CZ282092B6 - /(Benzodioxan, benzofuran nebo benzopyran)alkylamino/alkylsubstituované guanidiny, způsob jejich výroby, meziprodukty pro jejich výrobu, farmaceutické přípravky na jejich bázi a způsob výroby těchto farmaceutických přípravků - Google Patents

Abstract

Řešení se týká vasokonstrikčně účinných /(benzodioxan, benzofuran nebo benzopyran)alkylamino/-alkylsubstituovaných guanidinů obecného vzorce I, kde X je kyslík, methylen nebo přímá vazba; R.sup.1.n. je vodík nebo alkyl, R.sup.1.n. je vodík nebo alkyl, R.sup.2.n. je vodík, alkyl nebo alkenyl nebo alkinyl R.sup.3.n. je vodík, alkyl, nebo R.sup.2.n. R.sup.3.n. dohromady představují -CH.sub.2.n.).sub.m.n.-, kde m představuje číslo 4 nebo 5, nebo R.sup.1.n. R.sup.2.n. dohromady představují -CH=CH- nebo -(CH.sub.2.n.).sub.n.n.-, kde n je 2 nebo 4, R.sup.3.n. je též vazba, když R.sup.1.n. a R.sup.2.n. dohromady představují -CH=CH-CH=, -CH=CH-N= nebo -CH=CH-N= nebo -CH=N-CH=, kde 1 nebo 2 atomy H jsou popřípadě nahrazeny halogenem, alkylem, alkoxylem, kyano-, amino-, mono- nebo dialkylamino-, mono- nebo dicykloalkylamino-, aminokarbonyl-, alkoxykarbonylamino- nebo alkylaminokarbonylamino skupinou, R.sup.4.n. je vodík nebo alkyl, Alk.sup.1.n. je alkandiyl, A je zbytek a, b, c, d nebo e, R.sŕ

Description

Oblast techniky

Vynález se týká [(benzodioxan, benzofuran nebo benzopyran)alkylamino]alkylsubstituovaných guanidinů, způsobu jejich výroby, meziproduktů pro jejich výrobu a farmaceutických přípravků na jejich bázi. Výše uvedené sloučeniny jsou účinné jako selektivní vasokonstriktory.

Dosavadní stav techniky

V EP 0 387 771 jsou popsány deriváty benzopyranu, které vykazují inhibiční účinek na Maillardovu reakci a mají též antioxidační účinek. V Arzneim. Forsch. 25 (9), str. 1404 (1975) je popsán [2-[(2,3-dihydro-l,4-benzodioxin-2-yl)methyl]amino]ethylguanidin ve studii, která se týká účinků, které nastávají při vyčerpání noradrenalinu. V WO 83/03607 je popsána řada kyanoguanidinů, které vykazují antihypertenzní a vasodilatační účinnost. Nové sloučeniny podle tohoto vynálezu se od těchto látek odlišují tím, že vykazují selektivní vasokonstrikční účinnost.

Podstata vynálezu

Předmětem vynálezu jsou [(benzodioxan, benzofuran nebo benzopyran)alkylamino]alkylsubstituované guanidiny obecného vzorce I

i

R³.

(I), kde

X představuje atom kyslíku, methylenskupinu nebo přímou vazbu;

R¹ představuje atom vodíku nebo alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku;

R² představuje atom vodíku, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkenylskupinu se 3 až 6 atomy uhlíku nebo alkinylskupinu se 3 až 6 atomy uhlíku;

R³ představuje atom vodíku nebo alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku; nebo

R² a R³ dohromady představují dvojmocný zbytek obecného vzorce -(CH₂)_m-, kde m představuje číslo 4 nebo 5; nebo

R¹ a R² dohromady představují dvojmocný zbytek obecného vzorce -CH=CH- nebo -(CH₂)_n-, kde n představuje číslo 2, 3 nebo 4;

R³ představuje též vazbu, když R¹ a R² dohromady představují dvojmocný zbytek vzorce -CH=CH-CH=, -CH=CH-N= nebo -CH=N-CH=, kde 1 nebo 2 atomy vodíku jsou popřípadě

- 1 CZ 282092 B6 nahrazeny halogenem, alkylskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, kyanoskupinou, aminoskupinou, mono- nebo dialkylaminoskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku v každém z alkylových zbytků, mono- nebo dicykloalkylaminoskupinou se 3 až 6 atomy uhlíku v každém z cykloalkylových zbytků, aminokarbonylskupinou, alkoxykarbonylaminoskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylovém zbytku nebo alkylaminokarbonylaminoskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku;

R⁴ představuje atom vodíku nebo alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku;

Alk¹ představuje dvojmocný alkandiylový zbytek s 1 až 3 atomy uhlíku;

A představuje dvojmocný zbytek obecného vzorce a, b, c, d nebo e —N—Alk²—N— i i

R⁵ R⁶

(a), (b), (c), (d) nebo (e);

kde

R⁵ představuje vždy atom vodíku nebo alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku;

R představuje vždy atom vodíku nebo alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku;

Alk² představuje alkandiylovou skupinu se 2 až 15 atomy uhlíku nebo cykloalkandiylovou skupinu s 5 až 7 atomy uhlíku; a p představuje vždy číslo 0, 1 nebo 2; a

R⁷a R⁸ nezávisle představuje vždy atom vodíku, atom halogenu, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkenylskupinu se 3 až 6 atomy uhlíku, alkinylskupinu se 3 až 6 atomy uhlíku, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, kyanoskupinu, aminoalkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, karboxyskupinu, alkoxykarbonylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylovém zbytku, nitroskupinu, aminoskupinu, aminokarbonylskupinu, alkylkarbonyl

-2CZ 282092 B6 aminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku nebo mono- nebo dialkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každém z alkylových zbytků;

s vyloučením [2-[(2,3-dihydro-l,4-benzodioxin-2-yl)methyl]amino]ethylguanidinu, ajejich farmaceuticky vhodné adiční soli s kyselinami a jejich stereochemicky isomemí formy.

Sloučeniny obecného vzorce I, kde R², R³ nebo R⁶ představuje atom vodíku, mohou též existovat v tautomemích formách. Tyto formy spadají do rozsahu tohoto vynálezu, přestože nejsou explicitně vyjádřeny ve výše uvedeném vzorci.

Následuje definice některých pojmů, kterých se používá v tomto popisu. Pod označením halogen se rozumí fluor, chlor, brom a jod. Pod označením alkylskupina s 1 až 4 atomy uhlíku se rozumí zbytek nasyceného uhlovodíku s přímým nebo rozvětveným řetězcem, který obsahuje 1 až 4 atomy uhlíku, jako je například methylskupina, ethylskupina, propylskupina, butylskupina, 1-methylethylskupina, 2-methylpropylskupina apod. Pod označením alkylskupina s 1 až 6 atomy uhlíku se rozumí výše uvedená alkylskupina s 1 až 4 atomy uhlíku a její vyšší homology obsahující 5 až 6 atomů uhlíku, jako je například pentylskupina, hexylskupina, 1methylbutylskupina apod. Pod označením alkenylskupina se 3 až 6 atomy uhlíku se rozumí zbytek uhlovodíku s přímým nebo rozvětveným řetězcem, obsahující 1 dvojnou vazbu a 3 až 6 atomů uhlíku, jako je například 2-propenylskupina, 3-butenylskupina, 2-butenylskupina, 2pentenylskupina, 3-pentenylskupina, 3-methyl-2-butenylskupina apod., přičemž atom uhlíku této alkenylskupiny se 3 až 6 atomy uhlíku, který je připojen k atomu dusíku, je přednostně nasycený. Pod označením alkinylskupina se 3 až 6 atomy uhlíku se rozumí zbytek uhlovodíku s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující jednu trojnou vazbu a 3 až 6 atomů uhlíku, jako je například 2-propinylskupina, 3-butinylskupina, 2-butinylskupina, 2-pentinylskupina, 3-pentinylskupina, 3-hexinylskupina apod., přičemž atom uhlíku této alkinylskupiny se 3 až 6 atomy uhlíku, který je připojen k atomu dusíku, je přednostně nasycený. Pod označením cykloalkylskupina se 3 až 6 atomy uhlíku se rozumí cyklopropylskupina, cyklobutylskupina, cyklopentylskupina a cyklohexylskupina. Pod označením alkandiylová skupina s 1 až 3 atomy uhlíku se rozumí dvojmocný nasycený uhlovodíkový zbytek s přímým nebo rozvětveným řetězcem, který obsahuje 1 až 3 atomy uhlíku, jako je například methandiylskupina, 1,2ethandiylskupina, 1,3-propandiylskupina, 1,2-propandiylskupina apod. Pod označením alkandiylskupina se 2 až 15 atomy uhlíku se rozumí dvojmocný nasycený uhlovodíkový zbytek s přímým nebo rozvětveným řetězcem, který obsahuje 2 až 15 atomů uhlíku, jako je například

1.2- ethandiylskupina, 1,3-propandiylskupina, 1,4-butandiylskupina, 1,5-pentandiylskupina, 1,6hexandiylskupina, 1,7-heptandiylskupina, 1,8-oktandiylskupina, 1,9-nonandiylskupina, 1,10dekandiylskupina, 1,11-undekandiylskupina, 1,12-dodekandiylskupina, 1,13-tridekandiylskupina, 1,14-tetradekandiylskupina, 1,15-pentadekandiylskupina a jejich rozvětvené isomery. Pod označením cykloalkandiylskupina s 5 až 7 atomy uhlíku se rozumí dvojmocný cyklický nasycený uhlovodíkový zbytek, jako je například 1,2-cyklopentandiylskupina, 1,3-cyklopentandiylskupina, 1,2-cyklohexandiylskupina, 1,3-cyklohexandiylskupina, 1,4-cyklohexandiylskupina,

1.2- cykloheptandiylskupina, 1,3-cykloheptandiylskupina a 1,4-cykloheptandiylskupina.

Farmaceuticky vhodné adiční soli s kyselinami, uvedené výše, zahrnují terapeuticky účinné netoxické adiční soli, které jsou sloučeniny obecného vzorce I schopny tvořit. Tyto soli je možno snadno získat tak, že se na bázickou formu působí příslušnou kyselinou, jako například anorganickou kyselinou, jako je halogenovodíková kyselina, například kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková apod., kyselina sírová, kyselina dusičná, kyselina fosforečná apod., nebo organickou kyselinou, jako je například kyselina octová, kyselina propionová, kyselina hydroxyoctová, kyselina 2-hydroxypropanová, kyselina 2-oxopropanová, kyselina ethandiová, kyselina propandiová, kyselina butandiová, kyselina (Z)-2-butendiová, kyselina (E)-2-butendiová, kyselina 2-hydroxybutandiová, kyselina 2,3-dihydroxybutandiová, kyselina 2-hydroxy1,2,3-propantrikarboxylová, kyselina methansulfonová, kyselina ethansulfonová, kyselina

-3 CZ 282092 B6 benzensulfonová, kyselina 4-methylbenzensulfonová, kyselina cyklohexansulfamová, kyselina 2hydroxybenzoová, kyselina 4-amino-2-hydroxybenzoová apod. Naopak lze solnou formu převést působením alkálie na volnou bázi.

Do rozsahu pojmu soli se rovněž zahrnují hydráty a solváty, které jsou schopny sloučeniny obecného vzorce I tvořit. Jako příklady takových forem je možno uvést: hydráty, alkoholáty apod.

Zbytek obecného vzorce

N-R¹

II

-c-nr²r³ může být acyklický a v tomto případě R¹ přednostně představuje atom vodíku, methylskupinu nebo ethylskupinu; R² přednostně představuje atom vodíku, methylskupinu, ethylskupinu, propylskupinu nebo butylskupinu a R³ přednostně představuje atom vodíku, methylskupinu nebo ethylskupinu. Zbytek výše uvedeného vzorce může být též cyklický a v tomto případě může představovat zbytky následujících vzorců

I

R³

kde R³ představuje zejména atom vodíku nebo methylskupinu. Posledně uvedené cyklické zbytky mohou být nesubstituované nebo substituované, přednostně halogenem, zejména jodem, alkylskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, zejména methy(skupinou, alkoxyskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, zejména methoxyskupinou, kyanoskupinou, aminoskupinou, dialkylaminoskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku v každém z alkylových zbytků, zejména dimethylaminoskupinou nebo aminokarbonylskupinou.

Zajímavé jsou ty sloučeniny obecného vzorce I, v nichž Alk¹ představuje skupinu vzorce -CH₂CH₂- nebo -CH₂-, zejména pak -CH₂-.

Také jsou zajímavé sloučeniny obecného vzorce I, v nichž R⁴ představuje atom vodíku nebo alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, zejména methylskupinu.

Dalšími zajímavými sloučeninami jsou sloučeniny obecného vzorce I, v nichž X představuje methylenskupinu a každý ze symbolů R⁷ a R⁸ nezávisle představuje atom vodíku, atom halogenu, přednostně fluoru, chloru nebo bromu; alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, přednostně methylskupinu, ethylskupinu, propylskupinu nebo butylskupinu; alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, přednostně methoxyskupinu; hydroxyskupinu; kyanoskupinu; aminoskupinu; aminoalkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, přednostně aminomethylskupinu; alkylkarbonylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku, přednostně methylkarbonylaminoskupinu; nebo nitroskupinu.

Jinými zajímavými sloučeninami jsou sloučeniny obecného vzorce I, v nichž X představuje atom kyslíku a každý ze symbolů R⁷ a R⁸ nezávisle představuje atom vodíku, atom halogenu,

-4CZ 282092 B6 přednostně fluoru, chloru nebo bromu; alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, přednostně methylskupinu nebo ethylskupinu; alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, přednostně methoxy skup inu; hydroxyskupinu; kyanoskupinu; nebo nitroskupinu.

Ještě dalšími zajímavými sloučeninami jsou sloučeniny obecného vzorce I, v nichž X představuje přímou vazbu a každý ze symbolů R⁷ a R⁸ nezávisle představuje atom vodíku, atom halogenu, přednostně fluoru, chloru nebo bromu; nebo alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, přednostně methylskupinu nebo ethylskupinu.

Obzvláště výhodnými sloučeninami obecného vzorce I jsou sloučeniny, v nichž A představuje zbytek obecného vzorce (a); Alk² představuje alkandiylskupinu se 2 až 15 atomy uhlíku, zejména alkandiylskupinu se 2 až 10 atomy uhlíku, zvláště pak alkandiylskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku a přednostně 1,3-propandiylskupinu; R⁵ představuje atom vodíku nebo methylskupinu; a R⁶ představuje atom vodíku nebo methylskupinu.

Dalšími obzvláště výhodnými sloučeninami obecného vzorce I jsou sloučeniny, v nichž A představuje zbytek obecného vzorce (b) nebo (c); p představuje číslo 0, 1 nebo 2, zejména číslo 0 nebo 1, přednostně číslo 1; a každý ze symbolů R⁵ a R⁶ nezávisle představuje atom vodíku nebo methylskupinu.

