HU216633B - NMDA-antagonista hatású 3-(indol-3-il)-propénsav-származékok, ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények és eljárás előállításukra - Google Patents
NMDA-antagonista hatású 3-(indol-3-il)-propénsav-származékok, ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények és eljárás előállításukra Download PDFInfo
- Publication number
- HU216633B HU216633B HU9503367A HU9503367A HU216633B HU 216633 B HU216633 B HU 216633B HU 9503367 A HU9503367 A HU 9503367A HU 9503367 A HU9503367 A HU 9503367A HU 216633 B HU216633 B HU 216633B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- formula
- compounds
- priority
- compound
- july
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 28
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims description 10
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 title description 5
- HOKKHZGPKSLGJE-GSVOUGTGSA-N N-Methyl-D-aspartic acid Chemical compound CN[C@@H](C(O)=O)CC(O)=O HOKKHZGPKSLGJE-GSVOUGTGSA-N 0.000 title description 4
- PLVPPLCLBIEYEA-UHFFFAOYSA-N 3-(1h-indol-3-yl)prop-2-enoic acid Chemical class C1=CC=C2C(C=CC(=O)O)=CNC2=C1 PLVPPLCLBIEYEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 114
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 29
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 15
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims abstract description 14
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims abstract description 7
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 6
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims abstract description 6
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 6
- 239000003703 n methyl dextro aspartic acid receptor blocking agent Substances 0.000 claims abstract 2
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 claims description 13
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 13
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 9
- 230000006378 damage Effects 0.000 claims description 8
- 230000004770 neurodegeneration Effects 0.000 claims description 6
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims description 5
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 5
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 5
- BNZBYRQUAIXXMW-UHFFFAOYSA-N (e)-3-stannylprop-2-enoic acid Chemical class OC(=O)C=C[SnH3] BNZBYRQUAIXXMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- FQVDXLYJTMHMCG-UHFFFAOYSA-N 3-iodo-1h-indole Chemical compound C1=CC=C2C(I)=CNC2=C1 FQVDXLYJTMHMCG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 4
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 claims description 4
- OYNABVHXZRXWBM-RAXLEYEMSA-N (z)-3-(4,6-dichloro-2-ethoxycarbonyl-1h-indol-3-yl)-2-phenylprop-2-enoic acid Chemical compound CCOC(=O)C=1NC2=CC(Cl)=CC(Cl)=C2C=1\C=C(/C(O)=O)C1=CC=CC=C1 OYNABVHXZRXWBM-RAXLEYEMSA-N 0.000 claims description 3
- SNEGUCXPGRDXBG-LGMDPLHJSA-N C(C)OC(\C(=C/C1=C(NC2=CC(=CC=C12)Cl)C(=O)OCC)\C1=CC=CC=C1)=O Chemical compound C(C)OC(\C(=C/C1=C(NC2=CC(=CC=C12)Cl)C(=O)OCC)\C1=CC=CC=C1)=O SNEGUCXPGRDXBG-LGMDPLHJSA-N 0.000 claims description 3
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 3
- 230000002218 hypoglycaemic effect Effects 0.000 claims description 3
- 230000000302 ischemic effect Effects 0.000 claims description 3
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 claims description 2
- 206010021143 Hypoxia Diseases 0.000 claims description 2
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 claims description 2
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 claims description 2
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 claims description 2
- 230000001146 hypoxic effect Effects 0.000 claims description 2
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 claims 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 claims 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 claims 1
- 210000005013 brain tissue Anatomy 0.000 claims 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 abstract description 10
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 abstract description 9
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 abstract description 3
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 abstract 2
- 125000000229 (C1-C4)alkoxy group Chemical group 0.000 abstract 2
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 abstract 2
- 125000000876 trifluoromethoxy group Chemical group FC(F)(F)O* 0.000 abstract 2
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 abstract 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- LZWMQUFGLZSLJN-UHFFFAOYSA-N N1=CC(C2=CC=CC=C12)=C=CC(=O)O Chemical class N1=CC(C2=CC=CC=C12)=C=CC(=O)O LZWMQUFGLZSLJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 abstract 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 98
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 60
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 33
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N Acrylic acid Chemical compound OC(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- -1 ethyl (E) -2-phenyl-3- [2- (ethoxycarbonyl) -4,6-dichloroindol-3-yl] propenoic acid Chemical compound 0.000 description 20
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 19
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 18
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 18
- 239000000047 product Substances 0.000 description 15
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 15
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 14
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 14
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 13
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 12
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 10
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 10
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 description 9
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 9
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 9
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 9
- 125000000814 indol-3-yl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2N([H])C([H])=C([*])C2=C1[H] 0.000 description 9
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 9
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 9
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 9
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 8
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 8
- RBYGDVHOECIAFC-UHFFFAOYSA-L acetonitrile;palladium(2+);dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Pd+2].CC#N.CC#N RBYGDVHOECIAFC-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 7
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 7
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 7
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 7
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 239000002585 base Substances 0.000 description 6
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 6
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 6
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 6
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 6
- 102000004868 N-Methyl-D-Aspartate Receptors Human genes 0.000 description 5
- 108090001041 N-Methyl-D-Aspartate Receptors Proteins 0.000 description 5
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 5
- 125000003368 amide group Chemical group 0.000 description 5
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 5
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 5
- AFOSIXZFDONLBT-UHFFFAOYSA-N divinyl sulfone Chemical class C=CS(=O)(=O)C=C AFOSIXZFDONLBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 5
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 5
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 5
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 5
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229920003189 Nylon 4,6 Polymers 0.000 description 4
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 4
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 4
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 4
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 4
- YNESATAKKCNGOF-UHFFFAOYSA-N lithium bis(trimethylsilyl)amide Chemical compound [Li+].C[Si](C)(C)[N-][Si](C)(C)C YNESATAKKCNGOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229940006116 lithium hydroxide Drugs 0.000 description 4
- GLXDVVHUTZTUQK-UHFFFAOYSA-M lithium;hydroxide;hydrate Chemical compound [Li+].O.[OH-] GLXDVVHUTZTUQK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 4
- 125000002524 organometallic group Chemical group 0.000 description 4
- NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N palladium;triphenylphosphane Chemical compound [Pd].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 4
- KXCAEQNNTZANTK-UHFFFAOYSA-N stannane Chemical class [SnH4] KXCAEQNNTZANTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000003638 stannyl group Chemical group [H][Sn]([H])([H])* 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- QMGVPVSNSZLJIA-FVWCLLPLSA-N strychnine Chemical compound O([C@H]1CC(N([C@H]2[C@H]1[C@H]1C3)C=4C5=CC=CC=4)=O)CC=C1CN1[C@@H]3[C@]25CC1 QMGVPVSNSZLJIA-FVWCLLPLSA-N 0.000 description 4
- 229910000083 tin tetrahydride Inorganic materials 0.000 description 4
- OZAIFHULBGXAKX-UHFFFAOYSA-N 2-(2-cyanopropan-2-yldiazenyl)-2-methylpropanenitrile Chemical compound N#CC(C)(C)N=NC(C)(C)C#N OZAIFHULBGXAKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SFXDPZCIFGMORE-QINSGFPZSA-N C(C)OC(\C(=C/C1=C(NC2=CC(=CC(=C12)Cl)Cl)C(=O)OCC)\C1=CC=CC=C1)=O Chemical compound C(C)OC(\C(=C/C1=C(NC2=CC(=CC(=C12)Cl)Cl)C(=O)OCC)\C1=CC=CC=C1)=O SFXDPZCIFGMORE-QINSGFPZSA-N 0.000 description 3
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 3
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000000949 anxiolytic effect Effects 0.000 description 3
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 3
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 3
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 3
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 3
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 3
- 239000003094 microcapsule Substances 0.000 description 3
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 3
- YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L palladium(ii) acetate Chemical compound [Pd+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 3
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 3
- IHDITZAOXUSKQG-PTNGSMBKSA-N (z)-3-(6-chloro-2-ethoxycarbonyl-1h-indol-3-yl)-2-phenylprop-2-enoic acid Chemical compound CCOC(=O)C=1NC2=CC(Cl)=CC=C2C=1\C=C(/C(O)=O)C1=CC=CC=C1 IHDITZAOXUSKQG-PTNGSMBKSA-N 0.000 description 2
- WLPWRJIZGZWCRR-UHFFFAOYSA-N 4,6-dichloro-3-ethyl-1h-indole-2-carboxylic acid Chemical compound ClC1=CC(Cl)=C2C(CC)=C(C(O)=O)NC2=C1 WLPWRJIZGZWCRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 2
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 2
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N Aniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1 PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QMGVPVSNSZLJIA-UHFFFAOYSA-N Nux Vomica Natural products C1C2C3C4N(C=5C6=CC=CC=5)C(=O)CC3OCC=C2CN2C1C46CC2 QMGVPVSNSZLJIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N Pyruvic acid Chemical compound CC(=O)C(O)=O LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 241001279009 Strychnos toxifera Species 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010043994 Tonic convulsion Diseases 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012790 adhesive layer Substances 0.000 description 2
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 2
- 239000003194 amino acid receptor blocking agent Substances 0.000 description 2
- 150000008064 anhydrides Chemical group 0.000 description 2
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 2
- 230000003556 anti-epileptic effect Effects 0.000 description 2
- 239000002249 anxiolytic agent Substances 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 2
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 2
- RCSDMTWWPNXXPP-UHFFFAOYSA-N diethoxyphosphorylmethylsulfonylbenzene Chemical compound CCOP(=O)(OCC)CS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 RCSDMTWWPNXXPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 2
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 2
- 230000009429 distress Effects 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 238000010931 ester hydrolysis Methods 0.000 description 2
- 230000002461 excitatory amino acid Effects 0.000 description 2
- 239000003257 excitatory amino acid Substances 0.000 description 2
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 2
- 150000007928 imidazolide derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 2
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 2
- SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N isethionic acid Chemical compound OCCS(O)(=O)=O SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N lithium diisopropylamide Chemical compound [Li+].CC(C)[N-]C(C)C ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000004807 localization Effects 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- 230000002107 myocardial effect Effects 0.000 description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 125000001979 organolithium group Chemical group 0.000 description 2
- 125000002734 organomagnesium group Chemical group 0.000 description 2
- LXNAVEXFUKBNMK-UHFFFAOYSA-N palladium(II) acetate Substances [Pd].CC(O)=O.CC(O)=O LXNAVEXFUKBNMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PIBWKRNGBLPSSY-UHFFFAOYSA-L palladium(II) chloride Chemical compound Cl[Pd]Cl PIBWKRNGBLPSSY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- GJAWHXHKYYXBSV-UHFFFAOYSA-N quinolinic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1C(O)=O GJAWHXHKYYXBSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 2
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 229960005453 strychnine Drugs 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000472 traumatic effect Effects 0.000 description 2
