SK282721B6 - Nepeptidové NK3 antagonistické látky, spôsob ich výroby, farmaceutické prostriedky s ich obsahom a ich použitie - Google Patents

Nepeptidové NK3 antagonistické látky, spôsob ich výroby, farmaceutické prostriedky s ich obsahom a ich použitie Download PDF

Info

Publication number
SK282721B6
SK282721B6 SK1514-96A SK151496A SK282721B6 SK 282721 B6 SK282721 B6 SK 282721B6 SK 151496 A SK151496 A SK 151496A SK 282721 B6 SK282721 B6 SK 282721B6
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
carboxamide
phenylquinoline
benzyl
methoxycarbonyl
ethylbenzyl
Prior art date
Application number
SK1514-96A
Other languages
English (en)
Other versions
SK151496A3 (en
Inventor
Carlo Farina
Giuseppe Arnaldo Maria Giardina
Mario Grugni
Luca Francesco Raveglia
Original Assignee
Smithkline Beecham S.P.A.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from IT94MI001099A external-priority patent/ITMI941099A1/it
Priority claimed from ITMI950494 external-priority patent/IT1293558B1/it
Application filed by Smithkline Beecham S.P.A. filed Critical Smithkline Beecham S.P.A.
Publication of SK151496A3 publication Critical patent/SK151496A3/sk
Publication of SK282721B6 publication Critical patent/SK282721B6/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C04—CEMENTS; CONCRETE; ARTIFICIAL STONE; CERAMICS; REFRACTORIES
    • C04B—LIME, MAGNESIA; SLAG; CEMENTS; COMPOSITIONS THEREOF, e.g. MORTARS, CONCRETE OR LIKE BUILDING MATERIALS; ARTIFICIAL STONE; CERAMICS; REFRACTORIES; TREATMENT OF NATURAL STONE
    • C04B35/00—Shaped ceramic products characterised by their composition; Ceramics compositions; Processing powders of inorganic compounds preparatory to the manufacturing of ceramic products
    • C04B35/622—Forming processes; Processing powders of inorganic compounds preparatory to the manufacturing of ceramic products
    • C04B35/626—Preparing or treating the powders individually or as batches ; preparing or treating macroscopic reinforcing agents for ceramic products, e.g. fibres; mechanical aspects section B
    • C04B35/63—Preparing or treating the powders individually or as batches ; preparing or treating macroscopic reinforcing agents for ceramic products, e.g. fibres; mechanical aspects section B using additives specially adapted for forming the products, e.g.. binder binders
    • C04B35/632—Organic additives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4709—Non-condensed quinolines and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/14—Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/04—Antipruritics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/16—Otologicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/48—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C07D215/50—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 4
    • C07D215/52—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 4 with aryl radicals attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D221/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00
    • C07D221/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00 condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D221/04—Ortho- or peri-condensed ring systems
    • C07D221/18—Ring systems of four or more rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Ceramic Engineering (AREA)
  • Manufacturing & Machinery (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Structural Engineering (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Materials Engineering (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)

Abstract

Chinolínové deriváty ako NK3 receptorové antagonistické látky všeobecného vzorca (I), ktoré sú použiteľné na liečenie pľúcnych porúch, porúch CNS a neurodegeneratívnych porúch; spôsob ich výroby; farmaceutický prostriedok s ich obsahom a ich použitie v terapii.ŕ

