HU222495B1 - [(Benzodioxán, benzofurán vagy benzopirán)-alkil-amino]-alkil-szubsztituált guanidinek, az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények és eljárás előállításukra - Google Patents

Abstract

A találmány tárgya érszűkítő hatású új (I) általános képletűbenzodioxán, benzofurán vagy benzopirán alkil-amino-al- kil-szubsztituált guanidinszármazékok, és gyógyászatilag elfogadhatósavaddíciós sói és sztereokémiai izomer formái – ahol X jelentéseoxigén, CH2 vagy vegyértékvonal, R1 jelentése hidrogénatom vagyalkilcsoport, R2 jelentése hidrogénatom, alkil-, 3–6 szénatomosalkenil- vagy alkinilcsoport, R3 jelentése hidrogénatom vagyalkilcsoport, vagy R2 és R3 együtt –(CH2)m kétértékű csoportot képez,ahol m értéke 4 vagy 5; vagy R1 és R2 együtt –CH?CH– vagy –(CH2)náltalános képletű kétértékű csoportot képez, ahol n értéke 2, 3 vagy4, vagy R3 jelentése egy vegyértékvonal, ha R1 és R2 együtt–CH?CH–CH?, –CH?CH–N? vagy –CH?N–CH? képletű kétértékű csoportotképez, ahol egy vagy két hidrogénatom helyett különböző csoportokállhatnak, R4 jelentése hidrogénatom vagy 1–6 szénatomos alkilcsoport,Alk1 jelentése kétértékű 1–3 szénatomos alkándiilcsoport, A jelentése(a), (b), (c), (d) vagy (e) általános képletű kétértékű csoport, Alk22–15 jelentése szénatomos alkándiil- vagy 5–7 szénatomoscikloalkándiilcsoport, és mindegyik p értéke 0, 1 vagy 2; és R7 és R8egymástól függetlenül hidrogénatom vagy halogénatom, alkenil-,alkinil-, hidroxil-, alkoxi-, ciano-, amino-, karboxil-, alkoxi-karbonil-, nitro-, amino-, amino-karbonil-, alkil-karbonil-amino- vagymono- vagy di(alkil)-amino-csoport; kivéve a[2-[(2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-2-il)-metil]-amino]-etil-guanidint. A találmány kiterjed agyógyszerkészítményekre, a vegyületek előállítására és gyógyszerkénttörténő alkalmazására, valamint a (IXa) általános képletű újintermedierekre. ŕ

Description

A jelentése (a), φ), (c), (d) vagy (e) általános képletű kétértékű csoport,

Alk² 2-15 jelentése szénatomos alkándiil- vagy 5-7 szénatomos cikloalkándiilcsoport, és mindegyik p értéke 0,1 vagy 2; és

R⁷ és R⁸ egymástól függetlenül hidrogénatom vagy halogénatom, alkenil-, alkinil-, hidroxil-, alkoxi-, ciano-, amino-, karboxil-, alkoxi-karbonil-, nitro-, amino-, amino-karbonil-, alkil-karbonil-amino- vagy mono- vagy di(alkil)-amino-csoport;

kivéve a [2-[(2,3-dihidro-l,4-benzodioxin-2-il)-metil]amino]-etil-guanidint.

A találmány kiteljed a gyógyszerkészítményekre, a vegyületek előállítására és gyógyszerként történő alkalmazására, valamint a (IXa) általános képletű új intermedierekre.

A találmány tárgya érszűkítő hatású [(benzodioxán, benzofurán vagy benzopirán)-alkil-aminoj-alkil-szubsztituált guanidinszármazékok, az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények, és eljárás előállításukra.

A 0 387 771 számú európai szabadalmi leírásból ismeretesek olyan benzopiránszármazékok, amelyek gátolják a Maillard-reakciót, és antioxidáns hatással rendelkeznek. Az Arzneim. Forsch. 25 (9), 1404. oldalán (1975) leírták a [2-[(2,3-dihidro-l,4-benzodioxin-2-il)-metil]-amino]-etil-guanidint egy tanulmányban, amely a noradrenalin kiürítési hatásaival foglalkozik. A WO 83/03607 számú nemzetközi közzétételi iratban számos ciano-guanidinról írnak, melyek vérnyomáscsökkentő és értágító hatással rendelkeznek. Az új vegyületeink annyiban különböznek ezektől, hogy szelektív érszűkítő hatásúak.

A találmány (I) általános képletű [(benzodioxán, benzofurán vagy benzopirán)-alkil-amino]-alkil-szubsztituált guanidinekre és gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóira, valamint sztereokémiái izomeqeire vonatkozik, ahol

X jelentése oxigén, CH₂ vagy vegyértékvonal,

R¹ jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport,

R² jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkil-,

3-6 szénatomos alkenil- vagy 3-6 szénatomos alkinilcsoport,

R³ jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport, vagy

R² és R³ együtt -(CH₂)_m kétértékű csoportot képez, ahol m értéke 4 vagy 5; vagy

R¹ és R² együtt -CH=CH- vagy -(CH₂)_n általános képletű kétértékű csoportot képez, ahol n értéke 2, 3 vagy 4, vagy

R³ jelentése egy vegyértékvonal, ha R¹ és R² együtt -CH=CH-CH=, -CH=CH-N= vagy -CH=N-CH= képletű kétértékű csoportot képez, ahol egy vagy két hidrogénatom helyett lehet halogénatom, 1-6 szénatomos alkil- vagy alkoxicsoport, ciano-, amino-, mono- vagy di(l—6 szénatomos alkil)-amino-csoport, mono- vagy di(3-6 szénatomos cikloalkil)-amino-, amino-karbonil-, 1-6 szénatomos alkoxi-karbonil-amino vagy 1-6 szénatomos alkil-amino-karbonil-amino-csoport,

R⁴ jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport,

Alk¹ jelentése kétértékű 1-3 szénatomos alkándiilcsoport,

A jelentése (a), (b), (c), (d) vagy (e) általános képletű kétértékű csoport, ahol mindegyik R⁵ hidrogénatomot vagy 1-4 szénatomos alkilcsoportot jelent, és ahol mindegyik R⁶ hidrogénatomot vagy 1-4 szénatomos alkilcsoportot jelent,

Alk² 2-15 jelentése szénatomos alkándiil- vagy 5-7 szénatomos cikloalkándiilcsoport, és mindegyik p értéke 0,1 vagy 2; és

R⁷ és R⁸ egymástól függetlenül hidrogénatom vagy halogénatom, 1-6 szénatomos alkil-, 3-6 szénatomos alkenil-, 3-6 szénatomos alkinil-, hidroxil-, 1-6 szénatomos alkoxi-, ciano-, amino-(l-6 szénatomos alkil)-, karboxil-, 1-6 szénatomos alkoxi-karbonil-, nitro-, amino-, amino-karbonil-, 1-6 szénatomos alkil-karbonil-amino- vagy mono- vagy di(l—6 szénatomos alkil)-amino-csoport;

kivéve a [2-[(2,3-dihidro-l,4-benzodioxin-2-il)-metil]amino]-etil-guanidint.

Azok az (I) általános képletű vegyületek, ahol R²,

R³ vagy R⁶ jelentése hidrogénatom, tautomer formában is előfordulhatnak. Ezeket, bár a képletekben kifejezetten nem tüntetjük fel, szintén beleértjük a találmányba.

A fenti definíciókban a halogénatom fluor-, klór-, bróm- és jódatomot jelenthet. Az 1 -4 szénatomos alkil egyenes vagy elágazó láncú, telített szénhidrogéncsoport, amely 1-4 szénatomos, például metil-, etil-, propil-, butil-, Ι-metil-etil-, 2-metil-propil-csoport stb. Az 1-6 szénatomos alkilcsoport az 1-4 szénatomos alkilcsoportot és az 5 vagy 6 szénatomos magasabb homológokat foglalja magában, például a pentil-, hexil-, 1-metil-butil-csoportot. A 3-6 szénatomos alkenil kifejezés egyenes vagy elágazó láncú szénhidrogéncsoport, amely 3-6 szénatomos és egy kettős kötést tartalmaz, például 2-propenil-, 3-butenil-, 2-butenil-, 2-pentenil-, 3-pentenil-, 3-metil-2-butenil- stb. A 3-6 szénatomos alkenilcsoport szénatomja, amely a nitrogénatomhoz kapcsolódik, előnyösen telített, a 3-6 szénatomos alkinilcsoport egyenes vagy elágazó láncú, egy hármas kötést és 3-6 szénatomot tartalmazó szénhidrogéncsoport, például 2-propinil-, 3-butinil-, 2-butinil-, 2-pentinil-, 3-pentinil-, 3-hexinilcsoport stb. A 3-6 szénatomos alkinilcsoport szénatomja, amely a nitrogénatomhoz kapcsolódik, előnyösen telített. A 3-6 szénatomos cikloalkenil- lehet ciklopropil-, ciklobutil-, ciklopentilés ciklohexilcsoport. Az 1-3 szénatomos alkándiilcsoport kétértékű, egyenes vagy elágazó láncú, 1-3 szénatomos telített szénhidrogénláncot jelöl, például metándiil-, 1,2-etándiil-, 1,3-propándiil-, 1,2-propándiilcso2

HU 222 495 Bl port stb. A 2-15 szénatomos alkándiilcsoport kétértékű, egyenes vagy elágazó láncú, telített szénhidrogéncsoportra vonatkozik, amely 2-15 szénatomos, például 1,2-etándiil-, 1,3-propándiil-, 1,4-butándiil-, 1,5pentándiil-, 1,6-hexándiil-, 1,7-heptándiil-, 1,8-oktándiil-, 1,9-nonándiil-, 1,10-dekándiil-, 1,11-undekándiil-, 1,12-dodekándiil-, 1,13-tridekándiil-, 1,14-tetradekándiil-, 1,15-pentadekándiilcsoport és ennek elágazó izomeqei, és az 5-7 szénatomos cikloalkándiilcsoport kétértékű ciklusos telített szénhidrogéncsoport lehet, például 1,2-ciklopentándiil-, 1,3-ciklopentándiil-, 1,2ciklohexándiil-, 1,3-ciklohexándiil-, 1,4-ciklohexándiil-, 1,2-cikloheptándiil-, 1,3-cikloheptándiil-, 1,4-cikloheptándiilcsoport.

A fent említett gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sók a gyógyászatilag elfogadható nem toxikus addíciós sók, melyeket az (I) általános képletű vegyületekből kapunk. A sókat úgy kapjuk, hogy a bázisformát megfelelő savval kezeljük. Savként használhatunk például szervetlen savat, például hidrogén-halogenidet, például sósavat vagy hidrogén-bromidot, továbbá kénsavat, salétromsavat, foszforsavat, vagy szerves savakat, például ecetsavat, propánsavat, hidroxi-ecetsavat, 2-hidroxi-propánsavat, 2-oxo-propánsavat, etándisavat, propándisavat, butándisavat vagy (Z)-2-buténdikarbonsavat vagy (E)-2-buténdikarbonsavat, 2-hidroxi-butándikarbonsavat, 2,3dihidroxi-butándikarbonsavat, 2-hidroxi-l ,2,3-propántrikarbonsavat, metánszulfonsavat, etánszulfonsavat, benzolszulfonsavat, 4-metil-benzolszulfonsavat, ciklohexán-szulfaminsavat, 2-hidroxi-benzoesavat, 4-amino-2hidroxi-benzoesavat stb. A fordított esetben a sóformát lúggal kezelve kapjuk a szabad bázisformát.

Az addíciós sóhoz tartozik a hidrát és oldószeres addíciós forma, melyeket az (I) általános képletű vegyületekből kapunk. Ilyenek például a hidrátok, alkoholátok stb.

N-^R1

A -C-NR²R³ csoport lehet aciklusos, mely esetben R¹ jelentése előnyösen hidrogénatom, metil- vagy etilcsoport, R² jelentése előnyösen hidrogénatom, metil-, etil-, propil- vagy butilcsoport, R³ jelentése előnyösen hidrogénatom, metil- vagy etilcsoport. Ez a csoport lehet ciklusos is, mely esetben képlete a következő:

ahol R³ jelentése különösen hidrogénatom vagy metilcsoport. Utóbbi ciklusos csoportok lehetnek szubsztituálatlanok vagy szubsztituáltak, előnyösen halogénatommal, különösen jódatommal, vagy 1-6 szénatomos alkil-, különösen metilcsoporttal, 1-6 szénatomos alkoxi-, különösen metoxicsoporttal, ciano-, amino-, di(l—6 szénatomos alkil)-amino-, különösen dimetilamino- vagy amino-karbonil-csoporttal.

Érdekesek azok az (I) általános képletű vegyületek, ahol Alk¹ jelentése -CH₂-CH₂- vagy -CH₂-, különösen -CH₂-, továbbá azok is, ahol az (I) általános képletben R⁴ jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, különösen metilcsoport.

További érdekes (I) általános képletű vegyületek azok, ahol X jelentése -CH₂, és ahol R⁷ és R⁸ egymástól függetlenül hidrogénatom vagy halogénatom, előnyösen fluor-, klór- vagy brómatom, 1-6 szénatomos alkil-, előnyösen metil-, etil-, propil- vagy butilcsoport, 1-6 szénatomos alkoxi-, előnyösen metoxi-, hidroxil-, ciano-, amino-, amino-(l-6 szénatomos alkil)-, előnyösen amino-metil-, 1-6 szénatomos alkil-karbonil-amino-, előnyösen metil-karbonil-amino-csoport vagy nitrocsoport.

Érdekesek továbbá azok az (I) általános képletű vegyületek, ahol X jelentése oxigénatom, és ahol R⁷ és R⁸ egymástól függetlenül hidrogénatom vagy halogénatom, előnyösen fluor-, klór- vagy brómatom, 1-6 szénatomos alkil-, előnyösen metil- vagy etilcsoport, 1-6 szénatomos alkoxi-, előnyösen metoxi-, hidroxi-, ciano- vagy nitrocsoport.

További érdekes (I) általános képletű vegyületek azok, ahol X jelentése vegyértékvonal, és ahol R⁷ és R⁸ jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy halogénatom, előnyösen fluor-, klór- vagy brómatom,

HU 222 495 Bl vagy 1-6 szénatomos alkil-, előnyösen metil- vagy etilcsoport.

Különösen érdekesek azok az (I) általános képletű vegyületek, ahol A jelentése (a) képletű csoport; Alk² jelentése 2-15 szénatomos alkándiil-, különösen 2-10 szénatomos alkándiil-, még előnyösebben 2-6 szénatomos alkándiil-, előnyösen 1,3-propándiilcsoport; R⁵ jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport és R⁶ jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport.

További különös vegyületek azok az (I) általános képletű vegyületek, ahol A jelentése (b) vagy (c) képletű csoport, p értéke 0,1 vagy 2, különösen 0 vagy 1, előnyösen 1; és ahol R⁵ és R⁶ jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy metilcsoport.

Különösen érdekesek azok a vegyületek, ahol az (I) általános képlet 2-helyzetében lévő szénatom abszolút konfigurációja *-gal van jelölve az (I) általános képletnek megfelelően.

Különösen érdekesek azok a vegyületek, amelyek a benzodioxán, benzofurán vagy benzopiráncsoport 7vagy 8-helyzetében szubsztituáltak.

