JP2000514080A

JP2000514080A - 骨粗鬆症の治療用インドール誘導体

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Publication number: JP2000514080A
Application number: JP10504814A
Authority: JP
Inventors: ファリーナ，カルロ; ナドレ，ギィ・マルグリット・マリー・ジェラール; セネチ，ピエルファウスト
Original assignee: SmithKline Beecham SpA
Current assignee: GlaxoSmithKline SpA
Priority date: 1996-07-09
Filing date: 1997-07-07
Publication date: 2000-10-24
Also published as: US5985905A; WO1998001445A1; GB9614402D0; EP0912560A1

Abstract

(57)【要約】式（Ｉ）の化合物またはその塩あるいはその溶媒和物、ここで、Ｒ₂、Ｒ₃およびＲ₄は、各々、独立して水素、アルキル、アリールまたは置換アリールであり；Ｒ₅は水素、アルキル、アリールまたは置換アリールであり；Ｒ₆およびＲ₇は、各々独立して、水素、ヒドロキシ、アミノ、アルコキシ、置換されていてもよいアリールオキシ、置換されていてもよいベンジルオキシ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ハロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ニトロ、アルキル、カルボキシ、カルボアルコキシ、カルバモイル、アルキルカルバモイルであるか、またはＲ₆およびＲ₇は一緒になってメチレンジオキシ、カルボニルジオキシまたはカルボニルジアミノを形成し；Ｒ₈は水素、ヒドロキシ、アルカノイル、アルキル、アミノアルキル、ヒドロキシアルキル、カルボキシアルキル、カルボアルコキシアルキル、カルバモイルまたはアミノスルホニルであり；およびＺ₁およびＺ₂はその結合している炭素原子と一緒になって複素環基を意味する；かかる化合物を有してなる医薬組成物、かかる化合物の製法およびかかる化合物の医薬における使用。

Description

【発明の詳細な説明】骨粗鬆症の治療用インドール誘導体本発明は、ある種の新規化合物に、かかる化合物の製法に、かかる化合物配合の医薬組成物に、および医薬におけるかかる化合物および組成物の使用に関する。継続中の国際出願（出願番号ＰＣＴ／ＥＰ９６／００１５７）は、破骨細胞のＨ⁺−ＡＴＰａｓｅを阻害することで骨吸収の減少に関与するある種のインドール誘導体を開示する。骨質量の喪失に伴う疾患は破骨細胞の過剰活性により誘起されることが知られている。さらに、一般にバフィロマイシンと関連する特定の化合物がかかる疾患に有用であることも知られている；例えば、国際特許出願（公開番号ＷＯ９１／０６２９６）は骨関連疾患を治療するためのバフィロマイシンマクロライデスを開示する。しかし、バフィロマイシン誘導体はヒトの破骨細胞に対して選択的ではない。したがって、これらの化合物を使用すると、他の必須ｖ−ＡＴＰａｓｅの広汎的遮断により予期せぬ毒性を伴う。実際、今日までヒト破骨細胞に対して選択的な治療はわかっていない。ヒトにおける骨質量の喪失に付随する疾患をうまく治療するための研究は、破骨細胞を選択的に阻害するという治療標的の性質が議論のある点でさらに複雑とされている。かくして、Baronら（国際特許出願公開番号ＷＯ９３／０１２８０）は特定の小腔ＡＴＰａｓｅ（Ｖ−ＡＴＰａｓｅ）が可能性のある治療標的として破骨細胞にて同定された指摘する。しかし、Baronの研究はニワトリにおいてなされており、Hallら（Bone and Mineral ２７、１９９４，１５９−１６６）は、哺乳動物に関連する実験にてトリの破骨細胞Ｖ−ＡＴＰａｓｅとは反対に、哺乳動物の破骨細胞Ｖ−ＡＴＰａｓｅは他の細胞におけるＶ−ＡＴＰａｓｅに生理学上類似していると結論付け、したがってそのＶ−ＡＴＰａｓｅは良好な治療標的ではないようである。この度、本発明者らは哺乳動物の破骨細胞に選択的であり、その骨吸収活性を選択的に阻害するように作用する一群の化合物を見出した。したがって、これらの化合物は骨質量の喪失に伴う疾患、例えば骨粗鬆症および関連する骨減少性疾患、パジェット病、上皮小体機能亢進症および関連疾患の治療および／または予防にて特に有用であると考えられる。これらの化合物はまた抗腫瘍活性、抗ウイルス活性（例えば、Semliki Forest,Vesicular Stomatitis、Newcastle Disease 、Influenza AおよびB、HIVウイルスに対する活性）、抗潰瘍活性（例えば、該化合物は、Helicobacter pyloriにより誘発される慢性胃炎および消化性潰瘍の治療に有用であるかもしれない）、免疫抑制活性、抗脂血症活性、抗アテローム性動脈硬化症活性を有し、ＡＩＤＳおよびアルツハイマー病の治療に有用であると考えられる。さらなる態様において、これらの化合物はまた、脈管形成、すなわち、慢性関節リウマチ、糖尿病性網膜症、乾癬および充実性腫瘍などの種々の病理学的症状（脈管形成疾患）に見られる新しい血管の形成を阻害するのに有用であると考えられる。したがって、本発明は、式（Ｉ）：［式中：Ｒ₂、Ｒ₃およびＲ₄は、各々、独立して水素、アルキル、アリールまたは置換アリールであり；Ｒ₅は水素、アルキル、アリールまたは置換アリールであり；Ｒ₆およびＲ₇は、各々独立して、水素、ヒドロキシ、アミノ、アルコキシ、所望により置換されていてもよいアリールオキシ、所望により置換されていてもよいベンジルオキシ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ハロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ニトロ、アルキル、カルボキシ、カルボアルコキシ、カルバモイル、アルキルカルバモイルであるか、またはＲ₆およびＲ₇は一緒になってメチレンジオキシ、カルボニルジオキシまたはカルボニルジアミノを形成し；Ｒ₈は水素、ヒドロキシ、アルカノイル、アルキル、アミノアルキル、ヒドロキシアルキル、カルボキシアルキル、カルボアルコキシアルキル、カルバモイルまたはアミノスルホニルであり；およびＺ₁およびＺ₂はその結合している炭素原子と一緒になって複素環基を意味する］で示される化合物またはその塩あるいはその溶媒和物を提供する。適当には、Ｚ₁およびＺ₂はその結合する炭素原子と一緒になって、式（ａ）：［式中、星印（＊）を付した炭素は二重結合に結合し、Ｒ₁は水素またはチオキソ基であり；ＸはＯまたはＮＲ₉（ここで、Ｒ₉はＣ_1-6アルキルまたは所望により置換されていてもよい複素環基または基−Ｔ−ＮＲ_sＲ_t（ここで、ＴはＣ_1-6 アルキレン基であり、Ｒ_sおよびＲ_tは、各々独立して、水素、アルキル、置換アルキル、所望により置換されていてもよいアルケニル、所望により置換されていてもよいアリール、所望により置換されていてもよいアリールアルキル、所望により置換されていてもよい複素環基または所望により置換されていてもよいヘテロサイクリルアルキル基であるか、またはＲ_sおよびＲ_tは一緒になって複素環基を形成する）であり；ＹはＣＨ₂−、ＮＲ₁₀ＣＨ₂−（ここで、Ｒ₁₀は水素またはＣ_1-6アルキル基である）であるか、またはＹはＯＣＨ₂−もしくはＳである）を意味する］で示される基を意味する。適当には、Ｒ₂、Ｒ₃およびＲ₄は、各々独立して、水素、アルキルまたはフェニルである。例えば、Ｒ₂は水素である。例えば、Ｒ₃は水素である。例えば、Ｒ₄は水素である。適当には、Ｒ₅は水素、アルキルまたはフェニルである。例えば、Ｒ₅は水素である。Ｒ₆またはＲ₇がアルコキシである場合、アルコキシ基は、適当には、Ｃ_1-6アルコキシ、例えばメトキシである。Ｒ₆またはＲ₇がハロゲンである場合、ハロゲン基は、適当には、フルオロまたはクロロ基である。Ｒ₆またはＲ₇がアルキルである場合、アルキル基は、適当には、Ｃ_1-6アルキル、例えばブチル基である。Ｒ₆またはＲ₇の適当な置換位置は、４、５、６または７位であり、好ましくは５または６位である。Ｒ₆について好ましい基はハロゲンである。Ｒ₇について好ましい基はハロゲンである。好ましい態様において、Ｒ₆はハロゲン、特に５−ハロゲンであり、Ｒ₇はハロゲン、特に６−ハロゲンである。例えば、Ｒ₈は水素である。一の態様において、ＸはＯである。一の態様において、ＸはＮＲ₉である。適当には、ＸがＮＲ₉である場合、Ｒ₉はＣ_1-6アルキル、例えばメチルである。Ｒ₉が複素環基である場合、その複素環基の炭素原子で結合していることが好ましい。Ｒ₉で表される適当な複素環基は、所望により置換されていてもよいピペリジン基（ここで、任意の置換基はＣ_1-6アルキル基、特にメチル基である）、例えば２,２,６,６−テトラメチルピペリジン−４−イル基を包含する。ＸがＴＮＲ_sＲ_tである場合、Ｒ_sおよびＲ_tは、各々独立して、水素、アルキル、置換アルキル、所望により置換されていてもよいアルケニル、所望により置換されていてもよいアリール、所望により置換されていてもよいアリールアルキル、所望により置換されていてもよい複素環基または所望により置換されていてもよいヘテロサイクルアルキル基である。Ｒ_sまたはＲ_tが置換アルキルである場合、好ましい基は２−（ジアルキルアミノ）エチル、３−（ジアルキルアミノ）プロピルまたは４−（ジアルキルアミノ）ブチルあるいはヘテロサイクリルメチル、ヘテロサイクリルエチルまたはヘテロサイクリルプロピル基である。Ｒ_sまたはＲ_tがアルケニルまたは置換アルケニルである場合、適当なアルケニル基はＣ_2-6アルケニル基、例えばＣ₅アルケニル基である。Ｒ_sまたはＲ_tがアリールまたは置換アリールである場合、適当なアリール基はフェニル基である。式（ａ）の基の例として、１,４−ジオキサン−２−オン、１−メチル−２− ピロリドンおよび３−メチル−２−チオキソチアゾリジン−４−オンが挙げられる。本明細書で用いる場合の「アルキル」なる語は、メチル、エチル、ｎ−およびイソ−プロピルおよびｎ−、イソ−、ｔｅｒｔ−ブチルおよびペンチル基のごとき１個ないし１２個、適当には１個ないし６個、好ましくは１個ないし４個の炭素原子を有する直鎖状または分枝状アルキル基を包含し、さらにアルコキシまたはアルカノイル基のごとき他の基の一部を形成する場合のかかるアルキル基も包含する。アルキル基に対する適当な任意の置換基は、ヒドロキシ；アルコキシ；式ＮＲ_uＲ_vで示される基（Ｒ_uおよびＲ_vは、各々、独立して水素、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアリールアルキル、置換されていてもよいヘテロサイクリル、置換されていてもよいヘテロサイクリルアルキル、カルボキシ、カルボキシアルキルまたはアルコキシカルボニル、ニトロであるか、あるいはＲ_uおよびＲ_vはそれらが結合する窒素と一緒になって置換されていてもよい複素環を形成する）；カルボキシ；アルコキシカルボニル；アルコキシカルボニルアルキル；アルキルカルボニルオキシ；アルキルカルボニル；モノ−およびジ−アルキルホスホネート；置換されていてもよいアリール；ならびに置換されていてもよいヘテロサイクリルを包含する。