Description

Oblasť techniky
Vynález sa týka nových chinolínových derivátov ako nepeptidových NK3 antagonistických látok, spôsobu ich prípravy a ich použitia v medicíne.
Doterajší stav techniky
Peptid cicavcov neurokinín B, (NKB) patrí do skupiny tachykinínových (TK) peptidov, ktorá tiež zahrnuje látku P (Substance P - SP) a neurokinín A (NKA). Farmakologické a molekulovo biologické dôkazy ukázali existenciu troch podtypov TK receptora (NKj, NK2 a NK3) a NKB sa viaže prednostne na NK3 receptor hoci s nižšou afinitou tiež vyhľadáva aj druhé dva receptory (Maggi a spol. 1993, J. Auton. Pharmacol. 13. 23 až 93).
Známe sú selektívne peptidické NK3 receptorové antagonistické látky (Drapeau, 1990 Regúl. Pept., 31, 125 až 135 a poznatky o peptidických NK3 receptorových agonistických látkach ukazujú, že NKB má pomocou aktivácie NK3 receptora kľúčovú úlohu pri modulácii neurálneho vstupu v dýchacích cestách, pokožke, mieche a nigrostriatálnych dráhach (Myers a Undem, 1993, J. Physiol., 470, 665 až 679; Counture a spol., 1993, Regúl. Peptides, 46, 426 až 429; McCarson a Krause, 1994, J. Neurosci., 14, (2), 712 až 720; Arenas a spol. 1991, J. Neurosci., H, 2332 až 8).
Ale peptidom podobná povaha známych antagonistických látok ich robí pravdepodobne príliš labilnými z hľadiska metabolizmu na to, aby slúžili ako praktické terapeutické činidlá.
Objavili sme teraz novú triedu selektívnych, nepeptidových NK3 antagonistických látok, ktoré sú z metabolického hľadiska oveľa stabilnejšie ako známe peptidické NK3 receptorové antagonistické látky a sú to potenciálne terapeutické prostriedky na liečenie pľúcnych porúch (astma, chronická obštrukčná choroba pľúc -COPD-, hyperreaktivita dýchacích ciest, kašeľ), kožných porúch a svrbenia (napríklad atopická dermatída, kožný edém a sčervenanie), neurogénny zápal a poruchy CNS (Parkinsonova choroba, choroby pohyblivosti, úzkosť a psychóza). Tieto choroby sa v tomto dokumente označujú ako primáme poruchy.
Nové NK3 antagonistické látky podľa tohto vynálezu sú tiež potenciálne terapeutické prostriedky na liečenie kŕčovitých porúch (napríklad epilepsie), porúch obličiek, močovej inkotinencie, očného zápalu, zápalovej bolesti, porúch jedenia (zábrana prijímania potravy), alergickej nádchy, neurodegeneratívnych porúch (napríklad Alzheimerova choroba), psoriázy, Huntingtonovej choroby a depresie (v tomto dokumente sa označujú ako sekundárne poruchy).
Podstata vynálezu
Podľa tohto vynálezu sa poskytuje látka alebo jej solvát, alebo jej soľ so vzorcom (I):
v ktorom:
Ar je voliteľne substituovaný fenyl, naftyl alebo C5.7cykloalkdienylová skupina alebo voliteľne substituovaný samostatný alebo kondenzovaný kruh heterocyklickej skupiny, ktorý- má aromatický charakter, a ktorý obsahuje od 5 do 12 atómov kruhu a zahrnuje do štyroch heteroatómov, v jednom alebo oboch kruhoch, vybraných zo S, O, N;
R je lineárny alebo rozvetvený Ci_8alkyl, C3.7cykloalkyl, C4.7cykloalkylalkyl, voliteľne substituovaný fenyl alebo fenylCt.6alkyl, voliteľne substituovaný päťčlenný heteroaromatický kruh zahrnujúci do štyroch heteroatómov vybraných z O a N, hydroxyCi.čalkyl, amino-Ci.6alkyl, C|.6alkylaminoalkyl, diC|.6alkylaminoalkyl, Cl.6acylaminoalkyl, C1.6alkoxyalkyl, Ci^alkylkarbonyl. karboxyl, C^alkoxykarbonyl, C1.6alkoxykarbonylC|.6alkyl, aminokarbonyl, Ci 6alkylaminokarbonyl, diCi^alkylaminokarbonyl, halogénC].6alkyl; alebo keď je cyklizovaná na Ar, je to skupina -(CH2)„-, kde p je 2 alebo 3;
R1 a R2, ktoré môžu byť rovnaké alebo rôzne, sú nezávisle vodík alebo Cw lineárny alebo rozvetvený alkyl, alebo spolu tvoria skupinu -(CH2)„-, v ktorej n predstavuje 3, 4, alebo 5; alebo R1 spolu s R tvorí skupinu -(CH2)q-, v ktorej q je 2,3,4 alebo 5;
R3 a R4, ktoré môžu byť rovnaké alebo rôzne, sú nezávisle vodík alebo lineárny, alebo rozvetvený Ci_6alkyl, C|.6alkenyl, aryl, Cb6alkoxyl, hydroxyl, halogén, nitroskupina, kyanoskupina, karboxyl, karboxamidoskupina, sulfonamidoskupina, C^alkoxykarbonyl, trifluórmetyl, acyloxyskupina, ftalimidoskupina, aminoskupina, mono- a di-C].6alkylaminoskupina, -O(CH2)r-NT2, v ktorej r je 2, 3 alebo 4 a T je vodík alebo Ci_salkyl, alebo tvorí s pripojeným dusíkom skupinu
V1 Ô V^(CH^ alebo
V1
v ktorej V a V1 sú nezávisle vodík alebo kyslík a u je 0, 1 alebo 2; -O(CH2)S-NW2, v ktorej s je 2, 3 alebo 4, a W je vodík alebo C^alkyl; hydroxyalkyl, aminoalkyl, monoalebo di-alkylaminoalkyl, acylaminoskupina, alkylsulfonylaminoskupina, aminoacylaminoskupina, mono- alebo di-alkylaminoacylaminoskupina, s jedným až štyrmi substituentmi R3 prítomnými na chinolínovom jadre;
R5 je lineárny alebo rozvetvený C).6alkyl, C3.7cykloalkyl, C4.7cykloalkylalkyl, voliteľne substituovaný aryl alebo voliteľne substituovaný samostatný alebo kondenzovaný kruh heterocyklickej skupiny, ktorý' má aromatický charakter, a ktorý obsahuje od 5 do 12 atómov kruhu a zahrnuje do štyroch heteroatómov, v jednom alebo oboch kruhoch, vybraných z S, O, N;
X je O, S alebo N-C = N s výhradou, že nepeptidovou NK3 antagonistickou látkou nie sú Aŕ-(a-etylbenzyl)-3-hydroxy-2-fenylchinolín-4-karboxamid a (S)-A-(a-etylbenzyl)-3-hydroxy-2-fenylchinolín-4-karboxamid alebo ich soľ, alebo solvát.
Príkladmi Ar sú fenyl, voliteľne substituovaný hydroxylom, halogénom, C1.6alkoxyl alebo C].6alkyl. Príkladmi halogénu sú chlór a fluór, príkladom C|.6alkoxylu je mctoxyl a príkladom C ^alkylu je metyl.
Príkladmi Ar ako heterocyklickej skupiny sú tienyl a pyridyl.
Príkladom Ar ako Cs.vcykloalkdicnylovcj skupiny je cyklohexadienyl.
Príklady R sú nasledujúce:
Cj^alkyl: metyl, etyl, n-propyl, izopropyl, «-butyl, heptyl; íenylC|.6alkyl: benzyl;
hydroxyC^alkyl: -CH;OH, -CH2CH2OH, CH(Me)OH; aminoC|.6alkyl: -CH2NH2;
diC^alkylaminoalkyl: -CH2NMe2; C^alkoxyalkyl: CH2OMe;
Ci_6alkylkarbonyl: COMe; C1.6alkoxykarbonyl; COOMe;
C, _6alkoxykarbonyl C! _6alkyl: CH 2COOM e; Ci.6alkylaminokarbonyl: CONHMe; diC1.6alkylaminokarbonyl: CONMe2, CO(1 -pyrolidinyl); halogénC1.6alkyl: trifluórmetyl;
-(CH2)p- ak je cyklizovaný na Ar:
Príkladom R1 a R2 ako C|.6alkylu je metyl.
Príkladom R1 spolu s R tvoriacim skupinu -(CH2)q- je spirocyklopentán.
Príkladmi R3 a R4 sú metyl, etyl, n-propyl, «-butyl, metoxyskupina, hydroxyl, aminoskupina, chlór, fluór, bróm, acetyloxy-, 2-(dimetylamino)etoxy-, 2-(l-ftaloyl)etoxy-, aminoetoxy-, 2-(l-pyrolidinyl)etoxyskupina, ftaloyl, dimetylaminopropoxy-, dimetylaminoacetylamino-, acetylamino- skupina, dimetylaminometyl a fenyl.
Príkladmi R5 sú cyklohexyl, fenyl voliteľne substituovaný, ako je definované pre Ar; príkladmi R5 ako heterocyklickej skupiny sú furyl, tienyl, pyrolyl, tiazolyl, benzofuryl a pyridyl.
Výhodnou skupinou látok so vzorcom (I) sú tie, v ktorých:
Ar je fenyl, fenyl voliteľne substituovaný C1.6alkylom alebo halogénom; tienylová alebo C5.7cykloalkdienylová skupina;
R je C|.6alkyl, C|.ealkoxykarhonyl, C^alkylkarbonyl, hydroxyC^alkyl;
R1 a R2 sú vodíky alebo C1_6alkyl;
R3 je vodík, hydroxyl, halogén, C^alkoxyl, Ci_6alkyl;
R4 je vodík, C^alkyl, Ci^alkoxvl, hydroxyl, aminoskupina, halogén, aminoalkoxyl, mono- alebo dialkylaminoalkoxyl, mono- alebo dialkylaminoalkyl, ftaloylalkoxyl, monoalebo dialkylaminoacylaminoskupina a acylaminoskupina; R5 je fenyl, tienyl, furyl, pyrolyl a tiazolyl.
Ďalšou výhodnou skupinou látok so vzorcom (I) sú tie, v ktorých:
Ar je fenyl, 2-chlórfenyl, 2-tienyl alebo cyklohexadienylová skupina;
R je metyl, etyl, n-propyl, -COOMe, -COMe;
R1 a R2 sú vodíky alebo metyl;
R3 je vodík, metoxyl alebo hydroxyl;
R4 je vodík, metyl, etyl, metoxyl, hydroxyl, aminoskupina, chlór, bróm, dimetylaminoetoxyskupina, 2-(l-ftaloyl)etoxy-, aminoetoxy-, 2-(l-pyrolidinyljetoxy-, dimetylamino propoxy-, dimetylaminoacetylamino-, acetylaminoskupina a dimetylaminometyl;
R5 je fenyl, 2-tienyl, 2-furyl, 2-pyrolyl, 2-tiazolyl a 3-tienyl;
a X je kyslík.
Výhodná podskupina látok v rozsahu uvedeného vzorca (I) má vzorec (la):
kde
R, R2, R3 a R4 sú podľa definície vo vzorci (I) a Y a Z, ktoré môžu byť rovnaké alebo rôzne, sú Ar, ako je definované vo vzorci (I).
Zvlášť výhodnou skupinou látok so vzorcom (la) sú tie, ktoré majú vzorec (Ib), v ktorom skupina R je orientovaná nadol a H nahor.
Látky so vzorcom (I) alebo ich soli, alebo solváty sú výhodne vo farmaceutický prijateľnej alebo v podstate čistej forme. Pod farmaceutický prijateľnou formou sa okrem iného myslí farmaceutický prijateľná hladina čistoty s výnimkou normálnych farmaceutických aditívnych látok, ako sú napríklad zried’ovadlá a nosiče, a forma neobsahujúca žiaden materiál považovaný za toxický pri normálnej dávkovej hladine.
V podstate čistá forma bude všeobecne obsahovať najmenej 50 % hmotnostných (s výnimkou normálnych farmaceutických aditívnych látok), výhodne 75 % hmotnostných, výhodnejšie 90 % hmotnostných a ešte výhodnejšie 95 % hmotnostných látky so vzorcom (I) alebo jej soli, alebo solvátu.
Jednou z výhodných farmaceutický prijateľných foriem je kryštalická forma, vrátane takejto formy vo farmaceutickej zmesi. V prípade solí a solvátov musí byť ďalšia iónová a solventová zložka tiež netoxická.
Príklady farmaceutický prijateľných solí látky so vzorcom (I) zahrnujú kyslé adičné soli s konvenčnými farmaceutickými kyselinami, napríklad kyselinou maleínovou, chlorovodíkovou, bromovodíkovou, fosforečnou, octovou, filmárovou, salicylovou, citrónovou, mliečnou, mandľovou, vínnou, jantárovou, benzoovou, askorbovou a metánsulfónovou.
Príklady farmaceutický prijateľných solvátov látky so vzorcom (I) zahrnujú hydráty.
Látky so vzorcom (I) môžu tiež mať najmenej jedno centrum asymetrie a preto môžu existovať vo viac ako jednej stereoizomémej forme. Vynález zasahuje všetky takéto formy a ich zmesi, vrátane racemátov.
Vynález tiež poskytuje spôsob prípravy látky so vzorcom (I), ktorý zahrnuje reagovanie látky so vzorcom (III)
v ktorom R', R1', R2 a Ar' sú R, R1, R2 a Ar, ako je definované vo vzorci (1), alebo skupina, alebo atóm konvertovateľný na R, R1, R2 a Ar, s látkou so vzorcom (II)
(II) alebo jej aktívnym derivátom, v ktorom R3, R4, R5 a X' sú R3, R4, R5 a X, ako je definované vo vzorci (I) alebo skupina konvertovateľná R3, R4, R5 a X, čím sa vytvorí látka so vzorcom (Ic)
a voliteľne potom uskutočnenie jedného alebo viacerých z nasledujúcich krokov:
(a) ak R', R1 až R5, Ar' a X' sú iné ako R, R1 až R5, Ar a X, konvertovanie ktorejkoľvek z R', R1 až R5, Ar' a X' na R, R1 až R5, Ar a X tak, aby sa získala látka so vzorcom (I), (b) ak R', R1 až R5, Ar' a X' sú R, R1 až R5, Ar a X, konvertovanie ktorejkoľvek z R', R1 až R5, Ar' a X' na inú R, R1 až R5, Ar a X tak, aby sa získala látka so vzorcom (I), (c) tvorba soli a/alebo solvátu získanej látky so vzorcom (Ic).
Vhodnými aktívnymi derivátmi látky so vzorcom (II) sú kyslé halogenidy (výhodne chloridy), kyslé azidy alebo anhydridy. Ďalším vhodným derivátom je zmiešaný anhydrid tvorený medzi kyselinou a alkylchlórmravčanom; ďalším vhodným derivátom je aktivovaný ester, ako je napríklad kyanometylester, tiofenylester, p-nitrofcnylcstcr, 2,4,6-trichlórfenylester, pentachlórfenylester, pentafluórfenylester, /V-hydroxyftalimidoester, JV-hydroxypiperidínester, /V-hydroxysukcínimidester, A-hydroxybenztriazolester alebo môže byť karboxylová skupina aktivovaná pomocou karbodiimidu alebo Α,Α'-karbonyldiimidazolu.
Napríklad pri štandardnej metóde, známej odborníkom v tejto oblasti, látky so vzorcom (II) sa môžu spájať:
(a) s kyslým chloridom v prítomnosti anorganickej alebo organickej zásady vo vhodnom aprotickom rozpúšťadle, ako je napríklad dimetylformamid (ÓMF) pri teplote v rozsahu od -70 °C do 50 °C (výhodne v rozsahu od -10 °C do 20 °C), (b) s kyselinou v prítomnosti vhodného kondenzačného činidla, ako je napríklad A'ýV'-karbonyldiimidazol (CDI) alebo karbodiimid, ako je napríklad dicyklohexylkarbodiimid (DCC) alebo A'-dimctylaminopropyl-.V-etylkarbodiimid a /V-hydroxybenztriazol (HOBT) tak, aby sa maximalizoval výťažok a zabránilo sa racemizačnému procesu (Synthesis, 453, 1972) v aprotickom rozpúšťadle, ako je napríklad zmes acetonitrilu (McCN) a tetrahydrofuránu (THF) v pomere 1 : 9 až 7 : 3, pri teplote v rozsahu od -70 °C do 50 °C (výhodne v rozsahu od -10 °C do 25 °C) (pozri schéma 1).
Schéma 1
o-arc
(II) (c) So zmesou anhydridu generovaného in situ z kyseliny a alkyl (napríklad izopropyljchlórmravčanu vo vhodnom aprotickom rozpúšťadle, ako je napríklad dichlórmetán pri teplote v rozsahu od -70 °C do 50 °C (výhodne v rozsahu od -10 °C do 20 °C).
Treba zdôrazniť, že látka so vzorcom (Ic) sa môže konvertovať na látku so vzorcom (I) alebo jedna látka so vzorcom (I) sa môže konvertovať na inú látku so vzorcom (I), vnútornou konverziou vhodných substituentov. Niektoré látky so vzorcom (I) a (Ic) sú teda užitočnými medziproduktmi pri tvorbe iných látok podľa tohto vynálezu.
Napríklad R2 môže byť vodík a môže byť konvertovaný na R2 alkylovú skupinu, napríklad metyl, pomocou konvenčných alkylačných postupov (Žabičky, The Chemistry of Amides; Interscience, London, 1970, str. 749). Ak X1 je kyslík, môže sa konvertovať na X síru štandardnými tioamid-tvoriacimi reagentmi, ako je napríklad P2S5 (Chem. Rev., 61,45, (1961) alebo Angew. Chem., 78, 517, (1966)) alebo Lawessonovým činidlom (Tetrahedron, 44, 5061, 1985). Ak Ar’ alebo R5 je metoxylom substituovaný fenyl, môže sa konvertovať na iný Ar' alebo R5 hydroxylom substituovaný fenyl štandardnými demetylačnými postupmi pomocou Lewisových kyselín, ako je napríklad bromid boritý (Synthesis, 249, 1983) alebo minerálnych kyselín, ako je napríklad kyselina bromovodíková alebo jodovodíková. Ak R je alkoxykarbonylová skupina, napríklad metoxykarbonyl, môže sa konvertovať na iný R, ako je napríklad etoxykarbonyl pomocou transesterifikácie s príslušným alkoholom pri teplote v rozsahu od 20 do 120 °C, karboxyl pomocou hydrolýzy v kyslom alebo zásaditom prostredí, aminokarbonyl, alkylaminokarbonyl alebo dialkylaminokarbonyl pomocou transamidácie s amoniakom, primárnym aminom alebo sekundárnym amínom v metanole ako rozpúšťadle pri teplote v rozsahu od 10 do 120 °C, voliteľne v prítomnosti katalytického množstva NaCN (J. Org. Chem. 52, 2033, (1987)) alebo použitím trimetylalumínia (Me3Al) (Tetrahedrom Letters, 48, 4171, (1977)), hydroxymetyl pomocou selektívnej redukcie hydridom kovu, ako je napríklad redukcia hydridoboritanom lítnym (Tetrahedron, 35, 567, (1979)) alebo redukciou hydridoboritanom sodným v THF + MeOH (Bull. Chem. Soc. Japan, 57, 1948, (1984) alebo Synth. Commun., J2, 463, (1982)), alkylkarbonyl pomocou tvorby acylchloridu a následnou reakciou s alkylmagnéziumhalogenidmi v THF ako rozpúšťadle pri teplote v rozsahu od -78 do 30 °C (Tetrahedron Letters, 4303, (1979)) alebo pomocou alkylkadmiumhalogenidov alebo dialkylkadmia v prítomnosti MgCl2 alebo LiCl (J. Org. Chem., 47, 2590 (1982)). Ďalšia skupina, na ktorú môže byť konvertovaný R' ako metoxykarbonyl, je substituovaný heteroaromatický kruh, ako je napríklad oxadiazol (J. Med. Chem., 34, 2726, (1991)).
Schéma 2 sumarizuje niektoré opísané postupy na konvertovanie látky so vzorcom (Ic) alebo (I), v ktorých X' je kyslík, R' je COOMe, Ať a R1 až R5 sú, ako je opísané pre vzorec (I), na ďalšiu látku so vzorcom (I)
Schéma 2
Látky so vzorcom (I) sa môžu konvertovať na ich farmaceutický prijateľné kyslé adičné soli reakciou s vhodnými organickými alebo minerálnymi kyselinami.
Solváty látok so vzorcom (I) sa môžu tvoriť kryštalizáciou alebo rekryštalizáciou z príslušného rozpúšťadla. Napríklad sa hydráty môžu tvoriť kryštalizáciou alebo rekryštalizáciou z vodných roztokov alebo roztokov v organických rozpúšťadlách obsahujúcich vodu.
Tiež soli alebo solváty látok so vzorcom (I), ktoré nie sú farmaceutický prijateľné, môžu byť užitočné ako medziprodukty na výrobu farmaceutický prijateľných solí alebo solvátov. Podľa toho takéto soli alebo solváty tiež tvoria časť tohto vynálezu.
Ako je uvedené, látky so vzorcom (I) môžu existovať vo viac ako jednej stereoizomérnej forme a spôsob podľa tohto vynálezu môže produkovať racemáty ako aj enantioméme čisté formy. Na získanie čistých enantiomérov reagujú príslušné enantiomérne čisté primáme alebo sekundárne amíny so vzorcom (Illd) alebo (Ille)
(Illd)
R2’
Ň R'
R1’ (Ille) s látkami so vzorcom (II) tak, aby sa získali látky so vzorcom (ľd) alebo (ľe).
(ľd)
R2'
(ľe)
Látky so vzorcom (ľd) alebo (ľe) sa môžu následne konvertovať na látky so vzorcom (Id) alebo (Ie) pomocou skôr zmienených metód
(Id) (le)
Látky so vzorcom (II) sú známe látky alebo sa môžu pripraviť zo známych látok známymi metódami.
Napríklad látka so vzorcom (II), v ktorom X' je kyslík, R3, R4 a R5 sú vodíky je opísaná v Pfitzinger, J. Prakt. Chem. 38, 582 (1882) a v Pfitzinger, J. Prakt. Chem. 56, 293 (1897); látka so vzorcom (II), v ktorom X'jc kyslík, R3 a R4 sú vodíky a R5' je 2-pyridyl je opísaná v Risaliti, Ric. Scient., 28, 561, (1958); látka so vzorcom (II), v ktorom X' je kyslík a R3 a R4’ sú vodíky a R5 je o-, m- ap-chlórfenyl, o-fluórfenyl a 3,4-dichlórfenyl sú opísané v Brown a spol., J. Am. Chem. Soc., 68, 2705 (1946); látka so vzorcom (II), v ktorom X' je kyslík a R3 a R4 sú vodíky a R5' je p-metoxyfenyl je opísaná v Ciusa a Luzzatto, Gazz. Chim. Ital., 44, 64 (1914); látka so vzorcom (II), v ktorom X'je kyslík a R3 a R4' sú vodíky a R5 je m-trifluórmetyfenyl je opísaná v Shargier a Lalezari, J. Chem. Eng. Data, 8, 276 (1963); látka so vzorcom (II), v ktorom X' je kyslík a R3 a R4 sú vodíky a R5 je p-fluórfcnyl je opísaná v Bu Hoi a spol., Rec. Tráv. Chim., 68, 781 (1949); látka so vzorcom (II), v ktorom X' je kyslík a R3 a R4 sú vodíky a R5 je p-mctylfcnyl je opísaná v Prevost a spol., Compt. Rend. Acad. Sci., 258, 954 (1964); látka so vzorcom (II), v ktorom X' je kyslík a R3 a R4 sú vodíky a R5 je p-brómfenyl je opísaná v Nicolai a spol., Eur. J. Med. Chem., 27, 977, (1992); látka so vzorcom (II), v ktorom X' je kyslík a R4 a R5 sú vodíky a R3 je 6-metyl je opísaná v Buchmann a Howton, J. Am. Chem. Soc., 68, 2718 (1946); látka so vzorcom (II), v ktorom X' je kyslík a R4 a R5' sú vodíky a R3 je 8-nitroskupina je opísaná v Buchmann a spol., J. Am. Chem. Soc., 69, 380 (1947); látka so vzorcom (II), v ktorom X' je kyslík a R4 je vodík, R3 je 6-chlór a R5 jep-chlórfenyl je opísaná v Lutz a spol., J. Am. Chem. Soc., 68, 1813 (1946); látka so vzorcom (II), v ktorom X'je kyslík a R3 a R4 sú vodíky a R5’je 2-tiazolyl je opísaná v Eur. Pat. Appl. EP 112 776; látky so vzorcom (II), v ktorom X'je kyslík a R3 je 8-trifluórmetyl, R4 je vodík a R5 je fenyl, o- a p-fluórfenyl, 3,4-dichlórfenyl, p-metoxyfenyl sú opísané v Nicolai a spol., Eur. J. Med. Chem., 27, 977, (1992); látky so vzorcom (II), v ktorom X' je kyslík a R3 je 6-bróm, R4 je vodík a R5 je fenyl alebo p-fluórfenyl, sú opísané v Nicolai a spol., Eur. J. Med. Chem., 27, 977, (1992); ďalšie látky sú opísané v Ger. Offen. DE 3 721 222 a v Eur. Pat. Appl. EP 384 313.
Látky so vzorcom (III), (Illd) a (Ille) sú komerčne dostupné látky alebo sa môžu pripraviť zo známych látok známymi metódami (napríklad látka so vzorcom (III) v ktorej R' je alkoxykarbonyl, R1 a R2 sú vodíky a Ať je podľa definície pre vzorec (I), sú opísané v Liebigs Ann. der Chimie, 253. 199 (1936).
Aktivita látok so vzorcom (I) ako NK3 receptorových antagonistických látok v štandardných testoch ukazuje, že sú to potenciálne terapeutické prostriedky na liečenie aj primárnych aj sekundárnych uvedených porúch. Objav, že NK3 receptorové antagonistické látky majú potenciálnu te rapeutickú užitočnosť na liečenie sekundárnych porúch je nový, a v ďalšom aspekte tohto vynálezu sa poskytuje použitie NKj receptorových antagonistických látok na liečenie týchto sekundárnych porúch. Tiež sa tu poskytuje použitie NK3 receptorových antagonistických látok na výrobu liekov na liečenie niektorej zo sekundárnych porúch.
Vynález tiež poskytuje látku so vzorcom (I) alebo jej farmaceutický prijateľnú soľ, alebo solvát na použitie ako aktívnu terapeutickú látku.
Vynález ďalej poskytuje farmaceutickú zmes zahrnujúcu látku so vzorcom (I) alebo farmaceutický prijateľnú soľ, alebo solvát a farmaceutický prijateľný nosič.
Vynález ďalej poskytuje použitie látky so vzorcom (I) alebo farmaceutický prijateľnej soli, alebo solvátu na výrobu liekov na liečenie niektorej z primárnych a sekundárnych porúch.
Takéto lieky a zmesi podľa tohto vynálezu sa môžu pripraviť zmiešaním látky podľa tohto vynálezu s vhodným nosičom. Môžu obsahovať zrieďovädlo, spojivo, plnivo, dezintegrant, ochucovaciu látku, farbivo, mastivo alebo konzervačnú látku konvenčným spôsobom.
Tieto konvenčné vehikulá sa môžu použiť napríklad ako je známe v príprave zmesí známych činidiel na liečenie chorobných stavov.
Farmaceutická zmes je výhodne v jednotkovej dávkovej forme a vo forme upravenej na použitie v oblasti medicíny alebo veterinárnej medicíny. Napríklad môžu takéto prípravky byť v balenej forme sprevádzané písanými alebo tlačenými inštrukciami na použitie ako činidla na liečenie chorobných stavov. Vhodný rozsah dávky látok podľa tohto vynálezu závisí od použitých látok a stavu pacienta. Tiež bude závisieť, okrem iného, od vzťahu schopnosti absorpcie a frekvencie a spôsobu podávania.
Látka alebo zmes podľa tohto vynálezu môže byť upravená na podávanie akýmkoľvek spôsobom, a je výhodne v jednotkovej dávkovej forme alebo vo forme, v ktorej si ľudský pacient môže podať sám samostatnú dávku. Výhodne je zmes vhodná na orálne, rektálne, topikálne, parenterálne, intravenózne alebo intramuskulárne podávanie. Prípravky môžu byť upravené tak, aby poskytli pomalé uvoľňovanie aktívnej zložky.
Zmesi môžu napríklad byť vo forme tabliet, kapsúl, váčkov, violiek, práškov, granúl, pastiliek, rekonštituovateľných práškov alebo kvapalných prípravkov, napríklad roztokov alebo suspenzií, alebo supozitórií.
Zmesi, napríklad tie, ktoré sú vhodné na orálne podávanie, môžu obsahovať konvenčné vehikulá, ako spojivá, napríklad sirup, arabskú gumu, želatínu, sorbitol, tragant alebo polyvinylpyrolidón: plnivá, napríklad laktózu, cukor, kukuričný škrob, fosforečnan vápenatý, sorbitol alebo glycín; tabletovacie mastivá, napríklad stearát horečnatý; dezintegranty, napríklad škrob, polyvinylpyrolidón, škrobglykolát sodný alebo mikrokryštalickú celulózu; alebo farmaceutický prijateľné upravujúce rcagcnty, ako je napríklad laurylsulfát sodný.
Tuhé zmesi sa môžu získať konvenčnými spôsobmi zmiešavania, plnenia, tabletovania a podobne. Na rozptýlenie aktívnej zložky v zmesiach používajúcich veľké množstvá plnív sa môžu použiť opakované zmiešavacie operácie. Ak zmes je vo forme tablety, prášku alebo pastilky, môže sa použiť akýkoľvek nosič vhodný na prípravu tuhých farmaceutických zmesí, príkladmi sú stearát horečnatý, škrob, glukóza, laktóza, sacharóza, ryžová múka a krieda. Tablety môžu byť potiahnuté spôsobom dobre známym v normálnej farmaceutickej praxi, zvlášť s enterickým (črevným) poťahom. Zmesi tiež môžu byť vo forme nestráviteľnej kapsuly, napríklad zo želatíny obsahujúcej látku, ak sa požaduje s nosičom alebo inými vehikulami.
