JPH11209366A

JPH11209366A - クロマン誘導体及び心不全治療薬

Info

Publication number: JPH11209366A
Application number: JP10011825A
Authority: JP
Inventors: Keizo Tanigawa; 啓造谷川; Kazuhiko Ikuyori; 一彦生頼; Masayuki Sato; 雅之佐藤; Kazufumi Yanagihara; 一史柳原; Toru Yamashita; 徹山下
Original assignee: Nissan Chemical Corp
Current assignee: Nissan Chemical Corp
Priority date: 1998-01-23
Filing date: 1998-01-23
Publication date: 1999-08-03

Abstract

(57)【要約】【課題】心不全治療薬の提供。【解決手段】式（Ｉ）【化１】〔式中、R¹は、水素原子、ハロゲン原子、C_1-6アルキル
基、C_1-6アルコキシ基、C_3-6シクロアルキル基、ニトロ
基、シアノ基、ホルミル基、カルボキシル基、水酸基、
ホルムアミド基、シアナミド基、アミノ基等を意味す
る。R³及びR⁴は、それぞれ独立して水素原子若しくはC
_1-6アルキル基を意味するか又はR³とR⁴が一緒になって
それらが結合している炭素原子と共にC_3-6シクロアルキ
ル基を意味する。R⁵は、R⁶と一緒になって結合を意味す
るか又はR⁶と一緒になってエポキシ基を意味する。R
⁶は、R⁵と一緒になって結合を意味するか又はR⁵と一緒
になってエポキシ基を意味する。ｎは、０〜４の整数を
意味する。Ｘは、C=O、CH₂、SO₂又はNR⁸意味する。Ｙ
は、ＸがC=O、CH₂又はSO₂のとき、NR⁹を意味し、ＸがNR
⁸のとき、C=Oを意味する。Ｚは、存在しないか又はCH₂
若しくはNR¹⁰を意味する。〕により表されるクロマン誘
導体又はその塩を有効成分とする心不全治療薬の提供。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、薬学上の活性を有
するクロマン誘導体のヒトを含む哺乳動物に対する心不
全治療の用途に関する。

【０００２】

【従来の技術及び発明が解決しようとする課題】心臓の
機能不全状態である心不全は、心臓収縮力の低下に基づ
く疾患であり、その治療には、心筋収縮力を増加させる
薬剤が臨床上使用されている。しかし、これらの薬剤に
は、心拍数増加作用に基づく心筋エネルギー過剰消費が
問題であるとされ、長期投与の際の生命予後改善効果に
課題があると言われている。したがって、心拍数を減少
させることにより心筋エネルギー消費の負担を軽減させ
る薬剤の開発が望まれている。特開平７−３００４１４
号公報には、４位に窒素官能基を有するクロマン誘導体
が上述の心拍数減少作用を有し、心不全治療薬として有
効であることが報告されている。

【０００３】

【課題を解決するための手段】本発明者らは、４位に窒
素官能基を有さないクロマン誘導体を鋭意探索した結
果、式（Ｉ）で表されるクロマン誘導体に強い徐脈作用
があり、心不全治療剤として有用であることを見いだ
し、本発明を完成した。

【０００４】本発明は、式（Ｉ）

【０００５】

【化４】

【０００６】〔式中、R¹は、水素原子、ハロゲン原子、
C_1-6アルキル基｛該アルキル基は、ハロゲン原子、カル
ボキシル基、C_1-6アルコキシ基、C_1-6アルコキシカルボ
ニル基、水酸基、ホルミル基、シアノ基又はニトロ基に
より任意に置換されていてもよい。｝、C_1-6アルコキシ
基｛該アルコキシ基は、ハロゲン原子、カルボキシル
基、C_1-6アルコキシカルボニル基、水酸基、フェニル基
（該フェニル基は、R²（R²は、ハロゲン原子、水酸基、
C_1-4アルキル基又はC_1-4アルコキシ基を意味する）によ
り任意に置換されていてもよい）、ホルミル基、シアノ
基又はニトロ基により任意に置換されていてもよ
い。｝、C_3-6シクロアルキル基｛該シクロアルキル基
は、ハロゲン原子、カルボキシル基、C_1-6アルコキシカ
ルボニル基、水酸基、C_1-6アルコキシ基、フェニル基
（該フェニル基は、R²により任意に置換されていてもよ
い）、ホルミル基、シアノ基又はニトロ基により任意に
置換されていてもよい。｝、ニトロ基、シアノ基、ホル
ミル基、カルボキシル基、水酸基、ホルムアミド基、シ
アナミド基、アミノ基、C_1-6アルキルアミノ基、ジC_1-6
アルキルアミノ基｛該アルキルアミノ基及びジC_1-6アル
キルアミノ基は、ハロゲン原子、カルボキシル基、C_1-6
アルコキシカルボニル基、水酸基、ホルミル基、シアノ
基又はニトロ基により任意に置換されていてもよ
い。｝、C_1-6アルキルカルボニルアミノ基、C_1-6アルキ
ルスルホニルアミノ基、アミノカルボニル基、C_1-6アル
キルアミノカルボニル基、ジC_1-6アルキルアミノカルボ
ニル基、C_1-6アルキルカルボニル基、C_1-6アルコキシカ
ルボニル基、C_1-6アルキルカルボニルオキシ基、C_1-6ア
ルキルウレア基、C_1-6アルキルチオウレア基、アリール
C_1-6アルキルアミノ基、ジ（アリールC_1-6アルキル）ア
ミノ基、アリールカルボニルアミノ基、アリールC_1-6ア
ルキルカルボニルアミノ基、アリールスルホニルアミノ
基、アリールC_1-6アルキルスルホニルアミノ基、アリー
ルC_1-6アルキルアミノカルボニル基、ジ（アリールC_1-6
アルキル）アミノカルボニル基、アリールカルボニル
基、アリールC_1-6アルキルカルボニル基、アリールオキ
シカルボニル基、アリールC_1-6アルキルオキシカルボニ
ル基、アリールカルボニルオキシ基、アリールC_1-6アル
キルカルボニルオキシ基、アリールウレア基、アリール
C_1-6アルキルウレア基、アリールチオウレア基又はアリ
ールC_1-6アルキルチオウレア基｛該アリールC_1-6アルキ
ルアミノ基、ジ（アリールC_1-6アルキル）アミノ基、ア
リールカルボニルアミノ基、アリールC_1-6アルキルカル
ボニルアミノ基、アリールスルホニルアミノ基、アリー
ルC_1-6アルキルスルホニルアミノ基、アリールC_1-6アル
キルアミノカルボニル基、ジ（アリールC_1-6アルキル）
アミノカルボニル基、アリールカルボニル基、アリール
C_1-6アルキルカルボニル基、アリールオキシカルボニル
基、アリールC_1-6アルキルオキシカルボニル基、アリー
ルカルボニルオキシ基、アリールC_1-6アルキルカルボニ
ルオキシ基、アリールウレア基、アリールC_1-6アルキル
ウレア基、アリールチオウレア基及びアリールC_1-6アル
キルチオウレア基は、何れもR⁷（R⁷は、ハロゲン原子、
カルボキシル基、C_1-6アルコキシカルボニル基、水酸
基、C_1-6アルコキシ基、フェニル基（該フェニル基は、
R²により任意に置換されていてもよい）、ホルミル基、
シアノ基又はニトロ基を意味する）により任意に置換さ
れていてもよい｝を意味する。R³及びR⁴は、それぞれ独
立して水素原子若しくはC_1-6アルキル基｛該アルキル基
は、ハロゲン原子、C_1-6アルコキシ基又は水酸基により
任意に置換されていてもよい。｝を意味するか又はR³と
R⁴が一緒になってそれらが結合している炭素原子と共に
C_3-6シクロアルキル基を意味する。R⁵は、R⁶と一緒にな
って結合を意味するか又はR⁶と一緒になってエポキシ基
を意味する。R⁶は、R⁵と一緒になって結合を意味するか
又はR⁵と一緒になってエポキシ基を意味する。ｎは、０
〜４の整数を意味する。Ｘは、C=O、CH₂、SO₂又はNR
⁸｛R⁸は、水素原子、C_1-4アルキル基又はフェニル基
（該フェニル基は、R²により任意に置換されていてもよ
い）を意味する｝を意味する。Ｙは、ＸがC=O、CH₂又は
SO₂のとき、NR⁹（R⁹は、R⁸と同じ意味を表す）を意味
し、ＸがNR⁸のとき、C=Oを意味する。Ｚは、存在しない
か又はCH₂若しくはNR¹⁰（R¹⁰は、R⁸と同じ意味を表す）
を意味する。Ｗは、

【化５】（式中、R¹¹は、水素原子、ハロゲン原子、C_1-6アルキ
ル基（該アルキル基はハロゲン原子又はC_1-6アルコキシ
基で置換されていてもよい）、C_1-6アルコキシ基（該ア
ルコキシ基は、ハロゲン原子で置換されていてもよ
い）、フェニル基（該フェニル基は、R²により任意に置
換されていてもよい）、水酸基、ニトロ基、シアノ基、
ホルミル基、ホルムアミド基、アミノ基、C_1-6アルキル
アミノ基、ジC₁ _-6アルキルアミノ基、C_1-6アルキルカル
ボニルアミノ基、C_1-6アルキルスルホニルアミノ基、ア
ミノカルボニル基、C_1-6アルキルアミノカルボニル基、
ジC_1-6アルキルアミノカルボニル基、C_1-6アルキルカル
ボニル基、C_1-6アルコキシカルボニル基、アミノスルホ
ニル基、C_1-6アルキルスルホニル基、カルボキシル基又
はアリールカルボニル基を意味する。ｍは、１〜３の整
数を意味する。R¹²は、C_1-4アルキル基を意味する）〕
により表されるクロマン誘導体又はその塩及び該誘導体
又はその塩を有効成分とする心不全治療薬である。

【０００７】本発明化合物は、強い心拍数減少作用を有
し、心機能の改善に有効であり、心不全治療薬として用
いることができる。

【０００８】次に、本発明化合物（Ｉ）の各置換基を具
体的に説明する。なお、本明細書中「ｎ」はノルマルを
「ｉ」はイソを、「ｓ」はセカンダリーを、「ｔ」はタ
ーシャリーを「ｃ」はシクロを、「ｏ」はオルトを、
「ｍ」はメタを、「ｐ」はパラを意味する。

【０００９】ハロゲン原子としては、フッ素原子、塩素
原子、臭素原子及びヨウ素原子が挙げられる。好ましく
は、フッ素原子、塩素原子及び臭素原子が挙げられる。

【００１０】C_1-6アルキル基としては、メチル、エチ
ル、n-プロピル、i-プロピル、n-ブチル、i-ブチル、s-
ブチル、t-ブチル、1-ペンチル、2-ペンチル、3-ペンチ
ル、i-ペンチル、ネオペンチル、2,2-ジメチルプロピ
ル、1-ヘキシル、2-ヘキシル、3-ヘキシル、1-メチル-n
-ペンチル、1,1,2-トリメチル-n-プロピル、1,2,2-トリ
メチル-n-プロピル、3,3-ジメチル-n-ブチル、トリフル
オロメチル、トリフルオロエチル、ペンタフルオロエチ
ル、シアノメチル及びヒドロキシメチル等が挙げられ
る。好ましくは、メチル、エチル、n-プロピル、i-プロ
ピル及びn-ブチルが挙げられる。

【００１１】C_1-6アルコキシ基としては、メトキシ、ト
リフルオロメトキシ、エトキシ、n-プロポキシ、i-プロ
ポキシ、n-ブトキシ、i-ブトキシ、s-ブトキシ、t-ブト
キシ、1-ペンチルオキシ、2-ペンチルオキシ、3-ペンチ
ルオキシ、i-ペンチルオキシ、ネオペンチルオキシ、2,
2-ジメチルプロポキシ、1-ヘキシルオキシ、2-ヘキシル
オキシ、3-ヘキシルオキシ、1-メチル-n-ペンチルオキ
シ、1,1,2-トリメチル-n-プロポキシ、1,2,2-トリメチ
ル-n-プロポキシ及び3,3-ジメチル-n-ブトキシ等が挙げ
られる。好ましくは、メトキシ、エトキシ、n-プロポキ
シ及びi-プロポキシが挙げられる。

【００１２】アリール基としては、フェニル、ビフェニ
リル、ナフチル、アントリル及びフェナントリル等が挙
げられる。好ましくは、フェニル、ビフェニリル及びナ
フチルが挙げられる。

【００１３】C_3-6シクロアルキル基としては、シクロプ
ロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシ
ル、シクロヘプチル及びシクロオクチル等が挙げられ
る。好ましくは、シクロプロピル、シクロブチル及びシ
クロヘキシルが挙げられる。

【００１４】C_1-6アルキルアミノ基としては、メチルア
ミノ、エチルアミノ、n-プロピルアミノ、i-プロピルア
ミノ、c-プロピルアミノ、n-ブチルアミノ、i-ブチルア
ミノ、s-ブチルアミノ、t-ブチルアミノ、c-ブチルアミ
ノ、1-ペンチルアミノ、2-ペンチルアミノ、3-ペンチル
アミノ、i-ペンチルアミノ、ネオペンチルアミノ、t-ペ
ンチルアミノ、c-ペンチルアミノ、1-ヘキシルアミノ、
2-ヘキシルアミノ、3-ヘキシルアミノ、c-ヘキシルアミ
ノ、1-メチル-n-ペンチルアミノ、1,1,2-トリメチル-n-
プロピルアミノ、1,2,2-トリメチル-n-プロピルアミノ
及び3,3-ジメチル-n-ブチルアミノ等が挙げられる。好
ましくは、メチルアミノ、エチルアミノ、n-プロピルア
ミノ、i-プロピルアミノ及びn-ブチルアミノが挙げられ
る。

