RO115630B1 - Alchilamino guanidine cu activitate vasoconstrictoare, compozitie farmaceutica pe baza acestora, procedee de obtinere a acestora si intermediar pentru realizarea unuia din procedee - Google Patents
Alchilamino guanidine cu activitate vasoconstrictoare, compozitie farmaceutica pe baza acestora, procedee de obtinere a acestora si intermediar pentru realizarea unuia din procedee Download PDFInfo
- Publication number
- RO115630B1 RO115630B1 RO94-01432A RO9401432A RO115630B1 RO 115630 B1 RO115630 B1 RO 115630B1 RO 9401432 A RO9401432 A RO 9401432A RO 115630 B1 RO115630 B1 RO 115630B1
- Authority
- RO
- Romania
- Prior art keywords
- formula
- alkylamino
- alkyl
- hydrogen
- guanidines
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 32
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 9
- ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N Guanidine Chemical compound NC(N)=N ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 title claims description 6
- CHJJGSNFBQVOTG-UHFFFAOYSA-N N-methyl-guanidine Natural products CNC(N)=N CHJJGSNFBQVOTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 5
- SWSQBOPZIKWTGO-UHFFFAOYSA-N dimethylaminoamidine Natural products CN(C)C(N)=N SWSQBOPZIKWTGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 5
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 65
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 38
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 30
- 230000008569 process Effects 0.000 claims abstract description 24
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 claims abstract description 10
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims abstract description 9
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims abstract description 8
- -1 Alkylamino guanidines Chemical class 0.000 claims description 108
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 58
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 53
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 35
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 34
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 27
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 26
- 238000010992 reflux Methods 0.000 claims description 18
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 17
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 15
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 15
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 13
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims description 10
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 9
- 239000002585 base Substances 0.000 claims description 8
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 6
- 239000000969 carrier Substances 0.000 claims description 5
- 125000000250 methylamino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 5
- 239000005526 vasoconstrictor agent Substances 0.000 claims description 5
- 150000004985 diamines Chemical class 0.000 claims description 4
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 claims description 4
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 claims description 4
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 4
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 claims description 4
- 230000009466 transformation Effects 0.000 claims description 4
- 230000024883 vasodilation Effects 0.000 claims description 4
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000005110 aryl thio group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 3
- 239000012458 free base Substances 0.000 claims description 3
- 125000001475 halogen functional group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 3
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 claims description 3
- KEWLVUBYGUZFKX-UHFFFAOYSA-N 2-ethylguanidine Chemical compound CCNC(N)=N KEWLVUBYGUZFKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 claims description 2
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004466 alkoxycarbonylamino group Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 claims description 2
- 125000004103 aminoalkyl group Chemical group 0.000 claims 2
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 claims 2
- 125000004949 alkyl amino carbonyl amino group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000002485 formyl group Chemical class [H]C(*)=O 0.000 claims 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 abstract description 61
- 238000007126 N-alkylation reaction Methods 0.000 abstract description 7
- 230000003639 vasoconstrictive effect Effects 0.000 abstract description 5
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 116
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 67
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 66
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 56
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 54
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N hydrochloric acid Substances Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 53
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 40
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 31
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 29
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 28
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 26
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 25
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 24
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 20
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 18
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 18
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 239000000047 product Substances 0.000 description 16
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 16
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000003245 coal Substances 0.000 description 15
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L sodium carbonate Substances [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 15
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 14
- 229960004592 isopropanol Drugs 0.000 description 13
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N Thiophene Chemical compound C=1C=CSC=1 YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 12
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 12
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N dimethylformamide Substances CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 11
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 11
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Natural products CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 10
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 9
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 9
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 8
- QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N serotonin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 8
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 8
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 7
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 7
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 7
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 7
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 7
- 235000017550 sodium carbonate Nutrition 0.000 description 7
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 6
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- TZCXTZWJZNENPQ-UHFFFAOYSA-L barium sulfate Chemical compound [Ba+2].[O-]S([O-])(=O)=O TZCXTZWJZNENPQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 6
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 6
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 6
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 229930192474 thiophene Natural products 0.000 description 6
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 5
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 5
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 5
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 5
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 5
- 230000004044 response Effects 0.000 description 5
- 125000000022 2-aminoethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])N([H])[H] 0.000 description 4
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M Carbamate Chemical compound NC([O-])=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010019233 Headaches Diseases 0.000 description 4
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 4
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 4
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 4
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 4
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 4
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 4
- 239000003849 aromatic solvent Substances 0.000 description 4
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 4
- 229960001701 chloroform Drugs 0.000 description 4
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 4
- 238000006264 debenzylation reaction Methods 0.000 description 4
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 4
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 4
- 231100000869 headache Toxicity 0.000 description 4
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 4
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Natural products C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 4
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 4
- SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M potassium acetate Chemical compound [K+].CC([O-])=O SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 4
- 229940076279 serotonin Drugs 0.000 description 4
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CUJPFPXNDSIBPG-UHFFFAOYSA-N 1,3-propanediyl Chemical group [CH2]C[CH2] CUJPFPXNDSIBPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000001953 Hypotension Diseases 0.000 description 3
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 description 3
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-L Oxalate Chemical compound [O-]C(=O)C([O-])=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 3
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 3
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 3
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 3
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 3
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 3
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 3
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 3
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 3
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 3
- 230000036543 hypotension Effects 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 206010027599 migraine Diseases 0.000 description 3
- FHYDQGOVTLQZSZ-UHFFFAOYSA-N n'-pyrimidin-2-ylpropane-1,3-diamine Chemical compound NCCCNC1=NC=CC=N1 FHYDQGOVTLQZSZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 3
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 3
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 3
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- 201000002282 venous insufficiency Diseases 0.000 description 3
- IANQTJSKSUMEQM-UHFFFAOYSA-N 1-benzofuran Chemical compound C1=CC=C2OC=CC2=C1 IANQTJSKSUMEQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UNCQVRBWJWWJBF-UHFFFAOYSA-N 2-chloropyrimidine Chemical compound ClC1=NC=CC=N1 UNCQVRBWJWWJBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AYJKFLBRLZAREI-UHFFFAOYSA-N 6-bromo-3,4-dihydro-2h-chromene-2-carbaldehyde Chemical compound O1C(C=O)CCC2=CC(Br)=CC=C21 AYJKFLBRLZAREI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NLHHRLWOUZZQLW-UHFFFAOYSA-N Acrylonitrile Chemical compound C=CC#N NLHHRLWOUZZQLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XZMCDFZZKTWFGF-UHFFFAOYSA-N Cyanamide Chemical compound NC#N XZMCDFZZKTWFGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Natural products CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- 239000005909 Kieselgur Substances 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ATUOYWHBWRKTHZ-UHFFFAOYSA-N Propane Chemical compound CCC ATUOYWHBWRKTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric Acid Chemical compound [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GPWHDDKQSYOYBF-UHFFFAOYSA-N ac1l2u0q Chemical compound Br[Br-]Br GPWHDDKQSYOYBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 125000004202 aminomethyl group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 210000001367 artery Anatomy 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N borane Chemical compound B UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 2
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 2
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 2
- QGBSISYHAICWAH-UHFFFAOYSA-N dicyandiamide Chemical class NC(N)=NC#N QGBSISYHAICWAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N diisopropylamine Chemical compound CC(C)NC(C)C UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 125000000816 ethylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 2
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 2
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 2
- 230000002140 halogenating effect Effects 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 2
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 2
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 2
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 2
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 2
- 229940100688 oral solution Drugs 0.000 description 2
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 2
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004482 piperidin-4-yl group Chemical group N1CCC(CC1)* 0.000 description 2
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 2
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 2
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 2
- 235000011056 potassium acetate Nutrition 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 239000001294 propane Substances 0.000 description 2
- FVSKHRXBFJPNKK-UHFFFAOYSA-N propionitrile Chemical compound CCC#N FVSKHRXBFJPNKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 2
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960003415 propylparaben Drugs 0.000 description 2
- 125000000246 pyrimidin-2-yl group Chemical group [H]C1=NC(*)=NC([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 229930195734 saturated hydrocarbon Natural products 0.000 description 2
- 238000010956 selective crystallization Methods 0.000 description 2
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- ILJOYZVVZZFIKA-UHFFFAOYSA-M sodium;1,1-dioxo-1,2-benzothiazol-3-olate;hydrate Chemical compound O.[Na+].C1=CC=C2C(=O)[N-]S(=O)(=O)C2=C1 ILJOYZVVZZFIKA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- POECFFCNUXZPJT-UHFFFAOYSA-M sodium;carbonic acid;hydrogen carbonate Chemical compound [Na+].OC(O)=O.OC([O-])=O POECFFCNUXZPJT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N (-)-norepinephrine Chemical compound NC[C@H](O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- ITOFPJRDSCGOSA-KZLRUDJFSA-N (2s)-2-[[(4r)-4-[(3r,5r,8r,9s,10s,13r,14s,17r)-3-hydroxy-10,13-dimethyl-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-tetradecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-17-yl]pentanoyl]amino]-3-(1h-indol-3-yl)propanoic acid Chemical compound C([C@H]1CC2)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H](CC[C@]13C)[C@@H]2[C@@H]3CC[C@@H]1[C@H](C)CCC(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CNC2=CC=CC=C12 ITOFPJRDSCGOSA-KZLRUDJFSA-N 0.000 description 1
- YQOLEILXOBUDMU-KRWDZBQOSA-N (4R)-5-[(6-bromo-3-methyl-2-pyrrolidin-1-ylquinoline-4-carbonyl)amino]-4-(2-chlorophenyl)pentanoic acid Chemical compound CC1=C(C2=C(C=CC(=C2)Br)N=C1N3CCCC3)C(=O)NC[C@H](CCC(=O)O)C4=CC=CC=C4Cl YQOLEILXOBUDMU-KRWDZBQOSA-N 0.000 description 1
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- KKHFRAFPESRGGD-UHFFFAOYSA-N 1,3-dimethyl-7-[3-(n-methylanilino)propyl]purine-2,6-dione Chemical compound C1=NC=2N(C)C(=O)N(C)C(=O)C=2N1CCCN(C)C1=CC=CC=C1 KKHFRAFPESRGGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OMIVCRYZSXDGAB-UHFFFAOYSA-N 1,4-butanediyl Chemical group [CH2]CC[CH2] OMIVCRYZSXDGAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QXNWVFLNLPNVQC-UHFFFAOYSA-N 1-n-pyrimidin-2-ylpropane-1,2-diamine Chemical compound CC(N)CNC1=NC=CC=N1 QXNWVFLNLPNVQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NUMXHEUHHRTBQT-AATRIKPKSA-N 2,4-dimethoxy-1-[(e)-2-nitroethenyl]benzene Chemical compound COC1=CC=C(\C=C\[N+]([O-])=O)C(OC)=C1 NUMXHEUHHRTBQT-AATRIKPKSA-N 0.000 description 1
- PAYROHWFGZADBR-UHFFFAOYSA-N 2-[[4-amino-5-(5-iodo-4-methoxy-2-propan-2-ylphenoxy)pyrimidin-2-yl]amino]propane-1,3-diol Chemical compound C1=C(I)C(OC)=CC(C(C)C)=C1OC1=CN=C(NC(CO)CO)N=C1N PAYROHWFGZADBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004974 2-butenyl group Chemical group C(C=CC)* 0.000 description 1
- 125000000069 2-butynyl group Chemical group [H]C([H])([H])C#CC([H])([H])* 0.000 description 1
- BFSVOASYOCHEOV-UHFFFAOYSA-N 2-diethylaminoethanol Chemical compound CCN(CC)CCO BFSVOASYOCHEOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LFOIDLOIBZFWDO-UHFFFAOYSA-N 2-methoxy-6-[6-methoxy-4-[(3-phenylmethoxyphenyl)methoxy]-1-benzofuran-2-yl]imidazo[2,1-b][1,3,4]thiadiazole Chemical compound N1=C2SC(OC)=NN2C=C1C(OC1=CC(OC)=C2)=CC1=C2OCC(C=1)=CC=CC=1OCC1=CC=CC=C1 LFOIDLOIBZFWDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001494 2-propynyl group Chemical group [H]C#CC([H])([H])* 0.000 description 1
- UXOHRZNOVPCNMD-UHFFFAOYSA-N 3,4-dihydro-2h-chromene-2-carbonyl chloride Chemical compound C1=CC=C2OC(C(=O)Cl)CCC2=C1 UXOHRZNOVPCNMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SFLFCQJQOIZMHF-UHFFFAOYSA-N 3,4-dihydro-2h-chromene-2-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=C2OC(C(=O)O)CCC2=C1 SFLFCQJQOIZMHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004975 3-butenyl group Chemical group C(CC=C)* 0.000 description 1
- 125000000474 3-butynyl group Chemical group [H]C#CC([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 1
- CQPGDDAKTTWVDD-UHFFFAOYSA-N 4-bromobutanenitrile Chemical compound BrCCCC#N CQPGDDAKTTWVDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-toluenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005995 Aluminium silicate Substances 0.000 description 1
- KYNSBQPICQTCGU-UHFFFAOYSA-N Benzopyrane Chemical compound C1=CC=C2C=CCOC2=C1 KYNSBQPICQTCGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical class OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N Boron Chemical compound [B] ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N Butyl acetate Natural products CCCCOC(C)=O DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282465 Canis Species 0.000 description 1
- 235000002566 Capsicum Nutrition 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000207199 Citrus Species 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QZRGKCOWNLSUDK-UHFFFAOYSA-N Iodochlorine Chemical compound ICl QZRGKCOWNLSUDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010022998 Irritability Diseases 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N Methyl ethyl ketone Natural products CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Chemical compound CC(C)CC(C)=O NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Natural products CCC(C)C(C)=O UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- LIMFPAAAIVQRRD-BCGVJQADSA-N N-[2-[(3S,4R)-3-fluoro-4-methoxypiperidin-1-yl]pyrimidin-4-yl]-8-[(2R,3S)-2-methyl-3-(methylsulfonylmethyl)azetidin-1-yl]-5-propan-2-ylisoquinolin-3-amine Chemical compound F[C@H]1CN(CC[C@H]1OC)C1=NC=CC(=N1)NC=1N=CC2=C(C=CC(=C2C=1)C(C)C)N1[C@@H]([C@H](C1)CS(=O)(=O)C)C LIMFPAAAIVQRRD-BCGVJQADSA-N 0.000 description 1
- 230000006181 N-acylation Effects 0.000 description 1
- PHSPJQZRQAJPPF-UHFFFAOYSA-N N-alpha-Methylhistamine Chemical compound CNCCC1=CN=CN1 PHSPJQZRQAJPPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PPKGQNRFVIHPHK-UHFFFAOYSA-N ON(OC)C#N Chemical class ON(OC)C#N PPKGQNRFVIHPHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RCEAADKTGXTDOA-UHFFFAOYSA-N OS(O)(=O)=O.CCCCCCCCCCCC[Na] Chemical compound OS(O)(=O)=O.CCCCCCCCCCCC[Na] RCEAADKTGXTDOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006002 Pepper Substances 0.000 description 1
- 235000016761 Piper aduncum Nutrition 0.000 description 1
- 235000017804 Piper guineense Nutrition 0.000 description 1
- 244000203593 Piper nigrum Species 0.000 description 1
- 235000008184 Piper nigrum Nutrition 0.000 description 1
- 235000011034 Rubus glaucus Nutrition 0.000 description 1
- 244000235659 Rubus idaeus Species 0.000 description 1
- 235000009122 Rubus idaeus Nutrition 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 244000299461 Theobroma cacao Species 0.000 description 1
- 235000009470 Theobroma cacao Nutrition 0.000 description 1
- SPXSEZMVRJLHQG-XMMPIXPASA-N [(2R)-1-[[4-[(3-phenylmethoxyphenoxy)methyl]phenyl]methyl]pyrrolidin-2-yl]methanol Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)OC=1C=C(OCC2=CC=C(CN3[C@H](CCC3)CO)C=C2)C=CC=1 SPXSEZMVRJLHQG-XMMPIXPASA-N 0.000 description 1
- BSRHATGBRQMDRF-SECBINFHSA-N [(2r)-3,4-dihydro-2h-chromen-2-yl]methanamine Chemical compound C1=CC=C2O[C@@H](CN)CCC2=C1 BSRHATGBRQMDRF-SECBINFHSA-N 0.000 description 1
- VYWQTJWGWLKBQA-UHFFFAOYSA-N [amino(hydroxy)methylidene]azanium;chloride Chemical compound Cl.NC(N)=O VYWQTJWGWLKBQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001243 acetic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 125000002015 acyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001266 acyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003806 alkyl carbonyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003276 anti-hypertensive effect Effects 0.000 description 1
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- SYWDWCWQXBUCOP-UHFFFAOYSA-N benzene;ethene Chemical compound C=C.C1=CC=CC=C1 SYWDWCWQXBUCOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001562 benzopyrans Chemical class 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N bis(2-methylpropyl)aluminum Chemical compound CC(C)C[Al]CC(C)C SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007844 bleaching agent Substances 0.000 description 1
- 229910000085 borane Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052796 boron Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- JYYOBHFYCIDXHH-UHFFFAOYSA-N carbonic acid;hydrate Chemical compound O.OC(O)=O JYYOBHFYCIDXHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000001733 carboxylic acid esters Chemical class 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- VZWXIQHBIQLMPN-UHFFFAOYSA-N chromane Chemical compound C1=CC=C2CCCOC2=C1 VZWXIQHBIQLMPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000020971 citrus fruits Nutrition 0.000 description 1
- 229940075614 colloidal silicon dioxide Drugs 0.000 description 1
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 1
- 229940125810 compound 20 Drugs 0.000 description 1
- 229940125844 compound 46 Drugs 0.000 description 1
- 229940127271 compound 49 Drugs 0.000 description 1
- 239000000356 contaminant Substances 0.000 description 1
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- HCAJEUSONLESMK-UHFFFAOYSA-N cyclohexylsulfamic acid Chemical compound OS(=O)(=O)NC1CCCCC1 HCAJEUSONLESMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 229960002887 deanol Drugs 0.000 description 1
- 229940075894 denatured ethanol Drugs 0.000 description 1
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000012972 dimethylethanolamine Substances 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SLIKWVTWIGHFJE-UHFFFAOYSA-N diphenoxymethylidenecyanamide Chemical compound C=1C=CC=CC=1OC(=NC#N)OC1=CC=CC=C1 SLIKWVTWIGHFJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- OCLXJTCGWSSVOE-UHFFFAOYSA-N ethanol etoh Chemical compound CCO.CCO OCLXJTCGWSSVOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- YWPZNKNNUDFQFZ-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-(pyrimidin-2-ylamino)piperidine-1-carboxylate Chemical compound C1CN(C(=O)OCC)CCC1NC1=NC=CC=N1 YWPZNKNNUDFQFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LUBGFMZTGFXIIN-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-oxopiperidine-1-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)N1CCC(=O)CC1 LUBGFMZTGFXIIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BRJBQXWFFZKEJD-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-pyrimidin-2-yliminopiperidine-1-carboxylate Chemical compound C1CN(C(=O)OCC)CCC1=NC1=NC=CC=N1 BRJBQXWFFZKEJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 125000000031 ethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])N([H])[*] 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000004674 formic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 229940052308 general anesthetics halogenated hydrocarbons Drugs 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 230000009931 harmful effect Effects 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-ZSJDYOACSA-N heavy water Substances [2H]O[2H] XLYOFNOQVPJJNP-ZSJDYOACSA-N 0.000 description 1
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N hexanoic acid Chemical compound CCCCCC(O)=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- QMEZUZOCLYUADC-UHFFFAOYSA-N hydrate;dihydrochloride Chemical compound O.Cl.Cl QMEZUZOCLYUADC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940042795 hydrazides for tuberculosis treatment Drugs 0.000 description 1
- 239000008172 hydrogenated vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- AKPUJVVHYUHGKY-UHFFFAOYSA-N hydron;propan-2-ol;chloride Chemical compound Cl.CC(C)O AKPUJVVHYUHGKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000001841 imino group Chemical group [H]N=* 0.000 description 1
- 238000000099 in vitro assay Methods 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 125000002346 iodo group Chemical group I* 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N kaolin Chemical compound O.O.O=[Al]O[Si](=O)O[Si](=O)O[Al]=O NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 239000007791 liquid phase Substances 0.000 description 1
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 239000006166 lysate Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- PTVZRXHJDNVBEB-UHFFFAOYSA-N methyl 8-ethynyl-6-fluoro-3,4-dihydro-2h-chromene-2-carboxylate Chemical compound FC1=CC(C#C)=C2OC(C(=O)OC)CCC2=C1 PTVZRXHJDNVBEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- DLTZNEPWKUBRBR-UHFFFAOYSA-N n',n'-dibenzyl-n-(3,4-dihydro-2h-chromen-2-yl)ethane-1,2-diamine Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2OC1NCCN(CC=1C=CC=CC=1)CC1=CC=CC=C1 DLTZNEPWKUBRBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OAAHJDGWHAAGQL-OAQYLSRUSA-N n'-benzyl-n'-[[(2r)-6-fluoro-3,4-dihydro-2h-chromen-2-yl]methyl]-n-pyrimidin-2-ylethane-1,2-diamine Chemical compound C([C@@H]1OC2=CC=C(C=C2CC1)F)N(CC=1C=CC=CC=1)CCNC1=NC=CC=N1 OAAHJDGWHAAGQL-OAQYLSRUSA-N 0.000 description 1
- DUWWHGPELOTTOE-UHFFFAOYSA-N n-(5-chloro-2,4-dimethoxyphenyl)-3-oxobutanamide Chemical compound COC1=CC(OC)=C(NC(=O)CC(C)=O)C=C1Cl DUWWHGPELOTTOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XANVWHPMOHSXSB-UHFFFAOYSA-N n-[(2-methyl-3,4-dihydrochromen-2-yl)methyl]-1-phenylmethanamine Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2OC1(C)CNCC1=CC=CC=C1 XANVWHPMOHSXSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YGSXNPFZXQFLSH-UHFFFAOYSA-N n-benzyl-1-(3,4-dihydro-2h-chromen-2-yl)methanamine Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2OC1CNCC1=CC=CC=C1 YGSXNPFZXQFLSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960002748 norepinephrine Drugs 0.000 description 1
- SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N norepinephrine Natural products NCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- 229940098462 oral drops Drugs 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- UUEVFMOUBSLVJW-UHFFFAOYSA-N oxo-[[1-[2-[2-[2-[4-(oxoazaniumylmethylidene)pyridin-1-yl]ethoxy]ethoxy]ethyl]pyridin-4-ylidene]methyl]azanium;dibromide Chemical compound [Br-].[Br-].C1=CC(=C[NH+]=O)C=CN1CCOCCOCCN1C=CC(=C[NH+]=O)C=C1 UUEVFMOUBSLVJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 230000000149 penetrating effect Effects 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 125000000286 phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N phosphorus trichloride Chemical compound ClP(Cl)Cl FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000035479 physiological effects, processes and functions Effects 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- LYKMMUBOEFYJQG-UHFFFAOYSA-N piperoxan Chemical compound C1OC2=CC=CC=C2OC1CN1CCCCC1 LYKMMUBOEFYJQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003880 polar aprotic solvent Substances 0.000 description 1
- 229940068918 polyethylene glycol 400 Drugs 0.000 description 1
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 1
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- GGHDAUPFEBTORZ-UHFFFAOYSA-N propane-1,1-diamine Chemical compound CCC(N)N GGHDAUPFEBTORZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000006308 propyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006239 protecting group Chemical class 0.000 description 1
- GPTFURBXHJWNHR-UHFFFAOYSA-N protopine Chemical compound C1=C2C(=O)CC3=CC=C4OCOC4=C3CN(C)CCC2=CC2=C1OCO2 GPTFURBXHJWNHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 1
- FUXJMHXHGDAHPD-UHFFFAOYSA-N pyrimidine-2-carboxamide Chemical compound NC(=O)C1=NC=CC=N1 FUXJMHXHGDAHPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012266 salt solution Substances 0.000 description 1
- 125000003548 sec-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 239000000952 serotonin receptor agonist Substances 0.000 description 1
- 230000001688 serotonin response Effects 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 1
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- SNOOUWRIMMFWNE-UHFFFAOYSA-M sodium;6-[(3,4,5-trimethoxybenzoyl)amino]hexanoate Chemical compound [Na+].COC1=CC(C(=O)NCCCCCC([O-])=O)=CC(OC)=C1OC SNOOUWRIMMFWNE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 230000000707 stereoselective effect Effects 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- XKXIQBVKMABYQJ-UHFFFAOYSA-N tert-butyl hydrogen carbonate Chemical compound CC(C)(C)OC(O)=O XKXIQBVKMABYQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003626 triacylglycerols Chemical class 0.000 description 1
- XFNJVJPLKCPIBV-UHFFFAOYSA-N trimethylenediamine Chemical compound NCCCN XFNJVJPLKCPIBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000019553 vascular disease Diseases 0.000 description 1
- 230000000304 vasodilatating effect Effects 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/02—Non-specific cardiovascular stimulants, e.g. drugs for syncope, antihypotensives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C319/00—Preparation of thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides
- C07C319/26—Separation; Purification; Stabilisation; Use of additives
- C07C319/28—Separation; Purification
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
- C07C323/22—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and doubly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
- C07D307/79—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
- C07D307/81—Radicals substituted by nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
- C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
- C07D311/58—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring other than with oxygen or sulphur atoms in position 2 or 4
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D319/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D319/10—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes
- C07D319/14—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D319/16—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
- C07D319/20—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring with substituents attached to the hetero ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pyrane Compounds (AREA)
- Furan Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Phenolic Resins Or Amino Resins (AREA)
Description
Invenția se referă la alchilamino guanidine cu activitate vasoconstrictoare, la o compoziție farmaceutică pe baza acestora, la procedee de obținere a acestora și la un intermediar pentru realizarea unuia din procedee.
