PL198532B1 - Pochodna benzopiranu podstawiona pirolidynylem, piperydynylem lub homopiperydynylem i sposób jej otrzymywania oraz kompozycja farmaceutyczna i sposób jej otrzymywania - Google Patents

Pochodna benzopiranu podstawiona pirolidynylem, piperydynylem lub homopiperydynylem i sposób jej otrzymywania oraz kompozycja farmaceutyczna i sposób jej otrzymywania

Info

Publication number
PL198532B1
PL198532B1 PL352063A PL35206300A PL198532B1 PL 198532 B1 PL198532 B1 PL 198532B1 PL 352063 A PL352063 A PL 352063A PL 35206300 A PL35206300 A PL 35206300A PL 198532 B1 PL198532 B1 PL 198532B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
formula
compound
hydrogen
compounds
acid
Prior art date
Application number
PL352063A
Other languages
English (en)
Other versions
PL352063A1 (en
Inventor
Bruyn Marcel Frans Leopold De
Emelen Kristof Van
Piet Tom Bert Paul Wigerinck
Wim Gaston Verschueren
Original Assignee
Janssen Pharmaceutica Nv
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Janssen Pharmaceutica Nv filed Critical Janssen Pharmaceutica Nv
Publication of PL352063A1 publication Critical patent/PL352063A1/xx
Publication of PL198532B1 publication Critical patent/PL198532B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/06—Anti-spasmodics, e.g. drugs for colics, esophagic dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/14—Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

1. Pochodna benzopiranu podstawiona pirolidynylem, piperydynylem lub homopiperydynylem, zwi azek o wzorze (I): w którym: ka zdy R 1 , R 2 i R 3 oznacza atom wodoru; -Z 1 -Z 2 - oznacza dwuwarto sciow a grup e o wzorze: -O-CH(R 4 )-CH 2 -CH 2 - (a-4); R 4 oznacza atom wodoru; Alk oznacza C 1-6 -alkanodiyl ewentualnie podstawiony grup a hydroksy; oznacza dwuwarto sciow a grup e o wzorze: w którym m oznacza 0 lub 1; R 6 oznacza grup e hydroksy, hydroksy C 1-4 -alkil lub grup e C 1-4 -alkiloksy; R 11 oznacza atom wodoru; R 5 oznacza grup e o wzorze: w którym: X oznacza atom tlenu; R 7 oznacza atom wodoru lub 1-6 -alkil; i Q oznacza grup e dwuwarto sciow a o wzorze: -CH 2 -CH 2 -CH 2 - (e-2); jego stereochemiczna posta c izomeryczna lub jego farmaceutycznie dopuszczalne sole addycyjne z kwasem. PL PL PL PL

