EA004648B1 - Пирролидинил-, пиперидинил- или гомопиперидинилзамещенные производные, способ их получения, их применение в медицине, содержащая их фармацевтическая композиция и способ ее получения - Google Patents

Пирролидинил-, пиперидинил- или гомопиперидинилзамещенные производные, способ их получения, их применение в медицине, содержащая их фармацевтическая композиция и способ ее получения Download PDF

Info

Publication number
EA004648B1
EA004648B1 EA200101237A EA200101237A EA004648B1 EA 004648 B1 EA004648 B1 EA 004648B1 EA 200101237 A EA200101237 A EA 200101237A EA 200101237 A EA200101237 A EA 200101237A EA 004648 B1 EA004648 B1 EA 004648B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
formula
compound
converted
acid addition
addition salt
Prior art date
Application number
EA200101237A
Other languages
English (en)
Other versions
EA200101237A1 (ru
Inventor
Марсель Франс Леопольд Де Брюин
Кристоф Ван Эмелен
Пит Том Берт Поль Вигеринк
Вим Гастон Вирсхюэрен
Original Assignee
Янссен Фармацевтика Н.В.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Янссен Фармацевтика Н.В. filed Critical Янссен Фармацевтика Н.В.
Publication of EA200101237A1 publication Critical patent/EA200101237A1/ru
Publication of EA004648B1 publication Critical patent/EA004648B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/06—Anti-spasmodics, e.g. drugs for colics, esophagic dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/14—Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings

Abstract

Данное изобретение относится к соединениям формулы (I)их стереохимически изомерным формам или их фармацевтически приемлемым кислотно-аддитивным солям, в которых R, Rи Rкаждый представляет водород; -Z-Z- представляет двухвалентный радикал формулы -O-СН(R)-СН-СН-; Rпредставляет водород; Alk представляет Cалкандиил, необязательно замещенный гидроксигруппой;представляет двухвалентный радикал формулыв которой m равно 0 или 1; Rпредставляет гидрокси, гидроксиСалкил или Cалкилокси; Rпредставляет водород; Rпредставляет радикал формулыХ представляет кислород; Rпредставляет водород или Cалкил и Q представляет двухвалентный радикал формулы -СН-СН-СН-. Изобретение также касается способа получения указанных соединений и их применения для приготовления фармацевтических композиций, которые полезны при лечении состояний, связанных с нарушениями фундального расслабления. Также описан способ получения таких композиций.

