SK286159B6 - Benzodioxánový, benzofuránový alebo benzopyránovýderivát, spôsob jeho prípravy, tento derivát na použitie ako liečivo, farmaceutická kompozícia obsahujúca tento derivát a spôsob jej prípravy - Google Patents

Benzodioxánový, benzofuránový alebo benzopyránovýderivát, spôsob jeho prípravy, tento derivát na použitie ako liečivo, farmaceutická kompozícia obsahujúca tento derivát a spôsob jej prípravy Download PDF

Info

Publication number
SK286159B6
SK286159B6 SK1692-2001A SK16922001A SK286159B6 SK 286159 B6 SK286159 B6 SK 286159B6 SK 16922001 A SK16922001 A SK 16922001A SK 286159 B6 SK286159 B6 SK 286159B6
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
formula
radical
alkyl
carbon atoms
group
Prior art date
Application number
SK1692-2001A
Other languages
English (en)
Other versions
SK16922001A3 (sk
Inventor
Bruyn Marcel Frans Leopold De
Emelen Kristof Van
Piet Tom Bert Paul Wigerinck
Wim Gaston Verschueren
Original Assignee
Janssen Pharmaceutica N. V.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Janssen Pharmaceutica N. V. filed Critical Janssen Pharmaceutica N. V.
Publication of SK16922001A3 publication Critical patent/SK16922001A3/sk
Publication of SK286159B6 publication Critical patent/SK286159B6/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/06—Anti-spasmodics, e.g. drugs for colics, esophagic dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/14—Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

Opísané sú benzodioxánové, benzofuránové alebo benzopyránové deriváty všeobecného vzorca (I), ich stereochemicky izomérne formy, N-oxidové formy a ich farmaceuticky prijateľné adičné soli kyselín alebo ich kvartérne amóniové soli, spôsob prípravy uvedených derivátov, farmaceutické kompozície obsahujúce tieto deriváty, ich príprava a použitie týchto derivátov ako liečiva, najmä na liečenie stavov,ktoré súvisia so zhoršenou relaxáciou žalúdočnéhodna.

