JPH02184686A - 新規ベンゾピラニルピロリノン誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 発明の背景 （発明の分野） 本発明は新規ベンゾピラニルピロリノン誘導体に関する
。本発明の新規ベンゾピラニルピロリノン誘導体は平滑
筋弛緩剤として有用であり、本態性および肺高血圧、う
っ血性心不全、アンギナ、平滑筋痙１！（特に脳血管撃
縮）、心不整脈、脳溢血、月経困難、腎不全、末梢血管
閉塞、不安定膀胱および尿量、夜行性喘息、胃腸障害（
特に過敏性腸症候群）などの処置に用いることが出来る
。

その他、脱毛症の処置などにも使用することが出来る。

（関連公知技術） アメリカ特許第４．０４８．３１７号明細書および第４
，６４７．６７０号明細書、ヨーロッパ特許出願第０７
６．０７５号明細書および第１７２．３５２号明細書、
イギリス特許第１．５４８．２２２号明細書等には、血
圧低下作用を有するベンゾピラン誘導体が記載されてい
る。また、アメリカ第４，４４６．１１３号明細書には
抗高血圧作用を有する、次式で表される化合物が開示さ
れている： （式中、 Ｒ，とＲ８の一方は水素であり、他方はアルキルカルボ
二）呟アルコキシカルボニル、アルキルカルボニルオキ
シ、アルキルヒドロキシメチル、ニトロ、シアノ、クロ
ロ、トリフルオロメチル、アルキルスルフィニル、アル
キルスルホニル、アルコキシスルフィニル、アルコキシ
スルホニル、アルコキシカルボニルアミノ、アルキルカ
ルボニルアミノ、アミノ基が１個または２個のアルキル
で置換されていることもあるアミノスルフィニル、アミ
ノスルホニルまたはアミノカルボニル、アルキルスルフ
ィニルアミノ、アルキルスルホニルアミノ、アルコキシ
スルフィニルアミノ、アルコキシスルホニルアミノ、末
端においてアルキルカルボニル、ニトロまたはシアノで
置換されているエチレニルもしくは−Ｃ（アルキル）Ｎ
ＯＨまたは−Ｃ（アルキル）ＮＮＨ！　（ただし、上記
のアルキル含有基におけるアルキル基またはアルキル部
分は１〜６個の炭素原子を有する。）；Ｒ３とＲ４の一
方は水素または炭素数ｌ〜４のアルキルであり、他方は
炭素数１〜４のアルキルであるか、または両者がそれら
と結合する炭素原子と共に炭素数３〜６のスピロアルキ
ルを表す；Ｒ１は水素、炭素数１〜３のアルキルまたは
炭素数１〜８のアシル： ｎは１または２： ラクタム基は−ＯＲ，に対してトランス配位である。）
。

さらに、ヨーロッパ特許第２７４．８２１号明細書には
、ピロリジン−２−オン環上にヒドロキシ基を有する類
似の化合物が開示されている。

特定の疾病状態を処置するための新しい医薬の研究にお
いては、そのような疾病状態を従来の治療薬よりもより
低い投与量で効果的に処置出来るか、または／およびよ
り長期にわたって有効である化合物を見いだすことが目
標となる。低い投与量で有効である化合物は、一般によ
り良好な治療比を有し、好ましくない副作用から好まし
い活性を分ける。また、長期にわたって有効な化合物は
投与頻度を少なくし、投与上の不便を除去することがで
きる。

今回、特定の構造を有する一群のベンゾピラン化合物が
優れた平滑筋弛緩作用、特に抗高血圧作用を有すること
が見いだされた。これらのベンゾピラン化合物は４位に
おいてエーテル基で置換された３−ビロリン−２−オン
環を有する点に構造上の特徴を有する。これらの化合物
は、ベンゾピランピロリジン−２−オン系のこれまで知
られている化合物に比較して、より高いおよび／または
より長期にわたる活性を有することが見いだされた。

発明の要約 本発明の一つの目的は、次式で示される新規化金物を提
供することにある： （式中、 Ｒ１はシアノまたはニトロ； Ｒ１およびＲ１はそれぞれ水素または低級アルキル： Ｒ４はアルキル、アルケニル、フェニルまたはフェニル
（低級）アルキル（ただし、これら両者のうちのフェニ
ルは低級アルキル、低級アルコキシ、ハロ、トリフルオ
ロメチルおよびヒドロキシから選ばれた１個または２個
の置換基で置換されていてもよい。）もしくは−（ＣＨ
ｉ）　、ＯＲｘまたは−（ｃＨｔ）、Ｎ（Ｒｚ）ｚ（た
だし、ｍは１〜５の整数、Ｒ３は前記と同意義。） で表される化合物またはその医薬的に許容されるエステ
ルもしくは酸付加塩。

本発明の他の目的は、式（１）で示される化合物を含有
する医薬的組成物、式（Ｉ）で示される化合物の医薬的
使用方法ないしは式（Ｉ）で示される化合物を含有する
組成物の医薬的用途を提供することにある。本発明のさ
らに他の目的は、式（１）で示される化合物の光学異性
体ないしはそのような光学異性体またはラセミ混合物を
調製する方法を提供することにある。

発明の詳細な記載 （定義） 「アルキル」は、特記しない限り、炭素数ｌ〜１２の分
岐または非分岐飽和炭化水素鎖を意味し、その具体例と
してメチノ呟エチル、プロピル、イソプロピル、ｔ−ブ
チル、ｎ−ヘキシル、２−メチルヘプチル、ｎ−デシノ
呟ｎ−ドデシル等を挙げることが出来る。

「低級アルキル」とは、特記しない限り、炭素数１〜４
の分岐または非分岐飽和炭化水素鎖を表し、その具体例
としてはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｔ
−ブチル、ｎ−ブチル等を挙げることが出来る。

「アルケニル」は、二重結合を有する、炭素数２〜１２
の分岐または非分岐炭化水素鎖を意味し、その具体例と
してビニル、アリル、ブドー３−エン−ｌ−イル、ベン
ト−２−エン−１−イル、４−メチルベント−２−エン
−１−イル、ドテセー５−エンー１−イル等を挙げるこ
とが出来る。

「低級アルコキシ」とは、−〇−低級アルキルなる基を
意味し、この低級アルキルは上記と同意義である。

「ハロ」は、特記しない限り、フルオロ、クロロ、ブロ
モまたはヨードを意味する。

「フェニル」は、低級アルキル、低級アルコキシ、ヒド
ロキシ、トリフルオロメチルおよびハロから選ばれた置
換基でモノまたはジ置換されていることもあるフェニル
基を意味し、あるゆる可能な異性体を包含する。

「フェニル（低級）アルキル」は、上記したようなフェ
ニル基が上記したような低級アルキル基に結合したもの
を意味し、その具体例としてベンジル、ｌ−フェニルエ
チル、２−フェニルエチル、３−フェニルプロピルなど
が含まれる。

「不活性溶媒」は、その中で反応が進行する、それ自体
反応試剤とは反応しない、溶媒を意味する。特定の反応
に対しいかなる溶媒が不活性であるかは一般に当業者に
とって明らかであり、ベンゼン、トルエン、キシレン、
アセトニトリル、ジメチルホルムアミジ、ジメチルスル
ホキシド、アルコール類、エステル類などから選択され
てよい。

［医薬的に許容されるエステル］は、式ＣＩ）の化合物
の非毒性エステルを意味し、通常、該化合物と適当なカ
ルボン酸またはその誘導体を反応させることによって形
成される。その具体例は、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、
酪酸、イソ酪酸、ピバール酸、ヘキサン酸、置換されて
いることもある安息香酸、置換されていることもあるフ
ェニル酢酸などとのエステルが包含される。これらエス
テルを製造するには、自体常套の方法が採用されてよく
、たとえば化合物（Ｉ）と適当な酸を酸触媒（たとえば
硫酸、塩酸、ｐ−トルエンスルホン酸など）まＩ；は脱
水剤（たとえば１．３−ジシクロへキシルカルボジイミ
ドなど）の存在下に反応させればよい。また、化合物（
Ｉ）と適当な酸塩化物または酸無水物を、塩基の存在下
、適当な温度たとえば約−５０〜５０°Ｃ１好ましくは
約０°Ｃ〜室温で反応させてもよい。なおまた、自体常
套の方法によりエステル交換を行ってエステルを製造す
ることも出来る。この場合には、低級エステルから高級
エステルへ、たとえばメチルエステルからイソアミルエ
ステルへエステル交換するのが好ましい。しかしなから
、低級アルコールの本質的に過剰量を使用すれば、高級
エステルを低級エステルへエステル交換することも可能
である。たとえばエタノールの本質的過剰量を使用する
ことによって、ヘキシルエステルをエチルエステルにエ
ステル交換することができる。

「医薬的に許容される酸付加塩」は、遊離塩基の生物学
的効果と性質を保持している、無機酸（たとえば塩酸、
臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸など）や有機酸（たと
えば酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、
臭酸、リンゴ酸、マロン酸、コハク酸、マレイン酸、フ
マール酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、桂皮酸、マン
デル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−ト
ルエンスルホン酸、サリチル酸など）によって形成され
る、生物学的またはその他の意味で好ましくない性質を
有していない塩を意味する。上記の医薬的に許容される
酸付加塩と結合するカウンターイオンは、上記の無機酸
や有機酸から誘導されるアニオンであることは自明であ
る。また、上記の無機または有機アニオンが、元の酸に
基づいて単価まｔ；は多価であってもよいことも自明で
ある。

その調製の典型的な方法は、遊離塩基を不活性有機溶媒
（たとえばジエチルエーテル、酢酸エチル、クロロホル
ム、エタノール、メタノールなど）に溶かし、類似の溶
媒に溶かした酸を添加することからなる。温度は、通常
０〜５０℃に維持される。

その結果、生成した塩が自然に沈澱するかまたは極性の
小さい溶媒を添加することによって沈澱する。生成した
塩はまた常套の方法によって単離されてもよい。たとえ
ば反応混合物を蒸発乾固させ、塩を常套の方法によって
さらに精製する。

化合物（Ｉ）の酸付加塩は、少なくとも化学量論量の適
当な塩基（たとえば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム
、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、アンモニアなど
）で処理することによって、対応する遊離塩基に分解し
てもよい。また、化合物ＣＩ）の塩は、塩の溶解性、酸
の蒸発性、酸の活性などの差を利用したり、適当なイオ
ン交換樹脂で処理することによって交換を行ってもよい
。たとえば、化合物（Ｉ）の塩をその酸成分よりも低い
ｐＫａ値を有する酸の化学量論量的に僅かに過剰な量と
反応させることによって交換を行うことができる。この
変換は約０°Ｃ〜溶媒の沸点の温度で行うことができる
。

本発明の化合物は不整中心を有するから、立体異性体の
混合物としであるいは個々の立体異性体としてこれを得
ることができる。個々の立体異性体は製造の適当な段階
における中間体のラセミまたは非ラセミ混合物を分割す
るか、化合物（１）を分割することによって得ることが
できる。個々の立体異性体も立体異性体のラセミおよび
非ラセミ混合物も本発明の範囲に包含されるものと理解
されなければならない。

便宜上、反応図にはただ１種の立体異性体を示すに過ぎ
ないが、それによって全ての個々の立体異性体やそれら
のラセミおよび非ラセミ混合物が包含されることが理解
されなければならない。

「異性体」は、同じ分子式を有する異なった化合物を意
味する。「立体異性体」は、原子が空間配列においての
み異なる異性体である。「エナンチオマー」は、互いに
重ね合わせることのできない鏡像関係にある一対の立体
異性体であって、偏光面を反対方向へ回転させる。偏光
面を左へ回転するエナンチオマーをレボ（１ｅｖｏ）ア
イソマーと言い、（−）で表す。偏光面を右へ回転させ
るエナンチオマーをデキストロ（ｄｅｘｔｒｏ）アイソ
マーと呼び、（＋）で表す。「ジアステレオアイソマー
」は、互いに鏡像関係にない立体異性体である。

「ラセミ混合物」は、等しい割合の個々のエナンチオマ
ーを含む混合物を言い、「非ラセミ混合物」は、等しく
ない割合の個々のエナンチオマーを含む混合物を言う。

「ａ」および「β」は、化学構造中の不整炭素原子に存
在する置換基の特異的立体化学構造を示すものであって
、点線で表される「ａ」は、問題の位置における置換基
が分子の一般面から下に、実線で表される「β」は、分
子の一般面から上に位置することを示す。

「処置」なる言葉は、哺乳類、特にヒトの疾病の処置を
意味し、次のような場合を包含する＝（ｉ）疾病にかか
り易い状態にあるが、まだ疾病にかかっているとは診断
されない患者を疾病から防御すること、（ｉ）疾病また
は疾病の進行を阻止すること、（ｉ）疾病を軽減させる
か疾病の退行を原因すること。

本発明の中間体および目的物質の命名に際して使用する
位置番号を、化合物ＣＩ）を例にとって説明すれば、以
下のとおりである： 目的物質においてベンゾピラン環上の３および４位に存
在する置換基は、互いに常にトランス配位をとる。

化合物（Ｉ）の代表例について命名法を説明すれば、以
下のとおりである： 式（Ｉ）のラセミ体において　Ｒ、！シアノ、Ｒ１−エ
チル、Ｒ３−エチル、Ｒ４−メチルである場合、６−シ
アノ−３．４−ジヒドロ−２，２−ジエチル−トランス
−３−ヒドロキシ−４−（４−メトキシ−２−オキソ−
３−ピロリン−１−イル）−２Ｈ−１−ベンゾビランと
言う。

式（Ｉ）の左旋性光学活性異性体において、Ｒ１−シア
ノ、Ｒ８−メチル、Ｒコーメチル、Ｒ４−工チルである
場合、（−）−６−シアノ−３．４−ジヒドロ−２，２
−ジメチル−トランス−３−ヒドロキシ−４−（４−エ
トキシ−２−オキソ−３−ピロリン−１−イル）−２８
−１−ベンゾピランと言う。

（好ましい態様） 式（１）の本発明化合物のうちで、好ましいグループと
して、Ｒ１−シアノであるものが挙げられる。このグル
ープのうちで特に好ましいものは、Ｒ８とＲ１がそれぞ
れメチルまたはエチル、とりわけ両者がメチルである化
合物である。この特に好ましいグループのなかで、Ｒ４
がアルキル、特に低級アルキル、とりわけメチルまたは
エチルである化合物％Ｒ４がアルケニル、特に炭素数１
〜６の低級アルケニル、とりわけアリルである化合物、
Ｒ１がフェニル（低級）アルキル、特にベンジルである
化合物などが望ましい。

また、他の好ましいグループとして、Ｒ１−ニトロであ
るものが挙げられる。このグループのうちで特に好まし
いものは、Ｒ，とＲ１がそれぞれメチルまたはエチル、
とりわけ両者がメチルである化合物である。この特に好
ましいグループのなかで、Ｒ４がアルキル、特に低級ア
ルキル、とりわけメチルまたはエチルである化合物など
が望ましい。

現時点で好ましい化合物の代表例は、６−シアノ−３．
４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−トランス−３−ヒド
ロキシ−４−（４−メトキシ−２−オキソ−３−ピロリ
ン−１−イル）−２Ｈ−１−ベンゾピラン、６−シアノ
−３．４−ジヒドロ＝２．２−ジメチル−トランス−３
−ヒドロキシ−４−（４−エトキシ−２−オキソ−３−
ピロリン−１−イル”）−２Ｈ−１−ベンゾピランなど
である。

製造法 式（Ｉ）の化合物は、次の反応図１に示すように、式（
２）と式（３）の化合物から製造することができる： 反応図１ （式中、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ１およびＲ４は前記と同意義。

）。

化合物ＣＩ）は、化合物（２）を約１モル当量の化合物
（３）と共に、約１モル当量の強塩基（たとえばカリウ
ムｔ−ブトキシド、リチウムジイソプロピルアミド、ト
ライトン（Ｔｒｉｔｏｎ）　−Ｂ水素化アルキル金属（
特に水素化カリウム、水素化リチウムまたは水素化ナト
リウム）など）の存在下に反応させることによって製造
することができる。反応は、テトラヒドロ７ラン、ジメ
チルホルムアミド、ヘキサメチルホスホルアミド、ジメ
チルスルホキシド等のアブロティツク溶媒中、約０〜５
０°Ｃ１特に約２５℃において、約２〜１８時間、特に
約５時間で実施するのが普通である。反応が実質的に完
結したとき、常套の方法によって化合物（Ｉ）を採取し
、クロマトグラフィー、適当な溶媒（たとえばジエチル
エーテル／ペンタンなど）からの再結晶などによって精
製する。

化合物（１）は、また反応図２に示す方法によっても調
製することができる： 反応図２ （式中、Ｒ３、Ｒ２、Ｒ１およびＲ１は前記と同意義。

）。

たとえば反応図１に示す方法で調製された、Ｒ６がメチ
ルである化合物（１）を、酸触媒の存在下、Ｒ，ＯＨで
示されるアルコールまたはフェノールで九理すると、Ｒ
６がそこで使用したアルコールまたはフェノールに相当
する化合物（Ｉ）が得られる。たとえば、Ｒ１がメチル
である化合物（Ｉ）を、約１−１０モル当量、好ましく
は約４モル当量のＲ１ＯＨで示されるアルコールまたは
フェノールおよび触媒量（たとえば約０．１モル当量）
の酸触媒（たとえばｐ−ｔ−ルエンスルホン酸、メタン
スルホン酸）と混合し、約５０〜１５０℃、好ましくは
約８０℃、減圧下、たとえば約２０〜４０ミリバールの
条件下に、約１−１０時間、好ましくは約３時間加熱す
る。反応が実質的に終了した後、化合物（１）を常套の
方法で採取、精製（たとえばクロマトグラフィー）する
。

また、反応は、上記と同様であるが、減圧にすることを
避けるため、３Ａモレキユラーシーブの存在下に行って
もよい。この場合、混合物は約１〜６時間、好ましくは
約２時間還流し、常套の方法で成績体を単離する。

Ｒ４がメチル以外のもの、たとえばエチルのものも同様
に出発物質として使用出来ることは明らかであろう。た
だし、置換によって生成するアルコールの沸点は、置換
のために使用されたアルコールやフェノールのそれより
も低いことが必要である。

上記の反応はまた式（Ｉ）の光学活性体の製造にも有用
である。たとえば、Ｒ４がメチルである化合物（Ｉ）の
光学活性体から出発して、これをＲ４がメチル以外のＲ
，ＯＨで示される化合物と上記のように反応させて、Ｒ
４がメチル以外の化合物（１）の光学活性体を導くこと
ができる。

（化合物（１）の光学異性体） 化合物（１）の異性体は種々の方法で調製することがで
きる。たとえば、化合物（Ｉ）のラセミ混合物をキラル
（ｃｈｉｒａｌ）インシアネート、ｔ；とえば（Ｒ）−
（＋）−α−メチルベンジルイソシアネートと反応させ
ることによってジアステレオアイソマーカーバメート（
３−ヒドロキシ基との反応によって３位に形成される。

