SK361392A3 - Azaheterocyclylmethyl-chromans, method for producing them, their use and pharmaceutical composition containing same - Google Patents

Azaheterocyclylmethyl-chromans, method for producing them, their use and pharmaceutical composition containing same Download PDF

Info

Publication number
SK361392A3
SK361392A3 SK3613-92A SK361392A SK361392A3 SK 361392 A3 SK361392 A3 SK 361392A3 SK 361392 A SK361392 A SK 361392A SK 361392 A3 SK361392 A3 SK 361392A3
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
group
formula
carbon atoms
straight
branched alkyl
Prior art date
Application number
SK3613-92A
Other languages
English (en)
Other versions
SK278553B6 (en
Inventor
Hans-Georg Heine
Rudolf Schohe-Loop
Thomas Glaser
Vry Jean Marie V De
Wolfgang Dompert
Henning Sommermeyer
Original Assignee
Bayer Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bayer Ag filed Critical Bayer Ag
Publication of SK361392A3 publication Critical patent/SK361392A3/sk
Publication of SK278553B6 publication Critical patent/SK278553B6/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D513/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Pyrane Compounds (AREA)
  • Cosmetics (AREA)

Description

AZAHETEROCYKLYLMETYL-CHRÓMANY, SPÔSOB ICH VÝROBY, ICH POUŽITIE A FARMACEUTICKÝ PROSTRIEDOK TIETO LÁTKY OBSAHUJÚCI
Oblasť techniky
Vynález sa týka-nových azaheterocyklylmetyl-chrómanov, spôsobu ich výroby a ich použitia v liekoch, obzvlášť ako prostriedkov na ošetrenie ochorení centrálneho nervového systému.
Doterajší stav techniky
Je už známe, že 2-benzofuranylmetylderiváty vykazujú aktivitu na centrálny nervový systém (pozri DE 2 165 276).
Okrem toho je v publikácii Eur. J. Med. Chem. 22, 6, 539 - 544 popísaná zlúčenina 1-[(3,4-dihydro-2H-1-benzopyrán-2-yl) metyljpiperidín vo forme svojho hydrochloridu, ktorá vykazuje a-adrenerg blokujúci účinok.
Podstata vynálezu
Predmetom predloženého vynálezu sú azaheterocyklylmetylchrómany všeobecného vzorca I
A
(D
b B-y
D
v ktorom
A, B a D sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú vodíkový atóm, atóm
halogénu, kyanoskupinu, azidoskupinu, difluórmetylovú skupinu,
trifluórmetylovú skupinu, difluórmetoxyskupinu, trifluórmetoxyskupinu, hydroxyskupinu alebo karboxylovú skupinu alebo priamu alebo rozvetvenú alkylovú, alkenylovú, acylovú alebo alkoxykarbonylovú skupinu so vždy až 8 uhlíkovými atómami, alebo skupinu vzorca -NR1 R2, NR3-L-R4 alebo -OR5, pričom
R1, R2 a R3 sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú vodíkový atóm, priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 8 uhlíkovými atómami, fenylovú skupinu alebo benzylovú skupinu,
L znamená skupinu -CO- alebo -SO2-,
R4 znamená priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 8 uhlíkovými atómami alebo benzylovú skupinu, alebo arylovú skupinu so 6 až 10 uhlíkovými atómami, ktorá je prípadne substituovaná atómom halogénu, hydroxyskupinou, nitroskupinou, kyanoskupinou, trifluórmetylovou skupinou, trifluórmetoxyskupinou, alebo priamou alebo rozvetvenou alkylovou alebo alkoxylovou skupinou s až 6 uhlíkovými atómami a
R5 znamená priamu alebo rozvetvenú alkylovú alebo alkenylovú skupinu so vždy až 8 uhlíkovými atómami, ktoré sú prípadne substituované cykloalkylovou skupinou s 3 až 6 uhlíkovými atómami alebo fenylovou skupinou, alebo
A má vyššie uvedený význam a
B a D tvoria spoločne s aromátom päťčlenný až sedemčlenný nasýtený, čiastočne nenasýtený alebo aromatický karbocyklus alebo heterocyklus s až 2 heteroatómami zo skupiny zahrňujúcej síru, dusík alebo kyslík, pričom môžu prípadne obsahovať až 2 karbonylové funkcie v kruhu a môžu byť prípadne až dvakrát rovnako alebo rôzne substituované priamou alebo rozvetvenou alkylovou, alkenylovou alebo alkoxylovou skupinou so vždy až 6 uhlíkovými atómami, fenylovou skupinou, atómom halogénu, kyanoskupinou, nitroskupinou alebo spirosubstituované zvyškom vzorca y— (CH2)m
O pričom m znamená číslo 1 alebo 2,
E znamená heterocyklický zvyšok vzorca
pričom r6 znamená vodíkový atóm, hydroxyskupinu, atóm halogénu alebo fenylovú skupinu,
R7 a RS znamenajú nezávisle od seba priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 8 uhlíkovými atómami, ktorá musí byť substituovaná zvyškom vzorca alebo skupinu
— N
S
O2 sp o
Zo
s u
N NH
M
N
o
O2 alebo
a
R9 znamená vodíkový atóm, atóm halogénu, kyanoskupinu, nitroskupinu, trifluórmetylovú skupinu, trifluórmetoxyskupinu, hydroxyskupinu alebo priamu alebo rozvetvenú alkylovú alebo alkoxylovú skupinu so vždy až 6 uhlíkovými atómami, prípadne vo forme svojich izomérov, a ich soli.
V rámci predloženého vynálezu sú výhodné fyziologicky neškodné soli. Ako fyziologicky neškodné soli zlúčenín podľa predloženého vynálezu je možné uviesť soli týchto látok s minerálnymi kyselinami, karboxylovými kyselinami alebo sulfónovými kyselinami. Obzvlášť výhodné sú napríklad soli s kyselinou chlorovodíkovou, kyselinou bromovodíkovou, kyselinou -sUeveu, kyselinou fosforečnou, kysefootr metánsulfónovou, φ/setinou etánsulfónovou, •kysetaoa toluénsulfónovou, -kyselinou benzénsulfónovou, kysettrrotr naftaléndisulfónovou, .kyselinou octovou, kyselinou propiónovou, kyselinou mliečnou, kysettneu vínnou, kyselinou citrónovou, kyselinou fumarovou, kysettneu malefnovou alebo kyselinou benzoovou.
Heterocyklus predstavuje všeobecne päťčlenný až sedemčlenný, výhodne päťčlenný až šesťčlenný, nasýtený alebo nenasýtený kruh, ktorý môže obsahovať ako heteroatómy až dva atómy kyslíka, síry a/alebo dusíka. Výhodné sú päťčlenné až šesťčlenné kruhy s jedným atómom kyslíka, síry a/alebo až dvoma atómami dusíka. Ako výhodné je možné uviesť tienylovú skupinu, furylovú skupinu, pyrolylovú skupinu, pyrazolyiovú skupinu, pyranylovú skupinu, pyridylovú skupinu, pyrimidylovú skupinu, pyrazinylovú skupinu, pyridazinylovú skupinu, tiazolylovú skupinu, oxazolylovú skupinu, imidazolylovú skupinu, izoxazolylovú skupinu, pyrolidinylovú skupinu, piperidinylovú skupinu, piperazinylovú skupinu, tetrazolylovú skupinu, morfolinylovú skupinu alebo dioxanylovú skupinu.
Zlúčeniny podľa predloženého vynálezu existujú v stereoizomérnych formách (*), -ktoré sa spfávajú buď ako ebfaz-a-zrkadlnvý obraz- enantioméryí alebo ako obraz a zrkadlový obraz diastereoméry . Predložený vynález sa týka ako antipódov, tak tiež racemických foriem, ako i diastereomérnych zmesí. Racemické formy sa dajú rovnako ako diastereoméry známymi spôsobmi rozdeliť na stereoizomérne jednotné súčasti (pozri E. L. Eliel, Stereochemistry of Carbon Compounds, McGraw Hill, 1962).
Výhodné sú zlúčeniny všeobecného vzorca I v ktorom
A, B a D nezávisle od seba znamenajú vodíkový atóm, atóm fluóru, atóm chlóru, atóm brómu, kyanoskupinu, trifluórmetylovú skupinu, difluórmetoxyskupinu, trifluórmetoxyskupinu alebo hydroxyskupinu, priamu alebo rozvetvenú alkylovú, alkenylovú, acylovú alebo alkoxykarbonylovú skupinu so vždy až 6 uhlíkovými atómami, alebo skupinu vzorca -NR1 R2, NR5-|_-r4 alebo -OR5, pričom
R1, R2 a R5 sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú vodíkový atóm alebo priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 6 uhlíkovými atómami,
L znamená skupinu -CO- alebo -SO2-,
R4 znamená priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 6 uhlíkovými atómami alebo benzylovú skupinu, alebo fenylovú skupinu, ktorá je prípadne substituovaná atómom fluóru, atómom chlóru, atómom brómu, trifluórmetylovou skupinou, trifluórmetoxyskupinou, hydroxyskupinou alebo priamou alebo rozvetvenou alkylovou alebo alkoxylovou skupinou so vždy až 4 uhlíkovými atómami a
R5 znamená priamu alebo rozvetvenú alkylovú alebo alkenylovú skupinu s až 6 uhlíkovými atómami, ktoré sú prípadne substituované cyklopropylovou skupinou, cyklopentylovou skupinou, cyklohexylovou skupinou alebo fenylovou skupinou, alebo
