SK282402B6 - Deriváty dihydrobenzopyránu, spôsob a medziprodukty na ich výrobu, ich použitie a farmaceutický prostriedok na ich báze - Google Patents

Abstract

Sú opísané deriváty dihydrobenzopyránu všeobecného vzorca (I), kde R1, R2 a R3 každý nezávisle je H alebo alkyl s 1 až 6 C; R4 je H, halogén, alkyl s 1 až 6 C, hydroxy, alkoxy s 1 až 6 C, aryloxy alebo arylmetoxy; R5 a R6 sú R5a a R6a, pričom R5a a R6a dohromady tvoria dvojväzbový zvyšok, alebo R5 a R6 sú R5ba R6b, kde R5b je H a R6b je heterocyklický zvyšok alebo prípadne substituovaný alkenyl alebo alkinyl, alebo R5 a R6 sú R5c a R6c, pričom v tomto prípade R4 je len H a R5c a R6c je každý nezávisle H, halogén, alkyl s 1 až 6 C, alkenyl s 3 až 6 C, alkinyl s 3 až 6 C, hydroxy, alkoxy s 1 až 6 C, kyano, aminoalkyl s 1 až 6 C, karboxy, alkoxykarbonyl s 1 až 6 C v alkoxyle, nitro, amino, aminokarbonyl, alkylkarbonylamino s 1 až 6 C v alkyle alebo mono- alebo di(alkyl)amino s 1 až 6 C v každom z alkylov; Q je heterocyklický kruh obsahujúci aspoň jeden dusík alebo zvyšok všeobecného vzorca (aa) a ich farmaceuticky vhodné adičné soli s kyselinami alebo bázami a ich stereochemicky izomérne formy; spôsob ich výroby, medziprodukty všeobecného vzorca (V-a), zlúčeniny vzorca (I) na použitie v lekárstve a farmaceutické prostriedky na ich báze, predovšetkým na prevenciu a/alebo liečbu porúch charakterizovaných nadmernou vazodilatáciou, najmä migrény.ŕ

Description

Oblasť techniky

Vynález sa týka určitých derivátov dihydrobenzopyránu, spôsobu a medziproduktov na ich výrobu, ich použitia a farmaceutických prostriedkov na ich báze. Uvedené deriváty sú vhodné na prevenciu a/alebo liečbu porúch charakterizovaných nadmernou vazodilatáciou, najmä migrény.

Doterajší stav techniky

Migréna predstavuje neletálnu chorobu, ktorou trpí 10 % obyvateľstva. Jej hlavným symptómom je bolesť hlavy a ďalšími symptómami sú vracavosť a fotofóbia. Mnoho rokov je najrozšírenejšou liečbou migrény podávanie ergotalkaloidov, ktoré však majú niekoľko nepriaznivých vedľajších účinkov. Nedávno bol ako nové protimigrénové liečivo zavedený derivát tryptamínu; t. j. sumatriptán. Teraz sa s prekvapením zistilo, že ďalej charakterizované nové deriváty dihydrobenzopyránu majú agonistickú účinnosť typu 5-HT! a môžu sa preto použiť pri liečbe porúch charakterizovaných nadmernou vazodilatáciou, najmä migrény.

Podstata vynálezu

Predmetom vynálezu sú deriváty dihydrobenzopyránu všeobecného vzorca (I) ^R\s ^R’ , Atť-N-Alt^N-Q ^{(I> R} *’ *'

R⁴ kde R¹, R² a R³ každý nezávisle predstavuje atóm vodíka alebo alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka;

R⁴ predstavuje atóm vodíka, atóm halogénu, alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, aryloxyskupinu alebo arylmetoxyskupinu;

R⁵ a R⁶ predstavujú R^5a a R^6a, pričom R^5a a R^6a dohromady predstavujú dvojväzbový zvyšok, ktorý je viazaný v polohe 7 a 8 dihydrobenzopyrazového zvyšku a zodpovedá všeobecnému vzorcu (al) až (al 5)

-CH=CH-CH=CH-	(al),	-(CH2)t-Z-	(a9),
-(CH2)„-	(a2),	-Z-(CH2)t-	(alO),
-(CH2)m-X-	(a3),	-CH=CH-Z-	(all),
-X-(CH2)m-	(a4),	-Z-CH=CH-	(al2),
-CH=CH-X-	(a5),	-NH-C(A)=N-	(al3),
-X-CH=CH-	(a6),	-O-C(A)=N-	(al4),
-O-(CH2),-Y-	(a7),	-N=C(A)-O-	(al5);
-Y-(CH2)t-O-	(a8).

kde jeden alebo dva atómy vodíka sú prípadne substituované alkylskupinou s 1 až 6 atómami uhlíka, alkylkarbonylskupinou s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku alebo alkylsulfmylskupinou s 1 až 6 atómami uhlíka;

n predstavuje číslo 3 alebo 4;

X pri každom svojom výskyte nezávisle predstavuje zvyšok vzorca -0-, -S-, -S(O)-, -S(O)₂-, -C(O)- alebo -NR⁷-;

m pri každom svojom výskyte nezávisle predstavuje číslo 2 alebo 3;

Y pri každom svojom výskyte nezávisle predstavuje zvyšok vzorca -0-, -S-, -S(O)-, -S(O)₂-, -C(O)- alebo -NR⁷-,

Z predstavuje zvyšok vzorca -O-C(O)-, -C(O)-O-, -NH-C(O)- alebo -C(0)-NH-;

t pri každom svojom výskyte predstavuje číslo 1 alebo 2;

R⁷ predstavuje atóm vodíka, alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkylkarbonylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku alebo alkylsulfinylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka a

A pri každom svojom výskyte nezávisle predstavuje hydroxyskupinu, alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka alebo alkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka alebo

R⁵ a R⁶ predstavujú R^5b a R^6b, kde R^5b predstavuje atóm vodíka a R^6b predstavuje hydroxyalkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, karboxyalkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku, alkoxykarbonylalkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovom a 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku, trihalogénmetylskupinu, alkylkarbonylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku, alkoxykarbonylalkyltioskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovom a 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku, karboxyalkyltioskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku, alkyltioskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkylsulfmylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, aryltioskupinu alebo arylsulfinylskupinu, alebo R^6b predstavuje zvyšok vzorca(bl) a(bl3)

R¹⁰ —CeC-R¹ (bl). —CH=CH-R’ (b2), —^(b3)'

R16 (ts), ju r”	(b6),
(b8), .	(b9),
	' y (bI3) 1

R⁸ a R⁹ každý nezávisle predstavuje atóm vodíka, karboxyskupinu, alkoxykarbonylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovom zvyšku, aminokarbonylskupinu alebo mono- alebo di(alkyl)aminokarbonylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v každom z alkylových zvyškov;

R¹⁰, R¹¹, R¹²', R¹³, R¹⁴, R¹ , R¹⁶ a R¹⁷ každý nezávisle predstavuje atóm vodíka, atóm halogénu alebo alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka;

R¹⁸, R¹⁹, R²⁰, R²¹, R²², R²³, R²⁴ a R²⁵ každý nezávisle predstavuje atóm vodíka alebo alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alebo

R⁵ a R⁶ predstavujú R⁵⁰ a R^&, pričom v tomto prípade R⁴ predstavuje len atóm vodíka a Ŕ^5c a R^6t predstavuje každý nezávisle atóm vodíka, atóm halogénu, alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkenylskupinu s 3 až 6 atómami uhlíka, alkinylskupinu s 3 až 6 atómami uhlíka, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, kyanoskupinu, aminoalkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, karboxyskupinu, alkoxykarbonylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovom zvyšku, nitroskupinu, aminoskupinu, aminokarbonylskupinu, alkylkarbonylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku alebo mono- alebo di(alkyljaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v každom z alkylových zvyškov;

Alk¹ predstavuje alkándiylskupinu s 1 až 5 atómami uhlíka; Alk² predstavuje alkándiylskupinu s 2 až 15 atómami uhlíka;

Q predstavuje zvyšok všeobecného vzorca (aa) až (nn)

I R”

K” /H-r’* \-ρ«α / R” <ss>.

N—i (bb). ---TpR¹¹ («).

N—¹

I

R” /=<

(w). —(\ /N ^N \

R” (íl).

R« (hh).

N R —^7-r« (kk).

(II).

(mm).

N-N —C_rSj/<_v\_r51 (m).

N^^,J 7í.i> _^7\“ n-\ích₂),

R« K” kde

R²⁶ predstavuje atóm vodíka, kyanoskupinu, aminokarbonylskupinu alebo alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka;

R²⁷ predstavuje atóm vodíka, alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkenylskupinu s 3 až 6 atómami uhlíka, alkinylskupinu s 3 až 6 atómami uhlíka, cykloalkylskupinu s 3 až 6 atómami uhlíka alebo arylalkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku;

R²⁸ predstavuje atóm vodíka alebo alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alebo

R²⁷ a R²⁸ dohromady tvoria dvoj mocný zvyšok vzorca -(CH^- alebo -(CH₂)₅-, alebo piperazínový zvyšok, ktorý je prípadne substituovaný alkylskupinou s 1 až 6 atómami uhlíka;

r29 r36 r40 r41 j^42 r43 r44 r45

R⁴⁶, R⁵³, R⁵⁴ a R⁵⁵ každý nezávisle predstavuje atóm vodíka, hydroxyskupinu, atóm halogénu, alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, aryloxyskupinu, arylalkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku, alkyltioskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, kyanoskupinu, aminoskupinu, mono- alebo di(alkyl)aminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v každom z alkylových zvyškov, mono- alebo di(cykloalkyl)aminoskupinu s 3 až 6 atómami uhlíka v každom z cykloalkylových zvyškov, aminokarbonylskupinu, alkoxykarbonylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovom zvyšku, alkylaminokarbonylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku, piperidylskupinu alebo pyrol idinylskupinu;

R³², R³⁵ a R⁵² každý nezávisle predstavuje atóm vodíka, alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkylkarbonylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku alebo arylalkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku; q predstavuje číslo 1, 2 alebo 3;

R³³ a R³⁴ každý nezávisle predstavuje atóm vodíka alebo R³³ a R³⁴ dohromady s atómom uhlíka, ku ktorému sú pripojené, predstavujú zvyšok vzorca C(O);

r predstavuje číslo 1, 2 alebo 3;

R⁴⁷ a R⁴⁸ každý nezávisle predstavuje atóm vodíka alebo R⁴⁷ a R⁴⁸ dohromady s atómom uhlíka, ku ktorému sú pripojené, predstavujú zvyšok vzorca C(O);

R⁴⁹ predstavuje atóm vodíka, atóm halogénu alebo alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka;

R⁵⁰ predstavuje atóm vodíka a

R⁵¹ predstavuje hydroxyskupinu alebo

R⁵⁰ a R⁵' dohromady predstavujú dvojmocný zvyšok vzorca (CH₂)₃ alebo (CH₂)₄, ktorý je prípadne substituovaný alkylskupinou s 1 až 6 atómami uhlíka; a aryl predstavuje fenylskupinu prípadne substituovanú hydroxyskupinou, atómom halogénu, alkylskupinou s 1 až 6 atómami uhlíka alebo alkoxyskupinou s 1 až 6 atómami uhlíka;

pričom, keď R⁴ predstavuje atóm vodíka a R⁵ a R⁶ predstavujú R^5c a R⁶⁴, potom Q predstavuje zvyšok vzorca (gg); (hh); (ii); (jj); (kk); (11); (mm); (nn); zvyšok vzorca (aa), kde R²⁷ predstavuje cykloalkylskupinu s 3 až 6 atómami uhlíka alebo arylalkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku; zvyšok vzorca (aa), kde R²⁷ a R²⁸ dohromady s atómom dusíka, ku ktorému sú viazané tvoria piperazínový kruh, ktorý je prípadne substituovaný alkylskupinou s 1 až 6 atómami uhlíka; zvyšok vzorca (bb), kde R²⁹ predstavuje hydroxyskupinu na atóme uhlíka, ktorý susedí s atómom dusíka; zvyšok vzorca (dd), kde R³⁵ predstavuje atóm vodíka a R³³ a R³⁴ dohromady s atómom uhlíka, ku ktorému sú viazané, tvoria zvyšok vzorca C(O) alebo zvyšok vzorca (ee), kde R⁵⁵ predstavuje arylalkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku;

a ich farmaceutický vhodné adičné soli s kyselinami alebo bázami a ich stereochemicky izoméme formy.

Niektoré zlúčeniny všeobecného vzorca (I) môžu tiež existovať v tautomémych formách. Tieto formy spadajú do rozsahu tohto vynálezu, napriek tomu, že nie sú explicitne vyjadrené v uvedenom vzorci.

Predmetom vynálezu sú takisto deriváty dihydrobenzopyránu všeobecného vzorca (I) na použitie v lekárstve a farmaceutické prostriedky na ich báze.

Ďalej je predmetom vynálezu spôsob výroby derivátov dihydrobenzopyránu všeobecného vzorca (I), ktorý je bližšie opísaný.

Konečne sú predmetom vynálezu tiež medziprodukty na výrobu derivátov dihydrobenzopyránu všeobecného vzorca (I), ktorých štruktúra zodpovedá všeobecnému vzorcu (V-a)

kde R³, R^Sa a R^6a majú význam uvedený a Alk³ predstavuje alkándiylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, ich farmaceutický vhodné adičné soli alebo ich stereochemicky izoméme formy.

Nasleduje definícia niektorých pojmov, ktoré sa používajú v tomto opise. Pod označením „halogén“ sa rozumie fluÓT, chlór, bróm a jód. Pod označením „alkylskupina s 1 až 6 atómami uhlíka“ sa rozumie zvyšok nasýteného uhľovodíka s priamym alebo rozvetveným reťazcom, ktorý obsahuje 1 až 6 atómov uhlíka, ako je napríklad metylskupina, etylskupina, propylskupina, butylskupina, pentylskupina, hexylskupina a pod. Pod označením „alkenylskupina“ s 3 až 6 atómami uhlíka sa rozumie zvyšok uhľovodíka s priamym alebo rozvetveným reťazcom obsahujúci jednu dvojitú väzbu a 3 až 6 atómov uhlíka, ako je napríklad 2-propenylskupina, 3-butenylskupina, 2-butenylskupina, 2-pentenylskupina, 3-pentenylskupina, 3-metyl-2-butenylskupina a pod., pričom atóm uhlíka tejto alkenylskupiny s 3 až 6 atómami uhlíka, ktorý je pripojený k atómu dusíka, je prednostne nasýtený. Pod označením „alkinylskupina s 3 až 6 atómami uhlíka“ sa rozumie zvyšok uhľovodíka s priamym alebo rozvetveným reťazcom obsahujúci jednu trojitú väzbu a 3 až 6 atómov uhlíka, ako je napríklad 2-propionylskupina, 3-butinylskupina, 2-butinylskupina, 2-pentinylskupina, 3-pentinylskupina, 3-hexinylskupina a pod., pri čom atóm uhlíka tejto alkinylskupiny s 3 až 6 atómami uhlíka, ktorý je pripojený k atómu dusíka, je prednostne nasýtený. Pod označením „cykloalkylskupina s 3 až 6 atómami uhlíka“ sa rozumie cyklopropylskupina, cyklobutylskupina, cyklopentylskupina a cyklohexylskupina. Pod označením „alkándiylová skupina s 1 až 5 atómami uhlíka“ sa rozumie dvojväzbový nasýtený uhľovodíkový zvyšok s priamym alebo rozvetveným reťazcom, ktorý obsahuje 1 až 5 atómov uhlíka, ako je napríklad metylénskupina, 1,2-etándiylskupina, 1,3-propándiylskupina, 1,4-butándiylskupina alebo 1,5-pentándiylskupina a ich rozvetvené izoméry. Pod označením „alkándiylskupina s 2 až 15 atómami uhlíka“ sa rozumie dvojväzbový nasýtený uhľovodíkový zvyšok s priamym alebo rozvetveným reťazcom, ktorý obsahuje 2 až 15 atómov uhlíka, ako je napríklad 1,2-etándiylskupina, 1,3-propándiylskupina, 1,4-butándiylskupina, 1,5-pentándiylskupina, 1,6-hexándiylskupina, 1,7-heptándiylskupina, 1,8-oktándiylskupina, 1,9-nonándiylskupina, 1,10-dekándiylskupina, 1,11-undekándiylskupina, 1,12-dodekándiylskupina, 1,13-tridekándiylskupina, 1,14-tetradekándiylskupina, 1,15-pentadekándiylskupina a ich rozvetvené izoméry. Výrazy „alkándiylskupina s 1 až 4 atómami uhlíka“, „alkándiylskupina s 2 až 6 atómami uhlíka“ a „alkándiylskupina s 2 až 14 atómami uhlíka“ sú definované analogickým spôsobom. Označenie ,,C(O)“ sa používa pre karbonylskupinu.

Farmaceutický vhodné uvedené adičné soli s kyselinami zahŕňajú terapeuticky účinné netoxické adičné soli, ktoré sú zlúčeniny všeobecného vzorca (I) schopné tvoriť. Tieto soli je možné ľahko získať tak, že sa na bázickú formu pôsobí príslušnou kyselinou, ako napríklad anorganickou kyselinou, ako je halogenovodíková kyselina, napríklad kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková, ďalej kyselina sírová, kyselina dusičná a kyselina fosforečná alebo organickou kyselinou, ako je napríklad kyselina octová, kyselina propiónová, kyselina hydroxyoctová, kyselina 2-hydroxypropánová, kyselina 2-oxopropánová, kyselina etándiová, kyselina propándiová, kyselina butándiová, kyselina (Z)-2-buténdiová, kyselina (E)-2-buténdiová, kyselina 2-hydroxybutándiová, kyselina 2,3-dihydroxybutándiová, kyselina 2-hydroxy-l,2,3-propántrikarboxylová, kyselina metánsulfónová, kyselina etánsulfónová, kyselina benzénsulfónová, kyselina 4-metylbenzénsulfónová, kyselina cyklohexánsulfámová, kyselina 2-hydroxybenzoová a kyselina 4-amino-2-hydroxybenzoová. Naopak je možné soľnú formu premeniť pôsobením alkálie na voľnú bázu.

