a 80*C per 16 ore. La miscela di reazione viene raffreddata,vengono aggiunti 50 mi di acqua e la soluzione viene estratta con 50 mi di Et20.La fase acquosa,raffreddata con ghiaccio, viene acidificata a pH 1 con HC1 al 37% e il precipitato viene raccolto per filtrazione, lavato con acqua, asciugato sotto vuoto a 40‘C e triturato con AcOEt. Si ottengono 4,8 g del prodotto desiderato.
DESCRIZIONE 6
acido 2- ( 2-fur il ) -4-chino linear boss ilicx>
5 g (34,0 mmoli) di isatina, 4 mi (40,8 mmoli) di 2-acetilfurano e 6,3 g (112,2 mmoli) di idrossido di potassio vengono sciolti in 40,9 mi di EtOH assoluto e la sospensione viene scaldata a 80’C per 12 ore. La miscela di reazione viene raffreddata,vengono aggiunti 50 mi di acqua e la soluzione viene estratta con 50 mi di Et20.La fase acquosa,raffreddata con ghiaccio, viene acidificata a pH 1 con HCl al 37% e il precipitato viene raccolto per filtrazione, lavato con acqua e asciugato sotto vuoto a 40*C. Si ottengono 8,5 g del prodotto desiderato.
DESCRIZIONE 7
2-(2-furil)-4-chinolincarbonil cloruro
5,2 mi (60,4 mmoli) di ossalil cloruro vengono sciolti in 70 mi di
La soluzione viene raffreddata a -10*C e vengono aggiunti, in più'porzioni,8,5 g (35,5 mmoli)di acido 2-(2-furil)-4-chinolincarbossilico. La miscela di reazione viene lasciata a se', a temperatura ambiente,per tutta la notte e poi evaporata a secco sotto vuoto. Si ottengono 9,2 g del prodotto desiderato, utilizzato senza ulteriori purificazioni.
DESCRIZIONE 8
acido 2-(4-piridil)-4-chinolincarbossilico cloridrato
5 g (34,0 mmoli) di isatina, 4,5 mi (40,8 mmoli) di 4-acetilpiridina e 6,3 g (112,2 mmoli) di idrossido di potassio vengono sciolti in 40 mi di EtOH assoluto e la sospensione viene scaldata a 80*C per 12 ore. La miscela di reazione viene raffreddata, vengono aggiunti 50 mi di acqua e la soluzione viene estratta con 50 mi di Et20. La fase acquosa, raffreddata con ghiaccio, viene acidificata a pH 1 con HCl al 37% e il precipitato viene raccolto per filtrazione e lavato con acqua. La soluzione acquosa viene evaporata a secco sotto vuoto, il residuo viene triturato con EtOH e filtrato via. L'evaporazione del solvente fornisce 6,0 g di grezzo che, unito al precipitato ottenuto in precedenza, viene ricristallizzato da toluene contenente tracce di MeOH. Si ottengono 4,5 g del prodotto desiderato.
DESCRIZIONE 9
2-(4-piridil)-4-chinolincarbonil cloruro cloridrato
1,3 mi (10,4 mmoli) di ossalil cloruro vengono sciolti in 60 mi di
La soluzione viene raffreddata a -10eC e vengono aggiunti, in
più' porzioni, 3,0 g (14,4 mmoli) di acido 2-(4-piridil)-4-chinolincarbossilico cloridrato. La miscela di reazione viene lasciata a se1, a temperatura ambiente, per 72 ore e poi evaporata a secco sotto vuoto. Si ottengono 4,0 g del prodotto desiderato, utilizzato senza ulteriori purificazioni.
ESEMPIO 1
(R,S)-N-{ a-HDetiUbenzil)-2-fenilchinolina-4-carbossammide
1,2 mi (9,4 mmoli) di (R,S) a-metilbenzilammina e 1,6 mi (11,7 rranoli) di trietilammina (TEA) vengono sciolti, sotto azoto, in 50 mi di una miscela 1:1 di anidro e di 2-fenil-4-chinolincarbonil cloruro, sciolti in 50 mi di una miscela 1:4 di
anidro e DMF, vengono gocciolati nella soluzione dell'ammina,
raffreddata con un bagno di ghiaccio. La reazione viene mantenuta per 1 ora tra 0* e 5’C e poi a temperatura ambiente per tutta la notte. La miscela di reazione viene evaporata a secco sotto vuoto ed il residuo viene sciolto in AcOEt e lavato due volte con una soluzione satura di NaHC03. La fase organica viene separata, seccata su Na2S04, filtrata ed evaporata a secco sotto vuoto.
L'olio residuo viene cristallizzato da AcOEt per fornire 1,1 g del prodotto desiderato.
Analisi elementare:
Ca
Tr
I
30
8
2H
MS
ESEMPIO 2
S-(+)-N-(a -inetilbenzil)-2-fenilchinolina-4-carbossanmide
Preparata come descritto nell'Esempio 1 partendo da 1,2 mi (9,4 mmoli) di S-{-)-a-metilbenzilammina, 1,6 mi (11,7 mmoli) di TEA, 2,0 g (7,8 mmoli) di 2-fenil-4-chinolincarbonii cloruro in 100 mi di una miscela di CH2CI2, CH3CN e DMF. La miscela di reazione viene lavorata come descritto nell'Esempio 1. L'olio residuo viene cristallizzato da AcOEt per fornire 1,1 g del prodotto desiderato.