【００１５】ジC_1-6アルキルアミノ基としては、ジメチ
ルアミノ、ジエチルアミノ、ジ-n-プロピルアミノ、ジ-
i-プロピルアミノ、ジ-c-プロピルアミノ、ジ-n-ブチル
アミノ、ジ-i-ブチルアミノ、ジ-s-ブチルアミノ、ジ-t
-ブチルアミノ、ジ-c-ブチルアミノ、ジ-1-ペンチルア
ミノ、ジ-2-ペンチルアミノ、ジ-3-ペンチルアミノ、ジ
-i-ペンチルアミノ、ジ-ネオペンチルアミノ、ジ-t-ペ
ンチルアミノ、ジ-c-ペンチルアミノ、ジ-1-ヘキシルア
ミノ、ジ-2-ヘキシルアミノ、ジ-3-ヘキシルアミノ、ジ
-c-ヘキシルアミノ、ジ-(1-メチル-n-ペンチル)アミ
ノ、ジ-(1,1,2-トリメチル-n-プロピル)アミノ、ジ-(1,
2,2-トリメチル-n-プロピル)アミノ、ジ-(3,3-ジメチル
-n-ブチル)アミノ、メチル(エチル)アミノ、メチル(n-
プロピル)アミノ、メチル(i-プロピル)アミノ、メチル
(c-プロピル)アミノ、メチル(n-ブチル)アミノ、メチル
(i-ブチル)アミノ、メチル(s-ブチル)アミノ、メチル(t
-ブチル)アミノ、メチル(c-ブチル)アミノ、エチル(n-
プロピル)アミノ、エチル(i-プロピル)アミノ、エチル
(c-プロピル)アミノ、エチル(n-ブチル)アミノ、エチル
(i-ブチル)アミノ、エチル(s-ブチル)アミノ、エチル(t
-ブチル)アミノ、エチル(c-ブチル)アミノ、n-プロピル
(i-プロピル)アミノ、n-プロピル(c-プロピル)アミノ、
n-プロピル(n-ブチル)アミノ、n-プロピル(i-ブチル)ア
ミノ、n-プロピル(s-ブチル)アミノ、n-プロピル(t-ブ
チル)アミノ、n-プロピル(c-ブチル)アミノ、i-プロピ
ル(c-プロピル)アミノ、i-プロピル(n-ブチル)アミノ、
i-プロピル(i-ブチル)アミノ、i-プロピル(s-ブチル)ア
ミノ、i-プロピル(t-ブチル)アミノ、i-プロピル(c-ブ
チル)アミノ、c-プロピル(n-ブチル)アミノ、c-プロピ
ル(i-ブチル)アミノ、c-プロピル(s-ブチル)アミノ、c-
プロピル(t-ブチル)アミノ、c-プロピル(c-ブチル)アミ
ノ、n-ブチル(i-ブチル)アミノ、n-ブチル(s-ブチル)ア
ミノ、n-ブチル(t-ブチル)アミノ、n-ブチル(c-ブチル)
アミノ、i-ブチル(s-ブチル)アミノ、i-ブチル(t-ブチ
ル)アミノ、i-ブチル(c-ブチル)アミノ、s-ブチル(t-ブ
チル)アミノ、s-ブチル(c-ブチル)アミノ及びt-ブチル
(c-ブチル)アミノ等が挙げられる。好ましくは、ジメチ
ルアミノ、ジエチルアミノ、ジ-n-プロピルアミノ、ジ-
i-プロピルアミノ及びジ-n-ブチルアミノが挙げられ
る。

【００１６】アリールC_1-6アルキルアミノ基としては、
ベンジルアミノ、o-メチルベンジルアミノ、m-メチルベ
ンジルアミノ、p-メチルベンジルアミノ、o-クロルベン
ジルアミノ、m-クロルベンジルアミノ、p-クロルベンジ
ルアミノ、o-フルオロベンジルアミノ、p-フルオロベン
ジルアミノ、o-メトキシベンジルアミノ、p-メトキシベ
ンジルアミノ、p-ニトロベンジルアミノ、p-シアノベン
ジルアミノ、フェネチルアミノ、o-メチルフェネチルア
ミノ、m-メチルフェネチルアミノ、p-メチルフェネチル
アミノ、o-クロルフェネチルアミノ、m -クロルフェネ
チルアミノ、p-クロルフェネチルアミノ、o-フルオロフ
ェネチルアミノ、p-フルオロフェネチルアミノ、o-メト
キシフェネチルアミノ、p-メトキシフェネチルアミノ、
p-ニトロフェネチルアミノ、p-シアノフェネチルアミ
ノ、フェニルプロピルアミノ、フェニルブチルアミノ、
フェニルペンチルアミノ、フェニルヘキシルアミノ、ナ
フチルアミノ、ビフェニリルアミノ、アントリルアミノ
及びフェナントリルアミノが挙げられる。好ましくは、
ベンジルアミノ、p-メチルベンジルアミノ、フェネチル
アミノp-メトキシフェネチルアミノ及びフェニルプロピ
ルアミノが挙げられる。

【００１７】C_1-6アルキルカルボニルアミノ基として
は、メチルカルボニルアミノ、エチルカルボニルアミ
ノ、n-プロピルカルボニルアミノ、i-プロピルカルボニ
ルアミノ、n-ブチルカルボニルアミノ、i-ブチルカルボ
ニルアミノ、s-ブチルカルボニルアミノ、t-ブチルカル
ボニルアミノ、1-ペンチルカルボニルアミノ、2-ペンチ
ルカルボニルアミノ、3-ペンチルカルボニルアミノ、i-
ペンチルカルボニルアミノ、ネオペンチルカルボニルア
ミノ、t-ペンチルカルボニルアミノ、1-ヘキシルカルボ
ニルアミノ、2-ヘキシルカルボニルアミノ及び3-ヘキシ
ルカルボニルアミノ等が挙げられる。好ましくは、メチ
ルカルボニルアミノ、エチルカルボニルアミノ、n-プロ
ピルカルボニルアミノ、i-プロピルカルボニルアミノ及
びn-ブチルカルボニルアミノが挙げられる。

【００１８】アリールカルボニルアミノ基としては、ベ
ンゾイルアミノ、1-ナフチルカルボニルアミノ、2-ナフ
チルカルボニルアミノ、o-メチルベンゾイルアミノ、m-
メチルベンゾイルアミノ、p-メチルベンゾイルアミノ、
o-クロルベンゾイルアミノ、p-クロルベンゾイルアミ
ノ、o-フルオロベンゾイルアミノ、p-フルオロベンゾイ
ルアミノ、o-メトキシベンゾイルアミノ、p-メトキシベ
ンゾイルアミノ、p-ニトロベンゾイルアミノ、p-シアノ
ベンゾイルアミノ及びp-フェニルベンゾイルアミノ等が
挙げられる。好ましくはベンゾイルアミノ及びp-フルオ
ロベンゾイルアミノが挙げられる。

【００１９】アリールC_1-6アルキルカルボニルアミノ基
としてはフェニルアセチルアミノ、o-メチルフェニルア
セチルアミノ、m-メチルフェニルアセチルアミノ、p-メ
チルフェニルアセチルアミノ、o-クロルフェニルアセチ
ルアミノ、p-クロルフェニルアセチルアミノ、p-フルオ
ロフェニルアセチルアミノ、o-メトキシフェニルアセチ
ルアミノ、p-メトキシフェニルアセチルアミノ、p-ニト
ロフェニルアセチルアミノ、p-シアノフェニルアセチル
アミノ、2-フェニルエチルカルボニルアミノ、3-フェニ
ルプロピルカルボニルアミノ、4-フェニルブチルカルボ
ニルアミノ、5-フェニルペンチルカルボニルアミノ及び
6-フェニルヘキシルカルボニルアミノが挙げられる。好
ましくは、フェニルアセチルアミノ及び2-フェニルエチ
ルカルボニルアミノが挙げられる。

【００２０】C_1-6アルキルスルホニルアミノ基として
は、メチルスルホニルアミノ、エチルスルホニルアミ
ノ、n-プロピルスルホニルアミノ、i-プロピルスルホニ
ルアミノ、n-ブチルスルホニルアミノ、i-ブチルスルホ
ニルアミノ、s-ブチルスルホニルアミノ、t-ブチルスル
ホニルアミノ、1-ペンチルスルホニルアミノ、2-ペンチ
ルスルホニルアミノ、3-ペンチルスルホニルアミノ、i-
ペンチルスルホニルアミノ、ネオペンチルスルホニルア
ミノ、t-ペンチルスルホニルアミノ、1-ヘキシルスルホ
ニルアミノ、2-ヘキシルスルホニルアミノ及び3-ヘキシ
ルスルホニルアミノ等が挙げられる。好ましくは、メチ
ルスルホニルアミノ、エチルスルホニルアミノ、n-プロ
ピルスルホニルアミノ、i-プロピルスルホニルアミノ及
びn-ブチルスルホニルアミノが挙げられる。

【００２１】アリールスルホニルアミノ基としては、ベ
ンゼンスルホニルアミノ及びp-トルエンスルホニルアミ
ノが挙げられる。

【００２２】C_1-6アルキルアミノカルボニル基として
は、メチルアミノカルボニル、エチルアミノカルボニ
ル、n-プロピルアミノカルボニル、i-プロピルアミノカ
ルボニル、n-ブチルアミノカルボニル、i-ブチルアミノ
カルボニル、s-ブチルアミノカルボニル、t-ブチルアミ
ノカルボニル、1-ペンチルアミノカルボニル、2-ペンチ
ルアミノカルボニル、3-ペンチルアミノカルボニル、i-
ペンチルアミノカルボニル、ネオペンチルアミノカルボ
ニル、t-ペンチルアミノカルボニル、1-ヘキシルアミノ
カルボニル、2-ヘキシルアミノカルボニル及び3-ヘキシ
ルアミノカルボニル等が挙げられる。好ましくは、メチ
ルアミノカルボニル、エチルアミノカルボニル、n-プロ
ピルアミノカルボニル、i-プロピルアミノカルボニル及
びn-ブチルアミノカルボニルが挙げられる。

【００２３】ジC_1-6アルキルアミノカルボニル基として
は、ジメチルアミノカルボニル、ジエチルアミノカルボ
ニル、ジ-n-プロピルアミノカルボニル、ジ-i-プロピル
アミノカルボニル、ジ-c-プロピルアミノカルボニル、
ジ-n-ブチルアミノカルボニル、ジ-i-ブチルアミノカル
ボニル、ジ-s-ブチルアミノカルボニル、ジ-t-ブチルア
ミノカルボニル、ジ-c-ブチルアミノカルボニル、ジ-1-
ペンチルアミノカルボニル、ジ-2-ペンチルアミノカル
ボニル、ジ-3-ペンチルアミノカルボニル、ジ-i-ペンチ
ルアミノカルボニル、ジ-ネオペンチルアミノカルボニ
ル、ジ-t-ペンチルアミノカルボニル、ジ-c-ペンチルア
ミノカルボニル、ジ-1-ヘキシルアミノカルボニル、ジ-
2-ヘキシルアミノカルボニル及びジ-3-ヘキシルアミノ
カルボニル等が挙げられる。好ましくは、ジメチルアミ
ノカルボニル、ジエチルアミノカルボニル、ジ-n-プロ
ピルアミノカルボニル、ジ-i-プロピルアミノカルボニ
ル、ジ-c-プロピルアミノカルボニル及びジ-n-ブチルア
ミノカルボニルが挙げられる。

【００２４】アリールC_1-6アルキルアミノカルボニル基
としては、ベンジルアミノカルボニル、o-メチルベンジ
ルアミノカルボニル、m-メチルベンジルアミノカルボニ
ル、p-メチルベンジルアミノカルボニル、o-クロルベン
ジルアミノカルボニル、p-クロルベンジルアミノカルボ
ニル、o-フルオロベンジルアミノカルボニル、p-フルオ
ロベンジルアミノカルボニル、o-メトキシベンジルアミ
ノカルボニル、p-メトキシベンジルアミノカルボニル、
p-ニトロベンジルアミノカルボニル、p-シアノベンジル
アミノカルボニル、フェネチルアミノカルボニル、フェ
ネチルアミノカルボニル、p-メチルフェネチルアミノカ
ルボニル、p-クロルフェネチルアミノカルボニル、p-シ
アノフェネチルアミノカルボニル、フェネチルアミノカ
ルボニル、3-フェニルプロピルアミノカルボニル、4-フ
ェニルブチルアミノカルボニル、5-フェニルペンチルア
ミノカルボニル及び6-フェニルヘキシルアミノカルボニ
ルが挙げられる。好ましくは、ベンジルアミノカルボニ
ル、p-メチルベンジルアミノカルボニル、p-クロルベン
ジルアミノカルボニル、p-フルオロベンジルアミノカル
ボニル及びフェネチルアミノカルボニルが挙げられる。

【００２５】C_1-6アルキルカルボニル基としては、メチ
ルカルボニル、エチルカルボニル、n-プロピルカルボニ
ル、i-プロピルカルボニル、n-ブチルカルボニル、i-ブ
チルカルボニル、s-ブチルカルボニル、t-ブチルカルボ
ニル、1-ペンチルカルボニル、2-ペンチルカルボニル、
3-ペンチルカルボニル、i-ペンチルカルボニル、ネオペ
ンチルカルボニル、t-ペンチルカルボニル、1-ヘキシル
カルボニル、2-ヘキシルカルボニル及び3-ヘキシルカル
ボニルが挙げられる。好ましくは、メチルカルボニル、
エチルカルボニル、n-プロピルカルボニル、i-プロピル
カルボニル及びn-ブチルカルボニルが挙げられる。

【００２６】アリールカルボニル基としては、ベンゾイ
ル、p-メチルベンゾイル、p-t-ブチルベンゾイル、p-メ
トキシベンゾイル、p-クロルベンゾイル、p-ニトロベン
ゾイル及びp-シアノベンゾイルが挙げられる。好ましく
は、ベンゾイル、p-ニトロベンゾイル及びp-シアノベン
ゾイルが挙げられる。

