UA70308C2 - Алкіламінозаміщені похідні бензодіоксану, бензофурану або бензопірану для релаксації фундального відділу шлунка, спосіб їх отримання (варіанти) та фармацевтична композиція на їх основі - Google Patents

Abstract

Даний винахід стосується сполук формули (І) , їх стереохімічно ізомерної форми, їх N-оксиду чи їх фармацевтично прийнятної кислотно-адитивної солі, де Alk1 означає С1-6-алкандіїл, необов'язково заміщений гідроксильною групою, С1-4-алкілоксигрупою чи С1-4-алкілкарбонілоксигрупою; -Z1-Z2- означає бівалентний радикал; кожен з R1, R2 та R3 незалежно обирають з гідрогену, С1-6-алкілу, гідроксильної групи, галоїду і т.п.; або, якщо R1 та R2 розташовані на суміжних атомах карбону, R1 та R2 разом можуть утворювати бівалентний радикал; R4 означає гідроген чи С1-6-алкіл; А означає бівалентний радикал формули -NR6-Alk2- (b-1)- чи -N-піперидиніл-(СH2)m (b-2), де m дорівнює 0 чи 1; R5 означає радикал формули (А), де n дорівнює 0 чи 1; р1 дорівнює 0, а р2 дорівнює 1 чи 2, або р1 дорівнює 1 чи 2, а р2 дорівнює 0; Х означає оксиген, сульфур чи =NR9; Y означає оксиген чи сульфур; R7 означає гідроген, С1-6-алкіл, С3-6-циклоалкіл, феніл чи фенілметил; R8 означає С1-6-алкіл, С3-6-циклоалкіл, феніл чи фенілметил; R9 означає ціаногрупу, С1-6-алкіл, С3-6-циклоалкіл, С1-6-алкілоксикарбоніл чи амінокарбоніл; R10 означає гідроген чи С1-6-алкіл; і Q означає бівалентний радикал. Розкрито також способи одержання вказаних продуктів, композицій, що включають вказані продукти, та їх використання як лікарських засобів, зокрема для лікування станів, пов'язаних з порушеною фундальною релаксацією.

Description

Опис винаходу

Даний винахід стосується нових амінометилхроманових сполук, що мають здатність до фундальної 2 релаксації. Винахід також стосується способів одержання таких сполук, фармацевтичних композицій, що включають указані сполуки, а також використання вказаних сполук як лікарських засобів.

Структурно споріднені амінометилхроманові похідні описані в О5-5541199 як селективні ауторєцепторні агоністи, які можуть бути використані як нейролептичні агенти. Інші структурно споріднені амінометилхроманові похідні, що мають спорідненість до церебральних 5-гідрокситриптамінових рецепторів 5-НТ.-типу, і тому є 70 придатними для лікування розладів центральної нервової системи, описані в О5-5137901.

ЕР-0546388, опублікований 16 червня 1993р., описує структурно споріднені амінометилхроманові похідні, які мають спорідненість до церебральних 5-гідрокситриптамінових рецепторів 5-НТ.-типу та допамінових рецепторів Оо-типу. ЕР-0628310, опублікований 14 грудня 1994р., охоплює використання цих самих амінометилхроманових похідних для інгібування ВІЧ-протеази. 12 ОРЕ-2400094, опублікований 18 липня 1974р., описує 1-(1-(2-(1,4-бензодіоксан-2-іл)-2-гідроксіетил|-4-піперидил-2-бензімідазолінонів, які виявляють активність у зниженні кров'яного тиску.

МУО-93/17017, опублікований 2 вересня 1993р. описує |(бензодіоксан, бензофуран чи бензопіран)алкіламіно|алкілзаміщені гуанідини як селективні вазоконстриктори, корисні для лікування станів, пов'язаних з вазодилатацією, таких як, наприклад, мігрень, гістаміновий головний біль та головний біль, асоційований з судинними розладами.

М/О-95/05383, опублікований 23 лютого 1995р., охоплює дигідробензопіранпіримідинові похідні, які також виявляють вазоконстрикторну активність.

Інші структурно споріднені амінометилхроманові похідні описані у УУО-97/28157, опублікованому 7 серпня с 1997р., як антагоністи Ао-адренергічних рецепторів, корисні у лікуванні дегенеративних неврологічних станів. Ге)

Сполуки за даним винаходом відрізняються від вищезгаданих відомих в техніці сполук структурно, за природою ВЗ.замісника, і фармакологічно, за тим фактом, що, несподівано, ці сполуки виявляють здатність до фундальної релаксації. Крім того, сполуки за даним винаходом мають додаткові сприятливі фармакологічні властивості, які полягають в тому, що вони не виявляють вазоконстрикторної активності або вона с слабкою. со

Під час прийняття їжі дно шлунка, тобто проксимальна частина шлунка, релаксує і виконує функцію (ав) створення "резервуара". Було показано, що пацієнти, які мають порушення адаптивної релаксації дна шлунка при прийомі їжі, мають підвищену чутливість до розтягнення шлунка і виявляють симптоми диспепсії. Тому о вважається, що сполуки, здатні нормалізувати порушену фундальну релаксацію, є корисними для полегшення (ав) стану пацієнтів, які страждають від вказаних симптомів диспепсії.

Даний винахід стосується сполук формули (І) - в! о в" () е З ік---в (х « в! й - с :з» їх стереохімічно ізомерної форми, їх М-оксидної форми або їх фармацевтично прийнятної кислотно-адитивної солі, де

Ак! позначає С. -алкілкарбоніл, Сі .4-алкілкарбоніл-С. /-алкіл, карбоніл, карбоніл-Сі./-алкіл, або -І С. д-алканділ, необов'язково заміщений гідроксильною групою, С /44-алкоксигрупою, Сі ./-алкілкарбоніл оксигрупою, С. ,-алкілкарбонілоксі-С 4 /-алкілоксикарбонілоксигрупою чи о С3з 6-циклоалкілкарбонілоксі-С 1.4-алкілоксикарбонілоксигрупою, (95) -21 -й2 - позначає бівалентний радикал формули о 7 -Сно (в-17), со -0-СНо- (е-2), -8-СНо- (е-3), -СНо-СНо- (в-9), 29 -СНо-СНо-СНо- (е-5),

ГФ) -сне (е-6), з -Сно-снН- (е-7), -СНо-СНІо-СН. (е-8), во -сн-сн- (е-9), кожен з КК", БК? та ВЗ незалежно обирають з гідрогену, Сз.в-алкілу, Сз.в-алкенілу, Су в-алкілоксигрупи, тригалоїдметилу, тригалоїдметоксигрупи, галоїду, гідроксильної групи, ціаногрупи, нітрогрупи, аміногрупи,

Сі в-алкілкарбоніламіногрупи, С. в-алкілоксикарбонілу, Сі./-алкілкарбойілоксигрупи, амінокарбонілу, моно- чи 65 ді(С. в-алкіл)амінокарбонілу, аміно-Су вд-алкілу, мМоно- чи ді(Су. в-алкіл)-аміно-С 4 в-алкілу,

С. л-алкілкарбонілокси-С 1 /-алкілоксикарбонілоксигрупи чи

Сз 6-циклоалкілкарбонілокси-С 1.4 -алкілоксикарбонілоксигрупи, або коли В! та КЕ? розташовані на суміжних атомах карбону, Б! та БК? разом можуть утворювати бівалентний радикал формули -СНо-СНо-СНо (а), -СНо-СНо-СНо-СНо- (а-2), -СНо-СНо-СНо-СНо-СНо- (а-3), -сн-сн-СНАСН- (а-9), -0-СНо-о- (а-5), -О-СНе-СНо- (а-6), -О-СНо-СНо-О- (а-т7), -О-СНо-СНо-СНо- (а-8), 75 -О-СНо-СНо-СНо-СНо- / (а-9), в якому необов'язково один чи два атоми гідрогену па одному й тому самому чи різних атомах карбону можуть бути заміщені гідроксилом, Сі.4-алкілом чи СНООН, В позначає гідроген, С..д-алкіл або прямий зв'язок, якщо бівалентний радикал -71-72 - має формулу (е-6), (е-7) чи (е-8),

А позначає бівалентний радикал формули , Кг

МАК -х еЕ (сна - (- (6-2) с о де атом нітрогену є приєднаним до Аік'ї т дорівнює 0 чи 1, дік? позначає С. в-алкандіїл, до позначає гідроген, С. в-алкіл, С..,-алкілкарбоніл, Су. ,-алкілоксикарбоніл, фенілметил, со

С. д-алкіламінокарбопіл, Су. ,-алкілкарбонілокси-С 1./-алкілоксикарбоніл або Ф

С3з 6-циклоалкілкарбонілокси-С 41.4 -алкілоксикарбонілоксигрупу, с

В? позначає радикал формули х оту о, р («в) зо Змочити най сна ї-

Мая Мая Мая й Ї. в" (с-1) (с-?) (с-3) (с-4) а а - (с-5) « де п дорівнює 1 чи 2, р' дорівнює 0, а р? дорівнює 1 чи 2, або З с р' дорівнює 1 чи 2, а р? дорівнює 0, :з» Х позначає оксиген, сульфур, МАО чи СІИМО», у позначає оксиген чи сульфур,

В позначає гідроген, С. в-алкіл, Сз. 6-циклоалкіл, феніл чи фенілметил, -І ВЗ позначає С. в-алкіл, Сз 6-циклоалкіл, феніл чи фенілметил, о В? позначає ціаногрупу, Сі в-алкіл, Сз в-циклоалкіл, Сі в-алкілоксикарбоніл чи амінокарбоніл,

ВО позначає гідроген чи Сі в-алкіл, і (95) О позначає бівалентний радикал формули о 7 -СносН»- (8-7), со -Сно-СНо-СНо- (а-2), -СНо-СН2-СНо-СНо- (4-3), -сн-сн- (4-9), 59 -сно-СО- (а-5),

ГФ) -со-снНо- (а-6), о в якому необов'язково один чи два атоми гідрогену на одному й тому самому чи різних атомах карбону можуть бути заміщені С. ./-алкілом, гідроксилом чи фенілом, 60 або

О позначає бівалентний радикал формули б5 сни- 0- 0-9 (а-7) (4-8)

При використанні в наведених вище визначеннях галоїд є родовою назвою для флюору, хлору, брому та йоду; Сі.4-алкіл позначає насичені вуглеводневі радикали з прямим чи розгалуженим ланцюгом, які мають від 1 то до 4 атомів карбону, такі як, наприклад, метил, етил, пропіл, бутил, 1-метилетил, 2-метилпропіл і т.п.; С.в-алкіл має включати С./-алкіл та його вищі гомологи, що мають 5 чи б атомів карбону, такі як, наприклад, 2-метилбутил, пентил, гексил і т.п.; Сзв6-циклоалкіл є родовою назвою для циклопропілу, циклобутилу, циклопентилу та циклогексилу; Сзв-алкеніл позначає ненасичені вуглеводневі радикали з лінійним та розгалуженим ланцюгом, що мають від З до 6 атомів карбону, такі як, наприклад, пропеніл, бутеніл, пентеніл чи т гексеніл; Сі.»-алканділ позначає метилен чи 1,2-етайидіїл; Со -алканділ позначає бівалентні вуглеводневі радикали з лінійним чи розгалуженим ланцюгом, які містять від 2 до 4 атомів карбону, такі як, наприклад, 1,2-етаидіїл, 1,3-пропандіїл, 1,4-бутанділ та їх розгалужені ізомери; С. в-алканділ позначає бівалентні вуглеводневі радикали з лінійним чи розгалуженим ланцюгом, які містять від 1 до 5 атомів карбону, такі як, 20 наприклад, 1,2-етандійл, 1,3-пропандіїл, 1,4-бутандіїл, 1,5-пентандіїл та їх розгалужені ізомери; С. -в-алканділ включає Сі.с-алканділ та його вищі гомологи, що мають б атомів карбону, такі як, наприклад, 1,6-гександіїл і т.п. Термін "СО" стосується карбонільної групи.