A má vyššie uvedený význam a
B a D spoločne tvoria zvyšok vzorca
E znamená heterocyklický zvyšok vzorca
pričom
R6 znamená vodíkový atóm, hydroxyskupinu, atóm fluóru, atóm chlóru, atóm brómu alebo fenylovú skupinu,
R? a R8 znamenajú nezávisle od seba priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 6 uhlíkovými atómami, ktorá musí byť substituovaná zvyškom vzorca
alebo zvyšok vzorca
O
R9 znamená vodíkový atóm, atóm fluóru, atóm chlóru, atóm brómu, trifluórmetylovú skupinu, hydroxyskupinu alebo priamu alebo rozvetvenú alkylovú alebo alkoxylovú skupinu so vždy až 4 uhlíkovými atómami, prípadne v izomérnej forme, ako i ich soli.
Obzvlášť výhodné sú zlúčeniny všeobecného vzorca I, v ktorom
A, B a D nezávisle od seba znamenajú vodíkový atóm, atóm fluóru, atóm chlóru, atóm brómu, kyanoskupinu, trifluórmetylovú skupinu, trifluórmetoxyskupinu alebo hydroxyskupinu, alebo priamu alebo rozvetvenú alkylovú alebo alkenylovú skupinu so vždy až 4 uhlíkovými atómami, alebo skupinu vzorca -NR1 R2 alebo -OR5, pričom
R1 a R2 sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú vodíkový atóm alebo priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 4 uhlíkovými atómami a
R5 znamená priamu alebo rozvetvenú alkylovú alebo alkenylovú skupinu s až 4 uhlíkovými atómami, ktoré sú prípadne substituované cyklopropylovou alebo fenylovou skupinou, alebo
A má vyššie uvedený význam a
B a D spoločne tvoria zvyšok vzorca
alebo
E znamená heterocyklický zvyšok vzorca
pričom
R® znamená vodíkový atóm, hydroxyskupinu, atóm fluóru alebo atóm chlóru,
R7 a R8 znamenajú nezávisle od seba priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 4 uhlíkovými atómami, ktorá musí byť substituovaná zvyškom vzorca
alebo zvyšok vzorca
O .N a
R9 znamená vodíkový atóm, atóm fluóru, atóm chlóru, trifluórmetylovú skupinu, hydroxyskupinu, metylovú skupinu, etylovú skupinu, metoxyskupinu alebo etoxyskupinu, prípadne v izomérnej forme, ako i ich soli.
Predmetom predloženého vynálezu je ďalej spôsob výroby zlúčenín všeobecného vzorca I, ktorého podstata spočíva v tom, že sa (A) zlúčeniny všeobecného vzorca II
v ktorom majú A, B a D vyššie uvedený význam a
Y znamená hydroxyskupinu alebo typickú odštiepiteľnú skupinu, ako je napríklad tozylát, chlorid alebo mezylát, výhodne tozylát nechajú priamo reagovať so zlúčeninami všeobecného vzorca III
H-E (III), v ktorom má E vyššie uvedený význam, v inertných rozpúšťadlách za prítomnosti bázy a prípadne pomocnej látky, ako je katalyzátor alebo štartér, alebo sa (B) v prípade, že R7 znamená zvyšok vzorca -T-R10, v ktorom
T znamená priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 8 uhlíkovými atómami a
R10 znamená heterocyklické zvyšky, uvedené pre substituent R7, nechajú reagovať zlúčeniny všeobecného vzorca IV
v ktorom majú A, B, D, a T vyššie uvedený význam, so zlúčeninami všeobecného vzorca V
H-R10 (V), v ktorom má R1O vyššie uvedený význam, v inertných rozpúšťadlách Mitsunobuovou reakciou, a prípadne sa vykoná redukcia pomocou bežných metód, a v prípade enantiomérov sa buď nechajú reagovať zlúčeniny všeobecného vzorca III s enantiomérne čistými zlúčeninami všeobecného vzorca II, alebo sa zodpovedajúce racemáty zlúčenín všeobecného vzorca I rozdeľujú pomocou vyššie popísaných známych metód štiepenia racemátov, napríklad delením cez soli s enantiomérne čistými kyselinami, a prípadne sa substituenty A, B a D rovnako pomocou známych metód derivatizujú.
Spôsob podľa predloženého vynálezu je možné bližšie objasniť pomocou nasledujúcej reakčnej schémy.
[A]
OTos
[B] báza .-►
O
U
N NH
OCH3
OH
HN
(C6h5)3p —-► dietylester kys. azodikarboxylove j
OCH3
Ako rozpúšťadlá pre reakciu s amínmi všeobecného vzorca III sú vhodné bežné rozpúšťadlá, ktoré sa za daných reakčných podmienok nemenia. K týmto patria výhodne alkoholy, ako je napríklad metylalkohol, etylalkohol, propylalkohol alebo izopropylalkohol, étery, ako je napríklad dietyléter, dioxan, tetrahydrofurán, glykoldimetyléter alebo butylmetyléter, ketóny, ako je napríklad acetón alebo butanón, amidy, ako je napríklad dimetylformamid alebo triamid kyseliny hexametylfosforečnej, dimetylsulfoxid, acetonitril, etylester kyseliny octovej, halogénované uhľovodíky, ako je napríklad metylénchloríd, chloroform alebo tetrachlórmetán, a ďalej pyridín, pikolín alebo N-metylpiperidín. Rovnako je možné použiť zmesi uvedených rozpúšťadiel. Ako výhodné rozpúšťadlá je možné uviesť metylalkohol, etylalkohol, propylalkohol, izopropylalkohol alebo dimetylformamid.
Ako bázy sú vhodné bežné anorganické alebo organické bázy. K týmto patria výhodne hydroxidy alkalických kovov, ako je napríklad hydroxid sodný alebo hydroxid draselný, uhličitany alkalických kovov, ako je napríklad uhličitan sodný alebo uhličitan draselný, alkoholáty alkalických kovov, ako je napríklad etanolát sodný, etanolát draselný, metanolát sodný alebo metanolát draselný, organické amíny, ako je napríklad trietylamín, pikolín, pyridín alebo Nmetylpiperidín, alebo amidy, ako je napríklad amid sodný alebo diizopropylamid lítny. Výhodný je uhličitan sodný, uhličitan draselný a pyridín.
Bázy sa používajú v množstve 0,5 mól až 10 mól, výhodne 0,3 mól až 3 mól, vzťahujúc na jeden mól zlúčeniny všeobecného vzorca II. V prípade pyridínu sa môže báza použiť tiež ako rozpúšťadlo.
Reakcia sa zvyčajne vykonáva pri teplote v rozmedzí 0 °C až 150 °C, výhodne 20 °C až 110 °C.
Reakcia sa môže vykonávať za normálneho tlaku alebo za tlaku zníženého alebo zvýšeného, napríklad v rozmedzí 0,05 až 0,5 MPa. Zvyčajne sa pracuje za normálneho tlaku.
Redukcia sa môže vykonávať všeobecne vodíkom vo vode alebo v inertných organických rozpúšťadlách, ako sú napríklad alkoholy, étery alebo halogénované uhľovodíky alebo ich zmesi, za použitia katalyzátorov, ako je napríklad Raneyov nikel, paládium, paládium na živočíšnom uhlí a platina, alebo pomocou hydridov alebo bóranov v inertných rozpúšťadlách, prípadne za prítomnosti katalyzátora.
Výhodne sa vykonáva reakcia s hydridmi, ako sú komplexné bórhydridy alebo alumíniumhydridy. Obzvlášť výhodne sa tu používa nátriumbórhydrid, lítiumalumíniumhydrid alebo nátriumkyanobórhydrid.
Ako rozpúšťadlá sú tu vhodné všetky inertné organické rozpúšťadlá, ktoré sa za daných reakčných podmienok nemenia. K týmto patria výhodne alkoholy, ako je napríklad metylalkohol, etylalkohol, propylalkohol alebo izopropylalkohol, étery, ako je napríklad dietyléter, dioxan, tetrahydrofurán, glykoldimetyléter alebo dietylénglykoldimetyléter, amidy, ako je napríklad triamid kyseliny hexametylfosforečnej a dimetylformamid alebo kyselina octová. Rovnako tak je možné použiť zmesi uvedených rozpúšťadiel.
Ako katalyzátory sa pri redukcii nátriumkyanobórhydridom používajú všeobecne protónové kyseliny. K týmto patria výhodne anorganické kyseliny, ako je napríklad kyselina sírová alebo kyselina chlorovodíková, organické karboxylové kyseliny s 1 až 6 uhlíkovými atómami, prípadne substituované fluórom, chlórom a/alebo brómom ako je napríklad kyselina octová, kyselina trifluóroctová, kyselina trichlóroctová alebo kyselina propionová, alebo sulfónové kyseliny s alkylovými zvyškami s 1 až 4 uhlíkovými atómami alebo s arylovými zvyškami ako je napríklad kyselina metánsulfónová, kyselina etánsulfónová, kyselina benzénsulfónová alebo kyselina toluénsulfónová.
Mitsunobuova reakcia prebieha všeobecne v jednom z vyššie uvedených aprotických rozpúšťadiel, výhodne v tetrahydrofuráne, za prítomnosti fosfánov, výhodne trifenylfosfánu a esterových derivátov azodikarboxylovej kyseliny, výhodne dietylesteru kyseliny azodikarboxylovej, pri teplote v rozmedzí 0 °C až 50 °C, výhodne pri teplote miestnosti a za normálneho tlaku (pozri napríklad Synthesis 1981).
