JP2000143646A - ベンズオキサジン誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【課題】 心不全治療薬の提供。 【解決手段】 式（Ｉ） 【化１】 〔式中、R^１は、水素原子、ハロゲン原子、ニトロ基、
シアノ基、ホルミル基、カルボキシル基、水酸基、ホル
ムアミド基、シアナミド基、アミノ基、C_１−６アルキ
ルアミノ基、ジC_１−６アルキルアミノ基、C_１−６アル
キルカルボニルアミノ基、C_１−６アルキルスルホニル
アミノ基等を意味し、R^２及びR^３は、それぞれ独立して
水素原子又ははC_１−６アルキル基を意味し、R^４は、C
_１−６アルキル基、C_３−６シクロアルキル基、フェニ
ル基、C(=Y^１)Z^１R^８又はC(= Y^１)R ^８を意味し、ｎは、
０〜４の整数を意味し、Wは、C=O又は-CH_２-を意味し、
Xは、-CONH-、-CH_２NH-、-NHCONH-又は-SO_２NH-を意
味し、Yは、 【化２】 を意味する。〕により表されるベンズオキサジン誘導体
又はその塩を有効成分とする心不全治療薬の提供。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、徐脈活性を有する
ベンズオキサジン誘導体に関するものであり、ヒトを含
む哺乳動物に対する心不全治療の治療に用いられるもの
である。

【０００２】

【従来の技術及び発明が解決しようとする課題】特開平
４−１７８３７５号公報、特開平５−７０４６４号公
報、特開平６−２２００２９号公報には、ベンズオキサ
ジン誘導体がカリウムチャンネル活性化作用を有してお
り、狭心症や心筋梗塞などの虚血性心疾患や高血圧症の
治療などに用いられることを報告している。しかし、い
ずれの場合も徐脈作用に基づく心不全治療の可能性につ
いては言及していない。心臓の機能不全状態である心不
全は、心臓収縮力の低下に基づく疾患であり、その治療
には、心筋収縮力を増加させる薬剤が臨床上使用されて
いる。しかし、これらの薬剤については、心拍数増加作
用に基づく心筋エネルギー過剰消費が問題であるとさ
れ、長期投与の際の生命予後改善効果に課題があると言
われている。 したがって、心拍数を減少させることに
より心筋エネルギー消費の負担を軽減させる薬剤の開発
が望まれている。

【０００３】

【課題を解決するための手段】本発明者らは、ベンズオ
キサジン誘導体を鋭意探索した結果、式（Ｉ）で表され
る化合物に強い徐脈作用があり、心不全治療剤として有
用であることを見いだし、本発明を完成した。

【０００４】本発明は、式（Ｉ）

【０００５】

【化４】

【０００６】〔式中、R^１は、水素原子、ハロゲン原
子、C_１−６アルキル基｛該アルキル基は、ハロゲン原
子、カルボキシル基、C_１−６アルコキシ基、C_１−６ア
ルコキシカルボニル基、水酸基、ホルミル基、シアノ基
又はニトロ基により任意に置換されていてもよい。｝、
C_１−６アルコキシ基｛該アルコキシ基は、ハロゲン原
子、カルボキシル基、 C_１−６アルコキシ基、C_１−６
アルコキシカルボニル基、水酸基、フェニル基（該フェ
ニル基は、R^６（R^６は、ハロゲン原子、水酸基、C_１
−４アルキル基又はC_１−４アルコキシ基を意味す
る。）により任意に置換されていてもよい。）、ホルミ
ル基、シアノ基又はニトロ基により任意に置換されてい
てもよい。｝、C_３−６シクロアルキル基｛該シクロア
ルキル基は、ハロゲン原子、カルボキシル基、C_１−６
アルコキシ基、C_１−６アルコキシカルボニル基、水酸
基、ホルミル基、シアノ基又はニトロ基により任意に置
換されていてもよい。｝、ニトロ基、シアノ基、ホルミ
ル基、カルボキシル基、水酸基、ホルムアミド基、シア
ナミド基、アミノ基、C_１−６アルキルアミノ基、ジC
_１−６アルキルアミノ基｛該アルキルアミノ基及びジア
ルキルアミノ基は、ハロゲン原子、カルボキシル基、 C
_１−６アルコキシ基、C_１−６アルコキシカルボニル
基、水酸基、ホルミル基、シアノ基又はニトロ基により
任意に置換されていてもよい。｝、C_１−６アルキルカ
ルボニルアミノ基、C_１−６アルキルスルホニルアミノ
基、アミノカルボニル基、C_１−６アルキルアミノカル
ボニル基、ジC_１−６アルキルアミノカルボニル基、C
_１−６アルキルカルボニル基、C_１−６アルコキシカル
ボニル基、C_１−６アルキルカルボニルオキシ基、C
_１−６アルキルウレア基、C_{１ −６}アルキルチオウレア
基、アリールC_１−６アルキルアミノ基、ジ（アリールC
_１−６アルキル）アミノ基、アリールカルボニルアミノ
基、アリールC_１−６アルキルカルボニルアミノ基、ア
リールスルホニルアミノ基、アリールC_１−６アルキル
スルホニルアミノ基、アリールC_１−６アルキルアミノ
カルボニル基、ジ（アリールC_１−６アルキル）アミノ
カルボニル基、アリールカルボニル基、アリールC
_１−６アルキルカルボニル基、アリールオキシカルボニ
ル基、アリールC _１−６アルキルオキシカルボニル基、
アリールカルボニルオキシ基、アリールC _１−６アルキ
ルカルボニルオキシ基、アリールウレア基、アリールC
_１−６アルキルウレア基、アリールチオウレア基又はア
リールC_１−６アルキルチオウレア基｛該アリールアル
キルアミノ基、ジ（アリールアルキル）アミノ基、アリ
ールカルボニルアミノ基、アリールアルキルカルボニル
アミノ基、アリールスルホニルアミノ基、アリールアル
キルスルホニルアミノ基、アリールアルキルアミノカル
ボニル基、ジ（アリールアルキル）アミノカルボニル
基、アリールカルボニル基、アリールアルキルカルボニ
ル基、アリールオキシカルボニル基、アリールアルキル
オキシカルボニル基、アリールカルボニルオキシ基、ア
リールアルキルカルボニルオキシ基、アリールウレア
基、アリールアルキルウレア基、アリールチオウレア基
及びアリールアルキルチオウレア基は、何れもR ^７（R^７
は、ハロゲン原子、カルボキシル基、C_１−６アルコキ
シカルボニル基、水酸基、C_１−６アルコキシ基、フェ
ニル基（該フェニル基は、R^６により任意に置換されて
いてもよい。）、ホルミル基、シアノ基又はニトロ基を
意味する。）により任意に置換されていてもよい。｝を
意味し、R^２及びR^３は、それぞれ独立して水素原子又は
C_１−６アルキル基｛該アルキル基は、ハロゲン原子、C
_１−６アルコキシ基又は水酸基により任意に置換されて
いてもよい。｝を意味し、R^４は、C_１−６アルキル基、
C_３−６シクロアルキル基｛該アルキル基、及びシクロ
アルキル基は、何れもR^７により任意に置換されていて
もよい。｝、フェニル基（該フェニル基は、R^６により
任意に置換されていてもよい。）、C(=Y^１)Z^１R^８又はC
(= Y^１)R^８｛Y^１は、酸素原子、イオウ原子、又は、NR
^９（R^９は水素原子、C_１−６アルキル基又はC_１−６ア
ルコキシ基を意味する。）、Z^１は、酸素原子、イオウ
原子又はNR^１０（R^１０は、C_１−６アルキル基を意味す
る。）を意味し、R^８は、水素原子、C_１−６アルキル
基、C_１−６アルケニル基、C_{１− ６}アルキニル基、C
_３−６シクロアルキル基（該アルキル基、アルケニル
基、アルキニル基及びシクロアルキル基は、何れもR^７
により任意に置換されていてもよい。）、フェニル基
（該フェニル基は、R^６により任意に置換されていても
よい。）を意味する。｝を意味し、ｎは、０〜４の整数
を意味し、Wは、C=O又は-CH_２-を意味し、Xは、-CONH
-、-CH_２NH-、-NHCONH-又は-SO_２NH-を意味し、Yは、

【０００７】

【化５】 （式中、R^５は、水素原子、ハロゲン原子、C_１−６アル
キル基（該アルキル基はハロゲン原子又はC_１−６アル
コキシ基で置換されていてもよい。）、C_１−６アルコ
キシ基（該アルコキシ基は、ハロゲン原子で置換されて
いてもよい。）、フェニル基（該フェニル基は、R^６に
より任意に置換されていてもよい。）、水酸基、ニトロ
基、シアノ基、ホルミル基、ホルムアミド基、アミノ
基、C_１−６アルキルアミノ基、ジC_１−６アルキルアミ
ノ基、C_１−６アルキルカルボニルアミノ基、C_１−６ア
ルキルスルホニルアミノ基、アミノカルボニル基、C
_１−６アルキルアミノカルボニル基、ジC_１−６アルキ
ルアミノカルボニル基、C_１−６アルキルカルボニル
基、C_１−６アルコキシカルボニル基、 C_１−６アルキ
ルカルボニルオキシ基、アミノスルホニル基、C_１−６
アルキルスルホニル基、カルボキシル基又はアリールカ
ルボニル基を意味し、mは、１〜３の整数を意味し、R
^１１は、R^１０と同じ意味を表す。）を意味する。〕に
より表されるベンズオキサジン誘導体又はその医薬的に
許容し得る塩に関する。

【０００８】本発明化合物は、強い心拍数減少作用を有
し、心機能の改善に有効であり、心不全治療薬として用
いることができる。

【０００９】次に、本発明化合物（Ｉ）の各置換基を具
体的に説明する。なお、本明細書中「ｎ」はノルマルを
「ｉ」はイソを、「ｓ」はセカンダリーを、「ｔ」はタ
ーシャリーを「ｃ」はシクロを、「ｏ」はオルトを、
「ｍ」はメタを、「ｐ」はパラを意味する。