Деякими прикладами фрагмента ВЗ є: о ї м 879 Ге 25 сю -кт сю що о х/ -- -/ М-/ о о Ге) сно, (6) 7 ий 7 7 (ге) зо «Кв мий Ки нак о щи що що іч о (в) (в) в) со хни зи зу зи о "Ох і

Термін "стереохімічно ізомерні форми" в тому значенні, що використовується вище, позначає всі можливі « ізомерні форми, які можуть мати сполуки формули (І). Якщо не вказано чи визначено інше, то хімічне визначення сполук позначає суміш всіх можливих стереохімічно ізомерних форм, причому вказані суміші містять всі - с діастереомери та енантіомери основної молекулярної структури. Більш конкретно, стереогенні центри можуть ц мати К- чи 5-конфігурацію; замісники на бівалентних циклічних (частково) насичених радикалах можуть мати "» цис- чи транс-конфігурацію. Сполуки, що включають подвійні зв'язки, можуть мати Е- чи 7-стереохімічиу конфігурацію при вказаному подвійному зв'язку. Стереохімічно ізомерні форми сполук формули (І) безумовно 5 мають входити до обсягу даного винаходу. -І Фармацевтично прийнятні кислотно-адитивні солі, що згадувались вище, мають включати терапевтично активні нетоксичні кислотно-адитивні сольові форми, які можуть бути утворені сполуками формули (1). о Фармацевтично прийнятні кислотно-адитивні солі можуть бути зручно одержані шляхом обробки основної форми оз такою відповідною кислотою. Відповідні кислоти включають, наприклад, неорганічні кислоти, такі як галоїдводневі кислоти, наприклад, хлористоводневу чи бромистоводневу кислоту, сірчану, азотну, фосфорну і о подібні кислоти; або органічні кислоти, такі як, наприклад, оцтова, пропаноєва, гліколева, молочна, (Че виноградна, щавлева (тобто етандіова), малонова, бурштинова (тобто бутандіова кислота), малеїнова, фумарова, яблучна, винна, лимонна, метансульфонова, етансульфонова, бензолсульфонова, п-толуолсульфонова, цикламова, саліцилова, п-аміносаліцилова, памоєва та подібні кислоти.

Ї навпаки, вказані сольові форми можуть бути перетворені на вільну основну форму шляхом обробки відповідною основою.

Ф, Термін "адитивні солі", що використовується у наведеному вище описі, включає також сольвати, що можуть ко бути утворені сполуками формули (І), а також їх солями. Такими сольватами є, наприклад, гідрати, алкоголяти і т.п. во М-Оксидні форми сполук формули (І), які можуть бути одержані відомими в техніці способами, мають включати такі сполуки формули (І), в яких бівалентний радикал формули А позначає радикал формули (бБ-1), в якому Р5 відрізняється від гідрогену, або бівалентний радикал формули А позначає радикал формули (р-2), в якому атом нітрогену окислений до М-оксиду.

Цікавими сполуками є такі сполуки формули (І), до яких застосовані одне чи кілька з таких обмежень: 65 а) бівалентиий радикал -71-72 - є радикалом формули (е-4);

Б) кожен з В", В2 та КЗ незалежно обирається з гідрогену, С. в-алкілу, гідроксилу чи галоїду;

с) В" позначає гідроген; і а) АЇК! позначає С. »-алкандіїл, необов'язково заміщений гідроксилом, зокрема, АЇК! позначає СН».

Перша група сполук, що заслуговують на особливу увагу, складається з таких сполук формули (І), в яких бівалентний радикал А має формулу (Б-1).

Друга група сполук, що заслуговують па особливу увагу, складається з таких сполук формули (І), в яких бівалентний радикал А має формулу (р-2).

Кращими сполуками є такі сполуки формули (І), в яких 2? позначає радикал формули (с-1), де Х позначає оксиген і С) позначає радикал формули (а-1) чи (0-2), в якому необов'язково один чи два атоми гідрогену на 70 одному й тому самому чи різних атомах карбону можуть бути заміщені на С. ./-алкіл.

Ще кращими сполуками є такі сполуки формули (І), в яких КЕ" позначає гідроген, А позначає радикал формули (р-1), в якому Б позначає гідроген чи Су в-алкіл, а АЇК? позначає Со у-алкандіїл, і В? є радикалом формули (с-1), в якому Х позначає оксиген, В / позначає гідроген і О позначає (а-2).

Іншими ще кращими сполуками с такі сполуки формули (І), в яких КЕ? позначає гідроген, А позначає радикал формули (р-2), і В? позначає радикал формули (с-1), в якому Х позначає оксиген, Б / позначає гідроген і 0 позначає (а-2).

Найкращими сполуками є 1-І3-((3,4-дигідро-2Н-1-бензоіирап-2-іл)уметиліІаміно|пропіл|-тетрагідро-2(1Н)-піримідинон; його стереоіїзомерна форма чи фармацевтично прийнятна кислотно-адитивна сіль; (КО-1-І3-((3,4-дигідро-2Н-1-бензопіран-2-іл)уметиліІаміно|пропіл|-тетрагідро-2(1Н)-піримідинон; або його фармацевтично прийнятна кислотно-адитивна сіль; і (КО-1-І3-((3,4-дигідро-2Н-1-бензопіран-2-іл)уметиліІаміно|пропіл|-тетрагідро-2(1Н)-піримідинон

ІК-(АСКУІ-2,3-дигідроксибутандіоат, сч

Сполуки за даним винаходом можуть загалом бути одержані шляхом алкілування проміжної сполуки формули (ІІ) проміжною сполукою формули (І), в якій МУ позначає відповідну відхідну групу, таку як, і) наприклад, галоїд, наприклад, флюор, хлор, бром, йод, або у деяких випадках М/ може також позначати сульфонілоксигрупу, наприклад, метансульфонілоксигрупу, бензолсульфонілоксигрупу, трифлюорметансульфонілоксигрупу та подібні реакційноздатні відхідні групи. Реакція може бути проведена в со зо інертному щодо реакції розчиннику, такому як, наприклад, ацетонітрил чи тетрагідрофуран, і необов'язково в присутності придатної основи, такої як, наприклад, карбонат натрію, карбонат калію, оксид кальцію чи о тристиламін. Перемішування може підвищити швидкість реакції. Реакція може бути зручно проведена при с температурі, яка находиться в інтервалі від кімнатної температури до температури кипіння реакційної суміші зі зворотним холодильником, і, якщо треба, реакція може бути проведена в автоклаві при підвищеному тиску. о в. ов м. «ЕС Зскю-м Ж оН-А-В ОО --я ЦІ)

ДЯ

(В а) «

Сполуки формули (І) можуть бути також одержані шляхом відновлювального алкілування проміжної сполуки з с формули (ІМ), в якій АІК! позначає прямий зв'язок чи С. д-алканділ, з використанням відомих в техніці методик ц відновлювального алкілування, проміжною сполукою формули (ПП). и? в' . 8) в ой дк сно В Н-А-В --- 2 »ЬК(|) і т -І в (М) (1

Вказане відновлювальне алкілування може бути здійснено в інертному по відношенню до реакції розчиннику, о такому як, наприклад, дихлорметан, етанол, толуол чи їх суміш, і в присутності відновлювального агента, о 50 такого як, наприклад, боргідрид, наприклад, боргідрид натрію, ціаноборгідрид натрію чи триацетоксиборгідрид.

Може бути також зручним використати як відновлювальний агент водень в поєднанні з придатним каталізатором, со таким як, наприклад, паладій на активованому вугіллі, родій на вуглеці чи платина на активованому вугіллі. У тому випадку, коли водень використовується як відновлювальний агент, може бути сприятливим додавання до реакційної суміші дегідратанта, такого як, наприклад, трет-бутоксиду алюмінію. Для попередження небажаного подальшого гідрування певних функціональних груп реагентів та продуктів реакції може бути сприятливим

Ге! додавання до реакційної суміші відповідної каталітичної отрути, наприклад, тіофену чи хіноліну-сірки. Для підвищення швидкості реакції температура може бути підвищена в інтервалі від кімнатної температури до де температури кипіння реакційної суміші зі зворотним холодильником і, необов'язково, може бути підвищений тиск газоподібного водню. 60 За іншим варіантом, сполуки формули (І) можуть бути також одержані шляхом проведення реакції хлорангідриду кислоти формули (М), в якій АК! позначає Сі в-алканділ чи прямий зв'язок, з придатною проміжною сполукою (ІІІ) за сприятливих умов реакції. б5

Кк. о жо м Ул -б-сї Я НАА-К сення ( е п 95 Но (ту

Вказана реакція може бути здійснена за умов гідрування газоподібним воднем в присутності придатного каталізатора, такого як, наприклад, паладій на активованому вугіллі, родій на вуглеці чи платина на активованому вугіллі, в придатному розчиннику, такому як, наприклад, етилацетат, та в присутності оксиду /о магнію. Для попередження небажаного подальшого гідрування певних функціональних груп реагентів та продуктів реакції може бути сприятливим додавання до реакційної суміші відповідної каталітичної отрути, наприклад, тіофену чи хіноліну-сірки. Для підвищення швидкості реакції температура може бути підвищена в інтервалі від кімнатної температури до температури кипіння реакційної суміші зі зворотним холодильником і, необов'язково, може бути підвищений тиск газоподібного водню.

Сполуки формули (І-а), визначені як сполуки формули (І), в яких КЕ? позначає радикал формули (с-1), в якому

В" позначає гідроген, Х! позначає оксиген чи сірку і ОО позначає бівалеитний радикал формули (4-2), можуть бути одержані шляхом проведення реакції проміжної сполуки формули (МІ) з проміжною сполукою формули (МІЇ) в інертному по відношенню до реакції розчиннику, такому як, наприклад, тетрагідрофуран і т.п.

Алло В кю

С Зяк--м-існднн, жо к-т вя ти М Ма хм (М) (М в' 4 х с ож р рес Ге!

Да що о) (а)

Сполуки формули (І) можуть бути також одержані шляхом перетворення сполук формули (І) одну на іншу у відповідності до відомих в техніці реакцій перетворення груп. Наприклад, сполуки формули (І), в яких В 5 позначає фенілметил, можуть бути перетворені на відповідні сполуки формули (І), в яких БУ позначає гідроген, 00 з використанням відомих в техніці методик дебензилювайия. Вказане дебензилювання можна здійснити за о допомогою відомих в техніці процедур, таких як каталітичне гідрування з використанням відповідних каталізаторів, наприклад, платини на активованому вугіллі, паладію на активованому вугіллі, у відповідних с розчинниках, таких як метанол, етанол, 2-пропанол, діетиловий ефір, тетрагідрофуран і т.п. Крім того, сполуки о формули (І), в яких В З позначає гідроген, можуть бути алкіловані з використанням відомих в техніці методик, 3о таких як, наприклад, відновлювальне М-алкілування з придатним альдегідом чи кетоном, або сполуки формули - (І), в яких ВЗ позначає гідроген, можуть бути введені до реакції з хлорангідридом кислоти чи ангідридом кислоти.

Сполуки формули (І) можуть бути також перетворені на відповідні М-оксидні форми згідно з відомими в техніці методиками перетворення тривалентного нітрогену на його М-оксидну форму. Вказана реакція «

М-оксидації може бути звичайно здійснена шляхом проведення реакції вихідного матеріалу формули (І) з - відповідним органічним чи неорганічним пероксидом. Відповідні неорганічні нероксиди включають, наприклад, с перекис водню, пероксиди лужного металу чи лужноземельного металу, наприклад, пероксид натрію, пероксид з» калію; відповідні органічні пероксиди можуть включати пероксикислоти, такі як, наприклад, пероксибензолкарбонову кислоту чи галоїдзаміщену нероксибензолкарбонову кислоту, наприклад, перокси-З-хлорбсизолкарбонову кислоту, пероксіалканові кислоти, наприклад, надоцтову кислоту, алкілгідропероксиди, наприклад, гідропероксид трет-бутилу. Придатними розчинниками є, наприклад, вода, нижчі алканоли, наприклад, етанол і т.п., вуглеводні, наприклад, толуол, кетони, наприклад, 2-бутапон, ав! галогеновані вуглеводні, наприклад, дихлорметан, та суміші таких розчинників.

