JP3334805B2 - ３−（インドール−３−イル）−プロペン酸誘導体類及びその製剤組成物 - Google Patents

３−（インドール−３−イル）−プロペン酸誘導体類及びその製剤組成物

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JP3334805B2 JP50066395A JP50066395A JP3334805B2 JP 3334805 B2 JP3334805 B2 JP 3334805B2 JP 50066395 A JP50066395 A JP 50066395A JP 50066395 A JP50066395 A JP 50066395A JP 3334805 B2 JP3334805 B2 JP 3334805B2
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Description

【発明の詳細な説明】 本願は、1993年５月27日に出願された米国出願連続番
号08/068367号の1.62継続出願である1993年10月19日出
願の米国出願08/139323号の一部継続出願に対応する。
本発明は興奮性アミノ酸拮抗剤の新しい群に関する。
これらの新規な拮抗剤、３−（インドール−３−イル）
−プロペン酸誘導体類は、NMDA（Ｎ−メチル−Ｄ−アス
パルテート）拮抗剤として有用である。これらは、いく
つかの病気の処置と関連するNMDA受容体複合体上の、ス
トリキニーネ非感受性グリシン結合位置に優先的に結合
する。本発明の別の面は、幾つかの病気の症状を処置す
るそれらの用途、並びに、これらの興奮性アミノ酸拮抗
剤を含有する製剤組成物に関する。
本発明に従って、式 〔式中、Ｚは、水素、−CH3、又は−C2H5であり;Rは、
水素、C1-4アルキル、C1-4アルコキシ、ハロゲン、−CF
3、又は−OCF3からなる群から独立に選択される１〜３
個の置換基を表わし、R1は、水素、アミノ、C1-4アルキ
ル、C1-4アルコキシ、ハロゲン、−CF3、又は−OCF3か
らなる群から独立に選択される１〜３個の置換基を表わ
し、ＸとＹは、−OH、生理学的に受入れられるエステ
ル、又は生理学的に受入れられるアミドを表わす。〕及
び製薬上受入れられるそれらの付加塩により記載される
NMDA拮抗剤の新規な類が発見された。
本出願で使用される： ａ） 用語「C1-4アルキル」は１〜４個の炭素原子を含
有する分枝鎖又は直鎖のアルキル基、例えばメチル、エ
チル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソ
ブチル等を指す。
ｂ） 用語「C1-4アルコキシ」は、１〜４個の炭素原子
を含有する分枝鎖又は直鎖アルコキシ基、例えばメトキ
シ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−
ブトキシ、イソブトキシ等を指す。
ｃ） 用語「ハロゲン」はフッ素原子、塩素原子、臭素
原子、又はヨウ素原子を指す。
ｄ） 「生理学的に受入れられるエステル」は、任意の
無毒のエステル又はNMDA拮抗剤として機能する本願の化
合物を可能にする任意のプロドラッグをさし、これらの
生理学的に受入れられるエステルは、制限されるもので
はないが、ＸとＹがそれぞれ独立に、−OR2、−OCH2OR2
又は−Ｏ−（CH2）ｐ−NR5R6を表わす化合物から選択さ
れ、ここでR2はC1-4アルキル、フェニル、置換フェニ
ル、又はフェニルアルキル置換基を表わし、ここでその
フェニル環は置換されることもあり得、ここでR5とR
6は、それぞれ独立にC1-4アルキルであるか又は隣接窒
素原子と一緒にピペリジノ、モルホリノ、ピロリジノ
基、又は製薬上受入れられるその付加塩を表わす。
ｅ） 「生理学的に受入れられるアミド」は、任意の無
毒のアミド又はNMDA拮抗剤として機能する本願の化合物
を可能にする任意のプロドラッグをさし、これらの生理
学的に受入れられるアミドは、制限されるものではない
が、ＸとＹが−NR3R4〔R3とR4はそれぞれ独立に水素、
フェニル、置換フェニル、フェニルアルキル、又はC1-4
アルキルを表わすか又はR3とR4は隣接窒素と一緒に環−
CH2−CH2−Ｚ−CH2−CH2−｛Ｚは結合、Ｏ、Ｓ、又はNR
7であり、R7は水素又はC1-4アルキルであり、そのよう
な環は限定されないがピペリジノ、モルホリノ、チオモ
ルホリノ、ピペラジノ、Ｎ−メチルピペラジノ又はピロ
リジノ及び製薬上受入れられる付加塩を含む｝を形成す
る〕により独立に表わされる化合物から選択される。
ｆ） 「フェニル」又は「Ph」は式 のフェニル部分（C6H5）をさしている。
ｇ） 置換フェニル環という用語は、水素、ハロゲン、
C1-4アルキル、C1-4アルコキシ、−CF3、−OCF3、−O
H、−CN及び−NO2からなる群から独立に選ばれる１〜３
個迄の置換基を有してもよい式 のフェニル部分をさす。これらの置換基は同じか又は異
なるものであり得、オルソ、メタ又はパラ位置の任意の
場所に位置できる。
ｈ） 「フェニルアルキル置換基」又は「フェニルアル
キル」という用語は、次の構造−（CH2）ｍ−C6HxZYを
さし、ここでｍは１〜３の整数である。このフェニル環
は（ｇ）に記載した方法で置換され得る。
ｉ） の指定は、立体化学が指定されない場合の結合を指す。
ｊ） 「製薬上受け入れられる付加塩」という用語は、
塩基付加塩又は酸付加塩のいずれかをさす。
「製薬上受入れられる酸付加塩」という表現は、式
（１）で表わされる塩基化合物類又はその中間体類の任
意のものの無毒性の有機又は無機酸付加塩を指す。適当
な塩類を形成する無機酸類の例は、塩酸、臭化水素酸、
硫酸、及びリン酸、並びにオルトリン酸一水素ナトリウ
ムと硫酸水素カリウムのような酸金属塩類を包含する。
適当な塩類を形成する有機酸類の例はモノ−、ジ−、及
びトリカルボン酸類を包含する。このような酸類の例
は、例えば酢酸、グリコール酸、乳酸、ピルビン酸、マ
ロン酸、コハク酸、グルタール酸、フマール酸、リンゴ
酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、マレイン酸、
ヒドロキシマレイン酸、安息香酸、ヒドロキシ−安息香
酸、フェニル酢酸、桂皮酸、サリチル酸、２−フェノキ
シ−安息香酸、ｐ−トルエンスルホン酸、及びスルホン
酸類、例えばメタンスルホン酸と２−ヒドロキシエタン
スルホン酸を包含する。このような塩類は無水型又は実
質的に無水型で存在しうる。概して、これらの化合物類
の酸付加塩類は水と種々の親水性有機溶媒に可溶性であ
り、またこれらは遊離塩基型に比べて、一般により高い
融点を示す。
「製薬上受入れられる塩基付加塩」という表現は、式
（１）で表わされる化合物類又はその中間体類の任意の
ものの任意の無毒性の有機又は無機塩基付加塩類に適用
する意図がある。適当な塩類を形成する塩基類の例は、
アルカリ金属又はアルカリ土類金属水酸化物、例えば水
酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、
水酸化マグネシウム、又は水酸化バリウム；アンモニ
ア；及び脂肪族、脂環式又は芳香族有機アミン類、例え
ばメチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、
及びピコリンを包含する。
式（Ｉ）の化合物のいくつかは幾何異性体として存在
する。この出願で、式（Ｉ）によって表される化合物の
一つをさす場合には、常に特定の幾何異性体又は異性体
の混合物の何れもを包含することを意味する。特定の異
性体はこの技術で知られた方法によって、例えばクロマ
トグラフィ及び選択的結晶化により、分離回収出来る。
式（Ｉ）に包含される化合物の例は次のものを含む。
ａ） （Ｅ）−２−フェニル−３−（２−カルボエトキ
シ−4,6−ジクロロインドール−３−イル）プロペン
酸，エチルエステル、 ｂ） （Ｚ）−２−フェニル−３−（２−カルボエトキ
シ−4,6−ジクロロインドール−３−イル）プロペン
酸，エチルエステル、 ｃ） （Ｅ）−２−フェニル−３−（−4,6−ジクロロ
インドール−３−イル−２−カルボン酸）プロペン酸、 ｄ） （Ｚ）−２−フェニル−３−（−4,6−ジクロロ
インドール−３−イル−２−カルボン酸）プロペン酸、 ｅ） （Ｅ）−２−フェニル−３−（２−カルボエトキ
シ−5,6−ジクロロインドール−３−イル）プロペン
酸，エチルエステル、 ｆ） （Ｚ）−２−フェニル−３−（２−カルボエトキ
シ−5,6−ジクロロインドール−３−イル）プロペン
酸，エチルエステル、 ｇ） （Ｅ）−２−フェニル−３−（−5,6−ジクロロ
インドール−３−イル−２−カルボン酸）プロペン酸、 ｈ） （Ｚ）−２−フェニル−３−（−5,6−ジクロロ
インドール−３−イル−２−カルボン酸）プロペン酸、 ｉ） （Ｅ）−Ｎ−メチル−２−フェニル−３−（２−
カルボメチルアミノ−4,6−ジクロロインドール−３−
イル）プロペン酸アミド、 ｊ） （Ｚ）−Ｎ−メチル−２−フェニル−３−（２−
カルボメチルアミノ−4,6−ジクロロインドール−３−
イル）プロペン酸アミド、 ｋ） （Ｅ）−２−フェニル−３−（２−カルボエトキ
シ−６−クロロインドール−３−イル）プロペン酸，エ
チルエステル、 ｌ） （Ｚ）−２−フェニル−３−（２−カルボエトキ
シ−６−クロロインドール−３−イル）プロペン酸，エ
チルエステル、 ｍ） （Ｅ）−２−フェニル−３−（６−クロロインド
ール−３−イル−２−カルボン酸，プロペン酸、 ｎ） （Ｚ）−２−フェニル−３−（６−クロロインド
ール−３−イル−２−カルボン酸，プロペン酸、 ｏ） （Ｅ）−２−（４−メトキシフェニル）−３−
（２−カルボエトキシ−4,6−ジクロロインドール−３
−イル）プロペン酸，エチルエステル、 ｐ） （Ｚ）−２−（４−メトキシフェニル）−３−
（２−カルボエトキシ−4,6−ジクロロインドール−３
−イル）プロペン酸，エチルエステル、 ｑ） （Ｅ）−２−（４−メトキシフェニル）−３−
（4,6−ジクロロインドール−３−イル−２−カルボン
酸）プロペン酸、 ｒ） （Ｚ）−２−（４−メトキシフェニル）−３−
（4,6−ジクロロインドール−３−イル−２−カルボン
酸）プロペン酸、 ｓ） （Ｅ）−２−（４−アミノフェニル）−３−（２
−カルボエトキシ−4,6−ジクロロインドール−３−イ
ル）プロペン酸，エチルエステル、 ｔ） （Ｚ）−２−（４−アミノフェニル）−３−（２
−カルボエトキシ−4,6−ジクロロインドール−３−イ
ル）プロペン酸，エチルエステル、 ｕ） （Ｅ）−２−（４−アミノフェニル）−３−（4,
6−ジクロロインドール−３−イル−２−カルボン酸）
プロペン酸、 ｖ） （Ｚ）−２−（４−アミノフェニル）−３−（4,
6−ジクロロインドール−３−イル−２−カルボン酸）
プロペン酸、 ｗ） （Ｅ）−２−（４−クロロフェニル）−３−（２
−カルボエトキシ−4,6−ジクロロインドール−３−イ
ル）プロペン酸，エチルエステル、 ｘ） （Ｚ）−２−（４−クロロフェニル）−３−（２
−カルボエトキシ−4,6−ジクロロインドール−３−イ
ル）プロペン酸，エチルエステル、 ｙ） （Ｅ）−２−（４−クロロフェニル）−３−（4,
