JP3075725B2 - 新規なベンゾピラン誘導体およびその製法 - Google Patents

新規なベンゾピラン誘導体およびその製法

Info

Publication number
JP3075725B2
JP3075725B2 JP01180133A JP18013389A JP3075725B2 JP 3075725 B2 JP3075725 B2 JP 3075725B2 JP 01180133 A JP01180133 A JP 01180133A JP 18013389 A JP18013389 A JP 18013389A JP 3075725 B2 JP3075725 B2 JP 3075725B2
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
benzo
pyran
dimethyl
compound
trans
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Fee Related
Application number
JP01180133A
Other languages
English (en)
Other versions
JPH0272171A (ja
Inventor
ボルフガング・シユテンツエル
テオ・シヨツテン
ベン・アルマー
Original Assignee
バイヤースドルフ−リリイ・ゲゼルシヤフト・ミツト・ベシユレンクテル・ハフツング
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by バイヤースドルフ−リリイ・ゲゼルシヤフト・ミツト・ベシユレンクテル・ハフツング filed Critical バイヤースドルフ−リリイ・ゲゼルシヤフト・ミツト・ベシユレンクテル・ハフツング
Publication of JPH0272171A publication Critical patent/JPH0272171A/ja
Application granted granted Critical
Publication of JP3075725B2 publication Critical patent/JP3075725B2/ja
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Fee Related legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33Heterocyclic compounds
    • A61K31/395Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00Drugs for disorders of the urinary system
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00Drugs for dermatological disorders
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00Drugs for disorders of the metabolism
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08Vasodilators for multiple indications
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12Antihypertensives
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/04Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
    • C07D311/22Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/04Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
    • C07D311/58Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring other than with oxygen or sulphur atoms in position 2 or 4
    • C07D311/70Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring other than with oxygen or sulphur atoms in position 2 or 4 with two hydrocarbon radicals attached in position 2 and elements other than carbon and hydrogen in position 6
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/04Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
    • C07D311/58Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring other than with oxygen or sulphur atoms in position 2 or 4
    • C07D311/70Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring other than with oxygen or sulphur atoms in position 2 or 4 with two hydrocarbon radicals attached in position 2 and elements other than carbon and hydrogen in position 6
    • C07D311/723,4-Dihydro derivatives having in position 2 at least one methyl radical and in position 6 one oxygen atom, e.g. tocopherols
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/04Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D493/00Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system
    • C07D493/02Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D493/04Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pyrane Compounds (AREA)

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は一般式I [式中、R1及びR2は同一でも異なってもよく且つ水素、
C1〜C6アルキル、C3〜C6分岐鎖アルキル、C3〜C7シクロ
アルキルを示し、或いはそれらに含まれる炭素原子と一
緒になってC3〜C7スピロアルキルを示し、 R3はヒドロキシル、C1〜C8アルコキシ、ホルミロキシ、
C1〜C8アルキルカルボニロキシ、C1〜C8アルロキシカル
ボニロキシ、C1〜C8モノアルキルアミノカルボニロキシ
又はC1〜C8ジアルキルアミノカルボニロキシを示し、但
し C1〜C8アルキル又はアルコキシ基は直鎖又は分岐鎖の双
方であってよく、そして R4は水素を示し、或いは R3及びR4は一緒になって1つの結合を形成し、 R5は式A の複素環族環を示し、但しnは1,2,3又は4であり、或
いは式B の複素環族環を示し、但しYは酸素、硫黄、未置換アミ
ノ−NH−、置換アミノ−NR7−を示し、なおR7は直鎖C1
〜C9アルキル、分岐鎖C3〜C7アルキル、C3〜C7シクロア
ルキル、直鎖又は分岐鎖の、C3〜C7シクロアルキル、C1
〜C8アルキルカルボニル、C1〜C8アルコキシカルボニ
ル、ベンジル、トリフエニルメチル、フエニル、ベンジ
ロキシカルボニル、フエニルカルボニル又はベンジロキ
シカルボニルで置換されたC1〜C9アルキルを示し、或い
はR5は式C の複素環族環を示し、但しXは酸素又は硫黄を示しそし
てnは1,2,3又は4を示し、或いは式D の複素環族環を示し、但しmは0,1又は2を示し、kは
1,2又は3を示し、なお(m+k)は1,2又は3であり、
そしてX及びYは式B及びCに対して示した意味を有
し、或いは式E の複素環族環を示し、但しZはシアンイミノN−CN、シ
ス又はトランス−ニトロメチリデン(c/t)CH−NO2又は
ニトロイミノN−NO2を示し、Yは上述した意味を有
し、pは2又は3を示し、そしてR6はR5に依存して2つ
の種類の置換基R6′及びR6″を示し、但しR5が複素環族
環A,B,C又はDを示すならばR6は置換基R6′の種類を示
し且つR6′はジフルオルメトキシ、トリフルオルメトキ
シ、トリフルオルエトキシ、テトラフルオルエトキシ、
ジフルオルメチルチオ、ジフルオルメチルスルフイニ
ル、ジフルオルメチルスルホニル、トリフルオルメチル
チオ、トリフルオルメチルスルフイニル、トリフルオル
メチルスルホニル、トリフルオルエチルチオ、トリフル
オルエチルスルフイニル又はトリフルオルエチルスルホ
ニルを示し、或いはR5が複素環族環Eを示すならばR6
上述の置換基R6′の種類及び置換基R6″の種類を示し且
つR6″はシアノ、ニトロ、C1〜C6アルキル、C3〜C8シク
ロアルキル、ホルミル及びC1〜C6アルキルカルボニルを
示し、但し複素環族環R5はR3及びR4が一緒になって1つ
の結合を示さなくて、R4が水素を示すならば基R3に対し
てトランス位に存在する] のベンゾピラン誘導体並びにその塩及び酸付加塩、互変
異性体及び光学異性体、その製造法、その使用法並びに
その化合物を含有する調製剤に関する。
要するに本発明によれば、一般式 [式中、R1及びR2は同一でも異なってもよく且つ水素、
C1〜C6アルキル、C3〜C6分岐鎖アルキル、C3〜C7シクロ
アルキルを示し、或いはそれらに含まれる炭素原子と一
緒になってC3〜C7スピロアルキルを示し、 R3はヒドロキシル、C1〜C8アルコキシ、ホルミロキシ、
C1〜C8アルキルカルボニロキシ、C1〜C8アルロキシカル
ボニロキシ、C1〜C8モノアルキルアミノカルボニロキシ
又はC1〜C8ジアルキルアミノカルボニロキシを示し、但
し C1〜C8アルキル又はアルコキシ基は直鎖又は分岐鎖の双
方であってよく、そしてR4は水素を示し、或いは R3及びR4は一緒になって1つの結合を形成し、 R5は式A の複素環族環を示し、但しnは1,2,3又は4であり、或
いは式B の複素環族環を示し、但しYは酸素、硫黄、未置換アミ
ノ−NH−、置換アミノ−NR7−を示し、なおR7は直鎖C1
〜C9アルキル、分岐鎖C3〜C7アルキル、C3〜C7シクロア
ルキル、直鎖又は分岐鎖の、C3〜C7シクロアルキル、C1
〜C8アルキルカルボニル、C1〜C8アルコキシカルボニ
ル、ベンジル、トリフエニルメチル、フエニル、ベンジ
ロキシカルボニル、フエニルカルボニル又はベンジロキ
シカルボニルで置換されたC1〜C9アルキルを示し、或い
はR5は式C の複素環族環を示し、但しXは酸素又は硫黄を示しそし
てnは1,2,3又は4を示し、或いは式D の複素環族環を示し、但しmは0,1又は2を示し、kは
1,2又は3を示し、なお(m+k)は1,2又は3であり、
そしてX及びYは式B及びCに対して示した意味を有
し、或いは式E の複素環族環を示し、但しZはシアンイミノN−CN、シ
ス又はトランス−ニトロメチリデン(c/t)CH−NO2又は
ニトロイミノN−NO2を示し、Yは上述した意味を有
し、pは2又は3を示し、そしてR6はR5に依存して2つ
の種類の置換基R6′及びR6″を示し、但しR5が複素環族
環A,B,C又はDを示すならばR6は置換基R6′の種類を示
し且つR6′はジフルオルメトキシ、トリフルオルメトキ
シ、トリフルオルエトキシ、テトラフルオルエトキシ、
ジフルオルメチルチオ、ジフルオルメチルスルフイニ
ル、ジフルオルメチルスルホニル、トリフルオルメチル
