JPH09508615A

JPH09508615A - ３−（インドール−３−イル）−プロペン酸誘導体類及びその製剤組成物

Info

Publication number: JPH09508615A
Application number: JP7500663A
Authority: JP
Inventors: フランセスコジー．サリツロ，; ブルースエム．バロン，; ボイドエル．ハリソン，
Original assignee: メレルファーマスーティカルズインコーポレイテッド
Priority date: 1993-05-27
Filing date: 1994-05-02
Publication date: 1997-09-02
Anticipated expiration: 2017-10-15
Also published as: AU6784394A; FI955604A; NO954769L; GR3023973T3; HU9503367D0; CA2161768C; WO1994027964A1; NO306021B1; HUT74620A; CA2161768A1; DE69402703T2; NO954769D0; JP3334805B2; IL109744A0; ATE151750T1; CN1051302C; EP0701551B1; FI955604A0; EP0701551A1; CN1124484A

Abstract

(57)【要約】本発明は、新規な3-(インドール-3-イル)プロペン酸誘導体及びその製剤組成物である。これらの新規な3-インドリル-3-イルプロペン酸誘導体は、ＮＭＤＡ拮抗剤として有用である。

Description

【発明の詳細な説明】発明の名称 3-(インドール-3-イル)-プロペン酸誘導体類及びその製剤組成物本願は、1993年５月27日に出願された米国出願連続番号08/068367号の1.62継続出願である1993年10月19日出願の米国出願08/139323号の一部継続出願に対応する。本発明は興奮性アミノ酸拮抗剤の新しい群に関する。これらの新規な拮抗剤、 3-(インドール-3-イル)-プロペン酸誘導体類は、ＮＭＤＡ(N-メチル-D-アスパルテート)拮抗剤として有用である。これらは、いくつかの病気の処置と関連するＮＭＤＡ受容体複合体上の、ストリキニーネ非感受性グリシン結合位置に優先的に結合する。本発明の別の面は、幾つかの病気の症状を処置するそれらの用途、並びに、これらの興奮性アミノ酸拮抗剤を含有する製剤組成物に関する。本発明に従って、式〔式中、Ｚは、水素、-ＣＨ₃、又は-Ｃ₂Ｈ₅であり；Ｒは、水素、Ｃ_1-4アルキル、Ｃ_1-4アルコキシ、ハロゲン、−ＣＦ₃、又は−ＯＣＦ₃からなる群から独立に選択される１〜３個の置換基を表わし、Ｒ₁は、水素、アミノ、Ｃ_1-4アルキル、Ｃ_1-4アルコキシ、ハロゲン、−ＣＦ₃、又は−ＯＣＦ₃からなる群から独立に選択される１〜３個の置換基を表わし、ＸとＹは、−ＯＨ、生理学的に受入れられるエステル、又は生理学的に受入れられるアミドを表わす。〕及び製薬上受入れられるそれらの付加塩により記載されるＮＭＤＡ拮抗剤の新規な類が発見された。本出願で使用される： a) 用語「C_1-4アルキル」は1〜4個の炭素原子を含有する分枝鎖又は直鎖のアルキル基、例えばメチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル等を指す。 b) 用語「C_1-4アルコキシ」は、1〜4個の炭素原子を含有する分枝鎖又は直鎖アルコキシ基、例えばメトキシ、エトキシ、n-プロポキシ、イソプロポキシ、n- ブトキシ、イソブトキシ等を指す。 c) 用語「ハロゲン」はフッ素原子、塩素原子、臭素原子、又はヨウ素原子を指す。 d) 「生理学的に受入れられるエステル」は、任意の無毒のエステル又はＮＭＤＡ拮抗剤として機能する本願の化合物を可能にする任意のプロドラッグをさし、これらの生理学的に受入れられるエステルは、制限されるものではないが、ＸとＹがそれぞれ独立に、−ＯＲ₂ 、−ＯＣＨ₂ＯＲ₂又は−Ｏ−(ＣＨ₂)_P−ＮＲ₅Ｒ₆を表わす化合物から選択され、ここでＲ₂はＣ_1-4アルキル、フェニル、置換フェニル、又はフェニルアルキル置換基を表わし、ここでそのフェニル環は置換されることもあり得、ここでＲ₅ とＲ₆は、それぞれ独立にＣ_1-4アルキルであるか又は隣接窒素原子と一緒にピペリジノ、モルホリノ、ピロリジノ基、又は製薬上受入れられるその付加塩を表わす。 e) 「生理学的に受入れられるアミド」は、任意の無毒のアミド又はＮＭＤＡ拮抗剤として機能する本願の化合物を可能にする任意のプロドラッグをさし、これらの生理学的に受入れられるアミドは、制限されるものではないが、ＸとＹが −ＮＲ₃Ｒ₄〔Ｒ₃とＲ₄はそれぞれ独立に水素、フェニル、置換フェニル、フェニルアルキル、又はＣ_1-4アルキルを表わすか又はＲ₃とＲ₄は隣接窒素と一緒に環 −CH₂-CH₂-Ｚ-CH₂-CH₂−｛Ｚは結合、Ｏ、Ｓ、又はＮＲ₇であり、Ｒ₇は水素又はＣ_1-4アルキルであり、そのような環は限定されないがピペリジノ、モルホリノ、チオモルホリノ、ピペラジノ、N-メチルピペラジノ又はピロリジノ及び製薬上受入れられる付加塩を含む｝を形成する〕により独立に表わされる化合物から選択される。 f) 「フェニル」又は「Ph」は式のフェニル部分（Ｃ₆Ｈ₅）をさしている。 g) 置換フェニル環という用語は、水素、ハロゲン、Ｃ_1-4アルキル、Ｃ_1-4アルコキシ、−ＣＦ₃、−ＯＣＦ₃、−ＯＨ、−ＣＮ及び−ＮＯ₂からなる群から独立に選ばれる１〜３個迄の置換基を有してもよい式のフェニル部分をさす。これらの置換基は同じか又は異なるものであり得、オルソ、メタ又はパラ位置の任意の場所に位置できる。 h) 「フェニルアルキル置換基」又は「フェニルアルキル」という用語は、次の構造−(ＣＨ₂)_m−Ｃ₆Ｈ_XＺ_Yをさし、ここでｍは１〜３の整数である。このフェニル環は（g）に記載した方法で置換され得る。結合を指す。 j) 「製薬上受け入れられる付加塩」という用語は、塩基付加塩又は酸付加塩のいずれかをさす。「製薬上受入れられる酸付加塩」という表現は、式(1) で表わされる塩基化合物類又はその中間体類の任意のものの無毒性の有機又は無機酸付加塩を指す。適当な塩類を形成する無機酸類の例は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、及びリン酸、並びにオルトリン酸一水素ナトリウムと硫酸水素カリウムのような酸金属塩類を包含する。適当な塩類を形成する有機酸類の例はモノ-、ジ- 、及びトリカルボン酸類を包含する。このような酸類の例は、例えば酢酸、グリコール酸、乳酸、ピルビン酸、マロン酸、コハク酸、グルタール酸、フマール酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、安息香酸、ヒドロキシ-安息香酸、フェニル酢酸、桂皮酸、サリチル酸、2-フェノキシ-安息香酸、p-トルエンスルホン酸、及びスルホン酸類、例えばメタンスルホン酸と2-ヒドロキシエタンスルホン酸を包含する。このような塩類は無水型又は実質的に無水型で存在しうる。概して、これらの化合物類の酸付加塩類は水と種々の親水性有機溶媒に可溶性であり、またこれらは遊離塩基型に比べて、一般により高い融点を示す。「製薬上受入れられる塩基付加塩」という表現は、式(1)で表わされる化合物類又はその中間体類の任意のものの任意の無毒性の有機又は無機塩基付加塩類に適用する意図がある。適当な塩類を形成する塩基類の例は、アルカリ金属又はアルカリ土類金属水酸化物、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、水酸化マグネシウム、又は水酸化バリウム；アンモニア；及び脂肪族、脂環式又は芳香族有機アミン類、例えばメチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、及びピコリンを包含する。式（Ｉ）の化合物のいくつかは幾何異性体として存在する。この出願で、式（Ｉ）によって表される化合物の一つをさす場合には、常に特定の幾何異性体又は異性体の混合物の何れもを包含することを意味する。特定の異性体はこの技術で知られた方怯によって、例えばクロマトグラフィ及び選択的結晶化により、分離回収出来る。式(I)に包含される化合物の例は次のものを含む。 a) (E)-2-フェニル-3-(2-カルボエトキシ-4,6-ジクロロインドール-3-イル)プロペン酸，エチルエステル、 b) (Z)-2-フェニル-3-(2-カルボエトキシ-4.6-ジクロロインドール-3-イル)プロペン酸，エチルエステル、 c) (E)-2-フェニル-3-(-4,6-ジクロロインドール-3-イル-2-カルボン酸)プロペン酸、 d) (Z)-2-フェニル-3-(-4,6-ジクロロインドール-3-イル-2-カルボン酸)プロペン酸、 e) (E)-2-フェニル-3-(2-カルボエトキシ-5,6-ジクロロインドール-3-イル)プロペン酸，エチルエステル、 f) (Z)-2-フェニル-3-(2-カルボエトキシ-5,6-ジクロロインドール-3-イル)プロペン酸，エチルエステル、 g) (E)-2-フェニル-3-(-5,6-ジクロロインドール-3-イル-2-カルボン酸)プロペン酸、 h) (Z)-2-フェニル-3-(-5,6-ジクロロインドール-3-イル-2-カルボン酸)プロペン酸、 i) (E)-N-メチル-2-フェニル-3-(2-カルボメチルアミノ-4,6-ジクロロインドール-3-イル)プロペン酸アミド、 j) (Z)-N-メチル-2-フェニル-3-(2-カルボメチルアミノ-4,6-ジクロロインドール-3-イル)プロペン酸アミド、 K) (E)-2-フェニル-3-(2-カルボエトキシ-6-クロロインドール-3-イル)プロペン酸，エチルエステル、 l) (Z)-2-フェニル-3-(2-カルボエトキシ-6-クロロインドール-3-イル)プロペン酸，エチルエステル、 m) (E)-2-フェニル-3-(6-クロロインドール-3-イル-2-カルボン酸，プロペン酸、 n) (Z)-2-フェニル-3-(6-クロロインドール-3-イル-2-カルボン酸，プロペン酸、 o) (E)-2-(4-メトキシフェニル)-3-(2-カルボエトキシ-4,6-ジクロロインドール-3-イル)プロペン酸，エチルエステル、 