- PHDIJLFSKNMCMI-ITGJKDDRSA-N (3R,4S,5R,6R)-6-(hydroxymethyl)-4-(8-quinolin-6-yloxyoctoxy)oxane-2,3,5-triol Chemical compound OC[C@@H]1[C@H]([C@@H]([C@H](C(O1)O)O)OCCCCCCCCOC=1C=C2C=CC=NC2=CC=1)O PHDIJLFSKNMCMI-ITGJKDDRSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- UWYVPFMHMJIBHE-OWOJBTEDSA-N (e)-2-hydroxybut-2-enedioic acid Chemical compound OC(=O)\C=C(\O)C(O)=O UWYVPFMHMJIBHE-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- OYNABVHXZRXWBM-JLHYYAGUSA-N (e)-3-(4,6-dichloro-2-ethoxycarbonyl-1h-indol-3-yl)-2-phenylprop-2-enoic acid Chemical compound CCOC(=O)C=1NC2=CC(Cl)=CC(Cl)=C2C=1\C=C(\C(O)=O)C1=CC=CC=C1 OYNABVHXZRXWBM-JLHYYAGUSA-N 0.000 description 1
- WDADDVYXMJWWTC-WQLSENKSSA-N (z)-3-(5,6-dichloro-2-ethoxycarbonyl-1h-indol-3-yl)-2-phenylprop-2-enoic acid Chemical compound CCOC(=O)C=1NC2=CC(Cl)=C(Cl)C=C2C=1\C=C(/C(O)=O)C1=CC=CC=C1 WDADDVYXMJWWTC-WQLSENKSSA-N 0.000 description 1
- PAAZPARNPHGIKF-UHFFFAOYSA-N 1,2-dibromoethane Chemical compound BrCCBr PAAZPARNPHGIKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 1-Hydroxybenzotriazole Chemical class C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 1-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide Chemical compound CCN=C=NCCCN(C)C LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RTBFRGCFXZNCOE-UHFFFAOYSA-N 1-methylsulfonylpiperidin-4-one Chemical compound CS(=O)(=O)N1CCC(=O)CC1 RTBFRGCFXZNCOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HIXDQWDOVZUNNA-UHFFFAOYSA-N 2-(3,4-dimethoxyphenyl)-5-hydroxy-7-methoxychromen-4-one Chemical compound C=1C(OC)=CC(O)=C(C(C=2)=O)C=1OC=2C1=CC=C(OC)C(OC)=C1 HIXDQWDOVZUNNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpyridine Chemical compound CC1=CC=CC=N1 BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PKRSYEPBQPFNRB-UHFFFAOYSA-N 2-phenoxybenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1OC1=CC=CC=C1 PKRSYEPBQPFNRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FVWYGIMKGIHPQH-UHFFFAOYSA-N 4,6-dichloro-3-iodo-1h-indole-2-carboxylic acid Chemical compound ClC1=CC(Cl)=C2C(I)=C(C(=O)O)NC2=C1 FVWYGIMKGIHPQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SQTLUXJWUCHKMT-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-n,n-diphenylaniline Chemical compound C1=CC(Br)=CC=C1N(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 SQTLUXJWUCHKMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxybenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JRLTTZUODKEYDH-UHFFFAOYSA-N 8-methylquinoline Chemical group C1=CN=C2C(C)=CC=CC2=C1 JRLTTZUODKEYDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OZAIFHULBGXAKX-VAWYXSNFSA-N AIBN Substances N#CC(C)(C)\N=N\C(C)(C)C#N OZAIFHULBGXAKX-VAWYXSNFSA-N 0.000 description 1
- 208000010444 Acidosis Diseases 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010003497 Asphyxia Diseases 0.000 description 1
- 206010049612 Autonomic seizure Diseases 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- 239000004342 Benzoyl peroxide Substances 0.000 description 1
- OMPJBNCRMGITSC-UHFFFAOYSA-N Benzoylperoxide Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)OOC(=O)C1=CC=CC=C1 OMPJBNCRMGITSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OOIJWWBQRCYNTG-UHFFFAOYSA-N C(C)OC(=O)C=1NC2=CC(=C(C=C2C1I)Cl)Cl Chemical compound C(C)OC(=O)C=1NC2=CC(=C(C=C2C1I)Cl)Cl OOIJWWBQRCYNTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UZZXOIYVBGTMEG-UVTDQMKNSA-N C(C)OC(\C(=C/C1=C(NC2=CC(=C(C=C12)Cl)Cl)C(=O)OCC)\C1=CC=CC=C1)=O Chemical compound C(C)OC(\C(=C/C1=C(NC2=CC(=C(C=C12)Cl)Cl)C(=O)OCC)\C1=CC=CC=C1)=O UZZXOIYVBGTMEG-UVTDQMKNSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 1
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFHLZUFERFWUBQ-UHFFFAOYSA-N ClC1=CC=C2C(=C(NC2=C1)C(=O)OCC)I Chemical compound ClC1=CC=C2C(=C(NC2=C1)C(=O)OCC)I OFHLZUFERFWUBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010012289 Dementia Diseases 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 206010013647 Drowning Diseases 0.000 description 1
- JIGUQPWFLRLWPJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acrylate Chemical compound CCOC(=O)C=C JIGUQPWFLRLWPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004300 GABA-A Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108090000839 GABA-A Receptors Proteins 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- 208000010496 Heart Arrest Diseases 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 208000023105 Huntington disease Diseases 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 238000012773 Laboratory assay Methods 0.000 description 1
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 description 1
- NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N N-Hydroxysuccinimide Chemical class ON1C(=O)CCC1=O NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000028389 Nerve injury Diseases 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 1
- 229910021605 Palladium(II) bromide Inorganic materials 0.000 description 1
- 241000282579 Pan Species 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000037012 Psychomotor seizures Diseases 0.000 description 1
- 206010039966 Senile dementia Diseases 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 1
- 230000037374 absorbed through the skin Effects 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- WDJHALXBUFZDSR-UHFFFAOYSA-M acetoacetate Chemical compound CC(=O)CC([O-])=O WDJHALXBUFZDSR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 230000007950 acidosis Effects 0.000 description 1
- 208000026545 acidosis disease Diseases 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 230000006978 adaptation Effects 0.000 description 1
- 239000000853 adhesive Substances 0.000 description 1
- 230000001070 adhesive effect Effects 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 1
- JFCQEDHGNNZCLN-UHFFFAOYSA-N anhydrous glutaric acid Natural products OC(=O)CCCC(O)=O JFCQEDHGNNZCLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001773 anti-convulsant effect Effects 0.000 description 1
- 239000001961 anticonvulsive agent Substances 0.000 description 1
- 229960003965 antiepileptics Drugs 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052788 barium Inorganic materials 0.000 description 1
- DSAJWYNOEDNPEQ-UHFFFAOYSA-N barium atom Chemical compound [Ba] DSAJWYNOEDNPEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007514 bases Chemical class 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- WXNOJTUTEXAZLD-UHFFFAOYSA-L benzonitrile;dichloropalladium Chemical compound Cl[Pd]Cl.N#CC1=CC=CC=C1.N#CC1=CC=CC=C1 WXNOJTUTEXAZLD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N benzopyrrole Natural products C1=CC=C2NC=CC2=C1 SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019400 benzoyl peroxide Nutrition 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000006931 brain damage Effects 0.000 description 1
- 231100000874 brain damage Toxicity 0.000 description 1
- 208000029028 brain injury Diseases 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001649 bromium compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 244000309464 bull Species 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000001175 cerebrospinal fluid Anatomy 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000036461 convulsion Effects 0.000 description 1
- 239000007822 coupling agent Substances 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 1
- 238000002405 diagnostic procedure Methods 0.000 description 1
- 125000004177 diethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000008034 disappearance Effects 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L disodium hydrogen phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- AVAACINZEOAHHE-VFZPANTDSA-N doripenem Chemical compound C=1([C@H](C)[C@@H]2[C@H](C(N2C=1C(O)=O)=O)[C@H](O)C)S[C@@H]1CN[C@H](CNS(N)(=O)=O)C1 AVAACINZEOAHHE-VFZPANTDSA-N 0.000 description 1
- 229940088679 drug related substance Drugs 0.000 description 1
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 239000008393 encapsulating agent Substances 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- BOIWYTYYWPXGAT-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-phenylprop-2-enoate Chemical compound CCOC(=O)C(=C)C1=CC=CC=C1 BOIWYTYYWPXGAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LMGDWJNJNFPCBM-UHFFFAOYSA-N ethyl 4,6-dichloro-3-iodo-1h-indole-2-carboxylate Chemical compound ClC1=CC(Cl)=C2C(I)=C(C(=O)OCC)NC2=C1 LMGDWJNJNFPCBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 229920000591 gum Polymers 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004679 hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 239000012216 imaging agent Substances 0.000 description 1
- JBFYUZGYRGXSFL-UHFFFAOYSA-N imidazolide Chemical compound C1=C[N-]C=N1 JBFYUZGYRGXSFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N indole Natural products CC1=CC=CC2=C1C=CN2 PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N indolenine Natural products C1=CC=C2CC=NC2=C1 RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002475 indoles Chemical class 0.000 description 1
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 201000010901 lateral sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000012669 liquid formulation Substances 0.000 description 1
- 239000007791 liquid phase Substances 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229910052748 manganese Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011572 manganese Substances 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- YLHXLHGIAMFFBU-UHFFFAOYSA-N methyl phenylglyoxalate Chemical compound COC(=O)C(=O)C1=CC=CC=C1 YLHXLHGIAMFFBU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010027599 migraine Diseases 0.000 description 1
- 208000005264 motor neuron disease Diseases 0.000 description 1
- 210000004877 mucosa Anatomy 0.000 description 1
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000008764 nerve damage Effects 0.000 description 1
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 1
- 230000003961 neuronal insult Effects 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N oxidanium;4-methylbenzenesulfonate Chemical compound O.CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- MUJIDPITZJWBSW-UHFFFAOYSA-N palladium(2+) Chemical compound [Pd+2] MUJIDPITZJWBSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- INIOZDBICVTGEO-UHFFFAOYSA-L palladium(ii) bromide Chemical compound Br[Pd]Br INIOZDBICVTGEO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 238000005192 partition Methods 0.000 description 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 239000011148 porous material Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- CHKVPAROMQMJNQ-UHFFFAOYSA-M potassium bisulfate Chemical compound [K+].OS([O-])(=O)=O CHKVPAROMQMJNQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910000343 potassium bisulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 229940107700 pyruvic acid Drugs 0.000 description 1
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 1
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 1
- 238000010956 selective crystallization Methods 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007892 solid unit dosage form Substances 0.000 description 1
- 210000000278 spinal cord Anatomy 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 150000003460 sulfonic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- 238000005809 transesterification reaction Methods 0.000 description 1
- 230000008733 trauma Effects 0.000 description 1
- DBGVGMSCBYYSLD-UHFFFAOYSA-N tributylstannane Chemical compound CCCC[SnH](CCCC)CCCC DBGVGMSCBYYSLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003628 tricarboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000002604 ultrasonography Methods 0.000 description 1
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 1
- 235000013311 vegetables Nutrition 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
- C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
- C07D209/42—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
- C07F7/02—Silicon compounds
- C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
- C07F7/10—Compounds having one or more C—Si linkages containing nitrogen having a Si-N linkage
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
A találmány új 3-(indől-3-il)-prőpénsav-származékőkra és azőkgyógyászatilag elfőgadható addíciós sóira vőnatkőzik. A találmányszerinti vegyületek az (I) általánős képletnek felelnek meg, a ől Rjelentése 1–3 szűbsztitűens, amelyek jelentése egymástól függetlenülhidrőgénatőm, halőgénatőm vagy –CF3-csőpőrt; X és Y jelentéseegymástól függetlenül hidrőxilcsőpőrt vagy –OR2 általánős képletűcsőpőrt, ahől R2 jelentése 1–4 szénatőmős alkilcsőpőrt. Az (I)általánős képletű vegyületek NMDA-antagőnistákként alkalmazhatók, ésígy görcsőldó, szőrőngásőldó, fájdalőmcsillapító, a közpőntiidegrendszer kárősődásait, valamint neűrődegeneratív megbetege ésekkezelésére alkalmas gyógyszerek hatóanyagaiként használhatók fel. ŕ
Description
A találmány az izgató hatású (excitatív) aminosavantagonisták új osztályára vonatkozik. Ezek az új antagonisták I általános képletű 3-(indol-3-il)-propénsav-származékok, melyek NMDA- (N-metil-D-aszpartát) antagonistákként alkalmazhatók. A vegyületek kedvezően kötődnek az NMDA-receptor komplexen lévő, a sztrichninre nem érzékeny glicinkötő helyekre, amely komplex számos betegség kezelésével van kapcsolatban. A találmány további tárgya a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények, valamint az I képletű vegyületek és gyógyszerkészítmények előállítási eljárása.
Vizsgálataink során tehát felismertük, hogy az I általános képletű új vegyületek és azok gyógyszerészetileg elfogadható savaddíciós sói, valamint Z- és E-izomerei az NMDA-antagonisták egy új osztályát alkotják.
A találmány tárgya I általános képletű vegyületek, E- és Z-izomereik, valamint addíciós sóik, ahol az általános képletben
R jelentése 1 -3 szubsztituens, amelyek jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, halogénatom vagy -CF3-csoport;
X és Y jelentése egymástól függetlenül hidroxilcsoport vagy -OR2 általános képletű csoport, melynél R2 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport.