Description

Настоящее изобретение относится к новым соединениям аминометилхромана, обладающим фундальными расслабляющими свойствами. Данное изобретение также относится к способам получения таких соединений, фармацевтическим композициям, включающим указанные соединения, а также к применению указанных соединений в качестве лекарственного средства.
Структурно родственные производные аминометилхромана описаны в ϋδ 5541199 как селективные агонисты ауторецепторов, полезные в качестве антипсихотических агентов. Другие структурно родственные производные аминометилхромана, имеющие сродство с церебральными рецепторами 5-гидрокситриптамина типа 5-НТ1 и поэтому подходящие для лечения нарушений центральной нервной системы, описаны в ϋδ 5137901.
ЕР 0546388, опубликованный 16 июня 1993г., описывает структурно родственные производные аминометилхромана, имеющие сродство с церебральными рецепторами 5гидрокситриптамина типа 5-НТ1 и с рецепторами допамина типа Ώ2. ЕР 0628310, опубликованный 14 декабря 1994г., описывает применение таких же производных аминометилхромана для ингибирования ВИЧ-протеазы.
1)Е 2400094, опубликованный 18 июля 1974г., описывает 1-[1-[2-(1,4-бензодиоксан-2ил)-2-гидроксиэтил]-4-пиперидил-2]-бензимидазолиноны, обладающие действием, снижающим артериальное давление.
1)Е 2852945, опубликованный 26 июня 1980г., описывает бензодиоаксанилгидроксиэтилпиперидилимидазолидиноны, обладающие гипотензивным действием.
ЕР 0004358, опубликованный 3 октября 1979г., описывает Ν-оксациклоалкилалкилпиперидины, полезные в качестве антидепрессантов и психостимуляторов.
ЕР-0048218, опубликованный 24 марта 1982г., описывает Ν-оксиды Ν-оксациклоалкилалкилпиперидинов, обладающие антидепрессивной активностью.
АО 93/17017, опубликованный 2 сентября 1993г., описывает [(бензодиоксан, бензофуран или бензопиран)алкиламино]алкилзамещенный гуанидин в качестве селективных вазоконстрикторов, применяемые для лечения состояний, связанных с расширением кровеносных сосудов, например, мигрень, гистаминовая головная боль и головная боль, связанная с сосудистыми нарушениями.
АО 95/053837, опубликованный 23 февраля 1995г., описывает производные дигидробензопиранпиримидина, также обладающие сосудосуживающей активностью.
Другие структурно родственные производные аминометилхромана описаны в АО 97/28157, опубликованном 7 августа 1997г., как антагонисты а2-адренергических рецепторов, используемые для лечения дегенеративных неврологических состояний.
Соединения настоящего изобретения отличаются от указанных выше известных соединений структурно, природой заместителя К5, а также фармакологически тем, что данные соединения неожиданно обладают фундальными расслабляющими свойствами. Более того, соединения настоящего изобретения обладают дополнительными полезными фармакологическими свойствами, а именно, они не проявляют сосудосуживающую активность или проявляют ее в небольшой степени.
Во время потребления пищи дно желудка, т. е. проксимальная часть желудка, расслабляется и обеспечивает функцию резервуара. Пациенты с пониженным адаптивным расслаблением дна при проглатывании становятся гиперчувствительными к растяжению желудка и проявляют симптомы диспепсии. Поэтому, как полагают, соединения, способные нормализовать пониженное фундальное расслабление, могут быть использованы для лечения пациентов, страдаю щих от симптомов диспепсии.
Настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I)
их стереохимически изомерным формам или их фармацевтически приемлемой кислотноаддитивной соли, в которых
3
К , К и К каждый представляет водород; 12
-Ζ -Ζ - представляет двухвалентный радикал формулы -О-СН(К4)-СН2-СН2- (а-4);
К4 представляет водород;
А1к представляет С1_6алкандиил, необяза тельно замещенный гидроксигруппой;
представляет двухвалентный радикал формулы
в которой т равно 0 или 1;
К6 представляет гидрокси, гидрокси С1_4 алкил или С1-4алкилокси;
К11 представляет водород;
К5 представляет радикал формулы
Х представляет кислород;
К7 представляет водород или С1_6алкил; и
С представляет двухвалентный радикал формулы
-СН2-СН2-СН2- (е-2)
В приведенных выше определениях галоид означает фтор, хлор, бром и иод; С1-4алкил означает насыщенные углеводородные радикалы с прямой и разветвленной цепью, имеющие от 1 до 4 атомов углерода, такие как, например, метил, этил, пропил, бутил, 1-метилэтил, 2метилпропил и т.п.; С1-6алкил включает С1-4алкил и его высшие гомологи, имеющие 5 или 6 атомов углерода, такие как, например, 2-метилбутил, пентил, гексил и т.п.; С3-6циклоалкил означает циклопропил, циклобутил, циклопентил и циклогексил; С3-6алкенил означает ненасыщенные углеводородные радикалы с прямой и разветвленной цепью, имеющие от 3 до 6 атомов углерода, такие как пропенил, бутенил, пентенил или гексенил; С1-2алкандиил означает метилен или 1,2-этандиил; С1-5алкандиил означает двухвалентные углеводородные радикалы с прямой или разветвленной цепью, содержащие от 1 до 5 атомов углерода, такие как, например, метилен, 1,2-этандиил, 1,3-пропандиил, 1,4-бутандиил, 1,5-пентандиил, а также их разветвленные изомеры; С1-6алкандиил включает С1-5алкандиил и его высшие гомологи, имеющие 6 атомов углерода, такие как, например, 1,6-гександиил и т.п. Термин СО относится к карбонильной группе.
В соединениях формулы (I), в которых двухвалентный радикал -Ζ1-Ζ2- имеет формулу (а-6), (а-7) или (а-8), заместитель К4 представляет прямую связь с остатком
Термин стереохимические изомерные формы в данном описании означает все возможные изомерные формы, которые могут иметь соединения формулы (I). Если не указано иначе, то химическое обозначение соединений означает смесь всех возможных стереохимически изомерных форм, при этом указанные смеси содержат все диастереомеры и энантимеры основной молекулярной структуры. Более конкретно, стереогенные центры могут иметь Кили 8-конфигурацию; заместители на двухвалентных, циклических, (частично) насыщенных радикалах могут иметь цис- или трансконфигурацию.
Соединения, содержащие двойные связи, могут иметь Е- или Ζ-стереохимию указанной двойной связи. Стереохимически изомерные формы соединений формулы (I) разумеется входят в объем данного изобретения. Остаток тропана (Ь-3) может иметь эндо- или экзоконфигурацию.
Примером остатка К5 является
Подразумевается, что фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивные соли, ука занные выше, включают терапевтически актив ные, нетоксичные кислотно-аддитивные соле вые формы, которые способны образовывать соединения формулы (I). Фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивные соли могут быть легко получены в результате обработки основной формы соответствующей кислотой. Подходящие кислоты включают, например, неорганические кислоты, такие как галоидводородные кислоты, например соляная или бромистоводородная кислота, серная, азотная, фосфорная и подобные им кислоты; либо органические кислоты, такие как, например, уксусная, пропановая, гидроксиуксусная, молочная, пировиноградная, щавелевая (т.е. этандикислота), малоновая, янтарная (т. е. бутандикислота), малеиновая, фумаровая, яблочная, винная, лимонная, метансульфоновая, этансульфоновая, бензолсульфоновая, п-толуолсульфоновая, цикламовая, салициловая, п-аминосалициловая, памовая и подобные им кислоты.
Наоборот, указанные солевые формы могут быть превращены в свободное основание обработкой подходящим основанием.
Четвертичные аммониевые соли соединений формулы (I) в данном описании включают соединения формулы (I), которые могут быть получены реакцией между основным азотом соединения формулы (I) и соответствующим агентом для получения четвертичного основания, таким как, например, необязательно замещенный галоидалкил, галоидарил или галоидарилалкил, например метилиодид или бензилиодид. Также могут применяться другие реагенты с легко удаляемыми группами, такие как алкилтрифторметансульфонаты, алкилметансульфонаты и алкил-п-толуолсульфонаты. Четвертичная аммониевая соль имеет положительно заряженный азот. Фармацевтически приемлемые противоионы включают хлор, бром, иод, трифторацетат и ацетат. Выбранный противоион может быть получен с использованием колонок с ионобменной смолой.
Термин аддитивная соль в данном описании также включает сольваты, которые могут быть образованы соединениями формулы (I), а также их солями. Такими сольватами являются, например, гидраты, алкоголяты и т. п.
Подразумевается, что Ν-оксидные формы соединений формулы (I), которые могут быть получены известными в данной области способами, включают такие соединения формулы (I), в которых атом азота в двухвалентном радикале формулы —Θ окислен до Ν-оксида.
Соединения настоящего изобретения обычно могут быть получены алкилированием промежуточного соединения формулы (III) промежуточным соединением формулы (II), где представляет соответствующую удаляемую группу, такую как, например, галоид, например, фтор, хлор, бром, иод, либо в некоторых случаях также может представлять сульфонилок сигруппу, например метансульфонилокси, бензолсульфонилокси, трифторметансульфонилокси и тому подобные реакционноспособные удаляемые группы. Взаимодействие может быть осуществлено в реакционно-инертном растворителе, таком как, например, ацетонитрил или тетрагидрофуран, необязательно в присутствии подходящего основания, такого как, например, карбонат натрия, карбонат калия, оксид кальция или триэтиламин. Перемешивание может увеличить скорость реакции. Взаимодействие целесообразно осуществлять при температуре от комнатной температуры до температуры дефлегмации реактивной смеси и, при желании, взаимодействие может быть осуществлено в автоклаве при повышенном давлении.
