PL191144B1 - Pochodna (benzodioksanu, benzofuranu lub benzopiranu) o działaniu zwiotczającym dno żołądka i sposób jej wytwarzania oraz kompozycja farmaceutyczna i sposób jej wytwarzania - Google Patents

Pochodna (benzodioksanu, benzofuranu lub benzopiranu) o działaniu zwiotczającym dno żołądka i sposób jej wytwarzania oraz kompozycja farmaceutyczna i sposób jej wytwarzania

Info

Publication number
PL191144B1
PL191144B1 PL341007A PL34100798A PL191144B1 PL 191144 B1 PL191144 B1 PL 191144B1 PL 341007 A PL341007 A PL 341007A PL 34100798 A PL34100798 A PL 34100798A PL 191144 B1 PL191144 B1 PL 191144B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
formula
group
hydrogen
compound
benzopyran
Prior art date
Application number
PL341007A
Other languages
English (en)
Other versions
PL341007A1 (en
Inventor
Piet Tom Bert Paul Wigerinck
Wim Gaston Verschueren
Marc Francis Josephine Schroven
Bruyn Marcel Frans Leopold De
Original Assignee
Janssen Pharmaceutica Nv
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Janssen Pharmaceutica Nv filed Critical Janssen Pharmaceutica Nv
Publication of PL341007A1 publication Critical patent/PL341007A1/xx
Publication of PL191144B1 publication Critical patent/PL191144B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/14—Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)

Abstract

1. Pochodna (benzodioksanu, benzofuranu lub benzopiranu), o dzia laniu zwiotczaj acym dno zo ladka, o wzorze (I) w którym Alk 1 oznacza grup e C 1-6 alkanodyilow a ewentualnie podstawion a przez grup e hydroksylow a lub grup e C 1-4 alkiloksylow a; -Z 1 -Z 2 - oznacza rodnik o wzorze -O-CH 2 - (e-2), -CH 2 -CH 2 - (e-4), lub -CH= (e-6), R 1 , R 2 i R 3 s a niezale znie od siebie wybrane z grupy obejmuj acej atom wodoru, grup e C 1-6 alkilow a, grup e C 1-4 alkiloksylow a, atom chlorowca, grup e hydroksylow a, grup e C 1-4 alkilokarbonyloaminow a, grup e C 1-4 alkiloksykarbonylow a, grup e aminokarbonylow a; lub gdy R 1 i R 2 s a na s asiednich atomach w egla, to R 1 i R 2 wzi ete razem mog a tworzy c rodnik dwuwarto- sciowy o wzorze -CH 2 -CH 2 -CH 2 -CH 2 - (a-2), lub -CH=CH-CH=CH- (a-4); …………………………………………….................................. PL PL PL PL PL PL PL PL