Zlúčeniny všeobecného vzorca (I), ktoré obsahujú kyslé protóny, je možné reakciou s vhodnou organickou alebo anorganickou bázou premeniť na terapeuticky účinné netoxické adičné soli s kovmi alebo amínmi. Ako príklady vhodných báz je možné uviesť amóniové soli, soli alkalických kovov a kovov alkalických zemín, t. j. soli lítne, sodné, draselné, horečnaté a vápenaté soli s organickými bázami, ako benzatínom, N-metyl-D-glukamínom, hydrabamínové soli a soli s aminokyselinami, ako napr. s argininom, lyzínom a pod. Naopak je možné soľnú formu premeniť pôsobením kyseliny na voľnú kyslú formu.

Do rozsahu pojmu soli sa tiež zahŕňajú hydráty a solváty, ktoré sú schopné zlúčeniny všeobecného vzorca (I) tvoriť. Ako príklady takých foriem je možné uviesť: hydráty, alkoholáty a pod.

Výraz „stereochemicky izoméme formy“ ako sa používa v uvedených definíciách, zahŕňa všetky možné izoméme formy, ktoré môžu zlúčeniny všeobecného vzorca (I) nadobúdať. Pokiaľ to nie je uvedené alebo naznačené inak, rozumie sa pod chemickým označením zlúčenín zmes všetkých možných stereochemicky izomémych foriem, pričom taká zmes obsahuje všetky diastereoméry a enantioméry základnej molekulárnej štruktúry. Konkrétne stereogenické centrá majú konfiguráciu R alebo S, substituenty dvojmocných cyklických nasýtených uhľovodíkových zvyškov sú buď v cis-, alebo transkonfigurácii a alkenylové zvyšky s 3 až 6 atómami uhlíka majú E- alebo Z-konfiguráciu. Do rozsahu tohto vynálezu spadajú samozrejme všetky stereochemicky izoméme formy zlúčenín všeobecného vzorca (I). R¹ predstavuje výhodne metylskupinu alebo atóm vodíka, prednostne atóm vodíka;

R² predstavuje výhodne metylskupinu alebo atóm vodíka, prednostne atóm vodíka;

R³ predstavuje výhodne metylskupinu alebo atóm vodíka, prednostne atóm vodíka;

R⁴ predstavuje výhodne atóm vodíka, alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka alebo alkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, prednostne atóm vodíka;

pokiaľ R⁵ a R⁶ predstavujú R^5a a R^Sa, potom R^5a a R^6a predstavujú výhodne dvojväzbový zvyšok vzorca (al), (a2), (a3), (a4), (a7), (a8), (al 1) alebo (al2);

X predstavuje výhodne atóm kyslíka alebo síry, alebo sulfonylskupinu, prednostne atóm kyslíka alebo sulfonylskupinu;

Y predstavuje výhodne atóm kyslíka alebo síry, prednostne atóm kyslíka;

Z predstavuje prednostne skupinu vzorca -O-C(O)- alebo -C(O)-O-;

pokiaľ R⁵ a R⁶ predstavujú R^sb a R^6b, potom R^6b výhodne predstavuje hydroxyalkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, trihalogénmetylskupinu alebo zvyšok vzorca (bl), (b2), (b3), (b4), (b5), (bó) alebo (b¹³);

R^6b je prednostne viazaný v polohe 8 dihydrobenzopyránového zvyšku;

R⁸ predstavuje výhodne atóm vodíka alebo alkoxykarbonylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovom zvyšku, prednostne atóm vodíka;

R⁹ predstavuje výhodne atóm vodíka alebo alkoxykarbonylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovom zvyšku, prednostne atóm vodíka alebo metoxykarbonylskupinu;

R¹⁰ a R¹¹ každý nezávisle predstavuje výhodne atóm vodíka alebo alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, prednostne atóm vodíka alebo metylskupinu;

R¹² a R¹³ každý nezávisle predstavuje výhodne atóm vodíka alebo hydroxyskupinu;

R¹⁴ a R¹⁵ každý nezávisle predstavuje výhodne atóm vodíka alebo alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, prednostne atóm vodíka;

R¹⁶ a R¹⁷ každý nezávisle predstavuje atóm vodíka alebo alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, prednostne atóm vodíka;

R'⁸, R¹⁹, R²⁰, R²¹, R²², R²³, R²⁴ a R²⁵ predstavujú prednostne atómy vodíka;

pokiaľ R⁵ a R⁶ predstavuje R⁵' a R^6c, potom R^5c a R⁶⁹ výhodne predstavuje atóm vodíka, atóm halogénu alebo alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, prednostne atóm vodíka, chlóru alebo fluóru, metylskupinu alebo etylskupinu;

Alk¹ predstavuje výhodne alkándiylskupinu s 1 až 3 atómami uhlíka, prednostne metylénskupinu;

Alk² predstavuje výhodne alkándiylskupinu s 2 až 6 atómami uhlíka, prednostne 1,3-propándiylskupinu;

pokiaľ Q predstavuje zvyšok všeobecného vzorca (aa), potom

R²⁶ predstavuje výhodne atóm vodíka, kyanoskupinu, aminokarbonylskupinu alebo metylskupinu, prednostne atóm vodíka alebo kyanoskupinu;

SK 282402 Β6

R²⁷ predstavuje výhodne atóm vodíka alebo alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, prednostne atóm vodíka, metylskupinu alebo etylskupinu;

R²⁸ predstavuje výhodne atóm vodíka alebo alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, prednostne atóm vodíka alebo metylskupinu;

pokiaľ Q predstavuje zvyšok všeobecného vzorca (bb), potom R²⁹ a R³⁰ každý nezávisle predstavuje výhodne atóm vodíka, hydroxyskupinu, atóm halogénu alebo metylskupinu, prednesme R²⁹ a R³⁰ obidva predstavujú atómy vodíka alebo R²⁹ predstavuje atóm vodíka a R³⁰ predstavuje hydroxyskupinu;

pokiaľ Q predstavuje zvyšok všeobecného vzorca (cc), potom

R³¹ predstavuje výhodne atóm vodíka alebo hydroxyskupinu, prednostne atóm vodíka;

R³² predstavuje výhodne atóm vodíka alebo fenylmetylskupinu, prednostne atóm vodíka;

pokiaľ Q predstavuje zvyšok všeobecného vzorca (dd), potom q predstavuje výhodne číslo 2;

R³³ a R³⁴ obidva prednostne predstavujú atómy vodíka;

R³⁵ výhodne predstavuje atóm vodíka alebo fenylmetylskupinu, prednostne atóm vodíka;

pokiaľ Q predstavuje zvyšok všeobecného vzorca (ee), potom

R³⁶ predstavuje výhodne atóm vodíka, atóm halogénu alebo metylskupinu, prednostne atóm vodíka alebo chlóru;

R⁵⁵ predstavuje výhodne atóm vodíka alebo fenylmetylskupinu;

pokiaľ Q predstavuje zvyšok všeobecného vzorca (ff), potom

R³⁷ a R³⁸ každý nezávisle predstavuje výhodne atóm vodíka, atóm halogénu alebo metylskupinu, prednostne atóm vodíka alebo chlóru;

pokiaľ Q predstavuje zvyšok všeobecného vzorca (gg), potom

R³⁹ a R⁴⁰ výhodne nezávisle predstavuje vždy atóm vodíka, hydroxyskupinu, atóm chlóru alebo metylskupinu, prednostne

R³⁹ a R⁴⁰ predstavujú obidva atómy vodíka alebo R³⁹ predstavuje atóm vodíka a R⁴⁰ predstavuje hydroxyskupinu; pokiaľ Q predstavuje zvyšok všeobecného vzorca (hh), potom

R⁴¹ a R⁴² každý nezávisle predstavuje výhodne atóm vodíka, hydroxyskupinu, atóm halogénu alebo metylskupinu, prednostne

R⁴¹ a R⁴² predstavujú obidva atómy vodíka alebo R⁴¹ predstavuje atóm vodíka a R⁴² predstavuje atóm chlóru;

pokiaľ Q predstavuje zvyšok všeobecného vzorca (ii), potom

R⁴³ a R⁴⁴ každý nezávisle predstavuje výhodne atóm vodíka, atóm halogénu, alkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkyltioskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, aminoskupinu, mono- alebo di(alkyl)aminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v každom z alkylových zvyškov, prednostne R⁴³ predstavuje atóm vodíka, atóm chlóru, metyltioskupinu alebo aminoskupinu a R⁴⁴ atóm vodíka;

pokiaľ Q predstavuje zvyšok všeobecného vzorca (jj), potom

R⁴⁵ a R⁴⁶ každý nezávisle predstavuje výhodne atóm vodíka, atóm halogénu alebo alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, prednostne atóm vodíka alebo chlóru;

pokiaľ Q predstavuje zvyšok všeobecného vzorca (kk), potom r prednostne predstavuje číslo 2 a

R⁴⁷ a R⁴⁸ predstavujú obidva prednostne atómy vodíka;

pokiaľ Q predstavuje zvyšok všeobecného vzorca (11), potom

R⁴⁹ predstavuje výhodne atóm vodíka alebo metylskupinu, prednostne atóm vodíka;

pokiaľ Q predstavuje zvyšok všeobecného vzorca (mm), potom

R³⁰ a R³¹ výhodne predstavujú dohromady dvoj väzbový zvyšok vzorca (CH₂)₄ a

R³² výhodne predstavuje atóm vodíka;

pokiaľ Q predstavuje zvyšok všeobecného vzorca (nn), potom

R³³ výhodne predstavuje atóm vodíka, R³⁴ výhodne predstavuje hydroxyskupinu a aryl predstavuje prednostne fenylskupinu.

Osobitná prednosť sa venuje skupine zlúčenín všeobecného vzorca (I), kde R¹, R², R³ a R⁴ majú význam uvedený pri všeobecnom vzorci (I) a R³ a R⁶ majú význam R^3a a R^6a, kde vo zvyškoch vzorca (a7) a (a8) t predstavuje číslo 2; Q predstavuje zvyšok vzorca (aa), (bb), (cc) alebo (dd), kde q predstavuje číslo 1 alebo 2, zvyšok vzorca (ee), kde R³³ predstavuje atóm vodíka, zvyšok vzorca (ff), (gg), (hh), (ii), (jj) alebo (kk), kde q predstavuje číslo 1 alebo 2, alebo zvyšok vzorca (11).

Ďalšou skupinou zlúčenín všeobecného vzorca (I), ktorým sa venuje osobitná prednosť, sú zlúčeniny všeobecného vzorca (I), kde R¹, R² a R³ majú význam uvedený pri všeobecnom vzorci (I); R⁴ predstavuje atóm vodíka alebo halogénu, alebo alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka; R⁵ a R⁶ majú význam R^3b a R^6b, pričom R^3b predstavuje atóm vodíka a R^6b predstavuje hydroxyalkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, karboxyalkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku, alkoxykarbonylalkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovom a 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku alebo trihalogénmetylskupinu, zvyšok vzorca (bl), (b2), (b3), (b4), (b5), (bó), (b7), (b8), (b9), (blO), (bil) alebo (b 12); Q predstavuje zvyšok vzorca (aa), (bb), (cc) alebo (dd), kde q predstavuje číslo 1 alebo 2, zvyšok vzorca (ee), kde R³³ predstavuje atóm vodíka, zvyšok vzorca (ff), (gg), (hh), (ii), (jj) alebo (kk), kde q predstavuje číslo 1 alebo 2, alebo zvyšok vzorca (11).

Ešte ďalšou skupinou zlúčenín všeobecného vzorca (I), ktorým sa venuje osobitná prednosť, sú zlúčeniny všeobecného vzorca (I), kde R¹, R² a R³ majú význam uvedený pri všeobecnom vzorci (I); R⁴ predstavuje atóm vodíka; R⁵ a R⁶ majú význam R^3c a R⁶⁹; Q predstavuje zvyšok vzorca (gg); (hh); (ii); (jj) alebo (kk), kde q predstavuje číslo 1 alebo 2; (11); zvyšok vzorca (bb), kde R²⁹ predstavuje hydroxyskupinu na atóme uhlíka, ktorý susedí s atómom dusíka; alebo zvyšok vzorca (dd), kde R³⁵ predstavuje atóm vodíka, R³³ a R³⁴ dohromady s atómom uhlíka, ku ktorému sú viazané tvoria skupinu vzorca C(O) a q predstavuje číslo 1 alebo 2.

Zaujímavé sú tie zlúčeniny všeobecného vzorca (I), kde R² predstavuje atóm vodíka.

Zaujímavé sú tiež zlúčeniny všeobecného vzorca (I), kde R³ predstavuje atóm vodíka.

Osobitne výhodné sú tie zlúčeniny všeobecného vzorca (I), kde R³ a R⁶ predstavuje R^3a a R^6a a Q predstavuje zvyšok vzorca (bb), kde R²⁹ a R³⁰ predstavujú atómy vodíka; alebo

Q predstavuje zvyšok vzorca (dd), kde q predstavuje číslo 1 alebo 2 a R³¹ a R³² obidva predstavujú atómy vodíka.

Osobitne výhodné sú tiež tie zlúčeniny všeobecného vzorca (I), kde R³ a R⁶ predstavujú R^3b a R^6b, pričom R^3b predstavuje atóm vodíka a R^6b predstavuje alkoxykarbonylalkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovom a s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku, trihalogénmetyl5 skupinu, alkoxykarbonylalkyltioskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovom a s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku, alkyltioskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, aryltioskupinu alebo arylsulfinylskupinu, alebo R^6b predstavuje zvyšok vzorca (bl), kde R⁸ predstavuje atóm vodíka; (b2), kde R⁹ predstavuje alkoxykarbonylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovom zvyšku; (b3), kde R¹⁰ a R¹¹ obidva predstavujú atómy vodíka; (b4), kde R¹² a R¹³ obidva predstavujú atómy vodíka; (b5), kde R¹⁴ a R¹⁵ obidva predstavujú atómy vodíka; (b6), kde R¹⁶ predstavuje atóm vodíka alebo halogénu a R¹⁷ predstavuje atóm vodíka; alebo (b 13), kde R²⁵ predstavuje atóm vodíka; Q predstavuje zvyšok vzorca (bb), kde R²⁹ a R³⁰ predstavuje atóm vodíka; alebo Q predstavuje zvyšok vzorca (dd), kde q predstavuje číslo 1 alebo 2 a R³¹ a R³² obidva predstavujú atómy vodíka.

Ešte ďalšími osobitne výhodnými zlúčeninami sú zlúčeniny všeobecného vzorca (I), kde R⁴ predstavuje atóm vodíka; R⁵ a R⁶ predstavujú R^5c a R^6c, kde R^5c predstavuje atóm vodíka a R^6c predstavuje atóm vodíka, atóm halogénu, alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka alebo alkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka; Q predstavuje zvyšok vzorca (aa), kde R²⁶ predstavuje atóm vodíka, kyanoskupinu alebo aminokarbonylskupinu, R²⁷ predstavuje arylalkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku a R²⁸ predstavuje atóm vodíka aiebo alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka alebo R²⁷ a R²⁸ dohromady s atómom dusíka, ku ktorému sú viazané, tvoria piperazínový kruh, ktorý je N-substituovaný alkylskupinou s 1 až 6 atómami uhlíka; zvyšok vzorca (bb), kde R²⁹ predstavuje hydroxyskupinu na atóme uhlíka, ktorý susedí s dusíkovým atómom; zvyšok (dd), kde R³⁵ predstavuje atóm vodíka a R³³ a R³⁴ dohromady s atómom uhlíka, ku ktorému sú viazané tvoria C(O); zvyšok vzorca (ee), kde R³⁶ predstavuje hydroxyskupinu a R⁵⁵ predstavuje arylalkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku; zvyšok vzorca (gg), kde R³⁹ a R⁴⁰ každý nezávisle predstavuje atóm vodíka, alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka alebo aminokarbonylskupinu; zvyšok vzorca (hh), kde R⁴¹ a R⁴² každý nezávisle predstavuje atóm vodíka, atóm halogénu, hydroxyskupinu, alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka alebo aminokarbonylskupinu; zvyšok vzorca (ii), kde R⁴⁴ predstavuje atóm vodíka a R⁴³ predstavuje atóm vodíka, alkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkyltioskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, aminoskupinu, mono- alebo di(alkyl)aminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v každom z alkylových zvyškov alebo piperidylskupinu; zvyšok vzorca (jj), kde R⁴⁵ a R⁴⁶ obidva predstavujú atómy vodíka; zvyšok vzorca (kk), kde R⁴⁷ a R⁴⁸ obidva predstavujú atómy vodíka; zvyšok vzorca (11), kde R⁴⁹ predstavuje atóm vodíka; zvyšok vzorca (mm), kde R⁵⁰ predstavuje atóm vodíka, R⁵¹ predstavuje hydroxyskupinu alebo R³⁰ a R⁵¹ dohromady tvoria dvoj väzbový zvyšok vzorca (CH₂)₄ a R⁵² predstavuje atóm vodíka; alebo zvyšok vzorca (nn), kde R⁵³ predstavuje atóm vodíka a R⁵⁴ predstavuje hydroxyskupinu.

Ako konkrétne prednostné zlúčeniny je možné uviesť: N-[(2,3,4,7,8,9-hexahydrobenzo[2,l-b:3,4-b']dipyrán-2-yl)metyl-N’-2-pyrimidinyl-1,3-propándiamín;

N-[(2,3,4,7,8,9-hexahydrocyklopenta[h]-l-benzopyrán-2-yl)metyl]-N'-2-pyrimidinyl-l,3-propándiamín;

(±)-N-[(2,3,4,8,9,10-hexahydrobenzo[2,l-b:3,4-b']dipyrán-2-yl)metyl]-N'-2-pyrimidmyl-l,3-propándiamín;

N-[(3,4,7,8,9,10-hexahydro-2H-nafto[l,2-b]pyrán-2-yl)metyl]-N'-2-pyrimidinyl-l,3-propándiamín;

N-(4,5-dihydro-lH-ímidazol-2-yl)-N'-[(2,3,4,7,8,9-hexahydrocyklopentafh] -1 -benzopyrán-2-y lmetylj-1,3 -propándiamín;

N-[(2,3,4,7,8,9-hexahydrobenzo[2,l-b:3,4-b']dipyrán-2-yl)metyl]-N'-(l,4,5,6-tetrahydro-2-pyrimidinyl)-l,3-propándiamín;

N-[(2,3,4,7,8,9-hexahydrocyk1openta[h]-l-benzopyrán-2-yl)metyl]-N'-(l,4,5,6-tetrahydro-2-pyrimidinyl)-l,3-propándiamín;

N-[(2,3,7,8-tetrahydro-9H-pyráno[2,3-f]-l,4-benzodioxín-9-yl)metyl]-N'-( 1,4,5,6-tetrahydro-2-pyrimidinyl)-1,3-propándiamín;

N-[(3,4,7,8,9,10-hexahydro-2H-naňo[l,2-b]pyrán-2-yl)metyl]N'-(l,4,5,6-tetrahydro-2-pyrimidinyl)-l,3-propándiamín; metyl-3-[6-fluór-3,4-dihydro-2-[[[3-(2-pyrimidinylamino)propyl]amino]metyl]-2H-l-benzopyrán-8-yl]-2-propenoát; N-[[6-fluór-8-(2-furyl)-3,4-dihydro-2H-1 -benzopyrán-2-yl]metyl]-N'-2-pyrimidinyl-l,3-propándiamín;

N-[[6-fluór-3,4-dihydro-8-(2-tienyl)-2H-l-benzopyrán-2-yl]metyl]-N'-( 1,4,5,6-tetrahydro-2-pyrimidinyl)-1,3-propándiamín;

N-[(3,4-dihydro-2H-l-benzopyrán-2-yl)metyl]-N'-(3,4,5,6-tetrahydro-2-pyridyl)-1,3-propándiamín a

N⁴-[3 -[[(3,4-dihydro-2H-1 -benzopy rán-2-y l)mety 1] amino] propyl]-N²-metyl-2,4-pyrimidíndiamín a ich farmaceutický vhodné adičné soli s kyselinami a stereochemicky izoméme formy.

Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) je všeobecne možné pripravovať reakciou diamínu všeobecného vzorca (II) s reakčným činidlom všeobecného vzorca (III), kde W¹ predstavuje reaktívnu odstupujúcu skupinu, ako je napríklad halogén, napríklad chlór alebo bróm; alkoxyskupinu, napríklad metoxyskupinu, etoxyskupinu a pod.; aryloxyskupinu, napríklad fenoxyskupinu a pod.; alkyltioskupinu, napríklad metyltioskupinu, etyltioskupinu a pod.; aryltioskupinu, napríklad benzéntioskupinu a pod.

Vo všeobecných vzorcoch (II), (III) a vo všetkých nasledujúcich vzorcoch majú symboly R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, Alk¹, Alk² a Q význam uvedený pri všeobecnom vzorci (I), pokiaľ to nie je výslovne uvedené iným spôsobom.

Táto reakcia sa môže vykonávať tak, že sa diamín všeobecného vzorca (II) mieša s reakčným činidlom všeobecného vzorca (III) vo vhodnom rozpúšťadle, ako je napríklad alkohol, napríklad etanol a pod.; halogénovaný uhľovodík, napríklad trichlórmetán a pod. alebo éter, napríklad tetrahydrofiirán, 1,4-dioxán a pod.; aromatický uhľovodík, napríklad metylbenzén a pod., alebo zmes týchto rozpúšťadiel. Prípadne sa môže k reakčnej zmesi pridať báza, ako je napríklad uhličitan alkalického kovu, napríklad uhličitan sodný alebo draselný; hydrogenuhličitan alkalického kovu, napríklad hydrogenuhličitan sodný alebo draselný, alebo vhodná organická báza, napríklad Ν,Ν-dietyletánamín, pyridín a pod., na účely zachytenia kyseliny, ktorá sa môže vytvoriť v priebehu reakcie. Reakčnú rýchlosť je možné povzbudzovať zvýšenými teplotami. Prednostne sa reakcia uskutočňuje pri teplote spätného toku reakčnej zmesi.

Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) je tiež všeobecne možné pripravovať redukčnou N-alkyláciou aminoderivátu všeobecného vzorca (VI) vhodným aldehydom všeobecné6

SK 282402 Β6 ho vzorca (V), kde Alk³ predstavuje priamu väzbu alebo alkándiylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka.

Táto reakcia sa uskutočňuje tak, že sa reakčné zložky miešajú vo vhodnom rozpúšťadle, ako je napríklad alkohol, napríklad etanol a pod.; éter, napríklad tetrahydrofurán a pod.; aromatické rozpúšťadlo, napríklad metylbenzén a pod., alebo ich zmesi. Na odstraňovanie vody, ktorá sa vytvorila v priebehu reakcie, sa prípadne môže používať oddeľovač vody. Výsledný imin sa potom môže redukovať pôsobením reaktívneho hydridu, ako napríklad tetrahydroboritanu sodného, alebo katalytickou hydrogenáciou na vhodnom katalyzátore, ako je napríklad paládium na uhlíku, platina na uhlíku, Raney-nikel a pod. vo vhodnom rozpúšťadle, ako je napríklad alkohol, napríklad metanol, etanol a pod.; éter, napríklad tetrahydrofurán a pod.; ester karboxylovej kyseliny, napríklad etylacetát, butylacetát a pod.; alebo karboxylová kyselina, napríklad kyselina octová, kyselina propiónová a pod. Reakcia sa prípadne môže vykonávať za zvýšených teplôt a/alebo tlakov.

Intermediámy aldehyd všeobecného vzorca (V) sa môže vytvoriť redukciou acylderivátu všeobecného vzorca (IV), kde Alk³ má uvedený význam. Acylhalogenid sa môže pripraviť reakciou zodpovedajúcej kyseliny s halogenačným činidlom, ako je tionylchlorid, chlorid fosforitý, bromid fosforitý, oxalylchlorid a pod. Posledná uvedená reakcia sa môže vykonávať v nadbytku halogenačného činidla alebo vo vhodných rozpúšťadlách, ako sú napríklad halogénované uhľovodíky, napríklad dichlórmetán, trichlórmetán a pod.; aromatické uhľovodíky, napríklad metylbenzén a pod.; étery, napríklad tetrahydrofurán, 1,4-dioxán a pod. alebo dipoláme aprotické rozpúšťadlá, napríklad N,N-dimetylformamid, Ν,Ν-dimetylacetamid a pod. Rýchlosť reakcie je možné povzbudzovať miešaním a zvýšenými teplotami.

Táto redukcia acylhalogenidu všeobecného vzorca (IV) sa napríklad môže vykonávať katalytickou hydrogenáciou pri použití katalyzátora ako je paládium na uhlíku, paládium na sírane bámatom, platina na uhlíku a pod. vo vhodnom rozpúšťadle, ako je napríklad éter, napríklad tetrahydrofúrán a pod., prednostne s prímesou dipolárneho aprotického rozpúšťadla, ako je napríklad N,N-dimetylformamid, Ν,Ν-dimetylacetamid a pod. Prípadne sa môže pridať katalytický jed ako tiofén, komplex chinolínu a síry a pod.

Reakčná sekvencia, ktorá vychádza z intermediámeho aldehydu všeobecného vzorca (IV) a vedie k zlúčeninám všeobecného vzorca (I), sa môže vykonávať in situ v jednej reakčnej nádobe.

Medziprodukty všeobecného vzorca (V), kde R⁵ a R⁶ predstavujú R⁵“ a R^6a sú definované ako medziprodukty všeobecného vzorca (V-a), medziprodukty všeobecného vzorca (V), kde R⁵ a R⁶ predstavujú R^3b a R^6b sú definované ako medziprodukty všeobecného vzorca (V-b). Medziprodukty všeobecného vzorca (V-a) a (V-b) sú považované za nové.

Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) je tiež možné pripravovať redukčnou N-alkyláciou amínu všeobecného vzorca (IX) aldehydom všeobecného vzorca (X), kde Alk⁴ predstavuje alkándiylskupinu s 2 až 14 atómami uhlíka. Reakčné podmienky sú v tomto prípade podobné, ako podmienky reakcie medziproduktov všeobecného vzorca (V) s medziproduktmi všeobecného vzorca (VI).

(IX) M

Medziprodukty všeobecného vzorca (IX), kde R⁵ a R⁶ predstavujú R^5a a R^6a, sú ďalej označované ako medziprodukty IX-a a medziprodukty všeobecného vzorca (IX), kde R³ a R⁶ predstavujú R^5b a R⁶⁵, sú ďalej označované ako medziprodukty IX-b. Medziprodukty všeobecných vzorcov (IX-a) a (IX-b) sú považované za nové.

Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) je tiež možné pripravovať N-alkyláciou amínu všeobecného vzorca (VI) medziproduktom všeobecného vzorca (VII), kde W² predstavuje reaktívnu odstupujúcu skupinu, ako je napríklad halogén, napríklad chlór, bróm alebo jód; sulfonyloxyskupinu, napríklad metánsulfonyloxyskupinu, metylbenzénsulfonyloxyskupinu a pod. vo vhodnom rozpúšťadle, ako je ketón, napríklad 2-butanón a pod.; éter, napríklad tetrahydrofurán, a pod.; aromatický uhľovodík, napríklad metylbenzén a pod.; dipoláme aprotické rozpúšťadlo, napríklad N,N-dimetylformamid, Ν,Ν-dimetylacetamid, dimetylsulfoxid a pod.

Reakčnú rýchlosť je možné povzbudzovať miešaním a zahrievaním. Na zachytenie kyseliny, ktorá sa mohla vytvoriť v priebehu reakcie, sa prípadne pridáva vhodná báza, ako napríklad uhličitan alkalického kovu, napríklad uhličitan sodný alebo uhličitan draselný; hydrogenuhličitan alkalického kovu, napríklad hydrogenuhličitan sodný alebo hydrogenuhličitan draselný; vhodná organická báza, napríklad Ν,Ν-dietyletánamín, pyridín a pod.

Medziprodukty všeobecného vzorca (VII), kde R⁵ a R⁶ predstavujú R^5a a R^6a, sú ďalej označované ako medziprodukty VlI-a a medziprodukty všeobecného vzorca (VII), kde R³ a R⁶ predstavujú R³¹³ a R^sb, sú ďalej označované ako medziprodukty VlI-b. Medziprodukty všeobecných vzorcov (Vll-a) a (VlI-b) sú považované za nové.

Zlúčeniny všeobecného vzorca (I), kde R² predstavuje atóm vodíka, čo sú zlúčeniny reprezentované všeobecným vzorcom (ľ), je možné pripravovať debenzyláciou medziproduktu všeobecného vzorca (VIII)

Táto debenzylácia sa môže vykonávať známymi spôsobmi, ako napríklad katalytickou hydrogenáciou pri použití vhodných katalyzátorov, napríklad platiny na aktívnom uhlí alebo paládia na aktívnom uhli, vo vhodnom rozpúšťadle, ako sú alkoholy, napríklad metanol, etanol, 2-propanol a pod.; étery, napríklad l,ľ-oxybisetán, tetrahydrofúrán, 2,2-oxybispropán a pod. Prípadne sa môže pracovať za zvýšenej teploty a tlaku.

Zlúčeniny všeobecného vzorca (I), kde R³ a R⁶ predstavuje R^3b a R^6b sú označované ako zlúčeniny všeobecného vzorca (I-b). Zlúčeniny všeobecného vzorca (I-b) je možné vyrobiť aromatickou substitúciou halogénového substituenta, prednostne jódu, dihydrobenzopyránového derivátu všeobecného vzorca (XI). Táto aromatická substitúcia sa môže vykonávať napríklad pri použití reakčného činidla všeobecného vzorca (XII) vo vhodnom rozpúšťadle v prítomnosti vhodného katalyzátora, ako napríklad tetrakis(trifenylfosfín)paládia.

(C,._ealkyl)₃Sn-R“

Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) je tiež možné premieňať vzájomne medzi sebou pri použití transformácií funkčných skupín. Tak napríklad zlúčeniny všeobecného vzorca (I), kde skupina vzorca (Q) predstavuje pyrimidinylový alebo pyridylový zvyšok, je možné premieňať na tetrahydroanalógy všeobecne známymi postupmi katalytickej hydrogenácie. Ďalej, zlúčeniny všeobecného vzorca (I) nesúce alkinylskupinu s 3 až 6 atómami uhlíka alebo alkenylskupinu s 3 až 6 atómami uhlika je možné premieňať na zlúčeniny nesúce alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka pri použití dobre známych hydrogenačných postupov. Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) nesúce kyanoskupinu sa môžu premieňať na zodpovedajúce zlúčeniny obsahujúce aminometylskupinu tiež pri použití známych hydrogenačných postupov. Zlúčeniny obsahujúce alkoxylový substituent je možné premieňať na zlúčeniny obsahujúce hydroxyskupinu tak, že sa na alkoxyzlúčeninu pôsobí vhodným kyslým reakčným činidlom, ako je napríklad kyselina halogenovodíková, napríklad kyselina bromovodíková alebo bromid boritý a pod. Zlúčeniny nesúce aminosubstituent je možné N-acylovať alebo N-alkylovať pri použití známych N-acylačných alebo N-alkylačných postupov.

Menované medziprodukty sú nové a je možné ich pripravovať spôsobmi známymi z doterajšieho stavu techniky, ktoré sú ilustrované v príkladoch uskutočnenia vynálezu.

Čisté stereochemicky izoméme formy zlúčenín podľa tohto vynálezu je možné získať postupmi, ktoré sú známe v tomto odbore. Diastereoizoméry je možné deliť fyzikálnymi separačnými postupmi, ako je selektívna kryštalizácia a chromatografické techniky, napríklad kvapalinová chromatografia. Enantioméry je možné od sebe deliť selektívnou kryštalizáciou ich diastereomémych solí s opticky aktívnymi kyselinami. Čisté stereochemicky izoméme formy je tiež možné získať zo zodpovedajúcich čistých stereochemicky izomémych foriem vhodných východiskových látok, za predpokladu, že reakcia prebieha stereošpecificky. Pokiaľ je požadovaný špecifický stereoizomér, vyrába sa požadovaná zlúčenina prednostne syntézou využívajúcou stereošpecifické postupy prípravy. Pri týchto postupoch sa výhodne používajú enantiomericky čisté východiskové látky·

Zlúčeniny všeobecného vzorca (I), ich farmaceutický vhodné adičné soli s kyselinami a stereochemicky izoméme formy majú zaujímavé farmakologické vlastnosti. Majú totiž agonistickú účinnosť na tzv. receptory 5HT_rlike (receptory podobajúce sa receptorom 5HT_;). Zlúčeniny podľa vynálezu majú silnú a selektívnu vazokonstrikčnú účinnosť. Sú užitočné na liečbu chorôb, ktoré majú vzťah k vazodilatácii. Tak napríklad sú užitočné pri liečbe chorôb a stavov, ktoré sú charakteristické alebo ktoré sú spojené s bolesťou mozgu, ako je napríklad migréna, nakopená bolesť hlavy (histaminová cefalalgia) a bolesť hlavy spojená s vaskulámymi poruchami. Tieto zlúčeniny sú tiež užitočné pri liečbe venóznej ínsuficiencie a pri liečbe chorôb spojených s hypotenziou.

Vazokonstrikčnú účinnosť zlúčenín všeobecného vzorca (I) je možné stanoviť pri použití in vitro testu: „Instantaneous Changes of Alpha - Adrenoreceptor Affinity Caused by Moderate Cooling in Canine Cutaneous Veins“, Ameri čan Joumal of Physiology 234 (4), H₃₃0-Hi₃7, 1978; alebo testu, ktorý je opísaný vo farmakologickom príklade, pri ktorom sa sérotonínu podobná odpoveď zlúčenín podľa tohto vynálezu skúša na bazilámych artériách ošípaných.

Vzhľadom na užitočné farmakologické vlastnosti je možné zlúčeniny podľa tohto vynálezu spracovávať na rôzne farmaceutické prípravky, ktoré sú vhodné na podávanie pacientom. Pri výrobe týchto farmaceutických prípravkov podľa vynálezu sa účinné množstvo špecifickej zlúčeniny vo forme bázy alebo adičnej soli s kyselinou, ako účinnej prísady, premení na homogénnu zmes s farmaceutický vhodným nosičom. Tento nosič môže nadobúdať rad podôb, v závislosti od druhu prípravku, ktorý je na podávanie požadovaný. Farmaceutické prípravky majú účelne podobu jednotkových dávkovacích foriem, napríklad na orálne, rektálne, perkutánne podávanie alebo na podávanie vo forme parenterálnych injekcií. Pri výrobe prípravkov v podobe orálnych dávkovacích foriem sa napríklad používa ktorékoľvek z obvyklých farmaceutických médií, ako sú napríklad voda, glykoly, oleje, alkoholy a pod., v prípade orálnych kvapalných prípravkov, ako sú suspenzie, sirupy, elixíry a roztoky; alebo pevné nosiče, ako sú škroby, cukry, kaolín, lubrikanty, spojivá, dezintegračné činidlá a pod., v prípade práškov, pilúl, kapsúl alebo tabliet. Vzhľadom na ľahkosť podávania predstavujú tablety a kapsuly najvýhodnejšiu orálnu jednotkovú dávkovaciu formu a pri ich výrobe sa samozrejme používajú pevné farmaceutické nosiče. V prípade parenterálnych prípravkov bude nosič obyčajne zahŕňať sterilnú vodu, prinajmenšom ako hlavnú zložku, napriek tomu však môžu byť prítomné tiež iné prísady, ktorých úlohou je napríklad napomáhať rozpúšťaniu. Tak sa môžu vyrábať injekčné roztoky, v ktorých nosič zahŕňa roztok chloridu sodného, roztok glukózy alebo zmes obidvoch týchto roztokov. Môžu sa tiež pripravovať injekčné suspenzie, v ktorých je možné používať vhodné kvapalné nosiče, suspenzné činidlá a pod. V prípravkoch, ktoré sú vhodné na perkutánne podávanie, zahŕňa nosič prípadne činidlo zvyšujúce penetráciu a/alebo vhodné namáčadlo, prípadne v zmesi s menšími množstvami vhodných prísad akéhokoľvek typu, s jedinou podmienkou, že tieto prísady nespôsobujú podstatné poškodenie kože. Tieto prísady môžu uľahčovať podávanie na kožu a/alebo môžu uľahčovať výrobu požadovaných prípravkov. Tieto prípravky je možné podávať rôznymi spôsobmi, ako napríklad vo forme transdermálnych náplastí, škvŕn alebo vo forme masti. 0sobitne výhodné je pripravovať uvedené farmaceutické prípravky v jednotkovej dávkovacej forme, pretože sa tým uľahčí dávkovanie a ľahšie je možné dosiahnuť rovnomerné dávky. Pod pojmom Jednotková dávkovacia forma“, ako sa používa v tomto opise a nárokoch, sa rozumejú fyzikálne oddelené jednotky vhodné ako jednotkové dávky, pričom každá z týchto jednotiek obsahuje vopred určené množstvo účinnej prísady vypočítané tak, aby sa s nim dosiahol požadovaný terapeutický účinok a okrem toho obsahuje požadovaný farmaceutický nosič. Ako príklady takých jednotkových dávkovacích foriem je možné uviesť tablety (vrátane ryhovaných a poťahovaných tabliet), kapsuly, piluly, prášky, oblátky, injekčné roztoky alebo suspenzie, čajové lyžičky, polievkové lyžice a pod. a ich oddelené násobky.