A találmány tárgya továbbá eljárás az I általános képletű vegyületek és sóik előállítására, oly módon, hogy
a) olyan I általános képletű vegyületek előállítása, ahol R jelentése az I képletnél megadott, X és Y jelentése olyan -OR2-csoport, melynél R2 1-4 szénatomos alkilcsoport, valamely megfelelő 1 általános képletű 3-jódindol-származékot és valamely megfelelő 2 általános képletű 3-sztannil-propénsav-származékot, melyeknél R jelentése a fenti, Pg( és Pg2 jelentése 1 -4 szénatomos alkil-oxi-csoport, kapcsolási reakcióba viszünk, vagy
b) valamely megfelelő 3 általános képletű vegyületről, melynél R jelentése a fenti, Pg, és Pg2 lehasítható csoport, a védőcsoportokat eltávolítjuk, és kívánt esetben
- az a) eljárás során kapott vegyületben az észtercsoportokat hidrolizáljuk, vagy
- az a) vagy b) eljárás során kapott vegyületet átészterezzük, illetve észterezzük, és/vagy
- az izomereket szétválasztjuk, és/vagy
- a kapott szabad vegyületet sóvá alakítjuk.
A leírásban alkalmazott definíciók a következők:
a) Az „1-4 szénatomos alkilcsoport” jelentése egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoport, amely 1 -4 szénatomot tartalmaz, úgymint metilcsoport, etilcsoport, n-propil-csoport, izopropilcsoport, n-butil-csoport, izobutilcsosport és hasonlók;
b) a „halogénatom” jelentése fluor-, klór-, brómvagy jódatom;
c) a „/w” jelölés olyan kémiai kötést jelöl, amelyre a sztereokémia nincs megjelölve;
d) a „gyógyszerészetileg elfogadható addíciós sók” vagy savaddíciós sókat, vagy bázisaddíciós sókat jelentenek.
A „gyógyszerészetileg elfogadható savaddíciós sók” az I általános képletű bázikus vegyületeknek vagy azok bármely intermedierjének nemtoxikus szerves vagy szervetlen savaddíciós sóit jelentik. A megfelelő sókat alkotó szervetlen savak például a sósav, hidrogén-bromid, kénsav és foszforsav, valamint a savas fémsók, úgymint a nátrium-monohidrogén-ortofoszfát és a kálium-hidrogén-szulfát. Alkalmas sókat képező szerves savak például a mono-, di- és trikarbonsavak. Az ilyen savakra illusztratív példa az ecetsav, glikolsav, tejsav, piroszőlősav, malonsav, borostyánkősav, glutársav, fumársav, almasav, borkősav, citromsav, aszkorbinsav, maleinsav, hidroxi-maleinsav, benzoesav, hidroxi-benzoesav, fenil-ecetsav, fahéj sav, szalicilsav, 2-fenoxibenzoesav, valamint a szulfonsavak, úgymint a ptoluolszulfonsav, metánszulfonsav és a 2-hidroxi-etánszulfonsav. Az ilyen sók akár hidratált, akár lényegében vízmentes formában lehetnek. E vegyületek savaddíciós sói általában oldódnak vízben és különféle hidrofil szerves oldószerben, és a szabad bázist formákhoz viszonyítva általában magasabb az oldáspontjuk.
A „gyógyszerészetileg elfogadható bázisaddíciós sók” az I általános képletű vegyületek vagy azok bármely intermedierjének nemtoxikus szerves vagy szervetlen bázisaddíciós sóit jelentik. Megfelelő sókat képező bázisok például az alkálifémek vagy az alkálifoldfémek hidroxidjai, úgymint a nátrium-, kálium-, kalcium-, magnézium- vagy bárium-hidroxid; az ammónium-hidroxid és az alifás, ciklusos vagy aromás szerves aminok, úgymint a metil-amin, dimetil-amin, trietil-amin és a pikolin.
A szóban forgó sók előállítása során a szabad vegyületet a megfelelő savval vagy bázissal ismert módon reagáltatjuk, majd a kapott sót a reakcióelegyből kinyerjük.
Az I általános képletű vegyületek geometriai izomerekként fordulnak elő. Ha a leírásban egy I általános képletre utalunk, az vagy egy specifikus geometriai izomerre vagy az izomerek elegyeire vonatkozik. A specifikus izomereket ismert eljárásokkal választhatjuk el és nyerhetjük ki, úgymint kromatográfiával és szelektív kristályosítással.
Az I általános képletű vegyületekre illusztratív példák a következők:
a) (E)-2-fenil-3- [2-(etoxi-karbonil)-4,6-diklór-indol-3il]-propénsav-etil-észter;
b) (Z)-2-fenil-3-[2-(etoxi-karbonil)-4,6-diklór-indol-3il] -propénsav-etil-észter;
c) (E)-2-fenil-3-[4,6-diklór-(indol-3-il)-2-karbonsav]propénsav;
d) (Z)-2-fenil-3-[4,6-diklór-(indol-3-il)-2-karbonsav]propénsav;
e) (E)-2-fenil-3-[2-(etoxi-karbonil)-5,6-diklór-indol-3il] -propénsav-etil-észter;
f) (Z)-2-fenil-3-[2-(etoxi-karbonil)-5,6-diklór-indol-3il]-propénsav-etil-észter;
g) (E)-2-fenil-3-[5,6-diklór-(indol-3-il)-2-karbonsav]propénsav;
h) (Z)-2-fenil-3-[5,6-diklór-(indol-3-il)-2-karbonsav]propénsav;
k) (E)-2-fenil-3-[2-(etoxi-karbonil)-6-klór-indol-3-il]propénsav-etil-észter;
l) (Z)-2-fenil-3-[2-(etoxi-karbonil)-6-klór-indol-3-il]propénsav-etil-észter;
HU 216 633 Β
m) (E)-2-fenil-3-[6-klór-(indol-3-il)-2-karbonsav]propénsav;
n) (Z)-2-fenil-3-[6-klór-(indol-3-il)-2-karbonsav]propénsav;
ss) (E)-2-fenil-3-[2-(etoxi-karbonil)-4,6-diklór-(indol3-il)]-propénsav;
tt) (Z)-2-fenil-3-[2-(etoxi-karbonil)-4,6-diklór-(indol-3il)]-propénsav;
uu) (E)-2-fenil-3-[2-(etoxi-karbonil)-4,6-diklór-(indol3-il)]-propénsav-(terc-butil)-észter; w) (Z)-2-fenil-3-[2-(etoxi-karbonil)-4,6-diklór-(indol3-il)]-propénsav-(terc-butil)-észter.
Az 1. reakcióvázlat a találmány szerinti eljárást, valamint a kiindulási vegyületek egy előnyös előállítási eljárását mutatja be.
Amint azt az 1. reakcióvázlat mutatja, az I általános képletű vegyületeket előállíthatjuk úgy, hogy megfelelően szubsztituált, 1 általános képletű 3-jód-indol-származékokkal és megfelelően szubsztituált, 2 általános képletű 3-sztannil-propénsav-származékokkal kapcsolási reakciót végzünk, és így megkapjuk a 3 általános képletű vegyületeket. A 2 általános képletű vegyületek SnA3 sztannilcsoportjának három A szubsztituense van, amely vagy alkil-, vagy arilcsoport lehet, úgymint fenilcsoport, metilcsoport, etilcsoport, n-butil-csoport stb., ezek között előnyös a metil- és az n-butil-csoport, és az n-butil-csoport a legelőnyösebb. Az 1 általános képletű vegyületekben R jelentése ugyanaz, mint az I általános képletű vegyületekben. Pg, és Pg2 jelentése egymástól függetlenül a szakember számára ismert csoport, úgymint fiziológiailag elfogadható észtercsoport, fiziológiailag elfogadható amidcsoport, hidrolizálható észtercsoport vagy aktív észter kilépőcsoport.
Az aktív észter kilépőcsoportok kialakítása és alkalmazása a szakember számára jól ismert. Aktív észter kilépőcsoportok lehetnek - többek között - az anhidridek, vegyes anhidridek, savkloridok, savbromidok, az 1-hidroxi-benzo-triazol-észterek, az 1-hidroxi-szukcinimid-észterek vagy az olyan aktivált intermedierek, amelyek kapcsolószerek, úgymint diciklohexil-karbodiimid, l-(3-dimetil-amino-propil)-3-etil-karbodiimid és 2etoxi-l-(etoxi-karbonil)-l ,2-dihidrokinolon jelenlétében keletkeznek. Aktív észter kilépőcsoportokat előállíthatunk és izolálhatunk felhasználásuk előtt, vagy előállíthatjuk és felhasználhatjuk azokat izolálás nélkül fiziológiailag elfogadható észterek előállítására.
Az 1 és 2 általános képletű kiindulási anyagokat a szakember könnyen előállíthatja; így a következő publikációk alapján: M. R. Brennan, et al., Heterocycles, 24, 2879-2884 (1986); R. D. Amold et al., J. Org. Chem., 24, 117-118 (1959); J. C. Cochran, et al., Organometalics, 8, 804-812 (1989); J. S. Nimitz és H. S Mosher, JOC, 46, 211-213 (1981); T. A. Blumenkopt, Synth. Commun., 16, 139-147 (1986); D. Habách és K. Metzger, Heterocycles, 24, 289-296 (1986); Y. Watanabe et al., Tét. Let., 27, 215-218 (1987); J. R. McCarthy et al., JACS, 113, 7439-7440 (1991).
Az 1. reakcióvázlatban jelzett kapcsolási reakciót tipikusan alkalmas oldószer, úgymint l-metil-2-pirrolidinon jelenlétében végezzük. A reakciót úgy végezzük, hogy az 1 általános képletű 3-jód-indol-származékot mólfeleslegben használjuk, így az 1 általános képletű vegyületeket 1,1-10 ekvivalens mennyiségben, előnyösen 1,5 ekvivalens mennyiségben alkalmazzuk. A kapcsolást alkalmas palládiumkatalizátor, úgymint tetrakisz(trifenil-foszfin)-palládíum(0), bisz(acetonitril)-palládium(II)-klorid, palládium(II)-klorid, palládium(II)acetát, palládium(II)-bromid, bisz(benzonitril)-palládium(II)-klorid, palládium(II)-aceto-acetát jelenlétében végezzük, előnyösen tetrakisz(trifenil-foszfin)-palládium(0), bisz(acetonitril)-palládium(II)-klorid, palládium(II)-klorid, palládium(II)-acetát jelenlétében, ezek között is a legelőnyösebb a bisz(acetonitril)-palládium(II)-klorid. A kapcsolást 0 °C és az oldószer forráspontja közötti hőmérsékleten végezzük. Ha a kapcsolást 1 -metil-2-pirrolidinonban végezzük, akkor a reakcióhőmérséklet előnyösen 60 °C. Az 1. reakcióvázlatban jelzett kapcsolási reakciók 1-72 órát igényelnek, és olyan időpontban kell megállítani a reakciót, hogy a legnagyobb legyen a 3 általános képletű kívánt termék mennyisége és minimális legyen a nemkívánt terméké. A kapcsolási reakció 3 általános képletű termékeit a szakember számára ismert eljárásokkal különíthetjük el és tisztíthatjuk. Ezen eljárások közé tartozik a vizes extrakció alkalmas szerves oldószerek, úgymint etil-acetát, dietil-éter, diklór-metán stb. felhasználásával, a bepárlás, a kromatográfia alkalmas eluensek, úgymint etil-acetát és hexán eleggyel, diklór-metán felhasználásával, továbbá az átkristályosítás.
A kapcsolási reakcióval nyert 3 általános képletű termékekből adott esetben eltávolíthatjuk a védőcsoportokat és/vagy funkciós csoportokat vihetünk be azokba, a szakember számára ismert eljárásokkal, így megkapjuk az I általános képletű vegyületeket. Ezen eljárások közé tartozik az észterhidrolízis, a szelektív észterhidrolízis, az átészterezés és az aktív észter kilépőcsoportok észterezése.
