CN1353708A - 经吡咯烷基、哌啶基或高哌啶基取代的(苯并二噁烷,苯并呋喃或苯并吡喃)衍生物 - Google Patents
经吡咯烷基、哌啶基或高哌啶基取代的(苯并二噁烷,苯并呋喃或苯并吡喃)衍生物 Download PDFInfo
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Abstract
本发明是关于式(I)化合物其立体化学异构型式,其N－氧化物型式或其制药上可接受的酸加成盐,其中,－Z1－Z2－为二价基;R1,R2与R3各自独立选自氢,C1－6烷基,羟基,卤素等;或当R1及R2位于相邻的碳原子上时,R1及R2一起形成二价基;Alk为经任选取代的C1－6烷二基;二价基(a)为经取代的哌啶基,经任选取代的吡咯烷基,高哌啶基,哌嗪基或托品基;R5为下式的(c－1),(c－2),(c－3),(c－4),(c－5)基,其中n为1或2;p1为0,且p2为1或2;或p1为1或2,且p2为0;X为氧,硫或=NR9;Y为氧或硫;R7为氢,C1－6烷基,C3－6环烷基,苯基或苯基甲基;R8为C1－6烷基,C3－6环烷基苯基或苯基甲基;R9为氰基C1－6烷基,C3－6环烷基,C1－6烷氧羰基或氨基羰基;R10为氢或C1－6烷基;且Q为二价基。本发明中揭示制备该产物的方法,包含该产物的制剂及其作为医药品的用途,特别是用来治疗与胃底松弛不全相关的病症。
Description
本发明是关于新颖的具有胃底松弛特性的氨基甲基色满化合物。本发明又关于制备此等化合物的方法，包含该化合物的医药组合物以及该化合物作为医药品的用途。
结构上相关的氨基甲基色满衍生物揭示于US-5,541,199中作为选择性自动受体激动剂而有用为抗精神病剂。其他对于大脑5-HT1型的5-羟基色胺受体具有亲和力且因此适用来治疗中枢神经系统疾病的结构上相关的氨基甲基色满衍生物是揭示于US-5,137,901。
于1993年6月16日公开的EP-0,546,388中揭示结构上相关的对于大脑5-HT1型的5-羟基色胺受体且对于D2-型的多巴胺受体具有亲和力的氨基甲基色满衍生物。于1994年12月14日公开的EP-0,628,310包含该相同的氨基甲基色满衍生物于抑制HIV蛋白质酶的用途。
于1974年7月18日公开的DE-2,400,094揭示具有降低血压活性的1-[1-[2-(1，4-苯并二噁烷-2-基)-2-羟基乙基]-4-哌啶-2-苯并咪唑啉酮类。
于1980年6月26日公开的DE-2,852,945揭示具有抗高血压活性的苯并二噁烷基羟基乙基哌啶基咪唑烷酮类。
于1979年10月3日公开的EP-0,004,358揭示可用作为抗抑郁剂及精神刺激剂的N-噁环烷基烷基哌啶类。
于1982年3月24日公开的EP-0,048,218揭示具有抗抑郁活性的N-噁环烷基烷基哌啶类的N-氧化物类。
于1993年9月2日公开的WO-93/17017揭示作为选择性血管收缩剂的[(苯并二噁烷，苯并呋喃或苯并吡喃)烷基氨基]烷基取代的胍而可用来治疗相关于血管扩张的病症，例如，偏头痛，丛集性头痛及伴随着血管疾病的头痛。
于1995年2月23日公开的WO-95/053837是包含亦具有血管收缩活性的二氢苯并吡喃嘧啶衍生物类。
其他结构性相关的氨基甲基色满衍生物揭示于在1997年8月7日公开的WO-97/28157中，其是用作为α2-肾上腺素激导性受体拮抗剂而可用来治疗退化性的神经疾病。
本发明的化合物因R5取代基的性质而在结构上不同于引述的技术已知化合物，且不可预期的因这些化合物具有胃底松弛特性的事实而在药理上不同于引述的技术已知化合物。再者，本发明的化合物另外具有益的药理特性，其具很小或不具血管收缩活性。
于消耗一餐期间，胃底，亦即胃的近端部分，松弛并提供一贮存功能。对于食物消化具有胃底不健全适应性松弛的患者显示出对于胃胀及消化不良的症状过敏。因此，应相信可使不健全的胃底松弛正常化的化合物可用来缓解患该消化不良症状的病患。
本发明是关于式(I)化合物
其立体化学异构型式，其N-氧化物型式，其制药上可接受的酸加成盐，或其季铵盐，
其中
Alk为C1-4烷基羰基，C1-4烷基羰基C1-4烷基，羰基，羰基C1-4烷基，或C1-6烷二基，其任选的被羟基，卤素，氨基，羟基C1-4烷基，C1-4烷氧基，C1-4烷氧基C1-4烷基，C1-4烷基羰基氧基，C1-4烷基羰基氧基C1-4烷氧基羰基氧基，或C3-6环烷基羰基氧基C1-4烷基氧基羰基氧基所取代；
-Z1-Z2-为具下式的二价基
-O-CH(R4)-CH2- (a-1)，
-O-CH(R4)-CH2-O- (a-2)，
-O-CH(R4)-CH2-S- (a-3)，
-O-CH(R4)-CH2-CH2- (a-4)，
-O-CH(R4)-CH2-CH2-CH2- (a-5)，
-O-C(R4)＝CH- (a-6)，
-O-C(R4)＝CH-CH2- (a-7)，
-O-C(R4)＝CH-CH2-CH2- (a-8)，或
-O-CH(R4)-CH＝CH- (a-9)，
其中，于相同或不同的碳原子上的任意一或二个氢原子可被羟基所取代，
R1，R2及R3各自独立选自氢，C1-6烷基，C3-6烯基，C1-6烷氧基，三卤素甲基，三卤素甲氧基，卤素，羟基，氰基，硝基，氨基，C1-6烷基羰基氨基，C1-6烷氧基羰基，C1-4烷基羰基氧基，氨基羰基，单-或二(C1-6烷基)氨基羰基，氨基C1-6烷基，单-或二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基，C1-4烷基羰基氧基C1-4烷氧基羰基氧基，或C3-6环烷基羰基氧基C1-4烷氧基羰基氧基；或
当R1及R2位于相邻的碳原子时，R1及R2一起形成具下式的二价基
-CH2-CH2-CH2- (b-1)， -O-CH2-CH2- (b-6)，
-CH2-CH2-CH2-CH2- (b-2)， -O-CH2-CH2-O- (b-7)，