）の混合物を得、これをクロマトグラフィーまたは結晶
化によって分離し、そのうえで化合物（Ｉ）の個々のエ
ナンチオマーに戻す方法があり、その詳細はヨーロッパ
特許出願環１２０，４２８号明細書に記述されている。

これに類似の方法として、化合物（１）をキラル酸誘導
体、たとえば酸クロリドと反応させ、得られたジアステ
レオアイソマーエステルの混合物を同様に分離し、次い
で化合物（Ｉ）の個々のエナンチオマーに戻す方法もあ
る。キラル酸クロリドの典型例としては、（Ｓ）−カン
ファン酸クロリドが知られており、その使用の詳細はＣ
１ｒｃｕｌａｔｉｏｎ　Ｒｅ５ｅａｒｃｈ。

Ｖｏｌ、　６２．６７９　（１９８８）に記載されてい
る。

ラセミ混合物はまたキラルカラムを使用するクロマトグ
ラフィーによって分離されてもよい。たとえば、α１−
酸グリコプロティンカラムを使用し、リン酸バッファー
組成物で溶出すればよい。

他の方法として、まず、化合物（Ｉ）のラセミ体の製造
の為に反応図１および２で使用されたラセミ中間体の一
方を分割する。ここに得られた中間体の光学活性体を上
記と同様にして反応させ、光学的に活性な化合物（１）
を得る。特に適当な中間体は、４−アミノ基を有する化
合物（４）であって、これは容易に入手し得る光学的に
活性な酸とジアステレオアイソマー塩を形成することが
可能であり、常套の方法によって、好ましくは再結晶に
よって個々の塩に分離することができる。分離された純
粋のジアステレオアイソマー塩は、次いでこれを標準の
方法たとえば塩基との処理によって分解し、それぞれの
エナンチオマー化合物（４）を得る。

便宜上、これら化合物（４）の２種のエナンチオマーを
（４Ａ）と（４Ｂ）で参照する。

後者の方法は、前記した方法よりも明らかにより簡単で
あり、かつより都合よ〈実施できるものである。何故な
ら、塩基の塩の形成はアルコールのキラルエステルやカ
ーバメイトを製造するに必要な化学反応をより容易に実
施することができ、分離されたジアステレオアイソマー
塩を個々のアイソマーに戻すこともエステルやカーバメ
イトの加水分解による遊離アルコールへの変換よりも容
易であるからである。特にキラルエステルやカーバメイ
トの加水分解に際しては、強塩基の使用により光学活性
化合物のラセミ化をもたらすから、注意しなければなら
ない。

加うるに、合成のより易しい段階で光学異性体を分離す
ることは、最終製品の光学異性体の分離よりも、一般に
、特に異性体の一つが不活性である場合には、望ましく
ない異性体を高価な試剤と反応させる前に除くことがよ
り便宜的であり、かつ経済的であるから、好ましいこと
である。さらに払うべき他の考慮は、化合物（４）に対
し、式（４Ａ）および（４Ｂ）の光学異性体が種々の化
合物（５）と反応して一連の光学活性化合物（Ｉ）を与
えるので、多数の化合物を分割する必要がないと言う点
である。

光学的に活性な酸の具体例としては、光学的活性形にあ
るカンファー−１０−スルホン酸、２−プロモーカンフ
ァー−１０−スルホン酸、カン７アー酸、メントキシ酢
酸、酒石酸、リンゴ酸、マンデル酸、ジアセチル酒石酸
、ピロリジン−５−カルボン酸、アビエチン酸、アスパ
ラギン酸、デオキシコール酸、ジ−ｐ−トルオイル酒石
酸、グルタミン酸、乳酸、ピログルタミン酸などが挙げ
られる。好ましい光学活性酸は、ＤまたはＬ形のジベン
ゾイル酒石酸である。典型的には、化合物（４）を約１
モル当量の光学活性酸、たとえばジベンゾイル−し−酒
石酸と反応させる。この反応は、適当な溶媒（たとえば
メタノール、プロパツール、２−メトキシエタノール、
ジメチルホルムアミド、アセトニトリル等、特にエタノ
ール）中で、約２０〜１００°Ｃ１好ましくは約７０°
Ｃにおいて、約３０分〜８時間、好ましくは約３時間冷
却させればよい。

次いで反応混合物を約０〜４０℃、好ましくは約２５℃
に約１〜８時間、好ましくは約３時間冷却する。

このようにして生成した塩を塩基で処理し、式（４Ａ）
または（４Ｂ）で表される一方のエナンチオマーを得る
。他方のエナンチオマーは、上記と同様であるが旋光性
を異にする光学活性酸、たとえばシヘンゾイルーＤ−酒
石酸から出発して、同様の方法で得ることができる。ま
た、濾液（最初のアイソマーの沈澱塩を濾過後の）中に
溶存している塩を上記のように遊離アミンに変換し、反
対の旋光性をもつ光学活性酸、たとえばジベンゾイル−
Ｄ−酒石酸と処理して他方のジアステレオマー塩を得、
これから対応するエナンチオマーを得てもよい。

個々の光学異性体（４Ａ）および（４Ｂ）は、次いでこ
れを化合物（５）（式中、ＸとＲは後記と同意義。）と
反応させ、反応図３の過程Ａに示すように中間体（６）
を経て、環化により化合物（Ｉ）を得るか、反応図３の
過程Ｂに示すように直接化合物（Ｉ）を得ることによっ
て、光学活性化合物（Ｉ）に変換する。

反応図３ （式中、Ｘはクロロ、ブロモまたはヨード、Ｒは低級ア
ルキル、好ましくはＲ６がメチルである場合はメチルで
あり、その他の場合はエチルである。

Ｒ，、Ｒ，、Ｒ３およびＲ４は前記と同意義。）化合物
（１）を製造するには、経路Ａに従い、キラル化合物（
４Ａ）または（４Ｂ）を、３級アミン（たとえばピリジ
ン、Ｎ、Ｎ−ジメチルアニリン、ジイソプロピルエチル
アミン、好ましくはトリエチルアミン）または無機塩基
（たとえば炭酸ナトリウム、炭酸カルシウム、水酸化ナ
トリウムなど、好ましくは炭酸カリウム）のような塩基
約１〜５モル当量、好ましくは約２モル当量およびアル
カリ金属アイオダイド（好ましくはヨー化カリウム）約
０．５〜１．５モル当量、好ましくは約１モル当量の存
在下、化合物（５ＸＸとＲは前記と同意義。）約１−１
．５モル当量、好ましくは約１．３モル当量と反応させ
る。この反応はプロティック（ｐｒｏｔ　ｉｃ）溶媒（
たとえばメタノール、エタノール、２−メトキシエタノ
ールなど、好ましくはインプロパツール）中において、
約５０〜１００°ｃ１好ましくは還流温度において、約
３０分〜８時間、好ましくは約８時間加熱することによ
って行われる。

反応が実質的に終了後、化合物（６）を常套の手段によ
り単離し、好ましくはクロマトグラフィーによって精製
する。その後、化合物（６）を不活性溶媒（好ましくは
キシレン）中、約８０〜１４０°Ｃ１好ましくは還流温
度において、約１０〜４８時間、好ましくは約１５時間
加熱することによって環化させる。

反応が実質的に終了したならば式（Ｉ）の光学活性化合
物を常法により単離し、好ましくはクロマトグラフィー
で精製する。

また、化合物（Ｉ）は、経路Ｂを経由して、キラル化合
物（４Ａ）または（４Ｂ）を３級アミン（たとえばピリ
ジン、Ｎ、Ｎ−ジメチルアニリン、ジイソプロピルエチ
ルアミン、好ましくはトリエチルアミン）のような塩基
約１〜５モル当量、好ましくは約２モル当量の存在下、
化合物（５）（式中、ＸとＲは前記と同意義。）約１−
１．５モル当量、好ましくは約１．３モル当量と反応さ
せることによって製造されてもよい。この反応はアブロ
ティツク（ａｐｒｏｔｉｃ）溶媒（たとえばベンゼン、
キシレンなど、好ましくはトルエン）中、約５０〜１２
０℃、好ましくは還流温度において、約３０分〜２４時
間、好ましくは約１８時間加熱することによって実施さ
れる。反応が実質的に終了後、式（Ｉ）の光学活性化合
物を常法によって単離し、好ましくはクロマトグラフィ
ーによって精製する。

なお、反応図３に詳記した方法は、また、適当なラセミ
化合物（４）から出発し、ラセミ中間体（６）を経由す
るか、経由することなく化合物（１）に導いて、そのラ
セミ混合物を製造するのに用いてもよい。

（出発物質の製造） 化合物（２）は、公知の物質である（アメリカ特許第４
．０６２．８７０号明細書参照）。たとえばＲ１がシア
ノであり、Ｒ８とＲ１が共にメチルである化合物（２）
は、４−シアノフェノールと３−メチル−３−クロロブ
チンを反応させ、その反応成績体を６−シアノクロメン
に環化し、次いでＮ−７’ｌ：１モサクシンイミドと反
応させてトランス−３，４−ブロモヒドリン体を形成さ
せ、これを塩基で処理して所望の式（２）のエポキシド
体を得る。この反応経路は、ヨーロッパ特許出願環０９
３．５３５号明細書に詳細に示されている。

化合物（３）も公知の物質である。たとえば、Ｒ４がメ
チルである化合物はＪ、Ａ、Ｃ，Ｓ、、蔓、１４３０（
１９６３）に記載されており、Ｒ４がメチルまたはエチ
ルである化合物はヨーロッパ特許出願環２１６゜３２４
号明細書に記載されており、Ｒ４がベンジルである化合
物はヨーロッパ特許出願環２５２．３６３号明細書に記
載されている。

化合物（３）はまた反応図４で示される方法で製造する
こともできる： 反応図４ Ｒ１がメチルである式（３）の化合物は、酸触媒の存在
下、式：ＲａＯＨのアルコールまたはフェノールで処理
することにより、Ｒ，がメチル以外の化合物（３）を与
える。典型的には、Ｒ４がメチルである化合物（３）を
式：Ｒ，ＯＨのアルコールまたはフェノール約１−１０
モル当量、好ましくは約２モル当量および適当な酸触媒
（たとえばｐ−トルエンスルホン酸、好ましくはメタン
スルホン酸）の触媒量、たとえば約０．１モル当量と混
合し、この混合物を約５０〜１５０℃、好ましくは約１
００℃の温度に減圧下、たとえば約４０ミリバールで約
１−１０時間、好ましくは約３時間加熱する。反応が実
質的に終了した後、化合物（３）を常法によって単離す
る。

また、反応を上記と同様であるが３Ａモレキユラーシー
ブの存在下に行えば、減圧にする必要がない。混合物は
約１〜６時間、好ましくは約２時間還流加熱し、成績体
は常套の方法で分離する。

なお、上記方法において、Ｒ４がメチル以外の化合物（
３）も出発物質として同様に使用し得ることは明らかで
あろう。ただし、置換されたアルコールはその置換のた
めに使用されたアルコールまたはフェノールよりも低沸
点であることが必要である。

化合物（４）も公知の物質である（アメリカ特許第４．
２５１．５３７号明細書またはヨーロッパ特許出願環０
９３．５３５号明細書参照）。

化合物（５）もまた公知の物質である（ヨーロッパ特許
出願環２１６．３２４号明細書参照）。

要約すれば、本発明化合物、すなわち 式： て製造することができる： （ａ）式： （式中、 Ｒ１はシアノまたはニトロ； Ｒ３およびＲ１はそれぞれ水素または低級アルキル； Ｒ１はアルキル、アルケニル、フェニルまたはフェニル
（低級）アルキル（ただし、これら両者のうちのフェニ
ルは低級アルキル、低級アルコキシ、ハロ、トリフルオ
ロメチルおよびヒドロキシから選ばれた１個または２個
の置換基で置換されていてもよい。）もしくは−（ＣＨ
，）、ＯＲ，または−（ｃＨｗ）、Ｎ（Ｒ，）＊　（た
だし、ｍは１〜５の整数、Ｒ２は前記と同意義。） で表される化合物またはその医薬的に許容されるエステ
ルもしくは酸付加塩は、以下の方法によっ（式中、Ｒ，
はメチルまたはエチル、Ｒ，、Ｒ，およびＲ１範囲第１
項それぞれ前記と同意義。）で表される化合物と 式：Ｒ４０Ｈ （式中、Ｒ４は前記と同意義であるが、メチルまたはエ
チルではない。） で表される化合物を反応させる、 （ｂ）式： （式中、Ｒ１、Ｒ１およびＲ３は前記と同意義。）で表
される化合物と 式： （式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ１は前記と同意義。）で表
される化合物と 式： （式中、Ｒ１は前記と同意義。） で表される化合物を反応させる、 （Ｃ）式： （式中、Ｒは低級アルキル、Ｒｏ、Ｒ８、Ｒ３およびＲ
４は前記と同意義。） で表される化合物を環化させる、 （ｄ）式： （式中、Ｒは低級アルキノ呟Ｘはクロロ、ブロモまたは
ヨード、Ｒ４は前記と同意義。）で表される化合物を反
応させる、 （ｅ）式（Ｉ）で表される化合物をその医薬的に許容さ
れるエステルまたは酸付加塩に変換させる、（ｆ）式（
Ｉ）で表される化合物のエステルまたは酸付加塩を式（
Ｉ）で表される化合物の遊離形に変換させる、 または （ｇ）式（Ｉ）で表される化合物のエステルまたは酸付
加塩を式（Ｉ）で表される化合物の他のエステルまたは
酸付加塩に変換させる。

（用法） 本発明化合物は平滑筋弛緩活性作用を示すので、平滑筋
弛緩剤が適用されるべき哺乳動物処置に際して使用する
こ七ができる。化合物（Ｉ）は、特にヒトおよびその他
の哺乳動物における血圧を低下させるための抗高血圧剤
として有用なものである。

新規化合物（Ｉ）の他の生理学的用途には、たとえばう
っ血性心不全、アンギナ、平滑動産Ｈ１（特に脳血管傘
縮）、心不整脈、脳溢血、月経困難、腎不全、末梢血管
閉塞、不安定膀胱および尿量、夜行性喘息、胃腸障害（
特に過敏性腸症候群）などの処置が含まれる。その他、
脱毛症の処置などにも使用することができる。

本発明化合物を上記症状の処置に適用する場合、医薬的
に許容され得るいかなる投与形態が採用されてもよい。

たとえば、本発明化合物はそれ自体または医薬的に許容
され得る補助剤と共に、固体、半固体半液体またはエア
ロゾル、たとえば錠剤、丸剤、カプセル剤、粉末剤、液
剤、懸濁剤、エアロゾル剤などの剤層において、好まし
くは必要用量の単一投与に適した単位投与形態または持
続投与のための一定速度における持続放出投与形態で使
用される。組成物として投与される場合には、通常、常
套の医薬的担体または補助剤と化合物（Ｉ）またはその
医薬的に許容される塩が混合して使用され、これにさら
に他の医薬物質、担体、補助剤などが配合されることも
ある。たとえば本発明の医薬組成物は、化合物（Ｉ）ま
たはその医薬的に許容されるエステルまたは酸付加塩と
他の抗高血圧剤、たとえばベータブロック剤（たとえば
アテノロール、プロパノロール）、ＡＣＥ阻止剤（たと
えばカプトグリル）、サイアザイド系利尿剤およびクロ
ロサリドン（Ｃｈｌｏｒｔｈａｌ　１ｄｏｎｅ）系化合
物、アルファ・サブスクリプト・ｌ−ブロッカ−（たと
えばプラゾシン）、カルシウム・エントリー・ブロッカ
−（たとえばニフェジピン、ジルチアゼム、ベラパミー
ル）などから選択されたものとの結合的投与形態であっ
てもよい。このような新規組成物は単一の組成物であっ
てもよく、高血圧の処置のために逐次投与される複数の
組成物であってもよい。勿論これらの組成物は適宜の担
体や補助剤等を含有していてもよい。

上記した医薬組成物の中で特に好ましいものは、６−シ
アノ−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−トランス
−３−ヒドロキシ−４−（４−エトキシ−２−オキソ−
３−ピロリン−１−イル）−２８−１−ベンゾピランま
たはその医薬的に許容されるエステルまたは酸付加塩を
ラセミ混合物または個々のエナンチオマーとして含有し
、これを他の抗高血圧剤と併用するものである。

活性化合物の投与量は、処置さるべき患者とその病状、
病勢、投与方法、医師の判断などによるが、通常の有効
量は体重にｇ当たり約０．００１”１０ｍｇ、好ましく
は約０．０１〜１ｍｇの範囲にある。体重７０ｋｇの平
均的成人に対する１日当たりの通常の投与量は約０．０
７〜７００ｍｇ、好ましくは約０．７〜７０ｒｒｒｇで
ある。

固体組成物の調製のために使用される常套の非毒性固体
担体としては、たとえば医薬グレードのマンニトール、
ラクトース、スターチ、ステアリン酸マグネシウム、サ
ッカリンナトリウム、タルク、セルロース、グルコース
、シュクロース、炭酸マグネシウムなどが挙げられる。

液状の医薬組成物は、たとえば上記した有効成分と必要
に応じ医薬的補助剤を適宜の担体、たとえば水、食塩水
、水性デキストロース、グリセロール、エタノールなど
に溶解、分散などさせて溶液、懸濁液などを調製するこ
とにより得られる。必要に応じ、このような医薬組成物
は少量の非毒性補助物質を含んでもよく、その具体例と
して湿潤剤、乳化剤、ｐＨ調節剤など、特に酢酸ナトリ
ウム、ソルビタンモノラウレート、トリエタノールアミ
ン酢酸ナトリウム、トリエタノールアミンオレエートな
どが挙げられる。このような組成物の調製法は自体常套
の方法で行えばよく、たとえばＲｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ
　Ｐｈａｒ−ｍａｃｅｕｔ＋ｃａｌ　５ｃｉｅｎｃｅ、
　Ｍａｃｋ　Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ　Ｃｏｍｐａｎｙ。

Ｅａｓｔｏｎ、　Ｐｅｎｎ５ｙｌｖａｎｉａ、　１６版
（１９８０年）を参照すればよい。いずれの場合も、投
与さるべき組成物は、有効成分を患者の病状を軽減する
のに有効な量において含有すべきである。

通常、投与さるべき組成物は、有効成分（化合物（■）
）を約０．１〜９５％の割合で含有しており、残余は非
毒性担体である。

経口投与のための医薬的組成物には、常套の担体、たと
えば医薬グレードのマンニトール、ラクトース、スター
チ、ステアリン酸マグネシウム、サッカリンナトリウム
、タルク、セルロース、グルコース、シュクロース、炭
酸マグネシウムなどが配合されてよい。このような組成
物は液剤、懸濁剤、錠剤、丸剤、カプセル剤、粉末剤、
持続性放出製剤などの剤層に調製される。その有効成分
含量は、通常的０．０１〜９５％、好ましくは約０．１
〜５０％であってよい。