Zlúčeniny všeobecného vzorca II sú známe alebo sa dajú pomocou bežných metód vyrobiť (pozri DE 3 620 408 A, US 4 957 928, Farmaco, Ed. Sci. 42 (11), 805 - 813), pričom enantiomérne čisté zlúčeniny je možné získať tak, že sa pri výrobe použijú zodpovedajúce enantiomérne čisté chróman-2karboxylové kyseliny a ich deriváty (pozri J. Labelled, Comp., Pharm. 24, 909, 1987).
Amíny všeobecného vzorca III sú známe, je možné ich vyrobiť pomocou bežných metód alebo je možné ich získať obchodne (pozri MSD Book 2, 2846, Beilstein 21 (2) 8).
Zlúčeniny všeobecného vzorca IV sú z väčšej časti nové a v tom prípade sa môžu vyrobiť napríklad tak, že sa redukujú zodpovedajúce zlúčeniny všeobecného vzorca VI
A
B
D
CO-N
v ktorom majú A, B, D a R6 vyššie uvedený význam a
R11 znamená alkylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami v inertnom rozpúšťadle.
Redukcia amidov kyselín a imidov sa vykonáva pomocou hydridov v inertných rozpúšťadlách alebo pomocou bóranov, dibóranov alebo ich komplexných zlúčenín.
Reakcie sa výhodne vykonávajú s hydridmi ako sú komplexné bórhydridy alebo alumíniumhydridy, ako i s bóranmi. Obzvlášť výhodne sa tu používa nátriumbórhydrid, lítiumalumíniumhydrid, nátrium-bis-(2-metoxyetoxy)alumíniumhydrid alebo bóran- tetrahydrofurán.
Reakcia sa môže vykonávať za normálneho tlaku alebo za zníženého alebo zvýšeného tlaku, napríklad v rozmedzí 0,05 až 0,5 MPa. Zvyčajne sa pracuje za normálneho tlaku.
Redukcia prebieha všeobecne pri teplote v rozmedzí -50 °C až teplota varu použitého rozpúšťadla, výhodne -20 °C až 90 °C.
Zlúčeniny všeobecného vzorca IV sú čiastočne známe alebo nové a môžu sa napríklad vyrobiť tak, že sa nechajú reagovať zodpovedajúce aktivované deriváty chróman-2-karboxylovej kyseliny s estermi kyseliny piperidín-4-karboxylovej v inertných rozpúšťadlách, výhodne v pyridíne, za prítomnosti jednej z vyššie uvedených báz, výhodne pyridínu.
Zlúčeniny podľa predloženého vynálezu sa môžu použiť ako účinné látky v liekoch. Tieto látky podľa predloženého vynálezu majú obzvlášť vysokú afinitu k cerebrálnym 5-hydroxy- tryptamínovým receptorom typu 5-HT-|. Tieto majú vysokú afinitu na dopamínové receptory typu D2.
Látky podľa predloženého vynálezu vykazujú prekvapujúco výhodné účinky na centrálny nervový systém a môžu sa použiť pre terapeutické ošetrenie ľudí a zvierat.
Zlúčeniny popisované v predloženom vynáleze predstavujú teda účinné látky pre aplikáciu pri chorobách, ktoré sa vyznačujú poruchami serotonínového a dopamínového systému, najmä pri involvácii receptorov, ktoré majú vysokú afinitu k 5-hydroxytryptamínu (typ 5-HT-|) a/alebo k dopamínu (typ D2). Sú teda vhodné pre aplikáciu pri ochoreniach centrálneho nervového systému, ako sú stavy strachu, napätia a depresií, pri poruchách spánku a sexuálnych dysfunkciách, spôsobených centrálnym nervovým systémom, ako i pre reguláciu porúch prijímania živín, požívatín a návykových látok. Ďalej sú výhodné na odstraňovanie kognitívneho deficitu, na zlepšenie schopnosti učenia a kapacity pamäti a na ošetrenie Alzheimerovej choroby. Tiež sú vhodné na potláčanie psychóz (napríklad schizofrénia, mánie). Oproti známym neuroleptikám vykazujú tieto látky nepatrný potenciál vedľajších účinkov.
Ďalej sú uvedené účinné látky tiež vhodné na modulovanie kardiovaskulárneho systému. Zasahujú tiež do regulácie cerebrálneho prekrvenia a predstavujú teda účinné prostriedky pre ošetrenie migrén.
Tiež sú vhodné pre profylaxiu a ošetrenie následkov cerebráinych infarktových príhod (apoplexia cerebri), ako je mŕtvica a cerebrálna ischémia. Okrem toho sa môžu tieto zlúčeniny použiť na ošetrenie akútneho poranenia lebky a mozgu. Rovnako je možné zlúčeniny podľa predloženého vynálezu aplikovať pri bolestivých stavoch.
Afinita k 5-ΗΤ·|-receptoru
V tabuľke (A) je znázornená vysoká afinita zlúčenín podľa predloženého vynálezu k 5-hydroxytryptamínovým receptorom subtypu 1. U uvedených hodnôt sa jedná o dáta, ktoré boli zistené zo štúdia väzby receptora s membránovými preparátmi teľacieho hipokampu. Ako rádioaktívne značený ligand sa tu používa ^H-serotonín.
Tabuľka (A)
Zlúčenina z príkladu
Kj (nmól/l) 3 2
Afinita k 5-HT-j A-receptoru (W.U. Domperta kol., Naunyn-Schmiedeberg's Árch. Pharmacol. (1985), 328, 467 - 470).
Pri tomto teste sa meria väzba 3H-ipsapirónu na 5-HTiA-receptory v membránach teľacieho hipokampu. Zistilo sa, že zlúčeniny podľa predloženého vynálezu konkurujú s rádioligandmi o väzbu a túto potláčajú.
Tabuľka (B)
Zlúčenina z príkladu Kj (nmól/l)
1.5
1.4
Test dopamín-D2-receptorov
Tento test sa vykonáva podľa publikácie: Imafuku J. (1987), Brain Research 402, 331 - 338.
Meria sa väzba selektívneho antagonistu D2-receptora, 3H-sulpiridu na membrány zo striata krýs. Zlúčeniny, ktoré sa vážia na dopamín-D2receptory, potláčajú v závislosti od koncentrácie väzbu 3H-sulpiridu. Z vytesňovacích kriviek sa zistia hodnoty IC50 a z nich sa vypočítajú inhibičné konštanty Kj.
Tabuľka (C)
Zlúčenina z príkladu
Kj (nmól/l)
1.8
0.4
2.3
Predmetom predloženého vynálezu sú tiež farmaceutické prípravky, ktoré okrem inertných, netoxických a farmaceutický vhodných pomocných a nosných látok obsahujú jednu alebo niekoľko zlúčenín všeobecného vzorca I, alebo z jednej alebo niekoľko účinných látok vzorca I pozostávajú, ako i spôsob výroby uvedených prípravkov.
Účinné látky všeobecného vzorca I majú byť v týchto prípravkoch prítomné v koncentráciách 0,1 až 99,5 % hmotnostných, výhodne 0,5 až 95 % hmotnostných, vzťahujúc na celkovú zmes.
Okrem účinných látok všeobecného vzorca I môžu farmaceutické prípravky obsahovať tiež ďalšie farmaceutický účinné látky.
Vyššie uvedené farmaceutické prípravky sa môžu vyrobiť bežnými spôsobmi pomocou známych metód, napríklad s pomocnou alebo nosnou látkou alebo s pomocnými alebo nosnými látkami.
Všeobecne sa ukázalo ako výhodné kvôli dosiahnutiu požadovaného účinku aplikovať účinnú látku alebo účinné látky všeobecného vzorca I v celkovom množstve asi 0,01 až asi 100 mg/kg, výhodne v celkovom množstve asi 1 mg/kg až 50 mg/kg telesnej hmotnosti za 24 hodín, prípadne vo forme väčšieho počtu jednotlivých dávok.
Môže byť ale prípadne výhodné od uvedených množstiev upustiť, a síce v závislosti od druhu a telesnej hmotnosti ošetrovaného objektu, od individuálnej znášanlivosti voči medikamentu, od typu a závažnosti ochorenia, od typu prípravku a aplikácie, ako i od okamihu, prípadne intervalu podávania.
Uvádzané hodnoty Rf boli zistené, pokiaľ nie je uvedené inak, pomocou chromatografie na tenkej vrstve na silikagéli (hliníková fólia, Kiesegel 60 F 254, Fa. E. Merck). Zviditeľnenie škvŕn substancie sa vykonáva pozorovaním pod UV-svetlom a/alebo postriekaním 1 % roztokom manganistanu draselného.
Okamihová ôiromatografia sa vykonáva na silikagéli 60 0,040 - 0,064 mm, Fa. E. Merck (pozri Still a kol., J. Org. Chem. 43, 2923, 1978, kvôli jednoduchšiemu deleniu pozri Aldrichimica Acta 18, 25, 1985). Eluácia gradientom rozpúšťadla znamená: počínajúc čistým, nepolárnym komponentom zmesi rozpúšťadiel sa vo vzrastajúcej miere pridáva polárny komponent pohyblivej fázy, dokiaľ sa neeluuje požadovaný produkt (DC kontrola).
U všetkých produktov sa rozpúšťadlo oddestiluje pri konečnom tlaku asi 0,1 torr. Soli sa pri uvedenom tlaku nechajú cez noc nad hydroxidom draselným a/alebo oxidom fosforečným.
Príklady vyhotovenia vynálezu
Východiskové zlúčeniny
Príklad I (4-etoxykarbonyl)-piperidid kyseliny 8-metoxy-chróman- 2-karboxylovej
CO2C2H5
