RO114445B1 - Derivaţi de chinolină antagonişti ai receptorului nk3 tachichinină,procedeu de preparare,compoziţii farmaceutice pe baza acestora şi metodă de tratament - Google Patents

Derivaţi de chinolină antagonişti ai receptorului nk3 tachichinină,procedeu de preparare,compoziţii farmaceutice pe baza acestora şi metodă de tratament

Info

Publication number
RO114445B1
RO114445B1 RO96-02234A RO9602234A RO114445B1 RO 114445 B1 RO114445 B1 RO 114445B1 RO 9602234 A RO9602234 A RO 9602234A RO 114445 B1 RO114445 B1 RO 114445B1
Authority
RO
Romania
Prior art keywords
carboxamide
phenylquinoline
methoxycarbonyl
benzyl
ethylbenzyl
Prior art date
Application number
RO96-02234A
Other languages
English (en)
Inventor
Carlo Farina
Giuseppe Arnaldo Maria Giardina
Mario Grugni
Luca Francesco Raveglia
Original Assignee
Smithkline Beecham S.P.A.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from IT94MI001099A external-priority patent/ITMI941099A1/it
Priority claimed from ITMI950494 external-priority patent/IT1293558B1/it
Application filed by Smithkline Beecham S.P.A. filed Critical Smithkline Beecham S.P.A.
Publication of RO114445B1 publication Critical patent/RO114445B1/ro

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C04—CEMENTS; CONCRETE; ARTIFICIAL STONE; CERAMICS; REFRACTORIES
    • C04B—LIME, MAGNESIA; SLAG; CEMENTS; COMPOSITIONS THEREOF, e.g. MORTARS, CONCRETE OR LIKE BUILDING MATERIALS; ARTIFICIAL STONE; CERAMICS; REFRACTORIES; TREATMENT OF NATURAL STONE
    • C04B35/00—Shaped ceramic products characterised by their composition; Ceramics compositions; Processing powders of inorganic compounds preparatory to the manufacturing of ceramic products
    • C04B35/622—Forming processes; Processing powders of inorganic compounds preparatory to the manufacturing of ceramic products
    • C04B35/626—Preparing or treating the powders individually or as batches ; preparing or treating macroscopic reinforcing agents for ceramic products, e.g. fibres; mechanical aspects section B
    • C04B35/63—Preparing or treating the powders individually or as batches ; preparing or treating macroscopic reinforcing agents for ceramic products, e.g. fibres; mechanical aspects section B using additives specially adapted for forming the products, e.g.. binder binders
    • C04B35/632—Organic additives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4709—Non-condensed quinolines and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/14—Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/04—Antipruritics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/16—Otologicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/48—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C07D215/50—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 4
    • C07D215/52—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 4 with aryl radicals attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D221/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00
    • C07D221/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00 condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D221/04—Ortho- or peri-condensed ring systems
    • C07D221/18—Ring systems of four or more rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Ceramic Engineering (AREA)
  • Manufacturing & Machinery (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Structural Engineering (AREA)
  • Materials Engineering (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)

Abstract

Invenţia priveşte derivaţi de chinolină, procedeu de preparare şi utilizare a lor în medicină, la tratarea, printre altele, a bolilor pulmonare, bolilor SNC şi tulburărilor neurodegenerative. Antagoniştii receptorului NKau formula generală I(I)