特に好ましい経口投与製剤は、化合物（１）が短鎖脂肪
酸プロピレングリコールジエステルまたはプロピレンカ
ーボネートのような環状炭酸ジエステルに溶解させたも
のである。固体剤形とするには、たとえばプロピレンカ
ーボネートに溶かしたものを好ましくは軟ゼラチンカプ
セル中に収納すればよい。このようなジエステル溶液や
そのカプセル化は、アメリカ特許第４，３２８．２４５
号明細書、第４．４０９．２３９号明細書および第４．
４１０．５４５号明細書に記載されている。液体剤層と
するには、たとえばプロピレンカーボネートに溶かした
ものを充分量の医薬的に許容される液体担体、たとえば
水で希釈して、投与し易くすればよい。

他の有用な剤層としては、アメリカ特許第ＲＥ２８８１
９号明細書および第４．３５８，６０３号明細書に示さ
れたものが包含される。

製剤は単一の単位剤形で連続的処置のために投与されて
もよく、症状の緩解が必要である場合に適宜に単一の単
位剤形が投与されてもよい。

非経口的投与は一般に注射、たとえば皮下、筋肉内また
は静脈内注射によって行われる。注射剤は常套の剤層、
たとえば溶液、懸濁液、注射に先立って液体に溶解また
は懸濁させるに適した固体剤、エマルジョンなどの形で
提供されてよい。適当な賦形剤としては水、食塩水、デ
キストロース、グリセロール、エタノールなどが例示さ
れる。さらに必要に応じ少量の非毒性補助物質、たとえ
ば湿潤剤、乳化剤、ｐｌ調節剤など、特に酢酸ナトリウ
ム、ソルビタンモノラウレート、トリエタノールアミン
オレエートなどが配合されてもよい。

さらに非経口的投与のために、徐放性または持続放出性
剤の埋設を行ってもよく、これによって一定量の投与が
長期にわたって維持され得る（アメリカ特許第３．７１
０．７９５号明細書参照）。

このような非経口投与製剤に含まれる有効成分の量は製
剤の個々の性状、有効成分の活性、患者の要求度などに
依存するが、一般に有効成分含量約０．０１−１０％が
普通であり、希釈して上記の濃度となるような固体剤形
で供給される場合には、より高い濃度である。好ましく
は、溶液中の有効成分濃度は約０．２〜２％である。

以下に製造例と実施例を挙げて本発明を説明するが、本
発明の範囲がこれらによって限定されるものではない。

製造例１ Ａ、４−シアノフェノール（２０１，３ｇ）　、水酸化
ナトリウム（１０１，４ｇ）　、メタノール中の４０％
ベンジルトリメチルアンモニウムヒドロキシド（３５３
ｇ）および３−メチル−３−クロロブチン（２６ｈ）を
水（１５００ｍ（２）とジクロロメタン（１５００ｍ（
２）の混合物中で５日間室温で撹拌した。分離後有機層
を１０％水酸化ナトリウム溶液（４００＋＋＋（２）で
洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下に除
去すると、粘着液が残った。この粘着液（２２５，６９
）を０−ジクロロベンゼン中窒素下還流温度で３時間加
熱した。溶媒を減圧下（７０°ｃ、　３ｍｍ／Ｈｙ）に
除去し、６−シアツクロメンと同定される茶色の油状物
質（２２５ｇ）が残った。

水（２２ｍ１２）を含んだジメチルスルホキシド（２Ｑ
）中の６−シアツクロメン（２２５ｇ）溶液にＮ−プロ
モサクシンイミド（４３３，６ｇ）を激しく撹拌しなが
ら加え、１０℃に冷却した。室温で１時間後混合物を水
で希釈し、酢酸エチルで抽出した。この混合物をアセト
ン（４Ｑ）および水（１，３１２）で５時間還流、加水
分解することにより少量の３，４−ジブロミドを得た。

アセトンを減圧下に除去すると水中に沈殿物が残った。

濾過後、沈殿物をジエチルエーテルに溶かし、ペンタン
で沈殿させ、白色結晶のトランス−３−ブロモ−４−ヒ
ドロキシ−６−シアノ−３．４−ジヒドロ−２，２−ジ
エチル−２８−１−ベンゾピラン（１４５ｇ）を得た。

ｍ　、　ｐ　。

２３０℃。

濾液から溶媒を除去し、シリカゲル上で残渣をクロマト
グラフィーにかけ、塩化メチレンで溶離してさらにブロ
モヒドリン（６８，５ｇ）を得た。ｍ。

ｐ、２３０°Ｃ０ このブロモヒドリン（２１３，５９）を水（２，２ｆｆ
）とジオキサン（１，７６ａ）の混合物中、水酸化ナト
リウム（４５，４ｇ）と２時間室温で撹拌した。ジオキ
サンを減圧下に除去し、生成した沈殿物を濾過しＩ；。

沈殿物を塩化メチレンに溶かし、硫酸ナトリウムで乾燥
してシリカゲル上でカラムクロマトグラフィーにかけ、
塩化メチレンで溶離し白色結晶の６−シアノ−３．４−
ジヒドロ−２，２−ジメチル−３，４−エポキシ−２Ｈ
−１−ベンゾピラン（１０ｈ）を得た。ｍ、ｐ、１０８
°Ｃ０Ｂ、同様にして、所望により、４−シアノフェノ
ールを４−二トロフェノールに、３−メチル−３−クロ
ロブチンをＲ１とＲ３の適当な定義を３位にもつプロピ
ンに置換することにより、式（２）の下記化合物が得ら
れた： ６−−シアノ−３．４−ジヒドロ−２−メチル−３，４
−エポキシ−２Ｈ−１−ベンゾピラン；６−シアノ−３
．４−ジヒドロ−２−エチル−３，４−エポキシ−２Ｈ
−１−ベンゾピラン；６−シアノ−３，４−ジヒドロ−
２−ｎ−ブチル−３，４−エポキシ−２Ｈ−１−ベンゾ
ピラン６−シアノ−３，４−ジヒドロ−２−メチル−２
−エチル−３，４−エポキシ−２Ｈ−１−ベンゾピラン
； ６−シアノ−３．４−ジヒドロ−２，２−ジエチル−３
，４−エポキシ−２Ｈ−１−ベンゾピラン６−シアノ−
３，４−ジヒドロ−２，２−ジ−ｎブチル−３，４−エ
ポキシ−２Ｈ−１−ベンゾピラン； ６−ニトロ−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−３
，４−エポキシ−２８−１−ベンゾピラン６−ニトロ−
３，４−ジヒドロ−２−メチル−３，４−エポキシ−２
Ｈ−１−ベンゾピラン；６−ニトロ−３，４−ジヒドロ
−２−エチル−３，４−エポキシ−２Ｈ−１−ベンゾピ
ラン；６−ニトロ−３，４−ジヒドロ−２−ｎ−ブチル
−３，４−エポキシ−２Ｈ−１−ベンゾピラン６−ニト
ロ−３，４−ジヒドロ−２−メチル−２−エチル−３，
４−エポキシ−２Ｈ−１−ベンゾピラン； ６−ニトロ−３，４−ジヒドロ−２，２−ジエチル−３
，４−エポキシ−２Ｈ−１−ベンゾピラン６−ニトロ−
３，４−ジヒドロ−２，２−ジ−ｎ−ブチル−３，４−
エポキシ−２８−１−ベンゾピラン。

Ａ、４−クロロアセト酢酸メチル（９６，５ｇ）および
オルトギ酸トリメチル（３４０，２９）をアンバーリス
ト−１５イオン交換樹脂（９６，５ｇ）とアルゴン下に
撹拌した。温度を４０℃まで上げて撹拌を５時間続けた
。樹脂を濾過後濾液を真空（１５ｒａｍ）下に蒸留し、
蒸留物をｐ−トルエンスルホン酸（３，２ｇ）と混合、
１５０°Ｃでメタノールが蒸発してなくなるまで加熱し
た。残留物を真空下に蒸留して４−クロロ−３−メトキ
シ−２−Ｅ−ブテン酸メチルエステルを得た。ｂ、ｐ、
７５°Ｃ（３ｍｍＨ９）。

得られた４−クロロ−３−メトキシ−２−Ｅ−ブテン酸
メチルエステル（８４，４２９）を２８％アンモニア水
溶液（２１（Ｍ）と還流冷却下、８０℃で２時間撹拌し
た。混合物を室温まで冷却し、塩化メチレンで抽出した
。抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥、濾過し、減圧下に溶
媒を除去した。残渣をジエチルエーテルで砕くと４−メ
トキシ−３−ピロリン−２−オン（４０，６ｇ）が得ら
れた。ｍ、ｐ−１３２°００Ｂ、同様にしてオルトギ酸
トリメチルをオルトギ酸トリエチルに代えることにより
４−エトキシ−３−ピロリン−２−オンを得た。ｍ−ｐ
、１４８°０゜製造例３ Ａ、４−メトキシ−３−ピロリン−２−オン（３ｇ）、
ｌ−オクタツール（７，ｈ＋Ｑ）およびメタンスルホン
酸（０，２９）の混合物を１００℃で２時間減圧下（４
０ミリバール）に加熱した。生成物をシリカゲル上のク
ロマトグラフにかけ、塩化メチレン中の２％メタノール
で溶離して４−オクチルオキシ−３−ピロリン−２−オ
ンを得た。

Ｂ、同様にしてｌ−オクタツールを式Ｒ，ＯＨの適当な
アルコールに代えることにより、式（３）の下記化合物
が得られた： ４−ベンジルオキシ−３−ピロリン−２−オンおよび ４−　（３−７’ロモプロボキシ）−３−ピロリン−２
−オン。

魅 Ｃ，４−メトキシ−３−ピロリン−２−オン（３ｇ）、
ｌ−プロパツール（３，５ｍ１２）およびメタンスルホ
ン酸（０，２ｇ）の混合物を３Ａモレキユラーシーブの
存在下２時間還流した。溶媒を混合物から除去し、残渣
をシリカゲル上のクロマトグラフにかけ、塩化メチレン
中の２％メタノールで溶離すると４−ｎ−プロポキシ−
３−ピロリン−２−オンが得られた。

Ｄ、同様にしてｌ−プロパツールを式Ｒ４ｏＨの適当な
アルコールに代えることにより式（３）の下記化合物が
得られた： ４−エトキシ−３−ピロリン−２−オン；４−ｎ−ブト
キシ−３−ピロリン−２−オン：４−イソ−ブトキシ−
３−ピロリン−２−オン；および ４−アリルオドキシ−３−ピロリン−２−オン。

Ｅ、同様にしてｌ−オクタツールを式Ｒ，ＯＨの適当な
アルコールまたはフェノールに代えることにより式（３
）の下記化合物が得られた＝４−イソ−プロポキシ−３
−ピロリン−２−オン： ４−ｔ−ブトキシ−３−ピロリン−２−オン；４−ｎ−
ペンチルオキシ−３−ピロリン−２−オン； ４−ｎ−ヘキシルオキシ−３−ピロリン−２−オン； ４−（５−メチルへキシルオキシ）−３−ピロリン−２
−オン； ４−ドデシルオキシ−３−ピロリン−２−オン４−（ブ
ドー３−エン−１−イルオキシ）−３−ピロリン−２−
オン； ４−７二ノキシー３−ピロリン−２−オン；４−（２−
メチルフェノキシ）−３−ピロリン−２−オン； ４−（１−フェニルエトキシ）−３−ｔ：’ロリンー２
−オン。

製造例４ 金物の分解 Ａ、６−シアノ−３．４−ジヒドロ−２，２−ジメチル
−トランス−３−ヒドロキシ−４−アミノ−２Ｈ−１−
ベンゾピランラセミ化合物（１４ｇ）およびジベンゾイ
ル−し−酒石酸（２４９）の混合物をエタノール（５０
ｉＱ）中７０°Ｃで撹拌しながら３０分間に加熱し、撹
拌を止め３時間室温で放置しＩ；。

沈殿物を濾過、乾燥して塩（１５，８８９）を得た。こ
の塩を温エタノール（ｌｏＯｍ（２）中で粉砕し、６−
シアノ−３．４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−トラン
ス−３−ヒドロキシ−４−アミノ−２Ｈ−１−ベンゾピ
ランのジベンゾイル−Ｌ−酒石酸塩（１２，６７ｇ）を
得た。ｍ、ｐ、２３０°Ｏ０［α］Ｐ　−−１，０６（
ｃ＝０．４９、ＤＭＦ）。

塩（７，５ｇ）を水（ｌｏＯｍ＜２）およびＩＯＮ水酸
化ナトリウム（５ｍＱ）で処理し、混合物をジエチルエ
ーテル（２００ｍｆｆ）で抽出して６−シアノ−３．４
−ジヒドロ−２，２−ジメチル−トランス−３−ヒドロ
キシ−４−アミノ−２Ｈ−１−ベンゾピランの（＋）ア
イソマー形（２，７ｇ）を得た。［σ］乙５−十７１．
９７　（ｃ　＝　１．０、エタノール）。

塩の最初の沈殿で得た母液を水（３００ｍＱ）とＩＯＮ
水酸化ナトリウム（１５ｍ１２）で処理し、ジエチルエ
ーテル（２Ｘ　３００ｍＱ）で抽出して（−）アイソマ
ー形が高濃度の６−シアノ−３．４−ジヒドロ−２゜２
−ジメチル−トランス−３−ヒドロキシ−４−アミノ−
２Ｈ−１−ベンゾピラン（７，８３ｇ）を得た。この生
成物を７０°Ｃで３０分間エタノール（５０ｍ＜２）中
のジベンゾイル−し−酒石酸（１２ｇ）で処理し、撹拌
をすることなく２１時間室温で放置した。得られた沈殿
物を濾過、乾燥して６−シアノ−３．４−ジヒドロ−２
，２−ジメチル−トランス−３ヒドロキシ−４−アミノ
−２Ｈ−１−ベンゾピランのジベンゾイル−Ｄ−酒石酸
塩（１４，２８９）を得Ｉこ。　　ｍ−ｐ　　−２３０
’Ｃ！０　　ｒａ［ｓ　　＝　　＋３．８６　　（ｃ　
　−０，４７、ＤＭＦ）。

上記に述べられた塩（７，５ｇ）を水酸化ナトリウムと
処理後、６−シアノ−３．４−ジヒドロ−２゜２−ジメ
チル−トランス−３−ヒドロキシ−４−アミノ−２Ｈ−
１−ベンゾピランの（−）形アイソマー（２，７ｇ）が
無定形固体として得られた。

［α］Ｍ’　−７２−３２（ｃ　＝１．１３、エタノー
ル）。

Ｂ、同様にして６−シアノ−３．４−ジヒドロ−２，２
−ジメチル−トランス−３−ヒドロキシ−４−アミノ−
２Ｈ−１−ベンゾピランを適当な式（４）の化合物に代
えることにより、式（４）の下記化合物の（＋）および
（−）光学アイソマーが分離された： ６−−シアノ−３．４−ジヒドロ−２−メチル−トラン
ス−３−ヒドロキシ−４−アミノ−２Ｈ−１−ベンゾピ
ラン； ６−シアノ−３，４−ジヒドロ−２−エチルトランス−
３−ヒドロキシ−４−アミノ−２Ｈ−１−ベンゾピラン
； ６−シアノ−３．４−ジヒドロ−２−ｎ−ブチル−トラ
ンス−３−ヒドロキシ−４−アミノ−２Ｈ−１−ベンゾ
ピラン； ６−シアノ−３．４−ジヒドロ−２−メチルー−２−エ
チル−トランス−３−ヒドロキシ−４−アミノ−２Ｈ−
１−ベンゾピラン； ６−シアノ−３．４−ジヒドロ−２，２−ジエチル−ト
ランス−３−ヒドロキシ−４−アミノ−２Ｈ−１−ベン
ゾピラン： ６−シアノ−３，４−ジヒドロ−２，２−ジ−ｎ−ブチ
ル−トランス−３−ヒドロキシ−４−アミノ−２Ｈ−１
−ベンゾピラン； ６−ニトロ−３，４−ジヒドロ−２−メチル−トランス
−３−ヒドロキシ−４−アミノ−２Ｈ−１−ベンゾピラ
ン； ６−ニトロ−３，４−ジヒドロ−２−エチル−１−ベン
ゾピラン； ６−ニトロ−３，４−ジヒドロ−２−ｎ−ブチル−トラ
ンス−３−ヒドロキシ−４−アミノ−２Ｈ−１−ベンゾ
ピラン； ６−ニトロ−３，４−ジヒドロ−２−メチルー−２−エ
チル−トランス−３−ヒドロキシ−４−アミノ−２Ｈ−
１−ベンゾピラン； ６−ニトロ−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−ト
ランス−３−ヒドロキシ−４−アミノ−２Ｈ−１−ベン
ゾピラン； ６−二トロー３，４−ジヒドロ−２，２−ジエチル−ト
ランス−３−ヒドロキシ−４−アミノ−２Ｈ−１−ベン
ゾピラン；および ６−ニトロ−３，４−ジヒドロ−２，２−ジ−ｎ−ブチ
ル−トランス−３−ヒドロキシ−４−アミノ−２Ｈ−１
−ベンゾピラン。

製造例５ トランス−３−ヒドロキシ−４−アミノ−２Ｈ−キシ−
３−カルボニルメトキシ−２−Ｅ−プロペソーｌ−イル
）アミノ−２Ｈ−１−ベンゾピランＡ、６−シアノ−３
．４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−トランス−３−ヒ
ドロキシ−４−アミノ−２Ｈ−１−ベンゾピラン（４，
７９）　、４−クロロ−３−メトキシ−２−Ｅ−ブテン
酸メチルエステル（３，５５９）　、炭酸カリウム（５
，９５ｇ）およびヨー化ナトリウム（３，２９）をイソ
プロパツール中３時間還流した。冷却後、混合物を濾過
し、溶媒を減圧下に濾液から留去して式（６）の化合物
６−シアノ−３．４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−ト
ランス−３−ヒドロキシ−４−（２−メトキシ−３−カ
ルボニルメトキシ−２−Ｅ−プロペン−１−イル）アミ
ノ−２Ｈ−１−ベンゾピラン（１，１９）を得た。化合
物はさらに精製することなく次の反応（実施例３）で使
用された。

Ｂ、同様にして４−クロロ−３−メトキシ−２Ｅ−’テ
ン酸メチルエステルを４−クロロ−３−エトキシ−２−
Ｅ−ブテン酸エチルエステルに代えることにより、式（
６）の下記ラセミ化合物が得られた： ６−−シアノ−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−
トランス−３−ヒドロキシ−４−（２−エトキシ−３−
カルボニルエトキシ−２−Ｅ−プロペン−１−イル）ア
ミノ−２Ｈ−１−ベンゾピラン。

