NO315235B1 - Vasokonstriktive dihydrobenzopyranderivater, sammensetning inneholdende detsamme og anvendelse derav - Google Patents
Vasokonstriktive dihydrobenzopyranderivater, sammensetning inneholdende detsamme og anvendelse derav Download PDFInfo
- Publication number
- NO315235B1 NO315235B1 NO19960649A NO960649A NO315235B1 NO 315235 B1 NO315235 B1 NO 315235B1 NO 19960649 A NO19960649 A NO 19960649A NO 960649 A NO960649 A NO 960649A NO 315235 B1 NO315235 B1 NO 315235B1
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- methyl
- propanediamine
- benzopyran
- formula
- pyrimidinyl
- Prior art date
Links
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims description 58
- VZWXIQHBIQLMPN-UHFFFAOYSA-N chromane Chemical class C1=CC=C2CCCOC2=C1 VZWXIQHBIQLMPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 4
- 230000003639 vasoconstrictive effect Effects 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 78
- -1 C1-6alkyloxy Chemical group 0.000 claims abstract description 26
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 26
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 22
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 14
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 6
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 19
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 9
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 claims description 8
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 8
- 206010027599 migraine Diseases 0.000 claims description 8
- 206010019233 Headaches Diseases 0.000 claims description 7
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 5
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 3
- XFNJVJPLKCPIBV-UHFFFAOYSA-N trimethylenediamine Natural products NCCCN XFNJVJPLKCPIBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 2
- KDWXDXSYXYFPAF-UHFFFAOYSA-N n-[[6-fluoro-8-(furan-2-yl)-3,4-dihydro-2h-chromen-2-yl]methyl]-n'-pyrimidin-2-ylpropane-1,3-diamine Chemical compound O1C=2C(C=3OC=CC=3)=CC(F)=CC=2CCC1CNCCCNC1=NC=CC=N1 KDWXDXSYXYFPAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- WQQPDOLFRIFNQI-UHFFFAOYSA-N n-(2,3,4,7,8,9-hexahydrocyclopenta[h]chromen-2-ylmethyl)-n'-(1,4,5,6-tetrahydropyrimidin-2-yl)propane-1,3-diamine Chemical compound C1CC2=CC=C3CCCC3=C2OC1CNCCCNC1=NCCCN1 WQQPDOLFRIFNQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- PSQDOUWKLHLFBM-UHFFFAOYSA-N n-(2,3,4,7,8,9-hexahydrocyclopenta[h]chromen-2-ylmethyl)-n'-pyrimidin-2-ylpropane-1,3-diamine Chemical compound C1CC2=CC=C3CCCC3=C2OC1CNCCCNC1=NC=CC=N1 PSQDOUWKLHLFBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- PGHFKRZMMSFYIV-UHFFFAOYSA-N n-(3,4,7,8,9,10-hexahydro-2h-benzo[h]chromen-2-ylmethyl)-n'-(1,4,5,6-tetrahydropyrimidin-2-yl)propane-1,3-diamine Chemical compound C1CC2=CC=C3CCCCC3=C2OC1CNCCCNC1=NCCCN1 PGHFKRZMMSFYIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- KBUPSGWETRVTGS-UHFFFAOYSA-N n-(3,4-dihydro-2h-chromen-2-ylmethyl)-n'-(2,3,4,5-tetrahydropyridin-6-yl)propane-1,3-diamine Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2OC1CNCCCNC1=NCCCC1 KBUPSGWETRVTGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- ALZNKHTZIIYXGX-UHFFFAOYSA-N n-[(6-fluoro-8-thiophen-2-yl-3,4-dihydro-2h-chromen-2-yl)methyl]-n'-(1,4,5,6-tetrahydropyrimidin-2-yl)propane-1,3-diamine Chemical compound O1C=2C(C=3SC=CC=3)=CC(F)=CC=2CCC1CNCCCNC1=NCCCN1 ALZNKHTZIIYXGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 abstract description 21
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 abstract description 21
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 abstract description 6
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 abstract description 5
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 abstract description 2
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 abstract description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 abstract description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 abstract 6
- 125000001475 halogen functional group Chemical group 0.000 abstract 2
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 abstract 2
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 abstract 2
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 abstract 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 abstract 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 abstract 1
- 125000005017 substituted alkenyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 57
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 52
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 41
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 29
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 24
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 14
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 14
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 13
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 13
- 238000000034 method Methods 0.000 description 13
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N Thiophene Chemical compound C=1C=CSC=1 YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 10
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 10
- QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N serotonin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 10
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 10
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 9
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 9
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000002585 base Substances 0.000 description 8
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 8
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 8
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 7
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Natural products OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 231100000869 headache Toxicity 0.000 description 6
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 5
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 5
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 5
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 5
- 229940076279 serotonin Drugs 0.000 description 5
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 5
- 229930192474 thiophene Natural products 0.000 description 5
- 230000024883 vasodilation Effects 0.000 description 5
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 4
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-L Oxalate Chemical compound [O-]C(=O)C([O-])=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010047141 Vasodilatation Diseases 0.000 description 4
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 4
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 4
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 4
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 4
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 4
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 4
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 4
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 4
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 4
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L sodium carbonate Substances [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000001953 Hypotension Diseases 0.000 description 3
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000007126 N-alkylation reaction Methods 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 3
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 3
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 3
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 3
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 3
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 3
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 3
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 3
- 230000036543 hypotension Effects 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Natural products C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 3
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 3
- 201000002282 venous insufficiency Diseases 0.000 description 3
- HAIDNNYCHKHYHX-UHFFFAOYSA-N (6-fluoro-3,4-dihydro-2h-chromen-2-yl)methanol Chemical compound FC1=CC=C2OC(CO)CCC2=C1 HAIDNNYCHKHYHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DPHNJPUOMLRELT-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydro-1h-inden-4-ol Chemical compound OC1=CC=CC2=C1CCC2 DPHNJPUOMLRELT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KBIWNQVZKHSHTI-UHFFFAOYSA-N 4-n,4-n-dimethylbenzene-1,4-diamine;oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O.CN(C)C1=CC=C(N)C=C1 KBIWNQVZKHSHTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N Pyruvic acid Chemical compound CC(=O)C(O)=O LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 2
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 2
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric Acid Chemical compound [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 2
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 description 2
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 2
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminium trichloride Chemical compound Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 2
- 238000007080 aromatic substitution reaction Methods 0.000 description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N benzylamine Chemical compound NCC1=CC=CC=C1 WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N bis(2-methylpropyl)aluminum Chemical compound CC(C)C[Al]CC(C)C SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N boron tribromide Chemical compound BrB(Br)Br ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OWBTYPJTUOEWEK-UHFFFAOYSA-N butane-2,3-diol Chemical compound CC(O)C(C)O OWBTYPJTUOEWEK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 229960001701 chloroform Drugs 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 2
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 2
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 2
- GBRBMTNGQBKBQE-UHFFFAOYSA-L copper;diiodide Chemical compound I[Cu]I GBRBMTNGQBKBQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000006264 debenzylation reaction Methods 0.000 description 2
- 150000004985 diamines Chemical class 0.000 description 2
- 108010037444 diisopropylglutathione ester Proteins 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 2
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 2
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 2
- 230000002140 halogenating effect Effects 0.000 description 2
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 2
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 2
- 229940102223 injectable solution Drugs 0.000 description 2
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 2
- FHYDQGOVTLQZSZ-UHFFFAOYSA-N n'-pyrimidin-2-ylpropane-1,3-diamine Chemical compound NCCCNC1=NC=CC=N1 FHYDQGOVTLQZSZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DUWWHGPELOTTOE-UHFFFAOYSA-N n-(5-chloro-2,4-dimethoxyphenyl)-3-oxobutanamide Chemical compound COC1=CC(OC)=C(NC(=O)CC(C)=O)C=C1Cl DUWWHGPELOTTOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 2
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 2
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 2
- 229940098462 oral drops Drugs 0.000 description 2
- 229940100688 oral solution Drugs 0.000 description 2
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 2
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N palladium;triphenylphosphane Chemical compound [Pd].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 2
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 2
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 2
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 2
- SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M potassium acetate Chemical compound [K+].CC([O-])=O SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 2
- NROKBHXJSPEDAR-UHFFFAOYSA-M potassium fluoride Chemical compound [F-].[K+] NROKBHXJSPEDAR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 2
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 2
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 2
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960003415 propylparaben Drugs 0.000 description 2
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930195734 saturated hydrocarbon Natural products 0.000 description 2
- 238000010956 selective crystallization Methods 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M sodium bicarbonate Substances [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 2
- ILJOYZVVZZFIKA-UHFFFAOYSA-M sodium;1,1-dioxo-1,2-benzothiazol-3-olate;hydrate Chemical compound O.[Na+].C1=CC=C2C(=O)[N-]S(=O)(=O)C2=C1 ILJOYZVVZZFIKA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000007306 turnover Effects 0.000 description 2
- 239000005526 vasoconstrictor agent Substances 0.000 description 2
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 2
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 2