Előnyösek azok az (I) általános képletű vegyületek, ahol X jelentése CH₂, R⁷ és R⁸ egymástól függetlenül hidrogénatom vagy halogénatom, 1-4 szénatomos alkil- vagy alkoxicsoport, hidroxil- vagy cianocsoport, különösen hogyha a benzopirángyűrű 7- vagy 8-helyzetén szubsztituáltak, és ahol A jelentése (a) képletű csoport, ahol Alk² jelentése 2-10 szénatomos alkándiilcsoport, és R⁵ és R⁶ egymástól függetlenül hidrogénatom.

A legelőnyösebb vegyületek az N-[(3,4-dihidro2H-l-benzopirán-2-il)-metil]-N’-(l,4,5,6-tetrahidro-2pirimidinil)-l,3-propán-diamin, ezek sztereokémiái izometjei, különösen az R-izomer és gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sói.

A „sztereokémiái izomer formák” kifejezés valamennyi lehetséges izomer formára vonatkozik, melyekben előfordulhat az (I) általános képletű vegyület. Hacsak másképp nem említjük, a kémiai képlet valamennyi lehetséges sztereokémiái izomer formának az elegyét magában foglalja, ahol az elegyek az alap-molekulaszerkezet valamennyi diasztereomeijét és enantiomerjét tartalmazzák. A sztereogén központok R- vagy S-konfigurációjúak lehetnek, és a kétértékű ciklusos telített szénhidrogéncsoportok szubsztituensei cisz- vagy transz-konfigurációban lehetnek, és a 3-6 szénatomos alkenilcsoportok E- vagy Z-konfigurációjúak lehetnek. Az (I) általános képletű vegyületek sztereokémiái izomer formái a találmány tárgyát képezik.

Az (I) általános képletű vegyületek előállítása úgy történhet, hogy egy (I) általános képletű diamint, ahol A, R⁴, R⁷ és R⁸ jelentése a fenti, (III) általános képletű reagenssel reagáltatunk, ahol R¹, R², R³ jelentése a fenti, és W[ reakcióképes kilépőcsoport, például halogénatom, például klór- vagy brómatom, vagy alkoxicsoport, például metoxi-, etoxicsoport, vagy aril-oxi-, például fenoxicsoport, alkil-tio-, például metil-tio-, etiltio-csoport vagy aril-tio-, például benzil-tio-csoport stb. Lásd az 1. reakcióvázlatot.

A reakciót úgy hajthatjuk végre, hogy egy (II) általános képletű diamint (III) általános képletű reagenssel megfelelő oldószerben, például alkoholban, például metanolban, etanolban vagy propanolban, vagy halogénezett szénhidrogénben, például diklór-metánban, triklórmetánban vagy éterben, például l,l’-oxi-biszetánban, vagy 2,2’-oxi-biszpropánban, tetrahidrofuránban vagy

1,4-dioxánban, aromás szénhidrogénben, például benzolban, metil-benzolban vagy dimetil-benzolban reagáltatunk. Adott esetben hozzáadhatunk egy bázist, például alkálifém-karbonátot, például nátrium- vagy kálium-karbonátot, alkálifém-hidrogén-karbonátot, például nátrium- vagy kálium-hidrogén-karbonátot vagy szerves bázist, például Ν,Ν-dietil-etán-amint, piridint, N-(l-metil-etil)-2-propán-amint stb.; ezáltal a keletkezett savat megkötjük a reakció során. A reakció sebességét a magasabb hőmérséklet növelheti. A reakciót előnyösen a reakcióelegy refluxhőmérsékletén hajtjuk végre.

Az (I) általános képletű vegyületeket úgy is előállíthatjuk, hogy egy (VI) általános képletű aminoszármazékot reduktív N-alkilezésnek vetünk alá megfelelő (V) képletű aldehiddel, ahol r értéke 0, 1 vagy 2: 2. reakcióvázlat.

A reakciót úgy végezzük, hogy a reagenseket megfelelő oldószerben, például alkoholban, például metanolban, etanolban, propanolban, vagy éterben, például Ι,Γ-oxi-biszetánban, tetrahidrofuránban, 1,4-dioxánban vagy aromás oldószerben, például benzolban, metil-benzolban, dimetil-benzolban stb. keveijük. Adott esetben vízelválasztót is alkalmazhatunk a reakció során keletkezett víz eltávolítására. A kapott imint ezután katalitikus hidrogénezéssel megfelelő katalizátor, például palládiumé sontszén, palládium-bárium-szulfát, platina-csontszén, Raney-nikkel alkalmazásával katalitikusán hidrogénezve redukálhatjuk megfelelő oldószerben, például alkoholban, például metanolban, etanolban, vagy éterben, például tetrahidrofuránban, 1,4dioxánban stb. Továbbá karbonsav-észterben, például etil-acetátban, butil-acetátban vagy karbonsavban, például ecetsavban, propánsavban stb. Adott esetben a reakciót magasabb hőmérsékleten és/vagy nyomáson is végrehajthatjuk.

Az (V) általános képletű közbenső aldehidet úgy képezzük, hogy egy (IV) általános képletű acilszármazékot, ahol r jelentése a fenti, és Y jelentése halogénatom, például klór- vagy brómatom, redukálunk. Az acil-halogenidet úgy képezhetjük, hogy a (IV) általános képletű savat, ahol Y=hidroxilcsoport, halogénezőszerrel, például tionil-kloriddal, foszfor-trikloriddal, foszfor-tribromiddal, oxalil-kloriddal stb. reagáltatjuk. Ez utóbbi reakciót halogénezőszer feleslegében vagy megfelelő oldószerben, például halogénezett szénhidrogénben, például diklór-metánban, triklór-metánban, aromás szénhidrogénekben, például benzolban, metil-benzolban, dimetil-benzolban stb.; éterben, például Ι,Γ-oxi-biszetánban, tetrahidrofuránban, 1,4-dioxánban vagy dipoláros aprotikus oldószerben, például Ν,Ν-dimetil-formamidban, N,Ndimetil-acetamidban végezhetjük. A reakció sebességének fokozására keverést és magasabb hőmérsékletet alkalmazhatunk. A (IV) általános képletű acil-halogenid redukcióját például végezhetjük úgy, hogy katalitikus hidrogénezést hajtunk végre katalizátor segítségével, amely

HU 222 495 Bl lehet palládium-csontszén, palládium-bárium-szulfát, platina-csontszén, és a reakciót megfelelő oldószerben végezhetjük, például éterekben, például l,l’-oxi-biszetánban, tetrahidrofuránban, 1,4-dioxánban, előnyösen dipoláros aprotikus oldószerrel összekeverve, például N,N-dimetil-formamiddal, Ν,Ν-dimetil-acetamiddal stb. Adott esetben katalizátormérget adhatunk hozzá, például tiofén, kinolin-kén elegyet stb. A (IV) általános képletű közbenső aldehidből kiinduló reakciót és az (I) általános képletű vegyületek előállítását egy egyedényes reakció során hajthatjuk végre.

Az (I) általános képletű vegyületeket úgy is előállíthatjuk, hogy egy (VI) általános képletű amint vagy (VII) általános képletű intermediert, ahol W₂ jelentése kilépőcsoport, például halogén-, például klór-, brómvagy jódatom, szulfonil-oxi-, például metánszulfoniloxi-, benzolszulfonil-oxi-, metil-benzolszulfonil-oxicsoport, N-alkilezünk megfelelő oldószerben, például ketonban, például 2-propanonban, 2-butanonban, éterben, például Ι,Γ-oxi-biszetánban, tetrahidrofuránban,

1,4-dioxánban stb., vagy aromás szénhidrogénben, például benzolban, metil-benzolban vagy dipoláros aprotikus oldószerben, például Ν,Ν-dimetil-formamidban, Ν,Ν-dimetil-acetamidban, dimetil-szulfoxidban stb.:

3. reakcióvázlat.

A reakció sebességét keveréssel és melegítéssel fokozhatjuk. Adott esetben megfelelő bázist alkalmazhatunk a sav megkötésére, amely a reakció során keletkezik. Például használhatunk alkálifém-karbonátot, például nátrium-karbonátot, kálium-karbonátot, alkálifém-hidrogén-karbonátot, például nárium-hidrogénkarbonátot, kálium-hidrogén-karbonátot vagy megfelelő szerves bázist, például Ν,Ν-dietil-etán-amint, piridint stb.

Az (I) általános képletű vegyületeket, ahol A jelentése (a) képletű kétértékű csoport, és R⁵ jelentése hidrogénatom, azaz az (I-a) általános képletű vegyületeket, a (VIII) általános képletű intermedier debenzilezésével állíthatjuk elő: 4. reakcióvázlat.

A debenzilezést irodalomból ismert módon végezhetjük, például katalitikus hidrogénezéssel a megfelelő katalizátor alkalmazásával, például platina/csontszén, palládium/csontszén alkalmazásával, megfelelő oldószerben, például alkoholokban, például metanolban, etanolban, 2-propanolban; éterekben, például l,l’-oxi-biszetánban, tetrahidrofuránban, 2,2’-oxi-biszpropánban, adott esetben magasabb hőmérsékletet és nyomást alkalmazhatunk.

Az R¹ helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületeknek megfelelő (I-b) általános képletű vegyületeket (IXa) általános képletű intermedier ciano-guanidinok hidrolizálásával állíthatjuk elő: 5. reakcióvázlat.

A hidrolízist úgy végezhetjük, hogy egy (IXa) képletű intermedier ciano-guanidint sav, például ásványi sav, például sósav, hidrogén-bromíd, kénsav vagy szerves sav, például ecetsav, hangyasav jelenlétében, adott esetben más megfelelő oldószenei, például alkohollal, például metanollal, etanollal, propanollal, éterrel, például Ι,Γ-oxi-biszetánnal, 2,2’-oxi-biszpropánnal, tetrahidrofuránnal, 1,4-dioxánnal stb. keverjük. A hidrolízis során a (IXb) képletű intermedier keletkezhet. A (IXb) képletű intermediert néha izolálhatjuk és tovább hidrolizálhatjuk (I) általános képletű vegyületek előállítására.

Az (I) általános képletű vegyületeket más származékokká is átalakíthatjuk.

Például azokat az (I) általános képletű vegyületeket, ahol N-R¹

-C-NR²R³ pirimidilcsoportot jelent, és ezen vegyületeket az (I-c) képlettel jellemezhetjük, átalakíthatjuk (Id) képletű tetrahidroanalógokká, ha az irodalomból ismert katalitikus hidrogénezést elvégezzük; 6. reakcióvázlat.

Ezt a redukciót a fent említett debenzilezéssel egyidejűleg lehet végrehajtani az (I-a) képletű vegyületek szintézisénél említett módon.

Továbbá, a 3-6 szénatomos alkinilcsoportot vagy 3-6 szénatomos alkenilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületeket átalakíthatjuk a megfelelő 1-6 szénatomos alkilcsoportot tartalmazó vegyületekké irodalomból ismert hidrogénezési módszerrel. A cianocsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületeket átalakíthatjuk a megfelelő amino-metil-szubsztituenst tartalmazó vegyületekké irodalomból ismert hidrogénezési módszerrel. Az alkoxiszubsztituenst tartalmazó vegyületeket hidroxilcsoportot tartalmazó vegyületekké alakíthatjuk, ha az alkoxivegyületet megfelelő savas reagenssel, például sósavval vagy hidrogén-bromiddal, vagy bór-tribromiddal kezeljük. Az aminoszubsztituenst tartalmazó vegyületeket N-acilezhetjük vagy N-alkilezhetjük az irodalomból ismert N-acilezési vagy N-alkilezési módszerrel.

Számos intermedier és kiindulási anyag a fenti eljárások során ismert vegyület, melyeket irodalomból ismert módon lehet előállítani. Néhány intermedier új.

A (II) általános képletű vegyületek, ahol A jelentése (a) képletű csoport és R⁶ jelentése hidrogénatom, ahol az intermediereket (ΙΙ-a) képlettel jellemezzük, előállíthatók úgy, hogy egy (X) általános képletű nitrilt, ahol q értéke 1-14, ismert redukciós körülmények között redukálunk. A redukciót például végrehajthatjuk katalitikus hidrogénezéssel megfelelő katalizátor, például Raney-nikkel, palládium/csontszén, palládium-bárium-szulfát segítségével megfelelő oldószerben, például alkoholban, metanolban, etanolban, propanolban, éterben, például 2,2’oxi-biszpropánban, tetrahidrofuránban, 1,4-dioxánban stb., vagy ezen oldószerek elegyében.

A redukciót előnyösen ammónia jelenlétében végezzük. Adott esetben magasabb hőmérsékletet vagy nyomást alkalmazhatunk: 7. reakcióvázlat.

A redukciót úgy is elvégezhetjük, hogy a nitrilt redukálószerrel, például borral, lítium-alumínium-hidriddel megfelelő oldószerben, például éterben, például 2,2’oxi-biszpropánban, tetrahidrofuránban, 1,4-dioxánban vagy szénhidrogénben, például pentánban, hexánban vagy aromás oldószerben, például benzolban, metil-benzolban, dimetil-benzolban keveijük. Adott eset5

HU 222 495 Bl ben a reakció sebességének meggyorsítására magasabb hőmérsékletet alkalmazhatunk.

A (X) képletű intermediereket úgy állíthatjuk elő, hogy egy (XI) képletű amint (XII) képletű reagenssel reagáltatunk, ahol W₂ és q jelentése a fenti, megfelelő oldószerben, például dipoláros aprotikus oldószerben, például Ν,Ν-dimetil-formamidban, dimetil-szulfoxidban, acetonitrilben, vagy aromás oldószerben, például benzolban, metil-benzolban, dimetil-benzolban, vagy ketonban, például 2-propanonban, 4-metil-2-pentanonban vagy éterben, például Ι,Γ-oxi-biszetánban, tetrahidrofuránban, 1,4-dioxánban: 8. reakcióvázlat.

A (II) és (III) általános képletű vegyületekből történő (I) általános képletű vegyületek előállításánál említett bázist adhatunk hozzá a reakció során keletkező sav megkötésére. A reakció sebességének gyorsítására keverést és magasabb hőmérsékletet alkalmazhatunk.

A (XI) képletű intermedier aminban R⁵ benzilcsoportot is jelenthet. Ez a védőcsoport a szintézis későbbi fázisában eltávolítható.

A (X) általános képletű intermedierek előállításánál, ahol q értéke 2, a (Xa) képletű intermedierek képezhetik egy altematívját a fenti alkilezésnek, ami abból áll, hogy egy (XI) képletű amint 2-propén-nitrillel keverünk megfelelő oldószerben, például alkoholban, például metanolban, etanolban, propanolban, vagy éterben, például Ι,Γ-oxi-biszetánban, tetrahidrofuránban,

1,4-dioxánban stb.: 9. reakcióvázlat.

A reakció sebességének fokozására magasabb hőmérsékletet használhatunk. A reagenseket előnyös a reakcióelegy refluxhőmérsékletén keveijük.

A (IX-a) képletű intermedierek, ahol R⁴, R⁷, R⁸, X, Alk¹ jelentése a fenti, és A jelentése (a), (c), (d), (e) képletű kétértékű csoport, és ahol R² jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkil-, 3-6 szénatomos alkenil- vagy 3-6 szénatomos alkinilcsoport, és R³ jelentése hidrogénatom vagy 1 -6 szénatomos alkilcsoport, vagy R² és R³ együtt -(CH2)_m általános képletű kétértékű csoportot képez, ahol m értéke 4 vagy 5, újak.

