RU2089549C1 - Производные гетероциклилметилхромана в виде смеси изомеров или отдельных изомеров или их соли - Google Patents
Производные гетероциклилметилхромана в виде смеси изомеров или отдельных изомеров или их соли Download PDFInfo
- Publication number
- RU2089549C1 RU2089549C1 RU9292004593A RU92004593A RU2089549C1 RU 2089549 C1 RU2089549 C1 RU 2089549C1 RU 9292004593 A RU9292004593 A RU 9292004593A RU 92004593 A RU92004593 A RU 92004593A RU 2089549 C1 RU2089549 C1 RU 2089549C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- isomers
- chroman
- mixture
- formula
- acid
- Prior art date
Links
- VRQQVLUDWAECAT-UHFFFAOYSA-N CC1(C(N2C)=CC=CC1)NC2O Chemical compound CC1(C(N2C)=CC=CC1)NC2O VRQQVLUDWAECAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZXLYYQUMYFHCLQ-UHFFFAOYSA-N CN(C(c1c2cccc1)=O)C2=O Chemical compound CN(C(c1c2cccc1)=O)C2=O ZXLYYQUMYFHCLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
- C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D513/04—Ortho-condensed systems
Abstract
Объектом изобретения являются производные гетероциклилметилхромана общей формулы (1)
,
где
A, B и D независимо друг от друга означают атомы водорода, или низший алкил. Het означает гетероциклический остаток формулы:
,
где
R1 означает атом водорода, R2 - линейный или разветвленный алкил, содержащий 1-8 атомов углерода, который замещен остатком формулы
,
или остаток формулы
,
в виде смеси изомеров или отдельных изомеров или их соли. 2 табл.
где
A, B и D независимо друг от друга означают атомы водорода, или низший алкил. Het означает гетероциклический остаток формулы:
где
R1 означает атом водорода, R2 - линейный или разветвленный алкил, содержащий 1-8 атомов углерода, который замещен остатком формулы
или остаток формулы
в виде смеси изомеров или отдельных изомеров или их соли. 2 табл.
Description
Изобретение относится к новым химическим соединениям с ценными свойствами, в частности к производным гетероциклилметил-хромана общей формулы (1),
где
A,B и D независимы друг от друга и означают атом водорода, низший алкил, Het гетероциклический остаток формулы
где
R1 означает атом водорода и R2 линейный или разветвленный алкил с 1-8 атомами углерода, замещенный остатком формулы
или
остаток формулы
в виде смеси изомеров или отдельных изомеров или их солям.
где
A,B и D независимы друг от друга и означают атом водорода, низший алкил, Het гетероциклический остаток формулы
где
R1 означает атом водорода и R2 линейный или разветвленный алкил с 1-8 атомами углерода, замещенный остатком формулы
или
остаток формулы
В рамках настоящего изобретения предпочтительны физиологически переносимые соли. Физиологически переносимыми солями предложенных соединений могут быть соли с минеральными кислотами, карбоновыми кислотами или сульфокислотами. Особенно предпочтительны, например, соли с хлористоводородной кислотой, бромистоводородной кислотой, серной кислотой, фосфорной кислотой, метансульфокислотой, этансульфокислотой, толуолсульфокислотой, бензолсульфокислотой, нафталиндисульфокислотой, уксусной кислотой, пропионовой кислотой, молочной кислотой, винной кислотой, лимонной кислотой, фумаровой кислотой, малеиновой кислотой или бензойной кислотой.
Соединения согласно изобретению существуют в стереоизомерных формах, которые представляют собой прямую и обратную формы (энантиомеры) или не являются таковыми (диастереомеры). Изобретение касается также как антиподов, так и рацематов, а также смеси диастереомеров. Рацематы, так же как диастереомеры, разделяются известным способом на отдельные стереоизомеры.
Соединения по изобретению общей формулы (1) можно получать способами-аналогами. Так, например, соединение общей формулы (II)
где
A, B и D имеет вышеуказанное значение и Y означает гидрокси или обычную отщепляющуюся группу, например, тозилат, подвергают взаимодействию с соединением общей формулы (III)
H-Het (III),
где
Het имеет указанное выше значение, в инертном растворителе, в присутствии основания и при необходимости вспомогательного средства (катализатор, стартер), с последующим выделением целевого продукта в виде смеси изомеров или отдельных изомеров или соли известными приемами.
где
A, B и D имеет вышеуказанное значение и Y означает гидрокси или обычную отщепляющуюся группу, например, тозилат, подвергают взаимодействию с соединением общей формулы (III)
H-Het (III),
где
Het имеет указанное выше значение, в инертном растворителе, в присутствии основания и при необходимости вспомогательного средства (катализатор, стартер), с последующим выделением целевого продукта в виде смеси изомеров или отдельных изомеров или соли известными приемами.
Соединения согласно изобретению могут применяться в качестве активных веществ в лекарственных средствах. Предлагаемые настоящим изобретением вещества имеют особенно высокое средство к церебральным 5-гидрокси-триптамин-рецепторам типа 5-ГТ1. Также они обладают высоким средством к допамин-рецепторам D2-типа.
Соединения по изобретению оказывают неожиданно выгодное действие на центральную нервную систему и могут применяться для терапевтического лечения людей и животных.
Описанные в настоящем изобретении соединения представляют собой активные вещества для борьбы с заболеваниями, которые характеризуются нарушениями серотонинэргической и допаминэргической системы, в особенности при инволюции рецепторов, которые обладают высоким сродством к 5-гидрокситриптамину (тип 5-ГТ1) и/или к допамину (тип D2).