Lo spettro di massa è identico a quello dell'Esempio 1.
ESEMPIO 3
R-(-)-N-(α-toetilhenzil)-2-fenilchinolina-4-carbossanmide
Preparata come descritto nell'Esempio 1 partendo da 1,2 mi (9,4 mnoli) di R-(+)-α-metilbenzilammina 1,6 mi (11,7 mmoli) di TEA, 2,0 g (7,8 mmoli) di 2-fenil-4-chinolincarbonil cloruro in 100 mi di una miscela di
La miscela di reazione viene lavorata come descritto nell'Esempio 1. L'olio residuo viene cristallizzato da AcOEt per fornire 1,1 g del prodotto desiderato.
e spettro di massa sono identici a quelli degli Esempi 1 e 2.
ESEMPIO 4
(R,S)-N-[a-(metossicarbonil)benzil]-2-fenilchinolina-4-carbossammide 2,0 g (8,0 mmoli) di acido 2-fenil-4-chinolincarbossilico vengono sciolti, sotto azoto, in 130 mi di THF anidro e 100 mi di CH3CN. Si aggiungono 2,0 g (9,9 mmoli) di cloridrato dell'estere metilico della (D,L) fenilglicina e 1,5 mi (10,7 mmoli)di TEA e la miscela di reazione viene raffreddata a 5*C.
Si gocciolano 2,5 g (12,1 mmoli)di dicicloesilcarbodiimmide (DCC), sciolti in 10 mi di anidro, e la reazione viene lasciata rinvenire a temperatura ambiente e a se’per tutta la notte.
La dicicloesilurea che precipita viene filtrata via e la soluzione evaporata a secco sotto vuoto. Il residuo viene sciolto in CH2CI2 e lavato con acqua. La fase organica separata viene seccata su Na2S04 ed evaporata a secco sotto vuoto per ottenere 6,0 g di prodotto grezzo che viene sciolto in 20 mi di CH2C12 e lasciato a se' per tutta la notte. Precipita dell'altra dicicloesilurea che viene filtrata via.
La soluzione viene evaporata a secco sotto vuoto ed il residuo flash cromatografato su gel di silice (230-400 mesh) usando come eluente una miscela di esano/AcOEt 3:2 contenente lo 0,5% di NH4OH (al 28%). Il prodotto ottenuto viene triturato a caldo con i-P^ O, filtrato, lavato e seccato per fornire 1,1 g del prodotto desiderato.
C P
P
Analisi elementare:
ESQfPIO 5
(+)-(S )-N-[a(metossicarbonil)benzil]-2-fenilchinolina-4-carbossanmide 2,0 g (8,0 irenoli) di acido 2-fenil-4-chinolincarbossilico vengono sciolti, sotto azoto, in 70 mi di THF anidro e 30 mi di CH3CN.
Si aggiungono 1,7 g (8,4 mmoli) di cloridrato dell'estere metilico della (L) fenilglicina, 1,1 mi (9,9 mmoli) di N-metilmorfolina e 2,1 g (15,5 mmoli) di N-idrossibenzotriazolo (HOBT) e la miscela di reazione viene raffreddata a 0*C. Si gocciolano 1,85 g (9,0 mmoli) di DCC, sciolti in 10 mi di CH2CI2 anidro, e la reazione viene poi tenuta tra 0* e 5*C per 1 ora e a temperatura ambiente per 2 ore. La dicicloesilurea che precipita viene filtrata via e la soluzione viene evaporata a secco sotto vuoto. Il residuo viene sciolto in CH2CI2 e lavato con acqua, Na-HCO3 sol. sat., acido citrico al 5%, NaHC03 sol. sat. e NaCl sol. sat..
La fase organica separata viene seccata su Na2S04 ed evaporata a secco sotto vuoto; il residuo viene sciolto in 20 mi di CH2CI2 e lasciato a se1 per tutta la notte. Precipita dell'altra dicicloesilurea che viene filtrata via.
La soluzione viene evaporata a secco sotto vuoto per ottenere 2,6 g di prodotto grezzo che viene triturato con etere di petrolio, filtrato, lavato con i e ricristallizzato con 70 mi di i-PrOH per ottenere 1,7 g del prodotto desiderato.
1H-NMR e spettro di massa sono identici a quelli dell'Esempio 4.
ESEMPIO 6
(-)-(R)-Ν-[α-(metossicarbonil)benzil]-2-fenilchinolina-4-carbossanmide Preparata come descritto nell'Esempio 5 da 2,0 g (8,0 mmoli) di acido 2-fenil-4-chinolincarbossilico, 1,7 g (8,4 mmoli) di cloridrato dell’estere metilico della (D) fenilglicina, 1,1 mi ( 9,9 mmoli) di N-metilmorfolina,2,1 g (15,5 mmoli)di HOBT e 1,85 g ( 9,0 mmoli) di DCC in 70 mi di TKF anidro e 30 mi di CH3CN.
La miscela di reazione viene lavorata come descritto nell’Esempio 5. Il prodotto grezzo ottenuto (3,5 g)viene triturato a caldo due volte con i-Pr20, filtrato, lavato e ricristallizzato con 80 mi di i-PrOH per ottenere 2,3 g del prodotto desiderato.
1⁄2-NMR e spettro di massa sono identici a quelli degli Esempi 4 e 5.