CH2-CH2-CH2-CH2-CH2- (b-3)， -O-CH2-CH2-CH2- (b-8)，
-CH＝CH-CH＝CH- (b-4)， -O-CH2-CH2-CH2-CH2-(b-9)，
-O-CH2-O- (b-5)，
其中，于相同或不同的碳原子上的任意一或二个氢原子可被羟基，C1-4烷基或CH2OH取代；
R4为氢，C1-6烷基，苯基甲基，羟基C1-4烷基，C1-4烷氧基C1-4烷基，C1-4烷氧基羰基，C1-4烷基羰基氧基C1-4烷氧基羰基，C3-6环烷基羰基氧基C1-4烷基氧基羰基氧基，或当二价-Z1-Z2-为式(a-6)，(a-7)或(a-8)时为一直接键；
其中，m为0或1；
R6为C1-4烷基，卤素，羟基，羟基C1-4烷基，C1-4烷氧基，氨基C1-4烷基，C1-4烷氧基羰基，C1-4烷基羰基氧基C1-4烷氧基羰基，或C3-6环烷基羰基氧基C1-4烷氧基羰基氧基；
R11为氢，C1-4烷基，卤素，羟基，羟基C1-4烷基，C1-4烷氧基，氨基C1-4烷基，C1-4烷氧基羰基，C1-4烷基羰基氧基C1-4烷氧基羰基，或C3-6环烷基羰基氧基C1-4烷氧基羰基氧基；
R5为下式的基
其中，n为1或2；
p1为0，且p2为1或2；或p1为1或2，且p2为0；
X为氧，硫，NR9或CHNO2；
Y为氧或硫；
R7为氢，C1-6烷基，C3-5环烷基，苯基或苯基甲基；
R8为C1-6烷基，C3-6环烷基，苯基或苯基甲基；
R9为氰基，C1-6烷基，C3-6环烷基，C1-6烷氧基羰基或氨基羰基；
R10为氢或C1-6烷基；
或R9及R10与其所连接的氮原子一起形成吡咯烷基，哌啶基，高哌啶基，哌嗪基，或吗啉基，其任意的被C1-4烷基或C1-4烷氧基所取代；且
Q为下式的二价基
-CH2-CH2- (e-1)， -CO-CH2- (e-6)，
-CH2-CH2-CH2- (e-2)， -(CH2)2-CO- (e-7)，
-CH2-CH2-CH2-CH2- (e-3)， -CO-(CH2)2- (e-8)，
-CH＝CH- (e-4)， -CO-CH2-CO- (e-9)，
-CH2-CO- (e-5)， -CH2-CO-CH2- (e-10)，
其中，于相同或不同的碳原子上的任意一或二个氢原子可被C1-4烷基，羟基或苯基所取代，或
Q为下式的二价基
或
于前定义中所使用的卤素是氟，氯，溴及碘的统称；C1-4烷基定义为直链及分支的具有1至4个碳原子的饱和烃基，例如，甲基，乙基，丙基，丁基，1-甲基-乙基，2-甲基丙基等；C1-6烷基是包括C1-4烷基及其具有5或6个碳原子的较高级同系物，例如，2-甲基-丁基，戊基，己基等；C3-6环烷基是指环丙基，环丁基，环戊基及环己基；C3-6烯基定义为直链及分支的具有3至6个碳原子的不饱和烃基，例如，丙烯基，丁烯基，戊烯基或己烯基；C1-2烷二基定义为亚甲基或1，2-乙二基；C1-5烷二基定义为含有1至5个碳原子的二价直链及分支烃基，例如，亚甲基，1，2-乙二基，1，3-丙二基，1，4-丁二基，1，5-戊二基，及其分支异构体；C1-6烷二基包括C1-5烷二基及其具有6个碳原子的较高级同系物，例如，1，6-己二基等。“CO”一词是指一羰基。
于式(I)化合物中，其中二价基-Z1-Z2-为式(a-6)，(a-7)或(a-8)，取代基R4为至
部分的直接键。
于前文中所使用的“立体化学异构型式”一词是定义为式(I)化合物可具有的所有可能的异构体型式。除非另有提及或指示，化合物的化学标准型是为所有可能的立体化学异构型式的混合物，该混合物含有所有基本分子结构的非对映立体异构物及对映结构体。更特别的，立体结构中心可具有R-或S-构型；二价环状(部分)饱和基上的取代基可具有顺式-或反式-构型。含有双键的化合物在该双键上可具有E或Z-立体化学性质。式(I)化合物的立体化学异构型式显然意欲涵盖在本发明范围内。该莨菪烷部分(b-3)可具有内向-或外向-构型。
R5部分的一些实例为：
上述制药上可接受的酸加成盐类是包括式(I)化合物可以形成的治疗活性无毒性酸加成盐型式。该制药上可接受的酸加成盐类可容易的通过用此等适当的酸处理碱型式而得到。适当的酸包括，例如，无机酸，如氢卤酸，如氢氯酸或氢溴酸，硫酸，硝酸，磷酸等；或有机酸，例如，醋酸，丙酸，羟基醋酸，乳酸，丙酮酸，草酸(亦即乙二酸)，丙二酸，琥珀酸(亦即丁二酸)，顺式丁烯二酸，反式丁烯二酸，苹果酸，酒石酸，柠檬酸，甲烷磺酸，乙烷磺酸，苯磺酸，对甲苯磺酸，环己氨磺酸，水杨酸，对氨基水杨酸，帕马酸等。
相反的，该盐类型式可通过用适当的碱处理而转化为游离碱型式。
本文中所使用的式(I)化合物的季铵盐类是定义为可通过在一式(I)化合物的碱性氮及一适当季铵化剂，例如，经任意取代的烷基卤化物，芳基卤化物或芳基烷基卤化物，例如，甲基碘化物或苄基碘化物，之间的反应而成的式(I)化合物。亦可使用具良好离去基的其他反应剂，例如烷基三氟甲烷磺酸酯，烷基甲烷磺酸酯，及烷基对甲苯磺酸酯。季铵盐具有一带正电性的氮。制药上可接受的平衡离子包括氯，溴，碘，三氟醋酸盐及醋酸盐。平衡离子的选择可用离子交换树脂管柱进行。
前文中所用的加成盐一词亦包括式(I)化合物以及其盐可形成的溶剂合物。此等溶剂合物例如为水合物，醇化物等。
式(I)化合物的N-氧化物型式，其可依技术已知方式制备，包括那些式(I)化合物，其中二价基式
的氮原子氧化成N-氧化物。
有趣的化合物为那些式(I)化合物，其中适用一种或多种下列限制：
a)二价基-Z1-Z2-为式(a-1)，或(a-6)；或
b)二价基-Z1-Z2-为式(a-2)，(a-3)，(a-4)，或(a-9)；特别的，二价基-Z1-Z2-为式(a-3)或(a-4)；或
c)二价基-Z1-Z2-为式(a-4)；
d)R1，R2及R3各自独立选自氢，C1-6烷基，羟基或卤素；
e)R4为氢；
f)Alk为C1-2烷二基，特别的，Alk为-CH2-；或Alk为经羟基取代的C1-2烷二基；
g)二价基
为式(c-1)，其中，R6为羟基，甲氧基，或羟基甲基，且m＝0，或为式(c-2)且m＝0。