Zlúčeniny podľa tohto vynálezu sa preto môžu používať ako liečivá pri liečbe chorôb spojených s vazodilatáciou, najmä hypotenziou, venóznou insuficienciou a najmä mozgovou bolesťou, vrátane migrény. Zlúčeniny podľa tohto vynálezu sú tiež použiteľné pri spôsobe liečby teplokrvných živočíchov, ktorí trpia chorobami spojenými s vazodilatáciou, ako je hypotenzia, venózna insuficiencia a najmä mozgová bolesť, vrátane migrény, ktorý spočíva v tom, že sa pacientovi podá účinné množstvo zlúčeniny všeobecného vzorca (I), jej farmaceutický vhodné adičné soli s kyselinou alebo stereoizoméme formy. Odborníci v tomto odbore sú schopní ľahko určiť toto účinné množstvo na základe výsledkov skúšok uvedených ďalej. Všeobecne platí dávkovanie v rozmedzí od 1 pg/kg do 1 mg/kg telesnej hmotnosti a najmä od 2 pg/kg do 200 pg/kg telesnej hmotnosti. Môže byť vhodné podávať požadovanú dávku vo forme dvoch, troch, štyroch alebo viacerých čiastkových dávok vo vhodných intervaloch v priebehu dfta. Tieto čiastkové dávky môžu byť spracované na jednotkové dávkovacie formy, pričom jedna jednotková dávkovacia forma môže v tomto prípade obsahovať napríklad 0,005 až 20 mg a najmä 0,1 až 10 mg účinnej prísady.

Vynález je bližšie objasnený v nasledujúcich príkladoch rozpracovania. Tieto príklady majú výhradne ilustratívny charakter a rozsah vynálezu v žiadnom ohľade neobmedzujú.

Príklady uskutočnenia vynálezu

A. Výroba zlúčenín všeobecného vzorca (I), kde R⁵ a R⁶ predstavujú R⁵“ a R^6a a medziproduktov na ich výrobu

Príklad 1-a

a) Zmes 2,3-dihydro-lH-indén-4-olu (0,37 mol) v acetanhydride (0,37 mol) v kyseline sírovej (300 ml) sa mieša 1 hodinu pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa naleje do zmesi vody a l,ľ-oxybisetánu. Organická vrstva sa oddelí, vysuší síranom horečnatým, prefiltruje a pri zníženom tlaku sa z nej odparí rozpúšťadlo. Získa sa 75 g (nad 100 % surového produktu) acetátu (esteru) 2,3-dihydro-lH-indén-4-olu (medziproduktu 1-a).

b) Medziprodukt (1-a) (0,37 mol) sa zahreje na 100 °C a pridá sa k nemu chlorid hlinitý (200 g). Reakčná zmes sa mieša 1 hodinu pri 120 °C, ochladi a pridá sa k nej ľad a potom zmes vody a koncentrovanej kyseliny chlorovodíkovej. Získaná zmes sa extrahuje l,l'-oxybisetánom. Organická vrstva sa oddelí, prečistí aktívnym uhlím, vysuší síranom horečnatým, prefiltruje a filtrát sa odparí. Zvyšok sa prečistí destiláciou (olejová výveva; 110 °C). Získa sa 29 g l-(2,3-dihydro-4-hydroxy-lH-indén-5-yl)etanónu (medziproduktu 2-a).

c) Metoxid sodný (24 g) sa mieša v metylbenzéne (300 ml). K zmesi sa prikvapká dietyloxalát (0,16 mol) a medziprodukt (2-a) (0,16 mol) v metylbenzéne (10 ml). Získaná zmes sa 2 hodiny za miešania varí pod spätným chladičom. Vzniknutá zrazenina sa odfiltruje a vysuší. Získaná pevná látka sa mieša v zmesi kyseliny chlorovodíkovej (10 ml) a kyseliny octovej (500 ml). Reakčná zmes sa za miešania 1 hodinu varí pod spätným chladičom a naleje do vody. Vzniknutá zrazenina sa odfiltruje a vysuší za vákua. Získa sa 21 g 4,7,8,9-tetrahydro-4-oxocyklopenta[h]-l-benzopyrán-2-karboxylovej kyseliny (medziproduktu 3-a).

d) Zmes medziproduktu (3-a) (0,09 mol) v kyseline octovej (200 ml) sa hydrogenuje v prítomnosti paládia na aktívnom uhlí (1 g), ako katalyzátore. Po absorpcii 3 ekvivalentov vodíka sa katalyzátor odfiltruje a rozpúšťadlo sa odparí. Zvyšok sa vysuší, čím sa získa 21 g (±)-2,3,4,7,8,9-hexahydrocyklopenta[h]-l-benzopyrán-2-karboxylovej kyseliny (medziproduktu 4-a).

e) Zmes medziproduktu (4-a) (0,11 mol) v tetrahydroforáne (250 ml) sa mieša pod prúdom dusíka a pridá sa k nej l,ľ-karbonylbis-lH-imidazol (0,11 mol). Reakčná zmes sa mieša 2 hodiny pri teplote miestnosti, potom ochladí na -80 °C, po kvapkách sa k nej pridá roztok diizobutylalumí niumhydridu v metylbenzéne (20 %, 0,33 mol) a reakčná zmes sa mieša 2 hodiny pri -80 °C. Získaná zmes sa rozloží metanolom a naleje do vody. Vzniknutá zmes sa okyslí a extrahuje l,ľ-oxybisetánom. Oddelená organická vrstva sa vysuší síranom horečnatým, prefiltruje a odparí sa z nej rozpúšťadlo. Ziska sa 12 g (±)-2,3,4,7,8,9-hexahydrocyklo-penta[h]-l-benzopyrán-2-karboxaldehydu (medziprodukt 5-a).

Podobným postupom sa tiež vyrobí: (±)-2,3,7,8-tetrahydro-9H-pyráno[2,3-f]-l,4-benzodioxin-9-karboxaldehyd (medziprodukt 6-a);

(±)-2,3,4,8,9,10-hexahydrobenzo[l,2-b:3,4-b']-dipyrán-2-karboxaldehyd (medziprodukt 7-a) a (±)-2,3,4,7,8,9-hexahydrobenzo[2,l-b:3,4-b']-dipyrán-2-karboxaldehyd (medziprodukt 8-a).

Príklad 2-a

a) Zmes 4-oxo-4H-naňo[l,2-b]pyrán-2-karboxylovej kyseliny (12 g) a 2-metoxyetanolu (100 ml) sa hydrogenuje za normálneho tlaku pri teplote miestnosti v prítomnosti 10 % paládia na aktívnom uhlí (2 g), ako katalyzátore. Po absorpcii vypočítaného množstva vodíka sa katalyzátor odfiltruje a filtrát sa odparí. Získa sa 7 g (61,4 %) 3,4-dihydro-2H-nafto[l,2-b]pyrán-2-karboxylovcj kyseliny (medziproduktu 9-a).

b) Zmes medziproduktu 9-a (7 g), etanolu (160 ml) a kyseliny sírovej sa 1 hodinu mieša a vari pod spätným chladičom. Reakčná zmes sa odparí a olejovitý zvyšok sa vyberie do vody a nechá reagovať s hydroxidom sodným. Produkt sa extrahuje dichlórmetánom. Extrakt sa vysuší, prefiltruje a filtrát sa odparí. Získa sa 5 g (63,5 %) etyl-3,4-dihydro-2H-nafto[l,2-b]pyrán-2-karboxylátu (medziprodukt 10-a).

c) Zmes medziproduktu (10-a) (0,03 mol) v metanole nasýtenom amoniakom (200 ml) sa mieša cez noc pri teplote miestnosti. Vzniknutá zrazenina sa odfiltruje a premyje metanolom. Získa sa 6,6 g (97 %) (±)-3,4-dihydro-2H-nafto[l,2-b]pyrán-2-karboxamidu (medziprodukt 11-a). Získaný produkt sa použije ďalej bez ďalšieho prečistenia.

d) Zmes medziproduktu (11-a) (0,0291 mol) a nátriumbórhydridu (0,1455 mol) v 1,4-dioxáne (50 ml) sa pod atmosférou dusíka ochladí na 0 °C. K zmesi sa prikvapká kyselina octová (0,1455 mol) v 1,4-dioxáne (20 ml). Zmes sa 30 minút mieša a varí pod spätným chladičom, potom sa odparí do sucha. K zvyšku sa pridá voda a vodná zmes sa okyslí koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou a mieša 30 minút. Získaná zmes sa zalkalizuje 50 % roztokom hydroxidu sodného a extrahuje dichlórmetánom. Organická vrstva sa vysuší, prefiltruje a odparí do sucha. Zvyšok sa premení na soľ kyseliny chlorovodíkovej a potom sa uvoľní báza. Zvyšok (2,9 g) sa prečistí stĺpcovou chromatografiou na silikagéli pri použití zmesi dichlórmetánu a metanolu v pomere 9,75 : 0,25, ako elučného činidla. Čisté frakcie sa zhromaždia a odparia. Získa sa 2,4 g (39 %) (±)-3,4-dihydro-2H-nafto[l,2-b]pyrán-2-metánamínu (medziproduktu 12-a).

Podobným spôsobom sa vyrobí (±)-3,4,7,8,9,10-hexahydro-2H-nafto[l,2-b]pyrán-2-metánamin (medziprodukt 13-a).

Príklad 3-a

Zmes medziproduktu (5-a) (0,03 mol) a benzénmetánamínu (0,073 mol) v 2,2'-oxybispropáne (250 ml) a N,N-dimetylacetamide (10 ml) sa hydrogenuje v prítomnosti 10 % paládia na aktívnom uhlí (1 g), ako katalyzátore. Po absorpcii 1 ekvivalentu vodíka sa katalyzátor odfiltruje a filtrát sa odparí. Zvyšok sa mieša v zmesi vody a l,ľ-oxybisetánu. Organická vrstva sa oddelí, vysuší síranom horečnatým, prefiltruje a odparí sa z nej rozpúšťadlo. Získa sa

SK 282402 Β6

6,5 g (±)-2,3,4,7,8,9-hexahydro-N-(fenylmetyl)cyklopenta[h]-l-benzopyrán-2-metánamínu (medziprodukt 14-a).

Príklad 4-a

Zmes medziproduktu (14-a) (0,02 mol) a 2-propénnitrilu (0,2 mol) v etanole (100 ml) sa cez noc varí pod spätným chladičom, potom sa z nej odparí rozpúšťadlo. Zvyšok sa rozpustí v metanole. K roztoku sa pridá paládium na aktívnom uhlí (10 %, 2 g) a zmes sa hydrogenuje. Po absorpcii 3 ekvivalentov vodíka sa katalyzátor odfiltruje a filtrát sa odparí. Získa sa 5,2 g (±)-N-[(2,3,4,7,8,9-hexahydrocyklopenta[h]-l-benzopyrán-2-yl)metyl]-l,3-propándiamínu (medziprodukt 15-a).

Príklad 5-a

Roztok etyl-6-oxo-2,3 -dimetyl-6H-furo[3,2-h][1 ] benzopyrán-8-kaboxylátu (0,1 mol) v metanole (250 ml) sa hydrogenuje 10 hodín pri 170 °C (za zvýšeného tlaku) pri použití paládia na aktívnom uhlí s obsahom paládia 5 % (2 g), ako katalyzátore, v prítomnosti 4 % roztoku tiofénu (10 ml). Po absorpcii 3 ekvivalentov vodíka sa katalyzátor odfiltruje a filtrát sa odparí. Zvyšok sa prečistí flash chromatografiou na silikagéli pri použití dichlórmetánu, ako elučného činidla. Požadované frakcie sa zhromaždia a odpari sa z nich rozpúšťadlo. Získa sa 20 g (72,9 %) (±)-etyl-7,8-dihydro-2,3-dimetyl-6H-furo[3,2-h][l]benzopyrán-8-karboxylátu (medziproduktu 16-a).

Príklad 6-a

Zmes medziproduktu (8-a) (6,9 g nečistej pevnej látky) a N-2-pyrimidinyl-l,2-propándiamínu (0,02 mol) v metanole (200 ml) sa hydrogenuje pri použití paládia na aktívnom uhlí (10 %, 2 g), ako katalyzátore a v prítomnosti roztoku tiofénu (4 %, 1 ml). Po absorpcii 1 ekvivalentu vodíka sa katalyzátor odfiltruje a filtrát sa odparí. Zvyšok sa prečistí stĺpcovou chromatografiou na silikagéli pri použití dichlórmetánu a metanolu s obsahom amoniaku v pomere 95 : 5, ako elučného činidla. Čisté frakcie sa zhromaždia a odparí sa z nich rozpúšťadlo. Zvyšok sa rozpustí v 2-propanóne a premení na etándioátovú soľ (1 : 2). Táto soľ sa prefiltruje a vysuší za vákua pri 60 °C. Získa sa 7,8 g (73,0 %) (±)-N-[(2,3,4,7,8,9-hexahydrobenzo[2,l-b:3,4-b']dipyrán-2-yl)mety]]-N'-2-pyrimidinyl-l,3-propándiamínetándioátu (1 : : 2) s teplotou topenia 190,4 °C (zlúčenina 1-a).

Príklad 7-a

Zmes medziproduktu (13-a) (0,0088 mol) a 3-(2-pyrimidinylamino)propanalu (0,0112 mol) v metanole (100 ml) sa hydrogenuje v Pánovom hydrogenačnom zariadení v prítomnosti paládia na aktívnom uhlí (10 %, 1 g), ako katalyzátore, pri teplote miestnosti a tlaku 0,3 MPa. Po absorpcii 1 ekvivalentu vodíka sa katalyzátor odfiltruje a filtrát sa odparí do sucha. Zvyšok sa prečistí stĺpcovou chromatografiou na silikagéli pri použití zmesi dichlórmetánu a metanolu s obsahom amoniaku v pomere 97 : 3, ako elučného činidla. Takmer čisté frakcie sa zhromaždia a odparia. Zvyšok sa prečistí vysokotlakovou kvapalinovou chromatografiou na silikagéli pri použití zmesi dichlórmetánu a metanolu s obsahom amoniaku v pomere 95 : 5, ako elučného činidla. Čisté frakcie sa zhromaždia a odparia. Získa sa 0,85 g (27 %) (±)-N-[(3,4,7, 8,9,10-hexahydro-2H-naftofLZ-bjpyrán-ž-yljmetylj-N’-Z-pyrimidinyl-íjS-propándiamínu s teplotou topenia 57,6 °C (zlúčenina 5-a).

Príklad 8-a

Medziprodukt 16-a (0,072 mol) sa rozpustí v metylbenzéne (250 ml)/H (100 ml). Roztok sa ochladí na -70 °C a prikvapká sa k nemu roztok diizobutylalumíniumhydridu (1,5 M roztok v hexáne, 0,1 mol, 15 ml) a zmes sa 1 hodinu mieša pri -70 °C. Potom sa k zmesi prikvapká 15 ml metanolu a reakčná zmes sa nechá ohriať na teplotu miestnosti, naleje do vody, okyslí kyselinou chlorovodíkovou a extrahuje dietyléterom. Oddelená organická vrstva sa vysuší, prefiltruje a odparí sa z nej rozpúšťadlo. Zvyšok sa rozpustí v metanole (150 ml) a k roztoku sa pridá Ν-2-pyrimidinyl-1,3-propándiamín (0,06 mol). Získaná zmes sa hydrogenuje pri použití malého množstva paládia na aktívnom uhlí, ako katalyzátore a v prítomnosti 4 % roztoku tiofénu (10 ml). Po absorpcii 1 ekvivalentu vodíka sa katalyzátor odfiltruje a filtrát sa odparí. Zvyšok sa prečistí stĺpcovou chromatografiou na silikagéli pri použití zmesi dichlórmetánu a metanolu v pomere 90 : 10, ako elučného činidla. Zhromaždia sa tri skupiny frakcií a odparí sa z nich rozpúšťadlo. Získajú sa zvyšky (1), (2) a (3) (12 g). Vzorka zvyšku (3) (3,6 g) sa rozpustí v 2-propanóne a premení na soľ etándiovej kyseliny (1:2) pôsobením roztoku etándiovej kyseliny . H₂O (0,020 mol) v 2-propanóne. Vzniknutá zrazenina sa odfiltruje a vysuší. Získa sa 4,5 g (46,1 %) (±)-N- [(7,8-dihydro-2,3 -dimety I-6H-íúro[3,2-h J [ 1J benzopyrán-8-yl)metyl]-N'-2-pyrimidinyl-l,3-propándiaminetándioátu (1 : 2) s teplotou topenia 208,8 °C (zlúčenina 7-a).

Zvyšok (2) sa opäť prečistí stĺpcovou chromatografiou na silikagéli pri použití zmesi dichlórmetánu a metanolu v pomere 85 : 15, ako elučného činidla. Požadované frakcie sa zhromaždia a odparí sa z nich rozpúšťadlo. Zvyšok (1,8 g) sa rozpusti v etanole a reakciou s etándiovou kyselinou (0,010 ml) premení na soľ etándiovej kyseliny (1 : 2). Vzniknutá zrazenina sa odfiltruje a vysuší. Získa sa 1,1 g (3,3 %) (±)-N-2-pyrimidinyl-N'-[(3,6,7,8-tetrahydro-2,3-dimetyl-2H-furo [3,2-h] [ 1 ]benzopyrán-8-y l)mety 1] -1,3 -propándiamínetándioátu (1 : 2) s teplotou topenia 171,2 °C (zlúčenina 8-a).