Obzvláště zajímavé jsou sloučeniny, v nichž absolutní konfigurace atomu uhlíku v poloze 2 obecného vzorce I, která je označena hvězdičkou (*), odpovídá následujícímu vzorci:

(I)

Zvláštní pozornost je pak upřena na ty z výše uvedených zajímavých a obzvláště výhodných sloučenin, které obsahují substituenty v poloze 7 nebo 8 (v obecném vzorci I) benzodioxanového, benzofuranového nebo benzopyranového zbytku.

Přednostními sloučeninami jsou sloučeniny obecného vzorce I, v nichž X představuje methylenskupinu, každý ze symbolů R⁷ a R⁸ nezávisle představuje atom vodíku, atom halogenu, alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyskupinu nebo kyanoskupinu, zvláště pokud jsou substituovány v poloze 7 nebo 8 benzopyranového zbytku a v nichž A představuje zbytek obecného vzorce (a), kde Alk² představuje alkandiylskupinu se 2 až 10 atomy uhlíku a každý ze symbolů R³ a R⁶ nezávisle představuje atom vodíku.

Jako sloučeniny, kterým se dává největší přednostje možno označit N-[(3,4-dihydro-2H-lbenzopyran-2-yl)methyl]-N'-( 1,4,5,6-tetrahydro-2-pyrimidinyl)-1,3-propandiamin, jeho stereochemické isomery, zejména R-isomer^ farmaceuticky vhodné soli těchto látek.

Pod označením stereochemicky isomemí formy jak se ho používá v tomto popisu, se rozumějí všechny isomemí formy, kterých mohou sloučeniny obecného vzorce I nabývat. Pokud není uvedeno nebo naznačeno jinak, pod chemickým názvem příslušných sloučenin se vždy rozumějí směsi všech možných stereochemicky isomemích forem, přičemž tyto směsi obsahují všechny diastereomery a enantiomery základní molekulární struktury. Stereogenní centra mohou mít Rnebo S-konfiguraci, substituenty na dvojmocných cyklických nasycených uhlovodíkových zbytcích mohou mít buď cis- nebo trans-konfiguraci a alkenylové zbytky se 3 až 6 atomy uhlíku mohou mít E- nebo Z-konfíguraci. Stereochemicky isomemí formy sloučenin obecného vzorce I přirozeně také spadají do rozsahu tohoto vynálezu.

-5CZ 282092 B6

Sloučeniny obecného vzorce I se obecně mohou připravovat reakcí diaminu obecného vzorce II, kde A, R⁴, R⁷ a R⁸ mají význam uvedený u obecného vzorce I, s reakčním činidlem obecného vzorce III, kde R¹, R² a R' mají význam uvedený u obecného vzorce la W_t představuje reaktivní odstupující skupinu, jako je například halogen, například chlor nebo brom; alkoxyskupina, například methoxyskupina, ethoxyskupina apod.; aryloxyskupina, například fenoxyskupina apod.; alkylthioskupina, například methylthioskupina, ethylthioskupina apod.; arylthioskupina, například benzenthioskupina apod.

(II)

N-R¹ w_rc'/ ^SN-R²

R³

(I) (ΠΙ)

Tato reakce se může provádět tak, že se diamin obecného vzorce II míchá s reakčním činidlem obecného vzorce III ve vhodném rozpouštědle, jako je například alkohol, například methanol, ethanol, propanol apod.; halogenovaný uhlovodík, například dichlormethan, trichlormethan apod. nebo ether, například Ι,Γ-oxybisethan, 2,2'-oxybispropan, tetrahydrofuran, 1,4-dioxan apod.; aromatický uhlovodík, například benzen, methylbenzen, dimethylbenzen apod. Popřípadě se může k reakční směsi přidat báze, jako je například uhličitan alkalického kovu, například uhličitan sodný nebo draselný; hydrogenuhličitan alkalického kovu, například hydrogenuhličitan sodný nebo draselný nebo vhodná organická báze, například Ν,Ν-diethylethanamin, pyridin, N(l-methylethyl)-2-propanamin apod., za účelem zachycení kyseliny, která se může vytvořit v průběhu reakce. Reakční rychlost je možno povzbuzovat zvýšenými teplotami. Přednostně se reakce provádí při teplotě zpětného toku reakční směsi.

Sloučeniny obecného vzorce I je také obecně možno připravovat redukční N-alkylací aminoderivátu obecného vzorce VI vhodným aldehydem obecného vzorce V, kde r představuje číslo 0. 1 nebo 2.

N-R¹

Alk^l-A-c'^{z X}N—R·

I

R³ (I)

Tato reakce se provádí tak, že se reakční složky míchají ve vhodném rozpouštědle, jako je například alkohol, například methanol, ethanol, propanol apod.; ether, například Ι,Γoxybisethan, tetrahydrofuran, 1,4-dioxan apod.; aromatické rozpouštědlo, například benzen, methylbenzen, dimethylbenzen apod. Pro odstraňování vody, která se vytvořila v průběhu reakce, se popřípadě může používat oddělovače vody. Výsledný imin se potom může redukovat katalytickou hydrogenaci na vhodném katalyzátoru, jako je například palladium na uhlíku.

-6CZ 282092 B6 palladium na síranu bamatém, platina na uhlíku, Raneyův nikl apod., ve vhodném rozpouštědle, jako je například alkohol, například methanol, ethanol apod.; ether, například tetrahydrofuran, 1,4-dioxan apod.; ester karboxylové kyseliny, například ethylacetát, butylacetát apod.; nebo karboxylová kyselina, například kyselina octová, kyselina propionová apod. Reakce se popřípadě může provádět za zvýšených teplot a/nebo tlaků.

Intermediámí aldehyd obecného vzorce V se může vytvořit redukcí acylderivátu obecného vzorce IV, kde r má výše uvedený význam a Y představuje halogen, například chlor nebo brom. Acylhalogenid se může připravit reakcí sloučeniny obecného vzorce IV, kde Y představuje hydroxyskupinu, s halogenačním činidlem, jako je thionylchlorid, chlorid fosforitý, bromid fosforitý, oxalylchlorid apod. Posledně uvedená reakce se může provádět v nadbytku halogenačního činidla nebo ve vhodných rozpouštědlech, jako jsou například halogenované uhlovodíky, například dichlormethan, trichlormethan apod.; aromatické uhlovodíky, například benzen, methylbenzen, dimethylbenzen apod.; ethery, například Ι,Γ-oxybisethan, tetrahydrofuran, 1,4-dioxan apod., nebo dipolámí aprotická rozpouštědla, například N,Ndimethylformamid, Ν,Ν-dimethylacetamid apod. Rychlost reakce je možno povzbuzovat mícháním a zvýšenými teplotami. Tato redukce acylhalogenidu obecného vzorce IV se například může provádět katalytickou hydrogenací za použití katalyzátoru, jako je palladium na uhlíku, palladium na síranu bamatém, platina na uhlíku apod., ve vhodném rozpouštědle, jako je například ether, například Ι,Γ-oxybisethan, tetrahydrofuran, 1,4-dioxan apod., přednostně s příměsí dipolámího aprotického rozpouštědla, jako je například N,N-dimethylformamid, Ν,Νdimethylacetamid apod. Popřípadě se může přidat katalytický jed, jako thiofen, komplex chinolinu a síry apod. Reakční sekvence, která vychází z intermediámího aldehydu obecného vzorce IV a vede ke sloučeninám obecného vzorce I, se může provádět in sítu v jedné reakční nádobě.

Sloučeniny obecného vzorce I je také možno připravovat N-alkylací aminu obecného vzorce VI meziproduktem obecného vzorce VII, kde W₂ představuje reaktivní odstupující skupinu, jako je například halogen, například chlor, brom nebo jod; sulfonyloxyskupina, například methansulfonyloxyskupina, benzensulfonyloxyskupina, methylbenzensulfonyloxyskupina apod. ve vhodném rozpouštědle, jako je keton, například 2-propanon, 2-butanon apod.; ether, například Ι,Γ-oxybisethan, tetrahydrofuran, 1,4-dioxan apod.; aromatický uhlovodík, například benzen, methylbenzen apod.; dipolámí aprotické rozpouštědlo, například N,N-dimethylformamid, Ν,Νdimethylacetamid, dimethylsulfoxid apod.

(VI)

Reakční rychlost je možno povzbuzovat mícháním a zahříváním. Pro zachycení kyseliny, která se mohla vytvořit v průběhu reakce, se popřípadě přidává vhodná báze, jako například uhličitan alkalického kovu, například uhličitan sodný nebo uhličitan draselný; hydrogenuhličitan alkalického kovu, například hydrogenuhličitan sodný nebo hydrogenuhličitan draselný; vhodná organická báze, například Ν,Ν-diethylethanamin, pyridin apod.

Sloučeniny obecného vzorce I, kde A představuje dvoj mocný zbytek (a) a R⁵ představuje atom vodíku, což jsou sloučeniny, reprezentované obecným vzorcem I-a, je možno připravovat debenzylací meziproduktu obecného vzorce VIII

N-R¹

N-R^{1 X}N-R² i

R³

Alk¹—NH—Alk²—N—C I

R⁶ (I-a)

Tato debenzylace se může provádět o sobě známými způsoby, jako například katalytickou hydrogenací za použití vhodných katalyzátorů, například platiny na aktivním uhlí, palladia na aktivním uhlí, ve vhodném rozpouštědle, jako jsou alkoholy, například methanol, ethanol, 2propanol apod.; ethery, například Ι,Γ-oxybisethan, tetrahydrofuran, 2,2'-oxybispropan apod. Popřípadě se může pracovat za zvýšené teploty a tlaku.

Sloučeniny obecného vzorce I, kde R¹ představuje atom vodíku, což jsou sloučeniny reprezentované obecným vzorcem I-b, je možno připravovat hydrolýzou intermediálního kyanoguanidinu obecného vzorce IX-a.

Tato hydrolýza se může provádět tak, že se intermediámí kyanoguanidin obecného vzorce IXa míchá za přítomnosti kyseliny, například minerální kyseliny, jako je kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková, kyselina sírová apod. nebo organické kyseliny, jako je například kyselina octová, kyselina mravenčí apod., popřípadě za přidání vhodného rozpouštědla, jako je například alkohol, například methanol, ethanol, propanol apod.; ether, například Ι,Γoxybisethan, 2,2'-oxybispropan, tetrahydrofuran, 1,4-dioxan apod. V průběhu této hydrolýzy se může vytvořit meziprodukt obecného vzorce IX-b. Meziprodukt obecného vzorce IX-b je někdy možno izolovat a dále hydrolýzovat za vzniku sloučenin obecného vzorce I.

Sloučeniny obecného vzorce I je také možno převádět vzájemně mezi sebou za použití transformací funkčních skupin.

Tak například sloučeniny obecného vzorce I, kde skupina vzorce

N-R¹

II

-c-nr²r³

-8CZ 282092 B6 představuje pyrimidinylový zbytek, tyto sloučeniny jsou reprezentovány obecným vzorcem I-c, je možno převádět na tetrahydroanalogy obecného vzorce I-d obecně známými postupy katalytické hydrogenace.

^α*'^_α~Ο (I-c)

Tato redukce se může provádět současně s debenzylací, zmíněnou výše při popisu syntézy sloučenin obecného vzorce I-a.

Dále, sloučeniny obecného vzorce I, nesoucí alkinylskupinu se 3 až 6 atomy uhlíku nebo alkenylskupinu se 3 až 6 atomy uhlíku, je možno převádět na sloučeniny, nesoucí alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku za použití dobře známých hydrogenačních postupů. Sloučeniny obecného vzorce I, obsahující kyanoskupinu, se mohou převádět na odpovídající sloučeniny, obsahující aminomethylskupinu rovněž za použití o sobě známých hydrogenačních postupů. Sloučeniny, obsahující alkoxylový substituent, je možno převádět na sloučeniny, obsahující hydroxyskupinu tak, že se na alkoxysloučeninu působí vhodným kyselým reakčním činidlem, jako je například kyselina halogenovodíková, například kyselina bromovodíková nebo bromid boritý. Sloučeniny, nesoucí aminosubstituent je možno N-acylovat nebo N-alkylovat za použití o sobě známých Nacylačních nebo N-alkylačních postupů.

Mnohé z meziproduktů a výchozích látek při výše uvedených preparativních postupech jsou známé sloučeniny, které je možno připravovat způsoby, známými v tomto oboru pro stejné nebo podobné sloučeniny. Některé meziprodukty jsou nové. Řada preparativních metod bude nyní podrobněji popsána dále.

Meziprodukty obecného vzorce II, kde A představuje zbytek obecného vzorce (a) a R⁶ představuje atom vodíku (tyto meziprodukty je možno charakterizovat obecným vzorcem ΙΙ-a) je možno připravovat redukcí nitrilu obecného vzorce X, kde q představuje číslo 1 až 14, za použití o sobě známých redukčních podmínek. Tato redukce se například může provádět katalytickou hydrogenací na vhodném katalyzátoru, jako je například Raneyův nikl, palladium na uhlíku, palladium na síranu bamatém apod. ve vhodném rozpouštědle, jako je například alkohol, například methanol, ethanol, propanol apod.; ether, například 2,2'-oxybispropan, tetrahydrofuran, 1,4-dioxan apod., nebo směsi takových rozpouštědel. Přednostně se redukce provádí za přítomnosti amoniaku. Popřípadě se může pracovat za zvýšené teploty a tlaku.

Tato redukce se také může provádět tak, že se nitril míchá s redukčním činidlem, jako je například boran, lithiumaluminiumhydrid apod., ve vhodném rozpouštědle, jako je ether, například 2,2'-oxybispropan, tetrahydrofuran, 1,4-dioxan apod.; nebo uhlovodík, například pentan, hexan apod.; aromatické rozpouštědlo, například benzen, methylbenzen, dimethylbenzen apod. Reakční rychlost je popřípadě možno povzbuzovat zvýšenými teplotami.

Meziprodukt obecného vzorce X se může připravit reakcí aminu obecného vzorce XI s reakčním činidlem obecného vzorce XII, kde W₂ a q mají výše uvedený význam, ve vhodném

-9CZ 282092 B6 rozpouštědle, jako je například dipolámí aprotické rozpouštědlo, například N,N-dimethylformamid, dimethylsulfoxid, acetonitril apod.; aromatické rozpouštědlo, například benzen, methylbenzen, dimethylbenzen apod.; keton, například 2-propanon, 4-methyl-2-pentanon apod.; ether, například Ι,Γ-oxybisethan, tetrahydrofuran, 1,4-dioxan apod.

Alk¹ —nh I R⁵ (XII)

Alk’-N—(CHJq-CN

R⁵ (X)

Pro zachycování kyseliny, která se vytvořila v průběhu této reakce, se může přidávat báze, zmíněná v souvislosti s přípravou sloučenin obecného vzorce I z meziproduktů obecného vzorce II a III. Reakční rychlost je možno povzbuzovat mícháním a zvýšenými teplotami. V obecném vzorci intermediálního aminu obecného vzorce XI může R⁵ také představovat benzylskupinu. Tato chránící skupina se potom může odštěpovat v pozdějším stádiu syntézy.