p) (Z)-2-(4-メトキシフェニル)-3-(2-カルボエトキシ-4,6-ジクロロインドール-3-イル)プロペン酸，エチルエステル、 q) (E)-2-(4-メトキシフェニル)-3-(4,6-ジクロロインドール-3-イル-2-カルボン酸)プロペン酸、 r) (Z)-2-(4-メトキシフェニル)-3-(4,6-ジクロロインドール-3-イル-2-カルボン酸)プロペン酸、 s) (E)-2-(4-アミノフェニル)-3-(2-カルボエトキシ-4,6-ジクロロインドール- 3-イル)プロペン酸，エチルエステル、 t) (Z)-2-(4-アミノフェニル)-3-(2-カルボエトキシ-4,6-ジクロロインドール- 3-イル)プロペン酸，エチルエステル、 u) (E)-2-(4-アミノフェニル)-3-(4,6-ジクロロインドール-3-イル-2-カルボン酸)プロペン酸、 v) (Z)-2-(4-アミノフェニル)-3-(4,6-ジクロロインドール-3-イル-2-カルボン酸)プロペン酸、 w) (E)-2-(4-クロロフェニル)-3-(2-カルボエトキシ-4,6-ジクロロインドール- 3-イル)プロペン酸，エチルエステル、 x) (Z)-2-(4-クロロフェニル)-3-(2-カルボエトキシ-4,6-ジクロロインドール- 3-イル)プロペン酸，エチルエステル、 y) (E)-2-(4-クロロフェニル)-3-(4,6-ジクロロインドール-3-イル-2-カルボン酸)プロペン酸、 z) (Z)-2-(4-クロロフェニル)-3-(4,6-ジクロロインドール-3-イル-2-カルボン酸)プロペン酸、 aa) (E)-2-(4-メチルフェニル)-3-(2-カルボエトキシ-4,6-ジクロロインドール- 3-イル)プロペン酸，エチルエステル、 bb) (Z)-2-(4-メチルフェニル)-3-(2-カルボエトキシ-4,6-ジクロロインドール- 3-イル)プロペン酸,エチルエステル、 cc) (E)-2-(4-メチルフェニル)-3-(4,6-ジクロロインドール-3-イル-2-カルボン酸)プロペン酸、 dd) (Z)-2-(4-メチルフェニル)-3-(4,6-ジクロロインドール-3-イル-2-カルボン酸)プロペン酸、 ee) (E)-N-メチル-2-フェニル-3-(4,6-ジクロロインドール-3-イル-2-カルボン酸)プロペン酸アミド、 ff) (Z)-N-メチル-2-フェニル-3-(4,6-ジクロロインドール-3-イル-2-カルボン酸)プロペン酸アミド、 gg) (E)-N,N-ジメチル-2-フェニル-3-(4,6-ジクロロインドール-3-イル-2-カルボン酸)プロペン酸アミド、 hh) (Z)-N,N-ジメチル-2-フェニル-3-(4,6-ジクロロインドール-3-イル-2-カルボン酸)プロペン酸アミド、 ii) (E)-N-フェニル-2-フェニル-3-(4,6-ジクロロインドール-3-イル-2-カルボン酸)プロペン酸アミド、 jj) (Z)-N-フェニル-2-フェニル-3-(4,6-ジクロロインドール-3-イル-2-カルボン酸)プロペン酸アミド、 kk) (E)-N-メチル-N-フェニル-2-フェニル-3-(4,6-ジクロロインドール-3-イル- 2-カルボン酸)プロペン酸アミド、 ll) (Z)-N-メチル-N-フェニル-2-フェニル-3-(4,6-ジクロロインドール-3-イル- 2-カルボン酸)プロペン酸アミド、 mm) (E)-N-ベンジル-2-フェニル-3-(4,6-ジクロロインドール-3-イル-2-カルボン酸)プロペン酸アミド、 nn) (Z)-N-ベンジル-2-フェニル-3-(4,6-ジクロロインドール-3-イル-2-カルボン酸)プロペン酸アミド、 oo) (E)-N-モルホリノ-2-フェニル-3-(4,6-ジクロロインドール-3-イル-2-カルボン酸)プロペン酸アミド、 pp) (Z)-N-モルホリノ-2-フェニル-3-(4,6-ジクロロインドール-3-イル-2-カルボン酸)プロペン酸アミド、 qq) (E)-N-4-メチルピペラジノ-2-フェニル-3-(4,6-ジクロロインドール-3-イル -2-カルボン酸)プロペン酸アミド、 rr) (Z)-N-4-メチルピペラジノ-2-フェニル-3-(4,6-ジクロロインドール-3-イル -2-カルボン酸)プロペン酸アミド、 ss) (E)-2-フェニル-3-(2-カルボエトキシ-4,6-ジクロロインドール-3-イル)プロペン酸、 tt) (z)-2-フェニル-3-(2-カルボエトキシ-4,6-ジクロロインドール-3-イル)プロペン酸、 uu) (E)-2-フェニル-3-(2-カルボエトキシ-4,6-ジクロロインドール-3-イル)プロペン酸，t-プチルエステル、 vv) (Z)-2-フェニル-3-(2-カルボエトキシ-4,6-ジクロロインドール-3-イル)プロペン酸，t-ブチルエステル。式（Ｉ）の化合物はこの分野で知られているのと類似の技術を使用して製造できる。これらの化合物を製造する一つの方法が反応経路１に以下に記載される。反応経路１で明らかにされているように、式(I)化合物類は、適当に置換された3-ヨードインドール(1)を適当に置換された3-スタニルプロペン酸(2)とのカップリング反応にかけて化合物( 3)を得ることによって調製できる。化合物(2)のスタニル基SnA₃は３個の置換基Ａをもち、これらはアルキル又はアリール、例えばフェニル、メチル、エチル、 n-ブチル等であるが、メチルとn-ブチルが好ましく、n-ブチルが最も好ましい。構造(1)で、Ｒは式(I)化合物について定義されたとおりである。構造(2)で、R₁ とＺは式(I)化合物について定義されたとおりであるか、又は脱保護後、式(I)化合物について定義されたR₁を生ずるものである。Pg₁とPg₂は各々独立に、この技術で知られた生理学的に受入れられるエステル類、生理学的に受入れられるアミド類、加水分解可能なエステル類、又は活性エステル離脱基を表わす。活性エステル離脱基の形成と使用は、この技術で認められ、よく知られている。活性エステル離脱基は無水物、混合無水物、酸塩化物、酸臭化物、1-ヒドロキシベンゾトリアゾールエステル、1-ヒドロキシサクシンイミドエステル、又はカップリング試薬の存在下に形成される活性中間体類、例えばジシクロヘキシルカルボジイミド、1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド、及び2 -エトキシ-1-エトキシカルボニル-1,2-ジヒドロキノリンを包含するが、これらに限定はされない。活性エステル離脱基は、使用前に調製単離でき、又は単離せずに調製使用すると、生理学的に受入れられるエステル類や生理学的に受入れられるアミド類を生ずる。出発材料(1)と(2)は当業者に容易に入手できる。エム・アール・ブレナン（M. R．Brennan）ら、Heterocycles 24巻2879-2884頁（1986年）；アール・ディー・アーノルド（R.D．Arnold）ら、J．Org．Chem．24巻117-118頁（1959年）；［ジェイ・シー・コクラン（J.C．Cochran）ら、Organometallics 8巻804-812頁(198 9年)］ジェイ・エス・ニミッツ（J.S．Nimitz）及びエッチ・エス・モッシャー（H.S．Mosher）、JOC 46巻211-213頁（1981年）；ティー・エイ・ブルーメンコップ（T.A．Blumenkopf）、Synth．Commun．16巻139-147頁（1986年）；ディー・ハバック（D．Habach）及びケイ・メツガー（K．Metzger）、Heterocycles 24 巻289-296頁（1986年）；ワイ・ワタナベ（Y．Watanabe）ら、Tet．Let．27巻21 5-218頁（1986年）；ジェイ・アール・マッカーシー（J.R．McCarthy）ら、JACS 113巻7439-7440頁（1991年）。典型的には、反応経路１に描かれたカップリング反応は、1-メチル-2-ピロリジノンのような適当な溶媒中で実施される。反応はモル過剰量の3-ヨードインドール(1)を用いて実施され、(1)の使用量は1.1-10当量であるが、1.5当量が好ましい。カップリングは適当なパラジウム触媒、例えばテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)、ビス(アセトニトリル)パラジウム(II)クロライド、パラジウム(II)クロライド、パラジウム(II)アセテート、パラジウム(II)ブロマイド、ビス(ベンゾニトリル)パラジウム(II)クロライド、パラジウム(II)アセトアセテートを使用して実施されるが、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)、ビス(アセトニトリル)パラジウム( II)クロライド、パラジウム(II)クロライド、パラジウム(II)アセテートが好ましく、ビス(アセトニトリル)パラジウム(II)クロライドが最も好ましい。カップリングは0℃ないし溶媒の還流温度の範囲で実施される。1-メチル-2-ピロリジノン中で行なわれるカップリングでは、好ましい温度は60℃である。反応経路１に描かれたカップリング反応は、1-72時間を必要とし、所望の生成物(3)を最大限にし、望んでいない生成物を最小限にするような時間に停止されるべきである。カップリング反応の生成物(3)は、この技術で周知の手法を用いて単離精製できる。これらの手法は、適当な有機溶媒、例えば酢酸エチル、ジエチルエーテル、ジクロロメタン等を使用する水性抽出、蒸発、適当な溶媒、例えば酢酸エチルとヘキサンとの混合物、ジクロロメタン等を使用するクロマトグラフィ、及び再結晶化を包含する。この技術で周知の手法を用いて、カップリング反応から得られる生成物(3)を、任意に脱保護や官能化すると、式(I)化合物類を生ずる。これらの手法は、エステルの加水分解、エステルの選択的加水分解、エステル交換、活性化エステル離脱基のアミド化、及び活性化離脱基のエステル化を包含する。反応経路１で明らかにされたように、式(I)化合物類は化合物(3)を適当な官能化反応にかけることによって調製でき、この反応はインドール核の２位置やプロペン酸の１位置に適当な官能基を導入し、それによって所望の式(I)化合物類の一つをつくる。構造(3)で、Ｚ、Ｒ、及びR₁は式(I)に定義されたとおりであるか、又は脱保護後、式(I)で定義されたR₁を生ずるものであり、またPg₁とPg₂は各々独立に、C₁-C₄アルキルのような基、又はこの技術で知られたその他の活性エステル離脱基、生理学的に受入れられるエステル、又は生理学的に受入れられるアミドを表わす。