KR100401138B1 - Nmda길항제로서의헤테로시클치환프로펜산유도체 - Google Patents

Nmda길항제로서의헤테로시클치환프로펜산유도체 Download PDF

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KR100401138B1
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보이드 엘 해리슨
필립 엘. 나이스
로버트 에이. 파
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아벤티스 파마슈티칼스 인크.
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Abstract

G가 군 (a), (b), (c)로부터 선택한 라디칼인 화학식 (I)의 3-(헤테로시클릭)-프로펜산 유도체. 이러한 3-(헤테로시클릭)-프로펜산 유도체는 NMDA 길항제로서 유용하다.

Description

NMDA 길항제로서의 헤테로시클 치환 프로펜산 유도체
본 발명은 신규 흥분성 아미노산 길항제 및 그의 중간체에 관한 것이다. 신규 길항제인 헤테로시클 치환 프로펜산 유도체는 NMDA(N-메틸-D-아스파르테이트) 길항제로서 유용하다. 이들은 다수의 질병 치료와 관련있는 NMDA 수용체 복합체의 스트리키닌 비감응성 글리신 결합 부위에 우선적으로 결합한다. 본 발명의 다른 측면은 다수의 질병 치료시의 그의 용도 및 이 흥분성 아미노산 길항제를 포함하는 제약 조성물에 관한 것이다.
본 발명에 따라, 하기 화학식으로 표시되는 신규 NMDA 길항제 군 및 이들의 제약상 허용되는 부가 염을 발견하였다.
[화학식 I]
Figure pct00001
상기식에서,
Z는 수소 또는 -CH3이고;
X는 -OH, 생리적으로 허용되는 에스테르, 또는 생리적으로 허용되는 아미드 이고;
Y는 -OH, 생리적으로 허용되는 에스테르, 또는 생리적으로 허용되는 아미드이고;
R1는 수소, C1-C4알킬, C1-C4알콕시, 할로겐, -CF3, 또는 -OCF3으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택한 1 개 내지 3 개의 치환체이고;
G는
Figure pct00002
로부터 선택되는 라디칼이고,
R2는 수소 또는 C1-C4알킬로 이루어진 군에서 독립적으로 선택되는 1 개 내지 2 개의 치환체이고;
R3는 수소, C1-C4알킬, C1-C4알콕시, 또는 할로겐으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 개 내지 2 개의 치환체이다.
본 명세서에서,
a) "C1-C4알킬"은 1 개 내지 4 개의 탄소 원자를 포함하는 분지 쇄 또는 직쇄 알킬 라디칼, 예를 들면, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸 등을 의미하고;
b) "C1-C4알콕시"는 1 개 내지 4 개의 탄소 원자를 포함하는 분지 쇄 또는 직쇄 알콕시 라디칼, 예를 들면, 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, 이소부톡시 등을 의미하고;
c) "할로겐"은 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자, 또는 요오드 원자를 의미하고;
d) "생리적으로 허용되는 에스테르"는 본 발명의 화합물이 NMDA 길항제로서 작용할 수 있도록 하는 모든 부독성 에스테르 또는 전구약물을 의미한다. 이러한 생리적으로 허용되는 에스테르로는 X 및 Y가 독립적으로 각각 -OR4, -OCH2OR4또는 -O-(CH2)p-NR5R6, 여기서, R4는 C1-C4알킬, 페닐, 치환된 페닐 또는 벤질과 같은 페닐알킬 치환체이고, 여기서, 페닐 고리는 임의적으로 치환될 수 있는 것이고; P는 2 또는 3이고; R5및 R6는 독립적으로 각각 C1-C4알킬이거나 또는 인접한 질소 원자와 함께 고리 -CH2-CH2-Z-CH2-CH2-, (여기서 Z는 결합, O, S, 또는 NR7이고, R7은 수소 또는 C1-C4알킬임)를 형성하고, 이 고리에는 피페리디노, 모르폴리노, 티오모르폴리노, 피페라지노, N-메틸피페라지노, 또는 피롤리디노가 포함되지만, 여기에 제한되는 것은 아니다. 화합물 및 이들의 생리적으로 허용되는 부가 염으로부터 선택할 수 있으나 여기에 제한되는 것은 아니고,
e) "생리적으로 허용되는 아미드"는 본 발명에 따른 화합물이 NMDA 길항제로 작용하도록 하는 독성이 없는 아미드 또는 프로드러그이다: 이러한 생리적으로 허용되는 아미드는 X 및 Y가 독립적으로 각각 NR8R9[여기서 R8및 R9는 독립적으로 각각 수소, 페닐, 치환된 페닐, 페닐알킬, 또는 C1-C4알킬이고; 또는 R8및 R9는 이웃한 질소 원자와 함께 Z가 결합, O, S, 또는 NR7이고 R7은 산소 또는 C1-C4알킬인 고리 -CH2-CH2-Z-CH2-CH2-를 형성하고; 이 고리에는 피페리디노, 모르폴리노, 티오모르폴리노, 피페라지노, N-메틸피페라지노, 또는 피롤리디노가 포함되지만 여기에 한하는 것은 아니다]인 화합물 및 이들의 생리적 허용되는 부가 염으로부터 선택할 수 있으나, 여기에 제한되는 것은 아니고;
f) 하기 화학식
Figure pct00003
은 티에닐 또는 티오펜을 의미하고, 제 2 위치 또는 제 3 위치에 라디칼이 결합되어 있는 것으로 보며, 라디칼이 제 2 위치에 결합하는 경우에는 R로 표시되는 치환체 또는 치환체들은 제 3, 4, 또는 5 위치에 결합될 수 있고, 라디칼이 제 3 위치에 결합하는 경우에는 R로 표시되는 치환체 또는 치환체들은 제 2, 4, 또는 5 위치에 결합될 수 있고;
g) 하기 화학식
Figure pct00004
은 푸릴, 푸라닐, 또는 푸란을 의미하고, 제 2 위치 또는 제 3 위치에 라디칼이 결합하는 것으로 보며, 라디칼이 제 2 위치에 결합하는 경우에는 R로 표시되는 치환체 또는 치환체들은 제 3, 4, 또는 5 위치에 결합될 수 있고, 라디칼이 제 3 위치에 결합하는 경우에는 R로 표시되는 치환체 또는 치환체들이 제 2, 4, 또는 5 위치에 결합될 수 있고;
h) "C(O)"는 하기 화학식의 카르보닐기를 의미하고;
Figure pct00005
i) 하기 화학식
Figure pct00006
은 피리딘, 피리디닐, 또는 피리딜을 의미하고, 라디칼이 제 2 위치, 제 3 위치, 또는 제 4 위치에 결합하는 것으로 보며, 라디칼이 제 2 위치에 결합하는 경우에는 R로 표시되는 치환체 또는 치환체들은 제 3, 4, 5, 또는 6 위치에 결합할 수 있고, 라디칼이 제 3 위치에 결합하는 경우에는 R로 표시되는 치환체 또는 치환체들은 제 2, 4, 5, 또는 6 위치에 결합할 수 있고, 라디칼이 제 4 위치에 결합하는 경우에는 R로 표시되는 치환체 또는 치환체들은 2, 3, 5, 또는 6 위치에 결합할 수 있고;
i) 표시 "
Figure pct00007
"은 입체화학적으로 규명되지 않은 결합을 나타내고;
k) "제약상 허용되는 부가 염"은 산 부가 염 또는 염기 부가 염을 의미한다.
"제약상 허용되는 산 부가 염"이라는 표현은 화학식 (I)의 염기 화합물 또는 그의 중간체의 무독성 유기 또는 무기산 부가 염에 적용한다. 적합한 염을 형성하는 무기 산의 예로는 염산, 브롬화 수소산, 황산, 및 인산 및 산 금속염, 예를 들면, 오르토인산 일수소 나트륨 및 황산 수소 칼륨이 포함된다. 적합한 염을 형성하는 실례가 되는 유기 산으로는 모노-, 디-, 및 트리카르복실산이 포함된다. 이러한 산의 예로서 예를 들면, 아세트산, 글리콜산, 락트산, 피루브산, 말론산, 숙신산, 글루타르산, 푸마르산, 말산, 타르타르산, 시트르산, 아스코르브산, 말레산, 히드록시말레산, 벤조산, 히드록시벤조산, 페닐아세트산, 신남산, 살리실산, 2-페녹시벤조산, 및 p-톨루엔술폰산, 메탄 술폰산 및 2-히드록시에탄 술폰산과 같은 술폰산이 있다. 이러한 염들은 수화된 형태 또는 실질적으로는 무수 형태로 존재할 수 있다. 통상적으로, 이들 화합물의 산 부가 염은 물 및 다양한 친수성 유기 용매에 용해될 수 있고, 이들의 유리 염 형태에 비해 통상적으로 높은 융점을 보인다.
"제약상 허용되는 염기 부가 염"은 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 중간체 무독성 유기 또는 무기 염기 부가 염에 적용한다. 적합한 염을 형성하는 염의 예로는 수산화 나트륨, 수산화 칼륨, 수산화 칼슘, 수산화 마그네슘, 또는 수산화 바륨 같은 알칼리 금속 또는 알칼리 토류 금속 수산화물; 암모니아 및 지방족, 시클릭, 또는 방향족 유기 아민, 예를 들면, 메틸 아민, 디메틸아민, 트리메틸아민 및 피콜린이 포함된다.
화학식 (I)의 화합물은 기하학적 이성체로 존재한다. 본 명세서에서화학식(I)의 화합물 중 하나에 관한 언급은 특정 기하학적 이성체 또는 이성체의 혼합물을 망라한다. 이 특정 이성체는 크로마토그래피와 같이 이 분야에 공지된 기술 및 선택적 결정화로 분리 및 회수할 수 있다.
