DE69531458T2 - Chinolinderivate als tachykinin nk3 rezeptor antagonisten - Google Patents

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Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft neue Chinolinderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre medizinische Verwendung.
  • Das Säugerpeptid Neurokinin B (NKB) gehört zu der Peptidfamilie der Tachykinine (TK), die auch die Substanz P (SP) und Neurokinin A (NKA) einschließt. Pharmakologische und molekularbiologische Beweise zeigten das Vorkommen von drei Untertypen des TK-Rezeptors (NK1, NK2 und NK3), und NKB bindet bevorzugt an den NK3-Rezeptor, obwohl es auch die anderen zwei Rezeptoren mit geringerer Affinität erkennt (Maggi et al., 1993, J. Auton. Pharmacol., 13, 23–93).
  • Selektive, peptidische NK3-Rezeptorantagonisten sind bekannt (Drapeau, 1990, Regul. Pept., 31, 125–135), und Erkenntnisse mit peptidischen NK3-Rezeptoragonisten deuten darauf hin, dass NKB durch die Aktivierung des NK3-Rezeptors eine Schlüsselrolle bei der Modulation des neuralen Inputs in den Atemwegen, in der Haut, im Rückenmark und in nigrostriatalen Wegen spielt (Myers und Undem, 1993, J. Physiol., 470, 665–679; Counture et al., 1993, Regul. Peptides, 46, 426–429; Mccarson und Krause, 1994, J. Neurosci., 14 (2), 712–720; Arenas et al. 1991, J. Neurosci., 11, 2332–8).
  • Die peptidartige Natur der bekannten Antagonisten macht sie jedoch vom Gesichtspunkt des Stoffwechsels aus wahrscheinlich zu instabil, um als praktische therapeutische Mittel zu dienen.
  • Wir fanden nun neue, selektive, nicht-peptidische NK3-Antagonisten, die vom Gesichtspunkt des Stoffwechsels aus weitaus stabiler als die bekannten peptidischen NK3-Rezeptorantagonisten sind und bei der Behandlung von Lungenerkrankungen (Asthma, chronisch-obstruktiven Lungenerkrankungen -COPD-, Hyperreaktivität der Atemwege und Husten), Hautkrankheiten und Juckreiz (zum Beispiel atopischer Dermatitis und Hautquaddeln und Hautrötung), neurogener Entzündung und Erkrankungen des ZNS (Parkinson'-Krankheit, Bewegungsstörungen, Angstzuständen und Psychose) von möglichem therapeutischen Nutzen sind. Diese Erkrankungen werden nachstehend als primäre Erkrankungen bezeichnet.
  • Die neuen NK3-Antagonisten der vorliegenden Erfindung sind auch bei der Behandlung von krampfauslösenden Erkrankungen (zum Beispiel Epilepsie), Nierenerkrankungen, Harninkontinenz, Augenentzündung, Entzündungsschmerz, Essstörungen (Hemmung der Nahrungsaufnahme), Heuschnupfen, neurodegenerativen Erkrankungen (zum Beispiel Alzheimer'-Krankheit), Psoriasis, Chorea Huntington und Depression (nachstehend als sekundäre Erkrankungen bezeichnet) von möglichem therapeutischen Nutzen.
  • Im besonderen gibt es eine Verbindung oder ein Solvat oder Salz davon der Formel (I):
    Figure 00020001
    wobei:
    Ar eine Phenylgruppe ist; R eine Ethylgruppe ist; R1 und R2 jeweils ein Wasserstoffatom sind;
    R3 ein Wasserstoffatom ist; R4 eine Hydroxygruppe ist; R5 eine Phenylgruppe ist; und X O ist.
  • Folglich stellt die vorliegende Erfindung N-(α-Ethylbenzyl)-3-hydroxy-2-phenylchinolin-4-carboxamid oder ein Salz oder Solvat davon bereit.
  • Eine besonders bevorzugte Verbindung der Formel (I) ist die der Formel (Ib), in welcher der Rest R nach unten ausgerichtet ist und H nach oben ausgerichtet ist:
  • Figure 00020002
  • Die Verbindungen der Formel (I) oder ihre Salze oder Solvate liegen bevorzugt in pharmazeutisch verträglicher oder im wesentlichen reiner Form vor. Pharmazeutisch verträgliche Form bedeutet unter anderem von pharmazeutisch verträglichem Reinheitsgrad, der pharmazeutische Standardzusätze, wie Verdünnungsmittel und Träger, ausschließt und kein Material, das in normalen Dosierungskonzentrationen als toxisch angesehen wird, einschließt.
  • Eine im wesentlichen reine Form enthält im allgemeinen mindestens 50% (ausschließlich pharmazeutischer Standardzusätze), bevorzugt 75%, stärker bevorzugt 90% und noch stärker bevorzugt 95% der Verbindung der Formel (I) oder ihres Salzes oder Solvats.
  • Eine bevorzugte pharmazeutisch verträgliche Form ist die kristalline Form, einschließlich einer derartigen Form in einem Arzneimittel. Im Fall von Salzen und Solvaten müssen auch die zusätzlichen ionischen Einheiten und Lösungsmitteleinheiten nicht-toxisch sein.
  • Beispiele von pharmazeutisch verträglichen Salzen einer Verbindung der Formel (I) schließen die Säureadditionssalze mit den herkömmlichen pharmazeutischen Säuren, zum Beispiel Malein-, Salz-, Bromwasserstoff-, Phosphor-, Essig-, Fumar-, Salicyl-, Citronen-, Milch-, Mandel-, Wein-, Bernstein-, Benzoe-, Ascorbin- und Methansulfonsäure, ein.
  • Beispiele von pharmazeutisch verträglichen Solvaten einer Verbindung der Formel (I) schließen Hydrate ein.
  • Die Verbindungen der Formel (I) können mindestens ein Asymmetriezentrum aufweisen und können daher in mehr als einer stereoisomeren Form vorkommen. Die Erfindung erstreckt sich über alle derartigen Formen und Gemische davon, einschließlich Racematen.
  • Eine Verbindung der Formel (I) kann durch ein Verfahren hergestellt werden, welches das Umsetzen einer Verbindung der Formel (III)
    Figure 00030001
    wobei die Reste R', R'1, R'2 und Ar' die bezüglich Formel (I) definierten Reste R, R1, R2 und Ar sind oder ein in die Reste R, R1, R2 und Ar umwandelbarer Rest oder Atom sind, mit einer Verbindung der Formel (II)
    Figure 00040001
    oder einem aktiven Derivat davon, wobei die Reste R'3, R'4, R'5 und X' die bezüglich Formel (I) definierten Reste R3, R4, R5 und X sind oder ein in die Reste R3, R4, R5 und X umwandelbarer Rest sind, wobei eine Verbindung der Formel (Ic)
    Figure 00040002
    gebildet wird, und gegebenenfalls danach die Durchführung eines oder mehrerer der folgenden Schritte umfasst:
    • (a) wenn die Reste R', R'1 bis R'5, Ar' und X' nicht die Reste R, R1 bis R5, Ar und X sind, Umwandeln eines beliebigen der Reste R', R'1 bis R'5, Ar' und X' in die Reste R, R1 bis R5, Ar und X, um eine Verbindung der Formel (I) zu erhalten,
    • (b) wenn die Reste R', R'1 bis R'5, Ar' und X' die Reste R, R1 bis R5, Ar und X sind, Umwandeln eines beliebigen der Reste R, R1 bis R5, Ar und X in einen anderen Rest R, R1 bis R5, Ar und X, um eine Verbindung der Formel (I) zu erhalten,
    • (c) Bildung eines Salzes und/oder Solvats der erhaltenen Verbindung der Formel (Ic).
  • Geeignete aktive Derivate der Verbindungen der Formel (II) sind Säurehalogenide (bevorzugt Chloride), Säureazide oder Säureanhydride. Ein anderes geeignetes Derivat ist ein zwischen der Säure und einem Alkylchlorformiat gebildetes gemischtes Anhydrid; ein anderes geeignetes Derivat ist ein aktivierter Ester, wie ein Cyanomethylester, Thiophenylester, p-Nitrophenylester, p-Nitrothiophenylester, 2,4,6-Trichlorphenylester, Pentachlorphenylester, Pentafluorphenylester, N-Hydroxyphtalimidoester, N-Hydroxypiperidinester, N-Hydroxysuccinimidester und N- Hydroxybenzotriazolester; oder die Carboxygruppe kann unter Verwendung eines Carbodiimids oder N,N'-Carbonyldiimidazols aktiviert werden.
  • In Standardverfahren, die Fachleuten allgemein bekannt sind, können zum Beispiel die Verbindungen der Formel (III) gekuppelt werden:
    • (a) mit einem Säurechlorid in Gegenwart einer anorganischen oder organischen Base in einem geeigneten aprotischen Lösungsmittel, wie Dimethylformamid (DMF), bei einer Temperatur in einem Bereich von –70 bis 50°C (bevorzugt in einem Bereich von –10 bis 20°C),
    • (b) mit der Säure in Gegenwart eines geeigneten Kondensationsmittels, wie zum Beispiel N,N'-Carbonyldiimidazol (CDI) oder eines Carbodiimids, wie Dicyclohexylcarbodiimid (DCC) oder N-Dimethylaminopropyl-N'-ethylcarbodiimid und N-Hydroxybenzotriazol (HOBT), um die Ausbeuten zu maximieren und Racemisierungsprozesse zu vermeiden (Synthesis, 453, 1972), in einem aprotischen Lösungsmittel, wie einem Gemisch aus Acetonitril (MeCN) und Tetrahydrofuran (THF) in einem Verhältnis von 1 : 9 bis 7 : 3, bei einer Temperatur in einem Bereich von –70 bis 50°C (bevorzugt in einem Bereich von –10 bis 25°C) (siehe Schema 1), Schema 1
      Figure 00050001
    • (c) mit einem gemischten Anhydrid, das in situ aus der Säure und einem Alkylchlorformiat (zum Beispiel Isopropylchlorformiat) in einem geeigneten aprotischen Lösungsmittel, wie Dichlormethan, bei einer Temperatur in einem Bereich von –70 bis 50°C (bevorzugt in einem Bereich von –20 bis 20°C) erzeugt wurde.
  • Es ist ersichtlich, dass eine Verbindung der Formel (Ic) in eine Verbindung der Formel (I) umgewandelt werden kann, oder eine Verbindung der Formel (I) durch wechselseitige Umwandlung geeigneter Substituenten in eine andere Verbindung der Formel (I) umgewandelt werden kann. Somit sind bestimmte Verbindungen der Formel (I) und (Ic) nützliche Zwischenverbindungen bei der Bildung anderer Verbindungen der vorliegenden Erfindung.
  • R'2 kann zum Beispiel ein Wasserstoffatom sein und durch herkömmliche Amidalkylierungsverfahren in einen Alkylrest R2, zum Beispiel eine Methylgruppe, umgewandelt werden (Zabicky, The chemistry of amides; Interscience, London, 1970, S. 749). Wenn X' ein Sauerstoffatom ist, kann es durch Standardreagenzien der Thioamidbildung, wie P2S5 (Chem. Rev., 61, 45, 1961 oder Angew. Chem., 78, 517, 1966) oder das Lawesson-Reagenz (Tetrahedron, 41, 5061, 1985), in ein Schwefelatom X umgewandelt werden. Wenn Ar' oder R'5 eine mit einer Methoxygruppe substituierte Phenylgruppe ist, kann sie durch Demethylierungsstandardverfahren mit Lewis-Säuren, wie Bortribromid (Synthesis, 249, 1983), oder Mineralsäuren, wie Bromwasserstoff- oder Iodwasserstoffsäure, in eine andere Phenylgruppe Ar' oder R'5, die mit einer Hydroxygruppe substituiert ist, umgewandelt werden. Wenn R ein Alkoxycarbonylrest, zum Beispiel eine Methoxycarbonylgruppe, ist, kann er durch Umesterung mit einem geeigneten Alkohol bei einer Temperatur in einem Bereich von 20 bis 120°C in einen anderen Rest R, wie eine Ethoxycarbonylgruppe, umgewandelt werden, durch Hydrolyse in saurem oder basischem Medium in einen anderen Rest R, wie eine Carboxygruppe, umgewandelt werden, durch Transamidierung mit Ammoniak, einem primären Amin oder einem sekundären Amin in Methanol als Lösungsmittel bei einer Temperatur in einem Bereich von 10 bis 120°C, gegebenenfalls in Gegenwart einer katalytischen Menge an NaCN (J. Org. Chem, 52, 2033, 1987) oder unter Verwendung von Trimethylaluminium (Me3Al) (Tetrahedron Letters, 48, 4171, 1977), in einen anderen Rest R, wie eine Aminocarbonylgruppe, einen Alkylaminocarbonyl- oder Dialkylaminocarbonylrest, umgewandelt werden, durch eine selektive Metallhydridreduktion, wie eine Lithiumborhydridreduktion (Tetrahedron, 35, 567, 1979) oder Natriumborhydridreduktion in THF + MeOH (Bull. Chem. Soc. Japan, 57, 1948, 1984 oder Synth. Commun., 12, 463, 1982), in einen anderen Rest R, wie eine Hydroxymethylgruppe, umgewandelt werden, durch Acylchloridbildung und nachfolgende Umsetzung mit Alkylmagnesiumhalogeniden in THF als Lösungsmittel bei einer Temperatur in einem Bereich von –78 bis 30°C (Tetrahedron Letters, 4303, 1979) oder mit Alkylcadmiumhalogeniden oder Dialkylcadmium in Gegenwart von MgCl2 oder LiCl (J. Org. Chem, 47, 2590, 1982) in einen anderen Rest R, wie einen Alkylcarbonylrest, umgewandelt werden. Ein anderer Rest, wobei R' eine Methoxycarbonylgruppe ist, kann in einen substituierten heteroaromatischen Ring, wie ein Oxadiazol, umgewandelt werden (J. Med. Chem, 34, 2726, 1991).
  • Schema 2 fasst einige der vorstehend beschriebenen Verfahren zur Umwandlung einer Verbindung der Formel (Ic), wobei X' ein Sauerstoffatom ist, R' eine Gruppe COOMe ist, Ar' und R'1 bis R'5 wie für Formel (I) beschrieben sind, in eine andere Verbindung der Formel (Ic) zusammen.
  • Schema 2
    Figure 00070001
  • Die Verbindungen der Formel (I) können durch Umsetzung mit den geeigneten organischen Säuren oder Mineralsäuren in ihre pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalze umgewandelt werden.
  • Solvate der Verbindungen der Formel (I) können durch Kristallisation oder Umkristallisation aus dem geeigneten Lösungsmittel gebildet werden. Hydrate können zum Beispiel durch Kristallisation oder Umkristallisation aus wässrigen Lösungen oder Lösungen in organischen Lösungsmitteln, die Wasser enthalten, gebildet werden.
  • Salze oder Solvate der Verbindungen der Formel (I), die nicht pharmazeutisch verträglich sind, können auch als Zwischenverbindungen bei der Herstellung von pharmazeutisch verträglichen Salzen oder Solvaten nützlich sein. Folglich bilden derartige Salze oder Solvate auch einen Teil dieser Erfindung.
  • Wie vorstehend erwähnt, können die Verbindungen der Formel (I) in mehr als einer stereoisomeren Form vorkommen, und das Verfahren der Erfindung kann Racemate sowie enantiomer reine Formen herstellen. Um reine Enantiomere zu erhalten, werden geeignete enantiomer reine, primäre oder sekundäre Amine der Formel (IIId) oder (IIIe)
    Figure 00080001
    mit Verbindungen der Formel (II) umgesetzt, wobei Verbindungen der Formel (I'd) oder (I'e) erhalten werden.
  • Figure 00080002
  • Die Verbindungen der Formel (I'd) oder (I'e) können nachfolgend durch die vorstehend erwähnten Umwandlungsverfahren in Verbindungen der Formel (Id) oder (Ie) umgewandelt werden.