チオ、トリフルオルメチルスルフイニル、トリフルオル
メチルスルホニル、トリフルオルエチルチオ、トリフル
オルエチルスルフイニル又はトリフルオルエチルスルホ
ニルを示し、或いはR5が複素環族環Eを示すならばR6
上述の置換基R6′の種類及び置換基R6″の種類を示し且
つR6″はシアノ、ニトロ、C1〜C6アルキル、C3〜C8シク
ロアルキル、ホルミル及びC1〜C6アルキルカルボニルを
示し、但し複素環族環R5はR3及びR4が一緒になって1つ
の結合を示さなくて、R4が水素を示すならば基R3に対し
てトランス位に存在する] のベンゾピラン誘導体並びにその塩及び酸付加塩、互変
異性体及び光学異性体が提供される。
この化合物は治療学的に活性な化合物である。
簡略化のために、本発明による化合物を式Iで表わさ
れる1つの互変異性体形だけで定義する。しかしなが
ら、本発明はこの化合物のすべての互変異性体形に及
ぶ。
式Iの新規な化合物の製薬学的に許容しうる塩及び酸
付加塩並びにその互変異性体形は好適であるけれど、す
べての塩が本発明の分野内である。すべての塩は、例え
特別な塩が中間体としてのみ所望であるとしても、例え
ばその塩が精製又は同定の目的に対してだけ生成せしめ
られる、或いは例えばイオン交換法により製薬学的に許
容しうる塩の製造に使用されるとしても、本化合物の製
造にとって有用なものである。
一般式Iの化合物及びその塩及び酸付加塩は不斉炭素
及び硫黄原子を含む。従って本発明は種々の光学異性体
及びジアステレオマーにも関する。ラセミ体は公知の方
法によって光学対掌体に分離することができる。
本発明は式II a、III a及びV a [式中、R1、R2及びR6′は前述した意味を有する] の新規な化合物及びその製造法にも関する。これは本発
明による最終生成物の製造のための前駆体又は中間体と
して使用される。
本発明の化合物に構造的に関連する化合物は米国特許
第4,251,537号、ヨーロツパ特許第0,076,075号、ヨーロ
ツパ特許第0,107,423号、及びJ.メド・ケム(Med.Che
m.)26,1582(1983),27,1127(1984)及び29,2194(1
986)に記述されている。しかしながら本発明による化
合物は特に開示されていないし、明らかにされていな
い。
本発明による式Iの化合物は、特に公知の化合物と比
べてかなり高い作用強度とかなり長い作用期間を有する
ことが特色である。
特に言及しない限り本発明による基のアルキル残基及
びアルキレン残基或いはアルキル基は直鎖でも分岐鎖で
もよく、それぞれの場合に炭素数1〜6、好ましくは1
〜4、特に1又は2を有する。分岐鎖アルキル基は炭素
数が少くとも3である。好適なアルキル又はアルキレン
残基はメチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、
又はブチル及び対応するメチレン、エチレン、n−及び
イソ−プロピレン及びブチレンである。
好ましくは本発明によるシクロアルキル基及びシクロ
アルキル残基例えばシクロアルキルアルキル基のシクロ
アルキル残基は炭素数3〜7、特に3〜6を有する。シ
クロプロピル及びシクロヘキシルは特に好適である。
ホルミルはHCO−であり、ホルミロキシはHCOO−であ
り、C1〜8アルキルカルボニロキシはC1〜8アルキ
ル−COO−、であり、C1〜8アルコキシカルボニロキ
シはC1〜8アルキル−OCOO−であり、C1〜8モノア
ルキルアミノカルボニロキシはC1〜8アルキル−NH−
COO−であり、C1〜8ジアルキルアミノカルボニロキ
シは(C1〜8アルキル)−N−COO−であり、C
1〜8アルキルカルボニルはC1〜8アルキル−CO−で
あり、C1〜6アルキルカルボニルはC1〜6アルキル
−CO−であり、C1〜8アルコキシカルボニルはC
1〜8アルコキシ−CO−である。
トリフルオルエチル基又は本発明による他の基の一部
としてのトリフルオルエチル基例えばトリフルオルエト
キシは好ましくは2,2,2−トリフルオルエチルである。
テトラフルオルエチル基又は本発明による他の基の一
部としてのテトラフルオルエチル基例えばテトラフルオ
ルエトキシは好ましくは2,2′,1,1′−テトラフルオル
エチルである。
3〜7シクロアルキル置換C1〜9アルキルは好ま
しくはシクロプロピルメチルである。
R1は好ましくは水素、メチル又はエチル、特に好まし
くはメチルである。
R2は好ましくは水素、メチル又はエチル、特に好まし
くはメチルである。
R1及びR2は共に特に好ましくはメチルである。
R1及びR2が好ましくは分岐鎖アルキル又はシクロアル
キルを示す場合、イソプロピル又はシクロプロピルは特
に好適である。
R1及びR2がそれらに含まれる炭素原子と一緒になつて
スピロアルキル環を形成する場合には、スピロシクロペ
ンチル及びスピロシクロヘキシルが好適である。
R3は好ましくはヒドロキシルを示し或いは特に好まし
くはベンゾピラン構造のC3及びC4位の間に二重結合が存
在するようにR4と一緒になつて結合を形成する。C3=C4
二重結合を有する本発明の化合物は特に好適である。
R7は好ましくはC3〜7シクロアルキル置換直鎖又は
分岐鎖C1〜9アルキルである。
R3がアルコキシを示す場合、エトキシ及び特にメトキ
シは好適である。
R3がアルキルカルボニロキシを示す場合、プロピオニ
ロキシ及び特にアセトキシ及びホルミロキシは好適であ
る。
R5は好ましくは式A、C、D及びEの、特にそれぞれ
の場合にn、Y、X、m、k、p及びZに対して上述し
た意味を有するC、D及びEの複素環化合物である。
これらのうち、特に好適な化合物は、 Cが2−オキソピロリジニル及び特に2−オキソピペリ
ジニルを示し、 DがYを示す窒素原子が未置換であり及び上述の意味の
R7で置換されている場合2−オキソ−3−オキサゾリジ
ニル、2−オキソモルフオリニル及び特に2−オキソピ
ペラジニル及び2−オキソヘキサヒドロピリミジニルを
示し、但し式Dのすべての基のうちで未置換2−オキソ
ピペラジニル又は上述の意味のR7で置換された2−オキ
ソピペラジニルが最も好適であり、及び EがYを示す窒素原子が未置換であり及び上述の意味の
R7で置換されている場合2−シアノイミノイミダゾリル
を示し、或いはEが特に2−シアンイミノチアゾリルを
示す、 ものである。
R5がR6′を示すならば、ジフルオルメトキシ、トリフ
ルオルメトキシ、トリフルオルメチルチオ、ジフルオル
メチルチオ、ジフルオルメチルスルホニル、トリフルオ
ルメチルスルホニル、トリフルオルメトキシ及びテトラ
フルオルメトキシは好適であり、このうちジフルオルメ
トキシ、トリフルオルメトキシ、トリフルオルメチルチ
オ、ジフルオルメチルチオ、ジフルオルメチルスルホニ
ル、トリフルオルメチルスルホニルは特に好適であり、
特にトリフルオルメトキシ、トリフルオルメチルチオ、
ジフルオルメチルスルホニル、トリフルオルメチルスル
ホニル、ジフルオルメチルチオである。
R5がR6″を示すならば、シアノ、C1〜6アルキル、
アセチル、C3〜8シクロアルキルは好適であり、中で
もシアノ、メチル、エチル、プロピル及びイソプロピ
ル、シクロピロピル及びアセチルは特に好適である。
特に好適な化合物は式I a、I a′、I b、I b′、I
c、I c′のものである: [式中、nは2又は3を示し、そしてR6′はジフルオル
メトキシ、トリフルオルメトキシ、トリフルオルメチル
チオ、ジフルオルメチルチオ、トリフルオルメチルスル
ホニル、ジフルオルメチルスルホニル、トリフルオルエ
トキシ及びテトラフルオルエトキシを示す] [式中、mは0又は1を示し、kは2を示し、YはO、
NH、NR7を示し、そしてR6′はジフルオルメトキシ、ト
リフルオルメトキシ、トリフルオルメチルチオ、ジフル
オルメチルチオ、トリフルオルメチルスルホニル、ジフ
ルオルメチルスルホニル、トリフルオルエトキシ及びテ
トラフルオルエトキシを示す]、 [式中、pは2を示し、YはNH、NR7、Sを示し、そし
てR6はジフルオルメトキシ、トリフルオルメトキシ、ト
リフルオルメチルチオ、ジフルオルメチルチオ、トリフ
ルオルメチルスルホニル、ジフルオルメチルスルホニ
ル、トルフルオルエトキシ及びテトラフルオルエトキ
シ、シアノ、C1〜6アルキル、アセチル及びC3〜8
シクロアルキルを示す] 本発明による次の化合物、その塩及び酸付加塩、互変
異性体、及び光学異性体は好適である: 1. 6−ジフルオルメチルチオ−3,4−ジヒドロ−2,2
−ジメチル−トランス−4−(2−オキソ−1−ピロリ
ジニル)−2H−ベンゾ[b]ピラン−3−オール 2. 6−ジフルオルメチルスルフイニル−3,4−ジヒ
ドロ−2,2−ジメチル−トランス−4−(2−オキソ−
1−ピロリジニル)−2H−ベンゾ[b]ピラン−3−オ
ール 3. 6−ジフルオルメチルスルホニル−3,4−ジヒド
ロ−2,2−ジメチル−トランス−4−(2−オキソ−1
−ピロリジニル)−2H−ベンゾ[b]ピラン−3−オー
ル 4. 6−トリフルオルメチルチオ−3,4−ジヒドロ−
2,2−ジメチル−トランス−4−(2−オキソ−1−ピ
ロリジニル)−2H−ベンゾ[b]ピラン−3−オール 5. 6−トリフルオルメチルスルフイニル−3,4−ジ
ヒドロ−2,2−ジメチル−トランス−4−(2−オキソ
−1−ピロリジニル)−2H−ベンゾ[b]ピラン−3−
オール 6. 6−トリフルオルメチルスルホニル−3,4−ジヒ
ドロ−2,2−ジメチル−トランス−4−(2−オキソ−
1−ピロリジニル)−2H−ベンゾ[b]ピラン−3−オ
ール 7. 6−(2,2,2−トリフルオルエチルチオ)−3,4−
ジヒドロ−2,2−ジメチル−トランス−4−(2−オキ
ソ−1−ピロリジニル)−2H−ベンゾ[b]ピラン−3
−オール 8. 6−(2,2,2−トリフルオルエチルスルフイニ
ル)−3,4−ジヒドロ−2,2−ジメチル−トランス−4−
(2−オキソ−1−ピロリジニル)−2H−ベンゾ[b]
ピラン−3−オール 9. 6−(2,2,2−トリフルオルエチルスルホニル)
−3,4−ジヒドロ−2,2−ジメチル−トランス−4−(2
−オキソ−1−ピロリジニル)−2H−ベンゾ[b]ピラ
ン−3−オール 10. 6−ジフルオルメトキシ−3,4−ジヒドロ−2,2
−ジメチル−トランス−4−(2−オキソ−1−ピロリ
ジニル)−2H−ベンゾ[b]ピラン−3−オール 11. 6−トリフルオルメトキシ−3,4−ジヒドロ−2,
2−ジメチル−トランス−4−(2−オキソ−1−ピロ
リジニル)−2H−ベンゾ[b]ピラン−3−オール 12. 6−(2,2,2−トリフルオルエトキシ)−3,4−
ジヒドロ−2,2−ジメチル−トランス−4−(2−オキ
ソ−1−ピロリジニル)−2H−ベンゾ[b]ピラン−3
−オール 13. 6−(1,1,2,2−テトラフルオルエトキシ)−3,
4−ジヒドロ−2,2−ジメチル−トランス−4−(2−オ
キソ−1−ピロリジニル)−2H−ベンゾ[b]ピラン−
3−オール 14. 6−ジフルオルメチルチオ−3,4−ジヒドロ−2,
2−ジメチル−トランス−4−(2−オキソ−1−ピペ
リジニル)−2H−ベンゾ[b]ピラン−3−オール 15. 6−ジフルオルメチルスルフイニル−3,4−ジヒ
ドロ−2,2−ジメチル−トランス−4−(2−オキソ−
1−ピペリジニル)−2H−ベンゾ[b]ピラン−3−オ
ール 16. 6−ジフルオルメチル−スルホニル−3,4−ジヒ
ドロ−2,2−ジメチル−トランス−4−(2−オキソ−
1−ピペリジニル)−2H−ベンゾ[b]ピラン−3−オ
ール 17. 6−トリフルオルメチルチオ−3,4−ジヒドロ−
2,2−ジメチル−トランス−4−(2−オキソ−1−ピ
ペリジニル)−2H−ベンゾ[b]ピラン−3−オール 18. 6−トリフルオルメチルスルフイニル−3,4−ジ
ヒドロ−2,2−ジメチル−トランス−4−(2−オキソ
−1−ピペリジニル)−2H−ベンゾ[b]ピラン−3−
オール 19. 6−トリフルオルメチルスルホニル−3,4−ジヒ
ドロ−2,2−ジメチル−トランス−4−(2−オキソ−
1−ピペリジニル)−2H−ベンゾ[b]ピラン−3−オ
ール 20. 6−(2,2,2−トリフルオルエチルチオ)−3,4
−ジヒドロ−2,2−ジメチル−トランス−4−(2−オ
キソ−1−ピペリジニル)−2H−ベンゾ[b]ピラン−
3−オール 21. 6−(2,2,2−トリフルオルエチルスルフイニ
ル)−3,4−ジヒドロ−2,2−ジメチル−トランス−4−
(2−オキソ−1−ピペリジニル)−2H−ベンゾ[b]
ピラン−3−オール 22. 6−(2,2,2−トリフルオルエチルスルホニル)
−3,4−ジヒドロ−2,2−ジメチル−トランス−4−(2
−オキソ−1−ピペリジニル)−2H−ベンゾ[b]ピラ