V případě přípravy meziproduktů obecného vzorce X, kde q představuje číslo 2, kteréžto meziprodukty jsou reprezentovány obecným vzorcem X-a, představuje zajímavou alternativu výše uvedené alkylace postup, který spočívá v míchání aminu obecného vzorce XI s 2propennitrilem ve vhodném rozpouštědle, jako je například alkohol, například methanol, ethanol, propanol apod.; ether, například Ι,Γ-oxybisethan, tetrahydrofuran, 1,4-dioxan apod.

(XI)

(CH^-CN + H₂C=CH—CN

Reakční rychlost této reakce je možno zvýšit zvýšenými teplotami. Přednostně se reakční složky míchají při teplotě zpětného toku reakční směsi.

Meziprodukty obecného vzorce IX-a, kde R⁴, R⁷, R⁸, X a Alk'¹ jsou definovány výše a A představuje dvojmocný zbytek vzorce (a), (c), (d), (e), a R² představuje atom vodíku, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkenylskupinu se 3 až 6 atomy uhlíku nebo alkinylskupinu se 3 až 6 atomy uhlíku, R³ představuje atom vodíku nebo alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, nebo R² a R³ dohromady tvoří dvojmocný zbytek obecného vzorce -(CH₂)_m-, kde m představuje číslo 4 nebo 5, jsou považovány za nové.

Meziprodukty obecného vzorce IX-a je možno připravovat reakcí meziproduktu obecného vzorce II s reakčním činidlem obecného vzorce XIII, kde W_t představuje reaktivní odstupující skupinu, která je definována u obecného vzorce III.

N-CN + W_t-C-NR2R3 (XIII)

Tato reakce se může provádět tak, že se reakční složky míchají ve vhodném rozpouštědle, jako je alkohol, například methanol, ethanol apod.; halogenovaný uhlovodík, například dichlormethan.

- 10CZ 282092 B6 trichlormethan apod.; aromatické rozpouštědlo, například benzen, methylbenzen, dimethylbenzen apod.; dipolámí aprotické rozpouštědlo, například Ν,Ν-dimethylformamid, N,Ndimethylacetamid apod. Popřípadě se může k reakční směsi přidávat báze, zmíněná v souvislosti s přípravou sloučenin obecného vzorce I z meziproduktů obecného vzorce II a III, za účelem 5 zachycování kyseliny, která se vytváří v průběhu reakce. Reakce se přednostně provádí při teplotě místnosti.

Meziprodukty obecného vzorce XIII se mohou připravovat reakcí kyanamidu obecného vzorce XIV, kde W, je definován u obecného vzorce III, s aminem obecného vzorce XV.

CN	CN
	/		/
	N	R1	N
	II	/	II
	C +	HN --	—*- C pí
		\ 2	/ \ zR
15	W) Wj	R2	Wi N
	(XIV)	(XV)	(XIII)

Tato reakce se provádí tak, že se reakční složky míchají v rozpouštědle, které je inertní vůči této 20 reakci, jako je například halogenovaný uhlovodík, například dichlormethan, trichlormethan apod.; aromatické rozpouštědlo, například benzen, methylbenzen apod.; ether, například 1,1'oxybisethan, tetrahydrofuran, 1,4-dioxan apod. Pro zachycování kyseliny, která se vytvoří v průběhu reakce, se k reakční směsi může popřípadě přidávat báze. Jako vhodné báze je možno uvést uhličitany nebo hydrogenuhličitany alkalických kovů nebo kovů alkalických zemin, 25 například uhličitan sodný, hydrogenuhličitan sodný, uhličitan draselný apod. Reakční rychlost je možno povzbuzovat zvýšenými teplotami.

Čisté stereochemicky isomemí formy sloučenin podle tohoto vynálezu je možno získat postupy, které jsou o sobě známé v tomto oboru. Diastereoisomery je možno dělit fyzikálními separačními 30 postupy, jako je selektivní krystalizace a chromatografické techniky, například kapalinová chromatografie. Enantiomery je možno od sebe dělit selektivní krystalizací jejich diastereomemích solí s opticky aktivními kyselinami. Čisté stereochemicky isomemí formy je také možno získat z odpovídajících čistých stereochemicky isomemích forem vhodných výchozích látek, za předpokladu, že reakce probíhá stereospecificky. Pokud je žádán specifický 35 stereoisomer, vyrábí se požadovaná sloučenina přednostně syntézou, využívající stereospecifických postupů přípravy. Při těchto postupech se s výhodou používá enantiomericky čistých výchozích látek. Stereochemicky isomemí formy sloučenin obecného vzorce I přirozeně také spadají do rozsahu tohoto vynálezu.

Sloučeniny obecného vzorce I, jejich farmaceuticky vhodné adiční soli s kyselinami a stereochemicky isomemí formy mají zajímavé farmakologické vlastnosti. Vykazují totiž účinnost typu agonistů 5HT_t. Sloučeniny podle vynálezu vykazují silnou a selektivní vasokonstrikční účinnost. Jsou užitečné pro léčbu chorob, které mají vztah k vasodilataci. Tak například jsou užitečné při léčbě chorob a stavů, které jsou charakteristické nebo které jsou 45 spojeny s bolestí mozku, jako je například migréna, bolest hlavy charakteristická vystřelováním do mozku a bolest hlavy spojená s vaskulámími poruchami. Tyto sloučeniny jsou také užitečné při léčbě venózní insuficience a při léčbě chorob spojených s hypotenzí.

Vasokonstrikční účinnost sloučenin obecného vzorce I je možno stanovit za použití in vitro testu: 50 Instantaneous Changes of Alpha - Adrenoreceptor Affinity Caused by Moderate Cooling in

Canine Cutaneous Veins, Američan Joumal of Physiology 234 (4), H330-H337, 1978; nebo testu, který je popsán ve farmakologickém příkladu, při němž se serotoninu-podobná odpověď sloučenin podle tohoto vynálezu zkouší na basilámích arteriích vepře. Nové meziprodukty obecného vzorce IX-a, definované výše, vykazují podobnou farmakologickou účinnost.

- 11 CZ 282092 B6

S ohledem na užitečné farmakologické vlastnosti je možno sloučeniny podle tohoto vynálezu zpracovávat na různé farmaceutické přípravky, které se hodí pro podávání pacientům. Při výrobě těchto farmaceutických přípravků podle vynálezu se účinné množství specifické sloučeniny ve formě báze nebo adiční soli s kyselinou, jakožto účinné přísady, převede na homogenní směs s farmaceuticky vhodným nosičem. Tento nosič může nabývat řady podob, v závislosti na druhu přípravku, který je pro podávání požadován. Farmaceutické přípravky mají účelně podobu jednotkových dávkovačích forem, například pro orální, rektální, perkutánní podávání nebo pro podávání ve formě parenterálních injekcí. Při výrobě přípravků v podobě orálních dávkovačích forem se například používá kteréhokoliv z obvyklých farmaceutických médií, jako jsou například voda, glykoly, oleje, alkoholy apod., v případě orálních kapalných přípravků, jako jsou suspenze, sirupy, elixíry a roztoky; nebo pevných nosičů, jako jsou škroby, cukry, kaolin, lubrikanty, pojivá, dezintegrační činidla apod., v případě prášků, pilulí, kapslí nebo tablet. S ohledem na snadnost podávání představují tablety a kapsle nejvýhodnější orální jednotkovou dávkovači formu a při jejich výrobě se samozřejmě používá pevných farmaceutických nosičů. V případě parenterálních přípravků bude nosič obvykle zahrnovat sterilní vodu, přinejmenším jako hlavní složku, přestože mohou být přítomny i jiné přísady, jejichž úkolem je například napomáhat rozpouštění. Tak se mohou vyrábět injekční roztoky, v nichž nosič zahrnuje roztok chloridu sodného, roztok glukózy nebo směs obou těchto roztoků. Mohou se také připravovat injekční suspenze, ve kterých lze používat vhodných kapalných nosičů, suspenzních činidel apod. V přípravcích, které se hodí pro perkutánní podávání, zahrnuje nosič popřípadě činidlo, zvyšující penetraci, a/nebo vhodné smáčedlo, popřípadě ve směsi s menšími množstvími vhodných přísad jakéhokoliv typu, s jedinou podmínkou, že tyto přísady nezpůsobují podstatné poškození kůže. Tyto přísady mohou usnadňovat podávání na kůži a/nebo mohou usnadňovat výrobu požadovaných přípravků. Tyto přípravky je možno podávat různými způsoby, jako například ve formě transdermálních náplastí, skvrn nebo ve formě masti. Je obzvláště výhodné připravovat výše uvedené farmaceutické přípravky v jednotkové dávkovači formě, poněvadž se tím usnadní dávkování a snáze je možno dosáhnout rovnoměrných dávek. Pod pojmem jednotková dávkovači forma, jak se ho používá v tomto popisu a nárocích, se rozumějí fyzikálně oddělené jednotky vhodné jako jednotkové dávky, přičemž každá z těchto jednotek obsahuje předem určené množství účinné přísady vypočítané tak, aby se s ním dosáhlo požadovaného terapeutického účinku a kromě toho obsahuje požadovaný farmaceutický nosič. Jako příklady takových jednotkových dávkovačích forem je možno uvést tablety (včetně rýhovaných a potahovaných tablet), kapsle, pilule, prášky, oplatky, injekční roztoky nebo suspenze, čajové lžičky, polévkové lžíce apod. a jejich oddělené násobky.

Sloučenin podle tohoto vynálezu se proto může používat jako léčiv při léčbě chorob spojených s vasodilatací, zejména hypotenzí, venózní insuficiencí a zejména mozkovou bolestí, včetně migrény. Sloučeniny podle tohoto vynálezu jsou též použitelné při způsobu léčby teplokrevných živočichů, kteří trpí chorobami, spojenými s vasodilatací, jako je hypotenze, venózní insuficience a zejména mozková bolest, včetně migrény, který spočívá v tom, že se pacientovi podá účinné množství sloučeniny obecného vzorce I, její farmaceuticky vhodné adiční soli s kyselinou nebo stereoisomemí formy. Odborníci v tomto oboru jsou schopni snadno určit toto účinné množství na základě výsledků zkoušek uvedených dále. Jako obecné vodítko je možno uvést dávkování v rozmezí od 1 m pg/kg do 1 mg/kg tělesné hmotnosti a zejména od 2 pg/kg do 200 pg/kg tělesné hmotnosti. Může být vhodné podávat požadovanou dávku ve formě dvou, tří, čtyř nebo více dílčích dávek ve vhodných intervalech v průběhu dne. Tyto dílčí dávky mohou být zpracovány na jednotkové dávkovači formy, přičemž jedna jednotková dávkovači forma může v tomto případě obsahovat například 0,005 až 20 mg a zejména 0,1 až 10 mg účinné přísady.

Vynález je blíže objasněn v následujících příkladech provedení. Tyto příklady mají výhradně ilustrativní charakter a rozsah vynálezu v žádném ohledu neomezují.

- 12CZ 282092 B6

Příklady provedení vynálezu

A. Výroba meziproduktů

Příklad 1

a) K roztoku 32,8 g 3,4-dihydro-2H-l-benzopyran- 2-methanolu v 71 ml pyridinu a 135 ml benzenu se za míchání a chlazení přikape roztok 41,9 g 4-methylbenzensulfonylchloridu v 72,5 ml benzenu. Po dokončení příkapu se v míchání 25 hodin pokračuje. Reakční směs se postupně promyje roztokem kyseliny chlorovodíkové (10%), vodou a roztokem uhličitanu sodného (10%). Organická vrstva se vysuší, přefiltruje a odpaří. Zbytek se přečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití 100% chloroformu jako elučního činidla. Eluční činidlo z požadované frakce se odpaří a tak se získá 28,3 g 3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-2-methanol-4methylbenzensulfonátu (ester) ve formě pevného zbytku o teplotě tání 59,4 °C (intermediámí produkt 1).

Podobným způsobem se také připraví 6-fluor-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-2-methanol-4methylbenzensulfonát (ester) (intermediámí produkt 2).

b) Směs 7,7 g intermediámího produktu 1, 5,3 g benzenmethanaminu, 5 g uhličitanu sodného a 250 ml 4-methyl-2-pentanonu se 48 hodin míchá a refluxuje za použití oddělovače vody. Reakční směs se ochladí a promyje vodou a organická fáze se vysuší, přefiltruje a odpaří. Zbytek se přečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití směsi chloroformu a methanolu v poměru 90:10 jako elučního činidla. Eluční činidlo z požadované frakce se odpaří a zbytek se převede v ethanolu na sůl ethandiové kyseliny. Tato sůl se odfiltruje a suspenduje ve 2propanonu. Produkt se odfiltruje a vysuší a tak se získá 1,16 g (19,5 %) 3,4-dihydro-N(fenylmethyl)-2H-l-benzopyran-2-methanaminethandioátu (1:1) (intermediámí produkt 3).

Podobným způsobem se také připraví 2,3-dihydro-N-(fenylmethyl)-l,4-benzodioxin-2-methanamin (intermediámí produkt 4).

Příklad 2

Syntéza (+)-6-fluor-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-2-karboxylové kyseliny (intermediámí produkt 5) je popsána v EP 0 145 067.

a) Ke směsi 49,05 g intermediámího produktu 5 a 244 ml methylbenzenu se za míchání a zahřívání přibližně na 80 °C přikape 54 ml thionylchloridu v průběhu 85 minut. Po dokončení příkapu se v míchání 2 hodiny pokračuje při 80 °C. Potom se reakční směs ochladí na teplotu místnosti a odpaří. Zbytek se vyjme do methylbenzenu a rozpouštědlo se znovu odpaří, čímž se získá 60,4 g (100 %) (+)-(S)-6-fluor-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-2-karbonylchloridu, jako zbytek (intermediámí produkt 6).

b) Směs 46,9 g intermediámího produktu 6 v 60 ml Ν,Ν-dimethylacetamidu a 350 ml 2,2'oxybispropanu se hydrogenuje za přítomnosti 3 g katalyzátoru, tvořeného palladiem na aktivním uhlí (10%) a 5 ml roztoku thiofenu v methanolu (4%). Po absorpci vypočteného množství vodíku se katalyzátor odfiltruje a filtrát se přidá ke směsi 25 g benzenmethanaminu, 20 g octanu draselného a 300 ml methanolu. Tato směs se znovu hydrogenuje za přítomnosti 3 g katalyzátoru, tvořeného palladiem na aktivním uhlí (10%) a 3 ml roztoku thiofenu v methanolu (4%). Po absorpci vypočteného množství vodíku se katalyzátor odfiltruje a filtrát odpaří. Zbytek

- 13 CZ 282092 B6 se nalije do vody a vzniklá směs se zalkalizuje hydroxidem sodným (50%). Produkt se extrahuje dichlormethanem a extrakt se vysuší, přefiltruje a odpaří. Zbytek se přečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití směsi dichlormethanu a methanolu v poměru 95:5 jako elučního činidla. Eluční činidlo z požadované frakce se odpaří a zbytek se převede na hydrochloridovou sůl ve 2-propanonu přídavkem 2-propanolu nasyceným chlorovodíkem. Vzniklá sůl se odfiltruje a vysuší. Tak se získá 46,9 g (69,3 %) (+)-(S)-6-fluor-3,4-dihydro-N(fenylmethyl)-2H-l-benzopyran-2-methanaminhydrochlorid; teplota tání 210,7 °C; [a]²°_D= +92,63 ° (koncentrace = 0,1 % v CH3OH) (intermediámí produkt 7).