- JFXWSASIJHADDQ-UHFFFAOYSA-N (6-fluoro-8-iodo-3,4-dihydro-2h-chromen-2-yl)methyl acetate Chemical compound FC1=CC(I)=C2OC(COC(=O)C)CCC2=C1 JFXWSASIJHADDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WLOCMAAVURAHCA-UHFFFAOYSA-N 1-(4-hydroxy-2,3-dihydro-1h-inden-5-yl)ethanone Chemical compound CC(=O)C1=CC=C2CCCC2=C1O WLOCMAAVURAHCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QXNWVFLNLPNVQC-UHFFFAOYSA-N 1-n-pyrimidin-2-ylpropane-1,2-diamine Chemical compound CC(N)CNC1=NC=CC=N1 QXNWVFLNLPNVQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TVVSDOVWHQPDBA-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydro-1h-inden-4-yl acetate Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC2=C1CCC2 TVVSDOVWHQPDBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ANBXAKINEIMUGC-UHFFFAOYSA-N 2-[3-(3,4-dihydro-2h-chromen-2-ylmethylamino)propylamino]-1h-pyrimidin-6-one;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.N1C(=O)C=CN=C1NCCCNCC1OC2=CC=CC=C2CC1 ANBXAKINEIMUGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LODHFNUFVRVKTH-ZHACJKMWSA-N 2-hydroxy-n'-[(e)-3-phenylprop-2-enoyl]benzohydrazide Chemical compound OC1=CC=CC=C1C(=O)NNC(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 LODHFNUFVRVKTH-ZHACJKMWSA-N 0.000 description 1
- OMURDARWDQHLLY-UHFFFAOYSA-N 2-methylsulfanyl-1h-imidazole;hydrochloride Chemical compound Cl.CSC1=NC=CN1 OMURDARWDQHLLY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UYHSQVMHSFXUOA-UHFFFAOYSA-N 2-methylthiouracil Chemical compound CSC1=NC=CC(O)=N1 UYHSQVMHSFXUOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PUMRUSBKNSBTAL-UHFFFAOYSA-N 3,4-dihydro-2h-chromene-2-carbaldehyde Chemical compound C1=CC=C2OC(C=O)CCC2=C1 PUMRUSBKNSBTAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUSWJGOYDXFJSI-UHFFFAOYSA-N 3,6-dichloropyridazine Chemical compound ClC1=CC=C(Cl)N=N1 GUSWJGOYDXFJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WUBBRNOQWQTFEX-UHFFFAOYSA-N 4-aminosalicylic acid Chemical compound NC1=CC=C(C(O)=O)C(O)=C1 WUBBRNOQWQTFEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WRFYIYOXJWKONR-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-2-methoxyaniline Chemical compound COC1=CC(Br)=CC=C1N WRFYIYOXJWKONR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-toluenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RXYIYUOOCZCTQP-UHFFFAOYSA-N 5-methylpyrimidine-2,4-diamine Chemical compound CC1=CN=C(N)N=C1N RXYIYUOOCZCTQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NLHHRLWOUZZQLW-UHFFFAOYSA-N Acrylonitrile Chemical compound C=CC#N NLHHRLWOUZZQLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N Butyl acetate Natural products CCCCOC(C)=O DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VMUIZNNOTJOOBR-UHFFFAOYSA-N C(C(=O)O)(=O)O.FC=1C=C(C2=C(CCC(O2)CNCCCNC=2NCCCN2)C1)C(F)(F)F Chemical compound C(C(=O)O)(=O)O.FC=1C=C(C2=C(CCC(O2)CNCCCNC=2NCCCN2)C1)C(F)(F)F VMUIZNNOTJOOBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282465 Canis Species 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- 244000264242 Descurainia sophia Species 0.000 description 1
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QZRGKCOWNLSUDK-UHFFFAOYSA-N Iodochlorine Chemical compound ICl QZRGKCOWNLSUDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910021578 Iron(III) chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical class NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 230000006181 N-acylation Effects 0.000 description 1
- PHSPJQZRQAJPPF-UHFFFAOYSA-N N-alpha-Methylhistamine Chemical compound CNCCC1=CN=CN1 PHSPJQZRQAJPPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical class CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QGMRQYFBGABWDR-UHFFFAOYSA-M Pentobarbital sodium Chemical compound [Na+].CCCC(C)C1(CC)C(=O)NC(=O)[N-]C1=O QGMRQYFBGABWDR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010034960 Photophobia Diseases 0.000 description 1
- 244000171263 Ribes grossularia Species 0.000 description 1
- 235000002357 Ribes grossularia Nutrition 0.000 description 1
- 235000011034 Rubus glaucus Nutrition 0.000 description 1
- 244000235659 Rubus idaeus Species 0.000 description 1
- 235000009122 Rubus idaeus Nutrition 0.000 description 1
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N Salicylic acid Natural products OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000299461 Theobroma cacao Species 0.000 description 1
- 235000009470 Theobroma cacao Nutrition 0.000 description 1
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 description 1
- 239000012445 acidic reagent Substances 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001266 acyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 1
- 230000001270 agonistic effect Effects 0.000 description 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000002282 antimigraine agent Substances 0.000 description 1
- 229940125684 antimigraine agent Drugs 0.000 description 1
- 125000000637 arginyl group Chemical class N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)* 0.000 description 1
- 239000003849 aromatic solvent Substances 0.000 description 1
- 125000005110 aryl thio group Chemical group 0.000 description 1
- 210000001841 basilar artery Anatomy 0.000 description 1
- JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N benzathine Chemical class C=1C=CC=CC=1CNCCNCC1=CC=CC=C1 JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- YNHIGQDRGKUECZ-UHFFFAOYSA-L bis(triphenylphosphine)palladium(ii) dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Pd+2].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 YNHIGQDRGKUECZ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- BRPQOXSCLDDYGP-UHFFFAOYSA-N calcium oxide Chemical compound [O-2].[Ca+2] BRPQOXSCLDDYGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000292 calcium oxide Substances 0.000 description 1
- ODINCKMPIJJUCX-UHFFFAOYSA-N calcium oxide Inorganic materials [Ca]=O ODINCKMPIJJUCX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001733 carboxylic acid esters Chemical class 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 1
- 229940075614 colloidal silicon dioxide Drugs 0.000 description 1
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 238000004042 decolorization Methods 0.000 description 1
- 229940075894 denatured ethanol Drugs 0.000 description 1
- WYACBZDAHNBPPB-UHFFFAOYSA-N diethyl oxalate Chemical compound CCOC(=O)C(=O)OCC WYACBZDAHNBPPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 229960003133 ergot alkaloid Drugs 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000007941 film coated tablet Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 229940052308 general anesthetics halogenated hydrocarbons Drugs 0.000 description 1
- 229960004275 glycolic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 230000009931 harmful effect Effects 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-M hexanoate Chemical compound CCCCCC([O-])=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- XGIHQYAWBCFNPY-AZOCGYLKSA-N hydrabamine Chemical class C([C@@H]12)CC3=CC(C(C)C)=CC=C3[C@@]2(C)CCC[C@@]1(C)CNCCNC[C@@]1(C)[C@@H]2CCC3=CC(C(C)C)=CC=C3[C@@]2(C)CCC1 XGIHQYAWBCFNPY-AZOCGYLKSA-N 0.000 description 1
- QMEZUZOCLYUADC-UHFFFAOYSA-N hydrate;dihydrochloride Chemical compound O.Cl.Cl QMEZUZOCLYUADC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 239000008172 hydrogenated vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Substances C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002466 imines Chemical class 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 1
- 239000011872 intimate mixture Substances 0.000 description 1
- RBTARNINKXHZNM-UHFFFAOYSA-K iron trichloride Chemical compound Cl[Fe](Cl)Cl RBTARNINKXHZNM-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 1
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 229910003002 lithium salt Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000002 lithium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- BZXSDGPAJZZOPA-UHFFFAOYSA-N methyl 6-fluoro-8-iodo-3,4-dihydro-2h-chromene-2-carboxylate Chemical compound FC1=CC(I)=C2OC(C(=O)OC)CCC2=C1 BZXSDGPAJZZOPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 1
- VDRBXVVQXPDOFA-UHFFFAOYSA-N n'-(2,3,4,7,8,9-hexahydrocyclopenta[h]chromen-2-ylmethyl)propane-1,3-diamine Chemical compound C1=C2CCCC2=C2OC(CNCCCN)CCC2=C1 VDRBXVVQXPDOFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UNGIHDVVDSDNSG-UHFFFAOYSA-N n'-(6-chloropyridazin-3-yl)propane-1,3-diamine Chemical compound NCCCNC1=CC=C(Cl)N=N1 UNGIHDVVDSDNSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SROBBYVLEASOIX-UHFFFAOYSA-N n'-benzyl-n'-(3,4-dihydro-2h-chromen-2-ylmethyl)propane-1,3-diamine Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2OC1CN(CCCN)CC1=CC=CC=C1 SROBBYVLEASOIX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RWDYEGLYKPDYQP-UHFFFAOYSA-N n-benzyl-1-(2,3,4,7,8,9-hexahydrocyclopenta[h]chromen-2-yl)methanamine Chemical compound C1CC2=CC=C3CCCC3=C2OC1CNCC1=CC=CC=C1 RWDYEGLYKPDYQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000069 nitrogen hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 238000005580 one pot reaction Methods 0.000 description 1
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- ZDYUUBIMAGBMPY-UHFFFAOYSA-N oxalic acid;hydrate Chemical compound O.OC(=O)C(O)=O ZDYUUBIMAGBMPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003961 penetration enhancing agent Substances 0.000 description 1
- 229960001412 pentobarbital Drugs 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N phosphorus trichloride Chemical compound ClP(Cl)Cl FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000035479 physiological effects, processes and functions Effects 0.000 description 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002574 poison Substances 0.000 description 1
- 231100000614 poison Toxicity 0.000 description 1
- 229940068918 polyethylene glycol 400 Drugs 0.000 description 1
- 235000011056 potassium acetate Nutrition 0.000 description 1
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000011698 potassium fluoride Substances 0.000 description 1
- 235000003270 potassium fluoride Nutrition 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- VQGISNOMGHCEPX-UHFFFAOYSA-N propanenitrile Chemical compound C[CH]C#N VQGISNOMGHCEPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- JADFCQKRKICRKI-UHFFFAOYSA-N quinoline;sulfane Chemical compound S.N1=CC=CC2=CC=CC=C21 JADFCQKRKICRKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000012266 salt solution Substances 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 1
- 229940001593 sodium carbonate Drugs 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 239000004544 spot-on Substances 0.000 description 1
- 230000000707 stereoselective effect Effects 0.000 description 1
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002088 tosyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1C([H])([H])[H])S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- MWKJTNBSKNUMFN-UHFFFAOYSA-N trifluoromethyltrimethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)C(F)(F)F MWKJTNBSKNUMFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N triformin Chemical compound O=COCC(OC=O)COC=O UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CWMFRHBXRUITQE-UHFFFAOYSA-N trimethylsilylacetylene Chemical group C[Si](C)(C)C#C CWMFRHBXRUITQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- APJYDQYYACXCRM-UHFFFAOYSA-N tryptamine Chemical class C1=CC=C2C(CCN)=CNC2=C1 APJYDQYYACXCRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000019553 vascular disease Diseases 0.000 description 1
- 230000008673 vomiting Effects 0.000 description 1
- 235000012431 wafers Nutrition 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/06—Antimigraine agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
- C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
- C07D311/58—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring other than with oxygen or sulphur atoms in position 2 or 4
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D493/00—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system
- C07D493/02—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D493/04—Ortho-condensed systems
Description
Foreliggende oppfinnelse vedrører nye dihydrobenzopyran-derivater, fremgangsmåter ved deres fremstilling, farmasøy-tiske sammensetninger inneholdende dem og deres anvendelse som legemiddel, spesielt ved forebygging og/eller behandling av sykdommer kjennetegnet ved kraftig vasodilatasjon, spesielt migrene.
Migrene er en ikke dødelig sykdom, som en tiendedel av befolkningen lider av. Hovedsymptomet er hodepine; andre symptomer omfatter oppkast og fotofobi. I flere år var den mest utbredte behandling av migrene, administrasjonen av ergotalkaloider, hvilke imidlertid oppviser flere ugunstige bivirkninger. I senere tid ble det innført et tryptamin-derivat, dvs. surnatriptan, som et nytt antimigrenemiddel. Vi har nå overraskende funnet, at foreliggende nye dihydro-benzopyranderivater oppviser 5-HTi-lignende agonistvirk-ning, og dermed kan anvendes ved behandling kjennetegnet ved kraftig vasodilatasjon, spesielt migrene.
Foreliggende oppfinnelse vedrører forbindelser med formel
de farmasøytisk akseptable syre- eller baseaddisjonssalter derav og de stereokjemisk isomere former derav, hvor R<4> betyr hydrogen eller halogen;
R<5> og R<6> betyr R<5a> hhv. R<6a>,
hvor R5a og R<6a> sammen danner et bivalent radikal, som er bundet til 7- og 8-stillingen av dihydrobenzopyrandelen og har formel
-(CH2)n- (a2),
-<CH2)3-0- (a3), -0-(CH2)3- (a4), -0-(CH2)2-0- (a7),
hvorved n betyr 3 eller 4;
eller R<5> og R<6> betyr R<sb> hhv. R<6b>, hvor R<5b> betyr hydrogen og R<6b> betyr et radikal med formel
hvor R<9> betyr Ci-6-alkyloksykarbonyl;
eller R<5> og R<6> betyr R<5c> hhv. R<6c>, i hvilket tilfelle R<4> kun kan bety hydrogen; og R5c og R6<c> hver uavhengig betyr hydrogen;
Q betyr et radikal med formel
hvor
q betyr 2 eller 3 og
R4<3> er mono (Ci-6alkyl) amino.
Anvendt i definisjonene ovenfor og heretter, betyr halogen fluor, klor, brom og jod; Ci-6-alkyl betyr rettkjedede og forgrenede, mettede hydrokarbonradikaler med fra 1 til 6 karbonatomer, så som f.eks. metyl, etyl, propyl, butyl, pentyl, heksyl og lignende.