ES&IPIO 7
(R,S) -N- [a- ( metossicarbonil ) benzil ]-2-f enil-7-metossichinolina-4-carbossairanide
1,0 g (5,0 ranoli) di cloridrato dell'estere metilico della (D,L) fenilglicina vengono sciolti, sotto azoto, in 30 mi di DMF anidra. Si aggiungono 2,5 g (18,1 mmoli) di carbonato di potassio anidro e la soluzione viene raffreddata a 0’C. Si gocciolano 0,7 g (2,3 mmoli) del prodotto della Descrizione 3, sciolti in 25 mi di DMF anidra, e la reazione viene mantenuta tra 0* e 5*C per 1 ora e a temperatura ambiente per tutta la notte.
La miscela di reazione viene evaporata a secco sotto vuoto e il residuo viene sciolto in AcOEt e lavato due volte con acqua. La fase organica separata viene seccata su Na2 iltrata ed evaporata a secco sotto vuoto.
L'olio residuo viene flash cromatografato su gel di silice (230-400 mesh) usando come eluente una miscela di esano/AcOEt 3:2 contenente lo 0.5% di NH er ottenere 0,1 g di prodotto grezzo che viene triturato con i i ottengono 0,08 g del prodotto desiderato.
ESEMPIO 8
(R,S)-N-[a-(metossicarbonil)benzil]-2-fenil-7-idrossichinolina-4-carbossamnide
Preparata come descritto nell'Esempio 5 da 2,1 g (5,3 mmoli) del prodotto della Descrizione 4, 1,08 g (5,3 mmoli) di cloridrato dell'estere metilico della (D,L) fenilglicina, 1,5 mi (10,7 mmoli) di TEA, 1,7 g (12,5 mmoli) di HOBT e 1,2 g (5,8 mmoli) di DCC in 70 mi di THF anidro e 30 mi di CH3CN.
La miscela di reazione viene lavorata come descritto nell'Esempio 5. Il prodotto grezzo ottenuto viene triturato con i-Pr^ e ricristallizzato due volte da i-PrOH per ottenere 0,06 g del prodotto desiderato.
ESEMPIO 9
(R,S)-N-[a-(carbossi)benzil]-2-fenil-7-metossichinolina-4-carbossanmide cloridrato
0,18 g (0,4 mmoli) del prodotto dell’Esempio 7 vengono sciolti in 10 mi di HC1 al 10% e 5 mi di diossano. La miscela di reazione viene scaldata a ricadere sotto agitazione magnetica per 3 ore e poi evaporata a secco sotto vuoto.
Il prodotto grezzo viene triturato a caldo con AcOEt (contenente qualche goccia di EtOH) per fornire 0,16 g del prodotto desiderato.
M
ESEMPIO 10
(R,S)-Η-[α-(metilanminocarbonil)benzil]2-fenilchinolina-4-carbossanmide 0,45 g (1,1 mmoli) del prodotto dell'Esempio 4 vengono sciolti in 40 mi di M d°P° l'aggiunta di una quantità catalitica di NaCN la miscela di reazione viene scaldata a 70 "C per 1 ora in un apparato di ?arr. La pressione interna sale a 40 psi.
La soluzione viene quindi evaporata a secco sotto vuoto ed il residuo viene triturato con acqua, filtrato, seccato e ricristallizzato con una miscela di i-PrOH (50 mi) e EtOH (30 mi) per ottenere 0,2 g del prodotto desiderato.
Analisi elementare:
I
M
ESEMPIO 11
{R,S)-N-[a(metossicarbonil)benzil]-2-(2-tienil)chinolina-4-carbossaniaide Preparata come descritto nell'Esempio 5 da 2,0 g (7,3 mmoli) di acido 2-(2-tienil)-4-chinolincarbossilico, 1,7 g (8,4 mmoli) di cloridrato dell'estere metilico della (D,L) fenilglicina, 1,1 mi (10 mmoli) di N-metilmorfclina, 2,1 g (15,5 mmoli) di HOBT e 1,85 g (9,0 mmoli)di DCC in 70 mi di THF anidro e 30 mi di CH3CN.
La miscela di reazione viene lavorata come descritto nell'Esempio 5. Il prodotto grezzo ottenuto viene cristallizzato da AcCEt e poi ricristallizzato da EtOH assoluto per ottenere 0,9 g del prodotte desiderato.
Analisi elementare:
ESEMPIO 12
(R,S)-N-[a-{metossicarbonil )benzil]-2-(2-furil)chinolina-4-carbossamnide Preparata come descritto nell’Esempio 1 da 7,2 g {35,5 mmoli) di cloridrato dell'estere metilico della (D,L) fenilglicina, 12,4 mi (88,3 mmoli) di TEA e 9,1 g (35,5 mmoli) di 2-(2-furil)-4-chinolincarbonil cloruro in 350 mi di una miscela di CH2CI2, CH3CN e DMF. La miscela di reazione viene lavorata come descritto nell'Esempio 1. Il prodotto grezzo viene triturato con MeOH per fornire 3,3 g del prodotto desiderato.