Description

Prezenta invenție se referă la de rivați de chinolină antăgoniști ai recep torului NK3 procedeu pentru prepararea lor și folosirea lor în medicină
Este cunoscută Neurokinina B (NKB] o peptidă a mamiferelor care aparține familiei peptidelor Tachikininei [TK] și care include și Substanța P (SP) și Neurokinina A [NKA] Probe farma cologice și de biologie moleculară au ară tat existența a trei tipuri derivate de receptor TK (NKq NK2 și NK3) NKB se leagă de preferință la receptorul NK3 cu toate că recunoaște și ceilalți doi re ceptori chiar având o afinitate scăzută (Maggi et al 1993 J Auton Pharmacol 13 23 93)
Sunt cunoscuți antagoniști se lectivi peptidici ai receptorului NK3 (Drapeau 1990 Regul Pept 31 125 135) iar constatările agoniștilor pepti dici ai receptorului NK3 sugerează că NKB prin activarea receptorului NK3 are un rol cheie în modularea intrării neurale prin căile aeriană piele măduva spinării și căi nigro-striatale (Myers și Undem 1993 J Phisiol 470 665 679 Counture et al 1993 Regul Peptides 46 426-429 Mccarson și Krause 1994 J Neurosci 14(2] 712 720 Arenas et al 1991 J Neurosci 11 2332 6)
Totuși natura similară peptideleor a antagoniștilor cunoscuți îi face probabil să fie prea labili din punct de vedere me tabolic pentru a servi în practică ca agenți terapeutici
Scopul invenției de față este obți nerea unor antagoniști selectivi ai recep torului NK3 cu o stabilitate ridicată din punct de vedere metabolic față de an tagoniștii cunoscuți
Problema pe care o rezolvă in venția este realizarea unor agenți tera peutici cu o largă utilizare practică astfel că s a găsit o nouă clasă de antagoniști selectivi non peptidici ai receptorului NK3 care sunt de departe mult mai stabili din punct de vedere metabolic decât anta goniștii peptidici ai receptorului NKa cu noscuți și au o utilizare terapeutică po tențială în tratamentul afecțiunilor pulmo nare [astm boli cronice obstructive pulmonare COPD hiperreactivitate a căilor aeriene răceală) inflamație neuro genă și tulburări SNC (boala Parkinson tulburări de mișcare anxietate și psi hoză) Aceste tulburări vor fi definite de aici încolo ca tulburări primare
Antagoniști NKa conform prezen tei invenții sunt de asemenea de utilitate terapeutică potențială în tratarea tul burărilor convulsive (de exemplu epi lepsie) tulburări renale incontinență uri nară inflamare oculară durere inflama torie tulburări de hrănire (inhibarea în ghițirii hranei) rinite alergice tulburări neurodegenerative (de exemplu boala Alzheimer] psoriazis boala Huntington și depresia [de aici înainte se vor denumi boli secundare)
Conform prezentei invenții unii derivați de chinolină permit realizarea scopului propus prin aceea că fiind anta goniști ai receptorului NK3 se prezintă sub formă de compuși sau solvați sau săruri utilizabili ca substanță terapeutic activă și au structura chimică corespun zătoare formulei generale (I) ?
în care
Ar este un fenil naftil sau grupare C^cicloalcadienil substituiți opțional sau o grupare heterociclică cu inel fuzionat sau singular eventual substituit având caracter aromatic conținând 5 până la 12 atomi în inel și cuprinzând până la patru heteroatomi în inel sau în fiecare inel aleși dintre SON
R este Cq 8 alchil linear sau ramificat C37cicloalchil C47cicloalchilalchil fenil eventual sub stituit sau fenil Cq 6alchil un inel hetero aromatic cu cinci membri opțional substi tuiți cuprinzând până la patru hetero atomi aleși dintre O și N hidroxi Cq 6alchil amino Cn 6alchil Cq 6alchila minoalchil diC1 Balchilamino alchil C16 alcilaminoalchil CT, 6alcoxialchil C,6 alchil
RO 114445 B carbonil carboxi 3η Balcoxicarbonil 3η galcoxicarbonilCq 6al chil aminocarbonil 31Oalchilaminocarbonil diC3 Balchilamino carbonil halogeno 3η 6alchil sau este o grupare (CHa)p când ciclizează pe Ar unde p este 2 sau 3
R3 și R4 care pot fi aceiași sau diferiți sunt independent hidrogen 3η ealchil linear sau ramificat 3η Balchenil arii 3η Bal coxi hidroxi halogen nitro ciano carboxi carboxamido 6alcoxicarbonil trifluorometil aciloxi ftalimido amino mono și di 3η 6alchil amino 0(3H2] NT2 în care r este 2 3 sau 4 și T este hidrogen sau C16alchil sau el formează cu azotul adiacent o gru pare v
în care V și Vq sunt independent hidro gen sau oxigen și u este □ 1 sau 2 O(3H2)5 OW2 în care s este 2 3 sau 4 și W este hidrogen sau 3η Balchil hidro xialchil aminoalchil mono sau di alchil amino alchil acilamino alchilsulfonil amino aminoacilamîno mono sau di al chilaminlalchil acilamino al amino aminoacilamîno mono sau dial chilaminoacilamino cu până la patru sub stituenți R3 prezenți în nucleul chinolină sau R4 este o grupare (SH2)t- când s a ciclizat pe R5 ca arii în care t este 1 2 sau 3
R5 este C1salchil ramificat sau linear C37cicloalchil
C47cicloalchil opțional substituit arii sau o grupare cu inel heterociclic fuzionat sau singular opțional substituit având caracter aromatic conținând de la 5 până la 12 atomi în inel și cuprinzând până la patru heteroatomi în sau fiecare inel selectat de la S O N
X este O S sau N C = N
Preferabil Ar este fenil eventual substituit prin hidroxi halogen 3η 6alcoxi sau C1Halchil Halogeni pot fi clor și fluor iar C143alcoxi poate fi metoxi iar 3η ealchil poate fi metil
Ar ca grupare heterociclică este de exemplu tienil și piridil
Ar ca o grupare C57cicloalcdienil este de exemplu ciclohexa dienil
R de exemplu este precum ur mează
C4 i.alchil metil etil n propil izo propil n butii heptil fenil C16alchil benzii hidroxi C16alchil 3H20H 3H23H20H
3H[Me)0H amino 3η 6alchil 3H2NH2 di Cq Balchilaminoalchil 3H2NMe2
Cq 6alcoxialchil 3H20Me
3., Balchilcarbonil 3QMe
3η Baicoxicarbonil 300Me
3-1 Balcoxicarbonil 3η Balchil 3H2300Me
3η Balchilaminocarbonil 30NMe2 30(1 pirolidinil) halogen 3η 6alchil trifluormetil (3H2]p când s a ciclizat pe Ar
Rq și R2 ca 3η Balchil este de exemplu metil
Rq împreună cu R care formează o grupare (3H2)q este de exemplu spiro ciclopentan
R3 și R4 sunt de exemplu metil etil n propil n butii metoxi hidroxi a mino clor fluor brom acetiloxi 2(dime tilamino)etoxi 2(ftaloil]etoxi aminoetoxi 2-(1 pirolidinil]etoxi ftalaoil dimetilamino propoxi dimetilaminoacetilamino dimetil aminometil și fenil
R5 sunt de exemplu ciclohexil fenil eventual substituit cum s a definit pentru Ar mai sus R5 ca grupare heterociclică sunt de exemeplu furii tienil piril tiazolil benzofuril și piridil
Un grup preferat de compuși de formula (I) sunt aceia în care
Ar este fenil eventual substituit prin 316alchil sau halogen tienil sau o grupare 3η 7cicloalcdienil
R este 3η Balchil 3Ί Balcoxicarbo nil 3η 6alchilcarbonil hidroxi 3η 6alchil
Rq și R2 sunt fiecare hidrogen sau 3η 6alchil
R3 este hidrogen hidroxi halo gen Cq Balcoxi Balchil
RO 114445 B
R4 este hidrogen C η ^Ichil C1 6alcoxi hidroxi amino halogen amino alcoxi mono sau di alchilaminoalcoxi mono sau di alchilaminoalchil ftaloilal coxi mono sau dialchilaminoacilamino și acilamino
R5 este fenil tienil furii piril și tiazolil
Un grup suplimentar preferat de compuși de formula (I) sunt cei în care
Ar este fenil 2 clorfenil 2-tienil sau ciclohexadienil
R este metil etil n propil COOMe COMe
Rq și 1¾ sunt fiecare hidrogen sau metil
R3 este hidrogen metoxi sau hi droxi
R4 este hidrogen metil eitil me toxi hidroxi amino clor brom dimetil aminoetoxi 2 (1 ftaloiljetoxi aminoetoxi 2-£1 pirolidinil)etoxi dimetilaminopropoxi dimetilaminoacetilamino acetilamino și dimetilaminometil
R5 este fenil 2 tienil 2 furii 2 pi ril 2 tiazolil și 3 tienil și X este oxigen
Un grup derivat preferat de corn puși conform formulei (I) de mai sus este cel de formula (la)
R R2 R3 și R4 sunt așa cum s a definit în formula (I) iar Y și Z care pot fi aceiași sau diferiți sunt fiecare Ar așa cum s a definit în formula (I)
Un grup de compuși de formula (la) preferați în mod deosebit sunt acei cu formula (Ib) în care gruparea R este orientată descendent și H ascendent
Invenția privește de asemenea un procedeu pentru prepararea unui corn pus de formula (I) care cuprinde adu cerea în reacție a unui compus de for mula (III]
R (in) în care R R Ί R 2 și Ar sunt R Rq R2 și Ar așa cum s au definit pentru formula (I) sau o grupare sau atom con vertibil la R Rq R2 și Ar cu un compus de formula (II)
(H) sau un derivat activ al acestuia în care R3 R4 R5șiX sunt R3 R4 R5 și X așa cum s au definit pentru formula [I] sau o grupare convertibilă la R3 R4 R5 și X pentru a forma un compus de for mula (Ic)
și după caz în continuare realizarea uneia sau mai multora din următoarele etape (a) când R R , până la R5 Ar și X sunt alții decât R R^ până la R5 Ar și X transformarea oricăruia dintre R R η până la R5 Ar și X în R până la R5 Ar și X pentru a obține un compus de formula (I) (b) când R R η până la R 5 Ar și X sunt R Rd până la R5 Ar și X trans formarea oricăruia dintre R R-ι până la R5 Ar și X la alt R Rn până la R5 Ar și X pentru a obține un compus de formula [I] (c] formarea unei sări și/sau solvat al compusului de formula [c] ob ținut
Derivați activi adecvați ai corn pușilor de formula (II) sunt halogenurile aciclice (de preferință cloruri] azide
RO 114445 Β acide sau anhidride acide
Compușii de formula (I] sau să rurile sau solvații lor sunt de preferință sub formă acceptabilă farmaceutic sau substanțial pură Prin formă acceptabilă 5 farmaceutic se înțelege printre altele un nivel de puritate acceptabil farmaceutic excluzând aditivii farmaceutici obișnuiți cum ar fi diluanții și vehicolele și fără să includă nici un material considerat toxic io la niveluri normale de dozaj
O formă substanțial pură va con ține în general cel puțin 50% [excluzând aditivii farmaceutici obișnuiți) de pre ferință 75% mai preferat 90% și cel 15 mai preferat 95% din compusul de for mula [I) sau sarea sau solvatul său □ formă acceptabilă farmaceutic preferată este forma cristalină incluzând o astfel de formă în compoziția farma 20 ceutică În cazul sărurilor și solvaților radicalii ionici suplimentari și solventul trebuie de asemenea să fie netoxici
Săruri acceptabile farmaceutic ale unui compus de formula [I] includ să 25 rurile de adiție acidă cu acizi farma ceutici convenționali de exemplu maleic clorhidric bromhidric fosforic acetic fumărie salicilic citric lactic mandelic tartric succinic benzoic ascorbic și me 30 tansulfonic
Solvați acceptabili farmaceutic ai unui compus de formula (I) includ hidrați
Compușii de formula (I) pot avea cel puțin un centru de asimetrie și prin 35 urmare pot exista în mai mult decât o formă stereoizomerică Invenția se ex tinde la toate aceste forme și la ames tecurile lor inclusiv racemați
Așa cum s a arătat derivații activi 40 adecvați ai compușilor de formula [II] sunt halogenuri aciclice Alt derivat co respunzător este o anhidridă amestecată formată între acid și un clorformiat de alchil alt derivat corespunzător este un ester activat cum ar fi un ester ciano metil ester tiofenil ester p nitrofenil ester p nitrotiofenil ester 2 4 6 triclor fenil ester pentaclorfenil ester penta fluorfenil ester N hidroxi-ftalimido ester N hidroxipiperi dină ester N hidroxisuc cinimidă ester N hidroxibenzotriazol sau gruparea carboxi poate fi activată fo losind o carbodiimidă sau N N carbonildi imidazol în metode standard binecunos cute specialiștilor în domeniu compușii de formula (III) pot fi cuplați (a) cu o clorură acidă în prezența unei baze anorganice sau organice într un solvent aprotic corespunzător cum ar fi dimetilformamidă (DMF) la o tempera tură în domeniul de la 70 la 50 C (de preferință într un interval de la 10 la 20 C) (b) cu acidul în prezența unui agent de condensare adecvat cum ar fi de exemplu N N carbonil diimidazol (GDI) sau o carbodiimidă ca diciclohexil carbodiimidă (DCC) sau N dimetilamino propil N -etilcarbodiimidă și M hidroxiben zotriazol (HOBT) pentru a mări randa mentele și a evita procesele de race mizare [Synthesis 453 1972) într un solvent aprotic cum ar fi un amestec de acetonitril (MeCIM) și tetrahidrofuran (THF) într un raport de la 1 9 până la 7 3 respectiv la o temperatură într un interval de la 7D până la 50 C [de pre ferință într-un interval de la 10 la 25 C] (vezi Schema 1)
(11)
COOMe
AH
Η V DCC. HOBT
R --— --MeCN/W 3 7 0-20*C (IU)
RO 114445 B □
[c] cu o anhidridă amestecată ge nerală in situ din acid și un clorformiat de alchil (de exemplu izopropil) într un solvent aprotic corespunzător cum ar fi diclormetan la o temperatură în inter valul de la 70 la 50 C (de preferință într un interval de la 20 la 20 C)
Se apreciază că un compus de formula (Ic] poate fi convertit la un compus de formula (I) sau că un compus de formula (I) poate fi convertit la alt compus de formula (I) prin interconversia substituenților adecvați Astfel anumiți compuși de formula (I] și (Ic) sunt intermediari utili în formarea altor corn puși ai prezentei invenții Oe exemplu R 2 poate fi hidrogen și transformat la gru parea R2 alchil de exemplu metil prin proceduri convenționale de alchilare amidă (Zabicky The chemistry of amides Interscience London 1970 p 749) Când X este oxigen el poate fi transformat la X sulf prin reactivi stan dard de formare tioamidă cum ar fi P2S5 [Chem Fiev 61 45 1961 sau Angew Chem 78 517 1966) sau reactivul Lawesson [Tetrahedron 41 5061 1985] Când Ar sau R5 este un fenil substituit metoxi el poate fi trans format la alt Ar sau R5 fenil substituit hidroxi prin proceduri standard pentru demetilare prin intermediul acizilor Lewis cum ar fi tribromură de bor [Synthesis 249 1983) sau acizi mine rali ca acid bromhidric sau iodhidric Când R este o grupare alcoxicarbonil de exemplu metoxicarbonil ea poate fi con vertită la alt R cumar fi etoxicarbonil prin transesterificare cu un alcool cores punzător la o temperatură într un do meniu de la 20 la 120 C carboxi prin hidroloiză în mediu acid sau bazic amino carbonil alchil aminocarbonil sau dialchil aminocarbonil prin transamidare cu a moniac o amină primară sau cu o amină secundară în metanol ca solvent la o temperatură într umn domeniu de la 10 până la 120 C opțional în prezența unei cantități catalitice de NaCN (J Org Chem 52 2033 1987] sau prin folo sirea trimetilaluminiului (me3AI] [Tetra hedron Letters 48 4171 1977) hi droximetil printr o reducere hidrură de metal selectivă cum ar fi reducere bro mhidrură de litiu [Tetrahedron 35 567 1979] sau reducere borohidrură de sodiu în THF + MeQH [Bull Chem Soc Japan 57 1948 1984 sau Synth Commun 12 463 1982) alchilcar bonil prin formare ciorură de acil și reacție ulterioară cu halogenuri alchil magneziu în THF ca solvent la o tem peratură într-un domeniu de la 78 până la 30 C (Tetrahedron Letters 4303 1979) sau cu halogenuri alchilcadmiu sau dialchilcadmiu în prezență de MgCI2 sau LiCI [J Org Chem 47 2590 1982] Altă grupare în care R ca meto xicarbonil poate fi transformată este un inel heteroaromatic substituit cum ar fi un oxadiazol [J Med Chem 34 2726 1991)
Schema 2 rezumă câteva din pro cedurile descrise mai sus pentru a trans forma un compus de formula (Ic) sau (I) în care X este oxigen R este COOMe Ar și R1 până la R5 sunt așa cum s au descris pentru formula (I) la alt compus de formula (I)
RO 114445 B
Compușii de formula (IJ pot fi 25 transformați în sărurile lor de adiție acidă acceptabile farmaceutic prin re acție cu acizii organici sau minerali co respunzători
Solvații compușilor de formula (!) 30 se pot forma prin cristalizare sau re cristalizare din solventul adecvat De exemplu hidrații se pot forma prin cris talizare sau recristalizare din soluții apoase sau soluții în solvenți organici 35 care conțin apă De asemenea săruri sau solvați ai compușilor de formula (I) care nu sunt acceptabili farmaceutic pot fi utili ca intermediari în producerea să rurilor sau solvaților acceptabili farma 4 0 ceutic Tn consecință și astfel de săruri sau solvați fac parte din prezenta inven ție Așa cum s a menționat mai înainte compușii de formula (I) pot exista în mai mult decât o formă stereoizomerică iar 45 procedeul conform invenției produce racemați și la fel de bine forme enan tiomerice pure Pentru a obține enan tiomeri puri se aduc în reacție amide primare sau secundare de formula (llld) 50 sau [Iile]
R ' R
Η Ν'·'Λ-ΑΤ
R (llld]
[Iile] enantiomeric pure cu compuși de for mula [II] pentru a obține compuși de for mula (ld) sau (le)
Compușii de formula (I d) sau [I e) pot fi în continuare transformați la corn puși de formula (Id) sau [le] prin me todele de conversie menționate mai sus
(Id)
Compușii de formula [II] sunt
RO 114445 B compuși cunoscuți sau se pot prepara din compuși cunoscuți prin metode cu noscute
De exemplu compusul de formula (II) în care X este oxigen R3 R4 și R5 sunt hidrogen este descris în Pfitzinter J Prakt Chem 38 582 1882 și în Pfitzinger J Prakt Chem 56 293 1897 compusul de formula (II) în care X este oxigen R3 și R4 sunt hidrogen și R 5 este 2 piridil este descris în Risaliti Ric Scient 28 561 1958 compusul de formula (II) în care X este oxigen Ra și R4 sunt hidrogen și R5 este o m și p clorfenil o fluorfenil și 3 4 diclorfenil sunt descriși în Brown et al J Am Chem Soc 68 2705 1946 compusul de formula (II) în care X este oxigen R 3 și R 4 sunt hidrogen și R 5 este p me toxifenil este descris în Ciusa și Luzzatto Gazz Dhim Ital 44 64 1914 compu sul de formula (II) în care X este oxigen R 3 și R 4 sunt hidrogen iar R 5 este m trifluormetilfenil este descris în Shargier și Lalezari J Chem Eng Data 8 276 1963 compusul de formula (II) în care X este oxigen Ra și R4 sunt hidrogen și R5 este p-fluorfenil este descris în Bu Hoi et al Rec Trav Chim 68 781 1949 compusul de formula (II) în care X este oxigen R3 și R4 sunt hidrogen și R 5 este p metilfenil este descris în Prevost et al Compt Rend Acad Sci 258 954 1964 compusul de formula (II) în care X este oxigen R3 și R4 sunt hidrogen și R5 este p bromfenil este descris în Nicolai et al Eur J Med Chem 27 977 1992 compusul de formula (II) în care X este oxigen R 4 și R 5 sunt hidrogen și R 3 este 6 metil este descris în Buchmann și Howton J Am Chem Soc 69 380 1947 com pusul de formula (II) în care X este oxi gen R 3 și R 4 sunt hidrogen și R 5 este 2-tiazolil este descris în Eur Pat Appl EP 112776 compușii de formula (II) în care X este oxigen Ra este 8 trifluormetil R4 este hidrogen și Rg sunt fenil o și p fluorfenil 3 4 diclorfenil p metoxifenil sunt descriși în Nicolai et al Eur J Met Chem 27 977 1992 compușii de formula (II) în care X este oxigen Ra este 6 bromo R4 este hidrogen și R5 sunt fenil sau p-fluorfenil sunt descriși în Nicolai et al Eur J Med Chem 27 977 1992 alți compuși de formula (II) sunt descriși în Ger Dffen DE 3 721 222 și în Eur Pat Appl Ep 384 313
Compușii de formula (III) (llld) și (Iile) sunt compuși disponibil comercial sau se pot prepara din compuși cunos cuți prin metode cunoscute (de exemplu compuși de formula (III) în care R este alcoxicarbonil R1 și R s sunt hidrogen și Ar este așa cum s a definit pentru com pușii de formula (I) sunt descriși în Liebigs Ann Der Chemie 523 199 1936]
Activitatea compușilor de formula (I) ca antagoniști ai receptorului NK3 în teste standard arată că ei sunt de utili tete terapeutică potențială în tratamentul atât al tulburărilor primare cât și secun dare la care s a făcut referință mai înainte Descoperirea că agoniștii recep torului NKa au utilitate terapeutică po tențială în tratarea tulburărilor secun dare este nouă și într un aspect supli mentar al prezentei invenții este prezen tată utilizarea unui antagonist de recep tor NK3 în tratamentul tulburărilor se cundare De asemenea este asigurată utilizarea unui antagonist de receptor NKa în fabricarea unui medicament pen tru tratamentul oricăreia dintre tulbu rările secundare
Prezente invenție privește în plus o compoziție farmaceutică care conține un compus de formula (I] sau o sare sau un solvat al acestuia acceptabil farma ceutic și un purtător acceptabil farma ceutic
De asemenea invenția de față privește utilizarea unui compus de for mula (I) sau o sare sau un solvat al aces tuia acceptabil farmaceutic în fabricarea unui medicament pentru tratamentul tul burărilor primare și secundare
Un astfel de medicament și o compoziție conform acestei invenții se pot prepara prin amestecarea unui com pus al invenției cu un purtător adecvat El poate să conțină un diluant un agent de legare un agent de umplere un
RO 114445 B dezintegrant un agent de aromatizare agent de colorare lubrifiant sau conser vânt în mod convențional
Acești excipienți convenționali se pot folosi de exemplu la prepararea corn pozițiilor de agenți cunoscuți pentru tra tarea condițiilor
De preferință o compoziție far maceutică conform invenției se prezintă sub formă de doză unitară și într o formă adaptată pentru folosire în domeniile me dicale sau veterinare De exemplu astfel de preparate pot fi sub forma amba lată însoțite de instrucțiuni scrise sau imprimate pentru folosire ca un agent în tratamentul condițiilor
Domeniul adecvat de dozaj pentru compușii conform invenției depinde de compusul care va fi folosit și de condiția pacientului El va depinde de asemenea între altele de relația dintre potența și absorbabilitate de frecvența și calea de administrare
Compusul sau compoziția conform invenției poate fi formulat pentru admi nistrare pe orice cale și este de prefe rință sub formă de doză unitară sau într o forma prin care un pacient uman și o poate administra într o singură doză în mod avantajos compoziția este cores punzătoare pentru administrare orală rectală topică parenterală intrave noasă sau intramusculară Preparatele se pot formula pentru a produce o eli berare lentă a ingredientului activ
Compozițiile pot fi de exemplu prezentate sub formă de tablete capsule cașete flacoane pudre gra nule pudre care pot fi reconstituite sau preparate lichide de exemplu soluții sau suspensii sau supozitoare
Compozițiile de exemplu cele adecvate pentru administrare orală pot conține excipienți convenționali ca agenți de legare de exemplu sirop acacia ge latină sorbitol tragantă sau polivinilpiro lidonă agenți de umplere de exemplu lactoză zahăr amidon de porumb fosfat de calciu sorbitol sau glicină lubrefianți de tabletare de exemplu stearat de magneziu dezintegranți de exemplu amidon polivinilpirolidonă amidon gli colat de sodiu sau celuloză microcrista lină sau agenți de liniștire acceptabili farmaceutic cum ar fi laurii sulfat de sodiu
Compozițiile solide se pot obține prin metode convenționale de ameste care umplere tabletare sau altele ase mănătoare Operațiile de amestecare repetată se pot folosi pentru a distribui agentul activ prin acele compoziții care folosesc cantități mari de agenți de um piere Când compoziția este sub forma unei tablete pudre sau pilule se poate folosi orice purtător corespunzător pen tru formularea compozițiilor farmaceu tice exemple fiind stearat de magneziu amidon glucoză lactoză sucroză făină de orez și calcar Tabletele pot fi aco perite conform metodelor bine cunos cute în practica farmaceutică obișnuită în special cu o acoperire enterică Corn poziția poate fi de asemenea sub forma unei capsule ingerabile de exemplu de gelatină care conține compusul și dacă se dorește cu un purtător său alți exci pienți