9,0 g (40 mmól) chloridu kyseliny 8-metoxy-chróman-2- karboxylovej sa po častiach pridá k 6,3 g etylesteru kyseliny piperidín-4-karboxylovej (40 mmól) a 0,1 g 4-dimetyl- aminopyridinu v 20 ml bezvodého pyridínu. Po 40 hodinách pri teplote miestnosti sa reakčná zmes vleje na ľad. Pevné častice, vylúčené po 30 minútach, sa premyjú vodou a vysušia sa v exikátore.
Výťažok: 6,2 g (45 %)
Tento materiál sa ďalej používa bez ďalšieho čistenia.
Príklad II
2-hydroxymetyl-8-metoxy-chróman
59,0 g (0,25 mól) etylesteru kyseliny 8-metoxy-chróman-2karboxylovej v 525 ml bezvodého tetrahydrofuránu sa prikvapká v priebehu jednej hodiny za miešania pri teplote 20 °C k suspenzii 9,5 g (0,25 mól) lítiumalumíniumhydridu v 525 ml bezvodého dietyléteru. Vsádzka sa mieša cez noc a potom sa za chladenia postupne po kvapkách zmieša s 9,5 ml vody, 9,5 ml 15 % hydroxidu sodného a 28,4 ml vody. Organická fáza sa dekantuje a odparí a získaný zvyšok sa dvakrát kryštalizuje zo zmesi dichlórmetánu a petroléteru.
Výťažok: 38,0 g (87 %)
Teplota topenia: 57 - 58 °C.
Príklad III (2R)-2-hydroxymetyl-chróman
O *rCH2-OH
K roztoku 22,1 g (0,124 mól) kyseliny (2R)-chróman-2- karboxylovej (ee = 98,3 %) v 210 ml bezvodého tetrahydrofuránu sa pod argónovou atmosférou prikvapká v priebehu 30 minút pri vnútornej teplote 0 °C 164 ml 1 M roztoku bóranu v tetrahydrofuráne, načo sa chladenie odstráni a vsádzka sa mieša po dobu 4 hodiny. Vnútorná teplota počas toho stúpne na 34 °C. Potom sa za chladenia ľadom prikvapká 46 ml zmesi tetrahydrofuránu a vody 1 : 1. Po prídavku 40,7 g bezvodého uhličitanu draselného a silnom miešaní sa tetrahydrofuránový roztok dekantuje a za vákua vodnej vývevy sa zahustí. Po krátkocestnej destilácii sa získa 18,8 g bezfarebného 2Rhydroxymetylchrómanu s teplotou topenia 77 - 78 °C/15 Pa.
ee > 99 %.
Príklad IV (2S)-2-hydroxymetyl-chróman
V názve uvedená zlúčenina sa vyrobí analogicky ako je popísané v príklade II z kyseliny (2S)-2-chróman-2-karboxylovej.
ee > 99 %
Teplota varu: 79 - 81 °C/15 Pa.
Príklad V (2R)-2-tozyloxymetyl-chróman
K 12,8 g (0,078 mól) (2R)-2-hydroxymetylchrómanu (príklad II) v 50 ml bezvodého pyridínu sa za miešania a chladenia ľadom po častiach pridá 15,63 g (0,082 mól) 4-toluénsulfochloridu. Po státí cez noc sa vsádzka prenesie do ľadovej vody a extrahuje sa dietyléterom, načo sa éterová fáza premyje dvakrát 5 % ľadovou kyselinou chlorovodíkovou a potom nasýteným roztokom chloridu sodného. Ďalej sa vysuší pomocou bezvodého síranu sodného a odparí sa za vákua vodnej vývevy. Získa sa takto 22,4 g jednotného esteru kyseliny toluénsulfónovej 2R-2- hydroxymetylchrómanu, Rf = 0,6 (toluén/etylacetát 3:1), olejovitá kvapalina.
Teplota topenia: 62 - 65 °C (PE/dichlórmetán) [cc]d = -51 0 (C = 1, chloroform).
Príklad VI (2S)-2-tozyloxymetyl-chróman
Analogicky ako je uvedené v príklade IV sa vyrobí v názve uvedená zlúčenina zo zlúčeniny z príkladu III.
Rf = 0,6 (toluén/etylacetát), olejovitá kvapalina.
Príklad VII
8-metoxy-2-tozylmetyl-chróman
Teplota topenia: 115-117 °C (z dichlórmetánu).
Príklad VIII
2-ftalimidometyl-8-metoxy-chróman
Požadovaný produkt sa získa reakciou zlúčeniny z príkladu II s ftalimidom za prítomnosti ekvimolárneho množstva trifenylfosfánu a dietylesteru kyseliny azodikarboxylovej v tetrahydrofuráne v 80 % výťažku vo forme sirupovitej kvapaliny, ktorá sa môže priamo ďalej nechať reagovať.
Rf = 0,46 (toluén/etylacetát 3:1).
Príklad IX
Hydrochlorid 2-[(4-hydroxymetyl)piperidín-1 -yl]metyl-8- metoxy-chrómanu
OCH,
CH2OH x HCI
5,2 g (15 mmól) zlúčeniny z príkladu I v 31 ml toluénu sa zmieša s 31 ml 3,4 M roztoku nátrium-bis-(2-metoxy)dihydro- aluminátu v toluéne a mieša sa po dobu 18 hodín pri teplote 50 °C pod argónovou atmosférou. Po zriedení toluénom sa hydrolyzuje 10 ml zmesi tetrahydrofuránu a vody 1 : 1. Po filtrácii a okamihovej chromatografii filtrátu (silikagel, toluén/izopropylalkohol gradient 100 : 0 sa získa produkt ako voľná báza vo výťažku 2,8 g (64 %) vo forme sirupu.
Spracovaním s éterickou kyselinou chlorovodíkovou sa získa hydrochlorid, ktorý sa nechá vykryštalizovať z acetonitrilu.
Teplota topenia: 107 -112 °C (po kryštalizácii z acetonitrilu)
IR (KBr): 3510, 3301 (b). 2945, 2548(b), 1630(w), 1583(w), 1481.
Analogicky ako je uvedené v príkladoch I a IX sa vyrobia zlúčeniny uvedené v tabuľke I.
Tabuľka I ť
Pr. č. X Y Teplota topenia (°C) Výroba anal. pr·
X -CO -CO2C2H5 64-66 I
XI -CH2 -ch2oh olej IX
Výrobné príklady
Príklad 1
Hydrochlorid 2-(1 H-2,3-dihydro-2-indol-2-yl)metyl-8- metoxy-chrómanu
x HCI
K 2,5 g (68 mmól) lítiumalumíniumhydridu v 80 ml dietyléteru sa prikvapká 7,3 g (23 mmól) zlúčeniny z príkladu VIII v 50 ml tetrahydrofuránu a táto reakčná zmes sa najprv zahrieva po dobu 5 hodín k varu pod spätným chladičom a potom sa nechá stáť po dobu 15 hodín pri teplote miestnosti. Potom sa prikvapká 10 ml vody v 30 ml tetrahydrofuránu a ďalej 5 ml 45 % hydroxidu sodného. Po filtrácii cez kŕemelinu a premytí pevnej látky zmesou toluénu a etylesteru kyseliny octovej 1 : 1 sa získa filtrát, ktorý sa odparí na rotačnej odparke. Získaný produkt sa čistí pomocou okamihovej chromatografie (silikagel, gradient toluén/etylacetát 100 : 0 až 75 : 25) a získa sa 6,72 g (93 %) požadovanej látky vo forme voľnej bázy (sirup).
Z uvedeného produktu sa získa hydrochlorid spracovaním s éterickou kyselinou chlorovodíkovou.
Teplota topenia: 256 - 258 °C (po kryštalizácii z 2-propanolu)
Rf = 0,35 (silikagel, toluén/etylacetát 1:1)
MS (El): 259, 132 (100 %), 105, 36.
Príklad 2
Hydrát oxalátu 2-[4-(izoindol-1,3-dión-2-yl)metyl- piperidín-1-yl]metyl-^etoxychrómanu (27
och3 x (COOH)2 x H20
4,1 g (14 mmól) zlúčeniny z príkladu IX, 4,1 g (15 mmól) trifenylfosfánu a 2,3 g (15 mmól) ftalimidu sa rozpustí v 6 ml vysušeného tetrahydrofuránu, načo sa k tomuto roztoku prikvapká pri teplote miestnosti 2,7 g dietylesteru kyseliny azodikarboxylovej v 10 ml tetrahydrofuránu. Po 10 dňoch pri teplote miestnosti sa reakčná zmes zahustí a získaný zvyšok sa digeruje cyklohexánom. Nerozpustný podiel sa odfiltruje a filtrát sa zahustí na rotačnej odparke. Po chromatografii (silikagél, toluén/etylacetát 100 : 0 až 50 : 50) a rechromatografii (silikagél, dichlórmetán/2-propylaíkohol 50 : 1 až 10 : 1) sa získa požadovaný produkt vo forme olejovitej kvapaliny (1,15 g). Z tohto produktu sa spracovaním s éterickou kyselinou chlorovodíkovou vyzráža hydrochlorid (1,15 g, 16 %). Kvôli ďalšiemu čisteniu sa z tohto uvoľnia bázy pomocou roztoku hydrogénuhličitanu sodného. Oxalát, dostupný zmiešaním s dihydrátom kyseliny oxalovej v etanolickom roztoku, sa prekryštalizuje z acetonitrilu. Ďalšia kryštalizácia z 2-propanolu poskytuje po ochladení na teplotu -36 °C 0,30 g analyticky čistej zlúčeniny uvedenej v názve.
Teplota topenia: > 70 °C (rozklad)
Rf = 0,3 (silikagél, dichlórmetán/2-propanol 20 : 1).
Príklad 3
-(chróman-2-yl-metyl)-4-(2-oxo-1 -benzimidazolyl) piperidín
Zmes 8,8 g (27,7 mmól) esteru kyseliny (chróman-2R,S-yl- metyl)-4toiuénsulfónovej, 2,1 g (20 mól) bezvodého uhličitanu sodného a 6,5 g (30 mmól) 4-(2-oxo-1-benzimidazolinyl) -piperidínu v 70 ml bezvodého dimetylformamidu sa mieša po dobu 6 hodín pri teplote 110 °C a potom sa vleje na 250 g ľadu. Po extrakcii etylesterom kyseliny octovej, premytí organického extraktu vodou, vysušení pomocou bezvodého síranu sodného a odparení organickej fázy za vákua vodnej vývevy sa získa 9,8 g prakticky jednotného kryštalického surového produktu, ktorý sa kvôli analýze dvakrát prekryštalizuje zo zmesi dichlórmetánu a petroléteru.
Teplota topenia: 107 - 109 °C.
Analogicky ako je popísané v príklade 3 sa vyrobia zlúčeniny uvedené v tabuľkách 1 a 2.
Tabuľka i
Pr.
OCH,
-OCH,
tepl. topenia
196-197 (báza:)
138-140 ( báza)
167-169 (báza)
C.
Tabuľka
+53,9 (c = 0,6, THF)

