PL174736B1 - Nowe związki, [(benzodioksano, benzofurano lub benzopirano)alkiloamino]-alkilowe pochodne guanidyny i kompozycja farmaceutyczna do leczenia stanów związanych ze zwężeniem naczyń - Google Patents

Nowe związki, [(benzodioksano, benzofurano lub benzopirano)alkiloamino]-alkilowe pochodne guanidyny i kompozycja farmaceutyczna do leczenia stanów związanych ze zwężeniem naczyń

Info

Publication number
PL174736B1
PL174736B1 PL93304902A PL30490293A PL174736B1 PL 174736 B1 PL174736 B1 PL 174736B1 PL 93304902 A PL93304902 A PL 93304902A PL 30490293 A PL30490293 A PL 30490293A PL 174736 B1 PL174736 B1 PL 174736B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
formula
hydrogen
group
hcl
amino
Prior art date
Application number
PL93304902A
Other languages
English (en)
Inventor
Lommen Guy R.E. Van
Bruyn Marcel F.L. De
Walter J.J. Janssens
Original Assignee
Janssen Pharmaceutica Nv
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Janssen Pharmaceutica Nv filed Critical Janssen Pharmaceutica Nv
Publication of PL174736B1 publication Critical patent/PL174736B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/02—Non-specific cardiovascular stimulants, e.g. drugs for syncope, antihypotensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C319/00—Preparation of thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides
    • C07C319/26—Separation; Purification; Stabilisation; Use of additives
    • C07C319/28—Separation; Purification
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/22—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and doubly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
    • C07D307/79—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D307/81—Radicals substituted by nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
    • C07D311/58—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring other than with oxygen or sulphur atoms in position 2 or 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D319/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D319/10—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes
    • C07D319/14—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D319/16—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D319/20—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring with substituents attached to the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pyrane Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Phenolic Resins Or Amino Resins (AREA)

Abstract

1. Nowe zwiazki, [(benzodioksano, benzofurano lub benzopirano)alkiloamino]alkilowe pochodne gu anidyny, o wzorze (I), w którym X oznacza atom tlenu, grupe CH2 lub bezposrednie wiazanie; R 1 oznacza atom wodoru lub grupe C1-6alkilowa; R2 oznacza atom wodoru, grupe C1-6alkilowa, C3-6alkenylowa lub C3-6alkinylowa; R3 oznacza atom wodoru lub grupe C1-6alkilowa; badz R2 i R3 lacznie tworza dwuwartosciowa grupe o wzorze -(CH2)m- gdzie m oznacza 4 lub 5; badz R1 i R2 lacznie tworza dwuwartosciowa grupe o wzorze -CH=CH- lub o wzorze -(CH2)n, gdzie n oznacza 2, 3 lub 4;badz R3 moze oznaczac wiazanie, jesli R 1 i R 2 lacznie tworza dwuwartosciowa grupe o wzorze -CH=CH-CH=, -CH=CH-N= lub -CH=N-CH=, gdzie jeden lub dwa atomy wodoru mozna zastapic atomem chlorowca, grupa C1-6alkilowa, C1-6alkoksylowa, cyjanowa, aminowa, mono- lub di(C1-6alkilo)aminowa, aminokarbonylowa; R4 oznacza atom wodoru lub grupe C1-6alkilowa; A lk1 oznacza dwuwartosciowa grupe C1-3alkanodyilowa; A oznacza dwuwartosciowa grupe o wzorze: PL PL PL