【００２７】アリールC_1-6アルキルカルボニル基として
は、フェニルアセチル、p-メチルフェニルアセチル、p-
t-ブチルフェニルアセチル、p-メトキシフェニルアセチ
ル、p-クロルフェニルアセチル、p-ニトロフェニルアセ
チル、p-シアノフェニルアセチル、フェネチルカルボニ
ル、3-フェニルプロピル、4-フェニルブチル、5-フェニ
ルペンチル及び6-フェニルヘキシルが挙げられる。好ま
しくはフェニルアセチル及びフェネチルカルボニルが挙
げられる。

【００２８】C_1-6アルコキシカルボニル基としては、メ
トキシカルボニル、エトキシカルボニル、n-プロポキシ
カルボニル、i-プロポキシカルボニル、n-ブトキシカル
ボニル、i-ブトキシカルボニル、s-ブトキシカルボニ
ル、t-ブトキシカルボニル、1-ペンチルオキシカルボニ
ル、2-ペンチルオキシカルボニル、3-ペンチルオキシカ
ルボニル、i-ペンチルオキシカルボニル、ネオペンチル
オキシカルボニル、t-ペンチルオキシカルボニル、1-ヘ
キシルオキシカルボニル、2-ヘキシルオキシカルボニル
及び3-ヘキシルオキシカルボニル等が挙げられる。好ま
しくは、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、n-
プロポキシカルボニル、i-プロポキシカルボニル、n-ブ
トキシカルボニル、i-ブトキシカルボニル、s-ブトキシ
カルボニル及びt-ブトキシカルボニルが挙げられる。

【００２９】アリールオキシカルボニル基としては、フ
ェノキシカルボニル、o-メチルフェノキシカルボニル、
p-メチルフェノキシカルボニル、p-クロルフェノキシカ
ルボニル、p-フルオロフェノキシカルボニル、p-メトキ
シフェノキシカルボニル、p-ニトロフェノキシカルボニ
ル、p-シアノフェノキシカルボニル、１−ナフトキシカ
ルボニル及び２−ナフトキシカルボニルが挙げられる。

【００３０】アリールC_1-6アルキルオキシカルボニル基
としては、ベンジルオキシカルボニル、o-メチルベンジ
ルオキシカルボニル、p-メチルベンジルオキシカルボニ
ル、p-クロルベンジルオキシカルボニル、p-フルオロベ
ンジルオキシカルボニル、p-メトキシベンジルオキシカ
ルボニル、p-ニトロベンジルオキシカルボニル、p-シア
ノベンジルオキシカルボニル、１−ナフトキシメチルカ
ルボニル、２−ナフトキシメチルカルボニル及びピリジ
ルメチルオキシカルボニルが挙げられる。

【００３１】C_1-6アルキルカルボニルオキシ基として
は、メチルカルボニルオキシ、エチルカルボニルオキ
シ、n-プロピルカルボニルオキシ、i-プロピルカルボニ
ルオキシ、n-ブチルカルボニルオキシ、i-ブチルカルボ
ニルオキシ、s-ブチルカルボニルオキシ、t-ブチルカル
ボニルオキシ、1-ペンチルカルボニルオキシ、2-ペンチ
ルカルボニルオキシ、3-ペンチルカルボニルオキシ、i-
ペンチルカルボニルオキシ、ネオペンチルカルボニルオ
キシ、t-ペンチルカルボニルオキシ、1-ヘキシルカルボ
ニルオキシ、2-ヘキシルカルボニルオキシ、3-ヘキシル
カルボニルオキシ、1-メチル-n-ペンチルカルボニルオ
キシ、1,1,2-トリメチル-n-プロピルカルボニルオキ
シ、1,2,2-トリメチル-n-プロピルカルボニルオキシ及
び3,3-ジメチル-n-ブチルカルボニルオキシ等が挙げら
れる。好ましくは、メチルカルボニルオキシ、エチルカ
ルボニルオキシ、n-プロピルカルボニルオキシ、i-プロ
ピルカルボニルオキシ、n-ブチルカルボニルオキシ及び
t-ブチルカルボニルオキシが挙げられる。

【００３２】アリールカルボニルオキシ基としては、ベ
ンゾイルオキシ、o-メチルベンゾイルオキシ、p-メチル
ベンゾイルオキシ、p-クロルベンゾイルオキシ、p-フル
オロベンゾイルオキシ、p-メトキシベンゾイルオキシ、
p-ニトロベンゾイルオキシ、p-シアノベンゾイルオキ
シ、1-ナフチルカルボニルオキシ及び2-ナフチルカルボ
ニルオキシが挙げられる。

【００３３】アリールC_1-6アルキルカルボニルオキシ基
としては、ベンジルカルボニルオキシ、o-メチルベンジ
ルカルボニルオキシ、p-メチルベンジルカルボニルオキ
シ、p-クロルベンジルカルボニルオキシ、p-フルオロベ
ンジルカルボニルオキシ、p-メトキシベンジルカルボニ
ルオキシ、p-ニトロベンジルカルボニルオキシ、p-シア
ノベンジルカルボニルオキシ、1-ナフトキシメチルカル
ボニルオキシ、2-ナフトキシメチルカルボニルオキシ及
びピリジルメチルオキシカルボニルオキシが挙げられ
る。

【００３４】C_1-6アルキルウレア基としては、メチルウ
レア、エチルウレア、n-プロピルウレア、i-プロピルウ
レア、n-ブチルウレア、i-ブチルウレア、s-ブチルウレ
ア、t-ブチルウレア、1-ペンチルウレア、2-ペンチルウ
レア、3-ペンチルウレア、i-ペンチルウレア、ネオペン
チルウレア、t-ペンチルウレア、1-ヘキシルウレア、2-
ヘキシルウレア、3-ヘキシルウレア、1-メチル-n-ペン
チルウレア、1,1,2-トリメチル-n-プロピルウレア、1,
2,2-トリメチル-n-プロピルウレア及び3,3-ジメチル-n-
ブチルウレア等が挙げられる。

【００３５】アリールウレア基としては、フェニルウレ
ア、o-メチルフェニルウレア、p-メチルフェニルウレ
ア、p-クロルフェニルウレア、p-フルオロフェニルウレ
ア、p-メトキシフェニルウレア、p-ニトロフェニルウレ
ア、p-シアノフェニルウレア、1-ナフチルウレア及び2-
ナフチルウレアが挙げられる。

【００３６】アリールC_1-6アルキルウレア基としては、
ベンジルウレア、o-メチルベンジルウレア、p-メチルベ
ンジルウレア、p-クロルベンジルウレア、p-フルオロベ
ンジルウレア、p-メトキシベンジルウレア、p-ニトロベ
ンジルウレア、p-シアノベンジルウレア、1-ナフチルメ
チルウレア、2-ナフチルメチルウレア及びピリジルメチ
ルウレアが挙げられる。

【００３７】C_1-6アルキルチオウレア基としては、メチ
ルチオウレア、エチルチオウレア、n-プロピルチオウレ
ア、i-プロピルチオウレア、n-ブチルチオウレア、i-ブ
チルチオウレア、s-ブチルチオウレア、t-ブチルチオウ
レア、1-ペンチルチオウレア、2-ペンチルチオウレア、
3-ペンチルチオウレア、i-ペンチルチオウレア、ネオペ
ンチルチオウレア、t-ペンチルチオウレア、1-ヘキシル
チオウレア、2-ヘキシルチオウレア、3-ヘキシルチオウ
レア、1-メチル-n-ペンチルチオウレア、1,1,2-トリメ
チル-n-プロピルチオウレア、1,2,2-トリメチル-n-プロ
ピルチオウレア及び3,3-ジメチル-n-ブチルチオウレア
等が挙げられる。

【００３８】アリールチオウレア基としては、フェニル
チオウレア、o-メチルフェニルチオウレア、p-メチルフ
ェニルチオウレア、p-クロルフェニルチオウレア、p-フ
ルオロフェニルチオウレア、p-メトキシフェニルチオウ
レア、p-ニトロフェニルチオウレア、p-シアノフェニル
チオウレア、1-ナフチルチオウレア及び2-ナフチルチオ
ウレアが挙げられる。

【００３９】アリールC_1-6アルキルチオウレア基として
は、ベンジルチオウレア、o-メチルベンジルチオウレ
ア、p-メチルベンジルチオウレア、p-クロルベンジルチ
オウレア、p-フルオロベンジルチオウレア、p-メトキシ
ベンジルチオウレア、p-ニトロベンジルチオウレア、p-
シアノベンジルチオウレア、1-ナフチルメチルチオウレ
ア、2-ナフチルメチルチオウレア及びピリジルメチルチ
オウレアが挙げられる。

【００４０】本発明の好ましい化合物としては、以下に
挙げる化合物が挙げられる。

【００４１】（１）R¹のクロマン環上の置換位置が７位
又は８位であり、Ｚのクロマン環上の置換位置が６位で
あり、−Ｘ−Ｙ−Ｚ−の組み合わせが-C(O)-NH-、-C(O)
-NMe-、-C(O)-NH-CH₂-、-CH₂-NH-、-CH₂-NH-CH₂-、-SO₂
-NH-又は-NH-C(O)-NH-である式（Ｉ）で表されるクロマ
ン誘導体又はその塩。

【００４２】（２）R³及びR⁴が、共にC_1-6アルキル基
｛該アルキル基は、ハロゲン原子、C_1-6アルコキシ基、
水酸基により任意に置換されていてもよい。｝である上
記（１）記載のクロマン誘導体又はその塩。

【００４３】（３）R¹が、水素原子、ハロゲン原子、C
_1-6アルキル基（該アルキル基はハロゲン原子、C_1-6ア
ルコキシ基又は水酸基で置換されていてもよい）、C_1-6
アルコキシ基（該アルコキシ基は、ハロゲン原子で置換
されていてもよい）、C_3-6シクロアルキル基、ニトロ
基、シアノ基、ホルミル基、カルボキシル基、水酸基、
ホルムアミド基、シアナミド基、アミノ基、C_1-6アルキ
ルアミノ基、ジC_1-6アルキルアミノ基、C_1-6アルキルカ
ルボニルアミノ基、アミノカルボニル基、C_1-6アルキル
アミノカルボニル基、ジC_1-6アルキルアミノカルボニル
基、C_1-6アルキルカルボニル基、C_1-6アルコキシカルボ
ニル基、アリールカルボニルアミノ基、アリールC₁ _-6ア
ルキルカルボニルアミノ基、アリールC_1-6アルキルアミ
ノカルボニル基、ジ（アリールC_1-6アルキル）アミノカ
ルボニル基、アリールカルボニル基、アリールC_1-6アル
キルカルボニル基、アリールオキシカルボニル基又はア
リールC_1-6アルキルオキシカルボニル基を意味する上記
（２）記載のクロマン誘導体又はその塩。

【００４４】（４）R¹¹が、水素原子、ハロゲン原子、C
_1-6アルキル基、C_1-6アルコキシ基（該アルコキシ基
は、ハロゲン原子で置換されていてもよい）、フェニル
基（該フェニル基は、R²により任意に置換されていても
よい）、水酸基、ニトロ基、シアノ基、ホルミル基、ア
ミノ基、C_1-6アルキルアミノ基、ジC_1-6アルキルアミノ
基、C₁ _-6アルキルカルボニルアミノ基、C_1-6アルキルカ
ルボニル基、C_1-6アルコキシカルボニル基又はカルボキ
シル基を意味する上記（３）記載のクロマン誘導体又は
その塩。

【００４５】（５）R³及びR⁴が、共にメチル基を意味す
る上記（４）記載のクロマン誘導体又はその塩。

【００４６】（６）Ｗが、

【化６】である上記（５）記載のクロマン誘導体又はその塩。

【００４７】（７）Ｘ−Ｙ−Ｚの組み合わせが-C(O)-NH
-、-C(O)-NMe-、-NH-C(O)-NH-である上記（６）記載の
クロマン誘導体又はその塩。

【００４８】（８）R¹が、ニトロ基で、R¹¹が水素原
子、メトキシ基、エトキシ基、フェニル基、ニトロ基、
水酸基、ジメチルアミノ基、アセタミド基で、Ｘ−Ｙ−
Ｚの組み合わせが-C(O)-NH-である上記（７）記載のク
ロマン誘導体又はその塩。

【００４９】以下に、本発明に用いることができる化合
物の具体例を示すが、本発明はこれらに制限されるもの
ではない。なお、「Ｍｅ」はメチル基を、「Ｅｔ」はエ
チル基を、「Ｐｒ」はプロピル基を、「Ｂｕ」はブチル
基を、「Ａｃ」はアセチル基（COCH₃）を、「−」は結
合をそれぞれ意味する。

【００５０】

【化７】

【００５１】

【化８】

【００５２】

【化９】

【００５３】

【化１０】

【００５４】

【化１１】

【００５５】

【化１２】

【００５６】

【化１３】

【００５７】

【化１４】

【００５８】

【化１５】

【００５９】

【化１６】

【００６０】

【化１７】

【００６１】

【化１８】

【００６２】

【化１９】

【００６３】

【化２０】

【００６４】

【化２１】

【００６５】

【化２２】

【００６６】

【化２３】

【００６７】

【化２４】

【００６８】

【化２５】

【００６９】

【化２６】

【００７０】

【化２７】

【００７１】

【化２８】

【００７２】

【化２９】

【００７３】

【化３０】

【００７４】

【化３１】

【００７５】

【化３２】

【００７６】

【化３３】

【００７７】

【化３４】

【００７８】

【化３５】

【００７９】

【化３６】

【００８０】

【化３７】

【００８１】

【化３８】

【００８２】

【化３９】

【００８３】

【発明の実施の形態】

【００８４】次に本発明化合物の製法を説明する。

【００８５】

【化４０】

【００８６】

【化４１】

【００８７】一般式（Ｉ）によって表される化合物のう
ち、ＸがC=O、ＹがNH、Ｚが結合を意味する化合物
（６）や化合物（８）は、既知の方法（J. M. Evans
ら、J. Med. Chem. 1984, 27, 1127、J. Med. Chem. 19
86,29, 2194、J. T. NorthらJ. Org. Chem. 1995, 60,
3397や、特開昭５６−５７７８５号公報、特開昭５６−
５７７８６号公報、特開昭５８−１８８８８０号公報な
ど）に記載の方法に従って合成できる。即ち、化合物
（６）は、化合物（３）と酸塩化物（４）を塩基の存在
下反応させるか、あるいは化合物（３）とカルボン酸
（５）を縮合剤を用いて反応させることにより得られ
る。また、化合物（８）は、化合物（６）をN-ブロモコ
ハク酸イミド（ＮＢＳ）でブロモヒドリン（７）とした
後、塩基の存在下でエポキシ化することにより得られ
る。また化合物（６）を過酸化物により直接エポキシ化
しても良い。