  • Figure 00080003
  • Die Verbindungen der Formel (II) sind bekannte Verbindungen oder können durch bekannte Verfahren aus bekannten Verbindungen hergestellt werden.
  • Die Verbindung der Formel (II), wobei X' ein Sauerstoffatom ist, und R'3, R'4 und R'5 Wasserstoffatome sind, ist zum Beispiel in Pfitzinger, J. Prakt. Chem., 38, 582, 1882 und in Pfitzinger, J. Prakt. Chem., 56, 293, 1897, beschrieben; die Verbindung der Formel (II), wobei X' ein Sauerstoffatom ist, R'3 und R'4 Wasserstoffatome sind, und R'5 eine 2-Pyridylgruppe ist, ist in Risaliti, Ric. Sćient., 28, 561, 1958, beschrieben; die Verbindung der Formel (II), wobei X' ein Sauerstoffatom ist, R'3 und R'4 Wasserstoffatome sind, und R'5 eine o-, m- und p-Chlorphenyl-, o-Fluorphenyl- und 3,4-Dichlorphenylgruppe ist, ist in Brown et al., J. Am. Chem. Soc., 68, 2705, 1946, beschrieben; die Verbindung der Formel (II), wobei X' ein Sauerstoffatom ist, R'3 und R'4 Wasserstoffatome sind, und R'5 eine p-Methoxyphenylgruppe ist, ist in Ciusa und Luzzatto, Gau. Chim. Ital., 44, 64, 1914, beschrieben; die Verbindung der Formel (II), wobei X' ein Sauerstoffatom ist, R'3 und R'4 Wasserstoffatome sind, und R'5 eine m-Trifluormethylphenylgruppe ist, ist in Shargier und Lalezari, J. Chem. Eng. Data, 8, 276, 1963, beschrieben; die Verbindung der Formel (II), wobei X' ein Sauerstoffatom ist, R'3 und R'4 Wasserstoffatome sind, und R'5 eine p-Fluorphenylgruppe ist, ist in Bu Hoi et al., Rec. Trav. Chim, 68, 781, 1949, beschrieben; die Verbindung der Formel (II), wobei X' ein Sauerstoffatom ist, R'3 und R'4 Wasserstoffatome sind, und R'5 eine p-Methylphenylgruppe ist, ist in Prevost et al., Compt. Rend. Acad. Sci., 258, 954, 1964, beschrieben; die Verbindung der Formel (II), wobei X' ein Sauerstoffatom ist, R'3 und R'4 Wasserstoffatome sind, und R'5 eine p-Bromphenylgruppe ist, ist in Nicolai et al., Eur. J. Med. Chem, 27, 977, 1992, beschrieben; die Verbindung der Formel (II), wobei X' ein Sauerstoffatom ist, R'4 und R'5 Wasserstoffatome sind, und R'3 eine 6-Methylgruppe ist, ist in Buchmann und Howton, J. Am. Chem Soc., 68, 2718, 1946, beschrieben; die Verbindung der Formel (II), wobei X' ein Sauerstoffatom ist, R'4 und R'5 Wasserstoffatome sind, und R'3 eine 8-Nitrogruppe ist, ist in Buchmann et al., J. Am. Chem. Soc., 69, 380, 1947, beschrieben; die Verbindung der Formel (II), wobei X' ein Sauerstoffatom ist, R'4 ein Wasserstoffatom ist, R'3 eine 6-Chlorgruppe ist, und R'5 eine p-Chlorphenylgruppe ist, ist in Lutz et al., J. Am. Chem. Soc., 68, 1813, 1946, beschrieben; die Verbindung der Formel (II), wobei X' ein Sauerstoffatom ist, R'3 und R'4 Wasserstoffatome sind, und R'5 eine 2-Thiazolylgruppe ist, ist in der Eur. Pat. Anm. EP 112,776 beschrieben; Verbindungen der Formel (II), wobei X' ein Sauerstoffatom ist, R'3 eine 8-Trifluormethylgruppe ist, R'4 ein Wasserstoffatom ist, und R'5 eine Phenyl-, o- und p-Fluorphenyl-, 3,4-Dichlorphenyl- oder p-Methoxyphenylgruppe ist, sind in Nicolai et al., Eur. J. Med. Chem, 27, 977, 1992, beschrieben; Verbindungen der Formel (II), wobei X' ein Sauerstoffatom ist, R'3 eine 6-Bromgruppe ist, R'4 ein Wasserstoffatom ist, und R'5 eine Phenyl- oder p-Fluorphenylgruppe ist, sind in Nicolai et al., Eur. J. Med. Chem, 27, 977, 1992, beschrieben; andere Verbindungen der Formel (II) sind in der Deut. Offen. DE 3,721,222 und in der Eur. Pat. Anm. EP 384,313 beschrieben.
  • Die Verbindungen der Formel (III), (IIId) und (IIIe) sind im Handel erhältliche Verbindungen oder können durch bekannte Verfahren aus bekannten Verbindungen hergestellt werden (Verbindungen der Formel (III), wobei R' ein Alkoxycarbonylrest ist, R'1 und R'2 Wasserstoffatome sind, und Ar' wie für die Verbindungen der Formel (I) definiert ist, sind zum Beispiel in Liebigs Ann. der Chemie, 523, 199, 1936, beschrieben).
  • Die Wirkung der Verbindungen der Formel (I) als NK3-Rezeptorantagonisten in Standardversuchen zeigt, dass sie bei der Behandlung sowohl der primären als auch der sekundären Erkrankungen, die vorstehend bezeichnet wurden, von möglichem therapeutischen Nutzen sind.
  • Die Erkenntnis, dass NK3-Rezeptorantagonisten bei der Behandlung der sekundären Erkrankungen einen möglichen therapeutischen Nutzen aufweisen, ist neu.
  • Die vorliegende Erfindung stellt auch eine Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz oder Solvat davon zur Verwendung als therapeutischen Wirkstoff bereit.
  • Die vorliegende Erfindung stellt ferner ein Arzneimittel, umfassend eine Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz oder Solvat davon und einen pharmazeutisch verträglichen Träger, bereit.
  • Die vorliegende Erfindung stellt auch die Verwendung einer Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes oder Solvats davon bei der Herstellung eines Medikaments zur Behandlung der primären und sekundären Erkrankungen bereit.
  • Ein derartiges Medikament und eine Zusammensetzung dieser Erfindung können durch Mischen einer Verbindung der Erfindung mit einem geeigneten Träger hergestellt werden. Es kann ein Verdünnungsmittel, ein Bindemittel, einen Füllstoff, ein Sprengmittel, einen Geschmacksstoff, ein Farbmittel, ein Gleitmittel oder ein Konservierungsmittel auf herkömmliche Art enthalten.
  • Diese herkömmlichen Excipienten können zum Beispiel wie bei der Herstellung von Zusammensetzungen bekannter Mittel zur Behandlung der Krankheiten verwendet werden.
  • Ein Arzneimittel der Erfindung liegt bevorzugt in einer Einheitsdosierungsform und in einer Form vor, die der Verwendung in den medizinischen oder veterinärmedizinischen Gebieten angepasst ist. Derartige Zubereitungen können zum Beispiel in Form einer Packung vorliegen, die von geschriebenen oder gedruckten Anweisungen zur Verwendung als Mittel bei der Behandlung der Krankheiten begleitet ist.
  • Der für die Verbindungen der Erfindung geeignete Dosierungsbereich hängt von der zu verwendenden Verbindung und von dem Zustand des Patienten ab. Er hängt auch unter anderem vom Verhältnis der Wirksamkeit zu der Absorbierbarkeit und der Häufigkeit und dem Weg der Verabreichung ab.
  • Die Verbindung oder Zusammensetzung der Erfindung kann zur Verabreichung auf einem beliebigen Weg formuliert werden und liegt bevorzugt in einer Einheitsdosierungsform oder in einer Form vor, die sich ein menschlicher Patient in einer Einzeldosierung selbst verabreichen kann. Vorteilhafterweise ist die Zusammensetzung zur oralen, rektalen, topischen, parenteralen, intravenösen oder intramuskulären Verabreichung geeignet. Die Zubereitungen können zur langsamen Freisetzung des Wirkstoffes bestimmt sein.
  • Die Zusammensetzungen können zum Beispiel in Form von Tabletten, Kapseln, Briefchen, Fläschchen, Pulvern, Granulatkörnern, Pastillen, rekonstituierbaren Pulvern oder flüssigen Zubereitungen, zum Beispiel Lösungen oder Suspensionen, oder Suppositorien vorliegen.
  • Die Zusammensetzungen, zum Beispiel die zur oralen Verabreichung geeigneten, können herkömmliche Excipienten, wie Bindemittel, zum Beispiel Sirup, Gummi arabicum, Gelatine, Sorbit, Tragant oder Polyvinylpyrrolidon; Füllstoffe, zum Beispiel Lactose, Zucker, Maisstärke, Calciumphosphat, Sorbit oder Glycin; Tablettiergleitmittel, zum Beispiel Magnesiumstearat; Sprengmittel, zum Beispiel Stärke, Polyvinylpyrrolidon, Natriumstärkeglycolat oder mikrokristalline Cellulose; oder pharmazeutisch verträgliche Netzmittel, wie Natriumlaurylsulfat, enthalten.
  • Feste Zusammensetzungen können durch herkömmliche Verfahren des Mischens, Füllens, Tablettierens oder dergleichen erhalten werden. Wiederholte Mischvorgänge können angewendet werden, um den Wirkstoff überall in den Zusammensetzungen zu verteilen, die große Mengen an Füllstoffen verwenden. Wenn die Zusammensetzung in Form einer Tablette, eines Pulvers oder einer Pastille vorliegt, kann ein beliebiger Träger, der zur Formulierung fester Arzneimittel geeignet ist, verwendet werden, wobei Beispiele Magnesiumstearat, Stärke, Glucose, Lactose, Saccharose, Reismehl und Kreide sind. Tabletten können gemäß Verfahren, die in der pharmazeutischen Standardpraxis allgemein bekannt sind, mit einem Überzug, im besonderen mit einem magensaftresistenten Überzug, überzogen werden. Die Zusammensetzung kann auch in Form einer essbaren Kapsel, zum Beispiel aus Gelatine, vorliegen, welche die Verbindung, falls gewünscht, mit einem Träger oder anderen Excipienten enthält.
  • Zusammensetzungen zur oralen Verabreichung als Flüssigkeiten können in Form von zum Beispiel Emulsionen, Sirupen oder Elixiren vorliegen oder können als Trockenprodukt zur Rekonstitution mit Wasser oder einem anderen geeigneten Träger vor der Verwendung dargereicht werden. Derartige flüssige Zusammensetzungen können herkömmliche Zusätze, wie Suspendiermittel, zum Beispiel Sorbit, Sirup, Methylcellulose, Gelatine, Hydroxyethylcellulose, Carboxymethylcellulose, Aluminiumstearatgel oder hydrierte Speisefette; Emulgatoren, zum Beispiel Lecithin, Sorbitanmonooleat oder Gummi arabicum; wässrige oder nicht-wässrige Träger, die Speiseöle, zum Beispiel Mandelöl, fraktioniertes Kokosnussöl, ölige Ester, zum Beispiel Ester des Glycerins oder Propylenglycols, oder Ethylalkohol, Glycerin, Wasser oder physiologische Kochsalzlösung einschließen; Konservierungsmittel, zum Beispiel Methyl- oder Propyl p-hydroxybenzoat oder Sorbinsäure; und, falls gewünscht, herkömmliche Geschmacksstoffe oder Farbmittel, enthalten.
  • Die Verbindungen dieser Erfindung können auch auf nicht-oralem Weg verabreicht werden. Gemäß dem pharmazeutischen Routineverfahren können die Zusammensetzungen zum Beispiel zur rektalen Verabreichung als Suppositorium formuliert werden. Sie können auch zur Darreichung in einer injizierbaren Form in einer wässrigen oder nicht-wässrigen Lösung, Suspension oder Emulsion in einer pharmazeutisch verträglichen Flüssigkeit, z. B. sterilem, pyrogenfreiem Wasser oder einem parenteral verträglichen Öl, oder einem Flüssigkeitsgemisch formuliert werden. Die Flüssigkeit kann bakteriostatische Mittel, Antioxidationsmittel oder andere Konservierungsmittel, Puffer oder gelöste Stoffe, um eine zum Blut isotone Lösung herzustellen, Verdickungsmittel, Suspendiermittel oder andere pharmazeutisch verträgliche Zusätze enthalten. Derartige Formen werden in einer Einheitsdosisform, wie Ampullen oder Einmal-Injektionsvorrichtungen, oder in Mehrfachdosisformen, wie einer Flasche, aus der die geeignete Dosis entnommen werden kann, oder in einer festen Form oder einem Konzentrat, das zur Herstellung einer injizierbaren Formulierung verwendet werden kann, dargereicht.
  • Die Verbindungen dieser Erfindung können auch durch Inhalation über nasale oder orale Wege verabreicht werden. Eine derartige Verabreichung kann mit einer Sprayformulierung, umfassend eine Verbindung der Erfindung und einen geeigneten Träger, die gegebenenfalls zum Beispiel in einem Kohlenwasserstofftreibmittel suspendiert sind, durchgeführt werden.
  • Bevorzugte Sprayformulierungen umfassen mikrovisierte Verbindungsteilchen in Kombination mit einem oberflächenaktiven Mittel, Lösungsmittel oder einem Dispergiermittel, um die Sedimentation der suspendierten Teilchen zu verhindern. Die Teilchengröße der Verbindung beträgt bevorzugt etwa 2 bis 10 μm.
  • Eine weitere Verabreichungsart der Verbindungen der Erfindung umfasst eine transdermale Bereitstellung unter Verwendung einer Hautpflasterformulierung. Eine bevorzugte Formulierung umfasst eine Verbindung der Erfindung, die in einem Haftklebstoff dispergiert ist, der auf der Haut klebt, und wodurch es der Verbindung ermöglicht wird, aus dem Klebstoff durch die Haut zu diffundieren, um für den Patienten bereitgestellt zu werden. Für eine konstante Geschwindigkeit der perkutanen Absorption können in dem Fachgebiet bekannte Haftklebstoffe, wie natürlicher Kautschuk oder Silikon, verwendet werden.
  • Wie vorstehend erwähnt, hängt die wirksame Dosis der Verbindung von der speziellen verwendeten Verbindung, dem Zustand des Patienten und der Häufigkeit und dem Weg der Verabreichung ab. Eine Einheitsdosis enthält im allgemeinen 20 bis 1000 mg und bevorzugt 30 bis 500 mg, im besonderen 50, 100, 150, 200, 250, 300, 350, 400, 450 oder 500 mg. Die Zusammensetzung kann einmal oder mehrmals täglich, zum Beispiel 2-, 3- oder 4-mal täglich, verabreicht werden, und die tägliche Gesamtdosis für einen Erwachsenen mit 70 kg liegt normalerweise in dem Bereich von 100 bis 3000 mg. In einer anderen Ausführungsform enthält die Einheitsdosis 2 bis 20 mg des Wirkstoffes und wird, falls gewünscht, mehrfach verabreicht, wobei sich die vorangehende tägliche Dosis ergibt.
  • Keine unannehmbaren toxikologischen Wirkungen werden mit den Verbindungen der Erfindung erwartet, wenn sie gemäß der Erfindung verabreicht werden.
