KR0153527B1 - 아릴설폰아미드 및 이를 함유하는 약제학적 조성물 - Google Patents

아릴설폰아미드 및 이를 함유하는 약제학적 조성물

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KR0153527B1
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뮐러 토마스
바이젠베르거 요하네스
메아데 크리스토퍼
무아체비크 교코
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디터 라우딘, 게르하르트 후버
닥터 칼 토매 게엠베하
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Abstract

내용없음.

Description

아릴설폰아미드 및 이를 함유하는 약제학적 조성물
본 발명은 약리학적 특성, 특히 항혈전 활성을 가진 일반식(I)의 신규한 아릴설폰아미드, 이의 거울상 이성체, R4와 R5가 함께 탄소-탄소 결합을 형성하는 경우 이의 시스-이성체 및 트란스-이성체, 및 이의 부가염, 보다 특히 약제학적 용도인 경우에는 R6가 히드록시 그룹인 유기 염기 또는 무기 염기와의 생리학적으로 허용되는 부가염에 관한 것이다.
Figure kpo00001
상기식에서,
R1은 페닐알킬, 트리알킬페닐, 테트라메틸페닐 또는 펜타메틸페닐 그룹이거나, 할로겐 원자 또는 알킬 그룹에 의해 임의로 치환된 티에닐 그룹이거나, 또는 니트로 그룹에 의해 일치환되거나 할로겐 원자, 알킬 그룹, 트리플루오로메틸 그룹 또는 알콕시 그룹에 의해 일치환 또는 이치환될 수 있는 페닐 그룹인데, 이때 각 치환기는 같거나 상이하고,
R2, R4및 R5는 같거나 상이하며 각각 수소 원자 또는 알킬 그룹이거나,
R2는 수소 원자 또는 알킬 그룹이고 R4와 R5는 함께 탄소-탄소 결합을 나타내며,
R3는 알킬 그룹에 의해 임의로 치환된 피리딜 그룹이고,
R6는 히드록시, 알콕시, 아미노, 알킬아미노 또는 디알킬아미노 그룹이고, A는 일반식
Figure kpo00002
의 그룹(여기서,
R7은 수소 원자 또는 알킬 그룹이고 R8은 수소 원자이거나,
R7과 R8이 함께 메틸렌 또는 에틸렌 그룹을 나타내고, X는 알킬-치환된 이미노 그룹 또는 산소 또는 황 원자이며, 이때 -CHR7- 그룹은 -NR2- 그룹에 연결된다)이며,
B는 탄소-탄소 결합이거나 하나 또는 두개의 알킬 그룹에 의해 임의로 치환된 직쇄 C1-4알킬렌 그룹이며, 여기서 언급된 모든 알킬 및 알콕시 잔기는 각각 탄소수 1 내지 3이다. 더욱이 이들 신규한 화합물은 트롬복산 길항물질(TRA : thromboxane antagonist) 및 트롬복산 합성 억제제(TSH : thromboxane synthesis inhibitor)이기도 하므로 트롬복산이 매개하는 여러가지 활성을 억제한다. 또한, 이들 화합물은 폐에 있어서의 PGE2의 생성과 인간의 혈소판에 있어서의 PGD2, PGE2및 PGF2α의 생성에 영향을 미친다.
따라서, 본 발명은 상기 일반식(I)의 신규 화합물, 이들의 유기 염기 또는 무기 염기와의 부가염, 특히 약제학적 용도인 경우에는 이들의 생리학적으로 허용되는 부가염, 이들 화합물을 함유하는 약제학적 조성물 및 이들 화합물의 제조 방법에 관한 것이다.
상기 일반식(I)에서의 그룹의 정의에 속하는 것들의 예로는, R1은 벤질, 2-페닐에틸, 3-페닐프로필, 2, 4, 6-트리메틸페닐, 2, 4, 6-트리에틸페닐, 2, 4, 6-트리-n-프로필페닐, 2, 3, 5, 6-테트라메틸페닐, 3, 4, 5, 6-테트라메틸페닐, 2, 4, 5, 6-테트라메틸페닐, 2, 3, 4, 5, 6,-펜타메틸페닐, 2-티에닐, 3-티에닐, 5-메틸-2-티에닐, 5-에틸-2-티에닐, 5-n-프로필-2-티에닐, 5-n-이소프로필-2-티에닐, 5-클로로-2-티에닐, 5-n-프로필-2-티에닐, 5-n-이소프로필-2-티에닐, 5-클로로-2-티에닐, 5-브로모-2-티에닐, 5-메틸-3-티에닐, 5-에틸-3-티에닐, 5-n-프로필-3-티에닐, 5-n-이소프로필-3-티에닐, 5-클로로-3-티에닐, 5-브로모-3-티에닐, 페닐, 2-메틸페닐, 3-메틸페닐, 4-메틸페닐, 2-에틸페닐, 3-에틸페닐, 4-에틸페닐, 4-이소프로필페닐, 2-트리플루오로메틸페닐, 3-트리플루오로메틸페닐, 4-트리플루오로메틸페닐, 2-메톡시페닐, 3-메톡시페닐, 4-메톡시페닐, 2-에톡시페닐, 3-에톡시페닐, 4-에톡시페닐, 4-n-프로폭시페닐, 4-이소프로폭시페닐, 2-플루오로페닐, 3-플루오로페닐, 4-플루오로페닐, 2-클로로페닐, 3-클로로페닐, 4-클로로페닐, 2-브로모페닐, 4-브로모페닐, 2-니트로페닐, 4-니트로페닐, 3, 4-디메틸페닐, 3, 4-디메톡시페닐, 2, 4-디플루오로페닐, 2, 4-디클로로페닐, 2, 5-디클로로페닐, 2, 4-디브로모페닐, 2, 4-디트리플루오로메틸페닐, 2-메톡시-5-클로로페닐 또는 2-메틸-5-클로로페닐 그룹일 수 있고,
R2, R4, R7및 R8은 각각 수소 원자, 메틸, 에틸, n-프로필 또는 이소프로필 그룹일 수 있으며,
R6은 히드록시, 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, 아미노, 메틸아미노, 에틸아미노, 이소프로필아미노, 디메틸아미노, 디에틸아미노, 디이소프로필아미노 또는 메틸-에틸아미노 그룹일 수 있고,
R3은 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜, 4-메틸-피리드-2-일, 2-메틸-피리드-3-일, 2-메틸-피리드-4-일 또는 6-이소프로필-피리드-2-일 그룹일 수 있으며,
X는 산소 또는 황 원자이거나, N-메틸이미노, N-에틸이미노 또는 N-이소프로필이미노 그룹일 수 있고,
B는 메틸렌, 에틸렌, n-프로필렌, n-부틸렌, α-메틸-에틸렌, α-메틸-n-프로필렌, α-에틸-n-프로필렌, α-n-프로필-n-프로필렌, α,α-디메틸-n-프로필렌, α,α-디에틸-n-프로필렌, β-메틸-n-프로필렌, γ-메틸-n-프로필렌, α-메틸-n-부틸렌 또는 α,α-디메틸-n-부틸렌 그룹(단, 알킬 치환기에 대한 위치 표시는 -CO- 그룹에 대한 위치를 나타낸다)인 것일 수 있다.
그러나, 바람직한 일반식(I)의 화합물은 R1이 벤질, 티에닐, 클로로티에닐, 디클로로페닐, 디메톡시페닐, 테트라메틸페닐 또는 펜타메틸페닐 그룹이거나, 불소 또는 염소 원자에 의해, 또는 니트로, 메틸 또는 트리플루오로메틸 그룹에 의해 임의로 치환된 페닐 그룹이며,
R2, R4및 R5가 각각 수소 원자 또는 메틸 그룹이거나, R2가 수소 원자 또는 메틸 그룹이며, R4및 R5가 함께 탄소-탄소 결합을 나타내며,
R3이 피리딜 그룹이고,
R6이 히드록시 또는 메톡시 그룹이며,
A는 일반식
Figure kpo00003
의 그룹(여기서, R7과 R8은 각각 수소 원자이거나 함께 메틸렌 그룹 또는 에틸렌 그룹이고, X는 황 원자 또는 N-메틸이미노 그룹이며, 이때 -CHR7- 그룹은 -NR2- 그룹에 결합된다)이고,
B가 탄소-탄소 결합이거나 직쇄 C2-4알킬렌 그룹인 화합물, 이의 거울상 이성체, R4와 R5가 함께 탄소-탄소 결합을 형성하는 이의 시스 이성체와 트란스 이성체, 및 이들 화합물의 부가염, 특히 약제학적 용도에 대해서는 R6가 히드록시 그룹인 유기 또는 무기 염기와의 생리학적으로 허용되는 부가염이다.
그러나, 특히 바람직한 일반식(I)의 화합물은 R1이 테트라메틸페닐 그룹 또는 펜타메틸페닐 그룹이거나, 4-위치가 메틸 또는 트리플루오로메틸 그룹 또는 불소, 염소 또는 브롬 원자에 의해 치환된 페닐 그룹이고,
R2, R4및 R5가 각각 수소 원자이거나, R2가 수소 원자이고 R4와 R5가 함께 탄소-탄소 결합을 나타내고,
R3이 3-피리딜 그룹이며,
A가 일반식
Figure kpo00004
의 그룹
(여기서, R7과 R8은 각각 수소 원자이거나 R7과 R8이 함께 메틸렌 그룹이다)이고,
R6은 히드록시 그룹인 화합물, 및 이에 거울상 이성체, R4와 R5가 함께 탄소-탄소 결합을 형성하는 경우 이의 시스 및 트란스 이성체, 및 생리학적으로 허용되는 유기 또는 무기 염기와의 부가염이다.
본 발명에 따라 신규 화합물들을 다음과 같은 방법으로 제조한다:
(a) 일반식 (Ⅱ)의 화합물을 일반식(Ⅲ)의 설폰산 유도체로 아실화한다.
Figure kpo00005
상기식에서,
R1내지 R5, A 및 B는 상기 정의된 바와 같고,
X는 할로겐 원자(예 : 염소 또는 브롬 원자) 또는 알콕시 그룹(예 : 메톡시 또는 에톡시) 등과 같은 친핵성 이탈기이다.
이 반응은 바람직하게는 메탄올, 에탄올, 물/메탄올, 디옥산, 테트라하이드로푸란(THF) 또는 클로로포름 등과 같은 용매 중에서 임의로 탄산 칼륨, 트리에틸아민 또는 피리딘 등과 같은 산 결합제의 존재하에(이들 중 트리에틸아민과 피리딘은 용매로도 사용할 수 있음) 0 내지 50℃, 바람직하게는 주변 온도에서 수행한다.
(b) R6가 히드록시 그룹인 일반식(I)의 화합물을 제조하기 위해, 일반식(Ⅳ)의 화합물로부터 보호기를 제거한다 :
Figure kpo00006
상기식에서,
R1내지 R5, A 및 B는 상기 정의된 바와 같고,
Z는 가수분해, 열분해, 또는 가수소분해에 의하여 제거가능한, 카복시 그룹 또는 카복시 그룹의 작용성 유도체에 대한 보호기이다.
가수분해성 그룹의 예로서는 비치환되거나 치환된 아미드, 에스테르, 티오에스테르, 오르토에스테르, 이미노에테르, 아미딘 또는 무수물 등과 같은 카복시 그룹의 작용성 유도체, 니트릴 그룹, 에테르 그룹(예: 메톡시, 에톡시, 3급-부톡시 또는 벤질옥시 등의 그룹) 또는 락톤이 있고, 열분해 제거가능한 그룹의 예로서는 3차 알코올과의 에스테르(예 : 3차-부틸에스테르)가 있으며, 가수소분해로 제거가능한 그룹의 예로서는 아르알킬 그룹(예 : 벤질 그룹)이 있다.
가수분해는 염산, 황산 인산 또는 트리클로로아세트산 등과 같은 산의 존재하에, 또는 수산화나트륨 또는 수산화칼륨 등과 같은 염기의 존재하에 물, 물/메탄올, 에탄올, 물/에탄올, 물/이소프로판올 또는 물/디옥산 등과 같은 적절한 용매중에서 -10 내지 120℃의 온도, 즉 주변 온도 및 반응 혼합물의 비점 사이의 온도에서 실시한다.
예를 들면, 일반식(Ⅳ)의 화합물이 니트릴 그룹 또는 아미노카보닐 그룹을 함유할 경우에는 100% 인산을 사용해서 100 내지 180℃의 온도, 바람직하게는 120 내지 160℃의 온도에서 이들 그룹을 카복시 그룹으로 전환시키거나, 또는 동시에 용매로서 통상적으로 사용되는 산(예 : 황산)의 존재하에 0 내지 50℃이 온도에서 아질산염(예 : 아질산 나트륨)으로 처리하여 이들 그룹을 카복시 그룹으로 전환시킬 수 있다.
예를 들면, 일반식(Ⅳ)의 화합물 중에 디에틸아미노카보닐 또는 피페리디노카보닐 그룹 등의 산 아미드 그룹이 존재할 경우에는 물, 물/메탄올, 에탄올, 물/에탄올, 물/이소프로판올 또는 물/디옥산 등과 같은 적당한 용매중에서 염산, 황산, 인산 또는 트리클로로아세트산 등과 같은 산의 존재하에 또는 수산화나트륨 또는 수산화칼륨 등과 같은 염기의 존재하에 -10 내지 120℃의 온도, 즉 주변 온도와 반응 혼합물의 비점 사이의 온도에서 이 그룹을 바람직하게 가수분해하여 카복시 그룹으로 전환시킨다.
예를 들면, 일반식(Ⅳ)의 화합물이 3급-부틸옥시카보닐 그룹을 함유할 경우에는 3급-부틸 그룹은 임의로 메틸렌 클로라이드, 클로로포름, 벤젠, 톨루엔, THF 또는 디옥산 등과 같은 불활성 용매중에서 바람직하게는 p-톨루엔설폰산, 황산, 인산 또는 폴리인산과 같은 촉매량의 산 존재하에 사용된 용매의 비점, 즉 40 내지 100℃의 온도에서 가열분해로 제거할 수도 있다.