Claims (7)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Azaheterocyklylmetyl-chrómany všeobecného vzorca I A
    CH2-E
    D (D v ktorom
    A, B a D sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú vodíkový atóm, atóm halogénu, kyanoskupinu, azidoskupinu, difluórmetylovú skupinu, trifluórmetylovú skupinu, difluórmetoxyskupinu, trifluórmetoxyskupinu, hydroxyskupinu alebo karboxylovú skupinu alebo priamu alebo rozvetvenú alkylovú, alkenylovú, acylovú alebo alkoxykarbonylovú skupinu so vždy až 8 uhlíkovými atómami, alebo skupinu vzorca -NRlR2, NR3-L-R4 alebo -OR3, pričom
    R1, R2 a R3 sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú vodíkový atóm, priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 8 uhlíkovými atómami, fenylovú skupinu alebo benzylovú skupinu,
    L znamená skupinu -CO- alebo -SO2-,
    R4 znamená priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 8 uhlíkovými atómami alebo benzylovú skupinu, alebo arylovú skupinu so 6 až 10 uhlíkovými atómami, ktorá je prípadne substituovaná atómom halogénu, hydroxyskupinou, nitroskupinou, kyanoskupinou, trifluórmetylovou skupinou, trifluórmetoxyskupinou, alebo priamou alebo rozvetvenou alkylovou alebo alkoxylovou skupinou s až 6 uhlíkovými atómami a
    F?5 znamená priamu alebo rozvetvenú alkylovú alebo alkenylovú skupinu so vždy až 8 uhlíkovými atómami, ktoré sú prípadne substituované cykioalkylovou skupinou s 3 až 6 uhlíkovými atómami alebo fenylovou skupinou, alebo
    A má vyššie uvedený význam a
    B a D tvoria spoločne s aromátom päťčlenný až sedemčlenný nasýtený, čiastočne nenasýtený alebo aromatický karbocyklus alebo heterocyklus s až 2 heteroatómami zo skupiny zahrňujúcej síru, dusík alebo kyslík, pričom môžu prípadne obsahovať až 2 karbonylové funkcie v kruhu a môžu byť prípadne až dvakrát rovnako alebo rôzne substituované priamou alebo rozvetvenou alkylovou, alkenylovou alebo alkoxylovou skupinou so vždy až 6 uhlíkovými atómami, fenylovou skupinou, atómom halogénu, kyanoskupinou, nitroskupinou alebo spirosubstituované zvyškom vzorca j— (CH2)m
    O pričom m znamená číslo 1 alebo 2,
    E znamená heterocyklický zvyšok vzorca pričom
    R6 znamená vodíkový atóm, hydroxyskupinu, atóm halogénu alebo fenylovú skupinu,
    R? a R5 znamenajú nezávisle od seba priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 8 uhlíkovými atómami, ktorá musí byť substituovaná zvyškom vzorca a
    R9 znamená vodíkový atóm, atóm halogénu, kyanoskupinu, nitroskupinu, trifluórmetylovú skupinu, trifluórmetoxyskupinu, hydroxyskupinu alebo priamu alebo rozvetvenú alkylovú alebo alkoxylovú skupinu so vždy až 6 uhlíkovými atómami, prípadne vo forme svojich izomérov, a ich soli.
  2. 2. Azaheterocyklylmetyl-chrómany podľa nároku 1 všeobecného vzorca I v ktorom
    A, B a D nezávisle od seba znamenajú vodíkový atóm, atóm fluóru, atóm chlóru, atóm brómu, kyanoskupinu, trifluórmetylovú skupinu, difluórmetoxyskupinu, trifluórmetoxyskupinu alebo hydroxyskupinu, priamu alebo rozvetvenú alkylovú, alkenylovú, acylovú alebo alkoxykarbonylovú skupinu so vždy až 6 uhlíkovými atómami, alebo skupinu vzorca -NRÍR2, NR2-L-R^ alebo -OR^, pričom
    R1, R2 a R2 sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú vodíkový atóm alebo priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 6 uhlíkovými atómami,
    L znamená skupinu -CO- alebo -SO2-, znamená priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 6 uhlíkovými atómami alebo benzylovú skupinu, alebo fenylovú skupinu, ktorá je prípadne substituovaná atómom fluóru, atómom chlóru, atómom brómu, trifluórmetylovou skupinou, trifluórmetoxyskupinou, hydroxyskupinou alebo priamou alebo rozvetvenou alkylovou alebo alkoxylovou skupinou so vždy až 4 uhlíkovými atómami a r5 znamená priamu alebo rozvetvenú alkylovú alebo alkenylovú skupinu s až 6 uhlíkovými atómami, ktoré sú prípadne substituované cyklopropylovou skupinou, cyklopentylovou skupinou, cyklohexylovou skupinou alebo fenylovou skupinou, alebo
    A má vyššie uvedený význam a
    B a D spoločne tvoria zvyšok vzorca
    E znamená heterocyklický zvyšok vzorca pričom
    R® znamená vodíkový atóm, hydroxyskupinu, atóm fluóru, atóm chlóru, atóm brómu alebo fenylovú skupinu,
    R7 a R8 znamenajú nezávisle od seba priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 6 uhlíkovými atómami, ktorá musí byť substituovaná zvyškom vzorca n alebo zvyšok vzorca a
    R9 znamená vodíkový atóm, atóm fluóru, atóm chlóru, atóm brómu, trifluórmetylovú skupinu, hydroxyskupinu alebo priamu alebo rozvetvenú alkylovú alebo alkoxylovú skupinu so vždy až 4 uhlíkovými atómami, prípadne v izomérnej forme, ako i ich soli.
  3. 3. Azaheterocyklylmetyl-chrómany podľa nároku 1 všeobecného vzorca I v ktorom
    A, B a D nezávisle od seba znamenajú vodíkový atóm, atóm fluóru, atóm chlóru, atóm brómu, kyanoskupinu, trifluórmetylovú skupinu, trifluórmetoxyskupinu alebo hydroxyskupinu, alebo priamu alebo rozvetvenú alkylovú alebo alkenylovú skupinu so vždy až 4 uhlíkovými atómami, alebo skupinu vzorca -NR1 R 2 alebo -OR5, pričom
    R1 a R^ sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú vodíkový atóm alebo priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 4 uhlíkovými atómami a
    R5 znamená priamu alebo rozvetvenú alkylovú alebo alkenylovú skupinu s až 4 uhlíkovými atómami, ktoré sú prípadne substituované cyklopropylovou alebo fenylovou skupinou, alebo
    A má vyššie uvedený význam a
    B a D spoločne tvoria zvyšok vzorca
    E znamená heterocyklický zvyšok vzorca pričom
    R3 znamená vodíkový atóm, hydroxyskupinu, atóm fluóru alebo atóm chlóru,
    R7 a RB znamenajú nezávisle od seba priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 4 uhlíkovými atómami, ktorá musí byť substituovaná zvyškom vzorca
    R9 znamená vodíkový atóm, atóm fluóru, atóm chlóru, trifluórmetylovú skupinu, hydroxyskupinu, metylovú skupinu, etylovú skupinu, metoxyskupinu alebo etoxyskupinu, prípadne v izomérnej forme, ako i ich soli.
  4. 4. Spôsob výroby azaheterocyklylmetyl-chrómanov podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že sa (A) zlúčeniny všeobecného vzorca II v ktorom majú A, B a D vyššie uvedený význam a
    Y znamená hydroxyskupinu alebo typickú odštiepiteľnú skupinu, ako je napríklad tozylát, chlorid alebo mezylát, výhodne tozylát nechajú priamo reagovať so zlúčeninami všeobecného vzorca III
    H-E (III), v ktorom má E vyššie uvedený význam, v inertných rozpúšťadlách za prítomnosti bázy a prípadne pomocnej látky, ako je katalyzátor alebo štartér, alebo sa (B) v prípade, že R? znamená zvyšok vzorca -T-R10, v ktorom
    T znamená priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 8 uhlíkovými atómami a
    R10 znamená heterocyklické zvyšky, uvedené pre substituent R?
    nechajú reagovať zlúčeniny všeobecného vzorca IV v ktorom majú A, B, D, a T vyššie uvedený význam, so zlúčeninami všeobecného vzorca V
    H-R10 (V), v ktorom má R10 vyššie uvedený význam, v inertných rozpúšťadlách Mitsunobuovou reakciou, a pripadne sa vykoná redukcia pomocou bežných metód, a v prípade enantiomérov sa buď nechajú reagovať zlúčeniny všeobecného vzorca III s enantiomérne čistými zlúčeninami všeobecného vzorca II, alebo sa zodpovedajúce racemáty zlúčenín všeobecného vzorca I rozdeľujú pomocou vyššie popísaných známych metód štiepenia racemátov, napríklad delením cez soli s enantiomérne čistými kyselinami, a prípadne sa substituenty A, B a D rovnako pomocou známych metód derivatizujú.
  5. 5. Farmaceutický prostriedok na ošetrenie ochorení, vyznačujúcich sa poruchami serotonínového systému a dopamínového systému, vyznačujúci sa tým, že ako účinnú látku obsahuje aspoň jeden azaheterocyklylmetylchróman všeobecného vzorca I podľa nároku 1.
  6. 6. Azaheterocyklylmetyl-chrómany podľa nároku 1 pre terapeutické použitie.
  7. 7. Použitie azaheterocyklylmetyl-chrómanov podľa nároku 1 na výrobu liekov.
SK3613-92A 1991-12-09 1992-12-09 Azaheterocyclymethyl-chromates, manufacturing process thereof and pharmaceutical composition containing same SK278553B6 (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE4140540A DE4140540A1 (de) 1991-12-09 1991-12-09 Neue azaheterocyclylmethyl-chromane