Amint azt az 1. reakcióvázlat bemutatja, az I általános képletű vegyületeket előállíthatjuk úgy, hogy a 3 általános képletű vegyületekkel megfelelő funkcióscsoport-beviteli reakciót végzünk, amely reakció a megfelelő funkciós csoportot az indolcsoport 2-helyzetébe és/vagy a propénsav 1 -helyzetébe viszi be, így megkapjuk a kívánt I általános képletű vegyületeket. A 3 általános képletű vegyületekben R jelentése az I általános képletű vegyületeknél megadottal megegyező, és Pg, és Pg2 jelentése egymástól függetlenül 1-4 szénatomos alkoxicsoport vagy más, ismert aktív észter kilépőcsoport, fiziológiailag elfogadható észtercsoport vagy fiziológiailag elfogadható amidcsoport.
Ismert módon végezhetjük a kapott vegyületek tisztítását flash-kromatográfiával és/vagy átkristályosítással. Alkalmas kromatográfiás oldószerek az etil-acetát és hexán elegyek, a diklór-metán, valamint a diklór-metán és metanol elegyek. Az átkristályosításra alkalmas oldószerek közé tartoznak az etil-acetát/hexán elegyek.
Amint az a szakember számára nyilvánvaló, ha a végtermékben X és Y jelentése nem azonos funkciós csoport, akkor a védőcsoport-eltávolítási és a fünkcióscsoport-beviteli reakciókat egymásutáni lépésekben
HU 216 633 Β kell elvégeznünk megfelelő védőcsoportok alkalmazásával. Megfelelő védőcsoportokat a „Protecting Groups in Organic Synthesis”, T. Greene kiadványa ismertet. E lépéseket a szakember számára ismert eljárások felhasználásával végezhetjük el, amint azt a következő publikációk ismertetik: D. B. Bryan et al., JACS, 99, 2353 (1977); E. Wuensch, Methoden dér Organischen Chemie (Houben-Weyl), E. Mueller, Ed., George Thieme Verlag, Stuttgart, 1974, Vol. 15; M. G. Saulnierand és G. W. Gribble, JOC, 47, 2810 (1982); Y. Egawa et al., Chem. Pharm. Bull., 7, 896 (1963); R. Adams és L. H. Ulich, JACS, 42, 599 (1920); és J. Szmuszkoviocz, JOC, 29, 834 (1964).
Az olyan I általános képletű vegyületeket, amelyekben X és Y jelentése -OH-csoport, előállíthatjuk az olyan 3 általános képletű vegyületekből, amelyekben Pg, és Pg2 jelentése 1 -4 szénatomos alkoxicsoport vagy aktív észter kilépőcsoport. Ezt úgy végezhetjük el, hogy védőcsoport-eltávolítást végzünk moláris feleslegben lévő alkalmas reagenssel, úgymint lítium-hidroxiddal, nátrium-hidroxiddal, kálium-hidroxiddal, nátrium-hidrogén-karbonáttal, nátrium-karbonáttal vagy kálium-karbonáttal, amelyek között előnyös a lítium-hidroxid, nátrium-hidroxid, kálium-hidroxid, és a legelőnyösebb a lítium-hidroxid. Ezt a védőcsoport-eltávolítást alkalmas oldószer, úgymint metanol, etanol, metanol vagy etanol és víz elegyei, tetrahidrofurán és víz elegyei vagy víz jelenlétében végezzük. A reakciót tipikusan szobahőmérsékleten és az elegy forráspontja közötti hőmérsékleten, 1 -24 óra időtartam alatt végezzük. Miután a reakció befejeződött, a kívánt I általános képletű vegyületeket ismert módon nyerhetjük ki, úgymint bepárlással, kicsapással úgy, hogy az oldat pH-ját megfelelő értékre állítjuk be alkalmas savval, úgymint sósavval, ecetsavval stb., továbbá extrakcióval és átkristályosítással.
A 2 általános képletű vegyületeket a szakember számára ismert eljárásokkal analóg módon állíthatjuk elő, így a következő publikációkban közöltekkel analóg módon: J. S. Nimitz és H. S. Mosher, JOC, 46, 211-213 (1981); T. A. Blumenkopf, Synth. Commun., 16, 139-147 (1986); D. Habách és K. Metzger, Heterocycles, 24, 289-296 (1986); Y. Watanabe et al., Tét. Let, 27, 215-218 (1986); J. R. McCarthy et al., JACS, 113, 7439-7440 (1991). E vegyületek egyik előállítási eljárását az la reakcióvázlat mutatja be.
Az la reakcióvázlat a) lépésében megfelelő 7 általános képletű imidazolidszármazékokat - amelyeket J. S. Nimitz és H. S. Mosher, JOC, 46,211-213 (1981) közleménye szerint állítottunk elő - megfelelő fémorganikus reagenssel érintkeztetjük, és így a 8 általános képletű α-keto-észtereket kapjuk.
Megfelelő 7 általános képletű imidazolidok azok a vegyületek, amelyekben Pg2 jelentése fiziológiailag elfogadható észtercsoport, fiziológiailag elfogadható amidcsoport, hidrolizálható észtercsoport vagy aktív észter kilépőcsoport; vagy olyan csoport, amely átalakítható az I általános képletű vegyületeknél megadott fiziológiailag elfogadható észtercsoporttá vagy fiziológiailag elfogadható amidcsoporttá vagy átalakítható aktív észter kilépőcsoporttá, amely az I általános képletű vegyületekben megadott fiziológiailag elfogadható észtercsoporttá vagy fiziológiailag elfogadható amidcsoporttá konvertálható.
Megfelelő fémorganikus reagens olyan reagens, amely fenilcsoportot visz át.
Például valamely 7 általános képletű imidazolidot megfelelő fémorganikus reagenssel hozunk érintkezésbe. Amint az a szakember számára érthető, alkalmas fémorganikus reagenst a következők közül választhatunk: lítiumorganikus reagensek, nátriumorganikus reagensek, magnéziumorganikus reagensek, cinkorganikus reagensek, mangánorganikus reagensek stb., ezek között előnyösek a lítiumorganikus reagensek és a magnéziumorganikus reagensek és legelőnyösebbek a magnéziumorganikus reagensek. A reakciót alkalmas oldószer, úgymint tetrahidrofurán vagy dieil-éter jelenlétében végezzük, -78 °C és az oldószer forráspontja közötti hőmérsékleten. A terméket a szakember számára ismert módon különíthetjük el, úgymint extrakcióval és vákuumban végzett bepárlással. A terméket ismert módon tisztíthatjuk, úgymint desztillációval, kromatográfiával vagy átkristályosítással.
Az la reakcióvázlat b) lépésében valamely 8 általános képletű megfelelő α-keto-észtert - amely a szakember számára ismert és analóg módon ismert [J. S: Nimitz és H. S. Moscher, JOC, 46, 211-213 (1981)] érintkeztetünk egy alkalmas foszfororganikus iliddel, és így a 9 általános képletű vinil-szulfonokat kapjuk.
Megfelelő 8 általános képletű α-keto-észterek azok a vegyületek, amelyeken Pg2 jelentése fiziológiailag elfogadható észtercsoport, hidrolizálható észtercsoport vagy aktív észter kilépőcsoport; vagy olyan csoport, amely átalakítható -OH-csoporttá, az I általános képletű végterméknél megadott jelentésű fiziológiailag elfogadható észtercsoporttá.
Megfelelő foszfororganikus ilidek azok, amelyek a 8 általános képletű α-keto-észtereket a 9 általános képletű vinil-szulfonokká alakítják át. Megfelelő foszfororganikus ilideket úgy állítunk elő, hogy megfelelő foszfororganikus reagenst, úgymint dietil-fenilszulfonil-metil-foszfonátot [T. A. Blumenkopf, Synth. Commun., 16, 139-147 (1986)], dietil-l-(fenil-szulfonil)-etil-foszfonátot vagy dietil-l-(fenil-szulfonil)-propil-foszfonátot érintkeztetünk egy alkalmas bázissal, úgymint lítiumdi(izopropil)-amiddal, nátrium-hidriddel, lítium-bisz(trimetil-szilil)-amiddal vagy kálium-terc-butoxiddal. A megfelelő foszfororganikus reagensek és megfelelő foszfororganikus reagensek felhasználása a szakember számára jól ismert [J. Boutagy és R. Thomas, Chem. Rév., 74, 8799 (1974); D. Habách és K. Metzger, Heterocycles, 24, 289-296 (1986); P. J. Kocienski és J. Tideswell, Synth. Commun., 9,411-419 (1979)].
Például valamely alkalmas foszfororganikus reagenst érintkeztetünk egy alkalmas bázissal, úgymint lítium-di(izopropil)-amiddal, nátrium-hidriddel, lítiumbisz(trimetil-szilil)-amiddal vagy kálium-tere-butoxiddal. Az ilidképzést alkalmas oldószerben, úgymint tetrahidrofuránban, benzolban vagy dietil-éterben végezzük. Az ilidképzést általában -78 °C és szobahőmérséklet közötti hőmérséklet-tartományban végezzük. Valamely
HU 216 633 Β megfelelő foszfororganikus ilidet egy 8 általános képletű megfelelő α-keto-észterrel érintkeztetünk. A reakciót alkalmas oldószerben, úgymint tetrahidrofurán, benzol vagy dietil-éter jelenlétében végezzük. Ebben a reakcióban általában ugyanazt az oldószert használjuk, mint amit a megfelelő foszfororganikus ilid képzéséhez alkalmaztunk. A reakciót -78 °C és az oldószer forráspontja közötti hőmérsékleten végezzük. A reakció általában 1-48 óra időt igényel. A terméket a szakember számára ismert módon különíthetjük el, úgymint extrakcióval és vákuumban végzett bepárlással. A terméket ezután a szakember számára ismert eljárásokkal tisztíthatjuk, úgymint desztillációval, kromatográfiával vagy átkristályosítással.
Az la reakcióvázlat szerinti c) lépésben valamely alkalmas 9 általános képletű vinil-szulfont érintkezésbe hozunk egy megfelelő triszubsztituált ón-hidriddel, így megkapjuk a 2 általános képletű, megfelelően szubsztituált 3-sztannil-propénsav-származékokat.
Alkalmas 9 általános képletű vinil-szulfon az olyan vegyület, melyben Pg2 jelentése az I általános képletű végterméknél megadott, vagy olyan vegyület, amelyben Pg2 olyan csoport, amely védőcsoport-eltávolítás és/vagy funkciós csoport bevitele után az I általános képletű végterméknél megadott jelentésű Y csoport alakul át.
Alkalmas az a triszubsztituált ón-hidrid-reagens, amely beviszi az SnA3 általános képletű sztannilcsoportot. Az alkalmas triszubsztituált ón-hidrid-reagenseknek három A szubsztituensük van, amely jelentése lehet vagy alkil- vagy arilcsoport, úgymint fenilcsoport, metilcsoport, etilcsoport, n-butil-csoport stb., ezek között is előnyös a metil- és az n-butil-csoport, és az nbutil-csoport a legelőnyösebb.
Például valamely megfelelő 9 általános képletű vinil-szulfont érintkezésbe hozunk 2-5 mólekvivalens mennyiségű megfelelő triszubsztituált ón-hidrid-reagenssel. A reakciót alkalmas oldószer, úgymint toluol, benzol, hexán vagy ciklohexán jelenlétében végezzük. A reakciót alkalmas katalizátor, úgymint 2,2’-azobisz(izobutironitril) (AIBN), benzoil-peroxid és hasonlók jelenlétében végezzük. A reakciót szobahőmérséklet és az oldószer forráspontja közötti hőmérséklettartományban végezzük. A 2 általános képletű vegyületeket ismert módon izolálhatjuk és tisztíthatjuk, úgymint extrakcióval, bepárlással, kromatográfiával és átkristályosítással.
Az I általános képletű vegyületek egy másik előállítási eljárását a 2. reakcióvázlat mutatja be.
