JPS59219277A - クロマン類及びクロメン類、それらの製法及びそれらを含む医薬組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は薬理学上の活性を有する新却なりロマン及びク
ロメンその製法それを含有する製薬組成物及びは乳動物
の治療におけるその用途に関する。

〔従来の技術〕

米国特許第４，１１０，３４７号及び同第４，１１９．
６４３号及び同第４，２５１，５３２号及びヨーロッパ
特許公開第２８，０６４号及び同第２８，４４９号は血
圧低下活性又は抗高力圧活性を有すると記載はれた一群
のクロマンを開示している。

ヨーロッパ特許公開第７６．０７５号は４の位置をピペ
リドニル又はピロリドニル基により買換式ねた他の群の
クロマンを開示している。３このクロマンは又血圧低下
活性を有すると記載きれている。

〔発明が解決しようとする問題点〕

他の群のクロマンそしてその対応するクロメンが見い出
でれそれらは４の位置でクロマン又はクロメンを置換し
ているアミノアルキルアミノ、アミノアルキル−チオア
ミド、ウレイド、チオウレイド、エステル化はれていて
もよいヒドロキシアミド又はヒドロキシチオアミド又は
カルバモイルアミド又はエステル化はれていてもよいカ
ルボキシアミド基の存在により特徴付けられる。さらに
このクロマン及びクロメンは抑圧低下活性を有すするこ
とが見い出てれた。

〔問題点を解決するだめの手段、作用〕従って本発明は
式（１） （式中（Ａ）　Ｒｓ及びＲ３の一つは水素であって他は
Ｃ１−。アルキルカルボニル、Ｃ１−。アルコキシカル
ボニル、　　Ｃ１ａアルキルカルボニルオキシ、Ｃｔａ
アルキルヒドロキシメチル、ニトロ、シアノ、塩素、ト
リフルオロメチル＋　ｃｔ−６アルキルスルフイニル、
　ＣＩ　６アルキルスルホニル、Ｃ，、フルコキシスル
フイニル、　Ｃｔ　Ｓアルコキシスルホニル、ＣＩ−。

アルキルカルボニルアミノ、　Ｃ１−ａアルコキシカル
ボニルアミノ、　ＣＩ　　６アルキルーチオカルボニル
、Ｃ１−。アルコキシ−チオカルボニル、　Ｃ１６アル
キルーテオカルボニルオキシ。

ＣＩ−。アルキル−チオールメチル、ホルミルであるか
又はアミノスルフィニル、アミノスルホニル又はアミノ
カルボニルであってそのアミノ部分が１個又は２個のＣ
Ｉ−ｓアルキル基により置換されていてもよく又はＣ８
−＠アルキルスルフィニルアミノ、Ｃｕｅ　アルキルス
ルホニルアミノ＋　ＣＩ　−ｓ　　アルコキシスルフィ
ニルアミノ又ｕｃｚアルコキシスルホニルアミノである
か又はＣ１−６アルキルカルボニル、ニトロ又はシアノ
により末端が置換されたエチレニルの群から選ばれ又は
＠）　Ｒ重及びＲ１の一つはニトロ、シアノ又はＣｌ−
３フルキ“力“ボニルであって他はメトキシであるか又
は１個又は２個のＣ１１１アルキル基により又はＣ１−
ｙアルカノイルにより置換されていてもよいアミノであ
り；Ｒ３及びＲ４の一つは水素又はＣＩ　　！アルキル
であって他はＣｔ　−＊アルキルであるか又はＲ８及び
Ｒ４は一緒になってＣｔ　　ｇポリメチレンであり：Ｒ
１は水素、ヒドロキシ＋　ＣＩ　　＋１アルコキシ又は
Ｃ１ｑアシルオキシであってＲ６は水素であるか又はＲ
，及びＲ６は一緒になって結合であり；Ｒ７は同−又は
異る１個又は２＠のＣ８−６アルキル基により置換され
ていてもよいアミノにより置換されたＣ１−６アルキル
；Ｃ１−。アルキル又はＣ２−６アルケニル蟇又はＣ５
，−、ｌシクロアルキル基により置換されていてもよい
アミノであるか又はＣ□−、アルギル＋ＣＩ−。アルコ
キシ又はハロゲンにより置換されていてもよいフェニル
により置換されていてもよいアミノ；又はＣ１−６アル
コキシであるか又はＣ１−、アルキル＋０１６アルコキ
シ又はハロゲンにより置換されていてもよいフェノキシ
よりなる群から選ばれ；又はＸが酸素のときＲｔはカル
ボキシｔ　ａｔ−ｓアルコキシカルボニルであるか又は
同−又は異る１個又は２個の０７−６アルキル基により
置換されていてもよいアミノカルボニルの群から選ばれ
； Ｒ，は水素又はＣ１−６アルキルであり；そしてＸは酸
素又は硫黄であり； Ｒ，−Ｎ−ＣＸ−Ｒり基はＲ１及びＲ６が一緒になって
結合ではないときＲ３＠に対してトランスである）　　
− の化合物 又は式（１）の化合物が塩化しうる基を含むときその製
薬上許容しうる塩を提供する。

Ｒｏ及びＲ２の一つが水素のとき仙は好ましく’１ハｃ
ｌ−１１アルキルカルボニルｅ　ｃ、−ｅアルコキシカ
ルボニル、ニトロ又は７７ノの群から選ばわる。

特にＲ１及びＲ２の一つが水素のとき仙は好ましくはニ
トロ、シアノ又はアセチルである。

Ｒ１及びＲ２の一つが水素のときＲ７が水素であるのが
好ましい。

Ｒ８及びＲ２の一つがニトロ、７アノ又はＣ１−３アル
キルカルボニルであって仙がメトキシ又は前記に定義し
た様に置換てれていてもよいアミノであるとき他は好ま
しくは１個又は２個のＣ３−６アルキル基により又はｃ
ｔ　＋７アルカノイルにより置換されていてもよいアミ
ノである。特にＲ１及びＲ１の一つがニトロ、シアン又
はＣ１−３アルキルカルボニルのとき他はアミノ、メチ
ルアミノ、ジメチルアミノ又はアセチルアミノである。

最も好′ましくはＲ８及びＲ７の一つはニトロ又はシア
ノ特にシアノでありそして他はアミノである。

Ｒ１及びＲ２の一つ′がニトロ、シアノ又はＣ１−。

アルキルカルボニルのときＲ８がニトロ又はシアノ又は
Ｃ７−３アルキルカルボニル例えばアセチルであるのが
好捷しい。

Ｒ１又はＲ２に関するアルキル基又はアルキル含有基の
アルキル部分は好ましくはメチル又はエチルである。

好捷しくはＲ３及びＲ４はともにＣ，、アルキルである
。特に上清、らはともにメチル又はエチル好ましくはと
もにメチルである。

Ｒ６がｃ、　　６アルコキシであってＲ６が水素のとき
Ｒ６の好ましい例はメトキシ及びエトキシを含みその中
メトキシがより好ましいｏＲ６がＣｔ−ｔアシルオキシ
であってＲ６が水素のときＲ３の好ましい群は未ｆＵ換
のカルボキシル性アシルオキシ例えば未置換の脂肪族ア
シルオキシであ石。

しかしＲ５及びＲ６は一緒になって結合であるか又は特
にＲ３がヒドロキシであってＲ６が水素であるのが好ま
しい。

Ｒ１の例は下記の群を含む。

基（ＣＲ２）　ｎＮＲ５Ｒｔｏ　Ｃ式中ｎは１〜６であ
りぞしてＲ９及びＲ１゜はそれぞれ独立して水素又はＣ
８−６アルキルである）。ｎの例は１及び２特にｌを含
む。好ましくはＲｏ及びＲＩｏはそわぞわ独立して水素
及びメチルから選ばｈる。