本明細書で用いる場合の「アルケニル」なる語は、２個ないし１２個、適当には２個ないし６個の炭素を有する直鎖状または分枝状のアルケニル基を包含し、他の基の一部を形成する場合のかかる基も包含し、例えば２−ブテニル基のごときブテニル基である。アルケニル基に対する適当な任意の置換基は前記したアルキル置換基を包含する。本明細書で用いる場合の「アリール」なる語は、フェニルおよびナフチルを包含し、特にフェニルである。アリール基に対する適当な任意の置換基は、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、トリフルオロメチル、アセチル、シアノ、ニトロ、アミノ、モノ−およびジーアルキルアミノ、およびアルキルカルボニルアミノから選択される５個までの置換基、適当には３個までの置換基を包含する。アリール基に対する好ましい任意の置換基は、イソブチル、ヒドロキシ、メトキシ、フェノキシ、ジエチルアミノエトキシ、ピロリジノエトキシ、カルボキシメトキシ、ピリジルオキシ、フルオロ、クロロ、アミノ、ジメチルアミノ、アミノメチル、モルホリノ、ビス（カルベトキシ）ヒドロキシメチルから選択される。適当なアリールアルキル基は、フェニルエチルおよびベンジル基のごときアリールＣ_1-3−アルキル基を包含し、特にベンジルである。好ましくは、置換アラルキル基はアリール部分において置換されている。本明細書で用いる場合の「ヘテロサイクリル」または「複素環」なる語は、飽和または不飽和の単環または縮合環（スピロ環を含む）複素環基を包含し、各環は４個ないし１１個の環原子、特に５個ないし８個の、好ましくは５、６または７個の環原子を有し、環原子はＯ、ＳまたはＮから選択される１、２または３個のヘテロ原子を含む。適当な複素環基は単環式飽和複素環基、単環式不飽和複素環基、縮合環式複素環基を包含する。縮合環式複素環基はスピロ複素環基を包含する。適当な単環式不飽和複素環基は５−、６−または７−員環を有する。適当な５−員単環式不飽和複素環基はフラニル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、フラザニル、チアゾリルおよびイソチアゾリル基、または４,５−ジヒドロ−１,３−チアゾール−２−イル、１Ｈ−イミダゾリニル、ピロリニル、ピラゾリニル、オキサゾリニル、イソオキサゾリニル、チアゾリニル基などのその部分飽和した誘導体である。適当な６−員単環式不飽和複素環基はピリジル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、トリアジニル、テトラジニル、１,２−１,３−もしくは１,４− オキサジニル、１,２−、１,３−もしくは１,４−チアジニルおよびピラニル基、または１,２−、１,３−もしくは１,４−ジヒドロオキサジニル、１,４−ジヒドロピリジル、ジヒドロピリダジニル、ジヒドロピラジニルまたはジヒドロピリミジニルなどのその部分飽和した誘導体である。適当な７−員単環式不飽和複素環基はアゼピニル、オキセピニル、ジアゼピニル、チアゼピニル、オキサゼピニルまたはその部分飽和した誘導体である。適当な単環式飽和複素環基は５−、６−または７−員環を包含する。適当な５−員単環式飽和複素環基はピロリジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニルおよびテトラヒドロフラニル基である。適当な６−員単環式飽和複素環基はピペリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロピラニル、１,３−ジオキサシクロヘキシル、テトラヒドロ−１,４−チアジニル、モルホリニルおよびホルホリノ基である。適当な７−員単環式飽和複素環基はヘキサメチレンイミニル、オキセパニルおよびチエパニルである。適当な縮合環式複素環基は縮合飽和環、縮合不飽和環および不飽和環に縮合した飽和環を包含する。縮合飽和環を有する適当な基はキヌクリジル、８−アザビシクロ［３.２.１］オクチル、９−アザビシクロ［３.３.１］ノニル、１−アザビシクロ［３.３.３］ウンデシル、１,９−ジアザビシクロ［３.３.１］ノニルおよび１,５−ジアザビシクロ［３.３.１］ノニル基である。縮合不飽和環を有する適当な基はピラゾ［３.４−ｄ］ピリミジニル、１,２, ５−チアジアゾロ［３,４−ｂ］ピリジル、イソオキサゾロ［４,５−ｂ］ピリジル、チアゾロ［４,５−ｂ］ピリジル、オキサゾロ［４,５−ｄ］ピリミジニル、７Ｈ−プリン−２−イル、キノリル、イソキノリル、ベンゾ［ｂ］チエニル、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、インドリジニル、インドリル、イソインドリル、インダゾリル、フタラジニル、ナフチリジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、シノリニル、プテリジニルおよびβ−カルボリニル基である。不飽和環に縮合した飽和環を有する適当な基は、テトラヒドロキノリル、４Ｈ −キノリジニル、テトラヒドロイソキノリル、ジヒドロベンゾフリル、クロメニル、クロマニル、イソクロマニル、インドリニルおよびイソインドリニル基のごときベンゼン環に縮合している基を包含する。適当なスピロ複素環基は、オキサスピロ［４.５］デシル、アザスピロ［４.５］デシル、１,２,４−トリアザスピロ［５.５］ウンデシル、１,４−ジオキサ− ９−アザスピロ［４.７］ドデシルおよび１−アザスピロ［５.５］ウンデシルを包含する。ヘテロサイクリルまたは複素環基に対する適当な任意の置換基は、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、ハロ、アミノ、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ、アルコキシカルボニル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルコキシアルキル、アルコキシアルキルオキシアルキル、アリール、アリールオキシおよびヘテロサイクリルから選択される５個までの置換基、適当には３個までの置換基を包含する。ヘテロサイクリルまたは複素環基に対する好ましい任意の置換基は、イソブチル、ヒドロキシ、メトキシ、フェノキシ、ジエチルアミノエトキシ、ピロリジノエトキシ、カルボキシメトキシ、ピリジルオキシ、フルオロ、クロロ、アミノ、ジメチルアミノ、アミノメチル、モルホリノ、ビス（カルベトキシ）ヒドロキシメチルから選択される。誤解を避けるために、本明細書において「複素環」は「ヘテロサイクリル」を包含する。本明細書で用いる場合の「ハロ」なる語は、フルオロ、クロロおよびブロモを包含し、適当にはフルオロおよびクロロであり、好ましくはクロロである。例えばＲ₁〜Ｒ₇がキラルアルキル鎖を含む化合物のように、式（Ｉ）の化合物の特定の炭素原子はキラル炭素原子であり、それゆえ、式（Ｉ）の化合物の立体異性体が得られる。本発明は、エナンチオマー、およびラセミ体を包含するそれらの混合物を包含する、式（Ｉ）の化合物のすべての立体異性形にまで及ぶ。慣用的方法により異なる立体異性形を互いに分離または分割してもよく、また、慣用的な立体特異的合成または不斉合成により所定の異性体を得てもよい。また式（Ｉ）の化合物は２個の二重結合を有するので、１個またはそれ以上の幾何異性体として存在しうる。本発明は、混合物を含め、式（Ｉ）の化合物のすべてのかかる異性体にまで及ぶ。慣用的方法により異なる立体異性形を互いに分離してもよく、また、慣用的合成方法により所定の異性体を得てもよい。式（Ｉ）の化合物の適当な塩は医薬上許容される塩である。適当な医薬上許容される塩は酸付加塩およびカルボキシ基の塩を包含する。適当な医薬上許容される酸付加塩は、例えば塩酸、臭化水素酸、オルトリン酸または硫酸のごとき無機酸との塩、あるいは例えばメタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、酢酸、プロピオン酸、乳酸、クエン酸、フマル酸、リンゴ酸、コハク酸、サリチル酸、マレイン酸またはアセチルサリチル酸のごとき有機酸との塩を包含する。医薬上許容される適当なカルボキシ基の塩は、例えばアルミニウム、ナトリウムもしくはカリウムおよびリチウムのごときアルカリ金属、カルシウムもしくはマグネシウムのごときアルカリ土類金属のごとき金属との塩、およびアンモニウム塩または置換アンモニウム塩、例えばトリエチルアミンのごときＣ_1-6アルキルアミン、２−ヒドロキシエチルアミン、ビス−（２−ヒドロキシエチル）アミンもしくはトリ−（２−ヒドロキシエチル）アミンのごときヒドロキシＣ_1-6アルキルアミン、ジシクロヘキシルアミンのごときシクロアルキルアミン、またはプロカイン、１,４−ジベンジルピペリジン、Ｎ−ベンジル−β−フェネチルアミン、デヒドロアビエチルアミン、Ｎ,Ｎ'−ビスデヒドロアビエチルアミン、グルカミン、Ｎ−メチルグルカミン、またはピリジン、コリジンもしくはキノリンのごときピリジン型塩基との塩を包含する。式（Ｉ）の化合物の適当な溶媒和物は水和物のごとき医薬上許容される溶媒和物である。医薬上許容されない式（Ｉ）の化合物の塩および／または溶媒和物は、式（Ｉ）の化合物の医薬上許容される塩および／または溶媒和物あるいは式（Ｉ）の化合物自体の製造の中間体として有用であるかもしれず、それ自体も本発明のもう１つの態様を形成する。式（Ｉ）の化合物またはその塩あるいはその溶媒和物は、式（II）：［式中、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₄、Ｒ₅、Ｒ₆、Ｒ₇およびＲ₈は式（Ｉ）に関して定義したとおりである］で示される化合物を、式：−ＣＯＲ₂で示される基を、式（ｂ）：［式中、Ｚ₁およびＺ₂は式（Ｉ）に関して定義したとおりである］で示される基に変換可能な試薬と反応させ；その後、要すれば、１またはそれ以上の以下の反応：（ｉ）式（Ｉ）のある化合物を式（Ｉ）のもう一つ別の化合物に変換する；（ii）いずれかの保護基を除去する；（iii）形成された化合物の塩または溶媒和物を調製するを行うことで調製される。適当な基（ｂ）は上記の式（ａ）の基である。基（ｂ）が上記の式（ａ）の基である場合、−ＣＯＲ₂の基（ａ）への変換能を有する適当な試薬は、式（IIIＡ）：［式中、ＸおよびＹは式（Ｉ）に関して定義したとおりであり、ＷはＯ、ＳまたはＮＲ_x（ここで、Ｒ_xはＨ、Ｃ_1-6アルキルまたはＣ_1-6アルキルカルボニルである）を意味する］で示される化合物である。基（ｂ）が基（ａ）であり、基−Ｘ−Ｃ（Ｒ₁）−Ｙ−が−Ｏ（ＣＨ₂）₂−Ｏ −、−Ｏ（ＣＨ₂）₂−ＮＲ₁₀またはＲ₉Ｎ−（ＣＨ₂）₂−ＮＲ₁₀である式（Ｉ）の化合物の場合、適当な試薬は、式（IIIＢ）：［式中、Ｘ₁はＯまたはＮＲ₉であるか、あるいはその保護形であり、Ｙ₁は−ＣＨ₂−Ｏ−または−ＣＨ₂Ｎ（Ｒ₁₀）−であり、Ｒ₁₁およびＲ₁₂は、各々独立して、Ｃ_1-6アルキル、適当にはエチルを意味する］で示される化合物である。式（ｂ）の基が２−（ピロリドン）−５−エン基である式（Ｉ）の化合物の場合、適当な試薬は、式（IIIＣ）：［式中、Ｒ₁₃はＣ_1-6アルキルであり、一方、Ｒ₁₄はＲ₉またはＲ₉に変換可能な基を意味する］で示される試薬である。試薬が式（IIIＡ）の化合物である場合、通常のKnoevenagel条件下、例えば氷酢酸などの溶媒を用い、所望の生成物が適当な形成速度で得られる温度で、通常は高温で、慣用的には溶媒の還流温度で反応を行う。