Description

Opis wynalazku
Przedmiotem wynalazku jest pochodna benzopiranu podstawiona pirolidynylem, piperydynylem lub homopiperydynylem i sposób jej otrzymywania oraz kompozycja farmaceutyczna i sposób jej otrzymywania. Tak więc, przedmiotem wynalazku są nowe związki aminometylochromanu, posiadające właściwości wiotczenia dna żołądka. Ze względu na swoje właściwości farmakologiczne, związki według wynalazku znajdują zastosowanie jako leki.
W opisie patentowym St. Zjedn. Am. numer 5,541,199, ujawniono selektywnych agonistów autoreceptorów użytecznych jako środki neuroleptyczne, którymi są strukturalnie pokrewne pochodne aminometylochromanu. W opisie patentowym St. Zjedn. Am. numer 5,137,901 ujawniono inne, strukturalnie pokrewne pochodne aminometylochromanu wykazujące powinowactwo do mózgowych receptorów serotoninowych typu 5-HT1, które dzięki temu nadają się do leczenia zaburzeń ośrodkowego układu nerwowego.
W europejskim opisie patentowym numer EP-0,546,388, opublikowanym dnia 16 czerwca 1993 r., ujawniono strukturalnie pokrewne pochodne aminometylochromanu, charakteryzujące się powinowactwem do mózgowych receptorów serotoninowych typu 5-HT1 i do receptorów dopaminowych typu D2. Europejski opis patentowy numer EP-0,628,310, opublikowany dnia 14 grudnia 1994 r., obejmuje zastosowanie takich samych pochodnych aminometylochromanu do hamowania proteazy wirusa HIV.
W opisie patentowym RFN numer DE-2,400,094, opublikowanym dnia 18 lipca 1974 r., ujawniono 1-[1-[2-(1,4-benzodioksan-2-ylo)-2-hydroksyetylo)-4-piperydylo-2-benzimidazolinony, charakteryzujące się aktywnością obniżania ciśnienia krwi.
W opisie patentowym RFN numer DE-2,852,945, opublikowanym dnia 26 czerwca 1980 r., ujawniono benzodioksanylo-hydroksyetylopiperydyloimidazolidynony, charakteryzujące się aktywnością przeciwnadciśnieniową.
W europejskim opisie patentowym numer EP-0,004,358, opublikowanym dnia 3 paź dziernika 1979 r., ujawniono N-oksacykloalkiloalkilopiperydyny, użyteczne jako leki przeciwdepresyjne i jako leki uspokajające oraz psychotropowe.
W europejskim opisie patentowym numer EP-0,048,218, opublikowanym dnia 24 marca 1982 r., ujawniono N-tlenki N-oksacykloalkiloalkilopiperydyn, charakteryzujące się aktywnością przeciwdepresyjną.
W mię dzynarodowej publikacji patentowej numer WO-93/17017, ogł oszonej dnia 2 wrześ nia 1993 r., ujawniono pochodne guanidyny podstawionej [(benzodioksano-, benzofurano- lub benzopirano)alkilamino]alkilem, jako selektywne środki zwężające naczynia krwionośne użyteczne w leczeniu stanów zależnych od rozszerzenia naczyń, takich jak migrena, ból głowy gromadny i ból głowy związany z zaburzeniami naczyniowymi.
Międzynarodowa publikacja patentowa numer WO-95/053837, ogłoszona dnia 23 lutego 1995 r., obejmuje pochodne dihydrobenzopiranopirymidyny, także charakteryzujące się aktywnością zwężania naczyń krwionośnych.
Inne, strukturalnie pokrewne pochodne aminometylochromanu ujawniono w międzynarodowej publikacji patentowej numer WO-97/28157, ogłoszonej dnia 7 sierpnia 1997 r., jako antagonistów receptora adrenergicznego α2, które to pochodne są użyteczne w leczeniu zwyrodnieniowych stanów neurologicznych.
Związki według obecnego wynalazku różnią się od cytowanych, znanych związków: strukturalnie - poprzez rodzaj podstawnika R5 i farmakologicznie - przez fakt, że nieoczekiwanie, związki te posiadają właściwości wiotczenia dna żołądka. Ponadto, związki według obecnego wynalazku mają dodatkowe, korzystne właściwości farmakologiczne, polegające na tym, że wykazują one małą aktywność zwężania naczyń krwionośnych albo nie wykazują tej aktywności.
Podczas spożywania posiłku dno żołądka, to jest proksymalna część żołądka, rozluźnia się i pełni funkcję zbiornika. Pacjenci z osłabionym rozluźnianiem przystosowawczym dna żołądka, po spożyciu pokarmu wykazują nadmierną wrażliwość na rozdęcie żołądkowe, czego wyrazem są objawy niestrawności. Dlatego uważa się, że związki zdolne do regulowania upośledzonego wiotczenia dna żołądka, nadają się do łagodzenia objawów niestrawności u pacjentów u których występują te objawy.
Przedmiotem obecnego wynalazku jest pochodna benzopiranu podstawiona pirolidynylem, piperydynylem lub homopiperydynylem, związek o wzorze (I):
PL 198 532 B1
w którym:
2 3 każdy R1, R2 i R3 oznacza atom wodoru;
-Z1 -Z2 - oznacza dwuwartościową grupę o wzorze:
-O-CH(R4)-CH2-CH2- (a-4);
R4 oznacza atom wodoru;
Alk oznacza C1-6-alkanodiyl ewentualnie podstawiony grupą hydroksy;
R6 oznacza grupę hydroksy, hydroksyC1-4-alkil lub grupę C1-4-alkiloksy;
R11 oznacza atom wodoru;
5
R oznacza grupę o wzorze:
w którym:
X oznacza atom tlenu;
R7 oznacza atom wodoru lub C1-6-alkil; i
Q oznacza grupę dwuwartościową o wzorze:
-CH2-CH2-CH2- (e-2);
jego stereochemiczna postać izomeryczna lub jego farmaceutycznie dopuszczalne sole addycyjne z kwasem.
Dalszym aspektem wynalazku jest kompozycja farmaceutyczna zawierająca farmaceutycznie dopuszczalny nośnik oraz substancję czynną, która zawiera jako substancję czynną leczniczo skuteczną ilość wyżej określonego związku o wzorze (I).
Dalszym aspektem wynalazku jest sposób otrzymywania wyżej określonej kompozycji farmaceutycznej drogą mieszania składników, który według wynalazku polega na tym, że leczniczo skuteczną ilość wyżej określonego związku o wzorze (I) miesza się dokładnie z farmaceutycznie dopuszczalnym nośnikiem.
Wynalazek dotyczy także wyżej określonego związku o wzorze (I) do stosowania jako lek.
Dalszym aspektem wynalazku jest sposób otrzymywania wyżej określonego związku o wzorze (I), który według wynalazku polega na tym, że:
a) związek pośredni o wzorze (II) poddaje się reakcji alkilowania ze związkiem pośrednim o wzorze (III), w rozpuszczalniku obojętnym dla reakcji i ewentualnie w obecności odpowiedniej zasady;
PL 198 532 B1
C1-5-alkanodiyl, poddaje się reakcji alkilowania redukującego ze związkiem pośrednim o wzorze (III);
Ί Ί O o A przy czym w powyższych schematach reakcji grupy -Z -Z R , R , R , R , R , Alk i dwuwartościowa grupa ~®~ posiadają wyżej zdefiniowane znaczenia oraz W oznacza odpowiednią grupę opuszczającą;
d) albo związki o wzorze (I) przekształca się nawzajem jeden w drugi, stosując znane w tej dziedzinie reakcje transformacji; albo w razie potrzeby, związek o wzorze (I) przekształca się w sól addycyjną z kwasem, lub odmiennie, sól addycyjną z kwasem związku o wzorze (I) przekształca się, przy użyciu alkaliów, w postać wolnej zasady; i gdy jest to pożądane, sporządza się ich stereochemiczne postacie izomeryczne.
Użyte powyżej w niniejszym opisie określenie stereochemiczne postacie izomeryczne odnosi się do wszystkich możliwych postaci izomerycznych, w jakich mogą występować związki o wzorze (I). Jeżeli nie wspomniano lub wskazano inaczej, nazwa chemiczna związków oznacza mieszaninę wszystkich możliwych stereochemicznych postaci izomerycznych, które to mieszaniny obejmują wszystkie diastereoizomery i enancjomery podstawowej struktury cząsteczkowej. Dokładniej, centra stereogeniczne mogą posiadać konfigurację R lub S; podstawniki w nasyconej (częściowo) dwuwartościowej grupie cyklicznej, mogą posiadać albo konfigurację cis- albo konfigurację trans-.
Wymienione powyżej określenie sole addycyjne dopuszczone do stosowania w farmacji oznacza aktywne leczniczo, nietoksyczne, postacie soli addycyjnej z kwasem, które mogą tworzyć związki o wzorze (I). Sole addycyjne z kwasem dopuszczone do stosowania w farmacji można z łatwością otrzymać w wyniku działania na postać zasady takimi odpowiednimi kwasami. Do odpowiednich kwasów zalicza się na przykład takie kwasy nieorganiczne jak: kwasy fluorowcowodorowe, na przykład kwas chlorowodorowy lub kwas bromowodorowy, kwas siarkowy, kwas azotowy, kwas fosforowy i tym podobne kwasy; albo kwasy organiczne, takie jak na przykład: kwas octowy, kwas propionowy, kwas hydroksyoctowy, kwas mlekowy, kwas pirogronowy, kwas szczawiowy (to jest kwas etanodiowy), kwas malonowy, kwas bursztynowy (to jest kwas butanodiowy), kwas maleinowy, kwas fumarowy, kwas jabłkowy, kwas winowy, kwas cytrynowy, kwas metanosulfonowy, kwas etanosulfonowy, kwas benzenosulfonowy, kwas p-toluenosulfonowy, kwas cyklamowy, kwas salicylowy, kwas p-aminosalicylowy, kwas 4,4'-metyleno-bis-(3-hydroksy-2-naftoesowy) i tym podobne kwasy.
Odmiennie, postacie soli można przekształcić w postać wolnej zasady przez działanie odpowiednią zasadą.
Związki o wzorze (I) mogą tworzyć czwartorzędowe sole amoniowe w reakcji pomiędzy azotem zasadowym związku o wzorze (I) i odpowiednim środkiem tworzącym sól czwartorzędową, takim jak na przykład ewentualnie podstawiony halogenek alkilu, halogenek arylu, halogenek alkiloarylu, na przykład jodek metylu lub jodek benzylu. Można także zastosować inne reagenty zawierające odpowiednie grupy opuszczające, takie jak na przykład trifluorometanosulfoniany alkilu, metanosulfoniany alkilu i p-toluenosulfoniany alkilu. Czwartorzędowa sól amoniowa posiada atom azotu naładowany dodatnio. Do dopuszczonych do stosowania w farmacji przeciwjonów zalicza się chlor, brom, jod, trifluorooctan i octan. Wybrany przeciwjon można otrzymać z użyciem kolumn z żywicą jonowymienną.
PL 198 532 B1
Użyte powyżej w niniejszym określenie sól addycyjna, obejmuje także solwaty jakie mogą tworzyć związki o wzorze (I) oraz ich sole. Do tych solwatów zalicza się na przykład hydraty, alkoholaty i tym podobne.
Przez postacie N-tlenkowe związków o wzorze (I), które można otrzymać znanymi w tej dziedzinie metodami, rozumie się te związki o wzorze (I), w których atom azotu w grupie dwuwartościowej o wzorze ' ® jest utleniony do N-tlenku.