メチル、エチル、プロピル、ブチル、アリル又はトリク
ロロアセチル基により又はフェニル基（それは１個のメ
チル、メトキシ又は塩素基又は原子により置換されてい
てもよい）により置換されていてもよいアミノ特にアミ
ノ、メチルアミノ及びフェニル環において１個のメチル
、メトキシ又は塩素基又は原子により置換でれていても
よいフェニルアミノ。

メトキシ、エトキシ、ｎ−及びイソ−プロポキシ及び１
個のメチル、エチル、メトキシ、エトキシ、堵素又は臭
素基又は原子により置換でれていてもよいフェノキシ好
ましくはメトキシ、エトキシ及び１個のメチル、メトキ
シ又は塩素基又は原子により置換でれてＧでもよいフェ
ノキシ特にエトキシ。この場合Ｘは好ましくは酸素。

Ｘが酸素のときカルボキシル、メトキシカルボニル、エ
トキシカルボニル、アミノカルボニル。

メチルアミ７カルポニル及びジメチルアミノカルボニル
特にエトキシカルボニル。

Ｒ６の例は水素、メチル、エチル、ｎ−又はイソ−プロ
ピルを含む。好ましくはＲ８は水素又はメチル特に水素
である。

式（１）の化合物の製薬上許容しうる塩の例は式（１）
の化合物が置換されていてもよいアミノ基である塩とな
りうる基を含むとき酸付加塩例えば堪酸塩及び臭化水素
酸廖を含む。この基はＲ１又はＲ７基であるか又はＲ１
基内にある。Ｒ，カルボキシ基は又環化されて金属塩例
えばアルカリ金属塩又は置換きれていてもよいアンモニ
ウム塩を形成する。

好ましくは式（Ｉ）の化合物は実質的に純粋な形である
。

Ｒ３が水素、ヒドロキシｅ　ｃ、−６アルコキク又はＣ
１−７アシルオキクであってＲ６が水素である式（１）
の化合物は少くとも１個の無対称中心を有しセしてそわ
故鏡＠留性体として存在する。本発明は個々のすべての
この異性体及びラセミ体を包含する。

式（１）の化合物の例は下記の実施例で製造きれた化合
物を含む。

式（１）の一群の化合物はＲ７が基（ＣＨｓ　）ｎ　Ｎ
Ｒ＠　Ｒ１゜（式中ｎ、Ｒ，及びＲ１゜は前記同杵であ
る）であるものである。

式（１）の第二の群の化合物ｉＪ　Ｒ、がＣ＋−ｅアル
キル基により又はＣ０−。アルキル、　　Ｃ＋　　６ア
ルコキシ又はハロゲンにより置換でれていてもよいフェ
ニル基により置換されていてもよいアミノであるもので
ある。

式（１）の第三の群の化合物はＲ７が０１−６アルコキ
シであるか又はＣ１−、アルキル＋　ｃ、−ｅアルコキ
シ又はハロゲンにより置換ざわていてもよいフェノキシ
であるものである。

式（１）の第四の群の化合物けＸが酸（でありＲ７かカ
ルホキ／＋　ＣＨＢアルコキシカルボニル又はｌ化・・
又は２個のＣＩ−、アルキル基により置換てれていても
よいアミノカルボニルであるものである。

ンド発明は文武（ｕ） （式中Ｒ８′及びＲ，ｊｆｄＭｔｉ記に定義したＲ１及
びＲ２又はそわに転換しうる基又はρ子でありＲｓ　、
Ｒ４及びＲ８け前記に定義した通りでありＲＩは水素、
ヒドロキシ、Ｃ１−１１アルコキシ又はＣ１−、アシル
オキシでありＲぽけ水素でありそしてＲ，−ＮＨ基はＲ
１基に対してトランスで多る） の化合管を （１）式（ｉｌ＋　） Ｌ、’Ｃ０ｈｉ、り　　　　　　　　（毘）（式中Ｒ４
１１−１：前記に定義した 様に俤換爆れていてもよいアミン、カルボキシ又は前記
に定義した柿にＩ置換されていてもよいアミノカルボニ
ル又はそわに転換しうる基以外のＲ１であり第８は脱離
基である） のアシル化剤によりアシル化し；そして次にＲ７が前記
に定義した枡に置換 でれていてもよいアミノ、カルボキシ又は前記にｎｒ毅
した様に置換でＳれていてもよいアミノカルボニル以外
のＲ７へ転抄しうる基のときはＲ４を又ｌｉＪ記に定義
した様に置換されていてもよいアミン。

カルボキシ又は前記に定義した杜に的換芒わていてもよ
いアミノカルボニル以外の仙のＲ７へ転換し；得られた
化合物中のＲ４がＣ８−、アルコキシカルボニルの場合
にはＲりをＲ，カルボキシ又は前記に定義した様に慟°
換ζ力、ていてもよいアミノカルボニルへ転換してもよ
く；又は （１１）式□□□ Ｘ−＝Ｃ＝　Ｎ　Ｒ１，（ＩＶ　） （式中Ｒ８１は水素、ｃ、−ａアルキル、　０．６アル
ケニルであるか又は３個以内の７１０ゲン絆子により置
換されていてもよいＣ１−６アルカノイルであるか又は
Ｃ１，アルキル、ｃｌ−６アルコキシ又はハロゲンによ
り置換はれていてもよいフェニルでありＸはｃｙ！累又
は硫黄である） の化合物によりアシル化し；そして次にＲ１１が水素の
ときＲ□を他のＲ１１に転換してもよくそして次にＲ７
又はＲ７が前記に定義したＲ８又はＲ１へ転換しうる基
又は原子の場合その基又は原子をＲ８又はＲｔに転換し
；式（Ｉ）の得られた化合物中の前記に定義、したＲ１
．Ｒｔ又はＲＩｌを１０シのＲ１゜Ｒ２又はＲ５に転換
してもよく；式（Ｉ）の倚られた化合物中のＲ５及びＲ
８がそれぞれヒドロキン及び水素のとき化合物を島１水
してＲ６及びＲ６が一緒になって結合である式（Ｉ）の
化合物を得てもよ〈；Ｒ５及びＲ６か得られた化合物中
で一緒になって結合の場合化合物を逢゛元してＲｓ及び
Ｒ６がそれぞれ水素でおる化合物を得てもよ〈：そして
ＲＹがカルボキシ、Ｃ，−、アルコキシカルボニル又は
前記に定義した様に置換さね、ていてもよいアミノカル
ボニル以外である式（１）の得られだ化合物中の任意の
Ｒｓ　Ｎ　ＣＯＲｙ基のカルボニル基をチア化（七ｈｉ
ａｔｉｎｇ）　１．てＸが！Ａ黄である式（１）の他の
化合物を得てもよく：そして式（１）の得られた化合物
が塩になりうる基を含むときその製薬上許容しうる塩を
形成してもよい ことよりなる式（１）の化合物又はその他県上許容しう
る塩を製造する方法を提供する。

方法（ｉ）においてＲＩが前記に定義した様にＷ換きれ
ていてもよいアミノによりｔｔｔ：　ｍされたＣ１−６
アルキル又はそれに転換しつる基のとき脱離基り。

は−級又は二級アミノ求核基により置換ζわうる基であ
る。この基の例はＣ２−。アシルオキシ例えばＣ１−、
アルキルカルボニルオキシそして好ましくはハロゲン例
えば地素及び臭素を含む。脱離基Ｌ１がこれらの例の伺
わかのとき式（ト）のアシル化剤は酸無水物又は酸ハロ
ゲン化物の伺わがである。

それが酸無水物のときそわは混合又は単一の無水物であ
る。もしそれが浪合した無水物ならばそれはカルボン酸
及び酸ハロゲン化物からその場で製造ζねるがこれはハ
ロゲン化物そｉ１自体を用いるのよりもより好ましくな
い。脱離基り、のイ【ｈの例はヒドロキ７基であるがこ
第１は前述した脱離基よりもより好ましくない。

