DE69526668T2

DE69526668T2 - Heterocyclisch substituierte propensäure derivate als nmda antagonisten

Info

Publication number: DE69526668T2
Application number: DE69526668T
Authority: DE
Inventors: A. Farr; L. Harrison; L. Nyce
Original assignee: Aventis Pharmaceuticals Inc
Current assignee: Aventis Pharmaceuticals Inc
Priority date: 1994-10-31
Filing date: 1995-09-21
Publication date: 2003-01-02
Anticipated expiration: 2015-09-22
Also published as: CA2202992C; AU3638795A; HUT77174A; PT790994E; TW336232B; WO1996013501A1; MX9703146A; AU696423B2; JP3934678B2; IL115791A; US6180786B1; JPH10508019A; ZA959046B; US5981553A; FI971831A; CN1068001C; FI971831A0; EP0790994A1; NO313197B1; NO971991L

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft eine neue Klasse von Antagonisten exzitatorischer Aminosäuren und Zwischenverbindungen davon. Diese neuen Antagonisten, heterocyclisch substituierte Propensäurederivate, sind als NMDA (N-Methyl-D-aspartat)-Antagonisten verwendbar. Sie binden bevorzugt an die Strychnin-unempfindliche Glycinbindungsstelle an dem NMDA-Rezeptorkomplex, der mit der Behandlung von einer Anzahl von Krankheitszuständen verbunden ist. Eine weitere Ausführungsform der Erfindung betrifft ihre Verwendung bei der Behandlung von einer Anzahl von Krankheiten sowie Arzneimittel, die diese Antagonisten exzitatorischer Aminosäuren enthalten.
Die U.K.-Patentanmeldung GB-A-2 266 091 betrifft Indolantagonisten exzitatorischer Aminosäuren der Formel
in der A eine nicht-substituierte Ethenylgruppe in der trans-(E)-Konfiguration darstellt, und physiologisch verträgliche Salze oder metabolisch instabile Ester davon.
WO-A-92/16205 offenbart 3-substituierte 2-Carboxyindole, die als 3-Substituenten Amide von Hydroxamsäuren und Derivate davon oder Harnstoff und Kohlen-, Carbon- oder Phosphonsäuren oder Esteramide oder 2-Acylsulfonamide davon umfassen, und als 3-Substituenten auch ungesättigte Säuren und ihre weiteren Ester- und Amidderivate umfassen, die bei der Behandlung von neurodegenerativen Erkrankungen verwendbar sind.
Gemäß der vorliegenden Erfindung wurde eine neue Klasse von NMDA-Antagonisten gefunden, die durch die Formel:
beschrieben werden kann, in der
Z ein Wasserstoffatom oder eine CH&sub3;-Gruppe bedeutet;
X eine OH-Gruppe, einen physiologisch verträglichen Ester oder ein physiologisch verträgliches Amid darstellt;
Y eine OH-Gruppe, einen physiologisch verträglichen Ester oder ein physiologisch verträgliches Amid bedeutet;
R&sub1; 1 bis 3 Substituenten darstellt, unabhängig voneinander ausgewählt aus einem Wasserstoffatom, C&sub1;-C&sub4;-Alkyl-, C&sub1;-C&sub4;-Alkoxyrest, Halogenatom, einer CF&sub3;- oder OCF&sub3;- Gruppe;
G einen aus den Resten der Formel:
ausgewählten Rest bedeutet, wobei
R&sub2; 1 bis 2 Substituenten darstellt, unabhängig voneinander ausgewählt aus einem Wasserstoffatom oder C&sub1;-C&sub4;-Alkylrest;
R&sub3; 1 bis 2 Substituenten bedeutet, unabhängig voneinander ausgewählt aus einem Wasserstoffatom, C&sub1;-C&sub4;-Alkyl-, C&sub1;-C&sub4;-Alkoxyrest oder Halogenatom;
und pharmazeutisch verträgliche Additionssalze davon gefunden.
Wie in dieser Anmeldung verwendet:
a) bezieht sich der Begriff "C&sub1;-C&sub4;-Alkylrest" auf einen verzweigten oder unverzweigten Alkylrest mit 1-4 Kohlenstoffatomen, wie eine Methyl-, Ethyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, n- Butyl-, Isobutylgruppe und dergleichen;
b) bezieht sich der Begriff "C&sub1;-C&sub4;-Alkoxyrest" auf einen verzweigten oder unverzweigten Alkoxyrest mit 1-4 Kohlenstoffatomen, wie eine Methoxy-, Ethoxy-, n-Propoxy-, Isopropoxy-, n-Butoxy-, Isobutoxygruppe und dergleichen;
c) bezieht sich der Begriff "Halogenatom" auf ein Fluoratom, ein Chloratom, ein Bromatom oder ein Iodatom;
d) bezieht sich der Begriff "physiologisch verträglicher Ester" auf einen beliebigen nicht-toxischen Ester, der es den Verbindungen dieser Anmeldung ermöglicht, als NMDA- Antagonisten zu wirken. Diese physiologisch verträglichen Ester sind Verbindungen, in denen X und Y jeweils unabhängig voneinander einen Rest der Formel -OR&sub4;, -OCH&sub2;OR&sub4; oder -O- (CH&sub2;)p-NR&sub5;R&sub6; darstellen, wobei R&sub4; einen C&sub1;-C&sub4;-Alkyl-, Phenyl-, substituierten Phenyl- oder Phenylalkylsubstituenten, wie eine Benzylgruppe, bedeutet, wobei der Phenylring gegebenenfalls substituiert sein kann; p 2 oder 3 ist; und R&sub5; und R&sub6; jeweils unabhängig voneinander einen C&sub1;-C&sub4;-Alkylrest darstellen oder zusammen mit dem benachbarten Stickstoffatom einen Ring -CH&sub2;-CH&sub2;-W-CH&sub2;-CH&sub2;- bilden, wobei W eine Bindung, ein Sauerstoff oder Schwefelatom oder einen Rest der Formel NR&sub7; bedeutet, wobei R&sub7; ein Wasserstoffatom oder einen C&sub1;- C&sub4;-Alkylrest darstellt; diese Ringe umfassen einen Piperidin-, Morpholin-, Thiomorpholin-, Piperazin-, N-Methylpiperazin- oder Pyrrolidinring, sind jedoch nicht darauf beschränkt; und die pharmazeutisch verträglichen Additionssalze davon;
e) bezieht sich der Begriff "physiologisch verträgliches Amid" auf ein beliebiges nicht-toxisches Amid, das es den Verbindungen dieser Anmeldung ermöglicht, als NMDA- Antagonisten zu wirken. Diese physiologisch verträglichen Amide sind Verbindungen, in denen X und Y jeweils unabhängig voneinander einen Rest der Formel -NR&sub8;R&sub9; bedeuten, wobei R&sub8; und R&sub9; jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, eine Phenyl-, substituierte Phenylgruppe, einen Phenylalkyl- oder C&sub1;-C&sub4;-Alkylrest darstellen; oder R&sub8; und R&sub9; zusammen mit dem benachbarten Stickstoffatom einen Ring -CH&sub2;-CH&sub2;-W-CH&sub2;-CH&sub2;- bilden, wobei W eine Bindung, ein Sauerstoff oder Schwefelatom oder einen Rest der Formel NR&sub7; bedeutet, wobei R&sub7; ein Wasserstoffatom oder einen C&sub1;-C&sub4;-Alkylrest darstellt; diese Ringe umfassen einen Piperidin-, Morpholin-, Thiomorpholin-, Piperazin-, N-Methylpiperazin- oder Pyrrolidinring, sind jedoch nicht darauf beschränkt; und die pharmazeutisch verträglichen Additionssalze davon;
f) bezieht sich die Bezeichnung
auf einen Thienyl- oder Thiophenrest, und es ist selbstverständlich, dass der Rest entweder in der Position 2 oder Position 3 gebunden ist, und es ist ferner selbstverständlich, dass, wenn der Rest in der Position 2 gebunden ist, der Substituent oder die Substituenten, die durch R dargestellt sind, in einer beliebigen der Positionen 3, 4 oder 5 gebunden sein können, und dass, wenn der Rest in der Position 3 gebunden ist, der Substituent oder die Substituenten, die durch R dargestellt sind, in einer beliebigen der Positionen 2, 4 oder 5 gebunden sein können;
g) bezieht sich die Bezeichnung
auf einen Furyl-, Furanyl- oder Furanrest, und es ist selbstverständlich, dass der Rest entweder in der Position 2 oder Position 3 gebunden ist, und es ist ferner selbstverständlich, dass, wenn der Rest in der Position 2 gebunden ist, der Substituent oder die Substituenten, die durch R dargestellt sind, in einer beliebigen der Positionen 3, 4 oder 5 gebunden sein können, und dass, wenn der Rest in der Position 3 gebunden ist, der Substituent oder die Substituenten, die durch R dargestellt sind, in einer beliebigen der Positionen 2, 4 oder 5 gebunden sein können;
h) bezieht sich die Bezeichnung "C(O)" auf eine Carbonylgruppe der Formel:
i) bezieht sich die Bezeichnung
auf einen Pyridin-, Pyridinyl- oder Pyridylrest, und es ist selbstverständlich, dass der Rest entweder in der Position 2, Position 3 oder Position 4 gebunden sein kann, und es ist ferner selbstverständlich, dass, wenn der Rest in der Position 2 gebunden ist, der Substituent oder die Substituenten, die durch R dargestellt sind, in einer beliebigen der Positionen 3, 4, 5 oder 6 gebunden sein können, dass, wenn der Rest in der Position 3 gebunden ist, der Substituent oder die Substituenten, die durch R dargestellt sind, in einer beliebigen der Positionen 2, 4, 5 oder 6 gebunden sein können, und dass, wenn der Rest in der Position 4 gebunden ist, der Substituent oder die Substituenten, die durch R dargestellt sind, in einer beliebigen der Positionen 2, 3, 5 oder 6 gebunden sein können;
j) bezieht sich die Bezeichnung " " auf eine Bindung, für die die Stereochemie nicht festgelegt ist;
k) bezieht sich der Begriff "pharmazeutisch verträgliche Additionssalze" entweder auf ein Säureadditionssalz oder ein Basenadditionssalz.
Der Ausdruck "pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze" soll auf ein beliebiges nicht-toxisches, organisches oder anorganisches Säureadditionssalz der Basenverbindungen der Formel (I) angewendet werden. Beispielhafte anorganische Säuren, die geeignete Salze bilden, umfassen Salz-, Bromwasserstoff-, Schwefel- und Phosphorsäure und saure Metallsalze, wie Natriummonohydrogenorthophosphat und Kaliumhydrogensulfat. Beispielhafte organische Säuren, die geeignete Salze bilden, umfassen die Mono-, Di- und Tricarbonsäuren. Beispielhaft für diese Säuren sind zum Beispiel Essig-, Glycol-, Milch-, Brenztrauben-, Malon-, Bernstein-, Glutar-, Fumar-, Äpfel-, Wein-, Citronen-, Ascorbin-, Malein-, Hydroxymalein-, Benzoe-, Hydroxybenzoe-, Phenylessig-, Zimt-, Salicyl-, 2-Phenoxybenzoesäure und Sulfonsäuren, wie p-Toluolsulfonsäure, Methansulfonsäure und 2-Hydroxyethansulfonsäure. Diese Salze können entweder in hydratisierter oder weitgehend wasserfreier Form vorkommen. Im allgemeinen sind die Säureadditionssalze dieser Verbindungen in Wasser und verschiedenen hydrophilen, organischen Lösungsmitteln löslich und zeigen im Vergleich zu den Formen ihrer freien Basen im allgemeinen höhere Schmelzpunkte.
Der Ausdruck "pharmazeutisch verträgliche Basenadditionssalze" soll auf ein beliebiges nicht-toxisches, organisches oder anorganisches Basenadditionssalz der Verbindungen der Formel (I) angewendet werden. Beispielhafte Basen, die geeignete Salze bilden, umfassen Alkalimetall- oder Erdalkalimetallhydroxide, wie Natrium-, Kalium-, Calcium-, Magnesium- oder Bariumhydroxide; Ammoniak und aliphatische, cyclische oder aromatische organische Amine, wie Methylamin, Dimethylamin, Trimethylamin und Picolin.
Die Verbindungen der Formel (I) kommen als geometrische Isomere vor. Jede Bezugnahme in dieser Anmeldung auf eine der Verbindungen der Formel (I) soll entweder ein spezielles geometrisches Isomer oder ein Isomerengemisch umfassen. Die speziellen Isomere können durch in dem Fachgebiet bekannte Verfahren, wie Chromatographie und selektive Kristallisation, getrennt und gewonnen werden.
Veranschaulichende Beispiele von Verbindungen, die von der vorliegenden Erfindung umfasst werden, umfassen:
(E)-2-Brom-3-(1-p-toluolsulfonyl-2-carboethoxy-4,6-dichlorindol-3-yl)propensäure-t-butylester;
(Z)-2-Brom-3-(1-p-toluolsulfonyl-2-carboethoxy-4,6-dichlorindol-3-yl)propensäure-t-butylester;
(E)-2-(Thien-3-yl)-3-(1-p-toluolsulfonyl-2-carboethoxy-4,6-dichlorindol-3-yl)propensäure-t- butylester;
(Z)-2-(Thien-3-yl)-3-(1-p-toluolsulfonyl-2-carboethoxy-4,6-dichlorindol-3-yl)propensäure-t- butylester;
(E)-2-(Thien-3-yl)-3-(1-p-toluolsulfonyl-2-carboethoxy-4,6-dichlorindol-3-yl)propensäure;
(Z)-2-(Thien-3-yl)-3-(1-p-toluolsulfonyl-2-carboethoxy-4,6-dichlorindol-3-yl)propensäure;
(E)-2-(Thien-2-yl)-3-(1-p-toluolsulfonyl-2-carboethoxy-4,6-dichlorindol-3-yl)propensäure-t- butylester;
(Z)-2-(Thien-2-yl)-3-(1-p-toluolsulfonyl-2-carboethoxy-4,6-dichlorindol-3-yl)propensäure-t- butylester;
(E)-2-(Thien-2-yl)-3-(1-p-toluolsulfonyl-2-carboethoxy-4,6-dichlorindol-3-yl)propensäure;
(Z)-2-(Thien-2-yl)-3-(1-p-toluolsulfonyl-2-carboethoxy-4,6-dichlorindol-3-yl)propensäure;