Description

Opis wynalazku
Przedmiotem wynalazku jest pochodna (benzodioksanu, benzofuranu lub benzopiranu) o działaniu zwiotczającym dno żołądka i sposób jej wytwarzania oraz kompozycja farmaceutyczna i sposób jej wytwarzania. Nowe związki, wykazujące właściwości zwiotczania dna żołądka znajdują zastosowanie jako leki.
Strukturalnie pokrewne pochodne aminometylochromanu są ujawnione w opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 5541199 jako selektywni agoniści autoreceptorów przydatni jako środki przeciwpsychotyczne. Inne strukturalnie powiązane pochodne aminometylochromanu mające powinowactwo do mózgowych receptorów 5-hydroksytryptaminy typu 5-HT1, a przeto przydatne do leczenia zaburzeń ośrodkowego układu nerwowego są ujawnione w opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 5137901.
Europejski opis patentowy nr 0546388, opublikowany 16 czerwca 1993, ujawnia strukturalnie powiązane pochodne aminometylochromanu mające powinowactwo do mózgowych receptorów 5-hydroksytryptaminy typu 5-HT1 i do receptorów dopaminy typu d2. Europejski opis patentowy nr 0628310, opublikowany 14 grudnia 1994, obejmuje zastosowanie tych samych pochodnych aminometylochromanu do hamowania proteazy HIV.
DE-2,400,094, opublikowany 18 lipca 1974, ujawnia 1-[1-[2-(1,4-benzodioksan-2-ylo)-2-hydroksyetylo]-4-piperydylo-2-benzimidazolinony mające aktywność obniżania ciśnienia krwi.
WO-93/17017, opublikowany 2 września 1993, ujawnia [(benzodioksano, benzofurano lub benzopirano)alkiloamino]alkilopodstawioną guanidynę jako selektywne środki zwężające naczynia przydatne do leczenia stanów związanych z rozszerzeniem naczyń takich jak, np., migrena, gromadny ból głowy i ból głowy związany z zaburzeniami naczyniowymi.
WO-95/05383, opublikowany 23 lutego 1995, obejmuje pochodne dihydrobenzopiranopirymidyny także mające aktywność zwężania naczyń.
Inne strukturalnie pokrewne pochodne aminometylochromanu są ujawnione w WO-97/28157, opublikowanym 7 sierpnia 1997, jako antagoniści receptorów a2-adrenergicznych przydatni do leczenia stanów neurologicznych zwyrodnieniowych.
Związki według niniejszego wynalazku różnią się od cytowanych związków znanych w technice, strukturalnie, rodzajem podstawnika R5, a farmakologicznie, faktem, że, nieoczekiwanie, związki te mają właściwości zwiotczania dna żołądka. Ponadto związki według niniejszego wynalazku mają dodatkowe korzystne właściwości farmakologiczne polegające na tym, że mają nieznaczną aktywność zwężania naczyń albo nie mają jej wcale.
Podczas spożywania posiłku dno żołądka, tj. bliższa część żołądka, wiotczeje i spełnia funkcję „zbiornika”. Wykazano, że pacjenci mający zaburzenia wiotczenia dna żołądka przy przyjmowaniu pokarmu są nadwrażliwi na rozciągnięcie żołądka i wykazują objawy niestrawności. Zatem, uważa się, że związki, które są zdolne do normalizowania zaburzonego zwiotczania dna żołądka, są przydatne do niesienia ulgi pacjentom cierpiącym na objawy niestrawności.
Przedmiotem niniejszego jest pochodna (benzodioksanu, benzofuranu lub benzopiranu), o działaniu zwiotczającym dno żołądka, o wzorze (I)
w którym 1
Alk1 oznacza grupę C1-6alkanodyilową ewentualnie podstawioną przez grupę hydroksylową lub grupę C1-4alkiloksylową;
-Z1-Z2- oznacza rodnik o wzorze
-O-CH2- (e-2),
-CH2-CH2- (e-4), lub
-CH= (e-6),
PL 191 144 B1
2 3
R1, R2 i R3 są niezależnie od siebie wybrane z grupy obejmującej atom wodoru, grupę C1-6alkilową, grupę C1-4alkiloksylową, atom chlorowca, grupę hydroksylową, grupę C1-4alkilokarbonyloaminową, grupę C1-4alkiloksykarbonylową, grupę aminokarbonylową; lub gdy R1 i R2 są na sąsiednich atomach węgla, to R1 i R2 wzięte razem mogą tworzyć rodnik dwuwartościowy o wzorze
-CH2-CH2-CH2-CH2- (a-2), lub
-CH=CH-CH=CH- (a-4);
1 2
R4 oznacza atom wodoru, grupę C1-4alkilową, lub bezpośrednie wiązanie, gdy rodnik -Z1-Z2- ma wzór (e-6); A oznacza rodnik dwuwartościowy o wzorze
1 gdzie atom azotu jest połączony z Alk1 i, m oznacza 0 lub 1;
Alk2 oznacza grupę C1-6alkanodyilową;
R6 oznacza atom wodoru, grupę C1-6alkilową, grupę fenylometyIową; R5 oznacza rodnik o wzorze
ν R8 γ RS'R
- Λ»'κ’ ϊ ^Η^'ΐΐ
JN ΓΊ V V V
(c-1) (c-2) (c-3)
gdzie
X oznacza tlen, siarkę lub NR9;
Y oznacza siarkę ;
R7 oznacza atom wodoru, grupę C1-6alkilową, grupę fenylową lub grupę fenylometylową; 8
R8 oznacza grupę C1-4alkilową;
R9 oznacza grupę cyjanową lub grupę aminokarbonylową;
R10 oznacza atom wodoru; i
Q oznacza rodnik dwuwartościowy o wzorze
-CH2-CH2- (d-1),
-CH2-CH2-CH2- (d-2),
-CH=CH- (d-4)
-CH2-CO- (d-5),
-CO-CH2- (d-6);
gdzie ewentualnie jeden lub dwa atomy wodoru na tym samym lub różnych atomach węgla mo-
gą być zastąpione przez grupę C1-4alkilową lub grupę hydroksylową; lub Q oznacza rodnik dwuwartościowy o wzorze
jej postać stereochemicznie izomeryczna, lub farmaceutycznie dopuszczalna sól addycyjna z kwasem.
PL 191 144 B1
Korzystny jest związek o wzorze (I), w którym rodnik dwuwartościowy A oznacza grupę o wzorze (b-1).
Korzystny jest związek o wzorze (I), w którym rodnik dwuwartościowy A oznacza grupę o wzorze (b-2).
Szczególnie korzystny jest związek o wzorze (I), w którym R4 oznacza atom wodoru; A oznacza rodnik o wzorze (b-1), gdzie R6 oznacza atom wodoru lub grupę C1-4alkilową i Alk2 oznacza grupę C2-4alkanodyilową; lub A oznacza rodnik o wzorze (b-2); i R5 oznacza rodnik o wzorze (c-1), gdzie X oznacza tlen, R7 oznacza atom wodoru, i Q oznacza (d-1) lub (d-2), gdzie ewentualnie jeden lub dwa atomy wodoru na tym samym lub różnych atomach węgla mogą być zastąpione przez grupę C1-4alkilową.
Najkorzystniejszy jest związek o wzorze (I), którym to związkiem jest
1-[3-[[(3,4-dihydro-2H-1-benzopirano-2-ylo)metylo]amino]propylo]tetrahydro-2(1H)-pirymidynon; jego postać stereoizomeryczna lub farmaceutycznie dopuszczalna sól addycyjna z kwasem, a zwł aszcza
[R-(R*,R*)]-2,3-dihydroksybutanodionian (R)-1-[3-[[(3,4-di-hydro-2H-1-benzopirano-2-ylo)-metylo]amino]propylo]tetrahydro-2(1H)-pirymidynonu.
Przedmiotem wynalazku jest kompozycja farmaceutyczna zawierająca farmaceutycznie dopuszczalny nośnik i/lub substancję pomocniczą oraz substancję czynną, która według wynalazku zawiera jako substancję czynną terapeutycznie skuteczną ilość wyżej zdefiniowanej pochodnej (benzodioksanu, benzofuranu lub benzopiranu) o wzorze (I).
Sposób wytwarzania wyżej zdefiniowanej kompozycji farmaceutycznej przez mieszanie składników, według wynalazku polega na tym, że terapeutycznie skuteczną ilość pochodnej (benzodioksanu, benzofuranu lub benzopiranu) o wyżej określonym wzorze (I) miesza się dokładnie z farmaceutycznie dopuszczalnym nośnikiem.
Przedmiotem wynalazku jest pochodna (benzodioksanu, benzofuranu lub benzopiranu) o wyżej określonym wzorze (I) do stosowania jako lek.
Sposób wytwarzania wyżej określonej pochodnej (benzodioksanu, benzofuranu lub benzopiranu) o wzorze (I), polega według wynalazku na tym, że
a) związek pośredni o wzorze (II) alkiluje się związkiem pośrednim, o wzorze (III) w rozpuszczalniku obojętnym w reakcji i, ewentualnie w obecności odpowiedniej zasady,
1'
b) związek pośredni o wzorze (IV), gdzie Alk1' oznacza bezpośrednie wiązanie lub grupę C1-5alkanodyilową, alkiluje się redukujące związkiem pośrednim o wzorze (III);
c) związek pośredni o wzorze (V), gdzie Alk1' oznacza bezpośrednie wiązanie lub grupę C1-5alkanodyilową, poddaje się reakcji ze związkiem pośrednim o wzorze (III);
PL 191 144 B1
gdzie w powyższych schematach reakcji rodniki A, R1, R2, R3, R4 i R5 mają określone w zastrz. 1 znaczenie, oraz W oznacza odpowiednią grupę opuszczającą;
d) albo, związki o wzorze (I) przekształca się wzajemnie zgodnie ze znanymi reakcjami przemiany; lub jeśli to pożądane, związek o wzorze (I) przekształca się w sól addycyjną i kwasu, albo odwrotnie, sól addycyjną kwasu związku o wzorze (I) przekształca się w postać wolnej zasady stosując zasadę; i, jeśli to pożądane, wytwarza ich postacie stereochemicznie izomeryczne.
Stosowane w powyższych definicjach oznaczenie atom chlorowca oznacza fluor, chlor, brom i jod; grupa C1-4alkilowa definiuje nasycone rodniki węglowodorowe o ła ńcuchu prostym i rozgałęzionym mające od 1 do 4 atomów węgla, takie jak, na przykład, rodnik metylowy, etylowy, propylowy, butylowy, 1-metylo-etylowy, 2-metylopropylowy i tym podobne; grupa C1-6alkilowa ma obejmować grupę C1-4alkilową i jej wyższe homologi mające 5 lub 6 atomów węgla, takie jak, na przykład, 2-metylo-butylową, pentylową, heksylową i tym podobne; grupa C3-6alkenylowa definiuje nienasycone rodniki węglowodorowe o łańcuchu prostym i rozgałęzionym mające od 3 do 6 atomów węgla, takie jak propenylową, butenylową, pentenylową lub heksenylową; grupa C1-2alkanodyilowa definiuje grupę metylenową lub 1,2-etanodyilową; grupa C2-4alkanodyilowa definiuje dwuwartościowe rodniki węglowodorowe o łańcuchu prostym i rozgałęzionym zawierające od 2 do 4 atomów węgla, takie jak, na przykład, grupę 1,2-etanodyilową, 1,3-propanodyilową, 1,4-butanodyilową, i ich izomery rozgałęzione; grupa C1-5alkanodyilowa definiuje dwuwartościowe rodniki węglowodorowe o łańcuchu prostym i rozgałęzionym zawierające od 1 do 5 atomów węgla takie jak, na przykład, grupę metylenową, 1,2-etanodyilową, 1,3-propanodyilową, 1,4-butanodyilową, 1,5-pentanodyilową, i ich izomery rozgałęzione; grupa C1-6alkanodyilowa obejmuje grupę C1-5alkanodyilową i jej wyższe homologi mające 6 atomów węgla takie jak, na przykład, grupa 1,6-heksanodyilowa i tej podobne. Okreś lenie „CO” odnosi się do grupy karbonylowej.
Niektóre przykłady reszty R5 to:
Stosowane powyżej określenie „postacie stereochemicznie izomeryczne” definiuje wszystkie możliwe postacie izomeryczne, które mogą posiadać związki o wzorze (I). O ile nie stwierdzono lub wskazano inaczej, to oznaczenie chemiczne związków oznacza mieszaninę wszystkich możliwych postaci stereochemicznie izomerycznych, przy czym te mieszaniny zawierają wszystkie diastereomery i enancjomery o podstawowej strukturze czą steczkowej. Bardziej w szczególnoś ci, centra stereogeniczne mogą mieć konfigurację R lub S; podstawniki dwuwartościowych cyklicznych rodników (czę6
PL 191 144 B1 ściowo) nasyconych mogą mieć konfigurację albo cis albo trans. Związki zawierające wiązania podwójne mogą mieć stereochemię E lub Z na wiązaniu podwójnym. Postacie stereochemicznie izomeryczne związków o wzorze (I) mają oczywiście być objęte zakresem niniejszego wynalazku.
Farmaceutycznie dopuszczalne sole addycyjne z kwasami, jak wspomniano powyżej, mają obejmować terapeutycznie aktywne nietoksyczne postacie soli addycyjnych kwasów, które mogą tworzyć związki o wzorze (I). Farmaceutycznie dopuszczalne sole addycyjne kwasów można wygodnie otrzymać poddając postać zasady działaniu takiego odpowiedniego kwasu. Odpowiednie kwasy obejmują, na przykład, kwasy nieorganiczne takie jak kwasy chlorowcowodorowe, np. kwas solny lub bromowodorowy, siarkowy, azotowy, fosforowy i tym podobne kwasy; lub kwasy organiczne takie jak, na przykład, kwasy octowy, propanowy, hydroksyoctowy, mlekowy, pirogronowy, szczawiowy (tj. etanodiowy), malonowy, bursztynowy (tj. kwas butanodiowy), maleinowy, fumarowy, jabłkowy, winowy, cytrynowy, metanosulfonowy, etanosulfonowy, benzenosulfonowy, p-toluenosulfonowy, cyklaminowy, salicylowy, p-aminosalicylowy, pamoesowy i tym podobne.
Odwrotnie, postacie soli można przekształcić działaniem odpowiedniej zasady w postać wolnej zasady.
Stosowane wyżej określenie sól addycyjna obejmuje także solwaty, które mogą tworzyć związki o wzorze (I) jak również ich sole. Takimi solwatami są na przykł ad hydraty, alkoholany i tym podobne.
Interesujące są te związki o wzorze (I), gdzie obowiązuje jedno lub więcej z następujących ograniczeń:
a) rodnik -Z1-Z2- oznacza rodnik o wzorze (e-4);
b) R1, R2 i R3 są niezależnie od siebie wybrane z grupy obejmującej atom wodoru, grupę C1-6alkilową, grupę hydroksylową lub atom chlorowca;
c) R4 oznacza atom wodoru; i/lub
d) Alk1 oznacza grupę C1-2alkanodyilową ewentualnie podstawioną przez grupę hydroksylową, w szczególności Alk1 oznacza grupę CH2.
Związki według niniejszego wynalazku można wytworzyć wyżej przedstawioną metodą alkilowania związku pośredniego o wzorze (III) związkiem pośrednim o wzorze (II), gdzie W oznacza odpowiednią grupę opuszczającą taką jak, na przykład, atom chlorowca, np. fluoru, chloru, bromu, jodu, lub w pewnych przypadkach W może także oznaczać grupę sulfonyloksylową, np. metanosulfonyloksylową, grupę benzenosulfonyloksylową, grupę trifluorometanosulfonyloksylową i tym podobne reaktywne grupy opuszczające. Reakcję można przeprowadzić w rozpuszczalniku obojętnym w reakcji takim jak, na przykład, acetonitryl lub tetrahydrofuran, i ewentualnie w obecności przydatnej zasady takiej jak, na przykład, węglan sodu, węglan potasu, tlenek wapnia lub trietyloamina. Mieszanie może zwiększyć szybkość reakcji. Reakcję można wygodnie prowadzić w temperaturze leżącej w zakresie między temperaturą pokojową i temperaturą wrzenia mieszaniny reakcyjnej i, jeśli to pożądane, reakcję można prowadzić w autoklawie pod zwiększonym ciśnieniem.