Vyrobia sa nasledujúce zlúčeniny:

Tabuľka 2-a

uu

Zl. č.	pr. č.	R5, R6	Fyzikálne údaje
1-a	6-a	-CH2-CH2-CH2-O-	11,190,4 °C/. 2(0001¾
2-a	6-a	-ch2-ch2-ch2-	t t,1182°C/.2HCl. 1/2 H2O
3-a	6-a	-o-ch2-ch2-o-	11,199,032/.2(0301¾
4-a	6-a	-o-ch2-ch2-ch2-	t.t.197,6 32/.2 (000(¾. H2O
5-a	7-a	-CHrCHrCHrCHr	t.t.57,6°C
6-a	7-a	-CH=CH-CH=CH-	11.226,3 32/.(000(¾
7-a	8-a	-C(C113)=C(CH3>O-	11.208,8 °C/. (000(¾
8-a	8-a		ttl712°C/.(COOH)2
16-a	6-a	-O-CHi-O-	11.1693 Ή2(0001¾. 1/2 Hf)

Príklad 9-a

Zmes medziproduktu 15-a (0,02 mol) a monohydrochloridu 2-metyltioimidazolu (0,02 mol) v etanole (100 ml) sa 16 hodín mieša a varí pod spätným chladičom, potom sa z nej odparí rozpúšťadlo. Zvyšok sa prečistí stĺpcovou chromatografiou na silikagéli pri použití zmesi dichlórmetánu, metanolu a metanolu s obsahom amoniaku v pomere 90 : 9 : 1, ako elučného činidla. Čisté frakcie sa zhromaždia a odparí sa z nich rozpúšťadlo. Zvyšok sa rozpustí v 2-propanole a premení pôsobením zmesi kyseliny chlorovodíkovej a 2-propanolu na soľ s kyselinou chlorovodíkovou (1 : 2). Získaná soľ sa odfiltruje a vysuší. Získa sa 2,4 g (±)-N-(4,5-dihydro-lH-imidazol-2-yl)-N'-[(2,3,4,7,8,9-hexahydrocyklopentafhj-1 -benzopyrán-2-yl)metyl]-1,3-propándiamíndihydrochloridu hemihydrátu s teplotou topenia

189,7 °C (zlúčenina 9-a).

Príklad 10-a

Zmes zlúčeniny (1-a) (0,0099 mol) v metanole (300 ml) sa hydrogenuje pri použití paládia na aktívnom uhlí (10 %, 2 g), ako katalyzátore a roztoku tiofénu (4 %, 1 ml). Po absorpcii 2 ekvivalentov vodíka sa katalyzátor odfiltruje, filtrát sa odparí a zvyšok sa prekryštalizuje z metanolu. Vzniknutá zrazenina sa odfiltruje a vysuší. Táto frakcia sa prekryštalizuje z metanolu. Zrazenina sa odfiltruje a vysuší. Získa sa 0,9 g (16,9 %) produktu. Materský lúh sa odparí a zvyšok sa vysuší, čím sa získa 0,4 g (7,5 %) (±)-N[(2,3,4,7,8,9-hexahydrobenzo[2,l-b:3,4-b']dipyrán-2-yl)metyl]N'-(1,4,5,6-tetrahydro-2-pyrimidinyl)-1,3 -propándiamínetándioátu (1:2) s teplotou topenia 226,9 °C (zlúčenina 10-a).

Tabuľka 2-a

Zl.č.	Pr. č.	R5, R6	q	Fyzikálne údaje
9-a	9-a	-ch2-ch2-ch2-	1	tt.l89,7O.2HCl.l/2HjO
10-a	10-a	-CH2-CH2-CH2-O-	2	112269X7.2(00011)2
11-a	10-a	-ch2-ch2-ch2-	2	tt210,0X7.2HCl
12-a	10-a	-o-ch2-ch2-o-	2	tt209,lV.2(COOH)2
13-a	10-a	-CHrCHrCHrCHj-	2	.2HC1.2H£>
14-a	10-a	-qchjXXchjK)	2	tt2109T7.2(COOH)>
15-a	10-a	CHCHKUPTIO	2	tt206,4Xľ.2(COOHh
17-a	10-a	-o-ch2-o-	2	11199,1 ^72(0001¾

B. Príprava zlúčenín všeobecného vzorca (I), kde R⁵ a R⁶ predstavujú R^5b a R^6b a medziproduktov na ich výrobu

Príklad 1-b

a) 6-Fluór-3,4-dihydro-2H-l-benzopyrán-2-metanol (0,093 mol) sa rozpusti v kyseline octovej (100 ml). Jódmonochlorid (0,150 mol) sa zahreje na 35 °C a pridá sa k roztoku 6-fluór-3,4-dihydro-2H-l-benzopyrán-2-metanolu v kyseline octovej. Reakčná zmes sa mieša a refluxuje 24 hodín, ochladí, naleje na ľad (200 ml) a extrahuje dichlórmetánom. Oddelená organická vrstva sa vysuší, prefiltruje a odparí. Zvyšok sa prečistí flash chromatografiou na silikagéli pri použití dichlórmetánu, ako elučného činidla. Požadované frakcie sa zhromaždia a odparí sa z nich rozpúšťadlo. Získa sa 23,6 g (72,2 %) acetátu (esteru) (±)-6-fluór-3,4-dihydro-8-j ód-2H-1 -benzopyrán-2-metanolu (medziproduktu 1-b).

b) Medziprodukt 1-b (0,035 mol) sa rozpustí v N,N-dietyletánamíne (250 ml), roztokom sa 15 minút nechá prebublávať dusík a pridá sa k nemu chlorid bis(trifenylfosfín)paládnatý (0,00042 mol), jodid meďný (0,0015 mol) a trimetylsilylacetylén (0,056 mol). Reakčná zmes sa mieša 30 minút pri 50 °C (pod prúdom dusíka). Sčemalá zmes sa ochladí a odparí sa z nej rozpúšťadlo. Zvyšok sa rozpustí v metanole nasýtenom amoniakom (50 ml) a roztok sa mieša 4 hodiny pri teplote miestnosti, potom sa odparí rozpúšťadlo. Zvyšok sa prečistí stĺpcovou chromatografiou na silikagéli pri použití zmesi dichlórmetánu a metanolu v pomere 97 : 3, ako elučného činidla. Požadované frakcie (zmes niekoľkých zlúčenín) sa zhromaždia a odparí sa z nich rozpúšťadlo. Zvyšok (7,1 g) sa rozpustí v dichlórme táne (150 ml). K roztoku sa pridá N,N-dietyletánamín (15 ml) a potom 4-metylbenzénsulfonylchlorid (0,035 mol). Reakčná zmes sa mieša cez noc pri teplote miestnosti a pridá sa k nej voda (150 ml). Organická vrstva sa oddelí. Vodná vrstva sa premyje dichlórmetánom (150 ml). Spojené organické vrstvy sa vysušia síranom horečnatým, prefiltrujú a odparí sa z nich rozpúšťadlo. Zvyšok sa prečistí stĺpcovou chromatografiou na silikagéli pri použití dichlórmetánu, ako elučného činidla. Čisté frakcie sa zhromaždia a odparí sa z nich rozpúšťadlo. Získa sa 7,16 g (56,8 %) produktu. Táto frakcia sa prekryštalizuje z DIPE. Vzniknutá zrazenina sa odfiltruje a vysuší. Ziska sa 4,27 g (33,9 %) 4-metylbenzénsulfonátu (esteru) (±)-8-etinyl-6-fluór-3,4-dihydro-2H-l-benzopyrán-2-metanolu s teplotou topenia 120,2 °C (medziprodukt 2-b).

Podobným postupom sa tiež vyrobí (±)-metyl-3-[6-fluór-3,4-dihydro-2-[[[(4-metylfenylsulfonyl]oxy]metyl]-2H-l-benzopyrán-8-yl]-2-propenoát (medziprodukt 3-b).

Príklad 2-b

Suspenzia (±)-metyl-6-fluór-3,4-dihydro-8-jód-2H-l-benzopyrán-2-karboxylátu (0,026 mol), (trifluórmetyl)trimetylsilánu (0,081 mol), jodidu med’ného (0,1 mol) a fluoridu draselného (0,081 mol) v zmesi dimetylformamidu (50 ml) a l-metyl-2-pyrolidinónu (50 ml) sa mieša 3 hodiny pri 60 °C. Reakčná zmes sa ochladí a naleje do roztoku chloridu železitého (200 g) a kyseliny chlorovodíkovej (50 ml) vo vode (300 ml). Získaná zmes sa extrahuje trikrát dietyléterom (150 ml). Spojené organické vrstvy sa premyjú 5 % vodným roztokom tiosiranu sodného (odfarbia), vysušia síranom horečnatým, prefiltrujú a odpar! sa z nich rozpúšťadlo. Zvyšok sa prečisti flash chromatografiou na silikagéli pri použití dichlórmetánu, ako elučného činidla. Čisté frakcie sa zhromaždia a odparí sa z nich rozpúšťadlo. Získa sa 5,7 g (78,8 %) produktu. Tento produkt sa prekryštalizuje z DIPE. Zrazenina sa odfiltruje a vysuší. Získa sa 1,2 g (16,6 %) (±)-metyl-6-fluór-3,4-dihydro-8-(trifluórmetyl)-2H-l-benzopyrán-2-karboxylátu s teplotou topenia 71,8 °C (medziprodukt 4-b).

Príklad 3-b

a) Roztok medziproduktu 1-b (0,022 mol), 2-tributylstanylfuránu (0,024 mol) a tetrakis(trifenylfosfín)paládia (0,0005 mol) v l-metyl-2-pyrolidinóne (50 ml) sa mieša 16 hodín pri 100 °C. Reakčná zmes sa ochladí a naleje do vody (200 ml) a získaná zmes sa extrahuje DIPE (200 ml). Oddelená organická vrstva sa vysuší, prefiltruje a odparí sa z nej rozpúšťadlo. Zvyšok sa 16 hodín mieša v nasýtenom metanolickom roztoku amoniaku (50 ml). Zo zmesi sa odparí rozpúšťadlo a zvyšok sa prečistí stĺpcovou chromatografiou na silikagéli pri použití gradientu dichlórmetánu v hexánu od 50 : 50 až do čistého dichlórmetánu, ako elučného činidla. Požadované frakcie sa zhromaždia a odparí sa z nich rozpúšťadlo. Získa sa 4,5 g (82,4 %) (±)-6-fluór-8-(2-fúryl-3,4-dihydro-2H-1 -benzopyrán-2-metanolu (medziprodukt 5-b).

b) 4-Metylbenzénsulfonylchlorid (0,021 mol) sa pridá k roztoku medziproduktu 5-b (0,018 mol) v dichlórmetáne (50 ml) a k zmesi sa pridá Ν,Ν-dietyletánanun (5 ml). Reakčná zmes sa mieša 24 hodín pri teplote miestnosti, naleje do vody a vodná zmes sa extrahuje dichlórmetánom. Oddelená organická vrstva sa vysuší, prefiltruje a odparí sa z nej rozpúšťadlo. Zvyšok sa prečistí stĺpcovou chromatografiou na silikagéli pri použití zmesi dichlórmetánu a hexánu v pomere 50 : 50, ako elučného činidla. Čisté frakcie sa zhromaždia a odparí sa z nich rozpúšťadlo. Zvyšok sa mieša v DIPE. Odfiltruje sa biela zrazenina, ktorá sa vysuší.

Získa sa 5,2 g (71,8 %) 4-metylbenzénsulfonátu (esteru) (±)-6-fluór-8-(2-furyl)-3,4-dihydro-2H-l-benzopyrán-2-metanolu s teplotou topenia 110,4 °C (medziprodukt 6-b).

Podobným postupom sa tiež vyrobí:

4-metylbenzénsulfonát (ester) (±)-6-fluór-3,4-dihydro-8(2-tienyl)-2H-l-benzopyrán-2-metanolu (medziprodukt 7-b);

4-metylbenzénsulfonát (ester) (±)-6-fluór-3,4-dihydro-8-fenyl-2H-l-benzopyrán-2-metanolu (medziprodukt 8-b);

4-metylbenzénsulfonát (ester) (±)-6-fluór-3,4-dihydro-8(2-pyridyl)-2H-l-benzopyrán-2-metanolu (medziprodukt 9-b);

metánsulfonát (ester) (±)-8-(etyltio)-6-fluór-3,4-dihydro-2H-l-benzopyrán-2-metanolu s teplotou topenia 107,7 °C (medziprodukt 10-b) a metánsulfonát (ester) (±)-6-fluór-3,4-dihydro-8-(fenyltio)-2H-l-benzopyrán-2-mctanolu (medziprodukt 11-b).

Príklad 4-b

Roztok medziproduktu 11-b (0,016 mol) v dichlórmetáne (15 ml) sa prikvapká k zmesi oxidu hlinitého (16 g, neutrálneho, vlhkého) a 2 KHSO₅ . KHSO₄ . K₂SO₄ (0,016 mol) v dichlórmetáne (65 ml). Reakčná zmes sa mieša cez noc pri teplote miestnosti, potom sa prefiltruje, premyje dichlórmetánom a filtrát sa vysuší síranom horečnatým, prefiltruje a odparí sa z nej rozpúšťadlo. Zvyšok sa prečistí stĺpcovou chromatografiou na silikagéli pri použití zmesi dichlórmetánu a metanolu v pomere 97,5 ; 2,5, ako elučného činidla. Požadované frakcie sa zhromaždia a odparí sa z nich rozpúšťadlo. Zvyšok (7,2 g) sa prečistí stĺpcovou chromatografiou na silikagéli, pričom elúcia sa uskutočňuje dichlórmetánom so zvyšujúcim sa podielom metanolu s obsahom amoniaku v pomere od 100 : 0 do 50 : 50. Čisté frakcie sa zhromaždia a odparí sa z nich rozpúšťadlo. Získa sa 3,8 g (61,8 %) metánsulfonátu (esteru) (±)-6-fluór-3,4-dihydro-8-(fenylsulfinyl)2H-1 -benzopyrán-2-metanolu (medziprodukt

12-b).

Príklad 5-b

a) (±)-Metyl-6-fluór-3,4-dihydro-2H-1 -benzopyrán-2-karboxylát (0,26 mol) sa pridá k miešanej kyseline dusičnej (300 ml). Reakčná zmes sa mieša 10 minút pri 40 °C, 60 minút pri 60 °C a naleje do vody. Vzniknutá zrazenina sa odfiltruje a filtrát sa extrahuje dichlórmetánom. Oddelená organická vrstva sa odparí na 33 g zvyšok. Získa sa 33 g (±)-6-fluór-3,4-dihydro-8-nitro-2H-l-benzopyrán-2-karboxylovej kyseliny (medziprodukt 13-b).

b) IM roztok komplexu borán-dimetylsulfid v dichlórmetáne (0,28 mol) sa prikvapká k zmesi medziproduktu 13-b (0,25 mol) v tetrahydrofúráne (800 ml) miešanej pod prúdom dusíka. Zo zmesi sa destiláciou odstráni asi 60 ml rozpúšťadla. Reakčná zmes sa 2 hodiny mieša a varí pod spätným chladičom. Získaná zmes sa ochladí, rozloží metanolom (20 ml) a naleje do zmesi vody a hydroxidu sodného. Získaná zmes sa extrahuje dichlórmetánom. Oddelená organická vrstva sa premyje vodou, vysuší síranom horečnatým, prefiltruje a odstráni sa z nej rozpúšťadlo. Získa sa 59 g (±)-6-fluór-3,4-dihydro-8-nitro-2H-l-benzopyrán-2-metanolu (104 % surového produktu) (medziproduktu 14-b).

c) Zmes medziproduktu 14-b (0,25 mol), 3,4-dihydro-2H-pyránu (0,50 mol) a kyseliny chlorovodíkovej v 2-propanole (0,5 ml) v,trichlórmetáne (700 ml) sa mieša 3 hodiny vo vodnom kúpeli. Reakčná zmes sa premyje 10 % roztokom hydroxidu sodného. Organická vrstva sa oddelí, vysuší síranom horečnatým, prefiltruje a odparí sa z nej rozpúšťadlo. Získa sa 81 g (±)-6-fluór-3,4-dihydro-8-nitro

-2- [[(tetrahydro-2H-pyrán-2-y l)oxy] metyl] -2H-1 -benzopyránu (104 % surového zvyšku) (medziproduktu 15-b).

d) Zmes medziproduktu 15-b (0,47 mol) v metanole (600 ml) sa hydrogenuje pri použití paládia na aktívnom uhlí s obsahom paládia 10 % (5 g), ako katalyzátora v prítomnosti 4 % roztoku tiofénu (3 ml). Po absorpcii 3 ekvivalentov vodíka sa katalyzátor odfiltruje a filtrát sa odparí. Získa sa 130 g (98,3 %) (±)-6-fluór-3,4-dihydro-2-[[(tetrahydro-2H-pyrán-2-yl)oxy]metyl]-2H-1 -benzopyrán-8-amínu (medziproduktu 16-b).

e) Zmes medziproduktu 16-b (0,036 mol), 2,5-dimetoxytetrahydrofiiránu (0,22 mol) a PTSA (katalytické množstvo) v dimetylformamide (140 ml) sa mieša 90 minút pri 100 °C, potom sa z nej odparí rozpúšťadlo. Zvyšok sa rozpustí v dichlórmetáne. Organický roztok sa raz premyje vodou, vysuší síranom horečnatým, prefiltruje a pri zníženom tlaku sa z nej odparí rozpúšťadlo. Zvyšok sa prečistí stĺpcovou chromatografiou na silikagéli pri použití dichlórmetánu, ako elučného činidla. Čisté frakcie sa zhromaždia a odparí sa z nich rozpúšťadlo. Získa sa 6,6 g (55,3 %) (±)-6-fluór-3,4-dihydro-8-(lH-pyrol-l-yl)-2-[[(tetrahydro-2H-pyrán-2-yl)oxy]metyl]-2H-1 -benzopyránu (medziproduktu 17-b).

f) 10 % roztok kyseliny chlorovodíkovej (25 ml) sa pridá k zmesi medziproduktu 17-b (0,019 mol) v metanole (65 ml). Reakčná zmes sa mieša 60 minút pri teplote miestnosti, potom sa z nej odparí rozpúšťadlo. Zvyšok sa rozdelí medzi dichlórmetán a vodu. Organická vrstva sa oddelí, vysuší síranom horečnatým, prefiltruje a odparí sa z nej rozpúšťadlo. Zvyšok sa prečistí pri použití silikagélu filtráciou cez sklenený filter pri použití zmesi dichlórmetánu a metanolu v pomere 98 : 2, ako elučného činidla. Čisté frakcie sa zhromaždia a odparí sa z nich rozpúšťadlo. Získa sa 3,4 g (72,4 %) (±)-6-fluór-3,4-dihydro-8-(lH-pyrol-l-yl)-2H-l-benzopyrán-2-metanolu (medziproduktu 18-b).

g) N,N-Dimetyletánamín (7 ml) sa za miešania a chladenia v ľadovom kúpeli prikvapká k zmesi medziproduktu 18-b (0,024 mol) a metánsulfonylchloridu (0,035 mol) v 2-propanóne (30 ml). Reakčná zmes sa mieša 1 hodinu, prefiltruje a filtrát sa odparí. Zvyšok sa rozpustí v dichlórmetáne. Organický roztok sa premyje vodným roztokom kyseliny chlorovodíkovej, vysuší síranom horečnatým, prefiltruje a odparí sa z nej rozpúšťadlo. Získa sa 7,6 g (97,3 %) metánsulfonátu (esteru) (±)-6-fluór-3,4-dihydro-8-(lH-pyrol-l-yl)-2H-l-benzopyrán-2-metanolu (medziproduktu 19-b).