Они пригодны к тому же для лечения заболеваний центральной нервной системы, например, состояния страха, напряжения и депрессии, обусловленных центральной нервной системой половых дисфункций и нарушения сна, а также для регулирования паталогических нарушений приема пищи, возбуждающих средств и наркотиков. Далее, они годятся для устранения познавательного дефицита, для улучшения запоминающей способности и памяти и для лечения болезни Альцгеймера. Они также пригодны для борьбы с психозами (например, шизофренией, манией). В противоположность известным нейролептикам они обладают пониженной способностью к побочным явлениям.
Далее, эти соединения годятся для модуляции сердечно-сосудистой системы. Они содействуют регулированию мозгового кровообращения и поэтому являются действенным средством для борьбы с мигренью.
Также они годятся для профилактики и борьбы с последствиями мозгового инфаркта (инсульта), как например, кровоизлияние в мозг, мозговая ишемия. Кроме того, соединения могут применяться для лечения острых черепно-мозговых травм. Также заявленные соединения могут применяться для борьбы с болевыми ощущениями.
Сродство к 5-ГТ1-рецептору
Ниже представлено в виде примера высокое сродство соединений по изобретению к 5-гидрокситриптамин-рецепторам подтипа 1. Для указанных значений речь идет для 0 данных, которые получены при изучении связывания рецепторов мембранными препаратами из аммонового рога теленка.
Ниже представлено в виде примера высокое сродство соединений по изобретению к 5-гидрокситриптамин-рецепторам подтипа 1. Для указанных значений речь идет для 0 данных, которые получены при изучении связывания рецепторов мембранными препаратами из аммонового рога теленка.
В качестве радиоактивно маркированного лиганда применяли здесь 3H-серотонин.
соединение по примеру КT (нмоль/л)
13 3
15 2
Сродство к 5-ГТ1A-рецептору
(В. У. Домперт и др. Naunyn-Schmiedeberg's Arch. Pharmakol. (1985), 328, 467-470).
13 3
15 2
Сродство к 5-ГТ1A-рецептору
(В. У. Домперт и др. Naunyn-Schmiedeberg's Arch. Pharmakol. (1985), 328, 467-470).
В этом опыте измерялось связывание 3H-ипсапирона 5-ГТ1A - рецепторами в мембранах аммонового рога теленка. Было найдено, что соединения по изобретению конкурируют с радиолигандами в связывании и тормозят его. Результаты испытаний представлены ниже.
соединение по примеру KT (нмоль/л)
16 1,5
17 1,4
Опыт с допамин D2-рецептором
Этот опыт проводится в соответствии со следующим литературным источником: Имафуку И. (1978), Brain Research 402; 331-338.
16 1,5
17 1,4
Опыт с допамин D2-рецептором
Этот опыт проводится в соответствии со следующим литературным источником: Имафуку И. (1978), Brain Research 402; 331-338.
При этом измеряется связывание селективного D2-рецептора-антагониста 3H-сульпирида мембранами из стриатума крыс. Соединения, которые связываются с допамин-D2-рецепторами, тормозят в зависимости от концентрации связывание 3H-сульпирида. Из кривых вытеснения получают значения KT50 и отсюда рассчитывают константы торможения КT. Результаты испытаний представлены ниже.
соединения по примеру КT (нмоль/л)
13 1,8
14 0,4
17 2,3
Активные вещества формулы (1) могут содержаться в лекарственных средствах в концентрации от 0,1 до 99,5 вес. предпочтительно от 0,5 до 95 вес. от общей смеси.
13 1,8
14 0,4
17 2,3
Активные вещества формулы (1) могут содержаться в лекарственных средствах в концентрации от 0,1 до 99,5 вес. предпочтительно от 0,5 до 95 вес. от общей смеси.
Наряду с активными веществами формулы (1) лекарственные средства могут содержать также другие фармакологически активные вещества. Лекарственные средства могут быть получены обычным образом известными способами, например с одной или несколькими целевыми добавками или носителями.
Для достижения желаемых результатов оказалось предпочтительным вводить одно или несколько веществ формулы (1) в целом в количестве от 0,01 до 100 мг/кг, предпочтительно от 1 мг/кг до 50 мг/кг веса тела, каждые 24 ч, при необходимости в виде нескольких отдельных дозировок. Однако могут быть предпочтительны отклонения от названных количеств, а именно в зависимости от веса тела пациента, от его индивидуального отношения к медикаменту, от вида и тяжести заболевания, от формы препарата и вида применения, от времени, а также интервала приема препарата.
Нижеприведенные примеры поясняют изобретение.
Приведенные значения Rf были получены, если не указано ничего другого, тонкослойной хроматографией на силикагеле (алюминиевая пластина, силикагель 60 Ф 254, фирмы Е.Мерк). Визуальное обнаружение пятен происходило в УФ-свете и/или опрыскиванием 1%-ным раствором перманганата калия.
Флеш-хроматографию проводили на силикагеле 60, 0,040 0,064 мм, фирмы Е. Мерк.
Элюирование с градиентом растворителей означает, что начиная с чистых, неполярных компонентов смеси растворителей, примешиваются по возрастающей полярные компоненты, вплоть до элюирования желаемого продукта (контроль тонкослойной хроматографией).
Во всех продуктах растворитель отгоняли при конечном давлении около 0,1 тор. Соли оставляли при этом давлении на ночь над гидроокисью калия и/или пятиокисью фосфора.
Нижеследующие примеры поясняют получение исходных соединений.
Пример 1. 8-метокси-хроман-2-карбоновая кислота-(4-этоксикарбонил)-пиперидид
9,0 г (40 ммоль) хлорангидрида 8-метокси-хроман-2-карбоновой кислоты прибавляют несколькими порциями к 6,3 г этилового эфира пиперидин-4-карбоновой кислоты (40 ммоль) и 0,1 г 4-диметиламинопиридина в 20 мл безводного пиридина. После выдерживания в течение 40 ч при комнатной температуре выливают на лед. Выделившееся спустя 30 мин твердое вещество промывают водой и сушат в эксикаторе.