예를 들면, 일반식(Ⅳ)의 화합물 중에 벤질옥시 또는 벤질옥시카보닐 그룹을 함유할 경우, 벤질 그룹은 팔라듐/활성탄과 같은 수소화 촉매의 존재하에 메탄올, 에탄올, 메탄올/물 에탄올/물, 빙초산, 에틸 아세티이트, 디옥산 또는 디메틸포름아미드 등과 같은 적절한 용매중에서 바람직하게는 0 내지 50℃의 온도, 즉 주변 온도에서 1 내지 5 바아(bar)의 수소압하에 가수소분해시켜 벤질 그룹을 제거할 수 있다. 가수소분해 도중 할로겐-함유 화합물이 동시에 탈할로겐화되며, 존재하는 이중 결합은 수소화될 수 있다.
(c) R4와 R5가 각각 수소 원자인 일반식(I)의 화합물을 제조하기 위해,
Figure kpo00007
(여기서,
R1내지 R3, R6, A 및 B는 상기 정의된 바와 같다)의 화합물을 수소화 반응시킨다:
수소화 반응은 메탄올, 에탄올, 디옥산, 에틸 아세테이트 또는 빙초산 등과 같은 적절한 용매중에서 촉매적으로 활성화된 수소, 예를 들어 수소와 함께 라니니켈, 팔라듐, 팔라듐/활성탄, 백금 또는 백금/활성탄 등과 같은 수소화 촉매의 존재하에 1 내지 5 바아의 수소압하에 수행하거나, 발생기 수소와 함께 철/염산, 아연/빙초산, 염화 주석(Ⅱ)/염산 또는 황산 철(Ⅱ)/황산의 존재하에 0 내지 50℃, 바람직하게는 주변 온도에서 수행한다. 그러나, 촉매적 수소화는 적절한 촉매의 존재하에 입체선택적으로 수행할 수도 있다.
R1그룹 중에 존재하는 모든 니트로 그룹은 동시에 환원될 수 있는 한편, R1그룹 중에 존재하는 염소나 브롬 원자는 수소 원자에 의해 대체될 수 있다.
(d) R4와 R5가 함께 탄소-탄소 결합을 나타내는 일반식(Ⅰ)의 화합물을 제조하기 위해, 일반식(VI)의 화합물과 일반식(Ⅶ)의 화합물을 반응시킨 다음, 임의로 탈수 반응시킨다:
Figure kpo00008
Figure kpo00009
상기식에서,
R1내지 R3, R6,A 및 B는 상기 정의된 바와 같고,
R5는 수소 원자 또는 C1-3알킬 그룹이며,
W은 트리페닐포스포늄 할라이드, 디알킬포스폰산 또는 마그네슘 할라이드 그룹이다.
이 반응은 바람직하게는 적절한 용매, 예를 들어 디에틸에테르, THF, 디옥산 또는 디메틸포름아미드(DMF) 중에서 -30 내지 100℃, 바람직하게는 -20 내지 25℃의 온도에서 실시한다.
그러나, 이 반응을 칼륨 3급-부톡사이드 또는 수소화나트륨 등과 같은 염기의 존재하에 일반식(Ⅵ)의 트리페닐포스포늄 할라이드와 반응시키는 것이 특히 유리하다.
일반식(Ⅵ)의 마그네슘 할라이드와의 반응도중, 주로 반응 혼합물중에 생성되는 카비놀의 경우, 하이드록시 그룹은 제거시키지 말아야 하며, 이는 염산, 황산, 인산 또는 트리클로로아세트산 등과 같은 산의 존재하에 또는 수산화나트륨 또는 수산화칼륨 등과 같은 염기의 존재하에 에탄올, 이소프로판올 또는 디옥산 등과 같은 적당한 용매중에서 0 내지 120℃, 예를 들어 주변 온도와 반응 혼합물의 비점 사이의 온도에서 제거해야 한다.
본 발명에 따라 R2가 수소 원자인 일반식(I)의 화합물이 수득되면 이를 알킬화하여 R2가 알킬 그룹인 상응하는 일반식(I)의 화합물로 전환시키거나, R6가 히드록시 그룹인 일반식(I)의 화합물이 수득되면 이를 에스테르화 또는 아미드화하여 R6가 알콕시, 아미노, 알킬아미노 또는 디알킬아미노인 상응하는 일반식(I)의 화합물로 전환시킬 수 있다.
후속 알킬화 반응은 메틸 요오다이드, 디메틸설페이트, 에틸 브로마이드, n-프로필 브로마이드 또는 이소프로필 브로마이드 등과 같은 알킬화제의 존재하에 임으로 탄산칼륨과 같은 산 결합제의 존재하에 메틸렌 클로라이드, THF, DMF, 또는 디메틸설폭사이드 등과 같은 용매중에서 0 내지 70℃, 바람직하게는 20 내지 50℃의 온도에서 실시하는 것이 바람직하다.
후속 에스테르화 반응 또는 아미드화 반응은 통상적으로 용매, 예를 들어 메탄올, 에탄올 또는 이소프로판올 등과 같은 과량의 알코올이나 암모니아, 메틸아민, n-프로필아민 또는 디메틸아민 등과 같은 과량의 아민중에서 티오닐 클로라이드 또는 염화수소 가스 등과 같은 산성 활성화제의 존재하에 0 내지 180℃, 바람직하게는 반응 혼합물의 비점에서 실시하는 것이 편리하다.
또한, 수득한 일반식(Ⅰ)의 화합물은 그의 거울상 이성체로 분할할 수도 있다. 따라서, 단지 한가지 광학활성 중심만을 가지는 수득한 일반식(Ⅰ)의 화합물을 공지된 방법[참조 : Allinger N.L. and Eliel E.L. in Topics in Stereochemistry, Vol. 6, Wiley Interscience, 1971], 예를 들면 광학 활성인 용매에서 재결정화하거나, 라세미체 화합물과의 염을 형성하는 광학활성 물질, 특히 염기와 반응시키고, 이렇게 수득한 염의 혼합물을 에를 들어 이들의 상이한 용해도에 따라 분리하여 부분입체이성체 염을 수득하고, 여기에 적당한 시약을 작용시켜 유리 대칭체를 분리함으로써 이들의 광학 대칭체로 분할할 수 있다. 보편적으로 사용되는 광학활성인 염기로는 α-페닐-에틸아민 또는 신코니딘의 D-형 및 L-형이 있다.
또한, 최소한 비대칭 탄소원자가 두개인 수득한 일반식(Ⅰ)의 화합물을 크로마토그래피 및/또는 분별 결정 등과 같은 공지된 방법에 따라 이들의 물리-화학적인 차이에 따라 분할하여 이들의 부분입체이성체를 얻는다. 이어서, 이와 같이 수득한 거울상 이성체 한쌍을 상기한 바와 같이 분할하여 이들의 광학 대칭체를 얻는다. 예를 들어 일반식(Ⅰ)의 화합물이 광학적으로 두개의 탄소원자를 함유할 경우 상응하는(RR', SS') 및 (RS', SR') 형태를 얻게 된다.
더욱이, R4및 R5가 함께 탄소-탄소 결합을 나타내는 수득한 일반식(Ⅰ)의 화합물은 실리카겔과 같은 담체에서 크로마토그래피하거나 결정화하는 종래의 방법에 의해 이들의 시스 및 트란스 이성체로 전화시킬 수 있다.
또한, 이와 같이 수득한 일반식(Ⅰ)의 신규한 화합물이 카복시 그룹을 함유할 경우에는 필요에 따라 유기 염기 또는 무기 염기를 가하여 이들의 부가염으로 전환시키고, 특히 약제학적 용도의 경우에는 생리학적으로 허용되는 부가염으로 전환시킨다. 이러한 염기의 예로서는 수산화나트륨, 수산화칼륨, 시클로헥실아민, 에탄올아민, 디에탄올아민 및 트리에탄올아민 등이 있다.
출발 물질로 사용된 일반식(Ⅱ) 내지 일반식(Ⅶ)의 화합물은 문헌에 공지된 방법으로 제조할 수 있거나, 이들 자체가 이미 문헌에 공지되어 있다.
출발 물질로 사용된 일반식(Ⅱ)의 화합물은 상응하는 N-아실아미노 화합물로 부터 프리델-크라프트(Friedel-Craft) 반응에 따라 아실화한 후 탈아실화 및 임의로 후속 환원, 가수분해 및/또는 에스테르화하거나 상응하는 마그네슘 또는 리튬화합물을 상응하게 치환된 피리딘 화합물(예 : 3-시아노-피리딘, 피리딘-3-알데히드 또는 피리딘-3-카복실산 유도체)과 반응시킨 다음 임의로 산화시켜 수득한다.
출발 물질로 사용된 일반식(Ⅳ), (Ⅴ) 및 (Ⅵ)의 화합물은 상응하는 아미노 화합물과 상응하는 설포닐할라이드를 반응시켜 제조한다.
출발 물질로 사용된 일반식(Ⅶ)의 화합물은 상응하는 할로카복실산을 트리페닐포스핀 또는 트리알킬포스폰산 에스테르와 반응시켜 수득한다.
이미 상기한 바와 같이, 신규한 화합물 및 이의 생리학적으로 허용되는 유기 염기 또는 무기 염기와의 부가염은 유용한 약제학적 특성, 특히 혈액 혈소판 응집에 대하여 항혈전 효과 및 억제 효과를 가지고 있다. 또한, 이들은 트롬복산 길항 물질 및 트롬복산 합성 억제제이기도 한 반면, 동시에 일반식(Ⅰ)의 화합물이 이러한 활성을 가지고 있음은 주목할 만하다. 또한, 이들은 폐에 있어서 PGE2생성과 인간의 혈소판에 있어서 PGD2, PGE2및 PGE2α생성에 영향을 미치기도 한다.
신규한 화합물의 예는 하기와 같다 :
A=6-(2-(4-톨루엔설포닐아미노)인단-5-일)-6-(3-피리딜)헥스-5-에노산, B=6-(4-(2-(4-클로로벤젠설포닐아미노)에틸)페닐)-6-(3-피리딜)헥스-5-에노산, C=6-(2-(4-클로로벤젠설폰아미노)인단-5-일)-6-(3-피리딜)헥사노산, D=6-(4-(2-(4-클로로벤젠설포닐아미노)에틸)페닐)-6-(3-피리딜)헥사노산, 및 E=6-(4-(2-(4-트리플루오로메틸벤젠설포닐아미노)에틸)페닐)-6-(3-피리딜)헥스-5-에노산.
이들 화합물을 생물학적 특성에 관하여 하기와 같이 시험을 한다.
1. 항혈전 활성
[방법]
건강한 지원자로부터 취한 혈소판-풍부한 혈장 중에서의 혈소판 응집을 공지된 방법[참조 : Born and Cross method, J. Physiol. 170:397 (1964)]을 이용하여 측정한다. 응집을 억제하기 위해 혈액을 3.14% 시트르산 나트륨과 1:10의 용적비로 혼합한다.
[콜라겐-유도성 응집]
혈소판 현탁액의 흡광도의 감소 현상을 응집 유발 물질을 첨가한 후 광도계로 측정하여 기록한다. 밀도 곡선의 기울기 각도로부터 응집 속도를 구한다. 최대 광 투과율이 나타나는 곡선위의 점을 이용하여 흡광도를 계산한다.
콜라겐의 사용량은 가능한 한 작아야 하나 비가역반응 곡선이 충분히 나타날 수 있도록 사용한다. 공지된 시판품인 표준 콜라겐(Hormonchemie of Munich 제품)을 사용한다. 콜라겐을 첨가하기 전에 혈장을 이 물질과 함께 37℃에서 10분간 항온처리한다.
측정된 값으로부터 EC50을 그래프법에 따라 구하는데, 이 값은 흡광도가 50% 변화할 때의 응집 억제를 나타내는 것이다.
하기 표에 그 결과를 기재하고 있다.
Figure kpo00010
2. 트롬복산-길항 작용
사람 정맥 혈액에 13mM Na시트레이트를 가해 응집-방지처리하고, 이것을 170xg에서 10분간 원심분리한다. 상등액인 혈소판-풍부한 혈장을 세파로스(Sepharose) 2B 칼럼을 통과시켜 혈장 단백질을 제거한다. 수득한 혈소판 현탁액 분취량을 시험 물질인 리간드( H로 표지됨) 및 마커( C로 표지됨)과 함께 주변 온도에서 60분간 항온처리한 다음 10,000xg에서 20초 동안 원심분리한다. 상등액을 제거하고, 펠릿(pellet)을 NaOH 중에 용해시킨다. 상등액에 있어서 H 활성은 유리 리간드에 상응하며, C는 마커의 농도를 나타낸다. 펠릿 중의 H는 결합된 리간드에 상응한 반면, C는 세포외 공간(extracellular space)에 있느 리간드 보정을 위해 사용한다. 이 방법을 반복한 후 시험 물질의 상이한 농도에 대한 결합 값으로 부터 대체 곡선을 구하고 IC을 측정한다 :
Figure kpo00011
3. 트롬복산 합성효소에 미치는 억제 효과의 측정
사람 정맥 혈액에 13mM Na시트레이트를 가하여 응집-방지처리하고, 170xg 에서 10분간 원심분리한다. 상등액인 혈소판-풍부한 혈장을 세파로스 2B 칼럼을 통과시켜 혈장 단백질을 제거한다. 수득한 혈소판 현탁액의 일부를 취해 시험물질 또는 대조물질인 용매와 함께 주변 온도에서 10분간 항온처리하고, C로 표지된 아라키돈산을 첨가한 후 다시 10분간 항온처리한다. 이후 시트르산 50μ1을 가하여 항온처리를 중지시키고, 에틸 아세테이트 500μ1로 3회 추출하며, 추출물을 모아 질소하에 증류제거한다. 잔사를 에틸 아세테이트 중에 취하고, TLC 필름위에 옮겨 클로로포름:메탄올:빙초산:물(90:8:1:0.8, v/v/v/v)을 사용하여 분리한다. 건조시킨 TLC 필름을 3일간 X-선 필름위에 얹어두어 자기방사선그래프를 현상시키고, 이를 사용하여 필름위에 활성 영역을 표시한다. 절단한 다음 섬광 게수기로 활성을 측정하고, TXB2 생성 억제 정도를 계산한다. 선형 내삽법(linear interpolation)으로 IC을 구한다 :
Figure kpo00012
4. U-46619에 의해 유발된 기관지 경련억제
에틸 우레탄으로 마취시키고 압력 제한 조건하에 인공적으로 통풍시켜 처리한 기니아 피그(guinea pig)에게 모의 트롬복산인 U-46619(=[1R-[1α, 4α, 5β(Z), 6α(1E, 3S )]]-7-[6-(3-히드록시-1-옥테닐)-2-옥사비시클로[2.2.1]-헵트-5-일]-5-헵테노산]을 반복하여 정맥내 주사한다. 발현된 기관지 경련을 공지된 방법[참조 : Konzett H. and Rossler R., Arch, exp. Pathol. u. Pharmakol. 195:71-74(1940)]을 변형시킨 방법에 따라 혈량계측법으로 기록한다. 선택된 U-46619의 투여량(2.5 내지 25μg/kg 정맥내 주사)에 따라 일호흡량(tidal volume)이 60% 이상 감소한다. 모의 트롬복산을 투여하기 10분전 시험물질의 투여량을 증가시키면서 반복해서 정맥내 주사한다. 일호흡량의 감소 억제율(%)을 시험물질 투여전후의 U-46619의 활성과 비교해서 측정한다. 하기 표에는 그래프 외삽법(graphical extrapolation)으로 측정한 ED실측치를 기재하고 있다:
Figure kpo00013
5. 내독소(endotoxin)의 치사효과 억제
수컷 랫트(Sprague-Dawley rat)에 내독소(E. coli 0111 : B4로부터 수득한 지질다당) 0.1m/kg의 정맥내 주사 1주일 경과후 조사를 실시한다. 이 조사에 있어서, 이. 콜라이의 잠재적인 치사량(40mg/kg)을 정맥내 주사한 다음 7일간 관찰한 치사율의 결과를 기록한다.