ン−3−オール 23. 6−ジフルオルメトキシ−3,4−ジヒドロ−2,2
−ジメチル−トランス−4−(2−オキソ−1−ピペリ
ジニル)−2H−ベンゾ[b]ピラン−3−オール 24. 6−トリフルオルメトキシ−3,4−ジヒドロ−2,
2−ジメチル−トランス−4−(2−オキソ−1−ピペ
リジニル)−2H−ベンゾ[b]ピラン−3−オール 25. 6−(2,2,2−トリフルオルエトキシ)−3,4−
ジヒドロ−2,2−ジメチル−トランス−4−(2−オキ
ソ−1−ピペリジニル)−2H−ベンゾ[b]ピラン−3
−オール 26. 6−(1,1,2,2−テトラフルオルエトキシ)−3,
4−ジヒドロ−2,2−ジメチル−トランス−4−(2−オ
キソ−1−ピペリジニル)−2H−ベンゾ[b]ピラン−
3−オール 27. 6−ジフルオルメチルチオ−2,2−ジメチル−4
−(2−オキソ−1−ピロリジニル)−2H−ベンゾ
[b]ピラン 28. 6−ジフルオルメチルスルフイニル−2,2−ジメ
チル−4−(2−オキソ−1−ピロリジニル)−2H−ベ
ンゾ[b]ピラン 29. 6−ジフルオルメチルスルホニル−2,2−ジメチ
ル−4−(2−オキソ−1−ピロリジニル)−2H−ベン
ゾ[b]ピラン 30. 6−トリフルオルメチルチオ−2,2−ジメチル−
4−(2−オキソ−1−ピロリジニル)−2H−ベンゾ
[b]ピラン 31. 6−トリフルオルメチルスルフイニル−2,2−ジ
メチル−4−(2−オキソ−1−ピロリジニル)−2H−
ベンゾ[b]ピラン 32. 6−トリフルオルメチルスルホニル−2,2−ジメ
チル−4−(2−オキソ−1−ピロリジニル)−2H−ベ
ンゾ[b]ピラン 33. 6−(2,2,2−トリフルオルエチルチオ)−2,2
−ジメチル−4−(2−オキソ−1−ピロリジニル)−
2H−ベンゾ[b]ピラン 34. 6−(2,2,2−トリフルオルエチルスルフイニ
ル)−2,2−ジメチル−4−(2−オキソ−1−ピロリ
ジニル)−2H−ベンゾ[b]ピラン 35. 6−(2,2,2−トリフルオルエチルスルホニル)
−2,2−ジメチル−4−(2−オキソ−1−ピロリジニ
ル)−2H−ベンゾ[b]ピラン 36. 6−ジフルオルメトキシ−2,2−ジメチル−4−
(2−オキソ−1−ピロリジニル)−2H−ベンゾ[b]
ピラン 37. 6−トリフルオルメトキシ−2,2−ジメチル−4
−(2−オキソ−1−ピロリジニル)−2H−ベンゾ
[b]ピラン 38. 6−(2,2,2−トリフルオルエトキシ)−2,2−
ジメチル−4−(2−オキソ−1−ピロリジニル)−2H
−ベンゾ[b]ピラン 39. 6−(1,1,2,2−テトラフルオルエトキシ)−2,
2−ジメチル−4−(2−オキソ−1−ピロリジニル)
−2H−ベンゾ[b]ピラン 40. 6−ジフルオルメチルチオ−2,2−ジメチル−4
−(2−オキソ−1−ピペリジニル)−2H−ベンゾ
[b]ピラン 41. 6−ジフルオルメチルスルフイニル−2,2−ジメ
チル−4−(2−オキソ−1−ピペリジニル)−2H−ベ
ンゾ[b]ピラン 42. 6−ジフルオルメチルスルホニル−2,2−ジメチ
ル−4−(2−オキソ−1−ピペリジニル)−2H−ベン
ゾ[b]ピラン 43. 6−トリフルオルメチルチオ−2,2−ジメチル−
4−(2−オキソ−1−ピペリジニル)−2H−ベンゾ
[b]ピラン 44. 6−トリフルオルメチルスルフイニル−2,2−ジ
メチル−4−(2−オキソ−1−ピペリジニル)−2H−
ベンゾ[b]ピラン 45. 6−トリフルオルメチルスルホニル−2,2−ジメ
チル−4−(2−オキソ−1−ピペリジニル)−2H−ベ
ンゾ[b]ピラン 46. 6−(2,2,2−トリフルオルエチルチオ)−2,2
−ジメチル−4−(2−オキソ−1−ピペリジニル)−
2H−ベンゾ[b]ピラン 47. 6−(2,2,2−トリフルオルエチルスルフイニ
ル)−2,2−ジメチル−4−(2−オキソ−1−ピペリ
ジニル)−2H−ベンゾ[b]ピラン 48. 6−(2,2,2−トリフルオルエチルスルホニル)
−2,2−ジメチル−4−(2−オキソ−1−ピペリジニ
ル)−2H−ベンゾ[b]ピラン 49. 6−ジフルオルメトキシ−2,2−ジメチル−4−
(2−オキソ−1−ピペリジニル)−2H−ベンゾ[b]
ピラン 50. 6−トリフルオルメトキシ−2,2−ジメチル−4
−(2−オキソ−1−ピペリジニル)−2H−ベンゾ
[b]ピラン 51. 6−(2,2,2−トリフルオルエトキシ)−2,2−
ジメチル−4−(2−オキソ−1−ピペリジニル)−2H
−ベンゾ[b]ピラン 52. 6−(1,1,2,2−テトラフルオルエトキシ)−2,
2−ジメチル−4−(2−オキソ−1−ピペリジニル)
−2H−ベンゾ[b]ピラン 53. 6−シアノ−3,4−ジヒドロ−2,2−ジメチル−
トランス−(2−シアンイミノ−3−イミダゾリジン−
1−イル)−2H−ベンゾ[b]ピラン−3−オール 54. 6−ジフルオルメチルチオ−3,4−ジヒドロ−2,
2−ジメチル−トランス−(2−シアンイミノ−3−イ
ミダゾリジン−1−イル)−2H−ベンゾ[b]ピラン−
3−オール 55. 6−ジフルオルメチルスルフイニル−3,4−ジヒ
ドロ−2,2−ジメチル−トランス−(2−シアンイミノ
−3−イミダゾリジン−1−イル)−2H−ベンゾ[b]
ピラン−3−オール 56. 6−ジフルオルメチルスルホニル−3,4−ジヒド
ロ−2,2−ジメチル−トランス−(2−シアンイミノ−
3−イミダゾリジン−1−イル)−2H−ベンゾ[b]ピ
ラン−3−オール 57. 6−トリフルオルメチルチオ−3,4−ジヒドロ−
2,2−ジメチル−トランス−(2−シアンイミノ−3−
イミダゾリジン−1−イル)−2H−ベンゾ[b]ピラン
−3−オール 58. 6−トリフルオルメチルスルフイニル−3,4−ジ
ヒドロ−2,2−ジメチル−トランス−(2−シアンイミ
ノ−3−イミダゾリジン−1−イル)−2H−ベンゾ
[b]ピラン−3−オール 59. 6−トリフルオルメチルスルホニル−3,4−ジヒ
ドロ−2,2−ジメチル−トランス−(2−シアンイミノ
−3−イミダゾリジン−1−イル)−2H−ベンゾ[b]
ピラン−3−オール 60. 6−ジフルオルメトキシ−3,4−ジヒドロ−2,2
−ジメチル−トランス−(2−シアンイミノ−3−イミ
ダゾリジン−1−イル)−2H−ベンゾ[b]ピラン−3
−オール 61. 6−トリフルオルメトキシ−3,4−ジヒドロ−2,
2−ジメチル−トランス−(2−シアンイミノ−3−イ
ミダゾリジン−1−イル)−2H−ベンゾ[b]ピラン−
3−オール 62. 6−シアノ−2,2−ジメチル−4−(2−シアン
イミノ−3−イミダゾリジン−1−イル)−2H−ベンゾ
[b]ピラン 63. 6−ジフルオルメチルチオ−2,2−ジメチル−4
−(2−シアンイミノ−3−イミダゾリジン−1−イ
ル)−2H−ベンゾ[b]ピラン 64. 6−ジフルオルメチルスルフイニル−2,2−ジメ
チル−4−(2−シアンイミノ−3−イミダゾリジン−
1−イル)−2H−ベンゾ[b]ピラン 65. 6−ジフルオルメチルスルホニル−2,2−ジメチ
ル−4−(2−シアンイミノ−3−イミダゾリジン−1
−イル)−2H−ベンゾ[b]ピラン 66. 6−トリフルオルメチルチオ−2,2−ジメチル−
4−(2−シアンイミノ−3−イミダゾリジン−1−イ
ル)−2H−ベンゾ[b]ピラン 67. 6−トリフルオルメチルスルフイニル−2,2−ジ
メチル−4−(2−シアンイミノ−3−イミダゾリジン
−1−イル)−2H−ベンゾ[b]ピラン 68. 6−トリフルオルメチルスルホニル−2,2−ジメ
チル−4−(2−シアンイミノ−3−イミダゾリジン−
1−イル)−2H−ベンゾ[b]ピラン 69. 6−ジフルオルメトキシ−2,2−ジメチル−4−
(2−シアンイミノ−3−イミダゾリジン−1−イル)
−2H−ベンゾ[b]ピラン 70. 6−トリフルオルメトキシ−2,2−ジメチル−4
−(2−シアンイミノ−3−イミダゾリジン−1−イ
ル)−2H−ベンゾ[b]ピラン 71. 6−トリフルオルメトキシ−2,2−ジメチル−4
−(2−オキソ−4−N−シクロプロピルメチル−ピペ
ラジン−1−イル)−2H−ベンゾ[b]ピラン 72. 6−ジフルオルメチルチオ−3,4−ジヒドロ−2,
2−ジメチル−トランス−4−(2−オキソ−4−N−
メチルピペラジン−1−イル)−2H−ベンゾ[b]ピラ
ン−3−オール 73. 6−ジフルオルメチルスルフイニル−3,4−ジヒ
ドロ−2,2−ジメチル−トランス−4−(2−オキソ−
4−N−メチルピペラジン−1−イル)−2H−ベンゾ
[b]ピラン−3−オール 74. 6−ジフルオルメチルスルホニル−3,4−ジヒド
ロ−2,2−ジメチル−トランス−4−(2−オキソ−4
−N−メチルピペラジン−1−イル)−2H−ベンゾ
[b]ピラン−3−オール 75. 6−トリフルオルメチルチオ−3,4−ジヒドロ−
2,2−ジメチル−トランス−4−(2−オキソ−4−N
−メチルピペラジン−1−イル)−2H−ベンゾ[b]ピ
ラン−3−オール 76. 6−トリフルオルメチルスルフイニル−3,4−ジ
ヒドロ−2,2−ジメチル−トランス−4−(2−オキソ
−4−N−メチルピペラジン−1−イル)−2H−ベンゾ
[b]ピラン−3−オール 77. 6−トリフルオルメチルスルホニル−3,4−ジヒ
ドロ−2,2−ジメチル−トランス−4−(2−オキソ−
4−N−メチルピペラジン−1−イル)−2H−ベンゾ
[b]ピラン−3−オール 78. 6−ジフルオルメトキシ−3,4−ジヒドロ−2,2
−ジメチル−トランス−4−(2−オキソ−4−N−メ
チルピペラジン−1−イル)−2H−ベンゾ[b]ピラン
−3−オール 79. 6−トリフルオルメトキシ−3,4−ジヒドロ−2,
2−ジメチル−トランス−4−(2−オキソ−4−N−
メチルピペラジン−1−イル)−2H−ベンゾ[b]ピラ
ン−3−オール 80. 6−トリフルオルメトキシ−2,2−ジメチル−4
−(2−オキソ−4−N−イソプロピルピペラジン−1
−イル)−2H−ベンゾ[b]ピラン 81. 6−ジフルオルメチルチオ−2,2−ジメチル−4
−(2−オキソ−4−N−メチルピペラジン−1−イ
ル)−2H−ベンゾ[b]ピラン 82. 6−ジフルオルメチルスルフイニル−2,2−ジメ
チル−4−(2−オキソ−4−N−メチルピペラジン−
1−イル)−2H−ベンゾ[b]ピラン 83. 6−ジフルオルメチルスルホニル−2,2−ジメチ
ル−4−(2−オキソ−4−N−メチルピペラジン−1
−イル)−2H−ベンゾ[b]ピラン 84. 6−トリフルオルメチルチオ−2,2−ジメチル−
4−(2−オキソ−4−N−メチルピペラジン−1−イ
ル)−2H−ベンゾ[b]ピラン 85. 6−トリフルオルメチルスルフイニル−2,2−ジ
メチル−4−(2−オキソ−4−N−メチルピペラジン
−1−イル)−2H−ベンゾ[b]ピラン 86. 6−トリフルオルメチルスルホニル−2,2−ジメ
チル−4−(2−オキソ−4−N−メチルピペラジン−
1−イル)−2H−ベンゾ[b]ピラン 87. 6−ジフルオルメトキシ−2,2−ジメチル−4−
(2−オキソ−4−N−メチルピペラジン−1−イル)
−2H−ベンゾ[b]ピラン 88. 6−トリフルオルメトキシ−2,2−ジメチル−4
−(2−オキソ−4−N−メチルピペラジン−1−イ
ル)−2H−ベンゾ[b]ピラン 89. 6−シアノ−3,4−ジヒドロ−2,2−ジメチル−
トランス−4−(2−シアン−イミノ−3−チアゾリジ
ン−1−イル)−2H−ベンゾ[b]ピラン−3−オール 90. 6−ジフルオルメチルチオ−3,4−ジヒドロ−2,
2−ジメチル−トランス−4−(2−シアン−イミノ−
3−チアゾリジン−1−イル)−2H−ベンゾ[b]ピラ
ン−3−オール 91. 6−ジフルオルメチルスルフイニル−3,4−ジヒ
ドロ−2,2−ジメチル−トランス−4−(2−シアン−
イミノ−3−チアゾリジン−1−イル)−2H−ベンゾ
[b]ピラン−3−オール 92. 6−ジフルオルメチルスルホニル−3,4−ジヒド
ロ−2,2−ジメチル−トランス−4−(2−シアン−イ
ミノ−3−チアゾリジン−1−イル)−2H−ベンゾ
[b]ピラン−3−オール 93. 6−トリフルオルメチルチオ−3,4−ジヒドロ−
2,2−ジメチル−トランス−4−(2−シアン−イミノ
−3−チアゾリジン−1−イル)−2H−ベンゾ[b]ピ
ラン−3−オール 94. 6−トリフルオルメチルスルフイニル−3,4−ジ
ヒドロ−2,2−ジメチル−トランス−4−(2−シアン
−イミノ−3−チアゾリジン−1−イル)−2H−ベンゾ
[b]ピラン−3−オール 95. 6−トリフルオルメチルスルホニル−3,4−ジヒ
ドロ−2,2−ジメチル−トランス−4−(2−シアン−