適当には、酢酸アルカリ金属塩、例えば酢酸ナトリウムの存在下で反応を行う。好ましくは、アルゴンなどの不活性雰囲気下で反応を行う。式（II）の化合物と式-ＣＯ.Ｒ₂の基の式（ｂ）の基への変換能を有する試薬の間の反応は、選択される個々の試薬に応じて、適当な一般的条件下で行うことができる。例えば、必要な基（ｂ）が前記した式（ａ）の基であり、試薬が式（ IIIＢ）の化合物である場合、任意の適当な非プロトン性溶媒、例えば芳香族炭化水素、例えばベンゼン、好ましくはトルエンまたはキシレン、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、クロロホルム、ジオキサン、ジクロロメタン、ＴＨＦ、アセトニトリル、Ｎ −メチルピロリドンなどあるいはその混合物、好ましくは無水溶媒を用い、必要な生成物が適当な形成速度で得られる温度で、都合よくは外界温度または高温、例えば３０℃ないし１２０℃の範囲にある温度で、一般的なHorner−Emmons条件下で反応を行う。反応は塩基の存在下で行うことが好ましい。直前に記載の反応に用いるのに適当な塩基は、有機塩基、例えばテトラメチルグアニジン（ＴＭＧ）、ブチルリチウム、リチウムジイソプロピルアミド（ＬＤＡ）、Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、１,５−ジアザビシクロ[４.３.０] −５−ノネン（ＤＢＮ）、１,５−ジアザビシクロ[５.４.０]−５−ウンデセン（ＤＢＵ）、１,５−ジアザビシクロ[２.２.２]オクタン（ＤＡＢＣＯ）ならびに無機塩基、例えば水素化ナトリウムを包含し、例えば反応を窒素などの不活性雰囲気下で行う。別法として、試薬が式（IIIＢ）の化合物である場合、その時には反応を通常のWittig条件下で行う。一般に、反応は、塩基の存在下、適当な非プロトン性溶媒中で行われる。適当な塩基は、トリエチルアミン、トリメチルアミン、Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）、ピリジン、Ｎ,Ｎ− ジメチルアニリン、Ｎ−メチルモルホリン、１,５−ジアザビシクロ[４.３.０] −５−ノネン（ＤＢＮ）、１,５−ジアザビシクロ[５.４.０]−５−ウンデセン（ＤＢＵ）、１,５−ジアザビシクロ[２.２.２]オクタン（ＤＡＢＣＯ）などの有機塩基ならびに水素化ナトリウム、炭酸セシウム、炭酸カリウムなどの無機塩基、好ましくは水素化ナトリウムである。適当な溶媒は、この種の反応に用いるのに慣用的な溶媒、例えばベンゼン、トルエンまたはキシレンなどの芳香族炭化水素；ＤＭＦ、ＤＭＳＯ）クロロホルム、ジオキサン、ジクロロメタン、ＴＨＦ、酢酸エチル、アセトニトリル、Ｎ−メチルピロリドンまたはその混合物、好ましくはジクロロメタンである。この反応を必要な生成物が適当な形成速度で得られる温度で、都合よくは外界温度または高温、例えば２０℃ないし１４０℃の範囲にある、好ましくは室温から溶媒の還流温度の範囲にある温度で行う。式（II）の化合物と、式（IIＢ）の試薬との間の反応は、環化して必要な６− 員環を形成する中間体を介して進行する。Ｘ₁が保護基である場合、その保護基を除去して式（Ｉ）の化合物に環化させなければならない。適当な保護基は本明細書に記載の一般的な基である。試薬が式（IIIＣ）の化合物である場合、その時には、反応をエタノールなどの溶媒中、通常高温、例えば４０℃ないし９０℃の範囲にある温度、例えば６０ ℃で行う。一般に、塩基、通常、前記したような有機塩基、例えばトリエチルアミンの存在下で反応を行う。式（II）の化合物は、以下のスキーム（Ｉ）：［式中、以下に記載の制限を条件として、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₄、Ｒ₅、Ｒ₆、Ｒ₇およびＲ₈は式（Ｉ）の化合物に関して定義したとおりである］に示される反応式に従って調製することができる。スキーム（Ｉ）の反応は、適当な慣用的操作、例えば、Ｒ₂およびＲ₄がＨである場合、アルデヒド（Ｖ）は式（IV）の脂肪族アルデヒドをメタノールおよびエタノールなどの極性プロトン性溶媒中、水酸化ナトリウムまたはカリウムなどの塩基の存在下で反応させて化合物（II）を得ることができる。別法として、式（II）の化合物は、式（VI）のケト誘導体と適当なホスホニウム塩とのWittig反応により、またはケト誘導体（VI）と適当なホスホネートとの Horner Emmons反応により調製してもよい。個々の反応条件は、例えば、Wittig 反応では、「The Wittig Reaction」、R．Adams Ed.、１４巻、２７０頁（１９６５）に、Angew．Chem．Int．Ed．Engl．４、６４５（１９６５）に記載されている条件であり、Horner Emmons反応では、Tetrahedron Lett.、１９８１、４６１；Can．Org．Chem.、４４、７１９（１９７９）；Syntheses、１９８２、３９１；およびTetrahedron Lett．１９８２、２１８３に記載されている条件である。適当なホスホニウム塩は、式（VIIＡ）：Ｐｈ₃Ｐ⁺Ｃ(Ｒ₃)ＣＯ.Ｒ_uＨａｌ^- （VIIＡ）［式中、Ｒ₃は式（Ｉ）に関して定義されているとおりであり、Ｒ_uは式（Ｉ）に関して定義されているＲ₂（水素以外の基）であるか、または基ＯＲ_vであり（ここで、Ｒ_vはＣ_1-6アルキル、例えばエチルである）、Ｈal−はハロゲンアニオン、例えばクロリドまたはブロミドを意味する］で示される化合物である。適当なホスホネートは、式（VIIＢ）： (Ｒ_wＯ)₂Ｐ(Ｏ)ＣＨ(Ｒ₃)ＣＯＲ_u （VIIＢ）［式中、Ｒ₃およびＲ_uは式（VIIＡ）に関して定義されているとおりであり、Ｒ_wはＣ_1-6アルキル、例えばエチルである］で示される化合物である。式（VI）の化合物と前記した式（VIIＡ）のホスホニウム塩（式中、Ｒ_uはＲ₂ （水素以外の基））および式（VIIＢ）のホスホネート（式中、Ｒ_uはＲ₂（水素以外の基））との反応は、慣用的なウィッチヒまたはホーナー・エモンス（Witt igまたはHorner Emmons）条件（溶媒として、芳香族炭化水素、例えばベンゼン、トルエンまたはキシレンなど；ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、クロロホルム、ジオキサン、ジクロロメタン、ＴＨＦ、酢酸エチル、アセトニトリル、Ｎ−メチルピロリドンなど、またはその混合物が挙げられる）を用い、適当な溶媒中で塩基の存在下（適当な塩基として、有機塩基、例えばトリエチルアミン、トリメチルアミン、Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）、ビリジン、Ｎ,Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ−メチルモルホリン、１,５−ジアザビシクロ[４.３.０]−５− ノネン（ＤＢＮ）、１,５−ジアザビシクロ[５.４.０]−５−ウンデセン（ＤＢＵ）、１,５−ジアザビシクロ[２.２.２]オクタン（ＤＡＢＣＯ）、および無機塩基、例えば水素化ナトリウム、炭酸セシウム、炭酸カリウムが挙げられる）で行う。好ましくは、該反応を、約−２０℃から１４０℃の、好ましくは約室温から溶媒の還流温度の範囲の反応温度で行う。別法として、式（VI）の化合物と、ホスホニウム塩（VIIＡ）またはホスホネート（VIIＢ）（ここで、Ｒ_uはＯＲ_vである）の化合物の反応は、化合物（II）に直接進むことはないが、カルボン酸エステルを介して進行し、ついでそれを、適当な非プロトン性溶媒、例えばジクロロメチレン、クロロホルム、ジオキサン、ジエチルエーテルまたはＴＨＦ中、所望の生成物の適当な形成速度を付与する温度、例えば−３０℃ないし６０℃の範囲の温度、適当には室温で、還元剤、適当には水素化アルミニウムリチウム（LiAlH₄）、水素化アルミニウムジイソブチル（ＤＩＢＡＨ）またはホウ化水素リチウム（LiBH₄）などの複合金属還元剤を用いて対応するアルコールに変える。ついで、その中間体アルコールを二酸化マンガン、過ヨウ化物（Dess−Martin試薬）、クロロクロム酸ピリジニウム（ＰＣＣ）またはジクロム酸ピリジニウム（ＰＤＣ）または塩化オキサリルとＤＭＳＯの組合わせ（Swern反応）、好ましくはジクロロメチレン中の二酸化マンガンなどの酸化剤でアルデヒド（II）に酸化する。式（IIIＡ）の化合物は公知の市販化合物であるか、または市販化合物から製造することができる。特に、ＸがＲ₉Ｎである化合物（IIIＡ）は、ＸがＮＨである化合物（IIIＡ）を、式Ｒ₉Hal（ここで、Halはハロゲン原子、適当にはブロモまたはヨードである）のハロゲン化物および水素化ナトリウム、カリウムｔ−ブトキシド、ナトリウムメトキシドなどの塩基の存在下でアルキル化することにより調製できる。式（IIIＢ）の化合物は、以下のスキーム（II）に示される反応式により製造される（Tetrahedron、48、3991-4004、1992)。スキーム（II）［式中、以下の限定を条件として、Ｒ₁₁、Ｒ₁₂、Ｘ₁およびＹ₁は式（IIIＢ）に関する記載と同じ］２−ナフタレンスルホニルアジドと、式（Ｘ）の化合物の間の反応ａ）は、トルエンなどの芳香族炭化水素溶媒中、通常０℃から室温の範囲の温度で、カリウムｔ−ブトキシドなどの塩基の存在下で行う；好ましくは、該反応を不活性雰囲気下で行う。アジド（IX）と化合物（VIII）とからの化合物（VIIＢ）の形成は、適当には、テトラヒドロフラン、ジ塩化メチレンまたはトルエンなどの溶媒中、通常、溶媒の還流温度などの高温で行う；好ましくは、該反応を触媒量の四酢酸ロジウムの存在下で行う。式（IIIＣ）の化合物は公知化合物であるか、または公知化合物の製造に用いられる方法、例えば、J.Med.Chem.30（1987）1995に開示の方法に類似する方法にしたがって製造される。式（VI）の化合物（ここで、Ｒ₄は水素以外の基である）は、式（XI）：［式中、Ｒ₆、Ｒ₆、Ｒ₇およびＲ₈は式（Ｉ）に関して定義されているとおりである］で示される化合物を、式（XII）：Ｘ₃−ＣＨ₂−ＣＯ−Ｒ_4a （XII）［式中、Ｘ₃はハロゲン、特にブロモであり、Ｒ_4aは式（VI）に記載されているＲ₄またはＲ₄に変換できる基である］で示されるハロケトンと縮合させることで製造される。式（XI）と（XII）の化合物の間の反応は、通常、ＤＭＦなどの非プロトン性溶媒中、好ましくは８０℃から９０℃の範囲にある高温で、慣用的縮合条件を用いて行う。そのような条件は、J.Org.Chem.、37（1972）、3622に記載されている。式（XI）と（XI）の化合物は公知化合物であるか、またはJ.Org.Chem.、37（1 972）、3622に記載される方法などの、公知化合物の調製に用いられる方法に類似する方法を用いて調製される。式（Ｖ）の化合物、すなわち、式（VI）の化合物（ここで、Ｒ₄は水素である）は、スキーム（III）に示される反応式に従って製造される：［式中、以下の限定を条件として、Ｒ₆、Ｒ₇およびＲ₈は式（Ｉ）に関して定義されるとおりである］。スキーム（III）：工程ａは、適当には、エタノールなどの溶媒またはその溶媒混合物、例えば、ジエチレンエーテル／エタノール中、カリウムエトキシド（一般に、金属カリウムをエタノール溶媒に添加することで得られる）などの塩基の存在下、通常、高温で行なわれる；。