Związki o wzorze (I) można także wytworzyć wyżej przedstawioną metodą redukującego alkilowania związku pośredniego o wzorze (IV), gdzie Alk1' oznacza bezpośrednie wiązanie lub grupę C1-5alkanodyilową, zgodnie ze znanymi procedurami alkilowania redukującego, związkiem pośrednim o wzorze (III).
Takie alkilowanie redukujące można przeprowadzić w rozpuszczalniku obojętnym w reakcji takim jak, na przykład, dichlorometan, etanol, toluen lub ich mieszanina, i w obecności środka redukującego, takiego jak, na przykład, borowodorek, np. borowodorek sodu, cyjanoborowodorek sodu lub triacetoksyborowodorek. Dogodne także może być stosowanie wodoru jako środka redukującego w połączeniu z przydatnym katalizatorem takim jak, na przykład, pallad na wę glu, rod na węglu lub platyna na węglu. W przypadku stosowania wodoru jako środka redukującego, korzystne może być dodanie do mieszaniny reakcyjnej środka odwadniającego takiego jak, na przykład, tert-butanolan glinu. Dla zapobieżenia niepożądanemu dalszemu uwodornieniu pewnych grup funkcyjnych w reagentach i produktach reakcji, korzystne moż e być takż e dodanie do mieszaniny reakcyjnej odpowiedniej trucizny dla katalizatora, np., tiofenu lub chinoliny-siarki. W celu przyspieszenia reakcji, temperatura może być podwyższona w zakresie między temperaturą pokojową i temperaturą wrzenia mieszaniny reakcyjnej, i ewentualnie można podnieść ciśnienie wodoru.
Alternatywnie, związki o wzorze (I) można także wytworzyć wyżej przedstawioną metodą poddawania chlorku kwasowego o wzorze (V), gdzie Alk1' oznacza grupę C1-5-alkanodyilową lub bezpośrednie wiązanie, reakcji ze związkiem pośrednim o wzorze (III) w przydatnych warunkach reakcji.
PL 191 144 B1
Tę reakcję można przeprowadzić w warunkach uwodornienia gazowym wodorem w obecności przydatnego katalizatora takiego jak, na przykład, pallad na węglu, rod na węglu lub platyna na węglu, w przydatnym rozpuszczalniku takim jak, na przykład, octan etylu, i w obecności tlenku magnezu. Dla zapobieżenia niepożądanemu dalszemu uwodornieniu pewnych grup funkcyjnych w reagentach i produktach reakcji, korzystne może być także dodanie do mieszaniny reakcyjnej odpowiedniej trucizny dla katalizatora, np., tiofenu lub chinoliny-siarki. W celu przyspieszenia reakcji, temperatura może być podwyższona w zakresie między temperaturą pokojową i temperaturą wrzenia mieszaniny reakcyjnej, i ewentualnie można podnieść ciśnienie wodoru.
Związki o wzorze (I-a), zdefiniowane jako związki o wzorze (I), gdzie R5 oznacza rodnik o wzorze (c-1), gdzie R7 oznacza atom wodoru, X1 oznacza tlen lub siarkę i Q oznacza rodnik dwuwartościowy o wzorze (d-2), można wytworzyć metodą poddania związku pośredniego o wzorze (VI) reakcji ze związkiem pośrednim o wzorze (VII) w rozpuszczalniku obojętnym w reakcji takim jak, np. tetrahydrofuran i tym podobne.
Związki o wzorze (I) można następnie wytworzyć przekształcając związki o wzorze (I) w siebie nawzajem, zgodnie ze znanymi reakcjami przekształcania grup. Na przykład, związki o wzorze (I), gdzie R6 oznacza grupę fenylometylową można przekształcić w odpowiednie związki o wzorze (I), gdzie R6 oznacza atom wodoru znanymi procedurami odbenzylowania. To odbenzylowanie można przeprowadzić zgodnie ze znanymi procedurami, takimi jak uwodornienie katalityczne stosując właściwe katalizatory, np. platynę na węglu, pallad na węglu, we właściwych rozpuszczalnikach, takich jak metanol, etanol, 2-propanol, eter dietylowy, tetrahydrofuran, i tym podobne. Ponadto, związki o wzorze (I), gdzie R6 oznacza atom wodoru, można alkilować stosując znane procedury takie jak, np. redukujące N-alkilowanie przydatnym aldehydem lub ketonem, albo związki o wzorze (I), gdzie R6 oznacza atom wodoru, można poddać reakcji z halogenkiem acylowym lub bezwodnikiem kwasowym.
Substancje wyjściowe i niektóre ze związków pośrednich to związki znane i są one dostępne w handlu lub można je wytworzyć zgodnie ze zwykłymi procedurami reakcji ogólnie znanymi w technice. Na przykład, szereg związków pośrednich o wzorze (II), (VI) lub (V) można wytworzyć zgodnie ze znanymi w technice metodologiami opisanymi w WO-93/17017 i WO-95/053837.
Związki o wzorze (I) i niektóre ze związków pośrednich mogą mieć jedno lub więcej centrów stereogenicznych w swojej strukturze, obecnych w konfiguracji R lub S, takich jak, np. atom węgla mający podstawnik R4, i atom węgla połączony z resztą -Alk1-A-R5.
Związki o wzorze (I), jak wytworzone w wyżej opisanych procesach, można zsyntetyzować w postaci mieszanin racemicznych enancjomerów, które można rozdzielić od siebie zgodnie ze znanymi procedurami rozdzielania. Związki racemiczne o wzorze (I) można przekształcić w odpowiednie postacie soli diastereomerycznych metodą reakcji z przydatnym kwasem chiralnym. Te postacie soli diastereomerycznych z kolei rozdziela się, na przykład, metodą selektywnej lub frakcjonowanej krystalizacji, i z nich enancjomery wyzwala się zasadą. Alternatywny sposób rozdzielania postaci enancjomerycznych związków o wzorze (I) obejmuje chromatografię cieczową stosującą chiralną fazę stacjonarną. Te czyste postacie stereochemicznie izomeryczne mogą także pochodzić z odpowiednich czystych postaci stereochemicznie izomerycznych właściwych materiały wyjściowe, o ile reakcja zachodzi stereospecyficznie. Korzystnie, jeżeli pożądany jest konkretny stereoizomer, to ten związek będzie
PL 191 144 B1 syntetyzowany stereospecyficznymi sposobami wytwarzania. Te sposoby będą korzystnie stosować enancjomerycznie czyste materiały wyjściowe.
Związki o wzorze (I), farmaceutycznie dopuszczalne sole i ich postacie stereoizomeryczne posiadają korzystne właściwości zwiotczania dna żołądka, czego dowiedziono w przykładzie farmakologicznym C.1, test „Napięcie żołądka zmierzone barostatem elektronicznym u przytomnych psów”.
Ponadto, jak pokazano w przykładzie farmakologicznym C.2 „Aktywność zwężania naczyń na tętnicy podstawnej”, związki według niniejszego wynalazku mają dodatkowe korzystne właściwości farmakologiczne polegające na tym, że mają nieznaczną aktywność zwężania naczyń albo nie mają jej wcale. Aktywność zwężania naczyń może powodować niepożądane efekty uboczne, takie jak skurcze wieńcowe, które mogą wywoływać ból klatki piersiowej.
W związku ze zdolnoś cią związków według niniejszego wynalazku do zwiotczania dna ż ołądka, podmiotowe związki są przydatne do leczenia stanów związanych z zahamowanym lub zaburzonym zwiotczaniem dna żołądka takich jak, np. niestrawność, przedwczesne nasycenie, wzdęcia i brak łaknienia.
Niestrawność opisuje się jako zaburzenie ruchliwości. Objawy mogą być spowodowane przez opóźnione opróżnianie żołądka lub przez zaburzone zwiotczanie dna żołądka przy przyjmowaniu pokarmu. Zwierzęta ciepłokrwiste, w tym ludzie, (ogólnie określane niniejszym jako pacjenci) cierpiące na objawy niestrawności wskutek opóźnionego opróżniania żołądka zazwyczaj mają normalne zwiotczanie dna żołądka i można złagodzić ich objawy niestrawności podając środek prokinetyczny taki jak np. cisapride. Pacjenci mogą mieć objawy niestrawności zaburzonego opróżniania żołądka. Ich objawy niestrawności mogą wynikać z nadmiernie skurczonego dna żołądka lub nadwrażliwości powodującej zmniejszoną podatność i nieprawidłowości dostosowawczego zwiotczania dna żołądka. Nadmiernie skurczone dno żołądka powoduje zmniejszoną podatność żołądka. „Podatność żołądka” można wyrazić jako stosunek objętości żołądka do ciśnienia wywieranego przez ścianę żołądka. Podatność żołądka zależy od napięcia żołądka, które jest wynikiem skurczu tonicznego włókien mięśniowych bliższej części żołądka. Ta bliższa część żołądka, wywierając regulowany skurcz toniczny (napięcie żołądka), spełnia funkcję zbiornikową żołądka.
Pacjenci cierpiący na przedwczesne nasycenie nie mogą ukończyć normalnego posiłku, ponieważ czują się syci, zanim mogą skończyć normalny posiłek. Normalnie, gdy pacjent zaczyna jeść, to żołądek wykaże zwiotczanie dostosowawcze, tj. żołądek zwiotczeje przyjmując spożytą żywność. To zwiotczanie dostosowawcze nie jest możliwe, gdy podatność żołądka jest zahamowana, co powoduje zaburzone zwiotczanie dna żołądka.
Ze względu na właściwości związków o wzorze (I) zwiotczające dno żołądka znajdują one zastosowanie do leczenia zwierząt ciepłokrwistych, w tym ludzi, (ogólnie określanych jako pacjenci) cierpiących na zaburzone zwiotczanie dna żołądka wobec przyjmowania żywności. W związku z powyższym, związki według wynalazku będą służyły do przynoszenia ulgi pacjentom cierpiącym na stany, takie jak, na przykład, niestrawność, przedwczesne nasycenie, wzdęcia i brak łaknienia.
Zatem, przedmiotem wynalazku jest zastosowanie związku o wzorze (I) jako leku, a w szczególności zastosowanie związku o wzorze (I) do wytwarzania leku do leczenia stanów obejmujących zaburzone zwiotczanie dna żołądka wobec przyjmowania żywności. Przewiduje się zarówno leczenie profilaktyczne jak i terapeutyczne.
Objawy zaburzonego zwiotczania dna żołądka mogą także powstawać wskutek przyjmowania substancji chemicznych, np. selektywnych inhibitorów ponownego wychwytu serotoniny (SSRI), takich jak fluoxetine, paroxetine, fluvoxamine, citalopram i sertraline.
Innym zaburzeniem funkcji żołądkowo-jelitowych jest zespół nadwrażliwości jelita grubego, którego jedną z cech uważa się za związaną z nadwrażliwością jelita na rozciągnięcie. Uważa się zatem, że modulacja nadwrażliwości przez związki według niniejszego wynalazku mające właściwości zwiotczania dna żołądka może spowodować zmniejszenie objawów u pacjentów cierpiących na IBS. Odpowiednio przedmiotem wynalazku jest zastosowanie związku o wzorze (I) do wytwarzania leku do leczenia IBS (zespołu nadwrażliwości jelita grubego).
W celu wytworzenia kompozycji farmaceutycznych wedł ug niniejszego wynalazku, ilość skuteczną poszczególnego związku, w postaci soli addycyjnej zasady lub kwasu, jako składnik aktywny, łączy się mieszając dokładnie z nośnikiem farmaceutycznie dopuszczalnym, który może przyjmować szeroką rozmaitość postaci zależnie od postaci preparatu pożądanej do podawania. Te kompozycje farmaceutyczne są korzystnie w jednostkowej postaci dawkowania przydatnej, korzystnie, do podawania doustnie, doodbytniczo lub metodą wstrzyknięcia pozajelitowego. Na przykład, przy wytwarzaPL 191 144 B1 niu kompozycji w doustnej postaci dawkowania, można stosować dowolne ze zwykłych środków farmaceutycznych, takie jak, na przykład, woda, glikole, oleje, alkohole i tym podobne w przypadku ciekłych preparatów doustnych takich jak zawiesiny, syropy, eliksiry i roztwory; lub nośniki stałe takie jak skrobie, cukry, kaolin, środki poślizgowe, środki wiążące, środki powodujące rozpad i tym podobne w przypadku proszków, pigułek, kapsułek i tabletek. Ze wzglę du na łatwość podawania, najkorzystniejszą postać dawkowania doustnie stanowią tabletki i kapsułki, w którym to przypadku oczywiście stosuje się stałe nośniki farmaceutyczne. Do kompozycji pozajelitowych, nośnik zazwyczaj zawiera wodę jałową, co najmniej w dużej części, chociaż można zawrzeć inne składniki, na przykład, do ułatwiania rozpuszczalności. Można wytworzyć na przykład roztwory do zastrzyków, w których nośnik zawiera roztwór soli fizjologicznej, roztwór glukozy lub mieszaninę soli fizjologicznej i roztworu glukozy. Można także wytworzyć zawiesiny do wstrzykiwania, w którym to przypadku można stosować właściwe nośniki ciekłe, środki tworzące zawiesiny i tym podobne. W kompozycjach przydatnych do podawania przezskórnego, nośnik ewentualnie zawiera środek wzmagający przenikanie i/lub przydatny środek zwilżający, ewentualnie połączone z przydatnymi dodatkami dowolnej natury w mniejszych ilościach, które nie powodują znaczącego działania szkodliwego na skórę. Te dodatki mogą ułatwiać podawanie na skórę i/lub mogą być pomocne przy wytwarzaniu pożądanych kompozycji. Te kompozycje można podawać na rozmaite sposoby, np., jako plaster przezskórny, jako preparat punktowy, jako maść. Sole addycyjne (I) z kwasami dzięki swojej rozpuszczalności w wodzie zwiększonej względem odpowiedniej postaci zasady, są oczywiście bardziej przydatne przy wytwarzaniu kompozycji wodnych.
Dla łatwości podawania i jednorodności dawkowania korzystne jest zwłaszcza wytwarzanie wyżej wymienionych kompozycji farmaceutycznych w jednostkowej postaci dawkowania. Stosowane w niniejszym opisie i zastrzeżeniach patentowych określenie jednostkowa postać dawkowania odnosi się do fizycznie oddzielnych jednostek przydatnych jako dawkowanie jednostkowe, przy czym każda jednostka zawiera ustaloną ilość składnika aktywnego obliczoną na uzyskanie pożądanego działania terapeutycznego w powiązaniu z wymaganym nośnikiem farmaceutycznym. Przykłady takich jednostkowych postaci dawkowania to tabletki (w tym tabletki podzielone lub powlekane), kapsułki, pigułki, pakiety proszków, opłatki, roztwory do zastrzyków lub zawiesiny, łyżeczki do herbaty, łyżki i tym podobne, i ich oddzielne wielokrotności.