イミノ−3−チアゾリジン−1−イル)−2H−ベンゾ
[b]ピラン−3−オール 96. 6−ジフルオルメトキシ−3,4−ジヒドロ−2,2
−ジメチル−トランス−4−(2−シアン−イミノ−3
−チアゾリジン−1−イル)−2H−ベンゾ[b]ピラン
−3−オール 97. 6−トリフルオルメトキシ−3,4−ジヒドロ−2,
2−ジメチル−トランス−4−(2−シアン−イミノ−
3−チアゾリジン−1−イル)−2H−ベンゾ[b]ピラ
ン−3−オール 98. 6−シアノ−2,2−ジメチル−4−(2−シアン
イミノ−3−チアゾリジン−1−イル)−2H−ベンゾ
[b]ピラン 99. 6−ジフルオルメチルチオ−2,2−ジメチル−4
−(2−シアンイミノ−3−チアゾリジン−1−イル)
−2H−ベンゾ[b]ピラン 100. 6−ジフルオルメチルスルフイニル−2,2−ジ
メチル−4−(2−シアンイミノ−3−チアゾリジン−
1−イル)−2H−ベンゾ[b]ピラン 101. 6−ジフルオルメチルスルホニル−2,2−ジメ
チル−4−(2−シアンイミノ−3−チアゾリジン−1
−イル)−2H−ベンゾ[b]ピラン 102. 6−トリフルオルメチルチオ−2,2−ジメチル
−4−(2−シアンイミノ−3−チアゾリジン−1−イ
ル)−2H−ベンゾ[b]ピラン 103. 6−トリフルオルメチルスルフイニル−2,2−
ジメチル−4−(2−シアンイミノ−3−チアゾリジン
−1−イル)−2H−ベンゾ[b]ピラン 104. 6−トリフルオルメチルスルホニル−2,2−ジ
メチル−4−(2−シアンイミノ−3−チアゾリジン−
1−イル)−2H−ベンゾ[b]ピラン 105. 6−ジフルオルメトキシ−2,2−ジメチル−4
−(2−シアンイミノ−3−チアゾリジン−1−イル)
−2H−ベンゾ[b]ピラン 106. 6−トリフルオルメトキシ−2,2−ジメチル−
4−(2−シアンイミノ−3−チアゾリジン−1−イ
ル)−2H−ベンゾ[b]ピラン 107. 6−シアノ−3,4−ジヒドロ−2,2−ジメチル−
トランス−4−(2−シアンイミノ−3−N−メチルイ
ミダゾリジン−1−イル)−2H−ベンゾ[b]ピラン−
3−オール 108. 6−ジフルオルメチルチオ−3,4−ジヒドロ−
2,2−ジメチル−トランス−4−(2−シアンイミノ−
3−N−メチルイミダゾリジン−1−イル)−2H−ベン
ゾ[b]ピラン−3−オール 109. 6−ジフルオルメチルスルフイニル−3,4−ジ
ヒドロ−2,2−ジメチル−トランス−4−(2−シアン
イミノ−3−N−メチルイミダゾリジン−1−イル)−
2H−ベンゾ[b]ピラン−3−オール 110. 6−ジフルオルメチルスルホニル−3,4−ジヒ
ドロ−2,2−ジメチル−トランス−4−(2−シアンイ
ミノ−3−N−メチルイミダゾリジン−1−イル)−2H
−ベンゾ[b]ピラン−3−オール 111. 6−トリフルオルメチルチオ−3,4−ジヒドロ
−2,2−ジメチル−トランス−4−(2−シアンイミノ
−3−N−メチルイミダゾリジン−1−イル)−2H−ベ
ンゾ[b]ピラン−3−オール 112. 6−トリフルオルメチルスルフイニル−3,4−
ジヒドロ−2,2−ジメチル−トランス−4−(2−シア
ンイミノ−3−N−メチルイミダゾリジン−1−イル)
−2H−ベンゾ[b]ピラン−3−オール 113. 6−トリフルオルメチルスルホニル−3,4−ジ
ヒドロ−2,2−ジメチル−トランス−4−(2−シアン
イミノ−3−N−メチルイミダゾリジン−1−イル)−
2H−ベンゾ[b]ピラン−3−オール 114. 6−ジフルオルメトキシ−3,4−ジヒドロ−2,2
−ジメチル−トランス−4−(2−シアンイミノ−3−
N−メチルイミダゾリジン−1−イル)−2H−ベンゾ
[b]ピラン−3−オール 115. 6−トリフルオルメトキシ−3,4−ジヒドロ−
2,2−ジメチル−トランス−4−(2−シアンイミノ−
3−N−メチルイミダゾリジン−1−イル)−2H−ベン
ゾ[b]ピラン−3−オール 116. 6−シアノ−2,2−ジメチル−4−(2−シア
ンイミノ−3−N−メチルイミダゾリジン−1−イル)
−2H−ベンゾ[b]ピラン 117. 6−ジフルオルメチルチオ−2,2−ジメチル−
4−(2−シアンイミノ−3−N−メチルイミダゾリジ
ン−1−イル)−2H−ベンゾ[b]ピラン 118. 6−ジフルオルメチルスルフイニル−2,2−ジ
メチル−4−(2−シアンイミノ−3−N−メチルイミ
ダゾリジン−1−イル)−2H−ベンゾ[b]ピラン 119. 6−ジフルオルメチルスルホニル−2,2−ジメ
チル−4−(2−シアンイミノ−3−N−メチルイミダ
ゾリジン−1−イル)−2H−ベンゾ[b]ピラン 120. 6−トリフルオルメチルチオ−2,2−ジメチル
−4−(2−シアンイミノ−3−N−メチルイミダゾリ
ジン−1−イル)−2H−ベンゾ[b]ピラン 121. 6−トリフルオルメチルスルフイニル−2,2−
ジメチル−4−(2−シアンイミノ−3−N−メチルイ
ミダゾリジン−1−イル)−2H−ベンゾ[b]ピラン 122. 6−トリフルオルメチルスルホニル−2,2−ジ
メチル−4−(2−シアンイミノ−3−N−メチルイミ
ダゾリジン−1−イル)−2H−ベンゾ[b]ピラン 123. 6−ジフルオルメトキシ−2,2−ジメチル−4
−(2−シアンイミノ−3−N−メチルイミダゾリジン
−1−イル)−2H−ベンゾ[b]ピラン 124. 6−トリフルオルメトキシ−2,2−ジメチル−
4−(2−シアンイミノ−3−N−メチルイミダゾリジ
ン−1−イル)−2H−ベンゾ[b]ピラン 125. 6−シアノ−3,4−ジヒドロ−2,2−ジメチル−
トランス−4−(2−シアンイミノ−3−ヘキサヒドロ
ピリミジン−1−イル)−2H−ベンゾ[b]ピラン−3
−オール 126. 6−ジフルオルメチルチオ−3,4−ジヒドロ−
2,2−ジメチル−トランス−4−(2−シアンイミノ−
3−ヘキサヒドロピリミジン−1−イル)−2H−ベンゾ
[b]ピラン−3−オール 127. 6−ジフルオルメチルスルフイニル−3,4−ジ
ヒドロ−2,2−ジメチル−トランス−4−(2−シアン
イミノ−3−ヘキサヒドロピリミジン−1−イル)−2H
−ベンゾ[b]ピラン−3−オール 128. 6−ジフルオルメチルスルホニル−3,4−ジヒ
ドロ−2,2−ジメチル−トランス−4−(2−シアンイ
ミノ−3−ヘキサヒドロピリミジン−1−イル)−2H−
ベンゾ[b]ピラン−3−オール 129. 6−トリフルオルメチルチオ−3,4−ジヒドロ
−2,2−ジメチル−トランス−4−(2−シアンイミノ
−3−ヘキサヒドロピリミジン−1−イル)−2H−ベン
ゾ[b]ピラン−3−オール 130. 6−トリフルメチルスルフイニル−3,4−ジヒ
ドロ−2,2−ジメチル−トランス−4−(2−シアンイ
ミノ−3−ヘキサヒドロピリミジン−1−イル)−2H−
ベンゾ[b]ピラン−3−オール 131. 6−トリフルオルメチルスルホニル−3,4−ジ
ヒドロ−2,2−ジメチル−トランス−4−(2−シアン
イミノ−3−ヘキサヒドロピリミジン−1−イル)−2H
−ベンゾ[b]ピラン−3−オール 132. 6−ジフルオルメトキシ−3,4−ジヒドロ−2,2
−ジメチル−トランス−4−(2−シアンイミノ−3−
ヘキサヒドロピリミジン−1−イル)−2H−ベンゾ
[b]ピラン−3−オール 133. 6−トリフルオルメトキシ−3,4−ジヒドロ−
2,2−ジメチル−トランス−4−(2−シアンイミノ−
3−ヘキサヒドロピリミジン−1−イル)−2H−ベンゾ
[b]ピラン−3−オール 134. 6−シアノ−2,2−ジメチル−4−(2−シア
ンイミノ−3−ヘキサヒドロピリミジン−1−イル)−
2H−ベンゾ[b]ピラン 135. 6−ジフルオルメチルチオ−2,2−ジメチル−
4−(2−シアンイミノ−3−ヘキサヒドロピリミジン
−1−イル)−2H−ベンゾ[b]ピラン 136. 6−ジフルオルメチルスルフイニル−2,2−ジ
メチル−4−(2−シアンイミノ−3−ヘキサヒドロピ
リミジン−1−イル)−2H−ベンゾ[b]ピラン 137. 6−ジフルオルメチルスルホニル−2,2−ジメ
チル−4−(2−シアンイミノ−3−ヘキサヒドロピリ
ミジン−1−イル)−2H−ベンゾ[b]ピラン 138. 6−トリフルオルメチルチオ−2,2−ジメチル
−4−(2−シアンイミノ−3−ヘキサヒドロピリミジ
ン−1−イル)−2H−ベンゾ[b]ピラン 139. 6−トリフルオルメチルスルフイニル−2,2−
ジメチル−4−(2−シアンイミノ−3−ヘキサヒドロ
ピリミジン−1−イル)−2H−ベンゾ[b]ピラン 140. 6−トリフルオルメチルスルホニル−2,2−ジ
メチル−4−(2−シアンイミノ−3−ヘキサヒドロピ
リミジン−1−イル)−2H−ベンゾ[b]ピラン 141. 6−トリフルオルメトキシ−2,2−ジメチル−
4−(2−シアンイミノ−3−ヘキサヒドロピリミジン
−1−イル)−2H−ベンゾ[b]ピラン 142. 6−トリフルオルメトキシ−2,2−ジメチル−
4−(2−シアンイミノ−3−ヘキサヒドロピリミジン
−1−イル)−2H−ベンゾ[b]ピラン 143. 6−ジフルオルメチルチオ−3,4−ジヒドロ−
2,2−ジメチル−トランス−4−(2−オキソ−4−ピ
ペラジン−1−イル)−2H−ベンゾ[b]ピラン−3−
オール 144. 6−ジフルオルメチルスルフイニル−3,4−ジ
ヒドロ−2,2−ジメチル−トランス−4−(2−オキソ
−4−ピペラジン−1−イル)−2H−ベンゾ[b]ピラ
ン−3−オール 145. 6−ジフルオルメチルスルホニル−3,4−ジヒ
ドロ−2,2−ジメチル−トランス−4−(2−オキソ−
4−ピペラジン−1−イル)−2H−ベンゾ[b]ピラン
−3−オール 146. 6−トリフルオルメチルチオ−3,4−ジヒドロ
−2,2−ジメチル−トランス−4−(2−オキソ−4−
ピペラジン−1−イル)−2H−ベンゾ[b]ピラン−3
−オール 147. 6−トリフルオルメチルスルフイニル−3,4−
ジヒドロ−2,2−ジメチル−トランス−4−(2−オキ
ソ−4−ピペラジン−1−イル)−2H−ベンゾ[b]ピ
ラン−3−オール 148. 6−トルフルオルメチルスルホニル−3,4−ジ
ヒドロ−2,2−ジメチル−トランス−4−(2−オキソ
−4−ピペラジン−1−イル)−2H−ベンゾ[b]ピラ
ン−3−オール 149. 6−ジフルオルメトキシ−3,4−ジヒドロ−2,2
−ジメチル−トランス−4−(2−オキソ−4−ピペラ
ジン−1−イル)−2H−ベンゾ[b]ピラン−3−オー
ル 150. 6−トリフルオルメトキシ−3,4−ジヒドロ−
2,2−ジメチル−トランス−4−(2−オキソ−4−ピ
ペラジン−1−イル)−2H−ベンゾ[b]ピラン−3−
オール 151. 6−ジフルオルメチルチオ−2,2−ジメチル−
4−(2−オキソ−4−ピペラジン−1−イル)−2H−
ベンゾ[b]ピラン 152. 6−ジフルオルメチルスルフイニル−2,2−ジ
メチル−4−(2−オキソ−4−ピペラジン−1−イ
ル)−2H−ベンゾ[b]ピラン 153. 6−ジフルオルメチルスルホニル−2,2−ジメ
チル4−(2−オキソ−4−ピペラジン−1−イル)−
2H−ベンゾ[b]ピラン 154. 6−トリフルオルメチルチオ−2,2−ジメチル
−4−(2−オキソ−4−ピペラジン−1−イル)−2H
−ベンゾ[b]ピラン 155. 6−トリフルオルメチルスルフイニル−2,2−
ジメチル−4−(2−オキソ−4−ピペラジン−1−イ
ル)−2H−ベンゾ[b]ピラン 156. 6−トリフルオルメチルスルホニル−2,2−ジ
メチル−4−(2−オキソ−4−ピペラジン−1−イ
ル)−2H−ベンゾ[b]ピラン 157. 6−ジフルオルメトキシ−2,2−ジメチル−4
−(2−オキソ−4−ピペラジン−1−イル)−2H−ベ
ンゾ[b]ピラン 158. 6−トリフルオルメトキシ−2,2−ジメチル−
4−(2−オキソ−4−ピペラジン−1−イル)−2H−
ベンゾ[b]ピラン 159. 6−ジフルオルメチルチオ−3,4−ジヒドロ−
2,2−ジメチル−トランス−4−(2−オキソ−4−N
−ベンジルピペラジン−1−イル)−2H−ベンゾ[b]
ピラン−3−オール 160. 6−ジフルオルメチルスルフイニル−3,4−ジ
ヒドロ−2,2−ジメチル−トランス−4−(2−オキソ
−4−N−ベンゾルピペラジン−1−イル)−2H−ベン
ゾ[b]ピラン−3−オール 161. 6−ジフルオルメチルスルホニル−3,4−ジヒ
ドロ−2,2−ジメチル−トランス−4−(2−オキソ−
4−N−ベンジルピペラジン−1−イル)−2H−ベンゾ
[b]ピラン−3−オール 162. 6−トリフルオルメチルチオ−3,4−ジヒドロ
−2,2−ジメチル−トランス−4−(2−オキソ−4−
N−ベンゾルピペラジン−1−イル)−2H−ベンゾ