Соединения формулы (I) также могут быть получены в результате восстановительного алкилирования промежуточного соединения формулы (IV), в которой А1к' представляет прямую связь или С1-5алкандиил, в соответствии с известными в данной области методами восстановительного алкилирования, промежуточным соединением (III).
Указанное восстановительное алкилирование может быть осуществлено в реакционноинертном растворителе, таком, например, как дихлорметан, этанол, толуол или их смесь, и в присутствии восстанавливающего агента, такого, как борогидрид, например, борогидрид натрия, цианоборогидрид натрия или триацетоксиборогидрид. Также может оказаться целесообразным применение водорода в качестве восстанавливающего агента в сочетании с подходящим катализатором, таким как, например, палладий на угле, родий на углероде или платина на угле. При использовании водорода в качестве восстанавливающего агента может оказаться целесообразным добавление дегидратирующего агента, такого как, например, третбутоксида алюминия, к реакционной смеси. Для предотвращения дальнейшей нежелательной гидрогенизации определенных функциональных групп в реагентах и реакционных продуктах, может также оказаться целесообразным добавление к реакционной смеси соответствующего катализаторного яда, например, тиофена или хинолин-серы. Для увеличения скорости реакции температура может быть повышена в диапазоне между комнатной температурой и температурой дефлегмации реакционной смеси, давление водорода также может быть необязательно повышено.
Альтернативно, соединения формулы (I) могут также быть получены взаимодействием хлорангидрида формулы (V), в которой А1к1 представляет С1-5алкандиил или прямую связь, с промежуточным соединением формулы (III) в соответствующих реакционных условиях.
Указанное взаимодействие может быть осуществлено в условиях гидрогенизации газообразным водородом в присутствии подходящего катализатора, такого как, например, палладий на угле, родий на углероде или платина на угле, в подходящем растворителе, таком как, например, атилацетат, и в присутствии оксида магния. Для предотвращения нежелательной дальнейшей гидрогенизации определенных функциональных групп в реагентах и реакционных продуктах, может оказаться целесообразным добавление к реакционной смеси соответствующего катализаторного яда, например тиофена или хинодин-серы. Для увеличения скорости взаимодействия температура может быть повышена в диапозоне между комнатной температурой и температурой дефлегмации реакционной смеси, давление водорода также может быть необязательно повышено.
Соединения формулы (Ва), охарактеризованные как соединения формулы (I), в которой А1к представляет -СН(ОН)СН2-, могут быть получены взаимодействием промежуточных соединений формулы (VI) с промежуточными соединениями формулы (III) в реакционноинертном растворителе, таком как метанол, и, необязательно, в присутствии неорганического основания, такого как карбонат натрия.
Соединения формулы (I) также могут быть получены превращением одного соединения формулы (I) в другое в соответствии с известными в данной области реакциями превращения групп.
Соединения формулы (I) также могут быть превращены в соответствующие Ν-оксидные формы согласно известным в данной области способам превращения трехвалентного азота в его Ν-оксидную форму. Указанная реакция Νокисления обычно может быть осуществлена взаимодействием исходного материала формулы (I) с соответствующей органической или неорганической перекисью. Подходящие неорганические перекиси включают, например, перекись водорода, перекиси щелочного или щелочно-земельного металла, например пероксид натрия, пероксид калия; подходящие органические перекиси могут включать пероксикислоты, такие как, например, бензолкарбопероксокислота или галозамещенная бензолкарбопероксокис
Ί лота, например 3-хлорбензолкарбопероксокислота, пероксоалкановые кислоты, например пероксоуксусная кислота, алкилгидропероксиды, например трет-бутилгидропероксид. Подходящими растворителями являются, например, вода, низшие алканолы, например, этанол и т.п., углеводороды, например, толуол, кетоны, например 2-бутанон, галогенированные углеводороды, например дихлорметан, а также смеси таких растворителей.
Исходные материалы и некоторые из промежуточных соединений являются известными соединениями и доступны коммерчески или могут быть получены в соответствии с общепринятыми способами взаимодействия, обычно известными в данной области. Например, ряд промежуточных соединений формул (II) или (V) может быть получен в соответствии с известными в данной области способами, описанными в №0-93/17017 и №0-95/053837.
Соединения формулы (I) и некоторые из промежуточных соединений могут иметь в своей структуре один или несколько стереогенных центров, имеющих К- или 3-конфигурацию, таких как, например, атом углерода, несущий заместитель К4, и атом углерода, связанный с фрагментом -А1к1-А-К5.
Соединения формулы (I), полученные описанными выше способами, могут быть синтезированы в виде рацемических смесей энантиомеров, которые могут быть отделены друг от друга при помощи известных в данной области способов разделения. Рацемические соединения формулы (I) могут быть превращены в соответствующие диастереомерные солевые формы взаимодействием с подходящей хиральной кислотой. Указанные диастереомерные солевые формы затем разделяют, например, применяя селективную или фракционную кристаллизацию, а энантиомеры высвобождают из них щелочью. Альтернативный способ разделения энантиомерных форм соединений формулы (I) включает жидкостную хроматографию с применением хиральной неподвижной фазы. Указанные чистые стереохимически изомерные формы могут быть также получены из соответствующих чистых стереохимически изомерных форм подходящих исходных материалов, при условии, что реакция носит стереоспецифический характер. При получении специфического стереоизомера указанное соединение предпочтительно синтезируют, применяя стереоспецифические способы получения. При использовании таких способов целесообразно применять энантиомерно чистые исходные материалы.
Соединения формулы (I), N-оксидные формы, фармацевтически приемлемые соли и их стереоизомерные формы обладают полезными фундальными расслабляющими свойствами, что подтверждается в фармакологическом примере С.1, исследовании, называемом Желудочный тонус, измеряемый электронным баростатом, у находящихся в сознании собак.
Более того, соединения настоящего изобретения имеют дополнительные полезные фармакологические свойства, заключающиеся в том, что они оказывают незначительное сосудосуживающее действие или вовсе не оказывают такового, что подтверждается в фармакологическом примере С.2 Сосудосуживающее действие на базидярную артерию. Сосудосуживающее действие может вызвать нежелательный побочный эффект, такой как коронарное воздействие, вызывающее боли в груди.
Ввиду способности соединений настоящего изобретения расслаблять дно органа, данные соединения могут быть использованы для лечения состояний, связанных с задержкой или ослаблением расслабления дна органа, таких как диспепсия, раннее насыщение, вздутие живота и анорексия.
Диспепсию характеризуют как нарушение подвижности. Симптомы могут быть вызваны задержкой опорожнения желудка или пониженным расслаблением дна желудка при проглатывании еды. Теплокровные животные, включая человека (обычно называемых в данном описании пациентами), страдающие от симптомов диспепсии в результате задержки опорожнения желудка, обычно имеют нормальное фундальное расслабление и могут быть избавлены от симптомов диспепсии путем введения прокинетического агента, такого как, например, цисаприд. Пациенты могут иметь симптомы диспепсии, не имея нарушений при опорожнении желудка. Симптомы их диспепсии могут быть вызваны гиперсокращением дна желудка или гиперчувствительностью, которые являются результатом снижения эластичности желудка и нарушения адаптивного фундального расслабления. Гиперсокращенное дно желудка приводит к снижению его растяжимости. Растяжимость желудка может быть выражена как отношение объема желудка к давлению, оказываемому его стенками. Растяжимость желудка относится к желудочному тонусу, который является результатом тонического сокращения волокон мышц проксимальной части желудка. Указанная часть желудка, осуществляя регулируемое тоническое сокращение (желудочный тонус), выполняет резервуарную функцию желудка.
Пациенты, страдающие от преждевременного насыщения, не могут закончить нормальный прием пищи, потому что они чувствуют насыщение прежде чем они заканчивают нормальный прием пищи. Обычно, когда человек начинает есть, в желудке происходит адаптивное расслабление, т.е. желудок расслабляется для принятия проглатываемой пищи. Такое адаптивное расслабление невозможно, когда податливость желудка затруднена, что приводит к пониженному расслаблению дна желудка.
Ввиду полезности соединений формулы (I), следовательно, что настоящее изобретение также предусматривает способ лечения теплокровных животных, включая человека (обычно называемых в данном описании пациентами), страдающих от пониженного расслабления дна желудка при приеме пищи. Соответственно, предусматривается способ лечения пациентов, страдающих от таких состояний, как, например, диспепсия, преждевременное насыщение, вздутие живота и анорексия.
Также предусматривается применение соединения формулы (I) в качестве лекарственного средства, в частности, применение соединения формулы (I) для получения лекарственного средства, предназначенного для лечения состояний, включающих пониженное расслабление дна желудка при приеме пищи.