Amint azt a 2. reakció vázlat szemlélteti, az I általános képletű vegyületeket előállíthatjuk úgy, hogy valamely 4 általános képletű, megfelelően szubsztituált indolszármazékot kapcsolási reakcióba viszünk egy 5 általános képletű, megfelelően szubsztituált propénsavszármazékkal, és így kapjuk a 6 általános képletű vegyületeket. A 4 általános képletű vegyületekben R jelentése az I általános képletnél megadott. Az 5 általános képletű vegyületekben Pg3 és Pg4jelentése egymástól függetlenül a szakember számára ismert fiziológiailag elfogadható észtercsoport, hidrolizálható észtercsoport vagy aktív észter kilépőcsoport. A 4 és 5 általános képletű vegyületek és a 2. reakcióvázlat szerint alkalmazott eljárások a szakember számára könnyen hozzáférhetőek; lásd
I. Amer és H. Alper, J. Organometallic Chem., 383, 573-77 (1990); C. Nájera, et al., Tét. Let., 30, 6085-88 (1989); Y. Murakami, et al., Heterocycles, 22, 1493-96 (1984); J. C. Cochran, et al., Organometallics, 8, 804-812(1989).
Adott esetben a 6 általános képletű vegyületek védőcsoportjait eltávolíthatjuk és/vagy funkciós csoportokat vihetünk be azokba ismert módon, és így megkapjuk az I általános képletű vegyületeket úgy, amint azt az 1. reakcióvázlat a 3 általános képletű vegyületek esetére bemutatta.
Az I általános képletű vegyületek izgató hatású aminosavantagonisták. Antagonizálják azokat a hatásokat, amelyeket az izgató (excitatív) aminosavak az NMDAreceptor komplexre gyakorolnak. Kedvező módon kötődnek a sztrichninre nem érzékeny kötőhelyekhez az NMDA-receptor komplexen, amely számos betegség kezelésével van kapcsolatban. Lásd: Palfregman, M. G. és Β. M. Báron, Excitatory Amino Acid Antagonists, B. S. Meldrum ed., Blackwell Scientific, 101-129 (1991); és Kemp, J. A. és P. D. Leeson, Trends in Pharmacological Sciences, 14, 20-25 (1993).
A vegyületeknek görcsoldó hatásuk van, és felhasználhatók az epilepsziás nagyrohamok, a kis epilepsziás rohamok, pszichomotoros rohamok, autonóm rohamok stb. kezelésében. Antiepilepsziás tulajdonságaikat kimutathatjuk azon képességük alapján, hogy gyógyszerként hatnak a kinolinsav beadagolása által okozott rohamokra. Ezt a tesztet a következőképpen végezhetjük.
Tíz egérből álló csoportnak 0,01-100 mikrogramm tesztvegyületet adunk be intracerebroventrikulárisan, 5 mikroliter sóoldatban. Egy második kontrollcsoportnak, amely azonos számú egérből áll, azonos térfogatú sóoldatot adunk be kontrollként. Körülbelül 5 perc múlva mindkét csoportnak 7,7 mikrogramm kinolinsavat adunk be intracerebroventrikulárisan 5 mikroliter sóoldatban oldva. Az állatokat ezután 15 percen át figyeljük meg tónusos görcsök jeleinek szempontjából.
A kontrollcsoportban statisztikusan nagyobb a tónusos görcsök aránya, mint a tesztcsoportban.
E vegyületek antiepilepsziás tulajdonságát egy másik módszerrel is demonstrálhatjuk azon képességük alapján, hogy gátolják a hang által kiváltott (audiogén) görcsöket DBA/2J egerekben. Ezt a kísérletet a következőképpen végezzük. Tipikus esetben 6-8 hím DBA/2J andiogén egér csoportjának körülbelül 0,01 mikrogramm-körülbelül 10 mikrogramm tesztvegyületet adunk be. A tesztvegyületet az oldalsó agykamrába vagy intraperitoneálisan adjuk be. Egy második csoport egérnek azonos térfogatú kontrollsóoldatot adunk be ugyanolyan úton. Öt perccel később az egereket külön-külön üvegedényekbe helyezzük, és 30 másodpercen át 110 decibel erősségű hangnak teszszűk ki. Az egereket a hangexpozíció alatt megfigyeljük a görcsaktivitás jelei szempontjából. A kontrollcsoportnál statisztikusan több esetben jelentkezik görcs, mint annál a csoportnál, amelyik a vizsgált vegyületet kapta.
HU 216 633 Β
Az I általános képletű vegyületek felhasználhatók arra, hogy megelőzzük vagy minimálisra csökkentsük azt a károsodást, amelyet a központi idegrendszer idegsejtjei szenvednek el akár iszkémiás, traumás, akár hipoglikémiás állapotnak kitéve, beleértve a rohamokat (hűdéseket) cerebrovaszkuláris komplikációkat, kardiovaszkuláris műtéteket, agyrázkódásokat, a hiperinzulénimiát, szívmegállást, vízbefulladást, fulladást és a neonatális anoxiás traumát. A vegyületeket 24 órán belül kell beadni a betegeknek a hipoxiás, iszkémiás, traumás vagy hipoglikémiás állapot beálltát követően annak érdekében, hogy minimálisra csökkentsük a központi idegrendszerbeli károsodást, amit a páciens elszenved.
A vegyületek alkalmasak neurodegeneratív megbetegedések, úgymint Huntington-kór, Alzheimer-kór, szenilis dementia, I típusú glutáracidózis, multiinfarktusos dementia, izomsorvadásos laterális szklerózis, szabályozatlan görcsökkel együtt járó idegsejti károsodás kezelésében. Ha ezeket a vegyületeket beadjuk ilyen állapotokban szenvedő betegeknek, akkor vagy megakadályozzuk, hogy a beteg további idegkárosodást szenvedjen el, vagy csökkenteni tudjuk a bekövetkező neurodegeneráció mértékét.
A szakember számára nyilvánvaló, hogy a vegyületek nem korrigálják a központi idegrendszerben akár betegség, fizikai sérülés, akár oxigén- vagy cukorhiány miatt már bekövetkezett károsodásokat. A leírásban a „kezelés” a vegyületek azon képességére vonatkozik, hogy megelőzik a további károsodást vagy csökkentik a továbbiakban bekövetkező károsodás sebességét.
A vegyületeknek anxiolitikus hatásuk van, ennélfogva alkalmasak a szorongás kezelésére. Ezt az anxiolitikus hatást azon képességük alapján demonstrálhatjuk, hogy gátolják a distresszvokalizációt fiatal patkányokban. Ez a teszt annak a jelenségnek a felhasználásán alapul, hogy ha a fiatal patkányt eltávolítjuk a ketrecéből, ultrahangvokalizációt bocsát ki. Felfedezték, hogy az anxiolitikus szerek gátolják ezeket a hangkibocsátásokat. A vizsgálati eljárásokat a következő közlemények ismertetik: Gardner, C. R., Distress Vocalization in Rat Pups: A Simple Screening Method fór Anxiolytic Drugs, J. Pharmacol. Methods, 14, 181-187 (1986) és Insel et al., Rat Púp Isolation Calls: Possible Mediation by the Benzodiazepine Receptor Complex, Pharmacol. Biochem. Behav., 24, 1263-67 (1986).
A vegyületeknek fájdalomcsillapító hatásuk is van, és felhasználhatók a fájdalom megszüntetésében. A vegyületek ugyancsak hatékonyak migrén kezelésében.
A fenti terápiás tulajdonságok megnyilvánulása érdekében a vegyületeket olyan mennyiségben kell a betegnek beadni, amely elegendő annak a hatásnak a gátlására, amelyet az izgató aminosavak gyakorolnak az NMDA-receptor komplexre. Az a dózistartomány, amelyben ezek a vegyületek ezt az antagonista hatást kifejtik, tág határok között változhat az adott, kezelés alatt álló betegségtől, a beteg állapotának súlyosságától, a betegtől, az adott beadandó vegyülettől, adagolás módjától, a páciens más alapbetegségétől stb. függően. Tipikus esetben a vegyületek körülbelül 0,1 mg/kg/nap és körülbelül 50 mg/kg/nap dózistartományban fejtik ki terápiás hatásukat bármely fent említett betegség esetén. Kívánatos lehet az ismételt napi adagolás, és az a fentiekben vázolt állapotoknak megfelelően változik.
A találmány szerinti vegyületeket különféle módokon adhatjuk be. A vegyületek hatékonyak orális adagolás esetén. Beadhatjuk azokat parenterálisan is (vagyis szubkután, intravénásán, intramuszkulárisan, intraperitoneálisan vagy intrathecalisan).
Gyógyszerkészítményeket ismert módon gyárthatunk a találmány szerinti vegyületekből. Tipikus esetben a vegyületek terápiás mennyiségét összekeverjük gyógyszerészetileg elfogadható hordozóanyaggal.
Orális adagolás céljára a vegyületekből szilárd vagy folyékony gyógyszerkészítményeket formulálhatunk, úgymint kapszulákat, tablettákat, pirulákat, rombusztablettákat, ömledékeket, porokat, szuszpenziókat vagy emulziókat. Szilárd egységdózisformák lehetnek a szokásos zselatin típusú kapszulák, amelyek például felületaktív anyagokat, lubrikánsokat és inért töltőanyagokat, úgymint laktózt, szacharózt és kukoricakeményítőt tartalmaznak, vagy lehetnek nyújtott hatású (tartós felszabadulású) készítmények.
Más kivitelben az I általános képletű vegyületeket tablettákká alakíthatjuk szokásos tabletta-alapanyagokkal, úgymint laktózzal, szacharózzal és kukoricakeményítővel, ezen alapanyagokat kötőanyagokkal, úgymint akácmézgával, kukoricakeményítőval vagy zselatinnal, szétesést elősegítő szerekkel, úgymint kukoricakeményítővel vagy alginsawal és lubrikánsokkal, úgymint sztearinsavval vagy magnézium-sztearáttal elegyítve. Folyékony készítményeket úgy állíthatunk elő, hogy a hatóanyagokat feloldjuk vizes vagy nemvizes gyógyszerészetileg elfogadható oldószerben, amely tartalmazhat ismert szuszpendálószereket, édesítőszereket, ízanyagokat és tartósítószereket is.
Parenterális adagolás céljára a vegyületeket feloldhatjuk fiziológiailag elfogadható gyógyszerészeti vivőanyagban, és beadhatjuk akár oldat, akár szuszpenzió formájában. Alkalmas gyógyszerészeti vivőanyagok például a következők: víz, sóoldat, dextrózoldatok, ffuktózoldatok, etanol, állati, növényi vagy szintetikus eredetű olajok. A gyógyszerészeti vivőanyagok tartalmazhatnak ismert tartósítószereket, pufferokat stb. Ha a vegyületeket intrathecalisan (gerincvelőbe) adjuk be, feloldhatjuk azokat cerebrospinális folyadékban is, amint az a szakember számára ismert.
A találmány szerinti vegyületeket helyileg (topikálisan) is beadhatjuk. Ezt úgy végezhetjük el, hogy a beadásra szánt vegyületből egyszerűen oldatot készítünk előnyösen úgy, hogy olyan oldószert használunk, amelyről ismert, hogy elősegíti a transzdermális abszorpciót, úgymint etanolt vagy dimetil-szulfoxidot (DMSO) segédanyag alkalmazásával vagy anélkül. A topikális adagolást előnyösen akár rezervoár és porózus membrán típusú, akár szilárd mátrix típusú tapasz alkalmazásával valósíthatjuk meg.
Néhány alkalmas transzdermális eszközt ismertet a 3 742951, 3 797494, 3 996934 és a 4 031894 számú
HU 216 633 Β amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás. Ezek az eszközök általában tartalmaznak egy támasztóelemet (backing member), amely az eszköz egyik felszínét képezi, valamint egy hatóanyagot átengedő tapadóréteget, amely az eszköz másik felszínét képezi, és legalább egy tárolóelemet (rezervoárt), amely a két felszín közé elhelyezett hatóanyagot tartalmazza. Alternatív módon a hatóanyagot a permeábilis tapadórétegen szétoszlatott mikrokapszulák sokasága tartalmazza. A hatóanyag bármelyik esetben folyamatosan szállítódik a tárolóelemből vagy a mikrokapszulákból egy membránon keresztül a hatóanyagot átengedő tapadórétegbe, amely kontaktusban van a befogadó szervezet bőrével vagy nyálkahártyájával. Ha a hatóanyag a bőrön keresztül abszorbeálódik, úgy a szervezetbe a hatóanyag szabályozott és előre meghatározott áramátjuttatjuk be. Mikrokapszulák esetén a kapszulázószer is funkcionálhat úgy, mint a membrán.