본 발명에 포함되는 화합물의 예에는 하기 화합물이 포함된다:
(E)-2-브로모-3-(1-p-톨루엔술포닐-2-카르보에톡시-4,6-디클로로인돌-3-일)프로펜산, t-부틸 에스테르;
(Z)-2-브로모-3-(1-p-톨루엔술포닐-2-카르보에톡시-4,6-디클로로인돌-3-일)프로펜산, t-부틸 에스테르;
(E)-2-(티엔-3-일)-3-(1-p-톨루엔술포닐-2-카르보에톡시-4,6-디클로로인돌-3-일)프로펜산, t-부틸 에스테르;
(Z)-2-(티엔-3-일)-3-(1-p-톨루엔술포닐-2-카르보에톡시-4,6-디클로로인돌-3-일)프로펜산, t-부틸 에스테르;
(E)-2-(티엔-3-일)-3-(1-p-톨루엔술포닐-2-카르보에톡시-4,6-디클로로인돌-3-일)프로펜산;
(Z)-2-(티엔-3-일)-3-(1-p-톨루엔술포닐-2-카르보에톡시-4,6-디클로로인돌-3-일)프로펜산;
(E)-2-(티엔-2-일)-3-(1-p-톨루엔술포닐-2-카르보에톡시-4,6-디클로로인돌-3-일)프로펜산, t-부틸 에스테르;
(Z)-2-(티엔-2-일)-3-(1-p-톨루엔술포닐-2-카르보에톡시-4,6-디클로로인돌-3-일)프로펜산, t-부틸 에스테르;
(E)-2-(티엔-2-일)-3-(1-p-톨루엔술포닐-2-카르보에톡시-4,6-디클로로인돌-3-일)프로펜산;
(Z)-2-(티엔-2-일)-3-(1-p-톨루엔술포닐-2-카르보에톡시-4,6-디클로로인돌-3-일)프로펜산;
(E)-2-(푸르-2-일)-3-(1-p-톨루엔술포닐-2-카르보에톡시-4,6-디클로로인돌-3-일)프로펜산, t-부틸 에스테르;
(Z)-2-(푸르-2-일)-3-(1-p-톨루엔술포닐-2-카르보에톡시-4,6-디클로로인돌-3-일)프로펜산, t-부틸 에스테르;
(E)-2-(푸르-2-일)-3-(1-p-톨루엔술포닐-2-카르보에톡시-4,6-디클로로인돌-3-일)프로펜산;
(Z)-2-(푸르-2-일)-3-(1-p-톨루엔술포닐-2-카르보에톡시-4,6-디클로로인돌-3-일)프로펜산;
(E)-2-(푸르-3-일)-3-(1-p-톨루엔술포닐-2-카르보에톡시-4,6-디클로로인돌-3-일)프로펜산, t-부틸 에스테르;
(Z)-2-(푸르-3-일)-3-(1-p-톨루엔술포닐-2-카르보에톡시-4,6-디클로로인돌-3-일)프로펜산, t-부틸 에스테르;
(E)-2-(푸르-3-일)-3-(1-p-톨루엔술포닐-2-카르보에톡시-4,6-디클로로인돌-3-일)프로펜산;
(Z)-2-(푸르-3-일)-3-(1-p-톨루엔술포닐-2-카르보에톡시-4,6-디클로로인돌-3-일)프로펜산;
(E)-2-(피리드-4-일)-3-(2-카르보에톡시-4,6-디클로로인돌-3-일)프로페노니트릴;
(Z)-2-(피리드-4-일)-3-(2-카르보에톡시-4,6-디클로로인돌-3-일)프로페노니트릴;
(E)-2-(피리드-3-일)-3-(2-카르보에톡시-4,6-디클로로인돌-3-일)프로페노니트릴;
(Z)-2-(피리드-3-일)-3-(2-카르보에톡시-4,6-디클로로인돌-3-일)프로페노니트릴;
(E)-2-(피리드-2-일)-3-(2-카르보에톡시-4,6-디클로로인돌-3-일)프로페노니트릴;
(Z)-2-(피리드-2-일)-3-(2-카르보에톡시-4,6-디클로로인돌-3-일)프로페노니트릴;
(Z)-2-(피리드-4-일)-3-(4,6-디클로로인돌-3-일-2-카르복실산)프로펜산 이미드;
(Z)-2-(피리드-3-일)-3-(4,6-디클로로인돌-3-일-2-카르복실산)프로펜산 이미드;
(Z)-2-(피리드-2-일)-3-(4,6-디클로로인돌-3-일-2-카르복실산)프로펜산 이미드;
(E)-2-(티엔-3-일)-3-(4,6-디클로로인돌-3-일-2-카르복실산)프로펜산;
(Z)-2-(티엔-3-일)-3-(4,6-디클로로인돌-3-일-2-카르복실산)프로펜산;
(E)-2-(티엔-2-일)-3-(4,6-디클로로인돌-3-일-2-카르복실산)프로펜산;
(Z)-2-(티엔-2-일)-3-(4,6-디클로로인돌-3-일-2-카르복실산)프로펜산;
(E)-2-(푸르-2-일)-3-(4,6-디클로로인돌-3-일-2-카르복실산)프로펜산;
(Z)-2-(푸르-2-일)-3-(4,6-디클로로인돌-3-일-2-카르복실산)프로펜산;
(E)-2-(푸르-3-일)-3-(4,6-디클로로인돌-3-일-2-카르복실산)프로펜산;
(Z)-2-(푸르-3-일)-3-(4,6-디클로로인돌-3-일-2-카르복실산)프로펜산;
(E)-2-(피리드-4-일)-3-(4,6-디클로로인돌-3-일-2-카르복실산)프로펜산;
(Z)-2-(피리드-4-일)-3-(4,6-디클로로인돌-3-일-2-카르복실산)프로펜산;
(E)-2-(피리드-3-일)-3-(4,6-디클로로인돌-3-일-2-카르복실산)프로펜산;
(Z)-2-(피리드-3-일)-3-(4,6-디클로로인돌-3-일-2-카르복실산)프로펜산;
(E)-2-(피리드-2-일)-3-(4,6-디클로로인돌-3-일-2-카르복실산)프로펜산;
(Z)-2-(피리드-2-일)-3-(4,6-디클로로인돌-3-일-2-카르복실산)프로펜산;
화학식 (I)의 화합물은 반응식 1에서 설명하는 바에 따라 제조할 수 있다. 모든 치환체들은 달리 언급되지 않으면 앞에서 정의한 의미이다. 당업계의 통상의 지식을 가진 이들은 시약 및 출발 물질을 쉽게 구할 수 있다.
[반응식 1]
Figure pct00008
반응식 1에서 설명된 바와 같이, 화학식 (I)의 화합물은 적합한 인돌 (1)을 비티히 반응시켜 화학식 (2)의 2-브로모-3-(인돌-3-일)프로펜산 에스테르를 생성시키고, 적합한 아릴보론산, G-B(OH)2와 스즈끼 커플링 반응시켜 화합물 (3)을 생성시키고, 탈보호 및 관능화로 화학식 (I)의 화합물을 생성시켰다. G가 티에닐 또는 푸릴인 화학식 (I)의 화합물을 제조하는 데에는 반응식 1에서 설명한 방법이 바람직하다.
반응식 1의 단계 1에서, 화학식 (1)의 적합한 인돌은 비티히 반응으로 적합한 유기인 일리드와 반응하여 화학식 (2)의 2-브로모-3-(인돌-3-일)프로펜산 에스테르를 생성시켰다.
화학식 (1)의 적합한 인돌 화합물은 R1및 Z가 화학식 (I)의 최종 생성물에서 목적하는 것이고, Pg1이 화학식 (I)의 최종 생성물에서 요구되는 X이거나, 또는 요구되는 탈보호 및 작용기화를 통하여 화학식 (I)의 최종 생성물에서 요구되는 X는 생성하는 것이고, Pg3는 쉽게 제거되어 화학식 (I)의 최종 생성물을 생성하거나 또는 화학식 (I)의 최종 생성물에서 요구되는 X 및 Y를 도입하는 데 요구되는 선택적 탈 보호 및 관능화를 가능케 하는 보호기이다. 화학식 (1)의 적합한 인돌은, 피셔(Fischer) 인돌 합성, 제 3 위치에 카르보닐 치환체를 도입 및 인돌 질소 보호와 같은 당업계에 잘 알려진 방법으로 용이하게 제조된다.
적합한 유기인 일리드는, 화학식 (1)의 인돌의 제 3 위치 카르보닐을 화학식(2)의 2-브로모프로펜산 에스테르 (여기서, Pg2가 화학식 (I)의 최종 생성물에서 요구되는 Y이거나 또는 요구되는 선택적 탈보호 및 관증기화를 통하여 화학식(I)의 최종 생성물에서 요구되는 Y를 생성하는 것)로 전환하는 것이다. 적합한 유기인 일리드는 t-부틸 디에틸포스포노브로모아세테이트 또는 에틸 디에틸포스포노브로모아세테이트와 같은 적합한 유기인 시약을 리튬 디이소프로필아미드, 수소화 나트륨, 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드 또는 포타슘 t-부톡사이드와 같은 적합한 염기와 접촉시킴으로서 생성된다. 적합한 유기인 시약 및 적합한 유기인 시약의 용도는 당업계에 공지되어 있고 그 가치가 인정되고 있다.
예를 들면, 적합한 유기인 시약은 리튬 디이소프로필아미드, 수소화 나트륨, 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드 또는 포타슘 t-부톡사이드와 같은 적합한 염기와 접촉시킨다. 일리드 생성은 테트라히드로푸란, 벤젠, 또는 디에틸 에테르와 같은 적합한 용매에서 수행된다. 통상적으로 일리드 생성은 -78℃ 내지 상온에서 행하여진다. 적합한 유기인 일리드는 화학식 (1)의 적합한 인돌과 접촉시킨다. 이 반응은 적합한 용매, 예를 들면, 테트라히드로푸란, 벤젠, 또는 디에틸 에테르에서 일어난다. 통상적으로, 이 반응은 적합한 유기인 일리드를 생성시킬 때에 사용되었던 것과 동일한 용매에서 행하여진다. 이 반응은 -78℃ 내지 용매의 환류 온도에서 행하여진다. 이 반응은 통상적으로 1 시간 내지 48 시간이 걸린다. 생성물은 추출 및 증발과 같은 당업계에 공지된 기술로 단리할 수 있다. 이어서, 생성물은 증류, 크로마토그래피, 재결정화와 같은 당업계에 공지된 기술로 정제할 수 있다.
반응식 1의 단계 2에서, 화학식 (2)의 적합한 2-브로모-3-(인돌-3-일)프로펜산 에스테르를 스즈끼 커플링 반응으로 적합한 아릴보론산과 접촉하여 화학식 (3)의 화합물을 생성시킨다[N. Miyauraet al.,J. Org. Chem.,51, 5467-5471(1986);Y. Hoshinoet al., Bull. Chem. Soc. Japan,61, 3008-3010(1988); N. Miyauraet al., J. Am. Chem. Soc.,111, 314-321(1989); W. J. Thompsonet al.,J. Org. Chem., 53, 2052-2055(1988); and T. I. Wallow and B. M. Novak,J. Org. Chem.,59, 5034-5037(1994)].
적합한 아릴보론산인 G-B(OH)2는 G가 화학식 (I)의 최종 생성물에서 요구되는 것이다. 아릴보론산의 제조 및 용도에 관한 것은 당업계에 공지되어 있고 그 가치가 인정되고 있다 [W. J. Thompson and J Gaudino,J. Org. Chem., 49, 5237-5243 (1984)]. 아릴보론산은 스즈끼 커플링 반응에서 양호하게 작용하지 못하는 그의 대응 무수물로 오염되는 경우가 빈번하다. 유해한 양의 무수물로 오염된 물질은 가수분해를 통하여 대응하는 산으로의 전환이 가능하다. 필요한 경우에, 물에서 단시간 끓여서 가수 분해하고 여과를 통해 아릴보론산을 회수한다.
예를 들면, 화학식 (2)의 적합한 2-브로모-3-(인돌-3-일)프로펜산 에스테르를 적합한 아릴보론산과 접촉시킨다. 스즈끼 커플링 반응은 톨루엔 또는 테트라히드로푸란과 같은 적합한 용매에서 행한다. 이 반응에는 약 1.1 내지 약 3 몰 당량의 적합한 아릴보론산이 사용된다. 이 반응은 약 1 내지 약 3 몰 당량의 적합한 염기, 예를 들어, 탄산칼륨, 탄산나트륨을 첨가하여 행한다. 이 커플링에는 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0), 염화 비스(아세토니트릴)팔라듐(II), 염화 팔라듐(II), 팔라듐(II) 아세토아세테이트, 및 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0)과 같은 적합한 팔라듐 촉매가 사용된다. 선택한 팔라듐 촉매는 트리(푸르-2-일)포스핀 및 트리(o-톨루엔)포스핀과 같은 리간드를 사용하여 변형시킬 수 있다 [V. Farina and B. Krishnan,J. Am. Chem. Soc., 113, 9586-9595 (1991)]. 커플링은 0℃ 내지 용매의 환류 온도에서 행한다. 반응식 1에서 도식화한 커플링 반응은 통상적으로 6 시간 내지 14 일 걸린다. 커플링 반응의 생성물(3)은 당업계에 공지된 기술을 사용하여 단리하고 정제할 수 있다. 이러한 기술로는 추출, 증발, 크로마토그래피 및 재결정화가 포함된다.