Рассматривается как профилактическое, так и терапевтическое лечение.
Симптомы пониженного фундального расслабления могут также возникать в результате приема химических препаратов, например, селективных ингибиторов повторного захвата серетонина (88К1), таких как флуоксетин, пароксетин, флувоксамин, циталопрам и сертралин.
Для получения фармацевтических композиций данного изобретения эффективное количество конкретного соединения в виде основноили кислотно-аддитивной соли в качестве активного ингредиента объединяют в однородной смеси с фармацевтически приемлемым носителем, который может иметь самые различные формы в зависимости от формы препарата, предназначенного для введения. Такие фармацевтические композиции желательно имеют вид дозированных лекарственных форм, предпочтительно подходящих для перорального, ректального введения или парентеральных инъекций. Например, при получении композиций в виде лекарственной формы для перорального введения могут быть использованы любые из обычных фармацевтических сред, такие как, например, вода, гликоли, масла, спирты и т.п., для получения пероральных жидких препаратов, таких как суспензии, сиропы, эликсиры и растворы; либо твердые носители, такие как крахмалы, сахара, каолин, смазывающие агенты, связующие, дезинтегранты и т.п., для получения порошков, пилюль, капсул и таблеток. Благодаря легкости их введения, таблетки и капсулы являются наиболее предпочтительной дозированной единичной формой для перорального введения; в данном случае, естественно, применяют твердые фармацевтические носители. Носитель для парентеральных композиций обычно включает стерильную воду, по меньшей мере, в большинстве случаев, хотя могут быть включены и другие ингредиенты, например, для улучшения растворимости. Например, могут быть получены растворы для инъекций, в которых носитель включает солевой раствор, раствор глюкозы или смесь солевого раствора и раствора глюкозы. Могут быть также получены суспензии для инъекций; в этом случае могут быть использованы соответствующие жидкие носители, суспендирующие агенты и т.п. В композициях, подходящих для чрескожного введения, носитель необязательно включает агент, улучшающий проникновение, и/или подходящий увлажняющий агент, необязательно в сочетании с подходящими добавками любого характера в небольших пропорциях, не оказывающих существенно вредного воздействия на кожу. Указанные добавки могут облегчить введение через кожу и/или могут способствовать получению желаемых композиций. Данные композиции могут быть введены различными способами, например, в виде трансдермальной накладки, локально, в виде мази. Из-за своей повышенной растворимости благодаря соответствующей основной форме, кислотно-аддитивные соли соединения (I), естественно, больше подходят для получения водных композиций.
Особенно целесообразно получение указанных выше фармацевтических композиций в виде единичной дозированной формы для облегчения введения и обеспечения однородности дозы. Термин единичная дозированная форма в данном описании и формуле изобретения означает дискретные единицы, подходящие для разового применения, при этом каждая единица содержит заранее установленное количество активного ингредиента, предназначенного для оказания желаемого терапевтического действия в сочетании с необходимым фармацевтическим носителем. Примерами таких единичных дозированных лекарственных форм служат таблетки (включая таблетки с насечками или покрытиями), капсулы, пилюли, пакетики с порошком, облатки, растворы или суспензии для инъекций, чайные ложки, столовые ложки и т.п., а также их разделенные дозы.
Фармацевтические композиции для перорального введения могут иметь вид твердых лекарственных форм, например, таблеток (предназначенных как для проглатывания, так и для разжевывания), капсул или желатиновых капсул, полученных известными способами с фармацевтически приемлемыми формообразующими веществами, такими как связующие агенты (например, прежелатинизированный маисовый крахмал, поливинилпирролидон или гидроксипропилметилцеллюлоза); наполнители (например, лактоза, микрокристаллическая целлюлоза или фосфат кальция); смазывающие агенты (например, стеарат магния, тальк или двуокись кремния); дезинтеграторы (например, картофельный крахмал или натриевый гликолят крахмала); либо увлажняющие агенты (например, лаурилсульфат натрия). На таблетки может быть нанесено покрытие с применением способов, хорошо известных в данной области.
Жидкие препараты для перорального введения могут иметь вид, например, растворов, сиропов иди суспензий, либо иметь вид сухого продукта, разводимого водой или другим подходящим наполнителем перед применением. Такие жидкие препараты могут быть получены известными способами, необязательно с фармацевтически приемлемыми добавками, такими как суспендирующие агенты (например, сироп сорбита, метилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза или гидрированные пищевые жиры); эмульгирующие агенты (например, лецитин или акация); безводные наполнители (например, миндальное масло, сложные масляные эфиры или этиловый спирт); а также консерванты (например, п-гидроксибензоаты метила или пропила либо сорбиновая кислота).
Фармацевтически приемлемые подсластители предпочтительно включают по меньшей мере один сильный подсластитель, такой как сахарин, сахарин натрия или кальция, аспартам, ацесульфам калия, цикламат натрия, алитам, дигидрохальконовый подсластитель, монеллин, стевиозид или сукралоза (4,1',6'-трихлор-4,1',6'тридезоксигалактосахароза), предпочтительно, сахарин, натриевый или кальциевый сахарин, и, необязательно, подсластитель нерасфасованного препарата, такой как сорбит, маннит, фруктоза, сахароза, мальтоза, изомальт, глюкоза, гидрированный сироп глюкозы, ксилит, карамель или мед.
Целесообразно применять низкие концентрации сильных подсластителей. Например, при использовании сахарина натрия концентрация может составлять от 0,04 до 0,1% (мас./об.) от общего объема конечного состава, предпочтительно, около 0,06% в составах с невысокой дозировкой и около 0,08% в составах с высокой дозировкой. Подсластитель нерасфасованного препарата может быть эффективно использован в больших количествах, составляющих приблизительно от 10 до 35%, предпочтительно, приблизительно от 10 до 15% (мас./об.).
Фармацевтически приемлемые отдушки, способные скрыть горький вкус ингредиентов в составах с невысокой дозировкой, предпочтительно включают фруктовые отдушки, такие как вишневые, малиновые, черносмородиновые или клубничные. Сочетание двух отдушек может дать очень хорошие результаты. Для составов с высокой дозировкой могут потребоваться более сильные отдушки, такие как шоколадная карамель, освежающая мята, отдушка Фантазия и подобные фармацевтически приемлемые сильные отдушки. Каждая отдушка может присутствовать в конечной композиции в концентрации, составляющей от 0,05 до 1% (мас./об.). Целесообразно применять сочетания указанных сильных отдушек. Предпочтительно применение такой отдушки, которая не претерпевает никаких изменений и не теряет вкус и цвет в кислых условиях состава.
Соединения данного изобретения также могут быть получены в виде препаратов-депо. Такие составы длительного действия могут быть введены путем имплантации (например, подкожно или внутримышечно) либо внутримышечной инъекции. Таким образом, например, соединения могут быть смешаны с подходящими полимерными или гидрофобными материалами (например, в виде эмульсии в приемлемом масле), либо ионобменными смолами, либо в виде умеренно растворимых производных, например, в виде умеренно растворимой соли.
Соединения данного изобретения могут быть предназначены для парентерального введения путем инъекций, скорее всего, внутривенных, внутримышечных или подкожных инъекций, например, инъекций ударной дозы препарата или непрерывных внутривенных вливаний. Составы для инъекций могут быть представлены в виде единичной дозированной формы, например, ампулы или упаковки с определенным количеством доз, к которой добавлен консервант. Композиции могут иметь вид суспензий, растворов или эмульсий в масляных или водных носителях, и могут содержать формообразующие агенты, такие как изотонизирующие, суспендирующие, стабилизирующие и/или диспергирующие агенты. Альтернативно, активный ингредиент может быть в виде порошка для смешивания с подходящим носителем, например, стерильной, апирогенной водой, перед применением.
Соединения данного изобретения также могут быть представлены в виде ректальных композиций, таких как суппозитории или удерживающая клизма, например, содержащие известные основы для суппозиториев, такие как масло какао или другие глицериды.
Соединения данного изобретения могут быть использованы для интраназального введения, например, в виде жидкого аэрозоля, порошка или в виде капель.
Составы настоящего изобретения могут необязательно включать ветрогонное средство, такое как симетикон, альфа-О-галактозидазу и т. п.
В целом, предполагается, что терапевтически эффективное количество составляет приблизительно от 0,001 до 2 мг/кг от массы тела, предпочтительно, приблизительно от 0,02 до 0,5 мг/кг от массы тела. Способ лечения может также включать введение активного ингредиента по схеме, включающей от двух до четырех приемов в сутки.
Экспериментальная часть
В описываемых ниже методиках использованы следующие сокращения: АСЫ означает ацетонитрил; ТГФ означает тетрагидрофуран; ЭСМ означает дихлорметан; а МИК означает метилизобутилкетон.
Некоторые химические вещества представлены химическими формулами, например,