A (IX-a) képletű intermediereket úgy állítjuk elő, hogy egy (II) általános képletű intermediert (XIII) általános képletű reagenssel reagáltatunk, ahol Wj kilépőcsoport, melynek jelentését a (III) képletnél adtuk meg: 10. reakcióvázlat.

A reakciót úgy hajtjuk végre, hogy a reagenseket megfelelő oldószerben, például alkoholban, például metanolban, etanolban keverjük, továbbá használhatunk oldószerként halogénezett szénhidrogént, például diklórmetánt, triklór-metánt, aromás oldószert, például benzolt, metil-benzolt, dimetil-benzolt, dipoláros aprotikus oldószert, például Ν,Ν-dimetil-formamidot, N,N-dimetil-acetamidot. Adott esetben bázist is adhatunk hozzá, mint amit az (I) általános képletű vegyület előállításánál említettünk (II) és (III) általános képletű intermedierből, ily módon megköthetjük a reakció során keletkező savat. A reakciót előnyösen szobahőmérsékleten hajtjuk végre.

A (XIII) általános képletű intermediereket úgy állítjuk elő, hogy egy (XIV) általános képletű ciánamidot, ahol W, jelentése a (III) képletű vegyületnél megadott, (XV) általános képletű aminnal reagáltatunk: 11. reakcióvázlat.

A reakciót úgy végezzük, hogy a reagenseket inért oldószerben, például halogénezett szénhidrogénben, például diklór-metánban, triklór-metánban, aromás oldószerben, például benzolban, metil-benzolban, éterben, például Ι,Γ-oxi-biszetánban, tetrahidrofuránban vagy

1,4-dioxánban keveijük. Adott esetben a reakció során keletkező sav megkötésére bázist adhatunk hozzá. Bázisként használhatunk alkálifém- vagy alkáliföldfémkarbonátokat vagy hidrogén-karbonátokat, például nátrium-karbonátot, nátrium-hidrogén-karbonátot, káliumkarbonátot. Magasabb hőmérséklettel a reakció sebességét fokozhatjuk.

A találmány szerinti vegyületek tiszta sztereokémiái izomer formáit ismert módon kaphatjuk. A diasztereoizomereket fizikai elválasztási módszerrel, például szelektív kristályosítással vagy kromatográfiásan, például folyadékkromatográfiásán választhatjuk külön. Az enantiomereket a diasztereomer sók szelektív kristályosításával optikailag aktív savakkal választhatjuk külön. A tiszta sztereokémia izomer formákat a megfelelő tiszta sztereokémiái izomer kiindulási anyagokból is előállíthatjuk, feltéve, hogy a reakció sztereospecifikusan megy végbe. Előnyösen egy megadott sztereoizomer előállítása kívánatos, akkor ezt sztereospecifikus módszerrel szintetizáljuk. Ezeknél a módszereknél előnyösen enantiomertiszta kiindulási anyagokat használunk. Az (I) általános képletű vegyületek sztereokémiái izomer formáit a találmány tárgyához tartozónak tekintjük.

Az (I) általános képletű vegyületek és gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóik és sztereokémiái izomer formáik érdekes farmakológiai tulajdonságokkal rendelkeznek: 5HT_rszerű agonista hatással rendelkeznek. A találmány szerinti vegyületek hatásos szelektív érszűkítő hatásúak, ezért olyan állapotok kezelésére használatosak, melyek az értágítással kapcsolatosak, így például agyi fájdalmakkal kapcsolatos állapotok kezelésére alkalmasak az új vegyületek, ilyenek például a migrén, és érrendellenességekkel kapcsolatos fejfájás. A vegyületeket vénás rendellenességek kezelésére és a hipotenzióval kapcsolatos állapotok kezelésére is használhatjuk.

Az (I) általános képletű vegyületek érszűkítő hatását in vitro teszttel lehet meghatározni, amelynek leírása megtalálható az American Journal of Physiology 234(4), H₃3O-H₃37 (1978) szakirodalmi helyen „Instantaneous changes of alpha-adrenoreceptor affinity caused by moderate cooling in canine cutaneous veins” cím alatt; vagy pedig a farmakológiai példában megadott teszt segítségével lehet meghatározni, ahol a találmány szerinti vegyületek szerotoninszerű reakcióját teszteltük sertések baziláris artériáján. A (IX-a) képletű új intermedierek hasonló farmakológiai hatást mutatnak.

A farmakológiai tulajdonságok kapcsán a találmány szerinti vegyületeket különböző gyógyszerkészítményekké formálhatjuk. A gyógyszerkészítmények előállí6

HU 222 495 Β1 tására a vegyület hatékony mennyiségét bázis vagy savaddíciós só formájában mint hatóanyagot alaposan elkeverjük gyógyászatilag elfogadható hordozókkal, és a hordozó a kívánt adagolás formájának felel meg. A gyógyszerkészítmények egységdózis formában készülnek, előnyösen orális, rektális, perkután vagy parenterális injekciós adagolásra alkalmas formában. Az orális dózisfonna előállításánál például bármelyik gyógyászatilag elfogadható közeget használhatjuk, például vizet, glikolokat, olajokat, alkoholokat, orális folyékony készítmények, például szuszpenzió, szirup, elixír és oldat esetén, vagy használhatunk szilárd hordozókat, például keményítőt, cukrot, kaolint, kenőanyagot, kötőanyagot, szétesést elősegítő szert, porok, pirulák és kapszulák esetén. Az adagolás könnyűsége miatt a tabletták és a kapszulák a legelőnyösebb orális dózisegységformák, ez esetben nyilvánvalóan szilárd gyógyászati hordozókat alkalmazunk. A parenterális készítményeknél a hordozó rendszerint steril vízből legalább nagy részben áll, bár más komponenseket is használhatunk, melyek például az oldékonyságot segítik elő. Az injektálható oldatok esetében például a hordozó fiziológiás sóoldat, glükózoldat vagy fiziológiás só és glükózoldat elegye. Injektálható szuszpenziókat is állíthatunk elő, ez esetben alkalmazunk folyékony hordozókat, szuszpendálószereket stb. A perkután adagolásra alkalmas készítményeknél a hordozó adott esetben egy behatolást elősegítő szer és/vagy megfelelő nedvesítőszer, adott esetben megfelelő adalékokkal kombinálva kismértékben, olyan adalékokkal, amelyek nem okoznak kárt a bőrnek. Az adalékok megkönnyíthetik az adagolást a bőrre, és/vagy a kívánt készítmények előállításánál lehetnek hasznosak. A készítményeket különböző módon adagolhatjuk, például transzdermális folt formájában, spot-on formában és kenőcsként, különösen előnyös a fenti gyógyszerkészítmények előállítása dózisegység formájában. Ilyenkor könnyű az adagolás, és egységes a dózis. A dózisegységforma fizikailag diszkrét egységekre vonatkozik, melyek egységdózisok, és minden egység előre meghatározott és számított mennyiségben tartalmazza a hatóanyagot a kívánt gyógyhatás elérésére a kívánt hordozóval összekeverve. A dózisegységformák például a tabletták, beleértve az osztott és bevont tablettákat, kapszulák, pirulák, porzacskók, ostyák, injektálható oldatok, szuszpenziók, teáskanálnyi adagok, illetve leveseskanálnyi adagok, és ennek elkülönített sokszorosai.

A találmány szerinti vegyületek gyógyszerként értágítással, közelebbről hipotenzióval, vénás elégtelenséggel kapcsolatos állapotok kezelésére használhatók, különösen agyi fájdalom, többek között a migrén kezelésére. A találmány szerinti vegyületekkel meleg vérű állatokat kezelhetünk, melyek értágítással, például hipotenzióval, vénás elégtelenséggel, különösen agyi fájdalommal, például migrénnel kapcsolatos állapotoktól szenvednek, és a találmány szerinti (I) általános képletű vegyületet és gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóját vagy sztereoizomer formáját hatékony mennyiségben alkalmazzuk. A szakember számára könnyű meghatározni az alábbi teszteredményekből a hatékony mennyiséget. Általában a hatékony mennyiség 1 pg/kg-1 mg/testtömeg-kg, és különösen 2 pg/kg-200 pg/testtömeg-kg. A kívánt dózist két, három, négy vagy többszörös osztott dózisban adagolhatjuk megfelelő intervallumokként a nap során. Az aldózisokat egységdózis formában készíthetjük ki, például 0,005-20 mg, különösen 0,1 mg-10 mg hatóanyag/egységdózis forma mennyiségben.

Az alábbi példákkal a találmány további részleteit illusztráljuk.

Kísérleti rész

A) Intermedierek előállítása

1. példa

a) 32,8 g 3,4-dihidro-2H-l-benzopirán-2-metanol 71 ml piridinnel és 135 ml benzollal készített 0 °C hőmérsékletre hűtött kevert oldatához hozzácsepegtetjük 41,9 g 4-metil-benzolszulfonil-klorid 72,5 ml benzollal készített oldatát. A befejezés után még 25 óra hosszat keverjük. Az elegyet egymást követően 10%os sósavoldattal, vízzel és 10%-os nátrium-karbonátoldattal egymás után mossuk, a szerves fázist szárítjuk, szűrjük, bepároljuk. A maradékot szilikagéloszlop-kromatográfiásan tisztítjuk. Eluálószerként 100% kloroformot használunk. A kívánt frakció eluálószerét lepároljuk. 28,3 g 3,4-dihidro-2H-l-benzopirán-2-metanol-4-metil-benzolszulfonát-észtert kapunk szilárd maradék formájában, olvadáspont: 59,4 °C (1. intermedier).

Hasonlóan állítjuk elő:

6-fluor-3,4-dihidro-2H-1 -benzopirán-2-metanol4-metil-benzolszulfonát (észter) (2. intermedier).

b) 7,7 g 1. intermedier, 5,3 g benzol-metán-amin, 5 g nátrium-karbonát és 250 ml 4-metil-2-pentanon elegyét 48 óra hosszat keverjük, és melegítjük vízelválasztó alkalmazásával visszafolyató hűtő alatt. A reakcióelegyet lehűtjük, vízzel mossuk. A szerves fázist szárítjuk, szűrjük, bepároljuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatografáljuk. Eluálószerként kloroform és metanol 90:10 arányú elegyét használjuk. A kívánt frakció eluálószerét lepároljuk, a maradékot etándikarbonsavsóvá alakítjuk etanolban. A sót leszűrjük, 2-propanonban szuszpendáljuk. A terméket leszűrjük, szárítjuk. 1,16 g (19,5%) 3,4-dihidro-N-(fenil-metil)-2H-l-benzopirán-2-metán-amin-etándikarbonsav-sót kapunk (1:1) (3. intermedier).

Hasonlóan állítjuk elő a 2,3-dihidro-N-(fenil-metil)-l,4-benzodioxin-2-metán-amint (4. intermedier).

2. példa

A 0 145 067 számú európai szabadalmi leírásban az 5. intermedier, azaz (+)-6-fluor-3,4-dihidro-2H-l-benzopirán-2-karbonsav szintézisét írják le.

a) 49,05 g 5. intermedier és 244 ml metil-benzol 80 °C hőmérsékletre melegített kevert elegyéhez 85 perc alatt 54 ml tionil-kloridot csepegtetünk. Az adagolás befejezése után 80 °C hőmérsékleten még 2 óra hosszat keverjük. Lehűtjük szobahőmérsékletre, majd az elegyet bepároljuk. A maradékot metil-benzolban felvesszük, az oldószert ismét lepároljuk.

HU 222 495 Bl

60,4 g, 100% (+)-(S)-6-fluor-3,4-dihidro-2H-l-benzopirán-2-karbonil-kloridot kapunk maradékként (6. intermedier).

b) 46,9 g 6. intermedier 60 ml N,N-dimetil-acetamiddal és 350 ml 2,2’-oxi-biszpropánnal készített elegyét 3 g 10%-os palládium/csontszén katalizátor és 5 ml 4%-os tiofén metanolos oldatának jelenlétében hidrogénezzük. A számított mennyiségű hidrogén felvétele után a katalizátort leszűijük, a szűrletet hozzáadjuk 25 g benzol-metán-amin és 20 g kálium-acetát 300 ml metanollal készített elegyéhez. Ezt az elegyet 3 g 10%-os palládium/csontszén katalizátor és 3 ml 4%-os tiofén metanolos oldat jelenlétében ismét hidrogénezzük. A számított mennyiségű hidrogén felvétele után a katalizátort leszűijük, a szűrletet bepároljuk. A maradékot vízbe öntjük, az egészet 50%-os nátrium-hidroxiddal meglúgosítjuk. A terméket diklór-metánnal extraháljuk, az extraktumot szárítjuk, szűqük, bepároljuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatografáljuk. Diklór-metán és metanol 95:5 arányú elegyével eluáljuk. A kívánt frakció eluálószerét bepároljuk, és a maradékot 2-propanonban hidrokloridsóvá alakítjuk sósavval telített 2-propanol hozzáadásával. A sót leszűijük, szárítjuk. 46,9 g (69,3%) (+)(S)-6-fluor-3,4-dihidro-N-(fenil-metil)-2H-1 -benzopiián-2-metán-amin-hidrokloridot kapunk, amely 210,7 °C hőmérsékleten olvad.

[a]$=+92,63° (c=0,l% CH₃OH-ban) (7. intermedier).

Hasonló módon állítjuk elő: (S)-3,4-dihidro-N-(fenil-metil)-2H-l-benzopirán-2-metán-amin (8. intermedier);

(-)-(R)-6-fluor-3,4-dihidro-N-(fenil-metil)-2H-l-benzopirán-2-metán-amin-hidroklorid; olvadáspont: 210,4 °C;

[a]²D°=-79,47° (c=0,l% CH₃OH-ban) (9. intermedier);

(R) -3,4-dihidro-N-(fenil-metil)-2H-l-benzopirán-2-metán-amin (10. intermedier); és (± )-3,4-dihidro-2-metil-N-(fenil-metil)-2H-1 -benzopirán-2-metán-amin (11. intermedier).

c) 28 g 10. intermedier és 300 ml metanol elegyét g 10%-os palládium/csontszén katalizátor jelenlétében hidrogénezzük. A számított mennyiségű hidrogén felvétele után a katalizátort leszűijük, a szűrletet bepároljuk. 18,2 g (100%) (-)-(R)-3,4-dihidro-2H-l-benzopirán-2-metán-amint kapunk nyers maradékként (12. intermedier).

Hasonló módon állítjuk elő:

(± )-2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-2-metán-amin (13. intermedier);

(S) -3,4-dihidro-2H-1 -benzopirán-2-metán-amin (14. intermedier);

(±)-6-fluor-3,4-dihidro-2H-l-benzopirán-2-metán-amin (15. inteimedier);

(±)-3,4-dihidro-6-metoxi-2H-l-benzopirán-2-metánamin (16. intermedier); és (±)-3,4-dihidro-2H-1 -benzopirán-2-metán-amin (17. intermedier).