Вихідні матеріали та деякі з проміжних сполук є відомими сполуками і є комерційно доступними або можуть о бути одержані за звичайними схемами реакцій, які є загальновідомими в техніці. Наприклад, ряд проміжних ав | 20 сполук формули (І), (МІ) чи (М) може бути одержаний за відомими в техніці методологіями, описаними в

УО-93/17017 та М/О-95/053837. со Сполуки формули (І) та деякі з проміжних сполук можуть мати в своїй структурі один чи кілька стереогенних центрів, що мають Б- чи З-конфігурацію, такі як, наприклад, атом карбону, що несе замісник Б 7, та атом вв Карбону, з'єднаний з фрагментом -АІК1-А-5,

Сполуки формули (І), одержані описаними вище способами, можуть бути синтезованими у формі рацемічних (Ф; сумішей енантіомерів, які можуть бути розділені один від одного за допомогою відомих в техніці методів

ГІ розділення. Рацемічні сполуки формули (І) можуть бути перетворені на відповідні діастереомерні сольові форми шляхом проведення реакції з придатною хіральною кислотою. Вказані діастереомерні сольові форми в вро подальшому розділяють, наприклад, шляхом селективної чи фракційної перекристалізації і енантіомери вивільняють з них за допомогою лугу. Альтернативний спосіб розділення енантіомерних форм сполук формули (І) включає рідинну хроматографію з використанням хіральної нерухомої фази. Вказані чисті стереохімічно ізомерні форми можуть бути також одержані з відповідних чистих стереохімічно ізомерних форм відповідних вихідних матеріалів, за умови, що реакція відбувається стереоспецифічно. Краще, якщо потрібен конкретний бе стереоізомер, синтезувати вказану сполуку стереоспецифічними методами одержання. Ці методи зручно використовують енантіомерно чисті вихідні матеріали.

Сполуки формули (І), їх М-оксидні форми, фармацевтично прийнятні солі та стереоїзомерні форми виявляють сприятливу активність щодо фундальної релаксації, як це засвідчує в фармакологічному прикладі С-1 тест "Виміри топу шлунка електронним баростатом у собак в притомному стані".

Крім того, як продемонстровано в фармакологічному прикладі С-2 "Вазоконстрикторна активність на базилярній артерії", сполуки за даним винаходом мають додаткові сприятливі фармакологічні властивості, які виявляються в тому, що вони не мають чи мають незначну вазоконстрикторну активність. Вазоконстрикторна активність може спричинити небажані побічні ефекти, такі як спазми коронарних судин, які можуть викликати біль у грудях. 70 Завдяки здатності сполук за даним винаходом викликати релаксацію дна шлунка, зазначені сполуки є корисними у лікуванні станів, пов'язаних з утрудненою чи порушеного релаксацію дна шлунка, таких як, наприклад, диспепсія, передчасне насичення, здуття живота та анорексія.

Диспепсія визначається як порушення рухової функції. Симптоми можуть бути спричинені уповільненим спорожненням шлунка або порушеною релаксацією дна шлунка при прийомі їжі. Теплокровні тварини, /5 Включаючи людей (які звичайно називаються тут пацієнтами), що страждають від симптомів диспепсії в результаті уповільненого спорожнення шлунка звичайно мають нормальну релаксацію дна шлунка і можуть бути звільнені від їх симптомів диспепсії шляхом введення прокінетичного агента, такого як, наприклад, цизаириду.

Пацієнти можуть мати симптоми диспепсії, не маючи розладу спорожнення шлунка. їх симптоми диспепсії можуть бути викликані гіперскороченим дном шлунка або підвищеного чутливістю, що призводить до зниженої розтяжності та аномалій адаптивної релаксації дна шлунка. Гиперскорочене дно шлунка спричинює знижену розтяжність шлунка. "Розтяжність шлунка" може бути виражена як відношення об'єму шлунка до тиску, що створюється стінкою шлунка. Розтяжність шлунка пов'язана з тонусом шлунка, який є результатом тонічного скорочення м'язових волокон проксимальної частини шлунка. Ця проксимальна частина шлунка забезпечує здійснення функції шлунка як резервуара шляхом створення регульованого тонічного скорочення (шлункового сч ов тонусу).

Пацієнти, які страждають від передчасного насичення, не можуть закінчити нормальний прийом їжі, оскільки (8) вони відчувають насичення до того, як зможуть закінчити вказаний нормальний прийом їжі. Звичайно, коли суб'єкт починає їсти, шлунок виявляє адаптивну релаксацію, тобто шлунок релаксує для прийому їжі, яка була проковтнута. Така адаптивна релаксація є неможливою, коли розтяжність шлунка ускладнена, що призводитьдо о зо порушеної релаксації дна шлунка.

З урахуванням корисності сполук формули (І) можна зробити висновок, що даний винахід також пропонує о спосіб лікування теплокровних тварин, включаючи людей (що звичайно в цьому опису називаються пацієнтами), «з які страждають від порушеної релаксації дна шлунка при прийомі їжі. Отже, пропонується спосіб лікування для полегшення стану пацієнтів, ідо страждають від таких станів, як, наприклад, диспепсія, передчасне насичення, о з5 Здуття живота та анорексія. ча

Таким чином, пропонується використання сполуки формули (І) як лікарського засобу, зокрема, використання сполуки формули (І) у виробництві лікарського засобу для лікування станів, які пов'язані з порушеною релаксацією дна шлунка при прийомі їжі. Передбачається як профілактичне, так і терапевтичне лікування.

Симптоми порушеної фундальної релаксації можуть також виникнути внаслідок прийому хімічних речовин, «

Наприклад, селективних інгібіторів повторного поглинання серотоніну (ЗЗКІ), таких як флуоксетин, пароксетин, з с флувоксамін, циталопрам та сертралін. . Іншим функціональним шлунково-кишковим розладом с синдром роз'ятреної товстої кишки, одна з ознак а якого вважається пов'язаною з підвищеною чутливістю кишечнику до розтягнення. Тому вважається, що модуляція вказаної підвищеної чутливості сполуками даного винаходу, які мають здатність до фундальної релаксації, може привести до послаблення симптомів у суб'єктів, що страждають від синдрому роз'ятреної -І товстої кишки. Згідно з цим, пропонується використання сполуки формули (І) у виробництві лікарського засобу для лікування синдрому роз'ятреної товстої кишки (ІВ5). о Для одержання фармацевтичних композицій за даним винаходом ефективну кількість конкретної сполуки, в 2) формі основи чи кислотно-адитивної солі, як активного інгредієнта, ретельно змішують з фармацевтично прийнятним носієм, який може мати різноманітні форми, в залежності від форми препарату, яка є бажаною для о прийому. Ці фармацевтичні композиції є краще дозованими лікарськими формами, придатними, краще, для с введення перорально, ректально чи шляхом парентеральної ін'єкції. Наприклад, при виготовленні композицій у вигляді лікарських форм для перорального введення може бути використане будь-яке звичайне фармацевтичне середовище, таке як, наприклад, вода, гліколі, масла, спирти і т.п. у випадку рідких препаратів для ов перорального введення, таких як суспензії, сиропи, еліксири та розчини; або тверді носії, такі як крохмалі, цукри, каолін, змащувальні речовини, зв'язуючи речовини, розпушувальні агенти і т.п. у випадку порошків, (Ф, пілюль, капсул та таблеток. Найкращими дозованими лікарськими формами для перорального введення є ка таблетки та капсули завдяки зручності їх введення, і у цьому випадку, очевидно, використовуються тверді фармацевтичні носії. Для парентеральних композицій носій звичайно включає стерильну воду, принаймні во більшою частиною, хоч можуть бути включені інші інгредієнти, наприклад, для поліпшення розчинності.

Наприклад, можуть бути одержані розчини для ін'єкцій, в яких носій включає сольовий розчин, розчин глюкози або суміш сольового розчину та розчину глюкози. Можуть бути також одержані суспензії для ін'єкцій, для яких можуть бути використані відповідні рідкі носії, суспендувальні агенти і т.п. В композиціях, придатних для черезшкірного введення, носій необов'язково включає агент для посилення проникнення та/або придатний 65 змочувальний агент, необов'язково поєднаний з придатними домішками будь-якої природи у невеликій кількості, які не мають суттєвого шкідливого впливу па шкіру. Такі домішки можуть сприяти введенню до шкіри та/або можуть бути корисними при виготовленні бажаної композиції. Ці композиції можуть бути введені різними шляхами, наприклад, як трансдермальний пластир, як липкий пластир, як рідка мазь. Очевидно, більш придатними для використання у виготовленні водних композицій є кислотно-адитивні солі (І) внаслідок їх підвищеної розчинності у воді порівняно з відповідними основними формами.

Особливо зручним є складання рецептур вищезгаданих фармацевтичних композицій в дозованій лікарській формі для простоти введення та сталості дозувань. Дозовані лікарські форми у тому значенні, що використовується в даному опису та формулі винаходу, стосуються фізично окремих одиниць, придатних для використання як уніфіковані дози, причому кожна одиниця містить попередньо визначену кількість активного 7/0 інгредієнта, розраховану на створення бажаного терапевтичного ефекту, в поєднанні з потрібним фармацевтичним носієм. Прикладами таких дозованих лікарських форм є таблетки (включаючи таблетки з покриттям чи оболонкою), капсули, пілюлі, пакетики з порошками, облатки, розчини чи суспензії для ін'єкцій, пакетики з рідкими лікарськими формами на 5мл та 15мл і т.п., та їх упаковки з кількома роздільними дозами.

Фармацевтичні композиції для перорального введення можуть мати форму твердих дозованих лікарських 7/5 форм, наприклад, таблеток (як лише для проковтування, так і для жування), капсул чи желатинових кулькоподібних капсул, одержаних звичайними способами з фармацевтично прийнятними ексципієнтами, такими як зв'язувальні агенти (наприклад, попередньо желатинований кукурудзяний крохмаль, полівінілпіролідон чи оксипропілметилцелюлоза); наповнювачі (наприклад, лактоза, мікрокристалічна целюлоза чи фосфат кальцію); змащувальні агенти (наприклад, стеарат магнію, тальк чи оксид силіцію); розпушувальні засоби (наприклад, картопляний крохмаль чи натрієва сіль гліколяту крохмалю); або змочувальні агенти (наприклад, лаурилсульфат натрію). Таблетки можуть бути покриті оболонкою методами, що с добре відомими в техніці.

Рідкі препарати для перорального введення можуть мати форму, наприклад, розчинів, сиропів чи суспензій, або вони можуть мати форму сухого продукту для відновлення водою чи іншим придатним носієм перед використанням. Такі рідкі препарати можуть бути одержані звичайними засобами, необов'язково з сч фармацевтично прийнятними домішками, такими як суспендувальні агенти (наприклад, сироп сорбіту, метилцелюлоза, оксипропілметилцелюлоза чи гідровані їстівні жири); емульгувальні агенти (наприклад, лецетин і) чи гуміарабік); неводні носії (наприклад, мигдалева олія, складні ефіри сполук жирного ряду чи етиловий спирт); і консерванти (наприклад, метил- чи пропіл-п-гідроксибензоати чи сорбінова кислота).