Sposób otrzymywania związku o wzorze (I) obejmuje wyżej przedstawioną reakcję alkilowania związku pośredniego o wzorze (III) ze związkiem pośrednim o wzorze (II), w którym W oznacza odpowiednią grupę opuszczającą, taką jak na przykład atom fluorowca, na przykład atom fluoru, chloru, bromu i jodu albo, w pewnych przypadkach, W może także oznaczać grupę sulfonyloksy, na przykład grupę metanosulfonyloksy, grupę benzenosulfonyloksy, grupę trifluorometanosulfonyloksy i tym podobne reaktywne grupy opuszczające. Reakcję można prowadzić w środowisku rozpuszczalnika obojętnego dla reakcji, takiego jak na przykład acetonitryl lub tetrahydrofuran i ewentualnie w obecności odpowiedniej zasady, takiej jak na przykład węglan sodu, węglan potasu, tlenek wapnia albo trietyloamina. Mieszanie może zwiększyć szybkość reakcji. Reakcję można dogodnie prowadzić w zakresie temperatur od temperatury pokojowej do temperatury wrzenia pod chłodnicą zwrotną mieszaniny reakcyjnej i w razie potrzeby, reakcję można przeprowadzić w autoklawie, pod zwiększonym ciśnieniem.
Związki o wzorze (I) można także otrzymać w wyżej przedstawionej reakcji redukującego alkilowania związku pośredniego o wzorze (IV), w którym Alk1 oznacza wiązanie bezpośrednie albo C1-5-alkanodiyl, przeprowadzając znane w tej dziedzinie procedury alkilowania redukującego ze związkiem pośrednim o wzorze (III). To alkilowanie redukujące można przeprowadzić w rozpuszczalniku obojętnym dla reakcji, takim jak na przykład dichlorometan, etanol, toluen lub ich mieszaniny i w obecności takiego środka redukującego jak na przykład borowodorek, na przykład borowodorek sodu, cyjanoborowodorek sodu lub triacetoksyborowodorek sodu. Może być także dogodne zastosowanie wodoru jako środka redukującego, w połączeniu z odpowiednim katalizatorem, takim jak na przykład pallad na węglu drzewnym, rod na węglu lub platyna na węglu drzewnym. W przypadku stosowania wodoru jako reduktora, może być korzystne dodanie do mieszaniny reakcyjnej środka odwadniającego, takiego jak na przykład tert-butanolanu glinu. W celu zapobieżenia niekorzystnemu, dalszemu uwodornieniu pewnych grup funkcyjnych w reagentach i produktach reakcji, może także okazać się korzystne dodanie do mieszaniny reakcyjnej odpowiedniej trucizny katalizatora, na przykład tiofenu albo mieszaniny chinolina-siarka. Dla zwiększenia szybkości reakcji można stosować podwyższoną temperaturę, w zakresie od temperatury pokojowej do temperatury wrzenia mieszaniny reakcyjnej pod chłodnicą zwrotną i ewentualnie można zwiększyć ciśnienie wodoru gazowego.
Odmiennie, związki o wzorze (I) można także otrzymać w reakcji chlorku kwasowego o wzorze (V), w którym Alk1 oznacza C1-5-alkanodiyl albo wiązanie bezpośrednie, ze związkiem pośrednim o wzorze (III) i w odpowiednich warunkach reakcji.
Reakcję tę można przeprowadzić w warunkach uwodornienia wodorem gazowym, w obecności odpowiedniego katalizatora, takiego jak na przykład pallad na węglu drzewnym, rod na węglu lub platyna na węglu drzewnym, w odpowiednim rozpuszczalniku, takim jak na przykład octan etylu i w obecności tlenku magnezu. W celu zapobieżenia niepożądanemu, dalszemu uwodornieniu pewnych grup funkcyjnych w reagentach i produktach reakcji, może także okazać się korzystne dodanie do mieszaniny reakcyjnej odpowiedniej trucizny katalizatora, na przykład tiofenu albo mieszaniny chinolinasiarka. Dla zwiększenia szybkości reakcji można stosować podwyższoną temperaturę, w zakresie od temperatury pokojowej do temperatury wrzenia mieszaniny reakcyjnej pod chłodnicą zwrotną i ewentualnie można zwiększyć ciśnienie wodoru gazowego.
Związki o wzorze (I-a), zdefiniowane jako związki o wzorze (I), w którym Alk oznacza -CH(OH)-CH2-, można otrzymać w reakcji związku pośredniego o wzorze (VI) ze związkiem pośrednim o wzorze (III),
PL 198 532 B1 w rozpuszczalniku oboję tnym dla reakcji, takim jak metanol i ewentualnie w obecnoś ci zasady orga-
Związki o wzorze (I) można dodatkowo otrzymać poprzez przekształcenie związków o wzorze (I) jeden w drugi, zgodnie ze znanymi w tej dziedzinie reakcjami przekształcenia grup.
Związki o wzorze (I) można także przekształcić w odpowiednie postacie N-tlenkowe, wykorzystując znane procedury przekształcenia azotu trójwartościowego w jego postać N-tlenkową. Tę reakcję N-utleniania można zwykle przeprowadzić w reakcji substratu o wzorze (I) z odpowiednim nadtlenkiem organicznym lub nieorganicznym. Do odpowiednich nadtlenków nieorganicznych zalicza się na przykład nadtlenek wodoru, nadtlenki metalu alkalicznego lub metalu ziem alkalicznych, na przykład nadtlenek sodu i nadtlenek potasu. Do odpowiednich nadtlenków organicznych zalicza się nadtlenokwasy, takie jak na przykład kwas nadbenzoesowy albo podstawiony fluorowcem kwas nadbenzoesowy, na przykład kwas 3-chloronadbenzoesowy, alifatyczne kwasy peroksy-karboksylowe, na przykład kwas nadoctowy, wodoronadtlenki alkilu, na przykład wodoronadtlenek tert-butylu. Do odpowiednich rozpuszczalników zalicza się na przykład: wodę; niższe alkanole, na przykład etanol i tym podobne; węglowodory, na przykład toluen; ketony, na przykład 2-butanon, węglowodory fluorowcowane, na przykład dichlorometan; oraz mieszaniny tych rozpuszczalników.
Substraty i niektóre ze związków pośrednich są związkami znanymi i są dostępne w handlu albo można je otrzymać z zastosowaniem zwykłych procedur reakcyjnych znanych w tej dziedzinie. Na przykład, szereg związków pośrednich o wzorze (II) lub (V) możną otrzymać znanymi metodami opisanymi w międzynarodowych publikacjach patentowych numer WO-93/17017 i WO-95/053837.
W strukturze związków o wzorze (I) i niektórych ze związków poś rednich może występować jedno centrum stereogeniczne lub ich większa ilość, w konfiguracji R lub S, takie jak na przykład atom węgla niosący podstawnik R4 i atom węgla połączony z fragmentem -Alk1-A-R5.
Związki o wzorze (I) otrzymane w sposób opisany powyżej w niniejszym, można zsyntetyzować w postaci mieszanin racemicznych enancjomerów, które moż na oddzielić od siebie z wykorzystaniem znanych procedur rozdzielania. Związki racemiczne o wzorze (I) można przekształcić w odpowiednie postacie soli diastereoizomerycznych, w reakcji z odpowiednim kwasem chiralnym. Te postacie soli diastereoizomerycznych są z kolei rozdzielane, na przykład w wyniku selektywnej lub frakcjonowanej krystalizacji i enancjomery są z nich wydzielane za pomocą silnej zasady. W odmiennym sposobie rozdzielania postaci enancjomerycznych związków o wzorze (I) wykorzystuje się chromatografię cieczową z użyciem stacjonarnej fazy chiralnej. Te czyste stereochemicznie postacie izomeryczne mogą także pochodzić od odpowiednich, czystych stereochemicznie postaci izomerycznych substratów, z tym zastrzeżeniem, że reakcja przebiega stereospecyficznie. Jeżeli potrzebny jest określony stereoizomer, to korzystnie taki związek powinien być zsyntetyzowany metodami stereospecyficznymi. Korzystnie, w metodach tych powinno się stosować substraty enancjomerycznie czyste.
Związki o wzorze (I), ich farmaceutycznie dopuszczalne sole oraz ich stereochemiczne postacie izomeryczne posiadają korzystne właściwości wiotczenia dna żołądka, jak to udowodniono w przykładzie farmakologicznym C-1, w teście Napięcie żołądka mierzone u przytomnych psów za pomocą barostatu elektronicznego.
Ponadto, związki według wynalazku posiadają dodatkowe, korzystne właściwości farmakologiczne, polegające na tym, że wykazują niewielką aktywność zwężania naczyń krwionośnych lub są pozbawione tej aktywności, jak to można wykazać na podstawie przykładu farmakologicznego C.2, Aktywność powodująca skurcz tętnicy podstawnej. Aktywność zwężania naczyń może być źródłem niepożądanych efektów ubocznych, takich jak objawy wieńcowe, które mogą wywoływać ból klatki piersiowej.
Z punktu widzenia zdolności związków według obecnego wynalazku do wiotczenia dna żołądka, omawiane związki są przydatne do leczenia stanów zależnych od hamowanego lub osłabionego wiotczenia dna żołądka, takich jak niestrawność, wczesny przesyt, wzdęcie i anoreksja.
Niestrawność jest opisana jako zaburzenie ruchliwości. Symptomy mogą być spowodowane przez opóźnione opróżnianie żołądka albo przez osłabione wiotczenie dna żołądka do przyjęcia poPL 198 532 B1 karmu. Zwierzęta ciepłokrwiste, wliczając ludzi, (ogólnie nazywane w niniejszym pacjentami), którzy cierpią z powodu takich objawów niestrawności jak opóźnione opróżnianie żołądka, mają zwykle normalne wiotczenie żołądka i można im przynieść ulgę w objawach niestrawności przez podanie takiego środka pobudzającego motorykę jak cyzapryd. U pacjentów mogą występować objawy niestrawności mimo tego że nie mają zakłóconego opróżniania żołądka. Ich objawy niestrawności mogą wynikać z nadmiernie skurczonego dna żołądka lub nadmiernej wrażliwości, co powoduje zmniejszoną podatność i nieprawidłowości w przystosowawczym wiotczeniu dna żołądka. Nadmiernie skurczone dno żołądka powoduje zmniejszoną podatność żołądka. Termin podatność żołądka może być określony jako stosunek objętości żołądka do ciśnienia wywieranego przez ścianę żołądka. Podatność żołądka zależy od napięcia żołądkowego, które jest wynikiem skurczu tonicznego włókien mięśniowych proksymalnej części żołądka. Ta proksymalna część żołądka, poprzez wywieranie regulowanego skurczu tonicznego (napięcia żołądkowego), realizuje funkcję zbiornikową żołądka.
Pacjenci cierpiący na wczesne nasycenie nie mogą skończyć normalnego posiłku, ponieważ czują się najedzeni nim mogą skończyć normalny posiłek. Zwykle, gdy osobnik badany zaczyna jeść, żołądek powinien wykazywać zwiotczenie przystosowawcze, to znaczy żołądek powinien wiotczeć w celu przyjęcia jedzonego pożywienia. To zwiotczenie przystosowawcze nie jest możliwe, gdy podatność żołądka jest hamowana, co powoduje pogorszenie wiotczenia dna żołądka.
Z punktu widzenia przydatności związków o wzorze (I), znajdują one zastosowanie do leczenia zwierząt ciepłokrwistych, wliczając ludzi, (ogólnie nazywanych w niniejszym pacjentami), cierpiących na osłabione wiotczenie dna żołądka do przyjęcia pokarmu. Tak więc, sposób leczenia jest przeznaczony do przyniesienia ulgi pacjentom cierpiącym na takie dolegliwości jak niestrawność, wczesny przesyt, wzdęcie i anoreksja.
Dlatego też, przewiduje się zastosowanie związku o wzorze (I) jako leku, szczególnie użycie związku o wzorze (I) do wytwarzania leku do leczenia stanów związanych z osłabionym wiotczeniem dna żołądka do przyjęcia pokarmu. Przewiduje się zastosowanie zarówno do leczenia jak i do profilaktyki.