Podobným způsobem se také připraví (S)-3,4-dihydro-N-(fenylmethyl)-2H-l-benzopyran-2methanamin (intermediámí produkt 8); (-)-(R)-6-fluor-3,4-dihydro-N-(fenylmethyl)-2H-lbenzopyran- 2-methanaminhydrochlorid; teplota tání 210,4 °C; [a]²°_D = - 79,47 ⁰ (koncentrace = 0,1 % v CH3OH) (intermediámí produkt 9);

(R) -3,4-dihydro-N-(fenylmethyl)-2H-l-benzopyran-2-methanamin (intermediámí produkt 10); a (±)-3,4-dihydro-2-methyl-N-(fenylmethyl)-2H-l-benzopyran-2-methanamin (intermediámí produkt 11).

c) 28 g intermediálního produktu 10 a 300 ml methanolu se hydrogenuje za přítomnosti 2 g katalyzátoru, tvořeného 10% palladiem na aktivním uhlí. Po absorpci vypočteného množství vodíku se katalyzátor odfiltruje a filtrát odpaří. Získá se 18,2 g (100%) (-)-(R)-3,4-dihydro-2H-lbenzopyran-2-methanamin ve formě surového zbytku (intermediámí produkt 12).

Podobným způsobem se také připraví (±)-2,3-dihydro-l,4-benzodioxin-2-methanamin (intermediámí produkt 13);

(S) -3,4-dihydro-2H-l-benzodioxin-2-methanamin (intermediámí produkt 14); (±)-6-fluor-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-2-methanamin (intermediámí produkt 15); (±)-3,4-dihydro-6-methoxy-2H-l-benzopyran-2-methanamin (intermediámí produkt 16); a (±)-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-2-methanamin (intermediámí produkt 17).

Příklad 3

a) Směs 34 g ethyl-4-oxo-l-piperidinkarboxylátu, 20 g 2-pyrimidinaminu, 8 kapek kyseliny octové a 103,5 ml methylbenzenu se 28 hodin míchá při teplotě zpětného toku za použití oddělovače vody. Reakční směs se odpaří a tak se získá 50 g ethyl-4-(2-pyrimidinylimino)-lpiperidinkarboxylátu ve formě zbytku (intermediámí produkt 18).

b) Ke směsi 50 g intermediálního produktu 18 v 76 ml methanolu se za míchání a chlazení na 5 až 10 °C po částech přidá 7,5 g tetrahydroboritanu sodného. Po dokončení přídavku se v míchání pokračuje nejprve 45 minut při teplotě místnosti a potom 3 hodiny při teplotě zpětného toku. Potom se reakční směs ochladí, nalije do vody a produkt se 2x extrahuje benzenem. Spojené extrakty se promyjí vodou, vysuší, přefiltrují a odpaří. Zbytek se nechá ztuhout ve směsi 2,2'-oxybispropanu a 2-propanonu. Produkt se odfiltruje a nechá vykrystalovat z benzenu. Získá se 7 g ethyl-4-(2-pyrimidinylamino)-l-piperidinkarboxylátu (intermediámí produkt 19).

c) Směs 7 g intermediálního produktu 19 a 80,5 ml roztoku kyseliny bromovodíkové (48%) se 2 hodiny míchá při teplotě zpětného toku. Reakční směs se odpaří a zbytek se vyjme do vody. Vzniklá směs se zalkalizuje zředěným roztokem hydroxidu sodného v průběhu chlazení v lázni z ledu a vody. Produkt se extrahuje dichlormethanem a extrakt se vysuší, přefiltruje a odpaří. Zbytek se rozmíchá ve 2,2'-oxybispropanu. Produkt se odfiltruje a v 2-propanolu převede na hydrochloridovou sůl. Tato sůl se odfiltruje a nechá vykrystalovat z ethanolu. Získají se 2 g

- 14CZ 282092 B6 hemihydrátu dihydrochloridu (±)-N-(4-piperidinyl)-2-pyrimidinaminu o teplotě tání 268,5 °C (intermediámí produkt 20).

Příklad 4

a) 3 ml Ν,Ν,Ν-trimethylbenzenmethanaminium-hydroxidu se za míchání přikapou ke směsi 60 g (+)-3,4-dihydro-N-(fenylmethyl)-2H-l-benzopyran-2-methanaminu ve 350 ml 2-propennitrilu. Směs se 4 dny míchá při teplotě zpětného toku a potom se reakční směs ochladí a nalije do Ι,Γ-oxybisethanu. Vzniklá směs se přefiltruje přes infuzoriovou hlinku a filtrát se odpaří. Získá se 21 g (28,6 %) (±)-3-[[(3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-2-yl)-methyl](fenylmethyl)amino]propannitrilu ve formě surového zbytku (intermediámí produkt 21).

b) Směs 21 g intermediámího produktu 21 ve 250 ml methanolu se hydrogenuje za přítomnosti 5 g Raneyova niklu. Po absorpci vypočítaného množství vodíku se katalyzátor odfiltruje a filtrát odpaří. Získá se 20 g (94 %) (±)-N-[(3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-2-yl)methyl]-N-(fenylmethyl)-l,3-propandiaminu ve formě surového zbytku (intermediámí produkt 22).

c) Směs 10 g intermediámího produktu 22, 4,2 g 2-chlorpyrimidinu, 6 g uhličitanu sodného a 100 ml ethanolu se 18 hodin míchá a zahřívá. Potom se tato reakční směs ochladí a rozpouštědlo se odpaří. Ke zbytku se přidá voda a produkt se extrahuje l,l'-oxybisethanem. Extrakt se vysuší, přefiltruje a odpaří a tak se získá 11 g (88,5 %) (±)-N-[(3,4-dihydro-2H-lbenzopyran-2-yl)methyl]-N-(fenylmethyl)-N'-(2-pyrimidinyl)-l,3-propandiaminu ve formě surového zbytku (intermediámí produkt 23).

Podobným způsobem se také připraví následující intermediámí produkty (pod označením Int. č. se rozumí Intermediámí produkt číslo):

- 15CZ 282092 B6

Int. č.	R7, R8	N-R* —CZ 'n-r2 Ř3	Fyzikální data
23	Η, H		-
24	Η, H	N_	.2HC1
		H
		Cl
25	Η, H	—(z y	•HC1; t.t .230,1°C
		N=<
		Cl N(CH3)2
26	Η, H	-/5	-
27	7-CH2CH3, H		.2HC1.H2O
		H	I
		o-ch3
		N—Z
28	Η, H	-o
		N=Ý
		ch3
		N—Z
29	Η, H	7
		N=Ý
		CN
		N—Z	-
30	Η, H	-<z )
		nh2
		N—Z
31	Η, H	—c y	.2HCLl/2H2O-,t.t.l89,6°C
		N—ζ
		nh2

- 16CZ 282092 B6

Příklad 5

a) K roztoku 6 g difenylkyanokarbonimidátu v 50 ml dichlormethanu se za míchání při teplotě místnosti po částech přidá 2,1 g piperidinu. V míchání se 30 minut pokračuje při teplotě místnosti a potom se reakční směs odpaří a zbytek se nechá vykrystalovat z 2,2'-oxybispropanu. Krystaly se odfiltrují a vysuší a tak se získá 4,6 g (80,7%) [fenoxy(l-piperidinyl)methylen]kyanamidu o teplotě tání 85,7 °C (intermediámí produkt 32).

Podobným způsobem se také připraví O-fenyl-N'-kyano-N,N-dimethylkarbamimidát (intermediámí produkt 23).

b) Směs 4,0 g (±)-N-[(3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-2-yl)methyl]-l,3-propandiaminu, 4,2 g intermediámího produktu 32 a 100 ml methanolu se 3 dny míchá při teplotě místnosti. Reakční směs se odpaří a zbytek se rozpustí v dichlormethanu. Vzniklý roztok se promyje vodným roztokem uhličitanu sodného (15%). Organická vrstva se oddělí, vysuší, přefiltruje a odpaří. Zbytek se 2x přečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití směsi dichlormethanu a methanolu v poměru 95:5 jako elučního činidla. Eluční činidlo z požadované frakce se odpaří a zbytek se ve 2-propanu převede na sůl kyseliny ethandiové (1:1). Tato sůl se odfiltruje a nechá vykrystalovat z methanolu. Krystaly se odfiltrují a vysuší a tak se získá 1,02 g (12,7 %) (±)-N'kyano-N-[3[[(3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-2-y!)methyl]amino]propyl-l-piperidinkarboximidamidethandioátu (1:1) o teplotě tání 176,0 °C (intermediámí produkt 34).

Podobným způsobem se také připraví:

N—CN

- 17CZ 282092 B6

Int. č.	R7, R8	X	A	-NR2r3	Fyzikální data
34	Η, H	ch2	-NH-(CH2)3-NH-	-o	t.t.l76,0°C ethandioát (1:1)
35	6-F, H	ch2	-NH-(CH2)3-NH-	-NH-CH2-CH3	t.t. 117,8’0
36	Η, H	ch2	-NH-(CH2)3-NH-	-nh-ch2-ch3	t.t.147,9’0/ ethandioát (1:1)
37	H,H	o	-NH-(CH2)3-NH-	-nh-ch2-ch3	t.t.138,3’0/ ethandioát (1:1)
			—N—(CH2h-NH-
38	Η, H	ch2		-NH-(CH2)2-CH3
39	Η, H	ch2	-NH-(CH2)3-NH-	-NH-CH-(CH3)2	t.t.121,8’0
40	Η, H	ch2	-NH-(CH2)3-NH-	-NH-(CH2)2-CH3	t.ť.154,6’0/ ethandioát (1:1)
41	Η, H	ch2	-NH-(CH2)3-NH-	-N-(CH3)2	t.t.l71,l°C ethandioát. (1:1)
42	Η, H	ch2	-NH-(CH2)2-NH-	-nh-ch3	t.t. 158,0’0/HC1
43	Η, H	ch2	-NH-(CH2)3-NH-	-nh-ch2-c=ch	t.t. 143,2Ό
44	Η, H	ch2	-NH-(CH2)3-NH-	-nh-ch2-ch=ch2	t.t. 164,7°C
					ethandioát (1:1)
45	7-CH3,H	ch2	-NH-(CH2)3-NH-	-N-(CH3)2	t.t.i90,2°C ethandioát (1:1)
. 46	6-F, H	ch2	-NH-(CH2)3-NH-	-N-(CH3)2	t.t. 173,2*C (-)-(R) ethandioát (1:1)
					[a]“ = -53,67»
L.—	i				(k.= 1% vDMF)

- 18CZ 282092 B6

Int. č.	R7, Rs	X	A	-NR2R3	Fyzikální data
47	7-CH2CH3,H	ch2	-NH-(CH2)3-NH-	-N-(CH3)2	t.t.l37,8°C ethandioát (1:1)
48	7-CH2CH3,H	ch2	-NH-(CH2)3-NH-	-nh-ch2-ch3	t.t.91,7°C
49	7-CH2CH3,H	ch2	-NH-(CH2)3-NH-	-n-(ch3)2	t.t.l63,3°C ethandioát (1:2)
50	Η, H	ch2	—N z=\	-nh-ch2-ch3	t.t.ll8,5°C

Příklad 6

Směs 3,1 g (±)-N-kyano-N'-[3-[[(3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-2-yl)methyl]amino]propyl]-N'ethyl guanidinu v roztoku 10 ml kyseliny chlorovodíkové v 2-propanolu a 50 ml methanolu se míchá a vaří pod zpětným chladičem po dobu 30 minut. Rozpouštědlo se odpaří, zbytek se rozpustí ve vodě a směs se zalkalizuje 10% vodným roztokem hydroxidu sodného. Potom se směs extrahuje dichlormethanem. Organická vrstva se oddělí, promyje vodou, vysuší síranem hořečnatým, přefiltruje a rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se přečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití směsi dichlormethanu a amoniaku v methanolu v poměru 90:10 jako elučního činidla. Čisté frakce se spojí a zbaví rozpouštědla odpařením. Zbytek se rozpustí ve 2propanolu a převede pomocí 2-propanolu nasyceného chlorovodíkem na sůl chlorovodíkové kyseliny (1:2). Sůl se odfiltruje a překrystaluje z 2-propanolu. Krystaly se odfiltrují a vysuší atak se získá 2,95 g dihydrochloridu (±)-N-[[[3-[[(3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-2-yl)methyl]amino]propyl]amino](ethylamino)methylen]močoviny o teplotě tání 182,2 °C (intermediámí produkt 51).

Podobným způsobem se také připraví dihydrochlorid (±)-N-[[[2-[[(3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-2-yl)methyl]amino]ethyl]amino](ethylamino)methylen]močoviny o teplotě tání 200,2 °C (intermediámí produkt 52).

Příklad 7

a) Směs 12,5 g 3,4-dihydro-N-(fenylmethyl)-2H-l-benzopyran-2-methanaminu, 9 g 4-brombutannitrilu, 200 ml Ν,Ν-dimethylformamidu a 10 ml Ν,Ν-diethylethanaminu se 72 hodin míchá při teplotě místnosti. Reakční směs se odpaří a zbytek se rozdělí mezi 1,Γ-oxybisethan a vodu. Organická vrstva se oddělí, vysuší, přefiltruje a odpaří. Získá se 11 g (68,7 %) a (±)-4-[[(3,4dihydro-2H-l-benzopyran-2-yl)-methyl](fenyImethyl)amino]butannitrilu (intermediámí produkt 53).

b) Směs 11 g intermediálního produktu 53 a 250 ml tetrahydrofuranu se hydrogenuje za přítomnosti 2 g Raneyova niklu. Po absorpci vypočítaného množství vodíku se katalyzátor odfiltruje a filtrát odpaří. Zbytek se rozdělí mezi Ι,Γ-oxybisethan a vodu. Organická vrstva se

-19CZ 282092 B6 oddělí, vysuší, přefiltruje a odpaří. Získá se 10 g (90,6 %) (±)-N-[(3,4-dihydro-2H-l-benzopyran2-yl)methyl]-N-(fenylmethyl)-l,4-butandiaminu (intermediární produkt 54).

c) Směs 10 g intermediámího produktu 54, 5,4 g 2-chlorpyrimidinu, 8 g uhličitanu sodného 5 a 250 ml ethanolu se 18 hodin míchá při teplotě zpětného toku. Reakční směs se odpaří a zbytek se rozdělí mezi Ι,Γ-oxybisethan a vodu. Organická vrstva se oddělí, vysuší, přefiltruje a odpaří. Získá se 10,4 g (83,3 %) (±)-N-[(3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-2-yl)methyl]-N-(fenylmethyl)-N'(2-pyrimidinyl)-l,4-butandiaminu (intermediární produkt 55).

io Podobným způsobem se také připraví sloučeniny, uvedené v následující tabulce:

-20CZ 282092 B6

Int. č.	R7, R8	X	R4	n	N— R1 —CZ 'nr2r3	Fyzikální data
63	Η, H	ch2	H	5	N=z\ N—	-
64	Η, H	ch2	H	4	- N—'J	(R). HCI
					NCCH^
						t.t.219,5°C
65	6-F, H	ch2	H	2		(-)-(R).2HCl
66	Η, H	ch2	H	5	N—J	(R) . HCI

Příklad 8

a) Směs 18 g intermediámího produktu 12, 60 g 2-propennitrilu a 400 ml ethanolu se 4 hodiny míchá při teplotě zpětného toku. Reakční směs se odpaří a zbytek se vysuší. Získá se 20 g (84 %) (-)-(R)-3-[[(3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-2-yl)methyl]amino]propannitrilu (intermediální produkt 67).

b) Směs 20 g intermediámího produktu 67 a 300 ml methanolu se hydrogenuje za přítomnosti 5 g Raneyova niklu. Po absorpci vypočítaného množství vodíku se katalyzátor odfiltruje a filtrát odpaří. Získá se 21 g (100%) (-)-(R)-N-[(3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-2-yl)methyl]-l,3propandiaminu ve formě surového zbytku (intermediální produkt 68).