方法（ｉ）において式（１）の所望の化合物中のＲ７が
前記に定義した様にＲ１置抑・アルキル基のとき島が前
記に定％；したＲｌｈ−換されたアルキル基へ転換しう
る基であるのが好′まり、　＜特にそれがハロゲン特に
臭素により置換ざｈたＣ１−６アルキルであるのが好ま
しい。方法（ｉ）の伜られだ化合物中のＲ丁′ハロゲン
置換基はＲ１飼抑基へ転換でれそれはアンモニア又は対
応するアルキル−又はジアルキル−アミンによる通常の
アミノ化反応によね前記に定驕した様に↑ト、換てれて
いてもよいアミノでおる。

より好ましくはないがＲ４は傍菌キれたアミノにより置
換でれたＣ１−６アルキル、保護されたＣｔ−ａアルギ
ルアミノ又は２　（１ｒ’Ｊの独立したＣ１−６アルキ
ル基により１ど（換芒わたアミノでありそわは方法（１
）においてＲ７アミノ官能基を保護する必要がある。こ
の基ＲＩの酷別々例は基 （ＣＩＨｔ　）　ＨＮ　Ｒｊ　ＲｌＪ（式中ｎは１〜６
でありＲｊ及びＲｌＪは一緒になって二価の保護寿二で
ありＲＪ及びＲｌＪの一つはメチルであって仙は一価の
保睡基でありＲｏ及びＲｔｊのそれぞれについてメチル
である）を含む。Ｒｓ　Ｎ　ＣＯＲｔ　アミド結合を破
壊することなく次のＲ１のＲ１への転換を達成する好適
な保証基及び脱保詐粂件は当業者にｄ容易に明明らかで
あろう。

式（ト）のアシル化剤が酸無水物のとき式（至）の化合
物のアシル化は好オしくけ酸受容体例えば酢酸ナトリウ
ム又は好ましくはトリエチルアミンの存在下各課として
無水物を用いて行ゎｈる。

式（２）のアシル化剤が飽ハロゲン化物のとき式（ｆｆ
）の化合物のアシル化は好ましくは酸受容体例えばトリ
エチルアミン、トリメチルアミン、ピリジン。

ピコリン又は炭酸カルシウム、カリウム又はナトリウム
の存在下媒体例えはクロロポルム又はジクロロメタン中
で行われる。

方法（１）においてＲＩがＣ１−６アルコキシ又は前記
に定義した様に置換てれていてもよいフェノキシ又はＣ
１−６アルコキシカルボニルのとき脱離基Ｌ１の例はハ
ロゲン例えば廖素又は臭素を含む。

アシル化は好ましくは対応するり、基について前述した
反応条件下で行われる。

方法中における式（ＩＩ）の化合物中のＲ１がヒドロキ
シのときヒドロキシ基と式（至）のアシル化剤トの間に
副反応が生ずる危険があるがと１．は比較的低い温度ｆ
ｌｊえば１０℃以下で反応を行うことにより最低にせし
めらｈる。一方Ｒ６は式（ＩＩ）の化合物中のＣｌ−７
アシルオキシでありそして式（２）のアシル化剤との反
応級後述の如くヒドロキシに転換される。しかし反応を
前述の如く通常行うようにコントロールしてアミンＲａ
ＮＨ−のみがアシル什されるのが好ましい。

方法（１１）において式（ＩＶ）の化合物中のＲ，、が
Ｃ１−６アルキル、前記に定義した様に置換されていて
もよいＣ１−。アルカノイル又は前記に定義した様に置
換されていてもよいフェニルのとき式（ＩＩ）及び（Ｉ
Ｖ）の化合物の反応は好ましくは室温以下特に１０℃以
下で溶媒例えば塩化メチレン中で行わわる。

Ｒ１１が水素のとき式（Ｉｔ）及び（ＩＶ）の化合物間
の反応は好ましくは鉱１ｖ例えば希塩酸により酸性化さ
れた水性媒体（好１しくけメタノール性）中テ対応する
アルカリ金属シアナート又はチオシアナート例えばナト
リウム込はカリウムのそれを用いて行われる。やや高い
温度例えば５０〜９０’Ｃが好ましい。

芳香族基の前記に定養したＲ１又けＲ２への転換は一般
に芳香族化学の技術において公知である。

例えば式（ＩＩ）の化合物のアシル化を行うとき先ずＲ
１又はＲ８について存在する任意の未置換のアミノ基を
保護し次に保護されたアミン部分を必９．７アミノ基に
転換するのが好ましい。保護剤の例はアシル基例えばア
セチルを含み七ノ；は通常の如く付加でれそして除去σ
ｈる。も、しシアノ基の存在下アミノ部分を保護するの
が望ましい力らばより適切な方法はトリフルオロアセチ
ル保護基（ぞゎけ温和な加水分解により除去でｈる）を
用いるか又はベンジルオキシカルボニル又はｐ−ニトロ
ベンジルオキシカルボニル保饅基（そｈは温和な接触的
水素化分解により除去芒ワる）を用いることである、。

もし任意のチア化反応（ｔｈｉａｔｉｏｎ　　ｒｅａｃ
ｔｉｏｎ）が式（１）の化合物（それは一つ又は他のＲ
ｏ及びＲ。

がカルボニル含有基でありＸが硫黄であるとき）を得る
ために行われるならばアシル化反応においてＲ１′又は
Ｒ７が保護でれたカルボニル含有基である式（ｎ）の対
応する化合物を用いチア化後に保護されたカルボニル含
有基をＲ１又けＲ２について必要なカルボニル含有基に
転換するのが好ましい。

この保護がないと追加のカルボニル基は競合的な副反応
を起してしまう。好ましいカルボニル保設基の例は通常
の方法により付加されそして除去でり、るケクール化剤
を含む。

式（Ｉ）の得られた化合物中のＲ８又はＲ２の前記に定
義した他のＲ８又はＲ７への任意の転換の例はα−ヒド
ロキンエチル基の酸化によるアセチルへの任意の転換、
　Ｓａｎｄｍｅｙｅｒ反応によるアミノ基の壇素原子の
任意の転換、１個又は２個のＣ１−６アルキルにより又
はＣ２−、アルカノイルにより置換されたアミノ基への
アミノ基の任意の転換又は水素原子のニトロ化によるニ
トロ基への任意の転換を含む。

式（１）の化合物中のＲ６の他のＲ，への任意の転換の
例は一般に当業者に公知である。例えばＲ５がヒドロキ
シのとき塩基例えば水酸化カリウムの存在下不活性溶媒
例えばトルエン中で沃化アルキルを用いてアルキル化さ
れるか又は塩基例えばトリエチルアミンの存在下弁ヒド
ロキンル性済媒中でカルボン酸塩化物又は無水物を用い
てアシル化される。−万Ｒ５がＣ２？アシルオキシのと
きそれは例えば希鉱酸によるＪ■り常の加水分解により
とドロキシに転換でｈる。

Ｒ５及びＲ６がそれぞれヒドロキシ及び水素でおる式（
１）の得られた化合物のＲ，＋及びＲ６が一緒で不活性
溶媒例えば乾燥テトラヒドロフラン中で脱水剤例えば水
素化ナトリウムを用いて行わわる。

Ｒｓ　　Ｒｓ結合の任意の還元は通常の接触水素化例え
ば木炭上のパラジウムを用いることにより行われる。

Ｒ４がＣ，Ｓアルコキシカルボニルである変法（ｉ）ノ
得うれた化合物のＲ７がカルボキシ又は前記に定義した
様に置換でれていてもよいアミノカルボニルである式（
１）の化合物への任意の転換は通常の如く行われる。例
えばＲ２がカルボキシの式（１）の化合物への任意の転
換は加水分解により行われる。Ｒ１がカルボキシである
式（１）の得られた化合物は次に先ず酸ハロゲン化物例
えば塩化物を形成し次にその酸ハロゲン化物と同−又は
異る１個又は２個のＣ８−６アルキル基により置換さ力
、ていてもよいアンモニアとを反応させることによりＲ
１が前記に定義した様に置換されていてもよいアミノカ
ルボニルである式（１）の他の化合物へ転換でれてもよ
い。