工程ｂの還元および環化は、通常、エタノール／酢酸溶媒混合物中、溶媒の還流温度などの高温で鉄粉を用いて行われる；工程ｃは、通常のアルキル化条件を用いて、例えば、水素化ナトリウムなどの塩基を用いてＴＨＦまたはＤＭＦなどの非プロトン性溶媒中、または水酸化カリウム固体を用いてアセトン中、好ましくは水素化ナトリウムを用いてＤＭＦ中、通常、外界温度で行われる。工程ｄの還元工程は、いずれかの還元剤、適当には、水素化アルミニウムリチウム（LiAlH₄）、水素化アルミニウムジイソブチル（ＤＩＢＡＨ）またはホウ化水素リチウム（LiBH₄）などの複合金属還元剤を用いて、いずれか適当な非プロトン性溶媒、例えば、ヘキサン、ジオキサン、ジエチルエーテルまたはＴＨＦ中、好ましくは無水条件下、好ましくはアルゴンなどの不活性雰囲気下、所望の生成物の適当な形成速度を付与する温度、例えば、−３０℃ないし６０℃の範囲にある、例えば−２０℃ないし０℃の範囲にある温度で行われる。工程ｅは、二酸化マンガン、過ヨウ化物（Dess−Martin試薬）、クロロクロム酸ピリジニウム（ＰＣＣ）またはジクロム酸ピリジニウム（ＰＤＣ）または塩化オキサリルとＤＭＳＯの組合わせ（Swern反応）、好ましくはジ塩化メチレン中の二酸化マンガンなどの酸化剤を用いて、外界温度で行われる。式（VIIＡ）および’（VIIＢ）の化合物は公知化合物であるか、またはOrgani c Reactions，Vol 14，270−490，Wiley Interscienceに記載の方法などの、公知化合物の製造に用いられる方法に類似する方法を用いて製造される。式（IV）、（Ｘ）および’（XVII）の化合物は公知化合物であるか、またはJ. March，Advanced Organic Chemistry，3rd Edition（1985），Wiley Interscien ce、Organic Synthesis，Coll．5，567−571に記載の方法などの、公知化合物の製造に用いられる方法に類似する方法を用いて製造される。式（VIII）の化合物は、文献、例えば、Tetrahedron，48、3991−4004、1992 に記載の方法により製造できる。必要ならば、Ｘ₁が保護されたヒドロキシ基である式（VIII）の化合物は、通常の方法により遊離ヒドロキシ基に脱保護することができ、所望により当業者に公知の方法（例えば、中間体のメシル誘導体を介し、その後、Ｒ₉ＮＨ₂と反応させるか、または酸化により得られるアルデヒドを介し、シアノホウ化水素ナトリウムの存在下、Ｒ₉ＮＨ₂での還元アミノ化に付す）により化合物（VII）（ここで、Ｘ₁はＲ₉ＮＨである）に変換してもよい。一般式ＨＮＲ_sＲ_tは、アミンを製造するための当該分野にて知られている方法、例えば、Houben−Well、Methoden der Organishen Chemie、Vol.XI／1（1957 ）およびvol.E16d／2（1992）、Georg Thieme Verlag、Stuttgartを用いて製造することができる。特に、一般式：ＨＮＲ_sＲ_tのアミン（式中、Ｒ_sおよびＲ_tの一方は水素であり、他方は前記した基（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、（ｄ）、（ｅ）であるか、またはその特定例である）は、次のスキーム（Ｖ）に要約した方法に従って製造される。スキーム（Ｖ）［式中、Ｒはアルキルまたはアリール基であり、ＲｕおよびRｖは前記と同じであり、Ａは結合手またはアルキル鎖であり、Ｒ₁₅は水素（（ii）において）またはハロゲン（（iii）において）であって、Ｒ₁₆はアルキル基であり、Ｒ₁₇はアルキルまたはアリールであり、ＬおよびＬ１は脱離基、例えば、ハロゲンまたはメシレートであり、Ｙはハロゲンであり、Ｙ₁は脱離基、例えば、ハロゲンであり、Ｙ₁およびＹ₂はハロゲンなどの脱離基、例えばＹ₁はクロリドであり、Ｙ₂はブロミドを意味する］スキーム（Ｖ）に関して：（ｉ）のアミド官能基の還元は、適当には、公知方法、例えば、水素化アルミニウムリチウムなどの水素化混合物還元剤およびOrg Synth Coll Vo1 4 564に記載の方法を用いて実施される。（ii）のニトロピリジンの還元は、適当には、J.Org.Chem．58、4742（1993）に記載の方法を用いて実施される。（ii）のヒドロキシ−ニトロピリジンのアルキル化は、J.Org.Chem．55、2964 （1990）に記載の方法を用いて行ってもよい。（iii）の置換反応は、適当には、Helvetica Acta 47（2）、45（1964）に記載の方法を用いて行われる。（iv）の還元アミノ化は、ベンジルアミンを用いて行ってイミン中間体を得、ついで公知方法およびホウ化水素ナトリウムまたは水素化アルミニウムリチウムなどの還元剤を用いて還元することができる。ついで、慣用的方法、例えば、パラジウム／チャコールなどの触媒の存在下で水素を用いる方法により、脱ベンジル化を再び行うこともできる。（ｖ）のニトリルの還元は、適当には、酸化白金での接触水素添加により行われる。（ｖ）におけるジアルキルホスホネートを得るための酸ハロゲン化物ＮＣ−Ａ −ＣＯＹの反応は、J Org Chem 36、3843（1971）に記載の方法に従って行われる。（vi）におけるアジドとトリフェニルホスフィンの反応は、Bull Soc Chim Fr 1985、815に記載されるように湿式テトラヒドロフラン中で行われる。（vi）のアジドは、図示されるように、Synthesis 1995、376に記載される操作に従って、アジドトリメチルシランを用いて調製される。（vi）における化合物Ｙ₁−Ａ−Ｙ₂とアミン誘導体の反応は、慣用的置換反応条件を用いて進める。上記反応（ｉ）、（ii）、（iii）、（iv）、（ｖ）および（vi）における基質は公知の市販化合物である。式（Ｉ）の化合物またはその溶媒和物は、標準的化学操作に従って前記した方法より単離してもよい。式（Ｉ）の化合物の塩および／または溶媒和物の調製は、適当な慣用的操作を用いて行ってもよい。要すれば、本発明の化合物の異性体の混合物を、常套手段により、例えば、分割剤として、光学活性な酸を用いることで、個々の立体異性体およびジアステレオマーに分離してもよい。分割剤として用いることのできる適当な光学活性な酸は、「Topics in Stereochemistry」、Vol 6、Wiley Interscience、1971、Alli nger、N.L.およびEliel，W.L.編に記載されている。また、本発明の化合物のいずれのエナンチオマーも、既知配置の光学的に純粋な出発物質を用いる立体特異的合成により得ることができる。化合物の絶対配置をＸ−線結晶学方法などの慣用的方法により決定してもよい。反応基または原子の保護は、前記した方法のいずれの適当な段階で行うこともできる。適当な保護基は、個々の基について当該分野にて慣用的に使用される基または保護される原子を包含する。保護基は適当な一般的操作を用いて調製および除去することができ、例えば、ジオールを含むＯＨ基は、ジ−tert−ブチルシリルビス（トリフルオロメタンスルホネート）などの適当なシリル化剤と反応させることでシリル化誘導体として保護することができ：このシリル基は、所望によりアルミナの存在下にて、好ましくはピリジン複合体の形態のフッ化水素と反応させるような慣用的操作を用いるか、あるいはメタノール中、塩化アセチルと反応させることで除去することができる。別法として、ベンジルオキシ基を用いて、フェノール基を保護することもでき、このベンジルオキシ基は、パラジウム (II)クロリドまたは１０％パラジウム／炭素などの触媒を用いる接触水素化分解により除去することもできる。アミノ基はいずれか慣用的な保護基を用いて保護することができ、例えば、アミノ基をジ−tert-ブチルジカルボネートと反応させてカルバミン酸のtert-ブチルエステルを形成させ、酸性条件下、該エステルを、例えば、酢酸エチル中の塩化水素またはジ塩化メチレン中のトリフルオロ酢酸を用いて加水分解することでアミノ基を再生させてもよい。アミノ基は、塩基性条件下、適当なアミンおよびハロゲン化ベンジルとから調製したベンジル誘導体として保護してもよく、そのベンジル基を、例えばパラジウム／炭素触媒を用いる水素化分解により除去する。インドールＮＨ基などは、いずれか慣用的な基、例えば、ベンゼンスルホニル、メチルスルホニル、トシル、ホルミル、アセチル（このすべてはアルカリ性試薬との反応により除去可能）、ベンジル（液体アンモニア中のナトリウムまたはトルエン中のAlCl₃のいずれかで除去可能）、アリル（酸性条件下、塩化ロジウム（III）との反応により除去可能）、ベンジルオキシカルボニル（接触水素化またはアルカリ処理により除去可能）、トリフルオロアセチル（アルカリまたは酸性処理のいずれかにより除去可能）、ｔ−ブチルジメチルシリル（テトラブチルアンモニウムフルオリドでの処理により除去可能）、２−（トリメチルシリル）エトキシメチル（ＳＥＭ）（エチレンジアミンの存在下、フッ化テトラブチルアンモニウムとの処理により除去可能）、メトキシメチル（ＭＯＭ）またはメトキシエチル（ＭＥＭ）基（温和な酸性処理で除去可能）を用いて保護することができる。カルボキシル基は、アルキルエステル、例えば、慣用的操作を用いて調製および除去できる、メチルエステルとして保護してもよく、カルボメトキシをカルボキシに変換する都合のよい一の方法は、水性水酸化リチウムを用いることである。脱離基または原子は、反応条件下で出発物質より離れる、すなわち、特異的部位で反応を促進するであろう、基または原子である。そのような基の適当な例として、特に限定しない限り、ハロゲン原子、メシルオキシ、ｐ−ニトロベンゼンスルホニルオキシおよびトシルオキシ基が挙げられる。本明細書に記載の化合物の塩、エステル、アミドおよび溶媒和物は、要すれば、当該分野における慣用的方法により生成することができる：例えば、酸付加塩は、式（Ｉ）の化合物を適当な酸で処理することにより調製することができる。カルボン酸のエステルは、一般的エステル化操作により調製することができる：例えば、アルキルエステルは、必要なカルボン酸を、一般的には酸性条件下で適当なアルコールと反応させることにより調製することができる。アミドは通常のアミド化操作を用いて調製できる。例えば式：ＣＯＮＲ_sＲ_tのアミドは、関連するカルボン酸を式：ＨＮＲ_sＲ_t（ここで、Ｒ_sおよびＲ_tは前記と同じ）のアミンと反応させることにより調製することができる。また、酸のＣ_1-6 アルキルエステル、例えばメチルエステルを前記の式：ＨＮＲ_sＲ_tのアミンと反応させて必要とするアミドを得てもよい。前記したように、本発明の化合物は有用な治療特性を有することが確認されている。したがって、本発明は、哺乳動物における破骨細胞の過剰活性に伴う疾患の治療および／または予防方法であって、有効な非毒性量の哺乳動物破骨細胞の選択的阻害剤を投与することからなる方法を提供する。哺乳動物破骨細胞の適当な選択的阻害剤は、哺乳動物破骨細胞の波うち稜にある液胞ＡＴＰａｓｅの選択的阻害剤である。哺乳動物の液胞ＡＴＰａｓｅのある特定の選択的阻害剤は、式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩、あるいはその医薬上許容される溶媒和物である。