In brevetul european 387771, sunt descriși derivați de benzopiran care prezintă activitate inhibitoare asupra reacției Maillard și care au un efect antioxidant.
Intr-un studiu privind efectul de epuizare a noradrenalinei, este descris derivatul /2-/(2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-2-il]metil/-amino/etil guanidină (Arzneim-Forsch 25, 9, p.1404, 1975).
In W0-83/03607 sunt descrise o serie de cianoguanidine cu acțiune antihipertensivă și vasodilatatoare.
Problema pe care o rezolvă invenția de față este de extinderea gamei alchilamino guanidinelor substituite, pentru obținerea unor produse cu activitate vasoconstictoare selectivă.
Alchilamino guanidinele cu activitate vasoconstrictoare, conform invenției, sunt compuși cu formula (I):
o sare de adiție acidă, acceptabilă farmaceutic sau o formă izomeră stereochimic a acestora, în care:
- X este O, CH2 sau o legătură directă,
- R1 este hidrogen sau alchil Ct-Cs;
- R2 este hidrogen, alchil C/ Cb alchil C3-C6 sau alchenil C3-C6;
- B3 este hidrogen sau alchil Ct-C6; sau
- B2 și B3 formează împreună un radical bivalent cu formula -(CH2]m- în care m este 4 sau 5; sau
- B1 Și B2 formează împreună un radical bivalent cu formula -CH=CH- sau cu formula -[CH2]n-, în care n este 2, 3 sau 4; sau
- B3 poate să reprezinte o legătură, când R1 și R2 formează împreună un radical bivalent cu formula -CH=CH-CH=, - CH-CH-N= sau -CH=N-CH= în care unu sau doi atomi de hidrogen pot să fie înlocuiți cu halogen, alchil C-j-Cg, alchiloxi C.j-C6, cian, amino, mono sau difalchil CT-CgJamino, mono- sau difcicloalchil C3-C6]amino, aminocarbonil, C^-Cg alchiloxicarbonilamino, C^Cg alchilaminocarbonilamino;
- B4 este hidrogen sau alchil C-j-Cg;
- Alk1 este un radical alcandiil Ct-C3, bivalent;
- A este un radical bivalent, având una din formulele (a) la (e):
RO 115630 Bl
(d)
5Q
(b)
(e)
(c) în care:
- fiecare R5 reprezintă hidrogen sau alchil C·,-^; 65
- fiecare R6 reprezintă hidrogen sau alchil C^-C^
- Alk2 este alcandiil C2-C15 sau cicloalcanoiil C5-C7; și
- fiecare p este O, 1 sau 2.
- B7 și Βθ reprezintă independent fiecar.e hidrogen, halogen, alchil alchenil C3-C6, alchinil Cg-Cg, hidroxi, C^Cg alchil-oxi, cian, amino-alchil Ο^Οθ, carboxil, 70 0Ί-06 alchiloxicarbonil, nitro, amino, aminocarbonil, C1-Q3 alchilcarbonilamino sau mono sau di-fCq-Cg alchiljamino; cu condiția să fie exclusă/2-(2,3-dihidro - 1,4 - benzodioxin -2-il)metilamino/etilguanidina.
Compoziția farmaceutică conține ca ingredient activ, vasoconstrictor, o cantitate eficientă de alchilamino guanidină cu formula (I), în ameste cu purtători inerți 75 uzuali, acceptabili farmaceutic.
Procedeul de obținere a alchil amino guanidinelor cu formula [I], prevede, în prima variantă de realizare, N-alchilarea unei diamine cu formula (II], în care X, Alk1, A, R4, R7 și R8 au semnificațiile de mai sus, cu un reactiv cu formula (III] în care R1, R2 și R3 au semnificația de mai sus și W1 este o grupă variabilă reactivă, cum este 80 halo, alcoxi, alchiltio, ariltio, într-un solvent uzual adecvat, la temperatura de reflux a mediului de reacție și anume:
RO 115630 Bl și eventuala transformare a compușilor cu formula (I) într-o sare de adiție acidă netoxică, activă terapeutic, sau transformarea unei sări de adiție acidă într-o bază liberă, prin reacție cu alcalii și/sau prepararea formelor izomere stereochimic ale acestora.
Procedeul de obținere a alchilamino guanidinelor cu formula [I] prevede, în a doua variantă de realizare, N-alchilarea reductivă a unui amino derivat cu formula (VI) în care A, R1, R2 și R3 au semnificațiile de mai sus, cu o aldehidă cu formula (V), în care X, R4, R7 și RB au semnificațiile de mai sus și reste o, 1 sau 2, într-un solvent uzual, și anume:
Procedeul de obținere a alchilamino guanidinelor cu formula (I) prevede, în a treia variantă de realizare, N-alchilarea unui aminoderivat cu formula (VI), definit mai sus, cu un intermediar cu formula (VII), în care X, Alk1, R4, R7 și R8 au semnificațiile de mai sus și W2 este o grupă reactivă variabilă, cum este halogen sau sulfoniloxi, în solvenți adecvați, eventual aprotici dipolari, și în prezența unor baze alcaline corespunzătoare, și anume:
Procedeul de obținere a alchilamino guanidinelor cu formula (l-a) prevede, în a patra variantă de realizare, debenzilarea, prin hidrogenare catalitică, a unui intermediar cu formula (VIII), în care R1,R2, R3, R4, R5, RP, R7, RP, / X, Alk1 și Alk3 sunt definiți ca mai sus, și anume:
RO 115630 Bl
Procedeul de obținere a alchiamino guanidinelor cu formula (l-b), prevede, în a cincea variantă de realizare, hidroliza acidă a unui intermediar cu formula (IX-a) în care R2, R3, R4, R7. R8, X, Alk1 și A, au semnificațiile de mai sus, și anume:
145
n—cn Z
A — C. 2 ^N—R l3
R
150
Procedeul de obținere a alchilamino guanidinelor, cu formula (l-d), prevede, în a șasea variantă de realizare, hidrogenarea catalitică a alchilamino guanidinelor cu formula (l-c), și anume:
155
(W)
160
Intermediarul în procedeul de obținre a alchilamino guanidinelor cu formula (I), în a cincea variantă de realizare, este unul din compușii cu formula (IX-aj, o sare de adiție acidă a acestuia, acceptabilă farmaceutic, și formele izomere stereochimic, și anume:
165
170 (IX-a) în care R2, R3, R4, Alk1, R7, R8, A/și X, au semnificațiile de mai sus.
Invenția de față prezintă următoarele avantaje:
- compușii conform invenției pot să fie folosiți, cu multă eficiență, ca medicamente, în afecțiunile legate de vasodilatare, în special în hipotensiune în insuficiența venoasă și în cefalee, printre care migrena;
- procedeele de obținere a compușilor conform invenției sunt simple și ușor reproductibile.
Compușii cu formula (I), în care R2, R3 sau R6 sunt hidrogen, pot să existe și în forme tautomere.
Prin halogen se înțelege fluor, clor, brom sau iod.
Prin alchil C.|-C4, se înțeleg radicali hidrocarbonați saturați, cu catenă lineară și ramificată, având de la 1 la 4 atomi de carbon ca, de exemplu: metil, etil, propil, butii, 1-metiletil, 2-metilpropil ș.a.
Alchil C^Cg, reprezintă alchil 0^4 și omologii superiori ai acestora, având 5 până la 6 atomi de carbon, cum este, de exemplu, pentil, hexil, 1-metilbutil ș.a.
Alchenil C3-C6, reprezintă radicali hidrocarbonați cu catenă lineară sau ramificată, conținând o dublă legătură și având 3 la 6 atomi de carbon ca, de exemplu, 2propenil, 3-butenil, 2-butenil, 2-pentanil, 3-pentanil, 3-metil-2-butenil ș.a. și atomul de carbon al respectivului alchenil C3-Cg, legat atomul de azot, fiind de preferință saturat.
175
180
185
190
RO 115630 Bl
Alchinil C3-Cg reprezintă radicali hidrocarbonați cu catenă lineară sau ramificată, conținând o legătură triplă și 3 până la 6 atomi de carbon ca, de exemplu, 2-propinil,
3-butinil, 2-butinil, 2-pentinil, 3-pentinil, 3-hexinil ș.a. și atomul de carbon al respectivului radical alchinil C3-Cg, legat de atomul de azot, fiind de preferință saturat.
Cicloalchil C3-C6 reprezintă denumirea generică pentru ciclopropil, ciclobutil, ciclopentil, ciclopentil și ciclohexil.
Alcandiil C^-Cg reprezintă radicalii hidrocarbonați bivalenți, cu catenă saturată lineară sau ramificată, având 1 la 3 atomi de carbon, cum sunt metandiil, 1,2-etandiil,
1,3-propandiil, 1,2-propandiil ș.a.
Alcandiil C2-C15, reprezintă radicali bivalenți ai hidrocarburilor saturate, lineare, și ramificate, având 2 la 15 atomi de carbon ca, de exemplu, 1,2-etandiil, 1,3propandiil, 1,4-butandiil, 1,5-pentandiil, 1,6-heptandiil, 1,8-octandiil, 1,9-nonandiil, 1,10-decandiil, 1,11-undecandiil, 1,12-dodecandiil, 1,13-tridecandiil, 1,14-tetradecandiil, 1,15-pentadecandiil și izomerii ramificați ai acestora.
Cicloalcandiil C5-C7, reprezintă radicalul bivalent al unei hidrocarburi saturate ciclice cum sunt 1,2-ciclopentadiil, 1,3-ciclopentandiil, 1,2-ciclohexandiil, 1,3-ciclohexandiil, 1,4-ciclohexandiil, 1,2-cicloheptandiil, 1,3-cicloheptandiil, 1,4-cicloheptandiil.
Sărurile de adiție acidă acceptabile farmaceutic, includ sărurile de adiție cu acizii, netoxice, active terapeutic, pe care compușii cu formula (I), le pot forma. Acestea se pot obține, prin tratarea formei bazice cu acizii corespunzători cum sunt:
- acizii anorganici ca: hidracizii - acidul clorhidric, bromhidric ș.a., acidul sulfuric, acidul azotic, acidul fosforic ș.a.;
- acizii organici ca: acidul acetic, propanoic, hidroxiacetic, 2-hidroxipropanoic, 2-oxopropanoic, etandioic, propandioic, butandioic, (Z)-2-butendioic, (EJ-2-butendioic, 2-hidroxibutandioic, 2,3-dihidroxibutandioic, 2-hidroxi-1,2,3-propantricarboxilic, metansulfonic.etansulfonic, benzensulfonic, 4-metilbenzensulfonic, ciclohexansulfonic, 2hidroxibenzoic, 4-amino-2-hidroxibenzoic ș.a.
Sărurile pot fi transformate prin tratare cu alcalii în baze libere.
Termenul de sare de adiție se referă și la hidrați și la complecșii cu solvent pe care îi pot forma compușii cu formula (I). Exemple de asemenea forme sunt hidrații, alcoolații etc.
Fragmentul - C - NR2R3 poate să fie aciclic, caz în care R1 este, de
I
-N-R1 preferință, hidrogen, metil sau etil, R2 este, de preferință, metil, etil, propil sau butii și R3 este de preferință hidrogen, metil sau etil. Respectivul fragment poate, de asemenea, să fie ciclic, caz în care el reprezintă radicalii cu formula:
în care R3 este hidrogen sau metil. Ultimul fragment ciclic poate să fie nesubstituit sau substituit, de preferință cu halogen și, în special cu iod, alchil CrC6 și, în special cu metil C^Cg, alchiloxi și, în special metoxi, cian, amino, diC^Cgalchilamino, în special dimetilamino sau aminocarbonil.
RO 115630 Bl
Compușii cu formula (I), care prezintă interes, sunt cei în structura cărora Alk1 este -CH2-CH2- sau -CH2., în special -CH2-,
Prezintă, de asemenea, interes compușii cu formula (I), în structura cărora R4 este hidrogen sau alchil C1-C4, în special metil. 245
Alți compuși cu formula (I], care prezintă interes, sunt cei în structura cărora X este CH2 și R7 și R8 sunt fiecare, independent, hidrogen, halogen, de preferință fluor, clor sau brom, alchil C1-C6, de preferință metil, etil, propil sau butii, alchiloxi 0^ C6, de preferință metoxi, hidroxi, cian, amini, aminoalchil C^Cg, de preferință aminometil, C^Cgalchilcarbonilamino, de preferință metilcarbonilamino sau imino. 250
Alți compuși cu formula (I), care prezintă interes, sunt cei în structura cărora X este □ și R7, și R8 reprezintă independent, fiecare, hidrogen, halogen - de preferință fluor, clor, brom, alchil Οη-Οθ, de preferință metil sau etil, C1-CB alchiloxi, de preferință metoxi, hidroxi, cian, sau nitro.
Prezintă, de asemenea, interes compușii cu formula (I), în structura cărora X 255 reprezintă o legătură directă, și R7 și R8 sunt independent, fiecare, hidrogen, halogen de preferință fluor, clor sau brom, sau respectiv alchil 0Γ06 și, de preferință, metil sau etil.
Compușii cu formula (I), considerați cu caracter special, cuprind în structură substituentul A în varianta de radical cu formula [a], în care Alk2 este alcandiil C2-C15, 260 mai ales alcandiil alcandiil C2-C10, în special alcandiil C2-C6 și, de preferință, 1,3propandiil, R5 este hidrogen sau metil și R6, de asemenea, este hidrogen sau metil.
Compușii cu formula (I), considerați, de asemenea, cu caracter special, cuprind în structură substituentul A în variantele de radicali cu formulele (b) sau (c), în care coeficientul p poate să aibă valorile O, 1 sau 2, în special O sau 1 și, de preferință, 265 1 și R5 și R8 sunt independent, fiecare, hidrogen sau metil.
Compușii cu formula (I], de interes deosebit, sunt compușii în structura cărora configurația absolută a atomului de carbon din poziția 2 este indicată cu asterisc, în formula de mai jos:
| 4 | 1 | 270 | ||
| 8 | 1 R | _N—R | ||
| c> ® | 1 _.AIk—A | -4 „ | ||
| 7r\ Ti | o | \ 2 | ||
| N—R | ||||
| 6 | 3 | I 3 R | ||
| R 5 | (I) | 275 |
Compușii cu formula (I), tot de interes deosebit, sunt cei care cuprind în pozițiile 7 și 8 substituenți (definiți cu referire la formula I], ai benzodioxanului, benzofuranului sau benzopiranului.