Description

Oblasť techniky
Vynález sa týka nových aminometylchromanových zlúčenín, ktoré sú schopné uvoľňovať napätie fundu. Vynález sa ďalej týka spôsobov prípravy týchto zlúčenín, farmaceutických kompozícií obsahujúcich uvedené zlúčeniny a rovnako tak použitia týchto zlúčenín ako liečiva.
Doterajší stav techniky
Štruktúrne príbuzné aminometylchromanové deriváty sú opísané v US 5 541 199 ako selektívne agonizujúce činidlá autoreceptora použiteľné ako antipsychotiká. Ďalšie štruktúrne príbuzné aminometylchromanové deriváty majúce afinitu pre cerebrálne 5-hydroxytryptamínové receptory 5-H1j typu, ktoré sú týmto vhodne na liečenie chorôb centrálnej nervovej sústavy, sú opísané v patente US 5 137 901.
EP 0 546 388, publikovaný 16. 6. 1993, opisuje štruktúrne príbuzné aminometylchromanové deriváty majúce afinitu pre cerebrálne 5-hydroxytryptamínové receptory 5-HT( typu a pre dopamínové receptory D2-typu. EP 0 628 310, publikovaný 14. decembra 1994, zahŕňa použitie rovnakých aminometylchromanových derivátov na inhibíciu HlV-proteázy.
DE-2 400 094, publikovaný 18. 7. 1974, opisuje 1 [1-(2-(1,4-benzodioxan-2-yl)-2-hydroxyetyľ]-4-piperidyl-2-benz]-imidazolinóny znižujúce krvný tlak.
DE 0 004 358, publikovaný 3. októbra 1979, opisuje N-oxacykloalkylalkylpiperidíny použiteľné ako antidepresíva a psychostimulanty.
EP 0 048 218, publikovaný 24. marca 1982, opisuje N-oxidy N-oxacykloalkylalkylpiperidíny majúce antidepresívne účinky.
WO 93/17017, publikovaný 2. decembra 1993, opisuje [(benzodioxan, benzofuran alebo benzopyranjalkylamino]-alkylom substituovaný guanidín ako selektívne vazokonstriktory použiteľné na liečenie stavov súvisiacich s vazodilatáciou, ako napríklad migrény, zhlukové bolesti podobné migréne a bolesti hlavy súvisiace s vaskulámymi chorobami.
WO 95/053837, publikovaná 23. februára 1995, opisuje dihydrobenzopyranpyrimidínové deriváty majúce vazokonstriktné účinky.
Ďalšie štruktúrne príbuzné aminometylchromanové deriváty sú opísané vo WO 97/28157, publikovanej 7. augusta 1997 ako antagonisty a2-adrenergického receptora použiteľné pri liečení neurologických degeneratívnych stavov.
Neočakávane sa zistilo, že sa zlúčeniny podľa vynálezu odlišujú od citovaných zlúčenín spadajúcich do známeho stavu techniky tým, že sú schopné uvoľňovať napätie fundu (dna žalúdka). Ďalšími farmaceutický osožnými vlastnosťami zlúčenín podľa vynálezu sú mierne alebo žiadne vazokonstriktívne účinky.
Počas trávenia jedla sa fundus, to je časť žalúdka, uvoľňuje, a má tak funkciu „rezervoára“ . Ukázalo sa, že pacienti, ktorí majú po trávení potravy porušenú adaptívnu relaxáciu fundu, sú precitliveli na gastrickú distenziu a majú dyspeptické symptómy. Dá sa teda predpokladať, že zlúčeniny, ktoré sú schopné normalizovať poškodenú relaxáciu fundu, poskytnú úľavu pacientom trpiacim uvedenými dyspeptickými symptómami.
Vynález sa týka zlúčenín všeobecného vzorca (1),
ich stereochemicky izomémych foriem, 'V-oxidových foriem a ich farmaceutický prijateľných adičných solí kyselín alebo ich kvartémych amóniových solí, v ktorých
Alk znamená alkylkarbonylový radikál s 1 až 4 atómami uhlíka, alkylkarbonylalkylový radikál s 1 až 4 atómami uhlíka v každom alkylovom zvyšku, karbonylový radikál, karbonylalkylový radikál s 1 až 4 atómami uhlíka alebo alkandiylový radikál s 1 až 6 atómami uhlíka prípadne substituovaný hydroxyskupinou, atómom halogénu, aminoskupinou, hydroxyalkylovou skupinou s 1 až 4 atómami uhlíka, alkyloxyskupinou s 1 až 4 atómami uhlíka, alkyloxyalkylovou skupinou s 1 až 4 atómami uhlíka v každom alkylovom zvyšku, alkylkarbonyloxyskupinou s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku, alkylkarbonyloxyalkyloxykarbonyloxyskupinou s 1 až 4 atómami uhlíka v každom alkylovom zvyšku alebo cykloalkylkarbonyloxyalkyloxykarbonyloxyskupinou s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku a s 3 až 6 atómami uhlíka v cykloalkylovom zvyšku;
-Z’-Z2 znamená dvojvalenčný radikál všeobecného vzorca -O-CH(R4)-CH2-O-CH(R4)-CH2-O-O-CH(R4)-CH2-S(a-1), (a-2), (a-3),
-O-CH(R4)-CH2-CH2- (a-4), -O-CH(R4)-CH2-CH2-CH2- (a-5),
-O-C(R4)=CH- (a-6),
-O-C(R4)=CH-CH2- (a-7),
-O-C(R4)=CH-CH2-CH2- (a-8) alebo
-O-C(R4)-CH=CH- (a-9), kde môžu byť jeden alebo dva atómy vodíka na rovnakom alebo rozdielnych atómoch uhlíka prípadne nahradené hydroxyskupinou;
R1, R2 a R3 sa každý nezávisle zvolia z atómu vodíka, alkylovej skupiny s 1 až 6 atómami uhlíka, alkenylovej skupiny s 3 až 6 atómami uhlíka, alkyloxyskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka, trihalogénmetylovej skupiny, atómu halogénu, hydroxyskupiny, kyanoskupiny, nitroskupiny, aminoskupiny, alkylkarbonylaminoskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka, alkyloxykarbonylovej skupiny s 1 až 6 atómami uhlíka, alkylkarbonyloxyskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, aminokarbonylovej skupiny, mono- alebo dialkylaminokarbonylovej skupiny s 1 až 6 atómami uhlíka v každom alkylovom zvyšku, aminoalkylovej skupiny s 1 až 6 atómami uhlíka, mono- alebo dialkylaminoalkylovej skupiny s 1 až 6 atómami uhlíka v každom alkylovom zvyšku, alkylkarbonyloxyalkyloxykarbonyloxyskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka v každom alkylovom zvyšku alebo cykloalkylkarbonyloxyalkyloxykarbonyloxyskupiny s 3 až 6 atómami uhlíka v cykloalkylovom zvyšku a s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku; alebo pokiaľ sú R1 a R2 susediace atómy uhlíka, potom môžu R1 a R2 spoločne tvoriť dvojvalenčný radikál všeobecného vzorca
-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-ch2-ch2-ch2-ch2-ch2-CH=CH-CH=CH-O-CH2-O-
(b-1), -O-CH2-CH2- (b-6),
(b-2), -o-ch2-ch2-o- (b-7),
(b-3), -o-ch2-ch2-ch2- (b-8),
(b-4), -O-CH2-CH2-CH2-CH2- (b-9),
(b-5),
kde môže byť jeden alebo dva atómy vodíka na rovnakom alebo na rôznych atómoch uhlíka prípadne nahradený hydroxyskupinou, alkylovou skupinou s 1 až 4 atómami uhlíka alebo CH2OH;
R4 znamená atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, fenylmetylovú skupinu, hydroxyalkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, alkyloxyalkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v každom alkylovom zvyšku, alkyloxykarbonylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, alkylkarbonyloxyalkyloxykarbonylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v každom alkylovom zvyšku, cykloalkylkarbonyloxyalkyloxykarbonyloxyskupinu s 3 až 6 atómami uhlíka v cykloalkylovom zvyšku a s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku alebo priamu väzbu, kde dvojvalenčný radikál -Z’-Z2- je radikálom všeobecného vzorca (a-6), (a-7) alebo (a-8);
znamená radikál všeobecného vzorca
R11 z-k)
(c-2).
(c-3).
R11 11
ZT\ ~NV_/N”ÍCH2)Sr (C-5)
M), kde m znamená O alebo 1;
R6 znamená alkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, hydroxyskupinu, hydroxyalkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, alkyloxyskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, aminoalkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, alkyloxykarbonylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, alkylkarbonyloxyalkyloxykarbonylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej skupine alebo cykloalkylkarbonyloxyalkyloxykarbonyloxyskupinu s 3 až 6 atómami uhlíka v cykloalkylovom zvyšku a s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku;
R11 znamená atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, hydroxyskupinu, hydroxyalkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, alkyloxyskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, aminoalkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, alkyloxykarbonylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, alkylkarbonyloxyalkyloxykarbonylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej skupine alebo cykloalkylkarbonyloxyalkyloxykarbonyloxyskupinu s 3 až 6 atómami uhlíka v cykloalkylovom zvyšku a s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku; R5 znamená radikál všeobecného vzorca
(d-D, (d-2), 'V
Ψ (d-3), <9)n
(d-4),
kde n znamená 1 alebo 2;
p1 znamená 0 a p2 znamená 1 alebo 2; alebo p1 znamená 1 alebo 2 a p2 znamená 0;
Y znamená atóm kyslíka alebo atóm síry;
X znamená atóm kyslíka, atóm síry, NR9 alebo CHNO2;
R7 znamená atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, cykloalkylový skupinu s 3 až 6 atómami uhlíka, fenylovú skupinu alebo fenylmetylovú skupinu;
R8 znamená alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, cykloalkylovú skupinu s 3 až 6 atómami uhlíka, fenylovú skupinu alebo fenylmetylovú skupinu;
R9 znamená kyanoskupinu, alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, cykloalkylovú skupinu s 3 až 6 atómami uhlíka, alkyloxykarbonylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka alebo aminokarbonylovú skupinu;
R10 znamená atóm vodíka alebo alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka; alebo
R9 a R10 spoločne s atómom dusíka, na ktorý sú naviazané, môžu tvoriť pyrolidinylovú, piperidylovú, homopiperidinylovú, piperazinylovú alebo morfolinylovú skupinu prípadne substituovanú alkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka alebo alkyloxyskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka; a
Q znamená dvoj valenčný radikál všeobecného vzorca
-CH2-CH2- (e-1), -co-ch2- (e-6),
-CH2-CH2-CH2- (e-2), -(CH2)2-CO- (e-7),
-ch2-ch2-ch2-cii2- (e-3), -CO-(CH2)2- (e-8),
-CH=CH- (e-4), -co-ch2-co- (e-9),
-CH2-CO- (e-5), -CH,-CO-CH2 (e-10)
kde môže byť jeden alebo dva atómy vodíka na rovnakom alebo rôznych atómoch uhlíka nahradený alkylovou skupinou s 1 až 4 atómami uhlíka, hydroxyskupinou alebo fenylovou skupinou, alebo
Q znamená dvojvalenčný radikál všeobecného vzorca
Ako je použité v predchádzajúcich definíciách, výraz „halogén“ označuje fluór, chlór, bróm a jód; výraz „alkylová skupina s 1 až 4 atómami uhlíka“ , resp. „alkylový radikál s 1 až 4 atómami uhlíka“ označuje nasýtené uhľovodíkové radikály s priamym alebo vetveným reťazcom majúcim 1 až 4 atómy uhlíka, akými sú napríklad metylový radikál, etylový radikál, propylový radikál, butylový radikál, 1-metyletylový radikál, 2-metylpropylový radikál a pod.; výraz „alkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka“ , resp. „alkylový radikál s 1 až 6 atómami uhlíka“ zahŕňa definíciu predchádzajúcej alkylovej skupiny s 1 až 4 atómami uhlíka a jej vyššie homológy majúce 5 až 6 atómov uhlíka, akými sú napr. 2-metylbutylový radikál, pentylový radikál, hexylový radikál a pod.; výraz „cykloalkylový radikál s 3 až 6 atómami uhlíka“ je generickým označením pre cyklopropylový radikál, cyklobutylový radikál, cyklopentylový radikál a cyklohexylový radikál; výraz „alkenylový radikál s 3 až 6 atómami uhlíka“ definuje nenasýtené uhľovodíkové radikály s priamym alebo vetveným reťazcom majúcim 3 až 6 atómov uhlíka, akými sú napríklad propenylový radikál, butenylový radikál, pentenylový radikál alebo hexenylový radikál; výraz „alkandiylový radikál definuje metylenový radikál alebo 1,2-etandiylový radikál; výraz „alkandiylový radikál s 1 až 2 atómami uhlíka“ definuje metylén alebo 1,2-etandiylový radikál; výraz „alkandiylový radikál s 1 až 5 atómami uhlíka“ definuje bivalentné uhľovodíkové radikály s priamym alebo vetveným reťazcom obsahujúce 1 až 5 atómov uhlíka, akými sú napríklad metylén, 1,2-etandiylový radikál, 1,3-propandiylový radikál, 1,4-butandiylový radikál, 1,5-pentandi ylový radikál a ich vetvené izoméry; výraz „alkandiylový radikál s 1 až 6 atómami uhlíka“ zahŕňa alkandiylový radikál s 1 až 5 atómami uhlíka a jeho vyššie homológy majúce 6 atómov uhlíka, akými sú napríklad 1,6-hexandiylový radikál a pod. Výraz „CO“ označuje karbonylovú skupinu.