【００１０】ハロゲン原子としては、フッ素原子、塩素
原子、臭素原子及びヨウ素原子が挙げられる。好ましく
は、フッ素原子、塩素原子及び臭素原子が挙げられる。

【００１１】C_１−６アルキル基としては、メチル、エ
チル、n-プロピル、i-プロピル、n-ブチル、i-ブチル、
s-ブチル、t-ブチル、1-ペンチル、2-ペンチル、3-ペン
チル、i-ペンチル、ネオペンチル、2,2-ジメチルプロピ
ル、1-ヘキシル、2-ヘキシル、3-ヘキシル、1-メチル-n
-ペンチル、1,1,2-トリメチル-n-プロピル、1,2,2-トリ
メチル-n-プロピル及び3,3-ジメチル-n-ブチル等が挙げ
られる。好ましくは、メチル、エチル、n-プロピル、i-
プロピル及びn-ブチルが挙げられる。

【００１２】C_１−６アルコキシ基としては、メトキ
シ、トリフルオロメトキシ、エトキシ、n-プロポキシ、
i-プロポキシ、n-ブトキシ、i-ブトキシ、s-ブトキシ、
t-ブトキシ、1-ペンチルオキシ、2-ペンチルオキシ、3-
ペンチルオキシ、i-ペンチルオキシ、ネオペンチルオキ
シ、2,2-ジメチルプロポキシ、1-ヘキシルオキシ、2-ヘ
キシルオキシ、3-ヘキシルオキシ、1-メチル-n-ペンチ
ルオキシ、1,1,2-トリメチル-n-プロポキシ、1,2,2-ト
リメチル-n-プロポキシ及び3,3-ジメチル-n-ブトキシ等
が挙げられる。好ましくは、メトキシ、エトキシ、n-プ
ロポキシ及びi-プロポキシが挙げられる。

【００１３】C_３−６シクロアルキル基としては、シク
ロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘ
キシル、シクロヘプチル及びシクロオクチル等が挙げら
れる。好ましくは、シクロプロピル、シクロブチル及び
シクロヘキシルが挙げられる。

【００１４】C_１−６アルキルアミノ基としては、メチ
ルアミノ、エチルアミノ、n-プロピルアミノ、i-プロピ
ルアミノ、c-プロピルアミノ、n-ブチルアミノ、i-ブチ
ルアミノ、s-ブチルアミノ、t-ブチルアミノ、c-ブチル
アミノ、1-ペンチルアミノ、2-ペンチルアミノ、3-ペン
チルアミノ、i-ペンチルアミノ、ネオペンチルアミノ、
t-ペンチルアミノ、c-ペンチルアミノ、1-ヘキシルアミ
ノ、2-ヘキシルアミノ、3-ヘキシルアミノ、c-ヘキシル
アミノ、1-メチル-n-ペンチルアミノ、1,1,2-トリメチ
ル-n-プロピルアミノ、1,2,2-トリメチル-n-プロピルア
ミノ及び3,3-ジメチル-n-ブチルアミノ等が挙げられ
る。好ましくは、メチルアミノ、エチルアミノ、n-プロ
ピルアミノ、i-プロピルアミノ及びn-ブチルアミノが挙
げられる。

【００１５】ジC_１−６アルキルアミノ基としては、ジ
メチルアミノ、ジエチルアミノ、ジ-n-プロピルアミ
ノ、ジ-i-プロピルアミノ、ジ-c-プロピルアミノ、ジ-n
-ブチルアミノ、ジ-i-ブチルアミノ、ジ-s-ブチルアミ
ノ、ジ-t-ブチルアミノ、ジ-c-ブチルアミノ、ジ-1-ペ
ンチルアミノ、ジ-2-ペンチルアミノ、ジ-3-ペンチルア
ミノ、ジ-i-ペンチルアミノ、ジ-ネオペンチルアミノ、
ジ-t-ペンチルアミノ、ジ-c-ペンチルアミノ、ジ-1-ヘ
キシルアミノ、ジ-2-ヘキシルアミノ、ジ-3-ヘキシルア
ミノ、ジ-c-ヘキシルアミノ、ジ-(1-メチル-n-ペンチ
ル)アミノ、ジ-(1,1,2-トリメチル-n-プロピル)アミ
ノ、ジ-(1,2,2-トリメチル-n-プロピル)アミノ、ジ-(3,
3-ジメチル-n-ブチル)アミノ、メチル(エチル)アミノ、
メチル(n-プロピル)アミノ、メチル(i-プロピル)アミ
ノ、メチル(c-プロピル)アミノ、メチル(n-ブチル)アミ
ノ、メチル(i-ブチル)アミノ、メチル(s-ブチル)アミ
ノ、メチル(t-ブチル)アミノ、メチル(c-ブチル)アミ
ノ、エチル(n-プロピル)アミノ、エチル(i-プロピル)ア
ミノ、エチル(c-プロピル)アミノ、エチル(n-ブチル)ア
ミノ、エチル(i-ブチル)アミノ、エチル(s-ブチル)アミ
ノ、エチル(t-ブチル)アミノ、エチル(c-ブチル)アミ
ノ、n-プロピル(i-プロピル)アミノ、n-プロピル(c-プ
ロピル)アミノ、n-プロピル(n-ブチル)アミノ、n-プロ
ピル(i-ブチル)アミノ、n-プロピル(s-ブチル)アミノ、
n-プロピル(t-ブチル)アミノ、n-プロピル(c-ブチル)ア
ミノ、i-プロピル(c-プロピル)アミノ、i-プロピル(n-
ブチル)アミノ、i-プロピル(i-ブチル)アミノ、i-プロ
ピル(s-ブチル)アミノ、i-プロピル(t-ブチル)アミノ、
i-プロピル(c-ブチル)アミノ、c-プロピル(n-ブチル)ア
ミノ、c-プロピル(i-ブチル)アミノ、c-プロピル(s-ブ
チル)アミノ、c-プロピル(t-ブチル)アミノ、c-プロピ
ル(c-ブチル)アミノ、n-ブチル(i-ブチル)アミノ、n-ブ
チル(s-ブチル)アミノ、n-ブチル(t-ブチル)アミノ、n-
ブチル(c-ブチル)アミノ、i-ブチル(s-ブチル)アミノ、
i-ブチル(t-ブチル)アミノ、i-ブチル(c-ブチル)アミ
ノ、s-ブチル(t-ブチル)アミノ、s-ブチル(c-ブチル)ア
ミノ及びt-ブチル(c-ブチル)アミノ等が挙げられる。好
ましくは、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジ-n-プ
ロピルアミノ、ジ-i-プロピルアミノ及びジ-n-ブチルア
ミノが挙げられる。

【００１６】C_１−６アルキルカルボニルアミノ基とし
ては、メチルカルボニルアミノ、エチルカルボニルアミ
ノ、n-プロピルカルボニルアミノ、i-プロピルカルボニ
ルアミノ、n-ブチルカルボニルアミノ、i-ブチルカルボ
ニルアミノ、s-ブチルカルボニルアミノ、t-ブチルカル
ボニルアミノ、1-ペンチルカルボニルアミノ、2-ペンチ
ルカルボニルアミノ、3-ペンチルカルボニルアミノ、i-
ペンチルカルボニルアミノ、ネオペンチルカルボニルア
ミノ、t-ペンチルカルボニルアミノ、1-ヘキシルカルボ
ニルアミノ、2-ヘキシルカルボニルアミノ及び3-ヘキシ
ルカルボニルアミノ等が挙げられる。好ましくは、メチ
ルカルボニルアミノ、エチルカルボニルアミノ、n-プロ
ピルカルボニルアミノ、i-プロピルカルボニルアミノ及
びn-ブチルカルボニルアミノが挙げられる。

【００１７】C_１−６アルキルスルホニルアミノ基とし
ては、メチルスルホニルアミノ、エチルスルホニルアミ
ノ、n-プロピルスルホニルアミノ、i-プロピルスルホニ
ルアミノ、n-ブチルスルホニルアミノ、i-ブチルスルホ
ニルアミノ、s-ブチルスルホニルアミノ、t-ブチルスル
ホニルアミノ、1-ペンチルスルホニルアミノ、2-ペンチ
ルスルホニルアミノ、3-ペンチルスルホニルアミノ、i-
ペンチルスルホニルアミノ、ネオペンチルスルホニルア
ミノ、t-ペンチルスルホニルアミノ、1-ヘキシルスルホ
ニルアミノ、2-ヘキシルスルホニルアミノ及び3-ヘキシ
ルスルホニルアミノ等が挙げられる。好ましくは、メチ
ルスルホニルアミノ、エチルスルホニルアミノ、n-プロ
ピルスルホニルアミノ、i-プロピルスルホニルアミノ及
びn-ブチルスルホニルアミノが挙げられる。

【００１８】C_１−６アルキルアミノカルボニル基とし
ては、メチルアミノカルボニル、エチルアミノカルボニ
ル、n-プロピルアミノカルボニル、i-プロピルアミノカ
ルボニル、n-ブチルアミノカルボニル、i-ブチルアミノ
カルボニル、s-ブチルアミノカルボニル、t-ブチルアミ
ノカルボニル、1-ペンチルアミノカルボニル、2-ペンチ
ルアミノカルボニル、3-ペンチルアミノカルボニル、i-
ペンチルアミノカルボニル、ネオペンチルアミノカルボ
ニル、t-ペンチルアミノカルボニル、1-ヘキシルアミノ
カルボニル、2-ヘキシルアミノカルボニル及び3-ヘキシ
ルアミノカルボニル等が挙げられる。好ましくは、メチ
ルアミノカルボニル、エチルアミノカルボニル、n-プロ
ピルアミノカルボニル、i-プロピルアミノカルボニル及
びn-ブチルアミノカルボニルが挙げられる。

【００１９】ジC_１−６アルキルアミノカルボニル基と
しては、ジメチルアミノカルボニル、ジエチルアミノカ
ルボニル、ジ-n-プロピルアミノカルボニル、ジ-i-プロ
ピルアミノカルボニル、ジ-c-プロピルアミノカルボニ
ル、ジ-n-ブチルアミノカルボニル、ジ-i-ブチルアミノ
カルボニル、ジ-s-ブチルアミノカルボニル、ジ-t-ブチ
ルアミノカルボニル、ジ-c-ブチルアミノカルボニル、
ジ-1-ペンチルアミノカルボニル、ジ-2-ペンチルアミノ
カルボニル、ジ-3-ペンチルアミノカルボニル、ジ-i-ペ
ンチルアミノカルボニル、ジ-ネオペンチルアミノカル
ボニル、ジ-t-ペンチルアミノカルボニル、ジ-c-ペンチ
ルアミノカルボニル、ジ-1-ヘキシルアミノカルボニ
ル、ジ-2-ヘキシルアミノカルボニル及びジ-3-ヘキシル
アミノカルボニル等が挙げられる。好ましくは、ジメチ
ルアミノカルボニル、ジエチルアミノカルボニル、ジ-n
-プロピルアミノカルボニル、ジ-i-プロピルアミノカル
ボニル、ジ-c-プロピルアミノカルボニル及びジ-n-ブチ
ルアミノカルボニルが挙げられる。