반응식 1 의 단계 3 에서, 커플링 반응으로 얻은 화학식 (3)의 화합물을 당업계에 공지된 기술로 탈보호하고 관능기화하여 화학식 (I)의 화합물을 생성시킨다. 이러한 기술에는 에스테르의 가수분해, 트랜스 에스테르의 선택적 가수분해, 트랜스 에스테르화 반응, 인돌 보호기 제거, 활성화된 에스테르 이탈기의 아미드화, 및 활성화된 에스테르 이탈기의 에스테르화가 포함된다. 당업계 숙련가가 인식하고 있는 바와 같이, 반응식 1에서 탈보호기, 관능기화, 및 보호 단계의 횟수 및 순서는 반응식 1 의 생성물로서 요구되는 화학식 (I)의 화합물에 따라 다르다. 문헌 [T. Greene, Wiley-Interscience (1981)]에 설명되어 있는 것들과 같은 적합한 보호기를 사용한 보호기 선택, 사용, 및 제거는 공지되어 있고 당업계에서 인식되어 있다.
반응식 1의 단계 3에서 개시된 바와 같이, 화학식(I)의 화합물은 화합물(3)에 적당한 관능기화 반응을 시켜 인돌 핵의 제 2 위치 및(또는) 프로펜산의 제 1 위치에 적당한 관능기를 도입하여 제조할 수 있다. 화학식 (3)에서 Z, R1, 및 G는화학식 (I)에서 정의한 의미이고, Pg3는 인돌 질소 보호기를 의미하며, Pg1및 Pg2는 독립적으로 각각 C1-C4알킬, 또는 당업계에 공지된 다른 활성 에스테르 이탈기, 생리적으로 허용되는 에스테르, 또는 생리적으로 허용되는 아미드와 같은 기를 나타낸다.
관능기화 반응은 당업계에 공지된 기술로 할 수 있다. 예를 들면, 에스테르 관능기는 다양한 에스테르화 기술로 인돌 핵의 제 2 위치 및(또는) 프로펜산의 제 1 위치에 첨가할 수 있다. 적합한 에스테르화 기술 중 하나에는 Pg1및 Pg2가 C1-C4알킬 관능기인 화학식 (3)의 적당한 화합물을 과량의 적당한 알코올과 접촉시키는 것이 포함된다. 적당한 알코올은 화학식 (I)의 최종 생성물에서 요구되는 X 및 Y를 생성시키는 것이다. 이 반응은 전형적으로 탄산칼륨과 같은 염기가 과량 존재하는 가운데 행하여진다. 이 반응은 전형적으로 상온 내지 환류 온도의 범위에서 1 시간 내지 24 시간 동안 행하여진다. 이 반응이 종결되면, 화학식 (I)의 목적 생성물은 유기 추출 및 증발로 회수할 수 있다. 그 다음, 이것은 당업계에 공지된 플래시 크로마토그래피 및 재결정화로 정제할 수 있다.
아미드는 Pg1및 Pg2가 C1-C4알킬인 화학식 (3)의 화합물과 화학식 (I)의 최종 생성물에서 요구되는 X 및 Y에 대응하는 암모니아 또는 모노- 또는 디알킬아민 과량과 반응시켜 용이하게 제조할 수 있다. 이 반응은 아민을 용매로 사용하거나 또는 테트라히드로푸란과 같은 불활성 용매에서 0 내지 100℃에서 1 시간 내지 48 시간 동안 행하여진다. 이어서, 화학식 I의 생성 아미드 유도체는 당업계에 공지된기술로 단리하고 정제한다.
당업계의 숙련자들이 용이하게 알 수 있듯이, 최종 생성물에서 X 및 Y가 동일한 관능기가 아니면, [문헌Protecting Groups in Organic Synthesis,T. Greene]에서 설명한 것과 같은 적합한 보호기를 사용하여 연속적인 방법으로의 탈보호 및 관능기화 하는 것이 필요할 것이다.
이것은 당업계 숙련자에게 공지된 기술을 이용하여 행할 수 있다; D. B. Bryanet al,J. Am. Chem. Soc.,99, 2353(1977); E. Wuensch,Methoden Der Organischen Chemie(Houben-Weyl), E. Mueller, Ed., George Theime Verlag, Stuttgart, 1974, Vol. 15; M. G. Saulnierand and G. W. Gribble, J. Org. Chem.,47, 2810(1982); Y. Egawaet al,Chem. Pharm. Bull, 7, 896(1963); R. Adams and L. H. Ulich,J. Am. Chem. Soc.,42, 599(1920); J Szmuszkoviocz,J. Org. Chem.,29, 834(1964).
관능기화 반응에 사용되는 활성 에스테르 이탈기의 형성 및 용도는 당업계에 공지되어 있고 그 가치가 인식되어 있다. 활성 에스테르 이탈기에는 무수물, 혼합 무수물, 산 클로라이드, 산 브로마이드, 1-히드록시벤조트리아졸 에스테르, 1-히드록시숙신이미드 에스테르, 또는 디시클로헥실카르보디이미드, 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 및 2-에톡시-1-에톡시카르보닐-1,2-디히드로퀴놀론과 같은 커플링 시약 존재하에서 생성된 활성 중간체가 포함되나 여기에 한하지는 않는다. 활성 에스테르 이탈기는 제조해서 사용전에 분리할 수 있거나, 또는 제조해서 사용하여 생리적으로 허용되는 에스테르 및 생리적으로 허용되는 아미드를 형성시킬 수 있다.
예를 들면, Y가 생리적으로 허용되는 아미드이고 X가 생리적으로 허용되는 에스테르 또는 -OH인 화학식 (I)의 화합물은 Pg2가 t-부틸이고 Pg1이 t-부틸 이외의 생리적으로 허용되는 에스테르 또는 가수 분해성 에스테르인 화학식 (3)의 화합물로부터 제조할 수 있다. t-부틸기의 선택적인 제거는 Pg2가 -OH이고 Pg1이 당업계에서 공지되어 있는 바와 같이 활성 에스테르 이탈기의 형성 및 뒤이은 적합한 아민의 첨가에 의해 아미드화 될 수 있는 t-부틸 이외의 생리적으로 허용되는 에스테르 또는 가수 분해성 에스테르인 화학식 (3)의 화합물을 생성시킨다. 적합한 아민은 화학식 (I)의 최종 생성물에서 요구되는 생리적으로 허용되는 아미드인 Y를 생성시키는 것이다. 적합한 아민에는 메틸 아민, 디메틸아민, 에틸아민, 디에틸아민, 프로필아민, 부틸아민, 아닐린, 4-클로로아닐린, N-메틸아닐린, 벤질아민, 페네틸아민, 모르폴린, 피페라진, 피페리딘, N-메틸피페라진, 티오모르폴린, 피롤리딘, 및 N-메틸벤질아민이 포함되나 여기에 제한되지 않는다. 활성 에스테르 이탈기가 형성되기 위해서는 적합한 보호기, 예를 들면, 벤젠술포닐, p-톨루엔술포닐, 트리메틸실릴, 트리메틸실릴에톡시메틸 등을 사용하여 인돌 NH를 보호하는 것이 요구된다. 추가의 관능기화 또는 가수 분해를 통하여 Y가 생리적으로 허용되는 아미드이고 X가 생리적으로 허용되는 에스테르 또는 -OH인 화학식 (I)의 화합물이 생성된다. 관능기화 후, 인돌 NH 보호기의 제거로 화학식 (I)의 화합물이 생성된다.
유사하게, X가 생리적으로 허용되는 아미드이고 Y가 생리적으로 허용되는 에스테르 또는 -OH인 화학식 (I)의 화합물은 Pg1이 t-부틸이고 Pg2가 t-부틸 이외의 생리적으로 허용되는 에스테르 또는 가수 분해성 에스테르인 화학식 (3)의 화합물로부터 제조할 수 있다.
X 및 Y가 -OH인 화학식 (I)의 화합물은 또는 Pg1및 Pg2가 C1-C4알콕시 또는 활성화 에스테르 이탈기인 화학식 (3)의 화합물로부터 수산화리튬, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 중탄산나트륨, 탄산나트륨, 또는 탄산칼슘과 같은 몰 과량의 적합한 시약을 바람직하게는 수산화리튬, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 더 바람직하게는 수산화리튬을 사용하여 탈보호하여 제조할 수 있다. 이러한 탈보호는 적합한 용매, 예를 들면, 테트라히드로푸란과 물의 혼합물, 또는 물에서 행하여진다. 이 반응은 전형적으로 상온 내지 환류 온도에서 1 시간 내지 24 시간동안 행하여진다. 반응이 완료된 후, 화학식 (I)의 목적하는 생성물은 당업계에 공지된 기술, 예를 들면, 증발, 또는 적합한 산, 예를 들면, 염산, 중황산 나트륨, 중황산 칼륨, 아세트산 등으로 용액의 pH 조절을 통한 침전, 추출, 및 재결정화에 의하여 회수할 수 있다.
다른 방법으로는, 화학식 (I)의 화합물의 일부는 반응식 2에서 설명하는 바에 따라 제조할 수 있다. 모든 치환체는 달리 언급되지 않는 한 앞에서 정의한 의미이다. 당업계에서 통상의 지식을 가진 이들은 시약 및 출발 물질을 용이하게 구할 수 있다.
[반응식 2]
Figure pct00009
반응식 2에서 개시된 바와 같이, 화학식 (I)의 화합물은, 적당한 인돌 (1)을 축합 반응시켜 화학식 (4)의 2-아릴-3-(인돌-3-일)프로페노니트릴을 생성시키고,이것을 가수 분해하여 화합물 (5)를 생성시키고, 탈보호 및(또는) 관능기화하여 화학식(I)의 화합물을 생성시켜 제조할 수 있다. G가 피리딜인 화학식 (I)의 화합물을 제조함에 있어서, 반응식 2에 설명한 방법이 바람직하다.
반응식 2의 단계 1에서, 화학식 (1)의 적합한 인돌과 적당한 아릴아세토니트릴을 축합 반응시켜 화학식 (4)의 2-아릴-3-(인돌-3-일)프로페노니트릴을 생성시킨다.
화학식 (1)의 적당한 인돌 화합물은, R1및 Z는 화학식 (I)의 최종 생성물에서 요구되는 것이며, Pg1은 화학식 (I)의 최종 생성물에서 요구되는 X이거나 또는 목적하는 탈보호 및 관능기화로 화학식 (I)의 최종 생성물에서 요구되는 X를 생성시키는 것이고, Pg3는 수소 또는 쉽게 제거되어 화학식 (I)의 최종 생성물을 생성시키거나 화학식 (I)의 최종 생성물에서 요구되는 X 및 Y를 도입하는데 필요한 선택적 탈보호 및 관능기화 할 수 있는 보호기인 화합물이다. 화학식 (1)의 적당한 인돌은 당업계에 공지된 방법, 예를 들면, 피셔(Fischer) 인돌 합성, 제 3 위치 카르보닐 치환체의 도입, 및 필요에 따라, 인돌 질소의 보호에 의하여 용이하게 제조된다.
적당한 아세토니트릴, G-CH2-CN은 G가 화학식 (I)의 최종 생성물에서 요구되는 것이다.
예를 들면, 화학식 (1)의 적당한 인돌은 적당한 아세토니트릴과 반응시킨다. 이 반응은 적합한 용매, 예를 들면, 테트라히드로푸란, 에탄올, 또는 메탄올에서수행시킨다. 이 반응은 적합한 염기, 예를 들면, 피페리딘, 트리에틸아민, 수소화 나트륨, 또는 탄산 나트륨을 사용하여 수행시킨다. 이 반응은 통상적으로 상온 내지 용매 환류 온도에서 진행된다. 이 반응은 통상적으로 1 시간 내지 120 시간이 걸린다. 생성물은 당업계에 공지된 기술, 예를 들면, 추출 및 증발로 분리할 수 있다. 분리된 생성물은 당업계에 공지된 기술, 예를 들면, 증류, 크로마토그래피, 또는 재결정화로 정제할 수 있다.