(E)-2-(Fur-2-yl)-3-(1-p-toluolsulfonyl-2-carboethoxy-4,6-dichlorindol-3-yl)propensäure-t-butylester;
(Z)-2-(Fur-2-yl)-3-(1-p-toluolsulfonyl-2-carboethoxy-4,6-dichlorindol-3-yl)propensäure-t-butylester;
(E)-2-(Fur-2-yl)-3-(1-p-toluolsulfonyl-2-carboethoxy-4,6-dichlorindol-3-yl)propensäure;
(Z)-2-(Fur-2-yl)-3-(1-p-toluolsulfonyl-2-carboethoxy-4,6-dichlorindol-3-yl)propensäure;
(E)-2-(Fur-3-yl)-3-(1-p-toluolsulfonyl-2-carboethoxy-4,6-dichlorindol-3-yl)propensäure-t-butylester;
(Z)-2-(Fur-3-yl)-3-(1-p-toluolsulfonyl-2-carboethoxy-4,6-dichlorindol-3-yl)propensäure-t-butylester;
(E)-2-(Fur-3-yl)-3-(1-p-toluolsulfonyl-2-carboethoxy-4,6-dichlorindol-3-yl)propensäure;
(Z)-2-(Fur-3-yl)-3-(1-p-toluolsulfonyl-2-carboethoxy-4,6-dichlorindol-3-yl)propensäure;
(E)-2-(Pyrid-4-yl)-3-(2-carboethoxy-4,6-dichlorindol-3-yl)propennitril;
(Z)-2-(Pyrid-4-yl)-3-(2-carboethoxy-4,6-dichlorindol-3-yl)propennitril;
(E)-2-(Pyrid-3-yl)-3-(2-carboethoxy-4,6-dichlorindol-3-yl)propennitril;
(Z)-2-(Pyrid-3-yl)-3-(2-carboethoxy-4,6-dichlorindol-3-yl)propennitril;
(E)-2-(Pyrid-2-yl)-3-(2-carboethoxy-4,6-dichlorindol-3-yl)propennitril;
(Z)-2-(Pyrid-2-yl)-3-(2-carboethoxy-4,6-dichlorindol-3-yl)propennitril;
(Z)-2-(Pyrid-4-yl)-3-(4,6-dichlorindol-3-yl-2-säure)propensäureimid;
(Z)-2-(Pyrid-3-yl)-3-(4,6-dichlorindol-3-yl-2-säure)propensäureimid;
(Z)-2-(Pyrid-2-yl)-3-(4,6-dichlorindol-3-yl-2-säure)propensäureimid;
(E)-2-(Thien-3-yl)-3-(4,6-dichlorindol-3-yl-2-säure)propensäure;
(Z)-2-(Thien-3-yl)-3-(4,6-dichlorindol-3-yl-2-säure)propensäure;
(E)-2-(Thien-2-yl)-3-(4,6-dichlorindol-3-yl-2-säure)propensäure;
(Z)-2-(Thien-2-yl)-3-(4,6-dichlorindol-3-yl-2-säure)propensäure;
(E)-2-(Fur-2-yl)-3-(4,6-dichlorindol-3-yl-2-säure)propensäure;
(Z)-2-(Fur-2-yl)-3-(4,6-dichlorindol-3-yl-2-säure)propensäure;
(E)-2-(Fur-3-yl)-3-(4,6-dichlorindol-3-yl-2-säure)propensäure;
(Z)-2-(Fur-3-yl)-3-(4,6-dichlorindol-3-yl-2-säure)propensäure;
(E)-2-(Pyrid-4-yl)-3-(4,6-dichlorindol-3-yl-2-säure)propensäure;
(Z)-2-(Pyrid-4-yl)-3-(4,6-dichlorindol-3-yl-2-säure)propensäure;
(E)-2-(Pyrid-3-yl)-3-(4,6-dichlorindol-3-yl-2-säure)propensäure;
(Z)-2-(Pyrid-3-yl)-3-(4,6-dichlorindol-3-yl-2-säure)propensäure;
(E)-2-(Pyrid-2-yl)-3-(4,6-dichlorindol-3-yl-2-säure)propensäure;
(Z) -2-(Pyrid-2-yl)-3-(4,6-dichlorindol-3-yl-2-säure)propensäure.
Die Verbindungen der Formel (I) können, wie in Reaktionsschema 1 beschrieben, hergestellt werden. Alle Substituenten sind, wenn es nicht anders angegeben ist, vorstehend definiert. Die Reagenzien und Ausgangsmaterialien sind für einen Durchschnittsfachmann ohne weiteres erhältlich. REAKTIONSSCHEMA 1
Wie in Reaktionsschema 1 offenbart, können die Verbindungen der Formel (I) hergestellt werden, indem ein geeignetes Indol (1) einer Wittig-Reaktion, wobei ein 2-Brom-3- (indol-3-yl)propensäureester der Struktur (2) entsteht, einer Suzuki-Kopplungsreaktion mit einer geeigneten Arylboronsäure, G-B(OH)&sub2;, wobei Verbindung (3) entsteht, und einer Abspaltung der Schutzgruppe und Funktionalisierung, wobei eine Verbindung der Formel (I) entsteht, unterzogen wird. Zur Herstellung der Verbindungen der Formel (I), in der G eine Thienyl- oder Furylgruppe bedeutet, ist das in Reaktionsschema 1 beschriebene Verfahren bevorzugt.
In Reaktionsschema 1, Schritt 1, wird in einer Wittig-Reaktion ein geeignetes Indol der Struktur (1) mit einem geeigneten Organophosphorylid in Kontakt gebracht, wobei ein 2- Brom-3-(indol-3-yl)propensäureester der Struktur (2) entsteht.
Eine geeignete Indolverbindung der Struktur (1) ist eine, in der R&sub1; und Z wie in dem Endprodukt der Formel (I) gewünscht sind, Pg&sub1; X, wie in dem Endprodukt der Formel (I) gewünscht, bedeutet oder, nach Abspaltung der Schutzgruppe und Funktionalisierung, wie erforderlich, zu X, wie in dem Endprodukt der Formel (I) gewünscht, führt, und Pg&sub3; eine Schutzgruppe darstellt, die leicht entfernt wird, wobei ein Endprodukt der Formel (I) entsteht, oder eine selektive Abspaltung der Schutzgruppe und Funktionalisierung ermöglicht, wie es zur Einführung von in dem Endprodukt der Formel (I) gewünschtem X und Y erforderlich sein kann. Geeignete Indole der Struktur (1) werden durch in dem Fachgebiet allgemein bekannte Verfahren, wie die Fischersche Indolsynthese, Einführung eines Carbonylsubstituenten in der Position 3 und Schutz des Stickstoffatoms des Indols, einfach hergestellt.
Ein geeignetes Organophosphorylid ist eines, das die Carbonylgruppe in Position 3 eines Indols der Struktur (1) in einen 2-Brompropensäureester der Struktur (2) umwandelt, wobei Pg&sub2; Y, wie in dem Endprodukt der Formel (I) gewünscht, bedeutet oder nach Abspaltung der Schutzgruppe und Funktionalisierung, wie erforderlich, zu Y, wie in dem Endprodukt der Formel (I) gewünscht, führt. Ein geeignetes Organophosphorylid wird gebildet, indem ein geeignetes Organophosphorreagenz, wie Diethylphosphonobromessigsäure-t-butylester oder Diethylphosphonobromessigsäureethylester, mit einer geeigneten Base, wie Lithiumdiisopropylamid, Natriumhydrid, Lithiumbis(trimethylsilyl)amid oder Kalium-t-butoxid, in Kontakt gebracht wird. Geeignete Organophosphorreagenzien und die Verwendung von geeigneten Organophosphorreagenzien sind allgemein bekannt und in dem Fachgebiet anerkannt.
Ein geeignetes Organophosphorreagenz wird zum Beispiel mit einer geeigneten Base, wie Lithiumdiisopropylamid, Natriumhydrid, Lithiumbis(trimethylsilyl)amid oder Kalium-t-butoxid, in Kontakt gebracht. Die Ylidbildung wird in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran, Benzol oder Diethylether, durchgeführt. Die Ylidbildung wird im allgemeinen bei einer Temperatur von -78ºC bis Umgebungstemperatur durchgeführt. Ein geeignetes Organophosphorylid wird mit einem geeigneten Indol der Struktur (1) in Kontakt gebracht. Die Umsetzung wird in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran, Benzol oder Diethylether, durchgeführt. Im allgemeinen wird die Umsetzung in demselben Lösungsmittel durchgeführt, das zur Bildung des geeigneten Organophosphorylids verwendet wird. Die Umsetzung wird bei Temperaturen von -78ºC bis zu der Rückflusstemperatur des Lösungsmittels durchgeführt. Die Umsetzung erfordert im allgemeinen 1 Stunde bis 48 Stunden. Das Produkt kann durch in dem Fachgebiet allgemein bekannte Verfahren, wie Extraktion und Eindampfen, isoliert werden. Das Produkt kann dann durch in dem Fachgebiet allgemein bekannte Verfahren, wie Destillation, Chromatographie oder Umkristallisation, gereinigt werden.
In Reaktionsschema 1, Schritt 2, wird in einer Suzuki-Kopplung ein geeigneter 2- Brom-3-(indol-3-yl)propensäureester der Struktur (2) mit einer geeigneten Arylboronsäure in Kontakt gebracht, wobei eine Verbindung der Struktur (3) entsteht. N. Miyaura et al., J. Org. Chem., 51, 5467-5471 (1986); Y. Hoshino et al., Bull. Chem. Soc. Japan, 61, 3008-3010 (1988); N. Miyaura et al., J. Am. Chem. Soc., 111, 314-321 (1989); W. J. Thompson et al., J. Org. Chem., 53, 2052-2055 (1988); und T. I. Wallow und B. M. Novak, J. Org. Chem 59, 5034-5037 (1994).
Eine geeignete Arylboronsäure, G-B(OH)&sub2;, ist eine, in der G wie in dem Endprodukt der Formel (I) gewünscht ist. Die Herstellung und Verwendung von Arylboronsäuren ist allgemein bekannt und in dem Fachgebiet anerkannt. W. J. Thompson und J. Gaudino, J. Org. Chem., 49, 5237-5243 (1984). Arylboronsäuren sind häufig mit ihren entsprechenden Anhydriden verunreinigt, die in der Suzuki-Kopplung nicht gut funktionieren. Material, das mit schädlichen Mengen an Anhydrid verunreinigt ist, kann durch Hydrolyse in die entsprechende Säure umgewandelt werden. Die Hydrolyse wird, falls erforderlich, durch kurzes Kochen in Wasser durchgeführt, und die Arylboronsäure wird durch Filtration gewonnen.
Ein geeigneter 2-Brom-3-(indol-3-yl)propensäureester der Struktur (2) wird zum Beispiel mit einer geeigneten Arylboronsäure in Kontakt gebracht. Die Suzuki-Kopplungsreaktion wird in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Toluol oder Tetrahydrofuran, durchgeführt. Die Umsetzung wird unter Verwendung von etwa 1,1 bis etwa 3 Moläquivalenten einer geeigneten Arylboronsäure durchgeführt. Die Umsetzung wird in Gegenwart von etwa 1 bis etwa 3 Moläquivalenten einer geeigneten Base, wie Kaliumcarbonat oder Natriumcarbonat, durchgeführt. Die Kopplung wird unter Verwendung eines geeigneten Palladium-Katalysators, wie Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0), Bis(acetonitril)palladium(II)-chlorid, Palladium(II)-chlorid, Palladium(II)-acetoacetat und Tris(dibenzylidenaceton)dipalladium(0), durchgeführt. Der gewählte geeignete Palladium-Katalysator kann durch die Verwendung von Liganden, wie Tri-(fur-2-yl)phosphin und Tri-(o-toluol)phosphin, modifiziert werden. V. Farina und B. Krishnan, J. Am. Chem. Soc., 113, 9586-9595 (1991). Die Kopplung wird bei einer Temperatur im Bereich von 0ºC bis zur Rückflusstemperatur des Lösungsmittels durchgeführt. Die in Reaktionsschema 1 dargestellten Kopplungsreaktionen erfordern im allgemeinen 6 Stunden bis 14 Tage. Das Produkt (3) der Kopplungsreaktion kann durch in dem Fachgebiet allgemein bekannte Verfahren isoliert und gereinigt werden. Diese Verfahren umfassen Extraktion, Eindampfen, Chromatographie und Umkristallisation.
In Reaktionsschema 1, Schritt 3, erfolgt unter Verwendung von in dem Fachgebiet allgemein bekannten Verfahren die Abspaltung der Schutzgruppe von der aus der Kopplungsreaktion erhaltenen Verbindung der Struktur (3) und die Funktionalisierung, wobei die Verbindungen der Formel (I) entstehen. Diese Verfahren umfassen Hydrolyse von Estern, selektive Hydrolyse von Estern, Umesterung, Entfernung von Indolschutzgruppen, Amidierung von aktivierten Esterabgangsgruppen und Veresterung von aktivierten Esterabgangsgruppen. Wie es einem Fachmann klar ist, hängen in Schema 1 die Zahl und Reihenfolge der durchgeführten Schritte der Abspaltung der Schutzgruppe, Funktionalisierung und des Schutzes von der Verbindung der Formel (I) ab, die als das Produkt von Schema 1 gewünscht ist. Die Wahl, Verwendung und Entfernung von Schutzgruppen unter Verwendung geeigneter Schutzgruppen, wie der in Protecting Groups in Organic Synthesis von T. Greene, Wiley-Interscience (1981), beschriebenen, ist allgemein bekannt und in dem Fachgebiet anerkannt.
Wie in Reaktionsschema 1, Schritt 3, offenbart ist, können die Verbindungen der Formel (I) hergestellt werden, indem eine Verbindung (3) einer geeigneten Funktionalisierungsreaktion unterzogen wird, welche die geeignete Funktionalität in der Position 2 des Indolkerns und/oder in der Position 1 der Propensäure einführt, wodurch eine der gewünschten Verbindung der Formel (I) hergestellt wird. In Struktur (3) sind Z, R&sub1; und G wie in Formel (I) definiert, stellt Pg&sub3; eine Schutzgruppe des Stickstoffatoms des Indols dar, und bedeuten Pg&sub1; und Pg&sub2; jeweils unabhängig voneinander Reste, wie einen C&sub1;-C&sub4;-Alkylrest oder andere in dem Fachgebiet bekannte, aktive Esterabgangsgruppen, einen physiologisch verträglichen Ester oder ein physiologisch verträgliches Amid.