特别的化合物为那些式(I)化合物，其中R5为式(d-1)的基，其中X为氧，且Q为式(e-1)或(e-2)的盐。
较佳的化合物为那些式(I)化合物，其中，R4为氢；-Z1-Z2-为式-CH2-CH2-(a-4)，Alk为-CH2-；二价基
为式(c-1)，其中R11为羟基或甲氧基且m＝0；且R5为式(d-1)的基，其中X为氧，R7为氢，且Q为(e-2)。
其他较佳的化合物为那些式(I)化合物，其中R4为氢；-Z1-Z2-为式-CH2-CH2-(a-4)。Alk为-CH2-；二价基
为式(c-2)且m＝0；且R5为式(d-1)的基，其中X为氧，R7为氢，且Q为(e-2)。
另外较佳的化合物为那些式(I)化合物，其中，R4为氢；-Z1-Z2-为式-CH2-CH2-(a-4)，Alk为-CH(OH)-CH2-；二价基
为式(c-1)，m＝0；R6为羟基或羟基甲基；且R5为式(d-1)的基，其中X为氧，R7为氢，且Q为(e-2)。
本发明的化合物一般可通过用式(II)中间体将式(III)中间体烷基化而制得，其中，W为一适当的离去基，例如，卤素，如，氟，氯，溴，碘，或于某些例子中W亦可为一磺酰氧基如甲磺酰氧基、苯磺酰氧基、三氟甲磺酰氧基等反应性离去基。该反应可以在一反应-惰性溶剂，例如，乙腈或四氢呋喃中进行，且任意的在一适当的碱，例如，碳酸钠，碳酸钾，氧化钙或三乙胺存在之下进行。搅拌可促进反应的速率。该反应可轻易的在由室温及反应混合物的回流温度范围间进行，且，如果想要，该反应可在压热器中于升高的压力下进行。
式(I)化合物亦可通过将式(IV)中间体，其中Alk1代表一直接键或C1-5烷二基，按照技术已知的还原烷基化过程用中间体(III)予以还原性烷基化而制得。
该还原性烷基化作用可在一反应-惰性溶剂，例如，二氯甲烷，乙醇，甲苯，或其混合物中，且在一还原剂，例如，氢硼化物，如氢硼化钠，氰基氢硼化钠或三乙酰氧基氢硼化物存在下进行。亦可方便的使用氢作为还原剂、并结合使用适当的催化剂，例如，披钯木炭，披铑炭或披铂木炭。如果使用氢作为还原剂，将脱水剂加到反应混合物中是有利的，例如叔丁醇铝。为了避免反应物及反应产物中特定官能基的所不要的其他氢化作用，将适当的催化剂-毒剂加到反应混合物中，例如噻吩或唑啉-硫，亦为有利。为了促进反应的速率，可在由室温及反应混合物的回流温度范围间提高该温度且可任意的升高氢气的压力。
或者，式(I)化合物亦可通过将式(V)的酰基氯，其中Alk1代表C1-5烷二基或一直接键，与式(III)的中间体在适当反应条件下进行反应而制得。
该反应可在氢化条件下与氢气于一适当催化剂，例如披钯木炭，披铑炭或披铂木炭存在下，于一适当溶剂，例如，醋酸乙酯中且在氧化镁存在下进行。为了避免反应物及反应产物中特定官能基的所不要的其他氢化作用，将适当的催化剂-毒剂加到反应混合物中，例如噻吩或喹啉-硫，亦为有利。为了促进反应的速率，可在由室温及反应混合物的回流温度范围间提高温度且可任意的升高氢气的压力。
式(I-a)化合物，定义为式(I)化合物，其中Alk代表-CH(OH)-CH2-，可通过将式(VI)中间体与式(III)中间体于一反应-惰性溶剂，例如甲醇中，且任意的在一无机碱，例如碳酸钠存在之下进行反应而制得。
式(I)化合物亦可通过将式(I)化合物根据技术已知的基转换反应互相转化而制备。
式(I)化合物亦可按照技术已知的将三价氮转化为其N-氧化物型式的步骤转化为相关的N-氧化物型式。该N-氧化物反应一般可通过将式(I)的起始物质与适当的有机或无机过氧化物进行反应而进行。适当的无机过氧化物包括，例如，过氧化氢，碱金属或碱土金属过氧化物，例如，过氧化钠，过氧化钾，适当的有机过氧化物可包括过氧酸，例如，苯羰过氧酸或经卤素取代的苯羰过氧酸，例如，3-氯苯羰过氧酸，过氧基烷酸，例如，过氧基醋酸，烷基氢过氧化物，例如，叔丁基过氧氢。适当的溶剂为，例如，水，低级烷醇，例如，乙醇等，烃类，例如，甲苯，酮类，例如，2-丁酮，经卤化的烃类，例如，二氯甲烷，及此等混合物的溶剂。
该起始物质及一些中间体是为已知化合物且为市售可得或可根据一般已知技术的常用反应过程制备。例如，多种式(II)或(V)的中间体可根据揭示于WO-93/17017及WO-95/053837的技术已知方法制得。
式(I)化合物及一些中间体可于其结构中具有一或多个立体几何中心，以R或S构型表示，例如，携带R4取代基的碳原子，和连接至-Alk1-A-R5部分的碳原子。
按照前述制法所制备的式(I)化合物可以对映结构体的消旋混合物的型式合成。式(I)的消旋化合物可通过与一适当的手性酸的反应而转化成相关的非对映立体异构物盐型式。该非对映立体异构物盐型式随即通过，例如，选择性或分步结晶而分离且将对映体通过碱而由其中释出。分离式(I)化合物的对映体型式的一替代方式包括使用手性固定相的液体色层分离法。该纯的立体化学异构体型式亦可由相关的适当的起始物质的纯立体化学异构型式衍生得到，但要求该反应是以立体有择性发生。如果想要一特定的立体异构物，该化合物较好通过立体有择性的制备方法合成。这些方法以使用对映结构性纯起始物质为有利。
式(I)化合物，N-氧化物型式，其制药上可接受的盐类及其立体异构型式具有有利的胃底松弛特性，如在药理实例C.1“于有意识的狗通过电子恒压器测量胃张力”测试证明。
再者，本发明的化合物另外具有优异的药理特性，即其具很小或不具血管收缩剂活性，如药理实例C.2“于基底动脉的血管收缩活性”证明。血管收缩剂活性可导致不想要的副作用，例如会造成胸痛的冠状效应。
由于本发明化合物具有可松弛胃底的能力，本发明的化合物可用来治疗相关于胃底松弛困难或损伤的症状，例如，消化不良，早期饱足，胃气胀及厌食症。