반응식 2의 단계 2에서, 화학식 (4)의 적당한 2-아릴-3-(인돌-3-일)프로페노니트릴을 가수 분해하여 Y1이 -OH 또는 -NH2인 화학식(5)의 화합물을 생성시킨다. 이러한 가수 분해 산물은 중간체, 예를 들면 이미드를 거치며 다수의 단계로 수행될 있는 것으로 본다.
반응식 2의 단계 3에서, 가수 분해하여 얻은 화학식 (5)의 화합물은 반응식 1의 단계 3에서 설명되고 당업계에 공지된 기술을 사용하여 임의로 보호, 탈보호 및 관능기화하여 화학식 (I)의 화합물을 생성시킬 수 있다. 이러한 기술에는 화학식(3)의 화합물을 생성시키기 위한 에스테르 형성, 에스테르의 가수 분해, 에스테르의 선택적 가수 분해, 에스테르 교환 반응, 인돌 보호기의 제거, 활성화된 에스테르 이탈기의 아미드화, 및 활성화된 에스테르 이탈기의 에스테르화가 포함된다.
하기 제조예는 실시예에서 사용한 출발 물질을 제조하는 전형적인 방법을 나타낸다. 하기 실시예는 반응식 1, 및 반응식 2에서 설명된 전형적인 합성을 나타낸다. 이러한 제조예 및 실시예는 단지 예시적인 것일 뿐이며, 본 발명의 범위를 제한하려는 것은 아니다. 하기 제조예 및 실시예에서 사용된 바와 같이, 다음 용어는 지시된 의미를 가진다: "kg"은 킬로그람을 나타내고, "g"은 그람을 나타내고, "mg"은 밀리그람을 나타내고, "mol"은 몰을 나타내고, "mmol"은 밀리몰을 나타내고, "ℓ"는 리터를 나타내고, "㎖"는 밀리리터를 나타내고, "℃"는 섭씨 온도를 나타내고, "M"은 몰라를 나타내고, "mp"는 융점을 나타내고, "dec"은 분해를 나타낸다.
제조예 1.1
3-포르밀-1-p-톨루엔술포닐-2-카르보에톡시-4,6-디클로로인돌
3,5-디클로로페닐히드라진(300 g)과 에탄올(2 ℓ)를 혼합하고, 에틸 피루베이트(153.6 ㎖) 및 황산(25 ㎖)를 첨가하였다. 3 시간이 지난 후에, 진공하에서 증발시켜 잔류물을 얻었다. 에틸 아세테이트 및 물로 잔류물을 용해시켰다. 수층이 중화될 때까지 고체 중탄산 나트륨을 첨가하였다. 층을 분리시켜 에틸 아세테이트로 수층을 추출하였다. 유기층을 모아서 MgSO4로 건조시키고 여과한 후, 진공 중에서 증발시켜 에틸 피루베이트-3,5-디클로로페닐히드라진을 생성시켰다.
에틸 피루베이트-3,5-디클로로페닐히드라존 (100 g)과 폴리인산 (2 kg)를 혼합하고 증기 베쓰에서 가열하였다. 5 시간이 지난 후에, 가열하기를 중단하고 얼음(100 g)을 용액에 서서히 첨가하여 용액을 희석시켰다. 반응 혼합물을 얼음에 부어 수성 현탁액을 만들었다. 에틸 아세테이트를 사용하여 수성 현탁액을 3 회 추출하였다. 유기층은 따로 모아, MgSO4건조시키고 여과시킨 후, 진공 중에서 증발시켜 고체를 생성시켰다. 디에틸 에테르를 사용하여 고체를 처리하고 여과시킨 후,건조시켜 2-카르보에톡시-4,6-디클로로인돌을 생성시켰다.
2-카르보에톡시-4,6-디클로로인돌(20.0 g, 0.077 몰)과 디메틸포름아미드(9.0 ㎖, 0.117 몰)을 디클로로에탄(100 ㎖)에서 혼합하고 염화 포스포릴(18.0 g, 0.117mmol)을 첨가한 후, 환류할 때까지 가열하였다. 3.5 시간이 지난후, 반응 혼합물을 상온으로 냉각하여 고체를 얻었다. 여과하여 고체를 모은 후에 물로 세척하였다. 이 고체와 1 M 아세트산 나트륨 수용액을 혼합하고 교반하였다. 1 시간이 지난 후에, 여과하고, 물로 세척한 후, 건조시켜서 3-포르밀-2-카르보에톡시-4,6-디클로로인돌을 생성시켰다.
3-포르밀-2-카르보에톡시-4,6-디클로로인돌(46.3 g, 162 mmol)과 무수 탄산 칼륨(44.9 g, 325 mmol)을 디메틸포름아미드(600 ㎖)에서 혼합하고, p-톨루엔술포닐 클로라이드(42.9 g, 225 mmol)을 첨가하였다. 18 시간이 지난 후에, 이 반응 혼합물을 물(3 ℓ)에 부어 넣고 교반하여 고체를 생성시켰다. 여과하고 물 및 디에틸 에테르로 세척한후, 아세토니트릴/디클로로에탄으로부터 재결정화하여 표제 화합물을 생성시켰다.
제조예 1.2
3-포르밀-1-p-톨루엔술포닐-2-카르보에톡시-4,6-디클로로인돌
디클로로에탄(20 ㎖)에서 2-카르보에톡시-4,6-디클로로인돌(10.0 g, 0.039 몰)과 디메틸포름아마이드(4.5 ㎖, 0.057 몰)을 혼합하고 염화 인(8.9 g, 0.058 mmol)을 첨가한 후, 80℃까지 가열하였다. 18 시간이 지난 후에, 반응 혼합물을 상온으로 냉각시키고, 1 M 아세트산 나트륨을 첨가하고 교반하였다. 10 시간이 지난후에, 여과하고, 물로 세척한 후, 건조 시켜 3-포르밀-2-카르보에톡시-4,6-디클로로인돌을 생성시켰다.
제조예 1.1에 설명한 바에 따라 3-포르밀-2-카르보에톡시-4,6-디클로로인돌을 p-톨루엔술포닐 클로라이드와 반응시켜서 표제 화합물을 얻었다.
제조예 2
3-아세틸-1-p-톨루엔술포닐-2-카르보에톡시-인돌
제조예 1.1의 방법에 의하여, 3-에틸-2-카르보에톡시-인돌[Y. Murakami,et al. Heterocycles 22, 241-244 (1984) 및 Y. Murakami,et al., Heterocycles 14, 1939-1941 (1980)] 및 p-톨루엔술포닐 클로라이드를 사용하여 제조하여 표제 화합물을 생성시켰다.
제조예 3
푸란-2-보론산
문헌 [M. J. Arcoet al., J. Org. Chem., 412075-2083 (1976)]에 따라 푸란(10 g, 147 mmol)과 테트라히드로푸란(50 ㎖)을 혼합하고 -30 ℃까지 냉각시킨 후, n-부틸 리튬(59 ㎖, 헥산 내에서 2.5 M, 147 mmol) 용액을 첨가하였다. 첨가한 후에, 반응 혼합물을 -15 ℃까지 가열하였다. 4 시간이 지난 후에, 트리이소프로필보레이트(56.4 g, 300 mmol)을 첨가하고 상온으로 가열하였다. 24 시간이 지난 후에, 이 반응 혼합물을 0.5 M 염산 수용액 및 디에틸 에테르로 분할하였다. 유기 층을 분리하여 MgSO4로 건조시키고 여과한 후 진공 중에서 건조시켜 잔류물을 생성시켰다. 잔류물은 물로부터 재결정화 하고, 여과하고 건조시켜 표제 화합물을 얻었다.
제조예 4
푸란-3-보론산
n-부틸 리튬 용액(25.4 ㎖, 헥산 내에서 2.5 M, 63.6 mmol)을 -78 ℃로 냉각시키고, 테트라히드로푸란(20 ㎖)에 용해된 3-브로모푸란(7.8 g, 53 mmol) 용액을 첨가하였다. 10 분 후에, 트리이소프로필보레이트(20 g, 106 mmol)을 첨가하고 상온으로 가열하였다. 24 시간이 지난 후에, 이 반응 혼합물을 0.5 M 염산 수용액과 디에틸 에테르로 분할하였다. 유기 층을 분리하여 MgSO4로 건조시키고 여과한 후 진공 중에서 건조시켜 잔류물을 생성시켰다. 잔류물은 물로부터 재결정화 하고, 여과하고 건조시켜 표제 화합물을 얻었다.
제조예 5
t-부틸 디에틸포스포노브로모아세테이트
수산화 나트륨(65 g, 1.6 몰)과 물(195 ㎖)를 혼합하고 -10 ℃까지 냉각하였다. 반응 온도가 0 ℃이상으로 증가하지 않을 속도로 브롬(42 ㎖, 0.81 몰)을 적가하였다. 반응 온도가 0 ℃이상으로 증가하지 않을 속도로 n-부틸 디에틸포스포노아세테이트(46.5 g, 184 mmol)을 적가하였다. 90 분이 지나서, 반응 혼합물을 클로로포름으로 3 회 세척하였다. 유기층을 모아서 물로 추출하고, MgSO4에서 건조시킨 후, 여과하고, 진공 중에서 증발시켜 t-부틸 디에틸포스포노디브로모아세테이트를생성시켰다.
t-부틸 디에틸포스포노디브로모아세테이트(75.6 g, 184 mmol)과 이소프로판올(190 ㎖)을 혼합하고 0 ℃까지 냉각하였다. 물(190 ㎖)에 용해된 염화 제 2 주석(33.2 g, 175 mmol) 용액을 첨가하였다. 첨가한 후에, 상온으로 가열하였다. 1 시간이 지난 후에, 이 반응 혼합물을 클로로포름으로 3 회 추출하였다. 유기층을 따로 모아서 물로 추출하고 MgSO4로 건조시키고, 여과한후, 진공 중에서 증발시켜 표제 화합물을 얻었다.
제조예 6
(E) 및 (Z)-2-브로모-3-(1-p-톨루엔술포닐-2-카르보에톡시-4,6-디클로로인돌 -3-일)프로펜산, t-부틸 에스테르
t-부틸 디에틸포스포노브로모아세테이트(45.4 g, 137 mmol)과 테트라히드로루란(550 ㎖)을 혼합하고 -78 ℃까지 냉각하였다. 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드(137 ㎖, 테트로히드로푸란내에서 1.0 M, 137 mmol) 용액을 적가하였다. 3-포르밀-1-p-톨루엔술포닐-2-카르보에톡시-4,6-디클로로인돌(38.4 g, 87.2 mmol)을 조금씩 나누어 30 분 동안 첨가하였다. 첨가가 완료되면, 상온으로 가열하였다. 18 시간이 지난 후에, 물을 첨가하고 진공 중에서 증발시켜 테트라히드로푸란을 제거한 후, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층은 MgSO4로 건조시키고 여과한 후, 진공 중에서 증발시켜 잔류물만 남게 하였다. 에틸 아세테이트/시클로헥산으로 이 분말을 재결정화 하고, 여과한 후 건조시켜서 (Z)-이성체가 생성되도록 하였다: 융점 131-132℃
Figure pct00010
(E) 및 (Z)-이성체의 혼합물을 실리카 겔에서 크로마토그래피를 하여 초기에 용출되는 분류를 증발시켜 주로 (E)-이성체로 이루어진 잔류물을 생성시켰다. 이 잔류물을 디에틸 에테르/펜탄으로 재결정화 한 후, -20℃까지 냉각시켜 (E)-이성체
Figure pct00011
Figure pct00012
제조예 7
(Z)-2-브로모-3-메틸-3-(1-p-톨루엔술포닐-2-카르보에톡시-인돌-3-일)프로펜산, t-부틸 에스테르
제조 6에서의 방법에 의하여 3-아세틸-1-p-톨루엔술포닐-2-카르보에톡시-인돌을 사용하여 표제 화합물을 얻었다.