Description

Przedmiotem wynalazku są nowe związki, [(benzodioksano, benzofurano lub benzopirano)alkiloamiyo]alkilowe pochodne guanidyny i kompozycja farmaceutyczna do leczenia stanów związanych ze zwężeniem naczyń.
W europejskim opisie patentowym nr 0 387 771 opisano benzopiranowe pochodne, które wykazują hamującą aktywność wobec reakcji Maillarda i posiadają wpływ przeciwutleniający. W Arzneim.-Forsch. 25 (9), str. 1404 (1975) opisano [2-[(2,3-dihydro-1,4rbenzod-oksynr2ylo)metylo]amino]etyloguanidyyę w badaniach dotyczących skutków nadmiernej utraty z ustroju noradrenaliny. W publikacji WO 83/03607 opisano liczne cyjanoguanidnyy posiadające wpływ przeciwyadciśyieniowy i rozszerzający naczynia. Nasze nowe związki różnią się tym, że posiadają specyficzną-aktywność zwężąjącą naczynia.
Niniejszy wynalazek dotyczy [(benzodioksano, benzofurano lub beyzopirayo)alkiloamiyo]alkilowych pochodnych guanidyny, o wzorze (I)
w którym X oznacza atom tlenu, grupę CH2 lub bezpośrednie wiązanie;
R1 oznacza atom wodoru lub grupę C1-6aUk[lową;
R2 oznacza atom wodoru, grupę C1-6alkilową, C3-6alkenylowa lub C3-6alkiyylową;
R3 oznacza atom wodoru lub grupę C1-6alkilową; bądź R2 i R3 łącznie tworzą dwuwartościową grupę o wzorze -(CH2)m- gdzie m oznacza 4 lub 5; bądź R1 i R2 łącznie tworzą dwuwartościową grupę o wzorze -CH=CH- lub o wzorze -(CH2)m gdzie n oznacza 2, 3 lub 4; bądź R3 może oznaczać wiązanie, jeśli R1 i r2 łącznie tworzą dwuwartościową grupę o wzorze -CH=CH-CH=, -CH=CH-N= lub -CH=N-CH=, gdzie jeden lub dwa atomy wodoru można zastąpić atomem chlorowca, grupą C1 ^alkilową, Cl-6alkoksnlową, cyjanową, aminową, monolub di(Cl·-)alki-o)amiyową, aminokarbonylową;
R oznacza atom wodoru lub grupę Cl·r>alki-ową
Alk oznacza dwuwartościową grupę Cl-3alkayody-lową;
A oznacza dwuwartościową grupę o wzorze:
174 736
— !S
(CH?) N— r l
R6 (b), —N-(CH2)p R5
N— (C), w którym każdy R5 oznacza atom wodoru lub grupę Ci-ąaUdlową; każdy R6 oznacza atom wodoru lub grupę Ci-4aUklową;
Alk2 oznacza grupę C2-i5alkanodyilową lub C5-7cykloalkanodyilową; i każde p oznacza 0 lub 1;
każdy R7 i R8, niezależnie, oznacza atom wodoru, chlorowca, grupę Ci-6alkilową, hydroksylową, Ci-saUkioksylową, cyjanową, aminoC1-6alkiiową, nitrową, aminową lub Ci-6alkilokarbonyloaminową; z wyjątkiem [2-[(2,3-dihydro-I,4-benzodioksyn-2-ylo) metylo] amino] etyloguanidyny oraz farmaceutycznie dopuszczalne sole tych związków lub ich stereochemiczne odmiany izomeryczne.
Korzystny jest związek o wzorze (I), w którym Alki _ grupą CH2.
Korzystną grupą związków według wynalazku są związki o wzorze (I), w którym X oznacza grupę CH2, a każdy R7 i R8 niezależnie, oznacza atom wodoru, chlorowca, grupę Ci-aUklową, Ci^aUdioksylową, hydroksylową, cyjanową, nitrową, ammoC^6alkiiową, aminową, Ci-fiaUdiokarbonyloaminową. Szczególnie korzystny jest związek o wzorze (I), w którym A oznacza dwuwartościową grupę o wzorze (a), w którym Ra oznacza atom wodoru.
Szczególnie korzystnym związkiem jest [N-[(3,4-dihydro-2H-I-benzopiran-2-ylo)metylo]-N,-(1,4,5,a-tetrahydro-2-pirymid^n^^^)-1,3-propanodiamina, jej stereochemiczna odmiana izomeryczna lub farmaceutycznie dopuszczalna sól addycyjna z kwasem.
Wynalazek dotyczy również kompozycji farmaceutycznej do leczenia stanów związanych ze zwężeniem naczyń zawierającej substancję czynną i substancje pomocnicze lub rozcieńczalniki, która jako substancję czynną zawiera skuteczną w zwężaniu naczyń krwionośnych ilość [(benzodiokso, benzofurano Iub benzopirano)alkiloamino]alkilowej pochodnej guanidyny o wzorze (I),
I
R w którym _ X oznacza atom tlenu, grupę CH2 lub bezpośrednie wiązanie;
R 1 oznacza atom wodoru lub grupę Ci-aUdiową;
R2 oznacza atom wodoru, grupę Ci-aakUową, C3-6alkenylową lub C3_aalkinylową;
R3 oznacza atom wodoru lub grupę Ci-aUkiową; bądź
R2 i R3 łącznie tworzą dwuwartościową grupę o wzorze -(CH2)m- gdzie m oznacza 4 lub
5;bądź
174 736
R1 i R2 łącznie tworzą dwuwartościową grupę o wzorze -CH=CH- lub o wzo rze -(CH2)n, gdzie n oznacza 2, 3 lub 4; bądź
R3 może oznaczać wiązanie, jeśli R1 i r2 łącznie tworzą dwuwartościową grupę o wzorze -CH=CH-CH=, -CH=CH-N= lub -CH=N-CH=, gdzie jeden lub dwa atomy wodoru można zastąpić atomem chlorowca, grupą Ci-aalklową, Cbćalkoksylową, cyjanową, aminową, mono- lub di(Ci-(^a^H^iio)i^]m^^ową, aminokarbonylową;
R4 oznacza atom wodoru lub grupę Ci-^^h^ilową;
Alki oznacza dwuwartościową grupę Ci-3alkanodyilową;
A oznacza dwuwartościową grupę o wzorze:
-N-Alk2-N- (a),
w którym każdy R5 oznacza atom wodoru lub grupę Ci-4alkilową; każdy Ra oznacza atom wodoru lub grupę Ci-4alkilową;
Alk2 oznacza grupę C2-i5alkanodyilową lub C5-7cykloalkanodyilową; i każde p oznacza 0 lub, 1;
każdy, R7 i R8, niezależnie, oznacza atom wodoru, chlorowca, grupę Ci.óaUklową, hydroksylową, Ci-6aUkioksylową, cyjanową, aminoCi-aalkilową, nitrową, aminową lub Ci-ćadkilokarbonyloaminową; z wyjątkiem [2-[(2,3-dihydro-1,4-benzodioksyn-2-ylo)metylo]amino]etylo guanidyny oraz farmaceutycznie dopuszczalne sole tych związków lub ich stereochemiczne odmiany izomeryczne.
Kompozycja według wynalazku korzystnie jako substancję czynną zawiera związek o wzorze (I), w którym Alk jest grupą CH2.
Kompozycja według wynalazku korzystnie jako substancję czynną zawiera związek o wzorze (I), w którym X oznacza grupę CH2, a każdy R7 i r8 niezależnie, oznacza atom wodoru, chlorowca, grupę Ci-aalkilową, Ci-aUkloksylową, hydroksylową, cyjanową, nitrową, aminoCiaaUkilową, aminową, Ci-eaUkiokiubonyloammową.
Kompozycja według wynalazku korzystnie jako substancję czynną zawiera związek o wzorze (I), w którym A oznacza dwuwartościową grupę o wzorze (a), w którym Ra oznacza atom wodoru.
Szczególnie korzystnie kompozycja według wynalazku jako substancję czynną zawiera [N-[(3,4-dihydro-2H-i-benzopiran-2-ylo)metylo]-N'-(i,4,5,a-tetrahydro-2-pirymidynylo) -i,3-propanodiaminę, jej stereochemiczną odmianę izomeryczną lub farmaceutycznie dopuszczalną sól addycyjną z kwasem.
Związki o wzorze (I), w którym R2, r3 lub Ra są atomami wodoru mogą występować także w swoich odmianach tautomerycznych. Jest zamiarem aby odmiany takie, chociaż nie wskazane wyraźnie w powyższym wzorze, wchodziły w zakres niniejszego wynalazku.
W znaczeniu stosowanym w powyższych definicjach, atom chlorowca określa fluor, chlor, brom i jod;
grupa Ci-4alkilowa określa nasycone grupy węglowodorowe o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym, posiadające i do 4 atomów węgla, takie jak, na przykład, grupa metylowa, etylowa, propylowa, butylowa, i-metyloetylową, 2-metylopropylowa i podobne;
174 736
Ί grupa Ci-6alkilowa określa grupę Ci-ąalkilową i jej wyższe homologi posiadające 5 do 6 atomów węgla, takie jak, na przykład, grupę pentylową, heksylową, 1-metylobutylową i podobną;
grupa C3-6cykloalkilowa obejmuje grupę cyklopropylową, cyklobutylową, cyklopentylową i cykloheksylową;
grupa C1-3alkilenowa określa dwuwartościowe nasycone rodniki węglowodorowe o łańcuchach prostych i rozgałęzionych, posiadające od 1do 3 atomów węgla, takie jak, na przykład, metylen, 1,2-etylen, 1,3-propylen, 1,2-propylen i podobne;
grupa C2-15alkilenowa określa dwuwartościowe nasycone rodniki o łańcuchach prostych lub rozgałęzionych, posiadające od 2 do 15 atomów węgla, takie jak, na przykład, grupa
1,2-etylenowa, 1,3-propylenowa, 1,4-butylenowa, 1,5-pentylenowa, 1,6-heksylenowa, 1,7-heptylenowa, 1,8-oktylenowa, 1,9-nonanylowa, 1,10-dekanylowa, 1,11-undekanylowa, 1,12-dodekanylowa, 1,13-tridekanylowa, 1,14-tetradekanylowa, 1,15-pentadekanylowa i ich rozgałęzione izomery;
grupa C5-7cykloalkenylowa określa dwuwartościowe cykliczne nasycone rodniki węglowodorowe, takie jak, na przykład, 1,2-cyklopentylenowa, 1,3-cyklopentylenowa, 1,2-cykloheksylenowa, 1,3-cykloheksylenowa, 1,4-cykloheksylenowa, 1,2-cykloheptylenowa, 1,3-cykloheptylenowa, 1,4-cykloheptylenowa.
Farmaceutycznie dopuszczalne addycyjne sole z kwasami, jak wskazane powyżej, należy rozumieć jako obejmujące terapeutycznie aktywne, nietoksyczne formy addycyjnych soli z kwasami, do tworzenia których zdolne są związki o wzorze (I). Te ostatnie można dogodnie otrzymać działając na formę zasadową takimi odpowiednimi kwasami, jak kwasy nieorganiczne, na przykład kwasy chlorowcowodorowe, np. kwaś solny, bromowodorowy i podobne; kwas siarkowy, kwas azotowy, kwas fosforowy i podobne; lub kwasy organiczne, na przykład octowy, propionowy, hydroksyoctowy, 2-hydroksypropionowy, 2-oksopropionowy, etanodiowy, propanodiowy; butanodiowy, (Z)-2-butenodiowy, (E)-2-butenodiowy, 2-hydroksybutanodiowy, 2,3dihydroksybutanodiowy, 2-hydroksy-1,2,3-propańotrikarboksylowy, metanosulfonowy, etanosulfonowy, benzenosulfonowy, 4-metylobenzenosulfonowy, cykloheksanoamidosulfonowy, 2hydroksybenzoesowy, 4-amino-2-hydroksybenzoesowy i podobne kwasy. Odwrotnie, postać soli można przekształcić w postać wolnej zasady działając alkaliami.
Termin sole addycyjne obejmuje także wodziany i formy addycyjne z rozpuszczalnikiem, do których tworzenia zdolne są związki o wzorze (I). Przykładami takich form są np. wodziany, alkoholany i podobne.
N-R1
3 > . 1
Reszta-C-NR R może być acykliczna, w którym to przypadku R korzystnie jest atomem wodoru, grupą metylową lub etylową; R“ korzystnie jest atomem wodoru, grupą metylową, etylową, propylową lub butylową; R3 korzystnie jest atomem wodoru, grupą metylową lub etylową. Rzeczona reszta może także być cykliczna, w którym to przypadku może ona odpowiadać rodnikom o wzorach:
β gdzie R w szczególności jest atomem wodoru lub grupą metylową. Te ostatnie cykliczne reszty mogą być niepodstawione lub podstawione, korzystnie atomem chlorowca, zwłaszcza jodu; grupą Cl-6alkilową, zwłaszcza metylową; grupą C1-^^H^Ul^l^^^lową, zwłaszcza metoksylową; grupą cyjanową; grupą aminową; grupą diC1-6alkiloaminową, zwłaszcza dimetyloaminową; lub grupą aminokarbonylową.
Interesującymi związkami są te związki o wzorze (I), w których Alk1 jest -CH2-CH2- lub -CH2-, zwłaszcza -CH2-.
Również interesujące są te związki o wzorze (I), w których R4 jest atomem wodoru lub grupą Ci-alkilową, zwłaszcza metylową.
Ponadto, interesującymi związkami są te związki o wzorze (I), w których X jest grupą CH2 i w których R7 i R8, każdy niezależnie, są atomem wodoru; atomem chlorowca, korzystnie fluoru, chloru lub bromu; grupą ^^ΙϊΕ^, korzystnie metylową, etylową, propylową lub butylową; grupą Ci-6alkiloksylową, korzystnie metoksylową; grupą hydroksylową; grupą cyjanową, grupą aminową, grupą aminoC-.ćalkilową, korzystnie aminometylową; grupą Ci-6alkilokarbonyloaminową, korzystnie metylokarbonyloaminową; lub grupą nitrową.
Innymi interesującymi związkami są te związki o wzorze (I), w których X jest atomem O i w których r7 i R8, każdy niezależnie, są atomem wodoru; atomem chlorowca, korzystnie fluoru, chloru, bromu; grupą C-.6alkilową, korzystnie metylową lub etylową; grupą C-aalkoksylową, korzystnie metoksylową; grupą hydroksylową, cyjanową lub nitrową.
Jeszcze innymi interesującymi związkami są te związki, w których X jest bezpośrednim wiązaniem i w których r7 i r8, każdy niezależnie, są atomem wodoru, atomem chlorowca, korzystnie fluoru, chloru lub bromu; lub grupą C-aalkilową, korzystnie metylową lub etylową.
Szczególnymi związkami są te związki o wzorze (I), w których A jest rodnikiem o wzorze (a); Alk2 jest grupą C2-i5alkanodiylową, zwłaszcza grupa C2-ioalkanodiylową, szczególnie C2-aalkanodiylową, korzystnie i,3-propanodiylową; RŚjest atomem wodoru lub grupą metylową; i r6 jest atomem wodoru lub grupą metylową.
Szczególnie interesujące związki, w których konfigurację absolutną atomu węgla w pozycji 2 we wzorze (I), wskazano gwiazdką (*), przedstawiono na poniższym wzorze.
N-R1
Alk,- A_C'/ , XN-R2
R3 (I),
Szczególnie interesującymi związkami są te, interesujące lub szczególne, związki posiadającejako podstawniki w pozycji 7 lub 8 (jak określono we wzorze (I)) reszty benzodioksanową, benzofuranową i benzopiranówą.
Korzystnymi związkami są te związki o wzorze (I), w których X jest grupą CH2, R7 i R8, każdy niezależnie, są atomem wodoru, atomem chlorowca, grupą Cl-4alkiiową, grupą Ci-4alkiloksylową, hydroksylową lub cyjanową, zwłaszcza gdy są podstawione w pozycji 7 lub 8 resztą benzopiranową, i w których A odpowiada rodnikowi o wzorze (a), w którym Alk2 odpowiada grupie C2-ioalkanodiylowej, a r5 i r6, każdy niezależnie, są atomami wodoru.
Najkorzystniejszymi związkami są N-[(3,4-dihydro-2H-I-benzopiran-2-ylo)metylo]-N'(I,4,5,6-tetrahydro-2-pirymidynylo)-ł,3-propanodiamina, jej izomery stereochemiczne, szczególnie izomer R, i ich farmaceutycznie dopuszczalne addycyjne sole z kwasami.
Termin formy izomeryczne stereochemicznie w znaczeniu stosowanym tu uprzednio obejmuje wszystkie możliwe formy izomeryczne związków o wzorze (I). O ile nie wspomniano lub nie wskazano inaczej, chemiczne określenie związków oznacza mieszaninę wszystkich możliwych form izomerycznych stereochemicznie, gdzie rzeczona mieszanina zawiera wszystkie diastereoizomery i enancjomery podstawowej struktury molekularnej. Bardziej szczegółowo, centra stereogenne mogą mieć konfigurację R lub S, podstawniki dwuwartościowych cyklicznych nasyconych rodników węglowodorowych mogą mieć konfigurację cis lub trans, a rodniki C3-6alkenylowe mogą mieć konfigurację E lub Z. Oczywiście, zamiarem jest, aby formy izomeryczne stereochemicznie związków o wzorze (I) wchodziły w zakres w wynalazku.
Związki o wzorze (I) można generalnie przygotowywać przez reakcję diaminy o wzorze (II), gdzie A, R4, r7 i r8 są takie jak zdefiniowano we wzorze (I) z odczynnikiem o wzorze (ΠΙ), w którym Ri r2 i R3 są takie jak określono we wzorze (I), a Wi jest reaktywną grupą
174 736 opuszczającą, taką jak, na przykład, atom chlorowca, np. chlor, brom; grupa alkoksylową, np. metoksylowa, etoksylowa i podobne; grupa aryloksylowa, np. fenoksylową i podobne; grupa alkilotiolowa, np. metylotiolowa, etylotiolowa i podobne; grupa arylotiolowa, np. benzenotiolowa i podobne.
(II) GID (I)
Reakcję tę można przeprowadzić przez mieszanie diamiyn o wzorze (II) z odczynnikiem o wzorze (III) w odpowiednim rozpuszczalniku, takim jak, na przykład, alkohol, np. metanol, etanol, propanol i podobne; chlorowcowany węglowodór, np. dichlorometan, trichlorometan i podobne, lub eter, np. 1,1/roksybisetay, 2,2'roksybispropay, tetrahydrofuran, 1,4-dioksan i podobne; węglowodór aromatyczny, np. benzen, metylobenzey,dimetylobenzey i podobne. Ewentualnie, w celu usunięcia kwasu, który może tworzyć się podczas przebiegu reakcji, można dodać zasadę, takąjak, na przykład, węglan metalu alkalicznego, np. wodorowęglan sodowy lub potasowy; odpowiednia zasada organiczna, np. N,Nrdietnloetanoam-na, pirydyna, Nr(1-metyloetnlo)-2rpropayoam-ya i podobne zasady. Podwyższona temperatura może zwiększać szybkość reakcji. Korzystnie reakcję prowadzi się w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin mieszaniny reakcyjnej.
Związki o wzorze (I) można także generalnie przygotowywać przez redukc^^^j^^N-alk^lację pochodnej aminowej o wzorze (VI) z odpowiednim aldehydem o wzorze (V), w którym r jest 0, 1 lub 2.
N-R*
HA-CZ/ XN-R2 i
R3
(VI)
Reakcję tę przeprowadza się przez mieszanie reagentów w odpowiednim rozpuszczalniku, takim jak, na przykład, alkohol, np. metanol, etanol, propanol i podobne; eter, np. 1,Γroksyb-setan, tetrahydrofuran, 1,4-^oksan i podobne; rozpuszczalnik aromatyczny, np. benzen, metylobenzen, dimetylobenzen i podobne. Ewentualnie, można zastosować odwadniacz do usunięcia wody, która tworzy się podczas przebiegu reakcji. Otrzymaną iminę można następnie zredukować przez katalityczne uwodornianie na odpowiednim katalizatorze, takim jak, na przykład, pallad na węglu drzewnym pallad na siarczanie barowym, platyna na węglu drzewnym, nikiel Raney^ i podobne, w odpowiednim rozpuszczalniku, takim jak, na przykład, alkohol, np. metanol, etanol i podobne; eter, np. tetrahydrofuran, 1,4-dioksan i podobne; ester kwasu karboksylowego, np. octan etylu, octan butylu i podobne; lub kwas karboksylowy, np. kwas octowy, kwas propionowy i podobne. Ewentualnie, reakcję można prowadzić w podwyższonych temperaturach i/lub podwyższonych ciśyieyiach.
174 736