かくして、さらに本発明は、ヒトまたはヒト以外の哺乳動物の骨粗鬆症および関連オステオペニー疾患の治療方法であって、有効かつ非毒性量の式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される溶媒和物を、治療を要するヒトまたはヒト以外の哺乳動物に投与することからなる方法を提供する。さらなる態様において、本発明は、活性治療物質として用いるための、哺乳動物破骨細胞の阻害剤、例えば、式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩あるいはその医薬上許容される溶媒和物を提供する。特に、本発明は、骨粗鬆症および関連オステオペニー疾患の治療および／または予防に用いるための、式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩および／またはその医薬上許容される溶媒和物を提供する。特に目的とする症状は、閉経期付近およびその後の状態に関連した骨粗鬆症である。パジェット病、骨新生に伴う高カルシウム血症ならびに病因学に従って次のように分類されるすべてのタイプの骨粗鬆症的疾患の治療および予防も包含される：一次骨粗鬆症退縮性Ｉ型または閉経後 II型または老人性若年性青年における特発性二次骨粗鬆症内分泌異常甲状腺機能亢進性機能低下卵巣非形成またはTurner症候群副腎皮質機能亢進またはCushing症候群上皮小体機能亢進骨髄異常多発性ミエローマおよび関連疾患全身性肥満細胞症散在性癌腫 Gaucher病結合組織異常骨形成不全ホモシスチン尿症 Ehlers-Danlos症候群 Marfan症候群 Menke症候群雑多な症例不動化または無重量感 Sudeck萎縮慢性閉塞性肺疾患慢性アルコール依存症慢性ヘパリン投与抗痙攣剤の慢性的摂取加えて、本発明は、腫瘍、特に腎臓癌、メラノーマ、結腸癌、肺癌および白血病に関連した腫瘍、ウイルス性症状（例えば、セムリキ森脳炎ウイルス、水胞性口内炎ウイルス、ニューカッスル病ウイルス、インフルエンザＡおよびＢウイルス、ＨＩＶウイルスを含む症状）、潰瘍（慢性胃炎およびヘリコバクター・ピロリにより誘発される消化性潰瘍）の治療、自己免疫疾患および移植における免疫抑制剤としての使用、高コレステロール血症およびアテローム性動脈硬化症の治療および／または予防のための抗高脂血症剤しての使用を包含し、エイズおよびアルツハイマー病の治療にも有用である。これらの化合物は血管形成性疾患、すなわち慢性関節リウマチ、糖尿病性レチノパシー、乾癬および充実性腫瘍のごとき、血管形成に依存する病理学的症状において有用であると考えられる。式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩および／またはその医薬上許容される溶媒和物を、それ自体、あるいは好ましくは医薬上許容される担体を含む医薬組成物として投与してもよい。したがって、本発明は、ヒト破骨細胞の薬理学的活性、詳細には骨量の異常な喪失に伴うヒト破骨細胞の骨吸収活性の選択的阻害剤、および医薬上許容される担体を含む医薬組成物も提供する。ヒト破骨細胞の個々の阻害剤は、式（Ｉ）の化合物、またはその医薬上許容される塩、あるいはその医薬上許容される溶媒和物のごときヒト破骨細胞の液胞ＡＴＰａｓｅの選択的阻害剤である。活性化合物またはその医薬上許容される塩および／またはその医薬上許容される溶媒和物を、通常には、単位投与形として投与する。上記疾患を治療するための有効量は、活性化合物の有効性、選択された医薬上許容される塩または医薬上許容される溶媒和物の個々の性質、治療すべき障害の性質および重篤性ならびに哺乳動物の体重のごとき因子に依存する。しかしながら、単位用量は、通常、０.０１ないし５０ｍｇ、例えば１ないし２５ｍｇの本発明の化合物を含有するであろう。単位用量は、通常、１日に１回またはそれ以上の回数、例えば１日に１、２、３、４、５または６回、より一般的には１日に１ないし３回または２ないし４回投与して、一般的には１日の全用量が体重７０ｋｇの成人について０.０１ないし２５０ｍｇ、より一般的には１ないし１００ｍｇ、例えば５ないし７０ｍｇ、すなわち約０.０００１ないし３.５ｍｇ／ｋｇ／日、より一般的には０.０１ないし１.５ｍｇ／ｋｇ／日、例えば０.０５ないし０.７ｍｇ／ｋｇ／日となるようにする。上記用量範囲において、本発明の化合物について毒物学的効果は確認されない。また本発明は、腫瘍、特に腎臓癌、メラノーマ、結腸癌、肺癌および白血病に関連した腫瘍、ウイルス性症状（例えば、セムリキ森脳炎ウイルス、水胞性口内炎ウイルス、ニューカッスル病ウイルス、インフルエンザＡおよびＢウイルス、ＨＩＶウイルスの関連する症状）、潰瘍（例えば、慢性胃炎およびヘリコバクター・ピロリにより誘発される消化性潰瘍）、自己免疫疾患および移植の治療のための、高コレステロール血症およびアテローム性動脈硬化性疾患、エイズおよびアルツハイマー病、血管形成性疾病、例えば慢性関節リウマチ、糖尿病性レチノパシー、乾癬および充実性腫瘍の治療および／または予防のための方法であって、有効かつ非毒性量の式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される溶媒和物を治療および／または予防を必要とするヒトまたはヒト以外の哺乳動物に投与することからなる方法を提供する。かかる治療において、活性化合物を適当な経路により、例えば経口、非経口または局所経路により投与してもよい。かかる使用の場合、化合物は、一般に、ヒトまたは獣用医薬担体、希釈剤および／または賦形剤を一緒にした医薬組成物の形態で使用されるであろうが、もちろん、組成物の適当な形態は投与方法によるであろう。組成物は混合により製造され、適当には経口、非経口または局所投与に適合させる。それ自体が錠剤、カプセル、経口液体調製物、散剤、顆粒、ロゼンジ、香錠、復元可能散剤、注射可能および注入可能溶液もしくは懸濁液、坐薬ならびに経皮デバイスの形態であってもよい。経口的に投与可能な組成物が好ましく、特に有形の経口組成物が好ましい。というのも、それらは一般的使用につき、より便利だからである。経口投与用錠剤およびカプセルは、通常、単位用量にて投与され、結合剤、充填剤、希釈剤、錠剤形成剤、滑沢剤、崩壊剤、着色料、フレーバーおよび湿潤剤などの慣用的賦形剤を含有する。当該分野でよく知られた方法に従って錠剤をコーティングしてもよい。使用に適する充填剤はセルロース、マンニトール、ラクトースおよび他の類似の物質を包含する。適当な崩壊剤は澱粉、ポリビニルピロリドンおよび澱粉グリコール酸ナトリウムのごとき澱粉誘導体を包含する。適当な滑沢剤は、例えば、ステアリン酸マグネシウムを包含する。適当な医薬上許容される湿潤剤はラウリル硫酸ナトリウムを包含する。これらの固体経口組成物を、混合、充填、錠剤成形等の慣用的方法により製造してもよい。繰り返し混合操作を用い、大量の充填剤を用いて活性物質を組成物全体に分配させてもよい。もちろん、かかる操作は当該分野において慣用的である。経口液体調合物は、例えば水性または油性懸濁液、溶液、エマルジョン、シロップ、またはエリキシルの形態であってもよく、あるいは使用前に水または他の適当な担体で復元される乾燥品として提供してもよい。かかる液体調製物は、懸濁化剤（例えば、ソルビトール、シロップ、メチルセルロース、ゼラチン、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ステアリン酸アルミニウムゲルまたは硬化食用油）、乳化剤（例えば、レシチン、ソルビタンモノオレエートまたはアラビアガム）；非水性担体（食用油を含んでいてもよい）、例えば、アーモンド油、分別ココヤシ油、グリセリンのエステルのごとき油性エステル、プロピレングリコールまたはエチルアルコール；保存料、例えば、ｐ−ヒドロキシ安息香酸メチルもしくはプロピルまたはソルビン酸、所望により慣用的なフレーバーまたは着色剤を含有していてもよい。非経口投与の場合、本発明の化合物および滅菌ビヒクルを含有する流体単位投与形を調製する。ビヒクルおよび濃度に応じて、化合物を懸濁または溶解することができる。通常、化合物をビヒクルに溶解し、フィルター滅菌し、ついで、適当なバイアルまたはアンプルに充填して密封することにより非経口溶液を調製する。有利には、局所麻酔剤、保存料および緩衝化剤のごときアジュバントもビヒクルに溶解する。安定性を向上させるために、組成物をバイアルに充填した後、凍結し、減圧下で水分を除去することができる。化合物をビヒクルに溶解させずに懸濁させ、滅菌ビヒクルに懸濁させる前にエチレンオキサイドに曝すことにより滅菌すること以外は、実質的に同様にして非経口懸濁液を調製する。有利には、界面活性剤または湿潤剤を組成物に含有させて活性化合物の均一な分配を容易にする。局所投与の場合、組成物は、活性化合物の全身的デリバリーのための経皮軟膏またはパッチの形態であってもよく、慣用的方法で、例えば”Dermatological F ormulations”-B.W．Barry（Drugs and the Pharmaceutical Sciences-Dekker）またはHarrys Cosmeticology(Leonard Hill Books)のごとき標準テキストに記載されたような方法で調製してもよい。また本発明は、哺乳動物における破骨細胞の過剰活性に伴う疾患の治療および／または予防、例えば骨粗鬆症および関連オステオペニー疾患の治療および／または予防用の医薬品の製造のための、骨量の異常な喪失に伴うヒト破骨細胞の生物学的活性、特にヒト破骨細胞の骨吸収活性の選択的阻害剤、式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩あるいはその医薬上許容される溶媒和物の使用を提供する。また本発明は、腫瘍、特に腎臓癌、メラノーマ、結腸癌、肺癌および白血病に関連した腫瘍、ウイルス性症状（例えば、セムリキ森脳炎ウイルス、水胞性口内炎ウイルス、ニューカッスル病ウイルス、インフルエンザＡおよびＢウイルス、ＨＩＶウイルスを含む症状）、潰瘍（例えば、慢性胃炎およびヘリコバクター・ピロリにより誘発される消化性潰瘍）、自己免疫疾患および移植の治療、高コレステロール血症およびアテローム性動脈硬化性疾患、エイズおよびアルツハイマー病、血管形成性疾患、例えば慢性関節炎リウマチ、糖尿病性レチノパシー、乾癬および充実性腫瘍の治療および／または予防用の医薬の製造のための、骨量の異常な喪失に伴うヒト破骨細胞の生物学的活性、特にヒト破骨細胞の骨吸収活性の選択的阻害剤の使用を提供する。本発明に従って投与した場合、許容されない毒物学的効果は本発明の化合物については考えられない。通常の慣習に従って、関連する医学的処置における手書きまたは印刷された使用説明書を組成物に添付する。以下の説明、実施例および薬理学的方法は本発明を説明するが、何ら限定するものではない。調製例１２−ナフタレンスルホニルアジド：ナトリウムアジド（３.１ｇ、４４ミリモル）の水（１０ｍｌ）中溶液を室温で２−ナフタレンスルホニルクロリド（１０ｇ、４４ミリモル）のアセトン（６０ｍｌ）中攪拌溶液に滴下し、攪拌を２時間続けた。水（５０ｍｌ）を添加し、得られた混合物をデカンテーションした。上澄みを捨て、褐色油状残渣を軽油より再結晶し、乾燥後に白色針状晶として純粋な標記化合物（７.６７ｇ、３２.９ミリモル、収率７４％）を得た；融点４５℃。調製例２ジアゾ（ジエトキシホスホリル）酢酸エチル：カリウムｔ−ブトキシド（４.４２ｇ、３９.４ミリモル）のトルエン（２００ｍｌ）中懸濁液を、アルゴン下、０℃で１０分間攪拌した。