실시예 1
(E)-2-(티엔-3-일)-3-(4,6-디클로로인돌-3-일-2-카르복실산)프로펜산
1.1 (E)-2-(티엔-3-일)-3-(1-p-톨루엔술포닐-2-카르보에톡시-4,6-디클로로인돌-3-일)프로펜산, t-부틸 에스테르의 합성
Figure pct00013
테트라히드로푸란(60 ㎖)에서 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0) (204 mg) 및 트리스-(푸르-2-일)포스핀(413 mg, 1.78 mmol)을 혼합하였다. 5 분이 지나서, (Z)-2-브로모-3-(1-p-톨루엔술포닐-2-카르보에톡시-4,6-디클로로인돌-3-일)프로펜산, t-부틸 에스테르 (1.85 g, 3.0 mmol), 티오펜-3-보론산 (1.16 g, 9.1 mmol)을 첨가하고, 탄산 칼륨(1.27 g, 9.2 mmol)을 뿌리며 첨가하였다. 60℃까지 가열하였다. 6 일이 지나서, 티오펜-3-보론산(744 mg, 5.8 mmol), 트리스-(푸르-2-일)포스핀(206 mg, 0.887 mmol), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0) (102 mg, 0.111 mmol)을 첨가하고, 탄산 칼륨(800 mg, 5.80 mmol)을 뿌리며 첨가하였다. 3 일 이상이 지나서, 반응 혼합물을 시클로헥산(60 ㎖)으로 희석하고 실리카 겔에서 3/1 시클로헥산/에테르로 용출하여 크로마토크래피를 실시하여 표제 화합물을 생성시켰다.1H NMR (CDCl3)
Figure pct00014
1,2 (E)-2-(티엔-3-일)-3-(1-p-톨루엔술포닐-2-카르보에톡시-4,6-디클로로인돌-3-일)프로펜산의 합성
Figure pct00015
(E)-2-(티엔-3-일)-3-(1-p-톨루엔술포닐-2-카르보에톡시-4,6-디클로로인돌-3-일)프로펜산, t-부틸 에테르 및 트리플루오로아세트산(10 ㎖)을 혼합하였다. 45분이 지나서 진공 중에서 증발시켜 잔류물을 얻었다. 잔류물을 에틸 아세테이트에 녹이고 물로 추출하였다. 유기층은 진공 중에서 증발시켜 잔류물을 얻었다. 소량의 에테르를 포함하는 펜탄을 저작하여 고체를 생성시켰다. 이 고체는 시클로헥산/에틸 아세테이트로부터 재결정화하고, 여과한 후, 건조시켜서 표제 화합물을 얻었다:
Figure pct00016
1.3 (E)-2-(티엔-3-일)-3-(4,6-디클로로인돌-3-일-2-카르복실산)프로펜산의 합성
Figure pct00017
1/1 테트라히드로푸란/물(22 ㎖)에서 (E)-2-(티엔-3-일)-3-(1-p-톨루엔술포닐-2-카르보에톡시-4,6-디클로로인돌-3-일)프로펜산(1.15 g, 2.03 mmol)과 수산화리튬 함수화물(288 mg, 6.86 mmol)을 혼합하고 환류할 때까지 가열하였다. 4 시간이 지나서, 상온으로 냉각하고, 진공 중에서 증발시켜 대부분의 테트라히드로푸란을 제거하고 물로 희석한 후, 이황산 나트륨 수용액을 사용하여 산성화 하였다. 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 MgSO4에서 건조시키고 여과한 후 진공 중에서 증발시켜 고체를 생성시켰다. 시클로헥산/에틸 아세테이트/아세톤으로부터 이 고체를 재결정화 하고 여과한후, 진공 중에서 가열하며 건조하여 표제 화합물을 생
Figure pct00018
실시예 2
(E)-2-(티엔-2-일)-3-(4,6-디클로로인돌-3-일-2-카르복실산)프로펜산의 제조
2.1 (E)-2-(티엔-2-일)-3-(1-p-톨루엔술포닐-2-카르보에톡시-4,6-디클로로인돌-3-일)프로펜산, t-부틸 에스테르의 합성
Figure pct00019
테트라히드로푸란(60 ㎖)에서 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0) (412 mg, 0.450 mmol)을 트리스-(푸르-2-일)포스핀(837 mg, 3.60 mmol)과 혼합하였다. 5 분 후에 (Z)-2-브로모-3-(1-p-톨루엔술포닐-2-카르보에톡시-4,6-디클로로인돌-3-일)프로펜산, t-부틸 에스테르(1.85 g, 3.0 mmol), 티오펜-2-보론산 (1.12 g, 9.20 mmol)을 첨가하고 탄산 칼륨(1.27 g, 9.2 mmol)을 뿌리며 첨가한 후, 60℃까지 가열하였다. 8 일이 지나서, 이 반응 혼합물을 시클로헥산(120 ㎖)로 희석하고 실리카 겔에서 3/1 시클로헥산/에테르로 용출하며 크로마토그래피를 실시하여 표제 화합물을 생성시켰다.
Figure pct00020
2.2 (E)-(티엔-2-일)-3-(1-p-톨루엔술포닐-2-카르보에톡시-4,6-디클로로인돌-3-일)프로펜산의 합성
Figure pct00021
(E)-(티엔-2-일)-3-(1-p-톨루엔술포닐-2-카르보에톡시-4,6-디클로로인돌-3-일)프로펜산, t-부틸 에스테르 및 포름산(96%, 20 ㎖)을 혼합하였다. 2 시간이 지나서, 진공 중에서 증발시켜 잔류물을 얻었다. 소량의 에테르를 포함하는 펜탄을 저작하여 고체를 얻었다. 이 고체를 시클로헥산/ 에틸 아세테이트/아세톤으로부터 재결정화하고, 여과한 후, 건조시켜 표제 화합물을 생성시켰다. 융점 184-187℃
Figure pct00022
2.3 (E)-2-(티엔-2-일)-3-(4,6-디클로로인돌-3-일-2-카르복실산)프로펜산의합성
Figure pct00023
1/1 테트라히드로푸란/물(24 ㎖)에서 (E)-2-(티엔-2-일)-3-(1-p-톨루엔술포닐-2-카르보에톡시-4,6-디클로로인돌-3-일)프로펜산(1.24 g, 2.20 mmol)과 수산화리튬 함수화물(313 mg, 7.46 mmol)을 혼합한 후 환류할 때까지 가열하였다. 4 시간이 지나서, 상온으로 냉각하고, 진공 중에서 증발시켜 대부분의 테트라히드로푸란을 제거한 후, 이황산 나트륨 수용액으로 산성화 하였다. 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층은 MgSO4로 건조시키고, 여과한 후, 진공 중에서 증발시켜 고체를 생성시켰다. 이 고체는 시클로헥산/에틸 아세테이트로 재결정화하고, 여과한 후, 건조시켜 표제 화합물을 생성시켰다: 융점 239-244 ℃(dec).1H NMR(DMSO-d6) δ
Figure pct00024
실시예 3
(E)-2-(푸르-2-일)-3-(4,6-디클로로인돌-3-일-2-카르복실산)프로펜산의 제조
3.1 (E)-2-(푸르-2-일)-3-(1-p-톨루엔술포닐-2-카르보에톡시-4,6-디클로로인돌-3-일)프로펜산, t-부틸 에스테르의 합성
Figure pct00025
톨루엔(15 ㎖)에서 (Z)-2-브로모-3-(1-p-톨루엔술포닐-2-카르보에톡시-4,6-디클로로인돌-3-일)프로펜산, t-부틸 에스테르 (1.00 g, 1.6 mmol), 푸란-2-보론산(0.27 g, 2.4 mmol), 및 탄산 세슘(1.00 g, 3.2 mmol)을 혼합한다. 15 분 동안 질소를 살포하고, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (50 mg)을 첨가한 후, 90 ℃까지 가열하였다. 3 일이 지나서, 이 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 및 물로 분할한다. 층을 분리하고 유기 층은 MgSO4로 건조시키고, 여과한 후, 진공 중에서 증발시켜 잔유물을 생성시켰다. 이 잔류물은 실리카 겔에서 15% 디에틸 에테르/헥산으로 용출시켜 크로마토그래피를 실시하여 표제 화합물을 생성시켰다.
3.2 (E)-2-(푸르-2-일)-3-(1-p-톨루엔술포닐-2-카르보에톡시-4,6-디클로로인돌-3-일)프로펜산의 합성
Figure pct00026
디클로로메탄(5 ㎖)에서 (E)-2-(푸르-2-일)-3-(1-p-톨루엔술포닐-2-카르보에톡시-4,6-디클로로인돌-3-일)프로펜산, t-부틸 에스테르(112 mg, 0.19 mmol) 및 트리플루오로아세트산(2 ㎖)를 혼합하였다. 2 시간이 지나서, 진공 중에서 증발시키고, 디클로로메탄을 첨가한 후, 진공 중에서 증발시켜 표제 화합물을 얻었다.
3.3 (E)-2-(푸르-2-일)-3-(4,6-디클로로인돌-3-일-2-카르복실산)프로펜산의 합성
Figure pct00027
테트로히드로푸란(2 ㎖)에서 (E)-2-(푸르-2-일)-3-(1-p-톨루엔술포닐-2-카르보에톡시-4,6-디클로로인돌-3-일)프로펜산(0.1 g, 0.18 mmol)과 수산화 리듐 수용액(2 ㎖, 물에서 1 M, 2 mmol)을 혼합하하고 환류할 때까지 가열하였다. 24 시간이지나서, 상온으로 냉각시키고, 물로 희석하고, 염산 수용액으로 산성화하여 고체를 생성시켰다. 여과하고, 진공 중에서 건조시켜 표제 화합물을 생성시켰다: 융점
Figure pct00028
실시예 4
(E)-2-(푸르-3-일)-3-(4,6-디클로로인돌-3-일-2-카르복실산)프로펜산의 제조
4.1 (E)-2-(푸르-3-일)-3-(1-p-톨루엔술포닐-2-카르보에톡시-4,6-디클로로인돌-3-일)프로펜산, t-부틸 에스테르의 합성
Figure pct00029
푸란-3-보론산을 사용하여 실시예 3.1과 유사한 방법으로 제조하여 표제 화합물을 생성시켰다.
4.2 (E)-2-(푸르-3-일)-3-(1-p-톨루엔술포닐-2-카르보에톡시-4,6-디클로로인돌-3-일)프로펜산의 합성
Figure pct00030
(E)-2-(푸르-3-일)-3-(1-p-톨루엔술포닐-2-카르보에톡시-4,6-디클로로인돌-3-일)프로펜산 및 t-부틸 에스테르를 사용하여 실시예 3.2와 유사한 방법에 의하여 표제 화합물을 생성시켰다.