Pośredni aldehyd o wzorze (V) można utworzyć przez redukcję acylowej pochodnej o wzorze (IV), w którym r jest zdefiniowany jak powyżej, a Y jest atomem chlorowca, np. chloru, promu. Halogenek acylu można utworzyć przez reakcję kwasu o wzorze (IV), w którym Y = OH, z odczynnikiem chlorowcującym, takim jak chlorek tionylu, trichlorek fosforowy, tripromek fosforowy, chlorek oksalilu i podopne. Tą ostatnią reakcję można prowadzić w nadmiarze odczynnika chlorowcującego Iup w odpowiednich rozpuszczalnikach, takich jak, na przykład, chlorowcowane węglowodory, np. dichlorometan, trichlorometan i podohne; węglowodory aromatyczne, np. bennen, metylohenzen, dimetylobeanea i podohne; estry, np. i,i'oksybisetaa, tetrahydrofuran, i ^-dioksan i podopne; lup dipolarne rozpuszczalniki opojętne, np. N,N-dimetyloformamid, N,N-dimetyloacetamid i podobne. Dla zwiększenia szypkości reakcji odpowiednie mogą pyć mieszanie i podwyższone temperatury. Redukcję halogenku acylu o wzorze (IV) można przeprowadzić przez katalityczne uwodornienie z zastosowaniem katalizatora, takiego jak pallad na węglu drzewnym, pallad na siarczanie parowym, platyna na węglu drzewnym i podopne, w odpowiednich rozpuszczalnikach, takich jak, na przykład, etery, np. 1,Γ-oksyhibetaa, tetrahydrofuran, i,^dioksan i podopne, korzystnie w domieszce dipolarnego rozpuszczalnika opojętnegoo, takiego jak, na przykład, N,N-dimetyloformamid, N,Ndimetyloacetamid i podopne. Ewentualnie można dodać truciznę katalizatora, taką jak tiofen, chinolina-siarka i podopne.
Sekwencję reakcji wychodzącą z pośredniego aldehydu o wzorze (IV) i dającą związki . o wzorze (I) można przeprowadzić jako reakcję w jednym naczyniu.
Związki o wzorze (I) można także przygotować N-alkilację aminy o wzorze (VI) z produktem pośrednim o wzorze (VII), w którym W2 jest reaktywną grupą opuszczającą, taką jak, na przykład, atom chlorowca, np. chlor, prom Iup jod; grupa sulfonylooksylowa, np. metaaobulfonylookaylowa, peazeaosulfonylooesylowa, metyloPeazenosulfoaylookbylowa i podop ne, w odpowiednich rozpuszczalnikach, takich jak ketony, np. 2-propanon, 2-hutanoa i podopne, etery, np. i, i'-oksybisetan, tetrahydrofuiam, i ^-dioksan i podopne; węglowodory aromatyczne, np. penzen, metylopenzen i podopne; dipolarne rozpuszczalniki ohojętae, np. N,N-dimetyloformamid, dimetylosulfotleaek i podopne.
,Alk'-w2 +
N-R1 HA—Cz XN-R2
R3 (VI)
Mieszanie i ogrzewanie mogą zwiększać szybkość reakcji. Ewentualnie, w celu usunięcia kwasu, który powstaje podczas przepiegu reakcji, można dodać odpowiednią zasadę, taką jak na przykład, węglan metalu alkalicznego, np. węglan sodowy, węglan potasowy; wodorowęglan metalu alkalicznego, np. wodorowęglan sodowy, wodorowęglan potasowy i podopne; odpowiednia zasada organiczna, np. N^N-dietyloetanoamina, pirydyna i podopne.
Związki o wzorze (I), w którym A jest dwuwartościowym rodnikiem o wzorze (a), a R5 jest atomem wodoru, przy czym rzeczone związki przedstawia wzór (I-a), można przygotować przez depenzylację produktu pośredniego o wzorze (VIII).
(vni)
174 736
Debenzylację można przeprowadzić zgodnie ze znanymi procedurami, takimi jak katalityczne uwodornianie z zastosowaniem odpowiednich katalizatorów, np. platyny na węglu drzewnym, palladu na węglu drzewnym, w odpowiednich rozpuszczalnikach, takich jak alkohole, np. metanol, etanol, 2-propanol i podobne; etery, np. 1,1'-oksybisetan, tetrahydrofuran, 2,2'-oksybispropan i podobne. Ewentualnie można stosować podwyższone temperatury i ciśnienia.
Związki o wzorze (I), w którym r1 jest atomem wodoru, przy czym związki te przedstawia wzór (I-b), można przygotować przez hydrolizę pośrednich cyjanoguanidyn przedstawionych na wzorze (IX-a).
Alk1-A—c'7 XN-R2 i
R3
N—CN
Alk1 -A-C 7
O n-c-nh2 SN-R2 i
R3 (IX-b) (IX-a)
N-H
A-C'' XN-R2 i
Hydrolizę można przeprowadzić przez mieszanie pośredniej cyjanoguanidyny o wzorze (IX-a) w obecności kwasu, takiego jak, na przykład, kwas nieorganiczny, np. kwas solny, kwas bromowodorowy, kwas siarkowy i podobne, lub kwas organiczny, np. kwas octowy, kwas mrówkowy i podobne, ewentualnie w odpowiednim rozpuszczalniku, takim jak, na przykład, alkohol, np. metanol, etanol, propanol i podobne; eter, np. 1,1'-oksybisetan, 2,2'-oksybispropan, tetrahydrofuran, 1,4-dioksan i podobne. W przebiegu tej hydrolizy może tworzyć się produkt pośredni (IX-b). Produkt pośredni o wzorze (IX-b) można niekiedy wyizolować i dalej hydrolizować otrzymując związki o wzorze (I). Związki o wzorze (I) można także nawzajem przekształcać przez przekształcenia grup funkcyjnych.
N-R1
Na przykład, związki o wzorze (I), w których reszta -C -NR R odpowiada reszcie pirymidynylowej, przy czym związki przedstawia wzór (I-c), można przekształcić w tetrahydroanalogi (I-d) zgodnie ze znanymi procedurami katalitycznego uwodornienia.
Redukcję tę można przeprowadzić jednocześnie ze wspomnianą tu powyżej, przy opisywaniu syntezy związków o wzorze (I-a), debenzylacją.
Ponadto, związki o wzorze (I) posiadające grupę C3-6alkinylową lub grupę C3-6alkenylową można przeksztacić w odpowiadające związki posiadające grupę C1-6taldlową zgodnie ze znanymi technikami uwodorniania. Związki o wzorze (I) posiadające grupę cyjanową można przekształcić w odpowiadające związki posiadające podstawnik aminometylowy zgodnie ze znanymi technikami uwodorniania. Związki posiadające podstawnik alkiloksylowy można przekształcić w związki posiadające grupę hydroksylową działając na związek alkiloksylowy odpowiednim kwaśnym odczynnikiem, takim jak, na przykład, kwas chlorowcowodorowy, np. kwas bromowodorowy lub tribromek borowy i podobne. Związki posiadające podstawnik
174 736 aminowy można poddawać N-acetylacji lub N-alkilacji zgodnie ze znanymi procedurami N-acylacji lub N-alkilacji.
Liczne z produktów pośrednich i materiałów wyjściowych w powyższych preparatykach są związkami znanymi, które można przygotować zgodnie ze znanymi metodologiami przygotowywania tych i podobnych związków, a niektóre produkty pośrednie są nowe. Liczne z metod przygotowywania zostaną poniżej opisane bardziej szczegółowo.
Produkty pośrednie o wzorze (I), w których A jest rodnikiem o wzorze (a), a R6jest atomem wodoru, gdzie produkty pośrednie przedstawiono na wzorze (Π-a), można przygotować przez redukcję nitrylu o wzorze (X), gdzie q jest i do i 4, stosując znane warunki redukcji.
Redukcję można, na przykład, przeprowadzić przez katalityczne uwodornienie stosując odpowiedni katalizator, taki jak, na przykład, nikiel Raney’a, pallad na węglu drzewnym, pallad na siarczanie barowym i podobne, w odpowiednim rozpuszczalniku, takim jak, na przykład, alkohol, np. metanol, etanol, propanoli podobne; eter, np. 2,2'-oksybispropan, tetrahydrofuran, i,4-dioksan i podobne, lub mieszaninie takich rozpuszczalników.
Korzystnie redukcję przeprowadza się w obecności amoniaku. Ewentualnie można stosować wyższe temperatury lub ciśnienia.
Alk‘-N—(CH2)q-CN
Alld-N—Alk2—NH?
i* (II-a)
Redukcję można także przeprowadzić mieszając nitryl z czynnikiem redukującym, takim jak, na przykład, borowodór, chlorek glinowo-litowy i podobne, w odpowiednim rozpuszczalniku, takim jak eter, np. 2,2'-oksybispropan, tetrahydrofuran, i,4-dioksan i podobne; lub węglowodór, np. pentan, heksan i podobne; rozpuszczalnik aromatyczny, np. benzen, metylobenzen, dimetylobenzen i podobne. Ewentualnie, w celu zwiększenia szybkości reakcji można stosować podwyższone temperatury i ciśnienia.
Produkty pośrednie o wzorze (X) można przygotować przez reakcję aminy o wzorze (XI) z odczynnikiem o wzorze (XII), gdzie W2 i q są określone jak powyżej, w odpowiednim rozpuszczalniku, takim jak, na przykład, dipolarny rozpuszczalnik obojętny, np. N,N-dimetyloformamid, dimetylosulfotlenek, acetonitryl i podobne, rozpuszczalnik aromatyczny, np. benzen, metylobenzen i podobne; keton, np. 2-propanon, 4-metylo-2-pentanon i podobne; eter, np. i,i'-oksybisetan, tetrahydrofuran, i,4-dioksan i podobne.
,Alk'-NH 1
R5 + W2-(CH^-CN (XII)
O„
Alkł-N_ (CHj)q-CN R5 (X)
Jak wspomniano przy przygotowywaniu związków o wzorze (I) z produktów pośrednich o wzorze (II) i (III), w celu usunięcia kwasu tworzącego się podczas przebiegu reakcji, można dodać zasadę. Mieszanie i podwyższone temperatury mogą zwiększać szybkość reakcji. We wzorze pośredniej aminy (XI) R5 może oznaczać także grupę benzylową. Tę grupę blokującą można następnie usunąć na późniejszym etapie syntezy.
Dla przygotowania produktów pośrednich o wzorze (X), w którym q = 2, gdzie produkty pośrednie przedstawiono wzorem (X-a), interesującą alternatywę powyższej alkilacji stanowi mieszanie aminy o wzorze (XI) z 2-propenonitrylem w odpowiednim rozpuszczalniku, takim
174 736 jak, na przykład, alkohol, np. metanol, etanol, propanol i podobne, eter, np. i,i'-oksybisetan, tetrahydrofuran, i,4-dioksan i podobne.
(X-a)
Dla zwiększenia szybkości reakcji odpowiednie mogą być podwyższone temperatury. Korzystnie reagenty miesza się w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin mieszaniny reakcyjnej.
Produkty pośrednie o wzorze (IX-a), w których r4, r7, r8, X, Alki są takie jak określono tu powyżej, a A jest dwuwartościowym rodnikiem o wzorze (a), (c), (d), (e); i w których R2jest atomem wodoru, grupą Ci-ć^lklową, C3-aalkenylową, C3-aalkinylową, a R3jest atomem wodoru lub grupą Ci-aalkilową, lub r2 i r3 łącznie tworzą dwuwartościowy rodnik o wzorze -(CH2)m-, gdzie m jest 4 lub 5, są uważane za nowe.
Produkty pośrednie o wzorze (IX-a) można przygotować przez reakcję produktu pośredniego o wzorze (II) z odczynnikiem o wzorze (XIII), w którym Wi jest reaktywną grupą opuszczającą, jak zdefiniowano pod wzorem (III).
N-CN
Alk1—A—H + W,— C-NR2R3 (χΙΙί) K (ix.a)
N-CN
Reakcję można przeprowadzić przez mieszanie reagentów w odpowiednim rozpuszczalniku, takim jak alkohol, np. metanol, etanol i podobne, chlorowcowany węglowodór, np. dichlorometan, trichlorometan i podobne, rozpuszczalnik aromatyczny, np. benzen, metylobenzen i podobne, dipolarny rozpuszczalnik obojętny, N,N-dimetyloformamid, N,N-dimetyloacetamid i podobne. Ewentualnie, jak wspomniano przy przygotowywaniu związków o wzorze (I) z produktów pośrednich o wzorze (II) i (III), w celu usunięcia kwasu tworzącego się podczas przebiegu reakcji, można dodać zasadę. Korzystnie reakcję przeprowadza się w temperaturze pokojowej.
Produkty pośrednie o wzorze (XIII) można przygotować przez reakcję cyjanoamidu o wzorze (XIV), w którym Wi jest taki jak określono pod wzorem (III), a aminą o wzorze (XV).
CN
Z
N 11 C w/ \ (XIV)
HN
R1 \2 (XV) zCN
N 11
C p i wZ V 'R2 (XIII)
Reakcję można przeprowadzić przez mieszanie reagentów w rozpuszczalniku obojętnym dla reakcji, takim jak, na przykład, chlorowcowany węglowodór, np. dichlorometan, trichlorometan i podobne, rozpuszczalnik aromatyczny, np. benzen, metylobenzen i podobne, eter, np. i,i'-oksybisetan, tetrahydrofuran, i,4-dioksan i podobne. Ewentualnie, w celu usunięcia kwasu tworzącego się podczas przebiegu reakcji można dodać zasadę. Odpowiednimi zasadami są węglany lub wodorowęglany metali alkalicznych lub ziem alkalicznych, np. węglan sodowy, wodorowęglan sodowy, węglan potasowy i podobne. Podwyższone temperatury mogą zwiększać szybkość reakcji.
Czyste formy i izomeryczne stereochemicznie związków według wynalazku można otrzymać stosując znane w nauce procedury. Diastereoizomery można rozdzielić fizycznymi meto14
174 736 dami rozdziału, takimijak selektywna krystalizacja i techniki chromatograficzne, np. chromatografia cieczowa. Enancjomery można oddzielić od siebie wzajemnie przez selektywną krystalizację ich diastereoizomerycznych soli z optycznie aktywnymi kwasami. Czyste formy izomeryczne stereochemicznie mogą również pochodzić z odpowiadających form izomerycznych stereochemicznie odpowiednich materiałów wyjściowych, pod warunkiem, że reakcja zachodzi stereochemicznie. Korzystnie, jeśli pożądany jest określony stereoizomer, związek zostanie zsyntet tyzowany stereospecyficzną metodą przygotowywania. Korzystne jest, aby w metodach tych wykorzystywać czyste materiały wyjściowe będące czystymi enancjomerami. Oczywiście, formy izomeryczne stereochemicznie związków o wzorze (I) wchodzą w zakres wynalazku.
Związki o wzorze (I), farmaceutycznie dopuszczalne sole addycyjne z kwasami i ich formy izomeryczne stereochemicznie posiadają interesujące właściwości farmakologiczne: wykazują aktywność agonistyczną podobną do HT1. Związki według niniejszego; wynalazku mają silną i selektywną aktywność zwężającą naczynia. Są one użyteczne do leczenia stanów, -które są związane z rozszerzeniem naczyń. Na przykład, są one użyteczne leczeniu -stanów charakteryzujących się Iub związanych z bólem głowy, np. migreną, bólem głowy gromadnym i bólem głowy związanym z chorobami naczyniowymi. Związki te są użyteczne również w leczeniu niewydolności żył oraz stanów związanych z obniżonym ciśnieniem.
Aktywność zwężania naczyń związków o wzorze (I) można określać stosując test - in vitro, jak opisano w Instantaneous changes of alpha-adrenoreceptor affinity caused by moderate cooling in canine cutaneous veins w American Journal of Physiology 234(4), H330-H337,1978; Iub test opisany w przykładzie farmakolgicznym, w którym testowano podobną do serotoniny odpowiedź związków według niniejszego wynalazku na tętnice podstawne świń. Nowe produkty pośrednie o wzorze (IX-a), jak określone tu powyżej wykazują podobną aktywność farmakologiczną.
W świetle ich użytecznych właściwości farmakologicznych, związkom według wynalazku można nadawać różne postacie farmaceutyczne w celach podawania. W celu przygotowania kompozycji farmaceutycznych według tego wynalazku, skuteczną ilość określonego związku, w postaci soli addycyjnej z zasadą Iub kwasem, jako składnika aktywnego, łączy się w dokładnej domieszce z dopuszczalnym farmaceutycznie nośnikiem, który to nośnik może przybierać szereg postaci, zależnie od pożądanej do podawania postaci. Pożądane jest, aby te kompozycje farmaceutyczne były w postaci do jednostkowego dawkowania, korzystnie odpowiedniej do podawania doustnego, doodbytniczego, przez skórnego Iub przez iniekcję pozajelitową. Na przykład, przy przygotowywaniu kompozycji w postaci do dawkowania doustnego, można wykorzystać każde ze zwykłych podłóż farmaceutycznych, takich jak, na przykład, woda, glikole, oleje, alkohole i roztwory; Iub, w przypadku proszków, pigułek, kapsułek i tabletek, nośników stałych, takich jak skrobie, cukry, kaolin, środki poślizgowe, środki wiążące, czynniki rozdrabniające i podobne.
Z powodu łatwości podawania, tabletki i kapsułki stanowią najbardziej korzystną doustną postać do dawkowania jednostkowego, w którym to przypadku wykorzystuje się oczywiście stałe nośniki farmaceutyczne. W kompozycjach pozajelitowych nośnik będzie zazwyczaj stanowiła, przynajmniej w dużej części, jałowa woda, chociaż mogą być włączone inne składniki, na przykład wspomagaj ące rozpuszczalność. Można przygotować na przykład roztwory iniekcyjne, w których nośnik stanowi roztwór soli fizjologicznej, roztwór glukozy Iub mieszanina roztworu soli fizjologicznej i glukozy.
Można także przygotować iniekcyjne zawiesiny, w którym to przypadku można wykorzystać odpowiednie nośniki płynne, czynniki zawieszające i podobne. W kompozycjach odpowiednich do podawania przezskórnego, nośnik zawiera ewentualnie czynnik wzmacniający penetrację i/lub odpowiedni czynnik zwilżający, ewentualnie łącznie z odpowiednimi dodatkami jakiegokolwiek rodzaju w mniejszych ilościach, które to dodatki nie powodują znaczącego szkodliwego wpływu na skórę. Rzeczone dodatki mogą ułatwiać podawanie do skóry i/lub mogą być pomocne do przygotowywania pożądanych kompozycji. Kompozycje te można podawać różnymi sposobami, np. jako plastry transdermalne, jako postać typu spot-on, jako maść. Szczególnie korzystne, dla łatwości podawania i jednolitości dawkowania, jest przygotowanie wyżej wspomnianych kompozycji farmaceutycznych w postaci do jednostkowego dawkowania. Postać do jednostko174 736 wego dawkowania w znaczeniu stosowanym tu w opisie i zastrzeżeniach odnosi się do jednostek fizycznie oddzielnych, odpowiednich jako dawki jednostkowe, przy czym każda jednostka zawiera uprzednio określoną ilość składnika aktywnego obliczoną do wywołania pożądanego wpływu terapeutycznego w połączeniu z wymaganym nośnikiem farmaceutycznym. Przykładami takich postaci do jednostkowego dawkowania są tabletki (włącznie z tabletkami niepowlekanymi lub powlekanymi), kapsułki, pigułki, torebki z proszkiem, opłatki, roztwory lub zawiesiny imekcyjne, płyny w ilości odpowiadającej łyżeczce do herbaty lub łyżce stołowej i podobne oraz ich oddzielne wielokrotności. Dlatego też, związki według niniejszego wynalazku można stosować jako środki lecznicze w stanach związanych z rozszerzeniem naczyń, szczególnie obniżonym ciśnieniem, niewydolnością żył, a zwłaszcza bólem głowy, między innymi migreną.
Związki według niniejszego wynalazku dostarczają także metodę leczenia zwierząt stałocieplnych cierpiących na stany związane z rozszerzeniem naczyń, takich jak obniżone ciśy-en-e, niewydolnością żył, a zwłaszcza bólem głowy, między innymi migreną, przez podawanie skutecznej ilości związku o wzorze (I), jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli addycyjnej z kwasami lub formy stereoizomerycznej. Specjaliści w tej dziedzinie z łatwością będą mogli określić skuteczną ilość na podstawie przedstawionych tu poniżej wyników. Ogólnie przewiduje się, że skuteczna ilość może wynosić od 1 gg/kg do 1 mg/kg wagi ciała, a w szczególności od 2 gg/kg do 200 gg/kg wagi ciała. Odpowiednie może być podawanie wymaganej dawki jako dwóch, trzech, czterech lub więcej dawek cząstkowych w odpowiednich odstępach w ciągu dnia. Dawki cząstkowe mogą mieć postać do dawkowania jednostkowego, na przykład zawierają 0,005 do 20 mg, a w szczególności 0,1 mg do 10 mg składnika aktywnego na postać do dawkowania jednostkowego.