Zmesi na orálne podávanie ako kvapaliny môžu byť napríklad vo forme emulzií, sirupov alebo elixírov, alebo môžu predstavovať suchý produkt na rekonštituovanie s vodou alebo iným vhodným vehikulom pred použitím. Takéto kvapalné zmesi môžu obsahovať konvenčné aditíva, ako sú napríklad suspenzačné činidlá, napríklad sorbitol, sirup, metylcelulóza, želatína, hydroxyetylcelulóza, karboxymetylcelulóza, gél stearátu hlinitého, hydrogenované jedlé tuky; emulzifikačné činidlá, napríklad lecitín, monoolean sorbitanu alebo arabská guma; vodné alebo nevodné vehikulá, ktoré zahrnujú jedlé oleje, napríklad mandľový olej, frakcionovaný kokosový olej, olejovité estery, napríklad estery glycerínu alebo propylénglykol, alebo etylalkohol, glycerín, vodu alebo normálny soľný roztok; konzervačné látky, napríklad metyl alebo propyl-p-hydroxybenzoát, alebo kyselina sorbová; a ak sa to požaduje konvenčné ochucovacie a farbiace činidlá.
Látky podľa tohto vynálezu sa tiež môžu podávať neorálnym spôsobom. V zhode s rutinným farmaceutickým postupom sa môžu opraviť napríklad na rektálne podávanie ako čapíky. Môžu byť tiež upravené na prevedenie v injektovateľnej forme vo vodnom alebo nevodnom roztoku, suspenzii alebo emulzii vo farmaceutický prijateľnej kvapaline, napríklad v sterilnej bezpyrogénovej vode alebo parenterálne prijateľnom oleji, alebo zmesi kvapalín. Kvapalina môže obsahovať bakteriostatické činidlá, antioxidanty alebo iné konzervačné látky, pufre alebo rozpustené látky na zabezpečenie roztoku izotonického s krvou, zahusťujúce činidlá, suspenzačné činidlá alebo iné farmaceutický prijateľné aditíva. Takéto formy budú v jednotkovej dávkovej forme, ako je napríklad ampula alebo jednorázové injekčné zariadenie alebo v multidávkovej forme, ako je napríklad fľaša, z ktorej sa môže príslušná dávka vybrať alebo v tuhej forme, alebo ako koncentrát, ktorý sa môže použiť na prípravu injektovateľného prípravku.
Látky podľa tohto vynálezu sa tiež môžu podávať inhalovaním, nosnou alebo orálnou cestou. Takéto podávanie sa môže uskutočňovať so sprejovým prípravkom obsahujúcim látku podľa tohto vynálezu a vhodný nosič, voliteľne suspendovaný napríklad v uhľovodíkovom hnacom plyne.
Výhodné sprejové prípravky zahrnujú mikronizované častice látky v spojení s povrchovo aktívnou látkou, rozpúšťadlom alebo dispergačným činidlom na zabránenie sedimentácie suspendovaných častíc. Výhodne je veľkosť častíc látky od asi 2 do 10 pm.
Ďalší spôsob podávania látok podľa tohto vynálezu zahrnuje transdermálne podávanie s použitím náplasťových prípravkov. Výhodný prípravok zahrnuje látku podľa tohto vynálezu dispergovanú v adhezívnej látke citlivej na tlak, ktorá sa prilepí na pokožku a tým umožní látke difundovať z adhezívnej látky cez pokožku, čím sa dodáva pacientovi. Pre konštantnú rýchlosť perkutánnej absorpcie sa môžu použiť adhezívne látky citlivé na tlak známe v tomto odbore, ako je napríklad prírodný kaučuk alebo silikón.
Ako je zmienené, účinná dávka látky závisí od konkrétnej použitej látky, stavu pacienta a od frekvencie a spôsobu podávania. Jednotková dávka bude všeobecne obsahovať od 20 do 1000 mg a výhodne bude obsahovať od 30 do 500 mg, konkrétne 50, 100, 150, 200, 250, 300, 350, 400, 450 alebo 500 mg. Zmes sa môže podávať jedenkrát alebo viackrát za deň, napríklad 2, 3 alebo 4-krát denne, a celková denná dávka pre 70 kg dospelého bude normálne v rozsahu 100 až 3000 mg. Alternatívne bude jednotková dávka obsahovať od 2 do 20 mg aktívnej zložky, bude po dávaná opakovane, ak sa to požaduje, aby sa poskytla predchádzajúca denná dávka.
Neočakávajú sa žiadne toxikologické účinky s látkami podľa tohto vynálezu, ak sa podávajú v zhode s vynálezom.
Vynález tiež poskytuje spôsob liečenia a/alebo profylaxie primárnych a sekundárnych stavov u cicavcov, zvlášť u ľudí, ktorý zahrnuje podávanie cicavcom, ktoré potrebujú takéto liečenie a/alebo profylaxiu, účinného množstva látky so vzorcom (I) alebo jej farmaceutický prijateľnej soli, alebo solvátu.
Vynález ďalej poskytuje spôsob liečenia a/alebo profylaxie sekundárnych stavov u cicavcov, zvlášť u ľudí, ktorý zahrnuje podávanie cicavcom, ktoré potrebujú takéto liečenie a/alebo profylaxiu, účinného množstva NK3 receptorovej antagonistickej látky.
Aktivita látok podľa tohto vynálezu ako NK3 ligandov, sa určuje podľa ich schopnosti inhibovať viazanie rádioaktívne značených NK3 ligandov, [125I]-[Me-Phe7]-NKB alebo [3H]-Senktide, na NK3 receptory morčaťa alebo človeka (Renzetti a spol., (1991), Neuropeptide, 18, 104 až 114; Buell a spol., (1992), FEBS, 299 (1), 90 až 95; Chung a spol., (1994), Biochem. Biophys. Rcs. Commun., 198 (3), 967 až 972). Použité skúšky viazania umožňujú určenie koncentrácie jednotlivej látky požadovanej na zníženie na 50 % [125I]-[Me-Phe7]-NKB a [3H]-Senktide špecifického viazania na NK3 receptory za rovnovážnych podmienok (IC50). Skúšky viazania poskytujú pre každú testovanú látku strednú IC50 hodnotu z 2 až 5 oddelených experimentov uskutočnených dvojmo alebo trojmo. Väčšina potenciálnych látok podľa tohto vynálezu má IC50 hodnoty v rozsahu 1 až 1000 nmol/1; zvlášť v membránach kortexu morčaťa nahradením [3H]-Senktide, látky z príkladov 22, 47, 48 a 85 majú K,s (nmol/1) 5,6, 8,8, 12,0 a 4,8 (n = 3). NK3-antagonistická aktivita látok podľa tohto vynálezu sa určuje podľa ich schopnosti inhibovať senktidom-indukovanú kontrakciu ilea morčaťa (Maggi a spol., (1990), Br. J. Pharamacol., 101, 996 až 1000) a králičieho izolovaného dúhovkového sfinkterového svalu (Halí a spol., (1991), Eur. J. Pharmacol., 199, 9 až 14) a Ca' ‘ mobilizáciu sprostredkovanú ľudskými NK3-receptormi (Mochizuki a spol., (1994), J. Biol. Chem., 269, 9651 až 9658). In vitro funkčné skúšky na morčati a králikoch poskytujú pre každú testovanú látku strednú KB hodnotu z 3 až 8 oddelených experimentov, kde KB je koncentrácia jednotlivej látky požadovaná na tvorbu 2-násobného posunu doprava na koncentračnej krivke odozvy senktidu. Funkčná skúška ľudského receptora umožňuje určenie koncentrácie jednotlivej látky požadovanej na zníženie na 50 % (hodnoty IC50) Ca*+ mobilizácie vyvolanej agonistickou látkou NKB. V tejto skúške sa látky podľa tohto vynálezu správali ako antagonistické. Terapeuticky potenciálne látky podľa tohto vynálezu na liečenie chorobných stavov sa môžu hodnotiť pomocou modelov chorôb hlodavcov.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Nasledujúce opisy ilustrujú prípravu medziproduktov, kým príklady ilustrujú prípravu látok podľa tohto vynálezu. Látky z príkladov sú zhrnuté v tabuľkách 1 až 6.
Opis 1
Chlorid kyseliny 2-fenylchinolín-4-karboxylovej
11,7 ml (136,3 mmol) oxalylchloridu sa rozpustilo v 150 ml CH2C12. Roztok sa ochladil na -10 °C a po častiach sa pridalo 20 g (80,2 mmol) komerčne dostupnej kyseliny
2-fenylchinolín-4-karboxylovej. Reakčná zmes sa nechala počas noci pri laboratórnej teplote a potom sa odparila do sucha, čím poskytla 22 g látky z názvu tohto odseku, ktorá sa používala bez ďalšieho čistenia.
C16H10C1NO
M.h. = 267,76
Opis 2
Kyselina 7-metoxy-2-fenylchinolín-4-karboxylová g (28,2 mmol) 6-metoxyizatínu, 4 ml (33,8 mmol) acetofenónu a 5,2 g (92,6 mmol) hydroxidu draselného sa rozpustilo v 22,9 ml absolútneho etanolu a kaša sa zahrievala na 80 °C počas 42 hodín. Po ochladení reakčnej zmesi sa pridalo 50 ml vody a roztok sa extrahoval 50 ml Et2O. Ľadovo studená vodná fáza sa okyslila na pH 1 pomocou 37 % HC1 a zrazenina sa oddelila filtráciou a premyla vodou.
Získaná tuhá látka sa sušila za vákua pri 40 °C, čím poskytla 7 g látky z názvu tohto odseku.
CI7H13NO3
t.t. = 226 až 228 °C
M.h. = 279,30 Elementárna analýza; Vypočítané C, 73,11; H, 4,69; N, 5,01; Nájdené C, 72,07; H, 4,59; N, 4,90. IČ (KBr): 3420; 1630 cm'1.
Opis 3 Chlorid kyseliny 7-metoxy-2-fenylchinolín-4-karboxylovcj
2,8 ml (32,3 mmol) oxalylchloridu sa rozpustilo v 60 ml CH2C12. Roztok sa ochladil na -10 °C a po častiach sa pridalo 6 g (19,0 mmol) kyseliny 7-metoxy-2-fenylchinolín-4-karboxylovej. Reakčná zmes sa nechala počas noci pri laboratórnej teplote a potom sa odparila do sucha, čím poskytla 7 g látky z názvu tohto odseku, ktorá sa používala bez ďalšieho čistenia.
CI7H12C1NO2
M.h. =297,74
Opis 4
Hydrojodid kyseliny 7-metoxy-2-fenylchinolín-4-karboxylovej
1,5 g (5,4 mmol) kyseliny 7-metoxy-2-fenylchinolín-4-karboxylovej sa po častiach pridalo do 50 ml 57 % vodného roztoku HI. Reakčná zmes sa refluxovala a prudko sa premiešavala počas 5 hodín; potom sa odparila za vákua do sucha, čím poskytla 2,1 g látky z názvu tohto odseku. C16H„NO3.HI M.h. = 393,17 IČ (KBr): 3120; 1650; 1620 cm1.
Opis 5 Kyselina 2-(2-tienyl)chinolín-4-karboxylová g (34,0 mmol) izatínu, 4,4 ml (40,8 mmol) acetyltiofénu a 6,3 g (112,2 mmol) hydroxidu draselného sa rozpustilo v 40 ml absolútneho etanolu a kaša sa zahrievala na 80 °C počas 16 hodín. Po ochladení reakčnej zmesi sa pridalo 50 ml vody a roztok sa extrahoval 50 ml Et2O. Ľadovo studená vodná fáza sa okyslila na pH 1 pomocou 37 % HC1 a zrazenina sa oddelila filtráciou a premyla sa vodou.
Získaný surový produkt sa sušil za vákua pri 40 °C a rozotrel sa s EtOAc, čím poskytol 4,8 g látky z názvu tohto odseku.
CI4H,NO2S
t.t. = 181 až 183 °C
M.h. = 255,29
IČ (KBr): 1620 cm’1.
300 MHz ’H NMR (DMSO-d„): δ 8,6 (d, 1 H): 8,45 (s, IH); 8,10 (m, 2H); 7,78 (m, 2H); 7,68 (t, IH); 7,22 (m, IH).
Opis 6
Kyselina 2-(2-furyl)chinolín-4-karboxylová g (34,0 mmol) izatínu, 4 ml (40,8 mmol) acetylfuránu a 6,3 g (112,2 mmol) hydroxidu draselného sa rozpustilo v 40,9 ml absolútneho etanolu a kaša sa zahrievala na 80 °C počas 12 hodín. Po ochladení reakčnej zmesi sa pridalo 50 ml vody a roztok sa extrahoval 50 ml Et2O. Ľadovo studená vodná fáza sa okyslila na pH 1 pomocou 37 % HC1 a zrazenina sa oddelila filtráciou a premyla vodou. Získaný surový produkt sa sušil za vákua pri 40 °C, čím poskytol
8.5 g látky z názvu tohto odseku.
C14H9NO3
M.h. = 239,23
Opis 7
Chlorid kyseliny 2-(2-íúryl)chinolín-4-karboxylovej
5.2 ml (60,4 mmol) oxalylchloridu sa rozpustilo v 70 ml CH2C12. Roztok sa ochladil na -10 °C a po čiastkach sa pridalo 8,5 g (35,5 mmol) kyseliny 2-(2-furyl)chinolín-4-karboxylovej. Reakčná zmes sa nechala stáť počas noci pri laboratórnej teplote a potom odparením do sucha poskytla 9,2 g látky z názvu tohto odseku, ktorá sa použila bez ďalšieho čistenia.
C14H8C1NO2
M.h. = 257,78
Opis 8
Hydrochlorid kyseliny 2-(4-pyridyl)chinolín-4-karboxylovej g (34,0 mmol) izatínu, 4,5 ml (40,8 mmol) acetylpyridínu a 6,3 g (112,2 mmol) hydroxidu draselného sa rozpustilo v 40 ml absolútneho etanolu a kaša sa zahrievala na 80 °C počas 12 hodín. Po ochladení reakčnej zmesi sa pridalo 50 ml vody a roztok sa extrahoval 50 ml Et2O. Ľadovo studená vodná fáza sa okyslila na pH 1 pomocou 37 % HC1 a zrazenina sa oddelila filtráciou a premyla sa vodou.
Vodný roztok sa odparil za vákua do sucha, zvyšok sa rozotrel s etanolom a odfiltroval sa. Odparenie rozpúšťadla poskytlo 6,0 g surovej látky z názvu tohto odseku. Tento produkt sa spojil so skôr získanou zrazeninou a rekryštalizácia z toluénu, ktorý obsahoval stopy MeOH, poskytla
4.5 g látky z názvu odseku.
C15H10N2O2.HCl
M.h. = 297 až 301 °C
IČ (KBr): 1705; 1635; 1610 cm ’.
300 MHz ’H NMR (DMSO-d6): δ 8,90 (d, 2H); 8,70 (m, 2H); 8,50 (s, 2H); 8,28 (d, IH); 7,89 (dt, 2H).
Opis 9 Hydrochlorid chloridu kyseliny 2-(4-pyridyl)chinolín-4-karboxylovej
1.3 ml (10,4 mmol) oxalylchloridu sa rozpustilo v 60 ml CH2C12. Roztok sa ochladil na -10 °C a po čiastkach sa pridali 3,0 g (14,4 mmol) hydrochloridu kyseliny 2-(4-pyridyl)chinolín-4-karboxylovej. Reakčná zmes sa nechala stáť počas noci pri laboratórnej teplote a potom odparením do sucha poskytla 4,0 g látky z názvu tohto odseku, ktorá sa použila bez ďalšieho čistenia.
C15H9C1N2O.HC1
M.h. = 305,22
Príklad 1 (R,6)-A,-(a-Metylbenzyl)-2-fenylchinolín-4-karboxamid
1,2 ml (9,4 mmol) (R,S) α-metylbenzylamínu a 1,6 ml (11,7 mmol) trietylamínu (TEA) sa rozpustili pod dusíkovou atmosférou v 50 ml zmesi 1 : 1 suchého CH2C12 a CHjCN.
Po kvapkách sa do ľadovostudeného roztoku amínov pridali 2,0 g (7,8 mmol) 2-fenylchinolín-4-karbonylchloridu, rozpusteného v 50 ml zmesi 1 : 4 suchého CH2C12 a DMF, a reakčná zmes sa udržiavala pri 0 °C až 5 °C počas 1 hodiny a nechala sa počas noci pri laboratórnej teplote.
Reakčná zmes sa odparila za vákua do sucha, zvyšok sa rozpustil v EtOAc a premyl sa dvakrát nasýteným roztokom NaHCO3. Organická vrstva sa oddelila, sušila sa nad Na2SO4, prefiltrovala sa a odparila sa za vákua do sucha. Zvyšný olej sa rekryštalizoval z EtOAc, čím poskytol 1,1 g látky z názvu tohto príkladu ako bielu tuhú látku 024Η2οΝ20
t.t. = 156 až 157 °C
M.h. = 352,43
Elementárna analýza: Vypočítané C, 81,79; H, 5,72; N, 7,95;
Nájdené C, 81,99; H, 5,69; N, 7,89.
IČ (KBr): 3240; 1645 cm1.
300 MHz ’H NMR (DMSO-d6): δ 9,29 (d, IH); 8,32 (d, 2H); 8,13 (s, IH); 8,06 (d, IH); 7,81 (ddd, IH); 7,68 - 7,52 (m, 4H); 7,47 (d, 2H); 7,39 (dd, 2H); 7,27 (dd, J H); 5,30 (dq, IH); 1,52 (d, 3H).
MS (El; zdroj 200 °C; 70 V; 200 μΑ): 352 (M+.); 232; 204; 77.
Príklad 2 S'-(+)-A-(a-Metylbenzyl)-2-fenylchinolín-4-karboxamid
Pripravený ako v príklade 1 z 1,2 ml (9,4 mmol) S-(-)-α-metylbenzylamínu a 1,6 ml (11,7 mmol) TEA, 2,0 g (7,8 mmol) 2-fenylchinolín-4-karbonylchloridu v 100 ml ml zmesi CH2C12, CH3CN a DMF.
Spracovanie reakčnej zmesi sa uskutočnilo rovnakým spôsobom, ako je opísané v príklade 1. Zvyšný olej sa rekryštalizoval z EtOAc, čím poskytol 1,1 látky z názvu tohto príkladu.
C24H20N2O
t.t. = 161 až 162 °C
M.h. = 352,43 [a]D 20 = +25 (C = 0,5, DMF) IČ (KBr): 3240; 1645 cm '.
300 MHz ’H NMR (DMSO-d6): δ 9,29 (d, IH); 8,32 (d, 2H); 8,13 (s, IH); 8,06 (d, IH); 7,81 (ddd, IH); 7,68 - 7,52 (m, 4H); 7,47 (d, 2H); 7,39 (dd, 2H); 7,27 (dd, IH); 5,30 (dq, IH); 1,52 (d, 3H).
Hmotnostné spektrum bolo zhodné so spektrom z príkladu 1.
Príklad 3
Ä-(-)-V-(a-Metylbenzyl)-2-fenylchinolín-4-karboxamid
Pripravený ako v príklade 1 z 1,2 ml (9,4 mmol) Ä-(+)-α-metylbenzylamínu a 1,6 ml (11,7 mmol) TEA, 2,0 g (7,8 mmol) 2-fenylchinolín-4-karbonylchloridu v 100 ml zmesi CH2C12, CH3CN a DMF.
Spracovanie reakčnej zmesi sa uskutočnilo rovnakým spôsobom ako je opísané v príklade 1. Zvyšný olej sa rekryštalizoval z EtOAc, čím poskytol 1,1 látky z názvu tohto príkladu.
C24H20N2O
t.t. = 158 až 160 °C
M.h. = 352,43 [a]D 20 = -25 (C = 0,5, DMF) IČ (KBr): 3240; 1645 cm’1.
Spektrum ’H NMR a hmotnostne spektrum boli zhodné so spektrami z príkladu 1 a príkladu 2.
Príklad 4 (Ä,S)-jV-[a-(Metoxykarbonyl)benzyl]-2-fenylchinolín-4-karboxamid
2,0 g (8,0 mmol) kyseliny 2-fenylchinolín-4-karboxylovej sa rozpustili pod dusíkovou atmosférou v 130 ml suchého THF a 100 ml CH3CN.
Pridali sa 2,0 g (9,9 mmol) hydrochloridu (£>,Z)-metylfenylglycinátu a 1,5 ml (10,7 mmol) TEA a reakčná zmes sa ochladila na 5 °C.
Po kvapkách sa pridalo 2,5 g (12,1 mmol) dicyklohexylkarbodiimidu (DCC) rozpusteného v 10 ml suchého CH2C12 a roztok sa nechal dosiahnuť laboratórnu teplotu, premiešaval sa počas 5 hodín a nechal sa stáť počas noci.
Vyzrážaná dicyklohexylmočovina sa odfiltrovala a roztok sa odparil za vákua do sucha. Zvyšok sa rozpustil v CH2C12 a potom sa premyl H2O. Organická vrstva sa oddelila, sušila sa nad Na2SO4 a odparila sa za vákua do sucha, čím sa získalo 6,0 g surového produktu, ktorý sa rozpustil v 20 ml CH2C12 a nechal sa stáť počas noci. Vyzrážalo sa trochu ďalšej dicyklohexylmočoviny, ktorá sa odfiltrovala. Roztok sa odparil za vákua do sucha a zvyšok sa chromatografoval na silikagéli (230 až 400 mesh) pri eluovaní zmesou hexán/etylacetát 3 : 2, ktorá obsahovala 0,5 % hmotnostného NH4OH. Takto získaný surový produkt sa rozotrel s horúcim i-Pr2O, prefiltroval, premyl a sušil, čím poskytol
1.1 g látky z názvu tohto príkladu.
C25H20N2O3
t.t. = 170 až 172 °C
M.h. = 396,45 Elementárna analýza:
Vypočítané C, 75*74; H, 5,09; N, 7,07; Nájdené C, 75,88: H, 5,12; N, 7,06.
IČ (nujol): 3240; 1750; 1670 cm'1.
300 MHz ’H NMR (DMSO-d6): δ 9,72 (d, IH); 8,28 (dd, 2H); 8,20 (dd, 2H); 8,13 (dd, IH); 8,11 (s, IH); 7,83 (ddd, IH); 7,66 (ddd, IH); 7,60 - 7,50 (m, 5H); 7,47 - 7,37 (m, 3H); 5,78 (d, IH); 3,72 (s, 3H).
MS (EI; zdroj 200 °C; 70 V; 200 μΑ): 396 (M+.); 337; 232;
204.
Príklad 5 (+)-(S)-iV-[a-(Metoxykarbonyl)benzyl]-2-fenylchinolín-4-karboxamid
2,0 g (8,0 mmol) kyseliny 2-fenylchinolín-4-karboxylovej sa rozpustili pod dusíkovou atmosférou v 70 ml suchého THF a 30 ml CH3CN.
Pridalo sa 1,7 g (8,4 mmol) hydrochloridu (T)-metylfenylglycinátu, 1,1 ml (9,9 mmol) V-metylmorfolínu a
2.1 g (15,5 mmol) TV-hydroxybenztriazolu (HOBT) a reakčná zmes sa ochladila na 0 °C.
Po kvapkách sa pridalo 1,85 g (9,0 mmol) DCC rozpusteného v 10 ml CH2C12 a roztok sa udržiaval pri 0 °C až 5 °C počas 1 hodiny a potom pri laboratórnej teplote počas 2 hodín. Vyzrážaná dicyklohexylmočovina sa odfiltrovala a roztok sa odparil za vákua do sucha. Zvyšok sa rozpustil v CH2C12 a potom sa premyl H2O, nasýteným roztokom NaHCO3, roztokom 5 % hmotnostných kyseliny citrónovej, nasýteným roztokom NaHCO3 a nasýteným roztokom NaCI.
Organická vrstva sa oddelila, sušila sa nad Na2SO4 a odparila sa za vákua do sucha; zvyšok sa rozpustil v 20 ml CH2C12 a nechal sa stáť počas noci. Vyzrážalo sa trochu ďalšej dicyklohexylmočoviny, ktorá sa odfiltrovala.
Roztok sa odparil za vákua do sucha, čím sa získalo
2,6 g surového produktu, ktorý sa rozotrel s petrolctcrom, prefiltroval, premyl s i-Pr2O a potom sa rekryštalizoval zo 70 ml i-Pr2O, čím poskytol 1,7 g látky z názvu tohto príkladu.
C25H20N2O3
t.t. = 180 až 181 °C
M.h. =396,45
IČ (nujol): 3300; 1750; 1640 cm’1.
[a]D 20 = +42,0 (C = 0,5, MeOH) ’H NMR a hmotnostné spektrum boli rovnaké ako spektrá z príkladu 4.
Príklad 6 (-)-(R)-Aľ-[a-(Metoxykarbonyl)benzyl]-2-fenylchinolín-4-karboxamid
Bol pripravený ako v príklade 5 z 2,0 g (8,0 mmol) kyseliny 2-fenylchinolín-4-karboxylovej, 1,7 g (8,4 mmol) hydrochloridu (D)-metylfenylglycinátu, 1,1 ml (9,9 mmol) ÍV-metylmorfolínu, 2,1 g (15,5 mmol) HOBT a 1,85 g (9,0 mmol) DCC v 70 ml suchého THF a 30 ml CH3CN.
Spracovanie reakčnej zmesi sa uskutočnilo rovnakým spôsobom, ako je opísané v príklade 5. Získaný surový produkt (3,5 g) sa dvakrát rozotrel s horúcim i-Pr2O, prefiltroval, premyl a potom sa rekryštalizoval zo 80 ml i-Pr2O, čím poskytol 2,3 g látky z názvu tohto príkladu. C25H20N2O3 t.t. = 180 až 181 °C
M.h. = 396,45
IČ (nujol): 3300; 1750; 1640 cm1.
[a]D 20 = -42,0 (C = 0,5, MeOH) ’H NMR a hmotnostné spektrum boli rovnaké ako spektrá z príkladu 4 a 5.
Príklad 7 (Ä,S)-.¥-[a-(Metoxykarbonyl)benzyl]-7-metoxy-2-fenylchinolín-4-karboxamid
1,0 g (5,0 mmol) hydrochloridu (D,Ľ) metylfenylglycinátu sa rozpustilo pod dusíkovou atmosférou v 30 ml suchého DMF.
Pridalo sa 2,5 g (18,1 mmol) bezvodého uhličitanu draselného a roztok sa ochladil na 0 °C .
Po kvapkách sa pridalo 0,7 g (2,3 mmol) látky z opisu 3 rozpustenej v 25 ml suchého DMF a roztok sa udržiaval pri 0 °C až 5 °C počas 1 hodiny a pri laboratórnej teplote počas noci.
Reakčná zmes sa odparila za vákua do sucha a zvyšok sa rozpustil v EtOAc a premyl sa dvakrát H2O. Organická vrstva sa oddelila, sušila sa nad Na2SO4 a odparila sa za vákua dosucha.
Zvyšný olej sa chromatografoval na silikagéli (230 až 400 mesh) pri eluovaní zmesou hexán/etylacetát 3 : 2, ktorá obsahovala 0,5 % hmotnostného NH4OH, čím poskytol 0,1 g surového produktu, ktorý sa rozotrel s i-Pr2O, čím poskytol 0,08 g látky z názvu tohto príkladu.
G26H22N2O4
t.t. = 187 až 190 °C
M.h. = 426,48
IČ (KBr): 3220; 1750; 1660; 1620 cm-'.
300 MHz ’H NMR (CDC13): δ 8,13 - 8,08 (m, 3H); 7,8 (s, 1H); 7,55 - 7,38 (m, 9H); 7,21 (dd, 1H); 7,02 (d široký, H); 5,88 (d, 1H); 3,97 (s, 3H), 3,80 (s, 3H)..
MS (El; zdroj 200 °C; 70 V; 200 μΑ): 426 (M+.); 367; 262; 234, 191; 77.
Príklad 8 (Ä,S)-N-[a-(Metoxykarbonyl)benzyl]-7-hydroxy-2-ľenylchinolín-4-karboxamid
Bol pripravený ako v príklade 5 z 2,1 g (5,3 mmol) látky z opisu 4, 1,08 g (5,3 mmol) hydrochloridu (Df)-metylfenylglycinátu, 1,5 ml (10,7 mmol) ΤΕΛ, 1,7 g (12,5 mmol) HOBT a 1,2 g (5,8 mmol) DCC v 70 ml suchého THF a 30 ml CH3CN.
Spracovanie reakčnej zmesi sa uskutočnilo rovnakým spôsobom, ako je opísané v príklade 5. Získaný surový produkt sa rozotrel s i-Pr2O a potom sa rekryštalizoval dvakrát z i-Pr2O, čím poskytol 0,06 g látky z názvu tohto príkladu.
C25H;>0N2O4
t.t. = 256 až 257 °C
M.h. = 412,45
IČ (KBr): 3270; 1750; 1650; 1620 cm ’.
300 MHz 'H NMR (DMSO-d6): δ 10,3 (s široký, 1H); 9,64 (d, 1H); 8,22 (d, 2H); 8,04 (d, 1H); 7,85 (s, 1H); 7,60 - 7,34 (m, 9H); 7,21 (dd, 1H); 5,74 (d, 1H); 3,71 (s, 3H).
MS (EI; zdroj 200 °C; 70 V; 200 μΑ): 412 (M+.); 353; 248; 220; 77.
Príklad 9 (Ä,S)-A,-[a-(Karboxy)benzyl]-7-metoxy-2-fcnylchinolín-4-karboxamíd hydrochlorid
0,18 g (0,4 mmol) produktu z príkladu 7 sa rozpustilo v 10 ml roztoku 10 % hmotnostných HC1 a 5 ml dioxánu. Reakčná zmes sa refluxovala a premiešavala sa počas 3 hodín, potom sa odparila za vákua do sucha.
Surový produkt sa rozotrel s horúcim EtOAc (ktorý obsahoval niekoľko kvapiek EtOH), čím poskytol 0,16 g látky z názvu tohto príkladu.
C25H20N2O4.HCl
t.t. = 228 až 230 °C
M.h. = 448,91
IČ (KBr): 3180; 1735; 1655; 1630 cm·'.
300 MHz ’H NMR (DMSO-dó): δ 9,6 (d, 1H); 8,26 (dd, 2H); 8,14 (d, 1H); 7,98 (s, 1H); 7,63 - 7,52 (m, 6H); 7,46 - 7,36 (m, 3H); 7,33 (dd, 1H); 5,66 (d, 1H); 3,98 (s, 3H).
MS (EI; zdroj 200 °C; 70 V; 200 μΑ): 412 (M+.); 368; 262; 234; 191; 77.
Príklad 10 (R,S)-jV-[a-(Metylaminokarbonyl)benzyl]-2-fenylchinolín-4-karboxamid
0,45 g (1,1 mmol) produktu z príkladu 4 sa rozpustilo v 40 ml roztoku 33 % hmotnostných MeNH2/EtOH; pridalo sa katalytické množstvo NaCN a reakčná zmes sa zahrievala na 80 °C počas 1 hodiny v Parrovom prístroji. Vnútorný tlak stúpol na 276 kPa. Roztok sa odparil za vákua do sucha a zvyšok sa rozotrel s vodou, prefiltroval, sušil a rekryštalizoval zo zmesi i-PrOH (50 ml) a EtOH (30 ml), čím poskytol 0,2 g látky z názvu tohto príkladu.
C25H21N3O2
t.t. = 261 až 263 °C
M.h. = 395,47
Elementárna analýza: Vypočítané C, 75,93; H, 5,35; N, 10,63; Nájdené C, 75,65; H, 5,34; N, 10,55.
IČ (KBr): 3300; 3270; 1660; 1635 cm'1.
300 MHz ’H NMR (DMSO-d6): δ 9,48 (d, 1H); 8,33 - 8,22 (m, 3H); 8,18 - 8,10 (m, 3H); 7,80 (ddd, 1H); 7,68 - 7,50 (m, 6H); 7,40 - 7,28 (m, 3H); 5,75 (d, 1H); 2,63 (d, 3H).
MS (EI; zdroj 200 °C; 70 V; 200 μΑ): 395 (M+.); 337; 232; 204; ΊΊ.
Príkladll (Ä,S)-7V-[a-(Metoxykarbonyl)benzyl]-2-(2-tienyl)chinolín-4-karboxamid
Bol pripravený ako v príklade 5 z 2,0 g (7,3 mmol) kyseliny 2-(2-tienyl)chinolín-4-karboxylovej, 1,7 g (8,4 mmol) hydrochloridu (D,£)-metylfenylglycinátu, 1,1 ml (10 mmol) TV-metylmorfolínu, 2,1 g (15,5 mmol) HOBT a 1,85 g (9,0 mmol) DCC v 70 ml suchého THF, 30 ml CH3CN a 10 ml CH2C12.
Spracovanie reakčnej zmesi sa uskutočnilo rovnakým spôsobom, ako je opísané v príklade 5. Získaný surový produkt kryštalizoval z EtOAc a potom sa rekryštalizoval z absolútneho EtOH, čím poskytol 2,3 g látky z názvu tohto príkladu.
C23HlgN2O3S
t.t. = 178 až 180 °C
M.h. = 402,47 Elementárna analýza: Vypočítané C, 68,64; H, 4,51; N, 6,96; Nájdené C, 67,50; H, 4,99; N, 7,43. IČ (KBr): 3300; 1745; 1645 cm '.