Analisi elementare:
ESEMPIO 13
(R,S)-N-[a-(metossicarbonil)benzil]-2-(4-piridil)chinDlina-4-carbossammide
Preparata come descritto nell'Esempio 1 da 3,4 g (16,7 mmoli) di cloridrato dell'estere metilico della (D,L) fenilglicina, 3,9 mi (27,8 mmoli) di TEA e 3,0 g (11,1 mmoli) di 2- ( 4-piridil ) -4-chinol incarbonii cloruro in 100 mi di una miscela di CH2C1⁄2/ ^3^ e DMF. La miscela di reazione viene lavorata come descritto nell'Esempio 1. Il prodotto grezzo viene ricristallizzato tre volte da AcOEt per fornire 1,9 g del prodotto desiderato.
C P
P
Analisi elementare:
ESEMPIO 14
(R,S)-N-[a-(metossicarbonil)-2-tienilmetil]-2-fenilchinolina-4-carbossanmide
Preparata come descritto nell'Esempio 1 da 1,94 g (9,4 mmoli) di cloridrato dell'estere metilico della (D,L) tienilglicina, 2,7 mi (19,5 mmoli)di TEA e 2,0 g (7,8 mmoli) di 2-fenil-4-chinolincarbonil cloruro in 100 mi di una miscela di La miscela di reazione viene lavorata come descritto nell'Esempio 1. Il prodotto grezzo viene ricristallizzato tre volte da AcOEt per fornire 0,66 g del prodotto desiderato.
Analisi elementare:
ESEMPIO 15
(R,S) -H-[a-(raetossicarbonilmet il)benzil ]-2-f enilchinolina-4-carbossanmide
Preparata come descritto nell'Esempio 5 da 1,39 g (5,6 irmeli) di acido 2-fenil-4-chinolincarbossilico, 1,2 g (5,6 mmoli) di cioridrato dell1 (R,S) 3-ammino-3-fenilpropr ionato di metile, 0,78 mi (5,6 mmoli) di TEA, 1,51 g (11,2 mmoli) di HOBT e 2,31 g (11,2 mmoli) di DCC ir. 10 mi di THF anidro, 4 mi di La miscela di reazione viene lavorata come descritto nell'Esempio 5. Il prodotto grezzo viene sciolto in lasciato a 0eC per tutta la notte. La dicicloesilurea che precipita viene filtrata via. La soluzione viene evaporata a secco sotto vuoto per ottenere 1,4 g di prodotto grezzo che viene triturato con una miscela di i-Pr^/ acetone 99:1. Si ottengono 1,2 g del prodotto desiderato.
Tabella seguente.
ESEMPIO 93
(R,S)-N-[a-(MetossicarbanilJbenzil]-2-(p-clorofenil)chinolina-4-carbossammide
2 g (7,0 mmoli) di acido 2-(p-clorofenil)chinolin-4-carbossilico e 1,7 mi (15,4 mmoli) di N-metilmorfolina vengono sciolti,sotto azoto, in 50 mi di THF anidro.
La soluzione viene raffreddata a -20*C e si aggiungono 0,91 mi (7,0 mmoli)di cloroformiato di isobutile.Dopo 20 minuti, si aggiungono 2,12 g (10,5 mmoli) di cloridrato dell'(R,S) fenilglicinato di metile e 1,3 mi (11,9 mmoli) di N-metilmorfolina, sciolti in 30 mi di THF anidro; la miscela di reazione viene quindi agitata a temperatura ambiente per tutta la notte.
Si aggiungono 5 mi di e la miscela di reazione viene evaporata sotto vuoto a secchezza. Il resìduo viene disciolto in lavato con una soluzione satura di e la fase organica, anidrificata su
viene evaporata sotto vuoto a secchezza.
Il residuo oleoso viene purificato mediante cromatografia flash su gel di silice 230-400 mesh, eluendo con una miscela di esano/etere isoprcpilico 7:3, per dare 0,9 g del prodotto grezzo, che viene ricristallizzato tre volte da iPrt^/toluene per fornire 0,5 g del prodotto desiderato.
ESEMPIO 94
(R)-N-[a-(Metossicarbonil)-4-oetossibenzil]-2-fenilchinolina-4-carbossammide
0,62 g (1,5 nrnoli) di (R)-N-[a-(metossicarbonil)-4-idrossibenzil]-2-fenilchinolina-4-carbossammide (composto dell'Es. 83) vengono sciolti in 30 mi di acetone anidro e 2 mi di DMF anidra; si aggiungono 0,14 g (0,75 nmoli) di K2CO3 e la miscela di reazione viene lasciata in agitazione per 30 minuti.
Si aggiungono quindi, a temperatura ambiente, 0,093 mi (1,5 mmoli) di ioduro di metile e la miscela di reazione viene scaldata a 40*C per 4 ore. Di nuovo si aggiungono 0,104 g (0,75 mmoli) di K2CO3 e 0,093 mi (1,5 mmoli) di ioduro di metile e la miscela scaldata a ricadere per altre 6 ore.
La reazione viene quindi evaporata sotto vuoto a secchezza e il residuo sciolto in AcOEt e lavato con H^p. La fase organica, seccata su
viene nuovamente evaporata sotto vuoto a secchezza. Il residuo
viene cristallizzato da ^ per dare 0,45 g del prodotto desiderato.
SSBtPIO 95
(R,S)-H- [a-(Metossicarbonil )-a-(metil )benzil]-N-tnetil-2-feni lchinolina-4-carbossarrmide cloridrato
0,50 g (1,3 mmoli) di (R,S)-N-[ a-(metossicarbonil) benzil] -2-fenilchino 1ina-4-car bossammide (composto dell'Es. 4) vengono sciolti, sotto azoto, in 10 mi di DMF anidra.