9,0 г (40 ммоль) хлорангидрида 8-метокси-хроман-2-карбоновой кислоты прибавляют несколькими порциями к 6,3 г этилового эфира пиперидин-4-карбоновой кислоты (40 ммоль) и 0,1 г 4-диметиламинопиридина в 20 мл безводного пиридина. После выдерживания в течение 40 ч при комнатной температуре выливают на лед. Выделившееся спустя 30 мин твердое вещество промывают водой и сушат в эксикаторе.
Выход: 6,2 г (45%).
Это вещество далее используют без дальнейшей очистки.
Пример 2. 2-гидроксиметил-8-метокси-хроман.
59,0 г (0,25 моль) этилового эфира 8-метокси-хроман-2-карбоновой кислоты в 525 мл безводного тетрагидрофурана прикапывают в течение 1 ч при перемешивании при 20oC к суспензии из 9,5 г (0,25 моль) литийалюминийгидрида в 525 мл безводного диэтилового эфира. Смесь перемешивают в течение ночи и затем при охлаждении последовательно прикапывают 9,5 мл воды, 9,5 мл 15%-ной натриевой щелочи и 28,4 мл воды. Органическую фазу декантируют и упаривают. Остаток дважды перекристаллизовывают из смеси дихлорметан/петролейный эфир.
Выход: 38,0 г (87%)
Т.пл. 57-58oC.
Т.пл. 57-58oC.
Пример 3. (2R)-2-гидроксиметил-хроман.
К раствору 22,1 г (0,124 моль) (2R)-хроман-2-карбоновой кислоты (чистота изомера= 98,3% ) в 210 мл безводного тетрагидрофурана в среде аргона прикапывают в течение 30 мин при внутренней температуре 0oC 164 мл 1 М раствора борана в тетрагидрофуране. Прекращают охлаждение и смесь продолжают перемешивать 4 ч. При этом внутренняя температура повышается до 34oC. В заключение прикапывают 46 мл смеси тетрагидрофуран/вода (1:1) при охлаждении льдом. После прибавления 40,7 г безводного карбоната калия и сильного перемешивания раствор тетрагидрофурана декантируют и сгущают в вакууме водоструйного насоса. Прямая отгонка дает 18,8 г бесцветного 2R-гидроксиметилхромана с т. кип. 77-78oC/0,15 мбар. Чистота изомера > 99%
Пример 4. (2S)-2-гидроксиметил-хроман.
Аналогично прописи примера 2 получают целевое соединение из (2S)-2-хроман-2-карбоновой кислоты.
Чистота изомера > 99%
Т.кип.79-81oC/0,15 мбар.
Т.кип.79-81oC/0,15 мбар.
Пример 5. (2R)-2-тозилоксиметил-хроман.
К 12,8 г (0,078 моль) (2R)-2-гидроксиметилхромана (пример 2) в 50 мл безводного пиридина при перемешивании и охлаждении льдом прибавляют порциями 15,63 г (0,082 моль) 4-толуолсульфохлорила. После выдерживания в течение ночи смесь помещают в ледяную воду и экстрагируют диэтиловым эфиром. Эфирную фазу промывают дважды 5% -ной охлажденной льдом соляной кислотой и затем промывают насыщенным раствором поваренной соли, сушат над безводным сульфатом натрия и упаривают в вакууме водоструйного насоса. Получают 22,4 г однородного эфира 4-толуолсульфокислоты 2R-2-гидроксиметилхромана.
Rf 0,6 (толуол/уксусный эфир 3:1), масло.
Т.пл.62-65oC (петролейный эфир/дихлометан);
[α]d -51,1 (С=1, хлороформ).
[α]d -51,1 (С=1, хлороформ).
Пример 6.(2S)-2-тозилоксиметил-хроман.
Аналогично прописи примера 4 получают целевое соединение примера 3.
Rf=0,6 (толуол/уксусный эфир 3:1), масло.
Пример 7. 8-метокси-2-тозилоксиметил-хроман.
Т.пл. 115-117oC (из дихлорметана).
Пример 8. 2-фталимидометил-8-метокси-хроман.
Путем взаимодействия соединения по примеру 2 с фталимидом в присутствии эквимолярных количеств трифенилфосфана и диэтилового эфира азодикарбоновой кислоты в тетрагидрофуране получают целевой продукт с выходом 80% в виде сиропа, который используется непосредственно дальше.
Rf=0,46 (толуол/эфир уксусной кислоты 3:1).
Пример 9. Гидрохлорид 2-[(4-гидроксиметил)-пиперидин-1-ил]метил-8-метокси-хромана.
5,2 г (15 ммоль) соединения по примеру 1 обрабатывают в 31 мл 3,4 М раствора натрий-бис-(2-метоксиэтокси)-дигидроалюмината в толуоле и перемешивают 18 ч при 50oC в среде аргона. После разбавления толуолом гидролизуют смесью тетрагидрофуран/вода (1:1). После фильтрации и флеш-хроматографии фильтрата (силикагель, градиент смеси растворителей толуол/пропанол 100:0 до 50: 50) получают продукт в виде свободного основания, 2,8 г (выход 64%), сироп.
После обработки эфирным раствором соляной кислоты получают гидрохлорид, который перекристаллизовывают из ацетонитрила.
Т.пл. 107-112oC (после перекрист. из ацетонитрила).
ИК (KBr): 3510, 3301 (ш), 2945, 2548 (ш), 1630 (у), 1583 (у), 1481.