СН2С12 означает дихлорметан, СН3ОН означает метанол, ΝΗ3 означает аммиак, НС1 - соляную кислоту, ΝαΟΗ - гидроксид натрия, а Ыа2СО3 карбонат натрия.
В тех случаях, когда стереохимически изомерную форму выделяют первой, ее обозначают буквой А, а вторую - буквой В, без ссылки на действительную стереохимическую конфигурацию.
А. Получение промежуточных соединений.
Пример А.1.
a) Смесь этил 3-метокси-4-оксо-1-пиперидиикарбоксилата (0,248 мол.) и Ы,Ы-бис(фенилметил)-1,3-пропандиамина (0,248 мол.) в метаноле (600 мл) гидрируют при 50°С, применяя платину на активированном угле (5%, 5 г) в качестве катализатора в присутствии тиофена (4%, 5 мл). После поглощения водорода (1 эквивалент) катализатор отфильтровывают, а фильтрат выпаривают, получая 109,8 г (±)-этил 4-[[3-[бис (фенилметил)амино]пропил]амино]-3-метокси1-пиперидинкарбоксилата (промежуточное соединение 1).
b) Смесь промежуточного соединения (1) (0,25 мол.) в метаноле (500 мл) гидрируют при 50°С, применяя палладий на активированном угле (5,0 г) в качестве катализатора. После поглощения водорода (2 эквивалента) катализатор отфильтровывают, а фильтрат выпаривают, получая 66,3 г (102%) (±)-этил 4-[(3-аминопропил)амино]-3-метокси-1-пиперидинкарбоксилата (промежуточное соединение 2).
c) Смесь промежуточного соединения (2) (0,13 мол.) и 1,1'-карбонилбис-1Н-имидазола (0,13 мол.) в ТГФ (500 мл) перемешивают и кипятят с обратным холодильником в течение ночи. Растворитель выпаривают. Остаток кристаллизуют из АСЫ Осадок отфильтровывают и сушат, получая 20,0 г (±)-этил 3-метокси-4(тетрагидро-2-оксо-1(2Н)пиримидинил)-1-пиперидинкарбоксилата (промежуточное соединение 3).
ά) Смесь промежуточного соединения (3) (0,0105 мол.) в соляной кислоте (50 мл) и уксусной кислоте (5 мл) перемешивают и кипятят с обратным холодильником в течение ночи. Растворитель выпаривают. Остаток сушат, получая 2,05 г (68%) дигидрохлорида (±)-тетрагидро-1(3-метокси-4-пиперидинил)-2(1Н)пиримидинона (промежуточное соединение 4).
Пример А.2.
а) Смесь (8)-1-(фенилметил)-3-пирролидинамина (0,115 мол.) и 2-пропеннитрила (0,115 мол.) в этаноле (250 мл) перемешивают и кипятят с обратным холодильником в течение 2 ч. Добавляют 2-пропеннитрил (1 г) и реакционную смесь перемешивают и кипятят с обратным холодильником в течение еще 2 ч. Растворитель выпаривают, получая 27,0 г (8)-3-[[1-(фенилметил)-3-пирролидинил]амино]пропаннитрила (промежуточное соединение 5).
b) Смесь промежуточного соединения (5) (макс. 0,115 мол.) в растворе аммиака в метаноле (400 мл) гидрируют при температуре ниже 20°С, применяя никель Ренея (3,0 г) в качестве катализатора. После поглощения водорода (2 эквивалента) катализатор отфильтровывают, а фильтрат выпаривают, получая 28,0 г (8)-Ν-[ 1(фенилметил)-3-пирролидинил]-1,3-пропандиамина (промежуточное соединение 6).
c) Смесь промежуточного соединения (6) (0,12 мол.) и 1,1'-карбонилбис-1Н-имидазола (0,12 мол.) в ТГФ (500 мл) перемешивают и кипятят с обратным холодильником в течение ночи. Растворитель выпаривают, получая 22,5 г (8)-1-[1-(фенилметил)-3-пирролидинил]-2(1Н)пиримидинона (промежуточное соединение 7).
ά) Смесь промежуточного соединения (7) (0,087 мол.) в метаноле (400 мл) гидрируют, применяя палладий на активированном угле (3,0 г) в качестве катализатора. После поглощения водорода (1 эквивалент) катализатор отфильтровывают, а фильтрат выпаривают, получая 14,3 г (8)-1-(3 -пирролидинил)-2(1Н)-пиримидинона (промежуточное соединение 8).
Аналогичным способом получают (К)-1(3-пирролидинил)-2(1Н)-пиримидинон (промежуточное соединение 9).
Пример Α.3.
a) Смесь 4-амино-1-(фенилметил)-4-пиперидинметанола (0,0182 мол.) и 2-пропеннитрила (0,0304 мол.) в этаноле (80 мл) перемешивают и кипятят с обратным холодильником в течение 2 дней. Добавляют 2-пропеннитрил (2 мл). Смесь перемешивают и кипятят с обратным холодильником в течение 5 ч. Вновь добавляют 2пропеннитрил (2 мл). Смесь перемешивают и кипятят с обратным холодильником в течение ночи. Растворитель выпаривают. Остаток очищают на силикагеле, используя стеклянный фильтр (элюент: СН2С12/(СН30н/ЫН3) 95/5). Нужные фракции собирают, а растворитель выпаривают, получая 3-[[4-(гидроксиметил)-1(фенилметил)-4-пиперидинил]амино]пропаннитрил (промежуточное соединение 10).
b) Смесь промежуточного соединения (10) (0,0159 мол.) в метаноле, насыщенном ΝΉ3 (150 мл), гидрируют при 14°С, применяя никель Ренея в качестве катализатора (1/2 ложки). После потлощения водорода (2 эквивалента) катализатор отфильтровывают, а фильтрат выпаривают, получая 3,8 г 4-[(3-аминопропил)амино]-1(фенилметил)-4-пиперидинметанола (промежуточное соединение 11).
c) 1,1'-Карбонилбис-1Н-имидазол (0,0149 мол.) добавляют к смеси промежуточного соединения (11) (0,0137 мол.) в ТГФ (40 мл). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Осадок отфильтровывают, кристаллизуют из АСЫ, отфильтровывают, промывают АСЫ и ΌΙΡΕ, а затем сушат, получая 2,05 г тетрагидро-1-[4-(гидроксиметил)-1(фенилметил)-4-пиперидинил]-2(1Н)-пиримиди нона (промежуточное соединение 12, т.пл. 210°С).
б) Смесь промежуточного соединения (12) (0,0059 мол.) в метаноле (100 мл) гидрируют, применяя палладий на угле (1 г) в качестве катализатора. После поглощения водорода (1 эквивалент) катализатор отфильтровывают, фильтрат выпаривают и кристаллизуют из АСЫ, получая 0,6 г тетрагидро-1-[4-(гидроксиметил)4-пиперидинил]-2(1Н)-пиримидинона (промежуточное соединение 13, т.пл. 162°С).
Пример А.4.
a) Смесь сложного этилового эфира 4(аминометил)-4-гидрокси-1-пиперидинкарбоновой кислоты (0,0248 мол.) и 2-пропеннитрила (0,0414 мол.) в этаноле (110 мл) перемешивают и кипятят с обратным холодильником в течение 5 ч. Растворитель выпаривают. Добавляют ЭСМ. Растворитель выпаривают. Добавляют толуол. Растворитель выпаривают. Вновь добавляют 2-пропеннитрил (1,35 мл) и этанол (110 мл). Смесь перемешивают и кипятят с обратным холодильником в течение ночи. Вновь добавляют 2-пропеннитрил (1,35 мл). Смесь перемешивают и кипятят с обратным холодильником в течение 2 дней. Растворитель выпаривают, получая 5,5 г этил 4-[[(2-цианоэтил)амино]метил]4-гидрокси-1-пиперидинкарбоксилата (промежуточное соединение 14).
b) Смесь промежуточного соединения (14) (0,0216 мол.) в метаноле, насыщенном ΝΗ3 (150 мл), гидрируют, применяя никель Ренея (1/2 ложки) в качестве катализатора. После поглощения водорода (2 эквивалента) катализатор отфильтровывают, фильтрат выпаривают и очищают колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: СН;С1;/(СН ;ОН/\Н90/10). Нужные фракции собирают, а растворитель выпаривают, получая 3,8 г этил 4-[[(3-аминопропил)амино]метил]-4-гидрокси-1-пиперидинкарбоксилата (промежуточное соединение 15).
c) 1,1'-Карбонилбис-1Н-имидазол (0,016 мол.) добавляют к смеси промежуточного соединения (15) (0,0147 мол.) в ТГФ (50 мл). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Растворитель выпаривают. Добавляют воду и ΌΙΡΕ. Смесь разделяют на слои. Водный слой экстрагируют ЭСМ. Органический слой сушат, фильтруют, а растворитель выпаривают. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (элюент:
СН2С12/(Сн3ОН/ЫН3) 97/3). Нужные фракции собирают, а растворитель выпаривают. Остаток поглощают ΌΙΡΕ. Добавляют АСЫ. Смесь нагревают до полного растворения, а затем охлаждают на ледяной бане. Остаток отфильтровывают и сушат, получая 1,5 г этил 4-гидрокси-4[(тетрагидро-2-оксо-1(2Н)-пиримидинил)метил]-1-пиперидинкарбоксилата (промежуточное соединение 16).
б) Смесь промежуточного соединения (16) (0,1007 мол.) и гидроксида калия (1,0 мол.) в 2 пропаноле (1200 мл) перемешивают и кипятят с обратным холодильником в течение ночи. Растворитель выпаривают. Добавляют воду. Растворитель частично выпаривают. Добавляют ЭСМ. Органический слой отделяют, сушат, фильтруют, а растворитель выпаривают. Остаток поглощают АСЫ. Осадок отфильтровывают и сушат, получая тетрагидро-1-[(4-гидрокси-4пиперидинил)метил]-2(1Н)-пиримидинона (промежуточное соединение 17).
В. Получение конечных соединений.
Пример В.1.
Смесь промежуточного соединения (4) (0,0072 мол.) и (-)-(К.)-3,4-дигидро-2Н-1-бензопиран-2-карбоксальдегида (0,0092 мол.) в метаноле (100 мл) гидрируют, применяя палладий на активированном угле (2 г) в качестве катализатора, в присутствии тиофена (4%, 1 мл). После поглощения водорода (1 эквивалент) катализатор отфильтровывают, а фильтрат выпаривают. Остаток распределяют между водой и ЭСМ. Бифазную смесь подщелачивают 50% ЫаОН, затем фильтруют над дикалитом и бифазный фильтрат разделяют на слои. Органический слой сушат, фильтруют, а растворитель выпаривают, получая остаток. Данный остаток отделяют и очищают жидкостной хроматографией с обращенной фазой над ΚΡ-18 (ΒΌ8, 8 мкм; элюент: (0,5% ЫН4ОАс в Н2О)/СН3СЫ/СН3ОН 68/7/30). Четыре чистые фракционные группы собирают и их растворитель выпаривают, получая 0,4 г [1(К.),[А-(3а,4а)]]-1-[1[(3,4-дигидро-2Н-1 -бензопиран-2-ил)метил] -3 -метокси-4-пи-перидинил] -2( 1Н)-пиримидинона (соединение 1), 0,4 г [1(В),[В-(3а,4а)]]-1-[1-[(3,4дигидро-2Н-1-бензопиран-2-ил)метил]-3-метокси4-пиперидинил]-2(1Н)-пиримидинона (соединение 2), 0,1 г [1(В),[А-(3а,4а)]]-1-[1-[(3,4-дигидро-2Н1-бен-зопиран-2-ил)метил]-3-гидрокси-4-пиперидинил]-2(1Н)-пиримидинона (соединение 3) и 0,1 г [1(К.),[В-(3а,4а)]]-1-[1-[(3,4-дигидро-2Н-1-бензопиран-2-ил)метил]-3-гидрокси-4-пиперидинил]2(1Н)-пиримидинона (соединение 4).
Пример В.2.