Podobným způsobem se také připraví sloučeniny, uvedené v následující tabulce:

Int. č.	R7, R8	X
68	Η, H	ch2
69	6-F, H	ch2
70	H,H	O
71	Η, H	ch2
72	6-OCH3, H	ch2
73	Η, H	ch2

Příklad 9

a) Ke směsi 38,6 g N,N-dibenzyl-N'-(3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-2-yl)-l,2-ethandiaminu,

1,2 g Ν,Ν-dimethyl- 4-pyridinaminu a 300 ml acetonitrilu se za míchání při teplotě místnosti

-21 CZ 282092 B6 přikape roztok 24 g bis(l.l-dimethylethyl)dikarbonátu v 50 ml acetonitrilu. Směs se 3 hodiny míchá, potom se odpaří a zbytek se zředí vodou. Produkt se extrahuje l,l'-oxybisethanem a extrakt se vysuší, přefiltruje a odpaří. Získá se 50 g (100 %) (±)-l,l-dimethylethyl-[2[bis(fenylmethyl)amino]ethyl][(3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-2-yl)methyl]karbamátu ve formě surového zbytku (intermediámí produkt 74).

b) Směs 14,0 g intermediárního produktu 74 a 150 ml methanolu se hydrogenuje za přítomnosti 2 g 10% palladia na uhlíku jako katalyzátoru. Po spotřebování vypočteného množství vodíku se katalyzátor odfiltruje a filtrát se odpaří. Zbytek se přečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití směsi dichlormethanu a amoniaku v methanolu v poměru 95:5. Z požadované frakce se odpaří eluční činidlo a tak se získá 1,22 g (±)-l,l-dimethylethyl-(2aminoethyl)[(3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-2-yl)methyl]karbamátu (intermediámí produkt 75).

c) Ke směsi 7,0 g intermediárního produktu 75 a 100 ml trichlormethanu se přidá 3,3 g dimethylkyanokarbonimidodithionátu. Směs se 48 hodin míchá za varu pod zpětným chladičem a potom se reakční směs odpaří. Zbytek se přečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití směsi dichlormethanu a methanolu v poměru 99:1. Z požadované frakce se odpaří eluční činidlo a tak se získá 9,09 g (96,5%) (±)-l,l-dimethylethyl-[2-[[(kyanoimino)(methylthio)methyl]amino]ethyl][(3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-2-yl)methyl]karbamátu (intermediámí produkt 76).

d) Ke směsi 18 g intermediárního produktu 76 a 150 ml methanolu se přidá 40 ml vodného roztoku ethanaminu (70%). Směs se 16 hodin míchá za varu pod zpětným chladičem a potom se reakční směs odpaří. Surový zbytek se rozpustí v dichlormethanu a vzniklý roztok se promyje vodou, vysuší, přefiltruje a odpaří. Zbytek se přečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití směsi dichlormethanu a methanolu v poměru 95:5. Z požadované frakce se odpaří eluční činidlo a zbytek se nechá ztuhnout v 2,2'-oxybispropanu. Tak se získá 13,9 g (77,2 %) (+)-1,1dimethylethyl-[2-[[(kyanoimino)(ethylamino)methyl]amino]ethyl][(3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-2-yl)methyl]karbamátu o teplotě tání 115,4 °C (intermediámí produkt 77).

e) Směs 6 g intermediárního produktu 77, 20 ml 2-propanolu nasyceného chlorovodíkem a 200 ml methanolu se 30 minut míchá při teplotě zpětného toku. Reakční směs se odpaří a zbytek se nechá vykrystalovat z methanolu. Produkt se odfiltruje a promyje methanolem a 2,2'oxybispropanem, získá se 4,3 g (73 %) dihydrochloridu (±)-N-[[[2-[[(3,4-dihydro-2H-lbenzopyran-2-yl)methyl]amino]ethyl]amino](ethylamino)methylen]močoviny o teplotě tání 200,2 °C (intermediámí produkt 78).

B. Výroba konečných látek

Příklad 10

Směs 7,4 g N'-[(3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-2-yl)methyl]-l,2-ethandiaminu, 4,1 g 2-chlorpyrimidinu, 4,2 g uhličitanu sodného a 50,6 ml ethanolu se 4 hodiny míchá při teplotě zpětného toku. Reakční směs se odpaří a zbytek se přečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití směsi trichlormethanu a methanolu v poměru 90:10 jako elučního činidla. Z požadované frakce se odpaří eluční činidlo a zbytek se ve 2-propanolu převede na hydrochlorid. Sůl se odfiltruje a vysuší za vakua, přičemž se získá 4,4 g (33,3 %) hemihydrátu dihydrochloridu (±)-N[(3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-2-yl)methyl]-N'-(2-pyrimidinyl)-l,2-ethandiaminu o teplotě tání 192,7 °C (sloučenina 1).

-22CZ 282092 B6

Příklad 11

Směs 8,5 g 3,4-dihydro-2H-benzopyran-2-karbonyl- chloridu, 30 ml N,N-dimethylacetamidu a 100 ml 2,2'-oxybispropanu se hydrogenuje za přítomnosti 2 g katalyzátoru, tvořeného palladiem na aktivním uhlí (10%) a 2 ml roztoku thiofenu v methanolu (4%). Po absorpci vypočteného množství vodíku se katalyzátor odfiltruje a filtrát se přidá ke směsi 5 g (±)-N’-(2pyrimidinyl)-l,2-propandiaminu a 150 ml methanolu. Tato směs se znovu hydrogenuje za přítomnosti 2g katalyzátoru, tvořeného palladiem na aktivním uhlí (10%) a 5g octanu draselného. Po absorpci vypočteného množství vodíku se katalyzátor odfiltruje a filtrát odpaří. Zbytek se rozpustí v Ι,Γ-oxybisethanu, roztok se promyje vodným hydroxydem sodným, vysuší, přefiltruje a odpaří. Zbytek se převede na sůl ethandiové kyseliny (1:2) ve 2-propanonu. Sůl se odfiltruje a vysuší za vakua. Získá se 8,7 g (55,1 %) (±)-N’-[(3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-2yl)methyl]-N²-(2-pyrimidinyl)-l,2-propandiaminethandioátu (1:2) o teplotě tání 150,2 °C (sloučenina 119).

Příklad 12

Směs 4,8 g 6-brom-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-2-karboxaldehydu a 3,1 g N-2-pyrimidinyl1,3-propandiaminu ve 200 ml methanolu se hydrogenuje za použití 2 g platiny na aktivním uhlí (5%) jako katalyzátoru za přítomnosti 2 ml 4% roztoku thiofenu v methanolu. Po spotřebování vypočteného množství vodíku se katalyzátor odfiltruje a filtrát odpaří. Zbytek se rozpustí ve 2propanonu a převede na sůl ethandiové kyseliny (1:2). Tato sůl se odfiltruje a překrystaluje ze směsi ethanolu a vody. Krystaly se odfiltrují a vysuší a tak se získá 2,7 g (18,8 %) (±)-N-[(6brom-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-2-yl)methyl]-N'-(2-pyrimidinyl)-l,3-propandiaminethandioátu (1:2) o teplotě tání 215,3 °C (sloučenina 20).

Příklad 13

Směs 3 g N-2-pyrimidinyl-l,3-propandiaminu ve 150 ml methanolu a 10 ml roztoku kyseliny chlorovodíkové ve 2-propanolu se hydrogenuje za přítomnosti 2 g katalyzátoru, tvořeného palladiem na aktivním uhlí (5%). Po absorpci vypočteného množství vodíku se katalyzátor odfiltruje a k filtrátu se přidá roztok 4,8 g 6-brom-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-2karboxaldehydu ve 100 ml methanolu. Dále se přidá 10 g octanu draselného a výsledná směs se znovu hydrogenuje za přítomnosti 2 g katalyzátoru, tvořeného platinou na aktivním uhlí (5%) za přítomnosti 2 ml 4% roztoku thiofenu v methanolu. Po absorpci vypočteného množství vodíku se katalyzátor odfiltruje a filtrát odpaří. Zbytek se rozpustí ve směsi vody a dichlormethanu, roztok se zalkalizuje vodným hydroxydem sodným a organická vrstva se oddělí, vysuší, přefiltruje a odpaří. Zbytek se rozpustí v 2-propanonu a převede na sůl ethandiové kyseliny (1:2). Sůl se odfiltruje a vysuší za vakua. Tato frakce se překrystaluje z ethanolu a vody. Krystaly se odfiltrují a vysuší. Získá se 3,5 g (31,2 %) (±)-N’-[(6-brom-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-2-yl)methyl]-N'(l,4,5,6-tetrahydro-2-pyrimidinyl)-l,3-propandiaminethandioátu (1:2) o teplotě tání 204,8 °C (sloučenina 56).

Příklad 14

Směs 7,9 g 4-methylbenzensulfonátu 3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-2-methanolu (ester), 4,5 g N(4-piperidinyl)-2-pyrimidinaminu, 5,3 g uhličitanu sodného a 100 ml 4-methyl-2-pentanonu se míchá přes noc při teplotě zpětného toku. Reakční směs se odpaří a zbytek se promyje vodou. Produkt se extrahuje dichlormethanem a extrakt se vysuší, přefiltruje a odpaří. Zbytek se přečistí sloupcovou chromatografii na silikagelu za použití 100% dichlormethanu jako elučního činidla.

-23 CZ 282092 B6

Z požadované frakce se odpaří eluční činidlo a zbytek se nechá vykrystalovat z acetonitrilu. Produkt se odfiltruje a vysuší a tak se získá 28 g (98,8 %) (±)-N-[l-[(3,4-dihydro-2H-lbenzopyran-2-yl)methyl]-4-piperidinyl]-2-pyrimidinaminu o teplotě tání 141,9 °C (sloučenina 128).

Příklad 15

Směs 8,4 g (-)-(R)-N-(6-fluor-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-2-yl-methyl-N-fenylmethyl-N'-(2pyrimidinyl)-l,2-ethandiaminu a 150 ml methanolu se hydrogenuje za přítomnosti 2 g katalyzátoru, tvořeného palladiem na aktivním uhlí (10%). Po absorpci vypočteného množství vodíku se katalyzátor odfiltruje a filtrát se odpaří. Zbytek se přečistí sloupcovou chromatografii na silikagelu za použití směsi dichlormethanu a methanolu v poměru 90:10 jako elučního činidla. Z požadované frakce se odpaří eluční činidlo a zbytek se nechá vykrystalovat z 2,2'oxybispropanu. Produkt se odfiltruje a vysuší a tak se získá 3,5 g (55,1 %) (-)-(R)-N-[(6-fluor3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-2-yl)methyl]-N'-(2-pyrimidinyl)-l,2-ethandiaminu o teplotě tání 103,2 °C, [cc]²°_d = - 76,58 °C (koncentrace = 1 % v methanolu) (sloučenina 46).

Příklad 16

Směs 3,6 g hemihydrátu dihydrochloridu (-)-(R)-N-[(3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-2-yl)methyljN'-(2-pyrimidinyl)-l,3-propandiaminu ve 150 ml methanolu a 20 ml 2-propanolu nasyceného chlorovodíkem se hydrogenuje za přítomnosti 1,5 g katalyzátoru, tvořeného palladiem na aktivním uhlí (2%). Po absorpci vypočteného množství vodíku se katalyzátor odfiltruje a filtrát se odpaří. Zbytek se přečistí krystalizací z acetonitrilu, odfiltruje a vysuší a tak se získá 2,7 g (74,0 %) hemihydrátu dihydrochloridu (-)-(R)-N-[(3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-2-yl)methyl]N'-(l,4,5,6-tetrahydro-2-pyrimidinyl)-l,3-propandiaminu o teplotě tání 200,2 °C, [a]²°_D = -60,97 °C (koncentrace = 1 % v methanolu) (sloučenina 62).

Příklad 17

Směs 7,8 g N-(3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-2-yl)methyl-N-fenylmethyl-N'-(2-pyrimidinyl)-l,3propandiaminu ve 200 ml methanolu a 10 ml 2-propanolu nasyceného chlorovodíkem se hydrogenuje za přítomnosti 2 g katalyzátoru, tvořeného palladiem na aktivním uhlí (5%). Po absorpci vypočteného množství vodíku se katalyzátor odfiltruje a filtrát se odpaří. Zbytek se převede na dihydrochlorid ve 2-propanolu přídavkem 2-propanolu nasyceného chlorovodíkem. Sůl se odfiltruje a vysuší a tak se získá 2,9 g (38,0 %) dihydrochloridu (±)-N-[(3,4-dihydro-2Hl-benzopyran-2-yl)methyl]-N'-( 1,4,5,6-tetrahydro-2-pyrimidinyl)-1,3-propandiaminu o teplotě tání 227,0 °C (sloučenina 95).

Příklad 18

Roztok 6,9 g (+)-N-[(3,4-dihydro-6-methoxy-2H-l-benzopyran-2-yl)methyl]-N'-(2-pyrimidinyl)1,3-propandiaminu v 50 ml dichlormethanu se přikape ke směsi 150 ml 1M roztoku bromidu boritého v dichlormethanu a 250 ml dichlormethanu za míchání pod atmosférou dusíku při teplotě 0 °C. Reakční směs se 2 hodiny míchá při teplotě místnosti. Výsledná sraženina se odfiltruje a rozmíchá ve směsi 150 g ledu, 42 g chloridu sodného a 175 ml hydroxidu amonného. Přidá se dichlormethan a vzniklá směs se přefiltruje přes infuzoriovou hlinku. Oddělí se vrstvy a vodná vrstva se extrahuje dichlormethanem. Spojené organické vrstvy se vysuší, přefiltrují a odpaří. Zbytek se přečistí sloupcovou chromatografii na silikagelu za použití směsi

-24CZ 282092 B6 dichlormethanu a methanolu nasyceného amoniakem v poměru 95:5. Z požadované frakce se odpaří eluční činidlo a zbytek se převede ve 2-propanonu na sůl ethandiové kyseliny. Tato sůl se odfiltruje a za vakua vysuší při 60 °C. Získá se 3,0 g (28,9 %) (±)-3,4-dihydro-2-[[[3-(2pyrimidinylamino)propyl]amino]methyl]-2H-l-benzo- pyran-6-olethandioátu (1:2) o teplotě tání 170,0 °C (sloučenina 49).