시험 동물에게 내독소를 2차 주사하기 1시간전 및 주사후 4시간, 8시간, 24시간 및 48시간 후 0.5% 전충제(tylose)중의 현탁액으로서 시험물질 B를 경구 투여한다.
하기 표에는 실측치를 기재하고 있다:
Figure kpo00014
6. 아라키돈산에 의해 유발된 기관지경련 억제
에틸 우레탄으로 마취시키고 압력 제한 조건하에 인공적으로 통풍시켜 처리한 기니아 피그에게 아라키돈산(트롬복산 전구체)을 정맥내 주사하고, 그 결과 나타나는 기관지 경련을 Konzett 및 Rossler의 방법을 변형시킨 방법에 따라 기록한다. 아라키돈산의 투여량(0.5 내지 2.0mg/kg)을 선택하여 일호흡량이 60% 감소되게 한다. 아라키돈산을 투여하기 10분전에 시험물질 B의 투여량을 증가시키면서 주사한다. 일호흡량의 감소 억제율(%)을 아라키돈산을 투여한 후의 최대 감소치와 시험물질로 예비처리한 후의 상응하는 값을 비교하여 측정한다. 그래프 외삽법으로 구한 시험물질 B 의 ED값은 8.1μg/kg이다.
7. 항원에 의해 유발된 과민증(anaphylaxis)의 억제
수산화알루미늄 보조제상에 흡착시킨 난알부민 40mg/kg을 수컷 기니아 피그에게 복강내 투여하여 난알부민에 대해 감작화시킨다. 약 6주 경과후, 메피라민 염산염 0.1mg/kg을 피하 주사하여 과민증 반응의 히스타민 성분을 감소시켰는데, 기니아 피그에 있어서 극히 현저하게 나타났다. 30분후 동물을 3% 난알부민을 함유한 분무화 0.9% 생리식염수 용액에 90초간 노출시킨다. 흡입을 시작한지 10분후 동물의 목을 타격하여 죽이고, 폐를 신속히 제거한다. 이의 체적, 소위 이완체적을 측정한다. 과민증 또는 기관지 수축의 결과는 이완체적 증가와 관련이 있다.[참조 : Drazen I.M. and Austen K.F. in J. Appl. Physiol. 39, 916-191 (1975)].
하기 표에는 실측치를 기재하고 있다 :
Figure kpo00015
난알부민에 노출된 미감작(unsensitized)동물 또는 대조용 에어로졸(생리식염수 용액)에 노출된 감작 동물은 모든 경우에 있어서 이완체적이 1.5ml 이하이다.
8. 분리된 폐에 있어서 트롬복산 및 PGE의 생성에 미치는 영향
기니아 피그의 목을 타격하여 죽이고, 폐를 신속히 세어내어 폐동맥 속을 타이로우드액(tyrode solution)으로 세척한다. 폐에 동일한 용액(0.5㎖/분)을 관류시키고 부압(negative presuure)하에 통풍처리(빈도수 : 1분당 호흡 52회, 최대압 -20㎝ HO)한다. 용액에 브래디키닌(0.2μM)의 0.1㎖ 대형환제 두개를 주입하여 시험물질 1μM을 계속하여 관류시킨다. 대조용 폐에는 시험물질을 가하지 않고서 관류시킨다. 관류물을 브래디키닌을 투여하기 전에 2분간 및 투여후 10분간 수거한다. 시료를 주변 온도에서 20분간 정치(트롬복산 A가 B로 전환)하고, 이어서 -20℃에서 동결시킨다.
방사성면역검정법으로 트롬복산 B및 PGE의 농도를 측정한 하기 결과는 폐관류물중의 1μM 물질 B가 트롬복산 생성을 억제하는 한편 PGE의 생성을 촉진한다는 것을 보여준다.
Figure kpo00016
9. 급성 독성
시험물질의 급성 독성을 단 1회 용량을 경구 투여한후 마우스 10마리를 기준 그룹으로 하여 측정한다(관찰기간 : 14일) :
Figure kpo00017
이들의 약리학적 특성의 관점에서, 신규 화합물과 이들의 생리학적으로 허용되는 부가염은 관상경색, 대뇌경색, 소위 일과성 허혈성발작, 일과성 흑내장등과 같은 혈전성 색전증의 치료 및 예방과 동맥경화증과 혼합감염의 예방 및 국소성빈혈, 천식 및 알레르기의 치료에 적당하다.
이들 신규 화합물과 이들의 생리학적으로 허용되는 부가염은 예를 들어 폐고혈압에 있어서 모세혈관의 트롬복산에 의한 수축 또는 PGE에 의한 팽창이 개입되는 여러가지 질환 치료에도 사용된다. 또한 이들을 사용하여 이식거부의 정도를 감소시키고, 시클로스포린과 같은 물질의 신장 독성을 감소시켜 신장 질환을 치료하고, 특히 고혈압과 관련된 신장의 변화를 치료하거나 예방하고 전신성 낭창 또는 요도 장애, 패혈증, 창상 또는 화상과 관련된 충격 상태를 치료 또는 예방할 수 있다.
이러한 효과를 달성하는데 필요한 투여량은 1일 2회 내지 4회, 0.3 내지 4㎎/체중㎏, 바람직하게는 0.3 내지 2㎎/체중㎏이다. 이러한 목적으로 임의로 기타 활성물질과 배합하여 본 발명의 일반식(Ⅰ)의 화합물을 정제, 피복 정제, 캅셀제, 산제, 현탁제 또는 좌제 등으로 제조할 수 있는데, 이 경우에 있어서 하나 이상의 종래의 불활성 담체 및/또는 희석제, 예를 들어 옥수수전분, 락토오스, 글루코오스, 미세결정질 셀룰로오스, 마그네슘 스테아레이트, 폴리비닐피롤리돈, 시트르산, 타르타르산, 물, 물/에탄올, 물/글리세롤, 물/소르비톨, 물/폴리에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, 세틸 스테아릴 알코올, 카복시메틸셀룰로오스 또는 지방물질(예 : 경질 지방 또는 이들의 혼합물) 등을 사용할 수 있다.
또한, 본 발명은 본 발명에 의해 제조된 일반식(Ⅰ)의 화합물과 PDE 억제제 또는 용해제를 함께 함유한 약제학적 조성물에 관한 것이다.
PDE 억제제의 예는
2, 6-비스(디에탄올아미노)-4, 8-디피페리디노-피리미도-[5, 4-d]피리미딘(디피리다몰),
2, 6-비스(디에탄올아미노)-4-피페리디노-피리미도-[5, 4-d]피리미딘(모피다몰),
2-(4-메톡시-페닐)-5(6)-(5-메틸-3-옥소-4, 5-디히드로-2H-6-피리다지닐)-벤즈이미다졸(피모벤단),
2-(4-히드록시-페닐)-5(6)-(5-메틸-3-옥소-4,5-디히드로-2H-6-피리다지닐)-벤즈이미다졸,
1-(1-옥시도-티오모르폴리노)-3-피페라지노-5-메틸-이소퀴놀린,
6-[4-(3,4-디클로로페닐설피닐)-부톡시]-3,4-디히드로-2-히드록시-퀴놀린, 및
6-[4-(2-피리딜설포닐)-부톡시]-2-히드록시-퀴놀린이고, 일일 경구 투여량은 디피리다몰의 경우 2.5 내지 7.5㎎/㎏, 바람직하게는 5㎎/㎏,
모피다몰의 경우 15 내지 25㎎/㎏, 바람직하게는 20㎎/㎏,
2-(4-메톡시-페닐)-5(6)-(5-메틸-3-옥소-4,5-디히드로-2H-6-피리다지닐)-벤즈이미다졸의 경우 0.05 내지 0.15㎎/㎏, 바람직하게는 0.08 내지 0.10㎎/㎏,
2-(4-히드록시-페닐)-5(6)-(5-메틸-3-옥소-4,5-디히드로-2H-6-피리다지닐)-벤즈이미다졸의 경우 0.05 내지 0.15㎎/㎏, 바람직하게는 0.08 내지 0.10㎎/㎏,
1-(1-옥시도-티오모르폴리노)-3-피페라지노-5-메틸-이소퀴놀린의 경우 0.20 내지 2.00㎎/㎏, 바람직하게는 0.40 내지 1.00㎎/㎏,
6-[4-(3,4-디클로로페닐설피닐)-부톡시]-3,4-디히드로-2-히드록시-퀴놀린의 경우 0.10 내지 1.00㎎/㎏, 바람직하게는 0.20 내지 0.50㎎/㎏,
6-[4-(2-피리딜설포닐)-부톡시]-2-히드록시-퀴놀린의 경우 0.10 내지 1.00㎎/㎏, 바람직하게는 0.20 내지 0.50㎎/㎏인 반면,
적당한 용해제는 t-PA, rt-PA, 스트렙토키나아제, 에미나아제 또는 유로키나아제 등과 같은 플라스미노겐 활성화제인데, 이러한 용해제를 비경구 투여, 바람직하게는 정맥내 투여, 즉 환자 1인당 t-PA 또는 rt-PA를 15 내지 100㎎의 양으로, 유로키나아제를 250,000 내지 3,000,000 단위의 양으로, 에미나아제를 환자 1인당 약 30㎎의 양으로, 그리고 스트렙토키나아제를 5x10 내지 3x10 IU의 양으로 5분 내지 24시간 이내에 투여한다.
약제학적으로 사용하기 위해, 1 내지 500㎎, 하지만 바람직하게는 2 내지 75㎎의 PDE 억제제와 본 발명에서 제조된 일반식(Ⅰ)의 화합물 10 내지 300㎎, 바람직하게는 10 내지 200㎎ 뿐만 아니라 이의 생리학적으로 허용되는 부가염 및 종래의 하나 이상의 불활성 담체 및/또는 희석제, 예를 들어 옥수수전분, 락토오스, 글루코오스, 미세결정질 셀룰로오스, 마그네슘 스테아레이트, 폴리비닐피롤리돈, 시트르산, 타르타르산, 물, 물/에탄올, 물/글리세롤, 물/소르비톨, 물/폴리에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, 세틸 스테아릴 알코올, 카복시메틸 셀룰로스 또는 지방물질(예 : 경질 지방 또는 이들의 혼합물) 등을 함유한 신규한 배합물을 조제하여 플레인 또는 피복정제, 캅셀제, 산제, 현탁제 또는 좌제와 같은 통상의 생약 형태로 제형화할 수 있다. 목적하는 결과를 성취하기 위해 이 제제를 성인에게 일일 2 내지 4회 투여하지만, 일일 3 내지 4회가 바람직하다.
또한, 약제학적으로 사용하기 위해 상기 용해제의 용량에 본 발명에서 제조된 일반식(Ⅰ)의 화합물 10 내지 300㎎, 바람직하게는 10 내지 200㎎ 및 이의 생리학적으로 허용되는 부가염을 함유하는 신규한 배합물을 앰풀이나 침제와 같은 통상의 비경구 제제, 바람직하게는 통상의 정맥용 제제에 혼입하여 5분 내지 24시간 이내에 투여할 수 있다.
물론, 상기 배합물중의 각각의 활성물질을 필요에 따라 투여할 수도 있다.
본 발명을 실시예에 따라 설명한다.
[실시예1]
6-(4-(2-(4-클로로벤젠설포닐아미노)에틸)페닐)-6-(3-피리딜)헥스-5-에노산a) 2-(p-클로로벤젠설포닐아미노)에틸-벤젠
에틸렌 클로라이드 150㎖ 및 물 150㎖의 혼합물에 2-페닐에틸아민 30.3g, 수산화나트륨 12g 및 테트라부틸암모늄 브로마이드 0.5g을 가한다. 교반하면서 이 혼합물에 4-클로로벤젠설폰산 클로라이드 65.5g 을 한번에 가한다. 30분후 유기상을 분리하고, 증발시켜 수득한 잔사를 톨루엔에서 재결정한다.
Figure kpo00018
b) 4-(2-(4-클로로벤젠설포닐아미노)에틸)페닐-3-피리딜 케톤
온도가 70℃를 넘지 않도록 하면서 알루미늄 트리클로라이드 100g을 디메틸포름아미드 25.5㎖와 서서히 혼합한다. 이 혼합물에 니코틴산 클로라이드 염산염 35.6g과 2-(4-클로로벤젠설포닐아미노)에틸 벤젠 49g을 가하고, 2시간 동안 100℃로 가열한다. 이 반응 혼합물을 얼음에 붓고, 중화시킨 후 에틸렌 클로라이드로 추출한다. 유기상을 증발시키고, 잔사를 에틸렌 클로라이드/에탄올(40 : 1)을 사용해서 실리카겔 칼럼에서 크로마토그래피한다.