Poniższe przykłady mają na celu zilustrowania, a nie ograniczanie zakresu niniejszego wynalazku, we wszystkich jego aspektach.
Część doświadczalna
A. Przygotowywanie produktów pośrednich
Przykład 1
a) Do mieszanego i schłodzonego (0°C) roztworu 32,8 g 3,4-d-hydror2Hr1rbenzopirayor 2-metanolu w 71 ml pirydyny i 135 ml benzenu dodano kroplami roztwór 41,9 g chlorku 4-metylobenzosulfonylu w 72,5 ml benzenu. Po zakończeniu mieszanie kontynuowano w ciągu 25 godzin. Mieszaninę reakcyjną przemyto kolejno roztworem kwasu solnego (10%), wodą i roztworem węglanu sodowego (10%). Warstwę organiczną wysuszono odwodniono, przesączono i odparowano. Pozostałość oczyszczono przez chromatografię kolumnową (żel krzemionkowy; 100% CHCI3). Wyeluowaną pożądaną frakcję odparowano, otrzymując 28,3 g 4-1^(87106611zenosulfoyiay 3,4rdihydro-2Hr1rbeyzopirayor2rmetayolu (ester)jako stałą pozostałość, temperatura topnienia 59,4°C (produkt pośredni 1).
W podobny sposób przygotowano również:
4-metnlobeyzeyosulfoyι-an 6-fluoror3,4rdihydro-2H-1rbenzopiranor2-metayolu (ester) (produkt pośredni 2).
b) Mieszaninę 7,7 g produktu pośredniego (1), 5,3 g benzenometanoammy, 5 g węglanu sodowego i 250 ml 4-metylor2rpeytayoyu mieszano i ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin w ciągu 48 godzin stosując odwadniacz. Mieszaninę reakcyjną schłodzono i przemyto wodą. Fazę organiczną odwodniono, przesączono i odparowano. Pozostałość oczyszczono przez chromatografię kolumnową (żel krzemionkowy; CHCI3/CH3OH 90:10). Wyeluowaną pożądaną frakcję odparowano, a pozostałość przeprowadzono w sól kwasu etanodiowego w etanolu. Sól odsączono i zawieszono w 2-propayonie. Produkt odsączono i wysuszono, otrzymując 1,16 g (19,5%) etanodianu 3,4-dihydro-Nr(fenylometylo)-2H-1-benzopirayo-2-metayoaminowego (1:1) (produkt pośredni 3).
W podobny sposób przygotowano również:
2,3-dihydrOrNr(feyylometylo)-1,4-beyzodioksnyor2-metayoamiyę (produkt pośredni 4).
Przykład 2
W europejskim opisie patentowym numer 0 145 067 opisano syntezę kwasu ^Ló-fluoro3,4-dihydro-2Hr1-beyzopirayo-2-karboksylowego (produkt pośredni 5).
174 736
a) Do mieszanej i ogrzanej (± 80°C) mieszaniny 49,05 g produktu pośredniego (5) i 244 ml metylobenzenu dodano kroplami 54 ml chlorku tionylu w ciągu 85 minut. Po zakończeniu dodawania mieszanie kontynuowano w temperaturze 80°C w ciągu 2 godzin. Po schłodzeniu do temperatury pokojowej, mieszaninę reakcyjną odparowano. Pozostałość umieszczono w metylobenzenie i ponownie odparowano rozpuszczalnik, otrzymując jako pozostałość 60,4 g (100%) chlorku (+)-(S)-6-fluoro-3,4-dihydro-2H-1-benzopirąno-2-karbonylu (produkt pośredni 6).
b) Mieszaninę 46,9 g produktu pośredniego (6) w 60 ml N,N-dimetyloacetamidu i 350 ml 2,2'-oksybispropanu uwodorniono w obecności 3 g katalizatora pallad na węglu drzewnym (10%) i 5 ml roztworu tiofenu w metanolu (4%). Po pobraniu obliczonej ilości wodoru katalizator odsączono i przesącz dodano do mieszaniny 25 g benzenometanoaminy, 20 g octanu potasowego i 300 ml metanolu. Mieszaninę ponownie uwodorniono w obecności 3 g katalizatora pallad na węglu drzewnym (10%) i 3 ml roztworu tiofenu w metanolu (4%). Po pobraniu obliczonej ilości wodoru katalizator odsączono i przesącz odparowano. Pozostałość wlano do wody i całość zalkalizowano NaOH (50%). Produkt wyekstrahowano dichlorometanem i ekstrakt odwodniono, przesączono i odparowano. Pozostałość oczyszczono przez chromatografię kolumnową (żel krzemionkowy; CH2CI2/CH3OH 95:5). Wyeluowaną pożądaną frakcję odparowano i pozostałość przeprowadzono w sól chlorowodorkową w 2-propanie przez dodanie 2-propanolu nasyconego HCl. Sól odsączono i wysuszono, otrzymując 46,9 g (69,3%) chlorowodorku (+)- (S)-6fluoro-3,4-dihydro-N-(fenylometylo)-2H-1-benzopirano-2-metanoaminy; temperatura topnienia 210,7°C; [oc]d2() = + 92,63° (stężenie = 0,1% w CH3OH) (produkt pośredni 7).
W podobny sposób przygotowano również:
(S)-3,4-dihydro-N-(fenylometylo)-2H-1-benzopirano-2-metanoaminę (produkt pośredni 8); chlorowodorek (-)-(R)-6-fluoro-3,4-dihydro-N-(fenylometylo)-2H-1 -benzopirano-2-metanoaminy; temperatura topnienia 210,4°C; [a]D20 = - 79,47° (stężenie = 0,1% w CH3OH) (produkt pośredni 9);
(R) -3,4-dihydro-N-(fenylometylo)-2H-1-benzopirano-2-metanoaminę (produkt pośredni
10); i (±)-3,4-dihydro-2-metylo-N-(fenylometylo)-2H-1 -benzopirano-2-metanoaminę (produkt pośredni 11).
c) Mieszaninę 28 g produktu pośredniego (10) i 300 ml metanolu uwodorniono w obecności 2 g katalizatora pallad na węglu drzewnym (10%). Po pobraniu obliczonej ilości wodoru, katalizator odsączono i przesącz odparowano, otrzymując 18,2 g (100%) (-)-(R)-3,4dihydro-2H-1 -benzopirano-2-metanoaminyjako nieoczyszczoną pozostałość (produkt pośredni 12).
W podobny sposób przygotowano również:
(±)-2,3-dihydro-1,4-benzodioksyno-2-metanoaminę (produkt pośredni 13);
(S) -3,4-dihydro-2H-1-benzopirano-2-metanoaminę (produkt pośredni 14);
(±)-6-fluoro-3,a-dihydro-2H-1-benzopirano-2-metanoaminę (produkt pośredni 15);
(±)-3,a-dihydro-6-metoksy-2H-1-benzopirano-2-metanoaminę (produkt pośredni 16); i (±)-3,4-dihydro-2H-1-benzopirano-2-metanoaminę (produkt pośredni 17).
Przykład 3
a) Mieszaninę 34 g 4-okso-1-piperydynokarboksylan etylu, 20 g 2-pirymidynoaminy, 8 kropli kwasu octowego i 103,5 ml metylobenzenu mieszano w ciągu 28 godzin w temperaturze pokojowej stosując odwadniacz. Mieszaninę reakcyjną odparowano, otrzymując 50 g 4-(2-pirymidynyloimino)-1-piperydynokarboksylan etylu jako pozostałość (produkt pośredni 18).
b) Do mieszanej i schłodzonej (5-10°C) mieszaniny 50 g produktu pośredniego 18 w 76 ml metanolu dodano porcjami 7,5 g tetrahydroboranu sodowego. Po zakończeniu dodawania, mieszanie kontynuowano najpierw w temperaturze pokojowej w ciągu 45 minut, a następnie w ciągu 3 godzin w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin. Po schłodzeniu mieszaninę reakcyjną wlano do wody i produkt dwukrotnie ekstrahowano benzenem. Połączone ekstrakty przemyto wodą, odwodniono, przesączono i odparowano. Pozostałość zestalono w mieszaninie 2,2'-oksybispropanu i 2-propanonu. Produkt odsączono i wykrystalizowano z benzenu, otrzymując 7 g 4-(2-pirymidynyloamino)-1-piperydynokarboksylanu etylu (produkt pośredni 19).
174 736
c) Mieszaninę 7 n produktu duśredpiego (n9)i 80,5 m8ooztwonz kwasu bromowodoroweoo (48%) mieszano w ciągu 2 godzin w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin. Mieszaninę reakcyjną odparowano i pozostałość umieszczono w wodzie. Całość zalkalizowano rozcieńczonym roztworem wodorotlenku sodowego podczas chłodzenia w łaźni lodowej. Produkt wyekstrahowano dichlorometanem i ekstrakt odwodniono, przesączono i odparowano. Pozostałość mieszano w 2,2'-oksybispropanin. Produkt odsączono i przeprowadzono w sól chlorowodorkową w 2-propanolu. Sól odsączono i wykrystalizowano z etanolu, otrzymując 2 g hemiwodzianu chlorowodorku (żj-N-^-piperydynyloj^-pirymidynoaminy; temperatura topnienia 268,5°C (produkt pośredni 2θ).
Przykład 4
a) 3 ml wodorotlenku N,N,N-trimetylobenzenometanoamoniowego dodano kroplami do mieszanej mieszaniny 60 g (±)-3,4-eihydro-N-ίfenylometylo)-2H-1-benzopirano-2-metanoaminy w 350 ml 2-propenonitrylu. Po mieszaniu w ciągu 4 dni w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin, mieszaninę reakcyjną schłodzono i wlano do i,i ,^r^^r5^y^t)i^^^tan^u. Całość przesączono przez ziemię okrzemkową i przesącz odparowano, otrzymując 2i g (28,6%) (±)-3-[[(3,4-dihydro-2H-i~benzopiran-2-ylo)metylo](fenylometylo)ammo]propanonitrylu jako nieoczyszczoną pozostałość (produkt pośredni 2i).
b) Mieszaninę 2i g produktu pośredniego (2i) w 250 ml metanolu uwodorniono w obecności 5 g niklu Raney’a. Po pobraniu obliczonej ilości wodoru katalizator odsączono i przesącz odparowano, otrzymując 20 g (94%) (±)-N-[3,4-dihydro-2H-1-benzopigan-2-ylo)metylo]-N-(fenylometylo)-i,3-propanodiaminy jako nieoczyszczoną pozostałość (produkt pośredni 22).
c) Mieszaninę I0 g produktu pośredniego (22), 4,2 g 2-chloropirymidyny, 6 g węglanu sodowego i I00 ml etanolu mieszano i ogrzewano w ciągu I8 godzin. Mieszaninę reakcyjną schłodzono i odparowano rozpuszczalnik. Na pozostałość działano wodą i produkt wyekstrahowano i,i'oksybisetanem. Ekstrakt odwodniono, przesączono i odparowano, otrzymując il g (88,5%) (±)-N-[(3,^-eihyego-2H---benzopigan^^^-^Ili)rm^tt^lli]^-^-^(łf^rn^yl^I™^tt^Jθi^-^Z‘^(/^^-^il^g^I^Ίi(^iynylo)-1,3-pgopanoeiaminy jako nieoczyszczoną pozostałość (produkt pośredni 23).
W podobny sposób przygotowano również:
Numer produktu pośredniego R7, r8 N—Rł -c'/ 'n-r2 i R3 Dane fizyczne
i 2 3 4
23 H, H -O
24 H, H -o H -1 2HCl
25 H, H N—/ —¢/ \n N=Z Cl HCl, temperatura topienia 230,i°C
174 736 cd. przykładu 4
i 2 3 4
26 H, H N(CH3)2 N—<
27 7-CH2CH3, H H 2 HC1-H 2O
28 H, H o-ch3 N—(
29 H, H ch3 N=/
30 H, H CN N=/
3i H, H nh2 Ν—/ —\n N=Z nh2 2HCM/2H 2O; temperatura topnienia I89,6°C
Przykład 5
a) Do mieszanej mieszaniny 6 g cyjaaoizocyjaaiaau difenylowego w 50 ml dichlorometanu w temperaturze pokojowej dodano porcjami 2,i g piperydyny. Mieszanie kontynuowano w temperaturze pokojowej w ciągu 30 minut. Mieszaninę reakcyjną odparowano i pozostałość wykrystalizowano z 2,2'-okbyPibpropanu. Kryształy odsączono i wysuszono, otrzymując 4,6 g (80,7%) [fenoksy(1-piprrydyaylo)metyleno]cyjanamid; temperatura topnienia 85,7°C (produkt pośredni 32).
W podopny bpobóp przygotowano również: O-fenylo-N'-cyjano-N,N-dimetyloizocyjanian (produkt pośredni 33).
p) Mieszaninę 4,0 g (±)-N-[3,4-dihydro-2H-1-Peazopiraa-2-ylo)metylo]-1,3-propaaodiaminy, 4,2 g produktu pośredniego (32) i 100 ml metanolu mieszano w ciągu 3 dni w temperaturze pokojowej. Mieszaninę reakcyjną odparowano i pozostałość rozpuszczono w dichlorometanie. Roztwór ten przemyto wodnym roztworem Na2CO3 (i5%). Warstwę organiczną oddzielono, odwodniono, przesączono i odparowano. Pozostałość dwukrotnie oczyszczono przez chromatografię kolumnową (żel krzemionkowy; CH 2C12/CH3OH 95:5). Wyeluowaną pożądaną frakcję odparowano i pozostałość przeprowadzono w sól kwasu etanodiowego (i:i) w 2-propaaie. Sól odsączono i ponownie krystalizowano z metanolu. Kryształy odsączono i wysuszono, otrzymując i,02 g (i2,7%) etanodianu (±)-N'-cyjano-N-[3-[[3,4-dihydro-2H-1-beazopiraa-2-ylo)metylo]amiao]propylo]-1-piperydynokarPoesyimidoamidu (i:i); temperatura topnienia i76,0°C (produkt pośredni 34).
W podopny sposóp przygotowano również:
174 736
Nr. prod. pośr. R7, r8 X A -NR2r3 dane fizyczne
i 2 3 4 5 a
34 H, H CH2 -NH-(CH2)3-NH- -0 temp. topnienia 176,O°C etanodian (i:i)
35 6-F, H CH2 -NH-(CH2)3-NH- -NH-CH2-CH3 temp. topnienia ii7,8°C
3a H, H CH2 -NH-(CH2)3-NH- -NH-CH2-CH3 temp. topnienia i47,9°C etanodian (i:i)
37 H, H 0 -NH-(CH2)3-NH- -NH-CH2-CH3 temp. topnienia i38,3°C etanodian (i:i)
38 H, H CH2 —N—(CHzb-NH- -NH-(CH2)2-CH3
39 H, H CH2 -NH-(CH2)3-NH- -NH-CH-(CH3)2 temp. topnienia i2i,8°C
40 H, H CH2 -NH-(CH2)3-NH- -NH-(CH2)2-CH3 temp. topnienia i54,a°C etanodian (i:i)
4i H, H CH2 -NH-(CH2)3-NH- -N-(CH3)2- temp. topnienia i7i,i°C etanodian (i:i)
42 H, H CH2 -NH-(CH2)2-NH- -NH-CH3 temp. topnienia i58,0°C/HCl
43 H, H CH2 -NH-(CH2)3-NH- -NH-CH2-C=CH temp. topnienia i43,2°C
44 H, H CH2 -NH-(CH2)3-NH- -NH-CH2-CH=CH2 temp. topnienia i64,7°C etanodian (i:i)
45 7-CH3, H CH2 -NH-(CH2)3-NH- -NH-(CH3)2 temp. topnienia i92,2°C etanodian (i:i)
4a 6-F, H CH2 -NH-(CH2)3-NH- -N-(CH3)2 temp. topnienia i73,2°C (-)-(R) etanodian (i:i) [α]20=-53,67 (c=i% w DMF)
47 7-CH2CH3,H CH2 -NH-(CH2)3-NH- -N-(CH3)2 temp. topnienia i37,8°C etanodian (i:i)
48 7-CH2CH3,H CH2 -NH-(CH2)3-NH- -NH-CH2-CH3 temp. topnienia 9i,7°C
49 7-CH2CH3,H CH2 -NH-(CH2)3-NH- -N-(CH3)2 temp. topnienia ia3,3°C etanodian (i:2)
50 H, H CH2 -NH-CH2-CH3 temp. topnienia ii8,5°C
Przykład 6
Mieszaninę 3,1 g (±)-N'-cyjano-N-[3-[[3,4-dihydro-2H-1-benzopiran-2-ylo]amino]propylo]-N'-etyloguanidyny w roztworze 10 ml kwasu solnego w 2-propanolu i 50 ml metanolu mieszano i ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin w ciągu 30 minut. Rozpuszczalnik odparowano. Pozostałość rozpuszczono w wodzie i mieszaninę tę zalkalizowano wodnym roztworem NaOH (10%). Mieszaninę tę wyekstrahowano CH2CI2. Warstwę organiczną oddzielono, przemyto wodą, odwodniono (MgSO4), przesączono i odparowano rozpuszczalnik. Pozostałość oczyszczono przez chromatografię kolumnową na żelu krzemionkowym (eluent: CHoCWCHs.OHĄN^) 90:10). Zebrano czyste frakcje i odparowano rozpuszczalnik. Pozostałość rozpuszczono w 2-propanolu i przeprowadzono w sól chlorowodorkową (1:2) 2-propanolem nasyconym HCl. Sól odsączono i ponownie krystalizowano z 2-propanolu. Kryształy odsączono i wysuszono, otrzymując 2,95 g dichlorowodorku (±)-N-[[[3-[[(3,4-dihydro-2H-1-benzopiran-2-ylo)metylo]amino]propylo]amino]-(etyloamino)metyleno]mocznika; temperatura topnienia 182,2°C (produkt pośredni 51).
W podobny sposób przygotowano również: dichlorowodorek (±)-N-[[[2-[[(3,4-dihydro2H-1-benzopiran-2-ylo)metylo]amino]etylo]amino](etyloamino)metyleno]mocznika; temperatura topnienia 200,2°C (produkt pośredni 52).
Przykład 7
a) Mieszaninę 12,5 g 3,4-dihydro-N-(fenylometylo)-2H-1-benzopirano-2-metanoaminy, 9 g 4-bromobutanonitrylu, 200 ml N,N-dimetyloformamidu i 10 ml N,N-dietyloetanoaminy mieszano w ciągu 72 godzin w temperaturze pokojowej. Mieszaninę reakcyjną odparowano i pozostałość rozdzielono pomiędzy 1,1'-oksybisetan i wodę. Warstwę organiczną oddzielono, odwodniono, przesączono i odparowano, otrzymując 11g (68,7%) (±)-4-[[3,4-dihydro-2H-1benzopiran-2-ylo)metylo)(fenylometylo)amino]butanonitrilu (produkt pośredni 53).
b) Mieszaninę 11 g produktu pośredniego (53) 1250 ml tetrahydrofuranu uwodorniono w obecności 2 g niklu Raney’a. Po pobraniu obliczonej ilości wodoru, katalizator odsączono i przesącz odparowano. Pozostałość rozdzielono pomiędzy 1,1'-oksybisetan i wodę. Warstwę organiczną oddzielono, odwodniono, przesączono i odparowano, otrzymując 10 g (90,6%) (±)-N-[(3,4-dihydro-2H-1-benzopiran-2-ylo)metylo]-N-(fenylometylo)-1,4-butanodiaminy (produkt pośredni 54).
c) Mieszaninę 10 g produktu pośredniego (54), 5,4 g 2-chloropirymidyny, 8 g węglanu sodowego i 250 ml etanolu mieszano w ciągu 18 godzin w temperaturze wrzenia w warunkcch powrotu skroplin. Mieszaninę reakcyjną odparowano i pozostałość rozdzielono pomiędzy 1,1'oksybisetan i wodę. Warstwę organiczną oddzielono, odwodniono, przesączono i odparowano, otrzymując 10,4 g (83,3%) (±)-N-[(3,4-dihydro-2H-1-benzopiran-2-ylo)metylo]-N-(fenylometylo)-N-(2-pirymidynylo)-1,4-butanodiaminy (produkt pośredni 55).
W podobny sposób przygotowano również:
Nr. prod. pośr. R7,R8 X R4 n N-R* —CZ 'nr2r3 Dane fizyczne
1 2 3 4 5 6 7
55 H, H CH2 H 4 Nzzr\ -^1 N—J
56 H, H CH2 H 2 N-V (S)
174 736 cd. przykładu 6
i 2 3 4 5 6 7
57 6-F, H CH2 H 2 N—y [α]20=54,79° (c=l) w CH3OH) temperatura topnienia 155,9oC/(+)-(S) 2HCl-i/2H2O
58 H, H CH2 H 2 -tóg N—'J (R)
59 6-F, H CH2 H 2 -tóg N—7 temperatura topnienia i73,8°C (-)(R) 2 HCl
60 H, H O H 2 N=\ tóvg N—J
6i H, H CH2 H 2 H XN gj temperatura topnienia I75,6°C 2HC1-H/2H20
62 H, H CH2 CH3 2 N—y
63 H, H CH2 H 5 N=\ -tóg N-Y
64 H, H CH2 H 4 n—y (R)-HCl
65 6-F, H CH2 H 2 N^CH^ u—y temperatura topnienia 2I9,5°C (-)(R)-2 HCl
66 H, H CH2 H 5 -tóg n—y (R)HCl
Przykład 8
a) Mieszaninę I8 g produktu pośredniego (i2), 60 g 2-propenonitrylu i 400 ml etanolu mieszano w ciągu 4 godzin w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin. Mieszaninę reakcyjną odparowano i pozostałość wysuszono, otrzymując 20 g (84%) (-)-(R)-3-[[(3,4-dihydro-2H-i-benzopiran-2-ylo)metylo]amino]propanonitrylu (produkt pośredni 67).
b) Mieszaninę 20 g produktu pośredniego (67) i 300 ml metanolu uwodorniono w obecności 5 g niklu Raney’a. Po pobraniu obliczonej ilości wodoru, katalizator odsączono i przesącz odparowano, otrzymując 2i g (i00%) (-)-(R)-N-[(3,4-dihydro-2H-I-benzopiran-2ylo)metylo]-i,3-propanodiaminy jako nieoczyszczoną pozostałość (produkt pośredni 68).
W podobny sposób przygotowano również:
174 736
Nr. prod. pośr. R7, R8 X Nr. prod. pośr. R7, R 8 X
68 H, H CH2 71 H, H CH2
69 6-F, H CH2 72 6rOCH3, H CH2
70 H, H O 73 H, H CH2
Przykład 9
a) Do mieszanej mieszaniny 38,6 g N,N-dibenzylo-N'r(3,4-dihydror2Hr1-benzopirenr2r ylo)-1,2-etanodiammy, 1,2 g N,N-dimetylo-4rp-rydynoaminy i 300 ml acetonitrylu w temperaturze pokojowej kroplami dodano roztwór 24 g bis(15l-dimetnloetylo)diwęglanu w 50 ml acetonitrylu. Po mieszaniu w ciągu 3 godzin, mieszaninę reakcyjną odparowano i pozostałość rozcieńczono wodą. Produkt wyekstrahowano 1,1'roksyb-setanem i ekstrakt odwodniono, przesączono i odparowano, otrzymując 50 g (100%) (±)-1,1 -dimetyloetylo[2-[bis(fenylometylo)aml·yoJetnlo][3,4-dihydror2Hr1rbeyzopirayr2-ylo)mletnlo]karbaImimayu jako nieoczyszczoną pozostałość (produkt pośredni 74).