官能化反応はこの技術で周知の手法を用いて実施できる。例えば、エステル官能基は種々のエステル化手法を用いて、インドール核の２位置やプロペン酸の１位置に付加できる。一つの適当なエステル化手法は、Pg₁とPg₂がC₁-C₄アルキル官能基である場合の構造(3)の適当な化合物を、式XOH又はYOH（ここでＸとＹは式(I)で定義されたものと同じ）の過剰量のアルコールと接触させることを含めてなる。反応は、典型的には、過剰量の炭酸カリウムのような塩基の存在下に実施される。反応は、典型的には、室温ないし還流温度の範囲で、1-24時間実施される。反応終了後、所望の式(I)生成物は有機抽出によって回収できる。次に、これをこの技術で知られたとおりに、フラッシュ・クロマトグラフィ及び／又は再結晶化によって精製できる。適当なクロマトグラフィ溶媒は、酢酸エチルとヘキサンの混合物、ジクロロメタン、及びジクロロメタンとメタノールの混合物を包含する。適当な再結晶化溶媒は酢酸エチル／ヘキサンを包含する。アミド類は、アミンを溶媒として使用するか、又はテトラヒドロフランのような溶媒中で、Pg₁とPg₂がC₁-C₄アルキルである場合の構造(3)の化合物を過剰量のアンモニアと、又は所望のＸ又はＹ置換基に対応するモノ又はジアルキルアミンと、0-100℃の温度で1-48時間にわたって接触させることによって容易に調製できる。生ずる式Ｉのアミド誘導体は、この技術で知られた手法によって単離精製できる。当業者に自明のように、ＸとＹが最終生成物中で同じ官能基によって表わされない場合は、ティー・グリーン「有機合成の保護基」で記述されたものなどの適当な保護基を利用して、脱保護と官能化反応を連続的に行なう必要があろう。これは、この当業者に知られた手法を利用して実施できる。ディー・ビー・ブライアン（D.B．Brian）、JACS 99巻2353頁（1977年）；イー・ウェンシュ（E．Wuen sch）、Mothoden der Organischen Chemie(ホウベン=ウェイル)［イー・ミュラー編、ゲオルグ・タイメ・フェアラグ社、シュツットガルト、1974年、第 15巻］；エム・ジー・サウルニアランド（M.G．Saulnierand）及びジー・ダブリュー・グリブル（G.W．Gribble）、JOC 47巻2810頁（1982年）；ワイ・エガワ（ Y.Egawa）ら、Chem．Pharm．Bull．7巻896頁（1963年）；アール・アダムス（R ．Adams）及びエル・エッチ・ユーリッチ（L.H．Ulich）、JACS 42巻599頁（192 0年）；及びジェイ・シムシコビオッチ（J．Szmuszkoviocz）JOC 29巻834頁（19 64年）。例えば、Ｙが生理学的に受入れられるアミドで、Ｘが生理学的に受入れられるエステル又は-OHである場合の、式(I)化合物は、Pg₂がt-ブチル-O-で、Pg₁がt- ブチル以外の生理学的に受入れられるエステル又は加水分解可能なエステルである場合の、構造(3)の化合物から調製できる。t-ブチル基を選択的に除去すると、Pg₂が-OHで、Pg₁がt-ブチル以外の生理学的に受入れられるエステル又は加水分解可能なエステルである場合の構造(3)の化合物を生じ、これをこの技術で周知のように、活性化エステル離脱基の形成と、これに続く適当なアミンの添加によってアミド化することができる。適当なアミンは、式(I)最終生成物中で所望されるとおりの生理学的に受入れられるアミドＹを生ずるアミンである。適当なアミンはメチルアミン、ジメチルアミン、エチルアミン、ジエチルアミン、プロピルアミン、ブチルアミン、アニリン、4-クロロアニリン、N-メチルアニリン、ベンジルアミン、フェネチルアミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、N-メチルピペラジン、チオモルホリン、ピロリジン、及びN-メチルベンジルアミンを包含するが、これらに限定はされない。活性エステル離脱基の形成は、活性エステル離脱基の形成は、ベンゼンスルホニル、p-トルエンスルホニル、トリメチルシリル、トリメチルシリルエトキシメチル等のような適当な保護基を使用するインドール NHの保護を必要とする。インドーNHが保護を必要とする場合には、これはPg₂からt-ブチルを除去する前に行なうのが最善である。それ以上に官能化や加水分解を行なうと、Ｙが生理学的に受入れられるアミドであり、Ｘが生理学的に受入れられるエステル又は-OHである場合の式(I)化合物を生ずる。官能化の後で、インドールNHの保護基を除去すると、式(I)化合物を生ずる。同様に、Ｘが生理学的に受入れられるアミドで、Ｙが生理学的に受入れられるエステル又は-OHである場合の式(I)化合物は、Pg₁がt-ブチル-O-で、Pg₂がt-ブチル以外の生理学的に受入れられるエステル又は加水分解可能なエステルである場合の、構造(3)の化合物からつくることができる。ＸとＹが-OHである場合の式(I)化合物は、Pg₁とPg₂がC₁-C₄アルコキシ又は活性化エステル離脱基である場合の構造(3)の化合物から、モル過剰量の適当な試薬、例えば水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、重炭酸ナトリウム、炭酸ナトリウム、又は炭酸カリウム、好ましくは水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、最も好ましくは水酸化リチウムを使用する脱保護によって調製できる。これらの脱保護は、メタノール、エタノール、メタノール又はエタノールと水との混合物、テトラヒドロフランと水との混合物、又は水のような適当な溶媒中で実施できる。反応は、典型的には、室温ないし還流温度の範囲で、1-24時間実施される。反応終了後、所望の式(I)生成物は、この技術で周知の手法、例えば蒸発、塩酸、酢酸等のような適当な酸での溶液pHの訓整による沈殿、抽出、及び再結晶化によって回収される。式(2)化合物は、この技術で類似的に知られた手法を利用して調製できる。ジェイ・エス・ニミッツ及びエッチ・エス・モッシャー、JOC 46巻211-213頁（198 1年）；［ティー・エイ・ブルーメンコップ、Synth．Commun．16巻139-147頁（1 986年）］；ディー・ハバック及びケイ・メツガー、Heterocycles 24巻289-296 頁（1986年）；ワイ・ワタナベら、Tet．Let．27巻215-218頁（1986年）；ジェイ・アール・マッカーシーら、JACS 113巻7439-7440頁（1991年）。これらの化合物をつくる一つの方法は、下に反応経路1aで明らかにされている。反応経路1a、段階ａで、ジェイ・エス・ニミッツ及びエッチ・エス・モッシャー、JOC 46巻211-213頁（1981年）の方法によって調製される構造(7)の適当なイミダゾリドを、適当な有機金属試薬と接触させると、構造(8)のα-ケトエステルを生ずる。構造(7)の適当なイミダゾリドは、Pg₂が生理学的に受け入れられるエステル、生理学的に受け入れられるアミド、加水分解可能なエステル離脱基であるか、又は式(I)最終生成物中で所望されるとおりの生理学的に受け入れられるエステル又は生理学的に受け入れられるアミドを生ずる基、ないしは式(I)最終生成物中で所望されるとおりの生理学的に受け入れられるエステル又は生理学的に受け入れられるアミドに転化されるような活性エステル離脱基を生ずるような基である。適当な有機金属試薬は、式［式中R₁は式(I)最終生成物中で所望されるとおりであるか、又は脱保護後、式( I)最終生成物中で所望されるとおりR₁を生ずるもの］のフェニル又は置換フェニルを移動させる試薬である。例えば、構造(7)のイミダゾリドを適当な有機金属試薬と接触させる。当業者に認められるように、適当な有機金属試薬は以下のもの、すなわち有機リチウム試薬、有機ナトリウム試薬、有機マグネシウム試薬、有機亜鉛試薬、有機マンガン試薬等から選ばれ、有機リチウム試薬と有機マグネシウム試薬が好ましく、有機マグネシウム試薬が最も好ましい。反応はテトラヒドロフラン又はジエチルエーテルのような適当な溶媒中で、-78℃ないし溶媒の還流温度の範囲で実施される。生成物は抽出と真空中の蒸発のような、この技術で周知の手法によって単離できる。次に、生成物は蒸留、クロマトグラフィ、又は再結晶化のような、この技術で周知の手法によって精製できる。反応経路1a、段階ｂで、構造(8)の適当なα-ケトエステルはこの技術で知られているか、又はこの技術で類似的に知られており［ジェイ・エス・ニミッツ及びエッチ・エス・モッシャー、JOC 46巻211-213頁（1981年）］、これを適当な有機リンイリドと接触させると、構造(9)のビニルスルホンを生ずる。構造(8)の適当なα-ケトエステルは、Ｚが式(I)最終生成物中で所望されるとおりであり、Pg₂が生理学的に受け入れられるエステル、生理学的に受け入れられるアミド、加水分解可能なエステル、又は活性エステル離脱基であるか、又は式(I)最終生成物中で所望されるとおりに、-OH、生理学的に受け入れられるエステル、又は生理学的に受け入れられるアミドを生ずるものであり、かつR₁が式(I )最終生成物中で所望されるものであるか、又は脱保護後、式(I)最終生成物中で所望されるとおりに、R₁を生ずるものである。適当な有機リンイリドは、構造(8)のα-ケトエステルを構造(9)のビニルスルホンに転化させるものである。適当な有機リンイリドは適当な有機リン試薬、例えばジエチルフェニルスルホニルメチルホスホネート［ティー・エイ・ブルーメンコップ、Synth．Commun．16巻139-147頁（1986年）］、ジエチル1-(フェニルスルホニル)エチルホスホネート、又はジエチル1-(フェニルスルホニル)プロピルホスホネートを、適当な塩基、例えばリチウムジイソプロピルアミド、水素化ナトリウム、リチウムビス(トリメチルシリル)アミド、又はカリウムt-ブトキシドと接触させることによって形成される。適当な有機リン試薬と適当な有機リン試薬の使用は、この技術で認められた周知のものである［ジェイ・ボウタジー(J．Boutagy)及びアール・トーマス（R．Tho mas）、Chem．Rev．74巻8799頁（1974年）；ディー・ハバック及びケイ・メツガー、Heterocycles 24巻289-296頁（1986年）；ピー・ジェイ・コシエンスキー（ P.J．Kocienski）及びジェイ・タイドスエル（J．