Смесь промежуточного соединения (9) (0,030 мол.) и 3,4-дигидро-2Н-1-бензопиран-2карбоксальдегида (0,028 мол.) в метаноле (100 мл) гидрируют при 50°С, применяя палладий на активированном угле (2,0 г) в качестве катализатора, в присутствии тиофена (4%, 1 мл). После поглощения водорода (1 эквивалент) катализатор отфильтровывают, а фильтрат выпаривают. Данную фракцию предварительно очищают колоночной хроматографией над силикагелем (градиентное элюирование с применением СН2С12/СН3ОН). Нужные фракции собирают, а растворитель выпаривают. Остаток (± 5 г) отделяют и очищают хиральной колоночной хроматографией над С1пга1сс1 ΟΌ (элюент:гексан/ этанол 80/20). Две чистые фракционные группы собирают и их растворитель выпаривают, получая 1,75 г первой фракции и 1,97 г [3Β(Β)]-1-[117 [(3,4-дигидро-2Н-1-бензопиран-2-ил)метил]-3пирролидинил]-2(1Н)-пиримидинона (соединение 6). Указанную первую фракцию дополнительно очищают колоночной хроматографией над силикагелем КР ΒΌ8 8рйепеа1 (Нурегргер С18 ВИС 120 А, 8 мкм (Зйапйоп); элюент: [(0,5% ЫНдОАе в Н2О)/СНзСЫ 90/10]/ СН3ОН/СН3СЫ 75/25/0; 0/50/50; 0/0/100;
75/25/0), получая 0,45 г [3К(А)]-1-[1-[(3,4дигидро-2Н-1-бензопиран-2-ил)метил]-3-пирролидинил]-2(1Н)-пиримидинона (соединение 5).
Пример В.3.
Смесь промежуточного соединения (9) (0,031 мол.) и 2Н-1-бензопиран-3-карбоксальдегида (0,031 мол.) в метаноле (150 мл) гидрируют, применяя палладий на активированном угле (2 г) в качестве катализатора, в присутствии тиофена (4%, 1 мл). После поглощения водорода (2 эквивалента) катализатор отфильтровывают, а фильтрат выпаривают. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: градиентное элюирование
СН2С12/СН3ОН). Нужные фракции собирают, а растворитель выпаривают. Остаток разделяют на энантиомеры хиральной колоночной хроматографией над СЫга1ее1 ΟΌ (элюент: гексан/этанол 50/50) и дополнительно очищают жидкостной хроматографией высокого разрешения с обращенной фазой над КР-18 (элюент: ((0,5% ЫНдОАе в Н2О)/СН3СЫ 90/10)/ СН3ОН/СН3СЫ (0 мин) 68/27/5 (24 мин)
38/37/25). Самые чистые фракции собирают, а растворитель выпаривают. Остаток сушат, получая 0,90 г (3К)-1-[1-[(3,4-дигидро-2Н-1-бензопиран-3-ил)метил]-3-пирролидинил]-2(1Н)пиримидинон (соединение 19).
Пример В.4.
Промежуточное соединение (13) (0,0094 мол.) добавляют к смеси (К)-3,4-дигидро-2Н-1бензопиран-2-метанолметансульфоната (сложный эфир) (0,0094 мол.) и Ыа2СО3 (0,0282 мол.) в МИК (160 мл). Смесь перемешивают и кипятят с обратным холодильником в течение недели, используя водоотделитель. Растворитель выпаривают. Добавляют воду и ИСМ. Органический слой отделяют, промывают водой несколько раз, сушат, фильтруют, а растворитель выпаривают. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: СН2С12/(СН3ОН/ЫН3) 90/10). Нужные фракции собирают, а растворитель выпаривают. Остаток поглощают АСЫ. Смесь нагревают до полного растворения, а затем охлаждают на ледяной бане. Осадок отфильтровывают и сушат, получая 0,3 г соединения (20) (т.пл. 180°С).
Пример В.5.
Смесь [8-(К* ,К*)] -3,4-дигидро-2-оксиранил-2Н-1-бензопирана (0,0047 мол.), промежуточного соединения (17) (0,0047 мол.) и Ыа2СО3 (0,0042 мол.) в этаноле (150 мл) перемешивают и подвергают кипячению с обратным холодильником в течение 2 ночей. Растворитель выпари вают. Добавляют воду и ИСМ. Органический слой отделяют, сушат, фильтруют, а растворитель выпаривают. Остаток поглощают небольшим количеством АСЫ. Смесь нагревают до полного растворения, а затем охлаждают на ледяной бане. Остаток отфильтровывают и сушат, получая 0,9 г соединения (30).
В табл. Р1 и Р2 перечислены соединения, полученные в соответствии с одним из приведенных выше примеров. В таблицах использованы следующие сокращения: -С2Н2О4 означает соль этандиоата.
Таблица Р-1
Соед. № Пример Ν® А1к -0— Физические данные Т.пл. в °С
1 В.1 -СН2- чР [1(Н),[А-(Зсс,4а)]];т.пл. 124.3’С
2 В.1 -СН2- чР [1(Κ),ίΒ-(3α,4α)]];τ.ηπ. 158.8’С
3 В.1 -сн2- [1(В),[А-(За,4а)]];т.пл. 172.1’С
4 В.1 -сн2- чР [1(К),[В-(3<1.4аЯ];т.пл. 153.5°С
5 В.2 -сн2- -о- (ЗВ(А)]
6 В.2 -о- [ЗК(В)]
7 ВЛ -сн2- -ю- [35(А)]
8 В.1 -сн2- -о- [33(В)]
20 В.4 -сн2- (К);т.пл. 180’С
21 В.4 -сн2- ννΤοΗ (5);т.пл. 200°С; [ар= +74.82° (С = 26.13 мг/5 мл в метаноле)
22 В.4 -СНг- КА (8);т.пл. 178°С
23 В.5 -СН(ОН)-С112- А. +[5-(Я‘Л*)]
24 В.5 -СН(ОН)-СН2- КА« фракция (В 1); т.пл. 144°С
25 В.5 -СН(ОН)-СН2- ..КА». фракция (В2);т.лл. 90“С
26 В.5 -СН(ОН)-СН2- КА» + [3-(К*,3*)]
27 В.5 -СН(ОН)-СН2- фракция (А1);т.пп. 17б°С
28 В.5 -СН(ОН)-СН2- КА» фракция (А2);т.пл. 176°С
29 В.5 -СН(ОН>СН2- “Ос т.пл. 182°С; [а]д = -53.68° (С = 25.15 мг/5 мл в метаноле)
30 В.5 -СН(ОН)-СН2- АА Т.пл. 182°С; [αΐπ = +48.91’ (С = 25.76мг/5 мл в метаноле)
31 В.5 -СН(ОН)-СН2- ΧΖ\ он фракция (А)
Таблица Р-2
Соед. N9 Пример № А1к Физические данные Т.пл. в 0 С
9 в.з -сн2- 'чР [1(Α),{Α-(3α.4α)]] + [1(Β),[Α-(3α,4α)]]; т.пл. 201.8°С; [α]β = +57.11° (С = 25.39 мг/5 мл в метаноле)
10 В.3 -СН2- [1(А),[В-(За.4а)]];т.пл. 200.5°С, [α]β = -46.00° (С = 25.22 мг/5 мл в метанола)
11 В.3 -СНг- к£ (1(Β),[Β-(3α,4α)]]; = -85.23° (с = 26.40 мг/5 мл в метаноле)
12 в.з -сн2- -к (С15)
13 В.3 -сн2- чР [1(А).1АЧЗ<х,4а)П; [а]в = +62.84° (с = 5.57 мг/5 мл в ДМФ)
14 В.З -сн2- 20 [1(Β),[Α-(3α,4α)]]; (α]ο = +103.63° (С = 5.79 мг/5 мл в ДМФ)
15 В.З -сн2- [1(Β),[Β-(3α,4α)]]; [α]“= -54.67» (с = 7.50 мг/5 мл в ДМФ)
16 В.З -СН2- -с£ 20 [1(А),[В-(За,4а)В;т.пл. 197°С; [а]^ = -107.35° (с = 6.80 мг/5 мл в дмф)
17 В.З -сн2- -о- (ЗА(38)]; т.пл. 12б.б°С
18 В.З -СН2- -о~ [ЗВ(35)];т.пл. 113.2°С
19 В.З -сн2- -о- (ЗН)
С. Фармакологические примеры.
С.1. Желудочный тонус, измеряемый электронным баростатом у находящихся в сознании собак.
Желудочный тонус не может быть измерен манометрическими способами, поэтому применяют электронный баростат. Это позволяет исследовать физиологическую модель и регулирование желудочного тонуса у находящихся в сознании собак, а также влияние исследуемых соединений на данный тонус.
Баростат состоит из системы вдувания воздуха, связанной поливиниловой трубкой 14Ргеисй с двумя полостями с ультратонким сдутым полиэтиленовым мешком (максимальный объем: ±700 мл). Изменения желудочного тонуса измеряют, записывая изменения объема воздуха во внутрижелудочном мешке, находящемся при постоянном давлении. Баростат поддерживает постоянное давление (заранее установленное) внутри указанного наполненного воздухом и введенного в желудок мешка, изменяя объем воздуха внутри мешка при помощи электронной системы обратной связи.
Таким образом, баростат измеряет моторную активность желудка (сокращение или расслабление) по мере изменения внутрижелудочного объема (уменьшение или увеличение, соответственно) при постоянном внутрижелудочном давлении. Баростат состоит из тензодатчика, связанного при помощи электронного реле с воздушной системой вдувания-всасывания. Как тензодатчик, так и система вдувания связаны при помощи поливиниловой трубки с двумя полостями со сверхтонким полиэтиленовым мешком. Шкала в баростате позволяет выбирать уровень давления, которое необходимо поддерживать внутри сверхтонкого мешка.
Гончих сук весом 7-17 кг обучают спокойно стоять в раме Павлова. Им имплантируют желудочный катетер под общей анестезией и в асептических условиях. После срединной лапаратомии делают разрез вдоль стенки желудка в продольном направлении между большей и меньшей кривой, на 2 см выше нервов Ба1аг|с1. Катетер прикрепляют к стенке желудка при помощи двойного кисетного шва и выводят через колотую рану в левом квадранте подреберной области. Собакам дают возможность выздороветь в течение 2 недель.
В начале эксперимента катетер открывают, чтобы удалить желудочный сок или остатки еды. При необходимости желудок промывают от 40 до 50 мл тепловатой воды. Сверхтонкий мешок из баростата помещают на дно желудка через желудочный катетер. Чтобы обеспечить легкое развертывание сверхтонкого мешка во время эксперимента, в мешок дважды вливают объем, равный 300-400 мл.
Если на протяжении стабилизационного периода, составляющего максимум 90 мин, объем желудка остается стабильным в течение 15 мин при постоянном давлении, составляющем 6 мм Нд (около 0,81 кРа), то исследуемое соединение вводят подкожно (8.С.) или интрадуоденально (1.Э.). Исследуемые соединения подвергают скринингу, т.е. определяют изменения в объеме желудка, обычно при 0,63 мг/кг. Если во время процедуры скрининга исследуемое соединение проявляет активность, тестированию подвергают другие дозы и способы. Табл. С-1 суммирует средние максимальные изменения объема расслабления дна желудка на протяжении 1 ч наблюдений после 8.С. или Ι.Ό. введения исследуемого соединения (0,63 мг/кг).
Таблица С-1
Соед. № Способ Макс. изменение объема, мл Соед. № Способ Макс. изменение объема, мл
2 8.С. 9 21 8.С. 68
7 Ι.Ώ. 16 24 8.С. 48
8 Ι.Ώ. 22 25 8.С. 23
8 8.С. 29 27 8.С. 46
20 Ι.Ώ. 178 28 8.С. 21
11 Ι.Ώ. 64 30 Ι.Ώ. 34
20 8.С. 262 31 Ι.Ώ. 26
С.2. Сосудосуживающее действие на базилярную артерию.
Сегменты базилярных артерий, взятых у свиней (наркотизированных пентобарбиталом натрия), помещают в ванну для органов, чтобы определить изометрическое напряжение. Препараты находятся в растворе КребсаХенселейта. Раствор выдерживают при 37°С и дегазируют смесью 95% О2 - 5% СО2. Препараты растягивают до получения стабильного базального напряжения, составляющего 2 г.
Препараты подвергают сокращению при помощи серотонина (3х10-7 М). Измеряют ответ на добавление серотонина, а затем серотонин смывают. Данную процедуру повторяют до получения устойчивых ответов. После этого исследуемое соединение вводят в ванну для органов и измеряют сокращение препарата. Данный ответ-сокращение выражают в виде процентной величины ответа на серотонин, полученного ранее.
Величину ΕΌ50 (молярная концентрация) определяют как концентрацию, при которой исследуемое соединение вызывает 50% ответасокращения, получаемого при помощи серотонина. Указанные величины ΕΌ50 выводят из экспериментов на трех различных препаратах.