6−ジクロロインドール−３−イル−２−カルボン酸）
プロペン酸、 ｚ） （Ｚ）−２−（４−クロロフェニル）−３−（4,
6−ジクロロインドール−３−イル−２−カルボン酸）
プロペン酸、 aa） （Ｅ）−２−（４−メチルフェニル）−３−（２
−カルボエトキシ−4,6−ジクロロインドール−３−イ
ル）プロペン酸，エチルエステル、 bb） （Ｚ）−２−（４−メチルフェニル）−３−（２
−カルボエトキシ−4,6−ジクロロインドール−３−イ
ル）プロペン酸，エチルエステル、 cc） （Ｅ）−２−（４−メチルフェニル）−３−（4,
6−ジクロロインドール−３−イル−２−カルボン酸）
プロペン酸、 dd） （Ｚ）−２−（４−メチルフェニル）−３−（4,
6−ジクロロインドール−３−イル−２−カルボン酸）
プロペン酸、 ee） （Ｅ）−Ｎ−メチル−２−フェニル−３−（4,6
−ジクロロインドール−３−イル−２−カルボン酸）プ
ロペン酸アミド、 ff） （Ｚ）−Ｎ−メチル−２−フェニル−３−（4,6
−ジクロロインドール−３−イル−２−カルボン酸）プ
ロペン酸アミド、 gg） （Ｅ）−N,N−ジメチル−２−フェニル−３−
（4,6−ジクロロインドール−３−イル−２−カルボン
酸）プロペン酸アミド、 hh） （Ｚ）−N,N−ジメチル−２−フェニル−３−
（4,6−ジクロロインドール−３−イル−２−カルボン
酸）プロペン酸アミド、 ii） （Ｅ）−Ｎ−フェニル−２−フェニル−３−（4,
6−ジクロロインドール−３−イル−２−カルボン酸）
プロペン酸アミド、 jj） （Ｚ）−Ｎ−フェニル−２−フェニル−３−（4,
6−ジクロロインドール−３−イル−２−カルボン酸）
プロペン酸アミド、 kk） （Ｅ）−Ｎ−メチル−Ｎ−フェニル−２−フェニ
ル−３−（4,6−ジクロロインドール−３−イル−２−
カルボン酸）プロペン酸アミド、 ll） （Ｚ）−Ｎ−メチル−Ｎ−フェニル−２−フェニ
ル−３−（4,6−ジクロロインドール−３−イル−２−
カルボン酸）プロペン酸アミド、 mm） （Ｅ）−Ｎ−ベンジル−２−フェニル−３−（4,
6−ジクロロインドール−３−イル−２−カルボン酸）
プロペン酸アミド、 nn） （Ｚ）−Ｎ−ベンジル−２−フェニル−３−（4,
6−ジクロロインドール−３−イル−２−カルボン酸）
プロペン酸アミド、 oo） （Ｅ）−Ｎ−モルホリノ−２−フェニル−３−
（4,6−ジクロロインドール−３−イル−２−カルボン
酸）プロペン酸アミド、 pp） （Ｚ）−Ｎ−モルホリノ−２−フェニル−３−
（4,6−ジクロロインドール−３−イル−２−カルボン
酸）プロペン酸アミド、 qq） （Ｅ）−Ｎ−４−メチルピペラジノ−２−フェニ
ル−３−（4,6−ジクロロインドール−３−イル−２−
カルボン酸）プロペン酸アミド、 rr） （Ｚ）−Ｎ−４−メチルピペラジノ−２−フェニ
ル−３−（4,6−ジクロロインドール−３−イル−２−
カルボン酸）プロペン酸アミド、 ss） （Ｅ）−２−フェニル−３−（２−カルボエトキ
シ−4,6−ジクロロインドール−３−イル）プロペン
酸、 tt） （Ｚ）−２−フェニル−３−（２−カルボエトキ
シ−4,6−ジクロロインドール−３−イル）プロペン
酸、 uu） （Ｅ）−２−フェニル−３−（２−カルボエトキ
シ−4,6−ジクロロインドール−３−イル）プロペン酸,
t−ブチルエステル、 vv） （Ｚ）−２−フェニル−３−（２−カルボエトキ
シ−4,6−ジクロロインドール−３−イル）プロペン酸,
t−ブチルエステル。
式（Ｉ）の化合物はこの分野で知られているのと類似
の技術を使用して製造できる。これらの化合物を製造す
る一つの方法が反応経路１に以下に記載される。
反応経路１で明らかにされているように、式（Ｉ）化
合物類は、適当に置換された３−ヨードインドール
（１）を適当に置換された３−スタニルプロペン酸
（２）とのカップリング反応にかけて化合物（３）を得
ることによって調製できる。化合物（２）のスタニル基
SnA3は３個の置換基Ａをもち、これらはアルキル又はア
リール、例えばフェニル、メチル、エチル、ｎ−ブチル
等であるが、メチルとｎ−ブチルが好ましく、ｎ−ブチ
ルが最も好ましい。構造（１）で、Ｒは式（Ｉ）化合物
について定義されたとおりである。構造（２）で、R1と
Ｚは式（Ｉ）化合物について定義されたとおりである
か、又は脱保護後、式（Ｉ）化合物について定義された
R1を生ずるものである。Pg1とPg2は各々独立に、この技
術で知られた生理学的に受入れられるエステル類、生理
学的に受入れられるアミド類、加水分解可能なエステル
類、又は活性エステル離脱基を表わす。
活性エステル離脱基の形成と使用は、この技術で認め
られ、よく知られている。活性エステル離脱基は無水
物、混合無水物、酸塩化物、酸臭化物、１−ヒドロキシ
ベンゾトリアゾールエステル、１−ヒドロキシサクシン
イミドエステル、又はカップリング試薬の存在下に形成
される活性中間体類、例えばジシクロヘキシルカルボジ
イミド、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エ
チルカルボジイミド、及び２−エトキシ−１−エトキシ
カルボニル−1,2−ジヒドロキノリンを包含するが、こ
れらに限定はされない。活性エステル離脱基は、使用前
に調製単離でき、又は単離せずに調製使用すると、生理
学的に受入れられるエステル類や生理学的に受入れられ
るアミド類を生ずる。
出発材料（１）と（２）は当業者に容易に入手でき
る。エム・アール・ブレナン（M.R.Brennan）ら、Heter
ocycles 24巻2879−2884頁（1986年）；アール・ディー
・アーノルド（R.D.Arnold）ら、J.Org.Chem.24巻117−
118頁（1959年）；［ジェイ・シー・コクラン（J.C.Coc
hran）ら、Organometallics 8巻804−812頁（1989
年）］ジェイ・エス・ニミッツ（J.S.Nimitz）及びエッ
チ・エス・モッシャー（H.S.Mosher）、JOC 46巻211−2
13頁（1981年）；ティー・エイ・ブルーメンコップ（T.
A.Blumenkopf）、Synth.Commun.16巻139−147頁（1986
年）；ディー・ハバック（D.Habach）及びケイ・メツガ
ー（K.Metzger）、Heterocycles 24巻289−296頁（1986
年）；ワイ・ワタナベ（Y.Watanabe）ら、Tet.Let.27巻
215−218頁（1986年）；ジェイ・アール・マッカーシー
（J.R.McCarthy）ら、JACS 113巻7439−7440頁（1991
年）。
典型的には、反応経路１に描かれたカップリング反応
は、１−メチル−２−ピロリジノンのような適当な溶媒
中で実施される。反応はモル過剰量の３−ヨードインド
ール（１）を用いて実施され、（１）の使用量は1.1−1
0当量であるが、1.5当量が好ましい。カップリングは適
当なパラジウム触媒、例えばテトラキス（トリフェニル
ホスフィン）パラジウム（０）、ビス（アセトニトリ
ル）パラジウム（II）クロライド、パラジウム（II）ク
ロライド、パラジウム（II）アセテート、パラジウム
（II）ブロマイド、ビス（ベンゾニトリル）パラジウム
（II）クロライド、パラジウム（II）アセトアセテート
を使用して実施されるが、テトラキス（トリフェニルホ
スフィン）パラジウム（０）、ビス（アセトニトリル）
パラジウム（II）クロライド、パラジウム（II）クロラ
イド、パラジウム（II）アセテートが好ましく、ビス
（アセトニトリル）パラジウム（II）クロライドが最も
好ましい。カップリングは０℃ないし溶媒の還流温度の
範囲で実施される。１−メチル−２−ピロリジノン中で
行なわれるカップリングでは、好ましい温度は60℃であ
る。反応経路１に描かれたカップリング反応は、１−72
時間を必要とし、所望の生成物（３）を最大限にし、望
んでいない生成物を最小限にするような時間に停止され
るべきである。カップリング反応の生成物（３）は、こ
の技術で周知の手法を用いて単離精製できる。これらの
手法は、適当な有機溶媒、例えば酢酸エチル、ジエチル
エーテル、ジクロロメタン等を使用する水性抽出、蒸
発、適当な溶媒、例えば酢酸エチルとヘキサンとの混合
物、ジクロロメタン等を使用するクロマトグラフィ、及
び再結晶化を包含する。
この技術で周知の手法を用いて、カップリング反応か
ら得られる生成物（３）を、任意に脱保護や官能化する
と、式（Ｉ）化合物類を生ずる。これらの手法は、エス
テルの加水分解、エステルの選択的加水分解、エステル
交換、活性化エステル離脱基のアミド化、及び活性化離
脱基のエステル化を包含する。
反応経路１で明らかにされたように、式（Ｉ）化合物
類は化合物（３）を適当な官能化反応にかけることによ
って調製でき、この反応はインドール核の２位置やプロ
ペン酸の１位置に適当な官能基を導入し、それによって
所望の式（Ｉ）化合物類の一つをつくる。構造（３）
で、Ｚ、Ｒ、及びR1は式（Ｉ）に定義されたとおりであ
るか、又は脱保護後、式（Ｉ）で定義されたR1を生ずる
ものであり、またPg1とPg2は各々独立に、C1−C4アルキ
ルのような基、又はこの技術で知られたその他の活性エ
ステル離脱基、生理学的に受入れられるエステル、又は
生理学的に受入れられるアミドを表わす。
官能化反応はこの技術で周知の手法を用いて実施でき
る。例えば、エステル官能基は種々のエステル化手法を
用いて、インドール核の２位置やプロペン酸の１位置に
付加できる。一つの適当なエステル化手法は、Pg1とPg2
がC1−C4アルキル官能基である場合の構造（３）の適当
な化合物を、式XOH又はYOH（ここでＸとＹは式（Ｉ）で
定義されたものと同じ）の過剰量のアルコールと接触さ
せることを含めてなる。反応は、典型的には、過剰量の
炭酸カリウムのような塩基の存在下に実施される。反応
は、典型的には、室温ないし還流温度の範囲で、１−24
時間実施される。反応終了後、所望の式（Ｉ）生成物は
有機抽出によって回収できる。次に、これをこの技術で
知られたとおりに、フラッシュ・クロマトグラフィ及び
／又は再結晶化によって精製できる。適当なクロマトグ
ラフィ溶媒は、酢酸エチルとヘキサンの混合物、ジクロ
ロメタン、及びジクロロメタンとメタノールの混合物を
包含する。適当な再結晶化溶媒は酢酸エチル／ヘキサン
を包含する。
アミド類は、アミンを溶媒として使用するか、又はテ
トラヒドロフランのような溶媒中で、Pg1とPg2がC1−C4
アルキルである場合の構造（３）の化合物を過剰量のア
ンモニアと、又は所望のＸ又はＹ置換基に対応するモノ
又はジアルキルアミンと、０−100℃の温度で１−48時
間にわたって接触させることによって容易に調製でき
る。生ずる式Ｉのアミド誘導体は、この技術で知られた
手法によって単離精製できる。
当業者に自明のように、ＸとＹが最終生成物中で同じ
官能基によって表わされない場合は、ティー・グリーン
「有機合成の保護基」で記述されたものなのどの適当な
保護基を利用して、脱保護と官能化反応を連続的に行な
う必要があろう。これは、この当業者に知られた手法を
利用して実施できる。ディー・ビー・ブライアン（D.B.