Figure kpo00019
C20H17ClN2O3S(400.91)에 대한 원소분석
Figure kpo00020
c) 6-(4-(2-(4-클로로벤젠설포닐아미노)에틸)페닐)-6-(3-피리딜)헥스-5-에노산
THF 100㎖ 중의 4-카복시부틸트리페닐포스포늄 브로마이드 6.7g 및 칼륨 3급-부톡사이드 4.5g의 현탁액에 4-(2-(4-클로로벤젠설포닐아미노)에틸)페닐-3-피리딜 케톤 4.0g을 0℃에서 가하고 이 혼합물을 2시간 동안 교반한다. 이 반응 혼합물을 빙수로 분해시키고 톨루엔으로 세척한다. 수성상을 산성화하고 에틸렌 클로라이드로 추출한다. 유기 추출물을 증발시켜 농축하고, 잔사를 에틸렌 클로라이드/에탄올(20 : 1)을 사용해서 실리카겔 칼럼에서 크로마토그래피한다. 생성물을 함유하는 분획을 증발시키고, 잔사를 에틸 아세테이트 중에 용해시킨 다음 시클로헥실아민 2㎖을 가하여 시클로헥실암모늄염을 침전시킨다.
Figure kpo00021
C25H25ClN2O4Sx1/2 시클로헥실아민(534.61)에 대한 원소분석
Figure kpo00022
[실시예2]
6-(1-(4-(2-(4-클로로벤젠설포닐아미노)에틸)나프틸))-6-(3-피리딜)헥스-5-에노산
a) 1-(2-(p-클로로벤젠설포닐아미노)에틸)나프탈렌
실시예 1a)와 유사한 방법으로 1-(2-아미노에틸)나프탈렌 및 4-클로로벤젠설폰산 클로라이드로부터 제조한다. 조 생성물을 에틸렌 클로라이드/시클로헥산(2 : 1)을 사용하여 실리카겔에서 컬럼 크로마토그래피로 정제한다.
Figure kpo00023
C18H16ClNO2S(345.87)에 대한 원소분석
Figure kpo00024
b) 4-(2-(4-클로로벤젠설포닐아미노)에틸)나프틸-3-피리딜 케톤
실시예 1b)와 유사한 방법으로 니코틴산 클로라이드 염산염 및 1-(2-(p-클로로벤젠설포닐아미노)에틸)나프탈렌으로부터 제조한다. 조 생성물을 에틸렌 클로라이드/에틸 아세테이트(5 : 1)를 사용하여 실리카겔에서 칼럼 크로마토그래피로 정제한다.
Figure kpo00025
수지, Rf값 : 0.41(실리카겔 : 에틸렌 클로라이드/에틸 아세테이트 = 3 : 1)
C24H19ClN2O3S(450.96)에 대한 원소분석
Figure kpo00026
c) 6-(1-(4-(2-(4-클로로벤젠설포닐아미노)에틸)나프틸))-6-(3-피리딜)헥스-5-에노산
실시예 1c)와 유사한 방법으로 4-(2-(4-클로로벤젠설포닐아미노)에틸)나프틸-3-피리딜 케톤 및 4-카복시부틸-트리페닐포스포늄 브로마이드로부터 제조하지만, 시클로헥실아민을 사용하여 염이 침전되지 않는다.
수율 : 이론치의 43%,
수지, Rf값 : 0.52 (실리카겔 : 에틸렌 클로라이드/에틸 아세테이트 = 4 : 1).
C29H27ClN2O4S(535.09)에 대한 원소분석
Figure kpo00027
[실시예 3]
6-(5-(2-(4-플루오로벤젠설포닐아미노)에틸)-N-메틸피롤-2-일)-6-(3-피리딜)헥스-5-에노산
a) 5-(2-(4-플루오로벤젠설포닐아미노)에틸)-N-메틸-피롤-2-일-3-피리딜 케톤
톨루엔 100㎖ 및 디메틸포름아미드 50㎖ 중의 2-(2-(4-플루오로벤젠설포닐아미노)-에틸)-N-메틸-피롤 14.1g의 용액을 한번에 첨가된 니코틴산 클로라이드 염산염 9.8g과 배합한다. 혼합물을 2시간 동안 환류시키고, 얼음위에 부어 중화시킨 다음 에틸렌 클로라이드로 추출한다. 조 생성물을 에틸렌 클로라이드/에탄올(20 : 1)을 사용하여 실리카겔 칼럼에서 크로마토그래피한다.
Figure kpo00028
C19H18FN3O3S(387.44)에 대한 원소분석
Figure kpo00029
b) 6-(5-(2-(4-플루오로벤젠설포닐아미노)에틸)-N-메틸-피롤-2-일)-6-(3-피리딜)헥스-5-에노산
실시예 1c와 유사한 방법으로 5-(2-(4-플루오로벤젠설포닐아미노)에틸)-N-메틸-피롤-2-일-3-피리딜 케톤 및 4-카복시부틸트리페닐포스포늄 브로마이드로부터 제조하지만, 조 생성물을 물/이소프로판올에서 재결정하여 정제한다.
Figure kpo00030
C24H26FN3O4S(471.56)에 대한 원소분석
Figure kpo00031
[실시예 4]
6-(5-(2-(4-클로로벤젠설포닐아미노)에틸)티오펜-2-일)-6-(3-피리딜)헥스-5-에노산
a) 2-(2-(p-클로로벤젠설포닐아미노)에틸)티오펜
실시예 1a)와 유사한 방법으로 2-(2-아미노에틸)-티오펜 및 4-클로로벤젠설폰산 클로라이드로부터 제조한다.
Figure kpo00032
C12H12CINO2S2(301.83)에 대한 원소분석
Figure kpo00033
b) 5-(2-(4-클로로벤젠설포닐아미노)에틸)티오펜-2-일-3-피리딜 케톤
에틸렌 클로라이드 50㎖ 중의 2-(2-(4-클로로벤젠설포닐아미노)에틸)-티오펜 15g의 용액을 에틸렌 클로라이드 150㎖ 중의 알루미늄 트리클로라이드 및 니코틴산 클로라이드 염산염 20g의 현탁액에 적가한다. 반응 혼합물을 1 1/2시간 동안 50℃로 가열한 다음 얼음에 붓고, 침전물을 흡인여과하여 메탄올로 부터 재결정한다.
Figure kpo00034
C18H15CIN2O3S x 1/2HCl(433.06)에 대한 원소분석
Figure kpo00035
c) 6-(5-(2-(4-클로로벤젠설포닐아미노)에틸)-티오펜-2-일)-6-(3-피리딜)헥스-5-에노산
실시예 1c와 유사한 방법으로 5-(2-(4-클로로벤젠설포닐아미노)에틸)티오펜-2-일-3-피리딜 케톤 및 4-카복시부틸트리페닐포스포늄 브로마이드로부터 제조한다. 칼럼 크로마토그래피한 후 생성물을 에틸 아세티이트에서 재결정한다.
Figure kpo00036
C23H23CI N2O4S(491.04)에 대한 원소분석
Figure kpo00037
[실시예 5 ]
6-(2-(4-클로로벤젠설포닐아미노)테트랄린-6-및 7-일)-6-(3-피리딜)헥스-5-에노산
a) 2-아세틸아미노테트랄린-6-및 7-일-3-피리딜 케톤
실시예 1b)와 유사한 방법으로 2-아세틸아미노테트랄린 및 니코틴산 클로라이드로부터 제조한다.
Figure kpo00038
C18H18N2O2(294.40)에 대한 원소분석
Figure kpo00039
b) 2-(4-클로로벤젠설포닐아미노)테트랄린-6-및 7-일-3-피리딜 케톤
2-아세틸아미노테트랄린-6- 및 7-일-3-피리딜 케톤의 혼합물을 농염산 150㎖ 중에서 20시간 동안 환류시킨다. 용매를 제거한 후 잔사를 실시예 1a)의 방법에 따라 4-클로로벤젠설폰산 클로라이드로 처리한다.
Figure kpo00040
C22H19ClO3S(426.94)에 대한 원소분석
Figure kpo00041
c) 6-(2-(4-클로로벤젠설포닐아미노)테트랄린-6- 및 7-일)-6(3-피리딜)헥스-5-에노산
실시예 1c)와 유사한 방법으로 2-(4-클로로벤젠설포닐아미노)테트랄린-6- 및 7-일-3-피리딜 케톤과 4-카복시부틸트리페닐-포스포늄 브로마이드의 혼합물로부터 제조하지만, 시클로헥실아민을 사용하여 염을 침전시키지는 않는다.
Figure kpo00042
C27H27ClN2O4S(511.07)에 대한 원소분석
Figure kpo00043
[실시예 6]
6-(5-(2-(4-플루오로벤젠설포닐아미노)에틸)-N-메틸-피롤-2-일)-6-(3-피리딜)헥사노산
메탄올 50㎖ 중의 6-(5-(2-(4-플루오로벤젠설포닐아미노)에틸-N-메틸-피롤-2-일)-6-(3-피리딜)헥스-5-에노산 2.36g, 수산화나트륨 0.4g 및 10% 팔라듐/활성탄 1g의 혼합물을 5바아의 수소압하에서 수소화시킨다. 이어서 촉매를 여과로 제거하고, 여액을 증발시켜 잔사를 물로 희석한 후 산성화하여 에틸렌 클로라이드로 추출한다. 유기 추출물을 증발시키고, 잔사를 에틸 아세테이트에서 재결정한다.
Figure kpo00044
[실시예 7]
6-(2-(4-톨루엔설포닐아미노)인단-5-일)-6-(3-피리딜)헥스-5-에노산
a) 2-아세틸아미노인단-5-일-3-피리딜 케톤
70℃에서 니코틴산 클로라이드 염산염 42.7g을 알루미늄 클로라이드 150g 및 DMF 31㎖에 한번에 가한다. 2-아세틸아미노인단 35g을 이 혼합물에 한번에 가한다. 혼합물을 다시 80℃에서 가열한 후 2시간 후에 냉각시켜 얼음 200g 및 농염산 100㎖에 붓는다. 산성 용액을 수산화나트륨 용액으로 주의 해서 중화한 다음 클로로포름 250㎖로 4회 추출한다. 유기상을 수거하고, 황산나트륨으로 건조시켜 회전-증발로 농축시킨다.
Figure kpo00045
C17H16N2O2(280.32)에 대한 원소분석
Figure kpo00046
b) 2-아미노인단-5-일-3-피리딜 케톤
2-아세틸아미노-인단-5-일-3-피리딜 케톤 51g을 반농축시킨 염산 250㎖와 함께 16시간 동안 환류시킨다. 이 용액을 농축시키고, 15N 수산화나트륨 용액을 사용하여 pH 12로 조절한다. 생성된 침전물을 물로 세척하고 이소프로판올 100㎖에서 재결정한다.
Figure kpo00047
C15H14N2O(238.29)에 대한 원소분석
Figure kpo00048
c) 2-(4-톨루엔설포닐아미노)인단-5-일-3-피리딜 케톤
2-아미노인단-5-일-3-피리딜 케톤 21g을 메틸렌 클로라이드 250㎖ 중의 p-톨루엔설폰산 클로라이드 18.9g과 함께 용해시킨다. 이어서 트리에틸아민 9.2g을 적가한다. 4시간 후 이 현탁액을 회전 증발시켜 건조시킨다. 잔사를 물에 현탁시키고, 수산화나트륨 용액으로 알칼리화시켜 흡인여과한다.
Figure kpo00049
C22H20N2O3S(392.47)에 대한 원소분석
Figure kpo00050
d) 6-(2-(4-톨루엔설포닐아미노)인단-5-일)-6-(3-피리딜)헥스-5-에노산
THF 100㎖ 중의 4-카복시부틸-트리페닐포스포늄 브로마이드 8g 및 칼륨 3급-부톡사이드 5.6g의 현탁액에 2-(4-톨루엔설포닐아미노)인단-5-일-3-피리딜 케톤 5g을 질소대기하에 가한다. 이 현탁액을 0℃에서 다시 2시간 교반한 다음 물에 가하고 톨루엔으로 세척한다. 이어서 수성상을 3N 포름산으로 산성화하고, 생성된 침전물을 메티렌 클로라이드중에 취한다. 유기상을 황산마그네슘으로 건조시키고, 회전 증발시킨다. 수득한 오일을 용출제로 에틸 아세테이트를 사용하여 실리카겔 칼럼에서 크로마토그래피한다.
Figure kpo00051
C27H28N2O4S(476.59)에 대한 원소분석
Figure kpo00052
[실시예 8]
메틸 6-(2-(4-브로모벤젠설포닐아미노)인단-5-일)-6-(3-피리딜)헥스-5-에노에니트
a) 6-(2-아세틸아미노-인단-5-일)-6-(3-피리딜)헥스-5-엔 카복실산
4-카복실부틸트리페닐포스포늄 브로마이드 11.1g 및 칼륨 3급-부톡사이드 8.0g을 무수 THF 100㎖ 중에 가하고, 질소 대기하에 10℃에서 교반한다. 이어서 2-아세틸아미노인단-5-일-3-피리딜 케톤 5.6g을 한번에 가하고, 주변온도에서 2시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 빙수에 붓고 톨루엔으로 세척한다. 수성상을 3N 염산을 사용해서 pH 5로 조절한다. 생성된 침전물을 메틸렌 클로라이드중에 취하고, 물로 세척하여 황산나트륨으로 건조시킨 후 회전 증발시킨다. 생성 혼합물을 에틸 아세테이트 : 에탄올 : 빙초산 (94 : 5 : 1)을 용출제로 사용하여 실리카겔에서 크로마토그래피한다.