Claims (6)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Соединение формулы (I) его стереохимически изомерная форма или его фармацевтически приемлемая кислотно аддитивная соль, в которых
    К1, К2 и К3 каждый представляет водород;
    -Ζ1-/2- представляет двухвалентный радикал формулы -О-СН(К4)-СК2-СН2- (а-4),
    К представляет водород;
    А1к представляет С1-6алкандиил, необяза тельно замещенныи гидроксигруппои;
    представляет двухвалентный радикал формулы в которой т равно 0 или 1;
    К6 представляет гидрокси, гидроксиС1-4 алкил или С1-4алкилокси;
    К11 представляет водород;
    К5 представляет радикал формулы (<Н)
    Х представляет кислород;
    К7 представляет водород или С1-6алкил и
    9 представляет двухвалентный радикал формулы -СН2-СН2-СН2- (е-2)
  2. 2. Фармацевтическая композиция, включающая фармацевтически приемлемый носи тель и терапевтически активное количество соединения по п.1.
  3. 3. Способ получения фармацевтической композиции по п.2, в котором терапевтически активное количество соединения по п.1 однородно смешивают с фармацевтически приемлемым носителем.
  4. 4. Применение соединения по п.1 в качестве лекарственного средства.
  5. 5. Способ получения соединения формулы (I), в котором промежуточное соединение формулы (II) алкилируют промежуточным соединением формулы (III) в реакционно-инертном растворителе и, необязательно, в присутствии под- ходящего основания
    А1к—а + н-^а)—в5 ------► (В (Ш) где А представляет собой удаляемую группу, значения К1-К3, Ζ1, Ζ2, К5, А1к и приведены в п.1, и необязательно либо одно полученное соединение формулы (I) превращают в другое соединение формулы (I) при помощи известных в данной области реакций превращения; либо, при желании, соединение формулы (I) превращают в кислотно-аддитивную соль, либо, наоборот, кислотно-аддитивную соль соединения формулы (I) превращают в свободное основание щелочью; и, при желании, получают его стереохимически изомерные формы.
  6. 6. Способ получения соединения формулы (I), в котором промежуточное соединение формулы (IV), в которой А1к1 представляет прямую связь или С1-5алкандиил, подвергают восстано- вительному алкилированию промежуточным соединением формулы (III) где -Ζ1-Ζ2-, К1, К2, К3, К4, К5, А1к и двухвалентный радикал имеют значения, указанные в п.1, и необязательно либо одно полученное соединение формулы (I) превращают в другое соединение формулы (I) при помощи известных в данной области реакций превращения; либо, при желании, соединение формулы (I) превращают в кислотно-аддитивную соль, либо, наоборот, кислотно-аддитивную соль соединения формулы (I) превращают в свободное основание щелочью; и, при желании, получают его стереохимически изомерные формы.
EA200101237A 1999-06-02 2000-05-23 Пирролидинил-, пиперидинил- или гомопиперидинилзамещенные производные, способ их получения, их применение в медицине, содержащая их фармацевтическая композиция и способ ее получения EA004648B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP99201746 1999-06-02
PCT/EP2000/004747 WO2000075137A1 (en) 1999-06-02 2000-05-23 Pyrrolidinyl, piperidinyl or homopiperidinyl substituted (benzodioxan, benzofuran or benzopyran) derivatives