V zlúčeninách všeobecného vzorca (I), kde má dvojvalenčný radikál -Z1 -Z2- všeobecný vzorec (a-6), (a-7) alebo (a-8), je substituentom R4 priama väzba na R5 zvyšku.
Výraz „stechiometricky izoméme formy“ , ako je tu použitý, definuje všetky možné izoméme formy, ktoré môžu zlúčeniny všeobecného vzorca (1) mať. Keď nie je stanovené inak, označuje chemické označenie zlúčenín zmes možných stereochemicky izomémych foriem, pričom uvedené zmesi obsahujú všetky diastereoméry a enantioméry základnej molekulovej štruktúry. Konkrétnejšie, stereogénne centrá môžu mať Ralebo S-konfiguráciu; substituenty na dvojvalenčných cyklických (čiastočne) nasýtených radikáloch môžu mať buď cis- alebo trans- konfiguráciu. Zlúčeniny obsahujúce dvojné väzby môžu mať na uvedenej dvojnej väzbe stereochémiu. Stereochemicky izoméme formy zlúčenín všeobecného vzorca (I) zjavne spadajú do rozsahu vynálezu. Tropánový zvyšok (b-3) môže mať buď endo-, alebo exo-konfiguráciu.
Niektorými príkladmi R5 zvyškov sú:
Farmaceutický prijateľnými adičnými soľami kyselín, ktoré boli zmienené, sa rozumejú terapeuticky účinné netoxické adičné soľné formy kyselín, ktoré sú zlúčeniny všeobecného vzorca (I) schopné vytvoriť. Farmaceutický prijateľné adičné soli kyselín je možné bežne získať reakciou bázickej formy s takto vhodnými kyselinami. Vhodné kyseliny zahŕňajú napríklad anorganické kyseliny, akými sú napríklad halogénovodíkové kyseliny, najmä kyselina chlorovodíková alebo brómovodíková, sírová, dusičná, fosforečná a podobné kyseliny; alebo organické kyseliny, ako napríklad kyselina octová, propanová, hydroxyoctová, mliečna, pyrohroznová, oxalová, (to je etandiová), malónová, sukcínová (to je butandiová), jablčná, fúmarová, malová, vínna, citrónová, metansulfónová, etansulfónová, benzénsulfónová, p-toluénsulfónová, cyklamová, salicilová, p-aminosalicilová, pamoová a pod.
Naopak uvedené soľné formy je možné previesť pomocou vhodnej bázy na voľnú bázickú formu.
Vyraz „kvartéme amóniové soli zlúčenín všeobecného vzorca (I), ako je tu použitý, označuje tie soli, ktoré sú zlúčeniny všeobecného vzorca (I) schopné tvoriť reakciu medzi bázickým dusíkom zlúčeniny všeobecného vzorca (I) a vhodným kvarterizačným činidlom, akým je napríklad prípadne substituovaný alkylhalogenid, arylhalogenid alebo arylalkylhalogenid, napr. metyljodid alebo benzyljodid. Na tento účel je možné použiť aj ďalšie reakčné činidlá s dobrými odstupujúcimi skupinami, akými sú napríklad alkyltrifluórmetansulfonáty, alkylmetansulfonáty a alkyl-p-toluénsulfonáty. Kvartéma amóniová soľ má kladne nabitý dusík. Farmaceutický prijateľné protiióny zahŕňajú chlór, bróm, jód, trifluóracetát a acetát. K voľbe protiiónu je možné použiť iónomeničové živicové kolóny.
Výraz „adičná soľ“ , ako je použitý, tiež zahŕňa solváty, ktoré sú zlúčeniny všeobecného vzorca (I) a ich soli schopné tvoriť. Takými solvátmi sú napríklad hydráty, alkoholáty a pod.
Λ-oxidové formy zlúčenín všeobecného vzorca (I), ktoré je možné pripraviť v danom odbore známym spôsobom, zahŕňajú tie zlúčeniny všeobecného vzorca (I), v ktorých je atóm dusíka v dvoj väznom radikáli všeobecného vzorca — O ~ zoxidovaný na A'-oxid.
Zaujímavými zlúčeninami sú tie zlúčeniny všeobecného vzorca (I), v ktorých je použité aspoňjedno z nasledujúcich obmedzení:
a) dvojvalenčný radikál -Z’-Z2- je možné vyjadriť pomocou všeobecného vzorca (a-1) alebo (a-6); alebo
b) dvojvalenčný radikál -Z'-Z2- je možné vyjadriť pomocou všeobecného vzorca (a-2), (a-3), (a-4) alebo (a-9); najmä je možné dvojvalenčný radikál -Z’-Z2- vyjadriť pomocou všeobecného vzorca (a-3) alebo (a-4); alebo
c) dvojvalenčný radikál -Z'-Z2- je možné vyjadriť pomocou všeobecného vzorca (a-4);
d) R1, R2 a R3 sa každý nezávisle zvolia z atómu vodíka, alkylového radikála s 1 až 6 atómami uhlíka, hydroxyskupiny alebo atómu halogénu;
e) R4 znamená atóm vodíka;
f) Alk označuje alkandiylový radikál s 1 až 2 atómami uhlíka, najmä -CH2-; alebo Alk znamená alkandiylový radikál s 1 až 2 atómami uhlíka substituovaný hydroxyskupinou;
g) dvojvalenčný radikál - - má všeobecný vzorec (c-1), kde R6 znamená hydroxyskupinu, metoxysku- pinu alebo hydroxymetylovú skupinu a m = 0, alebo všeobecný vzorec (c-2) a m = 0.
Zvlášť zaujímavými zlúčeninami sú tie zlúčeniny všeobecného vzorca (I), kde R5 znamená radikál všeobecného vzorca (d-1), kde X znamená atóm kyslíka a Q znamená radikál všeobecného vzorca (e-1) alebo (e-2).
Výhodnými zlúčeninami sú tie zlúčeniny všeobecného vzorca (I), v ktorých R4 znamená atóm vodíka; -Z’-Z2- má vzorec -CH2-CH2- (a-4), Alk je -CH2-; dvojvalenčný radikál --(Ä) — má všeobecný vzorec (c-1), kde R11 znamená hydroxyskupinu alebo metoxyskupinu a m = 0; a R’ znamená radikál vzorca (d-1), kde X znamená atóm kyslíka, R7 znamená atóm vodíka a Q znamená (e-2).
Ďalšími výhodnými zlúčeninami sú tie zlúčeniny všeobecného vzorca (I), kde R4 znamená atóm vodíka; -Z'-Z2- má vzorec -CH2-CH2- (a-4), Alk je -CH2-; dvojvalenčný radikál. má všeobecný vzorec (c-2), a m = 0; a R5 znamená radikál vzorca (d-1), kde X znamená atóm kyslíka, R7 znamená atóm vodíka a Q znamená (e-2).
Ešte ďalšími výhodnými zlúčeninami sú tie zlúčeniny všeobecného vzorca (I), v ktorých R4 znamená atóm vodíka; -Z’-Z2-má vzorec -CH2-CH2- (a-4), Alk je -CH(OH)-CH2-; dvojvalenčný radikál “ (J) má všeobecný vzorec (c-1) a m = 0; a R6 znamená hydroxyskupinu alebo hydroxymetylovú skupinu; a R5 znamená radikál vzorca (d-1), kde X znamená atóm kyslíka, R7 znamená atóm vodíka a Q znamená (e-2).
Zlúčeniny podľa vynálezu je možné spravidla pripraviť alkyláciou medziproduktu všeobecného vzorca (III) medziproduktom všeobecného vzorca (II), v ktorom W znamená vhodnú odstupujúcu skupinu, akou je napríklad atóm halogénu, napr. atóm fluóru, chlóru, brómu, jódu, alebo v niektorých prípadoch môže W tiež znamenať sulfonyloxyskupinu, napr. metansulťonyloxyskupinu, benzensulťonyloxyskupinu, trifluormetansulfonyloxyskupinu a podobné reakčné odstupujúce skupiny. Reakciu je možné uskutočňovať v reakčné inertnom rozpúšťadle, akým je napr. acetonitril alebo tetrahydrofuran, a prípadne za prítomnosti vhodnej bázy, akou je napr. uhličitan sodný, uhličitan draselný, oxid vápenatý alebo trietylamin. Miešaním je možné reakciu urýchliť. Reakciu je možné bežne uskutočňovať pri teplote zodpovedajúcej teplote miestnosti až refluxnej teplote a, pokiaľ je to žiaduce, je možné reakciu uskutočňovať v autokláve za zvýšeného tlaku.
Η-θ—R5 (HD
Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) j c možné tiež pripraviť redukčnou alkyláciou medziproduktu všeobecného vzorca (IV), kde Alk1 reprezentuje priamu väzbu alebo alkandiylovú skupinu s 1 až 5 atómami uhlíka, s použitím v odbore známych redukčné alkylačných postupov medziproduktom všeobecného vzorca (III).
CHO +
Η-θ—R5 (ΙΠ)
- (I)
Redukčnú alkyláciu je možné uskutočňovať v reakčne inertnom rozpúšťadle, akým je napríklad dichlórmetán, etanol, toluén alebo ich zmes, a za prítomnosti redukčného činidla, akým je napríklad bórohydrid, napr. bórohydrid sodný, kyanobórohydrid sodný alebo triacetoxybórohydrid. Praktické môže byť tiež použitie vodíka ako redukčného činidla v kombinácii s vhodným katalyzátorom, akým je napríklad paládium na aktívnom uhlí, ródium na uhlíku alebo platina na aktívnom uhlí. Pokiaľ sa ako redukčné činidlo použije vodík, potom je možné výhodne do reakčnej zmesi pridať dehydratačné činidlo, napríklad alumíniumíerc.butoxid. Aby sa zabránilo nežiaducej ďalšej hydrogenácii určitých funkčných skupín v reakčných zlož kách a reakčných produktoch, môže byť tiež výhodné pridať do reakčnej zmesi vhodný katalytický jed, napr. tiofén alebo chinolín-síru. Reakciu je možné urýchliť zvýšením teploty v rozmedzí teplota miestnosti až refluxná teplota reakčnej zmesi a prípadne tlaku plynného vodíka.
Alternatívne je možné zlúčeniny všeobecného vzorca (I) tiež pripraviť uvedením uvedeného chloridu všeobecného vzorca (V), kde Alk1 reprezentuje alkandiylovú skupinu s 1 až 5 atómami uhlíka alebo dvojnú väzbu, za vhodných reakčných podmienok do reakcie s medziproduktom všeobecného vzorca (III).
Reakciu je možné uskutočňovať za hydrogenačných podmienok s plynným vodíkom za prítomnosti vhodného katalyzátora, akým je napríklad paládium na aktívnom uhlí, ródium na uhlíku alebo platina na aktívnom uhlí, vo vhodnom rozpúšťadle, akým je napríklad etylacetát, a za prítomnosti oxidu horečnatého. Aby sa zabránilo ďalšej nežiaducej hydrogenácii určitých funkčných skupín v reakčných zložkách a reakčných produktoch, môže byť tiež výhodné pridať do reakčnej zmesi vhodný katalytický jed, napr. tiofén alebo chinolínsíru. Reakciu je možné urýchliť zvýšením teploty v rozmedzí teplota miestnosti až refluxná teplota reakčnej zmesi a prípadne tlaku plynného vodíka.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (I-a), definované ako zlúčeniny všeobecného vzorca (I), v ktorých Alk reprezentuje -CH(OH)-CH2-, je možné pripraviť uvedením medziproduktov všeobecného vzorca (VI) do reakcie s medziproduktmi všeobecného vzorca (III) v reakčne inertnom rozpúšťadle, akým je napríklad metanol, a pripadne za prítomnosti anorganickej bázy, napríklad uhličitanu sodného.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) je možné ďalej pripraviť vzájomným prevádzaním zlúčenín všeobecného vzorca (I) na iné zlúčeniny všeobecného vzorca (I) v odbore známymi transformačnými postupmi.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) je možné tiež previesť na zodpovedajúcu .V-oxidovú formu v odbore známymi postupmi na konverziu trojmocného dusíka na jeho V-oxidovú formu. Λ'-oxidačnú reakciu je možné uskutočňovať uvedením východiskového materiálu všeobecného vzorca (I) do reakcie s vhodným organickým alebo anorganickým peroxidom. Vhodné anorganické peroxidy zahŕňajú napríklad peroxid vodíka, peroxid alkalického kovu, peroxidy kovov alkalických zemín, napr. peroxid sodíka, peroxid draslíka; pričom vhodné organické peroxidy môžu zahŕňať peroxykyseliny, napríklad benzenkarbo-peroxokyselinu alebo halogénom substituovanú benzenkarbo-peroxokyselinu, napr. 3-chlórbenzenkarboperoxokyselina, peroxoalkanové kyseliny, napr. kyselina peroxooctová, alkylhydroperoxidy, napr. ferc.butylhydroperoxid. Vhodnými rozpúšťadlami sú napríklad voda, nízke alkanoly, napr. etanol a pod., uhľovodíky, napr. toluén, ketóny, napr. 2-butanón, halogenované uhľovodíky, napr. dichlórmetán, a zmesi týchto rozpúšťadiel.