Brian）、JACS 99巻2353頁（1977年）；イー・ウェンシ
ュ（E.Wuensch）、Mothoden der Organischen Chemie
（ホウベン＝ウェイル）［イー・ミュラー編、ゲオルグ
・タイメ・フェアラグ社、シュツットガルト、1974年、
第15巻］；エム・ジー・サウルニアランド（M.G.Saulni
erand）及びジー・ダブリュー・グリブル（G.W.Gribbl
e）、JOC 47巻2810頁（1982年）；ワイ・エガワ（Y.Ega
wa）ら、Chem.Pharm.Bull.7巻896頁（1963年）：アール
・アダムス（R.Adams）及びエル・エッチ・ユーリッチ
（L.H.Ulich）、JACS 42巻599頁（1920年）；及びジェ
イ・シムシコビオッチ（J.Szmuszkoviocz）JOC 29巻834
頁（1964年）。
例えば、Ｙが生理学的に受入れられるアミドで、Ｘが
生理学的に受入れられるエステル又は−OHである場合
の、式（Ｉ）化合物は、Pg2がｔ−ブチル−Ｏ−で、Pg1
がｔ−ブチル以外の生理学的に受入れられるエステル又
は加水分解可能なエステルである場合の、構造（３）の
化合物から調製できる。ｔ−ブチル基を選択的に除去す
ると、Pg2が−OHで、Pg1がｔ−ブチル以外の生理学的に
受入れられるエステル又は加水分解可能なエステルであ
る場合の構造（３）の化合物を生じ、これをこの技術で
周知のように、活性化エステル離脱基の形成と、これに
続く適当なアミンの添加によってアミド化することがで
きる。適当なアミンは、式（Ｉ）最終生成物中で所望さ
れるとおりの生理学的に受入れられるアミドＹを生ずる
アミンである。適当なアミンはメチルアミン、ジメチル
アミン、エチルアミン、ジエチルアミン、プロピルアミ
ン、ブチルアミン、アニリン、４−クロロアニリン、Ｎ
−メチルアニリン、ベンジルアミン、フェネチルアミ
ン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、Ｎ−メチル
ピペラジン、チオモルホリン、ピロリジン、及びＮ−メ
チルベンジルアミンを包含するが、これらに限定はされ
ない。活性エステル離脱基の形成は、活性エステル離脱
基の形成は、ベンゼンスルホニル、ｐ−トルエンスルホ
ニル、トリメチルシリル、トリメチルシリルエトキシメ
チル等のような適当な保護基を使用するインドーNHの保
護を必要とする。インドールNHが保護を必要とする場合
には、これはPg2からｔ−ブチルを除去する前に行なう
のが最善である。それ以上に官能化や加水分解を行なう
と、Ｙが生理学的に受入れられるアミドであり、Ｘが生
理学的に受入れられるエステル又は−OHである場合の式
（Ｉ）化合物を生ずる。官能化の後で、インドールNHの
保護基を除去すると、式（Ｉ）化合物を生ずる。
同様に、Ｘが生理学的に受入れられるアミドで、Ｙが
生理学的に受入れられるエステル又は−OHである場合の
式（Ｉ）化合物は、Pg1がｔ−ブチル−Ｏ−で、Pg2がｔ
−ブチル以外の生理学的に受入れられるエステル又は加
水分解可能なエステルである場合の、構造（３）の化合
物からつくることができる。
ＸとＹが−OHである場合の式（Ｉ）化合物は、Pg1とP
g2がC1−C4アルコキシ又は活性化エステル離脱基である
場合の構造（３）の化合物から、モル過剰量の適当な試
薬、例えば水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化
カリウム、重炭酸ナトリウム、炭酸ナトリウム、又は炭
酸カリウム、好ましくは水酸化リチウム、水酸化ナトリ
ウム、水酸化カリウム、最も好ましくは水酸化リチウム
を使用する脱保護によって調製できる。これらの脱保護
は、メタノール、エタノール、メタノール又はエタノー
ルと水との混合物、テトラヒドロフランと水との混合
物、又は水のような適当な溶媒中で実施できる。反応
は、典型的には、室温ないし還流温度の範囲で、１−24
時間実施される。反応終了後、所望の式（Ｉ）生成物
は、この技術で周知の手法、例えば蒸発、塩酸、酢酸等
のような適当な酸での溶液pHの調整による沈殿、抽出、
及び再結晶化によって回収される。
式（２）化合物は、この技術で類似的に知られた手法
を利用して調製できる。ジェイ・エス・ニミッツ及びエ
ッチ・エス・モッシャー、JOC 46巻211−213頁（1981
年）；［ティー・エイ・ブルーメンコップ、Synth.Comm
un.16巻139−147頁（1986年）］；ディー・ハバック及
びケイ・メツガー、Heterocycles 24巻289−296頁（198
6年）；ワイ・ワタナベら、Tet.Let.27巻215−218頁（1
986年）；ジェイ・アール・マッカーシーら、JACS 113
巻7439−7440頁（1991年）。これらの化合物をつくる一
つの方法は、下に反応経路1aで明らかにされている。
反応経路1a、段階ａで、ジェイ・エス・ニミッツ及び
エッチ・エス・モッシャー、JOC 46巻211−213頁（1981
年）の方法によって調製される構造（７）の適当なイミ
ダゾリドを、適当な有機金属試薬と接触させると、構造
（８）のα−ケトエステルを生ずる。
構造（７）の適当なイミダゾリドは、Pg2が生理学的
に受け入れられるエステル、生理学的に受け入れられる
アミド、加水分解可能なエステル離脱基であるか、又は
式（Ｉ）最終生成物中で所望されるとおりの生理学的に
受け入れられるエステル又は生理学的に受け入れられる
アミドを生ずる基、ないしは式（Ｉ）最終生成物中で所
望されるとおりの生理学的に受け入れられるエステル又
は生理学的に受け入れられるアミドに転化されるような
活性エステル離脱基を生ずるような基である。
適当な有機金属試薬は、式 ［式中R1は式（Ｉ）最終生成物中で所望されるとおりで
あるか、又は脱保護後、式（Ｉ）最終生成物中で所望さ
れるとおりR1を生ずるもの］のフェニル又は置換フェニ
ルを移動させる試薬である。
例えば、構造（７）のイミダゾリドを適当な有機金属
試薬と接触させる。当業者に認められるように、適当な
有機金属試薬は以下のもの、すなわち有機リチウム試
薬、有機ナトリウム試薬、有機マグネシウム試薬、有機
亜鉛試薬、有機マンガン試薬等から選ばれ、有機リチウ
ム試薬と有機マグネシウム試薬が好ましく、有機マグネ
シウム試薬が最も好ましい。反応はテトラヒドロフラン
又はジエチルエーテルのような適当な溶媒中で、−78℃
ないし溶媒の還流温度の範囲で実施される。生成物は抽
出と真空中の蒸発のような、この技術で周知の手法によ
って単離できる。次に、生成物は蒸留、クロマトグラフ
ィ、又は再結晶化のような、この技術で周知の手法によ
って精製できる。
反応経路1a、段階ｂで、構造（８）の適当なα−ケト
エステルはこの技術で知られているか、又はこの技術で
類似的に知られており［ジェイ・エス・ニミッツ及びエ
ッチ・エス・モッシャー、JOC 46巻211−213頁（1981
年）］、これを適当な有機リンイリドと接触させると、
構造（９）のビニルスルホンを生ずる。
構造（８）の適当なα−ケトエステルは、Ｚが式
（Ｉ）最終生成物中で所望されるとおりであり、Pg2が
生理学的に受け入れられるエステル、生理学的に受け入
れられるアミド、加水分解可能なエステル、又は活性エ
ステル離脱基であるか、又は式（Ｉ）最終生成物中で所
望されるとおりに、−OH、生理学的に受け入れられるエ
ステル、又は生理学的に受け入れられるアミドを生ずる
ものであり、かつR1が式（Ｉ）最終生成物中で所望され
るものであるか、又は脱保護後、式（Ｉ）最終生成物中
で所望されるとおりに、R1を生ずるものである。
適当な有機リンイリドは、構造（８）のα−ケトエス
テルを構造（９）のビニルスルホンに転化させるもので
ある。適当な有機リンイリドは適当な有機リン試薬、例
えばジエチルフェニルスルホニルメチルホスホネート
［ティー・エイ・ブルーメンコップ、Synth.Commun.16
巻139−147頁（1986年）］、ジエチル１−（フェニルス
ルホニル）エチルホスホネート、又はジエチル１−（フ
ェニルスルホニル）プロピルホスホネートを、適当な塩
基、例えばリチウムジイソプロピルアミド、水素化ナト
リウム、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド、又
はカリウムｔ−ブトキシドと接触させることによって形
成される。適当な有機リン試薬と適当な有機リン試薬の
使用は、この技術で認められた周知のものである［ジェ
イ・ボウタジー（J.Boutagy）及びアール・トーマス
（R.Thomas）、Chem.Rev.74巻8799頁（1974年）；ディ
ー・ハバック及びケイ・メツガー、Heterocycles 24巻2
89−296頁（1986年）；ピー・ジェイ・コシエンスキー
（P.J.Kocienski）及びジェイ・タイドスエル（J.Tides
well）、Synth.Commun.9巻411−419頁（1979年）］。
例えば、適当な有機リン試薬を適当な塩基、例えばリ
チウムジイソプロピルアミド、水素化ナトリウム、リチ
ウムビス（トリメチルシリル）アミド、又はカリウムｔ
−ブトキシドと接触させる。イリド形成は、例えばテト
ラヒドロフラン、ベンゼン、又はジエチルエーテルのよ