  • Die Wirkung der Verbindungen der vorliegenden Erfindung als NK3-Liganden wird durch ihre Fähigkeit bestimmt, die Bindung der radioaktiv markierten NK3-Liganden, [125I]-[Me-Phe7]- NKB oder [3H]-Senktid, an NK3-Rezeptoren von Meerschweinchen und Menschen zu hemmen (Renzetti et al., 1991, Neuropeptide, 18, 104–114; Buell et al., 1992, FEBS, 299(1), 90–95; Chung et al., 1994, Biochem. Biophys. Res. Commun., 198(3), 967–972). Die verwendeten Bindungstests ermöglichen die Bestimmung der Konzentration der einzelnen Verbindung, die zur Verringerung der spezifischen Bindung von [125I]-[Me-Phe7]-NKB und [3H]-Senktid an den NK3-Rezeptor unter Gleichgewichtsbedingungen um 50% (IC50) erforderlich ist. Die Bindungstests stellen für jede untersuchte Verbindung einen IC50-Mittelwert aus 2–5 getrennten Experimenten, die zweifach oder dreifach durchgeführt wurden, bereit. Die wirksamsten Verbindungen der vorliegenden Erfindung zeigen IC50-Werte in dem Bereich von 1–1000 nM; im besonderen zeigen die Verbindungen der Beispiele 22, 47, 48 und 85 in Cortexmembranen von Meerschweinchen durch den Austausch des [3H]-Senktids Ki-Werte (nM) von 5,6, 8,8, 12,0 beziehungsweise 4,8 (n = 3). Die Wirkung der Verbindungen der vorliegenden Erfindung als NK3-Antagonisten wird durch ihre Fähigkeit bestimmt, die durch Senktid ausgelöste Kontraktion des Ileums von Meerschweinchen (Maggi et al., 1990, Br. J. Pharmacol., 101, 996–1000) und des aus Kaninchen isolierten Schließmuskels der Iris (Hall et al., 1991, Eur. J. Pharmacol., 199, 9–14) und die durch den menschlichen NK3-Rezeptor vermittelte Ca++-Mobilisierung (Mochizuki et al., 1994, J. Biol. Chem., 269, 9651–9658) zu hemmen. Funktionstests in vitro an Meerschweinchen und Kaninchen stellen für jede untersuchte Verbindung einen KB-Mittelwert aus 3–8 getrennten Experimenten bereit, wobei KB die Konzentration der einzelnen Verbindung ist, die zur Erzeugung einer 2-fachen Verschiebung der Konzentrations-Antwort-Kurve von Senktid nach rechts erforderlich ist. Ein Funktionstest des menschlichen Rezeptors ermöglicht die Bestimmung der Konzentration der einzelnen Verbindung, die zur Verringerung der durch den Agonisten NKB ausgelösten Ca++-Mobilisierung um 50% (IC50-Werte) erforderlich ist. In diesem Test verhalten sich die Verbindungen der vorliegenden Endung wie Antagonisten. Das therapeutische Potenzial der Verbindungen der vorliegenden Erfindung bei der Behandlung der Krankheiten kann unter Verwendung von Krankheitsmodellen an Nagern beurteilt werden.
  • Die folgenden Beschreibungen veranschaulichen die Herstellung der Zwischenverbindungen, die Referenzbeispiele veranschaulichen die Herstellung der Referenzbeispiele (RBsp.), und die Beispiele veranschaulichen die Herstellung der Verbindungen der vorliegenden Erfindung. Die Verbindungen der Referenzbeispiele sind in den Tabellen 1 bis 6 und die Verbindungen der Beispiele in den Tabellen 7 und 8 zusammengefasst.
  • BESCHREIBUNG 1
  • 2-Phenylchinolin-4-carbonsäurechlorid
  • 11,7 ml (136,3 mmol) Oxalylchlorid wurden in 150 ml CH2Cl2 gelöst. Die Lösung wurde auf – 10°C abgekühlt, und 20 g (80,2 mmol) im Handel erhältliche 2-Phenylchinolin-4-carbonsäure wurden portionsweise zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur belassen und dann bis zur Trockene eingedampft, wobei sich 22 g der Titelverbindung ergaben, die ohne weitere Reinigung verwendet wurden.
    C16H10ClNO
    MG = 267,76
  • BESCHREIBUNG 2
  • 7-Methoxy-2-phenylchinolin-4-carbonsäure
  • 5 g (28,2 mmol) 6-Methoxyisatin, 4 ml (33,8 mmol) Acetophenon und 5,2 g (92,6 mmol) Kaliumhydroxid wurden in 22,9 ml abs. EtOH gelöst, und die Aufschlämmung wurde 42 Stunden auf 80°C erhitzt. Nach dem Abkühlen des Reaktionsgemisches wurden 50 ml Wasser zugegeben, und die Lösung wurde mit 50 ml Et2O extrahiert. Die eisgekühlte, wässrige Phase wurde mit 37%iger HCl auf einen pH-Wert von 1 angesäuert, und der Niederschlag wurde durch Filtration aufgenommen und mit Wasser gewaschen.
  • Der erhaltene Feststoff wurde unter Vakuum bei 40°C getrocknet, wobei sich 7,0 g der Titelverbindung ergaben.
    C17H13NO3
    Smp. = 226–228°C
    MG = 279,30
    Figure 00150001
    I. R. (KBr): 3420; 1630 cm–1.
  • BESCHREIBUNG 3
  • 7-Methoxy-2-phenylchinolin-4-carbonsäurechlorid
  • 2,8 ml (32,3 mmol) Oxalylchlorid wurden in 60 ml CH2Cl2 gelöst. Die Lösung wurde auf –10°C abgekühlt, und 6 g (19,0 mmol) 7-Methoxy-2-phenylchinolin-4-carbonsäure wurden portionsweise zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur belassen und dann bis zur Trockene eingedampft, wobei sich 7 g der Titelverbindung ergaben, die ohne weitere Reinigung verwendet wurden.
    C17H12ClNO2
    MG = 297,74
  • BESCHREIBUNG 4
  • 7-Hydroxy-2-phenylchinolin-4-carbonsäurehydroiodid
  • 1,5 g (5,4 mmol) 7-Methoxy-2-phenylchinolin-4-carbonsäure wurden portionsweise zu 50 ml 57 %iger, wässriger HI gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde unter Rückfluss erhitzt und 5 Stunden kräftig gerührt; dann wurde es unter Vakuum bis zur Trockene eingedampft, wobei sich 2,1 g der Titelverbindung ergaben.
    C16H11NO3·HI
    MG = 393,17
    I. R. (KBr): 3120; 1650; 1620 cm–1.
  • BESCHREIBUNG 5
  • 2-(2-Thienyl)chinolin-4-carbonsäure
  • 5 g (34,0 mmol) Isatin, 4,4 ml (40,8 mmol) 2-Acetylthiophen und 6,3 g (112,2 mmol) Kaliumhydroxid wurden in 40 ml abs. EtOH gelöst, und die Aufschlämmung wurde 16 Stunden auf 80°C erhitzt. Nach dem Abkühlen des Reaktionsgemisches wurden 50 ml Wasser zugegeben, und die Lösung wurde mit 50 ml Et2O extrahiert. Die eisgekühlte, wässrige Phase wurde mit 37 %iger HCl auf einen pH-Wert von 1 angesäuert, und der Niederschlag wurde durch Filtration aufgenommen und mit Wasser gewaschen.
  • Das erhaltene Rohprodukt wurde unter Vakuum bei 40°C getrocknet und mit EtOAc verrieben, wobei sich 4,8 g der Titelverbindung ergaben.
    C14H9NO2S
    Smp. = 181–183°C
    MG = 255,29
    I. R. (KBr): 1620 cm–1.
    300 MHz 1H-NMR (DMSO-d6): δ 8,60 (d, 1H); 8,45 (s, 1H); 8,10 (m, 2H); 7,78 (m, 2H); 7,68 (t, 1H); 7,22 (m, 1H).
  • BESCHREIBUNG 6
  • 2-(2-Furyl)chinolin-4-carbonsäure
  • 5 g (34,0 mmol) Isatin, 4 ml (40,8 mmol) 2-Acetylfuran und 6,3 g (112,2 mmol) Kaliumhydroxid wurden in 40,9 ml abs. EtOH gelöst, und die Aufschlämmung wurde 12 Stunden auf 80°C erhitzt. Nach dem Abkühlen des Reaktionsgemisches wurden 50 ml Wasser zugegeben, und die Lösung wurde mit 50 ml Et2O extrahiert. Die eisgekühlte, wässrige Phase wurde mit 37%iger HCl auf einen pH-Wert von 1 angesäuert, und der Niederschlag wurde durch Filtration aufgenommen und mit Wasser gewaschen. Das erhaltene Rohprodukt wurde unter Vakuum bei 40°C getrocknet, wobei sich 8,5 g der Titelverbindung ergaben.
    C14H9NO3
    MG = 239,23
  • BESCHREIBUNG 7
  • 2-(2-Furyl)chinolin-4-carbonsäurechlorid
  • 5,2 ml (60,4 mmol) Oxalylchlorid wurden in 70 ml CH2Cl2 gelöst. Die Lösung wurde auf –10°C abgekühlt, und 8,5 g (35,5 mmol) 2-(2-Furyl)chinolin-4-carbonsäure wurden portionsweise zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur belassen und dann bis zur Trockene eingedampft, wobei sich 9,2 g der Titelverbindung ergaben, die ohne weitere Reinigung verwendet wurden.
    C14H8ClNO2
    MG = 257,78
  • BESCHREIBUNG 8
  • 2-(4-Pyridyl)chinolin-4-carbonsäurehydrochlorid
  • 5 g (34,0 mmol) Isatin, 4,5 ml (40,8 mmol) 4-Acetylpyridin und 6,3 g (112,2 mmol) Kaliumhydroxid wurden in 40 ml abs. EtOH gelöst, und die Aufschlämmung wurde 12 Stunden auf 80°C erhitzt. Nach dem Abkühlen des Reaktionsgemisches wurden 50 ml Wasser zugegeben, und die Lösung wurde mit 50 ml Et2O extrahiert. Die eisgekühlte, wässrige Phase wurde mit 37 %iger HCl auf einen pH-Wert von 1 angesäuert, und der Niederschlag wurde durch Filtration aufgenommen und mit Wasser gewaschen.
  • Die wässrige Lösung wurde unter Vakuum bis zur Trockene eingedampft, und der Rückstand wurde mit EtOH verrieben und abfiltriert. Das Eindampfen des Lösungsmittels ergab 6,0 g der rohen Titelverbindung. Dieses Produkt wurde mit dem vorher erhaltenen Niederschlag vereinigt und aus Toluol, das Spuren von MeOH enthielt, umkristallisiert, wobei sich 4,5 g der Titelverbindung ergaben.
    C15H10N2O2·HCl
    Smp. = 297–301°C
    MG = 286,72
    I. R. (KBr): 1705; 1635; 1610 cm–1.
    300 MHz 1H-NMR (DMSO-d6): δ 8,90 (d, 2H); 8,70 (m, 2H); 8,50 (s, 2H); 8,28 (d, 1H); 7,89 (dt, 2H).
  • BESCHREIBUNG 9
  • 2-(4-Pyridyl)chinolin-4-carbonsäurechloridhydrochlorid
  • 1,3 ml (10,4 mmol) Oxalylchlorid wurden in 60 ml CH2Cl2 gelöst. Die Lösung wurde auf –10°C abgekühlt, und 3,0 g (14,4 mmol) 2-(4-Pyridyl)chinolin-4-carbonsäurehydrochlorid wurden portionsweise zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 72 Stunden bei Raumtemperatur belassen und dann bis zur Trockene eingedampft, wobei sich 4,0 g der Titelverbindung ergaben, die ohne weitere Reinigung verwendet wurden.
    C15H9ClN2O·HCl
    MG = 305,22
  • REFERENZBEISPIEL 1
  • (R,S)-N-(α-Methylbenzyl)-2-phenylchinolin-4-carboxamid
  • 1,2 ml (9,4 mmol) (R,S)-α-Methylbenzylamin und 1,6 ml (11,7 mmol) Triethylamin (TEA) wurden unter Stickstoffatmosphäre in 50 ml eines Gemisches aus trockenem CH2Cl2 und CH3CN, 1 : 1, gelöst.
  • 2,0 g (7,8 mmol) 2-Phenylchinolin-4-carbonylchlorid, das in 50 ml eines Gemisches aus trockenem CH2Cl2 und DMF, 1 : 4, gelöst war, wurden tropfenweise zu der eisgekühlten Lösung der Amine gegeben, und das Reaktionsgemisch wurde 1 Stunde bei 0–5°C gehalten und über Nacht bei Raumtemperatur belassen.
  • Das Reaktionsgemisch wurde unter Vakuum bis zur Trockene eingedampft, und der Rückstand wurde in EtOAc gelöst und zweimal mit gesättigter NaHCO3-Lösung gewaschen. Die organische Schicht wurde abgetrennt, über Na2SO4 getrocknet, filtriert und unter Vakuum bis zur Trockene eingedampft.
  • Das verbliebene Öl wurde aus EtOAc kristallisiert, wobei sich 1,1 g der Titelverbindung als weißer Feststoff ergaben.
    C24H20N2O
    Smp. = 156–157°C
    MG = 352,43
    Figure 00190001
    I. R. (KBr): 3240; 1645 cm–1.
    300 MHz 1H-NMR (DMSO-d6): 6 9,29 (d, 1H); 8,32 (d, 2H); 8,13 (d, 1H); 8,13 (s, 1H); 8,06 (d, 1H); 7,81 (ddd, 1H); 7,68–7,52 (m, 4H); 7,47 (d, 2H); 7,39 (dd, 2H); 7,27 (dd, 1H); 5,30 (dq, 1H); 1,52 (d, 3H).
    MS (EI; Quelle 200°C; 70 V; 200 mA): 352 (M+·); 337; 232; 204; 77.
  • REFERENZBEISPIEL 2
  • S-(+)-N-(α-Methylbenzyl)-2-phenylchinolin-4-carboxamid
  • Wie RBsp. 1 aus 1,2 ml (9,4 mmol) S-(–)-α-Methylbenzylamin, 1,6 ml (11,7 mmol) TEA und 2,0 g (7,8 mmol) 2-Phenylchinolin-4-carbonylchlorid in 100 ml eines Gemisches aus CH2Cl2, CH3CN und DMF hergestellt.
  • Die Aufarbeitung des Reaktionsgemisches wurde auf dieselbe Art und Weise, wie in Bsp. 1 beschrieben, durchgeführt. Das verbliebene Öl wurde aus EtOAc kristallisiert, wobei sich 1,1 g der Titelverbindung ergaben.
    C24H20N2O
    Smp. = 161–162°C
    MG = 352,43
    [α]D 20 = +25 (c = 0,5, DMF)
    I. R. (KBr): 3240; 1645 cm–1.
    300 MHz 1H-NMR (DMSO-d6): δ 9,29 (d, 1H); 8,32 (d, 2H); 8,13 (d, 1H); 8,13 (s, 1H); 8,06 (d, 1H); 7,81 (ddd, 1H); 7,68–7,52 (m, 4H); 7,47 (d, 2H); 7,39 (dd, 2H); 7,27 (dd, 1H); 5,30 (dq, 1H); 1,52 (d, 3H).
    Das MS-Spektrum war mit dem von Bsp. 1 identisch.
  • REFERENZBEISPIEL 3
  • R-(–)-N-(α-Methylbenzyl)-2-phenylchinolin-4-carboxamid
  • Wie RBsp. 1 aus 1,2 ml (9,4 mmol) R-(+)-α-Methylbenzylamin, 1,6 ml (11,7 mmol) TEA und 2,0 g (7,8 mmol) 2-Phenylchinolin-4-carbonylchlorid in 100 ml eines Gemisches aus CH2Cl2, CH3CN und DMF hergestellt. Die Aufarbeitung des Reaktionsgemisches wurde auf dieselbe Art und Weise, wie in Bsp. 1 beschrieben, durchgeführt. Das verbliebene Öl wurde aus EtOAc kristallisiert, wobei sich 1,1 g der Titelverbindung ergaben.
    C24H20N2O
    Smp. = 158–160°C
    MG = 352,43
    [α]D 20 = –25 (c = 0,5, DMF)
    I. R. (KBr): 3240; 1645 cm –1.
    Die 1H-NMR- und MS-Spektren waren mit denen von Bsp. 1 und Bsp. 2 identisch.