La soluzione viene raffreddata a 0*C e si aggiungono 0,052 g (1,3 mmoli) di NaH al 60%; dopo 20 minuti a 0*C, la reazione viene portata a temperatura ambiente e si aggiungono 0,09 mi (1,4 mmoli) di Mei. La miscela di reazione viene quindi agitata a temperatura ambiente per tutta la notte e, successivamente, la procedura viene ripetuta aggiungendo altri 0,052 g (1,3 mmoli) di NaH al 60% e 0,1 mi (1,6 mmoli) di Mei.
Dopo 6 ore a temperatura ambiente, si aggiungono 10 mi di soluzione satura di e quindi la miscela di reazione viene evaporata a secchezza. Il residuo viene sciolto in Θ lavato con acqua; la fase organica viene quindi separata, seccata su ed evaporata a secchezza.
Il residuo oleoso viene purificato per cromatografia flash su gel di silice 230-400 mesh, eluendo con una miscela di esano/acetato d'etile 3 : 2, contenente lo 0,5% di NH4OH concentrata a dare 0,18 g del prodotto grezzo,che viene disciolto in Et20 e trattato con per fornire 0,15 g del prodotto desiderato.
ESB4PIO 96
(R,S)-ΓΪ-[a-(Metilcarbonil)benzil]-2-fenilchinolina-4-carbossanmide 0,27 mi (3,1 mmoli) di cloruro di ossalile vengono sciolti, sotto
La soluzione viene raffreddata a -55*C e si gocciolano 0,22 mi (3,1 mmoli) di DMSO, sciolti in 0,7 mi di anidro, mantenendo la temperatura sotto i -50*C. La reazione viene agitata a -55'C per 7 minuti e successivamente si aggiungono 0,97 g (2,5mmoli) di (R,S)-N-[a-(1-idrossietil)benzil3—2—fenilchinolina-4-carbossanmde (composto dell'Es. 17), sciolti in 25 mi di anidro, mantenendo la temperatura tra -50 e -55*C.
Dopo 30 minuti a -55*C, si aggiungono 1,9 mi (13,6 mmoli) di TEA senza superare i -40*C; la reazione viene quindi portata lentamente a temperatura ambiente e agitata per altri 15 minuti.
La reazione viene spenta con 5 mi di ed estratta con ; la fase organica viene lavata con , acido citrico al 20%, soluzione satura di e ancora satura di sale; la fase organica viene quindi separata, seccata su ed evaporata a secchezza.
Il residuo oleoso viene purificato mediante cromatografia flash su gel di silice 230-400 mesh, eluendo con una miscela di esano/acetato d'etile 70 : 30, contenente lo 0,5% di NH4OH concentrata, per dare 0,64 g di prodotto grezzo, che viene triturato con una miscela di
PrOH calda nel rapporto di 2:1; il precipitato viene filtrato, lavato e seccato per dare 0,5 g del prodotto desiderato.
ESEMPIO 97
(R,S)-N-[a-(2-Idrossietil)benzìl]-2-femlchinolina-4-carbossaninide 0,7 g (1,7 mmoli) di (R,S)-N-[a-(metossicarbonilmetil)benzil]-2-fenilchinolina-4-carbossammide (composto dell'Es. 15) vengono disciolti, sotto azoto, in 50 mi di t-BuOH e 2 mi di MeOH e la reazione scaldata a ricadere.
Si aggiungono in 15 minuti alla soluzione bollente 60 mg (1,6 mmoli)di NaB^. La miscela di reazione viene scaldata a ricadere per 6 ore, spenta con 5 mi di soluzione satura di e quindi evaporata a secchezza sotto vuoto. Il residuo viene sciolto in e lavato con acqua satura di sale; la fase organica viene quindi separata, seccata su
ed evaporata sotto vuoto nuovamente a secchezza.
Il prodotto grezzo viene purificato mediante cromatografia flash su gel di silice 230-400 mesh,eluendo con una miscela di contenente lo 0,5% di NH4OH concentrata e quindi ricristallizzato da i-PrOH per dare 0,19 g del prodotto desiderato.
ESEMPIO 98
(S)-N-(a-Ftilbenzil)-3-(2-dimetilaniainoetoGSÌ)-2-fenilchinolina-4-carbossamnide cloridrato
0,62 g (1,6 iranoli) di (S)-N-(α-etilbenzil)-3-idrossi-2-fenilchinolina-4-carbossammide cloridrato (conposto dell'Es. 85)vengono sciolti in 30 mi di DMF anidra.
Si aggiungono 0,58 g (4,0 mmoli) di cloridrato di dimetilamminoetìlcloruro e 0,56 g (4,0 mmoli) di K2CO3 e la miscela di reazione viene scaldata a ricadere per 20 ore.
Il viene successivamente filtrato via e la soluzione evaporata sotto vuoto a secchezza; il residuo, sciolto in AcOEt viene lavato con e acido citrico al 20%. La fase acquosa viene resa alcalina con NaOH 2 N ed estratta con AcOEt; viene quindi successivamente lavata con acqua satura di sale, separata, seccata su
ed evaporata a secchezza.
Il residuo viene purificato mediante cromatografia flash su gel di silice 230-400 mesh, eluendo con una miscela di : 2, contenente lo 0,4% di concentrata e successivamente con
10, contenente lo 0,6% di concentrata per dare 85
mg del prodotto grezzo, che viene sciolto in AcOEt e trattato con
per fornire 75 mg del prodotto desiderato.