Tideswell）、Synth．Commun ．９巻411-419頁（1979年）］。例えば、適当な有機リン試薬を適当な塩基、例えばリチウムジイソプロピルアミド、水素化ナトリウム、リチウムビス(トリメチルシリル)アミド、又はカリウムt-ブトキシドと接触させる。イリド形成は、例えばテトラヒドロフラン、ベンゼン、又はジエチルエーテルのような適当な溶媒中で実施される。イリド形成は、一般に-78℃から周囲温度の範囲で実施される。適当な有機リンイリドを構造( 8)の適当なα-ケトエステルと接触させる。反応は、テトラヒドロフラン、ベンゼン、又はジエチルエーテルのような適当な溶媒中で実施される。概して、反応は適当な有機リンイリドをつくるのに使用されるものと同じ溶媒中で実施される。反応は、-78℃〜溶媒の還流温度の範囲で実施される。一般に、反応は1-48時間を要する。生成物は、この技術で周知の手法、例えば抽出と真空中の蒸発によって単離できる。次に、生成物を蒸留、クロマトグラフィ、又は再結晶化のような、この技術で周知の手法によって精製できる。反応経路1a,段階ｃで、構造(9)の適当なビニルスルホンを適当なトリ置換された水素化錫試薬と接触させると、適当に置換された3-スタニルプロペン酸(2)を生ずる。構造(9)の適当なビニルスルホンは、Ｚ、R₁，及びPg₂が式(I)最終生成物上で所望されるとおりのもの、又はR₁とPg₂が脱保護及び／又は官能化後、式(I)最終生成物中で所望されるとおりのR₁とＹを生ずるものである。適当なトリ置換された水素化錫試薬は、スタニル基のSnA₃を導入するような試薬である。適当なトリ置換された水素化錫試薬は３個の置換基Ａをもつもので、これらはアルキル又はアリール、例えばフェニル、メチル、エチル、n-ブチル等であるが、メチルとn-ブチルが好ましく、n-ブチルが最も好ましい。例えば、構造(9)の適当なビニルスルホンを2-5モル当量の適当なトリ置換水素化錫試薬と接触させる。反応はトルエン、ベンゼン、ヘキサン、又はシクロヘキサンのような適当な溶媒中で実施できる。反応は2.2'-アゾビスイソブチロニトリル（AIBN）、過酸化ベンゾイル等のような適当な触媒の存在下に実施される。反応は、周囲温度〜溶媒の還流温度で実施される。構造(2)の化合物は、この技術で周知の手法、例えば抽出、蒸発、クロマトグラフィ、及び再結晶化によって単離精製できる。式(I)化合物類の別の製法は、下に反応経路２で明らかにされている。反応経路２で明らかにされているように、式(I)化合物類は、適当に置換されたインドール(4)を適当に置換されたプロペン酸誘導体(5)とのカップリング反応にかけて、化合物(6)を得ることによって調製できる。構造(4)で、Ｒは式(I)化合物について定義されたとおりである。構造(5)で、R₁とＺは式(I)化合物について定義されたとおりであるか、又は脱保護後、式(I)最終生成物中に所望されるとおりのR₁基を生ずるものである。Pg₃とPg₄は各々独立に、生理学的に受け入れられるエステル、生理学的に受け入れられるアミド、加水分解可能なエステル、又はこの技術で知られた活性エステル離脱基のような基を表わす。出発材料(4) と(5)、及び反応経路２に使用される手法は、当業者に容易に入手できる。アイ・エイマー（I．Amer）及びエッチ・オルパー（H．Alper）、J．Organometallic Chem．383巻573-77頁（1990年）：シー・ナジェラ（C．Najera）ら、Tet．Let ．30巻6085-88頁（1989年）；ワイ・ムラカミ（Y．Murakami）ら、Heterocycles 22巻1493-96頁（1984年）；ジェイ・シー・コクランら、Organometallics 8巻8 04-812頁（1989年）。Ｙが生理学的に受け入れられるアミドである場合の式(I) 化合物類をカップリング反応で直接につくる時は、反応経路２のカップリング反応が好ましい。典型的には、反応経路２で描かれるカップリング反応は、酢酸、トリフルオロ酢酸、アセトニトリル、メタノール、ジメチルホルムアミドのような適当な溶媒中で実施され、トリフルオロ酢酸が好ましい。反応は、約1:1の比の出発材料(4)と(5)を使用して行なわれる。同じモル量かややモル過剰量の適当なパラジウム試薬、例えばビス(アセトニトリル)パラジウム (II)クロライド、パラジウム(II)クロライド、パラジウム(II)アセテート、パラジウム(II)ブロマイド、パラジウム(II)トリフルオロアセテート、ビス(ベンゾニトリル)パラジウム(II)クロライド、パラジウム(II)アセトアセテートを使用してカップリングを行なうが、パラジウム(II)クロライドとパラジウム(II)トリフルオロアセテートが好ましく、バラジウム(II)トリフルオロアセテートが最も好ましい。カップリングは0℃ないし溶媒の還流温度の範囲で実施される。トリフルオロ酢酸中で行なわれるカップリングでは、好ましい温度は50℃である。反応経路２に描かれたカップリング反応は、1-72時間を必要とし、所望の生成物(6 )を最大限にし、望んでいない生成物を最小限にするような時に停止すべきである。カップリング反応の生成物(6)は、この技術で周知の手法を使用して単離精製できる。これらの手法は酢酸エチル、ジエチルエーテル、ジクロロメタン等のような適当な有機溶媒を使用する水性抽出、蒸発、酢酸エチルとヘキサンの混合物、ジクロロメタン等のような適当な溶離剤を使用するクロマトグラフィ、及び再結晶化を包含する。構造(3)の化合物類について反応経路１で教示されているように、この技術で周知の手法を用いて化合物(6)を任意に脱保護及び／又は官能化すると、式(I)化合物類を生ずる。式(I)化合物類は興奮性アミノ酸拮抗剤である。これらは、興奮性アミノ酸がN MDA受容体複合体に対してもつ影響に拮抗する。これらは、幾つかの病状の処置に関わっているNMDA受容体複合体上のストリキニーネ不感性グリシン結合位置に優勢的に結合する。パルフレイマン・エム・ジー（Palfreyman，M.G.）及びビー・エム・バロン（B.M．Baron）、「興奮性アミノ酸拮抗剤」（ビー・エス・メルドラム編、ブラックウェル・サイエンティフィック社、101-129頁（1991年）；及びケンプ・ジェイ・エイ（Kemp．J.A.）及びピー・ディー・リーソン（P.D．L eeson）、Trends in Pharmacological Science 14巻20-25頁（1993年）を参照。化合物類は抗けいれん性を示し、大発作、小発作、精神運動発作、自律性発作等の処置に有用である。抗てんかん性を示す一つの方法は、キノリン酸の投与によって起こる発作を阻止する能力である。この試験は次のように実施できる。ハツカネズミ１群10匹に、試験化合物0.01-100ミクログラムを食塩水５ミクロリットルの容量で脳室内に投与した。同数のハツカネズミからなる第二の対照群に、同量の食塩水を対照として投与する。約５分後、両群に7.7μgのキノリン酸を食塩水5μlの容量で脳室内に投与する。動物を強直性発作の兆候について15分観察する。対照群は試験群より統計的に高率の強直性発作をもつであろう。これらの化合物類の抗けいれん性を示すもう一つの方法は、DBA/2J種のハツカネズミで聴原性けいれんを阻止する能力による。この試験は、次のように行なわれる。典型的には、１群6-8匹の雄DBA/2J種の聴原性ハツカネズミに、約0.01〜約10μgの試験化合物を投与する。試験化合物は、大脳の側脳室内へ、又は腹膜内に投与される。第二群のハツカネズミには、対照として同量の食塩水を同じ経路で投与する。５分後、ハツカネズミを個々にガラス製のジャーに入れて、110 デシベルの音に30秒間当てる。音響暴露中、各ハツカネズミを発作活動の兆候について観察する。対照群は試験化合物投与群より統計的に高率の発作を示すであろう。式(I)化合物類は卒中や心臓血管系の事故、心臓血管手術、脳振とう、高インスリン血症、心臓停止、溺れた際の呼吸停止、窒息、及び新生児無酸素外傷を含めた虚血性、外傷性、又は低血糖性症状にさらされた際にＣＮＳ内に含まれる神経組織が受ける損傷を予防ないし最小限に抑えるのに有用である。患者が経験するＣＮＳ損傷を最小限に抑えるためには、低酸素、虚血、外傷、又は低血糖性症状の開始から２４時間以内に、化合物を患者に投与すべきである。化合物類はまた、ハンチントン病、アルツハイマー病、老人性痴呆症、Ｉ型グルタール酸血症、多梗塞痴呆症、筋萎縮性側索硬化症、及び未制御の発作と関連する神経細胞損傷のような神経変性病の処置に有用である。このような症状に出会った患者にこれらの化合物を投与すると、患者のそれ以上の神経変性を予防し、また神経変性が起こる率を低下させる。当業者に明らかなように、化合物類は病気、けが、又は酸素や糖の不足の結果としてすでに起きたＣＮＳ損傷を正すものではない。本出願で使用される用語の「処置する」とは、後の損傷を予防し、又は後の損傷が起こる率を低下させる化合物の能力のことである。化合物類は、不安解消効果を示し、従って不安の処置に有用である。これらの不安解消性は、ラットの子で悲嘆ゆえの発声を阻止する能力によって立証される。この試験は、ラットの子が同腹の兄弟姉妹たちから引き離された時に、その子が超音波の発声をする現象に基づいている。不安解消剤がこの発声を阻止することが発見された。試験法は、ガードナー・シー・アール（Gardner，C.R.）、「ラットの子での悲嘆による発声：不安解消薬の簡単な選別法」、J．Pharmacol． Methods，14巻181-87頁（1986年）及びインセル（Insel）ら、「ラットの子の隔離の叫び：ベンゾジアゼピン受容体複合体による可能な投薬」、Pharmacol ．Biochem．Behav．24巻1263-67頁（1986年）。化合物類はまた、鎮痛効果を示し、痛みの制御にも有用である。化合物類はまた、片頭痛の処置に有効である。これらの治療性を示す為には、化合物は、興奮性のアミノ酸がＮＭＤＡ受容体複合体に対して有している効果を、抑制するのに充分な量で使用される必要がある。これらの化合物がこの拮抗効果を示す投与範囲は、処置される特定の病気、患者の病気のひどさ、患者自身、投与される特定の化合物、投与経路、及び患者の体内の根底にある他の病状の存在に依存して広く変化し得る。典型的には化合物は、上に挙げた病気又は症状の何れかに対し、約0.1mg/kg/日〜約50mg/kg/日の投与範囲でそれらの治療効果を示す。繰返しの毎日の投与が望ましく、上に概略を述べた症状に従って変化する。