Kompozycje farmaceutyczne do podawania doustnego mogą przybierać postać stałych postaci dawkowania, na przykład, tabletek (zarówno do przełykania jak i do żucia), kapsułek lub kapsułek żelatynowych, wytworzonych typowymi sposobami z farmaceutycznie dopuszczalnymi zaróbkami takimi jak środki wiążące (np. wstępnie zżelowana skrobia kukurydziana, poliwinylopirolidon lub hydroksypropylometyloceluloza); wypełniacze (np. laktoza, celuloza mikrokrystaliczna lub fosforan wapnia); środki poślizgowe, np. stearynian magnezu, talk lub krzemionka); środki powodujące rozpad (np. skrobia ziemniaczana lub sól sodowa glikolanu skrobi); lub środki zwilżające (np. laurylosiarczan sodu). Tabletki mogą być powlekane sposobami znanymi w technice.
Preparaty ciekłe do podawania doustnego mogą przybierać postać, na przykład, roztworów, syropów lub zawiesin, lub też mogą być obecne jako suchy produkt do odtwarzania przed użyciem składu z wodą lub innym przydatnym nośnikiem. Takie preparaty ciekłe można wytworzyć typowymi sposobami, ewentualnie z farmaceutycznie dopuszczalnymi dodatkami takimi jak środki tworzące zawiesiny (np. syrop sorbitolu, metyloceluloza, hydroksypropylometyloceluloza lub uwodornione tłuszcze jadalne); środki emulgujące (np. lecytyna lub guma arabska); nośniki niewodne (np. olej migdałowy, estry olejów lub alkohol etylowy); i środki konserwujące (np. p-hydroksybenzoesany metylu lub propylu lub kwas sorbinowy).
Farmaceutycznie dopuszczalne środki słodzące obejmują korzystnie co najmniej jeden intensywny środek słodzący taki jak sacharyna, sacharyna sodowa lub wapniowa, aspartame, acesulfame K, cyklaminian sodu, alitame, dihydrochalkonowy środek słodzący, monellin, stevioside lub sucralose (4,1',6'-trichloro-4,1',6'-trideoksygalaktosacharoza), korzystnie sacharyna, sacharyna sodowa lub wapniowa, i ewentualnie masowy środek słodzący taki jak sorbitol, mannitol, fruktoza, sacharoza, maltoza, isomalt, glukoza, uwodorniony syrop glukozowy, ksylitol, karmel lub miód.
Intensywne środki słodzące wygodnie stosuje się w małych stężeniach. Na przykład, w przypadku sacharyny sodowej, stężenie może leżeć w zakresie od 0,04% do 0,1% (wag./obj.) w odniesieniu do objętości całkowitej końcowej kompozycji, i korzystnie wynosi około 0,06% w kompozycjach o niskim dawkowaniu i okoł o 0,08% w kompozycjach o wysokim dawkowaniu. Masowy ś rodek słodzą10
PL 191 144 B1 cy można skutecznie stosować w większych ilościach leżących w zakresie od około 10% do około 35%, korzystnie od około 10% do 15% (wag./obj.).
Farmaceutycznie dopuszczalne środki smakowo-zapachowe, które mogą zamaskować gorzko smakujące składniki w kompozycjach o niskim dawkowaniu, to korzystnie owocowe środki smakowozapachowe takie jak środek smakowo-zapachowy wiśniowy, malinowy, czarna porzeczka lub truskawkowy. Połączenie dwóch środków smakowo-zapachowych może dać bardzo dobre wyniki. W kompozycjach o wysokim dawkowaniu mogą być potrzebne mocniejsze środki smakowo-zapachowe, takie jak środek smakowo-zapachowy karmelowo-czekoladowy, środek smakowo-zapachowy miętowy, środek smakowo-zapachowy fantazyjny i tym podobne farmaceutycznie dopuszczalne mocne środki smakowo-zapachowe. Każdy środek smakowo-zapachowy może być obecny w końcowej kompozycji w stężeniu leżącym w zakresie od 0,05% do 1% (wag./obj.). Korzystnie stosuje się połączenia tych mocnych środków smakowo-zapachowych. Korzystnie stosuje się środek smakowo-zapachowy, który w warunkach kwaś nych kompozycji nie ulega ż adnej zmianie lub utracie smaku i barwy.
Związki według wynalazku można także komponować jako preparaty o przedłużonym działaniu. Takie długo działające postacie użytkowe można podawać metodą wszczepienia (na przykład podskórnie lub śródmięśniowo) lub metodą zastrzyku śródmięśniowego. Tak więc, na przykład, związki można komponować z przydatnymi materiałami polimerycznymi lub hydrofobowymi (na przykład jako emulsję w dopuszczalnym oleju) lub żywicami jonowymiennymi, lub jako źle rozpuszczalne pochodne, na przykład jako źle rozpuszczalną sól.
Związki według wynalazku można komponować do podawania pozajelitowego metodą zastrzyku, dogodnie zastrzyku dożylnego, domięśniowego lub podskórnego, na przykład metodą wstrzyknięcia glinki lub stałego wlewu dożylnego. Postacie użytkowe do wstrzykiwania mogą być obecne w jednostkowej postaci dawkowania np. w ampułkach lub w pojemnikach zawierających wiele porcji, z dodanym środkiem konserwującym. Kompozycje mogą przybierać takie postacie jak zawiesiny, roztwory lub emulsje w nośnikach olejowych lub wodnych, i mogą zawierać składniki takie jak środki izotonizujące, tworzące zawiesinę, stabilizujące i/lub dyspergujące. Alternatywnie, składnik aktywny może być w postaci proszku do odtwarzania przed uż yciem składu z przydatnym nośnikiem, np. jałową wodą niepirogenną.
Związki według wynalazku można także przygotowywać w kompozycjach doodbytniczych takich jak czopki lub wlewy zatrzymywane, np. zawierających typowe podstawy czopków takie jak masło kakaowe lub inne glicerydy.
Związki według wynalazku można stosować do podawania do nosa, na przykład, jako aerozol cieczy, jako proszek lub w postaci kropli.
Postacie użytkowe według niniejszego wynalazku mogą ewentualnie zawierać środek przeciw oddawaniu wiatrów, taki jak simetykon, alfa-D-galaktozydaza i tym podobne.
W ogólności rozważa się, że terapeutycznie skuteczna ilość może wynosić od około 0,001 mg/kg do około 2 mg/kg wagi ciała, korzystnie od około 0,02 mg/kg do około 0,5 mg/kg wagi ciała. Sposób leczenia może także obejmować podawanie składnika aktywnego w reżimie między dwoma lub czterema porcjami na dzień.
Część doświadczalna
W opisanych dalej procedurach stosuje się następujące skróty: „ACN” oznacza acetonitryl; „THF”, który oznacza tetrahydrofuran; „DCM” oznacza dichlorometan; „DIPE” oznacza eter diizopropylowy; i „DMF” oznacza N,N-dimetyloformamid.
Dla pewnych chemikaliów stosowano wzór chemiczny, np. H2 jako gazowy wodór, N2 jako gazowy azot, CH2Cl2 jako dichlorometan, CH3OH jako metanol, NH3 jako amoniak, HCl jako kwas solny, i NaOH jako wodorotlenek sodu.
W takich przypadkach postać stereochemicznie izomeryczną , która został a wydzielona najpierw, oznaczono jako „A”, a drugą jako „B”, bez dalszego odniesienia do rzeczywistej konfiguracji stereochemicznej.
A. Wytwarzanie związków pośrednich
P r z y k ł a d A.1
a) Roztwór (+)-(R)-a-metylobenzyloaminy (0,37 mol) w etanolu (100 ml) dodano do roztworu kwasu 3,4-dihydro-2H-1-benzopirano-2-karboksylowego (0,36 mol) w etanolu (200 ml). Mieszaninę zostawiono do wykrystalizowania. Osad odsączono i wysuszono. Pozostałość krystalizowano 4 razy z etanolu. Osad odsączono i wysuszono. Pozostałość rozpuszczono w wodzie, potraktowano HCl
10% i ekstrahowano eterem dietylowym. Warstwę organiczną oddzielono, osuszono, przesączono
PL 191 144 B1 i odparowano rozpuszczalnik, otrzymują c 8,6 g kwasu (-)-(R)-3,4-dihydro-2H-1-benzopirano-2-karboksylowego (t.t. 85,5°C, [a]D20 = -6,7° (c = 100 mg/10 ml w metanolu)) (zw. pośr. 1).
b) Związek pośredni (1) (2,14 mol) mieszano w toluenie (1280 ml) pod osłoną atmosfery obojętnej. Etanol (640 ml) i kwas siarkowy (21 ml, 96%) dodano w temperaturze pokojowej. Mieszaninę reakcyjną mieszano i ogrzewano w temperaturze wrzenia przez 3,5 godziny pod osłoną atmosfery obojętnej. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono do temperatury pokojowej. Dodano powoli roztwór NaHCO3 (68 g) w wodzie (1900 ml) i tę mieszaninę mieszano przez 15 minut. Warstwę organiczną oddzielono, osuszono, przesączono, a przesącz zatężono do objętości 600 ml. Zatężony ester etylowy kwasu (-)-(R)-3,4-dihydro-2H-1-benzopirano-2-karboksylowego zastosowano jako taki w następnym etapie reakcji (zw. pośr. 2).
c) Mieszano mieszaninę toluenu (1000 ml) i etanolu (absolutnego, 520 ml). Borowodorek sodu (2,13 mol) dodano w temperaturze pokojowej, pod osłoną atmosfery obojętnej. Mieszaninę ogrzewano do 50°C. Związek pośredni (2) (2,14 mol) dodano kroplami w temperaturze 50°C w okresie 90 minut (egzotermiczny wzrost temperatury o 15°C; wymagane chłodzenie). Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 90 minut w temperaturze 50°C. Wodę (1500 ml) dodano mieszając. Następnie, 2-propanon (100 ml) dodano kroplami przy nieznacznym chłodzeniu. Mieszaninę rozłożono stosując HCl (180 ml). Warstwę organiczną oddzielono, osuszono, przesączono i odparowano rozpuszczalnik, otrzymując 295 g (-)-(R)-3,4-dihydro-2R-2H-1-benzopirano-2-metanolu (zw. pośr. 3).
d) Mieszaninę związku pośredniego (3) (0,18 mol) w toluenie (110 ml) i N,N-dietyloetanoaminy (29 ml) mieszano i ochłodzono na łaźni lodowej. Chlorek metanosulfonylu (0,20 mol) dodano kroplami i mieszaninę reakcyjną mieszano przez 30 minut w temperaturze pokojowej. Dodano wodę. Warstwę organiczną oddzielono, przemyto wodą, osuszono, przesączono i odparowano rozpuszczalnik. Pozostałość krystalizowano z DIPE. Osad odsączono i wysuszono (próżnia), otrzymując 31,4 g (72,0%) estru metanosulfonianowego (R)-3,4-dihydro-2H-1-benzopirano-2-metanolu (zw. pośr. 4).
P r z y k ł a d A.2
a) Mieszaninę chlorku (±)-3,4-dihydro-2H-benzopirano-2-karbonylu (0,5 mol) w N,N-dimetyloacetamidzie (150 ml) i DIPE (350 ml) uwodorniano stosując pallad na węglu aktywowanym (10%, 5,0 g) jako katalizator w obecności roztworu tiofenu w metanolu (4%, 4 ml). Po pochłonięciu H2 (1 równoważnik), katalizator odsączono. Do przesączu dodano octan potasu (5 g). Dodano metanol (100 ml), otrzymując mieszaninę (A). Mieszaninę estru 1,1-dimetyloetylowego kwasu [1-(fenylometylo)-4-piperydynylo]karbaminowego (0,45 mol) w metanolu (500 ml) uwodorniano stosując pallad na węglu aktywowanym (10%, 5 g) jako katalizator. Po pochłonięciu wodoru (równoważnik), katalizator odsączono i przesącz odparowano, otrzymując pozostałość (B). Mieszaninę pozostałości (B) w mieszaninie (A) i metanolu (100 ml) uwodorniano stosując pallad na węglu aktywowanym (5 g) jako katalizator w obecności roztworu tiofenu w metanolu (4%, 3 ml). Po pochłonięciu wodoru (1 równoważnik), katalizator odsączono i przesącz odparowano. Pozostałość rozpuszczono w wodzie, i ekstrahowano eterem dietylowym. Oddzieloną warstwę organiczną osuszono, przesączono, a przesącz potraktowano węglem aktywowanym, następnie przesączono przez dicalite, i odparowano rozpuszczalnik. Pozostałość krystalizowano z DIPE, odsączono i osuszono, otrzymując 64,4 g (41,8%) produktu (frakcja 1). Część (6,3 g) tej frakcji rekrystalizowano z DIPE, odsączono i osuszono, otrzymując 4,53 g produktu. Przesącz zatężono, mieszano, a powstały osad odsączono i wysuszono, otrzymując 35 g (22,4%) (±)-[1-[(3,4-dihydro-2H-1-benzopirano-2-ylo)metylo]-4-piperydynylo]karbaminiany 1,1-dimetyloetylu (frakcja 2) (zw. pośr. 5).
b) Mieszaninę związku pośredniego (5) (frakcje 1 + 2) w metanolu (1300 ml) i roztwór kwasu solnego w 2-propanolu (400 ml) mieszano przez noc w temperaturze pokojowej. Osad odsączono i wysuszono, otrzymując 72,4 g produktu. Część tej frakcji rozpuszczono w wodzie, zalkalizowano, i ekstrahowano eterem dietylowym. Oddzieloną warstwę organiczną osuszono, przesączono i odparowano rozpuszczalnik, otrzymując 36,9 g (±)-1-[(3,4-dihydro-2H-1-benzopirano-2-ylo)metylo]-4-piperydynoaminy (zw. pośr. 6).
c) Mieszaninę związku pośredniego (6) (0,047 mol) i akrylonitrylu (0,047 mol) w etanolu (250 ml) mieszano i ogrzewano w temperaturze wrzenia przez noc. Rozpuszczalnik odparowano. Pozostałość oczyszczono nad żelem krzemionkowym na filtrze szklanym (eluent: CH2Cl2/CH3OH od 95/5 do 90/10). Zebrano pożądane frakcje i odparowano rozpuszczalnik. Dodano toluen i azeotropowano na wyparce obrotowej, otrzymując 11,5 g (81,9%) (±)-3-[[1-[(3,4-dihydro-2H-1-benzopirano-2-ylo)-metylo]-4-piperydynylo]amino]propanonitrylu (zw. pośr. 7).
PL 191 144 B1
d) Mieszaninę związku pośredniego (7) (0,013 mol) w roztworze amoniaku w metanolu (200 ml) uwodorniano stosując nikiel Raney'a (3,0 g) jako katalizator. Po pochłonięciu wodoru (2 równoważniki), katalizator odsączono i przesącz odparowano, otrzymując 3,6 g (±)-N-[1-[(3,4-dihydro-2H-1-benzopirano-2-ylo)metylo]-4-piperydynylo]-1,3-propanodiaminy (zw. pośr. 8).
P r z y k ł a d A.3
a) Mieszaninę 1-[2-hydroksy-3-metylo-4-(fenylometoksy)fenylo]etanonu (0,098 mol) i estru dietylowego kwasu etanodiowego (0,11 mol) w toluenie (100 ml) dodano kroplami do mieszaniny metanolanu sodu (0,22 mol) w toluenie (150 ml). Mieszaninę reakcyjną mieszano i ogrzewano w temperaturze wrzenia przez 2 godziny. Rozpuszczalnik odparowano. Pozostałość dodano do mieszaniny kwasu octowego (150 ml) i kwasu solnego (50 ml). Mieszaninę reakcyjną mieszano i ogrzewano w temperaturze wrzenia przez 1 godzinę. Mieszaninę wylano na lód. Powstały osad odsą czono i wysuszono (próż nia; 70°C), otrzymują c 29 g (95,4%) kwasu 8-metylo-4-okso-7-(fenylometoksy)-4H-1-benzopirano-2-karboksylowego (zw. pośr. 9).
b) Mieszaninę związku pośredniego (9) (0,093 mol) i kwasu metanosulfonowego (11 g) w metanolu (500 ml) uwodorniano stosując pallad na węglu aktywowanym (3 g) jako katalizator. Po pochłonięciu H2 (4 równoważniki), katalizator odsączono. Przesącz odparowano. Pozostałość rozpuszczono w DCM i roztwór organiczny przemyto wodą, osuszono, przesączono i odparowano rozpuszczalnik, otrzymując 19,2 g (±)-3,4-dihydro-7-hydroksy-8-metylo-2H-1-benzopirano-2-karboksylanu metylu (zw. pośr. 10).