Symptomy osłabionego wiotczenia dna żołądka mogą także zwiększać się z powodu przyjmowania substancji chemicznych, na przykład selektywnych inhibitorów wychwytu serotoniny (SSRI), takich jak fluoksetyna, paroksetyna, fluwoksamina, citalopram i sertralina.
W celu otrzymania kompozycji farmaceutycznych według tego wynalazku, skuteczną ilość określonego związku jako składnika aktywnego, w postaci soli addycyjnej z zasadą lub kwasem, łączy się w jednorodnej mieszaninie z nośnikiem dopuszczonym do stosowania w farmacji, który to nośnik może przybierać różne postacie w zależności od postaci preparatu przeznaczonego do podawania. Te kompozycje farmaceutyczne występują pożądanie w jednostkowej postaci dawkowania, nadającej się korzystnie do podawania doustnego, doodbytniczego albo do wstrzyknięcia pozajelitowego. Na przykład, w przypadku wytwarzania kompozycji w postaci jednostkowej do podawania doustnego, można stosować którekolwiek ze zwykłych środków farmaceutycznych, takich jak na przykład: woda, glikole, oleje, alkohole i tym podobne, w przypadku takich ciekłych preparatów do podawania doustnego jak zawiesiny, syropy, eliksiry i roztwory; lub takie stałe nośniki jak skrobie, cukry, kaolin, środki poślizgowe, substancje wiążące, substancje rozsadzające i tym podobne, w przypadku proszków, pigułek, kapsułek i tabletek. Z powodu ich łatwości w podawaniu, tabletki i kapsułki reprezentują najkorzystniejszą, jednostkową postać dawkowania do podawania doustnego, w którym to przypadku wykorzystuje się oczywiście stałe nośniki farmaceutyczne. W przypadku kompozycji do podawania pozajelitowego, nośnik powinien zawierać wodę sterylną, co najmniej w większej części, chociaż można stosować inne składniki, na przykład dla ułatwienia rozpuszczania. Na przykład, można otrzymać roztwory do wstrzyknięć, w których nośnik zawiera roztwór solanki, roztwór glukozy lub mieszaninę solanki i roztworu glukozy. Można także sporządzić zawiesiny do wstrzyknięć, w którym to przypadku można wykorzystać odpowiednie nośniki ciekłe, środki rozpraszające i tym podobne. W przypadku kompozycji nadających się do podawania przezskórnego, nośnik zawiera ewentualnie środek zwiększający przenikanie i/lub odpowiedni środek zwilżający, połączone ewentualnie z odpowiednimi dodatkami użytymi w mniejszych proporcjach, które to dodatki nie działają szkodliwie na skórę. Dodatki te mogą ułatwiać podawanie na skórę i/lub mogą być pomocne przy otrzymywaniu pożądanych kompozycji. Kompozycje te można podawać różnymi drogami, na przykład przezskórnie, domiejscowo i jako maść. Sole addycyjne z kwasem o wzorze (I), z powodu ich zwiększonej rozpuszczalności w wodzie w porównaniu do odpowiednich postaci zasadowych, są oczywiście bardziej przydatne do otrzymywania kompozycji wodnych.
PL 198 532 B1
Jest szczególnie korzystne sporządzenie wyżej wymienionych kompozycji farmaceutycznych w jednostkowej postaci dawkowania do ł atwego podawania i ujednolicenia dawkowania. Uż yte w opisie i zastrzeżeniach określenie jednostkowa postać dawkowania dotyczy jednostek odosobnionych fizycznie, nadających się do jednostkowego dawkowania, przy czym każda jednostka zawiera wcześniej ustaloną ilość składnika aktywnego, obliczoną dla spowodowania żądanego skutku leczniczego, w połączeniu z wymaganym nośnikiem farmaceutycznym. Przykładami takich jednostkowych postaci dawkowania są tabletki (wliczając w to tabletki z rowkiem i tabletki powlekane), kapsułki, pigułki, opakowania proszku, opłatki, roztwory lub zawiesiny do wstrzyknięć, postacie do przyjmowania łyżeczką do herbaty, postacie do przyjmowania łyżką stołową i tym podobne oraz ich oddzielne wielokrotności.
Do podawania doustnego, kompozycje farmaceutyczne mogą przybierać postać stałych postaci dawkowania, na przykład tabletek (zarówno tylko do połykania jak i do żucia), kapsułek lub kapsułek żelowych, otrzymanych przy pomocy tradycyjnych środków wraz z substancjami pomocniczymi dopuszczonymi do stosowania w farmacji, takimi jak: substancje wiążące (na przykład wstępnie żelowana skrobia kukurydziana, poliwinylopirolidon lub hydroksypropylometyloceluloza); substancje wypełniające (na przykład laktoza, celuloza mikrokrystaliczna lub fosforan wapnia); substancje poślizgowe (na przykład stearynian magnezu, talk lub krzemionka); substancje rozsadzające (na przykład skrobia ziemniaczana, skrobi glikolan sodu); albo substancje zwilżające (na przykład laurylosiarczan sodu). Tabletki mogą być powlekane z wykorzystaniem metod znanych w tej dziedzinie.
Preparaty ciekłe do podawania doustnego mogą mieć na przykład postać roztworów, syropów lub zawiesin albo mogą występować w postaci produktu suchego przeznaczonego do sporządzenia preparatu, bezpośrednio przed użyciem, z wodą lub innym odpowiednim nośnikiem. Takie preparaty ciekłe można otrzymać z użyciem tradycyjnych środków, ewentualnie z takimi substancjami dodatkowymi dopuszczonymi do stosowania w farmacji jak: środki rozpraszające (na przykład syrop sorbitu, metyloceluloza, hydroksypropylometyloceluloza albo uwodornione tłuszcze jadalne); emulgatory (na przykład lecytyna lub guma arabska); nośniki niewodne (na przykład olej migdałowy, estry kwasów tłuszczowych lub etanol); oraz środki konserwujące (na przykład p-hydroksybenzoesany metylu lub propylu albo kwas sorbinowy).
Do substancji słodzących dopuszczonych do stosowania w farmacji zalicza się korzystnie co najmniej jedną substancję słodzącą taką jak sacharyna, sól sodowa lub sól wapniowa sacharyny, aspartam, sól potasowa acesulfamu, cyklaminian sodu, alitam, substancja słodząca dihydrochalkonowa, monelin, stewiosyd albo sukraloza (4,1',6'-trichloro-4,1',6'-trideoksygalaktosacharoza), korzystnie sacharynę, sól sodową lub sól wapniową sacharyny i ewentualnie taką masową substancję słodzącą jak sorbit, mannitol, fruktoza, sacharoza, maltoza, izomalt, glukoza, uwodorniony syrop glukozy, ksylitol, karmel lub miód.
Silne substancje słodzące stosuje się dogodnie w mniejszych stężeniach. Na przykład, w przypadku soli sodowej sacharyny stężenie może mieścić się w granicach od 0,04% do 0,1% (stężenie wagowe), w stosunku do objętości całkowitej końcowej kompozycji, przy czym w kompozycjach dla małych dawek wynosi korzystnie około 0,06% oraz około 0,08% w kompozycjach dla dużych dawek. Masową substancję słodzącą można użyć skutecznie w większych ilościach, w zakresie od około 10% do około 35%, korzystnie od około 10% do 15% (stężenie wagowe).
Do substancji smakowych dopuszczonych do stosowania w farmacji, które w kompozycjach dla małych dawek mogą maskować gorzki smak składników, zalicza się korzystnie owocowe substancje smakowe, takie jak substancje smakowe z wiśni, malin, czarnej porzeczki i truskawki. Bardzo dobre wyniki można osiągnąć przez połączenie dwóch substancji smakowych. W kompozycjach dla dużych dawek mogą być potrzebne silniejsze substancje smakowe, takie jak Caramel Chocolate, Mint Cool, Fantasy i tym podobne silne substancje smakowe dopuszczone do stosowania w farmacji. Każda substancja smakowa może występować w końcowej kompozycji w stężeniu od 0,05% do 1% (stężenie wagowe). Korzystnie, stosuje się połączenia tych silnych substancji smakowych. Korzystnie, stosuje się substancję smakową, która nie ulega jakiejkolwiek zmianie lub w warunkach kwasowych kompozycji nie stwierdza się ubytku smaku i koloru.
Związki według wynalazku można formułować w postać implantantów. Takie postacie użytkowe można podawać przez wszczepienie (na przykład podskórnie lub domięśniowo) albo przez wstrzyknięcie domięśniowe. Tak więc, związki można na przykład formułować w postać użytkową z odpowiednimi materiałami polimerycznymi lub hydrofobowymi (na przykład jako emulsje w oleju dopuszczonym do stosowania) lub z żywicą jonowymienną albo jako pochodne trudno rozpuszczalne, na przykład jako sól trudno rozpuszczalną.
PL 198 532 B1
Związki według wynalazku można formułować w postać użytkową do podawania pozajelitowego przez wstrzyknięcie, dogodnie przez wstrzyknięcie dożylne, domięśniowe lub podskórne, na przykład przez wstrzyknięcie dużej dawki podanej szybko albo przez ciągły wlew dożylny. Preparaty do wstrzyknięć mogą występować w jednostkowej postaci dawkowania, na przykład w ampułkach lub pojemnikach zawierających wiele dawek, wraz z dodanym środkiem konserwującym. Kompozycje mogą występować w takich postaciach jak zawiesiny, roztwory albo emulsje w nośnikach olejowych lub wodnych i mogą zawierać takie substancje pomocnicze jak środki izotonizujące, środki wspomagające tworzenie zawiesiny, stabilizatory i/lub dyspergatory. Odmiennie, składnik aktywny może być proszkiem do sporządzenia przed użyciem postaci użytkowej z odpowiednim nośnikiem, na przykład ze sterylną, wolną od pirogenów wodą.
Ze związków według wynalazku można także sporządzać postacie użytkowe do podawania doodbytniczego, takie jak czopki lub płyny doodbytnicze do zatrzymywania, zawierające na przykład tradycyjne podłoża czopkowe, takie jak masło kakaowe albo inne glicerydy.
Związki według wynalazku można użyć do podawania do nosa, na przykład jako ciekły środek do rozpylania, jako proszek lub w postaci kropli.
Postacie użytkowe według obecnego wynalazku mogą ewentualnie zawierać środek przeciw nadmiernemu gromadzeniu się gazów, taki jak symetykon, alfa-D-galaktozydazę i tym podobne.
Przyjmuje się ogólnie, że leczniczo skuteczna ilość powinna wynosić od około 0,001 mg/kg do około 2 mg/kg masy ciała, korzystnie od około 0,02 mg/kg do około 0,5 mg/kg masy ciała. Sposób leczenia może obejmować także podawanie składnika aktywnego w trybie od dwóch do czterech przyjmowań leku na dzień.
Część doświadczalna
W opisie poniższych procedur zastosowano następujące skróty: ACN oznacza acetonitryl, THF oznacza tetrahydrofuran, DCM oznacza dichlorometan oraz MIK oznacza keton metyIowoizobutylowy.
W przypadku niektórych związków chemicznych użyto wzory chemiczne: na przykład dla dichlorometanu - CH2Cl2; dla metanolu - CH3OH; dla amoniaku - NH3; dla kwasu chlorowodorowego - HCl; dla wodorotlenku sodu - NaOH oraz dla Na2CO3 - węglan sodu.