【００２０】C_１−６アルキルカルボニル基としては、
メチルカルボニル、エチルカルボニル、n-プロピルカル
ボニル、i-プロピルカルボニル、n-ブチルカルボニル、
i-ブチルカルボニル、s-ブチルカルボニル、t-ブチルカ
ルボニル、1-ペンチルカルボニル、2-ペンチルカルボニ
ル、3-ペンチルカルボニル、i-ペンチルカルボニル、ネ
オペンチルカルボニル、t-ペンチルカルボニル、1-ヘキ
シルカルボニル、2-ヘキシルカルボニル及び3-ヘキシル
カルボニルが挙げられる。好ましくは、メチルカルボニ
ル、エチルカルボニル、n-プロピルカルボニル、i-プロ
ピルカルボニル及びn-ブチルカルボニルが挙げられる。

【００２１】C_１−６アルコキシカルボニル基として
は、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、n-プロ
ポキシカルボニル、i-プロポキシカルボニル、n-ブトキ
シカルボニル、i-ブトキシカルボニル、s-ブトキシカル
ボニル、t-ブトキシカルボニル、1-ペンチルオキシカル
ボニル、2-ペンチルオキシカルボニル、3-ペンチルオキ
シカルボニル、i-ペンチルオキシカルボニル、ネオペン
チルオキシカルボニル、t-ペンチルオキシカルボニル、
1-ヘキシルオキシカルボニル、2-ヘキシルオキシカルボ
ニル及び3-ヘキシルオキシカルボニル等が挙げられる。
好ましくは、メトキシカルボニル、エトキシカルボニ
ル、n-プロポキシカルボニル、i-プロポキシカルボニ
ル、n-ブトキシカルボニル、i-ブトキシカルボニル、s-
ブトキシカルボニル及びt-ブトキシカルボニルが挙げら
れる。

【００２２】C_１−６アルキルカルボニルオキシ基とし
ては、メチルカルボニルオキシ、エチルカルボニルオキ
シ、n-プロピルカルボニルオキシ、i-プロピルカルボニ
ルオキシ、n-ブチルカルボニルオキシ、i-ブチルカルボ
ニルオキシ、s-ブチルカルボニルオキシ、t-ブチルカル
ボニルオキシ、1-ペンチルカルボニルオキシ、2-ペンチ
ルカルボニルオキシ、3-ペンチルカルボニルオキシ、i-
ペンチルカルボニルオキシ、ネオペンチルカルボニルオ
キシ、t-ペンチルカルボニルオキシ、1-ヘキシルカルボ
ニルオキシ、2-ヘキシルカルボニルオキシ、3-ヘキシル
カルボニルオキシ、1-メチル-n-ペンチルカルボニルオ
キシ、1,1,2-トリメチル-n-プロピルカルボニルオキ
シ、1,2,2-トリメチル-n-プロピルカルボニルオキシ及
び3,3-ジメチル-n-ブチルカルボニルオキシ等が挙げら
れる。好ましくは、メチルカルボニルオキシ、エチルカ
ルボニルオキシ、n-プロピルカルボニルオキシ、i-プロ
ピルカルボニルオキシ、n-ブチルカルボニルオキシ及び
t-ブチルカルボニルオキシが挙げられる。

【００２３】C_１−６アルキルウレア基としては、メチ
ルウレア、エチルウレア、n-プロピルウレア、i-プロピ
ルウレア、n-ブチルウレア、i-ブチルウレア、s-ブチル
ウレア、t-ブチルウレア、1-ペンチルウレア、2-ペンチ
ルウレア、3-ペンチルウレア、i-ペンチルウレア、ネオ
ペンチルウレア、t-ペンチルウレア、1-ヘキシルウレ
ア、2-ヘキシルウレア、3-ヘキシルウレア、1-メチル-n
-ペンチルウレア、1,1,2-トリメチル-n-プロピルウレ
ア、1,2,2-トリメチル-n-プロピルウレア及び3,3-ジメ
チル-n-ブチルウレア等が挙げられる。

【００２４】C_１−６アルキルチオウレア基としては、
メチルチオウレア、エチルチオウレア、n-プロピルチオ
ウレア、i-プロピルチオウレア、n-ブチルチオウレア、
i-ブチルチオウレア、s-ブチルチオウレア、t-ブチルチ
オウレア、1-ペンチルチオウレア、2-ペンチルチオウレ
ア、3-ペンチルチオウレア、i-ペンチルチオウレア、ネ
オペンチルチオウレア、t-ペンチルチオウレア、1-ヘキ
シルチオウレア、2-ヘキシルチオウレア、3-ヘキシルチ
オウレア、1-メチル-n-ペンチルチオウレア、1,1,2-ト
リメチル-n-プロピルチオウレア、1,2,2-トリメチル-n-
プロピルチオウレア及び3,3-ジメチル-n-ブチルチオウ
レア等が挙げられる。

【００２５】アリール基又は下記置換基中のアリールと
しては、フェニル、ビフェニリル、１−ナフチル、２−
ナフチル、アントリル及びフェナントリル等が挙げられ
る。好ましくは、フェニル、ビフェニリル、１−ナフチ
ル及び２−ナフチルが挙げられる。

【００２６】アリールC_１−６アルキルアミノ基として
は、ベンジルアミノ、o-メチルベンジルアミノ、m-メチ
ルベンジルアミノ、p-メチルベンジルアミノ、o-クロル
ベンジルアミノ、m-クロルベンジルアミノ、p-クロルベ
ンジルアミノ、o-フルオロベンジルアミノ、p-フルオロ
ベンジルアミノ、o-メトキシベンジルアミノ、p-メトキ
シベンジルアミノ、p-ニトロベンジルアミノ、p-シアノ
ベンジルアミノ、フェネチルアミノ、o-メチルフェネチ
ルアミノ、m-メチルフェネチルアミノ、p-メチルフェネ
チルアミノ、o-クロルフェネチルアミノ、m -クロルフ
ェネチルアミノ、p-クロルフェネチルアミノ、o-フルオ
ロフェネチルアミノ、p-フルオロフェネチルアミノ、o-
メトキシフェネチルアミノ、p-メトキシフェネチルアミ
ノ、p-ニトロフェネチルアミノ、p-シアノフェネチルア
ミノ、フェニルプロピルアミノ、フェニルブチルアミ
ノ、フェニルペンチルアミノ、フェニルヘキシルアミ
ノ、ナフチルアミノ、ビフェニリルアミノ、アントリル
アミノ及びフェナントリルアミノが挙げられる。好まし
くは、ベンジルアミノ、p-メチルベンジルアミノ、フェ
ネチルアミノp-メトキシフェネチルアミノ及びフェニル
プロピルアミノが挙げられる。

【００２７】アリールカルボニルアミノ基としては、ベ
ンゾイルアミノ、1-ナフチルカルボニルアミノ、2-ナフ
チルカルボニルアミノ、o-メチルベンゾイルアミノ、m-
メチルベンゾイルアミノ、p-メチルベンゾイルアミノ、
o-クロルベンゾイルアミノ、p-クロルベンゾイルアミ
ノ、o-フルオロベンゾイルアミノ、p-フルオロベンゾイ
ルアミノ、o-メトキシベンゾイルアミノ、p-メトキシベ
ンゾイルアミノ、p-ニトロベンゾイルアミノ、p-シアノ
ベンゾイルアミノ及びp-フェニルベンゾイルアミノ等が
挙げられる。好ましくはベンゾイルアミノ及びp-フルオ
ロベンゾイルアミノが挙げられる。

【００２８】アリールC_１−６アルキルカルボニルアミ
ノ基としてはフェニルアセチルアミノ、o-メチルフェニ
ルアセチルアミノ、m-メチルフェニルアセチルアミノ、
p-メチルフェニルアセチルアミノ、o-クロルフェニルア
セチルアミノ、p-クロルフェニルアセチルアミノ、p-フ
ルオロフェニルアセチルアミノ、o-メトキシフェニルア
セチルアミノ、p-メトキシフェニルアセチルアミノ、p-
ニトロフェニルアセチルアミノ、p-シアノフェニルアセ
チルアミノ、2-フェニルエチルカルボニルアミノ、3-フ
ェニルプロピルカルボニルアミノ、4-フェニルブチルカ
ルボニルアミノ、5-フェニルペンチルカルボニルアミノ
及び6-フェニルヘキシルカルボニルアミノが挙げられ
る。好ましくは、フェニルアセチルアミノ及び2-フェニ
ルエチルカルボニルアミノが挙げられる。

【００２９】アリールスルホニルアミノ基としては、ベ
ンゼンスルホニルアミノ及びp-トルエンスルホニルアミ
ノが挙げられる。

【００３０】アリールC_１−６アルキルアミノカルボニ
ル基としては、ベンジルアミノカルボニル、o-メチルベ
ンジルアミノカルボニル、m-メチルベンジルアミノカル
ボニル、p-メチルベンジルアミノカルボニル、o-クロル
ベンジルアミノカルボニル、p-クロルベンジルアミノカ
ルボニル、o-フルオロベンジルアミノカルボニル、p-フ
ルオロベンジルアミノカルボニル、o-メトキシベンジル
アミノカルボニル、p-メトキシベンジルアミノカルボニ
ル、p-ニトロベンジルアミノカルボニル、p-シアノベン
ジルアミノカルボニル、フェネチルアミノカルボニル、
フェネチルアミノカルボニル、p-メチルフェネチルアミ
ノカルボニル、p-クロルフェネチルアミノカルボニル、
p-シアノフェネチルアミノカルボニル、フェネチルアミ
ノカルボニル、3-フェニルプロピルアミノカルボニル、
4-フェニルブチルアミノカルボニル、5-フェニルペンチ
ルアミノカルボニル及び6-フェニルヘキシルアミノカル
ボニルが挙げられる。好ましくは、ベンジルアミノカル
ボニル、p-メチルベンジルアミノカルボニル、p-クロル
ベンジルアミノカルボニル、p-フルオロベンジルアミノ
カルボニル及びフェネチルアミノカルボニルが挙げられ
る。