ESEMPIO 99
(S)-N-(α-Etilbenzil)-3-acetilammino-2-fenilchinolina-4-carbossanmide 0,40 g (1,05 mmoli) di (S)-N-(α-etilbenzil)-3-ammino-2-fenilchinolina-4-carbossammide (composto dell'Es. 69) vengono scaldati in 25 mi di anidride acetica a 70*C per 1 ora e quindi a 100*C per altre 3 ore.
La miscela di reazione viene evaporata sotto vuoto a secchezza e il residuo disciolto in AcOEt; la fase organica viene lavata con acqua, soluzione satura di acqua satura di sale, seccata su ed evaporata sotto vuoto nuovamente a secchezza.
Il prodotto grezzo (0,39 g) viene purificato mediante cromatografia flash su gel di silice 230-400 mesh, eluendo con una miscela di esano/ concentrata, 70:30:0,5 rispettivamente, per dare 0,2 g di un prodotto cromatograficamente puro che viene cristallizzato da acetone per fornire 0,14 g del prodotto desiderato.
Seguendo le procedure descritte negli Esempi precedenti sono stati preparati i composti che compaiono nell'elenco seguente:
1 ) N-[ a-[etil )benzil3-3-idrossimetil-2-fenilchinolina-4-carbossamnu.de ; 2 ) N- [a-(et il)benzil ]-3-dimetilamminometil-2-f enilchinolina-4-carbossammide ;
3) N-[l-(4-piridil)propil3-2-fenilchinolina-4-carbossammide;
4) N-[a-(etil)benzil]-5-idrossi-3-metil-2-fenilchinolina-4-carbossairmide;
5) N-[a-(etil)benzil]-7-idrossi-3-metil-2-fenilchinolina-4-carbossammide;
6 ) N- [a-(etil )benzil]-3- (metilammino)-2-f enilchinolina-4-carbossammide; 7 ) N-[a-(etil )benzil]-3-(3-dimetilammino)propossi-2-fenilchinolina-4-carbossammide ;
8) N-[a-(etil)benzil]-3-(amminoetossi)-2-fenilchinolina-4-carbossammide;
9) N-[a-{etil)benzil]-3-(1-pirrolidinil)etossi-2-fenilchinolina-4-carbossammide;
10) N-1a-(metilcarbonil)benzil]-3-metil-2-fenilchinolina-4-carbossainmide;
11) N-[a-(etil)benzi1]-5-metil-2-fenilchinolina-4-carbossammide;
12 ) N-[a-( et il ) benzil] -3 , 5-dimetil-2-f enilchinolina-4-carbossainmide .

Claims (1)

  1. RIVENDICAZIONE Conposti di formula (I) r in cui: Ar è un fenile o naftile eventualmente sostituito o un gruppo eterociclico ad anello singolo o fuso, eventualmente sostituito, di carattere aromatico, contenente da 5 a 12 atomi d'anello e comprendente fino a quattro eteroatomi nell'anello o in ciascun anello, scelti tra S, 0, N; con la condizione che Ar non sia p-isobutilfenile; R è Gu -alchile lineare o ramificato, cicloalc'nile, cicloalchilalchile, fenile eventualmente sostituito, anelli eteroaromatici eventualmente sostituiti a 5-elementi, comprendenti fino a quattro eteroatomi scelti tra 0 o N, idrossi alchile, ammino alchile, -alchilamminoalchile, di alchilamminoalchile , -acilamminoalchile, alcossialchile, alchilcarbonile, carbossi, alcossicarbo- nile, amminocarbonile, alchilamminocarbonile , di alchilamminocarbonile, alogeno alchile; R]_ e R2, che possono essere uguali o diversi, sono indipendentemente idrogeno o alchile lineare o ramificato, oppure insieme formano un gruppo in cui n rappresenta 3, 4 o 5; R3 e R4, che possono essere uguali o diversi, sono indipendentemente idrogeno, -alchile lineare o ramificato, -alchenile/ arile, ^g-alcossi, idrossi, alogeno, nitro, ciano, carbossi, carbossammido solfonammido, C}_g alcossicarbonile o trifluorometile, con fino a quattro sostituenti R3 nel nucleo chinolinico; R5 è -alchile lineare o ramificato, cicloalchile, cicloalchilalchile, arile eventualmente sostituito, o un gruppo eterociclico ad anello singolo o fuso, eventualmente sostituito, di carattere aromatico, contenente da 5 a 12 atomi nell'anello e comprendente fino a quattro eteroatomi nell'anello o in ciascun anello, scelti tra S,0,N; X è 0,So N-C≡N.
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Application Number Priority Date Filing Date Title
IT95MI000494 IT1293558B1 (it) 1995-03-14 1995-03-14 Derivati chinolinici
SK47-99A SK282722B6 (sk) 1994-05-27 1995-05-23 N-(alfa-Etylbenzyl)-3-hydroxy-2-fenylchinolín-4-karboxamid, farmaceutický prípravok s jeho obsahom a jeho použitie
SI9530709T SI0940391T1 (en) 1994-05-27 1995-05-23 Quinoline derivatives as tachykinin NK3 receptor antagonists
ES98204483T ES2227769T3 (es) 1994-05-27 1995-05-23 Derivados de quinolina como antagonistas del receptor nk3 de taquiquinina.