De aktuelle valgte forbindelser er nærmere bestemt:
- N-[2,3,4,7,8,9-heksahydrobenzo[2,1-b:3,4-b' ]dipyran-2-yl)metyl]-N'-2-pyrimidinyl-l,3-propandiamin (forbindelse 1-a) ; - N-[(2,3,4,7,8,9-heksahydrocyklopenta[h]-l-benzopyran-2-yl)metyl]-N'-2-pyrimidinyl-l,3-propandiamin (forbindelse 2-a); - (±) -N- [ (2,3,4, 8, 9,10-heksahydrobenzo[2,1-b:3,4-b' ]di-pyran-2-yl)metyl] -N' -2-pyrimidinyl-l, 3-propandiamin (forbindelse 4-a); - N-(4,5-dihydro-lH-imidazol-2-yl)-N'-[(2,3,4,7,8,9-heksa-hydrocyklopenta [h]-l-benzopyran-2-ylmetyl]-1,3-propandiamin (forbindelse 9-a); - N-[(2,3,4,7,8,9-heksahydrobenzo[2,1-b:3,4-b']dipyran-2-ylmetyl] -N' -(1,4,5, 6-tetrahydro-2-pyriminidyl) -1, 3-propandiamin (forbindelse 10-a); - N-[(2,3,4,7,8,9-heksahydrocyklopenta[h]-l-benzopyran-2-yDmetyl] -N' - (1, 4,5, 6-tetrahydro-2-pyriminidyl) -1, 3-propandiamin (forbindelse 11-a); - N-[(2,3,7, 8-tetrahydro-9H-pyrano[2,3-f]-1,4-benzodioxin-9-yl)metyl]-N'-(1,4,5,6-tetrahydro-2-pyriminidyl)-1,3-propandiamin (forbindelse 12-a); - N-[(3,4,7,8,9,10-heksahydro-2H-naftho[1,2-b]pyran-2-yl) metyl]-N'-(1,4,5,6-tetrahydro-2-pyriminidyl)-1,3-propandiamin (forbindelse 13-a) ,-- metyl-3-[6-fluoro-3,4-dihydro-2-t[[3-(2-pyriminidylami-no)propyl]amino]metyl]-2H-l-benzopyran-8-yl]-2-propenoat (forbindelse 4-b); - N-[[6-fluoro-8-(2-furanyl)-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-2-yl]metyl]-N'-2-pyriminidyl-l,3-propandiamin (forb. 5-b); - N-[[6-fluoro-3,4-dihydro-8-(2-tienyl)-2H-l-benzopyran-2-yl] metyl]-N'-(1,4,5,6-tetrahydro-2-pyriminidyl)-1,3-propandiamin (forbindelse 7-b); - N-[(3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-2-yl)metyl]-N'-(3,4,5,6-tetrahydro-2-pyridinyl)-1,3-propandiamin (forb. 15-c); og - N<4->[3-[[(3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-2-yl)metyl]amino]-propyl-N<2->metyl-2,4-pyriminidindiamin (forbindelse 24-c).
De farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter nevnt ovenfor skal omfatte alle terapeutisk virksomme, ikke-toksiske syreaddisjonssaltformer som forbindelsene med formel (I) kan danne. De kan bekvemt erholdes ved å behandle base-formen med slike egnede syrer som uorganiske syrer, f.eks. hydrohalogensyrer, f.eks. saltsyre, hydrobromsyre og lignende; svovelsyre; salpetersyre; fosforsyre og lignende,-eller organiske syrer, f.eks. eddiksyre, propansyre, hyd-roksyeddiksyre, 2-hydroksypropansyre, 2-oksopropansyre, etandisyre, propandisyre, butandisyre, (Z)-2-butendisyre, (E)-2-butendisyre, 2-hydroksybutandisyre, 2,3-dihydroksy-butandisyre, 2-hydroksy-1,2,3-propantrikarboksylsyre, me-tansulfonsyre, etansulfonsyre, benzensulfonsyre, 4-metyl-benzensulfonsyre, cykloheksansulfamsyre, 2-hydroksybenzo-syre, 4-amino-2-hydroksybenzosyre og lignende syrer. Omvendt kan saltformen omdannes til den frie baseform ved behandling med alkali.
Forbindelsene med formel (I), som inneholder sure protoner kan også omdannes til sine terapeutisk virksomme, ikke-toksiske metall- eller aminaddisjonssaltformer ved behandling med egnede organiske og uorganiske baser. Egnede basesalt-former omfatter f.eks. ammoniumsaltene, alkali- og jordal-kalimetallsaltene, f.eks. litiumsalt, natriumsalt, kalium-salt, magnesiumsalt, kalsiumsalt og lignende, salter med organiske baser, f.eks. benzatinsalt, N-metyl-D-glukamin-salt, hydrabaminsalter og salter med aminosyrer, så som f.eks. argininsalt, lysinsalt og lignende. Omvendt kan saltformen omdannes til sin frie syreform ved behandling med en syre.
Begrepet addisjonssalt omfatter også hydratene og løsnings-middeladdisjonsformer som forbindelsene med formel (I) kan danne. Eksempler på slike former er f.eks. hdyrater, alko-holater og lignende.
Begrepet "stereokjemisk isomere former11 anvendt ovenfor betyr alle mulige isomere former som forbindelsene med formel (I) kan ha. Hvis intet annet er nevnt eller antydet, betyr den kjemiske denotasjon av forbindelser, blandingen av alle mulige stereokjemisk isomere former, hvorved blan-dingene inneholder alle diastereomerer og enantiomerer av den grunnleggende molekylstruktur. Spesielt kan stereogene sentere ha R- eller S-konfigurasjon; substituenter på bi-valente, cykliske, mettede hydrokarbonradikaler kan ha enten cis- eller trans-konfigurasjon, og Cs-g-alkenylradi-kaler kan ha enten E- eller Z-konfigurasjon. Stereokjemisk isomere former av forbindelsene med formel (I) er tydelig ment å ligge innen rammen for foreliggende oppfinnelse.
Forbindelsene med formel (1) kan generelt fremstilles ved å omsette et diamin med formel (II) med et reagensmiddel med formel (III), hvor W<1> betyr en reaktiv avgående gruppe, så som f.eks. halogen, f.eks. klor eller brom; alkyloksy, f.eks. metoksy, etoksy og lignende; aryloksy, f.eks. fen-oksy og lignende; alkyltio, f.eks. metyltio, etyltio og lignende; aryltio, f.eks. benzentio og lignende.
I formlene (II), (III) og alle de følgende formler er variablene R4, R<5>, R<6> og Q som angitt under formel (I), hvis intet annet er uttrykkelig nevnt.
Omsetningen kan utføres ved å omrøre diaminet med formel (II) med reagensmidlet med formel (III) i et egnet løs-ningsmiddel , så som f.eks. en alkohol, f.eks. etanol og lignende; et halogenert hydrokarbon, f.eks. triklormetan og lignende; en eter, f.eks. tetrahydrofuran, 1,4-dioksan og lignende; et aromatisk hydrokarbon, f.eks. metylbenzen og lignende, eller blandinger derav. Det kan valgfritt tilsettes en base, så som f.eks. et alkalimetallkarbonat, f.eks. natrium- eller kaliumkarbonat; et alkalimetallhydrogen-karbonat, f.eks. natrium- eller kaliumhydrogenkarbonat; en egnet organisk base, f.eks. N,N-dietyletanamin, pyridin og lignende baser, for å ta opp syren som eventuelt dannes i løpet av omsetningen. Hevede temperaturer kan påskynde reaksjonen. Omsetningen utføres fortrinnsvis ved tilbake-løpstemperaturen for reaksjonsblandingen.
Forbindelsene med formel (I) kan også fremstilles ved reduktiv N-alkylering av et aminoderivat med formel (VI) med et egnet aldehyd med formel (V).
Omsetningen utføres ved å omrøre reagensmidlene i et egnet løsningsmiddel, så som f.eks. en alkohol, f.eks. etanol og lignende; en eter, f .eks. tetrahydrofuran og lignende,- et aromatisk løsningsmiddel, f.eks. metylbenzen og lignende, eller blandinger derav. Valgfritt kan man anvende en vann-utskiller for å fjerne vannet som dannes i løpet av omsetningen. Det resulterende imin kan deretter reduseres med hjelp av reaktive hydridreagensmidler, så som f.eks. natri-umborhydrid, eller ved katalytisk hydrogenering på en egnet katalysator, f.eks. palladium på trekull, platina på trekull, Raney-nikkel og lignende, i et egnet løsningsmiddel, så som f.eks. en alkohol, f.eks. metanol, etanol og lignende; en eter, f.eks. tetrahydrofuran og lignende; en karbok-sylester, f.eks. etylacetat, butylacetat og lignende; eller en karboksylsyre, f.eks. eddiksyre, propansyre og lignende. Omsetningen kan valgfritt utføres ved hevet temperatur og/eller trykk.
Aldehydmellomproduktet med formel (V) kan fremstilles ved å redusere et acylderivat med formel (IV) . Acylhalogenidet kan fremstilles ved å omsette den tilsvarende syre med et halogeneringsmiddel, så som tionylklorid, fosfortriklorid, fosfortribromid, oksalylklorid og lignende. Sistnevnte omsetning kan utføres i en overflod av halogeneringsmidlet eller i egnede løsningsmidler, så som f.eks. halogenerte hydrokarboner, f.eks. diklormetan, triklormetan og lignende; aromatiske hydrokarboner, f.eks. metylbenzen og lignende; etere, f.eks. tetrahydrofuran, 1,4-dioksan og lignende, eller dipolare aprotiske løsningsmidler, f.eks. N,N-dimetylformamid, N,N-dimetylacetamid og lignende. Valgfritt kan man tilsette et katalytisk gift, såsom tiofen, kinolinsvovel og lignende.
Omsetningssekvensen som utgår fra mellomproduktet med formel (IV) og gir forbindelser med formel (I) kan utføres som en "one-pot"- prosess. Mellomproduktene med formel (V), hvor R<5> og R<6> betyr R<5a> hhv. R<6a>, kalles mellomprodukter med formel (V-a) ; mellomprodukter med formel (V), hvor R<5> og R<6 >betyr R<5b> hhv. R<6b>, kalles mellomprodukter med formel (V-b) .
Forbindelsene med formel (I) kan også fremstilles ved reduktiv N-alkylering av et amin med formel (IX) med et aldehyd med formel (X). Omsetningsbetingelsene ligner dem som ble beskrevet for omsetningen av mellomprodukter med formel (V) med forbindelser med formel (VI).
Mellomproduktene med formel (IX), hvor R<5> og R<6> betyr R<Sa >hhv. R<6a>, kalles nedenfor mellomprodukter med formel (IX-a); mellomprodukter med formel (IX), hvor R<5> og R<6 >betyr R<5b> hhv. R<6b>, kalles nedenfor mellomprodukter med formel (ix-b).
Forbindelser med formel (I) kan også fremstilles ved å N-alkylere et amin med formel (VI) med et mellomprodukt med
formel (VII), hvor W<2> betyr en reaktiv avgående gruppe, så som f.eks. halogen, f.eks. klor, brom eller jod; sulfonyl-oksy, f.eks. metansulfonyloksy, metylbenzensulfonyloksy og lignende, i egnede løsningsmidler, så som ketoner, f.eks-2-butanon og lignende; etere, f.eks. tetrahydrofuran og lignende; aromatiske hydrokarboner, f.eks. metylbenzen og lignende; dipolare aprotiske løsningsmidler, f.eks. N,N-dimetylformamid, N,N-dimetylacetamid, dimetylsulfoksyd og lignende.
Omrøring og oppvarming kan påskynde reaksjonen. Valgfritt
kan man tilsette en egnet base for å ta opp syren som dannes i løpet av omsetningen, så som f.eks. et alkalimetallkarbonat, f.eks. natrium- eller kaliumkarbonat; et alkali-metallhydrogenkarbonat, f.eks. natrium- eller kaliumhydrogenkarbonat og lignende; en egnet organisk base, f.eks. N,N-dietyletanamin, pyridin og lignende.
Mellomproduktene med formel (VII) , hvor R<B> og R<6> betyr R<5a >hhv. R<6a> kalles heretter mellomprodukter med formel (VII-a); mellomprodukter med formel (VII), hvor R<5> og R<6 >betyr R<5b> hhv. R<6b>, kalles heretter mellomprodukter med formel (VII-b).