4.3 (E)-2-(푸르-3-일)-3-(4,6-디클로로인돌-3-일-2-카르복실산)프로펜산의 합성
Figure pct00031
(E)-2-(푸르-3-일)-3-(1-p-톨루엔술포닐-2-카르보에톡시-4,6-디클로로인돌-3-일)프로펜산을 사용하여 실시예 3.3과 유사한 방법에 의하여 제조하여 표제 화합
Figure pct00032
실시예 5
(E)-2-(피리드-3-일)-3-(4,6-디클로로인돌-3-일-2-카르복실산)프로펜산의 제조
(Z)-2-(피리드-3-일)-3-(2-카르보에톡시-4,6-디클로로인돌-3-일)프로페노니트릴의 합성
Figure pct00033
2-카르보에톡시-4,6-디클로로인돌(1.43 g, 5.0 mmol), 피리드-3-일아세토니트릴 (0.59 g, 5.0 mmol), 피페리딘(0.2 ㎖), 및 에탄올(30 ㎖)을 혼합하고 환류할 때까지 가열하였다. 16 시간이 지난 후에, 상온으로 냉각하고, 디에틸 에테르를 첨가하여 고체를 생성시켰다. 여과하고, 디에틸 에테르로 세척하고, 건조시킨 후, 아세톤/물로부터 재결정화 하였다. 여과한 후, 건조시켜 표제 화합물을 생성시켰다.융점:
Figure pct00034
5.2 (Z)-2-(피리드-3-일)-3-(4,6-디클로로인돌-3-일-2-카르복실산)프로펜산 이미드의 합성
Figure pct00035
(Z)-2-(피리드-3-일)-3-(2-카르보에톡시-4,6-디클로로인돌-3-일)프로페노니트릴(0.5g, 1.3 mmol), 술폰산(6 ㎖), 아세트산(6 ㎖) 및 물(0.3 ㎖)을 혼합하고 80℃로 가열하였다. 16시간이 지난 후에, 반응 혼합물을 물에 부어 넣어 고체를 생성시켰다. 이 고체를 여과하고, 테트라히드로푸란/물(1/1, 10 ㎖)에서 수산화 리듐 (91.0 mg, 2.6 mmol)과 혼합한 후, 60 ℃로 가열하였다. 16 시간이 지난 후, 고체를 여과하고 아세톤/물로부터 재결정화하여 표제 화합물을 생성시켰다.1H NMR (300
Figure pct00036
5.3 (E)-2-(피리드-3-일)-3-(4,6-디클로로인돌-3-일-2-카르복실산)프로펜산의 합성
Figure pct00037
(Z)-2-(피리드-3-일)-3-(4,6-디클로로인돌-3-일-2-카르복실산)프로펜산 이미드(152 mg, 0.43 mmol) 6 M 수산화 나트륨 수용액 및 테트라히드로푸란(2 ㎖)을 혼합하고 60℃로 가열하였다. 48 시간이 지난 후, 이 반응 혼합물을 상온으로 냉각시키고 진공 중에서 증발시켜 테트라히드로푸란을 제거하였다. 이 반응 혼합물을 물(20 ㎖)로 혼합하고 12 M 염산 수용액으로 pH 2로 산성화하여 고체를 생성시켰다. 여과하고, 물로 세척한 후, 건조시켜 표제 화합물을 생성시켰다: 융점 285-286
Figure pct00038
실시예 6
(E)-2-(피리드-2-일)-3-(4,6-디클로로인돌-3-일-2-카르복실산)프로펜산의 제조
6.1 (Z)-2-(피리드-2-일)-3-(2-카르보에톡시-4,6-디클로로인돌-3-일)프로페노니트릴의 합성
Figure pct00039
2-카르보에톡시-4,6-디클로로인돌(1.43 g, 5.0 mmol), 피리드-2-일아세토니트릴(0.59 g, 5.0 mmol), 피페리딘(0.2 ㎖), 및 에탄올(30 ㎖)을 혼합하고 환류할 때까지 가열하였다. 16 시간이 지나서, 상온으로 냉각시키고, 디에틸 에테르를 첨가하여 고체를 생성시켰다. 여과하고, 디에틸 에테르로 세척하고, 건조한 후 아세톤/물로부터 재결정화 하였다. 여과하고, 건조시켜 표제 화합물을 생성시켰다. 융점, 250-254℃(dec).
Figure pct00040
6.2 (Z)-2-(피리드-2-일)-3-(4,6-디클로로인돌-3-일-2-카르복실산)프로펜산이미드의 합성
Figure pct00041
(Z)-2-(피리드-2-일)-3-(4,6-디클로로인돌-3-일-2-카르복실산)프로펜산 이미드 술폰산 염(285 mg, 0.65 mmol), 수산화 리듐(67 mg, 1.6 mmol), 및 테트라히드로푸란/물(1/1, 10 ㎖)을 혼합하고 60℃로 가열하였다. 16 시간이 지나서, 여과하고, 물로 세척한 후, 건조시켜 표제 화합물을 생성시켰다. 융점; >300℃.1H NMR
Figure pct00042
6.3 (E)-2-(피리드-2-일)-3-(4,6-디클로로인돌-3-일-2-카르복실산)프로펜산의 합성
Figure pct00043
(Z)-2-(피리드-2-일)-3-(4,6-디클로로인돌-3-일-2-카르복실산)프로펜산 이미드(0.5 g, 1.3 mmol)을 사용하여 실시예 5.3과 유사한 방법으로 제조하여 표제 화합물을 생성시켰다.
실시예 7
(E)-2-(피리드-4-일)-3-(4,6-디클로로인돌-3-일-2-카르복실산)프로펜산의 제조
7.1 (Z)-2-(피리드-4-일)-3-(2-카르보에톡시-4,6-디클로로인돌-3-일)프로페노니트릴
Figure pct00044
피리드-4-일아세토니트릴 히드로클로라이드 염 및 트리에틸아민을 사용하여 실시예 5.1과 유사한 방법으로 제조하여 표제 화합물을 생성시켰다: 융점; 265℃
Figure pct00045
Figure pct00046
7.2 (Z)-2-(피리드-4-일)-3-(4,6-디클로로인돌-3-일-2-카르복실산)프로펜산이미드의 합성
Figure pct00047
(Z)-2-(피리드-4-일)-2-카르보에톡시-4,6-디클로로인돌-3-일)프로페노니트릴을 사용하여 실시예 5.2와 유사한 방법으로 제조하여 표제 화합물을 생성시켰다.
7.2 (E)-2-(피리드-4-일)-3-(4,6-디클로로인돌-3-일-2-카르복실산)프로펜산의 합성
Figure pct00048
(Z)-2-(피리드-4-일)-3-(4,6-디클로로인돌-3-일-2-카르복실산)프로펜산 이미드를 사용하여 실시예 5.3과 유사한 방법으로 제조하여 표제 화합물을 얻었다.
실시예 8
(E)-2-(티엔-2-일)-3-메틸-3-(인돌-3-일-2-카르복실산)프로펜산의 제조
8.1 (E)-2-(티엔-2-일)-3-메틸-3-(1-p-톨루엔술포닐-2-카르보에톡시-인돌-3-일)프로펜산, t-부틸 에스테르의 합성
Figure pct00049
(Z)-2-브로모-3-메틸-3-(1-p-톨루엔술포닐-2-카르보에톡시-인돌-3-일)프로펜산, t-부틸 에스테르를 사용하여 실시예 2.1과 유사한 방법에 의하여 제조하여 표제 화합물을 생성시켰다.
8.2 (E)-2-(티엔-2-일)-3-메틸-3-(1-p-톨루엔술포닐-2-카르보에톡시-인돌-3-일)프로펜산의 합성
Figure pct00050
(E)-2-(티엔-2-일)-3-메틸-3-(1-p-톨루엔술포닐-2-카르보에톡시-인돌-3-일)프로펜산, t-부틸 에스테르를 사용하여 실시예 2.2와 유사한 방법에 의하여 표제 화합물을 생성시켰다.
8.3 (E) 및 (Z)-2-(티엔-2-일)-3-메틸-3-(인돌-3-일-2-카르복실산)프로펜산의 합성
Figure pct00051
(E) 및 (Z)-2-(티엔-2-일)-3-메틸-3-(1-p-톨루엔술포닐-2-카르보에톡시-인돌-3-일)프로펜산을 사용하여 실시예 2.3과 유사한 방법에 의하여 표제 화합물을 생성시켰다.
화학식(I)의 화합물은 흥분성 아미노산 길항제이다. 이들은 흥분성 아미노산이 NMDA 수용체 복합체에 미치는 영향을 길항한다. 다수의 질병을 치료함에 있어서, 이들은 우선적으로 NMDA 결합 수용체상의 스트리키닌 비감응성 글리신 결합 부위에 결합한다 [문헌 Palfreyman, M.G. and B.M. Baron,Excitatory Amino Acid Antagonists, B.S. Meldrum ed., Blackwell Scientific, 101-129(1991); 및 Kemp, J.A., and P.D. Leeson,Trends in Pharmacological Sciences,14, 20-25(1993)을 참조.]
NMDA 수용체 복합체의 뇌 스트리키닌 비감응성 글리신 결합 부위에 대한 친화도는 하기 방법으로 측정할 수 있다. 약 50 내지 60 마리의 어린 암컷 스프라그-돌리 쥐(C-D 종)을 단두술로 죽이고, 이들의 대뇌 피부 및 해마상 융기를 제거하였다. 2 개의 뇌 부분을 혼합하여 15 배 부피의 빙냉한 0.32 M 설탕에서 테플론 유리 균질화기(400 rpm에서 10 패스)로 균질화하였다. 균질체를 1000 x g에서 10 분 동안 원심 분리하고 상등액만 따로 옮겨서 44,000 x g에서 20 분 동안 다시 원심분리하였다. 펠렛의 상부 흰 부분을 피펫을 사용하여 빙냉한 물에 재현탁하고 폴리트론(10초 동안 세팅 6)을 사용하여 균질화한 후, 44,000 x g로 15분 동안 원심 분리하였다. 그 다음에 펠렛을 6 배 부피의 물에 재현탁하고 결빙할 때까지 드라이아이스/메탄올 베쓰에 방치한 후, 37 ℃의 교반 물 베쓰에서 해동시켰다. 결빙/해동 처리를 반복하고 물로 최종 15 배 부피의 현탁액이 되도록 하고 44,000 x g에서 15분 동안 원심분리하였다. 생성된 펠렛을 0.04% 트리톤 X-100(v/v)를 포함하는 15 배 부피의 10 mM HEPES-KOH (N--2-히드록시에틸-피페라진-N'-2-에탄술손산-수산화칼륨), pH 7.4에서 재현탁하고, 37 ℃에서 15 분간 인큐베이션한 후, 44,000 x g에서 15 분간 원심분리하였다. 그 다음에 펠렛을 15배 부피의 10 mM HEPES-KOH, pH 7.4에서 폴리트론(10 분 동안 세팅 6)을 사용하여 재현탁하고 44,000 x g에서 15 분간 원심분리하였다. 이 재현탁/원심분리 처리를 2 회 더 하였다. 그 다음에 막을 3 배 부피의 10 mM HEPES에 재현탁하고, -80 ℃에 결빙 상태로 보관하였다.