Východiskové materiály a niektoré medziprodukty sú známymi zlúčeninami a sú komerčne dostupné, alebo je ich možné pripraviť s použitím bežných v odbore všeobecne známych reakčných postupov. Celý rad medziproduktov všeobecného vzorca (II) alebo (V) je možné napríklad pripraviť podľa v odbore známej metodológie opísanej v dokumentoch WO-93/17017 a WO-95/053837.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) a niektoré medziprodukty môžu mať vo svojej štruktúre jedno alebo viac stereogénnych centier a môžu sa nachádzať v R alebo S konfigurácii, pokiaľ napríklad substituent R4 nesie atóm uhlíka a atóm uhlíka je naviazaný na -Alkl-A-R5 skupinu.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (I), pripravené opísanými postupmi, je možné syntetizovať vo forme racemických zmesí enantiomérov, ktoré je možné izolovať v odbore známymi spôsobmi. Racemické zlúčeniny všeobecného vzorca (I) je možné previesť na zodpovedajúce diastereomemé soľné formy reakciou s vhodnou chirálnou kyselinou. Uvedené diastereomemé soľné formy sa následne separujú, napríklad selektívnou alebo frakčnou kryštalizáciou a enantioméry sa od seba oslobodia pomocou alkálie. Alternatívny spôsob separácie enantiomerných foriem zlúčenín všeobecného vzorca (I) zahŕňa kvapalnú chromatografiu s použitím chirálnej stacionárnej fázy.
Uvedené čisté stereochemicky izomérne formy je možné tiež odvodiť zo zodpovedajúcich čistých stereochemicky izomémych foriem vhodných východiskových materiálov za predpokladu, že reakcia prebieha ste7 reošpecificky. Pokiaľ je žiadaný špecifický stereoizomér, potom sa zlúčenina výhodne syntetizuje stereošpecifickými spôsobmi prípravy. Tieto spôsoby výhodne používajú enantioméme čisté východiskové materiály.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (I), ich Λ''-oxidové formy, farmaceutický prijateľné formy a stereoizomerné formy majú priaznivé plesňovo relaxačné vlastnosti, ktoré boli preukázané vo farmaceutickom príklade ΟΙ , testom „žalúdočného tónu meraného elektrostatickým barometrom psov uvedených do bezvedomia“ .
Zlúčeniny podľa vynálezu majú aj ďalšie osožné farmakologické vlastnosti tým, že majú len malú alebo žiadnu vasokonstriktívnu aktivitu, ako dokazuje farmakologický príklad C. 2 „vasokonstriktívna aktivita na baziliámej artérii“ . Vasokonstriktívna aktivita môže spôsobiť nežiaduce vedľajšie účinky, akými sú napríklad koronárne účinky, ktoré môžu indukovať bolesť hrudníka.
Vďaka schopnosti zlúčenín podľa vynálezu uvoľňovať fundus, sú zlúčeniny podľa vynálezu použiteľné pri liečení stavov súvisiacich s blokovanou alebo zoslabenou relaxáciou fundu, akým je napríklad dyspepsia, predčasný pocit sýtosti, plynatosť a anorexia.
Dyspepsia je opísaná ako porucha hybnosti. Príznaky môžu byť spôsobené opozdeným vyprázdňovaním žalúdka alebo zhoršenej relaxácie fundu pri trávení potravy. Teplokrvné živočíchy, vrátane ľudí, (tu všeobecne označovaní ako pacienti) trpiaci dyspeptickými príznakmi, ktoré sa prejavujú ako dôsledok opozdeného vyprázdňovania žalúdka, majú spravidla normálne uvoľňovanie fundu a od ich dyspeptických príznakov im je možné uľaviť podaním prokinetického činidla, akým je napríklad cisapride. Pacienti môžu mať dyspeptické príznaky aj bez toho, že by mali narušené vyprázdňovanie žalúdka. Ich dyspeptické príznaky môžu byť vyvolané hyperkontrakciou fundu alebo hypersenzitivitou vedúcou k zníženiu poddajnosti pri adaptívnej relaxácii fundu. Hyperkontrakcia fundu vedie k zníženej poddajnosti žalúdka. „Poddajnosť žalúdka“ môže byť vyjadrená ako objem žalúdka pod tlakom vyvolaným žalúdočnou stenou. Poddajnosť žalúdka je spájaná s tónom žalúdka, ktorý je výsledkom tonickej kontrakcie svalových vlákien proximálnej časti žalúdka. Táto proximálna časť žalúdka pomocou regulovanej kontrakcie tónu (žalúdočný tonus) plní funkciu nádrže žalúdka.
Pacienti trpiaci skorým pocitom sýtosti nemôžu zjesť normálnu porciu jedla, pretože sa cítia nasýtení už predtým, ako dojedia. Za normálnych podmienok platí, že pokiaľ začne živočích jesť, potom bude žalúdok adoptívne relaxovať, to je bude sa uvoľňovať tak, aby prijal potravu, ktorú živočích prezrel. Táto adoptívna relaxácia nie je možná, pokiaľ je poddajnosť žalúdka znížená, potom je relaxácia fundu zhoršená.
Z pohľadu užitočnosti zlúčenín všeobecného vzorca (I), vynález tiež poskytuje spôsob liečenia teplokrvných živočíchov, vrátane ľudí, (tu označovaných ako pacienti) trpiacich zhoršenou relaxáciou fundu po prezretí potravy. Vynález teda poskytuje spôsob liečenia, ktorý poskytuje pacientom trpiacim takými stavmi, akými sú napríklad dyspepsia, skorý pocit nasýtenia, plynatosť a anorexiu, úľavu.
Vynález teda zahŕňa použitie zlúčeniny všeobecného vzorca (I) ako liečivo a najmä použitie zlúčeniny všeobecného vzorca (I) na výrobu liečiva určeného na liečenie stavov zahŕňajúcich zhoršenú relaxáciu fundu po prezretí potravy. Do rozsahu vynálezu spadá tak profylaktické, ako terapeutické ošetrenie.
Príznaky zhoršenej relaxácie fundu sa môžu tiež objaviť v dôsledku absorpcie chemických látok, napr. selektívnych reuptake inhibítorov Serotonínu (SSRI), akými sú napríklad fluoxetín, paroxetín, fluvoxamin, citalopram a sertralín.
Pri príprave farmaceutických kompozícií podľa vynálezu sa účinné množstvo príslušnej zlúčeniny, v bázickej forme alebo adičnej soľnej forme kyseliny, ako účinnej zlúčeniny zmiesi v dokonale premiesenej zmesi s farmaceutický prijateľným nosičom, pričom tento nosič môže mať široké spektrum rôznych foriem, pričom konkrétna forma nosiča sa zvolí v závislosti od formy požadovaného farmaceutického prípravku. Tieto farmaceutické kompozície sa výhodne pripravujú vo forme dávkovej jednotky vhodnej, výhodne na orálne podanie, na rektálne podanie alebo na aplikáciu formou parenterálnej injekcie. Pri príprave kompozícií v orálnej dávkovej forme je možné napríklad použiť ľubovoľné bežne používané farmaceutické médium, akým je napríklad voda, glykoly, oleje, alkoholy a pod. v prípade orálnych tekutých prípravkov, akými sú napríklad suspenzie, sirupy, elixíry a roztoky; alebo pevné nosiče, akými sú napríklad škroby, cukry, kaolín, lubrikanty, spojivá, dezintegračné činidlá a pod., v prípade práškov, piluliek, kapsúl a tabliet. Tablety a kapsuly reprezentujú vďaka jednoduchosti podania najvýhodnejšiu orálnu jednotkovú dávkovú formu, v ktorej sa používajú pevné farmaceutické nosiče. V prípade parenterálnych kompozícií bude nosič zahŕňať sterilnú vodu, aspoň z veľkej časti, aj keď môžu byť obsiahnuté aj ďalšie prísady, napríklad zložky, ktoré podporujú rozpustnosť. Je možné napríklad pripraviť injekčné roztoky, v ktorých nosič obsahuje soľný roztok, glukózový roztok alebo zmes soľného a glukózového roztoku. Tiež je možné pripraviť injekčné suspenzie, v ktorých je možné použiť vhodné tekuté nosiče, suspendačné činidlá a pod. V kompozíciách vhodných na perkutánne podanie nosič prípadne obsahuje penetráciu podporujúce činidlo a/alebo vhodné zmáčacie činidlo, prípadne skombinované s vhodnými aditívami ľubovoľnej povahy, ktoré sú prítomné v minimálnom množstve a nespôsobujú vážnejšie poškodenie kože. Uvedené aditíva môžu zjednodušovať aplikáciu na pokožku a/alebo môžu pôsobiť ako pomocné činidlá pri príprave požadovaných kompozícií. Kompozície na perkutánne podanie je možné aplikovať rôznymi spôsobmi, napríklad ako transdermálnu náplasť, ako masť atď. Adičné soli kyselín všeobecného vzorca (I) sú vďaka svojej zvýšenej rozpustnosti vo vode v porovnaní so zodpovedajúcou bázickou formou zjavne vhodnejšie na prípravu vodných kompozícií.
Ako výhodné sa javí formulovať farmaceutické kompozície podľa vynálezu vo forme dávkovej jednotky, ktorá umožňuje jednoduchšie podanie a jednotnosť dávky. Výraz „forma jednotkovej dávky“ , ako je použitý v opise a v priložených patentových nárokoch, označuje fyzicky oddelené dávky vhodné ako jednotkové dávky, pričom každá jednotka obsahuje dopredu stanovené množstvo účinnej zložky, ktoré je vypočítané tak, aby poskytlo požadovaný terapeutický účinok, a požadovaný farmaceutický nosič. Príkladom takých jednotkových dávok sú tablety (vrátane tabliet vybavených drážkou alebo potiahnutých tabliet), kapsúl, piluliek, práškových zväzkov, oblátok, injekčných roztokov alebo suspenzií, čajových lyžičiek, polievkových lyžíc a pod. a ich segregovaných množín.
Farmaceutické kompozície určené na orálne podanie môžu mať formu pevných dávok, napríklad tabliet (tak formy určené na prehltanie, ako formy určené na žuvanie), kapsúl alebo gélových kapsúl, pripravených konvenčnými prostriedkami s použitím farmaceutický prijateľných excipientov, akými sú napríklad väzbové činidlá (napr. predželatinovaný kukuričný škrob, polyvinylpyrrolidón alebo hydroxypropylmetylcelulóza); plnivá (napr. laktóza, mikrokryštalická celulóza alebo fosforečnan vápenatý); mazivá (napr. stearát horečnatý, mastenec alebo silika); dezintegračné činidlá (napr. zemiakový škrob alebo natrium-škrob-glykolát); alebo zmáčacie činidlá (napr. laurylsulfát sodný). Tablety je možné potiahnuť v odbore známymi spôsobmi.
Tekuté prípravky na orálne podanie môžu mať napríklad formu roztokov, sirupov alebo suspenzií, alebo je ich možné ponúkať ako suché produkty, ktoré sa pred použitím nariedia vodou alebo iným vhodným vehikulom. Také tekuté prípravky je možné pripraviť konvenčnými prostriedkami, prípadne s použitím farmaceutický prijateľných aditív, akými sú napríklad suspendačné činidlá (napr. sorbitolový sirup, metylcelulóza, hydroxypropylmetylcelulóza alebo hydrogenované jedlé tuky); emulgačné činidlá (napr. lecitín alebo živica); bezvodé vehikulá (napr. mandľový olej, olejové estery alebo etylalkohol); a konzervačné činidlá (napr. metyl alebo propyl-p-hydroxybenzoáty alebo kyselina sorbová).
Farmaceutický prijateľné sladidlá zahŕňajú výhodne aspoň jedno intenzívne sladidlo, akým je napríklad sacharín, sacharín sodný alebo vápenatý, aspartam, acesulfam draselný, cyklamát draselný, alitam, dihydrochalkónové sladidlo, monelín, steviosid alebo cukralóza (4,l'6'-trichlór-4,ľ,6'-trideoxygalaktosacharóza), výhodne sacharín, sacharín sodný alebo vápenatý a prípadne objemné sladidlá, napríklad sorbitol, mannitol, fruktóza, sacharóza, maltóza, izomal, glukóza, hydrogenovaný glukózový sirup, xylitol, karamel alebo med.
Intenzívne sladidlá sa bežne používajú v nízkej koncentrácii. Napríklad v prípade sacharínu sodného sa koncentrácia pohybuje v rozmedzí od 0,04 % do 0,1 % (hmotn./obj.), vztiahnuté na celkový objem finálnej formulácie, a výhodne približne 0,06 % v nízkodávkových formuláciách a približne 0,08 % vo vysokodávkových formuláciách. Objemné sladidlo je možné účinne použiť vo väčších objemoch, ktoré sa napríklad pohybujú približne od 10 % do 35 %, výhodne približne od 10 % do 15 % (hmotn./obj.).