Publications (2)

Publication Number Publication Date
SK361392A3 true SK361392A3 (en) 1997-09-10
SK278553B6 SK278553B6 (en) 1997-09-10

Family

ID=6446618

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK3613-92A SK278553B6 (en) 1991-12-09 1992-12-09 Azaheterocyclymethyl-chromates, manufacturing process thereof and pharmaceutical composition containing same

Country Status (22)

Country Link
US (5) US5371094A (sk)
EP (1) EP0546388B1 (sk)
JP (1) JP3220266B2 (sk)
AT (1) ATE136030T1 (sk)
AU (1) AU650182B2 (sk)
CA (1) CA2084542A1 (sk)
CZ (1) CZ283680B6 (sk)
DE (2) DE4140540A1 (sk)
DK (1) DK0546388T3 (sk)
ES (1) ES2086623T3 (sk)
FI (1) FI925549A (sk)
GR (1) GR3019450T3 (sk)
HU (1) HUT65427A (sk)
IL (1) IL104006A (sk)
MX (1) MX9206817A (sk)
NO (1) NO303174B1 (sk)
NZ (1) NZ245381A (sk)
PH (1) PH31072A (sk)
RU (1) RU2089549C1 (sk)
SK (1) SK278553B6 (sk)
TW (1) TW210339B (sk)
ZA (1) ZA929498B (sk)