Compușii cu formula (I), preferați, sunt cei în care X este CH2, R7 și R8 sunt fiecare, independent, hidrogen, halogen, alchil C1-C4, C1-C4alchiloxi, hidroxi, sau cian, 280 în special când sunt substituiți în poziția 7- sau 8-a fragmentului benzopiranic și în care A reprezintă un radical cu formula (a), în care Alk2 reprezintă alcandiil C2-C10 și R5 și R6 reprezintă fiecare, independent, hidrogen.
Compuși cu formula [I], considerați “optimi”, sunt: N-/(3,4-dihidro-2H-1-benzopiran-2-il]-N’(1,4,5,6-tetrahidro-2-pirimidinil)/-1,3- 285 propandiamina, izomerii stereochimici ai acesteia, mai ales izomerul R și sărurile de adiție ale acesteia, acceptabile farmaceutic.
Termenul “forme izomere stereochimic”, folosit în textul prezentei descrieri și în revendicări, se referă la formele izomere posibile pe care le pot avea compușii cu formula (I). 290
RO 115630 Bl
Când nu se menționează sau se indică altceva, denumirea chimică a compușilor se referă la amestecul tuturor formelor izomere stereochimice posibile, amestecul conținând toți diastereoizomerii și enantiomerii structurii moleculare de bază. Centrii stereogenici pot avea configurația R- sau S-. Substituenții radicalilor hidrocarburii saturate ciclice bivalente pot avea configurația cis- sau trans- și radicalii alchenil C3-C6 pot avea configurația E- sau Z.
Compușii cu formula (I) pot fi preparați prin reacția unei diamine cu formula generală (II), în care A, Alk1, X, R4, R7 și Ra sunt definiți cu referire la formula (I), cu un reactiv cu formula (III) în care R1, R2 și R3, au semnificațiile definite cu referire la formula (I) și \N3 este o grupă variabilă reactivă ce poate fi: halogen - clor, brom, alcoxi- metoxi, etoxi, ariloxi- fenoxi ș.a., alchiltio - metiltio, etiltio ș.a., ariltio - benzentio ș.a. Astfel:
(II) /“R h
R (III)
Reacția de mai sus se realizează prin agitarea diaminei cu formula (II) cu reactivul cu formula (III), într-un solvent adecvat, de exemplu un alcool ca metanol, etanol, etanol, propanol ș.a., o hidrocarbură halogenată cu dicloretanul, tricloretanul ș.a., un eterca 1,T-oxibisetan, tetrahidrofuran, 1,4-dioxan ș.a., ohidrocarbură aromatică ca benzen, metilbenzen, dimetilbenzen ș.a.. Eventual, în mediul de reacție se poate adăuga o bază cum este un carbonat alcalin, de exemplu carbonat de sodiu sau potasiu, o bază organică ca Ν,Ν-dietilamina, piridină, N-(1-metiletil)-2-propanamina ș.a. pentru a prelua acidul rezultat din reacție. Temperaturile ridicate pot mări viteza de reacție. De preferință, reacția este realizată la temperatura de reflux a amestecului de reacție. Compușii cu formula (I) rezultați pot să fie transformați după cum urmează:
- dintr-o formă într-alta (l-a) la (l-e), printr-o reacție de transformare corespunzătoare a grupei funcționale A,
- într-o sare de adiție acidă netoxică, activă terapeutic,
- dintr-o sare de adiție acidă într-o bază liberă prin reacție cu alcalii; și/sau
- se pot prepara formele izomere stereochimic ale acestora.
Compușii cu formula (I) pot fi obținuți, de asemenea, prin N-alchilarea reductivă a unui aminoderivat cu formula (VI) cu o aldehidă cu formula (V), în care A, R1, Ra și R3 și respectiv R4, R7 și Ra, au semnificațiile definite cu referire la formula (I), iar coeficientul rare valorile O, 1 sau 2. Astfel:
RO 115630 Bl
340
N-R1
ΗΑ-(/ XN-R2
I
R3
345 (VI)
350
Respectiva reacție se realizează prin agitarea reactanților într-un solvent adecvat, un alcool ca metanol, etanol, propanol ș.a., un eter ca 1,1'-oxibisetan, tetrahidrofuran, 1,4-dioxam ș.a., un solvent aromatic ca benzen, etilenzen, dimetilbenzen ș.a.Eventual, se poate folosi un separator de apă, pentru îndepărtarea apei formate în timpul reacției. IMINA ce se formează poate să fie redusă în continuare prin hidrogenare catalitică, folosind un catalizator adecvat cum este paladiu pe cărbune, paladiu pe sulfat de bariu, platină pe cărbune, Nichel-Raney ș.a., într-un solvent corespunzător ca alcool-metanol, etanol ș.a., eter, - tetrahidrofuran, 1,4-dioxan, ș.a, ester carboxilic - acetat de etil, acetat de butilș.a., acid carboxilic - acid acetic, acid propanoic. Eventual, reacția se poate realiza la temperaturi și/sau presiuni ridicate.
Intermediarul aldehidic cu formula (V) se poate forma prin reducerea unui derivat acilic cu formula (IV), în care R4, R7, R8 și r sunt definiți mai sus, și Y este un halogen - clor, brom. Halogenura de acil se poate obține prin reacția acidului cu formula (IV), în care Y este OH, cu un reactiv de halogenare, cum este clorură de tionil, triclorură de fosfor, tribromura de fosfor, clorură de oxalil ș.a. Ultima reacție se poate efectua într-un exces de reactiv de halogenare sau într-un solvent adecvat cum sunt, de exmeplu, hidrocarburile halogenate ca diclormetanul, triclormetanul ș.a., hidrocarburile aromatice ca benzen, metilbenzen, dimetilbenzen ș.a., eteri ca 1,1'oxibisetan, tetrahidrofuran, 1,4-dioxan ș.a. sau solvenți aprotici polari ca N,N-dimetilacetamida, Ν,Ν-dimetilformamida ș.a. Viteza de reacție poate fi mărită prin ridicarea temperaturii și prin agitare.
Reacția de reducere a acilhalogenurii cu formula (IV) poate să fie realizată prin hidrogenare catalitică, folosind un catalizator corespunzător cum este paladiu pe cărbune, paladiu pe sulfat de bariu, platină pe cărbune ș.a., în solvenți adecvați, cum sunt eterii ca 1 ,Τ-oxibisetanul, tetrahidrofuranul, 1,4-dioxanul ș.a. și, de preferință, în amestecuri de solvenți aprotici dipolari, ca Ν,Ν-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida ș.a. Eventual, se poate introduce un contaminant catalitic cum este tiofenul, sulf-chinolina ș.a. Succesiunea de reacții, care are ca materie primă intermediarul aldehidic cu formula (IV) și ca produs finit compușii cu formula (I), se poate realiza într-un singur vas de reacție.
Compușii cu formula (I) mai pot fi obținuți prin N-alchiiarea aminoderivatului cu formula (VI), cu un intermediar cu formula (VII) R4, RB, R7 și Alk1, au semnificațiile definite cu referire la formula (I) și W2 este o grupă variabilă reactivă care poate să fie halogen - clor, brom sau iod, sulfoniloxi - metansulfoniloxi, benzensulfoniloxi, metilbenzensulfoniloxi, ș.a., în solvenți adecvați cum sunt cetonele ca 2-propanona, 2355
360
365
370
375
380
385
RO 115630 Bl butanona ș.a., eterii ca 1 ,T-oxibisetanul, tetrahidrofuranul/,4-dioxanul ș.a., hidrocarburile aromatice ca benzenul, metilbenzenul ș.a., solvenții aprotici dipolari ca N,Ndimetilformamida, Ν,Ν-dimetilacetamida, dimetilsulfoxidul ș.a.
N—R1
HA— VN—R2
I
R3 (VI)
Viteza de reacție poate fi mărită prin încălzire și agitare. Eventual, se poate adăuga o bază, pentru a prelua acidul format în timpul reacției ca, de exemplu un carbonat alcalin - carbonat de sodiu, carbonat de potasiu, bicarbonat alcalin- bicarbonat de sodiu, bicarbonat de potasiu ș.a., o bază organică, ca N,N-dietiletanamina, piridina ș.a.
Compușii conform invenției, cu formula (l-a), în structura cărora A este radicalul bivalent cu formula (a) și R5 este hidrogen, se pot obține prin debenzilarea unui intermediar cu formula (VIII), în care R1, R2, R3, R4, Re, R7, Ra, X, Alk1 și Alk2 sunt definiți cu referire la formula (I). Astfel:
Debenzilarea se poate efectua în condiții uzuale, prin hidrogenare catalitică, folosind un catalizator adecvat cum este platina pe cărbune, paladiu pe cărbune, în solvenți corespunzători cum sunt alcoolii ca metanol, etanol, 2-propanol ș.a. eterii ca 1,T-oxibisetanul, tetrahidrofuranul, 2,2'-oxibispropanul ș.a. Eventual, se pot aplica temperaturi și presiuni ridicate.
Compușii cu formula (l-b), în structura cărora R1 este hidrogen, se pot prepara prin hidroliza unui intermediar ciano-guanidinic cu formula (IX-a), în care R2, R3, R4, R7, Ra, X, Alk1 și A, sunt definiți cu referire la formula (I). Astfel:
t I
(IX-b)
Hidroliza poate fi efectuată prin agitarea intermediarului cu formula (IX-a), în prezența uunui acid cum sunt acizii clorhidric, bromhidric, sulfuric ș.a. sau un acid organic cum sunt acizii acetic și formic ș.a., eventual în amestec cu un solvent
RO 115630 Bl adecvat cum este un alcool ca metanol, etanol, propanol ș.a., un eter ca 1,Toxibietan, 2,2'-oxibispropan, tetrahidrofuran, 1,4-hioxan ș.a; prin această hidroliză se formează intermediarul (IX-b), în care R2, R3, R4, R7, R8, X, Alk1 și A, sunt definiți cu referire la formula (I). Acest intermediar cu formula (IX-b) poate fi izolat sau poate fi hidrolizat în continuare, pentru trecere în compușii cu formula (I).
După cum s-a precizat mai sus, compușii cu formula (I) pot să fie transformați dintr-o formă într-alta (l-a) la (I-2), prin acționarea asupra grupei funcționale A a acestora.
De exemplu, compușii cu formula (I), în care - C NR2R3 reprezintă un
N - R1 fragment pirimidinil, care pot fi reprezentata prin formula (l-c), pot fi transformați în tetrahidroanalogii (l-d), printr-o hidrogenare catalitică uzuală. Astfel:
440
445
450
Această reducere poate fi efectuată simultan cu debenzilarea expusă anterior, la descrierea sintezei compușilor cu formula (l-a). Compușii cu formula (I), ce cuprind grupe alchinil C3-C6 sau alchenil C3-C6, sau alchenil C3-C6, pot fi transformați în compușii corespunzători cuprinzând grupe alchil C^Cg, prin hidrogenare în condiții cunoscute.
Compușii cu formula (I), ce includ o grupare cian, pot fi transformați în compușii corespunzători având un substituentamino-metil, prin procedee cunoscute în domeniu.
Compușii cu formula (I), ce cuprind grupe alchiloxi, pot fi transformați în compușii corespunzători având grupe hidroxi, prin tratare cu un acid adecvat, cum este un hidracid, ca acidul bromhidric sau cu tribromură de bor.
Compușii cu formula (I), având un substituent amino, pot să fie N-acilați sau Nalchilați, folosind procedee cunoscute de N-acilare sau N-alchilare.
Unii intermediari, cât și materiile prime folosite în procedeele de preparare prezentate mai sus, în majoritate sunt produse cunoscute, care pot fi preparate prin procedee cunoscute. O serie de procedee de preparare la care s-a făcut referire mai sus vor fi prezentate în continuare. Trebuie precizat că substituenții din structurile intermediarilor și materiilor prime, care vor fi prezentați în continuare, au semnificațiile definite cu referire la formula (I), astfel încât nu se va mai reveni asupra lor.
Intermediarii cu formula (II), în care A este un radical cu formula (a) și R6 este hidrogen, respectivii intermediari având formula (ll-a), pot fi preparați prin reducerea în condiții cunoscute a unui nitril cu formula (X) în care coeficientul q poate să aibă valori între 1 și 14. Această reacție poate să fie efectuată prin hidrogenare catalitică, folosind un catalizator adecvat cu nichelul Raney, paladiu pe cărbune, paladiu pe sulfat de bariu, în solvenți adecvați ca un alcool- metanol, etanol, propanol ș.a., și un eter ca 2,2-oxibis-propan, tetrahidroguran, 1,4-dioxan ș.a. sau un amestec de solvenți.
De preferință, reducerea este efectuată în prezență de amoniac. Eventual, se pot aplica temperaturi și presiuni ridicate. Astfel:
455
460
465
470
475
480
(X) (II-a)
485 x
RO 115630 Bl
Respectiva reacție se poate efectua prin agitarea nitrilului cu un reactiv de reducere cum sunt boranul, hidrură de litiu aluminiu ș.a. într-un solvent adecvat cum este un eter ca, de exemplu, 2,2'-oxibispropan, tetrahidrofuran, 1,4-dioxan, ș.a., o hidrocarbură, ca pentan, hexan ș.a., un solvent aromatic ca benzen, metilbenzen, dimetilbenzen ș.a. Se pot aplica, eventual, temperaturi ridicate, pentru a mări viteza de reacție.
Intermediarii cu formula (X) pot să fie preparați prin reacția unei amine cu formula (XI) cu un reactiv cu formula (XII), în care W2 și q sunt definiți anterior, într-un solvent adecvat cum este un solvent aprotic dipolar ca, de exemplu N,N-dimetilformamida, dimetilsulfoxid, acetonitril ș.a., un sulvent aromatic ca, de exemplu, benzen, dimetilbenzen ș.a., o cetonă ca 2-propanonă, 4-metil-2-pentanona ș.a., un eter, de exemplu, 1 ,T-oxibisetan, tetrahidrofuran, 1,4-dioxan ș.a.
+ Wj-iCH^-CN (XII)
(XI)
In formula intermediarului aminic (XI) R5 poate avea și semnificația de benzii. Această grupă protectoare poate fi îndepărtată într-o fază ulterioară a sintezei.
Pentru prepararea intermediarilor cu formula (X), în care q = 2, respectivii intermediari fiind reprezentați prin formula (X-a), o variantă interesantă a alchilării constă în agitarea aminei cu formula (XI), cu 2-propennitril, într-un solvent adecvat cum este un alcool ca metanol, etanol, propanol ș.a., un eter cum este 1,Toxibisetan, tetrahidrofuran, 1,4-dioxan ș.a.
Prin ridicarea temperaturii, se poate realiza creșterea vitezei de reacție. De preferință, reactanții sunt agitați la temperatura de reflux a amestecului de reacție.
Intermediarii cu formula (IX-a) cuprind în structura lor:
- R4, R7, Ra, X și Alk1, având semnificațiile definite cu referire la formula (I),
- A este un radical bivalent cu formula (a), (c), (d) (e),
- R2 este hidrogen, alchil C^Cg, alchenil C3-C6 sau alchinil C3-C6,
- R3 este hidrogen sau alchil CȚ-Cg și
- R2 si R3, luati împreună formează un radical bivalent cu formula:
- (CH2)m în care m este 4 sau 5.
Intermediarii cu formula (IX-a) pot fi preparați prin reacția unui intermediar cu formula (II), cu un reactiv cu formula (XIII), în care W1 este o grupă variabilă reactivă, definită cu referire la formula (III). Astfel:
(XIII)
(IX-a) x
(11)
RO 115630 Bl
Reacția poate fi realizată prin agitarea reactanților într-un solvent adecvat cum este un alcool ca metanol, etanol ș.a., o hidrocarbură halogenată ca, de exemplu, diclormetan, triclormetan ș.a., un solvent aromatic cum sunt benzenul, metilben- 540 zenul, dimetilbenzenul ș.a., un solvent aprotic dipolar ca Ν,Ν-dimetilformamida, N,Ndimetil-acetamida ș.a. Eventual, se poate adăuga o bază din cele menționate la prepararea compușilor cu formula (I), plecând de la intermediarii cu formulele (II) și (III) pentru preluarea acidului format în cursul reacției. De preferință, reacția se desfășoară la temperatura camerei. 545
Intermediarii cu formula (XIII) pot fi preparați prin reacția unei cianamide cu formula (XIV), în care W1 este definit cu referire la formula (III), cu o amină cu formula (XV). Astfel:
| CN | CN | ||
| / | 550 | ||
| N | R1 | N | |
| I 1 | / | (1 | |
| c + | HN -- | ----C Γ> I | |
| w/ Xw, | XR2 | ||
| XR2 | |||
| (XIV) | (XV) | (XIII) | 555 |
Reacția poate fi efectuată prin agitarea reactanților într-un solvent inert, cum ar fi o hidrocarbură halogenată ca dicloretanul, triclormetanul ș.a., un solvent aromatic ca benzenul, metilbenzenul ș.a., un eter ca 1 ,T-oxibisetan, tetrahidrofuran, 1,4dioxan ș.a. Eventual, se poate adăuga o bază pentru preluarea acidului format în timpul reacției. Baze adecvate sunt carbonații sau bicarbonații metalelor alcaline sau 560 alcalino-pământoase, respectiv carbonatul de sodiu, bicarbonatul de sodiu, carbonatul de potasiu ș.a. Temperaturile ridicate pot mări viteza de reacție.
Formele izomere stereochimic, ale compușilor cu formula (I), conform invenției, se pot obține prin procedee cunoscute. Diastereoizomerii pot să fie separați prin tehnici fizice de separare, cum este cristalizarea selectivă și cromatografia în fază 565 lichidă.
Enantiomerii pot fi separați unul de altul prin cristalizarea selectivă a sărurilor diastereoizomere cu acizi optic activi.
Formele izomere stereochic pot fi obținute, de asemenea, din formele izomere stereochimic pure ale materiilor prime adecvate, cu condiția ca reacția să decurgă 570 stereospecific. De preferință, dacă se are în vedere obținerea unui anumit stereoizomer, respectivul compus se sintetizează în condiții stereospecifice. Aceste tehnici prevăd folosirea materiilor prime pure enantiomeric.
Compușii cu formula (I) sărurile de adiție acidă acceptabile farmaceutic, cât și formele izomere stereochimic ale acestora, prezintă proprietăți farmacologice deose- 575 bite, și anume o activitate agonistică asemănătoare 5HTV Compușii cu formula (I) conform invenției, au activitate vasoconstrictoare selectivă. Ei sunt indicați în tratarea afecțiunilor legate de vasodilatare. De exemplu, ei sunt folositori în tratamentul afecțiunilor caracterizate prin sau asociate cu cefaleea, cu migrena, al durerilor de cap asociate cu tulburările vasculare. Compușii conform invenției sunt utiliîn trata- 580 mentul insuficienței venoase și în situațiile legate de hipotensiune.
Activitatea vasoconstrictoare a compușilor cu formula (I) poate fi determinată folosind testul in vitro descris în lucrarea “Modificările instantanee ale afinității adrenoreceptorului alfa, provocată de răcirea moderată În venele cutanate canine American Journal of Physiology 234(4), H33O-337, 1978. In testul descris în exem- 585 piui farmacologic, răspunsul asemănător cu al serotoninei, al compușilor conform invenției, a fost testat pe arterele porcului. Trebuie precizat că intermediarii cu formula (IX-a), prezintă o activitate farmacologică similară.
RO 115630 Bl
Compușii conform invenției pot să fie formulați în diferite forme farmaceutice, în funcție de scopul administrării; pentru obținerea compozițiilor farmaceutice conform invenției, se realizează amestecul cuprinzând o cantitate eficientă dintr-unul din compușii cu formula (I), sau de sare acceptabilă farmaceutic a acestuia, ce reprezintă principiul (ingredientul] activ, și o cantitate de purtător/purtători inerți, care trebuie să fie acceptabil farmaceutic; reactivul purtător este uzual și poate avea o mare varietate de forme, în funcție de preparatul ce urmează a se obține pentru administrare.