【００３１】アリールカルボニル基としては、ベンゾイ
ル、p-メチルベンゾイル、p-t-ブチルベンゾイル、p-メ
トキシベンゾイル、p-クロルベンゾイル、p-ニトロベン
ゾイル及びp-シアノベンゾイルが挙げられる。好ましく
は、ベンゾイル、p-ニトロベンゾイル及びp-シアノベン
ゾイルが挙げられる。

【００３２】アリールC_１−６アルキルカルボニル基と
しては、フェニルアセチル、p-メチルフェニルアセチ
ル、p-t-ブチルフェニルアセチル、p-メトキシフェニル
アセチル、p-クロルフェニルアセチル、p-ニトロフェニ
ルアセチル、p-シアノフェニルアセチル、フェネチルカ
ルボニル、3-フェニルプロピルカルボニル、4-フェニル
ブチルカルボニル、5-フェニルペンチルカルボニル及び
6-フェニルヘキシルカルボニルが挙げられる。好ましく
はフェニルアセチル及びフェネチルカルボニルが挙げら
れる。

【００３３】アリールオキシカルボニル基としては、フ
ェノキシカルボニル、o-メチルフェノキシカルボニル、
p-メチルフェノキシカルボニル、p-クロルフェノキシカ
ルボニル、p-フルオロフェノキシカルボニル、p-メトキ
シフェノキシカルボニル、p-ニトロフェノキシカルボニ
ル、p-シアノフェノキシカルボニル、１−ナフトキシカ
ルボニル及び２−ナフトキシカルボニルが挙げられる。

【００３４】アリールC_１−６アルキルオキシカルボニ
ル基としては、ベンジルオキシカルボニル、o-メチルベ
ンジルオキシカルボニル、p-メチルベンジルオキシカル
ボニル、p-クロルベンジルオキシカルボニル、p-フルオ
ロベンジルオキシカルボニル、p-メトキシベンジルオキ
シカルボニル、p-ニトロベンジルオキシカルボニル、p-
シアノベンジルオキシカルボニル、１−ナフチルメトキ
シカルボニル、２−ナフチルメトキシカルボニル及びピ
リジルメチルオキシカルボニルが挙げられる。

【００３５】アリールカルボニルオキシ基としては、ベ
ンゾイルオキシ、o-メチルベンゾイルオキシ、p-メチル
ベンゾイルオキシ、p-クロルベンゾイルオキシ、p-フル
オロベンゾイルオキシ、p-メトキシベンゾイルオキシ、
p-ニトロベンゾイルオキシ、p-シアノベンゾイルオキ
シ、1-ナフチルカルボニルオキシ及び2-ナフチルカルボ
ニルオキシが挙げられる。

【００３６】アリールC_１−６アルキルカルボニルオキ
シ基としては、ベンジルカルボニルオキシ、o-メチルベ
ンジルカルボニルオキシ、p-メチルベンジルカルボニル
オキシ、p-クロルベンジルカルボニルオキシ、p-フルオ
ロベンジルカルボニルオキシ、p-メトキシベンジルカル
ボニルオキシ、p-ニトロベンジルカルボニルオキシ、p-
シアノベンジルカルボニルオキシ、1-ナフトキシメチル
カルボニルオキシ、2-ナフトキシメチルカルボニルオキ
シ及びピリジルメチルオキシカルボニルオキシが挙げら
れる。

【００３７】アリールウレア基としては、フェニルウレ
ア、o-メチルフェニルウレア、p-メチルフェニルウレ
ア、p-クロルフェニルウレア、p-フルオロフェニルウレ
ア、p-メトキシフェニルウレア、p-ニトロフェニルウレ
ア、p-シアノフェニルウレア、1-ナフチルウレア及び2-
ナフチルウレアが挙げられる。

【００３８】アリールC_１−６アルキルウレア基として
は、ベンジルウレア、o-メチルベンジルウレア、p-メチ
ルベンジルウレア、p-クロルベンジルウレア、p-フルオ
ロベンジルウレア、p-メトキシベンジルウレア、p-ニト
ロベンジルウレア、p-シアノベンジルウレア、1-ナフチ
ルメチルウレア、2-ナフチルメチルウレア及びピリジル
メチルウレアが挙げられる。

【００３９】アリールチオウレア基としては、フェニル
チオウレア、o-メチルフェニルチオウレア、p-メチルフ
ェニルチオウレア、p-クロルフェニルチオウレア、p-フ
ルオロフェニルチオウレア、p-メトキシフェニルチオウ
レア、p-ニトロフェニルチオウレア、p-シアノフェニル
チオウレア、1-ナフチルチオウレア及び2-ナフチルチオ
ウレアが挙げられる。

【００４０】アリールC_１−６アルキルチオウレア基と
しては、ベンジルチオウレア、o-メチルベンジルチオウ
レア、p-メチルベンジルチオウレア、p-クロルベンジル
チオウレア、p-フルオロベンジルチオウレア、p-メトキ
シベンジルチオウレア、p-ニトロベンジルチオウレア、
p-シアノベンジルチオウレア、1-ナフチルメチルチオウ
レア、2-ナフチルメチルチオウレア及びピリジルメチル
チオウレアが挙げられる。

【００４１】本発明に用いられる好ましい化合物として
は、以下に挙げる化合物が挙げられる。

【００４２】（１）R^１が、水素原子、ハロゲン原子、
ニトロ基、シアノ基、ホルミル基、カルボキシル基、水
酸基、アミノ基、C_１−６アルキルアミノ基、ジC_１−６
アルキルアミノ基｛該アルキルアミノ基及びジアルキル
アミノ基は、ハロゲン原子、カルボキシル基、 C_１−６
アルコキシ基、C_１−６アルコキシカルボニル基、水酸
基、ホルミル基、シアノ基又はニトロ基により任意に置
換されていてもよい。｝、C _１−６アルキルカルボニル
アミノ基、C_１−６アルキルウレア基、アリールカルボ
ニルアミノ基、アリールC_１−６アルキルカルボニルア
ミノ基又はアリールウレア基｛該アルキルカルボニルア
ミノ基、アルキルウレア基、アリールカルボニルアミノ
基、アリールアルキルカルボニルアミノ基及びアリール
ウレア基は、何れもR^７により任意に置換されていても
よい。｝であり、R^２及びR^３が、ともにメチル基であ
り、Xが、-CONH-である式（Ｉ）で表されるベンズオキ
サジン誘導体又はその医薬的に許容し得る塩。

【００４３】（２）R^４が、C_１−６アルキル基又はC
_３−６シクロアルキル基、｛該アルキル基、及びシクロ
アルキル基は、何れもR^７により任意に置換されていて
もよい。｝であり、Wが-CH_２-である上記（１）記載の
ベンズオキサジン誘導体又はその医薬的に許容し得る
塩。

【００４４】（３）Yが、

【化６】 （式中、R^５は、水素原子、C_１−６アルコキシ基（該ア
ルコキシ基は、ハロゲン原子で置換されていてもよ
い。）、フェニル基（該フェニル基は、R^６により任意
に置換されていてもよい。）、水酸基、ニトロ基、シア
ノ基、ホルミル基、ホルムアミド基、アミノ基、C
_１−６アルキルアミノ基、 C_１−６アルコキシカルボニ
ル基又はジC_１−６アルキルアミノ基を意味する。）で
ある上記（２）記載のベンズオキサジン誘導体又はその
医薬的に許容し得る塩。

【００４５】（４）R^１が、水素原子又はニトロ基であ
る上記（３）記載のベンズオキサジン誘導体又はその医
薬的に許容し得る塩。

【００４６】以下に、本発明に用いることができる化合
物の具体例を示すが、本発明はこれらに制限されるもの
ではない。なお、「Ｍｅ」はメチル基を、「Ｅｔ」はエ
チル基を、「Ｐｒ」はプロピル基を、「Ａｃ」はアセチ
ル基（COCH_３）を、「−」は結合をそれぞれ意味する。

【００４７】

【化７】

【００４８】

【化８】

【００４９】

【化９】

【００５０】

【化１０】

【００５１】

【化１１】

【００５２】

【化１２】

【００５３】

【化１３】

【００５４】

【化１４】

【００５５】

【化１５】

【００５６】

【化１６】

【００５７】本発明化合物は、塩の形成可能な化合物で
あるときはその医薬的にそして獣医薬的に許容され得る
塩も有効成分として用いることができる。医薬的に許容
し得る塩としては、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、メ
タンスルホン酸塩、酢酸塩、安息香酸塩、酒石酸塩、リ
ン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、リンゴ酸
塩、グルコン酸塩及びサリチル酸塩等が挙げられる。好
ましくは、塩酸塩及びメタンスルホン酸塩が挙げられ
る。

【００５８】

【発明の実施の形態】

【００５９】次に本発明化合物の製法を説明する。

【００６０】一般式（Ｉ）で表される化合物のうち、X
が-CONH-である一般式（２）で表される化合物は、反応
式１によって示されるように、一般式（３）で表される
化合物に対して不活性溶媒中、塩基の存在下、一般式
（４）で表される酸塩化物を反応させることにより合成
できる。

【００６１】反応式１

【化１７】

【００６２】この反応に用いる溶媒としては下記のもの
が挙げられる。ジメチルスルホキシドによって代表され
るスルホキシド系溶媒、ジメチルホルムアミド又はジメ
チルアセトアミドによって代表されるアミド系溶媒、エ
チルエーテル、ジメトキシエタン又はテトラヒドロフラ
ンによって代表されるエーテル系溶媒、ジクロロメタ
ン、クロロホルム又はジクロロエタンによって代表され
るハロゲン系溶媒が挙げられる。好ましくはハロゲン系
溶媒を用いるのが良い。