Ｃ１同様にして６−シアノ−３．４−ジヒドロ−２，２
−ジメチル−トランス−３−ヒドロキシ−４−アミノ−
２Ｈ−１−ベンゾピランをその（−）または（＋）光学
活性アイソマーに、４−クロロ−３−メトキシ−２−Ｅ
−ブテン酸メチルエステルを４−クロロ−３−エトキシ
−２−Ｅ−ブテン酸エチルエステルにそれぞれ代えるこ
とにより式（６）の下記光学活性化合物が得られた＝（
−）−６−シアノ−３．４−ジヒドロ−２，２−ジメチ
ル−トランス−３−ヒドロキシ−４−（２−エトキシ−
３−カルボニルエトキシ−２−Ｅ−プロペン−１−イル
）アミノ−２Ｈ−１−ベンゾピラン；および （＋）−６−シアノ−３．４−ジヒドロ−２，２−ジメ
チル−トランス−３−ヒドロキシ−４−（２−エトキシ
−３−カルボニルエトキシ−２−Ｅ−プロペン−１−イ
ル）アミノ−２Ｈ−１−ベンゾピラン。

Ｄ、同様にして６−シアノ−３．４−ジヒドロ−２，２
−ジメチル−トランス−３−ヒドロキシ４−アミノ−２
Ｈ−１−ベンゾピランを適当な光学活性または式（４）
のラセミ化合物に、４−クロロ−３−メトキシ−２−Ｅ
−ブテン酸メチルエステルを式（５）の適当な化合物に
それぞれ代えることにより、式（６）の下記光学活性化
合物が（−）または（＋）光学アイソマー、またはラセ
ミ混合物として得られた： ６−−シアノ−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−
トランス−３−ヒドロキシ−４−（２−メトキシ−３−
カルボニルメトキシ−２−Ｅ−プロペン−１−イル）ア
ミノ−２Ｈ−１−ベンゾピラン６−シアノ−３，４−ジ
ヒドロ−２，２−ジメチル−トランス−３−ヒドロキシ
−４−（２−ベンジルオキシ−３−カルボニルエトキシ
−２−Ｅプロペン−１−イル）アミノ−２Ｈ−１−ベン
ゾピラン； ６−シアノ−３．４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−ト
ランス−３−ヒドロキシ−４−（２−イソブトキシ−３
−カルボニルエトキシ−２−Ｅ−プロペン−１−イル）
アミノ−２Ｈ−１−ベンゾピラン； ６−シアノ−３．４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−ト
ランス−３−ヒドロキシ−４−（２−才クチルオキシ−
３−カルボニルエトキシ−２−Ｅ−プロペン＝１−イル
）アミノ−２Ｈ−１−ベンゾピラン； ６−シアノ−３．４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−ト
ランス−３−ヒドロキシ−４（２−ｎ−プロポキシ−３
−カルボニルエトキシ−２−Ｅプロペン−１−イル）ア
ミノ−２Ｈ−１−ベンゾピラン； ６−シアノ−３．４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−ト
ランス−３−ヒドロキシ−４−（２−イソプロポキシ−
３−カルボニルエトキシ−２−１−プロペン−１−イル
）アミノ−２Ｈ−１−ペンツビラン； ６−シアノ−３．４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−ト
ランス−３−ヒドロキシ−４（２ｎ　−ブトキシ−３−
カルボニルエトキシ−２−Ｅ−７’ロペン−１−イル）
アミノ−２Ｈ−１−ベンゾピラン； ６−シアノ−３．４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−ト
ランス−３−ヒドロキシ−４−（２−ｔ−ブトキシ−３
−カルボニルエトキシ−２−Ｅ−プロペン−１−イル）
アミノ−２Ｈ−１−ベンゾピラン： ６−シアノ−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−ト
ランス−３−ヒドロキシ−４（２ｎ　−ヘキシルオキシ
−３−カルボニルエトキシ−２−Ｅ−プロペン−１−イ
ル）アミノ−２Ｈ−１−ベンゾピラン； ６−シ、アノ−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−
トランス−３−ヒドロキシ−４−（２−ドデシルオキシ
−３−カルボニルエトキシ−２−Ｅ−プロペン−１−イ
ル）アミノ−２Ｈ−１−ペンツピラン； ６−シアノ−３，４−ジヒドロ−２−メチル−トランス
−３−ヒドロキシ−４−（２−エトキシ−３−カルボニ
ルエトキシ− ｌ−イル）アミノ−２Ｈ−１−ベンゾピラン；６−シア
ノ−３．４−ジヒドロ−２−エチル−トランス−３−ヒ
ドロキシ−４−（２−エトキシ−３−カルボニルエトキ
シ−２−Ｅ−プロペンｌ−イル）アミノ−２Ｈ−１−ベ
ンゾピラン：６−シアノ−３．４−ジヒドロ−２−ｎ−
ブチル−トランス−３−ヒドロキシ−４−（２−エトキ
シ−３−カルボニルエトキシ−２−Ｅ−プロペン−１−
イル）アミノ−２Ｈ−１−ベンゾピラン６−シアノ−３
．４−ジヒドロ−２−メチルー−２−エチル−トランス
−３−ヒドロキシ−４−（２−エトキシ−３−カルボニ
ルエトキシ−２Ｅ−プロペン−１−イル）アミノ−２Ｈ
−１−ベンゾピラン； ６−シアノ−３，４−ジヒドロ−２．２−ジエチル−ト
ランス−３−ヒドロキシ−４−（２−エトキシ−３−カ
ルボニルエトキシ−２−Ｅ−プロペン−１−イル）アミ
ノ−２Ｈ−１−ベンゾピラン６−シアノ−３．４−ジヒ
ドロ−２．２−ジエチル−トランス−３−ヒドロキシ−
４−（２−メトキシ−３−カルボニルメトキシ−２−Ｅ
−プロペン−１ーイル）アミノ−２Ｈ−１−ベンゾピラ
ン６−シアノ−３．４−ジヒドロ−２，２−ジエチル−
トランス−３−ヒドロキシ−４−（２−ｎ−ヘキシルオ
キシ−３−カルボニルエトキシ−２−Ｅ−プロペン−１
−イル）アミノ−２Ｈ−１−ベンゾピラン； ６−シアノ−３．４−ジヒドロ−２．２−ジ−ｎブチル
−トランス−３−ヒドロキシ−４−（２−エトキシ−３
−カルボニルエトキシ−２−Ｅ−プロペン−１−イル）
アミノ−２Ｈ−１−ベンゾピラン； ６−シアノ−３，４−ジヒドロ−２．２−ジメチル−ト
ランス−３−ヒドロキシ−４−（２−アリルオキシ−３
−カルボニルエトキシ−２−Ｅ−プロペン−１−イル）
アミノ−２Ｈ−１−ベンゾピラン； ６−シアノ−３，４−ジヒドロ−２．２−ジメチル−ト
ランス−３−ヒドロキシ−４−［２−（ブドー３−エン
−ｌ−イル）オキシ−３−カルボニルエトキシ−２−Ｅ
−プロペン−１−イル］アミノー２Ｈ−１−ベンゾピラ
ン； ６−シアノ−３．４−ジヒドロ−２．２−ジメチル−ト
ランス−３−ヒドロキシ−４−（フェノキシ−３−カル
ボニルエトキシ−２−Ｅ−プロペン−１−イル）アミノ
−２Ｈ−１−ベンゾピラン；６−シアノ−３．４−ジヒ
ドロ−２．２−ジメチル−トランス−３−ヒドロキシ−
４−　［（１−フェニルエトキシ）−３−カルボニルエ
トキシ−２−Ｅ−プロペン−１−イルコアミノ−２Ｈ−
１−ベンゾビラン； ６−ニトロ−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−ト
ランス−３−ヒドロキシ−４−（２−エトキシ−３−カ
ルボニルエトキシ−２−Ｅ−プロペン−１−イル）アミ
ノ−２Ｈ−１−ベンゾピラン６−ニトロ−３，４−ジヒ
ドロ−２，２−ジメチル−トランス−３−ヒドロキシ−
４−（２−メトキシ−３−カルボニルエトキシ−２−Ｅ
−プロペン−１−イル）アミノ−２Ｈ−１−ベンゾピラ
ン６−ニトロ−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−
トランス−３−ヒドロキシ−４−（２−ベンジルオキシ
−３−カルボニルエトキシ−２−Ｅ−プロペン−１−イ
ル）アミノ−２Ｈ−１−ベンゾピラン； ６−ニトロ−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−ト
ランス−３−ヒドロキシ−４−（２−インブトキシ−３
−カルボニルエトキシ−２−Ｅ−プロペン−１−イル）
アミノ−２Ｈ−１−ベンゾピラン： ６−ニトロ−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−ト
ランス−３−ヒドロキシ−４−（２−才クチルオキシ−
３−カルボニルエトキシ−プロペン−■−イル）アミノ
−２Ｈ−１−ベンゾピラン； ６−ニトロ−３．４−ジヒドロ−２．２−ジメチル−ト
ランス−３−ヒドロキシ−４−（２−ｎ−プロポキシ−
３−カルボニルエトキシ−２−Ｅ−プロペン−１−イル
）アミノ−２Ｈ−１−ベンゾピラン； ６−ニトロ−３．４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−ト
ランス−３−ヒドロキシ−４−（２−イソプロポキシ−
３−カルボニルエトキシ−２−Ｅ−プロペン−１−イル
）アミノ−２Ｈ−１−ベンゾピラン； ６−ニトロ−３．４−ジヒドロ−２．２−ジメチル−ト
ランス−３−ヒドロキシ−４（２−ｎブトキシ−３−カ
ルボニルエトキシ−２−Ｅ−プロペン−１−イル）アミ
ノ−２Ｈ＝１−ベンゾピラン； ６−ニトロ−３，４−ジヒドロ−２．２−ジメチル−ト
ランス−３−ヒドロキシ−４−（２−ｔブトキシ−３−
カルボニルエトキシ−２−Ｅ−プロペン−１−イル）ア
ミノ−２Ｈ−１−ベンゾピラン： ６−ニトロ−３，４−ジヒドロ−２．２−ジメチル−ト
ランス−３−ヒドロキシ−４（２−ｎ−ヘキシルオキシ
−３−カルボニルエトキシ−２−Ｅ−プロペン−１−イ
ル）アミノ−２Ｈ−１−ベンゾピラン： ６−ニトロ−３，４−ジヒドロ−２．２−ジメチル−ト
ランス−３−ヒドロキシ−４−（２−ドデシルオキシ−
３−カルボニルエトキシ−２−Ｅ−プロペン−１−イル
）アミノ−２Ｈ−１−ベンゾピラン； ６−ニトロ−３．４−ジヒドロ−２−メチル−トランス
−３−ヒドロキシ−４−（２−エトキシ−３−カルボニ
ルエトキシ−２−Ｅ−プロペン−１−イル）アミノ−２
Ｈ−１−ベンゾピラン；６−二トロー３．４−ジヒドロ
−２−エチル−トランス−３−ヒドロキシ−４−（２−
エトキシ−３−カルボニルエトキシ−２−Ｅ−プロペン
−１−イル）アミノ−２Ｈ−１−ベンゾピラン；６−ニ
トロ−３．４−ジヒドロ−２−ｎ−ブチル−トランス−
３−ヒドロキシ−４−（２−エトキシ−３−カルボニル
エトキシ−２−Ｅ−プロペン−１−イル）アミノ−２Ｈ
−１−ベンゾピラン６−ニトロ−３．４−ジヒドロ−２
−メチルー−２−エチル−トランス−３−ヒドロキシ−
４−（２−エトキシ−３−カルボニルエトキシ−２Ｅ−
プロペン−ｌ−イル）アミノ−２Ｈ−１−ベンゾピラン
； ６−ニトロ−３．４−ジヒドロ−２，２−ジエチル−ト
ランス−３−ヒドロキシ−４−（２−エトキシ−３−カ
ルボニルエトキシ−２−Ｅ−プロペン−１−イル）アミ
ノ−２Ｈ−１−ベンゾピランＧ−７ニトロー３．４−ジ
ヒドロ−２．２−ジエチル−トランス−３−ヒドロキシ
−４−（２−メトキシ−３−カルボニルメトキシ−２−
Ｅ−プロペン−１−イル）アミノ−２Ｈ−１−ベンゾピ
ラン６−ニトロ−３，４−ジヒドロ−２，２−ジエチル
−トランス−３−ヒドロキシ−４−（２−ｎ−へキシル
オキシ−３−カルボニルエトキシ−２−Ｅ−プロペン−
１−イル）アミノ−２Ｈ−１−ベンゾピラン； ６−ニトロ−３，４−ジヒドロ−２，２−ジ−ｎ−ブチ
ル−トランス−３−ヒドロキシ−４−（２−エトキシ−
３−カルボニルエトキシ−２−Ｅ−プロペン−１−イル
）アミノ−２Ｈ−１−ベンゾピラン； ６−ニトロ−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−ト
ランス−３−ヒドロキシ−４−（２−アリルオキシ−３
−カルボニルエトキシ−２−Ｅ−７’ロペン−１−イル
）アミノ−２Ｈ−１−ベンゾピラン； ６−ニトロ−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−ト
ランス−３−ヒドロキシ−４−［２−（ブドー３−エン
−１−イル）オキシ−３−カルボニルエトキシ−２−Ｅ
−プロペン−１−イルコアミノ−２Ｈ−１−ベンゾピラ
ン； ６−ニトロ−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−ト
ランス−３−ヒドロキシ−４−（２−７１ツキシー３−
カルボニルエトキシ−２−Ｅ−プロペン−１−イル）ア
ミノ−２Ｈ−１−ベンゾピラン：および ６−ニトロ−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−ト
ランス−３−ヒドロキシ−４−［（１−フェニルエトキ
シ）−３−カルボニルエトキシ−２−Ｅ−プロペン−１
−イルコアミノ−２Ｈ−１−ベンゾピラン。

実施例１ 物 Ａ、ジメチルスルホキシド（４０ｍＱ）中の６−シアノ
−３．４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−３゜４−エポ
キシ−２Ｈ−１−ベンゾピラン（１５ｇ）および４−メ
トキシ−３−ビロリン−２−オン（８，５ｇ）の溶液を
撹拌して水素化ナトリウム（油中に８０％分散、２．２
９）を加え、混合物を室温で５時間撹拌した。水（５０
＋ｎ１２）を徐々に加え、得られた溶液を酢酸エチル（
２Ｘ５０＋＋＋１２）で抽出した。有機層を硫酸ナトリ
ウムで乾燥後、溶媒を減圧下に除去し、残った油をシリ
カゲル（塩化メチレン中の４％メタノール）上のクロマ
トグラフィーにかけた。