Ｒ７がカルボキシ、Ｃ８−。アルコキシカルボニル又は
前記に定義した様に置換されていてもよいアミノカルボ
ニル以外である式（１）の化合物中のＲｔ　　Ｎ　　Ｃ
ｏ　　Ｒｔ基を任意にチア化してＸが硫黄である式（１
）の他の化合物を得ることは好ましくは通常のチア化剤
例えば硫化水素、五硫化燐及びＬａｗｅ　８　Ｂ　Ｏｎ
の試薬（ｐ−メトキシフェニルチオホスフィンスルヒド
ニ量体）により行われる。硫化水素又は五硫化燐の使用
は副反応を導きそれ故Ｌａｗｅｓｓｏｎ　　の試薬の使
用が好ましい。

テア化反応条件は用いられるチア化剤にとり通常のもの
である。例えば硫化水素の使用は好ツしくけ極性溶媒例
えば酢酸又はエタノール中でｆ１１オ　　　□は塩化水
素により酸触媒化式わる。Ｉ、ａｗｅｓｓｏｎの試薬の
好ましい使用は好１しくに乾燥溶媒例えばトルエン又は
塩化メチレン中で焔流下行わわる。

式（１）の得られた化合物が塩になりうる基を含むとき
製梁上許容【７うる塩の任意の形成ｔｒＦ、　ｘｆ’常
の如く行われる。

式（ｎ）の化合物は式（ト） （式中Ｒ１ｒＲ２ｔＲ３及びＲ４は前記同様でちる）の
化合物と式（Ｖｌ） Ｒａ　’　Ｎ　Ｈｔ　　　　　　　（Ｖｌ　）（式中Ｒ
８は前記同様である）の化合物とを反応芒せ；そして式
（ＩＩ）の得られた化合物中のＲＩに関するヒドロキシ
基をＣ５−、アルコキシ又はＣ１−７アシルオキシ基に
転換してもよいことにより製造てれる。

反Ｖしは省通ｎ温又は高温度例えば１２〜１００℃で溶
媒例えばＣｌ−４アルコール特にメタノール。

エタノール又はプロパツール中で行われる。反応はもし
還流下エタノール中で行わｈるならば特に円滑に進む。

式（ｔｌ）の得られた化合物（ｄ溶媒の除去により例え
ば減圧下の蒸発により反応群合物から除去される。

任かの１朶キシド不純物は通常の如く例えばクロマトグ
ラフィにより除去でれる。

式（ＩＩ）の得らｈた化合物中のＨ，Ｈ＋ｃ関するヒド
ロキシ基のＣ１−、アルコキシ又はＣ１−、アシルオキ
シ、ＺＣ／％、の任意の転換は式（１）の化合物中のＲ
３の対応する転換に関して前述した如く行われる。

式（■）の化合物は式（■） Ｈ （式中Ｒ１＃　Ｒ２ｓ　’　Ｒ３及びＲ４に前ｉｆｃ同
杵でありヒドロキシ基は臭素原子に対してトランスであ
る）の化合物と塩基例えば水酸化カリウムとを６成ｆＡ
４えばエーテル又は水性ジオキサン中で反応でせること
により好１しくにその椙でｆＪｌ　逆、ｇ　、７する。

式（■）の化合物は公知でありそして任意の適当な公知
の方法例えば前述の米＠ｊｌ債許及びヨーロッパ特許公
開公報に記載でれた方法により製造きれる。図示すると
この方法は以下の通りである。

ル （ａ）９温；メタノール中ＮａＯＨ／４０％ベンジルト
リメチルアンモニウムヒドロオキシド。

（ｂ）Ｏ−ジクロロベンセン中で加熱。

（ｅ）　Ｎ−プロモサクシンイミド／ジメテルスルポキ
シド／水； （ｄ）四塩化炭素中の臭素：及び （ｅ）アセトン／水。

上述の方法は環形成に利用しうる２箇の音す位により反
応（ｂ）中化合物Ｉの混合物を生成する１、それ故反応
（ｃ）又は（ｄ）前に例えばクロマトグラフィにより望
ましくない化合物のすべてを除去するのが好ましい。

前述した如く式（夏）の化合物ｌ′ｉｙｃ学的にｆ−性
な形で存在しそして本発明の方法けこの形の混合物を生
成する。個々の異性体はキラル相を用いてクロママドグ
ラフィにより互に分離はれる。

式（１）の化合物は実質的に純粋な形で単離式りるのが
好ましい。

式（７）〜（■）の化合物は又公知で凌）るか又は公知
の化合物の製造に類仰したやり方で製造されるか又ｄ公
知の化合物から通常の如く誘導されうる。

前述した如く式（１）の化合物は血圧低下活性を有する
ことが分った。そｈらはそれ故高血圧の治療に有用であ
る。

従って本発明は式（１）の化合物又はその製薬上許に本
発明はわ１゛高血圧に有効なセの式（１）の化合物又は
その製薬上許容しうる埃及び製薬上許容しうる扛１体よ
りなる抗高１１ｎ圧製薬糺成物を提供する。

組成物に好ましくは経口用投与に適合させられる。しか
しそれらは投与の他の態様例えば心臓疾患にかかつてい
る患渚用の非経口投与に遇１合させられる。。

組成物は錠剤、カプセル、粉末、顆粒、トローチ、吐剤
、再生しうる粉末又は液剤例えけ経口用又ね、戴菌非経
口用溶液又は懸濁液の形である。

投与の一定性を得るために本発明の組成物は単位投与物
の形であるのが好ましい。

経ロ投力用の先位投与物の形は錠剤及びカプセルであり
そして通常の賦形剤例えば結合剤例えばシロップ、アラ
ビアガム、ゼラチン、ソルビトール、トラガントカム又
はポリビニルピロリドン；奔填剤６・１１えば乳糖、砂
糖、とうもろこしてん粉。

燐酸オルシウム、ソルビトール又はグリ７ン；錠剤用滑
沢剤例えばステアリン酸マグネ７ウム；崩壊剤例えばで
ん粉、ポリビニルピロリドン、ナトリウムてん粉グリコ
レート又は微結晶セルローズ：又は製薬上許容しうる湿
潤剤例えはナトリウムラウリルサルフェートを含む。

固体の紅・口用件成物は混合、充か１錠剤化などの通常
の方法により製造で釣る。混合繰作の紗！返しを用いて
多量−の充填剤を用いるこわらの組成物中に活性成分を
分散きせる。この操作は勿論当業者にとり公知である。

錠剤は巻辿の製剤８術に公知の方法により特に腸溶性被
膜により被狭でれる。

経口用液剤は例えばエマルジョン、シロップ又はキリキ
シルの形か又は使用前に水又はイＩｌ′！の適当な媒体
により再生される乾燥生成物として提供式れる。この液
剤は通常の添加物例えば懸濁剤例えばソルビトール、シ
ロップ、メチルセルローズ。

ゼラチン、ヒドロキシエチル七ルローズ、カルボキシメ
チルセルローズ、ステアリン酸アルミニウムゲル、水素
化食用脂肪：乳化剤例えばし７テン。

ソルビタンモノオレエート又はアラビアガム：非水性媒
体（食用油を含む）例えばアーモンド油。

分留ココナツツ油、油状エステル例えばグリセリン、プ
ロピレングリコール又ハエチルアルコールのエステル；
保存剤例えばメチル又はプロピルｐ−ヒドロキシベンゾ
エート又はソルビン酸；そしてもし望むならば通常の香
料又は着色剤を含む。