【００６３】塩基としては、トリエチルアミン又はエチ
ルジイソプロピルアミンによって代表されるトリアルキ
ルアミン、ピリジン、２、６-ルチジン、２、６-ジ-ｔ-
ブチルピリジン又は２、６-ジ-ｔ-ブチル-4-メチルピリ
ジンによって代表されるピリジン系アミンが挙げられ、
好ましくは、トリエチルアミン、エチルジイソプロピル
アミン、ピリジンが挙げられる。

【００６４】反応温度は、通常−２０℃から用いられる
反応溶媒の還流温度までであり、好ましくは、−１０℃
〜２０℃である。

【００６５】反応原料のモル比は、化合物（４）／化合
物（３）は０．５〜６．０の範囲であり、好ましくは
２．０〜３．０の範囲である。

【００６６】一般式（２）で表される化合物は、反応式
２によって示されるように、一般式（３）で表される化
合物に対して不活性溶媒中、一般式（５）で表されるカ
ルボン酸を縮合剤を用いて反応させることによっても合
成することができる。

【００６７】反応式２

【化１８】

【００６８】この反応に用いる溶媒としては下記のもの
が挙げられる。ジメチルスルホキシドによって代表され
るスルホキシド系溶媒、ジメチルホルムアミド又はジメ
チルアセトアミドによって代表されるアミド系溶媒、エ
チルエーテル、ジメトキシエタン又はテトラヒドロフラ
ンによって代表されるエーテル系溶媒、ジクロロメタ
ン、クロロホルム、ジクロロエタンによって代表される
ハロゲン系溶媒が挙げられる。好ましくはハロゲン系溶
媒を用いるのが良い。

【００６９】反応温度は、通常−２０℃から用いられる
反応溶媒の還流温度までであり、好ましくは、−１０℃
〜２０℃である。

【００７０】反応原料のモル比は、化合物（５）／化合
物（３）は０．５〜４．０の範囲であり、好ましくは
１．０〜２．０の範囲である。

【００７１】用いる縮合剤としては、ジシクロヘキシル
カルボジイミド、ジイソプロピルカルボジイミド、Ｎ−
エチル−Ｎ’−３−ジメチルアミノプロピルカルボジイ
ミド、カルボニルジイミダゾールが挙げられる。

【００７２】また、これらの縮合剤にＮ−ヒドロキシス
クシンイミド、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール、３
−ヒドロキシ−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−１，
２，３−ベンゾトリアジンを添加してもよい。

【００７３】一般式（３）で表される化合物のうち、R
^１が水素原子である一般式（６）で表される化合物は、
反応式３によって示されるように、一般式（７）で表さ
れる化合物のニトロ基を還元剤を用い還元することによ
って合成することができる。

【００７４】反応式３

【化１９】

【００７５】一般式（３）で表される化合物のうち、 R
^１がニトロ基である一般式（８）で表される化合物は、
反応式４によって示されるように、一般式（６）で表さ
れる化合物を原料とし、特開平５−７０４６４に記載の
方法に準じて合成することができる。すなわち、一般式
（６）で表される化合物を、無水トリフルオロ酢酸を用
いて一般式（９）で表される化合物とし、一般式（９）
で表される化合物に対してニトロ化剤を用いて一般式
（１０）で表される化合物とした後、酸性または塩基性
条件下脱保護することによって合成できる。

【００７６】反応式４

【化２０】 一般式（７）で表される化合物のうち、 R^４がC_１−６
アルキル又はC_3−６シクロアルキルである化合物は、反
応式５によって示されるように、一般式（１１）で表さ
れる化合物に対し塩基存在下一般式（１２）で表される
ハロゲン化物を反応させることによって得られる。

【００７７】反応式５

【化２１】

【００７８】一般式（７）で表される化合物のうち、 R
^４がシクロプロピル基である一般式（１３）で表される
化合物は、Tetrahedron Letters, 36, 7399, (1995) に
記載の製造法に従い、反応式６によって示されるよう
に、一般式（１４）で表される化合物にシクロプロピル
化合物（１５）をシアノ水素化ホウ素ナトリウムの存在
下反応させることによって得られた一般式（１６）で表
される化合物を、酸性条件下、シアノ水素化ホウ素ナト
リウムを用いて還元することによっても得られる。

【００７９】反応式６

【化２２】

【００８０】一般式（１４）で表される化合物のうち、
R^２及びR^３がともにメチル基である化合物は、Chem. P
harm. Bull., 44, 103, (1996) に記載の方法によって
合成できる。

【００８１】一般式（Ｉ）で表される化合物のうちXが-
CH₂NH-である一般式（１７）で表される化合物は、反応
式７によって示されるように、一般式（２）で表される
化合物を還元剤を用いて還元することによって得られ
る。

【００８２】反応式７

【化２３】

【００８３】化合物（２）の還元反応に用いる溶媒とし
ては下記のものが挙げられる。ベンゼン、トルエンによ
って代表される芳香族系溶媒、エチルエーテル、ジメト
キシエタン又はテトラヒドロフランによって代表される
エーテル系溶媒が挙げられる。好ましくはエーテル系溶
媒を用いるのが良い。

【００８４】反応温度は、通常−２０℃から用いられる
反応溶媒の還流温度までであり、好ましくは、−１０℃
〜２０℃である。

【００８５】反応原料のモル比は、還元剤／化合物
（２）は０．５〜４．０の範囲であり、好ましくは１．
０〜２．０の範囲である。

【００８６】用いる還元剤としては、水素化アルミニウ
ムリチウム、水素化ホウ素ナトリウム、等が挙げられ
る。好ましくは水素化アルミニウムリチウムが挙げられ
る。

【００８７】また、一般式（１７）で表される化合物
は、反応式８によって示されるように、一般式（３）で
表される化合物に対して、塩基存在下、一般式（１８）
で表されるハロゲン化アルキルを反応させることによっ
ても得られる。

【００８８】反応式８

【化２４】

【００８９】化合物（３）とハロゲン化アルキル（１
８）の反応に用いる溶媒としては下記のものが挙げられ
る。ベンゼン、トルエン、によって代表される芳香族系
溶媒、酢酸エチル、酢酸メチルによって代表されるエス
テル系溶媒、ジメチルスルホキシドによって代表される
スルホキシド系溶媒、ジメチルホルムアミド又はジメチ
ルアセトアミドによって代表されるアミド系溶媒、エチ
ルエーテル、ジメトキシエタン又はテトラヒドロフラン
によって代表されるエーテル系溶媒、ジクロロメタン、
クロロホルム、ジクロロエタンによって代表されるハロ
ゲン系溶媒、メタノール、エタノール、又はプロパノー
ルによって代表されるアルコール系溶媒が挙げられる。
好ましくはアミド系溶媒を用いるのが良い。

【００９０】反応温度は、通常−２０℃から用いられる
反応溶媒の還流温度までであり、好ましくは、０℃〜還
流温度である。

【００９１】反応原料のモル比は、化合物（１８）／化
合物（３）は０．５〜４．０の範囲であり、好ましくは
１．０〜２．０の範囲である。

【００９２】用いる塩基としては、炭酸カリウム、炭酸
水素カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、
水酸化カリウム、水酸化ナトリウムなどの無機塩基、ト
リエチルアミン、エチルジイソプロピルアミン、ピリジ
ン、２、６−ルチジン、２、６−ジ−ｔ−ブチルピリジ
ン、Ｎ−メチルモルホリン、プロトンスポンジなどの有
機塩基が挙げられる。好ましくはトリエチルアミン、エ
チルジイソプロピルアミンが挙げられる。

【００９３】また、一般式（１７）で表される化合物
は、反応式９によって示されるように、一般式（３）で
表される化合物と一般式（１９）で表されるアルデヒド
との反応によって得られる一般式（２０）で表される化
合物を、還元剤を用いて還元することによっても得られ
る。

【００９４】反応式９

【化２５】

【００９５】化合物（２０）の還元反応に用いる溶媒と
しては下記のものが挙げられる。水素化ホウ素ナトリウ
ム等の還元剤を用いる場合は、ベンゼン、トルエン、に
よって代表される芳香族系溶媒、酢酸エチル、酢酸メチ
ルによって代表されるエステル系溶媒、ジメチルスルホ
キシドによって代表されるスルホキシド系溶媒、ジメチ
ルホルムアミド又はジメチルアセトアミドによって代表
されるアミド系溶媒、エチルエーテル、ジメトキシエタ
ン又はテトラヒドロフランによって代表されるエーテル
系溶媒、ジクロロメタン、クロロホルム、ジクロロエタ
ンによって代表されるハロゲン系溶媒、メタノール、エ
タノール、又はプロパノールによって代表されるアルコ
ール系溶媒が挙げられる。また、水中で行なうこともで
きる。好ましくはアルコール系溶媒を用いるのが良い。

【００９６】水素化アルミニウムリチウム等の還元剤を
用いる場合は、ベンゼン、トルエン、によって代表され
る芳香族系溶媒、エチルエーテル、ジメトキシエタン又
はテトラヒドロフランによって代表されるエーテル系溶
媒が挙げられる。好ましくはエーテル系溶媒を用いるの
が良い。

【００９７】反応温度は、通常−２０℃から用いられる
反応溶媒の還流温度までであり、好ましくは、−１０℃
〜２０℃である。

【００９８】反応原料のモル比は、還元剤／化合物（２
０）は０．５〜４．０の範囲であり、好ましくは１．０
〜２．０の範囲である。

【００９９】用いる還元剤としては、水素化アルミニウ
ムリチウム、水素化ホウ素ナトリウム、等が挙げられ
る。好ましくは水素化ホウ素ナトリウムが挙げられる。

【０１００】一般式（Ｉ）で表される化合物のうちXが-
NHCONH-である一般式（２１）で表される化合物は、反
応式１０によって示されるように、一般式（３）で表さ
れる化合物と一般式（２２）で表される化合物を反応さ
せることによって得られる。

【０１０１】反応式１０

【化２６】

【０１０２】化合物（３）と化合物（２２）の反応に用
いる溶媒としては下記のものが挙げられる。ベンゼン、
トルエン、によって代表される芳香族系溶媒、酢酸エチ
ル、酢酸メチルによって代表されるエステル系溶媒、ジ
メチルスルホキシドによって代表されるスルホキシド系
溶媒、ジメチルホルムアミド又はジメチルアセトアミド
によって代表されるアミド系溶媒、エチルエーテル、ジ
メトキシエタン又はテトラヒドロフランによって代表さ
れるエーテル系溶媒、ジクロロメタン、クロロホルム、
ジクロロエタンによって代表されるハロゲン系溶媒が挙
げられる。好ましくはアミド系溶媒を用いるのが良い。