Egy másik eszközben, amely a találmány szerinti vegyületek transzdermális beadására alkalmas, a gyógyszerhatóanyagot egy mátrix tartalmazza, amelyből az a kívánt fokozatos, konstans és szabályozott sebességgel szállítódik. A mátrix diffúzió vagy mikroporózus áramlás révén bocsátja ki a vegyületet. A kibocsátás sebességmeghatározó. Egy ilyen rendszert, amely nem igényel membránt, a 3 921 636 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás ismertet. Legalább két típusú kibocsátás lehetséges ezekben a rendszerekben. A kibocsátás akkor történik diffúzióval, ha a mátrix nem porózus. A gyógyászatilag hatékony vegyület feloldóik magában a mátrixban és azon keresztül diffundál. Mikroporózus áramlással akkor történik a kibocsátás, ha a gyógyászatilag hatékony vegyületet egy folyékony fázis szállítja a mátrix pórusaiban.
Bár a találmányt specifikus kiviteli alakjaival összefüggésben ismertettük, nyilvánvaló, hogy további módosításokra alkalmas, és a leírás célja, hogy átfogja a találmány bármely változtatását, felhasználását vagy adaptációját, amely általában a találmány elveit követi, továbbá a leírástól való olyan eltéréseket, amelyek a szakember számára ismertek vagy szokásosak.
A leírásban használt megjelölések:
k) a „páciens” vagy „beteg” meleg vérű állatokra vonatkozik, úgymint például tengerimalacra, egérre, patkányra, macskára, nyúlra, kutyára, majmokra, csimpánzokra, valamint az emberre;
l) a „kezel” a vegyület azon képességére vonatkozik, hogy a páciens betegségét megszünteti, enyhíti vagy lelassítja az előrehaladását;
m) a „neurodegeneráció” az idegsejtek populációjának progresszív elpusztulására és eltűnésére vonatkozik, amely egy bizonyos betegségi állapotra jellemző módon megy végbe, és agykárosodásra vezet.
Az I általános képletű vegyületeket elegyíthetjük bármely inért hordozóanyaggal is, és felhasználhatjuk laboratóriumi meghatározásokban, hogy ismert módon meghatározzuk a vegyület koncentrációját a páciens szérumában, vizeletében stb.
A neurodegenerációs betegségek tipikusan együtt járnak az NMDA-receptorok csökkenésével. Ennélfogva az I általános képletű vegyületeket felhasználhatjuk diagnosztikai eljárásokban, amelyek az orvost segítik a neurodegeneratív megbetegedések diagnózisában. A vegyületeket jelölhetjük ismert leképezőszerekkel, úgymint izotópionokkal, és beadhatjuk a páciensnek annak megállapítására, hogy a páciens csökkent számú NDMA-receptorral rendelkezik-e és milyen mértékű a csökkenés.
A következőkben ismertetett előállítások az la reakcióvázlattal szemléltetett tipikus eljárásokat képviselik a példák szerint felhasznált kiindulási anyagok előállítására. A következő példák az 1. és 2. reakcióvázlatokkal bemutatott tipikus szintéziseket képviselik. A készítmények és a példák csak illusztratív jellegűek, semmilyen módon sem korlátozzák a találmány oltalmi körét. A készítmények és a példák esetén alkalmazott jelölések a következők: „g” jelentése gramm, „mg” jelentése milligramm, „mmol” jelentése millimól, „ml” jelentése milliliter, „ °C” jelentése Celsiusfok, „M” jelentése mólos, „op” jelentése olvadáspont, „THF” jelentése tetrahidrofurán, ,,Rf’ jelentése retenciós faktor.
1. előállítás
4,6-diklór-3-jód-indol-2-karbonsav-etil-észter
5,2 g (20,0 mmol) 4,6-diklór-indol-2-karbonsav-etilésztert és 0,80 g (20 mmol) nátrium-hidroxidot 250 ml etanolban elegyítünk. 5,1 g (20,0 mmol) jódot adunk az elegyhez 100 ml etanolban oldva. 1 óra múlva a reakcióelegyet vákuumban besűrítjük, és egy maradékot kapunk. A maradékot feloldjuk etil-acetátban és 1 mólos sósavoladattal, majd telített nátrium-klorid-oldattal extraháljuk. A szerves réteget magnézium-szulfáton szárítjuk és vákuumban bepároljuk. Szilikagélen kromatografáljuk, 25% etil-acetát/hexán eleggyel eluálunk. A terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük és vákuumban bepároljuk. Etil-acetát/hexán elegyből átkristályosítunk, így megkapjuk a címbeli vegyületet mint szilárd anyagot; op.: 218-220 °C.
Elemanalízis-adatok a C, |H8C12INO2 képletre: számított: C, 34,41%, H, 2,10%, N, 3,65%;
mért: C, 34,67%, H, 2,09%, N, 3,68%.
2. előállítás
Etil-[4-N,N '-(1,1,4,4-tetrametil-l ,4-diszila-etilénamino)-benzoil]-formiát mmol magnézium-forgácsot és 2 mmol 1,2dibróm-etánt 500 ml vízmentes dietil-éterben elegyítünk. Enyhén melegítjük visszafolyató hűtő alatt, és lassan hozzáadjuk 10 mmol 4-bróm-N,N’-(l,l,4,4tetrametil-l,4-diszila-etilén)-anilin [T. L. Guggenheim, Tét. Letters, 25, 1253-1254 (1984)] 100 ml dietil-éterrel készült oldatát. Az elegyet melegítjük, míg a magnéziumforgácsok reagálnak, majd 0 °C-ra hűtjük. Hozzáadunk 10 mmol etil-a-oxo-lH-imidazol-l-acetátot [J. S. Nimitz és H. S. Mosher, JOC, 46, 211-213 (1981)]. Miután az adagolás befejeződött, felmelegítjük a reakcióelegyet szobahőmérsékletre. 18 óra múlva a reakcióelegyet hideg ammónium-klorid-oldatba öntjük. Etil-acetáttal extraháljuk a reakcióelegyet, és a szerves fázisokat egyesítjük, majd magnézium-szulfáton szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot szili7
HU 216 633 Β kagélen kromatografáljuk, hogy megkapjuk a címbeli vegyületet.
3. előállítás
a) 2-fenil-3-[tri(n-butil)-sztannil]-propénsav-metilészter
117,0 g (400 mmol) dietil-fenil-szulfonil-metilfoszfonátot [T. A. Blumenkopf. Synth. Commun., 16, 139-147 (1986)] elegyítünk 500 ml tetrahidrofuránnal. Jégfurdőn lehűtjük. Hozzáadunk 480 ml, 1 mólos tetrahidrofurános (480 mmol) lítium-bisz(trimetil-szilil)-amidot. A lítium-bisz(trimetil-szilil)-amid hozzáadása után 30 percig keverjük, ezután 72,0 g (439 mmol) metil-benzoil-formiátot adunk az elegyhez. Szobahőmérsékletre melegítjük az elegyet, és 2 órán át keverjük. Megosztjuk víz és etil-acetát közt. A vizes réteget etil-acetáttal extraháljuk. Egyesítjük a szerves fázisokat, magnézium-szulfáton szárítjuk és vákuumban bepároljuk, míg olajat kapunk. Ezt ciklohexánnal trituráljuk, míg szilárd anyagot kapunk. A szilárd anyagot szilikagélen kromatografáljuk, egymást követően eluáljuk: 10% etil-acetát/hexán, 15% etil-acetát/hexán és 33% etil-acetát/hexán eleggyel. A terméket tartalmazó frakciókat szárazra pároljuk. Átkristályosítjuk etil-acetát/hexánból, és így kapunk
2-fenil-3-(szulfonil-fenil)-propénsav-metil-észtert mint szilárd anyagot.
Elemanalízis-adatok a C|6H|4O4S képletre:
számított: C, 63,56%, H, 4,67%;
mért: C, 63,25%, H, 4,70%.
41,0 g (136 mmol) 2-fenil-3-(szulfonil-fenil)-propénsav-metil-észtert és 79,0 g (271 mmol) tri(n-butil)ón-hidridet elegyítünk 900 ml ciklohexánban. Hozzáadunk 0,7 g (4,3 mmol) 2,2’-azo-bisz(izobutironitril)-t, és 3 óráig hevítjük visszafolyató hűtő alkalmazásával. Az elegyet szobahőmérsékletre hűtjük és vákuumban bepároljuk. Szilikagélen kromatografáljuk, 20% etilacetát/hexánnal eluáljuk. Bepároljuk a terméket tartalmazó frakciókat, és szilikagélen kromatografáljuk úgy, hogy egymást követően 5% etil-acetát/hexán és 10% etil-acetát/hexán eleggyel eluálunk, így kapjuk a címbeli vegyületet és egy tiszta olajat.
b) 2-fenil-3-[tri(n-butil)-sztannil]-propénsav-etilészter
A 3. előállításnak megfelelő eljárással állíthatjuk elő etil-benzil-formiát felhasználásával [J. S. Nimitz és H. S. Mosher, JOC, 46, 211-213 (1981)].
c) 2-fenil-3-[tri(n-butil)-sztannil]-propénsav-etilészter
A 3. előállításnak megfelelő eljárással állíthatjuk elő etil-benzil-formiát felhasználásával [J. S. Nimitz és H. S. Mosher, JOC, 46, 211-213 (1981)].
d) 2-(4-metil-fenil)-3-[tri(n-butil)-sztanml]-propénsav-(terc-butil)-észter
A 3. előállításnak megfelelő eljárással állíthatjuk elő terc-butil-4-metil-benzoil-formiát felhasználásával [J. S. Nimitz és H. S. Mosher, JOC, 46, 211-213 (1981)].
e) 2-(4-klór-fenil)-3-[tri(n-butil)-sztanml]-propénsav-(terc-butil)-észter
A 3. előállításnak megfelelő eljárással állíthatjuk elő terc-butil-4-klór-benzoil-formiát felhasználásával [J. S. Nimitz és H. S. Mosher, JOC, 46, 211-213 (1981)].
f) 2-(4-metoxi-fenil)-3-[tri(n-butil)-sztannil]propénsav-(terc-butil)-észter
A 3. előállításnak megfelelő eljárással állíthatjuk elő terc-butil-4-metoxi-benzoiI-formiát felhasználásával [J. S. Nimitz és H. S. Mosher, JOC, 46, 211-213 (1981)].
g) 2-[N,N'-(l,1,4,4-tetrametil-1.4-diszila-etilénamino)-fenil]-3-[tri(n-butil)-sztanml]-propénsav-(tercbutil)-észter
A 3. előállításnak megfelelő eljárással állíthatjuk elő terc-butil-4-[N,N’-( 1,1,4,4-tetrametil-1,4-diszila-etilénamino)-benzoil]-formiát felhasználásával, melyet a 2. előállításnak megfelelő eljárással állítunk elő terc-butilbenzoil-formiát [J. S. Nimitz és H. S. Mosher, JOC, 46, 211-213 (1981)] alkalmazásával.
h) 2-(4-metil-fenil)-3-[tri(n-butil)-sztanml]-propénsav-etd-észter
A 3. előállításnak megfelelő eljárással állíthatjuk elő etil-(4-metil-benzoil)-formiát felhasználásával [J. S. Nimitz és H. S. Mosher, JOC, 46, 211-213 (1981)].
i) 2-(4-klór-fenil)-3-[tri(n-butil)-sztanml]-propénsav-etil-észter
A 3. előállításnak megfelelő eljárással állíthatjuk elő etil-(4-klór-benzoil)-formiát felhasználásával [J. S. Nimitz és H. S. Mosher, JOC, 46, 211-213 (1981)].
j) 2-(4-metoxi-fenil)-3-[tri(n-butil)-sztannil]-propénsav-etil-észter
A 3. előállításnak megfelelő eljárással állíthatjuk elő etil-(4-metoxi-benzoil)-formiát felhasználásával [J. S. Nimitz és H. S. Mosher, JOC, 46, 211-213 (1981)].
k) 2-[4-N,N'-(l, 1,4,4-tetrametil-l,4-diszila-etilénamino)-feml]-3-[tri(n-butil)-sztanml]-propénsav-etilészter
A 3. előállításnak megfelelő eljárással állíthatjuk elő etil-4-[N,N’-( 1,1,4,4-tetrametil-l,4-diszila-etilénamino)-benzoil]-formiáttal, ami a 2. előállítás szerinti termék.