Families Citing this family (61)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE4140542A1 (de) * 1991-12-09 1993-06-17 Bayer Ag Piperdylmethyl substituierte chormanderivate
DE4319038A1 (de) * 1993-06-08 1994-12-15 Bayer Ag Verwendung von teilweise bekannten substituierten Chromanen als Arzneimittel, neue Wirkstoffe und Verfahren zu ihrer Herstellung
US5478934A (en) * 1994-11-23 1995-12-26 Yuan; Jun Certain 1-substituted aminomethyl imidazole and pyrrole derivatives: novel dopamine receptor subtype specific ligands
US6096763A (en) * 1995-02-23 2000-08-01 Merck & Co., Inc. α1a adrenergic receptor antagonists
US5541199A (en) * 1995-06-02 1996-07-30 American Home Products Corporation Chroman-2-ylmethylamino derivatives
US5658796A (en) * 1995-06-07 1997-08-19 Seprachem, Inc. Optical resolution of alkyl chroman-2-carboxylates
US5663194A (en) * 1995-07-25 1997-09-02 Mewshaw; Richard E. Chroman-2-ylmethylamino derivatives
US5684039A (en) * 1995-07-25 1997-11-04 American Home Products Corporation Chroman-2-ylmethylamino derivatives
US5670667A (en) * 1995-07-25 1997-09-23 American Home Products Corporation Chroman-2-ylmethylamino derivatives
AR004523A1 (es) 1995-11-06 1998-12-16 American Home Prod 2-(AMINOMETIL)-3,4,7,9-TETRAHIDRO-2H-PIRANO-[2,3e] INDOL-8-ONAS Y COMPOSICIONES FARMACEUTICAS QUE LAS COMPRENDEN
CA2268195C (en) * 1996-10-15 2006-08-29 American Home Products Corporation Azaheterocyclylmethyl derivatives of 2,3,8,9-tetrahydro-7h-1,4-dioxino[2,3-e]indol-8-one
US5869490A (en) * 1996-10-15 1999-02-09 American Home Products Corporation Azaheterocyclymethyl derivatives of 2,3,8,9-tetrahydro-7h-1,4-dioxino (2,3-e) indol-8-one
US5750556A (en) * 1996-10-30 1998-05-12 American Home Products Corporation 2-(aminomethyl)-3,4,7,9-tetrahydro-2H-pyrano- 2,3-E!indol-8-ones and derivatives
US6331543B1 (en) * 1996-11-01 2001-12-18 Nitromed, Inc. Nitrosated and nitrosylated phosphodiesterase inhibitors, compositions and methods of use
SE9702716D0 (sv) * 1997-07-15 1997-07-15 Ross Nicholas Waters Substituted phenylazacycloalkanes in the treatment of cognitive disorders
US6004982A (en) * 1997-09-15 1999-12-21 Hoechst Marion Roussel, Inc. 4-piperidinyl) H-2-benzopyran derivatives useful as antipsychotic agents
US6133277A (en) 1997-12-05 2000-10-17 Janssen Pharmaceutica N.V. (Benzodioxan, benzofuran or benzopyran) derivatives having fundic relaxation properties
US6169185B1 (en) 1999-02-25 2001-01-02 Day-Glo Color Corp. Ink jet printing inks
EA004648B1 (ru) * 1999-06-02 2004-06-24 Янссен Фармацевтика Н.В. Пирролидинил-, пиперидинил- или гомопиперидинилзамещенные производные, способ их получения, их применение в медицине, содержащая их фармацевтическая композиция и способ ее получения
UA73122C2 (en) * 1999-06-02 2005-06-15 Janssen Pharmaceutica Nv Derivatives of benzodioxane, benzofuran or benzopyran substituted by aminoalkyl
JO2654B1 (en) * 2000-09-04 2012-06-17 شركة جانسين فارماسوتيكا ان. في Multiple aryl caroxa amides are useful as lipid - lowering agents
JO2409B1 (en) * 2000-11-21 2007-06-17 شركة جانسين فارماسوتيكا ان. في Second-phenyl carboxy amides are useful as lipid-lowering agents
US6458802B1 (en) 2001-03-14 2002-10-01 Wyeth Antidepressant azaheterocyclymethyl derivatives of 2,3-dihydro-1,4-dioxino [2,3-f]quinoline
WO2002085896A1 (en) 2001-04-24 2002-10-31 Wyeth Antidepressant azaheterocyclylmethyl derivatives of 2,3-dihydro-1,4-benzodioxan
US7041683B2 (en) * 2001-04-24 2006-05-09 Wyeth Antidepressant azaheterocyclylmethyl derivatives of 2,3-dihydro-1, 4-benzodiozan
US6803368B2 (en) 2001-04-25 2004-10-12 Wyeth Antipsychotic aminomethyl derivatives of 7,8-dihydro-3H-6,9-dioxa-1,3-diaza-cyclopenta[a]naphthalene
US6800648B2 (en) 2001-04-26 2004-10-05 Wyeth Antipsychotic aminomethyl derivatives of 7,8-dihydro-3H-1,6,9-trioxa-3-AZA-cyclopenta[a]naphthalen-2-one
US6861434B2 (en) 2001-04-26 2005-03-01 Wyeth Antipsychotic aminomethyl derivatives of 1,3,7,8-tetrahydro-6,9-dioxa-1,3-diaza-cyclopenta[a]-naphthalen-2-one
BR0209408A (pt) 2001-04-26 2004-07-06 Wyeth Corp Antidepressivos de azaheterociclilmetila derivados de 7,8-dihidro-3h-6,9-dioxa-1,3-diaza-ciclopenta[a]naftal eno, método de tratamento usando tais compostos e processo para prepará-los
US6800641B2 (en) 2001-04-26 2004-10-05 Wyeth Antipsychotic aminomethyl derivatives of 7,8-dihydro-3H-6,9-dioxa-2,3-diaza-cyclopenta[a]naphthalene
DE60201590T2 (de) 2001-04-26 2005-02-17 Wyeth Antidepressiv wirksame azaheterocyclymethyl-derivative von oxaheterocycyl-anellierten (1,4)-benzodioxanen
US6927226B2 (en) * 2001-04-26 2005-08-09 Wyeth Antidepressant azaheterocyclymethyl derivatives of 7,8-dihydro-3H-6,9-dioxa-1,3-diazacyclopenta[a]naphthalene
US6800642B2 (en) 2001-04-26 2004-10-05 Wyeth Antipsychotic aminomethyl derivatives of 7,8-dihydro-2,6,9-trioxa-3-aza-cyclopenta[a]naphthalene
US7008944B2 (en) * 2001-04-26 2006-03-07 Wyeth Antidepressant azaheterocyclylmethyl derivatives of 2,3-dihydro-1,4-Dioxino[2,3-f]quinoxaline
US6593350B2 (en) 2001-04-26 2003-07-15 Wyeth Antidepressant indoletetrahydropyridine derivatives of 2,3-dihydro-7H-[1,4]dioxino[2,3-e]indole
WO2002088144A2 (en) 2001-04-26 2002-11-07 Wyeth ANTIDEPRESSANT AZAHETEROCYCLYLMETHYL DERIVATIVES OF 2,3-DIHYDRO-1,4-DIOXINO[2,3-f]QUINOXALINE
US6861427B2 (en) * 2001-04-26 2005-03-01 Wyeth Azabicyclylmethyl derivatives of 2,3-dihydro-1,4-dioxino[2,3-f]quinoline as 5-HT1A antagonists
WO2002088129A1 (en) 2001-04-26 2002-11-07 Wyeth Antidepressant azaheterocyclylmethyl derivatives of 2,3-dihydro-1,4-dioxino[2,3-f]quinazoline
US6627639B2 (en) 2001-04-26 2003-09-30 Wyeth Uses for indoletetrahydropyridine derivatives of 2,3-dihydro-7H-[1,4]dioxino-[2,3-e]indole
US6706736B2 (en) 2001-04-26 2004-03-16 Wyeth Antidepressant azaheterocyclylmethyl derivatives of oxaheterocycle-fused-[1,4]-benzodioxans
US6780860B2 (en) 2001-04-26 2004-08-24 Wyeth Azabicyclylmethyl derivatives of 7,8-dihydro-1,6,9-trioxa-3-aza-cyclopenta[a]naphthalene as 5-ht1a antagonists
WO2002088132A1 (en) 2001-04-26 2002-11-07 Wyeth Azaheterocyclylmethyl derivatives of 2,3-dihydro-1,4-dioxino[2,3-f]quinoline as 5-ht1aantagonists
US6555560B2 (en) 2001-04-30 2003-04-29 Wyeth Antidepressant azaheterocyclylmethyl derivatives of 1,4,5-trioxa-phenanthrene
ATE277934T1 (de) 2001-04-30 2004-10-15 Wyeth Corp Antidepressive azaheterocyclylmethylderivate von 7,8-dihydro-1,6,9-trioxa-3- azacyclopenta(a)naphthalin
US6617334B2 (en) 2001-04-30 2003-09-09 Wyeth Antidepressant azaheterocyclylmethyl derivatives of 7,8-dihydro-1,6,9-trioxa-3-aza-cyclopenta[a]naphthalene
US6906206B2 (en) * 2001-04-30 2005-06-14 Wyeth Antidepressant azaheterocyclylmethyl derivatives of 1,4,5-trioxa-phenanthrene
US6815448B2 (en) 2001-05-07 2004-11-09 Wyeth Azaheterocyclylmethyl derivatives of 7,8-dihydro-1,6,9-trioxa-3-aza-cyclopenta[a]naphthalene as 5-HT1A antagonists
IL158879A0 (en) * 2001-05-17 2004-05-12 Wyeth Corp PROCESSES FOR THE SYNTHESIS OF DERIVATIVES OF 2,3-DIHYDRO-1,4-DIOXINO-(2,3-f) QUINOLINE
US6541502B1 (en) 2001-07-20 2003-04-01 Wyeth 2-(aminomethyl)-tetrahydro-9-oxa-1,3-diaza-cyclopenta[a]-naphthalenyl derivatives with antipsychotic activity
US6541501B2 (en) 2001-07-20 2003-04-01 Wyeth 2-(aminomethyl)-tetrahydro-9-oxa-1,3-diaza-cyclopenta[a]-naphthalenyl derivatives with antipsychotic activity
WO2003010169A1 (en) 2001-07-25 2003-02-06 Wyeth Antidepressant azaheterocyclylmethyl derivatives of 7, 8-dihydro-6h-5-oxa-1-aza-phenanthrene
WO2003031429A1 (en) 2001-10-05 2003-04-17 Wyeth A process for the stereoselective synthesis of 2-hydroxymethyl-chromans
CN1561337A (zh) 2001-10-05 2005-01-05 惠氏公司 2－基苯并二氢吡喃衍生物的立体有择合成方法
WO2003031439A1 (en) * 2001-10-05 2003-04-17 Wyeth Antidepressant chroman and chromene derivatives of 3-(1,2,3,6-tetrahydro-4-pyridinyl)-1h-indole
EP1445324A4 (en) * 2001-11-09 2005-02-16 Kaneka Corp PROCESS FOR PRODUCING OPTICALLY ACTIVE CHROMAN DERIVATIVE AND INTERMEDIATE PRODUCT
US7115644B2 (en) * 2002-09-13 2006-10-03 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals Inc. Heterocyclic compounds
KR100602191B1 (ko) * 2004-03-10 2006-07-19 한국화학연구원 5-라이폭시게네이즈 저해활성을 가지는2,2'-이중치환-3,4-디하이드로-7,8-이중치환-6-알킬아미노벤조피란 유도체
KR100704009B1 (ko) * 2005-08-30 2007-04-04 한국화학연구원 염증억제 활성을 가지는6-알킬아미노-2-메틸-2'-(ｎ-메틸치환술폰아미도)메틸-2ｈ-1-벤조피란 유도체
MX2008010953A (es) * 2006-02-28 2008-09-08 Amgen Inc Derivados de cinolina y quinoxalina como inhibidores de la fosfodiesterasa 10.
TW200811182A (en) * 2006-05-25 2008-03-01 Wyeth Corp Oxindoledioxans, synthesis thereof, and intermediates thereto
RU2652119C1 (ru) * 2016-12-14 2018-04-25 федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Самарский государственный технический университет" Способ получения производных хроман-2-аминов