300 MHz ’H NMR (DMSO-d6): δ 9,70 (d. 1H); 8,12 (d, 1H); 8,08 (s, 1H); 8,04 (d, 1H); 8,02 (d, 1H); 7,19 (t, 1H); 7,76 (d, 1H); 7,62 (t, 1H); 7,53 (d, 2H); 7,46 - 7,37 (m, 3H); 7,3 (dd, 1H); 5,68 (d, 1H); 3,68 (s, 3H).
MS (El; zdroj 200 °C; 70 V; 200 μΑ): 402 (M+.); 343; 238; 210; ΊΊ.
Príklad 12 (R,S)-N-[a-(Metoxykarbonyl)bcnzyl]-2-(2-furyl)chinolín-4-karboxamid
Bol pripravený ako v príklade 1 z 7,2 g (35,5 mmol) hydrochloridu (D,£)-metylfcnylglycinátu, 12,4 ml (88,8 mmol) TEA a 9,1 g (35,5 mmol) surového 2-(2-ľuryl)chinolín-4-karbonylchloridu v 350 ml zmesi CH2C12, CH3CN a DMF. Spracovanie reakčnej zmesi sa uskutočnilo rovnakým spôsobom, ako je opísané v príklade 1. Získaný surový produkt sa rozotrel s MeOH, čím poskytol 3,3 g látky z názvu tohto príkladu.
C23H18N2O4
t.t. = 178 až 180 °C
M.h. = 386,405
Elementárna analýza:
Vypočítané C, 71,49; H, 4,70; N, 7,25; Nájdené C, 71,67; H, 4,74; N, 7,17.
IČ (KBr): 3300; 1750; 1650 cm-'.
300 MHz ’H NMR (DMSO-d6): δ 9,72 (d, 1H); 8,12 (d, 1H); 8,06 (d, 1H); 7,96 (dd, 1H); 7,92 (s, 1H); 7,80 (ddd,
1H); 7,62 (ddd, 1H); 7,52 (dd, 2H); 7,45 - 7,35 (m, 4H); 6,73 (dd, 1H); 5,77 (d, 1H); 3,74 (s, 3H).
MS (El; zdroj 200 °C; 70 V; 200 μΑ): 386 (M+.); 327; 222; 194; 77.
Príklad 13 (R,5)-V-[a-(mctoxykarbonyl)benzyl]-2-(4-pyridyl)chinolín-4-karboxamid
Bol pripravený ako v príklade 1 z 3,4 g (16,7 mmol) hydrochloridu (£>,L)-metylfenylglycinátu, 3,9 ml (27,8 mmol) TEA a 3,0 g (11,1 mmol) 2-(4-pyridyl)chinolín-4-karbonylchloridu v 100 ml zmesi CH2C12, CH3CN a DMF. Spracovanie reakčnej zmesi sa uskutočnilo rovnakým spôsobom, ako je opísané v príklade 1. Získaný surový produkt sa trikrát rekryštalizoval z EtOAc, čím poskytol 1,9 g látky z názvu tohto príkladu.
C24H19N3O3
t.t. = 172 až 174 °C
M.h. = 397,43
Elementárna analýza: Vypočítané C, 72,53; H, 4,82; N, 10,57; Nájdené C, 71,87; H, 4,87; N, 10,44. IČ (KBr): 3240; 1750; 1670 cm'1.
300 MHz ‘H NMR (DMSO-dĎ): δ 9,74 (d, 1H); 8,79 (dd, 2H); 8,27 - 8,17 (m, 511); 7,89 (ddd, 1H); 7,74 (ddd, 1H); 7,54 (dd, 2H); 7,47 - 7,38 (m, 3H); 5,80 (d, 1H); 3,75 (s, 3H).
MS (EI; zdroj 200 °C; 70 V; 200 μΑ): 397 (M+.); 338; 233; 205; 77.
Príklad 14 (R,S)-V-[a-(Metoxykarbonyl)-2-tienylmetyl]-2-fenylchinolín-4-karboxamid
Bol pripravený ako v príklade 1 z 1,94 g (9,4 mmol) hydrochloridu (D/.)-metylfenylglycinátu, 2,7 ml (19,5 mmol) TEA a 2,0 g (7,8 mmol) 2-fenylchinolín-4-karbonylchloridu v 100 ml zmesi CH2C12, CH3CN a DMF. Spracovanie reakčnej zmesi sa uskutočnilo rovnakým spôsobom, ako je opísané v príklade 1. Získaný surový produkt sa trikrát rekryštalizoval z EtOAc, čím poskytol 0,66 g látky z názvu tohto príkladu.
C23HlgN2O3S
t.t. = 144 až 145 °C
M.h. = 402,47
Elementárna analýza: Vypočítané C, 68,64; H, 4,51; N, 6,96; Nájdené C, 68,81; H, 4,46; N, 6,96. 1Č (KBr): 3295; 1745; 1640 cm’1.
300 MHz 'H NMR (CDClj): δ 8,25 (dd, 1H); 8,22 (dd, 1H); 8,17 (dd, 2H); 7,95 (s, 1H); 7,78 (ddd, 1H); 7,60 (ddd, 1H); 7,56 - 7,45 (m, 3H); 7,35 (dd, 1H); 7,20 (d, 1H); 7,05 (dd, 1H); 7,05 (s široký, 1H); 6,22 (d, 1H); 3,9 (s, 3H).
MS (EI; zdroj 200 °C; 70 V; 200 μΑ): 402 (M+.); 343; 232; 204.
Príklad 15 (R,S)-iV-[a-(Metoxykarbonylmetyl)benzyl]-2-fenylchinolín-4-karboxamid
Bol pripravený ako v príklade 5 z 1,39 g (5,60 mmol) kyseliny 2-fenylchinolín-4-karboxylovej, 1,2 g (5,60 mmol) hydrochloridu (7?,X)-mctyl-3-amino-3-fenylpropionátu, 0,78 ml (5,60 mmol) TEA, 1,51 g (11,2 mmol HOBT a 2,31 g (11,2 mmol) DCC v 10 ml suchého THF, 4 ml CH3CN a 7 ml CH2C12. Spracovanie reakčnej zmesi sa uskutočnilo rovnakým spôsobom, ako je opísané v príklade 5. Získaný surový produkt sa rozpustil v CH2C12 a nechal sa stáť pri 0 °C počas noci. Vyzrážalo sa trochu ďalšej dicyklohexylmočoviny, ktorá sa odfiltrovala.
Roztok sa odparil za vákua do sucha, čím sa získalo
1,4 g surového produktu, ktorý sa rozotrel so zmesou i-Pr2O/acetón 99 : 1, čím poskytol 1,2 g látky z názvu tohto príkladu ako bielu tuhú látku.
C26H22N2O3
t.t. = 156 až 158 °C
M.h. -410,47
Elementárna analýza:
Vypočítané C, 76,07; H, 5,40; N, 6,82;
Nájdené C, 75,77; H, 5,38; N, 6,94.
IČ (KBr): 3295; 1755; 1645; 1590; 1530 cm1.
300 MHz 'H NMR (DMSO-d6): δ 9,40 (d, 1H); 8,29 (dd, 1H); 8,14 (d, 1H); 8,07 (d, 2H); 8,04 (s, 1H); 7,83 (ddd, 1H); 7,66 - 7,52 (m, 4H); 7,50 (d, 2H); 7,40 (dd, 2H); 7,31 (ddd, 1H); 5,60 (dt, 1H); 3,65 (s, 3H); 3,04 - 2,89 (m, 2h).
MS (EI; zdroj 200 °C; 70 V; 200 μΑ): 410 (M+.); 337; 233;
205.
Tabuľka 1
-| - I R R2 1 R3 R4 R3 Molekulový Teplota
1 ;«*.......... 1 Me H H .B............ H Ph (R,S) ......... ... 156-15?
. Ph 1 Ms H H .......... ÍL Ph <S)____ Γ24”2(ώ2θ_........... 161-1« pást—
3 I*................. Mi H K H Ph [R] CuHioNlO 1 158-líO ”··.....--
Ph COOMe Jh H-________ -1 H Ph Šál C2jHjqN1O]_....... 170-172
1 n» COOMe 1 H H H “. f* . (S) .C2JHiQN1qL_..... 180-181 ϊ -Ml*
Ίρη COOMe ÍH B---------- .!L Ph (RL. .CljHKlNjOí. 11O-18I t -«
1 Ph COOMe IH H 7-OMe Ph £24.^22¾¾........... 187-190
•ph COOMe Ih H ,7-OH H n ÍR.S3 256-257
1 Ph coou t H í 7 OMe H Ph .½¾. C^HipNiOiHCl 228-250
10 1 Ph CONHMe |H jH H H Ph i(R.S) ........ 251-263 1
II -p............. COOMe ; H H 1 Tlanyl ..(*^C2JH18.N1Q3S........... 178-150 í.........-...........
n k........... COOMe 1 K H 2-ťuryt ....... 178-150 1.
13 COOMe k í ti.........- H 4-Pj (R.S) 'CmHisNjQs____________ 172-174
14 Íl-U.nyl COOMe k i lt!........... 1». Ph_____ (RJ) ICmHhNžOiS ..... 144-145 i
15 i Ph CH?COOMe ‘H Tu Ph (M 1 CMHMN!th Πϊ«·ΙΜ J,.., . .
a rozpúšťadlo
Látky z príkladov 16 až 49 so všeobecným vzorcom (I) (uvedené spolu v nasledujúcej tabuľke 2) sa syntetizovali vychádzajúc z príslušných acylchloridov kyseliny II a amínov so vzorcom (III) uvedených v tabuľke a podľa postupu syntézy opísaného v príklade 1. Acylchloridy sa syntetizovali vychádzajúc zo zodpovedajúcej kyseliny so vzorcom (II) a podľa opisu 1. Reakčné výťažky sa počítali pre čistený ale nerekryštalizovaný materiál. Analytické a spektroskopické údaje látok z príkladov 16 až 49 sú spolu uvedené v tabuľke 5.
Tabuľka 2
Acylchlorid kyseliny II + III -> I
pc Acytcniorld kzíellny (1D (t) chémie H.h. Výi.l t.t. cc> (retryit.L (cl.NeOH)
16 KNyO íir* (R) CuH^HjO] 391.47 120-112 IfPrjO) -15.9 twOJ;
n '4? «31 jednotí - 204-205 tIPrOH/ iPrjO)
1! VU? W? (R.S) CijHuNjOj 3M49 48 (IPrtW IPrjO)
Pr Acylchlori d kyseliny (II) (111) (t) Stereo- Molekulový ».h. Výíeä. (R) t.t (-C) (rekryitaL roepúltsd,) hid 20 (c-l.MeCH;
o&ľ ΟγΙΙ-^Ο wť (RS) CeHwNjO <21.31 30 147-130 Ctexíe >
20 y^S (¾ (RJ) C2IH24F1O3 <3631 43 186-118 (IPrOH/ IľrjO)
cSľ’ •VyO Wľ (RS) Cj|HMNjO <30.63 24 131-134 ŕrzO)
22 ecC VyO cá? (S) C26H14N20 380.49 31 153-155 (iPrzO) -360
22 dá; -r® dá? (R) CMH24N2O »» 73 155-136 (FrjO) ♦ 35.9
Pr. Aaylchlorid kyseliny (II) (III) CD eZT Molekulový n.h Výťei W 1.1, cc) (rekryštal rozpúKed. („1 20 la)D (O-i.Me0H)
24 d^f (R.S) 426.41 » 124-125 (IDlMIk )
25 dá; dá? (R4) C31H16N2O 442.57 49 191-200 (toluén )
2« >V*yO (R.S) CljHlíFHjOj .... 73 146-147 (lolués )
- ©á. HJlyCXj, yMX od; (R.S) CjjHaiCij^o «’· 193-194 (tohrti )
28 od. O? Ä? IR.S) C24H20N2O2 368.43 24 117-119 (loluén.)
Acylchlorid kyeHny (H) (111) (I) ÍXľľ Molekulový M h. výť.ž Λ) i ‘ CC) rckryítaC rozpúä-ťadj c«X.0e0H)
.. ¢5.. Ä° (R.S) CjjHmNíO 36647 10 141-1« (toluén.)
,0 w“ Ίε® y^O Oí<“ (R.5) C26H22N2O3 410.« 60 110-111 (toluén- (IPqO)
’· d$; 'x0 . Ιχο OX‘ W.S) 3WA9 3$ 136-158 (lotuéa t
32 νϊ2 ΜγΟ Ak. (R.S) CuHijCINjfl·, 430 90 4« 183-183 (totem-)
33 ‘dá. VyO O^llyO “wľ“ (R4) ¢26^22^203 410.41 < 179 131 ΙιοΙνόη-)
Pr. Acylchlorid kyseliny (II) (m) (D Sterea- Molekulový «... Výťeí (»> 1.1, cc) roxpúi-ťad) (e)D 20 (c-l.HeOH)
14 dá. 'θ'* tžŕ- (R.S) CJ3H22N2O2 332.(7 42 lioluén I
33 .-gO wr (R.S) CyHjpCiNjOj 430.90 46 197-199
3« dd* w“ (R3) CliHioNiO, 424.30 52 136-137 (toluéne/ iBxtn-:)
37 dL vyO od; (R.S) C26H24N2O 380.49 50 149-150
>’ dá; od. (R^) C37H24N2O 394 32 33 153-15» (EtjOŕ lPr3O)
Pr. Acylchlorid (Hl) (D Molekulový “b· Výlet W (tckryitxl rozpúiťai) (2fL»o
- (R.S) C27H20N2O4 435.47 69 140-241 (StOAc)
43 od.. (Ä? (R.S) CloHjxNjO 47 194-196 (ElOAť)
.. ox Ij-HyO (RJ) C24H17P3N2O 406.41 45 130-111 (lallée )
47 dá; -,j3 .ju£i odr (S) C26H24N3O1 396.4» 33 112-134 (MejCOl (e*03)
”· kyseliny (Jl) (III) (I) chlliľ vxurnc Ť M.h. vytel (*) 1.1. CC) (rekryítal. lUíOÚAi.d.) (c=l .MeUH)
41 dá. «..o y4> odľ Í5] CtfHjýNjO 394.52 n 118-120 (ttexrn ) •42 (CeO.3)
dá.. y/r od; (R.S) C2sHltCIN2O - <0 177-178 (mluée )
Látky z príkladov 50 až 88 so všeobecným vzorcom (I) (uvedené spolu v nasledujúcej tabuľke 3) sa syntetizovali vychádzajúc z príslušných činidiel II a III uvedených v tabuľke a podľa postupu syntézy opísaného v príklade 5. Reakčné výťažky sa počítali pre čistený ale nerekryštalizovaný materiál. Analytické a spektroskopické údaje látok z príkladov 50 až 88 sú spolu uvedené v tabuľke 5.
Tabuľka 3
II + III -> I
Pr. Ul) (111) I (D chénía Molekulový M.h. ýtaí ») t t CC) c=i,MeOH)
90 cď. ““ú? eJyO ďc* (R3) C26H22N2O3 4)0.48 <5 (tPrOH)
51 0¾. -'x2 < (R3) CjjHijNjOíS 402.47 II 169-171 (IPiOH)
52 0¾ Y® y,íJ aáj· IR.S) C2?H22N2°3 421.49 - 20-219 (ElOH oba )
Pr. (II) ; í n) (D Stereochéria Molekulový Uýťaí («) (rekryšral roip'jiťarl.) I“ lo2*·
33 ŕyO γγθ (RÍJ CJ3HJ9N3OJ 385.42 .. 181-182 (IPrOHl
34 0¾ y,X5 <7 (R,S) C22H17M3O3S 433 45 SO 209-211 (IPrOH)
59 od. (RS) C2JH2D«1O 364.45 93 133-184 (IPrOH)
aál 'X? y/3 od; (R,S) C27H26N2O 394.51 11 155-15« (iPtQH/ IPrjO)
Atylchlorld kyseliny (II) (111) (D v!o.-« ý X h. Výťež (·) (rekryital rozpúáťadJ l«lD 20 (<=“1.Met»)
'ŕ® W (R S) Sil.se 16 201-202
.. dá; Ý3 . «4) ddT (R.SI CjoHiiNiO 408 55 11 149-151 (toluén J
MJ-yO (5) cjftHaBnNio 333.30 24 230-231 (CtjO 1 iPnOi 49.1 (C“0.1>
47 y-< (S) C2ťH}3BrN2O 43940 39 (hu/π / IPrOH) -60.9
43 “dá. 'ϊ2 OjPyCí wľ (R.S) 025^22^4 42648 45 (MijCO)
P.. (J H> ’z; (»> 1.1, cc) rorpÓťad) l«!o 20 (ts-l.HeOH)
5) '-x® (M) C26H22n2°3 410A3 83 172-174 (IPrOH)
» odl HJ<yO o_«yO odr (R.S) CjoH^jNjO <36.60 91 121-128 OPIJÚ)
59 y/J COq (R3) CMRnNiO3 410.41 7» (IPtOH)
t£ y/5 (R.S) ChtiHMNiOx 426.48 62 112-113 (IPrOH)
(tt) (ΙΠ) (t) Molekulový N.h. Výíet (*) (rekryltal. rozpúäťed.)
.. däŕ - 02?ΗΜΝ2θ » (IPrOH)
• Jyíl (R.S) CijHjoNiCU 412.43 30 22β227 (IPrOH)
6) •'tž 1R.8) CaHjoNtfs 440.«! 10 186-18? (IPrOH)
- oX y? .1*0 ox CiiBnKiO 366.41 » 173-174 (1POH)
Pr. (I!) (Hl) (t) cnseľľ Molekulový ;ý(U (») ---c. UC) (rekryítal rozpúSíaďJ tej,“ (cl.HeOH)
©X ~yS~ •uuCr O?C„ tR> ¢23^20(^204 ..... » 140 45C. (MejCO) ·’
84 ť ΟΧ C2»HjjNjO 41451 « 182-184 lE(OAc)
83 ...yO xc (SI CaHnNjOz 312.47 M 122-123 (IPrjO) - 28.4 (t-aij
CÍC •ŕ-? OK (R) CuHaNjO! 312.41 66 122-125 (huín t ElOAc) *27.2 (e-0.5)
(tll) m Molekulový h T“ t r CC) (rekryiteL raiP04ť«d.) (c-*. kaOH)
« o5. Ä°’ <R.s: CliHwNjO 90 160-162 (iP<O) 1)
66 -VyO M ta,s; C13H1SNjOj '· 101254 (IPrjO)
(8.S) C25H]sCJ2rvjC.3 - (IPrOH) X
.. W (O C34H2|N,O »« 139-141 (IfrOW IfrjO) -5.9 (e-0.1)
(a) ftalimidová ochranná skupina sa odstránila refluxovaním počas 4 hodín s hydrazínhydrátom v 95 % EtOH/1,2-dichlóretáne, 9:1a potom pridaním 37 % HC1 (do pH = 1) a refluxovaním ďalšiu hodinu.
pr (ii? (in? (t) “iľľ Molekulový Vyťa? 1.1. CC) ιοιρύίΐιύ) (E-v) ,ΜβΟΗ)
0¾ oj-ŕ Äí (S) 301.41 n 151-135 (IPrOH/ IhjO] m.o (c-0.5)
wZ (S) CjjHjjClNť) 400.91 51 137-139 (Ideál/ huú> ) -40.5 tc-e.s;
«U-ŕ wť (S) CjjUnBtNiO 441.3? » 119-121 (icíuái i buá> ) (c-0.5)
7? Äf (8,3) CjjHj4NjO 310.49 59 165-166 (IPrOH)
73 ©X ť0 X0 CX (S) cŽ3h31n2O 566.46 ’’ 140-141 (IPrOH) -u,
Pr. ÍTI1 Ctil) !.> •t- CC) roiffíiiuj) (4. |d 2(1 (cl.MeOH)
o5”. 't® áľ (»1 Cj5H22NjO 151-152 íiPrOHJ »16.6
75 'XÄ. 'tá Ογ»γθ w (R.S) c2JH1}M*JO3 41444 44 874-17« (WbčbJ BlOAc)
76 x. •^2 (R.S) CjjHjjNjOj 4D2JC 53 151-133 (BiOAcl
(RrS) CMH|s>aMaO3 161-163 (lotuí» f
78 'X® X- °^3 (R,S) C25H19CIN2O3 43090 43 lloludn l Peia'n )
Pr. (It) cit»n vzorec M.h. Výť.l (4) τ.τ. CC) rozpdiťad.) ()„“ (s-l.MeOH)
Ct?” -yO ck (R,S) CjjrtuNjOj 36247 161-169
.. JÄ· 'X® dJyO ckŕwr (R.s> CnHjjNjO, 454 49 ('.oIuČb >
11 ΟγΙΙγ^ w? (’.J) ¢251(20^204 — 32
VyO (’.« Ο25»18θ'22θ3 — 142-143 (IPrOtl?
(H) (UC ú) eh^Ié í“ (c.l.keOtt)
1? cX w: ÍR) CjýHjjNjO4 412.45 10 123 127 (iPtjO) <c-O.j)
11 «M*S UJO wľ“1 (R) C26H25NJO - 24 113133 (IPrjW - 11.2 (c-0.5)
Látky z príkladov 89 až 92 so všeobecným vzorcom (1) (uvedené spolu v nasledujúcej tabuľke 4) sa syntetizovali vychádzajúc z iných látok so vzorcom (I) (t. j. látok so vzorcom (Ic)) a podľa postupu syntézy opísaného v príklade 10 (pre látky z príkladov 89, 90 a 91) a z príkladu 9 (pre látku z príkladu 92). Reakčné výťažky sa počítali pre čistený ale nerekryštalizovaný materiál. Analytické a spektroskopické údaje látok z príkladov 89 až 92 sú spolu uvedené v tabuľke 5.
Tabuľka 4
Ic -> I
Pr. (Ic) (IJ chénia Molekulový Vý-ť.2, (·) I.t. CC) (rekryítel. rozpúšťadlo) i»iD 23 (c-l ,>leOH)
t9 •xO (R.S) C26Íl23N3°2 4/9.49 22 219-221 (IPrOH /eiom
90 JyO cár (R.S) C24H19N3O2 381.43 95 231-238 (IPrOH (Ε10ΗΙ
91 = »yO cár dSľ® (R.S) C21HJJN3O2 435.53 69 199-200 (iPrOH)
92 KŤ ote. (R) C24HhNiO3 •ho 418.1« 203-205 («ttlón ) •40.0 (C^>.5)
Tabuľka 5
Analytické a spektroskopické údaje látok z príkladov 16 až 92
Pr BLetíeniAtr· analýz. 1 tč (KBr) ;CkT1 MS (Et;zdroj 2<IO'C 70 eV; 200 μΑ) 300 MHz ‘H NMS (DKS01. 303 K
16 3240; 1750; 1640; 1395; 1545 391 (kL): 232:204 9.40 (d.lH); 1» (d.2K); l íl (d.lH); 1.13 (d. 1 H); 8.10 (I.1H): 7 83 (Od.lH): ?.66 («.IH); 7.63-75 1 1«7 (» br, 1H); 5.7C (n.2H); 5.12 (<l,IH);3.80 H.3H); 2.92-2.60 (n.4H).
17 ’W*. C,?«S1;H^«0íN.7 »J4eoS C.71.21; H.3.B1; b.? 32 24 3400; 1200: 1640;1393; 1332 537 0ACjH4OH>*; 232;204 9.20 (d. IHk 131 (4.2H); 1.14 (4.IH); I.M (i.lH) 104 (11HÄ 7.12 (d«,lH);7.64-7.5l (IM,4H); 7.41 (d.2H); 1.37 (40.2H); 7.27 (dd,lHX 5.10 (46,1 H); 4.11 (d.tť); /IMfr.lHJil.llĎtJH)·
18 »jjo4 C,7876;H.610;W.1 N-.M C,?86(I,H,6.OI:H,· 07 00 3260; 3310; I632J55O* 196 (M*.), 367,262,2)9 9.24(4, IH); 1,07 (I.IH), 7.97 <M3H);7.?6-7.70 (m,lH); 1.62-7.51 (mJH); 1.46 (d,2H);7.39 (dd JH); 7.29 (M,1H);5.IO «Μ.1Η): 352 (4,3Hk 1.82 (<Jq.2Hi; 1.00 (U3H).
C.82.4). H,1.1«; N,6 63 3240.1630; 423 (MH*) (333 KÚ 8.89 (d M. 1 H); 100 (d. 1 H); 7.70 (ťd. IH); 7.60- 7.42 (m.»H): 7.36 t<H.2H): 7U (ddJH): 5.13 (dl.lH); 166 (n,2H); 1.90 (ddq,2H); 1.30lúOleSH): 0.95 (<nJH): 037 (1 Sr.lH)
20 ??»». C.71.04; H.5.54; ΝΛ42 ‘IM C.768I; H.5.54; 14.6.33 3290;1160. 1643; 1390: 1332 436 (M*.); 377; 27i 271 (333 K): 9.50(d,lH); 8.08 (4.1H);7.8I (d,IH);7 K- 7.72 (re4H);7.60 (dd. IH); 742 (<W.2H); 7.47-7.» (r.,6H); 5.W (d.lH); l.»(UH); 2.57 tl,2H); 2.26-2.06 (m,a».
Pt. Blea.ntArna analýza iťOM;»·’ KS(EI;»dzoJ ÍOO’C 300 HHt XH NMR (DMSO), 303 K
21 tauí CA«;H,7.íl;NA22 *1“ C,IH4;H,7.M; N,6.16 3270: 1633: 1550’ 450 (MO. 421; 316 073 K): 1.71 (d br. J HE 7.99 (41 H); 7.70 {m.2flk 1.521.41 (m.lHX 7.37 (dd.2H); 7.27 (M. ΙΗχ 5.11 ((M.JH) 1.67 (Jd,2H); 1.91 (MqJH); 136-126 (πι,ΙΚ); 1.12· 1.02 tm.lHl; 1.00 OJH): 100-090 0.7« (13H1.
12 hta C.lí.b?; H.6.36; N.7.14 ·)<« C,ll.95;H,6 3): N.7.30 >535 310 (M*.k 131; 24Λ 218 (333 K): 1.90 (d br. IH); 1.61 (d.3 H>; 1 n (dd.lH)·, 7.65 (d br, 1 Hu 1.60-1.49 (».6H): 7.46 (d.2H); 7.31 (MJH); 7.24 (M.IHk 5.12 (da,IH>; 2.50(.,JUR 1.9|.|,1| (rn.ZH): 0.59 UHl·.
23 •)ta C.I2.Q7; H.6.36; N.7.34 Hj4zU C.tl.lO: H.6.37; N,7.30 3260; 1KW1 1335 3io ím+.j: 351:2« 211 033 Kh t.K<dtr.iK): 1.01 «.im; 7.72 {«.iHjp.ss M bi.lH); 7.60-7.49 (m.6H); 7.46 (d.2H>: 7.31 (M2H); 1.24 (M. IHk 5.11 (dt.lH); 130 «JUJ; («20 0.99 OJHl.
U W C,n 22; H.5.20; N.6 J? «J*·* C.12.18; H.3.25; N.644 3212; 1750: 16411; 1530 426(M+.); 367; 271 9.65 W, IH); 1.19 (d.lH); I.U (4.IH); 1.96 0.18X7.13 (M.1H);7.ll(<M.IH);7.66(«.IHk.7.54-7.46(m3H); 7.44-1.33 <mJH); 7.22 (41H); 7.13 (M.tHk 5.10 (d.lH): 3.Í7 (i.lHklIl ú.JH).
23 v»ta C.94.13; H,5.92; M» tajdaaa C.12 28; H,5.0«; K,«19 3250; 1630: 1343 442 (MO: 413; 301; 280 116 14 1 H): 1,13 (d.lH); 113 (dd.lH); 7.71.7.59 (m.lH);7 11-7.14 (an.l2H); 7 04 (d bt.JH); 03 <*. 110; 1.58*1.42 ι·2Η): 0.63 tt br.lH).
26 Ita C, 7143; H, 4.62; N, 676 4j4*m C.72.19: H.4.66. N,6 69 33M; 1745; 1650: 1595 4i4 (M*.);J»;2Jft 9.70 (41H); 121 (d.lH); 1.1« (d.lH); |.g7 7.90 (d.lH): 1.86 <dd.lHk7.72(«,lH); 7.64-7.55 (m.lH), 1.51 IdflJH): 7.45-7,34 (a.4H); 5.10 (í. | HE 3.15 Ä
” HlwntArna .nolýzn lC(8Br);c··’ MS(6);zdroj 200’C 300 MHz ’H NHi (DMSO). 303 X
21 W C,».03; H.4.62; NÍM Mítaí C,68.97; H.4.63; NÍ.43 3250.1650: 1515.1550 434 405; 232; 204 9.50(d.lH); 1.31 (dJH);HU (d.IM): 1|« (tlH)* |« Id.lH); 7.81 (dd.lH); 7.72(d,IH>;7.6« (d.lH)· 7 64- 7 M (m,4H); 7 44 (M.lH): 4.11 (JUH* 1.83 («.2H); 0.98 (I.3HK
21 *THŕ C 78 24* H 3 41'N 7 60 “I0“ C.78.49; H.5J1; N.7.41 1590; 1550 368 (M*.); 337; 23% 304 9.Z2133(1,2H), 8.1i m). (13(<|,2H|· ju (Μ,ΙΗ);7.64·1.51 (tb,4H); 7.46 (d.2H); 7.3? (M.2H1; 7.28 <4d, 1 Hl;5.11 (4I.IH); 3M ÍI.IH11 ?: im ;H1
29 C,81.93; H.6.03; N.7.64 Í“*.C.II.79;H.«.O6;N,7.42 3250; 1650; 1595. 1550 366 (Maj; 337; 232; 204 9.24 0.IH); 8.30 (d,2H); Í14 (4.1H): W (^tH); |,02 W.tHK 7.81 (0d.lH);7.63-7.51(m.4H) 7 46(d2H)· 7.3J (dd2H};7.24 (dd.lH); 5.14 «ι.ΙΗι; 1.W.1.7I (β>2Η);0.9« (OKÍ.
30 tart C.76.08: H.5.40: N.6.33 •Ujde·! C,15.18; H,5.37; N.?.08 3250: 1735; 17)3; 1640; 1510: 1530 410 (M*./; 351; 261; 246;2I7 9.70 (d.lH): »X>2 (4IH); 7.76 (4d,IH); 7.704,47 <n>M0;7.47-7.34 (m.3H);6.l2(d,IH); 3.73 («,)H); LJJ (1 8rJH).
- *«*. C,81.OT; H.6.36;14,7.36 •j** C,81.12; H.6.34; N,7.33 3220,1630, »0 (M*.); 351:246; 1Π <333 K); 9JW (d, IH); 8.01 (d.lH): 7.37 (dd.lHt 7.60· 7.41 (m.7H);T,43 (Í.1HK ?.J8 (dú.ZH); 7.28 (dd. 1 H); J.I0(dc.lH):2.2l («.JHI: 2.00-1.® (bihv r noriiwi
31 'Ita C,69.69; H.4.45; N,6.50 bjlta C.69.58: H 4.49: N.6.49 3270.1150; 1670; 1395; _ 430 (M+.);37l;266;238; 203 9.78 W.1HK 8.29 (UHC IJ4 (4.1H): 8.19 (d.lH); B.l« <»,IH):1.73 Wd.lH):7.6l.1.40(iw5H^.4?.? 36 (mJH); MOtd.lH): 3.19 (t)H>.
33 ’mŕ. C.76.49; H.5.40; N.6.12 M|4cm C.76.74; H.5.40; N.6.U 3240: 1750: 1665; 1590: 1510.1500 410 (M+.l; S51; 246; 211 9.10(4,IH); < M(4.3H); 8.04 {.JU); ( « w 1H) 7M (4.1H); 741 (dd,IH); 7 60-7 50 (m.SH); 7.4|.?.» taJH>; 5.80 (d.lH): 3,79 H.1H1: 2.53 t. IH)
... ŕíXSrJlc»'1 NS(EI.zdroj 200’C; 70 eV; 200 jA) 300 MHr ’H NMÍ (MSO) , 303 K j
34 *»*- C.78.51; H.5.79; N.1.32, “J*“ 'C,18.78; H,5.78; N,7.23 3220.1740; 1695:1535 312 (M*.); 337:232:204 ____ 9.35 (d,IH); t.32 (d,2H); B. 14 (d.IH); l.l! (d.lH); 1.10 (i,!HJ; 1.64 (W,IH);7.64 (dd.lH); 7-6I-7.S4 (a,3H)i 7.» (d.lH); 1.40 (dd.2H); 7.30 (dd.lH); 5.41 («. IH); 3.73-3.60 (n.2H>. 3.36 Í1.3HL
35 ’77«· C.49.65: H.4.41; N.4.JD (•ta C,70.21: H,«.46; H.6.45 3140; 1730; 1670; 1590; 1550:1500 43D(M*.J; 371; 156; 238:203 9.60 «1,1HX 1.29 (d,2HJ; Í.2? (d.lH); |.21 KIH); 81« (d. IHl; 7.86 <4d. IH); 7.61-7.JI (ni.SH); 7.48-1.38 (n.3K): 5.80 (d.lH): 3.73 (iJH).
36 *JP»Í. C.76.40; H.3.70; N.6.60 «0·* C.76.44; 11,5.72; N.6.Í2 3240;1760; 1640( 1540 421 (MH«) · 053 K): 9.52 (d, IH): 6.01 (d. IH); 7J9 (1 br. LH); 7.74 Ídd,IH);760(dd,lHi; 134-7.48 (n.7H): 7.44-7.33 (mJH); 4.88(d,lH);3.7« (1.3H); 2.9I4.68 ta2H),C »l
37 W. C,81.OT;H,6 36; N,7.36 •i*! C,W.2I:H.6J»;N.7.34 3300;4633; 1590:1343 MO (Ma.): 337; 232:204 9.28 <d.lH); 1.14 (d.lH): 1.07 (I.1H); 1.01 (d. IHK 7.® Idd.lH), 7.64-751 (n,4H); 7.46 (d,1H); 7.3» (<M,2H); 1.28 (dd. IH); 5.15 («.IH7.1.94-1.69 (n>.2H); 1.54-1.29 (m.2Hl; 0.91 (I.3K).
38 »vta. C.12.20: H.$.64;N.7.IO Ikjdta C.12.34: H.5.64;N,7.07 3240;1640: >5» 395 |>a mJífc) i'.fT, fclit, 9 4S4 tfe: zdroj W( (353 K) 1.91 (d.lH) I.OO(d,lH);?.7l(cd.lH);7.68- 7.48tra,7H);7.« Wim .39(63,2H;.1.19 («.IH); J ll (ΛΙΗ):2.18-2.62(».2M); 2.00-1.80 (m.2M); !,00 (<JH); 0.9011 br J H).
39 ’rta C.71.48; HA93; N.8.11 *jí«* C.77 25; HA99; N.8.07 3330; 1190: 4720; 1663; 5(1 (Ma.); 482; 577·, 349;321 (353 K): 190 (d.lH). 120 (d.lH); 7 94 («.IH); 7.88- 5.90 (m.5H): 7.74 (d, 1H); 7.69 (dd. 1H); 7.48-7.42 (m,2H>; 746-7.31 (m.3H)i 7.25-7.20 (<n.»U: ’ 117.10 (m.2H>; 4.85 fdt IH); 1.73 (edq.lH); 0.82 (|JH).
Pr. Eleiaen-.Arr. analýza 1Č(KB *);«.’ MS(EJ:zdroJ 200T 300 HKz ’H NHR (DMSO). 301 K
*»“ C,82.32; H,6.91; N.6.86 *1** C,81.02: H.6 .95; N.6.90 3250;1635; 1550 408 (M+.J; 379.2®. 274;246 (373 K): 1.72(d.lH); lW) (d, 1 H): 7.70 (dd.lH); ?5‘- 7.42 (n.9H); 7.31 (dd,2H); 2.21 (dd. JH); 5.15 (dl.íH); 2.6<(dd.7H); 1.94 ItMq.lH); U3(m 211) l 01 U 1H> 0.56 (IJH).
41 Tj»- C.51.0Í; ΗΛ12;ΝΑ20; Βι29.» Ό** C.31.14; H,4.18; NJ.22; 9i.29.44 3250. 1650; 1340 3W33M4I (MHa) · <333 Kl: t.!3 W.4H); ?.J6 (d.fH); 7.J3 (UHIH); 7.76 «ΜΗ): 7,71 (Í2H); 7 54 (d,2H); 1.45 (dd.2H);?.W (Od.lti); 7.30 Ide, 1 H); í. 10 «it.IH); 2.92 (I.3H); 2.30 (X3il); 1.88 (dd^2H); Hli CJHJ.
’JW. C67.98:H,5M;Ní.lt>; Bi, 17 39 *í’ta C.60.O4; H.5.02; N.6.03; B<,1726 3260; 1640; 1540 439/461 (MHt) · (353 K): 1.94 (d br.lH); 7.96 (d.lH); 7.j) (<M,lH); 7.76 (d.lH), 7,60-748 (m,4H>; 7.45 (4JH); 7.40 Wd4H); 7 30 (dd.lH); 5.10 Idl.lH); 2 30(4,3H}: j.89(dd<L2k:)' 101(1.311). *·
43 Ί»· C.71.22; HJ.20; N.6.57 *J«ta C.73.4l;H3.39;N16.6l 3200; 1750: 1665; 1520; 1320 426 (M+k 367; 262; 234 9.70 (d.lH>; 124 (d.2H); 8.08 (x IH); 80? uJH). 761 (d.lH): 7.58-7.33 (m,9H); 5.® (d.lH); 3.89 ls.3Kr 3 7* (1.3H)
*!ta. C.74,30; H.4.62; N,6.42 Níjtkné C.74.28; H.4.6I; N.6.41 3200; 1750; 1550;1525; 436(M«.);337; 271: 244 9.80(d,lH);8.18(d.lH); S.llťd. IH); 8.09 (ilH) 7 90 (>.1H), 747 (dd.l Hl; T.tU (d.lH): 7.77 («1 IH)* 7 «7 «M.lH); 7.14 (d.2H); 7.47-7.31 (m,5H); 5.80(d,lH}· 3.78 (t3H),
45 *>(. C.84.08; HJ.45; N,6.54 *)«* C,14.13; H,5.65: N,6.51 3320;1535; 1590; 1530 337 (M-CýHtla; 252; 204; 91 9.32 (ABXX1H): 8.21 (4.2H); 1.09 1,?| (dd.lH); 1,771S.IH); Ί.6Λ-Ί 52 (míli); 7.50-7 21 (B.9H); 5.53 (AHXV.IH); 3J0 (ΑΗχγ |H)· 3 16 (ABXY.lHl
· SlenenrAm· analýza iCíXBrJ.e·'1 70 «V; 200 μΛ) 300 ΛΗϊ 'H HNI (DMSO), 303 K
.. Tjpot C.»0.9t;H,422;r,689: M4)4eiá C,7086; H.4.17; N.6 92; P.I3.I8 3300:1655; 1500 406 (M*.); 386; 232:204 10.15 (d.lH); 1.30 (ddjK): 8.11 (d.lH): 1.10 (i.(H) 7.»» (4,1 H); 7.86 («,)ll* 7.75-742 (m.SH); 6.21 (n.lH).
47 W c.11.14; H.6.10: N.7.06 Mjtai C.71U. H.«. 10; N.7.01 3250: 1635: 1550; 15® 396 (Ml·.): 367; 262; 219 9.24 (d.1 H); 1.07 (d, IH); 7.97 (ddJH); 7.76-7.70 (in.IH); 1.62-7.11 (B.5H): 7.4« (4.2H); 7.39 (dd.lH); 7.29 (dd.lHk 5.10 (ÄIH); 3.» (I.3H): 1.82 (dq.žHl: 1.00 (L3H).
.> Tífoí CB2II; H.&64; (4.7.10 lijdta C.81.9); H.6-64; H.7.05 3150; 16K; 1540; 1500 394 (Mr.C 36S; 275; 160 (»3 K): 1.90 Id k, IHl; 1.00 (d,IH); 7.7« (<M.IH)i 1.54- 142 (nJH); 7.31 (dd.lH); 7.2» (dd.lKk 3.13 (<*,IH): 1.71 ta.lHh 1.W (d*i.2ffli 1.00 O3H1.0.90 <1 6r.3H1.
43 ’jpot. C74.90. H,5.2«;HÄ99; Ii)M C,74.67; H,5.33: N.1.03; 3110; 1645; 139»;15501 1495; 770 400 (M*.); 371; 232; 204 9.20 (d.iH); 132 (d.2H); 8.08 (dd.2H); 806(11 H); 1.12 (1,1 H); 7 65-7.40 (B.JH); 1OO (·,1Η)| 1.93-1.73 (mJH); 0.98 0.3H).
X »r»«ŕ. C.76.01; H.5.40; N4.ll »jM C.76.15,HJ41;N.6.I4 1750; íeaO: MHtMH*)) 231 204· 1.31 (4JH).tl« (d.lH); 1.10(1.110; 7.11 (dd.lH); 7.71 (dd.lHh 7.40-7.42 ta,«H>: 3.16 (< JH>; i.M [iJHl
=' CAI.64; H.4.51; NJ.95 AjM CÍI.51;M.4.53:NÁ94 3290; 1740; 1840; 15901 1530 401 (M»J; 343; 231; 210 9.71 (4,IHX 841 (dU.IH); 1.15 (d.lH); 1.07 (4.1H); 1.05 (XIH):7.96(dd,IH);1.8l Wd.lH):7.?l (dd.lll);?ŕ2 (dd,1 H); 1.13 (d,2H): 7.464.36(m,3H), J.71 (d.IH): __