得られた生成物をジエチルエーテルに溶解し、ペンタン
で沈殿させて６−シアノ−３．４−ジヒドロ−２，２−
ジメチル−トランス−３−ヒドロキシ−４−（４−メト
キシ−２−オキソ−３−ビロリン−１−イル）−２Ｈ−
１−ベンゾピラン（４ｇ）を生成した。ｍ、ｐ、２５６
°Ｃ０Ｂ、同様にして４−メトキシ−３−ビロリン−２
−オンを式（３）の適当な化合物に代えることにより、
式（Ｉ）の下記化合物が得られた＝６−シアノ−３．４
−ジヒドロ−２，２−ジメチル−トランス−３−ヒドロ
キシ−４−（４−エトキシ−２−オキソ−３−ピロリン
−１−イル）−２Ｈ−１−ベンゾピラン、ｍ、ｐ、２２
５°Ｃ；６−シアノ−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメ
チル−トランス−３−ヒドロキシ−４−（４−ベンジル
オキシ−２−オキソ−３−ピロリン−１−イル）−２Ｈ
−１−ベンゾピラン、ｍ、ｐ、２４８°Ｃ；６−シアノ
−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−トランス−３
−ヒドロキシ−４−（４−イソ−ブトキシ−２−オキソ
−３−ピロリン−１−イル）−２Ｈ−１−ベンゾピラン
、ｍ、ｐ、２３５°Ｃ；および ６−シアノ−３．４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−ト
ランス−３−ヒドロキシ−４−（４−オクチルオキシ−
２−オキソ−３−ピロリン−１−イル）−２Ｈ−１−ベ
ンゾピラン、ｍ、ｐ、１５８°Ｃ０ｃ、同様にして６−
シアノ−３．４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−３，４
−エポキシ−２Ｈ−１−ベンゾピランを式（２）の適当
な化合物に、および４−メトキシ−３−ピロリン−２−
オンを式（３）の適当な化合物をそれぞれ代えることに
より、式（１）の下記化合物が得られた：６−−シアノ
−３，４−ジヒドロー２．２−ジメチル−トランス−３
−ヒドロキシ−４−（４−ｎ−プロポキシ−２−オキソ
−３−ピロリン−１−イル）−２Ｈ−１−ベンゾピラン
； ６−シアノ−３．４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−ト
ランス−３−ヒドロキシ−４−（４−イソ−プロポキシ
−２−オキソ−３−ピロリン−１−イル）−２Ｈ−１−
ベンゾピラン； ６−シアノ−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−ト
ランス−３−ヒドロキシ−４−（４−ｎ−ブトキシ−２
−オキソ−３−ピロリン−１−イル）−２Ｈ−１−ベン
ゾピラン； ６−シアノ−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−ト
ランス−３−ヒドロキシ−４−（４−ｔブトキシ−２−
オキソ−３−ピロリン−１−イル）−２Ｈ−１−ベンゾ
ピラン； ６−シアノ−３．４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−ト
ランス−３−ヒドロキシ−４−（４−ｎヘキシルオキシ
−２−オキソ−３−ピロリン−１−イル）−２Ｈ−１−
ベンゾピラン： ６−シアノ−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−ト
ランス−３−ヒドロキシ−４−（４−ドデシルオキシ−
２−オキソ−３−ピロリン−１−イル）−２Ｈ−１−ベ
ンゾピラン； ６−シアノ−３．４−ジヒドロ−２−メチル−トランス
−３−ヒドロキシ−４−（４−エトキシ−２−オキソ−
３−ピロリン−１−イル）−２Ｈ−１−ベンゾピラン： ６−シアノ−３，４−ジヒドロ−２−エチル−トランス
−３−ヒドロキシ−４−（４−エトキシ−２−オキソ−
３−ビロリン−１−イル）−２Ｈ−１−ベンゾピラン； ６−シアノ−３．４−ジヒドロ−２−ｎ−ブチル−トラ
ンス−３−ヒドロキシ−４−（４−エトキシ−２−オキ
ソ−３−ピロリン−１−イル）−２Ｈ−１−ベンゾピラ
ン； ６−シアノ−３．４−ジヒドロ−２−メチル−２−エチ
ル−トランス−３−ヒドロキシ−４−（４−エトキシ−
２−オキソ−３−ピロリン−１−イル）−２Ｈ−１−ベ
ンゾピラン： ６−シアノ−３，４−ジヒドロ−２，２−ジエチル−ト
ランス−３−ヒドロキシ−４−（４−メトキシ−２−オ
キソ−３−ピロリン−１−イル）−２Ｈ−１−ベンゾピ
ラン： ６−シアノ−３，４−ジヒドロ−２，２−ジエチル−ト
ランス−３−ヒドロキシ−４−（４−エトキシ−２−オ
キソ−３−ピロリン−１−イル）−２Ｈ−１−ベンゾピ
ラン； ６−シアノ−３．４−ジヒドロ−２，２−ジエチル−ト
ランス−３−ヒドロキシ−４−（４−ｎヘキシルオキシ
−２−オキソ−３−ピロリン−１−イル）−２Ｈ−１−
ベンゾピラン； ６−シアノ−３，４−ジヒドロ−２，２−ジ−ｎブチル
−トランス−３−ヒドロキシ−４−（４−エトキシ−２
−オキソ−３−ピロリン−１−イル）−２Ｈ−１−ベン
ゾピラン： ６−シアノ−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−ト
ランス−３−ヒドロキシ−４−（４−ビニルオキシ−２
−オキソ−３−ピロリン−１−イル）−２Ｈ−１−ベン
ゾピラン； ６−シアノ−３．４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−ト
ランス−３−ヒドロキシ−４−（４−アリルオキシ−２
−オキソ−３−ピロリン−１−イル）−２Ｈ−１−ベン
ゾピラン； ６−シアノ−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−ト
ランス−３−、ヒドロキシ−４−［４−（ブドー３−エ
ン−１−イル）オキシ−２−オキソ−３−ピロリン−１
−イル］−２Ｈ−１−ベンゾピラン； ６−シアノ−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−ト
ランス−３−ヒドロキシ−４−（４−７工ツキシー２−
オキソ−３−ピロリン−１−イル）−２Ｈ−１−ベンゾ
ピラン； ６−シアノ−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−ト
ランス−３−ヒドロキシ−４−［４−（１−フェニルエ
トキシ）−２−オキソ−３−ピロリン−１−イル］　−
２Ｈ−１−ベンゾピラン；６−ニトロ−３，４−ジヒド
ロ−２，２−ジメチル−トランス−３−ヒドロキシ−４
−（４−ベンジルオキ？−２−オキソ−３−ピロリン−
１−イル）−２Ｈ−１−ベンゾピラン： ６−ニトロ−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−ト
ランス−３−ヒドロキシ−４−（４−メトキシ−２−オ
キソ−３−ピロリン−１−イル）−２Ｈ−１−ベンゾピ
ラン； ６−ニトロ−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−ト
ランス−３−ヒドロキシ−４−（４−エトキシ−２−オ
キソ−３−ピロリン−１−イル）−２Ｈ−１−ベンゾピ
ラン、ｍ、ｐ、２４０°Ｃ；６−ニトロ−３，４−ジヒ
ドロ−２，２−ジメチル−トランス−３−ヒドロキシ−
４−（４−ｎ−プロポキシ−２−オキソ−３−ピロリン
−１−イル）−２Ｈ−１−ベンゾピラン： ６−ニトロ−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−ト
ランス−３−ヒドロキシ−４−（４−イソ−プロポキシ
−２−オキソ−３−ピロリン−１−イル）−２Ｈ−１−
ベンゾピラン； ６−ニトロ−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−ト
ランス−３−ヒドロキシ−４（４−ｎ−ブトキシ−２−
オキソ−３−ピロリン−１−イル）−２Ｈ−１−ベンゾ
ピラン； ６−ニトロ−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−ト
ランス−３−ヒドロキシ−４−（４−ｔ−ブトキシ−２
−オキソ−３−ピロリン−１−イル）−２Ｈ−１−ベン
ゾピラン； ６−ニトロ−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−ト
ランス−３−ヒドロキシ−４−（４−ｎ−ヘキシルオキ
シ−２−オキソ−３−ピロリン−１−イル）−２Ｈ−１
−ベンゾピラン； ６−ニトロ−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−ト
ランス−３−ヒドロキシ−４−（４−ドデシルオキシ−
２−オキソ−３−ピロリン−１−イル）−２Ｈ−１−ベ
ンゾピラン； ６−ニトロ−３，４−ジヒドロ−２−メチル−トランス
−３−ヒドロキシ−４−（４−エトキシ２−オキ・ソー
３−ピロリン−１−イル）−２Ｈ−１−ベンゾピラン； ６−ニトロ−３，４−ジヒドロ−２−エチル−トランス
−３−ヒドロキシ−４−（４−エトキシ−２−オキソ−
３−ピロリン−１−イル）−２Ｈ−１−ベンゾピラン； ６−ニトロ−３，４−ジヒドロ−２−ｎ−ブチル−トラ
ンス−３−ヒドロキシ−４−（４−エトキシ−２−オキ
ソ−３−ピロリン−１−イル）−２Ｈ−１−ベンゾピラ
ン； ６−ニトロ−３，４−ジヒドロ−２−メチル−２−エチ
ル−トランス−３−ヒドロキシ−４−（４−エトキシ−
２−オキソ−３−ピロリン−１−イル）−２Ｈ−１−ベ
ンゾピラン； ６−ニトロ−３，４−ジヒドロ−２，２−ジエチル−ト
ランス−３−ヒドロキシ−４−（４−メトキシ−２−オ
キソ−３−ピロリン−１−イル）２Ｈ−１−ベンゾピラ
ン： ６−ニトロ−３，４−ジヒドロ−２，２−ジエチル−ト
ランス−３−ヒドロキシ−４−（４−エトキシ−２−オ
キソ−３−ピロリン−１−イル）−２Ｈ−１−ベンゾピ
ラン； ６−ニトロ−３，４−ジヒドロ−２，２−ジエチル−ト
ランス−３−ヒドロキシ−４−（４−ｎ−ヘキシルオキ
シ−２−オキソ−３−ピロリン−１−イル）−２Ｈ−１
−ベンゾピラン； ６−ニトロ−３，４−ジヒドロ−２，２−ジ−ｎ−ブチ
ル−トランス−３−ヒドロキシ−４−（４−エトキシ−
２−オキソ−３−ピロリン−１−イル）−２Ｈ−１−ベ
ンゾピラン； ６−ニトロ−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−ト
ランス−３−ヒドロキシ−４−（４−ビニルオキシ−２
−オキソ−３−ピロリン−１−イル）−２８−１−ベン
ゾピラン； ６−ニトロ−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−ト
ランス−３−ヒドロキシ−４−（４−アリルオキシー２
−オキソー３−ピロリン−１−イル）−２Ｈ−１−ベン
ゾピラン；および ６−ニトロ−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−ト
ランス−３−ヒドロキシ−４−［４−（ブドー３−エン
−１−イル）オキシ−２−オキソ−３−ピロリン−１−
イル］　−２Ｈ−１−ベンゾビラン。

実施例２ 連化合物 Ａ、６−シアノ−３．４−ジヒドロ−２，２−ジメチル
−トランス−３−ヒドロキシ−４−（４−メトキシ−２
−オキソ−３〜ピロリン−１−イル）２Ｈ−１−ベンゾ
ビラン（０，７９）　、ベンジルアルコール（０，９２
ｍａ）およびメタンスルホン酸（０゜０１９）を減圧下
（４０ミリバール）に８０℃で３時間加熱した。冷却後
、残渣をジエチルエーテルと撹拌し、不溶物を濾過して
ジエチルエーテルで２回洗浄して６−シアノ−３．４−
ジヒドロ−２，２−ジメチル−トランス−３−ヒドロキ
シ−４−（４−ベンジルオキシ−２−オキソ−３−ピロ
リン−１−イル）　−２Ｈ−１−ベンゾビランを得た。

ｍ。

ｐ、２４８°Ｃ０ Ｂ、別法として、６−シアノ−３．４−ジヒドロ−２，
２−ジメチル−トランス−３−ヒドロキシ−４−（４−
メトキシ−２−オキソ−３−ピロリン−１−イル）−２
Ｈ−１−ベンゾビラン（０゜７ｇ）、ベンジルアルコー
ル（０，９２＋Ｊ）およびメタンスルホン酸（０，０１
９の混合物を３Ａモレキユラーシープの存在下２時間還
流した。冷却後、モレキュラーシーブを濾過して抽出物
をジエチルエーテルで撹拌し、不溶生成物を濾過、ジエ
チルエーテルで２回洗浄し、６−シアノ−３．４−ジヒ
ドロ−２，２−ジメチル−トランス−３−ヒドロキシ−
４−（４−ベンジルオキシ−２−オキソ−３−ピロリン
−１−イル）−２Ｈ−１−ベンゾビランを得た。ｍ、ｐ
、２４８°Ｃ０ Ｃ６同様にしてベンジルアルコールヲ式Ｒ，。

Ｈの適当なアルコールに代え、上記２Ａまたは２Ｂの方
法に従うことにより、式（１）の下記化合物が得られた
； ６−シアノ−３．４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−ト
ランス−３−ヒドロキシ−４−（４−ｎ−プロポキシ−
２−オキソ−３−ピロリン−１−イル）−２Ｈ−１−ベ
ンゾビラン、ｍ、ｐ、２１０℃；６−シアノ−３．４−
ジヒドロ−２，２−ジメチル−トランス−３−ヒドロキ
シ−４−（４−イソ−プロポキシ−２−オキソ−３−ピ
ロリン−１−イル）−２Ｈ−１−ベンゾビラン、ｍ、ｐ
、２４６°Ｃ；６−シアノ−３．４−ジヒドロ−２，２
−ジメチル−トランス−３−ヒドロキシ−４−（４−ア
リルオキシ−２−オキソ−３−ピロリン−１−イル）−
２Ｈ−１−ベンゾビラン、ｍ−ｐ、２０８°Ｃ；６−シ
アノ−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−トランス
−３−ヒドロキシ−４−（４−ｎ−ブトキシ−２−オキ
ソ−３−ピロリン−１−イル）−２Ｈ−１−ベンゾビラ
ン、ｍ−ｐ、　２２０’Ｏ；およ６−シアノ−３．４−
ジヒドロ−２，２−ジメチル−トランス−３−ヒドロキ
シ−４−［４−（３−Ｎ、Ｎ−ジエチルアミノプロポキ
シ）−２−オキソ−３−ピロリン−１−イル］　−２１
−１−１−ベンゾピラン塩酸塩、ｍ、ｐ、２１０℃。

Ｄ、同様にして６−シアノ−３．４−ジヒドロ−２，２
−ジメチル−トランス−３−ヒドロキシ−４−（４−メ
トキシ−２−オキソ−３−ピロリン−１−イル）−２Ｈ
−１−ベンゾビランを式（Ｉ・）の適当な活性またはラ
セミ化合物に、またベンジルアルコールを式Ｒ，ＯＨの
適当な化合物に代えることにより、式（１）の下記化合
物が（−）または（＋）光学アイソマーまたはラセミ混
合物として得られた： ６−−シアノ−３．４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−
トランス−３−ヒドロキシ−４−（４−ベンジルオキシ
−２−オキソ−３−ピロリン−１−イル）−２８−１−
ベンゾビラン； ６−シアノ−３．４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−ト
ランス−３−ヒドロキシ−４（４ｎ　−プロポキシ−２
−オキソ−３−ピロリン−１−イル）−２Ｈ−１−ベン
ゾピラン： ６−シアノ−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−ト
ランス−３−ヒドロキシ−４−（４−イソプロポキシ−
２−オキソ−３−ピロリン−１−イル）−２Ｈ−１−ベ
ンゾピラン； ６−シアノ−３．４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−ト
ランス−３−ヒドロキシ−４−（４−アリルオキシ−２
−オキソ−３−ピロリン−１−イル）−２Ｈ−１−ベン
ゾピラン ６−シアノ−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−ト
ランス−３−ヒドロキシ−４（４−ｎ−ブトキシ−２−
オキソ−３−ピロリン−１−イル）−２Ｈ−１−ベンゾ
ピラン； ６−シアノ−３．４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−ト
ランス−３−ヒドロキシ−４−［４−（３−Ｎ、Ｎ−ジ
エチルアミノプロポキシ）−２−オキソ−３−ピロリン
−１−イル］　−２Ｈ−１−ベンゾピラン； ６−シアノ−３．４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−ト
ランス−３−ヒドロキシ−４−（４−ベンジルオキシ−
２−オキソ−３−ピロリン−１−イル）−２Ｈ−１−ベ
ンゾピラン； ６−シアノ−３．４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−ト
ランス−３−ヒドロキシ−４−（４−イソ−ブトキシ−
２−オキソ−３−ピロリン−１−イル）−２Ｈ−１−ベ
ンゾピラン； ６−シアノ−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−ト
ランス−３−ヒドロキシ−４−（４−オクチルオキシ−
２−オキソ−３−ピロリン−１−イル）−２Ｈ−１−ベ
ンゾピラン： ６−シアノ−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−ト
ランス−３−ヒドロキシ−４（４−ｎ−プロポキシ−２
−オキソ−３−ピロリン−１−イル）−２Ｈ−１−ベン
ゾピラン ６−シアノ−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−ト
ランス−３−ヒドロキシ−４−（４−イソ−プロポキシ
−２−オキソ−３−ピロリン−１−イル）−２Ｈ−１−
ベンゾピラン； ６−シアノ−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−ト
ランス−３−ヒドロキシ−４（４−ｎブトキシ−２−オ
キソ−３−ピロリン−１−イル）２Ｈ−１−ベンゾピラ
ン； ６−シアノ−３．４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−ト
ランス−３−ヒドロキシ−４−（４−ｔ−ブトキシ−２
−オキソ−３−ピロリン−１−イル）２Ｈ−１−ベンゾ
ピラン； ６−シアノ−３．４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−ト
ランス−３−ヒドロキシ−４（４−ｎ−ヘキシルオキシ
−２−オキソ−３−ピロリン−１−イル）−２Ｈ−１−
ベンゾピラン； ６−シアノ−３．４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−ト
ランス−３−ヒドロキシ−４−（４−ドデシルオキシ−
２−オキソ−３−ピロリン−１−イル）−２Ｈ−１−ベ
ンゾピラン； ６−シアノ−３，４−ジヒドロ−２，２−ジエチル−ト
ランス−３−ヒドロキシ−４（４−ｎへキシルオキシ−
２−オキソ−３−ピロリン−１−イル）−２Ｈ−１−ベ
ンゾピラン； ６−シアノ−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−ト
ランス−３−ヒドロキシ−４−（４−ビニルオキシ−２
−オキソ−３−ピロリン−１−イル）−２Ｈ−１−ベン
ゾピラン； ６−シアノ−３．４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−ト
ランス−３−ヒドロキシ−４−［４−（ブドー３−エン
−１−イル）オキシ−２−オキソ−３−ピロリン−１−
イル］　−２Ｈ−１−ベンゾピラン； ６−シアノ−３．４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−ト
ランス−３−ヒドロキシ−４−（４−７エノキシー２−
オキソ−３−ピロリン−１−イル）−２Ｈ−１−ベンゾ
ピラン； ６−シアノ−３．４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−ト
ランス−３−ヒドロキシ−４−［４−（１−フェニルエ
トキシ）−２−オキソ−３−ピロリン−１−イル］−２
Ｈ−１−ベンゾピラン：６−シアノ−３，４−ジヒドロ
−２，２−ジメチル−トランス−３−ヒドロキシ−［４
−（３−メトキシプロポキシ）−２−オキソ−３−ピロ
リン−１−イル］−２Ｈ−１−ベンゾピラン：６−ニト
ロ−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−トランス−
３−ヒドロキシ−４−（４−ベンジルオキシ−２−オキ
ソ−３−ピロリン−１−イル）−２Ｈ−１−ベンゾピラ
ン； ６−ニトロ−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−ト
ランス−３−ヒドロキシ−４（４−ｎ−プロポキシ−２
−才キソー３−ピロリン−１−イル’）−２Ｈ−１−ベ
ンゾピラン： ６−ニトロ・−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−
トランス−３−ヒドロキシ−４−（４−イソ−プロポキ
シ−２−オキソ−３−ピロリン−１−イル）−２Ｈ−１
−ベンゾピラン； ６−ニトロ−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−ト
ランス−３−ヒドロキシ−４（４−ｎ−ブトキシ−２−
オキソ−３−ピロリン−１−イル）−２Ｈ−１−ベンゾ
ピラン； ６−ニトロ−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−ト
ランス−３−ヒドロキシ−４−（４−ｔ−ブトキシ−２
−オキソ−３−、ピロリン−１−イル）−２Ｈ−１−ベ
ンゾピラン； ６−ニトロ−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−ト
ランス−３−ヒドロキシ−４−（４−ｎ−ヘキシルオキ
シ−２−オキソ−３−ピロリン−１−イル）−２Ｈ−１
−ベンゾピラン： ６−ニトロ−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−ト
ランス−３−ヒドロキシ−４−（４−ドデシルオキシ−
２−オキソ−３−ピロリン−１−イル）−２Ｈ−１−ベ
ンゾピラン； ６−ニトロ−３，４−ジヒドロ−２，２−ジエチル−ト
ランス−３−ヒドロキシ−４−（４−ｎ−へキシルオキ
シ−２−オキソ−３−ピロリン−１−イル）−２Ｈ−１
−ベンゾピラン； ６−ニトロ−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−ト
ランス−３−ヒドロキシ−４−（４−ビニルオキシ−２
−オキソ−３−ピロリン−１−イル）−２Ｈ−１−ベン
ゾピラン； ６−ニトロ−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−ト
ランス−３−ヒドロキシ−４−（４−アリルオキシ−２
−オキソ−３−ピロリン−１−イル）−２Ｈ−１−ベン
ゾピラン：および ６−ニトロ−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−ト
ランス−３−ヒドロキシ−４−［４−（ブドー３−エン
−１−イル）オキシ−２−オキソ−３−ピロリン−１−
イル］−２Ｈ−１−ベンゾピラン。

実施例３ 連化合物 Ａ、（＋）−６−シアノ−３．４−ジヒドロ−２゜２−
ジメチル−トランス−３−ヒドロキシ−４−（２−エト
キシ−３−カルボニルエトキシ−２−Ｅ−プロペン−１
−イル）アミノ−２Ｈ−１−ベンゾピラン（２，０５ｇ
）およびキシレン（４０＋Ｊ）を１５時間還流した。キ
シレンを減圧下に除去し、残渣をシリカゲルでフラッシ
ュクロマトグラフィーにかけて精製し、３％メタノール
／メチレンクロリドで溶離した。生成物をジエチルエー
テルで砕き精製された（−）−６−シアノ−３．４−ジ
ヒドロ−２，２−ジメチル−トランス−３−ヒドロキシ
−４−（４−エトキシ−２−オキソ−３−ピロリン−１
−イル）−２Ｈ−１−ベンゾピラン（０゜４６ｇ）を得
た。ｍ、ｐ、２１０°Ｏ，［ｆｆ］ｏ’　−−２０，７
１（ｃ＝０．９５、エタノール）。

Ｂ、同様にして（＋）−６−シアノ−３．４−ジヒドロ
−２，２−ジメチル−トランス−３−ヒドロキシ−４−
（２−エトキシ−３−カルボニルエトキシ−２−Ｅ−プ
ロペン−１−イル）アミノ−２Ｈ−１−ベンゾピランを
（−）アイソマーに代えることにより式（１）の下記化
合物が得られた：（＋）−６−シアノ−３．４−ジヒド
ロ−２，２−ジメチル−トランス−３−ヒドロキシ−４
−（４−エトキシ−２−オキソ−３−ピロリン−１−イ
ル）−２Ｈ−１−ベンゾピラン、ｍ、ｐ、２１０℃。