Príklad 6-b

Roztok brómu (Br₂) (0,01 mol) v dichlórmetáne (50 ml) sa po kvapkách za miešania pri 0 °C pridá k roztoku 4-metylbenzénsulfonátu (esteru) (±)-6-fluór-3,4-dihydro-8-(2-tienyl)-2H-l-benzopyrán-2-metanolu (0,01 mol) v dichlórmetáne (50 ml). Reakčná zmes sa naleje do vody. Organická vrstva sa oddelí, vysuší, prefiltruje a odparí sa z nej rozpúšťadlo. Zvyšok sa prekryštalizuje z DIPE. Vzniknutá zrazenina sa odfiltruje a vysuší. Získa sa 3,8 g (76,4 %) 4-metylbenzénsulfonátu (esteru) (±)-8-(5-bróm-2-tienyl)-6-fluór-3,4-dihydro-2H-l-benzopyrán-2-metanolu (medziproduktu 20-b).

Príklad 7-b

Oxid vápenatý (5 g) sa pridá k roztoku medziproduktu

2-b (0,0125 mol) a N-2-pyrimidinyl-l,3-propándiamínu (0,019 mol) v tetrahydrofúráne (100 ml). Reakčná zmes sa mieša cez noc pri 150 °C (v tlakovej nádobe), potom ochladí a prefiltruje. Filtrát sa odparí a zvyšok sa prečistí stĺpcovou chromatografiou na silikagéli pri použití najprv dichlórmetánu, potom dichlórmetánu so zvyšujúcim sa ob

SK 282402 Β6 sahom metanolu až do pomeru dichlórmetán ; metanol = = 90 : 10. Dve požadované frakcie sa zhromaždia a odparí sa z nich rozpúšťadlo. Získa sa 1,2 g čistej frakcie. Táto frakcia sa rozpustí v metanole (100 ml) a reakciou s hydrátom etándiovej kyseliny (0,620 g) sa premení na soľ s etándiovou kyselinou (1 : 1). Získaná zmes sa skoncentruje a pridá sa k nej 2-propanón. Vzniknutá zrazenina sa odfiltruje a vysuší. Získa sa 1,2 g (22,3 %) etándioátu (1 : 1) (±j-N-[(8-etinyl-6-fluór-3,4-dihydro-2H-l-benzopyrán-2-yl)metyl]-N'-2-pyrimidinyl-l,3-propándiamínu s teplotou topenia 201,1 °C (zlúčeniny 1-b).

Príklad 8-b

Roztok diizobutylalumíniumhydridu v metylbenzéne (20 %, 22 ml) sa za miešania pri -70 °C po kvapkách pridá k roztoku medziproduktu 4-b (0,018 mol) v metylbenzéne (50 ml). Získaná zmes sa mieša 1 hodinu pri -70 °C a pridá sa k nej metanol (10 ml). Získaná zmes sa ohreje na teplotu miestnosti, naleje do vody, okyslí kyselinou chlorovodíkovou a extrahuje dichlórmetánom. Oddelená organická vrstva sa odparí. Zvyšok sa zmieša s N-2-pyrimidinyl-l,3-propéndiamínom (0,014 mol) a zmes sa hydrogenuje pri použití paládia (2 g), ako katalyzátora a v prítomnosti roztoku tiofénu (4 %, 2 ml). Po absorpcii 250 ml vodíka sa katalyzátor odfiltruje a filtrát sa odparí. Zvyšok sa prečistí stĺpcovou chromatografiou na silikagéli pri použití zmesi dichlórmetánu a metanolu 90 : 10. Čisté frakcie sa zhromaždia a odparí sa z nich rozpúšťadlo. Zvyšok (2,2 g) sa rozpustí v etanole (50 ml) a pôsobením etándiovej kyseliny (0,024 mol) premení na soľ s etándiovou kyselinou (1 : 1). Vzniknutá zrazenina sa odfiltruje a vysuší. Táto frakcia sa prekryštalizuje z metanolu (asi 300 ml). Získaná zrazenina sa odfiltruje a vysuší. Získa sa 0,950 g (13,6 %) etándioátu (±)-N-[[6-fluór-3,4-dihydro-8-(trifluónnetyl)-2H-1 -benzopyrán-2-yl]metyl]-N'-2-pyrimidinyl-l,3-propándiamínu (1 :1) s teplotou topenia 216,3 °C (zlúčenina 2-b).

Príklad 9-b

Roztok voľnej bázy zlúčeniny (2-b) (0,00313 mol) a dihydrátu etándiovej kyseliny (0,00635 mol) v metanole (50 ml) sa hydrogenuje 2 hodiny pri 50 °C v prítomnosti paládia na aktívnom uhlí (1 g), ako katalyzátora. Po absorpcii 2 ekvivalentov vodíka sa katalyzátor odfiltruje a filtrát sa skoncentruje. Vzniknutá zrazenina sa odfiltruje (*) a vysuší. Získa sa 0,310 g (17,2 %) produktu. Zodpovedajúci (*) filtrát sa zmieša s 2-propanónom. Vzniknutá zrazenina sa odfiltruje a vysuší. Získa sa 0,500 g (27,7 %) hemihydrátu etándioátu (±)-N-[[6-fluór-3,4-dihydro-8-(trifluórmetyl)-2H-1 -benzopyrán-2-yl]metyl]-N'-( 1,4,5,6-tetrahydro-2-pyrimidinyl)-l,3-propándiamínu (2 : 1) s teplotou topenia 177,1 °C (zlúčenina 3-b).

Príklad 10-b

Reakcia sa uskutočňuje pod prúdom dusíka. Roztok Bu₃SnSCH₂COOEt (0,011 mol) v metylbenzéne (40 ml) sa po kvapkách pridá k zmesi medziproduktu 1-b (0,011 mol) a tetrakis(trifenylfosfín)paládia (0,00029 mol) v metylbenzéne (160 ml). Reakčná zmes sa cez noc mieša a varí pod spätným chladičom, ochladí, premyje 10 % roztokom fluoridu draselného, vysuší síranom horečnatým, prefiltruje a odparí sa z nej rozpúšťadlo. Zvyšok sa prečistí pri použití silikagélu v sklenenom filtri, pričom elúcia sa uskutočňuje zmesou dichlórmetánu a metanolu s obsahom amoniaku v pomere 95 : 5. Požadované frakcie sa zhromaždia a odparí sa z nich rozpúšťadlo. Zvyšok sa rozpustí v 2-propanóne a premení na soľ s etándiovou kyselinou (1 : 2). Zrazenina sa odfiltruje a vysuší (za vákua pri 60 °C). Získa sa 4,4 g (65,1 %) etándioátu (±)-etyl-[[6-fluór-3,4-dihydro-2-[[[3-(2-pyrimidmylamino)propyl]amino]metyl]-2H-l-benzopyrán-8-yl]tiojacetátu (2 : 1 ) s teplotou topenia 154,4 °C (zlúčenina

17-b).

Tabuľka 1-b

Zl. ŕ	Pŕ. f,		Q	Fyzikálne údaje
1-b	l-b	-CaCH	2-pyrimidinyl	1.1. 201,1’0 .(COOHh
2-b	2-b	CF,	2-pyrimidinyl	1.1. 216,3’0 .(COOHh
3-b	3-b	cf3	-O N-<	1.1. 177,IeO.2(C00Hh· 1/2 HjO
4-b	1-b	-CH=CH-C(=O)OCHj	2-pyrimidinyl	(E) .2 (COOH)j
5-b	1-b	2-furyl	2-pyrimidinyl	1.1. 192,8’C/.2(COOH)2
6-b	1-b	2-t»ienyl	2-pyrimidinyl H	1.1. 205,8’0.3/2 (COOHh
7-b	3-b	2-Pienyl	x N—k -Ό H-/	1.1. 216,8’0.2(COOHh
8-b	1-b	5-bróm-2-t>ienyl	2-pyrimidinyl H	1.1. 191,5’0.2 (COOHh
9-b	3-b	-(CH2)2’C(O)-OCH3	-O N—f	1.1. 209,6’0.2(COOH)2
10-b	1-b	fenyl	2-pyrimidinyl	1.1.-159,2’0.2 (COOHh
U-b	1-b	2-pyridyl	2-pyrimidinyl	1.1. 158,9’0/ (E)-2-but£ndioát (1:1)
12-b	1-b	-S-CH2-CH3	2-pyrimidinyl	1.1. 160,6’0 2 (COOHh
13-b	1-b	fenylkio	2-pyrimidinyl	1.1. 181,0’0 2 (COOHh
14-b	1-b	fenylsulfinyl	2-pyrimidinyl	1.1. !29,4’C/ 2 (COOHh
15-b	1-b	IH-pyrxol-l-yl	2-pyrimidiny! H	1.1. 162,1‘C/2 (COOHh
16-b	3-b	iH-pyrol-1-yl	N—f	1.1. 177,7’0.2 (COOHh
17-b	4-b	-S-CH2-C(=O)-OCH2CH3	2-pyrimidinyl M	t.t. 154,4’02 (COOHh
18-b	3-b	2-pyridyl	-Q N—»	-t. 186,3’0.2 (COOHh

C. Príprava zlúčenín všeobecného vzorca (I), kde R⁵ a R⁶ predstavujú R^5c a a medziproduktov na ich výrobu

Príklad 1-c

Zmes 3,6-dichlórpyridazínu (0,168 mol), 1,3-propándiamínu (0,84 mol) a uhličitanu sodného (0,17 mol) v etanole (500 ml) sa ccz noc za miešania varí pod spätným chladičom. Reakčná zmes sa prefiltruje cez dicalit a filtrát sa odparí. Zvyšok sa prekryštalizuje z acetonitrilu. Vzniknuté kryštály od odfiltrujú a vysušia. Získa sa 20,7 g N-(6-chlór-3-pyridazinyl)-l,3-propándiamínu s teplotou topenia 124,9 °C (medziprodukt 1-c).

Podobným spôsobom sa tiež vyrobí:

dihydrochlorid N-3-pyridazinyl-l,3-propándiamínu s teplotou topenia 210,9 °C (medziprodukt 2-c) a

N-(6-metyl-3-pyridazinyl)-l,3-propándiamín (medziprodukt 3-c)·

Príklad 2-c

a) Zmes (±)-3-[[(3,4-dihydro-2H-l-benzopyrán-2-yl)metyl](fenylmetyl)amino]propánnitrilu (0,069 mol) v metanole (250 ml) sa hydrogenuje v prítomnosti Raney-niklu (5 g), ako katalyzátora. Po absorpcii 2 ekvivalentov vodíka sa katalyzátor odfiltruje a filtrát sa odparí. Získa sa 20 g (94 % surového produktu) N-[(3,4-dihydro-2H-l-benzopyrán-2-yl)metyl]-N-(fenylmetyl)-1,3-propándiamínu (medziproduktu 4-c).

b) Zmes medziproduktu 4-c (0,01 mol) a 2-metyltio-4(lH)pyrimidinónu (0,01 mol) sa zahrieva 2 hodiny na 150 °C. Zvyšok sa prečistí stĺpcovou chromatografiou na silikagéli pri použití zmesi dichlórmetánu a metanolu v pomere 95 : 5, ako elučného činidla. Čisté frakcie sa zhromaždia a odparí sa z nich rozpúšťadlo. Zvyšok sa premení reakciou so zmesou kyseliny chlorovodíkovej a 2-propanolu na soľ s kyselinou chlorovodíkovou (1 : 2). Surový produkt sa prekryštalizuje z l,ľ-oxybisetánu. Získaná soľ sa odfiltruje a vysuší. Získa sa 2,8 g (56,5 %) monohydrátu dihydrochloridu (±)-2-[[3-[[(3,4-dihydro-2H-1 -benzopyrán-2-yl)metyl](ľenylmetyl)amino]propyl]amino]-4(lH)-pyrimidinónu s teplotou topenia 150,2 °C (medziprodukt 5-c).

Podobným spôsobom sa vyrobí:

Tabuľka 1-c

5-C	-(ch2)3-	4-hydroxy-2-pyrln)idinyl	t.t. 150,2 ‘C/ .2HC1.H2O
6-C	-<ch2)2-	4-hydroxy-6-netyl2-pyrinidinyl	t.t. 212,1 ’C/ .2HC1
7-c	-(ch2)2-	4-hydroxy-6-propyl- 2-pyrinidinyl	1.1. 190,5 ’C/ . 2HC1
8-C	-(ch2)3-	2-pyrazinyl
9-C	-<ch2)3-	5-chlór-2-pyridyl	t.t. 111,3 ‘C/ ,2HC1.1/2HZO
10-C	-Cch2>3-	2-chlór-4-pyrinidinyl
11-c	-(ch2)3-	2-netoxy-4-pyr inid iny1
12—C	-(CHj)j-	2-(dinetylaraino)-4pyrinidinyl
13-c	-(ch2)3-	2-(1-piperidyl)-4pyrimidinyl
14-C	-<ch2)3-	2-(metylamino)-4pyrinidinyl
Príklad 3-c

a) Zmes 2-chlórkarbonyl-3,4-dihydro-2H-l-benzopyránu (0,47 mol) v N,N-dimetylacetamide (100 ml), roztoku tiofénu (4 %) (3 ml) a 2,2'-oxybispropáne (400 ml) sa hydrogenuje v prítomnosti paládia na aktívnom uhlí (10 %, 5 g) ako katalyzátore. Po absorpcii 1 ekvivalentu vodíka sa katalyzátor odfiltruje a filtrát sa odparí. Zvyšok sa zmieša s octanom draselným (20 g) a benzénmetánamínom (50 g) v N,N-dimetylacetamide (2 ml) a metanole (300 ml) a zmes sa hydrogenuje v prítomnosti paládia na aktívnom uhlí (10 %, 5 g), ako katalyzátora. Po absorpcii 1 ekvivalentu vodíka sa katalyzátor odfiltruje a filtrát odparí. Zvyšok v metanole (500 ml) sa hydrogenuje v prítomnosti paládia na aktívnom uhlí (10 %, 5 g), ako katalyzátor. Po absorpcii 1 ekvivalentu vodíka sa katalyzátor odfiltruje a filtrát odparí. Zvyšok sa vyberie do l,ľ-oxybisetánu a premyje roztokom hydroxidu sodného. Organická vrstva sa vysuší síranom horečnatým, prefiltruje a filtrát sa odparí. Zvyšok (70 g) s destiluje pri 70 °C za tlaku 13,3 Pa. Získa sa 48,7 g (63,5 %) (±)-3,4-dihydro-2H-l-benzopyrán-2-metánamínu (medziproduktu 15-c).

b) Zmes medziproduktu 15-c (0,12 mol) a 2-propénnitrilu (0,12 mol) v etanole (235 ml) sa 4 hodiny mieša a varí pod spätným chladičom. Potom sa zo zmesi odparí rozpúšťadlo, čím sa získa 27 g surového zvyšku, (±)-3-[[(3,4-dihydro-2H-l-benzopyrán-2-yl)metyl]amino]propánnitrilu (medziprodukt 16-c).

c) Zmes medziproduktu 16-c (0,12 mol) v metanole nasýtenom amoniakom (500 ml) sa hydrogenuje v prítomnosti Raney-niklu (6 g), ako katalyzátora. Po absorpcii 2 ekvivalentov vodíka sa katalyzátor odfiltruje a filtrát odparí. Zvyšok sa prečistí destiláciou. Získa sa 24 g (90,8 %) (±)-N-[(3,4-dihydro-2H-1 -benzopyrán-2-yl)metyl]-l ,3-propándiamínu (medziproduktu 17-c).

B. Príprava konečných zlúčenín (-c) Príklad 4-c

Zmes medziproduktu 1-c (0,058 mol), 3,4-dihydro-2H-l-benzopyrán-2-karboxaldehydu (0,064 mol) a octanu draselného (7,1 g) v metanole (200 ml) sa hydrogenuje pri použití platiny na aktívnom uhlí (5 %, 2 g), ako katalyzátora v prítomnosti roztoku tiofénu (4 %, 1 ml). Po absorpcii 1 ekvivalentu vodíka sa katalyzátor odfiltruje a filtrát sa odparí. Zvyšok sa rozpustí v zmesi vody a dichlórmetánu a roztok sa zalkalizuje hydroxidom sodným. Organická vrstva sa oddelí, vysuší síranom horečnatým, prefiltruje a odparí sa z nej rozpúšťadlo. Zvyšok sa prečistí stĺpcovou chromatografiou na silikagéli pri použití zmesi dichlórmetánu a metanolu v pomere 90 : 10, ako elučného činidla. Zhromaždia sa dve frakcie. Prvá frakcia sa odparí a zvyšok sa prekryštalizuje z 2-propanolu. Kryštály sa odfiltrujú a vysušia. Druhá frakcia sa odparí a zvyšok sa prekryštalizuje z 2-propanolu. Kryštály sa odfiltrujú a vysušia. Získa sa 3,09 g (16 %) (±)-N-(6-chlór-3-pyridazinyl)-N'-[(3,4-dihydro-2H-1 -benzopyrán-2-yl)metyl]-l,3-propándiamínu s teplotou topenia

107,8 °C (zlúčenina 1-c).

Príklad 5-c

Medziprodukt 5-c (0,005 mol) sa hydrogenuje v metanole (250 ml) v prítomnosti paládia na aktívnom uhlí (2 g), ako katalyzátore. Po absorpcii 1 ekvivalentu vodíka sa katalyzátor odfiltruje a z filtrátu sa odparí rozpúšťadlo. Zvyšok (2 g) sa prekryštalizuje z metanolu. Kryštály sa odfiltrujú a vysušia. Získa sa 0,7 g (36 %) dihydrochloridu (±)-2-[[3-[[(3,4-dihydro-2H-l-benzopyrán-2-yl)metyl]amino]propyl]amino]-4(lH)pyrimidinónu (zlúčeniny 8-c).