消化不良是为一种运动障碍。症状可因延迟的胃排空或因胃底对食物吞咽的松弛不全而造成。温血动物，包括人类(一般于本文中称为患者)，由于延迟的胃排空而患消化不良症者经常具有一正常的胃底松弛而且可以通过服用原激动剂(prokintetic agent)，例如，西沙必利而缓解其消化不良的症状。患者可具有消化不良症状而不具有胃排空障碍。其消化不良症状可能由于胃底过度收缩或导因于胃适应性减少及胃底松弛的不正常适应的过敏而造成。胃底过度收缩是由于胃适应性减小。该“胃适应性”可以用胃体积除以作用于胃壁上的压力的比值表示，该胃适应性是有关于胃张力，其是为胃近端的肌纤维强直性收缩的结果。此胃的近端部分，通过运用一规律性的强直性收缩(胃张力)，伴随着胃的存放功能。
患早期饱足的患者无法完成正常餐，因为他们在能结束该正常餐之前即已感到满足。通常当一病人开始进食时，胃会显示出适合的松弛性，亦即，胃会松弛以接受所吞咽的食物。当胃的适应性有障碍而造成胃底松弛不全时，不可能有此等适合的松弛。
由于式(I)化合物的利用性，可知本发明亦提供一种治疗温血动物，包括人类，(本文中一般称为患者)患有的胃底对食物吞咽的松弛不全的方法。因此，提供一种治疗方法来缓解患者所患的，例如，消化不良，早期饱足，胃气胀及厌食症的症状。
因此，提供了式(I)化合物作为医药品的用途，且特别是式(I)化合物于制备用来治疗包括胃底对食物吞咽的松弛不全的症状的医药品，预防性及治疗性两种疗性并重。
胃底松弛不全的症状亦可因摄取化学物质而发生，例如，选择性血管张力素再吸收抑制剂(SSRI′s)，例如，弗辛丁(fluoxetine)，帕诺辛丁(paroxetine)，弗瓦萨密(fluvoxamine)，西答罗普(citalopram)及丝川来(sertraline)。
为了制备本发明的医药组合物，将有效量的作为活性组成份的特定化合物，以碱或酸加成盐型式，与制药上可接受的载体一起结合到紧密掺合物中，该载体可根据所欲给药的制剂的型式而为多种型式。这些医药组合物宜为适用于经口，经直肠或非经肠胃注射给药的单一剂量型式。例如于制备口服剂量型式的组合物时，可使用任何一般的制药介质，于口服液态制剂，如悬浮液，糖浆，酏剂及溶液的情形时，可使用，例如水，乙二醇，油类，醇类等；或于粉剂，药丸，胶囊，及片剂的情形时，可使用固态载体，例如，淀粉，糖类，高岭土，润滑剂，粘合剂，崩散剂等。由于其易于给药，片剂及胶囊代表最优异的口服剂量单位型式，于此情形时，显然是使用固态制药载体。于非经肠胃用的组合物时，载体一般包括无菌水，至少为大部分，显然亦可含有其他组成份以例如帮助溶解。例如可制备注射用溶液，其中载体包含食盐水溶液，葡萄糖溶液或食盐水及葡萄糖溶液的混合物。亦可制备注射用悬浮液，于此情形时是使用适当的液态载体，悬浮剂等。于适用于经皮给药的组合物中，载体选择地包含一渗透促进剂和/或适当的润湿剂，选择地包含少量的任何性质的适当添加剂，该添加剂不会在皮肤上造成显著的有害效应。该添加剂可帮助给药至皮肤和/或有助于制备所要的组合物。此等组合物可以通过多种途径给药，例如皮肤贴布，点片，软膏。(I)的酸加成盐类由于其较相关的碱型式有增加的水溶解度，显然更适于制备水性组合物。
尤其有利的是配制易于给药及均一剂量的单一剂量型式的前述医药组合物。本说明书及权利要求中使用的剂量单位型式是指适于作为单一剂量的物理分裂单位，每一单位中含有一预定量的可产生所要治疗效果的活性组成份及所要的制药载体。此等剂量单位型式的实例为片剂(包括划痕片剂或包衣片剂)，胶囊，丸，粉末包，包米纸药剂，可注射溶液或悬浮液，茶匙剂，汤匙剂等，及其分离的复数包。
于口服给药时，该医药组合物可以为固态剂量型式，例如，片剂(包括仅供吞服及可嚼型式两者)，胶囊或胶囊剂，其是通过常用方法用制药上可接受的赋型剂制备，例如，粘合剂(如预胶凝玉米淀粉，聚乙烯基吡咯烷酮或羟基丙基甲基纤维素)；填充剂(例如，乳糖，微晶纤维素或磷酸钙)；润滑剂(例如硬脂酸镁，滑石或硅石)；崩散剂(例如马铃薯淀粉或淀粉乙醇酸钠)；或润湿剂(例如月桂酰硫酸钠)。该片剂可通过熟知于技术中的方法包衣。
口服给药用的液态制剂可以为下列型式，例如，溶液，糖浆或悬浮液，或其可以为在使用前与水或其他适当载体组合的干产物呈现。此等液态制剂可通过常用方式制备，任意的与制药上可接受的添加剂，例如悬浮剂(例如，山梨糖醇糖浆，甲基纤维素，羟基丙基甲基纤维素或氢化的可食性脂肪)；乳化剂(例如，卵磷脂或金合欢胶)；非水性载体(例如杏仁油，油性酯类或乙醇)；及防腐剂(例如，甲基或丙基对羟基苯甲酸酯类或山梨酸)。
制药上可接受的甜味剂宜包括至少一种强甜味剂，例如，糖精，糖精钠或钙，天冬氨酰苯丙氨酸甲酯，艾西泛钾(acesulfamepotassium)，塞克拉美(cyclamate)钠，艾提美(alitame)，二氢查耳酮甜味剂，莫尼啉(monellin)，史提塞(sterioside)或蔗醛糖(4，1′，6′-三氯-4，1′，6′-三去氧半乳糖蔗糖)，宜为糖精，糖精钠或钙，及选择的松散甜味剂，例如，山梨糖醇，甘露糖醇，果糖，蔗糖，麦芽糖，异麦芽糖，葡萄糖，氢化的葡萄糖糖浆，木糖醇，焦糖或蜂蜜。
强甜味剂习惯上是以低浓度使用。例如，于糖精钠的情形时，其浓度以最终制剂的总体积计为在由0.04％至0.1％(重量/体积)范围间，且在低剂量制剂时宜为约0.06％而在高剂量制剂时宜为约0.08％。该松散的甜味剂可在由约10％至约35％，宜为由约10％至15％(重量/体积)的大量范围间有效的使用。
可在低剂量制剂中遮盖苦味组成份的制药上可接受的香味剂宜为水果香味剂，例如，樱桃，覆盆子，黑醋粟或草莓香味剂两种香味剂的组合可产生非常好的结果。于高剂量制剂时需要较强的香味剂，例如，焦糖巧克力香味剂，凉薄荷香味剂，梦幻香味剂等制药上可接受的强香味剂。每种香味剂在最终组合物中以由0.05％至1％(重量/体积)的浓度范围呈现。可有利的使用强香味剂的组合。在制剂的酸性条件下，香味剂的使用较好不会造成任何口味及颜色的改变或损失。
本发明的化合物亦可配制成长效性制剂。此等长效性制剂可通过植入法(例如皮下的或肌肉内)或肌肉内注射给药。因此，例如，该化合物可用适当的聚合性或疏水性物质(例如，为于可接受的油中的乳浊液)或离子交换树脂制成制剂，或为微溶性衍生物，例如为一微溶性盐。