ジエトキシホスホリル酢酸エチル（６.５３ｍｌ、３２.９ミリモル）のトルエン（２０ｍｌ）中溶液を温度を５℃以下に維持しながら２０分間で添加した。もう一つ別の２−ナフタレンスルホニルアジド（７.６７ｇ、３２.９ミリモル）の溶液を５℃以下で滴下し、反応混合物を室温に加温し、一夜攪拌した。得られた溶液を濾過し、濾液をトルエンで洗浄した。プールした有機相を濃縮し、褐色油状残渣を蒸留し、黄色油として標記化合物（６.１２ｇ、２４.５ミリモル、収率７４.３％）を得た；沸点＝７０−７３℃／０.０２ｍｍＨｇ。調製例３［（２−エテンカルボニルオキシ）エトキシ］ジエトキシホスホリル酢酸エチル：ジアゾ（ジエトキシホスホリル）酢酸エチル（１.０１ｇ、４.０ミリモル）、エタンジオール・モノアクリレート（０.４６５ｍｌ、４ミリモル）および酢酸ロジウム（II）ダイマー（３４ｍｇ、０.０８ミリモル）のトルエン（２０ｍｌ）中溶液を３時間還流した。室温に冷却し、混合物をセライト床を介して濾過した後、溶媒を濃縮すると、残渣は緑色油としての純粋な標記化合物（９６０ｍｇ、２.８４ミリモル、収率７０.９％）であった。実施例１（２Ｚ,４Ｅ）３−［３−（５,６−ジクロロ−１Ｈ−インドール−２−イル）− ２−プロペニリデン］−１,４−ジオキサン−２−オン：［（２−エテンカルボニルオキシ）エトキシ］ジエトキシホスホリル酢酸エチル（１.００ｇ、２.９６ミリモル）およびテトラメチルグアニジン（０.３７１ｍｌ、２.９６ミリモル）のトルエン（２０ｍｌ）中溶液を室温で１０分間攪拌した。ついで、（２Ｅ）３−（５,６−ジクロロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−プロプ−２−エナール（７１０ｍｇ、２.６５ミリモル）を加え、混合物を１００℃（浴槽温度）で一夜加熱した。室温に冷却した後、溶媒を濃縮し、残渣を酢酸エチルに溶かし、１ＮＨＣｌおよびブラインで洗浄し、ついで乾燥（硫酸マグネシウム）し、濃縮して油状残渣を得た。これをシリカゲル上のクロマトグラフィー（ｎ−ヘプタン／酢酸エチル２／１）に付した。収集したフラクションをプールし、濃縮して、純粋な標記化合物（¹H ＮＭＲで判断した場合に８５％の純度、７０ｍｇ、０.１８４ミリモル、収率６.９％）を黄色結晶として得た；融点＝２０８−２１０℃。¹ ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）：１１.８０（ｓ,１Ｈ）；７.７６（ｓ,１Ｈ）；７.５６（ｓ,１Ｈ）；７.１６（ｄｄ,１Ｈ）；６.９５（ｄ,１Ｈ）；６.６８（ｄ,１Ｈ）；６.６０（ｓ,１Ｈ）；４.５７（ｍ,２Ｈ）；４.３１（ｍ,２Ｈ）調製例４ α−オキソ−３−（２−ニトロ−４,５−ジクロロフェニル）プロパン酸エチル：カリウム（２４.５ｇ、０.６２６ｇ.ａ.）の無水エチルエーテル（２４５ｍｌ）中懸濁液に、無水エタノール（１５８ｍｌ）および無水エチルエーテル（１２６ｍｌ）の溶液を窒素下で４時間にわたって滴下した。得られた溶液をエチルエーテル（６００ｍｌ）で希釈し、ついでシュウ酸ジエチル（８５.５ｍｌ、６３０ミリモル）を約３０分間にて滴下した。得られた黄色混合物に、３−ニトロ− ４,５−ジクロロトルエン（１３０ｇ、６３０ミリモル）の無水エチルエーテル（２２５ｍｌ）中溶液を室温で１時間にわたって滴下した。攪拌をさらに３時間続け、その暗褐色混合物を室温で２日間静置した。カリウム塩を濾過により収集し、エチルエーテル（２００ｍｌ）で洗浄し、乾燥して暗褐色粉末（２１０ｇ）を得た。該固体を水（２００ｍｌ）および酢酸エチル（４００ｍｌ）の混合液に懸濁させ、ついで１０％ＨＣｌで酸性化した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で蒸発させ、明褐色固体としてて純粋な標記化合物（１１５.１ｇ、３７５.８ミリモル、収率５９.７％）を得た；融点＝９２−９４℃。調製例５５,６−ジクロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチル： α−オキソ−３−（２−ニトロ−４,５−ジクロロフェニル）プロパン酸エチル（１００ｇ、３２７ミリモル）および鉄粉（１６０ｇ）のエタノール（６２５ｍｌ）および酢酸（６２５ｍｌ）中混合物を２時間還流した。冷却後、得られた混合物を真空下で蒸発させて、固体残渣をＴＨＦ（１００ｍｌ）に溶かし、Floris il（５００ｇ）上のクロマトグラフィーに付し、ＴＨＦ（５０００ｍｌ）で溶出した。収集したフラクションを蒸発させ、明褐色粉末として純粋な標記化合物（７７.５ｇ、３０１ミリモル、収率９２.０％）を得た；融点２１５−２１８℃。調製例６５,６−ジクロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボキシアルデヒド：乾燥ＴＨＦ（７０ｍｌ）に溶かした５,６−ジクロロ−１Ｈ−インドール−２ −カルボン酸エチル（７７.５ｇ、３０１ミリモル）を、窒素下、水素化アルミニウムリチウム（１９.１７ｇ、５０５ミリモル）の無水ＴＨＦ（１０００ｍｌ）中氷冷溶液に滴下した。混合物を０℃で４５分間攪拌し、ついで水（２０ｍｌ）、１５％水性水酸化ナトリウム（２０ｍｌ）および水（６０ｍｌ）を連続的に添加してクエンチした。混合物をセライト床を介して濾過し、ＴＨＦ（２ｘ５００ｍｌ）で洗浄した。濾液を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧で蒸発させて橙色未処理固体を得た。これをジクロロメタン（１５００ｍｌ）に溶かし、活性化二酸化マンガン（１５０ｇ、１.７３モル）を添加した。混合物を室温で１２時間攪拌し、ついでセライト床を介して濾過し、それを加温アセトン（４ｘ７５０ｍｌ）で洗浄し、合した濾液を蒸発乾固させて、純粋な標記化合物（４２.１ｇ、１９７ミリモル、収率６５.４％）を得た；融点＝２０７−２０８℃。調製例７（Ｅ）３−（５,６−ジクロロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−２−プロペン酸エチル：５,６−ジクロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボキシアルデヒド（３５ｇ、１６４ミリモル）および（エトキシカルボニルメチレン）トリフェニルホスホラン（６０ｇ、１７６ミリモル）をトルエンに溶かし、３時間還流した。溶媒を減圧下で蒸発させ、反応混合物をシリカゲル上のクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル、８／２）に付し、純粋な標記化合物（２８ｇ、９８．５ミリモル、収率６０.１％）を得た。調製例８（Ｅ）３−（５,６−ジクロロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−２−プロペン −１−オール：（Ｅ）３−（５,６−ジクロロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−２−プロペン酸エチル（１６.２３ｇ、５７.１ミリモル）を、窒素下、−２０℃に冷却した乾燥ＴＨＦ（３００ｍｌ）に溶かし、ヘキサン中１ＭＤＩＢＡＬ（１１５ｍｌ、１１５ｍｌ）を−２０℃で滴下した。反応混合物をこの温度で１時間維持し、ついで水でクエンチした。混合物を室温に加温し、エチルエーテル（２００ｍｌ）で希釈し、セライト床で濾過し、エチルエーテル（３００ｍｌ）で洗浄した。暗赤色溶液を硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空下で蒸発させて純粋な標記化合物（１３.８ｇ、５７.０ミリモル、収率９９.８％）を得た。調製例９（Ｅ）３−（５,６−ジクロロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−２−プロペンアルデヒド：（Ｅ）３−（５,６−ジクロロ−１Ｈ−インドリル）−２−プロペン−１−オール（１３.８ｇ、５７.０ミリモル）のエチルエーテル（４５０ｍｌ）中溶液に、活性化二酸化マンガン（３５ｇ）および塩化ナトリウム（３５ｇ）を添加した。反応混合物を室温で２日間攪拌し、セライト床で濾過し、エチルエーテルで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、純粋な標記化合物（１１.５ｇ、４７.９ミリモル、収率８４.１％）を得た。調製例１０（±）３−ブロモ−１−メチル−２−ピロリドン：（±）２,４−ジブロモブタノイルクロリド（１０.６ｇ、４０ミリモル）（J.Med.Chem.、1987、30、1197）のクロロホルム（１０ｍｌ）中溶液を、０℃ で撹拌しながらＭｅＮＨ₂（８ｍｌ、８０ミリモル）の４０％水溶液に滴下した。さらに３０分間攪拌した後、水酸化ナトリウム（２.２５ｇ、５６ミリモル）の水（５.６ｍｌ）中溶液を温度を１０℃以下に維持しながら滴下した。室温に加温した後、１時間攪拌し、水相をデカンテーションし、有機相を５％水性ＨＣｌおよびブラインで洗浄した。乾燥（硫酸マグネシウム）し、溶媒を蒸発させた後、黄色油状残渣を得た。これをトルエン（１００ｍｌ）に溶かし、攪拌しながら０℃に冷却し、６０％水素化ナトリウム（１.８ｇ）を少しずつ添加した。攪拌を９０分間続け、ついで溶液を氷冷水（１００ｍｌ）に注いだ。水相を塩化ナトリウムで飽和させ、ついでエチルエーテルで抽出し、エーテル性相を、乾燥（硫酸マグネシウム）し、濃縮した後、純粋な標記化合物を得た（１.４０ｇ、７. ８６ミリモル、収率１９.７％）。調製例１１（±）（１−メチル−２−ピロリドン−３−イル）トリフェニルホスホニウムブロミド：（±）３−ブロモ−１−メチル−２−ピロリドン（１.４０ｇ、７.８６ミリモル）およびトリフェニルホスフィン（２ｇ、７.６２ミリモル）のＴＨＦ（５０ｍｌ）中溶液を２日間還流した。室温に冷却した後、形成した白色固体を濾過し、ＴＨＦで徹底的に洗浄し、乾燥して純粋な標記化合物を得た（９００ｍｇ、２ .０４ミリモル、収率２６.８％）。実施例２（２Ｚ,４Ｅ）−５−（３−（５,６−ジクロロ−１Ｈ−インドール−２−イル） −２−プロペニリデン）−１−メチル−２−ピロリドン：（Ｅ）３−（５,６−ジクロロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−２−プロペンアルデヒド（２４０ｍｇ、１ミリモル）、（±）（１−メチルー２−ピロリドン−３−イル）トリフェニルホスホニウムブロミド（５００ｍｇ、１.１１ミリモル）およびトリエチルアミン（０.３５ｍｌ、２.５０ミリモル）のエタノール（１０ｍｌ）中懸濁液を、２時間攪拌しながら６０℃で加熱した。室温に冷却後、形成した黄色固体を濾過し、エタノールで繰り返し洗浄した。乾燥後、純粋な標記化合物を黄色結晶として得た（２５０ｍｇ、０.７７８ミリモル、収率７７.８％）。¹ ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）：１１.７２（ｂｓ,１Ｈ）；７.７６（ｓ,１Ｈ）；７.５４（ｓ,１Ｈ）；６.８０−７.１３（ｍ,３Ｈ）；６.６１（ｓ,１Ｈ）；３.４６（ｔ,２Ｈ）；２.８６（ｂｓ,５Ｈ）。実施例３（２Ｚ,４Ｅ）−５−（３−（５,６−ジクロロ−１Ｈ−インドール−２−イル） −２−プロペニリデン）−３−メチル−２−チオキソチアゾリジン−４−オン：（Ｅ）３−（５,６−ジクロロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−２−プロペンアルデヒド（８７０ｍｇ、３.