Forbindelsene med formel (I) kan fremstilles ved debenzylering av et mellomprodukt med formel (VIII).
Debenzyleringen kan utføres under anvendelse av fremgangsmåter som er kjent innen faget, så som katalytisk hydrogenering under anvendelse av egnede katalysatorer, f.eks. platina på trekull eller palladium på trekull, i egnende løsningsmidler, så som alkoholer, f.eks. metanol, etanol, 2-propanol og lignende; etere, f.eks. 1,1<1->oksybisetan, tetrahydrofuran, 2,2'-oksybispropan og lignende. Man kan valgfritt anvende hevede temperaturer og trykk.
Forbindelser med formel (I), hvor R<5> og R<6> betyr R<5b> hhv. R<6>" nevnes forbindelser med formel (I-b). Forbindelser med formel (I-b) kan fremstilles ved aromatisk substitusjon av et halogensubstituert, fortrinnsvis jodsubstituert, dihydro-benzopyranderivat med formel (XI). Den aromatiske substitusjon kan f.eks. utføres med et reagensmiddel med formel
(XII) i et egnet løsningsmiddel og i nærvær av en egnet katalysator, så som f.eks. tetrakis(trifenylfosfin)palladium.
Forbindelsene med formel (I) kan også omdannes til hverandre ved omdannelse av de funksjonelle grupper. Forbindelser med formel (I), hvor Q betyr en pyrimidinyl- eller pyridi-nylgruppe kan f.eks. omdannes til tetrahydroanalogene ved katalytiske hydrogeneringsprosedyrer som er kjent innen faget. Videre kan forbindelser med formel (I), som bærer en C3-6-alkynylgruppe eller en C3.6-alkenylgruppe, omdannes til de tilsvarende forbindelser med en Ci-6-alkylgruppe ved hydrogeneringsprosedyrer som er kjent innen faget.
Forbindelser med formel (I), som bærer en cyanogruppe, kan omdannes til de tilsvarende forbindelser med en aminometyl-substituent ved hydrogeneringsprosedyrer som er kjent innen faget. Forbindelser med en alkoksysubstituent kan omdannes til forbindelser med en hydroksygruppe ved å behandle alkyloksyforbindelsen med et egnet surt reagensmiddel, så som f.eks. hydrohalogensyre, f.eks. hydrobromsyre eller bortribromid, eller lignende. Forbindelser med en amino-substituent kan N-acyleres eller N-alkyleres ifølge N-acylerings- eller N-alkyleringsprosedyrer som er kjent innen faget.
De heri nevnte mellomprodukter er nye, og kan fremstilles ifølge fremgangsmåter som er kjent innen faget, hvilke eks-empelvis beskrives i eksperimentdelen nedenfor.
Rene stereokjemisk isomere former av forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelsen kan erholdes ved anvendelse av fremgangsmåter som er kjent innen faget. Diastereoisomerer kan separeres ved fysiske separasjonsmetoder, så som selektiv krystallisasjon og kromatografiske fremgangsmåter, f.eks. væskekromatografi. Enantiomerer kan adskilles fra hverandre ved selektiv krystallisasjon av deres diastereo-mere salter med optisk aktive syrer. De rene stereokjemisk isomere former kan også fremstilles fra de tilsvarende rene stereokjemisk isomere former av det egnede utgangsstoff, forutsatt at omsetningen finner sted stereospesifikt. Hvis det ønskes en spesiell stereoisomer, syntetiseres denne forbindelse fortrinnsvis ved stereospesifikke fremgangsmåter. Disse fremgangsmåter anvender med fordel enantiomert rene utgangsstoffer.
Forbindelsene med formel (I), de farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter og stereokjemisk isomere former derav oppviser interessante farmakologiske egenskaper: de oppviser SHTVlignende-agonistisk aktivitet. Forbindelsene iføl-ge foreliggende oppfinnelsen har bemerkelsesverdig vaso-konstriktorisk aktivitet. De er nyttige ved forebygging eller behandling av tilstander forbundet med vasodilatasjon. De er f.eks. nyttige ved behandling av tilstander kjennetegnet ved eller forbundet med hodepine, f.eks. "duster headache", og hodepine forbundet med vaskulære forstyrrelser, spesielt migrene. Disse forbindelser er også nyttige ved behandling av venøs insuffisiens og ved behandling av tilstander forbundet med hypotensjon.
Den vasokonstriktoriske virkning av forbindelsene med formel (I) kan bestemmes ved å anvende en in vitro-test beskrevet i "Instantaneous changes of alpha-adrenoreceptor affinity caused by moderate cooling in canine cutaneous veins" i American Journal of Physiology 234(4), H330-H337, 1978; eller i testen beskrevet i det farmakologiske eksempel, hvor den serotoninlignende respons av forbindelsene ifølge oppfinnelsen ble testet på basilaråren av svin.
I betraktning av deres nyttige farmakologiske egenskaper, kan tittelforbindelsene formuleres i diverse farmasøytiske former med administrasjonsformål. For å fremstille farma-søytiske sammensetninger ifølge foreliggende oppfinnelse, kombineres en virksom mengde av en spesiell forbindelse, i base- eller syreaddisjonssaltform, som aktiv ingrediens i intim blanding med et farmasøytisk akseptabelt bærerstoff, hvilket bærerstoff kan anta vidt forskjellige former avhen-gig av tilberedningsformen som ønskes administrert. Disse farmasøytiske sammensetninger foreligger med fordel i enhetsdoseform som er egnet for å administreres fortrinnsvis oralt, rektalt, perkutant eller ved parenteral injeksjon. Ved fremstilling av sammensetninger i oraldoseform, kan f.eks. ethvert av de vanlige farmasøytiske medier anvendes, så som f.eks. vann, glykoler, oljer, alkoholer og lignende i tilfellet av orale, flytende sammensetninger, så som su-pe r na tant pensjoner, syruper, eliksirer og løsninger; eller faste bærerstoffer, så som stivelser, sukkere, kaoliner, smøremidler, bindemidler, fortynningsmidler og lignende i tilfellet av pulvere, piller, kapsler og tabletter. Grunnet sin enkle administrasjon, er tabletter og kapsler den mest fordelaktige orale enhetsdoseform, i hvilket tilfelle det så klart anvendes faste farmasøytiske bærerstoffer. For pa-renterale sammensetninger vil bærerstoffet vanligvis omfatte sterilt vann, i det minste til stor del, selv om det og-så kan tilsettes andre ingredienser, f.eks. for å forbedre løseligheten. Injiserbare løsninger kan f.eks. fremstilles, i hvilke bærerstoffet er en saltløsning, glukoseløsning eller en blanding av salt- og glukoseløsning. Injiserbare suspensjoner kan også fremstilles, i hvilket tilfelle det kan anvendes egnede flytende bærerstoffer, suspensjonsmid-ler og lignende. I sammensetninger som er egnet for perku-tan administrasjon, omfatter bærerstoffet valgfritt et pe-netrasjonsforbedrende middel og/eller et egnet fuktemiddel, valgfritt kombinert med egnede tilsetningsstoffer av enhver form i mindre andeler, hvilke tilsetningsstoffer ikke for-årsaker noen vesentlig skadelig virkning på huden. Disse tilsetningsstoffer kan underlette påføringen på huden og/eller kan være nyttige ved fremstilling av den ønskede sammensetning. Disse sammensetninger kan administreres på forskjellige måter, f.eks. som et transdermalt plaster, som en "spot-on" eller som en salve. Det er spesielt fordelak-tig å formulere de nevte farmasøytiske sammensetninger i enhetsdoseform for enkel administrasjon og enhetlig doser-ing. Enhetsdoseform som nevnt i beskrivelsen og kravene, vedrører fysisk diskrete enheter som er egnet for enhets-dosering, hvorved hver enhet inneholder en forutbestemt mengde aktiv ingrediens som er beregnet for å fremkalle den ønskede terapeutiske virkning forbundet med det nødvendige farmasøytiske bærerstoff. Eksempler på slike enhetsdosefor-mer er tabletter (også riflede eller belagte tabletter), kapsler, piller, pulverpakker, vafler, injiserbare løsning-er eller suspensjoner, teskjeer, spiseskjeer og lignende, og adskilte flertall derav.
Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse kan dermed anvendes som legemidler ved tilstander forbundet med vasodilatasjon, spesielt hypotensjon, venøs insuffisiens og spesielt hodepine, også migrene. Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse gir også en behandlingsmetode for varmblodige dyr som lider av tilstander forbundet med vasodilatasjon, så som hypotensjon, venøs insuffisiens og spesielt hodepine, også migrene, ved at man administrerer en virksom mengde av en forbindelse med formel (I), et farma-søytisk akseptabelt syreaddisjonssalt eller en stereoisomer form derav. Fagmannen kan lett bestemme den virksomme mengde utgående fra testresultatene som presenteres nedenfor. Det anses generelt at en virksom mengde vil ligge mellom 1 ug/kg og l mg/kg kroppsvekt, og spesielt mellom 2 uk/kg og 200 ug/kg kroppsvekt. Det kan være egnet å administrere den nødvendige dose som to, tre, fire eller flere deldoser ved egnede intervaller i løpet av dagen. Disse deldoser kan formuleres som enhetsdoseform, inneholdende f.eks. 0,005 til 20 mg, og spesielt 0,1 mg til 10 mg aktiv ingrediens per enhetsdoseform.
De følgende eksempler skal illustrere, og ikke begrense, rammen for foreliggende oppfinnelse i alle sine aspekter.
EKSPERIMENTELL DEL
A. Fremstilling av forbindelser med formel ( I), hvor R<5> og R<6> betyr R<5a> hhv. R<6a>, og mellomproduktene derved.
Eksempel l- a
a) En blanding av 2,3-dihydro-lH-inden-4-ol (0,37 mol) og eddikanhydrid (0,37 mol) i svovelsyre (300 ml) ble omrørt i 1 time ved værelsestemperatur. Reaksjonsblandingen ble helt i en blanding av vann og 1,1'-oksybisetan. Det organiske skikt ble separert, tørket (MgS04) og filtrert, og løs-ningsmidlet ble inndampet, hvilket gav 75 g (>100% ubehandlet residuum) 2,3-dihydro-lH-inden-4-olacetat(ester)
(mellomprodukt l-a).
b) Mellomprodukt (l-a) (0,37 mol) ble oppvarmet til 100°C. Det ble tilsatt aluminiumklorid (200 g), og reaksjonsblandingen ble omrørt i 1 time ved 120°C. Reaksjonsblandingen ble avkjølt, og det ble tilsatt is, etterfulgt av en blanding av vann og konsentrert saltsyre. Denne blanding ble ekstrahert med 1,1'-oksybisetan. Det organiske skikt ble separert, behandlet med aktivert trekull, tørket (MgS04) og filtrert, og filtratet ble inndampet. Residuet ble renset ved destillering (oljepumpe; 110°C) , hvilket gav 29 g 1-(2,3-dihydro-4-hydroksy-lH-inden-5-yl)etanon (mellomprodukt 2-a). c) Natriummetylat (24 g) ble omrørt i metylbenzen (300 ml). En blanding av dietyloksalat (0,16 mol) og mellomprodukt (2-a) (0,16 mol) i metylbenzen (10 ml) ble tilsatt dråpevis. Denne blanding ble omrørt og oppvarmet under til-bakeløp i 2 timer. Den dannede feining ble avfiltrert og tørket. Det faste stoff ble omrørt i en blanding av saltsyre (10 ml) og eddiksyre (500 ml). Reaksjonsblandingen ble omrørt og oppvarmet under tilbakeløp i 1 time. Blandingen ble helt i vann. Den erholdte feining ble avfiltrert og tørket (vakuum), hvilket gav 21 g 4, 7, 8, g-tetrahydro^-ok-socyklopenta [h] -l-benzopyran-2-karboksylsyre (mellomprodukt 3-a) . d) En blanding av mellomprodukt (3-a) (0,09 mol) i eddiksyre (200 ml) ble hydrogenert med palladium på aktivert
trekull (1 g) som katalysator. Etter opptak av hydrogen (3 ekv.), ble katalysatoren avfiltrert. Løsningsmidlet ble inndampet. Residuet ble tørket under vakuum, hvilket gav 21 g (±)-2, 3, 4,7,8,9-hdksahydrocyklopenta[h]-l-benzopyran-2-
karboksylsyre (mellomprodukt 4-a).
e) En blanding av mellomprodukt (4-a) (0,11 mol) i tetrahydrofuran (250 ml) ble omrørt under en nitrogenstrøm.
l,1<»->Karbonylbis-lH-imidazol (0,11 mol) ble tilsatt, og reaksjonsblandingen ble omrørt i 2 timer ved værelsestemperatur. Deretter ble den avkjølt til -80°C. Det ble tilsatt dråpevis en blanding av diisobutylaluminiumhydrid i metylbenzen (20%) (0,33 mol), og reaksjonsblandingen ble omrørt i 2 timer ved -80°C. Blandingen ble spaltet med metanol og deretter helt i vann. Blandingen ble surgjort og deretter ekstrahert med 1,1<1->oksybisetan. Det separerte organiske skikt ble tørket (MgSO«) og filtrert, og løs-ningsmidlet ble inndampet, hvilket gav 12 g (±)-2,3,-4, 7,8,9-heksahydrocyklopenta[H]-l-benzopyran-2-karboksalde-hyd (mellomprodukt 5-a).