Farmaceutický prijateľnými ochucovadlami, ktoré môžu maskovať horkú chuť prísad v nízkodávkových formuláciách, sú výhodne ovocné príchute, ako napríklad čerešňová, malinová, čierne ríbezle alebo jahodová. Veľmi dobré výsledky je možné dosiahnuť pri kombinácii dvoch príchutí. Vo vysokodávkových formuláciách je nutné použiť silnejšie príchute, napríklad príchuť Caramel Chocolate, Mint Cool flavour, Fantasy a ďalšie farmaceutický prijateľné príchute. Finálna kompozícia môže obsahovať 0,05 % až 1 % (hmotn./obj.) každej príchuti. Výhodne sa používa kombinácia silných príchutí. Výhodne sa použije príchuť, ktorá nepodlieha za kyslých podmienok formulácie žiadnej zmene, strate príchuti a farby.
Kompozície podľa vynálezu je možné tiež formulovať ako prípravky s dlhodobým účinkom, ktoré je možné aplikovať napríklad implantáciou (napríklad subkutánnou alebo intramuskulámou) alebo intramuskulámou injekciou. Zlúčeniny je možné teda napríklad formulovať spoločne s vhodnými polymémymi alebo hydrofóbnymi materiálmi (akými sú napríklad emulzie v prijateľnom oleji) alebo iónomeničovými živicami, alebo ako obmedzene rozpustné deriváty, napríklad obmedzene rozpustné soli.
Zlúčeniny podľa vynálezu je možné formulovať na parenterálne podanie injekciou, to je konvenčné intravenózne, intramuskuláme alebo subkutánnou injekciou, napríklad bolusových injekcií alebo kontinuálnou intravenóznou injekciou. Formulácie pre injekcie je možné poskytovať vo formách dávkových jednotiek, napríklad v ampuliach alebo viacdávkových zásobníkoch s konzervačným činidlom. Kompozície môžu mať formu suspenzií, roztokov alebo emulzií v olejovom alebo vodnom vehikule a môžu obsahovať formulačné činidlá, akými sú napríklad, izotonizačné, suspendačné, stabilizačné a/alebo dispergačné činidlá. Alternatívne môže mať účinná zložka formu prášku, ktorý sa pred použitím zmiesi s vhodným b' vehikulom, napríklad sterilných choroboplodných zárodkov bez vody.
Zlúčeniny podľa vynálezu je možné tiež formulovať do rektálnych kompozícií, akými sú napríklad čapíky alebo retenčné klystíry, ktoré napríklad obsahujú bežné čapíkové bázy, napríklad kakaové maslo alebo ďalšie glyceridy.
Na intranazálne podanie je možné zlúčeniny podľa vynálezu formulovať napríklad vo forme tekutých sprejov, prášku alebo kvapiek.
Zlúčeniny podľa vynálezu môžu prípadne obsahovať činidlo zmierňujúce nadúvanie, napríklad simeticone,a-D-alaktosidázu a pod.
Všeobecne sa za terapeuticky účinné množstvo považuje približne 0,001 mg/kg až 2 mg/kg telesnej hmotnosti, výhodne približne 0,02 mg/kg až približne 0,001 mg/kg až 2 mg/kg telesnej hmotnosti. Spôsob liečenia môže tiež zahŕňať podanie účinnej zložky v režime 2-krát až 4-krát denne.
Experimentálna časť
V postupoch opísaných ďalej sa použili nasledujúce skratky: ,ACN“ označuje acetonitril,; „THF“ označuje tetrahydrofurán; „DCM“ označuje dichlórmetán; a „MIK“ označuje metylizobutylketón.
Stereo izomérna forma, ktorá sa izolovala ako prvá, je označená ako „A“ a druhá ako „B“ , bez ďalšieho odkazu na skutočnú stereochemickú konfiguráciu.
A. Príprava medziproduktov
Príklad A. 1
a) Zmes etyl-3-metoxy-4-oxo-l-piperidinkarboxylátu (0,248 mol) a ,V,.'V-bis(fenylmetyl)-l,3-propandiamínu (0,248 mol) v metanole (600 ml) sa hydrogenovala pri 50 °C s platinou na aktívnom uhli (5 %, 5 g) ako katalyzátorom za prítomnosti tiofénu (4 %, 5 ml). Po vyčerpaní vodíka (1 ekviv.) sa v katalyzátore odfiltroval a filtrát sa odparovaním zbavil rozpúšťadla, čím poskytol 109,8 g (±)-etyl-4-[[3-[bis-(fenylmetyl)amino]propyl]amino]-3-metoxy-l-piperidínkarboxylátu (medziprodukt 1).
b) Zmes medziproduktu 1 (0,25 mol) v metanole (500 ml) sa hydrogenovala pri 50 °C s paládiom na aktívnom uhlí (5,0 g) ako katalyzátorom. Po vyčerpaní vodíka (2 ekviv.) sa katalyzátor odfiltroval a filtrát sa odparovaním zbavil rozpúšťadla za vzniku 66,3 g (102 %) (±)-etyl-4-[(3-aminopropyl)amino]-3-metoxy-l-piperidinkarboxylátu (medziprodukt 2).
c) Zmes medziproduktu 2 (0,13 mol) a l,ľ-karbonylbis-l//-imidazola (0,13 mol) v THF (500 ml) sa miešala a varila cez noc pod spätným chladičom. Rozpúšťadlo sa odparilo. Zvyšok sa kryštalizoval z acetonitrilu. Zrazenina sa odfiltrovala a po vysušení poskytla 20,0 g (±)-etyl-3-metoxy-4-(tetrahydro-2-oxo-l(2//)pyrimidinyl)-l-piperidín-karboxylátu (medziprodukt 3).
d) Zmes medziproduktu 3 (0,0105 mol) v kyseline chlorovodíkovej (50 ml) a kyseliny octovej (5 ml) sa miešala a varila cez noc pod spätným chladičom. Po odparení rozpúšťadla sa zvyšok vysušil a poskytol 2,05 g (68 % výťažok) (±)-tetrahydro-l-(3-metoxy-4-piperidín)-2(l//)pyrimidinóndihydrochloridu (medziprodukt 4)·
Príklad A. 2
a) Zmes (S)-l-(fenylmetyl)-3-pyrrolidinamínu (0,115 mol) a 2-propennitrilu (0,115 mol) v etanole (250 ml) sa dve hodiny miešala a varila pod spätným chladičom. Pridal sa 2-propennitril (1 g) a reakčná zmes sa miešala a varila pod spätným chladičom ďalšie 2 hodiny. Po odparení rozpúšťadla sa získalo 27,0 g (S)-3-[[l-(fenylmetyl)-3-pyrrolidinyl]-amino]propannitrilu (medziprodukt 5).
b) Zmes medziproduktu 5 (max. 0,115 mol) v roztoku amoniaku v metanole (400 ml) sa hydrogenovala pri teplote nižšej ako 20 °C Raneyho niklom (3 g) ako katalyzátorom. Po vyčerpaní vodíka (2 ekviv.) sa katalyzátor odfiltroval a filtrát sa odparovaním zbavil rozpúšťadla a poskytol 28,0 g (S)-'V-[l-(fenylmetyl)-3-pyrrolidinyl]-l,3-propandiamínu (medziprodukt 6).
c) Zmes medziproduktu 6 (0,12 mol) a l,ľ-karbonylbis-l//-imidazola (0,12 mol) v THF (500 ml) sa miešala a varila cez noc pod spätným chladičom. Zvyšok sa odparovaním zbavil rozpúšťadla, poskytol 22,5 g (S)-l-[l-(fenyl-metyl)-3-pyrrolidinyl]-2(l/ŕ)pyrimidinónu (medziprodukt 7).
d) Zmes medziproduktu 7 (0,087 mol) v metanole (400 ml) sa hydrogenovala paládiom na aktívnom uhli (3,0 g) ako katalyzátora. Po vyčerpaní vodíka (1 ekviv.) sa katalyzátor odfiltroval a filtrát sa odparovaním zbavil rozpúšťadla a poskytol 14,3 g (S)-l-(3-pyrrolidinyl]-2(l//)pyrimidinónu (medziprodukt 8). Analogickým spôsobom sa pripravil aj (R)-l-(3-pyrrolidinyl]-2( 1 ŕ/ipyrimidinónu (medziprodukt 8).
Príklad A.3
a) Zmes 4-amino-l-(fenylmetyl)-4-piperidínmetanola (0,0182 mol) a 2-propennitrilu (0,0304 mol) v etanole (80 ml) sa za miešania varila cez víkend pod spätným chladičom. Pridal sa 2-propennitril. Zmes sa 5 hodín varila za miešania pod spätným chladičom. Opäť sa pridal 2-propennitril (2 ml). Zmes sa za miešania varila cez noc pod spätným chladičom. Zvyšok sa purifikoval cez silikagél na sklenenom filtri (elučná sústava dichlórmetan/(metanol/amoniak) 95/5). Požadované frakcie sa zberali a odparovaním zbavili rozpúšťadla, hneď potom poskytli 3[[4-(hydroxy-metyl)-l-(fenylmetyl)-4-piperidinyl]amino]propannitrilu (medziprodukt 10).
b) Zmes medziproduktu 10 (0,0159 mol) v metanole nasýtenom amoniakom (150 ml) sa hydrogenovala pri 150 ml s Raneyho niklom (1/2 lyžičky) ako katalyzátorom. Po vyčerpaní vodíka (2 ekviv.) sa katalyzátor od10 filtroval a filtrát po odparení rozpúšťadla poskytol 3,8 g 4-[(3-aminopropyl)amino]-l-(fenyl-metyl)-4-piperidínmetanola (medziprodukt 11).
c) Do zmesi medziproduktu 11 (0,0137 mol) v THF (40 ml) sa pridal l,ľ-karbonylbis-l//-imidazol (0,0149 mol). Zmes sa miešala a varila cez noc pod spätným chladičom. Zrazenina sa odfiltrovala, kryštalizovala z acetonitrilu, odfiltrovala, prepláchla acetonitrilom a DIPE a po vysušení poskytla 2,05 g tetrahydro-l-[4-(hydroxymetyl)-l-(fenyl-metyl)-4-piperidinyl]-2(l//)pyrimidinónu (medziprodukt 12,1.1. 210 °C).
d) Zmes medziproduktu 12 (0,0059 mol) v metanole (100 ml) sa hydrogenovala paládiom na aktívnom uhlí (1 g) ako katalyzátora. Po vyčerpaní vodíka (1 ekviv.) sa katalyzátor odfiltroval a filtrát sa odparovaním zbavil rozpúšťadla a po vykryštalizovaní z acetonitrilu poskytol 0,6 g tetra-hydro-l-[4-(hydroxymetyl)-4-piperidinyl]-2(l Wj-pyrimidmónu (medziprodukt 13,1.1. 162 °C).
Príklad A.4
a) Zmes esteru kyseliny etyl-4-(aminometyl)-4-hydroxy-l-piperidinkarboxylovej (0,0248 mol) a 2-propennitrilu (0,0414 mol) v etanole (110 ml) sa 5 hodín za miešania varila pod spätným chladičom. Toluén sa odparil. Pridal sa dichlórmetan. Rozpúšťadlo sa odparilo. Pridal sa toluén. Rozpúšťadlo sa odparilo. Opäť sa pridal 2-propennitril (1,35 mol) a etanol (110 ml). Zmes sa varila cez noc za miešania pod spätným chladičom. Opäť sa pridal 2-propennitril (1,35 mol). Zmes sa za miešania varila dva dni pod spätným chladičom. Po odparení rozpúšťadla sa získalo 5,5 g etyl-4[[(2-kyanoetyl)amino]metyl]-4-hydroxy-l-piperidinkarboxylátu (medziprodukt 14).
b) Zmes medziproduktu 14 (0,0216 mol) v metanole nasýtenom amoniakom (150 ml) sa hydrogenovala s Raneyho niklom (1/2 lyžice) ako katalyzátorom. Po vyčerpaní vodíka (2 ekviv.) sa katalyzátor odfiltroval, filtrát sa odparovaním zbavil rozpúšťadla a purifikoval stĺpcovou chromatografiou na silikagéli (elučná sústava: dichlórmetan/(metanoVamoniak) 90/10). Požadované frakcie sa zbierali a po odparení rozpúšťadla poskytli 3,8 g etyl-4-[(3-aminopropyl)amino]-metyl]-4-hydroxy-l-piperidinkarboxylátu (medziprodukt 15).
c) Do zmesi medziproduktu 15 (0,0147 mol) v THF (50 ml) sa pridal l,ľ-karbonylbis-lH-imidazol (0,016 mol). Zmes sa miešala cez noc pri teplote miestnosti. Rozpúšťadlo sa odparilo. Pridala sa voda a DIPE. Zmes sa rozdelila do dvoch vrstiev. Vodná vrstva sa extrahovala dichlórmetánom. Organická vrstva sa vysušila, prefiltrovala a rozpúšťadlo sa odparilo. Zvyšok sa purifikoval stĺpcovou chromatografiou na silikagéli (elučná sústava: dichlórmetan/ (metanol/amoniak) 97/3). Požadované frakcie sa zbierali a odparovaním zbavili rozpúšťadla. Zvyšok sa vybral z DIPE. Pridal sa acetonitril. Zmes sa ohrievala, dokiaľ nedošlo na úplné rozpustenie a potom sa ochladila v ľadovom kúpeli. Zrazenina sa odfiltrovala a po vysušení poskytla 1,5 g etyl-4-hydroxy-4-[(tetrahydro-2-oxo-1 (2//)pynmidinyl)-metylJ-1 -piperidinkarboxylátu (medziprodukt 16).
d) Zmes medziproduktu 16 (0,1007 mol) a hydroxidu draselného (1,0 mol) v 2-propanole (1200 ml) sa za miešania varila cez noc pod spätným chladičom. Rozpúšťadlo sa odparilo. Pridala sa voda. Rozpúšťadlo sa čiastočne odparilo. Pridal sa dichlórmetan. Organická vrstva sa oddelila, vysušila, prefiltrovala a odparovaním zbavila rozpúšťadla. Zvyšok sa vybral z acetonitrilu. Zrazenina sa odfiltrovala a po vysušení poskytla tetrahydro-l-[4-(hydroxy-4-piperidinyl)-metyl]-2(lH)-pyrimidinónu (medziprodukt 17).
B. Príprava finálnych zlúčenín všeobecného vzorca
Príklad B.l