Compozițiile farmaceutice, de dorit, se prezintă sub formă de doze unitare, de preferință pentru administrare orală, rectală, percutanată sau pentru administrare parenterală. De exemplu, pentru prepararea compozițiilor sub formă de doze orale, se poate folosi orice mediu uzual farmaceutic cum ar fi apă, glicoli, uleiuri, alcooli ș.a.; pentru preparatele lichide orale se folosesc suspensiile, siropurile elixirurile; se pot folosi și purtători solizi cum sunt amidonul, zaharurile, caolinul, lubrifianții, lianții, agenții de dezintegrare și altele, în cazul pulberilor, capsulelor și tabletelor.
Datorită ușurinței de administrare, formele cele mai avantajoase pentru dozele orale sunt tabletele și capsulele, cazuri în care, în mod evident, se folosesc purtători farmaceutici solizi. Pentru compozițiile parenterale, purtătorul conține apă sterilizată, dar se pot adăuga și alți ingredienți pentru a favoriza solubilitatea. Soluțiile injectabile, de exemplu, pot fi preparate cu purtători care conțin soluție de sare, soluție de glucoză sau amestecul acestora. Suspensiile injectabile se pot prepara cu ajutorul purtătorilor lichizi și al agenților de suspendare.
In compozițiile cu administrare precutanată, purtătorul poate să conțină un agent de penetrare și/sau un agent de umectare, eventual în amestec cu aditivi adecvați, de orice natură, în cantități mici și care nu trebuie să aibă efect dăunător asupra pielii. Acești aditivi pot să faciliteze administrarea prin piele și/sau să fie folositori pentru prepararea compozițiilor dorite. Asemenea compoziții pot fi administrate în diferite moduri ca, de exemplu, pe cale transdermică. Este indicată formularea compozițiilor farmaceutice menționate sub formă de doze unitare, pentru facilitarea administrării și uniformitatea dozării. Dozele unitare, specificate în descriere, se referă la unități discrete fizic, fiecare unitate conținând o cantitate predeterminată de ingredient activ, calculat pentru a produce efectul terapeutic în asociere cu purtătorul acceptabil farmaceutic. Exemple de asemenea doze unitare sunt tabletele (acoperite și neacoperite] capsulele, pilulele, plicurile cu pulberi, cașetele, soluțiile injectabile, soluțiile sau suspensiile, care se iau cu lingura și lingurița și multiplii ale acestor doze.
Compușii conform invenției se pot utiliza în cadrul unei metode de tratament al animalelor cu sânge cald, care suferă de afecțiuni legate de vasodilatare cum sunt hipotensiunea, de insuficiență venoasă și de cefalee, în special de migrenă. Această metodă de tratament constă în administrarea unei cantități eficiente dintr-un compus cu formula (I), o sare de adiție acidă acceptabilă farmaceutic sau o formă izomeră stereochimic a acestuia.
In general, această cantitate eficientă este de la 1g/kg până la 1 mg/kg greutate corporală și, mai ales, între 2 g/kg și 200 g/kg, greutate corporală. Administrarea dozei necesare se poate face de 2, 3, 4 sau mai multe ori pe zi, la intervale adecvate. Subdozele pot fi formulate sub formă de doze unitare, de exemplu, conținând de la 0,005 la 20 mg și, în special, între 0,1 mg și 10 mg ingredient activ per doză unitară.
Se prezintă în continuare, treizeci de exemple concrete de realizare, pentru susținerea expunerii în detaliu a invenției.
RO 115630 Bl
640
A. Prepararea intermediarilor
Exemplul 1. a) Intr-o soluție, răcită la O°C, constituită din 32,8 g 3,4-dihidro2H-.benzopiran-2metanol în 71 ml piridină și 135 ml benzen, s-au adăugat sub agitare, în picături, o soluție formată din 41,9 g clorură de 4-metil-benzensulfonil în
72,5 ml benzen. După terminarea adăugării s-a continuat agitarea încă 25 h. Amestecul de reacție s-a spălat succesiv cu soluție de acid clorhidric (10%), cu apă și cu soluție de carbonat de sodiu (10%). Reziduul s-a purificat prin cromatografie pe coloană (silicagel: CHCI31OO%). Eluentul fracției dorite s-a evaporat și s-au obținut 28,3 g 3,4-dihidro-2H-1-benzopiran-2-metanol-4-metil-benzensulfonat (ester), sub forma unui reziduu solid cu p.t. 59,4°C (intrem. 1).
In mod similar s-a obținut și 6-fluro-3,4-dihidro-2H-1-benzopiran-2-metanol-4metil-benzensulfonat (interm.2).
b) Un amestec format din 7,7 g intermediar 1, 5,3 g benzenmetanamină, 5 g carbonat de sodiu și 250 ml 4-metil-2-pentanonă, s-a agitat și refluxat timp de 48 h, folosindu-se un separator de apă. Amestecul de reacție s-a răcit și s-a spălat cu apă. Faza organică s-a evaporat, filtrat și uscat. Reziduul s-a purificat prin cromatografie pe coloană (silicagel; CHCI3:CH30H=9D: 10). Eluentul fracției dorite s-a evaporat și reziduul s-a transformat în sarea etandioat de etanol. Sarea s-a îndepărtat prin filtrare și s-a suspendat apoi în 2-.propanonă. Produsul s-a separat prin filtrare și s-a uscat obținându-se 1,16 g(19,5%). 3,4-dihidro-N-(fenilmetil]-2H-1-benzopiran-2metanamină etandioat (1:1) (interm. 3).
In mod similar s-a preparat și: 2,3-dihidro-N-(fenilmetil]-1,4-benzodioxină-2metanamină (intrem.4).
Exemplul 2. a) In EP 0145067, este descrisă prepararea acidului (+)-o-fluoro-
3,4-dihidro-2H-1-benzopiran-2-carboxilic (interm. 5).
b) Intr-un amestec constituit din 49,05 g intermediar (5) și 244 ml metilbenzen, s-a adăugat, sub agitare și încălzire (+80°) 54 ml clorură de tionil, pe parcursul a 85 min. După terminarea adăugării s-a continuat agitarea timp de 2 h la 8D°C. După răcire la temperatura camerei, amestecul de reacție a fost evaporat la sec. Reziduul s-a reluat cu metilbenzen și solventul s-a evaporat din nou, obținându-se 60,4 g (100%) clorură de (+)-(S)-6-fluoro-3,4-dihidro-2H-1-benzopiran-2-carbonil, sub forma unui reziduu (interm. 6).
c) un amestec format din 46,9 g intermediar (6), în 60 ml N,N-dimetilacetamidă și 350 ml 2,2'-oxibispropan s-a hidrogenat în prezența a 3 g catalizator de paladiu pe cărbune (10%) și 5 ml soluție de tiofenîn metanol (4%). După consumarea cantității teoretice de hidrogen, catalizatorul a fost filtrat și filtratul s-a evaporat la sec. Reziduul s-a turnat în apă și s-a tratat cu NaOH (50%) până la reacție bazică. Produsul s-a extras cu diclormetan și extractul s-a uscat, filtrat și evaporat. Reziduul s-a purificat prin cromatografie pe coloană (silicagel, CH2CI2:CH30H=95:5). Eluentul fracției dorite s-a evaporat și reziduul s-a transformat în clorhidrat, în 2-propanonă, prin adăugare de 2-propanol saturat cu Hcl. Sarea s-a separat prin filtrare și s-au obținut 46,8 g (69,3%) clorhidrat de (+)-(S)-6-fluoro-3,4-dihidro-N-(fenilmetil]-2H-1-benzopiran-2metanamină, cu p.t. 21Q,7°C; (a)2% = + 92,63°(conc.=O, 1% în CH30H) (interm. 7).
In mod similar s-au obținut:
- (S)-3,4-dihidro-N-(fenilmetil)-2H-1 -benzopiran-2-metanamină (int. 8)
- Clorhidrat de (-)-(R)-6-fluoro-3,4-dihidro-N-(fenilmetil)-2H-1-benzopiran-2metanamină) cu p.t. 210,4°C; (a)2%= - 79,47°(conc.=O,1% în CH30H] (interm.9).
- (R]-3,4-dihidro-2-N-(fenilmetil]-2H-1-benzopiran-2-metanamină (interm. 10); și (±)-3,4-dihidro-2-metil-N-(fenilmetil)-2H-1-benzopiran-2-metanamină (interm. 11).
645
650
655
660
665
670
675
680
685
RO 115630 Bl
d) Un amestec format din 28 g intermediar (10) și 300 ml metanol, s-a hidrogenat în prezența a 2 g catalizator, de paladiu, pe cărbune (10%). După consumarea cantității calculate de hidrogen, s-a îndepărtat prin filtrare, și filtratul s-a evaporat, rezultând 18,2 (100%) (-)-(R)-3,4-dihidro-2H-1-benzopiran-2-metanamină, sub forma unui reziduu brut (intermediar 12).
In mod similar s-au preparat și:
- (+)-2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-2-metanamină (interm. 13);
- (S)-3,4-dihidro-2H-1-benzopiran-2-metanamină (interm. 14);
- (±]-6-fluoro-3,4-dihidro-2H-benzopiran-2-metanamină (interm. 15);
- (±)-3,4-dihidro-6-metoxi-2H-1-benzopiran-2-metanamină (interm. 16);
- (±)-3,4-dihidro-2H-1-benzopiran-2-metanamină (interm. 17).
Exemplul 3. a) Un amestec format din 34 g 4-oxo-1-piperidincarboxilat de etil, 20 g 2-pirimidinamidă, 8 picături de acid acetic și 103,5 ml metilbenzen, s-a agitat timp de 28 h, la temperatura de reflux, folosind un separator de apă. Amestecul de reacție s-a evaporat obținându-se 50 g 4-(2-pirimidinilimino)-1-piperidincarboxilat de etil, sub forma unui reziduu (intermediar 18).
b) Intr-un amestec agitat și răcit (5-10°C), format din 50 g intermediar (18) în 76 ml metanol, s-au adăugat în porțiuni 7,5 g tetrahidroborat de sodiu. După terminarea adăugării, s-a continuat agitarea inițial 45 min la temperatura camerei, apoi 3 h la temperatura de reflux. După răcire, amestecul de reacție s-a turnat în apă și produsul s-a extras de două ori cu benzen. Extractele combinate, s-au uscat, filtrat și evaporat. Reziduul s-a reluat într-un amestec de 2,2'-oxibispropan și 2-propanonă. Produsul s-a filtrat și s-a cristalizat din benzen, obținându-se 7g de 4-(2-pirimidinilamino)-1-piperidincarboxilat de etil (intermediar 19).
c) Un amestec format din 7 g intermediar (19) și 80,5 ml soluție (48%) de acid bromhidric, s-a agitat timp de două ore la temperatura de reflux. Amestecul de reacție s-a evaporat și reziduul s-a reluat cu apă. Amestecul s-a tratat cu soluție diluată de hidroxid de sodiu, sub răcire pe baie de gheață. Produsul s-a extras cu diclormetan și extractul s-a uscat, s-a filtrat și evaporat. Reziduul s-a agitat cu 2,2'oxibispropan. Produsul s-a separat prin filtrare și s-a transformat în clorhidrat în 2propanol. Sarea s-a filtrat și s-a cristalizat din etanol, obținându-se 2 g de diclorhidrat hemihidratat de (±)-N-)4-piperidinil)-2-pirimidinamină cu p.t. 268,5°C (interm. 20).
Exemplul 4. a) Intr-o soluție cuprinzând 60 g (±)-3,4-dihidro-N-(fenilmetil)-2H-1benzopiran-2-metanamină în 350 ml 2-propennitril s-au adăugat sub formă de picături de 3 ml de hidroxid de Ν,Ν,Ν-trimetilbenzenmetanamină. După agitare timp de 4 zile la temperatura de reflux, amestecul de reacție s-a răcit și s-a turnat în 1,1-oxibisetan. Amestecul s-a filtrat pe pământ de diatomee și filtratul s-a evaporat obținându-se 21 g (28,6%) (±)-3-//(3,4-dihidro-2H-1-benzopiran-2-il)metil/(fenilmetil) amino/ propannitril, sub forma unui reziduu brut (interm. 21).
b) Un amestec format din 21 g intermediar (21) și 250 ml metanol, s-a hidrogenat în prezența a 5 g Nichel Raney. După consumarea cantității calculate de hidrogen, catalizatorul s-a filtrat și filtratul s-a evaporat, rezultând 20 g (94%) (±)-N/(3,4-dihidro-2H-1-benzopiran-2-il)metil/-N-(fenilmetil)-1,3-propandiamină, sub forma unui reziduu brut (interm. 22).
c) Un amestec format din 10 g intermediar (22), 4,2 g 2-cloropirimidină, 6 g carbonat de sodiu și 100 ml etanol, s-a încălzit sub agitare timp de 18 h. Amestecul de reacție s-a răcit și s-a evaporat solventul. Reziduul s-a tratat cu apă și produsul s-a extras cu 1 ,Τ-oxibisetan. Extractul a fost uscat, filtrat și evaporat și au rezultat 11 g, 88,5%, (±)-N-/(3,4-dihidro-2H-1-benzopiran-2-il)metil/-N-(feniletil)-N'-(2-pirimidinil)-1,3propandiamină, sub forma unui reziduu brut (intermediar 23).
RO 115630 Bl
740
In mod similar s-au obținut:
745
| Ini. No. | R7, R8 | N—R1 —CZ 'n-r2 R3 | DATE FIZICE |
| 23 24 25 26 TI 28 29 30 31 | Η, H Η, H Η, H Η, H 7-CH2CH3, H Η, H Η, H Η, H Η. H | N—' H Cl NY u y νξ:=\ CI N(CH3), N—/ H O-CH3 ch3 CN .7-5 nh2 N—( -V n=3 nh2 | .2HC1 .HCI; p. 1230.1 °C .2HCLH2O .2HCI.1/2H2O; P.tl89.6°C |
750
755
760
765
770
775
780
785
RO 115630 Bl
Exemplul 5. a) Intr-o soluție cuprinzând 6 g difenil cianocarbonimidat în 50 ml dicloretan, s-au adăugat sub agitare și la temperatura camerei, 2,1 g piperi-S-dină. S-a continuat agitarea încă 30 min, la temperatura camerei. Amestecul de reacție s-a evaporat și reziduul s-a cristalizat din 2,2'-oxibispropan. Cirstalele s-au filtrat și s-au uscat, obținându-se 4,6 g (8O,7%]/fenoxi(1-piperidinil)metilen/cianamidă cu p.t. 85,7°C (interm. 32)
In mod similar s-a preparat: O-fenil-N’-ciano-N,N-dimetilcarbamidat (intermediar 33).
b] Un amestec cuprinzând 4,0 g intermediar (32), 4,0 g (±)-N-/(3,4-dihidro2H-1-benzopiran-2-il)metil/-1,3-propandiamină și 100 ml metanol s-au menținut timp de 3 zile, la temperatura camerei sub agitare, după care, amestecul de reacție s-a evaporat și reziduul s-a dizolvat în diclormetan. Soluția s-a spălat cu soluție de Na2C03, 15% concentrație. Stratul organic s-a separat, uscat, filtrat și evaporat. Reziduul s-a purificat de două ori prin cromatografie pe coloană (silica gel; CH2CI2: CH3OH = 95:5). Eluentul fracței dorite s-a evaporat și reziduul a fost transformat în sarea etandioat (1:1) în 2 propan. Sarea s-a separat prin filtrare și s-a recristalizat din metanol. Cristalele s-au filtrat și uscat, obținându-se 1,02 g (12,7%) etandioat de (±)-N'-ciano-N/3-//(3,4-dihidro-2H-1 -benzopiran-2-il)metil/amino/propil/-1 -piperidincarboximidamidă (1:1); p.t. 176,0°C (interm. 34).
în mod similar s-au preparat:
RO 115630 Bl
830
| Int. No. | R7, R8 | X | A | -NR2R3 | DATE FIZICE |
| 39 | Η, H | ch2 | -NH-(CH2)3-NH- | -NH-CH-(CH3)2 | P · *Ί21.8οϋ |
| 40 | Η, H | ch2 | -NH-(CH2)3-NH- | -NH-(CH2)2-CH3 | p.t,154.6°C/ etandi- n.n oat U-U |
| 41 | Η, H | ch2 | -NH-(CH2)3-NH- | -N-(CH3)2 | p« ί 171.1°C |
| etandi- (14) oat | |||||
| 42 | Η, H | ch2 | -NH-(CH2)2-NH- | -nh-ch3 | p. t,i58.O°C/HCl |
| 43 | Η. H | ch2 | -NH-(CH2)3-NH- | -NH-CH2-C^CH | p. t,143.2°C |
| 44 | Η, H | ch2 | -NH-(CH2)3-NH- | -NH-CH2-CH=CH2 | P-t-164.7oC |
| gt^ndi- (1:1) | |||||
| 45 | 7-CH3, H | ch2 | -NH-(CH2)3-NH- | -N-(CH3)2 | p. L.I90.2“C ețandi- (1:l) |
| 46 | 6-F, H | ch2 | -NH-(CH2)3-NH- | -N-(CHg)2 | R.t,173.2°C (-)-(R) |
| etandi. 20 (a]D = -53.67° | |||||
| (c= l%mDMF) | |||||
| 47 | 7-CH2CH3,H | ch2 | -NH-(CH2)3-NH- | -N-(CH3)2 | p.t,137.8°C |
| etandi. 0Ή | |||||
| 48 | 7-CH2CH3,H | ch2 | -NH-(CH2)3-NH- | -nh-ch2-ch3 | pt 91.7°C |
| 49 | 7-CH2CH3,H | ch2 | -NH-(CH2)3-NH- | -N-(CH3)2 | p.t.l63.3°C |
| etandi. 0-2) | |||||
| 50 | Η, H | ch2 | -nh-ch2-ch3 | p . tJ18.5°C | |
| r~\ |
835
840
845
850
855
860
865
Exemplul S. Un amestec constituit din 3,1 g (±)-N’-ciano-N-/3-//(3,4-dihidro2H-1-benzopiran-2-il]metil/amino/propil/-N’-etilguanidină, într-o soluție cuprinzând 10 ml acid clorhidric în 2-propanol și 50 ml metanol, s-a încălzit sub reflux timp de 30 min. S-a evaporat solventul și reziduul s-a dizolvat în apă. Amestecul s-a alcalinizat cu soluție apoasă de NaOH (10%) și s-a extras cu CH2CI2. Stratul organic s-a separat, s-a spălat cu apă, s-a uscat pe MgS04, s-a filtrat și solventul s-a evaporat. Reziduul s-a purificat prin cromatografie pe silicagel (eluent: CH2CI2:CH30H/(NH3] = 90: 10). Fracțiile pure s-au colectat și solventul s-a evaporat. Reziduul s-a dizolvat în 2-propanol și s-a transformat în sarea clorhidrat (1:2) cu 2-propanol saturat cu Hcl. Sarea s-a separat prin filtrare și s-a recristalizat din 2-propanol.
870
875
RO 115630 Bl
Cristalele s-au filtrat și uscat, rezultând 2,95 g diclorhidrat de (±)-N-///3-//(3,4dihidro-2H-benzopiran-2-il)metil//amino/propil/-amino/(etilamino)metilen/uree cu p.t. 182,2°C (intermediar 5I).
In mod similar s-a preparat și: diclorhidratul de (±)-N-///2-//(3,4-dihidro-2H1 -benzopiran-2-il]metil/amino/etil/amino(etilamino)metile/uree cu p.t. 200,2°C(intermediar 52).
Exemplul 7. a) Un amestec format din 12,5 g 3,3-dihidro-N-(fenilmetil)-2H-1benzopiran-2-metansamină, 9 g 4-brombutannitril, 200 ml Ν,Ν-dimetilformamidă și 10 ml Ν,Ν-dimetiletanamină, s-a menținut timp de 72 h la temperatura camerei sub agitare. Amestecul de reacție s-a evaporat și reziduul s-a separat cu 1,1'-oxibisetan și apă. Stratul organic s-a separat, uscat, filtrat și evaporat, rezultând 11 g (68,7%) (±)-4-//(3,4-dihidro-2H-1 -benzopiran-2-il)metil/(fenilmetil)amino/-butannitril (intermediar 53).
b) Un amestec format din 11 g (intermediar 53) și 250 ml tetrahidrofuran, s-a hidrogenat în prezența a 2 g Nichel Raney. După consumarea cantității calculate de hidrogen s-a separat catalizatorul prin filtrare și filtratul s-a evaporat.