【００８８】

【化４２】

【００８９】又、化合物（８）は、化合物（９）（J.
M. Evansら、J. Med. Chem. 1984, 27,1127、J. Med. C
hem. 1986, 29, 2194、J. T. NorthらJ. Org. Chem. 19
95, 60, 3397）のアセチル基を塩基を用いて脱保護した
後、酸塩化物（４）を塩基の存在下反応させるか、カル
ボン酸（５）を縮合剤を用いて反応させることにより得
られる。

【００９０】

【化４３】

【００９１】

【化４４】

【００９２】一般式（Ｉ）によって表される化合物のう
ち、ＸがCH₂、ＹがNH、Ｚが結合を意味する化合物（１
１）は、化合物（６）を還元剤を用いて還元することに
より得られる。また、対応するエポキシド（１２）は化
合物（１１）に対してエポキシド（８）を得る方法を用
いることにより得られる。また、化合物（１１）は、化
合物（３）を塩基の存在下、化合物（１３）と反応させ
ることにより得られる。又、化合物（３）とアルデヒド
（１４）を縮合させて得られる化合物（１５）を、適当
な還元剤を用いて還元することによっても得られる。

【００９３】

【化４５】

【００９４】一般式（Ｉ）によって表される化合物のう
ち、ＸがSO₂、ＹがNH、Ｚが結合を意味する化合物（１
７）は、化合物（３）と化合物（１６）を塩基の存在下
反応させることによって得られる。また、対応するエポ
キシド（１８）は、化合物（１７）に対してエポキシド
（８）を得る方法を用いることにより得られる。

【００９５】

【化４６】

【００９６】一般式（Ｉ）によって表される化合物のう
ち、ＸがNH、ＹがC=O、ＺがNHを意味する化合物（２
０）は、化合物（３）と化合物（１９）を反応させるこ
とにより得られる。また、対応するエポキシド（２１）
は、化合物（２０）に対してエポキシド（８）を得る方
法を用いることにより得られる。

【００９７】前述したように、本発明者らは一般式
（Ｉ）で表わされる化合物には強い心拍数減少作用を有
していることを見い出した。心抑制作用がなく心拍数減
少作用を有し、この作用に基づく心筋酸素消費の減少が
心筋の運動負担を軽減し抗狭心症作用を示し、さらに有
効不応期の延長により抗不整脈作用をもつと考えられ
る。そのため、本発明に係る化合物は、心臓運動にかか
わる酸素消費あるいはエネルギー消費あるいは代謝を考
慮した上での心臓血管疾患の治療及び心拍数減少作用を
主に考えた治療にも有用であることが期待される。例え
ば、ヒトを含む哺乳動物の抗心不全剤として、あるいは
心不全を誘発する心臓血管疾患の治療剤、例えば虚血性
心疾患治療剤、抗体液貯留剤、肺高血圧症治療剤、弁膜
症治療剤、先天性心疾患治療剤、心筋疾患治療剤、肺水
腫治療剤、労作性狭心症治療剤、心筋梗塞治療剤、抗不
整脈剤、抗心房細動剤として有用である。

【００９８】本発明は、これらの治療に一般式（Ｉ）で
表わされる化合物の有効な量を含む医薬組成物を提供す
る。

【００９９】本発明に係る化合物の投与形態としては、
注射剤（皮下、静脈内、筋肉内、腹腔内注射）、軟膏
剤、坐剤、エアゾール剤等による非経口投与又は錠剤、
カプセル剤、顆粒剤、丸剤、シロップ剤、液剤、乳剤、
懸濁液剤等による経口投与をあげることができる。

【０１００】本発明に係る化合物を含有する上記の薬学
的又は獣医学的組成物は、全組成物の重量に対して、本
発明に係る化合物を約0.01〜99.5％、好ましくは、約0.
1〜30％を含有する。

【０１０１】本発明に係る化合物に又は該化合物を含有
する組成物に加えて、他の薬学的に又は獣医学的に活性
な化合物を含ませることができる。また、これらの組成
物は、本発明に係る化合物の複数を含ませることができ
る。

【０１０２】本発明化合物の臨床的投与量は、年令、体
重、患者の感受性、症状の程度等により異なるが、通常
効果的な投与量は、成人一日0.003〜1.5ｇ、好ましく
は、0.01〜0.6ｇ程度である。しかし必要により上記の
範囲外の量を用いることもできる。

【０１０３】本発明化合物は、製薬の慣用手段によって
投与用に製剤化される。即ち、経口投与用の錠剤、カプ
セル剤、顆粒剤、丸剤は、賦形剤、例えば白糖、乳糖、
ブドウ糖、でんぷん、マンニット；結合剤、例えばヒド
ロキシプロピルセルロース、シロップ、アラビアゴム、
ゼラチン、ソルビット、トラガント、メチルセルロー
ス、ポリビニルピロリドン；崩壊剤、例えばでんぷん、
カルボキシメチルセルロース又はそのカルシウム塩、微
結晶セルロース、ポリエチレングリコール；滑沢剤、例
えばタルク、ステアリン酸マグネシウム又はカルシウ
ム、シリカ；潤滑剤、例えばラウリル酸ナトリウム、グ
リセロール等を使用して調製される。

【０１０４】注射剤、液剤、乳剤、懸濁剤、シロップ剤
及びエアゾール剤は、活性成分の溶剤、例えば水、エチ
ルアルコール、イソプロピルアルコール、プロピレング
リコール、1,3−ブチレングリコール、ポリエチレング
リコール；界面活性剤、例えばソルビタン脂肪酸エステ
ル、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポ
リオキシエチレン脂肪酸エステル、水素添加ヒマシ油の
ポリオキシエチレンエーテル、レシチン；懸濁剤、例え
ばカルボキシメチルナトリウム塩、メチルセルロース等
のセルロース誘導体、トラガント、アラビアゴム等の天
然ゴム類；保存剤、例えばパラオキシ安息香酸のエステ
ル、塩化ベンザルコニウム、ソルビン酸塩等を使用して
調製される。

【０１０５】経皮吸収型製剤である軟膏には、例えば白
色ワセリン、流動パラフィン、高級アルコール、マクロ
ゴール軟膏、親水軟膏、水性ゲル基剤等が用いられる。
坐剤は、例えばカカオ脂、ポリエチレングリコール、ラ
ノリン、脂肪酸トリグリセライド、ココナット油、ポリ
ソルベート等を使用して調製される。

【０１０６】

【実施例】以下、本発明を実施例にて詳述するが、本発
明は、これらの実施例に何ら限定されるものではない。

【０１０７】実施例１６−（ベンゾイルアミノ）−２，２−ジメチル−７−ニ
トロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン（Ｉ−１）の合成

【０１０８】

【化４７】

【０１０９】６−アミノ−２，２−ジメチル−７−ニト
ロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン(Evans, J. M.ら J. Med.
Chem. 1984, 27, 1127.に従って合成)(700 mg, 3.18 mm
ole)、トリエチルアミン(0.58 mL, 1.3 eq)のクロロホ
ルム(10 mL)溶液に、０℃で塩化ベンゾイル(0.55 mL,
1.5 eq)を加え、0℃で3時間、室温で1.5時間攪拌した。
飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた後、クロロホルム
で抽出し無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去
後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー（ヘキサン：酢酸エチル＝5：1）で精製し、目的物(5
70 mg, 55%)をオレンジ色の固形物として得た。

【０１１０】¹H NMR (CDCl₃) δ: 1.45 (s, 6H), 5.87
(d, J = 10 Hz, 1H), 6.40 (d, J = 10 Hz, 1H), 7.40-
8.05 (m, 7 H), 8.56 (s, 1H).

【０１１１】塩化ベンゾイルの代わりに化合物Ｉ−２〜
Ｉ−２１に対応する酸塩化物（試薬として購入可能か，
あるいは対応するカルボン酸より塩化チオニルを用いて
合成できる。）を用い，実施例１と同様の方法で下記の
化合物を得た。また，化合物Ｉ−８は酸塩化物の代わり
にフェニルイソシアナートを用いた。

【０１１２】

【化４８】

【０１１３】化合物Ｉ−２¹ H NMR (CDCl₃) δ: 1.41 (s, 6H), 3.73 (s, 2H), 5.7
9 (d, J = 10 Hz, 1H),6.29 (d, J = 10 Hz, 1H), 7.04
-7.36 (m, 5H), 7.42(s, 1H), 8.29 (s, 1H), 9.97 (b
s, 1H). MS (FAB) m / z: 157, 339 [M+1]⁺.

【０１１４】化合物Ｉ−３¹ H NMR (CDCl₃) δ: 1.42 (s, 6H), 2.52-3.22 (m, 4
H), 5.78 (d, J = 9 Hz, 1H), 6.30 (d, J = 9 Hz, 1
H), 7.14 (s, 5H), 7.45 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 10.0
9 (bs, 1H). MS (FAB) m / z: 157 (bp), 353 [M+1]⁺.

【０１１５】化合物Ｉ−４¹ H NMR (CDCl₃) δ: 1.44 (s, 6H), 3.69 (s, 2H), 3.8
7 (s, 6H), 5.80 (d, J= 9 Hz, 1H), 6.31 (d, J = 9 H
z, 1H), 6.83 (s, 3H), 7.47 (s, 1H), 8.29 (s, 1H),
10.04 (bs, 1H). MS (FAB) m / z: 151 (bp), 399 [M+1]⁺.

【０１１６】化合物Ｉ−５¹ H NMR (CDCl₃) δ: 1.39 (s, 6H), 3.63 (s, 2H), 3.7
2 (s, 3H), 5.75 (d, J= 9 Hz, 1H), 6.23 (d, J = 9 H
z, 1H), 6.61-7.21 (m, 4H), 7.39 ( s, 1H), 8.25 (s,
1H), 9.94 (bs, 1H). MS (FAB) m / z: 121 (bp), 369 [M+1]⁺.

【０１１７】化合物Ｉ−６¹ H NMR (CDCl₃) δ: 1.44 (s, 6H), 2.35 (s, 3H), 3.7
3 (s, 2H), 5.79 (d, J= 10 Hz, 1H), 6.29 (d, J = 10
Hz, 1H), 7.14 (s, 4H), 7.46 (s, 1H), 8.31(s, 1H),
10.02 (bs, 1H). MS (FAB) m / z: 105, 353 [M+1]⁺ (bp).

【０１１８】化合物Ｉ−７¹ H NMR (CDCl₃) δ: 1.40 (s, 6H), 3.73 (s, 2H), 5.7
9 (d, J = 9 Hz, 1H), 6.28 (d, J = 9 Hz, 1H), 7.26
(s, 4H), 7.47 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 10.10 (bs, 1
H). MS (FAB) m / z: 125 (bp), 373 [M+1]⁺.

【０１１９】化合物Ｉ−８¹ H NMR (CDCl₃) δ: 1.41 (s, 6H), 5.78 (d, J = 10 H
z, 1H), 6.25 (d, J = 10 Hz, 1H), 6.90-7.54(m, 7H),
8.16 (s, 1H), 9.69 (bs, 1H). MS (FAB) m / z: 157(bp), 340 [M+1]⁺.

【０１２０】化合物Ｉ−９¹ H NMR (CDCl₃) δ: 1.41 (s, 6H), 3.67 (s, 2H), 5.7
5 (d, J = 10Hz, 1H), 6.25 (d, J = 10Hz, 1H), 6.77-
7.37 (m, 4H), 7.40 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 9.95 (b
s, 1H). MS (FAB) m / z: 109 (bp), 357 [M+1]⁺, mp. 160-162
℃

【０１２１】化合物Ｉ−１０¹ H NMR (CDCl₃) δ: 1.47 (s, 6H), 3.89 (s, 2H), 5.8
7 (d, J = 9Hz, 1H), 6.32 (d, J = 9Hz, 1H), 7.29-7.
62 (m, 3H), 7.99-8.34 (m, 3H), 10.18 (bs, 1H). MS (EI) m / z: 322 (bp), 383 [M⁺], mp. 188-191℃.

【０１２２】化合物Ｉ−１１¹ H NMR (CDCl₃) δ: 1.44 (s, 6H), 2.53-3.20 (m, 4
H), 3.80 (s, 6H), 5.80 (d, J = 10Hz, 1H), 6.29 (d,
J = 10Hz, 1H), 6.70 (s, 3H), 7.46 (s, 3H), 8.27
(s, 1H), 10.00 (bs, 1H). MS (FAB) m / z: 96 (bp), 413 [M+1]⁺.

【０１２３】化合物Ｉ−１２¹ H NMR (CDCl₃) δ: 1.45 (s, 6H), 2.48-3.18 (m, 4
H), 3.74 (s, 3H), 5.82 (d, J = 10Hz, 1H), 6.32 (d,
J = 10Hz, 1H), 6.66-7.28 (m, 4H), 7.49 (s, 3H),
8.31 (s, 1H), 10.05 (bs, 1H). MS (FAB) m / z: 121 (bp), 383 [M+1]⁺, mp. 100-102
℃.