非経口用投与では液体の単位投与物の形が化合物及び滅
＠媒体を用いて製造されそして用いられる濃度に応じて
媒体中に懸濁又は溶解させらり、る。

溶液の製造に当って化合物は注射用の水に溶解されそし
て滅菌濾過ぜれ適当なバイアル又はアンプルに注入され
て密封される。有利にはルＩ剤例えば局所麻酔剤、保存
剤及び緩衝剤を媒体中に溶解する。安定性を増大するた
めに組成物はバイアルに注入でれ水をに９下除去した後
に凍結される。非経口用懸濁液は実質的に同じやり方で
製造ζわるが化合物は溶解される代りに媒体中に懸濁で
れそして滅菌は濾過により達成でれ々い。化合物は滅菌
媒体に懸濁でれる前に酸化エチレンに曝すことにより滅
菌式れる。有利には表面活性剤又は湿潤剤は組成物に含
まれて化合物の均一な分布を助ける。

組成物は投与方法に応じて０．１〜９９πｉ％好ましく
は１０〜６０重量−の活性成分を含む。

本発明はでらに病気にかかったは乳動物に抗高・・血圧
に有効な量の式（１）の化合物又はその製薬上許容しう
る堪を投与することより々る人間を含む＃１乳動物の高
血圧の治療又は予防法を提供する。　　　　′□有効量
は本発明の化合物の相対的有効性、治療されるべき高血
圧の程度及び勝者の体重に依存する。しかし本発明の組
成物の単位投与物の形は本発明の化合物のｌ〜１１００
ＩＩそしてでらに普通には２〜５０ツ例えば５〜２５■
例えば６，１０゜１５又は２０■を含む。この組成物は
１日当す１〜６回さらに普通には１日当り２〜４回投与
きれそのやり方は１日当りの投与量が７０に９の成人に
対し５〜２００■そしてさらに特別にｎ：１０〜１００
■である。

本発明はさらには乳動物の疾患特に高血圧の治療又は予
防に用いられる式（１）の化合物又はその製薬上許容し
うる塩を提供する。

下記の実施例は式（１）の化合物の製造に関する。

すべての温度は℃である。

実施例１ トランス−６−ジアツー３，４−ジヒドロ−２，２−ジ
メチル−４−（メチルアミノメチレンカルボニルアミノ
）−２Ｈ−１−ベンゾビラン−３−オール（Ｅｌ） トランス−４−（クロロアセチルアミノ）−６−シアノ
３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−２Ｈ−１−ベン
ゾビラン−３−オール（０，２５ｆ。

ヨーロッパ特許出願第９５．．３１６Ａ号に記載きれた
ように製造した）及び４０％メチルアミン水溶液（５＋
ｄ）を室温でエタノール（１０ｉｊ）中に溶解した。３
時間後浴液を蒸発させ酢酸エチルに移し水洗しそして無
水硫酸マグネシウムにより乾燥した。濾過、蒸発そして
酢酸エチルの再結晶により表題化合物（０，１２ｆ）融
点１５９〜１６０．５℃を得た。

ＮＭＲ（ＣＤａ　ＯＤ）　　δ１．２８（３Ｈ，８）１
．５０（３Ｈ，ｓ） ２．４６（３Ｈ，ｓ） ３．３７（２Ｈ，８） ３．５６　（ＩＨ，ｄ、　Ｊ＝１０Ｈｚ）５．０３　（
ＩＨ，ｄ、　Ｊ＝１０Ｈｚ）６．９２　（ＩＴ（、ｄ、
　Ｊ＝９Ｈｚ　）７．５０　（２１ＥＩ、　ｍ　） 同様にしてトランス−４−（アミノメチレンカルボニル
アミノ）−６−ジアツー３，４−ジヒドロ−２，３−ジ
メチル−２Ｈ−１−ベンゾビラン−３−オール（Ｅｌ２
）及びトランス−６−ジアツー３，４ニジヒドロ−２，
２−ジメチル−４−（ジメチルアミノメチレンカルボニ
ルアミノ）−２Ｈ−１−ベンゾビラン−３−オール（Ｅ
ｌ　３　）を製造する。

実施例 トランス−６−ジアツー３，４−ジヒドロ−２゜２−ジ
メチル−４−（Ｎ−メチルウレイド）−２Ｈ−、−ベン
ゾビラン−３−オール（Ｅ２）ジクロロメタン（３（１
ｍｌ　）　中のトランス−４−アミノ−６−ジアツー３
，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾ
ビラン−３−オール（２，０Ｏｆ）をジクロロメタン（
１５ｉｊり中のメチルイソシアナート（０，５４ｔｄ）
の攪拌した溶液に滴下した。温度を１０℃以下に保った
。１５分徒白色の沈でん物が形成されそして反応混合物
を放置して室温とした。固体を濾過しそしてジクロロメ
タンで再結晶して融点、１４３〜１４６℃の結晶として
表題化合物（ｔ、ａｏｒ）を得た。

ＮＭＲ（ＤＣＤＩｍ）　　δ１．２５（３Ｈ，ｓ）１．
４６（３Ｈ，ｓ） ２．７３　（３Ｉ−１，ｄ、　Ｊ＝５Ｈｚ　）ＤｔＯの
ト」加によりンングレ ットに崩壊 ３．５６　（１Ｂ、　ｄ、　Ｊ＝９Ｈｚ　）４．７５　
（１）Ｌ　ｔ、　Ｊ＝９Ｈｚ）ＤｔＯの付加によりダブ
レッ トＪ＝９に崩壊 ５．０１　（ＩＨ，ｓ、交換可能） ５．４０−５．７５　（２１（、ｍ、交換’ｉｌ能） ６．８５　（ｌｉｌ、　ｄ、　Ｊ＝Ｊ３Ｈｚ　）７．４
０　（ｌａ　ｑ、　Ｊ＝８．２Ｈｚ　）７．１５　（１
１（、不却則Ｓ） 原料はヨーロッパ特許公開第７６．０７５号に記載され
た方法に従って製造された。

実施例３ ６−ジアツー３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−ト
ランス−ｊ−（Ｎ−フェニルウレイド）−２Ｈ−１−ベ
ンゾビラン−３−オール（Ｅ３）氷冷しだジクロロメタ
ン（２５ｍｇ）に溶解したトランス−４−アミノ−３，
４−ジヒドロ−２，２−ジメテル−２Ｈ−ベンゾ〔ｂ〕
ビラン−３−オール（２，ｏｒ）にジクロロメタン（１
ｓｉ）中のフェニルイソシアナート（１−）を加えた。

ｒ＋色の固体である表題化合物が沈でんしセしてこわ、
を濾過により集め乾燥した（２．６ｆ）ｏ酸１点２２６
〜２２７℃。

ＮＭＲ（ＣＤＣ１３／ＣＤ、ＯＤ）δ１．３０（３）Ｌ
ｓ）１．５０（３Ｈ，８） ３．６０（ＩＨ，ｄ、　Ｊ＝１．０Ｈｚ）４．８８（Ｉ
Ｈ，ｄ、　Ｊ＝１０Ｈｚ）６．８７（ＩＨ，ｄ、　Ｊ＝
９Ｈｚ） ６．９７−７．７５　（７Ｈ，ｍのシリーズ）実施例４ トランス−４−（Ｎ−ブナルウレイド、）　−６−シア
ノ−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−２Ｈ−１−
ベンゾピラン−３−オール（Ｅ４）水浴中で冷却したジ
クロロメタン（４０ｍｌ＞中のトランス−４−アミノ−
６−ジアツー３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−２
Ｈ−１−ベンゾピラン−３−オール（１００ｆ）にジク
ロロメタン中のブチルイソシアナート（０，２５＋＋＋
ｊりを加えた。