Аналогично примерам 1 и 9 получают cоединения, которые приведены в табл. 1.
Нижеследующие примеры поясняют получение конечных продуктов формулы (1).
Пример 12. Гидрохлорид 2-(1H-2,3-дигидро-2-индол-2-ил)метил-8-метокси-хромана
К 2,5 г (68 ммоль) литийалюминийгидрида в 80 мл диэтилового эфира прикапывают 7,3 г (23 ммоль) соединения по примеру 8 в 50 мл тетрагидрофурана. Смесь нагревают 5 ч до кипения с обратным холодильником и затем оставляют на 15 ч при комнатной температуре. Прикапывают 10 мл воды в 30 мл тетрагидрофурана, затем 5 мл 45%-ной натриевой щелочи. После фильтрации через силикагель и последующей промывки твердого вещества смесью толуол/эфир уксусной кислоты (1:1) получают фильтрат, который упаривают в ротационном испарителе.
К 2,5 г (68 ммоль) литийалюминийгидрида в 80 мл диэтилового эфира прикапывают 7,3 г (23 ммоль) соединения по примеру 8 в 50 мл тетрагидрофурана. Смесь нагревают 5 ч до кипения с обратным холодильником и затем оставляют на 15 ч при комнатной температуре. Прикапывают 10 мл воды в 30 мл тетрагидрофурана, затем 5 мл 45%-ной натриевой щелочи. После фильтрации через силикагель и последующей промывки твердого вещества смесью толуол/эфир уксусной кислоты (1:1) получают фильтрат, который упаривают в ротационном испарителе.
После флеш-хроматографии (силикагель, градиент смеси растворителей толуол/эфир уксусной кислоты 100:0 до 75:25) получают 6,2 г (93%) целевого продукта в виде свободного основания (сироп). Из него путем обработку эфирным раствором соляной кислоты получают гидрохлорид.
Т.пл. 256-258oC (после перекрист. из 2-пропанола).
Rf=0,35 (силикагель, толуол/эфир уксусной кислоты 1:1).
MC (от.из.): 295, 132 (100%), 105, 36.
Пример 13. Гидрат оксалата 2-[4-(изоиндол-1, 3-дион-2-ил)метил-пиперидин-1-ил]метил-8-метоксихромана.
4,1 г (14 ммоль) соединения по примеру 9, 4,1 г (15 ммоль) трифенилфосфана и 2,3 г (15 ммоль) фталимида растворяют в 6 мл сухого тетрагидрофурана. К этому прикапывают при комнатной температуре 2,7 г диэтилового эфира азодикарбоновой кислоты в 10 мл тетрагидрофурана. После выдерживания 10 дней при комнатной температуре сгущают и остаток обрабатывают циклогексаном. Отфильтровывают нерастворившееся вещество и фильтрат сгущают в ротационном испарителе. Хроматография (силикагель, толуол/эфир уксусной кислоты 100:0 до 50:50) и повторная хроматография (силикагель, дихлорметан/2-пропанол 50:1 до 10: 1) дает целевой продукт в виде масла (1,15 г). Из него путем обработки эфирным раствором соляной кислоты осаждают гидрохлорид. Для дополнительной очистки из него выделяют основание раствором кислого углекислого натрия. Полученный обработкой дигидратом щавелевой кислоты в спиртовом растворе оксалат перекристаллизации из 2-пропанола получают после охлаждения до -36oC 0,30 г целевого соединения.
Т.пл.>70oC (разл.)
Rf=0,3 (силикагель, дихлорметан/2-пропанол 20:1).
Rf=0,3 (силикагель, дихлорметан/2-пропанол 20:1).
Пример 14. 1-(хроман-2-ил-метил)-4-(2-оксо-1-бензимидазолил)-пиперидин
Смесь из 8,8 г (27,7 ммоль) эфира (хроман-2R,S-ил-метил)-4-толуолсульфокислоты, 2,1 г (20 ммоль) безводного карбоната натрия и 6,5 г (30 ммоль) 4-(2-оксо-1-бензимидазолинил)-пиперидина в 70 мл безводного диметилформамида перемешивают 6 ч при 110oC и затем выливают на лед (250 г). После экстрагирования этилацетатом, промывки органического экстракта водой, сушки над безводным сульфатом натрия и упаривания органической фазы в вакууме водоструйного насоса получают 9,8 г почти однородного кристаллического сырого продукта, который для анализа дважды перекристаллизовывают из смеси дихлорметан/петролейный эфир.
Смесь из 8,8 г (27,7 ммоль) эфира (хроман-2R,S-ил-метил)-4-толуолсульфокислоты, 2,1 г (20 ммоль) безводного карбоната натрия и 6,5 г (30 ммоль) 4-(2-оксо-1-бензимидазолинил)-пиперидина в 70 мл безводного диметилформамида перемешивают 6 ч при 110oC и затем выливают на лед (250 г). После экстрагирования этилацетатом, промывки органического экстракта водой, сушки над безводным сульфатом натрия и упаривания органической фазы в вакууме водоструйного насоса получают 9,8 г почти однородного кристаллического сырого продукта, который для анализа дважды перекристаллизовывают из смеси дихлорметан/петролейный эфир.
Т.пл. 107-109oC (капил.)
Аналогично прописи примера 14 получают соединения, приведенные в табл.2.
Аналогично прописи примера 14 получают соединения, приведенные в табл.2.