【０１２４】化合物Ｉ−１３¹ H NMR (CDCl₃) δ: 1.41 (s, 6H), 3.69 (s, 2H), 3.7
6 (s, 3H), 5.76 (d, J= 10Hz, 1H), 6.28 (d, J = 10H
z, 1H), 6.64-6.96 (m, 3H), 7.08-7.36 (m, 1H), 7.41
(s, 1H), 8.27 (s, 1H), 9.99 (bs, 1H). MS (FAB) m / z: 121 (bp), 369 [M+1]⁺, mp. 82-83℃.

【０１２５】化合物Ｉ−１４¹ H NMR (CDCl₃) δ: 1.41 (s, 6H), 3.72 (s, 2H), 3.9
4 (s, 3H), 5.79 (d, J= 10Hz, 1H), 6.30 (d, J = 10H
z, 1H), 6.74-7.36 (m, 4H), 7.44 (s, 1H), 8.30 (s,
1H), 10.13 (bs, 1H). MS (FAB) m / z: 185 (bp), 369 [M+1]⁺, mp. 103-104
℃.

【０１２６】化合物Ｉ−１５¹ H NMR (CDCl₃) δ: 1.40 (s, 6H), 3.76 (s, 2H), 5.7
9 (d, J = 10Hz, 1H), 6.30 (d, J = 10Hz, 1H), 7.15-
7.75 (m, 10H), 8.33 (s, 1H), 10.11 (bs, 1H). MS (FAB) m / z: 167 (bp), 415 [M+1]⁺, mp. 103-105
℃.

【０１２７】化合物Ｉ−１６¹ H NMR (CDCl₃) δ: 1.40(t, J = 7Hz, 3H), 1.44 (s,
6H), 3.69 (s, 2H), 4.01 (q, J = 7Hz, 2H), 5.81 (d,
J = 10Hz, 1H), 6.33 (d, J = 10Hz, 1H), 6.77-7.39
(m, 4H), 7.48 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 10.04 (bs, 1
H). MS (FAB) m / z: 135 (bp), 383 [M+1]⁺, mp. 102-104
℃.

【０１２８】化合物Ｉ−１７¹ H NMR (CDCl₃) δ: 1.42(s, 6H),3.69(s, 2H),5.80
(d,J = 11Hz, 1H),6.30(d,J = 11Hz, 1H),7.09-7.52(m,
5H),8.28(s, 1H),10.10(bs, 1H). MS (EI) m/z:90(bp), 416[M-1]⁺.

【０１２９】化合物Ｉ−１８¹ H NMR (CDCl₃) δ: 1.43(s, 6H),3.77(s, 2H),5.87
(d,J = 10Hz, 1H),6.34(d,J = 10Hz, 1H),7.26-7.43(m,
9H),7.53(s, 1H), 8.33(s, 1H),9.95(bs, 1H). MS (EＩ) m/z:205(bp), 415[M+1]⁺.

【０１３０】化合物Ｉ−１９¹ H NMR (CDCl₃) δ: 1.43(s, 6H),3.85(s, 2H),5.88
(d,J = 10Hz,1H),6.37(d,J= 10Hz,1H),7.26-7.62(m, 10
H),8.41(s, 1H),10.21(bs, 1H). MS (EI) m/z:353(bp), 415[M+1]⁺.

【０１３１】化合物Ｉ−２０¹ H NMR (CDCl₃) δ: 1.40(s, 6H),2.10(s, 3H),3.71(s,
2H),5.83(d,J = 10Hz,1H),6.32(d,J = 10Hz,1H),7.13-
7.80(m, 6H),8.30(s, 1H),10.01(bs, 1H). MS (EI) m/z:106(bp), 395[M⁺].

【０１３２】化合物Ｉ−２１¹ H NMR (CDCl₃) δ: 1.43(s, 6H),3.67(s, 2H),5.49
(s, 1H),5.81(d,J = 10Hz,1H),6.14(d,J = 10Hz, 1H),
6.29(d,J = 8Hz, 2H),7.15(d,J = 8Hz, 2H),7.47(s, 1
H),8.39(s, 1H),10.04(bs, 1H). MS (EI) m/z:77(bp), 354[M⁺].

【０１３３】化合物Ｉ−２２

【０１３４】

【化４９】

【０１３５】¹H NMR (CDCl₃) δ: 1.43 (s, 6H), 3.66
(s, 2H), 5.91 (s, 2H), 5.84 (d, J= 10Hz, 1H), 6.33
(d, J = 10Hz, 1H), 6.78 (s, 3H), 7.49 (s, 1H), 8.
33 (s, 1H), 10.10 (bs, 1H). MS (FAB) m / z:135 (bp), 383 [M+1]⁺, mp. 136-138
℃.

【０１３６】化合物Ｉ−２３

【０１３７】

【化５０】

【０１３８】¹H NMR (CDCl₃) δ: 1.40 (s, 6H), 1.60
(d, J = 7Hz, 3H), 3.71 (q, J = 7Hz, 1H), 5.74 (d,
J = 10Hz, 1H), 6.23 (d, J = 10Hz, 1H), 7.06-7.36
(m, 5H), 7.40 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 10.03 (bs, 1
H). MS (EI) m / z:58 (bp), 352 [M⁺].

【０１３９】化合物Ｉ−２４

【０１４０】

【化５１】 ¹H NMR (CDCl₃) δ: 1.39 (s, 6H), 4.19 (s, 2H), 5.7
8 (d, J = 10Hz, 1H), 6.29 (d, J = 10Hz, 1H), 7.35-
8.15 (m, 8H), 8.34 (s, 1H), 10.05 (bs, 1H). MS (FAB) m / z:141 (bp), 389 [M+1]⁺, mp. 111-114
℃.

【０１４１】化合物Ｉ−２５

【０１４２】

【化５２】

【０１４３】¹H NMR (CDCl₃) δ: 1.40 (s, 6H), 3.90
(s, 2H), 5.79 (d, J = 10Hz, 1H), 6.30 (d, J = 10H
z, 1H), 7.30-8.00 (m, 8H), 8.33 (s, 1H), 10.15 (b
s, 1H). MS (FAB) m / z: 141 (bp), 389 [M+1]⁺, mp. 152-155
℃.

【０１４４】化合物Ｉ−２６

【０１４５】

【化５３】

【０１４６】化合物Ｉ−５（1.0ｇ、2.7mmole）のDMF
（5mL）溶液に、０℃で６０％水素化ナトリウム（77m
g，1.2eq）を加え、０℃で10分間攪拌した。さらに０℃
でヨウ化メチル（0.19mL，1.1eq）を加え、０℃で１時
間、室温で１時間攪拌した。水で希釈した後、酢酸エチ
ルで抽出し無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去
後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）で精製し、目的物
（0.63g，61%）を茶色の油状物として得た。

【０１４７】¹H NMR (CDCl₃) δ: 1.50(s, 6H),3.15(s,
3H),3.31(s, 2H),3.72(s, 3H),5.79(d,J = 11Hz, 1H),
6.27(d,J = 11Hz, 1H),6.60-7.33(m, 6H). MS (FAB) m/z:121(bp), 383[M+1]⁺.

【０１４８】化合物Ｉ−２７

【０１４９】

【化５４】

【０１５０】6−アミノ−2,2−ジメチル−7−ニトロ−2
Ｈ−1−ベンゾピラン（1.3ｇ，6.0mmole）、60％水素化
ナトリウム（0.20ｇ，1.4eq）、2−（4’−メトキシフ
ェニル）ヨウ化エタン（2.4ｇ，1.5eq）のDMF（13mL）
溶液を100℃で13時間攪拌し、3時間加熱還流した。溶媒
を留去し、水を加えた後、酢酸エチルで抽出し無水硫酸
ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去後、得られた残渣を
シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸
エチル＝９：１）で精製し、目的物（0,58ｇ，27％）を
赤色の油状物として得た。

【０１５１】¹H NMR (CDCl₃) δ: 1.41(s, 6H),2.95(t,
J = 7Hz,2H),3.47-3.52(m, 2H),3.80(s, 3H),5.95(d,J
= 10Hz, 1H),6.31(d,J = 10Hz, 1H),6.45(s, 1H),6.87
(d,J =9Hz, 2H),7.18(d,J = 9Hz, 2H),7.59(s, 1H),7.9
9(bs, 1H). MS (EI) m/z:355[M+1]⁺ (bp).

【０１５２】化合物Ｉ−２８

【０１５３】

【化５５】

【０１５４】６−（４’−ヒドロキシベンゾイル）アミ
ノ−2,2−ジメチル−7−ニトロ−2Ｈ−1−ベンゾピラン
（Ｉ−２１）（0.10ｇ，0.28mmole）、ｔ−ブチル−ジ
メチルシリルクロリド（89mg，2.1eq）、イミダゾール
（75mg，4.0eq）のDMF（1.0mL）溶液を室温で５時間攪
拌した。溶媒を留去した後、水を加え、酢酸エチルで抽
出し無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して目
的物（0.13g，９６％）を茶色の油状物として得た。

【０１５５】¹H NMR (CDCl₃) δ: 0.22(s, 6H),0.99
(s, 9H),1.41(s, 6H),3.27(s, 2H),5.88(d,J = 9Hz, 1
H),6.37(d,J = 10Hz, 1H),6.86(d,J = 8Hz, 2H),7.21
(d,J = 8Hz,2H),7.46(s, 1H),8.33(s, 1H),10.02(bs, 1
H). MS (EI) m/z:181(bp), 469[M⁺].

【０１５６】化合物Ｉ−２９

【０１５７】

【化５６】

【０１５８】δ-バレロラクタム（63mg，0.64mmole）の
DMF（0.4ml）溶液に、室温で60%水素化ナトリウム（31m
g，1.2eq）を加え、65℃で2.5時間攪拌した。DMF0.5ml
を加え、０℃に冷却した後、６−（クロロアセチルアミ
ノ）−２，２−ジメチル−７−ニトロ−２Ｈ−１−ベン
ゾピラン（48mg，0.16mmole）のDMF（0.5ml）溶液を加
え、室温で４時間攪拌した。水を加えた後、酢酸エチル
で抽出し無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去
後、得られた残渣をシリカゲル薄層クロマトグラフィー
で精製し、目的物51mg（89％）を茶色の油状物として得
た。

【０１５９】¹H NMR (CDCl3) δ: 1.45(s, 6H),1.80-
2.00(m, 4H),2.40-2.65(m, 2H),3.30-3.50(m, 2H),4.17
(s, 2H),5.97(d,J = 11Hz, 1H),6.34(d,J = 11Hz, 1H),
7.52(s,1H),8.33(s, 1H),10.03(bs, 1H). MS (EI) m/z: 139(bp), 359[M⁺].

【０１６０】参考例１６−（ベンゾイルアミノ）−３−ブロモ−３，４−ジヒ
ドロ−２，２−ジメチル−７−ニトロ−２Ｈ−１−ベン
ゾピラン−４−オール（II−１）の合成

【０１６１】

【化５７】

【０１６２】６−（ベンゾイルアミノ）−２，２−ジメ
チル−７−ニトロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン（Ｉ−１）
(570 mg, 1.76 mmole)のジメチルスルホキシド(DMSO)
(15 mL)と水(1.2 mL)の混合溶液に、N-ブロモコハク酸
イミド(688 mg, 2.2 eq)を加え室温で23時間攪拌した。
水を加え、酢酸エチルで抽出した後、有機層を飽和塩化
ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥
した。溶媒を留去後、シリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー（ヘキサン：酢酸エチル＝3：1）で精製し、目的物
(223 mg, 30%)を黄色のアモルファスとして得た。

【０１６３】¹H NMR (CDCl₃) δ: 1.40 (s, 3H), 1.59
(s, 3H), 4.11 (d, J = 9 Hz, 1H), 4.19 (bs, 1H), 4.
97 (d, J = 9 Hz, 1H), 7.34-8.04 (m, 6H), 8.95 (s,
1H), 10.84 (bs, 1H). MS (FAB) m / z: 71 (bp), 421 [M+1]⁺.

【０１６４】化合物Ｉ−１の代わりに化合物Ｉ−２〜Ｉ
−１３を用い，参考例１の方法で下記の化合物を得た。

【０１６５】

【化５８】

【０１６６】化合物II−２¹ H NMR (CDCl₃) δ: 1.39 (s, 3H), 1.59 (s, 3H), 3.3
6 (d, J = 5 Hz, 1H), 3.77 (s, 2H), 4.07 (d, J = 9
Hz, 1H), 4.89 (dd, J = 9 Hz, 5 Hz, 1H), 7.19-7.34
(m, 5H), 7.46 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 9.74 (bs, 1
H). MS (FAB) m / z: 71 (bp), 435 [M+1]⁺.

【０１６７】化合物II−３¹ H NMR (CDCl₃) δ: 1.37 (s, 3H), 1.58 (s, 3H), 2.5
1-3.26 (m, 4H), 4.09 (d, J = 10 Hz, 1H), 4.20 (d,
J = 5 Hz, 1H), 4.87 (dd, J = 10 Hz, 5 Hz, 1H), 7.1
6 (s, 5H), 7.48 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 9.75 (bs, 1
H). MS (FAB) m / z: 105 (bp), 449 [M+1]⁺.

【０１６８】化合物II−４¹ H NMR (CDCl₃) δ: 1.39 (s, 3H), 1.59 (s, 3H), 3.7
0 (s, 2H), 3.84 (s, 7H), 4.08 (d, J = 9 Hz, 1H),
4.88 (dd, J = 9 Hz, 5 Hz, 1H), 6.80 (m, 3H),7.48
(s, 1H), 8.70 (bs, 1H), 9.78 (bs, 1H). MS (FAB) m / z: 151 (bp), 495 [M+1]⁺.

【０１６９】化合物II−５¹ H NMR (CDCl₃) δ: 1.38 (s, 3H), 1.59 (s, 3H), 3.7
0 (s,2H), 3.78 (s, 3H), 4.06 (d, J = 9 Hz, 1H), 4.
31 (bs, 1H), 4.98 (d, J = 9 Hz, 1H), 6.17-7.31 (m,
4H), 7.45 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 9.76 (bs, 1H). MS (FAB) m / z: 121 (bp), 465 [M+1]⁺.