本発明化合物類は、種々の経路によって投与できる。これらは、経口投与されると有効である。化合物はまた、非経口的に（すなわち皮下、静脈内、筋肉内、腹膜内、又は莢膜内に）投与できる。製剤組成物類は、この技術で知られた手法を利用して製造できる。典型的には、化合物の治療的な量が、製薬上受け入れられる担体と混合される。経口投与には、二つの薬剤をカプセル剤、丸薬、錠剤、ロゼンジ剤、溶融剤、散剤、懸濁液、又は乳濁液のような固体又は液体製剤に処方できる。固体単位適量形式は、表面活性剤、潤滑剤、及び乳糖、庶糖、及びトウモロコシ澱粉のような充填剤を含有する通常のゼラチン型のカプセル剤にでき、また徐放性製剤にもできる。別の態様で、二つの薬剤は、アラビアゴム、コーンスターチ、又はゼラチンのような結合剤、ポテトスターチ、又はアルギン酸のような崩壊剤、及びステアリン酸又はステアリン酸マグネシウムのような潤滑剤と組み合わせた、乳糖、庶糖及びコーンスターチのような錠剤基剤と一緒に錠剤化できる。液体製剤は、水性又は非水性の製薬上受け入れられる溶媒中に活性成分を溶解することによって調製され、溶媒はこの技術で知られた懸濁剤や、甘味剤、香料、及び防腐剤も含有できる。非経口投与には、二つの薬剤は薬理学的に受入れられる製薬担体中に溶解され、溶液又は懸濁液として投与できる。適当な製薬担体の例は、水、食塩水、デキストロース溶液、フルクトース溶液、エタノール、又は動植物や合成起源の油である。製薬担体は、この技術で知られた防腐剤、緩衝液等も含有できる。化合物を莢膜内に投与する時は、これらをこの技術で知られ脳脊髄液に溶解できる。また、本発明の化合物類は局所的に投与できる。これは、好ましくはエタノールやジメチルスルホキシド（DM SO）のような経皮吸収を促進することが知られている溶媒を使用して、またその他の付形剤を加えて、又は加えずに、単に投与化合物の溶液を調製することによって達成できる。好ましくは、局所投与は貯液型や多孔性膜型、又は固体基剤型のパッチを使用して達成されよう。適当な幾つかの経皮デバイスは米国特許第3.742,951号、第3,797,494号、第3, 996,934号、及び第4,031,894号に記載されている。これらのデバイスは、一般に片面を構成する裏張り材、他方の表面を構成する活性剤透過性の接着層、及び両表面の間にはさまれた少なくとも一つの活性剤含有貯液層を含んでいる。その代わりに、透過性接着剤層全体に分布する複数のミクロカプセル中に活性剤を含有できる。いずれの場合も、活性剤は貯液又はミクロカプセルから膜を通して活性剤透過性接着剤層へ継続的に運ばれ、そしてこれは受容者の皮膚や粘膜と接触している。活性剤が皮膚を通して吸収される場合、活性剤の制御された、所定の流れが受容者に投与される。ミクロカプセルの場合、カプセル封入剤も膜として機能しうる。本発明に従って化合物類を経皮投与するためのもう一つのデバイスでは、製薬活性化合物は基材中に含有され、そこから緩慢で、一定の制御された所望の速度で送り出される。基材は拡散又はミクロ多孔性の流れによる化合物の放出に対して透過性である。放出は、速度制御的である。膜を必要としない、このような系は、米国特許第3,921,636号に記載されている。これらのデバイスでは、少なくとも二つの型の放出が可能である。基材が非多孔性の時に、拡散による放出が起こる。製薬上有効な化合物は、基材自体の中に溶解し、拡散する。製薬上有効な化合物が基材の多孔内の液相を通して運ばれる時には、ミクロ多孔性の流れによる放出が起こる。本発明を、本発明の特定の具体例に関連して記載してきたが、更に発明を変更することが可能であることが理解され、本発明は、全般的に本発明の原理に従う、全ての変更、利用、又は発明の適合化を包含することを意図しており、そしてこの技術分野内の既知の又は慣用の実施形態内に当てはまる本発明の開示からすこしそれる技術を含めるものである。本出願で使用される、 a) 「患者」という用語は、例えばモルモット、ハツカネズミ、ラット、猫、ウサギ、犬、猿、チンパンジー、及びヒトのような温血動物をさす。 b) 「処置する」という用語は、患者の病気の進行を軽減、又は鈍化したり、その発生又はその症状の現われを予防したりする化合物類の能力をさす。 c) 「神経変性」という用語は、特定の病気に特徴的な形で生じ、脳損傷に至る神経細胞群の漸進的な死又は消滅をさす。また式Ｉの化合物は任意の不活性担体と混合することが出来、そしてこの技術で知られるように患者の血清、尿等のなかの化合物の濃度を測定する為に実験室検定で利用できる。神経変性病は典型的にはＮＭＤＡ受容体の消失と組関連している。従って式( Ｉ)の化合物は医者が神経変性病を診断するのを助ける診断手順に利用できる。化合物はこの技術で知られた方法で同位体イオン等のイメージング剤で標識され、患者が減少数のＮＭＤＡ受容体を示すかどうか、そして消失が生じている速度を測定する為に患者に投与される。次の調製例は、実施例で使用される出発物質を製造するため、反応経路１a中に記載される典型的な手順を表わしている。次の実施例は、反応経路１及び反応経路２中に記載される典型的な合成を与えている。これら調製例及び実施例は例示のみのものと解釈され、発明を限定することは全く意図されない。調製例と実施例で使用の以下の用語は指定の意味を有する。「g」はグラムを指す。「mg」はミリグラムを指す。「mmol」はミリモルを指す。「mL」はミリリットルを指す。「℃」は摂氏の度を指す。「M」はモル濃度を指す。「mp」は融点を指す。「d ec」は分解を指す。「THF」はテトラヒドロフランを指す。「Rf」は保持係数を指す。調製例１4,6-ジクロロ-3-ヨードインドール-2-カルボン酸、エチルエステル 4,6-ジクロロ-インドール-2-カルボン酸エチルエステル（5.2g，20.0mmol）と水酸化ナトリウム（0.80g，20mmol）をエタノール（250mL）中で一緒にする。ヨウ素（5.1g，20.0mmol）をエタノール溶液（100mL）として加える。１時間後、反応混合物を真空中で濃縮すると、残留物が得られる。残留物を酢酸エチルに溶解し、1M塩酸溶液と、次に飽和塩化ナトリウム溶液で抽出する。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、真空中で蒸発させる。シリカゲル上のクロマトグラフィにかけ、25％酢酸エチル／ヘキサンで溶離する。生成物を含有するフラクションを一緒にし、真空中で蒸発させる。酢酸エチル／ヘキサンから再結晶化させると、表題化合物を固体として生ずる。融点：218-220℃．元素分析 C₁₁H₈Cl₂INO₂：計算値C，34.41; H，2.10; N，3 .65．実測値： C，34.67; H，2.09; N，3.68．調製例２エチル 4-(N.N'-(1,1,4,4-テトラメチル-1,4-ジシルエチレンアミノ)ベンゾイルホルメートマグネシウム削り屑（12mmol）と1,2-ジブロモエタン（2mmol）を無水ジエチルエーテル（500mL）中で一緒にする。穏やかに還流するまで加熱し、ジエチルエーテル（100mL）中の4-ブロモ- N,N'-(1,1,4,4-テトラメチル-1,4-ジシルエチレン)アニリン［ティー・エル・グッケンハイム（T.L．Guggenheim）、Tet．Lets．25巻1253-1254頁(1984年)］（1 0mmol）を徐々に加える。マグネシウム削り屑が反応するまで加熱する。0℃に冷却する。エチルα-オキソ-1H-イミダゾール-1-アセテート［ジェイ・エス・ニミッツ及びエッチ・エス・モッシャー、JOC46巻211-213頁（1981年）］（10mmol）を加える。添加終了後、周囲温度に温める。18時間後、反応混合物を冷たい塩化アンモニウム溶液中に注ぐ。酢酸エチルで抽出し、有機層を一緒にする。硫酸マグネシウムで乾燥し、真空中で蒸発させる。シリカゲル上のクロマトグラフィにかけると、表題化合物を生ずる。調製例３ a) 2-フェニル-3-(トリ-n-ブチルスタニル)-プロペン酸、メチルエステルジエチルフェニルスルホニルメチルホスホネート［ティー・エイ・ブルーメンコップ、Synth．Commun．16巻139-147頁（1986年）］（117.0g，400mmol）とテトラヒドロフラン（500mL）を一緒にする。氷浴中で冷却する。リチウムビス(トリメチルシリル)アミド（480mL，1Mテトラヒドロフラン溶液、480mmol）を加える。リチウムビス(トリメチルシリル)アミドの添加後、30分かきまぜ、次にメチルベンゾイルフォルメート（72.0g，439mmol）を加える。周囲温度に温め、２時間かきまぜる。水と酢酸エチルとの間で分配する。水層を酢酸エチルで抽出する。有機層を一緒にし、硫酸マグネシウムで乾燥し、真空中で蒸発させると油を生ずる。シクロヘキサンですり砕くと固体を生ずる。固体をシリカゲル上のクロマトグラフィにかけ、10％酢酸エチル／ヘキサン、15％酢酸エチル／ヘキサン、及び33％酢酸エチル／ヘキサンで次々に溶離する。生成物を含有するフラクションを蒸発させると、固体を生ずる。酢酸エチル／ヘキサンから再結晶化すると、2-フェニル-3-スルホニルフェニル-プロペン酸メチルエステルを固体として生ずる。元素分析 C₁₆H₁₄O₄S: 計算値 C，63.56: H，4.67. 実測値：C，63.25; H，4.70. 2-フェニル-3-スルホニルフェニル-プロペン酸メチルエステル（41.0g，136mm ol）と水素化トリ-n-ブチル錫（79.0g，271mmol）をシクロヘキサン（900mL）中で一緒にする。2,2'-アゾビスイソブチロニトリル（AIBN）（0.7g，4.3mmol）を加え、３時間加熱還流させる。周囲温度に冷却し、真空中で蒸発させる。シリカゲル上のクロマトグラフィにかけ、20％酢酸エチル／ヘキサンで溶離する。生成物含有フラクションを蒸発させ、シリカゲル上のクロマトグラフィにかけ、5％酢酸エチル／ヘキサンと10％酢酸エチル／ヘキサンで次々に溶離すると、表題化合物を透明な油として生ずる。 b) 2-フェニル-3-(トリ-n-ブチルスタニル)-プロペン酸、エチルエステルは、エチルベンゾイルホルメートを使用して調製例３の方法によって製造できる。(J .S.ニミッツとH.S.モシェル JOC 46,211-213,(1981))。 c) 2-フェニル-3-(トリ-n-プチルスタニル)-プロペン酸、エチルエステルは、エチルベンゾイルホルメートを使用して調製例３の方法によって製造できる。