Die Funktionalisierungsreaktionen können unter Verwendung von in dem Fachgebiet allgemein bekannten Verfahren durchgeführt werden. Esterfunktionalitäten können zum Beispiel unter Verwendung verschiedener Veresterungsverfahren in der Position 2 des Indolkerns und/oder in der Position 1 der Propensäure addiert werden. Ein geeignetes Veresterungsverfahren umfasst das Inkontaktbringen der geeigneten Verbindung der Struktur (3), in der Pg&sub1; und Pg&sub2; C&sub1;-C&sub4;-Alkylfunktionen darstellen, mit einem Überschuss eines geeigneten Alkohols. Ein geeigneter Alkohol ist einer, der zu Resten X und Y, wie in dem Endprodukt der Formel (I) gewünscht, führt. Die Umsetzung wird typischerweise in Gegenwart eines Überschusses an einer Base, wie Kaliumcarbonat, durchgeführt. Die Umsetzung wird typischerweise eine Zeitdauer im Bereich von 1 Stunde bis 24 Stunden bei einer Temperatur im Bereich von Raumtemperatur bis Rückfluss durchgeführt. Nachdem die Umsetzung beendet ist, kann das gewünschte Produkt der Formel (I) durch organische Extraktion und Eindampfen gewonnen werden. Es kann dann, wie in dem Fachgebiet bekannt ist, durch Flashchromatographie und Umkristallisation gereinigt werden.
Amide können auch leicht hergestellt werden, indem eine Verbindung der Struktur (3), in der Pg&sub1; und Pg&sub2; C&sub1;-C&sub4;-Alkylreste darstellen, mit einem Überschuss an Ammoniak oder einem Mono- oder Dialkylamin, das dem in dem Endprodukt der Formel (I) gewünschten X und Y entspricht, in Kontakt gebracht wird. Die Umsetzung wird eine Zeitdauer im Bereich von 1-48 Stunden bei einer Temperatur von 0-100ºC unter Verwendung des Amins als Lösungsmittel oder in einem inerten Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran, durchgeführt. Die entstandenen Amidderivate der Formel (I) können dann durch in dem Fachgebiet bekannte Verfahren isoliert und gereinigt werden.
Wie es Fachleuten ohne weiteres offensichtlich ist, ist es dann, wenn X und Y nicht beide dieselbe Funktion in dem Endprodukt bedeuten, erforderlich, die Reaktionen der Abspaltung der Schutzgruppe und Funktionalisierung unter Verwendung geeigneter Schutzgruppen, wie der in Protecting Groups in Organic Synthesis, T. Greene, beschriebenen, nacheinander durchzuführen. Dies kann unter Verwendung von Verfahren, die Fachleuten bekannt sind, durchgeführt werden; D. B. Bryan et al., J. Am. Chem. Soc., 99, 2353 (1977); E. Wuensch, Methoden der Organischen Chemie (Houben-Weyl), E. Mueller, Hrsg., Georg Thieme Verlag, Stuttgart; 1974, Bd. 15; M. G. Saulnierand und G. W. Gribble, J. Org. Chem., 47, 2810 (1982); Y. Egawa et al., Chem. Pharm. Bull. 7, 896 (1963); R. Adams und L. H. Ulich, J. Am. Chem. Soc., 42, 599 (1920); und J. Szmuszkoviocz, J. Org. Chem., 29, 834 (1964).
Die Bildung und Verwendung von in Funktionalisierungsreaktionen verwendeten aktiven Esterabgangsgruppen ist allgemein bekannt und in dem Fachgebiet anerkannt. Aktive Esterabgangsgruppen umfassen Anhydride, gemischte Anhydride, Säurechloride, Säurebromide, 1-Hydroxybenzotriazolester, 1-Hydroxysuccinimidester oder die in Gegenwart von Kopplungsreagenzien, wie Dicyclohexylcarbodiimid, 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimid und 2-Ethoxy-1-ethoxycarbonyl-1,2-dihydrochinolon, gebildeten aktivierten Zwischenverbindungen, sind jedoch nicht darauf beschränkt. Aktive Esterabgangsgruppen können vor ihrer Verwendung hergestellt und isoliert werden oder können hergestellt und ohne Isolierung verwendet werden, wobei physiologisch verträgliche Ester oder physiologisch verträgliche Amide gebildet werden.
Eine Verbindung der Formel (I), in der Y ein physiologisch verträgliches Amid darstellt, und X einen physiologisch verträglichen Ester oder eine OH-Gruppe bedeutet, kann zum Beispiel aus einer Verbindung der Struktur (3), in der Pg&sub2; eine t-Butylgruppe darstellt, und Pg&sub1; einen physiologisch verträglichen Ester, der kein t-Butylester ist, oder einen hydrolysierbaren Ester bedeutet, hergestellt werden. Die selektive Entfernung der t-Butylgruppe ergibt eine Verbindung der Struktur (3), in der Pg&sub2; eine OH-Gruppe darstellt, und Pg&sub1; einen physiologisch verträglichen Ester, der kein t-Butylester ist, oder einen hydrolysierbaren Ester bedeutet, der durch die Bildung einer aktivierten Esterabgangsgruppe, gefolgt von der Zugabe eines geeigneten Amins, wie es in dem Fachgebiet allgemein bekannt ist, amidiert werden kann. Ein geeignetes Amin ist eines, das ein physiologisch verträgliches Amid, Y, wie es in dem Endprodukt der Formel (I) gewünscht ist, ergibt. Geeignete Amine umfassen Methylamin, Dimethylamin, Ethylamin, Diethylamin, Propylamin, Butylamin, Anilin, 4-Chloranilin, N-Methylanilin, Benzylamin, Phenethylamin, Morpholin, Piperazin, Piperidin, N-Methylpiperazin, Thiomorpholin, Pyrrolidin und N-Methylbenzylamin, sind jedoch nicht beschränkt darauf. Die Bildung einer aktiven Esterabgangsgruppe erfordert den Schutz der NH-Gruppe des Indols unter Verwendung einer geeigneten Schutzgruppe, wie einer Benzolsulfonyl-, p-Toluolsulfonyl-, Trimethylsilyl-, Trimethylsilylethoxymethylgruppe und dergleichen. Die weitere Funktionalisierung oder Hydrolyse ergibt eine Verbindung der Formel (I), in der Y ein physiologisch verträgliches Amid bedeutet, und X einen physiologisch verträglichen Ester oder eine OH-Gruppe darstellt. Nach der Funktionalisierung ergibt die Entfernung der NH-Schutzgruppe des Indols eine Verbindung der Formel (I).
Ähnlich kann eine Verbindung der Formel (I), in der X ein physiologisch verträgliches Amid bedeutet, und Y einen physiologisch verträglichen Ester oder eine OH-Gruppe darstellt, aus einer Verbindung der Struktur (3), in der Pg&sub1; eine t-Butylgruppe bedeutet, und Pg&sub2; einen physiologisch verträglichen Ester, der kein t-Butylester ist, oder einen hydrolysierbaren Ester darstellt, hergestellt werden.
Die Verbindungen der Formel (I), in der X und Y eine OH-Gruppe bedeuten, können aus einer Verbindung der Struktur (3), in der Pg&sub1; und Pg&sub2; einen C&sub1;-C&sub4;-Alkoxyrest oder eine aktivierte Esterabgangsgruppe darstellen, durch Abspaltung der Schutzgruppe unter Verwendung eines molaren Überschusses an einem geeigneten Reagenz, wie Lithiumhydroxid, Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Natriumhydrogencarbonat, Natriumcarbonat oder Kaliumcarbonat, wobei Lithiumhydroxid, Natriumhydroxid und Kaliumhydroxid bevorzugt sind, und Lithiumhydroxid am meisten bevorzugt ist, hergestellt werden. Diese Abspaltungen der Schutzgruppe werden in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Gemischen aus Tetrahydrofuran und Wasser oder Wasser, durchgeführt. Die Umsetzung wird typischerweise eine Zeitdauer im Bereich von 1 Stunde bis 24 Stunden bei einer Temperatur im Bereich von Raumtemperatur bis Rückfluss durchgeführt. Nachdem die Umsetzung beendet ist, kann das gewünschte Produkt der Formel (I) durch in dem Fachgebiet allgemein bekannte Verfahren, wie Eindampfen, Fällung durch Einstellung des pH-Wertes der Lösung mit einer geeigneten Säure, wie Salzsäure, Natriumhydrogensulfat, Kaliumhydrogensulfat, Essigsäure etc., Extraktion und Umkristallisation, gewonnen werden.
In einer anderen Ausführungsform können einige der Verbindungen der Formel (I), wie in Reaktionsschema 2 beschrieben, hergestellt werden. Alle Substituenten sind vorstehend definiert, wenn es nicht anders angegeben ist. Die Reagenzien und Ausgangsmaterialien sind für einen Durchschittsfachmann ohne weiteres erhältlich. REAKTIONSSCHEMA 2
Wie in Reaktionsschema 2 offenbart, können die Verbindungen der Formel (I) hergestellt werden, indem ein geeignetes Indol (1) einer Kondensationsreaktion, wobei ein 2- Aryl-3-(indol-3-yl)propennitril der Struktur (4) entsteht, einer Hydrolyse, wobei Verbindung (5) entsteht, und einer Abspaltung der Schutzgruppe und/oder Funktionalisierung, wobei eine Verbindung der Formel (I) entsteht, unterzogen wird. Bei der Herstellung von Verbindungen der Formel (I), in der G eine Pyridylgruppe bedeutet, ist das in Reaktionsschema 2 beschriebene Verfahren bevorzugt.
In Reaktionsschema 2, Schritt 1, wird in einer Kondensationsreaktion ein geeignetes Indol der Struktur (1) mit einem geeigneten Arylacetonitril in Kontakt gebracht, wobei ein 2-Aryl-3-(indol-3-yl)propennitril der Struktur (4) entsteht.
Eine geeignete Indolverbindung der Struktur (1) ist eine, in der R&sub1; und Z wie in dem Endprodukt der Formel (I) gewünscht sind, Pg&sub1; X, wie in dem Endprodukt der Formel (I) gewünscht, bedeutet oder nach Abspaltung der Schutzgruppe und Funktionalisierung, wie erforderlich, zu X, wie in dem Endprodukt der Formel (I) gewünscht, führt, und Pg&sub3; ein Wasserstoffatom oder eine Schutzgruppe darstellt, die leicht entfernt wird, wobei sich ein Endprodukt der Formel (I) ergibt, oder eine selektive Abspaltung der Schutzgruppe und Funktionalisierung ermöglicht, wie es zur Einführung von in dem Endprodukt der Formel (I) gewünschtem X und Y erforderlich sein kann. Geeignete Indole der Struktur (1) werden durch in dem Fachgebiet allgemein bekannte Verfahren, wie die Fischersche Indolsynthese, Einführung eines Carbonylsubstituenten in der Position 3 und, falls erforderlich, Schutz des Stickstoffatoms des Indols, einfach hergestellt.
Ein geeignetes Arylacetonitril, G-CH&sub2;-CN, ist eines, in dem G wie in dem Endprodukt der Formel (I) gewünscht ist.
Ein geeignetes Indol der Struktur (1) wird zum Beispiel mit einem geeigneten Arylacetonitril in Kontakt gebracht. Die Umsetzung wird in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran, Ethanol oder Methanol, durchgeführt. Die Umsetzung wird unter Verwendung einer geeigneten Base, wie Piperidin, Triethylamin, Natriumhydrid oder Natriumcarbonat, durchgeführt. Die Umsetzung wird im allgemeinen bei Temperaturen von Umgebungstemperatur bis zur Rückflusstemperatur des Lösungsmittels durchgeführt. Die Umsetzung erfordert im allgemeinen 1 Stunde bis 120 Stunden. Das Produkt kann durch in dem Fachgebiet allgemein bekannte Verfahren, wie Extraktion und Eindampfen, isoliert werden. Das Produkt kann dann durch in dem Fachgebiet allgemein bekannte Verfahren, wie Destillation, Chromatographie oder Umkristallisation, gereinigt werden.
In Reaktionsschema 2, Schritt 2, wird ein geeignetes 2-Aryl-3-(indol-3-yl)propennitril der Struktur (4) hydrolysiert, wobei eine Verbindung der Struktur (5), in der Y&sub1; eine OH- oder NH&sub2;-Gruppe bedeutet, entsteht. Es ist selbstverständlich, dass diese Hydrolysen in mehreren Schritten über Zwischenverbindungen, wie Imide, durchgeführt werden können.
In Reaktionsschema 2, Schritt 3, kann die aus der Hydrolysereaktion erhaltene Verbindung der Struktur (5) unter Verwendung von Verfahren, die in dem Fachgebiet allgemein bekannt und in Reaktionsschema 1, Schritt 3, beschrieben sind, gegebenenfalls geschützt, die Schutzgruppe abgespalten, und sie funktionalisiert werden, wobei sich Verbindungen der Formel (I) ergeben. Diese Verfahren umfassen die Bildung von Estern, wobei sich eine Verbindung der Struktur (3) ergibt, Hydrolyse von Estern, selektive Hydrolyse von Estern, Umesterung, Entfernung von Indolschutzgruppen, Amidierung von aktivierten Esterabgangsgruppen und Veresterung von aktivierten Esterabgangsgruppen.
Die folgenden Herstellungen stellen typische Verfahren zur Herstellung von in den Beispielen verwendeten Ausgangsmaterialien dar. Die folgenden Beispiele zeigen typische Synthesen, wie in Reaktionsschema 1 und Reaktionsschema 2 beschrieben. Diese Herstellungen und Beispiele sollen nur zur Veranschaulichung dienen und den Umfang der Erfindung keineswegs einschränken. Wie in den folgenden Herstellungen und Beispielen verwendet, haben die folgenden Begriffe die gezeigten Bedeutungen: "kg" bezieht sich auf Kilogramm, "g" bezieht sich auf Gramm, "mg" bezieht sich auf Milligramm, "mol" bezieht sich auf Mol, "mmol" bezieht sich auf Millimol, "l" bezieht sich auf Liter, "ml" bezieht sich auf Milliliter, "ºC" bezieht sich auf Grad Celsius, "M" bezieht sich auf molar, "Smp." bezieht sich auf Schmelzpunkt, "Zers." bezieht sich auf Zersetzung.