  • REFERENZBEISPIEL 4
  • (R,S)-N-[α-(Methoxycarbonyl)benzyl]-2-phenylchinolin-4-carboxamid
  • 2,0 g (8,0 mmol) 2-Phenylchinolin-4-carbonsäure wurden unter Stickstoffatmosphäre in 130 ml trockenem THF und 100 ml CH3CN gelöst.
  • 2,0 g (9,9 mmol) (D,L)-Methylphenylglycinathydrochlorid und 1,5 ml (10,7 mmol) TEA wurden zugegeben, und das Reaktionsgemisch wurde auf 5°C abgekühlt.
  • 2,5 g (12,1 mmol) Dicyclohexylcarbodiimid (DCC), das in 10 ml trockenem CH2Cl2 gelöst war, wurden tropfenweise zugegeben, und man ließ die Lösung Raumtemperatur erreichen, rührte 5 Stunden und beließ sie über Nacht.
  • Der gefällte Dicyclohexylharnstoff wurde abfiltriert, und die Lösung wurde unter Vakuum bis zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wurde in CH2Cl2 gelöst und dann mit H2O gewaschen. Die organische Schicht wurde abgetrennt, über Na2SO4 getrocknet und unter Vakuum bis zur Trockene eingedampft, wobei 6,0 g eines Rohprodukts erhalten wurden, das in 20 ml CH2Cl2 gelöst und über Nacht belassen wurde. Etwas mehr Dicyclohexylharnstoff fiel aus und wurde abfiltriert. Die Lösung wurde unter Vakuum bis zur Trockene eingedampft, und der Rückstand wurde unter Eluieren mit einem Gemisch aus Hexan/Ethylacetat, 3 : 2, das 0,5% NH4OH enthielt, auf Silicagel mit Siebgröße 230–400 flashchromatographiert. Der erhaltene rohe Feststoff wurde mit warmem i-Pr2O verrieben, filtriert, gewaschen und getrocknet, wobei sich 1,1 g der Titelverbindung ergaben.
    C25H20N2O3
    Smp. = 170–172°C
    MG = 396,45
    Figure 00210001
    I. R. (Nujol): 3240; 1750; 1670 cm–1.
    300 MHz 1H-NMR (DMSO-d6): α 9,72 (d, 1H); 8,28 (dd, 2H); 8,20 (dd, 1H); 8,13 (dd, 1H); 8,11 (s, 1H); 7,83 (ddd, 1H); 7,66 (ddd, 1H); 7,60–7,50 (m, 5H); 7,47–7,37 (m, 3H); 5,78 (d, 1H); 3,72 (s, 3H).
    MS (EI; Quelle 200°C; 70 V; 200 mA): 396 (M+·); 337; 232; 204.
  • REFERENZBEISPIEL 5
  • (+)-(S)-N-[α-(Methoxycarbonyl)benzyl]-2-phenylchinolin-4-carboxamid
  • 2,0 g (8,0 mmol) 2-Phenylchinolin-4-carbonsäure wurden unter Stickstoffatmosphäre in 70 ml trockenem THF und 30 ml CH3CN gelöst.
  • 1,7 g (8,4 mmol) (L)-Methylphenylglycinathydrochlorid, 1,1 ml (9,9 mmol) N-Methylmorpholin und 2,1 g (15,5 mmol) N-Hydroxybenzotriazol (HOBT) wurden zugegeben, und das Reaktionsgemisch wurde auf 0°C abgekühlt.
  • 1,85 g (9,0 mmol) DCC, das in 10 ml CH2Cl2 gelöst war, wurden tropfenweise zugegeben, und die Lösung wurde 1 Stunde bei 0–5°C und dann 2 Stunden bei Raumtemperatur gehalten. Der gefällte Dicyclohexylharnstoff wurde abfiltriert, und die Lösung wurde unter Vakuum bis zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wurde in CH2Cl2 gelöst und mit H2O, gesättigter NaHCO3-Lösung, 5 %iger Citronensäure, gesättigter NaHCO3-Lösung und gesättigter NaCl-Lösung gewaschen.
  • Die organische Schicht wurde abgetrennt, über Na2SO4 getrocknet und unter Vakuum bis zur Trockene eingedampft; der Rückstand wurde in 20 ml CH2Cl2 gelöst und über Nacht belassen. Etwas mehr Dicyclohexylharnstoff fiel aus und wurde abfiltriert.
  • Die Lösung wurde unter Vakuum bis zur Trockene eingedampft, wobei 2,6 g eines Rohprodukts erhalten wurden, das mit Petrolether verrieben, filtriert, mit i-Pr2O gewaschen und dann aus 70 ml i-PrOH umkristallisiert wurde, wobei sich 1,7 g der Titelverbindung ergaben.
    C25H20N2O3
    Smp. = 180–181°C
    MG = 396,45
    I. R. (Nujol): 3300; 1750; 1640 cm–1.
    [α]D 20 = +42,0 (c = 0,5, MeOH).
    Die 1H-NMR- und MS-Spektren waren mit denen von Bsp. 4 identisch.
  • REFERENZBEISPIEL 6
  • (–)-(R)-N-[α-(Methoxycarbonyl)benzyl]-2-phenylchinolin-4-carboxamid
  • Wie RBsp. 5 aus 2,0 g (8,0 mmol) 2-Phenylchinolin-4-carbonsäure, 1,7 g (8,4 mmol) (D)-Methylphenylglycinathydrochlorid, 1,1 ml (9,9 mmol) N-Methylmorpholin, 2,1 g (15,5 mmol) HOBT und 1,85 g (9,0 mmol) DCC in 70 ml trockenem THF und 30 ml CH3CN hergestellt.
  • Die Aufarbeitung des Reaktionsgemisches wurde auf dieselbe An und Weise, wie in RBsp. 5 beschrieben, durchgeführt. 3,5 g des erhaltenen Rohprodukts wurden zweimal mit warmem i-Pr2O verrieben, filtriert, gewaschen und dann aus 80 ml i-PrOH umkristallisiert, wobei sich 2,3 g der Titelverbindung ergaben.
    C25H20N2O3
    Smp. = 180–181°C
    MG = 396,45
    I. R. (Nujol): 3300; 1750; 1640 cm–1.
    [α]D 20 = –42,0 (c = 0,5, MeOH).
    Die 1H-NMR- und MS-Spektren waren mit denen von Bsp. 4 und 5 identisch.
  • REFERENZBEISPIEL 7
  • (R,S)-N-[α-(Methoxycarbonyl)benzyl]-7-methoxy-2-phenylchinolin-4-carboxamid
  • 1,0 g (5,0 mmol) (D,L)-Methylphenylglycinathydrochlorid wurden unter Stickstoffatmosphäre in 30 ml trockenem DMF gelöst.
  • 2,5 g (18,1 mmol) wasserfreies Kaliumcarbonat wurden zugegeben, und die Lösung wurde auf 0°C abgekühlt.
  • 0,7 g (2,3 mmol) der Verbindung von Beschreibung 3, die in 25 ml trockenem DMF gelöst war, wurden tropfenweise zugegeben, und die Lösung wurde 1 Stunde bei 0–5°C und über Nacht bei Raumtemperatur gehalten.
  • Das Reaktionsgemisch wurde unter Vakuum bis zur Trockene eingedampft, und der Rückstand wurde in EtOAc gelöst und zweimal mit H2O gewaschen. Die organische Schicht wurde abgetrennt, über Na2SO4 getrocknet, filtriert und unter Vakuum bis zur Trockene eingedampft. Das verbliebene Öl wurde unter Eluieren mit einem Gemisch aus Hexan/Ethylacetat, 3 : 2, das 0,5% NH4OH enthielt, auf Silicagel mit Siebgröße 230–400 flashchromatographiert, wobei sich 0,1 g des Rohprodukts ergaben, das mit i-Pr2O verrieben wurde, wobei sich 0,08 g der Titelverbindung ergaben.
    C26H22N2O4
    Smp. = 187–190°C
    MG = 426,48
    I. R. (KBr): 3220; 1750; 1660; 1620 cm–1.
    300 MHz 1H-NMR (CDCl3): δ 8,13–8,08 (m, 3H); 7,80 (s, 1H); 7,55–7,38 (m, 9H); 7,21 (dd, 1H); 7,02 (d breit, H); 5,88 (d, 1H); 3,97 (s, 3H); 3,80 (s, 3H).
    MS (EI; Quelle 200°C; 70 V; 200 mA): 426 (M+·); 367; 262; 234; 191; 77.
  • REFERENZBEISPIEL 8
  • (R,S)-N-[α-(Methoxycarbonyl)benzyl]-7-hydroxy-2-phenylchinolin-4-carboxamid
  • Wie RBsp. 5 aus 2,1 g (5,3 mmol) der Verbindung von Beschreibung 4, 1,08 g (5,3 mmol) (D,L)-Methylphenylglycinathydrochlorid, 1,5 ml (10,7 mmol) TEA, 1,7 g (12,5 mmol) HOBT und 1,2 g (5,8 mmol) DCC in 70 ml trockenem THF und 30 ml CH3CN hergestellt.
  • Die Aufarbeitung des Reaktionsgemisches wurde auf dieselbe Art und Weise, wie in Bsp. 5 beschrieben, durchgeführt. Das erhaltene Rohprodukt wurde mit i-Pr2O verrieben und dann zweimal aus i-PrOH umkristallisiert, wobei sich 0,06 g der Titelverbindung ergaben.
    C25H20N2O4
    Smp. = 256–257°C
    MG = 412,45
    I. R. (KBr): 3270; 1750; 1650; 1620 cm–1.
    300 MHz 1H-NMR (DMSO-d6): δ 10,30 (s breit, 1H); 9,64 (d, 1H); 8,22 (d, 2H); 8,04 (d, 1H); 7,85 (s, 1H); 7,60–7,34 (m, 9H); 7,21 (dd, 1H); 5,74 (d, 1H); 3,71 (s, 3H).
    MS (EI; Quelle 200°C; 70 V; 200 mA): 412 (M+·); 353; 248; 220; 77.
  • REFERENZBEISPIEL 9
  • (R,S)-N-[α-(Carboxy)benzyl]-7-methoxy-2-phenylchinolin-4-carboxamidhydrochlorid
  • 0,18 g (0,4 mmol) des Produkts von RBsp. 7 wurden in 10 ml 10%iger HCl und 5 ml Dioxan gelöst. Das Reaktionsgemisch wurde unter Rückfluss erhitzt, 3 Stunden gerührt und dann unter Vakuum bis zur Trockene eingedampft.
  • Das Rohprodukt wurde mit warmem EtOAc (das einige Tropfen EtOH enthielt) verrieben, wobei sich 0,16 g der Titelverbindung ergaben.
    C25H20N2O4·HCl
    Smp. = 228–230°C
    MG = 448,91
    I. R. (KBr): 3180; 1735; 1655; 1630 cm–1.
    300 MHz 1H-NMR (DMSO-d6): δ 9,6 (d, 1H); 8,26 (dd, 2H); 8,14 (d, 1H); 7,98 (s, 1H); 7,63– 7,52 (m, 6H); 7,46–7,36 (m, 3H); 7,33 (dd, 1H); 5,66 (d, 1H); 3,98 (s, 3H).
    MS (EI; Quelle 200°C; 70 V; 200 mA): 412 (M+·); 368; 262; 234; 191; 77.
  • REFERENZBEISPIEL 10
  • (R,S)-N-[α-(Methylaminocarbonyl)benzyl]-2-phenylchinolin-4-carboxamid
  • 0,45 g (1,1 mmol) des Produkts von RBsp. 4 wurden in 40 ml 33%igem MeNH2/EtOH gelöst; eine katalytische Menge NaCN wurde zugegeben, und das Reaktionsgemisch wurde in einem Parr-Apparat 1 Stunde auf 70°C erhitzt. Der Innendruck stieg auf 40 psi. Die Lösung wurde unter Vakuum bis zur Trockene eingedampft, und der Rückstand wurde mit Wasser verrieben, filtriert, getrocknet und aus einem Gemisch aus 50 ml i-PrOH und 30 ml EtOH umkristallisiert, wobei sich 0,2 g der Titelverbindung ergaben.
    C25H21N3O2
    Smp. = 261–263°C
    MG = 395,47
    Figure 00240001
    I. R. (KBr): 3300; 3270; 1660; 1635 cm–1.
    300 MHz 1H-NMR (DMSO-d6): δ 9,48 (d, 1H); 8,33–8,25 (m, 3H); 8,18–8,10 (m, 3H); 7,80 (ddd, 1H); 7,68–7,50 (m, 6H); 7,40–7,28 (m, 3H); 5,75 (d, 1H); 2,63 (d, 3H).
    MS (EI; Quelle 200°C; 70 V; 200 mA): 395 (M+·); 337; 232; 204; 77.
  • REFERENZBEISPIEL 11
  • (R,S)-N-[α-(Methoxycarbonyl)benzyl]-2-(2-thienyl)chinolin-4-carboxamid
  • Wie RBsp. 5 aus 2,0 g (7,3 mmol) 2-(2-Thienyl)chinolin-4-carbonsäure, 1,7 g (8,4 mmol) (D,L)-Methylphenylglycinathydrochlorid, 1,1 ml (10 mmol) N-Methylmorpholin, 2,1 g (15,5 mmol) HOBT und 1,85 g (9,0 mmol) DCC in 70 ml trockenem THF, 30 ml CH3CN und 10 ml CH2Cl2 hergestellt.
  • Die Aufarbeitung des Reaktionsgemisches wurde auf dieselbe Art und Weise, wie in RBsp. 5 beschrieben, durchgeführt. Das erhaltene Rohprodukt wurde aus EtOAc kristallisiert und dann aus abs. EtOH umkristallisiert, wobei sich 0,9 g der Titelverbindung ergaben.
    C23H18N4O3S
    Smp. = 178–180°C
    MG = 402,47
    Figure 00250001
    I. R. (KBr): 3300; 1745; 1645 cm–1.
    300 MHz 1H-NMR (DMSO-d6): δ 9,70 (d, 1H); 8,12 (d, 1H); 8,08 (s, 1H); 8,04 (d, 1H); 8,02 (d, 1H); 7,19 (t, 1H); 7,76 (d, 1H); 7,62 (t, 1H); 7,53 (d, 2H); 7,46–7,37 (m, 3H); 7,3 (dd, 1H); 5,68 (d, 1H); 3,68 (s, 3H).
    MS (EI; Quelle 200°C; 70 V; 200 mA): 402 (M+·); 343; 238; 210; 77.
  • REFERENZBEISPIEL 12
  • (R,S)-N-[α-(Methoxycarbonyl)benzyl]-2-(2-furyl)chinolin-4-carboxamid
  • Wie RBsp. 1 aus 7,2 g (35,5 mmol) (D,L)-Methylphenylglycinathydrochlorid, 12,4 ml (88,8 mmol) TEA und 9,1 g (35,5 mmol) rohem 2-(2-Furyl)chinolin-4-carbonylchlorid in 350 ml eines Gemisches aus CH2Cl2, CH3CN und DMF hergestellt. Die Aufarbeitung des Reaktionsgemisches wurde auf dieselbe Art und Weise, wie in RBsp. 1 beschrieben, durchgeführt. Das erhaltene Rohprodukt wurde mit MeOH verrieben, wobei sich 3,3 g der Titelverbindung ergaben.
    C23H18N2O4
    Smp. = 178–180°C
    MG = 386,405
    Figure 00260001
    I. R. (KBr): 3300; 1750; 1650 cm–1.
    300 MHz 1H-NMR (DMSO-d6): δ 9,72 (d, 1H); 8,12 (d, 1H); 8,06 (d, 1H); 7,96 (dd, 1H); 7,92 (s, 1H); 7,80 (ddd, 1H); 7,62 (ddd, 1H); 7,52 (dd, 2H); 7,45– 7,35 (m, 4H); 6,73 (dd, 1H); 5,77 (d, 1H); 3,74 (s, 3H).
    MS (EI; Quelle 200°C; 70 V; 200 mA): 386 (M+·); 327; 222; 194; 77.