/. példa (E)- és (Z)-2-fenil-3-[2-(etoxi-karbonil)-4,6-diklór(indol-3-il)]-propénsav-etil-észter (Ia,b képletű vegyület)
1,5 g (3,9 mmol) 4,6-diklór-3-jód-indol-2-karbonsav-etil-észtert elegyítünk 5 ml l-metil-2-pirrolidinonban 1,1 g (2,4 mmol) 2-fenil-3-[tri(n-butil)-sztannil]propénsav-etil-észterrel, és hozzáadunk 2,07 mg (0,08 mmol) bisz(acetonitril)-palládium(II)-dikloridot. Az edényt nitrogéngázzal átöblítjük, lezárjuk, és 60 °Cra melegítjük. 8 órán keresztül keverjük, utána még adunk hozzá 2,07 mg (0,08 mmol) bisz(acetonitril)-palládium(II)-dikloridot, és tovább keveijük 16 órán át. A reakcióelegyet vízbe öntjük, és dietil-éterrel extraháljuk, magnézium-szulfáton szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk, 15% etil-acetát/hexánnal eluálunk, így 0,60 g címbeli vegyületet kapunk; op.: 179-182 °C.
Elemanalízis-adatok a C^H^C^NC^ képletre: számított: C, 61,12%, H, 4,43%, N, 3,24%;
mért: C, 60,84%, H,4,33%, N, 3,17%.
HU 216 633 Β
2. példa (E)- és (Z)-2-fenil-3-[2-(etoxi-karbonil)-4,6-diklór(indol-3-il)]-propénsav-etil-észter (Ia,b képletű vegyület)
1,50 g (4,0 mmol) 4,6-diklór-indol-2-karbonsav-etilésztert és 0,90 g (4,0 mmol) palládium(II)-diacetátot 5 ml trifluor-ecetsavban elegyítünk, és az elegyet 50 °Con tartjuk fél órán át, hogy a szilárd anyagok feloldódjanak. Hozzáadunk 1,5 g (8,5 mmol) 2-fenil-propénsavetil-észtert, és a reakcióelegyet 50 °C-on 16 órán keresztül keverjük. A szilárd részt eltávolítjuk vákuumban végzett bepárlással, a maradékot felhígítjuk etil-acetáttal, és telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal extraháljuk. Szilikagélen kromatografálunk, 15% etil-acetát/hexán eleggyel eluálunk, így 0,40 g címbeli vegyületet kapunk, op.: 164-168 °C.
Elemanalízis-adatok a C22H|9C12NO4 képletre: számított: C, 61,12%, H, 4,43%, N, 3,24%;
mért: C, 60,82%, H, 4,43%, N, 3,16%.
3. példa (E)-2-fenil-3-[4,6-diklór-(indol-3-il)-2-karbonsav]-propénsav (lc képletű vegyület) mg (0,16 mmol) (E)- és (Z)-2-fenil-3-[2-(etoxikarbonil)-4,6-diklór-(indol-3-il)]-propénsav-etil-észtert és 20,2 mg (0,48 mmol) lítium-hidroxidot elegyítünk 3 ml 1:1 arányú THF/víz elegyben, és a reakcióelegyet 24 órán keresztül tartjuk 50 °C-on. A reakcióelegyet 5 ml vízzel hígítjuk, és 1 mólos sósavoladattal megsavanyitjuk. Extraháljuk etil-acetáttal, és a szerves fázist magnézium-szulfáttal szárítjuk. Vákuumban bepároljuk, és a maradékot etil-acetát/hexán elegyből átkristályosítjuk. 57 mg címbeli vegyületet kapunk. Op.: 268-270 °C (bomlik).
Elemanalízis-adatok a Ci5HhC12NO4 (0,5 etil-acetát) képletre:
számított: C, 57,16%, H, 3,60%, N, 3,33%; mért: C, 56,95%, H, 3,67%, N, 3,29%.
4. példa (E)- és (Z)-2-fenil-3-[2-(etoxi-karbonil)-5,6-diklór(indol-3-il)]-propénsav-etil-észter (le,f képletű termék)
1,50 g (3,9 mmol) 5,6-diklór-3-jód-indol-2-karbonsav-etil-észtert és 1,1 g (2,4 mmol) 2-fenil-3-[tri(n-butíl)sztannilj-propénsav-etil-észtert elegyítünk 5 ml 1-metil2-pirrolidinonban, és hozzáadunk 2,07 mg (0,08 mmol) bisz(acetonitril)-palládium(II)-dikloridot. Az edényt átöblítjük nitrogéngázzal, lezárjuk, és 60 °C-ra melegítjük. 5 percig tartó keverés után a reakcióelegyet vízbe öntjük, és dietil-éterrel extraháljuk. Magnézium-szulfáton szárítjuk, és vákuumban bepároljuk. Szilikagélen kromatografáljuk, a maradékot 15% etil-acetát/hexánnal eluáljuk, és 0,85 g címbeli vegyületet nyerünk.
5. példa (E)-2-fenil-3-[5,6-diklór-(indol-3-il)-2-karbonsav]-propénsav (lg képletű vegyület)
850 mg (1,7 mmol) (E)- és (Z)-2-fenil-3-[2-(etoxikarbonil)-5,6-diklór-(indol-3-il)]-propénsav-etil-észtert és 508 mg (12,1 mmol) lítium-hidroxid-hidrátot elegyítünk 20 ml 1:1 arányú THF/víz elegyben, és a reakcióelegyet 50 °C-on tartjuk 24 órán keresztül. A reakcióelegyet 50 ml vízzel hígítjuk, és 1 mólos sósavoldattal megsavanyítjuk. Etil-acetáttal extrahálunk, és a szerves fázist magnézium-szulfáttal szárítjuk. Az elegyet vákuumban bepároljuk, és a maradékot etil-acetát/éter elegyből átkristályosítjuk. így 330 mg címbeli vegyületet kapunk, op.: 272-275 °C (bomlik).
Elemanalízis-adatok a C18H[|C12NO4 (0,25 etil-acetát) (0,5) képletre:
számított: C, 56,04%, H, 3,46%, N, 3,45%; mért: C, 56,07%, H, 3,37%, N, 3,60%.
6. példa (E)- és (Z)-2-fenil-3-[2-(etoxi-karbonil)-6-klör(indol-3-il)]-propénsav-etil-észter (Ik,l képletű termék)
0,34 g (0,98 mmol) 6-klór-3-jód-indol-2-karbonsav-etil-észtert és 0,44 g (0,98 mmol) 2-fenil-3-[tri(nbutil)-sztannil]-propénsav-etil-észtert elegyítünk 2 ml l-metil-2-pirrolidinonban, és hozzáadunk 2,07 mg (0,08 mmol) bisz(acetonitril)-palládium(II)-dikloridot. Az edényt átöblítjük nitrogéngázzal, lezárjuk, és 80 °C-ra melegítjük. 5 órán át keveijük, majd vízbe öntjük a reakcióelegyet, és etil-acetáttal extraháljuk. Magnézium-szulfáton szárítjuk, és vákuumban bepároljuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk, % etil-acetát/hexánnal eluálunk. 0,13 g címbeli vegyületet kapunk. Rf=0,20 szilikagél, % etil-acetát/hexán.
7. példa (E)-2-fenil-3-[6-klór-(indol-3-il)-2-karbonsavJpropénsav (lm képletű vegyület)
123 mg (0,32 mmol) (E)- és (Z)-2-fenil-3-[2(etoxi-karbonil)-6-klór-(indol-3-il)]-propénsav-etilésztert elegyítünk 2,6 ml 1,0 mólos vizes lítium-hidroxid-hidrát-oldattal (2,6 mmol), 5 ml THF-ban, és az elegyet visszafolyató hűtő alatt forraljuk 24 órán át. Vákuumban bepároljuk, hogy a THF nagy részét eltávolítsuk. A reakcióelegyet 50 ml vízzel hígítjuk és etilacetáttal extraháljuk. A szerves fázist elöntjük, a vizes fázist 1M sósavoldattal savanyítjuk. Etil-acetáttal extrahálunk (3x75 ml), a szerves fázisokat egyesítjük és magnézium-szulfáton szárítjuk. Az anyagot vákuumban bepároljuk, és a maradékot etil-acetát/hexán elegyből átkristályosítjuk, így kapjuk a címbeli vegyületet. Op.: 232-236 °C (bomlik).
8. példa (E)- és (Z)-2-fenil-3-[2-(etoxi-karbonil)-6-klór(indol-3-il)]-propénsav-metil-észter (I’k,l képletű termék)
A 6. példa szerint készítjük 2-fenil-3-[tri(n-butil)sztannilj-propénsav-metil-észtert használva. Elemanalízis-adatok a C21Ht8NO4Cl képletre: számított: C, 65,71%, H, 4,73%, N, 3,65%;
mért: C, 65,72%, H,4,72%, N, 3,58%.
HU 216 633 Β
9. példa (Ej- és (Z)-2-fenil-3-[2-(etoxi-karbonil)-4,6-diklór(indol-3-il)]-propénsav-metil-észter (I’a,b képletű termék)
Az 1. példa szerint készítjük, 2-fenil-3-[tri(n-butil)sztannil]-propénsav-metil-észtert használva.
Claims (15)
- SZABADALMI IGÉNYPONTOK1. (I) általános képletű vegyületek, (Z)- és (Éj-izomereik, valamint gyógyszerészetileg elfogadható addíciós sóik, ahol a képletbenX és Y jelentése hidroxilcsoport vagy -OR2 általános képletű csoport, melynél R2 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport,R jelentése 1 -3 szubsztituens, amelyek jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, halogénatom vagy -CF3-csoport.(Elsőbbsége: 1994.07.01.)
- 2. Az 1. igénypont szerinti olyan (I) általános képletű vegyületek, (Z)- és (E)-izomereik és gyógyszerészetileg elfogadható sóik, ahol R jelentése 4- és 6-helyzetű klóratom, X és Y jelentése az 1. igénypontban megadott. (Elsőbbsége: 1994. 07.01.)
- 3. A 2. igénypont szerinti olyan (I) általános képletű vegyületek, (Z)- és (E)-izomereik és gyógyszerészetileg elfogadható sóik, ahol X és Y jelentése etoxicsoport, R jelentése a 2. igénypontban megadott.(Elsőbbsége: 1994.07.01.)
- 4. A 2. igénypont szerinti olyan (I) általános képletű vegyületek, (Z)- és (E)-izomereik és gyógyszerészetileg elfogadható sóik, ahol X és Y jelentése hidroxilcsoport, R jelentése a 2. igénypontban megadott.(Elsőbbsége: 1994.07.01.)
- 5. Az 1. igénypont szerinti olyan (I) általános képletű vegyületek, (Z)- és (E)-izomereik és gyógyszerészetileg elfogadható sóik, ahol R jelentése 6-helyzetű klóratom, X és Y jelentése az 1. igénypontban megadott. (Elsőbbsége: 1994.07.01.)
- 6. Az 5. igénypont szerinti olyan (I) általános képletű vegyületek, (Z)- és (E)-izomereik és gyógyszerészetileg elfogadható sóik, ahol X és Y jelentése etoxicsoport, R jelentése az 5. igénypontban megadott. (Elsőbbsége: 1994.07.01.)
- 7. Az 5. igénypont szerinti olyan (I) általános képletű vegyületek, (Z)- és (E)-izomereik és gyógyszerészetileg elfogadható sóik, ahol X és Y jelentése hidroxilcsoport, R jelentése az 5. igénypontban megadott. (Elsőbbsége: 1994.07.01.)
- 8. NMDA-antagonista hatású gyógyszerkészítmény, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként valamely, az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületet ahol a képletben R, X és Y jelentése az 1. igénypontban megadott - a gyógyászatban alkalmazható vivő- és adott esetben adalékanyaggal együtt tartalmazza. (Elsőbbsége: 1994.07.01.)