W przypadku stereochemicznych postaci izomerycznych, te które zostały pierwsze wydzielone oznaczone są jako A, drugie jako B, trzecie jako C i czwarte jako D, bez dalszego odniesienia do aktualnej konfiguracji stereochemicznej.
A. Otrzymywanie półproduktów
P r z y k ł a d A.1
a) Mieszaninę 3-metoksy-4-okso-1-piperydynokarboksylanu etylu (0,248 mola) i N,N-bis(fenylometylo)-1,3-propanodiaminy (0,248 mola) w metanolu (600 ml), uwodorniono w temperaturze 50°C, wobec katalizatora w postaci platyny osadzonej na węglu aktywnym (5%, 5 g) i w obecności tiofenu (4%, 5 ml). Po zakończeniu pochłaniania wodoru (1 równoważnik), katalizator odfiltrowano i filtrat odparowano, otrzymując 109,8 g (±)-4-[[3-[bis(fenylometylo)amino]propylo]-amino]-3-metoksy-1-piperydynokarboksylanu etylu (półprodukt 1).
b) Mieszaninę półproduktu (1) (0,25 mola) w metanolu (500 ml), uwodorniono w temperaturze 50°C wobec katalizatora w postaci palladu na węglu aktywnym (5 g). Po zakończeniu pochłaniania wodoru (2 równoważniki), katalizator odfiltrowano i filtrat odparowano, otrzymując 66,3 g (±)-4-[(3-aminopropylo)amino]-3-metoksy-1-piperydynokarboksylanu etylu (półprodukt 2).
c) Mieszaninę półproduktu (2) (0,13 mola) i N,N'-karbonylodiimidazolu (0,13 mola) w THF (500 ml) mieszano przez okres nocy, utrzymując w stanie wrzenia pod chłodnicą zwrotną. Rozpuszczalnik odparowano. Pozostałość krystalizowano z ACN. Osad wytrącony odfiltrowano i wysuszono, otrzymując 20,0 g (±)-3-metoksy-4-(tetrahydro-2-okso-1(2H)pirymidynylo)-1-piperydynokarboksylanu etylu (półprodukt 3).
d) Mieszaninę półproduktu (3) (0,0105 mola) w kwasie chlorowodorowym (50 ml) i kwasie octowym (5 ml) mieszano przez okres nocy, utrzymując w stanie wrzenia pod chłodnicą zwrotną. Rozpuszczalnik odparowano. Pozostałość wysuszono, otrzymując 2,05 g (68%) dichlorowodorku (±)-tetrahydro-1-(3-metoksy-4-piperydynylo)2(1H)pirymidynonu (półprodukt 4).
P r z y k ł a d A. 2
a) Mieszaninę (S)-1-(fenylometylo)-3-pirolidynoaminy 0,115 mola) i 2-propenonitrylu (0,115 mol) w etanolu (250 ml) mieszano przez 2 godziny, utrzymując w stanie wrzenia pod chłodnicą zwrotną. Dodano 2-propenonitryl (1 g), po czym mieszaninę reakcyjną mieszano przez dodatkowe 2 godziny,
PL 198 532 B1 utrzymując w stanie wrzenia pod chłodnicą zwrotną. Rozpuszczalnik odparowano, otrzymując 27,0 g (S)-3-[[1-(fenylometylo)-3-pirolidynylo]amino]propanonitrylu (półprodukt 5).
b) Mieszaninę półproduktu (5) (maksymalnie 0,105 mola) w roztworze amoniaku w metanolu (400 ml), uwodorniono w temperaturze poniżej 20°C z zastosowaniem niklu Raney'a (3 g) jako katalizatora. Po pochłonięciu wodoru (2 równoważniki), katalizator odfiltrowano i filtrat odparowano, otrzymując 28,0 g (S)-N-[1-(fenylometylo)-3-pirolidynylo]-1,3-propanodiaminy (półprodukt 6).
c) Mieszaninę półproduktu (6) (0,12 mola) i N,N'-karbonylodiimidazolu (0,12 mola) w THF (500 ml) mieszano przez okres nocy, utrzymując w stanie wrzenia pod chłodnicą zwrotną. Rozpuszczalnik odparowano, otrzymując 22,5 g (S)-1-[1-(fenylometylo)-3-pirolidynylo]-2(1H)pirymidynonu (półprodukt 7).
d) Mieszaninę półproduktu (7) (0,087 mola) w metanolu (400 ml), uwodorniono w temperaturze 50°C wobec katalizatora w postaci palladu na węglu aktywnym (3,0 g). Po zakończeniu pochłaniania wodoru (1 równoważnik), katalizator odfiltrowano i filtrat odparowano, otrzymując 14,3 g (S)-1-(3-pirolidynylo)-2(1H)-pirymidynonu (półprodukt 8).
W podobny sposób otrzymano (R)-1-(3-pirolidynylo)-2(1H)-pirymidynon (półprodukt 9).
P r z y k ł a d A.3
a) Mieszaninę 4-amino-1-(fenylometylo)-4-piperydynometanolu (0,0182 mola) i 2- propenonitrylu (0,0304 mola) w etanolu (80 ml) mieszano przez okres weekendu. Dodano 2-propenonitryl (2 ml). Mieszaninę mieszano przez 5 godzin, utrzymując w stanie wrzenia pod chłodnicą zwrotną. Dodano ponownie 2-propenonitryl (2 ml). Mieszaninę mieszano przez okres nocy, utrzymując w stanie wrzenia pod chłodnicą zwrotną. Rozpuszczalnik odparowano. Pozostałość oczyszczono na żelu krzemionkowym umieszczonym w filtrze szklanym (eluent: CH2Cl2/(CH3OH/NH3) 95/5). Żądane frakcje połączono i rozpuszczalnik odparowano, otrzymując 3-[[4-(hydroksymetylo)-1-(fenylometylo)-4-piperydynylo)amino]-propanonitrylu (półprodukt 10).
b) Mieszaninę półproduktu (10) (0,0159 mola) w metanolu nasyconym amoniakiem (150 ml) uwodorniono w temperaturze 14°C, w obecności niklu Raney'a (1/2 łyżki) jako katalizatora. Po zakończeniu pochłaniania wodoru (2 równoważniki), katalizator odfiltrowano i filtrat odparowano, otrzymując
3,8 g 4-[(3-aminopropylo)amino]-1-(fenylometylo)-4-piperydynometanolu (półprodukt 11 ).
c) Do mieszaniny półproduktu (11) (0,0137 mola) w THF (40 ml) dodano N,N'-karbonylodiimidazol (0,0149 mola). Mieszaninę mieszano przez okres nocy w temperaturze pokojowej. Wytrącony osad odfiltrowano, krystalizowano z ACN, odfiltrowano, przemyto za pomocą ACN i DIPE i następnie wysuszono, otrzymując 2,05 g tetrahydro-1-[4-(hydroxymethyl)-1-(fenylometylo)-4-piperydynylo)-2(1H)-pirymidynonu (półprodukt 12, t.t. 210°C.
d) Mieszaninę półproduktu (12) (0,0059 mola) w metanolu (100 ml) uwodorniono z użyciem palladu na węglu (1 g) jako katalizatora. Po zakończeniu pochłaniania wodoru (1 równoważnik), katalizator odfiltrowano, po czym filtrat odparowano i krystalizowano z ACN, otrzymując 0,6 g tetrahydro-1-[4-(hydroksymetylo)-4-piperydynylo)-2(1H)-pirymidynonu (półprodukt 13, t.t. 162°C).
P r z y k ł a d A. 4
a) Mieszaninę estru etylowego kwasu 4-(aminometylo)-4-hydroksy-1-piperydynokarboksylowego (0,0248 mola) i 2-propenonitrylu (0,0414 mola) w etanolu (110 ml) mieszano przez 5 godzin, utrzymując w stanie wrzenia pod chłodnicą zwrotną. Rozpuszczalnik odparowano. Dodano DCM i odparowano rozpuszczalnik. Dodano toluen i odparowano rozpuszczalnik. Dodano ponownie 2-propenonitryl (1,35 ml) i etanol (110 ml). Mieszaninę mieszano przez okres nocy, utrzymując w stanie wrzenia pod chłodnicą zwrotną. Dodano ponownie 2-propenonitryl (1,35 ml). Mieszaninę mieszano przez dwa dni, utrzymując w stanie wrzenia pod chłodnicą zwrotną. Rozpuszczalnik odparowano, otrzymując 5,5 g 4-[[(2-cyjanoetylo)amino]-metylo]-4-hydroksy-1-piperydynokarboksylanu etylu (półprodukt 14).
b) Mieszaninę półproduktu (14) (0,0216 mola) w metanolu nasyconym amoniakiem (150 ml) uwodorniono w obecności niklu Raney'a (1/2 łyżki) jako katalizatora. Po zakończeniu pochłaniania wodoru (2 równoważniki), katalizator odfiltrowano, filtrat odparowano i oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (eluent: CH2Cl2/ (CH3OH/NH3) 90/10). Żądane frakcje połączono i odparowano rozpuszczalnik, otrzymując 3,8 g 4-[[(3-aminopropylo)amino]metylo]-4-hydroksy-1-piperydynokarboksylanu etylu (półprodukt 15).
c) Do mieszaniny półproduktu (15) (0,0147 mola) w THF (50 ml) dodano N,N'-karbonylodiimidazol (0,016 mola). Mieszaninę mieszano przez okres nocy w temperaturze pokojowej. Rozpuszczalnik odparowano, po czym dodano wodę i DIPE. Mieszaninę rozdzielono na warstwy. Warstwę wodną ekstrahowano przy użyciu DCM. Warstwę organiczną osuszono, przefiltrowano i odparowano rozpuszczalnik. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym
PL 198 532 B1 (eluent: CH2Cl2/(CH3OH/NH3) 97/3). Żądane frakcje połączono i odparowano rozpuszczalnik. Pozostałość wprowadzono do DIPE, po czym dodano ACN. Mieszaninę ogrzano aż do całkowitego rozpuszczenia się osadu, po czym schłodzono na łaźni lodowej. Wytrącony osąd odfiltrowano i wysuszono, otrzymując 1,5 g 4-hydroksy-4-[(tetrahydro-2-okso-1(2H)-pirymidynylo)metylo]-1-piperydynokarboksylany etylu (półprodukt 16).
d) Mieszaninę półproduktu (16) (0,1007 mola) i wodorotlenku potasu (1,0 mola) w 2-propanolu (1200 ml) mieszano przez okres nocy, utrzymując w stanie wrzenia pod chłodnicą zwrotną. Rozpuszczalnik odparowano, po czym dodano wodę. Częściowo odparowano rozpuszczalnik i następnie dodano DCM. Warstwę organiczną oddzielono, osuszono, przefiltrowano i odparowano rozpuszczalnik. Pozostałość wprowadzono do ACN. Wytrącony osad odfiltrowano i wysuszono, otrzymując tetrahydro-1-[(4-hydroksy-4-piperydynylo)metylo]-2(1H)-pirymidynonu (półprodukt 17).
B. Otrzymywanie związków końcowych
P r z y k ł a d B.1
Mieszaninę półproduktu (4) (0,0072 mola) i (-)-(R)-3,4--dihydro-2H-1-benzopirano-2-karboaldehydu (0,0092 mola) w metanolu (100 ml) uwodorniono wobec katalizatora w postaci palladu na węglu aktywnym (2 g) i w obecności tiofenu (4%, 1 ml). Po zakończeniu pochłaniania wodoru (1 równoważnik), katalizator odfiltrowano i filtrat odparowano. Pozostałość rozdzielono pomiędzy wodę i DCM. Mieszaninę dwufazową zalkalizowano przy użyciu 50% roztworu NaOH, nastę pnie przefiltrowano przez dicalite i foltrat dwufazowy rozdzielono na poszczególne warstwy, warstwę organiczną osuszono, przefiltrowano i rozpuszczalnik odparowano, otrzymując pozostałość. Tę pozostałość wydzielono i oczyszczono z użyciem chromatografii cieczowej z odwróconymi fazami na RP-18 (BDS, 8 μm, eluent: (0,5% NH4OAc w H2O/CH3CN/CH3OH 63/7/30). Odebrano cztery czyste grupy frakcji, z których odparowano rozpuszczalnik, otrzymując 0,4 g [1 (R), [A-(3a,4a)]]-1-[1-[(3,4-dihydro-2H-1-benzopiran-2-ylo)-metylo]-3-metoksy-4-piperydynylo]-2(1H)-pirymidynonu (związek 1), 0,4 g [1(R), [B(3a,4a)]]-1-[1-[(3,4-dihydro-2H-1-benzopiran-2-ylo)metylo]-3-metoksy-4-piperydynylo]-2(1H)-pirymidynonu (związek 2), 0,1 g [1 (R), [A-(3a,4a)]]-1-[1-[(3,4-dihydro-2H-1-benzopiran-2-ylo)metylo]-3-hydroksy-4-piperydynylo]2(1H)pirymidynonu (związek 3) oraz 0,1 g [1(R), [B-(3a,4a)]]-1-[1-[(3,4-dihydro2H-1-benzopiran-2-ylo)metylo]-3-hydroksy-4-piperydynylo]-2(1H) -pirymidynonu (związek 4).
P r z y k ł a d B.2