HERSTELLUNG 1.1

3-Formyl-1-p-toluolsulfonyl-2-carboethoxy-4,6-dichlorindol

300 g 3,5-Dichlorphenylhydrazin und 2 l Ethanol werden vereinigt. 153,6 ml Brenztraubensäureethylester und 25 ml Schwefelsäure werden zugegeben. Nach 3 Stunden wird im Vakuum eingedampft, wobei ein Rückstand erhalten wird. Der Rückstand wird mit Essigsäureethylester und Wasser bedeckt. Festes Natriumhydrogencarbonat wird zugegeben, bis die wässrige Schicht neutralisiert ist. Die Schichten werden getrennt, und die wässrige Schicht wird mit Essigsäureethylester extrahiert. Die organischen Schichten werden vereinigt, über MgSO&sub4; getrocknet, filtriert und im Vakuum eingedampft, wobei sich Brenztraubensäureethylester-3,5-dichlorphenylhydrazor ergibt.
100 g Brenztraubensäureethdester-3,5-dichlorphenylhydrazon und 2 kg Polyphosphorsäure werden vereinigt. Es wird auf einem Dampfbad erhitzt. Nach 5 Stunden wird das Erhitzen beendet, und 100 g Eis werden langsam zugegeben, um die Lösung zu verdünnen. Das Reaktionsgemisch wird auf Eis gegossen, wobei sich eine wässrige Suspension ergibt.
Die wässrige Suspension wird dreimal mit Essigsäureethylester extrahiert. Die organischen Schichten werden vereinigt, über MgSO&sub4; getrocknet, filtriert und im Vakuum eingedampft, wobei sich ein Feststoff ergibt. Der Feststoff wird mit Diethylether verrieben, filtriert und getrocknet, wobei sich 2-Carboethoxy-4,6-dichlorindol ergibt.
20,0 g (0,077 mol) 2-Carboethoxy-4,6-dichlorindol und 9,0 ml (0,117 mol) Dimethylformamid werden in 100 ml Dichlorethan vereinigt. 18,0 g (0,117 mmol) Phosphorylchlorid werden zugegeben. Es wird unter Rückfluss erhitzt. Nach 3,5 Stunden wird das Reaktionsgemisch auf Umgebungstemperatur abgekühlt, wobei ein Feststoff erhalten wird. Der Feststoff wird durch Filtration aufgenommen und mit Wasser gespült. Der Feststoff wird mit wässriger 1 M Natriumacetatlösung vereinigt und gerührt. Nach 1 Stunde wird filtriert, mit Wasser gespült und getrocknet, wobei sich 3-Formyl-2-carboethoxy-4,6-dichlorindol ergibt.
46,3 g (162 mmol) 3-Formyl-2-carboethoxy-4,6-dichlorindol und 44,9 g (325 mmol) wasserfreies Kaliumcarbonat werden in 600 ml Dimethylformamid vereinigt. 42,9 g (225 mmol) p-Toluolsulfonylchlorid werden zugegeben. Nach 18 Stunden wird das Reaktionsgemisch in 3 l Wasser gegossen und gerührt, wobei sich ein Feststoff ergibt. Es wird filtriert, mit Wasser und Diethylether gespült und aus Acetonitril/Dichlorethan umkristallisiert, wobei sich die Titelverbindung ergibt.

HERSTELLUNG 1.2

3-Formyl-1-p-toluolsulfonyl-2-carboethoxy-4,6-dichlorindol

10,0 g (0,039 mol) 2-Carboethoxy-4,6-dichlorindol und 4,5 ml (0,057 mol) Dimethylformamid werden in 20 ml Dichlorethan vereinigt. 8,9 g (0,058 mmol) Phosphorylchlorid werden zugegeben. Es wird auf 80ºC erhitzt. Nach 18 Stunden wird das Reaktionsgemisch auf Umgebungstemperatur abgekühlt, mit wässriger 1 M Natriumacetatlösung vereinigt und gerührt. Nach 18 Stunden wird filtriert, mit Wasser gespült und getrocknet, wobei sich 3-Formyl-2-carboethoxy-4,6-dichlorindol ergibt.
3-Formyl-2-carboethoxy-4,6-dichlorindol wird, wie in Herstellung 1.1 beschrieben, mit p-Toluolsulfonylchlorid umgesetzt, wobei sich die Titelverbindung ergibt.

HERSTELLUNG 2

3-Acetyl-1-p-toluolsulfonyl-2-carboethoxyindol

Die Herstellung erfolgt unter Verwendung von 3-Acetyl-2-carboethoxyindol, Y. Murakami et al., Heterocycles 22, 241-244 (1984), und Y. Murakami et al., Heterocycles 14, 1939-1941 (1980), und p-Toluolsulfonylchlorid durch das Verfahren von Herstellung 1.1, wobei sich die Titelverbindung ergibt.

HERSTELLUNG 3

Furan-2-boronsäure

10 g (147 mmol) Furan und 50 ml Tetrahydrofuran werden nach dem Verfahren von M. J. Arco et al., J. Org. Chem., 41, 2075-2083 (1976), vereinigt. Es wird auf -30ºC abgekühlt. 59 ml (147 mmol) einer 2,5 M Lösung von n-Butyllithium in Hexan werden zugegeben. Nachdem die Zugabe beendet ist, wird das Reaktionsgemisch auf -15ºC erwärmt. Nach 4 Stunden werden 56,4 g (300 mmol) Borsäuretriisopropylester zugegeben, und es wird auf Umgebungstemperatur erwärmt. Nach 24 Stunden wird das Reaktionsgemisch zwischen 0,5 M wässriger Salzsäurelösung und Diethylether verteilt. Die organische Schicht wird abgetrennt, über MgSO&sub4; getrocknet, filtriert und im Vakuum getrocknet, wobei sich ein Rückstand ergibt. Der Rückstand wird aus Wasser umkristallisiert, filtriert und getrocknet, wobei sich die Titelverbindung ergibt.

HERSTELLUNG 4

Furan-3-boronsäure

25,4 ml (63,6 mmol) einer 2,5 M Lösung von n-Butyllithium in Hexan werden auf -78ºC abgekühlt. Eine Lösung von 7,8 g (53 mmol) 3-Bromfuran in 20 ml Tetrahydrofuran wird zugegeben. Nach 10 Minuten werden 20 g (106 mmol) Borsäuretriisopropylester zugegeben, und es wird auf Umgebungstemperatur erwärmt. Nach 24 Stunden wird das Reaktionsgemisch zwischen 0,5 M wässriger Salzsäurelösung und Diethylether verteilt. Die organische Schicht wird abgetrennt, über MgSO&sub4; getrocknet, filtriert und im Vakuum getrocknet, wobei sich ein Rückstand ergibt. Der Rückstand wird aus Wasser umkristallisiert, filtriert und getrocknet, wobei sich die Titelverbindung ergibt.

HERSTELLUNG 5

Diethylphosphonobromessigsäure-t-butylester

65 g (1,6 mol) Natriumhydroxid und 195 ml Wasser werden vereinigt. Es wird auf -10ºC abgekühlt. 42 ml (0,81 mol) Brom werden mit einer solchen Geschwindigkeit tropfenweise zugegeben, dass die Temperatur der Umsetzung nicht über 0ºC steigt. 46,5 g (184 mmol) Diethylphosphonoessigsäure-t-butylester werden in einer solchen Geschwindigkeit zugegeben, dass die Temperatur der Umsetzung nicht über 0ºC steigt. Nach 90 Minuten wird das Reaktionsgemisch dreimal mit Chloroform extrahiert. Die organischen Schichten werden vereinigt, mit Wasser extrahiert, über MgSO&sub4; getrocknet, filtriert und im Vakuum eingedampft, wobei sich Diethylphosphonodibromessigsäure-t-butylester ergibt.
75,6 g (184 mmol) Diethylphosphonodibromessigsäure-t-butylester und 190 ml Isopropanol werden vereinigt. Es wird auf 0ºC abgekühlt. Eine Lösung von 33,2 g (175 mmol) Zinn(II)-chlorid in 190 ml Wasser wird zugegeben. Nachdem die Zugabe beendet ist, wird auf Umgebungstemperatur erwärmt. Nach 1 Stunde wird das Reaktionsgemisch dreimal mit Chloroform extrahiert. Die organischen Schichten werden vereinigt, mit Wasser extrahiert, über MgSO&sub4; getrocknet, filtriert und im Vakuum eingedampft, wobei sich die Titelverbindung ergibt.

HERSTELLUNG 6

(E)- und (Z)-2-Brom-3-(1-p-toluolsulfonyl-2-carboethoxy-4,6-dichlorindol-3-yl)propensäure- t-butylester

45,4 g (137 mmol) Diethylphosphonodibromessigsäure-t-butylester und 550 ml Tetrahydrofuran werden vereinigt. Es wird auf -78ºC abgekühlt. 137 ml (137 mmol) einer 1,0 M Lösung von Lithiumbis(trimethylsilyl)amid in Tetrahydrofuran werden tropfenweise zugegeben. 38,4 g (87,2 mmol) 3-Formyl-1-p-toluolsulfonyl-2-carboethoxy-4,6-dichlorindol werden während 30 Minuten portionsweise zugegeben. Nachdem die Zugabe beendet ist, wird auf Umgebungstemperatur erwärmt. Nach 18 Stunden wird Wasser zugegeben, und es wird im Vakuum eingedampft, um das Tetrahydrofuran zu entfernen. Es wird mit Dichlormethan extrahiert. Die organische Schicht wird über MgSO&sub4; getrocknet, filtriert und im Vakuum eingedampft, wobei sich ein Rückstand ergibt. Das Pulver wird aus Essigsäureethylester/Cyclohexan umkristallisiert, filtriert und getrocknet, wobei sich das (Z)-Isomer ergibt: Smp. 131- 132ºC. ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ 8,21 (s, 1H), 7,95 (m, 3H), 7,30 (m, 3H), 4,42 (q, 2H, J = 7,2 Hz), 2,41 (s, 3H), 1,56 (s, 9H), 1,36 (t, 3H, J = 7,15 Hz). Elementaranalyse berechnet für C&sub2;&sub5;H&sub2;&sub4;BrCl&sub2;NO&sub6;S: C, 48,64; H, 3,92; N, 2,26. Gefunden: C, 48,44; H, 3,90; N, 2,22.
Ein Gemisch aus dem (E)- und (Z)-Isomer wird auf Silicagel chromatographiert. Die zuerst eluierenden Fraktionen werden eingedampft, wobei sich ein an dem (E)-Isomer angereicherter Rückstand ergibt. Der Rückstand wird aus Diethylether/Pentan umkristallisiert und auf -20ºC abgekühlt, wobei sich das (E)-Isomer ergibt. ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ 7,99 (d, 1H, J = 1,7 Hz), 7,96 (d, 2H, J = 8,7 Hz), 7,50 (s, 1H), 7,33 (d, 2H, J = 8,7 Hz), 7,27 (d, 1H, J = 1,7 Hz), 4,42 (q, 2H, J = 7,2 Hz), 2,42 (s, 3H), 1,39 (t, 3H, J = 7,2 Hz), 1,00 (s, 9H).

HERSTELLUNG 7

(Z)-2-Brom-3-methyl-3-(1-p-toluolsulfonyl-2-carboethoxyindol-3-yl)propensäure-t-butylester