3. példa

a) 34 g 4-oxo-1-piperidinkarbonsav-etil-észter, 20 g

2-pirimidin-amin, 8 csepp ecetsav és 103,5 ml metil-benzol elegyét 28 óra hosszat visszafolyató hűtő alatt vízelválasztó alkalmazásával keveijük. A reakcióelegyet bepároljuk, 50 g 4-(2-pirimidinil-imino)-l-piperidinkarbonsav-etil-észtert kapunk maradékként (18. intermedier).

b) 50 g 18. intermedier 76 ml metanollal készített kevert és 5-10 °C-ra hűtött elegyéhez hozzácsepegtetünk részletekben 7,5 g nátrium-tetrahidroborátot. Az adagolás befejezése után még 45 percig szobahőmérsékleten, majd 3 óra hosszat visszafolyatási hőmérsékleten keveijük. Hűtés után a reakcióelegyet vízbe öntjük, és a terméket kétszer extraháljuk benzollal. Az egyesített extraktumokat vízzel mossuk, szárítjuk, leszűijük, bepároljuk. A maradékot 2,2’-oxi-biszpropán és 2-propanon elegyében megszilárdítjuk. A terméket leszűijük, benzolból kristályosítjuk. 7 g 4-(2-pirimidinil-amino)-1 -piperidinkarbonsav-etil-észtert kapunk (19. intermedier).

c) 7 g 19. intermedier és 80,5 ml 48%-os hidrogénbromid-oldat elegyét 2 óra hosszat melegítjük visszafolyató hűtő alatt. A reakcióelegyet bepároljuk, a maradékot vízben felvesszük. Az egészet híg nátrium-hidroxid-oldattal meglúgosítjuk, miközben jeges fürdőn hűtjük. A terméket diklór-metánnal extraháljuk, az extraktumot szárítjuk, leszűijük, bepároljuk. A maradékot 2,2’-oxi-biszpropánban keveijük. A terméket leszűijük és 2-propanolban hidrokloridsóvá alakítjuk. A sót leszűrjük, etanolból kristályosítjuk. 2 g (±)-N-(4-piperidinil)-2-pirimidin-amin-dihidroklorid-hemihidrátot kapunk, olvadáspont: 268,5 °C. (20. intermedier).

4. példa

a) 3 ml N,N,N-trimetil-benzol-metán-aminium-hidroxidot hozzácsepegtetünk 60 g (±)-3,4-dihidro-N-(fenil-metil)-2H-l-benzopirán-2-metán-amin 350 ml 2propén-nitrillel készített kevert elegyéhez. 4 napig keverjük refluxhőmérsékleten, majd az elegyet lehűtjük és l,l’-oxi-biszetánba öntjük. Az egészet diatómaföldön keresztül leszűrjük, a szűrletet bepároljuk. 21 g, 28,6% (±)-3-[[(3,4-dihidro-2H-l-benzopirán-2-il)-metil]-(fenil-metil)-amino]-propán-nitrilt kapunk nyers maradék formájában (21. intermedier).

b) 21 g 21. intermedier 250 ml metanollal készített elegyét 5 g Raney-nikkel jelenlétében hidrogénezünk. A számított mennyiségű hidrogén elfogyása után a katalizátort leszűijük, a szűrletet bepároljuk. 20 g, 94% (± )-N- [(3,4-dihidro-2H-1 -benzopirán-2-il)-metil] -N (fenil-metil)-l,3-propán-diamint kapunk nyers maradékként (22. intermedier).

c) 10 g 22. intermedier, 4,2 g 2-klór-pirimidin, 6 g nátrium-karbonát és 100 ml etanol elegyét 18 óra hosszat keveijük és melegítjük. A reakcióelegyet lehűtjük, az oldószert lepároljuk. A maradékot vízzel kezeljük, a terméket Ι,Γ-oxi-biszetánnal extraháljuk. Az extraktumot szárítjuk, szüljük, bepároljuk. 11 g (88,5%) (±)-N-[(3,4-dihidro-2H-l-benzopirán-2-il)-metil]-N-(fenil-metil)-N’-(2-pirimidinil)-l,3-propán-diamint kapunk nyers maradék formájában (23. intermedier).

Hasonlóan állítjuk elő az (1) általános képletű vegyületet.

HU 222 495 BI

Közbenső termék száma	R7, R8	N-R1 -C N-R2 R2	Fizikai adatok
23.	Η, H	-O N=/
24.	Η, H	H	.2HC1
25.	Η, H	Cl Cl	.HC1; olvadáspont: 230,1 °C
26.	H,H,	N(CH3)2
27.	7-CH2CH3, H	—(z N·^ H	.2 HC1.H2O
28.	Η, H	o-ch3 N=/
29.	Η, H	CHj N^7
30.	Η, H	CN
31.	Η, H	NH2 —(/ \n n=K NH2	.2 HC1.1/2 H2O; olvadáspont: 189,6 °C

HU 222 495 Bl

5. példa

a) 6 g difenil-ciano-karbonimidát 50 ml diklór-metánnal készített kevert oldatához szobahőmérsékleten részletekben 2,1 g piperidint adunk. 30 percig szobahőmérsékleten keveijük, majd az elegyet bepároljuk, és a maradékot 2,2’-oxi-biszpropánból kristályosítjuk.

A kristályokat leszűijük, szárítjuk. 4,6 g, 80,7% [fenoxi(l-piperidinil)-metilén]-ciánamidot kapunk. Olvadáspont: 85,7 °C (32. intermedier).

Hasonlóan állítjuk elő:

O-fenil-N’-ciano-N,N-dimetil-karbamimidát (33. intermedier).

b) 4 g (±)-N-[(3,4-dihidro-2H-l-benzopirán-2-il)metil]-l,3-propán-diamin, 4,2 g 32. intermedier és

100 ml metanol elegyét 3 napig keveijük szobahőmér- 15 sékleten. Az elegyet bepároljuk, a maradékot diklór-metánban feloldjuk. Az oldatot 15%-os vizes nátrium-karbonát-oldattal mossuk. A szerves fázist elválasztjuk, szárítjuk, leszűijük, bepároljuk. A maradékot kétszer 5 tisztítjuk oszlopkromatográfiásan, szilikagél oszlopon, diklór-metán és metanol 95:5 arányú elegyével eluáljuk. A kívánt frakció eluálószerét lepároljuk. A maradékot etándikarbonsavsóvá alakítjuk (1:1) 2-propánban. A sót leszűijük, metanolból átkristályosítjuk. A kristá10 lyokat leszűijük, szárítjuk. 1,02 g, 12,7% (±)-N’-cianoN-[3-[[(3,4-dihidro-2H-l-benzopirán-2-il)-metil]-amino]-propil]-l-piperidin-karboximidamid-etándioátot kapunk (1:1). Olvadáspont: 176 °C (34. intermedier).

Hasonlóan állítjuk elő a (2) általános képletű vegyületeket.

Közbenső termék száma	R’,R8	X	A	-nr2r3	Fizikai adatok
34.	Η, H	ch2	-NH-(CH2)3-NH-		Olvadáspont: 176,0 °C etándioát (1:1)
35.	6-F, H	ch2	-NH-(CH2)3-NH-	-nh-ch2-ch3	Olvadáspont: 117,8 °C
36.	Η, H	ch2	-NH-(CH2)3-NH-	-nh-ch2-ch3	Olvadáspont: 147,9 “C/etándioát (1:1)
37.	H,H	O	-NH-(CH2)3-NH-	-nh-ch2-ch3	Olvadáspont: 138,3 °C/etándioát (1:1)
38.	H,H	ch2	—N—(CHzh-NH-	-NH-(CH2)2-CH3
| 39.	H,H	ch2	-NH-(CH2)3-NH-	-NH-CH-(CH3)2	Olvadáspont: 121,8 °C
40.	H,H	ch2	-NH-(CH2)3-NH-	-NH-(CH2)3-NH-	Olvadáspont: 154,6 °C/ etándioát (1:1)
41.	H,H	ch2	-NH-(CH2)3-NH-	-N-(CH3)2	Olvadáspont: 171,1 °C/etándioát (1:1)
42.	H,H	ch2	-NH-(CH2)2-NH-	-nh-ch3	Olvadáspont: 158,0 °C/HC1
43.	H,H	ch2	-NH-(CH2)3-NH-	NH CH2 C=CI1	Olvadáspont: 143,2 °C
44.	Η, H	ch2	-NH-(CH2)3-NH-	-nh-ch2-ch=ch2	Olvadáspont: 164,7 °C etándioát (1:1)
45.	7-CHj, H	ch2	-NH-(CH2)3-NH-	-N-(CH3)2	Olvadáspont: 190,2 °C etándioát (1:1)
46.	6-F, H	ch2	-NH-(CH2)3-NH-	-N-(CH3)2	Olvadáspont: 173,2 °C (-)-(R)
47.	7-CH2CH3, H	ch2	-NH-(CH2)3-NH-	-N-(CH3)2	Olvadáspont: 137,8 °C etándioát (1:1)
48.	7-CH2CH3, H	ch2	-NH-(CH2)3-NH-	-nh-ch2-ch3	Olvadáspont: 91,7 °C
49.	7-CH2CH3, H	ch2	-NH-(CH2)3-NH-	-N-(CH3)2	Olvadáspont: 163,3 °C etándioát (1:2)
50.	H,H	ch2	JCHjh-NH — —-N	-nh-ch2-ch3	Olvadáspont: 118,5 °C

HU 222 495 Bl

6. példa

3,1 g (±)-N”-ciano-N-[3-[[(3,4-dihidro-2H-l-benzopirán-2-il)-metil]-amino]-propil]-N’-etil-guanidin 10 ml sósavas oldata 2-propanollal és 50 ml metanollal készített elegyét 30 percig keverjük és melegítjük 5 visszafolyató hűtő alatt. Az oldószert lepároljuk. A maradékot vízben oldjuk, és ezt az elegyet 10%-os vizes nátrium-hidroxiddal meglúgosítjuk. Az elegyet diklórmetánnal extraháljuk, a szerves fázist elválasztjuk, vízzel mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk, leszűr- 10 jük, az oldószert lepároljuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatografálva tisztítjuk, eluálószerként diklór-metán, metanol és ammónia 90:10 arányú elegyét használjuk. A tiszta frakciókat összegyűjtjük, az oldószert lepároljuk. A maradékot 2-propanolban feloldjuk, és 1:2 arányban hidrokloridsóvá alakítjuk sósavval telített 2-propanol segítségével. A sót leszűijük, 2-propanolból átkristályosítjuk, a kristályokat leszűijük, szárítjuk. 2,95 g (±)-N-[[[3-[[(3,4-dihidro-2H-l-benzopirán2-il)-metil]-amino]-propil]-amino]-(etil-amino)-metilén]-karbamid-dihidrokloridot kapunk. Olvadáspont: 182,2 °C (51. intermedier).

Hasonlóan állítjuk elő:

(±)-N-[[[2-[[(3,4-dihidro-2H-l-benzopirán-2-il)-metil]-amino]-etil]-ammo]-(etil-amino)-metilén]-karbamid-dihidrokloridot, olvadáspont: 200,2 °C (52. intermedier).

7. példa

12,5 g 3,4-dihidro-N-(fenil-metil)-2H-l-benzopirán-2-metán-amin, 9 g 4-bróm-butánnitril, 200 ml Ν,Νdimetil-formamid és 10 ml Ν,Ν-dietil-etán-amin elegyét 72 óra hosszat keveijük szobahőmérsékleten. Az elegyet bepároljuk, a maradékot 1,1 ’-oxi-biszetánnal és vízzel kirázzuk. A szerves fázist elkülönítjük, szárítjuk, leszűijük, bepároljuk. 11 g (68,7%) (±)-4-[[(3,4-dihidro-2H-l-benzopirán-2-il)-metil]-(fenil-metil)-amino]butánnitrilt kapunk (53. intermedier).

b) 11 g 53. intermedier és 250 ml tetrahidrofúrán elegyét 2 g Raney-nikkel jelenlétében hidrogénezzük. A számított mennyiségű hidrogén elfogyása utón a katalizátort leszűijük, a szűrletet bepároljuk. A maradékot l,l’-oxi15 biszetán és víz között kirázzuk. A szerves fázist elkülönítjük, szárítjuk, leszűijük, bepároljuk. 10 g (90,6%) (±)-N-[(3,4-dihidro-2H-l-benzopirán-2-il)-metil]-N-(fenil-metil)-l,4-bután-diamint kapunk (54. intermedier).

c) 10 g 54. intermedier, 5,4 g 2-klór-pirimidin, 8 g nátrium-karbonát és 250 ml etanol elegyét visszafolyatósi hőmérsékleten 18 óra hosszat keveijük. A reakcióelegyet bepároljuk, a maradékot Ι,Γ-oxi-biszetán és víz között kirázzuk. A szerves fázist elválasztjuk, szárítjuk, szüljük, bepároljuk. 10,4 g (83,3%) (±)-N-[(3,4-dihidro25 2H-l-benzopirán-2-il)-metil]-N-(fenil-metil)-N’-(2-pirimidinil)-l,4-bután-diamint kapunk (55. intermedier). Hasonló módon állítjuk elő a (3) képletű vegyületet.

Közbenső termék száma	R7, R8	X	R4	n	N-R1 X \ 23 nr2r3	Fizikai adatok
55.	H,H	ch2	H	4	N=\ N-y
56.	H,H	ch2	H	2	N=\ N—	(S)
57.	6-F, H	ch2	H	2	Nzr\ N—>	[a]2D°=54,79° Olvadáspont: 155,9 °C/ (+)-(S)
58.	Η, H	ch2	H	2	N=\ — N—	2HC1.1/2H2O (R)

HU 222 495 Bl

Táblázat (folytatás)

Közbenső tennék száma	R7, R8	X	R4	n	N-R1 // \ 23 NR2RJ	Fizikai adatok
59.	6-F, H	ch2	H	2	N=\ N—Y	Olvadáspont: 173,8 °C (-)-(R) 2 HC1
60.	Η, H	0	H	2	N-y
61.	Η, H	ch2	H	2	H N—'	Olvadáspont: 175,6 °C 2HC1.1/2H2O
62.	Η, H	ch2	CHj	2	Nzz\ —Cj) N—
63.	Η, H	ch2	H	5	Nr=\ N-y
64.	Η, H	ch2	H	4	N=\ - N—	(R).HC1
65.	6-F, H	ch2	H	2	NíCHjfc N—	Olvadáspont: 219,5 °C (—)-(R).2 HC1
66.	Η, H	ch2	H	5	N=a —(O	(R).HC1

HU 222 495 Bl

8. példa

a) 18 g 12. intermedier, 60 g 2-propén-nitril és 400 ml etanol elegyét 4 óra hosszat keverjük visszafolyatási hőmérsékleten. A reakcióelegyet bepároljuk, a maradékot szárítjuk. 20 g, 84% (-)-(R)-3-[[(3,4-dihid- 5 ro-2H-1 -benzopirán-2-il)-metil]-amino]-propán-nitrilt kapunk (67. intermedier).

b) 20 g 67. intermedier és 300 ml metanol elegyét 5 g Raney-nikkel jelenlétében hidrogénezzük. A számított mennyiségű hidrogén elfogyása után a katalizátort leszűijük, a szűrletet bepároljuk, ily módon 21 g (100%) (-)-(R)-N-[(3,4-dihidro-2H-l-benzopirán-2-il)-metil]1,3-propán-diamint kapunk nyers maradék formájában (68. intermedier).