[b]ピラン−3−オール 163. 6−トリフルオルメチルスルフイニル−3,4−
ジヒドロ−2,2−ジメチル−トランス−4−(2−オキ
ソ−4−N−ベンジルピペラジン−1−イル)−2H−ベ
ンゾ[b]ピラン−3−オール 164. 6−トリフルオルメチルスルホニル−3,4−ジ
ヒドロ−2,2−ジメチル−トランス−4−(2−オキソ
−4−N−ベンジルピペラジン−1−イル)−2H−ベン
ゾ[b]ピラン−3−オール 165. 6−ジフルオルメトキシ−3,4−ジヒドロ−2,2
−ジメチル−トランス−4−(オキソ−4−N−ベンジ
ルピペラジン−1−イル)−2H−ベンゾ[b]ピラン−
3−オール 166. 6−トリフルオルメトキシ−3,4−ジヒドロ−
2,2−ジメチル−トランス−4−(2−オキソ−4−N
−ベンジルピペラジン−1−イル)−2H−ベンゾ[b]
ピラン−3−オール 167. 6−ジフルオルメチルチオ−2,2−ジメチル−
4−(2−オキソ−4−N−ベンジルピペラジン−1−
イル)−2H−ベンゾ[b]ピラン 168. 6−ジフルオルメチルスルフイニル−2,2−ジ
メチル−4−(2−オキソ−4−N−ベンゾルピペラジ
ン−1−イル)−2H−ベンゾ[b]ピラン 169. 6−ジフルオルメチルスルホニル−2,2−ジメ
チル−4−(2−オキソ−4−N−ベンジルピペラジン
−1−イル)−2H−ベンゾ[b]ピラン 170. 6−トリフルオルメチルチオ−2,2−ジメチル
−4−(2−オキソ−4−N−ベンジルピペラジン−1
−イル)−2H−ベンゾ[b]ピラン 171. 6−トリフルオルメチルスルフイニル−2,2−
ジメチル−4−(2−オキソ−4−N−ベンジルピペラ
ジン−1−イル)−2H−ベンゾ[b]ピラン 172. 6−トリフルオルメチルスルホニル−2,2−ジ
メチル−4−(2−オキソ−4−N−ベンジルピペラジ
ン−1−イル)−2H−ベンゾ[b]ピラン 173. 6−ジフルオルメトキシ−2,2−ジメチル−4
−(2−オキソ−4−N−ベンジルピペラジン−1−イ
ル)−2H−ベンゾ[b]ピラン 174. 6−トリフルオルメトキシ−2,2−ジメチル−
4−(2−オキソ−4−N−ベンジルピペラジン−1−
イル)−2H−ベンゾ[b]ピラン 175. 6−ジフルオルメチルチオ−3,4−ジヒドロ−
2,2−ジメチル−トランス−4−(2−オキソ−4−N
−シクロプロピルメチル−ピペリジン−1−イル)−2H
−ベンゾ[b]ピラン−3−オール 176. 6−ジフルオルメチルスルフイニル−3,4−ジ
ヒドロ−2,2−ジメチル−トランス−4−(2−オキソ
−4−N−シクロプロピルメチル−ピペリジン−1−イ
ル)−2H−ベンゾ[b]ピラン−3−オール 177. 6−ジフルオルメチルスルホニル−3,4−ジヒ
ドロ−2,2−ジメチル−トランス−4−(2−オキソ−
4−N−シクロプロピルメチル−ピペリジン−1−イ
ル)−2H−ベンゾ[b]ピラン−3−オール 178. 6−トルフルオルメチルチオ−3,4−ジヒドロ
−2,2−ジメチル−トランス−4−(2−オキソ−4−
N−シクロプロピルメチル−ピペリジニル−1−イル)
−2H−ベンゾ[b]ピラン−3−オール 179. 6−トリフルオルメチルスルフイニル−3,4−
ジヒドロ−2,2−ジメチル−トランス−4−(2−オキ
ソ−4−N−シクロプロピルメチル−ピペリジニル−1
−イル)−2H−ベンゾ[b]ピラン−3−オール 180. 6−トリフルオルメチルスルホニル−3,4−ジ
ヒドロ−2,2−ジメチル−トランス−4−(2−オキソ
−4−N−シクロプロピルメチル−ピペリジニル−1−
イル)−2H−ベンゾ[b]ピラン−3−オール 181. 6−ジフルオルメトキシ−3,4−ジヒドロ−2,2
−ジメチル−トランス−4−(2−オキソ−4−N−シ
クロプロピルメチル−ピペリジニル−1−イル)−2H−
ベンゾ[b]ピラン−3−オール 182. 6−トリフルオルメトキシ−3,4−ジヒドロ−
2,2−ジメチル−トランス−4−(2−オキソ−4−N
−シクロプロピルメチル−ピペラジン−1−イル)−2H
−ベンゾ[b]ピラン−3−オール 183. 6−ジフルオルメチルチオ−3,4−ジヒドロ−
2,2−ジメチル−トランス−(2−オキソ−4−N−イ
ソプロピルピペラジン−1−イル)−2H−ベンゾ[b]
ピラン−3−オール 184. 6−ジフルオルメチルスルフイニル−3,4−ジ
ヒドロ−2,2−ジメチル−トランス−(2−オキソ−4
−N−イソプロピルピペラジン−1−イル)−2H−ベン
ゾ[b]ピラン−3−オール 185. 6−ジフルオルメチルスルホニル−3,4−ジヒ
ドロ−2,2−ジメチル−トランス−(2−オキソ−4−
N−イソプロピルピペラジン−1−イル)−2H−ベンゾ
[b]ピラン−3−オール 186. 6−トリフルオルメチルチオ−3,4−ジヒドロ
−2,2−ジメチル−トランス−(2−オキソ−4−N−
イソプロピルピペラジン−1−イル)−2H−ベンゾ
[b]ピラン−3−オール 187. 6−トリフルオルメチルスルフイニル−3,4−
ジヒドロ−2,2−ジメチル−トランス−(2−オキソ−
4−N−イソプロピルピペラジン−1−イル)−2H−ベ
ンゾ[b]ピラン−3−オール 188. 6−トルフルオルメチルスルホニル−3,4−ジ
ヒドロ−2,2−ジメチル−トランス−(2−オキソ−4
−N−イソプロピルピペラジン−1−イル)−2H−ベン
ゾ[b]ピラン−3−オール 189. 6−ジフルオルメトキシ−3,4−ジヒドロ−2,2
−ジメチル−トランス−(2−オキソ−4−N−イソプ
ロピルピペラジン−1−イル)−2H−ベンゾ[b]ピラ
ン−3−オール 190. 6−トリフルオルメトキシ−3,4−ジヒドロ−
2,2−ジメチル−トランス−(2−オキソ−4−N−イ
ソプロピルピペラジン−1−イル)−2H−ベンゾ[b]
ピラン−3−オール 191. 6−ジフルオルメトキシ−2,2−ジメチル−4
−(2−オキソ−4−N−イソプロピルピペラジン−ピ
ペリジン−1−イル)−2H−ベンゾ[b]ピラン 192. 6−ジフルオルメトキシ−2,2−ジメチル−4
−(2−オキソ−4−N−シクロプロピルメチル−ピペ
ラジン−1−イル)−2H−ベンゾ[b]ピラン 193. 6−トリフルオルメチルチオ−2,2−ジメチル
−4−(2−オキソ−4−N−シクロプロピルメチル−
ピペラジン−1−イル)−2H−ベンゾ[b]ピラン 194. 6−ジフルオルメトキシ−3,4−ジヒドロ−2,2
−ジメチル−トランス−4−(1−ピロリジニル)−2H
−ベンゾ[b]ピラン−3−オール 195. 6−ジフルオルメトキシ−3,4−ジヒドロ−2,2
−ジメチル−トランス−4−(2−オキソ−3−イミダ
ゾリジン−1−イル)−2H−ベンゾ[b]ピラン−3−
オール 196. 6−トリフルオルメトキシ−3,4−ジヒドロ−
2,2−ジメチル−トランス−4−(2−オキソ−4−N
−メトキシカルボニル−ピペラジン−1−イル)−2H−
ベンゾ[b]ピラン−3−オール 197. 6−トリフルオルメトキシ−3,4−ジヒドロ−
2,2−ジメチル−トランス−4−(2−オキソ−4−N
−アセチル−ピペラジン−1−イル)−2H−ベンゾ
[b]ピラン−3−オール 198. 6−トリフルオルメチルチオ−3,4−ジヒドロ
−2,2−ジメチル−トランス−4−(2−オキソ−4−
N−メトキシカルボニル−ピペラジン−1−イル)−2H
−ベンゾ[b]ピラン−3−オール 199. 6−ジフルオルメトキシ−3,4−ジヒドロ−2,2
−ジメチル−トランス−4−(2−オキソ−3−N−メ
チルイミダゾリジン−1−イル)−2H−ベンゾ[b]ピ
ラン−3−オール 200. 6−ジフルオルメトキシ−3,4−ジヒドロ−2,2
−ジメチル−トランス−4−(2−オキソ−3−オキサ
ゾリジン−1−イル)−2H−ベンゾ[b]ピラン−3−
オール 201. 6−ジフルオルメトキシ−3,4−ジヒドロ−2,2
−ジメチル−トランス−4−(1−ピペリジニル)−2H
−ベンゾ[b]ピラン−3−オール 202. 6−ジフルオルメトキシ−3,4−ジヒドロ−2,2
−ジメチル−トランス−4−(1−N−モルフオリニ
ル)−2H−ベンゾ[b]ピラン−3−オール 203. 6−ジフルオルメトキシ−3,4−ジヒドロ−2,2
−ジメチル−トランス−4−(2−オキソ−3−N−フ
エニルイミダゾリジン−1−イル)−2H−ベンゾ[b]
ピラン−3−オール 204. 6−ジフルオルメトキシ−3,4−ジヒドロ−2,2
−ジメチル−トランス−4−(1−アザ−2−オキサ−
1−シクロヘプチル)−2H−ベンゾ[b]ピラン−3−
オール 205. 6−ジフルオルメトキシ−3,4−ジヒドロ−2,2
−ジメチル−トランス−4−(2−オキソ−4−N−ア
セチル−ピペラジン−1−イル)−2H−ベンゾ[b]ピ
ラン−3−オール 206. 6−ジフルオルメトキシ−2,2−ジメチル−4
−(2−オキソ−3−N−メチルヘキサヒドロピリミジ
ン−1−イル)−2H−ベンゾ[b]ピラン 207. 6−ジフルオルメトキシ−2,2−ジメチル−4
−(2−オキソ−3−チアゾリジン−1−イル)−2H−
ベンゾ[b]ピラン 208. 6−ジフルオルメトキシ−3,4−ジヒドロ−2,2
−ジメチル−トランス−4−(2−オキソ−3−チアゾ
リジン−1−イル)−2H−ベンゾ[b]ピラン−3−オ
ール 209. 6−シアノ−3,4−ジヒドロ−2,2−ジメチル−
トランス−4−(2−ニトロメチリデン−3−イミダゾ
リジン−1−イル)−2H−ベンゾ[b]ピラン−3−オ
ール 210. 6−トリフルオルメチルチオ−3,4−ジヒドロ
−2,2−ジメチル−トランス−4−(2−ニトロメチリ
デン−3−イミダゾリジン−1−イル)−2H−ベンゾ
[b]ピラン−3−オール 211. 6−シアノ−3,4−ジヒドロ−2,2−ジメチル−
トランス−4−(2−ニトロイミノ−3−イミダゾリジ
ン−1−イル)−2H−ベンゾ[b]ピラン−3−オール 212. 6−トリフルオルメチルチオ−3,4−ジヒドロ
−2,2−ジメチル−トランス−4−(2−ニトロイミノ
−3−イミダゾリジン−1−イル)−2H−ベンゾ[b]
ピラン−3−オール 化合物1〜52は特に好適であるが、特に1〜6、11、
14〜19、23、24、27〜323、37、40〜45、50並びに非常
に特に4、6、17、19、23、30、32、43、45及び50は好
適である。
本発明による式Iの化合物、その生理学的に許容しう
る塩及び酸付加塩並びにその互変異性体及び光学異性体
は、治療学的に活性な化合物であり、優れた薬理学的作
用を示し、そして有用な薬剤である。特にそれらは血管
拡張及び血管鎮痙、特にブロンコリチツク(broncholyt
ic)作用を示し、血管鎮痙作用は全血管系に或いはさも
なければ多かれ少なかれ前述の血管領域の局所例えば
脳、冠状又は末梢血管に及ぶ。
本発明による化合物は特に血圧低下作用を有し、即ち
抗高血圧剤として使用しうる。
本発明による物質は、動脈血圧のかなりの低下が特色
である。0.01〜10mg/kg皮下の投薬量は高血圧のラット
の血圧を少くとも20%低下させた。
本発明による物質は細胞内におけるカリウムイオンの
循環に特別に影響するのが特色である。特にそれはカリ
ウムチヤンネル活性化剤である。それは哺乳動物、特に
人間における次の変調の予防に及び処置に有用である: 1.高血圧、特に高動脈血圧、 2.心不全、冠状不全、狭心症、 3.閉塞動脈病及び末梢循環系乱調、 4.脳不全、片頭痛、めまい、内耳変調又は聴器官変調、 5.高い眼内血圧、緑内障、弱視力、 6.腎不全、輸出泌尿器管の器官変調、及び泌尿器管の補
助腺の変調、潜在的乱調、 7.胃腸管、膵臓及び肝臓の器官変調、 8.頭皮の不十分な循環、脱毛、 9.気管支喘息を含む気道の変調、 10.代謝変調、 11.子宮の痙攣変調、 12.失調症。
更に本発明による化合物は頭皮及び毛髪の生長の循環
を促進する。それは産科での活性も有する。
本発明による化合物は少しの毒性しか付随せずに長期
間作用する。それ故にこれは特に急性及び慢性の心臓病
の処置に、高血圧、心不全の治療に、そして喘息及び脳
及び末梢循環系障害の処置に適当である。
本発明の化合物は0.001〜100mg、好ましくは0.01〜50
mg、特に好ましくは0.05〜10mg/日の投薬量で経口的に
又は非経口的に、特に例えば1日2〜4回の分割系で人
間に投与しうる。これらの投薬量は前述した病気、特に
心臓病、高血圧、喘息及び循環系障害の処置に有利であ
る。
一般に、静脈内投与の場合、効果的な結果を達成する
ために約0.001〜10mg、好ましくは約0.05〜5mg/日の量
を人間に投与することが有利とわかった。経口投与の場
合、投薬量は人間において約0.05〜30mg、好ましくは0.