På lignende måte ble det også fremstilt: -(±)-2,3,4,7,8,9-heksahydrobenzo[2,1-b:3,4-b'Jdipyran-2-karboksaldehyd (mellomprodukt 8-a).
Eksempel 3- a
En blanding av mellomprodukt (5-a) (0,03 mol) og benzen-metanamin (0,073 mol) i 2,2'-oksybispropan (250 ml) og N,N-dimetylacetamid (10 ml) ble hydrogenert med palladium på aktivert trekull (10%) (1 g) som katalysator. Etter opptak av hydrogen (1 ekv.) ble katalysatoren avfiltrert. Filtratet ble inndampet. Residuet ble omrørt i en blanding av vann og 1,1'-oksybisetan. Det organiske skikt ble separert, tørket (MgS04) og filtrert, og løsningsmidlet ble inndampet, hvilket gav 6,5 g (±)-2,3,4,7,8,9-heksahydro-N-(fenyl-metyl)cyklopenta[h]-1-benzopyran-2-metanamin (mellomprodukt 14-a).
Eksempel 4- a
En blanding av mellomprodukt (14-a) (0,02 mol) og 2-propen-nitril (0,2 mol) i etanol (100 ml) ble omrørt og oppvarmet under tilbakeløp over natten. Løsningsmidlet ble inndampet. Residuet ble oppløst i metanol. Det ble tilsatt palladium på aktivert trekull (10%) (2 g), og blandingen ble hydrogenert. Etter opptak av hydrogen (2 ekv.) ble katalysatoren avfiltrert, og filtratet ble inndampet, hvilket gav 5,2 g (±)-N-[(2,3,4,7,8,9-heksahydrocyklopenta[h]-l-benzopyran-2-yl)metyl]-1,3-propandiamin (mellomprodukt 15-a).
Eksempel 6- a
En blanding av mellomprodukt (8-a) (6,9 g urent fast stoff) og N-2-pyrimidinyl-l,2-propandiamin (0,02 mol) i metanol (200 ml) ble hydrogenert med palladium på aktivert trekull (10%) (2 g) som katalysator i nærvær av en løsning av tiofen (4%) (1 ml). Etter opptak av hydrogen (1 ekv.) ble katalysatoren avfiltrert. Filtratet ble inndampet. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi på kiselgel (elueringsmiddel: CH2C12/ (CH3OH/NH3) 95/5). De rene fraksjoner ble samlet, og løsningsmidlet ble inndampet. Residuet ble opp-løst i 2-propanon og omdannet til etandisyresaltet (1:2). Saltet ble avfiltrert og tørket (vakuum; 60°C), hvilket gav 7,8 g (73,0%) (±)-N-[(2,3,4,7,8,9-heksahydrobenzo-[2,1-b:3,4-b']dipyran-2-yl)metyl]-N'-2-pyrimidinyl-l,3-propandiaminetandioat (1:2); smp. 190,4°C (forbindelse l-a) .
De følgende forbindelser ble fremstilt:
Tabell l- a
Eksempel 9- a
En blanding av mellomprodukt (15-a) (0,02 mol) og 2-metyl-tioimidazolmonohydroklorid (0,02 mol) i etanol (100 ml) ble omrørt og oppvarmet under tilbakeløp i 16 timer. Løsnings-midlet ble inndampet. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi på kiselgel (elueringsmiddel: CH2C12/CH30H/-
(CH3OH/NH3) 90/9/1) . De rene fraksjoner ble samlet, og løs-ingsmidlet ble inndampet. Residuet ble oppløst i 2-propanol og omdannet til saltsyresaltet (1:2) med HCl/2-propanol. Saltet ble avfiltrert og tørket hvilket gav 2,4 g (±)-N-(4,5-dihydro- 1H-imidazol-2-y1)-N'-[(2,3,4,7,8,9-heksahyd-rocyklopenta[h]-l-benzopyran-2-yl)metyl]-1,3-propandiamin-dihydrokloridhemihydrat; smp. 189,7°C (forbindelse 9-a).
Eksempel 10- a
En blanding av forbindelse (l-a) (0,0099 mol) i metanol (300 ml) ble hydrogenert med palladium på aktivert trekull (10%) (2 g) som katalysator i nærvær av en løsning av tiofen (4%) (1 ml). Etter opptak av hydrogen (2 ekv.) ble katalysatoren avfiltrert. Filtratet ble inndampet, og residuet ble krystallisert fra metanol. Felningen ble avfiltrert og tørket. Denne fraksjon ble omkrystallisert fra metanol. Felningen ble avfiltrert og tørket, hvilket gav 0,9 g (16,9%). Modervæsken ble inndampet. Residuet ble tørket, hvilket gav 0,4 g (7,5%) (±)-N-[(2,3,4,7,8, 9-heksa-hydrobenzo [2,1-b:3,4-b•]dipyran-2-yl)metyl]-N'-(1,4,5,6-tetrahydro-2-pyrimidinyl)-1,3-propandiaminetandioat (1:2) ; smp. 226,9°C (forbindelse 10-a).
B. Fremstilling av forbindelser med formel ( I), hvor R<5> og R<6> betyr R<sb> hhv. R<6b>, og mellomproduktene derved.
Eksempel 1- b
a) 6-Fluor-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-2-metanol (0,093 mol) ble oppløst i eddiksyre (100 ml). Jodmonoklorid (0,150
mol) ble oppvarmet til 35°C og tilsatt som en væske til løsningen av 6-fluor-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-2-metanol i eddiksyre. Reaksjonblandingen ble omrørt og oppvarmet under tilbakeløp i 24 timer. Blandingen ble avkjølt og helt på is (200 ml), og denne blanding ble ekstrahert med CH2C12. Det separerte organiske skikt ble tørket, filtrert og inndampet. Residuet ble renset ved "flash"-kolonnekromatografi på kiselgel (elueringsmiddel: CH2C12) . De ønskede fraksjoner ble samlet, og løsningsmidlet ble inndampet, hvilket gav 23,6 g (72,2%) (±)-6-fluor-3,4-dihydro-8-jod-2H-l-benzopyran-2-metanolacetat(ester) (mellomprodukt 1-b).
b) Mellomprodukt (1-b) (0,035 mol) ble oppløst i N,N-die-tyletanamin (250 ml) . N2 fikk boble gjennom løsningen i 15 minutter. Det ble tilsatt bis(trifenylfosfin)palladium-(II)klorid (0,00042 mol) og kobberjodid (0,0015 mol). Tri-metylsilylacetylen (0,056 mol) ble tilsatt, og reaksjonsblandingen ble omrørt i 30 minutter ved 50°C (under en N2-strøm). Den sorte blanding ble avkjølt, og løsningsmidlet ble inndampet. Residuet ble oppløst i metanol som var met-tet med ammoniakk (50 ml) og omrørt i 4 timer ved værelsestemperatur. Løsningsmidlet ble inndapet. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi på kiselgel (elueringsmiddel: CH2CI2/CH3OH 97/3) . De ønskede fraksjoner (blanding av flere forbindelser) ble samlet, og løsningsmidlet ble inndampet. Residuet (7,1 g) ble oppløst i diklormetn (150 ml). Det ble tilsatt N,N-dietyletanamin (15 ml) etterfulgt av 4-metyl-benzensulfonylklorid (0,035 mol), og reaksjonsblandingen ble omrørt over natten ved værelsestemperatur. Det ble tilsatt vann (150 ml). Det organiske skikt ble separert. Det vandige skikt ble vasket med CH2C12 (150 ml) . De sammenslåtte organiske skikt ble tørket (MgS04) og filtrert, og løsninsmidlet ble inndampet. Residuet ble renset ved kolon-nekromatograf i på kiselgel (elueringsmiddel: CH2C12) . De rene fraksjoner ble samlet, og løsningsmidlet ble inndampet, hvilket gav 7,16 g (56,8%). Denne fraksjon ble omkrystallisert fra DIPE. Felningen ble avfiltrert og tørket, hvilket gav 4,27 g (33,9%) (±)-8-etynyl-6-fluor-3,4-di-hydro-2H-l-benzopyran-2-metanol-4-metylbenzensulfo-nat (ester) ,- smp. 120, 2°C (mellomprodukt 2-b) .
På lignende måte ble det også fremstilt: -(±)-metyl-3-[6-fluor-3,4-dihydro-2-[[[(4-metylfenyl)sulfo-nyl]oksy]metyl]-2H-l-benzopyran-8-yl]-2-propenoat (mellomprodut 3-b).
Eksempel 2- b
En suspensjon av (±)-metyl-6-fluor-3,4-dihydro-8-jod-2H-l-benzopyran-2-karboksylat (0,026 mol), (trifluormetyl)trime-tylsilan (0,081 mol), kobberjodid (0,1 mol) og kaliumfluo-rid (0,081 mol) i en blanding av DMF (50 ml) og l-metyl-2-pyrrolidinon (50 ml) ble omrørt i 3 timer ved 60°C. Den av-kjølte reaksjonsblanding ble helt i en løsning av jern(III)klorid (200 g) og saltsyre (50 ml) i vann (300 ml). Denne blanding ble ekstrahert tre ganger med dietyl-eter (150 ml). De sammenslåtte organiske skikt ble vasket med 5% vandig Na2S203-løsning (avfarving), tørket (MgS04) og filtrert, og løsningsmidlet ble inndampet. Residuet ble renset ved "flash"-kromatografi på kiselgel (elueringsmiddel: CH2C12) . De rene fraksjoner ble samlet, og løsnings-midlet ble inndampet, hvilket gav 5,7 g (78,8%). Denne fraksjon ble omkrystallisert fra DIPE. Felningen ble avfiltrert og tørket, hvilket gav 1,2 g (16,6%) (±)-metyl-6-fluor-3,4-dihydro-8-(trifluormetyl)-2H-l-benzopyran-2-kar-boksylat; smp. 71,8°C (mellomprodukt 4-b).