うな適当な溶媒中で実施される。イリド形成は、一般に
−78℃から周囲温度の範囲で実施される。適当な有機リ
ンイリドを構造（８）の適当なα−ケトエステルと接触
させる。反応は、テトラヒドロフラン、ベンゼン、又は
ジエチルエーテルのような適当な溶媒中で実施される。
概して、反応は適当な有機リンイリドをつくるのに使用
されるものと同じ溶媒中で実施される。反応は、−78℃
〜溶媒の還流温度の範囲で実施される。一般に、反応は
１−48時間を要する。生成物は、この技術で周知の手
法、例えば抽出と真空中の蒸発によって単離できる。次
に、生成物を蒸留、クロマトグラフィ、又は再結晶化の
ような、この技術で周知の手法によって精製できる。
反応経路1a,段階ｃで、構造（９）の適当なビニルス
ルホンを適当なトリ置換された水素化錫試薬と接触させ
ると、適当に置換された３−スタニルプロペン酸（２）
を生ずる。
構造（９）の適当なビニルスルホンは、Ｚ、R1、及び
Pg2が式（Ｉ）最終生成物上で所望されるとおりのも
の、又はR1とPg2が脱保護及び／又は官能化後、式
（Ｉ）最終生成物中で所望されるとおりのR1とＹを生ず
るものである。
適当なトリ置換された水素化錫試薬は、スタニル基の
SnA3を導入するような試薬である。適当なトリ置換され
た水素化錫試薬は３個の置換基Ａをもつもので、これら
はアルキル又はアリール、例えばフェニル、メチル、エ
チル、ｎ−ブチル等であるが、メチルとｎ−ブチルが好
ましく、ｎ−ブチルが最も好ましい。
例えば、構造（９）の適当なビニルスルホンを２−５
モル当量の適当なトリ置換水素化錫試薬と接触させる。
反応はトルエン、ベンゼン、ヘキサン、又はシクロヘキ
サンのような適当な溶媒中で実施できる。反応は2.2'−
アゾビスイソブチロニトリル（AIBN）、過酸化ベンゾイ
ル等のような適当な触媒の存在下に実施される。反応
は、周囲温度〜溶媒の還流温度で実施される。構造
（２）の化合物は、この技術で周知の手法、例えば抽
出、蒸発、クロマトグラフィ、及び再結晶化によって単
離精製できる。
式（Ｉ）化合物類の別の製法は、下に反応経路２で明
らかにされている。
反応経路２で明らかにされているように、式（Ｉ）化
合物類は、適当に置換されたインドール（４）を適当に
置換されたプロペン酸誘導体（５）とのカップリング反
応にかけて、化合物（６）を得ることによって調製でき
る。構造（４）で、Ｒは式（Ｉ）化合物について定義さ
れたとおりである。構造（５）で、R1とＺは式（Ｉ）化
合物について定義されたとおりであるか、又は脱保護
後、式（Ｉ）最終生成物中に所望されるとおりのR1基を
生ずるものである。Pg3とPg4は各々独立に、生理学的に
受け入れられるエステル、生理学的に受け入れられるア
ミド、加水分解可能なエステル、又はこの技術で知られ
た活性エステル離脱基のような基を表わす。出発材料
（４）と（５）、及び反応経路２に使用される手法は、
当業者に容易に入手できる。アイ・エイマー（I.Amer）
及びエッチ・オルパー（H.Alper）、J.Organometallic
Chem.383巻573−77頁（1990年）；シー・ナジェラ（C.N
ajera）ら、Tet.Let.30巻6085−88頁（1989年）；ワイ
・ムラカミ（Y.Murakami）ら、Heterocycles 22巻1493
−96頁（1984年）；ジェイ・シー・コクランら、Organo
metallics 8巻804−812頁（1989年）。Ｙが生理学的に
受け入れられるアミドである場合の式（Ｉ）化合物類を
カップリング反応で直接につくる時は、反応経路２のカ
ップリング反応が好ましい。典型的には、反応経路２で
描かれるカップリング反応は、酢酸、トリフルオロ酢
酸、アセトニトリル、メタノール、ジメチルホルムアミ
ドのような適当な溶媒中で実施され、トリフルオロ酢酸
が好ましい。反応は、約1:1の比の出発材料（４）と
（５）を使用して行なわれる。同じモル量かややモル過
剰量の適当なパラジウム試薬、例えばビス（アセトニト
リル）パラジウム（II）クロライド、パラジウム（II）
クロライド、パラジウム（II）アセテート、パラジウム
（II）ブロマイド、パラジウム（II）トリフルオロアセ
テート、ビス（ベンゾニトリル）パラジウム（II）クロ
ライド、パラジウム（II）アセトアセテートを使用して
カップリングを行なうが、パラジウム（II）クロライド
とパラジウム（II）トリフルオロアセテートが好まし
く、パラジウム（II）トリフルオロアセテートが最も好
ましい。カップリングは０℃ないし溶媒の還流温度の範
囲で実施される。トリフルオロ酢酸中で行なわれるカッ
プリングでは、好ましい温度は50℃である。反応経路２
に描かれたカップリング反応は、１−72時間を必要と
し、所望の生成物（６）を最大限にし、望んでいない生
成物を最小限にするような時に停止すべきである。カッ
プリング反応の生成物（６）は、この技術で周知の手法
を使用して単離精製できる。これらの手法は酢酸エチ
ル、ジエチルエーテル、ジクロロメタン等のような適当
な有機溶媒を使用する水性抽出、蒸発、酢酸エチルとヘ
キサンの混合物、ジクロロメタン等のような適当な溶離
剤を使用するクロマトグラフィ、及び再結晶化を包含す
る。
構造（３）の化合物類について反応経路１で教示され
ているように、この技術で周知の手法を用いて化合物
（６）を任意に脱保護及び／又は官能化すると、式
（Ｉ）化合物類を生ずる。
式（Ｉ）化合物類は興奮性アミノ酸拮抗剤である。こ
れらは、興奮性アミノ酸がNMDA受容体複合体に対しても
つ影響に拮抗する。これらは、幾つかの病状の処置に関
わっているNMDA受容体複合体上のストリキニーネ不感性
グリシン結合位置に優勢的に結合する。パルフレイマン
・エム・ジー（Palfreyman,M.G.）及びピー・エム・バ
ロン（B.M.Baron）、「興奮性アミノ酸拮抗剤」（ビー
・エス・メルドラム編、ブラックウェル・サイエンティ
フィック社、101−129頁（1991年）；及びケンプ・ジェ
イ・エイ（Kemp,J.A.）及びビー・ディー・リーソン
（P.D.Leeson）、Trends in Pharmacological Science
14巻20−25頁（1993年）を参照。
化合物類は抗けいれん性を示し、大発作、小発作、精
神運動発作、自律性発作等の処置に有用である。抗てん
かん性を示す一つの方法は、キノリン酸の投与によって
起こる発作を阻止する能力である。この試験は次のよう
に実施できる。
ハツカネズミ１群10匹に、試験化合物0.01−100ミク
ログラムを食塩水５ミクロリットルの容量で脳室内に投
与した。同数のハツカネズミからなる第二の対照群に、
同量の食塩水を対照として投与する。約５分後、両群に
7.7μｇのキノリン酸を食塩水５μｌの容量で脳室内に
投与する。動物を強直性発作の兆候について15分観察す
る。対照群は試験群より統計的に高率の強直性発作をも
つであろう。
これらの化合物類の抗けいれん性を示すもう一つの方
法は、DBA/2J種のハツカネズミで聴原性けいれんを阻止
する能力による。この試験は、次のように行なわれる。
典型的には、１群６−８匹の雄DBA/2J種の聴原性ハツカ
ネズミに、約0.01〜約10μｇの試験化合物を投与する。
試験化合物は、大脳の側脳室内へ、又は腹膜内に投与さ
れる。第二群のハツカネズミには、対照として同量の食
塩水を同じ経路で投与する。５分後、ハツカネズミを個
々にガラス製のジャーに入れて、110デシベルの音に30
秒間当てる。音響暴露中、各ハツカネズミを発作活動の
兆候について観察する。対照群は試験化合物投与群より
統計的に高率の発作を示すであろう。
式（Ｉ）化合物類は卒中や心臓血管系の事故、心臓血
管手術、脳振とう、高インスリン血症、心臓停止、溺れ
た際の呼吸停止、窒息、及び新生児無酸素外傷を含めた
虚血性、外傷性、又は低血糖性症状にさらされた際にCN
S内に含まれる神経組織が受ける損傷を予防ないし最小
限に抑えるのに有用である。患者が経験するCNS損傷を
最小限に抑えるためには、低酸素、虚血、外傷、又は低
血糖性症状の開始から24時間以内に、化合物を患者に投
与すべきである。
化合物類はまた、ハンチントン病、アルツハイマー
病、老人性痴呆症、Ｉ型グルタール酸血症、多梗塞痴呆
症、筋萎縮性側索硬化症、及び未制御の発作と関連する
神経細胞損傷のような神経変性病の処置に有用である。
このような症状に出会った患者にこれらの化合物を投与
すると、患者のそれ以上の神経変性を予防し、また神経
変性が起こる率を低下させる。
当業者に明らかなように、化合物類は病気、けが、又
は酸素や糖の不足の結果としてすでに起きたCNS損傷を
正すものではない。本出願で使用される用語の「処置す
る」とは、後の損傷を予防し、又は後の損傷が起こる率
を低下させる化合物の能力のことである。
化合物類は、不安解消効果を示し、従って不安の処置
に有用である。これらの不安解消性は、ラットの子で悲
嘆ゆえの発声を阻止する能力によって立証される。この
試験は、ラットの子が同腹の兄弟姉妹たちから引き離さ
れた時に、その子が超音波の発声をする現象に基づいて
いる。不安解消剤がこの発声を阻止することが発見され
た。試験法は、ガードナー・シー・アール（Gardner,C.