［、］ス’　＝　＋２０．２９　（ｃ−０，９７、エタ
ノール）。

Ｃ１同様にして（＋）−６−シアノ−３．４−ジヒドロ
−２，２−ジメチル−トランス−３−ヒドロキシー４−
（２−エトキシ−３−カルボニルニドキシ−２−Ｅ−プ
ロペン−１−イル）アミノ−２Ｈ−１−ベンゾピランを
式（６）の適当なラセミ化合物に代えることにより式（
Ｉ）の下記ラセミ化合物が得られた： ６−−シアノ−３．４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−
トランス−３−ヒドロキシ−４−（４−メトキシ−２−
オキソ−３−ピロリン−１−イル）−２Ｈ−１−ベンゾ
ピラｍ、ｐ、２５６℃；および６−シアノ−３，４−ジ
ヒドロ−２，２−ジメチル−トランス−３−ヒドロキシ
−４−（４−エトキシ−２−オキソ−３−ピロリン−１
−イル）−２Ｈ−１−ベンゾピラン、ｍ、ｐ、２２５°
Ｃ０Ｄ、同様にして（＋）−６−シアノ−３．４−ジヒ
ドロ−２，２−ジメチル−トランス−３−ヒドロキシ−
４−（２−エトキシ−３−カルボニルエトキシ−２−Ｅ
−プロペン−１−イル）アミノ−２Ｈ−１−ベンゾピラ
ンを光学活性または式（６）の適当なラセミ化合物に代
えることにより式（Ｉ）の下記化合物が（−）または（
＋）光学アイソマーまたはラセミ化合物として得られた
： （−）−６−シアノ−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメ
チル−トランス−３−ヒドロキシ−４−（４−メトキシ
−２−オキソ−３−ピロリン−１−イル）−２Ｈ−１−
ベンゾピラン、ｍ、ｐ、１８９°Ｃ０［ａ］Ｐ　＝−３
１，９７°（ｃ　＝　１．０、エタノール）；６−シア
ノ−３．４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−トランス−
３−ヒドロキシ−４−（４−ベンジルオキシ−２−オキ
ソ−３−ピロリン−１−イル）−２Ｈ−１−ベンゾピラ
ン； ６−シアノ−３．４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−ト
ランス−３−ヒドロキシ−４−（４−イソ−ブトキシ−
２−オキソ−３−ピロリン−１−イル）−２Ｈ−１−ベ
ンゾピラン； （＋）−６−シアノ−３．４−ジヒドロ−２，２−ジメ
チル−トランス−３−ヒドロキシ−４−（４−メトキシ
−２−オキソ−３−ピロリン−１−イル）−２Ｈ−１−
ベンゾピラン、ｍ、ｐ、１９０°Ｃ０［、］Ｍ’−３４
，１８°（ｃ＝１．０、エタノール）；６−シアノ−３
．４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−トランス−３−ヒ
ドロキシ−４−（４−オクチルオキシ−２−オキソ−３
−ピロリン−１−イル）−２Ｈ−１−ベンゾピラン； ６−シアノ−３．４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−ト
ランス−３−ヒドロキシ−４（４−ｎ−プロポキシ−２
−オキソ−３−ピロリン−１−イル）−２Ｈ−１−ベン
ゾピラン； ６−シアノ−３．４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−ト
ランス−３−ヒドロキシ−４−（４−イソ−プロポキシ
−２−オキソ−３−ピロリン−１−イル）−２Ｈ−１−
ベンゾピラン； ６−シアノ−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−ト
ランス−３−ヒドロキシ−４（４−ｎ−ブトキシ−２−
オキソ−３−ピロリン−１−イル）−２Ｈ−１−ベンゾ
ピラン； ６−シアノ−３．４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−ト
ランス−３−ヒドロキシ−４−（４−ｔ−ブトキシ−２
−オキソ−３−ピロリン−１−イル）−２Ｈ−１−ベン
ゾピラン； ６−シアノ−３．４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−ト
ランス−３−ヒドロキシ−４（４−ｎ−ヘキシルオキシ
−２−オキソ−３−ピロリン−１−イル）−２Ｈ−１−
ベンゾピラン； ６−シアノ−３．４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−ト
ランス−３−ヒドロキシ−４−（４−ドデシルオキシ−
２−オキソ−３−ピロリン−１−イル）−２Ｈ−１−ベ
ンゾピラン； ６−シアノ−３，４−ジヒドロ−２−メチル−トランス
−３−ヒドロキシ−４−（４−エトキシ−２−オキソ−
３−ピロリン−１−イル）−２Ｈ−１−ベンゾピラン： ６−シアノ−３，４−ジヒドロ−２−エチル−トランス
−３−ヒドロキシ−４−（４−エトキシ−２−オキソ−
３−ピロリン−１−イル）−２Ｈ−１−ベンゾピラン； ６−シアノ−３．４−ジヒドロ−２−ｎ−ブチル−トラ
ンス−３−ヒドロキシ−４−（４−エトキシ−２−オキ
ソ−３−ピロリン−１−イル）−２Ｈ−１−ベンゾピラ
ン； ６−シアノ−３．４−ジヒドロ−２−メチルー２−エチ
ル−トランス−３−ヒドロキシ−４−（４−エトキシ−
２−オキソ−３−ピロリン−■−イル）−２Ｈ−１−ベ
ンゾピラン； ６−シアノ−３．４−ジヒドロ−２，２−ジエチル−ト
ランス−３−ヒドロキシ−４−（４−メトキシ−２−オ
キソ−３−ピロリン−１−イル）−２Ｈ−１−ベンゾピ
ラン； ６−シアノ−３．４−ジヒドロ−２，２−ジエチル−ト
ランス−３−ヒドロキシ−４−（４−エトキシ−２−オ
キソ−３−ピロリン−１−イル）−２８−１−ベンゾピ
ラン； ６−シアノ−３．４−ジヒドロ−２，２−ジエチル−ト
ランス−３−ヒドロキシ−４−（４−ｎ−ヘキシルオキ
シ−２−オキソ−３−ピロリン−１−イル）−２Ｈ−１
−ベンゾピラン； ６−シアノ−３．４−ジヒドロ−２，２−ジ−ｎ−ブチ
ル−トランス−３−ヒドロキシ−４−（４−エトキシ−
２−オキソ−３−ピロリン−１−イル）−２Ｈ−１−ベ
ンゾピラン： （＋）−６−シアノ−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメ
チル−トランス−３−ヒドロキシ−４−（４−アリルオ
キシ−２−オキソ−３−ピロリン−１−イル）−２Ｈ−
１−ベンゾピラン、ｍ、ｐ、１７６℃。

［ｆｆ］Ｐ−＋２０．７６°（ｃ−１，０、エタノール
）；６−シアノ−３．４−ジヒドロ−２，２−ジメチル
−トランス−３−ヒドロキシ−４−［４−（ブドー３−
エン−１−イル）オキシ−２−オキソ−３−ピロリン−
１−イル］−２Ｈ−１−ベンゾピラン： （−）−６−シアノ−３．４−ジヒドロ−２，２−ジメ
チル−トランス−３−ヒドロキシ−４−（４−アリルオ
キシ−２−オキソ−３−ピロリン−１イル）−２Ｈ−１
−ベンゾピラン、ｍ　、　ｐ　、　１８０”ｏ。

Ｅａ　ＩＰ　−２０，８５°（ｃ−１，０，エタノール
）；６−シアノ−３．４−ジヒドロ−２，２−ジメチル
−トランス−３−ヒドロキシ−４−（４−７二ノキシー
２−オキソ−３−ピロリン−１−イル）−２Ｈ−１−ベ
ンゾピラン； ６−シアノ−３．４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−ト
ランス−３−ヒドロキシ−４−［４−（ｌ−フェニルエ
トキシ）−２−オキソ−３−ピロリン−１−イル］−２
Ｈ−１−ベンゾピラン；６−二トロー３．４−ジヒドロ
−２，２−ジメチル−トランス−３−ヒドロキシ−４−
（４−ベンジルオキシ−２−オキソ−３−ピロリン−１
−イル）−２Ｈ−１−ベンゾピラン； ６−二トロー３．４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−ト
ランス−３−ヒドロキシ−４−（４−メトキシ−２−オ
キソ−３−ピロリン−１−イル）−２８−１−ベンゾピ
ラン； ６−シアノ−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−ト
ランス−３−ヒドロキシ−４−（４−エトキシ−２−オ
キソ−３−ピロリン−１−イル）−２Ｈ−１−ベンゾピ
ラン： ６−ニトロ−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−ト
ランス−３−ヒドロキシ−４−（４−ｎ−プロポキシ−
２−オキソ−３−ピロリン−１−イル）−２）１−１−
ベンゾピラン； ６−ニトロ−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−ト
ランス−３−ヒドロキシ−４−（４−イソ−プロポキシ
−２−オキソ−３−ピロリン−１−イル）−２Ｈ−１−
ベンゾピラン： ６−ニトロ−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−ト
ランス−３−ヒドロキシ−４−（４−ｎ−ブトキシ−２
−オキソ−３−ピロリン−１−イル）−２Ｈ−１−ベン
ゾピラン： ６−ニトロ−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−ト
ランス−３−ヒドロキシ−４−（４−ｔ−ブトキシ−２
−オキソ−３−ピロリン−１−イル）−２Ｈ−１−ベン
ゾピラン； ６−ニトロ−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−ト
ランス−３−ヒドロキシ−４−（４−ｎ−ヘキシルオキ
シ−２−オキソ−３−ピロリン−１−イル）−２Ｈ−１
−ベンゾピラン； ６−ニトロ−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−ト
ランス−３−ヒドロキシ−４−（４−ドデシルオキシ−
２−オキソ−３−ピロリン−１−イル）−２Ｈ−１−ベ
ンゾピラン； ６−ニトロ−３，４−ジヒドロ−２−メチル−トランス
−３−ヒドロキシ−４−（４−エトキシ−２−オキソ−
３−ピロリン−１−イル）−２Ｈ−１−ベンゾピラン： ６−ニトロ−３，４−ジヒドロ−２−エチル−トランス
−３−ヒドロキシ−４−（４−エトキシ−２−オキソ−
３−ピロリン−１−イル）−２Ｈ−１−ベンゾピラン； ６−二トロー３，４−ジヒドロ−２−ｎ−ブチル−トラ
ンス−３−ヒドロキシ−４−（４−エトキシ−２−オキ
ソ−３−ピロリン−１−イル）−２Ｈ−１−ベンゾピラ
ン； ６−ニトロ−３，４−ジヒドロ−２−メチル−２−エチ
ル−トランス−３−ヒドロキシ−４−（４−エトキシ−
２−オキソ−３−ピロリン−１−イル）−２Ｈ−１−ベ
ンゾピラン： ６−ニトロ−３，４−ジヒドロ−２，２−ジエチル−ト
ランス−３−ヒドロキシ−４−（４−メトキシ−２−オ
キソ−３−ピロリン−１−イル）−２Ｈ−１−ベンゾピ
ラン； ６−ニトロ−３，４−ジヒドロ−２，２−ジエチル−ト
ランス−３−ヒドロキシ−４−（４−エトキシ−２−オ
キソ−３−ピロリン−１−イル）２Ｈ−１−ベンゾピラ
ン； ６−ニトロ−３，４−ジヒドロ−２，２−ジエチル−ト
ランス−３−ヒドロキシ−４（４−ｎ−エトキシ−２−
オキソ−３−ピロリン−１−イル）−２Ｈ−１−ベンゾ
ピラン； ６−ニトロ−３，４−ジヒドロ−２，２−ジ−ｎ−ブチ
ル−トランス−３−ヒドロキシ−４−（４−エトキシ−
２−オキソ−３−ピロリン−１−イル）−２）１−１−
ベンゾピラン； ６−ニトロ−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−ト
ランス−３−ヒドロキシ−４−（４−アリルオキシ−２
−オキソ−３−ピロリン−１−イル）−２Ｈ−１−ベン
ゾピラン；および ６−ニトロ−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−ト
ランス−３−ヒドロキシ−４−［４−（ブドー３−エン
−１−イル）オキシ−２−オキソ−３−ピロリン−１−
イル］　−２Ｈ−１−ベンゾピラン。

実施例４ 物の調製 Ａ、）リエチルアミン（１，ｈｆｆ）を含むトルエン（
１７ａ＋ｆｆ）中の６−二トロー３．４−ジヒドロ−２
，２−ジメチル−トランス−３−ヒドロキシ−４−アミ
ノ−２Ｈ−１−ベンゾピラン（２，０９゜８゜４ミリモ
ル）および４−ブロモ−３−エトキシ−２−Ｅ−ブテン
酸エチル（２，５９，１０，５ミリモル）の混合物を撹
拌しながら６０℃で３時間加熱した。

温度を還流温度まで上げ、混合物を１８時間撹拌した。

室温まで冷却後、水および酢酸エチルを加え、有機層を
分離、乾燥して蒸発させた。残渣をシリカゲル（５％Ｍ
ｅＯＨ／９５％Ｃ）１２　ＣＱｘ＞上のクロマトグラフ
ィーにかけ、得られた生成物をエーテルで粉砕し、乾燥
して６−ニトロ−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル
−トランス−３−ヒドロキシ−４−（４−エトキシ−２
−オキソ−３−ピロリン−１−イル）−２８−１−ベン
ゾフラン（１、ｈ、収率３４％）を得た。ｍ、ｐ、２４
０℃。

Ｂ、同様にして４−ブロモ−３−エトキシ−２−Ｅ−ブ
テン酸エチルを４−ブロモ−３−メトキシ−２−Ｅ−ブ
テン酸エチルに代えることにより下記式（１）のラセミ
化合物が得られた：６−ニトロー３．４−ジヒドロー２
．２−ジメチル−トランス−３−ヒドロキシ−４−（４
−メトキシ−２−オキソ−３−ピロリン−１−イル）−
２Ｈ−１−ベンゾピラン。

Ｃ６同様にして６−ニトロ−３，４−ジヒドロ−２，２
−ジメチル−トランス−３−ヒドロキシ−４−アミノ−
２Ｈ−１−ベンゾピランをその（−）または（＋）光学
活性アイソマーに、４−ブロモー３−エトキシ−２−Ｅ
−ブテン酸エチルを４−ブロモー３−メトキシ−２−Ｅ
−ブテン酸エチルにそれぞれ代えることにより、式（Ｉ
）の下記光学活性化合物が得られた： （−）−６−二トロー３．４−ジヒドロ−２，２−ジメ
チル−トランス−３−ヒドロキシ−４−（４メトキシ−
２−オキソ−３−ピロリン−１−イル）−２Ｈ−１−ベ
ンゾピラン；および（＋）−６−二トロー３．４−ジヒ
ドロ−２，２−シメチルートランス−３−ヒドロキシ−
４−（４−メトキシ−２−オキソ−３−ピロリン−１−
イル）−２Ｈ−１−ベンゾピラン。