【０１７０】化合物II−６¹ H NMR (CDCl₃) δ: 1.21(s, 3H), 1.42(s, 3H), 2.18
(s, 3H), 3.54(s, 3H), 3.90 (d, J = 9 Hz, 1H), 4.73
(d, J = 9 Hz, 1H), 7.00(s, 4H), 7.33(s, 1H),8.58
(s, 1H), 9.62(bs, 1H). MS (FAB) m / z: 105 (bp), 449 [M+1]⁺.

【０１７１】化合物II−７¹ H NMR (CDCl₃) δ: 1.48(s, 3H), 1.69(s, 3H), 3.81
(s, 2H), 4.16(d, J = 10Hz, 1H), 5.00(d, J = 10Hz,
1H), 7.35(s, 4H), 7.60(s, 1H), 8.80(s, 1H), 9.92(b
s, 1H). MS (FAB) m / z: 125 (bp), 469 [M+1]⁺.

【０１７２】化合物II−８¹ H NMR (CDCl₃) δ: 1.31(s, 3H), 1.55(s, 3H), 3.99
(d, J = 9Hz, 1H), 4.73(d, J = 9Hz, 1H), 6.96-7.71
(m, 7H), 8.55(s, 1H), 9.40(bs, 1H). MS (FAB) m / z: 71, 319, 436 [M+1]⁺ (bp).

【０１７３】化合物II−９¹ H NMR (CDCl₃) δ: 1.38 (s, 3H), 1.58 (s, 3H), 3.7
4 (s, 2H), 4.07 (d, J= 9Hz, 1H), 4.17 (d, J = 5Hz,
1H), 4.88 (dd, J = 5Hz, 9Hz, 1H), 6.84-7.45 (m, 4
H), 7.49 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 9.84 (bs, 1H). MS (FAB) m / z:109 (bp), 453 [M+1]⁺, mp. 153-156
℃.

【０１７４】化合物II−１０¹ H NMR (CDCl₃) δ: 1.39 (s, 3H), 1.60 (s, 3H), 3.2
5 (d, J = 5Hz, 1H), 3.87 (s, 2H), 4.08 (d, J = 10H
z, 1H), 4.89 (dd, J = 5Hz, 10Hz, 1H), 7.35-7.68
(m, 3H), 8.03-8.35 (m, 2H), 8.70 (s, 1H), 9.95 (b
s, 1H). MS (EI) m / z:136 (bp), 479 [M+1]⁺, mp. 171-174℃.

【０１７５】化合物II−１１¹ H NMR (CDCl₃) δ: 1.39 (s, 3H), 1.59 (s, 3H), 2.5
0-3.17 (m, 4H), 3.80 (s, 6H), 3.87 (bs, 1H), 4.08
(d, J = 10Hz, 1H), 4.90 (dd, J = 4Hz, 10Hz,1H), 6.
69 (s, 3H), 7.50 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 9.73 (bs,
1H). MS (FAB) m / z:185 (bp), 508 [M+1]⁺.

【０１７６】化合物II−１２¹ H NMR (CDCl₃) δ: 1.40 (s, 3H), 1.60 (s, 3H), 2.5
0-3.20 (m, 4H), 3.74 (s, 3H), 4.10 (d, J = 9Hz, 1
H), 4.30 (bs, 1H), 4.90 (dd, J = 4Hz, 9Hz, 1H), 6.
65-7.25 (m, 4H), 7.52 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 9.78
(bs, 1H). MS (FAB) m / z:121 (bp), 479 [M+1]⁺, mp. 169-171
℃.

【０１７７】化合物II−１３¹ H NMR (CDCl₃) δ: 1.34 (s, 3H), 1.54 (s, 3H), 3.7
2 (s, 2H), 3.75 (s, 3H), 4.03 (d, J = 9Hz, 1H), 4.
32 (d, J = 5Hz, 1H), 4.85 (dd, J = 5Hz, 9Hz,1H),
6.65-6.97 (m, 3H), 7.09-7.42 (m, 1H), 7.44 (s, 1
H), 8.71 (s, 1H),9.80 (bs, 1H). MS (FAB) m / z:121 (bp), 465 [M+1]⁺, mp. 141-142
℃.

【０１７８】実施例２６−（ベンゾイルアミノ）−３，４−エポキシ−３，４
−ジヒドロ−２，２−ジメチル−７−ニトロ−２Ｈ−１
−ベンゾピラン（Ｉ−３０）の合成

【０１７９】

【化５９】

【０１８０】６−（ベンゾイルアミノ）−３−ブロモ−
３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−７−ニトロ−２
Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オール（II−１）(223 mg,
0.53 mmole)の1,4-ジオキサン(5 mL)、水(2.5 mL)混合
溶液に水酸化ナトリウム(25.5 mg, 1.2 eq)を加え、室
温で1時間攪拌した。水で希釈した後に、酢酸エチルで
抽出し、有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、
無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去後、得られ
た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサ
ン：酢酸エチル＝４：１）で精製し、目的物(147 mg, 8
1%)を黄色の固形物として得た。

【０１８１】¹H NMR (CDCl₃) δ: 1.29 (s, 3H), 1.60
(s, 3H), 3.05 (d, J = 4 Hz, 1H), 3.98 (d, J = 4 H
z, 1H), 7.40-8.10 (m, 6H), 8.97 (s, 1H). MS (FAB) m / z: 105 (bp), 341 [M+1]⁺.

【０１８２】化合物II−１の代わりに化合物II−２〜II
−１３を用い，実施例２の方法で下記の化合物を得た。

【０１８３】

【化６０】

【０１８４】化合物Ｉ−３１ MS (FAB) m / z: 237 (bp), 355 [M+1]⁺.

【０１８５】化合物Ｉ−３２¹ H NMR (CDCl₃) δ: 1.25 (s, 3H), 1.35 (s, 3H), 2.5
3-3.25 (m, 4H), 3.46 (d, J = 4 Hz, 1H), 3.87 (d, J
= 4 Hz, 1H), 7.15 (s, 5H), 7.48 (s, 1H), 8.66 (s,
1H), 9.85 (bs, 1H). MS (FAB) m / z: 105 (bp), 369 [M+1]⁺.

【０１８６】化合物Ｉ−３３¹ H NMR (CDCl₃) δ: 1.21 (s, 3H), 1.54 (s, 3H), 3.4
7 (d, J = 4 Hz, 1H), 3.67 (s, 2H), 3.75-3.98(m, 7
H), 6.78 (s, 3H), 7.41 (s, 1H), 8.65 (s, 1H),9.87
(bs, 1H). MS (FAB) m / z: 151 (bp), 415 [M+1]⁺.

【０１８７】化合物Ｉ−３４¹ H NMR (CDCl₃) δ: 1.21 (s, 3H), 1.53 (s, 3H), 3.5
0 (d, J = 4 Hz, 1H), 3.68 (s, 2H), 3.74 (s, 3H),
3.90 (d, J = 4 Hz, 1H), 6.77-7.37 (m, 4H), 7.49
(s, 1H), 8.72 (s, 1H), 9.93 (bs, 1H). MS (FAB) m / z: 121 (bp), 385 [M+1]⁺.

【０１８８】化合物Ｉ−３５¹ H NMR (CDCl₃) δ: 1.22 (s, 3H), 1.56 (s, 3H), 2.3
3 (s, 3H), 3.47 (d, J= 4 Hz, 1H), 3.72 (s, 2H), 3.
90 (d, J = 4 Hz, 1H), 7.18 (s,4H), 7.50 (s,1H), 8.
74 (s, 1H), 9.95 (bs, 1H). MS (FAB) m / z: 105 (bp), 369 [M+1]⁺.

【０１８９】化合物Ｉ−３６¹ H NMR (CDCl₃) δ: 1.21 (s, 3H), 1.54 (s, 3H), 3.4
7 (d, J = 4 Hz, 1H), 3.71 (s, 2H), 3.88 (d, J = 4
Hz, 1H), 7.23 (s, 4H), 7.48 (s, 1H), 8.67 (s, 1H),
9.92 (bs, 1H). MS (FAB) m / z: 125 (bp), 389 [M+1]⁺.

【０１９０】化合物Ｉ−３７ MS (FAB) m / z: 237 (bp), 356 [M+1]⁺.

【０１９１】化合物Ｉ−３８¹ H NMR (CDCl₃) δ: 1.24 (s, 3H), 1.55 (s, 3H), 3.5
0 (d, J = 4Hz, 1H), 3.74 (s, 2H), 3.88 (d, J = 4H
z, 1H), 6.80-7.45 (m, 4H), 7.48 (s, 1H), 8.69(s, 1
H), 9.94 (bs, 1H). MS (FAB) m / z: 109 (bp), 373 [M+1]⁺.

【０１９２】化合物Ｉ−３９¹ H NMR (CDCl₃) δ: 1.35(s, 3H),1.55(s, 3H),3.50(d,
J = 5Hz, 1H),3.87-3.93(m, 3H),7.40-8.70(m, 6H),10.
15(bs, 1H). MS (EI) m/z: 83(bp),399[M⁺].

【０１９３】化合物Ｉ−４０¹ H NMR (CDCl₃) δ: 1.24 (s, 3H), 1.55 (s, 3H), 2.5
3-3.18 (m, 4H), 3.48 (d, J = 4Hz, 1H), 3.82 (s, 6
H), 3.89 (d, J = 4Hz, 1H), 6.71 (s, 3H), 7.49(s, 1
H), 8.67 (s, 1H), 9.87 (bs, 1H). MS (FAB) m / z: 151 (bp), 429 [M+1]⁺, mp. 93-95℃.

【０１９４】化合物Ｉ−４１¹ H NMR (CDCl₃) δ: 1.23 (s, 3H), 1.54 (s, 3H), 2.4
7-3.17 (m, 4H), 3.46 (d, J = 4Hz, 1H), 3.61 (s, 3
H), 3.87 (d, J = 4Hz, 1H), 6.57-7.22 (m, 4H),7.47
(s, 1H), 8.66 (s, 1H), 9.82 (bs, 1H). MS (FAB) m / z: 71 (bp), 399 [M+1]⁺, mp. 136-137
℃.

【０１９５】化合物Ｉ−４２¹ H NMR (CDCl₃) δ: 1.21 (s, 3H), 1.54 (s, 3H), 3.4
8 (d, J = 4Hz, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.88 (d, J = 4H
z, 1H), 6.60-6.98 (m, 3H), 7.08-7.40 (m, 1H),7.42
(s, 1H), 8.68 (s, 1H), 9.90 (bs, 1H). MS (FAB) m / z: 121 (bp), 385 [M+1]⁺.

【０１９６】実施例３６−（４’−フェニルフェニルアセチルアミノ）−３，
４−エポキシ−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−
７−ニトロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン（Ｉ−４３）の合
成

【０１９７】

【化６１】

【０１９８】化合物Ｉ−１５（1.6 g, 3.86 mmole）の
クロロホルム（10ml）溶液に、０℃で３−クロロ過安息
香酸（1.46 g, 2.2 eq）を加え、０℃で４時間、室温で
24時間攪拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え
た後、クロロホルムで抽出し無水硫酸ナトリウムで乾燥
した。溶媒を留去後、得られた残渣をシリカゲルカラム
クロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル=３：１）
で精製し、目的物（1.47g，89%）を淡黄色の固形物とし
て得た。

【０１９９】¹H NMR (CDCl₃) δ: 1.24 (s, 3H), 1.59
(s, 3H), 3.47 (d, J = 4Hz, 1H), 3.79 (s, 2H), 3.89
(d, J = 4Hz, 1H), 7.19-7.74 (m, 10H), 8.75 (s, 1
H), 9.92 (bs, 1H). MS (EI) m / z: 167 (bp), 430 [M⁺], mp. 171-174℃.

【０２００】化合物Ｉ−１５の代わりに化合物Ｉ−１
４，Ｉ−２０を用い，実施例３の方法で下記の化合物を
得た。

【０２０１】

【化６２】

【０２０２】化合物Ｉ−４４¹ H NMR (CDCl₃) δ: 1.21 (s, 3H), 1.54 (s, 3H), 3.4
5 (d, J = 4Hz, 1H), 3.75 (s, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.
87 (d, J = 4Hz, 1H), 6.73-7.43 (m, 4H), 7.45(s, 1
H), 8.71 (s, 1H), 10.05 (bs, 1H). MS (FAB) m / z: 121 (bp), 385 [M+1]⁺, mp. 134-135
℃.

【０２０３】化合物Ｉ−４５¹ H NMR (CDCl₃) δ: 1.24(s, 3H),1.58(s, 3H),2.19(s,
3H),3.53(d,J = 4Hz, 1H),3.77 (s, 2H),3.95(d,J = 4
Hz, 1H),7.20(bs, 1H),7.31(d,J = 8Hz, 2H),7.56-7.59
(m, 3H),8.82(s, 1H),10.04(bs, 1H). MS (FAB) m/z: 106(bp), 412[M+1]⁺.

【０２０４】化合物Ｉ−１５の代わりに化合物Ｉ−２２
を用い，実施例３の方法で下記の化合物を得た。

【０２０５】化合物Ｉ−４６

【０２０６】

【化６３】

【０２０７】¹H NMR (CDCl₃) δ: 1.22 (s, 3H), 1.54
(s, 3H), 3.45 (d, J = 4Hz, 1H), 3.64 (s, 2H), 3.88
(d, J = 4Hz, 1H), 5.91 (s, 2H), 6.73 (s, 3H), 7.5
0 (s,1H), 8.72 (s, 1H), 9.96 (bs, 1H). MS (FAB) m / z: 135 (bp), 399 [M+1]⁺, mp. 146-147
℃.