c) Reakcja pod osłoną przepływu N2. Roztwór wodorku diizobutyloglinu w toluenie (25%) dodano kroplami do mieszaniny związku pośredniego (10) (0,077 mol) w toluenie (250 ml) i THF (20 ml), mieszanej w temperaturze -70°C. Mieszaninę reakcyjną mieszano przez jedną godzinę w temperaturze -70°C, następnie rozłożono metanolem (35 ml). Mieszaninę reakcyjną wylano do wody, i tę mieszaninę zakwaszono stosując kwas solny. Warstwę organiczną oddzielono i przemyto wodą. Fazę wodną ekstrahowano stosując DCM. Połączone warstwy organiczne osuszono, przesączono i odparowano rozpuszczalnik, otrzymując 13 g (87,8%) (±)-3,4-dihydro-7-hydroksy-8-metylo-2H-1-benzopirano-2-karboksaldehydu (zw. pośr. 11).
P r z y k ł a d A.4
a) Mieszaninę N-[1-(fenylometylo)-4-piperydynylo]-1,3-propanodiaminy (0,035 mol) i 2,2-ditlenku 1,3,2-benzodioksatiolu (0,035 mol) w 1,4-dioksanie (250 ml) mieszano i ogrzewano w temperaturze wrzenia przez noc, następnie mieszano przez 2 dni w temperaturze 20°C. Rozpuszczalnik odparowano. Pozostałość krystalizowano z ACN/H2O. Osad odsączono i wysuszono, otrzymując 7,65 g 1,1-ditlenku tetrahydro-2-[1-(fenylometylo)-4-piperydynylo]-2H-1,2,6-tiadiazyny (zw. pośr. 12).
b) Mieszaninę związku pośredniego (12) (0,021 mol) w metanolu (150 ml) uwodorniano stosując pallad na węglu aktywowanym (2,0 g) jako katalizator. Po pochłonięciu H2 (1 równoważnik), katalizator odsączono i przesącz odparowano. Pozostałość krystalizowano z ACN. Osad odsączono i wysuszono, otrzymując 2,3 g (50,3%) produktu. Przesącz odparowano. Dodano toluen i azeotropowano na wyparce obrotowej, otrzymując 1,4 g (30,6%) 1,1-ditlenku tetrahydro-2-(4-piperydynylo)-2H-1,2,6-tiadiazyny (zw. pośr. 13).
P r z y k ł a d A.5
a) Mieszaninę 1-(fenylometylo)-4-piperydynometanoaminy (0,076 mol) i akrylonitrylu (0,076 mol) w etanolu (250 ml) mieszano i ogrzewano w temperaturze wrzenia przez 4 godziny. Rozpuszczalnik odparowano, otrzymując 20,0 g (102,4%, surowa pozostałość, użyta w następnym etapie reakcji, bez dalszego oczyszczania) 3-[[[1-(fenylometylo)-4-piperydynylo]metylo]-amino]propanonitrylu (zw. pośr. 14).
b) Mieszaninę związku pośredniego (14) (0,078 mol) w roztworze amoniaku w metanolu (400 ml) uwodorniano stosując nikiel Raney'a (3 g) jako katalizator. Po pochłonięciu wodoru (2 równoważniki), katalizator odsączono i przesącz odparowano, otrzymując 20,2 g (99,4%, użyto w nastę pnym etapie reakcji, bez dalszego oczyszczania) N-[[1-(fenylometylo)-4-piperydynylo]metylo]-1,3-propanodiaminy (zw. pośr. 15).
c) Mieszaninę związku pośredniego (15) (0,027 mol) i 1,1'-karbonylobis-1H-imidazolu (0,027 mol) mieszano i ogrzewano w temperaturze wrzenia przez noc. Rozpuszczalnik odparowano. Pozostałość oczyszczono metodą kolumnowej chromatografii nad żelem krzemionkowym (eluent: CH2Cl2/(CH3OH/NH3) 93/7). Zebrano pożądane frakcje i odparowano rozpuszczalnik, otrzymując 2,9 g produktu. Część tej frakcji (0,5 g) rekrystalizowano z ACN, odsączono i osuszono, otrzymując 0,14 g tetrahydro-1-[[1-(fenylometylo)-4-piperydynylo]-metylo]-2(1H)-pirymidynonu (zw. pośr. 16).
PL 191 144 B1
d) Mieszaninę związku pośredniego (16) (0,0084 mol) w metanolu (150 ml) uwodorniano stosując pallad na węglu aktywowanym (1 g) jako katalizator. Po pochłonięciu H2 (1 równoważnik), katalizator odsączono i przesącz odparowano, otrzymując 1,25 g (75,9%) tetrahydro-1-(4-piperydynylometylo)-2(1H)-pirymidynonu (zw. pośr. 17).
B. Wytwarzanie związków końcowych
P r z y k ł a d B.1
Mieszaninę związku pośredniego (4) (0,011 mol), 1-(3-aminopropylo)-tetrahydro-2(1H)pirymidynonu (0,011 mol) i tlenku wapnia (1 g) w THF (50 ml) mieszano przez noc w temperaturze 100°C (autoklaw). Mieszaninę reakcyjną przesączono przez dicalite i przesącz odparowano. Pozostałość oczyszczono metodą kolumnowej chromatografii nad żelem krzemionkowym (eluent: CH2Cl2/(CH3OH/NH3) 95/5). Zebrano czyste frakcje i odparowano rozpuszczalnik. Pozostałość rozpuszczono w etanolu i przekształcono w sól kwasu etanodiowego (1:1). Osad odsączono i wysuszono (próżnia), otrzymując 2,2 g (50,8%) etanodionianu (R)-1-[3-[[(3,4-dihydro-2H-1-benzopirano-2-ylo)metylo]amino]propylo]-tetrahydro-2(1H)-pirymidynonu (1:1); [α] = -54,56° (c = 0,1% w DMF) (zw. 3).
P r z y k ł a d B.2
Mieszaninę 3,4-dihydro-2H-1-benzopirano-2-karboksaldehydu (0,015 mol) i 1-(3-aminopropylo)tetrahydro-2(1H)-pirymidynotionu (0,01 mol) w metanolu (150 ml) uwodorniano przez 2 dni w temperaturze pokojowej (ciśnienie atmosferyczne) stosują c pallad na wę glu aktywowanym (2 g) jako katalizator. Po pochłonięciu H2 (1 równoważnik), katalizator odsączono i przesącz odparowano. Pozostałość oczyszczono metodą kolumnowej chromatografii nad żelem krzemionkowym (eluent: CH2Cl2/(CH3OH/NH3) 95/5). Zebrano czyste frakcje i odparowano rozpuszczalnik. Pozostałość (0,3 g) rozpuszczono w etanolu (30 ml) i przekształcono w sól kwasu etanodiowego (1:1) stosując kwas etanodiowy (0,3 g; 0,0124 mol). Osad odsączono i wysuszono (próżnia), otrzymując 0,3 g (7%) etanodionianu (±)-1-[3-[[(3,4-dihydro-2H-1-benzopirano-2-ylo)-metylo]amino]propylo]tetrahydro-2(1H)-pirymidynotionu (1:1); t.t. 217,6°C (zw. 14).
P r z y k ł a d B.3
Mieszaninę chlorku (-)-(R)-3,4-dihydro-2H-1-benzopirano-2-karbonylu (0,2 mol) i tlenku magnezu (40 g) w octanie etylu (350 ml) uwodorniano w temperaturze 25°C stosując pallad na węglu aktywowanym (10%) (5 g) jako katalizator w obecności roztworu (4%) tiofenu w metanolu (5 ml). Po pochłonięciu H2 (1 równoważnik), katalizator odsączono i przesącz zebrano w mieszaninie octanu potasu (7 g) w metanolu (200 ml). Dodano mieszaninę 1-(3-aminopropylo)-tetrahydro-2(1H)pirymidynonu (0,2 mol) w metanolu (200 ml) i mieszaninę uwodorniano (16 godzin w temperaturze 25°C; 16 godzin w temperaturze 50°C) stosują c rod na wę glu aktywowanym (5%, 3 g) jako katalizator w obecno ś ci roztworu (4%) tiofenu w metanolu (3 ml). Po pochłonięciu wodoru katalizator odsączono i przesącz odparowano. Pozostałość mieszano w wodzie, potraktowano stosując 50% NaOH, i ekstrahowano DCM. Oddzieloną warstwę organiczną osuszono, przesączono i odparowano rozpuszczalnik. Pozostałość stała przez noc w 2-propanonie (500 ml). Ciecz klarowną zdekantowano znad osadu, a pozostał o ść oczyszczono metodą kolumnowej chromatografii nad ż elem krzemionkowym (eluent: CH2Cl2/(CH3OH/NH3) 95/5). Zebrano pożądane frakcje i ich rozpuszczalnik odparowano, otrzymując (R)-1-[3-[[(3,4-dihydro-2H-1-benzopirano-2-ylo)-metylo]amino]propylo]tetrahydro-2(1H)-pirymidynon (zw. 2).
P r z y k ł a d B.4
1,1'-Karbonylobis-1H-imidazol (0,02 mol) dodano do roztworu (±)-N-(3-aminopropylo)-N'-[(3,4-dihydro-2H-1-benzopirano-2-ylo)metylo]-N'-(fenylometylo)-1,3-propanodiaminy (0,02 mol) w THF (100 ml). Roztwór reakcyjny mieszano przez 17 godzin w temperaturze pokojowej. Rozpuszczalnik odparowano. Do pozostałości dodano wodę i mieszaninę ekstrahowano toluenem. Warstwę organiczną oddzielono, osuszono, przesączono i odparowano rozpuszczalnik. Pozostałość krystalizowano z octanu etylu (50 ml). Osad odsączono i wysuszono, otrzymując 3,3 g (42%) (±)-1-[3-[[(3,4-dihydro2H-1-benzopirano-2-ylo)-metylo](fenylometylo)amino]propylo]tetrahydro-2(1H)-pirymidynonu (zw. 13); t.t. 94,7°C.
P r z y k ł a d B.5
Ester difenylowy kwasu cyjanokarbonoimidowego (0,01 mol) dodano do roztworu (±)-N-(3-aminopropylo)-N'-[(3,4-dihydro-2H-1-benzopirano-2-ylo)metylo]-1,3-propanodiaminy (0,01 mol) w DCM (100 ml), mieszano w temperaturze pokojowej. Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 17 godzin w temperaturze pokojowej. Rozpuszczalnik odparowano. Pozostałość oczyszczono metodą kolumnowej chromatografii nad żelem krzemionkowym (eluent: CH2Cl2/(CH3OH/NH3) 95/5). Zebrano
PL 191 144 B1 czyste frakcje i odparowano rozpuszczalnik. Pozostałość rozpuszczono w etanolu (50 ml) i przekształcono w sól kwasu etanodiowego (1:1) stosując kwas etanodiowy (1,27 g; 0,01 mol). Osad odsączono i wysuszono (próżnia), otrzymując 2,5 g (59,9%) etanodionianu (±)-[1-[3-[[(3,4-dihydro-2H-1-benzopirano-2-ylo)metylo]amino]propylo]-heksahydro-2-pirymidynylideno]cyjanoamidu (1:1) (zw. 21); t.t. 177,5°C
P r z y k ł a d B.6
Roztwór związku (13) (0,009 mol) w metanolu (150 ml) uwodorniano w temperaturze 50°C stosując pallad na węglu aktywowanym (2 g) jako katalizator. Po pochłonięciu H2 (1 równoważnik), katalizator odsączono i przesącz odparowano. Pozostałość rozpuszczono w etanolu (100 ml) i przekształcono w sól kwasu etanodiowego (1:1) stosując kwas etanodiowy (1,16 g; 0,009 mol). Osad odsączono i wysuszono (próżnia), otrzymując 2,8 g (79,1%) etanodionianu (±)-1-[3-[[(3,4-dihydro-2H-1-benzopirano-2-ylo)metylo]amino]-propylo]-tetrahydro-2(1H)-pirymidynonu (1:1) (zw. 1); t.t. 226,3°C.
P r z y k ł a d B.7
Mieszaninę związku (2) (0,0125 mol) i 2-propanonu (0,017 mol) w metanolu (150 ml) uwodorniano w temperaturze 50°C stosując pallad na węglu aktywowanym (2 g) jako katalizator w obecności roztworu (4%) tiofenu w metanolu (2 ml). Po pochłonięciu H2 (1 równoważnik), katalizator odsączono i przesącz odparowano. Pozostałość oczyszczono metodą kolumnowej chromatografii nad żelem krzemionkowym (eluent: CH2Cl2/CH3OH/(CH3OH/NH3) 94/5/1). Zebrano czyste frakcje i odparowano rozpuszczalnik. Pozostałość wysuszono, otrzymując 2,226 g (R)-1-[3-[[(3,4-dihydro-2H-1-benzopirano-2-ylo)metylo]-(1-metyloetylo)amino]propylo]tetrahydro-2(1H)-pirymidynonu (zw. 12).
P r z y k ł a d B.8
Roztwór (RR,SS)-3,4-dihydro-2-oksiranylo-2H-1-benzopiranu (2,5 g) i 1-(4-piperydynylo)-2-imidazolidynonu (2,4 g) w etanolu (70 ml) mieszano przez 16 godzin w temperaturze wrzenia. Mieszaninę reakcyjną zostawiono do ostygnięcia do temperatury pokojowej i odparowano do suchej masy, otrzymując 3,7 g (RR,SS)-1-[1-[2-(3,4-dihydro-2H-1-benzopirano-2-ylo)-2-hydroksyetylo]-4-piperydynylo]-2-imidazolidynonu (związek 20).
P r z y k ł a d B.9
Mieszaninę N-cyjano-N-[1-[(3,4-dihydro-2H-1-benzopirano-2-ylo)metylo]-4-piperydynylo]-N'-(2,2-dimetoksyetylo)guanidyny (0,0153 mol) i HCl (0,5 N, 46 ml) w THF (160 ml) mieszano i ogrzewano w temperaturze wrzenia przez 100 minut. Dodano wodę z lodem. Dodano porcjami Na2CO3 uzyskując klarowne rozdzielenie. Warstwę organiczną oddzielono, dodano DCM, całość przemyto wodą, osuszono, przesączono i odparowano rozpuszczalnik. Pozostałość oddzielono i oczyszczono metodą kolumnowej chromatografii nad żelem krzemionkowym (wydzielono pierwszy związek : eluent: CH2Cl2/CH3OH 95/5; wydzielono drugi związek: CH2Cl2/(CH3OH/NH3) 90/10). Dwie grupy czystych frakcji zebrano i ich rozpuszczalnik odparowano. Każdą pozostałość krystalizowano z ACN. Każdy osad odsączono i wysuszono, otrzymując 1,75 g [1-[1-[(3,4-dihydro-2H-1-benzopirano-2-ylo)metylo]-4-piperydynylo]-1H-imidazolo-2-ylo]cyjanamidu (związek 59) i 0,48 g (±)-[1-[1-[(3,4-dihydro-2H-1-benzopirano-2-ylo)metylo]-4-piperydynylo]-1H-imidazolo-2-ylo]mocznika (związek 66).
P r z y k ł a d B.10
Związek (139) (0,0039 mol), BBr3 (0,03 mol, 1 M w DCM, 30 ml) i DCM (50 ml) zmieszano i ochłodzono w łaźni lodowej. Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 2 godziny w temperaturze 20°C. Mieszaninę rozłożono stosując H2O/NH4OH (50/50; 100 ml) chłodząc na łaźni lodowej. Mieszaninę mieszano przez jedną godzinę. Warstwę organiczną oddzielono, osuszono, przesączono i odparowano rozpuszczalnik. Pozostałość krystalizowano z etanolu. Osad odsączono i wysuszono, otrzymując 0,60 g (±)-(R*,S*)-1-[1-[2-(3,4-dihydro-8-hydroksy-2H-1-benzopirano-2-ylo)-2-hydroksyetylo)-4-piperydynylo]-3,4,5,6-tetrahydro-2(1H)-pirymidynonu (związek 141).
P r z y k ł a d B.11
Mieszaninę związku (150) (0,0028 mol) w metanolu (100 ml) uwodorniano stosując Pd/C (10%, 1,0 g) jako katalizator. Po pochłonięciu wodoru (1 równoważnik), katalizator odsączono i przesącz odparowano. Pozostałość rozpuszczono w metanolu/DIPE i przekształcono w sól kwasu etanodiowego (1:1). Osad odsączono i wysuszono, otrzymując 0,56 g (46,7%) etanodionianu [R-(R*,R*)]-1-[3-[[2-(3,4-dihydro-2H-1-benzopirano-2-ylo)-2-hydroksyetylo]amino]propylo]-3,4,5,6-tetrahydro-2(1H)-pirymidynonu (1:1) (związek 145).
PL 191 144 B1
P r z y k ł a d B.12
Mieszaninę związku (34) (0,0066 mol), Pd(OAc)2 (0,050 g), 1,3-propanodiilo-bis[difenylofosfiny] (DPPP) (0,200 g) i NH3 (20 g; gaz) w THF (100 ml) mieszano przez noc w temperaturze 150°C w atmosferze monotlenku węgla pod ciśnieniem 0,51 106 Pa (5 atm). Mieszaninę reakcyjną przesączono, a przesą cz odparowano i oczyszczono metodą kolumnowej chromatografii nad ż elem krzemionkowym (eluent: CH2Cl2/(CH3OH/NH3) 95/5). Zebrano czyste frakcje i odparowano rozpuszczalnik, otrzymując (±)-2-[[[3-(heksahydro-2-okso-1-pirymidynylo)propylo](fenylometylo)amino]metylo]-3,4-dihydro-2H-1-benzopiran-6-karboksamid (związek 51).
P r z y k ł a d B.13
Trietyloaminę (0,01 mol) dodano do związku (3) (0,0066 mol) w DCM (50 ml). Dodano chlorek acetylu (0,0066 mol) i mieszaninę reakcyjną mieszano przez 24 godziny w temperaturze pokojowej. Mieszaninę przemyto wodą, następnie osuszono, przesączono i odparowano rozpuszczalnik, otrzymując 1,91 g (R)-[(3,4-dihydro-2H-1-benzopirano-2-ylo)metylo][3-(heksahydro-2-okso-1-pirymidynylo)propylo]karbaminianu etylu (związek 56).