(J .S.ニミッツとH.S.モシェル JOC 46,211-213,(1981))。 d) 2-(4-メチルフェニル-3-(トリ-n-ブチルスタニル)-プロペン酸、t-ブチルエステルは、t-ブチル 4-メチルベンゾイルホルメートを使用して調製例３の方法によって製造できる。(J.S.ニミッツとH.S.モシェル JOC 46,211-213,(1981))。 e) 2-(4-クロロフェニル)-3-(トリ-n-ブチルスタニル)-プロペン酸、t-ブチルエステルは、t-ブチル 4-クロロベンゾイルホルメートを使用して調製例３の方法によって製造できる。(J.S.ニミッツとH.S.モシェル JOC 46,211-213,(1981)) 。 f) 2-(4-メトキシフェニル)-3-(トリ-n-ブチルスタニル)-プロペン酸、t-ブチルエステルは、t-ブチル 4-メトキシベンゾイルホルメートを使用して調製例３の方法によって製造できる。(J.S.ニミッツとH.S.モシェル JOC 46,211-213,(19 81))。 g) 2-(N,N'-(1,1,4,4-テトラメチル-1,4-ジシルエチレンアミノフェニル)-3-( トリ-n-ブチルスタニル)-プロペン酸、t-ブチルエステルは、t-ブチルベンソイルホルメートを使用して調製例２の通り製造される、t-ブチル 4-(N,N'-(1,1,4, 4-テトラメチル-1,4-ジシルエチレンアミノ)ベンゾイルホルメートを使用して調製例３の方法によって製造できる。(J.S.ニミッツとH.S.モシェルJOC 46.211-21 3,(1981))。 h) 2-(4-メチルフェニル)-3-(トリ-n-ブチルスタニル)-プロペン酸、エチルエステルは、エチル 4-メチルベンゾイルホルメートを使用して調製例３の方法によって製造できる。(J.S.ニミッツとH.S.モシェル JOC 46,211-213,(1981))。 i) 2-(4-クロロフェニル)-3-(トリ-n-ブチルスタニル)-プロペン酸、エチルエステルは、エチル 4-クロロベンゾイルホルメートを使用して調製例３の方法によって製造できる。(J.S.ニミッツとH.S.モシェル JOC 46,211-213,(1981))。 j) 2-(4-メトキシフェニル)-3-(トリ-n-ブチルスタニル)-プロペン酸、エチルエステルは、エチル 4-メトキシベンゾイルホルメートを使用して調製例３の方法によって製造できる。(J.S.ニミッツとH.S.モシェル JOC 46,211-213,(1981)) 。 k) 2-(4-N,N'-(1,1,4,4-テトラメチル-1,4-ジシルエチレンアミノフェニル)-3-(トリ-n-ブチルスタニル)-プロペン酸、エチルエステルは、調製例２の通り製造される、t-プチル 4-(N,N'-(1,1,4,4-テトラメチル-1,4 -ジシルエチレンアミノ)ベンゾイルホルメートを使用して調製例３の方法によって製造できる。(J.S.ニミッツとH.S.モシェル JOC 46,211-213,(1981))。実施例１(E)及び(Z)-2-フェニル-3-(2-カルボエトキシ-4,6-ジクロロインドール-3-イル) -プロペン酸、エチルエステル 4,6-ジクロロ-3-ヨードインドール-2-カルボン酸エチルエステル（1.5g，3.9m mol）と2-フェニル-3-(トリ-n-ブチルスタニル)-プロペン酸エチルエステル（1. 1g，2.4momol）を1-メチル-2-ピロリジノン（5mL）中で一緒にし、二塩化ビス- アセトニトリルパラジウム(II)（2.07mg，0.08mmol）を加える。容器を窒素ガスでフラッシュし、密封し、60℃に加熱する。８時間かきまぜた後、さらに二塩化ビス-アセトニトリルパラジウム(II)（2.07mg，0.08mmol）を加え、16時間かきまぜを続ける。反応混合物を氷中に注ぎ、ジエチルエーテルで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥し、真空中で蒸発させる。シリカゲル上のクロマトグラフィにかけ、15％酢酸エチル／ヘキサンで溶離すると、表題化合物0.60gを生ずる。融点：179-182℃．元素分析 C₂₂H₁₉Cl₂NO₄ 計算値 C，61.12; H，4.43; N，3.24. 実測値：C，60.84; H，4.33; N，3.17. 実施例２(E)及び(Z)-2-フェニル-3-(2-カルボエトキシ-4,6-ジクロロインドール-3-イル) -プロペン酸、エチルエステル 4,6-ジクロロ-インドール-2-カルボン酸エチルエステル（1.5g，4.0mmol）と二酢酸パラジウム(II)（0.90g，4.0mmol）をトリフルオロ酢酸（5mL）中で一緒にし、固体を溶解するために50℃で0.5時間加熱する。2-フェニル-プロペン酸エチルエステル（1.5g，8.5mmol）を加え、50℃で16時間かきまぜる。溶媒を真空中の蒸発によって除去し、残留物を酢酸エチルで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム溶液で抽出する。シリカゲル上のクロマトグラフィにかけ、15％酢酸エチル／ヘキサンで溶離すると、表題化合物0.40gを生ずる。融点：164-168℃．元素分析 C₂₂H₁₉Cl₂NO₄ 計算値 C，61.12; H，4.43; N，3.24．実測値：C，60.82; H，4.43; N，3.16. 実施例３(E)-2-フェニル-3-(4,6-ジクロロインドール-3-イル-2-カルボン酸)-プロペン酸 (E)及び(Z)-2-フェニル-3-(2-カルボエトキシ-4,6-ジクロロインドール-3-イル)-プロペン酸エチルエステル（65mg，0.16mmol）と水酸化リチウム（20.2mg， 0.48mmol）をTHF/水（3mL，1/1）中で一緒にし、50℃に24時間加熱する。反応混合物を水（5mL）で希釈し、1M塩酸で酸性化する。酢酸エチルで抽出し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥する。真空中で蒸発させ、残留物を酢酸エチル／ヘキサンから再結晶化すると、表題化合物57mgを生ずる。融点：268-270℃（dec）．元素分析 C₁₈H₁₁Cl₂NO₄(0.5エチルアセテート) 計算値 C，57.16; H，3.60; N，3.33．実測値：C，56.95; H，3.67; N．3.29. 実施例４(E)及び(Z)-2-フェニル-3-(2-カルボエトキシ-5,6-ジクロロインドール-3-イル) -プロペン酸、エチルエステル 5,6-ジクロロ-3-ヨードインドール-2-カルボン酸エチルエステル（1.5g，3.9m mol）と2-フェニル-3-(トリ-n-ブチル-スタニル)-プロペン酸エチルエステル（1 .1g，2.4mmol）を1-メチル-2-ピロリジノン（5mL）中で一緒にし、二塩化ビス( アセトニトリル)パラジウム(II)（2.07mg，0.08mmol）を加える。容器を窒素ガスでフラッシュし、密封し、60℃に加熱する。５時間かきまぜた後、反応混合物を水中に注ぎ、ジエチルエーテルで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥し、真空中で蒸発させる。シリカゲル上のクロマトグラフィにかけ、15％酢酸エチル／ヘキサンで溶離すると、表題化合物0.85gを生ずる。実施例５(E)-2-フェニル-3-(5,6-ジクロロインドール-3-イル-2-カルボン酸)-プロペン酸 (E)及び(Z)-2-フェニル-3-(2-カルボエトキシ-5,6-ジクロロインドール-3-イル)-プロペン酸エチルエステル（850mg，1.7mmol）と水酸化リチウム水和物（50 8mg，12.1mmol）をTHF/水（20mL，1/1）中で一緒にし、50℃に24時間加熱する。反応混合物を水（50mL）で希釈し、1M塩酸で酸性化する。酢酸エチルで抽出し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥する。真空中で蒸発させ、残留物を酢酸エチル／ヘキサンから再結晶化すると、表題化合物330mgを生ずる。融点：272-276℃（dec）．元素分析 C₁₈H₁₁Cl₂NO₄(0.25エチルアセテート)(0.5 ) 計算値 C，56.04; H，3.46; N，3.45．実測値：C，56.07; H，3.37; N，3.6 0. 実施例６(E)及び(Z)-N-メチル-2-フェニル-3-(2-カルボメチルアミノ-4,6-ジクロロインドール-3-イル)-プロペン酸アミド (E)及び(Z)-2-フェニル-3-(2-カルボエトキシ-4,6-ジクロロインドール-3-イル)-プロペン酸エチルエステルとTHF/水（3mL，1/1）を一緒にし、過剰なメチルアミンガスを吹き込み、密封し、24時間かきまぜる。反応混合物を水（5mL）で希釈し、1N塩酸で酸性化する。酢酸エチルで抽出し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥する。真空中で蒸発させ、残留物を再結晶化すると、表題化合物を生ずる。実施例７(E)及び(Z)-2-フェニル-3-(2-カルボエトキシ-6-クロロインドール-3-イル)-プロペン酸、エチルエステル 6-クロロ-3-ヨードインドール-2-カルボン酸エチルエステル（0.34g，0.98mmol）と2-フェニル-3-(トリ-n-ブチル-スタニル)-プロペン酸エチルエステル（0.44g，0.98mmol）を1-メチル-2-ピロリジノン（2mL）中で一緒にし、二塩化ビス(アセトニトリル)パラジウム(II)（2.07mg．0.08mmol）を加える。容器を窒素ガスでフラッシュし、密封し、80℃に加熱する。５時間かきまぜた後、反応混合物を水中に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥し、真空中で蒸発させる。シリカゲル上のクロマトグラフィにかけ、1/6 酢酸エチル／ヘキサンで溶離すると、表題化合物0.13gを生ずる。Rf=0.20、シリカゲル、1/6酢酸エチル／ヘキサン。実施例８(E)-2-フェニル-3-(6-クロロインドール-3-イル-2-カルボン酸)-プロペン酸 (E)及び(Z)-2-フェニル-3-(2-カルボエトキシ-6-クロロインドール-3-イル)- プロペン酸エチルエステル（123mg，0.32mmol）と水酸化リチウム水和物水溶液（2.6mL，1.0M，2.6mmol）をTHF（5mL）中で一緒にし、24時間加熱還流させる。