【０１０３】反応温度は、通常−２０℃から用いられる
反応溶媒の還流温度までであり、好ましくは、０℃〜還
流温度である。

【０１０４】反応原料のモル比は、化合物（２２）／化
合物（３）は０．５〜４．０の範囲であり、好ましくは
１．０〜２．０の範囲である。

【０１０５】一般式（Ｉ）によって表される化合物のう
ちXが-SO₂NH-を意味する化合物（２３）は、反応式１１
によって示されるように、化合物（３）と化合物（２
４）を塩基の存在下反応させることによって得られる。

【０１０６】反応式１１

【化２７】

【０１０７】化合物（３）と化合物（２４）の反応に用
いる溶媒としては下記のものが挙げられる。ベンゼン、
トルエン、によって代表される芳香族系溶媒、酢酸エチ
ル、酢酸メチルによって代表されるエステル系溶媒、ジ
メチルスルホキシドによって代表されるスルホキシド系
溶媒、ジメチルホルムアミド又はジメチルアセトアミド
によって代表されるアミド系溶媒、エチルエーテル、ジ
メトキシエタン又はテトラヒドロフランによって代表さ
れるエーテル系溶媒、ジクロロメタン、クロロホルム、
ジクロロエタンによって代表されるハロゲン系溶媒が挙
げられる。好ましくはアミド系溶媒を用いるのが良い。

【０１０８】反応温度は、通常−２０℃から用いられる
反応溶媒の還流温度までであり、好ましくは、０℃〜３
０℃である。

【０１０９】反応原料のモル比は、化合物（２４）／化
合物（３）は０．５〜４．０の範囲であり、好ましくは
１．０〜２．０の範囲である。

【０１１０】一般式（Ｉ）で表される化合物のうちR^４
がC_１−６アルキル又はC_3−６シクロアルキルである化
合物は、反応式１２によって示されるように、一般式
（２５）で表される化合物を、反応式５又は反応式６に
示した同様の方法によって、アルキル化又はシクロアル
キル化することによっても合成できる。

【０１１１】反応式１２

【化２８】

【０１１２】反応式１２で表される反応は、反応式５又
は反応式６で示した反応と同様の条件で行うことができ
る。

【０１１３】前述したように、本発明者らは一般式
（Ｉ）で表わされる化合物には強い心拍数減少作用を有
していることを見い出した。心抑制作用がなく心拍数減
少作用を有し、この作用に基づく心筋酸素消費の減少が
心筋の運動負担を軽減し抗狭心症作用を示し、さらに有
効不応期の延長により抗不整脈作用をもつと考えられ
る。そのため、本発明に係る化合物は、心臓運動にかか
わる酸素消費あるいはエネルギー消費あるいは代謝を考
慮した上での心臓血管疾患の治療及び心拍数減少作用を
主に考えた治療にも有用であることが期待される。例え
ば、ヒトを含む哺乳動物の抗心不全剤として、あるいは
心不全を誘発する心臓血管疾患の治療剤、例えば虚血性
心疾患治療剤、抗体液貯留剤、肺高血圧症治療剤、弁膜
症治療剤、先天性心疾患治療剤、心筋疾患治療剤、肺水
腫治療剤、労作性狭心症治療剤、心筋梗塞治療剤、抗不
整脈剤、抗心房細動剤として有用である。

【０１１４】本発明は、これらの治療に一般式（Ｉ）で
表わされる化合物の有効な量を含む医薬組成物を提供す
る。

【０１１５】本発明に係る化合物の投与形態としては、
注射剤（皮下、静脈内、筋肉内、腹腔内注射）、軟膏
剤、坐剤、エアゾール剤等による非経口投与又は錠剤、
カプセル剤、顆粒剤、丸剤、シロップ剤、液剤、乳剤、
懸濁液剤等による経口投与をあげることができる。

【０１１６】本発明に係る化合物を含有する上記の薬学
的又は獣医学的組成物は、全組成物の重量に対して、本
発明に係る化合物を約0.01〜99.5％、好ましくは、約0.
1〜30％を含有する。

【０１１７】本発明に係る化合物に又は該化合物を含有
する組成物に加えて、他の薬学的に又は獣医学的に活性
な化合物を含ませることができる。また、これらの組成
物は、本発明に係る化合物の複数を含ませることができ
る。

【０１１８】本発明化合物の臨床的投与量は、年令、体
重、患者の感受性、症状の程度等により異なるが、通常
効果的な投与量は、成人一日0.003〜1.5ｇ、好ましく
は、0.01〜0.6ｇ程度である。しかし必要により上記の
範囲外の量を用いることもできる。

【０１１９】本発明化合物は、製薬の慣用手段によって
投与用に製剤化される。即ち、経口投与用の錠剤、カプ
セル剤、顆粒剤、丸剤は、賦形剤、例えば白糖、乳糖、
ブドウ糖、でんぷん、マンニット；結合剤、例えばヒド
ロキシプロピルセルロース、シロップ、アラビアゴム、
ゼラチン、ソルビット、トラガント、メチルセルロー
ス、ポリビニルピロリドン；崩壊剤、例えばでんぷん、
カルボキシメチルセルロース又はそのカルシウム塩、微
結晶セルロース、ポリエチレングリコール；滑沢剤、例
えばタルク、ステアリン酸マグネシウム又はカルシウ
ム、シリカ；潤滑剤、例えばラウリル酸ナトリウム、グ
リセロール等を使用して調製される。

【０１２０】注射剤、液剤、乳剤、懸濁剤、シロップ剤
及びエアゾール剤は、活性成分の溶剤、例えば水、エチ
ルアルコール、イソプロピルアルコール、プロピレング
リコール、1,3−ブチレングリコール、ポリエチレング
リコール；界面活性剤、例えばソルビタン脂肪酸エステ
ル、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポ
リオキシエチレン脂肪酸エステル、水素添加ヒマシ油の
ポリオキシエチレンエーテル、レシチン；懸濁剤、例え
ばカルボキシメチルナトリウム塩、メチルセルロース等
のセルロース誘導体、トラガント、アラビアゴム等の天
然ゴム類；保存剤、例えばパラオキシ安息香酸のエステ
ル、塩化ベンザルコニウム、ソルビン酸塩等を使用して
調製される。

【０１２１】経皮吸収型製剤である軟膏には、例えば白
色ワセリン、流動パラフィン、高級アルコール、マクロ
ゴール軟膏、親水軟膏、水性ゲル基剤等が用いられる。
坐剤は、例えばカカオ脂、ポリエチレングリコール、ラ
ノリン、脂肪酸トリグリセライド、ココナット油、ポリ
ソルベート等を使用して調製される。

【０１２２】

【実施例】以下、本発明を実施例にて詳述するが、本発
明は、これらの実施例に何ら限定されるものではない。

【０１２３】〔参考例〕 参考例１ ３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−４−（１−ヒド
ロキシシクロプロピル）−６−ニトロ−２Ｈ−１，４−
ベンズオキサジン

【０１２４】

【化２９】

【０１２５】３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−６
−ニトロ−２Ｈ−１，４−ベンズオキサジン（Matsumot
o.YらChem. Pharm. Bull., 44(1), 103, (1996) にした
がって合成）（4.0 g, 16 mmol）、酢酸（9.2 mL, 10 e
q）、モレキュラシーブス３Å（4.0 g）、［（１−エト
キシシクロプロピル）オキシ］トリメチルシラン（19 m
L, 6.0 eq）のメタノール（80 mL）溶液に、０℃でシア
ノ水素化ホウ素ナトリウム（4.0 g, 4.0 eq）を加え、
０℃で1.5時間撹拌した後、21時間加熱還流した。反応
溶液をろ過した後、ろ液を濃縮し、得られた残渣に1N−
水酸化ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出、有
機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで
乾燥した。溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝5:
1）で精製した後、酢酸エチル／ヘキサンより再結晶
し、目的物（2.9 g, 73 %, m.p. 135.2−135.5 ℃）を
オレンジ色の結晶として得た。

【０１２６】^１H NMR (CDCl_３) δ: 1.06-1.32 (m, 10
H), 2.99 (bs, 1H), 3.26 (s, 2H), 6.82 (d, J = 9 H
z, 1H), 7.68 (dd, J = 3 Hz, 9 Hz, 1H), 8.01 (d, J
= 3 Hz,1H). MS (FAB) m/z 247 (bp) , 265 [M+H]^＋.

【０１２７】参考例２ ４−シクロプロピル−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメ
チル−６−ニトロ−２Ｈ−１，４−ベンズオキサジン

【０１２８】

【化３０】

【０１２９】３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−４
−（１−ヒドロキシシクロプロピル）−６−ニトロ−２
Ｈ−１，４−ベンズオキサジン（3.32 g, 12.6 mmol）
のメタノール（66 mL）溶液に、室温でシアノ水素化ホ
ウ素ナトリウム（5.1 g, 4.0eq）、酢酸（6.3 mL, 9.0
eq）を加え、室温で7日間撹拌した。溶媒を留去後、得
られた残渣に1N−水酸化ナトリウム水溶液を加え、酢酸
エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無
水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去後、得られた
残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサ
ン：酢酸エチル＝10:1）で精製し、得られた黄色固体を
酢酸エチル／ヘキサンより再結晶して目的物（2.0 g, 6
2 %, m.p. 77.1−77.5 ℃）を黄色結晶として得た。

【０１３０】^１H NMR (CDCl_３) δ: 0.54-1.12 (m, 4
H), 1.32 (s, 6H), 2.25-2.58 (m, 1H),3.05 (s, 2H),
6.73 (d, J = 9 Hz, 1H), 7.61 (dd, J = 2 Hz, 9 Hz,
1H), 7.97 (d, J = 2 Hz, 1H). MS (EI) m/z 219 (bp) , 248 [M^＋] .