Mieszaninę półproduktu (9) (0,030 mola) i 3,4-dihydro-2H-1-benzopirano-2-karboaldehydu (0,028 mola) w metanolu (100 ml) uwodorniono w temperaturze 50°C, wobec katalizatora w postaci palladu na węglu aktywnym (2,0 g) i w obecności tiofenu (4%, 1 ml). Po zakończeniu pochłaniania wodoru (1 równoważnik), katalizator odfiltrowano i filtrat odparowano. Tę frakcję wstępnie oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (elucja gradientowa z użyciem mieszaniny CH2Cl2/CH3OH). Żądane frakcje połączono i odparowano rozpuszczalnik. Pozostałość (± 5 g) wydzielono i oczyszczono metodą chiralnej chromatografii kolumnowej na Chiralcel OD (eluent: heksan/etanol 80/20). Wydzielono dwie grupy czystych frakcji i odparowano z nich rozpuszczalnik, otrzymując 1,75 g frakcji pierwszej i 1,97 g [3R(B)]-1-[1-[(3,4-dihydro-2H-1-benzopiran-2-ylo)metylo]-3-pirolidynylo]-2(1H)-pirymidynonu (związek 6). Frakcję pierwszą oczyszczono dodatkowo metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym RP BDS Spherical (Hyperprep C18 BDS 120 A, 8 μιτι (Shandon)); eluent: [(0,5% NH4OAc w H2O)/CH3CN 90/10]/CH3OH/CH3CN 75/25/0, 0/50/50, 0/0/100, 75/25/0), otrzymując 0,45 g [3R(A)]-1-[1-[(3,4-dihydro-2H-1-benzopiran-2-ylo)metylo]-3-pirolidynylo]-2(1H)-pirymidynonu (związek 5).
P r z y k ł a d B.3
Mieszaninę półproduktu (9) (0,031 mola) i 2H-1-benzopirano-2-karboaldehydu (0,031 mola) w metanolu (150 ml) uwodorniono wobec katalizatora w postaci palladu na węglu aktywnym (2 g) i w obecności tiofenu (4%, 1 ml). Po zakończeniu pochłaniania wodoru (2 równoważniki), katalizator odfiltrowano i filtrat odparowano. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (eluent: CH2Cl2/CH3OH, elucja gradientowa). Żądane frakcje połączono i odparowano rozpuszczalnik. Pozostałość rozdzielono na enancjomery metodą chiralnej chromatografii kolumnowej na Chiralcel OD (eluent: heksan/etanol 50/50) i oczyszczono dodatkowo metodą chromatografii cieczowej wysokosprawnej z odwróconymi fazami na RP-18 (eluent: ((0,5% NH4OAc w H2O)/CH3CN 90/10)/CH3OH/CH3CN (0 min) 68/27/5, (24 min) 38/37/25). Najczystsze frakcje zebrano i odparowano rozpuszczalnik. Pozostałość wysuszono, otrzymując 0,90 g (3R)-1-[1-[(3,4-dihydro-2H-1-benzopiran-3-ylo)metylo]-3-pirolidynylo]-2(1H)-pirymidynonu (związek 19).
PL 198 532 B1
P r z y k ł a d B.4
Półprodukt (13) (0,0094 mola) dodano do mieszaniny metanosulfonianu (R)-3,4-dihydro-2H-1-benzopirano-2-metylu (ester) (0,0094 mola) i Na2CO3 (0,0282 mola) w MIK (160 ml). Mieszaninę mieszano przez tydzień, utrzymując w stanie wrzenia pod chłodnicą zwrotną i stosując oddzielacz wody. Rozpuszczalnik odparowano, po czym dodano wodę i DCM. Warstwę organiczną oddzielono, przemyto kilka razy wodą, osuszono, przefiltrowano i odparowano rozpuszczalnik. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (eluent: CH2Cl2/(CH3OH/NH3) 90/10). Żądane frakcje połączono i odparowano rozpuszczalnik. Pozostałość wprowadzono do ACN. Mieszaninę ogrzewano aż do całkowitego rozpuszczenia się i następnie schłodzono na łaźni lodowej. Wytrącony osad odfiltrowano i wysuszono, otrzymując 0,3 g związku (20) (t.t. 180°C).
P r z y k ł a d B.5
Mieszaninę [S-(R*,R*)]-3,4-dihydro-2-oksiranylo-2H-1-benzopiranu (0,0047 mola), półproduktu (17) i Na2CO3 (0,0042 mola) w etanolu (150 ml) mieszano przez dwie noce, utrzymując w stanie wrzenia pod chłodnicą zwrotną. Rozpuszczalnik odparowano, po czym dodano wodę i DCM. Warstwę organiczną oddzielono, osuszono, przefiltrowano i rozpuszczalnik odparowano. Pozostałość wprowadzono do małej ilości ACN. Mieszaninę ogrzewano aż do całkowitego rozpuszczenia się i następnie schłodzono na łaźni lodowej. Wytrącony osad odfiltrowano i wysuszono, otrzymując 0,9 g związku (30).
W tabeli F-1 i w tabeli F-2 zestawiono związki, które otrzymano zgodnie z jednym z powyższych przykładów. W tabelach użyto następujące skróty: .C2H2O4 oznacza sól kwasu etanodiowego.
T a b e l a F-1 ο
Numer związku Numer przykładu Alk Dane fizyczne (t.t. w °C)
1 B.1 -CH2- -<T [1(R), [Ά(3α,4α)]]; t.t. 124,3°C
2 B.1 -CH2- -<T [1(R), [B(3a,4a)]]; t.t. 158,8°C
3 B.1 -CH2- [1(R), [Ά(3α,4α)]]; t.t. 172,1°C
4 B.1 -CH2- -d [1(R), [B(3a,4a)]]; t.t. 153,5°C
5 B.2 -CH2- -o [3R (Ά)]
6 B. 2 -CH2- [3R (B)]
7 B.1 -CH2- o [3S (Ά)]
8 B.1 -CH2- [3S (B)]
20 B.4 -CH2- Xo„ (R); t.t. 180°C
21 B.4 -CH2- ‘a „ (S); t.t. 200°C; [α]2%= +74,82° (c = 26,13 mg/5 ml w metanolu)
PL 198 532 B1 cd. tabeli F-1
22 B.4 -CH2- -<x. (S); t.t. 178°C
23 B.5 -CH (OH)-CH2- [R-(R*, R*)]+ [S- (R*, R*)]
24 B.5 -CH (OH)-CH2- frakcja (B1); t.t. 144°C
25 B.5 -CH (OH)-CH2- frakcja (B2); t.t. 90°C
26 B.5 -CH (OH)-CH2- <VoH [R -( R *,S*)]+ [S-( R*,S*)]
27 B.5 -CH (OH)-CH2- -Ό^„ frakcja (A1); t.t. 176°C
28 B.5 -CH (OH)-CH2- frakcja (A2); t.t. 176°C
29 B.5 -CH (OH)-CH2- ”θτΗ t.t. 182°C; [α]2% = -53,68° (c = 25,15 mg/5 ml w metanolu)
30 B.5 -CH (OH)-CH2- t.t. 182°C; [α]2% = +48,91° (c = 25,76 mg/5 ml w metanolu)
31 B.5 -CH (OH)-CH2- -<x. frakcja (A)
T a b e l a F-2
Numer związku Numer przykładu Alk - Dane fizyczne (t.t. w °C)
9 B.3 -CH2- [1(A), [Α-(3α, 4α)]] + [1(B), [Α-(3α, 4α)]] t.t. 201,8°C; [a]20D = +57,11° (c = 25,39 mg/5 ml w metanolu)
10 B.3 -CH2- -d- [1(A), [B-(3a, 4α)]]; t.t. 200, 5°C; [α]% = -46,00° (c = 25,22 mg/5 ml w metanolu)
11 B.3 -CH2- -d- [1(B), [B-(3a, 4α)]]; [α]2% = -85,23° (c = 26,40 mg/5 ml w metanolu)
12 B.3 -CH2- -<d‘ (CIS)
13 B.3 -CH2- [1(A), [A-(3tt, 4α)]]; [α] 20d = +62,84° (c = 5,57 mg/5 ml w DMF)
14 B.3 -CH2- -<d‘ [1(B), [A-(3tt, 4α)]]; [α] 20d = +103,63° (c = 5, 79 mg/5 ml w DMF)
PL 198 532 B1 cd. tabeli F-2
15 B.3 -CH2- -o [1(B), [B-(3a, 4α)]]; [α]2% - -54,67° (c = 7,50 mg/5 ml w DMF)
16 B.3 -CH2- [1(A), [B-(3a, 4α)]]; t.t. 197°C; [a]20D= -107,35° (c = 6,80 mg/5 ml w DMF)
17 B.3 -CH2- -o [3A(3S)]; t.t. 126,6°C
18 B.3 -CH2- -<r [3B(3S)]; t.t. 113,2°C
19 B.3 -CH2- -o (3R)
C. Przykłady farmakologiczne
P r z y k ł a d C.1
Napięcie żołądka mierzone u przytomnych psów za pomocą barostatu elektronicznego
Napięcia żołądka nie można mierzyć metodami manometrycznymi i dlatego zastosowano barostat elektroniczny. Umożliwia to zbadanie obrazu fizjologicznego i regulowania napięcia żołądka u przytomnych psów oraz wpływu testowanych związków na to napięcie.
Barostat składa się z układu wtrysku powietrza, który jest połączony z ultracienkim, wiotkim workiem polietylenowym (maksymalna objętość: ± 700ml) za pomocą rurki o podwójnym przelocie z włókna poliwinylowego 14-French. Zmiany w napięciu żołądkowym mierzono przez zapisywanie zmian w objętości powietrza w worku wewnątrz żołądkowym, utrzymywanym pod stałym ciśnieniem. Barostat utrzymuje stałe ciśnienie (wstępnie ustalone) wewnątrz wiotkiego, napełnionego powietrzem worka wprowadzonego do żołądka, zmieniając objętość powietrza wewnątrz worka za pomocą elektronicznego układu ze sprzężeniem zwrotnym.
Tak więc, barostat mierzy motoryczną aktywność żołądka (kurczenie się lub wiotczenie) jako zmiany objętości wewnątrz żołądkowej (odpowiednio zmniejszenie lub zwiększenie), przy stałym ciśnieniu wewnątrz żołądkowym. Barostat składa się z czujnika tensometrycznego połączonego poprzez przekaźnik elektroniczny z układem wtrysk-zasysanie powietrza. Zarówno czujnik tensometryczny jak i układ wtrysku są podłączone za pomocą rurki o podwójnym przelocie z włókna poliwinylowego do ultracienkiego worka polietylenowego. Tarcza skali barostatu umożliwia dobór poziomu ciśnienia jakie ma być utrzymywane w worku wewnątrz żołądkowym.
Samice psów gończych, ważące od 7 do 17 kg, tresowano aby nauczyć je spokojnego stania w ramach Pawłowa. Wszczepiono im kaniulę żołądkową, pod znieczuleniem ogólnym i w warunkach aseptycznych. Po laparotomii w linii środkowej, wykonano nacięcie przez ścianę żołądka w kierunku wzdłużnym, pomiędzy większą i mniejszą krzywą, 2 cm powyżej nerwów Latarjeta. Kaniulę zamocowano do ściany żołądkowej za pomocą podwójnego szwu kapciuchowego i wyprowadzono na zewnątrz poprzez ranę kłutą w lewym kwadrancie podżebrza. Psy pozostawiono na okres dwóch tygodni do wyzdrowienia.
Na początku doświadczenia, kaniulę otworzono w celu usunięcia całej ilości soku żołądkowego lub resztek pożywienia. W razie potrzeby, żołądek oczyszczono przy użyciu od 40 ml do 50 ml letniej wody. Ultracienki worek barostatu umieszczono, poprzez kaniulę żołądkową, na dnie żołądka. W celu zapewnienia łatwego rozłożenia worka wewnątrz żołądkowego podczas doświadczenia, do worka dwa razy wstrzyknięto objętość 300-400 ml.
Gdy podczas okresu stabilizowania, który wynosił maksymalnie 90 minut, objętość żołądka była stabilna przez 15 minut przy stałym ciśnieniu wynoszącym 6 mm Hg (około 0,81 kPa), związek badany podano podskórnie (S.C.) lub do wnętrza dwunastnicy (I.D.). Badane związki testowano stosując procedurę skriningu, to znaczy dokonywano pomiaru zmian objętości żołądka, zwykle przy dawce 0,63 mg/kg. Jeżeli podczas procedury skriningu badany związek okazywał się aktywny to wykonywano testy z innymi dawkami i z innymi drogami podawania. W tabeli C-1 zestawiono średnie maksymalne zmiany objętości dna żołądka po zwiotczeniu, w czasie jednogodzinnego okresu obserwacji po podaniu S.C. lub I.D. badanego związku (0,63 mg/kg).
PL 198 532 B1
T a b e l a C-1
Numer związku Droga podawania Maksymalna zmiana objętości (ml) Numer związku Droga podawania Maksymalna zmiana objętości (ml)
2 S.C. 9 21 S.C. 68
7 I.D. 16 24 S.C. 48
8 I.D. 22 25 S.C. 23
8 S.C. 29 27 S.C. 46
20 I.D. 178 28 S.C. 21
11 I.D. 64 30 I.D. 34
20 S.C. 262 31 I.D. 26
P r z y k ł a d C.2
Aktywność powodująca skurcz tętnicy podstawnej
Segmenty tętnic podstawnych pobrano od świń (z zastosowaniem narkozy przy użyciu pentobarbitalu), zawieszono do zarejestrowania rozciągania izometrycznego w kąpielach do narządów. Preparaty kąpano w roztworze Krebsa-Henseleita. Roztwór utrzymywano w temperaturze 37°C i nagazowywano mieszaniną składająca się z 95% O2 i 5% CO2. Preparaty rozciągano aż do uzyskania stabilnego rozciągania segmentów tętnic podstawnych wynoszącego 2 gramy.
Preparaty wykonano do badań skurczu przy użyciu serotoniny (3x10-7 M). Mierzono odpowiedź na dodanie serotoniny, po czym serotoninę wymywano. Tę procedurę powtarzano aż uzyskano odpowiedź stabilną. Następnie związek badany podawano do kąpieli narządu i mierzono skurcz preparatu. Tę odpowiedź powodującą skurcz wyrażono jako procent odpowiedzi na serotoninę, którą zmierzono uprzednio.
Wartość ED50 (stężenie molowe), jest zdefiniowana jako stężenie przy którym badany związek wywołuje 50% odpowiedzi powodującej skurcz w porównaniu z odpowiedzią na serotoninę. Te wartości ED50 wyznaczono na podstawie doświadczeń z trzema różnymi preparatami.