이 분석을 행할 때에, 막은 상온에서 해동시키고, 9 배 부피의 10 mM HEPES-KOH, pH7.4로 희석시킨 후, 25 ℃에서 15 분간 인큐베이션하였다. 그 다음에, 44,000 x g에서 15 분간 원심분리하고, 폴리트론을 사용하여 10 mM HEPES-KOH, pH7.4에서 재현탁시켰다. 인큐베이션/재현탁/원심분리 처리를 2 회 더 반복하고 최종 펠렛은 6 배 부피의 50 mM HEPES-KOH, pH 7.4에 재현탁하였다. 3 개 1 조의 인큐베이션 바이알에 200 nM [3H]-글리신 50 ㎕, 1000 nM 스트리키닌 50 ㎕, 50 mM HEPES-KOH, pH 7.4로 희석한 다양한 농도의 시험 화합물 50 ㎕, 및 막 현탁액(400 ㎍ 단백질/200 ㎕) 200 ㎕을 최종 부피가 0.5 ㎖가 되도록 담았다. 4 ℃에서 30 분간 인큐베이션하고, 46,000 x g에서 10 분간 원심분리하였다. 상등액은 제거하고, 2 ㎖의 빙냉한 50 mM HEPES-KOH, pH 7.4로 재빨리 세척한 후, 4 ㎖의 레디 프로틴(Ready Protein, Beckman Instrument)에 용해시켜 액체 섬광분광계를 사용하여 계수하였다.
[3H]-글리신의 특이 결합은 0.1 mM M D-세린의 존재 하에서 결합된 전체 방사능에서 수용체에 결합된 방사능을 빼어 계산하였다. 전체 막결합 방사능은 분석 용기에 넣어준 방사능의 2 % 미만이다. 이러한 조건은 전체 결합을 방사능의 10% 미만으로 제한하므로, 유리 리간드의 농도는 분석하는 동안에 인식할 수 있을 정도로 변하지 않았다. 이 분석의 결과는 IC50으로서 나타냈는데, 이것은 리간드 결합을50% 억제하는 화합물의 몰 농도이다.
Figure pct00052
화합물은 진경 특성을 보이고 심한 발작, 소발작, 정신 운동 발작, 자율 신경 발작 등을 치료하는데 유용하다. 그의 항간질 특성을 입증하는 한 방법은 퀴놀린산이 투여되어 발생하는 발작에 대한 그의 억제력을 시험하는 것이다. 이 시험은 하기 방법으로 실시할 수 있다.
10 마리의 생쥐로 이루어진 제 군에는 염수 5 ㎕에 용해된 시험 화합물 0.01 내지 100 ㎍을 대뇌실내로 투여하였다. 동일한 수의 생쥐로 이루어진 제 2 대조군에는 동일한 부피의 염수를 대조물로 투여하였다. 약 5 분 후에, 염수 5 ㎕에 용해된 퀴놀린산 7.7 ㎍을 두 군데 대뇌실로 투여하였다. 이로부터 15 분 동안 동물이 보이는 강직성 발작 증세를 관찰하였다. 대조군은 통계적으로 시험군에서보다 더 높은 빈도의 강직성 발작을 보이게 된다.
이러한 화합물의 항간질 특성을 입증하는 다른 방법은 DBA/2J 생쥐에서 청각원성 경련에 대한 그의 억제력을 시험하는 것이다. 이 시험은 하기 방법으로 실시할 수 있다. 전형적으로는, 6 내지 8 마리의 수컷 DBA/2J 청각원성 생쥐로 이루어진 한 군에 약 0.01 ㎍ 내지 10 ㎍의 시험 화합물을 뇌실로 투여하거나 또는 약 0.1 mg 내지 약 300 mg을 복강내로 투여하였다. 제 2 군의 생쥐에는 동일 부피의 염수 대조물을 동일한 경로로 투여하였다. 5 분 내지 4 시간 후에, 각각의 생쥐를 유리병에 담아 110 데시벨의 음파에 30 초간 노출시켰다. 음파에 노출되는 동안 각각의 쥐에서 보이는 발작 증세를 관찰하였다. 대조군은 시험 화합물이 투여된 군에 비해 발작증 발생 빈도가 통계적으로 더 높을 것이다.
화학식 (I)의 화합물은, CNS 내에 포함된 신경 조직들이 발작 또는 뇌혈관 이상, 심장 혈관 수술, 진탕, 과인슐린증, 심장 정지, 혼란 상태, 질식, 및 신생 외상 산소결핍증을 포함하는 허혈성, 외상성, 또는 저혈당증 상태에 노출하였을 때 겪게 되는 손상을 방지하거나 최소화하는데 유용하다. 환자가 겪게 될 CNS 손상을 최소화하기 위하여 이 화합물은 저산소증, 허혈증, 외상성 또는 저혈당증 상태의 시작으로부터 24 시간 내에 환자에게 투여되어야 한다.
화학식 (I)의 화합물은 허혈후에 CNS 손상을 최소화하거나 방지한다. 이러한 항허혈 특성은 다음과 같이 화학식 (I)의 화합물이 중뇌 동맥 교합 상태의 쥐의 경색 체적을 감소시키는 능력에 의해 입증될 수 있다. 문헌 [H. Memezawaet al.,Ischemia Penumbra in a Model of Reversible Middle Cerebral Artery Occlusion in the Rat,Experimental Brain Research,89, 67-78 (1992)]의 방법을 적용하여수컷 스프라그-돌리 쥐에 중뇌 동맥을 교합시켰다. 이 쥐는 O2및 NO (1:2 비율)의 혼합물 중의 할로탄으로 마취시키고 복 경부 한 가운데를 절개하였다. 경 정맥에 내재 정맥용 카테테르를 꽂았다. 해부 현미경으로 왼쪽 공동 경동맥은 외부 경동맥 및 내부 경동맥으로의 분기되는 것으로 발견되었다. 외부 경동맥을 2 군데 묶었다. 내부 경동맥은 두개내 내부 경동맥 및 익돌구개 동맥으로의 분기점에 말단에서 노출시켰다, 외부 경동맥이 말초 부위에 작은 상처를 내고 3-0 나일론 모노필라멘트를 외부 경동맥 관강으로 넣었다. 앞에서 묶어둔 2 개의 매듭은 모노필라멘트 주위로 단단히 매었다. 외부 경동맥을 자르고 꼬리 모양으로 되접어서 모노필라멘트가 내부 경동맥을 지나고, 말단 내부 경동맥/ 익돌구개 동맥 분기점을 지나고 내부 경동맥의 내부로 20 mm 도달하게 하는데, 이 지점에서 중뇌 동맥의 기점이 교합된다. 매듭을 단단히 매어 상처를 밀폐시켰다. 허혈 이후미리 정해진 시간에 화합물 또는 담체만을 정맥내투여하고, 투여는 단일, 다중, 또는 계속적인 주입으로 할 수 있다.
동물들에게 물과 먹이를 주어 24 시간 동안 생존하도록 하였다. 죽이기 전에 쥐의 체중을 측정하고 문헌 [C. G. Markgrafet al.,Sensorinotor and Cognitive Consequences of Middle Cerebral Artery Occlusion in Rats,Brain Research,575, 238-246 (1992)]에서 설명하는 바에 따라, 근육 강도, 훈련 기능, 자세 반사 및 감각 운동 통합에 대해 4 가지 신경학상의 시험을 시행하였다. 그 다음에, 문헌 [K. Isayamaet al.,Evaluation of 2,3,5-Triphenyltetrazolium Chloride Stainsto Delineate Rat Brain Infarcts,Stroke 22, 1394-1398 (1991)]에서 설명한 바와 같이 동물에 절두술을 실시하고, 뇌를 꺼내어, 6 조각으로 얇게 썰어 2% 2,3,5-트리페닐테트라졸륨 클로라이드에 30 분간 인큐베이션하였다. 경색 부위는 뚜렷하게 보였다. 경색 부위는 6 개 조각을 각각 컴퓨터를 이용한 이미지 분석에 의해 측정하고 뇌의 전부-후부 범위에 걸쳐 통합하여 경색 체적을 구하였다. 경색 체적 및 4 개의 행동 시험에 대해 군 평균 ±SE를 측정하고, 현저하게 대조를 이루는 ANOVA를 사용하여 군을 서로 비교하였다.
허혈후 CNS 손상을 최소화하거나 방지하는 화학식 (I)의 화합물의 능력을 입증하는 다른 방법은 하기와 같다: 200-300 g 중량의 성숙한 수컷 쥐를 O2및 NO(1:2 비율)의 혼합물 중의 할로탄으로 마취시키고 복 경부 한 가운데를 절개하였다. 경부 정맥에 내재 정맥용 카테테르를 꽂았다. 공동 경동맥을 꺼내어 미주신경 및 경부 교감 신경을 없앴다. 1 가닥의 4-0 명주실로 단단히 묶었다. 동물을 감금하여 오른쪽 머리가 위로 향하도록 하였다. 이 부분을 베타디엔으로 닦고 두개골이 보이도록 피부 및 측두근 근육을 절개하였다. 근육을 통해 보이는 대정맥이 잘리지 않도록 조심하였다. 두개골이 보이면, 중 경동맥은 두개골을 통하여 보인다. 4 mm 버 비트의 포레돔 미크로 드릴을 사용하여 중경동맥 바로 위의 두개골에 작은(약 8 mm) 구멍을 냈다. 두개골을 구멍을 내게 되면 일반적으로 두개골의 얇은 층이 남는데, 작은 핀셋으로 이것을 조심스럽게 제거하였다. 필요에 따라, 중 경동맥 바로 위 부위의 경막을 제거하였다. 전기응고법으로 뇌를 손상하지 않고 오른쪽 중뇌 동맥을 교합하였다. 하위 피질 정맥 말단 부위에 인접하여 중뇌 동맥을 소작하였다. 거품 젤의 작은 조각을 이 부위에 두고 근육 및 피부를 3-0 명주실로 봉합하였다. 허혈 후 미리 정한 시간에 화합물 또는 담체만 정맥내로 투여하며, 투여는 단일, 다수, 또는 계속적인 주입으로 행하였다.
동물들에게 물과 먹이를 주어 24 시간 동안 생존하도록 하였다. 그 다음에, 문헌 [K. Isayamaet al.,Evaluation of 2,3,5-Triphenyltetrazolium Chloride Stains to Delineate Rat Brain Infarcts,Stroke 22,1394-1398 (1991)]에서 설명한 바와 같이 동물에 절두술을 실시하고, 뇌를 꺼내어, 6 조각으로 얇게 썰어 2% 2,3,5-트리페닐테트라졸륨 클로라이드에 30 분간 인큐베이션하였다. 경색 부위는 뚜렷하게 보였다. 경색 부위는 6 개 조각을 각각 컴퓨터를 이용한 이미지 분석에 의해 측정하고 뇌의 전부-후부 범위에 걸쳐 통합하여 경색 체적을 구하였다. 경색 체적 및 4 개의 행동 시험에 대해 군 평균 ±SE를 측정하고, 현저하게 대조를 이루는 ANOVA를 사용하여 군을 서로 비교하였다.
이 화합물은 또한 신경퇴행성 질환, 예를 들면 헌팅톤 질병, 알츠하이머 질병, 노인성 치매, 글루타르 산혈증 유형 I, 다중 경색 치매, 근위축증 측색 경화증, 및 제어가 되지 않는 발작과 관련된 신경 세포 손상을 치료하는 데에도 유용하다. 이러한 상태의 환자에게 이 화합물을 투여하게 되면 더 심한 신경퇴행증을 방지하거나 신경퇴행증 발생 빈도를 줄이게 된다.
당업계의 기술자들도 알겠지만, 이 화합물은 질병, 육체적 상해, 또는 산소 또는 설탕 결핍의 결과로 발생한 CNS 손상을 고치지 못한다. 본 명세서에서는, "치료"는 더 심한 손상을 방지하거나 또는 더 심한 손상의 발생 빈도를 늦추는 이 화합물의 능력을 말한다.