【０１３１】参考例３ ６−アミノ−４−シクロプロピル−３，４−ジヒドロ−
２，２−ジメチル−２Ｈ−１，４−ベンズオキサジン

【０１３２】

【化３１】

【０１３３】４−シクロプロピル−３，４−ジヒドロ−
２，２−ジメチル−６−ニトロ−２Ｈ−１，４−ベンズ
オキサジン（51 mg, 0.21 mmol）のエタノール（1 mL）
溶液に、触媒量のラネーニッケルを加え、室温で23時間
接触水素化を行なった。セライト濾過後、溶媒を留去
し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー（ヘキサン：酢酸エチル＝3:1）で精製し、目的物（3
9 mg, 85 %）を黒色油状物質として得た。

【０１３４】^１H NMR (CDCl_３) δ: 0.58-0.88 (m, 4
H), 1.25 (s, 6H), 2.05-2.37 (m, 1H),2.95 (s, 2H),
3.28 (bs, 2H), 5.91-6.10 (m, 1H), 6.45-6.59 (m, 2
H). MS (EI) m/z 202 , 218 [M^＋], (bp) .

【０１３５】参考例４ ４−シクロプロピル−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメ
チル−６−トリフルオロアセトアミド−２Ｈ−１，４−
ベンズオキサジン

【０１３６】

【化３２】

【０１３７】６−アミノ−４−シクロプロピル−３，４
−ジヒドロ−２，２−ジメチル−２Ｈ−１，４−ベンズ
オキサジン（39 mg, 0.18 mmol）、トリエチルアミン
（0.03mL, 1 eq）のジクロロメタン（0.3 mL）溶液に、
0℃で無水トリフルオロ酢酸（0.03 mL, 1 eq）のジクロ
ロメタン（0.1 mL）溶液を加え、0℃で90分撹拌した。
水を加えた後、クロロホルムで抽出し、無水硫酸ナトリ
ウムで乾燥した。溶媒を留去した後、得られた残渣をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エ
チル＝3:1）で精製し、目的物（35 mg, 62 %）を明茶色
油状物質として得た。

【０１３８】^１H NMR (CDCl_３) δ: 0.57-0.60 (m, 2
H), 0.84-0.89 (m, 2H), 1.29 (s, 6H),2.30-2.35 (m,
1H) ,3.01 (s, 2H), 6.72 (d, J = 8 Hz, 1H), 6.78 (d
d, J =3 Hz, 8 Hz, 1H) , 7.47 (d, J = 3 Hz, 1H), 7.
85 (bs, 1H). MS (EI) m/z 202 (bp), 314 [M^＋] .

【０１３９】参考例５ ４−シクロプロピル−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメ
チル−７−ニトロ−６−トリフルオロアセトアミド−２
Ｈ−１，４−ベンズオキサジン

【０１４０】

【化３３】

【０１４１】４−シクロプロピル−３，４−ジヒドロ−
２，２−ジメチル−６−トリフルオロアセトアミド−２
Ｈ−１，４−ベンズオキサジン（0.20 g, 0.63 mmol）
の酢酸（0.90 mL）溶液に、室温で発煙硝酸（0.034 m
L）の酢酸（0.50 mL）溶液を加え、室温で35分撹拌し
た。酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶
液で中和後、分液し、得られた有機層を飽和食塩水で洗
浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去
し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー（ヘキサン：酢酸エチル＝10:1）で精製した後、酢酸
エチル／ヘキサンより再結晶し、目的物（57 mg, 25 %,
m.p. 87-90 ℃）をオレンジ色の結晶として得た。

【０１４２】^１H NMR (CDCl_３) δ: 0.69-0.73 (m, 2
H), 1.05-1.10 (m, 2H), 1.38 (s, 6H),2.63-2.70 (m,
1H), 3.22 (s, 2H), 7.69 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 12.
00 (bs,1H). MS (FAB) m/z 344, 360 [M+H]^＋, (bp) .

【０１４３】参考例６ ６−アミノ−４−シクロプロピル−３，４−ジヒドロ−
２，２−ジメチル−７−ニトロ−２Ｈ−１，４−ベンズ
オキサジン

【０１４４】

【化３４】

【０１４５】４−シクロプロピル−３，４−ジヒドロ−
２，２−ジメチル−７−ニトロ−６−トリフルオロアセ
トアミド−２Ｈ−１，４−ベンズオキサジン（32 mg,
0.089mmol）の水（0.07 mL）、メタノール（0.74 mL）
混合懸濁液に、炭酸水素ナトリウム（15 mg, 2.0 eq）
を加え、室温で26時間撹拌した。水を加えた後、酢酸エ
チルで抽出し、得られた有機層を飽和食塩水で洗浄後、
無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去した後、得
られた残渣をシリカゲル薄層クロマトグラフィー（ヘキ
サン：酢酸エチル＝2:1）で精製し、目的物（12 mg, 51
% ）をオレンジ色の固形物として得た。

【０１４６】^１H NMR (CDCl_３) δ: 0.64-0.68 (m, 2
H), 0.92-0.96 (m, 2H), 1.25 (s, 6H),2.50-2.55 (m,
1H), 3.13 (s, 2H), 6.03 (bs, 2H), 6.29 (d, J = 2 H
z, 1H),7.51 (d, J = 2 Hz, 1H). MS (FAB) m/z 248, 264 [M+H]^＋, (bp) .

【０１４７】〔合成例〕 合成例１ ４−シクロプロピル−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメ
チル−６−（４’−メトキシフェニルアセチルアミノ）
−７−ニトロ−２Ｈ−１，４−ベンズオキサジン

【０１４８】

【化３５】

【０１４９】６−アミノ−４−シクロプロピル−３，４
−ジヒドロ−２，２−ジメチル−７−ニトロ−２Ｈ−
１，４−ベンズオキサジン（96 mg, 0.36 mmol）、ジイ
ソプロピルエチルアミン（0.25 mL, 4.0eq）のクロロホ
ルム（0.86 mL）溶液に、０℃で4−メトキシフェニル酢
酸クロリド（0.17 mL, 3.0 eq）を加え室温で3時間撹拌
した。水を加えた後、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽
和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し
た。溶媒を留去した後、得られた残渣をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝3:1）
で精製し、目的物 (0.14g, 95 % ) をオレンジ色の油状
物質として得た。

【０１５０】^１H NMR (CDCl_３) δ: 0.67-0.68 (m, 2
H), 1.01-1.05 (m, 2H), 1.25 (s, 6H),2.60-2.63 (m,
1H), 3.16 (s, 2H), 3.73 (s, 2H), 3.81 (s, 3H), 6.9
3 (d, J= 9 Hz, 2H), 7.28 (d, J = 9 Hz, 2H), 7.60
(s, 1H), 8.60 (s, 1H), 10.85(bs, 1H). MS (EI) m/z 394 (bp), 411 [M^＋] .

【０１５１】〔製剤例〕

【０１５２】製剤例１ 錠剤 本発明化合物 １００ｇ 乳 糖 ２４０ｇ 微結晶セルロース ５８０ｇ コーンスターチ ３３０ｇ ヒドロキシプロピルセルロース ８０ｇ ＣＭＣ−Ｃａ １４０ｇステアリン酸マグネシウム ３０ｇ 全 量 １，５００ｇ 上記成分を常法により混合したのち１錠中に１０ｍｇの
活性成分を含有する糖衣錠１０，０００錠を製造する。

【０１５３】製剤例２ カプセル剤 本発明化合物 １００ｇ 乳 糖 ４００ｇ 微結晶セルロース ９５０ｇステアリン酸マグネシウム ５０ｇ 全 量 １，５００ｇ 上記成分を常法により混合したのちゼラチンカプセルに
充填し、１カプセル中に１０ｍｇの活性成分を含有する
カプセル剤１０，０００カプセルを製造する。

【０１５４】製剤例３ 軟カプセル剤 本発明化合物 １００ｇ ＰＥＧ４００ ４４４ｇ 飽和脂肪酸トリグリセライド １，４４５ｇ ハッカ油 １ｇポリソルベート(Polysorbate)80 １０ｇ 全 量 ２，０００ｇ 上記成分を混合したのち常法により３号軟ゼラチンカプ
セルに充填し、１カプセル中に１０ｍｇの活性成分を含
有する軟カプセル剤１０，０００カプセルを製造する。

【０１５５】製剤例４ 軟膏 本発明化合物 １．０ｇ 流動パラフィン １０．０ｇ セタノール ２０．０ｇ 白色ワセリン ６８．４ｇ エチルパラベン ０．１ｇｌ−メントール ０．５ｇ 全 量 １００．０ｇ 上記成分を常法により混合し、１％軟膏とする。

【０１５６】製剤例５ 坐剤 本発明化合物 １０ｇ ウィッテップゾールＨ１５＊ ４７５ｇ ウィッテップゾールＷ３５＊ ５１４ｇボリソルベート(Polysorbate)80 １ｇ 全 量 １，０００ｇ 「＊ トリグリセライド系化合物の商標名ウィッテップ
ゾール＝Ｗｉｔｅｐｓｏｌ」 上記成分を常法により溶融混合し、坐剤コンテナーに注
ぎ冷却固化して１０ｍｇの活性成分を含有する１ｇ坐剤
１，０００個を製造する。

【０１５７】製剤例６ 注射剤 本発明化合物 １ｍｇ 注射用蒸留水 ５ｍＬ 用時、溶解して用いる。 〔薬理試験例〕

【０１５８】心拍数に及ぼす効果 試験方法 ハートレー系雄性モルモットより心臓を摘出し、95%O_２
/5%CO_２を通気したKrebs Henseleit液中において右心房
を分離した。標本は、31℃に維持した栄養液を満たした
オルガンバス中に1gの張力をかけて懸垂した。

【０１５９】栄養液を交換しながらの平衡化の後、標本
にイソプロテレノールを累積的に適用して最大反応を求
めた。薬物洗浄後、栄養液を交換しながら６０分間の平
衡化を行った後、各化合物を適用して作用を観察した。
結果は、各化合物１０μＭ、３０μＭ、１００μＭ及び
３００μＭ適用時における作用を、あらかじめ得たイソ
プロテレノールによる最大反応を１００％として変化率
％で表した。その結果、本発明化合物は、濃度依存的な
心拍数減少作用を示した。