本发明的化合物可配制成供注射，方便的静脉内，肌肉内或皮下注射，例如bolus注射或连续静脉内灌注的非经肠胃给药。注射用的制剂可以含添加的防腐剂的单位剂量型式呈现，例如于安瓿中或于复数剂量容器中。该组合物可以为于油性或水性载体的悬浮液，溶液或乳浊液的型式，且可含有配制剂，例如，等张剂，悬浮剂，稳定剂和/或分散剂。或者，该活性组合物可以为在使用前与适当载体，例如无菌的不含致热源的水组合的粉末型式。
本发明的化合物亦可配制成直肠用组合物，例如，栓剂或保留灌肠，例如，含有常用栓剂底物，例如椰子油或其他甘油酯类。
于鼻内给药时，本发明的化合物可以液体喷雾剂，粉末或滴剂的型式使用。
本发明的制剂可任意的包括一抗气胀剂，例如，二甲基硅油，α-D-半乳糖苷酶等。
通常，治疗有效的剂量是由约0.001毫克/千克至约2毫克/千克体重，宜为由约0.02毫克/千克至0.5毫克/千克体重。治疗的方法亦包括将处方中的活性化合物以每天摄取两或四次给药。实验部分
于下文中说明的过程中，是使用下列缩写：“ACN”代表乙腈；“THF”代表四氢呋喃；“DCM”代表二氯甲烷；且“MIK”代表甲基异丁基酮。
于一些化学品及化学式中，CH2Cl2代表二氯甲烷，CH3OH代表甲醇，NH3代表氨，HCl代表氢氯酸，NaOH代表氢氧化钠，且Na2CO3代表碳酸钠。
于那些情形中，首先被分离出来的立体化学异构型式以“A”表示且第二个以“B”表示，而未再附注实际的立体化学构型。
A.中间体的制备实例A.1a)将一含有3-甲氧基-4-酮基-1-哌啶-羧酸乙酯(0.248摩尔)及N，N-双(苯基甲基)-1，3-丙烷二胺(0.248摩尔)于甲醇(600毫升)的混合物于50℃时用披铂活性炭(5％，5克)作为催化剂，于噻吩(4％，5毫升)存在下予以氢化。于吸收氢(1当量)后，将催化剂过滤出来并将滤液蒸发，得到109.8克(±)4-[[3-[双(苯基甲基)氨基]丙基]氨基]-3-甲氧基-1-哌啶羧酸乙酯(中间体1)。b)将一含有中间体(1)(0.25摩尔)于甲醇(500毫升)的混合物于50℃时用披钯活性炭(5.0克)作为催化剂予以氢化。于吸收氢(2当量)后，将催化剂过滤出来并将滤液蒸发，得到66.3克(102％)(±)-4-[(3-氨基丙基)氨基]-3-甲氧基-1-哌啶-羧酸乙酯(中间体2)。c)将一含有中间体(2)(0.13摩尔)及1，1′-羰基双-1H-咪唑(0.13摩尔)于THF(500毫升)的混合物搅拌并回流过夜。将溶剂蒸发。将残质由ACN中结晶出来。将沉淀过滤出来并干燥，得到20.0克(±)-3-甲氧基-4-(四氢-2-酮基-1(2H)嘧啶基)-1-哌啶羧酸乙酯(中间体3)。d)将一含有中间体(3)(0.0105摩尔)于氢氯酸(50毫升)及醋酸(5毫升)的混合物搅拌并回流过夜。将溶剂蒸发，将残质干燥，得到2.05克(68％)(±)-四氢-1-(3-甲氧基-4-哌啶基)-2(1H)嘧啶酮二氢氯化物(中间体4)。实例A.2a)将一含有(S)-1-(苯基甲基)-3-吡啶烷胺(0.115摩尔)及2-丙烯腈(0.115摩尔)于乙醇(250毫升)的混合物搅拌并回流2小时。加入2-丙烯腈(1克)并将反应混合物搅拌并回流2小时。将溶剂蒸发，得到27.0克(S)-3-[[1-(苯基甲基)-3-吡咯烷基]氨基]丙腈(中间体5)。b)将一含有中间体(5)(最多0.115摩尔)于一含有氨于甲醇(400毫升)中的溶液中的混合物于低于20℃的温度时用阮内镍(3.0克)作为催化剂而予以氢化。于吸收氢(2当量后)，将催化剂过滤出来并将滤液蒸发，得到28.0克(S)-N-[1-(苯基甲基)-3-吡咯烷基]-1，3-丙二胺(中间体6)。c)将一含有中间体(6)(0.12摩尔)及1，1′-羰基双-1H-咪唑(0.12摩尔)于THF(500毫升)的混合物搅拌并回流过夜。将溶剂蒸发，得到22.5克(S)-1-[1-(苯基甲基)-3-吡咯烷基]-2(1H)嘧啶酮(中间体7)。d)将一含有中间体(7)(0.087摩尔)于甲醇(400毫升)中的混合物用披钯活性炭(3.0克)作为催化剂予以氢化。于吸收氢(1当量)后，将催化剂过滤出来并将滤液蒸发，得到14.3克(S)-1-(3-吡咯烷基)-2(1H)-嘧啶酮(中间体8)。于类似方法中，可制得(R)-1-(3-吡咯烷基)-2(1H)-嘧啶酮(中间体9)。实例A.3a)将一含有4-氨基-1-(苯基甲基)-4-哌啶甲醇(0.0182摩尔)及2-丙烯腈(0.0304摩尔)于乙醇(80毫升)中的混合物搅拌并回流过周末。加入2-丙烯腈(2毫升)。将混合物搅拌并回流5小时。再次加入2-丙烯腈(2毫升)。将混合物搅拌并回流过夜。将溶剂蒸发。将残质于硅胶上在一玻璃滤器上纯化(洗提液：CH2Cl2/(CH3OH/NH3)95/5)。收集所要的馏份并将溶剂蒸发，得到3-[[4-(羟基甲基)-1-(苯基甲基)-4-哌啶基]氨基]-丙腈(中间体10)。b)将一含有中间体(10)(0.0159摩尔)于用NH3饱和的甲醇(150毫升)中的混合物于14℃用阮内镍(1/2匙)作为催化剂予以氢化。于吸收氢(2当量)后，将催化剂过滤出来并将滤液蒸发，得到3.8克4-[(3-氨基丙基)氨基]-1-(苯基甲基)-4-哌啶甲醇(中间体11)。c)将1，1′-羰基双-1H-咪唑(0.0149摩尔)加到一含有中间体(11)(0.0137摩尔)于THF(40毫升)中的混合物中。将混合物室温中搅拌过夜。将沉淀过滤出来，由ACN中结晶出来，过滤出来，用ACN及DIPE清洗且然后干燥，得到2.05克四氢-1-[4-(羟基甲基)-1-(苯基甲基)-4-哌啶]-2(1H)-嘧啶酮(中间体12，熔点为210℃)。d)将一含有中间体(12)(0.0059摩尔)于甲醇(100毫升)的混合物用披钯炭(1克)作为催化剂予以氢化。于吸收氢(1当量)后，将催化剂过滤出来，将滤液蒸发并由ACN中结晶出来，得到0.6克四氢-1-[4-(羟基甲基)-4-哌啶基]-2(1H)-嘧啶酮(中间体13，熔点为162℃)。