Compoziții pentru administrare orală ca lichide pot fi sub formă de de exemplu emulsii siropuri sau elixire sau pot fi prezentate ca un produs uscat pentru reconstituire cu apă sau alt ve hicul adecvat înaintea folosirii Astfel de compoziții lichide pot conține aditivi con venționali ca agenți de suspendare de exemplu sorbitol sirop metilceluloză gelatină hidroxietilceluloză carboximetil celuloză gel stearat de aluminiu grăsimi hidrogenate comestibile agenți de emul sionare de exemplu lecitină sorbitan monooleat sau acacia vehicule apoase sau neapoase care includ uleiuri comes tibile de exemplu ulei de migdale ulei de cocos fracționat esteri uleioși de exemplu esteri ai glicerinei sau pro pilenglicol sau alcool etilic glicerina apă sau soluție salină normală conser vanți de exemplu metil sau propil p hi droxibenzoat sau acid sorbic și dacă se dorește agenți convenționali de aroma tizare sau colorare
Compușii acestei invenții se pot administra de asemenea pe o cale non
RO 114445 B orala în conformitate cu procedura far maceutică de rutină compozițiile pot fi formulate de exemplu pentru adminis trare rectală ca un supozitor De ase menea ele pot fi formulate sub o formă injectabilă într o soluție apoasă sau neapoasă suspensie sau emulsie într un lichid acceptabil farmaceutic cum ar fi apa sterilă lipsită de pirogeni sau un ulei acceptabil parenteral sau un amestec de lichide Lichidul poate conține agenți bac teriostatici antioxidanți sau alți conser vanți tampoane sau dizolvați pentru atribuirea izotonicității soluției cu sân gele agenți de îngroșare agenți de sus pendare sau alți aditivi acceptabili far maceutic Astfel de forme vor fi prezen tate sub formă de unități dozate cum ar fi fiole sau dispozitive pregătite pentru injectare sau sub forme muitidoza cum ar fi o sticlă din care doza corespunză toare poate fi scoasă sau o forma solidă sau concentrată care se poate folosi pentru a prepara o formulare injectabilă
Compușii acestei invenții se pot administra de asemenea prin inhalare prin intermediul căilor nazală sau orală Asemenea administrare poate fi realizată cu o formulare de tip spray care cu prinde un compus al invenției și un pur tător corespunzător opțional suspendat în de exemplu un vehicul hidrocarbonat
Formulări spray preferate cuprind particule micronizate de compus în combinație cu un agent tensioactiv sol vent sau agent de dispersie pentru pre venirea sedimentării particulelor suspen date De preferință mărimea particulei compusului este de la circa 2 până la 10 μ
Un mod suplimentar de adminis trare a compușilor invenției cuprinde eli berarea transdermică utilizând o for mulare de tip pansament 0 formulare preferată cuprinde un compus al inven ției dispersat într un adeziv sensibil la presiune care aderă la piele prin aceasta permițând compusului să difuzeze din adeziv prin piele pentru eliberare la pa cient Pentru o rată constantă de absor bție se pot folosi adezivi sensibili la pre siune cunoscuți în domeniu cum ar fi cauciuc natural sau silicon
Așa cum s a menționat mai sus doza eficientă a compusului depinde de compusul particular folosit condiția pa cientului frecvența și calea de adminis trare 0 doză unitară va conține în ge neral de la 20 până la 1DD mg și de preferință va conține de la 30 până la 500 mg în special 50 100 150 200 250 300 350 400 450 sau 500 mg Compoziția poate fi adminis trată o dată sau de mai multe ori într o zi de exemplu 2 3 sau 4 ori zilnic și totalul dozei zilnice pentru un adult de 70 kg va fi în mod obișnuit în domeniul 100 până la 3000 mg Alternativ doza unitară va conține de la 2 până la 20 mg ingredient activ și se va administra de mai multe ori dacă se dorește obținerea dozei zilnice precedente
Când se administrează în confor mitate cu invenția compușii invenției nu este de așteptat să prezinte efecte toxi cologice inacceptabile
Prezenta invenție asigură de ase menea o metodă pentru tratamentul și/sau profilaxia condițiilor primare și se cundare la mamifere în special oameni care cuprinde administrarea la mami ferul care are nevoie de un astfel de tra tament și/sau profilaxie a unei cantități eficiente dintr un compus de formula [I) sau o sare sau un solvat al acestuia ac ceptabil farmaceutic
Invenția asigură suplimentar o me todă pentru tratamentul și/sau profilaxia condițiilor secundare la mamifere în spe cial oameni care cuprinde administrarea la un mamifer care are nevoie de astfel de tratament și de profilaxie a unei can tități eficiente a unui antagonist de re ceptor NK3
Invenția prezintă ca avantaje obți nerea unor antagoniști ai receptorului NK3 stabili metabolic și realizarea pe baza acestora de compoziții farmaceu tice formulări farmaceutice și agenți te rapeutici cu eficiență sporită în trata mentul unor afecțiuni primare și se cundare în continuare se prezintă descri erea și nouă exemple de preparări ale
RO 114445 B intermediarilor folosiți la obținerea compușilor conform invenției desemnate prepararea 1 prepararea 9
De asemeni se prezintă un număr de exemple de realizare a compușilor 5 respectivi astfel
Compușii din exemplele 1 la 15 sunt rezumați în tabelul 1
În tabelul 2 se prezintă compușii exemplelor 16 49 io
Datele analitice și spectroscopice ale compușilor 16-49 sunt grupate în tabelul 5 în tabelul 3 se prezintă compușii exemplelor 50 88 a căror date analitice 15 și spectroscopice se grupează în tabelul
Compușii din exemplele 89 92 se grupează în tabelul 4 datele lor analitice și spectroscopice grupându se în tabelul 20 5 în tabelul 6 se prezintă datele analitice ale exemplelor 93 115 Prepararea 1
Clorură de 2-fenil-4 chinolincar 25 bonil
7 ml (136 3 mmol) de clorură de oxalil se dizolvă în 150 ml de CH2CLa Soluția se răcește la 10 C și se adaugă în mai multe porții 20 g [80 2 mmol) de acid 2-fenilchinolin-4 carboxilic disponibil comercial Amestecul de reacție se lasă peste noapte la temperatura camerei și apoi se evaporă până la sec pentru a obține 22 g compus cu titlu folosit fără purificare suplimentară C16H10CIN0
G M = 267 76
Prepararea 2
Acid 2-fenil 7 metoxi-4-chinolincar boxilic g [28 2 mmol) de 6 metoxi isatin 4 ml (33 8 mmol) de acetofenonă și 5 2 g (92 6 mmol) de hidroxid de po tasiu se dizolvă în 22 9 ml EtOH absolut și suspensia se încălzește la 80 C pentru 42 ore După răcirea amestecului de reacție se adaugă 50 ml apă și soluția se extrage cu 50 ml de Et2O Faza a poasă răcită pe gheață se acidulează până la pH 1 cu HCI 37% și precipitatul se colectează prin filtrare și se spală cu apă Solidul obținut se usucă în vacuum la 40 G pentru a obține *7 O g compus din titlu
C17H13N03
PT = 226 = 228 0
G M = 279 30
Analiza elementară Calculat 0 73 11 H 4 69 N 5 01
Găsit C 72 07 H 4 59 N 4 90 IR (KBr) 3420 1630 cm1
Prepararea 3 35
Clorură de 2-fenil 7 metoxi-4 chi nolincarbonil
8 ml (32 3 mmol) de clorură de oxalil se dizolvă în 60 ml de CH2CI2 Soluția se răcește la 10 C și se adaugă 40 în mai multe porțiuni 6 g (19 O mmol] de acid 7 metoxi 2 fenilchinolin-4 carbo xilic Amestecul de reacție se lasă peste noapte la temperatura camerei și apoi se evaporă până la sec pentru a obține 45 7 g compus din titlu folosit fără purifi care ulterioară
C17H12CINO2
G M = 297 74
Prepararea 4 50 lodhidrat al acidului 2-fenil 7 hi droxi-4 CINOIincarboxilic g (5 4 mmol] de acid 7 metoxi 2 fenilchinolin-4 carboxilic se adaugă în mai multe porțiuni la 50 ml de HI apos 57% Amestecul de reacție se refluxează și se agită viguros 5 ore apoi ϋ16Ηή1ΝΟ3' HI G M = 393 17
IR (KBr] 3120 1650 1620 cm1 Prepararea 5
Acid 2 [2 tienilM chinolin carbo xilic g (34 O mmol) de isatin 4 4 ml [40 8 mmol) de 2 acetiltiofen și 6 3 g (112 2 mmol) de hidroxid de potasiu se dizolvă în 40 ml EtOH absolut și sus pensia se încălzește la 80 C timp de 16 ore După răcirea amestecului de reac ție se adaugă 50 ml apă și soluția se
RO 114445 B extrage cu 50 ml Et2C Faza apoasă ră cită pe gheață se acidulează până la pH 1 cu HCI 37% și precipitatul se filtrează și se spală cu apă Produsul brut se usucă în vacuum la 40 C și se triturează cu EtOAc pentru a obține 4 8 g compus din titlu
C14H9N02S
PT =181 183 C
G M = 255 29
I R (KBr) 1620 cm1
300 MHz 1H RMN (DMSOdB) δ 8 60 (d 1H) 8 45 (s 1H) 8 10 (m 2H) 7 78 (m 2H0 7 68 (t 1H) 7 22 [m 1H)
Prepararea 6
Acid 242 furilȚ4 chinolincarboxilic g (34 □ mmol) de isatin 4 ml (40 8 mmol) de 2 acetilfuran și 6 3 g (112 2 mmol) de hidroxid de potasiu se dizolvă în 40 9 ml de EtOH absolut și suspensia se încălzește la 80 C pentru 12 ore După răcire amestecului de reacție i se adaugă 50 ml apă și soluția se extrage cu 50 ml EtaO Faza apoasă răcită pe gheață se acidulează până la pH 1 cu HCI 37% și precipitatul se co lectează prin filtrare și se spală cu apă Produsul brut obținut se usucă în va cuum la 40 C pentru a obține 8 5 g compus din titlu C14H9N03 G M = 239 23 Prepararea 7
Clorură de 242-furil}4-chinolincar bonil
2 ml (60 4 mmol) de clorură de oxalil se dizolvă în 70ml de CH2CI2 So luția se răcește la 10 C și se adaugă în mai multe porții 8 5 g (35 5 mmol) de acid 2 (2 furil)-4 chinolincarbonil Ames tecul de reacție se lasă peste noapte la temperatura camerei și apoi se evaporă la sec pentru a obține 9 2 g compus din titlu folosit fără purificare suplimentară C14HRCIN0p I <4 O c.
G M = 257 78
Prepararea 8
Clorhidrat al acidului 244 piridilM chinolincarboxilic g (34 O mmol) de isatin 4 5 ml (40 8 mmol) de 4 acetil piridină și 6 3 g (112 2 mmol) de hidroxid de potasiu se dizolvă în 40 ml de EtOH absolut și suspensia se încălzește la 80 C pentru 12 ore După răcirea amestecului de reacție se adaugă 50 ml apă și soluția se extage cu 50 ml de EtaO Faza apoasă răcită pe gheață se acidulează până la pH cu HCI 37% și precipitatul se colectează prin filtrare și se spală cu apă
Soluția apoasă se evaporă în va cuum până la sec reziduul se triturează cu EtOH și se filtrează Evaporarea solventului de 6 O g compus titlu brut Acest compus se combină cu precipitatul obținut anterior și se recristalizează din toluen conținând urme de MeOH pentru a obține 4 5 g compus din titlu C15HloN2Oa HCI PT = 297 301 C
G M = 286 72
IR (KBr] 1705 1635 1610 cm1 300 MHz Ή RMN (DMSO d6) δ 8 90 (d 2H) 8 70 (m 2H] 8 50 (s 2H) 8 28 [d 1H) 7 89 (dt 2H) Prepararea 9
Clorhidrat de clorură 2-(4 piridil] 4 chinolincarbonil
3 ml (10 4 mmol] de clorură de oxail se dizolvă în 60 ml de CH2CI2 So luția se răcește la 10 C și se adaugă în mai multe porțiuni 3 O g (14 4 mmol) de hidroclorură a acidului 2 (4 piridil) 4 chi nolincarboxilic Amestecul de reacție se lasă 72 ore la temperatura camerei și apoi se evaporă până la sec pentru a obține 4 O g de compus titlu utilizat fără purificare ulterioară C15H9CIN2= HCI G M = 305 22
Exemplul 1 (R S] N [a metilbenzil) 3 fenil chinolin 4 carboxamidă
2 ml (9 4 mmol) de (R S) a metilbenzilamină și 1 6 ml (11 7 mmol) de trietilamină (TEA) se dizolvă sub at mosferă de azot în 50 ml dintr un ames tec 1 1 de CH2CI2 uscat și CH3CN
O g (7 8 mmol) de 2-fenilchi nolin-4-carbonilclorură dizolvate în 50 ml dintr-un amestec 1 4 de CH2CI2 si DMF se adaugă în picături la o soluție de
RO 114445 B amine răcită pe gheață și reacția se păstrează la O 5 C pentru 1 oră și se păstrează la temperatura camerei peste noapte Amestecul de reacție se evaporă in vacuum până la sec reziduul se di 5 zolvă în EtOAc și se spală de 2 ori cu o soluție saturată de NaHC03 Stratul organic se separă se usucă pe Na2S04 se filtrează și se evaporă in vacuum până la sec
Uleiul rezidual se cristalizează din EtOAc pentru a obține 1 1 g de compus din titlu ca un solid alb
C24H2ON20
P T = 156 157 C
G M = 352 43
Analiza elementară Calculat C 81 79 H 5 72 N 7 95 Găsit C 81 99 H 5 69 N 7 89
IR (KBr) 3240 1645 cm1
300 MHz 1H RMN [DMSO dB) 09 29(d1H) 8 32 (d 2H] 8 13 (d 1H) 8 13 [s 1H)(d 2H) 7 39 (dd 2HJ 7 27 (dd 1H) 5 30 [dq 1H] 1 52 (d 3H)
MS (El sursa 200 C 70 V 200 mA) 352 (M+ ) 337 232 204 77
Exemplul 2 2 0
S{+} N [a-metilbenzil] 2 fenilchino lin 4 carboxamidă
Este preparat ca în exemplul 1 din 1 2 ml (9 4 mmol) de S () cc metilbenzil amină 1 6 ml (11 7 mmol] de TEA 25 2 O g (7 8 mmol) de 2-fenilchinolin-4 carbonilclorură în 100 ml dintr un ames tec de CH2CI2 CH3CN și DMF
Desfășurarea amestecului de re acție se realizează în același mod cum este descris în exemplul 1 Uleiul rezi dual se cristalizează din EtOAc pentru a obține 1 1 g de compus din titlu C24H2ON2O PT =161 162 C l R (KBr) 3240 1645 cm1
300 MHz 1H RMN (DMSO dB) 0 9 29(d1H] 8 32 (d 2H] 8 13 (d 1H) 8 13 (s 1H) (d 2H) 7 39 (dd 2H) 7 27 (dd 1H) 5 30 (dq 1H) 1 52 (d 3H]
Spectrul MS este identic cu cel din 35 exemplul 1
Exemplul 3
R { ] N (a-metilbenzil] 2 fenilchino lin 4 carboxamidă
Se prepară ca în Ex 1 din 1 2 ml 4 0 (9 4 mmol) de R (+) a metilbenzilamină 1 6 ml (11 7 mmol) de TEA și 2 O g (7 8 mmol) și 2-fenilchinolin-4 carbonil clorură în 100 ml dintr un amestec de CHpCIn CHoCN si DMF Desfăsurarea 45 amestecului de reacție se realizează în același mod cum este descris în Exemplul 1 Uleiul rezidual se cristali zează din EtOAc pentru a obține 1 1 g de compus din titlu 50
C24H2ON20 PT = 158 160 0 G M = 352 43 [a]2° = 25(0 = 05 DMF) l R (KBr) 3240 1645 cm1 300 MHz 1H RMN (DMSO dB) δ Spectrele 1H RMN și MS sunt identice celor din exemplul 1 și exemplul 2
Exemplul 4 (FI 3}-N-[a-(metoxicarbonil]benzil] 2 fenilchinolin 4 carboxamidă
O g [8 O mmol] de acid 2 fenil chinolin-4 carboxilic se dizolvă sub at mosferă de azot în 130 ml de THF us cat și 100 ml de CH3CN
Se adaugă 2 O g (9 9 mmol) de hidrociorură de (D L] metil fenilglicinal și 1 5 ml (10 7 mmol) de TEA și amestecul de reacție se răcește la 5 0
5 g (12 1 mmol] de diciclohe xilcarbodiimidă (DCC] dizolvat în 10 ml CH2CI2 uscat se adaugă în picături și soluția se lasă să atingă temperatura ca merei se agită pentru 5 ore și se lasă
RO 114445 B peste noapte
Diciclohexilureea precipitată se fii trează și soluția se evaporă in vacuum până la sec Reziduul se dizolvă Tn CH2CI2 și apoi se spală cu H20 Stratul organic 5 se separă se usucă pe l\la2S04 și se evaporă in vacuum până la sec pentru a obține 6 □ g produs brut care se dizolvă în 20 ml de CH2CI2 și se lasă peste noapte Se precipită cea mai multă 10 diciclohexiluree și se filtrează Soluția se evaporă in vacuum până la sec și re ziduul se supune flash cromatografic pe silicagel 230 400 mesh eluând cu un amestec de hexan/acetat de etil 3 2 conținând 0 5% NH40H Solidul brut obținut se triturează cu i Pr20 se fii trează se spală și se usucă pentru a obține 1 1 g de compus din titlu 0Ξ5Η20Ν203
PT = 170 172 C
G M = 396 45
Analiza elementară Calculat C 75 74 H 5 09 N 7 07 Găsit C 75 88 H 5 12 N 7 06
IR [ulei] 3240 1750 1670 cm1
300 MHz 1H RMN (DMSO d6) δ 9 72(d 1H] 8 28 (dd 2H) 8 20 (dd 1H] 8 13 dd1H) 7 83 (ddd 1H) 7 66 (ddd 1H] 7 60-7 50 (m 5H) 7 47 7 37[m 3H) 5 78 (d 1H) 3 72 (s 3H)
MS (El sursă 200 C 70 V 200 mA) 396 (M+ ) 337 232 204
Exemplul 5 2 5
[+}-{S]-N-[a-(metoxicarboniljbenzil] 2 fenilchinolin 4 carboxamidă
O g (8 mmol) de acid 2-fenil chinolin-4 carboxilic se dizolvă sub at mosferă de azot în 70 ml de THF an 30 hidru și 30 ml de CH3CN
Se adaugă 1 7 g (8 4 mmol) de hidroclorură de (L) metil fenilglicinat 1 1 ml (9 9 mmol) de N metilmorfolină și 2 1 g (15 5 mmol) de N hidroxibenzotriazol 35 (HOBT) iar amestecul de reacție se ră cește la O C
85 g (9 O mmol) de DCC se di zolvă în 10 ml de CH2CI2 se adaugă în mai multe porțiuni iar soluția se păs 40 trează la O 5 C pentru 1 oră și apoi la temperatura camerei pentru 2 ore
Diciclohexilureea precipitată se fii trează și soluția se evaporă in vacuum până la sec Reziduul se dizolvă în CH2CI2 45 și se spală cu H20 soluție saturată l\laHC03 acid citric 5% soluție saturată de NaHC03 și soluție saturată de NaCI
Se separă stratul organic se usucă pe Na2SD4 și se evaporă in 50 vacuum până la sec reziduul se dizolvă în 20 ml de CH2CI2 și se lasă peste noapte Diciclohexilureea precipită și se filtrează
Soluția se evaporă in vacuum până la sec pentru a obține 2 6 g de produs brut care se triturează cu eter de petrol se filtrează se spală cu i Pr2O și apoi se recristalizează din 70 ml de i Pr OH pentru a rezulta 1 7 g de compus din titlu
PT = 180 181 C
GM =396 45
IR (ulei] 3300 1750 1640 cm1 [a]D 2° = + 42 O (C = O 5 MeOH) Spectrele Ή RMN și MS sunt identice celor de la exemplul 4
Exemplul 6
[ ] [R] N [a-(metoxicarbonil]benzil] 2 fenilchinolin-4 carboxamidă
Se prepară ca în exemplul 5 din 2 O g [8 O mmol] de acid 2 fenilchinolin 4 carboxilic 1 7 g (8 4 mmol] de hidro clorură de [D] metil fenilglicinat 1 1 ml (9 9 mmol) de N metilmorfolină 2 1 g (15 5 mmol) de HOBT și 1 85 g [9 O mmol) de DCC în 70 ml de THF anhidru și 30 ml de CH3CN
Desfășurarea amestecului de re acție se realizează în același mod cum este descris în exemplul 5 Produsul brut obținut (3 5 g) se triturează de 2 ori cu i-Pr20 fierbinte se filtrează se spală și
RO 114445 B apoi se recristalizează din 80 ml de i PrOH pentru a obține 2 3 g de compus din titlu
CasH2ON203
PT =180 181 C 5
G Μ = 396 45
IR (ulei) 3300 1750 1640 cm1 [a]D 20 = + 42 O (0 = O 5 MeOH) Spectrele 1H RMN și MS sunt identice cu cele din exemplul 4 și 5 io
Exemplul 7
[R S] N [a-(metoxicarbonil]benzil]2 fenil 7 metoxichinolină-4 carboxamidă
O g (5 O mmol) de hidroclorură de (D L) metil fenilglicinat se dizolvă sub 15 atmosferă de azot în 30 ml de DMF anhidru
Se adaugă 2 5 g (18 1 mmol) de carbonat de potasiu anhidru și soluția se răcește la O C O 7 (2 3 mmol) din corn 20 pusul din Prepararea 3 dizolvat în 25 ml de DMF anhidru se adaugă în mai multe porțiuni iar soluția se păstrează la □ 5 C pentru 1 oră și la temperatura ca merei peste noapte
Amestecul de reacție se evaporă În vacuum până la sec iar reziduul se dizolvă în EtOAc și se spală de 2 ori cu Ha0 Stratul organic se separă se usucă pe Na2S04 se filtrează și se evaporă în vacuum până la sec
Uleiul rezidual se supune flash cromatografic pe silica gel de 230 400 mesh eluând cu un amestec de hexan/ acetat de etil 3 2 conținând O 5% NH40H pentru a obține O 1 g de produs brut care se retriturează cu i PraO pen tru a obține O 08 g compus titlu C26Ha2Na04 P T = 187 190 C
GM =426 48 IR (KBr) 3220 1750 1620 cm1
300 MHz 1H RMN (CDCIg) δ B13 8 08(m3H) 7 80 (s 1H) 7 55 7 38 [m 9H) 7 21(dd 1H) 7 02 (d întins H] 5 88 (d 1H] 3 97 (s 3H) 3 80 (s 3H]
MS (El sursa 200 C 70 V 200 mA) 426 [M+) 367 262 234 191 77
Exemplul 8 25 (R S] N [a [metoxicarbonil]benzil] 2 fenil 7 hidroxichinolină 4 carboxamidă
Se prepară ca în Exemplul 5 din 2 1 g (5 3 mmol) de compus din Pre pararea 4 1 08 g (5 3 mmol) de hidro 30 clorură de [D L] metil fenilglicinat 1 5 ml (10 7 mmol] de TEA 1 7 g (12 5 mmol) de HOBT și 1 2 g (5 8 mmol] de DCC în 70 ml de THF uscat și 30 ml de CHaCN
Desfășurarea amestecului de reacție se realizează în același mod cum se descrie în Exemplul 5 Produsul brut obținut se tritureaza cu i Pr20 și apoi se recrista lizează de 2 ori din i PrOH pentru a obține O 06 g de compus din titlu ^25^20^2^4 PT = 256 257 C
GM =412 45 IR (KBr) 3270 1750 1620 cm1
300 MHz 1H RMN (DMSO d6) δ 10 30(s întins 1H] 9 64 (d 1H) 8 22 (d 2H) 8 04 (d 1H) 7 85 (s 1H] 7 60-7 34 (m 9H] 7 21 (dd 1H) 5 74 (d 1H) 3 71 (s 3H)
MS (El sursa 200 C 70 V 200 mA) 412 (M+] 353 248 220 77
Exemplul 9
Hidroclorură de (R S]N[a-(carboxijbenzil 2 fenil 7 metoxi chinolină 4 carboxamidă
O 18 g (O 4 mmol) de produs al Exemplului 7 se dizolvă în 10 ml de HCI 10% și 5 ml de dioxan Amestecul de reacție se refluează și se agită pentru 3 ore apoi se evaporă în vacuum până la sec
Produsul brut se tritureaza cu EtOAc fierbinte (conținând câtva picături de EtOH] pentru a obține 0 16 g de compus din titlu
C25H2ON204 HCI
P T = 228 230 C
G M = 448 91
IR (KBr) 3180 1735 1630 cm1
300 MHz 1H RMN (DMSO d6) δ 9 6(d 1H) 8 26 (dd 2H) 8 14 [d 1H) 7 98 (s1H) 7 63 7 52 (m 6H) 7 46 7 36 (m 3H) 7 33(dd 1H] 5 66 (d 1H) 3 98 (s 3H)
MS (El sursa 200 C 70 V 200 mA] 412 (M+) 368 262 234 77
RO 114445 B
Exemplul 10
[R S] N [a [metilaminocarbonil] benzii] 2 fenilchinolin 4 carboxamidă
O 45 g (1 1 mmol) de produs din Exemplul 4 se dizolvă în 40 ml de 5 MeNHa 33% EtOH se adaugă o can titate catalitică de NaCN și amestecul de reacție se încălzește la 70 C pentru 1 oră într o instalație Parr Presiunea in ternă se ridică la 40 psi Soluția se io evaporă în vacuum până la sec și re ziduul se triturează cu apă se filtrează se usucă și se recristalizează dintr un amestec de i PrOH (50 ml] și EtOH (30 ml] pentru a obține O 2 g de compus din titlu
PT =261 263 C
G M = 395 47
Analiza elementară Calculat C 75 93 H 5 35 N 10 63
Găsit C 75 65 H 5 34 N 10 55
IR (KBr) 3300 3270 1660 1635 cm1
300 MHz 1H RMN [DMSO d6] δ 9 48 (d 1H) 8 33 8 25 (m 3H) 8 18 8 10 (m 3H) 7 80 (ddd 1H] 7 68 7 50 (m 6H] 7 40 7 28 (m 3H) 5 75 (d 1H] 2 63 (d 3H]
MS (El sursă 200 C 70 V 200 mA] 395 (M+ ] 337 232 204 77
Exemplul 11 20 (R S) N [a-(metoxicarbonil]benzil] 2-[2 tienil]chinolin-4 carboxamidă
Se prepară ca în Exemplul 5 din 2 O g (7 3 mmol) de acid 2 (2 tienil) chinolin-4 carboxilic 1 7 g [8 4 mmol) 25 de hidroclorură de [D L) metil fenilgli cinat 1 1 ml (10 mmol) de N metilmor folină 2 1 g (15 5 mmol] de HOBT și 1 85 g (9 O mmol) de DCC în 70 ml THF anhidru 30 ml de CHqCN si 10 ml 30
CH2CIs
Desfășurarea amestecului de reacție se realizează în același mod cum se descrie în Exemplul 5 Produsul brut obținut se cristalizează din EtOAc și apoi se recristalizează din EtOH absolut pen tru a da O 9 g din compusul din titlu C23H10Ns03S PT = 178 180 C G M = 402 47
Analiză elementară Calculat C 68 64 H 4 51 N 6 96 Găsit C 67 50 H 4 99 N 7 43
IR (KBr) 3300 1745 1645 cm1
300 MHz 1H RMN (DMSO d6) δ 9 70(d 1H) 8 12(d 1H] 8 8(s1H) 804(d1H) 8 02 (d 1H] 7 19(t 1H] 7 76 (d 1H) 7 62 (t 1H) 7 53 (d 2H) 7 46 7 37 [m 3H) 7 3 (dd 1H) 5 68 (d 1H] 3 68 (s 3H)
MS (El sursă 200 C 70 V 200 mA) 402 (M+ ) 343 238 210 77
Exemplul 12 40
[RS) N [a-(metoxicarbonil)benzil] 2-{2 furiljchinolin 4 carboxamidă
Se prepară ca în Exemplul 1 din 7 2 g [35 5 mmol) de clorhidrat de (D L) metil fenilglicinat 12 4 ml (88 8 mmol) 45 de TEA și 9 1 g (35 5 mmol) de 2 (2 furil)chinolin-4 carbonilcorură brută în 350 ml dintr un amestec de CH2CI2
CH3CN și DMF Desfășurarea ameste cului de reacție se realizează în același mod cum este descris în Exemplul 1 Produsul brut obținut se triturează cu MeOH pentru a da 3 3 g din compusul titlu ^23^10^2^4
PT = 178 180 C
GM =386 405
Analiză elementară Calculat C 71 49 H 4 70 N 7 25
Găsit C 71 67 H 4 74 N 7 17
IR (KBr) 3300 1750 1650 cm1
300 MHz 1H RMN (DMSO dB) δ 9 72(d, 1H] 8 12 [d 1H], 8 06 (d 1H)
96 (dd 1H) 7 92 (s 1H) 7 80 (ddd 1H]
62 (ddd 1H) 7,52 (dd 2H) 7 45 7 35 [m 4H) 7 63 [dd 1H) 5 77 (d 1H]3 74(s 3H)
MS (El sursă 200 C 70 V 200 mA) 386 (M+] 327 222 194 77
RO 114445 B
Exemplul 13
[R S)-N [a-(metoxicarbonil[ 2-]4 pi ridiljchinolin 4 carboxamidă
Se prepară ca Tn Exemplul 1 din 3 4 g (16 7 mmol] de clorhidrat de (D L) metil fenilglicinat 3 9 ml [27 8 mmol] de TEA și 3 O g (11 1 mmol) de 2-{4 piri dil]chinolin-4 carbonilclorură în 100 ml dintr un amestec de GH2CI2 CH3CN și
DMF Desfășurarea amestecului de reac ție se realizează în același mod cum este descris în Exemplul 1 Produsul brut ob ținut se recristalizează de 3 ori din 5 EtOAc pentru a da 1 9 g din compusul din titlu
C24H19N303
PT = 172 174 C
G M = 397 43
Analiză elementară Calculat C 72 53 H 4 82 N 10 57
Găsit C 71 87 H 4 87 N 10 44
IR [KBr] 3240 1750 1670 cm1