６２ミリモル）、Ｎ−メチルロダニン（５５５ｍｇ、３.７７ミリモル）および酢酸ナトリウム（１.０３ｇ）の氷酢酸（１８ｍｌ）中溶液を、アルゴン下で１７時間還流した。室温に冷却し、溶媒を蒸発させた後、残渣を水（２０ｍｌ）に溶かし、ジクロロメタン（２ｘ２０ｍｌ）で抽出した。有機相を乾燥（硫酸マグネシウム）し、濃縮した後、褐色残渣（６００ｍｇ）を得、それをシリカゲル上のクロマトグラフィー（ｎ−ヘプタン／酢酸エチル４／１）に付した。プールしたフラクションから良好な残渣を得、それを再びシリカゲル上のクロマトグラフィー（ジクロロメタン）に付した。そのプールしたフラクションをエチルエーテルでトリチュレーションし、濾過した後に残渣（３６ｍｇ）を得た。これをアセトニトリルでトリチュレーションし、最後に乾燥した後、褐色結晶として純粋な標記化合物（２８ｍｇ、０.０７６ミリモル、収率２.１％）を得た；融点＝２８３℃。¹ ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）：１１.８９（ｂｓ,１Ｈ）；７.８４（ｓ,１Ｈ）；７.６０（ｓ,１Ｈ）；７.５７（ｄ,１Ｈ）；７.３９（ｄ,１Ｈ）；７.０２（ｄｄ,１Ｈ）；６.８４（ｓ,１Ｈ）；３.３７（ｓ,３２Ｈ）。上記の調製例および実施例に用いた略号の一覧セライト dicaliteについての登録商標 DMF ジメチルホルムアミド EI 電子衝撃 AcOEt 酢酸エチル FAB POS 高速原子衝撃／陽イオン検出 MS 質量スペクトル THF テトラヒドロフラン TSP サーモスプレー生物学的アッセイ背景骨に結合すると、起電性Ｈ⁺−アデノシントリホスファターゼ（ＡＴＰａｓｅ）は破骨細胞−骨界面に分極することが知られている。ポンプは大量のプロトンを骨吸収微環境中に輸送して、骨鉱物を動態化させ、コラゲナーゼが骨マトリックスを分解するのに必要な酸性ｐＨを形成する。破骨細胞のプロトンポンプの液胞での性質は、はじめはBlair［H.C.Blairら、 Science，245，855(1989)］により認識され、ついで、Bekker［P.J.Bekkerら、J .Bone Min.Res.，5，569(1990)］およびVaananen［K.K.Vaananenら、J.Cell.Bio l.，111，1305(1990)］により確認された。証拠は（カルシウム欠乏の産卵鶏の延髄から得た）鳥類の破骨細胞由来の波打ち膜フラグメントの調製に基づくものであった。得られた膜小胞はＡＴＰに応答して酸性化し、それは酸性コンパートメント中に蓄積する弱塩基であるアクリジンオレンジの蛍光消失を測定することにより容易に評価される。生化学的パターンは、プロトン輸送がスルフヒドリル試薬であるＮ−エチルマレイミド（ＮＥＭ）および液胞Ｈ⁺−ＡＴＰａｓｅの選択的阻害剤であるバフィロマイシンＡ₁によって阻害される［J.E.Bowmanら、Proc．Natl．Acad．Sci．US A，85，7972(1988)］が、Ｎａ⁺／Ｋ⁺−ＡＴＰａｓｅの阻害剤であるオウアバイン；ｐ−ＡＴＰａｓｅの阻害剤であるオルトバナジン酸ナトリウム、あるいは共に胃のＨ⁺／Ｋ⁺−ＡＴＰａｓｅの阻害剤であるオメプラゾールもしくはＳＣＨ₂ ８０８０によっては阻害されない［J.P.Mattsonら、Acta Physiol．Scand.，146 ，253(1992)］ため、破骨細胞のプロトンポンプが液胞様ＡＴＰａｓｅに属することを示した。バフィロマイシンＡ₁のごとき液胞ＡＴＰａｓｅの特異的阻害剤は破骨細胞培養において骨吸収を阻害しうることが知られている［K.Sundquistら、Biochem． Biopys.Res.Commun．168，309-313(1990)］。膜小胞におけるプロトン輸送およびｖ−ＡＴＰａｓｅ活性の阻害カルシウム欠乏の産卵鶏より由来の粗骨ミクロソームの調製少なくとも１５日間カルシウム欠乏にある産卵鶏の脛骨および大腿骨から得た延髄から小胞を調製した。簡単に言えば、骨フラグメントを２４スカルペルブレードで削ぎ、４０ｍｌの単離媒体（０.２Ｍシュークロース、５０ｍＭＫＣｌ、１０ｍＭ Hepes、１ｍＭＥＧＴＡ、２ｍＭジチオスレイトール,ｐＨ７.４）に懸濁させ、１００ミクロンの孔径のナイロンメッシュで濾過した。全操作を４℃ で行った。ポッター（２０ストローク）中、４０ｍlの単離媒体中でホモジナイゼーションした後、最初の遠心分離（６５００ｘｇ_max、２０分）を行ってミトコンドリアおよびリソソームを除去した。上澄みを１０００００ｘｇ_maxで１時間遠心分離に付し、ペレットを１ｍｌの単離媒体に集め、２００μｌのアリコートに分け、直ちに液体窒素中で凍結し、−８０℃で貯蔵した。Bradford法［M.Br adford、Anal.Biochem，72，248(1976)］に従って、Biorad比色キットを用いてタンパク質含量を測定した。プロトン輸送のアッセイの場合、５〜１０μｌの膜を用いた。破骨細胞膜の精製上記調製した１ｍｌの粗ミクロソーム小胞を、単離媒体中１５重量％、３０重量％および４５重量％のシュークロース（３.５ｍｌ）からなるシュークロース段階的勾配の上部に加え（約０.２ｍｌ／遠心管）、２８００００ｇ_maxで２時間遠心分離に付した（ＳＷ４１Ｔｉローター）。遠心分離後、３０−４５％シュークロース界面を集め、単離媒体中に約２０倍に希釈し、１０００００ｇ_maxで１時間遠心分離に付してペレット化させた（ＳＷ２８ローター）。ついで、ペレットを１ｍｌの単離媒体に再懸濁させ、アリコートに分け、液体窒素中で凍結させて、使用するまで−８０℃で貯蔵した。プロトン輸送０.２Ｍシュークロース、５０ｍＭＫＣｌ、１０ｍＭ Hepes（ｐＨ７.４）、１ｍＭＡＴＰ・Ｎａ₂、１ｍＭＣＤＴＡ、５μＭバリノマイシンおよび４μＭアクリジンオレンジを含有する１ｍｌのバッファーに５〜２０μｌの膜小胞を添加した後のアクリジンオレンジの蛍光消失の初速度を測定すること（励起４９０ｎｍ；発光５３０ｎｍ）により、膜におけるプロトン輸送を半定量的に評価した。５ｍＭＭｇＳＯ₄を添加することにより反応を開始させた。結果を２つの対照の平均に対するパーセントとして表した。バフィロマイシン感受性ＡＴＰａｓｅ活性の阻害バフィロマイシン感受性ＡＴＰａｓｅ活性の阻害を、９６ウェルプレート中、バフィロマイシンＡ１の存在下または不在下において、３７℃で３０分間インキュベーションする間の無機リン酸（Ｐｉ）の放出を測定することにより、精製された膜小胞において評価した。反応媒体は１ｍＭＡＴＰ、１０ｍＭＨＥＰＥＳ −Tris ｐＨ８、５０ｍＭＫＣｌ、５μＭバリノマイシン、５μＭニゲリシン、１ｍＭＣＤＴＡ−Tris、１００μＭモリブデン酸アンモニウム、０.２Ｍシュークロースおよび膜（２０μｇタンパク質／ｍｌ）を含有していた。反応をＭｇＳＯ₄（８本腕ピペット）により開始させ、３０分後に４倍容量のマラカイトグリーン試薬（９６本腕ピペット）（ChanのAnal．Biochem．157，375(1986)に準じて調製）を添加することにより停止させた。２分後に、マイクロプレート読取り機を用いて６５０ｎｍにおける吸光度を測定した。結果をμモル（Ｐｉ）ｘｍｇタンパク質^-1ｘ時間^-1として表し、各実験について３重試験の平均値±標準偏差で表示する。薬理学的データ：ニワトリ破骨細胞におけるバフィロマイシン感受性ＡＴＰａｓｅの阻害骨吸収の阻害インビトロアッセイ１）剥離したラット破骨細胞による骨吸収は、文献［T.J.Chambersら、Endocrin ology，1985，116，234］に既に記載されているようにして評価することができる。簡単に言えば、破骨細胞を機械的に新生ラットの長骨からＨepes緩衝化培地１９９（Flow，UK）中に剥離させた。懸濁液をピペットでかき混ぜ、ついで、大きなフラグメントを３０秒間沈殿させた。ついで、骨スライス（それぞれ１２ｍｍ²）を入れたマルチウェルディッシュの２つのウェルに細胞を入れた。３７℃ で１５分間経過した後、骨スライスを取り出し、培地１９９中で洗浄し、９６ウェルプレートの個々のウェルに入れた。これらを、Ｈanks緩衝化ＭＥＭ中１０％ウシ胎児血清を含む全容量２ｍｌの培地（薬剤存在下または不在下）中で２４時間インキュベーションした。共焦点レーザースキャンニング顕微鏡（ＣＬＳＭ）により破骨細胞数および骨吸収を定量化した。骨スライスを０.２Ｍカコジル酸バッファー中２％グルタルアルデヒドで固定し、各骨スライス上の破骨細胞を酒石酸耐性酸性ホスファターゼ染色した。大型で多核の赤く染まった細胞の数を計数した後、骨スライスを１０％次亜塩素酸ナトリウム中に５分間浸して細胞を除去し、蒸留水で洗浄し、金をスパッター被覆した。ついで、各骨スライスの全表面をＣＬＳＭで調べた。破骨細胞による穴の数および大きさ、平らな部分の面積および吸収された骨の容量を記録した。結果を、骨スライス１個あたりの平均穴数、破骨細胞１個あたりの平均穴数、破骨細胞１個あたりの平均面積または破骨細胞１個あたりの平均容量として表した。２）ヒト破骨細胞による骨吸収は上記方法の変法を用いて評価することができる。簡単に言えば、Dyna1磁気ビーズに結合したPan Human HLA II抗体を用いるネガティブセレクションにより、ヒト破骨細胞をヒト巨大細胞腫瘍から精製する。破骨細胞を、Hepes緩衝化培地１９９（Flow，UK）中のウシ骨スライス上に撒く。３０分後、骨スライスを、Ｄ−ＭＥＭ中１０％ウシ胎児血清含有培地２ｍｌを入れた２４ウェルマルチプレート中に移す（ウェル１個あたり４スライス）。１時間後、ビヒクル（ＤＭＳＯ）またはＤＭＳＯ中の種々の濃度の試験化合物を添加し、インキュベーションを４７時間継続する。ついで、ラット破骨細胞アッセイについて説明したように骨スライスを処理し、分析する。３）プレ標識されたラット胎児長骨からのＰＴＨ刺激による⁴⁵Ｃａ²⁺放出の阻害このアッセイはRaisz（J.Clin.Invest．44:103-116，1965）により記載されたアッセイに基づく。懐胎１８日目のタイムーメイト（Time-mated）Sprague-Dawl eyラットに２００ｍＣｉの⁴⁵ＣａＣｌ₂を皮下注射した。翌日、胎児を無菌的に取り出し、撓骨および尺骨を隣接軟組織および軟骨末端から切り離し、ついで、１ｍｇ／ｍｌのＢＳＡを含有するＢＧＪ培地中３７℃で２４時間培養した。ついで、該骨をＰＴＨ（１２ｎＭ）含有または不含で試験化合物（０.１〜５０μＭ）を含有する新鮮培地に移し、さらに４８時間インキュベーションした。培地を集め、骨を抽出し、シンチレーションカウンティングにより平均放出カルシウム％を測定した。結果を、ＰＴＨだけでインキュベーションした培養物から放出されたカルシウム量と比較して、阻害％として表した。インビボアッセイレチノイド誘導の高カルシウム血症の防止使用方法は、Trechselら（J.Clin.Invest．80:1679-1686，1987）により記載されたものであった。簡単に言えば、体重１６０〜２００ｇのオスSprague-Dawl eyラット（１群１０匹）を甲状腺上皮小体切除し、レチノイドＲｏ１３−６２９８（３０μｇ／日）を３日間皮下処理し、これにより血中カルシウムが４〜５ｍｇ／１００ｍｌだけ有意に増加することがわかった。この効果を阻害するために、同時にラットに試験化合物（０.１〜１００ｍｇ／ｋｇ）またはビヒクルを静脈投与または経口投与し、処置前および最後の投与から１日後の血中カルシウムを上記のごとく測定した。