Фармацевтично прийнятні підсолоджувачі краще включають принаймні один сильний підсолоджувач, такийяк оду зо сахарин, натрієва чи кальцієва сіль сахарину, аспартам, калієва сіль ацесульфаму, натрієва сіль цикламату, алітам, дигідрохальконовий підсолоджувач, монелін, стевіозид чи сукралоза о (4,1,б-трихлор-4,1,6'-тридезоксигалактосахароза), краще сахарин, натрієва чи кальцієва сіль сахарину, і «9 необов'язково фоновий підсолоджувач, такий як сорбіт, маніт, фруктоза, сахароза, мальтоза, ізомальт, глюкоза, гідрований сироп глюкози, ксиліт, карамель чи мед. о

Сильні підсолоджувачі зручно використовуються у низьких концентраціях. Наприклад, у випадку натрієвої ї- солі сахарину, концентрація може змінюватись в інтервалі від 0,04 до 0,1(мас/об.) від загального об'єму готової композиції, і краще становить приблизно 0,0695 в композиціях з низькими дозами і приблизно 0,08 90 в композиціях з високими дозами. Фоновий підсолоджувач може бути ефективно використаний в більших кількостях в межах від приблизно 1095 до приблизно 3595, краще від приблизно 1095 до 1595 (мас/об.). «

Фармацевтично прийнятні коригенти, які можуть замаскувати інгредієнти з гірким смаком в композиціях з з с низькими дозами, є краще фруктовими коригентами, такими як вишнева, малинова, чорносмородинова чи полунична коригенти. Дуже добрі результати може дати комбінація двох коригентів. В композиціях з високими ;» дозами можуть потребуватись сильніші коригенти, такі як коригент "Шоколадна карамель", коригент "Ментоловий", коригент "Фентезі" і т.п. фармацевтично прийнятні сильні коригенти. Кожен коригент може входити дО готової композиції в концентрації в межах від 0,057 до 190 (мас/об.)77, Краще використовуються комбінації -І вказаних сильних коригентів. Краще використовується коригент, який не зазнає будь-яких змін чи втрати смаку та кольору за кислих умов у композиції. о Сполуки за винаходом можуть бути також введені до складу препаратів уповільненого всмоктування. Такі 2) довгодіючі композиції можуть бути введені імплантацією (наприклад, підшкірно чи внутрішньом'язово) або 5р Внутрішньом'язовою ін'єкцією. Так, наприклад, сполуки можуть бути введені до складу лікарського засобу разом о з придатними полімерними чи гідрофобними матеріалами (наприклад, у вигляді емульсії в придатній олії) чи с іонообмінними смолами, або у вигляді малорозчинних похідних, наприклад, у вигляді малорозчинної солі.

Сполуки за винаходом можуть бути введені до композицій для парентерального введення шляхом ін'єкції, зручно, внутрішньовенної, внутрішньом'язової чи черезшкірної ін'єкції, наприклад, шляхом болюсної ін'єкції чи безперервної внутрішньовенної інфузії. Композиції для ін'єкцій можуть мати вигляд уніфікованих лікарських форм, наприклад, в ампулах чи в багатодозових контейнерах з доданим консервантом. Композиції можуть мати

Ф) такі форми, як суспензії, розчини чи емульсії в масляному чи водному носіях, і можуть містити фармакологічні ка агенти, такі як ізотонічні, суспендувальні, стабілізуючі та/або диспергувальні агенти. За іншим варіантом, активний інгредієнт може бути у формі порошку для відновлення придатним носієм, наприклад, стерильною бор апірогенною водою, перед використанням.

Сполуки за винаходом можуть бути також введені до складу композицій для ректального введення, таких як супозиторії чи затримувальна клізма, наприклад, таких, що містять звичайні супозиторій основи, такі як какаова олія чи інші гліцериди.

Для інтраназального введення сполуки за винаходом можуть бути використані, наприклад, у вигляді рідкого 65 аерозолю, у вигляді порошку чи у формі крапель.

Композиції за даним винаходом можуть необов'язково включати вітрогонний засіб, такий як симетикон,

альфа-О-галактозидазу і т.п.

Загалом передбачається, що терапевтично ефективна кількість буде становити від приблизно О,001мг/кг до приблизно 2мг/кг ваги тіла, краще від приблизно 0,02мг/кг до приблизно 0О,5мг/кг ваги тіла. Курс лікування

Може також включати введення активного інгредієнта за режимом, який передбачає під двох до чотирьох прийомів па день.

Експериментальна частина

В описаних далі методиках були використані такі скорочення: ЛЦН позначає ацетонітрил, ТГФ позначає тетрагідрофуран, ДХМ позначає дихлорметан, ДІПЕ позначає дізопропіловий ефір і ДМФ позначає 70 М,М-диметилформамід.

Для деяких хімікатів були використані хімічні формули, наприклад, Нг для газоподібного водню, М » для газоподібного азоту, СНоСі» для дихлорметану, СН ЗОН для метанолу, МН з для аміаку, НСІ для хлористоводневої кислоти, і Масон для гідроксиду натрію.

В цих випадках ту стереохімічно ізомерну форму, яку було ізольовано першою, позначали як "А", а другу - у5. ЯК7В", без подальшого посилання па дійсну стереохімічну конфігурацію.

А. Одержання проміжних сполук Приклад А. 1 а) Розчин (ї3-(К)-А-метилбензиламіну (0,37моль) в етанолі (10О0мл) додавали до розчину 3,4-дигідро-2Н-1-бензопіран-2-карбонової кислоти (0,3бмоль) в етанолі (200мл). Суміш залишали викристалізовуватись. Осад збирали на фільтрі та висушували. Залишок перекристалізовували 4 рази з 2о етанолу. Осад збирали на фільтрі та висушували. Залишок розводили у воді, обробляли 1095-иою НС! і екстрагували діетиловим ефіром. Органічний шар відокремлювали, сушили, фільтрували і розчинник упарювали, одержуючи 8,6г (-)-(К)-3,4-дигідро-2Н-1-беизопіран-2-карбонової кислоти (т.пл. 85,57С, (АТО --6,7г (с-100мг/1Омл в метанолі) (пром.сп.1). 5) Проміжну сполуку (1) (2,14моль) розмішували в толуолі (128Омл) під інертною атмосферою. Додавали при ЄМ кімнатній температурі етанол (б40мл) та Сірчану кислоту (2імл, 9695), Реакційну суміш перемішували та Ге) кип'ятили зі зворотним холодильником протягом 3,5 годин в інертній атмосфері. Реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури. Повільно додавали розчин Мансо» (68г) у воді (190Омл) і цю суміш перемішували протягом 15 хвилин. Органічний шар відокремлювали, сушили, фільтрували і фільтрат концентрували до об'єму бООмл. Цей концентрат, етил-(-)-(К)-3,4-дигідро-2Н-1-бензопіран-2-карбоновий складний ефір, використовували 00 як такий па наступній стадії (пром.сп.2). о с) Перемішували суміш толуолу (1000мл) та етанолу (абсолютний, 520мл). Додавали при кімнатній температурі в інертній атмосфері борогідрид натрію (2,1Змоль). Суміш нагрівали до 50С. Додавали по краплях проміжну сполуку (2) (2,14моль) при 50"С протягом 90-хвилишюго періоду (екзотермічне підвищення о температури на 157С; потрібне охолодження). Реакційну суміш перемішували протягом 90 хвилин при 507. При перемішуванні додавали воду (1500мл). Потім додавали по краплях 2-пропанол (100мл) при слабкому в. охолодженні. Суміш розкладали за допомогою НС! (18Омл). Органічний шар відокремлювали, сушили, фільтрували і розчинник упарювали, одержуючи 295г (-)-(К)-3,4-дигідро-2Н-1-бензопіран-2-метанолу (пром.сп.3). а) Суміш проміжної сполуки (3) (0,18моль) в толуолі (11Омл) та М,М-діетилетанаміну (29мл) перемішували і « охолоджували на льодяній бані. Додавали по краплях метилсульфонілхлорид (0,20моль) і реакційну суміш перемішували протягом 30 хвилин при кімнатній температурі. Додавали воду. Органічний шар відокремлювали, З с промивали водою, сушили, фільтрували і розчинник випаровували. Залишок перекристалізовували з ДІПЕ. Осад "» збирали па фільтрі і висушували (вакуум), одержуючи З1,4г (72096) " (Кк)-3,4-дигідро-2Н-1-бензопіран-2-метанолметансульфонату (складний ефір) (пром.сп.4).

Приклад А.2 а) Суміш (5)-3,4-дигідро-2Н-беіпопіран-2-карбонілхлориду (0,5моль) в М,М-диметилацетаміді (15Омл) та ДІПЕ - (35О0мл) гідрували з паладієм на активованому вугіллі (1095, 5,0г) як каталізатором в присутності розчину о тіофену в метанолі (495, 4мл). Після поглинання Н 5 (1 еквівалент) каталізатор збирали на фільтрі. До фільтрату додавали ацетат калію (5г) Додавали метанол (10Омл) одержуючи суміш (А). Суміш о 1,1-диметилетилового складного ефіру (|1-(фенілметил)-4-піперидиніл|-карбамінової кислоти (0,45моль) в о 50 метанолі (500мл) гідрували з паладієм на активованому вугіллі (5г) як каталізатором. Після поглинання водню (Текв.) каталізатор збирали на фільтрі і фільтрат упарювали, одержуючи залишок (В). Суміш залишку (В) в со суміші (А) та метанолі (10Омл) гідрували з паладієм на активованому вугіллі (5г) як каталізатором в присутності розчину тіофену в метанолі (495, Змл). Після поглинання водню (Текв.) каталізатор збирали па фільтрі і фільтрат випаровували. Залишок розводили у воді і екстрагували діетиловим ефіром. Відокремлений органічний шар сушили, фільтрували, фільтрат обробляли активованим вугіллям, потім фільтрували крізь дікаліт

ГФ! і розчинник випаровували. Залишок нерекристалізовували з ДІПЕ, збирали на фільтрі і висушували, одержуючи 64,4г (41,895) продукту (фракція 1). Частину (6,3г) цієї фракції перекристалізовували з ДІПЕ, збирали на о фільтрі і висушували, одержуючи 4,53г продукту. Фільтрат концентрували, перемішували, і одержаний осад збирали па фільтрі і висушували, одержуючи З5г (224965) 60 0(3-1,1-диметилетил-(1-((3,4-дигідро-2К-1-бензопіран-2-іл)метилі1-4-піперидийілІікарбамату (фракція 2) (пром.сп.5).

Б) Суміш проміжної сполуки (5) (фракції 142) в метанолі (ЗООмл) та розчин хлористоводневої кислоти в 2-пронанолі (400мл) перемішували протягом ночі при кімнатній температурі Осад збирали на фільтрі та висушували, одержуючи 72,4г продукту. Частину цієї фракції розчиняли у воді, підлуговували та екстрагували бо діетиловим ефіром. Відокремлений органічний шар сушили, фільтрували і розчинник випарювали, одержуючи 36,9г (ж)-1-(3,4-дигідро-2Н-1-бензопіран-2-іл)метил)-4-піперидинаміну (пром.сп.б).

с) Суміш проміжної сполуки (6) (0,047моль) та акрилонітрилу (0,047моль) в етанолі (250мл) перемішували та кип'ятили зі зворотним холодильником протягом ночі. Розчинник упарювали. Залишок очищали па силікагелі на скляному фільтрі (елюент: СН СІ»/СНЗОН від 95/5 до 90/10). Потрібні фракції збирали і розчинник упарювали.

Додавали толуол і проводили азеотропну перегонку на обертовому випарнику, одержуючи 11,5г (81,990) (5)-3-(1-К3,4-дигідро-2Н-1-бензопіран-2-іл)метил|)|-4-піперидиніліаміно|пропаннітрилу (пром.сп.7). а) Суміш проміжної сполуки (7) (0,01Змоль) в розчині аміаку в метанолі (200мл) гідрували з нікелем Ренея (3,О0г) як каталізатором. Після поглинання водню (2екв.) каталізатор збирали на фільтрі і фільтрат упарювали, одержуючи 3,6бг (х)-ІМ-(1-К(3,4-дигідро-2К-1-бензопіран-2-іл)уметилі|-4-піперидиніл|-1,3-пропандіаміну (пром.сп.8). 70 Приклад А.З а) Суміш 1-(2-гідрокси-3-метиіл-4-(фенілметокси)феніл|-етанолу (0,098моль) та діетилового складного ефіру щавлевої кислоти (0,11моль) в толуолі (М0Омл) додавали по краплях до суміші метоксиду натрію (0,22моль) в толуолі (15Омл). Реакційну суміш перемішували і кип'ятили зі зворотним холодильником протягом 2 годин.

Розчинник упарювали. Залишок додавали до суміші оцтової кислоти (15О0мл) та хлористоводневої кислоти 7/5 (5бмл). Реакційну суміш перемішували і кип'ятили зі зворотним холодильником протягом 1 години. Суміш виливали на лід. Одержаний осад збирали на фільтрі і висушували (вакуум; 70"С), одержуючи 29г (95,4905) 8-метил-4-оксо-7-(фенілметокси)-4Н-1-бензопіран-2-карбонової кислоти (пром.сп.9).