THFのほとんどを除くために、真空中で蒸発させる。反応混合物を水（50mL）で希釈し、酢酸エチルで抽出し、有機層を捨てる。水層を1M塩酸で酸性化する。酢酸エチル（3×75mL）で抽出し、有機層を一緒にし、硫酸マグネシウムで乾燥する。真空中で蒸発させ、残留物を酢酸エチル／ヘキサンから再結晶化すると、表題化合物を生ずる。融点：232-236℃（dec）. 実施例９(E)及び(Z)-2-(4-メトキシフェニル)-3-(2-カルボエトキシ-4,6-ジクロロインドール-3-イル)-プロペン酸、エチルエステル 4,6-ジクロロ-3-ヨードインドール-2-カルボン酸エチルエステル（4.0mmol）と2-(4-メトキシフェニル)-3-(トリ-n-ブチル-スタニル)-プロペン酸エチルエステル（2.5mmol）を1-メチル-2-ピロリジノン（5mL）中で一緒にし、二塩化ビス( アセトニトリル)パラジウム(II)（0.08mmol）を加える。容器を窒素ガスでフラッシュし、密封し、60℃に加熱する。８時間かきまぜた後、さらに二塩化ビス(アセトニトリル) パラジウム(II)（2.07mg，0.08mmol）を加え、かきまぜを16時間続ける。反応混合物を水中に注ぎ、ジエチルエーテルで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥し、真空中で蒸発させる。シリカゲル上のクロマトグラフィにかけると、表題化合物を生ずる。実施例１０(E)及び(Z)-2-(4-メチルフェニル)-3-(2-カルボエトキシ-4,6-ジクロロインドール-3-イル)-プロペン酸、エチルエステル 2-(4-メチルフェニル)-3-(トリ-n-ブチルスタニル)-プロペン酸エチルエステルを使用して実施例９の方法によって製造できる。実施例１１(E)及び(Z)-2-(4-クロロフェニル)-3-(2-カルボエトキシ-4,6-ジクロロインドール-3-イル)-プロペン酸、エチルエステル 2-(4-クロロフェニル)-3-(トリ-n-ブチルスタニル)-プロペン酸エチルエステルを使用して実施例９の方法によって製造できる。実施例１２(E)及び(Z)-2-(4-N,N'-(1,1.4.4-テトラメチル-1,4-ジシルエチレンアミノフェニル)-3-(2-カルボエトキシ-4,6-ジクロロインドール-3-イル)-プロペン酸、エチルエステル 2-(4-N,N'-(1,1,4,4-テトラメチル-1,4-ジシルエチレンアミノフェニル)-3-( トリ-n-ブチルスタニル)-プロペン酸エチルエステルを使用して実施例９の方法によって製造できる。実施例１３(E)及び(Z)-2-フェニル-3-(2-カルボエトキシ-4,6-ジクロロインドール-3-イル) -プロペン酸、t-ブチルエステル 2-フェニル-3-(トリ-n-ブチルスタニル）-プロペン酸t-ブチルエステルを使用して実施例９の方法によって製造できる。実施例１４(E)及び(Z)-2-(4-メトキシフェニル)-3-(4,6-ジクロロインドール-3-イル-2-カルボン酸)-プロペン酸 (E)及び(Z)-2-(4-メトキシフェニル)-3-(2-カルボエトキシ-4,6-ジクロロインドール-3-イル)-プロペン酸エチルエステルを使用し実施例３の方法で製造できる。実施例１５(E)及び(Z)-2-(4-メチルフェニル)-3-(4,6-ジクロロインドール-3-イル-2-カルボン酸)-プロペン酸 (E)及び(Z)-2-(4-メチルフェニル)-3-(2-カルボエトキシ-4,6-ジクロロインドール-3-イル)-プロペン酸エチルエステルを使用し実施例３の方法により製造できる。実施例１６(E)及び(Z)-2-(4-クロロフェニル)-3-(4,6-ジクロロインドール-3-イル-2-カルボン酸)-プロペン酸 (E)及び(Z)-2-(4-クロロフェニル)-3-(2-カルボエトキシ-4,6-ジクロロインドール-3-イル)-プロペン酸エチルエステルを使用して実施例３の方法によって製造できる。実施例１７(E)及び(Z)-2-(4-アミノフェニル)-3-(2-カルボエトキシ-4.6-ジクロロインドール-3-イル)プロペン酸、エチルエステル (E)及び(Z)-2-(4-N,N'-(1,1,4.4-テトラメチル-1,4-ジシルエチレンアミノフェニル)-3-(2-カルボエトキシ-4,6-ジクロロ-インドール-3-イル)プロペン酸エチルエステル（2mmol）とエタノール（10mL）を一緒にする。氷浴中で0℃に冷却し、2M塩酸（0.5mL）を加える。１時間後、反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液とジクロロメタンとの間で分配する。水層をジクロロメタンで抽出し、有機層を一緒にする。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、真空中で蒸発させると表題化合物を生ずる。実施例１８(E)及び(Z)-2-(4-アミノフェニル)-3-(4.6-ジクロロインドール-3-イル-2-カルボン酸)プロペン酸 (E)及び(Z)-2-(4-アミノフェニル)-3-(2-カルボエトキシ-4,6-ジクロロインドール-3-イル)プロペン酸エチルエステルを使用して、実施例３の方法で調製する。実施例１９(E)及び(Z)-2-フェニル-3-(1-p-トルエンスルホニル-2-カルボエトキシ-4,6-ジクロロインドール-3-イル)-プロペン酸、t-ブチルエステル (E)及び(Z)-2-フェニル-3-(2-カルボエトキシ-4,6-ジクロロインドール-3-イル)プロペン酸t-ブチルエステル（5mmol）と水素化ナトリウム（5mmol）をテトラヒドロフラン（10mL）中で一緒にし、ガス発生がやむまでかきまぜる。塩化p-トルエンスルホニル（6mmol）を加える。24時間後、反応混合物を水中に注ぎ、酢酸エチルで抽出する。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、真空中で蒸発させる。シリカゲル上のクロマトグラフィにかけると、表題化合物を生ずる。実施例２０(E)及び(Z)-2-フェニル-3-(1-p-トルエンスルホニル-2-カルボエトキシ-4,6-ジクロロインドール-3-イル)-プロペン酸ジクロロメタン（10mL）中のトリフルオロ酢酸（5mL）とアニソール（2mmol）の溶液を氷浴中で冷却する。(E)及び(Z)-2-フェニル-3-(1-p-トルエンスルホニル-2-カルボエトキシ-4,6-ジクロロインドール-3-イル)プロペン酸t-ブチルエステル（1 mmol）を加え、３時間かきまぜる。真空中で蒸発させる。残留するトリフルオロ酢酸を除くために、四塩化炭素をくり返し加え、真空中で蒸発させる。ヘキサンですり砕くと表題化合物を生ずる。実施例２１(E)及び(Z)-2-フェニル-3-(1-p-トルエンスルホニル-2-カルボエトキシ-4,6-ジクロロインドール-3-イル)-プロペン酸クロライド (E)及び(Z)-2-フェニル-3-(1-p-トルエンスルホニル-2-カルボエトキシ-4,6- ジクロロインドール-3-イル)プロペン酸（5mmol）と塩化オキサリル（20mL）を一緒にする。ジメチルホルムアミド（0.1mL）を加え、加熱還流する。４時間後、真空中で蒸発させる。ヘキサンを加え、真空中で蒸発させると表題化合物を生ずる。実施例２２(E)及び(Z)-N,N-ジメチル-2-フェニル-3-(1-p-トルエンスルホニル-4,6-ジクロロインドール-3-イル-2-カルボエトキシ)プロペン酸アミド (E)及び(Z)-2-フェニル-3-(1-p-トルエンスルホニル-2-カルボエトキシ-4.6- ジクロロインドール-3-イル)プロペン酸クロライドとテトラヒドロフランを一緒にする。氷浴中で冷却する。トリエチルアミン（6mmol）を加える。ジメチルアミンガス流を溶液中に20分徐々に吹き込むことにより、ジメチルアミンを気体として加える。周囲温度に温め、24時間かきまぜる。真空中で蒸発させると残留物を生ずる。残留物を1M塩酸溶液と酢酸エチルとの間で分配する。水層を酢酸エチルで抽出する。一緒にした有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、真空中で蒸発させる。シリカゲル上のクロマトグラフィにかけると、表題化合物を生ずる。実施例２３(E)及び(Z)-N-メチル-1-2-フェニル-3-(1-p-トルエンスルホニル-4,6-ジクロロインドール-3-イル-2-カルボエトキシ)プロペン酸アミド気体としてメチルアミンを用いて実施例２２の方法により製造する。実施例２４(E)及び(Z)-N-フェニル-2-フェニル-3-(1-p-トルエンスルホニル-4,6-ジクロロインドール-3-イル-2-カルボエトキシ)プロペン酸アミドアニリンを用いて実施例２２の方法により製造する。実施例２５(E)及び(Z)-N-メチル-N-フェニル-2-フェニル-3-(1-p-トルエンスルホニル-4,6- ジクロロインドール-3-イル-2-カルボエトキシ)プロペン酸アミド N-メチルアニリンを用いて実施例２２の方法により製造する。実施例２６(E)及び(Z)-N-ベンジル-2-フェニル-3-(1-p-トルエンスルホニル-4,6-ジクロロインドール-3-イル-2-カルボエトキシ)プロペン酸アミドベンジルアミンを用いて実施例２２の方法により製造する。実施例２７(E)及び(Z)-N-モルホリノ-2-フェニル-3-(1-p-トルエンスルホニル-4,6-ジクロロインドール-3-イル-2-カルボエトキシ)プロペン酸アミドモルホリンを用いて実施例２２の方法により製造する。実施例２８(E)及び(Z)-N-4-メチルピペラジノ-2-フェニル-3-(1-p-トルエンスルホニル-4,6 -ジクロロインドール-3-イル-2-カルボエトキシ)プロペン酸アミド 4-メチルピペラジンを用いて実施例２２の方法により製造する。実施例２９(E)及び(Z)-N,N-ジメチル-2-フェニル-3-(4,6-ジクロロインドール-3-イル-2-カルボン酸)プロペン酸アミド (E)及び(Z)-N,N'-ジメチル-2-フェニル-3-(1-p-トルエンスルホニル-4,6-ジクロロインドール-3-イル-2-カルボエトキシ)プロペン酸アミド（2mmol）と、2M水酸化カリウム溶液（2mL）を一緒にする。８時間加熱還流する。水（20mL）を加え、メタノールを除くために、真空中で蒸発させる。pH 2まで2M塩酸溶液を加える。濾過し、水ですすぐ。