300 MHz Ή RMN (DMSD d6) δ 9 74(d 1H] 8 79 [dd 2H) 8 27 8 17 [m 5H)
89 (ddd 1H) 7 74 (ddd 1H] 7 54 [dd 2H) 7 47 7 38 (m 3H) 5 8 [d 1H) 3 75 (s 3H)
MS (El sursă 200 C 70 V 200 mA) 397 (M+ ] 338 233 205 77
Exemplul 14 is
[R SJ4\tfcHmeti3xicarbonil] 2 tienil metil] 2 fenilchinolin 4 carboxamidă
Se prepară ca în Exemplul 1 din 1 94 g (9 4 mmol) de clorhidrat de [D L) metil tienilglicinat 2 7 ml (19 5 mmol) 23 de TEA și 2 O g (7 8 mmol) de 2 fenil-4 chinolincarbonilclorură în 100 ml dintr un amestec de CH2CI2 CFTCN și DMF Des fășurarea amestecului de reacție se rea lizează în același mod cum se descrie în Exemplul 1 Produsul brut obținut se re cristalizează de 3 ori din EtDAc pentru a da O 66 g din compusul titlu ^23Η18Ν2035 PT = 144 145 C
G M = 402 47
Analiză elementară Calculat C 68 64 H 4 51 N 6 96 Găsit C 68 81 H 4 46 N 6 96
IR (KBr) 3295 1745 1640 cm1
300 MHz 1H RMN (CDCI3) δ 8 25 [dd 1H) 8 22 [dd 1H) 8 17 (dd 2H] 7 95 [s 1H] 7 78 (ddd 1H] 7 60 (ddd 1H) 7 56 7 45 (m 3H) 7 35 (dd 1H) 7 20 (d 1H) 7 05 [dd 1H] 7 05 (s întins 1H) 6 22 [d 1H] 3 9 (s 3H)
MS (El sursă 200 C 70 V 200 mA) 402[M+ ) 343 232 204
Exemplul 15 35 (R S] N [a [metoxicarbonilmetil] benzii] 2 fenilchinolin 4 carboxamidă
Se prepară ca în Exemplul 5 din 1 39 g (5 60 mmol) de acid 2-fenil-4 chinolincarboxilic 1 2 g (5 60 mmol) de 40 clorhidrat de (R S)metil 3 amino 3 fenil propionat O 78 ml (5 60 mmol] de TEA 1 51 g (11 2 mmol) de HOBT șî 2 31 g (112 mmol] de DCC în 10 ml THF us cat 4 ml de CH3CN și 7 ml de CH2CI2 45 Desfășurarea amestecului de reacție se realizează în același mod cum este des cris în Exemplul 5 Produsul brut obținut se dizolvă în CHSCI2 și se lasă la O C peste noapte Se precipită ceva mai mult diciclohexiluree și se filtrează Soluția se evaporă in vacuum la sec pentru a obține 1 4 g dintr un produs brut care se tri turează cu un amestec de i Pr2O/ acetonă 99 1 pentru a da 1 2 g din compusul din titlu ca un solid alb C2BH2aN203
P T = 156 158 C
GM =410 47
Analiză elementară Calculat C 76 07 H 5 40 N 6 82
Găsit C 75 77, H 5 38 N 6 94
IR (KBr) 3295 1755 1645 1590 1530 cm1
300 MHz 1H RMN [DMSO de) δ 9,40(d 1H] 8 29 (dd 2H) 8 14 (d, 1H] 8,07 (d 1H) 8 04 (s 1H) 7 83 [ddd 1H) 7 66 7 52 (m 4H) 7 50 (d 2H) 7 40 [dd 2H) 7 31 (ddd 1H] 5 60 (dt 1H) 3 65 [s 3H] 304289[m 2H)
MS (El sursă 200 C 70 V 200 mA) 410 (M+) 337 233 205 co
Μ
Ι/Ί
00
CD ω
ΙΌ ω
Tabelul 2 ' ' ' *'Ί X e O «> Q s 11 °1 'Ί oo o — 11 Q
O —X
Krf v
Q-. h Q O ** <A (0 zz tr> ia -— 2 i o un >s X O
<L) *“> *J ”7 <1 O m *7 0 <n
Ό O **Q O £ cs î± 04IPr iPr CO A n* «3=2:
a *—* ·*^
o. i-
—c*---
*o
Ran (%) Ό 5 oo 'TT
ț*«W οχ
*5 Tf
xi OO oi
o σ% en QO σι o>
£ cs e4
X. XtJ o O <N o CM
S Λ z z z
2 =3 <N Ol
ε o Γ4 e* CM
k—* u- <U r? O X vn *în X
U- e cs
t o o CJ
+ V*
Hm
Hm X** (Ώ S tereo imie (R) (R.S) sîng. diast. (R.S)
m ~
y O
Λ3
O CJ γ-Ό® C00M· Ph Ud. HO-/ rjj ^0 -OMe' 'Ph
>M
Λ-4~?ζ ^-O
o >—< o y~( o
y \\y/ y //
o * O
x=< o
VT^ \ o \ rr.
> o <AJ
n'h 1 H,N, H,N,
Φ
aci x: CL JZ 0- S Jî O 0-
iră (H) o r=X Wx / o r=X ,5 o ^4
° / \ o >~\ ° / \
O =3 V y V_7 y
CJ ni
X r* 0Φ
ω ______ _
CD co
CD
O <M5 cn + 35.9
88 H/ 0) ^r -o c O 55 0) 56 0)
147 1 (hexar *7 O 04 £ £ £ “ £> £ '•—o 153-1 (1ΡΓ2 155-1 (1ΡΓ21
o <ΤΊ OO oo
cn •’T 4Γ)
oo CM cn O\ o\
MD -*r
sO o o o
Ol ΜΊ oo oo
-a· cn m
O m o o <N 20 o
z z* z 'Z
SJ cn Ol ot
T CM X Ξ. X so X MD
oo <T) CM CM
u CM O o u o
• ,S) CZj (S‘ <Z) R)
ci cE ce
S_O 'w'
Φ
/Γ\ £ ~ _c CL —
\—/ UJ-5 Ζ-Λ >ω- i Y i £
HxL* ° 7\ 'Vo o /—\ ° 7\ v_y ^O2 ° / X t)
\\ // \_y \\ //
Q 0^ OMe q Q Q
CO > ® ^4UJ
1 'n‘h *NeH H,N H(N X**
3 Q jC: C CL Λ î t £ C 0. <<d. eW'* S £
o }=( ° 7\ \\ // o /χλ \x // o y^( O>-M2 \î y θ HK W\ „z o >-4 γ // ° /^ ° 7-C \\ y
eh 20 C4 22 CO 04
CD ω
Os Λ
04 c ο c C c —. c
04 ο — 4> o) -* 4J
4 .2 oi Ό ~ tA 2. Ow S
04 Ο <Λ ο -^τ Ο CJ\ 0 —’ 0
ίη 49 75 ί 44 1 24
οο o <n
’Tt *ΟΊ '’Τ en Tf
so 04 V-) 06
04 rr ΟΊ Ό
ΤΓ n
0
Ο ο 04 Ο 04 oi z 04 O
04 ζ 04 04 X Ό 04 Ο ζ Ό oi X οι ο C25H19FN 04 O 04 X 04 O Z 0 04 X C4 U
CC <75 <Λ C/3 co
CÎ οί câ ti ci
<—X <y s^’ -ν'
Ph «Ύ COOMe QMo <3 £ λ—Λ ζ Ph Η-/ COOMe F L* Ph 4dY HO H ¢) h
Ζ /=Λ W\ ζ Ο 7\ z ziry
° / Λ \\ // ° 7\ O
\χ // V // \\ // \\ //
- . __________
0 0
COOMe COOMa O Xi=/ O
χ X H/l ZM K X
X
ΟΜβ 43 4= CL Ο. ο \—( ΛΖ Q. θ /=< έ θ /x{
Ο /=Λ ο y~\ οο \\ // O^C 0 y—-î
\\ /) \\ // \__7 V_7
ν> p·^ 00
04 <Ν Ol 04 04
oo <*Ί
rr cz oo c Q *° c: c OO c oo c
—' y rs T ω ej *- <u ’Ț' CJ
< €- *o — îi ό — o< 2
o S 2 — vn o 0O o
o o *n oo QO
oo vo *n TT
QO Os o OO
T Q\
'O o f*—1 o o
Ό oo cn
ΤΓ m ''T
m
o ΟΊ o o O CM o
CM z CM z 'Z 2 C4 Z
o CM
CM <N O\ CM
IO X X X 6H
CM V) CM
O o u o o
CC CC CQ
‘U) ύί ai (R (R
Et ‘Ph „COOM· Mâ Ph Md' 19 e« «γζθ COOMe WyO COOMe
xz y=\ jhG Λ 7-\\ /zZ
*z ° / A o y—?
o /—\ ° 7Ά. O f~\ \\ //
V 7 V 7 V 7
o s.
z «/3 COOM· .n/0 COOM· ,«/3 COOM·
x X X X X
XL
<t X a o. A.
G_ S O- S a. $ /=^
° o >zt( θ /“A X—Z x λ—G z
W\ ,* /Λ 'Γ Λλ_7ζ ° r ° /A
o f\ O )-\ O Y j/
\x_jy V 7 y 7
o 2
O CM
(N cn <r*n cn cn
LO
49.8 ' (c=0.2) i--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------- 60.5
201 202 (tolucn ) <= c *7 g 5 CN — X -a- o ω —· o £ o o CM CM o âj cu ț**Î — CM o · o OO țȚ« Ύ « O £ 5 £ 209-211 (Me2C0)
Ό Γ* CM cn *n
OQ *r> uo oo O XT O cn oo cn VT) o ΤΓ on oo Ό CM
c? z u> CM CJ1 o cm Z OO CM X oo 0* o CM z <N u. CQ CM CM X c ΓΊ U o CM Z ca n CM X Ό CM ^r O Z1 CM CM X MD <N u ..... vl---
S? Ci x_z Η'*·' 00 o£ 'w' co 00 ΪΛ ai
(i 71 γ\ο /v/ VO A~v v £ w λ—' (L ° y-\ \> // a °“νω· 7 * on> V y ώ £·νΕ· 7 = 7^ ?X v y άΐ o^N^C) COOMe LA λ Ph
Rs X R-s X X* Zw 3? RJ z, of
[i Ț Y¥° <t~z <£ O \__( o ) \. \\ // G <3 ^=( /\-<Z o y-\ a « \\ /) 2 >—J ° o< \\ // ώ ° V V _ 2 ' K< Y £ « r={ o y-^t \x // 2 2
Oj o -a- CM ’ΓΓ cn 'M'
cu ΙΌ
ΙΌ
QJ
Q .cu t g +
K
(c=l, MeOH)
m.p. (°C) । (recr|SLsolv ) 128-129 (iPrOH) 169-171 (IPrOH) 217 219 (EtOH absj
Rând (%) 46 1 88 41 1
o F L_ ω 410 48 O\ TT oj
Formulă moleculară C26h22n2°3 i 1 S^N8IH^D o z ΓΊ I Q
Stereo chimie (R.S) (R.S) (R.S)
(0 Μ· /K/k COOMe L 1L Ylp TJULJ «rtOOO £ ov°
(III) MeNHx^X^D COOMe 1 HjNxJLJ 1 COOMe Η,Ν^^Ο COOMe
(II) COOH Ph COOH N kAfW HOOO
Ex. 50 51 — 1 52
in
OJ in
181 182 (iPrOH) 209-211 (iPrOH) 183-184 (iPrOH) 155-156 (IPrOH/ IPriO)
PP 50 95 77
385 42 *rj ΤΓ O 364 45 394.52
C23H19N3O3 c22H|7n3o3s O z <N X W-> C4 O
(R.S) CCI ci (R.S) (R.S)
Λ-ΝΗ Έ Ύ 1 «wooo oj^O JL COOMe 0¾ oji^p ^CPh 0, \ CD JZ c 0. 0 / X \_y
COOMe H,NylO COOMe NH, nBu
COCTH CjllL HN -U COOH N K \ S-? Ύ Tj HOOO ! '“ - 44^Ν.λ. TQQ HOOO
53 54 55 56
CD LD
LD LD
CD
3
r
c
Ci
CD
3
ω
£ OO x-. <M O CM O oo X 83 H)
— δ —’ CM *7 O - o
£ s t OQ £
·—<
_________. CM
oo O\ Γ“ Ό
o 00 OO
o
o MD o >d CM
'T *rr
ΓΊ țy
o CM z CM o CM z CM cn X o <N z ΓΜ CM X H22N2O
o <0
CM o cn O CM O CM O
CC CO CC
(R, Ci «ν' (R CC
W i^O nHeptjl Ph i COOM» 1 ^0 ) COOMe U1L ^*^ΌΜ·
/z 2 o z\ o /-\ 0 z\
\\ z/ \\ y \\ // \\ //
ω ιη ιπ
Οϋ
-Q ,Γα
164-165 (ÎPrOH) 226-227 (ΙΡγΟΗ) 186-187 (iPrOH) 173-174 (ÎPrOH)
50 OL SL
392.51 412.45 440 46 366.47
Ο <Μ ζ ο 04 *ν ν~ι 04 Ο C26H20N2O5 O^N^H^D i
« (R.S) (R.S) 4
.«η ffjMl ο Tur0 Ο. ^-^ΟΗ oj/0 COOMo 0-/ ți T J eȚS'Z^ Q^r0
/7^ ίΓ HjNyjO COOM· «HOOO (0)^Ν'Η R1. T
ψυ HQOO ΗΟΟΟ COOH N i3 T3° xîo HOOO
61 1 1 62 63 64
Qp% EtOH/1,2 dicloretan, 9*1 și apoi adăugând HCl 37% (pană la q I ora.
3 (continuare] 68.0 (c=0.5) <n vi o o u o 41 4 (c=0.5) 26.7
Tabelul - ' 1 153-155 (iPrOH/ iPr2O) 137 139 (toluen / i hexan ) 1 119-122 (toluen / hexan ) 165-166 (ÎPrOH) (H(Pd!) ΙΗΌΡ1
oo qq 0 <N o\
cu co 381 48 : 400.91 445.37 6fr 08€ 366.46
PQ in O Z m X un ΓΊ u , C25H21CIN2O 1 . . O C~i Z m c-t Z un Oi O C26H24N2O O r< Z e4 X4 vn C4 C>
RO 114 <Z) V) v_z <R,S)
ω x: — CL UJ - V/ <U-/h Χϊ ci E‘ ont ^N Ph Jj Ύ Ί «ΛΓ0 η KA 1 lpf GX 1 Ph H ΧΊ ο^,ν^Λ^ ,χ-χ,Χ Ei GX1 N Ph
Q. 2* IU 2^ X* H2N.^XZ^ El Et IPr of
COOH λΑνΗ, Ca X^ COOH L X X N *0 COOH CXX^ 4d T jTj 1 HOOO XiO HOOO
O Ό 0 r- C4 en
CD CD
UD
CD § C 43 C O U
CD ω
-Q ,cd
168-169 (tolucn ) 193-194 (loluen ) 178-180 (tolucn ) 142 143 (IPrOH)
47 16 32 i 61
rr ei ΟΦ m 454 49 412.40 465.34
CM O z Γ4 X tr> CM C27H22N2O5 1 i 0 cs Z 0 CM X CM O Z <N u <x> <n Γ4 tj
<Z) Ci x— (R.S) cti (R,S)
QEZ . / O O- \\ // COOM· Ofl Ph CHjCOO »n ^JL COOMi CI 1 N Ph HO _____ O^HyPh COOM» τΎ
13 eHOCO Η,Νγ^Ο^ COOM» ΗιΝγ^θ^ COOMe
COOH χγΑ/Η Γ T <r COOH fn Y^N^Ph CH,COO OH T JT J HOOO HOOO
79 80 ---------------------------------------1 1 81 82
ω CD
CD
r- 28.4 O Π υ *>«* + 27.2 (c=0.5)
140 dcc. (MC2CO) 182 184 (EtOAc) 122 125 6 CM 4-~ (X 122 125 (hexan / EtOAc)
O xr <o XD O Ό
88‘8H> 414.51 i 382.47 •țj* CM OC·
O rj Z o C4 o HCI O C4 Z C4 04 I O\ O Γ4 O CM z CM X XCî CM CJ CM o CM z CM CM X CM O
(R) 1 (S) (R)
cjXt Â. COOMo Γ^ι*Ι HCI O 31^0 Ph LX 1 Ph € χί^νίγου51 QXI Ph cJ-jO î<>XvohEI CX £ Ph
frOH COOMe \\ /) S x X* Η,Νγ^Ο Et
COOH {Ai 74 Th COOH 1 £ d COOH Λ°Η ^N^Ph Έ JjE HOOO
\\ // Q \\ // v_y
fCi CC OC oo Ό QO
cu
RO H4445 B
<9 S c II 40.0 (c=0.5)
m.p.(°C) (recrJsL solv) 219-221 (IPrOH /ElOH) 237 238 (iPrOH /EtOH) 199-200 (iPrOH) 203-205 (acetona)
Rând (%) d d CA \o TJOX
Gr.mol. 409 49 38143 i 1 435.53 ........- 1 88'8 Ih
Formula moleculară 1 C26H23N3°2 C4 o m Z cx Z d O d O m Z «n d Z oo d o d oo U zr 3 z ^r d U
Stereo chimie (S'U) 1 tn oi i 1 (R.S) i _____________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________i (R)
(I) Qi. )-O c- ΊΗί \\ y ‘HNOO Qj^it0 )-o £ y-y cUjO /ÎÎxJa C°OH ^-^N Ph .HC|
(Ic) 1 T COOMe d^N^Ph 1 COOMe lÎiL θγ«^Ο z-xA COOMe L Iv jl ^^N Ph Ογϋ/Ο COOMe IX*L Mț>A*N'^Ph
Ex. Ch 00 O O\ CA 92
LO οχ
300 MHz hi NMR (DMSO), 303 K 9 40 (d,lH); 8.30 (d,2H); 8.18 (d,IH); 8.13 (d,IH); 8.10 (s. 111)' 7.83 (dd,1H); 7.66 (dd, 1H) 7.63-7.51 (m,3H); 5.87 (s br.lH); 5 70 (m,2H); 5.12 (d,ÎH); 3.80 (s,3H); 2.92 2.60 (m,4H). 9.20 (d.lH); 8.31 (d,2H); 8.14 (d, 1H); 8.08 (sJH); 8.04 (d,lH)· 7.82 (dd, 1H); 7.64-7.51 (m,4H); 7 47 (d,2H); 7.37 (dd,2H); 7.27 (dd, IH); 5.10 (dd, 1H); 4.81 (d, 1H); 4.13 (dq.lH); 1 18 (d,3H). 9.24 (d.lH); 8.07 (d.lH); 7.97 (dd,2H)· 7 76-7 70 (m,114); 7.62 7.51 (m,5H); 7 46 (d,2H); 7.39 (dd,2H>7.29 (dd. IH); 5 10(dt,lH) 3.52 (s,3H); 1.8? (dq,2H); 1 00(t,3H). (353 K): 8.89 (d br 1H); 8.00 (d.lH)' 7 70 (dd, 1H); 7.607 42 (m,9H); 7.36 (dd,2H) 7.28 (dd.IH); 5 13 (dt.lH); 2.66 (m,2H)· 1 90 (ddq,2H); 1.30 (m.2H); 1.00 (t,3H); 0.95 (m,214); 0.57 (tbr,3H). (353 K): 9.50 (d.lH); 8.08 (d,lH)· 7.88 (d.lH); 7 807 72 (m,2H)· 7.60 (dd, IH); 7.52 (dd,2H)· 7 47 7.30 (m,6H) 5.90 (d,IH); 2.60 (I.2H); 2.57 (l,2H); 2.26-2.06 (m,2H)
MS (El; sursă 200°C, 70 eV 200 μΛ) 398 (M+ ): 232; 204 337 (M-C2H4OH)+ 232;204 396 (M+); 367 262,219 423 (MH+) 1________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________ 436 (M+); 377 ?72; 271
E CJ a a: C£ 3240“1750· 1640· 1595 1 1545 3400;3200; 1640;1595 1532 3260;3220; 1632, 1550 * 3240‘16301540 3290·1760' 1645 1590' 1532
Analiză elementară Calc. C,78.51 H,5.80; N,7.32 Găsit C,78.27 H.5.83 N.7.24 Calc. C,78.76, H,6.10; N 7 07 Găsit C,78.60'H,6.08;N7.00 Calc. C,82.43, H.7 16, N.6.63 Găsit C,82.31 H.7.20'N.6.58 ' Calc. C,77.04 H.5.54 N.6.42 Gâs|ț C,76.81 H.5.54 N.6.35
Ex. O oo 20
ΈΓ c. § e 7.52 X CM X cn ; 7.65 X CM ; 7.65 oî ; 7.83 X <O *T* Ξ5 1); 7.90 IH);
c DC Ό “ © X 32 oo X X e g ,1H m, 75
O CM Γ^· ♦-·* xo «ci * Γ*·· © ·~· cn
CM X o T3 Ί3 G? θ’ - - ό un .
E - - 3 *Ώ oo *Î5 DO ^HV χ·* vn
i/n o· c% O* Ch \o <7 X f^%. ’ Γ!Ί
belul · O - - C x—s X—z X © —· CM X T E 04 X κ cm X CM X Αζ °i X [)· 7.9 •7.54 (dd,l *—s X X5 i), 8.0 7.64< 5 (d.l
CD X •3 4 o X Ό cn X -o ΟΊ X X 52 .* oo
Ί3 \O r* °Ί Cx O Ό © '—o ©’ XO —r ·» O *P) -o *71 o T3 O X ;i( HI' ’P)
04 — o w r-* rn Se* r- Ό £^· X XO Ό X
Ox σχ a; X o —-t © K CM X K o X a: 8.1 v X O) Ό — <rj Ό «r-Γ ' °°+ ’· «-Γ l·' O -O 8.1 2(d m,4
0^ *** 04 —M. 00 Ό. X Ό. X —' Ol O <u^'
cm cr X z“·» E ~- E — X ..<N 7 X cn x r- 3
X —Γ Ό s CÎ X ^3 ΟΧ Z5X wr^ d.l z £ T- - e 3 Ό O O — .. «η Ό «r *7
X) C s O o L~ X) Ό οι X o* *“*. **1 4—» -o CM X ς. - n 18 ( Ό M3 X ~ τ a: 52 - x 21 ( d.ll ' 45·
'****' ______> o d o 1/1 © ' <*Ί «O ’ O- 04 * Ό
CD QO X 1 5Ξ ri X CM o © oâ κ © t' X © d. ~ o o °i oo *9 οι r- X Oi A, ” O 3 -(HI oo E r- • ''Z OO S2 cn x n -S r- cm QO s_/ ** Λ-: ud O T 00 ~
— ^l·. X © χ X □ ·♦ X ω - *o
C Ό >—* s»z E s^· i4 3 x Ό X r-· AC s X - TD Λ-> Ό
CD <sl Γ'-' rJ m £ t °1 C*1 i Ί- °i -τ'* — XO CM oo o — ±
cn tt \q O un rn © E ec> •o /· E vq TU TJ-3 XJ S έ o* · xn
O~ 04 ''W*· X—A V* Ox C\ θ' ·—-
oo co o 04
oo 04
04 CM 04 Ol
CQ — , . e.
XO '-O XO c -^. co O
ιη cn ^r 04 O 04 04 O ΓΊ 25
__ _______________. ΟΊ un
04 un V“1 xo un
ΟΊ CH en M- m
. _ . & a * _ A
z “k
+ + + + + +
Σ 2 s Σ 5 Σ
•S—Z S«i*
o o o XO 04
«1 00 QO CM 3
M- m cn tt
UD o o © © © un un
ΟΊ m CC •n cn m ox
© xo xo f·'» Ό r- un
—*
_ A. a a e a e λ e
o O o un © XO 04 O o tn © o
LO V) xo cn xo cn 00 CM XO
04 04 CM *n Ol XO 04 IZ> ΟΊ XO
OD — m cn ΟΊ cn cn —'
04 Ό xo O xo o ț·-* cn OX XO ©
CM cn ΟΊ cn m Wî Tt cn r- Ό
XO xo o» o» o· o· XO xo XQ__VQ xd x6
Z z‘ z z‘ z’ z Z Z* z z* z‘ Z*
— A e Λ A m . e. Λ e.
•’T Ό n xo (X*. © un 04 XO CM ©
Ό MD ΓΊ ΟΊ cn en CM CM Ox oo xq xq
O- o © © XO xo v> un un__vS
X LlJ X x X* X X* X* X X* X* X*
_ Λ A. * e a *. k «A «
Γ*Ί un ^x·» O Ol QO m oo ΧΛ ©
© QO o OX o QO CM 00 — CM
oi oi CM CM cn CM* rr CM CM CM
oo CC QO QO QO QO ț*·^. oo oo ț5 · f
<J o u o o o o o ω q <J o
Calc. +J ϋ> χϋ ω Calc. w XD CD Calc. Găsit Calc. ω <D CD Calc. Găsit Calc. Găsit
Ol cn •^r un \O
04 CM CM CM Ol CM
Tabelul 5 (continuare) 9.50 (d.lH)' 8.31 (d,2H); 8.15 (d 1H)· 8.10 (s.lH); 8.00 (d.IH); 7.81 (ddJH); 7 72 (dJH)· 7.66 (d, 1H); 7.647.52 (m,4H); 7 46 (ddJH); 4.11 (dlJH); 1 83 (dq,2H); 0.98 (t,3H)._________ 9.22 (d,IH); 8.33 (d.2H); 8.18 (s.lH); 8.13 (d,2H); 7.81 (ddJH)· 7.64-7.51 (m,4H); 7 46 (d,2H); 7.37 (dd,2H); 7.28 (dd.lH); 5.21 (dtJH); 5.05 (tJH); 3.71 (dd,2H). 9.24 (d, 1H); 8.30 (d,2H); 8.14 (dJH); 8.09 (sJH); 8.02 (d.lH); 7.82 (dd.lH); 7.63-7.51 (m,4H); 7 46 (d,2H); 7.38 (dd,2H); 7.24 (ddJH); 5.14 (dt.lH); 1.95-1.78 (m,2H); 0.98 (t,3H). __________ 9 70 (d.lH)· 8.02 (d.lH);7 76 (ddJH); 7 70-7 47 (m.9H); 7 47 7.34 (m,3H); 6.82 (d.lH)· 3 75 (s,3H); 2.32 (s br,3H).__________ (353 K): 9.00 (d.lH); 8.01 (d.lH); 7.37 (dd.lH); 7.607 48 (m,7H)‘ 7 45 (d,2H); 7.38 (dd.2H); 7.28 (ddJH); 5 10 (dt,lH); 2.28 (s,3H); 2.00-1.80 (m,2H): 1.00 (Î.3H). 9 78 (d, 1H); 8.29 (d,2H); 8.24 (d.lH)· 8.19 (dJH); 8.16 (s,lH);'7 73 (dd 1H); 7.61 7 49 (m,5H);7 47 7.36 (m,3H); 5.80 (d,lH);3.79 (s,3H). 9 70 (d,lH)· 8.26 (d,2H); 8.08 (sJH); 8.03 (d.lH); 7.96 (s,lH) 7.68 (ddJH): 7.60-7.50 (m,5H)· 7 48-7.36 (m,3H); 5.80 (dJH); 3 79 (s,3H); 2.50 (s,3H).___________
434 (M+); 405 232,204 368 (M+):337 232,204 366 (M+); 337 232; 204 i 1 410 (M+ );35l 261 246; 217 380 (M+); 351 246:217 430 (M+ ); 371,266, 238, 203 410 (M+ ):351 246,218
3250· 1650· 1585 1550 3260· 1645 1590: 1550 3260:1650: 1595 1550 3260; 1755 1735, 1640* 1580;1530 3220;1630· 1550 3270‘1750' 1670·1595 1520 3240·1750· 1665 1590' 1510;1500
Caic. ..C,69.03 H.4.62; N.6.44 Găsit C,68.97 H.4.63 N.6.43 Calc?/. C,78.24 H.5.47 14,7.60 Găsit c·78·49' H.5.58.N7 41 Calc. 0,81.93, H,6.05 N7.64 j Găgft C.81 79· H,6.06; N 7.62 Calc. C,76.08, H.5.40; N.6.83 Găsit 0,75.88; H,5.37· N,7.08 Calc. .0,82.08; H.6.36; N 7.36 Gâsit 0,81.82; H,6.34· N.7.33 Calc. 0,69.69· H.4.45; N,6.50 Găsit C,69.58; H,4.49‘ N.6.49 Calc. 0,76.49* H.5.40; N,6.82 GaS[t 0,76.74, H.5.40; N,6.88
27 28 29 30 31 32 33
0)' —--- ________________________________,
c5 3 C G o °° X X X o. — ); 8.16 8 ; 7 74 33 H); 0.9 ); 7.82 (2H); 54-1.29 O « - - o CO O · MO X *- 7.882 18-7 10
C 8 Ξ e e X X X (3 04 X x E X Ξ : x X I 3 N -- ·*τ ” X o r- X -4- i · · CA
S “ « OO . rr Ca * ' — cr. E — oo —. X
<5 *A X r-^ «A , Ά CM C* J=> Γ— oo to .. <n X Ξ <~4 ~ or-© •o X x> (— r4 04
5 0J OO ^- .. ^ I od Λί — X C rl Ox X _ oc r '— . oo r- X T , t- oo X X
-Q £ Șl 5 X X. x e . ~ - X e n <M r-^ <#ί . - O% 'Γ. ε ei x §rș r~_ G . -3 A — o χ -- -o* <7 X
,’ X 3 x © . Μ Ό cn χ —; j3 țx‘ X ΞΞχ x r~ X S X « .07 (s, 7 46 ( 1.94-1 X S Γ4 — op i Λ <a σ T3 *£ T3
00^.1 .. “ s·—* te XxO j X fC <M Ό H), 8. 7.61 3.75( 00 x <4 oo X X X X X x - 8.P °° 04 Si O *?* CA O X « Ξ <7 -
°1 - -o p, P. n X X -; 3· — x pî - S - X x ε . Ό --' ^- Ό X I 3oi £ — <A 00 **1 p -o E χ X ~ —· X
□8 04 ~'. O p m -o 'r 3* oo* 3, o- <1 Xx X E I °° X X O - X 04 Ό CC Ξ X Ό g -T- oo . *E r^ IA * kJ 1 3- S- 3 C4 O X o 55 σχ r- Ή — <-Ί χ r- «rt -£ 00 4 χ χ £ X γ- — ο 4 © CM , c^· Q X q oo 3G o> _j r- x -3 r- t' g χ 4 v-> . -1- CI ț» oo · · * ia e- “
«—ι Γ- CM XA * - * o — t *
S p B 4 -o O x X X 3 § 3 I 2.S3x ^4 S χ χ
νΊ “ O ώ *T1. t- o ~ Ci oo - e _ 3 E cn X on Ό -o c* © x> c — ΟΟ - ΟΟ 04 C4 04 £ cn oq — X v> rr — r~' oo ___x en o r4 c4 S E E
c\ <2, r- ca cs -X O ^-x s^>- -»-*-· *** OS χ_^ Γ*
’rr
cm ei Ό* ΓΜ CM s 500 °C
CM 26 m CM rt u< n ©0 <A <A
ca Pi o 5'<w eÎ oo
ca ); 3 T . jz 'n X <u a Z p o X G w Ά
·+ + r-1 X +
2 CM Σ s M :nt :r 04 CA
04 O oo <A o ® H —( eh
X QO ca ca CM QQ m E E CA <-· E —4
ca *T <N CA IA CA
O m © ό o © o Ά «A © © «n
’T ca m o. o Ό TT m •’t «r Oh O
e~ <a Γ* IA Ά r** vn %O Ό Ό r* sc
< > >—» ! t
_ _ . « « a. - K • a
© w> © o o o o © © © © © © ©
03 CM Os rr e wi © σ> ’T *A CA CM CA
p·*·*. CM Ό <N Ό «> C4 Ό CA <A <S <Λ CA e· IA
ca — m — — m —* CA ~ CA — CA *-· —‘
cm ca o ia O CM O -s- © r- ț**^*
4 O» iA Ό © CA CA — © 04 ©
4 4 \O <O c*- c— C'· c*- oo ©6
z* z z z z z z z z z’ z* z‘
. — A A A .4 a a a
Cf\ oo <A Ό © C4 Ό O-. ^r -T CA OS
X Tt CA CA \D \C © ©
vi <4 X 4 IA *A vo m5 © <j 4_4
X* 3C X X X* x' X* X x X* X* X*
_ . —B Λ * 4 *. a a a a
do ck r- O xr CO *— © ΤΓ OO ia
IO Γ-; \O CM xr xr © Γ4 c4 m -<r c*
OO ©O <S o \d \6 e4 <-4 ei ei e* T**
\o e- ț·· « C'1 OO oo oo oo c^*
u u O U o u <J CJ o o o o
Calc, Găsit Calc. Găsit Calc. i Găsit 1 Calc. Găsit Calc. Găsit Calc. Găsit
T «A © OO Ch
ca ca CA CA CA o-.
ι/Ί cu 00
(373 K)· 8.72 (d,1H); 8.00 (d, IHj/fWÎlffiW-3^ 7 42 (in,9H)· 7.38 (dd,2H); 7.28 (ddjH); 5 15 (dt, 1H); 2.66 (dd,2H); 1.94 (ddq,2H)· 1.33 (m,2H)· 1.01 (t.3H); 0.56 (t,3H). (353 K). 8.95 (d, 1H); 7.96 (d.lH); 7.83 (dd.lH); 7 76 (d,lH); 7 71 (d,2H) 7.55 (d,2H); 7 45 (dd,2H); 7.39 (dd,2H); 7.30 (dd.lH); 5.10 (dt, 1H)' 2.92 (s,3H); 2.30 (s,3H); 1.88 (ddq,2H); 1.01 (t,3H). (353 K). 8.94 (d br 1H)· 7.96 (d, 1H); 7.81 (dd,lH); 7 76 (d.lH); 7.60-7 49 (m,4H); 7 45 (d,2H); 7 40 (dd,2H); 7.30 (dd,lH); 5 10 (dt, 1H); 2.30 (s,3H); 1 89 (ddq,2H); 1 01 (t,3H). 9 70 (d,IH) 8.24 (d,2H); 8.08 (s,lH); 8.05 (d.lH); 7 61 (d.lH) 7.58-7.35 (m,9H); 5.80 (d.lH); 3.89 (s,3H); 3.74 (s,3H). 9 80 (il,1H)· 8.18 (d.lH); 8.11 (d,IH)· 8.09 ($,1H); 7.90 (s,IH)· 7.87 (dd,lH);7.80 (dJH)· 7 77 (d,!H); 7.67 (dd.lHl; 7.54 (d,2H); 7 47 7.31 (m,5H)· 5.80 (dJH); 3.78 (s,3H). 9.32 (ABXY.1H); 8.22 (d,2H); 8.09 (d.lH); 7 78 (dd.JH); 7 77 (S,1H)· 7.64-7.52 (m,6H); 7.50-7.28 (m,9H); 5.53 (ABXY 1H); 3.20 (ΔΒΧ Y 1H) 3 16 (ΑβΧΥΙΗ).
408 (M+):379 289 274 246 i 537/539/541 (MH+) ' 1 459/461 (MH+) 426 (M+); 367 262; 234 436 (M+); 337 272, 244 ' 1 337 (M-C7H7)+ 232, 204 91
3250“1635 1550 3250'1650· 1540 3260‘1640· 1540 3200·1750· । 1665 1620· 1520 3200' 1750' 1660· 1590· 1550 1525 1500 3320’1635 1590·1530
Ca!c· C,82.32; H,6.91 N.6.86 Găsit C,82.02; H,6.95 N,6.90 Calc' C.58.02; H,4 12; N.5.20; Br,29.69 Găsit C.58.14; H,4.18, N.5.22; Br,29 44 ______ Calc. C,67.98; H,5.04; N.6.10; Br 17.39 .Găsit C,68.04; H.5.02; N.6.05, Br, 17.26 _________ Calc. C,73.22; H,5.20; N.6.57 GăsitC,73 41 H,5.39'N,6.61 Calc, c,74.30; H.4.62; N,6.42 Găsit C.74.28, H.4.61 N.6.41 Caic. C,84.08; H.5.65 N.6.54 Găsit C.84 13, H.5.65 N.6.51
O 41 42 43 *T 45
sr oo
<M _ un ——
5 [continuar î.IO(s.IH); H); 6,21 A^ A-* X X _ Ol 04 2 ·ο σ * -O X3. J) Ox 04 țt. Ol OO (ddJH); 7.56 5 13 (dtJH); 3.90 (t br,3H). OO Ύ xo m O Ox 8 (dd,lH); 7 7 .56 (s,3H). o oo C< Λ _ Ό tr x n. 5 = S· o- -o “ o -o - 80-7.38 80 (s br4H).
aiul Ch $ e r* Γ - 7o- x X oo X OO 04 <» X Ώ H7.I 0-2,
-ό £ x x ce X X Ai 3- X o~. η- °ί
• CM Ό « *T —« un 7 (dd.2: 46 (d,2 .52 (s,3 X S ~ ' o Xj Os O ' CM ^4 CM — 3 s oo o :'s) 98* Hi's)O 15 (d.l d.lH); 36 (m,: 18 (djl ;,3H); 3
OO χ oi x H); 7.9 5H); 7. ,1H)· 3 o -- o .. “X S C °ί σ o 2 o6 vi H); 8.1 ,9H); 3 1H); 8. 7.81 (d 7 46-7. 1H); 8. 3 79 (i
Ό * *O -O *· -o E p. Ό O ·© Ό — 52 xj o» °° •o E x ”1 E TD dd, 4)·' 4>; '(H ’PP
o — o -£D OO O X — — CM ··—'
cn ό QO *? O © . - , 1H); 8.07 ; 7.62 7.5 d.lH); 5.1 314). -O Ol ox o 2 X z Ol 04 04 o Ol o J oa r~. .. < oo ,—. vi Ox X *© o ,2H); 8.16 ); 7 60-7 , 1H); 8.47 7.96 (dd, ) 7.53 (d, ,3H). , 1 H); 8.45 !); 5 83 (d,
*T“ un *-*- —c ΟΦ — 4 (d 1H) 9 (d 0(1, sz ,E Ol r4 04 X. x O X Fi Hl‘ P)Z 3, ~ X « 04 X OO 0 (d lin
o n g CM c O? ce : S -- E ce ” oo S c- ” r<Λ Ό r Ξ
*“* C^· X»—' on *“ r·* cm O\ X—z os ·χ~_ζ \_z m O^ <3
Ox o rr o
O MD o •«R
CM CM CM CM CM
όί CM un 04 o ώ* o
cn MD C*'·- ce ce cn
e« 04 CM CM CM CM CM
XO ț^. vn __| cn ce OO
oo VD *χθ <n
cn cn ce m λ. cn CM
^*x +
4- + X + +
2 2 2 2 2 2 2
x-z
MD MD O CM <N
o Cx O\ o MM o 04
’n cn ce ’T ΤΓ
un o un o ό c vn cn o <=> ό* 0* o ό
un tt Ol O oi o tj- vn o VI ’TT CA un os
md un MD un MD un \O un xo $ r- un r- un
— W—Μ «M Ή* Γ*.
. -. λ * a . _ _ . a A * —
o o o ό ό O o o o vi O VI O O O O O O
o σχ o m m un Γ οχ σ\ vi οχ os xr m VI XO 04
cn un un 04 <41 cm un cm un C un 04 XO ui CM MD un
cn — — cn — ce **« ce —· *- MM cn « m — *-<
M> — O VI 04 -<± xo vs· cn un
00 Ch o o — O ox O QO CO O\ Os MD un
MD MD ț·*» e (*-. C' <d xd xo xo XQ xo XO
z‘ z* z z z z Z Z z z z z Z Z
- . — .A. . * . A A
o o -xr -e oo ce O 04 —h cn un un
CM A- MD vo cm ce ΈΤ ’TT vj un 04 04
'T țM 'T OO xo xo χ© xo un un vi ui Tt Țț un un
x 2 x 2 x x X X X X x* x X X X* X*
ce _ BA A Λ * *. . *. A «. ·
'T 04 oo ce ό Γ“* OO X© cm X© Ox
C\ IL W D( —< ©ș οχ χο o X© VI r* cn
o o OO OO CM — oo oo ? ? xq xo oo oo MD SO \6 sd
U U O O O u ω u O u O <J u u
o $ O (jj 4^ ω ω θ (Ă _y ω 12 m 12 ω
3S & _<□ JQJ ω o Ca Ga ro >αί (J CD CD XD O 0 ra icd ω cd 3 8 CU itD ω ω
MD 00 o. o ______. 04
'T 'i un un
co 03 Tabelul 5 [continuare] 11.68 (s br 1H); 9 71 (d,lH); 8.17 (d,lH); 7 99 (d.lH); 7.86 (s,lH); 7.66 (dd.lH); 7.58-7.35 (m.6H); 7.00 (s •(HC'S) UX !(HΓΡ) Si S s) U'9 Όίδ'-Η 9.82 (dJH); 8.28 (s,lH); 8.19 (d.lH); 8.14 (d, 1H); 8.10 (d.lH); 8.00 (d.lH); 7.88 (dd.lH); 7 73 (dd,IH); 7.53 (d.2H); 7 47 7.36 (m,3H); 5.80 (d.lH); 3.78 (s,3H). | 9.20 (d.lH); 8.31 (d,2H); 8.27 (d.lH); 8.16 (s,lH); 8.14 (d.lH) 7.85 (dd, 1H); 7.68 (dd.iH); 7.62 7-46 (m,4H); 7.32 7.23 (m,3H); 5.69 (dt.lH); 3.08-2.85 (m.2H); 2.64- ’(ΗΙ'ω) 96ΊΌΓ2 KHI'w) ZS'Z ; 8.02 H); '1 (m,2H), 1 48-1.27 (m,4H); 0.9 (l,3H). 9 74 (d.lH); 8.20 (d,2H); 8.18 (d. 1H) 8.12 (d.lH); 8.08
9 12 (d.lH)’ 8.30 (d,2H); 8.14 (d,lH); 8.07 (s,lH) (d.lH), 7.82 (dd.lH); 7.64-7.52 (m,4H); 7 46 (d,2 7.39 (dd,2H); 7.28 (dd.lH); 5.13 (dt.lH); 1 96-17 (s,lH), 7.82 (dd.lH>; 7.64 (dd,lH); 7.54 (d,2H)· 7 | 7.36 (m.5H); 5.8 (d, 1H); 3.79 (s,3H)· 2.40 (s,3H).
385 (M+); 221 193 344 (M-C00C1 h)+ 239-211 365 (MH)4-* 394 (M+); 337 232; 204 410 (M+); 351 246, 218 203
3250; 1678; 1755 1585- 1640; 1545 1640; O i 1752; ; 1590·
LO ω 3410; 1740· 1600 •οοεε 1645 1530 3240; 1590; o 1590; 3300; 1642: 1530
G* o 10.81 TT O ©o cn o ©x χς V) X© O vn O ,6.82 Mb
Z z Ox z 2 c 4 j Z co «Λ z 04 v> Z z \b Ό Z o 2
VȚ M3 LC} *n
z <w vo X &\ cn X o <n X oo ΤΓ X ό\ X cn X 0 CM X 0. CM 5.08; H X eÎ
U CJ vi Ό u in MD U oc u oo o 00 o oo o O
Calc. ω itD ω Calc. feî Φ îtD ID ί Calc. Găsit c (t C Găsit Calc. in CD •XI
»/“) 1 a XO xn in
ϊ Ol 3 c 43 C O CM O oo O .- X — 7? <N o 1H); 7 70 7 45H)... ..... H); 8.07 )· 7.46H); 3.75 IH); 7.93 d,2H); H); 2.00- H); 8.06 ; 7.53 I.3H)· H): 7.88 l);7 42 ,2H);