溶液を３０分間攪拌しそして白色の沈でん物が形成した
。この沈でん４物を集めそして乾燥しく１．１２　ｔ　
）そして表題化合物とＷ歓した。融点１７３〜１７４℃
。

ＮＭＲ（ＣＤＣｌ　ｓ　）δ　１．００（３Ｈ不規則ｄ
、Ｊ−８Ｈｚ）１．２７（３Ｈ，８）及び１．５０　（
３几８）重複　１．２５−１．６５（４Ｈｍ） ３．２０Ｃ２Ｈ，不規則ｔ、Ｊ＝８．８Ｈｚ）３゜５７
（］、Ｈ，ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ） ４．７０−５．３０　（３ａ　ｍ　）　Ｄｔ　Ｏの付加
により４．８３　（ＩＨ，ｄ、　Ｊ＝ ９Ｈｚ）　　に崩壊 ６．８７　（ＩＨ，ｄ、　　Ｊ＝９Ｈｚ　）？、４３（
ｌａ　ｑ、Ｊ＝９．２Ｈｚ）７．６８（ＩＨ，狭いｍ） トランス−６−ジアツー３．４−ジヒドロ−２，２−ジ
メチル−４−（Ｎ−ｎ−プロピルウレイド）−２Ｈ−ｊ
−ベンゾビラン（Ｅｌ　４　）を同様な方法で製造する
。

実施例５ トランス−６−ジアツー４−（エチルオキザルアミド）
−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−２Ｉ−Ｉ　−
１−ベンゾビラン−３−オール（Ｅ５）水冷でねたジク
ロロメタン（２０−）中のトランス−４−アミノ−６−
ジアツー３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−２Ｈ−
ベンゾ〔ｂ〕ビラン−３−オール（８７２■）及びトリ
エチルアミン（ｏ、６４ｉ）の混合物に塩化エチルオキ
ザリル（０，５６ｍ）を加えた。１時間後溶液を放置し
て室湛とした。それを水及び塩水により洗いそして硫酸
マグネシウムにより乾燥した。Ｅ過次に蒸発はせて固体
を得それを酢酸エチル・ペンタンにより再結晶して融点
１６０〜１６２℃の結晶として表題化合物（６４０■）
を得た。

ＮＭＲ（ＣＤ　Ｃ１ｓ　＋Ｄ２０　）δ１．３１（３Ｈ
，Ｓ）１．４１（３Ｈ，ｔ、　Ｊ＝＝７．７Ｈｚ）１．
５３　（３Ｈ，ｓ　） ３．７７（ＩＨ，ｄ、　Ｊ＝１０Ｈｚ）４．３８（２Ｈ
，（！、Ｊ＝７．７，７Ｈｚ）５．１０（ＬＨ，ｄ、Ｊ
＝１０Ｈｚ） ６．９１（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ） ７．４０−７．６５（２Ｈｍ） 実施例６ トランスー６−７アメー３．４−ジヒドロ−２，２−ジ
メチル−４−（Ｎ−メチルチウレイド）−２Ｈ−１−ベ
ンゾビラン−３−オール（Ｅ６）Ｈ３ ジクロロメタン（１０ｍＪ）中のメチルインチオシアナ
ート（０，３４ｆ）を１．！Ｊ℃以下でトランス−４−
アミノ−６−′シアノー３，４−ジヒドロー２．２−ジ
メチル−２Ｈ−１−ベンゾビラン−３−オール（１，０
０？）〔ジクロロメタン（３０ｍｌ）中で攪拌でれた〕
に加えた。反応を呈温で６６時間攪拌して行った。沈で
んした固体をＦＪしく０．７？）そして表題テラレイド
と確卯した。融点２０３〜２０５℃。

質量分析Ｍ−Ｈ２０（Ｍ／Ｚ）２７３．０９３４ＣＩ　
４　Ｈ＋　ｓ　Ｎｓ　ＯＳ　　として　　　　　　　２
７３．０９３６実施例７ トランスー４−（Ｎ−アリルテラレイド）−６−７アメ
ー３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−２Ｈ−ベンゾ
ビラン−３−オール（Ｅ７）アリルイソチオシアナート
を用いそして反応時間１９時間で本化合物を（Ｅ６　）
の化合物に似た方法で製造した。表題化合物は融点１７
７〜１７８℃を有した。

質量分析Ｍ　　（Ｍ／Ｚ）　　　３１７．１１９９Ｃｓ
ａ　Ｈｌｅ　ＮｓへＳ　として　　　３１７．１１．９
８実施例８ トランス−６−アセチル−３，４−ジヒドロ−２，２−
ジメチル−４−（Ｎ−メチルチウレイド）−２Ｈ−１−
ベンゾビラン−３−オール（Ｅ８）原料としてトランス
−６−アセチル−４−アミノ−３，４−ジヒドＩ：Ｉ−
２，２−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾビラン−３−オー
ルを用い実施例８の化合物′を（Ｅ６）の化合物に似た
方法で製造した。

表題化合物を酢酸エチル・ペンタンにより再結晶した。

融点２０３〜２０４℃Ｏ ＮＭＲ（ＣＤＣ１ｓ＋ＣＤｓ　ＯＤ　）δ１．３４（３
Ｈ，ｓ）１．５１（３ａ　Ｂ） ２．０６（３）Ｉ、　ｓ） ３．１０（３）Ｉ、　ｓ） ３．６６（ＩＩ（、ｄ、　Ｊ＝９Ｈｚ）５．６７（ＩＨ
，ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ） ６．８６（ｌａ　ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ） ７．８０（ＩＨ，ｑ、Ｊ＝９．２Ｈｚ）７．９４（ＩＨ
，狭いｍ） 実施例９ トランス−６−シアン−４−（トリクロロアセチルウレ
イド）−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−２Ｈ−
１−ペンツビラン−３−オール（Ｅ９）トリクロロアセ
チルイソシアナートを用い本実施例の化合物を（Ｅ２）
の化合物に類似した方法で製造した。表題化合物を濾過
により反応混合物から単離した。融点２３１〜２３３℃
。

ＮＭＲ（ＣＤｓ　ＯＤ　）　　δ　１．２７（３Ｉ（、
８）１．４９（３Ｈ，８） ３．７９（ｌａ　ｄ、　Ｊ＝９Ｈｚ） ４．９４（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝ＱＨ７） ６．９１（１几ｄ、　、Ｊ＝ｓＩ（ｚ）７．５１（ＩＨ
，（１，Ｊ＝８，２Ｈｚ）７．６１（ＩＩ−Ｌ　　狭い
　ｍ） 実施例１０ トランス−６−ジアツー４−（エトキシカルボニルアミ
ノ）３．４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−２Ｈ−１−
ベンゾピラン−３−オール（ＥＩＯ）Ｈｓ 氷浴甲で冷却したジクロロメタン（２０ｒｒｒｅ　）中
のトランス−４−アミノ−６−ジアツー３，４−ジヒド
ロ−２，２−ジメチル−２Ｈ＝　１−ベンゾピラン−３
−オール（１，・０９り）及びトリエチルアミン（０，
７７ｄ）へエチルクロロホルメート（０，６７ｔｄ）を
加えた。混合物を放置して室温としそして２日間攪拌し
た。反応混合物を水洗しそして無水硫酸マグネシウムに
より乾燥した。Ｅ過。

蒸発そしてクロマトグラフィ（クロマトトロン。

勾配溶離：１０〜３０チ酢酸エチル・ペンタン）により
一つの画分（４５６１１ｖ）を得そ牙１を酢酸エテル・
ペンタンにより再結晶して本実施例の化合物（３１ｃａ
ｌＦｑ）を得た。融点１４７〜１４８℃ＯＮＭＲ（ＣＤ
Ｃｌ　ｇ　）　　　δ　１．２６（３）Ｉ、　ｓ）重複
１．２８（３Ｈ，ｔ、　Ｊ＝７．　Ｈｚ）１．４４　（
３几Ｓ） ３．５３（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ）重初３．６５（ＩＨ
，ｍ） ４．１３（２Ｈ，ｑ、　Ｊ＝７Ｈｚ） ４．６８（ＩＨ，ｔ、　Ｊ＝７Ｈｚ） ５．１８（ＩＦ（、ｄ、　Ｊ＝７ｉ（ｚ）６．７７　（
ｉＨ，ｃｔ、　Ｊ　＝８Ｈｚ　）７．３５（ｌａ　（１
，Ｊ＝８．２Ｈｚ）７．５０（１）Ｔｌ、狭い　ｍ） 実施例１１ トランス−６−ジアツー３．４−ジヒドロ−２，２−ジ
メチル−４−（Ｎ−ウレイド）２Ｈ−１−ベンゾピラン
−３−オール（Ｅｌｌ） Ｏｃの水（３０づ）中の６−ジアツー３，４−ジヒドロ
−エポキシ−２Ｈ−ベンゾ〔ｂ〕ピラン（１，ｏｆ）の
攪拌した懸濁液に５Ｎ塩酸（０，９２ｍＡ）を加えた。