ジエチルエーテルですり砕き、濾過し、再結晶させると、表題化合物を生ずる。実施例３０(E)及び(Z)-N-メチル-2-フェニル-3-(4,6-ジクロロインドール-3-イル-2-カルボン酸)プロペン酸アミド (E)及び(Z)-N-メチル-2-フェニル-3-(1-p-トルエンスルホニル-4,6-ジクロロインドール-3-イル-2-カルボエトキシ)プロペン酸アミドを用いて実施例２９の方法により製造する。実施例３１(E)及び(Z)-N-フェニル-2-フェニル-3-(4,6-ジクロロインドール-3-イル-2-カルボン酸)プロペン酸アミド (E)及び(Z)-N-フェニル-2-フェニル-3-(1-p-トルエンスルホニル-4,6-ジクロロインドール-3-イル-2-カルボエトキシ)プロペン酸アミドを用いて実施例２９の方法により製造する。実施例３２(E)及び(Z)-N-メチル-N-フェニル-2-フェニル-3-(4,6-ジクロロインドール-3-イル-2-カルボン酸)プロペン酸アミド (E)及び(Z)-N-メチル-N-フェニル-2-フェニル-3-(1-p-トルエンスルホニル-4, 6-ジクロロインドール-3-イル-2-カルボエトキシ)プロペン酸アミドを用いて実施例２９の方法により製造する。実施例３３(E)及び(Z)-N-ベンジル-2-フェニル-3-(4,6-ジクロロインドール-3-イル-2-カルボン酸)プロペン酸アミド (E)及び(Z)-N-ベンジル-2-フェニル-3-(1-p-トルエンスルホニル-4.6-ジクロロインドール-3-イル-2-カルボエトキシ)プロペン酸アミドを用いて実施例２９の方法により製造する。実施例３４(E)及び(Z)-N-モルホリノ-2-フェニル-3-(4,6-ジクロロインドール-3-イル-2-カルボン酸)プロペン酸アミド (E)及び(Z)-N-モルホリノ-2-フェニル-3-(1-p-トルエンスルホニル-4,6-ジクロロインドール-3-イル-2-カルボエトキシ)プロペン酸アミドを用いて実施例２９の方法により製造する。実施例３５(E)及び(Z)-N-4-メチルピペラジノ-2-フェニル-3-(4,6-ジクロロインドール-3- イル-2-カルボン酸)プロペン酸アミド (E)及び(Z)-N-4-メチルピペラジノ-2-フェニル-3-(1-p-トルエンスルホニル-4 ,6-ジクロロインドール-3-イル)-2-カルボエトキシ)プロペン酸アミド(2mモル) 、2M水酸化カリウム溶液(2mL)を一緒にする。還流に８時間加熱する。pH2まで2M 塩酸溶液を加える。真空で蒸発してメタノールを除き、凍結乾燥して水を除去し残渣を得る。残渣を最小量のイソプロパノールに溶解する。プロピレンオキシドを加え、固体が形成されるまで放置する。濾過してイソプロパノールで濯ぎ、表題化合物を得る。実施例３６(E)及び(Z)-2-フェニル-3-(2-カルボエトキシ-6-クロロインドール-3-イル)-プロペン酸、メチルエステル 2-フェニル-3-(トリ-n-ブチルスタニル)-プロペン酸メチルエステルを用いて実施例７の方法により製造する。元素分析 C₂₁H₁₈NO₄Cl 計算値 C，65.71; H，4.73; N，3.65. 実測値：C，65.72; H．4.72; N，3.58. 実施例３７(E)及び(Z)-2-フェニル-3-(2-カルボエトキシ-4,6-ジクロロインドール-3-イル) -プロペン酸、メチルエステル 2-フェニル-3-(トリ-n-ブチルスタニル)-プロペン酸メチルエステルを用いて実施例１の方法により製造する。

【手続補正書】特許法第１８４条の８【提出日】１９９５年４月１２日【補正内容】請求の範囲１．式〔式中、Ｚは、水素、-ＣＨ₃、又は-Ｃ₂Ｈ₅であり；ＸとＹは、−ＯＨ、−ＯＲ₂、−ＯＣＨ₂ＯＲ₂、又は−Ｏ−(ＣＨ₂)_P−ＮＲ₅Ｒ₆ を表わし；Ｒ₂はＣ_1-4アルキル、フェニル、置換フェニル、又はフェニルアルキル置換基を表わし、ここて、フェニル環は置換されることもでき；Ｒ₅及びＲ₆ は、それぞれ独立にＣ_1-4アルキルを表わすか、又は隣接窒素原子と一緒にピペリジノ、モルホリノ、又はピロリジノ基を形成するか、又は、−ＮＲ₃Ｒ₄を形成し、ここで、Ｒ₃とＲ₄は、それぞれ独立に水素、フェニル、置換フェニル、フェニルアルキル、又はＣ_1-4アルキルを表わすか又はＲ₃とＲ₄は隣接窒素原子と一緒に環−ＣＨ₂-ＣＨ₂-Ｚ-ＣＨ₂-ＣＨ₂−を形成し、ここでＺは結合、Ｏ、Ｓ又はＮＲ₇であり、Ｒ₇は水素又はＣ_1-4アルキルであり；Ｒは、水素、Ｃ_1-4アルキル、Ｃ_1-4アルコキシ、ハロゲン、−ＣＦ₃、又は− ＯＣＦ₃からなる群から独立に選択される１〜３個の置換基を表わし、Ｒ₁は、水素、アミノ、Ｃ_1-4アルキル、Ｃ_1-4アルコキシ、ハロゲン、−ＣＦ₃ 、又は−ＯＣＦ₃からなる群から独立に選択される１〜３個の置換基を表わす〕の化合物及びその製薬上受入れられる付加塩。２．Ｚが水素である請求項１に記載の化合物。３．Ｒが4,6-ジクロロである請求項２に記載の化合物。４．ＸとＹがエトキシである請求項３に記載の化合物。５．ＸとＹが−ＯＨである請求項３に記載の化合物。６．ＸとＹが−ＮＨＣＨ₃である請求項３に記載の化合物。７．Ｘが−ＯＨであり、Ｙが生理学的に受入れられるアミドである請求項３に記載の化合物。８．Ｘが−ＯＨであり、Ｙが−ＮＨＰhである請求項７に記載の化合物。９．Ｒが6-クロロである請求項２に記載の化合物。１０．Ｘが−ＯＨであり、Ｙが生理学的に受入れられるアミドである請求項９に記載の化合物。１１．Ｘが−ＯＨであり、Ｙが−ＮＨＰhである請求項１０に記載の化合物。１２．ＸとＹがエトキシである請求項９に記載の化合物。１３．ＸとＹが−ＯＨである請求項９に記載の化合物。１４．Ｒが5,6-ジクロロである請求項２に記載の化合物。１５．ＸとＹがエトキシである請求項１４に記載の化合物。１６．ＸとＹが−ＯＨである請求項１４に記載の化合物。１７．ＮＭＤＡ受容体複合体に対する興奮性アミノ酸の効果を拮抗するのに有用な製剤組成物の製造のための請求項１に定義の化合物の用途。１８．神経変性病の処置に有用な製剤組成物の製造のための請求項１に定義の化合物の用途。１９．大脳組織に対する虚血性／低酸素性／低血糖性の損傷を防ぐための医薬製造に於ける請求項１に定義される化合物の用途。２０．不安の処置用の医薬製造に使用する請求項１に定義される化合物の用途。２１．鎮痛効果を生じる医薬製造に使用する請求項１に定義の化合物の用途。２２．ＮＭＤＡ受容体複合体に対する興奮性アミノ酸の効果を拮抗する医薬製造に使用する請求項１に記載の化合物の用途。２３．神経変性病処置用の医薬製造に使用する請求項１に記載の化合物の用途。２５．不安処置用薬剤の製造に使用する請求項１に記載の化合物の用途。２６．鎮痛効果を生じる医薬の製造に使用する請求項１に記載の化合物の用途。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (31)優先権主張番号０８／１９０，８１４ (32)優先日 1994年２月２日 (33)優先権主張国米国（ＵＳ） (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＴ，ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＨＵ，ＪＰ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＧ，ＭＮ，ＭＷ，ＮＬ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＫ，ＵＡ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ (72)発明者バロン，ブルースエム. アメリカ合衆国 45215 オハイオ州シンシナチイーストミルズアベニュー 36 (72)発明者ハリソン，ボイドエル. アメリカ合衆国 45242 オハイオ州シンシナチランスフォードドライブ 9628

Claims

【特許請求の範囲】１．式〔式中、Ｚは、水素、-ＣＨ₃、又は-Ｃ₂Ｈ₅であり；ＸとＹは、−ＯＨ、生理学的に受入れられるエステル、又は生理学的に受入れられるアミドを表わし、Ｒは、水素、Ｃ_1-4アルキル、Ｃ_1-4アルコキシ、ハロゲン、−ＣＦ₃、又は− ＯＣＦ₃からなる群から独立に選択される１〜３個の置換基を表わし、Ｒ₁は、水素、アミノ、Ｃ_1-4アルキル、Ｃ_1-4アルコキシ、ハロゲン、−ＣＦ₃ 、又は−ＯＣＦ₃からなる群から独立に選択される１〜３個の置換基を表わす〕の化合物及びその製薬上受入れられる付加塩。２．Ｚが水素である請求項１に記載の化合物。３．Ｒが4,6-ジクロロである請求項２に記載の化合物。４．ＸとＹがエトキシである請求項３に記載の化合物。５．ＸとＹが−ＯＨである請求項３に記載の化合物。６．ＸとＹが−ＮＨＣＨ₃である請求項３に記載の化合物。７．Ｘが−ＯＨであり、Ｙが生理学的に受入れられるアミドである請求項３に記載の化合物。８．Ｘが−ＯＨであり、Ｙが−ＮＨＰｈである請求項７に記載の化合物。９．Ｒが6-クロロである請求項２に記載の化合物。１０．Ｘが−ＯＨであり、Ｙが生理学的に受入れられるアミドである請求項９に記載の化合物。１１．Ｘが−ＯＨであり、Ｙが−ＮＨＰｈである請求項１０に記載の化合物。１２．ＸとＹがエトキシである請求項９に記載の化合物。１３．ＸとＹが−ＯＨである請求項９に記載の化合物。１４．Ｒが5,6-ジクロロである請求項２に記載の化合物。１５．ＸとＹがエトキシである請求項１４に記載の化合物。１６．ＸとＹが−ＯＨである請求項１４に記載の化合物。１７．ＮＭＤＡ受容体複合体に対する興奮性アミノ酸の効果を拮抗するのに有用な製剤組成物の製造のための請求項１に定義の化合物の用途。１８．神経変性病の処置に有用な製剤組成物の製造のための請求項１に定義の化合物の用途。１９．大脳組織に対する虚血性／低酸素性／低血糖性の損傷を防ぐための請求項１に定義される化合物の用途。２０．不安の処置用の請求項１に定義される化合物の用途。２１．鎮痛効果を生じるための請求項１に定義の化合物の用途。２２．ＮＭＤＡ受容体複合体に対する興奮性アミノ酸の効果を拮抗する医薬製造のための請求項１に記載の化合物の用途。２３．神経変性病処置用の医薬製造のための請求項１に記載の化合物の用途。２４．大脳組織に対する虚血性／低酸素性／低血糖性の損傷を防ぐ薬剤製造のための請求項１に記載の化合物の用途。２５．不安処置用薬剤の製造に於ける請求項１に記載の化合物の用途。２６．鎮痛効果を生じる医薬の製造のための請求項１に記載の化合物の用途。