Tabelul 5 [c 14(d,IH) 8.07(5,11 T52 (m,4H); 7 46 (d 5f14(dt,lH)' 1.98-1 0.86 (t br,3H). C's) ZFZ ΧΗΠ) 86' i(HVPP) OS tXHl'P ’PP) fr8'6 '(Hl*p) 01 — x © -£ CM ^3 ΧΓ S o g 3 oo * 2 2 x ST £ •—d «**· ~ -o* X s *·< _ * c? o T3 qq Ό ’ . Ό CM « C Ox C mm —' O O OO -- A — r? cm X Îo ® -O E <M . · cn <N C? 2 Ml l - CM 14 (d,2H): 8.14 (d,1! d.lH): 7.60 (ddJH) 6.94 (d,2H); 5 80 (d 09 (d,lH); 8.06 (s,l dd,IH); 7 62 (dd.ll· 7 10 (d,2H)· 6.13 (s
τ X ~ i o X Γ- ~ Aî © E X — OO o CA - 04 . X0 *λ Vi O x r-+ i 3 X ~ Ct § © 00 CM ·a ό φ S st ^- 3 X ~ V> -1 £j ^4 S X o St 3=2 CM - MȘ • Ό - * oo Ai oo X f- --ST â 3 C m O X m « G ~ Λί «> X g ηχ - x t n 3X « r- - c-Ș c-s
00 oo (d,lH); 8.2 -1); 7.82 (dd (dd,2H);7. H)· 1.30-1.; <M <Λ « ~ Ώ AS MS ÎC -Ț- r2 X — VL Ώ. 3 £ M ΓΜ Ό «5 3 ST -“S *W-' -o ^z E >; X *t* 2 Ș N °O X M 5 £ — ST 3 c Vi t— _ X X-. — (s.lH); 9 7 H); 8.01 (s, 2H)‘7 46-7 (s,3H). « 3^ m J—, V» Tf ·X r- X X 3 X 04
OO OO CM O “ ΓΊ ci ” < 7 © — ms <n O — * Vi O —, - cm
C4 . en r- ό <-n c- . © m CD - 04 O C7x · 3 ț-~- O“ · Γ''·
3 Ό - E ca ' o- © 3 v> + * «5 O\ O- ' CĂ S r2 — O\ <D ΟΊ O 3 3 -s
o OO
o 04 ’rr
â\ ol CM Ol
V <M OO ΑΓ XO 32 48 v>
tJ- + 04 CM 04 04 04
0\ ΟΊ —-j
O MS — -*r Vi OO
X 04 ci ca C4 ΟΊ ΓΊ
- * .* V
o + + Ch -|- + 4-
o i S (M S 7Î (M (M s
oi o- eî cn C3 o \o cm cn 92 CM 40
r~. cm cm co
O o <A* m o o ό « o o O o o vî o
g MS © <n o rr v ο Γ? <n gt^
ό <n ϋ Ό Vi Vi Ό W» X. io m O* Vi
<*1 m —
* “ * ™ *
f'x. ό θ o O CM O O «S o O © o o o O vi
CD so Os **r O Ch o <n ΟΊ O\ o v) -<r V» Vi
C4 ΙΓ) <c ΤΓ O v» η Ό vi 04 Vi v~i r- ms cn ms
cn — ~ © -— —· m —1 — m —< m — « Oi
CM CA CM O. r* oo CA CA Vi MD V>
rr m O0 r- *n τ ·—»< O* t*· rn cn
MD 'O ms MS MS MS O- O* MS MS MS
Z Z z z z z z z z z* z* z*
— . A * o • * *
CA Vi o o o © Ό CC ffî — 00 CA
© -q- CM CM «—< Φ-Η OO O\ V) «1
Γ** θ'- vi vi vi vi SO MS ’T rf -T -cf
X x X X X X x‘ X X X X* X*
_ -Λ- “ - A Λ *· * «A *
cî Os OO — 04 OX 04 Ό O MS © rs
Vi Vi O CM CM OO MS C- 00 oo O\
ci cm MS MD Ch CM CM CM 04 oi O ©
oo oo υ o U U ci o OO oo O O o u o ω
Calc. Găsit Calc.b Găsit Calc. Găsit Gale. Găsit Calc. Găsit Calc. Găsit
OO OS 04 m
Vi MS MS MS <D
ο m __________________ Tabelul 5 [continuare] 9.01 (s br 1H); 8.34 (dd,2H); 8.15 (s,lH)' 8.13 (d.lH); 8.01 (dJH): 7.81 (dd,lH); 7.66-7.52 (m,6H);7.39 j (dd,2H); 7.25 (dd.lH). 9.20 (d.lH); 8.29 (dd,2H); 8.14 (d, 1H); 8.06 (s,lH); 8.03 (dJH); 7.81 (ddJH); 7.64-7.50 (m,4H); 7.34 (d,2H); 7 19 (d,2H); 5.00 (dtJH)· 2.30 (s,3H); 1 93-1 73 (m,2H); (HC‘î)86 0 11.20 (s br 1H); 9.65 (d, 1 H); 8.05 (dJH); 7.93 (d, 1H); 7 78 (8,1 H); 7 70(ddJH);7.67 (m.lH); 7.55-7.34 (m,6H); 6.87 (mJH); 6.80 (mJH); 6.77 (d,IH)‘ 3.75 '(HC s) 9 70 (d. 1H); 8.55 (dJH)· 8.30 (ddJH); 8.22 (dJH); 8.21 (s.l H) 8.17 (d.lH); 7.86 (ddJH); 7.84 (d.lH); 7 70 (dd.lH) 7.54 (dd,2H)· 7 47 7.36 (m,3H); 5 78 (d.lH); 3.74 (s,3H). 9 18 (d br 1H); 8.35 (d,2H); 8.20 (sJH); 8.13 (dJH); 8.07 (dJH); 7.81 (ddJH); 7.63-7.51 (m,4H);7 44 (d,2H); 7.38 (dd,2H); 7.28 (dd 1H); 5.08 (dl br 1H); 2.89 WWlWP) 9.20 (d,lH); 7.87 (m.lH); 7 70 (d.2H)· 7.59-7.26 (m.l IH); 5.08 (dt,lH); 4.80 (s br 2H); 2.81 (dq,2H), 0.95 (t,3H)._______________________________________________ 1
5 Ο & 366 (M+); 351 248: 232,204 380 (M+); 351 232; 204 385 (M+); 326, 221 193 464 (M+); 405 300' 272; 237 338 337 255 233,232; o CM 381 (M+ ); 352;247 OO CM CM
cn CD 3220·1640‘ 1590·1545 3320* 1640* 1590'1530 3360· 3240; 1750·1630; 1600· 1560 3200· 1755 ! 1635 1590; VȚ Cî 3300·1635 1590;1530' 1495 770 3490;3380' 3260' 1630· o o
C,81.94 H,6.05 N.7.64 Găsit C,82.02; H,6.07‘ N.7.60 Calc- -C,82.07 H.6.36; N.7.36 Găsit C,82.15 H.6.36; N,7 41 Catc- C,71.68, H,4.97 N.10.90 Găsit C,70.42; H.4.99- N, 10.56 Calc. C,64.53, H,3.9O; N,6.02, CI,15.24 Găsit C,64.59' H.3.95 N.5.94 CI, 15.03 Caic, c,78.71 H,6.08; N,11.01 Găsit C,78.45 H,6.10; N, 10.96
•*r MD MD xo MD oo MD Ό
OJ «n
SO e*4 OS
§ OS O OO o OO
£ O .* ΓΓ OO .* X oo c-'i C*~l
[cont -7.35 ,3H). 70-7.3 ,3H). &1H>; 7 7.36 02 (S.1H): 6 (d,2! 95-1 7 X -O ~f 5 e X t< 4D
U) JP “ O· m-*· — ei - Os - c4 r·
/n/. e- oo . os H); .99 O CÂ CC ;4 - :(i L'( 0’8 O C'· . oo Λΐ Λ. X
Tabe x ® d br 1 1H); 0 ,1H); m,4H H)‘ 2. ii’ip) H/UJ :(ΗΓ x Sr 3 - E 3 E •o o o
n - Ό — »—· Ό -rr *o -n m
θ’ vi Ό OO x-, ț< O + <t 00 X X X X S- (d,lH);7.85 ( ,1H); 1.81 (dq (d,2H); 8.14( IH>; 7.64-7.51 ,1H); 4.90 (dd. H);0.80 (d,3H (d,2H)' 8.14( 1H); 7.63-7.51 4 (ddJH); 5.1 H). ·“· MM 2 X x 71 T - ΛΤ -o . •o «r· Λ x X -r X (M <X °° X 3 ? CM X țvj Ό -4- -- 5 X X
o —-* Mm*· O t3 DO VS _- ό m 2’33 O - 04 rn <n Ό - oo S ' O - cm m “ oo OO Ό “ CM T3, -Q OO ~ '—'
56 * o x 1H); ); 5.0 1 ί 2 . . Λ1 Λ OO X S S u- cm o , Λ, OO X «- S § ·- rX o X 00 2C γ~- vn
T2 X ' Ol S X χ X 2e3£ s i? ΖΞ- x 3 X x
tn e xr X X —; X oo cm -d- X oo cm V} . c*s
<Ώ £ έ S· -o Ξ E ri E el - en c Ό * E e- -σ _ T3 E
OS V—' OS Os O- Os r*' m_. Os Mm*' M*
-^· <N
_ o rj O o ΓΊ
•a KM S o tM e4 Γ4
260 115/4 P li (' 60 250 232, 232, 250;
TT Xj co -S _ '<TÎ
Tf· —* h 8 Έ 5 es iiî
<τί V «ί 8 β O OO 4/446 (M+ 0/312: 203 1 (MH)+ imoniu a M)/acctoni clucnt, soi 6 (M+); 3 6(M+ )3 en + -n
ΰί o <**> χτ oi 44 31 00 e c cd m cu E țj SO SO XT
o o so sn o o o
xy c*s rs e*i 7Γ cn
Ό sO so *n so m so
*aM KM wM mM —-1
_ λ Λ. * A. & & * . *
0 O O un O O Ή O o o o O O O
<*Ί νη ’T *=r TT <*> TT Γ4 CTv OO os QQ v~) vn
CD <n m cn «n Ol so vs cn v> cm un CM SO VJ
<n —* m —< <7*1 —* —« cn ~ cn **· cn < —*
so en •^r •'f ’Tf a\ ό σ\
os os ch m cn cn so <n SO Vj Γ·’ C··
SO SO MD MD O* Γ' Γ'·'· c** MZ> MD
Z* z z z z* z' Z* Z z* z* z‘ z*
Λ Λ» * * *
* • \O SO in CM un Oî CM ch
<N ei O· OO eD m o oo o o SO «Ί
rr o X X °i rf X g X X 2 9‘H 9‘H H,6 H,5 9‘H 9‘H x' X
. . OO Λ OO o —“ OO —— Os O OO O eî T* o* t* m £O .07 .00; tT <rî OS ΓΊ oo Os O v> oo CN
ei ei — O\ K-. eî CM CM
MD MD OO OO 00 Γ' oo oo C' t~-
o 0 u o cd u CD CD CD CD CD' CD*
. 40 Aî ω (0 ’ttJ □ — râ 2? ale. ăsit laic, lăsit ale. asrt 6 55 ra >(D
CD CD ω $ ω cd u o ω cd Q CD
70 72 i 74 1 75 __—
fe O\ CM
elul 5 [conținu 7 75 (dd.lH); 7.5 ); 5.74 (d.lH); 10H). X O> S X 3 7,87 (dd.lH): 48 (m,4H);7 44- ,3H); 7.61 7 42 06 (dt.lH); 1.82 ; 8.08 (dd. 1H): ;75 (d.lH); 3.75 8,12 (s.lH)î 7.64 ):3.77 (s,3H). ; 7.88 (dd.IH); 7 74 (d.lH), 7.f ); 6.78 (d.lH);
-Q £ - x E i z — — c O S 04 .15 (m, 8 (m,81 X ’n X ± oo - un - Ό ’ <Z> E ·© * - =* ± x «J *T- , X en x ~ S -O ·*- X cn •o -o E
un *7 op <o 'χ_> o- E rf *-* <n
o m o O Γ- X r- O X >-« 1^-· θ' — cn
O ,7 O en * —' X · O oo un un OO f· C
94 H); 8.11 (d.lH); 7. 7.50 (d,2H); 7 47 ‘ H)‘2.90 (U,1H);2. 11)-,8.37 (s.lH);8.: 7.69 (dd.lH); 7.63 H). H); 8.24 (d.lH); 8. H); 7 76-7.62 (m,3 3H); 5.80 (d.lH); 2 H); 9 11 (d.lH): 8. 7.38 (dd,2H)‘ 7.28 )· 0.97 (t,3H). 1H); 8.24 (dd,2H); 0 (m,7H); 7 46-7.3 IH); 9.68 (S,1H); 8. 10H); 7 18 (d.lH); JH); 8.25 (d.lH); 1H); 7 78 (s,lH); 7 ; 7.51 (d,2H); 7 44· >H). ........
31 ·2 “ X cn S ·£ Έ· λ; X «. X r4 . un Ό ' 1 1 T S ·έ Ό T CC 00
o r- ’T O oc S * ° s C\ un Ό 04 - TT
vo r* Ό ț< σ> 3 oi c- r- cn cn r- r- £ E S Os s—' w CA Γ· xo m o\ X oo ό r4— r- <n
oi
o O θ O o u~) g
in oi QO _ o o C. S Ό $ ΓΛ O 04 CM m >5 3
RO 1144 402(M+);23 431 (MH+) 43KMH+); T! ammomu ac M)/acetonitril· eluent; sours^ 382 (M+);35 247 219 455 (MH)+ • X S m ’T 464 (M+);4C 272;237
jir -
u-1 rt cn m o ό un o o o o o O un
''T en o xo un O un v© O\
Ό Un r— xo un r- xo un Γ- \O cn Ό un r- un
m “· · cn ·“* ——
O k/r rn O un ό ό o ό un un O »O1 O O *o. O O u-1 O
rp\ xO oo Ox XO C4 <M c*n cn χο τ o τ xf m
CO rsl xrt> un CM Ό un țn xo *o Οι Γ- Ό <n c— Ό <m o un
CD m — m *- *— cn — — cn — *—* cn *- —1 — — m
XO o Os Os 50 54 O Γόη un <M m cm .16 .17 CM O O <D
χ© x© χό x© x© X© t* t—- \o xp XO XO x©
zi zi zi z Z Z* zi z z z* z' z z* z*
— o Un Un un un T Tt rr CM *<T TT .80; .82; 00 QO OO QO ©X O 00 o o XO Ot Os
sc χό Tf Tf un un -q- «n cn cn
X X X X X* X X X X x’ X* X* X* X
O eî ΓΊ c?x — XD OO 0x o xo cr\ un un \O Cs cn en o OO CM rn *un
σ< σ\ od od cm cn
e* t**· UP xO χο xo r**· c~~ r— i~— ξ-fc. ț-- XO XO
ΰ“ΰ ϋ ω o ω o u o o o u o o
Calc. Găsit Calc. Găsit Calc. i Găsit Calc. Găsit Calc. Găsit Calc. Găsrt Calc. Găsit
oc Ox O CM
Γ* oo oo OG
0) (H LL φ 00
ο ω i | ·%
got 2 ο Γμ
ω E ω φ 4-9
ω c O r~ O E Eco ο σ ο φ ο.
> CU ο
η W (n CU ο.
Z) CU 4J CL ο
ω Q- S D -2 φ Ν
£□ § Φ ω 3 Φ
h jj xi l£ — cu ( Ώ CU X ω
fe Εΐ i ij _£Σ ω
E fe£ C X
fe ω o y E.^i Z ω ω -2 E ° n z > ο Ν σ φ CD ο ω ω φ Ε φ C
? 1 σ
o ω φ □
E33 □ σ σ ω
E o 0 Ν X
E E φ ΓΤ C φ
in E E Σ1Ο CD ω’ φ φ ω CD
ω
E— cu co ω
O E xilic si 1 7 ja 0 91 ml si 1 3 ml ( oi 4-9 CL CU O c ω ω Ε 3 Ο § C ξ|8 § ν co - οο
o o ω Φ ου
-P Eroi ο. φ
ș .c L_ ''J (“ (U O £ O CU ,O sf (D CD E Έ φ £_ ω Ε CU ο ο. φ > ω 2 ω m 03 Ș φ φ 'ω
o 5 ω .pj ω φ ω « φ
c 5 C Q —, Z ω (U £_ φ ω 11
'c cZ o = CU El c — £ ro φ o ω E Ζ! CU Cφ CX Ε ω φ φ L. Φ Τ3 τΤ (D □ □ L w rr» ο -υ
φ V ω Φ φ S.E
Λ i . .Qț ω tj DJ fe ro CU CU Φ ω φ 4J φ 2 ο ϋ
•O -o O Φ y 4-9 σι ω 1 2 ω -ί=
c cu ω .c Φ cu o φ φ Ε φ φ ω q=
^S. '£ o •e GJ CJ § Μ U) n E m £ 3,3 ° O O -g E ω 3 E d o □ -fe E Kr t CD CU ,Cd LL O ω φ 4-9 ο CU φ L. Φ CJ ω Φ ώ Ο α Τ Φ X Ε ΙΌ φ Ρ φ ’S-iL fe § ω φ ω fe ο g η .2
cui s 4-9 ω CD-L ν
Έ.^ o-F 01 E -A.N E cu § CDITJ ^iSecMoj ! Φ Ε CU ω σ φ X φ φ ω φ φ ζ _țφ σ X φ φ Ζ)
c CD D . C- φ
— σ Ώ L.
4-3 _ O CU JZ
NI Ό CU CU C CU φ ω
CQ CD Tabelul 5 [continuare] « X 7.30 (d,2H); 6.80 (d,2H); 5.61 (d, 1H); 3.71 (s,3H). ); 8.02 1H). 9 80 (s,1H); 9 11 (d,lH); 8.00-7.94 (m,3H); 7.61 7 42 (m,8H)· 7.38 (dd.2H); 7.28 (dd, IH); 5 06 (dt.lH); 1.82 (ddq,2H)· 0.97 (l,3H). _________________________________ 9.80 (s 1H);9 11 (d.lH); 8.00-7.94 (m,3H); 7.61 7 42 (m,8H) 7.38 (dd,2H); 7.28 (dd, IH); 5.06 (dt, 1H); 1.82 (ddq,2H) 0.97 (t,3H). 89 (d br 1H); 9 15 (d,tH), 9.30 (d,2H); 9 18 (dd, 2H); 8.06 (s.lH); 7.80 (l, 1H); 7 70-7.20 (m. 9H); 5.30 (dl,ίH>· 2.75 (dd. 1H); 2.45 (dd.lH)·, 2.70 (s,6H). 9 40 (d, 1H); 8.26 (d,2H); 8.22 (d.lH)· 8.12 (d, 1H); 8.05 -- X
(s.lH); 7.81 (dd.lH); 7.62 (dd,IH); 7.59-7 49 (m,5H) O Cx ei X cn o c cn X T3 ΜΊ vO X cn E cn m
9.62 (d 1H); 8.28 (d,2H); 8.22 (d.lH); 8.16 (d,lH) (s,lH)‘ 7.86 (dd.lH)* 7.68 (ddJH) 7.61 7.51 (m.· 9 79 (d, 1H); 8.30 (dd,2H)‘, 8.15 (s.lH); 8.12 (d,lH (d,1H); 7.81 (dd,lH); 7.63-7.26 (m,14H); 6.52 (d,
9.85 (s, 1H); 9.63 (d br 1H); 7.97 (m,3H); 7. 7.62 7.34 (m,10H); 5.75 (d,lH); 3.76 (s,3Hj
Μ ο 412 (M+); 353 232,204 m'm lîî'·( 382 (M+); 264 247 219 382 (M+); 264 247 219 i 412 (M+ );353,248, 219 395 (M+); 232; 204 409 (M+); 337 232; 204
LO CD 3180:1750; 9fr9l 0991 1610;1535 1510 3210;1640; 1590' 1525 3370·1625, 1525 3270; 1650* ! 1630; 1570; 1535 3360;1735 1625; 1530 3320; 1640; 1590; 1525 770 3280;1660· 1635 1590
Ca'c. r.Afi «o- H.4.72: N.6.24· CI,7.90 Găsit C,66.53 H,4 74 N.6.10; CC G Calc, n fn H 5.35. N.6.76 «-> o c~~ X V X c- r oc Γ G 5 CD Calc, C.78.51 H.5.80:N7.33 1 Găsit C'7849' H'5·84 N·7·26 Calc. C.78.51 H,5.80; N,7.33 Găsit C,78.55 H,5.84;N7.30 i —_____——— Calc- C 72.80: H.4.89· N.6.79 cn AO AC Z OO QO X cs *— o i G 4J cn > CD CD Calc, c,78.96; H,6.37 N 10.62 Găsit C,78.63; Η,6.39· N,10.65 Calc. C,76.26; H.5.66; N 10.26 Găsit C,75.74; H,5.66, N, 10.06
OQ •a (X m □o Ό OO ' oo } oo oo
ω CD _____________________________Tabelul Fi (rnntmi iacei 9 40 (d.lH); 8.31 (d,2H); 8,16 (s,IH)' 8.15 (d.lH); 8,12 (d,!H); 7.81 (dd,lH); 7 78 (s br.lH); 7.64-7.50 (m,6H); 7 41 7,30 (m,3H); 7.23 (s brtlH)‘ 5 71 ___________ 9 48 (d,lH); 8.27 (d,2H); 8.23 (d, 1H)' 8.12 (<1,1H); 8.06 (s,lH); 8.02 (dd, 1H); 7.63 (dd,1H); 7.60-7.50 (m,5H); 7 45-7.33 (m,3H); 5.92 (d,lH); 3.82 3 71 (m.lH); 3.53- 3,26 (m,2H); 3.16-3.08 (m,lH); 1.98-1.68 (m,4H). 9.64 (d, 1H); 8.28 (d,2H); 8.22 (d.IH); 8.16 (d,lH)· 8.13 (s,lH)· 7.84 (dd,lH); 7.66 (dd 1H); 7.62 7.51 (m,5H); 7 46-7.34 (m.3H)· 5 70 (d 1H).
Μ V) O & 381 (M+ );337 232:204 436 (MH+); TSP ammoniu. acetat (0.1 M)/acetoniLnl 60 40 ca, eluent; sours% 250° C 382 (M+):337 204 V surse 50°C
CD 3360;3270; 1680;1650' 1600 3220;1660; 1620; 1590 1740'1670; 1 IAU 1Α1Π- o ie Xe gaz, 8 Ke
Galc- C,75.57' H.5.02; N 11.02 Găsit C,75.23; H,5 12, N,10.88 Ca!c· C,77.22; H,5.79· N,9 65 Găsit C,76.91 H.5.87 N.9.56 pa|c C,68.82; H,4.57 N,6.69' CI,8.46 Găs!tC,68.42; H,4.60; N,6.56, ri « 90 dei, FAB POS, trigliceral matrit
12 Ca CM CA «
RO 114445 B
100 pentru a da O 9 g de produs brut care se recristalizează de 3 ori cu iPrO2/ to luen pentru a da O 5 g din compusul din titlu
ΟρκΗηαΟΙΝρΟβ
P T = 170 172 C
G M = 430 90
Analiză elementară Calculat C 69 72 H 4 45 N 6 50
Găsit C 69 82 H 4 47 N 6 48
IR (KBr) 3280 1740 1670 1635 1590 1530 cm1
300 MHz RMN (DM80 ds) δ 9 71(d 1 Η) 8 32 (d 2H) 8 21 (d 1H) 8 13 (d 1H) 8 13 (s 1H) 7 85 [dd 1H) 7 67 (dd 1H) 7 63 (d 2H] 7 53 (dd 2H) 7 46 7 38 (m 3H) 5 79 (d 1H) 3 74 (s 3H)
MS (El sursă 200 C 70 eV 200 μΑ) 430 (M+ ) 371 266 238 203
Exemplul 94 15
[FI] N [a [metoxicarbonil] 4 me toxibenzil] 2 fenilchinolin 4 carboxamidă
Se dizolvă O 62 g (1 5 mmol) de (R)-N-[a-(metoxicarbonil}4 hidroxibenzil] 2 fenilchinolin-4 carboxamidă (compusul 20 Exemplului 83) în 30 ml de acetonă anhidră și 2 ml DMF anhidru se adaugă O 14 g (O 75 mmol) de KaC03 și ames tecul de reacție se agită 30 minute Se adaugă O 093 ml (1 5 mmol) de iodură 25 de metil la temperatura camerei și amestecul de reacție se încălzește la
C timp de 4 ore Se adaugă din nou O 104 g (0 75 mmol) de KaC03 și O 093 ml (1 5 mmol) de iodură de metil și amestecul se refluxează timp de 6 ore suplimentar
Amestecul se evaporă in vacuum la sec se dizolvă în EtOAc și se spală cu H20 Stratul organic uscat pe NaaS04 se evaporă in vacuum la sec Reziduul se recristalizează din Eta0 ^26^22^2^4 P T = 160 162 C GM =426 48
Analiză elementară Calculat C 73 22 H 5 20 N6 27
Găsit C 73 01 H 5 20 N6 48
IR (KBr) 3210 1750 1635 1625 1590 1530 1515 cm1 300 MHz 1H RMN (DMSQ dB] 9 65[d 1H) 8 28 (d 2H) 8 21 (d 1H) 8 14(d
1H) 8 10 (s 1H) 7 84 (dd 1H) 7 67 (dd1H)
61 7 49 (m 3H) 7 44 (d 2H) 6 98 (d 2H) 4 70 (d 1H) 3 79 (s 3H) 3 76 (s 3H)
MS (El sursă 200 C 70 eV 200 μΑ) 426 (M+ ) 367 232 204
Exemplul 95 40
Clorhidrat de [R S] N [oi-(metoxi carbonil] a-[metil]benzil] N metil 2 fenil chinolin-4 carboxamidă
Se dizolvă O 50 g (1 3 mmol] de
[R S) N [a (metoxicarbonil) benzii] 2 fenil 45 chinolin-4-carboxamidă (compus Exemplu 4) sub atmosferă de azot în 10 ml DMF anhidru Soluția se răcește O C și se adaugă O 052 g (1 3 mmol) de NaH (60%] după 20 minute la O C tem 50 peratura se ridică la temperatura ca merei și se adaugă O 09 ml (1 4 mmol] de Mei Amestecul de reacție se agită peste noapte la temperatura camerei apoi se repetă procedura adăugând suplimentar O 052 g [1 3 mmol) de NaH (60%) și O 1 ml (1 6 mmol) de Mei
După 6 ore la temperatura ca merei se adaugă 10 ml de soluție sa turată de NH4CI și amestecul de reacție se evaporă in vacuum la sec Reziduul se dizolvat în CHaCla și se spală cu apă se separă stratul organic se usucă pe Na2804 și se evaporă in vacuum la sec Uleiul rezidual se supune la flash cro matogralfie pe silica gel 230 400 mesh eluând cu un amestec de hexan/ acetat de etil 3 2 care conține O 5% NH4OH concentrat pentru a da O 18 g
RO 114445 B
101
102 de produs brut care se dizolvă în Et20 și se tratează cu HCI/EtO pentru a da O 15 g din compusul din titlu C27H24N203 HCI P T = 172 174 C G M = 460 96
IR (KBr) 1745 1640 1610 cm1 MS (El sursă 200 C 70 eV 200 //A) 424[M+ ) 365 204
Exemplul 96
[RS] N [a-(metHcarbonil]benzil]-2 fenilchinolin-4 carboxamidă
Se dizolvă O 27 ml (3 1 mmol) clorură de oxatil sub atmosferă de azot în 2 3 ml de CH2CI2
Soluția se răcește la 55 C și se adaugă în porțiuni O 22 ml [3 1 mmol) DMSO dizolvați în O 7 ml CH2Cl2 anhidru menținând temperatura sub 50 0 Amestecul de reacție se agită 7 minute 20 la 55 C apoi se adaugă □ 97 g (2 5 mmol) de (R S)-N-[a 1 -(hidroxietil)benzil] 2 fenilchinolin-4 carboxamidă (compus Exemplul 17) dizolvate în 25 ml CH2CI2 anhidru ținând temperatura între 50 și 25
C
După 30 minute la 55 0 se adaugă 1 9 ml [13 6 mmol) de TEA fără depășirea a -40 0 apoi amestecul de 5 reacție se lasă să atingă temperatura camerei și se agită pentru încă 15 minute
Reacția se stopează cu 5 ml de H20 și se extrage cu CH2CI2 stratul or 10 ganic se spală cu H20 acid citric 20% soluție saturată de NaHC03 și saramură stratul organic se separă se usucă pe l\la2S04 și se evaporă in vacuum la sec
Uleiul rezidual se supune la flash 15 cromatografie pe silicagel 230 400 mesh eluând cu un amestec de hexan/ acetat de etil 70 30 care conține O 5% NH4OH concentrat pentru a da O 64 g dintr un produs brut care se triturează cu i Pr2O/i PrOH 2 1 se filtrează se spală și se usucă pentru a da O 5 g din compusul din titlu
C25H2DN202
PT =160 161 0
G M = 360 45
Analiză elementară Calculat Găsit
IR (KBr) 3265 1725 1660
300 MHz 1H RMN (DMSO dB)
C 78 93 H 5 30 N 7 36
C 79 01 H 5 31 N 7 27
640 1 592 cm 1
60(d 1H) 8 29 (d 2H) 8 17 (d 1H) 8 14 [d 1H) 8 12 (s 1H) 7 81 (dd 1H) 7 65 (dd 1H) 7 61 7 51 (m 5H) 7 48 7 36 [m 3H) 2 19 (s 3H)
MS [El sursă 200 0 70 eV 200 μΑ) 380 (M+ ) 337 232 204
Exemplul 97 3.j (R S] N [a [2 hidroxietiljbenzil] 2 fenilchinolin 4 carboxamidă
Se dizolvă O 7 g [1 7 mmol) de (R S) N [a (metoxicarbonil metil)benzil] 2 fenilchinolin-4 carboxamidă (compus 4 0 Exemplul 15) sub atmosferă de azot în 50 ml de t-BuOH și 2 ml de MeOH În 15 minute la soluție fierbând se adaugă 60 mg (1 6 mmol) de NaBH4 Amestecul de reacție se refluxează 6 ore se satură 45 cu 5 ml de soluție saturată de NH4CI și apoi se evaporă in vacuum la sec
Reziduul se dizolvă în CH2CI2 și se spală cu saramură stratul organic se separă se usucă pe Na2S04 și se evaporă in vacuum la sec
Produsul brut se supune la flash cromatografie pe silica gel 230 400 mesh eluând cu Et2O conținând O 5% NH40H concentrat și apoi se cristali zează din i PrOH pentru a da O 19 g din compusul din titlu Ο25Η22Ν2Ο2 PT = 167 169 0 G M = 382 47
Analiză elementară Calculat C 78 52 H 5 80 N 7 32
Găsit C 78 49 H 5 79 N 7 29 IR (KBr) 3360 1650 1592 cm1
RO 114445 B
103
104
300 MHz 1H RMN (DMSO d6) 9 30(d IH) 8 31 (d 2H) 8 13 (d 1H) 8 10 (s
1H) 8 03 (d 1H) 7 81 [dd 1H) 7 64 7 51 (m 4H) 7 46 [d 2H) 7 39 (dd 2H] 7 29 [dd 1H] 5 30 (dt 1H) 4 61 (t 1H] 3 61 3 41 [m 2H) 2 11 1 86 (m 2H)
MS (El sursă 200 C 70 eV 200 μΑ) 382 [M+ ) 337 232 204
Exemplul 98 10
Clorhidrat de (S) N-(a-etilbenzil) 3 (2 dimetilaminoetoxi] 2 fenilchinolin 4 carboxamidă
O 62 g (1 6 mmol) de (S)-N (a etil benzii) 3 hidroxi 2 fenilchinolin 4 car 15 boamidă (compus al Exemplului 85) se dizolvă în 30 ml de DMF anhidru Se adaugă O 58 g (4 O mmol) de clorhidrat de dimetilaminoetilclorură și O 56 g (4 O mmol) de K2C03 și amestecul de reacție 20 se refluxează pentru 20 ore Se filtrează K2C03 și amestecul se evaporă in vacuum la sec se dizolvă Tn AcOEt și se spală cu Ηξ0 și cu 20% acid citric Stra tul apos se alcalinizează cu NaOH2N și 25 se extrage cu EtOAc stratul organic se spală cu saramură se separă se usucă pe Na2S04 și se evaporă in vacuum la sec Reziduul se supune flash cromato grafiei pe silica gel de 230 400 mesh eluând cu CH2CI2/MeOH 98 2 conținând O 4% de NH40H și apoi cu CH2CI2/ MeOH 86 10 conținând O 6% NH40H pentru a da 85 mg de produs brut care se dizolvă în EtOAc și se tratează cu HCI/Et2O pentru a obține 75 mg de compus din titlu ^29^31^3)2 HCI
P T = 70 C dec
GM =490 05
IR [ulei] 3600 3100 1650 1550 cm1
300 MHz 1H RMN [DMSO d8] 10 28(sbr 1H] 9 50 (d 1H] 8 10 [d 1H) 7 96 (dd 2H) 7 78 (m 1H) 7 67 7 61 [m 2H) 7 61 7 51 [m 3H) 7 49 7 39 (m 4H) 7 33 [dd 1H] 5 08 (dt 1H) 3 90 (t 2H) 2 96 (dt 2H) 2 49 (s 6H] 1 85 (m 2H) O 79 (t 3H]
MS (FAC POS tioglicerol matrice Xe gaz 8 Kev sursă 50 C] 454 (MH+ )
Exemplul 99 35 (S]4\l-{a-etilbenzil) 3 acetilamino 2 fenilchinolin-4 carboxamidă
O 40 g (1 05 mmol) de (SO N (a etilbenzil) 3 amino 2 fenilchinolin 4 carboxamidă (compus din Exemplul 69) 40 se încălzesc în 25 ml de anhidridă ace tică la 705 C pentru 1 oră și apoi la 100 C pentru încă 3 ore
Amestecul de reacție se evaporă apoi in vacuum la sec iar reziduul se 4 5 dizolvă în EtOAc soluția se spală cu apă soluție saturată de NaHC03 saramura se usucă pe Na2S04 și se evaporă in vacuum la sec
Produsul brut (O 39 g] se purifică prin flash cromatografie pe coloană de silica gel eluând cu un amestec de hexan/Et0Ac/NH40H conc 70 30 O 5 respectiv pentru a obține O 2 g dintr un compus pur care se recristalizează din acetonă pentru a da O 12 g din compusul din titlu C-'27H25N302 P T = 268 269 C G M = 423 52
Analiză elementară Calculat Găsit
I R [KBr] 3230 1670 1640
300 MHz Ή RMN (DMSO d6]
C 76 57 H 5 95 N9 92
C 76 38 H 5 98 N9 90
1555 1525 cm1
65(s 1H) 9 05 [d 1H) 8 10 (d 1H) 7 80[t
1H) 7 70 7 50 (m 4H) 7 45 7 20 (m 8H) 58 (dt 1H] 1 85 (m 2H] 1 60 (s 3H) O 97 (t 3H]
MS (El sursă 200 C 70 eV 200 μΑ) 423 (M+) 381 334 289 261 247 218
RO 114445 B
105
106
Exemplul 100
Clorhidrat de ( ) [S] N-(a-etilbenzil) 3 [3 dimetilaminopropoxi] 2 fenilchinolin 4 carboxamidă
2 g (3 1 mmol) de ()[SJ-N-(a-etil 5 benzii) 3 hidroxi 2 fenilchinolin 4 carboxamidă (compus din Exemplul 85) se dizolvă în 15 ml de THF anhidru g (8 2 mmol) de 3 dimetilaminopropilclorură este dizolvat în 10 10 ml de EtPO 1 3 g (9 4 mmol) de K2C03 pentru 30 minute și apoi se re fluxează pentru 2 ore
Suplimentar O 77 g (6 3 mmol) 1 O g (8 2 mmol) O 6 g (4 9 mmol) și 15 adițional O 6 g (4 9 mmol) de 3 dimetil aminopropilclorură dizolvat fiecare în 10 ml de Et2O și ceva Kl s a adăugat la fiecare 12 ore și reacția se refluxează
Se filtrează KPCO3 și amestecul se 2 0 evaporă in vacuum la sec se dizolvă în EtOAc și se spală cu H20 și cu acid citric 20% Stratul apos se alcalinizează cu NaOH 2N și se extrage cu EtOAc stratul organic se spală cu saramură se se pară se usucă pe Na2S04 și se evaporă in vacuum la sec
Reziduul se supune flash croma tografiei pe silica gel de 230 400 mesh eluând cu CH2CI/MeOH 95 5 conținând O 5% NH40H conc Pentru a da O 9 g dintr un produs brut care se dizolvă în EtOAc și se tratează cu HCI/Et20 pentru a obține O 62 g de compus din titlu C3nHnoN30p HCI PT = 108 0 dec G M = 504 08 [a]D 20 = 16 O (0 = O 5 MeOH)
I R (KBr] 3400 3080 1655 1545 cm1
300 MHz ηΗ RMN (DMSO d6) 10 55(s br 1H) 9 35 (d 1H) 8 09 (d 1H) 7 92 (dd 2H) 7 76 (ddd 1H) 7 65 7 51 (m 5H) 7 48 7 40 (m 4H) 7 31 (dd 1H) 5 10 [dt 1H) 3 72 3 62 (m 2H) 2 75 2 60 (m 2H) 2 58 (d 3H] 2 56 (d 3H) 1 90 1 67(m 4H) 1 00 (t 3H)
MS (El sursă 180 0 70 V 200 mA) 467 (M+ ) 466 395 58
Exemplul 101 30
Clorhidrat: de( )-(S] N-(a-etilbenzil] 3 [2 [1 ftaloiljetoxi] 2 fenilchinolin 4 carboxamidă
9 g [5 O mmol) de [) (S) N (a etilbenzil) 3 hidroxi 2 fenilchinolin 4 35 carboxamidă (compus din Exemplul 85) se dizolvă în 20 ml de THF anhidru
8 g (14 9 mmol) de 2 ftalimi doetilbromură dizolvată în 15 ml de THF 2 0 g (14 5 mmol) de K2C03 și 4 0 O 25 g Kl se adaugă și amestecul de reacție se agită la temperatura camerei pentru 2 5 ore și apoi se refluxează pentru 2 ore
9 g (7 4 mmol) de 2-ftalimi 45 doetilbromură și ceva Kl se adaugă și reacția se refluxează pentru încă 3 5 ore
Se adaugă din nou 0 5 g (2 0 mmol) de 2 ftalimidoetiibromură și ceva 50
Kl iar amestecul se refluxează pentru 5 ore
Se filtrează K2C03 iar amestecul se evaporă in vacuum la sec se dizolvă în 0Ηξ0Ι2 și se spală cu H20 Stratul organic se usucă pe Na2S04 și se eva poră in vacuum la sec Reziduul se su pune flash cromatografiei pe silica gel 230-400 mesh eluând cu hexan/EtOAc 80 20 conținând O 5% de NH40H conc și apoi hexan/EtOAc 60 40 conținând 0 5% NH40H pentru a obține 2 6 g dintr un produs purificat care se triturează cu iPr20 pentru a da 2 5 g produs titlu ^35^29^3^4 PT = 172 175 C G M = 555 64 [α]0 ΞΟ = 1 6 3 (0 = O 5 MeOH) IR (KBr) 3280 3060 2960 1780 1715 1660 1530 cm1