- 9. A 8. igénypont szerinti, neurodegeneratív megbetegedések kezelésére alkalmazható gyógyszerkészítmény, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületet - ahol R, X és Y jelentése az 1. igénypontban megadott - tartalmazza. (Elsőbbsége: 1994.07.01.)
- 10. A 8. igénypont szerinti, az agyszövetben fellépő iszkémiás (hipoxiás) hipoglikémiás károsodások megelőzésére alkalmas gyógyszerkészítmény, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületet - ahol R, X és Y jelentése az 1. igénypontban megadott - tartalmazza. (Elsőbbsége: 1994.07.01.)
- 11. A 8. igénypont szerinti, szorongás kezelésére alkalmas gyógyszerkészítmény, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületet - ahol R, X és Y jelentése az 1. igénypontban megadott - tartalmazza.(Elsőbbsége: 1994.07.01.)
- 12. A 8. igénypont szerinti, fájdalomcsillapító hatású gyógyszerkészítmény, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületet - ahol R, X és Y jelentése az 1. igénypontban megadott - tartalmazza.(Elsőbbsége: 1994.07.01.)
- 13. Eljárás, (I) általános képletű vegyületek, (Z)- és (E)izomereik és addíciós sóik előállítására, ahol a képletben X és Y jelentése hidroxilcsoport vagy -OR2 általános képletű csoport, melynélR2 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport,R jelentése 1-3 szubsztituens, amelyek jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, halogénatom vagy -CF3-csoport, azzal jellemezve, hogya) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol R jelentése a tárgyi körben megadott, X és Y jelentése -OR2-csoport, melynél R2 1-4 szénatomos alkilcsoport, valamely (1) általános képletű 3-jód-indol-származékot valamely (2) általános képletű 3-sztannil-propénsav-származékkal reagáltatunk, melyeknél R jelentése a fenti, Pg] és Pg2 jelentése 1 -4 szénatomos alkoxicsoport, A jelentése arilcsoport vagy alkilcsoport, vagyb) valamely (3) általános képletű vegyületről, melynél R jelentése a fenti, Pg, és Pg2 lehasítható csoport, a védőcsoportokat eltávolítjuk, és kívánt esetben- az a) eljárás során kapott vegyületben az észtercsoportokat hidrolizáljuk, vagy- az a) vagy b) eljárás során kapott vegyületet átészterezzük, illetve észterezzük, és/vagy- az izomereket szétválasztjuk, és/vagy- a kapott szabad vegyületet addíciós sóvá alakítjuk. (Elsőbbsége: 1993.05.27.)
- 14. A 13. igénypont szerinti eljárás az (E)- és (Z)—2fenil-3-[2-(etoxi-karbonil)-6-klór-(indol-3-il)]-propénsavetil-észter előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelően szubsztituált kiindulási vegyületeket alkalmazzuk. (Elsőbbsége: 1993. 10. 19.)
- 15. A 13. igénypont szerinti eljárás az (E)- és (Z)-2fenil-3-[2-(etoxi-karbonil)-4,6-diklór-(indol-3-il)]-propénsav-metil-észter előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelően szubsztituált kiindulási vegyületeket alkalmazzuk.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US6836793A | 1993-05-27 | 1993-05-27 | |
| US13932393A | 1993-10-19 | 1993-10-19 | |
| US19081494A | 1994-02-02 | 1994-02-02 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HU9503367D0 HU9503367D0 (en) | 1996-01-29 |
| HUT74620A HUT74620A (en) | 1997-01-28 |
| HU216633B true HU216633B (hu) | 1999-07-28 |
Family
ID=27371322
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU9503367A HU216633B (hu) | 1993-05-27 | 1994-05-02 | NMDA-antagonista hatású 3-(indol-3-il)-propénsav-származékok, ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények és eljárás előállításukra |
Country Status (17)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0701551B1 (hu) |
| JP (1) | JP3334805B2 (hu) |
| KR (1) | KR100314482B1 (hu) |
| CN (1) | CN1051302C (hu) |
| AT (1) | ATE151750T1 (hu) |
| AU (1) | AU681402B2 (hu) |
| CA (1) | CA2161768C (hu) |
| DE (1) | DE69402703T2 (hu) |
| DK (1) | DK0701551T3 (hu) |
| ES (1) | ES2103590T3 (hu) |
| FI (1) | FI955604A (hu) |
| GR (1) | GR3023973T3 (hu) |
| HU (1) | HU216633B (hu) |
| IL (1) | IL109744A (hu) |
| NO (1) | NO306021B1 (hu) |
| TW (1) | TW262467B (hu) |
| WO (1) | WO1994027964A1 (hu) |
Families Citing this family (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB9304500D0 (en) * | 1993-03-05 | 1993-04-21 | Glaxo Spa | Heterocyclic compounds |
| US5563157B1 (en) | 1994-10-31 | 1999-02-02 | Hoecst Marion Roussel Inc | Heterocycle substituted propenoic acid derivatives and pharmaceutical compositions thereof |
| KR20000048715A (ko) * | 1996-09-30 | 2000-07-25 | 게리 디. 스트리트, 스티븐 엘. 네스비트 | Ｎｍｄａ (ｎ-메틸-ｄ-아스파르테이트) 길항제 |
| CN101770315B (zh) | 2009-01-05 | 2012-05-23 | 鸿富锦精密工业（深圳）有限公司 | 具有滑动控制的触摸电子装置及其滑动控制方法 |
| CN113419009B (zh) * | 2021-06-29 | 2023-02-07 | 国家烟草质量监督检验中心 | 一种氟噻虫砜代谢物的液相色谱串联质谱测定方法 |
| CN113419008B (zh) * | 2021-06-29 | 2023-02-07 | 国家烟草质量监督检验中心 | 一种氟噻虫砜代谢物的合相色谱串联质谱测定方法 |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5284862A (en) * | 1991-03-18 | 1994-02-08 | Warner-Lambert Company | Derivatives of 2-carboxyindoles having pharmaceutical activity |
| GB9208492D0 (en) * | 1992-04-16 | 1992-06-03 | Glaxo Spa | Heterocyclic compounds |
| JP6788745B2 (ja) * | 2017-07-25 | 2020-11-25 | 株式会社日立ハイテク | 自動分析装置 |
-
1994
- 1994-05-02 DE DE69402703T patent/DE69402703T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1994-05-02 CN CN94192246A patent/CN1051302C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1994-05-02 KR KR1019950705393A patent/KR100314482B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1994-05-02 CA CA002161768A patent/CA2161768C/en not_active Expired - Lifetime
- 1994-05-02 EP EP94916035A patent/EP0701551B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1994-05-02 JP JP50066395A patent/JP3334805B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1994-05-02 AU AU67843/94A patent/AU681402B2/en not_active Ceased
- 1994-05-02 WO PCT/US1994/005023 patent/WO1994027964A1/en active IP Right Grant
- 1994-05-02 AT AT94916035T patent/ATE151750T1/de not_active IP Right Cessation
- 1994-05-02 DK DK94916035.2T patent/DK0701551T3/da active
- 1994-05-02 ES ES94916035T patent/ES2103590T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1994-05-02 HU HU9503367A patent/HU216633B/hu not_active IP Right Cessation
- 1994-05-24 TW TW083104700A patent/TW262467B/zh active
- 1994-05-24 IL IL10974494A patent/IL109744A/xx not_active IP Right Cessation
-
1995
- 1995-11-21 FI FI955604A patent/FI955604A/fi unknown
- 1995-11-24 NO NO954769A patent/NO306021B1/no not_active IP Right Cessation
-
1997
- 1997-07-02 GR GR970401624T patent/GR3023973T3/el unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| TW262467B (hu) | 1995-11-11 |
| JPH09508615A (ja) | 1997-09-02 |
| KR100314482B1 (ko) | 2002-02-28 |
| NO954769L (no) | 1996-01-25 |
| HU9503367D0 (en) | 1996-01-29 |
| EP0701551A1 (en) | 1996-03-20 |
| AU6784394A (en) | 1994-12-20 |
| KR960702438A (ko) | 1996-04-27 |
| IL109744A0 (en) | 1994-08-26 |
| DK0701551T3 (da) | 1997-10-20 |
| NO954769D0 (no) | 1995-11-24 |
| FI955604A0 (fi) | 1995-11-21 |
| ES2103590T3 (es) | 1997-09-16 |
| GR3023973T3 (en) | 1997-10-31 |
| NO306021B1 (no) | 1999-09-06 |
| DE69402703D1 (de) | 1997-05-22 |
| AU681402B2 (en) | 1997-08-28 |
| IL109744A (en) | 1999-06-20 |
| CA2161768C (en) | 1998-08-18 |
| EP0701551B1 (en) | 1997-04-16 |
| FI955604A (fi) | 1995-11-21 |
| JP3334805B2 (ja) | 2002-10-15 |
| WO1994027964A1 (en) | 1994-12-08 |
| CA2161768A1 (en) | 1994-12-08 |
| ATE151750T1 (de) | 1997-05-15 |
| HUT74620A (en) | 1997-01-28 |
| CN1124484A (zh) | 1996-06-12 |
| DE69402703T2 (de) | 1997-11-27 |
| CN1051302C (zh) | 2000-04-12 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US6562857B2 (en) | Cyanopyrroles | |
| RU2089549C1 (ru) | Производные гетероциклилметилхромана в виде смеси изомеров или отдельных изомеров или их соли | |
| JPH06507182A (ja) | Ｎ−スルホニル−２−オキソインドール誘導体、それらの製造、及びそれらが存在する薬学的組成物 | |
| JPH0733737A (ja) | ３−アミドインドリル誘導体類 | |
| WO1998025901A1 (fr) | Derives d'indolin-2-one, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant | |
| JPH07215947A (ja) | １−ベンゼンスルホニル−１，３−ジヒドロ−２ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン誘導体 | |
| HUT64057A (en) | Process for producing sulfonylbenzyl-substituted pyridone derivatives and pahrmaceutical compositions comprising same | |
| US5106847A (en) | Excitatory amino acid antagonists, compositions and use | |
| JPH07501831A (ja) | ５−ｈｔ↓１アゴニストとしてのアシルアミノインドール誘導体 | |
| WO2007032371A1 (ja) | 摂食調節剤としてのオキシインドール誘導体 | |
| FR2722190A1 (fr) | Derives de 1-benzyl-1,3-dihydro-2h-benzimidazol-2-one, leur preparation, les compositions pharmaceutique en contenant | |
| JP2001515919A (ja) | 骨代謝障害を治療するためのアルギニン擬態物質を含有するペプチド、それらの製造及びこれらの化合物を含有する薬物 | |
| EP0526478B1 (en) | 3-indolyl thioacetate derivatives | |
| HU216633B (hu) | NMDA-antagonista hatású 3-(indol-3-il)-propénsav-származékok, ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények és eljárás előállításukra | |
| AU732997B2 (en) | NMDA (N-methyl-D-aspartate) antagonists | |
| JP3168566B2 (ja) | Ｎｍｄａ拮抗剤 | |
| EP0826684B1 (en) | Piperidine derivatives | |
| US5519048A (en) | 3-(indol-3-yl)-propenoic acid derivatives and pharmaceutical compositions thereof | |
| US5922752A (en) | NMDA (n-methyl-d-aspartate) antagonists | |
| US6180786B1 (en) | Heterocycle substituted propenoic acid derivatives as NMDA antagonist | |
| US5470844A (en) | Heterocyclic-NMDA antagonists | |
| NZ266372A (en) | 3-indol-3-yl-2-phenylpropenoic acid derivatives; pharmaceutical compositions | |
| HUT64056A (en) | Process for producing sulfonylbenzyl-substituted imidazolylpropenoic acid derivatives and pharmaceutical compositions comprising same | |
| RU2173146C2 (ru) | Производные полициклических алкалоидов как антагонисты nmda-рецептора | |
| TW379220B (en) | Pyrazolidine derivative, radical scavenger, brain--infarction depressant, and brain-edma depressant |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| HMM4 | Cancellation of final prot. due to non-payment of fee |