  • REFERENZBEISPIEL 13
  • (R,S)-N-[α-(Methoxycarbonyl)benzyl]-2-(4-pyridyl)chinolin-4-carboxamid
  • Wie RBsp. 1 aus 3,4 g (16,7 mmol) (D,L)-Methylphenylglycinathydrochlorid, 3,9 ml (27,8 mmol) TEA und 3,0 g (11,1 mmol) 2-(4-Pyridyl)chinolin-4-carbonylchlorid in 100 ml eines Gemisches aus CH2Cl2, CH3CN und DMF hergestellt. Die Aufarbeitung des Reaktionsgemisches wurde auf dieselbe Art und Weise, wie in RBsp. 1 beschrieben, durchgeführt. Das erhaltene Rohprodukt wurde dreimal aus EtOAc umkristallisiert, wobei sich 1,9 g der Titelverbindung ergaben.
    C24H19N3O3
    Smp. = 172–174°C
    MG = 397,43
    Figure 00260002
    I. R. (KBr): 3240; 1750; 1670 cm–1.
    300 MHz 1H-NMR (DMSO-d6): δ 9,74 (d, 1H); 8,79 (dd, 2H); 8,27–8,17 (m, 5H); 7,89 (ddd, 1H); 7,74 (ddd, 1H); 7,54 (dd, 2H); 7,47–7,38 (m, 3H); 5,8 (d, 1H); 3,75 (s, 3H).
    MS (EI; Quelle 200°C; 70 V; 200 mA): 397 (M+·); 338; 233; 205; 77.
  • REFERENZBEISPIEL 14
  • (R,S)-N-[α-(Methoxycarbonyl)-2-thienylmethyl]-2-phenylchinolin-4-carboxamid
  • Wie RBsp. 1 aus 1,94 g (9,4 mmol) (D,L)-Methylthienylglycinathydrochlorid, 2,7 ml (19,5 mmol) TEA und 2,0 g (7,8 mmol) 2-Phenylchinolin-4-carbonylchlorid in 100 ml eines Gemisches aus CH2Cl2, CH3CN und DMF hergestellt. Die Aufarbeitung des Reaktionsgemisches wurde auf dieselbe An und Weise, wie in RBsp. 1 beschrieben, durchgeführt. Das erhaltene Rohprodukt wurde dreimal aus EtOAc umkristallisiert, wobei sich 0,66 g der Titelverbindung ergaben.
    C23H18N2O3S
    Smp. = 144–145°C
    MG = 402,47
    Figure 00270001
    I. R. (KBr): 3295; 1745; 1640 cm–1.
    300 MHz 1H-NMR (CDCl3): δ 8,25 (dd, 1H); 8,22 (dd, 1H); 8,17 (dd, 2H); 7,95 (s, 1H); 7,78 (ddd, 1H); 7,60 (ddd, 1H); 7,56–7,45 (m, 3H); 7,35 (dd, 1H); 7,20 (d, 1H); 7,05 (dd, 1H); 7,05 (s breit, 1H); 6,22 (d, 1H); 3,9 (s, 3H).
    MS (EI; Quelle 200°C; 70 V; 200 mA): 402 (M+·); 343; 232; 204.
  • REFERENZBEISPIEL 15
  • (R,S)-N-[α-(Methoxycarbonylmethyl)benzyl]-2-phenylchinolin-4-carboxamid
  • Wie RBsp. 5 aus 1,39 g (5,60 mmol) 2-Phenylchinolin-4-carbonsäure, 1,2 g (5,60 mmol) (R,S)-Methyl-3-amino-3-phenylpropionathydrochlorid, 0,78 ml (5,60 mmol) TEA, 1,51 g (11,2 mmol) HOBT und 2,31 g (11,2 mmol) DCC in 10 ml trockenem THF, 4 ml CH3CN und 7 ml CH2Cl2 hergestellt. Die Aufarbeitung des Reaktionsgemisches wurde auf dieselbe Art und Weise, wie in Bsp. 5 beschrieben, durchgeführt. Das erhaltene Rohprodukt wurde in CH2Cl2 gelöst und über Nacht bei 0°C belassen. Etwas mehr Dicyclohexylharnstoff fiel aus und wurde abfiltriert.
  • Die Lösung wurde unter Vakuum bis zur Trockene eingedampft, wobei 1,4 g eines Rohprodukts erhalten wurden, das mit einem Gemisch aus i-Pr2O/Aceton, 99 : 1, verrieben wurde, wobei sich 1,2 g der Titelverbindung als weißer Feststoff ergaben.
    C26H22N2O3
    Smp. = 156–158°C
    MG = 410,47
    Figure 00270002
    I. R. (KBr): 3295; 1755; 1645; 1590; 1530 cm–1.
    300 MHz 1H-NMR (DMSO-d6): δ 9,40 (d, 1H); 8,29 (dd, 2H); 8,14 (d, 1H); 8,07 (d, 1H); 8,04 (s, 1H); 7,83 (ddd, 1H); 7,66–7,52 (m, 4H); 7,50 (d, 2H); 7,40 (dd, 2H); 7,31 (ddd, 1H); 5,60 (dt, 1H); 3,65 (s, 3H); 3,04– 2,89 (m, 2H).
    MS (EI; Quelle 200°C; 70 V; 200 mA): 410 (M+·); 337; 233; 205.
  • Figure 00290001
  • Figure 00300001
  • Figure 00310001
  • Figure 00320001
  • Figure 00330001
  • Figure 00340001
  • Figure 00350001
  • Figure 00360001
  • Figure 00370001
  • Figure 00380001
  • Figure 00390001
  • Figure 00400001
  • Figure 00410001
  • Figure 00420001
  • Figure 00430001
  • Figure 00440001
  • Figure 00450001
  • Figure 00460001
  • Figure 00470001
  • Figure 00480001
  • Figure 00490001
  • Figure 00500001
  • Figure 00510001
  • Figure 00520001
  • Figure 00530001
  • Figure 00540001
  • Figure 00550001
  • Figure 00560001
  • Figure 00570001
  • Figure 00580001
  • Figure 00590001
  • Figure 00600001
  • Figure 00610001
  • REFERENZBEISPIEL 93
  • (R,S)-N-[α-(Methoxycarbonyl)benzyl]-2-(p-chlorphenyl)chinolin-4-carboxamid
  • 2 g (7,0 mmol) 2-(p-Chlorphenyl)chinolin-4-carbonsäure und 1,7 ml (15,4 mmol) N-Methylmorpholin wurden unter Stickstoffatmosphäre in 50 ml trockenem THF gelöst.
  • Die Lösung wurde auf –20°C abgekühlt, und 0,91 ml (7,0 mmol) Isobutylchlorformiat wurden zugegeben. Nach 20 Minuten wurden 2,12 g (10,5 mmol) Methyl-(R,S)-phenylglycinathydrochlorid und 1,3 ml (11,9 mmol) N-Methylmorpholin, die in 30 ml trockenem THF gelöst waren, zugegeben, und das Reaktionsgemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt.
  • 5 ml H2O wurden zugegeben, und das Reaktionsgemisch wurde unter Vakuum bis zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wurde in Et2O gelöst, mit gesättigter NaHCO3-Lösung gewaschen, abgetrennt, über Na2SO4 getrocknet und unter Vakuum bis zur Trockene eingedampft.
  • Das verbliebene Öl wurde unter Eluieren mit einem Gemisch aus Hexan/Isopropylether, 7 : 3, auf Silicagel mit Siebgröße 230–400 flashchromatographiert, wobei sich 0,9 g eines Rohprodukts ergaben, das dreimal mit i-PrO2/Toluol umkristallisiert wurde, wobei sich 0,5 g der Titelverbindung ergaben.
    C25H19ClN2O3
    Smp. = 170–172°C
    MG = 430,90
    Figure 00620001
    I. R. (KBr): 3280; 1740; 1670; 1635; 1590; 1530 cm–1.
    300 MHz 1H-NMR (DMSO-d6): δ 9,71 (d, 1H); 8,32 (d, 2H); 8,21 (d, 1H); 8,13 (d, 1H); 8,13 (s, 1H); 7,85 (dd, 1H); 7,67 (dd, 1H); 7,63 (d, 2H); 7,53 (dd, 2H); 7,46–7,38 (m, 3H); 5,79 (d, 1H); 3,74 (s, 3H).
    MS (EI; Quelle 200°C; 70 eV; 200 μA): 430 (M+·); 371; 266; 238; 203.
  • REFERENZBEISPIEL 94
  • (R)-N-[α-(Methoxycarbonyl)-4-methoxybenzyl]-2-phenylchinolin-4-carboxamid
  • 0,62 g (1,5 mmol) (R)-N-[α-(Methoxycarbonyl)-4-hydroxybenzyl]-2-phenylchinolin-4-carboxamid (Verbindung von Bsp. 83) wurden in 30 ml trockenem Aceton und 2 ml trockenem DMF gelöst; 0,14 g (0,75 mmol) K2CO3 wurden zugegeben, und das Reaktionsgemisch wurde 30 Minuten gerührt.
  • 0,093 ml (1,5 mmol) Methyliodid wurden bei Raumtemperatur zugegeben, und das Reaktionsgemisch wurde 4 Stunden auf 40°C erhitzt. 0,104 g (0,75 mmol) K2CO3 und 0,093 ml (1,5 mmol) Methyliodid wurden erneut zugegeben, und das Gemisch wurde weitere 6 Stunden unter Rückfluss erhitzt.
  • Das Gemisch wurde unter Vakuum bis zur Trockene eingedampft, in EtOAc gelöst und mit H2O gewaschen. Die über Na2SO4 getrocknete organische Schicht wurde unter Vakuum bis zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wurde aus Et2O umkristallisiert, wobei sich 0,45 g der Titelverbindung ergaben.
    C26H22N2O4
    Smp. = 160–162°C
    MG = 426,48
    Figure 00630001
    I. R. (KBr): 3210; 1750; 1635; 1625; 1590; 1530; 1515 cm–1.
    300 MHz 1H-NMR (DMSO-d6): δ 9,65 (d, 1H); 8,28 (d, 2H); 8,21 (d, 1H); 8,14 (d, 1H); 8,10 (s, 1H); 7,84 (dd, 1H); 7,67 (dd, 1H); 7,61–7,49 (m, 3H); 7,44 (d, 2H); 6,98 (d, 2H); 4,70 (d, 1H); 3,79 (s, 3H); 3,76 (s, 3H).
    MS (EI; Quelle 200°C; 70 eV; 200 μA): 426 (M+·); 367; 232; 204.
  • REFERENZBEISPIEL 95
  • (R,S)-N-[α-(Methoxycarbonyl)-α-(methyl)benzyl]-N-methyl-2-phenylchinolin-4-carboxamidhydrochlorid
  • 0,50 g (1,3 mmol) (R,S)-N-[α-(Methoxycarbonyl)benzyl]-2-phenylchinolin-4-carboxamid (Verbindung von RBsp. 4) wurden unter Stickstoffatmosphäre in 10 ml trockenem DMF gelöst. Die Lösung wurde auf 0°C abgekühlt, und 0,052 g (1,3 mmol) 60%iges NaH wurden zugegeben; nach 20 Minuten bei 0°C wurde die Temperatur auf RT erhöht, und 0,09 ml (1,4 mmol) MeI wurden zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt, und dann wurde das Verfahren unter Zugabe von weiteren 0,052 g (1,3 mmol) 60%igem NaH und 0,1 ml (1,6 mmol) MeI wiederholt.
  • Nach 6 Stunden bei Raumtemperatur wurden 10 ml gesättigte NH4Cl-Lösung zugegeben, und das Reaktionsgemisch wurde unter Vakuum bis zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wurde in CH2Cl2 gelöst und mit Wasser gewaschen; die organische Schicht wurde abgetrennt, über Na2SO4 getrocknet und unter Vakuum bis zur Trockene eingedampft.
  • Das verbliebene Öl wurde unter Eluieren mit einem Gemisch aus Hexan/Ethylacetat, 3 : 2, das 0,5% konz. NH4OH enthielt, auf Silicagel mit Siebgröße 230–400 flashchromatographiert, wobei sich 0,18 g eines Rohprodukts ergaben, das in Et2O gelöst und mit HCl/Et2O behandelt wurde, wobei sich 0,15 g der Titelverbindung ergaben.
    C27H24N2O3·HCl
    MG = 460,96
    I. R. (KBr): 1745; 1640; 1610 cm–1.
    MS (EI; Quelle 200°C; 70 eV; 200 μA): 424 (M+·); 365; 232; 204.
  • REFERENZBEISPIEL 96
  • (R,S)-N-[α-(Methylcarbonyl)benzyl]-2-phenylchinolin-4-carboxamid
  • 0,27 ml (3,1 mmol) Oxalylchlorid wurden unter Stickstoffatmosphäre in 2,3 ml trockenem CH2Cl2 gelöst.
  • Die Lösung wurde auf –55°C abgekühlt, und 0,22 ml (3,1 mmol) DMSO, das in 0,7 ml trockenem CH2Cl2 gelöst war, wurden tropfenweise zugegeben, wobei die Temperatur unter –50°C gehalten wurde. Das Reaktionsgemisch wurde 7 Minuten bei –55°C gerührt, und dann wurden 0,97 g (2,5 mmol) (R,S)-N-[α-(1-Hydroxyethyl)benzyl]-2-phenylchinolin-4-carboxamid (Verbindung von Bsp. 17), das in 25 ml trockenem CH2Cl2 gelöst war, zugegeben, wobei die Temperatur zwischen –50 und –55°C gehalten wurde.
  • Nach 30 Minuten bei –55°C wurden 1,9 ml (13,6 mmol) TEA zugegeben, ohne dass –40°C überschritten wurden, dann ließ man das Reaktionsgemisch Raumtemperatur erreichen und rührte weitere 15 Minuten.
  • Das Reaktionsgemisch wurde mit 5 ml H2O gelöscht und mit CH2Cl2 extrahiert; die organische Schicht wurde mit H2O, 20 %iger Citronensäure, gesättigter NaHCO3-Lösung und Kochsalzlösung gewaschen; die organische Schicht wurde abgetrennt, über Na2SO4 getrocknet und unter Vakuum bis zur Trockene eingedampft.
  • Das verbliebene Öl wurde unter Eluieren mit einem Gemisch aus Hexan/Ethylacetat, 70 : 30, das 0,5% konz. NH4OH enthielt, auf Silicagel mit Siebgröße 230–400 flashchromatographiert, wobei sich 0,64 g eines Rohprodukts ergaben, das mit warmem i-Pr2O/i-PrOH, 2 : 1, verrieben, filtriert, gewaschen und getrocknet wurde, wobei sich 0,5 g der Titelverbindung ergaben.
    C15H20N2O2
    Smp. = 160–161°C
    MG = 380,45
    Figure 00650001
    I. R. (KBr): 3400; 3265; 1725; 1660; 1640; 1592 cm–1.
    300 MHz 1H-NMR (DMSO-d6): δ 9,60 (d, 1H); 8,29 (d, 2H); 8,17 (d, 1H); 8,14 (d, 1H); 8,12 (s, 1H); 7,82 (dd, 1H); 7,65 (dd, 1H); 7,61–7,51 (m, 5H); 7,48– 7,36 (m, 3H); 2,19 (s, 3H).
    MS (EI; Quelle 200°C; 70 eV; 200 μA): 380 (M+·); 337; 232; 204.
  • REFERENZBEISPIEL 97
  • (R,S)-N-[α-(2-Hydroxyethyl)benzyl]-2-phenylchinolin-4-carboxamid 0,7 g (1,7 mmol) (R,S)-N-[α-(Methoxycarbonylmethyl)benzyl]-2-phenylchinolin-4-carboxamid
  • (Verbindung von RBsp. 15) wurden unter Stickstoffatmosphäre in 50 ml t-BuOH und 2 ml MeOH gelöst.