이 화합물은 불안 완화 효과를 보이므로, 불안을 치료하는데 유용하다. 이러한 불안 완화성은 새끼 쥐의 발성 곤란을 차단하는 능력에 의해 입증된다. 이 시험은 새끼 쥐의 깔짚을 제거하였을 때 초음파 소리를 내는 현상에 근거한다. 불안 완화제는 이러한 발성을 차단하는 것으로 발견하였다. 시험 방법은 문헌 [Gardner, C.R.,Distress Vocalization in Rat pups: A Simple Screening Method For Anxiolytic Drugs,J. Pharmacol. Methods,14,181-87(1986) and Insel et. al.,Rat Pup Isolation Calls: Possible Mediation by the Benzodiazepine Receptor Complex,Pharmacol. Biochem. Behav.,24, 1263-67(1986)]에 설명되어 있다.
이 화합물은 진통 효과도 보여서 통증을 억제하는데 유용하다. 이 화합물은 또한 편두통 치료에도 효과가 있다.
이러한 치료 특성을 나타내기 위하여, 이 화합물 흥분성 아미노산이 NMDA 수용체 복합체에 미치는 영향을 억제하기에 충분한 양으로 투여하는 것이 필요하다. 이 화합물이 이러한 길항 효과를 나타내는 투여량 범위는 치료할 특정 질병, 환자의 질병의 심한 정도, 환자 자신, 투여될 특정 화합물, 투여 경로 및 환자내에 기초 질환 존재 여부 등에 따라 다양하다. 이 화합물의 유효량은, 전형적으로, 위에서 열거한 질병 또는 상태에 대하여 매일 약 0.1 mg/kg 내지 50 mg/kg의 범위이다. 반복적으로 매일 투여하는 것이 바람직하며, 반복적으로 매일 투여하는 방법은 위에서 열거한 상태에 따라 다양하다.
본 발명의 화합물은 다양한 경로로 투여할 수 있다. 이들은 경구로 투여하면 효과적이다. 이 화합물은 비경구적으로도 투여할 수 있다(즉, 피하, 정맥내, 근육내, 복강내, 포막내로 투여).
제약 조성물은 당업계에 공지된 방법으로 제조될 수 있다. 전형적으로 치료량의 화합물은 제약학상 허용되는 담체와 혼합된다.
경구 투여하기 위하여, 이 화합물은 고체 또는 액체 제제, 예를 들면 캡슐, 환제, 정제, 로젠지제, 용융제, 분말제, 현탁액제 또는 에멀젼제로 제제화될 수 있다. 고체 단위 투여 형태는, 예를 들면, 계면 활성제, 윤활제 및 불활성 충전제, 예를 들면, 락토즈, 설탕 및 옥수수 녹말을 포함하는 통상적인 젤라틴 유형 캡슐 수 있거나, 또는 지속 방출형 제제일 수 있다.
또 다른 실시 양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 결합제, 예를 들면, 아카시아, 옥수수 녹말, 또는 젤라틴, 붕해제, 예를 들면, 감자 녹말 또는 알긴산, 및 윤활제, 예를 들면, 스테아르산 및 마그네슘 스테아레이트와 함께 통상적인 정제 기재, 예를 들면, 락토즈, 설탕 및 옥수수 녹말을 이용하여 정제화 할 수 있다. 액체 제제는 활성 성분을 제약학상 허용되는 수성 또는 비수성용매에 용해시켜 제조할 수 있는데, 이러한 용매는 당업계에 공지된 현탁화제, 감미제, 향미제, 및 방부제를 포함할 수도 있다.
비경구 투여를 위해서, 이 화합물은 생리적으로 허용되는 제약 담체에 용해시켜 용액 또는 현탁액으로 투여할 수 있다. 적합한 제약 담체의 예에는, 에탄올, 또는 동물성 오일, 식물성 오일, 물, 염수, 덱스트로스 용액, 프럭토스 용액, 또는합성 오일이 포함된다. 제약 담체는 당업계에 공지된 방부제, 완충제 등도 포함할 수 있다. 이 화합물을 포막내로 투여하는 경우에는, 당업계에 공지된 바와 같이, 뇌척수에 용해시켜서도 투여할 수 있다.
본 발명의 화합물은 국부적으로도 투여할 수 있다. 이 경우, 부형제와 함께 또는 부형제 없이, 경피 흡수를 촉진시키는 것으로 알려진 용매, 예를 들면, 에탄올 또는 디메틸 술폭사이드(DMSO)를 사용하여 투여될 화합물의 용액을 간단히 제조하여 투여할 수 있다. 바람직하게는 저장식 및 다공막 형태 또는 고체 매트릭스 종류의 패취를 사용하여 국부적 투여를 할 수 있다.
몇가지 적합한 경피성 장치는 미국 특허 제3,742,951호; 동제3,797,494호; 동제 3,996,934호; 및 동제4,031,894호에 설명되어 있다. 이러한 장치는 통상적으로 하나의 정면 표면을 한정하는 백킹 부재, 다른 하나의 표면을 한정하는, 활성제 투과성 점착제층 및 두 정면 표면 사이에 삽입되어 활성제를 함유하는 1 이상의 저장기를 포함한다. 다른 방법으로, 활성제는 투과성 접착제층 전반에 걸쳐 분포된 다수의 마이크로캡슐에 담겨질 수 있다. 어느 경우나, 활성제는 계속적으로 저장기 또는 마이크로캡슐로부터 막을 통하여 환자의 피부 또는 점막과 접한 활성제 투과성 접착제로 전달된다. 활성제가 피부를 통하여 흡수되는 경우에, 활성제를 조절되고 예정된 전달 속도로 투여한다. 마이크로캡슐의 경우, 캡슐화제는 막으로서의 역할도 할 수 있다.
본 발명에 따른 화합물을 경피 투여하는 또 다른 장치에는, 제약 활성 화합물이 매트릭스에 담겨있으며, 이로부터 요구되는 점진적이고 일정하며 조절된 속도로 전달된다. 이 매트릭스는 투과성이어서 이 화합물이 확산 또는 미공성 흐름을 통하여 방출된다. 방출 속도는 조절된다. 막이 필요 없는 이러한 시스템은 미국 특허 제3,921,636호에 설명되어있다. 이러한 시스템에서는 적어도 2 가지 유형의 방출이 가능하다. 확산에 의한 방출은 매트릭스가 비다공성일 때에 일어난다. 제약상 유효한 화합물은 매트릭스내에 용해되고 매트릭스를 통하여 확산된다. 미공성 흐름에 의한 방출 제약상 유효한 화합물이 액체상으로 매트릭스 구멍에 운반될 때 일어난다.
특정 실시 양태와 결부시켜 본 발명을 설명하였으나, 다른 변형도 가능하며, 본 명세서는 본 발명의 원리에 부합하는 본 발명의 변형, 용도 또는 적용을 포함하고자 하며, 본 명세서에서 벗어나나 당업계에 공지되거나 통례적 실시에 해당되는 것을 포함한다.
본 명세서에서는,
aa) "환자"는 온혈 동물, 예를 들면, 기니아 피그, 생쥐, 쥐, 고양이, 토끼, 개, 원숭이, 침팬지, 및 사람을 의미하고;
bb) "치료"라는 용어는 환자의 질병을 경감, 완화하거나 또는 진행을 느리게 하는 화합물의 능력을 의미하고;
cc) "신경퇴행성"이라는 용어는 특정 질병 상태의 특징적 양태로 발생하는 신경 세포 집단의 점진적인 죽음 또는 소실로 뇌 손상이 초래되는 것을 의미한다.
환자의 혈청, 소변 등에서의 화학식 (I)의 화합물의 농도를 결정하기 위하여 당업계에서 공지된 바와 같이 이 화합물과 불활성 담체를 혼합하여 실험실용 분석에 사용할 수 있다.
신경퇴행성 질환은 전형적으로 NMDA 수용체의 소실과 관련있다. 따라서, 화학식 (I)의 화합물은 질병을 진단하는 데에 사용되어 신경퇴행성 질환을 진단하는 것을 도울 수 있다. 이 화합물은 당업계에 공지된 영상화 시약, 예를 들면, 동위원소 이온으로 표지하여 환자에게 투여하여 환자의 NMDA 수용체의 수가 감소되는지의 여부를 측정하고 소실되는 속도를 측정할 수 있다.

Claims (13)

  1. 하기 화학식의 화합물 또는 이들의 제약상 허용되는 부가염.
    Figure pct00053
    상기 식에서,
    Z는 수소 또는 -CH3이고;
    X 및 Y는 -OH, -OR4, -OCH2OR4, -O(CH2)pNR5R6및 -NR8R9로 구성되는 군으로부터 각각 독립적으로 선택되고 [여기서, R4는 C1-C4알킬, 페닐 또는 페닐알킬 치환체이고; p는 2 또는 3이고; R5및 R6는 각각 독립적으로 C1-C4알킬이거나, 인접한 질소 원자와 함께 -CH2-CH2-Z-CH2-CH2- (여기서, Z는 결합, O, S 또는 NR7이고, R7은 수소 또는 C1-C4알킬임)를 형성하고, R8및 R9는 각각 독립적으로 수소, 페닐, 페닐알킬 또는 C1-C4알킬이거나, 인접한 질소 원자와 함께 CH2-CH2-Z-CH2-CH2- (여기서, Z는 결합, O, S 또는 NR7이고, R7은 수소 또는 C1-C4알킬임)를 형성함];
    R1은 수소, C1-C4알킬, C1-C4알콕시, 할로겐, -CF3및 -OCF3로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 개 내지 3 개의 치환체이고;
    G는
    Figure pct00054
    로 이루어진 군으로 부터 선택되는 라디칼이고,
    R2는 수소 및 C1-C4알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 개 내지 2 개의 치환체이고;
    R3는 수소, C1-C4알킬, C1-C4알콕시 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 개 내지 2 개의 치환체이다.
  2. 제1항에 있어서, Z가 수소인 화합물.
  3. 제2항에 있어서, R1이 4,6-디클로로인 화합물.
  4. 제3항에 있어서, X 및 Y가 -OH인 화합물.
  5. 제1항에 있어서, (E)- 또는 (Z)-2-(티엔-3-일)-3-(4,6-디클로로인돌-3-일-2-카르복실산)프로펜산 또는 그의 혼합물인 화합물.
  6. 제1항에 있어서, (E)- 또는 (Z)-2-(티엔-2-일)-3-(4,6-디클로로인돌-3-일-2-카르복실산)프로펜산 또는 그의 혼합물인 화합물.
  7. 제1항에 있어서, (E)- 또는 (Z)-2-(푸르-2-일)-3-(4,6-디클로로인돌-3-일-2-카르복실산)프로펜산 또는 그의 혼합물인 화합물.
  8. 제1항에 있어서, (E)- 또는 (Z)-2-(푸르-3-일)-3-(4,6-디클로로인돌-3-일-2-카르복실산)프로펜산 또는 그의 혼합물인 화합물.
  9. 제1항에 있어서, (E)- 또는 (Z)-2-(피리드-3-일)-3-(4,6-디클로로인돌-3-일-2-카르복실산)프로펜산 또는 그의 혼합물인 화합물.
  10. 유효량의 제1항의 화합물 및 생리적으로 허용되는 담체를 포함하는, 신경 퇴행성 질환 치료용 제약 조성물.
  11. 유효량의 제1항의 화합물 및 생리적으로 허용되는 담체를 포함하는, 허혈증/저산소증/저혈당증으로 인한 대뇌 조직 손상 예방용 제약 조성물.
  12. 유효량의 제1항의 화합물 및 생리적으로 허용되는 담체를 포함하는, 불안증치료용 제약 조성물.
  13. 유효량의 제1항의 화합물 및 생리적으로 허용되는 담체를 포함하는, 진통 효과 유도용 제약 조성물.
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