Claims (1)
- Производные гетероциклилметилхромана общей формулы
где A, B и D независимо друг от друга водород, низший алкил;
Het гетероциклический остаток общей формулы
или
где R1 водород;
R2 линейный или разветвленный алкил с 1 8 атомами углерода, замещенный остатком формулы
или остаток формулы
в виде смеси изомеров или отдельных изомеров, или их соли.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DEP4140540.4 | 1991-12-09 | ||
| DE4140540A DE4140540A1 (de) | 1991-12-09 | 1991-12-09 | Neue azaheterocyclylmethyl-chromane |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU92004593A RU92004593A (ru) | 1997-04-10 |
| RU2089549C1 true RU2089549C1 (ru) | 1997-09-10 |
Family
ID=6446618
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU9292004593A RU2089549C1 (ru) | 1991-12-09 | 1992-12-08 | Производные гетероциклилметилхромана в виде смеси изомеров или отдельных изомеров или их соли |
Country Status (22)
| Country | Link |
|---|---|
| US (5) | US5371094A (ru) |
| EP (1) | EP0546388B1 (ru) |
| JP (1) | JP3220266B2 (ru) |
| AT (1) | ATE136030T1 (ru) |
| AU (1) | AU650182B2 (ru) |
| CA (1) | CA2084542A1 (ru) |
| CZ (1) | CZ283680B6 (ru) |
| DE (2) | DE4140540A1 (ru) |
| DK (1) | DK0546388T3 (ru) |
| ES (1) | ES2086623T3 (ru) |
| FI (1) | FI925549A (ru) |
| GR (1) | GR3019450T3 (ru) |
| HU (1) | HUT65427A (ru) |
| IL (1) | IL104006A (ru) |
| MX (1) | MX9206817A (ru) |
| NO (1) | NO303174B1 (ru) |
| NZ (1) | NZ245381A (ru) |
| PH (1) | PH31072A (ru) |
| RU (1) | RU2089549C1 (ru) |
| SK (1) | SK361392A3 (ru) |
| TW (1) | TW210339B (ru) |
| ZA (1) | ZA929498B (ru) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2652119C1 (ru) * | 2016-12-14 | 2018-04-25 | федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Самарский государственный технический университет" | Способ получения производных хроман-2-аминов |
Families Citing this family (60)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE4140542A1 (de) * | 1991-12-09 | 1993-06-17 | Bayer Ag | Piperdylmethyl substituierte chormanderivate |
| DE4319038A1 (de) * | 1993-06-08 | 1994-12-15 | Bayer Ag | Verwendung von teilweise bekannten substituierten Chromanen als Arzneimittel, neue Wirkstoffe und Verfahren zu ihrer Herstellung |
| US5478934A (en) * | 1994-11-23 | 1995-12-26 | Yuan; Jun | Certain 1-substituted aminomethyl imidazole and pyrrole derivatives: novel dopamine receptor subtype specific ligands |
| US6096763A (en) * | 1995-02-23 | 2000-08-01 | Merck & Co., Inc. | α1a adrenergic receptor antagonists |
| US5541199A (en) * | 1995-06-02 | 1996-07-30 | American Home Products Corporation | Chroman-2-ylmethylamino derivatives |
| US5658796A (en) * | 1995-06-07 | 1997-08-19 | Seprachem, Inc. | Optical resolution of alkyl chroman-2-carboxylates |
| US5663194A (en) * | 1995-07-25 | 1997-09-02 | Mewshaw; Richard E. | Chroman-2-ylmethylamino derivatives |
| US5684039A (en) * | 1995-07-25 | 1997-11-04 | American Home Products Corporation | Chroman-2-ylmethylamino derivatives |
| US5670667A (en) * | 1995-07-25 | 1997-09-23 | American Home Products Corporation | Chroman-2-ylmethylamino derivatives |
| AR004523A1 (es) | 1995-11-06 | 1998-12-16 | American Home Prod | 2-(AMINOMETIL)-3,4,7,9-TETRAHIDRO-2H-PIRANO-[2,3e] INDOL-8-ONAS Y COMPOSICIONES FARMACEUTICAS QUE LAS COMPRENDEN |
| US5869490A (en) * | 1996-10-15 | 1999-02-09 | American Home Products Corporation | Azaheterocyclymethyl derivatives of 2,3,8,9-tetrahydro-7h-1,4-dioxino (2,3-e) indol-8-one |
| PT932609E (pt) * | 1996-10-15 | 2003-09-30 | Wyeth Corp | Derivados azaheterociclimetilo de 2,3,8,9-tetrahidro-7h-1,4-dioxino¬2,3-e|indol-8-ona |
| US5750556A (en) * | 1996-10-30 | 1998-05-12 | American Home Products Corporation | 2-(aminomethyl)-3,4,7,9-tetrahydro-2H-pyrano- 2,3-E!indol-8-ones and derivatives |
| US6331543B1 (en) * | 1996-11-01 | 2001-12-18 | Nitromed, Inc. | Nitrosated and nitrosylated phosphodiesterase inhibitors, compositions and methods of use |
| SE9702716D0 (sv) * | 1997-07-15 | 1997-07-15 | Ross Nicholas Waters | Substituted phenylazacycloalkanes in the treatment of cognitive disorders |
| US6004982A (en) * | 1997-09-15 | 1999-12-21 | Hoechst Marion Roussel, Inc. | 4-piperidinyl) H-2-benzopyran derivatives useful as antipsychotic agents |