Die Herstellung erfolgt unter Verwendung von 3-Acetyl-1-p-toluolsulfonyl-2-carboethoxyindol durch das Verfahren von Herstellung 6, wobei sich die Titelverbindung ergibt. BEISPIEL 1 Herstellung von (E)-2-(Thien-3-yl)-3-(4,6-dichlorindol-3-yl-2-säure)propensäure 1.1 Synthese von (E)-2-(Thien-3-yl)-3-(1-p-toluolsulfonyl-2-carboethoxy-4,6-dichlorindol-3- yl)propensäure-t-butylester
204 mg (0,223 mmol) Tris(dibenzylidenaceton)dipalladium(0) und 413 mg (1,78 mmol) Tri(fur-2-yl)phosphin werden in 60 ml Tetrahydrofuran vereinigt. Nach 5 Minuten werden 1,85 g (3,0 mmol) (Z)-2-Brom-3-(1-p-toluolsulfonyl-2-carboethoxy-4,6-dichlorindol- 3-yl)propensäure-t-butylester, 1,16 g (9,1 mmol) Thiophen-3-boronsäure und 1,27 g (9,2 mmol) pulverisiertes Kaliumcarbonat zugegeben. Es wird auf 60ºC erhitzt. Nach 6 Tagen werden 744 mg (5,8 mmol) Thiophen-3-boronsäure, 206 mg (0,887 mmol) Tri(fur-2-yl)phosphin, 102 mg (0,111 mmol) Tris(dibenzylidenaceton)dipalladium(0) und 800 mg (5,80 mmol) pulverisiertes Kaliumcarbonat zugegeben. Nach 3 weiteren Tagen wird das Reaktionsgemisch mit 60 ml Cyclohexan verdünnt und unter Eluieren mit Cyclohexan/Ether, 3/1, auf Silicagel chromatographiert, wobei sich die Titelverbindung ergibt. ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ 7,94 (d, 1H, J = 1,7 Hz), 7,74 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 7,72 (s, 1H), 7,26 (d, 2H, J = 8,0 Hz), 7,24 (d, 1H, J = 1,7 H&sub2;), 7,03 (d, 1H, J = 4,4 Hz), 7,02 (d, 1H, J = 1,5 Hz), 6,77 (dd, 1H, J = 4,7, 1,6 Hz), 4,20 (q, 2H, J = 7,15 Hz), 2,40 (s, 3H), 1,55 (s, 9H), 1,28 (t, 3H, J = 7,15 Hz). 1.2 Synthese von (E)-2-(Thien-3-yl)-3-(1-p-toluolsulfonyl-2-carboethoxy-4,6-dichlorindol-3- yl)propensäure
(E)-2-(Thien-3-yl)-3-(1-p-toluolsulfonyl-2-carboethoxy-4,6-dichlorindol-3-yl)propensäure-t-butylester und 10 ml Trifluoressigsäure werden vereinigt. Nach 45 Minuten wird im Vakuum eingedampft, wobei ein Rückstand erhalten wird. Der Rückstand wird in Essigsäureethylester gelöst und mit Wasser extrahiert. Die organische Schicht wird im Vakuum eingedampft, wobei ein Rückstand erhalten wird. Es wird mit Pentan, das eine kleine Menge an Ether enthält, verrieben, wobei sich ein Feststoff ergibt. Der Feststoff wird aus Cyclohexan/Essigsäureethylester umkristallisiert, filtriert und getrocknet, wobei sich die Titelverbindung ergibt: Smp. 197-200ºC (Zers.); ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ 8,00 (s, 1H), 7,95 (d, 1H, J = 1,7 Hz), 7,74 (d, 2H, J = 8,5 Hz), 7,27 (d, 2H, J = 8,5 Hz), 7,25 (d, 1H, J = 1,7 Hz), 7,08 (d, 1H, J = 2,8 Hz), 7,08 (d, 1H, J = 3,6 Hz), 6,81 (dd, 1H, J = 3,6, 2,8 Hz), 4,22 (q, 2H, J = 7,2 Hz), 2,40 (s, 3H), 1,28 (t, 3H, J = 7,2 Hz); ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;) δ 13,07 (br s, 1H), 7,88 (d, 1H, J = 1,7 Hz), 7,74 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 7,66 (s, 1H), 7,57 (d, 1H, J = 1,7 Hz), 7,44 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 7,27 (dd, 1H, J = 5,0, 2,9 Hz), 7,09 (dd, 1H, J = 2,9, 1,2 Hz), 6,63 (dd, 1H, J = 5,0, 1,2 Hz), 4,11 (q, 2H, J = 7,1 Hz), 2,36 (s, 3H), 1,14 (t, 3H, J = 7,1 Hz). Elementaranalyse berechnet für C&sub2;&sub5;H&sub1;&sub9;Cl&sub2;NO&sub6;S&sub2;: C, 53,20; H, 3,39; N, 2,48. Gefunden: C, 52,80; H, 3,19; N, 2,29. 1.3 Synthese von (E)-2-(Thien-3-yl)-3-(4,6-dichlorindol-3-yl-2-säure)propensäure
1,15 g (2,03 mmol) (E)-2-(Thien-3-yl)-3-(1-p-toluolsulfonyl-2-carboethoxy-4,6-dichlorindol-3-yl)propensäure und 288 mg (6,86 mmol) Lithiumhydroxidhydrat werden in 22 ml Tetrahydrofuran/Wasser, 1/1, vereinigt. Es wird unter Rückfluss erhitzt. Nach 4 Stunden wird auf Umgebungstemperatur abgekühlt, im Vakuum eingedampft, um den größten Teil des Tetrahydrofurans zu entfernen, mit Wasser verdünnt und unter Verwendung von wässriger Natriumhydrogensulfatlösung angesäuert. Es wird mit Essigsäureethylester extrahiert. Die organische Schicht wird über MgSO&sub4; getrocknet, filtriert und im Vakuum eingedampft, wobei sich ein Feststoff ergibt. Der Feststoff wird aus Cyclohexan/Essigsäureethylester/Aceton umkristallisiert, filtriert und im Vakuum unter Erhitzen getrocknet, wobei sich die Titelverbindung ergibt: Smp. 228-232ºC (Zers.). ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;) δ 13,3 (br s, 1H), 12,8 (br s, 1H), 12,24 (s, 1H), 8,01 (s, 1H), 7,37 (d, 1H, J = 1,7 Hz), 7,20 (dd, 1H, J = 5,0, 3,0 Hz), 7,12 (d, 1H, J = 1,7 Hz), 7,03 (dd, 1H, J = 3,0, 1,2 Hz), 6,66 (dd, 1H, J = 5,0, 1,2 Hz). Elementaranalyse berechnet für C&sub1;&sub6;H&sub9;Cl&sub2;NO&sub4;S: C, 50,28; H, 2,37; N, 3,66. Gefunden: C, 50,01; H, 2,56; N, 3,57. BEISPIEL 2 Herstellung von (E)-2-(Thien-2-yl)-3-(4,6-dichlorindol-3-yl-2-säure)propensäure 2.1 Synthese von (E)-2-(Thien-2-yl)-3-(1-p-toluolsulfonyl-2-carboethoxy-4,6-dichlorindol-3 - yl)propensäure-t-butlylester
412 mg (0,450 mmol) Tris(dibenzylidenaceton)dipalladium(0) und 837 mg (3,60 mmol) Tri(fur-2-yl)phosphin werden in 60 ml Tetrahydrofuran vereinigt. Nach 5 Minuten werden 1,85 g (3,0 mmol) (Z)-2-Brom-3-(1-p-toluolsulfonyl-2-carboethoxy-4,6-dichlorindol- 3-yl)propensäure-t-butylester, 1,12 g (9,20 mmol) Thiophen-2-boronsäure und 1,27 g (9,2 mmol) pulverisiertes Kaliumcarbonat zugegeben. Es wird auf 60ºC erhitzt. Nach 8 Tagen wird das Reaktionsgemisch mit 120 ml Cyclohexan verdünnt und unter Eluieren mit Cyclohexan/Ether, 3/1, auf Silicagel chromatographiert, wobei sich die Titelverbindung ergibt. ¹H- NMR (CDCl&sub3;) δ 7,97 (d, 1H, J = 1,7 Hz), 7,80 (d, 2H, J = 8,5 Hz), 7,64 (s, 1H), 7,27 (d, 2H, J = 8,5 Hz), 7,23 (d, 1H, J = 1,7 Hz), 7,16 (dd, 1H, J = 5,1, 1,2 Hz), 6,83 (dd, 1H, J = 3,7, 1,2 Hz), 6,75 (dd, 1H, J = 5,1, 3,7 Hz), 4,24 (q, 2H, J = 7,1 Hz), 2,39 (s, 3H), 1,57 (s, 9H), 1,26 (t, 3H, J = 7,1 Hz). 2.2 Synthese von (E)-2-(Thien-2-yl)-3-(1-y-toluolsulfonyl-2-carboethoxy-4,6-dichlorindol-3- yl)propensäure
(E)-2-(Thien-2-yl)-3-(1-p-toluolsulfonyl-2-carboethoxy-4,6-dichlorindol-3-yl)propensäure-t-butylester und 20 ml 96%ige Ameisensäure werden vereinigt. Nach 2 Stunden wird im Vakuum eingedampft, wobei ein Rückstand erhalten wird. Es wird mit Pentan, das eine kleine Menge an Diethylether enthält, verrieben, wobei ein Feststoff erhalten wird. Der Feststoff wird aus Cyclohexan/Essigsäureethylester/Aceton umkristallisiert, filtriert und getrocknet, wobei sich die Titelverbindung ergibt: Smp. 184-187ºC (Zers.). ¹H-NMR (DMSO- d&sub6;) δ 13,2 (br s, 1H), 7,92 (d, 1H, J = 1,7 Hz), 7,80 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 7,60 (s, 1H), 7,57 (d, 1H, J = 1,7 Hz), 7,44 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 7,40 (dd, 1H, J = 4,7, 1,5 Hz), 6,84-6,8 (m, 2H), 4,14 (q, 2H, J = 7,1 Hz), 2,37 (s, 3H), 1,13 (t, 3H, J = 7,1 Hz). Elementaranalyse berechnet für C&sub2;&sub5;H&sub1;&sub9;Cl&sub2;NO&sub6;S&sub2;: C, 53,20; H, 3,39; N, 2,48. Gefunden: C, 53,30; H, 3,40; N, 2,41. 2.3 Synthese von (E)-2-(Thien-2-yl)-3-(4,6-dichlorindol-3-yl-2-säure)propensäure
1,24 g (2,20 mmol) (E)-2-(Thien-2-yl)-3-(1-p-toluolsulfonyl-2-carboethoxy-4,6-dichlorindol-3-yl)propensäure und 313 mg (7,46 mmol) Lithiumhydroxidhydrat werden in 24 ml Tetrahydrofuran/Wasser, 1/1, vereinigt. Es wird unter Rückfluss erhitzt. Nach 4 Stunden wird auf Umgebungstemperatur abgekühlt, im Vakuum eingedampft, um den größten Teil des Tetrahydrofurans zu entfernen, mit Wasser verdünnt und unter Verwendung einer wässrigen Natriumhydrogensulfatlösung angesäuert. Es wird mit Essigsäureethylester extrahiert. Die organische Schicht wird über MgSO&sub4; getrocknet, filtriert und im Vakuum eingedampft, wobei sich ein Feststoff ergibt. Der Feststoff wird aus Cyclohexan/Essigsäureethylester/Aceton umkristallisiert, filtriert und getrocknet, wobei sich die Titelverbindung ergibt: Smp. 239-244ºC (Zers.). ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;) δ 7,92 (s, 1H), 7,38 (d, 1H, J = 1,7 Hz), 7,28 (dd, 1H, J = 5,1, 1,2 H&sub2;), 7,12 (d, 1H, J = 1,7 Hz), 6,87 (dd, 1H, J = 3,7, 1,2 Hz), 6,77 (dd, 1H, J = 5,1, 3,7 Hz). Elementaranalyse berechnet für C&sub1;&sub6;H&sub9;Cl&sub2;NO&sub4;S: C, 50,28; H, 2,37; N, 3,66. Gefunden: C, 50,31; H, 2,58; N, 3,51. BEISPIEL 3 Herstellung von (E)-2-(Fur-2-yl)-3-(4 6-dichlorindol-3-yl-2-säure)propensäure 3.1 Synthese von (E)-2-(Fur-2-yl)-3-1-p-toluolsulfonyl-2-carboethoxy-4,6-dichlorindol-3-yl)- propensäure-t-butylester
1,00 g (1,6 mmol) (Z)-2-Brom-3-(1-p-toluolsulfonyl-2-carboethoxy-4,6-dichlorindol-3-yl)propensäure-t-butylester, 0,27 g (2,4 mmol) Furan-2-boronsäure und 1,00 g (3,2 mmol) Cäsiumcarbonat werden in 15 ml Toluol vereinigt. Es wird 15 Minuten mit Stickstoff gespült. 50 mg Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) werden zugegeben. Es wird auf 90ºC erhitzt. Nach 3 Tagen wird das Reaktionsgemisch zwischen Essigsäureethylester und Wasser verteilt. Die Schichten werden getrennt. Die organische Schicht wird über MgSO&sub4; getrocknet, filtriert und im Vakuum eingedampft, wobei sich ein Rückstand ergibt. Chromatographie des Rückstandes auf Silicagel unter Eluieren mit 15% Diethylether/Hexan ergibt die Titelverbindung. 3.2 Synthese von (E)-2-(Fur-2-yl)-3-(1-p-toluolsulfonyl-2-carboethoxy-4,6-dichlorindol-3-yl)- propensäure
112 mg (0,19 mmol) (E)-2-(Fur-2-yl)-3-(1-p-toluolsulfonyl-2-carboethoxy-4,6-dichlorindol-3-yl)propensäure-t-butylester und 2 ml Trifluoressigsäure werden in 5 ml Dichlormethan vereinigt. Nach 2 Stunden wird im Vakuum eingedampft, Dichlormethan zugegeben und im Vakuum eingedampft, wobei sich die Titelverbindung ergibt. 3.3 Synthese von (E)-2-(Fur-2-yl)-3-(4,6-dichlorindol-3-yl-2-säure)propensäure
0,1 g (0,18 mmol) (E)-2-(Fur-2-yl)-3-(1-p-toluolsulfonyl-2-carboethoxy-4,6-dichlorindol-3-yl)propensäure und 2 ml (2 mmol) einer wässrigen 1 M Lösung von Lithiumhydroxid werden in 2 ml Tetrahydrofuran vereinigt. Es wird unter Rückfluss erhitzt. Nach 24 Stunden wird auf Umgebungstemperatur abgekühlt, mit Wasser verdünnt und unter Verwendung von wässriger Salzsäurelösung angesäuert, wobei sich ein Feststoff ergibt. Es wird filtriert und im Vakuum getrocknet, wobei sich die Titelverbindung ergibt: Smp. 237-239ºC (Zers.). ¹H- NMR (DMSO)-d&sub6;) δ 13,3 (bs, 1H), 12,95 (bs, 1H), 12,32 (s, 1H), 7,90 (s, 1H), 7,40 (d, 1H, J = 1,8 Hz), 7,29 (dd, 1H, J = 1,7, 0,6 Hz), 7,12 (d, 1H, J = 1,8 Hz), 6,43 (dm, 1H, J = 3,4 Hz), 6,31 (dd, 1H, J = 3,4, 1,8 Hz). BEISPIEL 4 Herstellun von (E)-2-(Fur-3-yl)-3-(4,6-dichlorindol-3-yl-2-säure)propensäure 4.1 Synthese von (E-2-(Fur-3-yl)-3-(1-p-toluolsulfonyl-2-carboethoxy-4,6-dichlorindol-3-yl)- propensäure-t-butylester
Die Herstellung erfolgt unter Verwendung von Furan-3-boronsäure durch ein ähnliches Verfahren wie in Beispiel 3.1, wobei sich die Titelverbindung ergibt. 4.2 Synthese von (E)-2-(Fur-3-yl)-3-(1-p-toluolsulfonyl-2-carboethoxy-4,6-dichlorindol-3-yl)- proensäure
Die Herstellung erfolgt unter Verwendung von (E)-2-(Fur-3-yl)-3-(1-p-toluolsulfonyl-2-carboethoxy-4,6-dichlorindol-3-yl)propensäure-t-butylester durch ein ähnliches Verfahren wie in Beispiel 3.2, wobei sich die Titelverbindung ergibt. 4.3 Synthese von (E)-2-(Fur-3-yl)-3-(4,6-dichlorindol-3-yl-2-säure)proensäure
Die Herstellung erfolgt unter Verwendung von (E)-2-(Fur-3-yl)-3-(1-p-toluolsulfonyl-2-carboethoxy-4,6-dichlorindol-3-yl)propensäure durch ein ähnliches Verfahren wie in Beispiel 3.3, wobei sich die Titelverbindung ergibt: Smp. 223-225ºC (Zers.). ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;) δ 13,0 (bs, 2H), 12,35 (s, 1H), 7,94 (s, 1H), 7,48 (m, 1H), 7,42 (d, 1H, J = 1,7 Hz), 7,34 (m, 1H), 7,15 (d, 1H, J = 1,7 Hz), 5,77 (m, 1H). BEISPIEL 5 Herstellung von (E)-2-Pyrid-3-yl)-3-(4,6-dichlorindol-3-yl-2-säure)propensäure 5.1 Synthese von (Z)-2-(Pyrid-3-yl)-3-(2-carboethoxy-4,6-dichlorindol-3-yl)propennitril
1,43 g (5,0 mmol) 2-Carboethoxy-4,6-dichlorindol, 0,59 g (5,0 mmol) Pyrid-3-yl- acetonitril, 0,2 ml Piperidin und 30 ml Ethanol werden vereinigt. Es wird unter Rückfluss erhitzt. Nach 16 Stunden wird auf Umgebungstemperatur abgekühlt. Diethylether wird zugegeben, wobei sich ein Feststoff ergibt. Es wird filtriert, mit Diethylether gespült, getrocknet, aus Aceton/Wasser umkristallisiert, filtriert und getrocknet, wobei sich die Titelverbindung ergibt: Smp. 233-234ºC (Zers.). ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;) δ 12,41 (br s, 1H), 8,86 (s, 1H), 8,57 (d, 1H, J = 1 Hz), 8,16 (s, 1H), 7,94 (d, 1H, J = 6,1 Hz), 7,41-7,36 (m, 1H), 7,41 (s, 1H), 7,06 (m, 1H), 4,30 (q, 2H, J = 7,05 Hz), 1,23 (t, 3H, J = 7,05 Hz). 5.2 Synthese von (Z)-2-(Pyrid-3-yl)-3-(4,6-dichlorindol-3-yl-2-säure)propensäureimid
0,5 g (1,3 mmol) (Z)-2-(Pyrid-3-yl)-3-(2-carboethoxy-4,6-dichlorindol-3-yl)propennitril, 6 ml Schwefelsäure, 6 ml Essigsäure und 0,3 ml Wasser werden vereinigt. Es wird auf etwa 80ºC erhitzt. Nach 16 Stunden wird das Reaktionsgemisch in Wasser gegossen, wobei sich ein Feststoff ergibt. Der Feststoff wird abfiltriert, mit 91,0 mg (2,6 mmol) Lithiumhydroxid in 10 ml Tetrahydrofuran/Wasser, 1/l, vereinigt und auf 60ºC erhitzt. Nach 16 Stunden wird der Feststoff abfiltriert und aus Aceton/Wasser umkristallisiert, wobei sich die Titelverbindung ergibt. ¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d&sub6;) δ 13,25 (s, 1H, NH), 11,92 (s, 1H, NH), 8,66 (m, 1H), 8,57 (m, 1H), 8,43 (s, 1H), 7,91 (m, 1H), 7,57 (s, 1H), 7,45 (s überlappend m, 2H). 5.3 Synthese von (E)-2-(Pyrid-3-yl)-3-(4,6-dichlorindol-3-yl-2-säure)propensäure
152 mg (0,43 mmol) (Z)-2-(Pyrid-3-yl)-3-(4,6-dichlorindol-3-yl-2-säure)propensäureimid, 6 ml wässrige 6 M Natriumhydroxidlösung und 2 ml Tetrahydrofuran werden vereinigt. Es wird auf 60ºC erhitzt. Nach 48 Stunden wird das Reaktionsgemisch auf Umgebungstemperatur abgekühlt und im Vakuum eingedampft, um das Tetrahydrofuran zu entfernen. Das Reaktionsgemisch wird mit 20 ml Wasser verdünnt und mit wässriger 12 M Salzsäurelösung auf einen pH-Wert von 2 angesäuert, wobei sich ein Feststoff ergibt. Es wird filtriert, mit Wasser gespült und getrocknet, wobei sich die Titelverbindung ergibt: Smp. 285-286ºC (Zers.). ¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d&sub6;) δ 13,18 (br m, 2H), 12,28 (s, 1H), 8,26 (m, 1H), 8,22 (s, 1H), 8,09 (m, 1H), 7,39 (d, 1H, J = 1,8 Hz), 7,35 (s, 1H), 7,19 (s überlappend m, 2H). BEISPIEL 6 Herstellung von (E)-2-(Pyrid-2-yl)-3-(4,6-dichlorindol-3-yl-2-säure)propensäure 6.1 Synthese von (Z)-2-(Pyrid-2-yl)-3-(2-carboethoxy-4,6-dichlorindol-3-yl)propennitril