В) Суміш проміжної сполуки (9) (0,09Змоль) та метансульфонової кислоти (11г) в метанолі (500мл) гідрували з паладієм на активованому вугіллі (Зг) як каталізатором. Після поглинання Н 2 (4екв.) каталізатор Відокремлювали на фільтрі. Фільтрат упарювали. Залишок розчиняли в ДХМ і органічний розчин промивали водою, сушили, фільтрували і розчинник упарювали, одержуючи 19,2г (т)-метил-3,4-дигідро-7-гідрокси-8-метил-2Н-і-бензопіран-2-карбоксилату (пром.сп.10). с) Реакція під течією М». Розчин діїзобутилалюміній гідриду в толуолі (2590) додавали по краплях до суміші проміжної сполуки (10) (0,077моль) в толуолі (250мл) та ТГФ (20мл), перемішували при -707С. Реакційну суміш сч ов перемішували протягом однієї години при -70"С, а потім розкладали метанолом (З5мл). Реакційну суміш виливали у воду і цю суміш підкислювали хлористоводневою кислотою. Органічний шар відокремлювали і і) промивали водою. Водну фазу екстрагували ДХМ. Об'єднані органічні шари сушили, фільтрували і розчинник упарювали, одержуючи 13г (87890) (ж)-3,4-дигідро-7-гідрокси-8-метил-2Н-1-бензопіран-2-карбоксальдегіду (пром.сп.11). со зо Приклад А.4 а) Суміш ІМ-(1-(фенілметил)-4-піперидиніл|-1,3-пропандіаміну (0,035моль) та З 2,2-діоксид-1,3,2-бензодіоксагіолу (О0,03Б5моль) в 1,4-діоксані (25О0мл) перемішували та кип'ятили зі зворотним с холодильником протягом ночі, а потім перемішували протягом 2 днів при 207"С. Розчинник упарювали. Залишок перекристалізовували з АЦН/НьО. Осад збирали на фільтрі і висушували, одержуючи 7,65г о 1,1-діоксид-тетрагідро-2-(І1-(фенілметил)-4-піперидиніл|-2Н-1,2,6-тіадіазину (нром.сп.12). ї-

Б) Суміш проміжної сполуки (12) (0,021моль) в метанолі (15Омл) гідрували з паладієм на активованому вугіллі (2,0г) як каталізатором. Після поглинання Н 5 (Текв.) каталізатор відокремлювали на фільтрі і фільтрат упарювали. Залишок перекристалізовували з АЦН. Осад збирали па фільтрі і висушували, одержуючи 2,3г (50,3965) продукту. Фільтрат упарювали. Додавали толуол і проводили азеотропну перегонку на обертовому « вВипарнику, одержуючи 1,4г (30,690) 1,1-діоксид-тетрагідро-2-(4-піперидиніл)-2Н-1,2,6-тіадіазину (пром.сп.13). з с Приклад А.5 . а) Суміш 1-(фенілметил)-4-піперидинметанаміну (0,07бмоль) та акрилонітрилу (0,07бмоль) в етанолі (250мл) и?» перемішували і кип'ятили зі зворотним холодильником протягом 4 годин. Розчинник упарювали, одержуючи 20,0г (102,495, сировий залишок, який використовували па наступній стадії реакції без додаткової очистки) 45. З-ЦЩ-(фенілметил)-4-піперидипіл)метил)аміно|пропаннітриліу (пром.сп.14). -І В) Суміш проміжної сполуки (14) (0,078моль) в розчині аміаку в метанолі (400Омл) гідрували з нікелем Ренея (Зг) як каталізатором. Після поглинання водню (2екв.) каталізатор відокремлювали па фільтрі і фільтрат о упарювали, одержуючи 20,2г (99495, використовувався на наступній стадії реакції без додаткової очистки) 2) М-(1-(фенілметил)-4-піперидиніл|метил |-1,3-пропандіаміну (пром.сп.15). с) Суміш проміжної сполуки (15) (0,027моль) та 1,1"-карбоніл-біс-1Н-імідазолу (0,027моль) перемішували та о кип'ятили зі зворотним холодильником протягом ночі. Розчинник упарювали. Залишок очищали хроматографією с па колонці з силікагелем (елюент: СНЬСІЬ(СНЗОН/МН») 93/7). Потрібні фракції збирали і розчинник упарювали, одержуючи 2,9г продуту. Частину цієї фракції (0,5г) перекристалізовували з АЦН, збирали на фільтрі і висушували, одержуючи 0,14г тетрагідро-1-(1-(фенілметил)-4-піперидийіл|метил|-2(1Н)-піримідинону дв (пром.сп.16). а) Суміш проміжної сполуки (16) (0,0084моль) в метанолі (15Омл) гідрували з паладієм на активованому

Ф) вугіллі (1г) як каталізатором. Після поглинання Н »5 (Текв.) каталізатор відокремлювали на фільтрі і фільтрат ка випарювали, одержуючи 1,25г (75,995)тетрагідро-1-(4-піперидинілметил)-2(1Н)-піримідинону (пром.сп.17).

В. Одержання кінцевих сполук во Приклад Б.1

Суміш проміжної сполуки (4) (0,011моль), 1-(3З-амінопропіл)-тетрагідро-1(1Н)-піримідинону (0,011моль) та оксиду кальцію (1г) в ТГФ (5Омл) перемішували протягом ночі при 1007С (автоклав). Реакційну суміш фільтрували крізь декаліт і фільтрат упарювали. Залишок очищали хроматографією на колонці з силікагелем (елюент: СНЬОСІ(СНЗОН/МН»з) 95/5). Збирали чисті фракції і розчинник упарювали. Залишок розчиняли в 65 етанолі і перетворювали па кислу сіль щавлевої кислоти (1:1). Осад збирали на фільтрі і висушували (вакуум), одержуючи 2,2г (50,896)

(КО-1-І3-І(3,4-дигідро-2Н-1-бензопіран-2-іл)уметиліІаміно|пропіл|-тетрагідро-2(1Н)-піримідинон-оксалату (1:1);

ІА1А-54,567 (с-0,195 в ДМФ) (спол.3).

Приклад 8.2

Суміш 3,4-дигідро-2Н-1-бензопіран-2-карбоксальдегіду (0,015моль) та 1-(3-амінопропіл)-тетрагідро-1(1Н)-піримідинтіону (О,0їмоль) в метанолі (15Омл) гідрували протягом 2 днів при кімнатній температурі (атмосферний тиск) з паладієм на активованому вугіллі (2г) як каталізатором. Після поглинання Н 5 (Текв.) каталізатор відокремлювали на фільтрі і фільтрат упарювали. Залишок очищали хроматографією на колонці з силікагелем (елюент: СНоСІ».(СНЗОнН/МНз) 95/5). Збирали чисті фракції і 7/0 розчинник упарювали. Залишок (0,3г) розчиняли в етанолі (ЗОмл) І перетворювали па кислу сіль щавлевої кислоти (1:11) за допомогою щавлевої кислоти (0,3г; 0,0124моль). Осад збирали па фільтрі і висушували (вакуум), одержуючи О,Зг (796) (з)-1-І3-((3,4-дигідро-2Н-1-бензопіран-2-іл)уметилі|аміно|-пропіл|-тетрагідро-2(1Н)-піримідинтіон-оксалату (1:1); т.пл. 217,67 (спол.14).

Приклад В.3

Суміш /(-)-(К)-3,4-дигідро-2Н-1-бензопіран-2-карбонілхлориду (0,2моль) та оксиду магнію (40г) в етилацетаті (З5Омл) гідрували при 257С з паладієм на активованому вугіллі (1095) (5г) як каталізатором в присутності розчину (490) тіофену в метанолі (5мл). Після поглинання Н» (Текв.) каталізатор відокремлювали на фільтрі і фільтрат збирали в суміші ацетату калію (7г) в метанолі (200мл). Додавали суміш 1-(З-амінопропіл)-тетрагідро-2(/1Н)піримідинону (0,2моль) в метанолі (200мл) і суміш гідрували (16 годин при 2570; 16 годин при 50 "С) з родісм на активованому вугіллі (595, З г) як каталізатором в присутності розчину (495) тіофену в метанолі (Змл). Після поглинання водню каталізатор відокремлювали на фільтрі і фільтрат упарювали. Залишок розмішували у воді, обробляли 50956-ним Маон, та екстрагували ДХМ. Відокремлений органічний шар сушили, фільтрували і розчинник упарювали. Залишок залишали на піч в 2-пропапопі (500мл). сч ов Надосадпу рідину декантували і залишок очищали хроматографією на колонці з силікагелем (елюент:

СНЬСІЬДСНЗОН/МНУ) 95/53. Збирали потрібні фракції і їх розчинник упарювали, одержуючи і) (КО-1-І3-((3,4-дигідро-2Н-1-бензопіран-2-іл)уметиліІаміно|пропіл|-тетрагідро-2(1Н)-піримідинон (спол.2).

Приклад В.4 1,1-Карбоиіл-біс-1Н-імідазол (0,02моль) додавали до розчину с зо (3)-М-(З-амінопропіл)-М'-(3,4-дигідро-2Н-1-бензопіран-2-іл)уметил/)|-М'«(фенілметил)-1,3-пропандіаміну (0,02моль) в ТГФ (100мл). Реакційний розчин перемішували протягом 17 годин при кімнатній температурі. о

Розчинник упарювали. До залишку додавали воду і суміш екстрагували толуолом. Органічний шар с відокремлювали, сушили, фільтрували і розчинник упарювали. Залишок перекристалізовували з етилацетату (5Омл). Осад збирали на фільтрі і висушували, одержуючи З,Зг (4296) Фо) о (з)-1-І3-((3,4-дигідро-2Н-1-бензопіран-2-іл)уметил|(фенілметил)аміно|пропіл|-тетрагідро-2(1Н)-піримідинон ї- (спол.13); т.пл. 94,776.

Приклад В.5

Дифеніловий складний ефір ціанокарбонімідової кислоти (0,0їмоль) додавали до розчину (3)-М-(З-амінопропіл)-М'-(3,4-дигідро-2Н-1-бензопіран-2-іл)уметил/І-1,3-пропандіаміну (0,0моль) в дхмМ « МООмл), перемішували при кімнатній температурі. Реакційну суміш перемішували протягом 17 годин при з с кімнатній температурі. Розчинник випаровували. Залишок очищали хроматографією на колонці з силікагелем . (елюент: СНОСІ(СНЗОН/МНз) 95/5). Збирали чисті фракції і розчинник упарювали. Залишок розчиняли в и?» етанолі (ЗОмл) і перетворювали па кислу сіль щавлевої кислоти (1:11) за допомогою щавлевої кислоти (1,27Гг;

О,ОТмоль). Осад збирали па фільтрі і висушували (вакуум), одержуючи 2,5г (59990) (5)-(1-ІЗ-І(3,4-дигідро-2Н-1-бензопіран-2-іл)уметиліІаміно|пропіл)-гексагідро-2-піримідиніліденіІціанамід-оксала -І ту (1:1Х(Хспол.21); тлл. 177,576.

Приклад 8.6 о Розчин сполуки (13) (0,009моль) в метанолі (15О0мл) гідрували при 507С з паладієм на активованому вугіллі 2) (2г) як каталізатором. Після поглинання Н 25 (Текв.) каталізатор відокремлювали на фільтрі і фільтрат 5р упарювали. Залишок розчиняли в етанолі (100мл) і перетворювали па кислу сіль щавлевої кислоти (1:1) за о допомогою щавлевої кислоти (1,16г; 0,009моль). Осад збирали на фільтрі і висушували (вакуум), одержуючи 2,8г с (79,196) (з)-1-І3-((3,4-дигідро-2Н-1-бензопіран-2-іл)уметилі|аміно|-пропіл|-тетрагідро-2(1Н)-піримідинон-оксалату (1:1) (спол.1); т.пл. 226,376.