lýpol. C,76.76;H.5J3;NJ.63 3250;1710; 1640; 1140; 1520 422 (M*.); 238:230 9.10 (d.lH): 145 (dd. 1 H); 8 11 (d.lH); 1.80-7.31 lm.11HX 1.13 (4.1H); 3.7» (tJH); 3.10-110 (· br.4H).
Fr EleaantAz™ analýz. ΙΟ(ΚΒτ);c.’1 MS(BI;idroJ 200’C 70 eV; 200 u«) 300 JIHz lH NMR (DMSO), 303 K
53 W- c.71.68; H,4.97; N,10.90 »‘l««é C.1I 39; H,4.99; M.I0.II 3410; 3250; 1740;l«7l; 1600* 315 (M« ); 221; 193 11.61 (· br.lH); 9.7 i (d,lH);l.)7 (d.lH); 7.99 (d.lH); 186 <». 1 H); 7.6« (dd.lH); 7.58-7.33 (m,6H); 7.00 (i br.lH): 6.22 li br.lH); 5.75 (d.)H); 3.73 tu3Hl
>. C.6510: H.4.25; N.10.42 *|4«* C,65,48; H.4.21; N.10.38 1300: «755; 1645: 1585; 1530 3«4(M*COOCHi)» 239;llt ».12(d,IH); 1.21 (i.)H); L19(d.IH); & 14 (I.IHk 8.10. Id.lH); 100 (d.lH); 7.81 (dd IH); 7 73 (dd.lHk 151 IÍ.1H): 7.4T4J6 (aJH); 5.80 (dJH1.3.78 ftJHl.
55 *>f* C,U.39;H,5.33;N.7.«9 »J4<>4 C.82.3l;H.J.52;N,1.65 32*0; 1640-, 1590;1545 363 (MH> ’ 9.20 (d.lH); 1.31 (4.2H); 1.27 (d,IH); 1.16 (MH); 1.14 (d.lH>. 7.81 Idd, IH): 7.S1 (dd. IH r. 1.62-1-46 <m.4H); 1.324.23 (nJH); l.H («, l H); 3.W-2íl(mJH» 2.642.12 (m-IH): 2.IO-I.96 ImlHl.
56 ’)T« C,12.20: H.6.64;N.7.IO »j4äní C.n.29:H.6.66:N,7.05 3270: 1640: 1590; 1540 394 (M+.): 337; 232; 104 9.12 (d.lH): 830 (4.2HI; 1.14 (d.lH): 1.07 (xlH);802 14,lH);7.ni<M.lHk,1.6*-?52(ra,4H);7.46 (Í.IHk 7.39 (Od.2Hk 7.28 (dd.lH); 3.13 (dLlH); 1.96-1.71 (m,2H); 1.41-1.27 (b,4H); 0.9 (CH).
51 W- C.75-08; H.5.40; N,612 1530 410 (M+.); 351; 246; 9.74 (d.lHk L20 (dJH); 1.11 (d.lH); 1.12 (d,IH); t.OI («.(H); 7.12 (dd.lH); 764 (dd.lH); 7.54 (4.2H); 147 7.36 (m.lH); 5.1 (d.JHI; 3.79 (iJHk 2.40 (i.3H).
ElcacnxRms analýza Ι0(Ι8Ο;<»·χ 70^ ^90^^0 C' 100 7IH2 ’H NMR (DHSOI . 30) X
58 W- C,K.53;H.?.39;NÄ42 C.11.59;H.?.«1;NA39 3260; 1650; 1590*. 1550: 1140 337 (M-C7H1J)*; 249, 232;204 9.28 (d.lH); 819 (d.ZH); 8.14 (d.lli); 8 07(i.IH); 8.02 (d. 1 H); 7.12 (dd.IH>. 7.64 732 (m,4H); 7 46 (d,2H): 7J8(ddJH);7.2l (dd.lHk 5.14 («.IH); 1.98*1.71 (mjlll. 1.30-1.20 (m, IOH>;0-16ft br.lH).
1» 60 ľlta C.76C8; H.5.40: N6.I2 KjM C.76.21; HJ.4O; N6.19 3400-3100; 1742; 1665; 1390:1330 410 (M*.); 261; 218 9.70 (d.lH);8.22(il.lH)*.8.l0(d.1H);1.84(dtlH): 7.7» («.IH); 7.67 (i,IHk 156 (d,IHk 7.50 (MIH); 7.45- 7.W (m.5H): J.80 (d. IHl) 3.78 f83H): 2.42 fi.3H).
»ff<· C.73.22.H,3.2O;N,6.57 »2*>* C,72.19; H,5.20; N.6.48 3300; 1750; 1645; 1590; U20 426(M+); 361:262; 9.72 W.IH);8.25(d2H); 8.17 (d,IH)’,8.e9(d,1H); B.07 (·,ΙΗ);7.80 («.IHý. 7Λ2(Μ,1Η): 7.S4 («JH); 7.46- 1.36 (m.JH); 1.11 (d.2Mk 5.80 (d.lH); 3.89 (l3H); 3.75 <»3H).
61 «rrč. C,82.62;H6.I6.N,7.14 KjM C,82.?6;II.6.I8 N.7.19 3230; 1640; I59C; UJO* 392 (M+); 249:232,204 9.»(l,)H);1.32(«JHk8,U(d,IHk ΙΛ5 (1.1 HI 7.93 (d.lH); 7.81 (dd.lK); 7.64-7 Jl (R.SI); 7.39 (iMJH); 7.26 (dd.lH); 261-2.50 tm,2H); 2.10-2.00 («.2Hk 1.001.73 (M.4H).
62 ’H*. C.72.IO; H.4.89. ΝΛ79 C,72.86;H,4.9l;N.6?5 3100-3103; 1750; 1610; 1*40; 1590 412 (M r.), 3531241:210 9.90 ((.111):9.70 (d,lH);8.14(42H): 1.14 (d.lHk 8.06 (d.lH); 8.01 (81H);7.78(iNJH); 1.60 (M.IHk 733 (M.2H); 1.46-731 taJH),6K (U.2H);1.8O(d,3H); 3.75 03 H).
’?ρ4· C.70.90: H.4.58; N.6.36 MHta C.70.73: H.439; N,6 35 3150; Π35; 1655;1590 440(M.)! 381(276;241 ».70(d,lH):l.l7(d.lH);l.0»(d,IH),(.06U,IH):?8· Id.lK); 7.11 («,1 H); 1.W (dd.lH): 7.62 (<ld.lH); 7.*2 (dd,IHk 7.46-7.36 Ια.3Η);7.Ι0(62Η);6.13(ι.2Η); 5.73<d.lH):1730.3H).
- ............ IČ(KBr):c»·' 300 BHz NMÍ (DMSO). 303 K
64 «π»! C.8I.94; Hjl.03; N.7.M *jta« CX2.O2; H-6.07; N,7.60 3220, 16-40; 1590 IMS 306 (Mt ); 11:; 241; 232:204 9.01 ( br.lH); 8.14 (ddJHk 1.15 U.IH); 8.13 «, IH). 8.01 (d.lH); 7.11 (dd, IH); 7.66-7.52 (m,6H);7.39 (Od JH): 7.25 (M.lH).
65 »)7>X C3107; H,«.«; N.7,36 •OdtaC.82.lS: H.6.36; N.7.4I 3320; 164»; 1590 íJ30 38O(M+.)*,J5:;232; 204 91O(d,IH); 8.2»(dd,2H), 8J4(d,IH); 1.06 («.IH» 1.05 (d.IHR 7.tl (dd.íHl; 7.64-7J0 (n.4H);7.34(d.2Hk. 7 19 (d.lHE 5.00(dl,lH). 2 ΊΟ (1.3H): 1 93-173 (m.1H): 0.98 (I.3H).
66 vypod C.TI.68; H,4.97; N.I0.90 Mjdc* C.?0.42; H,4.99; N.I0.56 3360.3240; 1750, 1630; 1600 1560 311 (M*.); IM; 221; 193 11.31) (a br. IHl; 9.65 (d.lH); 1.05 (d.lH); 7.9) (d, IH); 7.18 0,IH);7.7O(«.1H); 7.67 (m.lH); 7.15-7.34 (m.6H); 6.8? (n.lH); 6J0 ta.lH); 6.77 (d.IH);3.75 (1.3H).
úta* C.6433; H.3.90; N,5.02; Cl )5.2( Hjdta C64.59; H.3.9S; N3.94: Cl.15.03 3200;1755; 1635: 1693: 1535 464 (M+.); 405:300; 272:237 9.70 (d, IH); 8.55 (d,IH); 8.M(dd.lH). 8.22 (d,lH>; 1.21 (I.IH); 1.17ld.lHy.7.16(«.IHK7.84 (d.lH):7.70 (dd.lH): 1.54 (dd.2H): 7A7-7.36 (m.3H): 5.78 (d.lli); 3.74 (1.3H).
58 3300: 163$; 15901 1330; 1495; 770 331: 3)7: 235: 23); 232; 204 9.11 (dba.lH); »31 (d,2H); 1.20(I.IH);8.13 (d.lH) 1.07 (U.1H); 7.81 («.IH); 7,63.7.51 (m,4H);7.44 (d.2Hk 7.38 (dd,2H); 7.11 (dd.lHk 5.08 <dl br.IH); 1.19 (d.2Hl I.M 0 btJH).
59 »n«4. C.7871: H3.08; N.l 1.01 Mjdta C.78.41; H.6.J0; K.10.96 3490; 3310: 3260; 1630; 381 (M-r 1: 352.247; 219;218 9-20(d.lHk 7.87 (n.lH); 7.70 (d.lH): 7.59-7.26 (m.l IH); 5.08 (dl, IH), 4 80 (1 bi, 2H): 2.11 (dq.2H); 0.95 (1.3 H).
... Fleeentarna analýza IČ(KSz> .en'1 MS(El;rdzoj 200'C 70 eV; 2ϋΟ μ*) 300 MHz 1H NMR (DKSC) 30.1 K
73 ’rFi· C,74.90; H, 1.28; N.6.99; Cl.8.14 Hjx.ý C.74.18: H,5.25; N A 98; Cl.8.92 3230; 1640; 1550 400 (M*.); 371; 266; 2)8:203 9.37 (d.!H). 8.10(d.lH); 1.85 (M,IH); 7.75-7.35 MI.12H); 5.07 (di.l H);1.80 (dqJH); 0.98 (l„3H)
71 Vypeí C.Í7.42; H.4.75; NA29; *>ní c.67.57: Η.4Λ0; N.43I; Br. 18.00 3240; 1640; 444/444 (M*·.); 415/417; 1KV3I2, 203 9*35 (d.lH); 1.10 (d.lH); 7.15 «XI br.lH): 7.70-7.30 ta,i2H); 3.01 (dt,IH); 1.81 (dq,2H); 0.99 (8.3H).
12 1,Kl. C.8207: H.«M; N,1.3« Kjfcnŕ c,82.00*. H,6.36; N.7.33 3240; I630;I390; 388 (MHH-iTSP. ku· ata) )5« 9.24 (d.lH); 1.29 (4.2H); I.M (d,IH); 8.01 ((.171),7.96 (d.lli); 7.11 URI.IH): 164-7.51 («.«Hl; 7.47-1.36 ta.4H);7.»(dd.JH7.-4.W(dd,77i);2.|ý*1.02 n.lHkl.08(d.)H):0.80 :ujh>.
73 ’iwt. C.li.94;H.605;N.7.M «>n( C,79.33;H.S.82;N.7.M 3320; 1635; 1590; 15» 366 (Mt.): 337; 232; 204 ».24 (d.lH), 8.30 (d,211)-.3.14 (d.lH); 8.09 (xlHk LC2 (6.1H); 7.81 (dd.lH): 763-7J1 (a.4H); 1.46 W4H); 7.38 (<W,2H). 7.24 (dd.lH); 5.14 (dllH); 1.95*1.71 (m.2K):0.98tl3Hk
74 W- C.I1M;HÄO5; N.7.64 «jlta C,82.08; H,6.09, N.1.59 3280;1637; 1590; 1540 366 (M+J; 337; 232; 204 9.24 (d. IH); 1.30 Id.lH); 9.14 (d.lH): 8.09 (4.) HR 1.02 (d,lll); 7.12 («.IH), 7 63-7J1 (o.4H); 7.46 (d.lH); 1.38 (dd,2H); 7.24 (dd.lH); 5.14 (<h.)H); I.M-1.78 (m.im.0.98 (IJH).
73 »79°« C,12,45; H,4.62; N,6.76 5‘jtal C.72.28; H,4.59; N,6.79 32®; 1740; 1650;1630. 1550 414 (M*.k 355; 250; 222 9.75 (d.lH); 9.28 (M.2H); 811 (dd, 1 Hh 1.2 (1IH1791 (M.1H); 7.77 (MiUID;7.61-7.K(m.5H); 1.47.7.36 <m3Hk5.®(d.lH):3.14((3H3.
lč(K3r):cn'1 70 eV: 201) μ*) 300 HHz lH NMR (DMSO), 305 K
76 ’iP“. C,74.*); H.4.SMN.S.96 ^)^074.32: H.Í50; N.6.90 1395;1533 402 (M* ); 211:210 9.61(4,111); í.U (d, 1 H), 7.9»(d, 1 H); 7.73 (dd.lH); 1.JS (M.lH); 7.50 (d.lH); 7.47-7,35 (m.4Hk 5.74 (d.lH); 3.12 (s.3H): 2.90(U.IH); 2.00-1.20 ta. 10H).
VjK C6í.69;H,4.45;N.M0 *)'·« C,64.81; H,4.4J;N. 4.54 32 W; 1143; 1660; 164C: 1515; UVI 431 (MH4)* 9.71 (d.lH): 8.37 0,Iil);8JO.|.15(m.3H): 1.85 (dat-IH); 7.69 (dd, IH); 7 63-7.3lta.8Hk 3.79 (d, IHk 174 tlJH)
’W“ C,69.69; H.4.44;N,5.50 C,69.90; 11,4.42; ΝΛ37 5290;1*45; i6«O:l«0«: 1520 43l(MH*ríTSP, 9.70 (d.lHk 1.24 (d.IH); 8.14 (d.lH); 1.® (M.lH); 7.71 (1.1 H); 7.76*7.62 (m.3H), 7.51-7.41 (m,<H); 1A4- 7.34 ta,3Hr, 5.10 (d.lH); 172 (iJH)
79 ^ta* C.78.51 ;H,S.I0;N.7.32 *J*taG?|.M;H,5.82;N.7.1« 3310:31101 1645:15»; JiJÍ 3® (M».l 353; 264; 247;219 9.80 (a.l H). 9.11 (d. í H); 8.00*7 J4 (m.lH); 7.61-7.42 (m,IH); 1.38(d42B);7.U(d«.IH); 5.06(Λ.ΙΗ); ) U UdaJHI: 0.97 (i3H).
80 Vŕta C? 1.36; H.4.Í8; NA. 1« *)<-· C,7l.)9;H.4.(8;NA.I7 3320:1760; 1775; 1650; 1530 455 (MHH 9.74 (4.1H); 1.24 (M.UU: tl? (a.IH); (.01 «d.IH); 7.70-7.5» ta.7HI; 7.46-1.35 (m.lH); 5.75 (d,IH); 1.15 (aJHk
81 M·* C.72.80;H,4.(9;Nŕ.79 ®)“* C.73.24.H.5C0-.NA42 1360; 3300; 1745:1650; 1600:1560: 413 (MH>* 9A9 (4. IHk 9.68 (t IH); 14» (d.2H); 1.12 (xlH);7.M- 7.35 (m.lOHkl.18 (d.lll);5.?9 (d,IH);3.?1 (a3H).
Úta C64.53:H.).9O:NA.02 Ikjtaí C6>.7l;H.3.96;NA.0« 32®; 1740; 1645; 1593; ♦64 (M*.): 405; 300: m·, 2)7 10.68 (d.lH): 8.25 (d,IH);l.l4 (d.lli); 111 ldd.1 H); 7.12 (4.IHk 7.71 (ä. IH);7.74 (dd.lH); 7.74 (d, 1 H). 1.Í2 (M,IH);7.5I («ΛΗ): 7.444.33 taJH); 6.78 (4.IH); 174 (IJH).
Pr. : Elenenidrna analýza lčíMrí.e.-1 300 71Hz lH NMR (DMSO) 303 K
1 C»lrd C.6649; HA72; ΝΛ.24; 83 0,7.« 1 FounO C,«.33, H,4.74, N.6.10; 0.7*8 3180;1750: 1660; 16*5: 1610; 1535. 1310 4I2(M*>; 153; 232;204 9.62 (4.1 K); (.28 (4.2H); 8.22 Í4.1H); 8.16 (d.Utl; l.ll <1.1 H); 7.86 (dd.1 H); 7,68 (dd.IH); 7.61-7.51 ún.JHE 7.3d (d.2K); 6 «O !.«t (d.lH); 3.71 U.3HJ.
84 C.M.OJ; H,545: NA H *1*·* C.83.T7; H.5.64; N.T OS 3110; 1640: 1300; 1323 *I*(M».); 337; 232; 204 9.79 (d,lH), 1.30 (dd,2H); 8.13 (l.lH); 8.11 (4.IH); 8.» (d.lHXI.II (44.IH); 7.63-7.26 (.I4K);«52 (d.lH).
’JNÍ· C.78.51; H,5.10; N.7.33 Mjwm C.78.49; H.S44; N.7,26 3370;1623; 1323 311 (M*.); 164; 147; 219 9.80 (d.lH); 9.11 (d.lH); 1.00-7.94 (m,3H);7.6I-1.42 (in.&K); 7.3« (M.2H); 7.28 (dd.IH); 5.06 (dt, IM); 182 (4äq,2Hl;0.77 ftJHk
16 lyr-í C.71.51, H.5.10N.7.13 UjM C,71.55; H,54* N,7.30 3270; 1630; 1630; ISTO; 1535 382 (M+.X 2«; 147:217 9.80 U.IH);9.t 1 (d,IK); 8.00-7.9* (ιη.3Η);7.6Ι·7.42 (m.lH); 7.38 <4d.2Hk 7.21 (dd.IH); 3.0« (dUlHk 1.12 <dUd.2H);0.97((.JH).
1? '7>e C.114O;H,4.I9 N.6.19 C.71I2; H,4.88; N,6.63 3360; 1733; 1625; 1530 4l2(M*.k«5; 141:217 9.15 (d.lH); 9.63 (d kr,IH);1.97 (nJH); W{d bd.lHll 7.62-7 J* (n. 10H); 5.75 (d.lH); 3.36 («JK).
8! C.71.96; H.6.37; N.IC.61 •iJ·* C.7Í.63; H.5.J9; N.10.65 1590; 1523; 770 »3 (M4.X »2; n* 9.15 (AIH); 9.30(d4H): 9.18 (dd. 2H); l.06<i.1Hk 740 (UK); 7.70-740 (m, 9H): 5.30 (41. IH). 2.75 (dd,l Hr. 2-*J (id 1 Hk 170 (4.6H)
w*. C,76.26;H.5 66;N.I0.2Í *.*>* C,75.7*;H.l.MlN.lC.O* 32S0; 1660; 1635; 15« 409 (M*.k JJ7; 131; W4 9.40(d.lH):146(ú4H);l.22(d,lH):8.4(d,lP);8.05 (d.lII); 7,81 (dd.IH); 7.62 (dd.IH); 759*7.49 (<a.3H); 7.43-7.33 (n.3H): 6 13 (d.1 H): 3 00 (».3Hk 2.90 Í«.3H).
PZ. Elaaonltrna analýz» IÓr);c®’1 TO cV, 209 μΑ)
« C,75.57·, K3.02.N.11 02 C.15.13.K5-I2:N.IO « 3360:3270, 1680:1650: 1600 381 (MM: 337; 232;204 940 (d.lH). 131 (4,2H); 8,16(1,IH); 8.15 (d.lH); 8,11 (d.lH); 7.11 (dd.IH): 7.11 u k. IHl: 7.6**150 (mAH): 7.41*7.30 (nJHI; 143 d Dr.lH); 3.71 (d.lH).
91 C.77.22; H.3.19, H.9.63 *l*enŕ C,76.91; H.5.87; K.9.56 32X; 1«O. 16«; 15« telo ladn, (1,1 9.44 (d,IH); 1.21 (4,2(4); 8.22 (d.lH); 1.12 W.IH); 1.06 (d.lH); (Dl «Μ, 1 Hk 7.63 (dd.1 H); 7.607.50(rn.SH), 7,45-743 (mJH); 5.92 «.IH): 342-l.1l (m.lH); 1.53- 3.26 (n.2H): 3.16-308 (m.lH); 1.98-t.U (IK.4H).
•»<4 CA1.82: ΗΛ37; N.í.69; C1J.46 Hjíod C.68.42; H,4.60; H.6.56; 0421 17*0; IffiO; 1635; 1610; 15« 382 (M*-.! 331 IM 9.64 (4.tHt L2I (dJH); 8.22 (d, IH): 1.1« (d.lH); 6.13 (>,IHk 7.64 (dd.IH); 7.66 (dd.IH); 762-731 (nJH); 7.46-1.34 im,IH); 510 (d, IH).
* olejová emulzia
FAB POS, tioglycerolová matrica, plynný Xe, 8 keV, zdroj 50 °C
Príklad 93 (Ä,S)-A'-[a-(Mctoxykarbonyl)benzyl]-2-(p-chlórfenyl)chinolín-4-karboxamid g (7,0 mmol) kyseliny 2-(p-chlórfenyl)chinolín-4-karboxylovej a 1,7 ml (15,4 mmol) ŤV-metylmorfblínu sa rozpustilo pod atmosférou dusíka v 50 ml suchého THF.
Roztok sa ochladil na -20 °C a pridalo sa 0,91 ml (7,0 mmol) izobutylchlórmravčanu. Po 20 minútach sa pridalo 2,12 g (10,5 mmol) hydrochloridu metyl-(/?,.S')-fenylglycinátu a 1,3 ml (11,9 mmol) A'-metylmorfolínu rozpusteného v 30 ml suchého THF a reakčná zmes sa premiešavala pri laboratórnej teplote počas noci.
Pridalo sa 5 ml H2O a reakčná zmes sa odparila za vákua do sucha. Zvyšok sa rozpustil v Et2O, premyl nasýteným roztokom NaHCO3, oddelil, sušil nad Na2SO4 a odparil za vákua dosucha.
Zvyšný olej sa chromatografoval na silikagéli (230 až 400 mesh) pri eluovaní zmesou hexán/izopropyléter 7 : 3, čím poskytol 0,9 g surového produktu, ktorý sa rekryštalizoval trikrát z i-Pr2O/toluén, čím poskytol 0,5 g látky z názvu tohto príkladu.
C25H19C1N2O3
t.t. =170 až 172 °C
M.h. =430,90
Elementárna analýza: Vypočítané C, 69,72; H, 4,45; N, 6,50;
Nájdené C, 69,82; H, 4,47; N, 6,48.
IČ (KBr): 3280; 1740; 1670; 1635; 1590; 1530 cnť1.
300 MHz Ή NMR (DMSO-d6): δ 9,71 (d, 1H); 8,32 (d, 2H); 8,21 (d, IH); 8,13 (d, 1H); 8,13 (s, 1H); 7,85 (dd, 1H);
7,67 (dd, 1H); 7,63 (d, 2H); 7,53 (dd, 2H); 7,46 - 7,38 (m, 3H); 5,79 (d, 1H); 3,74 (s, 3H).
MS (EI; zdroj 200 °C; 70 V; 200 μΑ): 430 (M+.); 371; 266; 238; 203.
Príklad 94 (/?)-V-[a-(Metoxykarbonyl)-4-metoxybenzyl]-2-fenylchinolín-4-karboxamid
0,62 g (1,5 mmol) (Ä)-Aí-[a-(metoxykarbonyl)-4-hydroxybenzyl]-2-fenylchinolín-4-karboxamid (látka z príkladu 83) sa rozpustilo v 30 ml suchého acetónu a 2 ml suché ho DMF. Pridalo sa 0,14 g (0,75 mmol) K2CO3 a reakčná zmes sa zahrievala počas 30 minút.
Za laboratórnej teploty sa pridalo 0,093 ml (1,5 mmol) metyljodidu a reakčná zmes sa zahrievala na 40 °C počas 4 hodín. Znova sa pridalo 0,104 g (0,75 mmol) K2CO3 a 0,093 ml (1,5 mmol) metyljodidu a reakčná zmes sa refluxovala počas ďalších 6 hodín.
Zmes sa odparila za vákua do sucha, rozpustila v EtO-Ac a premyla sa H2O. Organická vrstva sa oddelila, sušila sa nad Na2SO4 a odparila sa za vákua do sucha. Zvyšok sa rekryštalizoval z Et2O, čím poskytol 0,45 g látky z názvu tohto príkladu.
C2eH22N2O4
t.t. = 160 až 162 °C
M.h. =426,48
Elementárna analýza: Vypočítané C, 73,22; H, 5,20; N, 6,57;
Nájdené C, 73,01; H, 5,20; N, 6,48.
IČ (KBr): 3210; 1750; 1635; 1625; 1590; 1530; 1515 cm1. 300 MHz ’H NMR (DMSO-d6): δ 9,65 (d, 1H); 8,28 (d, 1H); 8,21 (d, 1H); 8,14 (d, 1H); 8,10 (s, 1H); 7,84 (dd, 1H);
7,67 (dd, 1H); 7,61 - 7,49 (m, 3H); 7,44 (d, 2H); 6,98 (d, 2H); 4,70 (d, 1H); 3,79 (s, 3H); 3,76 (s, 3H).
MS (EI; zdroj 200 °C; 70 V; 200 μΑ): 426 (M+.); 367; 232; 204.
Príklad 95 (7?,5)-7V-(a-(Metoxykarbonyl)-a-(metyl)benzyl]-7V-metyl-2-fenylchinolín-4-karboxamid hydrochlorid
0,5 g (1,3 mmol) (Ä,5)-7V-[a-(metoxykarbonyl)benzyl]-2-fenylchinolín-4-karboxamidu (látka z príkladu 4) sa rozpustilo v 10 ml suchého DMF.
Roztok sa ochladil na 0 “C a pridalo sa 0,052 g (1,3 mmol) NaH (60 % hmotnostných); po 20 minútach pri 0 °C sa teplota zvýšila na laboratórnu teplotu a pridalo sa 0,09 ml (1,4 mmol) Nal. Reakčná zmes sa premiešavala pri laboratórnej teplote počas noci, potom sa postup opakoval s pridaním ďalšieho 0,052 g (1,3 mmol) NaH (60 % hmotnostných) a 0,1 ml (1,6 mmol) Mel.
Po 6 hodinách pri laboratórnej teplote sa pridalo 10 ml nasýteného roztoku NH4C1 a reakčná zmes sa odparila za vákua do sucha. Zvyšok sa rozpustil v CH2C12 a premyl vodou; organická vrstva sa oddelila, sušila sa nad Na2SO4 a odparila sa za vákua do sucha.
Zvyšný olej sa chromatografoval na silikagéli (230 až 400 mesh) pri eluovaní zmesou hexán/etylacetát 3 : 2, ktorá obsahovala 0,5 % hmotnostného NH4OH, čím poskytol 0,18 g surového produktu, ktorý sa rozpustil v Et2O a opracoval s HCl/Et2O, čím poskytol 0,15 g látky z názvu tohto príkladu.
C27H24N2O3.HC1
M.h. =460,96
IČ (KBr): 1745; 1640; 1610 cm'1.
MS (EI; zdroj 200 °C; 70 V; 200 μΑ): 424 (M+.); 365; 232; 204.
Príklad 96 (R,S)-jV-[a-(Metoxykarbonyl)benzyl]-2-fenylchinolín-4-karboxamid
0,27 ml (3,1 mmol) oxalylchloridu sa rozpustilo pod dusíkovou atmosférou v 2,3 ml suchého CH2C12.
Roztok sa ochladil na -55 °C a po kvapkách sa pridalo 0,22 ml (3,1 mmol) DMSO rozpusteného v 0,7 ml suchého CH2CI2 za udržiavania teploty pod -50 °C. Reakčná zmes sa premiešavala pri -55 °C počas 7 minút, potom sa pridalo
0,97 g (2,5 mmol) (Ä,5)-7V-[a-(l-hydroxyetyl)benzyl]-2-fenylchinolín-4-karboxamidu (látka z príkladu 17) rozpusteného v 25 ml suchého CH2C12 za udržiavania teploty medzi -50 a-55 °C.
Po 30 minútach pri -55 °C sa pridalo 1,9 ml (13,6 mmol) TEA bez presiahnutia -40 °C, potom sa reakčná zmes ponechala dosiahnuť laboratórnu teplotu a premiešavala sa ďalších 15 minút.
Reakcia sa zastavila pomocou 5 ml H2O a reakčná zmes sa extrahovala s CH2C12; organická vrstva sa premyla s H2O, roztokom 20 % hmotnostných kyseliny citrónovej, nasýteným roztokom NaHCO3 a soľankou; organická vrstva sa oddelila, sušila sa nad Na2SO4 a odparila sa za vákua do sucha.
Zvyšný olej sa chromatografoval na silikagéli (230 až 400 mesh) pri eluovaní zmesou hexán/etylacetát 70 : 30, ktorá obsahovala 0,5 % hmotnostného NH4OH, čím poskytol 0,64 g surového produktu, ktorý sa rozotrel s horúcou zmesou i-Pr2O/i-PrOH 2:1, prefiltroval, premyl a sušil, čím poskytol 0,5 g látky z názvu tohto príkladu. C25H2oN202
t.t. =160 až 161 °C
M.h. = 380,45
Elementárna analýza: Vypočítané: C, 78,93; H, 5,30; N, 7,36;
Nájdené C, 79,01; H, 5,31; N, 7,27.
IČ (KBr): 3400; 3265; 1725; 1660; 1640; 1592; cm1.
300 MHz 'H NMR (DMSO-d6): δ 9,60 (d, 1H); 8,29 (d, 1H); 8,17 (d, IH); 8,14 (d, 1H); 8,12 (s, 1H); 7,82 (dd, 1H);
7,65 (dd, 1H); 7,61 - 7,51 (m, 5H); 7,48 - 7,36 (m, 3H); 2,19 (s, 3H).
MS (EI; zdroj 200 °C; 70 V; 200 μΑ): 380 (M+.); 337; 232; 204.
Príklad 97 (7?,S)-V-[a-(2-Hydroxyetyl)benzyl]-2-fenylchinolín-4-karboxamid
0,7 ml (1,7 mmol) (Ä,5)-V-[a-(metoxykarbonylmetyl)benzyl]-2-fenylchinolín-4-karboxamidu (látka z príkladu 15) sa rozpustilo pod dusíkovou atmosférou v 50 ml t-BuOH a 2 ml MeOH.
Ku vriacemu roztoku sa počas 15 minút pridalo 60 mg (1,6 mmol) NaBH4. Reakčná zmes sa refluxovala počas 6 hodín, reakcia sa zastavila pomocou 5 ml nasýteného roztoku NH4C1 a reakčná zmes sa odparila za vákua do sucha. Zvyšok sa rozpustil v CH2C12 a premyl soľankou, organická vrstva sa oddelila, sušila sa nad Na2SO4 a odparila sa za vákua do sucha.
Surový produkt sa chromatografoval na silikagéli (230 až 400 mesh) pri eluovaní s Et2O, ktorý obsahoval 0,5 % hmotnostného NH4OH a potom sa kryštalizoval z i-PrOH 2:1, prefiltroval, čím poskytol 0,19 g látky z názvu tohto príkladu.
C25H22N2O2
t.t. =167 až 169 °C
M.h. =382,47
Elementárna analýza: Vypočítané: C, 78,52; H, 5,80; N, 7,32;
Nájdené C, 78,49; H, 5,79; N, 7,29.
IČ (KBr): 3360; 1650; 1592 cm1.
300 MHz 'H NMR (DMSO-d6): δ 9,30 (d, 1H); 8,31 (d, 1H); 8,13 (d, 1H); 8,10 (s, 1H); 8,03 (d, 1H); 7,81 (dd, 1H); 7,64 - 7,51 (m, 4H); 7,46 (d, 2H); 7,39 (dd, 2H); 7,29 (dd, 2H); 5,30 (dt, 1H); 4,61 (dt, 1H); 3,61 - 3,41 (m, 2H); 2,11 - 1,86 (m, 2H).
MS (EI; zdroj 200 °C; 70 V; 200 μΑ): 382 (M+.); 337; 232; 204.
Príklad 98 (S)-V-(a-Etylbenzyl)-3-(2-dimetylaminoetoxy)-2-fenylchinolín-4-karboxamid hydrochlorid
0,62 g (1,6 mmol) (S)-Ar-(a-etylbenzyl)-3-hydroxy-2-fenylchinolín-4-karboxamidu (látka z príkladu 85) sa rozpustilo v 30 ml suchého DMF.
Pridalo sa 0,58 g (4,0 mmol) dimetylaminoetylchlorid hydrochloridu a 0,56 g (4,0 mmol) K2CO3 a reakčná zmes sa refluxovala počas 20 hodín. K2CO3 sa odfiltroval a zmes sa odparila do sucha, rozpustila v EtOAc a premyla s H2O a s roztokom 20 % hmotnostných kyseliny citrónovej. Vodná vrstva sa alkalizovala s 2 mol/1 NaOH a extrahovala sa s EtOAc; organická vrstva sa premyla soľankou, oddelila, sušila sa nad Na2SO4 a odparila sa za vákua do sucha.
Zvyšok sa chromatografoval na silikagéli (230 až 400 mesh) pri eluovaní zmesou CH2Cl2/MeOH 98 : 2, ktorá obsahovala 0,4 % hmotnostného NH4OH a potom zmesou CH2Cl2/MeOH 86 : 10, ktorá obsahovala 0,6 % hmotnostného NH4OH, čím poskytol 85 mg surového produktu, ktorý’ sa rozpustil v EtOAc a opracoval s HCI/Et2O, čím sa získalo 75 mg látky z názvu tohto príkladu. C29H31N3O2.HC1 t.t. = 70 °C rozklad
M.h. =490,05
IČ (nujol): 3600; 3100; 1650; 1550 cm1.
300 MHz 'H NMR (DMSO-d6): 10,28 (s široký, 1H); 9,50 (d, 1H); 8,10 (d, 1H); 7,96 (dd, 2H); 7,78 (m, 1H); 7,61 -
- 7,61 (m, 2H); 7,61 - 7,51 (m, 3H); 7,49 - 7,39 (m, 4H); 7,33 (dd, 1H); 5,08 (dt, 1H); 3,90 (t, 2H); 2,96 (dt, 2h); 2,49 (s, 6H); 1,85 (m, 2H); 0,97 (t, 3H).
MS (FAB POS; tioglycerolová matrica, plynný Xe, 8 keV, zdroj 50 °C): 454 (M+)
Príklad 99 (5)-/V-(a-Etylbenzyl)-3-acetylamino-2-fenylchinolín-4-karboxamid
0,40 g (1,05 mmol) (S)-7V-(a-etylbenzyl)-3-amino-2-fenylchinolín-4-karboxamidu (látka z príkladu 69) sa zahrievalo v 25 ml anhydridu kyseliny octovej pri 70 °C počas 1 hodiny a potom pri 100 °C počas ďalších 3 hodín.
Reakčná zmes sa odparila za vákua do sucha a zvyšok sa Tozpustii v EtOAc; roztok sa premyl vodou, nasýteným roztokom NaHCOj, soľankou, sušil sa nad Na2SO4 a odparil sa za vákua do sucha.
Surový produkt (0,39) g sa čistil kolónovou chromatografiou na silikagéli (230 až 400 mesh) pri eluovaní zmesou hexán/EtOAc/konc. NH4OH, 70 : 30 : 0,5, čím poskytol 0,2 g čistej látky, ktorá sa rekryštalizovala z acetónu, čím poskytla 0,14 g látky z názvu tohto príkladu. C27H25NjO2 t.t. = 268 až 269 °C
M.h. =423,52
Elementárna analýza: Vypočítané: C, 76,57; H, 5,95; N, 9,92; Nájdené C, 76,38; H, 5,98; N, 9,90. IČ (KBr): 3230; 1670; 1555; 1525 cm'1.
300 MHz 'H NMR (DMSO-d6): δ 9,65 (s, 1H); 9,05 (d, 1H); 8,10 (d, 1H); 7,80 (t, 1H); 7,70 - 7,50 (m, 4H); 7,45 -
- 7,20 (m, 8H); 5,08 (dt, 1H); 1,85 (m, 2H); 1,60 (s, 3H); 0,97 (t, 3H).
MS (EI; zdroj 200 °C; 70 V; 200 μΑ): 423 (M+.); 381; 334; 261; 247; 218.
Príklad 100 (-)-(S)-.V-(a-Etylbenzyl)-3-(3-dimetylaminopropoxy)-2-fenylchinolín-4-karboxamid hydrochlorid
1,2 g (3,1 mmol) (-)-(S)-A-(a-etylbenzyl)-3-hydroxy-2-fenylchinolín-4-karboxamidu (látka z príkladu 85) sa rozpustilo v 15 ml suchého THF.
Pridal sa 1,0 g (8,2 mmol) 3-dimetylaminopropylchloridu rozpusteného v 10 ml Et2O, 1,3 g (9,4 mmol) K2CO3 a 0,16 g KI a reakčná zmes sa premiešavala pri laboratórnej teplote počas 30 minút a potom sa refluxovala počas 2 hodín. Vždy po 12 hodinách sa pridalo ďalších 0,77 g (6,3 mmol), 1,0 g (8,2 mmol), 0,6 g (4,9 mmol) a ďalších 0,6 g 4,9 mmol 3-dimetylaminopropylchloridu rozpusteného vždy v 10 ml Et2O a trochu KI a reakčná zmes sa refluxovala.
K2CO3 sa odfiltroval a zmes sa odparila do sucha, rozpustila v EtOAc a premyla s H2O a s roztokom 20 % hmotnostných kyseliny citrónovej. Vodná vrstva sa alkalizovala s 2 mol/1 NaOH a extrahovala sa s EtOAc; organická vrstva sa premyla soľankou, oddelila, sušila sa nad Na2SO4 a odparila sa za vákua do sucha.
Zvyšok sa chromatografoval na silikagéli (230 až 400 mesh) pri eluovaní so zmesou CH2Cl2/MeOH 95 : 5, ktorá obsahovala 0,5 % hmotnostného NH4OH, čím poskytol 0,9 mg surového produktu, ktorý sa rozpustil v EtOAc a opracoval s HC1/ Ét2O, čím sa získalo 0,62 g látky z názvu tohto príkladu.
C30H33N3O2.HCl
t.t. = 108 °C, rozklad
M.h. =504,08 [a]D 2° = -16,0(C = 0,5, MeOH)
IČ (KBr): 3400; 3080; 1655; 1540 cm·1.
300 MHz 'H NMR (DMSO-d6): δ 10,55 (s široký, 1H); 9,35 (d, 1H); 8,09 (d, 1H); 7,92 (dd, 2H); 7,76 (ddd, 1H);
7,65 - 7,51 (m, 5H); 7,48 - 7,40 (m, 4H); 7,31 (dd, 1H); 5,10 (dt, 1H); 3,72 - 3,62 (m, 2H); 2,75 - 2,60 (m, 2H); 2,58 (d, 3H); 2,56 (d, 3H); 1,90 - 1,67 (m, 4H); 1,00 (t, 3H).
MS (EI; zdroj 200 °C; 70 V; 200 pA): 467 (M+.); 466; 395; 58.
Príklad 101 (-)-(S)-/V-(a-Ety lbenzyl)-3-[2-( 1 -ftaloy 1) etoxy] -2-fenylchinolín-4-karboxamid hydrochlorid
1,9 g (5,0 mmol) (-)-(X)-/V-(a-etylbenzyl)-3-hydroxy-2-fenylchinolín-4-karboxamidu (látka z príkladu 85) sa rozpustilo v 20 ml suchého THF.
Pridalo sa 3,8 g (14,9 mmol) 2-ftalimidoetylbromidu, rozpusteného v 15 ml THF, 2,0 g (14,5 mmol) K2CO3 a 0,25 g KI a reakčná zmes sa premiešavala pri laboratórnej teplote počas 2,5-hodiny a potom sa refluxovala počas 2 hodín.