Reszta
w związkach o wzorze (I) jest ponumerowana jak następuje:
Tabele F-1 do F-8 podają związki, które wytworzono zgodnie z jednym z powyższych Przykładów. W tabelach zastosowano następujące skróty: .C4H6O5 oznacza sól kwasu 2-hydroksybutanodiowego (sól kwasu jabłkowego), .C2H2O4 oznacza sól etanodionianową, .C4H6O6 oznacza sól kwasu [R-(R*,R*)]-2,3-dihydroksybutanodiowego (sól kwasu L-winowego), .(E)-C4H4O4 oznacza sól kwasu (E)-2-butenodiowego (sól kwasu fumarowego), .(Z)-C4H4O4 oznacza sól kwasu (Z)-2-butenodiowego (sól kwasu maleinowego), .C2H6O oznacza etanolan, .C3H8O oznacza 2-propanolan, i c.C6H11 oznacza grupę cykloheksylową.
PL 191 144 B1
T a b e l a F-1
Nr zw. Nr przykł. R1 R6 R7 X Dane fizyczne
1 B.6 H H H O .C2H2O4 (1:1); t.t. 226,3°C
2 B.3 H H H O (R); [q]d20=-61,19° (c = 0,1% w DMF)
3 B.1 H H H O (R); .C2H2O4 (1:1) [o]d20=-54,56° (c = 0,1% w DMF)
4 B.1 H H H O (R) (+)-[R-(R*,R*)]; .C4H6O6 (1:1) .H2O (1:1) [q]d20=-45,45° (c = 0,1% w CH3OH)
5 B.1 H H H S (R); .C2H2O4 (1:1); t.t. 216,9°C
6 B.1 H H H O (S); .C2H2O4 (1:1) [o]d20=+51,67° (c = 0,1% w CH3OH)
9 B.1 6F H H O .C2H2O4 (1:1)
10 B.3 7-CH2CH3 H H O .C2H2O4 (1:1); t.t. 208,3°C
11 B.1 H -CH3 H O (R)
12 B.7 H -CH(CH3)2 H O (R)
13 B.4 H -CH2C6H5 H O t.t. 94,7°C
14 B.2 H H H S (±); .C2H2O4 (1:1); t.t. 217,6°C
33 B.1 6-Br H H O .C2H2O4 (1:1); t.t. 220,9°C
35 B.1 6-Cn H H O .C2H2O4 (1:1); t.t. 226,3°C
36 B.1 7-C(CH3)3 H H O .C2H2O4 (1:1); t.t. 204,4°C
37 B.2 6-CH3 H H O .C2H2O4 (1:1); t.t. 215,4°C
38 B.1 6-COOH2H5 H H O .C2H2O4 (1:1); t.t. 226,8°C
39 B.1 5-OCH3 H H O .C2H2O4 (1:1)
41 B.1 8-OCH3 H H O .C2H2O4 (1:1); t.t. 211,6°C
43 B.1 7-OCH3 H H O .C2H2O4 (1:1); t.t. 218,3°C
45 B.1 6-OCH3 H H O .C2H2O4 (1:1)
47 B.10 7-OH H H O .C2H2O4 (2:3); t.t. 165,8°C
48 B.10 6-OH H H O .C2H2O4 (2:1) .C2H6O (1:1)
49 B.10 5-OH H H O .C2H2O4 (1:1); t.t. 205,4°C
50 B.1 6-NHCOCH3 H H O .C2H2O4 (1:1); t.t. 215,7°C
52 B.11 6-CONH2 H H O .C2H2O4 (1:1)
53 B.2 H H -C6H5 O .HCl (1:1); t.t. 162,5°C
54 B.2 H H -CH2C6H5 O .C2H2O4 (2:3); t.t. 154,8°C
55 B.2 H H -CH(CH3)2 O .C2H2O4 (1:1); t.t. 178°C
56 B.13 H H -(CO)OCH2CH3 O (R)
57 B.13 H H -(CO)OC(CH3)3 O (R)
PL 191 144 B1
Nr zw. Nr przykł. R4 R7 =X M Q Dane fizyczne
1 2 3 4 5 6 7 8
15 B.1 H H =O 0 -(CH2)2- t.t. 144,2°C
16 B.4 H H =O 0 -(CH2)3- -
17 B.3 H H =O 0 -(CH2)3- (R); [a]D20=-73,81° (c=0,5% w CH3OH)
58 B.8 CH3 H =O 0 -(CH2)2- t.t. 150,6°C
59 B.9 H H =NCN 0 -CH=CH -
60 B.2 H H =O 0 -CH2CHOHCH2- t.t. 147,7°C
61 B.2 H H =O 0 -CH2C(CH3)2CH2- -
PL 191 144 B1
Nr zw. Nr Przykł. R1 R2 -Alk1-A-R5 Dane fizyczne
21 B.5 H H XCN N —CH^N-(CHJ 7N N h 23M C2H2O4 (1:1); t.t. 177,5°C
23 B.5 H H ^.CN N Λ —CHr-N-(Ctt,)rN N“H b”
24 B. 2 H H “ch2’v/ [R, (A) ]
52 B.l H H 0 t.t. 152,5°C
63 B.l H H 0 A - (CH2) 2-N\ y~CH—N N-H t.t. 135,2°C
64 B.8 H H N A —-CH-CHrN > N N~H OH - '-' (SS,RR); t.t. 202,1°C
65 B.4 H H 0 -CH-CH-N )-N N-H 1 2 \_/ \_z och3 '—' (±) ; .2H2O.HC1
PL 191 144 B1 cd. tabeli F-3
66 Β.9 Η Η NH-CONH, X — CHrN )—Ν Ν
67 Β. 2 Η Η 0 χ — CH~N-(CH2)-Ν ΝΗ Η .HC1 (1:1); t.t. 166,9°C
68 Β.2 5-CH3 7-CH3 0 χ -CH--N- (CH-) -~Ν ΝΗ » u .C2H2O4 (1:1)
69 B.l Η Η 0 ίϊ X — C — N“(CH,)rN Ν —Η h3c ch3 (R)
8 Β. 1 Η Η 0 Λ — CH2-n-{CH2)-N ν-η Η (R); .C2H2O4 (1:1) [oc]D 20 = -65,77°C (c = 0,1% w DMF)
70 Β.2 Η Η 0 χ — CH—ν- (CH.) -7 ΝΗ ' V h3c ch3
71 Β.2 Η Η 0 X ΛΛ -ch2-n- (ch2i}-n Η .HCl (1:1); t.t. 223,9°C
72 Β.2 Η Η 0 χ — CH.-N-(CH,,;-Ν ΝΗ Η 231γ OH .C2H2O4 (1:1); t.t. 213,9°C
73 Β.2 Η Η Ο χ — CH^N-(CH,)-Ν Ν-Η Η 0 .HCl (1:1}
PL 191 144 B1
T ab e l a F-4
Nr zw. Nr Przykł, R1 -Alk1-A-R5 Dane fizyczne
26 B.l H /—\ r~\ —ch2- 2—n n ~ h 0 t.t. 181,0°C
27 B. 1 H r-\ ΓΛ — (CH2)j-N >—n n-h w γ 0 t.t. 187,8°C
75 B.6 H 0 Ϊ -CHrN- (CH,),-N N-H 2 I 2 3 1 1 H o . HC1 (1:1)
76 B.2 H 0 X —CH— N- (CH.) ,-M N-H * V h3c ch3
78 B.2 H n —CH-Ν-^Χ 0
79 B.2 H rrVH —CH-N^> 0 [a]D 20 = +23,35°, c = 4,8 mg/ml w CH3OH
80 B.2 H rrYH —CHj-N>^> 0 [a]D20 = -21,29°, c = 5,1 mg/ml w CH3OH
81 B.2 H η π — CH—NH- (CH2)3-Nx^,N-CH2—YyY 0 .C2H2O4 (2:3); t.t. 149,2°C
PL 191 144 B1 cd. tabeli F-4
83 Β.2 Η ΥΥΊ -CH—ΝΗ— (CH2) — 0 t.t. 127 , 9°C
84 Β.2 Η Ί ?Η3 —CH—ΝΗ- (CHj) -N^N-CH-CHj 0 . HC1 (1 t.t. 127 :1); ,2°C
85 Β.2 Η Ύ™η —CH-NH- (CH2) “·
86 Β.2 Η OH Λ γΎυ —0 t.t. 204 ,8°C
87 Β.2 Η HjC.CH, η ΓγΎ —ch2-n^> 0 t.t. 234 ,1’C
88 Β.2 Η OH Λ — CH-NH- (CH,) ,-Ν. .NH Y 0 .C2H2O4 (1:1)
89 Β.2 Η 0 X —CH-NH- (CH2) 2—N^jNH .CH2H2O4 (1:1)
90 Β.2 7-OCH3 n — CH-NH- (CH2) —Ν^,ΝΗ ' T 0 •C2H2O4 (1:1)
92 Β.11 Η 0 Ϊ -CH-CH—N— <CH2) — N NH OH H .C2H2O4 (1:1)
PL 191 144 B1 cd. tabeli F-4
93 Β.2 6-OCH3 η — CH—NH- (CH,) τ-Ν^,ΝΗ “ J Υ 0 .C2H2O4 (1:1)
94 Β.2 Η 0 ϊ — CH—NH- (CH.) -Ν ΝΗ Μ .C2H2O4 (1:1)
95 Β.2 Η Η, γγΎ™ t.t. 178°C
96 Β.2 8-OCH3 — CHr-NH- (CH,) —Ν. .NH Υ 0 .C2H2O4 (1:1)
98 Β.2 7-OCH3 0 ϊ -CH-N- (CH2) -Ν Ν-Η Η kk ch3-^ch3 ,C2H2O4 (1:1)
99 Β.2 Η 0 ϊ — CH.-N- (CH-) -ν ν-η 2 ι 2 3 i ι Η 1-1 .C2H2O4 (1:1)
PL 191 144 B1
T a b e l a F-5
PL 191 144 B1
T a b e l a F-6
Nr zw. Nr Przykł. R1 R4 R7 A Q Dane fizyczne
20 B.8 H H H -O -(CH2)2“ (RR,SS); t.t. 178,3°C
107 B.8 H H H -cy· ó-r (SS,RR); t.t. 214,4°C
108 B.8 H H H -O (SR,RS); t.t. 194,5°C
109 B.8 H H H -(CH2)2- (RS,SR); t.t. 193,7°C
110 B.8 H H -c6h5 “O- -(CH2)2- (RS,SR); t.t. 172,2°C
111 B.8 H H -c6h5 — - -(CH2)2- (RS,SS); t.t. 192,4°C
112 B.8 5-OCH3 H H -0 -(CH2)2- (RS,SR); t.t. 203,4°C
113 B. 8 H ch3 H -0- -1CH2)2- (A); t.t. 175,7°C
114 B.8 H H H -0 -<CH2)2- (-)-(RS); t.t. 150,2°C
115 B.8 H H H -Ό~ -(CH2)2- ( + ) - (SR) ; t.t. 158,2°C
116 B.8 6-F H H -(CH2)2- ( + )-(SR) ; t.t. 169,6°C
117 B.8 H H H -0 -(CH2)3- (RS,SR); t.t. 186,7°C
PL 191 144 B1 cd. tabeli F-6
118 Β.8 Η H H -<CH2)3- (RR,SS) ; t.t. 195,7°C
119 Β. 8 6-Br H H -o -(ch2)2- (SR,RS); t.t, 180,3°C
120 Β.8 6-Br H H -<CH2>2- (SS,RR); t.t. 183,0°C
121 Β.8 •6-F H H -O -<ch2)2- (-); t.t. 166,1°C
122 Β.8 6-F H H -iZ — ~(CH2>2- (+)-{SS); t.t. 151,2°C
123 Β.8 6-F H H -o -(CH2)2- (-)-(RR) ; t.t. 160,6’C
124 Β.8 H H H -0- —CH“CHj — (RS,SR); t.t. 203,4°C
125 Β.8 H H H -O:- - (CH2)2- (RS,SR) ; t.t. 165,6°C
126 Β.8 H H H -V/CH“ -(CH2)2- (RR,SS); t.t. 168,3°C
127 Β.8 H H H -0 -<CH2)3- (+)-(SR) ; t.t. 189,6°C
128 Β.8 H H H -0- -(CH2}3- (-); t.t, 184,2°C
129 Β.8 8-OCH3 H H F~~\ -(CH2)2- (RR,SS); t.t. 142,6°C
130 Β.8 8-OCH3 H H -0- -<CH2)2- (RS,SR); t.t. 164,1°C
131 Β.8 8-OH H H -O -(CH2)2- (RR,SS) ; t.t. 194,6’C
132 Β.8 8-OH H H \ZX -(CH2)2~ (SR,RS); t.t. 184,3°C
133 Β.8 H H H -0 / 0 (RR,SS); t.t. 208,6°C
PL 191 144 B1 cd. tabeli F-6
134 B.8 H H H -O / °=c ,<*> 0 (RS,SR); t.t. 236,4°C
135 B.8 H H H A -(CH2)2- (RR,SS); .HCl; t.t. 179,9°C
136 B.8 H H H -χ -(CH2)2~ (RS,SR); .HCl; t.t. 186,8°C
137 B.8 H H H -3- -(CH2)4- (R*,S*); t.t. 164,4°C
138 B.8 H H H -o- -(CH2)4- (R*,R*); t.t. 155,8°C
141 B.10 8-OH H H -o- -(ch2)3- (R*,S*)
143 B. 8 H. H H -NH(CH2)3- -(CH2)2- (RR,SS); t.t. 83,2°C
144 B.8 H H H -NH(CH2)3- -(CH2)2- (SR,RS); .C2H2O4; t.t. 157,9°C
145 B. 11 H H H -NH-(CH2)3 -<ch2)3 [R(R*,R*>]; .c2h2o4 (1:1); t.t. 179,7°C
146 B. 11 H H H -NH-(CH2)3 -<CH2)3- [S(R*,R*)]; •c2h2o4 (1:1); t.t. 181,8°C
147 B.ll H H H -NH (CH2)3- 0 (RR,SS); t.t. 187,0°C
148 B.8 H H H —n-(ch2)3— CH^ w (RS,SR); t.t. 157,5°C
(*): punkt przyłączenia do azotu mającego grupę R?
PL 191 144 B1
T a b e l a F-7
Nr zw. Nr Przykł. _Rla_R2a_ Alk2 Q Dane fizyczne
162 B.l -(CH2)4- -(CH2)3- -(CH2)3- ,C2H2C>4 (1:1); t.t. 228,8°C
164 B.l -CH=CH-CH=CH- -(ch2)3- -(CH2)3- .C2H2C>4 (1:1); t.t. 228,8°C
PL 191 144 B1
T a b e l a F-8 ο
Nr zw. Nr przykł. -R1a-R2a- Alk2 Q Dane fizyczne
162 B.1 -(CH2)4- -(CH2)3- -(CH2)3- .C2H2O4 (1:1); t.t. 228,8°C
163 B.1 -(CH2)4- -(CH2)3- -CH2-C(CH3)3-CH2- .C2H2O4 (1:1)
164 B.1 -CH=CH-CH=CH- -(CH2)3- -(CH2)3- .C2H2O4 (1:1); t.t. 228,8°C
C. Przykłady farmakologiczne
C.1 Napięcie żołądka zmierzone barostatem elektronicznym u przytomnych psów
Napięcia żołądka nie można zmierzyć metodami manometrycznymi. Dlatego zastosowano barostat elektroniczny. Umożliwia to badanie schematu fizjologicznego i regulacji napięcia żołądka u przytomnych psów oraz wpływu związków testowych na to napięcie.
Barostat składa się z układu wprowadzania powietrza, który jest połączony przez rurkę poliwinylową o średnicy 14 z dwoma kanałami z ultra-cienkim wiotkim workiem z polietylenu (objętość maksymalna: ± 700 ml). Zmiany napięcia żołądka mierzono rejestrując zmiany objętości powietrza w torbie wewnątrz żołądka, utrzymywanej pod stałym ciśnieniem, lub przy zmiennych poziomach ciśnienia. Barostat utrzymuje stałe ciśnienie (nastawione) w wiotkim worku napełnionym powietrzem wprowadzonym do żołądka, zmieniając objętość powietrza w worku przez elektroniczny układ sprzężenia zwrotnego.
Tak więc, barostat mierzy aktywność motoryczną żołądka (kurczenie lub zwiotczanie) jako zmiany objętości wewnątrz żołądka (odpowiednio spadek lub wzrost) przy stałym ciśnieniu śródżołądkowym. Barostat składa się z miernika odkształcenia połączonego przekaźnikiem elektronicznym z układem wprowadzania-odsysania powietrza. Zarówno miernik odkształcenie jak i układ wprowadzania są połączone przy pomocy rurki poliwinylowej o dwóch kanałach z ultra-cienkim workiem polietylenowym. Tarcza barostatu umożliwia wybranie poziomu ciśnienia, który ma być utrzymywany wewnątrz worka w żołądku.
Suki jamniczki, ważące 7-17 kg, wytresowano, żeby stały spokojnie w ramach Pawłowa. W warunkach znieczulenia ogólnego i aseptycznych wszczepiono im kaniulę żołądkową. Po środkowej laparotomii wykonano nacięcie przez ścianę żołądka w kierunku podłużnym między krzywizną większą i mniejszą, 2 cm nad nerwami Latarjet. Kaniulę przymocowano do ściany żołądka przy pomocy podwójnego szwu i wyprowadzono przez kikut rany przy lewym kwadrancie podżebrza. Sukom dano okres dwóch tygodni na dojście do siebie.
Na początku doświadczenia, kaniulę otwarto w celu usunięcia resztek soku żołądkowego lub pokarmu. Jeśli to konieczne, żołądek czyszczono stosując 40 do 50 ml letniej wody. Ultra-cienki worek barostatu umieszczono w dnie żołądka przez kaniulę. W celu zapewnienia łatwego rozprostowania worka wewnątrz żołądka podczas doświadczenia, do worka wprowadzono objętość równą 150-200 ml bardzo krótko podnosząc ciśnienie do maksymalnie 14 mm Hg (około 1,87 kPa). Tę procedurę powtórzono dwukrotnie. Odczekano okres stabilizacji równy 1 godzinie.
Po okresie stabilizacji równym 30 minut pod ciśnieniem śródżołądkowym równym 2 mm Hg (około 0,27 kPa), zbudowano krzywe ciśnienie-objętość zwiększając ciśnienie śródżołądkowe etapami po 2 mm Hg (0,27 kPa) (maksymalnie 14 mm Hg (około 1,87 kPa)) (11 minut przy 2 mm Hg (0,27 kPa) i 3 minuty przy każdym etapie ciśnienia). Te zmiany ciśnienia mogły być nastawiane albo ręcznie albo przez program komputerowy (LabVIEW). Co najmniej 2 trwałe krzywe musiały być zarejestrowane przed podaniem leku.
Następnie, związek testowy podawano podskórnie między pierwszymi 3-5 minutami przy 2 mm Hg (0,27 kPa). Związki testowe badano przesiewowo przy 0,63 mg/kg podskórnie. Inne dawki i drogi podawania testowano, jeżeli związek testowy okazał się aktywny podczas procedury przesiewowej.
PL 191 144 B1
Następnie konstruowano cztery nowe krzywe ciśnienie-objętość w celu oceny działania wywoływanego przez związek. Tabela C-1 zestawia działanie w procentach na zwiotczanie dna żołądka, po 1 godzinie od podania związku testowego.
T a b e l a C-1:
Nr zw. % działania Nr zw. % działania
1 23,0 17 34,9
3 36,2 20 9,5
6 7,3 23 3,6
8 14,0 24 16,1
9 16,7 26 19,4
13 0,4 27 21,9
15 12,5 -
C.2 Aktywność zwężania naczyń na tętnicy podstawnej
Segmenty tętnic podstawnych pobranych od świń (znieczulonych pentobarbitalem sodowym) zamontowano w kąpielach do narządów w celu rejestrowania napięcia izometrycznego. Preparaty omywano roztworem Krebsa-Henseleita. Roztwór utrzymywano w temperaturze 37°C i napowietrzano mieszaniną 95% O2 - 5% CO2. Preparaty rozciągano, aż otrzymano trwałe napięcie podstawne równe 2 gramy.
Spowodowano skurcz preparatów stosując serotoninę (3x10-7 M). Zmierzono odpowiedź na dodanie serotoniny i z kolei odmyto serotoninę. Tę procedurę powtarzano aż do otrzymania trwałych odpowiedzi. Z kolei związek testowy podawano do kąpieli do narządów i mierzono skurczenie preparatu. Tę odpowiedź skurczową wyrażano jako procent odpowiedzi na serotoninę jak zmierzono poprzednio.
Wartość ED50 (stężenie molowe) jest zdefiniowana jako stężenie, przy którym związek testowy powoduje 50% odpowiedzi skurczowej otrzymanej dla serotoniny. Te wartości ED50 szacuje się z doświadczeń na trzech różnych preparatach. Przetestowano dużą liczbę związków. Następujące związki miały wartości ED50 wyższe niż 1,00x10-06 M: 1, 3, 6, 9, 11, 13, 14, 17, 20, 23, 26, 38, 41, 43, 45, 47, 48, 50, 52, 53, 54, 55, 59, 60, 61, 64, 65, 66, 67, 72, 73, 75, 76, 79, 80, 83, 86, 87, 88, 89, 90, 92, 93, 95, 96, 109, 114, 115, 117, 118, 119, 121, 125, 127, 128, 129, 131, 133, 137, 138, 141, 143, 147, 148, 156, 164. Związek 10 miał wartość ED50 równą 1,13x10-06 M, zaś związek 21 miał wartość ED50 równą 5,90x10-07 M.