实例A.4a)将一含有4-(氨基甲基)-4-羟基-1-哌啶羧酸乙酯(0.0248摩尔)及2-丙烯腈(0.0414摩尔)于乙醇(110毫升)中的混合物搅拌并回流5小时。将溶剂蒸发。加入DCM。将溶剂蒸发。加入甲苯。将溶剂蒸发。再次加入2-丙烯腈(1.35毫升)及乙醇(110毫升)。将混合物搅拌并回流过夜。再次加入2-丙烯腈(1.35毫升)。混合物搅拌并回流两天。将溶剂蒸发，得到5.5克4-[[(2-氰基乙基)氨基]甲基]-4-羟基-1-哌啶羧酸乙酯(中间体14)。b)将一含有中间体(14)(0.0216摩尔)于用NH3饱和的甲醇(150毫升)中的混合物用阮内镍(1/2匙)作为催化剂予以氢化。于吸收氢(2当量)后，将催化剂过滤出来，将滤液蒸发并通过管柱色层分离法于硅胶上纯化(洗提液：CH2Cl2/(CH3OH/NH3)90∶10)。收集所要的馏份并将溶剂蒸发，得到3.8克4-[[(3-氨基丙基)氨基]甲基]-4-羟基-1-哌啶羧酸乙酯(中间体15)。c)1，1′-羰基双-1H-咪唑(0.016摩尔)加到一含有中间体(15)(0.0147摩尔)于THF(50毫升)中的混合物中。将混合物于室温搅拌过夜。将溶剂蒸发。加入水及DIPE。将混合物分离至其各层。将含水层用DCM萃取。将有机层干燥，过滤并将溶剂蒸发。将残质经管柱色层分离法于硅胶上纯化(洗提液：CH2Cl2/(CH3OH/NH3)97/3)纯化。收集所需级分并蒸发溶剂。将残质用DIPE提取。加入ACN。将混合物温热直到完全溶解且然后于冰浴上冷却。将沉淀过滤出来并干燥，得到1.5克4-羟基-4-[(四氢-2-酮基-1(2H)-嘧啶基)甲基-1-哌啶基羧酸乙酯)中间体16)。d)将一含有中间体(16)(0.1007摩尔)及氢氧化钾(1.0摩尔)于2-丙醇(1200毫升)中的混合物搅拌并回流过夜。将溶剂蒸发。加入水。将溶剂部分的蒸发。加入DCM。将有机层分离，干燥，过滤并将溶剂蒸发。将残质于ACN中提取。将沉淀过滤出来并干燥，得到四氢-1-[(4-羟基-4-哌啶基)甲基]-2(1H)-嘧啶酮(中间体17)。B.最终化合物的制备实例B.1
将一含有中间体(4)(0.0072摩尔)及(-)-(R)-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-甲醛(0.0092摩尔)于甲醇(100毫升)中的混合物用披钯活性炭(2克)作为催化剂于噻吩(4％，1毫升)存在下予以氢化。于吸收氢(1当量)后，将催化剂过滤出来将将滤液蒸发。将残质于水及DCM之间分布。将双相混合物用50％ NaOH予以碱化，然后于代卡利特上过滤，并将双相滤液分离至其各层。将有机层干燥，过滤并将溶剂蒸发，得到残质。将此残质分离并通过逆相液体色层分离法于PR-18(BDS，8μm，洗提液(0.5％ NH4OAc于水中)/CH3CN/CH3OH 63/7/30)上予以纯化。收集4个纯馏份组并将其溶剂蒸发，得到0.4克[1(R)，[A-(3α，4α)]]-1-[1-[(3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-基)甲基]-3-甲氧基-4-哌啶基]-2(1H)-嘧啶酮(化合物1)，0.4克[1(R)，[B-(3α，4α)]]-1-[1-[(3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-基)甲基]-3-甲氧基-4-哌啶基]-2(1H)-嘧啶酮(化合物2)，0.1克[1(R)，[A-(3α，4α)]]-1-[1-[(3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-基)甲基]-3-羟基-4-哌啶基]-2(1H)-嘧啶酮(化合物3)及0.1克[1(R)，[B-(3α，4α)]]-1-[1-[(3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-基)甲基]-3-羟基-4-哌啶基]-2(1H)-嘧啶酮(化合物4)。实例B.2
将一含有中间体(9)(0.030摩尔)及3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-甲醛(0.028摩尔)于甲醇(100毫升)中的混合物于50℃用披钯活性炭(2.0克)作为催化剂在噻吩(4％，1毫升)存在下予以氢化。于吸收氢(1当量)后，将催化剂过滤出来并将滤液蒸发。将此馏份通过管柱色层分离法于硅胶上(用CH2Cl2/CH3OH予以梯度洗提)予以预纯化。收集所要的馏份并将溶剂蒸发。将残质(±5克)通过手性管柱色层分离法于对映硅OD(Chiralcel OD)上(洗提液：己烷/乙醇80/20)予以分离并纯化。收集两个纯馏份并将其溶剂蒸发，得到1.75克第一馏份及1.97克[3R(B)]-1-[1-[(3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-基)甲基]-3-吡咯烷基]-2(1H)-嘧啶酮(化合物6)。该第一馏份再次通过管柱色层分离法于RP BDS球形硅胶上纯化(Hyperprep C18 BDS 120，8μm(Shandon)；洗提液：[(0.5％NH4OAc于水中)/CH3CN/90/10]/CH3OH/CH3CN 75/25/0；0/50/50；0/0/100；75/25/0)，得到0.45克[3R(A)-1-[1-[(3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-基)甲基]-3-吡咯烷基]-2(1H)-嘧啶酮(化合物5)。实例B.3