1〜10mg/日である。
前述した投薬量は高血圧の処置に対して特に好適であ
る。
これにも拘らず、特に体重又は投薬経路の種類に依存
してばかりでなく、個体の薬剤又はその処方法に対する
挙動及び投与を行なう時間又は間隔が故に、上述の量か
ら逸脱することも必要である。即ちいくつかの場合に
は、前述した最小量よりも少くて十分であり、一方他の
場合には言及した上限量を越えなければならない。多量
に投与する場合には、これを1日にわたって多数回の分
割投与にすることが得策である。
また本発明は上述した病気を処置するための本発明の
化合物及びこれらの化合物を用いる病気の処置法及びこ
れらの化合物を含有する薬剤の製造に、上述の病気の処
置に対する化合物の使用法、そしてこれらの化合物の製
造法に関する。
本発明によれば、本発明による1つの化合物又はその
製薬学的に許容しうる塩又は酸付加塩を、製薬学的に許
容しうる希釈剤又は賦形剤と一緒に含有する製薬学的調
製剤又は組成物が提供される。
本発明による化合物は通常の製薬学的に許容しうる希
釈剤又は賦形剤及び適当ならば他の助剤と混合すること
ができ、例えば経口的に又は非経口的に投与することが
できる。それらは好ましくは経口的に粒剤、カプセル、
丸薬、錠剤、フイルム錠剤、被覆錠剤、シロップ剤、乳
剤、懸濁液剤、分散液剤、エーロゾル及び溶液剤並びに
液体の形で或いは非経口的に溶液、乳剤又は懸濁液剤の
形で投与しうる。経口的に投与しうる調製剤は1種又は
それ以上の添加剤例えば甘味剤、風味剤、着色剤及び保
存剤を含有しうる。錠剤は活性化合物の製薬学的に許容
しうる助剤例えば不活性な希釈剤例えば炭酸カルシウ
ム、炭酸ナトリウム、ラクトース及びタルク、顆粒化剤
及び経口投与時に錠剤の崩壊を促進する試剤例えば澱粉
又はアルギン酸、結合剤例えば澱粉又はゼラチン、滑剤
例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸などを
含有しうる。
適当な賦形剤は例えば乳糖(ラクトース)、ゼラチ
ン、トウモロコシ澱粉、ステアリン酸、エタノール、プ
ロピレングリコール、テトラヒドロフルフリルアルコー
ルのエーテル及び水である。
言及しうる助剤の例は次の通りである:水、無毒性有
機溶剤例えばパラフイン(例えば鉱油留分)、植物油
(例えば南京豆/ゴマ油)、アルコール(例えばエチル
アルコール、グリセロール)、グリコール(例えばプロ
ピレングリコール、ポリエチレングリコール)、固体賦
形剤例えば粉砕した天然鉱物(例えばカオリン、アルミ
ナ、タルク、チヨーク)、粉砕した合成鉱物(例えば高
分散シリカ、珪酸塩)、砂糖(例えばシヨ糖、乳糖及び
デキストロース)、乳化剤(例えばポリオキシエチレン
脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン脂肪族アルコール
エーテル、アルキルスルホネート及びアリールスルホネ
ート)、分散剤(例えばリグニン亜硫酸塩廃液、メチル
セルロース、澱粉及びポリビニルピロリドン)及び滑剤
(例えばステアリン酸マグネシウム、タルク、ステアリ
ン酸及びラウリル硫酸ナトリウム)。
処方物は例えば適当ならば乳化剤及び/又は分散剤を
用いて活性化合物を溶媒及び/又は賦形剤で増量するこ
とによって製造される。例えば水を希釈剤として用いる
場合には、例えば有機溶媒を補助溶媒として使用しう
る。
投与は常法で、好ましくは経口的に又は非経口的に、
特に舌下的に又は静脈内に行なわれる。経口投与の場
合、錠剤は勿論添加剤例えばクエン酸ナトリウム、炭酸
カルシウム及び燐酸二カルシウムを上述の賦形剤のほか
に種々の添加剤例えば澱粉好ましくはジヤガイモ澱粉、
ゼラチンなどと一緒に含有してもよい。更に滑剤例えば
ステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウム及
びタルクも錠剤成形のために更に使用しうる。経口投与
の意図された水性懸濁液剤及び/又はエリキサー剤の場
合、上述の補助剤のほかに種々の風味向上剤又は着色剤
が活性化合物に添加できる。
非経口投与の場合、適当な液体賦形剤を用いる活性化
合物の溶液が使用しうる。
錠剤は崩壊及び胃腸管への吸収を遅らすために公知の
方法で被覆でき、その結果として活性化合物の活性を長
期間にわたって延長することができる。同様に懸濁液の
場合、活性化合物はそのような組成物の製造に通常の助
剤、例えば懸濁剤例えばメチルセルロース、トラガカン
ト又はアルギン酸ナトリウム、湿潤剤例えばレシチン、
ポリオキシエチレンステアレート及びポリオキシエチレ
ンソルビタンモノオレエート及び保存剤例えばエチルパ
ラヒドロキシベンゾエートと混合することができる。カ
プセル剤は活性成分を単一成分として或いは固体希釈剤
例えば炭酸カルシウム、燐酸カルシウム又はカオリンと
混合して含有しうる。注射しうる調製剤も同様に公知の
方法で処方しうる。
製薬学的調製剤は活性化合物を、0.1〜90重量%、特
に1〜90重量%の量で、即ち上述の投薬量範囲を達成す
るのに十分な量で含有でき、その残りは賦形剤又は添加
剤である。調製及び投与の観点において、固体調製剤例
えば錠剤及びカプセル剤は好適である。好ましくは調製
剤は活性化合物を0.05〜10mgの量で含有する。
式Iの化合物は式II の2,2,2−置換3,4−ジヒドロ−3,4−エポキシ−2H−ベ
ンゾ[b]ピランの親核開環反応によって製造される。
アンモニア、1級及び2級有機アミン、α,ω−アミ
ノカルボン酸の塩及びエステル並びに環式アミド及び環
式尿素、カルバミン酸、チオカルバミン酸又はシアノグ
アニジン誘導体のアニオンは親核剤として好適に用いら
れる。これに由来する式Iの化合物はトランス異性体と
して得られ、シス異性体を実質的に含まない。
2級アミンとして、複素環化合物H−A及びH−Bが
特に用いられ、それは環式アミドとして複素環化合物が
強塩基の作用によって生成するアニオンとして用いられ
る。
環式尿素、カルバミン酸またチオカルバミン酸誘導体
として複素環化合物Dは、そのアニオンが強塩基の作用
によって生成せしめられた後に使用される。p、Y及び
Zが上述の意味を有する複素環化合物Eは強塩基を用い
得られるそのアニオンの形で使用される。
次の製造法は好適である: R6が置換基R6′を示し、R5が複素環族基A及びBを示
し、R2がヒドロキシルを示し、R4が水素を示し、そして
R1及びR2が上述の意味を有する式Iの化合物の準群
(1)は、一般式II a の化合物を、A及びBが上述の意味を有する一般式H−
A又はH−Bの複素環化合物と反応させることによって
製造することができる。
式H−A又はH−Bの化合物は公知であり、或いは公
知の方法と同様にして製造することができる。
オキシランII aの反応は、−10〜+200℃の温度で、
好ましくは室温又は僅かに昇温度で、例えば20〜100℃
で行なうことができる。
反応は好ましくはアルコール例えばメタノール、エタ
ノール又はプロパノール中或いは低級ケトン例えばアセ
トン又はブタノン中で或いは適当なエーテル例えばジオ
キサン中で或いは溶媒を用いずに、有利には溶媒が存在
するならば反応混合物の還流温度で行なわれる。この場
合ヒドロキシルを意味するR3及びA又はBを意味するR5
が互いに立体特異的にトランスに配置されている式Iの
化合物が生成する。
R1及びR2が上述の意味を有し、R3がヒドロキシルを示
し、R4が水素を示し、R6が上述の意味のR6′を示し且つ
R5が複素環族基C及びDを示し、但しk、m、n及びY
が上述の意味を有しまたXが酸素を示す一般式Iの化合
物の準群(2)は、R1、R2及びR6′が上述の意味を有す
る式II aのオキシラン及びk、m、n及びYが上述の意
味を有し且つXが酸素を示す複素環化合物から製造され
る。
オキシランII aの、上述した複素環化合物H−C及び
H−Dの群との反応はジメチルスルホキシドのような溶
媒中塩基例えば水素化ナトリウムの存在下に0〜80℃、
好ましくは室温で行なわれる。
式H−Cの複素環化合物は公知であり、式H−Dのそ
れは公知であり又は中でもJ.メド・ケム(Med.Che
m.)、24、1089〜92(1981)に記述されているように公
知の方法で製造することができる。
mが1又は2であり且つkが1又は2であり、但しm
+kが1、2又は3であり、そしてYが未置換アミノを
意味する式H−Dの複素環化合物は、これを上述した条
件下にオキシランII aと反応させる前に、有利には保護
されたアミノ基を有する誘導体に転化される。
保護されたアミノ基に対する保護基は上述したR7であ
り、特にベンジル、ベンジルカルボニル、フエニルカル
ボニル、t−ブチロキシカルボニル、ベンゾシロキシカ
ルボニル、C1〜2−アルキルカルボニル又はトリフエ
ニルメチルであることができ、そしてこれは所望により
式II aのオキシランとの反応を用いる保護基に対してそ
れぞれ好ましい条件下に行なわせた後に、水素化分解又
は加水分解によって除去できる。上述した保護基のうち
アセチル及びベンジルは好適である。
R5がCを示し、Xが酸素を示し、そしてnが2又は3
を示す準群(2)の化合物は、ヨーロッパ特許第0,076,
075号に記述されている方法と同様にして閉鎖前駆動物
質の環化によって更に得ることができる。
R1及びR2が上述した意味を有し、R2がヒドロキシルを
示し、R4が水素を示し、R5が上述の意味のR6′を示し且
つR5が複素環族基C及びDを示し、但しk、m、n及び
Yが上述した意味を有し、またXが硫黄を示す式Iの化
合物の更になる準群(3)は、準群(2)の化合物から
出発して、準群(2)の化合物を硫化試剤例えば硫化水
素、五硫化燐又はロウソン(Lawesson)試薬(p−メト
モシフエニルチオホスフアイトスルフイド、2量体)と
反応させることにより製造するこどかできる。
硫化反応は、用いる試剤に通常の条件下に行なわれ
る。例えば硫化水素は極性溶媒例えば酢酸又はエタノー
ル中酸触媒(例えば塩化水素)の作用下に好適に反応せ
しめられる。
ロウソン試薬との反応は好ましくは乾燥溶媒例えば塩
化メチレン又はトルエン中還流温度下に行なわれる。
R1及びR2が上述した意味を有し、R3がヒドロキシルを
示し、R4が水素を示し及びR6が置換基R6′及びR6″の双
方を示し、但しR6′及びR6″及びR5に示す意味が意味E
を有する式Iの化合物の他の準群(4)は、式II a及び
II bの化合物から、式H−E(但しEは上述の意味を有
する)の複素環化合物と反応させることによって製造す
ることができる: 式H−Eの複素環化合物は公知であり或いは例えばJ.