Claims (10)

  1. Zastrzeżenia patentowe
    1. Pochodna (benzodioksanu, benzofuranu lub benzopiranu), o działaniu zwiotczającym dno żołądka, o wzorze (I) w którym
    Alk1 oznacza grupę C1-6alkanodyilową ewentualnie podstawioną przez grupę hydroksylową lub grupę C1-4alkiloksylową; -Z1-Z2- oznacza rodnik o wzorze
    -O-CH2- (e-2),
    PL 191 144 B1
    -CH2-CH2- (e-4), lub
    -CH= (e-6),
    R1, R2 i R3 są niezależnie od siebie wybrane z grupy obejmującej atom wodoru, grupę C1-6alkilową, grupę C1-4alkiloksylową, atom chlorowca, grupę hydroksylową, grupę C1-4alkilokarbonyloaminową, grupę C1-4alkiloksykarbonylową, grupę aminokarbonylową; lub gdy R1 i R2 są na sąsiednich atomach węgla, to R1 i R2 wzięte razem mogą tworzyć rodnik dwuwartościowy o wzorze
    -CH2-CH2-CH2-CH2- (a-2), lub
    -CH=CH-CH=CH- (a-4);
    R4 oznacza atom wodoru, grupę C1-4alkilową, lub bezpośrednie wiązanie, gdy rodnik -Z1-Z2- ma wzór (e-6);
    A oznacza rodnik dwuwartościowy o wzorze 1 gdzie atom azotu jest połączony z Alk1 i, m oznacza 0 lub 1;
    Alk2 oznacza grupę C1-4alkanodyilową;
    R6 oznacza atom wodoru, grupę C1-4alkilową, grupę fenylometyIową;
    5
    R5 oznacza rodnik o wzorze Jk ^r7 Ν N . Λ Ν N V V V (c-1) (c-2) (c-3) gdzie
    X oznacza tlen, siarkę lub NR9;
    Y oznacza siarkę;
    R7 oznacza atom wodoru, grupę C1-6alkilową, grupę fenylową lub grupę fenylometylową; R8 oznacza grupę C1-4alkilową;
    R9 oznacza grupę cyjanową lub grupę aminokarbonylową;
    R10 oznacza atom wodoru; i
    Q oznacza rodnik dwuwartościowy o wzorze -CH2-CH2- (d-1), -CH2-CH2-CH2- (d-2), -CH=CH- (d-4), -CH2-CO- (d-5), -CO-CH2- (d-6);
    gdzie ewentualnie jeden lub dwa atomy wodoru na tym samym lub różnych atomach węgla mogą być zastąpione przez grupę C1-4alkilową lub grupę hydroksylową; lub
    PL 191 144 B1
    Q oznacza rodnik dwuwartościowy o wzorze jej postać stereochemicznie izomeryczna, lub farmaceutycznie dopuszczalna sól addycyjna z kwasem
  2. 2. Związek według zastrz. 1, w którym rodnik dwuwartościowy A oznacza grupę o wzorze (b-1).
  3. 3. Związek według zastrz. 1, w którym rodnik dwuwartościowy A oznacza grupę o wzorze (b-2).
  4. 4. Związek według zastrz. 1, w którym R4 oznacza atom wodoru; A oznacza rodnik o wzorze (b1), gdzie R6 oznacza atom wodoru lub grupę C1-4alkilową i Alk2 oznacza grupę C2-4alkanodyilową; lub A oznacza rodnik o wzorze (b-2); i R5 oznacza rodnik o wzorze (c-1), gdzie X oznacza tlen, R7 oznacza atom wodoru, i Q oznacza (d-1) lub (d-2), gdzie ewentualnie jeden lub dwa atomy wodoru na tym samym lub różnych atomach węgla mogą być zastąpione przez grupę C1-4alkilową.
  5. 5. Związek według zastrz. 1, którym to związkiem jest 1-[3-[[(3,4-dihydro-2H-1-benzopirano-2-ylo)metylo]amino]propylo]tetrahydro-2(1H)-pirymidynon; jego postać stereoizomeryczna lub farmaceutycznie dopuszczalna sól addycyjna z kwasem.
  6. 6. Zwią zek wedł ug zastrz. 5, którym to zwią zkiem jest [R-(R*,R*)]-2,3-dihydroksybutanodionian (R)-1-[3-[[(3,4-dihydro-2H-1-benzopirano-2-ylo)metylo]amino]propylo]tetrahydro-2(1H)-pirymidynonu.
  7. 7. Kompozycja farmaceutyczna zawierająca farmaceutycznie dopuszczalny nośnik i/lub substancję pomocniczą oraz substancję czynną, znamienna tym, że zawiera jako substancję czynną terapeutycznie skuteczną ilość pochodnej (benzodioksanu, benzofuranu lub benzopiranu) o wzorze (I) określonym w zastrz. 1.
  8. 8. Sposób wytwarzania kompozycji farmaceutycznej określonej w zastrz. 7 przez mieszanie składników, znamienny tym, że terapeutycznie skuteczną ilość pochodnej (benzodioksanu, benzofuranu lub benzopiranu) o wzorze (I) określonym w zastrz. 1 miesza się dokładnie z farmaceutycznie dopuszczalnym nośnikiem.
  9. 9. Pochodna (benzodioksanu, benzofuranu lub benzopiranu) o wzorze (I) określonym w zastrz. 1 do stosowania jako lek.
  10. 10. Sposób wytwarzania pochodnej (benzodioksanu, benzofuranu lub benzopiranu) o wzorze (I) określonym w zastrz. 1, znamienny tym, że
    a) związek pośredni o wzorze (II) alkiluje się związkiem pośrednim o wzorze (III) w rozpuszczalniku obojętnym w reakcji i, ewentualnie w obecności odpowiedniej zasady,
    PL 191 144 B1
    b) związek pośredni o wzorze (IV), gdzie Alk1' oznacza bezpośrednie wiązanie lub grupę C1-5alkanodiilową, alkiluje się redukujące związkiem pośrednim o wzorze (III);
    c) związek pośredni o wzorze (V), gdzie Alk1' oznacza bezpośrednie wiązanie lub grupę C1-5alkanodiilową, poddaje się reakcji ze związkiem pośrednim o wzorze (III);
    gdzie w powyższych schematach reakcji rodniki A, R1, R2, R3, R4 i R5 mają określone w zastrz. 1 znaczenie, oraz W oznacza odpowiednią grupę opuszczającą;
    d) albo, związki o wzorze (I) przekształca się wzajemnie zgodnie ze znanymi reakcjami przemiany; lub jeśli to pożądane, związek o wzorze (I) przekształca się w sól addycyjną kwasu, albo odwrotnie, sól addycyjną kwasu związku o wzorze (I) przekształca się w postać wolnej zasady stosując zasadę; i, jeśli to pożądane, wytwarza ich postacie stereochemicznie izomeryczne.
PL341007A 1997-12-05 1998-11-27 Pochodna (benzodioksanu, benzofuranu lub benzopiranu) o działaniu zwiotczającym dno żołądka i sposób jej wytwarzania oraz kompozycja farmaceutyczna i sposób jej wytwarzania PL191144B1 (pl)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP97203808 1997-12-05
PCT/EP1998/007771 WO1999029687A1 (en) 1997-12-05 1998-11-27 (benzodioxan, benzofuran or benzopyran) derivatives having fundic relaxation properties