Eksempel 7- b
Kalsiumoksyd (5 g) ble tilsatt til en løsning av mellomprodukt (2-b) (0,0125 mol) og N-pyrimidinyl-1,3-propandiamin (0,019 mol) i tetrahydrofuran (100 ml), og reaksjonsblandingen ble omrørt over natten ved 150°C (trykkbeholder). Reaksjonsblandingen ble avkjølt og filtrert. Filtratet ble inndampet. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi på kiselgel (elueringsmiddel: CH2C12, med oppgradering til CH2C12/CH30H 90/10). To ønskede fraksjoner ble samlet, og løsningsmidlet ble inndampet, hvilket gav 1,2 g av den rene fraksjon. Denne fraksjon ble oppløst i metanol (100 ml) og omdannet til etandisyresaltet (1:1) med etandisyrehydrat (0,620 g). Blandingen ble inndampet, det ble tilsatt 2-propanon, og den dannede feining ble avfiltrert og tørket, hvilket gav 1,2 g (22,3%) (±)-N-[ (8-etynyl-6-fluor-3,4-di-hydro-2H-l-benzopyran-2-yl)metyl-N'-2-pyrimidinyl-l,3-propandiaminetandioat (1:1); smp. 201,1°C (komparativ forbindelse 1-b).
På lignende måte ble det fremstilt: metyl-3-[6-fluor-3,4-dihydro-2-[[[3-(2-pyrimidnylamino)-propyl] amino]metyl]-2H-l-benzopyran-8-yl]-2-propenoat
(forbindelse 4-b)
N-[[6-fluor-8-(2-furanyl)-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-2-yl]metyl]-N'-2-pyrimidinyl-l,3-propandiamin (forbindelse 5-b)
Eksempel 8- b
En løsning av diisobutylaluminiumhydrid i metylbenzen (20%)
(22 ml) ble tilsatt dråpevis til en løsning av mellomprodut (4-b) (0,018 mol) i metylbenzen (50 ml), omrørt ved -70°C. Denne blanding ble omrørt i 1 time ved -70°C. Det ble tilsatt metanol (10 ml), og blandingen ble oppvarmet til værelsestemperatur, helt i vann, surgjort med HCl og deretter ekstrahert med diklormetan. Det separerte organiske skikt ble inndampet. En blanding av residuet og N-2-pyrimidinyl-1,3-propandiamin (0,014 mol) ble hydrogenert med palladium (2 g) som katalysator i nærvær av en tiofenløsning (4%) (2 ml). Etter opptak av hydrogen (250 ml) ble katalysatoren avfiltrert, og filtratet ble inndampet. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi på kiselgel (elueringsmiddel: CH2C12/CH30H 90/10) . De rene fraksjoner ble samlet, og løs-ningsmidlet ble inndampet. Residuet (2,2 g) ble oppløst i etanol (50 ml) og omdannet til etandisyresaltet 81:1) med etandisyre (0,024 mol). Felningen ble avfiltrert og tørket. Denne fraksjon ble omkrystallisert fra metanol (±300 ml). Felningen ble filtrert og tørket, hvilket gav 0,950 g (13,6%) (±)-N-[[6-fluor-3,4-dihydro-8-(trifluormetyl)-2H-1-benzopyran-2-yl]metyl]-N<1->2-pyrimidinyl-l,3-propandiaminetandioat (1:1); smp. 216,3°C (komparativ forbindelse 2-b).
Eksempel 9- b
En løsning av den frie base av forbindelse (2-b) (0,00313 mol) og etandisyredihydrat (0,00635 mol) i metanol (50 ml) ble hydrogenert i 2 timer ved 50°C, med palladium på aktivert trekull (1 g) som katalysator. Etter opptak av hydrogen (2 ekv.) ble katalysatoren avfiltrert, og filtratet ble inndampet. Den dannede feining ble avfiltrert (<*>) og tør-ket, hvilket gav 0,310 g (17,2%) produkt. Det tilsvarende
(<*>) filtrat ble behandlet med 2-propanon, og den dannede felning ble avfiltrert og tørket, hvilket gav 0,500 g (27,7%) (±)-N-[[6-fluor-3,4-dihydro-8-(trifluormetyl)-2H-1-benzopyran-2-yl]metyl]-N'-(l,4,5,6-tetrahydro-2-pyrimidinyl)-1,3-propandiaminetandioat (1:2) -hemihydrat; smp. 177,1°C (Komparativ forbindelse 3-b).
På lignende måte ble det fremstilt:
N-[[6-fluor-3,4-dihydro-8-(2-tienyl)-2H-l-benzopyran-2-yl]-metyl-N<1->(1,4,5,6-tetrahydro-2-pyrimidinyl)-1,3-propandiamin (forbindelse 7-b).
Komp = Komparativ (dvs. ikke ifølge omfanget). C. Fremstilling av forbindelsene med formel ( I), hvor R<5> og R<6> betyr R<5c> hhv. R<6c>, og mellomproduktene derav.
Eksempel 1- c
En blanding av 3,6-diklorpyridazin (0,168 mol), 1,3-propandiamin (0,84 mol) og natriumkarbonat (0,17 mol) i etanol (500 ml) ble omrørt og oppvarmet under tilbakeløp over natten. Reaksjonsblandingen ble filtrert over dikalitt. Filtratet ble inndampet. Residuet ble krystallisert fra acetonitril. Krystallene ble avfiltrert og tørket, hvilket gav 20,7 g N-(6-klor-3-pyridazinyl)-l,3-propandiamin; smp. 124,9°C (mellomprodukt l-c).
Eksempel 2- c
a) En blanding av (±)-3-[[(3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-2-yDmetyl] (fenylmetyl)amino]propannitril (0,069 mol) i
metanol (250 ml) ble hydrogenert med Raney-nikkel (5 g) som katalysator. Etter opptak av hydrogen (2 ekv.) ble katalysatoren avfiltrert, og filtratet ble inndampet, hvilket gav 20 g (94% ubehandlet residuum) (±)-N-[(3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-2-yl) metyl] -N- (f enylmetyl) -1, 3-propandiamin (mellomprodukt 4-c).
b) En blanding av mellomprodukt (4-c) (0,01 mol) og 2-metyltio-4(1H)-pyrimidinon (0,01 mol) ble oppvarmet i 2
timer til 150°C. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi på kiselgel (elueringsmiddel: CH2CI2CH3OH 95/5). De rene fraksjoner ble samlet, og løsningsmidlet ble inndampet. Residuet ble omdannet til saltsyresaltet (1:2) med CHl/2-propanol og krystallisert fra 1,1'-oskybisetan. Saltet ble avfiltrert og tørket, hvilket gav 2,8 g (56,5%)
(±)-2-[[3-t[(3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-2-yl)metyl](fenyl-metyl) amino]propy1]amino]-4(1H)-pyrimidinondihydroklorid-monohydrat; smp. 150,2°C (mellomprodukt 5-c).
B. Fremstilling av sluttforbindelsene (- c).
Eksempel 4- c
En blanding av mellomprodukt (l-c) (0,058 mol), 3,4-dihyd-ro-2H-l-benzopyran-2-karboksaldehyd (0,064 mol) og kalium-acetat (7,1 g) i metanol (200 ml) ble hydrogenert med platina på aktivert trekull (5%) (2 g) som katalysator i nærvær av en tiofenløsning (4%) (1 ml). Etter opptak av hydrogen (1 ekv.) ble katalysatoren avfiltrert. Filtratet ble inndampet. Residuet ble oppløst i H20/CH2C12 og gjort alka-lisk med NaOH. Det organiske skikt ble separert, tørket (MgS04) og filtrert, og løsningsmidlet ble inndampet. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi på kiselgel (elueringsmiddel: CH2C12/CH30H 90/10). To fraksjoner ble samlet. Den første fraksjon ble inndampet. Residuet ble krystallisert fra 2-propanol. Krystallene ble avfiltrert og tørket. Den andre fraksjon ble inndampet, og residuet ble krystallisert fra 2-propanol. Krystallene ble avfiltrert og tørket, hvilket gav 3,09 g (16%) (±)-N-6-klor-3-pyridazin-yl)-N'-[(3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-2-yl)metyl]-1,3 propandiamin; smp. 107,8°C (mellomprodukt 20-c) .
På lignende måte ble det fremstilt: 2-{3-(Kroman-2-ylmetyl)-amino]-propylamino}-6-metyl-nikotinamid (mellomprodukt 17-c).
Eksempel 5- c
Mellomprodukt (5-c) (0,005 mol) ble hydrogenert i metanol (250 ml) med palladium på aktivert trekull (2 g) som katalysator. Etter opptak av hydrogen (1 ekv.) ble katalysatoren avfiltrert. Løsningsmidlet ble inndampet. Residuet (2 g) ble omkrystallisert fra metanol. Krystallene ble avfiltrert og tørket, hvilket gav 0,7 g (36%) (±)-2-[ [3-[ [ (3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-2-yl)metyl]amino]propyl]amino]-4(1H)-pyrimidinondihydroklorid (mellomprodukt 8-c).
På lignende måte ble det fremstilt: N<4->[3-[[(3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-2-yl)metyl] amino] propyl] -N2-metyl-2,4-pyrimidindiamin (forbindelse 24-c).
Eksempel 8-c
En blanding av forbindelse (17-c) i metanol (200 ml) ble hydrogenert med palladium på aktivert trekull (10%) (2 g) som katalysator. Etter opptak av hydrogen (2 ekv.) ble katalysatoren avfiltrert. Filtratet ble inndampet. Residuet ble oppløst i 2-propanol og omdannet til saltsyresaltet (1:2) med HC1/2-propanol. Saltet ble avfiltrert og tørket, hvilket gav 5,61 g (75%) (±)-N-[(3,4-dihydro-2H-l-benzo-pyran-2-yl)metyl]-N<*->(3,4,5,6-tetrahydro-2-pyridinyl)-1,3-propandiamindihydroklorid; smp. 211,1°C (forbindelse 15-c).
D. Farmakologisk eksempel
Eksempel 1- d
Segmenter av basilararterier tatt fra svin (bedøvet med natriumpentobarbital) ble montert for avlesning av den isometriske spenning i organbad. Preparatene ble badet i Krebs-Henseleit-løsning. Løsningen ble holdt ved 37°C og gasset med en blanding av 95% 02 og 5% C02. Preparatene ble strukket inntil man oppnådde en stabil grunnspenning på 2 gram.
Preparatene ble kontrahert med serotonin (3 x IO"<7> M) . Responsen til serotonintilsetningen ble målt, og deretter ble serotoninet vasket bort. Denne prosedyre ble gjentatt
inntil man erholdt en stabil respons.
Deretter ble testforbindelsen administrert til organbadet, og sammentrekningen av preparatet ble målt. Sammentrek-ningsresponsen ble uttrykt som et prosenttall av responsen til serotonin, som ble målt tidligere.
Den laveste aktive konsentrasjon ble definert som konsen-trasjonen, ved hvilken det ble erholdt 50% av responsen til serotonin.
I tabell 1-d angis de laveste aktive konsentrasjoner av forbindelser med formel (I).
E. Sammensetningseksempler
"Aktiv ingrediens" (A.I.) anvendt i de følgende eksempler vedrører en forbindelse med formel (I), et farmasøytisk akseptabelt syreaddisjonssalt eller en stereokjemisk isomer form derav.
Eksempel l- e: ORALE DROPS
500 g A.I. ble oppløst i 0,5 1 2-hydroksyproansyre og 1,5 1 polyetylenglykol ved 60-80°C. Etter avkjøling til 30-40°C ble det tilsatt 35 1 polyetylenglykol, og blandingen ble omrørt godt. Det ble deretter tilsatt en løsning av 1750 g natriumsakkarin i 2,5 1 renset vann, og under omrøring ble det tilsatt 2,5 1 kakaoaroma og polyetylenglykol q.s. til et volum på 50 1, hvilket gav en løsning for orale drops omfattende 10 mg/ml A.I. Den erholdte løsning ble fylt på passende beholdere.