R.）、「ラットの子での悲嘆による発声：不安解消薬の
簡単な選別法」、J.Pharmacol.Methods,14巻181−87頁
（1986年）及びインセル（Insel）ら、「ラットの子の
隔離の叫び：ベンゾジアゼピン受容体複合体による可能
な投薬」、Pharmacol.Biochem.Behav.24巻1263−67頁
（1986年）。
化合物類はまた、鎮痛効果を示し、痛みの制御にも有
用である。化合物類はまた、片頭痛の処置に有効であ
る。
これらの治療性を示す為には、化合物は、興奮性のア
ミノ酸がNMDA受容体複合体に対して有している効果を、
抑制するのに充分な量で使用される必要がある。これら
の化合物がこの拮抗効果を示す投与範囲は、処置される
特定の病気、患者の病気のひどさ、患者自身、投与され
る特定の化合物、投与経路、及び患者の体内の根底にあ
る他の病状の存在に依存して広く変化し得る。典型的に
は化合物は、上に挙げた病気又は症状の何れかに対し、
約0.1mg/kg/日〜約50mg/kg/日の投与範囲でそれらの治
療効果を示す。繰返しの毎日の投与が望ましく、上に概
略を述べた症状に従って変化する。
本発明化合物類は、種々の経路によって投与できる。
これらは、経口投与されると有効である。化合物はま
た、非経口的に（すなわち皮下、静脈内、筋肉内、腹膜
内、又は莢膜内に）投与できる。
製剤組成物類は、この技術で知られた手法を利用して
製造できる。典型的には、化合物の治療的な量が、製薬
上受け入れられる担体と混合される。
経口投与には、二つの薬剤をカプセル剤、丸薬、錠
剤、ロゼンジ剤、溶融剤、散剤、懸濁液、又は乳濁液の
ような固体又は液体製剤に処方できる。固体単位適量形
式は、表面活性剤、潤滑剤、及び乳糖、庶糖、及びトウ
モロコシ澱粉のような充填剤を含有する通常のゼラチン
型のカプセル剤にでき、また徐放性製剤にもできる。
別の態様で、二つの薬剤は、アラビアゴム、コーンス
ターチ、又はゼラチンのような結合剤、ポテトスター
チ、又はアルギン酸のような崩壊剤、及びステアリン酸
又はステアリン酸マグネシウムのような潤滑剤と組み合
わせた、乳糖、庶糖及びコーンスターチのような錠剤基
剤と一緒に錠剤化できる。液体製剤は、水性又は非水性
の製薬上受け入れられる溶媒中に活性成分を溶解するこ
とによって調製され、溶媒はこの技術で知られた懸濁剤
や、甘味剤、香料、及び防腐剤も含有できる。
非経口投与には、二つの薬剤は薬理学的に受入れられ
る製薬担体中に溶解され、溶液又は懸濁液として投与で
きる。適当な製薬担体の例は、水、食塩水、デキストロ
ース溶液、フルクトース溶液、エタノール、又は動植物
や合成起源の油である。製薬担体は、この技術で知られ
た防腐剤、緩衝液等も含有できる。化合物を莢膜内に投
与する時は、これらをこの技術で知られた脳脊髄液に溶
解できる。
また、本発明の化合物類は局所的に投与できる。これ
は、好ましくはエタノールやジメチルスルホキシド（DM
SO）のような経皮吸収を促進することが知られている溶
媒を使用して、またその他の付形剤を加えて、又は加え
ずに、単に投与化合物の溶液を調製することによって達
成できる。好ましくは、局所投与は貯液型や多孔性膜
型、又は固体基剤型のパッチを使用して達成されよう。
適当な幾つかの経皮デバイスは米国特許第3,742,951
号、第3,797,494号、第3,996,934号、及び第4,031,894
号に記載されている。これらのデバイスは、一般に片面
を構成する裏張り材、他方の表面を構成する活性剤透過
性の接着層、及び両表面の間にはさまれた少なくとも一
つの活性剤含有貯液層を含んでいる。その代わりに、透
過性接着剤層全体に分布する複数のミクロカプセル中に
活性剤を含有できる。いずれの場合も、活性剤は貯液又
はミクロカプセルから膜を通して活性剤透過性接着剤層
へ継続的に運ばれ、そしてこれは受容者の皮膚や粘膜と
接触している。活性剤が皮膚を通して吸収される場合、
活性剤の制御された、所定の流れが受容者に投与され
る。ミクロカプセルの場合、カプセル封入剤も膜として
機能しうる。
本発明に従って化合物類を経皮投与するためのもう一
つのデバイスでは、製薬活性化合物は基材中に含有さ
れ、そこから緩慢で、一定の制御された所望の速度で送
り出される。基材は拡散又はミクロ多孔性の流れによる
化合物の放出に対して透過性である。放出は、速度制御
的である。膜を必要としない、このような系は、米国特
許第3,921,636号に記載されている。これらのデバイス
では、少なくとも二つの型の放出が可能である。基材が
非多孔性の時に、拡散による放出が起こる。製薬上有効
な化合物は、基材自体の中に溶解し、拡散する。製薬上
有効な化合物が基材の多孔内の液相を通して運ばれる時
には、ミクロ多孔性の流れによる放出が起こる。
本発明を、本発明の特定の具体例に関連して記載して
きたが、更に発明を変更することが可能であることが理
解され、本発明は、全般的に本発明の原理に従う、全て
の変更、利用、又は発明の適合化を包含することを意図
しており、そしてこの技術分野内の既知の又は慣用の実
施形態内に当てはまる本発明の開示からすこしそれる技
術を含めるものである。
本出願で使用される、 ａ） 「患者」という用語は、例えばモルモット、ハツ
カネズミ、ラット、猫、ウサギ、犬、猿、チンパンジ
ー、及びヒトのような温血動物をさす。
ｂ） 「処置する」という用語は、患者の病気の進行を
軽減、又は鈍化したり、その発生又はその症状の現われ
を予防したりする化合物類の能力をさす。
ｃ） 「神経変性」という用語は、特定の病気に特徴的
な形で生じ、脳損傷に至る神経細胞群の漸進的な死又は
消滅をさす。
また式Ｉの化合物は任意の不活性担体と混合すること
が出来、そしてこの技術で知られるように患者の血清、
尿等のなかの化合物の濃度を測定する為に実験室検定で
利用できる。
神経変性病は典型的にはNMDA受容体の消失と組関連し
ている。従って式（Ｉ）の化合物は医者が神経変性病を
診断するのを助ける診断手順に利用できる。化合物はこ
の技術で知られた方法で同位体イオン等のイメージング
剤で標識され、患者が減少数のNMDA受容体を示すかどう
か、そして消失が生じている速度を測定する為に患者に
投与される。
次の調製例は、実施例で使用される出発物質を製造す
るため、反応経路1a中に記載される典型的な手順を表わ
している。次の実施例は、反応経路１及び反応経路２中
に記載される典型的な合成を与えている。これら調製例
及び実施例は例示のみのものと解釈され、発明を限定す
ることは全く意図されない。調製例と実施例で使用の以
下の用語は指定の意味を有する。「ｇ」はグラムを指
す。「mg」はミリグラムを指す。「mmol」はミリモルを
指す。「mL」はミリリットルを指す。「℃」は摂氏の度
を指す。「Ｍ」はモル濃度を指す。「mp」は融点を指
す。「dec」は分解を指す。「THF」はテトラヒドロフラ
ンを指す。「Rf」は保持係数を指す。
調製例１ 4,6−ジクロロ−３−ヨードインドール−２−カルボン
酸、エチルエステル 4,6−ジクロロ−インドール−２−カルボン酸エチル
エステル（5.2g,20.0mmol）と水酸化ナトリウム（0.80
g,20mmol）をエタノール（250mL）中で一緒にする。ヨ
ウ素（5.1g,20.0mmol）をエタノール溶液（100mL）とし
て加える。１時間後、反応混合物を真空中で濃縮する
と、残留物が得られる。残留物を酢酸エチルに溶解し、
1M塩酸溶液と、次に飽和塩化ナトリウム溶液で抽出す
る。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、真空中で蒸発
させる。シリカゲル上のクロマトグラフィにかけ、25％
酢酸エチル／ヘキサンで溶離する。生成物を含有するフ
ラクションを一緒にし、真空中で蒸発させる。酢酸エチ
ル／ヘキサンから再結晶化させると、表題化合物を固体
として生ずる。
融点:218−220℃．元素分析 C11H8Cl2lNO2:計算値C,3
4.41;H,2.10;N,3.65.実測値:C,34.67;H,2.09;N,3.68. 調製例２ エチル ４−（N,N'−（1,1,4,4−テトラメチル−1,4−
ジシルエチレンアミノ）ベンゾイルホルメート マグネシウム削り屑（12mmol）と1,2−ジブロモエタ
ン（2mmol）を無水ジエチルエーテル（500mL）中で一緒
にする。穏やかに還流するまで加熱し、ジエチルエーテ
ル（100mL）中の４−ブロモ−N,N'−（1,1,4,4−テトラ
メチル−1,4−ジシルエチレン）アニリン［ティー・エ
ル・グッケンハイム（T.L.Guggenheim）、Tet.Lets.25
巻1253−1254頁（1984年）］（10mmol）を徐々に加え
る。マグネシウム削り屑が反応するまで加熱する。０℃
に冷却する。エチルα−オキソ−1H−イミダゾール−１
−アセテート［ジェイ・エス・ニミッツ及びエッチ・エ
ス・モッシャー、JOC 46巻211−213頁（1981年）］（10
mmol）を加える。添加終了後、周囲温度に温める。18時
間後、反応混合物を冷たい塩化アンモニウム溶液中に注
ぐ。酢酸エチルで抽出し、有機層を一緒にする。硫酸マ
グネシウムで乾燥し、真空中で蒸発させる。シリカゲル
上のクロマトグラフィにかけると、表題化合物を生ず
る。
調製例３ ａ） ２−フェニル−３−（トリ−ｎ−ブチルスタニ
ル）−プロペン酸、メチルエステル ジエチルフェニルスルホニルメチルホスホネート［テ
ィー・エイ・ブルーメンコップ、Synth.Commun.16巻139
−147頁（1986年）］（117.0g,40mmol）とテトラヒドロ
フラン（500mL）を一緒にする。氷浴中で冷却する。リ
チウムビス（トリメチルシリル）アミド（480mL,1Mテト
ラヒドロフラン溶液、480mmol）を加える。リチウムビ
ス（トリメチルシリル）アミドの添加後、30分かきま
ぜ、次にメチルベンゾイルフォルメート（72.0g,439mmo
l）を加える。周囲温度に温め、２時間かきまぜる。水