Claims (5)

1. Pochodna benzopiranu podstawiona pirolidynylem, piperydynylem lub homopiperydynylem, związek o wzorze (I):
w którym:
1 2 3 każdy R1, R2 i R3 oznacza atom wodoru;
-Z1-Z2- oznacza dwuwartościową grupę o wzorze:
-O-CH(R4)-CH2-CH2(a-4);
R4 oznacza atom wodoru;
Alk oznacza C1-6-alkanodiyl ewentualnie podstawiony grupą hydroksy;
oznacza dwuwartościową grupę o wzorze:
w którym m oznacza 0 lub 1;
PL 198 532 B1
R6 oznacza grupę hydroksy, hydroksy C1-4-alkil lub grupę C1-4-alkiloksy; R11 oznacza atom wodoru;
R5 oznacza grupę o wzorze:
w którym:
X oznacza atom tlenu;
R7 oznacza atom wodoru lub 1-6-alkil; i
Q oznacza grupę dwuwartościową o wzorze:
-CH2-CH2-CH2- (e-2);
jego stereochemiczna postać izomeryczna lub jego farmaceutycznie dopuszczalne sole addycyjne z kwasem.
2. Kompozycja farmaceutyczna zawierająca farmaceutycznie dopuszczalny nośnik oraz substancję czynną, znamienna tym, że zawiera jako substancję czynną leczniczo skuteczną ilość związku określonego w zastrz. 1.
3. Sposób otrzymywania kompozycji farmaceutycznej określonej w zastrz. 2 drogą mieszania składników, znamienny tym, że leczniczo skuteczną ilość związku określonego w zastrz. 1, miesza się dokładnie z farmaceutycznie dopuszczalnym nośnikiem.
4. Związek określony w zastrz. 1 do stosowania jako lek.
5. Sposób otrzymywania związku o wzorze (I) jak określono w zastrz. 1, znamienny tym, że:
a) związek pośredni o wzorze (II) poddaje się reakcji alkilowania ze związkiem pośrednim o wzorze (III), w rozpuszczalniku obojętnym dla reakcji i ewentualnie w obecności odpowiedniej zasady;
C1-5-alkanodiyl, poddaje się reakcji alkilowania redukującego ze związkiem pośrednim o wzorze (III);
ή Q ή Q O λ C przy czym w powyższych schematach reakcji grupy -Z -Z -, R , R , R , R , R , Alk i dwuwartościowa grupa —®“~ posiadają takie znaczenie jak zdefiniowano w zastrz. 1 oraz W oznacza odpowiednią grupę opuszczającą;
d) albo związki o wzorze (I) przekształca się nawzajem jeden w drugi, stosując znane w tej dziedzinie reakcje transformacji; albo w razie potrzeby, związek o wzorze (I) przekształca się w sól addycyjną z kwasem, lub odmiennie, sól addycyjną z kwasem związku o wzorze (I) przekształca się, przy użyciu alkaliów, w postać wolnej zasady; i gdy jest to pożądane, sporządza się ich stereochemiczne postacie izomeryczne.
PL352063A 1999-06-02 2000-05-23 Pochodna benzopiranu podstawiona pirolidynylem, piperydynylem lub homopiperydynylem i sposób jej otrzymywania oraz kompozycja farmaceutyczna i sposób jej otrzymywania PL198532B1 (pl)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP99201746 1999-06-02
PCT/EP2000/004747 WO2000075137A1 (en) 1999-06-02 2000-05-23 Pyrrolidinyl, piperidinyl or homopiperidinyl substituted (benzodioxan, benzofuran or benzopyran) derivatives