Příklad 19

Směs 2,6 g (±)-N-kyano-N-[3-[[(3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-2-yl)methyl]amino]propyl-N'-(lmethylethyl)guanidinu ve 20 ml 6N kyseliny chlorovodíkové se 2 hodiny míchá při teplotě zpětného toku. Reakční směs se odpaří a zbytek se rozpustí v 10 ml methanolu. Roztok se přefiltruje a filtrát se odpaří. Olejový zbytek se rozpustí v 10 ml ethanolu. Směs se přefiltruje a filtrát se odpaří, přičemž se získá 1,32 g (44,4 %) (±)-N-[3-[[(3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-2yl)methyl]amino]propyl]-N'-(l-methylethyl)guanidindihydrochloridu o teplotě tání 97,5 °C (sloučenina 150).

Příklad 20

2,3 g (±)-N-[(6-fluor-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-2-yl)methyl]-l,3-propandiaminu a 1,6 g jodmonochloridu se rozpustí v 50 ml kyseliny octové. Vzniklý roztok se míchá a vaří pod zpětným chladičem přes noc. Potom se rozpouštědlo odpaří a zbytek se přečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití gradientově směsi dichlormethanu a methanolu od 99:1 do 95:5 jako elučního činidla. Dvě požadované frakce se shromáždí a zbaví rozpouštědla odpařením. Zbytek (o čistotě asi 50 %) se překrystaluje z ethanolu. Krystaly se odfiltrují a vysuší a tak se získá 0,650 g (20,1 %) monohydrochloridu (±)-N-[(6-fluor-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-2-yl)methyl]-N'-(5-jod-2-pyrimidinyl)-l,3-propandiaminu o teplotě tání 228,2 °C (sloučenina 155).

Příklad 21

Směs 0,250 g palladia na aktivním uhlí (10%) v 50 ml methanolu se míchá, evakuuje a propláchne vodíkem. Potom se ke katalyzátoru přidá 5 ml 2-propanolu nasyceného chlorovodíkem a přikape se roztok 0,5 g hemihydrátu dihydro- chloridu (±)-3,4-dihydro-2-[[[3(2-pyrimidinylamino)propy!]amino]methyl]-2H-l-benzopyran-6-karbonitrilu v 5 ml methanolu. Reakční směs se za míchání hydrogenuje po dobu 2 hodin. Po absorpci vypočteného množství vodíku se směs přefiltruje přes dikalit. Filtrační zbytek se promyje methanolem, filtrát se odpaří, zbytek se rozmíchá v 10 ml methanolu, přefiltruje přes složený papírový filtr a promyje 5 ml methanolu. Potom se filtrát odpaří a zbytek se rozmíchá v 10 ml 2-propanonu a přefiltruje přes skleněný filtr. Filtrační zbytek se vysuší a tak se získá 0,427 g (82,2 %) produktu o teplotě tání

240,1 °C (sloučenina 102).

Příklad 22

K 4,3 g (±)-methyl-8-ethinyl-6-fluor-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-2-karboxylátu se přidá 50 ml methylbenzenu, který se potom odpaří. Zbytek se rozpustí ve 100 ml methylbenzenu a vzniklý roztok se ochladí na - 70 °C a přikape se k němu roztok 25 ml hydrobis(2-methylpropyl)aluminiumhydridu v methylbenzenu (20%). Reakční směs se 1 hodinu míchá při - 70 °C a potom se k ní přikape 10 ml methanolu, načež se teplota nechá vzrůst na teplotu místnosti. Reakční směs se nalije do 150 ml vody a směs se extrahuje diethyletherem. Oddělená organická vrstva se

-25CZ 282092 B6 vysuší, přefiltruje a zbaví rozpouštědla odpařením. Zbytek se rozpustí v methanolu a k roztoku se přidá 1,95 g N-(2-pyrimidinyl)-l,3-propandiaminu. Tato směs se hydrogenuje při teplotě místnosti za použití 1 g palladia na aktivním uhlí (10%) jako katalyzátoru, za přítomnosti 4 ml 4% roztoku thiofenu. Po spotřebování vypočteného množství vodíku se katalyzátor odfiltruje 5 a filtrát se odpaří. Zbytek se přečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití gradientově eluce, elučním činidlem o složení od 95:5 do 90:10 dichlormethan/methanol. Čisté frakce se shromáždí a rozpouštědlo se z nich odpaří. Zbytek se rozpustí v 80 ml 2-propanonu a rozpuštěná sloučenina se převede na sůl ethandiové kyseliny (1:1). Sůl se odfiltruje, promyje 2propanonem a 2,2'-oxybispropanem a vysuší. Získá se 4,3 g (63,1 %) (±)-N-[(8-ethyl-6-fluor-3,410 dihydro-2H-l-benzopyran-2-yl)methyl]-N',2-pyrimidinyl-l,3-propandiamin- ethandioátu (1:2) o teplotě tání 210,8 °C (sloučenina 54).

Všechny sloučeniny, uvedené v tabulkách 1 až 5 (zkratka Sl. č. znamená Sloučenina číslo) se vyrobí způsoby, popsanými v příkladech 10 až 22, přičemž konkrétně použitý postup je uveden 15 ve sloupci, označeném Př. č. (Příklad číslo). Symbol k. znamená koncentraci.

-26CZ 282092 B6

Tabulka 1

Sl. č.	Př. č.	R7	R8	X	s	Fyzikální data
1	10	H	H	ch2	2	t. t. 192,7°C/. 2 HC1.1/2 H2O
2	10	H	H	ch2	3	t.t. 193,4°Cy[a]p=-63,46’ (k.= 1% v CH3OH) (-)-(R).2 HC1. 1/2H2O
3	10	6-F	H	ch2	3	t.t.l39,9°C/ .2 HCl. 1/2H2O
4	10	H	H	0	3	-
5	10	H	H	ch2	3	t.t. 223,2°<7[α]ρ° = 48,63° (k.= 0,1% v CH3OH)/ (+)-(S). HCl
6	10	6-O-CH3	H	ch2	3	t.t. 190,6°C/. HCl
7	10	7-CH3	H	ch2	3	t.t.212,0°C/ethaňdioát (1:2) t.t.T41,4°C/[a]p= 67,48° (k.= 1% v CH3OH)/ (+)-(S) .2 HCl . 1/2 H2O
8	10	7-C2H5	H	ch2	3
9	10	7-C2H5	H	ch2	3	t.t.l54,9°CZ [a]p° = -69,37° lk.= 1% v CH3OH)/ (-)-(R) .2 HCl
10	11	H	H	-	3	t.t.l45,8°C/.2HCl. 1/2 H2O
11	11	6-F	H	ch2	6	t.t.l70,3°C/.2HCl
12	11	6-F	H	ch2	3	t.t. 197,5’0 (+)-(S) .2 HCl
13	11	6-F	H	ch2	3	t.t.200,9°C/(-)-(R) .2 HCl
14	11	6-F	H	ch2	4	t.t. 171,1°C/ (a]f) = -64,54° (k.= 1% v CH3OH)/ (-)-(R) .2 HCl
15	11	6-F	H	ch2	4	t.t. 177,4’0 [a]p= 66,26° (k= 1% v CH3OH)/ (+)-(S) .2 HCl
16	11	7-C2H5	H	ch2	3	t.t. 125,5°C/ .2 HCl. 1/2H2O
17	11	7-C2H5	H	ch2	5	t.t. 177,1’0.2 HC!
18	11	7-C2H5	H	ch2	4	t.t.l40,l°C/.2HCl
19	11	H	H	0	4	t.t.208,l°C/ ethandioát (1-1)
20	12	6-Br	H	ch2	3	1.1.215,3*0 ethaňdioát (1:2)

-27CZ 282092 B6

Tabulka 1 (pokračování)

Sl. č.	Př. č.	R7	R8	X	s	Fyzikální data
21	12	6-CH3	H	ch2	3	t.t.207,l°C/ ethandioát (1:1)
22	12	7-F	H	ch2	0 0	t.t.217,3°C/ ethandioát (1:1)
23	12	5-CH3	7-CH3	ch2	3	t.t. 186,6°C/. 2 HCl
24	12	H	8-OCH3	ch2	3	t.t. 216,1°C/.2 HCl
25	12	H	H	ch2	9	t.t. 159,7°C/ 2 HCl. 1/2 H2O
26	12	H	H	ch2	8	t.t. 152^0/ 2 HCl
27	12	7-OCH3	H	ch2	3	ethandioát (1:1)
28	12	H	H	ch2	10	t.t.l64,9°C/,2HCl
29	12	H	H	ch2	7	t.t.l52,4°C/.2HCI
30	12	6-F	8-Br	ch2	3	t.t.l45,0°C
31	12	H	8-CH3	ch2	3	ethandioát (1:2)
32	12	5-OCH3	H	ch2	3	1.1.219,9°C/ethandioát (1:1)
33·'	12	H	8-CH3	ch2	3	t.t.219,3°C/ethandioát (1:1)
34	12	7-CH(CH3)2	H	ch2	3	t.t. 127,0°C/. 2 HCl. H2O
35	12	7-C4H9	H	ch2	3	t.t. 170,9°C/. 2 HCl. H2O
36	12	7-C3H7	H	ch2	3	. 2 HCl . 2 H2O
37	12	7-C(CH3)3	H	ch2	3	.2 HCl
38	12	7-CH3	8-CH3	ch2	3	.2 HCl
39	12	H	H	ch2	3	t.t. 120,9°C/[a]p° =-15,78° (k.= 1% v methanol)/ (-)-(R£yklohexylsulf amát(l:2)
40	12	6-F	8-NHCOCH3	ch2	n	t.t. 172,9°C/ethandioát (1:2)
41	14	6-CN	H	ch2	0 3	t.t. l75,l°C/.2HCl. 1/2 H2O
42	14	6-Br	8-NO2	ch2	3	t.t. 195,1°C/.2 HCl
43	15	H	H	ch2	2	t.t. 201,7°C/[a]p = 89,14° (k.= 1% v CH3OH)/ (+)-(S). 2 HCl
44	15	6-F	H	ch2	2	t.t.102,9°C/ [α]ρΟ = 80.32° (k= 1% v CH3OH)/ (+)-(S)
45	15	H	H	ch2	2	t.t. 204,5°C7 [a]p° = -63,45° (k.= 0,5 % v DMF)/ (-)-(R). 2 HCl
46	15	6-F	H	ch2	2	t.t.lO3,2°C/ [α]ρ° = -76,58° (k.= 1% v CH3OH)/(-)-(R)

-28CZ 282092 B6

Tabulka 1 (pokračování)

Sl. č.	Př. . č.	R7	R8	X	s	Fyzikální data
47	15	H	H	ch2	3	t.t. 142,9°C/. 2 HCl. 1/2 H2O
48	15	H	H	ch2	4	t.t. 140,8°C/. 2 HCl. H2O
49	18	6-OH	H	ch2	3	t.t. 170,0° C/ethanďioát (1:2)
50	18	H	8-OH	ch2	3	t.t. 170,5°C/. 2 HCl
51	18	7-OH	H	ch2	3	-
52	18	5-OH	H	ch2	3	t.t.l39,l°Cy ethandioát(l:2)
153	21	H	8-NH2	ch2	3	t.t.270,7°C/. 3 HCl. H2O
54	22	6-F	8-CH2-CH3	ch2	3 - ·	t.t. 210,8°C/ethandioát (1:2)

-29CZ 282092 B6

Tabulka 2

Sl. č.	Př. č,	R7	R8	X	s	Fyzikální data
55	10	6-OCH3	H	ch2	3	t.t.199,9°C/. 2 HBr
56	13	6-Br	H	ch2	3	t.t.204,8°C/ethandioát (1:2)
57	16	H	H	ch2	2	t.t.216,7°C/. 2 HCl
58	16	H	H	ch2	2	t.t. 197,8°Cy = 53,59° (k = 0,5% v CH3OH)/ (+)-(S). 2 HC1
59	16	H	H	ch2	2	t.t. 199,2°C/[a]Q= -52,66° D< = 0,5% v DMF)/ (-)-(R). 2 HC1
60	16	6-F	H	ch2	2	t.t.215,loa[a]D= 68,31° (k = 1% v CH3OH)/ (+)-(S). 2 HC1
61	r6	6-F	H	ch2	2	t.t.2l3,9°C/ [(¾0 = -64,80° (k = 1% v CH3OH)/ (-)-(R). 2 HC1
62	16	H	H	ch2	3	t.t.200,2°C/ [a]p° = -60,97° (k= 1% v CH3OH) (-)-(R). 2HC1. 1/2 H2O
63	16	6-F	H	ch2	3	t.t.226,3°C/. 2 HCl
64	16	H	H	0	3	t.t.l64,7°C/. 2 HCl
65	16	H	H	ch2	3	t.t.l62,0°C/[a]p =65,83° 0c= 1% v CH3OH) (+)-(S). 2 HCl. H2O
66	16	H	H	-	3	t. tU6779°C/. 2 HCl .1/2 H2O
67	16	7-CHj	H	ch2	3	t. t .216,4°C/. ethandioát (1:2)
68	16	6-F	H	ch2	6	t.t.201,l°C/.2 HCl
69	16	6-F	H	ch2	3	t.t. 228,9°C/ (α]β° = 65,47° (k.= 1% v CH3OH) .(+)-(S) . 2 HCl

-30CZ 282092 B6

Tabulka 2 (pokračování)

Sl. č.	Př. č.	R7	RS	X	s	Fyzikální data
70	16	6-F	H	ch2	3	20 t.t.228,9°C/ [a]p = -65,45° (k.= 1% v CH3OH) (-)-(R). 2 HCl
71	16	6-F	H	ch2	4	t.t. 203,2°C/[a]j5° = 65,81° (+)-(S). 2 HCl
72	16	7-F	H	ch2	3	t.t. 221,2°C/ ethandioát (1:2)
73	16	7-CH2-CH3	H	ch2	3	t.t. 155,3°C/.2 HCl. 1/2H2O
74	16	5-CH3	7-CH3	ch2	3	t.t. 195,4°C/. 2 HCl
75	16	H	H	ch2	9	t.t. I54,6°C/.2HC1
76	16	H	8-OCH3	ch2	n	t.t. 130,0°C/.2HCl. 1/2 H2O
77	16	H	H	ch2	8	t.t. 139,5°C/. 2HCL 1/2 H2O
78	16	H	7-OCH3	ch2	3	t.t.213,6°C/ ethandioát (1:2)
79	16	H	H	ch2	10	t._t.l32,3°C/.2 HCl. 1/2 H2O
80	16	H	H	ch2	7	t.t. 113,0°C/.2HCl. 1/2 h2o
81	16	7-CH2-CH3	H	ch2	4	t.t. 157,2°C/ .2 HCl
82	16	7-CH2-CH3	H	ch2	5	t.t. 125,l°C/.2HCl
83	16	6-OH	H	ch2	3	t.t. 241,3°C/.2 HCl
84	16	H	8-CH3	ch2	3	t. t. 183,8°C/ ethandioát (1:2)
85	16	5-OCH3	H	ch2	3	t. t. 183,2° C/ ethandioát (1:2)
86	16	7-CH(CH3)2	H	ch2	3	t.t. 171,0°C/. 2 HCl. 1/2 H2O
87	16	7-C4H9	H	ch2	3	t.t. 178,2°C/. 2 HCl
88	16	7-C3H7	H	ch2	3	t.t. 161,2°C/. 2 HCL 1/2 H2O
89	16	7-C(CH3)3	H	ch2	3	t.t. 191,5°C/. 2 HCl. H2O
90	16	7-CH3	8-CH3	ch2	3	t.t. 202,7°C/. 2 HCl. H2O
91	16	H	H	ch2	3	t.t. 165,9°C/ía]p =-26,40° (k= 1% v methanoky (-)-(R)cyklohexyTsulf amát(l :2)
92	16	7-C2H5	H	ch2	3	20 t.t. 172/9°C/[a]^) =-76,83° (k.=l% v methanol (-)-(R). 2 HCl
93·	16	6-F	8-NHCOCH3	ch2	3	t.t.202,2°C/ ethandioát(1:2)
94	16	6-F	8-C0H5	ch2	3	t.t.204,l°C/ ethandioát (1:2)
95	17	H	H	ch2	3	t.t. 227,0° C/. 2 HCl
96	17	H	H	0	2	t.t.220,8°C/. 2 HCl