Ｄ、同様にして６−ニトロ−３，４−ジヒドロ−２，２
−ジメチル−トランス−３−ヒドロキシ−４−アミノ−
２Ｈ−１−ベンゾピランを式（４）の適当な光学活性ま
たはラセミ化合物に、および４−ブロモ−３−メトキシ
−２−Ｅ−ブテン酸エチルを式（５）の適当な化合物に
それぞれ代えることにより、式（Ｉ）の下記化合物が（
−）または（＋）光学アイソマーまたはラセミ混合物と
して得られｌこ　： ６−−シアノ−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−
トランス−３−ヒドロキシ−４−（４−ベンジルオキシ
−２−オキソ−３−ピロリン−１−イル）−２Ｈ−１−
ベンゾピラン； ６−シアノ−３．４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−ト
ランス−３−ヒドロキシ−４−（４−イソ−ブトキシ−
２−オキソ−３−ピロリン−１−イル）−２Ｈ−１−ベ
ンゾピラン； （＋）−６−シアノ−３．４−ジヒドロ−２，２−ジメ
チル−トランス−３−ヒドロキシ−４−（４−メトキシ
−２−オキソ−３−ピロリン−１−イル）−２Ｈ−１−
ベンゾピラン、ｍ、ｐ、１９０℃、［ａ］Ｐ−＋３４．
１８°（ｃ＝１．０、エタノール）：６−−シアノ−３
．４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−トランス−３−ヒ
ドロキシ−４−（４−才クチルオキシ−２−オキソ−３
−ピロリン−１−イル）−２８−１−ベンゾピラン： ６−シアノ−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−ト
ランス−３−ヒドロキシ−４−（４−ｎプロポキシ−２
−オキソ−３−ピロリン−１−イル）−２Ｈ−１−ベン
ゾピラン； ６−シアノ−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−ト
ランス−３−ヒドロキシ−４−（４−イソ−プロポキシ
−２−オキソ−３−ピロリン−１−イル）−２Ｈ−１−
ベンゾピラン： ６−シアノ−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−ト
ランス−３−ヒドロキシ−４−（４−ｎ−ブトキシ−２
−オキソ−３−ピロリン−１−イル）−２Ｈ−１−ベン
ゾピラン； ６−シアノ−３．４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−ト
ランス−３−ヒドロキシ−４−（４−ｔ−ブトキシ−２
−オキソ−３−ピロリン−１−イル）−２Ｈ−１−ベン
ゾピラン； ６−シアノ−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−ト
ランス−３−ヒドロキシ−４−（４−ｎ−ヘキシルオキ
シ−２−オキソ−３−ピロリン−１−イル）−２Ｈ−１
−ベンゾピラン ６−シアノ−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−ト
ランス−３−ヒドロキシ−４−（４−ドデシルオキシ−
２−オキソ−３−ピロリン−１−イル）−２８−１−ベ
ンゾピラン： ６−シアノ−３，４−ジヒドロ−２−メチル−トランス
−３−ヒドロキシ−４−（４−エトキシ−２−オキソ−
３−ピロリン−１−イル）−２Ｈ−１−ベンゾピラン： ６−シアノ−３，４−ジヒドロ−２−エチル−トランス
−３−ヒドロキシ−４−（４−エトキシ−２−オキソ−
３−ピロリン−１−イル）−２Ｈ−１−ベンゾピラン； ６−シアノ−３．４−ジヒドロ−２−ｎ−ブチル−トラ
ンス−３−ヒドロキシ−４−（４−エトキシ−２−オキ
ソ−３−ピロリン−１−イル）−２Ｈ−１−ベンゾピラ
ン； ６−シアノ−３．４−ジヒドロ−２−メチル−２−エチ
ル−トランス−３−ヒドロキシ−４−（４−エトキシ−
２−オキソ−３−ピロリン−１−イル）−２８−１−ベ
ンゾピラン： ６−シアノ−３，４−ジヒドロ−２，２−ジエチル−ト
ランス−３−ヒドロキシ−４−（４−メトキシ−２−オ
キソ−３−ピロリン−１−イル）−２Ｈ−１−ベンゾピ
ラン； ６−シアノ−３．４−ジヒドロ−２，２−ジエチル−ト
ランス−３−ヒドロキシ−４−（４−エトキシ−２−オ
キソ−３−ピロリン−１−イル）−２Ｈ−１−ベンゾピ
ラン： ６−シアノ−３，４−ジヒドロ−２，２−ジエチル−ト
ランス−３−ヒドロキシ−４−（４−ｎ−ヘキシルオキ
シ−２−オキソ−３−ピロリン−１−イル）−２Ｈ−１
−ベンゾピラン； ６−シアノ−３．４−ジヒドロ−２，２−ジ−ｎ−ブチ
ル−トランス−３−ヒドロキシ−４−（４−エトキシ−
２−オキソ−３−ピロリン−１−イル）−２Ｈ−１−ベ
ンゾピラン； （＋）−６−シアノ−３．４−ジヒドロ−２，２−シメ
チルートランス−３−ヒドロキシ−４−（４−アリルオ
キシ−２−オキソ−３−ピロリン−１−イル）−２）１
−１−ベンゾピラン、ｍ、ｐ、１７６℃、［ｇｌＪｉ’
−＋２０．７６°（ｃ−１，０、エタノール）；６−シ
アノ−３．４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−トランス
−３−ヒドロキシ−４−［４−（ブドー３−エン−１−
イル）オキシ−２−オキソ−３−ピロリン−１−イル）
−２Ｈ−１−ベンゾピラン： （−）−６−シアノ−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメ
チル−トランス−３−ヒドロキシ−４−（４−アリルオ
キシ−２−オキソ−３−ピロリン−１−イル）−２Ｈ−
１−ベンゾピラン、ｍ、ｐ、１８０℃、Ｅａ　］Ｐ　＝
　−２０，８５’　（ｃ−１，０、エタノール）：６−
−シアノ−３．４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−トラ
ンス−３−ヒドロキシ−４−（４−７二ノキシー２−オ
キソ−３−ピロリン−１−イル）−２Ｈ−１−ベンゾピ
ラン； ６−シアノ−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−ト
ランス−３−ヒドロキシ−４−［４−（１−７エニルエ
トキシ）−２−オキソ−３−ピロリン−１−イル］−２
Ｈ−１−ベンゾピラン；６−ニトロ−３，４−ジヒドロ
−２，２−ジメチル−トランス−３−ヒドロキシ−４−
（４−ベンジルオキシ−２−オキソ−３−ピロリン−１
−イル）−２Ｈ−１−ベンゾピラン； ６−ニトロ−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−ト
ランス−３−ヒドロキシ−４−（４−メトキシ−２−オ
キソ−３−ピロリン−１−イル）−２Ｈ−１−ベンゾピ
ラン： ６−シアノ−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−ト
ランス−３−ヒドロキシ−４−（４−エトキシ−２−オ
キソ−３−ピロリン−１−イル）−２Ｈ−１−ベンゾピ
ラン； ６−ニトロ−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−ト
ランス−３−ヒドロキシ−４−（４−ｎ−プロポキシ−
２−オキソ−３−ピロリン−１−イル）−２８−１−ベ
ンゾピラン： ６−ニトロ−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−ト
ランス−３−ヒドロキシ−４−（４−イソ−プロポキシ
−２−オキソ−３−ピロリン−１−イル）−２Ｈ−１−
ベンゾピラン： ６−ニトロ−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−ト
ランス−３−ヒドロキシ−４−（４−ｎ−ブトキシ−２
−オキソ−３−ピロリン−１−イル）−２Ｈ−１−ベン
ゾピラン： ６−ニトロ−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−ト
ランス−３−ヒドロキシ−４−（４−ｔ−ブトキシ−２
−オキソ−３−ピロリン−１−イル）−２Ｈ−１−ベン
ゾピラン； ６−ニトロ−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−ト
ランス−３−ヒドロキシ−４−（４−ｎ−ヘキシルオキ
シ−２−オキソ−３−ピロリン−１−イル）−２８−１
−ベンゾピラン； ６−ニトロ−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−ト
ランス−３−ヒドロキシ−４−（４−ドデシルオキシ−
２−オキソ−３−ピロリン−１−イル’）−２Ｈ−１−
ベンゾピラン： ６−ニトロ−３，４−ジヒドロ−２−メチル−トランス
−３−ヒドロキシ−４−（４−エトキシ−２−オキソ−
３−ピロリン−１−イル）−２Ｈ−１−ベンゾピラン； ６−ニトロ−３，４−ジヒドロ−２−エチル−トランス
−３−ヒドロキシ−４−（４−エトキシ−２−オキソ−
３−ピロリン−１−イル）−２Ｈ−１−ベンゾピラン； ６−ニトロ−３，４−ジヒドロ−２−ｎ−ブチル−トラ
ンス−３−ヒドロキシ−４−（４−エトキシ−２−オキ
ソ−３−ピロリン−１−イル）−２８−１−ペンゾピラ
ン： ６−ニトロ−３，４−ジヒドロ−２−メチル−２−エチ
ル−トランス−３−ヒドロキシ−４−（４−エトキシ−
２−オキソ−３−ピロリン−１−イル）−２８−１−ベ
ンゾピラン： ６−ニトロ−３，４−ジヒドロ−２，２−ジエチル−ト
ランス−３−ヒドロキシ−４−（４−メトキシ−２−オ
キソ−３−ピロリン−１−イル）−２Ｈ−１−ベンゾピ
ラン： ６−ニトロ−３，４−ジヒドロ−２，２−ジエチル−ト
ランス−３−ヒドロキシ−４−（４−エトキシ−２−オ
キソ−３−ピロリン−１−イル）−２Ｈ−１−ベンゾピ
ラン： ６−ニトロ−３，４−ジヒドロ−２，２−ジエチル−ト
ランス−３−ヒドロキシ−４−（４−ｎ−エトキシ−２
−オキソ−３−ピロリン−１−イル）−２８−１−ベン
ゾピラン； ６−ニトロ−３，４−ジヒドロ−２，２−ジ−ｎ−ブチ
ル−トランス−３−ヒドロキシ−４−（４−エトキシ−
２−オキソ−３−ピロリン−１−イル）−２Ｈ−１−ベ
ンゾピラン： ６−ニトロ−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−ト
ランス−３−ヒドロキシ−４−（４−アリルオキシ−２
−オキソ−３−ピロリン−１−イル）−２Ｈ−１−ベン
ゾピラン；および ６−ニトロ−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−ト
ランス−３−ヒドロキシ−４−［４−（ブドー３−工ン
−１−イル）オキシ−２−オキソ−３−ピロリン−１−
イル］−２Ｈ−１−ベンゾビラン。

実施例５ Ａ、塩化メチレン（２５＋ｍｇ）中（Ｆ）６−シ７／−
３゜４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−トランス−３−
ヒドロキシ−４−（４−エトキシ−２−オキソ−３−ピ
ロリン−１−イル）−２Ｈ−１−ベンゾピラン（０，５
９）の懸濁液に０℃でピリジン（０，４１５９）および
無水酢酸（０，５６９）を加え、混合物を室温で５日間
撹拌した。反応混合物を水（５０ｍｇ）と塩化メチレン
（４ｈ（２）の混合物と共にさらに撹拌した。有機層を
分離し、水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して溶
媒を減圧下に除去した。

残渣をエーテルで砕きペンタンを用いて放置することに
より６−シアノ−３．４−ジヒドロ−２，２−ジメチル
−トランス−３−アセチルオキシ−４−（４−エトキシ
−２−オキソ−３−ピロリン−１−イル）−２Ｈ−１−
ベンゾピランが得られた。

ｍ、ｐ、１５６℃。

Ｂ、同様にして６−シアノ−３．４−ジヒドロ−２，２
−ジメチル−トランス−３−ヒドロキシ−４−（４−エ
トキシ−２−オキソ−３−ピロリン−１−イル）−２Ｈ
−１−ベンゾピランを式（Ｉ）の適当な化合物に代える
ことにより、下記式ＣＩ）の化合物が得られた： ６−−シアノ−３．４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−
トランス−３−アセチルオキシ−４−（４−メトキシ−
２−オキソ−３−ピロリン−１−イル）−２Ｈ−１−ベ
ンゾピラン； ６−シアノ−３．４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−ト
ランス−３−アセチルオキシ−４−（４−ベンジルオキ
シ−２−オキソ−３−ピロリン−ｌ−イル）−２Ｈ−１
−ベンゾピラン； ６−シアノ−３．４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−ト
ランス−３−アセチルオキシ−４−（４−イソ−ブトキ
シ−２−オキソ−３−ピロリン−１−イル）−２Ｈ−１
−ベンゾピラン； ６−シアノ−３．４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−ト
ランス−３−アセチルオキシ−４−（４−オクチルオキ
シ−２−オキソ−３−ピロリン−１−イル）−２Ｈ−１
−ベンゾピラン； ６−シアノ−３．４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−ト
ランス−３−アセチルオキシ−４−（４−ｎ−プロポキ
シ−２−オキソ−３−ピロリン−１−イル）−２Ｈ−１
−ベンゾピラン： ６−シアノ−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−ト
ランス−３−アセチルオキシ−４−（４−イソ−プロポ
キシ−２−オキソ−３−ピロリン−ｌ−イル）−２Ｈ−
１−ベンゾピラン；６−シアノ−３．４−ジヒドロ−２
，２−ジメチル−トランス−３−アセチルオキシ−４−
（４−ｎ−ブトキシ−２−オキソ−３−ピロリン−ｌ−
イル）−２Ｈ−１−ベンゾピラン； ６−シアノ−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−ト
ランス−３−アセチルオキシ−４−（４−ｔ−ブトキシ
−２−オキソ−３−ピロリン−ｌイル）−２Ｈ−１−ベ
ンゾピラン； ６−シアノ−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−ト
ランス−３−アセチルオキシ−４−（４−ｎ−へキシル
オキシ−２−オキソ−３−ピロリン−１−イル）−２Ｈ
−１−ベンゾピラン６−シアノ−３，４−ジヒドロ−２
，２−ジメチル−トランス−３−アセチルオキシ−４−
（４−ドデシルオキシ−２−オキソ−３−ピロリン−１
−イル）−２Ｈ−１−ベンゾピラン； ６−シアノ−３．４−ジヒドロ−２−メチル−トランス
−３−アセチルオキシ−４−（４−エトキシ−２−オキ
ソ−３−ピロリン−１−イル）−２Ｈ−１−ベンゾピラ
ン： ６−シアノ−３，４−ジヒドロ−２−エチル−トランス
−３−アセチルオキシ−４−（４−エトキシ−２−オキ
ソ−３−ピロリン−１−イル）−２Ｈ−１−ベンゾピラ
ン； ６−シアノ−３．４−ジヒドロ−２−ｎ−ブチル−トラ
ンス−３−アセチルオキシ−４−（４−エトキシ−２−
オキソ−３−ピロリン−１−イル）−２Ｈ−１−ベンゾ
ピラン； ６−シアノ−３，４−ジヒドロ−２−メチル−２−エチ
ル−トランス−３−アセチルオキシ−４−（４−エトキ
シ−２−オキソ−３−ピロリン−１−イル）−２Ｈ−１
−ベンゾピラン；６−シアノ−３．４−ジヒドロ−２，
２−ジエチル−トランス−３−アセチルオキシ−４−（
４−メトキシ−２−オキソ−３−ピロリン−１−イル）
−２８−１−ベンゾピラン； ６−シアノ−３．４−ジヒドロ−２，２−ジエチル−ト
ランス−３−アセチルオキシ−４−（４−エトキシ−２
−オキソ−３−ピロリン−１−イル）−２８−１−ベン
ゾピラン； ６−シアノ−３．４−ジヒドロ−２，２−ジエチル−ト
ランス−３−アセチルオキシ−４−（４−ｎ−へキシル
オキシ−２−オキソ−３−ピロリン−１−イル）−２Ｈ
−１−ベンゾピラン；６−シアノ−３．４−ジヒドロ−
２，２−ジ−ｎ−ブチル−トランス−３−アセチルオキ
シ−４−エトキシ−２−オキソ−３−ピロリン−１−イ
ル）−２Ｈ−１−ベンゾピラン： ６−シアノ−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−ト
ランス−３−アセチルオキシ−４−（４−アリルオキシ
−２−オキソ−３−ピロリン−１−イル）−２Ｈ−１−
ベンゾピラン； ６−シアノ−３．４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−ト
ランス−３−アセチルオキシ−４−［４−（ブドー３−
エン−１−イル）オキシ−２−オキソ−３−ピロリン−
１−イル］−２Ｈ−１−ベンゾビラン； ６−シアノ−３．４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−ト
ランス−３−アセチルオキシ−４−（４−フェノキシ−
２−オキソ−３−ピロリン−１−イル）−２Ｈ−１−ベ
ンゾピラン； ６−シアノ−３．４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−ト
ランス−３−アセチルオキシ−４−［４−（ｌ−フェニ
ルエトキシ）−２−オキソ−３−ピロリン−１−イル］
　−２Ｈ−１−ベンゾピラン；６−ニトロ−３，４−ジ
ヒドロ−２，２−ジメチル−トランス−３−アセチルオ
キシ−４−（４−ベンジルオキシ−２−オキソ−３−ピ
ロリン−１−イル）−２Ｈ−１−ベンゾピラン； ６−ニトロ−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−ト
ランス−３−アセチルオキシ−４−（４−メトキシ−２
−オキソ−３−ピロリン−１−イル）−２Ｈ−１−ベン
ゾピラン； ６−ニトロ−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−ト
ランス−３−アセチルオキシ−４−（４−エトキシ−２
−オキソ−３−ピロリン−１−イル）−２Ｈ−１−ベン
ゾピラン； ６−ニトロ−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−ト
ランス−３−アセチルオキシ−４−（４−ｎ−プロポキ
シ−２−オキソ−３−ピロリン−１−イル）−２Ｈ−１
−ベンゾピラン； ６−ニトロ−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−ト
ランス−３−アセチルオキシ−４−（４−イソ−プロポ
キシ−２−オキソ−３−ピロリン−１−イル）−２Ｈ−
１−ベンゾピラン；６−ニトロ−３，４−ジヒドロ−２
，２−ジメチル−トランス−３−アセチルオキシ−４−
（４−ｎ−ブトキシ−２−オキソ−３−ピロリン−ｌイ
ル）−２Ｈ−１−ベンゾピラン； ６−ニトロ−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−ト
ランス−３−アセチルオキシ−４−（４−ｔ−ブトキシ
−２−オキソ−３−ビロリン−１−イル）−２Ｈ−１−
ベンゾピラン； ６−ニトロ−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−ト
ランス−３−アセチルオキシ−４−（４−ｎ−へキシル
オキシ−２−オキソ−３−ピロリン−１−イル）−２Ｈ
−１−ベンゾピラン：６−ニトロ−３，４−ジヒドロ−
２，２−ジメチル−トランス−３−アセチルオキシ−４
−（４−ドデシルオキシ−２−オキソ−３−ピロリン−
１−イル）−２Ｈ−１−ベンゾピラン； ６−ニトロ−３，４−ジヒドロ−２−メチル−トランス
−３−アセチルオキシ−４−（４−エトキシ−２−オキ
ソ−３−ピロリン−■−イル）２Ｈ−１−ベンゾピラン
； ６−ニトロ−３，４−ジヒドロ−２−エチル−トランス
−３−アセチルオキシ−４−（４−エトキシ−２−オキ
ソ−３−ピロリン−１−イル）−２Ｈ−１−ベンゾピラ
ン； ６−ニトロ−３，４−ジヒドロ−２−ｎ−ブチル−トラ
ンス−３−アセチルオキシ−４−（４−エトキシ−２−
オキソ−３−ピロリン−１−イル）−２Ｈ−１−ベンゾ
ピラン； ６−ニトロ−３，４−ジヒドロ−２−メチル−２−エチ
ル−トランス−３−アセチルオキシ−４−（４−エトキ
シ−２−オキソ−３−ピロリン−１−イル）−２Ｈ−１
−ベンゾピラン：６−ニトロ−３，４−ジヒドロ−２，
２−エチル−トランス−３−アセチルオキシ−４−（４
−メトキシ−２−オキソ−３−ピロリン−１−イル）−
２Ｈ−１−ベンゾピラン； ６−ニトロ−３，４−ジヒドロ−２，２−ジエチル−ト
ランス−３−アセチルオキシ−４−（４−エトキシ−２
−オキソ−３−ピロリン−１−イル）２Ｈ−１−ベンゾ
ピラン； ６−ニトロ−３，４−ジヒドロ−２，２−ジエチル−ト
ランス−３−アセチルオキシ−４−（４−ｎ−へキシル
オキシ−２−オキソ−３−ピロリン−１−イル）−２Ｈ
−１−ベンゾピラン；６−ニトロ−３，４−ジヒドロ−
２，２−ジ−ｎ−ブチル−トランス−３−アセチルオキ
シ−４＝（４−エトキシ−２−オキソ−３−ピロリン−
１−イル）−２Ｈ−１−ベンゾピラン； ６−ニトロ−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−ト
ランス−３−アセチルオキシ−４−（４−アリルオキシ
−２−オキソ−３−ピロリン−１−イル）−２Ｈ−１−
ベンゾピラン；および６−ニトロ−３，４−ジヒドロ−
２，２−ジメチル−トランス−３−アセチルオキシ−４
−［４−（ブドー３−エン−１−イル）オキシ−２−オ
キソ−３−ピロリン−１−イル］−２Ｈ−１−ベンゾビ
ラン。

実施例６〜ｌＯで、活性成分は６−シアノ−３゜４−ジ
ヒドロ−２，２−ジメチル−トランス−３−ヒドロキシ
−４−（４−エトキシ−２−オキソ−３−ピロリン−１
−イル）−２Ｈ−１−ベンゾピランである。式（Ｉ）の
他の化合物はこれに置換してもよい。

実施例６ 経口投与のための組成物 組成　　　　　　　　　　　　重量％ 活性成分　　　　　　　　　　２０％ ラクトース　　　　　　　　　８０％ ２つの生成物成分を粉砕、混合および調合してそれぞれ
１００１１９のカプセルに入れる。１カプセルの量は約
１日分である。

実施例７ 経口投与のための組成物 組成　　　　　　　　　　　　　　重量％活性成分　　
　　　　　　　　　　２０．０％ステアリン酸マグネシ
ウム　　　　０．９％でんぷん　　　　　　　　　　　
　８．６％ラクトース　　　　　　　　　　　７９．６
％ｐｖｐ　（ポリビニルピロリジン）０．９％ステアリ
ン酸マグネシウムを除く上記成分を透粒液として水を用
いて結合させ、乾燥、ステアリン酸マグネシウムと混合
してタブレットマシンを用いて錠剤（活性化合物２０ｍ
９含有）とした。

実施例８ 非経口製剤（１） 組成　　　　　　　　　　　　重量 活性成分　　　　　　　　　　０．０２ｇプロピレング
リコール　　　　２０．０９ポリエチレングリコール４
００　２０．０ｇポリソルベート８０　　　　　　　１
．０９０．９％食塩水溶液を加えて１００ＩＩＩＱとし
た。

活性成分をプロピレングリコール、ポリエチレングリコ
ール４００およびポリソルベート８０に溶解させた。０
．９％食塩水溶液の充分な量を撹拌しながら加え、０．
２ミクロンメンブランフィルタ−で濾過して静脈注射溶
液（ｌｏＯｍＱ）とし、無菌条件で充填した。