Príklad 6-c

Zmes medziproduktu 17-c (0,03 mol) a 2-metyltio-4(lH)-pyrimidinónu (0,03 mol) v 2-metoxyetanole (50 ml) sa cez noc mieša a varí pod spätným chladičom. Zo zmesi sa odparí rozpúšťadlo a zvyšok sa mieša vo vode a extrahuje dichlórmetánom. Oddelená organická vrstva sa vysuší síranom horečnatým, prefiltruje a odparí sa z nej rozpúšťadlo. Zvyšok sa prečistí stĺpcovou chromatografiou na silikagéli pri použití zmesi dichlórmetánu a metanolu s obsahom amoniaku v pomere 95 : 5, ako elučného činidla. Čisté frakcie sa zhromaždia a odparí sa z nich rozpúšťadlo. Zvyšok sa rozpustí v 2-propanóne a premení na soľ s etándiovou kyselinou (2 : 3). Získaná soľ sa odfiltruje a prekryštalizuje z metanolu. Vzniknutá pevná látka (1,2 g) sa odfiltruje a vysuší. Získa sa 1,0 g (7,4 %) etándioátu (±)-2-[[3-[[(3,4-dihydro-2H-l-benzopyrán-2-yl)metyl]amino]propyl]amino]-4(3H)pyrimidinónu (3 : 2) s teplotou topenia 206,7 °C (zlúčenina 9-c).

SK 282402 Β6

Príklad 7-c

Zmes dihydrochloridu (±)-N²-[3-[[(3,4-dihydro-2H-l-benzopyrán-2-yl)metyl]amino]propyl]-N⁴,N⁴-dimetyl-2,4-pyrimidindiamínu (0,0067 mol) v metanole (150 ml) sa hydrogenuje pri použití paládia na aktívnom uhli (10 %, 2 g), ako katalyzátora a v prítomnosti roztoku kyseliny chlorovodíkovej v 2-propanole (2 ml). Po absorpcii 2 ekvivalentov vodíka sa katalyzátor odfiltruje a filtrát sa odparí. Získaný zvyšok sa prekryštalizuje dvakrát z metanolu. Vzniknuté kryštály sa odfiltrujú a vysušia. Získa sa 0,32 g (13,1 %) dihydrochloridu (±)-2-[[3-[[(3,4-dihydro-2H-l-bcnzopyrán-2-yl)metyl]amino]propyl]amino]-5,6-dihydro-4(3H)-pyrimidinónu s teplotou topenia 273,6 °C (zlúčenina 12-c).

Príklad 8-c

Zmes zlúčeniny 17-c (0,02 mol) v metanole (200 ml) sa hydrogenuje v prítomnosti paládia na aktívnom uhlí (10 %, 2 g), ako katalyzátora. Po absorpcii 2 ekvivalentov vodíka sa katalyzátor odfiltruje a filtrát sa odparí. Zvyšok sa rozpustí v 2-propanole a pôsobením zmesi kyseliny chlorovodíkovej a 2-propanolu premení na soľ s kyselinou chlorovodíkovou (1 : 2). Vzniknutá soľ sa odfiltruje a vysuší. Získa sa 5,61 g (75 %) dihydrochloridu (±)-N-[(3,4-dihydro-2H-1 -benzopyrán-2-yl )mety 1] -N'-(3,4,5,6-tetrahydro-2-pyridyl)-l,3-propándiamínu s teplotou topenia 211,1 °C (zlúčenina 15-c).

Príklad 9-c

Zmes voľnej bázy zlúčeniny 19-c (0,0145 mol) a Raney-niklu (5 g) v tetrahydrofuráne (150 ml) sa 1 hodinu mieša a varí pod spätným chladičom. Potom sa katalyzátor odfiltruje a filtrát sa odparí. Zvyšok sa rozpustí v 2-propanóne a premení na soľ s etándiovou kyselinou (1 : 2). Vzniknutá soľ (3 g) sa odfiltruje a prekryštalizuje z metanolu (600 ml). Kryštály sa odfiltrujú a vysušia. Získa sa 2,5 g (36,2 %) etándioátu (±)-N-[(3,4-dihydro-2H-l-benzopyrán-2-yl)metyl]-N'-4-pyrimidinyi-l,3-propándiamínu (2 : 1) s teplotou topenia 222,2 °C (zlúčenina 20-c).

Tabuľka 2-c

Zl.č. Pr.č. R^Ä

Fyzikálne údaje

7-C	6-c	7-CH2-CH3 Cl	1.1. 223,9’C/.2HC1
25-c	4-c	8-OCH3	Cl	1.1. 182,6’C/.2HCL .h2o
26-c	5-c	H	CN	t.t. 192,3'C/ (cooh)2
27-C	5-c	H	OH	t.t. 191,l’C/ (cooh)2
28-c	5-C	H	-c(=o)-nh2	t.t. 211,7’C/ (cooh)2

Tabuľka 3-c

Zl. l·	Pr. č.	RA	R2	R'	Alk	rb	Fyzikálne údaje
8-c	5-c	H	H	H	(CHj)3-	H	-2HCI
9-c	6-c	H	H	H	-(CH2)3-	H	1.1. 206,7°C/.3ŕ2 (COOHh
10-c	6-c	H	H	H		(CHj)2CH3	1.1. 227,.2HCI
!l-c	6-c	H	H	H	-(CHih-	H	1.1. 227,6X7.2HCI

Tabuľka 4-c

Zlo.	Pr.č. 1	RA	RZ	Rl	Fyzikálne údaje
12-c	7-c |	H	H	H	t.t.273,6eC/.2HCl

Tabuľka 5-c

Zl. č.	Pr. c.	ra	R2	R1	AJk	Ra	Fyzikálne údaje
13-c	6-c	6-F	H	H	-(CH2)3·	H	1.1. 198,1Ό .2HC1
14-c	5-c	H	H	H	-(CH2)3-	H	t.t. 188,9’C/.2HCI

Tabuľka 6-c

1-c	4-c	H	Cl
2-c	4-C	H	H
3-C	4-c	H	ch3
4c	4-C	H	Cl
5c	4-c	6-F	Cl
6c	4-c	6-F	Cl

t.t. 107,8*C

t.t. 169,7’C/ .2HC1/1/2H₂O

t.t. 158,7’C/ .2HC1/1/2H₂O

1.1. 203,ľC/ [a]²⁰ _D=-48,51· (c=i% v metanole)/ í-*)-(R)-2HC1

t.t. 229,3’C/ [a)²⁰ _D—27,00· (c=lt v metanole)/ (~)-(R)-2HCl

t.t. 243,2’C/ ta]²⁰ _D-+33,67· (c=l% v metanole)/ (+)-(S)-2HCl

Zl.č.	Pr.č	RA	R2	Alk	RB	n	Fyzikálna údaje
15-c	8-c	H	H	-<CH2h-	H	2	t.t. 2ll,l°C/.2HCl

Tabuľka 7-c

Zl.č.	Pr.č	ra	R2	Alk	R1	RB	RC	Fyzikálne údaje
16- c 17- c	4-c 4-c	H H	H H	-(CHjJj-	H H	H 6-CH3	H 3-C(O)NH2	t.t. 182,6X7.2HC1 t.t.. 246,9X7.2HQ.H2O

Tabuľka 8-c

Zl. δ,	Pr. δ.	RA	R2	R'	Alk	Ra	Fyzikálne údaje
18-c	6-c	H	H	H	•(CHih-	-S-CHj	t.ť. 225,8°C/.2(COOHh
19-c	10-c	H	H	H	-(CHih-	H	t.t.222,2eC/.2(COOH)2
20-c	IO-c	H	CH2CH3	H	•(CH3)3-	H	1.1. Í17,4°C7.2(COOH)2 .ΙΛΗ2Ο
21-C	5-c	H	H	H	-(CH3)3·	-o-ch3	t.tJ7W°C/.2(COOHh
22-C	5-c	H	H	H	•(CH2)j-	-N(CH3)2	t.t.204,6°C7.2(COOH)2
23-c	5-c	H	H	H	•(CH2)j-	1-piperidinyl	t.t.206,8°C/.2(COOH)2
24-c	5-c	H	H	H	(CH2)j.	-NH-CHj	t.t.l88,loCy.2(C00H)2

Tabuľka 9-c

Zl. č.	Fr. č.	RÄ	Q	Fyzikálne údaje
29-c	6-C	6-F	2-tiazolyl	t.t. 145,3*C/.2HC1
30-c	5-c	H	N-N	t.t. 156,2*C
			XOH
31-c	5-c	H	H	1.1. 214,ľC
			Λ/Ο
32-c	6-C	H	N-N	t.t. 184,9-C/(COOH)2
	—oh
33-c	6-c	H	b*-\	t.t. 168,2*C

Tabuľka 10-c

N—R* ^N CCHíh-N- C - N - R® » «' R^c

51. č.	Pr.		RÄ	RB		t.t. ('Cj/báza/soľ
34-c	6-c	H	CN	2-fenyletyl	metyl	159,4/2 (COOH)2
35-c	9-c	H	H	2-fenyletyl	metyl	198,5
36-c	6-c	B	CN	(2-metoxy fenyl)mety1	metyl	166,}/(CCOH)2
37-c	9-c	H	H	(2-metoxyfenyl)metyl	metyl	191,9/2H5O
3 8-c	6-c	H	CN	4-metyl-l-piperMinyl	171,6
39-c	6-c	CHt	CN	fenylmetyl	metyl	142,9/(0008)2
40-c	9-c	H 3	H	cyklohexyl	H	242,5/2HCl
41-e	9-c	H	C(«O)NHj	cyklohexyl	H	201,5/2HC1

D. Farmakologický príklad

Príklad 1-d

Segmenty bazilámych artérií odoberaných ošípaným (anestetizovaným sodnou soľou pentobarbitalu) sa na zaznamenávanie izometrického napätia upevnia do kúpeľa pre orgány. Ako kúpeľ sa používa Krebs-Henseleitov roztok. Roztok sa udržiava pri teplote 37 °C a uvádza sa do nej plynová zmes obsahujúca 95 % kyslíka a 5 % oxidu uhličitého. Vzorky sa naťahujú tak dlho, kým sa nedosiahne stále základné napätie 2 g.

Potom sa pri vzorkách vyvolá konstrikcia serotonínom (3 x 10‘⁷ M). Meria sa odpoveď na prídavok serotonínu a potom sa serotonín vymytím odstráni. Tento postup sa opakuje tak dlho, kým sa nedosiahne stabilná odpoveď. Potom sa do kúpeľa pridá skúšaná zlúčenina a maria sa konstrikcia vzorky. Táto konstriktívna odpoveď sa vyjadrí ako percentuálny podiel odpovedi na serotonín, nameranej skôr.

Najnižšia účinná koncentrácia je definovaná ako koncentrácia, pri ktorej sa dosiahne 50 % odpoveď na serotonín.

V tabuľkách 1-d, 2-d a 3-d sú uvedené hodnoty najnižšej účinnej koncentrácie zlúčenín všeobecného vzorca (I).
Tabuľka 1-d
Zlúčenina	Najnižšia účinná
číslo	koncentrácia (M)
1-a	3.10’8
2-a	3 .107
4-a	1. 10’6
5-a	3 . 10’7
9-a	1 . 10‘8
10-a	3.10’9
11-a	3 . 10’8
12-a	3 .10’8
13-a	3 .10'7
Tabuľka 2-d
Zlúčenina	Najnižšia účinná
číslo	koncentrácia (M)
1-b	1 . ío·6
3-b	3 .10’7
4-b	3. 108
5-b	3 .10’8
6-b	1 .10'7
7-b	3.109

Tabuľka 3-d

Zlúčenina Najnižšia účinná číslo koncentrácia (M) Ňč 1 .io-

3- c 1.10’

4- c 1.10’⁷

5- c 3 .W

12- c 1.10

13- c <3 . 10⁷

14- c 1.10'

15- c 3.10 ^s

16- c 1 .10’

18- c 1 .10’

19- c3.10

21- c 1 .10

22- c 1 .10

23- c 3.W

24- c 3 .10

E. Príklady prípravkov

Pod pojmom „účinná prísada“, ako sa používa v týchto príkladoch, sa rozumie zlúčenina všeobecného vzorca (I), jej farmaceutický vhodná adičná soľ s kyselinou alebo stereochemicky izomérna forma.

Príklad 1-e

Orálne kvapky

500 g účinnej prísady sa rozpustí v 0,5 1 2-hydroxypropánovej kyseliny a 1,5 1 polyetylénglykolu pri teplote 60 až 80 °C. Po ochladení na 30 až 40 °C sa pridá 35 1 polyetylénglykolu a zmes sa dobre premieša. Potom sa k tejto zmesi pridá roztok 1750 g sodnej soli sacharínu v 2,5 1 purifikovanej vody a za miešania sa pridá 2,5 1 kakaovej arómy a polyetylénglykol podľa potreby až do objemu 50 1. Získa sa roztok pre orálne kvapky obsahujúci účinnú prísadu v množstve 10 mg/ml. Výsledným roztokom sa naplnia vhodné nádoby.

SK 282402 Β6

Príklad 2-e

Orálny roztok

V 4 1 vriacej purifikovanej vody sa rozpustí 9 g metyl-4-hydroxybenzoátu a 1 g propyl-4-hydroxybenzoátu. V 3 1 tohto roztoku sa rozpustí najprv 10 g 2,3-dihydroxybutándiovej kyseliny a potom 20 g účinnej prísady. Tento druhý roztok sa zmieša so zvyšnou časťou prvého roztoku a k zmesi sa pridá 12 1 1,2,3-propántriolu a 3 1 70 % roztoku sorbitolu. V 0,5 1 vody sa rozpustí 40 g sodnej soli sacharínu a k roztoku sa pridajú 2 ml malinovej a 2 ml egrešovcj esencie. Posledný uvedený roztok sa zmieša so skôr uvedeným roztokom, k zmesi sa pridá voda, podľa potreby, až do objemu 20 1. Tak sa získa orálny roztok obsahujúci účinnú prísadu v množstve 5 mg na čajovú lyžičku (5 ml). Výsledným roztokom sa naplnia vhodné nádoby.

Príklad 3-e Kapsuly

Zmes 20 g účinnej prísady, 6 g laurylsulfátu sodného, 56 g škrobu, 56 g laktózy, 0,8 g koloidného oxidu kremičitého a 1,2 g stearanu horečnatého sa intenzívne premieša. Výslednou zmesou sa naplní 1000 vhodných kapsúl z tvrdej želatíny. Každá kapsula obsahuje 20 mg účinnej prísady.

Príklad 4-e

Tablety poťahované filmom

Výroba jadier tabliet

Dobre sa premieša 100 g účinnej prísady, 570 g laktózy a 200 g škrobu a potom sa vzniknutá zmes zvlhčí roztokom 5 g dodecylsulfátu sodného a 10 g polyvinylpyrolidónu v asi 200 ml vody. Vlhká práškovitá zmes sa preoseje sitom, usuší a opäť preoseje. Potom sa k nej pridá 100 g mikrokryštalickej celulózy a 15 g hydrogenovaného rastlinného oleja. Výsledná hmota sa dobre premieša a lisovaním spracuje na tablety. Tak sa získa 10 000 tabliet, z ktorých každá obsahuje 10 mg účinnej prísady.

Poťahovanie tabliet

K roztoku 10 g metylcelulózy v 75 ml denaturovaného etanolu sa pridá roztok 5 g etylcelulózy v 150 ml dichlórmetánu. Potom sa k vzniknutej zmesi pridá 75 ml dichlórmetánu a 2,5 ml 1,2,3-propántriolu. Roztopí sa 10 g polyetylénglykolu a rozpustí v 75 ml dichlórmetánu. Tento druhý roztok sa pridá k prvému a k vzniknutej zmesi sa pridá 2,5 g oktadekanoátu horečnatého, 5 g polyvinylpyrolidónu a 30 ml koncentrovanej suspenzie farbiva a výsledná zmes sa hotnogenizuje. Jadrá tabliet sa potiahnu takto vzniknutou zmesou v poťahovacom zariadení.

Príklad 5-e

Injekčný roztok

1,8 g metyl-4-hydroxybenzoátu a 0,2 g propyl-4-hydroxybenzoátu sa rozpustí v približne 0,5 1 vriacej vody pre injekcie. Roztok sa ochladí na asi 50 °C a potom sa k nemu za miešania pridajú 4 g kyseliny mliečnej, 0,05 g propylénglykolu a 4 g účinnej prísady. Roztok sa ochladí na teplotu miestnosti a doplní vodou pre injekcie podľa potreby až do objemu 1 L Tak sa získa roztok obsahujúci účinnú prísadu v množstve 4 mg/ml. Tento roztok sa sterilizuje filtráciou (U. S. P. XVII, str. 811) a naplnia sa ním sterilné nádoby.

Príklad 6-e Čapíky g účinnej prísady sa rozpustí v roztoku 3 g 2,3-dihydroxybutándiovej kyseliny v 25 ml polyetylénglykolu 400. Roztopí sa spolu 12 g povrchovo aktívnej látky SPAN^(R) a triglyceridu (Witepsol 555^) q. s. do 300 g. Vzniknutá zmes sa dobre zamieša do prvého roztoku. Získaná zmes sa naleje do foriem pri teplote 37 až 38 °C. Tak sa získa 100 čapíkov, z ktorých každý obsahuje účinnú prísadu v množstve 30 mg/ml.

Príklad 7-e

Injekčný roztok

Dobre sa premieša 60 g účinnej prísady s 12 g benzylalkoholu a k vzniknutej zmesi sa pridá sezamový olej q. s. do objemu 1 1. Získa sa roztok obsahujúci účinnú prísadu v množstve 60 mg/ml. Tento roztok sa sterilizuje a naplnia sa ním sterilné nádoby.