-31 CZ 282092 B6

Tabulka 2 (pokračování)

Sl. č.	Př. č.	R7	R8	X	s	Fyzikální data
97	17	H	H	ch2	4	t.t. 96,2°C/. 2 HCI. 3/2 H2O
98	17	H	H	ch2	5	t.t. 157,5°C/. 2 HCI. 1/2 H2O
99	17	H	H	ch2	4	t.t. 117,5°C/ [a]p° =-62,87° (k= 1% v CH3OH) (-)-(R) 2 HCI .1/2 H2O
100	17	H	H	ch2	5	t.t. 191,8°C/[a]p° =-59,92° (k.= 1% v. CH3OH) (-)-(R) 2 HCI .1/2 H2O
101	17	6-F	H	ch2	4	t.t. 209,5°C/[a]p° =-63,68° (-)-(R) 2 HCI
102	21	6-CH2-NH2	H	ch2	3	t.t. 240,l°C/3 HCI. 3/2 H2O

Tabulka 3

-32CZ 282092 B6

Tabulka 3 (pokračování)

Sl. č.	Př. č.	R7	R8	X	-ch2-a	N-R1 C' XN-R2 Ř3	Fyzikální data
					,NH-
					t.t. 220,4=0
107	10	H	H	ch2	—NH-/ \	—	. 2 HC1. 1/2 H2O
					3—'	trans
					NH-	-
108	10	H	H	ch2	—NH—/ >	t.t.243/2°C/.2HCl
						n—v	cis
109	10					NH 1 1	t.t.l30,4°C
H	H	CH?	—N-(CH2)3-N—	—c-nh2
					> 1 Η H		H2SO3 (1:1)
					—N—(CHz)3-N— ch3 h		t.t.l58,5°C
110	10	H	H	ch2	-O	ethandioát·· (1:1)
							t.t.l21,l°C
111	10	H	H	ch2	—N-(CH2)3-N— i i	Ό	ethandioát (1:2)
					Η H	/
						H
						, ch3
112	10	H	H	ch2	—N—(CH2)3-N— > 1 Η H	,N	t.t. 179,8=0 ethandioát (1:2)
						CN	t.t. 192,5°C
113	10	H	H	ch2	—N—(CH2)3-N— t		ethandioát (1:1)
					Η H
						o
114	10	H	H	ch2	—N-(CH2)3-N— 1 1		t.t.l27,8°C
					Η H	-Cj) n-y. N—N
115	10	H	H	ch2	—N-CCHzh-N— 1 1	N—J	. HC1. 1/2 H2O
					Η H
							t.t.219,8°C
116	10	7-C2H5	H	ch2	—N-(CH2)3-N— 1 Η H	/	ethandioát (1:2)
						H
						N—<
117	11	H	H	ch2	—N—(CHjh-N— i i	—7^	kapalina
					ch3 CH3

-33 CZ 282092 B6

Tabulka 3 (pokračování)

Sl. č.	Př. č. .	R7	R8	X	-ch2-a	N-R1 c'z XN-R2 1 R3 .	- Fyzikální data
118	11	H	H	ch2	—n y~ n— ''-y i	-Q N—y	t.t. 140,l°C/(-)-(R) (a]p° =-70,68°
							(k.= 1% v CH3OH)
119	11	H	H	ch2	—N—CH CH2—N— H CH3 H	N=\ N—V	t.t. 150,2°C ethandioát (J;2)
120	12	H	H	ch2	-nh-ch2		t.t. 246,6°C ethandioát (1:1)
					ch2-nh-	N—<
121	12	H	H	ch2		-o	t.t. 202,5°C/. 2 HCl
122	12	H	H	ch2	—ΝΉ —ΝΉ -	. n—J	t.-t. 120,6°C(B)
123	12	H	H	ch2	—NH \>—NH -	N—\	t.t.254,9°C/.2 HC1 (A)
124	13	H	H	ch2	—n-cch^-n— i 1 H CH3	-T) N—' H	t.t. 220,2’C ethandioát (l'-2)
125	14	H	H	0	—N 2—N— '---/ ch2-ch3	N—v N—	t.t. 252,4°C ethandioát (1:1)
126	14	H	H	0	“O-·- (CHjh-CHj		t.t. 218,1°C/.2 HCl
127	14	H	H	0	-Q XN—	n—y	t.t. 205,4°C . 2HC1. 1/2 H2O
					1 CH3
128	14	H	H	ch2	—N )—N—- H	N=\ -O n—y	t.t.l41,9°C

-34CZ 282092 B6

Tabulka 3 (pokračování)

Sl. č.	Př. . č.	R7 ·	R8	X	-ch2-a	N-R1 c'/ XN-R2 1 R3	Fyzikální data
						H '1
129	15	H	H	ch2	—N—(CH£h-N— 1 - - | Η H	N—'	t.t.226,0°C/. 2 HCl
						H
						1 N	t.t,165,8°C
130	15	H	H	ch2	—N—(CHxh-N— > 1 Η H	N—J	. 2 HCl. H2O
					—N-(CH2)2-N— 1 1	CHj	t.t. 242,1°C/(-)-(R)
131	15	6-F	H	ch2	N-CHj	. 2 HCl
					Η H		20 (¾ =-72,75°
							(k,= 1% v CH3OH)
						ch3 N —CH]
132	15	H	H	ch2	—N-(CH2)3-N— 1 1 Η H	N—7	t.t. 254z0°C/.2. HCi
						H
133						’ 1 N	t.t. 199,2°C
15	7-C2H5	H	ch2	—N-(CH2)3-N— i 1 Η H	-Q N—'	. 2 HCl. 1/2 H2O
						Ο-CH·.
						N=<	t.t.l9O,6’C/
134	15	H	H	ch2	—N—(CH2)3-N—		ethandioát (1:2)
					Η H	n-<CHi	t.t. 190,3°C/
135	15	H	H	ch2	—N-CCH^-N— 1 1 Η H	-O N—7	ethandioát (1:2)
					/---\	N“\	t.t.239,8°C
136	16	H	H	ch2	—N 2—NH-	-Ό	. 2 HCl .1/2 H2O
						/ H
					/---\	//Ά	t.t.>300,0°C
137	16	H	H	ch2	—NH—ς N—	_/	.2 HCl
						z
						H
						N—\
138.	16	H	H	ch2	-N—(CHjh-N— 1 |		t.t. 172,TCI. 2 HCl
					ch3 h	ti—'
						H

-35CZ 282092 B6

Tabulka 3 (pokračování)

Sl. č -	Př. č.	R7	R8	X	-ch2-a	N-Rl c' XN-R2 1 R3	Fyzikální data
139	16	H	H	ch2	—(Q-nh-	N—'	t.t.230,0’C (rozkl.) 20 [a]p =-57,20’
						H	(K= 0,7% v CH3OH) (-)-(R) . 2HC1. 3/2 H2O
140	16	H	H	CH2	/NH-	>0	t.t.l75,9°C . 2 HC1. 1/2 H?O
					H	/ H	trans
141	16	H	H	CH?	/NH-		t.t.l9ó,7°C . 2 HCl. 1/2 H2O
					H —7	/ H	cis
142	16	H	H	CH?	—NH—CH—CH2—N— 1 1 CHj H	N—< • N—' s H	t.t.200,4°C .2 (COOH)2 .1/2 H2O
143	16	H	H	ch2	—N-(CH2)3-N— i i ch3 η	N~\ N—'	t.t.l58.2°C ethandioát (1:2)
						H
144	16	H	H	CH?	H -- H	N~x -o N—' H	t.t.281,3°C · .2 HCl trans
145	16	H	H	ch2	H -- H	N~x N—7 z H	t.t.273,l°C .2 HCl cis
146	16	H	H	ch2	—^—CH2-NH—	N—\ N—' s	ť.t.l70,0°C .2 HCl. H?O
147	18	5-OH	H	ch2	—N—(CH2)3—N— 1 1 ch3 H	H N=\ N—	t.t.l52,l°C ethandioát. (1:2)
148	19	H	H	ch2	—N—(CH^-N— Η H	N-H -C7 1 NH-CH2-CHj	t.t.235,l°C . 2 HCl. NH4CI 1

-36CZ 282092 B6

Tabulka 3 (pokračování)

Sl. č.	Př. č.	R7	R8	X	-ch2-a	N-R1 CZ XN-R2 1 R3	Fyzikální data
						N—H
149	19	H	H	ch2	—N—(CH^—N— | 1	-c7	t.t. 149,9=C/. 2 HC1
					Η H	NH-n.C3H7
						N-H	t.t. 97,5°C
150	19	H	H	ch2	—N—(CHjh-N—	-c'/ t	. 2HC1
					Η H	NH-CH(CH3>
						N-H —CZ	t.t. 156,4’0/. 2HCI
151	19	H	H	Ch2	—N—(CHoh-N— i i	1 N(CH3h	. 1/2 (CH3)2CH-OH
					Η H
						N-H
152	19	7-CH3	H	ch2	—N-(CH2}3-N—	-c'/	t.t.224,4=0/. 2 HC1
					1 1	N(CH3)2
					Η H
						X 1 \\ c 1	t.t.214,l’C
153	19	7-C2H5	H	ch2	—N—(CHVh-N— 1 1	Ň(CH3)2	ethandioát (1:2)
					Η H
						N-H	t.t. 157,8=0
154	19	7-C2H5	H	ch2	—N—(CH-ih-N—	-c/ h	. 2 HC1. 1/2 H2O
					Η H	NH-CHCCHjh
						,N=\
155	20	6-F	H	ch2	—-N-CCHÍb-N—	-	t.t. 228,2’0/. HC1
					Η H	N-Z

-37CZ 282092 B6

Tabulka 4

Sl. č.	Př. č.	-ch2-a	N-R1 c'/ XN-R2 1 R3	Fyzikální data
		/---\
156	11	—n n— X___/ '
		H	N—Z
			/N=\	t.t.l05/8°C
157	11	—N-(CH2h-N— » 1		. 2 HCI . 1/2 H2O
		Η H	N—' $-\	t.t.242,0°C
158	16	—N )—NH-
X__/	N—'	. 2 HCI. 2 H2O
			H	«
159	16	—N-(CH2}3-N —		t.t.229,4°C/.2 HCI
		Η H	N—/ z
			H
			/?~\	kapa-
160	17	—N—(CH2)2-N— 1 i	—< )	lina /. 2 HCI. H2O
		Η H
			H

-38CZ 282092 B6

Tabulka 5

Sl. č.	Př. č.	R7	R8	Alk1	N-R1 cz/ XN-R2 1 R3	Fyzikální data
161	10	H	H	-(CH2)2-	Ν=λ N— Nrzy	t.t. 188,6’0
162	12	6-Br	H	-(CH2)3-	ethandioát (1:1) t.t. 191,7°C
163	12	H	H	-CH(CH3)-	ethandioát (1:1) t.t.l83,O°C (2S). HCI
164	12	H	H	-CH(CH3)-	N-^	t.t.l82,l°C (2R) . HCI
165	16	H	H	-(CH2)3-	t.t.l70,6°C
166	16	H	H	-(CH2)2-	N—/ Z H	ethandioát (1:2) t.t.l93,5°C
167	16	H	H	-CH(CH3)-	N—/ ✓ H	ethandioát (1:2) t. t.l 10,6°C
168	16	H	H	-CH(CH3)-	N—J H ÝD z H	(2S). 2 HCI. 1/2 H2O t.t.205,5°C (2R). 2 HCI

-39CZ 282092 B6

C. Farmakologický příklad

Příklad 23

Segmenty basilámích arterií, odebraných vepřům (anestetizovaným sodnou solí pentobarbitalu), se pro zaznamenávání isometrického napětí upevní do lázní pro orgány. Jako lázně se používá Krebs-Henseleitova roztoku. Roztok se udržuje při teplotě 37 °C a uvádí se do něj plynná směs, obsahující 95 % kyslíku a 5 % oxidu uhličitého. Vzorky se natahují tak dlouho, dokud se nedosáhne stálého základního napětí 2 g.

Poté se u vzorků vyvolá konstrikce serotoninem (3x 10'⁷M). Měří se odpověď na přídavek serotoninu a potom se serotonin vymytím odstraní. Tento postup se opakuje tak dlouho, dokud se nedosáhne stabilní odpovědi. Potom se do lázně přidá zkoušená sloučenina a měří se konstrikce vzorku. Tato konstriktivní odpověď se vyjádří jako procentický podíl odpovědi na serotonin, naměřené dříve.

Hodnoty ED₅₀ (molámí koncentrace) jsou definovány jako koncentrace, při nichž vyvolá zkoušená sloučenina 50% konstriktivní odpověď ve srovnání s odpovědí na serotonin. Hodnoty ED₅o se stanovují z experimentů na třech různých vzorcích.

V tabulce 6 jsou uvedeny hodnoty ED₅₀ sloučenin obecného vzorce I.

-40CZ 282092 B6

Tabulka 6

Sl. č.	ED50 (M)
3	1,46-10-7
5	5,15-10-7
13	4,22-10-8
18	4,90-10-8
46	1,00-10-6
48	3,06-10-7
56	1,87-10-7
57	5,42-10-7
62	3,17-10-8
63	1,21-10-7
64	8,97-10-8
65	2,21-10-7
66	6,56-10-7
67	1,77-10-8
68	3,33-10-8
70	6,37-10-9
72	2,34-10-8
73	3,46-10-9
76	9,19-10-9
78	3,54-10-8
82	1,76-10-8
84	1,33-10-8
86	4,16-10-8
87	8,87-10-8
88	7,02-10-9
89	7,94-10-8
95	8,17-10-8
97	9,76-10-8
98	3,42-10-8
99	4,22-10-8
106	3,90-10-8
111	1,67-10-8

-41 CZ 282092 B6

Tabulka 6 (pokračování)

Sl.	EDso(M)
č.
113	1,63-10-8
114	9,56-10-8
115	4,51-10-8
116	6,82-10-8
129	4,44-10-7
130	3,36-10-8
133	5,27-10-8
136	8,10-10-7
139	1,50-10-7
148	4,95-10-7
149	9,92-10-8
150	4,69-10-8
151	2,71-10-8
152	5,60-10-8
153	2,18-10-8

D. Příklady přípravků

Pod pojmem účinná přísada, jak se ho používá v těchto příkladech, se rozumí sloučenina obecného vzorce I, její farmaceuticky vhodná adiční sůl s kyselinou nebo stereochemicky isomemí forma.