Pridalo sa 1,9 g (7,4 mmol) 2-ftalimidoetylbromidu a trochu KI a reakčná zmes sa refluxovala počas ďalších 3,5-hodiny.
Znova sa pridalo 0,5 g (2,0 mmol) 2-ftalimidoetylbromidu a trochu KI a reakčná zmes sa refluxovala počas 5 hodín.
K2CO3 sa odfiltroval a zmes sa odparila do sucha, rozpustila v CH2C12 a premyla s H2O. Organická vrstva sa sušila nad Na2SO4 a odparila sa za vákua do sucha.
Zvyšok sa chromatografoval na silikagéli (230 až 400 mesh) pri eluovaní s CII2Cl2/EtOAc 80 : 20, ktorý obsahoval 0,5 % hmotnostného NH4OH, a potom zmesou hexán/EtOAc 60 : 40, ktorá obsahovala 0,5 % hmotnostného koncentrovaného NH4OH, čim poskytol 2,6 g čisteného produktu, ktorý sa rozotrel s i-Pr2O, čím sa získalo 2,5 g látky z názvu tohto príkladu.
C35H29N3O4
t.t. = 172 až 175 °C
M.h. =555,64 [a]D 20 = -16,3 (C = 0,5, MeOH)
IČ (KBr): 3280; 3060; 2960; 1780; 1715; 1660; 1530 cm1. 300 MHz ’H NMR (DMSO-ds): 9,27 (d, 1H); 8,03 (d, 1H); 7,92 - 7,84 (m, 4H); 7,78 - 7,69 (m, 3H); 7,60 - 7,53 (m, 2H); 7,46 - 7,38 (m, 4H); 7,27 (dd, 1H); 7,13 - 7,04 (m, 3H); 4,96 (dt, 1H); 3,92 - 3,78 (m, 2H); 3,72 - 3,55 (m, 2H); 1,78 (dq, 2H); 0,93 (t, 3H).
MS (EI; zdroj 180 °C; 70 V; 200 μΑ): 555 (M+.); 526; 421; 174.
Príklad 102 (-)-(S)-jV-(a-Etylbenzyl)-3-(2-aminoetoxy)-2-fenylchinolín-4-karboxamid hydrochlorid
2,2 g (3,9 mmol) (-)-(<S)-7V-(a-etylbenzyl)-3-[2-(l-ftaloyl)etoxy]-2-fenylchinolín-4-karboxamid hydrochloridu (látka z príkladu 101) sa rozpustilo v 150 ml 96 % EtOH a do vriaceho roztoku sa pridalo 0,38 g (7,8 mmol) hydrazínhydrátu a roztok sa potom refluxoval počas 4 hodín.
Každých 12 hodín sa pridalo ďalších 0,4 g (8,2 mmol), 0,2 g (4,1 mmol), 0,2 g (4,1 mmol), 0,4 ml (8,2 mmol) a 0,4 ml (8,2 mmol) hydrazínhydrátu a reakčná zmes sa refluxovala.
Reakčná zmes sa odparila za vákua do sucha, rozpustila v 20 ml H2O, ochladila a okyslila s 10 ml koncentrovanej HCI.
Zmes sa varila počas 1 hodiny a ochladila; ftalhydrazid sa odfiltroval. Vodná vrstva sa premyla s EtOAc a potom sa alkalizovala s 2 mol/1 NaOH a extrahovala s EtOAc; organická vrstva sa premyla soľankou, oddelila, sušila nad Na2SO4 a odparila sa za vákua do sucha.
Zvyšok sa chromatografoval na silikagéli (230 až 400 mesh) pri eluovaní s EtOAc/MeOH 96 : 4, ktorý obsahoval
1.2 % hmotnostného NH4OH, čím poskytol čistený produkt, ktorý sa rozpustil v EtOAc a opracoval s HCl/Et2O, čím poskytol 1,3 g látky z názvu tohto príkladu. C27H27N3O2.HC1
t.t. = 119 °C, rozklad
M.h. =462,00 [a]D 20 =-19,4 (C = 0,5, MeOH)
IČ (KBr): 3400; 3080; 1640; 1545 cm’.
300 MHz ’H NMR (DMSO-d6): δ 9,45 (d, 1H); 8,09 (d, 1H); 8,00 (dd, 1H); 7,94 (s široký, 3H); 7,76 (ddd, 1H);
7,65 - 7,51 (m, 4H); 7,48 - 7,40 (m, 3H); 7,31 (dd, 1H); 5,09 (dt, 1H); 3,83 (t, 2H); 2,72 (m, 2H); 1,93 - 1,80 (m, 2H); 0,99 (t, 3H).
MS (FAB POS, tioglycerolová matrica; plynný Xe; 8 keV; zdroj 50 °C): 426 (M+).
Príklad 103 (+)-(S)-A,-(a-Etylbenzyl)-3-[2-( 1-pyrolidinyl)etoxy]-2-fenylchinolín-4-karboxamid hydrochlorid
2,0 g (5,2 mmol) (-)-(S)-N-(ct-etylbenzyl)-3-hydroxy-2-fenylchinolín-4-karboxamidu (látka z príkladu 85) sa rozpustilo v 25 ml suchého THF.
Pridal sa 1,0 g (7,5 mmol) 2-pyrolidínetylchloridu a
2.2 g (15,9 mmol) K2CO3 a reakčná zmes sa premiešavala pri laboratórnej teplote počas 30 minút a potom sa refluxovala; do vriaceho roztoku sa pridalo 1,1 g (8,2 mmol) 2-pyrolidínetylchloridu a roztok sa refluxoval počas noci.
K2CO3 sa odfiltroval a zmes sa odparila do sucha, rozpustila v EtOAc a premyla s H2O a s roztokom 20 % hmotnostných kyseliny citrónovej. Vodná vrstva sa alkalizovala s 2 mol/1 NaOH a extrahovala sa s EtOAc; organická vrstva sa premyla soľankou, oddelila, sušila sa nad Na2SO4 a odparila sa za vákua do sucha.
Zvyšok sa chromatografoval na silikagéli (230 až 400 mesh) pri eluovaní zmesou CH2Cl2/MeOH 97 : 3, ktorá obsahovala 0,5 % hmotnostného NH4OH, čím poskytol 1,8 g čisteného produktu, ktorý sa rozpustil v EtOAc a opracoval s HCl/Et2O, čím sa získalo 2,0 g látky z názvu tohto príkladu.
C31H33N3O2.HC1
1.1. = 110 až 115 °C, rozklad
M.h. = 516,08 [a]D 20 = +4,5 (C = 0,5,MeOH) IČ (KBr): 3400; 3080; 1655; 1545 cm’1.
300 MHz ’H NMR (DMSO-d6): δ 10,505 (s široký, 1H); 9,50 (d, 1H); 8,10 (d, 1H); 7,96 (dd, 2H); 7,78 (ddd, 1H);
7,68 - 7,30 (m, 1 OH); 5,10 (dt, 1H); 3,90 (m, 2H); 3,20 (m, 2H); 3,00 (m, 2H); 2,65 (m, 2H); 1,95 - 1,65 (m, 6H); 3H); 1,94 (t, 3H).
MS (EI; zdroj 180 °C; 70 V; 200 μΑ): 479 (M+.); 478; 383; 97; 84.
Príklad 104 (-)-(5)-N-(a-Etylbenzyl)-3-(dimetylaminoacetylamino)-2-fenylchinolín-4-karboxamid
1,1 g (28 mmol) (S)-N-(a-etylbenzyl)-3-amino-2-fenylchinolín-4-karboxamidu (látka z príkladu 69) sa rozpustila pod dusíkovou atmosférou v 10 ml horúceho toluénu. Prikvapkalo sa 0,96 g (5,6 mmol anhydridu kyseliny chlóroctovej rozpusteného v 5 ml toluénu a roztok sa refluxoval počas 1 hodiny.
Reakčná zmes sa odparila za vákua do sucha, suspendovala sa v 10 ml CH2C12 a prikvapkal 5 ml ľadovostudeného roztoku 28 % hmotnostných Me2NHEtOH.
Roztok sa premiešaval pri laboratórnej teplote počas noci, potom sa pridalo 15 ml roztoku 28 % hmotnostných Me2NH/EtOH a reakčná zmes sa zahrievala na 60 °C v Parrovom prístroji.
Zmes sa odparila za vákua do sucha, rozpustila v roztoku 20 % hmotnostných kyseliny citrónovej a premyla s EtOAc. Vodná vrstva sa alkalizovala s 2 mol/l NaOH a extrahovala sa s EtOAc; organická vrstva sa premyla soľankou, oddelila, sušila sa nad Na2SO4 a odparila sa za vákua do sucha, čím poskytla 1,4 g surového produktu. Tento produkt sa rozotrel s horúcim i-Pr2O, čím poskytol 0,86 g látky z názvu tohto príkladu.
C29H30N4O2
t.t. =189 až 191 °C
M.h. =466,59 [a]D 20 = -63,1 (C = 0,5,MeOH)
IČ (KBr): 3230; 3180; 1670; 1630; 1540 cm1.
300 MHz 'H NMR (DMSO-d6): δ 9,41 (s, 1H); 8,97 (d, 1H); 8,08 (d, 1H); 7,81 (dd, 1H); 7,70 - 7,59 (m, 4H); 7,49 - 7,26 (m, 8H); 5,00 (dt, 1H); 2,55 (s, 2H); 1,97 (s, 3H); 1,90 - 1,65 (m, 2H); 0,93 (t, 3H).
MS (ÉI; zdroj 180 °C; 70 V; 200 pA): 466 (M+.); 331; 58.
Príklad 105 /V-(a,a-Dimetylbenzyl)-3-hydroxy-2-fenylchinolin-4-karboxamid
2,0 g (7,5 mmol) kyseliny 3-hydroxy-2-fenylchinolín-4-karboxylovej sa rozpustili pod dusíkovou atmosférou v 70 ml suchého THF a 30 ml CH,CN.
Pridalo sa 1,02 g (7,5 mmol) kumylamínu a 1,12 g (8,3 mmol) 7V-hydroxybenztriazolu (HOBT) a reakčná zmes sa ochladila na -10 °C.
Po kvapkách sa pridalo 1,71 g (8,3 mmol) DCC rozpusteného v 20 ml CH2C12 a roztok sa udržiaval pri -5 °C až 0 °C počas 2 hodín a potom pri laboratórnej teplote počas noci. Vyzrážaná dicyklohexylmočovina sa odfiltrovala a roztok sa odparil za vákua do sucha. Zvyšok sa rozpustil v CH2C12 a potom sa premyl H2O, nasýteným roztokom NaHCO3, roztokom 5 % hmotnostných kyseliny citrónovej, nasýteným roztokom NaHCO3 a soľankou.
Organická vrstva sa oddelila, sušila sa nad Na2SO4 a odparila sa za vákua do sucha; zvyšok sa rozpustil v 20 ml CH2C12 a nechal sa stáť počas noci. Vyzrážalo sa trochu ďalšej dicyklohexylmočoviny, ktorá sa odfiltrovala.
Roztok sa odparil za vákua do sucha, čím sa získalo 1,4 g surového produktu, ktorý sa chromatografoval na silikagéli (230 až 400 mesh) pri eluovaní najprv so zmesou hexán/EtOAc 9/1 a potom zmesou hexán/EtOAc 8/2, čím poskytol 0,4 g čisteného produktu, ktorý' sa rekryštalizoval dvakrát z i-PrOH, čím poskytol 0,15 g látky z názvu tohto príkladu.
C25H22N2O2
t.t. = 166 až 169 °C, rozklad
M.h. =382,47
IČ (nujol): 3200; 1650; 1580; 1535 cm’1.
300 MHz 'H NMR (DMSO-d6): δ 9,56 (s, 1H); 8,92 (s široký, 1H); 8,00 - 7,94 (m, 3H); 7,76 (d široký, 1H); 7,63 - 7,45 (m, 7H); 7,36 (dd, 2H); 7,24 (dd, 1H); 1,72 (s, 6H). MS (EI; zdroj 180 °C; 70 V; 200 μΑ): 382 (M+.); 264; 247; 219; 119.
Príklad 106 /V-(a,a-Dimetylbenzyl)-3-amino-2-fenylchinolín-4-karboxamid
2,0 g (7,6 mmol) kyseliny 3-amino-2-fenylchinolín-4-karboxylovej sa rozpustili pod dusíkovou atmosférou v 70 ml suchého THF a 30 ml CH3CN.
Pridalo sa 1,02 g (7,5 mmol) kumylamínu a 1,12 g (8,3 mmol) /V-hydroxybenztriazolu (HOBT) a reakčná zmes sa ochladila na -10 °C.
Po kvapkách sa pridalo 1,72 g (8,3 mmol) DCC rozpusteného v 20 ml CH2C12 a roztok sa udržiaval pri -5 °C až 0 °C počas 2 hodín a potom pri laboratórnej teplote počas noci. Vyzrážaná dicyklohexylmočovina sa odfiltrovala a roztok sa odparil za vákua do sucha. Zvyšok sa rozpustil v CH2C12 a potom sa premyl H2O, nasýteným roztokom NaHCO3, roztokom 5 % hmotnostných kyseliny citrónovej, nasýteným roztokom NaHCO3 a soľankou.
Organická vrstva sa oddelila, sušila sa nad Na2SO4 a odparila sa za vákua do sucha; zvyšok sa rozpustil v 20 ml CH2C12 a nechal sa stáť počas noci. Vyzrážalo sa trochu ďalšej dicyklohexylmočoviny, ktorá sa odfiltrovala.
Roztok sa odparil za vákua do sucha, čím sa získalo 2,0 g surového produktu, ktoiý sa chromatografoval na silikagéli (230 až 400 mesh) pri eluovaní so zmesou hexán/EtOAc 6/4, ktorá obsahovala 1 % hmotnostné koncentrovaného NH4OH, čím poskytol 0,9 g čisteného produktu, ktorý sa sa rekryštalizoval zo zmesi hexán/EtOAc 1/1 a potom z i-PrOH, čím poskytol 0,45 g látky z názvu tohto príkladu.
C25H23N3O
t.t. = 166 až 168 °C
M.h. =381,48
IČ (nujol): 3460; 3360; 1667; 1605; 1527 cm '.
300 MHz 'H NMR (DMSO-d6): δ 9,05 (s, 1H); 7,87 (dd, 1H); 7,74 - 7,68 (m, 3H); 7,60 - 7,42 (m, 7H); 7,37 (dd, 2H); 7,24 (dd, 1H); 4,74 (s, 2H); 1,71 (s, 6H).
MS (EI; zdroj 180 °C; 70 V; 200 μΑ): 381 (M+.); 263; 247; 218; 119.
Príklad 107 (-)-(S)-/V-(a-Etylbenzyl)-5-metyl-2-fenylchinolín-4-karboxamid
0,8 g (3,04 mmol) kyseliny 5-metyl-2-fenylchinolín-4-karboxylovej sa rozpustili pod dusíkovou atmosférou v 30 ml suchého THF a 12 ml CH3CN.
Pridalo sa 0,43 g (3,20 mmol) (Sj-(-)-a-etylbenzylamínu a 0,78 g (5,78 mmol) N-hydroxybenztriazolu (HOBT) a reakčná zmes sa ochladila na -10 °C.
Po kvapkách sa pridalo 0,69 g (3,34 mmol) DCC rozpusteného v 5 ml CH2C12 a roztok sa udržiaval pri -5 °C až 0 °C počas 2 hodín a potom pri laboratórnej teplote počas noci. Vyzrážaná dicyklohexylmočovina sa odfiltrovala a roztok sa odparil za vákua do sucha. Zvyšok sa rozpustil v CH2C12 a potom sa premyl H2O, nasýteným roztokom NaHCO3, roztokom 5 % hmotnostných kyseliny citrónovej, nasýteným roztokom NaHCO3 a soľankou.
Organická vrstva sa oddelila, sušila sa nad Na2SO4 a odparila sa za vákua do sucha, zvyšok sa rozpustil v 20 ml CH2C12 a nechal sa stáť počas noci. Vyzrážalo sa trochu ďalšej dicyklohexylmočoviny, ktorá sa odfiltrovala.
Roztok sa odparil za vákua do sucha, čim sa získalo 1,15 g surového produktu, ktorý sa chromatografoval na silikagéli (230 až 400 mesh) pri eluovaní so zmesou hexán/EtOAc 6/2, ktorá obsahovala 0,5 % hmotnostného koncentrovaného NH4OH, čim poskytol 0,47 g čisteného produktu, ktorý sa rekryštalizoval z i-Pr2O, ktorý obsahoval niekoľko kvapiek EtOAc, čím poskytol 0,36 g látky z názvu tohto príkladu ako biely prášok.
C26H24N2O
t.t. =189 až 192 °C
M.h. =380,49 [a]D 20 = -3,8 (C = 0,5, MeOH)
IČ (KBr): 3280; 3070; 3020; 1635; 1545 cm1.
300 MHz 'H NMR (DMSO-d6): δ 9,20 (d, 1H); 8,23 (d, 2H); 7,93 (d, 1H); 7,78 (s, 1H); 7,20 - 7,70 (m, 10H); 5,00 (dt, 1H); 2,38 (s široký, 3H); 1.71 - 1,90 (m, 2H); 0,95 (t, 3H).
MS (EI; zdroj 180 °C; 70 V; 200 μΑ): 380 (M+.); 246; 218.
Príklad 108 (Ä,5)-lV-[a-(l-Hydroxyetyl)benzyl]-3-metyl-2-fenylchinolín-4-karboxamid
Bol pripravený ako v príklade 1 vychádzajúc z 11,08 g (39,33 mmol) surového 3-metyl-2-fenylchinolín-4-karbonylchloridu, 4,87 g (32,20 mmol) l-fenyl-2-hydroxypropylamínu a 10,33 ml (74,14 mmol) TEA v 150 ml 1 .1 zmesi suchého CH2C12 a CH3CN.
Vyzrážaný TEA hydrochlorid sa odfiltroval a filtrát sa skoncentroval za vákua do sucha; zvyšok sa rozpustil v CH2CI2 (100 ml) a premyl sa s nasýteným vodným roztokom NaHCO3, roztokom 20 % hmotnostných kyseliny citrónovej a soľankou. Organický roztok sa sušil nad Na2SO4 a odparil sa za vákua do sucha, čím sa získalo 13,23 g oleja, ktorý sa kryštalizoval a i-Pr2O (100 ml), ktorý obsahoval ml i-PrOH, čím sa získalo 9,14 g látky z názvu tohto príkladu ako špinavobielej tuhej látky.
C26H24N2O2
t.t. = 163 až 165 °C
M.h. = 396,49
IČ (nujol): 3400; 3260; 1635; 1580 cm1.
Príklad 109 (R,S)-ŤV-[a-(Metylkarbonyl)benzyl]-3-metyl-2-fenylchinolín-4-karboxamid
Bol pripravený ako v príklade 96 vychádzajúc z 3,25 g (25,60 mmol) oxalylchloridu, 3,88 g (49,66 mmol) DMSO,
8,2 g (20,68 mmol) (R,S)-V-[a-(l-hydroxyetyl)benzyl)-3-metyl-2-fenylchinolín-4-karboxamidu (látka z príkladu 108) a 15,72 ml (112,76 mmol) TEA v 230 ml suchého CH2C12.
Reakcia sa zastavila so 40 ml H2O a organická vrstva sa oddelila a premyla sa roztokom 20 % hmotnostných kyseliny citrónovej, nasýteným roztokom NaHCO3 a soľankou. Organický roztok sa sušil nad Na2SO4 a odparil sa za vákua do sucha, čím poskytol 9,4 g surovej látky z názvu tohto odseku ako oleja. Tento zvyšný olej sa chromatografoval na silikagéli (230 až 400 mesh) pri eluovaní so zmesou hexán/etylacetát 70 : 30, ktorá obsahovala 1 % hmotnostné koncentrovaného NH4OH, čím poskytol 7,7 g čisteného produktu, ktorý sa rekryštalizoval zo zmesi EtOAc/hexán 1:3, čím poskytol 6,0 g čistej látky z názvu tohto príkladu. C26H22N2O2
t.t. =156 až 158 °C
M.h. =394,48
IČ (nujol): 3270; 3180; 1735; 1725; 1660; 1630; 1527; 1460 cm'1.
300 MHz ‘H NMR (DMSO-d6): δ 9,53 (d, 1H); 8,01 (d, 1H); 7,73 (dd, 1H); 7,62 - 7,35 (m, 12H); 5,97 (d, 1H); 2,30 (s široký, 3H); 2,18 (s, 3H).
MS (EI; zdroj 180 °C; 70 V; 200 μΑ): 394 (M+.); 352; 351; 246; 218; 217.
Príklad 110 (R,5)-/V-[a-(Etyl)-4-pyridylmetyl]-2-fenylchinolín-4-karboxamid
4,12 g (16,52 mmol) kyseliny 2-fenylchinolín-4-karboxylovej sa rozpustili pod dusíkovou atmosférou v 40 ml suchého CH2C12 a 30 ml THF.
Pridalo sa 1,50 g (11,01 mmol) l-(4-pyridyl)-n-propylamínu a 2,23 g (16,52 mmol) /V-hydroxybenztriazolu (HOBT) a reakčná zmes sa ochladila na 0 °C.
Po kvapkách sa pridalo 3,41 g (16,52 mmol) DCC rozpusteného v 26 ml suchého CH2C12 a roztok sa udržiaval pri 0 °C počas 2 hodín a potom pri laboratórnej teplote počas 36 hodín. Vyzrážaná dicyklohexylmočovina sa odfiltrovala a roztok sa odparil za vákua do sucha. Zvyšok sa rozpustil v 100 ml CH2C12 a premyl H2O, roztokom 10 % hmotnostných K2CO3, roztokom 5 % hmotnostných kyseliny citrónovej a soľankou.
Organická vrstva sa oddelila, sušila sa nad Na2SO4 a odparila sa za vákua do sucha; zvyšok sa rozpustil v 30 ml CH2C12 a nechal sa stáť počas noci. Vyzrážalo sa trochu ďalšej dicyklohexylmočoviny, ktorá sa odfiltrovala.
Roztok sa odparil za vákua do sucha, čím sa získalo 3,5 g surového produktu, ktorý sa rekryštalizoval trikrát z i-PrOH, čím poskytol 0,91 g látky z názvu tohto príkladu.
C24H21N3O
t.t. 218 až 219 °C
M.h. = 367,45
IČ (KBr): 3260; 3060; 1648; 1595; 1545; 1350 cm'1.
300 MHz ’H NMR (DMSO-d6): δ 9,33 (d, 1H); 8,58 (d, 2H); 8,33 (dd, 2H); 8,15 (d, 1H); 8,14 (s, 1H); 8,03 (d, 1H); 7,82 (dd, 1H); 7,66 - 7,52 (m, 4H); 7,47 (d, 2H); 5,05 (dt, 1H); 1,85 (dq, 2H); 1,00 (t, 3H).
MS (EI; zdroj 180 °C; 70 V; 200 μΑ): 367 (M+.); 338; 232; 204.
Príklad 111 (7?,5)-N-[a-(Etyl)-2-tienylmetyl]-2-fenylchinolín-4-karboxamid
1,40 g (8,00 mmol) hydrochloridu l-(2-tienyl)-n-propylamínu a 2,45 ml (17,60 mmol) TEA sa rozpustili pod dusíkovou atmosférou v 50 ml suchého CH2C12 a 30 ml CHjCN.
Pridali sa 2,0 g (8,00 mmol) kyseliny 2-fenylchinolín-4-karboxylovej a 1,3 g (9,60 mmol) N-hydroxybenztriazolu (HOBT).
Po kvapkách sa pridalo 2,48 g (12,00 mmol) DCC rozpusteného v 30 ml suchého CH2C12 a roztok sa premiešaval pri laboratórnej teplote počas 36 hodín. Pridalo sa 50 ml 10 % HC1 a roztok sa premiešaval počas ďalších 2 hodín. Vyzrážaná dicyklohexylmočovina sa odfiltrovala a organická vrstva sa premyla roztokom 10 % hmotnostných kyseliny citrónovej a 10 % hmotnostných K2CO3.
Organická vrstva sa oddelila, sušila sa nad Na2SO4 a odparila sa za vákua do sucha. Surový produkt sa chromatografoval na silikagéli (230 až 400 mesh) pri eluovani so zmesou hexán/etylacetát/CH2Cl2 80 : 15 : 0,5, čím poskytol 2,0 g žltého oleja, ktorý sa kryštalizoval zo zmesi toluén/hexán, čím poskytol 0,9 g čistej látky z názvu tohto príkladu ako biele kryštály.
C23H20N2OS
t.t. = 132 až 137 °C
M.h. =372,49
IČ (KBr): 3230; 3060; 1630; 1590; 1545 cm-1.
300 MHz Ή NMR (DMSO-d6): δ 9,33 (d, 1H); 8,30 (dd, 1H); 8,15 (d, 1H); 8,13 (d, 1H); 8,08 (s, 1H); 7,84 (ddd, 1H); 7,68 - 7,51 (m, 4H); 7,44 (dd, 1H); 7,11 (d, 1H); 7,02 (dd, 1H); 5,33 (dt, 1H); 2,10 - 1,88 (m, 2H); 1,05 (t, 3H). MS (EI; zdroj 180 °C; 70 V; 200 μΑ): 372 (M+.); 343; 232; 204.
Príklad 112 (+)-(S)-/V-(a-Etylbenzyl)-3-dimetylaminometyl-2-fenylchinolín-4-karboxamid hydrochlorid
5,60 g (21,27 mmol) kyseliny 3-metyl-2-fenylchinolín-4-karboxylovej sa rozpustili v 100 ml dichlóretánu.
Pridalo sa 7,60 g (42,50 mmol) Λ'-brómsukcínimidu a 0,52 g (2,00 mmol) dibenzoylperoxidu a roztok sa refluxoval počas 24 hodín.
Reakčná zmes sa odparila za vákua do sucha, suspendovala sa v 100 ml roztoku 33 % hmotnostných Me2NH/EtOH a premiešavala sa počas noci pri laboratórnej teplote. Roztok sa odparil za vákua do sucha, rozpustil v 50 ml roztoku 20 % hmotnostných K2CO3 a znova sa odparil za vákua do sucha. K zvyšku sa pridalo 50 ml vody a roztok, ktorý sa okyslil pomocou 37 % HC1, sa odparil za vákua do sucha.
Surový zvyšok a 10,8 ml (77,20 mmol) TEA sa rozpustili v 50 ml CH2C12, 50 ml THF a 100 ml CH3CN.
Pridalo sa 3,00 (22,20 mmol) (Sj-(-)-a-etylbenzylamínu, 0,78 g (5,78 mmol) .'V-hydroxybenztriazolu (HOBT) a 11,9 g (57,90 mmol DCC a reakčná zmes sa premiešavala pri laboratórnej teplote počas noci. Vyzrážaná dicyklohexylmočovina sa odfiltrovala a organická vrstva sa odparila za vákua dosucha.
Hnedý olejový zvyšok sa rozpustil v 100 ml CH2C12 a zrazenina sa odfiltrovala. Filtrát sa trikrát extrahoval s roztokom 40 % hmotnostných kyseliny citrónovej. Vodná vrstva, ktorá bola alkalizovaná pomocou tuhého K2CO3, sa extrahovala s CH2C12; organická vrstva sa sušila nad Na2SO4 a odparila sa za vákua do sucha, čím poskytla 10 g hnedého oleja.
Surový produkt sa chromatografoval na silikagéli (230 až 400 mesh) pri eluovani so zmesou i-Pr2O/CH2Cl2 9:1, čím poskytol 2,5 g bielej tuhej látky, ktorá sa rozpustila v toluéne a ponechala sa stáť počas noci.
Vyzrážaná DCU sa odfiltrovala a roztok, ktorý sa opracoval s etanolovým HC1, sa odparil za vákua do sucha. Surový produkt sa rekryštalizoval zo zmesi toluén/EtOH, čím poskytol 0,7 g čistej látky z názvu tohto odseku ako bezfarebné kryštály.
C28H29N3O.HCI
t.t. = 164 až 167 °C
M.h. =460,02 fo]D 20 = +25,3 (C = l,MeOH) IČ (KBr): 3440; 3150; 3020; 2560; 2460; 1650; 1540 cm1. 300 MHz ’H NMR (DMSO-d6, 353 K): δ 9,70 (s široký, 1H); 8,10 (d, 1H); 7,85 (dd, 1H); 7,80 (s široký, 1H); 7,70 - 7,10 (m, 12H); 5,15 (dt, 1H); 4,38 - 4,20 (m, 2H); 2,30 (s, 3H); 2,22 (s, 6H); 2,10-1,82 (m, 2H); 1,00 (t, 3H).
MS (EI; zdroj 180 °C; 70 V; 200 μΑ): 423 (M+.); 380; 288.
Príklad 113 (5)-M-(a-Etylbenzyl)-3-metyl-7-metoxy-2-fenylchinolín-4-karboxamid
Bol pripravený ako v príklade 1, vychádzajúc z 1,27 g (4,09 mmol) surového 3-metyl-7-metoxy-2-fenylchinolín-4-karbonylchloridu, 0,55 g (4,09 mmol) (S)-(-)-a-etylbenzylamínu a 1,71 ml (12,27 mmol) TEA v 24 ml suchého CH2Cl2a 1 ml DMF, aby sa pomohlo rozpustnosti. Reakčná zmes sa premiešavala počas 12 hodín pri laboratórnej teplote.
Po skoncentrovaní za vákua do sucha sa zvyšok rozpustil v CH2C12 (30 ml) a premyl sa roztokom 10 % hmotnostných NaHCO3, 5 % hmotnostných kyseliny citrónovej a soľankou. Organický roztok sa sušil nad Na2SO4 a odparil sa za vákua do sucha, čím sa získalo 1,87 g surového produktu, ktorý sa chromatografoval na silikagéli (230 až 400 mesh) pri eluovani so zmesou hexán/EtOAc 70 : 30, čím poskytol 0,350 g žltého oleja.
C27H26N2O2
M.h. =410,51
IČ (KBr): 3240; 2965; 2930; 1635; 1535; 1220 cm1.
Príklad 114 (5)-V-(a-Etylbenzyl)-3-amino-5-metyl-2-fenylchinolín-4-karboxamid
0,75 g (2,64 mmol) kyseliny 3-amino-5-metyl-2-fenylchinolín-4-karboxylovej sa rozpustilo pod dusíkovou atmosférou v 30 ml suchého THF a 10 ml CH3CN.
Pridalo sa 0,38 g (2,83 mmol) (Sj-(-)-a-etylbenzylamínu a 0,69 g (5,18 mmol) V-hydroxybenztriazolu (HOBT) a reakčná zmes sa ochladila na -10 °C.
Po kvapkách sa pridalo 0,61 g (2,97 mmol) DCC rozpusteného v 5 ml CH2C12 a roztok sa udržiaval pri -5 °C až 0 °C počas 2 hodín, zahrieval sa na 50 °C počas 4 hodín a potom sa ponechal stáť pri laboratórnej teplote počas noci.
Vyzrážaná dicyklohexylmočovina sa odfiltrovala a roztok sa odparil za vákua do sucha. Zvyšok sa rozpustil v CH2C12 a potom sa premyl H2O, nasýteným roztokom NaHCO3, roztokom 5 % hmotnostných kyseliny citrónovej, nasýteným roztokom NaHCO3 a soľankou.
Organická vrstva sa oddelila, sušila sa nad Na2SO4 a odparila sa za vákua do sucha; zvyšok sa rozpustil v 20 ml CH2C12 a nechal sa stáť počas noci. Vyzrážalo sa trochu ďalšej dicyklohexylmočoviny, ktorá sa odfiltrovala.
Roztok sa odparil za vákua do sucha, čím sa získalo 0,86 g surového produktu, ktorý sa chromatografoval na silikagéli (230 až 400 mesh) pri eluovaní so zmesou CH2C12/ MeOH/konc. NH4OH 90 : 10 : 0,5, čím poskytol 0,41 g látky z názvu tohto príkladu ako olej.
C26H25N3O
M.h. =395,50
IČ (KBr): 3480; 3390; 3230; 3020; 1635; 1615; 1545 cm’1.
Príklad 115 (5)-7V-(a-Etylbenzyl )-3-metoxy-5-metyl-2-fenylchinolín-4-karboxamid
1,29 g (4,40 mmol) kyseliny 3-metoxy-5-metyl-2-fenylchinolín-4-karboxylovej sa rozpustili pod dusíkovou atmosférou v 40 ml suchého THF a 20 ml CH3CN.
Pridalo sa 0,63 g (4,62 mmol) (5)-(-)-a-etylbenzylaminu a 1,13 g (8,36 mmol) iV-hydroxybenztriazolu (HOBT) a reakčná zmes sa ochladila na -10 °C.
Po kvapkách sa pridal 1,0 g (4,84 mmol) DCC rozpusteného v 5 ml CH2C12 a roztok sa udržiaval pri -5 °C až 0 °C počas 2 hodín, zahrieval sa na 50 °C počas 4 hodín a potom sa ponechal stáť pri laboratórnej teplote počas noci.
Vyzrážaná dicyklohexylmočovina sa odfiltrovala a roztok sa odparil za vákua do sucha. Zvyšok sa rozpustil v CH2C12 a potom sa premyl H2O, nasýteným roztokom NaHCO3, roztokom 5 % hmotnostných kyseliny citrónovej, nasýteným roztokom NaHCO3 a soľankou.
Organická vrstva sa oddelila, sušila sa nad Na2SO4 a odparila sa za vákua do sucha; zvyšok sa rozpustil v 20 ml CH2C12 a nechal sa stáť počas noci. Vyzrážalo sa trochu ďalšej dicyklohexylmočoviny, ktorá sa odfiltrovala.
Roztok sa odparil za vákua do sucha, čim sa získalo 2,45 g surového produktu, ktorý sa chromatografoval na siiikagéli (230 až 400 mesh) pri eluovaní so zmesou hexán/EtOAc 7 : 2, ktorá obsahovala 0,5 % hmotnostného koncentrovaného NH4OH, čím poskytol 0,28 g látky z názvu tohto príkladu ako olej.
C27H26N2O2
M.h. =410,52
IČ (KBr): 3270; 3020; 1635; 1535 cm’1.
Tabuľka 6
Analytické údaje látok z príkladov 93 až 115
OCMjOhNMíi NHCOMe UCHjCHKIjNMO; ,OCHíCHjl<uU,l*i OCKjCHjNHj CCIIjCHjH'·'·-·“ NHCOCHjNUej n*
MMI) •c
L 1........ Ľ— (13)' J™·1??.
(«) CjeHjjNjO, 1W-1S1 ;Λ8>] HCI
I^’l <*> í '
i. (S).
.
i
I <S) :
i*·
N|O1,. HO : TOOcc · 52?Η24Ν1θ2.......
CjOMjjNjQl.HCl ' HM Otc ......cjjHwNjq.. j.·”·’??.
CjťWjOrwa j ’i’<“ j i in-191 j J IM-Ιβ?
CmHjoNíOj . CliHuNlOj .
CmHmNíO avoľná zásada: t.t. - 141 až 143 °C, bvoľná zásada [a]D 20= -48,6 (c = 0,5, MeOH)