将一含有中间体(9)(0.031摩尔)及2H-1-苯并吡喃-3-甲醛(0.031摩尔)于甲醇(150毫升)中的混合物用披钯活性炭(2克)作为催化剂在噻吩(4％，1毫升)存在下予以氢化。于吸收氢(2当量)后，将催化剂过滤出来并将滤液蒸发。将残质经管柱色层分离法于硅胶上予以纯化(洗提液：CH2Cl2/CH3OH梯度洗提)。收集所要的馏份并将溶剂蒸发。将残质通过手性管柱色层分离法于对映硅OD上分离为对映结构体且再次通过逆相高性能液态色层分离法于RP-18上纯化(洗提液：((0.5％ NH4OAc于H2O)/CH3CN 90/10)/CH3OH/CH3CN(0分)68/27/5，(24分)38/37/25)。收集最纯的馏份并将溶剂蒸发。将残质干燥，得到0.90克(3R)-1-[1-[(3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-3-基)甲基]-3-吡咯烷基]-2(1H)-嘧啶酮(化合物19)。实例R.4
将中间体(13)(0.0094摩尔)加到一含有(R)-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-甲醇甲烷磺酸酯(0.0094摩尔)及Na2CO3(0.0282摩尔)于MIK(160毫升)中的混合物中。将混合物用一水离析器搅拌并回流一周。将溶剂蒸发。加入水及DCM。将有机层分离，用水清洗数次，干燥，过滤并将溶剂蒸发。将残质经管柱色层分离法于硅胶上予以纯化(洗提液：CH2Cl2/(CH3OH/NH3)90/10)。收集所要的馏份并将溶剂蒸发。将残质于ACN中提取。将混合物加热直到完全溶解且然后于冰浴中冷却。将沉淀过滤出来并干燥，得到0.3克化合物(20)(熔点为180℃)。实例B.5
将一含有[S-(R*，R*)]-3，4-二氢-2-环氧乙烷基-2H-1-苯并吡喃(0.0047摩尔)，中间体(17)(0.0047摩尔)及Na2CO3(0.0042摩尔)于乙醇(150毫升)中的混合物搅拌并回流2个晚上。将溶剂蒸发。加入水及DCM。将有机层分离，干燥，过滤并将溶剂蒸发。将残质于少量ACN中提取。将混合物加热直到完全溶解且然后于冰浴上冷却。将沉淀过滤出来并干燥，得到0.9克化合物(30)。
表F-1及F-2中列出根据上述实例之一所制得的化合物。下列缩写用于表中：C2H2O4代表乙二酸盐。表F-1
表F-2
C.药理实例C.1于有意识的狗中通过电子恒压器测量胃张力
胃张力不能用测压法测量。因此，要使用电子恒压器。如此可以研究在有意识的狗的生理型式及胃张力的调节以及测试化合物于这个张力的影响。
该恒压器包括一空气注射系统，其是通过一双腔14-法式聚乙烯管子连接到超薄松软的聚乙烯袋子(最大体积：±700毫升)。胃张力的变化是通过在一恒压下记录胃内袋之内空气体积的变化而测定。该恒压器可维持纳入胃中松软的充入空气的袋子内部一恒压(预定)，其是通过电子回馈系统而改变袋内的空气的体积。
因此，恒压器是通过在一恒定胃内压下胃内部体积的改变(降低或提高)而测定胃运动活性(分别为收缩或放松)该恒压器包含一压力计量器，其是经一电子替续器而连接至-空气注射-吸入系统。压力计量器及注射系统两者均是经双腔聚乙烯管子而连接至一超薄聚乙烯袋子。该恒压器上的刻度盘可以选择胃内袋中所维持的压力大小。
训练重量为7-17千克的雌性小猎犬安静的站在巴斯洛夫木屋(Pavlov frames)中。将其于全身麻醉及事前无菌防范下植入胃导管。正中剖腹后，在大弯与小弯之间依纵方向经过胃壁作一切口，其是在骶前神经上方2厘米处。该导管经一双钱袋细线缝合法固定在胃壁上并通过位于季肋部左四分之一处的残段伤口带出来。让狗有两周恢复期。
于实验开始时，将导管打开以移除任何胃液或残留的食物。如果需要，将胃用40至50毫升温热的水清洗。将恒压器的超薄袋通过胃导管安置于胃底部。为了确保于实验期间胃内袋能容易展开，将300-400毫升体积两次注射至袋中。
于最多为90分钟的稳定期间，胃体积在6mmHg(大约0.81kPa)稳定压力下15分钟期间是稳定的，将测试化合物经皮下(S.C.)或经十二指肠(I.D.)给药。测试化合物是经筛选，亦即可测得胃体积的改变者，通常在0.63毫克/千克。如果测试化合物在筛选过程中显示出具有活性，则进行其他剂量及途径的测试。表C-1是摘述在测试化合物以S.C.或I.D.给药(0.63毫克/千克)后1小时的观察期间胃底松弛的平均体积的最大改变。表C-1
C.基底动脉的血管收缩活性
| 化合物号码 | 途径 | 体积最大改变(毫升) | 化合物号码 | 途径 | 体积最大改变(毫升) |
| 2 | S.C. | 9 | 21 | S.C. | 68 |
| 7 | I.D. | 16 | 24 | S.C. | 48 |
| 8 | I.D. | 22 | 25 | S.C. | 23 |
| 8 | S.C. | 29 | 27 | S.C. | 46 |
| 20 | I.D. | 178 | 28 | S.C. | 21 |
| 11 | I.D. | 64 | 30 | I.D. | 34 |
| 20 | S.C. | 262 | 31 | I.D. | 26 |
将取自猪(用戊巴比妥纳麻醉)的基底动脉片段放置于器官浴中以记录非等渗张力。将制备物浸浴于Krebs-Henselei溶液中。将溶液维持于37℃并以95％ O2-5％ CO2混合物气体处理。将制备物伸展直到获得一稳定的2克的基本张力。
该制备物是制来用血清张力素(3×10-7M)收缩。测量添加血清张力素的回应且随即将血清张力素洗去。重复此过程直到达到一稳定的回应。随即将测试化合物给药至器官浴中并测定制备物的收缩。此收缩回应是以于前测量的对血清张力素的回应的百分比表示。
ED50值(摩尔浓度)是定义为于其中测试化合物造成50％由血清张力素得到的收缩回应的浓度。该ED50值是于三种不同制备物的实验评估得到。
Claims (9)
1.一种具下式(I)的化合物
其立体化学异构型式，其N-氧化物型式，其制药上可接受的酸加成盐，或其季铵盐，
其中
Alk为C1-4烷基羰基，C1-4烷基羰基C1-4烷基，羰基，羰基C1-4烷基，或C1-6烷二基，其任意的被羟基，卤素，氨基，羟基C1-4烷基，C1-4烷氧基，C1-4烷氧基C1-4烷基，C1-4烷基羰基氧基，C1-4烷基羰基氧基C1-4烷氧基羰基氧基，或C3-6环烷基羰基氧基C1-4烷基氧基羰基氧基所取代；