【０１６０】

【発明の効果】本発明化合物は、心拍数減少作用を示
し、心機能の改善に有用である。従って、本発明は、有
用な心不全治療剤を提供することができる。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ｃ０７Ｄ 413/12 Ｃ０７Ｄ 413/12 (72)発明者 柳原 一史 千葉県船橋市坪井町722番地１ 日産化学 工業株式会社中央研究所内 (72)発明者 繁田 幸宏 千葉県船橋市坪井町722番地１ 日産化学 工業株式会社中央研究所内 (72)発明者 山下 徹 埼玉県南埼玉郡白岡町大字白岡1470 日産 化学工業株式会社生物科学研究所内

Claims (7)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 式（Ｉ） 【化１】 〔式中、R^１は、水素原子、ハロゲン原子、C_１−６アル
   キル基｛該アルキル基は、ハロゲン原子、カルボキシル
   基、C_１−６アルコキシ基、C_１−６アルコキシカルボニ
   ル基、水酸基、ホルミル基、シアノ基又はニトロ基によ
   り任意に置換されていてもよい。｝、C_１−６アルコキ
   シ基｛該アルコキシ基は、ハロゲン原子、カルボキシル
   基、 C_１−６アルコキシ基、C_１−６アルコキシカルボ
   ニル基、水酸基、フェニル基（該フェニル基は、R^６（R
   ^６は、ハロゲン原子、水酸基、C_{１ −４}アルキル基又はC
   _１−４アルコキシ基を意味する。）により任意に置換さ
   れていてもよい。）、ホルミル基、シアノ基又はニトロ
   基により任意に置換されていてもよい。｝、C_３−６シ
   クロアルキル基｛該シクロアルキル基は、ハロゲン原
   子、カルボキシル基、C_１−６アルコキシ基、C_１−６ア
   ルコキシカルボニル基、水酸基、ホルミル基、シアノ基
   又はニトロ基により任意に置換されていてもよい。｝、
   ニトロ基、シアノ基、ホルミル基、カルボキシル基、水
   酸基、ホルムアミド基、シアナミド基、アミノ基、C
   _１−６アルキルアミノ基、ジC_１−６アルキルアミノ基
   ｛該アルキルアミノ基及びジアルキルアミノ基は、ハロ
   ゲン原子、カルボキシル基、 C_１−６アルコキシ基、C
   _１−６アルコキシカルボニル基、水酸基、ホルミル基、
   シアノ基又はニトロ基により任意に置換されていてもよ
   い。｝、C_１−６アルキルカルボニルアミノ基、C_１−６
   アルキルスルホニルアミノ基、アミノカルボニル基、C
   _１−６アルキルアミノカルボニル基、ジC_１−６アルキ
   ルアミノカルボニル基、C_１−６アルキルカルボニル
   基、C_１−６アルコキシカルボニル基、C_１−６アルキル
   カルボニルオキシ基、C_１−６アルキルウレア基、C_{１
   −６}アルキルチオウレア基、アリールC_１−６アルキル
   アミノ基、ジ（アリールC _１−６アルキル）アミノ基、
   アリールカルボニルアミノ基、アリールC_１−６アルキ
   ルカルボニルアミノ基、アリールスルホニルアミノ基、
   アリールC_１−６アルキルスルホニルアミノ基、アリー
   ルC_１−６アルキルアミノカルボニル基、ジ（アリールC
   _１−６アルキル）アミノカルボニル基、アリールカルボ
   ニル基、アリールC_１−６アルキルカルボニル基、アリ
   ールオキシカルボニル基、アリールC _１−６アルキルオ
   キシカルボニル基、アリールカルボニルオキシ基、アリ
   ールC _１−６アルキルカルボニルオキシ基、アリールウ
   レア基、アリールC_１−６アルキルウレア基、アリール
   チオウレア基又はアリールC_１−６アルキルチオウレア
   基｛該アリールアルキルアミノ基、ジ（アリールアルキ
   ル）アミノ基、アリールカルボニルアミノ基、アリール
   アルキルカルボニルアミノ基、アリールスルホニルアミ
   ノ基、アリールアルキルスルホニルアミノ基、アリール
   アルキルアミノカルボニル基、ジ（アリールアルキル）
   アミノカルボニル基、アリールカルボニル基、アリール
   アルキルカルボニル基、アリールオキシカルボニル基、
   アリールアルキルオキシカルボニル基、アリールカルボ
   ニルオキシ基、アリールアルキルカルボニルオキシ基、
   アリールウレア基、アリールアルキルウレア基、アリー
   ルチオウレア基及びアリールアルキルチオウレア基は、
   何れもR ^７（R^７は、ハロゲン原子、カルボキシル基、C
   _１−６アルコキシカルボニル基、水酸基、C_１−６アル
   コキシ基、フェニル基（該フェニル基は、R^６により任
   意に置換されていてもよい。）、ホルミル基、シアノ基
   又はニトロ基を意味する。）により任意に置換されてい
   てもよい。｝を意味し、 R^２及びR^３は、それぞれ独立して水素原子又はC_１−６
   アルキル基｛該アルキル基は、ハロゲン原子、C_１−６
   アルコキシ基又は水酸基により任意に置換されていても
   よい。｝を意味し、 R^４は、C_１−６アルキル基、C_３−６シクロアルキル基
   ｛該アルキル基、及びシクロアルキル基は、何れもR^７
   により任意に置換されていてもよい。｝、フェニル基
   （該フェニル基は、R^６により任意に置換されていても
   よい。）、C(=Y^１)Z^１R^８又はC(= Y^１)R^８｛Y^１は、酸
   素原子、イオウ原子、又は、NR^９（R^９は水素原子、C
   _１−６アルキル基又はC_１−６アルコキシ基を意味す
   る。）、Z^１は、酸素原子、イオウ原子又はNR^１０（R
   ^１０は、C_１−６アルキル基を意味する。）を意味し、R
   ^８は、水素原子、C_１−６アルキル基、C_１−６アルケニ
   ル基、C_{１− ６}アルキニル基、C_３−６シクロアルキル基
   （該アルキル基、アルケニル基、アルキニル基及びシク
   ロアルキル基は、何れもR^７により任意に置換されてい
   てもよい。）、フェニル基（該フェニル基は、R^６によ
   り任意に置換されていてもよい。）を意味する。｝を意
   味し、 ｎは、０〜４の整数を意味し、 Wは、C=O又は-CH_２-を意味し、 Xは、-CONH-、-CH_２NH-、-NHCONH-又は-SO_２NH-を意味
   し、 Yは、 【化２】 （式中、R^５は、水素原子、ハロゲン原子、C_１−６アル
   キル基（該アルキル基はハロゲン原子又はC_１−６アル
   コキシ基で置換されていてもよい。）、C_１−６アルコ
   キシ基（該アルコキシ基は、ハロゲン原子で置換されて
   いてもよい。）、フェニル基（該フェニル基は、R^６に
   より任意に置換されていてもよい。）、水酸基、ニトロ
   基、シアノ基、ホルミル基、ホルムアミド基、アミノ
   基、C_１−６アルキルアミノ基、ジC_１−６アルキルアミ
   ノ基、C_１−６アルキルカルボニルアミノ基、C_１−６ア
   ルキルスルホニルアミノ基、アミノカルボニル基、C
   _１−６アルキルアミノカルボニル基、ジC_１−６アルキ
   ルアミノカルボニル基、C_１−６アルキルカルボニル
   基、C_１−６アルコキシカルボニル基、 C_１−６アルキ
   ルカルボニルオキシ基、アミノスルホニル基、C_１−６
   アルキルスルホニル基、カルボキシル基又はアリールカ
   ルボニル基を意味し、 mは、１〜３の整数を意味し、 R^１１は、R^１０と同じ意味を表す。）を意味する。〕に
   より表されるベンズオキサジン誘導体又はその医薬的に
   許容し得る塩。
2. 【請求項２】R^１が、水素原子、ハロゲン原子、ニトロ
   基、シアノ基、ホルミル基、カルボキシル基、水酸基、
   アミノ基、C_１−６アルキルアミノ基、ジC_１−６アルキ
   ルアミノ基｛該アルキルアミノ基及びジアルキルアミノ
   基は、ハロゲン原子、カルボキシル基、 C_１−６アルコ
   キシ基、C_１−６アルコキシカルボニル基、水酸基、ホ
   ルミル基、シアノ基又はニトロ基により任意に置換され
   ていてもよい。｝、C _１−６アルキルカルボニルアミノ
   基、C_１−６アルキルウレア基、アリールカルボニルア
   ミノ基、アリールC_１−６アルキルカルボニルアミノ基
   又はアリールウレア基｛該アルキルカルボニルアミノ
   基、アルキルウレア基、アリールカルボニルアミノ基、
   アリールアルキルカルボニルアミノ基及びアリールウレ
   ア基は、何れもR^７により任意に置換されていてもよ
   い。｝であり、 R^２及びR^３が、ともにメチル基であり、 Xが、-CONH-である請求項１記載のベンズオキサジン誘
   導体又はその医薬的に許容し得る塩。
3. 【請求項３】R^４が、C_１−６アルキル基又はC_３−６シ
   クロアルキル基、｛該アルキル基、及びシクロアルキル
   基は、何れもR^７により任意に置換されていてもよ
   い。｝であり、Wが-CH_２-である請求項２記載のベンズ
   オキサジン誘導体又はその医薬的に許容し得る塩。
4. 【請求項４】Yが、 【化３】 （式中、R^５は、水素原子、C_１−６アルコキシ基（該ア
   ルコキシ基は、ハロゲン原子で置換されていてもよ
   い。）、フェニル基（該フェニル基は、R^６により任意
   に置換されていてもよい。）、水酸基、ニトロ基、シア
   ノ基、ホルミル基、ホルムアミド基、アミノ基、C
   _１−６アルキルアミノ基、 C_１−６アルコキシカルボニ
   ル基又はジC_１−６アルキルアミノ基を意味する。）で
   ある請求項３記載のベンズオキサジン誘導体又はその医
   薬的に許容し得る塩。
5. 【請求項５】R^１が、水素原子又はニトロ基である請求
   項４記載のベンズオキサジン誘導体又はその医薬的に許
   容し得る塩。
6. 【請求項６】請求項１ないし５のいずれかに記載のベン
   ズオキサジン誘導体又はその塩を有効成分として含有す
   ることを特徴とする医薬。
7. 【請求項７】請求項１ないし５のいずれかに記載のベン
   ズオキサジン誘導体又はその塩を有効成分として含有す
   ることを特徴とする心不全治療薬。