と酢酸エチルとの間で分配する。水層を酢酸エチルで抽
出する。有機層を一緒にし、硫酸マグネシウムで乾燥
し、真空中で蒸発させると油を生ずる。シクロヘキサン
ですり砕くと固体を生ずる。固体をシリカゲル上のクロ
マトグラフィにかけ、10％酢酸エチル／ヘキサン、15％
酢酸エチル／ヘキサン、及び33％酢酸エチル／ヘキサン
で次々に溶離する。生成物を含有するフラクションを蒸
発させると、固体を生ずる。酢酸エチル／ヘキサンから
再結晶化すると、２−フェニル−３−スルホニルフェニ
ル−プロペン酸メチルエステルを固体として生ずる。
元素分析 C16H14O4S:計算値 C,63.56;H,4.67.実測値:
C,63.25;H,4.70. ２−フェニル−３−スルホニルフェニル−プロペン酸
メチルエステル（41.0g,136mmol）と水素化トリ−ｎ−
ブチル錫（79.0g,271mmol）をシクロヘキサン（900mL）
中で一緒にする。2,2'−アゾビスイソブチロニトリル
（AIBN）（0.7g,4.3mmol）を加え、３時間加熱還流させ
る。周囲温度に冷却し、真空中で蒸発させる。シリカゲ
ル上のクロマトグラフィにかけ、20％酢酸エチル／ヘキ
サンで溶離する。生成物含有フラクションを蒸発させ、
シリカゲル上のクロマトグラフィにかけ、５％酢酸エチ
ル／ヘキサンと10％酢酸エチル／ヘキサンで次々に溶離
すると、表題化合物を透明な油として生ずる。
ｂ） ２−フェニル−３−（トリ−ｎ−ブチルスタニ
ル）−プロペン酸、エチルエステルは、エチルベンゾイ
ルホルメートを使用して調製例３の方法によって製造で
きる。（J.S.ニミッツとH.S.モシェル JOC 46,211−21
3,（1981））。
ｃ） ２−フェニル−３−（トリ−ｎ−ブチルスタニ
ル）−プロペン酸、エチルエステルは、エチルベンゾイ
ルホルメートを使用して調製例３の方法によって製造で
きる。（J.S.ニミッツとH.S.モシェル JOC 46,211−21
3,（1981））。
ｄ） ２−（４−メチルフェニル−３−（トリ−ｎ−ブ
チルスタニル）−プロペン酸、ｔ−ブチルエステルは、
ｔ−ブチル ４−メチルベンゾイルホルメートを使用し
て調製例３の方法によって製造できる。（J.S.ニミッツ
とH.S.モシェル JOC 46,211−213,（1981））。
ｅ） ２−（４−クロロフェニル）−３−（トリ−ｎ−
ブチルスタニル）−プロペン酸、ｔ−ブチルエステル
は、ｔ−ブチル ４−クロロベンゾイルホルメートを使
用して調製例３の方法によって製造できる。（J.S.ニミ
ッツとH.S.モシェル JOC 46,211−213,（1981））。
ｆ） ２−（４−メトキシフェニル）−３−（トリ−ｎ
−ブチルスタニル）−プロペン酸、ｔ−ブチルエステル
は、ｔ−ブチル ４−メトキシベンゾイルホルメートを
使用して調製例３の方法によって製造できる。（J.S.ニ
ミッツとH.S.モシェル JOC 46,211−213,（1981））。
ｇ） ２−（N,N'−（1,1,4,4−テトラメチル−1,4−ジ
シルエチレンアミノフェニル）−３−（トリ−ｎ−ブチ
ルスタニル）−プロペン酸、ｔ−ブチルエステルは、ｔ
−ブチル ベンゾイルホルメートを使用して調製例２の
通り製造される、ｔ−ブチル ４−（N,N'−（1,1,4,4
−テトラメチル−1,4−ジシルエチレンアミノ）ベンゾ
イルホルメートを使用して調製例３の方法によって製造
できる。（J.S.ニミッツとH.S.モシェル JOC 46,211−
213,（1981））。
ｈ） ２−（４−メチルフェニル）−３−（トリ−ｎ−
ブチルスタニル）−プロペン酸、エチルエステルは、エ
チル ４−メチルベンゾイルホルメートを使用して調製
例３の方法によって製造できる。（J.S.ニミッツとH.S.
モシェル JOC 46,211−213,（1981））。
ｉ） ２−（４−クロロフェニル）−３−（トリ−ｎ−
ブチルスタニル）−プロペン酸、エチルエステルは、エ
チル ４−クロロベンゾイルホルメートを使用して調製
例３の方法によって製造できる。（J.S.ニミッツとH.S.
モシェル JOC 46,211−213,（1981））。
ｊ） ２−（４−メトキシフェニル）−３−（トリ−ｎ
−ブチルスタニル）−プロペン酸、エチルエステルは、
エチル ４−メトキシベンゾイルホルメートを使用して
調製例３の方法によって製造できる。（J.S.ニミッツと
H.S.モシェル JOC 46,211−213,（1981））。
ｋ） ２−（4,N,N'−（1,1,4,4−テトラメチル−1,4−
ジシルエチレンアミノフェニル）−３−（トリ−ｎ−ブ
チルスタニル）−プロペン酸、エチルエステルは、調製
例２の通り製造される、ｔ−ブチル ４−（N,N'−（1,
1,4,4−テトラメチル−1,4−ジシルエチレンアミノ）ベ
ンゾイルホルメートを使用して調製例３の方法によって
製造できる。（J.S.ニミッツとH.S.モシェル JOC 46,2
11−213,（1981））。
実施例１ （Ｅ）及び（Ｚ）−２−フェニル−３−（２−カルボエ
トキシ−4,6−ジクロロインドール−３−イル）−プロ
ペン酸、エチルエステル 4,6−ジクロロ−３−ヨードインドール−２−カルボ
ン酸エチルエステル（1.5g,3.9mmol）と２−フェニル−
３−（トリ−ｎ−ブチルスタニル）−プロペン酸エチル
エステル（1.1g,2.4mmol）を１−メチル−２−ピロリジ
ノン（5mL）中で一緒にし、二塩化ビス−アセトニトリ
ルパラジウム（II）（2.07mg,0.08mmol）を加える。容
器を窒素ガスでフラッシュし、密封し、60℃に加熱す
る。８時間かきまぜた後、さらに二塩化ビス−アセトニ
トリルパラジウム（II）（2.07mg,0.08mmol）を加え、1
6時間かきまぜを続ける。反応混合物を水中に注ぎ、ジ
エチルエーテルで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥し、
真空中で蒸発させる。シリカゲル上のクロマトグラフィ
にかけ、15％酢酸エチル／ヘキサンで溶離すると、表題
化合物0.60gを生ずる。
融点:179−182℃． 元素分析 C22H19Cl2NO4 計算値 C,61.12;H,4.43;N,3.24. 実測値:C,60.84;H,4.33;N,3.17. 実施例２ （Ｅ）及び（Ｚ）−２−フェニル−３−（２−カルボエ
トキシ−4,6−ジクロロインドール−３−イル）−プロ
ペン酸、エチルエステル 4,6−ジクロロ−インドール−２−カルボン酸エチル
エステル（1.5g,4.0mmol）と二酢酸パラジウム（II）
（0.90g,4.0mmol）をトリフルオロ酢酸（5mL）中で一緒
にし、固体を溶解するために50℃で0.5時間加熱する。
２−フェニル−プロペン酸エチルエステル（1.5g,8.5mm
ol）を加え、50℃で16時間かきまぜる。溶媒を真空中の
蒸発によって除去し、残留物を酢酸エチルで希釈し、飽
和重炭酸ナトリウム溶液で抽出する。シリカゲル上のク
ロマトグラフィにかけ、15％酢酸エチル／ヘキサンで溶
離すると、表題化合物0.40gを生ずる。
融点:164−168℃．元素分析 C22H19Cl2NO4 計算値 C,61.12;H,4.43;N,3.24.実測値:C,60.82;H,4.4
3;N,3.16. 実施例３ （Ｅ）−２−フェニル−３−（4,6−ジクロロインドー
ル−３−イル−２−カルボン酸）−プロペン酸 （Ｅ）及び（Ｚ）−２−フェニル−３−（２−カルボ
エトキシ−4,6−ジクロロインドール−３−イル）−プ
ロペン酸エチルエステル（65mg,0.16mmol）と水酸化リ
チウム（20.2mg,0.48mmol）をTHF/水（3mL,1/1）中で一
緒にし、50℃に24時間加熱する。反応混合物を水（5m
L）で希釈し、1M塩酸で酸性化する。酢酸エチルで抽出
し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥する。真空中で蒸
発させ、残留物を酢酸エチル／ヘキサンから再結晶化す
ると、表題化合物57mgを生ずる。
融点:268−270℃（dec）．元素分析 C18H11Cl2NO4（0.
5エチルアセテート）計算値 C,57.16;H,3.60;N,3.33.
実測値:C,56.95;H,3.67;N,3.29. 実施例４ （Ｅ）及び（Ｚ）−２−フェニル−３−（２−カルボエ
トキシ−5,6−ジクロロインドール−３−イル）−プロ
ペン酸、エチルエステル 5,6−ジクロロ−３−ヨードインドール−２−カルボ
ン酸エチルエステル（1.5g,3.9mmol）と２−フェニル−
３−（トリ−ｎ−ブチル−スタニル）−プロペン酸エチ
ルエステル（1.1g,2.4mmol）を１−メチル−２−ピロリ
ジノン（5mL）中で一緒にし、二塩化ビス（アセトニト
リル）パラジウム（II）（2.07mg,0.08mmol）を加え
る。容器を窒素ガスでフラッシュし、密封し、60℃に加
熱する。５時間かきまぜた後、反応混合物を水中に注
ぎ、ジエチルエーテルで抽出し、硫酸マグネシウムで乾
燥し、真空中で蒸発させる。シリカゲル上のクロマトグ
ラフィにかけ、15％酢酸エチル／ヘキサンで溶離する
と、表題化合物0.85gを生ずる。
実施例５ （Ｅ）−２−フェニル−３−（5,6−ジクロロインドー
ル−３−イル−２−カルボン酸）−プロペン酸 （Ｅ）及び（Ｚ）−２−フェニル−３−（２−カルボ
エトキシ−5,6−ジクロロインドール−３−イル）−プ
ロペン酸エチルエステル（850mg,1.7mmol）と水酸化リ
チウム水和物（508mg,12.1mmol）をTHF/水（20mL,1/1）
中で一緒にし、50℃に24時間加熱する。反応混合物を水
（50mL）で希釈し、1M塩酸で酸性化する。酢酸エチルで
抽出し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥する。真空中
で蒸発させ、残留物を酢酸エチル／ヘキサンから再結晶
化すると、表題化合物330mgを生ずる。
融点:272−276℃（dec）．元素分析 C18H11Cl2NO4（0.