ヘテロサイクル・ケム(Heterocycl.Chem.)19、1205
(1982)、同24、275(1987)、米国特許公報第2,205,7
45号、ヘルブ・キム・アクタ(Helv.Chim.Acta)、67
1669(1984)、カン J.ケム(Can.J.Chem.)、39、178
7(1961)、ヨーロッパ特許第0,277,317号、又はケム・
ベル(Chem.Ber.)100、591(1967)に記述されている
公知の方法によって製造することができる。
II a及びII bのH−Eとの反応はジメチルスルホキシ
ドのような溶媒中塩基例えば水素化ナトリウムの存在に
おいて準群(2)に対して記述した条件下に行なわれ
る。
他にZが=N−CNの意味を有する上述した準備群
(4)の化合物は、R1、R2及びR6′が上述の意味を有
し、R3がヒドロキシルを示し、R4が水素を示し且つR5
基Dを示し、但しk、m、n及びYが上述した意味を有
しまたXが硫黄を示す準群(3)の化合物から或いはR6
がR6″の意味を有し且つヨーロッパ特許第0,107,432号
に記述されている同族体化合物から、エタノール又はジ
メチルスルホキシド中において鉛シアナミド(PbNCN)
と、20℃ないし用いる溶媒の還流温度、好ましくは用い
る溶媒の還流温度で反応させることによって製造するこ
とができる。
前述した準群(1)〜(4)の化合物は遊離のヒドロ
キシル基R3を含み、従ってそれが反応性の未置換アミノ
基を含有しないならば、即ち式DにおけるYが未置換の
アミノを示さず且つ式DのYがmが同時にOならび未置
換のアミノを示すだけであるならば、O−アルキル化又
はO−アシル化によってR3がC1〜6アルコキシ又はC
1〜8アルキルカルボニロキシ、ホルミロキシ、C
1〜8モノアルキルアミノカルボニロキシ又はC1〜8
ジアルキルアミノカルボニロキシを示し、R1及びR2が上
述の意味を有し、R4が水素を示し且つR6がR5が(A)、
(B)、(C)及び(D)の意味を有する場合R6′を示
し、R5が(E)の意味を有する場合R6′又はR6″を示す
式Iの化合物の他の準群に転化することができる。
R5がB又はDの意味を有し且つYが未置換のアミノを
示す準群(5)の化合物は、Yが置換アミノ−NR7−の
意味を有する準群(1)、(2)又は(3)の化合物の
O−アルキル化又はO−アシル化により、続いて準群
(2)に対して記述した如き保護基R7の除去により製造
しうる。
アルキル化は例えばトルエン又はジメチルホルムアミ
ドのような不活性な溶媒中塩基例えば水酸化カリウム又
は酸化バリウムの存在下にC1〜6アルキルヨーダイド
を用いて行なうことができる。
エステル化は、不活性な溶媒中において適当ならば有
機塩例基例えばピリジン又はトリエチルアミン或いは無
機塩基例えば炭酸カリウムの存在下に、適当ならば4−
(N,N−ジメチルアミノ)ピリジンのような触媒又はジ
シクロヘキシルカルボジイミドのような縮合剤の助けを
借りて、且つ昇温度でC1〜8アシルクロライド又はア
シル無水物或いは関連するアルカン酸の他の活性化誘導
体を用いることにより行なうことができる。
カーボネートを与える反応は、同様にして上述の条件
下にクロルぎ酸C1〜8アルキルエステルと反応させる
ことにより行われる。
カーバメートを与える反応は、上述の方法と同様にモ
ノ又はジアルキルアミノカルバモイルクロライドと反応
させることにより、或いは不活性な溶媒例えばトルエン
中においてC1〜8アルキルイソシアネートと0℃ない
し反応混合物の沸点の温度で反応させることにより行な
われる。
ホルミロキシはピリジンの存在下におけるぎ酸との反
応により導入することができる。
R3及びR4が一緒になつて1つの結合を形成し、R1及び
R2が上述の意味を有し、R5が基C、D及びEを示し、そ
してR6がR5がC、D及びEを示す場合にR6′を示し且つ
R5がEを示す場合にR6′及びR6″を示す式Iの化合物の
他の準群(6)は、R1〜R6がそれぞれ上述した意味を有
する準群(2)、(3)及び(4)の化合物の脱水によ
つて製造しうる。
脱水はテトラヒドロフランのような不活性な溶媒中に
おいて水素化ナトリウムのような試剤を、好ましくは反
応混合物の還流温度で用いることによつて行われる。準
群(6)の化合物は、適当ならば式II aのオキシラン
の、式H−C、H−D又はH−Eの複素環化合物との反
応において或いはオキシランII bのH−Eとの反応にお
いて、準群(2)及び(4)の中間体として生成するヒ
ドロキシル化合物の、関連する準群(2)、(3)及び
(4)に示した反応条件下における更なる反応の結果、
副生物として得ることができる。
式II aのオキシランの式H−C、H−D又はH−Eの
複素環化合物との、或いは式II bのオキシランのH−E
との、ジメチルスルホキシドのような溶媒中水素化ナト
リウムのような塩基の存在下における昇温度好ましくは
40℃での反応により、準群(6)の化合物は直接、即ち
準群(2)及び(4)を単離することなしにもつぱら又
は主生成物として得ることもできる。
得られる準群(2)と(6)又は(4)と(6)の化
合物の混合物はクロマトグラフイー又は結晶化のような
常法により純粋な成分に分離することができる。
R1及びR2が上述の意味を有し、R3がヒドロキシル又は
上述の如き置換ヒドロキシルを示し、R4が水素を示し、
そしてR5が上述した複素環族基A、B、C、D及びEを
示し、但し基B、D及びEの場合Yが硫黄を示さず基
R6′がジフルオルメチルチオ、トリフルオルメチルチオ
又は2,2,2−トリフルオルエチルチオの意味を有する一
般式Iの化合物は、適当な酸化剤例えば氷酢酸中過酸化
水素又は水−メタノール混合物中オキソンを0℃ない
し反応混合物の還流温度の温度、好ましくは20〜60℃の
温度で用いることにより、R6がジフルオルメチルスルフ
イニル、ジフルオルメチルスルホニル、トリフルオルメ
チルスルフイニル、トリフルオルメチルスルホニル、2,
2,2−トリフルオルエチルスルフイニル又は2,2,2−トリ
フルオルエチルスルホニルの意味を有する式Iの化合物
の転化することができる。製造されるスルホニル及びス
ルホニル化合物の混合物は結晶化又はクロマトグラフイ
ーのような常法によつて純粋形で得ることができる。
準群(5)の化合物に対して示した方法により、R1
びR2が上述の意味を有し、R3及びR4が一緒になつて1つ
の結合を形成し、そしてR5及びR6が前述の意味を有する
一般式Iの化合物は、R1及びR2が上述の意味を有し、R3
がヒドロキシル又は水素を示し、そしてR5が複素環族基
A、B、C、D及びEを示し、但し基B、C及びEにお
いてYが硫黄を示さず且つR6′がジフルオルメチルスル
フイニル、ジフルオルメチルスルホニル、トリフルオル
メチルスルフイニル、トリフルオルメチルスルホニル、
2,2,2−トリフルオルエチルスルフイニル及びトリフル
オルメチルスルホニルの意味を有する一般式Iの化合物
から、例えば沸とうテトラヒドロフラン中水素化ナトリ
ウムで処理することによつて製造することができる。
準群(5)の化合物に対して示した方法を用いること
により、R3及びR4が一緒になつて1つの結合を形成し、
R1、R2及びR5が上述の意味をは有し、但しYが硫黄を示
さず且つR6′がジフルオルメチルスルフイニル、ジフル
オルメチルスルホニル、トリフルオルメチルスルフイニ
ル、トリフルオルメチルスルホニル、2,2,2−トリフル
オルエチルスルフイニル又は2,2,2−トリフルオルエチ
ルスルホニルの意味を有する式Iの化合物は、前述の方
法に従い、テトラヒドロフラン中水素ナトリウムを反応
混合物の還流温度で用いて製造することができる。
式II a及びII bのオキシランは好ましくはその場で、
式III a及びIII bの化合物から、SMSOのような溶媒中塩
基例えば水素化ナトリウムと0〜80℃、好ましくは20〜
25℃の温度で反応させることによつて製造することがで
きる。
これらの場合、オキシランの生成が終った時にだけ複
素環化合物H−C、H−D及びH−Eを反応混合物に転
化することが有利である。
オキシランII a及びII bの分離が所望ならば、ブロム
ヒドリンIII a又はIII bの反応を、水酸化カリウム又は
水酸化ナトリウムのような塩基を用いて適当な溶媒例え
ばジエチルエーテル、ジオキサン又はテトラヒドロフラ
ン中で、或いは水と混和するエーテル及び水酸化カリウ
ムのような塩基の水性混合物中で行なってもよい。これ
らの場合、テトラヒドロフラン中水素化ナトリウムの使
用が好適である。
臭素原子及びヒドロキシル基が互いにトランス位に配
置されている一般式III a及びIII b化合物は常法で製造
することができる。1つのそのような方法は次のように
表わすことができ、また例えばヨーロツパ特許第0.076,
075号、及びJ.オルグ・ケム(Org.Chem)、38(22)、3
832(197)、同39(7)、881(1974)及び同37
(6)、841(1972)に多くが記述されている: 次の条件は好適である: i)例えばK2CO3/アセトン;還流又はK2CO3/ブタノン;
還流又はK2CO3/ジメチルホルムアミド、90℃又はNaOH/
メタノール中40%トリエチルベンジルアンモニウムヒド
ロキシド;室温 ii)例えば1,2−ジクロルエタン、180℃、又はN,N′−
ジエチルアニリン、200℃、又は溶媒なし、200℃ iii)N−ブロムコハク酸イミド/ジメチルスルホキシ
ド/水 iv)臭素、テトラクロルメタン、 v)アセトン/水 R5が上述の意味を有する4−置換フエノールIVは公知
であり、或いは公知の方法で例えば対応する4−置換ニ
トロ芳香族を、例えば水素及びニネーニツケルを触媒と
して用いて又は発生期の水素により還元して対応する4
−置換アニリンを製造し、これをジアゾ化し、沸とうさ
せることにより該4−置換フエノールとすることができ
る。
R6がジフルオルメチルチオ、ジフルオルメチルスルフ
イニル、ジフルオルメチルスルホニル、トリフルオルメ
チルチオ、トリフルオルメチルスルフイニル、トリフル
オルメチルスルホニル、2,2,2−トリフルオルメチルチ
オ、2,2,2−トリフルオルエチルスルフイニル及び2,2,2
−トリフルオルエチルスルホニルの意味を有する場合、
言及される基はしばしばR6が上述の意味以外の意味を有
する中間体の化学転換によつて有利に導入することがで
き、例えばR6がジフルオルメチルスルホニル、トリフル
オルメチルスルホニル及び2,2,2−トリフルオルエチル
スルホニルの意味を有する一般式Vの2H−ベンゾ[b]
ピランは、対応するフルオルアルキルスルホニルフルオ
リドを、R6がMgHalの意味を有し、但しHalが塩素、ヨウ
素及び特に臭素を意味する一般式Vの2H−ベンゾ[b]
ピランと反応させることによつて得られる。
同様に、上述した2H−ベンゾ[b]ピランのグリニヤ
化合物を、Rがトリフルオルメチル、ジフルオルメチル
及び2,2,2−トリフルオルエチルの意味を有する一般式
R−S−S−Rのジスルフイドと反応させて、R6がジフ
ルオルメチルチオ、トリフルオルメチルチオ及び2,2,2
−トリフルオルエチルチオの意味を有する2H−ベンゾ
[b]ピランを製造することが可能である。
更に、R6が硫黄原子を含む中間体又は最終生成物を出
発物質とすれば、還元及び特に意図する硫黄原子が他の
酸化状態をもつようにする酸化を用いる常法により中間
体又は最終生成物を得ることが可能である。
例示しうる可能な酸化剤は、過マンガン酸カリウム、
過ヨウ素酸ナトリウム、三酸化クロム又は好ましくはオ
キソン(モノ過硫酸カリウム)又は過酸化水素/氷酢
酸である。
斯くして例えば4−ジフルオルメチルスルホニルフエ
ノール、4−トリフルオルメチルスルホニルフエノール
又は4−(2,2,2−トリフルオルエチルスルホニル)フ
エノールは、対応するフルオルアルキルチオフエノール
を、メタノール−水混合物中において、−10℃ないし反
応混合物の還流温度、好ましくは0〜25℃の温度下にオ
キソンで酸化することにより、公知の方法よりも簡便
に製造することができる。
特にR6がジフルオルメチルスルフイニル、トリフルオ
ルメチルスルフイニル又は2,2,2−トリフルオルエチル
スルフイニルの意味を有する場合、スキームIに従い、
対応する4−フルオルアルキルチオフエノールから出発
して、最初にR1及びR2が上述の意味を有する対応する6
−フルオルアルキル−2H−ベンゾ[b]ピランVを製造
し、次いでR6が上述の意味を有する一般式Vのそれぞれ
6−フルオルアルキルスルフイニルまで所望の酸化を行
なうことがより簡便である。驚くことにこの反応の選択
性は言及した化合物種に関して非常に高い。
用いる出発物質は公知であり、或いは公知の又はそれ
と類似の方法により製造することができる。
式Iの化合物は塩基及び酸の双方であつてよく、或い
は両性であつてよく、従つて反応混合物からその塩又は
酸付加塩の形で単離される。塩基として、それらは適当
な無機又は有機酸を用いる公知の方法により塩に転化で
き、或いは酸として塩基と塩を形成する。
生理学的に許容しうる塩又は酸付加塩は好適である。
この関連において、例えば硫酸又はハロゲン化水素酸例
えば塩酸は無機酸として適当であり、そして例えばぎ
酸、マレイン酸、クエン酸及び酒石酸は有機酸として適
当である。製造に際しては、適当な酸のアルコール溶液
を塩基の熱アルコール性溶液に添加し、そしてエーテル
の添加後に塩を得る。好適な塩は式Iの化合物のアルカ
リ金属、アルカリ土類及びアンモニウム塩であり、これ
は対応する塩基特に水酸化ナトリウム又は水酸化カリウ
ムを用いて得られる。
本発明による式Iの化合物は不斉中心を有していてよ
く、そして置換基に依存して更なる不斉硫黄又は炭素原
子を有し、従つてラセミ体及びジアステレオマーとして
存在していてよい。ジアステレオマーはその成分の物理
化学的相違のために、公知の方法によりラセミ体に分離
することができる。ラセミ体は、公知の方法に従い、微
生物或いはラセミ化合物と塩を形成する光学活性な酸又
は塩基との反応、ジアステレオマーの分別結晶による分
離及び対掌体の適当な試剤による遊離を用いることによ
り、光学活性溶媒中で再結晶することにより分離しう
る。特に適当な光学活性酸は例えば酒石酸、ジトルイル
酒石酸、リンゴ酸、マンデル酸、カンフアースルホン酸
又はピロリドンスルホン酸のd及びl形である。適当な