  • 60 mg (1,6 mmol) NaBH4 wurden in 15 Minuten zu der siedenden Lösung gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 6 Stunden unter Rückfluss erhitzt, mit 5 ml gesättigter NH4Cl-Lösung gelöscht und dann unter Vakuum bis zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wurde in CH2Cl2 gelöst und mit Kochsalzlösung gewaschen; die organische Schicht wurde abgetrennt, über Na2SO4 getrocknet und unter Vakuum bis zur Trockene eingedampft.
  • Das Rohprodukt wurde unter Eluieren mit Et2O, das 0,5% konz. NH4OH enthielt, auf Silicagel mit Siebgröße 230–400 flashchromatographiert und dann aus i-PrOH kristallisiert, wobei sich 0,19 g der Titelverbindung ergaben.
    C25H22N2O2
    Smp. = 167–169°C
    MG = 382,47
    Figure 00650002
    I. R. (KBr): 3360; 1650; 1592 cm–1.
    300 MHz 1H-NMR (DMSO-d6): δ 9,30 (d, 1H); 8,31 (d, 2H); 8,13 (d, 1H); 8,10 (s, 1H); 8,03 (d, 1H); 7,81 (dd, 1H); 7,64–7,51 (m, 4H); 7,46 (d, 2H); 7,39 (dd, 2H); 7,29 (dd, 1H); 5,30 (dt, 1H); 4,61 (t, 1H); 3,61–3,41 (m, 2H); 2,11–1,86 (m, 2H).
    MS (EI; Quelle 200°C; 70 eV; 200 μA): 382 (M+·); 337; 232; 204.
  • REFERENZBEISPIEL 98
  • (S)-N-(α-Ethylbenzyl)-3-(2-dimethylaminoethoxy)-2-phenylchinolin-4- carboxamidhydrochlorid
  • 0,62 g (1,6 mmol) (S)-N-(α-Ethylbenzyl)-3-hydroxy-2-phenylchinolin-4-carboxamid (neues Bsp. 2; altes Bsp. 85) wurden in 30 ml trockenem DMF gelöst.
  • 0,58 g (4,0 mmol) Dimethylaminoethylchloridhydrochlorid und 0,56 g (4,0 mmol) K2CO3 wurden zugegeben, und das Reaktionsgemisch wurde 20 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Das K2CO3 wurde abfiltriert, und das Gemisch wurde unter Vakuum bis zur Trockene eingedampft, in AcOEt gelöst und mit H2O und 20 %iger Citronensäure gewaschen. Die wässriger Schicht wurde mit 2 N NaOH alkalisch gemacht und mit EtOAc extrahiert; die organische Schicht wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, abgetrennt, über Na2SO4 getrocknet und unter Vakuum bis zur Trockene eingedampft.
  • Der Rückstand wurde unter Eluieren mit CH2Cl2/MeOH, 98 : 2, das 0,4% konz. NH4OH enthielt, und dann mit CH2Cl2/MeOH, 86 : 10, das 0,6% konz. NH4OH enthielt, auf Silicagel mit Siebgröße 230–400 flashchromatographiert, wobei sich 85 mg eines Rohprodukts ergaben, das in EtOAc gelöst und mit HCl/Et2O behandelt wurde, wobei 75 mg der Titelverbindung erhalten wurden.
    C29H31N3O2·HCl
    Smp. = 70°C Zers.
    MG = 490,05
    I. R. (Nujol): 3600; 3100; 1650; 1550 cm–1.
    300 MHz 1H-NMR (DMSO-d6): δ 10,28 (s br, 1H); 9,50 (d, 1H); 8,10 (d, 1H); 7,96 (dd, 2H); 7,78 (m, 1H); 7,67–7,61 (m, 2H); 7,61–7,51 (m, 3H); 7,49– 7,39 (m, 4H); 7,33 (dd, 1H); 5,08 (dt, 1H); 3,90 (t, 2H); 2,96 (dt, 2H); 2,49 (s, 6H); 1,85 (m, 2H); 0,97 (t, 3H).
    MS (FAB POS, Thioglycerinmatrix, Xe-Gas, 8 KeV, Quelle 50°C): 454 (MH+·)
  • REFERENZBEISPIEL 99
  • (S)-N-(α-Ethylbenzyl)-3-acetylamino-2-phenylchinolin-4-carboxamid
  • 0,40 g (1,05 mmol) (S)-N-(α-Ethylbenzyl)-3-amino-2-phenylchinolin-4-carboxamid (Verbindung von RBsp. 69) wurden in 25 ml Essigsäureanhydrid 1 Stunde auf 70°C und dann weitere 3 Stunden auf 100°C erhitzt.
  • Das Reaktionsgemisch wurde dann unter Vakuum bis zur Trockene eingedampft, und der Rückstand wurde in EtOAc gelöst; die Lösung wurde mit Wasser, gesättigter NaHCO3-Lösung und Kochsalzlösung gewaschen, über Na2SO4 getrocknet und unter Vakuum bis zur Trockene eingedampft.
  • 0,39 g des Rohprodukts wurden unter Eluieren mit einem Gemisch aus Hexan/EtOAc/konz. NH4OH, 70 : 30 : 0,5, durch Silicagelflashsäulenchromatographie gereinigt, wobei sich 0,2 g einer reinen Verbindung ergaben, die aus Aceton umkristallisiert wurde, wobei sich 0,14 g der Titelverbindung ergaben.
    C27H25N3O2
    Smp. = 268–269°C
    MG = 423,52
    Figure 00670001
    I. R. (KBr): 3230; 1670; 1640; 1555; 1525 cm–1.
    300 MHz 1H-NMR (DMSO-d6): δ 9,65 (s, 1H); 9,05 (d, 1H); 8,10 (d, 1H); 7,80 (t, 1H); 7,70– 7,50 (m, 4H); 7,45–7,20 (m, 8H); 5,08 (dt, 1H); 1,85 (m, 2H); 1,60 (s, 3H); 0,97 (t, 3H).
    MS (EI; Quelle 200°C; 70 eV; 200 μA): 423 (M+·); 381; 334; 289; 261; 247; 218.
  • REFERENZBEISPIEL 100
  • (–)-(S)-N-(α-Ethylbenzyl)-3-(3-dimethylaminopropoxy)-2-phenylchinolin-4-carboxamidhydrochlorid
  • 1,2 g (3,1 mmol) (–)-(S)-N-(α-Ethylbenzyl)-3-hydroxy-2-phenylchinolin-4-carboxamid (neues Bsp. 2; altes Bsp. 85) wurden in 15 ml trockenem THF gelöst.
  • 1,0 g (8,2 mmol) 3-Dimethylaminopropylchlorid, das in 10 ml Et2O gelöst war, 1,3 g (9,4 mmol) K2CO3 und 0,16 g KI wurden zugegeben, und das Reaktionsgemisch wurde 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt und dann 2 Stunden unter Rückfluss erhitzt.
  • Weitere 0,77 g (6,3 mmol), 1,0 g (8,2 mmol), 0,6 g (4,9 mmol) und weitere 0,6 g (4,9 mmol) 3-Dimethylaminopropylchlorid, die jeweils in 10 ml Et2O gelöst waren, und etwas KI wurden alle 12 Stunden zugegeben, und das Reaktionsgemisch wurde unter Rückfluss erhitzt.
  • Das K2CO3 wurde abfiltriert, und das Gemisch wurde unter Vakuum bis zur Trockene eingedampft, in EtOAc gelöst und mit H2O und 20 %iger Citronensäure gewaschen. Die wässrige Schicht wurde mit 2 N NaOH alkalisch gemacht und mit EtOAc extrahiert; die organische Schicht wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, abgetrennt, über Na2SO4 getrocknet unter Vakuum bis zur Trockene und eingedampft.
  • Der Rückstand wurde unter Eluieren mit CH2Cl2/MeOH, 95 : 5, das 0,5% konz. NH4OH enthielt, auf Silicagel mit Siebgröße 230–400 flashchromatographiert, wobei sich 0,9 g eines Rohprodukts ergaben, das in EtOAc gelöst und mit HCl/Et2O behandelt wurde, wobei 0,62 g der Titelverbindung erhalten wurden.
    C30H33N3O2·HCl
    Smp. = 108°C Zers.
    MG = 504,08
    [α]D 20 = –16,0 (c = 0,5, MeOH)
    I. R. (KBr): 3400; 3080; 1655; 1545 cm–1.
    300 MHz 1H-NMR (DMSO-d6): δ 10,55 (s br, 1H); 9,35 (d, 1H); 8,09 (d, 1H); 7,92 (dd, 2H); 7,76 (ddd, 1H); 7,65–7,51 (m, 5H); 7,48–7,40 (m, 4H); 7,31 (dd, 1H); 5,10 (dt, 1H); 3,72–3,62 (m, 2H); 2,75–2,60 (m, 2H); 2,58 (d, 3H); 2,56 (d, 3H); 1,90–1,67 (m, 4H); 1,00 (t, 3H).
    MS (EI; Quelle 180°C; 70 V; 200 mA): 467 (M+·); 466; 395; 58.
  • REFERENZBEISPIEL 101
  • (–)-(S)-N-(α-Ethylbenzyl)-3-[2-(1-phthaloyl)ethoxy]-2-phenylchinolin-4-carboxamidhydrochlorid
  • 1,9 g (5,0 mmol) (–)-(S)-N-(α-Ethylbenzyl)-3-hydroxy-2-phenylchinolin-4-carboxamid (neues Bsp. 2; altes Bsp. 85) wurden in 20 ml trockenem THF gelöst.
  • 3,8 g (14,9 mmol) 2-Phthalimidoethylbromid, das in 15 ml THF gelöst war, 2,0 g (14,5 mmol) K2CO3 und 0,25 g KI wurden zugegeben, und das Reaktionsgemisch wurde 2,5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und dann 2 Stunden unter Rückfluss erhitzt.
  • 1,9 g (7,4 mmol) 2-Phthalimidoethylbromid und etwas KI wurden zugegeben, und das Reaktionsgemisch wurde weitere 3,5 Stunden unter Rückfluss erhitzt.
  • 0,5 g (2,0 mmol) 2-Phthalimidoethylbromid und etwas KI wurden erneut zugegeben, und das Gemisch wurde 5 Stunden unter Rückfluss erhitzt.
  • Das K2CO3 wurde abfiltriert, und das Gemisch wurde unter Vakuum bis zur Trockene eingedampft, in CH2Cl2 gelöst und mit H2O gewaschen. Die organische Schicht wurde über Na2SO4 getrocknet und unter Vakuum bis zur Trockene eingedampft.
  • Der Rückstand wurde unter Eluieren mit Hexan/EtOAc, 80 : 20, das 0,5% konz. NH4OH enthielt, und dann Hexan/EtOAc, 60 : 40, das 0,5% konz. NH4OH enthielt, auf Silicagel mit Siebgröße 230–400 flashchromatographiert, wobei sich 2,6 g eines gereinigten Produkts ergaben, das mit i-Pr2O verrieben wurde, wobei sich 2,5 g der Titelverbindung ergaben.
    C35H29N3O4
    Smp. = 172–175°C
    MG = 555,64 [α]D 20 = –16,3 (c = 0,5, MeOH)
    I. R. (KBr): 3280; 3060; 2960; 1780; 1715; 1660; 1530 cm–1.
    300 MHz 1H-NMR (DMSO-d6): δ 9,27 (d, 1H); 8,03 (d, 1H); 7,92–7,84 (m, 4H); 7,78–7,69 (m, 3H); 7,60–7,53 (m, 2H); 7,46–7,38 (m, 4H); 7,27 (dd, 1H); 7,13–7,04 (m, 3H); 4,96 (dt, 1H); 3,92–3,78 (m, 2H); 3,72– 3,55 (m, 2H); 1,78 (dq, 2H); 0,93 (t, 3H).
    MS (EI; Quelle 180°C; 70 V; 200 mA): 555 (M+·), 526, 421, 174.
  • REFERENZBEISPIEL 102
  • (–)-(S)-N-(α-Ethylbenzyl)-3-(2-aminoethoxy)-2-phenylchinolin-4-carboxamidhydrochlorid
  • 2,2 g (3,9 mmol) (–)-(S)-N-(α-Ethylbenzyl)-3-[2-(1-phthaloyl)ethoxy]-2-phenylchinolin-4-carboxamidhydrochlorid (Verbindung von RBsp. 101) wurden in 150 ml 96%igem EtOH gelöst, und 0,38 ml (7,8 mmol) Hydrazinhydrat wurden zu der siedenden Lösung gegeben, die dann 4 Stunden unter Rückfluss erhitzt wurde.
  • Weitere 0,4 ml (8,2 mmol), 0,2 ml (4,1 mmol), 0,2 ml (4,1 mmol), 0,4 ml (8,2 mmol) und 0,4 ml (8,2 mmol) Hydrazinhydrat wurden alle 12 Stunden zugegeben, und das Reaktionsgemisch wurde unter Rückfluss gehalten.
  • Das Reaktionsgemisch wurde dann unter Vakuum bis zur Trockene eingedampft, in 20 ml H2O gelöst, abgekühlt und mit 10 ml konz. HCl angesäuert.
  • Das Gemisch wurde 1 Stunde zum Sieden erhitzt und abgekühlt; das Phthalhydrazid wurde abfiltriert. Die wässrige Schicht wurde mit EtOAc gewaschen und dann mit 2 N NaOH alkalisch gemacht und mit EtOAc extrahiert; die organische Schicht wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, abgetrennt, über Na2SO4 getrocknet und unter Vakuum bis zur Trockene eingedampft.
  • Der Rückstand wurde unter Eluieren mit EtOAc/MeOH, 96 : 4, das 1,2% konz. NH4OH enthielt, auf Silicagel mit Siebgröße 230–400 flashchromatographiert, wobei sich ein gereinigtes Produkt ergab, das in EtOAc gelöst und mit HCl/Et2O behandelt wurde, wobei sich 1,2 g der Titelverbindung ergaben.
    C27H27N3O2·HCl
    Smp. = 119°C Zers.
    MG = 462,00
    [α]D 20 = –19,4 (c = 0,5, MeOH)
    I. R. (KBr): 3400; 3080; 1640; 1545 cm–1.
    300 MHz 1H-NMR (DMSO-d6): δ 9,45 (d, 1H); 8,09 (d, 1H); 8,00 (dd, 1H); 7,94 (s br, 3H); 7,76 (ddd, 1H); 7,65–7,51 (m, 4H); 7,48–7,40 (m, 3H); 7,31 (dd, 1H); 5,09 (dt, 1H); 3,83 (t, 2H); 2,72 (m, 2H); 1,93–1,80 (m, 2H); 0,99 (t, 3H).
    MS (FAB POS, Thioglycerinmatrix; Xe-Gas, 8 keV; Quelle 50°C): 426 (MH+·).
  • REFERENZBEISPIEL 103
  • (+)-(S)-N-(α-Ethylbenzyl)-3-[2-(1-pyrrolidinyl)ethoxy]-2-phenylchinolin-4-carboxamidhydrochlorid
  • 2,0 g (5,2 mmol) (–)-(S)-N-(α-Ethylbenzyl)-3-hydroxy-2-phenylchinolin-4-carboxamid (neues Bsp. 2; altes Bsp. 85) wurden in 25 ml trockenem THF gelöst.
  • 1,0 g (7,5 mmol) 2-Pyrrolidinoethylchlorid und 2,2 g (15,9 mmol) K2CO3 wurden zugegeben, und das Reaktionsgemisch wurde 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt und dann unter Rückfluss erhitzt; 1,1 g (8,2 mmol) 2-Pyrrolidinoethylchlorid wurden zu der siedenden Lösung gegeben, die über Nacht unter Rückfluss erhitzt wurde.
  • Das K2CO3 wurde abfiltriert, und das Gemisch wurde unter Vakuum bis zur Trockene eingedampft, in EtOAc gelöst und mit H2O und 20%iger Citronensäure gewaschen. Die wässrige Schicht wurde mit 2 N NaOH alkalisch gemacht und mit EtOAc extrahiert; die organische Schicht wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, abgetrennt, über Na2SO4 getrocknet und unter Vakuum bis zur Trockene eingedampft.