結果を、ビヒクル処置の動物に対する阻害％として表した。卵巣除去および非可動化により誘発される骨粗鬆症における骨喪失の防止一群１０匹の７群のSprague-Dawleyラット（体重２００ｇ）に卵巣摘出術および右後脚の挫骨神経切除術を施し、一方で１群にはHayashiら（Bone 10:25-28， 1989）により記載された方法に従って疑似手術を行った。術後６〜１２週間で小柱骨の喪失量が定常状態に達したことが示された。６週間の期間中、手術した動物に試験化合物（０.１〜１００ｍｇ／ｋｇ p.o．u.i.d.）またはビヒクルを与えた。この処置期間の終わりに、動物を殺し、後脚の脛骨および大腿骨を摘出した。脛骨の湿および乾重量を測定し、密度（水の排除）および灰分含量（全重量、カルシウムおよびリン含量）も測定した。大腿骨を１０％ホルマリンに固定し、５％ギ酸で鉱物除去し、冠状中央骨幹および遠位骨幹端の長軸切片を切り取り、ヘマトキシリンおよびエオシンで染色した。半自動イメージアナライザー（Im magini & Computer，Milan，Italy）を用いて組織形態学的評価を行った。遠位の骨幹端において、二次多孔質上の小柱骨面積％（骨端成長板から１ｍｍより中央骨幹に向かって約４ｍｍのところまでの小柱骨であり、全面積は５ｍｍ²である）および小柱骨数（Parfittら、J.Bone Min.Res．2:595，(1987)に従って）をすべての動物において調べた。中央骨幹において、延髄、皮質（ＣＡ）および全（ＴＡ）断面積を測定し、ＣＩ＝ＣＡ／ＴＡなる式から皮質インデックス（ＣＩ）を決定した。卵巣除去成体ラットにおける骨損失の防止使用方法は、Wronskyら［J.Bone Min.Res.，6，387(1991)］により記載された方法に基づくものである。術後に広く生じる骨喪失を、長骨の骨鉱物密度（ＢＭＤ）の２方向発光Ｘ線吸収測定法（ＤＥＸＡ）の測定値および骨コラーゲン分解産物（例えば、クロスリンク残留物ピリジノリン（ＰＹＤ）、デオキシピリジノリン（ＤＰＤ）ならびにリジングリコシド、すなわちガラクトシルーヒドロキシリジン（ＧＨＹＬ）およびグルコシル−ガラクトシル−ヒドロキシリジン（ＧＧＨＹＬ））の産物の尿レベルをＨＰＬＣ測定することによりモニターする。約９０日齢の、体重２００〜２５０ｇの一群７〜１０匹のメスSprague-Dawley ラットを数群用いた。ペントバルビタールナトリウム（３５ｍｇ／ｋｇ静脈注射）によりラットを麻酔し、開腹を行い、卵巣を両方とも除去する。損傷部を適宜消毒し、縫合する。１群には疑似手術を行う。４週間の実験期間中、手術した動物に適当なビヒクル中の試験化合物（０.１〜１００ｍｇ／ｋｇ p.o．u.i.d. ）またはビヒクルのみを与える。２４時間後の尿試料をＰＹＤ、ＤＰＤ、ＧＨＹＬおよびＧＧＨＹＬ測定のために集め、術前ならびに術後２、４、８、１１、１５、１８、２２および２５日目の尿試料を集める。尿のアリコートを凍結し、ＨＰＬＣ分析を行うまで−２０℃ で貯蔵する。実験期間の前後において、軽く麻酔した動物を用いて左の遠位大腿骨および近位脛骨の骨幹端鉱物密度をインビボにて評価した。結果を防止％対ビヒクル処理動物として表す。他の治療有用性本明細書に記載の他の有用性に関する本発明の化合物の活性を、本発明の一部とされる、次の方法に従って決定してもよい：１.抗腫瘍活性を、公開された国際特許出願、公開番号９３／１８６５２に開示の方法に準じて決定してもよい。詳細には、M.R.Boydら、Status of the NCI pr eclinical antitumor drug discovery screen;principles and practices of On cology，3，issue10，Oct．1989，Lippincottの使用スクリーニング法、実験の詳細および文献に従って決定する。２.抗ウイルス活性を、H.Ochiaiら、Antiviral Research，27，425-430(1995)またはC.Serraら、Pharmaco1．Res.，29，359(1994)により報告されたインビトロアッセイを用いて評価してもよい。抗ＨＩＶ活性を、文献、例えば、S.Velasque zら、J.Med.Chem.，38，1641-1649(1995)に報告されているようにして評価することができる。３.抗潰瘍活性を、文献、例えばC.J.Pfeiffer、Peptic Ulcer、C.J.Pfeiffer Ed .,Munksgaard Publ.，Copenhaghen，1971に報告された方法を用いてインビボで評価してもよい。ヘリコバクター・ピロリにより誘発される液胞形成の阻害についてのインビトロアッセイは、例えば、E.Papiniら、FEMSMicrobiol.Lett.，113 ，155-160(1993)に記載されている。４.アルツハイマー病の治療における有用性を、J.Knopsら、J.Biol.Chem.，270 ，2419-2422(1995)による文献に記載されたアミロイド−β生成の阻害のごときインビトロモデルまたはD.Gamesら、Nature，373，523-527(1995)により報告されたヒトＡＰＰ過剰発現トランスジェニックマウスモデルを用いて決定してもよい。５.免疫抑制活性を、文献、例えばM.-K.Huら、J.Med.Chem.，38，4164-4170(199 5)に報告されたようにして評価することができる。６.抗脂血症活性を、文献、例えばE.A.L.Biessenら、J.Med.Chem.，38，1846-18 52(1995)により報告されたようにして評価することができる。抗アテローム性動脈硬化活性を、文献、例えばR.J.Leeら、J.Pharm.Exp.Ther.，184，105-112(197 3)により報告されたアテローム性動脈硬化ウサギモデルのごときアテローム性動脈硬化動物モデルを用いることにより評価してもよい。７.血管静止（angiostatic）活性を、文献、例えばT.Ishiiら、J.Antibiot.，48 ，12(1995)に報告された方法を用いて評価してもよい。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号ＦＩテーマコート゛(参考）Ａ６１Ｐ 35/00 Ａ６１Ｐ 35/00 Ｃ０７Ｄ 405/06 Ｃ０７Ｄ 405/06 417/06 417/06 (72)発明者ファリーナ，カルロイタリア、イ―20021バランツァーテ・ディ・ボッラーテ、ヴィア・ザンベレッティ、スミスクライン・ビーチャム・ソシエタ・ペル・アチオニ (72)発明者ナドレ，ギィ・マルグリット・マリー・ジェラールフランス、エフ―35762サン―グレゴワール・セデックス、ブワート・ポスタル58、リュ・デュ・シェスナイ―ボールガール４番、ユニテ・ドゥ・ルシェルシュ、スミスクライン・ビーチャム・ラボラトワール・ファルマソーティク (72)発明者セネチ，ピエルファウストフランス、エフ―35762サン―グレゴワール・セデックス、ブワート・ポスタル58、リュ・デュ・シェスナイ―ボールガール４番、ユニテ・ドゥ・ルシェルシュ、スミスクライン・ビーチャム・ラボラトワール・ファルマソーティク

Claims

【特許請求の範囲】１．式（Ｉ）：［式中：Ｒ₂、Ｒ₃およびＲ₄は、各々、独立して水素、アルキル、アリールまたは置換アリールであり；Ｒ₅は水素、アルキル、アリールまたは置換アリールであり；Ｒ₆およびＲ₇は、各々独立して、水素、ヒドロキシ、アミノ、アルコキシ、置換されていてもよいアリールオキシ、置換されていてもよいベンジルオキシ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ハロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ニトロ、アルキル、カルボキシ、カルボアルコキシ、カルバモイル、アルキルカルバモイルであるか、またはＲ₆およびＲ₇は一緒になってメチレンジオキシ、カルボニルジオキシまたはカルボニルジアミノを形成し；Ｒ₈は水素、ヒドロキシ、アルカノイル、アルキル、アミノアルキル、ヒドロキシアルキル、カルボキシアルキル、カルボアルコキシアルキル、カルバモイルまたはアミノスルホニルであり；およびＺ₁およびＺ₂はその結合している炭素原子と一緒になって複素環基を意味する］で示される化合物またはその塩あるいはその溶媒和物。２．Ｚ₁およびＺ₂がその結合する炭素原子と一緒になって、式（ａ）：［式中、星印（＊）を付した炭素は二重結合に結合し、Ｒ₁は水素またはチオキソ基であり；ＸはＯまたはＮＲ₉（ここで、Ｒ₉はＣ_1-6アルキルまたは置換されていてもよい複素環基または基−Ｔ−ＮＲ_sＲ_t（ここで、ＴはＣ_1-6アルキレン基であり、Ｒ_sおよびＲ_tは、各々独立して、水素、アルキル、置換アルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアリールアルキル、置換されていてもよい複素環基または置換されていてもよいヘテロサイクリルアルキル基であるか、またはＲ_sおよびＲ_tは一緒になって複素環基を形成する）であり；ＹはＣＨ₂−、ＮＲ₁₀ＣＨ₂−（ここで、Ｒ₁₀ は水素またはＣ_1-6アルキル基である）であるか、またはＹはＯＣＨ₂−もしくはＳである）を意味する］で示される基である、請求項１記載の化合物。３．式（ａ）の基が１,４−ジオキサン−２−オン、１−メチル−２−ピロリドンまたは３−メチル−２−チオキソチアゾリジン−４−オンである請求項２記載の化合物。４．Ｒ₂、Ｒ₃およびＲ₄が、各々独立して、水素、アルキルまたはフェニルである請求項１ないし３のいずれか１つに記載の化合物。５．Ｒ₆およびＲ₇が、各々独立して、ハロ基である請求項１ないし４のいずれか１つに記載の化合物。６．式（II）：［式中、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₄、Ｒ₅、Ｒ₆、Ｒ₇およびＲ₈は式（Ｉ）に関して定義したとおりである］で示される化合物を、式：−ＣＯＲ₂で示される基を、式（ｂ）：［式中、Ｚ₁およびＺ₂は式（Ｉ）の化合物に関して定義したとおりである］で示される基に変換可能な試薬と反応させ；その後、要すれば、１またはそれ以上の以下の反応：（ｉ）式（Ｉ）のある化合物を式（Ｉ）のもう一つ別の化合物に変換する；（ii）いずれかの保護基を除去する；（iii）形成された化合物の塩または溶媒和物を調製するを実施することからなる、式（Ｉ）の化合物またはその塩あるいはその溶媒和物の製法。７．請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物またはその塩あるいはその溶媒和物および医薬上許容される担体を有してなる医薬組成物。８．活性治療物質として用いるための、式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩あるいはその医薬上許容される溶媒和物。９．哺乳動物における破骨細胞の過剰活性に付随する疾患の治療および／または予防用の医薬を製造するための、式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩あるいはその医薬上許容される溶媒和物の使用。１０．哺乳動物における破骨細胞の過剰活性に付随する疾患の治療および／または予防方法であって、有効な非毒性量の哺乳動物の破骨細胞の選択的阻害剤を投与することからなる方法。