Hasonlóan állítjuk elő:

Intermedier száma	R7, R8	X
1 68.	H,H	ch2
69.	6-F, H	ch2
70.	H,H	O
71.	Η, H	ch2
I 72.	6-OCH3	ch2
1 73.	Η, H	ch2

9. példa

a) 38,6 g N,N-dibenzil-N’-(3,4-dihidro-2H-l-benzopirán-2-il)-l,2-etán-diamin, 1,2 g N,N-dimetil-4-piridin-amin és 300 ml acetonitril szobahőmérsékleten kevert elegyéhez hozzácsepegtetünk 50 ml acetonitrilben oldott 24 g bisz(l,l-dimetil-etil)-dikarbonátot. 3 óra hosszat keveijük, majd az elegyet bepároljuk, és a maradékot vízzel hígítjuk. A terméket Ι,Γοχί-biszetánnal extraháljuk, az extraktumot szárítjuk, szűrjük, bepároljuk. 50 g (100%) (±)-l,l-dimetil-etil-[2-[bisz(fenil-metil)-amino]-etil]-[(3,4-dihidro-2H-l-benzopirán-2-il)metilj-karbamátot kapunk nyers maradék formájában (74. intermedier).

b) 14 g 74. intermedier és 150 ml metanol elegyét 2 g 10%-os palládium-csontszén katalizátor jelenlétében hidrogénezzük. A számított mennyiségű hidrogén elfogyása után a katalizátort leszűrjük, a szűrletet bepároljuk. A maradékot oszlopkromatográfiásan tisztítjuk. Szilikagélen diklór-metán, metanol és ammóniák 95:5 arányú elegyével eluáljuk. A kívánt frakció eluálószerét lepároljuk, 1,22 g (±)-1,1 -dimetil-etil-(2-amino-etil)[(3,4-dihidro-2H-l-benzopirán-2-il)-metil]-karbamátot kapunk (75. intermedier).

c) 7,0 g 75. intermedier és 100 ml triklór-metán elegyéhez 3,3 g dimetil-ciano-karbonimido-ditionátot adunk. 48 óra hosszat keveijük visszafolyató hűtő alatt, majd az elegyet bepároljuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatografáljuk. Diklór-metán és metanol

99:1 arányú elegyével eluáljuk. A kívánt frakció eluálószerét lepároljuk. 9,09 g, 96,5% (±)-l,l-dimetil-etil-[2[[(ciano-imino)-(metil-tio)-metil]-amino]-etil]-[(3,4-dihidro-2H-l-benzopirán-2-il)-metil]-karbamátot kapunk (76. intermedier).

d) 18 g 76. intermedier és 160 ml etanol elegyéhez 40 ml 70%-os vizes etán-amin-oldatot adunk. 16 óra hosszat keverjük visszafolyatási hőmérsékleten, majd az elegyet bepároljuk, a maradékot diklór-metánban oldjuk. Az oldatot vízzel mossuk, szárítjuk, leszűijük, bepároljuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatografálással tisztítjuk. Eluálószerként diklór-metán és metanol 95:5 arányú elegyét használjuk. A kívánt frakció eluálószerét bepároljuk. A maradékot 2,2’-oxibiszpropánból szilárdítjuk. Ily módon 13,9 g (77,2%) (±)-1,1 -dimetil-etil-[2-[[(ciano-imino)-(etil-amino)-metil]-amino]-etil]-[(3,4-dihidro-2H-l-benzopirán-2-il)metilj-karbamátot kapunk. Olvadáspont: 115,4 °C (77. intermedier).

e) 6 g TI. intermedier, 20 ml sósavval telített 2-propanol és 200 ml metanol elegyét 30 percig keverjük visszafolyatási hőmérsékleten. A reakcióelegyet bepároljuk, a maradékot metanolból kristályosítjuk. A terméket leszűijük, metanollal és 2,2’-oxi-biszpropánnal mossuk. 4,3 g (76%) (±)-N-[[[2-[[(3,4-dihidro-2H-l-benzopirán-2-il)-metil]-amino]-etil]-amino]-(etil-amino)-metilénj-karbamid-dihidrokloridot kapunk. Olvadáspont: 200,2 °C (78. intermedier).

HU 222 495 Bl

B) A végtermékek előállítása

10. példa

7.4 g N¹-[(3,4-dihidro-2H-l-benzopirán-2-il)-metil]1.2- etán-diamin, 4,1 g 2-klór-pirimidin, 4,2 g nátriumkarbonát és 50,6 ml etanol elegyét 4 óra hosszat visszafolyatási hőmérsékleten keveqük. A reakcióelegyet bepároljuk, a maradékot oszlopkromatográfiásan szilikagél oszlopon tisztítjuk. Eluálószerként kloroform és metanol 90:10 arányú elegyét használjuk. A kívánt frakció eluálószerét lepároljuk, és a maradékot 2-propanolban hidrokloridsóvá alakítjuk. A sót leszűrjük, vákuumban szárítjuk, és 4,4 g, 33,3% (±)-N-[(3,4-dihidro-2H-l-benzopirán-2-il)-metil]-N’-(2-pirimidinil)-l,2-etán-diamindihidroklorid-hemihidrátot kapunk, amely 192,7 °C hőmérsékleten olvad (1. számú vegyület).

11. példa

8.5 g 3,4-dihidro-2H-benzopirán-2-karbonil-klorid, 30 ml Ν,Ν-dimetil-acetamid és 100 ml 2,2’-oxi-biszpropán elegyét 2 g 10%-os palládium-csontszén katalizátor jelenlétében és 2 ml tiofén 4%-os metanolos oldata jelenlétében hidrogénezzük. A számított mennyiségű hidrogén felvétele után a katalizátort leszűrjük, a szűrletet hozzáadjuk 5 g (±)-N¹-(2-pirimidinil)-l,2-propándiamin és 150 ml elegyéhez. Az egészet 2 g 10%-os palládium-csontszén katalizátor és 5 g kálium-acetát jelenlétében hidrogénezzük. A számított mennyiségű hidrogén felvétele után a katalizátort leszűrjük, a szűrletet lepároljuk. A maradékot Ι,Γ-oxi-biszetánnal feloldjuk, vizes nátrium-hidroxid-oldattal mossuk, szárítjuk, szűrjük, bepároljuk. A maradékot 12 arányú etándioátsóvá alakítjuk 2-propanonban. A sót leszűrjük, vákuumban szárítjuk. 60 °C hőmérsékleten 8,7 g, 55,1% (±)-N>[(3,4-dihidro-2H-1 -benzopirán-2-il)-metil]-N²-(2-pirimidinil)-l,2-propán-diamin-etándioátot kapunk (1:2), olvadáspont: 150,2 °C (119. vegyület).

12. példa

4,8 g 6-bróm-3,4-dihidro-2H-l-benzopirán-2-karboxaldehid és 3,1 g N-2-pirimidinil-l,3-propán-diamin 200 ml metanollal készített elegyét 2 g 5%-os platinacsontszénen hidrogénezzük mint katalizátoron 2 ml tiofén 4%-os metanolos oldata jelenlétében. A hidrogén felvétele után a katalizátort leszűrjük, a szűrletet bepároljuk. A maradékot feloldjuk 2-propanonban és etándikarbonsavsóvá alakítjuk (1:2). A sót leszűrjük, etanol és víz elegyéből átkristályosítjuk. A kristályokat leszűrjük, szárítjuk. 2,7 g, 18,8% (±)-N-[(6-bróm-3,4-dihidro-2H-l-benzpirán-2-il)-metil]-N’-(2-pirimidinil)1.3- propán-diamin-etándioátot kapunk (1:2), olvadáspont: 215,3 °C (20. számú vegyület).

13. példa g N-(2-pirimidinil)-l,3-propán-diamin 150 ml metanollal és 10 ml sósav-2-propanolos oldatával készített elegyét 2 g 5%-os palládium-csontszén katalizátoron hidrogénezzük. A hidrogénfelvétel után a katalizátort leszűrjük, 4,8 g 6-bróm-3,4-dihidro-2H-l-benzopirán2-karboxaldehid 100 ml metanollal készített oldatát adjuk a szűrlethez. Hozzáadunk 10 g kálium-acetátot, és a kapott elegyet 2 g 5%-os platina-csontszén katalizátoron hidrogénezzük 2 ml tiofén 4%-os metanolos oldata jelenlétében. A hidrogénfelvétel után a katalizátort leszűrjük. Az oldószert bepároljuk, és a maradékot feloldjuk víz és diklór-metán elegyében. Az oldatot nátrium-hidroxiddal meglúgosítjuk, a szerves fázist elválasztjuk, szárítjuk, leszűrjük. Az oldószert bepároljuk. A maradékot feloldjuk 2-propanonban, és etándikarbonsavsóvá alakítjuk (1:2). A sót leszűrjük, szárítjuk, a frakciót etanol és víz elegyéből átkristályosítjuk. A kristályokat leszűrjük, szárítjuk. 3,5 g, 31,2% (±)-N-[(6bróm-3,4-dihidro-2H-1 -benzopirán-2-il)-metil]-N ’(l,4,5,6-tetrahidro-2-pirimidinil)-l,3-propán-diamin-etándioátot kapunk (1:2), olvadáspont: 204,8 °C (56. számú vegyület).

14. példa

7,9 g 3,4-dihidro-2H-l-benzopirán-2-metanol-4metil-benzolszulfonát(észter), 4,5 g N-(4-piperidinil)-2pirimidin-amin, 5,3 g nátrium-karbonát és 100 ml 4metil-2-pentanon elegyét egész éjjel visszafolyató hűtő alatt keveqük. A reakcióelegyet bepároljuk, a maradékot vízzel hígítjuk. A terméket diklór-metánnal extraháljuk, az extraktumot szárítjuk, leszűrjük, bepároljuk. A maradékot oszlopkromatografálással tisztítjuk szilikagél oszlopon. 100%-os diklór-metánnal eluáljuk. A kívánt frakció eluálószerét lepároljuk, a maradékot acetonitrilből kristályosítjuk. A terméket leszűrjük, szárítjuk. 28 g (98,8%) (± )-N- [ 1 -[(3,4-dihidro-2H- l-benzopirán-2-il)-metil]-4piperidinil]-2-pirimidin-amint kapunk; olvadáspont:

141,9 °C (128. számú vegyület).

15. példa

8,4 g (-)-(R)-N-(6-fluor-3,4-dihidro-2H-l-benzopirán-2-il)-metil-N-fenil-metil-N’-(2-pirimidinil)-l,2-etándiamin és 150 ml metanol elegyét 2 g 10%-os palládium-csontszén katalizátor jelenlétében hidrogénezzük. A hidrogén számított mennyiségének felvétele után a katalizátort leszűrjük, a szűrletet bepároljuk, a maradékot szilikagélen oszlopkromatografálással tisztítjuk, diklórmetán és metanol 90:10 arányú elegyével eluáljuk. Az eluálószert lepároljuk, a maradékot 2,2’-oxi-biszpropánból kristályosítjuk. A terméket leszűrjük, szárítjuk,

3,5 g (55,1%) (-)-(R)-N-[(6-fluor-3,4-dihidro-2H-l-benzopirán-2-il)-metil]-N’-[(2-pirimidinil)-l,2-etán-diamint kapunk; olvadáspont: 103,2 °C.

[a]$=-76,58° (c=l% metanolban) (46. vegyület).

16. példa

3,6 g (-)-(R)-N-[(3,4-dihidro-2H-l-benzpirán-2-il)metil]-N’-(2-pirimidinil)-l,3-propán-diamin-dihidroklorid-hemihidrát 150 ml metanollal és 20 ml sósavval telített 2-propanollal készített elegyét 1,5 g 2%-os palládium-csontszén katalizátoron hidrogénezzük. A számított mennyiségű hidrogén felvétele után a katalizátort leszűrjük, a szűrletet bepároljuk. A terméket acetonitrilből kristályosítjuk, leszűrjük, szárítjuk, 2,7 g, 74% (-)-(R)[(3,4-dihidro-2H-l-benzopirán-2-il)-metil]-N’-(l,4,5,6tetrahidro-2-pirimidinil)-l,3-propán-diamin-dihidroklo14

HU 222 495 BI rid-hemihidrátot kapunk. Olvadáspont: 200,2 °C. [a]$=-60,97° (c=l% metanolban) (62. vegyület).

17. példa

7.8 g N-(3,4-dihidro-2H-l-benzopirán-2-il)-metilN-fenil-metil-N’-(2-pirimidinil)-l,3-propán-diamin, 200 ml metanol és 10 ml sósavval telített 2-propanol elegyét 2 g 5%-os palládium-csontszén katalizátor jelenlétében hidrogénezzük. A számított mennyiségű hidrogén elfogyása után a katalizátort leszűrjük, a szűrletet bepároljuk. A maradékot 2-propanolban dihidrokloridsóvá alakítjuk, sósavval telített 2-propanol hozzáadásával. A sót leszűrjük, szárítjuk, 2,9 g (38%) (±)N-[(3,4-dihidro-2H-l-benzopirán-2-il)-metil]-N’(l,4,5,6-tetrahidro-2-pirimidinil)-l,3-propán-diamin-dihidrokloridot kapunk, olvadáspont: 227,0 °C (95. vegyület).

18. példa

6.9 g (±)-N-[(3,4-dihidro-6-metoxi-2H-l-benzopirán-2-il)-metil]-N”-(2-pirimidinil)-l,3-propán-diamin 50 ml diklór-metánnal készített oldatát hozzácsepegtetjük 150 ml bór-tribromid-oldat, 1 mól diklór-metánnal és 250 ml diklór-metánnal készített elegyéhez, miközben 0 °C hőmérsékleten nitrogénatmoszférában keverjük. Az elegyet 2 óra hosszat keverjük szobahőmérsékleten, majd a kapott csapadékot leszűrjük és 150 g jég, 42 g nátrium-klorid és 175 ml ammónium-hidroxid elegyében keveijük. Hozzáadunk diklór-metánt, és az egészet leszűijük diatómaföldön keresztül. A fázisokat elválasztjuk, a vizes fázist diklór-metánnal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat szárítjuk, szűrjük, bepároljuk. A maradékot oszlopkromatográfiásan tisztítjuk szilikagél oszlopon. Eluálószerként diklór-metán, metanol és ammónium 95:5 arányú elegyet használjuk. A kívánt frakció eluálószerét lepároljuk, a maradékot 2-propanonban etándioátsóvá alakítjuk. A sót leszűijük, vákuumban 60 °C hőmérsékleten szárítjuk, 3 g (28,9%) (±)-3,4dihidro-2-[[[3-(2-pirimidinil-amino)-propil]-amino]-metil]-2H-l-benzopirán-6-ol etándioátot kapunk (1:2), olvadáspont: 170,0 °C (49. számú vegyület).

19. példa

2,6 g (±)-N”-ciano-N-[3-[[(3,4-dihidro-2H-l-benzopirán-2-il)-metil]-amino]-propil]-N’-(l-metil-etil)-guanidin 20 ml sósavval (6 n) készített elegyet 2 óra hosszat keveqük visszafolyatási hőmérsékleten. Az elegyet bepároljuk, a maradékot feloldjuk 10 ml metanolban. Az oldatot leszűrjük, a szűrletet lepároljuk. Az olajos maradékot feloldjuk 10 ml etanolban. Az elegyet leszűrjük, a szűrletet bepároljuk. 1,32 g (44,4%) (±)-N-[3-[[(3,4-dihidro-2H-l-benzopirán-2-il)-metil]-amino]-propil]-N’(l-metil-etil)-guanidin-dihidrokloridot kapunk, olvadáspont: 97,5 °C (150. számú vegyület).