  • Der Rückstand wurde unter Eluieren mit CH2Cl2/MeOH, 97 : 3, das 0,5% konz. NH4OH enthielt, auf Silicagel mit Siebgröße 230–400 flashchromatographiert, wobei sich 1,8 g eines gereinigten Produkts ergaben, das in EtOAc gelöst und mit HCl/Et2O behandelt wurde, wobei sich 2,0 g der Titelverbindung ergaben.
    C31H33N3O2·HCl
    Smp. = 110–115°C (Zers.)
    MG = 516,08
    [α]D 20 = +4,5 (c = 0,5, MeOH)
    I. R. (KBr): 3400; 3080; 1655; 1545 cm–1.
    300 MHz 1H-NMR (DMSO-d6): δ 10,50 (s br, 1H); 9,50 (d, 1H); 8,10 (d, 1H); 7,96 (dd, 2H); 7,78 (ddd, 1H); 7,68–7,30 (m, 10H); 5,10 (dt, 1H); 3,90 (m, 2H); 3,20 (m, 2H); 3,00 (m, 2H); 2,65 (m, 2H); 1,95–1,65 (m, 6H); 1,94 (t, 3H).
    MS (EI; Quelle 180°C; 70 V; 200 mA): 479 (M+·); 478; 383; 97; 84.
  • REFERENZBEISPIEL 104
  • (–)-(S)-N-(α-Ethylbenzyl)-3-(dimethylaminoacetylamino)-2-phenylchinolin-4-carboxamid
  • 1,1 g (2,8 mmol) (–)-(S)-N-(α-Ethylbenzyl)-3-amino-2-phenylchinolin-4-carboxamid (Verbindung von RBsp. 69) wurden unter Stickstoffatmosphäre in 10 ml warmem Toluol gelöst. 0,96 g (5,6 mmol) Chloressigsäureanhydrid, das in 5 ml Toluol gelöst war, wurden zugetropft, und die Lösung wurde 1 Stunde unter Rückfluss erhitzt.
  • Das Reaktionsgemisch wurde unter Vakuum bis zur Trockene eingedampft, in 10 ml CH2Cl2 suspendiert und in 5 ml eisgekühltes 28% Me2NH/EtOH getropft.
  • Die Lösung wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt, dann wurden 15 ml 28% Me2NH/EtOH zugegeben, und das Reaktionsgemisch wurde in einem Parr-Apparat auf 60°C erhitzt.
  • Das Gemisch wurde unter Vakuum bis zur Trockene eingedampft, in 20%iger Citronensäure gelöst und mit EtOAc gewaschen. Die wässrige Schicht wurde mit 2 N NaOH basisch gemacht und mit EtOAc extrahiert; die organische Schicht wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, abgetrennt, über Na2SO4 getrocknet und unter Vakuum bis zur Trockene eingedampft, wobei sich 1,4 g des Rohprodukts ergaben.
  • Dieses Produkt wurde mit warmem i-Pr2O verrieben, wobei sich 0,86 g der Titelverbindung ergaben.
    C29H30N4O2
    Smp. = 189–191°C
    MG = 466,59
    [α]D 20 = –63,1 (c = 0,5, MeOH) I. R. (KBr): 3230; 3180; 1670; 1630; 1540 cm–1.
    300 MHz 1H-NMR (DMSO-d6): δ 9,41 (s, 1H); 8,97 (d, 1H); 8,08 (d, 1H); 7,81 (dd, 1H); 7,70– 7,59 (m, 4H); 7,49–7,26 (m, 8H); 5,00 (dt, 1H); 2,55 (s, 2H); 1,97 (s, 3H); 1,90–1,65 (m, 2H); 0,93 (t, 3H).
    MS (EI; Quelle 180°C; 70 V; 200 mA): 466 (M+·); 331; 58.
  • REFERENZBEISPIEL 105
  • N-(α,α-Dimethylbenzyl)-3-hydroxy-2-phenylchinolin-4-carboxamid
  • 2,0 g (7,5 mmol) 3-Hydroxy-2-phenylchinolin-4-carbonsäure wurden unter Stickstoffatmosphäre in 70 ml trockenem THF und 30 ml CH3CN gelöst.
  • 1,02 g (7,5 mmol) Cumylamin und 1,12 g (8,3 mmol) N-Hydroxybenzotriazol (HOBT) wurden zugegeben, und das Reaktionsgemisch wurde auf –10°C abgekühlt.
  • 1,71 g (8,3 mmol) DCC, das in 20 ml CH2Cl2 gelöst war, wurden tropfenweise zugegeben, und die Lösung wurde 2 Stunden bei –5–0°C und dann über Nacht bei Raumtemperatur gehalten. Der gefällte Dicyclohexylharnstoff wurde abfiltriert, und die Lösung wurde unter Vakuum bis zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wurde in CH2Cl2 gelöst und mit H2O, gesättigter NaHCO3-Lösung, 5%iger Citronensäure, gesättigter NaHCO3-Lösung und Kochsalzlösung gewaschen.
  • Die organische Schicht wurde abgetrennt, über Na2SO4 getrocknet und unter Vakuum bis zur Trockene eingedampft; der Rückstand wurde in 20 ml CH2Cl2 gelöst und über Nacht belassen. Etwas mehr Dicyclohexylharnstoff fiel aus und wurde abfiltriert. Die Lösung wurde unter Vakuum bis zur Trockene eingedampft, wobei 1,4 g eines Rohprodukts erhalten wurden, das unter anfänglichem Eluieren mit Hexan/EtOAc, 9/1, und dann mit Hexan/EtOAc, 8/2, auf Silicagel mit Siebgröße 230–400 flashchromatographiert wurde, wobei sich 0,4 g des gereinigten Produkts ergaben, das zweimal aus i-PrOH umkristallisiert wurde, wobei sich 0,15 g der Titelverbindung ergaben.
    C25H22N2O2
    Smp. = 166–169°C Zers.
    MG = 382,47
    I. R. (Nujol): 3200; 1650; 1580; 1535 cm–1.
    300 MHz 1H-NMR (DMSO-d6): δ 9,56 (s, 1H); 8,92 (s br, 1H); 8,00–7,94 (m, 3H); 7,76 (d br, 1H); 7,63–7,45 (m, 7H); 7,36 (dd, 2H); 7,24 (dd, 1H); 1,72 (s, 6H).
    MS (EI; Quelle 180°C; 70 V; 200 mA): 382 (M+·); 264; 247; 219; 119.
  • REFERENZBEISPIEL 106
  • N-(α,α-Dimethylbenzyl)-3-amino-2-phenylchinolin-4-carboxamid
  • 2,0 g (7,6 mmol) 3-Amino-2-phenylchinolin-4-carbonsäure wurden unter Stickstoffatmosphäre in 70 ml trockenem THF und 30 ml CH3CN gelöst.
  • 1,02 g (7,6 mmol) Cumylamin und 1,12 g (8,3 mmol) N-Hydroxybenzotriazol (HOBT) wurden zugegeben, und das Reaktionsgemisch wurde auf –10°C abgekühlt.
  • 1,72 g (8,3 mmol) DCC, das in 20 ml CH2Cl2 gelöst war, wurden tropfenweise zugegeben, und die Lösung wurde 2 Stunden bei –5–0°C und dann über Nacht bei Raumtemperatur gehalten. Der gefällte Dicyclohexylharnstoff wurde abfiltriert, und die Lösung wurde unter Vakuum bis zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wurde in CH2Cl2 gelöst und mit H2O, gesättigter NaHCO3-Lösung, 5%iger Citronensäure, gesättigter NaHCO3-Lösung und Kochsalzlösung gewaschen.
  • Die organische Schicht wurde abgetrennt, über Na2SO4 getrocknet und unter Vakuum bis zur Trockene eingedampft; der Rückstand wurde in 20 ml CH2Cl2 gelöst und über Nacht belassen. Etwas mehr Dicyclohexylharnstoff fiel aus und wurde abfiltriert. Die Lösung wurde unter Vakuum bis zur Trockene eingedampft, wobei 2,0 g eines Rohprodukts erhalten wurden, das unter Eluieren mit Hexan/EtOAc, 6/4, das 1% konz. NH4OH enthielt, auf Silicagel mit Siebgröße 230–400 flashchromatographiert wurde, wobei sich 0,9 g des gereinigten Produkts ergaben, das aus Hexan/EtOAc, 1/1, und und dann aus i-PrOH umkristallisiert wurde, wobei sich 0,45 g der Titelverbindung ergaben.
    C25H23N3O
    Smp. = 166–168°C
    MG = 381,48
    I. R. (Nujol): 3460; 3360; 3220; 1667; 1605; 1527 cm–1.
    300 MHz 1H-NMR (DMSO-d6): δ 9,05 (s, 1H); 7,87 (dd, 1H); 7,74–7,68 (m, 3H); 7,60–7,42 (m, 7H); 7,37 (dd, 2H); 7,24 (dd, 1H); 4,74 (s, 2H); 1,71 (s, 6H).
    MS (EI; Quelle 180°C; 70 V; 200 mA): 381 (M+·); 263; 218; 119.
  • REFERENZBEISPIEL 107
  • (–)-(S)-N-(α-Ethylbenzyl)-5-methyl-2-phenylchinolin-4-carboxamid
  • 0,80 g (3,04 mmol) 5-Methyl-2-phenylchinolin-4-carbonsäure wurden unter Stickstoffatmosphäre in 30 ml trockenem THF und 12 ml CH3CN gelöst.
  • 0,43 g (3,20 mmol) (S)-(–)-α-Ethylbenzylamin und 0,78 g (5,78 mmol) N-Hydroxybenzotriazol (HOBT) wurden zugegeben, und das Reaktionsgemisch wurde auf –10°C abgekühlt.
  • 0,69 g (3,34 mmol) DCC, das in 5 ml CH2Cl2 gelöst war, wurden tropfenweise zugegeben, und die Lösung wurde 2 Stunden bei –5–0°C und dann über Nacht bei Raumtemperatur gehalten. Der gefällte Dicyclohexylharnstoff wurde abfiltriert, und die Lösung wurde unter Vakuum bis zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wurde in CH2Cl2 gelöst und mit H2O, gesättigter NaHCO3-Lösung, 5 %iger Citronensäure, gesättigter NaHCO3-Lösung und Kochsalzlösung gewaschen.
  • Die organische Schicht wurde abgetrennt, über Na2SO4 getrocknet und unter Vakuum bis zur Trockene eingedampft; der Rückstand wurde in 10 ml CH2Cl2 gelöst und über Nacht belassen. Etwas mehr Dicyclohexylharnstoff fiel aus und wurde abfiltriert. Die Lösung wurde unter Vakuum bis zur Trockene eingedampft, wobei 1,15 g eines Rohprodukts erhalten wurden, das unter Eluieren mit Hexan/EtOAc, 6/2, das 0,5% konz. NH4OH enthielt, auf Silicagel mit Siebgröße 230–400 flashchromatographiert wurde, wobei sich 0,47 g des gereinigten Produkts ergaben, das aus i-PrO2, das einige Tropfen EtOAc enthielt, umkristallisiert wurde, wobei sich 0,36 g der Titelverbindung als weißes Pulver ergaben.
    C26H24N2O
    Smp. = 189–192°C
    MG = 380,49
    [α]D 20 = –3,8 (c = 0,5, MeOH)
    I. R. (KBr): 3280; 3070; 3020; 1635; 1545 cm–1.
    300 MHz 1H-NMR (DMSO-d6): δ 9,20 (d, 1H); 8,23 (d, 2H); 7,93 (d, 1H); 7,78 (s, 1H); 7,20– 7,70 (m, 10H); 5,00 (dt, 1H); 2,38 (s breit, 3H); 1,70–1,90 (m, 2H); 0,95 (t, 3H).
    MS (EI; Quelle 180°C; 70 V; 200 mA): 380 (M+·); 246; 218.
  • REFERENZBEISPIEL 108
  • (R,S)-N-[α-(1-Hydroxyethyl)benzyl]-3-methyl-2-phenylchinolin-4-carboxamid
  • Wie in Ref. Bsp 1 beschrieben, ausgehend von 11,08 g (39,33 mmol) rohem 3-Methyl-2-phenylchinolin-4-carbonylchlorid, 4,87 g (32,20 mmol) 1-Phenyl-2-hydroxypropylamin und 10,33 ml (74,14 mmol) TEA in 150 ml eines Gemisches aus trockenem CH2Cl2 und CH3CN, 1 : 1, hergestellt.
  • Das gefällte TEA-Hydrochlorid wurde abfiltriert, und das Filtrat wurde unter Vakuum bis zur Trockene konzentriert; der Rückstand wurde in 100 ml CH2Cl2 gelöst und mit gesättigter NaHCO3-Lösung, 20%iger Citronensäure und Kochsalzlösung gewaschen. Die organische Lösung wurde über Na2SO4 getrocknet und unter Vakuum bis zur Trockene eingedampft, wobei 13,23 eines Öls erhalten wurden, das aus 100 ml i-PrO2, das 6 ml i-PrOH enthielt, umkristallisiert wurde, wobei sich 9,14 g der Titelverbindung als grauweißer Feststoff ergaben.
    C26H24N2O2
    Smp. = 163–165°C
    MG = 396,49
    I. R. (Nujol): 3400; 3260; 1635; 1580 cm–1.
  • REFERENZBEISPIEL 109
  • (R,S)-N-[α-(Methylcarbonyl)benzyl]-3-methyl-2-phenylchinolin-4-carboxamid
  • Wie in RBsp 96 beschrieben, ausgehend von 3,25 g (25,60 mmol) Oxalylchlorid, 3,88 g (49,66 mmol) DMSO, 8,2 g (20,68 mmol) (R,S)-N-[α-(1-Hydroxyethyl)benzyl]-3-methyl-2-phenylchinolin-4-carboxamid (Verbindung von Bsp. 108) und 15,72 ml (112,76 mmol) TEA in 230 ml trockenem CH2Cl2 hergestellt.
  • Die Reaktion wurde mit 40 ml H2O gelöscht, und die organische Schicht wurde abgetrennt und mit 20%iger Citronensäure, gesättigter NaHCO3-Lösung und Kochsalzlösung gewaschen. Die organische Lösung wurde über Na2SO4 getrocknet und unter Vakuum bis zur Trockene eingedampft, wobei sich 9,4 g der rohen Titelverbindung als Öl ergaben. Dieses verbliebene Öl wurde unter Eluieren mit einem Gemisch aus Hexan/Etylacetat, 70 : 30, das 1% konz. NH4OH enthielt, auf Silicagel mit Siebgröße 230–400 flashchromatographiert, wobei sich 7,7 g des gereinigten Produkts ergaben, das aus einem Gemisch aus EtOAc/Hexan, 1 : 3, kristallisiert wurde, wobei sich 6,0 g der reinen Titelverbindung ergaben.
    C26H22N2O2
    Smp. = 156–158°C
    MG = 394,48
    I. R. (Nujol): 3270; 3180; 1735; 1725; 1660; 1630; 1527; 1460 cm–1.
    300 MHz 1H-NMR (DMSO-d6): δ 9,53 (d, 1H); 8,01 (d, 1H); 7,73 (dd, 1H); 7,62–7,35 (m, 12H); 5,97 (d, 1H); 2,30 (s br, 3H); 2,18 (s, 3H).
    MS (EI; Quelle 180°C; 70 V; 200 mA): 394 (M+·); 352; 351; 246; 218; 217.
  • REFERENZBEISPIEL 110
  • (R,S)-N-[α-(Ethyl)-4-pyridylmethyl]-2-phenylchinolin-4-carboxamid
  • 4,12 g (16,52 mmol) 2-Phenylchinolin-4-carbonsäure wurden unter Stickstoffatmosphäre in 40 ml trockenem CH2Cl2 und 30 ml THF gelöst. 1,50 g (11,01 mmol) 1-(4-Pyridyl)-n-propylamin und 2,23 g (16,52 mmol) N-Hydroxybenzotriazol (HOBT) wurden zugegeben, und das Reaktionsgemisch wurde auf 0°C abgekühlt.