【０２０８】化合物Ｉ−１５の代わりに化合物Ｉ−２３
を用い，実施例３の方法で下記の化合物を得た。

【０２０９】化合物Ｉ−４７

【０２１０】

【化６４】

【０２１１】¹H NMR (CDCl₃) δ: 1.21 (s, 3H), 1.55
(s, 3H), 1.61 (d, J = 7Hz, 3H), 3.46 (d, J = 4Hz,
1H), 3.78 (q, J = 7Hz, 1H), 3.85 (d, J = 4Hz, 1H),
7.18-7.41 (m, 5H), 7.44 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 9.
94 (bs, 1H). MS (EI) m / z: 105 (bp), 368 [M⁺].

【０２１２】化合物Ｉ−１５の代わりに化合物Ｉ−２６
を用い，実施例３の方法で下記の化合物を得た。

【０２１３】化合物Ｉ−４８

【０２１４】

【化６５】

【０２１５】¹H NMR (CDCl₃) δ: 1.32(s, 3H),1.63(s,
3H),3.21(s, 3H),3.24-3.81(m, 7H),6.74-6.87(m, 2
H),6.87-6.91(m, 2H),7.02(s, 1H),7.42(s, 1H). MS (EI) m/z: 352(bp), 398[M⁺].

【０２１６】実施例４６−（４’-メトキシフェニルアセチルアミノ）−３，
４−エポキシ−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−
７−ニトロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン（Ｉ−４９）の合
成

【０２１７】

【化６６】

【０２１８】化合物Ｉ−５（3.5 g, 9.5 mmole）の酢酸
エチル（180ml）溶液に、室温中サレンマンガン錯体
（２２）（492.1 mg, 5 mol%）、４−フェニルピリジン
−Ｎ−オキサイド（162.7 mg, 10 mol%）を加えた。０
℃に冷却後、次亜塩素酸ナトリウム（1.645 mol / l）
溶液（6.35 ml, 1.1 eq）を加え、０℃で１時間攪拌し
た。水を加え酢酸エチルで抽出し、有機層を合わせ飽和
食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。
溶媒を留去後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル=３：１）で精製
し、目的物（2.69 g，74%）を黄色の結晶として得た。

【０２１９】

【化６７】

【０２２０】スペクトルデータは化合物Ｉ−５と完全に
一致した。

【０２２１】化合物Ｉ−５の代わりに化合物Ｉ−１６を
用い，実施例４の方法で下記の化合物を得た。

【０２２２】

【化６８】

【０２２３】化合物Ｉ−５０¹ H NMR (CDCl₃) δ: 1.24 (s, 3H), 1.40 (t, J = 7Hz,
3H), 1.58 (s, 3H), 3.48 (d, J = 4Hz, 1H), 3.69
(s, 2H), 3.90 (d, J = 4Hz, 1H), 4.00 (q, J = 7Hz,
2H), 6.77-7.36 (m, 4H), 7.50 (s, 1H), 8.74 (s, 1
H), 9.94 (bs, 1H). MS (EI) m / z: 107, 398 [M⁺], mp. 101-103℃.

【０２２４】化合物Ｉ−５の代わりに化合物Ｉ−２８を
用い，実施例４の方法で下記の化合物を得た。

【０２２５】化合物Ｉ−５１¹ H NMR (CDCl₃) δ: 0.21(s, 6H),1.00(s, 9H),1.33
(s, 3H),1.54(s, 3H),3.47(d,J = 5Hz, 1H),3.70(s, 2
H),3.90(d,J = 5Hz, 1H),6.87(d,J = 7Hz, 2H),7.15(d,
J = 7Hz, 2H),7.94(s, 1H),8.70(s, 1H),9.89(bs, 1H). MS (EI) m/z: 220(bp), 485[M⁺]. [α]²⁰ +4.0°(CHCl₃).

【０２２６】化合物Ｉ−５の代わりに化合物Ｉ−１８を
用い，実施例４の方法で下記の化合物を得た。

【０２２７】化合物Ｉ−５２¹ H NMR (CDCl₃) δ: 1.24(s, 3H),1.57(s, 3H),3.52(d,
J = 4Hz, 1H),3.80(s, 2H),3.91(d,J = 4Hz, 1H), 7.26
-7.44(m, 9H),7.57(s, 1H),8.74(s, 1H),9.85(bs, 1H). MS (EI) m/z: 167(bp), 430[M⁺].

【０２２８】化合物Ｉ−５の代わりに化合物Ｉ−１９を
用い，実施例４の方法で下記の化合物を得た。

【０２２９】化合物Ｉ−５３¹ H NMR (CDCl₃) δ: 1.23(s, 3H),1.57(s, 3H),3.52(d,
J = 4Hz,1H),3.87(s, 2H),3.94(d,J = 4Hz, 1H), 7.52-
7.62(m,10H), 8.83(s, 1H),10.11(bs, 1H). MS (EI) m/z: 167(bp), 431[M+1]⁺.

【０２３０】化合物Ｉ−５の代わりに化合物Ｉ−２２を
用い，実施例４の方法で下記の化合物を得た。

【０２３１】化合物Ｉ−５４

【０２３２】

【化６９】

【０２３３】¹H NMR (CDCl₃) δ: 1.25 (s, 3H), 1.58
(s, 3H), 3.50 (d, J = 4Hz, 1H), 3.68 (s, 2H), 3.92
(d, J = 4Hz, 1H), 5.95 (s, 2H), 6.78 (s, 3H), 7.5
3 (s,1H), 8.77 (s, 1H), 9.99 (bs, 1H). MS (EI) m / z: 135 (bp), 398 [M⁺], mp. 135-138℃.

【０２３４】化合物Ｉ−５の代わりに化合物Ｉ−２４を
用い，実施例４の方法で下記の化合物を得た。

【０２３５】化合物Ｉ−５５

【０２３６】

【化７０】

【０２３７】¹H NMR (CDCl₃) δ: 1.21 (s, 3H), 1.57
(s, 3H), 3.48 (d, J = 4Hz, 1H), 3.90 (d, J = 4Hz,
1H), 4.26 (s, 2H), 7.38-8.09 (m, 8H), 8.78 (s, 1
H), 9.96(bs, 1H). MS (EI) m / z: 141 (bp), 404 [M⁺].

【０２３８】化合物Ｉ−５の代わりに化合物Ｉ−２５を
用い，実施例４の方法で下記の化合物を得た。

【０２３９】化合物Ｉ−５６

【０２４０】

【化７１】

【０２４１】¹H NMR (CDCl₃) δ: 1.20 (s, 3H), 1.55
(s, 3H), 3.45 (d, J = 4Hz, 1H), 3.87 (d, J = 4Hz,
1H), 3.91 (s, 2H), 7.17-7.97 (m, 8H), 8.74 (s, 1
H), 10.02 (bs, 1H). MS (EI) m / z: 141 (bp), 404 [M⁺], mp. 140-142℃

【０２４２】化合物Ｉ−５の代わりに化合物Ｉ−２７を
用い，実施例４の方法で下記の化合物を得た。

【０２４３】化合物Ｉ−５７

【０２４４】

【化７２】

【０２４５】¹H NMR (CDCl₃) δ: 1.21(s, 3H),1.56(s,
3H),2.96(t,J = 7Hz, 2H),3.49(d,J= 4Hz, 1H),3.51-
3.53(m, 2H),3.79(s, 3H),3.84(d,J = 4Hz, 1H),6.83-
6.88(m,2H),7.18(d,J = 8Hz, 2H),7.62(s, 1H),7.87(b
s, 1H). MS (EI) m/z: 370[M⁺] (bp).

【０２４６】化合物Ｉ−５の代わりに化合物Ｉ−２９を
用い，実施例４の方法で下記の化合物を得た。

【０２４７】化合物Ｉ−５８

【０２４８】

【化７３】

【０２４９】¹H NMR (CDCl3) δ: 1.22(s, 3H),1.54(s,
3H),1.80-2.00(m, 4H),2.40-2.60(m,2H),3.32-3.45(m,
2H),3.50(d,J = 4.2Hz, 1H),3.92(d,J = 4.2Hz, 1H),
4.17(s, 2H),7.51(s, 1H), 8.71(s, 1H),10.40(bs, 1
H). MS (EI) m/z: 140(bp), 375[M⁺]

【０２５０】実施例５

【０２５１】化合物Ｉ−５９

【０２５２】

【化７４】

【０２５３】6−（４−（ｔ−ブチル−ジメチルシロキ
シ）ベンゾイル）アミノ−3，4−エポキシ−3，4−ジヒ
ドロ−2,2−ジメチル−7−ニトロ−2Ｈ−1−ベンゾピラ
ン（Ｉ−２２）（39mg，0.080mmole），テトラブチルア
ンモニウムフルオリド1.0Ｍテトラヒドロフラン溶液
（0.12mL，1.5eq）のテトラヒドロフラン（0.39mL）溶
液を0℃で1時間、室温で1時間攪拌した。水を加えて希
釈した後、酢酸エチルで抽出した。溶媒を留去後、得ら
れた残渣をシリカゲル薄層クロマトグラフィー（ヘキサ
ン：酢酸エチル＝３：１）で精製し、目的物（24mg，81
％）を黄色の油状物として得た。

【０２５４】¹H NMR (CDCl₃) δ: 1.24(s, 3H),1.57
(s, 3H),3.53(d,J = 4Hz,1H),3.74(s, 2H),3.94(d,J =
4Hz,1H),6.88(d,J = 8Hz, 2H),7.20(d,J = 8Hz, 2H),7.
58(s, 1H),8.79(s, 1H),10.04(bs, 1H). MS (EI) m/z: 370[M⁺] (bp). [α]²⁰ +3.8°(CHCl₃).

【０２５５】実施例６

【０２５６】化合物Ｉ−６０

【０２５７】

【化７５】

【０２５８】6−アセトアミド−3，4−エポキシ−3，4
−ジヒドロ−２，２−ジメチル−7−ニトロ−2Ｈ−1−
ベンゾピラン(Evans, J. M.ら J. Med. Chem. 1984, 2
7, 1127.に従って合成)（7.6g，27mmole）、水酸化ナト
リウム（5.6g，5.0eq）の1、4−ジオキサン（152mL）、
水（76mL）混合溶液を室温で4時間攪拌した。塩酸で中
和後、飽和塩化ナトリウム水溶液を加えて希釈、酢酸エ
チルで抽出した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶
媒を留去した後エタノール、ヘキサン混合溶媒中で再結
晶し6−アミノ−3,4−エポキシ−3,4−ジヒドロ−2,2−
ジメチル−7−ニトロ−2Ｈ−1−ベンゾピラン（1.4g，2
2%）を橙色の結晶として得た。4−ジメチルアミノフェ
ニル酢酸（0.10ｇ，0.56mmole）、DMF（0.01mL）のジク
ロロメタン（1.0mL）溶液に、0℃で塩化チオニル（0.07
ｇ，1eq）を加え、0℃で２時間攪拌する。0℃でトリエ
チルアミン（0.08mL，1eq）を加え、0℃で10分間攪拌し
た後、6−アミノ−3,4−エポキシ−3,4−ジヒドロ−2,2
−ジメチル−7−ニトロ−2Ｈ−1−ベンゾピラン（66m
g，0.28mmole）、６０％水素化ナトリウム（12mｇ，0.3
1mmole）のDMF（0.7mL）溶液を０℃で10分間攪拌した溶
液に0℃で滴下し、０℃で2時間攪拌した。水を加えた
後、有機層を抽出し無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶
媒を留去後、得られた残渣をシリカゲル薄層クロマトグ
ラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝３：１）で精製し目
的物（25mg，22％）を茶色の油状物として得た。

【０２５９】¹H NMR (CDCl₃) δ: 1.24(s, 3H),1.58
(s, 3H),2,97(s, 6H),3.53(d,J = 4Hz,1H),3.70(s, 2
H),3.95(d,J = 4Hz,1H),6.77(d,J = 7Hz, 2H),7.20(d,J
= 7Hz, 2H),7.58(s, 1H),8.82(s, 1H),10.03(bs, 1H). MS (EI) m/z: 397[M⁺] (bp).

【０２６０】実施例７

【０２６１】化合物Ｉ−６１

【０２６２】

【化７６】

【０２６３】６−（４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノフェニ
ルアセチルアミノ）−３，４−エポキシ−3、4−ジヒド
ロ−２，２−ジメチル−７−ニトロ−２Ｈ−１−ベンゾ
ピラン（Ｉ−６０）（30mg，0.075mmole）、酸化カルシ
ウム（36mg，8.5eq）のＴＨＦ（0.24ml）−メタノール
（0.18ml）混合溶液に、０℃でヨウ素（43mg，2.3eq）
のＴＨＦ（0.04ml）溶液を加え、０℃で６時間攪拌し
た。ジクロロメタン（5ml）を加えた後不溶物をろ過
し、得られたろ液に15％チオ硫酸ナトリウム水溶液を加
えてジクロロメタンで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾
燥した。溶媒を留去後、得られた残渣をシリカゲル薄層
クロマトグラフィーで精製し、目的物13mg（45％）を黄
色の油状物として得た。

【０２６４】¹H NMR (CDCl3) δ: 1.24(s, 3H),1.58(s,
3H),2.85(s, 3H),3.53(d,J = 4Hz, 1H),3.69(s, 2H),
3.95(d,J = 4Hz, 1H),6.66(d,J = 7Hz, 2H),7.16(d,J =
7Hz,2H),7.58(s, 1H),8.82(s, 1H), 10.03(bs, 1H). MS (EI) m/z: 120(bp), 383[M⁺] [α]²⁵ -6.0°(CHCl₃).