Reziduul s-a separat 1, T-oxibisetan și apă.
S-a separat stratul organic, s-a uscat, filtrat și evaporat, rezultând 10 g (90,6%) de:
(±)-N-/(3,4-dihidro-2H-1-benzopiran-2-il)metil/-N-(fenilmetil)-1,4-butandiamină (intermediar 54).
c) Un amestec format din 10 g intermediar (54), 5,4 g 2-clorpirimidină,8 g carbonat de sodiu și 250 ml etanol, s-a menținut sub agitare timp de 18 h la temperatura de reflux.
Amestecul de reacție s-a evaporat și reziduul s-a separat între 1,1 '-oxibisetan și apă.
Stratul organic s-a separat, uscat și filtrat după care s-a evaporat, rezultând 10,4 g (83,3%) de:
(±)-N/(3,4-dihidro-2H-1-benzopiran-2-il)metil/-N-(fenilmetil)-N’-(2-pirimidinil)-1,4butandiamină (intermediar 55).
In mod similar s-au preparat:
CH2-N—(CH^-NH-c/ | n—r2 rî
N-R1
RO 115630 Bl
920
| Ini. No. | R7, R8 | X | R4 | n | N-Rl —CZ 'nr2r3 | LME FIZICE |
| 55 | Η, H | ch2 | H | 4 | N=\ N—J | - |
| zN=\ | ||||||
| 56 | Η, H | ch2 | H | 2 | (S) | |
| 57 | 6-F, H | ch2 | H | 2 | (α]θ° = 54.79° (c = l%îhCH3OH) | |
| p.t 155.9°C/(+)-(S) 2HC1.1/2H2O | ||||||
| 58 59 | Η, H 6-F, H | CFLj ch2 | H H | 2 2 | N—J | (R) p. tl73.8°C (-)-(R) 2HC1 |
| 60 | Η, H | O | H | 2 | ~<\ /) | - |
| 61 | Η, H | ch2 | H | 2 | H | p.tl75.6°C 2HC1 .1/2 H2O |
| /N=\ | ||||||
| 62 | Η, H | ch2 | ch3 | 2 | W—J | |
| /N=\ | ||||||
| 63 | Η, H | ch2 | H | 5 | ||
| 64 | Η, H | ch2 | H | 4 | N:=\ N—' | (R) . HCI |
| 65 | 6-F, H | ch2 | H | 2 | N(CH3)2 N—' | p.t219.5°C (-)-(R).2HCl |
| 66 | Η, H | ch2 | H | 5 | N=\ hQ N—7 | (R) . HCI |
925
930
935
940
945
950
955
Exemplul 8. a) Un amestec format din 18 g intermediar [12], 60 g 2propennitril și 400 ml etanol, s-a menținut timp de 4 h la temperatura de reflux, sub agitare. Amestecul de reacție s-a evaporat, și reziduul s-a uscat, rezultând 20 g (84%) (-)-(R)-3-//(3,4-dihidro-2H-1 -benzopiran-2-il)metil/amino/propannitril (intermediar 67).
b] Un amestec constituit din 20 g intermediar (67) și 300 ml metanol s-a hidrogenat în prezența a 5 g Nichel Raney. După consumarea cantității calculate de hidrogen, s-a separat catalizatorul prin filtrare și filtratul s-a evaporat, rezultând 21 g (100%) de:
960
965
RO 115630 Bl (-)-(R)-N-/(3,4-dihidro-2H-benzopiran-2-il)metil/-1,3-propandiamină sub forma unui reziduu brut (intermediar 68).
In mod similar s-au preparat:
| Ini. No. | R7, Rs | X |
| 68 | Η, H | ch2 |
| 69 | 6-F, H | ch2 |
| 70 | Η, H | 0 |
| 71 | Η, H | ch2 |
| 72 | 6-OCH3, H | ch2 |
| 73 | Η, H | ch2 |
Exemplul 9. a) Intr-un amestec format din 38,6 g N,N-dibenzil-N'-(3,4-dihidro2H-1-benzopiran-2-il)-1,2-etandiamină, 1,2 g N,N-dimetil-4-piridinamină și 300 ml acetonitril, s-a adăugat prin picurare, sub agitare, o soluție formată din 24 g bis (1,1dimetiletiljbicarbonat, în 50 ml acetonitril. După agitare, timp de 3 h, amestecul de reacție s-a evaporat și reziduul s-a diluat cu apă. Produsul s-a extras cu 1, T-oxibisetan și extractul s-a uscat, filtrat și evaporat, rezultând 50 g (±]-1,1-dimetiletil/2-/bis (fenilmetil]amino/etil//(3,4-dihidro-2H-1-benzopiran-2-il)metil/carbamat, sub forma unui reziduu brut (intermediar 74).
b] Un amestec format din 14,0 g intermediar (74) și 150 ml metanol, s-a hidrogenat în prezența a 2 g catalizator de paladiu, depus pe cărbune (10%). După consumarea cantității calculate de hidrogen catalizatorul s-a filtrat și filtratul s-a evaporat. Reziduul s-a purificat prin cromatografie pe coloană (silica gel: CH2CI2:CH30H=95:5. Eluentul fracției dorite s-a evaporat, rezultând 1,22 g (±]-1,1dimetiletil(2-aminaetil)/3,4-dihidro-2H-1-benzopiran-2-il]metil/carbamat (intermediar 75).
c] Intr-un amestec cuprinzând 7,0 g intermediar (75) și 100 ml triclormetan s-au adăugat 3,3 g dimetil cianocarbonimidoditionat. După agitare timp de 48 h, la temperatura de reflux, amestecul de reacție s-a evaporat. Reziduul s-a purificat prin cromatografie pe coloană (silicagel: CH2C2:CH30H = 99,1). Eluentul fracției dorite s-a evaporat, rezultând 9,09 g (96,5%) (±)-1,1-dimetiletil/2-//(cianoimino) (metiltio) metil/amino/etil//(3,4-dihidro-2H-1-benzopiran-2-il)metil/carbamat(intermediar76).
d] Intr-un amesrec format din 18 g intermediar (76) și 150 ml etanol s-au adăugat 40 ml soluție apoasă (70%) etanamină. După agitare timp de 16 h la temperatura de reflux, amestecul de reacție s-a evaporat și reziduul dizolvat în diclormetan. Soluția s-a spălat cu apă, s-a uscat, filtrat și evaporat. Reziduul s-a purificat prin cromatografiere pe coloană (silica gel; CH2CI:CH30H = 95,5). Eluentul fracției dorite s-a evaporat și reziduul s-a solidificat din 2,2-oxibispropan, rezultând 13,0 g
RO 115630 Bl
1020 (77,2%)(±)-1, 1-dimetietil/(2-//(cianimino)(etilamino)metil/amino/etil//(3,4-dihidro2H-1-benzopiran-2-il)metil/carbamat cu p.t. 115,4°C (intermediar 77).
e) Un amestec format din 6 g intermediar (77), 20 ml 2-propanol saturat cu Hcl și 200 ml metanol s-a agitat timp de 30 min la temperatura de reflux. Amestecul de reacție s-a evaporat și reziduul s-a cristalizat din metanol. Produsul s-a separat prin filtrare și s-a spălat cu metanol și 2,2'-oxibispropan. S-au obținut 4,3 g (73%)diclorhidrat de (±)-N-///(2-//(3,4-dihidro-2H-1-benzopiran-2-il)metil/ amino/ etil/ amino/ (etilamino)-metile/uree cu p.t. 200,2°C (interm.78).
B. Prepararea compușilor finali
Exemplul 10. Un amestec format din 7,4 g N1-/(3,4-dihidro-2H-1-benzopiran2-il)-metil/-1,2-etandiamină, 4,10 g 2-clorpirinidină,4,2 gcarbonat de sodiu și 50,6 ml etanol, s-a menținut sub agitare, timp de 4 h, la temperatura de reflux a amestecului, după care amestecul s-a evaporat. Reziduul s-a purificat prin cromatografie pe coloană (silicagel; CHCI3:CH30H = 90:10). Eluentul fracției dorite s-a evaporat și reziduul s-a transformat în sarea clorhidrat în 2-propanol. Sarea s-a separat prin filtrare și s-a uscat în vid, obținându-se 4,4 g (33,3%) diclorhidrat hemihidratat de (±)N-/(3,4-dihidro-2H-1-benzopiran-2-il)metil/-N’-(2-piridiminil)-1,2-etandiamină, cu p.t. 192,7°C (compusul 1).
Exemplul 11. Un amestec format din 8,5 g clorură de 3,4-dihidro-2Hbenzopirancarbonil, 30 ml Ν,Ν-dimetilacetamidă și 100 ml 2,2'-oxibispropan, s-a hidrogenat în prezența a 2 g catalizator de paladiu pe cărbune (10% și 2 ml soluție de tiofen în metanol (4%). După preluarea cantității calculate de hidrogen, s-a separat catalizatorul prin filtrare și filtratul s-a adăugat la un amestec format din 5 g (±)-N1-(2pirimidinil)-1,2-propandiamină în 150 ml metanol. Amestecul rezultat s-a hidrogenat în prezența a 2 g catalizator de paladiu pe cărbune (10% și 5 g acetat de potasiu. După preluarea cantității teoretice de hidrogen, catalizatorul s-a separat prin filtrare și filtratul s-a evaporat. Reziduul s-a dizolvat în 1 ,Τ-oxibisetan, s-a spălat cu soluție apoasă de NaDH, s-a uscat, filtrat și evaporat. Reziduul a fost transformat în sarea etandioat (1:2) în 2-propanonă. Sarea s-a separat prin filtrare și uscare în vid, la 60°C, rezultând 8,7 g (55,1%)(±)-N1-/(6-bromo-3,4-dihidro-2H-1-benzopiran-2il)metil/-N2-(2-pirimidinil)-1,2-propandiamină etandioat (1:2) cu p.t 150,2°C (compus 119).
Exemplul 12. Un amestec format din 4,8 g 6-bromo-3,4-dihidro-2H-1benzopiran-2-carboxaldehidă și 3,1 g N-2-pirimidinil-1,3-propandiamină în 200 ml metanol, s-a hidrogenat cu 2 g platină pe cărbune activat (5) catalizator, în prezența a 2 ml soluție de tiofen în metanol (4%). După preluarea cantității de hidrogen, s-a separat catalizatorul prin filtrare. Filtratul s-a evaporat și reziduul s-a dizolvat în 2propanonă și s-a transformat în sarea acidului etandioic (1:2). Sarea s-a separat prin filtrare și s-a recristalizat din etanol/apă. Cristalele s-au separat prin filtrare și, după uscare, s-au obținut 2,7 g de etandioat de (±)-N-/(6-bromo-3,4-dihidro-2H-1benzopiran-2-il)metil/-N’-(2-pirimidinil)-1,3-propandiamină (1:2), cu p.t. 215,3°C (compus 20).
Exemplul 13, Un amestec format din 3 g N-2-pirimidinil-1,3-propandiamină, în 150 ml metanol și 10 ml soluție de acid clorhidric în 2-propanol, s-a hidrogenat în prezența a 2 g paladiu pe cărbune (5%), catalizator. După preluarea cantității deH2, catalizatorul s-a separat prin filtrare. O soluție formată din 4,8 g 6-bromo-3,4-dihidro2H-1-benzopiran-2-carboxaldehidă, în 100 ml metanol s-a adăugat în filtrat. In continuare s-au adăugat 10 g acetat de potasiu și amestecul rezultat s-a hidrogenat în prezența a 2 g catalizator de platină, pe cărbune activ (5%), în prezența a 2 ml
1025
1030
1035
1040
1045
1050
1055
1060
1065
RO 115630 Bl soluție de tiofen în metanol (4%). După preluarea cantității necesare de hidrogen, catalizatorul s-a separat prin filtrare. Solventul s-a evaporat și reziduul s-a dizolvat întrun amestec H20/CH2Cla. Această soluție s-a alcalinizat cu NaOH. S-a separat stratul organic, s-a uscat, filtrat și solventul s-a evaporat. Reziduul s-a dizolvat în 2-propanonă și s-a transformat în sarea acidului etandioic (1:2). Sarea s-a filtrat și s-a uscat, după care s-a recristalizat din etanol/apă. Cristalele s-au filtrat și s-au uscat, obținându-se
3,5 g (31,2%) etandioat de (±]-N-/(6-bromo-3,4-dihidro-2H-1-benzopiran-2-il)metil/-N’(1,4,5,6-tetrahidro-2-pirimidinil)-1,3-propandiamină (1:2), cu p.t. 204,8°C (compus 56).
Exemplul 14. Un amestec format din 7,9 g 3,4-dihidro-2H-1-benzopiran-2metanol-4-metilbenzensulfonat (ester), 4,5 g N-(4-piperidinil)-2-pirimidindiamină, 5,3 g carbonat de sodiu și 100 ml 4-metil-2-pentanonă s-a menținut la temperatura de reflux, sub agitare timp de o noapte. In continuare, amestecul de reacție s-a evaporat și reziduul s-a diluat cu apă. Produsul s-a extras cu diclormetan și extractul s-a uscat, filtrat și evaporat. Reziduul s-a purificat pe coloană cromatografică (silicagel; CH2CI2 100%). Eluentul fracției dorite s-a evaporat și reziduul s-a cristalizat din acetonitril. Produsul s-a separat prin filtrare și s-a uscat, rezultând 28 g (98,8%) (±)-N-/1-/3,4dihidro-2H-1-benzopiran-2-ilmetil/-4-piperidinil/-2-pirimidinamină;p.t. 141,9°C(compus 128).
Exemplul 15. Un amestec format din 8,4 g (-)-(R)-N-(6-fluoro-3,4-dihidro-2H-1benzopiran-2-il)metil-N-fenilmetil-N’-(2-pirimidinil)-1,2-etandiamină și 150 ml metanol, s-a hidrogenat în prezența a 2 g paladiu pe cărbune (10%). După preluarea cantității calculate de hidrogen, s-a separat catalizatorul prin filtrare și filtratul s-a evaporat. Reziduul s-a purificat prin cromatografie pe coloană (silicagel; CH2CI2:CH30H 90:10). Eluentul fracției dorite s-a evaporat și reziduul s-a cristalizat din 2,2'-oxibispropan. Produsul s-a filtrat și, după uscare, s-au obținut 3,5 g (55,1%) (-)-(R)-N-/(6-fluoro-3,4dihidro-2H-1-benzopiran-2-il/-N’-(2-pirimidinil)-1,2-etandiamină, cu p.t. 103,2°C; (α)2% = -76,58°(conc. = 1%în CH3OH)(compus 46).
Exemplul 16. Un amestec format din 7,8 g N-(3,4-dihidro-2H-1-benzopiran-2il]-metil-N-fenilmetil-N’-(2-pirimidinil)-1,3-propandiamină, 200 ml metanol și 10 ml 2propanol, saturat cu HCI, s-a hidrogenat în prezența a 2 g catalizator de paladiu, pe cărbune (5%). După preluarea cantității calculate de hidrogen, catalizatorul s-a separat prin filtrare și filtratul s-a evaporat. Reziduul s-a transformat în sarea diclorhidrat în 2-propanol, prin adăugarea 2-propanolului saturat cu acid clorhidric. Sarea s-a separat prin filtrare și după uscare, s-au obținut 2,9 g (38%) diclorhidrat de (±)-N/(3,4-dihidro-2H-1-benzopiran-2-il)metil/-N’-(1,4,5,6-tetrahidro-2-pirimidinil)-1,3propandiamină cu p.t. 227,0°C (compus 95).
Exemplul 17. Un amestec format din 3,6 g diclorhidrat hemihidratat de (-)-(RJN-/(3-4-dihidro-2H-1-benzopiran-2-il)-metil/-N’-(2-pirimidinil)-1,3-propandiamină în 150 ml metanol și 20 ml 2-propanol saturat cu HCI, s-a hidrogenat în prezența a 1 g catalizator de paladiu pe cărbune (2%). După preluarea cantității calculate de hidrogen, catalizatorul s-a separat prin filtrare, și filtratul s-a evaporat. Produsul s-a cristalizat din acetonitril, s-a filtrat și, după uscare, s-au obținut 2,7 (74,0%) diclorhidrat, hemidratatde (-)-(R)-N-/(3,4-dihidro-2H-1-benzopiran-2-il)metil/-N'-(1,4,5,6-tetrahidro2.pirimidinil)-1,3-propandiamină, cu p.t. 200,2°C; (a)2% = -60,97°C (conc. = 1%în CHgCH) (compus 62).
Exemplul 18. O soluție formată din 6,9 g (±)-N-/(3,4-dihidro-6-metoxi-2H-1benzopiran-2-il)metil/-N’-(2-pirimidinil)-1,3-propandiamină în 50 ml diclormetan s-a adăugat prin picurare, într-un amestec format din 150 ml soluție de tribromură de
RO 115630 Bl
1115 bor în diclormetan (1M) și 250 ml diclormetan și s-a agitat la 0°C, în atmosferă de azot, după care amestecul de reacție s-a agitat timp de 2 h la temperatura camerei. Precipitatul rezultat, s-a separat prin filtrare și s-a agitat într-un amestec cuprinzând 150 g gheață, 42 clorură de sodiu și 175 ml NH4OH. S-a adăugat diclormetan, și totul s-a filtrat peste pământ de diatomee. Straturile s-au separat și stratul apos s-a extras cu diclormetan. Reziduul s-a purificat prin cromatografiere pe coloană [silicagel; CH2CI2:CH3OH(NH3) 95,5). Eluentul fracției dorite s-a evaporat și reziduul s-a transformat în sarea etandioatîn 2-propanonă. Sarea s-a separat prin filtrare și s-a uscat în vid la 60°C. S-au obținut 3,0 g(28,9%) etandioat de (±)-3,4-dihidro-2-///3(2-pirimidinilamino)propil/-amino/metil/-2H-1-benzopiran-6-il (1:2) cu p.t. 170,0°C (compus 49).
Exemplul 19. Un amestec format din 2,6 g (±)-N-ciano-N-/3-//(3,4-dihidro2H-1-benzopiran-2-il)-metil/amino/propil/-N’-(1-metiletil)guanidină în 20 ml acid clorhidric 6N, s-a menținut timp de 2 h la temperatura de reflux, sub agitare. Amestecul de reacție s-a evaporat și reziduul s-a dizolvat în metanol. Soluția s-a filtrat și filtratul s-a evaporat. Reziduul uleios s-a dizolvat în 10 ml etanol. Amestecul s-a filtrat și filtratul s-a evaporat, obținându-se 1,32 g (44,4%]diclorhidrat de (±)-N-/3//(3,4-dihidro-2H-1-benzopiran-2-il)metil/amino/propil/-N’-(1-metiletil)-guanidină cu p.t. 97,5°C(compus 150).
Exemplul 20. 2,3 g de (±)-N-/(6-fluoro-3,4-dihidro-2H-1-benzopiran-2-il)metil/1,3-propandiamină și 1,6 monoclorură de iod, s-au dizolvat în 50 ml acid acetic. Soluția s-a menținut sub agitare, la temperatura de reflux, peste noapte. Solventul s-a evaporat și reziduul s-a purificat, prin cromatografie pe coloană de silicagel (eluent: CH2CI2:CH30H 99:1 până la 95:5). Cele două fracții dorite, s-au colectat și s-a evaporat solventul. Reziduul (± 50% puritate] s-a recristalizat din alcool etilic. Cristalele s-au separat prin filtrare și după uscare, s-au obținut 0,650 g (20,1% monclorhidrat de (±)-N-(5-iodo-2-pirimidinil)-1,3-propandiamină, cu p.t. 228,2°C(compus 155).