Приклад В.7

Суміш сполуки (2) (0,0125моль) та 2-пропанону (0,017моль) в метанолі (15Омл) гідрували при 50"С з

Ф) паладієм на активованому вугіллі (2г) як каталізатором в присутності розчину (495) тіофену в метанолі (2мл). ка Після поглинання Н» (Текв.) каталізатор відокремлювали на фільтрі і фільтрат випаровували. Залишок очищали хроматографією на колонці з силікагелем (елюент: СНоСІ/СНЗзОнНІСНЗОНн/МН») 94/5/1). Збирали чисті фракції во! розчинник упарювали. Залишок висушували, одержуючи 2,226г (КО-1-І3-((3,4-дигідро-2Н-1-бензопіран-2-іл)уметил)(1-метилетил)-аміно|пропіл|-тетрагідро-2(1Н)-піримідинону (спол.12).

Приклад В.8

Розчин (КК,55)-3,4-дигідро-2-оксираніл-2Н-1-бензопірану (2,5г) та 1-(4-піперидиніл)-2-імідазолідинону 65 (2,4г) в етанолі (/Омл) перемішували протягом 16 годин при температурі кипіння зі зворотним холодильником.

Реакційній суміші давали охолонути до кімнатної температури і упарювали до сухого залишку, одержуючи 3,7г

(КК,55)-1-(1-(2-(3,4-дигідро-2Н-1-бснзопіран-2-іл)-2-гідроксіетил|-4-піперидиніл)|-2-імідазолідинону (сполука 20).

Приклад 8.9

Суміш

М"-ціано-М-(1-К(3,4-дигідро-2Н-1-бензопіран-2-іл)метил|)|-4-піперидиніл|-М'(2,2-диметоксіетил)гуанідину (0,0153моль) та НСІ (0,5Н, 4бмл) в ТГФ (160мл) перемішували та кип'ятили зі зворотним холодильником протягом 100 хвилин. Додавали воду з льодом. Додавали порціями Ма 2СО3 для того, щоб досягти чіткого розподілу. Органічний шар відокремлювали, додавали ДХМ, все це промивали водою, сушили, фільтрували і розчинник упарювали. Залишок виділяли і очищали хроматографією на колонці з силікагелем (виділення першої 7/0 бполуки: елюент: СНоСіІ»/СНзОН 95/55 виділення другої сполуки: СН 2СІзКСНзОН/МН») 90/10). Збирали дві групи чистих фракцій і їх розчинники випаровували. Кожен залишок перекристалізовували з АЦН. Кожен осад збирали па фільтрі і висушували, одержуючи 1,75г (1-(1-КЗ,4-дигідро-2Н-1-бензопіран-2-іл)уметилі|-4-піперидиніл|-1Н-імідазол-2-ілІціанаміду (сполука 59) та 0,48г (з)-(1-(1-(3,4-дигідро-2Н-1-бензопіран-2-іл)метил/|-4-піперидиніл|-1Н-імідазол-2-іл|Ісечовини (сполука 66).

Приклад В.10

Сполуку (139) (0,003О9моль), ВВіз (0,0Змоль, 1М в ДХМ, ЗОмл) та ДХМ (50Омл) змішували та охолоджували на льодяній бані. Реакційну суміш перемішували протягом 2 годин при 20"С. Суміш розділяли за допомогою

Н2О/МН.АОН (50/50; 100мл) при охолодженні на льодяній бані. Суміш перемішували протягом однієї години.

Органічний шар відокремлювали, сушили, фільтрували і розчинник упарювали. Залишок перекристалізовували з 2о етанолу. Осад збирали на фільтрі і висушували, одержуючи О,бог (5)-(К57)-1-(1-(2-(3,4-дигідро-8-гідрокси-2Н-1-бензопіран-2-іл)-2-гідроксіетил|-4-піперидинілі|-3,4,5,6-тетра гідро-2(1Н)-піримідинону (сполука 141).

Приклад В.11

Суміш сполуки (150) (0,0028моль) в метанолі (10Омл) гідрували з Ра/С (1095, 1,0г) як каталізатором. Після с об поглинання водню (1 еквівалент) каталізатор відокремлювали на фільтрі і фільтрат випаровували. Залишок розчиняли в метанолі/ДІПЕ і перетворювали па кислу сіль щавлевої кислоти (1:1). Осад збирали на фільтрі і і) висушували, одержуючи 0,56бг (46,796)

ІКЧАТАКОІ-1-ІЗ-((2-(3,4-дигідро-2Н-1-бензопіран-2-іл)-2-гідроксіетил|іаміно|пропіл/|-3,4,5,6-тетрагідро-2(1Н)-пі римідинон-оксалату (1:1) (сполука 145). со зо Приклад В. 12

Суміш сполуки (34) (0,006бмоль), РЯ(ОАс)» (0,050г), 1,3-пропандіїл-бісїідифенілфосфін| (ОРРР) (0,200г) та о

МН» (20г, газ) в ТГФ (100мл) перемішували протягом ночі при 1507С під атмосферою монооксиду карбону при с тиску 0,512109Па (Батм). Реакційну суміш фільтрували і фільтрат упарювали і очищали хроматографією на колонці з силікагелем (елюент: СНоСІЬ(СНЗОН/МН»У) 95/5). Збирали чисті фракції і розчинник випаровували, о одержуючи ча (13-2-(Ц(З-(гексагідро-2-оксо-1-піримідиніл)пропіл(фенілметил)аміно|метиліц-3,4-дигідро-2Н-і-бєизопірай-6-карб оксамід (сполука 51).

Приклад В. 13 «

Триетиламін (0,01 моль) додавали до сполуки (3) (0,0066 моль) в ДХМ (50 мл). Додавали ацетилхлорид (0,0066 моль) і реакційну суміш перемішували протягом 24 годин при кімнатній температурі. Суміш промивали й) с водою, потім сушили, фільтрували і розчинник упарювали, одержуючи 1,91 г ц етил-(К)-(З54-дигідро-2Н-1-бензопіран-2-іл)метилі|3-(гексагідро-2-оксо-1-піримідиніл)пропіл|карбамату "» (сполука 56).

Фрагмент о. 8" в сполуках формули (1) має таку нумерацію:

С -- - т Е оон о ! 5 1 ! С о 20 В Таблицях з Е-1 по Е-8 перелічені сполуки, які були одержані згідно з одним з наведених вище Прикладів.

В таблицях використані такі скорочення: -С /НеОб позначає кислу сіль 2-оксибутандикислоти (кисла сіль со яблучної кислоти), -б 2ньО, позначає ооксалатну (сіль, -САНеОрБ, позначає кислу сіль

ІК-(К",КО)І-2,3-дигідроксибутандикислоти (кисла сіль І-винної кислоти), -(Е)-САНАОу; позначає кислу сіль (Е)-2-бутендикислоти (кисла сіль фумарової кислоти), (2)-САН.О); позначає кислу сіль (7)-2-бутендикислоти (кисла сіль малеїнової кислоти), -«САНЬО позначає станолят, СзНвО позначає 2-пропанолят, і соСеН.4 позначає

Ф! циклогексил. іме) 60 б5

Таблиця Е-1 , х

В ср гу, воша - м 11 в -Е8ТШВЗЗЗО ШТ о сто) ! тлл.226,32С 2 | в3 нн ши ши ши шишечки тис (с-0,155 в ДМФ) ! З її ТІ (вх он)

Я Код» 54,56 (с-0195в ДМФ) 4 |в ч н ої осв Кого! «сіно ТУ)

Гр - 45,59 (веб в СТЬОГ) ! 511 и ОЗ ВТ вх сло п т.пя. 210,9 50 о еератт ву споді

І 151,679 (ве 0196 в СІБОНУ 7 вВ3 ц есть 010 юю ет ат 391 сьо) с

Гі | в3 | Зспжн, ГІ ло сто тил. 208,3 7С о пів! но ЇЇ ст | 00000100 ги вита ВИТ а

П еп 3 ТО зп (оо) зо Пити т ї За 5 еле

ШИ | т.л.217,6 90 | о 28| 3 п ШИТИ ло (ФО; «гнстоИг с и ат Тогадчюснов п пиши ни т вк ! о

Зі ЩІ ЩІ ШИ о) зивено Ш чн 32 | в3 її ПІ її О| (вано

Щ о) 3 ві я її її о Солюціх

З тия.209с | «

ШЕ 6-Ве ТІ -С1БС, - 75 ее ян по 0191 сн; о) с Ш | т.пл. 226,30 ч 30 Ус | т ої соток щі » ШИ І та, 20440 37| 821 сп, ШТ вит о сенОоци й | | т.пл. 2154 9 -І (ав) (95) о 50 со (Ф) ко бо 65 зв | ви і есоосяВ і п ла Ш Того елюдалх с т.пи. 226,80 39 ВІ ост и т о сю і я 5 пити ни т 9 4 в 8-ОСИ, її ат то оно, ал, ! 7 тил 21

Ге |в Гете НИ НТ ПІ о -

Гал тост 1 її ого оспю,(а 10 ут осв тп й 6-ОСНІ її и «СЮ

ВІ ОС и Ті ої --- 47 | вл топ " її протя т.п. 165,86 15 Во во 9 «ьо; Оо «СНО 45 ГвІо 5 оОп 10 п о оно тлл.2054 90 50 | в нії ЩІ ІА лу В тил. 20 тд пт ст | ви2 сом Й спав 10 -

Га івлі есоміь 0 0 1о БО) С. яв н НТ степ, 6 Нео; 541 в2 п шт оспжнУ 10100 оснюоЗу, с

Ш | тал. 154,8 26 Ге) 55 | 82 п по 1 -спе. 1017 зош оС тал. 1785 С 56 | віз 00000100 я«союостс, ОЇ 000) шо ОО 0 (0 («9 (Щ64 :И6 -- (ее) прероюрлєтрювватт зо Ге віз НІ "Т «ооо» 6 (г

Таблиця Е-2 о е Ї , ме) ще со о

Ся. Пр. Кк -К т (9) Фізичні дачі у між тек зір же півзі Ніні о 0 дону» (а --7381е «

МН нене

Фе притрові е 05 що сорбент ою яотию г» а лслкл них ово ИН

ПЕ т песни

Таблиця Б-3 - то о е трико сля

ОО Сп. | Лр. ВЕ ІЧ І АКА Ффізичпі дапі 19182 тон | св, Її, сао: --снин-снуун нм со Й І не(агу совно тн тлл. 177,90 й С -2 нн нн (Ф) ко бо 65

22 | В2 оо (в шифри ни і 0 2355 и " т ТИШ080И202020 ни

Х

І сна існаМ МАЯ | -

І | чо

ІЙ о іх ван ем ТВОЇ - і о сені) 710 Гз5|в2| п н су ІВ) п ! о й -сни-М що 62 нон г. т.пл. 152,5 50 ! -сни У га " | Що і . 75 Ге нт -- ї тлл. 135,29 терикони рн н ІВ! й (55,0);

А й е чено ЗК тля. 209,1 с 65 | ВА нн н Її (ку; 28,0-НСЇ -сн-сний ун м-н осв, 0-0 66 и рен; - ї- -ви Оу 67 | ВІ нн т о нИТ7/цтх оневіснден вн се о с й 4 т.пл. 1667

Вл | 5СП5 ) 7-СН3 Її. «0205 1:11) тони м -(сНдю М Мн н Са 69 в н Геї о 9 ПУ -6-м-(сна; кт "и (ее) й Н е ' осн, о 8 нт Ї (вх са: -а пев ун Іон 65772 : Гео) і (с- 0,195 в ДМФ) о 70 | 82 ГІ - -сн-н- (сн, зн у з5 2 у гу С ВІ ак несч, 71 | 82 Ії и тони ШИ -х нац; щи М ШОВ) де; таш, 223,9 20 « ств я Спевюціх З вим ший ри тля, 213,90 - т с я 7382 н Ще 7 ле) . у шк - - сни ч-(сНдЮМ Ск-Н п 1 х.