1,43 g (5,0 mmol) 2-Carboethoxy-4,6-dichlorindol, 0,59 g (5,0 mmol) Pyrid-2-yl- acetonitril, 0,2 ml Piperidin und 30 ml Ethanol werden vereinigt. Es wird unter Rückfluss erhitzt. Nach 16 Stunden wird auf Umgebungstemperatur abgekühlt. Diethylether wird zugegeben, wobei sich ein Feststoff ergibt. Es wird filtriert, mit Diethylether gespült, getrocknet, aus Aceton/Wasser umkristallisiert, filtriert und getrocknet, wobei sich die Titelverbindung ergibt: Smp. 250-254ºC (Zers.). ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;) δ 12,9 (br s, 1H), 8,86 (s, 1H), 8,70 (d, 1H, J = 1 Hz), 8,00 (m, 1H), 7,82 (d, 1H, J = 7,2 Hz), 7,55 (s, 1H), 7,48 (m, 1H), 7,48 (m, 1H), 7,34 (s, 1H), 4,3 5 (q, 2H, J = 7,1 Hz), 1,25 (t, 3H, J = 7,1 Hz). 6.2 Synthese von (Z)-2-(Pyrid-2-yl)-3-(4,6-dichlorindol-3-yl-2-säure)propensäureimid
1,0 g (2,6 mmol) (Z)-2-(Pyrid-2-yl)-3-(2-carboethoxy-4,6-dichlorindol-3-yl)propennitril, 15 ml Schwefelsäure, 15 ml Essigsäure und 0,3 ml Wasser werden vereinigt. Es wird auf etwa 80ºC erhitzt. Nach 16 Stunden wird auf Umgebungstemperatur abgekühlt, und das Reaktionsgemisch wird in 50 ml Wasser gegossen, wobei ein Feststoff erhalten wird. Der Feststoff wird filtriert und mit Wasser gespült. Es wird aus Aceton/Wasser umkristallisiert, filtriert und getrocknet, wobei sich die Titelverbindung als das Schwefelsäuresalz ergibt: Smp. > 300ºC. ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;) δ 13,47 (br s, 1H), 12,14 (m, 1H), 8,90-8,83 (m, 1H), 8,83 (s, 1H), 8,02 (d, 1H, J = 7,7 Hz), 7,81 (m, 1H), 7,60 (s, 1H), 7,43 (s, 1H), 7,48 (m, 1H), 7,34 (s, 1H).
285 mg (0,65 mmol) (Z)-2-(Pyrid-2-yl)-3-(4,6-dichlorindol-3-yl-2-säure)propensäureimidschwefelsäuresalz, 67 mg (1,6 mmol) Lithiumhydroxid und 10 ml Tetrahydrofuran/Wasser, 1/1, werden vereinigt. Es wird auf 60ºC erhitzt. Nach 16 Stunden wird filtriert, mit Wasser gespült und getrocknet, wobei sich die Titelverbindung ergibt. 6.3 Synthese von (E)-2-(Pyrid-2-yl)-3-(4,6-dichlorindol-3-yl-2-säure)propensäure
Die Herstellung erfolgt unter Verwendung von 0,5 g (1,3 mmol) (Z)-2-(Pyrid-2-yl)- 3-(4,6-dichlorindol-3-yl-2-säure)propensäureimid durch ein ähnliches Verfahren wie in Beispiel 5.3, wobei sich die Titelverbindung ergibt. BEISPIEL 7 Herstellun von (E)-2-(Pyrid-4-yl)-3-(4,6-dichlorindol-3-yl-2-säure)pensäure 7.1 Synthese von (Z)-2-(Pyrid-4-yl)-3-(2-carboethoxy-4,6-dichlorindol-3-yl)propennitril
Die Herstellung erfolgt unter Verwendung von Pyrid-4-ylacetonitrilhydrochloridsalz und Triethylamin durch ein ähnliches Verfahren wie in Beispiel 5.1, wobei sich die Titelverbindung ergibt: Smp. 265ºC (Zers.). ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;) δ 11,97 (br s, 1H), 8,74 (m, 3H), 7,76 (d, 2H, J = 4,7 Hz), 7,56 (s, 1H), 7,39 (m, 1H), 4,35 (q, 2H, J = 6,8 Hz), 1,24 (t, 3H, J = 6,8 Hz). 7.2 Synthese von (Z)-2-(Pyrid-4-yl)-3-(4,6-dichlorindol-3-yl-2-säure)propensäureimid
Die Herstellung erfolgt unter Verwendung von (Z)-2-(Pyrid-4-yl)-2-carboethoxy- 4,6-dichlorindol-3-yl)propennitril durch ein ähnliches Verfahren wie in Beispiel 5.2, wobei sich die Titelverbindung ergibt. 7.3 Synthese von (E)-2-(Pyrid-4-yl)-3-(4,6-dichlorindol-3-yl-2-säure)propensäure
Die Herstellung erfolgt unter Verwendung von (Z)-2-(Pyrid-4-yl)-3-(4,6-dichlorindol-3-yl-2-säure)propensäureimid durch ein ähnliches Verfahren wie in Beispiel 5.3, wobei sich die Titelverbindung ergibt. BEISPIEL 8 Herstellung von (E)-2-(Thien-2-yl)-3-methyl-3-(indol-3-yl-2-säure)propensäure 8.1 Synthese von (E)-2-(Thien-2-yl)-3-methyl-3-(1-p-toluolsulfonyl-2-carboethoxyindol-3-yl)- propensäure-t-butylester
Die Herstellung erfolgt unter Verwendung von (Z)-2-Brom-3-methyl-3-(1-p-toluolsulfonyl-2-carboethoxyindol-3-yl)propensäure-t-butylester durch das Verfahren von Beispiel 2.1, wobei sich die Titelverbindung ergibt. 8.2 Synthese von (E)-2-(Thien-2-yl)-3-methyl-3-(1-p-toluolsulfonyl-2-carboethoxyindol-3-yl)- propensäure
Die Herstellung erfolgt unter Verwendung von (E)-2-(Thien-2-yl)-3-methyl-3-(1-p- toluolsulfonyl-2-carboethoxyindol-3-yl)propensäure-t-butylester durch das Verfahren von Beispiel 2.2, wobei sich die Titelverbindung ergibt. 8.3 Synthese von (E)- und (Z)-2-(Thien-2-yl)-3-methyl-3-(indol-3-yl-2-säure)propensäure
Die Herstellung erfolgt unter Verwendung von (E)- und (Z)-2-(Thien-2-yl)-3-methyl-3-(1-p-toluolsulfonyl-2-carboethoxyindol-3-yl)propensäure durch das Verfahren von Beispiel 2.3, wobei sich die Titelverbindung ergibt.
Die Verbindungen der Formel (I) sind Antagonisten exzitatorischer Aminosäuren. Sie wirken den Wirkungen, die exzitatorische Aminosäuren auf den NMDA-Rezeptorkomplex haben, entgegen. Sie binden bevorzugt an die Strychnin-unempfindliche Glycinbindungsstelle an dem NMDA-Rezeptorkomplex, der mit der Behandlung von einer Anzahl von Krankheitszuständen verbunden ist. Siehe Palfreyman, M. G. und B. M. Baron, Excitatory Amino Acid Antagonists, B. S. Meldrum Hrsg., Blackwell Scientific, 101-129 (1991); und Kemp, J. A. und P. D. Leeson, Trends in Pharmacological Sciences, 14, 20-25 (1993).
Die Affinität zu der Strychnin-unempfindlichen Glycinbindungsstelle an dem NMDA-Rezeptorkomplex im Gehirn kann auf folgende Art und Weise bestimmt werden. Ungefähr 50 bis 60 junge, männliche Sprague-Dawley-Ratten (C-D-Stamm) werden durch Enthaupten getötet, und ihre Großhirnrinden und Hippocampi werden entfernt. Die zwei Gehirnregionen werden vereinigt und unter Verwendung eines Homogenisators aus Teflonglas (10 Durchläufe bei 400 UpM) in 15 Volumina eiskalter 0,32 M Saccharose homogenisiert. Die Homogenisate werden 10 Minuten bei 1000 · g zentrifugiert, und die Flüssigkeitsüberstände werden überführt und erneut 20 Minuten bei 44.000 · g zentrifugiert. Der obere weiße Teil der Pellets wird mit einer Pipette in eiskaltem Wasser erneut suspendiert, mit einem Polytron (Einstellung 6 für 10 Sekunden) homogenisiert und 15 Minuten bei 44.000 · g zentrifugiert. Die Pellets werden dann in 6 Volumina Wasser erneut suspendiert und in ein Trockeneis/Methanol-Bad gegeben, bis sie gefroren sind, gefolgt von Auftauen bei 37ºC in einem Schüttelwasserbad. Der Gefrier/Auftau-Prozess wird wiederholt, und Endvolumina der Suspensionen werden mit Wasser auf 15 Volumina eingestellt und 15 Minuten bei 44.000 · g zentrifugiert. Die entstandenen Pellets werden in 15 Volumina 10 mM HEPES-KOH (N-2-Hydroxyethylpiperazin-N'-2-ethansulfonsäure - Kaliumhydroxid) bei einem pH-Wert von 7,4 mit 0,04 Vol.-% Triton X-100 erneut suspendiert, 15 Minuten bei 37ºC inkubiert und 15 Minuten bei 44.000 · g zentrifugiert. Die Pellets werden dann in 15 Volumina 10 mM HEPES-KOH bei einem pH-Wert von 7,4 mit einem Polytron (Einstellung 6 für 10 Sekunden) erneut suspendiert und 15 Minuten bei 44.000 · g zentrifugiert. Dieser Prozess der erneuten Suspension/Zentrifugation wird zwei weitere Male wiederholt. Die Membranen werden dann in 3 Volumina 10 mM HEPES erneut suspendiert und bei -80ºC gefroren gelagert.
Wenn das Testverfahren durchgeführt werden soll, werden die Membranen bei Umgebungstemperatur aufgetaut, mit 9 Volumina 10 mM HEPES-KOH bei einem pH-Wert von 7,4 verdünnt und 15 Minuten bei 25ºC inkubiert. Darauf folgt eine 15-minütige Zentrifugation bei 44.000 · g und dann eine erneute Suspension mit 10 mM HEPES-KOH bei einem pH-Wert von 7,4 unter Verwendung eines Polytrons. Der Prozess der Inkubation/erneuten Suspension/Zentrifugation wird zwei weitere Male wiederholt, und das endgültige Pellet wird in 6 Volumina 50 mM HEPES-KOH bei einem ph-Wert von 7,4 erneut suspendiert. Inkubationsröhrchen in dreifacher Ausfertigung erhalten 50 ul 200 nM [³H]-Glycin, 50 ul 1000 nM Strychnin, 50 ul verschiedener Konzentrationen der Testverbindungen, die mit 50 mM HE- PES-KOH bei einem pH-Wert von 7,4 verdünnt wurden, und 200 ul einer Membransuspension (400 ug Protein/aliquotem Teil) in einem Endvolumen von 0,5 ml. Die Inkubationen werden 30 Minuten bei 4ºC durchgeführt und werden durch 10-minütige Zentrifugation bei 46.000 · g beendet. Die Flüssigkeitsüberstände werden dekantiert, und die Pellets werden schnell mit 2 ml eiskaltem 50 mM HEPES-KOH bei einem pH-Wert von 7,4 gespült, dann in 4 ml Ready-Protein (Beckman Instruments) gelöst und durch Flüssigkeitsszintillationsspektrometrie gezählt.
Die spezifische Bindung von [³H]-Glycin wird als die gebundene Gesamtradioaktivität minus der in Gegenwart von 0,1 mM D-Serin an die Rezeptoren gebundenen Radioaktivität gemessen. Die membrangebundene Gesamtradioaktivität beträgt weniger als 2% von der in die Teströhrchen gegebenen Radioaktivität. Da diese Bedingungen die Gesamtbindung der Radioaktivität auf weniger als 10% einschränken, ändert sich die Konzentration des freien Liganden während des Testverfahrens nicht merklich. Die Ergebnisse dieses Testverfahrens werden als IC&sub5;&sub0;, das ist die molare Konzentration einer Verbindung, die eine 50%ige Inhibierung der Ligandenbindung verursacht, ausgedrückt.
Verbindung Nr. 1 ist die Verbindung von Beispiel 1, (E)- und (Z)-2-(Thien-3-yl)-3-(4,6-dichlorindol-3-yl-2-säure)propensäure;
Verbindung Nr. 2 ist die Verbindung von Beispiel 2, (E)- und (Z)-2-(Thien-2-yl)-3-(4,6-dichlorindol-3-yl-2-säure)propensäure;
Verbindung Nr. 3 ist die Verbindung von Beispiel 3, (E)- und (Z)-2-(Fur-2-yl)-3-(4,6-dichlorindol-3-yl-2-säure)propensäure;
Verbindung Nr. 4 ist die Verbindung von Beispiel 4, (E)- und (Z)-2-(Fur-3-yl)-3-(4,6-dichlorindol-3-yl-2-säure)propensäure.
Die Verbindungen zeigen krampflösende Eigenschaften und sind zur Behandlung von Grand-mal-epileptischen Anfällen, Petit-mal-epileptischen Anfällen, psychomotorischen epileptischen Anfällen, autonomen epileptischen Anfällen etc. verwendbar. Ein Verfahren zur Veranschaulichung ihrer antiepileptischen Eigenschaften folgt aus ihrer Fähigkeit, die durch die Verabreichung von Chinolinsäure hervorgerufenen epileptischen Anfälle zu verhindern. Dieser Test kann auf folgende Art und Weise durchgeführt werden.
Einer Gruppe mit 10 Mäusen werden 0,01-100 ug der Testverbindung in einem Volumen von 5 ul Salzlösung intracerebroventrikulär verabreicht. Einer zweiten Kontrollgruppe mit einer gleichen Anzahl an Mäusen wird ein gleiches Volumen an Salzlösung als Kontrolle verabreicht. Ungefähr 5 Minuten später werden beiden Gruppen 7,7 ug Chinolinsäure in einem Volumen von 5 ul Salzlösung intracerebroventrikulär verabreicht. Die Tiere werden 15 Minuten danach auf Anzeichen tonischer Krampfanfälle beobachtet. Die Kontrollgruppe weist eine statistisch höhere Rate an tonischen Krampfanfällen als die Testgruppe auf.
Ein weiteres Verfahren zur Veranschaulichung der antiepileptischen Eigenschaften dieser Verbindungen folgt aus ihrer Fähigkeit, die audiogenen Krämpfe in DBA/2 J-Mäusen zu verhindern. Dieser Test kann auf folgende Art und Weise durchgeführt werden. Typischerweise werden einer Gruppe von 6-8 männlichen, audiogenen DBA/2J-Mäusen etwa 0,01 ug bis etwa 10 ug der Testverbindung in den lateralen Ventrikel des Gehirns oder 0,1 mg bis etwa 300 mg intraperitoneal verabreicht. Einer zweiten Gruppe von Mäusen wird auf demselben Weg ein gleiches Volumen einer Salzlösung als Kontrolle verabreicht. 5 Minuten bis 4 Stunden später werden die Mäuse einzeln in Glasgefäße gesetzt und 30 Sekunden einem Geräusch von 110 Dezibel ausgesetzt. Jede Maus wird, während sie dem Geräusch ausgesetzt ist, auf Anzeichen von Krampfaktivität beobachtet. Die Kontrollgruppe weist eine statistisch größere Häufigkeit von Krampfanfällen als die Gruppe, welche die Testverbindung erhält, auf.
Die Verbindungen der Formel (I) sind zur Vorbeugung oder Minimierung der Schädigung, die Nervengewebe innerhalb des ZNS erleiden, nachdem sie entweder ischämischen, traumatischen oder hypoglykämischen Zuständen, einschließlich Schlaganfall oder Apoplexie, kardiovaskulärer Operationen, Gehirnerschütterung, Hyperinsulinämie, Herzstillstand, Ertrinken, Ersticken und anoxischem Trauma von Neugeborenen, ausgesetzt wurden. Die Verbindungen sollten dem Patienten innerhalb von 24 Stunden nach Beginn des hypoxischen, ischämischen, traumatischen oder hypoglykämischen Zustandes verabreicht werden, um die Schädigung des ZNS, die der Patient erfährt, möglichst gering zu halten.
Die Verbindungen der Formel (I) minimieren oder verhindern eine Schädigung des ZNS nach einer Ischämie. Diese antiischämischen Eigenschaften können durch die Fähigkeit der Verbindungen der Formel (I), das Infarktvolumen in Ratten zu verringern, die einem Verschluss der mittleren Gehirnarterie, wie folgt, unterzogen wurden, veranschaulicht werden. Männliche Sprague-Dawley-Ratten werden durch eine Adaptation des Verfahrens von H. Memezawa et al., Ischemia Penumbra in a Model of Reversible Middle Cerebral Artery Occlusion in the Rat, Experimental Brain Research, 89, 67-78 (1992), einem Verschluss der mittleren Gehirnarterie unterzogen. Die Ratte wird mit Halothan in einem Gemisch aus O&sub2; und NO (Verhältnis 1 : 2) anästhesiert, und im ventralen Bereich des Nackens wird ein Medianschnitt durchgeführt. Ein venöser Dauerkatheter wird in die Jugularvene gesetzt. Unter einem Präpariermikroskop wird die linke gemeinsame Halsschlagader an ihrer Gabelung in die äußere Halsschlagader und die innere Halsschlagader identifiziert. Zwei Ligaturen werden an der äußeren Halsschlagader angebracht. Die innere Halsschlagader wird distal bis zum Punkt ihrer Gabelung in die intrakraniale innere Halsschlagader und die Pterygopalatinarterie freigelegt. Ein kleiner Schnitt wird in das distale Segment der äußeren Halsschlagader gemacht, und ein Einzelfaden aus Nylon 3-0 wird in das Lumen der äußeren Halsschlagader eingeführt. Die zwei zuvor angebrachten Ligaturen werden um den Einzelfaden angezogen. Die äußere Halsschlagader wird abgeschnitten und kaudal zurückgebogen, so dass der Einzelfaden in die innere Halsschlagader geschoben werden kann, die distale Gabelung der inneren Halsschlagader/Pterygopalatinarterie passieren kann und in das intraniale Segment der inneren Halsschlagader bis zu einem Abstand von 20 mm weitergeführt werden kann, wobei an diesem Punkt der Ursprung der mittleren Gehirnarterie verschlossen wird. Die Ligaturen werden dann angezogen, und die Wunde wird verschlossen. Die Verbindung oder der Träger allein werden zu einer vorher festgesetzten Zeit nach der Ischämie intravenös verabreicht, und die Dosierung kann einzeln, mehrfach oder durch kontinuierliche Infusion erfolgen.