b) Mieszaninę 14,0 g produktu pośredniego (74) i 150 ml metanolu uwodorniono w obecności 2 g katalizatora pallad na węglu drzewnym (10%). Po pobraniu obliczonej ilości wodoru, katalizator odsączono i przesącz odparowano. Pozostałość oczyszczono przez chromatografię kolumnową (żel krzemionkowy; CH2Cl2/CH3OH(NH3) 95:5). Wyeluowaną pożądaną frakcję odparowano, otrzymując 1,22 g (±)-1,1rdimetyloetylo (2-amiyoetylo[(3,4rdihndro-2Hr
1- benzopiran-2-ylo)metylokarbamiyiayu (produkt pośredni 75).
c) Do mieszaniny 7,0 g produktu pośredniego (75) i 100 ml trichlorometanu dodano 3,3 g cyjano-zocyjaniayoditioyiayu dimetylowego. Po mieszaniu w ciągu 48 godzin w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin mieszaninę reakcyjną odparowano. Pozostałość oczyszczono przez chromatografię kolumnową (żel krzemionkowy: CH2CI2/CH3OH 99:1). Wyeluowaną pożądaną frakcję odparowano, otrzymując 9,09 g (96,5%) (±)-1,1-dimetnloetylo| 2- [[(cyjanoimino)-(metylot-o)metylo]amino]etylo][(3,4-dihndro-2H-beyzo2iran-2-ylo)metylo]kaΓbami nianu (produkt pośredni 76).
d) Do mieszaniny 18 g produktu pośredniego (76) i 150 ml etanolu dodano 40 ml wodnego roztworu etanoaminy (70%). Po mieszaniu w ciągu 16 godzin w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin mieszaninę reakcyjną odparowano i pozostałość rozpuszczono w dichloromometanie. Roztwór ten przemyto wodą, odwodniono, przesączono i odparowano. Pozostałość oczyszczono przez chromatografię kolumnową (żel krzemionkowy; CH2CI2/CH3OH 95:5). Wyeluowaną pożądaną frakcję odparowano i pozostałość zestalono z 2,2'-oksybispropanu, otrzymując 13,9 g (77,2%) (±)-1,1-dimetylo[2r[[(cyjayoimino)(ethylam-no)metylo]amino]etylo][(3,4-dihydror1Hr1rbenzo2^'ayr2rnlo)metnlo]karbam-niayu; temperatura topnienia 115,4°C (produkt pośredni 77).
e) Mieszaninę 6 g produktu pośredniego (77), 20 ml 2-propanolu nasyconego HCl i 200 ml metanolu mieszano w ciągu 30 minut w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin. Mieszaninę reakcyjną odparowano i pozostałość wykrystalizowano z metanolu. Produkt odsączono i przemyto metanolem i 2,2'-oksnbispropayonem, otrzymując 4,3 g (73%) dichlorku (±)-N-[[[2-[[(3l4-dihydro-2-Hr1-benzo2iranr2rylo)metylo]amiyo]etylo]amiyo](etyloamino)m etyleno^ocznika; temperatura topnienia 200,2°C (produkt pośredni 78).
B. Przygotowywanie produktów końcowych
Przykład 10
Mieszaninę 7,4 g Nl-[(3,4rdihydror2H -1rbeyzopiranr2-ylo)metylo]-1,2-etanodiaminy, 4,1 g 2rchloropirndyny, 4,2 g węglanu sodowego i 50,6 ml etanolu mieszano w ciągu 4 godzin w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin. Mieszaninę reakcyjną odparowano. Pozostałość oczyszczono przez chromatografię kolumnową (żel krzemionkowy; CHCI3/CH3OH 90:10). Wyeluowaną pożądaną frakcję odparowano i pozostałość przeprowadzono w sól chlorowodorkową w 2rpropayolu. Sól odsączono i wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując 4,4 g (33,3%) hemiwodzian dichlorowodorku (±)-Nr[3,4-dihydro-2Hr1-benzopiranr
2- nlo)metylo]-N'-(2-pirymidynylo)-1,2-etanodiam-ny; temperatura topnienia 192,7°C (związek 1).
174 736
Przykład 11
Mieszaninę 8,5 g chlorku 3,4-dihydro-2H-benzopirano-2-karbonylu, 30 ml N,N-dimetyloacetamidu i 100 ml 2,2'-oksybispropanu uwodorniono w obecności 2 g katalizatora pallad na węglu drzewnym (10%) i 2 ml roztworu tiofenu w metanolu (4%). Po pobraniu obliczonej ilości wodoru katalizator odsączono i przesącz dodano do mieszaniny 5 g (±)-N!-(2-pirymidynylo)1,2-propanodiaminy i 150 ml metanolu. Całość uwodorniono w obecności 2 g katalizatora pallad na węglu drzewnym (10%) i 5 g octanu potasowego. Po pobraniu obliczonej ilości wodoru katalizator odsączono i przesącz odparowano. Pozostałość rozpuszczono w 1,r'-oksybisetanu, przemyto wodnym roztworem NaOH, odwodniono, przesączono i odparowano. Pozostałość przeprowadzono w sól kwasu etanodiowego (1:2) w 2-propanonie. Sól odsączono i wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem w temperaturze 60°C, otrzymując 8,7 g (55,1%) etanodianu (±)N1-[(3,4-dihydro-2H-1-benzopiran-2-ylo)metylo]-N2-(2-pirymidynylo)-1,2-propanodiaminy (1:2), temperatura topnienia 150,2°C (związek 119).
Przykład 12
Mieszaninę 4,8 g 6-bromo-3,a-dihydro-2H-1-benzopirano-2-karboksyaldehydy i 3,1 g N-2-pirymidyinylo-1,3-propanodiaminy w 200 ml etanolu uwodorniono stosując 2 g platyny na węglu aktywowanym (5%) jako katalizatorem, w obecności 2 ml roztworu tiofenu w metanolu (4%). Po pobraniu H2 'odsączono katalizator. Przesącz odparowano. Pozostałość rozpuszczono w 2-propanonie i przeprowadzono w sól kwasu etanodiowego (1:2). Sól odsączono i ponownie wykrystalizowano z etanolu/wody. Kryształy odsączono, otrzymując 2,7 g (18,8%) etanodianu (±)-N-[(6-bromo-3,a-dihydro-2H-1-benzopiran-2-ylo)metylo]-N'-(2-pirymidynylo)-1,3-propanodiaminy (1:2); temperatura topnienia 215,3°C (związek 20). ·
Przykład 13
Mieszaninę 3 g N-2-pirymidynylo-1,3-propanodiaminy w 150 ml metanolu i 10 ml roztworu kwasu solnego w 2-propanolu uwodorniono stosując, jako katalizator, 2 g palladu na aktywowanym węglu drzewnym (5%). Po pobraniu H2 odsączono katalizator. Do przesączu dodano roztwór 4,8 g 6-bromo-3,a-dihydro-2H-1-benzopirano-2-karboksyaldehydu w 100 ml metanolu. Dodano 10 g octanu potasowego i otrzymaną mieszaninę uwodorniono stosując, jako katalizator, 2 g platyny na aktywowanym węglu drzewnym (5%), w obecności 2 ml roztworu tiofenu w metanolu (4%). Po pobraniu H2 katalizator odsączono. Rozpuszczalnik odparowano i pozostałość rozpuszczono w mieszaninie H2O/CH2CI2. Roztwór ten zalkalizowano NaOH. Warstwę organiczną oddzielono, odwodniono, ' przesączono i rozpuszczalnik odparowano. Pozostałość rozpuszczono w 2-propanonie i przeprowadzono w sól kwasu etanodiowego (1:2). Sól odsączono i wysuszono, otrzymując 3,5 g (31,2%) etanodianu (±)-N-[(6-bromo-3,4-dihydro-2Hl-benzopiran-2-ylo)metylo]-N/-(1,a,5,6-tetrahydro-2-pirymidynylo)-1,3-propanodiaminy (1:2); temperatura topnienia 204,8°C (związek 56).
Przykład 14.
Mieszaninę 7,9 g a-metylobenzenosulfonianu 3,a-dihydro-2H-1-benzopirano-2-metanolu (ester), 4,5 g N-(4-piperydynylo)-2-pirydynoaminy, 5,3 g węglanu sodowego i 100 ml 4-metylo-2-pentanonu mieszano przez noc w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin. Mieszaninę reakcyjną odparowano i pozostałość rozcieńczono wodą. Produkt wyekstrahowano dichlormetanem i ekstrakt odwodniono, przesączono i odparowano. Pozostałość oczyszczono przez chromatografię kolumnową (żel krzemionkowy; 1θ0% CH2CI2). Wyeluowaną pożądaną frakcję odparowano i pozostałość wykrystalizowano z acetonitrylu. Produkt odsączono i wysuszono, otrzymując 28 g (98,8%) (±)-N-[1-[(3,a-dihydro-2H-1-benzopiran-2-ylo)metylo]-4-piperydynylo]-2-pirydynoaminy; temperatura topnienia 141,9°C (związek 128).
Przykład 15
Mieszaninę 8,4 g (-)-(R)-N-(6-ffuoro-3,a-dihydro-2H-1-benzopiran-2-ylo)metylo-N-fenylometylo-N'-(2-pirymidynylo)-1,2-etanodiaminy i 150 ml metanolu uwodorniono w obecności 2 g katalizatora pallad na węglu drzewnym (10%). Po pobraniu obliczonej ilości wodoru odsączono katalizator i przesącz odparowano. Pozostałość oczyszczono przez chromatografię kolumnową (żel krzemionkowy; CH2CI2/CH3OH 90:10). Wyeluowaną pożądaną frakcję odparowano i pozostałość wykrystalizowano z 2,2'-oksybispropanu. Produkt odsączono i wysuszono, otrzy24
174 736 mując 3,5 g (55,1%) (-)-(R)-N-[(6-fluoro-3,4-dihydro-2H-1-Prnzopiran-2-ylo)metylo]-N'-(2pirymidynylo)-1,2-etanodiaminy; temperatura topnienia I03,2°C [a]2(D = - 76,58° (stężenie = i% w CH3OH) (związek 46).
Przykład I6
Mieszaninę 3,6 g hemiwodzianu dichlorowodorku (-)-(R)-N-[3,4-dihydro-2H-1-brazopiran-2-ylo)metylo]-N'-(2-pirymidynylo)-i,3-propanodiaminy w I50 ml metanolu i 20 ml 2-propanolu nasyconego HCl uwodorniono w opecności 1,5 g katalizatora pallad na węglu drzewnym (2%). Po popraniu opl^zonej ilości produkt wykrystalizowano z acetonitrylu, odsączono i wysuszono, otrzymując 2,7 g (74,0%) hemiwodzianu dichlorowodorku (-)-(R)-N-[(3,4-dihydro2H-1 -penzopiran-2-ylo)metylo] -N'-( i.,4,5,6-tetrahydro-2-piry midynylo)-1,3-propanodi aminy; temperatura topnienia 200,2°C [α]2% = -60,97° (stężenie = i% w CH3OH) (związek 62).
Przykład 17
Mieszaninę 7,8 g N-(3,4-dihydro-2H-1-beazopiran-2-ylo)metylo-N-fenylometylo-N'-(2pirymidynyloj-i^-propanodiaminy, 200 ml metanolu i I0 ml 2-propanolu nasyconego HCl uwodorniono w opecności katalizatora pallad na węglu drzewnym (5%). Po popraniu opliczonej ilości wodoru katalizator odsączono i przesącz odparowano. Pozostałość przeprowadzono w sól dichlorowodorkową w 2-propaaolu przez dodanie 2-propaaolu nasyconego kwasem solnym. Sól odsączono i wysuszono, otrzymując 2,9 g (38,0%) dichlorowodorku (±)-N-[(3,4-dihydro-2H-1Prnzopiraa-2-ylo)metylo]-N'-( i ,4,5,6-tetrahydro-2-pirymidynylo)-1 ,3-propanodiaminy; temperatura topnienia 227,0°C (związek 95).
Przykład 18
Roztwór 6,9 g (±)-N-[(3,4-dihydro-6-metokby-2H-1-benzopiran-2-ylo)metylo]-N'-(2-pirymidynyloj-i^-propanodiaminy w 50 ml dichlorometanu dodano kroplami do mieszaniny 150 ml roztworu tripromku porowego w dichlorometanie (1 M) i 250 ml dichlorometanu, mieszanych w atmosferze azotu w temperaturze 0°C. Mieszaninę reakcyjną mieszano w ciągu 2 godzin w temperaturze pokojowej. Otrzymany osad odsączono i mieszano w mieszaninie 150 g lodu, 42 g chlorku sodowego i 175 ml NH4OH. Dodano dichlorometan i całość przesączono przez ziemię okrzemkową. Rozdzielono warstwy i fazę wodną wyekstrahowano dichlorometanem. Połączone warstwy organiczne odwodniono, przesączono i odparowano. Pozostałość oczyszczono przez chromatografię kolumnową (żel krzemionkowy; CH2CI2/CH3OH/ (NH3) 95:5). Wyeluowaną pożądaną frakcję odparowano i pozostałość przeprowadzono w sól kwasu etanodiowego w 2-propanonie. Sól odsączono i wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem w temperaturze 60°C, otrzymując 3,0 g (28,9%) etanodianu (±)-3,4-dihydro-2-[[[3-(2-pirymidynyloamino)propylo]amiao]metylo]-2H-1-Peazopiraa-6-olu (1:2); temperatura topnienia 170,0°C (związek 49).
Przykład 19
Mieszaninę 2,6 g (±)-N-cyjano-N-[3-[[(3,4-dihydro-2H-1-benzopiran-2-ylo)mrtylo] amino] propylo]-N'-(1-mrtyloetylo)-guanidyay w 20 ml 6 N kwasu solnego mieszano w ciągu 2 godzin w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin. Mieszaninę reakcyjną odparowano i pozostałość rozpuszczono w 10 ml metanolu. Roztwór ten przesączono i przesącz odparowano. Oleistą pozostałość rozpuszczono w 10 ml etanolu. Mieszaninę przesączono i przesącz odparowano, otrzymując 1,31 g (44,4%) dichlorowodorku (±)-N-[3-[[3,4-dihydro-2Hl-Peazopiran-2-ylo)metylo]amino]propylo]-N'-(1-metyloetylo)-guamdyny; temperatura topnienia 97,5°C (związek 150).
Przykład 20
2,3 g (±)-N-[(6-fluoro-3,4-dihydro-2H-1-Peabopiran-2-ylo)metylo]-1,3-propanodiaminy i 1,6 g chlorku jodu rozpuszczono w 50 ml kwasu octowego. Roztwór ten mieszano i w ciągu nocy ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin. Rozpuszczalnik odparowano. Pozostałość oczyszczono przez chromatografię kolumnową na żelu krzemionkowym (eluent: CH2CI2/CH3OH 99:1 do 95:5). Zeprano dwie pożądane frakcje i odparowano rozpuszczalnik. Pozostałość (±50% czystą) ponownie wykrystalizowano z etanolu. Kryształy odsączono i wysuszono, otrzymując 0,650 g monochlorowodorku (20,1 %) (±)-N-[(6-fluoro-3,4dihydro-2H-1 -Prnzopiran-2-ylo)metylo]-N'-(5-jodo-2-pirymidynylo)-1,3-propanodiaminy; temperatura topnienia 228,2°C (związek 155).
174 736
Przykład 2i
Mieszaninę 0,250 g palladu na i0% węglu aktywowanym w 50 ml metanolu mieszano pod zmniejszonym cienieniem i przemyto H2. Dodano 5 ml 2-propanolu nasyconego HCl. Kroplami dodano roztwór 0,5 g hemiwodzianu dichlorowodorku (±)-3,4-eihydro-2-[[[3-(2-pirymidynyloamino]prnpylo]amino]metylo]-2H-i-benzopirano-6-karbnnitrylu w 5 ml metanolu. Mieszaninę reakcyjną uwodorniono podczas mieszania w ciągu 2 godzin. Po pobraniu H2 mieszaninę przesączono przez dikalit. Pozostałość na sączku przemyto CH3OH. Przesącz odparowano i pozostałość mieszano w I0 ml CH3OH, przesączono przez karbowany sączek z bibuły i przemyto 5 ml CH3OH. Przesącz odparowano. Pozostałość mieszano w i0 ml 2-propanonu, następnie przesączono przez sączek z włókna szklanego. Pozostałość na sączku wysuszono, otrzymując 0,427 g (82,2%); temperatura topnienia 240, I°C (związek i02).
Przykład 22
Do 4,3 g (±)-8-etynylo-6-fluoro-3,4-dihydgo-2H-1-benzopigano-2-kagboksylanu metylu dodano 50 ml metylobenzenu, a następnie odparowano. Pozostałość rozpuszczono w I00 ml metylobenzenu i roztwór ten schłodzono do temperatury -70°C. Kroplami dodano roztwór 25 ml wodorku hydrnbis(2-metylopgopylo)glinowego w metylobenzenie (20%). Mieszaninę reakcyjną mieszano w ciągu i godziny w temperaturze -70°C. Kroplami dodano i0 ml metanolu i umożliwiono osiągniecie temperatury pokojowej. Mieszaninę reakcyjną wlano do I50 ml wody i wyekstrahowano eterem dietylowym. Oddzieloną warstwę organiczną odwodniono, przesączono i odparowano rozpuszczalnik. Pozostałość rozpuszczono w metanolu i dodano i,95 g N-(2-piiymidynyło)-i,3-propanodiaminy. Mieszaninę tę uwodorniono w temperaturze pokojowej stosując jako katalizator i g palladu na węglu aktywowanym (i9%) w obecności 4 ml roztworu tiofenu (4%). Po pobraniu H2 katalizator odsączono. Przesącz odparowano. Pozostałość oczyszczono przez chromatografię powinowactwa na żelu krzemionkowym (eluent: CEbCb/C^OH 95:5 do 90:i0). Zebrano czyste frakcje i odparowano rozpuszczalnik. Pozostałość rozpuszczono w 80 ml 2-propanonu i przeprowadzono w sól kwasu etanodiowego (i:i). Sól odsączono, przemyto 2-propanonem i 2,2'-oksybispropanem, następnie wysuszono, otrzymując 4,3 g (63,i%) etanodianu (±)-N- [(8-etylo-6-fluoro-3,4-dihydro-2H- i -benzopiran-2-ylo)metylo] -N-2-pirymidynylo-1,3-propanoeiaminy (i:2); temperatura topnienia 2I0,8°C (związek 54).
Wszystkie związki wymienione w tabelach i do 5 przygotowano zgodnie z metodami przygotowywania opisanymi w przykładach i0 do 22, jak wskazano w kolumnie nr przykładu.
Tablica 1
Nr związku Nr przykładu r7 R 8 X s Dane fizyczne
1 2 3 4 5 6 7
1 10 H H CH2 2 temperatura topnienia I92,7°C-2 HCl· 1/2 H2O
2 10 H H CH2 3 temperatura topnienia I93,4°C/ [α'1 D= -63,46°2 HCl( c=i% w CH3OH) (-)(R)-2 HCl· 1/2 H2O
3 10 6-F H CH2 3 temperatura topnienia I39,9°C/-2 HC1-1/2 H2O
4 10 H H O 3 -
174 736 cd. tabeli 1
1 2 3 4 5 6 7
5 10 H H CH2 3 temperatura topninia223,2°C/ [a]2°D=48,63o(c=0,1% w CH3OH) (+)-(S) HCl
6 10 6-O-CH3 H CH2 3 temperatura topnienia 190,6°C/-HCl
7 10 7-CH3 H CH2 3 temperatura topnienia 212,0°C/ etanodian (1:2)
8 10 7-C2H 5 H CH2 3 temperatura topnienia 1 41,4°C/[«.]2°d=67,480 (c=1% CH3OH)/-2 HCl 1/2 H2O
9 10 7-C2H 5 H CH2 3 temperatura topnienial54,9°C/[a]2°D=-69,37° (c=1% w CH3OH)/(-)-(R)-2 HCl
10 11 H H - 3 temperatura topnienia 145,8°C/-2 HCl· 1/2 H2O
11 11 6-F H CH2 6 temperatura topnienia 170,3°C/-2 HCl
12 11 6-F H CH2 3 temperatura topnienia 197,5°C/(+)-(S)-2 HCl
13 11 6-F H CH2 3 temperatura topnienia 200,9°C/(-)-(R) -Ί HCl
14 11 6-F H CH2 4 temperatura topnienia 171,1 °C/[a]2°D=-64,54° (c= 1 % w CH3O H)/(-)-(R)-2 HCl ·
15 11 6-F H CH2 4 temperatura topnienia 177,40C/[a]2°D=66,26° (c=1% w CH3OH)/(+)-(S)2 HCl
16 11 7-C2H5 H CH2 3 temperatura topnienia 125,5°C/-2 HCl· 1/2 H2O
17 11 7-C2H 5 H CH2 5 temperatura topnienia 177,1°C-2 HCl
18 11 7-C2H 5 H CH2 4 temperatura topnienia 140,1°C-2 HCl
19 11 H H 0 4 temperatura topnienia 208,1°C/etanodian (1:1)
20 12 6-Br H CH2 3 temperatura topnienia 215,3°C/etanodian (1:2)
21 12 6-CH3 H CH2 3 temperatura topnienia 207,1°C/etanodian (1:1)
22 12 7-F H CH2 3 temperatura topnienia 217,3°C/etanodian (1:1)
23 12 5-CH3 7-CH3 CH2 3 temperatura topnienia 186,6°C/-2 HCl
24 12 H 8-OCH3 CH2 3 temperatura topnienia 216,1°C/-2 HCl
25 12 H H CH2 9 temperatura topnienia 159,7°C/ 2 -HCl-1/2 H2O
26 12 H H CH2 8 temperatura topnienia 152,9°C/-2 HCl
27 12 7-OCH3 H CH2 3 etanodian (1:1)
28 12 H H CH2 10 temperatura topnienia 164,9°C/-2 HCl
29 12 H H CH2 7 temperatura topnienia 152,4°C/-2 HCl
30 12 6-F 8-Br CH2 3 temperatura topnienia 145,0°C
31 12 H 8-CH3 CH2 3 etanodian (1:2)
32 12 5-OCH3 H CH2 3 temperatura topnienia 219,9°C/etanodian (1:1)
33 12 H 8-CH3 CH2 3 temperatura topnienia 219,3°C/etanodian (1:1)
34 12 7-CH- (CH3)2 H CH2 3 temperatura topnienia 127,0°C/-2 HCI - H2O
35 12 7-C4H 9 H CH2 3 temperatura topnienia 170,9°C/-2 HCI - H2O
36 12 7-C 3H 7 H CH2 3 2 HC1-2 H2O
174 736 cd. tabeli i
i 2 3 4 5 6 7
37 12 7-C(CH3) H CH2 3 2 HCl
38 i2 7-CH3 8-CH3 CH2 3 2 HCl
39 i2 H H CH2 3 temperatura topnienia i 20,9°C/[a]2°D=5 i5,78° (c=i% w metanolu)/(-)-(R) cykloheksyloaminosulfonian
40 i2 6-F 8-NHCOCH3 CH2 3 temperatura topnienia i72,9°C/etanodian (i:2)
4i i4 6-CN H CH2 3 temperatura topnienia i75,i°C/-2 HCl-i/2 H 2O
42 i4 6-Br 8-NO 2 CH2 3 temperatura topnienia i95,i°C/-2 HCl