実施例９ 経口投与溶液剤 組成　　　　　　　　　　　　重量 活性成分　　　　　　　　　　０．１９プロピレングリ
コール　　　　２０．０９ポリエチレングリコール４０
０　２０．０９ポリソルベーＨＯ１，ｈ 水を加えて１００ｍ１２とした。

活性成分をプロピレングリコール、ポリエチレングリコ
ール４００およびポリソルベート８０に溶解させｔ；。

水の充分な量を撹拌しながら加え、０．２ミクロンメン
ブランフィルタ−で濾過して溶液（１００ｍ＜１）をび
ん詰めした。

実施例ＩＯ 敬創 組成　　　　　　　　　　　　　　重量％活性成分　　
　　　　　　　　　　　１．０％プロピレングリコール
１０００　　　　７４．５％ポリエチレングリコール４
０００　　　２４．５％蒸気バスの上で成分を溶かして
混合し、２．５９の型に注入した。

実施例１１ 平滑筋弛緩作用の測定 化合物の平滑筋弛緩作用を、適当な収縮剤であらかじめ
収縮させた血管標本を用いてインビトロで評価した。

頭部強打により殺したラットまたは家兎から大動脈をす
ばやく摘出した。組織から、付着している結合組織を除
去し、ピンセットでゆるくこすって内皮を除去した後、
らせん状ストリップに切断した。ついで、これらのスト
リップをタレブス生理液の浴に入れ、１ｇの張力下、酸
素９５％と炭酸ガス５％の混合物で飽和させた。塩化バ
リウム（１ｍＭ）を加えることにより持続性の収縮を誘
発させた。筋肉ストリップの収縮張力を等尺で記録した
。

試験化合物は、水、または２．３滴のツイーンもしくは
１％アルコールを含む水に入れて、蓄積濃度を増加させ
ながら（１０−’Ｍ　−１０−’Ｍ）加えた。バリウム
誘発張力の最大低下を、使用した試験化合物の種々の濃
度で比較した。こうして得られた式（１）の化合物につ
いての結果を、ｐＩｃ：Ｉ。（ｐｉｃａ。

＝　ｌ　１１１Ｍ　Ｂ　ａ　Ｃｌ　２で誘発される収縮
の５０％阻害を起こす化合物［Ｍ］に対するｌｏｇ　、
。［Ｍ］）により、以下に示す。

実施例１２ 式（Ｉ）の化合物の抗高血圧効果を、高血圧自然発症ラ
ット（チャールズ・リバー、１２週令）により評価した
。ラットをベンドパルビタール５０ｍｇ／Ａｇ（ｉ、ｐ
、）で麻酔し、カテーテルを下行大動脈内に、けい動脈
を介して埋め込んだ。カテーテルをけい部の背後に出し
、ピンでシールした。手術したのち、ラットを各ケース
に入れ、脈動している大動脈血圧を、２〜５日後に、意
識ある４〜６匹の動物の群において、ゴールド・５ａｏ
ｏｏ・チャート・レコーダーに連結したスタタム・Ｐ５
０プレッシャー・トランスジューサーを用い、直接的に
測定した。心拍数を、パルス圧に感知するレイトメータ
ーを用いて測定した。平均血圧が１５ｈｍＨｇのラット
より大を高血圧症と見なした。

試験化合物は、経口投与するため２％ツイーン８０担体
にけんだくした。対照群には担体（０，５ｍｆｆ／に９
経口）のみを投与した。心臓血管パラメータを投薬１５
．３０および４５分、並びにその後７時間は１時間間隔
、ついで２４時間毎に記録した。拡張期、収縮期および
平均血圧の最大変化を測定し、心拍の変化も測定した。

計算は、初期値および担体処理時間対照に対する血圧お
よび心拍の変化％について行なった。抗高血圧作用の持
続期間は、血圧の値が担体処理群の値より有意に低いま
まである時間として計算した。式（１）の化合物は、こ
の方法により、下表に示すような正の抗高血圧作用を示
した。

実施例１３ 毒性 ラット（雄性および雌性、チャールスリバー系）を、１
日１回、５．１０．１５および２０ｍｇ／ｋｇ７日の経
口用量水準で３週間処理した。用量に比較する死亡率は
全くみられず、総体的病理学的異常も検知されなかった
。さらに、２０ｍｇ／ｋｇ用量に至るまで、組織解剖学
的異常がみられなかった。すべての用量で、血管拡張、
成長促進およびそれに伴なう食物消費量の増加がみられ
た。

手続補正書 平成 平成　１年　　特許願　　第３２０３６３号２、発明の
名称 新規ベンゾピラニルピロリノン誘導体 ３、補正をする者 事件との関係　特許出願人 ４、代理人 ２年 特許出願人　ルシエルシュ・サンテックス・フランス・
ソシエテ・アノニム

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、式： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （式中、 Ｒ＿１はシアノまたはニトロ； Ｒ＿２およびＲ＿３はそれぞれ水素または低級アルキル
   ； Ｒ＿４はアルキル、アルケニル、フェニルまたはフェニ
   ル（低級）アルキル（ただし、これら両者のうちのフェ
   ニルは低級アルキル、低級アルコキシ、ハロ、トリフル
   オロメチルおよびヒドロキシから選ばれた１個または２
   個の置換基で置換されていてもよい。）もしくは−（Ｃ
   Ｈ＿２）＿ｍＯＲ＿２または−（ＣＨ＿２）＿ｍＮ（Ｒ
   ＿２）＿２（ただし、ｍは１〜５の整数、Ｒ＿２は前記
   と同意義。） で表される化合物またはその医薬的に許容されるエステ
   ルもしくは酸付加塩。 ２、Ｒ＿１がシアノである特許請求の範囲第１項記載の
   化合物またはその医薬的に許容されるエステルもしくは
   酸付加塩。 ３、Ｒ＿２およびＲ＿３がそれぞれメチルまたはエチル
   である特許請求の範囲第２項記載の化合物またはその医
   薬的に許容されるエステルもしくは酸付加塩。 ４、Ｒ＿４がアルキルである特許請求の範囲第３項記載
   の化合物またはその医薬的に許容されるエステルもしく
   は酸付加塩。 ５、Ｒ＿２およびＲ＿３が共にメチルであり、Ｒ＿４が
   低級アルキルであり特許請求の範囲第４項記載の化合物
   またはその医薬的に許容されるエステルもしくは酸付加
   塩。 ６、Ｒ＿４がメチルである特許請求の範囲第５項記載の
   化合物、すなわち６−シアノ−３，４−ジヒドロ−２，
   ２−ジメチル−トランス−３−ヒドロキシ−４−（４−
   メトキシ−２−オキソ−３−ピロリン−１−イル）−２
   Ｈ−１−ベンゾピラン、（−）−６−シアノ−３，４−
   ジヒドロ−２，２−ジメチル−トランス−３−ヒドロキ
   シ−４−（４−メトキシ−２−オキソ−３−ピロリン−
   １−イル）−２Ｈ−１−ベンゾピランまたは（＋）−６
   −シアノ−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−トラ
   ンス−３−ヒドロキシ−４−（４−メトキシ−２−オキ
   ソ−３−ピロリン−１−イル）−２Ｈ−１−ベンゾピラ
   ン、またはその医薬的に許容されるエステルもしくは酸
   付加塩。 ７、Ｒ＿４がエチルである特許請求の範囲第５項記載の
   化合物、すなわち６−シアノ−３，４−ジヒドロ−２，
   ２−ジメチル−トランス−３−ヒドロキシ−４−（４−
   エトキシ−２−オキソ−３−ピロリン−１−イル）−２
   Ｈ−１−ベンゾピラン、（−）−６−シアノ−３，４−
   ジヒドロ−２，２−ジメチル−トランス−３−ヒドロキ
   シ−４−（４−エトキシ−２−オキソ−３−ピロリン−
   １−イル）−２Ｈ−１−ベンゾピランまたは（＋）−６
   −シアノ−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−トラ
   ンス−３−ヒドロキシ−４−（４−エトキシ−２−オキ
   ソ−３−ピロリン−１−イル）−２Ｈ−１−ベンゾピラ
   ン、またはその医薬的に許容されるエステルもしくは酸
   付加塩。 ８、Ｒ＿４がｎ−プロピルである特許請求の範囲第５項
   記載の化合物、すなわち６−シアノ−３，４−ジヒドロ
   −２，２−ジメチル−トランス−３−ヒドロキシ−４−
   （４−ｎ−プロポキシ−２−オキソ−３−ピロリン−１
   −イル）−２Ｈ−１−ベンゾピラン、（−）−６−シア
   ノ−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−トランス−
   ３−ヒドロキシ−４−（４−ｎ−プロポキシ−２−オキ
   ソ−３−ピロリン−１−イル）−２Ｈ−１−ベンゾピラ
   ンまたは（＋）−６−シアノ−３，４−ジヒドロ−２，
   ２−ジメチル−トランス−３−ヒドロキシ−４−（４−
   ｎ−プロポキシ−２−オキソ−３−ピロリン−１−イル
   ）−２Ｈ−１−ベンゾピラン、またはその医薬的に許容
   されるエステルもしくは酸付加塩。 ９、Ｒ＿４がアルケニルである特許請求の範囲第３項記
   載の化合物またはその医薬的に許容されるエステルもし
   くは酸付加塩。 １０、Ｒ＿２とＲ＿３が共にメチルであり、Ｒ＿４が炭
   素数１〜６の低級アルケニルである特許請求の範囲第９
   項記載の化合物またはその医薬的に許容されるエステル
   もしくは酸付加塩。 １１、Ｒ＿４がアリルである特許請求の範囲第１０項記
   載の化合物、すなわち６−シアノ−３，４−ジヒドロ−
   ２，２−ジメチル−トランス−３−ヒドロキシ−４−（
   ４−アリルオキシ−２−オキソ−３−ピロリン−１−イ
   ル）−２Ｈ−１−ベンゾピラン、（−）−６−シアノ−
   ３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−トランス−３−
   ヒドロキシ−４−（４−アリルオキシ−２−オキソ−３
   −ピロリン−１−イル）−２Ｈ−１−ベンゾピランまた
   は（＋）−６−シアノ−３，４−ジヒドロ−２，２−ジ
   メチル−トランス−３−ヒドロキシ−４−（４−アリル
   オキシ−２−オキソ−３−ピロリン−１−イル）−２Ｈ
   −１−ベンゾピラン、またはその医薬的に許容されるエ
   ステルもしくは酸付加塩。 １２、Ｒ＿４がフェニル（低級）アルキルである特許請
   求の範囲第３項記載の化合物またはその医薬的に許容さ
   れるエステルもしくは酸付加塩。 １３、Ｒ＿２とＲ＿３が共にメチルであり、Ｒ＿４がベ
   ンジルである特許請求の範囲第１２項記載の化合物、す
   なわち６−シアノ−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチ
   ル−トランス−３−ヒドロキシ−４−（４−ベンジルオ
   キシ−２−オキソ−３−ピロリン−１−イル）−２Ｈ−
   １−ベンゾピラン、（−）−６−シアノ−３，４−ジヒ
   ドロ−２，２−ジメチル−トランス−３−ヒドロキシ−
   ４−（４−ベンジルオキシ−２−オキソ−３−ピロリン
   −１−イル）−２Ｈ−１−ベンゾピランまたは（＋）−
   ６−シアノ−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−ト
   ランス−３−ヒドロキシ−４−（４−ベンジルオキシ−
   ２−オキソ−３−ピロリン−１−イル）−２Ｈ−１−ベ
   ンゾピラン、またはその医薬的に許容されるエステルも
   しくは酸付加塩。 １４、Ｒ＿１がニトロである特許請求の範囲第１項記載
   の化合物またはその医薬的に許容されるエステルもしく
   は酸付加塩。 １５、Ｒ＿２およびＲ＿３がそれぞれメチルまたはエチ
   ルである特許請求の記載の第１４項記載の化合物または
   その医薬的に許容されるエステルもしくは酸付加塩。 １６、Ｒ＿４がアルキルである特許請求の範囲第１５項
   記載の化合物またはその医薬的に許容されるエステルも
   しくは酸付加塩。 １７、Ｒ＿２とＲ＿３が共にメチルであり、Ｒ＿４が低
   級アルキルである特許請求の範囲第１６項記載の化合物
   またはその医薬的に許容されるエステルもしくは酸付加
   塩。 １８、Ｒ＿４がメチルである特許請求の範囲第１７項記
   載の化合物、すなわち６−ニトロ−３，４−ジヒドロ−
   ２，２−ジメチル−トランス−３−ヒドロキシ−４−（
   ４−メトキシ−２−オキソ−３−ピロリン−１−イル）
   −２Ｈ−１−ベンゾピラン、またはその医薬的に許容さ
   れるエステルもしくは酸付加塩。 １９、Ｒ＿４がエチルである特許請求の範囲第１７項記
   載の化合物、すなわち６−ニトロ−３，４−ジヒドロ−
   ２，２−ジメチル−トランス−３−ヒドロキシ−４−（
   ４−エトキシ−２−オキソ−３−ピロリン−１−イル）
   −２Ｈ−１−ベンゾピラン、またはその医薬的に許容さ
   れるエステルもしくは酸付加塩。 ２０、Ｒ＿４がｎ−プロピルである特許請求の範囲第１
   ７項記載の化合物、すなわち６−ニトロ−３，４−ジヒ
   ドロ−２，２−ジメチル−トランス−３−ヒドロキシ−
   ４−（４−ｎ−プロポキシ−２−オキソ−３−ピロリン
   −１−イル）−２Ｈ−１−ベンゾピラン、またはその医
   薬的に許容されるエステルもしくは酸付加塩。 ２１、式： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （式中、 Ｒ＿１はシアノまたはニトロ； Ｒ＿２およびＲ＿３はそれぞれ水素または低級アルキル
   ； Ｒ＿４はアルキル、アルケニル、フェニルまたはフェニ
   ル（低級）アルキル（ただし、これら両者のうちのフェ
   ニルは低級アルキル、低級アルコキシ、ハロ、トリフル
   オロメチルおよびヒドロキシから選ばれた１個または２
   個の置換基で置換されていてもよい。）もしくは−（Ｃ
   Ｈ＿２）＿ｍＯＲ＿２または−（ＣＨ＿２）＿ｍＮ（Ｒ
   ＿２）＿２（ただし、ｍは１〜５の整数、Ｒ＿２は前記
   と同意義。） で表される化合物またはその医薬的に許容されるエステ
   ルもしくは酸付加塩と１種またはそれ以上の医薬的に許
   容される非毒性担体を含有してなる医薬的組成物。 ２２、平滑筋弛緩剤による処置で軽減される疾病状態に
   ある哺乳動物に対する投与に適した特許請求の範囲第２
   １項記載の組成物。 ２３、疾病状態が高血圧である特許請求の範囲第２２項
   記載の組成物。 ２４、式： ▲数式、化学式、表等があります▼（６） （式中、 Ｒは低級アルキル； Ｒ＿１はシアノまたはニトロ； Ｒ＿２およびＲ＿３はそれぞれ水素または低級アルキル
   ； Ｒ＿４はアルキル、アルケニル、フェニルまたはフェニ
   ル（低級）アルキル（ただし、これら両者のうちのフェ
   ニルは低級アルキル、低級アルコキシ、ハロ、トリフル
   オロメチルおよびヒドロキシから選ばれた１個または２
   個の置換基で置換されていてもよい。）もしくは−（Ｃ
   Ｈ＿２）＿ｍＯＲ＿２または−（ＣＨ＿２）＿ｍＮ（Ｒ
   ＿２）＿２（ただし、ｍは１〜５の整数、Ｒ＿２は前記
   と同意義。） で表される化合物。 ２５、Ｒ＿１がシアノである特許請求の範囲第２４項記
   載の化合物。 ２６、Ｒ＿２とＲ＿３が共にメチルである特許請求の範
   囲第２５項記載の化合物。 ２７、Ｒ＿４が低級アルキルである特許請求の範囲第２
   ６項記載の化合物。 ２８、Ｒ＿４がメチルまたはエチルである特許請求の範
   囲第２７項記載の化合物。 ２９、Ｒ＿４が炭素数１〜６の低級アルケニルである特
   許請求の範囲第２６項記載の化合物。 ３０、Ｒ＿４がフェニル（低級）アルキルである特許請
   求の範囲第２６項記載の化合物。 ３１、式： ▲数式、化学式、表等があります▼（１） （式中、 Ｒ＿１はシアノまたはニトロ； Ｒ＿２およびＲ＿３はそれぞれ水素または低級アルキル
   ； Ｒ＿４はアルキル、アルケニル、フェニルまたはフェニ
   ル（低級）アルキル（ただし、これら両者のうちのフェ
   ニルは低級アルキル、低級アルコキシ、ハロ、トリフル
   オロメチルおよびヒドロキシから選ばれた１個または２
   個の置換基で置換されていてもよい。）もしくは−（Ｃ
   Ｈ＿２）＿ｍＯＲ＿２または−（ＣＨ＿２）＿ｍＮ（Ｒ
   ＿２）＿２（ただし、ｍは１〜５の整数、Ｒ＿２は前記
   と同意義。） で表される化合物またはその医薬的に許容されるエステ
   ルもしくは酸付加塩を製造するにあたり、（ａ）式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＿３はメチルまたはエチル、Ｒ＿１、Ｒ＿２
   およびＲ＿３範囲第１項それぞれ前記と同意義。）で表
   される化合物と 式：Ｒ＿４ＯＨ （式中、Ｒ＿４は前記と同意義であるが、メチルまたは
   エチルではない。） で表される化合物を反応させるか、 （ｂ）式： ▲数式、化学式、表等があります▼（２） （式中、Ｒ＿１、Ｒ＿２およびＲ＿３は前記と同意義。 ）で表される化合物と 式： ▲数式、化学式、表等があります▼（３） （式中、Ｒ＿４は前記と同意義。） で表される化合物を反応させるか、 （ｃ）式： ▲数式、化学式、表等があります▼（６） （式中、Ｒは低級アルキル、Ｒ＿１、Ｒ＿２、Ｒ＿３お
   よびＲ＿４は前記と同意義。） で表される化合物を環化させるか、 （ｄ）式： ▲数式、化学式、表等があります▼（４） （式中、Ｒ＿１、Ｒ＿２およびＲ＿３は前記と同意義。 ）で表される化合物と 式： ▲数式、化学式、表等があります▼（５） （式中、Ｒは低級アルキル、Ｘはクロロ、ブロモまたは
   ヨード、Ｒ＿４は前記と同意義。） で表される化合物を反応させるか、 （ｅ）式（ I ）で表される化合物をその医薬的に許容
   されるエステルまたは酸付加塩に変換させるか、 （ｆ）式（ I ）で表される化合物のエステルまたは酸
   付加塩を式（ I ）で表される化合物の遊離形に変換さ
   せるか、または （ｇ）式（ I ）で表される化合物のエステルまたは酸
   付加塩を式（ I ）で表される化合物の他のエステルま
   たは酸付加塩に変換させることを特徴とする、化合物（
   I ）の製造法。