| US6133277A (en) | 1997-12-05 | 2000-10-17 | Janssen Pharmaceutica N.V. | (Benzodioxan, benzofuran or benzopyran) derivatives having fundic relaxation properties |
| US6169185B1 (en) | 1999-02-25 | 2001-01-02 | Day-Glo Color Corp. | Ink jet printing inks |
| NZ514993A (en) | 1999-06-02 | 2003-05-30 | Janssen Pharmaceutica Nv | Aminoalkyl substituted (benzodioxan, benzofuran or benzopyran) derivatives |
| DE60014896T2 (de) * | 1999-06-02 | 2006-02-02 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Pyrrolidinyl, piperidinyl oder homopiperidinyl substituierte (benzodioxan, benzofuran oder benzopyran) derivate |
| JO2654B1 (en) * | 2000-09-04 | 2012-06-17 | شركة جانسين فارماسوتيكا ان. في | Multiple aryl caroxa amides are useful as lipid - lowering agents |
| JO2409B1 (en) * | 2000-11-21 | 2007-06-17 | شركة جانسين فارماسوتيكا ان. في | Second-phenyl carboxy amides are useful as lipid-lowering agents |
| US6458802B1 (en) | 2001-03-14 | 2002-10-01 | Wyeth | Antidepressant azaheterocyclymethyl derivatives of 2,3-dihydro-1,4-dioxino [2,3-f]quinoline |
| AU2002258971A1 (en) | 2001-04-24 | 2002-11-05 | Wyeth | Antidepressant azaheterocyclylmethyl derivatives of 2,3-dihydro-1,4-benzodioxan |
| US7041683B2 (en) * | 2001-04-24 | 2006-05-09 | Wyeth | Antidepressant azaheterocyclylmethyl derivatives of 2,3-dihydro-1, 4-benzodiozan |
| US6803368B2 (en) | 2001-04-25 | 2004-10-12 | Wyeth | Antipsychotic aminomethyl derivatives of 7,8-dihydro-3H-6,9-dioxa-1,3-diaza-cyclopenta[a]naphthalene |
| ES2269678T3 (es) | 2001-04-26 | 2007-04-01 | Wyeth | Derivados azaheterociclilmetilicos antidepresivos de 2,3-dihidro-1,4-dioxino (2,3f) quinolaxina. |
| EP1401839B9 (en) | 2001-04-26 | 2005-11-30 | Wyeth | Antidepressant (sssri) azaheterocyclymethyl derivatives of 7,8-dihydro-3h-t,9-dioxa-1,3-diazacyclopenta [a] naphthalene |
| EP1381612A1 (en) | 2001-04-26 | 2004-01-21 | Wyeth | Antidepressant aza-heterocyclylmethyl derivatives of 2,3-dihydro-1,4-dioxino[2,3-f]quinazoline |
| US6927226B2 (en) * | 2001-04-26 | 2005-08-09 | Wyeth | Antidepressant azaheterocyclymethyl derivatives of 7,8-dihydro-3H-6,9-dioxa-1,3-diazacyclopenta[a]naphthalene |
| US6861434B2 (en) | 2001-04-26 | 2005-03-01 | Wyeth | Antipsychotic aminomethyl derivatives of 1,3,7,8-tetrahydro-6,9-dioxa-1,3-diaza-cyclopenta[a]-naphthalen-2-one |
| US6861427B2 (en) * | 2001-04-26 | 2005-03-01 | Wyeth | Azabicyclylmethyl derivatives of 2,3-dihydro-1,4-dioxino[2,3-f]quinoline as 5-HT1A antagonists |
| WO2002088132A1 (en) | 2001-04-26 | 2002-11-07 | Wyeth | Azaheterocyclylmethyl derivatives of 2,3-dihydro-1,4-dioxino[2,3-f]quinoline as 5-ht1aantagonists |
| US6593350B2 (en) | 2001-04-26 | 2003-07-15 | Wyeth | Antidepressant indoletetrahydropyridine derivatives of 2,3-dihydro-7H-[1,4]dioxino[2,3-e]indole |
| US6800648B2 (en) | 2001-04-26 | 2004-10-05 | Wyeth | Antipsychotic aminomethyl derivatives of 7,8-dihydro-3H-1,6,9-trioxa-3-AZA-cyclopenta[a]naphthalen-2-one |
| US6800641B2 (en) | 2001-04-26 | 2004-10-05 | Wyeth | Antipsychotic aminomethyl derivatives of 7,8-dihydro-3H-6,9-dioxa-2,3-diaza-cyclopenta[a]naphthalene |
| US6706736B2 (en) | 2001-04-26 | 2004-03-16 | Wyeth | Antidepressant azaheterocyclylmethyl derivatives of oxaheterocycle-fused-[1,4]-benzodioxans |
| US7008944B2 (en) * | 2001-04-26 | 2006-03-07 | Wyeth | Antidepressant azaheterocyclylmethyl derivatives of 2,3-dihydro-1,4-Dioxino[2,3-f]quinoxaline |
| US6627639B2 (en) | 2001-04-26 | 2003-09-30 | Wyeth | Uses for indoletetrahydropyridine derivatives of 2,3-dihydro-7H-[1,4]dioxino-[2,3-e]indole |
| US6800642B2 (en) | 2001-04-26 | 2004-10-05 | Wyeth | Antipsychotic aminomethyl derivatives of 7,8-dihydro-2,6,9-trioxa-3-aza-cyclopenta[a]naphthalene |
| WO2002088145A1 (en) | 2001-04-26 | 2002-11-07 | Wyeth | AZABICYCLYLMETHYL DERIVATIVES OF 7,8-DIHYDRO-1,6,9-TRIOXA-3-AZACYCLOPENTA[a]NAPHTHALENE AS 5-HT1A ANTAGONISTS |
| DE60201590T2 (de) | 2001-04-26 | 2005-02-17 | Wyeth | Antidepressiv wirksame azaheterocyclymethyl-derivative von oxaheterocycyl-anellierten (1,4)-benzodioxanen |
| EP1392700B1 (en) | 2001-04-30 | 2004-09-29 | Wyeth | Antidepressant azaheterocyclylmethyl derivatives of 7,8-dihydro-1,6,9-trioxa-3-aza-cyclopenta(a)naphthalene |