43 i5 H H CH2 2 temperatura topnienia 20i ,7°C/[a]2OD=89,140 (c= i% w CH3O H)/(+)-(S) 2 HCl
44 i5 6-F H CH2 2 temperatura topnienia i02,9°C/[a]20D=:80,32O (c=i% w CH3OH)/(+)-(S)
45 i5 H H CH2 2 temperatura topnienia 204,5°C/[a]2%=-a3,45o (c=i% w DMF)/(-)-(R)-2 HCl
4a i5 6-F- H CH2 2 temperatura topnienia i03,2°C/[a]2°D=-76,58o (stęż.=i% w CH3OH)/(-)-(R)
47 i5 H H CH2 3 temperatura topnienia i42,9°C/-2 HCM/2 H 2O
48 i5 H H CH2 4 temperatura topnienia i40,8Oc/-2 HCI -H2O
49 i8 6-OH H CH2 3 temperatura topnienia i70,0OC/etanodian (i:2)
50 i8 H 8-OH CH2 3 temperatura topnienia i70,5°C/-2 HCl
5i i8 7-OH H CH2 3 -
52 i8 5-OH H CH2 3 temperatura topnienia i39,i°C/etanodian (i:2)
53 21 H 8-NH 2 CH2 3 temperatura topnienia 270,7°C/-3 HCI -H2O
54 22 6-F 8-CH2-CH3 CH2 3 temperatura topnienia 2i0,8°C/etanodian (i:2)
Nr związku Nr przykładu R7 R8 X s Dane fizyczne
i 2 3 4 5 6 7
55 i0 6-OCH3 H CH2 3 temperatura topnienia i99,9°C/-2 HBr
5a i3 6-Br H CH2 3 temperatura topnienia 204,8°C/etanodian (i:2)
57 ia H H CH2 2 temperatura topnienia 216,70c/-2 HCl
58 ia H H CH2 2 temperatura topnienia i97,8Oc/[a]20iD=53,59° (c=0,5% w CH3OH) (+)-(S)-2 HCl
59 ia H H CH2 2 temperatura topnienia i99,2°C/ [a]2°D=-52,aa° (c=0,5% w DMF)/(-)-(R)-2 HCł
174 736 cd. tabeli 2
1 2 3 4 5 6 7
60 I6 6-F H CH2 2 temperatura topnienia 2i5,i°C/[a]20D=68,3i° (c=i% w CH3OH) /(+)-(S)-2 HCl
6i i6 6-F H CH2 2 temperatura topnienia 2i3,9°C/ [a]2OD=-64,80° (c=i% w CH3OH) /(-)-(R)-2 HCl
62 i6 H H CH2 3 temperatura topnienia 200,2oC/[a]2°D=-60,97o (c=i% w CH3OH) /(-)-(R)-2 HCl-i/2 H2O
63 I6 6-F H CH2 3 temperatura topnienia 226,3°C/2 HCl
64 i6 H H 0 3 temperatura topnienia i64,7°C/2 HCl
65 I6 H H CH2 3 temperatura topnienia i62,0°C/[a]2OD=65,45° (c=i% w CH3OH) (+)-(S)-2 HCl 1 H2O
66 I6 H H - 3 temperatura topnienia i67,9°C/2 HCM/2 H2O
67 I6 7-CH3 H CH2 3 temperatura topnienia 2i6,4°C/etanodian (i:2)
68 I6 6-F H CH2 3 temperatura topnienia 20i ,i°C/-2 HCl
69 i6 6-F H CH2 3 temperatura topnienia 228,9OC/[α]20D=65,47o (c=i% w CH3OH)· (+)-(S)-2 HCl
70 I6 6-F H CH2 3 temperatura topnienia 228,9°C/[a]2°D=-65,45o (c=i% w CH3OH) (-)-(R)2 HCl
7i i6 6-F H CH2 4 temperatura topnienia 203,2Oc/[α]20D=65,8iO (+)-(S)-2 HCl
72 I6 7-F H CH2 3 temperatura topnienia 22i,2°C/etanodian (i:2)
73 I6 7-CH2-CH3 H CH2 3 temperatura topnienia i55,3°C/etanodian (i:2)
74 I6 5-CH3 7-CH3 CH2 3 temperatura topnienia i95,4°C/-2 HCl
75 i6 H H CH2 9 temperatura topnienia i54,6°C/-2 HCl
76 i6 H 8-OCH3 CH2 3 temperatura topnienia i30,0°C/2 HCl· 1/2 H2O
77 i6 H H CH2 8 temperatura topnienia i39,5°C/2 HCM/2 H 2O i/2 H2O
78 i6 H 7-OCH3 CH2 3 temperatura topnienia 2i3,6°C/etanodian (i:2)
79 i6 H H CH2 i0 temperatura topnienia 1 32,3°C/2 HCM/2 H2O
80 i6 H H CH2 7 temperatura topnienia ii3,0°C/2 HCM/2 H2O
8i i6 7-CH2-CH3 H CH2 4 temperatura topnienia i57,2°C/2 HCl
82 i6 7-CH2-CH3 H CH2 5 temperatura topnienia i25,i°C/2 HCl
83 i6 6-OH H CH2 3 temperatura topnienia 24i,3°C/2 HCl
84 i6 H 8-CH3 CH2 3 temperatura topnienia i83,8°C/etanodian (i:2)
85 i6 5-OCH3 H CH2 3 temperatura topnienia i83,2°C/etanodian (i:2)
86 i6 7-CH(CH3)2 H CH2 3 temperatura topnienia i7i,0°C/2 HCM/2 H2O
87 i6 7-C4H9-CH3 H CH2 3 temperatura topnienia i78,2°C/2 HCl
88 i6 7-C 3H 7-CH3 H CH2 3 temperatura topnienia i6i,2°C/2 HCM/2 H 2O
89 i6 7-C-(CHs)3 H CH2 3 temperatura topnienia i9i,5°C/2 HCI 1 H 2O
174 736 cd. tabeli 2
1 2 3 4 5 6 7
90 16 7-CH3 8-CH3 CH2 3 temperatura topnienia 202,7°C/2 HCI -H2O
91 16 H H CH2 3 temperatura topnienia 165,9°Ο[α]2%=26,400 (c=1% w metanolu)/(-)-(R) cykloheksyloamidosulfonian (1:2)
92 16 7C2H5 H CH2 3 temperatura topnienia 172,9°C/ [a]2(D=-76,83° (c=1% w metanolu)/(-)-(R)-2 HCl
93 16 6-F 8-NHCOCH3 CH2 3 temperatura topnienia 202,2Oc/etanodian (1:2)
94 16 6-F 8-C2H 5 CH2 3 temperatura topnienia 204,lOc/etanodian (1:2)
95 17 H H CH2 3 temperatura topnienia 227,0°C/-2 HCl
96 17 H H 0 2 temperatura topnienia 220,8°C/2 HCl
97 17 H H CH2 4 temperatura topnienia 96,2°C/2 HCl-3/2 H2O
98 17 H H CH2 5 temperatura topnienia 157,5°C/2 HCl· 1/2 H2O
99 17 H H CH2 4 temperatura topnienia 117,5°C/ [α] d=-62,87°(c=1% w CH3OH) (-)-(R)· 2HC1-1/2H2O
100 17 H H CH2 5 temperatura topnienia 191,80c/ [αρθυ^^^ % w CH3OH) (-)-(R)· 2 HCM/2 H2O
101 17 6-F H CH2 4 temperatura topnienia 209,5°C/ [α]2θο=-63,68 (-)- (R)-2HCl
102 21 6-CH2-NH 2 H CH2 3 temperatura topnienia 240,1°C/3 HCl-3/2 H2O
Nr zw. Nr przy- kładu R7 R8 X -CH2-A H-R1 cx XN-R2 1^3 Dane fizyczne
1 2 3 4 5 6 7 8
103 10 H H CH2 —NH—/N— -<x /> temperatura topnienia 264,2°C/2 HCl
104 10 H H CH2 —N—(CH^-N— ch3 h N—J temperatura topnienia 219,2°C/2 HCl
105 10 H H CH2 —N 2—CH2—N— '- H N=r\ N—J temperatura topnienia 121,6°C
174 736 cd. tabeli 3
1 2 3 4 5 6 7 8
106 10 6-F H CH2 —N—(CH^-N— 1 1 Η H H 1 .N N—J temperatura topnienia 201,6°C/2 HCl
107 10 H H CH2 NH- N=\ -©o N—J temperatura to2yienia 220,4°C/2 HCl-1/2 H2O trans
108 10 H H CH2 NH- N=\ N— temperatura to2yienia 243,2°C/2 HCl cis
109 10 H H CH2 —N—(CH2)3-N— I 1 Η H NH 1 1 —c-nh2 temperatura to2yiema 130,4°C/H2SO3(1:1)
110 10 H H CH2 —N—(CH2)3-N— ch3 h N=\ N—' temperatura to2y-eyia 158,5°C etanodian
111 10 H H CH2 —N—(CHzb-N— < t Η H F) / H temperatura topnienia 121,1°C etayod-ay (1:2)
112 10 H H CH2 —N—(CH2)3-N— 1 1 Η H ch3 i ,N N—' temperatura topnienia 179,8oC/etayodian (1:2)
113 10 H H CH2 —N—(CH2)3-N— I 1 Η H n© N—' temperatura topnienia 192,50C/etanodian (1:1)
114 10 H H CH2 —N—(CHzb-N— 1 1 Η H 0 C-NHz N=< N—' temperatura topnienia 127,8°C
115 10 H H CH2 —N—(CH2)3-N— I 1 Η H N-N N—' HCM/2 H2O
116 10 H H CH2 —N—(CH2)3-N— I 1 Η H N—' / H temperatura topnienia 219,8°C/etanodiay (1:2)
117 11 H H CH2 —N—(CHah-N— 1 1 ch3 ch3 N=\ —F-J) N—V ciecz
174 736 cd. tapeli 3
1 2 3 4 5 6 7 8
118 11 H H CH2 —N N— · N=r\ N—ż temperatura topnienia 140,1°C/(-)-(R) [α]2%=-70,68° (c=1% w CH3OH)
119 11 H H CH2 —N—CH-CH2—N- II 1 H CH3 H - N=\ N-V temperatura topnienia 150,2oC/rtanodiaa (1:2)
120 12 H H CH2 —nh—ch2 b- N=\ N—V temperatura topnienia 246,6°C/rtanodian (1:1)
121 12 H H CH2 ch2-nh- N=\ N—ż temperatura topnienia 202,5°C/2 HCl
122 12 H H CH2 —NH—NH- N=\ K—S temperatura topnienia 120,6°C(B)
123 12 H H CH2 —NH—NH- N=\ N—I M temperatura topnienia 254,9°C/2 HCl (A)
124 13 H H CH2 —N—(CH2)3-N— H CH3 N—' s H temperatura topnienia 220,2°C/rtanodiaa (1:2)
125 14 H H 0 -nCXv- - CH2-CH3 N=\ N—' temperatura topnienia 252,4°C/rtanodiaa (1:1)
126 14 H H 0 -O?- λ' (CH2)3-CH3 N=\ N—/ temperatura topnienia 218,1°C/2 HCl
127 14 H H 0 -Q 'N— 1 ch3 N=\ K-S temperatura topnienia 205,4°C/2 HCM/2 H2O
128 14 H H CH2 _N^yN_ N=\ temperatura topnienia 141,9°C
129 15 H H CH2 —N—(CH^-N— I 1 Η Η H 1 .N 7 N—< temperatura topnienia 226,0°C/2 HCl
130 15 H H CH2 —N—(CH2)3—N— i i Η H H 1 .N 7 N—' temperatura topnienia 165,8°C/2 HC1H 2O
174 736 cd. tabeli 3
1 2 3 4 5 6 7 8
i3i I5 6-F H CH2 —N—(CH2)2-N— I 1 Η H ch3 N —CH, c N—' temperatura topnienia 242,i°C/(-)-(R)-2 HCl [a]20D=-72,75° (c=i% w CH3OH)
I32 I5 H H CH2 —N—(CH^-N— 1 1 Η H ch3 n-ch3 N-i/ temperatura topnienia 254,0°C/2 HCl
I33 I5 7-C2H 5 H CH2 ——N—(CHjty—N—1 1 Η H H 1 .N N—J temperatura topnienia i99,2°C/2 HCM/2 H2O
i34 I5 H H CH2 —N—(CH2)3—N— i i Η H o-ch3 FÓ N—7 temperatura topnienia 190,6oC/ntanneian (i:2)
I35 I5 H H CH2 —N—(CHTb—N— 1 1 Η H ch3 AJ temperatura topnienia i90,3oC/ntanoeian (i:2)
I36 I6 H H CH2 —l·/ —NH- N-—' z H temperatura topnienia 239,8°C/2 HCM/2 H2O
I37 I6 H H CH 2 —NH—\i— / H temperatura topnienia >300,0°C-2 HCl
I38 I6 H H CH2 —N—(CHzh-N— > 1 CH3 H -F> N—' / H temperatura topnienia I72,7°C/2 HCl
i39 I6 H H CH2 —N\ —NH- N-\ -Z) N—J s H temperatura topnienia 230,0°C (rozkład) [a]2OD-=-77,20t’ (c=0,7% w CH3OH) (-)(R)-2 HCl-.3/2 H2O
I40 I6 H H CH2 /ΠΗ- Η V' -O N—' / H temperatura topnienia i75,9°C/2 HCM/2 H2O trans
i4i I6 H H CH2 -?-Ο H X' Z H temperatura topnienia i96,7°C/2 HCM/2 H2O cis
174 736 cd. tabeli 3
1 2 3 4 5 6 7 8
142 16 H H CH2 —NH—CH—CH2—N— ch3 h N—\ -<O z H temperatura topnienia 200,4°C/2 (COOH)2-1/2 H2O
143 16 H H CH2 —N—(CH2)3—N— i 1 ch3 h -© z H temperatura topnienia 158,2°C/etanodian (1:2)
144 16 H H CH2 —N—( Y—N— H Ν-Λ N—/ z H temperatura topnienia 281,3°C/2 HCl trans
145 16 H H CH2 -V-C©“ H -' H -<Q N—' s H temperatura topnienia 273,1°C/2 HCl cis
146 16 H H CH2 —i/ ch2-nh— Ν-λ. -<o N—/ z H temperatura topnienia 170,0oC/2 HCl-H2O
147 18 5-OH H CH2 —N—(CHzb-N— 1 1 ch3 h N=\ —Gj> N-) temperatura topnienia 152,1°C/etanodian (1:2)
148 19 H H CH2 —N—(CHzh-N— 1 1 Η H N —H -c'/ 1 nh-ch2-ch3 temperatura topnienia 235,1°C/2 HCINH4CI
149 19 H H CH2 —N—(CHJj-N— i i N-H » NH-n.C3H7 temperatura topnienia 149,9°C/2 HCl
150 19 H H CH2 —N—(CHib-N— 1 1 Η H N-H -c'/ 1 NH-CH(CH3)2 temperatura topnienia 97,5°C 2 HCl
151 19 H H CH2 —N—(CHjh—N— 1 1 Η H N-H -ę/ N(CH3)2 temperatura topnienia 156,4°C/2 HCM/2 (CH3)2CH-OH
152 19 7-CH3 H CH2 —N—(CHjh-N— η h N-H -c^ N(CK3)2 temperatura topnienia 224,4°C/2 HCl
153 19 7-C2H 5 H CH2 —N—(CH^-N— Η H N—H -C^ N(CH3)2 temperatura topnienia 214,1°C/etanodian (1:2)
174 736 cd. tabeli 3
i 2 3 4 5 a 7 8
i54 i9 7-C2H5 H CH2 —N—(CH2)3—N— 1 1 Η H n-h -c'< 1 NH-CH(CH3)2 temperatura topnienia i57,8°C/2 HCM/2 H2O
i55 20 a-F H CH2 —N—(CHjh-N— Η H N=\ — N— temperatura topnienia 228,2°C/HCl
Tabela 4
Ck
J N—R ,ch2-a-cZ/ XN-R i
R3
Nr związku Nr przykładu -CH2-A , N-R1 ''''N-R2 h Dane fizyczne
156 ii —N )—N— i, N=\ -<o -
i57 ii —N—(CH2)3—N— i 1 Η H N=z\ -3> N-F temperatura topnienia i05,8°C/2 HCM/2 H2O
i58 ia —N\ /)—NH- N—\ N—' / Η N- temperatura topnienia 242,0°C/2 HC1-2 H2O
i59 ia —N-(CH2)3-N— Η H -<o N—J / H M_t temperatura topnienia 229,4°C/2 HCl
ia0 i7 —N-tCHih-N— Η i z _H ciecz/2 HCTH2O
174 736
Nr zw. Nr przykładu R7 R8 Alk1 , N-R1 '''-N-R2 h Dane fizyczne
161 10 H H -(CH2)2- N=\ N—-/ temperatura topnienia 188,6°C etanodian (1:1)
162 12 6-Br H -(CH2)3- N=\ -©o N—Y temperatura to2yien-a 191,7°C etanodian (1:1)
163 12 H H -CH(CH3)- N=Z\ N—-> temperatura topnienia 183,0°C (2S)-HCl
164 12 H H -chc^)- N=\ N—ż temperatura to2y-enia 182,1°C (2R)-HCl
165 16 H H -(CH2)3- Z H temperatura topnienia 170,6°C etanodian (1:2)
166 16 H H -(CH2)2- -o z H temperatura topnienia 193,5°C etayod-ay (1:2)
167 16 H H -CH(CH3)- Z H temperatura topnienia 110,6°C (2S)-2 HCl -1/2 H2O
168 18 H H -CH(CH3)- 43 z temperatura topnienia 205,5°C (2R)-2 HCl
Η
C. Przykład farmakologiczny
Przykład 23
Odcinki tętnic podstawnych pobranych od świń (uśpionych pentobarbitalem sodowym) umieszczono do rejestracji napięcia izomerycznego w łaźni do narządów. Preparaty inkubowano w roztworze Krebsa-Heysele-ta. Roztwór utrzymywano w temperaturze 37°C i napowietrzano mieszaniną 95% O2 - 5% CO2. Preparaty rozciągano do osiągnięcia stabilnego napięcia podstawowego 2 gramów.
Skurcz preparatów indukowano serotoniną (3 x 1()~7M). Mierzono odpowiedź na dodanie serotoniny, a następnie serotoninę odpłukano. Procedurę tę powtarzano dopóki nie osiągnięto stabilnej odpowiedzi.
Następnie do łaźni do narządów podawano testowany związek i mierzono skurcz preparatu. Tę odpowiedź skurczową wyraża się jako procent odpowiedzi na serotoninę, zmierzony jak poprzednio.
Wartość ED50 (stężenie molowe) określa się jako stężenie, przy którym testowany związek powoduje 50% odpowiedzi skurczowej otrzymanej dla serotoniny. Rzeczone wartości ED50 oszacowywano z doświadczeń na trzech różnych preparatach.
W tabeli 6 przedstawiono wartości ED50 związków o wzorze (I).
174 736
Tabela 6
Numer związku ED 50 (M) | Numer związku ED 50 (M)
3 1,46-1(7 88 7,(2-1(-9
5 5,15-1θ_7 89 7,94-1(-8
13 4,22-1θ'8 95 8,17-1(8
18 4,90· 1θ’8 97 9,76-1(-8
46 1,θθ-1θ'6 98 3,42-1(8
48 3,06-1(7 99 4,22-1(8
56 1,87-1(7 106 3,9(-1(8
57 5,42-1(7 111 1,67-1(8
62 3,17-1(-8 113 1,63-1(8
63 1.21-1(7 114 9,56-1(8
64 8.97-1(8 115 4,51-1(-8
65 2,21-1(7 116 6,82-1(8
66 6,56-1(7 129 4,44-1(7
67 1,77-1(8 13( 3,36-1(8
68 3.33-1(8 133 5,27-1(8
7( 6.37-1(9 136 8,10-K7
72 2,34-1(8 139 1,5(-1(7
73 3,46-1(9 148 4,95 -1(7
76 9,19-1(9 149 9,92-1(-8
78 3,54- 1(8 15( 4,69-1(8
82 1,76-1(8 151 2,7 MO-8
84 1,33 -1(8 152 5.6(-1(-8
86 4,16-1(8 153 2,18-1(8
87 8,8710-8
Takiej samej próbie poddano związek numer 120 i otrzymano następujące wyniki:
- podany w dawce 1 · 106 M powodował 47% odpowiedzi skurczowej otrzymanej dla serotoniny;
- podany w dawce 3 · 1(’7 M powodował 25% odpowiedzi skurczowej otrzymanej dla serotoniny.
Wyniki te świadczą, że związki o wzorze (I), w którym A oznacza dwuwartościową grupę o wzorze (c) wykazują pożądane działanie biologiczne.
D. Przykłady kompozycji.
Składnik aktywny (S. A.), w znaczeniu stosowanym w tych przykładach, odnosi się do związku o wzorze (I), jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli addycyjnej z kwasem lub formy izomerycznej stereochemicznie.
Przykład 24. Krople doustne
500 gramów S. A. rozpuszczono w 0,5 litra kwasu 2-hydroksypropionowego i 1,5 litra glikolu polietylenowego w temperaturze 60 - 80°C. Po schłodzeniu do temperatury 30 - 40°C dodano 35 litrów glikolu polietylenowego i mieszaninę dobrze wymieszano. Następnie dodano roztwór 1750 g sacharyny sodowej w 2,5 litra oczyszczonej wody i podczas mieszania dodano
2,5 litra kakaowego środka smakowego i glikolu polietylenowego q.s. do objętości 50 litrów, dostarczając roztwór kropli doustnych zawierający 10 mg/ml S. A. Otrzymanym roztworem napełniono odpowiednie pojemniki.
Przykład 25: Roztwór doustny gramów 4-hydroksybenzoesanu metylu i 1 gram 4-hydroksybenzoesanu propylu rozpuszczono w 4 litrach wrzącej oczyszczonej wody. W trzech litrach tego roztworu rozpuszczono najpierw 10 gramów kwasu 2,3-dihydroksybutanodiowego i następnie 20 g S. A. Ten ostatni roztwór połączono z pozostałą częścią uprzedniego roztworu i dodano 12 litrów 1,2,3-propanotriolu i 3 litrów 70% roztworu sorbitolu. 4θ gramów sacharyny sodowej rozpuszczono w 0,5 litra
174 736 wody i dodano 2 ml esencji malinowej i 2 ml esencji agrestowej. Ten ostatni roztwór połączono z uprzednim, dodano wody q.s. do objętości 20 litrów, dostarczając roztwór doustny zawierający 5 mg aktywnego składnika na objętość łyżeczki do herbaty (5 ml). Otrzymanym roztworem napełniono odpowiednie pojemniki.
Przykład 26. Kapsułki gramów S. A., 6 g siarczanu sodowo-laurylowego, 56 g skrobi, 56 gramów laktozy, 0,8 g koloidalnego dwutlenku krzemu i i ,2 gramów stearynianu magnezowego zmieszano energicznie ze sobą. Otrzymaną mieszaniną napełniono następnie i000 odpowiednich utwardzonych kapsułek żelatynowych, z których każda zawiera 20 mg składnika aktywnego.
Przykład 27: Tabletki z otoczką membranową
Przygotowania rdzenia tabletki
Mieszaninę i00 gramów S. A., 570 gramów laktozy i 200 gramów skrobi dobrze zmieszano, a następnie zwilżono roztworem 5 gramów siarczanu sodowego dodecylu i i0 gramów poliwinylopirolidonu w około 200 ml wody. Mieszaninę zwilżonego proszku przesiano, wysuszono i ponownie przesiano. Następnie dodano i00 gramów mikrokrystalicznej celulozy i i5 gramów utwardzonego oleju roślinnego. Całość dobrze zmieszano i sprasowano w tabletki, otrzymując i0 000 tabletek, z których każda zawiera i0 mg składnika aktywnego.
Powlekanie
Do roztworu i0 gramów metylocelulozy w 75 ml denaturowanego etanolu dodano roztwór 5 gramów etylocelulozy w i50 ml dichlorometanu. Następnie dodano 75 ml dichlorometanu i
2,5 ml i,2,3-propanotriolu. i0 gramów glikolu polietylenowego stopiono i rozpuszczono w 75 ml dichlorometanu. Ten ostatni roztwór dodano do uprzedniego, a następnie dodano 2,5 gramów oktadekanianu magnezowego, 5 gramów poliwinylopirolidonu i 30 ml stężonej zawiesiny barwiącej i całość zhomogenizowano. Rdzenie tabletek powleczono tak otrzymaną mieszaniną w urządzeniu powlekającym.
Przykład 28: Roztwór do iniekcji i,8 gramów 4-hydroksybenzoesanu metylu i 0,2 grama 4-hydroksybenzoesanu propylu rozpuszczono w około 0,5 i wrzącej wody do iniekcji. Po schłodzeniu do temperatury około 5Ó°C dodano podczas mieszania 4 gramy kwasu mlekowego, 0,05 grama glikolu propylenowego i 5 gramów S. A. Roztwór schłodzono do temperatury pokojowej i uzupełniono wodą do iniekcji q.s. do objętości i litra, otrzymując roztwór zawierający 4 mg/ml S. A. Roztwór wyjałowiono przez sączenie (U. S. P. XVII str. 8i i) i napełniono nim jałowe pojemniki.
Przykład 29: Czopki gramy S.A. rozpuszczono w oootwooze 3 orzmówkwasu 2,3-dihydroksyboianodiowogo w 25 ml glikolu polietylenowego 400. i2 gramów środka powierzchniowo czynnego (SPAN ) i triglicerydów (Witepsol 555 g q.s. uzupełnionych do 300 gramów stopiono razem. Tę ostatnią mieszaninę dobrze wymieszano z uprzednim roztworem. Tak otrzymaną mieszaninę wlano do form w temperaturze 37-38°C otrzymując i00 czopków, z których każdy zawierał 30 mg/ml
S.A.
Przykład 30: Roztwór do iniekcji gramów S. A. i i2 gramów benzyloalkoholu dobrze wymieszano i dodano olej sezamowy q.s. do objętości i litra, otrzymując roztwór zawierający 60 mg/ml S. A. Roztwór wyjałowiono i napełniono nim jałowe pojemniki.
174 736
Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 90 egz. Cena 6,00 zł