Zmes medziproduktu 4 (0,0072 mol) a (-)-(R)-3,4-di-hydro2/Al-benzopyran-2-karboxaldehydu (0,0092 mol) v metanole (100 ml) sa hydrogenovala s paládiom na aktívnom uhlí (2 g) ako katalyzátorom za prítomnosti tiofénu (4 %, 1 ml). Po vyčerpaní vodíka (1 ekviv.) sa katalyzátor odfiltroval a filtrát sa odparovaním zbavil rozpúšťadla. Zvyšok sa rozdelil medzi vodu a dichlórmetan. Dvojfázová zmes sa alkalizovala pridaním 50 % roztoku hydroxidu sodného, následne prefiltrovala cez dicalite a dvojfázový filtrát sa rozdelil do dvoch vrstiev. Organická vrstva sa vysušila, prefiltrovala a odparovaním zbavila rozpúšťadla. Získaný zvyšok sa separoval a purifikoval kvapalinovou chromatografiou s reverznou fázou cez RP-18 (BDS, 8 μιη; elučná sústava: ((0,5 % NH4OAc v ^Oj/CHjCN/CHaOH 63/7/30). Štyri čisté frakčné skupiny sa zbierali a po odparení rozpúšťadla poskytli 0,4 g [l(R)[A-(3a,4a)]]-l-[l-[(3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-2-yl)metyl]-3-metoxy-4-piperidinyl]-2(17/)pyrimidinónu (zlúčenina 1), 0,4 g [l(R)[B-(3a,4a)]]-l-[l-[(3.4-dihydro-2//-l-benzopyran-2-yl)metyl]-3-metoxy-4-piperidinyl]-2(lŕ/)pyrimidinónu (zlúčenina 2), 0,1 g [l(R)[A-(3a, 4α)]]-1 -(1-((3,4-dihydro-2/7-1 -benzopyran-2-yl)metyl]-3-hydroxy-4-piperidinyl]-2(l//)pyrimidinónu (zlúčenina 3) a 0,1 g [l(R)[B-(3a,4a)]]-l-[l-[(3,4-dihydro-27/-l-benzopyran-2-yl)metyl]-3-hydroxy-4-piperidinyl]-2( 1//jpyrimidinónu (zlúčenina 4).
Príklad B.2
Zmes medziproduktu 9 (0,030 mol) a 3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-2-karboxaldehydu (0,028 mol) v metanole (100 ml) sa hydrogenovala pri 50 °C s paládiom na aktívnom uhlí (2 g) ako katalyzátorom za prítomnosti tiofénu (4 %, 1 ml). Po vyčerpaní vodíka (1 ekviv.) sa katalyzátor odfiltroval a filtrát sa odparovaním zbavil rozpúšťadla. Táto frakcia sa pred-purifikovala stĺpcovou chromatografiou cez silikagél (elučný gradient dichlórmetan/metanol). Požadované frakcie sa zbierali a odparovaním zbavili rozpúšťadla. Zvyšok (±5 g) sa separoval a purifikoval chirálnou stĺpcovou chromatografiou cez Chiralcel OD (elučná sústava: hexan/etanol 80/20). Zbierali sa dve čisté frakčné skupiny, ktoré po odparení rozpúšťadiel poskytli 1,75 g prvej frakcie a 1,97 [3R(B)]-l-[1-[(3.4-dihydro-2//-l-benzopyran-2-yl)metyl]-3-pyrrolidinyl]-2(l//)pyrimidinónu (zlúčenina 6). Uvedená prvá frakcia sa ďalej purifikovala stĺpcovou chromatografiou cez silikagél RP BDS Spherical (Hyperprep C18 BDS 12 nm (Shandon); elučná sústava: [(0,5 % NH4OAc v H2O)/CH3CN 90/10]/CH3OH/CH3CN 75/25/0; 0/50/50; 0/0/100; 75/25/0), a poskytla 0,45 g [3R(A)]-l-[ 1 -[(3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-2-yl)metyl]-3-pyrrolidinyl]-2(17/)pyrimidinónu (zlúčenina 5).
Príklad B.3
Zmes medziproduktu 9 (0,031 mol) a 2/7-l-benzopyran-3-karboxaldehydu (0,031 mol) v metanole (150 ml) sa hydrogenovala s paládiom na aktívnom uhlí (2 g) ako katalyzátorom za prítomnosti tiofénu (4 %, 1 ml). Po vyčerpaní vodíka (2 ekviv.) sa katalyzátor odfiltroval a filtrát sa odparovaním zbavil rozpúšťadla. Zvyšok sa purifikoval stĺpcovou chromatografiou cez silikagél (elučný gradient: dichlórmetan/metanol). Požadované frakcie sa zbierali a odparovaním zbavili rozpúšťadiel. Zvyšok sa separoval na enantioméry chirálnou stĺpcovou chromatografiou cez Chiralcel OD (elučná sústava: hexan/etanol 50/50) a ďalej purifikoval vysokovýkonnou kvapalinovou chromatografiou s reverznou fázou cez RP-18 (elučná sústava: ((5 % NH4OAC v H2O)/CH3CN 90/10)/CH3OH/CH3CN (0 min.) 68/27/5, (24 min.) 38/37/25). Najčistejšie frakcie sa zbierali a odparovaním zbavili rozpúšťadiel. Zvyšok sa vysušil a poskytol 0,90 g (3R)-1-[1 -[(3,4-dihydro-2H-1 -benzopyran-3 -yl)-metyl]-3 -pyrrolidinyl] -2( 1 //(pyrimidinónu (zlúčenina 19).
Príklad B.4
Medziprodukt 13 (0,0094 mol) sa pridal do zmesi (R)-3,4-dihydro-2//-l-benzopyran-2-metanol-metansulfonátu (ester) (0,0094 mol) a Na2CO3 (0,0282 mol) v MIK (160 ml). Zmes sa týždeň varila za miešania pod spätným chladičom s použitím odlučovača vody. Rozpúšťadlo sa odparilo. Pridala sa voda a dichlórmetan. Organická fáza sa separovala, prepláchla niekoľkokrát vodou, vysušila, prefiltrovala a odparovaním zbavila rozpúšťadla. Zvyšok sa purifikoval stĺpcovou chromatografiou cez silikagél (elučná sústava: dichlórmetan/(metanol/amoniak) 90/10). Požadované frakcie sa zbierali a rozpúšťadlo sa odparilo. Zvyšok sa vybral z acetonitrilu. Zmes sa ohrievala, dokiaľ nedošlo na úplné rozpustenie, a následne ochladila v ľadovom kúpeli. Zrazenina sa odfiltrovala a po vysušení poskytla 0,3 g zlúčeniny 20 (t. t. 180 °C).
Príklad B.5
Zmes [S-(R*,R*)]-3,4-dihydro-2-oxiranyl-2/7-l-benzopyranu (0,0047 mol), medziproduktu 17 (0,0047 mol) a uhličitanu sodného (0,0042 mol) v etanole (150 ml) sa za miešania varila dve hodiny pod spätným chladičom. Rozpúšťadlo sa odparilo. Pridala sa voda a dichlórmetan. Organická vrstva sa separovala, vysušila, prefiltrovala a odparovaním zbavila rozpúšťadla. Zvyšok sa vybral v malom množstve acetonitrilu. Zmes sa zahrievala, dokiaľ sa celkom nerozpustila, a potom sa ochladila v ľadovom kúpeli. Zrazenina sa odfiltrovala a po vysušení poskytla 0,9 g zlúčeniny 30.
Tabuľky F-l a F-2 uvádzajú zoznam zlúčenín, ktoré sa pripravili podľa niektorého z uvedených príkladov. V tabuľke bola použitá nasledujúca skratka .C2H2O4, ktorá označuje etandioátovú soľ.
Tabuľka F-l
O
Zl. č. Pr. č. Alk Fyzikálne údaje 1.1. (°C)
1 B.l -CH,- och3 -U- [l(R),[A-(3a,4a]]; 1.1. 124,3 °C
2 B.1 -CH,- och3 X5- [l(R),[B-(3o;4a]]; 1.1. 158,8 °C
Zl. č. Pr. č. Alk --0- Fyzikálne údaje 1.1. (°C)
3 B.l -ch2- OH [l(R),[A-(3o;4a]]; t.1. 172,1 °C
4 B.l -ch2- [l(R),[B(3cŕ,4a]]; 1.1.153,5 °C
5 B.l -ch2- -nQ- [3R(A)J
6 B.l -ch2- [3R(B)J
7 B.l -ch2- [3S(A)j
8 B.l -ch2- [3S(B)J
20 B.4 -ch2- OH (R); 1.1. 180 °C
21 B.4 -ch2- (S); 1.1. 200 °C; [a]D 20=+74,82° (c 26,13 mg/5 ml v metanole)
22 B.4 -ch2- -O '---' OH (S); 1.1. 178 °C
23 B.5 -CH(OH)-CH2- λΖΧζο '—OH [R-(R*,R*)J + [S-(R*,R*)J
24 B.5 -CH(OH)-CH2- -*Oc — '—OH frakcia (BI); 1.1. 144 °C
25 B.5 -CH(OH)-CH2- -*Oc '—OH frakcia (B2); 1.1. 90 °C
26 B.5 -CH(OH)-CH2- '--' V- OH [R-(R*,S*)J + [S-(R*,S*)]
27 B.5 -CH(OH)-CH2- frakcia (Al); 1.1. 176 °C
28 B.5 -CH(OH)-CH2- Ocoh frakcia (A2); 1.1. 176 °C
29 B.5 -CH(CH)-CH2- “O- 5— OH 1.1. 182 °C; [a]D 20 = -53,68° (c = 25,15 mg/5 ml v metanole)
30 B.5 -CH(OH)-CH2- “O- '---' OH 1.1. 182 °C; [a]D 20= +48,91° (c = 25,76 mg/5 ml v metanole)
31 B.5 -CH(OH)-CH2- '--- OH frakcia (A)
Tabuľka F-2
Zl. č. Pr. č. Alk 1 1 Fyzikálne dáta 1.1. (°C)
9 B.3 -ch2- -ď [ 1(A), [Α-(3α, 4α]] + [1(B), [Α-(3α, 4a]]; 1.1. 201,8 °C; [a]D 20= +57,11° (c = 25,39 mg/5 ml v metanole)
10 B.3 -ch2- -ó- [1(Α),[Β-(3α, 4a]]; 1.1. 200,5 °C; [a]D 20 = -46,00° (c = = 25,22 mg/5 ml v metanole)
11 B.3 -ch2- -ď. [l(B),[B-(3a, 4a]]; [a]D 20 = 85,23° (c = 26,40 mg/5 ml v metanole)
12 B.3 -cll2- OCH, (CIS)
13 B.3 -ch2- OCH, [1(A), [A-(3a, 4a]]; [a]D 20= +62,84° (c = 5,57 mg/5 ml v CMF)
14 B.3 -ch2- OCtfy -O“ [1(B), [Α-(3α, 4a]]; [a]D 20 =+103,63° (c = 5,79 mg/5 ml v DMF)
15 B.3 -ch2- [1(B), [B-(3a,4a]]; [a]D 20= -54,67° (c = 7,50 mg/5 ml v DMF)
16 B.3 -ch2- OCH, [1(A), [B-(3a, 4a]]; 1.1.197 °C [a]D 20= -107,35° (c = = 6,80 mg/5 ml v DMF)
17 B.3 -ch2- -o [3A(3S)];t. t. 126,6 °C
18 B.3 -ch2- [3B(3S)];t. t. 113,2 °C
19 B.3 -ch2- -o- (3R)
C. Farmakologické príklady uskutočnenia vynálezu
C.l. Meranie žalúdočného tónu elektronickým barostatom psov v bezvedomí
Žalúdočný tonus nie je možné merať manometrickými metódami. Preto sa použil elektrický barostat, ktorý umožnil štúdiu fyziologického vzoru a regulácií žalúdočného tónu psov v bezvedomí a vplyv testovaných zlúčenín na tento tonus.
Barostat sa skladá zo systému na vstrekovanie vzduchu, ktorý je prepojený pomocou polyvinylovej trubice 14-French s dvoma priechodmi s ultratenkým polyetylénovým vakom (maximálny objem ±700 ml). Zmeny žalúdočného tónu sa merali ako zaznamenané zmeny objemu vzduchu vnútri vnútrožalúdkového vaku pri udržiavanom konštantnom tlaku. Barostat udržuje konštantný tlak (dopredu zvolený) vnútri vzduchom naplneného vaku zavedeného do žalúdka, pričom zmeny objemu vzduchu vnútri vaku vyvoláva elektronický spätneväzbový systém.
Barostat teda meria žalúdočnú motorickú aktivitu (kontrakciu alebo relaxáciu) ako zmeny vnútrožalúdkového objemu (zníženie, resp. zvýšenie) za konštantného vnútrožalúdkového tlaku. Barostat sa skladá z napäťovej stupnice spojenej pomocou elektrického relé s aspiračným systémom na vstrekovanie vzduchu. Napäťová stupnica aj vstrekovací systém sú prepojené pomocou polyvinylovej trubice s dvoma svetlosťami s ul14 tratenkým polyetylénovým vakom. Stupnica na barostate umožňuje nastaviť hodnotu tlaku, ktorá má byť udržiavaná vo vnútrožalúdkovom vaku.
Fény bígla s hmotnosťou 7 až 17 kg boli vycvičené na to, aby dokázali pokojne stáť v Pavlovových rámoch. Za celkovej anestézie a aseptických opatrení im bola implantovaná žalúdočná kanyla. Po strednej laparotómii sa urobil rez žalúdkovou stenou v pozdĺžnom smere medzi omentum major a omentum minor, a to 2 cm nad nervami Latarjet. Kanyla sa prichytila k žalúdkovej stene pomocou dvojitého tabakového stehu a vyviedla cez otvor v ľavom kvadrante hypochondrie. Potom sa fény dva týždne zotavovali.
Na začiatku experimentu sa kanyla otvorila v snahe odstrániť všetku žalúdočnú šťavu alebo zvyšky potravy. Pokiaľ to bolo nutné, potom sa žalúdok prepláchol 40 ml až 50 ml vlažnej vody. Ultratenký vak barostatu sa umiestnil cez kanylu na dno žalúdka. Na zaistenie jednoduchého rozbalenia vnútrožalúdkového vaku v priebehu experimentu sa do vaku dvakrát vstrekol vzduch s objemom 300 až 400 ml.
Počas stabilizačnej periódy, ktorá trvala maximálne 90 minút, sa objem žalúdka počas 15 minút stabilizoval na konštantnom tlaku približne 0,81 kPa, testovaná zlúčenina sa podávala subkutánne (S. C.) alebo intraduodenálne (I. D.). Testované zlúčeniny sa screenovali, to je merali sa zmeny žalúdočného objemu, a to pri dávke 0,63 mg/kg. Pokiaľ sa ukázalo, že je testovaná zlúčenina účinná pri screenovacom postupe, potom sa testovali aj ďalšie dávky a spôsoby podania tejto zlúčeniny. Tabuľka C-l uvádza súhrn priemernej maximálnej objemovej zmeny pri relaxácii fundu počas jednej hodiny pozorovania po S. C. alebo I. D. podaní testovanej zlúčeniny (0,63 mg/kg).
Tabuľka C-l:
Zlúč, č. Spôsob podania Maximálna zmena objemu (ml) Zlúč. č. Spôsob podania Maximálna zmena objemu (ml)
2 S. C. 9 21 S. C. 68
7 I. D. 13 24 S. C. 48
8 I.D. 22 25 S. c. 23
8 S. C. 29 27 S. c. 46
20 I.D. 178 28 s. c. 21
11 I. D. 64 30 I. D. 34
20 S. C. 262 31 I.D. 26
C.2 Vazokonstriktívna aktivita baziliámej tepny
Segmenty baziliámych tepien vybraté z tela prasiat (anestezovaných pentabarbitálom sodným) sa fixovali na účely záznamu izometrického napätia do vane, ktorá sa naplnila Krebs-Henseleitovým roztokom. Teplota roztoku sa udržiavala na 37 °C a prebublávala zmesou 95 % O2 - 5 % CO2. Preparáty sa napínali až do okamihu, keď sa dosiahlo stabilné bazálne napätie 2 g.
Preparáty sa stiahli serotonínom (3 x 10'7 M). Odozva na prídavok serotonínu sa zmerala, hneď potom sa serotonín vypláchol. Tento postup sa opakoval, dokiaľ sa nezískala stabilná odozva. Potom sa do vane pridala testovaná zlúčenina a opäť sa zmeralo zmraštenie preparátu. Táto odozva sa vyjadrila ako percentická odozva vztiahnutá na dopredu nameranú odozvu serotonínu.
ED50-hodnota (moláma koncentrácia) je definovaná ako koncentrácia, pri ktorej testovaná zlúčenina spôsobí 50 % zmraštenie, vztiahnuté na hodnotu dosiahnutú pomocou serotonínu. Uvedené ED50-hodnoty predstavujú priemer získaný z testu troch rôznych prípravkov.