【０２６５】〔製剤例〕

【０２６６】製剤例１錠剤本発明化合物１０ｇ乳糖２６０ｇ微結晶セルロース６００ｇコーンスターチ３５０ｇヒドロキシプロピルセルロース１００ｇＣＭＣ−Ｃａ１５０ｇステアリン酸マグネシウム３０ｇ全量１，５００ｇ上記成分を常法により混合したのち１錠中に１ｍｇの活
性成分を含有する糖衣錠１０，０００錠を製造する。

【０２６７】製剤例２カプセル剤本発明化合物１０ｇ乳糖４４０ｇ微結晶セルロース１，０００ｇステアリン酸マグネシウム５０ｇ全量１，５００ｇ上記成分を常法により混合したのちゼラチンカプセルに
充填し、１カプセル中に１ｍｇの活性成分を含有するカ
プセル剤１０，０００カプセルを製造する。

【０２６８】製剤例３軟カプセル剤本発明化合物１０ｇＰＥＧ４００４７９ｇ飽和脂肪酸トリグリセライド１，５００ｇハッカ油１ｇポリソルベート(Polysorbate)80 １０ｇ全量２，０００ｇ上記成分を混合したのち常法により３号軟ゼラチンカプ
セルに充填し、１カプセル中に１ｍｇの活性成分を含有
する軟カプセル剤１０，０００カプセルを製造する。

【０２６９】製剤例４軟膏本発明化合物１．０ｇ流動パラフィン１０．０ｇセタノール２０．０ｇ白色ワセリン６８．４ｇエチルパラベン０．１ｇｌ−メントール０．５ｇ全量１００．０ｇ上記成分を常法により混合し、１％軟膏とする。

【０２７０】製剤例５坐剤本発明化合物１ｇウィッテップゾールＨ１５＊４７８ｇウィッテップゾールＷ３５＊５２０ｇボリソルベート(Polysorbate)80 １ｇ全量１，０００ｇ「＊トリグリセライド系化合物の商標名ウィッテップゾール＝Ｗｉｔｅｐｓｏｌ」上記成分を常法により溶融混合し、坐剤コンテナーに注
ぎ冷却固化して１ｍｇの活性成分を含有する１ｇ坐剤
１，０００個を製造する。

【０２７１】製剤例６注射剤本発明化合物１ｍｇ注射用蒸留水５ｍＬ用時、溶解して用いる。

【０２７２】〔薬理試験例〕

【０２７３】心拍数に及ぼす効果試験方法ハートレー系雄性モルモットより心臓を摘出し、95%O₂/
5%CO₂を通気したKrebs-Henseleit液中において右心房を
分離した。標本は、31℃に維持した栄養液を満たしたオ
ルガンバス中に1gの張力をかけて懸垂した。

【０２７４】栄養液を交換しながらの平衡化の後、標本
にイソプロテレノールを累積的に適用して最大反応を求
めた。薬物洗浄後、栄養液を交換しながら６０分間の平
衡化を行った後、各化合物を適用して作用を観察した。
結果は、各化合物１０μＭ、３０μＭ、１００μＭ及び
３００μＭ適用時における作用を、あらかじめ得たイソ
プロテレノールの最大反応を１００％として変化率％で
表した。

【０２７５】結果本発明化合物は、濃度依存的な心拍数減少作用を示し
た。

【０２７６】

【表１】

【発明の効果】本発明化合物は、心拍数減少作用を示
し、心機能の改善に有用である。従って、本発明は、有
用な心不全治療剤を提供することができる。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号ＦＩＡ６１Ｋ 31/505 Ａ６１Ｋ 31/505 Ｃ０７Ｄ 405/12 ２０７Ｃ０７Ｄ 405/12 ２０７２０９２０９２１３２１３２３９２３９ 407/12 ３０７ 407/12 ３０７ 409/12 ３１１ 409/12 ３１１ 493/04 １０６ 493/04 １０６Ａ (72)発明者柳原一史千葉県船橋市坪井町722番地１日産化学工業株式会社中央研究所内 (72)発明者山下徹埼玉県南埼玉郡白岡町大字白岡1470 日産化学工業株式会社生物科学研究所内

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】式（Ｉ）【化１】〔式中、R¹は、水素原子、ハロゲン原子、C_1-6アルキル
基｛該アルキル基は、ハロゲン原子、カルボキシル基、
C_1-6アルコキシ基、C_1-6アルコキシカルボニル基、水酸
基、ホルミル基、シアノ基又はニトロ基により任意に置
換されていてもよい。｝、C_1-6アルコキシ基｛該アルコ
キシ基は、ハロゲン原子、カルボキシル基、C_1-6アルコ
キシカルボニル基、水酸基、フェニル基（該フェニル基
は、R²（R²は、ハロゲン原子、水酸基、C_1-4アルキル基
又はC_1-4アルコキシ基を意味する）により任意に置換さ
れていてもよい）、ホルミル基、シアノ基又はニトロ基
により任意に置換されていてもよい。｝、C_3-6シクロア
ルキル基｛該シクロアルキル基は、ハロゲン原子、カル
ボキシル基、C_1-6アルコキシカルボニル基、水酸基、C
_1-6アルコキシ基、フェニル基（該フェニル基は、R²に
より任意に置換されていてもよい）、ホルミル基、シア
ノ基又はニトロ基により任意に置換されていてもよ
い。｝、ニトロ基、シアノ基、ホルミル基、カルボキシ
ル基、水酸基、ホルムアミド基、シアナミド基、アミノ
基、C_1-6アルキルアミノ基、ジC_1-6アルキルアミノ基
｛該アルキルアミノ基及びジC_1-6アルキルアミノ基は、
ハロゲン原子、カルボキシル基、C_1-6アルコキシカルボ
ニル基、水酸基、ホルミル基、シアノ基又はニトロ基に
より任意に置換されていてもよい。｝、 C_1-6アルキルカルボニルアミノ基、C_1-6アルキルスルホ
ニルアミノ基、アミノカルボニル基、C_1-6アルキルアミ
ノカルボニル基、ジC_1-6アルキルアミノカルボニル基、
C_1-6アルキルカルボニル基、C_1-6アルコキシカルボニル
基、C_1-6アルキルカルボニルオキシ基、C_1-6アルキルウ
レア基、C_1-6アルキルチオウレア基、アリールC_1-6アル
キルアミノ基、ジ（アリールC_1-6アルキル）アミノ基、
アリールカルボニルアミノ基、アリールC_1-6アルキルカ
ルボニルアミノ基、アリールスルホニルアミノ基、アリ
ールC_1-6アルキルスルホニルアミノ基、アリールC_1-6ア
ルキルアミノカルボニル基、ジ（アリールC_1-6アルキ
ル）アミノカルボニル基、アリールカルボニル基、アリ
ールC_1-6アルキルカルボニル基、アリールオキシカルボ
ニル基、アリールC_1-6アルキルオキシカルボニル基、ア
リールカルボニルオキシ基、アリールC_1-6アルキルカル
ボニルオキシ基、アリールウレア基、アリールC_1-6アル
キルウレア基、アリールチオウレア基又はアリールC_1-6
アルキルチオウレア基｛該アリールC_1-6アルキルアミノ
基、ジ（アリールC_1-6アルキル）アミノ基、アリールカ
ルボニルアミノ基、アリールC_1-6アルキルカルボニルア
ミノ基、アリールスルホニルアミノ基、アリールC_1-6ア
ルキルスルホニルアミノ基、アリールC_1-6アルキルアミ
ノカルボニル基、ジ（アリールC_1-6アルキル）アミノカ
ルボニル基、アリールカルボニル基、アリールC_1-6アル
キルカルボニル基、アリールオキシカルボニル基、アリ
ールC_1-6アルキルオキシカルボニル基、アリールカルボ
ニルオキシ基、アリールC_1-6アルキルカルボニルオキシ
基、アリールウレア基、アリールC_1-6アルキルウレア
基、アリールチオウレア基及びアリールC_1-6アルキルチ
オウレア基は、何れもR⁷（R⁷は、ハロゲン原子、カルボ
キシル基、C_1-6アルコキシカルボニル基、水酸基、C_1-6
アルコキシ基、フェニル基（該フェニル基は、R²により
任意に置換されていてもよい）、ホルミル基、シアノ基
又はニトロ基を意味する）により任意に置換されていて
もよい｝を意味する。R³及びR⁴は、それぞれ独立して水
素原子若しくはC_1-6アルキル基｛該アルキル基は、ハロ
ゲン原子、C_1-6アルコキシ基又は水酸基により任意に置
換されていてもよい。｝を意味するか又はR³とR⁴が一緒
になってそれらが結合している炭素原子と共にC_3-6シク
ロアルキル基を意味する。R⁵は、R⁶と一緒になって結合
を意味するか又はR⁶と一緒になってエポキシ基を意味す
る。R⁶は、R⁵と一緒になって結合を意味するか又はR⁵と
一緒になってエポキシ基を意味する。ｎは、０〜４の整
数を意味する。Ｘは、C=O、CH₂、SO₂又はNR⁸｛R⁸は、水
素原子、C_1-4アルキル基又はフェニル基（該フェニル基
は、R²により任意に置換されていてもよい）を意味す
る｝を意味する。Ｙは、ＸがC=O、CH₂又はSO₂のとき、N
R⁹（R⁹は、R⁸と同じ意味を表す）を意味し、ＸがNR⁸の
とき、C=Oを意味する。Ｚは、存在しないか又はCH₂若し
くはNR¹⁰（R¹⁰は、R⁸と同じ意味を表す）を意味する。
Ｗは、【化２】（式中、R¹¹は、水素原子、ハロゲン原子、C_1-6アルキ
ル基（該アルキル基はハロゲン原子又はC_1-6アルコキシ
基で置換されていてもよい）、C_1-6アルコキシ基（該ア
ルコキシ基は、ハロゲン原子で置換されていてもよ
い）、フェニル基（該フェニル基は、R²により任意に置
換されていてもよい）、水酸基、ニトロ基、シアノ基、
ホルミル基、ホルムアミド基、アミノ基、C_1-6アルキル
アミノ基、ジC₁ _-6アルキルアミノ基、C_1-6アルキルカル
ボニルアミノ基、C_1-6アルキルスルホニルアミノ基、ア
ミノカルボニル基、C_1-6アルキルアミノカルボニル基、
ジC_1-6アルキルアミノカルボニル基、C_1-6アルキルカル
ボニル基、C_1-6アルコキシカルボニル基、アミノスルホ
ニル基、C_1-6アルキルスルホニル基、カルボキシル基又
はアリールカルボニル基を意味する。ｍは、１〜３の整
数を意味する。R¹²は、C_1-4アルキル基を意味する）〕
により表されるクロマン誘導体又はその塩。
【請求項２】 R¹のクロマン環上の置換位置が７位又は
８位であり、Ｚのクロマン環上の置換位置が６位であ
り、−Ｘ−Ｙ−Ｚ−の組み合わせが-C(O)-NH-、-C(O)-N
Me-、-C(O)-NH-CH₂-、-CH₂-NH-、-CH₂-NH-CH₂-、-SO₂-N
H-又は-NH-C(O)-NH-である請求項１記載のクロマン誘導
体又はその塩。
【請求項３】 R³及びR⁴が、共にC_1-6アルキル基｛該ア
ルキル基は、ハロゲン原子、C_1-6アルコキシ基、水酸基
により任意に置換されていてもよい。｝である請求項２
記載のクロマン誘導体又はその塩。
【請求項４】 R¹が、水素原子、ハロゲン原子、C_1-6ア
ルキル基（該アルキル基はハロゲン原子、C_1-6アルコキ
シ基又は水酸基で置換されていてもよい）、C_1-6アルコ
キシ基（該アルコキシ基は、ハロゲン原子で置換されて
いてもよい）、C_3-6シクロアルキル基、ニトロ基、シア
ノ基、ホルミル基、カルボキシル基、水酸基、ホルムア
ミド基、シアナミド基、アミノ基、C_1-6アルキルアミノ
基、ジC_1-6アルキルアミノ基、C_1-6アルキルカルボニル
アミノ基、アミノカルボニル基、C_1-6アルキルアミノカ
ルボニル基、ジC_1-6アルキルアミノカルボニル基、C_1-6
アルキルカルボニル基、C_1-6アルコキシカルボニル基、
アリールカルボニルアミノ基、アリールC_1-6アルキルカ
ルボニルアミノ基、アリールC_1-6アルキルアミノカルボ
ニル基、ジ（アリールC_1-6アルキル）アミノカルボニル
基、アリールカルボニル基、アリールC_1-6アルキルカル
ボニル基、アリールオキシカルボニル基又はアリールC
_1-6アルキルオキシカルボニル基を意味する請求項３記
載のクロマン誘導体又はその塩。
【請求項５】 R¹¹が、水素原子、ハロゲン原子、C_1-6
アルキル基、C_1-6アルコキシ基（該アルコキシ基は、ハ
ロゲン原子で置換されていてもよい）、フェニル基（該
フェニル基は、R²により任意に置換されていてもよ
い）、水酸基、ニトロ基、シアノ基、ホルミル基、アミ
ノ基、C_1-6アルキルアミノ基、ジC_1-6アルキルアミノ
基、C_1-6アルキルカルボニルアミノ基、C_1-6アルキルカ
ルボニル基、C_1-6アルコキシカルボニル基又はカルボキ
シル基を意味する請求項４記載のクロマン誘導体又はそ
の塩。
【請求項６】 R³及びR⁴が、共にメチル基を意味する請
求項５記載のクロマン誘導体又はその塩。
【請求項７】Ｗが、【化３】である請求項６記載のクロマン誘導体又はその塩。
【請求項８】Ｘ−Ｙ−Ｚの組み合わせが-C(O)-NH-、-
C(O)-NMe-、-NH-C(O)-NH-である請求項７記載のクロマ
ン誘導体又はその塩。
【請求項９】 R¹が、ニトロ基で、R¹¹が水素原子、メ
トキシ基、エトキシ基、フェニル基、ニトロ基、水酸
基、ジメチルアミノ基、アセタミド基で、Ｘ−Ｙ−Ｚの
組み合わせが-C(O)-NH-である請求項８記載のクロマン
誘導体又はその塩。
【請求項１０】請求項１記載のクロマン誘導体を有効
成分として含有することを特徴とする医薬。
【請求項１１】請求項１記載のクロマン誘導体を有効
成分として含有することを特徴とする心不全治療薬。