７０℃に加温後メタノール（３ｍｌ）を加えて均質な溶
液を得次にシアン化ナトリウム’　　　（０，３Ｆ）を
力！１えた。２１７２時間後反応物を放置して冷却し結
晶を得た。得らり、た固体を濾過しクロマトグラフィに
かけ再結晶して融点、２１２〜２１４℃の結晶として表
題化合物をイＱだ。

ＮＭＲ（ＧＯ８ＯＤ）　　δ　１．２９　（３Ｈ，Ｓ　
）１．５１（３Ｈ，８） ３．５５（ＩＩ（、ｄ、　Ｊ＝９Ｈｚ）４．７９（ＩＨ
，ｄ、　Ｊ＝９Ｈｚ） ６．８８（ＩＨ，ｄ、　Ｊ＝９Ｈｚ） ７．４８（ＩＨ，ｑ、　Ｊ＝９．２Ｔ（ｚ）７．７０（
ＩＨ，狭い　ｍ） 〔本発明の効果〕 薬理学上のデーター抗高抑用活性 収縮期の血圧を １．１ｖＬＣ１ａｘｔｏｎ　、　Ｍ、　Ｇ、　ｐａｌｆ
ｒｅｙｍａｎ、　Ｌ　Ｈ，ｐｏｙｓｅｒ。

Ｒ，Ｌ、　Ｗｈｉｔｉｎｇ、　Ｅｕｒｏｐｅａｎ　Ｊｏ
ｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｐｂａｒｍａ　−ｃｏｌｏｇｙ、並
１７９（１９７６）　。

により記載式れた尾カフ方法の変法により記録した。

Ｗ　＋　Ｗ　Ｂ　Ｐ　Ｆｉｅ　ｅ　ｈ’ｌ　（モｆ　）
し８００５　）を用イテパルスを示した。全測定前にラ
ットを加熱した環境（３３，５±０．５℃）に置き抑制
するケージに移した。

血圧の各測定は少くとも６回の読み取りの平均であった
。自然発生的に高血圧のラット（１２〜１８週令）（収
縮期血圧＞　１７０　ｍａＨｆ　）を高増圧とした。

化合物　　　　検力後　　　収縮期抑圧　　心拍数の（
Ｅ２）、　　　　Ｏ＠朋磨庇　の変化（イ）　　」ＩＬ
１Ｌラット６匹　　　　　１　　　　　−５１±５米　
　　　８±６投与量ＩＶ′Ｋｆ　　　２　　　　　　−
５７±３　　　　７±２ｐ−Ｏ・ 最初の抑圧　　　　４　　　　　−６１±３米　　１２
±３２５６±４咽Ｈｆ　　　６　　　　　　−５２±４
　　　１１±３最初の心拍数 ４４１：ｌ：帥ン分 米１匹のラットのパルスは測定不能。

ラット６匹　　　　　１来　　　　　−３１±２　　　
６±３最初の血圧　　　　４米米　　　　−２２４２１
２±５爾ｕｔ　　　　　６”未来　　　　−１３士６　
　　−７±２最初の心拍数 ５０３土１１Ｕｊ：Ｖ５＋ 米２匹のラットのパルスが測定不能。

＊米３匹のラットのパルスが測定不能。

未来米１匹のラットのパルスが測定不能ラット６匹　　
　　１　　　　−２２±３　　−１±２投与量１ｏ１ｖ
／Ｋｆ２　　　　−２８±２　　−１±３ｐ・　０・ 最初の血圧　　　４米　　　−２６±２　　−５±３２
１３±７ｔｔｍＨｆ　　　６　　　−１５±２−３±３
最初の心拍数 ４８５±７−扮 ＊−１匹のラットのパルスが測定不能。

ラット６匹　　　　１来　　　　−５４±３　　−３±
４初遺１（ＩＷ／勾　２来ｌｌ’−４０±３−１±３ｐ
−Ｏ・ 最初の血圧　　　　４来料　　−３３±０　　−８±３
２４５±５−■ｆ６来　　　　−３０±４　　−１１±
３最初の心拍数 ４５４±１５１分 米２匹のラットのパルスが測定不能。

未来１匹のラットのパルスが測定不能。

米未来３匹のラットの）くルスが測定不能。

°　　　　代理人　弁理士　秋　沢　政　光性１名 （金円）　　　　　　　　　　　　　　　　　　昭和タ
タ年６月ノψ日特許庁４官　殿 １、事件の表示 符願昭り２−第’７ｇ　’７−Ｌｇ’号事件との関係　
出厚爽べ