Claims (21)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Ncpcptidová NK3 antagonistická látka vzorca (I) alebo jej solvát, alebo jej soľ, kde
    Ar je voliteľne substituovaný fenyl, naftyl alebo C5.7cykloalkdienylová skupina, alebo voliteľne substituovaný samostatný alebo kondenzovaný kruh heterocyklickej skupiny, ktorý má aromatický charakter, a ktorý obsahuje od 5 do 12 atómov kruhu a zahrnuje do štyroch heteroatómov, v jednom alebo oboch kruhoch, vybraných z S, O, N;
    R je lineárny alebo rozvetvený Ci.8alkyl, C3^cykloalkyl, C4.7cykloalkylalkyl, voliteľne substituovaný fenyl alebo fenylCwalkyl, voliteľne substituovaný päťčlenný heteroaromatický kruh zahrnujúci do štyroch heteroatómov vybraných z O a N, hydroxyCi_6alkyl, aminoC^alkyl, Cb(ialkylaminoalkyl, diC|.6alkylaminoalkyl, C].6acylaminoalkyl, C|.6alkoxyalkyl, Cj^alkylkarbonyl, karboxyl, C].6alkoxykarbonyl, Cj.éalkoxykarbonylCi.galkyl, aminokarbonyl, Ci.f.alkylaminokarbonvl, diCj^alkylaminokarbonyl, halogénC^alkyl; alebo keď je cyklizovaná na Ar, je to skupina -(CH2)„-, kde p je 2 alebo 3;
    R1 a R5, ktoré môžu byť rovnaké alebo rôzne, sú nezávisle vodík alebo Cj_6lineárny alebo rozvetvený alkyl, alebo spolu tvoria skupinu -(CH2)n-, v ktorej n predstavuje 3, 4 alebo 5; alebo R1 spolu s R tvorí skupinu -(CH2)q-, v ktorej q je 2, 3, 4 alebo 5;
    R3 a R4, ktoré môžu byť rovnaké alebo rôzne, sú nezávisle vodík, lineárny alebo rozvetvený C|.6alkyl, C|.6alkenyl, aryl, C|.6alkoxyl, hydroxyl, halogén, nitroskupina, kyano skupina, karboxyl, karboxamidoskupina, sulfonamidoskupina, C^alkoxykarbonyl, trifluórmetyl, acyloxyskupina, ftalimidoskupina, aminoskupina, mono- a di-C| „6alkylaminoskupina, -O(CH2)r-NT2, v ktorej r je 2, 3 alebo 4 a T je vodík alebo C|.6alkyl, alebo tvorí s pripojeným dusíkom skupinu alebo v ktorej V a V1 sú nezávisle vodík alebo kyslík a u je 0, 1 alebo 2; -O(CH2)S-OW2, v ktorej s je 2, 3 alebo 4 a W je vodík alebo C^alkyl; hydroxyalkyl, aminoalkyl, mono- alebo di-alkylaminoalkyl, acylaminoskupina, alkylsulfonylaminoskupina, aminoacylaminoskupina, mono- alebo dialkylaminoacylaminoskupina, s jedným až štyrmi substituentmi R3 prítomnými na chinolínovom jadre;
    alebo R4 je skupina -(CH2)-, keď je cyklizovaná na R5 ako aryl, kde t je 1,2 alebo 3;
    R5 je lineárny alebo rozvetvený C1.6alkyl, C3.7cykloalkyl, C4_7cykloalkylalkyl, voliteľne substituovaný aryl alebo voliteľne substituovaný samostatný alebo kondenzovaný kruh heterocyklickej skupiny, ktorý má aromatický charakter, a ktorý obsahuje od 5 do 12 atómov kruhu a zahrnuje do Štyroch heteroatómov, v jednom alebo oboch kruhoch, vybraných z S, O, N;
    X je O, S alebo N-ON;
    s výhradou, že nepeptidovou NK3 antagonistickou látkou nie sú /V-(a-etylbenzyl)-3-hydroxy-2-fenylchinolín-4-karboxamid a (S)-A-(a-etylbenzyl)-3-hydroxy-2-fenylchinolín-4-karboxamid alebo ich soľ, alebo solvát.
  2. 2. Nepeptidová NK3 antagonistická látka podľa nároku 1, kde Ar je fenyl, fenyl voliteľne substituovaný Ci_6alkylom alebo halogénom; tienylová alebo C5.7cykloalkdienylová skupina.
  3. 3. Nepeptidová NK3 antagonistická látka podľa nároku 1 alebo 2, kde R je C^alkyl, C1.6alkoxykarbonyl, C]_6alkylkarbonyl alebo hydroxyCj.6alkyl.
  4. 4. Nepeptidová NK3 antagonistická látka podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 3, kde R1 a R2 sú vodíky alebo C|.6alkyl.
  5. 5. Nepeptidová NK3 antagonistická látka podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 4, kde R3 je vodík, hydroxyl, halogén, Cj^alkoxyl alebo C,.6alkyl.
  6. 6. Nepeptidová NK3 antagonistická látka podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 5, kde R4 je vodík, Ci_6alkyl, C^alkoxyl, hydroxyl, aminoskupina, halogén, aminoalkoxyl, mono- alebo dialkylaminoalkoxyl, mono- alebo dialkylaminoalkyl, ftaloylalkoxyl, mono- alebo dialkylaminoacylaminoskupina alebo acylaminoskupina.
  7. 7. Nepeptidová NK3 antagonistická látka podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 6, kde R5 je fenyl, tienyl, fúryl, pyrolyl alebo tiazolyl.
  8. 8. Nepeptidová NK3 antagonistická látka vzorca (I) podľa nároku 1 alebo jej soľ, alebo solvát, kde
    Ar je fenyl, 2-chlórfenyl, 2-tienyl alebo cyklohexadienylová skupina;
    R je metyl, etyl, ζι-propyl, -COOMe alebo -COMe;
    R1 a R2 sú vodíky alebo metyl;
    R3 je vodík, metoxyl alebo hydroxyl;
    R4 je vodík, metyl, etyl, metoxyl, hydroxyl, aminoskupina, chlór, bróm, dimetylaminoetoxyskupina, 2-(l-ftaloyl)etoxy-, aminoetoxy-, 2-(l-pyrolidinyl)etoxy-, dimetylaminopropoxy-, dimetylaminoacetylamino-, acetylaminoskupina alebo dimetylaminometyl;
    R5 je fenyl, 2-tienyl, 2-furyl, 2-pyrolyl, 2-tiazolyl a 3-tienyl; a
    X je kyslík.
  9. 9. Nepeptidová NK3 antagonistická látka podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 7 alebo jej soľ, alebo solvát, vzorca (la) kde
    R, R2, R3 a R4 sú podľa definície vo vzorci (I), v ktoromkoľvek z nárokov 1 až 7 a Y a Z, ktoré môžu byť rovnaké alebo rôzne, sú Ar, ako je definované vo vzorci (I) v nároku 1 alebo 2.
  10. 10. Nepeptidová NK3 antagonistická látka podľa nároku 9, vzorca (lb) kde R, R2, R3 a R4, Y a Z sú podľa definície v nároku 9.
  11. 11. Nepeptidová NK3 antagonistická látka podľa nároku 1, ktorá je vybraná zo skupiny pozostávajúcej z: (7?,5)-A-(a-metylbenzyl)-2-fenylchinolín-4-karboxamidu; (+)-(S)-(V-(a-metylbenzyl)-2-fenylchinolín-4-karboxamidu; (-)-(5)-A^-(a-metylbenzyl)-2-fenylchinolín-4-karboxamidu; (7?,5)-A-[a-(metoxykarbonyl)benzyl]-2-fenylchinolín-4-karboxamidu;
    (+)-(Y)-7ť-[a-(metoxykarbonyl)benzyl]-2-fenylchinolín-4-karboxamidu;
    (-)-(R)-A-[a-(metoxykarbonyl)benzyl]-2-fenylchinolín-4-karboxamidu;
    (R,5)-jV-[a-(metoxykarbonyl)benzyl]-7-metoxy-2-fenylchinolín-4-karboxamidu, (Ä,ó')-A-[a-(metoxykarbonyl)benzyl]-7-hydroxy-2-fcnylchinolín-4-karboxamidu, (Ä,5)-Y-[a-(karboxy)benzyl]-7-metoxy-2-fenylchinolín-4-karboxamid hydrochloridu;
    (Ä,5)-W-[a-(metylaminokarbonyl)benzyl]-2-fenylchinolín-4-karboxamidu;
    (Ä,S)-N-[a-(metoxykarbonyl)benzyl]-2-(2-tienyl)chinolín-4-karboxamidu;
    (R,S)-A-[a-(metoxykarbonyl)benzyl]-2-(2-furyl)chinolín-4-karboxamidu;
    (R,S)-A-[a-(metoxykarbonyl)benzyl]-2-(4-pyridyl)chinolín-4-karboxamidu;
    (Ä,ó)-A-[a-(metoxykarbonyl)-2-tienylmetyl]-2-fenyIchinolín-4-karboxamidu;
    (7?,5)-77-[a-(metoxykarbonylmetyl)benzyl]-2-fenylchinolín-4-karboxamidu;
    (-)-(Ä)-JV-[a-(metoxykarbonyl)-l,4-cyklohexadienylmetyl]-2-fenylchinolín-4-karboxamidu;
    (Ä,S)-7V-[a-(l-hydroxyetyl)benzyl]-2-fenylchinolín-4-karboxamidu, jednotlivý diast.;
    (Ä,S)-79-(a-etylbenzyl)-3-metoxy-2-fenylchinolín-4-karboxamidu;
    (Ä,S)-1V-(a-etylbenzyl)-3-n-butyl-2-fenylchinolín-4-karboxamidu;
    (Ä,5)-2/-[a-(metoxykarbonyl)benzyl]benzo-l,3-cykloheptad ien [ 1,2-b]chinolín-8-karboxamidu;
    (Ä,5)-A-(a-etylbenzyl)-3-hexyl-2-fenylchinolín-4-karboxamidu;
    (-)-(S)-A'-(a-etylbenzyl)-3-metyl-2-fenylchinolín-4-karboxamidu;
    (+)-(Ä)-A-(a-etylbenzyl)-3-metyl-2-fenylchinolín-4-karboxamidu;
    (Ä,S)-jV-[a-(metoxykarbonyl)benzyl]-2-(2-metoxyfenyl)chinolín-4-karboxamidu;
    (Ä,S)-/V-(a-etylbenzyl)-3-fenyl-2-fenylchinolín-4-karboxamidu;
    (7?,S)-jV-[a-(metoxykarbonyl)benzyl]-2-(2-fluórfenyl)chinolín-4-karboxamidu;
    (Ä)S)-/V-[a-(etyl)-3,4-dichlórbenzyl]-2-fenylchinolín-4-karboxamidu;
    (Ä,S)-A-[a-(hydroxymetyl)benzyl]-2-fenylchinolín-4-karboxamidu;
    (Ä,S)-A-(a-etylbenzyl)-2-fenylchinolín-4-karboxamidu; (Ä,S)-?/-[a-(metoxykarbonyl)bcnzyl]-3-metyl-2-fenylchinolín-4-karboxamidu;
    (Ä,S)-/V-(a-etylbenzyl)-3-metyl-2-fenylchinolín-4-karboxamidu;
    (7?,S)-A-[a-(metoxy karbonyljbenzyl]-7-chlór-2-feny Ichinolín-4-karboxamidu;
    (7?,S)-A-[a-(metoxykarbonyl)benzyl]-6-metyl-2-fenylchinolín-4-karboxamidu;
    (R, .Sj-íV-fa-jmetoxy karbonyljbenzyl] -2-fenylchinol ín-4-karboxamidu;
    (7?,S)-jV-[a-(metoxykarbonyl)benzyl]-6-chlór-2-fenylchinolín-4-karboxamidu;
    (R,5)-A-[a-(metoxykarbonyl)benzyl]-3-etyl-2-fenylchinolín-4-karboxamidu;
    (Ä,S)-AT-(a-n-propylbenzyl)-2-fenylchinolín-4-karboxamidu;
    (Ä,S)-7V-(a-etylbenzyl)-3-etyl-2-fenylchinolín-4-karboxamidu;
    (7?,S)-7/-(a-etylbenzyl)-3-ftalimid-2-fenylchinolín-4-karboxamidu;
    (7?,S)-ľV-(a-etylbenzyl)-3-ri-propyl-2-fenylchmolín-4-karboxamidu;
    (-)-(S)-7V-(a-etylbenzyl)-6-bróm-3-metyl-2-(4-brómfenyl)chinolín-4-karboxamidu;
    (-)-(S')-/V-(a-etylbenzyl)-6-bróm-3-metyl-2-fenylchinolín-4-karboxamidu;
    (J?,S)-7V-[a-(metoxykarbonyl)benzyl]-6-metoxy-2-fenylchinolín-4-karboxamidu;
    (./?,S)-jV-[a-(metoxykarbonyl)benzyl]-2-(2-benzofuryl)chinolín-4-karboxamidu;
    (Ä,S)-N-[(l,2-difenyl)etyl]-2-fenylchinolín-4-karboxamidu; (Ä)S)-Af-(a-trifluórmetylbenzyl)-2-fenylchinolin-4-karboxamidu;
    (-)-(S)-Aľ-(a-etylbenzyl)-3-metoxy-2-fenylchinolín-4-karboxamidu;
    (-)-(S)-/V-(a-etylbenzyl)-3-etyl-2-fenylchinolín-4-karboxamidu;
    (Ä,S)-7V-[a-(etyl)-4-chlórbenzyl]-2-fenylchinolín-4-karboxamidu;
    (Ä,.S')-,'V-|a-(metoxykarbonyl)benzyl]-A'-metyl-2-fenylchinolín-4-karboxamidu;
    (Ä,S)-A-[a-(metoxykarbonyl)benzyl]-2-(3-tienyl)chinolín-4-karboxamidu;
    (Ä,S)-/V-[a-(metoxykarbonyl)benzyl]-5,6-dihydrobenzo[a]akridín-7-karboxamidu;
    (Ä,S)-7V-[a-(metoxykarbonyl)benzyl]-2-(2-pyrolyl)chinolín-4-karboxamidu;
    (Ä,S)-/V-[a-(metoxykarbonyl)benzyl]-2-(2-tiazolyl)chinolín-4-karboxamidu;
    (R,S)-N-( 1 -indanyl)-2-fenylchinolín-4-karboxamidu; (/?,S)-/V-(a-n-butylbenzyl)-2-fenylchinolín-4-karboxamidu;
    (Ä,S)-A-[a-(metoxykarbonyl)benzyl]-2-(4-metylfenyl)chinolín-4-karboxamidu;
    (Ä,5)-7V-(a-heptylbenzyl)-2-fenylchinolín-4-karboxamidu; (Ä,S)-A/-[a-(metoxykarbonyl)benzyl]-2-(2-metylfenyl)chinolín-4-karboxamidu;
    (Ä,S)-A-[a-(metoxykarbonyl)benzyl]-2-(4-metoxyfenyl)chinolín-4-karboxamidu;
    N-( 1 -fenylcyklopentyl)-2-fenylchinolín-4-karboxamidu; (7?,S)-Aľ-[a-(metoxykarbonyl)benzyl]-2-(4-hydroxyfenyl)chinolín-4-karboxamidu;
    (Ä,S)-jV-[a-(metoxykarbonyl)benzyl]-2-(3,4-metyléndioxyfenyl)chinolín-4-karboxamidu;
    iV-(a,a-dimetylbenzyl)-2-fenylchinolín-4-karboxamidu; (Ä,S)-A-[a-(etyl)-4-metylbenzyl]-2-fenylchinolín-4-karboxamidu;
    (Ä,5)-jV-[a-(metoxykarbonyl)benzyl]-2-(3-pyrolyl)chinolín-4-karboxamidu;
    (7?,5)-iV-[a-(nietoxykarbonyl)benzyl]-2-(3,4-dichlórfenyl)chinolín-4-karboxamidu;
    (-)-('7?)-,V-|a-(aminomctyl)bcnzyl]-2-fcnylchinolín-4-karboxamidu;
    (-)-(S)-A,-(a-etylbenzyl)-3-amino-2-fenylchinolín-4-karboxamidu;
    (-)-(S)-A'-(a-etylbenzyl)-3-chlór-2-fenylchinolín-4-karboxamidu;
    (-)-(S)-ŤV-(ot-etylbenzyl)-3-bróm-2-fenylchinolín-4-karboxamidu;
    (7?,S)-7V-(a-izopropylbenzyl)-2-fenylchinolín-4-karboxamidu;
    (-)-(S)-/V-(a-etylbenzyl)-2-fenylchinolín-4-karboxamidu; (+)-(Ä)-A-(a-etylbenzyl)-2-fenylchinolín-4-karboxamidu; (_Ä,S)-7V-[a-(nietoxykarbonyl)benzyl]-6-fluór-2-fenylchinolín-4-karboxamidu;
    (R,S)-A-[a-(metoxykarbonyl)benzyl]-2-cyklohexylchinolín-4-karboxamidu;
    (Ä,S)-TV-[a-(metoxykarbonyl)benzyl]-2-(3-chlórfenyl)chinolín-4-karboxamidu;
    (Ä,S)-A-[a-(metoxykarbonyl)benzyl]-2-(2-chlórfenyl)chinolín-4-karboxamidu;
    (Ä,S)-jV-[a-(metoxykarbonyl)benzyl]-8-acetoxy-2-fenylchinolín-4-karboxamidu;
    (Ä,S)-A-[a-(metoxykarbonyl)benzyl]-8-hydroxy-2-fenylchinolín-4-karboxamidu;
    (7?,5)-ŤV-[a-(metoxykarbonyl)benzyl]-2-(2,4-dichlórfenyl)chinolin-4-karboxamidu;
    (-)-(Ä)-A-[a-(metoxykarbonyl)-4-hydroxybenzyl]-2-fenylchinolín-4-karboxamid hydrochloridu;
    /V-difénylmetyl-2-fenylchinolín-4-karboxamidu;
    (-)-(/?)-/V-[<i-(metoxykarbonyl)benzyl]-3-hydroxy-2-fenylchinolin-4-karboxamidu;
    (-)-(7?)-Aľ-[a-(dimetylaminometyl)benzyl]-2-fenylchinolín-4-karboxamidu;
    (R,S)-N- [a-(dimetylaminokarbonyl)benzyl) -2-fenylchinolín-4-karboxamidu;
    (/?,S)-N-[a-(aminokarbonyl)benzyl]-2-fenylchinolm-4-karboxamidu;
    (/? ,Α)-/'/- [α-( 1 -pyrolidinylkarbonyl)benzyl]-2-fenylchinolín-4-karboxamidu;
    (-)-(R)-N-[a-(karboxy)benzyl]-2-fenylchinolín-4-karboxamid hydrochloridu;
    (/?,ó)-/V-[a-(metoxykarbonyl)benzyl]-2-(4-chlórfenyl)chinolín-4-karboxamidu;
    (Ä)-7V-[a-(metoxykarbonyl)-4-metoxybenzyl]-2-fenylchinolín-4-karboxamidu;
    (7?,5)-N-[a-(metoxykarbonyl)-a-(metyl)benzyl]-A,-metyl-2-fenylchinolín-4-karboxamid hydrochloridu;
    (R,,V)-Y-[a-(metoxykarbonyl)benzyl]-2-fenylchinolín-4-karboxamidu;
    (R,5)-/V-[a-(2-hydroxyetyl)benzyl]-2-fenylchinolín-4-karboxamidu;
    (-)-(ó)-7V-(a-etylbenzyl)-3-(2-dimetylaminoetoxy)-2-fenylchinolín-4-karboxamid hydrochloridu;
    (-)-(5)-/V-(a-etylbenzyl)-3-acetylamino-2-fenylchinolín-4-karboxamidu;
    (-)-(S')-/V-(a-etylbenzyl)-3-(3-dimetylaminopropoxy)-2-fenylchinolín-4-karboxamid hydrochloridu;
    (-)-(5)-/V-(a-ety lbenzyl)-3 - [2-( 1 -ftaloyl)etoxy]-2-fenylchinolín-4-karboxamid hydrochloridu;
    (-)-(S)-A,-(a-etylbenzyl)-3-(2-aminoetoxy)-2-fenylchinolín-4-karboxamid hydrochloridu;
    (+)-(S)-/V-(a-etylbenzyl)-3-[2-(l-pyrolidinyl)etoxy]-2-fenylchinolín-4-karboxatnid hydrochloridu;
    (-)-(S')-A,-(a-etylbenzyl)-3-(dimetylaminoacetylamino)-2-fenylchinolín-4-karboxamidu;
    /V-(a,a-dimetylbenzyl)-3-hydroxy-2-fenylchinolín-4-karboxamidu;
    jV-(a,a-dimetylbenzyl)-3-amino-2-fenylchinolín-4-karboxamidu;
    (-)-(5)-ÄL(a-etylbenzyl)-5-metyl-2-fenylchinolín-4-karboxamidu;
    (R,S)-N-[a-( 1 -hydroxyetyl)benzyl]-3-metyl-2-fenylchinolín-4-karboxamidu;
    (ŕ?,5)-/V-[a-(metylkarbonyl)benzyl]-3-metyl-2-fenylchinolín-4-karboxamidu;
    (/?,5)-A-[a-(etyl)-4-pyridylmetyl]-2-fenylchinolín-4-karboxamidu;
    (ŕ?,5)-/V-[a-(etyl)-2-tienylmetyl]-2-fenylchinolín-4-karboxamidu;
    (+)-(S)-Af-(a-etylbenzyl)-3-dimetylaminometyl-2-fenylchinolín-4-karboxamid hydrochloridu;
    (5)-7V-(a-etylbenzyl)-3-metyl-7-metoxy-2-fenylchinolín-4-karboxamidu;
    (5)-/V-(a-etylbenzyl)-3-amino-5-metyl-2-fenylchinolín-4-karboxamidu;
    (S)-A-(a-etylbenzyl)-3-metoxy-5-metyl-2-fenylchinolín-4-karboxamidu.
  12. 12.Spôsob prípravy nepeptidovej NK3 antagonistickej látky vzorca (I) ako je definovaná v ktoromkoľvek z nárokov 1 až 11, alebo jej solvátu alebo jej soli, vyznačujúci sa tým, že zahrnuje reagovanie látky vzorca (III)
    R2’ ' R‘ rA v ktorom R’, R1, R2 a Ar’ sú R, R1, R2 a Ar, ako je definované vo vzorci (I) alebo skupina, alebo atóm konvertovateľný na R, R1, R2 a Ar, s látkou vzorca (II) alebo jej aktívnym derivátom, v ktorom R3, R4, R5 a X’ sú R3, R4, R5 a X, ako je definované vo vzorci (I) alebo skupina konvertovateľná na R3, R4, R5 a X, čím sa vytvorí látka vzorca (Ic) a voliteľne potom uskutočnenie jedného alebo viacerých z nasledujúcich krokov:
    (a) ak R’, R1 až R5’, Ar1 a X' sú iné ako R, R1 až R5, Ar a X, konvertovanie ktorejkoľvek z R', R1 až R5', Ar' a X' na R, R1 až R5, Ar a X tak, aby sa získala látka vzorca (I), (b) ak R', R1 až R5, Ar' a X' sú R, R1 až R5, Ar a X, konvertovanie ktorejkoľvek z R1, R1 až R5 , Ar' a X' na inú R, R1 až R5, Ar a X tak, aby sa získala látka vzorca (I), (c) tvorba soli a/alebo solvátu získanej látky zo vzorca (Ic).
  13. 13. Spôsob podľa nároku 12, vyznačujúci sa t ý m , že aktívnym derivátom látky vzorca (II) je halogenid kyseliny.
  14. 14. Farmaceutický prostriedok, vyznačujúci sa t ý m , že obsahuje nepeptidovú NK3 antagonistickú látku vzorca (I) alebo jej soľ, alebo jej solvát, podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 11, a farmaceutický prijateľný nosič.
  15. 15. Nepeptidová NK3 antagonistická látka vzorca (I) alebo jej solvát, alebo soľ, podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 11, na použitie ako liečivo.
  16. 16. Nepeptidová NK3 antagonistická látka vzorca (1) alebo jej solvát, alebo soľ podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 11 na použitie na liečenie pľúcnych porúch, najmä astmy, chronickej obštrukčnej choroby pľúc -COPD-, hyperreaktivity dýchacích ciest, kašľa, ďalej kožných porúch a svrbenia, najmä atopickej dermatitídy a kožného edému a sčervenania, ďalej neurogénneho zápalu a porúch CNS, najmä Parkinsonovej choroby, choroby pohyblivosti, úzkosti a psychózy, ďalej kŕčovitých porúch, epilepsie, porúch ľadvín, močovej inkontinencie, očného zápalu, zápalovej bolesti, porúch jedenia, najmä zábrany prijímania potravy, ďalej alergickej nádchy, neurodegeneratívnych porúch, najmä Alzheimerovej choroby, ďalej psoriázy, Huntingtonovej choroby a depresie.
  17. 17. Nepeptidová NK3 antagonistická látka podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 11 na použitie na liečenie kŕčovitých porúch, epilepsie, porúch ľadvín, močovej inkontinencie, očného zápalu, zápalovej bolesti, porúch jedenia, najmä zábrany prijímania potravy, ďalej alergickej nádchy, neurodegeneratívnych porúch, najmä Alzheimerovej choroby, ďalej psoriázy, Huntingtonovej choroby a depresie.
  18. 18. Použitie nepeptidovej NK3 antagonistickej látky vzorca (I) alebo jej soli, alebo jej solvátu podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 11 na výrobu liečiva na liečenie pľúcnych porúch, najmä astmy, chronickej obštrukčnej choroby pľúc -COPD-, hyperreaktivity dýchacích ciest, kašľa, ďalej kožných porúch a svrbenia, najmä atopickej dermatitídy a kožného edému a sčervenania, ďalej neurogénneho zápalu a porúch CNS, najmä Parkinsonovej choroby, choroby pohyblivosti, úzkosti a psychózy, ďalej kŕčovitých porúch, epilepsie, porúch obličiek, močovej inkontinencie, očného zápalu, zápalovej bolesti, porúch jedenia, najmä zábrany prijímania potravy, ďalej alergickej nádchy, neurodegeneratívnych porúch, najmä Alzheimerovej choroby, ďalej psoriázy, Huntingtonovej choroby a depresie.
  19. 19. Použitie nepeptidovej NK3 antagonistickej látky vzorca (I) alebo jej soli, alebo jej solvátu podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 11 na výrobu liečiva na liečenie kŕčovitých porúch, epilepsie, porúch obličiek, močovej inkontinencie, očného zápalu, zápalovej bolesti, porúch jedenia, najmä zábrany prijímania potravy, ďalej alergickej nádchy, neurodegeneratívnych porúch, najmä Alzhcimerovej choroby, ďalej psoriázy, Huntingtonovej choroby a depresie.
  20. 20. Použitie nepeptidovej NK3 antagonistickej látky vzorca (I) alebo jej soli, alebo solvátu podľa nároku 1 na výrobu liečiva na liečenie a/alebo profylaxiu pľúcnych porúch, najmä astmy, chronickej obštrukčnej choroby pľúc -COPD-, hyperreaktivity dýchacích ciest, kašľa, ďalej kožných porúch a svrbenia, najmä atopickej dermatitídy a kožného edému a sčervenania, ďalej neurogénneho zápalu a porúch CNS, najmä Parkinsonovej choroby, choroby pohyblivosti, úzkosti a psychózy, ďalej kŕčovitých porúch, epilepsie, porúch obličiek, močovej inkontinencie, očného zápalu, zápalovej bolesti, porúch jedenia, najmä zábrany prijímania potravy, ďalej alergickej nádchy, neurodegeneratívnych porúch, najmä Alzheimcrovcj choroby, ďalej psoriázy, Huntingtonovej choroby a depresie u cicavcov.
  21. 21. Použitie nepeptidovej NK3 antagonistickej látky vzorca (I) alebo jej soli, alebo solvátu podľa nároku 1 na výrobu liečiva na liečenie a/alebo profylaxiu kŕčovitých porúch, epilepsie, porúch obličiek, močovej inkontinencie, očného zápalu, zápalovej bolesti, porúch jedenia, najmä zábrany prijímania potravy, ďalej alergickej nádchy, neurodegeneratívnych porúch, najmä Alzheimerovej choroby, ďalej psoriázy, Huntingtonovej choroby a depresie u cicavcov.
SK1514-96A 1994-05-27 1995-05-23 Nepeptidové NK3 antagonistické látky, spôsob ich výroby, farmaceutické prostriedky s ich obsahom a ich použitie SK282721B6 (sk)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
IT94MI001099A ITMI941099A1 (it) 1994-05-27 1994-05-27 Derivati chinolinici
ITMI950494 IT1293558B1 (it) 1995-03-14 1995-03-14 Derivati chinolinici
PCT/EP1995/002000 WO1995032948A1 (en) 1994-05-27 1995-05-23 Quinoline derivatives as tachykinin nk3 receptor antagonists