ЩІ ї а

Таблиця Г-4 ' - ї- ло. ше (ав) СЯ АК Ар с у Сп. Пр. Кк -АШС-А-В Фізичні дані

Ме Мо («в | 20 26 | ВІ н лте гу тля, Іо С сни дв ін -к о с ШК ши в но т м 1 н св У-и т.пл. 187,8 7С - о 60 б5 паслрва | Її т -сним-снд М ТЯ й зн, І М я

С я шк нина 755 | 86 її ЇЇ СН: -сиум-(снуюМ мя ! КО 7 3.2 "и 900011 - є ! сни г Х -- ! -сни у спа р, " " 70 ойссн, 7 ва п | ра -«нНецл) сні МнА(сЯ дм. вия оо 78 1 в2 що І дини МА се Ї ї 75 82 т й Га Той - 23,35, сан ї с- 4,8 мг/мл в СПБО 80182 и ШІ С Фе --21,295, н сеї т с- 5,1 мг/мл в СОН 512 ще ШИ рах - -«спюО3у ; ; -сн,-Мн-(Снуг Сн тля. 492 ес о тю гв2 п що - «СНОЦОЗ) --бну-МН-(СНдх о 8 в нн ве т.пл. 127,9 52 с -СН МН сних М. лк ї о 81 | 2 п й пф» "НС; тля. 127,6

Усни-кн-(сядеМ И-сСН-СН, й о 85 | 82 Її сер слу с сим І --.-- -о- тя - - о 86 | В2 г ї тлл.2048С -

Ар с с 87 | в2| п дует тп Я шк ще и у г ВІ сни о п гвар п СЬО ! снА-МН-(СН, с тону мн-юнє ї « 8982 п сло

Ї -снр-нн Чон, «оц ші с | а 1 бо ова | ост | З нини леяьоциВ а » | з снечноючу Ще яБОЦИ: и ' І кити ПИШИ ще що ді нн

Н -си-сн-М НДУ М ТМ ! он -е, 7 С

В. | о (ав) 9 Вп п Її спо ! он бни-м (енд; 7 ТВА

ОО он н С 95 | 82 1 6ост) т сто) ав) | І --снумН-(сНАМ. МН ше ї со 94183 ї ню ; -ви, МОоени; М ми

С

95 | В п - тля. 178 9С зв | о о | лу т пиши ни М пи бо б5

96 182 | Косі ре ню) Щ -сну-мн-(сндрм КН ї 97 182 т т Гл СНО --сниті ечден нн І при в) ок 182 7Оосі ЇЇ сим: ясну й "п спон, 89 | В2 «спюИ

І нене й Ген 100 | 85 ци -«1ЬО, а:

Ц

«сопе вн н С

Лаблиця Г-5 рак дода а Уд

Ії Т у,

З д

Сп, Ме Пр. ле -К Фізичні дані 101 в й гл. 183,5 С -к тн о 102 ва Ї тат. 174-174,8 С -к М-н

І во

Н си; сч ря 103 ві | Її (АХ -М м-н ї У 1 пл. 171-172 50 Ге) спон. З

ІМ в ху щи ще ! т ре сн, | тліл. 1690-1650 о ся" | (ге) бю г ви 1 ї ШИ Що оси оо но 7 І тіл. 260 50 о нот сн. » | і 106 ви ї т.п. 1573 С и ав) с -

Таблиця Г-6 д'бН Її

Вк , ре щу А ть о. но Зн7ний « і;

Кт тат

СспеІпрої ВТК | А. Фізичні даці о, с м| ж 20 н нн «СН» (КК.55); "в - ! и ' - тд. 178 5 1071 8. поши ля шт -У- лі з (55;

Н З і ї тля. 2144

Ї а -І 1081 58 ії шт ях Й (ЗА), -к -,/в 7 їй ій ла. 194,55 о лов но | чі пу -У. або» (85,58:

ОО тля. 193,7 70 по ве поса г «СП» (558 в, тля. 172,95 С «со вх н поси, -- «СирЬ- (55,55);

Й т.пл. 192,40 бо б5

112 1 8.8 1 5-ОсС, т тич «Ст (ЯВИ

Ід , тлл. 2034 пз| ва сті по ши пе НИ СУ

І т.пл. 175,776 9 па | ва ши Сп» С(5у; - ч.нд. 150,2 56 1151 8.8 н АКА І спо - -

Ш - т.пя. 158,27 пбівя бт пи сет Саня 170 - і т.ля. 169,6 С 1171 88 ЦІ Кк «Спр» вва

О; | й тя. 186.77 5.8 н ШТ У. СП) 10085

М- | тля. 195720

В.8 | 6-Вг и У І «СНІ. (565); т.пл. 180,3 С 1201 8.8) біг ТТ а Сп» (5

М т.пл. 183.07 121 по ших. «СПо- Схтлл ОС г 122 шт У «СП» СН - ти 1512 С 123|58| ег | піп ша «СПл» СЕ; і; - 160,62

І4|В8| п КУ. ее (85,55); с

Ма сл с

СЯ т.пл. 203,4 50 | | о тз5|Вя| п п по ую | ак (в; хи т.п. 165,6 5С пе|вя| п пн ау «Спо (58,55) тя. 168,3 С (ее)

ШІ Щ 7 ши | тил. 1683 С о 127 и ті У. (СН (бю; -З тил. 189,6 с со і281 88 В нн У. ЯСр- ();тпл. 1842

ХМ « (ав) 12914 8.8 | 8-ОСН. 7 ясну- 58 з У (сту (КВ.58); рч- т.п. 142,6 26 130 вост| НН - «СН (85,58); тля 1бМ1 ес і1|в8| вон ні я сні (ФК55); « тля, 1946 - 132 8-ОН п /- сна (БА8

Й сх с т.пи. 184,3 70 хз» 133|в8| В п У я (ВК); т.пл. 208560 134 н ніп ПИ (85,58; -- ото о -І т.пл. 235,4 С о 135| ВВ п нів З СН)» 1 (88.855);-НСЇ; - т.пл. 179,9 50 (95) рев | нН нн З сн); | (8555: ПС: «о 50 т.ил. 186,80 137 ПІ У «СН (де); (Че) Ми тля 144 138| 88 нн нн -3- «СН- (АВ, т.пл. 155,86 139 8.8 | 8ост НО п - «СН (5 щ «зн (02) 60 65

-к що -- - - нн ! 141 ШЕ нн "п шли «СН (в,

Су 143 н н ЦИ -М(СП;»- «Сн» (ВВ55); лопл. 83,2 20

ГПа4| ва Ти нн "МЩСНо- «СН» (ВК);

СЬО т.пл. 157,9 50 145 | ВЛ нн н І -МНАСИ --СН»)х- А; «СНІ. (11); т.пл. 179,7 70 іб|Ввп| н но оно смпаСпую 0 сп)» ГЕНА «ОНюЮ, (1), топи, 181,8 С

По н н Мщен- ост (КВ,55); й т.пл. 187,00 й 148| 88 в рені ЕД (85,55); св, м о-с г (І іо і отлл.157.56 т 149 | В.8 Н н тент ДИ (кК,55) сн, ос ус с

Б.

НА - в! я 150 | 8.8 н н н г (СН;)у І (КК) Ге

І

7 - о ' 1511 8.8 н тр -(СН»)з- Ів)

Моль

Що

Г152І 8.8 н н Шия ГОчендю ІБК (ее) с зи

С о 71531 Ва н н пр «(Ст) ІА сл» с о вет юр т смиєть пос

Зо (7Х: точка приєднання до нітрогену, який цесе групу -

Таблиця Е.-7 (9) в 7 й коми р 2 С і: А

Сп. Ма Пр. Ме ря Фізичні дані - с г щ ррк-А- 56 | В2 | ли и тля. 190260 ів те-сНеК, "» СИ од 157 в2 Се м-н - руни но 58 ОВО и основ 01000) о І Се й 159 ВЛ о. г-снум- сн «СЬО: 2) Су тт 160 в2 рая СО, (1;

І ав | Ї смечснх-

І ! Сом (снах лаві. 194,8 56 ях е) с 161 в2 зни? «НЮЄ вах пеонаг н 60 б5

Таблиця Е-8 о те снеаю ни чх

ДО ве:

М дв»

Сп. | Пр. -К и. АС (В) Фізичні дапі

В но ПИВ М 162| ВІ «сне «стр- «(СНІ «СНО;

Мо й я а Я

І63з | ВІ «(СН «СПрв- | СТ-С(СПУ»-СНя «ОО (1) пере сспесіспосіс ясоє! ебаю 1 спюділх м о НЕ Я

С. Фармакологічні приклади

С.1. Шлунковий тонус, виміряний електронним баростатом у собак в свідомому стані

Шлунковий тонус не можна виміряти манометричними методами. Тому був використаний електронний баростат. Це дає можливість дослідження фізіологічних характеристик та регуляцію шлункового тонусу у собак, що находяться в свідомості, та вплив досліджуваних сполук па цей тонус.

Баростат складається з системи подачи повітря, з'єднаної за допомогою двопросвітної полівінільної трубки 14-Егепсп з надтонким м'яким поліетиленовим мішком (максимальний об'єм: -700мл). Зміни шлункового тонусу вимірювали шляхом реєстрації змін об'єму повітря у внутрішньошлунковому мішку, який підтримується при постійному тиску, або при змінних рівнях тиску. Баростат підтримує постійний тиск (попередньо визначений) усередині введеного до шлунка наповненого повітрям м'якого мішка, змінюючи об'єм повітря усередині мішка за допомогою електронної системи зворотного зв'язку. с

Таким чином, баростат вимірює шлункову моторну активність (скорочення чи релаксація) як зміни о внутрішньошлункового об'єму (зменшення чи збільшення, відп.) при постійному внутрішньошлунковому тиску.

Баростат складається з тензодатчика, з'єднаного за допомогою електронного реле з системою подачі-відбирання повітря. Тензодатчик та система подачі повітря з'єднані за допомогою двопросвітної полівінільної трубки з надтонким поліетиленовим мішком. Градуйована шкала баростата дозволяє визначити (ее) рівень тиску, що буде підтримуватись усередині внутрішньошлункового мішка.

Суки гончих собак породи бігл, вагою 7-17кг, були навчені стояти спокійно в рамах Павлова. Їм було о імплантовано шлункову канюлю при загальній анестезії та дотриманні асептичних умов. Після серединної со лапаротомії було зроблено розріз стінки шлунка в поздовжньому напряму між великою та малою кривинами шлунка, на 2см вище нервів Латарже (і айагіс). Канюлю прикріплювали до стінки шлунка за допомогою о дворядного кисетного шва і виводили назовні крізь прокол в лівому квадранті підреберної області. Собакам ї- давали двотижневий період на одужання.

Па початку експерименту канюдю відкривали для видалення шлункового соку чи залишків їжі. В разі потреби, шлунок промивали 40-50мл теплуватої води. Надтонкий мішок баростата вводили до дна шлунка крізь шлункову « канюлю. Для забезпечення легкості розгортання внутрішньошлункового мішка під час експерименту до мішка подавали об'єм повітря 150-200мл шляхом підвищення тиску не вище 14мм рт.ст. (приблизно 1,87кПа) па дуже - с короткий проміжок часу. Цю процедуру повторювали двічі. Робили стабілізаційний період протягом 1 години. а Після стабілізаційного періоду тривалістю 30 хвилин при внутрішньошлунковому тиску 2мм рт.ст. (приблизно "» 0,27кПа) одержували криві тиск-об'єм шляхом підвищення внутрішньошлункового тиску з шагом в 2мм рт.ст. (0,27кПа) (максимально до 14мм рт.ст. (приблизно 1,87кПа)) (11 хвилин при 2мм рт.ст. (0,27кПа) та З хвилини на кожній стадії підвищення тиску). Ці зміни тиску могли бути задані вручну або за допомогою комп'ютерної -і програми (ГармІЕму). Перед введенням лікарського препарату треба було одержати принаймні 2 стабільні криві. о Після цього вводили черезшкірно досліджувану сполуку між першими 3-5 хвилинами при 2мм рт.ст. (0,27кПа).

Активність досліджуваних сполук визначали при 0,6Змг/кг черезшкірно. Якщо під час процедури скринінгу було (95) виявлено активність досліджуваної сполуки, то випробовували інші дози та шляхи введення. Після цього о 50 записували чотири нові криві тиск-об'єм для оцінки ефекту, індукованого сполукою. Таблиця С-1 узагальнює виражений у відсотках ефект релаксації дна шлунка через 1 годину після введення досліджуваної сполуки.