Claims (8)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Benzodioxánový, benzofuránový alebo benzopyránový derivát všeobecného vzorca (I) (D.
    R3 jeho stereochemicky izoméme formy, N-oxidové formy a jeho farmaceutický prijateľné adičné soli kyselín alebo jeho kvartéme amóniové soli, v ktorých
    Alk znamená alkylkarbonylový radikál s 1 až 4 atómami uhlíka, alkylkarbonylalkylový radikál s 1 až 4 atómami uhlíka v každom alkylovom zvyšku, karbonylový radikál, karbonylalkylový radikál s 1 až 4 atómami uhlíka alebo alkandiylový radikál s 1 až 6 atómami uhlíka prípadne substituovaný hydroxyskupinou, atómom halogénu, aminoskupinou, hydroxyalkylovou skupinou s 1 až 4 atómami uhlíka, alkyloxyskupinou s 1 až 4 atómami uhlíka, alkyloxyalkylovou skupinou s 1 až 4 atómami uhlíka v každom alkylovom zvyšku, alkyl karbonyloxyskupinou s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku, alkylkarbonyloxyalkyloxykarbonyloxyskupinou s 1 až 4 atómami uhlíka v každom alkylovom zvyšku alebo cykloalkylkarbonyloxyalkyloxykarbonyloxyskupinou s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku a s 3 až 6 atómami uhlíka v cykloalkylovom zvyšku;
    Z'-Z2 znamená dvojvalenčný radikál všeobecného vzorca -O-CH(R4)-CH2- (a-1),
    O-CH(R4)-CH2-O- (a-2),
    O-CH(R4)-CH2-S- (a-3),
    O-CH(R4)-CH2-CH2- (a-4),
    O-CH(R4)-CH2-CH2-CH2- (a-5),
    O-C(R4)=CH- (a-6),
    O-C(R4)=CH-CH2- (a-7),
    O-C(R4)=CH-CH2-CH2- (a-8) alebo
    -O-C(R4)-CH-CH- (a-9), kde môžu byť jeden alebo dva atómy vodíka na rovnakom alebo rozdielnych atómoch uhlíka prípadne nahradené hydroxyskupinou;
    R1, R2 a R3 sa každý nezávisle zvolí z atómu vodíka, alkylovej skupiny s 1 až 6 atómami uhlíka, alkenylovej skupiny s 3 až 6 atómami uhlíka, alkyloxyskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka, trihalogénmetylovej skupiny, atómu halogénu, hydroxyskupiny, kyanoskupiny, nitroskupiny, aminoskupiny, alkylkarbonylaminoskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka, alkyloxykarbonylovej skupiny s 1 až 6 atómami uhlíka, alkylkarbonyloxyskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, aminokarbonylovej skupiny, mono- alebo dialkylaminokarbonylovej skupiny s 1 až 6 atómami uhlíka v každom alkylovom zvyšku, aminoalkylovej skupiny s 1 až 6 atómami uhlíka, mono- alebo dialkylaminoalkylovej skupiny s 1 až 6 atómami uhlíka v každom alkylovom zvyšku, alkylkarbonyloxyalkyloxykarbonyloxyskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka v každom alkylovom zvyšku alebo cykloalkylkarbonyloxyalkyloxykarbonyloxyskupiny s 3 až 6 atómami uhlíka v cykloalkylovom zvyšku a s 1 až 4 atómami uhlíka v
    alkylovom zvyšku; alebo pokiaľ sú R1 a R2 susediace < itómy uhlíka, potom môžu R1 a R2 spoločne tvoriť dvojvalenčný radikál vše· obecného vzorca -ch2-ch2-ch2- (b-1) -O-CH2-CH2- (b-6), -CH2-CH2-CH2-CH2- (b-2) -o-ch2-ch2-o- (b-7), -CH2-CH2-CH2-CH2-CH2- (b-3) -o-ch2-ch2-ch2- (b-8), -CH=CH-CH=CH- (b-4) -O-CH2-CH2-CH2-CH2- (b-9), -O-CH2-O- (b-5)
    kde môže byť jeden alebo dva atómy vodíka na rovnakom alebo na rôznych atómoch uhlíka prípadne nahradené hydroxyskupinou, alkylovou skupinou s 1 až 4 atómami uhlíka alebo CH2OH;
    R4 znamená atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, fenylmetylovú skupinu, hydroxyalkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, alkyloxyalkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v každom alkylovom zvyšku, alkyloxykarbonylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, alkylkarbonyloxyalkyloxykarbonylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v každom alkylovom zvyšku, cykloalkylkarbonyloxyalkyloxykarbonyloxyskupinu s 3 až 6 atómami uhlíka v cykloalkylovom zvyšku a s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku alebo priamu väzbu, keď dvojvalenčný radikál -Z'-Z2- je radikálom všeobecného vzorca (a-6), (a-7) alebo (a-8);
    znamená radikál všeobecného vzorca
    ÍCH2)~ r!1
    A (c-2),
    R (c-3), —N N-ÍCHi)— (C'5Z (c-€), kde m znamená 0 alebo 1;
    R6 znamená alkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, hydroxyskupinu, hydroxyalkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, alkyloxyskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, aminoalkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, alkyloxykarbonylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, alkylkarbonyloxyalkyloxykarbonylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej skupine alebo cykloalkylkarbonyloxyalkyloxykarbonyloxyskupinu s 3 až 6 atómami uhlíka v cykloalkylovom zvyšku a s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku;
    R11 znamená atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, hydroxyskupinu, hydroxyalkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, alkyloxyskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, aminoalkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, alkyloxykarbonylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, alkylkarbonyloxyalkyloxykarbonylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej skupine alebo cykloalkylkarbonyloxyalkyloxykarbonyloxyskupinu s 3 až 6 atómami uhlíka v cykloalkylovom zvyšku a s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku; R5 znamená radikál všeobecného vzorca kde n znamená 1 alebo 2;
    p1 znamená 0 a p2 znamená 1 alebo 2; alebo p1 znamená 1 alebo 2 a p2 znamená 0;
    X znamená atóm kyslíka, atóm síry, NR9 alebo CHNO2;
    Y znamená atóm kyslíka alebo atóm síry;
    R7 znamená atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, cykloalkylový skupinu s 3 až 6 atómami uhlíka, fenylovú skupinu alebo fenylmetylovú skupinu;
    R8 znamená alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, cykloalkylovú skupinu s 3 až 6 atómami uhlíka, fenylovú skupinu alebo fenylmetylovú skupinu;
    R9 znamená kyanoskupinu, alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, cykloalkylovú skupinu s 3 až 6 atómami uhlíka, alkyloxykarbonylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka alebo aminokarbonylovú skupinu; R10 znamená atóm vodíka alebo alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka; alebo
    R9 a R10 spoločne s atómom dusíka, na ktorý sú naviazané, môžu tvoriť pyrolidinylovú, piperidylovú, homopíperidinylovú, piperazinylovú alebo morfolinylovú skupinu prípadne substituovanou alkylovou skupinou s 1 až 4 atómami uhlíka alebo alkyloxyskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka; a
    Q znamená dvoj valenčný radikál všeobecného vzorca
    -CH2-CH2- (e-1), -CO-CH2- (e-6), -CH2-CH2-CH2- (e-2), -(CH2)2-CO- (e-7), -CH2-CH2-CH2-CH2- (e-3), -CO-(CH2)2- (e-8), -CH=CH- (e-4), -co-ch2-co- (e-9), -CH2-CO- (e-5), -CH2-CO-CH2 (e-10),
    kde môže byť jeden alebo dva atómy vodíka na rovnakom alebo rôznych atómoch uhlíka nahradený alkylo· vou skupinou s 1 až 4 atómami uhlíka, hydroxyskupinou alebo fenylovou skupinou, alebo
    Q znamená dvojvalenčný radikál všeobecného vzorca (e-U) (e-12)
  2. 2. Benzodioxánový, benzofúránový alebo benzopyránový derivát podľa nároku 1, kde R5 znamená radikál všeobecného vzorca (d-1), kde X znamená atóm kyslíka a Q znamená radikál vzorca (e-1) alebo (e-2).
  3. 3. Benzodioxánový, benzofúránový alebo benzopyránový derivát podľa nároku 1, kde -Z'-Z2 má vzorec -CH2-CH2- (a-4), Alk znamená -CH2-; je dvojvalenčný radikál všeobecného vzorca (c-1), kde R11 znamená hydroxyskupinu alebo metoxyskupinu a m = 0; a R5 je radikál všeobecného vzorca (d-1), kde X znamená atóm kyslíka, R7 znamená atóm vodíka a Q má vzorec (e-2).
  4. 4. Benzodioxánový, benzofuránový alebo benzopyránový derivát podľa nároku 1, kde R4 znamená atóm vodíka; -Z'-Z2 má vzorec -CH2-CH2- (a-4), Alk znamená -CH2-; je dvojvalenčný radikál všeobec- ného vzorca (c-2) a m = 0; a R5 je radikál všeobecného vzorca (d-1), kde X znamená atóm kyslíka, R' znamená atóm vodíka a Q má vzorec (e-2).
  5. 5. Benzodioxánový, benzofuránový alebo benzopyránový derivát podľa nároku 1, kde R4 znamená atóm vodíka; -Z'-Z2 má vzorec -CH2-CH2- (a-4), Alk znamená -CII(OH)-CH2-; - je dvojvalenčný radikál všeobecného vzorca (c-1), m = 0, R6 znamená hydroxyskupinu alebo hydroxymetylovú skupinu; a R5 je radikál všeobecného vzorca (d-1), kde X znamená atóm kyslíka, R' znamená atóm vodíka a Q má vzorec (e-2).
  6. 6. Farmaceutická kompozícia, vyznačujúca sa tým, že obsahuje farmaceutický prijateľný nosič a terapeuticky účinné množstvo benzodioxánového, benzofuránového alebo benzopyránového derivátu podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 5.
  7. 7. Spôsob prípravy farmaceutickej kompozície podľa nároku 6, vyznačujúci sa tým, že sa terapeuticky účinné množstvo benzodioxánového, benzofuránového alebo benzopyránového derivátu podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 5 dokonale premiesi s farmaceutický prijateľným nosičom.
  8. 8. Spôsob prípravy benzodioxánového, benzofuránového alebo benzopyránového derivátu všeobecného vzorca (I), vyznačujúci sa tým, že
    a) sa medziprodukt všeobecného vzorca (II) alkyluje medziproduktom všeobecného vzorca (III) v reakčne inertnom rozpúšťadle a prípadne v prítomnosti vhodnej bázy (0 απ)
    b) sa medziprodukt všeobecného vzorca (IV), kde Alk1' reprezentuje priamu väzbu alebo alkandiylovú skupinu s 1 až 5 atómami uhlíka, redukčné alkyluje medziproduktom všeobecného vzorca (III)
    R' ,5 (D
    R3 (IV)
    OD) kde majú -Z’-Z2-, R1 R2, R3, R4, R5, Alk a dvojvalenčný radikál významy definované v nároku 1 a
    W znamená vhodnú odstupujúcu skupinu;
    c) alebo sa zlúčeniny všeobecného vzorca (I) prevedú na ďalšie zlúčeniny všeobecného vzorca (I) v odbore známymi transformačnými reakciami; alebo, pokiaľ je to žiaduce, zlúčenina všeobecného vzorca (I) sa prevedie na adičnú soľ kyseliny, alebo sa naopak adičná soľ kyseliny zlúčeniny všeobecného vzorca (I) prevedie pôsobením alkálie na voľnú bázickú formu; a pokiaľ je to žiaduce, potom sa pripravia stereochemicky izoméme formy zlúčeniny všeobecného vzorca (I).
SK1692-2001A 1999-06-02 2000-05-23 Benzodioxánový, benzofuránový alebo benzopyránovýderivát, spôsob jeho prípravy, tento derivát na použitie ako liečivo, farmaceutická kompozícia obsahujúca tento derivát a spôsob jej prípravy SK286159B6 (sk)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP99201746 1999-06-02
PCT/EP2000/004747 WO2000075137A1 (en) 1999-06-02 2000-05-23 Pyrrolidinyl, piperidinyl or homopiperidinyl substituted (benzodioxan, benzofuran or benzopyran) derivatives