Family Cites Families (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3826835A (en) * 1971-01-08 1974-07-30 Ciba Geigy Corp 8-benzofurylmethyl-1,3,8-triazaspiro(4,5)decanes as neuroleptics
US4711960A (en) * 1977-10-31 1987-12-08 The Upjohn Company Isochromans
US4179510A (en) * 1977-10-31 1979-12-18 The Upjohn Company Methods of treating psychosis
US4153612A (en) * 1977-10-31 1979-05-08 The Upjohn Company 2-Benzoxepins
US4556656A (en) * 1978-10-23 1985-12-03 The Upjohn Company 2-Benzoxepins
DE3124366A1 (de) * 1981-06-20 1982-12-30 Hoechst Ag, 6000 Frankfurt N-oxacyclyl-alkylpiperidin-derivate, verfahren zu ihrer herstellung, sie enthaltende pharmazeutische praeparate und deren verwendung
US4826848A (en) * 1985-04-15 1989-05-02 Janssen Pharmaceutica N.V. Antidepressive substituted N-[(4-piperidinyl)alkyl] bicyclic condensed oxazol- and thiazolamines
GB8515389D0 (en) * 1985-06-18 1985-07-17 Ici Plc Heterocyclic compounds
US4957928A (en) * 1986-06-26 1990-09-18 Ciba-Geigy Corporation Hydrogenated 1-benzooxacycloalkylpyridinecarboxylic acid compounds
DE3718317A1 (de) * 1986-12-10 1988-06-16 Bayer Ag Substituierte basische 2-aminotetraline
US5300523A (en) * 1988-07-28 1994-04-05 Bayer Aktiengesellschaft Substituted aminomethyltetralins and their heterocyclic analogues
DE3901814A1 (de) * 1988-07-28 1990-02-01 Bayer Ag Substituierte aminomethylzetraline sowie ihre heterocyclischen analoga
DE4140542A1 (de) * 1991-12-09 1993-06-17 Bayer Ag Piperdylmethyl substituierte chormanderivate

Also Published As

Publication number Publication date
RU2089549C1 (ru) 1997-09-10
US5371094A (en) 1994-12-06
ES2086623T3 (es) 1996-07-01
DE4140540A1 (de) 1993-06-17
IL104006A0 (en) 1993-05-13
CZ283680B6 (cs) 1998-06-17
US5696137A (en) 1997-12-09
IL104006A (en) 1997-02-18
EP0546388B1 (de) 1996-03-27
HU9203894D0 (en) 1993-03-29
NO924546D0 (no) 1992-11-25
FI925549A (fi) 1993-06-10
NZ245381A (en) 1995-03-28
ATE136030T1 (de) 1996-04-15
US5545643A (en) 1996-08-13
DK0546388T3 (da) 1996-07-29
AU2993892A (en) 1993-06-10
NO303174B1 (no) 1998-06-08
DE59205846D1 (de) 1996-05-02
ZA929498B (en) 1993-06-10
FI925549A0 (fi) 1992-12-07
HUT65427A (en) 1994-06-28
US5693653A (en) 1997-12-02
AU650182B2 (en) 1994-06-09
JPH05279357A (ja) 1993-10-26
CZ361392A3 (en) 1993-10-13
CA2084542A1 (en) 1993-06-10
MX9206817A (es) 1994-06-30
TW210339B (sk) 1993-08-01
PH31072A (en) 1998-02-05
JP3220266B2 (ja) 2001-10-22
EP0546388A1 (de) 1993-06-16
US5696136A (en) 1997-12-09
NO924546L (no) 1993-06-10
GR3019450T3 (en) 1996-06-30
SK278553B6 (en) 1997-09-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SK361392A3 (en) Azaheterocyclylmethyl-chromans, method for producing them, their use and pharmaceutical composition containing same
EP2380881B1 (en) Novel bicyclic heterocyclic compound
CA2401711C (en) Cyclic amide derivatives
JP6211530B2 (ja) 含窒素複素環化合物
EP2234984B1 (en) Fluoroalkyl substituted benzimidazole cannabinoid agonists
CZ322592A3 (en) 2-aminomethyl-chromans
WO2009157196A1 (ja) アミド化合物
CA2870062A1 (en) Pyrrolopyrazone inhibitors of tankyrase
SK361292A3 (en) Piperidylmethyl-substituted chroman derivatives, process for producing them, their use and pharmaceutical composition containg same
CZ322492A3 (en) Triazaspirodecanone-methyl chromans
CN110709401A (zh) 杂环化合物
RU2128178C1 (ru) Пиперидинилзамещенные метаноантрацены и их фармацевтически приемлемые соли, фармацевтическая композиция на их основе и способы их получения
KR20090034787A (ko) 모르피난 유도체, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 약학 조성물