Den Tieren werden Nahrung und Wasser gegeben, und man läßt sie 24 Stunden überleben. Vor der Tötung wird die Ratte gewogen und einer Reihe von vier neurologischen Tests unterzogen, um die Muskelkraft, Pflegegeschicklichkeiten, Haltereflexe und sensomotorische Integration, wie von C. G. Markgrafet al., Sensorimotor and Cognitive Consequences of Middle Cerebral Artery Occlusion in Rats, Brain Research, 575, 238-246 (1992), beschrieben, zu messen. Das Tier wird anschließend enthauptet, das Gehirn wird entfernt, in sechs Abschnitte zerschnitten und 30 Minuten in 2%igem 2,3,5-Triphenyltetrazoliumchlorid inkubiert, wie von K. Isayama et al., Evaluation of 2,3,5-Triphenyltetrazolium Chloride Stains to Delineate Rat Brain Infarcts, Stroke 22, 1394-1398 (1991), beschrieben. Der Bereich des Infarkts ist deutlich sichtbar. Der Infarktbereich wird durch computergestützte Bildanalyse für jeden der sechs Abschnitte bestimmt und über die vordere/hintere Ausdehnung des Gehirns integriert, wobei sich das Infarktvolumen ergibt. Die Mittelwerte der Gruppen ± SE werden für das Infarktvolumen und für die vier Verhaltenstests bestimmt und mit den Gruppen unter Verwendung von ANOVA mit orthogonalen Kontrasten verglichen.
Ein weiteres Verfahren zur Veranschaulichung der Fähigkeit der Verbindungen der Formel (I), eine Schädigung des ZNS nach einer Ischämie zu minimieren oder zu verhindern, ist wie folgt: Eine erwachsene männliche Ratte mit einem Gewicht von 200-300 g wird mit Halothan in einem Gemisch aus O&sub2; und NO (Verhältnis 1 : 2) anästhesiert, und im ventralen Bereich des Nackens wird ein Medianschnitt durchgeführt. Ein venöser Dauerkatheter wird in die Jugularvene gesetzt. Die gemeinsame Halsschlagader wird freigelegt und vom Vagus und den sympatischen Halsnerven befreit. Eine Umstechungsligatur mit einem Seidenfaden 4-0 wird sicher zugebunden. Das Tier wird so fixiert, dass die rechte Seite des Kopfes nach oben gerichtet ist. Der Bereich wird mit Betadien abgerieben, und dann wird ein Schnitt durch die Haut und den Schläfenmuskel gemacht, um den Schädel freizulegen. Man sollte darauf achten, dass die große Vene, die durch den Muskel sichtbar ist, nicht durchschnitten wird. Ist der Schädel einmal freigelegt, ist die mittlere Halsschlagader durch den Schädel sichtbar. Unter Verwendung einer Foredom-Mikrobohrmaschine mit einem 4 mm Zahnbohrer wird direkt über der mittleren Halsschlagader ein kleines (ungefähr 8 mm) Loch in den Schädel gemacht. Nach dem Durchbohren des Schädels bleibt in der Regel eine dünne Schicht des Schädels zurück, die vorsichtig mit einer feinen Pinzette entfernt wird. Die Dura wird, wie erforderlich, aus dem Bereich direkt über der mittleren Halsschlagader entfernt. Der Verschluss der rechten mittleren Gehirnarterie erfolgt dann ohne Schädigung des Gehirns durch Elektrokoagulation. Die mittlere Gehirnarterie wird sofort distal zu der unteren Kortikalvene kauterisiert. Ein kleines Stück Schaumgel wird dann in den Bereich gelegt, und der Muskel und die Haut werden mit einem Seidenfaden 3-0 vernäht. Die Verbindung oder der Träger allein werden zu einer vorher festgesetzten Zeit nach der Ischämie intravenös verabreicht, und die Dosierung kann einzeln, mehrfach oder durch kontinuierliche Infusion erfolgen.
Den Tieren werden Nahrung und Wasser gegeben, und man läßt sie 24 Stunden überleben. Das Tier wird anschließend enthauptet, das Gehirn wird entfernt, in sechs Abschnitte zerschnitten und 30 Minuten in 2%igem 2,3,5-Triphenyltetrazoliumchlorid inkubiert, wie von K. Isayama et al., Evaluation of 2,3,5-Triphenyltetrazolium Chloride Stains to Delineate Rat Brain Infarcts, Stroke 22, 1394-1398 (1991), beschrieben. Der Bereich des Infarkts ist deutlich sichtbar. Der Infarktbereich wird durch computergestützte Bildanalyse für jeden der sechs Abschnitte bestimmt und über die vordere/hintere Ausdehnung des Gehirns integriert, wobei sich das Infarktvolumen ergibt. Die Mittelwerte der Gruppen ± SE werden für das Infarktvolumen und für die vier Verhaltenstests bestimmt und mit den Gruppen unter Verwendung von ANOVA mit orthogonalen Kontrasten verglichen.
Die Verbindungen sind auch bei der Behandlung von neurodegenerativen Erkrankungen, wie Chorea Huntington, Alzheimer-Krankheit, seniler Demenz, Glutarsäureämie Typ I, Multiinfarktdemenz, amyotrophischer Lateralsklerose und mit unkontrollierten Krampfanfällen verbundener neuronaler Schädigung, verwendbar. Die Verabreichung dieser Verbindungen an einen Patienten, der eine solche Krankheit erfährt, dient entweder dazu, den Patienten vor einer weiteren Neurodegeneration zu bewahren, oder sie verringert die Geschwindigkeit, mit der die Neurodegeneration auftritt.
Wie es Fachleuten offensichtlich ist, korrigieren die Verbindungen keine Schädigung des ZNS, die bereits als Ergebnis entweder einer Krankheit, physikalischen Verletzung oder eines Mangels an Sauerstoff oder Zucker aufgetreten ist. Wie in dieser Anmeldung verwendet, bezieht sich der Begriff "behandeln" auf die Fähigkeit der Verbindungen, eine weitere Schädigung zu verhindern, oder die Geschwindigkeit, mit der eine beliebige weitere Schädigung eintritt, zu verringern.
Die Verbindungen zeigen eine angstlösende Wirkung und sind somit zur Behandlung von Angst verwendbar. Diese angstlösenden Eigenschaften können durch ihre Fähigkeit veranschaulicht werden, Schmerzlaute von jungen Ratten zu verhindern. Dieser Test beruht auf dem Phänomen, dass eine junge Ratte bei der Entfernung aus ihrem Wurf einen Ultraschalllaut ausstößt. Es wurde gefunden, dass angstlösende Mittel diese Laute verhindern. Die Testverfahren wurden von Gardner, C. R., Distress Vocalization in Rat Pups: A Simple Screening Method For Anxiolytic Drugs, J. Pharmacal. Methods, 14, 181-87 (1986), und Insel et al., Rat Pup Isolation Calls: Possible Mediation by the Benzodiazepine Receptor Complex, Pharmacol. Biochem. Behav., 24, 1263-67 (1986), beschrieben.
Die Verbindungen zeigen auch eine analgetische Wirkung und sind zur Schmerzregulierung verwendbar. Die Verbindungen sind auch bei der Behandlung von Migräne wirksam.
Um diese therapeutischen Eigenschaften zu zeigen, müssen die Verbindungen in einer Menge verabreicht werden, die zur Hemmung der Wirkung, welche die exzitatorischen Aminosäuren auf den NMDA-Rezeptorkomplex ausüben, ausreicht. Der Dosierungsbereich, in dem diese Verbindungen diese antagonistische Wirkung zeigen, kann abhängig von der zu behandelnden speziellen Krankheit, der Schwere der Krankheit des Patienten, dem Patienten, der zu verabreichenden speziellen Verbindung, dem Verabreichungsweg und dem Vorhandensein von weiteren zugrundeliegenden Krankheitszuständen in dem Patienten etc. breit variieren. Typischerweise liegt eine wirksame Dosis der Verbindungen im Bereich von etwa 0,1 mg/kg/Tag bis etwa 50 mg/kg/Tag für eine beliebige der vorstehend aufgeführten Krankheiten oder Zustände. Eine wiederholte tägliche Verabreichung kann wünschenswert sein und variiert gemäß den vorstehend dargestellten Bedingungen.
Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können auf verschiedenen Wegen verabreicht werden. Sie sind wirksam, wenn sie oral verabreicht werden. Die Verbindungen können auch parenteral (d. h. subkutan, intravenös, intramuskulär, intraperitoneal oder intrathekal) verabreicht werden.
Arzneimittel können unter Verwendung von in dem Fachgebiet bekannten Verfahren hergestellt werden. Typischerweise wird eine therapeutische Menge der Verbindung mit einem pharmazeutisch verträglichen Träger gemischt.
Zur oralen Verabreichung können die Verbindungen in festen oder flüssigen Zubereitungen, wie Kapseln, Pillen, Tabletten, Pastillen, Schmelzen, Pulvern, Suspensionen oder Emulsionen, formuliert werden. Feste Einheitsdosierungsformen können Kapseln vom gewöhnlichen Gelatinetyp, die zum Beispiel grenzflächenaktive Mittel, Gleitmittel und inerte Füllstoffe, wie Lactose, Saccharose und Maisstärke, enthalten, oder Präparate mit verlängerter Freisetzung sein.
In einer weiteren Ausführungsform können die Verbindungen der Formel (I) mit herkömmlichen Tablettengrundstoffen, wie Lactose, Saccharose und Maisstärke, in Kombination mit Bindemitteln, wie Gummi arabicum, Maisstärke oder Gelatine, Sprengmitteln, wie Kartoffelstärke oder Alginsäure, und einem Gleitmittel, wie Stearinsäure oder Magnesiumstearat, tablettiert werden. Flüssige Zubereitungen werden durch Lösen des Wirkstoffes in einem wässrigen oder nicht-wässrigen, pharmazeutisch verträglichen Lösungsmittel hergestellt, das auch Suspendiermittel, Süßstoffe, Geschmacksstoffe und Konservierungsmittel, wie in dem Fachgebiet bekannt, enthalten kann.
Zur parenteralen Verabreichung können die Verbindungen in einem physiologisch verträglichen, pharmazeutischen Träger gelöst und entweder als Lösung oder als Suspension verabreicht werden. Beispielhaft für geeignete pharmazeutische Träger sind Wasser, Salzlösung, Dextroselösungen, Fructoselösungen, Ethanol oder Öle tierischen, pflanzlichen oder synthetischen Ursprungs. Der pharmazeutische Träger kann auch Konservierungsmittel, Puffer etc., wie sie in dem Fachgebiet bekannt sind, enthalten. Wenn die Verbindungen intrathekal verabreicht werden, können sie auch, wie in dem Fachgebiet bekannt ist, in liquor cerebrospinalis gelöst werden.
Die Verbindungen dieser Erfindung können auch topisch verabreicht werden. Dies kann durch einfache Herstellung einer Lösung der zu verabreichenden Verbindung, bevorzugt unter Verwendung eines Lösungsmittels, von dem bekannt ist, dass es die transdermale Absorption fördert, wie Ethanol oder Dimethylsulfoxid (DMSO), mit oder ohne andere Excipientien erfolgen. Die topische Verabreichung erfolgt bevorzugt unter Verwendung eines Pflasters, entweder vom Typ des Reservoirs und einer porösen Membran oder der Art der festen Matrix.
Einige geeignete transdermale Vorrichtungen sind in den U.S.-Pat. Nrn. 3,742,951, 3,797,494, 3,996,934 und 4,031,894 beschrieben. Diese Vorrichtungen enthalten im allgemeinen ein Verstärkungselement, das eine ihrer Seitenoberflächen definiert, eine Wirkstoffdurchlässige Klebeschicht, welche die andere Seitenoberfläche definiert, und mindestens ein Reservoir, das den zwischen die Seitenoberflächen eingeschobenen Wirkstoff enthält. In einer anderen Ausführungsform kann der Wirkstoff in einer Vielzahl von Mikrokapseln, die in der ganzen durchlässigen Klebeschicht verteilt sind, enthalten sein. In jedem der beiden Fälle wird der Wirkstoff kontinuierlich aus dem Reservoir oder den Mikrokapseln durch eine Membran in den für den Wirkstoff durchlässigen Klebstoff, der mit der Haut oder Schleimhaut des Empfängers in Kontakt ist, freigesetzt. Wenn der Wirkstoff durch die Haut absorbiert ist, wird dem Empfänger ein regulierter und vorher festgesetzter Fluss des Wirkstoffes verabreicht. Im Fall von Mikrokapseln kann auch das Verkapselungsmittel als Membran fungieren.
In einer anderen Vorrichtung zur transdermalen Verabreichung der Verbindungen gemäß der vorliegenden Erfindung ist der pharmazeutische Wirkstoff in einer Matrix enthalten, aus der er in der gewünschten allmählichen, konstanten und regulierten Geschwindigkeit freigesetzt wird. Die Matrix ist für die Freisetzung der Verbindung durch Diffusion oder mikroporösen Fluss durchlässig. Die Freisetzung ist geschwindigkeitsbestimmend. Dieses System, das keine Membran erfordert, ist in dem U.S.-Pat. Nr. 3,921,636 beschrieben. Mindestens zwei Arten von Freisetzung sind in diesen Systemen möglich. Freisetzung durch Diffusion tritt auf, wenn die Matrix nicht-porös ist. Die pharmazeutisch wirksame Verbindung löst sich in der Matrix selbst und diffundiert durch diese. Freisetzung durch mikroporösen Fluss tritt auf, wenn die pharmazeutisch wirksame Verbindung durch eine Flüssigphase in den Poren der Matrix transportiert wird.
Während die Erfindung in Verbindung mit speziellen Ausführungsformen davon beschrieben wurde, ist es selbstverständlich, dass sie weitere Modifikationen zuläßt, und diese Anmeldung soll beliebige Änderungen, Verwendungen oder Anpassungen der Erfindung einschließen, die im allgemeinen den Prinzipien der Erfindung folgen und solche Abweichungen von der vorliegenden Offenbarung umfassen, wie sie innerhalb der bekannten oder üblichen Praxis in dem Fachgebiet zustandekommen.
Wie in dieser Anmeldung verwendet:
aa) bezieht sich "Patient" auf warmblütige Tiere, wie zum Beispiel Meerschweinchen, Mäuse, Ratten, Katzen, Kaninchen, Hunde, Affen, Schimpansen und Menschen;
bb) bezieht sich der Begriff "behandeln" auf die Fähigkeit der Verbindungen, das Fortschreiten der Krankheit des Patienten entweder zu lindern, abzuschwächen oder zu verlangsamen;
cc) bezieht sich der Begriff "Neurodegeneration" auf einen progressiven Tod und das Verschwinden einer Population von Nervenzellen, die auf eine Art und Weise auftreten, die für einen speziellen Krankheitszustand charakteristisch ist und zu einer Schädigung des Gehirns führt.
Die Verbindungen der Formel (I) können auch mit einem beliebigen inerten Träger gemischt und in Labortestverfahren verwendet werden, um die Konzentration der Verbindung im Serum, Urin etc. des Patienten, wie es in dem Fachgebiet bekannt ist, zu bestimmen.
Neurodegenerative Erkrankungen sind typischerweise mit einem Verlust des NMDA-Rezeptors verbunden. Somit können die Verbindungen der Formel (I) in diagnostischen Verfahren verwendet werden, um Ärzte bei der Diagnose von neurodegenerativen Erkrankungen zu unterstützen. Die Verbindungen können mit bildgebenden Mitteln, die in dem Fachgebiet bekannt sind, wie Isotopenionen, markiert sein, und einem Patienten verabreicht werden, um zu bestimmen, ob der Patient eine verringerte Anzahl an NMDA-Rezeptoren aufweist, und um die Geschwindigkeit, mit der der Verlust auftritt, zu bestimmen.