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL352063A1 PL352063A1 (en) 2003-07-28
PL198532B1 true PL198532B1 (pl) 2008-06-30

Family

ID=8240259

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL352063A PL198532B1 (pl) 1999-06-02 2000-05-23 Pochodna benzopiranu podstawiona pirolidynylem, piperydynylem lub homopiperydynylem i sposób jej otrzymywania oraz kompozycja farmaceutyczna i sposób jej otrzymywania

Country Status (30)

Country Link
US (2) US6900222B1 (pl)
EP (1) EP1187831B1 (pl)
JP (1) JP2003501428A (pl)
KR (1) KR100702526B1 (pl)
CN (1) CN1131862C (pl)
AR (1) AR033645A1 (pl)
AT (1) ATE279409T1 (pl)
AU (1) AU777601B2 (pl)
BG (1) BG65278B1 (pl)
BR (1) BR0011247A (pl)
CA (1) CA2374905C (pl)
CZ (1) CZ20014167A3 (pl)
DE (1) DE60014896T2 (pl)
EA (1) EA004648B1 (pl)
EE (1) EE04720B1 (pl)
ES (1) ES2231189T3 (pl)
HR (1) HRP20010869A2 (pl)
HU (1) HUP0201344A3 (pl)
IL (1) IL146824A0 (pl)
MX (1) MXPA01012323A (pl)
MY (1) MY120617A (pl)
NO (1) NO319950B1 (pl)
NZ (1) NZ515478A (pl)
PL (1) PL198532B1 (pl)
SK (1) SK286159B6 (pl)
TR (1) TR200103433T2 (pl)
TW (1) TW575571B (pl)
UA (1) UA73123C2 (pl)
WO (1) WO2000075137A1 (pl)
ZA (1) ZA200109863B (pl)

Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU773773B2 (en) * 1999-06-02 2004-06-03 Janssen Pharmaceutica N.V. Aminoalkyl substituted (benzodioxan, benzofuran or benzopyran) derivatives
JO2352B1 (en) * 2000-06-22 2006-12-12 جانسين فارماسيوتيكا ان. في Compounds for the treatment of non-adaptation of the bottom of the uterus
JO2654B1 (en) 2000-09-04 2012-06-17 شركة جانسين فارماسوتيكا ان. في Multiple aryl caroxa amides are useful as lipid - lowering agents
JO2409B1 (en) 2000-11-21 2007-06-17 شركة جانسين فارماسوتيكا ان. في Second-phenyl carboxy amides are useful as lipid-lowering agents
ATE527247T1 (de) * 2001-07-05 2011-10-15 Takeda Pharmaceutical Benzokondensierte 5gliedrige heterocyclische verbindungen, verfahren zu deren herstellung und deren verwendung
PL1622569T3 (pl) 2003-04-24 2016-06-30 Incyte Holdings Corp Pochodne aza spiro alkanów jako inhibitory metaloproteaz
CN1696115B (zh) * 2004-05-11 2010-06-09 中国科学院上海药物研究所 合成砌块4-取代基-4-氨基-哌啶衍生物、其制备方法和用途
GB201612938D0 (en) * 2016-07-26 2016-09-07 Almac Discovery Ltd Pharmaceutical compounds

Family Cites Families (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US19051A (en) * 1858-01-05 sloan
US3910930A (en) * 1973-01-04 1975-10-07 Janssen Pharmaceutica Nv 1-{55 1-{8 2-(1,4-Benzodioxan-2-yl)-2-hydroxyethyl{9 -4-piperidyl{56 -2-benzimidazolinones
US3929801A (en) 1973-11-20 1975-12-30 Janssen Pharmaceutica Nv 2-Benzimidazolinones
GR71865B (pl) 1978-03-20 1983-07-07 Ciba Geigy
ES469096A1 (es) 1978-04-24 1978-11-16 Antibioticos Sa Un procedimiento para la preparacion dos sustancialmente insolubles en agua.
DE2852945A1 (de) * 1978-12-07 1980-06-26 Boehringer Sohn Ingelheim Benzodioxanyl-hydroxyaethylpiperidyl- imidazolidinone, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende arzneimittel
US4329348A (en) * 1979-02-26 1982-05-11 Ciba-Geigy Corporation N-Oxacyclic-alkylpiperidines as psychostimulants
DE3124366A1 (de) 1981-06-20 1982-12-30 Hoechst Ag, 6000 Frankfurt N-oxacyclyl-alkylpiperidin-derivate, verfahren zu ihrer herstellung, sie enthaltende pharmazeutische praeparate und deren verwendung
FR2533584B1 (fr) 1982-09-28 1986-03-21 Pasteur Institut Procede de detection du pouvoir mutagene de substances, susceptibles d'induire la deterioration d'adn cellulaires, mettant en jeu la production d'une reponse sos
DE3901814A1 (de) 1988-07-28 1990-02-01 Bayer Ag Substituierte aminomethylzetraline sowie ihre heterocyclischen analoga
DE4140540A1 (de) 1991-12-09 1993-06-17 Bayer Ag Neue azaheterocyclylmethyl-chromane
SI9300097B (en) 1992-02-27 2001-12-31 Janssen Pharmaceutica Nv (benzodioxan, benzofuran or benzopyran) alkylamino) alkyl substituted guanidines
DE4319038A1 (de) 1993-06-08 1994-12-15 Bayer Ag Verwendung von teilweise bekannten substituierten Chromanen als Arzneimittel, neue Wirkstoffe und Verfahren zu ihrer Herstellung
ATE256130T1 (de) 1993-08-19 2003-12-15 Janssen Pharmaceutica Nv Gefässverengende dihydrobenzopyranderivate
US5541199A (en) 1995-06-02 1996-07-30 American Home Products Corporation Chroman-2-ylmethylamino derivatives
FR2744451B1 (fr) 1996-02-01 1998-04-24 Pf Medicament Nouvelles imidazolidinones, pyrimidinones, et 1,3-diazepin-2 -ones, leur preparation et leurs applications en therapeutique
US6133277A (en) * 1997-12-05 2000-10-17 Janssen Pharmaceutica N.V. (Benzodioxan, benzofuran or benzopyran) derivatives having fundic relaxation properties
AU773773B2 (en) 1999-06-02 2004-06-03 Janssen Pharmaceutica N.V. Aminoalkyl substituted (benzodioxan, benzofuran or benzopyran) derivatives
JO2352B1 (en) 2000-06-22 2006-12-12 جانسين فارماسيوتيكا ان. في Compounds for the treatment of non-adaptation of the bottom of the uterus

Also Published As

Publication number Publication date
EA200101237A1 (ru) 2002-04-25
ZA200109863B (en) 2003-05-28
EE200100640A (et) 2003-02-17
TW575571B (en) 2004-02-11
KR20010113951A (ko) 2001-12-28
IL146824A0 (en) 2002-07-25
ATE279409T1 (de) 2004-10-15
CN1353708A (zh) 2002-06-12
KR100702526B1 (ko) 2007-04-04
CN1131862C (zh) 2003-12-24
NO20015865L (no) 2002-02-01
BG65278B1 (bg) 2007-11-30
EE04720B1 (et) 2006-10-16
BG106157A (en) 2002-06-28
SK286159B6 (sk) 2008-04-07
US20050159406A1 (en) 2005-07-21
CZ20014167A3 (cs) 2002-06-12
AU777601B2 (en) 2004-10-21
SK16922001A3 (sk) 2002-07-02
CA2374905A1 (en) 2000-12-14
NO319950B1 (no) 2005-10-03
AU4568500A (en) 2000-12-28
AR033645A1 (es) 2004-01-07
EA004648B1 (ru) 2004-06-24
DE60014896T2 (de) 2006-02-02
EP1187831B1 (en) 2004-10-13
JP2003501428A (ja) 2003-01-14
ES2231189T3 (es) 2005-05-16
HUP0201344A3 (en) 2005-09-28
NZ515478A (en) 2003-03-28
TR200103433T2 (tr) 2002-06-21
MXPA01012323A (es) 2002-07-22
NO20015865D0 (no) 2001-11-30
HUP0201344A2 (en) 2002-08-28
HRP20010869A2 (en) 2003-08-31
EP1187831A1 (en) 2002-03-20
DE60014896D1 (de) 2004-11-18
CA2374905C (en) 2010-02-23
US7358239B2 (en) 2008-04-15
WO2000075137A1 (en) 2000-12-14
PL352063A1 (en) 2003-07-28
US6900222B1 (en) 2005-05-31
BR0011247A (pt) 2002-03-05
MY120617A (en) 2005-11-30
UA73123C2 (en) 2005-06-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL191144B1 (pl) Pochodna (benzodioksanu, benzofuranu lub benzopiranu) o działaniu zwiotczającym dno żołądka i sposób jej wytwarzania oraz kompozycja farmaceutyczna i sposób jej wytwarzania
PL201656B1 (pl) Pochodna imidazolidyny lub pirymidyny i sposób jej otrzymywania oraz kompozycja farmaceutyczna
CA2393158C (en) Substituted homopiperidinyl benzimidazole analogues as fundic relaxants
PL198532B1 (pl) Pochodna benzopiranu podstawiona pirolidynylem, piperydynylem lub homopiperydynylem i sposób jej otrzymywania oraz kompozycja farmaceutyczna i sposób jej otrzymywania
PL198552B1 (pl) Pochodna benzopiranu podstawionego aminoalkilem i sposób jej otrzymywania oraz kompozycja farmaceutyczna i sposób jej otrzymywania
US7994173B2 (en) 2-piperazin-1-yl-3H-imidazo[4,5-b]pyridine derivatives

Legal Events

Date Code Title Description
LAPS Decisions on the lapse of the protection rights

Effective date: 20100523