Figure kpo00053
b) 메틸 6-(2-아미노인단-5-일)-6-(3-피리딜)헥스-5-에노에이트
6-(2-아세틸아미노인단-5-일)-6-(3-피리딜)헥스-5-에노산3.1g을 1/2 농염산 20㎖와 함께 15시간 동안 환류시킨 다음 회전 증발시킨다. 잔사를 무수 염화수소로 포화시킨 메탄올 50㎖에 가한다. 주변 온도에서 30분 동안 교반한 후 반응 혼합물을 회전 증발시켜 건조시킨다. 잔사를 1N 수산화나트륨 용액중에 취하고 pH 10으로 조절한다. 메틸렌 클로라이드 50㎖로 3회 추출하고, 유기상을 건조시켜 회전 증발시킨다.
Figure kpo00054
C21H24N2O2(336.44)에 대한 원소분석
Figure kpo00055
c) 메틸 6-(2-(4-브로모벤젠설포닐아미노)인단-5-일)-6-(3-피리딜)헥스-5-에노에이트
메틸 6-(2-아미노인단-5-일)-6-(3-피리딜)헥스-5-에노에이트 3.4g을 4-브로모벤젠설폰산 클로라이드 3.3g과 함께 클로로포름 40㎖ 중에 가하고, 트리에틸아민 1.8g 을 주변 온도에서 한번에 가한다. 30분후 이 용액을 물로 세척하고, 건조시켜 회전 증발시킨다. 황색 오일을 시클로헥산/에틸 아세테이트(1 : 2)를 사용하여 실리카겔 칼럼에서 크로마토그래피한다.
Figure kpo00056
C27H27BrN2O4S(555.48)에 대한 원소분석
Figure kpo00057
하기 화합물들을 유사한 방법으로 수득한다 :
메틸 6-(2-(4-클로로벤젠설포닐아미노)인단-5-일)-6-(3-피리딜)헥스-5-에노에이트
수지, Rf값 : 0.32 (실리카겔 : 시클로헥산/에틸 아세테이트 = 1 : 1)
C27H27ClN2O4S(511.03)에 대한 원소분석
Figure kpo00058
메틸 6-(2-(4-플루오로벤젠설포닐아미노)인단-5-일)-6-(3-피리딜)헥스-5-에노에이트
수지, Rf값 : 0.82 (실리카겔 : 콜루엔/디옥산/메탄올/암모니아 = 2 : 5 : 2 : 1)
C27H27FN2O4S(494.58)에 대한 원소분석
Figure kpo00059
메틸 6-(2-(2-티오펜설포닐아미노)인단-5-일)-6-(3-피리딜)헥스-5-에노에이트
수지, Rf값 : 0.25 (실리카겔 : 시클로헥산/에틸 아세테이트 = 1 : 1)
C25H26N2O4S2(482.61)에 대한 원소분석
Figure kpo00060
메틸 6-(2-(2,5-디클로로벤젠설포닐아미노)인단-5-일)-6-(3-피리딜)헥스-5-에노에이트
수지, Rf값 : 0.38 (실리카겔 : 시클로헥산/에틸 아세테이트 = 1 : 1)
C27H26Cl2N2O4S(545.48)에 대한 원소분석
Figure kpo00061
메틸 6-(2-(4-니트로벤젠설포닐아미노)인단-5-일)-6-(3-피리딜)헥스-5-에노에이트
수지, Rf값 : 0.38 (실리카겔 : 시클로헥산/에틸 아세테이트 = 1 : 1)
C27H27N3O6S(521.59)에 대한 원소분석
Figure kpo00062
메틸 6-(2-(4-벤젠설포닐아미노)인단-5-일)-6-(3-피리딜)헥스-5-에노에이트
수지, Rf값 : 0.20 (실리카겔 : 시클로헥산/에틸 아세테이트 = 1 : 1)
C27H28N2O4S(476.59)에 대한 원소분석
Figure kpo00063
[실시예 9]
6-(2-(4-브로모벤젠설포닐아미노)인단-5-일)-6-(3-피리딜)헥스-5-에노산
메틸 6-(2-(4-브로모벤젠설포닐아미노)-인단-5-일)-6-(3-피리딜)헥스-5-에노에이트 3.7g을 15N 수산화나트륨 용액 1N과 함께 에탄올 30㎖중에서 15분간 환류시킨다. 냉각한 후 용액을 회전 증발시키고, 잔사를 물에 취하여 메틸렌 클로라이드30㎖로 세척한다. 이어서 수성상을 염산을 사용하여 pH 4로 조절한다. 생성된 침전물을 세척하고 건조시킨다.
Figure kpo00064
C25H26Br N2O4S(541.46)에 대한 원소분석
Figure kpo00065
하기 화합물을 유사한 방법으로 수득한다 :
6-(2-(4-클로로벤젠설포닐아미노)인단-5-일)-6-(3-피리딜)헥스-5-에노산
Figure kpo00066
C26H25ClN2O4S(497.01)에 대한 원소분석
Figure kpo00067
6-(2-(4-플루오로벤젠설포닐아미노)인단-5-일)-6-(3-피리딜)헥스-5-에노산
Figure kpo00068
C26H25FN2O4S(480.55)에 대한 원소분석
Figure kpo00069
6-(2-(2-티오펜설포닐아미노)인단-5-일)-6-(3-피리딜)헥스-5-에노산
Figure kpo00070
C24H24N2O4S2(468.58)에 대한 원소분석
Figure kpo00071
6-(2-벤젠설포닐아미노)인단-5-일)-6-(3-피리딜)헥스-5-에노산
Figure kpo00072
C26H26N2O4S(462.58)에 대한 원소분석
Figure kpo00073
6-(2-(4-니트로벤젠설포닐아미노)인단-5-일)-6-(3-피리딜)헥스-5-에노산
Figure kpo00074
C26H25N3O6S(507.56)에 대한 원소분석
Figure kpo00075
6-(2-(2,5-디클로로벤젠설포닐아미노)인단-5-일)-6-(3-피리딜)헥스-5-에노산
Figure kpo00076
C26H24Cl2N2O4S(531.45)에 대한 원소분석
Figure kpo00077
[실시예 10]
6-(4-(2-(4-클로로벤젠설포닐아미노에틸)페닐-6-(3-피리딜)-헥사노산
a) 4-(2-아세틸아미노에틸)페닐-3-피리딜 케톤
알루미늄 클로라이드 180g을 디메틸포름아미드 35㎖와 혼합하고, 온도를 70℃로 상승시킨다. 니코틴산 클로라이드 염산염 66.8g을 가한 다음 70℃에서 2-아세틸아미노에틸벤젠 49g을 가한다. 2시간 후 혼합물을 냉각시키고, 에틸렌 클로라이드 60㎖을 가한다. 혼합물을 빙수 및 농염산 180㎖에 붓는다. 수성상을 수산화나트륨 용액으로 알칼리화하고, 에틸렌 클로라이드 100㎖로 3회 추출한다. 유기상을 건조 및 회전 증발시킨다.
Figure kpo00078
C16H16N2O2(268.32)에 대한 원소분석
Figure kpo00079
b) 6-(4-(2-아세틸아미노에틸)페닐)-6-(3-피리딜)헥스-5-에노산
실시예 7d와 유사한 방법으로 4-(2-아세틸아미노에틸)-페닐-3-피리딜 케톤 및 4-카복시부틸-트리페닐포스포늄 브로마이드로부터 제조한다.
Figure kpo00080
C21H24N2O3(352.4)에 대한 원소분석
Figure kpo00081
하기화합물들을 유사한 방법으로 수득한다.
5-(4-(2-아세틸아미노에틸)페닐)-5-(3-피리딜)펜트-4-에노산
Figure kpo00082
C20H22N2O3(338.4)에 대한 원소분석
Figure kpo00083
7-(4-(2-아세틸아미노에틸)페닐)-7-(3-피리딜)헵트-6-에노산
Figure kpo00084
C22H26N2O3(366.5)에 대한 원소분석
Figure kpo00085
c) 6-(4-(2-아세틸아미노에틸)페닐)-6-(3-피리딜)헥사노산
6-(4-(2-아세틸아미노에틸)페닐)-6-(3-피리딜)헥스-5-에노산 7.05g을 0.7N 수산화나트륨 용액 85㎖ 중에 용해시키고, 팔라듐/활성탄 1g으로 40℃에서 촉매환원시킨다. 촉매를 흡힌여과하여 제거한 후, 잔사를 pH 6으로 산성화하고 오일 침전물을 에틸 아세테이트 중에 취하여 증발 잔류시킨다. 조 생성물을 메탄올로부터 재결정한다.
Figure kpo00086
C21H26N2O2(354.5)에 대한 원소분석
Figure kpo00087
하기 화합물들을 유사한 방법으로 수득한다:
5-(4-(2-아세틸아미노에틸)페닐)-5-(3-피리딜)펜타노산
Figure kpo00088
C20H24N2O3(340.4)에 대한 원소분석
Figure kpo00089
7-(4-(2-아세틸아미노에틸)페닐)-7-(3-피리딜)헵타노산
Figure kpo00090
C22H28N2O3(368.5)에 대한 원소분석
Figure kpo00091
d) 6-(4-(2-아미노에틸)페닐)-6-(3-피리딜)헥사노산
6-(4-(2-아세틸아미노에틸)페닐)-6-(3-피리딜)헥사노산 4.0g을 1/2 농염산 50㎖와 함께 18시간 동안 환류한다. 이어서 혼합물을 회전 증발시키고, 잔사를 메탄올을 사용하여 실리카겔 칼럼에서 크로마토그래피로 정제한다.
Figure kpo00092
C19H24N2O3(312.4)에 대한 원소분석
Figure kpo00093
하기 화합물들을 유사한 방법으로 얻는다.
5-(4-(2-아미노에틸)페닐)-5-(3-피리딜)펜타노산
Figure kpo00094
C18H22N2O2x 0.5HCI(317.1)에 대한 원소분석
Figure kpo00095
7-(4-(2-아미노에틸)페닐)-7-(3-피리딜)헵타노산
Figure kpo00096
C20H26N2O2(326.4)에 대한 원소분석
Figure kpo00097
e)6-(4-(2-(4-클로로벤젠설포닐아미노)에틸)페닐)-6-(3-피리딜)헥사노산
6-(4-(2-아미노에틸)페닐)-6-(3-피리딜)헥사노산 1.9g을 디옥산 150㎖중에 현탁시키고, 여기에 5% 탄산칼륨 용액 20㎖을 가한다. 주변 온도에서 이 혼합물에 디옥산 20㎖중의 4-클로로벤젠설폰산 클로라이드 1.54g 용액을 가한다. 5시간 후 회전 증발시켜 건조시키고, 잔사를 소량의 수산화나트륨 용액중에 넣고, 희석시킨 아세트산으로 침전시킨다. 침전물을 수거하고, 건조시켜 클로로포름/메탄올(10:1)을 용출제로 사용하여 실리카겔 칼럼에서 크로마토그래피한다.
Figure kpo00098
C25H27CIN2O4S(487.03)에 대한 원소분석
Figure kpo00099
하기 화합물들을 유사한 방법으로 수득한다.
6-(4-(2-(4-플루오로벤젠설포닐아미노)에틸)페닐)-6-(3-피리딜)헥사노산
Figure kpo00100
C25H27FN2O4S(470.60)에 대한 원소분석
Figure kpo00101
6-(4-(2-(4-톨루엔설포닐아미노)에틸)페닐)-6-(3-피리딜)헥사노산
Figure kpo00102
C26H29N2O4S(466.60)에 대한 원소분석
Figure kpo00103
6-(4-(2-(4-브로모벤젠설포닐아미노)에틸)페닐)-6-(3-피리딜)헥사노산
Figure kpo00104
C25H27BrN2O4S(531.50)에 대한 원소분석
Figure kpo00105
[실시예 11]
5-(4-(2-(4-플루오로벤젠설포닐아미노)에틸)페닐)-5-(3-피리딜)펜타노산
실시예 10e와 유사한 방법으로 5-(4-(2-아미노에틸)페닐)-5-(3-피리딜)펜타노산 및 4-플루오로벤젠설폰산 클로라이드로부터 제조한다.
Figure kpo00106
C24H25FN2O4S(456.50)에 대한 원소분석
Figure kpo00107
[실시예 12]
5-(4-(2-(4-클로로벤젠설포닐아미노)에틸)페닐)-5-(3-피리딜)펜타노산
실시예 10e와 유사한 방법으로 5-(4-(2-아미노에틸)페닐)-5-(3-피리딜)펜타노산 및 4-클로로벤젠설폰산 클로라이드로부터 제조한다.
Figure kpo00108
C24H25CIN2O4S(473.00)에 대한 원소분석
Figure kpo00109
[실시예 13 ]
7-(4-(2-(4-톨루엔벤젠설포닐아미노)에틸)페닐)-7-(3-피리딜)헵타노산
실시예 10e와 유사한 방법으로 7-(4-(2-아미노에틸)페닐)-7-(3-피리딜)헵타노산 및 4-톨루엔설폰산 클로라이드로부터 제조한다.
Figure kpo00110
C27H32N2O4S(480.60)에 대한 원소분석
Figure kpo00111
[실시예 14]
7-(4-(2-(4-플루오로벤젠설포닐아미노)에틸)페닐)-7-(3-피리딜)헵타노산
실시예 13과 유사한 방법으로 7-(4-(2-아미노에틸)페닐)-7-(3-피리딜)헵타노산 및 4-플루오로벤젠설폰산 클로라이드로부터 제조한다.
Figure kpo00112
C26H29FN2O4S(484.6)에 대한 원소분석
Figure kpo00113
[실시예 15]
메틸 5-(4-(2-(4-클로로벤젠설포닐아미노)에틸)페닐)-5-(3-피리딜)펜타노에이트
5-(4-(2-(4-클로로벤젠설포닐아미노)에틸)페닐)-5-(3-피리딜)펜타노산 2.0g을 메탄올 30㎖ 중에 용해시키고, 0℃에서 티오닐 클로라이드 3㎖와 혼합한다. 이 용액을 밤새 교반한 후 회전 증발시키고, 잔사를 실리카겔 칼럼에서 크로마토그래피한다.