Eksempel 2- e: ORAL LØSNING
9 g metyl-4-hydroksybenzoat og l g propyl-4-hydroksybenzoat ble oppløst i 4 1 kokende renset vann. I 3 1 av denne løsning ble det oppløst først 10 g 2,3-dihydroksybutan-disyre og deretter 20 g A.I. Sistnevnte løsning ble slått
sammen med den gjenblivende del av den forrige løsning, og det ble tilsatt 12 1 1,2,3-propantriol og 3 1 70% sorbitol-løsning. 40 g natriumsakkarin ble oppløst i 0,5 1 vann, og det ble tilsatt 2 ml bringebær- og 2 ml stikkelsbæraroma. Sistnevnte løsning ble slått sammen med den forrige løs-ning, og det ble tilsatt vann q.s. til et volum på 20 1, hvilket gav en oral løsning omfattende 5 mg av den aktive ingrediens pr. teskje (5 ml). Den erholdte løsning ble fylt på passende beholdere.
Eksempel 3- e: KAPSLER
20 g A.I., 6 g natriumlaurylsulfat, 56 g stivelse, 56 g laktose, 0,8 g kolloidalt kiseldioksyd og 1,2 g magnesium-stearat ble omrørt sammen kraftig. Den erholdte blanding ble deretter fylt på 1000 egnede hårdgelatinkapsler, hver omfattende 20 mg av den aktive ingrediens.
Eksempel 4- e: FILMBELAGTE TABLETTER
Fremstilling av tablettkjernen
En blanding av 100 g A.I-, 570 g laktose og 200 g stivelse ble blandet godt og deretter våtgjort med en løsning av 5 g natriumdodekylsulfat og 10 g polyvinylpyrrolidon i ca. 200 ml vann. Den våte pulverblanding ble siktet, tørket og igjen siktet. Det ble deretter tilsatt 100 g mikrokrystal-linsk cellulose og 15 g hydrogenert vegetabilsk olje. Det hele ble blandet godt og komprimert til tabletter, hvilket gav 10.000 tabletter, hver inneholdende 10 mg av den aktive ingrediens.
Belegg
Til en løsning av 10 g metylcellulose i 75 ml denaturert etanol ble det tilsatt en løsning av 5 g etylcellulose i 150 ml diklormetan. Det ble deretter tilsatt 75 ml diklormetan og 2,5 ml 1,2,3-propantriol. 10 g polyetylenglykol ble smeltet og oppløst i 75 ml diklormetan. Sistnevnte løsning ble tilsatt til den forrige løsning, og deretter ble det tilsatt 2,5 g magnesiumoktadekanoat, 5 g polyvinylpyrrolidon og 30 ml konsentrert farvesuspensjon, og det hele ble homogenert. Tablettkjernene ble belagt med den dermed erholdte blanding i et belegningsapparat.
Eksempel 5- e: INJISERBAR LØSNING
1,8 g metyl-4-hydroksybenzoat og 0,2 g propyl-4-hydroksy-benzoat ble oppløst i ca. 0,5 1 kokende vann for injeksjon. Etter avkjøling til ca. 50°C ble det tilsatt under omrøring 4 g melkesyre, 0,05 g propylenglykol og 4 g A.I. Løsningen ble avkjølt til værelsestemperatur og supplementert med vann for injeksjon q.s. ad 1 1, hvilket gav en løsning omfattende 4 mg/ml A.I. Løsningen ble sterilisert ved filtre-ring (U.S.P. XVII s. 811) og fylt på sterile beholdere.
Eksempel 6- e: SUPPOSITORIER
3 g A.I. ble oppløst i en løsning av 3 g 2,3-dihydroksy-butandisyre i 25 ml polyetylenglykol 400. 12 g overflate-aktivt stoff (SPAN<®>) og triglycerid (Witepsol 555<®>) q.s. ad 300 g ble smeltet sammen. Sistnevnte blanding ble blandet vel sammen med den forrige løsning. Den dermed erholdte blanding ble helt i former ved en temperatur på 37-38°C for å danne 100 suppositorier som hver inneholdt 30 mg/ml A.I.
Eksempel 7- e: INJISERBAR LØSNING
60 g A.I. og 12 g benzylalkohol ble blandet vel, og det ble tilsatt sesamolje q.s. ad 1 1, hvilket gav en løsning inneholdende 60 mg/ml A.I. Løsningen ble sterilisert og fylt på sterile beholdere.
Claims (6)
1. Forbindelse med følgende navn: N-[2,3,4,7,8,9-heksahydrobenzo[2,1-b:3,4-b']dipyran-2-yl)metyl] -N' -2-pyrimidinyl-l,3-propandiamin; N-[(2,3,4,7,8,9-heksahydrocyklopenta[h]-l-benzopyran-2-yl)metyl]-N'-2-pyrimidinyl-l,3-propandiamin;
(±) -N-[(2,3,4,8,9,10-heksahydrobenzo[2,1-b:3,4-b'Jdipyran-2-yl)metyl]-N'-2-pyrimidinyl-l,3-propandiamin; N-(4,5-dihydro-lH-imidazol-2-yl)-N'-[(2,3,4,7,8,9-heksahy-drocyklopenta [h] -l-benzopyran-2-yl-metyl]-1,3-propandiamin; N-[(2,3,4,7,8,9-heksahydrobenzo[2,1-b:3,4-b']dipyran-2-yl-metyl]-N'-(1,4,5,6-tetrahydro-2-pyriminidyl)-1,3-propandiamin; N-[(2,3,4,7,8,9-heksahydrocyklopenta[h]-l-benzopyran-2-yl)metyl]-N'-(1,4,5,6-tetrahydro-2-pyriminidyl)-1,3-propandiamin;
N-[(2,3, 7, 8-tetrahydro-9H-pyrano[2,3-f]-1,4-benzodioxin-9-yUmetyl] -N' -(1,4,5, 6-tetrahydro-2-pyriminidyl) -1,3-propandiamin ;
N-[(3,4,7, 8,9,10-heksahydro-2H-nafto[1,2-b]pyran-2-yl)metyl] -N' -(l,4,5,6-tetrahydro-2-pyriminidyl)-1,3-propandiamin ,-
metyl-3-[6-fluor-3,4-dihydro-2-[[[3-(2-pyriminidylamino)-propyl]amino]metyl]-2H-l-benzopyran-8-yl]-2-propenoat;
N-[[6-fluor-8-(2-furanyl)-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-2-yl] metyl] -N' -2-pyriminidyl-1, 3-propandiamin;
N-[[6-fluor-3,4-dihydro-8-(2-tienyl)-2H-l-benzopyran-2-yl] metyl]-N'-(1,4,5,6-tetrahydro-2-pyriminidyl)-1,3-propandiamin ;
N-[(3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-2-yl)metyl]-N'-(3,4,5,6-tetrahydro-2-pyridinyl)-1,3-propandiamin;
N4 -[3-[[(3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-2-yl)metyl]amino]pro-py 1 - N2 -metyl-2,4-pyriminidindiamin;
et farmasøytisk akseptabelt syreaddisjonssalt eller stereokjemisk isomerisk form derav.
2. Sammensetning omfattende et farmasøytisk akseptabelt bærestoff, og som et aktivt bestanddel, en terapeutisk virksom mengde av en forbindelse ifølge krav 1.
3. Fremgangsmåte for fremstilling av en sammensetning ifølge krav 2,
karakterisert ved at en terapeutisk virksom mengde av en forbindelse ifølge krav l, som er blandet intensivt med et farmasøytisk akseptabelt bærestoff.
4. Forbindelse ifølge krav 1 til anvendelse som et medikament .
5. Anvendelse av en forbindelse ifølge krav 1 ved fremstilling av en medikament for behandling av kefalalgi.
6. Anvendelse av en forbindelse ifølge krav 1 ved fremstilling av en medikament for behandling av migrene.
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP93202443 | 1993-08-19 | ||
| EP93202441 | 1993-08-19 | ||
| EP93202442 | 1993-08-19 | ||
| PCT/EP1994/002703 WO1995005383A1 (en) | 1993-08-19 | 1994-08-12 | Vasocontrictive dihydrobenzopyran derivatives |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO960649D0 NO960649D0 (no) | 1996-02-19 |
| NO960649L NO960649L (no) | 1996-02-19 |
| NO315235B1 true NO315235B1 (no) | 2003-08-04 |
Family
ID=27235325
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO19960649A NO315235B1 (no) | 1993-08-19 | 1996-02-19 | Vasokonstriktive dihydrobenzopyranderivater, sammensetning inneholdende detsamme og anvendelse derav |
Country Status (25)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US5824682A (no) |
| EP (1) | EP0714396B1 (no) |
| JP (1) | JP3044065B2 (no) |
| KR (1) | KR100330696B1 (no) |
| CN (1) | CN1052006C (no) |
| AT (1) | ATE256130T1 (no) |
| AU (1) | AU677428B2 (no) |
| BR (1) | BR9407317A (no) |
| CA (1) | CA2168021C (no) |
| CZ (1) | CZ287771B6 (no) |
| DE (1) | DE69433401T2 (no) |
| ES (1) | ES2212797T3 (no) |
| FI (1) | FI120791B (no) |
| HU (1) | HU226525B1 (no) |
| IL (1) | IL110687A (no) |
| MY (1) | MY134487A (no) |
| NO (1) | NO315235B1 (no) |
| NZ (1) | NZ271995A (no) |
| PL (1) | PL181385B1 (no) |
| RO (1) | RO116900B1 (no) |
| RU (1) | RU2129556C1 (no) |
| SK (1) | SK282402B6 (no) |
| TW (1) | TW269684B (no) |
| WO (1) | WO1995005383A1 (no) |
| ZA (1) | ZA946269B (no) |
Families Citing this family (45)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CZ287771B6 (en) * | 1993-08-19 | 2001-01-17 | Janssen Pharmaceutica Nv | Dihydrobenzopyran derivatives, process and intermediates for their preparation, their use and pharmaceutical preparations based thereon |
| DK0707007T3 (da) * | 1994-10-14 | 2002-03-18 | Merck Patent Gmbh | Amino(thio)etherderivater som CNS-aktive midler |
| US5541199A (en) * | 1995-06-02 | 1996-07-30 | American Home Products Corporation | Chroman-2-ylmethylamino derivatives |
| US5663194A (en) * | 1995-07-25 | 1997-09-02 | Mewshaw; Richard E. | Chroman-2-ylmethylamino derivatives |
| US5670667A (en) * | 1995-07-25 | 1997-09-23 | American Home Products Corporation | Chroman-2-ylmethylamino derivatives |
| US5684039A (en) * | 1995-07-25 | 1997-11-04 | American Home Products Corporation | Chroman-2-ylmethylamino derivatives |
| US6133277A (en) * | 1997-12-05 | 2000-10-17 | Janssen Pharmaceutica N.V. | (Benzodioxan, benzofuran or benzopyran) derivatives having fundic relaxation properties |
| AU777601B2 (en) | 1999-06-02 | 2004-10-21 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Pyrrolidinyl, piperidinyl or homopiperidinyl substituted (benzodioxan, benzofuran or benzopyran) derivatives |
| NZ514993A (en) | 1999-06-02 | 2003-05-30 | Janssen Pharmaceutica Nv | Aminoalkyl substituted (benzodioxan, benzofuran or benzopyran) derivatives |
| DE19948480A1 (de) | 1999-10-08 | 2001-04-12 | Bsh Bosch Siemens Hausgeraete | Wärmetauscher, wie Verdampfer, Verflüssiger oder dergleichen |
| JO2654B1 (en) | 2000-09-04 | 2012-06-17 | شركة جانسين فارماسوتيكا ان. في | Multiple aryl caroxa amides are useful as lipid - lowering agents |
| JO2409B1 (en) | 2000-11-21 | 2007-06-17 | شركة جانسين فارماسوتيكا ان. في | Second-phenyl carboxy amides are useful as lipid-lowering agents |
| US6706736B2 (en) | 2001-04-26 | 2004-03-16 | Wyeth | Antidepressant azaheterocyclylmethyl derivatives of oxaheterocycle-fused-[1,4]-benzodioxans |
| US6552049B2 (en) | 2001-04-26 | 2003-04-22 | Wyeth | Antidepressant azaheterocyclylmethyl derivatives of oxaheterocycle-fused-[1,4]-benzodioxans |