Exemplul 21. Un amestec format din 0,250 g paladiu pe cărbune activat 10% în 50 ml metanol, s-a agitat sub vid și s-a purjat cu hidrogen. Apoi s-au adăugat, 5 ml de 2-propanol, saturat cu Hcl, după care, s-a adăugat o soluție formată din 0,5 g diclorhidrat hemihidratat de (±)-3,4-dihidro-2-///3-(2-pirimidinilamino) propil/ amino/ metil/-2H-1-benzopiran-6-carbonitril în 5 ml metanol. Amestecul de reacție s-a hidrogenat sub agitare, timp de 2 h. După preluarea cantității necesare de H2, amestecul s-a filtrat pe dicalită. Reziduul de pe filtru s-a spălat cu CH30H. Filtratul s-a evaporat și reziduul s-a agitat, în 10 ml CH30H, s-a filtrat pe filtru cutat și s-a spălat cu 5 ml CH3OH. Filtratul s-a evaporat. Reziduul s-a agitat în 10 ml 2-propanonă, după care s-a filtrat pe filtru de sticlă. Reziduul de pe filtru s-a uscat și s-au obținut 0,427 g (82,2%) - compus 102, cu p.t. 240,1°C.
Exemplul 22. 50 ml metilbenzen, s-au adăugat la 4,3 g (±)-metil 8-etinil-6fluoro-3,4-dihidro-2H-1-benzopiran-2-carboxilat, după care, s-a evaporat. Reziduul s-a dizolvat în 100 ml metilbenzen și soluția s-a răcit la - 70°C. Apoi s-a adăugat prin picurare, o soluție formată din 25 ml hidrobis (2-metilpropil]aluminiu în metilbenzen (20%). Amestecul de reacție s-a agitat timp de o oră la -70°C. S-au adăugat în continuare, prin picurare, 10 ml metanol, și temperatura, a fost lasată să atingă cea a camerei. Amestecul de reacție, s-a turnat în 150 ml apă, și s-a extras cu dietil eter. Stratul organic separat, s-a uscat, s-a filtrat și solventul s-a evaporat. Reziduul s-a dizolvat în metanol și s-au adăugat 1,95 g N-(2-pirimidinil)-1,3-propandiamină. Amestecul s-a hidrogenat la temperatura camerei, folosind 1 g catalizator de paladiu, pe cărbune activ (10%) în prezența a 4 ml soluție de tiofen (4%).
1120
1125
1130
1135
1140
1145
1150
1155
1160
RO 115630 Bl
După preluarea cantității necesare de hidrogen, catalizatorul s-a separat prin filtrare. Filtratul s-a evaporat, și reziduul s-a purificat prin cromatografie pe coloană de silicagel (eluent: CH2CI2:CH30H 95:5 până la 90:10). Fracțiile pure s-au colectat și solventul s-a evaporat. Reziduul s-a dizolvat în 80 ml 2-propanonă și s-a transformat în sarea etandioat (1:1). Sarea s-a separat prin filtrare, s-a spălat cu 2-propanonă și 2,2'oxibispropan, apoi s-a uscat, obținându-se 4,3 g (63,1%) etandioat de (±)-N-/(8-etil-6fluoro-3,4-dihidro-2H-1-benzopiran-2-il)metil/-N’-2-pirimidinil-1,3-propandiamină, (1:2), cu p.t. 210,8°C (compus 54).
Toți compușii listați în tabelele 1 la 5, s-au preparat prin procedeele descrise în exemplele 10 la 22, indicate în coloana Ex.No.
N ~(\
N
Tabelul 1
| Co. No. | Ex. No. | R7 | Rs | X | s | □ ATE FIZICE |
| 1 | 10 | H | H | ch2 | 2 | p.t. 192.7°C/. 2 HCI .1/2 H2O |
| 2 | 10 | H | H | ch2 | 3 | P.t- 193.4°C/ [a]p° = -63.46° |
| (c = 1%în CH3OH) (-)-(R).2 HCI . 1/2H2O | ||||||
| 3 | 10 | 6-F | H | ch2 | 3 | ΡΛ, 139.9°C/ .2 HCI. 1/2H2O |
| X | 10 | H | H | 0 | 3 | p.t-223.2°C/ (a]p° = 48.63° |
| 5 | 10 | H | H | ch2 | 3 | |
| (c = 0.1 % în CH3OH)/ (+)-(S). HCI | ||||||
| 6 | 10 | 6-O-CH3 | H | ch2 | 3 | p,t*190.6°C/. HCI |
| 7 | 10 | 7-CH3 | H | ch2 | 3 | Rt-212.0°C/ etandi. (1:2) |
RO 115630 Bl
Tabelul 1 [continuare]
1200
| Co. No. | Ex. No. | R7 | R8 | X | s | DATE FIZICE |
| 8 | 10 | 7-C2H5 | H | ch2 | 3 | P t„ 141.4°C/ [α]θ° = 67.48° |
| (c = 1% în CH3OH)/ (+)-(S) .2 HCI | ||||||
| 1/2 H2O | ||||||
| 9 | 10 | 7-C2H5 | H | ch2 | 3 | pU154.9°C/ [α]^° = -69.37° |
| (c = 1% în CH3OH)/ (-)-(R) .2 HCI | ||||||
| 10 | 11 | H | H | - | 3 | pt.,145.8°C/ .2 HCI. 1/2 H2O |
| 11 | 11 | 6-F | H | ch2 | 6 | pt,.I70.3°C/. 2HC1 |
| 12 | 11 | 6-F | H | ch2 | 3 | pt.l97.5°C/ (+)-(S) .2 HCI |
| 13 | 11 | 6-F | H | ch2 | 3 | Pt.200.9°C/(-)-(R) .2 HCI |
| 14 | 11 | 6-F | H | ch2 | 4 | pt.l71.1°C/[a]p° =-64.54° |
| (c = 1% în CH3OH)/ (-)-(R) .2 HCI | ||||||
| 15 | 11 | 6-F | H | ch2 | 4 | pt.l77.4°C/ [a]p° = 66.26° |
| (c = 1% în CH3OH)/ (+)-(S) .2 HCI | ||||||
| 16 | 11 | 7-C2H5 | H | ch2 | 3 | pt. 125.5°C/.2 HCI . 1/2H2O |
| 17 | 11 | 7-C2H5 | H | ch2 | 5 | pt. 177.1°C/.2 HCI |
| 18 | 11 | 7-C2H5 | H | ch2 | 4 | pt. I40.1°C/.2 HCI |
| 19 | 11 | H | H | 0 | 4 | Pt· 208.1°C/ etandi. (1;1) |
| 20 | 12 | 6-Br | H | ch2 | 3 | pt. 215.3°CZ etandi. (1:2) |
| 21 | 12 | 6-CH3 | H | ch2 | 3 | pt.207.1°C/ etandi. (1:1) |
| 22 | 12 | 7-F | H | ch2 | 3 | pt.217.3°C/ etandi. (1:1) |
| 23 | 12 | 5-CH3 | 7-CH3 | ch2 | 3 | pt» 186.6°C/. 2 HCI |
| 24 | 12 | H | 8-OCH3 | ch2 | 3 | pt. 216.1°C/,2 HCI |
| 25 | 12 | H | H | ch2 | 9 | pt. 159.7°C/ 2 HCI. 1/2 H2O |
| 26 | 12 | H | H | ch2 | 8 | pt. 152.9°C/ 2 HCI |
| 27 | 12 | 7-OCH3 | H | ch2 | 3 | etandi. (U) |
| 28 | 12 | H | H | ch2 | 10 | pt . 164.9°C/ .2 HCI |
| 29 | 12 | H | H | ch2 | 7 | pt. 152.4°C/ .2 HCI |
| 30 | 12 | 6-F | 8-Br | ch2 | 3 | pt.l45.0°C |
| 31 | 12 | H | 8-CH3 | ch2 | 3 | etandi. (i;2) |
| 32 | 12 | 5-OCH3 | H | ch2 | 3 | pt.219.9°C/ etandi. (i;i) |
| 33 | 12 | H | 8-CH3 | ch2 | 3 | pt.219.3°C/ etandi,. (1;1) |
| 34 | 12 | 7-CH(CH3)2 | H | ch2 | 3 | pt. 127.0°C/. 2 HCI. H2O |
| 35 | 12 | 7-C4H9 | H | ch2 | 3 | pt. 170.9°C/. 2 HCI . H2O |
1205
1210
1215
1220
1225
1230
1235
1240
RO 115630 Bl
Tabelul 1 (continuare]
| Co. No. | Ex. No. | R7 | R8 | X | s | DATE FIZ.ICE |
| 36 | 12 | 7-C3H7 | H | ch2 | 3 | . 2 HCI . 2 H2O |
| 37 | 12 | 7-C(CH3)3 | H | ch2 | 3 | . 2HCI |
| 38 | 12 | 7-CH3 | 8-CH3 | ch2 | 3 | .2 HCI |
| 39 | 12 | H | H | ch2 | 3 | pt>,120.9°C/[a]^° =-15.78° (c = 1% Γη metanol) (-)-(R) ci clohexi lsulfamat (1:2) |
| 40 | 12 | 6-F | 8-NHCOCH3 | ch2 | 3 | p t .l 72.9°C/ e t a nd i 0 a ,t(l ;2) |
| 41 | 14 | 6-CN | H | ch2 | 3 | pt.175.TC/. 2 HCI . 1/2HjO |
| 42 | 14 | 6-Br | 8-NO2 | ch2 | 3 | pt.195.TC/.2 HCI |
| 43 | 15 | H | H | ch2 | 2 | pt..2O1.7°C/[a]0° = 89.14° |
| (c = 1% în CH3OH)/ (+)-(S) . 2 HCI | ||||||
| 44 | 15 | 6-F | H | ch2 | 2 | pt. 102.9°C/[a]p = 80.32° |
| (c = 1% fn CH3OH)/ (+)-(S) | ||||||
| 45 | 15 | H | H | ch2 | 2 | pt. 204.5°C/ (α]θ° = -63.45° |
| (c = 0.5 % în DMF)/ (-)-(R) - 2 HCI | ||||||
| 46 | 15 | 6-F | H | ch2 | 2 | pt. 1Ο3.2°σ [a]|j0 = -76.58° |
| (conc. = 1% în CH3OH)/ (-)-(R) | ||||||
| 47 | 15 | H | H | ch2 | 3 | pt. 142.9°C/ . 2 HCI. 1/2 H2O |
| 48 | 15 | H | H | ch2 | 4 | pt. 140.8°C/. 2 HCI . H2O |
| 49 | 18 | 6-OH | H | ch2 | 3 | pt. 170.0°C/&Fandioat(1;2) |
| 50 | 18 | H | 8-OH | ch2 | 3 | pt. 170.5°C/. 2 HCI |
| 51 | 18 | 7-OH | H | ch2 | 3 | - |
| 52 | 18 | 5-OH | H | ch2 | 3 | pt,139.1°C/etandioat(i;2) |
| 53 | 21 | H | 8-NH2 | ch2 | 3 | p t.270.7°C/ . 3 HCI. H2O |
| 54 | 22 | 6-F | 8-CH2-CH3 | ch2 | 3 | pt..210.8°C/etandioat(l:2) |
RO 115630 Bl
1285
Tabelul 2
| Co No | Ex No | R7 | R8 | X | s | DATE FIZICE |
| 55 | 10 | 6-OCH3 | H | ch2 | 3 | pt. 199.9°C/. 2 HBr |
| 56 | 13 | 6-Br | H | ch2 | 3 | p t. 204.8°C/e t a nd io a t (1 ;2) |
| 57 | 17 | H | H | ch2 | 2 | pt,216.7°C/. 2 HCI |
| 58 | 17 | H | H | ch2 | 2 | P1· 197.8°C/[a]p= 53.59° (c = 0.5% în CH3OH)/ (+)-(S). 2 HCI |
| 59 | 17 | H | H | ch2 | 2 | pt. 199.2°c/ [a]p = -52.66° (c = 0.5% în DMF)/ (-)-(R). 2 HCI |
| 60 | 17 | 6-F | H | ch2 | 2 | pt.215.1°C/(a]^° = 68.31° (c = 1 % îh CH3OH)/ (+)-(S). 2 HCI |
| 61 | 17 | 6-F | H | ch2 | 2 | 70 p t. 213.9°CZ [α]θ = -64.80° (c = 1% în CH3OH)/ (-)-(R). 2 HCI |
| 62 | 17 | H | H | ch2 | 3 | 70 pt «200.2°C/ [α]θ = -60.97° (c= 1% Γη CH3OH) (-)-(R). 2HCI. 1/2 H2O |
| 63 | 17 | 6-F | H | ch2 | 3 | pt.226.3°C/. 2 HCI |
| 64 | 17 | H | H | 0 | 3 | p t. 164.7°C/. 2 HCI |
| 65 | 17 | H | H | ch2 | 3 | pt.i62.0°C/ [a]p° = 65.83° (c= l%în CH3OH) (+)-(S). 2 HCI. H2O |
| 66 | 17 | H | H | - | 3 | pt.l67,9°C/. 2 HCI .1/2 H2O |
| 67 | 17 | 7-CH3 | H | ch2 | 3 | pt.216.4°C/etandioat (1;2) |
| 68 | 17 | 6-F | H | ch2 | 6 | pt.,201.1°C/.2HCl |
| 69 | 17 | 6-F | H | ch2 | 3 | pt.228.9°C/ {α]β° = 65.47° (c= l%înCH3OH) ,(+)-(S). 2 HCI |
1290
1295
1300
1305
1310
1315
1320
RO 115630 Bl
Tabelul 2 (continuare)
| Co No | Ex No | R7 | R8 | X | s | DATE FIZICE |
| 70 | 17 | 6-F | H | ch2 | 3 | 70 pt.-228.9°C/ (α]θ = -65.45° |
| (c = l%ui CH3OH) (-)-(R). 2 HCI | ||||||
| 71 | 17 | 6-F | H | ch2 | 4 | pt.203.2°CZ [αΐ|)Ο = 65.81° |
| (+)-(S) . 2 HCI | ||||||
| 72 | 17 | 7-F | H | ch2 | 3 | pt221.2°C/ _etand ioa țl;2) |
| 73 | 17 | 7-CH2-CH3 | H | ch2 | 3 | Pt. 155.3°C/.2 HCI. 1/2H2O |
| 74 | 17 | 5-CH3 | 7-CH3 | ch2 | 3 | pt. 195.4°C/. 2 HCI |
| 75 | 17 | H | H | ch2 | 9 | pt. 154.6°C/. 2HC1 |
| 76 | 17 | H | 8-OCH3 | ch2 | 3 | p t <. 130.0°C/ . 2 HCI. 1/2 H2O |
| 77 | 17 | H | H | ch2 | 8 | pt. 139.5°C/. 2 HCI. 1/2 H2O |
| 78 | 17 | H | 7-OCH3 | ch2 | 3 | pt. 213.6<O'etandioat(l:2) |
| 79 | 17 | H | H | ch2 | 10 | pt. 132.3°C/ .2 HCI. 1/2 H2O |
| 80 | 17 | H | H | ch2 | 7 | pt. 113.0°C/. 2 HCI. 1/2 H2O |
| 81 | 17 | 7-CH2-CH3 | H | ch2 | 4 | pt. 157.2°C/.2 HCI |
| 82 | 17 | 7-CH2-CH3 | H | ch2 | 5 | pt. 125.1°C/.2 HCI |
| 83 | 1.7 | 6-OH | H | ch2 | 3 | Pt-24L3°C/.2 HCI |
| 84 | 17 | H | 8-CH3 | ch2 | 3 | pt. 183.8oC/etandioat(1;2) |
| 85 | 17 | 5-OCH3 | H | ch2 | 3 | pt.l83.2°C/etandioat(i:2) |
| 86 | 17 | 7-CH(CH3)2 | H | ch2 | 3 | pt. 171.0°C/. 2 HCI. 1/2 H2O |
| 87 | 17 | 7-C4H9 | H | ch2 | 3 | pt. 178.2°C/. 2 HCI |
| 88 | 17 | 7-C3H7 | H | ch2 | 3 | pt. 161.2°C/. 2 HCI. 1/2 H2O |
| 89 | 17 | 7-C(CH3)3 | H | ch2 | 3 | pt. 191.5°C/. 2 HCI . H2O |
| 90 | 17 | 7-CH3 | 8-CH3 | ch2 | 3 | pt.202.7°C/. 2 HCI. H2O |
| 91 | 17 | H | H | ch2 | 3 | pt.l65.9°C/(a]p =-26.40° |
| (c=l%în metanol) (-)-(R) cjclohexilsulfamat' (1:2) | ||||||
| 92 | 17 | 7-C2H5 | H | ch2 | 3 | pt.l72.9°C/[a]g =-76.83° |
| (c=l%in rae tan·)/(-)-(R). 2 HCI | ||||||
| 93 | 17 | 6-F | 8-NHCOCH3 | ch2 | 3 | pt.202.2°C/ etandioat(1;2) |
| 94 | 17 | 6-F | 8-C2H5 | ch2 | 3 | pt.204.1°C/ etandioa^i-2) |
| 95 | 16 | H | H | ch2 | 3 | (D t.227.0°C/. 2 HCI |
| 96 | 16 | H | H | 0 | 2 | PΛ ’220.8°C/. 2 HCI |
RO 115630 Bl
Tabelul 2 (continuare]
| Co No | Ex No | R7 | R8 | X | s | □ ATE FIZICE |
| 97 | 16 | H | H | ch2 | 4 | p t. 96.2°C/. 2 HCI . 3Z2 H2O |
| 98 | 16 | H | H | ch2 | 5 | pt- 157.5°C/. 2 HCI. 1/2 H2O |
| 99 | 16 | H | H | ch2 | 4 | P L · 117.5°C/ [a]p° = -62.87° (c= l%înCH3OH) (-)-(R) 2 HCI .1/2 H2O |
| 100 | 16 | H | H | ch2 | 5 | Pt. 191.8°C/[α]θθ =-59.92° (c = l%în CH3OH) (-)-(R) 2 HCI. 1/2 H2O |
| 101 | 16 | 6-F | H | ch2 | 4 | pt.209.5°aia]p° =-63.68° (-)-(R) 2 HCi |
| 102 | 21 | 6-CH2-NH2 | H | ch2 | 3 | pt. 240.1°C/ 3 HCI. 3/2 H2O |
1375
1380
1385
1370
1390
1395
Tabelul 3
| Co. No. | Ex. No. | R7 | R8 | X | -ch2-a | N—R1 c'7 XN—R2 i R3 | DATE FIZICE |
| 103 | 10 | H | H | ch2 | —NH—/N~ | p t. 264.2°C/ .2 HCI | |
| 104 | 10 | H | H | ch2 | —N—(CH^-N— 1 | N=\ — | Pt-219.2°C/.2HC1 |
| ch3 h | N-Z | ||||||
| 105 | 10 | H | H | ch2 | -N \—CHj—N— | - | pt. 121.6°C |
| ' H | |||||||
| H 1 | |||||||
| 106 | 10 | 6-F | H | ch2 | —N—(CHih-N— Η H | _N N—’ | pt.201.0°C/.2HCl |
1400
1405
1410
RO 115630 Bl
Tabelul 3 (continuare)
| Cq. No. | Ex. No. | R7 | R8 | X | -ch2-a | N-R1 c'/ XN-R2 | DATE FIZICE |
| NH- | /N=\ | ||||||
| pt.. 220.4°C | |||||||
| 107 | 10 | H | H | ch2 | -NH-V \ | J N—' | 2 HCI. 1/2 H2O |
| \____f | trans | ||||||
| NH- | N—< | ||||||
| 108 | 10 | H | H | ch2 | pt243.2°C/.2HCl | ||
| N—J | cis | ||||||
| NH 1 l | Pt-BO^C | ||||||
| 109 | 10 | H | H | ch2 | —N—(CHZ);-N — | —c-nh2 | |
| Η H | H2SO3(1:1) | ||||||
| —N—(CH^-N— 1 ' ΰ | pt. 158.5°C | ||||||
| 110 | 10 | H | H | ch2 | etandioaiț-pi) | ||
| CHj H | N—' | ||||||
| 1 1 1 | 10 | H | H | ch2 | —N—(CH->h-N— 1 1 | pt. 121.1°C etandioat(l:2) | |
| Η H | / | ||||||
| H | |||||||
| ch3 | |||||||
| 112 | 10 | H | H | ch2 | —N—(CH ·>)', —N— Η H | .N N—' | pt. 179.8°C/ etandioat(l-.2) |
| CN N—< | pt. 192.5°C | ||||||
| 113 | 10 | H | H | ch2 | —N—(CH-h—N— i i | ~/\ Z> | etandioa t(l:l) |
| Η H | N—X | ||||||
| O | |||||||
| II | |||||||
| 114 | 10 | H | H | ch2 | —N—(CHJj-N— 1 1 | C-NTL *=< | pt. 127.8°C |
| Η H | N—' N—N | ||||||
| 115 | 10 | H | H | ch2 | —N—— t t | J) N—' | HCI. 1/2 H2O |
| Η H | |||||||
| JT\ | pt.219.8°C | ||||||
| 116 | 10 | 7-Q>H5 | H | ch2 | —n—<ay3-N— « 1 | etandioa 1(1:2) | |
| Η H | / | ||||||
| Η | |||||||
| zN=\ | |||||||
| 117 | 11 | H | H | ch2 | —N —(CH£h-N— ch3 ch3 | N—' | lichid |
RO 115630 Bl
Tabelul 3 (continuare)
1455
| Co. No. | Ex. No. | R7 |
| 118 | 11 | H |
| 119 | 11 | H |
| 120 | 12 | H |
| 121 | 1 2 | H |
| 122 | 12 | H |
| 123 | 12 | H |
| 124 | 13 | H |
| 125 | 14 | H |
| 126 | 14 | H |
| 127 | 14 | H |
| 128 | 14 | H |
R8 X
H
H
H
H
H
H
H
H
H
H
-CH2-A
N-R1 c'z XN-R2 i R3
—N—CH-CH->—N— li t
H CH3 h
CH2 ch2 ch2 ch2 ch2 ch2 o
o o
ch2
DATE
FIZICE
-nh-ch2
—N—
H CH3