Figure kpo00114
C26H29CIN2O4S(501.1)에 대한 원소분석
Figure kpo00115
[실시예 16]
메틸 5-(2-(4-클로로벤젠설포닐아미노)인단-5-일)-5-(3-피리딜)펜트-4-에노에이트
5-(2-(4-클로로벤젠설포닐아미노)인단-5-일)-5-(3-피리딜)펜트-4-에노산 3.7g을 무수 염화수소를 혼입한 메탄올 30㎖ 중에 용해시킨다. 이 용액을 밤새 교반한 다음 회전 증발시킨다. 얼음으로 냉각하면서 탄산칼륨 수용액으로 염기를 유리시킨 후 메틸렌 클로라이드로 추출한다. 이 용액을 회전 증발시키고, 잔사를 실리카겔 칼럼에서 크로마토그래피한다.
Figure kpo00116
C26H25CIN2O4S(497.01)에 대한 원소분석
Figure kpo00117
하기 화합물을 유사한 방법으로 수득한다:
메틸 7-(2-4-클로로벤젠설포닐아미노)인단-5-일)-7-(3-피리딜)헵트-6-에노에이트
Figure kpo00118
C28H29CIN2O4S(525.06)에 대한 원소분석
Figure kpo00119
[실시예 17]
5-(2-(4-클로로벤젠설포닐아미노)인단-5-일)-5-(3-피리딜)펜트-4-에노산
메틸 5-(2-(4-클로로벤젠설포닐아미노)인단-5-일)-5-(3-피리딜)펜트-4-에노에이트를 수산화나트륨 용액으로 가수분해하여 제조한다.
Figure kpo00120
C25H23CIN2O4S(482.98)에 대한 원소분석
Figure kpo00121
하기 화합물을 유사한 방법으로 수득한다:
7-(2-(4-클로로벤젠설포닐아미노)인단-5-일)-7-(3-피리딜)헵트-6-에노산
Figure kpo00122
C27H27CIN2O4S(511.03)에 대한 원소분석
Figure kpo00123
[실시예 18]
(Z)- 및 (E)-6-(2-(4-클로로벤젠설포닐아미노)인단-5-일)-6-(3-피리딜)헥스-5-에노산
메틸 6-(2-(4-클로로벤젠설포닐아미노)-인단-5-일)-6-(3-피리딜)헥스-5-에노에이트 1.9g을 용출제로서 에틸렌 클로라이드/애틸 아세테이트/빙초산(70 : 30 : 5)를 사용하여 실리카겔 칼럼에서 크로마토그래피한다. 보다 신속히 용출되는 물질은 Z이성체이다. 수득한 (Z) 및 (E) 에스테르를 실시예 17에 따라 수산화나트륨 용액으로 가수분해한다.
(Z)-6-(2-(4-클로로벤젠설포닐아미노)인단-5-일)-6-(3-피리딜)헥스-5-에노산
Figure kpo00124
C26H25CIN2O4S(497.01)에 대한 원소분석
Figure kpo00125
(E)-6-(2-(4-클로로벤젠설포닐아미노)인단-5-일)-6-(3-피리딜)헥스-5-에노산
Figure kpo00126
C26H25CIN2O4S(497.01)에 대한 원소분석
Figure kpo00127
[실시예 19]
6-(2-(4-클로로벤젠설포닐아미노)인단-5-일)-6-(3-피리딜)헥사노산
6-(2-(4-클로로벤젠설포닐아미노)인단-5-일)-6-(3-피리딜)헥스-5-에노산 3.0g을 0.3N 수산화나트륨 용액 50㎖중에 용해시키고, 3.5바아 및 40℃에서 팔라듐/황성탄 1g으로 12시간 동안 수소화한다. 촉매를 흡인 여과하여 제거하고, 여액을 pH 4 내지 5로 조절한다. 침전된 생성물을 분리하여 클로로포름중에 취한다. 유기 추출물을 물로 세척하고, 건조시켜 증발시킨다. 이 혼합물을 용출제로 에틸렌 클로라이드/에틸 아세테이트/빙초산(70 : 30 : 2)을 사용해서 실리카겔 칼럼에서 크로마토그래피한다. 제3의 분획이 목적 생성물을 함유한다.
Figure kpo00128
C26H27CIN2O4S에 대한 원소분석
Figure kpo00129
[실시예 20]
7-(2-(4-클로로벤젠설포닐아미노)인단-5-일)-7-(3-피리딜)헵타노산
실시예 19와 유사한 방법으로 7(2-(4-클로로벤젠설포닐아미노)인단-5-일)-7-(3-피리딜)헵트-6-에노산을 팔라듐/활성탄으로 환원시켜 제조한다.
Figure kpo00130
C26H29CIN2O4S(501.03)에 대한 원소분석
Figure kpo00131
[실시예 21]
5-(2-(벤젠설포닐아미노)인단-5-일)-5-(3-피리딜)펜타노산
실시예 19와 유사한 방법으로 5-(2-(4-클로로벤젠설포닐아미노)인단-5-일)-5-(3-피리딜)펜트-4-에노산을 백금 촉매의 존재하에 촉매 수소화시켜 제조한다.
Figure kpo00132
C25H25CIN2O4S(485.00)에 대한 원소분석
Figure kpo00133
[실시예 22]
7-(2-(벤젠설포닐아미노)인단-5-일)-7-(3-피리딜)헵타노산
실시예 21과 유사한 방법으로 7-(2-(4-클로로벤젠설포닐아미노)인단-5-일)-7-(3-피리딜)헵트-6-에노산을 촉매 수소화시켜 제조한다.
Figure kpo00134
C27H29CIN2O4S(513.05)에 대한 원소분석
Figure kpo00135
[실시예 23]
3-(2-(4-톨루엔설포닐아미노)인단-5-일)-3-(3-피리딜)프로프-2-에노산
a) 에틸 3-(2-(4-톨루엔설포닐아미노)인단-5-일)-3-(3-피리딜)프로프-2-에노에이트
THF 100㎖ 및 을 25㎖중의 칼륨 3급-부톡사이드 9.6g의 현탁액에 트리에틸포스포노아세테이트 9.84g을 5℃에서 가한다. 0℃에서 30분 교반한 후 2-(4-톨루엔설포닐아미노)인단-5-일-3-피리딜 케톤 15.5g을 가한다. 이 혼합물을 5시간 동안 환류시킨다. 이 용액을 빙수에 붓고, 메틸렌 클로라이드 50㎖로 4회 추출한다. 건조 및 회전 증발시켜 잔사를 에틸렌 클로라이드/에틸 아세테이트(9 : 1)를 용출제로 사용하여 실리카겔 칼럼에서 크로마토그래피한다.
Figure kpo00136
b) 3-(2-(4-톨루엔설포닐아미노)인단-5-일)-3-(3-피리딜)프로프-2-에노산
에틸 3-(2-(4-톨루엔설포닐아미노)인단-5-일)-3-(3-피리딜)프로프-2-에노에이트 4.2g을 에탄올 40㎖ 및 15N 수산화나트륨 용액 1.5㎖ 중에서 30분간 환류시킨다. 이어서 냉각시킨 용액을 메틸렌 클로라이드 50㎖로 3회 세턱한 후 산성화시킨다. 생성된 침전물을 세척하고, 건조시켜 n-부탄올에서 재결정한다.
Figure kpo00137
C23H22N2O4S(422.5)에 대한 원소분석
Figure kpo00138
[실시예 24]
4-(2-(4-톨루엔설포닐아미노)인단-5-일)-3-(3-피리딜)프로파노산
실시예 19와 유사한 방법으로 3-(2-(4-톨루엔설포닐아미노)인단-5-일)-3-(3-피리딜)프로프-2-에노에이트로부터 제조하고,디이소프로필에테르를 가하여 디옥산으로부터 침전시킨다.
Figure kpo00139
C23H22N2O4S x 0.8 디옥산(424.51)에 대한 원소분석
Figure kpo00140
[실시예 25]
6-(4-(2-(4-플루오로벤젠설포닐아미노)에틸)페닐)-6-(3-피리딜)-헥스-5-에노산
6-(4-(2-아미노에틸)페닐)-6-(3-피리딜)-헥스-5-에노산(실시예 10d와 유사한 방법으로 제조) 3.1g을 탄산칼륨 포화 용액 5㎖와 함께 디옥산 150㎖중에서 교반한 다음, 디옥산 20㎖중의 4-플루오로벤젠설폰산 클로라이드 2.9g 용액을 가하고, 생성된 혼합물을 주변 온도에서 밤새 교반한다. 아세트산을 가하여 침전물을 생성시킨다. 이를 분리한 후 에틸 아세테이트에 취하고, 건조시켜 증발시킨다. 최종적으로 잔사를 클로로포름/메탄올(20 : 1)을 용출제로 사용하여 실리카겔 칼럼에서 크로마토그래피한다.
Figure kpo00141
C25H25FN2O4S(470.6)에 대한 원소분석
Figure kpo00142
하기 화합물들을 유사한 방법으로 수득한다.
6-(4-(2-(4-톨루엔설포닐아미노)에틸)페닐)-6-(3-피리딜)-헥스-5-에노산
Figure kpo00143
C25H28N2O4S(464.6)에 대한 원소분석
Figure kpo00144
6-(4-(2-(4-브로모벤젠설포닐아미노)에틸)페닐)-6-(3-피리딜)-헥스-5-에노산
Figure kpo00145
C25H25BrN2O4S(529.5)에 대한 원소분석
Figure kpo00146
[실시예 26]
7-(4-(2-(4-클로로벤젠설포닐아미노)에틸)페닐-7-(3-피리딜)-헵트-6-에노산
실시예 7d와 유사한 방법으로 4-(2-(4-클로로벤젠설포닐아미노)에틸)페닐-3-피리딜 케톤으로부터 제조한다.
Figure kpo00147
C25H27ClN2O4S(499.02)에 대한 원소분석
Figure kpo00148
[실시예 27 ]
6-(4-(2-(4-클로로벤젠설포닐아미노)에틸)페닐)-6-(3-피리딜)-헥스-5-에노산 디에틸아미드
6-(4-(2-(4-클로로벤젠설포닐아미노)에틸)페닐)-6-(3-피리딜)-헥스-5-에노산 1.0g을 THF 15㎖중에 용해시키고, 카보닐디이미다졸 0.49g과 함께 15분간 교반한다. 이어서, 디에틸아민 1㎖을 가하고 혼합물을 2시간 동안 환류시킨다. 증발시켜 농축하고, 잔사를 에틸 아세테이트 중에 취하여 건조시킨다. 최종적으로 에틸 아세테이트를 용출제로 사용하여 실리카겔 칼럼에서 크로마토그래피한다.
Figure kpo00149
C29H34ClN3O3S(540.12)에 대한 원소분석
Figure kpo00150
하기 화합물을 유사한 방법으로 수득한다.
6-(4-(2-(4-클로로벤젠설포닐아미노)에틸)페닐)-6-(3-피리딜)-헥스-5-에노산 벤질아미드
Figure kpo00151
C32H32ClN3O3S(574.14)에 대한 원소분석
Figure kpo00152
[실시예 28]
6-(4-(2-(N-메틸-4-클로로벤젠설포닐아미노)에틸)페닐)-6-(3-피리딜)-헥스-5-에노산
6-(4-(2-(4-클로로벤젠설포닐아미노)에틸)페닐)-6-(3-피리딜)-헥스-5-에노산 2.0g을 4N 수산화나트륨 용액 10㎖, 메틸렌 클로라이드 100㎖, 벤질 트리메틸암모늄 클로라이드 80㎎ 및 메틸요오다이드 0.85g중에서 밤새 교반한다. 이어서 유기상을 분리하고, 수성상을 pH 5로 산성화한다. 침전된 생성물을 분리해서 메틸렌 클로라이드중에 취하고, 건조시켜 증발시킨다. 최종적으로 에틸렌 클로라이드/메탄올 (97:3)을 사용하고 실리카겔 칼럼에서 잔사를크로마토그래피한다.
Figure kpo00153
C26H27ClN2O4S(499.02)에 대한 원소분석
Figure kpo00154
[실시예 29]
6-(4-(2-(4-클로로벤젠설포닐아미노)에틸)페닐-6-(3-피리딜)-2,2-디메틸-헥스-5-에노산
a) 6-(4-(2-(4-클로로벤젠설포닐아미노)에틸)페닐)-6-(3-피리딜)-2,2-디메틸-헥스-5-에노산 피페리다이드
실시예 7d와 유사한 방법으로 4-트리페닐포스포늄 부타노산 피페리다이드 브로마이드 및 4-(2-(4-클로로벤젠설포닐아미노)에틸)페닐)-3-피리딜 케톤으로부터 제조한다.
Figure kpo00155
C32H38ClN3O3S(580.16)에 대한 원소분석
Figure kpo00156
b) 6-(4-(2-(4-클로로벤젠설포닐아미노)에틸)페닐)-6-(3-피리딜)-2, 2-디메틸-헥스-5-에노산
6-(4-(2-(4-클로로벤젠설포닐아미노)에틸)페닐)-6-(3-피리딜)-2, 2-디메틸-헥스-5-에노산 피페리다이드 0.35g을 6N 염산 20㎖중에서 8시간 동안 환류시킨다. 이어서 혼합물을 증발시키고, 잔사를 수산화나트륨 용액에 용해시킨 후 염산을 사용하여 pH 4로 조절한다. 생성된 침전물을 흡인여과하고, 에틸렌 클로라이드/메탄올(10 : 1)을 사용하여 실리카겔 칼럼에서 크로마토그래피한다.
Figure kpo00157
C27H29ClN2O4S(513.04)에 대한 원소분석
Figure kpo00158
[실시예 30]
6-(4-(2-(2,4,6-트리메틸벤젠설포닐아미노)에틸)페닐)-6-(3-피리딜)-헥스-5-에노산
a) 메틸 6-(4-(2-아미노에틸)페닐)-6-(3-피리딜)헥스-5-에노에이트
실시예 8b와 유사한 방법으로 6-(4-(2-아세틸아미노에틸)페닐)-6-(3-피리딜)-헥스-5-에노산을 가수분해한 후 메탄올로 에스테르화하여 제조한다.