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 （１）式（１） （式中（４）Ｒ１及びＲ，の一つは水素であって他はｃ
   、　　８アルキルカルボニル＊　ｃ、−ｅアルコキシカ
   ルボニル＊　ｃｌ−ｅアルキルカルボニルオキシ、Ｃ１
   ８アルキルヒドロキシメチル、ニトロ、シアノ、塩素、
   トリフルオロメチル、　Ｃ１−６アルキルスルフィニル
   ＊Ｃ，−Ｓアルキルスルホニルｒ　ｃ、−ａアルコキシ
   スルフィニル、Ｃ１−。アルコキシスルホ千ル、　Ｃｌ
   −６フルキルカルボニルアミノ、Ｃ，Ｓアルコキシカル
   ボニルアミノ、ＣＩ−ａアルキル−チオカルボニル、Ｃ
   １−。アルコキシ−チオカルボニル。 Ｃ１−６アルキル−チオカルボニルオキシ＊　ｃ、　−
   ８アルキルーチトルメチル、ホルミルであるか又はアミ
   ノスルフィニル、アミノスルホニル又はアミノカルボニ
   ルであってそのアミノ部分が１個又は２個のＣｌ−６ア
   ルキル基により置換てれていてもよく又はＣ，−、アル
   キルスルフィニルアミノ、Ｃ，−。 アルキルスルホニルアミノ、Ｃ１６アルコキシスルフィ
   ニルアミノ又はＣ８−６フルコキシスルホニルアミノで
   あるか又はＣ８−６アルキルカルボニル。 ニトロ又はシアノによシ末端が置換されたエチレニルの
   群から選ばれ、又は（Ｂ）　Ｒ１及びＲ２の一つはニト
   ロ、シアノ又はＣ１ｍ　アルキルカルボニルでおって他
   はメトキシであるか又は１個又は２個のＣ１−、アルキ
   ル基によシ又はＣ，、アルカノイルにより置換されてい
   てもよいアミノであり；Ｒ，及Ｕ　Ｒ４の一つは水素又
   はＣ１−４アルキルであって他はＣ１−４アルキルであ
   るか又はＲ３及びＲ４は一緒になってＣｔ　　Ｓポリメ
   チレンであり；Ｒ１は水素、ヒドロキシ、　Ｃ１６アル
   コキシヌはＣｌ−７アシルオキシであってＲ６は水素で
   ある力）又はＲ６及びＲ６は一緒になって結合であり；
   Ｒ？は同−又は異る１個又１ｄ２個のＣ１−６アルキル
   基により置換−ｇｈでいてもよいアミノによ多置換でれ
   たＣｌ−８アルキル；ＣＩ６アルキル又はＣ０−６アル
   ケニル基又はＣ５−ｍ’／クロアルキル基により置換−
   ｇｈでいてもよいアミノであるか又はｃｔ−ｅアルキル
   、　　Ｃｔ　　Ｓアルコキシ又ハノ１０ケンにより置換
   されていてもよいフェニルによ多置換てれていてもよい
   アミノ；又はＣ１−６アルコキシであるか又はＣ０−６
   アルキル＊　Ｃ，−Ｓ　　アルコキ７又はハロゲンによ
   り置換式れていてもよいフェノキシよりなる群から選ば
   れ；又はＸが酸素のときＲ１はカルボキシ、ｃｌ−ａア
   ルコキシカルボニルであるか又は同−又は異る１佃又は
   ２個のＣ１−６アルキル基により置換されていてもよい
   アミノカルボニルの群から選ばれ； Ｒ６は水素又はＣ１−６アルキルでアシ；そしてＸは酸
   素又は硫黄であり； Ｒｓ　　Ｎ　　ＣＸ　　Ｒ’を基はＲｓ及びＲ６が一緒
   になって結合ではないときＲ３基に対してトランスであ
   る）の化合物 又は式（１）の化合物が塩になりうる基を含むときその
   製薬上許容しうる塩。 （２）Ｒ７は基（ＣＨｙ　）　ｎ　Ｎ　Ｒｅ　Ｒｔｏ　
   Ｃ式中ｎは１〜６でありそしてＲ，′及びＲ，、はそれ
   ぞわ独立して水素又はｃ、　６アルキルである）である
   特許請求の範囲第（１）項記載の化合物。 （ａ）　　Ｒ？は（ロ）Ｃ８−６アルキル基により又は
   （Ｂ）Ｃ１−６アルキル＋　　Ｃｌ−６アルコキシ又は
   ハロゲンにより置換されていてもよいフェニル基によす
   置換ｇｈていてもよいアミツノであゐ特許請求の範囲第
   （１）項記載の化合物。 （４）　　Ｒ７はＣ１−６アルコキシであるか又はＣ，
   −。 アルキル、　　ＣＩ　６アルコキシ又はハロゲンにより
   置換ζわていてもよいフェノキシである特許請求の範囲
   第（１）項記載の化合物。 （５）Ｘは酸素でありセしてＲ１はカルボキシ。 Ｃ１−６アルコキシカルボニルであるか又は１個又は２
   個のＣ８−６アルキル基により置換されていててもよい
   アミノカルボニルである特許請求の範囲第（１）項記載
   の化合物。 （６）　　Ｒ１はニトロ、シアノ又はアセチルでろりそ
   してＲ７は水素でめる特許ｔＸｆ求の範囲ｍ　（１）〜
   （５）項の何れか一つの項記載の化合物。 （７）トランス−６−シア、ノー３，４−ジヒドロ−２
   ，２−ジメチル−４−（Ｎ−メチルウレイド）−２Ｈ−
   １−ベンゾビラン−３−オール。 トランス−６−ジアツー３，４−ジヒドロ−２゜２−ジ
   メチル−４−（Ｎ−メチルテラレイド）−２Ｈ−１−ベ
   ンゾビラｙ　−３−ｙｒ　−ル。 トランス−６−ジアツー４−（トリクロロアセチルウレ
   イド）−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−２Ｈ−
   １−ベンゾビラン−３−オール又はトランス−６−ジア
   ツー４−（エトキシカルボニルアミノ）　−３，４−ジ
   ヒドロ−２，２−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾビラン−
   ３−オールでアル特許請求の範囲第（１）項記載の化合
   物。 （８）式（ＩＩ） （式中Ｒ、／及びＲ１は特許請求の範囲第（１）項に定
   義したＲ１及びＲ７又はそれに転換しうる基又は原子で
   おりＲｍ、Ｒ，及びＲ８は特許請求の範囲第（１）項に
   定義した通りでありＲ１は水素、ヒドロキシ＋　ＣＩ　
   　１１アルコキシ又はＣ８−、アシルオキシでありｌＲ
   ６’は水素でありそしてＲ５−ＮＨ基はＲｊ基に対して
   トランスである） の化合物を ω　式（ＩＩＩ） ＬＩ　ＣＯＲ？’　　　　　　　（Ｉｎ）（式中Ｒ？’
   は特許請求の範囲第（１）項に定義した様に置換されて
   いてもよいアミノ、カルボキシ又は特許請求の範囲第（
   １）項における様に置換ａｈでいてもよいアミノカルボ
   ニル又はそれに転換しうる基以外のＲ７でありり、は脱
   離基である）のアシル化剤によりアシル化し；そして次
   にＲｆが特許請求の範囲第（１）項に定義した様に置換
   はれていてもよいアミノ、カルボキシ又は特許請求の範
   囲第（１）項に定義し７た様に置換でノっていてもよい
   アミ７力ルボニル服、外のＲ７へ転換しうる基のときは
   Ｒｆを又特許請求の範囲第（１）項に定義した様に置換
   でれていてもよいアミノ、カルボキシ又は特許請求の範
   囲第（１）項に定義した様に置？でれていてもよいアミ
   ノカルボニル以外の件のＲ？へ転換し；代られだ化合物
   中のＲｆがＣｔ−ｅアルコキシカルボニルの場合にけＲ
   ７’をＲ，ｒカルボキシ又は特許請求の範囲第（１）項
   に定義した様に置換でれていてもよいアミノカルボニル
   へ転換してもよ〈；又は （１１）式（ＩＶ） Ｘ＝Ｃ＝ＮＲ，、（Ｆ／） （式中Ｒ１％は水素、Ｃ，−Ｓアルキル＋　ｃ、−ｅア
   ルケニルであるか又は３個以内のハロゲン原子により置
   換てれていてもよいＣｌ−６アルカノイルであるか又は
   Ｃ８−６アルキルｅ’　ｃｔ−ｅアルコキシ又はハロゲ
   ンにより置換てれていてもよいフェニルでありＸは酸素
   又は硫黄である） の化合物によりアシル化し：そして次にＲｏ、が水素の
   ときＲ１，を他のＲ１１に転換してもよくそして次にＲ
   １′又はＲ７′が特許請求の範囲第（１）項に定義した
   Ｒ１又はＲ７へ転換しうる基又は原子の場合その基又は
   原子をＲ３又はＲ７に転換し；式（１）の得られた化合
   物中の特許請求の範囲第（１）項に定義したＲ、、Ｒ，
   又はＲ６を仙のＲ，、Ｒ７又はＲ６に転換してもよ〈：
   式（１）の得られた化合物中のＲ５及びＲ，がそれぞれ
   ヒドロキシ及び水素のとき化合物を脱水してＲ３及びＲ
   ６が一緒になって結合である式（１）の化合物を得ても
   よ＜；Ｒ３及びＲ６が得られた化合物中で一緒にガって
   結合の場合化合物を還元してＲ３及びＲ６がそれぞわ水
   素である化合物を得てもよ〈；そしてＲ９がカルボキシ
   、ＣＩ−。アルコキシカルボニル又は特許請求の範囲第
   （１）項で定義した様に置換されていてもよいアミノカ
   ルボニル以外である式（１）の得られた化合物中の任意
   のＰｔｓ　ＮｃＯＲｙ基のカルボニル基をチア化してＸ
   が硫黄の式（１）の他の化合物を得てもよく；そして式
   （Ｉ）の得られた化合物が塩化し得る基を含むときその
   製薬上許容しつる塩を形成してもよい ことよりなる式（１）のも許請求の範囲第（１）項記載
   の化合物又はその製薬上許容しうる塩を製造する方法０ （９）式（１）の特許請求の範囲第（１）項記載の化合
   物又はその製薬上許容しうる塩及び製薬上許容しうる担
   体よりなる製薬組成物。 （１０）は乳動物の疾患特に高血圧の疾患の治療又は予
   防に用いられる式（Ｉ）の特許請求の範囲第（１）項記
   載の化合物又はその製薬上許容しうる塩。