20. példa

2,3 g (±)-N-[(6-fluor-3,4-dihidro-2H-l-benzopirán2-il)-metil]-l,3-propán-diamint és 1,6 g jód-monokloridot feloldunk 50 ml ecetsavban. Az oldatot egész éjjel keverjük és visszafolyató hűtő alatt melegítjük. Az oldószert bepároljuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként diklór-metán és metanol 99:1-95:5 gradiensű elegyét használjuk. A két kívánt frakciót elkülönítjük, az oldószert lepároljuk. A ± 50%-os tisztaságú maradékot etanolból átkristályosítjuk, a kristályokat leszűrjük, szárítjuk. 0,650 g (20,1%) (±)-N-[(6-fluor-3,4-dihidro-2H-l-benzopirán2-il)-metil]-N ’-(5-jód-2-pirimidinil)-1,3-propán-diaminmonohidrokloridot kapunk, olvadáspont: 228,2 °C (155. számú vegyület).

21. példa

0,250 g 10%-os palládium-csontszén 50 ml metanollal készített elegyet vákuumban keverjük, és hidrogénnel öblítjük. Hozzáadunk 5 ml sósavval telített 2-propanolt, és hozzácsepegtetjük 0,5 g (±)-3,4-dihidro-2[[[3-(2-pirimidinil-amino)-propil]-amino]-metil]-2Hl-benzopirán-6-karbonitril-dihidroklorid-hemihidrát 5 ml metanollal készített oldatát. A reakcióelegyet 2 óra hosszat keverés közben hidrogénezzük. A hidrogénfelvétel után az elegyet leszűrjük dikaliton keresztül.

A szűrési maradékot metanollal mossuk. A szűrletet bepároljuk, a maradékot 10 ml metanollal keverjük, hajtogatott szűrőpapíron keresztül leszűq’ük, 5 ml metanollal mossuk. A szűrletet bepároljuk. A maradékot 10 ml 2-propanonban keveqük, majd üvegszűrőn keresztül leszűrjük. A szűrési maradékot szárítjuk, 0,427 g (82,2%) terméket kapunk, amely 240,1 °C hőmérsékleten olvad (102. vegyület).

22. példa ml metil-benzolt hozzáadunk 4,3 g (±)-metil-8-etinil-6-fluor-3,4-dihidro-2H-1 -benzopirán-2-karbonsavmetil-észterhez, majd bepároljuk. A maradékot feloldjuk 100 ml metil-benzolban, és az oldatot -70 °C-ra hűtjük. 25 ml hidrobisz(2-metil-propil)-alumínium-hidrid 20% metil-benzollal készített oldatát csepegtetjük hozzá. Az elegyet -70 °C hőmérsékleten 1 óra hosszat keverjük, hozzácsepegtetünk 10 ml metanolt, és a hőmérsékletet hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni. A reakcióelegyet 150 ml vízbe öntjük, dietil-éterrel extraháljuk. Az elválasztott szerves fázist szárítjuk, szűqük, az oldószert bepároljuk. A maradékot metanolban feloldjuk, hozzáadunk 1,95 g N-(2-pirimidinil)-l,3-propán-diamint. Az elegyet szobahőmérsékleten 1 g 10%-os palládiumcsontszén katalizátor és 4 ml 4%-os tiofénoldat jelenlétében hidrogénezzük. A hidrogénfelvétel után a katalizátort leszűijük, a szűrletet bepároljuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként diklór-metán és metanol 95:5-90:10 gradiensű elegyét használjuk. A tiszta frakciókat elkülönítjük, az oldószert bepároljuk. A maradékot feloldjuk 80 ml 2-propanonban, és etándikarbonsavsóvá alakítjuk (1:1). A sót leszűrjük, 2-propanonnal és 2,2’-oxi-biszpropánnal mossuk, szárítjuk. 4,3 g (63,1%) (±)-N-[(8-etil-6-fluor-3,4dihidro-2H-l-benzopirán-2-il)-metil]-N’-2-pirimidinil1,3-propán-diamin-etándioátot (1:2) kapunk. Olvadáspont: 210,8 °C (54. vegyület).

Az 1-5. táblázatokban felsorolt vegyületeket a 10-22. példák szerint állítjuk elő.

HU 222 495 Bl

Vegyület száma	Példa száma	R7	R8	X	s	Fizikai adatok
1.	10.	H	H	ch2	2	Olvadáspont: 192,7 °C/.2 HC1/. 1/2 H2O
2.	10.	H	H	ch2	3	Olvadáspont: 193,4 °C/ [a]$ =-63,46° (c=l%, CHjOH) (-)-(R).2 HCl.1/2 H2O
3.	10.	6-F	H	ch2	3	Olvadáspont: 139,9 °C/.2 HCl.1/2 H2O
4.	10.	H	H	0	3	-
5.	10.	H	H	ch2	3	Olvadáspont: 223,2 °C/[a]2De=48,63°(c=l%, CH3OH)/(+)-(S).HCl
6.	10.	6-O-CH3	H	ch2	3	Olvadáspont: 190,6 °C/.HC1
7.	10.	7-CH3	H	ch2	3	Olvadáspont: 212,0 °C/etándioát(1:2)
8.	10.	7-C2H5	H	ch2	3	Olvadáspont: 141,4 °C/ [a]$=67,48° (c=l, CH3OH-ban)/(+).2 HCl.1/2 H2O
9.	10.	7-C2Hs	H	ch2	3	Olvadáspont: 154,9 °C/ [«]$=-69,37° (c=l, CH3OH-ban)/(-)-(R).2 HC1
10.	11.	H	H	-	3	Olvadáspont: 145,8 °C/.2 HCl.1/2 H2O
11.	11.	6-F	H	ch2	6	Olvadáspont: 170,3 °C/.2 HC1
12.	11.	6-F	H	ch2	3	Olvadáspont: 197,5 °C/(+)-(S).2 HC1
13.	11.	6-F	H	ch2	3	Olvadáspont: 200,9 °C/(-)-(R).2 HC1
14.	11.	6-F	H	ch2	4	Olvadáspont: 171,1 °C/ [a]2D°=-64,54° (C= 1, CH3OH-ban)/(-)-(R).2 HC1
15.	11.	6-F	H	ch2	4	Olvadáspont: 177,4 °C/ [a]$=66,26° (c=l, CH3OH-ban)/(+)-(S).2 HC1
16.	11.	7-C2H5	H	ch2	3	Olvadáspont: 125,5 °C/.2 HCl.1/2 H2O
17.	11.	7-C2H5	H	ch2	5	Olvadáspont: 177,1 °C/.2 HC1
18.	11.	7-C2H5	H	ch2	4	Olvadáspont: 140,1 °C/.2HC1
19.	11.	H	H	0	4	Olvadáspont: 208,1 °C/etándioát (1:1)
20.	12.	6-Br	H	ch2	3	Olvadáspont: 215,3 °C/etándioát (1:2)
21.	12.	6-CH3	H	ch2	3	Olvadáspont: 207,1 °C/etándioát (1:1)
22.	12.	7-F	H	ch2	3	Olvadáspont: 217,3 °C/etándioát(l:l)
23.	12.	5-CHj	7-CHj	ch2	3	Olvadáspont: 186,6 °C/.2 HC1
1 24·	12.	H	8-OCH3	ch2	3	Olvadáspont: 216,1 °C/.2 HC1
25.	12.	H	H	ch2	9	Olvadáspont: 159,7 °C/2 HCl.1/2 H2O
26.	12.	H	H	ch2	8	Olvadáspont: 152,9 °C/.2 HC1
27.	12.	7-OCHj	H	ch2	3	Etándioát (1:1)
| 28.	12.	H	H	ch2	10	Olvadáspont: 164,9 °C/.2 HC1
29.	12.	H	H	ch2	7	Olvadáspont: 152,4 °C/.2 HC1
30.	12.	6-F	8-Br	ch2	3	Olvadáspont: 145,0 °C

HU 222 495 Bl

1. táblázat (folytatás)

Vegyület száma	Példa száma	R7	R8	X	s	Fizikai adatok
31.	12.	H	8-CH3	CH2	3	Etándioát
32.	12.	5-OCH3	H	ch2	3	Olvadáspont: 219,9 °C/etándioát (1:1)
33.	12.	H	8-CH3	ch2	3	Olvadáspont: 219,3 °C/etándioát (1:1)
34.	12.	7-CH(CH3)2	H	ch2	3	Olvadáspont: 127,0 °C/.2 HC1.H2O
35.	12.	7-C4H9	H	ch2	3	Olvadáspont: 170,9 °C/.2 HC1.H2O
36.	12.	7-C3H7	H	ch2	3	.2 HC1.2 H2O
37.	12.	7-C(CH3)3	H	ch2	3	.2HC1
38.	12.	7-CH3	8-CH3	ch2	3	.2HC1
39.	12.	H	H	ch2	3	Olvadáspont: 120,9 °C/[a]g=-15,78° (c=l%, metanolban) (-)-(R)-cildohexil-szulfamát (1:2)
40.	12.	6-F	8-NHCOCH3	ch2	3	Olvadáspont: 172,9 °C/etándioát (1:2)
41.	14.	6-CN	H	ch2	3	Olvadáspont: 175,1 °C/.2 HC1.1/2 H2O
42.	14.	6-Br	8-NO2	ch2	3	Olvadáspont: 195,1 °C/.2 HC1
43.	15.	H	H	ch2	2	Olvadáspont: 201,7 °C/[aH?=89,14° (c=l, CH3OH-ban)/(+)-(S).2 HC1
44.	15.	6-F	H	ch2	2	Olvadáspont: 102,9 °C /[ot]2D»=80,32° (c=1, CH3OH-ban)/(+)-(S)
45.	15.	H	H	ch2	2	Olvadáspont: 204,5 °C/[a]$=-63,45° (c=0,5%, DMF-ban)/(-)-(R).2 HC1
46.	15.	6-F	H	ch2	2	Olvadáspont: 103,2 °C/[a]2D°=-76,58° (konc.=1% CH3OH-ban)/(-)-(R)
47.	15.	H	H	ch2	3	Olvadáspont: 142,9 °C/.2HC1.1/2 H2O
48.	15.	H	H	ch2	4	Olvadáspont: 140,8 °C/.2 HC1.H2O
49.	18.	H	H	ch2	3	Olvadáspont: 170,0 °C/etándioát (1:2)
50.	18.	H	8-OH	ch2	3	Olvadáspont: 170,5 °C/.2 HC1
51.	18.	7-OH	H	ch2	3	-
52.	18.	5-OH	H	ch2	3	Olvadáspont: 139,1 °C/etándíoát (1:2)
53.	21.	H	8-NH2	ch2	3	Olvadáspont: 270,7 °C/.3 HC1.H2O
I 54.	22.	6-F	8-CH2-CH3	ch2	3	Olvadáspont: 210,8 °C/etándioát (1:2)

2. táblázat

Vegyület száma	Példa száma	R7	R8	X	s	Fizikai adatok
55.	10.	6-OCHj	H	ch2	3	Olvadáspont: 199,9 °C/.2 HBr
56.	13.	6-Br	H	ch2	3	Olvadáspont: 204,8 °C/etándioát (1:2)
57.	16.	H	H	ch2	2	Olvadáspont: 216,7 °C/.2 HC1

HU 222 495 Bl

2. táblázat (folytatás)

Vegyület száma	Példa száma	R7	R8	X	s	Fizikai adatok
58.	16.	H	H	ch2	2	Olvadáspont: 197,8 °C/[a]]J=53,59° (c=0,5% CH3OH-ban)/(+)-(S).2 HCI
59.	16.	H	H	ch2	2	Olvadáspont: 199,2 °C/[a]$= -52,66° (c=0,5% DMF-ban)/(-)-(R).2 HCI
60.	16.	6-F	H	ch2	2	Olvadáspont: 215,1 °C/[a]$=68,31° (c=l% CH3OH-ban)/ (+)-(S).2 HCI
61.	16.	6-F	H	ch2	2	Olvadáspont: 213,9 °C/[a]2D°—64,80° (c=l% CH3OH-ban)/ (-)-(R).2 HCI
62.	16.	H	H	ch2	3	Olvadáspont: 200,2 °C/[a]$=-60,97° (c=l% CH3OH-ban)/(-)-(R).2 HC1.1/2 H2O
63.	16.	6-F	H	ch2	3	Olvadáspont: 226,3 °C/.2 HCI
64.	16.	H	H	0	3	Olvadáspont: 164,7 °C/.2 HCI
65.	16.	H	H	ch2	3	Olvadáspont: 162,0 °C/[a]$=65,83° (c=l% CH3OH-ban)/(+)-(S).2 HC1.H2O
| 66.	16.	H	H	-	3	Olvadáspont: 167,9 °C/.2 HC1.1/2 H2O
67.	16.	7-CHj	H	ch2	3	Olvadáspont: 216,4 °C/.etándioát(1:2)
68.	16.	6-F	H	ch2	6	Olvadáspont: 201,1 °C/.2 HCI
69.	16.	6-F	H	ch2	3	Olvadáspont: 228,9 °C/[a]$=65,47° (c=l% CH3OH-ban)/(+)-(S).2 HCI
70.	16.	6-F	H	ch2	3	Olvadáspont: 228,9 °C/[a]2D°= -65,45° (c=l% CH3OH-ban)/(-)-(R).2 HCI
71.	16.	6-F	H	ch2	4	Olvadáspont: 203,2 °C/[a]$=65,81° (+)-(S).2 HCI
72.	16.	7-F	H	ch2	3	Olvadáspont: 221,2 °C/etándioát (1:2)
73.	16.	7-CH2-CH3	H	ch2	3	Olvadáspont: 155,3 °C/.2 HC1.1/2 H2O
74.	16.	5-CH3	7-CH3	ch2	3	Olvadáspont: 195,4 °C/.2 HCI
75.	16.	H	H	ch2	9	Olvadáspont: 154,6 °C/.2 HCI
76.	16.	H	8-OCH3	ch2	3	Olvadáspont: 130,0 °C/.2 HCI. 1/2 H2O
1 TI.	16.	H	H	ch2	8	Olvadáspont: 139,5 °C/.2 HCI. 1/2 H2O
1 78.	16.	H	7-OCH-,	ch2	3	Olvadáspont: 213,6 °C/etándioát(l:2)
1 79.	16.	H	H	ch2	10	Olvadáspont: 132,3 °C/.2 HC1.1/2 H2O
| 80.	16.	H	H	ch2	7	Olvadáspont: 113,0 °C/.2 HC1.1/2 H2O
1 81.	16.	7-CH2-CH3	H	ch2	4	Olvadáspont: 157,2 °C/.2 HCI
1 82.	16.	7-CH2-CH3	H	ch2	5	Olvadáspont: 125,1 °C/.2HC1
83.	16.	6-OH	H	ch2	3	Olvadáspont: 241,3 °C/.2HC1
84.	16.	H	8-CH3	ch2	3	Olvadáspont: 183,8 °C/etándioát (1:2)
85.	16.	5-OCH3	H	ch2	3	Olvadáspont: 183,2 °C/etándioát (1:2)
86.	16.	7-CH(CH3)2	H	ch2	3	Olvadáspont: 171,0 °C/.2 HC1.1/2 H2O
87.	16.	7-C4H9	H	ch2	3	Olvadáspont: 178,2 °C/.2 HCI
88.	16.	7-C3H7	H	ch2	3	Olvadáspont: 161,2 °C/.2 HC1.1/2 H2O
89.	16.	7-C(CH3)3	H	ch2	3	Olvadáspont: 191,5 °C/.2HC1.H2O
90.	16.	7-CH3	8-CH3	ch2	3	Olvadáspont: 202,7 °C/.2 HC1.H2O