Příklad 24

Orální kapky

500 g účinné přísady se rozpustí v 0,5 1 2-hydroxypropanové kyseliny a 1,5 1 polyethylenglykolu při teplotě 60 až 80 °C. Po ochlazení na 30 až 40 °C se přidá 35 1 polyethylenglykolu a směs se dobře promíchá. Potom se k této směsi přidá roztok 1750 g sodné soli sacharinu v 2,5 1 purifikované vody a za míchání se přidá 2,5 1 kakaového aroma a polyethylenglykol podle potřeby až do objemu 50 1. Získá se roztok pro orální kapky, obsahující účinnou přísadu v množství 10 mg/ml. Výsledným roztokem se naplní vhodné nádoby.

Příklad 25

Orální roztok

Ve 4 1 vroucí purifikované vody se rozpustí 9 g methyl-4-hydroxybenzoátu a 1 g propyl-4hydroxybenzoátu. Ve 3 1 tohoto roztoku se rozpustí nejprve 10 g 2,3-dihydroxybutandiové kyseliny a potom 20 g účinné přísady. Tento druhý roztok se smísí se zbývající částí prvního roztoku a ke směsi se přidá 12 1 1,2,3-propantriolu a 3 1 70% roztoku sorbitolu. V 0,5 1 vody se rozpustí 40 g sodné soli sacharinu a k roztoku se přidají 2 ml malinové a 2 ml angreštové esence.

-42CZ 282092 B6

Posledně uvedený roztok se smíchá s dříve uvedeným roztokem, ke směsi se přidá voda podle potřeby až do objemu 20 1. Tak se získá orální roztok, obsahující účinnou přísadu v množství 5 mg na čajovou lžičku (5 ml). Výsledným roztokem se naplní vhodné nádoby.

Příklad 26

Kapsle

Směs 20 g účinné přísady, 6 g laurylsulfátu sodného, 56 g škrobu, 56 g laktózy, 0,8 g koloidního oxidu křemičitého a 1,2 g stearanu hořečnatého se intenzivně promísí. Výslednou směsí se naplní 1000 vhodných kapslí z tvrdé želatiny. Každá kapsle obsahuje 20 mg účinné přísady.

Příklad 27

Tablety potahované filmem

Výroba jader tablet

Dobře se promísí 100 g účinné přísady, 570 g laktózy a 200 g škrobu a potom se vzniklá směs zvlhčí roztokem 5 g dodecylsulfátu sodného a 10 g polyvinylpyrrolidonu v asi 200 ml vody. Vlhká práškovitá směs se protluče sítem, usuší a znovu prošije. Potom se k ní přidá 100 g mikrokrystalické celulózy a 15 g hydrogenovaného rostlinného oleje. Výsledná hmota se dobře promísí a lisováním zpracuje na tablety. Tak se získá 10 000 tablet, z nichž každá obsahuje 10 mg účinné přísady.

Potahování tablet

K roztoku 10 g methylcelulózy v 75 ml denaturovaného ethanolu se přidá roztok 5 g ethylcelulózy ve 150 ml dichlormethanu. Potom se ke vzniklé směsi přidá 75 ml dichlormethanu a 2,5 ml 1,2,3-propantriolu. Roztaví se 10 g polyethylenglykolu a rozpustí v 75 ml dichlormethanu. Tento druhý roztok se přidá k prvnímu a ke vzniklé směsi se přidá 2,5 g oktadekanoátu hořečnatého, 5 g polyvinylpyrrolidonu a 30 ml koncentrované suspenze barviva a výsledná směs se homogenizuje. Jádra tablet se potáhnou takto vzniklou směsí v potahovacím zařízení.

Příklad 28

Injekční roztok

1,8 g methyl-4-hydroxybenzoátu a 0,2 g propyl-4-hydroxybenzoátu se rozpustí v přibližně 0,5 1 vroucí vody pro injekce. Roztok se ochladí na asi 50 °C a potom se k němu za míchání přidají 4 g kyseliny mléčné, 0,05 g propylenglykolu a 4 g účinné přísady. Roztok se ochladí na teplotu místnosti a doplní vodou pro injekce podle potřeby až do objemu 1 1. Tak se získá roztok, obsahující účinnou přísadu v množství 4 mg/ml. Tento roztok se sterilizuje filtrací (U.S.P. XVII, str. 811) a naplní se jím sterilní nádoby.

-43CZ 282092 B6

Příklad 29

Čípky g účinné přísady se rozpustí v roztoku 3 g 2,3-dihydroxybutandiové kyseliny ve 25 ml polyethylenglykolu 400. Roztaví se spolu 12 g povrchově aktivní látky SPÁN ^(R) a triglyceridy (Witepsol 555 ^(R)) q. s. do 300 g. Vzniklá směs se dobře zamíchá do prvního roztoku. Získaná směs se nalije do forem při teplotě 37 až 38 °C. Tak se získá 100 čípků, z nichž každý obsahuje účinnou přísadu v množství 30 mg/ml.

Příklad 30

Injekční roztok

Dobře se promíchá 60 g účinné přísady s 12 g benzylalkoholu a ke vzniklé směsi se přidá sezamový olej q. s. do objemu 1 1. Získá se roztok, obsahující účinnou přísadu v množství 60 mg/ml. Tento roztok se sterilizuje a naplní se jím sterilní nádoby.

Claims (10)

1. PATENTOVÉ NÁROKY

   1. [(Benzodioxan, benzofuran nebo benzopyran)alkylamino]alkylsubstituované guanidiny obecného vzorce I (I), kde

   X představuje atom kyslíku, methylenskupinu nebo přímou vazbu;

   R¹ představuje atom vodíku nebo alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku;

   R² představuje atom vodíku, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkenylskupinu se 3 až 6 atomy uhlíku nebo alkinylskupinu se 3 až 6 atomy uhlíku;

   R³ představuje atom vodíku nebo alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku; nebo

   R² a R³ dohromady představují dvojmocný zbytek obecného vzorce -(Cl-fjm-, kde m představuje číslo 4 nebo 5; nebo

   R¹ a R² dohromady představují dvojmocný zbytek obecného vzorce -CH=CH- nebo -(CH^jn-, kde n představuje číslo 2, 3 nebo 4;

   R³ představuje též vazbu, když R¹ a R² dohromady představují dvojmocný zbytek vzorce -CH=CH-CH=, -CH=CH-N= nebo -CH=N-CH=, kde 1 nebo 2 atomy vodíku jsou popřípadě

   -44CZ 282092 B6 nahrazeny halogenem, alkylskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, kyanoskupinou, aminoskupinou, mono- nebo dialkylaminoskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku v každém z alkylových zbytků, mono- nebo dicykloalkylaminoskupinou se 3 až 6 atomy uhlíku v každém z cykloalkylových zbytků, aminokarbonylskupinou, alkoxykarbonylaminoskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylovém zbytku nebo alkylaminokarbonylaminoskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku;

   R⁴ představuje atom vodíku nebo alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku;

   Alk¹ představuje dvojmocný alkandiylový zbytek s 1 až 3 atomy uhlíku;

   A představuje dvojmocný zbytek obecného vzorce a, b, c, d nebo e —N—Alk²—N— i i

   R⁵ R⁶ (a) , (b) , (o), (d ) nebo (e);

   kde

   R⁵ představuje vždy atom vodíku nebo alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku;

   R⁶ představuje vždy atom vodíku nebo alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku;

   Alk² představuje alkandiylovou skupinu se 2 až 15 atomy uhlíku nebo cykloalkandiylovou skupinu s 5 až 7 atomy uhlíku; a p představuje vždy číslo 0, 1 nebo 2; a

   R⁷ a R⁸ nezávisle představuje vždy atom vodíku, atom halogenu, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkenylskupinu se 3 až 6 atomy uhlíku, alkinylskupinu se 3 až 6 atomy uhlíku, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, kyanoskupinu, aminoalkyískupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, karboxy skup inu, alkoxykarbonylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylovém zbytku, nitroskupinu, aminoskupinu, aminokarbonylskupinu, alkyika.boiiylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku nebo mono- nebo dialkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každém z alkylových zbytků;

   -45CZ 282092 B6 s vyloučením [2-[(2,3-dihydro-l,4-benzodioxin-2-yl)methyl]amino]ethylguanidinu, a jejich farmaceuticky vhodné adiční soli s kyselinami a jejich stereochemicky isomemí formy.
2. 2. Substituované guanidiny podle nároku 1 vzorce I, kde Alk¹ představuje methylenskupinu.
3. 3. Substituované guanidiny podle nároku 1 vzorce I, kde X představuje methylenskupinu a každý ze symbolů R⁷ a R^{8 9} nezávisle představuje atom vodíku, halogen, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, hydroxyskupinu, kyanoskupinu, nitroskupinu, aminoalkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, aminoskupinu nebo alkylkarbonylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku.
4. 4. Substituované guanidiny podle nároku 2 nebo 3 vzorce I, kde A představuje dvojmocný zbytek vzorce (a), kde R⁶ představuje atom vodíku.
5. 5. Substituovaný guanidin podle nároku 4, kterým je N-[(3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-2yl)methyl]-N'-(l,4,5,6-tetrahydro-2-pyrimidinyl)-l,3-propandiamin, jeho stereochemicky isomerní forma a jejich farmaceuticky vhodné soli.
6. 6. Farmaceutický přípravek, vyznačující se tím, že obsahuje farmaceuticky vhodný nosič a jako účinnou přísadu vasokonstrikčně účinné množství substituovaného guanidinu obecného vzorce I podle některého z nároků 1 až 5.
7. 7. Použití substituovaného guanidinu vzorce I podle některého z nároků 1 až 5 pro výrobu farmaceutického přípravku.
8. 8. Substituované guanidiny podle vzorce I některého z nároků 1 až 5 pro použití jako léčiva.
9. 9. Meziprodukty obecného vzorce IX-a (IX-a), kde

   X představuje atom kyslíku, methylenskupinu nebo přímou vazbu;

   R² představuje atom vodíku, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkenylskupinu se 3 až 6 atomy uhlíku nebo alkinylskupinu se 3 až 6 atomy uhlíku;

   R³ představuje atom vodíku nebo alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku; nebo

   -46CZ 282092 B6

   R² a R³ dohromady představují dvoj mocný zbytek obecného vzorce -(CH₂)_m-, kde m představuje číslo 4 nebo 5;

   R⁴ představuje atom vodíku nebo alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku;

   Alk¹ představuje dvojmocný alkandiylový zbytek s 1 až 3 atomy uhlíku;

   A představuje dvojmocný zbytek obecného vzorce a, c, d nebo e —N—Alk²-N—

   R⁵R /XX—N-(CH2)p /

   R⁵

   /] —NI

   V_2j--(CHJp-N— ^ť i R⁶ (a), (c), (d)nebo (e);

   —n-ícha, i ^F

   R⁵ kde

   R⁵ představuje vždy atom vodíku nebo alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku;

   R⁶ představuje vždy atom vodíku nebo alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku;

   Alk² představuje alkandiylovou skupinu se 2 až 15 atomy uhlíku nebo cykloalkandiylovou skupinu s 5 až 7 atomy uhlíku; a p představuje vždy číslo 0, 1 nebo 2; a

   R⁷ a R⁸ nezávisle představuje vždy atom vodíku, atom halogenu, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkenylskupinu se 3 až 6 atomy uhlíku, alkinylskupinu se 3 až 6 atomy uhlíku, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, kyanoskupinu, aminoalkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, karboxyskupinu, alkoxykarbonylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylovém zbytku, nitroskupinu, aminoskupinu, aminokarbonylskupinu, alkylkarbonylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku nebo mono- nebo dialkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každém z alkylových zbytků;

   a jejich farmaceuticky vhodné adiční soli s kyselinami a jejich stereochemicky isomerní formy pro přípravu substituovaných guanidinů obecného vzorce I podle nároku 1.
10. 10. Způsob výroby substituovaných guanidinů vzorce I podle nároku 1, vyznačující se t í m , že se

    -47CZ 282092 B6 (Π ), kde X, A, R⁴, R⁷ a R⁸ mají význam uvedený v nároku 1, dealkyluje reakčním činidlem obecného vzorce III (ΠΙ), kde R^l, R² a R³ mají význam uvedený v nároku 1 a W) představuje reaktivní odstupující skupinu; nebo se

    b) redukčně N-alkyluje aminoderivát obecného vzorce VI

    N—R¹

    HA-C^{Z/ X}N-R² i _ (VI), kde A, R¹, R² a R’ mají význam uvedený v nároku 1, vhodným aldehydem obecného vzorce V (V), kde X, R⁴, R⁷ a R⁸ mají význam uvedený v nároku 1 a r představuje číslo 0, 1 nebo 2; nebo se

    c) N-alkyluje amin obecného vzorce VI

    N-R¹ HA—C^{z X}N-R² i _ (VI), kde A, R¹, R² a R^J mají význam uvedený v nároku 1, meziproduktem obecného vzorce VII

    Alk¹

    -W₂ (VII),

    -48CZ 282092 B6 kde X, Alk¹, R⁴, R⁷ a R⁸ mají význam uvedený v nároku 1 a W₂ představuje reaktivní odstupující skupinu, nebo se

    d) pro výrobu sloučenin obecného vzorce I-a i R ^XN-R² i R³ (I-a) debenzyluje meziprodukt obecného vzorce VIII (VIII), kde R¹, R², R³, R⁴, R⁶, R⁷, R⁸, X, Alk¹ a Alk² v obou vzorcích mají význam uvedený v nároku 1, nebo se

    e) pro výrobu sloučenin obecného vzorce I-b (I-b) hydrolyzuje meziprodukt obecného vzorce IX-a (IX-a), kde R^l, R² R³, R⁴, R⁶, R⁷, R⁸, X, Alk¹ a A v obou vzorcích mají význam uvedený v nároku 1, nebo se

    f) pro výrobu sloučenin obecného vzorce I-d (I-d) hydrogenuje sloučenina obecného vzorce I-c (I-c),

    -49CZ 282092 B6 kde R⁴, R⁷, R⁸, X, Alk¹ a A v obou vzorcích mají význam uvedený v nároku 1, a popřípadě se sloučeniny obecného vzorce I převádějí vzájemně mezi sebou za použití transformací funkčních skupin a popřípadě se sloučeniny obecného vzorce I převádějí na své 5 terapeuticky účinné netoxické adiční soli s kyselinami; nebo se naopak adiční soli s kyselinami převádějí působením alkálie na volné báze; a/nebo se připravují jejich stereochemicky isomemí formy.