Claims (10)

  1. Zastrzeżenia patentowe
    1. Nowe zwiteki, [(benzodioksono, banooftirano lut> Oenzopirnno)aiailoamino]alkilowe pochodne guanidyny, o wzorze (I),
    N-R1
    N-R2 i
    R3 w którym X oznacza atom tlenu, grupę CH2 lub bezpośrednie wiązanie;
    R1 oznacza atom wodoru lub grupę Cj-f^^^ll^illową;
    R2 oznacza atom wodoru, grupę Ci-ealkilową, C3-6aieenylową lup C3-6aieinylową;
    R3 oznacza atom wodoru lup grupę Ci-saakilową; pądź R2 i R3 łącznie tworzą dwuwartościową grupę o wzorze -(CH2)m gdzie m oznacza 4 lup 5; bądź Ri i R2 łącznie tworzą dwuwartościową grupę o wzorze -CH=CH- lup o wzorze -(CH2)n, gdzie n oznacza 2,3 lup 4;pądź r3 może oznaczać wiązanie, jeśli Ri i R2 łącznie tworzą dwuwartościową grupę o wzorze -CH=CH-CH=, -CH=CH-N= lup -CH=N-CH=, gdzie jeden lup dwa atomy wodoru można zastąpić atomem chlorowca, grupą Creiakilową, Ci-ealkoksylową, cyjanową, aminową, mono- lup di(Ci-6idkilo)aminową, aminokarponylową;R4 oznacza atom wodoru lup grupę Ci-ćalkilową;
    Alki oznacza dwuwartościową grupę Cinalkanodyilową;
    A oznacza dwuwartościową grupę o wzorze:
    -N-Alk2-N- (a) , «ΤΗΛ,-Ν— (b), — N—
    I
    R5 w którym każdy Re oznacza atom wodoru lup grupę Ci^lkiową; każdy R6 oznacza atom wodoru lup grupę Ci^kdową;
    Alk2 oznacza grupę C2-i5alkilenową lup Cs^cykloalkilmową; i każde p oznacza 0 lup i;
    każdy R7 i R8, niezależnie, oznacza atom wodoru, chlorowca, grupę Ci-edkHową, hydroksylową, Ci-ć^kkioksylową, cyjanową, aminoCi-6alkilową, nitrową, aminową lup Ci-6alkilokarbonyloamiaową; z wyjątkiem [2-[(2,3-dihydro-1,4-brnnodioksyn-2-ylo)metylo]amiao]rtylo guanidyny oraz farmaceutycznie dopuszczalne sole tych związków lup ich stereochemiczne odmiany izomeryczne.
  2. 2. Związek według zastrz. i, w którym Alk jest grupą CH2.
    174 736
    7 8 '
  3. 3. Związek według zastrz. 1, w którym X oznacza grupę CH2, a każdy R i R niezależnie, oznacza atom wodoru, chlorowca, grupę Ci-ćallkiową, C1-ć£akiioksylową, hydroksylową, cyjanową, nitrową, aminoCl-6alkilową, aminową, Ci-gankiokarbonyloaminową.
  4. 4. Związek według zastrz. 1, w którym A oznacza dwuwartościową grupę o wzorze (a), w którym R6 oznacza atom wodoru.
  5. 5. Związek według zastrz. 1, którym jest [N-[(3,4-dihydro-2H-1-benzopiran-2-ylo)metylo]-N'-(1,4,5,6-tetrahydro-2-pirymidynylo)-1,3-propanodiamina, jej stereochemiczna odmiana izomeryczna lub farmaceutycznie dopuszczalna sól addycyjna z kwasem.
  6. 6. Kompozycja farmaceutyczna do leczenia stanów związanych ze zwężeniem naczyń zawierająca substancję czynną i substancje pomocnicze lub rozcieńczalniki, znamienna tym, że jako substancję czynną zawiera skuteczną w zwężaniu naczyń krwionośnych ilość [(benzodiokso, benzofurano lub benzopirano)alkiloamino]alkilowej pochodnej guanidyny o wzorze (I), (I), w którym X oznacza atom tlenu, grupę CH2 lub bezpośrednie wiązanie; r1 oznacza atom wodoru lub grupę C1-^£^Hk^'lową;
    R2 oznacza atom wodoru, grupę ^^ΠοΙο’!, C3-6alkenylowa lub C3-6alkinylową;
    R3 oznacza atom wodoru lub grupę C1-62dknową; bądź R2 i r3 łącznie tworzą dwuwartościową grupę o wzorze -(CH2)m- gdzie m oznacza 4 lub 5; bądź R1 i r2 łącznie tworzą dwuwartościową grupę o wzorze -CH=CH- lub o wzorze -(CH2)n, gdzie n oznacza 2, 3 lub 4; bądź R3 może oznaczać wiązanie, jeśli r1 i r2 łącznie tworzą dwuwartościową grupę o wzorze -CH=CH-CH=, -CH=CH-N= lub -CH=N-CH=, gdzie jeden lub dwa atomy wodoru można zastąpić atomem chlorowca, grupą Cbóidkilową, C1-66akoksylową, cyjanową, aminową, monolub di(C1-6aUkio)aminową, aminokarbonylową;R4 oznacza atom wodoru lub grupę C1-6alkilową;Alk* oznacza dwuwartościową grupę C1-3alkanodyilową;
    A oznacza dwuwartościową grupę o wzorze:
    -N-Alk2-N(a) , (b) , (c) , w którym każdy r3 oznacza atom wodoru lub grupę Cbi^4łl^iil^’'wą; każdy R3 oznacza atom wodoru lub grupę Cb-aUdiową;
    Alk oznacza grupę C2-i5alkilenową lub C5-7cykloalkilenową; i każde p oznacza 0 lub 1;
    każdy R i R , niezależnie, oznacza atom wodoru, chlorowca, grupę C^alkilową, hydroksylową, C1-6alkiloksylową, cyjanową, aminoC1 ^alkilową, nitrową, aminową lub C1óalkilokarbonyloaminową;
    174 736 z wyjątkiem [2-[(2,3-dihydro-1,4-benzodioksyn-2-ylo) metylo]amino] etylo guanidyny oraz farmaceutycznie dopuszczalne sole tych związków lub ich stereochemiczne odmiany izomeryczne.
  7. 7. Kompozycja według zastrz. 6, znamienna tym, że jako substancję czynną zawiera związek o wzorze (I), w którym Alk1 jest grupą CH2.
  8. 8. Kompozycja według zastrz. 6, znamienna tym, że jako substancję czynną zawiera związek o wzorze (I), w którym X oznacza grupę CH2, a każdy R7 i R8 niezależnie, oznacza atom wodoru, chlorowca, grupę C1-6alkilową, C1-6alkiloksylową, hydroksylową, cyjanową, nitrową, aminoCbóalkiiową, aminową, Ci-^i^H^il^l^iu^l^i^i^^yloaminową.
  9. 9. Kompozycja według zastrz. 6, znamienna tym, że jako substancję czynną zawiera związek o wzorze (I), w którym A oznacza dwuwartościową grupę o wzorze (a), w którym R6 oznacza atom wodoru.
  10. 10. Kompozycja według zastrz. 6, znamienna tym, że jako substancję czynną zawiera [N-[(3,4-dihydro-2H-1-benzopiran-2-ylo)metylo]-N' -1l,4,5,6-^tenhih^>ror2-2-p^iryi-^iidynl^oo)1,3rpropayodiamiyę, jej stereochemiczną odmianę izomeryczną lub farmaceutycznie dopuszczalną sól addycyjną z kwasem.
PL93304902A 1992-02-27 1993-02-19 Nowe związki, [(benzodioksano, benzofurano lub benzopirano)alkiloamino]-alkilowe pochodne guanidyny i kompozycja farmaceutyczna do leczenia stanów związanych ze zwężeniem naczyń PL174736B1 (pl)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US84256092A 1992-02-27 1992-02-27
PCT/EP1993/000435 WO1993017017A1 (en) 1992-02-27 1993-02-19 [(benzodioxan, benzofuran or benzopyran)-alkylamino] alkyl substituted guanidines as selective vascoconstrictors