UA96124918A UA51623C2 (uk) 1994-05-27 1995-05-23 ПОХІДНІ ХІНОЛІНУ ЯК АНТАГОНІСТИ NK<sub>3</sub> РЕЦЕПТОРА, СПОСІБ ЇХ ОДЕРЖАННЯ, ФАРМАЦЕВТИЧНА КОМПОЗИЦІЯ НА ЇХ ОСНОВІ ТА СПОСІБ ЛІКУВАННЯ ЗАХВОРЮВАНЬ
BR9507788A BR9507788A (pt) 1994-05-27 1995-05-23 Composto ou solvato ou sal do mesmo processo para a preparação do composto composição farmacêutica antagonista do receptor de NK3 uso do composto uso do antagonista do receptor de NG3 e processo para o tratamento e/ou profilaxia de distúrbios pulmonares e distúrbios convulsivos
DK95920894T DK0804419T3 (da) 1994-05-27 1995-05-23 Quinolinderivater som tachykinin NK 3-receptor-antagonister
NZ287442A NZ287442A (en) 1994-05-27 1995-05-23 4-substituted quinoline derivatives; medicaments; use as an nk3 receptor antagonist
NZ329979A NZ329979A (en) 1994-05-27 1995-05-23 Use of NK3 receptor antagonists
ES95920894T ES2204952T3 (es) 1994-05-27 1995-05-23 Derivados de la quinoleina utiles como antagonistas del receptor nk3 de la taquiquinina.
DE69531458T DE69531458T2 (de) 1994-05-27 1995-05-23 Chinolinderivate als tachykinin nk3 rezeptor antagonisten
CA002191352A CA2191352C (en) 1994-05-27 1995-05-23 Quinoline derivatives as tachykinin nk3 receptor antagonists
AT95920894T ATE246677T1 (de) 1994-05-27 1995-05-23 Chinolinderivate als tachykinin nk3 rezeptor antagonisten
HU9603262A HU226535B1 (en) 1994-05-27 1995-05-23 Quinoline derivatives as tachykinin nk3 receptor antagonists, pharmaceutical compositions containing them, and their use
PCT/EP1995/002000 WO1995032948A1 (en) 1994-05-27 1995-05-23 Quinoline derivatives as tachykinin nk3 receptor antagonists
PT95920894T PT804419E (pt) 1994-05-27 1995-05-23 Derivados de quinolina como antagonistas do receptor de taquiquinina nk3
SI9530687T SI0804419T1 (en) 1994-05-27 1995-05-23 Quinoline derivatives as tachykinin nk 3 receptor antagonists
PL95341889A PL186665B1 (pl) 1994-05-27 1995-05-23 Pochodne chinoliny jako antagoniści receptorów NKtachykininy, sposób ich wytwarzania, kompozycja farmaceutyczna zawierająca pochodne chinoliny oraz ich zastosowanie
EP98204483A EP0940391B1 (en) 1994-05-27 1995-05-23 Quinoline derivatives as tachykinin NK3 receptor antagonists
CA002257662A CA2257662C (en) 1994-05-27 1995-05-23 Quinoline derivatives as tachykinin nk3 receptor antagonists
HU9900343A HU9900343D0 (en) 1994-05-27 1995-05-23 Use of quinoline derivatives having tachycinin nk3 receptor antagonist
AT98204483T ATE273959T1 (de) 1994-05-27 1995-05-23 Chinolinderivate als tachykinin nk3 rezeptor antagonisten
SK1514-96A SK282721B6 (sk) 1994-05-27 1995-05-23 Nepeptidové NK3 antagonistické látky, spôsob ich výroby, farmaceutické prostriedky s ich obsahom a ich použitie
DE69533408T DE69533408T2 (de) 1994-05-27 1995-05-23 Chinolinderivate als Tachykinin NK3 Rezeptor Antagonisten
JP50028796A JP3664492B2 (ja) 1994-05-27 1995-05-23 タチキニン ｎｋ▲下３▼ 受容体アンタゴニストとしてのキノリン誘導体
RO96-02234A RO114445B1 (ro) 1994-05-27 1995-05-23 Derivaţi de chinolină antagonişti ai receptorului nk3 tachichinină,procedeu de preparare,compoziţii farmaceutice pe baza acestora şi metodă de tratament
PL95317381A PL186075B1 (pl) 1994-05-27 1995-05-23 N-(-etylobenzylo)-3-hydroksy-2-fenylochinolino-4-karboksyamid oraz kompozycja farmaceutyczna zawierająca ten związek
CN95194338A CN1092642C (zh) 1994-05-27 1995-05-23 用作速激肽nk3受体拮抗剂的喹啉衍生物
PT98204483T PT940391E (pt) 1994-05-27 1995-05-23 Derivados de quinolina como antagonistas do receptor de taquicinina nk3
CZ19963470A CZ291476B6 (cs) 1994-05-27 1995-05-23 N-(alfa-Ethylbenzyl)-3-hydroxy-2-fenylchinolin-4-karboxamid, farmaceutický prostředek s jeho obsahem a použití
EP95920894A EP0804419B1 (en) 1994-05-27 1995-05-23 Quinoline derivatives as tachykinin nk 3 receptor antagonists
AU26164/95A AU699319B2 (en) 1994-05-27 1995-05-23 Quinoline derivatives as tachykinin nk3 receptor antagonists
KR1019960706701A KR100316571B1 (ko) 1994-05-27 1995-05-23 타키키닌nk3수용체길항제로서퀴놀린유도체
DZ950061A DZ1889A1 (fr) 1994-05-27 1995-05-24 Dérivés de quinoléine nouveaux, procédé pour leur préparation et compositions pharmaceutiques les contenant.