| US6617334B2 (en) | 2001-04-30 | 2003-09-09 | Wyeth | Antidepressant azaheterocyclylmethyl derivatives of 7,8-dihydro-1,6,9-trioxa-3-aza-cyclopenta[a]naphthalene |
| US6555560B2 (en) | 2001-04-30 | 2003-04-29 | Wyeth | Antidepressant azaheterocyclylmethyl derivatives of 1,4,5-trioxa-phenanthrene |
| US6906206B2 (en) * | 2001-04-30 | 2005-06-14 | Wyeth | Antidepressant azaheterocyclylmethyl derivatives of 1,4,5-trioxa-phenanthrene |
| US6815448B2 (en) | 2001-05-07 | 2004-11-09 | Wyeth | Azaheterocyclylmethyl derivatives of 7,8-dihydro-1,6,9-trioxa-3-aza-cyclopenta[a]naphthalene as 5-HT1A antagonists |
| IL158879A0 (en) * | 2001-05-17 | 2004-05-12 | Wyeth Corp | PROCESSES FOR THE SYNTHESIS OF DERIVATIVES OF 2,3-DIHYDRO-1,4-DIOXINO-(2,3-f) QUINOLINE |
| US6541502B1 (en) | 2001-07-20 | 2003-04-01 | Wyeth | 2-(aminomethyl)-tetrahydro-9-oxa-1,3-diaza-cyclopenta[a]-naphthalenyl derivatives with antipsychotic activity |
| US6541501B2 (en) | 2001-07-20 | 2003-04-01 | Wyeth | 2-(aminomethyl)-tetrahydro-9-oxa-1,3-diaza-cyclopenta[a]-naphthalenyl derivatives with antipsychotic activity |
| WO2003010169A1 (en) | 2001-07-25 | 2003-02-06 | Wyeth | Antidepressant azaheterocyclylmethyl derivatives of 7, 8-dihydro-6h-5-oxa-1-aza-phenanthrene |
| WO2003031428A1 (en) | 2001-10-05 | 2003-04-17 | Wyeth | Stereospecific process for the synthesis of 2-yl chroman derivatives |
| US6667322B2 (en) | 2001-10-05 | 2003-12-23 | Wyeth | Antidepressant chroman and chromene derivatives of 3-(1,2,3,6-tetrahydro-4-pyridinyl)-1H-indole |
| MXPA04003086A (es) | 2001-10-05 | 2004-09-06 | Wyeth Corp | Proceso para sintesis estereoselectiva de 2-hidroximetil-cromanos. |
| US20050014818A1 (en) * | 2001-11-09 | 2005-01-20 | Masaru Mitsuda | Process for producing optically active chroman derivative and intermediate |
| US7115644B2 (en) * | 2002-09-13 | 2006-10-03 | Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals Inc. | Heterocyclic compounds |
| KR100602191B1 (ko) * | 2004-03-10 | 2006-07-19 | 한국화학연구원 | 5-라이폭시게네이즈 저해활성을 가지는2,2'-이중치환-3,4-디하이드로-7,8-이중치환-6-알킬아미노벤조피란 유도체 |
| KR100704009B1 (ko) * | 2005-08-30 | 2007-04-04 | 한국화학연구원 | 염증억제 활성을 가지는6-알킬아미노-2-메틸-2'-(ｎ-메틸치환술폰아미도)메틸-2ｈ-1-벤조피란 유도체 |
| CA2643044A1 (en) * | 2006-02-28 | 2007-09-07 | Amgen Inc. | Cinnoline and quinazoline derivates as phosphodiesterase 10 inhibitors |
| TW200811182A (en) * | 2006-05-25 | 2008-03-01 | Wyeth Corp | Oxindoledioxans, synthesis thereof, and intermediates thereto |
Family Cites Families (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3826835A (en) * | 1971-01-08 | 1974-07-30 | Ciba Geigy Corp | 8-benzofurylmethyl-1,3,8-triazaspiro(4,5)decanes as neuroleptics |
| US4711960A (en) * | 1977-10-31 | 1987-12-08 | The Upjohn Company | Isochromans |
| US4153612A (en) * | 1977-10-31 | 1979-05-08 | The Upjohn Company | 2-Benzoxepins |
| US4179510A (en) * | 1977-10-31 | 1979-12-18 | The Upjohn Company | Methods of treating psychosis |
| US4556656A (en) * | 1978-10-23 | 1985-12-03 | The Upjohn Company | 2-Benzoxepins |
| DE3124366A1 (de) * | 1981-06-20 | 1982-12-30 | Hoechst Ag, 6000 Frankfurt | N-oxacyclyl-alkylpiperidin-derivate, verfahren zu ihrer herstellung, sie enthaltende pharmazeutische praeparate und deren verwendung |
| US4826848A (en) * | 1985-04-15 | 1989-05-02 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Antidepressive substituted N-[(4-piperidinyl)alkyl] bicyclic condensed oxazol- and thiazolamines |
| GB8515389D0 (en) * | 1985-06-18 | 1985-07-17 | Ici Plc | Heterocyclic compounds |
| US4957928A (en) * | 1986-06-26 | 1990-09-18 | Ciba-Geigy Corporation | Hydrogenated 1-benzooxacycloalkylpyridinecarboxylic acid compounds |
| DE3718317A1 (de) * | 1986-12-10 | 1988-06-16 | Bayer Ag | Substituierte basische 2-aminotetraline |
| DE3901814A1 (de) * | 1988-07-28 | 1990-02-01 | Bayer Ag | Substituierte aminomethylzetraline sowie ihre heterocyclischen analoga |
| US5300523A (en) * | 1988-07-28 | 1994-04-05 | Bayer Aktiengesellschaft | Substituted aminomethyltetralins and their heterocyclic analogues |
| DE4140542A1 (de) * | 1991-12-09 | 1993-06-17 | Bayer Ag | Piperdylmethyl substituierte chormanderivate |
-
1991
- 1991-12-09 DE DE4140540A patent/DE4140540A1/de not_active Withdrawn