Publications (2)

Publication Number Publication Date
SK16922001A3 SK16922001A3 (sk) 2002-07-02
SK286159B6 true SK286159B6 (sk) 2008-04-07

Family

ID=8240259

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK1692-2001A SK286159B6 (sk) 1999-06-02 2000-05-23 Benzodioxánový, benzofuránový alebo benzopyránovýderivát, spôsob jeho prípravy, tento derivát na použitie ako liečivo, farmaceutická kompozícia obsahujúca tento derivát a spôsob jej prípravy

Country Status (30)

Country Link
US (2) US6900222B1 (sk)
EP (1) EP1187831B1 (sk)
JP (1) JP2003501428A (sk)
KR (1) KR100702526B1 (sk)
CN (1) CN1131862C (sk)
AR (1) AR033645A1 (sk)
AT (1) ATE279409T1 (sk)
AU (1) AU777601B2 (sk)
BG (1) BG65278B1 (sk)
BR (1) BR0011247A (sk)
CA (1) CA2374905C (sk)
CZ (1) CZ20014167A3 (sk)
DE (1) DE60014896T2 (sk)
EA (1) EA004648B1 (sk)
EE (1) EE04720B1 (sk)
ES (1) ES2231189T3 (sk)
HR (1) HRP20010869A2 (sk)
HU (1) HUP0201344A3 (sk)
IL (1) IL146824A0 (sk)
MX (1) MXPA01012323A (sk)
MY (1) MY120617A (sk)
NO (1) NO319950B1 (sk)
NZ (1) NZ515478A (sk)
PL (1) PL198532B1 (sk)
SK (1) SK286159B6 (sk)
TR (1) TR200103433T2 (sk)
TW (1) TW575571B (sk)
UA (1) UA73123C2 (sk)
WO (1) WO2000075137A1 (sk)
ZA (1) ZA200109863B (sk)

Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DK1187829T3 (da) 1999-06-02 2004-04-13 Janssen Pharmaceutica Nv Aminoalkylsubstituerede (benzodioxan, benzofuran eller benzopyran) derivater
JO2352B1 (en) * 2000-06-22 2006-12-12 جانسين فارماسيوتيكا ان. في Compounds for the treatment of non-adaptation of the bottom of the uterus
JO2654B1 (en) 2000-09-04 2012-06-17 شركة جانسين فارماسوتيكا ان. في Multiple aryl caroxa amides are useful as lipid - lowering agents
JO2409B1 (en) 2000-11-21 2007-06-17 شركة جانسين فارماسوتيكا ان. في Second-phenyl carboxy amides are useful as lipid-lowering agents
EP1411052B1 (en) * 2001-07-05 2011-10-05 Takeda Pharmaceutical Company Limited Benzo-fused 5-membered hetrocycle compounds,process for preparation of the same, and use thereof
HUP0501182A3 (en) 2003-04-24 2011-08-29 Incyte Corp Aza spiro alkane derivatives as inhibitors of metallproteases and pharmaceutical compositions containing them
CN1696115B (zh) * 2004-05-11 2010-06-09 中国科学院上海药物研究所 合成砌块4-取代基-4-氨基-哌啶衍生物、其制备方法和用途
GB201612938D0 (en) * 2016-07-26 2016-09-07 Almac Discovery Ltd Pharmaceutical compounds

Family Cites Families (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US19051A (en) * 1858-01-05 sloan
US3910930A (en) 1973-01-04 1975-10-07 Janssen Pharmaceutica Nv 1-{55 1-{8 2-(1,4-Benzodioxan-2-yl)-2-hydroxyethyl{9 -4-piperidyl{56 -2-benzimidazolinones
US3929801A (en) 1973-11-20 1975-12-30 Janssen Pharmaceutica Nv 2-Benzimidazolinones
GR71865B (sk) 1978-03-20 1983-07-07 Ciba Geigy
ES469096A1 (es) 1978-04-24 1978-11-16 Antibioticos Sa Un procedimiento para la preparacion dos sustancialmente insolubles en agua.
DE2852945A1 (de) * 1978-12-07 1980-06-26 Boehringer Sohn Ingelheim Benzodioxanyl-hydroxyaethylpiperidyl- imidazolidinone, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende arzneimittel
US4329348A (en) 1979-02-26 1982-05-11 Ciba-Geigy Corporation N-Oxacyclic-alkylpiperidines as psychostimulants
DE3124366A1 (de) 1981-06-20 1982-12-30 Hoechst Ag, 6000 Frankfurt N-oxacyclyl-alkylpiperidin-derivate, verfahren zu ihrer herstellung, sie enthaltende pharmazeutische praeparate und deren verwendung
FR2533584B1 (fr) 1982-09-28 1986-03-21 Pasteur Institut Procede de detection du pouvoir mutagene de substances, susceptibles d'induire la deterioration d'adn cellulaires, mettant en jeu la production d'une reponse sos
DE3901814A1 (de) 1988-07-28 1990-02-01 Bayer Ag Substituierte aminomethylzetraline sowie ihre heterocyclischen analoga
DE4140540A1 (de) 1991-12-09 1993-06-17 Bayer Ag Neue azaheterocyclylmethyl-chromane
SI9300097B (en) 1992-02-27 2001-12-31 Janssen Pharmaceutica Nv (benzodioxan, benzofuran or benzopyran) alkylamino) alkyl substituted guanidines
DE4319038A1 (de) 1993-06-08 1994-12-15 Bayer Ag Verwendung von teilweise bekannten substituierten Chromanen als Arzneimittel, neue Wirkstoffe und Verfahren zu ihrer Herstellung
CN1052006C (zh) 1993-08-19 2000-05-03 詹森药业有限公司 血管收缩剂二氢苯并吡喃衍生物,制备方法和用途
US5541199A (en) 1995-06-02 1996-07-30 American Home Products Corporation Chroman-2-ylmethylamino derivatives
FR2744451B1 (fr) 1996-02-01 1998-04-24 Pf Medicament Nouvelles imidazolidinones, pyrimidinones, et 1,3-diazepin-2 -ones, leur preparation et leurs applications en therapeutique
US6133277A (en) 1997-12-05 2000-10-17 Janssen Pharmaceutica N.V. (Benzodioxan, benzofuran or benzopyran) derivatives having fundic relaxation properties
DK1187829T3 (da) 1999-06-02 2004-04-13 Janssen Pharmaceutica Nv Aminoalkylsubstituerede (benzodioxan, benzofuran eller benzopyran) derivater
JO2352B1 (en) 2000-06-22 2006-12-12 جانسين فارماسيوتيكا ان. في Compounds for the treatment of non-adaptation of the bottom of the uterus

Also Published As

Publication number Publication date
US7358239B2 (en) 2008-04-15
HUP0201344A2 (en) 2002-08-28
NO20015865L (no) 2002-02-01
EA200101237A1 (ru) 2002-04-25
JP2003501428A (ja) 2003-01-14
CN1353708A (zh) 2002-06-12
TW575571B (en) 2004-02-11
US6900222B1 (en) 2005-05-31
WO2000075137A1 (en) 2000-12-14
DE60014896T2 (de) 2006-02-02
KR20010113951A (ko) 2001-12-28
EE200100640A (et) 2003-02-17
CN1131862C (zh) 2003-12-24
PL198532B1 (pl) 2008-06-30
EA004648B1 (ru) 2004-06-24
TR200103433T2 (tr) 2002-06-21
HUP0201344A3 (en) 2005-09-28
BR0011247A (pt) 2002-03-05
EE04720B1 (et) 2006-10-16
AU4568500A (en) 2000-12-28
ES2231189T3 (es) 2005-05-16
HRP20010869A2 (en) 2003-08-31
ATE279409T1 (de) 2004-10-15
US20050159406A1 (en) 2005-07-21
PL352063A1 (en) 2003-07-28
EP1187831A1 (en) 2002-03-20
AR033645A1 (es) 2004-01-07
EP1187831B1 (en) 2004-10-13
SK16922001A3 (sk) 2002-07-02
IL146824A0 (en) 2002-07-25
BG106157A (en) 2002-06-28
DE60014896D1 (de) 2004-11-18
AU777601B2 (en) 2004-10-21
NO20015865D0 (no) 2001-11-30
CA2374905C (en) 2010-02-23
BG65278B1 (bg) 2007-11-30
CA2374905A1 (en) 2000-12-14
MY120617A (en) 2005-11-30
UA73123C2 (en) 2005-06-15
NZ515478A (en) 2003-03-28
NO319950B1 (no) 2005-10-03
KR100702526B1 (ko) 2007-04-04
MXPA01012323A (es) 2002-07-22
ZA200109863B (en) 2003-05-28
CZ20014167A3 (cs) 2002-06-12

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR100591605B1 (ko) 기저 이완 특성을 갖는 (벤조디옥산, 벤조퓨란 또는벤조피란) 유도체
US7358239B2 (en) Pyrrolidinyl, piperidinyl or homopiperidinyl substituted (benzodioxan, benzofuran or benzopyran) derivatives
ZA200210303B (en) Compounds for treating impaired fundic relaxation.
EP1187829B1 (en) Aminoalkyl substituted (benzodioxan, benzofuran or benzopyran) derivatives
MXPA00005524A (en) (benzodioxan, benzofuran or benzopyran) derivatives having fundic relaxation properties

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Patent lapsed due to non-payment of maintenance fees

Effective date: 20100523