Figure kpo00159
C20H24N2O2(324.42)에 대한 원소분석
Figure kpo00160
b) 6-(4-(2-(2, 4, 6-트리메틸벤젠설포닐아미노)에틸)페닐)-6-(3-피리딜)-헥스-5-에노산
디클로메탄 50㎖중의 메틸 6-(4-(2-아미노에틸)페닐)-6-(3-피리딜)-헥스-5-에노에이트 3.24g, 2, 4, 6-트리메틸벤젠설포산 클로라이드 2.2g 및 트리에틸아민 100㎖의 혼합물을 주변 온도에서 30분간 교반한다. 이어서, 반응 혼합물을 물로 2회 세척하고 건조시켜 증발시킨다. 잔사를 에틸 아세테이트를 사용하여 실리카겔 컬럼에서 정제한다. 수득한 조 생성물을 에탄올 32㎖ 및 4N 수산화나트륨 용액 5㎖의 혼합물중에서 30분간 50 내지 60℃로 가열한다. 반응 혼합물을 증발시키고, 잔사를 물 50㎖중에 취하고 에틸 아세테이트로 세척한다. 수성상을 시트르산을 가하여 pH 5로 조절하고, 에틸 아세테이트로 2회 추출한다. 유기상을 건조시켜 증발시키고, 잔사를 에틸 아세테이트를 사용하여 실리카겔 칼럼에서 크로마토그래피한다. 조 생성물을 에틸 아세테이트/디이소프로필 에테르에서 재결정한다.
Figure kpo00161
C28H32N2O4S(492.64)에 대한 원소분석
Figure kpo00162
하기 화합물들을 유사한 방법으로 수득한다.
6-(4-(2-(2, 3, 5, 6-테트라메틸벤젠설포닐아미노)에틸)페닐)-6-(3-피리딜)-헥스-5-에노산
Figure kpo00163
C29H34N2O4S(506.67)에 대한 원소분석
Figure kpo00164
6-(4-(2-(2, 3, 4, 5, 6-펜타메틸벤젠설포닐아미노)에틸)페닐)-6-(3-피리딜)-헥스-5-에노산
Figure kpo00165
C30H36N2O4S(520.69)에 대한 원소분석
Figure kpo00166
6-(4-(2-(4-메톡시벤젠설포닐아미노)에틸)페닐)-6-(3-피리딜)-헥스-5-에노산
Figure kpo00167
C26H28N2O5S(480.58)에 대한 원소분석
Figure kpo00168
6-(4-(2-(3,4-디메톡시벤젠설포닐아미노)에틸)페닐)-6-(3-피리딜)-헥스-5-에노산
Figure kpo00169
C27H30N2O6S(510.61)에 대한 원소분석
Figure kpo00170
6-(4-(2-(4-트리플루오로메틸벤젠설포닐아미노)에틸)페닐)-6-(3-피리딜)-헥스-5-에노산
Figure kpo00171
C26H25F3N2O4S(518.56)에 대한 원소분석
Figure kpo00172
6-(4-(2-(5-클로로티오펜-2-설포닐아미노)에틸)페닐)-6-(3-피리딜)-헥스-5-에노산
Figure kpo00173
C23H23ClN2O4S2(491.03)에 대한 원소분석
Figure kpo00174
6-(4-(2-페닐메탄설포닐아미노)에틸)페닐)-6-(3-피리딜)-헥스-5-에노산
C26H28N2O4S(464.58)에 대한 원소분석
Figure kpo00175
[실시예 31]
E- 및 Z-6-(4-(2-(4-클로로벤젠설포닐아미노)에틸)페닐)-6-(3-피리딜)-헥스-5-에노산
a) 4-(2-(4-클로로벤젠설포닐아미노)에틸)페닐)-3-피리딜 케톤
4-(2-아세틸아미노에틸)페닐-3-피리딜 케톤 156g을 6N 염산 800㎖중에서 16시간 동안 가열한다. 이 용액을 증발시켜 잔사를 물 200㎖ 및 디옥산 500㎖의 혼합물중에 취한다. 10N 수산화나트륨 용액을 가하여 pH를 8 내지 10으로 조절한다. 이어서 디옥산 150㎖ 및 10N 수산화나트륨 용액중의 4-클로로벤젠설폰산 클로라이드 126g의 용액을 주변 온도에서 적가하여 pH를 8 내지 10으로 유지한다. 이 반응 혼합물을 얼음 1 ㎏ 및 톨루엔 400㎖의 혼합물에 가하고 침전물을 흡인 여과한다. 침전된 조 생성물을 톨루엔으로부터 재결정한다.
Figure kpo00176
C20H17ClN2O3S(400.91)에 대한 원소분석
Figure kpo00177
b) E-6-(4-(2-(4-클로로벤젠설포닐아미노)에틸)페닐-6-(3-피리딜)-헥스-5-에노산
4-카복실부틸-트리페닐포스포늄 브로마이드 222g을 THF 2000㎖중에 현탁시키고, -20℃로 냉각시킨다. 이 현탁액에 칼륨 3급-부톡사이드 156g을 가한 다음 4-(2-(4-클로로벤젠설포닐아미노)에틸)페닐-3-피리딜 케톤 155g을 가한다. 이 혼합물을 1.5시간 동안 교반하는 동안 온도를 10℃로 상승시킨다. 이 반응 혼합물을 빙수 5000㎖에 붓는다. 수성상을 에틸 아세테이트로 세척한 다음 시트르산을 가하여 pH 5로 조절한다. 침전물을 흡인 여과하여 물/에탄올에서 재결정한다.
Figure kpo00178
C25H25ClN2O4S(485.00)에 대한 원소분석
Figure kpo00179
c) Z-6-(4-(2-(4-클로로벤젠설포닐아미노)에틸)페닐)-6-(3-피리딜)-헥스-5-에노산
실시예 31b의 모액을 증발시키고, 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기 추출물을 증발잔류시키고, 잔사를 에틸렌 클로라이드/에틸 아세테이트 = 6 : 4 + 3 % 아세트산을 사용하여 실리카겔 칼럼에서 크로마토그래피한다. 빠르게 전개되는 분획을 수거하고, 증발시켜 잔사를 에틸 아세테이트/디에틸 에테르에서 재결정한다.
Figure kpo00180
C25H25ClN2O4S(485.00)에 대한 원소분석
Figure kpo00181
[실시예 32]
6-(2-(4-클로로벤젠설포닐아미노)-1, 2, 3, 4-테트라히드로나프트-6-일)-6-(3-피리딜)-헥스-5-에노산
a) 2-아미노-6-브로모-1, 2, 3, 4-테트라히드로나프탈린 염산염
티타늄 테트라클로라이드 55.8g을 에틸렌 글리콜 디메틸에테르 700㎖에 0℃에서 주의해서 적가한다. 반응 혼합물에 수소화붕산나트륨 22.3g을 가한후 6-브로모-2-옥시이미노-1, 2, 3, 4-테트라히드로나프탈린 33.5g을 가한다. 4시간동안 교반한 후, 혼합물을 얼음에 붓고 농 암모니아로 알칼리화하여 규조토로 여과한다. 여액을 메틸렌 클로라이드로 추출하고, 진공하에 증발시킨다. 수득한 잔사를 에테르로 용해시키고, 이소프로판올성 염산을 가하여 염산염을 침전시킨다.
Figure kpo00182
C10H12BrN x HCl(262.5)에 대한 원소분석
Figure kpo00183
b) 2-3급-부톡시카보닐아미노-6-브로모-1, 2, 3, 4-테트라히드로나프탈린
디옥산/물(2 : 1) 75㎖중의 2-아미노-6-브로모-1, 2, 3, 4-테트라히드로나프탈린
5.25g의 용액에 0℃에서 1N 수산화나트륨 44㎖를 가한 다음 디-3급-부틸 디카보네이트 4.8g을 가한다. 실온에서 12시간 동안 교반한 후 혼합물을 증발시키고, 물과 혼합하여 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기상을 증발시키고, 잔사를 석유 에테르로부터 재결정한다.
Figure kpo00184
C15H20BrNO2(326.23)에 대한 원소분석
Figure kpo00185
c) 2-3급-부톡시카보닐아미노-6-브로모-1, 2, 3, 4-테트라히드로나프트-6-일-3-피리딜메탄올
헥산(2.5mol)중의 n-부틸리튬 용액 8.8㎖을 -70℃로 냉각된 무수 THF 50㎖중의 2-3급-부톡시카보닐아미노-6-브로모-1, 2, 3, 4-테트라히드로-나프탈린 3.25g의 용액에 적가해서 -50℃에서 1.5시간 동안 계속 교반한다. 이 혼합물에 피리딘-3-알데히드 1.1g을 -70℃에서 적가한다. 1시간 동안 교반한 다음 반응 혼합물을 얼음에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기상을 물로 세척하고, 건조시켜 증발시킨다. 수득한 잔사를 시클로헥산/에틸 아세테이트로부터 재결정한다.
Figure kpo00186
C21H26N2O3(354.45)에 대한 원소분석
Figure kpo00187
d) 2-(4-클로로벤젠설포닐아미노)-1, 2, 3, 4-테트라히드로나프트-6-일-3-피리딜 케톤
2-3급-부톡시카보닐아미노-1, 2, 3, 4-테트라히드로나프트-6-일-3-피리딜 메탄올 1.75g을 이산화망간 17.5g과 함께 클로로포름 30㎖중에서 실온에서 1시간 동안 교반한다. 현탁액을 여과한 다음 여액을 증발시키고, 수득한 잔사를 2N 염산 10㎖중에서 40 내지 50℃에서 1시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 농 암모니아를 가하여 알칼리화한 후 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기상을 물로 세척하고 증발시킨다. 4-클로로벤젠설폰산 클로라이드 0.86g 및 트리에틸아민 1g을 메틸렌 클로라이드 20㎖중의 수득한 잔사 용액에 0℃에서 가한다. 2시간 동안 교반한 후 반응 혼합물을 얼음에 붓고, 메틸렌 클로라이드로 추출한다. 유기상을 물로 세척하고, 건조시켜 증발시킨다. 수득한 잔사를 에틸 아세테이트/석유 에테르에서 재결정한다.
Figure kpo00188
C22H19ClN2O3S(426.92)에 대한 원소분석
Figure kpo00189
e) 6-(2-(4-클로로벤젠설포닐아미노)-1, 2, 3, 4-테트라히드로나프트-6-일)-6-(3-피리딜)-헥스-5-에노산
실시예 31b와 유사한 방법으로 2-(4-클로로벤젠설포닐아미노)-1, 2, 3, 4-테트라히드로나프트-6-일-3-피리딜 케톤 및 4-카복시부틸-트리페닐포스포늄 브로마이드로부터 제조한다.
C27H27ClN2O4S에 대한 원소분석
Figure kpo00191
[실시예 33]
6-(4-(2-(4-클로로벤젠설포닐아미노)에틸)페닐)-6-(3-피리딜)헥스-3-에노산 100㎎을 함유하는 정제
[조성]
[1정당 함량]
Figure kpo00192
[제조방법]
활성물질, 락토오스 및 전분을 함께 혼합하고, 폴리비닐피롤리돈 수용액으로 균일하게 습윤시킨다. 습윤된 혼합물을 스크리닝(2.0㎜메쉬 크기)하고, 50℃에서 랙 드라이어(rack dryer)로 건조시킨 다음 다시 스크리닝(1.5㎜ 메쉬)하여 윤활제를 가한다. 제조된 혼합물을 젱제로 성형한다.
정제의 중량 : 220㎎
직경 : 9㎜, 이중면, 양측면을 깎고 한면에는 노치를 만듦.
[실시예 34]
6-(4-(2-(4-클로로벤젠설포닐아미노)에틸)페닐)-6-(3-피리딜)헥스-3-에노산 150㎎을 함유하는 경질 젤라틴
[1 캅셀당 함량]
Figure kpo00193
[제조방법]
활성물질을 부형제와 혼합하고, 0.75㎜메쉬 스크린을 통과시킨 다음 적당한 장치에서 균일하게 혼합한다. 최종 혼합물을 Size 1의 경질 젤라틴 캅셀속에 충전시킨다.
캅셀 함량 : 약 320㎎
캅셀 외피 : Size 1의 경질 젤라틴
[실시예 35]
6-(4-(2-(4-클로로벤젠설포닐아미노)에틸)페닐)-6-(3-피리딜)헥스-3-에노산 150㎎을 함유한 좌제
[좌제 한개당함량]
Figure kpo00194
[제조방법]
좌제 배합물을 용융시킨 다음 활성물질속에 균일하게 분산시키고 이 용융물을 냉각시킨 주형에 붓는다.
[실시예 36]
6-(4-(2-(4-클로로벤젠설포닐아미노)에틸)페닐)-6-(3-피리딜)헥스-3-에노산 50㎎을 함유하는 현탁액
[현탁액 100㎖당 함량 ]
Figure kpo00195
증류수를 가하여 100㎖가 되게 한다.
[제조방법]
증류수를 70℃로 가열한다. 글리세롤 및 카복시메틸셀룰로오스의 나트륨염 과 함께 메틸 및 프로필 p-히드록시벤조에이트를 교반하면서 용해시킨다. 이 용액을 주변 온도로 냉각시키고, 활성 물질을 가한 다음 교반하여 균일하게 분산시킨다. 소르비톨 용액 및 풍미제를 가한 후 교반하면서 현탁액을 탈기시켜 공기를 제거한다.
이 현탁액 5㎖중 활성 물질의 함량은 50㎎이다.
[실시예 37]
6-(4-(2-(4-클로로벤젠설포닐아미노)에틸)페닐)-6-(3-피리딜)헥스-5-에노산 150㎎을 함유하는 정제 조성물
[조성]
[정제 한개당 함량]
Figure kpo00196
[제조방법]
락토오스, 옥수수전분 및 실리카와 혼합한 활성물질을 20% 폴리비닐피롤리돈 수용액으로 습윤시킨 다음 1.5㎜메쉬 스크린을 통과시킨다. 45℃에서 건조시킨 과립을 동일한 스크린으로 다시 문질러 통과시키고, 일정량의 마그네슘 스테아레이트와 혼합한다. 이 혼합물을 타정하여 정제를 제조한다.