APAP/P/1995/000745A AP578A (en) 1994-05-27 1995-05-24 Quinoline derivatives.
US08/450,438 US5811553A (en) 1994-05-27 1995-05-25 Quinoline derivatives(2)
US08/450,437 US6608083B1 (en) 1994-05-27 1995-05-25 Quinoline derivatives(2)
IL11384495A IL113844A (en) 1994-05-27 1995-05-25 N-(alpha-ETHYLBENZYL)-3-HYDROXY-2-PHENYLQUINOLINE-4-CARBOXAMIDE AND ITS USE IN THE PREPARATION OF MEDICAMENTS
MA23898A MA23560A1 (fr) 1994-05-27 1995-05-25 Procede de preparation de derives de quinoline et utilisation de ces derives dans la production des medicaments
MYPI95001381A MY129596A (en) 1994-05-27 1995-05-25 Quinoline derivatives as tachykinin nk3 receptor antagonists
TW084105319A TW427977B (en) 1994-05-27 1995-05-26 Quinoline derivatives
TW088121625A TW533199B (en) 1994-05-27 1995-05-26 Quinoline derivatives
SA95160290A SA95160290B1 (ar) 1994-05-27 1995-10-03 مشتقات كينولين (2)
BG101008A BG64004B1 (bg) 1994-05-27 1996-11-25 Производни на хинолина като тахикинин nк долу 3 рецепторни антагонисти
NO965036A NO307783B1 (no) 1994-05-27 1996-11-26 Kinolinderivater som tachykinin NK3 reseptor-antagonister, farmasøytiske preparater inneholdende dem og anvendelse av slike derivater
FI964712A FI115052B (fi) 1994-05-27 1996-11-26 Kinoliinijohdannaisia takykiniini-NK3-reseptoriantagonisteina
MX9605903A MX9605903A (es) 1994-05-27 1996-11-26 Derivados de quinolina como antagonistas del receptor nk3 de taquicinina.
OA60928A OA10592A (en) 1994-05-27 1996-11-27 Quinoline derivatives as tachykinin nk3 receptor antagonists
HK98103021A HK1003884A1 (en) 1994-05-27 1998-04-09 Quinoline derivatives as tachykinin nk3 receptor and antagonists
IL12680698A IL126806A0 (en) 1994-05-27 1998-10-29 Quinoline derivatives
CN99100978A CN1276211A (zh) 1994-05-27 1999-01-15 非肽类nk3－拮抗剂的制药用途
AU12162/99A AU1216299A (en) 1994-05-27 1999-01-19 Quinoline derivatives as tachykinin NK3 receptor antagonists
IL12822099A IL128220A0 (en) 1994-05-27 1999-01-25 Quinoline derivatives and uses thereof
FI990268A FI119721B (fi) 1994-05-27 1999-02-10 Ei-peptidi-NK-antagonistin käyttö ihosairauksien ja kutinan hoitoon tarkoitettujen lääkkeiden valmistukseen
BG103181A BG103181A (bg) 1994-05-27 1999-02-16 Използване на непептидни nk3 антагонисти за лечение на кожни заболявания и сърбеж
NO991813A NO326714B1 (no) 1994-05-27 1999-04-16 Anvendelse av kinolinderivater for fremstilling av farmasøytisk preparat for behandling av hudsykdommer og kløe.
JP11172597A JP2000026314A (ja) 1994-05-27 1999-06-18 タチキニンｎｋ３受容体アンタゴニストとしてのキノリン誘導体
HK00101401A HK1024469A1 (en) 1994-05-27 2000-03-06 Quinoline derivatives as tachykinin nk3 receptor antagonists.
ARP000103117A AR037069A2 (es) 1994-05-27 2000-06-22 Un nuevo derivado de la quinolin-4-carboxamida, la n-(alfa-etilbencil)-3-hidroxi-2-fenilquinolin-4-carboxamida, una composicion farmaceutica que lo contiene y su uso para la fabricacion de medicamentos
IL13930100A IL139301A0 (en) 1994-05-27 2000-10-26 Quinoline derivatives
US09/867,133 US20030236281A1 (en) 1994-05-27 2001-05-29 Quinoline derivatives(2)
JP2001326622A JP2002179594A (ja) 1994-05-27 2001-10-24 タチキニンｎｋ３受容体アンタゴニストとしてのキノリン誘導体
CN02107941A CN1428145A (zh) 1994-05-27 2002-03-18 用作速激肽nk3受体拮抗剂的喹啉衍生物
JP2004287629A JP2005068155A (ja) 1994-05-27 2004-09-30 タチキニンｎｋ３受容体アンタゴニストとしてのキノリン誘導体
US10/999,180 US20050096316A1 (en) 1994-05-27 2004-11-29 Quinoline derivatives(2)
US11/385,461 US7482458B2 (en) 1994-05-27 2006-03-21 Quinoline derivatives
JP2006355694A JP2007126475A (ja) 1994-05-27 2006-12-28 タチキニンｎｋ３受容体アンタゴニストとしてのキノリン誘導体

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