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA200101237A1 EA200101237A1 (ru) 2002-04-25
EA004648B1 true EA004648B1 (ru) 2004-06-24

Family

ID=8240259

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200101237A EA004648B1 (ru) 1999-06-02 2000-05-23 Пирролидинил-, пиперидинил- или гомопиперидинилзамещенные производные, способ их получения, их применение в медицине, содержащая их фармацевтическая композиция и способ ее получения

Country Status (30)

Country Link
US (2) US6900222B1 (ru)
EP (1) EP1187831B1 (ru)
JP (1) JP2003501428A (ru)
KR (1) KR100702526B1 (ru)
CN (1) CN1131862C (ru)
AR (1) AR033645A1 (ru)
AT (1) ATE279409T1 (ru)
AU (1) AU777601B2 (ru)
BG (1) BG65278B1 (ru)
BR (1) BR0011247A (ru)
CA (1) CA2374905C (ru)
CZ (1) CZ20014167A3 (ru)
DE (1) DE60014896T2 (ru)
EA (1) EA004648B1 (ru)
EE (1) EE04720B1 (ru)
ES (1) ES2231189T3 (ru)
HR (1) HRP20010869A2 (ru)
HU (1) HUP0201344A3 (ru)
IL (1) IL146824A0 (ru)
MX (1) MXPA01012323A (ru)
MY (1) MY120617A (ru)
NO (1) NO319950B1 (ru)
NZ (1) NZ515478A (ru)
PL (1) PL198532B1 (ru)
SK (1) SK286159B6 (ru)
TR (1) TR200103433T2 (ru)
TW (1) TW575571B (ru)
UA (1) UA73123C2 (ru)
WO (1) WO2000075137A1 (ru)
ZA (1) ZA200109863B (ru)

Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IL146840A0 (en) 1999-06-02 2002-07-25 Janssen Pharmaceutica Nv Aminoalkyl substituted (benzodioxan, benzofuran or benzopyran) derivatives
JO2352B1 (en) * 2000-06-22 2006-12-12 جانسين فارماسيوتيكا ان. في Compounds for the treatment of non-adaptation of the bottom of the uterus
JO2654B1 (en) 2000-09-04 2012-06-17 شركة جانسين فارماسوتيكا ان. في Multiple aryl caroxa amides are useful as lipid - lowering agents
JO2409B1 (en) 2000-11-21 2007-06-17 شركة جانسين فارماسوتيكا ان. في Second-phenyl carboxy amides are useful as lipid-lowering agents
WO2003004485A1 (en) * 2001-07-05 2003-01-16 Takeda Chemical Industries, Ltd. Benzo-fused 5-membered hetrocycle compounds, process for preparation of the same, and use thereof
US7723349B2 (en) 2003-04-24 2010-05-25 Incyte Corporation Aza spiro alkane derivatives as inhibitors of metalloproteases
CN1696115B (zh) * 2004-05-11 2010-06-09 中国科学院上海药物研究所 合成砌块4-取代基-4-氨基-哌啶衍生物、其制备方法和用途
GB201612938D0 (en) * 2016-07-26 2016-09-07 Almac Discovery Ltd Pharmaceutical compounds

Family Cites Families (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US19051A (en) * 1858-01-05 sloan
US3910930A (en) * 1973-01-04 1975-10-07 Janssen Pharmaceutica Nv 1-{55 1-{8 2-(1,4-Benzodioxan-2-yl)-2-hydroxyethyl{9 -4-piperidyl{56 -2-benzimidazolinones
US3929801A (en) 1973-11-20 1975-12-30 Janssen Pharmaceutica Nv 2-Benzimidazolinones
GR71865B (ru) 1978-03-20 1983-07-07 Ciba Geigy
ES469096A1 (es) 1978-04-24 1978-11-16 Antibioticos Sa Un procedimiento para la preparacion dos sustancialmente insolubles en agua.
DE2852945A1 (de) * 1978-12-07 1980-06-26 Boehringer Sohn Ingelheim Benzodioxanyl-hydroxyaethylpiperidyl- imidazolidinone, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende arzneimittel
US4329348A (en) 1979-02-26 1982-05-11 Ciba-Geigy Corporation N-Oxacyclic-alkylpiperidines as psychostimulants
DE3124366A1 (de) * 1981-06-20 1982-12-30 Hoechst Ag, 6000 Frankfurt N-oxacyclyl-alkylpiperidin-derivate, verfahren zu ihrer herstellung, sie enthaltende pharmazeutische praeparate und deren verwendung
FR2533584B1 (fr) 1982-09-28 1986-03-21 Pasteur Institut Procede de detection du pouvoir mutagene de substances, susceptibles d'induire la deterioration d'adn cellulaires, mettant en jeu la production d'une reponse sos
DE3901814A1 (de) 1988-07-28 1990-02-01 Bayer Ag Substituierte aminomethylzetraline sowie ihre heterocyclischen analoga
DE4140540A1 (de) 1991-12-09 1993-06-17 Bayer Ag Neue azaheterocyclylmethyl-chromane
SI9300097B (en) 1992-02-27 2001-12-31 Janssen Pharmaceutica Nv (benzodioxan, benzofuran or benzopyran) alkylamino) alkyl substituted guanidines
DE4319038A1 (de) 1993-06-08 1994-12-15 Bayer Ag Verwendung von teilweise bekannten substituierten Chromanen als Arzneimittel, neue Wirkstoffe und Verfahren zu ihrer Herstellung
RU2129556C1 (ru) 1993-08-19 1999-04-27 Жансен Фармасетика Н.В. Производное дигидробензопирана, обладающее сосудосуживающим действием, промежуточные соединения, способы получения, фармацевтическая композиция и способ ее получения
US5541199A (en) 1995-06-02 1996-07-30 American Home Products Corporation Chroman-2-ylmethylamino derivatives
FR2744451B1 (fr) 1996-02-01 1998-04-24 Pf Medicament Nouvelles imidazolidinones, pyrimidinones, et 1,3-diazepin-2 -ones, leur preparation et leurs applications en therapeutique
US6133277A (en) 1997-12-05 2000-10-17 Janssen Pharmaceutica N.V. (Benzodioxan, benzofuran or benzopyran) derivatives having fundic relaxation properties
IL146840A0 (en) 1999-06-02 2002-07-25 Janssen Pharmaceutica Nv Aminoalkyl substituted (benzodioxan, benzofuran or benzopyran) derivatives
JO2352B1 (en) 2000-06-22 2006-12-12 جانسين فارماسيوتيكا ان. في Compounds for the treatment of non-adaptation of the bottom of the uterus

Also Published As

Publication number Publication date
DE60014896D1 (de) 2004-11-18
NO20015865D0 (no) 2001-11-30
AR033645A1 (es) 2004-01-07
AU4568500A (en) 2000-12-28
NO319950B1 (no) 2005-10-03
PL352063A1 (en) 2003-07-28
HUP0201344A2 (en) 2002-08-28
US20050159406A1 (en) 2005-07-21
HUP0201344A3 (en) 2005-09-28
TR200103433T2 (tr) 2002-06-21
SK16922001A3 (sk) 2002-07-02
BG106157A (en) 2002-06-28
CZ20014167A3 (cs) 2002-06-12
AU777601B2 (en) 2004-10-21
HRP20010869A2 (en) 2003-08-31
KR100702526B1 (ko) 2007-04-04
SK286159B6 (sk) 2008-04-07
EE200100640A (et) 2003-02-17
ES2231189T3 (es) 2005-05-16
CN1353708A (zh) 2002-06-12
ZA200109863B (en) 2003-05-28
MY120617A (en) 2005-11-30
WO2000075137A1 (en) 2000-12-14
EP1187831B1 (en) 2004-10-13
ATE279409T1 (de) 2004-10-15
BR0011247A (pt) 2002-03-05
NZ515478A (en) 2003-03-28
US7358239B2 (en) 2008-04-15
PL198532B1 (pl) 2008-06-30
TW575571B (en) 2004-02-11
EP1187831A1 (en) 2002-03-20
CA2374905C (en) 2010-02-23
IL146824A0 (en) 2002-07-25
UA73123C2 (en) 2005-06-15
EE04720B1 (et) 2006-10-16
EA200101237A1 (ru) 2002-04-25
CA2374905A1 (en) 2000-12-14
NO20015865L (no) 2002-02-01
BG65278B1 (bg) 2007-11-30
US6900222B1 (en) 2005-05-31
JP2003501428A (ja) 2003-01-14
DE60014896T2 (de) 2006-02-02
MXPA01012323A (es) 2002-07-22
CN1131862C (zh) 2003-12-24
KR20010113951A (ko) 2001-12-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR100591605B1 (ko) 기저 이완 특성을 갖는 (벤조디옥산, 벤조퓨란 또는벤조피란) 유도체
US7358239B2 (en) Pyrrolidinyl, piperidinyl or homopiperidinyl substituted (benzodioxan, benzofuran or benzopyran) derivatives
JP2004501157A (ja) 障害のある底部弛緩を処置するための組成物
KR100699512B1 (ko) 아미노알킬 치환된 (벤조디옥산, 벤조푸란 또는 벤조피란)유도체
MXPA00005524A (en) (benzodioxan, benzofuran or benzopyran) derivatives having fundic relaxation properties

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM

MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): RU