25エチルアセテート）（0.5）計算値 C,56.04;H,3.46;
N,3.45.実測値:C,56.07;H,3.37;N,3.60. 実施例６ （Ｅ）及び（Ｚ）−Ｎ−メチル−２−フェニル−３−
（２−カルボメチルアミノ−4,6−ジクロロインドール
−３−イル）−プロペン酸アミド （Ｅ）及び（Ｚ）−２−フェニル−３−（２−カルボ
エトキシ−4,6−ジクロロインドール−３−イル）−プ
ロペン酸エチルエステルとTHF/水（3mL,1/1）を一緒に
し、過剰なメチルアミンガスを吹き込み、密封し、24時
間かきまぜる。反応混合物を水（5mL）で希釈し、1N塩
酸で酸性化する。酢酸エチルで抽出し、有機層を硫酸マ
グネシウムで乾燥する。真空中で蒸発させ、残留物を再
結晶化すると、表題化合物を生ずる。
実施例７ （Ｅ）及び（Ｚ）−２−フェニル−３−（２−カルボエ
トキシ−６−クロロインドール−３−イル）−プロペン
酸、エチルエステル ６−クロロ−３−ヨードインドール−２−カルボン酸
エチルエステル（0.34g,0.98mmol）と２−フェニル−３
−（トリ−ｎ−ブチル−スタニル）−プロペン酸エチル
エステル（0.44g,0.98mmol）を１−メチル−２−ピロリ
ジノン（2mL）中で一緒にし、二塩化ビス（アセトニト
リル）パラジウム（II）（2.07mg,0.08mmol）を加え
る。容器を窒素ガスでフラッシュし、密封し、80℃に加
熱する。５時間かきまぜた後、反応混合物を水中に注
ぎ、酢酸エチルで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥し、
真空中で蒸発させる。シリカゲル上のクロマトグラフィ
にかけ、1/6酢酸エチル／ヘキサンで溶離すると、表題
化合物0.13gを生ずる。Rf＝0.20、シリカゲル、1/6酢酸
エチル／ヘキサン。
実施例８ （Ｅ）−２−フェニル−３−（６−クロロインドール−
３−イル−２−カルボン酸）−プロペン酸 （Ｅ）及び（Ｚ）−２−フェニル−３−（２−カルボ
エトキシ−６−クロロインドール−３−イル）−プロペ
ン酸エチルエステル（123mg,0.32mmol）と水酸化リチウ
ム水和物水溶液（2.6mL,1.0M,2.6mmol）をTHF（5mL）中
で一緒にし、24時間加熱還流させる。THFのほとんどを
除くために、真空中で蒸発させる。反応混合物を水（50
mL）で希釈し、酢酸エチルで抽出し、有機層を捨てる。
水層を1M塩酸で酸性化する。酢酸エチル（３×75mL）で
抽出し、有機層を一緒にし、硫酸マグネシウムで乾燥す
る。真空中で蒸発させ、残留物を酢酸エチル／ヘキサン
から再結晶化すると、表題化合物を生ずる。
融点:232−236℃（dec）． 実施例９ （Ｅ）及び（Ｚ）−２−（４−メトキシフェニル）−３
−（２−カルボエトキシ−4,6−ジクロロインドール−
３−イル）−プロペン酸、エチルエステル 4,6−ジクロロ−３−ヨードインドール−２−カルボ
ン酸エチルエステル（4.0mmol）と２−（４−メトキシ
フェニル）−３−（トリ−ｎ−ブチル−スタニル）−プ
ロペン酸エチルエステル（2.5mmol）を１−メチル−２
−ピロリジノン（5mL）中で一緒にし、二塩化ビス（ア
セトニトリル）パラジウム（II）（0.08mmol）を加え
る。容器を窒素ガスでフラッシュし、密封し、60℃に加
熱する。８時間かきまぜた後、さらに二塩化ビス（アセ
トニトリル）パラジウム（II）（2.07mg,0.08mmol）を
加え、かきまぜを16時間続ける。反応混合物を水中に注
ぎ、ジエチルエーテルで抽出し、硫酸マグネシウムで乾
燥し、真空中で蒸発させる。シリカゲル上のクロマトグ
ラフィにかけると、表題化合物を生ずる。
実施例10 （Ｅ）及び（Ｚ）−２−（４−メチルフェニル）−３−
（２−カルボエトキシ−4,6−ジクロロインドール−３
−イル）−プロペン酸、エチルエステル ２−（４−メチルフェニル）−３−（トリ−ｎ−ブチ
ルスタニル）−プロペン酸 エチルエステルを使用して
実施例９の方法によって製造できる。
実施例11 （Ｅ）及び（Ｚ）−２−（４−クロロフェニル）−３−
（２−カルボエトキシ−4,6−ジクロロインドール−３
−イル）−プロペン酸、エチルエステル ２−（４−クロロフェニル）−３−（トリ−ｎ−ブチ
ルスタニル）−プロペン酸 エチルエステルを使用して
実施例９の方法によって製造できる。
実施例12 （Ｅ）及び（Ｚ）−２−（４−N,N'−（1,1,4,4−テト
ラメチル−1,4−ジシルエチレンアミノフェニル）−３
−（２−カルボエトキシ−4,6−ジクロロインドール−
３−イル）−プロペン酸、エチルエステル ２−（４−N,N'−（1,1,4,4−テトラメチル−1,4−ジ
シルエチレンアミノフェニル）−３−（トリ−ｎ−ブチ
ルスタニル）−プロペン酸 エチルエステルを使用して
実施例９の方法によって製造できる。
実施例13 （Ｅ）及び（Ｚ）−２−フェニル−３−（２−カルボエ
トキシ−4,6−ジクロロインドール−３−イル）−プロ
ペン酸、ｔ−ブチルエステル ２−フェニル−３−（トリ−ｎ−ブチルスタニル）−
プロペン酸 ｔ−ブチルエステルを使用して実施例９の
方法によって製造できる。
実施例14 （Ｅ）及び（Ｚ）−２−（４−メトキシフェニル）−３
−（4,6−ジクロロインドール−３−イル−２−カルボ
ン酸）−プロペン酸 （Ｅ）及び（Ｚ）−２−（４−メトキシフェニル）−
３−（２−カルボエトキシ−4,6−ジクロロインドール
−３−イル）−プロペン酸 エチルエステルを使用し実
施例３の方法で製造できる。
実施例15 （Ｅ）及び（Ｚ）−２−（４−メチルフェニル）−３−
（4,6−ジクロロインドール−３−イル−２−カルボン
酸）−プロペン酸 （Ｅ）及び（Ｚ）−２−（４−メチルフェニル）−３
−（２−カルボエトキシ−4,6−ジクロロインドール−
３−イル）−プロペン酸 エチルエステルを使用し実施
例３の方法により製造できる。
実施例16 （Ｅ）及び（Ｚ）−２−（４−クロロフェニル）−３−
（4,6−ジクロロインドール−３−イル−２−カルボン
酸）−プロペン酸 （Ｅ）及び（Ｚ）−２−（４−クロロフェニル）−３
−（２−カルボエトキシ−4,6−ジクロロインドール−
３−イル）−プロペン酸 エチルエステルを使用して実
施例３の方法によって製造できる。
実施例17 （Ｅ）及び（Ｚ）−２−（４−アミノフェニル）−３−
（２−カルボエトキシ−4,6−ジクロロインドール−３
−イル）プロペン酸、エチルエステル （Ｅ）及び（Ｚ）−２−（４−N,N'−（1,1,4,4−テ
トラメチル−1,4−ジシルエチレンアミノフェニル）−
３−（２−カルボエトキシ−4,6−ジクロロ−インドー
ル−３−イル）プロペン酸エチルエステル（2mmol）と
エタノール（10mL）を一緒にする。氷浴中で０℃に冷却
し、2M塩酸（0.5mL）を加える。１時間後、反応混合物
を飽和重炭酸ナトリウム溶液とジクロロメタンとの間で
分配する。水層をジクロロメタンで抽出し、有機層を一
緒にする。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過
し、真空中で蒸発させると表題化合物を生ずる。
実施例18 （Ｅ）及び（Ｚ）−２−（４−アミノフェニル）−３−
（4,6−ジクロロインドール−３−イル−２−カルボン
酸）プロペン酸 （Ｅ）及び（Ｚ）−２−（４−アミノフェニル）−３
−（２−カルボエトキシ−4,6−ジクロロインドール−
３−イル）プロペン酸エチルエステルを使用して、実施
例３の方法で調製する。
実施例19 （Ｅ）及び（Ｚ）−２−フェニル−３−（１−ｐ−トル
エンスルホニル−２−カルボエトキシ−4,6−ジクロロ
インドール−３−イル）−プロペン酸、ｔ−ブチルエス
テル （Ｅ）及び（Ｚ）−２−フェニル−３−（２−カルボ
エトキシ−4,6−ジクロロインドール−３−イル）プロ
ペン酸ｔ−ブチルエステル（5mmol）と水素化ナトリウ
ム（5mmol）をテトラヒドロフラン（10mL）中で一緒に
し、ガス発生がやむまでかきまぜる。塩化ｐ−トルエン
スルホニル（6mmol）を加える。24時間後、反応混合物
を水中に注ぎ、酢酸エチルで抽出する。有機層を硫酸マ
グネシウムで乾燥し、濾過し、真空中で蒸発させる。シ
リカゲル上のクロマトグラフィにかけると、表題化合物
を生ずる。
実施例20 （Ｅ）及び（Ｚ）−２−フェニル−３−（１−ｐ−トル
エンスルホニル−２−カルボエトキシ−4,6−ジクロロ
インドール−３−イル）−プロペン酸 ジクロロメタン（10mL）中のトリフルオロ酢酸（5m
L）とアニソール（2mmol）の溶液を氷浴中で冷却する。
（Ｅ）及び（Ｚ）−２−フェニル−３−（１−ｐ−トル
エンスルホニル−２−カルボエトキシ−4,6−ジクロロ
インドール−３−イル）プロペン酸ｔ−ブチルエステル
（1mmol）を加え、３時間かきまぜる。真空中で蒸発さ
せる。残留するトリフルオロ酢酸を除くために、四塩化
炭素をくり返し加え、真空中で蒸発させる。ヘキサンで
すり砕くと表題化合物を生ずる。
実施例21 （Ｅ）及び（Ｚ）−２−フェニル−３−（１−ｐ−トル
エンスルホニル−２−カルボエトキシ−4,6−ジクロロ
インドール−３−イル）−プロペン酸クロライド （Ｅ）及び（Ｚ）−２−フェニル−３−（１−ｐ−ト
ルエンスルホニル−２−カルボエトキシ−4,6−ジクロ
ロインドール−３−イル）プロペン酸（5mmol）と塩化
オキサリル（20mL）を一緒にする。ジメチルホルムアミ
ド（0.1mL）を加え、加熱還流する。４時間後、真空中
で蒸発させる。ヘキサンを加え、真空中で蒸発させると
表題化合物を生ずる。
実施例22 （Ｅ）及び（Ｚ）−N,N−ジメチル−２−フェニル−３
−（１−ｐ−トルエンスルホニル−4,6−ジクロロイン
ドール−３−イル−２−カルボエトキシ）プロペン酸ア
ミド （Ｅ）及び（Ｚ）−２−フェニル−３−（１−ｐ−ト
ルエンスルホニル−２−カルボエトキシ−4,6−ジクロ
ロインドール−３−イル）プロペン酸クロライドとテト
ラヒドロフランを一緒にする。氷浴中で冷却する。トリ
エチルアミン（6mmol）を加える。ジメチルアミンガス
流を溶液中に20分徐々に吹き込むことにより、ジメチル