pt. I40.1°C/(-)-(R) [a]p =-70.68° (c = 1% ui CH3OH) pt.!50.2°C etandioat(l:2) pt 246.6°C etandioat(H) pt. 202.5°C/. 2 HCI pt. 120.6°C (B) pt254.9°C/.2 HCI (A) pt,220.2°C etandioatți;2) pt,252.4°C etandioalikl) pt..218.1°C/.2 HCI pt.205.4°C
2HC1. 1/2 H2O pt.!41.9°C
1460
1465
1470
1475
1480
1485
1490
RO 115630 Bl
Tabelul 3 (continuare)
| Co. No. | Ex. No. | R7 | R8 | X | -ch2-a | N-R1 c'/ XN—R2 1 R3 | DATE FIZICE |
| H | |||||||
| 129 | 15 | H | H | ch2 | —N—(CHjh-N— < 1 Η H | .N N—' | pt. 226.0°C/. 2HCI |
| H | |||||||
| N | pt, 165.8°C | ||||||
| 130 | 15 | H | H | ch2 | —N—(CHîh-N— i i Η H | N—' | . 2 HCI. H2O |
| —N—(CH^-N— l ( | ch3 1 | pt. 242.1 °C/(-)-(R) | |||||
| 131 | 15 | 6-F | H | ch2 | N-CHj N—/ | . 2 HCI | |
| Η H | N—' | 20 =-72.75° | |||||
| (c = l%în CH3OH) | |||||||
| CH3 | |||||||
| N—CH- | |||||||
| 132 | 15 | H | H | ch2 | —N —(CHjh-N— < 1 Η H | N=< ti—/ | Pt-254.0°C/. 2. HCI |
| H | |||||||
| 1 N | pt.l99.2°C | ||||||
| 133 | 15 | 7-C2H5 | H | ch2 | —N—(CHzh-N— Η H | N—' | . 2 HCI. 1/2 H2O |
| O-CH3 | |||||||
| N-/ | pt .190.6°C/ | ||||||
| 134 | 15 | H | H | ch2 | —N—(CHih-N— | _/} N—' | etanaioa^];2) |
| Η H | n^CHi | pt.l90.3°CZ | |||||
| 135 | 15 | H | H | ch2 | —N—(CHih-N— | e t and ioa t 0;2) | |
| 1 1 Η H | N—' | ||||||
| 17 | /—\ | pt.239.8°C | |||||
| 136 | H | H | ch2 | —N \—NH- | _/ N—' / | . 2 HCI .1/2 H2O | |
| H | |||||||
| /---\ | pt >300.0°C | ||||||
| 137 | 17 | H | H | ch2 | — NH—/ N— | -<Q N—7 / | . 2 HCI |
| H | |||||||
| n-a | |||||||
| 138 | 17 | H | H | ch2 | —N—(CHjh-N— 1 ț | pt.]72.7°C/_2HCl | |
| CHj H | N—' | ||||||
| H |
RO 115630 Bl
Tabelul 3 [continuare]
DAȚE
FIZICE
R7
H
H
H
H
H
H
H
H
5-OH
H
R8
-CH2-A
N-R1 c'r XN—R2
R1
H
1535 pt. 230.0°C (decom.) [α]θ = -57.20° (c = 0.7%în CH3OH) (-)-(R) . 2HC1. 3/2 H2O pt. 175.9°C . 2 HCI. 1/2 H2O trans
Pt - 196.7°C . 2 HCI. 1/2 H2O cis pt.200.4°C .2 (COOH)2.1'2 H2O pt. 158.2°C etsnaioat(l:2) pt.281.3°C .2 HCI trans pt.273.1°C .2 HCI cis pt. 170.0°C .2 HCI . H2O pt-152.1°C etandioat(]:2) pt,235.1°C . 2 HCI . NHLiCl
1540
1545
1550
1555
1560
1565
1570
RO 115630 Bl
Tabelul 3 (continuare)
| Co. No. | Ex. No. | R7 | R8 | X | -ch2-a | N-R1 c'/ XN—R2 1 R3 | DATE FIZICE |
| N—H | |||||||
| 149 | 19 | H | H | ch2 | —N—(CH2)b-N— t 1 | -C^ | pt. 149.9°C/. 2 HCI |
| Η H | NH-n.C3H7 | ||||||
| N-H | pt-97.5°C | ||||||
| 150 | 19 | H | H | ch2 | —N—(CHjh-N— | -C^ | . 2HC1 |
| Η H | Nll-CH(CH3h | ||||||
| N—H | |||||||
| pt-156.4°C/. 2HC1 | |||||||
| 151 | 19 | H | H | ch2 | —N — (CHjh — N — 1 1 | 1 N(CH3)2 | . 1/2 (CH3)2CH-OH |
| Η H | |||||||
| N—H | |||||||
| 152 | 19 | 7-CH3 | H | ch2 | —N—(CHzh-N— | -o7 1 | pt..224.4°C/. 2 HCI |
| 1 1 Η H | N(CH3)2 | ||||||
| N—H | |||||||
| C/ | pt.214,I°C | ||||||
| 153 | 19 | 7-C2H5 | H | ch2 | —N—(CHzh-N— | N(CH3)2 | etericii. (1:2) |
| Η H | |||||||
| N-H | pt..l57.8°C | ||||||
| 154 | 19 | 7-C2H5 | H | ch2 | —N — (CH^-N— | -Cz | . 2 HCI. 1/2 HO |
| Η H | NH-CH(CH3)2 | ||||||
| 155 | 20 | 6-F | H | ch2 | —N—(CHih-N— < < | pt-228.2°C/.HCl | |
| Η H | N—' |
CU,
Tabelul 4
| Co. No. | Ex. No. | -ch2-a | N-R1 c7 XN-R2 R3 | DATE FIZICE |
| /\ | ||||
| 156 | 11 | -\_r r | ||
| -- H | N—' | |||
| pt. 105.8°C | ||||
| 157 | 11 | — N — (CH-.h — N— | . 2 HCI . 1/2 H2O | |
| Η H | N—> | |||
| 17 | '---\ | //Λ | pt.242.0°C | |
| 158 | — N )—NH- | —\ ) | ||
| \_/ | N—7 | . 2 HCI. 2 H2O | ||
| H | ||||
| 159 | 17. | — N—(CH,h—N— | pt.229.4°C/ .2 HCI | |
| Η H | N—' / | |||
| H | ||||
| 160 | 16 | —-Ν’-—(CHn)^—N— ( 1 | Lichid'2 HCI. H2O | |
| Η H | N—' | |||
| H |
RO 115630 Bl
N—(CHYh—N-C^ I ' v
H
N-R1 's
H >-R1
R3
1625
Tabelul 5
| Co. No. | Ex. No. | R7 | R8 | Alk1 | N—R1 c'/ XN—R2 1 R3 | DATE FIZICE |
| 161 | 10 | H | H | -(CH2)2- | CC | pt. 188.6QC etandioat(l:l) |
| 162 | 12 | 6-Br | H | -(CH2)3- | N=\ N—' | Rt* 191.7°C etandioat(l:l) |
| 163 | 12 | H | H | -CH(CH3)- | C7 | pt.,183.O°C (2S) . HCI |
| 164 | 12 | H | H | -CH(CH3)- | C7 | pt.l82.1°C (2R) . HCI |
| 165 | 17 | H | H | -(CH2)3- | N—' | pt,.170.6°C etandioat |
| H | ||||||
| 166 | 17 | H | H | -(CH2)2- | Ν~λ -co N—' | pt.l93.5°C etandioa.t (1:2) |
| H | ||||||
| 167 | 17 | H | H | -CH(CH3)- | N—\ N—' / H | pt.llO.6°C (2S). 2 HCI. 1/2 H2O |
| 168 | 17 | H | H | -CH(CH3)- | N~\ | pt205.5°C |
| N—' H | (2R). 2 HCI |
1630
1635
1640
1645
1650
1655
C. Farmacologie
Exemplul 23. S-au luat segmente de artere bazilare de la cobai (anesteziați cu fenolbarbital de sodiu) și s-au montat, pentru înregistrarea tensiunii izometrice, în băi cu soluție Krebs-Hanseleit. Soluția s-a menținut la 37°C și s-a barbotat cu un amestec de 95%02 - 5% C02. Preparatele s-au întins până s-a obținut o tensiune bazală stabilă de 2 g. Preparatele s-au contractat cu serotonină (3x107M). Răspunsul la serotonină s-a măsurat, apoi s-a spălat serotonină. Procedeul s-a repetat, până s-a obținut un răspuns stabil. Ulterior, s-au adăugat compușii de testat în baia de organe și s-a măsurat contracția obținută. Răspunsul s-a exprimat ca procent din răspunsul obținut la acțiunea serotoninei măsurat anterior. Valoarea ED5o(concentrația molară) se definește ca fiind concentrația la care cmpusul testat a dat 50% din răspunsul concentrației obținute cu serotonină.
1660
1665
RO 115630 Bl
1670 Valorile ED50 sunt estimate din experimente efectuate pe trei preparate diferite. In tabelul 6 sunt prezentate valorile ED50 ale compușilor cu formula (I).
1675 Tabelul 6
| Co. No. | ED50 (M) | |
| 1680 | F““--—--'----—— 1.46 IO 7 | |
| 5 | 5.15 IO 7 | |
| 13 | 4.22-10'8 | |
| 1685 | 18 | 4.9010-8 |
| 46 | 1.00· IO'6 | |
| 48 | 3.06-10’7 | |
| 1690 | 56 | 1.87-10’7 |
| 57 | 5.4210’7 | |
| 1695 | 62 | 3.1710’8 |
| 63 | 1.21-IO-7 | |
| 64 | 8.97· IO'8 | |
| 1700 | 65 | 2.21 IO'7 |
| 66 | 6.5610-7 | |
| 67 | 1.7710-8 | |
| 1705 | 68 | 3.3310’8 |
| 70 | 6.3710-9 |
RO 115630 Bl
Tabelul B [continuare)
| Co. No. | EDso(M) |
| 72 | 2.34-IO*8 |
| 73 | 3.46· IO*9 |
| 76 | 9.19-10*9 |
| 78 | 3.54-10*8 |
| 82 | 1.76· IO*8 |
| 84 | 1.33· IO*8 |
| 86 | 4.16-10*8 |
| 87 | 8.8710*8 |
| 88 | 7.0210*9 |
| 89 | 7.94· IO*8 |
| 95 | 8.17-10*8 |
| 97 | 9.7610*8 |
| 98 | 3.4210*8 |
| 99 | 4.22-10*8 |
| 106 | 3.9010*8 |
| 1 lî | 1.67-10*8 |
| 113 | 1.63-10*8 |
| 114 | 9.56· IO*8 |
| 115 | 4.51-10*8 |
| 116 | 6.82-10*8 |
| 129 | 4.44-10*7 |
| 130 | 3.3610*8 |
| 133 | 5.27-10*8 |
| 136 | 8.10 IO-7 |
| 139 | 1.50-IO*7 |
| 148 | 4.95-10*7 |
| 149 | 9.92· IO*8 |
| 150 | 4.6910*8 |
| 151 | 2.71-10*8 |
| 152 | 5.60-10*8 |
| 153 | 2.18-10*8 |
1710
1715
1720
1725
1730
1735
1740
1745
1750
1755
RO 115630 Bl
D. Exemple de compoziții “Ingredientul activ” (IA), în înțelesul în care este folosit în următoarele exemple, se referă la un compus cu formula (I), la o sare de adiție acidă, acceptabilă farmaceutic, sau la un izomer stereochimic al acestuia.
Exemplul 24. Picături orale
500 g I.A., s-au diszolvatîn 0,5 I acid 2-hidroxipropanoic și 0,50 I polietilen glicol, la 60... 80°C. După răcire la 30... 40°C, s-au adăugat 35 I polietilen glicol și amestecul s-a agitat bine. Apoi s-a adăugat o soluție formată din 1750 g zaharină în formă sodică, în 2,5 I apă purificată și, sub agitare, s-au adăugat 2,5 I aromatizant de cacao și polietilen glicol, q.s. până la un volum de 50 I. S-a obținut o soluție de picături orale conținând 10 mg I.A./ml. Soluția obținută s-a trecut în containere adecvate.
Exemplul 25. Soluții orale g 4-hidroxibenzoat de metil și 1 g 4-hidroxibenzoat de propil s-au dizolvat în
I apă purificată la fierbere. In 3 I din această soluție, s-au dizolvat inițial 10 g acid 2,3-dihidroxibutandioic și apoi 20 g I.A. Soluția obținută s-a combinat cu restul de soluție rămasă, după care s-au adăugat 12 11,2,3-propantriol și 3 I soluție de sorbitol 70%. 40 g zaharină în formă sodică s-au dizolvat în 0,50 I apă și s-au adăugat 2 ml esență de zmeură și 2 ml esență de agrișe. Această soluție s-a combinat cu prima, s-a adăugat apă q.s. până la un volum de 20 I, rezultând o soluție orală, ce conține mg ingredient activ per lingurință (5 ml). Soluția rezultată s-a introdus în containere speciale.
Exemplu 26. Capsule g I.A., 6 g laurii sulfat de sodiu, 56 g lactoză, 0,8 g dioxid de siliciu coloidal și 1,2 g stearat de magneziu s-au amestecat sub agitare puternică. Amestecul rezultat s-a introdus în 1000 capsule de gelatină tari, conținând fiecare 20 mg ingredient activ.
Exemplul 27. Tablete cu înveliș acoperitor
Prepararea miezului tabletei
Un amestec format din 100 g I.A., 570 g lactoză și 200 g amidon s-au omogenizat prin amestecare, după care s-au umidificat cu o soluție formată din 5 g dodecil sulfat de sodiu și 10 g polivinilpirolidonă, în aproximativ 200 ml apă. Amestecul umed s-a sitat, uscat și sitat din nou. Apoi, s-au adăugat 100 g celuloză microcristalină și 15 g ulei vegetal hidrogenat. Totul s-a amestecat bine și s-a comprimat în tablete, rezultând 10000 tablete, fiecare având 10 mg T.A.
învelișul acoperitor
La o soluție formată din 10 g metil celuloză în 75 ml etanol denaturat, s-a adăugat o soluție formată din 5 g etil celuloză în 150 ml diclormetan. Apoi, s-au adăugat 75 ml diclormetan și 2,5 ml 1,2,3-propantriol. 10 g polietilen glicol, s-au topit și s-au dizolvat în 75 ml diclormetan. Ultima soluție s-a introdus în prima și apoi s-au adăugat 2,5 g octadecanoat de magneziu, 5 g polivinilpirolidonă și 30 ml suspensie colorată concentrată, și totul s-a omogenizat. Miezul tabletei s-a acoperit cu amestecul obținut într-un aparat obișnuit de acoperire.
Exemplul 28. Soluție injectabilă
1,8 g 4-hidroxibenzoat de metil și 0,2 g 4-hidroxibenzoat de propil, s-au dizolvat în aproximativ ϋ,5 I apă fiartă de calitate corespunzătoare pentru injecții. După răcire, la aproximativ 50°C, s-au adăugat sub agitare, 4 g acid lactic, 0,05 g propilen glicol și 4 g I.A. Soluția s-a răcit la temperatura camerei și s-a suplimentat cu apă având calitatea corespunzătoare pentru injecții, q.s. la 1 I, rezultând o soluție, cu conținut de
RO 115630 Bl mg I.A./ml. Soluția s-a sterilizat prin filtrare (U.S.P. XVII p.811] și s-a introdus în containere sterile.
Exemplul 29. Supozitoare g I.A. s-au dizolvat într-o soluție formată din 3 g acid dihidroxibutandioic în 25 ml polietilen glicol 400. 12 g agent activ de suprafață, (SPANR) și trigliceride (Witepsol 555R], până la 300 g s-au topit împreună. Ultimul amestec s-a omogenizat cu primul. Amestecul rezultat, s-a turnat în forme la temperatura de 37... 38°C și sau obținut 100 supozitoare conținând fiecare 30 mg I.A./ml.
Exemplul 30. Soluții injectabile g I.A. și 12 g alcool benzilic s-au omogenizat prin amestecare, după care s-a adăugat ulei de susan q.s. până la 1 I, rezultând o soluție care conține 60 mg I.A./ml. Soluția s-a sterilizat și s-a introdus în containere sterile.
Claims (14)
- Revendicări1810181518201. Alchilamino guanidine cu activitate vasoconstrictoare, caracterizate prin aceea că sunt compuși cu formula (I):18251830 o sare de adiție acidă, acceptabilă farmaceutic sau o formă izomeră stereochimic a acestora, în care:- X este O, CHa sau o legătură directă,- R1 este hidrogen sau alchil Ο^Οθ;- B2 este hidrogen, alchil C1_C6 alchil C3-C6 sau alchenil C3-C6;- R3 este hidrogen sau alchil (Τ-Οθ; sau- B2 Și R3 formează împreună un radical bivalent cu formula -(CH2]m- în care m este 4 sau 5; sau- R1 și B2 formează împreună un radical bivalent cu formula -CH=CH- sau cu formula -(CHa)n-, în care n este 2, 3 sau 4; sau-B3 poate să reprezinte o legătură, când R1 și R2 formează împreună un radical bivalent cu formula -CH=CH-CH=, - CH-CH-N= sau -CH=N-CH= în care unul sau doi atomi de hidrogen pot să fie înlocuiți cu halogen, alchil C^Cg, alchiloxi CȚ-Cg, cian, amino, mono sau difalchil CȚ-C/amino, mono- sau difcicloalchil C3-C6)amino, aminocarbonil, CȚ-Cg alchiloxicarbonilamino, CȚ-Cg alchilaminocarbonilamino;- B4 este hidrogen sau alchil C^Cgi- Afk1 este un radical alcandiil CrC3, bivalent;- A este un radical bivalent, având una din formulele [a] la (e):1835184018451850RO 115630 Bl (d) (b) (e) (c) în care:- fiecare R5 reprezintă hidrogen sau alchil C.,-^;- fiecare R6 reprezintă hidrogen sau alchil- Alk2 este alcandiil C2-C15 sau cicloalcandiil C5-C7; și- fiecare p este O, 1 sau 2.- B7 și Βθ reprezintă, independent, fiecare, hidrogen, halogen, alchil Ο,-Οθ, alchenil 03-0θ, alchinil Cg-Cg, hidroxi, C^Cg alchil-oxi, cian, amino-alchil C^Cg, carboxil, Ο,-Οθ alchiloxicarbonil, nitro, amino, aminocarbonil, 0,-C^ alchilcarbonilamino sau mono sau di-tC-j-Cg alchiljamino;cu condiția să fie exclusă/2-(2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-2-il]metilamino/etilguanidina.