ІЧ е) ов о вт вв ю возом ви вв, |в ва во вів 1

С.2. Вазоконстрикторна активність на базилярній артерії

Сегменти базилярної артерії, взяті у свиней (анестезованих за допомогою пентобарбіталу натрію) поміщали 65 для запису ізометричного розтягнення до ванн для органів. Препарати заливали розчином Кребса-Хенселяйта.

Розчин підтримували при 37"С і продували сумішшю 95905 О» - 596 СО». Препарати розтягували до досягнення стабільного базального напруження в 2 грами.

Викликали скорочення препаратів серотоніном (3х10 М). Вимірювали реакцію на додавання серотоніну, після чого серотонін видаляли промиванням. Цю процедуру повторювали до досягнення стабільної реакції.

Потім до ванни для органів вводили досліджувану сполуку і вимірювали скорочення препарату. Цю реакцію скорочення виражали у відсотках до реакції на серотонін, яку було виміряно раніше.

Величина Ебоо (молярна концентрація) визначається як концентрація, при якій досліджувана сполука викликає реакцію скорочення, що дорівнює 5095 від реакції, одержаної з серотоніном. Вказані величини ЕО 50 розраховують з експериментів, проведених з трьома різними препаратами. Було досліджено велику кількість 70 сполук. Значення ЕО 5о вище 1,00х1096 М мали такі сполуки: 1, З, б, 9, 11, 13, 14, 17, 20, 23, 26, 38, 41, 43, 45, 47, 48, 50, 52, 53, 54, 55, 59, 60, 61, 64, 65, 66, 67, 72, 73, 75, 76, 79, 80, 83, 86, 87, 88, 89, 90, 92, 93, 95, 96, 109, 114, 115, 117, 118, 119, 121, 125, 127, 128, 129, 131, 133, 137, 138, 141, 143, 147, 148, 156, 164. Сполука 10 мала величину ЕЮОсо, що дорівнює 1,13х1095М, а сполука 21 мала величину ЕЮвсо, що дорівнює 5,90хХ10797М.

Claims (1)

1. Формула винаходу

   1. Алкіламінозаміщені похідні бензодіоксану, бензофурану або бензопірану формули (І) , В, о. в в: Ддк- Ав () з 7 п: с е о їх стереохімічно ізомерна форма, їх М-оксидна форма або їх фармацевтично прийнятна кислотно-адитивна сіль, де АК! означає Сі -алкілкарбоніл, С. 4-алкілкарбоніл-С. /-алкіл, карбоніл, карбоніл-Сі-алкіл або со зо С. в-алкандіїл, необов'язково заміщений гідроксильною групою, ІФ; 1-4-алкоксигрупою, Сі л-алкілкарбонілоксигрупою, С. л-алкілкарбонілоксі-С 4 /-алкілоксикарбонілоксигрупою чиї З С3з 6-циклоалкілкарбонілоксі-С 1.4-алкілоксикарбонілоксигрупою, с -721-72- означає бівалентний радикал формули -«СНо- (е-1), о -О-СН2- (е-2), М. -5-СН»о- (е-3), -Сно-Сно»о- (е-4),

   -бн.-сно-Сно- (е-5), « -Сн- (е-6), -СНо-СНе (е-7), - с -бн.-сно-сн- (е-8), ц -СНАСН- (е-9), ,» кожен з К!, К2 та ВЗ незалежно вибирають з гідрогену, С..в-алкілу, Сз.в-алкенілу, Су в-алкілоксигрупи, тригалоїдметилу, тригалоїдметоксигрупи, галоїду, гідроксигрупи, ціаногрупи, нітрогрупи, аміногрупи, Сі в-алкілкарбоніламіногрупи, Сі. в-алкілоксикарбонілу, С. /-алкілкарбонілоксигрупи, амінокарбонілу, моно- чи -і ді(С. в-алкіл)амінокарбонілу, аміно-Су вд-алкілу, мМоно- чи ді(Су. в-алкіл)-аміно-С 4 в-алкілу,

   о С. л-алкілкарбонілоксі-С 4./-алкілоксикарбонілоксигрупи чи Сз 6-циклоалкілкарбонілоксі-С 1.4-алкілоксикарбонілоксигрупи, або о коли В! та В? розташовані на суміжних атомах карбону, Б' та ВК? разом можуть утворювати бівалентний о 20 радикал формули

   -бн.-сно-Сн»о- (а-1), со -бн2г-сно-СнНо-СНО- (а-2), -бно-сно-СнНо-СнНо-СнНе»- (а-3), -СНАСнН-СН-СН- (а-4), -0-СНо-О- (а-5), Ге! -0-СнНо-СНо»е- (а-6), -0-сСно-СНо-О- (а-7), о -О-СНо-СНо-СН»о- (а-8), -0-сно-СнНо-СНо-СН»- (а-9), бо в якому необов'язково один чи два атоми гідрогену на одному й тому самому чи різних атомах карбону можуть бути заміщені гідроксилом, С..4-алкілом чи СНоООН, В означає гідроген, Сі. в-алкіл або простий зв'язок, якщо бівалентний радикал -7 1-72- має формулу (е-6), (е-7) чи (е-8), А означає бівалентний радикал формули б5

   -- М - АК -- -М ;

   в (Сно)т-- (6-1) (6-2) , -- М - АК -- -М ; 6 в (Сно)т--

   (6-1) (6-2) де атом нітрогену є приєднаним до АК і т дорівнює 0 чи 1, АЇК? означає Сі в-алкандіїл, 2 означає гідроген, С.і.в-алкіл, Сі 4-алкілкарбоніл, Сі. /-алкілоксикарбоніл, фенілметил, С../-алкіламінокарбоніл, С../-алкілкарбонілоксі-С 4./-алкілоксикарбоніл або Сз 6-циклоалкілкарбонілоксі-С 41.4-алкілоксикарбонілоксигрупу, В? означає радикал формули сч в з 10 Х (о) АВ Кк «В (0, ' Х у і; А А р ! А ! ши мВ о мом М мк ЗУщиВ (Сн)! (Сно)р2 со (с-1) (с-2) (с-3) (с-4) М о Б со (с-5) де п дорівнює 1 чи 2, - р' дорівнює 0, а р? дорівнює 1 чи 2, або м. р' дорівнює 1 чи 2, а р? дорівнює 0, Х означає оксиген, сульфур, МЕ? чи СНМО», У означає оксиген чи сульфур, « В означає гідроген, Су. в-алкіл, Сз д-циклоалкіл, феніл чи фенілметил, в ' ! ! | ші КУ означає С. вд-алкіл, Сз й-циклоалкіл, феніл чи фенілметил, с 2? означає ціаногрупу, С. .в-алкіл, Сз 6-циклоалкіл, С. в-алкілоксикарбоніл чи амінокарбоніл, з ВО означає гідроген чи С. в-алкіл, і О означає бівалентний радикал формули -бСно-сно- (а-1), -І -бСн.-сно-Сно- (а-2), -бСн.-сно-СнНо-Сн»е- (а-3), о -снеСн- (4-4), оо -Сн.-со- (а-5), -бо-сно- (а-6), о в якому необов'язково один чи два атоми гідрогену на одному й тому самому чи різних атомах карбону с можуть бути заміщені С. ./-алкілом, гідроксилом чи фенілом, або О означає бівалентний радикал формули (о) Ге) ; Му Му о снА- с-- снА- с-- іме) , або , або 60 (а-7) (а-8) (а-7) (а-8) 65 причому, якщо бівалентний радикал -7 1-72- має формулу (е-2) або (е-3) та бівалентний радикал О має формулу (а-1) або (а-2), то один або два атоми гідрогену на одному й тому самому чи різних атомах карбону у бівалентному радикалі (а-1) або (а-2) заміщені С. .далкілом, гідроксилом або фенілом.

   2. Сполука за п.1, в якій бівалентний радикал А має формулу (р-1).

   3. Сполука за п.1, в якій бівалентний радикал А має формулу (р-2).

   4. Сполука за п.1, в якій В означає гідроген, А означає радикал формули (р-1), в якій В 9 означає гідроген чи Сі .в-алкіл, а АІК? означає Со.4-алкандіїл, або А означає радикал формули (р-2), і В? означає радикал формули (с-1), в якій Х означає оксиген, В 7 означає гідроген, і С) означає (а-1) чи (а-2), де необов'язково один чи два атоми гідрогену на одному й тому самому чи різних атомах карбону можуть бути заміщені С. /-алкілом.

   5. Сполука за п.1, де сполука є

   710.1-І3-І(3,4-дигідро-2Н-1-бензопіран-2-іл)уметилІаміно|пропіл)гетрагідро-2(1Н)-піримідиноном, її стереоізомерна форма чи фармацевтично прийнятна кислотно-адитивна сіль.

   б. Сполука за п. 5, де сполука є (КО-1-І3-((3,4-дигідро-2Н-1-бензопіран-2-іл)уметилІаміно|пропіл|тетрагідро-2(1Н)-піримідинон-(К-(К",К)1-2,3-д игідроксибутандіоатом.

   7. Сполука за будь-яким з пп.1-6, призначена для використання як лікарський засіб.

   8. Фармацевтична композиція, що включає фармацевтично прийнятний носій та терапевтично активну кількість сполуки за будь-яким з пп.1-6.

   9. Спосіб одержання сполуки формули (І), в якому проміжну сполуку формули (ІІ) алкілують проміжною сполукою формули (ІІІ) в інертному щодо реакції розчиннику, і необов'язково в присутності придатної основи в' 4 , (б) Кк 5 -Е Тдюк-м/ ж нНАА-В - лю) 2 3 уд -ї с Кк о (І) (НО) де в наведеній вище схемі реакції радикали А, 2", 22, ВЗ, 27 та ЕР мають значення, вказані в п. 1, а Му означає відповідну відхідну групу. со

   10. Спосіб за п. 9, який відрізняється тим, що додатково перетворюють сполуку формули (І) на кислотно-адитивну сіль, або, навпаки, кислотно-адитивну сіль сполуки формули (І) перетворюють на форму «(2 вільної основи за допомогою лугу, і, якщо треба, одержують їх стереохімічно ізомерні форми. со

   11. Спосіб одержання сполуки формули (І), в якому проміжну сполуку формули (ІМ), в якій АЇК ! означає простий зв'язок чи С. в-алкандіїл, піддають відновлювальному алкілуванню проміжною сполукою формули (ПІ) о 1 4 ' -

   К о. в ' 5 в2 дк -сно Я Н-А-В- --Я- - (|) 2 К) уд -Е « К - с (М) (НП) ч» де в наведеній вище схемі реакції радикали А, ВК, Б, ВУ, В" та ВЕ? мають значення, вказані в п. 1. " 12. Спосіб за п. 11, який відрізняється тим, що додатково перетворюють сполуку формули (І) на кислотно-адитивну сіль, або, навпаки, кислотно-адитивну сіль сполуки формули (І) перетворюють на форму вільної основи за допомогою лугу, і, якщо треба, одержують їх стереохімічно ізомерні форми. 7 13. Спосіб одержання сполуки формули (І), в якому проміжну сполуку формули (М), в якій АЇК 1 означає ав! простий зв'язок чи С. 5-алкандіїл, вводять до реакції з проміжною сполукою (І) (95) ' ! К о в' о (ав) 20 2 НО 5 в дк --бі ж Н-А-В- -- --яЙК (І) со пу? З, й Кк (ХХ) (11) ГФ! де в наведеній вище схемі реакції радикали А, В", 7, КЗ, ВЕ" та ЕР мають значення, вказані в п. 1, а Му означає відповідну відхідну групу. о 14. Спосі й відрі - Спосіб за п. 13, який відрізняється тим, що додатково перетворюють сполуку формули (І) на кислотно-адитивну сіль, або, навпаки, кислотно-адитивну сіль сполуки формули (І) перетворюють на форму 60 вільної основи за допомогою лугу, і, якщо треба, одержують їх стереохімічно ізомерні форми. Офіційний бюлетень "Промислоава власність". Книга 1 "Винаходи, корисні моделі, топографії інтегральних мікросхем", 2004, М 10, 15.10.2004. Державний департамент інтелектуальної власності Міністерства освіти і науки України. б5