HU 222 495 Bl

2. táblázat (folytatás)

Vegyület száma	Példa száma	R7	R8	X	s	Fizikai adatok
91.	16.	H	H	ch2	3	Olvadáspont: 165,9 °C/[a]2D°= -26,40° (c=l%, metanolban) (-)-(R)-ciklohexil-szulfamát (1:2)
92.	16.	7-C2H5	H	ch2	3	Olvadáspont: 172,9 °C/[a]2D°=-76,83° (c=l%, metanolban)/(-)-(R).2 HCl
93.	16	6-F	8-NHCOCH3	ch2	3	Olvadáspont: 202,2 °C/etándioát (1:2)
94.	16.	6-F	8-C2H5	ch2	3	Olvadáspont: 204,1 °C/etándioát(l:2)
95.	17.	H	H	ch2	3	Olvadáspont: 227,0 °C/.2 HCl
96.	17.	H	H	0	2	Olvadáspont: 220,8 °C/.2 HCl
97.	17.	H	H	ch2	4	Olvadáspont: 96,2 °C/.2 HC1.3/2 H2O
98.	17.	H	H	ch2	5	Olvadáspont: 157,5 °C/.2 HC1.1/2 H2O
99.	17.	H	H	ch2	4	Olvadáspont: 117,5 °C/[a]$=-62,87° (c=l%, CH3OH-ban) (-)-(R)2 HC1.1/2 H2O
100.	17.	H	H	ch2	5	Olvadáspont: 191,8 °C/[a]$=-59,92° (c=l%, CH3OH-ban) (-)-(R)2 HC1.1/2 H2O
101.	17.	6-F .	H	ch2	4	Olvadáspont: 209,5 oC/[a]$=-63,68° (-)-(R)2 HCl
102.	21.	6-CH2-NH2	H	ch2	3	Olvadáspont: 240,1 °C/3 HC1.3/” H2O

3. táblázat

H

cl

N-R¹ ch₂-_a-c/ ^XN-R² ι

R³

p— Vegyület száma	Példa száma	R7	R8	X	-ch2-a	N-R1 Cv N-RJ RJ	Fizikai adatok
103.	10.	H	H	CH2	\ί—	N=\ N—/	Olvadáspont: 264,2 °C/.2 HCl
104.	10.	H	H	ch2	—N-(CHj)j-N— ch3 h	—z> N—'	Olvadáspont: 219,2 °C/.2 HCl
105.	10.	H	H	ch2	—N >— CHj—N— vV ·	N=\ N—	Olvadáspont: 121,6 °C

HU 222 495 Β1

3. táblázat (folytatás)

Vegyület száma	Példa száma	R7	R*	X	-ch2-a	N-R1 R*	Fizikai adatok
1 106.	10.	6-F	H	ch2	—N—(CHzh-N— Η H	H N—f	Olvadáspont: 201,0 °C/.2HC1
107.	10.	H	H	ch2		N=\ N—J	Olvadáspont: 220,4 °C/.2 HC1.1/2 H2O transz
108.	10.	H	H	ch2	NH-	N=\ N—	Olvadáspont: 243,2 °C/.2 HC1 cisz
109.	10.	H	H	ch2	—N—(CHib-N— 1 1 Η H	NH II —c-nh2	Olvadáspont: 130,4 °CH2SO3 (1:1)
110.	10.	H	H	ch2	—N—(CHjb-N— 1 H ch3 h	N—s. -Q	Olvadáspont: 158,5 °C etándioát (1:1)
111.	10.	H	H	ch2	—N—(CH2)j-N— Η H	-O X H	Olvadáspont: 121,1 °C etándioát (1:2)
112.	10.	H	H	ch2	—N—(CH^-N— 1 1 Η H	C, N—'	Olvadáspont: 179,8 °C etándioát (1:2)
113.	10.	H	H	ch2	—n-(CH2)3-n— Η H	zcn y N--X	Olvadáspont: 192,5 °C etándioát (1:1)
114.	10.	H	H	ch2	—N_(CHj)3-N— Η H	0 II C-NHj	Olvadáspont: 127,8 °C

HU 222 495 Bl

3. táblázat (folytatás)

Vegyület száma	Példa száma	R7	R8	X	-ch2-a	N-R* c'/ 'n-r2 RJ	Fizikai adatok
115.	10.	H	H	ch2	—N—(CHjh-N— • 1 Η H	O II C-NHj	.HC1.1/2H2O
116.	10.	7-C2H5	H	ch2	—N-tCHjh-N— i i Η H	N-K -O H—S / H	Olvadáspont: 219,8 °C etándioát (1:2)
117.	11.	H	H	ch2	—N—(CHjh-N— CHj CHj	N=\ N—>	folyadék
118.	11.	H	H	ch2	-O-N- H	N=\	Olvadáspont: 140,1 °C/ (-)-(R) [a]j?= -70,68° (c=l%, CHjOH-ban)
119.	11.	H	H	ch2	—N—CH—CHj—N— ii * i H CHj H	N=\ N—y	Olvadáspont: 150,2 °C etándioát (1:2)
120.	12.	H	H	ch2	—NH—CHj ö-	N=\ N—'	Olvadáspont: 246,6 °C etándioát (1:1)
121.	12.	H	H	ch2	CHj-NH- -d	N=\ -Q N—J	Olvadáspont: 202,5 °C/.2 HC1
122.	12.	H	H	ch2	- NH-NH—	N=\ N—	Olvadáspont: 120,6 °C (B)
I 123.	12.	H	H	ch2	-NH —NH-	N=\ n—y	Olvadáspont: 254,9 °C/.2 HC1 (A)

HU 222 495 Β1

3. táblázat (folytatás)

Vegyület száma	Példa száma	R7	R8	X	-ch2-a	N-R* c'/ ''N-R1 R3	Fizikai adatok
124.	13.	H	H	ch2	—N-CCHjh-N— H CHj	N=\ N—v	Olvadáspont: 220,2 °C etándioát (1:2)
125.	14.	H	H	0	-O —' ch2-ch,	N=\ “ V. /) N—	Olvadáspont: 252,4 °C etándioát (1:1)
126.	14.	H	H	0	-Ο-·- (CHib-CHj	Nzz\ -(\ // N—'	Olvadáspont: 218,1 °C/.2HC1
127.	14.	H	H	0	-Q 'N— CHj	N=\ -Q N—/	Olvadáspont: 205,4 °C/.2 HC1.1/2 H2O
128.	14.	H	H	ch2	-Or	N=\ ~Á\J) N-^	Olvadáspont: 141,9 °C
129.	15.	H	H	ch2	—N-íCHjh-N— * 1 Η H	H 1 .N -Q N—'	Olvadáspont: 226,0 °C/.2 HC1
1 130.	15.	H	H	ch2	—N-(CHJ,-N— H H	H 1 .N N—'	Olvadáspont: 165,8 °C/.2 HC1.H2O
131.	15.	6-F	H	ch2	—N-ÍCHjh-N— 1 1 Η H	CH, n=<N’CHj	Olvadáspont: 242,1 °C/ (—)-(R).2 HC1 [atf?=-72,75° (c=l%, CH3OH-ban)
132.	15.	H	H	ch2	-N-íCHaíj-N— 1 1 Η H	CH, N-CH, N—/	Olvadáspont: 254,0 °C/.2 HC1

HU 222 495 Bl

3. táblázat (folytatás)

Vegyület száma	Példa száma	R7	R8	X	-ch2-a	N-R1 & 'n-r1 R3	Fizikai adatok
133.	15.	7-C2H5	H	ch2	—n-ich^-n— • 1 Η H	H 1 _N	Olvadáspont: 199,2 °C/.2 HCI. 1/2 H2O
134.	15.	H	H	ch2	—N-CCH^J-N— < 1 Η H	0-c“,	Olvadáspont: 190,6 °C/ etándioát (1:2)
135.	15.	H	H	ch2	—N-(CH2)3-N— < 1 Η H	N-V	Olvadáspont: 190,3 °C/ etándioát (1:2)
136.	16.	H	H	ch2	—NH-	N—\ -o N—' H	Olvadáspont: 239,8 °C/.2 HCI. 1/2 H2O
137.	16.	H	H	ch2		H	Olvadáspont: >300,0 °C/.2 HCI
138.	16.	H	H	ch2	-N-íCHzh-N— • 1 CHj H	N—\ N—' / H	Olvadáspont: 172,7 °C/.2 HCI
139.	16.	H	H	ch2	—tZ —NH-	N—\ ✓ H	Olvadáspont: 230,0 °C (bomlás) [a]í°=-57,20° (c=0,7% CH3OH-ban) (-)-(R).2 HC1.3/2 H2O
140.	16.	H	H	ch2	/NH-	N—' / H	Olvadáspont: 175,9 °C/.2 HCI. 1/2 H2O transz
141.	16.	JH	H	ch2	/NH- H -Z	-χΠ N—' z H	Olvadáspont: 196,7 °C/.2 HC1.1/2 H2O cisz

HU 222 495 Bl

3. táblázat (folytatás)

Vegyület száma	Példa száma	R7	R8	X	-ch2-a	N-R* & \-R2 RJ	Fizikai adatok
142.	16.	H	H	ch2	-NU-CH-CHí-N— ch3 h	—c / K	Olvadáspont: 200,4 °C/ .2 (COOH)2.l/2 H20
143.	16.	H	H	ch2	—N-(CH2)3-N— CHj H	/ H	Olvadáspont: 158,2 °C etándioát (1:2)
144.	16.	H	H	ch2	“iOr	N—\ N—-/ z H	Olvadáspont: 281,3 °C/.2HC1 transz
145.	16.	H	H	ch2	-¥-O~n- H '—' H	z H	Olvadáspont: 273,1 °C/.2 HC1 cisz
146.	16.	H	H	ch2	—/ ^-ch2-nh—	N—\ - N—Z ✓ H	Olvadáspont: 170,0 °C/.2 HC1.H2O
147.	18.	5-OH	H	ch2	—N—(CHj)j—N— 1 t CHj H	N=\ —A' /) N—	Olvadáspont: 152,1 °C etándioát (1:2)
148.	19.	H	H	ch2	—N—(CHJ;—N— Η H	N-H -c'/ t NH-CHj-CHj	Olvadáspont: 235,1 °C/.2 HCI.NH4CI
| 149.	19.	H	H	ch2	—N-(CHJj-N— 1 1 Η H	N-H -C^ t NH-11.C3H7	Olvadáspont: 149,9 °C/.2 HC1
150.	19.	H	H	ch2	—N—(CHJj—N— Η H	N-H -c' 1 NH-CH(CH3)j	Olvadáspont: 97,5 °C/.2 HC1

HU 222 495 Bl

3. táblázat (folytatás)

Vegyület száma	Példa száma	R7	R8	X	-ch2-a	N—R* c'/ \-R2 R3	Fizikai adatok
151.	19.	H	H	ch2	—N—(CHjh—N— 1 1 Η H	N-H ~c'/ NXCHjh	Olvadáspont: 156,4 °C/ .2 HCl.1/2 (CH3)2CH-OH
152.	19.	7-CH3	H	ch2	—N-fCHih-N— i t Η H	N-H -C^ N(CH3h	Olvadáspont: 224,4 °C/.2 HCl
153.	19.	7-C2H5	H	ch2	—N-(CH2)j-N— 1 1 Η H	N-H NíCHjh	Olvadáspont: 214,1 °C etándioát (1:2)
154.	19.	7-C2H5	H	ch2	-N-tCHjb-N— 1 1 Η H	N-H -C^ s NH-CH(CH,h	Olvadáspont: 157,8 °C/.2 HCl. 1/2 H2O
| 155.	20.	6-F	H	ch2	—N-(CHj)3-N— 1 1 Η H	N=\ N-y	Olvadáspont: 228,2 °C/.HC1

4. táblázat

Vegyület száma	Példa száma	-ch2-a	N-R1 N-R3 R3	Fizikai adatok
156.	11.	—N N— i,	N=\ -Qt
157.	11.	—N—(CH2)j-N— 1 Η H	-O N—/	Olvadáspont: 105,8 °C/.2 HCl. 1/2 H2O
158.	16.	—f/ —NH-	N—\ 2) N—' / H	Olvadáspont: 242,0 °C/.2 HC1.2 H2O

HU 222 495 BI

4. táblázat (folytatás)

Vegyület száma	Példa száma	-ch2-a	n-r’ N-R2 R3	Fizikai adatok
159.	16.	—N—(CH^-N— 1 1 Η H	-T> N—' ✓ H	Olvadáspont: 229,4 °C/.2 HC1
160.	17.	—N-(CH2h-N— Η H	-ö / H	folyadék/.2 HC1.H2O

5. táblázat

Vegyület száma	Példa száma	R7	R8	Alk1	n-r’ c( N-R2 i>	Fizikai adatok
| 161.	10.	H	H	-(CH2)2-	—/)	Olvadáspont: 188,6 °C etándioát (1:1)
162.	12.	6-Br	H	-(CH2)3-	N—Λ a-7	Olvadáspont: 191,7 °C etándioát (1:1)
163.	12.	H	H	-CH(CH3)-	—(O	Olvadáspont: 183,0 °C (2S).HC1
164.	12.	H	H	-CH(CH3)-	N=\ N-y	Olvadáspont: 182,1 °C (2R).HC1
165.	16.	H	H	-(CH2)3-	z H	Olvadáspont: 170,6 °C etándioát (1:2)

HU 222 495 Bl

5. táblázat (folytatás)

Vegyület száma	Példa száma	R7	R«	Alk1	N—R1 N-R2 i’	Fizikai adatok
I 166.	16.	H	H	-(CH2)2-	H	Olvadáspont: 193,5 °C etándioát (1:2)
167.	16.	H	H	-CH(CH3)-	N-\ -O s K	Olvadáspont: 110,6 °C (2S).2 HC1.1/2 H2O
168.	16.	H	H	-CH(CH3)-	f H	Olvadáspont: 205,5 °C (2R).2 HCl

C) Farmakológiai példák

23. példa

Nátrium-pentobarbitállal érzéstelenített sertésekből vett bazilárisartéria-szegmenseket szerves fürdőbe helyeztünk az izometriás tenzió mérésének regisztrálására. A készítményeket Krebs-Henseleit-oldatba merítettük. Az oldatot 37 °C hőmérsékleten tartottuk, és 95% oxigén és 5% szén-dioxid elegyével öblítettük. A készítményeket addig feszítettük, amíg stabil 2 g-os bazális tenziót kaptunk. A készítményeket összefonódásra késztettük 3 χ 10^-7 mol szerotonin segítségével. A szerotonin adagolására mutatott reakciót mértük, majd ezt követően a szerotonint kimostuk. Ezt az eljárást addig ismételtük, ameddig stabil reakciókat nem kaptunk.