Claims

1. Verbindung der Formel:

in der

Z ein Wasserstoffatom oder eine CH&sub3;-Gruppe bedeutet;

X eine OH-Gruppe oder einen durch einen Rest der Formel -OR&sub4;, -OCH&sub2;OR&sub4; oder -O-(CH&sub2;)p-NR&sub5;R&sub6; dargestellten Ester bedeutet, wobei R&sub4; einen C&sub1;-C&sub4;-Alkyl-, Phenyl-, substituierten Phenyl- oder Phenylalkylsubstituenten, wie eine Benzylgruppe, darstellt, wobei der Phenylring gegebenenfalls substituiert sein kann; p 2 oder 3 ist; und R&sub5; und R&sub6; jeweils unabhängig voneinander einen C&sub1;-C&sub4;-Alkylrest bedeuten oder zusammen mit dem benachbarten Stickstoffatom einen Ring -CH&sub2;-CH&sub2;-Z-CH&sub2;-CH&sub2;- bilden, wobei Z eine Bindung, ein Sauerstoff oder Schwefelatom oder einen Rest der Formei NR&sub7; darstellt, wobei R&sub7; ein Wasserstoffatom oder einen C&sub1;-C&sub4;-Alkylrest bedeutet; und die pharmazeutisch verträglichen Additionssalze davon; oder

X ein durch einen Rest der Formel -NR&sub8;R&sub9; dargestelltes Amid bedeutet, wobei R&sub8; und R&sub9; jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, eine Phenyl-, substituierte Phenylgruppe, einen Phenylalkyl- oder C&sub1;-C&sub4;-Alkylrest darstellen; oder R&sub8; und R&sub9; zusammen mit dem benachbarten Stickstoffatom einen Ring -CH&sub2;-CH&sub2;-Z-CH&sub2;-CH&sub2;- bilden, wobei Z eine Bindung, ein Sauerstoff oder Schwefelatom oder einen Rest der Formel NR&sub7; bedeutet, wobei R&sub7; ein Wasserstoffatom oder einen C&sub1;-C&sub4;-Alkylrest darstellt; und die pharmazeutisch verträglichen Additionssalze davon;

Y eine OH-Gruppe oder einen durch einen Rest der Formel -OR&sub4;, -OCH&sub2;OR&sub4; oder -O-(CH&sub2;)p-NR&sub5;R&sub6; dargestellten Ester bedeutet, wobei R&sub4; einen C&sub1;-C&sub4;-Alkyl-, Phenyl-, substituierten Phenyl- oder Phenylalkylsubstituenten, wie eine Benzylgruppe, darstellt, wobei der Phenylring gegebenenfalls substituiert sein kann; p 2 oder 3 ist; und R&sub5; und R&sub6; jeweils unabhängig voneinander einen C&sub1;-C&sub4;-Alkylrest bedeuten oder zusammen mit dem benachbarten Stickstoffatom einen Ring -CH&sub2;-CH&sub2;-Z-CH&sub2;-CH&sub2;- bilden, wobei Z eine Bindung, ein Sauerstoff oder Schwefelatom oder einen Rest der Formel NR&sub7; darstellt, wobei R&sub7; ein Wasserstoffatom oder einen C&sub1;-C&sub4;-Alkylrest bedeutet: und die pharmazeutisch verträglichen Additionssalze davon; oder

Y ein durch einen Rest der Formel -NR&sub8;R&sub9; dargestelltes Amid bedeutet, wobei R&sub8; und R&sub9; jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, eine Phenyl-, substituierte Phenylgruppe, einen Phenylalkyl- oder C&sub1;-C&sub4;-Alkylrest darstellen; oder R&sub8; und R&sub9; zusammen mit dem benachbarten Stickstoffatom einen Ring -CH&sub2;-CH&sub2;-Z-CH&sub2;-CH&sub2;- bilden, wobei Z eine Bindung, ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder einen Rest der Formel NR&sub7; bedeutet, wobei R&sub7; ein Wasserstoffatom oder einen C&sub1;-C&sub4;-Alkylrest darstellt; und die pharmazeutisch verträglichen Additionssalze davon;

R&sub1; 1 bis 3 Substituenten bedeutet, unabhängig voneinander ausgewählt aus einem Wasserstoffatom, C&sub1;-C&sub4;-Alkyl-, C&sub1;-C&sub4;-Alkoxyrest, Halogenatom, einer CF&sub3;- oder OCF&sub3;- Gruppe;

G einen aus den Resten der Formel:

ausgewählten Rest darstellt, wobei

R&sub2; 1 bis 2 Substituenten bedeutet, unabhängig voneinander ausgewählt aus einem Wasserstoffatom oder C&sub1;-C&sub4;-Alkylrest;

R&sub3; 1 bis 2 Substituenten darstellt, unabhängig voneinander ausgewählt aus einem Wasserstoffatom, C&sub1;-C&sub4;-Alkyl-, C&sub1;-C&sub4;-Alkoxyrest oder Halogenatom;

und pharmazeutisch verträgliche Additionssalze davon.

2. Verbindung nach Anspruch 1, wobei Z ein Wasserstoffatom bedeutet.

3. Verbindung nach Anspruch 2, wobei R&sub1; eine 4,6-Dichlorgruppe darstellt.

4. Verbindung nach Anspruch 3, wobei X und Y eine OH-Gruppe bedeuten.

5. Verbindung nach Anspruch 1, wobei die Verbindung (E)- oder (Z)-2-(Thien-3-yl)- 3-(4,6-dichlorindol-3-yl-2-säure)propensäure und Gemische davon;

(E)- oder (Z)-2-(Thien-2-yl)-3-(4,6-dichlorindol-3-yl-2-säure)propensäure und Gemische davon;

(Z)-2-(Fur-2-yl)-3-(4,6-dichlorindol-3-yl-2-säure)propensäure und Gemische davon;

(E)- oder (Z)-2-(Fur-3-yl)-3-(4,6-dichlorindol-3-yl-2-säure)propensäure und Gemische davon oder

(E)- oder (Z)-2-(Pyrid-3-yl)-3-(4,6-dichlorindol-3-yl-2-säure)propensäure und Gemische davon ist.

6. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 5 zur Herstellung eines Arzneimittels, um den Wirkungen exzitatorischer Aminosäuren an dem NMDA-Rezeptorkomplex entgegenzuwirken.

7. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 5 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von neurodegenerativen Erkrankungen.

8. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 5 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Vorbeugung von ischämischer/hypoxischer/hypoglykämischer Schädigung von cerebralem Gewebe.

9. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 5 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Angst.

10. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 5 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Erzeugung einer analgetischen Wirkung.

11. Arzneimittel, umfassend eine wirksame Menge einer Verbindung nach Anspruch 1 im Gemisch mit einem pharmazeutisch verträglichen Träger.

12. (Z)-2-(Pyrid-3-yl)-3-(4,6-dichlorindol-3-yl-2-säure)propensäureamid.

13. (Z)-2-(Pyrid-2-yl)-3-(4,6-dichlorindol-3-yl-2-säure)propensäureamid.

14. (Z)-2-(Pyrid-4-yl)-3-(4,6-dichlorindol-3-yl-2-säure)propensäureamid.