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL341007A1 PL341007A1 (en) 2001-03-12
PL191144B1 true PL191144B1 (pl) 2006-03-31

Family

ID=8229014

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL341007A PL191144B1 (pl) 1997-12-05 1998-11-27 Pochodna (benzodioksanu, benzofuranu lub benzopiranu) o działaniu zwiotczającym dno żołądka i sposób jej wytwarzania oraz kompozycja farmaceutyczna i sposób jej wytwarzania

Country Status (32)

Country Link
US (4) US6133277A (pl)
EP (1) EP1036073B8 (pl)
JP (1) JP2001525407A (pl)
KR (1) KR100591605B1 (pl)
CN (1) CN1155597C (pl)
AR (1) AR017195A1 (pl)
AT (1) ATE334125T1 (pl)
AU (1) AU748669B2 (pl)
BG (1) BG64624B1 (pl)
BR (1) BR9814256A (pl)
CA (1) CA2311669C (pl)
CO (1) CO5011114A1 (pl)
CZ (1) CZ297895B6 (pl)
DE (1) DE69835372T2 (pl)
EA (1) EA003365B1 (pl)
EE (1) EE04438B1 (pl)
ES (1) ES2270541T3 (pl)
HK (1) HK1028400A1 (pl)
HR (1) HRP20000340B1 (pl)
HU (1) HU224813B1 (pl)
ID (1) ID24616A (pl)
IL (1) IL136529A (pl)
MY (1) MY124586A (pl)
NO (1) NO320727B1 (pl)
NZ (1) NZ503603A (pl)
PL (1) PL191144B1 (pl)
SK (1) SK286268B6 (pl)
TR (1) TR200001542T2 (pl)
TW (1) TW577886B (pl)
UA (1) UA70308C2 (pl)
WO (1) WO1999029687A1 (pl)
ZA (1) ZA9811081B (pl)

Families Citing this family (34)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6133277A (en) 1997-12-05 2000-10-17 Janssen Pharmaceutica N.V. (Benzodioxan, benzofuran or benzopyran) derivatives having fundic relaxation properties
JP2003501428A (ja) 1999-06-02 2003-01-14 ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ ピロリジニル、ピペリジニルもしくはホモピペリジニル置換（ベンゾジオキサン、ベンゾフランもしくはベンゾピラン）誘導体
BR0011237A (pt) * 1999-06-02 2002-03-05 Janssen Pharmaceutica Nv Derivados de benzodioxano, benzofurano ou benzopirano substituìdos com aminoalquila
JO2352B1 (en) * 2000-06-22 2006-12-12 جانسين فارماسيوتيكا ان. في Compounds for the treatment of non-adaptation of the bottom of the uterus
JO2654B1 (en) * 2000-09-04 2012-06-17 شركة جانسين فارماسوتيكا ان. في Multiple aryl caroxa amides are useful as lipid - lowering agents
JO2409B1 (en) * 2000-11-21 2007-06-17 شركة جانسين فارماسوتيكا ان. في Second-phenyl carboxy amides are useful as lipid-lowering agents
US6688079B2 (en) 2001-04-18 2004-02-10 Kraft Foods Holdings, Inc. Method for manufacturing flexible packages having slide closures
US20050014818A1 (en) * 2001-11-09 2005-01-20 Masaru Mitsuda Process for producing optically active chroman derivative and intermediate
ES2199086B1 (es) 2002-07-31 2005-06-01 Cepa Schwarz Pharma Sl Nuevos derivados de cicloalcanodionas, procedimiento para su preparacion y sus aplicaciones farmacologicas.
US7071821B2 (en) * 2003-05-14 2006-07-04 Bellsouth Intellectual Property Corporation Method and system for alerting a person to a situation
ITTO20030140U1 (it) * 2003-09-16 2005-03-17 Interfila Srl Matita cosmetica
CA2583087C (en) * 2003-09-19 2012-07-10 Galileo Pharmaceuticals, Inc. Chroman derivatives
CN1882549B (zh) 2003-11-20 2011-02-23 詹森药业有限公司 用作聚(adp-核糖)聚合酶抑制剂的7-苯基烷基取代的2-喹啉酮和2-喹喔啉酮
WO2005054201A1 (en) 2003-11-20 2005-06-16 Janssen Pharmaceutica N.V. 6-alkenyl and 6-phenylalkyl substituted 2-quinolinones and 2-quinoxalinones as poly(adp-ribose) polymerase inhibitors
ES2238015B1 (es) * 2004-01-30 2006-11-01 Cepa Schwarz Pharma, S.L. Derivados de cicloalcanodionas con actividad neuroprotectora.
BRPI0512902A (pt) 2004-06-30 2008-04-15 Janssen Pharmaceutica Nv derivados de ftalazina como inibidores de parp
EA012416B1 (ru) 2004-06-30 2009-10-30 Янссен Фармацевтика Н.В. Производные замещенного 2-алкилхиназолинона как ингибиторы parp
JP5100376B2 (ja) * 2004-06-30 2012-12-19 ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ Ｐａｒｐ阻害剤としてのキナゾリンジオン誘導体
DE102004032277A1 (de) * 2004-07-02 2006-01-19 Basell Polyolefine Gmbh Verfahren zur racemoselektiven Synthese von ansa-Metallocenen
BRPI0608353A2 (pt) 2005-02-17 2009-12-01 Wyeth Corp derivados de indol, benzotiofeno, benzofurano e indeno cicloalquilfundidos
CA2605587A1 (en) * 2005-04-22 2006-11-02 Wyeth Chromane and chromene derivatives and uses thereof
WO2008015538A2 (en) * 2006-07-31 2008-02-07 Schwarz Pharma S.L. Use of diaza- and thiaza-cycloalkanediones for preventing and/or treating pain and /or migraine
US20080033050A1 (en) * 2006-08-04 2008-02-07 Richards Patricia Allison Tewe Method of treating thermoregulatory disfunction with paroxetine
US8503431B2 (en) * 2006-08-25 2013-08-06 Wireless Wonders Ltd. Mobile phone related indirect communication system and method
ES2381446T3 (es) 2007-03-08 2012-05-28 Janssen Pharmaceutica, N.V. Derivado de quinolinona como inhibidores de PARP y TANK
JP5017703B2 (ja) * 2007-05-16 2012-09-05 住友ゴム工業株式会社 ビードエイペックスおよびタイヤ
ES2448870T3 (es) 2007-10-26 2014-03-17 Janssen Pharmaceutica, N.V. Derivados de quinolina como inhibidores de PARP
ES2367760T3 (es) 2008-03-27 2011-11-08 Janssen Pharmaceutica, N.V. Derivados de quinazolinona como inhibidores de la polimerización de la tubulina.
DK2271626T3 (en) 2008-03-27 2015-02-23 Janssen Pharmaceutica Nv TETRAHYDROPHENANTHRIDINONES AND TETRAHYDROCYCLOPENTAQUINOLINONES AS INHIBITORS OF POLYMERIZATION OF PARP AND TUBULIN
PE20142281A1 (es) 2012-02-24 2015-01-16 Lupin Ltd Compuestos de cromano sustituidos como moduladores del receptor sensible al calcio
US9040533B2 (en) 2012-12-27 2015-05-26 Purdue Pharma L.P. Oxime-substituted-quinoxaline-type piperidine compounds as ORL-1 modulators
DE102013207163B4 (de) 2013-04-19 2022-09-22 Adidas Ag Schuhoberteil
DE102014220087B4 (de) 2014-10-02 2016-05-12 Adidas Ag Flachgestricktes Schuhoberteil für Sportschuhe
US20190290656A1 (en) 2015-12-30 2019-09-26 Yissum Research Development Company Of The Hebrew University Of Jerusalem Ltd Pt(iv) prodrugs

Family Cites Families (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3910930A (en) * 1973-01-04 1975-10-07 Janssen Pharmaceutica Nv 1-{55 1-{8 2-(1,4-Benzodioxan-2-yl)-2-hydroxyethyl{9 -4-piperidyl{56 -2-benzimidazolinones
US3929801A (en) * 1973-11-20 1975-12-30 Janssen Pharmaceutica Nv 2-Benzimidazolinones
GB1599296A (en) * 1977-07-06 1981-09-30 Brewster D L Ice making machine
GR71865B (pl) * 1978-03-20 1983-07-07 Ciba Geigy
DE2852945A1 (de) * 1978-12-07 1980-06-26 Boehringer Sohn Ingelheim Benzodioxanyl-hydroxyaethylpiperidyl- imidazolidinone, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende arzneimittel
US4329348A (en) * 1979-02-26 1982-05-11 Ciba-Geigy Corporation N-Oxacyclic-alkylpiperidines as psychostimulants
US4239348A (en) * 1979-11-30 1980-12-16 Hughes Aircraft Company High resolution AC silicon MOS light-valve substrate
DE3901814A1 (de) * 1988-07-28 1990-02-01 Bayer Ag Substituierte aminomethylzetraline sowie ihre heterocyclischen analoga
DE4140540A1 (de) * 1991-12-09 1993-06-17 Bayer Ag Neue azaheterocyclylmethyl-chromane
SI9300097B (en) * 1992-02-27 2001-12-31 Janssen Pharmaceutica Nv (benzodioxan, benzofuran or benzopyran) alkylamino) alkyl substituted guanidines
DE4319038A1 (de) * 1993-06-08 1994-12-15 Bayer Ag Verwendung von teilweise bekannten substituierten Chromanen als Arzneimittel, neue Wirkstoffe und Verfahren zu ihrer Herstellung
WO1995005383A1 (en) * 1993-08-19 1995-02-23 Janssen Pharmaceutica N.V. Vasocontrictive dihydrobenzopyran derivatives
US5541199A (en) * 1995-06-02 1996-07-30 American Home Products Corporation Chroman-2-ylmethylamino derivatives
FR2744451B1 (fr) * 1996-02-01 1998-04-24 Pf Medicament Nouvelles imidazolidinones, pyrimidinones, et 1,3-diazepin-2 -ones, leur preparation et leurs applications en therapeutique
US5696653A (en) * 1996-12-13 1997-12-09 Phase Metrics Tooling for holding a head gimbal assembly
US6133277A (en) * 1997-12-05 2000-10-17 Janssen Pharmaceutica N.V. (Benzodioxan, benzofuran or benzopyran) derivatives having fundic relaxation properties

Also Published As

Publication number Publication date
NO20002074D0 (no) 2000-04-19
NO320727B1 (no) 2006-01-23
PL341007A1 (en) 2001-03-12
EP1036073B8 (en) 2006-11-15
BG64624B1 (bg) 2005-09-30
DE69835372T2 (de) 2007-08-09
KR100591605B1 (ko) 2006-06-20
IL136529A0 (en) 2001-06-14
CA2311669A1 (en) 1999-06-17
HU224813B1 (en) 2006-02-28
KR20010031010A (ko) 2001-04-16
US6852714B2 (en) 2005-02-08
IL136529A (en) 2003-03-12
ATE334125T1 (de) 2006-08-15
SK286268B6 (sk) 2008-06-06
HUP0004492A3 (en) 2002-04-29
ZA9811081B (en) 2000-06-22
HRP20000340B1 (en) 2008-12-31
HUP0004492A2 (hu) 2002-03-28
EP1036073A1 (en) 2000-09-20
BG104372A (en) 2000-12-29
US6747045B2 (en) 2004-06-08
US6495547B1 (en) 2002-12-17
EE04438B1 (et) 2005-02-15
AU2412799A (en) 1999-06-28
CN1155597C (zh) 2004-06-30
CZ20002018A3 (cs) 2000-10-11
AU748669B2 (en) 2002-06-06
US20030149093A1 (en) 2003-08-07
HK1028400A1 (en) 2001-02-16
EA003365B1 (ru) 2003-04-24
AR017195A1 (es) 2001-08-22
JP2001525407A (ja) 2001-12-11
HRP20000340A2 (en) 2001-04-30
TW577886B (en) 2004-03-01
TR200001542T2 (tr) 2001-01-22
EE200000328A (et) 2001-08-15
SK8032000A3 (en) 2001-02-12
DE69835372D1 (de) 2006-09-07
ID24616A (id) 2000-07-27
NZ503603A (en) 2001-10-26
CA2311669C (en) 2010-04-27
ES2270541T3 (es) 2007-04-01
WO1999029687A1 (en) 1999-06-17
CN1280577A (zh) 2001-01-17
US6133277A (en) 2000-10-17
US20030083365A1 (en) 2003-05-01
UA70308C2 (uk) 2004-10-15
CZ297895B6 (cs) 2007-04-25
WO1999029687A8 (en) 2000-04-13
CO5011114A1 (es) 2001-02-28
BR9814256A (pt) 2000-10-03
EP1036073B1 (en) 2006-07-26
NO20002074L (no) 2000-06-02
EA200000616A1 (ru) 2000-12-25
MY124586A (en) 2006-06-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL191144B1 (pl) Pochodna (benzodioksanu, benzofuranu lub benzopiranu) o działaniu zwiotczającym dno żołądka i sposób jej wytwarzania oraz kompozycja farmaceutyczna i sposób jej wytwarzania
EP1187829B1 (en) Aminoalkyl substituted (benzodioxan, benzofuran or benzopyran) derivatives
EP1187831B1 (en) Pyrrolidinyl, piperidinyl or homopiperidinyl substituted (benzodioxan, benzofuran or benzopyran) derivatives
IL199986A (en) History of 2– piperazine – 1 – il – H 3 –imidazo [4, 5 – B] pyridine
MXPA00005524A (en) (benzodioxan, benzofuran or benzopyran) derivatives having fundic relaxation properties

Legal Events

Date Code Title Description
LAPS Decisions on the lapse of the protection rights

Effective date: 20091127