Ezt követően a tesztvegyületet szervfürdőbe adagoltuk, és a készítmény összehúzódását mértük. Ezt az összehúzódási reakciót az előzőleg mért szerotoninra adott reakció százalékában fejeztük ki.

Az ED₅₀-értéket (moláris koncentráció) azon koncentrációban fejeztük ki, amelynél a tesztvegyület a szerotoninnal kapott öszehúzódási reakció 50%-át idézi elő.

Az ED₅₀-értékeket három különböző készítménnyel végzett kísérletből határoztuk meg. A 6. táblázatban az (I) képletű vegyületek ED₅₀-értékei találhatók.

6. táblázat

Vegyület száma	EDS0(M)
3.	1,46x10-7
5.	5,15x10-7

Vegyület száma	ED50(M)
13.	4,22x10-»
18.	4,90x10-»
46.	1,00x10-«
48.	3,06x10-7
56.	1,87x10-7
57.	5,42x10-7
62.	3,17x10-»
63.	1,21 χ ΙΟ-7
64.	8,97x10-8
65.	2,21 χ 10-7
66.	6,56x10-7
67.	1,77x10-8
68.	3,33x10-8
70.	6,37x10-’
72.	2,34x10-8
73.	3,46x10’
76.	9,19x10-’
78.	3,54x10-8
82.	1,76x10-8
84.	1,33x10-8
86.	4,16x10-8
87.	8,87x10-8
88.	7,02x10-’
89.	7,94x10-8

HU 222 495 Bl

6. táblázat (folytatás)

Vegyület száma	ED50(M)
95.	8,17xl0-8
97.	9,76x10-8
98.	3,42x10-8
99.	4,22x10-8
106.	3,90x10-8
111.	1,67x10-8
113.	1,63x10-8
114.	9,56x10-8
115.	4,51x10-8
116.	6,82x10-8
129.	4,44x10-’
130.	3,36x10-8
133.	5,27x10-8
136.	8,10x10-7
139.	1,50x10-7
148.	4,95x10-7
149.	9,92x10-8
150.	4,69x10-8
151.	2,71x10-8
152.	5,60x10-8
153.	2,18x10-8

D) Készítménypéldák

A példákban használt hatóanyag az (I) általános képletű vegyületre vonatkozik, illetve gyógyászatilag elfogadható sójára vagy sztereokémiái izomer formájára.

24. példa

Orális cseppek

500 g hatóanyagot feloldunk 0,5 liter 2-hidroxi-propánsavban és 1,5 liter polietilénglikolban 60-80 °C hőmérsékleten. Hűtés következik 30-40 °C-ra, majd hozzáadunk 35 liter polietilénglikolt, és az elegyet jól összekeverjük. Ezután hozzáadjuk nátrium-szacharin 2,5 liter tisztított vízzel készített oldatát, és keverés közben hozzáadunk 2,5 liter kakaóízt és tetszés szerinti 50 liter térfogatig polietilénglikolt, így 10 mg/ml hatóanyagot tartalmazó orális cseppoldatot kapunk. A kapott oldatot megfelelő tartályokba töltjük.

25. példa

Orális oldat g 4-hidroxi-benzoesav-metil-észtert és 1 g 4-hidroxi-benzoesav-propil-észtert feloldunk 4 liter forrásban lévő tisztított vízben. Ezen oldat 3 literébe először 10 g 2,3-dihidroxi-butándikarbonsavat, majd 20 g hatóanyagot vezetünk, és feloldjuk. Az utóbbi oldatot egyesítjük az előző oldat visszamaradó részével, és 12 liter 1,2,3-propántriolt és 3 liter 70%-os szorbitoldatot adunk hozzá. 40 g nátrium-szacharint feloldunk fél liter vízben, és 2 ml málna- és 2 ml egresesszenciát adunk hozzá. Az utóbbi oldatot az előbbivel egyesítjük, a térfogatot vízzel 20 literre töltjük fel, és ezáltal 5 mg hatóanyagot tartalmazó orális oldatot kapunk 5 ml-enként, azaz teáskanalanként. A kapott oldatot megfelelő tartályokba töltjük.

26. példa

Kapszula g hatóanyagot, 6 g nátrium-lauril-szulfátot, 56 g keményítőt, 56 g laktózt, 0,8 g kolloid szilícium-dioxidot és 1,2 g magnézium-sztearátot intenzíven összekeverünk. A kapott elegyet ezt követően 1000 megfelelő keményzselatin-kapszulába töltjük, amelyek egyenként 20 mg hatóanyagot tartalmaznak.

27. példa

Filmbevonatú tabletták

A tablettamag előállítása

1000 g hatóanyag, 570 g laktóz és 200 g keményítő elegyét jól összekeverjük, majd megnedvesítjük 5 g nátrium-dodecil-szulfát és 10 g poli(vinil-pirrolidon) 200 ml vízzel készített oldatával. A nedves porelegyet megszitáljuk, szárítjuk és ismét átszitáljuk. Ezután 100 g mikrokristályos cellulózt és 15 g hidrogénezett növényi olajat adunk hozzá, az egészet jól összekeverjük, tablettákba préseljük, így 10 000 tablettát kapunk, melyek egyenként 10 mg hatóanyagot tartalmaznak.

Bevonat g metil-cellulóz 75 ml denaturált etanollal készített oldatához hozzáadjuk 5 g etil-cellulóz 150 ml diklórmetánnal készített oldatát. Ezután 75 ml diklór-metánt és 2,5 ml 1,2,3-propántriolt adunk hozzá, 10 g polietilénglikolt megolvasztunk és feloldunk 75 ml diklór-metánban. Az utóbbi oldatot az előbbihez adjuk, majd hozzáadunk 2,5 g magnézium-oktadekanoátot, 5 g poli(vinil-pirrolidon)-t és 30 ml koncentrált szín szuszpenziót, majd az egészet homogenizáljuk. A tablettamagokat bevonjuk az így készített eleggyel egy bevonókészülékben.

28. példa

Injektálható oldat

1,8 g 4-hidroxi-benzoesav-metil-észter és 0,2 g 4hidroxi-benzoesav-propil-észter elegyét feloldjuk fél liter forrásban lévő injekciós vízben. 50 °C-ra való hűtés után hozzáadunk keverés közben 4 g tej savat, 0,05 g propilénglikolt és 4 g hatóanyagot. Az oldatot szobahőmérsékletre hűtjük, injekciós vízzel tetszés szerint 1 1ig feltöltjük, és így 4 mg/ml hatóanyag-tartalmú oldatot kapunk. Az oldatot szűréssel (U. S. Ρ. XVII, 811. oldal) sterilizáljuk, és steril tartályokba töltjük.

29. példa

Kúp g hatóanyagot feloldunk 3 g 2,3-dihidroxi-butándikarbonsav 25 ml polietilénglikol 400-zal készített oldatában, hozzáadunk 12 g felületaktív anyagot (SPAN®), és triglicerideket (Witepsol 555®) tetszés szerint 300 g-ig, és megolvasztjuk. Az utóbbi elegyet az előbbi oldattal jól összekeveijük, az így kapott elegyet

HU 222 495 Bl formába öntjük 37-38 °C hőmérsékleten, és 30 mg/ml hatóanyagot tartalmazó 100 kúpot képezünk.

30. példa Injektálható oldat g hatóanyagot és 12 g benzil-alkoholt jól összekeverünk, hozzáadunk szezámolajat 1 literig, és így 60 mg/ml hatóanyag-tartalmú oldatot kapunk, melyet sterilizálunk, és steril tartályokba töltünk.

Claims (10)

1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK

   1. (I) általános képletű vegyület és gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sója vagy sztereokémiái izomer formája, ahol

   X jelentése oxigén, CH₂ vagy vegyértékvonal,

   R¹ jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport,

   R² jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkil-,

   3-6 szénatomos alkenil- vagy 3-6 szénatomos alkinilcsoport,

   R³ jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport, vagy

   R² és R³ együtt -(CH₂)_m kétértékű csoportot képez, ahol m értéke 4 vagy 5; vagy

   R¹ és R² együtt -CH=CH- vagy -(CH₂)_n általános képletű kétértékű csoportot képez, ahol n értéke 2, 3 vagy 4, vagy

   R³ jelentése egy vegyértékvonal, ha R¹ és R² együtt -CH=CH-CH=, -CH=CH-N= vagy -CH=N-CH= képletű kétértékű csoportot képez, ahol egy vagy két hidrogénatom helyett lehet halogénatom, 1-6 szénatomos alkil- vagy alkoxicsoport, ciano-, amino-, mono- vagy di(l—6 szénatomos alkil)-amino-csoport, mono- vagy di(3-6 szénatomos cikloalkil)-amino-, amino-karbonil-, 1-6 szénatomos alkoxi-karbonil-amino- vagy 1-6 szénatomos alkil-amino-karbonil-amino-csoport,

   R⁴ jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport,

   Alk¹ jelentése kétértékű 1-3 szénatomos alkándiilcsoport,

   A jelentése (a), φ), (c), (d) vagy (e) általános képletű kétértékű csoport, ahol mindegyik R⁵ hidrogénatomot vagy 1 -4 szénatomos alkilcsoportot jelent, és ahol mindegyik R⁶ hidrogénatomot vagy 1-4 szénatomos alkilcsoportot jelent,

   Alk² 2-15 jelentése szénatomos alkándiil- vagy 5-7 szénatomos cikloalkándiilcsoport, és mindegyik p értéke 0,1 vagy 2; és

   R⁷ és R⁸ egymástól függetlenül hidrogénatom vagy halogénatom, 1-6 szénatomos alkil-, 3-6 szénatomos alkenil-, 3-6 szénatomos alkinil-, hidroxil-, 1-6 szénatomos alkoxi-, ciano-, amino-(l-6 szénatomos alkil)-, karboxil-, 1-6 szénatomos alkoxi-karbonil-, nitro-, amino-, amino-karbonil-, 1-6 szénatomos alkilkarbonil-amino-, vagy mono- vagy di(l—6 szénatomos alkil)-amino-csoport;

   kivéve a [2-[(2,3-dihidro-l,4-benzodioxin-2-il)-metil]amino]-etil-guanidint.
2. 2. Az 1. igénypont szerinti vegyület, ahol Alk¹ jelentése CH₂.
3. 3. Az 1. igénypont szerinti vegyület, ahol X jelentése CH₂, és ahol R⁷ és R⁸ jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy halogénatom, 1-6 szénatomos alkil- vagy alkoxicsoport, hidroxil-, ciano-, nitro-, amino-(l-6 szénatomos alkil)-, amino-(l-6 szénatomos alkil)-karbonil-amino-csoport.
4. 4. A 2. vagy 3. igénypont szerinti vegyület, ahol A kétértékű (a) képletű csoport, ahol R⁶ jelentése hidrogénatom.
5. 5. A 4. igénypont szerinti vegyület, ahol a vegyület N-[(3,4-dihidro-2H-l-benzopirán-2-il)-metil]-N’(1,4,5,6-tetrahidro-2-pirimidinil)-1,3-propán-diamin, vagy sztereokémiái izomer formája, vagy gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sója.
6. 6. Készítmény, amely gyógyászatilag elfogadható hordozóból, és az 1-5. igénypontok bármelyike szerinti (I) általános képletű vegyület hatásos érszűkítő mennyiségéből áll.
7. 7. Eljárás a 6. igénypont szerinti készítmény előállítására, azzal jellemezve, hogy az 1-5. igénypontok bármelyike szerinti gyógyászatilag hatékony mennyiségű vegyületet elkeveqük alaposan gyógyászatilag elfogadható hordozóval.
8. 8. Az 1-5. igénypontok bármelyike szerinti vegyület gyógyszerként történő alkalmazásra.
9. 9. (IXa) képletű intermedier, vagy gyógyászatilag elfogadható sói vagy sztereokémiái izomer formái, ahol X jelentése oxigén, CH₂ vagy vegyértékvonal,

   R² jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkil-,

   3-6 szénatomos alkenil- vagy 3-6 szénatomos alkinilcsoport,

   R³ jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport, vagy

   R² és R³ együttesen -(CH₂)_m képletű kétértékű csoportot képez, ahol m értéke 4 vagy 5,

   R⁴ jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport,

   Alk¹ jelentése kétértékű 1-3 szénatomos alkándiilcsoport,

   A jelentése (a), (c), (d) vagy (e) képletű kétértékű csoport, ahol R⁵ mindig hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, és ahol mindegyik R⁶ jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport,

   Alk²jelentése 2-15 szénatomos alkándiil- vagy 5-7 szénatomos cikloalkándiilcsoport, és mindegyik p értéke 0, 1 vagy 2,

   R⁷ és R⁸ egymástól függetlenül hidrogénatom vagy halogénatom, 1-6 szénatomos alkil- vagy 3-6 szénatomos alkenilcsoport, 3-6 szénatomos alkinil-, hidroxi-, 1-6 szénatomos alkoxi-, ciano-, amino(1-6 szénatomos alkil)- vagy karboxilcsoport, 1-6 szénatomos alkoxi-karbonil-, nitro-, amino-, amino-karbonil-, 1-6 szénatomos alkil-karbonilamino-, vagy mono- vagy di(l—6 szénatomos alkil)-amino-csoport.

   HU 222 495 Bl
10. 10. Eljárás az 1. igénypont szerint definiált (I) általános képletű vegyület előállítására, azzal jellemezve, hogy

    a) egy (II) általános képletű diamint - ahol X, A,

    R⁴, R⁷ és R⁸ jelentése a fenti - (III) képletű vegyület- 5 tel - ahol R¹, R², R³ jelentése a fenti és W jelentése egy reakcióképes kilépőcsoport, N-alkilezünk, vagy

    b) egy (VI) általános képletű aminoszármazékot ahol A, R¹, R² és R³ jelentése a fenti, megfelelő (V) általános képletű aldehiddel - ahol X, R⁴, R⁷ és R⁸ jelen- 10 tése a fenti, és r értéke 0, 1 vagy 2, reduktív N-alkilezésnek vetünk alá, vagy

    c) egy (VI) általános képletű amint (VII) általános képletű intermedierrel N-alkilezünk, ahol X, Alk¹, R⁴,

    R⁷, R⁸ jelentése a fenti, és W² reakcióképes kilépőcso- 15 port, vagy

    d) egy (VIII) általános képletű intermediert, ahol R¹, R², R³, R⁴, R⁶, R⁷, R⁸, X, Alk¹ és Alk² jelentése a fenti, debenzilezünk, és (I-a) képletű vegyületet kapunk, vagy

    e) egy (IXa) képletű intermediert, ahol R¹, R², R³, R⁴, R⁶, R⁷, R⁸, X, Alk¹ és A jelentése a fenti, hidrolizálunk és (I-b) képletű vegyületet kapunk, vagy

    f) egy (I-c) képletű vegyületet, ahol R⁴, R⁷, R⁸, X, Alk¹ és A jelentése a fenti, (I-d) képletű vegyületté hidrogénezünk, és kívánt esetben a kapott (I) általános képletű vegyületet más (I) általános képletű vegyületté alakítjuk, utólagos átalakítási reakcióval, és kívánt esetben a kapott (I) általános képletű vegyületet gyógyászatilag hatékony nem toxikus savaddíciós sóvá alakítjuk, vagy egy savaddíciós sót szabad bázissá alakítunk alkálifém segítségével, és/vagy a vegyület sztereokémiái izomer formáját állítjuk elő.