- 2. Alchilamino guanidine, conform revendicării 1, caracterizate prin aceea că, în structura acestora, Alk1 este CH2.
- 3. Alchilamino guanidine, conform revendicării 1, caracterizate prin aceea că, în structura acestora, X este CH2 și R7 și R8 reprezintă fiecare, independent, hidrogen, halogen, alchil Ο,-Οθ, Ο,-Cg alchioxi, hidroxi, cian, nitro, amino-alchil C^Cg, amino, C^Cgalchilcarbonilamino.
- 4. Alchilamino guanidine, conform revendicărilor 1, 2 sau 3, caracterizate prin aceea că, în structura acestora, A este un radical cu formula (a) și R6 este hidrogen.
- 5. Alchilamino guanidine, conform revendicărilor 1... 4, caracterizate prin aceea că sunt în formă de N-/(3,4-dihidro-2H-1-benzopiran-2-il)metil/-N’-(1,4,5,6tetrahidro-2-pirimidinil]-1,3-propandiamină, de formă izomeră stereochimic sau de sare de adiție acceptabilă farmaceutic, a acesteia.
- 6. Alchilamino guanidine, conform revendicărilor 1... 6, caracterizate prin aceea că prezintă caracteristici terapeutice pentru a fi utilizate ca medicamente, în afecțiunile legate de vasodilatare.
- 7. Compoziție farmaceutică, caracterizată prin aceea că, conține, ca ingredient activ vasoconstrictor, o cantitate eficientă de una din alchilamino guanidine cu formula [I], în amestec cu purtători inerți uzuali, acceptabili farmaceutic.RO 115630 Bl1900
- 8. Procedeu de obținere a alchilamino guanidinelor cu formula (I), caracterizat prin aceea că o diamină cu formula (II), în care X, A, Alk1, R4, R7 și R8, au semnificațiile din revendicarea 1, este N-alchilată cu un reactiv cu formula (III), în R1, R2 și R3 au semnificațiile din revendicarea 1, și W1 este o grupă variabilă reactivă, cum este halo, alcoxi, alchiltio sau ariltio, într-un solvent uzual adecvat, la temperatura de reflux a mediului de reacție și anume:1905 —A—H (II)1910 (III)1915 iar eventuala transformare a compușilor cu formula (I), într-o sare de adiție acidă, netoxică, activă terapeutic, sau transformarea unei sări de adiție acidă, într-o bază liberă, având loc prin reacție cu alcalii, și/sau prepararea formelor izomere stereochimic ale acestora.
- 9. Procedeu de obținere a alchilamino guanidinelor, cu formula (I), caracterizat prin aceea că un aminoderivat cu formula (VI), în care A, R1, R2 și R3 au semnificațiile din revendicarea 1, este N-alchilat reductiv, cu o aldehidă cu formula (V), în care X, R4, R7 și R8 au semnificațiile din revendicarea 1, și r este □, 1 sau 2, într-un solvent uzual și anume:19201925193019351940
- 10 Procedeu de obținere a alchilamino guanidinelor cu formula (I), caracterizat prin aceea că amina cu formula (VI), definită în revendicarea 9, este Nalchilată cu un intermediar cu formula (VII), în care X, Alk1, R4, R7 și R8 au semnificațiile din revendicarea 1, și W2 este o grupă reactivă variabilă, cum este halogen sau sulfoniloxi, în solvenți adecvați, eventual în solvenți aprotici dipolari și în prezența unor baze alcaline adecvate și anume:1945RO 115630 Bl
- 11. Procedeu de obținere alchilamino guanidinelor cu formula (l-a), caracterizat prin aceea că un intermediar cu formula (VIII), în care R1, R2, R3, R4, R6, R7, R8, X, Alk1 și Alk2 sunt definiți ca în revendicarea 1, este debenzilat prin hidrogenare catalitică și anume:
- 12. Procedeu de obținere a alchilamino guanidinelor cu formula (l-b), caracterizat prin aceea că un intermediar cu formula (IX-a), în care R2, R3, R4, R7, R8, X, Alk1 și A sunt definiți ca în revendicarea 14, este supus hidrolizei acide și anume:n—cnZC. 2 ^N—R b R
- 13. Procedeu de obținere a alchilamino guanidinelor cu formula (l-d), caracterizat prin aceea că o alchilamino guanidină cu formula (l-c), în care R4, R7, R8, X, Alk1 și A sunt definiți ca în revendicarea 1, este supusă hidrogenării catalitice și anume:RO 115630 Bl
- 14. Intermediar pentru realizarea procedeului de obținere a alchilamino guanidinelor, cu formula (l-b), definit în revendicarea 12, caracterizat prin aceea că este unul din compușii cu formula (IX-a), una din sărurile de adiție acidă, acceptabilă farmaceutic, a acestora, cât și formele izomere stereochimic, în care:2OOO2005 (IX-a)- R2 este hidrogen, alchil Ο-,-Οθ, alchinil C3-C6 sau alchenil C3-C6;- R3 este hidrogen sau alchil C.,-C6; și- R2 și R3 formează împreună un radical bivalent cu formula -(CH2)m - în care m este 4 sau 5;- R4, R7, R8, X și Alk1 au semnificațiile din revendicarea 1;- A este un radical bivalent, având una din formulele [a], (c), (d) sau (e):2010K. 2N—Alk—N--2015 (a)2020 (CH )---N2 ρ |θ (CH2025 (d) (e)2030 în care:- fiecare R5 este hidrogen sau alchil C.|-C4;- fiecare R6 este hidrogen sau alchil C-j-C/- Alk2 este alcandiil C2-C15 sau cicloalcandiil C5-C7; și- fiecare p este O, 1 sau 2.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US84256092A | 1992-02-27 | 1992-02-27 | |
| PCT/EP1993/000435 WO1993017017A1 (en) | 1992-02-27 | 1993-02-19 | [(benzodioxan, benzofuran or benzopyran)-alkylamino] alkyl substituted guanidines as selective vascoconstrictors |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RO115630B1 true RO115630B1 (ro) | 2000-04-28 |
Family
ID=25287639
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RO94-01432A RO115630B1 (ro) | 1992-02-27 | 1993-02-19 | Alchilamino guanidine cu activitate vasoconstrictoare, compozitie farmaceutica pe baza acestora, procedee de obtinere a acestora si intermediar pentru realizarea unuia din procedee |
Country Status (37)
| Country | Link |
|---|---|
| US (4) | US5541180A (ro) |
| EP (1) | EP0639192B1 (ro) |
| JP (1) | JP2779268B2 (ro) |
| KR (1) | KR100190300B1 (ro) |
| CN (1) | CN1038032C (ro) |
| AP (1) | AP416A (ro) |
| AT (1) | ATE138064T1 (ro) |
| AU (1) | AU664237B2 (ro) |
| BG (1) | BG62052B1 (ro) |
| CA (1) | CA2117483C (ro) |
| CZ (1) | CZ282092B6 (ro) |
| DE (1) | DE69302687T2 (ro) |
| DK (1) | DK0639192T3 (ro) |
| EE (1) | EE03029B1 (ro) |
| ES (1) | ES2087721T3 (ro) |
| FI (1) | FI109122B (ro) |
| GR (1) | GR3019927T3 (ro) |
| HR (1) | HRP930235B1 (ro) |
| HU (2) | HU222495B1 (ro) |
| IL (1) | IL104868A (ro) |
| LT (1) | LT3049B (ro) |
| LV (1) | LV10715B (ro) |
| MX (1) | MX9301053A (ro) |
| MY (1) | MY110627A (ro) |
| NO (1) | NO306255B1 (ro) |
| NZ (1) | NZ249124A (ro) |
| OA (1) | OA10095A (ro) |
| PH (1) | PH31295A (ro) |
| PL (1) | PL174736B1 (ro) |
| RO (1) | RO115630B1 (ro) |
| RU (1) | RU2121999C1 (ro) |
| SG (1) | SG47763A1 (ro) |
| SI (1) | SI9300097B (ro) |
| SK (1) | SK280166B6 (ro) |
| TW (1) | TW225531B (ro) |
| WO (1) | WO1993017017A1 (ro) |
| ZA (1) | ZA931404B (ro) |
Families Citing this family (30)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| NZ271383A (en) * | 1993-08-19 | 1997-05-26 | Janssen Pharmaceutica Nv | 3,4-dihydro-2h-pyrano[2,3-b]-pyridinyl derivatives; intermediates |
| RU2129556C1 (ru) * | 1993-08-19 | 1999-04-27 | Жансен Фармасетика Н.В. | Производное дигидробензопирана, обладающее сосудосуживающим действием, промежуточные соединения, способы получения, фармацевтическая композиция и способ ее получения |
| PH31437A (en) * | 1993-08-27 | 1998-11-03 | Janssen Pharmaceutica Nv | Tontophoretic delivery of an antimigrane drug. |
| GB9318431D0 (en) * | 1993-09-06 | 1993-10-20 | Boots Co Plc | Therapeutic agents |
| US6054462A (en) * | 1994-04-13 | 2000-04-25 | Janssen Pharmaceutica, N.V. | Intranasal antimigraine compositions |
| HRP950149A2 (en) * | 1994-04-13 | 1997-06-30 | Janssen Pharmaceutica Nv | Intranasal antimigrene composition |
| FR2724383B1 (fr) * | 1994-09-13 | 1996-10-18 | Synthelabo | Derives de 2-aminopyrimidine-4-carboxamide, leur preparation et leur application en therapeutique |
| SI0707007T1 (en) * | 1994-10-14 | 2002-04-30 | Merck Patent Gmbh | (R)-(-)-2-(5-(4-fluorophenyl)-3-pyridylmethylaminomethyl)chromane as CNS active agent |
| US5853383A (en) * | 1995-05-03 | 1998-12-29 | Alza Corporation | Preparation for formulations for electrotransport drug delivery |
| AU6003896A (en) * | 1995-06-08 | 1997-01-09 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Starch microsphere anti migraine composition |
| FR2752735B1 (fr) * | 1996-09-05 | 1998-10-02 | Synthelabo | Utilisation de derives de benzofurane pour obtenir un medicament destine au traitement de l'insuffisance veineuse et de l'ulcere veineux |
| TW504510B (en) * | 1996-05-10 | 2002-10-01 | Janssen Pharmaceutica Nv | 2,4-diaminopyrimidine derivatives |
| US6133277A (en) * | 1997-12-05 | 2000-10-17 | Janssen Pharmaceutica N.V. | (Benzodioxan, benzofuran or benzopyran) derivatives having fundic relaxation properties |
| RU2134108C1 (ru) * | 1998-10-06 | 1999-08-10 | Заславская Рина Михайловна | Средство для лечения артериальной гипертонии, способ лечения артериальной гипертонии |
| FR2787789B1 (fr) * | 1998-12-29 | 2002-06-14 | Lipha | Benzopyranes et benzoxepines utilisables dans le traitement de dyslipidemies, de l'atherosclerose et du diabete, compositions pharmaceutiques les contenant et procedes de preparations |
| UA73123C2 (en) | 1999-06-02 | 2005-06-15 | Janssen Pharmaceutica Nv | Derivatives of benzodioxane, benzofuran or benzopyran substituted by pyrolidinyl, piperidinyl or homopiperidinyl |
| DK1187829T3 (da) * | 1999-06-02 | 2004-04-13 | Janssen Pharmaceutica Nv | Aminoalkylsubstituerede (benzodioxan, benzofuran eller benzopyran) derivater |
| UA73981C2 (en) | 2000-03-10 | 2005-10-17 | Merck Patent Gmbh | (r)-(-)-2-[5-(4-fluorophenyl)-3-pyridylmethylaminomethyl]-chromane for treatment of extrapyramidal movement disorders (variants), pharmaceutical composition and kit |
| JO2352B1 (en) * | 2000-06-22 | 2006-12-12 | جانسين فارماسيوتيكا ان. في | Compounds for the treatment of non-adaptation of the bottom of the uterus |
| JO2654B1 (en) | 2000-09-04 | 2012-06-17 | شركة جانسين فارماسوتيكا ان. في | Multiple aryl caroxa amides are useful as lipid - lowering agents |
| JO2409B1 (en) | 2000-11-21 | 2007-06-17 | شركة جانسين فارماسوتيكا ان. في | Second-phenyl carboxy amides are useful as lipid-lowering agents |
| JP2004517081A (ja) * | 2000-11-29 | 2004-06-10 | イーライ・リリー・アンド・カンパニー | １−（２−ｍ−メタンスルホンアミドフェニルエチル）−４−（ｍ−トリフルオロメチルフェニル）ピペラジンならびにその医薬的に許容しうる塩および溶媒和物 |
| EA005974B1 (ru) * | 2001-02-23 | 2005-08-25 | Мерк Энд Ко., Инк. | N-замещенные неарильные гетероциклические антагонисты nmda/nr2b |
| EP1408964B1 (en) | 2001-07-26 | 2007-01-24 | MERCK PATENT GmbH | Use of 2- 5-(4-fluorophenyl)-3-pyridylmethylaminomethyl|-chromane and its physiologically acceptable salts |
| SI1427724T1 (sl) * | 2001-09-19 | 2006-10-31 | Merck Patent Gmbh | Nova uporaba substituiranih aminometil-kromanov |
| AU2004208821B2 (en) * | 2003-01-31 | 2009-01-15 | Zimmer Orthobiologics Inc. | Hydrogel compositions comprising nucleus pulposus tissue |
| US20050197350A1 (en) * | 2003-03-31 | 2005-09-08 | Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. | Novel quinoline, tetrahydroquinazoline, and pyrimidine derivatives and methods of treatment related to the use thereof |
| CN101475528A (zh) * | 2003-03-31 | 2009-07-08 | 大正制药株式会社 | 新的喹啉、四氢喹唑啉和嘧啶衍生物以及与其应用有关的治疗方法 |
| MY147767A (en) * | 2004-06-16 | 2013-01-31 | Janssen Pharmaceutica Nv | Novel sulfamate and sulfamide derivatives useful for the treatment of epilepsy and related disorders |
| CN105061392B (zh) * | 2015-07-20 | 2017-07-18 | 上海现代哈森（商丘）药业有限公司 | 一种硫酸胍生合成方法 |
Family Cites Families (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR1366479A (fr) * | 1962-08-20 | 1964-07-10 | Res Lab Dr C Janssen Nv | Procédé de production de nouveaux dérivés de la pipéridine et de leurs sels |
| NL296841A (ro) * | 1962-08-20 | |||
| FR1366472A (fr) * | 1962-09-29 | 1964-07-10 | Glaverbel | Dispositif pour la fabrication du verre en feuille |
| GB1411531A (en) * | 1972-10-24 | 1975-10-29 | Lafon Labor | Amino derivatives of 1,4-benzodioxan |
| GR71865B (ro) * | 1978-03-20 | 1983-07-07 | Ciba Geigy | |
| US4405922A (en) * | 1979-05-23 | 1983-09-20 | Hitachi Koki Company, Limited | Failure detection circuit for impact printers or the like |
| US4405622A (en) * | 1980-10-16 | 1983-09-20 | Syntex (U.S.A.) Inc. | [1-(1,4-Benzodioxan-2-yl)-4-(4-aminopyrimidin-2-yl]piperazines useful as anti-depressants |
| FR2524887A1 (fr) * | 1982-04-08 | 1983-10-14 | Bouchara Emile | Nouvelles cyanoguanidines, leur procede d'obtention et les compositions pharmaceutiques en renfermant |
| CA1338012C (en) * | 1987-04-27 | 1996-01-30 | John Michael Mccall | Pharmaceutically active amines |
| CA2011899A1 (en) * | 1989-03-13 | 1990-09-13 | Masaaki Toda | Benzopyran derivatives |
| WO1994017017A1 (en) * | 1991-07-15 | 1994-08-04 | Exxon Research And Engineering Company | Benzene removal from gasoline boiling range streams |
| DE4303657A1 (de) * | 1993-02-09 | 1994-08-11 | Bayer Ag | Neue Chinolon- und Naphthyridoncarbonsäurederivate |
-
1993
- 1993-02-02 SI SI9300097A patent/SI9300097B/sl unknown
- 1993-02-15 PH PH45728A patent/PH31295A/en unknown
- 1993-02-19 PL PL93304902A patent/PL174736B1/pl unknown
- 1993-02-19 JP JP5514541A patent/JP2779268B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1993-02-19 EP EP93904017A patent/EP0639192B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1993-02-19 DE DE69302687T patent/DE69302687T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1993-02-19 KR KR1019940702319A patent/KR100190300B1/ko not_active Expired - Lifetime
- 1993-02-19 WO PCT/EP1993/000435 patent/WO1993017017A1/en not_active Ceased
- 1993-02-19 DK DK93904017.6T patent/DK0639192T3/da active
- 1993-02-19 AT AT93904017T patent/ATE138064T1/de active
- 1993-02-19 CA CA002117483A patent/CA2117483C/en not_active Expired - Lifetime
- 1993-02-19 SK SK1029-94A patent/SK280166B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1993-02-19 SG SG1996004264A patent/SG47763A1/en unknown
- 1993-02-19 RO RO94-01432A patent/RO115630B1/ro unknown
- 1993-02-19 ES ES93904017T patent/ES2087721T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1993-02-19 RU RU94041210A patent/RU2121999C1/ru active
- 1993-02-19 NZ NZ249124A patent/NZ249124A/xx not_active IP Right Cessation
- 1993-02-19 HU HU9402464A patent/HU222495B1/hu active IP Right Grant
- 1993-02-19 AU AU34991/93A patent/AU664237B2/en not_active Expired
- 1993-02-19 US US08/256,995 patent/US5541180A/en not_active Expired - Lifetime
- 1993-02-19 CZ CZ942020A patent/CZ282092B6/cs unknown
- 1993-02-23 MY MYPI93000311A patent/MY110627A/en unknown
- 1993-02-24 TW TW082101304A patent/TW225531B/zh not_active IP Right Cessation
- 1993-02-25 HR HR07/842,560A patent/HRP930235B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1993-02-25 MX MX9301053A patent/MX9301053A/es unknown
- 1993-02-26 LT LTIP367A patent/LT3049B/lt not_active IP Right Cessation
- 1993-02-26 ZA ZA931404A patent/ZA931404B/xx unknown
- 1993-02-26 IL IL104868A patent/IL104868A/en not_active IP Right Cessation
- 1993-02-26 LV LVP-93-149A patent/LV10715B/en unknown
- 1993-02-26 CN CN93103671A patent/CN1038032C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1993-02-27 AP APAP/P/1993/000493A patent/AP416A/en active
-
1994
- 1994-06-24 BG BG98870A patent/BG62052B1/bg unknown
- 1994-08-19 OA OA60555A patent/OA10095A/fr unknown
- 1994-08-26 FI FI943928A patent/FI109122B/fi not_active IP Right Cessation
- 1994-08-29 NO NO943186A patent/NO306255B1/no not_active IP Right Cessation
- 1994-11-21 EE EE9400432A patent/EE03029B1/xx unknown
-
1995
- 1995-06-21 HU HU95P/P00317P patent/HU211742A9/hu unknown
-
1996
- 1996-04-15 US US08/632,227 patent/US5607949A/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-04-15 US US08/632,226 patent/US5624952A/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-04-15 US US08/632,228 patent/US5688952A/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-05-16 GR GR960401224T patent/GR3019927T3/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RO115630B1 (ro) | Alchilamino guanidine cu activitate vasoconstrictoare, compozitie farmaceutica pe baza acestora, procedee de obtinere a acestora si intermediar pentru realizarea unuia din procedee | |
| AU677428B2 (en) | Vasoconstrictive dihydrobenzopyran derivatives | |
| US5801179A (en) | Vasoconstrictive substituted aryloxyalkyl diamines | |
| PL146342B1 (en) | Method of obtaining novel derivatives of 2,2'-iminobisethanol | |
| EP0808316B9 (en) | Vasoconstrictive substituted 2,3-dihydro-1,4-dioxinopyridines | |
| CA2168022C (en) | Vasoconstrictive substituted dihydropyranopyridines | |
| US5703115A (en) | (benzodioxan, benzofuran or benzopyran) alkylamino! alkyl substituted guanidines | |
| JP4240173B2 (ja) | インダン誘導体 | |
| JP2000143646A (ja) | ベンズオキサジン誘導体 |