Publications (1)

Publication Number Publication Date
PL174736B1 true PL174736B1 (pl) 1998-09-30

Family

ID=25287639

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL93304902A PL174736B1 (pl) 1992-02-27 1993-02-19 Nowe związki, [(benzodioksano, benzofurano lub benzopirano)alkiloamino]-alkilowe pochodne guanidyny i kompozycja farmaceutyczna do leczenia stanów związanych ze zwężeniem naczyń

Country Status (37)

Country Link
US (4) US5541180A (pl)
EP (1) EP0639192B1 (pl)
JP (1) JP2779268B2 (pl)
KR (1) KR100190300B1 (pl)
CN (1) CN1038032C (pl)
AP (1) AP416A (pl)
AT (1) ATE138064T1 (pl)
AU (1) AU664237B2 (pl)
BG (1) BG62052B1 (pl)
CA (1) CA2117483C (pl)
CZ (1) CZ282092B6 (pl)
DE (1) DE69302687T2 (pl)
DK (1) DK0639192T3 (pl)
EE (1) EE03029B1 (pl)
ES (1) ES2087721T3 (pl)
FI (1) FI109122B (pl)
GR (1) GR3019927T3 (pl)
HR (1) HRP930235B1 (pl)
HU (2) HU222495B1 (pl)
IL (1) IL104868A (pl)
LT (1) LT3049B (pl)
LV (1) LV10715B (pl)
MX (1) MX9301053A (pl)
MY (1) MY110627A (pl)
NO (1) NO306255B1 (pl)
NZ (1) NZ249124A (pl)
OA (1) OA10095A (pl)
PH (1) PH31295A (pl)
PL (1) PL174736B1 (pl)
RO (1) RO115630B1 (pl)
RU (1) RU2121999C1 (pl)
SG (1) SG47763A1 (pl)
SI (1) SI9300097B (pl)
SK (1) SK280166B6 (pl)
TW (1) TW225531B (pl)
WO (1) WO1993017017A1 (pl)
ZA (1) ZA931404B (pl)

Families Citing this family (30)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE69417560T2 (de) * 1993-08-19 1999-11-11 Janssen Pharmaceutica N.V., Beerse Gefässverengende subtituierte dihydropyranopyridine
BR9407317A (pt) * 1993-08-19 1996-04-16 Janssen Pharmaceutica Nv Derivados vasoconstritores da diidrobenzopirana
PH31437A (en) * 1993-08-27 1998-11-03 Janssen Pharmaceutica Nv Tontophoretic delivery of an antimigrane drug.
GB9318431D0 (en) * 1993-09-06 1993-10-20 Boots Co Plc Therapeutic agents
HRP950149A2 (en) * 1994-04-13 1997-06-30 Janssen Pharmaceutica Nv Intranasal antimigrene composition
US6054462A (en) * 1994-04-13 2000-04-25 Janssen Pharmaceutica, N.V. Intranasal antimigraine compositions
FR2724383B1 (fr) * 1994-09-13 1996-10-18 Synthelabo Derives de 2-aminopyrimidine-4-carboxamide, leur preparation et leur application en therapeutique
DE69524528T2 (de) * 1994-10-14 2002-08-01 Merck Patent Gmbh ZNS wirksames (R)-(-)-2-[5-(4-Fluorophenyl)-3-pyridylmethylaminomethyl]chroman
US5853383A (en) * 1995-05-03 1998-12-29 Alza Corporation Preparation for formulations for electrotransport drug delivery
AU6003896A (en) * 1995-06-08 1997-01-09 Janssen Pharmaceutica N.V. Starch microsphere anti migraine composition
FR2752735B1 (fr) * 1996-09-05 1998-10-02 Synthelabo Utilisation de derives de benzofurane pour obtenir un medicament destine au traitement de l'insuffisance veineuse et de l'ulcere veineux
TW504510B (en) * 1996-05-10 2002-10-01 Janssen Pharmaceutica Nv 2,4-diaminopyrimidine derivatives
US6133277A (en) * 1997-12-05 2000-10-17 Janssen Pharmaceutica N.V. (Benzodioxan, benzofuran or benzopyran) derivatives having fundic relaxation properties
RU2134108C1 (ru) * 1998-10-06 1999-08-10 Заславская Рина Михайловна Средство для лечения артериальной гипертонии, способ лечения артериальной гипертонии
FR2787789B1 (fr) * 1998-12-29 2002-06-14 Lipha Benzopyranes et benzoxepines utilisables dans le traitement de dyslipidemies, de l'atherosclerose et du diabete, compositions pharmaceutiques les contenant et procedes de preparations
IL146824A0 (en) 1999-06-02 2002-07-25 Janssen Pharmaceutica Nv Pyrrolidinyl, piperidinyl or homopiperidinyl substituted (benzodioxan, benzofuran or benzopyran) derivatives
ATE256125T1 (de) * 1999-06-02 2003-12-15 Janssen Pharmaceutica Nv Aminoalkyl substituierte (benzodioxane, benzofurane oder benzopyrane) derivate
UA73981C2 (en) 2000-03-10 2005-10-17 Merck Patent Gmbh (r)-(-)-2-[5-(4-fluorophenyl)-3-pyridylmethylaminomethyl]-chromane for treatment of extrapyramidal movement disorders (variants), pharmaceutical composition and kit
JO2352B1 (en) * 2000-06-22 2006-12-12 جانسين فارماسيوتيكا ان. في Compounds for the treatment of non-adaptation of the bottom of the uterus
JO2654B1 (en) 2000-09-04 2012-06-17 شركة جانسين فارماسوتيكا ان. في Multiple aryl caroxa amides are useful as lipid - lowering agents
JO2409B1 (en) 2000-11-21 2007-06-17 شركة جانسين فارماسوتيكا ان. في Second-phenyl carboxy amides are useful as lipid-lowering agents
DE60130677T2 (de) * 2000-11-29 2008-07-17 Eli Lilly And Co., Indianapolis 1-(2-m-methansulfonamidophenylethyl)-4-(m-trifluoromethylphenyl)piperazine und ihre akzeptablen pharmazeutischen salze und solvate und ihre verwendung zur behandlung von inkontinenz
DE60210944T3 (de) * 2001-02-23 2015-07-23 Merck Sharp & Dohme Corp. N-substituierte nichtaryl-heterocyclische nmda/nr2b antagonisten
ATE352302T1 (de) 2001-07-26 2007-02-15 Merck Patent Gmbh Verwendung von 2- 5-(4-fluorphenyl)-3- pyridylmethylaminomethyl-chroman und seiner physiologisch annehmbaren salze
DE60211186T2 (de) * 2001-09-19 2007-01-18 Merck Patent Gmbh Neue verwendung substituierter aminomethylchromane
KR20050092795A (ko) * 2003-01-31 2005-09-22 짐머 오르쏘바이올로직스 인코포레이티드 수핵 조직을 함유하는 하이드로젤 조성물
EP1464335A3 (en) * 2003-03-31 2007-05-09 Taisho Pharmaceutical Co. Ltd. Quinoline, tetrahydroquinoline and pyrimidine derivatives as mch antagonist
CN100451004C (zh) * 2003-03-31 2009-01-14 大正制药株式会社 嘧啶衍生物
MY147767A (en) * 2004-06-16 2013-01-31 Janssen Pharmaceutica Nv Novel sulfamate and sulfamide derivatives useful for the treatment of epilepsy and related disorders
CN105061392B (zh) * 2015-07-20 2017-07-18 上海现代哈森（商丘）药业有限公司 一种硫酸胍生合成方法

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR1366479A (fr) * 1962-08-20 1964-07-10 Res Lab Dr C Janssen Nv Procédé de production de nouveaux dérivés de la pipéridine et de leurs sels
BE636238A (pl) * 1962-08-20
FR1366472A (fr) * 1962-09-29 1964-07-10 Glaverbel Dispositif pour la fabrication du verre en feuille
GB1411531A (en) * 1972-10-24 1975-10-29 Lafon Labor Amino derivatives of 1,4-benzodioxan
GR71865B (pl) * 1978-03-20 1983-07-07 Ciba Geigy
US4405922A (en) * 1979-05-23 1983-09-20 Hitachi Koki Company, Limited Failure detection circuit for impact printers or the like
US4405622A (en) * 1980-10-16 1983-09-20 Syntex (U.S.A.) Inc. [1-(1,4-Benzodioxan-2-yl)-4-(4-aminopyrimidin-2-yl]piperazines useful as anti-depressants
FR2524887A1 (fr) * 1982-04-08 1983-10-14 Bouchara Emile Nouvelles cyanoguanidines, leur procede d'obtention et les compositions pharmaceutiques en renfermant
CA1338012C (en) * 1987-04-27 1996-01-30 John Michael Mccall Pharmaceutically active amines
CA2011899A1 (en) * 1989-03-13 1990-09-13 Masaaki Toda Benzopyran derivatives
WO1994017017A1 (en) * 1991-07-15 1994-08-04 Exxon Research And Engineering Company Benzene removal from gasoline boiling range streams
DE4303657A1 (de) * 1993-02-09 1994-08-11 Bayer Ag Neue Chinolon- und Naphthyridoncarbonsäurederivate

Also Published As

Publication number Publication date
PH31295A (en) 1998-07-06
RO115630B1 (ro) 2000-04-28
NO943186D0 (no) 1994-08-29
CN1079470A (zh) 1993-12-15
EP0639192B1 (en) 1996-05-15
HU222495B1 (hu) 2003-07-28
BG98870A (bg) 1995-03-31
CN1038032C (zh) 1998-04-15
CZ282092B6 (cs) 1997-05-14
KR100190300B1 (ko) 1999-06-01
LTIP367A (lt) 1994-04-25
AU664237B2 (en) 1995-11-09
EP0639192A1 (en) 1995-02-22
BG62052B1 (bg) 1999-01-29
SI9300097A (en) 1993-09-30
FI109122B (fi) 2002-05-31
IL104868A (en) 1998-01-04
HUT71129A (en) 1995-11-28
US5607949A (en) 1997-03-04
WO1993017017A1 (en) 1993-09-02
ATE138064T1 (de) 1996-06-15
NO943186L (no) 1994-08-29
HRP930235A2 (en) 1997-10-31
MX9301053A (es) 1994-03-31
SI9300097B (en) 2001-12-31
US5541180A (en) 1996-07-30
ZA931404B (en) 1994-08-26
MY110627A (en) 1998-09-30
NZ249124A (en) 1995-08-28
ES2087721T3 (es) 1996-07-16
DK0639192T3 (da) 1996-08-19
SK280166B6 (sk) 1999-09-10
JPH07504408A (ja) 1995-05-18
RU94041210A (ru) 1996-07-10
SG47763A1 (en) 1998-04-17
US5624952A (en) 1997-04-29
TW225531B (pl) 1994-06-21
FI943928A7 (fi) 1994-08-26
EE03029B1 (et) 1997-08-15
CA2117483A1 (en) 1993-09-02
US5688952A (en) 1997-11-18
SK102994A3 (en) 1995-07-11
HRP930235B1 (en) 1999-04-30
DE69302687T2 (de) 1996-11-14
AU3499193A (en) 1993-09-13
LT3049B (en) 1994-10-25
JP2779268B2 (ja) 1998-07-23
IL104868A0 (en) 1993-06-10
HU9402464D0 (en) 1994-10-28
OA10095A (en) 1996-12-18
FI943928A0 (fi) 1994-08-26
AP416A (en) 1995-09-29
LV10715B (en) 1995-12-20
CS202094A3 (en) 1995-01-18
DE69302687D1 (de) 1996-06-20
NO306255B1 (no) 1999-10-11
HU211742A9 (en) 1995-12-28
CA2117483C (en) 2001-01-09
GR3019927T3 (en) 1996-08-31
AP9300493A0 (en) 1993-04-30
LV10715A (lv) 1995-06-20
RU2121999C1 (ru) 1998-11-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL174736B1 (pl) Nowe związki, [(benzodioksano, benzofurano lub benzopirano)alkiloamino]-alkilowe pochodne guanidyny i kompozycja farmaceutyczna do leczenia stanów związanych ze zwężeniem naczyń
CA2168023C (en) Vasoconstrictive substituted aryloxyalkyl diamines
US5824682A (en) Vasoconstrictive dihydrobenzopyran derivatives
US5691344A (en) Vasoconstrictive substituted dihydropyranopyridines
EP0808316B1 (en) Vasoconstrictive substituted 2,3-dihydro-1,4-dioxinopyridines