RO 114445 B
107
108
300 MHz 1H RMN (DMSO dB) δ 9 27 (d 1H) 8 3 (d 1H) 7 92 7 84 [m 4H) 7 8 7 69 (m 3H) 7 60 7 53 (m 2H) 7 46 7 38 (m 4H) 7 27 [dd 1H) 7 13 7 04 (m 3H) 4 96 (dt 1H) 3 92 3 78 (m 2H) 3 72 3 55 (m 2H) 1 78 (dq 2H] O 93 (t 3H)
MS (El sursă 180 C 70 V 200 mA) 555 [M+ ] 526 421 174
Exemplul 102 10
Clorhidrat de [ ]-[S] N-(tz-etilbenzil) 3 (2 aminoetoxi] 2 fenil chinolin 4 carboxamidă
2 g (3 9 mmol) de clorhidrat de ()-(S)-N-(a-etilbenzil) 3 [2 (1 -ftaloil)etoxi] 2 15 fenilchinolin-4 carboxamidă (compus din Exemplul 101) se dizolvă în 150 ml de EtOH 96% și O 38 ml (7 8 mmol) de hidrat de hidrazină se adaugă la soluția fierbând care apoi se refluxează pentru 20 4 ore
Se adaugă încă 0 4 ml (8 2 mmol] O 2 (4 1 mmol) O 2 [4 1 mmol) O 4 ml (8 2 mmol) și O 4 ml (8 2 mmol] de hidrat de hidrazină la fiecare 12 ore 25 și amestecul de reacție se menține la reflux
Amestecul de reacție apoi se evaporă in vacuum la sec se dizolvă în ml H20 se răcește si se acidulează cu 10 ml de HCI concentrat
Amestecul se fierbe pentru 1 oră și se răcește se filtrează ftalhidrazida Stratul apos se spală cu EtOAc și apoi se face alcalin cu NaOH 2N și se evaporă in vacuum la sec
Reziduul se supune flash croma tografiei pe silica gel de 230 400 mesh eluând cu EtOAc/MeOH 96 4 conținând 1 2 % de NH4OH conc Pentru a obține un produs purificat care s a dizolvat în EtOAc și se tratează cu Hcl/Et20 pentru a da 1 2 g de compus din titlu C27H27N30a HCI P T = 119 C dec G M = 462 00 [«]D 30 = 19 4(c = O 5 MeQH) I R (KBr) 3400 3080 1640 1545 cm 1
300 MHz 1H RMN (DMSO dB) δ 9 45 (d 1H) 8 09 (d 1H) 8 00 (dd 1H) 7 94 [s br 3H] 7 76 (ddd 1H] 7 65 7 51 (m 4H) 7 48 7 40 (m 3H) 7 31 (dd 1H] 5 09 (dt 1H) 3 83 [t 2H] 2 72 (m 2H) 1 93 1 80 (m 2H) O 99 (t 3H]
MS (EAB POS matrice tioglicerol gaz Xe 8 ke V sursa 50°C) 426 (MH+)
Exemplul 103 35
Clorhidrat de [+}-(S] N-(a-etilbenzil] 3 [2-{1 pirolidinil] etoxi]-2 fenilchinolin 4 carboxamidă
O g (5 2 mmol) de ( 9) (S) N (a etilbenzil) 3 hidroxi 2 fenilchinolin 4 40 carboxamidă [compus din Exemplul 85) se dizolvă în 25 ml de THF anhidru
Se adaugă 1 O g (7 5 mmol) de 2 pirolidinoetilclorură și 2 2 g (15 9 mmol) de KgCOg iar amestecul de reacție 45 se agită la temperatura camerei pentru 30 minute și apoi se refluxează se adaugă 1 1 g (8 2 mmol) de 2 pirolidi noetilclorură la soluția fierbând care se refluxează peste noapte 50
Se filtrează K2CO3 iar amestecul se evaporă in vacuum la sec se dizolvă în EtOAc și se spală cu H20 și acid citric 20% Stratul apos se face alcalin cu NaOH 2N și se extrage cu EtOAc stratul organic se spală cu saramură se separă se usucă pe Na2S04 și se eva poră in vacuum la sec
Reziduul se supune flash croma tografiei pe silica gel 230 400 mesh eluând cu CH2CI2/MeOH 97 3 conținând O 5% NH4OH conc Pentru a da 1 8 g dintr un produs purificat care se dizolvă în EtOAc și se tratează cu HCI/Et2O pentru a da 2 O g de compus din titlu QaiHaaNgOg HCI P T = 110 115 0 (dec ] G M =516 08 [a]D S0 = + 45(c = 05 MeQH) I R (KBr) 3400 3080 1655 1545cm1
RO 114445 B
109
110
300 MHz Ή RMN (DMSO dB) δ 10 50(s br 1H] 9 50 (d 1H) 8 10 (d 1H) 7 96 (dd 2H) 7 78 (ddd 1H) 7 68 7 30 (m 10H) 5 10 (dt 1H) 3 90 (m 2H) 3 20 [m 2H) 3 00 (m 2H] 2 65 (m 2H] 1 95 1 65 (m 6H) 1 94(t 3H)
MS (El sursă 180 0 70 V 200 mA) 479 (M+ ] 478 383 97 84
Exemplul 104 5
[] (S) N (a etilbenzil) 3 [dimetil aminoacetilamino) 9 fenilchinolin 4 carboxamidă
Se dizolvă 1 1 g (2 8 mmol) de (] (SJ-N (« etilbenzil] 3 amino 2 fenilchinolin 10 4 carboxamidă (compus din Exemplul 69] sub atmosferă de azot în 10 ml de toluen fierbinte O 96 g (5 6 mmol) de anhidridă cloracetică dizolvată în 5 ml toluen se picură iar soluția se refluxează 15 pentru 1 oră
Amestecul de reacție se evaporă in vacuum la sec se suspendă în 10 ml CHgCIg și se picură în 5 ml de Me2NH 28% EtOH răcit pe gheață 20
Soluția se agită la temperatura camerei peste noapte apoi se adaugă 1 5 ml de Me2NH 28%/EtOH iar ames tecul de reacție se încălzește la 60 0 într un aparat Parr Amestecul se eva poră in vacuum la sec se dizolvă Γη acid citric 20% și se spală cu EtOAc Stratul apos se alcalinizează cu NaOH 2N și se extrage cu EtOAc stratul organic se spală cu saramură se separă se usucă pe Na2S04 și se evaporă in vacuum la sec pentru a da 1 4 g produs brut
Acest produs se triturează cu i Pr20 fierbinte pentru a da O 86 g produs titlu
C'2gH3ON40g
P T =189 191 C
G M = 466 59
[a]D 2° = 63 1 [C = O 5 MEOH)
IR (KBr) 3230 3180 1670 1630 1540 cm1
300 MHz 1H RMN (DMSO dB] δ 9 41 (s 1H) 8 97 (d 1H] 8 08 (d 1H) 7 81 (dd 1H) 7 70 7 59 [m 4H) 7 49 7 26 (m 8H) 5 00 (dt 1H) 2 55 [s 2H) 1 97 (s 3H) 1 90 1 65 (m 2H) O 93 (t 3H]
MS (El sursă 180 C 70 V 200 mA) 466(M+ ) 331 58
Exemplul 105 30
N (α a dimetilbenzil) 3 hidroxi 9 fenilchinolin 4 carboxamidă
Se dizolvă 2 O g (7 5 mmol) de acid 3 hidroxi 2 fenilchinolin-4 carboxilic sub atmosferă de azot în 70 ml de THF 35 anhidru și 30 ml de CH3CN
Se adaugă 1 02 g (7 5 mmol) de cumilamină și 1 12 g (8 3 mmol) de N hidroxibenzotriazol (HOBT] iar amestecul de reacție se răcește la 10 C 40
Se adaugă în porții mici 1 71 g (8 3 mmol) de DCC dizolvat în 20 ml de CH2CI2 și soluția se păstrează la 5 O C pentru 2 ore și apoi la temperatura camerei Diciclohexilureea precipitat se 45 filtrează iar soluția se evaporă in vacuum la sec Reziduul se dizolvă în CH2CI2 și se spală cu HgD soluție saturată NaHCD3 acid citric 5% soluție saturată NaHC03 și saramură Stratul organic se separă se usucă pe Na2S04 și se evaporă in vacuum la sec reziduul se dizolvă în 20 ml de CHgCI2 și se lasă peste noapte Se precipită ceva mai multă diciclo hexiluree și se filtrează Soluția se evaporă in vacuum la sec pentru a obține 1 4 g dintr un produs brut care se supune flash cromatografiei pe silica gel 230 400 mesh eluând inițial cu hexan/ EtOAc 9/1 și apoi hexan/EtOAc 8/2 pentru a obține O 4 g ale produsului puri ficat care se recristalizează de 2 ori din i PrOH pentru a obține O 15 g compus titlu
C2BH22N202
PT = 166 169 C (dec )
G M = 382 47
IR (ulei) 3200 1650 1580 1535 cm1
RO 114445 B
111
112
300 MHz 1H RMN (DMSO dB) δ 9 56 [s 1H) 8 92 (s br 1H) 8 00 7 94 (m 3H) 7 76 (d br 1H) 7 63 7 45 (m 7H) 7 36 [dd 2H) 7 24 (dd 1H) 1 72 (s 6H)
MS (El sursă 180 C 70 V 200 mA) 382 (M+ ) 264 247 219 119
Exemplul 106 5
N[aa dimetilbenzil] 3 amino 2 fenilchinolin 4 carboxamidă
Se dizolvă 2 O g [7 6 mmol) de acid 3 amino 2 fenilchinolin-4 carboxilic sub atmosferă de azot în 70 ml THF 10 anhidru și 30 ml de CH3CN
Se adaugă 1 02 g (7 6 mmol) de cumilamină și 1 12 g (8 3 mmol) de N hidroxibenzotriazol (HOBT) iar amestecul de reacție se răcește la 10 C 15
Se adaugă în picături 1 72 g [8 3 mmol) de DCC dizolvat în 20 ml de CHaCI2 iar soluția se păstrează la 5 O C pentru 2 ore și apoi la temperatura camerei peste noapte Diciclohexilureea 20 precipitată se filtrează iar soluția se eva poră in vacuum la sec Se dizolvă reziduul în CHaCla și se spală cu H20 acid citric 5% soluție saturată NaHCO3 și saramură 2 5
Stratul organic se separă se usucă pe Na2N04 și se evaporă in vacuum la sec reziduul se dizolvă în 20 ml de CH2CI2 și se lasă peste noapte Se precipită ceva mai multă diciclohexiluree și se filtrează
Soluția se evaporă in vacuum la sec pentru a obține 2 O g dintr un pro dus brut care se supune la flash cro matografie pe silica gel 230 400 mesh eluând cu hexan/EtOAc 6/4 conținând 1 % NH4DH conc pentru a da O 9 g produs purificat care se recristalizează din hexan/EtCAc 1/1 și apoi din i PrOH pentru a da O 45 g produs din titlu C25H23N3D P T = 166168 C G M =381 48
IR (ulei) 3460 3360 3220 1667 1605 1527 cm 1
300 MHz 1H RMN [DMSO de) δ 9 05 (s 1 H) 7 87 (dd 1H) 7 74 7 68 (m 3H] 7 60 7 42 (m 7H) 7 37 [dd 2H) 7 24 (dd 1H) 4 74 [s 2H) 1 71 (s 6H)
MS [El sursă 180 C 70 V 200 mA] 381 (M+ ) 263 263 119
Exemplul 107 35 ( ] (S) N (a etilbenzil) 5 metil 2 fenilchinolin 4 carboxamidă
Se dizolvă O 80 g [3 04 mmol] de acid 5 metil 2-fenilchinoli-4 carboxilic sub atmosferă de azot în 30 ml de THF 4 0 anhidru și 12 ml de CH3CN
Se adaugă O 43 g (3 20 mmol) de (S] () a etilbenzilamină și O 78 g [5 78 mmol] de N hidroxibenzotriazol [HQBT] și amestecul de reacție se 45 răcește la 10 C
Se păstrează la 5 OG pentru 2 ore și apoi la temperatura camerei peste noapte Diciclohexilureea precipitată se filtrează și soluția se evaporă in vacuum 50 la sec Se dizolvă reziduul în CH2CI2 și se spală cu H20 soluție saturată NaHCO acid citric 5% soluție saturată NaHC03 și saramură
Se prepară stratul organic se usucă pe Na2S04 și se evaporă in vacuum la sec reziduul se dizolvă în 10 ml de CH2CI2 și se lasă peste noapte Precipită ceva mai multă diciclohexiluree și se filtrează Soluția se evaporă in vacuum la sec pentru a obține 1 15 g de produs brut care se supune la flash cromatografie pe silica gel 230 400 mesh eluând cu hexan/EtOAc 6/2 conținând O 5% NH40H conc pentru a obține O 47 g produs purificat care se recristalizează fin i-Pr2O conținând câteva picături de EtOAc pentru a da O 36 g de compus din titlu ca o pudră albă C26H24N30 P T = 189 192 C G M = 380 49
[a]D® = + 4 5 [c = o 5 MeOH)
IR [KBr] 3280 3070 3020 1635
RO 114445 B
113 114
1545 cm1
300 MHz 1H RMN (DMSO d6) δ 9 20 (d 1h) 8 23 [d 2H) 7 93 (d 1H) 7 78 (s 1H) 7 207 70 [m 10H) 5 00 [dt 1H) 2 38 [s întins 3H) 1 70 1 90 [m 2H) O 95 (t 3H)
MS (El sursă 180 0 70 V 200 mA) 380[M+ ) 246 218
Exemplul 108 5 (R S] N [a-(1 hidroxietil]benzil] 3 metil 2 fenilchinolin 4 carboxamidă
Se prepară cum s a descris în Exemplul 1 plecând de la 11 08 g (39 33 mmol) de 3 metil 2-fenilchinoli-4 car 10 bonilclorură brută 4 87 g (32 20 mmol) de 1 fenil 2 hidroxipropilamină și 10 33 ml (74 14 mmol] de TEA în 150 ml a unui amestec 1 1 de CHPCIP si CHPCN
Clorhidratul de TEA precipitat se 15 filtrează și filtratul este concentrat in vacuum la sec reziduul se dizolvă în ΟΗξΟΙ2 (100 ml] și se spală cu o soluție saturată de NaHC03 acid citric 20% și saramură Soluția organică se usucă pe 2 0 Na2S04 și se evaporă in vacuum la sec pentru a obține 13 23 g dintr un ulei care se cristalizează din i Pr02 [100 ml) conținând 6 ml de i PrOH pentru a da 9 14 g compus din titlu ca un solid al 25 buriu C26H24N2O2 P T = 163 165 0 GM =396 49
IR [ulei] 3400 3260 1635 1580 30 cm1
Exemplul 109
[R S) N [oRmetilcarbonilJbenzil] 3 metil 2 fenilchinolin 4 carboxamidă
Se prepară cum s a descris în Exemplul 96 plecând de la 3 25 g (25 60 mmol) de clorură de oxalil 3 88 g (49 66 mmol) de DMSO 8 2 g (20 68 mmol) de (R S)-N-[cc-( 1 hidroxietiljbenzil] 3 metil 2 fenilchinolin 4 carboxamidă (compus din Exemplul 108] și 15 72 ml (112 76 mmol) de TEA în 230 ml de CH2CI2
Reacția se oprește cu 40 ml de H20 și stratul organic se separă și se spală cu acid citric 20% soluție saturată NaHCOg și saramură Soluția organică se usucă pe Na2S04 și se evaporă in vacuum la sec pentru a da 9 4 g corn pus din titlu ca un ulei Acest ulei re zidual se supune la flash cromatografie pe silica gel de 230 400 mesh eluând cu un amestec de hexan/acetat de etil 70 30 conținând 1 % NH4OH conc pntru a obține 7 7 g de produs purificat care se cristalizează dintr un amestec de EtDAc/hexan 1 3 respectiv pentru a da 6 O g compusul din titlu 02Βη ΗΞ2Ν20Ξ PT = 156 158 0 G M = 394 48
IR [ulei] 3270 3180 1735 1725 1660 1630 1527 1460 cm1
300 MHz 1H RMN [DMSO dB) δ 9 53 (d 1H) 8 01 (d 1H) 7 73 [dd 1H) 7 62
35 (m 12H) 5 97 ( 1H) 2 30 (s br 3H] 2 18 [s 3H)
MS [El sursă 180 0 70 V 200 mA) 394 (M+) 352 351 246 218 217
Exemplul 110 45
[R S) N [a (etii}4 piridilmetil] 2 fenilchinolin-4 carboxamidă
Se dizolvă 4 12 g (16 52 mmol) de acid 2-fenilchinolin-4 carboxilic sub atmosferă de azot în 40 ml de CH2CI2 și 50 30 ml de THF
Se adaugă 1 50 g (11 01 mmol) 1 (4 piridil) n propil amină și 2 23 g
[16 52 mmol) de N Ihidroxibenzotriazol (HOBT) și amestecul de reacție se răcește la O 0
Se adaugă în picătură 3 41 g (16 52 mmol] de DCC dizolvat în 26 ml de CH2Cla și soluția se păstrează la O C pentru 2 ore și apoi se agită la temperatura camerei pentru 36 ore
RO 114445 B
115
116
Diciclohexilureea precipitată se filtrează și soluția se evaporă in vacuum la sec Reziduul se dizolvă în 100 ml de CH2CI2 și se spală cuH^O K^C03 10% acid citric 5% și saramură Stratul or 5 ganic se separă se usucă pe NaaS04 și se evaporă in vacuum la sec reziduul se dizolvă în 30 ml de CH2CI2 și se lasă peste noapte Ceva mai multă diciclohe xiluree se precipită și se filtrează 10
Soluția se evaporă in vacuum la sec pentru a obține 3 5 g dintr un pro dus brut care se recristalizează de 3 ori din i PrOH pentru a da 0 91 g compus din titlu l->
C24H21N30 P T = 218219 C G M = 367 45 IR [KBr] 3260 3060 1648 1595 1545 1350 cm1 20
300 MHz 1H RMN [DMSO dB) δ MS (El sursă 180 C 70 V 200 ιτιΑ) 367(M+ J 338 232 204
Exemplul 111 (R S]-N-[a-(etil] 2 trinilmetil] 2 tenii 2 5 chinolin-4 carboxamidă
Se dizolvă 1 40 g (8 00 mmol) de clorhidrat de 1 (2 tienil) n propil amină și 2 45 ml (17 60 mmol) de TEA sub atmosferă de azot în 50 ml CH2Cla și 30 ml CH3CN
Se adaugă 2 O (8 00 mmol] de acid 2-fenilchinolin-4 carboxilic și 1 30 g (9 60 mmol) de N hidroxibenzotriazol [HOBT]
Se adaugă în picături 2 48 g [12 00 mmol) de DCC dizolvat în 30 ml de CH2CI2 și soluția se agită la tempe ratura camerei pentru 36 ore Se adaugă 50 mlde Hcl 10% și soluția se agită pentru încă 2 ore Diciclohexilureea se elimină prin filtrare și stratul organic se spală cu acid citric 10% și K2C03 10%
Stratul organic se separă se usucă pe l\la2S04 și se evaporă in vacuum la sec Produsul brut se supune la flash cromatografie pe silica gel 230 400 mesh eluând cu un amestec de hexan/Et0Ac/CH2CI2 80 15 O 5 pentru a da 2 O g de ulei galben care se crista lizează dintr-un amestec de toluen/hexan pentru a da O 9 g din compusul din titlu pur sub forma de cristale albe ^23^20^205 P T = 134 137 C G M = 372 49
IR (KBr) 3230 3060 1630 1590 1545 cm1
300 MHz 1H RMN (DMSO dB) δ 9 33 (d 1H) 8 30 (dd 2H) 8 15 [d 1H) 8 08 (s 1H] 7 84 (ddd 1H) 7 68 7 51 (m 4H) 7 44 (dd 1H) 7 11 (d 1H) 7 02 (dd 1H) 5 33 (dt 1H) 2 10 1 88 (m 2H) 1 05 (t 3H]
MS (El sursă 180 C 70 V 200 mA) 372 (M+ ) 343 232 204
Exemplul 112 40
Clorhidrat de [+)-(S}-N-{a-etilbenzil] 3 dimetilaminometil 2 fenilchinolin-4 carboxamidă
Se dizolvă 5 60 g (21 27 mmol] de acid 3 metil 2-fenilchinolin-4 carboxilic 45 în 100 ml de dicloretan
Se adaugă 7 60 g (42 50 mmol) de N bromsuccinimidă și O 52 g (2 00 mmol) de dibenzoiuperoxid și soluția se refluxează în timp de 24 de ore 50
Amestecul de reacție se evaporă in vacuum la sec se suspendă în IOD ml de Me2NH/EtOH 33% și se agită peste noapte la temperatura camerei
Soluția se evaporă in vacuum la sec se dizolvă în 50 ml de K2C03 20% și se evaporă din nou in vacuum la sec Se adaugă la reziduu 50 ml de apă și soluția acidulată cu HCI 37% se evaporă in vacuum la sec
Reziduul brut și 10 8 ml [77 20 mmol) de TEA se dizolvă în 50 ml de CH2CI2 50 ml THE și 100 ml CH3CN Se adaugă 3 00 g [22 20 mmol) de [S] () a etilbenzilamină O 78 g [5 78 mmol) de N hidroxibenzotriazol [HOBT) și 11 9 g [57 90 mmol) de DCC și soluția se eva poră la temperatura camerei peste noapte
RO 114445 B
117
Diciclohexilureea precipitată se fii trează și stratul organic s a evaporă in vacuum la sec
Reziduul uleios brun se dizolvă în
DO ml de CH2Cla și precipitatul se fii 5 trează Filtratul se extrage de 3 ori cu acid citric 40% Stratul apos alcalinizat cu K2C03 solid se extrage cu CH2CI2 soluția organică uscată pe NaaSD4 și eva porată in vacuum la sec a dat 10 g de 10 ulei brun
Produsul brut se supjne la flash cromatografie pe silica gel 230-400 mesh eluând cu un amestec de i Pr2O/ CH2CI2 9 1 pentru a da 2 5 g de solid 15 alb care se dizolvă în toluen și se lasă
118 peste noapte
Precipitatul DCU se filtrează și soluția tratată cu HCI etanolic se evaporă in vacuum la sec
Produsul brut se recristalizează dintr un amestec toluen/EtOH pentru a da O 7 g compus din titlu pur sub formă de cristale lipsite de culoare C2SHagN30 HCI P T = 164 167 C GM =460 02 [a]D 20 = +25 3 (c= 1 MeOH) IR (KBr) 3440 3150 3020 2560 2460 1650 1540 cm1
300 MHz 1H RMN [DMSO ds 353 K)
1H) 7 85 [dd δ 9 70 (s br 1H) 8 10 [d 1H) 7 80 [s br 1H) 7 70 7 10 [m 12H) 5 15 (dt 1H) 4 38 4 20 [m 2H) 2 30 (s 3HJ 2 22 [s BH) 2 10 1 82[m 2H) 1 00
[t 3H)
MS [El sursă 180 0 70 V 200 mA) 423[M+ ) 380 288
Exemplul 113 25 (S) N-fa-etilbenzil}-3 metil 7 metoxi 2 fenilchinolin 4carboxamidă
Se prepară cum este descris în Exemplul 1 plecând de la 1 27 g [4 09 mmol] de 3 metil 7 metoxi 2-fenil 30 chinolin-4 carbonilclorură O 55 g [4 09 mmol] de [S] [) a etilbenzilamină și 1 71 ml (12 27 mmol) de TEA în 24 ml de CH2CI2 și 1 ml DMF pentru a ajuta solu bilizarea Amestecul de reacție se agită 35 12 ore la temperatura camerei După ce a fost concentrat in vacuum la sec reziduul se dizolvă în CH2Cla (30 ml) și se spălă cu NaHCOg 10% acid citric 5% și saramaură Soluția organică se usucă pe 40 Na2SD4 și se evaporă in vacuo la sec pentru a obține 1 87 g de produs brut care se supune la flash cromatografie pe silicagel 230-400 mesh eluând cu un amestec de hexan/EtOAc 70 30 pentru 45 a permite O 350 g de ulei galben
G M = 410 51
I R (KBr) 3240 2965 2930 1635 1535 1220 cm1 50
Exemplul 114
[S]-N-(a-etilbenzil] 3 amino 5 metil 2 fenilchinolin 4 carboxamidă
Se dizolvă sub atmosferă de azot O 75 g (2 64 mmol) de acid 3 amino 5 metil 2 fenilchinolin^ carboxilic în 30 ml THF uscat și 10 ml CH3CN
Se adaugă O 38 g (2 83 mmol) de (S) (] cc etilbenzilamină și O 69 g [5 18 mmol) de N hidroxigenzotriazol (HOBT) și amestecul de reacție se ră ceste la 10 0
Se adaugă în picături 0 61 g (2 97 mmol) de DCC dizolvat în 5 ml de CHaCI2 și soluția se ține la 5 O C 2 ore se încălzește la 50 C 4 ore și apoi se lasă peste noapte la temperatura ca merei
Diciclohexilureea precipitată se fii trează și soluția se evaporă in vacuum la sec Reziduul se dizolvă în CHaCla și se spală cu H20 soluție saturată NaHC03 acid citric 5% soluție saturată NaHCD3 și saramură
Stratul organic se separă se usucă pe Na2S04 și se evaporă in
RO 114445 B
119
120 vacuum la sec reziduul se dizolvă în 10 ml CH2C!2 și se lasă peste noapte Se precipită ceva mai mult diciclohexiluree și se filtrează
Soluția se evaporă in vacuum la sec pentru a obține □ 86 g de produs care se supune la flash cromatografie pe silica gel 230-400 mesh eluând cu CH2CI2/Me0H/NH40H conc C26H25N30 G M = 395 50
IR (KBr) 3480 3390 3230 3020 1635 1615 1545 cm1
Exemplul 115
[S-]-N4<z-etilbenzil}-3 metoxi 5 metil 2 fenilchinolin 4 carboxamidă
Se dizolvă în atmosferă de azot 1 29 g (4 40 mmol) de acid 3 meroxi 5 metil 2-fenil chinolin^l carboxilic în 40 ml de THF anhidru și 20 ml CH3CN
Se adaugă O 63 g (4 62 mmol) de (SH )a-etilbenzilamină și 1 13 g (8 36 mmol) de N hidroxibenzotriazol [HOBT] și amestecul de reacție se răcește la 10 C
Se adaugă în picături 1 O g (4 84 mmol] de DCC dizolvat în 5 ml de CH2CI2 și soluția se păstrează la 5 O C 2 ore se încălzește la 50 0 pentru 4 ore și apoi se lasă la temperatura camerei peste noapte
Diciclohexilureea precipitată se filtrează și soluția se evaporă in vacuum la sec Reziduul se dizolvă în CH2CI2 și se spală cu H20 soluție saturată NaHC03 acid citric 5% soluție saturată NaHC03 și saramură
Stratul organic se separă se usucă pe Na2S04 și se evaporă in vacuum la sec reziduul se dizolvă în 20 ml de CH2CI2 și se lasă peste noapte Se precipită ceva mai multă diciclohexiluree și se filtrează Soluția se evaporă in vacuum la sec pentru a obține 2 45 g de produs brut care se supune la flash cromatografie pe silica gel 230-400 mesh eluând cu hexan/EtOAc 7 2 care conține O 5% NH40H conc pentru a da O 28 g de compus din titlu ca un ulei C27H26N202 P T = 189192 C
G M = 410 52
IR (KBr) 3270 3220 1635 1535 în scopul stabilirii caracteristicelor produselor conform invenției activitatea acestora ca liganzi NK3 este stabilită prin capacitatea lor de a inhiba legarea li ganzilor NK3 radiomarcați [125] [Me Phe ] NKB sau [3H] Senktidă la receptori NK3 de hamster și uman (Ranzetti et al 1991 Neuropeptide 18 biochem biophis Res Commun 198/3] E67 5K
Testele de legare utilizate permit determinarea concentrației necesare de produs individual pentru a reduce prin 50% legarea specifică [125] [Me Phe7] NKB sau [3H] Senktidă la receptori NK3 în condiții de echilibru (IC50) Testele de legare asigură pentru fiecare compus testat o valoare medie IC^ de 2 5 expe rimente separate realizate în duplicat sau triplicat Compușii cei mai potenți ai prezentei invenții prezintă valori ICg-, în intervalul 1 1000 nM în particular în membranele cortexului de hamster prin înlocuirea [3H] Senktidei compușii de la Exemplele 22 47 48 și 85 prezintă K.s (nM) de 5688120 și respectiv 4 8 (n = 3) Activitatea de antagonist NK3 a compușilor prezentei invenții este deter minată prin capacitatea lor de a inhiba contracția indusă senktidă a ileumului de hamster (Maggi et al 1990 Br J Pharmacol 101 996 1000) și muș chiului sfincterul ui irusului izolat de la iepure [Hali et al 1991 Eur J Pharmacol 199 9 14) și mobilizarea Ca mediată receptori NK3 la oameni (Mochizuki et al 1994 J biol Chem 269 9651 9658) Teste funcționale in vitro la hamster și iepure furnizează pen tru fiecare compus testat o valoare medie Κθ a 38 experimente spearate unde KB este concentrația de compus indiviudual necesară pentru a produce o deplasare spre dreapta de 2 ori în curba concentrație răspuns a senktidei Testul funcțional a receptorului uman permite determinarea concentrației de compus individual necesară pentru a reduce prin 50% (valori IC^J mobilizarea Ca indusă prin agonistul NKB în acest test corn pușii invenției de față se comportă ca antagoniști
RO 114445 B
122
121
Potențialul terapeutic al compușilor prezentei invenții în tratarea condițiilor se poate analiza folosind modele de boală la rozătoare θ
O... .N-C —Ar
Tabel 6 Date an lîtice ale comp șil Ex mpl'elor 93 115,
E Ar R Ri r2 1*3 r4 Π5 ? m l m 1 19 Pu i d Pi l 1D20
c 0 6
MeOH
91 Hi COOMe H 11 11 11 1 h(4 CI) (R S) C25HI9CIN2O3 170 172
94 11 (4 OM > COOM 11 H H II II (K) Ο261,22Ν2Ο4 160 162
95 111 COOMe Me Mc H H Pț (R S1 c27h24n2°3 hc:1
96 II COMc 11 II H H PI (RS) C2Sh20n2°2 160 161
97 lll CH2CH2OH H 11 H H Ph (R ?! c25ț,2îf*2°2 167 169
98 Ph Et H H H OCHjCHjNM 2 Ph (Ș) c29H3iN302 hci 70 d
99 Ph El H H H NHCOMe lll (Șl ?27d25(f3°2 268 269 714
100 Ph El H 11 H OCHjCHjCHjNM 2 PI (S) CjoH33n롔 HCi 108 d 160
101 Ph El H H 11 OCHjCHjph hallmld Ph (Ș) c35!h9N304 172 175 !63
101 11 ... El li H H OCH2CH2NH2 11 (S> C27H77N3O2 HCI 119 ti 19 4
103 PI El H H II qCHjClIjpl rțolldln Ih (S) CjiIIjjNjOj HCI 110 115 I 4 5
104 Pil Et H II H NHCOCH2NMC2 II (S) c29!!30n4°2 189 191 I 63 1
(05 Ph Me I Me H 11 OH Ih C2S!(22(42O2 166 169
106 11 j Me / M / H II \ NH2 / lh C25<«23N3O 166 168
Ph 1 Et 1 H 1 H 5 Me \ H / Ph (S) CîfiHîiNîO 189 192 ; 3.8
ioa Ph CH(OH)Mc H H H Me Ph (RȘ) ^261(24^292 r 163 165
109 11 COM 11 H 1 Me 111 (RS) ε26(,22Ν2θ2 156 158
no 4 Py Et H H H H Ph (11 S) ^24((21^30 218 219
111 1 Uilenil Et H H H 11 1 h (RS) CÎ3H20N2OS 134 137
III Ph El H 11 H Ih (Ș) CjgHțșHjO HCI 164 167 + 25 3
113 Ph Et 11 11 7 MeO Me PI (S) 927((26(4202 Ulei
114 Ph Et H H 5 Me NH2 Ph (Ș) CîîHmNiO 11 kt
115 Ph Et H a-ÎL J__5 Mc OMe____ Ph (S) CiîlbftNyOi