アミンを気体として加える。周囲温度に温め、24時間か
きまぜる。真空中で蒸発させると残留物を生ずる。残留
物を1M塩酸溶液と酢酸エチルとの間で分配する。水層を
酢酸エチルで抽出する。一緒にした有機層を硫酸マグネ
シウムで乾燥し、濾過し、真空中で蒸発させる。シリカ
ゲル上のクロマトグラフィにかけると、表題化合物を生
ずる。
実施例23 （Ｅ）及び（Ｚ）−Ｎ−メチル−１−２−フェニル−３
−（１−ｐ−トルエンスルホニル−4,6−ジクロロイン
ドール−３−イル−２−カルボエトキシ）プロペン酸ア
ミド 気体としてメチルアミンを用いて実施例22の方法によ
り製造する。
実施例24 （Ｅ）及び（Ｚ）−Ｎ−フェニル−２−フェニル−３−
（１−ｐ−トルエンスルホニル−4,6−ジクロロインド
ール−３−イル−２−カルボエトキシ）プロペン酸アミ
ド アニリンを用いて実施例22の方法により製造する。
実施例25 （Ｅ）及び（Ｚ）−Ｎ−メチル−Ｎ−フェニル−２−フ
ェニル−３−（１−ｐ−トルエンスルホニル−4,6−ジ
クロロインドール−３−イル−２−カルボエトキシ）プ
ロペン酸アミド Ｎ−メチルアニリンを用いて実施例22の方法により製
造する。
実施例26 （Ｅ）及び（Ｚ）−Ｎ−ベンジル−２−フェニル−３−
（１−ｐ−トルエンスルホニル−4,6−ジクロロインド
ール−３−イル−２−カルボエトキシ）プロペン酸アミ
ド ベンジルアミンを用いて実施例22の方法により製造す
る。
実施例27 （Ｅ）及び（Ｚ）−Ｎ−モルホリノ−２−フェニル−３
−（１−ｐ−トルエンスルホニル−4,6−ジクロロイン
ドール−３−イル−２−カルボエトキシ）プロペン酸ア
ミド モルホリンを用いて実施例22の方法により製造する。
実施例28 （Ｅ）及び（Ｚ）−Ｎ−４−メチルピペラジノ−２−フ
ェニル−３−（１−ｐ−トルエンスルホニル−4,6−ジ
クロロインドール−３−イル−２−カルボエトキシ）プ
ロペン酸アミド ４−メチルピペラジンを用いて実施例22の方法により
製造する。
実施例29 （Ｅ）及び（Ｚ）−N,N−ジメチル−２−フェニル−３
−（4,6−ジクロロインドール−３−イル−２−カルボ
ン酸）プロペン酸アミド （Ｅ）及び（Ｚ）−N,N'−ジメチル−２−フェニル−
３−（１−ｐ−トルエンスルホニル−4,6−ジクロロイ
ンドール−３−イル−２−カルボエトキシ）プロペン酸
アミド（2mmol）と、2M水酸化カリウム溶液（2mL）を一
緒にする。８時間加熱還流する。水（20mL）を加え、メ
タノールを除くために、真空中で蒸発させる。pH2まで2
M塩酸溶液を加える。濾過し、水ですすぐ。ジエチルエ
ーテルですり砕き、濾過し、再結晶させると、表題化合
物を生ずる。
実施例30 （Ｅ）及び（Ｚ）−Ｎ−メチル−２−フェニル−３−
（4,6−ジクロロインドール−３−イル−２−カルボン
酸）プロペン酸アミド （Ｅ）及び（Ｚ）−Ｎ−メチル−２−フェニル−３−
（１−ｐ−トルエンスルホニル−4,6−ジクロロインド
ール−３−イル−２−カルボエトキシ）プロペン酸アミ
ドを用いて実施例29の方法により製造する。
実施例31 （Ｅ）及び（Ｚ）−Ｎ−フェニル−２−フェニル−３−
（4,6−ジクロロインドール−３−イル−２−カルボン
酸）プロペン酸アミド （Ｅ）及び（Ｚ）−Ｎ−フェニル−２−フェニル−３
−（１−ｐ−トルエンスルホニル−4,6−ジクロロイン
ドール−３−イル−２−カルボエトキシ）プロペン酸ア
ミドを用いて実施例29の方法により製造する。
実施例32 （Ｅ）及び（Ｚ）−Ｎ−メチル−Ｎ−フェニル−２−フ
ェニル−３−（4,6−ジクロロインドール−３−イル−
２−カルボン酸）プロペン酸アミド （Ｅ）及び（Ｚ）−Ｎ−メチル−Ｎ−フェニル−２−
フェニル−３−（１−ｐ−トルエンスルホニル−4,6−
ジクロロインドール−３−イル−２−カルボエトキシ）
プロペン酸アミドを用いて実施例29の方法により製造す
る。
実施例33 （Ｅ）及び（Ｚ）−Ｎ−ベンジル−２−フェニル−３−
（4,6−ジクロロインドール−３−イル−２−カルボン
酸）プロペン酸アミド （Ｅ）及び（Ｚ）−Ｎ−ベンジル−２−フェニル−３
−（１−ｐ−トルエンスルホニル−4,6−ジクロロイン
ドール−３−イル−２−カルボエトキシ）プロペン酸ア
ミドを用いて実施例29の方法により製造する。
実施例34 （Ｅ）及び（Ｚ）−Ｎ−モルホリノ−２−フェニル−３
−（4,6−ジクロロインドール−３−イル−２−カルボ
ン酸）プロペン酸アミド （Ｅ）及び（Ｚ）−Ｎ−モルホリノ−２−フェニル−
３−（１−ｐ−トルエンスルホニル−4,6−ジクロロイ
ンドール−３−イル−２−カルボエトキシ）プロペン酸
アミドを用いて実施例29の方法により製造する。
実施例35 （Ｅ）及び（Ｚ）−Ｎ−４−メチルピペラジノ−２−フ
ェニル−３−（4,6−ジクロロインドール−３−イル−
２−カルボン酸）プロペン酸アミド （Ｅ）及び（Ｚ）−Ｎ−４−メチルピペラジノ−２−
フェニル−３−（１−ｐ−トルエンスルホニル−4,6−
ジクロロインドール−３−イル）−２−カルボエトキ
シ）プロペン酸アミド（2mモル）、2M水酸化カリウム溶
液（2mL）を一緒にする。還流に８時間加熱する。pH2ま
で2M塩酸溶液を加える。真空で蒸発してメタノールを除
き、凍結乾燥して水を除去し残渣を得る。残渣を最小量
のイソプロパノールに溶解する。プロピレンオキシドを
加え、固体が形成されるまで放置する。濾過してイソプ
ロパノールで濯ぎ、表題化合物を得る。
実施例36 （Ｅ）及び（Ｚ）−２−フェニル−３−（２−カルボエ
トキシ−６−クロロインドール−３−イル）−プロペン
酸、メチルエステル ２−フェニル−３−（トリ−ｎ−ブチルスタニル）−
プロペン酸メチルエステルを用いて実施例７の方法によ
り製造する。
元素分析 C21H18NO4Cl 計算値 C,65.71;H,4.73;N,3.65. 実測値:C,65.72;H,4.72;N,3.58. 実施例37 （Ｅ）及び（Ｚ）−２−フェニル−３−（２−カルボエ
トキシ−4,6−ジクロロインドール−３−イル）−プロ
ペン酸、メチルエステル ２−フェニル−３−（トリ−ｎ−ブチルスタニル）−
プロペン酸メチルエステルを用いて実施例１の方法によ
り製造する。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (31)優先権主張番号 ０８／１９０，８１４ (32)優先日 平成６年２月２日(1994．2．2) (33)優先権主張国 米国（ＵＳ） (72)発明者 ハリソン， ボイド エル. アメリカ合衆国 45242 オハイオ州 シンシナチ ランスフォード ドライブ 9628 審査官 冨永 保 (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) C07D 209/42 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)

Claims (16)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】式 〔式中、Ｚは、水素、−CH3、又は−C2H5であり； ＸとＹは、 −OHをあらわすか、 −OR2、−OCH2OR2、又は−Ｏ−（CH2）ｐ−NR5R6｛ここ
    でR2はC1-4アルキル、フェニル、置換フェニル、又はフ
    ェニルアルキル置換基を表わし、ここで、フェニル環は
    置換されることもでき;R5及びR6は、それぞれ独立にC
    1-4アルキルを表わすか、又は隣接窒素原子と一緒にピ
    ペリジノ、モルホリノ、又はピロリジノ基を形成する｝
    をあらわすか、又は −NR3R4｛R3とR4は、それぞれ独立に水素、フェニル、
    置換フェニル、フェニルアルキル、又はC1-4アルキルを
    表わすか又はR3とR4は隣接窒素原子と一緒に環−CH2−C
    H2−Ｑ−CH2−CH2−を形成し、ここでＱは結合、Ｏ、Ｓ
    又はNR7であり、R7は水素又はC1-4アルキルである｝を
    表わし、 Ｒは、水素、C1-4アルキル、C1-4アルコキシ、ハロゲ
    ン、−CF3、又は−OCF3からなる群から独立に選択され
    る１〜３個の置換基を表わし、 R1は、水素、アミノ、C1-4アルキル、C1-4アルコキシ、
    ハロゲン、−CF3、又は−OCF3からなる群から独立に選
    択される１〜３個の置換基を表わす〕の化合物及びその
    製薬上受入れられる付加塩。
  2. 【請求項２】Ｚが水素である請求項１に記載の化合物。
  3. 【請求項３】Ｒが4,6−ジクロロである請求項２に記載
    の化合物。
  4. 【請求項４】ＸとＹがエトキシである請求項３に記載の
    化合物。
  5. 【請求項５】ＸとＹが−OHである請求項３に記載の化合
    物。
  6. 【請求項６】ＸとＹが−NHCH3である請求項３に記載の
    化合物。
  7. 【請求項７】Ｘが−OHであり、Ｙが生理学的に受入れら
    れるアミドである請求項３に記載の化合物。
  8. 【請求項８】Ｘが−OHであり、Ｙが−NHPhである請求項
    ７に記載の化合物。
  9. 【請求項９】Ｒが６−クロロである請求項２に記載の化
    合物。
  10. 【請求項１０】Ｘが−OHであり、Ｙが生理学的に受入れ
    られるアミドである請求項９に記載の化合物。
  11. 【請求項１１】Ｘが−OHであり、Ｙが−NHPhである請求
    項10に記載の化合物。
  12. 【請求項１２】ＸとＹがエトキシである請求項９に記載
    の化合物。
  13. 【請求項１３】ＸとＹが−OHである請求項９に記載の化
    合物。
  14. 【請求項１４】Ｒが5,6−ジクロロである請求項２に記
    載の化合物。
  15. 【請求項１５】ＸとＹがエトキシである請求項14に記載
    の化合物。
  16. 【請求項１６】ＸとＹが−OHである請求項14に記載の化
    合物。
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