Claims (9)

1. PATENTOVÉ NÁROKY

   1. Deriváty dihydrobenzopyránu všeobecného vzorca

   d) kde R¹, R² a R³ každý nezávisle predstavuje atóm vodíka alebo alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka;

   R⁴ predstavuje atóm vodíka, atóm halogénu, alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, aryloxyskupinu alebo arylmetoxyskupinu;

   R⁵ a R⁶ predstavujú R⁵“ a R⁶“, pričom R⁵“ a R^fa dohromady predstavujú dvojväzbový zvyšok, ktorý je viazaný v polohe 7 a 8 dihydrobenzopyrazového zvyšku a zodpovedá všeobecnému vzorcu (al) až (al5)

   -CH=CH-CH=CH- (al), -(CH₂)_t-Z- (a9), -(CH₂)_n- (a2), -Z-(CH₂)_t- (alO), -(CH₂)_m-X- (a3), -CH=CH-Z- (all), -X-fCHjV (a4), -Z-CH=CH- (al2), -CH=CH-X- (a5), -NH-C(A)=N- (al3), -X-CH=CH- (a6), -O-C(A)=N- (al4), -O-(CH₂)_t-Y- (a7), -N=C(A)-O- (al5), -Y-(CH₂),-O- (a8),

   kde jeden alebo dva atómy vodíka sú prípadne substituované alkylskupinou s 1 až 6 atómami uhlíka, alkylkarbonylskupinou s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku alebo alkylsulfínylskupinou s 1 až 6 atómami uhlíka;

   n predstavuje číslo 3 alebo 4;

   X pri každom svojom výskyte nezávisle predstavuje zvyšok vzorca -O-, -S-, - S(O)-, -S(O)2-,

   -C(O)- alebo -NR⁷-;

   m pri každom svojom výskyte nezávisle predstavuje číslo 2 alebo 3;

   Y pri každom svojom výskyte nezávisle predstavuje zvyšok vzorca -O-, -S-, - S(O)-, -S(O)₂-, -C(O)- alebo -NR⁷-,

   Z predstavuje zvyšok vzorca -O-C(O)-, -C(O)-O-, -NH-C(O)-alebo -C(O)-NH-;

   t pri každom svojom výskyte predstavuje číslo 1 alebo 2;

   R⁷ predstavuje atóm vodíka, alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkylkarbonylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku alebo alkylsulfinylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka a

   A pri každom svojom výskyte nezávisle predstavuje hydroxyskupinu, alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka alebo alkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka; alebo

   SK 282402 Β6

   R⁵ a R⁶ predstavujú R^3b a R^6b, kde R^5b predstavuje atóm vodíka a R^6b predstavuje hydroxyalkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, karboxyalkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku, alkoxykarbonylalkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovom a 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku, trihalogénmetylskupinu, alkylkarbonylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku, alkoxykarbonylalkyltioskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovom a 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku, karboxyalkyltioskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku, alkyltioskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkylsulfinylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, aryltioskupinu alebo arylsulfínylskupinu alebo R^6b predstavuje zvyšok vzorca (bl) až (bl3)

   R'¹ (kk). —(\ -η-R⁴⁹ (11).

   (nim).

   (nn)

   —C=C-R* (bl), —CHZCH-R’ (M). Vz^R V R” R¹’ N—Λ t,II —ξ, 3 (b7). ,^n_2--^r” R” -ô* ^(bio)’~íV R« V

   (b8), (b3), (b6).

   (b9), •R” (b!3) , kde

   R⁸ a R’ každý nezávisle predstavuje atóm vodíka, karboxyskupinu, alkoxykarbonylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovom zvyšku, aminokarbonylskupinu alebo mono-, alebo di(alkyl)aminokarbonylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v každom z alkylových zvyškov;

   R¹⁰, R¹¹, R¹², R¹³, R¹⁴, R¹⁵, R¹⁶ a R¹⁷ každý nezávisle predstavuje atóm vodíka, atóm halogénu alebo alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka;

   R¹⁸, R¹⁹, R²⁰, R²¹, R²², R²³, R²⁴ a R²⁵ každý nezávisle predstavuje atóm vodíka alebo alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka; alebo

   R⁵ a R⁶ predstavujú R^5c a R^6c, pričom v tomto prípade R⁴ predstavuje len atóm vodíka a R^5c a R^6c predstavuje každý nezávisle atóm vodíka, atóm halogénu, alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkenylskupinu s 3 až 6 atómami uhlíka, alkinyl skupinu s 3 až 6 atómami uhlíka, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, kyanoskupinu, aminoalkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, karboxyskupinu, alkoxykarbonylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovom zvyšku, nitroskupinu, aminoskupinu, aminokarbonylskupinu, alkylkarbonylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku alebo mono-, alebo di(alkyl)aminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v každom z alkylových zvyškov;

   Alk¹ predstavuje alkándiylskupinu s 1 až 5 atómami uhlíka; Alk² predstavuje alkándiylskupinu s 2 až 15 atómami uhlíka; Q predstavuje zvyšok všeobecného vzorca (aa) až (nn)

   N-R²⁶ N—, _R« N-| ^(bb,^ir^R” ^(cc>i’²

   R” —//'Ή’⁴ \-<ch₂), / R”

   R” /=< <«). ---Z^N

   N-\ R” (Π), kde

   R²⁶ predstavuje atóm vodíka, kyanoskupinu, aminokarbonylskupinu alebo alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka;

   R²⁷ predstavuje atóm vodíka, alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkenylskupinu s 3 až 6 atómami uhlíka, alkinylskupinu s 3 až 6 atómami uhlíka, cykloalkylskupinu s 3 až 6 atómami uhlíka alebo arylalkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku;

   R²⁸ predstavuje atóm vodíka alebo alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka; alebo

   R²⁷ a R²⁸ dohromady tvoria dvojväzbový zvyšok vzorca -(CH₂)₄- alebo - (CH₂)₅- alebo piperazínový zvyšok, ktorý je prípadne substituovaný alkylskupinou s 1 až 6 atómami uhlíka;

   n29 d30 p31 n 36 p37 n38 p39 p4O p41 p42 p43 p44 p45 IX y IX j Ix y ix } ix y K J ix y ix y ix y iX y Ix. y ix y Ix· y R⁴⁶, R⁵³, R⁵⁴ a R⁵⁵ každý nezávisle predstavuje atóm vodíka, hydroxyskupinu, atóm halogénu, alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, aryloxyskupinu, arylalkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku, alkyltioskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, kyanoskupinu, aminoskupinu, mono- alebo di(alkyl)aminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v každom z alkylových zvyškov, mono- alebo di(cykloalkyl)aminoskupinu s 3 až 6 atómami uhlíka v každom z cykloalkylových zvyškov, aminokarbonylskupinu, alkoxykarbonylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovom zvyšku, alkylaminokarbonylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku, piperidylskupinu alebo pyroíidinylskupinu;

   R³², R³³ a R⁵² každý nezávisle predstavuje atóm vodíka, alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkylkarbonylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku alebo arylalkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku; q predstavuje číslo 1, 2 alebo 3;

   R³³ a R³⁴ každý nezávisle predstavuje atóm vodíka alebo R³³ a R³⁴ dohromady s atómom uhlíka, ku ktorému sú pripojené, predstavujú zvyšok vzorca C(O);

   r predstavuje číslo 1, 2 alebo 3;

   R⁴⁷ a R⁴⁸ každý nezávisle predstavuje atóm vodíka alebo R⁴⁷ a R⁴⁸ dohromady s atómom uhlíka, ku ktorému sú pripojené, predstavujú zvyšok vzorca C(O);

   R⁴⁹ predstavuje atóm vodíka, atóm halogénu alebo alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka;

   R⁵⁰ predstavuje atóm vodíka a

   R⁵¹ predstavuje hydroxyskupinu; alebo

   R⁵⁰ a R⁵¹ dohromady predstavujú dvojväzbový zvyšok vzorca (CH₂)₃ alebo (CH₂)₄, ktorý je prípadne substituovaný alkylskupinou s 1 až 6 atómami uhlíka; a aryl predstavuje fenylskupinu prípadne substituovanú hydroxyskupinou, atómom halogénu, alkylskupinou s 1 až 6 atómami uhlíka alebo alkoxyskupinou s 1 až 6 atómami uhlíka;

   pričom, keď R⁴ predstavuje atóm vodíka a R³ a R⁶ predstavujú R^3c a R^&, potom Q predstavuje zvyšok vzorca (gg); (hh); (ii); (jj); (kk); (11); (mm); (nn); zvyšok vzorca (aa), kde R²⁷ predstavuje cykloalkylskupinu s 3 až 6 atómami uhlíka alebo arylalkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku; zvyšok vzorca (aa), kde R²⁷ a R²⁸ dohromady s atómom dusíka, ku ktorému sú viazané tvoria piperazínový kruh, ktorý je prípadne substituovaný alkylskupinou s 1 až 6 atómami uhlíka; zvyšok vzorca (bb), kde Ŕ²⁹ predstavuje hydroxyskupinu na atóme uhlíka, ktorý susedí s atómom dusíka; zvyšok vzorca (dd), kde R³⁵ predstavuje atóm vodíka a R³³ a R³⁴ dohromady s atómom uhlíka, ku ktorému sú viazané, tvoria zvyšok vzorca C(O) alebo zvyšok vzorca (ee), kde R⁵⁵ predstavuje arylalkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku;

   a ich farmaceutický vhodné adičné soli s kyselinami alebo bázami a ich stereochemicky izoméme formy.
2. 2. Deriváty dihydrobenzopyránu podľa nároku 1 všeobecného vzorca (I), kde R¹, R², R³ a R⁴ majú význam uvedený v nároku 1 a R⁵ a R⁶ majú význam R^5a a R^6a, kde v zvyškoch vzorca (a7) a (a8) t predstavuje číslo 2; Q predstavuje zvyšok vzorca (aa), (bb), (cc) alebo (dd), kde q predstavuje číslo 1 alebo 2, zvyšok vzorca (ee), kde R³³ predstavuje atóm vodíka, zvyšok vzorca (ff), (gg), (hh), (ii), (jj) alebo (kk), kde q predstavuje číslo 1 alebo 2, alebo zvyšok vzorca (11).
3. 3. Deriváty dihydrobenzopyránu podľa nároku 1 všeobecného vzorca (I), kde R¹, R² a R³ majú význam uvedený v nároku 1; R⁴ predstavuje atóm vodíka alebo halogénu alebo alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka; R⁵ a R⁶ majú význam R^5b a R^íb, pričom R^sb predstavuje atóm vodíka a R^6b predstavuje hydroxyalkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, karboxyalkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku, alkoxykarbonylalkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovom a 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku alebo trihalogénmetylskupinu, zvyšok vzorca (bl), (b2), (b3), (b4), (b5), (bó), (b7), (b8), (b9), (blO), (bl 1) alebo (b 12); Q predstavuje zvyšok vzorca (aa), (bb), (cc) alebo (dd), kde q predstavuje číslo 1 alebo 2, zvyšok vzorca (ee), kde R⁵³ predstavuje atóm vodíka, zvyšok vzorca (ff), (gg), (hh), (ii), (jj) alebo (kk), kde q predstavuje číslo 1 alebo 2, alebo zvyšok vzorca (11).
4. 4. Deriváty dihydrobenzopyránu podľa nároku 1 všeobecného vzorca (I), kde R¹, R² a R³ majú význam uvedený v nároku 1; R⁴ predstavuje atóm vodíka; R⁵ a R⁶ majú význam R⁵' a R^6c; Q predstavuje zvyšok vzorca (gg); (hh); (ii); (jj) alebo (kk), kde q predstavuje číslo 1 alebo 2; (11); zvyšok vzorca (bb), kde R²⁹ predstavuje hydroxyskupinu na atóme uhlika, ktorý susedí s atómom dusíka; alebo zvyšok vzorca (dd), kde R³³ predstavuje atóm vodíka, R³³ a R³⁴ dohromady s atómom uhlíka, ku ktorému sú viazané, tvoria skupinu vzorca C(O) a q predstavuje číslo 1 alebo 2.
5. 5. Deriváty dihydrobenzopyránu podľa nároku 1, zvolené zo súboru zahŕňajúceho

   N-[(2,3,4,7,8,9-hexahydrobenzo[2,1 -b:3,4-b']dipyran-2-yl)metyl-N'-2-pyrimidinyl-l,3-propándiamín;

   N-[(2,3,4,7,8,9-hexahydrocyklopenta[h]-l-benzopyran-2-ylimetyl]-N'-2-pyrimidinyl-l,3-propándiamín;

   (±)-N-[(2,3,4,8,9,10-hexahydrobenzo[2,l-b:3,4-b']dipyran-2-yl)metyl]-bľ-2-pyrimidinyl-l,3-propándiamín;

   N-[(3,4,7,8,9,10-hexahydro-2H-nafto[l,2-b]pyran-2-yl)metyl]-N'-2-pyrimidinyl-l,3-propándiamín;

   N-(4,5-dihydro-lH-imidazol-2-yl)-N'-[(2,3,4,7,8,9-hexahydrocyklopentafh]-1 -benzopyran-2-yl)metylj-1,3 -propándiamín;

   N-[(2,3,4,7,8,9-hexahydrobenzo[2,1 -b:3,4-b']dipyran-2-yl)metyl]-N'-(l ,4,5,6-tetrahydro-2-pyrimidinyl)-l ,3-propándiamín;

   N-[(2,3,4,7,8,9-hexahydrocyklopenta[h]-l-benzopyran-2-yl)metyl]-N'-(l ,4,5,6-tetrahydro-2-pyrimidinyl)-l ,3-propándiamín;

   N-[(2,3,7,8-tetrahydro-9H-pyráno[2,3-f]-l,4-benzodioxin-9-yl)metyl]-N'-(l,4,5,6-tetrahydro-2-pyrimidinyl)-l,3-propándiamín;

   N-[(3,4,7,8,9,10-hexahydro-2H-nafto[l,2-b]pyran-2-yl)metyl]N'-(l,4,5,6-tetrahydro-2-pyrimidinyl)-l,3-propándiainín;

   metyl-3-[6-fluór-3,4-dihydro-2-[[[3-(2-pyrimidinylamino)propyl]amino]metyl]-2H-l-benzopyrán-8-yl]-2-propenoát;

   N-[[6-fluór-8-(2-fuiyl)-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-2-yl]metyl]-N'-2-pyrimidmyl-1,3-propándiamín;

   N-[[6-fluór-3,4-dihydro-8-(2-tienyl)-2H-l-benzopyran-2-yl]metyl]-N'-(l,4,5,6-tetrahydro-2-pyrimidinyl)-l,3-propándiamín;

   N-[(3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-2-yl)metyl]-N'-(3,4,5,6-tetrahydro-2-pyridy 1)-1,3 -propándiamín a

   N⁴-[3-[[(3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-2-yl)metyl]amino]propyl]-N²-metyl-2,4-pyrimidíndiamín a ich farmaceutický vhodné adičné soli s kyselinami a stereochemicky izoméme formy.
6. 6. Farmaceutický prostriedok, vyznačujúci sa tým, že obsahuje terapeuticky účinné množstvo derivátu dihydrobenzopyránu podľa nároku 1 a farmaceutický vhodný nosič.
7. 7. Medziprodukty na výrobu derivátov dihydrobenzopyránu všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1, ktorých štruktúra zodpovedá všeobecnému vzorcu (V-a) kde R³, R^3a a R^6a majú význam uvedený v nároku 1 a Alk³ predstavuje alkándiylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, ich farmaceutický vhodné adičné soli alebo ich stereochemicky izoméme formy.
8. 8. Deriváty dihydrobenzopyránu podľa nároku 1 na použitie v lekárstve.
9. 9. Spôsob výroby derivátov dihydrobenzopyránu všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že sa

   a) medziprodukt všeobecného vzorca (II) ^R\ O ^RÍ _RS_rY⁰S-^Alk'~N-Al_k’-N-H _{(n) >} R² R' r’^z kde R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶ a R⁷, Alk¹ a Alk² majú význam uvedený v nároku 1, nechá reagovať s reakčným činidlom všeobecného vzorca (III)

   W’-Q (III), kde Q má význam uvedený v nároku 1 a W¹ predstavuje reaktívnu odstupujúcu skupinu, za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca (I), alebo sa

   b) acylderivát všeobecného vzorca (IV) kde R³, R⁴, R⁵ a R⁶ majú význam uvedený v nároku 1 a Alk³ predstavuje alkándiylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, redukuje za vzniku aldehydu všeobecného vzorca (V) kde R³, R⁴, R⁵, R⁶ a Alk³ majú uvedený význam a potom sa vzniknutým aldehydom všeobecného vzorca (V) redukčné N-alkyluje medziprodukt všeobecného vzorca (VI)

   H-N-Alk¹-N-Q l₂ '1

   R² R¹ (vi) , kde R¹, R², Alk¹ a Q majú význam uvedený v nároku 1, za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca (I), alebo sa

   c) definovaný amín všeobecného vzorca (VI) N-alkyluje medziproduktom všeobecného vzorca (VII) ,Ί (vil), kde R³, R⁴, R⁵, R⁶ a Alk¹ majú význam uvedený v nároku 1 a W² predstavuje reaktívnu odstupujúcu skupinu, za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca (I), alebo sa

   d) amín všeobecného vzorca (IX) (ix), kde R², R³, R⁴, R⁵, R⁶ a Alk¹ majú význam uvedený v nároku 1 podrobí redukčnej N-alkylácii aldehydom všeobecného vzorca (X), □=CH-Alk⁴-N-Q

   I. (x),

   R¹ kde R¹ a Q majú význam uvedený v nároku 1 a Alk⁴ predstavuje alkándíylskupinu s 2 až 14 atómami uhlíka, za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca (I), a prípadne sa získaná zlúčenina všeobecného vzorca (I) premení na inú zlúčeninu všeobecného vzorca (I) prostredníctvom transformačných reakcií funkčných skupín, pri ktorých sa zlúčeniny všeobecného vzorca (I), kde skupina vzorca (Q) predstavuje pyrimidinylový alebo pyridylový zvyšok, prípadne premenia katalytickou hydrogenáciou na tetrahydroanalógy všeobecného vzorca (I) alebo sa zlúčeniny všeobecného vzorca (I) nesúce alkinylskupinu s 3 až 6 atómami uhlíka alebo alkenylskupinu s 3 až 6 atómami uhlíka pripadne premenia hydrogenáciou na zlúčeniny všeobecného vzorca (I) nesúce alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka alebo sa zlúčeniny všeobecného vzorca (I) nesúce kyanoskupinu prípadne premenia hydrogenáciou na zodpovedajúce zlúčeniny všeobecného vzorca (I) obsahujúce aminometylskupinu alebo sa zlúčeniny obsahujúce alkoxylový substituent prípadne premenia pôsobením kyslého reakčného činidla, ako je kyselina halogenovodíková, alebo bromidu boritého na zlúčeniny všeobecného vzorca (I) obsahujúce hydroxyskupinu alebo sa zlúčeniny všeobecného vzorca (I) nesúce aminosubstituent prípadne N-acylujú alebo N-alkylujú za vzniku zodpovedajúcich N-acylovaných alebo N-alkylovaných derivátov všeobecného vzorca (I) a prípadne sa zlúčenina všeobecného vzorca (I) premení pôsobením kyseliny na svoju terapeuticky účinnú netoxickú adičnú soľ s kyselinou alebo sa naopak adičná soľ s kyselinou premení pôsobením alkálie na voľnú bázu a/alebo sa pripravia ich stereochemicky izoméme formy.