-
1992
- 1992-11-07 TW TW081108902A patent/TW210339B/zh active
- 1992-11-25 NO NO924546A patent/NO303174B1/no unknown
- 1992-11-26 EP EP92120187A patent/EP0546388B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1992-11-26 ES ES92120187T patent/ES2086623T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1992-11-26 DK DK92120187.7T patent/DK0546388T3/da active
- 1992-11-26 AT AT92120187T patent/ATE136030T1/de not_active IP Right Cessation
- 1992-11-26 MX MX9206817A patent/MX9206817A/es not_active IP Right Cessation
- 1992-11-26 DE DE59205846T patent/DE59205846D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1992-11-30 US US07/984,076 patent/US5371094A/en not_active Expired - Lifetime
- 1992-12-04 CA CA002084542A patent/CA2084542A1/en not_active Abandoned
- 1992-12-07 FI FI925549A patent/FI925549A/fi unknown
- 1992-12-07 AU AU29938/92A patent/AU650182B2/en not_active Ceased
- 1992-12-07 IL IL10400692A patent/IL104006A/xx not_active IP Right Cessation
- 1992-12-07 NZ NZ245381A patent/NZ245381A/en unknown
- 1992-12-08 JP JP35143792A patent/JP3220266B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1992-12-08 ZA ZA929498A patent/ZA929498B/xx unknown
- 1992-12-08 PH PH45383A patent/PH31072A/en unknown
- 1992-12-08 RU RU9292004593A patent/RU2089549C1/ru active
- 1992-12-09 HU HU9203894A patent/HUT65427A/hu unknown
- 1992-12-09 CZ CS923613A patent/CZ283680B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1992-12-09 SK SK3613-92A patent/SK361392A3/sk unknown
-
1994
- 1994-08-18 US US08/292,639 patent/US5545643A/en not_active Expired - Fee Related
-
1995
- 1995-06-02 US US08/459,071 patent/US5696136A/en not_active Expired - Fee Related
- 1995-06-02 US US08/460,475 patent/US5696137A/en not_active Expired - Fee Related
- 1995-06-02 US US08/459,076 patent/US5693653A/en not_active Expired - Fee Related
-
1996
- 1996-03-28 GR GR960400784T patent/GR3019450T3/el unknown
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| 1. CH, N 599200, кл. C 07D 405/14, 1978. 2. US, 4066648, кл. C 07D 405/06, 1978. 3. DE, 3730499, кл. C 07D 405/06, 1988. * |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2652119C1 (ru) * | 2016-12-14 | 2018-04-25 | федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Самарский государственный технический университет" | Способ получения производных хроман-2-аминов |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2089549C1 (ru) | Производные гетероциклилметилхромана в виде смеси изомеров или отдельных изомеров или их соли | |
| EP2380881B1 (en) | Novel bicyclic heterocyclic compound | |
| EP2755656B1 (en) | Inhibitors of the renal outer medullary potassium channel | |
| EP3177282B1 (en) | Antidiabetic bicyclic compounds | |
| JP5139306B2 (ja) | 電位依存性ナトリウムチャネルの調節因子としての第四級α−アミノカルボキサミド誘導体 | |
| HU211992A9 (en) | Excitatory aminoacid receptor antagonists | |
| JP2021504367A (ja) | ｃ−ＭＥＴ／ＡＸＬ阻害剤としてのウラシル系化合物 | |
| EP1643986A2 (en) | Phenylcarboxylate beta-secretase inhibitors for the treatment of alzheimer s disease | |
| KR20150047591A (ko) | 이미다졸린 유도체, 이의 제조 방법, 및 이들의 의약에서의 용도 | |
| JP2001515839A (ja) | 二環式向代謝性グルタミン酸受容体リガンド | |
| JP2011521888A (ja) | グレリン受容体の調節因子としてのｎ−フェニルヒドラジド誘導体 | |
| JP6359175B2 (ja) | ＰＡＲＰ阻害剤としての４Ｈ‐ピラゾロ［１，５‐α］ベンゾイミダゾール化合物のアナログ | |
| KR20190022895A (ko) | [3-(1-(1h-이미다졸-4-일)에틸)-2-메틸페닐] 메탄올의 에스테르 프로드러그 | |
| CN113993845A (zh) | 作为治疗cns障碍例如多发性硬化的gpr17调节剂的n-(苯基)-吲哚-3-磺酰胺衍生物和相关化合物 | |
| JP2015157836A (ja) | キノロン化合物及び医薬組成物 | |
| KR20220141331A (ko) | P2x3 조정제 | |
| RU2102392C1 (ru) | Пиперидилметилзамещенные производные хромана и их соли с неорганическими кислотами | |
| US6060482A (en) | Triazaspirodecanone-methylchromans | |
| EP0362941B1 (en) | 4-Methyl and 4-ethyl substituted pyrrolidin-2-ones | |
| HUT54151A (en) | Process fopr producing new (r)-(-)-3-quinuclidinone derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compounds | |
| RU2662157C2 (ru) | 2-пиридоновое соединение | |
| JP5769504B2 (ja) | 医薬 | |
| EP3218363B1 (en) | Sulfonyl piperidine derivatives and their use for treating prokineticin mediated gastrointestinal disorders | |
| JPH0665209A (ja) | イミダゾリル置換フエニルプロピオン酸および桂皮酸誘導体 | |
| US6433004B1 (en) | Substituted β,γ-anellated lactones |