| DE10120619A1 (de) * | 2001-04-26 | 2002-10-31 | Merck Patent Gmbh | 2-(5-(4-Fluorphenyl)-3-pyridylmethylaminomethyl-chroman |
| US6555560B2 (en) | 2001-04-30 | 2003-04-29 | Wyeth | Antidepressant azaheterocyclylmethyl derivatives of 1,4,5-trioxa-phenanthrene |
| US6906206B2 (en) * | 2001-04-30 | 2005-06-14 | Wyeth | Antidepressant azaheterocyclylmethyl derivatives of 1,4,5-trioxa-phenanthrene |
| ATE325120T1 (de) * | 2001-09-19 | 2006-06-15 | Merck Patent Gmbh | Neue verwendung substituierter aminomethylchromane |
| JP2005505586A (ja) * | 2001-10-04 | 2005-02-24 | ワイス | ５−ヒドロキシトリプタミン−６リガンドとしてのクロマン誘導体 |
| WO2003029239A1 (en) | 2001-10-04 | 2003-04-10 | Wyeth | Chroman and benzofuran derivatives as 5-hydroxytryptamine-6 ligands |
| AU2005286593A1 (en) * | 2004-09-23 | 2006-03-30 | Reddy Us Therapeutics, Inc. | Novel pyridine compounds, process for their preparation and compositions containing them |
| EP1874756A1 (en) * | 2005-04-22 | 2008-01-09 | Wyeth | Chromane and chromene derivatives and uses thereof |
| TWI417095B (zh) * | 2006-03-15 | 2013-12-01 | Janssen Pharmaceuticals Inc | １，４-二取代之３-氰基-吡啶酮衍生物及其作為ｍＧｌｕＲ２-受體之正向異位性調節劑之用途 |
| TW200815388A (en) * | 2006-04-18 | 2008-04-01 | Wyeth Corp | Chromane and chromene derivatives and uses thereof |
| CL2007003043A1 (es) * | 2006-10-24 | 2008-05-30 | Wyeth Corp | Compuestos derivados de cromano; composicion farmaceutica que los comprende; y uso para el tratamiento de un trastorno psicotico, bipolar, depresivo y ansiedad entre otros. |
| TW200845978A (en) * | 2007-03-07 | 2008-12-01 | Janssen Pharmaceutica Nv | 3-cyano-4-(4-tetrahydropyran-phenyl)-pyridin-2-one derivatives |
| TW200900065A (en) | 2007-03-07 | 2009-01-01 | Janssen Pharmaceutica Nv | 3-cyano-4-(4-pyridinyloxy-phenyl)-pyridin-2-one derivatives |
| TW200922566A (en) | 2007-09-14 | 2009-06-01 | Ortho Mcneil Janssen Pharm | 1,3 disubstituted 4-(aryl-X-phenyl)-1H-pyridin-2-ones |
| TWI445532B (zh) | 2007-09-14 | 2014-07-21 | Janssen Pharmaceuticals Inc | １’，３’－二取代－４－苯基－３，４，５，６－四氫－２ｈ，１’ｈ－〔１，４’〕聯吡啶基－２’－酮化物 |
| JP5433579B2 (ja) * | 2007-09-14 | 2014-03-05 | ジャンセン ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド． | １，３−二置換−４−フェニル−１ｈ−ピリジン−２−オン |
| ES2637794T3 (es) * | 2007-11-14 | 2017-10-17 | Janssen Pharmaceuticals, Inc. | Derivados de imidazo[1,2-A]piridina y su uso como moduladores alostéricos positivos de receptores MGLUR2 |
| CA2735764C (en) | 2008-09-02 | 2016-06-14 | Ortho-Mcneil-Janssen Pharmaceuticals, Inc. | 3-azabicyclo[3.1.0]hexyl derivatives as modulators of metabotropic glutamate receptors |
| ES2466341T3 (es) | 2008-10-16 | 2014-06-10 | Janssen Pharmaceuticals, Inc. | Derivados de indol y benzomorfolina como moduladores de receptores de glutamato metabotrópicos |
| WO2010060589A1 (en) | 2008-11-28 | 2010-06-03 | Ortho-Mcneil-Janssen Pharmaceuticals, Inc. | Indole and benzoxazine derivatives as modulators of metabotropic glutamate receptors |
| SG176018A1 (en) | 2009-05-12 | 2011-12-29 | Janssen Pharmaceuticals Inc | 1,2,4-triazolo[4,3-a]pyridine derivatives and their use as positive allosteric modulators of mglur2 receptors |
| MY153913A (en) | 2009-05-12 | 2015-04-15 | Janssen Pharmaceuticals Inc | 7-aryl-1,2,4-triazolo[4,3-a]pyridine derivatives and their use as positive allosteric modulators of mglur2 receptors |
| MX2011011964A (es) | 2009-05-12 | 2012-02-23 | Janssen Pharmaceuticals Inc | Derivados de 1,2,3-triazolo[4,3-a]piridina y su uso para el tratamiento o prevencion de trastornos neurologicos y psiquiatricos. |
| JP5852666B2 (ja) | 2010-11-08 | 2016-02-03 | ジヤンセン・フアーマシユーチカルズ・インコーポレーテツド | １，２，４−トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン誘導体およびｍＧｌｕＲ２受容体のポジティブアロステリックモジュレーターとしてのそれらの使用 |
| ES2536433T3 (es) | 2010-11-08 | 2015-05-25 | Janssen Pharmaceuticals, Inc. | Derivados de 1,2,4-triazolo[4,3-a]piridina y su uso como moduladores alostéricos positivos de receptores mGluR2 |
| PL2649069T3 (pl) | 2010-11-08 | 2016-01-29 | Janssen Pharmaceuticals Inc | Pochodne 1,2,4-triazolo[4,3-a]pirydyny i ich zastosowanie jako dodatnich allosterycznych modulatorów receptorów mGluR2 |
| JO3368B1 (ar) | 2013-06-04 | 2019-03-13 | Janssen Pharmaceutica Nv | مركبات 6، 7- ثاني هيدرو بيرازولو [5،1-a] بيرازين- 4 (5 يد)- اون واستخدامها بصفة منظمات تفارغية سلبية لمستقبلات ميجلور 2 |
| JO3367B1 (ar) | 2013-09-06 | 2019-03-13 | Janssen Pharmaceutica Nv | مركبات 2،1، 4- ثلاثي زولو [3،4-a] بيريدين واستخدامها بصفة منظمات تفارغية موجبة لمستقبلات ميجلور 2 |
| KR101473376B1 (ko) * | 2013-10-02 | 2014-12-17 | 한국해양과학기술원 | 사다리꼴 다기능 인공어초 |
| DK3096790T3 (da) | 2014-01-21 | 2019-10-07 | Janssen Pharmaceutica Nv | Kombinationer omfattende positive allosteriske modulatorer eller orthosteriske agonister af metabotrop glutamaterg subtype 2-receptor og anvendelse af disse |
| UA127921C2 (uk) | 2014-01-21 | 2024-02-14 | Янссен Фармацевтика Нв | Комбінації, які містять позитивні алостеричні модулятори або ортостеричні агоністи метаботропного глутаматергічного рецептора 2 підтипу, та їх застосування |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4405622A (en) * | 1980-10-16 | 1983-09-20 | Syntex (U.S.A.) Inc. | [1-(1,4-Benzodioxan-2-yl)-4-(4-aminopyrimidin-2-yl]piperazines useful as anti-depressants |
| DE3901814A1 (de) * | 1988-07-28 | 1990-02-01 | Bayer Ag | Substituierte aminomethylzetraline sowie ihre heterocyclischen analoga |
| SI9300097B (en) * | 1992-02-27 | 2001-12-31 | Janssen Pharmaceutica Nv | (benzodioxan, benzofuran or benzopyran) alkylamino) alkyl substituted guanidines |
| CZ287771B6 (en) * | 1993-08-19 | 2001-01-17 | Janssen Pharmaceutica Nv | Dihydrobenzopyran derivatives, process and intermediates for their preparation, their use and pharmaceutical preparations based thereon |
-
1994
- 1994-08-12 CZ CZ1996374A patent/CZ287771B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1994-08-12 RU RU96105980A patent/RU2129556C1/ru active
- 1994-08-12 WO PCT/EP1994/002703 patent/WO1995005383A1/en active IP Right Grant
- 1994-08-12 RO RO96-00284A patent/RO116900B1/ro unknown
- 1994-08-12 DE DE69433401T patent/DE69433401T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1994-08-12 US US08/586,760 patent/US5824682A/en not_active Expired - Lifetime
- 1994-08-12 CN CN94193152A patent/CN1052006C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1994-08-12 HU HU9600373A patent/HU226525B1/hu unknown
- 1994-08-12 NZ NZ271995A patent/NZ271995A/en not_active IP Right Cessation
- 1994-08-12 PL PL94313082A patent/PL181385B1/pl unknown
- 1994-08-12 AT AT94926191T patent/ATE256130T1/de not_active IP Right Cessation
- 1994-08-12 BR BR9407317A patent/BR9407317A/pt not_active Application Discontinuation
- 1994-08-12 EP EP94926191A patent/EP0714396B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1994-08-12 SK SK195-96A patent/SK282402B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1994-08-12 AU AU76131/94A patent/AU677428B2/en not_active Expired
- 1994-08-12 CA CA002168021A patent/CA2168021C/en not_active Expired - Lifetime
- 1994-08-12 KR KR1019960700632A patent/KR100330696B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1994-08-12 ES ES94926191T patent/ES2212797T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1994-08-16 TW TW083107469A patent/TW269684B/zh not_active IP Right Cessation
- 1994-08-17 MY MYPI94002161A patent/MY134487A/en unknown
- 1994-08-17 IL IL11068794A patent/IL110687A/en not_active IP Right Cessation
- 1994-08-18 ZA ZA946269A patent/ZA946269B/xx unknown
-
1995
- 1995-08-02 JP JP8506755A patent/JP3044065B2/ja not_active Expired - Lifetime
-
1996
- 1996-02-16 FI FI960723A patent/FI120791B/fi not_active IP Right Cessation
- 1996-02-19 NO NO19960649A patent/NO315235B1/no not_active IP Right Cessation
-
1998
- 1998-07-28 US US09/123,893 patent/US6100268A/en not_active Expired - Lifetime
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| NO315235B1 (no) | Vasokonstriktive dihydrobenzopyranderivater, sammensetning inneholdende detsamme og anvendelse derav | |
| JP3819933B2 (ja) | 血管収縮性ジヒドロベンゾピラン誘導体 | |
| FI95246C (fi) | Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten, substituoitujen aminometyylibentsodihydropyraanien ja aminometyyli(di- ja tetra)hydronaftaleenien valmistamiseksi | |
| RU2158126C2 (ru) | Замещенные арилоксиалкилдиамины, обладающие сосудосуживающим действием | |
| US20100273831A1 (en) | Fluoro alkyl substituted benzimidazole cannabinoid agonists | |
| CZ282092B6 (cs) | /(Benzodioxan, benzofuran nebo benzopyran)alkylamino/alkylsubstituované guanidiny, způsob jejich výroby, meziprodukty pro jejich výrobu, farmaceutické přípravky na jejich bázi a způsob výroby těchto farmaceutických přípravků | |
| JP6134654B2 (ja) | 複素環化合物およびその用途 | |
| SK172799A3 (en) | 3-benzylpiperidine derivative, process for its preparation and pharmaceutical composition containing the same | |
| KR100330697B1 (ko) | 혈관수축성치환된디하이드로피라노피리딘 | |
| NO315237B1 (no) | Vasokonstriktive substituerte 2,3-dihydro-1,4- dioksinopiperidiner | |
| AU2022326885A1 (en) | Small molecule urea derivatives as sting antagonists | |
| EP3560927A1 (en) | Azepine derivative acting as 5-ht7 receptor modulator |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MK1K | Patent expired |