Claims (16)

  1. Revendicări
    1 Derivați de chinolină carac terizați prin aceea că sunt antagoniști ai receptorului NK3 se prezintă sub formă de compuși săruri sau solvați 4 0 utilizabili ca substanță terapeutic activă și au structura chimică corespunzătoare formulei generale (I)
    în care
    Ar este un fenil naftil sau o grupare 50 cicloalcdienil eventual substituiți sau o grupare heterociclică eventual substi tuită cu inel singular sau condensată având caracter aromatic conținând 5 până la 12 atomi în inel și cuprinzând până la 4 heteroatomi în inel sau în fiecare inel selectați dintre S □ N R este alchîlCq p, liniar sau ramificat cicloal chilCa.7 cicloalchilalchilC47 eventual sub stituit fenil sau fenil alchilC1B un inel he teroatomic de 5 membri eventual sub stituit cuprinzând până la 4 heteroatomi selectați dintre O și N hidroxialchil C16 aminoalchil C4 B alchilaminoalchil Cq B di alchilaminoalchil Cq^ acilaminoalchil Cq e alcoxialchil Cq 6 alchilcarbonil C4 B car boxi alcoxicarbonil C6 alcoxicarbonil alchil-Cw aminocarbonil alchilaminocar bonilC1 6 dialchilaminocarbonilC q & halogenalchilC1B sau este o grupare [CH2)P atunci când e ciclizată pe Ar în care p este 2 sau 3 Rq și R2 P°t
    RO 114445 B
    124
    123 aceiași sau diferiți și sunt în mod in dependent hidrogen sau alchilC4 B liniar sau ramificat sau împreună formează o grupare (CH2) în care n reprezintă 3 4 sau 5 ori Rq împreună cu R formează 5 o grupare -(CH2ț, în care q este 2 3 4 sau 5
    R3 și R4 pot fi aceiași sau diferiți sunt în mod independent hidrogen alchilCq 6 liniar sau ramificat alchenilC16 arii alcoxiC1B 10 hidroxi halogen nitro ciano carboxi carboxamido sulfonamido alcoxicarbonil c trifluormetil aciloxi ftalimido amino mono și di alchilammo C1B O (CH2) NT2 în care r este 2 3 sau 4 15 iar T este hidrogen sau alchil Cq 6 sau el formează cu azotul alăturat o grupare
    în care V si X/3 sunt în mod independent hidrogen sau oxigen și u este O 1 sau 2 -0(CH2) 0W2în care s este 2 3 sau 25 4 și W este hidrogen sau alchil C16 hidroxialchil aminoalchil mono sau di alchilaminoalchil acilamino alchilsulfonil amino aminoacilamino mono sau di al chilaminoacilamino cu până la 4 substi 30 tuienți R3 prezenți în nucleul chinolină sau R4 este o grupare (CH2)t când cicli zează pe R5 ca arii în care t este 1 2 sau 3
    R5 este alchilC1B ramificat sau liniar 35 cicloalchilC3 7 ici oalch ilalchilC4 7 eventual substituit arii sau o grupare heterociclică eventual susbstituita singulară sau condensată având caracter aromatic conținând de la 5 până la 12 40 atomi în inel și curpinzând până la 4 heteroatomi în fiecare inel selectați dintre S O N X este O S sau N C-N
  2. 2 Derivați conform revendicării 1 caracterizați prin aceea că Ar este 45 fenil eventual substituit prin alchilC1 B sau halogen tienil sau o grupare ciclo alcdienil C^7
  3. 3 Derivați conform revendicărilor
    1 sau 2 caracterizați prin aceea că R 50 este alchilC1B alcoxicarbonilC-i B alchil carbonilC-i B sau hidroxialchilC., B
  4. 4 Derivați conform oricăreia dintre revendicările 1 la 3 caracterizați prin aceea că Rq și R2 sunt fiecare hi drogen sau alchilC^ 6
  5. 5 Derivați conform oricăreia dintre revendicările 1 la 4 caracterizați prin aceea ca R3 este hidrogen halo gen alcoxiC-ι B sau alchilC Ί 6
  6. 6 Derivați conform oricăreia dintre revendicările 1 la 5 caracterizați prin aceea că R4 este hidrogen alchil Cq s alcoxi 0η 6 hidroxi amino halogen aminoalcoxi mono sau di alchilamino alcoxi mono sau di alchilaminoalchil ftaloilalcoxi mono sau di alchilamino acilamino sau acilamino
  7. 7 Derivați conform oricăreia dintre revendicările 1 la 6 caracterizați prin aceea că R._, este fenil tienil furii piril sau tiazolil
  8. 8 Derivați conform revendicării
    1 caracterizați prin aceea că Ar este fenil 2 clorfenil 2 tienil sau ciclohexa dienil
    R este metil etil n propil CDOMe sau COMe și R2 sunt fiecare hidrogen sau metil R3 este hidrogen metoxi sau hidroxi R4 este hidrogen metil etil metoxi hi droxi amino clor brom dimetilamino etoxi 2(1 ftaloiljetoxi aminoetoxi 2(1 pirolidinil)etoxi dimetilaminopropoxi di metilaminoacetilamino acetilamino sau dimetilaminometil
    R5 este fenil 2-tienil 2-furil 2 piril 2 tiazolil sau 3 tienil și
    X este oxigen
  9. 9 Derivați conform oricăreia din tre revendicările 1 la 7 caracterizați prin aceea că au structura chimică co respunzătoare formulei generale (la)
    în care R R2 R3 și R4 sunt definiți ca în formula (I) în oricare dintre revendicările 1 la 7 iar Y și Z care pot fi aceiași sau
    RO 114445 B
    125 diferiți sunt fiecare Ar așa cum acesta este definit în formula (I) în revendicările 1 sau 2
  10. 10 Derivați conform revendicării 9 caracterizați prin aceea că sunt stereoizomeri definiți prin formula gene
    în care R Ry R3 și R4 Y și Z au sem nificațiile din revendicarea 9 și în care radicalul R este orientat sub iar radicalul H este orientat deasupra față de planul =NC-Z
  11. 11 Derivați conform revendicării 1 caracterizați prin aceea că sunt selectați din grupul care constă din (R S) N (a metilbenzil) 2 fenilchinolin 4 carboxamidă (+) (S) N [a metilbenzil) 2 fenilchinolin-4 carboxamidă
    [ ](R)N (a metilbenzil) 2 fenilchinolin 4 carboxamidă (R S) N la (metoxicarbonil)benzil] 2 fenilchinolin-4 carboxamidă (+) (S) N la (metoxicarbonil)benzilj 2 fenilchinolin-4 carboxamidă ( ) (R) N la (metoxicarbonil)benzil] 2 fenilchinolin-4 carboxamidă (R S)-N-la-(metoxicarbonil)benzil]-7 metoxi 2 fenilchinolin-4 carboxamidă
    [R S)-N-la-(metoxicarbonil)benzil]-7 hidroxi
    metoxi 2-fenilchinolin-4 carboxamidă (R S) N la (metilaminocarbonil)benzil^2 fenilchinolin 4 carboxamidă (R S) N la (metoxicarbonil)benzil] 2 (2 tienil)chinolin-4 carboxamidă
    [R S) N [a (metoxicarbonil)benzil] 2 (2 furil)chinolin-4 carboxamidă (R S) N la (metoxicarbonil)benzil]-2 [4 piridil)chinolin-4 carboxamidă (R S)-N-la-(metoxicarbonil) 2-tienilmetil]-2 fenilchinolin-4 carboxamidă
    [R S) N la (metoxicarbonilmetil) benzilj-2 fenilchinolin-4 carboxamidă (HR) N-la (metoxicarbonil) 1 4 ciclohexa
    126 dienilmetil]-2-fenilchinolin 4 carboxamidă (R S) N la (1 hidroxietil) benzii] 2 fenil chinolin-4 carboxamidă singur diast (R S) N(a etilbenzil) 3 metoxi 2 fenil chinolin-4 carboxamidă (R S)-N[a-etilbenzil)-3n butii 2 fenilchinolin 4 carboxamidă (R S) N la (metoxicarbonil) benziljbenzo 1 3 cicloheptadienoll 2 bJchinolin 8 car boxamidă (R S) N(a etilbenzil) 3 hexil 2 fenilchinolin 4 carboxamidă ( HS)-N(a-etilbenzil) 3 metil 2 fenilchinolin 4 carboxamidă ( + ] (R) N(a etilbenzil) 3 metil 2 fenilchinplin-4· carboxamidă (R S) N [a (metoxicarbonil) benzii] 2 (2 metoxifenil}chinolin-4 carboxamidă (R S) N(a etilbenzil] 3 fenil 2 fenilchinolin 4 carboxamidă (R S) N la (metoxicarbonil) benzii] 2 (2 fluorfenillchinolin-4 carboxamidă (R S] N [a (etil] 3 4 diclorbenzil] 2fenil chinolin 4 carboxamidă (R S) N la [hidroximetif)benzil] 2fenil chinolin-4 carboxamidă (R S) N(a etilbenzil) 2 fenilchinolin 4 car boxamidă (R 8) N-la (metoxicarbonil) benzill-3 metil 2 fenilchinolin-4 carboxamidă
    [R S)-N(a-etilbenzil) 3 metil 2-fenilchinolin 4 carboxamidă (R S) N-la (metoxicarbonil) benzil]-7 cloro 2 fenilchinolin-4 carboxamidă (R S] N-[a (metoxicarbonil) benzil]-7 metil 2-fenilchinolin 4 carboxamidă
    [R S) N la (metoximetil] benzilj 2 fenilchinolin-4 carboxamidă (R S) N-la (metoxicarbonil) benzilJ-B cloro 2 fenilchinolin 4 carboxamidă (R S) N-la (metoxicarbonil) benzil]-3 etil 2 fenilchinolin-4 carboxamidă
    [R S) Ν[α n propilbenzil) 2 fenilchinolin 4 carboxamidă (R S)-N(a-etilbenzil) 3 etil 2 fenilchinolin 4 carboxamidă (R S) N[a etilbenzil) 3 ftalimido 2 fenil chinolin-4 carboxamidă (R S) N(a etilbenzil) 3 n propil 2 fenil chinolin-4 carboxamidă (HS)-N(a etilbenzil) 6 bromo 3 metil 2 (4 bromfenil)chinolin-4 carboxamidă
    RO 114445 B
    127 ( ] [S] N[a etilbenzil] 6 bromo 3 metil 2 fenilchinolin-4 carboxamidă (R S) N [a (metoxicarbonil) benzii] 6 metoxi 2-fenilchinolin-4 carboxamidă (R S) N [a (metoxicarbonil) benzill-2 [2 benzofuril)chinolin-4 carboxamidă
    [R S) N [(1 2 difenil)etil]-2 fenilchinolin-4 carboxamidă (R S) N (a trifluormetilbenzil) 2 fenilchi nolin-4 carboxamidă ( ) (S) N[a etilbenzil] 3 metoxi 2 fenilchi nolin-4 carboxamidă (HS)-N(a-etilbenzii] 3 etil 2-fenilchino!in-4 carboxamidă
    [R S)-N-la-(etil}4-clorbenzilJ-2-fenilchinolin 4 carboxamidă (R S) I\l4a (metoxicarbonil) benzilHM metil 2 fenilchinolin-4 carboxamidă (R S) N la (metoxicarbonil) benzii] 2 (3 tienil)chinolin-4 carboxamidă (R S] N [a (metoxicarbonil) benzii] 5 6 dihidrobenzolal-7 carboxamidă (R S] N la (metoxicarbonil) benzilj-2 (2 piril)chinplin-4 carboxamidă (R S) N [a (metoxicarbonil) benzii] 2 (2 tiazolil]chinolin-4 carboxamidă
    [R S) N (1 indanil) 2-fenilchinolin-4 carbo xamidă (R S) N (α n butilbenzil] 2 fenilchinolin-4 carboxamidă (R S) Ι\ΐΐα (metoxicarbonil) benzii] 2 (4 metilfenil)chinolin-4 carboxamidă (R S] N (a heptilbenzil] 2 fenilchinolin-4 carboxamidă (R S] N [a (metoxicarbonil) benzii] 2 [2 metilfenil)chinolin-4 carboxamidă (R S) N [a (metoxicarbonil) benzil]-2 (4 metoxifenil)chinolin-4 carboxamidă
    N [1 fenilciclopentil) 2 fenilchinolin-4 car boxamidă (R S] N la (metoxicarbonil) benzil]-2 (4 hidroxifenil)chinolin-4 carboxamidă (R S) N la [metoxicarbonil) benzilJ-2 (3 4 metilendioxifenil]chinolin-4 carboxamidă N (α a dimetibenzil] 2 fenilchinolin 4 carboxamidă
    [R S) N [« [etil] 4 metilbenzil] 2 fenilchi nolin-4 carboxamidă (R S) N [a (metoxicarbonil) benzil]-2 (3 piril]chinolin-4 carboxamidă (R S) N [a (metoxicarbonil) benzii (3 4 diclorfenil)chinolin-4 carboxamidă
    128
    (] [R] N [a (aminometil] benzilk? fenilchi nolin-4 carboxamidă
    [ )(S)N (a etilbenzil) 3 amino 2 fenil chinolin-4 carboxamidă
    ()-(S)-N-(a-etilbenzil)-3-cloro 2-fenilchinolin 4 carboxamidă
    () [S] N (a etilbenzil) 3 bromo 2 fenilchi nolin-4 carboxamidă
    [R S)-N-(a izo propilbenzil)-2-fenilchinolin 4 carboxamidă
    () (S) Μ (a etilbenzil] 2 fenilchinolin 4 car boxamidă
    [+]-(R)-N-(a-etilbenzil] 2-fenilchinolin 4 car boxamidă (R S)-N-la-(metoxicarbonil] benzil]-6 fluoro fenilchinolin 4 carboxamidă (R 8] N la [metoxicarbonil] benzilj-2 ciclo hexilchinolin-4 carboxamidă (R S) N la (metoxicarbonil] benzill-2 (3 clorfenil]chinolin-4 carboxamidă (R S] N [a (metoxicarbonil) benzii] 2 (2 clorfenil]chinolin 4 carboxamidă
    [R S] N [a etilbenzil] 3 hidroxi 2 fenilchi nolin-4 carboxamidă (R S) N la (metoxicarbonil) benzill-8 ace tiloxi 2-fenilchinolin 4 carboxamidă (R S) N la [metoxicarbonil) benzill 8 hi droxi 2 fenilchinolin-4 carboxamidă (R S] N [a (metoxicarbonil) benzill-2 [2 4 diclorfenil]chinolin-4 carboxamidă clorhidrat de () (R) N-la (metoxicarbonil) 4 hidroxibenzil] 2 fenilchinolin 4 carbo xamidă
    N difenilmetil 2 fenilchinolin 4 carboxa midă
    (] (S) N [a etilbenzil) 3 hidroxi 2 fenilchi nolin-4 carboxamidă (+] (R) N (a etilbenzil) 3 hidroxi 2 fenil chinolin-4 carboxamidă
    [ ) (R) N la [metoxicarbonil) benzii] 3 hi droxi 2-fenilchinolin 4 carboxamidă ( ) (R) N la [dimetilaminometil] benzii] 2 fenilchinolin-4 carboxamidă
    [R S) N-la (dimetilaminocarbonil]benzil^2 fenilchinolin-4 carboxamidă (R S) N la (aminocarbonil)benzil] 2 fenilchinolin 4 carboxamidă (R S) N [a (1 pirolidinilcarbonil)benzil] 2 fenilchinolin-4 carboxamidă clorhidrat de (] (R] N-la [carboxijbenzilk? fenilchinolin 4 carboxamidă (R 8) N [a -(metoxicarbonil] benzil]-2 (4
    RO 114445 B
    129 clorfenil]chinolin-4 carboxamidă (R]-N-[a-(metoxicarbonil)-4 metoxibenzilk? fenilchinolin-4 carboxamidă clorhidrat de (R S)-N-l«-(metoxicarbonil) a (metil)benzilj-N metil 2-fenilchinolin-4 car boxamidă (R S) N [a (metilcarbonil)benzil] 2 fenil chinolin-4 carboxamidă (R S) N [a (2 hidroxietil)benzil] 2 fenilchi nolin-4 carboxamidă clorhidrat de () (S) N (a etilbenzil] 3 [2 di metilaminoetoxi) 2 fenilchinolin 4 car boxamidă ( )(S) N (a etilbenzil) 3 acetilamino 2 fenilchinolin-4 carboxamidă clorhidrat de () (S) N [a etilbenzil) 3 [3 di metilaminopropoxi) 2 fenilchinolin 4 carboxamidă clorhidrat de () (S) N (a etilbenzil) 3 —I.2 (1 ftaIoiIJetoxi] 2 fenilchinolin 4 car boxamidă clorhidrat de [) (S) N (a etilbenzil) 3 (2 a minoetoxi) 2 fenîlchinolin-4 carboxamidă clorhidrat de (+US)-N-[a etilbenzil) 3-[2 (1 pirolidinil)etoxi] 2 fenilchinolin 4 carbo xamidă ( ] [S] M (a etilbenzil) 3 (dimetilamino acetilamino) 2 fenilchinolin 4 carboxa midă
    N (a a dimetibenzil] 3 hidroxi 2 fenilchi nolin-4 carboxamidă
    N (« « dimetibenzil) 3 amino 2-fenilchino lin-4 carboxamidă
    ()-(S}-N-(a-etilbenzil)-5 metil 2-fenilchinolin 4 carboxamidă (R S) N [a (1 hîdroxietil)benzil] 3 metil 2 fenilchinolin-4 carboxamidă (R SJ-N-laTmetoxicarbonillbenzilj-S metil 2 fenilchinolin-4 carboxamidă.
    (R S) N [a (etil)-4 piridilmetil]-2-fenilchino lin-4 carboxamidă (R S)-N-[a-țetil>2-tienilmetil]-2-fenilchinolin 4 carboxamidă clorhidrat de [+HS)-N-(a-etilbenzii] 3 dime tilaminometil 2 fenilchinolin 4 car boxamidă
    () (S] N (a etilbenzil) 3 metil 7 metoxi 2 fenilchinolin-4 carboxamidă
    [ ) [S] N (a etilbenzil) 3 amino 5 metil 2 fenilchinolin-4 carboxamidă
    () (S) N (a etilbenzil] 3 metoxi 5 metil 2 fenilchinolin-4 carboxamidă
    130
  12. 12 Procedeu de preparare a unui derivat de chinolină cu formula generală (I) sau un solvat sau o sare a acestuia caracterizat prin aceea că un compus cu formula generală (III)
    (in) în care R R-j R2șiArsuntR R. R2 și Ar așa cum s au definit pentru formula (I) sau o grupare sau atom convertibil la R R-i R2 și Ar se aduce în reacția cu un compus cu formula generală [II]
    (li) sau un derivat activ al acestuia în care R3 R4 R5șiXsuntR3 R4 R5șiXașa cum s au definit pentru formula (I) sau o grupare convertibilă la R3 R4 R5 și X pentru a forma un compus cu formula generală (Ic) la temperaturi cuprinse între 70 C și 50 C de preferință cu prinse între 10 C și 20 0 în solvenți aprotici și eventual în prezența unor baze organice sau anorganice sau eventual în prezența unor agenți de condensare
    și eventual după aceea realizarea unei sau mai multora din următoarele etape (a) când R Rq până la R5 Ar și X sunt alții decât R Rq până la R5 Ar și X transformarea oricăruia dintre R R Ί până la R5 Ar și X la R R-, până la R5 Ar și X pentru a obține un compus de formula (I) (b) când R R , până la R5 Ar și X sunt alții decât R Rn până la R5 Ar și X transformarea oricăruia dintre R R-, până la R5 Ar și X la alt R Rq până la R5 Ar și X pentru a obține un compus
    RO 114445 B
    131 de formula [I]
    [c] formarea unei sări și/sau a unui solvat al compusului obținut cu for mula generală [Ic]
  13. 13 Procedeu conform reven 5 dicării 12 caracterizat prin aceea că pentru prepararea unui produs cu for mula generală [I] derivatul activ al com pusului cu formula generală [II] este o halogenură acidă 10
  14. 14 Compoziție farmaceutică caracterizată prin aceea că este constituită din O 1 99% compus cu for mula generală [I] sau sare sau solvatul acestuia așa cum sa definit În oricare 15 dintre revendicările 1 la 11 și un pur tător acceptabil farmaceutic
  15. 15 Derivați conform revendi cărilor 1 la 11 caracterizați prin a ceea că compusul cu formula generală 20 [I] o sare sau un solvat al acestuia se utilizează în compoziții ale unor mijloace terapeutice fabricate pentru tratarea tul burărilor pulmonare respectiv astm boli pulmonare obstructive cronice 2 o hiperreactivitate a căilor aeriene tuse inflamație neurogenă și tulburări SNC repectiv Parkinson tulburări de depla sare anxietate psihoză tulburări con
    132 vulsive epilepsie tulburări renale incon tinență urinară inflamație oculară infla mâții dureroase tulburări de hrănire respectiv inhibarea înghițirii alimentelor rinită alergică tulburări neurodegene rative respectiv boala Alzheimer pso riazis boala Huntington depresie
  16. 16 Metodă pentru tratamentul și/sau profilaxia tulburărilor pulmonare respectiv astm boli pulmonare obstruc tive cronice hiperreactivitate a căilor aeriene tuse inflamație neurogenă și tulburări SNC repectiv Parkinson tul burări de deplasare anxietate psihoză tulburări convulsive epilepsie tulburări renale incontinență urinară inflamație oculară inflamații dureroase tulburări de hrănire respectiv inhibarea înghițirii alimentelor rinită alergică tulburări ne urodegenerative respectiv boala Alzheimer psoriazis boala Huntington depresie caracterizată prin aceea că constă în administrarea la un mamifer care necesită un astfel de tratament și/sau profilaxie a unei cantități eficiente a unui derivat cu formula generală [I] o dată sau de mai multe ori pe zi în doze totale zilnice de la 1 DO la 3000 mg
RO96-02234A 1994-05-27 1995-05-23 Derivaţi de chinolină antagonişti ai receptorului nk3 tachichinină,procedeu de preparare,compoziţii farmaceutice pe baza acestora şi metodă de tratament RO114445B1 (ro)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
IT94MI001099A ITMI941099A1 (it) 1994-05-27 1994-05-27 Derivati chinolinici
ITMI950494 IT1293558B1 (it) 1995-03-14 1995-03-14 Derivati chinolinici
PCT/EP1995/002000 WO1995032948A1 (en) 1994-05-27 1995-05-23 Quinoline derivatives as tachykinin nk3 receptor antagonists