Publications (2)

Publication Number Publication Date
SK151496A3 SK151496A3 (en) 1997-07-09
SK282721B6 true SK282721B6 (sk) 2002-11-06

Family

ID=26331143

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK47-99A SK282722B6 (sk) 1994-05-27 1995-05-23 N-(alfa-Etylbenzyl)-3-hydroxy-2-fenylchinolín-4-karboxamid, farmaceutický prípravok s jeho obsahom a jeho použitie
SK1514-96A SK282721B6 (sk) 1994-05-27 1995-05-23 Nepeptidové NK3 antagonistické látky, spôsob ich výroby, farmaceutické prostriedky s ich obsahom a ich použitie

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK47-99A SK282722B6 (sk) 1994-05-27 1995-05-23 N-(alfa-Etylbenzyl)-3-hydroxy-2-fenylchinolín-4-karboxamid, farmaceutický prípravok s jeho obsahom a jeho použitie

Country Status (35)

Country Link
US (5) US6608083B1 (sk)
EP (2) EP0804419B1 (sk)
JP (5) JP3664492B2 (sk)
KR (1) KR100316571B1 (sk)
CN (3) CN1092642C (sk)
AP (1) AP578A (sk)
AR (1) AR037069A2 (sk)
AT (2) ATE273959T1 (sk)
AU (1) AU699319B2 (sk)
BG (2) BG64004B1 (sk)
BR (1) BR9507788A (sk)
CA (1) CA2191352C (sk)
CZ (1) CZ291476B6 (sk)
DE (2) DE69533408T2 (sk)
DK (1) DK0804419T3 (sk)
DZ (1) DZ1889A1 (sk)
ES (2) ES2227769T3 (sk)
FI (2) FI115052B (sk)
HK (2) HK1003884A1 (sk)
HU (1) HU226535B1 (sk)
IL (1) IL113844A (sk)
MA (1) MA23560A1 (sk)
MX (1) MX9605903A (sk)
MY (1) MY129596A (sk)
NO (2) NO307783B1 (sk)
NZ (1) NZ287442A (sk)
OA (1) OA10592A (sk)
PL (2) PL186665B1 (sk)
PT (2) PT940391E (sk)
RO (1) RO114445B1 (sk)
SA (1) SA95160290B1 (sk)
SK (2) SK282722B6 (sk)
TW (2) TW533199B (sk)
UA (1) UA51623C2 (sk)
WO (1) WO1995032948A1 (sk)

Families Citing this family (92)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES2227769T3 (es) * 1994-05-27 2005-04-01 Glaxosmithkline S.P.A. Derivados de quinolina como antagonistas del receptor nk3 de taquiquinina.
AR004735A1 (es) * 1995-11-24 1999-03-10 Smithkline Beecham Spa Quinoleina 4-amido sustituida, un procedimiento para su preparacion, una composicion farmaceutica que los contiene y el uso de los mismos para lapreparacion de un medicamento.
IL124522A0 (en) * 1995-11-24 1998-12-06 Smithkline Beecham Spa Quinoline derivatives
GB9524137D0 (en) 1995-11-24 1996-01-24 Smithkline Beecham Spa Novel compounds
AU757836B2 (en) * 1995-11-24 2003-03-06 Smithkline Beecham Spa Quinoline derivatives
GB9524104D0 (en) * 1995-11-24 1996-01-24 Smithkline Beecham Spa Novel compounds
WO1998041506A1 (en) * 1997-03-14 1998-09-24 Smithkline Beecham Corporation Novel quinoline- and naphthalenecarboxamides, pharmaceutical compositions and methods of inhibiting calpain
US6077850A (en) * 1997-04-21 2000-06-20 G.D. Searle & Co. Substituted benzopyran analogs for the treatment of inflammation
HUP0002300A3 (en) * 1997-05-23 2002-01-28 Smithkline Beecham Spa Quinoline-4-carboxamide derivatives, process for producing them, pharmaceutical compositions containing them and their use
US20010012846A1 (en) * 1997-05-23 2001-08-09 Glardina Giuseppe Arnaldo Maria Quinoline-4-carboxamide derivatives as NK-2 and NK-3 receptor antagonists
EP1652840A3 (en) * 1997-09-17 2006-05-17 Smithkline Beecham Corporation (-)-(S)-N-(.alpha.-ethylbenzyl)-3-hydroxy-2-phenylquinoline-4-carboxamide
AP1201A (en) * 1997-09-17 2003-09-01 Smithkline Beecham Corp Method for the synthesis of quinoline derivatives.
US6083944A (en) * 1997-10-07 2000-07-04 Cephalon, Inc. Quinoline-containing α-ketoamide cysteine and serine protease inhibitors
GB9825554D0 (en) * 1998-11-20 1999-01-13 Smithkline Beecham Spa Novel Compounds
US6780875B2 (en) * 1998-11-20 2004-08-24 Smithkline Beecham S.P.A. Quinoline-4-carboxamide derivatives as NK-3 and NK-2 receptor antagonists
IL143137A0 (en) * 1998-11-20 2002-04-21 Smithkline Beecham Spa Quinoline-4-carboxamide derivatives as nk-3 and nk-2 receptor antagonists
JP2002535274A (ja) * 1999-01-25 2002-10-22 スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション 抗アンドロゲン剤および疾病の治療方法
US7037922B1 (en) 2000-03-10 2006-05-02 Neurogen Corporation Aryl fused 2,4-disubstituted pyridines: NK3 receptor ligands
JP2002540203A (ja) 1999-03-29 2002-11-26 ニューロゲン コーポレイション Ｎｋ−３および／またはｇａｂａ（ａ）受容体リガンドとしての４−置換キノリン誘導体
WO2000064877A1 (en) 1999-04-26 2000-11-02 Neurogen Corporation 2-aminoquinolinecarboxamides: neurokinin receptor ligands
US6521618B2 (en) 2000-03-28 2003-02-18 Wyeth 3-cyanoquinolines, 3-cyano-1,6-naphthyridines, and 3-cyano-1,7-naphthyridines as protein kinase inhibitors
WO2002013825A1 (en) * 2000-08-11 2002-02-21 Smithkline Beecham P.L.C. Novel pharmaceutical use of quinnoline derivatives
GB0028964D0 (en) * 2000-11-28 2001-01-10 Smithkline Beecham Spa Novel compounds
US6540733B2 (en) * 2000-12-29 2003-04-01 Corazon Technologies, Inc. Proton generating catheters and methods for their use in enhancing fluid flow through a vascular site occupied by a calcified vascular occlusion
US20100074949A1 (en) 2008-08-13 2010-03-25 William Rowe Pharmaceutical composition and administration thereof
DE60209362T2 (de) * 2001-04-11 2006-10-26 Glaxosmithkline S.P.A. 3-substituierte chinolin-4-carbonsäureamidderivate als nk-3- und nk-2-rezeptorantagonisten
US20040152727A1 (en) * 2001-05-18 2004-08-05 Hay Douglas William Pierre Novel use
CA2493854A1 (en) * 2002-06-26 2004-01-08 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. Phosphodiesterase inhibitor
GB0228288D0 (en) * 2002-12-04 2003-01-08 Smithkline Beecham Corp Chemical compounds
GB0228287D0 (en) * 2002-12-04 2003-01-08 Smithkline Beecham Corp Chemical compounds
GB0312609D0 (en) 2003-06-02 2003-07-09 Astrazeneca Ab Novel compounds
SE0302139D0 (sv) * 2003-07-28 2003-07-28 Astrazeneca Ab Novel compounds
JP4901480B2 (ja) 2003-12-22 2012-03-21 グラクソ グループ リミテッド 神経疾患治療用の、ｎｏｇｏ−ａを中和する免疫グロブリン
AU2005214159A1 (en) 2004-02-04 2005-09-01 Pfizer Products Inc. Substituted quinoline compounds
US20070244152A1 (en) * 2004-03-25 2007-10-18 Lowy Martin T Use of an Nk3 Antagonist for the Treatment of Bipolar Disorders
BRPI0508111A (pt) * 2004-03-30 2007-07-17 Smithkline Beecham Corp composições farmacêuticas secas por aspersão
PL1773816T3 (pl) 2004-06-24 2015-06-30 Vertex Pharma Modulatory transporterów posiadających kasetę wiążącą ATP
US8354427B2 (en) 2004-06-24 2013-01-15 Vertex Pharmaceutical Incorporated Modulators of ATP-binding cassette transporters
GB0417559D0 (en) * 2004-08-06 2004-09-08 Merck Sharp & Dohme Therapeutic compounds
GB0417560D0 (en) * 2004-08-06 2004-09-08 Merck Sharp & Dohme Therapeutic compounds
GB0425075D0 (en) * 2004-11-12 2004-12-15 Smithkline Beecham Corp Novel compounds
GB0425076D0 (en) * 2004-11-12 2004-12-15 Smithkline Beecham Corp Novel compounds
GB0425077D0 (en) * 2004-11-12 2004-12-15 Smithkline Beecham Corp Novel compounds
GB0428233D0 (en) * 2004-12-23 2005-01-26 Glaxo Group Ltd Compounds
US20080200500A1 (en) * 2005-06-03 2008-08-21 Astrazeneca Ab Quinoline Derivatives as Nk3 Antagonists
CA2613001A1 (en) * 2005-06-23 2006-12-28 Astrazeneca Ab Quinoline 3 -sulfonate esters as nk3 receptor modulators
GB0515580D0 (en) 2005-07-29 2005-09-07 Merck Sharp & Dohme Therapeutic compounds
US20080194623A1 (en) * 2005-08-02 2008-08-14 Labaw Clifford S Method for the Synthesis of Quinoline Derivatives
JP2009504640A (ja) * 2005-08-11 2009-02-05 アストラゼネカ・アクチエボラーグ Ｎｋ−３受容体の調節剤としてのアミドアルキルピリジルキノリン
EP1915363A1 (en) * 2005-08-11 2008-04-30 AstraZeneca AB Oxopyridyl quinoline amides as nk3 receptor modulators
AR058051A1 (es) * 2005-09-21 2008-01-23 Astrazeneca Ab Quinolinas de alquilnitrilo.proceso de obtencion y composiciones farmaceuticas.
CN101268052A (zh) * 2005-09-21 2008-09-17 阿斯利康(瑞典)有限公司 作为nk-3受体配体的n-氧代-杂环和n-氧代-烷基喹啉-4-甲酰胺
AR057130A1 (es) * 2005-09-21 2007-11-14 Astrazeneca Ab Quinolinas de alquilsulfoxido y una composicion farmaceutica
TW200804288A (en) 2005-12-12 2008-01-16 Astrazeneca Ab Alkylsulphonamide quinolines
GB0525662D0 (en) 2005-12-16 2006-01-25 Glaxo Group Ltd Immunoglobulins
JP2009521468A (ja) * 2005-12-24 2009-06-04 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド Ａｂｃ輸送体の調節因子としてのキノリン−４−オン誘導体
HUE049976T2 (hu) * 2005-12-28 2020-11-30 Vertex Pharma N-[2,4-bisz(1,1-dimetil-etil)-5-hidroxi-fenil]-1,4-dihidro-4-oxo-kinolin-3-karboxamid amorf alakjának gyógyászati kompozíciói
WO2007086799A1 (en) * 2006-01-27 2007-08-02 Astrazeneca Ab Amide substituted quinolines
GB0603087D0 (en) * 2006-02-15 2006-03-29 Glaxo Group Ltd Novel use
CA2680761A1 (en) 2007-03-22 2008-09-25 Astrazeneca Ab Quinoline derivatives for the treatment of inflammatory diseases
US8173639B2 (en) 2007-04-26 2012-05-08 H. Lundbeck A/S Isoquinolinone derivatives as NK3 antagonists
WO2008131779A1 (en) * 2007-04-26 2008-11-06 H. Lundbeck A/S Isoquinolinone derivatives as nk3 antagonists
JP2010536872A (ja) * 2007-08-22 2010-12-02 アラーガン、インコーポレイテッド 治療用キノリンおよびナフタレン誘導体
WO2009049791A2 (en) * 2007-10-15 2009-04-23 F. Hoffmann-La Roche Ag Radiolabeled nk3 receptor antagonist
US8106073B2 (en) 2007-11-30 2012-01-31 Astrazeneca Ab Quinoline derivatives 057
MX2010013868A (es) * 2008-06-23 2011-02-24 Lundbeck & Co As H Derivados de isoquinolinona como antagonistas de nk3.
US8242134B2 (en) 2008-09-15 2012-08-14 H. Lundbeck A/S Isoquinolinone derivatives as NK3 antagonists
WO2010045948A1 (en) 2008-10-20 2010-04-29 H. Lundbeck A/S Isoquinolinone derivatives as nk3 antagonists
KR101852173B1 (ko) 2009-03-20 2018-04-27 버텍스 파마슈티칼스 인코포레이티드 낭성 섬유증 막횡단 전도도 조절자의 조정자의 제조 방법
TW201143768A (en) 2009-12-15 2011-12-16 Lundbeck & Co As H Pyridone derivatives as NK3 antagonists
TW201144311A (en) 2010-03-12 2011-12-16 Lundbeck & Co As H Azaisoquionolinone derivatives as NK3 antagonists
US8487102B2 (en) * 2010-04-20 2013-07-16 Hoffmann-La Roche Inc. Pyrrazolopyridine compounds as dual NK1/NK3 receptor antagonists
US8802700B2 (en) 2010-12-10 2014-08-12 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of ATP-Binding Cassette transporters
EP2804859B1 (en) 2012-01-17 2019-06-12 Universiteit Antwerpen Novel fap inhibitors
BR112014021090B1 (pt) 2012-02-27 2023-01-24 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Composição farmacêutica e uso de n-[2,4-bis(1,1-dimetiletil)-5-hidróxifenil]-1,4-di-hidro-4-oxoquinolina3-carboxamida na preparação da mesma
CN102702099A (zh) * 2012-06-21 2012-10-03 江苏恩华药业股份有限公司 (s)-3-羟基-2-苯基-n-(1-苯基丙基)喹啉-4-甲酰胺的制备方法
CA2909752A1 (en) 2013-04-19 2014-10-23 Astrazeneca Ab A nk3 receptor antagonist compound (nk3ra) for use in a method for the treatment of polycystic ovary syndrome (pcos)
EP3915560A1 (en) 2014-06-25 2021-12-01 Emory University Methods of managing conditioned fear with neurokinin receptor antagonists
WO2016004035A1 (en) * 2014-07-01 2016-01-07 Icahn School Of Medicine At Mount Sinai 2-aryl-4-quinolinecarboxamide derivatives for treating thyroid diseases
WO2016037954A1 (de) 2014-09-09 2016-03-17 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Substituierte n,2-diarylchinolin-4-carboxamide und ihre anti-inflammatorische verwendung
KR20170063954A (ko) 2014-10-07 2017-06-08 버텍스 파마슈티칼스 인코포레이티드 낭성 섬유증 막횡단 전도도 조절자의 조정제의 공-결정
JP2018512404A (ja) 2015-03-18 2018-05-17 バイエル ファーマ アクチエンゲゼルシャフト 置換ｎ−ビシクロ−２−アリール−キノリン−４−カルボキサミドおよびその使用
ES2753539T3 (es) * 2015-05-18 2020-04-13 Nerre Therapeutics Ltd Antagonista del receptor NK-1/NK-3 para el tratamiento de los sofocos
WO2017072629A1 (en) 2015-10-29 2017-05-04 Cadila Healthcare Limited Pharmaceutical combination of nk3 receptor antagonist and biguanides
WO2017153231A1 (de) 2016-03-09 2017-09-14 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Substituierte n-cyclo-2-arylisochinolinon-4-carboxamide und ihre verwendung
WO2017153235A1 (de) 2016-03-09 2017-09-14 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Substituierte n-cyclo-3-aryl-1-naphthamide und ihre verwendung
WO2017153234A1 (de) 2016-03-09 2017-09-14 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Substituierte n-cyclo-2-arylchinolin-4-carboxamide und ihre verwendung
CN105884626B (zh) * 2016-05-04 2017-10-20 龙曦宁（上海）医药科技有限公司 一种2‑氨基茚满衍生物的合成方法及其产品
CA3059273A1 (en) * 2017-04-10 2018-10-18 Bayer Aktiengesellschaft Substituted n-arylethyl-2-arylquinoline-4-carboxamides and use thereof
TWI770157B (zh) 2017-04-10 2022-07-11 德商拜耳廠股份有限公司 經取代之n-芳基乙基-2-胺基喹啉-4-甲醯胺及其用途
US11458129B2 (en) 2017-11-02 2022-10-04 California Institute Of Technology Neurokinin antagonists and uses thereof
EP3881843A4 (en) * 2018-11-15 2022-08-03 Kyushu University, National University Corporation PROPHYLACTIC OR THERAPEUTIC AGENT AND MEDICAL COMPOSITION FOR IL-31 MEDIATED DISEASE

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1560489A (en) * 1976-05-21 1980-02-06 Fisons Ltd Pharmaceutical compositions
FR2538388B1 (fr) * 1982-12-24 1985-06-21 Pharmuka Lab Nouveaux derives de naphtalene- ou azanaphtalenecarboxamide, leurs procedes de preparation et leur utilisation comme medicaments
DE3905339A1 (de) * 1989-02-22 1990-09-06 Basf Ag Chinolin-4-carbonsaeurederivate und deren verwendung
US4992448A (en) * 1989-10-24 1991-02-12 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Inc. Benzocycloalkylaminopyridinamines and related compounds as topical antiinflammatory agents for the treatment of skin disorders
US5037835A (en) * 1989-10-24 1991-08-06 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Inc. Benzocycloalkylaminopyridinamines and related compounds as topical antiinflammatory agents for the treatment of skin disorders
DE69126058T2 (de) * 1990-03-26 1997-09-25 Matsushita Electric Ind Co Ltd Lichtempfindliches Material für Elektrophotographie
ATE161530T1 (de) * 1992-09-04 1998-01-15 Takeda Chemical Industries Ltd Kondensierte heterozyklische verbindungen, deren herstellung und verwendung
US5434158A (en) * 1994-04-26 1995-07-18 Merck & Co., Inc. Spiro-substituted azacycles as neurokinin-3 antagonists
ES2227769T3 (es) 1994-05-27 2005-04-01 Glaxosmithkline S.P.A. Derivados de quinolina como antagonistas del receptor nk3 de taquiquinina.
US5607936A (en) * 1994-09-30 1997-03-04 Merck & Co., Inc. Substituted aryl piperazines as neurokinin antagonists

Also Published As

Publication number Publication date
ES2204952T3 (es) 2004-05-01
CN1092642C (zh) 2002-10-16
OA10592A (en) 2002-08-27
SK282722B6 (sk) 2002-11-06
MX9605903A (es) 1998-08-30
JP2007126475A (ja) 2007-05-24
DE69531458T2 (de) 2004-08-05
BR9507788A (pt) 1997-09-23
PL317381A1 (en) 1997-04-01
HU9603262D0 (en) 1997-01-28
NO991813L (no) 1997-01-24
AR037069A2 (es) 2004-10-20
CA2191352C (en) 2001-01-30
EP0804419B1 (en) 2003-08-06
CZ347096A3 (en) 1997-10-15
BG101008A (en) 1997-08-29
FI964712A (fi) 1997-01-23
US20030236281A1 (en) 2003-12-25
NO965036D0 (no) 1996-11-26
CN1428145A (zh) 2003-07-09
CA2191352A1 (en) 1995-12-07
HK1024469A1 (en) 2000-10-13
DZ1889A1 (fr) 2002-02-17
NO965036L (no) 1997-01-24
DE69531458D1 (de) 2003-09-11
US20050096316A1 (en) 2005-05-05
US20060160846A1 (en) 2006-07-20
HU226535B1 (en) 2009-03-30
AU2616495A (en) 1995-12-21
SA95160290B1 (ar) 2006-06-21
NO326714B1 (no) 2009-02-02
JP2002179594A (ja) 2002-06-26
WO1995032948A1 (en) 1995-12-07
US5811553A (en) 1998-09-22
EP0940391A2 (en) 1999-09-08
IL113844A (en) 2005-05-17
EP0804419A1 (en) 1997-11-05
KR100316571B1 (ko) 2002-05-30
BG103181A (bg) 1999-09-30
FI119721B (fi) 2009-02-27
CZ291476B6 (cs) 2003-03-12
ATE246677T1 (de) 2003-08-15
JP3664492B2 (ja) 2005-06-29
FI964712A0 (fi) 1996-11-26
UA51623C2 (uk) 2002-12-16
CN1156451A (zh) 1997-08-06
AU699319B2 (en) 1998-12-03
BG64004B1 (bg) 2003-09-30
MA23560A1 (fr) 1995-12-31
AP9500745A0 (en) 1995-07-31
SK4799A3 (en) 1999-06-11
NO307783B1 (no) 2000-05-29
US7482458B2 (en) 2009-01-27
PL186665B1 (pl) 2004-02-27
EP0940391B1 (en) 2004-08-18
ATE273959T1 (de) 2004-09-15
SK151496A3 (en) 1997-07-09
DE69533408D1 (de) 2004-09-23
PL186075B1 (pl) 2003-10-31
PT940391E (pt) 2004-12-31
DE69533408T2 (de) 2005-09-08
JP2005068155A (ja) 2005-03-17
CN1276211A (zh) 2000-12-13
JPH10500697A (ja) 1998-01-20
FI115052B (fi) 2005-02-28
IL113844A0 (en) 1995-08-31
HK1003884A1 (en) 1998-11-13
FI990268A (fi) 1999-02-10
SA95160290A (ar) 2005-12-03
US6608083B1 (en) 2003-08-19
TW427977B (en) 2001-04-01
ES2227769T3 (es) 2005-04-01
NZ287442A (en) 1998-05-27
TW533199B (en) 2003-05-21
AP578A (en) 1997-03-26
EP0940391A3 (en) 1999-11-10
JP2000026314A (ja) 2000-01-25
PT804419E (pt) 2003-12-31
FI990268A0 (fi) 1999-02-10
HUT76286A (en) 1997-07-28
MY129596A (en) 2007-04-30
RO114445B1 (ro) 1999-04-30
DK0804419T3 (da) 2003-11-24
NO991813D0 (no) 1999-04-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SK282721B6 (sk) Nepeptidové NK3 antagonistické látky, spôsob ich výroby, farmaceutické prostriedky s ich obsahom a ich použitie
US6743804B2 (en) Quinoline derivatives as NK3 antagonists
KR19990071597A (ko) 퀴놀린 유도체
CZ158198A3 (cs) Soli chinolinových derivátů, které jsou antagonisty NK3, způsob jejich přípravy, farmaceutické prostředky a použití
JP2006117568A (ja) チオフェン環を有する新規アミド誘導体及びその医薬としての用途
RU2155754C2 (ru) Производные хинолина как антагонисты nk3-рецептора тахикинина
CA2257662C (en) Quinoline derivatives as tachykinin nk3 receptor antagonists
ITMI950494A1 (it) Derivati chinolinici
ITMI950495A1 (it) Derivati chinolinici
ZA200305344B (en) Therapeutic heterocyclic compounds.
AU4263200A (en) Quinoline-4-carboxamide derivatives, their preparation and their use as neurokinin 3 (NK-3)- and neurokinin 2 (NK-2) receptor antagonists

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Patent lapsed due to non-payment of maintenance fees

Effective date: 20090523