-Z1-Z2-为具下式的二价基
-O-CH(R4)-CH2- (a-1)，
-O-CH(R4)-CH2-O- (a-2)，
-O-CH(R4)-CH2-S- (a-3)，
-O-CH(R4)-CH2-CH2- (a-4)，
-O-CH(R4)-CH2-CH2-CH2- (a-5)，
-O-C(R4)＝CH- (a-6)，
-O-C(R4)＝CH-CH2- (a-7)，
-O-C(R4)＝CH-CH2-CH2- (a-8)，或
-O-CH(R4)-CH＝CH- (a-9)，
其中，于相同或不同的碳原子上的任意一或二个氢原子可被羟基所取代，
R1，R2及R3各自独立而选自氢，C1-6烷基，C3-6烯基，C1-6烷氧基，三卤素甲基，三卤素甲氧基，卤素，羟基，氰基，硝基，氨基，C1-6烷基羰基氨基，C1-6烷氧基羰基，C1-4烷基羰基氧基，氨基羰基，单-或二(C1-6烷基)氨基羰基，氨基C1-6烷基，单-或二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基，C1-4烷基羰基氧基C1-4烷氧基羰基氧基，或C3-6环烷基羰基氧基C1-4烷氧基羰基氧基；或
当R1及R2位于相邻的碳原子上时，R1及R2一起形成具下式的二价基
-CH2-CH2-CH2- (b-1)， -O-CH2-CH2- (b-6)，
-CH2-CH2-CH2-CH2- (b-2)， -O-CH2-CH2-O- (b-7)，
CH2-CH2-CH2-CH2-CH2- (b-3)， -O-CH2-CH2-CH2- (b-8)，
-CH＝CH-CH＝CH- (b-4)， -O-CH2-CH2-CH2-CH2- (b-9)，
-O-CH2-O- (b-5)，
其中，任选地于相同或不同的碳原子上的一或二个氢原子可被羟基，C1-4烷基或CH2OH取代；
R4为氢，C1-6烷基，苯基甲基，羟基C1-4烷基，C1-4烷氧基C1-4烷基，C1-4烷氧基羰基，C1-4烷基羰基氧基C1-4烷氧基羰基，C3-6环烷基羰基氧基C1-4烷基氧基羰基氧基，或当二价基-Z1-Z2-为式(a-6)，(a-7)或(a-8)时为一直接键；
为具下式的二价基
其中，m为0或1；
R6为C1-4烷基，卤素，羟基，羟基C1-4烷基，C1-4烷氧基，氨基C1-4烷基，C1-4烷氧基羰基，C1-4烷基羰基氧基C1-4烷氧基羰基，或C3-6环烷基羰基氧基C1-4烷氧基羰基氧基；
R11为氢，C1-4烷基，卤素，羟基，羟基C1-4烷基，C1-4烷氧基，氨基C1-4烷基，C1-4烷氧基羰基，C1-4烷基羰基氧基C1-4烷氧基羰基，或C3-6环烷基羰基氧基C1-4烷氧基羰基氧基；
R5为下式的基
其中，n为1或2；
p1为0，且p2为1或2；或p1为1或2，且p2为0；
X为氧，硫，NR9或CHNO2；
Y为氧或硫；
R7为氢，C1-6烷基，C3-6环烷基，苯基或苯基甲基；
R8为C1-6烷基，C3-6环烷基，苯基或苯基甲基；
R9为氰基，C1-6烷基，C3-6环烷基，C1-6烷氧基羰基或氨基羰基；
R10为氢或C1-6烷基；
或R9及R10与其所连接的氮原子一起形成吡咯烷基，哌啶基，高哌啶基，哌嗪基，或吗啉基，其任选的被C1-4烷基或C1-4烷氧基所取代；且
Q为下式的二价基
-CH2-CH2- (e-1)， -CO-CH2- (e-6)，
-CH2-CH2-CH2- (e-2)， -(CH2)2-CO- (e-7)，
-CH2-CH2-CH2-CH2- (e-3)， -CO-(CH2)2- (e-8)，
-CH＝CH- (e-4)， -CO-CH2-CO- (e-9)，
-CH2-CO- (e-5)， -CH2-CO-CH2- (e-10)，
其中，任选地于相同或不同的碳原子上的一或二个氢原子可被C1-4烷基，羟基或苯基所取代，或
Q为下式的二价基
或
2.如权利要求1的化合物，其中，R5为式(d-1)的基，其中X为氧，且Q为式(e-1)或(e-2)的基。
3.如权利要求1的化合物，其中，R4为氢，-Z1-Z2-为式-CH2-CH2-(a-4)，Alk为-CH2-；二价基
为式(c-1)，其中，R11为羟基或甲氧基且m＝0；且R5为式(d-1)的基，其中，X为氧，R7为氢，且Q为(e-2)。
4.如权利要求1的化合物，其中，R4为氢；-Z1-Z2-为式-CH2-CH2-(a-4)，Alk为-CH2-；二价基
为式(c-2)，且m＝0；且R5为式(d-1)的基，其中，X为氧，R7为氢，且Q为(e-2)。
5.如权利要求1的化合物，其中，R4为氢；-Z1-Z2-为式-CH2-CH2-(a-4)，Alk为-CH(OH)-CH2-；二价基
为式(c-1)，m＝0；R6为羟基或羟基甲基；且R5为式(d-1)的基，其中，X为氧，R7为氢，且Q为(e-2)。
6.一种医药组合物，其包含制药上可接受的载体及治疗活性剂量的如权利要求1至5中任一项的化合物。
7.一种制备如权利要求6的医药组合物的方法，其中，治疗活性剂量的如权利要求1至5中任一项的化合物紧密地与制药上可接受的载体掺和。
8.一种如权利要求1至5的化合物用作医药品。
9.一种制备式(I)化合物的方法，其中
a)将式(II)中间体用式(III)中间体在一反应惰性溶剂中，且任选地在一适当碱存在下予以烷基化，
b)将式(IV)中间体，其中Alk1代表一直接键或C1-5烷二基，用式(III)中间体予以还原性烷基化；
其中于上述反应程式中，-Z1-Z2-，R1，R2，R3，R4，R5，Alk及二价基
定义如权利要求1中所述，且W为一适当的离去基；
c)或，将式(I)化合物根据技术已知的转换反应而互相转变；或如果想要，将式(I)化合物转化为酸加成盐，或相反的，将式(I)化合物的酸加成盐用碱转化为游离碱型式；及，如果想要，制备其立体化学异构型式。
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