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RO114445B1 true RO114445B1 (ro) 1999-04-30

Family

ID=26331143

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RO96-02234A RO114445B1 (ro) 1994-05-27 1995-05-23 Derivaţi de chinolină antagonişti ai receptorului nk3 tachichinină,procedeu de preparare,compoziţii farmaceutice pe baza acestora şi metodă de tratament

Country Status (34)

Country Link
US (5) US5811553A (ro)
EP (2) EP0940391B1 (ro)
JP (5) JP3664492B2 (ro)
KR (1) KR100316571B1 (ro)
CN (3) CN1092642C (ro)
AP (1) AP578A (ro)
AR (1) AR037069A2 (ro)
AT (2) ATE246677T1 (ro)
AU (1) AU699319B2 (ro)
BG (2) BG64004B1 (ro)
BR (1) BR9507788A (ro)
CA (1) CA2191352C (ro)
CZ (1) CZ291476B6 (ro)
DE (2) DE69531458T2 (ro)
DK (1) DK0804419T3 (ro)
DZ (1) DZ1889A1 (ro)
ES (2) ES2227769T3 (ro)
FI (2) FI115052B (ro)
HU (1) HU226535B1 (ro)
IL (1) IL113844A (ro)
MA (1) MA23560A1 (ro)
MX (1) MX9605903A (ro)
MY (1) MY129596A (ro)
NO (2) NO307783B1 (ro)
NZ (1) NZ287442A (ro)
OA (1) OA10592A (ro)
PL (2) PL186665B1 (ro)
PT (2) PT804419E (ro)
RO (1) RO114445B1 (ro)
SA (1) SA95160290B1 (ro)
SK (2) SK282721B6 (ro)
TW (2) TW427977B (ro)
UA (1) UA51623C2 (ro)
WO (1) WO1995032948A1 (ro)

Families Citing this family (95)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE69531458T2 (de) * 1994-05-27 2004-08-05 Glaxosmithkline S.P.A. Chinolinderivate als tachykinin nk3 rezeptor antagonisten
AU757836B2 (en) * 1995-11-24 2003-03-06 Smithkline Beecham Spa Quinoline derivatives
ATE289994T1 (de) * 1995-11-24 2005-03-15 Glaxosmithkline Spa Chinolin-derivate
AR004735A1 (es) * 1995-11-24 1999-03-10 Smithkline Beecham Spa Quinoleina 4-amido sustituida, un procedimiento para su preparacion, una composicion farmaceutica que los contiene y el uso de los mismos para lapreparacion de un medicamento.
GB9524137D0 (en) 1995-11-24 1996-01-24 Smithkline Beecham Spa Novel compounds
GB9524104D0 (en) * 1995-11-24 1996-01-24 Smithkline Beecham Spa Novel compounds
US6100267A (en) * 1997-03-14 2000-08-08 Smithkline Beecham Corporation Quinoline- and naphthalenecarboxamides, pharmaceutical compositions and methods of inhibiting calpain
US6077850A (en) * 1997-04-21 2000-06-20 G.D. Searle & Co. Substituted benzopyran analogs for the treatment of inflammation
CN1264378A (zh) * 1997-05-23 2000-08-23 史密丝克莱恩比彻姆股份公司 作为nk－2和nk－3受体拮抗剂的喹啉－4－甲酰胺衍生物
US20010012846A1 (en) * 1997-05-23 2001-08-09 Glardina Giuseppe Arnaldo Maria Quinoline-4-carboxamide derivatives as NK-2 and NK-3 receptor antagonists
EP1652840A3 (en) * 1997-09-17 2006-05-17 Smithkline Beecham Corporation (-)-(S)-N-(.alpha.-ethylbenzyl)-3-hydroxy-2-phenylquinoline-4-carboxamide
AP1201A (en) * 1997-09-17 2003-09-01 Smithkline Beecham Corp Method for the synthesis of quinoline derivatives.
US6083944A (en) * 1997-10-07 2000-07-04 Cephalon, Inc. Quinoline-containing α-ketoamide cysteine and serine protease inhibitors
JP2002530377A (ja) * 1998-11-20 2002-09-17 スミスクライン・ビーチャム・ソシエタ・ペル・アチオニ Ｎｋ−３およびｎｋ−２受容体アンタゴニストとしてのキノリン−４−カルボキシアミド誘導体
US6780875B2 (en) * 1998-11-20 2004-08-24 Smithkline Beecham S.P.A. Quinoline-4-carboxamide derivatives as NK-3 and NK-2 receptor antagonists
GB9825554D0 (en) * 1998-11-20 1999-01-13 Smithkline Beecham Spa Novel Compounds
DE60018707T2 (de) * 1999-01-25 2006-02-09 Smithkline Beecham Corp. Anti-androgene und verfahren zur behandlung von krankheiten
US7037922B1 (en) 2000-03-10 2006-05-02 Neurogen Corporation Aryl fused 2,4-disubstituted pyridines: NK3 receptor ligands
ATE247652T1 (de) 1999-03-29 2003-09-15 Neurogen Corp 4-substituierte chinolinderivate als nk-3 und/oder gaba(a) rezeptor liganden
WO2000064877A1 (en) 1999-04-26 2000-11-02 Neurogen Corporation 2-aminoquinolinecarboxamides: neurokinin receptor ligands
US6521618B2 (en) 2000-03-28 2003-02-18 Wyeth 3-cyanoquinolines, 3-cyano-1,6-naphthyridines, and 3-cyano-1,7-naphthyridines as protein kinase inhibitors
WO2002013825A1 (en) * 2000-08-11 2002-02-21 Smithkline Beecham P.L.C. Novel pharmaceutical use of quinnoline derivatives
GB0028964D0 (en) * 2000-11-28 2001-01-10 Smithkline Beecham Spa Novel compounds
US6540733B2 (en) * 2000-12-29 2003-04-01 Corazon Technologies, Inc. Proton generating catheters and methods for their use in enhancing fluid flow through a vascular site occupied by a calcified vascular occlusion
EP1385839B1 (en) * 2001-04-11 2006-02-22 GlaxoSmithKline S.p.A. 3-substituted quinoline-4-carboxamide derivatives as nk-3 and nk-2 receptor antagonists
US20040152727A1 (en) * 2001-05-18 2004-08-05 Hay Douglas William Pierre Novel use
EP1541149A1 (en) * 2002-06-26 2005-06-15 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. Phosphodiesterase inhibitor
GB0228287D0 (en) * 2002-12-04 2003-01-08 Smithkline Beecham Corp Chemical compounds
GB0228288D0 (en) * 2002-12-04 2003-01-08 Smithkline Beecham Corp Chemical compounds
RU2229475C1 (ru) * 2003-03-06 2004-05-27 ООО "Исследовательский институт химического разнообразия 6-сульфамоилхинолин-4-карбоновые кислоты, их производные и комбинаторная библиотека
GB0312609D0 (en) 2003-06-02 2003-07-09 Astrazeneca Ab Novel compounds
SE0302139D0 (sv) * 2003-07-28 2003-07-28 Astrazeneca Ab Novel compounds
NZ548013A (en) 2003-12-22 2009-04-30 Glaxo Group Ltd Immunoglobulins
KR100799802B1 (ko) 2004-02-04 2008-01-31 화이자 프로덕츠 인크. 치환된 퀴놀린 화합물
JP2007530591A (ja) * 2004-03-25 2007-11-01 スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション 双極性障害を治療するための、ｎｋ３アンタゴニストの使用
DE602005005033T2 (de) * 2004-03-30 2009-03-19 Smithkline Beecham Corp. Sprühgetrocknete pharmazeutische zusammensetzungen
CA2881078C (en) 2004-06-24 2018-10-02 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of atp-binding cassette transporters
US8354427B2 (en) * 2004-06-24 2013-01-15 Vertex Pharmaceutical Incorporated Modulators of ATP-binding cassette transporters
GB0417559D0 (en) * 2004-08-06 2004-09-08 Merck Sharp & Dohme Therapeutic compounds
GB0417560D0 (en) * 2004-08-06 2004-09-08 Merck Sharp & Dohme Therapeutic compounds
GB0425076D0 (en) * 2004-11-12 2004-12-15 Smithkline Beecham Corp Novel compounds
GB0425075D0 (en) * 2004-11-12 2004-12-15 Smithkline Beecham Corp Novel compounds
GB0425077D0 (en) * 2004-11-12 2004-12-15 Smithkline Beecham Corp Novel compounds
GB0428233D0 (en) * 2004-12-23 2005-01-26 Glaxo Group Ltd Compounds
CA2611060A1 (en) * 2005-06-03 2006-12-07 R. Thomas Simpson Quinoline derivatives as nk3 antagonists
WO2006137789A1 (en) * 2005-06-23 2006-12-28 Astrazeneca Ab Quinoline 3 -sulfonate esters as NK3 receptor modulators
GB0515580D0 (en) 2005-07-29 2005-09-07 Merck Sharp & Dohme Therapeutic compounds
US20080194623A1 (en) * 2005-08-02 2008-08-14 Labaw Clifford S Method for the Synthesis of Quinoline Derivatives
US20080280949A1 (en) * 2005-08-11 2008-11-13 Astrazeneca Ab Oxopyridyl Quinoline Amides as Nk3 Receptor Modulators
WO2007018465A1 (en) * 2005-08-11 2007-02-15 Astrazeneca Ab Amide alkyl pyridiyl quinolines as nk3 receptor modulators
JP2009508944A (ja) * 2005-09-21 2009-03-05 アストラゼネカ・アクチエボラーグ Ｎｋ−３受容体リガンドとしてのｎ−オキソ複素環及びｎ−オキソ−アルキルキノリン−４−カルボキシアミド類
AR057130A1 (es) * 2005-09-21 2007-11-14 Astrazeneca Ab Quinolinas de alquilsulfoxido y una composicion farmaceutica
AR058051A1 (es) * 2005-09-21 2008-01-23 Astrazeneca Ab Quinolinas de alquilnitrilo.proceso de obtencion y composiciones farmaceuticas.
TW201018662A (en) 2005-12-12 2010-05-16 Astrazeneca Ab Alkylsulphonamide quinolines
GB0525662D0 (en) 2005-12-16 2006-01-25 Glaxo Group Ltd Immunoglobulins
WO2007075901A2 (en) * 2005-12-24 2007-07-05 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Quinolin- 4 - one derivatives as modulators of abc transporters
LT1993360T (lt) 2005-12-28 2017-06-12 Vertex Pharmaceuticals Incorporated N-[2,4-bis(1,1-dimetiletil)-5-hidroksifenil]-1,4-dihidro-4-oksochinolin-3-karboksamido kieta forma
US20090054445A1 (en) * 2006-01-27 2009-02-26 Astrazeneca Ab Amide Substituted Quinolines
GB0603087D0 (en) * 2006-02-15 2006-03-29 Glaxo Group Ltd Novel use
RU2460727C2 (ru) 2007-03-22 2012-09-10 Астразенека Аб Хинолиновые производные для лечения воспалительных заболеваний
WO2008131779A1 (en) * 2007-04-26 2008-11-06 H. Lundbeck A/S Isoquinolinone derivatives as nk3 antagonists
US8173639B2 (en) 2007-04-26 2012-05-08 H. Lundbeck A/S Isoquinolinone derivatives as NK3 antagonists
JP2010536872A (ja) * 2007-08-22 2010-12-02 アラーガン、インコーポレイテッド 治療用キノリンおよびナフタレン誘導体
WO2009049791A2 (en) * 2007-10-15 2009-04-23 F. Hoffmann-La Roche Ag Radiolabeled nk3 receptor antagonist
PE20091036A1 (es) 2007-11-30 2009-08-15 Astrazeneca Ab Derivado de quinolina como antagonista del receptor p2x7
AR072198A1 (es) * 2008-06-23 2010-08-11 Lundbeck & Co As H Derivados de isoquinolinona como antagonistas de nk3 y composiciones farmaceuticas que los contienen
US20100074949A1 (en) 2008-08-13 2010-03-25 William Rowe Pharmaceutical composition and administration thereof
US12458635B2 (en) 2008-08-13 2025-11-04 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pharmaceutical composition and administrations thereof
US8242134B2 (en) 2008-09-15 2012-08-14 H. Lundbeck A/S Isoquinolinone derivatives as NK3 antagonists
AR073891A1 (es) 2008-10-20 2010-12-09 Lundbeck & Co As H Derivados de isoquinolinona antagonistas de receptores nk3, composiciones farmaceuticas que los contienen y uso de los mismos en el tratamiento de psicosis, alzheimer y otras enfermedades.
SI3330255T1 (sl) 2009-03-20 2021-03-31 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Postopek izdelave regulatorja transmembranske prevodnosti pri cistični fibrozi
TW201143768A (en) 2009-12-15 2011-12-16 Lundbeck & Co As H Pyridone derivatives as NK3 antagonists
TW201144311A (en) 2010-03-12 2011-12-16 Lundbeck & Co As H Azaisoquionolinone derivatives as NK3 antagonists
US8487102B2 (en) * 2010-04-20 2013-07-16 Hoffmann-La Roche Inc. Pyrrazolopyridine compounds as dual NK1/NK3 receptor antagonists
US8802700B2 (en) 2010-12-10 2014-08-12 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of ATP-Binding Cassette transporters
WO2013107820A1 (en) * 2012-01-17 2013-07-25 Universiteit Antwerpen Novel fap inhibitors
EP2819670B1 (en) 2012-02-27 2026-05-20 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pharmaceutical Composition and Their Administration
CN102702099A (zh) * 2012-06-21 2012-10-03 江苏恩华药业股份有限公司 (s)-3-羟基-2-苯基-n-(1-苯基丙基)喹啉-4-甲酰胺的制备方法
BR112015026519A2 (pt) 2013-04-19 2017-07-25 Astrazeneca Ab composto antagonista do receptor nk3 (nk3ra) para uso em um método destinado ao tratamento de síndrome do ovário policístico (sop)
US10314835B2 (en) 2014-06-25 2019-06-11 Emory University Methods of managing conditioned fear with neurokinin receptor antagonists
WO2016004035A1 (en) * 2014-07-01 2016-01-07 Icahn School Of Medicine At Mount Sinai 2-aryl-4-quinolinecarboxamide derivatives for treating thyroid diseases
US10189788B2 (en) 2014-09-09 2019-01-29 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Substituted N,2-diarylquinoline-4-carboxamides and the use thereof as anti-inflammatory agents
CA2963945C (en) 2014-10-07 2023-01-10 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Co-crystals of modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator
EP3271334A1 (de) 2015-03-18 2018-01-24 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Substituierte n-bicyclo-2-arylchinolin-4-carboxamide und ihre verwendung
AU2016264034B2 (en) * 2015-05-18 2020-03-05 KaNDy Therapeutics Limited Dual NK-1/NK-3 receptor antagonists for the treatment of sex-hormone-dependent diseases
SG11201802798WA (en) * 2015-10-06 2018-05-30 Proteostasis Therapeutics Inc Compounds, compositions, and methods for modulating cftr
WO2017072629A1 (en) 2015-10-29 2017-05-04 Cadila Healthcare Limited Pharmaceutical combination of nk3 receptor antagonist and biguanides
WO2017153234A1 (de) 2016-03-09 2017-09-14 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Substituierte n-cyclo-2-arylchinolin-4-carboxamide und ihre verwendung
WO2017153235A1 (de) 2016-03-09 2017-09-14 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Substituierte n-cyclo-3-aryl-1-naphthamide und ihre verwendung
WO2017153231A1 (de) 2016-03-09 2017-09-14 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Substituierte n-cyclo-2-arylisochinolinon-4-carboxamide und ihre verwendung
CN105884626B (zh) * 2016-05-04 2017-10-20 龙曦宁（上海）医药科技有限公司 一种2‑氨基茚满衍生物的合成方法及其产品
TWI770157B (zh) * 2017-04-10 2022-07-11 德商拜耳廠股份有限公司 經取代之n-芳基乙基-2-胺基喹啉-4-甲醯胺及其用途
PE20191616A1 (es) 2017-04-10 2019-11-05 Bayer Ag N-ariletil-2-arilquinolina-4-carboxamidas sustituidas y su uso
US11458129B2 (en) 2017-11-02 2022-10-04 California Institute Of Technology Neurokinin antagonists and uses thereof
CN113194948A (zh) * 2018-11-15 2021-07-30 国立大学法人九州大学 Il-31介导性疾病的预防或治疗剂及医药组合物

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1560489A (en) * 1976-05-21 1980-02-06 Fisons Ltd Pharmaceutical compositions
FR2538388B1 (fr) 1982-12-24 1985-06-21 Pharmuka Lab Nouveaux derives de naphtalene- ou azanaphtalenecarboxamide, leurs procedes de preparation et leur utilisation comme medicaments
DE3905339A1 (de) 1989-02-22 1990-09-06 Basf Ag Chinolin-4-carbonsaeurederivate und deren verwendung
US5037835A (en) * 1989-10-24 1991-08-06 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Inc. Benzocycloalkylaminopyridinamines and related compounds as topical antiinflammatory agents for the treatment of skin disorders
US4992448A (en) * 1989-10-24 1991-02-12 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Inc. Benzocycloalkylaminopyridinamines and related compounds as topical antiinflammatory agents for the treatment of skin disorders
DE69126058T2 (de) * 1990-03-26 1997-09-25 Matsushita Electric Ind Co Ltd Lichtempfindliches Material für Elektrophotographie
DE69315920T2 (de) * 1992-09-04 1998-06-10 Takeda Chemical Industries Ltd Kondensierte heterozyklische Verbindungen, deren Herstellung und Verwendung
US5434158A (en) * 1994-04-26 1995-07-18 Merck & Co., Inc. Spiro-substituted azacycles as neurokinin-3 antagonists
DE69531458T2 (de) 1994-05-27 2004-08-05 Glaxosmithkline S.P.A. Chinolinderivate als tachykinin nk3 rezeptor antagonisten
US5607936A (en) * 1994-09-30 1997-03-04 Merck & Co., Inc. Substituted aryl piperazines as neurokinin antagonists

Also Published As

Publication number Publication date
NO991813L (no) 1997-01-24
ES2204952T3 (es) 2004-05-01
TW533199B (en) 2003-05-21
CN1276211A (zh) 2000-12-13
NO326714B1 (no) 2009-02-02
NO965036L (no) 1997-01-24
AR037069A2 (es) 2004-10-20
EP0940391A3 (en) 1999-11-10
US7482458B2 (en) 2009-01-27
PL186075B1 (pl) 2003-10-31
PT940391E (pt) 2004-12-31
CZ347096A3 (en) 1997-10-15
FI964712L (fi) 1997-01-23
JPH10500697A (ja) 1998-01-20
HU9603262D0 (en) 1997-01-28
DE69531458T2 (de) 2004-08-05
JP2007126475A (ja) 2007-05-24
MY129596A (en) 2007-04-30
SK151496A3 (en) 1997-07-09
DE69533408D1 (de) 2004-09-23
PL186665B1 (pl) 2004-02-27
ATE246677T1 (de) 2003-08-15
US20050096316A1 (en) 2005-05-05
DE69531458D1 (de) 2003-09-11
JP2005068155A (ja) 2005-03-17
CA2191352C (en) 2001-01-30
EP0804419B1 (en) 2003-08-06
BG101008A (en) 1997-08-29
DE69533408T2 (de) 2005-09-08
UA51623C2 (uk) 2002-12-16
CN1156451A (zh) 1997-08-06
NO965036D0 (no) 1996-11-26
FI990268A0 (fi) 1999-02-10
HK1003884A1 (en) 1998-11-13
FI119721B (fi) 2009-02-27
FI115052B (fi) 2005-02-28
SK282721B6 (sk) 2002-11-06
SA95160290B1 (ar) 2006-06-21
FI990268L (fi) 1999-02-10
NO307783B1 (no) 2000-05-29
PL317381A1 (en) 1997-04-01
AP578A (en) 1997-03-26
CA2191352A1 (en) 1995-12-07
US5811553A (en) 1998-09-22
US20060160846A1 (en) 2006-07-20
AP9500745A0 (en) 1995-07-31
CN1428145A (zh) 2003-07-09
EP0804419A1 (en) 1997-11-05
HK1024469A1 (en) 2000-10-13
OA10592A (en) 2002-08-27
BR9507788A (pt) 1997-09-23
JP3664492B2 (ja) 2005-06-29
US20030236281A1 (en) 2003-12-25
AU2616495A (en) 1995-12-21
DZ1889A1 (fr) 2002-02-17
ES2227769T3 (es) 2005-04-01
PT804419E (pt) 2003-12-31
KR100316571B1 (ko) 2002-05-30
SK282722B6 (sk) 2002-11-06
CN1092642C (zh) 2002-10-16
SA95160290A (ar) 2005-12-03
HUT76286A (en) 1997-07-28
SK4799A3 (en) 1999-06-11
BG103181A (bg) 1999-09-30
ATE273959T1 (de) 2004-09-15
CZ291476B6 (cs) 2003-03-12
WO1995032948A1 (en) 1995-12-07
JP2000026314A (ja) 2000-01-25
HU226535B1 (en) 2009-03-30
EP0940391A2 (en) 1999-09-08
TW427977B (en) 2001-04-01
NZ287442A (en) 1998-05-27
EP0940391B1 (en) 2004-08-18
MA23560A1 (fr) 1995-12-31
FI964712A0 (fi) 1996-11-26
US6608083B1 (en) 2003-08-19
NO991813D0 (no) 1999-04-16
DK0804419T3 (da) 2003-11-24
JP2002179594A (ja) 2002-06-26
MX9605903A (es) 1998-08-30
IL113844A0 (en) 1995-08-31
AU699319B2 (en) 1998-12-03
BG64004B1 (bg) 2003-09-30
IL113844A (en) 2005-05-17

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RO115522B1 (ro) Derivaţi de indolină, procedee pentru prepararea acestora, compoziţii farmaceutice care îi conţin şi metodă de tratament
IL93325A0 (en) Isoquinoline derivatives,process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
MY129596A (en) Quinoline derivatives as tachykinin nk3 receptor antagonists
EP0548250A4 (en) Substituted bicyclic aryl compounds exhibiting selective leukotriene b 4? antagonist activity
HUP0103542A2 (hu) Opioid-receptor aktivitással rendelkező 4,4-biaril-piperidin származékok és a vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények
AU2911489A (en) Quinoline derivatives as antagonists of leukotriene d4
ATE252080T1 (de) Indolin-2-one derivate, verfahren zu ihrer herstellung und dieseenthaltende arzneimittel
BG101715A (bg) Тетрациклени спиросъединения,метод за тяхното получаване и приложението им като 5нт долу 1d рецепторни антагонисти
ATE88344T1 (de) Zur behandlung von neurodegenerativen erkrankungen verwendbare kynurensaeurederivate.
HUP0200284A3 (en) 1-arenesulfonyl-2-aryl-pyrrolidine and piperidine derivatives for the treatment of cns disorders, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
ES2087038A1 (es) Nuevas piperidinas con actividad antagonista del paf.
HUT48597A (en) Process for producing pharmaceutical compositions comprising substituted 2-phenyl-4-quinolinecarboxylic acid derivatives and the new quinolinecarboxylic acid derivatives
HUT49603A (en) Process for producing tetrazole derivatives and pharmaceutical compositions comprising same
HUP0103712A2 (hu) Paroxetin sók, eljárás az előállításukra és gyógyászati alkalmazásuk
ATE124039T1 (de) Durch azetidine substituierte derivate von pyridon-carboxylsäure, ihre herstellung und verwendung als arzneimittel.
PL327461A1 (en) Novel derivatives of piperazine alkylthiopyrimidines, pharmaceutic compositions containing such compounds and method of obtaining novel compounds
AP9801417A0 (en) Piperidine acetic acid derivatives and their use in the treatment of thrombotic disorders.
PT950053E (pt) Novos derivados de benzoilalquil-1,2,3,6-tetra-hidropiridinas
DZ1818A1 (fr) Procédé de préparation de compositions orales cotenant des quinolones.
ZA825427B (en) N1-acyl-3-amino-1,2,3,4-tetrahydroquinolines
FR2722193B1 (fr) Derives n-oxydes de 1-(7-chloro-4-quinoleinyl)pyrazole-3-carboxamides substitues, procede pour leur preparation et les compositions pharmaceitiques les contenant
CA2180660A1 (en) Novel piperidine derivatives with paf antagonist activity