정제의 중량 : 300㎎
펀치 : 10㎜, 평판
[실시예 38]
6-(4-(2-(4-클로로벤젠설포닐아미노)에틸)페닐)-6-(3-피리딜)헥스-5-에노산 75㎎을 함유한 필름 피복 정제
[정제 코어 한개당 함량]
Figure kpo00197
[제조방법]
활성물질을 인산칼슘, 옥수수전분, 폴리비닐피롤리돈, 히드록시프로필메틸셀룰로오스 및 일정량의 마그네슘 스테아레이트 1/2과 혼합한다. 타정기를 사용하여 직경이 약 13㎜인 압축 정제를 제조한 다음 적당한 기계에서 문질러서 1.5㎜메쉬 스크린을 통과시킨 후 잔류하는 마그네슘 스테아레이트와 혼합한다. 이들 과립을 타정기로 압축하여 목적하는 형상을 가진 정제를 만든다.
Figure kpo00198
이와 같이 제조한 정제 코어를 필수적으로 히드록시프로필메틸셀룰로오스를 함유한 필름으로 피복한다. 완성된 필름 피복 정제를 밀랍으로 광택을 낸다.
Figure kpo00199
일반식(Ⅰ)의 기타 모든 화합물도 상기한 생약 제제의 활성 물질로서 사용할 수 있다.
[실시예 38]
6-(4-(2-(4-클로로벤젠설포닐아미노)에틸)페닐)-6-(3-피리딜)헥스-5-에노산(물질 B) 75㎎ + PDE 억제제 75㎎을 함유하는 필름 피복 정제
[분말 혼합물]
Figure kpo00200
상기 혼합물을 혼합기에서 물로 습윤시킨 후 메쉬 크기가 1.5㎜인 스크린을 통과시켜 과립화한다. 건조시키고 다시 스크리닝한다음 1% 마그네슘 스테아레이트를 가하여 중량이 300㎎인 10㎜의 양면오목형 정제를 제조한다. 이들 정제의 중량이 312㎎가 될때까지 히드록시프로필메틸셀룰로오스 락카로 분무한다.
[실시예 39]
6-(4-(2-(4-클로로벤젠설포닐아미노)에틸)페닐-6-(3-피리딜)헥스-5-에노산(물질 B) 200㎎ + PDE 억제제 50㎎을 함유하는 경질 젤라틴 캅셀
디피리다몰 10㎏, 푸마르산 20㎏, 폴리비닐피롤리돈 11/5㎏, 물질 B 40㎏, 이산화규소 1.5㎏ 및 마그네슘 스테아레이트 0.8㎏을 사각 혼합기에서 15분간 혼합한다. 이 혼합물을 로울러 압축기에 공급한 후 스크리닝 장치가 장치된 무수 과립 장치에 공급한다. 0.25 내지 1.0㎜의 분획을 사용한다. 캅셀 충전기를 각각의 캅셀(Size 0)이 PDE 억제제 50㎎ 및 물질 B 200㎎에 상응하는 과립량을 함유하도록 설정한다.
[실시예 40]
6-(4-(2-(4-클로로벤젠설포닐아미노)에틸)페닐-6-(3-피리딜)헥스-5-에노산(물질 B) 100㎎ + PDE 억제제 250㎎을 함유하는 경질 젤라틴 캅셀
a) 과립
모피다몰 125㎏, 푸마르산 50㎏ 및 락토오스 13.5㎏을 함께 혼합한 후 물/폴리에틸렌글리콜 6000의 용액으로 습윤시킨다. 메쉬 크기가 1.0㎜인 스크린을 통과시켜 과립화하고, 45℃에서 건조시킨 다음 스테아르산 1.4㎏을 가한다.
b) 피복 정제
물질 B 100㎏, 히드록시프로필메틸셀룰로오스 7.5㎏, 이산화규소 2.5㎏ 및 카복시메틸셀룰로오스 15㎏을 에탄올로 습윤시키고, 메쉬 크기가 1.5㎜인 스크린을 통과시켜 과립화한다. 건조시킨 다음 마그네슘 스테아레이트 1㎏을 가하고, 과립을 압축하여 중량이 126㎎이고 직경이 5.5㎜인 양면오목형 정제를 제조한다.
이들 코어를 사카로스 5.6㎏, 아라비아 검 0.5㎏ 및 활석 3.8㎏을 함유하는 피복용 현탁액으로 피복하여 중량이 135㎎인 정제를 제조한다.
c) 충전
특정 캅셀 제조기에서 경질 젤라틴 캅셀(Size 0)에 PDE 억제제 250㎎에 상응하는 과립량을 충전시키고, 물질 B 100㎎을 함유하는 피복 정제를 상부에 위치시킨다.
[실시예 41]
5g당 6-(4-(2-(4-클로로벤젠설포닐아미노)에틸)페닐-6-(3-피리딜)헥스-5-에노산(물질 B) 10㎎ + 디피리다몰 100㎎을 함유하는 현탁액
이 현탁액의 조성은 하기와 같다.
Figure kpo00201
성분 (3) 내지 (6)을 뜨거운 물속에서 고전단력으로 교반한다. 냉각후 성분 (1), (2) 및 (7)을 점성 현탁액에 혼입한다.
[실시예 42]
6-(4-(2-(4-클로로벤젠설포닐아미노)에틸)페닐)-6-(3-피리딜)헥스-5-에노산(물질 B) 50㎎ + 디피리다몰 200㎎을 함유하는 지연 방출형
a) 펠릿 I
Figure kpo00202
의 혼합물을 특수한 압출기중에서 에탄올과 함께 혼련하여 스파게티(직경 1㎜)형으로 압출하고, 구형화기(Spheronizer)에서 펠릿화한다. 이들 펠릿을 철저히 건조시킨다.
b) 펠릿 Ⅱ
특수한 용기내에서 타르타르산 출발물질 펠릿 300㎏을 이소프로판올, 디피리다몰 및 폴리비닐피롤리돈의 현탁액과 함께 분무하여 제조된 활성물질 펠릿이 약 45%의 디피리다몰을 함유하도록 한다.
이들 펠릿을 메타크릴산/메틸메타크릴레이트 공주합체(상풍명 Eudragit S) 및 히드록시메틸셀룰로오스 프탈레이트(상품명 HP 55)를 85 : 15 내지 50 : 50의 중량비로 함유하는 락카로 분무한다. 유기 락카 용액은 가소제 및 활석을 함유한다. 두가지 펠릿 성분을 피복 조성물 5% 내지 7% 및 특정 범위내의 상이한 비율의 락카 성분으로 분무한다. 두가지 성분을 함께 혼합하여 하기 생체외 방출율을 수득한다 : 조건(USP XXI, 바스켓법(Basket method)에 상응, 100rpm, pH 1.2의 인공 위액 중에서 제1차 시간, pH 5.5의 인공 장액(인산염 완충액)중에서 제2차 내지 제6차 시간) :
[각 시간당 활성 물질의 방출율]
Figure kpo00203
이상이 방출된다.
c) 충전
펠릿 성분 Ⅰ및 Ⅱ의 활성물질의 함량과 목적하는 투여량에 따라 펠릿을 함꼐 혼합하여 캅셀 충전기로 캅셀(Size 0)에 충전시킨다.
[실시예 43]
5㎖당 6-(4-(2-(4-클로로벤젠설포닐아미노)에틸)페닐-6-(3-피리딜)헥스-5-에노산(물질 B) 5㎎ + 디피리다몰 10㎎을 함유하는 앰풀제
[조성]
Figure kpo00204
성분 (3) 내지 (7)을 함유하는 용액중에서 가열하면서 활성물질을 용해시킨다. 용액의 pH를 체크하고, 멸균 여과한 다음 용액을 적당한 앰풀에 옮겨 멸균시킨다.

Claims (10)

  1. 일반식(Ⅰ)의 알릴설폰아미드, 이의 거울상 이성체, R4와 R5가 함께 탄소-탄소 결합을 나타내는 경우 이의 시스 및 트란스 이성체, 및 이의 부가염.
    Figure kpo00205
    상기식에서, R1은 페닐알킬, 트리알킬페닐, 테트라메틸페닐, 펜타메틸페닐, 비치환되거나 할로겐 원자 또는 알킬 그룹에 의해 치환된 티에닐, 또는 니트로 그룹에 의해 일치환되거나 할로겐 원자, 알킬, 트리플루오로메틸 또는 알콕시 그룹에 의해 일치환 또는 이치환될 수 있는 페닐 그룹인데, 이때 가 치환기는 같거나 상이하고, R2, R4및 R5는 같거나 상이할수 있으며, 각각 수소 원자 또는 알킬 그룹이거나, R2는 수소 원자 또는 알킬 그룹이고 R4와 R5는 함께 탄소-탄소 결합을 나타내며, R3는 비치환되거나 알킬 그룹에 의해 치환된 피리딜 그룹이고, R6는 히드록시, 알콕시, 아미노, 알킬아미노 또는 디알킬아미노 그룹이고, A는 일반식
    Figure kpo00206
    또는
    (여기서, R7은 수소 원자 또는 알킬 그룹이고 R8은 수소 원자이거나, R7과 R8이 함께 메틸렌 또는 에틸렌 그룹을 나타내고, X는 알킬 치환된 이미노 그룹, 산소 또는 황 원자이며, 이때 -CHR7- 그룹은 -NR2- 그룹에 연결된다)의 그룹이며, B는 탄소-탄소 결합이거나, 비치환되거나 하나 또는 두개의 알킬 그룹에 의해 치환된 직쇄-C1-4알킬렌 그룹이며, 이때 언급한 모든 알킬 및 알콕시 잔기는 각각 탄소수 1 내지 3이다.
  2. 제1항에 있어서, R1이 벤질, 티에닐, 클로로티에닐, 디클로로페닐, 디메톡시페닐, 테트라메틸페닐, 펜타메틸페닐, 또는 비치환되거나 불소 원자, 염소 원자, 니트로, 메틸 또는 트리플루오로메틸 그룹에 의해 치환된 페닐 그룹이고, R2, R4및 R5가 각각 수소 원자 또는 메틸 그룹이거나, R2가 수소 원자 또는 메틸 그룹이고 R4와 R5가 함께 탄소-탄소 결합을 나타내며, R3가 피리딜 그룹이고, R6가 히드록시 또는 메톡시 그룹이며, A가 일반식
    Figure kpo00207
    또는
    Figure kpo00208
    (여기서, R7과 R8은 각각 수소 원자이거나 함께 메틸렌 또는 에틸렌 그룹을 나타내며, X는 황 원자 또는 N-메틸이미노 그룹이며, 이때 -CHR7- 그룹은 -NR2- 그룹에 연결된다)의 그룹이고, B가 탄소-탄소 결합이거나 직쇄 C2-4알킬렌 그룹인 일반식(Ⅰ)의 아릴설폰아미드, 이의 거울상 이성체, R4와 R5가 함께 탄소-탄소 결합을 나타내는 경우 이의 시스 및 트란스 이성체, 및 이의 부가염.
  3. 제1항에 있어서, R1이 테트라메틸페닐, 펜타메틸페닐, 또는 4-위치가 메틸, 트리플루오로메틸 그룹, 불소 원자, 염소 원자 또는 브롬 원자에 의해 치환된 페닐 그룹이고, R2, R4및 R5가 각각 수소 원자이거나, R2가 수소 원자이고 R4와 R5가 함께 탄소-탄소 결합을 나타내며, R3이 3-피리딜 그룹이고,
    A가 일반식
    Figure kpo00209
    (여기서, R7과 R8은 각각 수소 원자이거나 R7과 R8이 함께 메틸렌 그룹을 나타낸다)의 그룹이며, R6가 히드록시 그룹인 일반식(Ⅰ)의 아릴설폰아미드, 이의 거울상 이성체, R4와 R5가 함께 탄소-탄소 결합을 나타내는 경우 이의 시스 및 트란스 이성체, 및 이의 부가염.
  4. 제1항에 있어서, 6-(2-(4-톨루엔설포닐아미노)인단-5-일)-6-(3-피리딜)헥스-5-에노산, 6-(4-(2-(4-클로로벤젠설포닐아미노)에틸)페닐)-6-(3-피리딜)헥스-5-에노산 및 6-(4-(2-(4-트리플루오로메틸벤젠아미노)에틸)페닐)-6-(3-피리딜)헥스-5-에노산인 일반식(Ⅰ)의 화합물 및 이의 산 부가염.
  5. 제4항에 있어서, 6-(4-(2-(4-클로로벤젠설포닐아미노)에틸)페닐)-6-(3-피리딜)헥스-5-에노산 및 이의 산 부가염.
  6. 제1항 내지 제5항 중의 어느 한 항에 있어서, 일반식(Ⅰ)의 화합물과 무기 또는 유기 염기와의 생리학적으로 허용되는 부가염.
  7. 활성물질로서 제1항 내지 제5항 중의 어느 한 항에 따른 화합물 또는 제6항에 따른 생리학적으로 허용되는 부가염과 임의로 하나 이상의 불활성 담체, 희석제 또는 이들 둘다를 함유하는, 혈전색전증의 치료 및 예방, 동맥경화증 및 전이의 예방, 및 허혈, 천식 및 알레르기의 치료에 적합한 약제학적 조성물.
  8. 활성물질로서 제1항 내지 제5항 중의 어느 한 항에 따른 화합물 또는 제6항에 따른 생리학적으로 허용되는 부가염과 임의로 하나 이상의 불활성 담체, 희석제 또는 이들 둘다를 함유하는, 이식거부의 중증도를 감소시키고 시클로스포린을 포함한 물질의 신장 독성을 감소시키며, 신장 질환을 치료하고 쇽 상태를 치료하고, 모세혈관의 트롬복산-매개성 수축 또는 PGE2-매개성 확장이 수반되는 질환을 치료 및 예방하기에 적합한 약제학적 조성물.
  9. 제7항에 있어서, 활성 물질로서 PDE 억제제 또는 용해제를 추가로 함유하는 약제학적 조성물.
  10. 제9항에 있어서, 활성 물질로서 PDE 억제제 또는 용해제를 추가로 함유하는 약제학적 조성물.
KR1019900006587A 1989-05-12 1990-05-10 아릴설폰아미드 및 이를 함유하는 약제학적 조성물 KR0153527B1 (ko)

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