  • 3,41 g (16,52 mmol) DCC, das in 26 ml trockenem CH2Cl2 gelöst war, wurden tropfenweise zugegeben, und die Lösung wurde 2 Stunden bei 0°C gehalten und dann 36 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Der gefällte Dicyclohexylharnstoff wurde abfiltriert, und die Lösung wurde unter Vakuum bis zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wurde in 100 ml CH2Cl2 gelöst und mit H2O, 10%igem K2CO3, 5%iger Citronensäure und Kochsalzlösung gewaschen. Die organische Schicht wurde abgetrennt, über Na2SO4 getrocknet und unter Vakuum bis zur Trockene eingedampft; der Rückstand wurde in 30 ml CH2Cl2 gelöst und über Nacht belassen. Etwas mehr Dicyclohexylharnstoff fiel aus und wurde abfiltriert. Die Lösung wurde unter Vakuum bis zur Trockene eingedampft, wobei 3,5 g eines Rohprodukts erhalten wurden, das dreimal aus i-PrOH umkristallisiert wurde, wobei sich 0,91 g der Titelverbindung ergaben.
    C24H21N3O
    Smp. = 218–219°C
    MG = 367,45
    I. R. (KBr): 3260; 3060; 1648; 1595; 1545; 1350 cm–1.
    300 MHz 1H-NMR (DMSO-d6): δ 9,33 (d, 1H); 8,58 (d, 2H); 8,33 (dd, 2H); 8,15 (d, 1H); 8,14 (s, 1H); 8,03 (d, 1H); 7,82 (dd, 1H); 7,66–7,52 (m, 4H); 7,47 (d, 2H); 5,05 (dt, 1H); 1,85 (dq, 2H); 1,00 (t, 3H).
    MS (EI; Quelle 180°C; 70 V; 200 mA): 367 (M+·); 338; 232; 204.
  • REFERENZBEISPIEL 111
  • (R,S)-N-[α-(Ethyl)-2-thienylmethyl]-2-phenylchinolin-4-carboxamid
  • 1,40 g (8,00 mmol) 1-(2-Thienyl)-n-propylaminhydrochlorid und 2,45 ml (17,60 mmol) TEA wurden unter Stickstoffatmosphäre in 50 ml trockenem CH2Cl2 und 30 ml CH3CN gelöst.
  • 2,0 g (8,00 mmol) 2-Phenylchinolin-4-carbonsäure und 1,30 g (9,60 mmol) N-Hydroxybenzotriazol (HOBT) wurden zugegeben.
  • 2,48 g (12,00 mmol) DCC, das in 30 ml trockenem CH2Cl2 gelöst war, wurden tropfenweise zugegeben, und die Lösung wurde 36 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. 50 ml 10%ige HCl wurden zugegeben, und die Lösung wurde weitere 2 Stunden gerührt. Der gefällte Dicyclohexylharnstoff wurde abfiltriert, und die organische Schicht wurde mit 10%iger Citronensäure und 10%igem K2CO3 gewaschen.
  • Die organische Schicht wurde abgetrennt, über Na2SO4 getrocknet und unter Vakuum bis zur Trockene eingedampft. Das Rohprodukt wurde unter Eluieren mit einem Gemisch aus Hexan/EtOAc/CH2Cl2, 80 : 15 : 0,5, auf Silicagel mit Siebgröße 230–400 flashchromatographiert, wobei sich 2,0 g eines gelben Öls ergaben, das aus einem Gemisch aus Toluol/Hexan umkristallisiert wurde, wobei sich 0,9 g der reinen Titelverbindung als weiße Kristalle ergaben.
    C23H20N2OS
    Smp. = 134–137°C
    MG = 372,49
    I. R. (KBr): 3230; 3060; 1630; 1590; 1545 cm–1.
    300 MHz 1H-NMR (DMSO-d6): δ 9,33 (d, 1H); 8,30 (dd, 2H); 8,15 (d, 1H); 8,13 (d, 1H); 8,08 (s, 1H); 7,84 (ddd, 1H); 7,68–7,51 (m, 4H); 7,44 (dd, 1H); 7,11 (d, 1H); 7,02 (dd, 1H); 5,33 (dt, 1H); 2,10–1,88 (m, 2H); 1,05 (t, 3H).
    MS (EI; Quelle 180°C; 70 V; 200 mA): 372 (M+·); 343; 232; 204.
  • REFERENZBEISPIEL 112
  • (+)-(S)-N-(α-Ethylbenzyl)-3-dimethylaminomethyl-2-phenylchinolin-4-carboxamidhydrochlorid
  • 5,60 g (21,27 mmol) 3-Methyl-2-phenylchinolin-4-carbonsäure wurden in 100 ml Dichlorethan gelöst.
  • 7,60 g (42,50 mmol) N-Bromsuccinimid und 0,52 g (2,00 mmol) Dibenzoylperoxid wurden zugegeben, und die Lösung wurde 24 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde unter Vakuum bis zur Trockene eingedampft, in 100 ml 33% Me2NH/EtOH suspendiert und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Die Lösung wurde unter Vakuum bis zur Trockene eingedampft, in 50 ml 20%igem K2CO3 gelöst und erneut unter Vakuum bis zur Trockene eingedampft. 50 ml Wasser wurden zu dem Rückstand gegeben, und die mit 37%iger HCl angesäuerte Lösung wurde unter Vakuum bis zur Trockene eingedampft.
  • Der rohe Rückstand und 10,8 ml (77,20 mmol) TEA wurden in 50 ml CH2Cl2, 50 ml THF und 100 ml CH3CN gelöst.
  • 3,00 g (22,20 mmol) (S)-(–)-α-Ethylbenzylamin, 0,78 g (5,78 mmol) N-Hydroxybenzotriazol (HOBT) und 11,9 g (57,90 mmol) DCC wurden zugegeben, und die Lösung wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt.
  • Der gefällte Dicyclohexylharnstoff wurde abfiltriert, und die organische Schicht wurde unter Vakuum bis zur Trockene eingedampft.
  • Der braune, ölige Rückstand wurde in 100 ml CH2Cl2 gelöst, und der Niederschlag wurde abfiltriert. Das Filtrat wurde dreimal mit 40%iger Citronensäure extrahiert. Die mit festem K2CO3 basisch gemachte wässrige Schicht wurde mit CH2Cl2 extrahiert; die organische Lösung wurde über Na2SO4 getrocknet und unter Vakuum bis zur Trockene eingedampft, wobei sich 10 g eines braunen Öls ergaben.
  • Das Rohprodukt wurde unter Eluieren mit einem Gemisch aus i-Pr2O/CH2Cl2, 9 : 1, auf Silicagel mit Siebgröße 230–400 flashchromatographiert, wobei sich 2,5 g eines weißen Feststoffes ergaben, der in Toluol gelöst und über Nacht belassen wurde.
  • Der gefällte DCU wurde filtriert, und die mit ethanolischer HCl behandelte Lösung wurde unter Vakuum bis zur Trockene eingedampft. Das Rohprodukt wurde aus einem Gemisch aus Toluol/EtOH umkristallisiert, wobei sich 0,7 g der reinen Titelverbindung als farblose Kristalle ergaben.
    C28H29N3O·HCl
    Smp. = 164–167°C
    MG = 460,02 [α]D 20 = +25,3 (c = 1, MeOH) I. R. (KBr): 3440; 3150; 3020; 2560; 2460; 1650; 1540 cm–1.
    300 MHz 1H-NMR (DMSO-d6, 353 K): δ 9,70 (s br, 1H); 8,10 (d, 1H); 7,85 (dd, 1H); 7,80 (s br, 1H); 7,70–7,10 (m, 12H); 5,15 (dt, 1H); 4,38–4,20 (m, 2H); 2,30 (s, 3H); 2,22 (s, 6H); 2,10–1,82 (m, 2H); 1,00 (t, 3H).
    MS (EI; Quelle 180°C; 70 V; 200 mA): 423 (M+·), 380, 288.
  • REFERENZBEISPIEL 113
  • (S)-N-(α-Ethylbenzyl)-3-methyl-7-methoxy-2-phenylchinolin-4-carboxamid
  • Wie in RBsp 1 beschrieben, ausgehend von 1,27 g (4,09 mmol) rohem 3-Methyl-7-methoxy-2-phenylchinolin-4-carbonylchlorid, 0,55 g (4,09 mmol) (S)-(–)-α-Ethylbenzylamin und 1,71 ml (12,27 mmol) TEA in 24 ml trockenem CH2Cl2 und 1 ml DMF, um die Löslichkeit zu unterstützen, hergestellt. Das Reaktionsgemisch wurde 12 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach dem Konzentrieren unter Vakuum bis zur Trockene wurde der Rückstand in 30 ml CH2Cl2 gelöst und mit 10%igem NaHCO3, 5%iger Citronensäure und Kochsalzlösung gewaschen. Die organische Lösung wurde über Na2SO4 getrocknet und unter Vakuum bis zur Trockene eingedampft, wobei 1,87 g eines Rohprodukts erhalten wurden, das unter Eluieren mit einem Gemisch aus Hexan/EtOAc, 70 : 30, auf Silicagel mit Siebgröße 230–400 flashchromatographiert wurde, wobei sich 0,350 g eines gelben Öls ergaben.
    C27H26N2O2
    MG = 410,51
    I. R. (KBr): 3240; 2965; 2930; 1635; 1535; 1220 cm–1.
  • REFERENZBEISPIEL 114
  • (S)-N-(α-Ethylbenzyl)-3-amino-5-methyl-2-phenylchinolin-4-carboxamid
  • 0,75 g (2,64 mmol) 3-Amino-5-methyl-2-phenylchinolin-4-carbonsäure wurden unter Stickstoffatmosphäre in 30 ml trockenem THF und 10 ml CH3CN gelöst.
  • 0,38 g (2,83 mmol) (S)-(–)-α-Ethylbenzylamin und 0,69 g (5,18 mmol) N-Hydroxybenzotriazol (HOBT) wurden zugegeben, und das Reaktionsgemisch wurde auf –10°C abgekühlt.
  • 0,61 g (2,97 mmol) DCC, das in 5 ml CH2Cl2 gelöst war, wurden tropfenweise zugegeben, und die Lösung wurde 2 Stunden bei –5–0°C gehalten, 4 Stunden auf 50°C erhitzt und dann über Nacht bei Raumtemperatur belassen.
  • Der gefällte Dicyclohexylharnstoff wurde abfiltriert, und die Lösung wurde unter Vakuum bis zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wurde in CH2Cl2 gelöst und mit H2O, gesättigter NaHCO3-Lösung, 5 %iger Citronensäure, gesättigter NaHCO3-Lösung und Kochsalzlösung gewaschen.
  • Die organische Schicht wurde abgetrennt, über Na2SO4 getrocknet und unter Vakuum bis zur Trockene eingedampft; der Rückstand wurde in 10 ml CH2Cl2 gelöst und über Nacht belassen. Etwas mehr Dicyclohexylharnstoff fiel aus und wurde abfiltriert. Die Lösung wurde unter Vakuum bis zur Trockene eingedampft, wobei 0,86 g eines Rohprodukts erhalten wurden, das unter Eluieren mit CH2Cl2/MeOH/konz. NH4OH, 90 : 10 : 0,5, auf Silicagel mit Siebgröße 230–400 flashchromatographiert wurde, wobei sich 0,41 g der Titelverbindung als Öl ergaben.
    C26H25N3O
    MG = 395,50
    I. R. (KBr): 3480; 3390; 3230; 3020; 1635; 1615; 1545 cm–1.
  • REFERENZBEISPIEL 115
  • (S)-N-(α-Ethylbenzyl)-3-methoxy-5-methyl-2-phenylchinolin-4-carboxamid
  • 1,29 g (4,40 mmol) 3-Methoxy-5-methyl-2-phenylchinolin-4-carbonsäure wurden unter Stickstoffatmosphäre in 40 ml trockenem THF und 20 ml CH3CN gelöst.
  • 0,63 g (4,62 mmol) (S)-(–)-α-Ethylbenzylamin und 1,13 g (8,36 mmol) N-Hydroxybenzotriazol (HOBT) wurden zugegeben, und das Reaktionsgemisch wurde auf –10°C abgekühlt.
  • 1,0 g (4,84 mmol) DCC, das in 5 ml CH2Cl2 gelöst war, wurden tropfenweise zugegeben, und die Lösung wurde 2 Stunden bei –5–0°C gehalten, 4 Stunden auf 50°C erhitzt und dann über Nacht bei Raumtemperatur belassen.
  • Der gefällte Dicyclohexylharnstoff wurde abfiltriert, und die Lösung wurde unter Vakuum bis zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wurde in CH2Cl2 gelöst und mit H2O, gesättigter NaHCO3-Lösung, 5 %iger Citronensäure, gesättigter NaHCO3-Lösung und Kochsalzlösung gewaschen.
  • Die organische Schicht wurde abgetrennt, über Na2SO4 getrocknet und unter Vakuum bis zur Trockene eingedampft; der Rückstand wurde in 20 ml CH2Cl2 gelöst und über Nacht belassen. Etwas mehr Dicyclohexylharnstoff fiel aus und wurde abfiltriert. Die Lösung wurde unter Vakuum bis zur Trockene eingedampft, wobei 2,45 g eines Rohprodukts erhalten wurden, das unter Eluieren mit Hexan/EtOAc, 7 : 2, das 0,5% konz. NH4OH enthielt, auf Silicagel mit Siebgröße 230–400 flashchromatographiert wurde, wobei sich 0,28 g der Titelverbindung als Öl ergaben.
    C27H26N2O2
    MG = 410,52
    I. R. (KBr): 3270; 3020; 1635; 1535 cm–1.
  • Figure 00810001
  • Figure 00820001
  • Figure 00830001
  • Figure 00840001
  • Figure 00850001

Claims (6)

  1. N-(α-Ethylbenzyl)-3-hydroxy-2-phenylchinolin-4-carboxamid oder ein Salz oder Solvat davon.
  2. Verbindung nach Anspruch 1, die (S)-N-(α-Ethylbenzyl)-3-hydroxy-2-phenylchinolin-4-carboxamid oder ein Salz oder Solvat davon ist.
  3. Arzneimittel umfassend eine Verbindung nach Anspruch 1 oder 2 oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz oder Solvat davon und einen pharmazeutisch verträglichen Träger.
  4. Verbindung nach Anspruch 1 oder 2 oder ein pharmazeutisch verträgliches Solvat oder Salz davon zur Verwendung bei der Behandlung und/oder Prophylaxe von Lungenerkrankungen, Hauterkrankungen und Krätze, einer neurogenen Entzündung und ZNS-Erkrankungen, krampfartigen Erkrankungen, Epilepsie, Nierenerkrankungen, Harninkontinenz, okularer Entzündung, Entzündungsschmerz, Essstörungen, allergischer Nasenschleimhautentzündung, neurodegenerativen Erkrankungen, Psoriasis, Huntington'scher Erkrankung oder Depression.
  5. Verwendung einer Verbindung nach Anspruch 1 oder 2 oder eines pharmazeutisch verträglichen Solvats oder Salzes davon für die Herstellung eines Medikaments zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Lungenerkrankungen, Hauterkrankungen und Krätze, einer neurogenen Entzündung und ZNS-Erkrankungen, krampfartigen Erkrankungen, Epilepsie, Nierenerkrankungen, Harninkontinenz, okularer Entzündung, Entzündungsschmerz, Essstörungen, allergischer Nasenschleimhautentzündung, neurodegenerativen Erkrankungen, Psoriasis, Huntington'scher Erkrankung oder Depression.
  6. Verbindung nach Anspruch 1 oder 2 für die Verwendung als ein aktiver therapeutischer Wirkstoff.
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