光学活性な塩基はα−フエニルエチルアミン、メンチル
アミン、エフエドリン、ブルシン及びキニンである。有
利には対掌体のより活性体が単離される。しかしながら
本発明によると純粋な対掌体を不斉合成で得ることもで
きる。
次の製造法は特に好適である: a) R1、R2及びR6′が上述の意味を有する一般式II a
のオキシランを、mが0に等しくない複素環化合物H−
Dの場合にYが未置換アミノを示さないという制限のも
とにY、k、m及びnが上述した意味を有する一般式H
−C及びH−Dの複素環化合物のアニオンC-及びD-と反
応させて、R1、R2及びR6′が上述の意味を有し、R3がヒ
ドロキシルを示し、R4が水素を示し、そしてR5が複素環
族基C及びDを示し、但しXが酸素を示し且つYがmが
0に等しくない時に未置換のアミノを示さないというこ
とを除いてY、k、m及びnが上述した意味を有する一
般式Iの化合物を製造し、但し式Iの化合物の置換基R3
及びR5は互いにトランス位に配置されており、そして b) Yが置換アミノを示し且つmが1又は2を示す
a)における如き本発明の化合物を、加水分解、水素化
分解又は脱アルキル化によって、mが0に等しくない場
合にYが未置換のアミノも示すa)における如き式Iの
化合物に転化し、但しR3及びR5は互いにトランス位に置
換されており、そして c) a)における如き一般式II aのオキシランを、一
般式H−A及びH−Bのアミンと反応させて、R1、R2
びR6′が上述の意味を有し且つR5がn及びYに対して上
述した意味を有するA又はBを示し、R4が水素を示し、
そしてR3がヒドロキシルを示す式Iの化合物を製造し、
但しR3及びR5は互いにトランス位に配置されており、そ
して d) R1、R2、R6′及びR6″が上述の意味を有する一般
式II a及びII bのオキシランを、Y、Z及びpが上述の
意味を有する一般式H−Eの複素環化合物のアニオンE-
と反応させて、R1、R2、R6′及びR6″が上述の意味を有
し、R3がヒドロキシルを示し、R4が水素を示し且つR5
Y、Z及びpに対して示した意味を有するEを示す一般
式Iの化合物を製造し、但しR3及びR5は互いにトランス
位に配置されており、そして e) a)及びb)における如き本発明による一般式I
の化合物を、例えばトルエンのような不活性な溶媒中に
おいて硫化剤例えば好ましくはロウソン試薬と反応させ
て、R1、R2、R3、R4及びR6′がa)において定義した通
りであり、R5がY、k、m及びnに対して上述した意味
を有する、但しXが硫黄を示す基C及びDを示す式Iの
化合物を製造し、そして f) a)、d)及びe)における如き本発明による式
Iの化合物、及びYが未置換アミノを示さないc)にお
ける如き本発明による化合物を、アルキルハライド、メ
シレート、ブロシレート又はトシレート、アシルハライ
ド又は無水物、イミダゾリド、アルキルカルボニルハラ
イド又は無水物、モノ又はジアルキルアミノカルボニル
ハライド、ホスゲン或いはアルキルイソシアネートと反
応させて、R1、R2、R4、R6′、R6″及びR5がa)、
c)、d)及びe)に定義した通りであり、但し基Bに
おけるYが未置換アミノを示さず且つR3がC1〜5アル
コキシ、ホルミロキシ、C1〜5アルキルカルボニロキ
シ、C1〜8モノアルキルアミノ又はC1〜8ジアルキ
ルアミノを示す一般式Iの化合物に転化し、そして g) Yが置換された、特にベンジル置換されたアミノ
を示すf)における如き本発明による式Iの化合物を、
適当な手段特に水素化分解によって、Yが未置換のアミ
ノを示すf)における如き式Iの化合物に転化し、そし
て h) a)、b)、d)及びe)における如き本発明に
よる式Iの化合物を、例えばテトラヒドロフランのよう
な不活性な有機溶媒中例えば水素化ナトリウムのような
脱水剤の存在下に反応させて、R1、R2、R5、R6′及び
R6″が上述の意味を有し且つR3がR4と一緒になって1つ
の結合を形成する一般式Iの化合物を製造し、そして i) R1、R2及びR6′R6″が上述の意味を有する一般式
II a又はII bのオキシランを、少くとも2当量の塩基の
存在下に反応させて、最初にa)及びd)における如き
本発明による化合物を生成せしめ、但しこれを単離しな
いで、反応時間を延長することによりそして特に反応温
度を好ましくは40℃まで上昇させることにより、その場
でh)における如き本発明による化合物に転化し、次い
でこれを常法により単離し、そして j) R6′がジフルオルメチルチオ、トリフルオルメチ
ルチオ及び2,2,2−トリフルオルエチルチオを示し且つ
同時にX及びYが硫黄以外の意味を有するa)、b)、
c)、d)、f)、g)及びh)における如き本発明に
よる化合物を、適当な酸化剤、好ましくはオキソン
(OxoneR)又は過酸化水素/氷酢酸を用いて、R6′が
ジフルオルメチルスルフイニル、トリフルオルメチルス
ルフイニル、2,2,2−トリフルオルエチルスルフイニル
及び特にトリフルオルメチルスルホニル、2,2,2−トリ
フルオルエチルスルホニル又はジフルオルメチルスルホ
ニルを示すa)、b)、d)、g)及びh)における如
き本発明による化合物に転化し、或いは得られるスルフ
イニル及びスルホニル化合物の混合物を常法により純粋
な成分に分離する。
実施例1 6−シアノ−3,4−ジヒドロ−2,2−ジメチル−トランス
−4−(2−シアンイミノ−3−イミダゾリジン−1−
イル)−2H−ベンゾ(b)ピラン−3−オール 方法A 6−シアノ−3,4−ジヒドロ−3,4−オキシラニル−2,
2−ジメチル−2H−ベンゾ(b)ピラン2.41g(0.012モ
ル)及び2−シアノイミノイミダゾリジン1.76g(0.016
モル)を無水ジメチルスルホキシド25mlに溶解し、そし
て温度を25℃を越えさせないようにして油を含まない水
素化ナトリウム0.39g(0.016モル)を一部ずつ添加し
た。この混合物を保護性ガス雰囲気下に室温で72時間撹
拌し、水80mlを用いて注意深く加水分解した。沈澱した
結晶を水洗し、乾燥し、ジイソプロピルエーテルから再
結晶した。収量:6−シアノ−3,4−ジヒドロ−2,2−ジメ
チル−トランス−4−(2−シアンイミノ−3−イミダ
ゾリジン−1−イル)−2H−ベンゾ(b)ピラン−3−
オール1.12g(理論量の30%) 融点250℃(分解) 方法B: 加水分解後に方法Aにおける如くして得た水相を酢酸
エチル(3×100ml)を用いて抽出し、一緒にした相を
濃縮した。残渣をトルエン中に入れ、有機相を水(3×
100ml)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し
た。残渣を再結晶し(酢酸エチル/ジイソプロピルエー
テル)或いはカラムクロマトグラフイー(シリカゲルSi
60、クロロホルム/メタノール95:5)によつて精製し、
そして実施例1の生成物を得た。
実施例2、3、8、10〜22、26、28〜30、32、35、37
〜40、42及び46〜48の化合物も、方法A又はBと同様に
して、対応するエポキシド及び対応するアミド、カーバ
メート、チオカーバメート、尿素、シアノグアニジン又
はニトロメチリデン複素環化合物から製造した。
実施例4 6−ジフルオルメトキシ−3,4−ジヒドロ−2,2−ジメチ
ル−トランス−4−(1−ピロリジニル)−2H−ベンゾ
[b]ピラン−3−オール 方法C: 6−ジフルオルメトキシ−3,4−ジヒドロ−3,4−オキ
シラニル−2,2−ジメチル−2H−ベンゾ[b]ピラン2.4
2g(10ミリモル)及びピロリジン0.85g(12ミリモル)
を無水エタノール30ml中において20時間還流温度に保っ
た。次いで溶媒を真空下に除去し、ヘキサンを残渣に添
加し、生成物をエーテル性HCl溶液を用いて塩酸塩とし
て沈澱させた。6−ジフルオルメトキシ−3,4−ジヒド
ロ−2,2−ジメチル−トランス−4−(1−ピロリジニ
ル)−2H−ベンゾ[b]ピラン−3−オールの無色の結
晶350mg(理論量の10%)を得た。
融点176〜178℃。
実施例6及び実施例7も同様に行なった。実施例7の
化合物を遊離の塩基としてヘキサン/エーテルから再結
晶した。
実施例5 6−シアノ−2,2−ジメチル−4−(2−シアンイミン
−3−チアゾリジン−1−イル)−2H−ベンゾ[b]ピ
ラン 6−シアノ−3,4−ジヒドロ−3,4−オキシラニル−2,
2−ジメチル−2H−ベンゾ[b]ピラン2.41g(0.012モ
ル)及び2−シアノイミン−チアゾリジン2.03g(0.016
モル)を、上述の如くDMSO中水素化ナトリウム0.38g
(0.016モル)と45℃で反応させた。100時間後、混合物
を加水分解し、方法Bに従つて製造した。6−シアノ−
2,2−ジメチル−(2−シアンイミノ−3−チアゾリジ
ン−1−イル)−2H−ベンゾ[b]ピランの無色の結晶
186mgを得た。融点230〜232℃(収率:理論量の5
%)。
実施例9、25、27、31、33、34、36、41及び43も同様
に製造した(第1表参照)。
実施例8 6−ジフルオルメトキシ−3,4−ジヒドロ−2,2−ジメチ
ル−トランス−4−(2−オキソ−1−ピペリジニン)
−2H−ベンゾ[b]ピラン−3−オール 6−フルオル−3,4−ジヒドロ−3,4−オキシラニル−
2,2−ジメチル−2H−ベンゾ[b]ピラン2.78g(0.012
モル)を、方法Aに従つて2−オキソピペリジン1.58g
(0.016モル)と反応させた。6−ジフルオルメトキシ
−3,4−シヒドロ−2,2−ジメチル−トランス−4−(2
−オキソ−1−ピペリジニル)−2H−ベンゾ[b]ピラ
ン−3−オール2.05g(収率:理論量の50%)を無色の
結晶として得た。
融点165℃。
実施例19 6−トリフルオルメチルスルフイニル−3,4−ジヒドロ
−2,2−ジメチル−トランス−4−(2−オキソ−1−
ピペリジニル)−2H−ベンゾ[b]ピラン−3−オール 記述するエポキシド(実施例13′)を方法Aに従つて
2−ピペリジンと反応させ、方法Bに従つて処理した。
収量:標題の化合物1.1g(理論量の42%) 実施例22及び19 6−トリフルオルメチルスルホニル−3,4−ジヒドロ−
2,2−ジメチル−トランス−4−(2−オキソ−1−ピ
ペリジニル)−2H−ベンゾ[b]ピラン−3−オール及
び6−トリフルオルメチルスルフイニル−3,4−ジヒド
ロ−2,2−ジメチル−トランス−4−(2−オキソ−1
−ピペリジニル)−2H−ベンゾ[b]ピラン−3−オー
ル 6−トリフルオルメチルチオ−3,4−ジヒドロ−2,2−
ジメチル−トランス−4−(2−オキソ−1−ピペリジ
ニル)−2H−ベンゾ[b]ピラン−3−オール0.2g(5.
3ミリモル)をメタノール7mlに溶解し、そして水5ml中
オキソンR1gの懸濁液を撹拌しながら0℃で添加した。
室温で5分間撹拌した後、混合物を20mlで希釈し、クロ
ロホルム(50ml)で抽出した。乾燥及び蒸発後、白色結
晶220mgが残った。HPLC(流出剤クロロホルム:メタノ
ール98:2)を用いることにより、6−トリフルオルメチ
ルスルホニル−3,4−ジヒドロ−2,2−ジメチル−トラン
ス(2−オキソ−1−ピペリジニル)−2H−ベンゾ
[b]ピラン−3−オール140mg(理論量の64%)及び
6−トリフルオルメチルスルフイニル−3,4−ジヒドロ
−2,2−ジメチル−トランス−4−(2−オキソ−1−
ピペリジニル)−2H−ベンゾ[b]ピラン15mg(理論量
の7%)を得た。
実施例24 6−ジフルオルメトキシ−3,4−ジヒドロ−2,2−ジメチ
ル−トランス−4−(2−オキソ−4−ピペラジン−1
−イル)−2H−ベンゾ[b]ピラン−3−オール 実施例28の化合物番号165の1.77g(4.1ミリモル)を
メタノール/水/氷酢酸(83/15/2)100mlに溶解し、そ
してオートクレーブ中においてパールマン(Pearlman)
触媒200mgを添加して室温及び水素圧10バール下に3.5時
間水素化した。触媒を別し、そして液を濃縮し、エ
タノール性塩化水素溶液で処理した。蒸発後、残渣をア
セトンから再結晶し、6−ジフルオルメトキシ−3,4−
ジヒドロ−2,2−ジメチル−トランス−4−(2−オキ
ソ−4−ピペラジン−1−イル)−2H−ベンゾ[b]ピ
ラン−3−オール1.2gを得た。融点240℃(分解)、
(収率:理論量の77.5%)。
実施例32及び34 6−トリフルオルメチルスルホニル−3,4−ジヒドロ−
2,2−ジメチル−トランス−4−(2−オキソ−1−ピ
ロリジニル)−2H−ベンゾ[b]ピラン−3−オール及
び6−トリフルオルメチルスルフイニル−3,4−ジヒド
ロ−2,2−ジメチル−トランス−4−(2−オキソ−1
−ピロリジニル)−2H−ベンゾ[b]ピラン−3−オー
ル 6−トリフルオルメチルチオ−3,4−ジヒドロ−2,2−
ジメチル−トランス−4−(2−オキソ−1−ピロリジ
ニル)−2H−ベンゾ[b]ピラン−3−オール0.2g(5.
5ミリモル)をメタノール7mlに溶解し、そして水5ml中
オキソンR1gの懸濁液を撹拌しながら0℃で添加した。
室温で5分間撹拌した後、混合物を水20mlで希釈し、ク
ロロホルム(3×50ml)で抽出した。乾燥及び蒸発後、
白色結晶0.2gが残った。HPLC(流出剤クロロホルム:メ
タノール98:2)を用いることにより、6−トリフルオル
メチルスルホニル−3,4−ジヒドロ−2,2−ジメチル−ト
ランス(2−オキソ−1−ピロリジニル)−2H−ベンゾ
[b]ピラン−3−オール120mg(理論量の55%)及び
6−トリフルオルメチルスルフイニル−3,4−ジヒドロ
−2,2−ジメチル−トランス−4−(2−オキソ−1−
ピロリジニル)−2H−ベンゾ[b]ピラン15mgを得た。
実施例44 6−トリフルオルメチルスルフイニル−3,4−ジヒドロ
−2,2−ジメチル−トランス−4−(2−オキソ−1−
ピロリジニル)−2H−ベンゾ[b]ピラン−3−オール 上述のエポキシド(実施例13′)を方法Aによって2
−ピロリジノンと反応させ、方法Bに従って処理した。
収量:表題の化合物1.2g(理論量の48%)。
実施例1′ 4−トリフルオルメチルスルホニルフエノール 方法A′: 4−トリフルオルメチルチオフエノール1g(5.2ミリ
モル)をメタノール20mlに溶解し、水20ml中オキソン
R9.6gの懸濁液を0℃で撹拌しながら添加した。室温で
5時間撹拌した後、混合物を水50mlで希釈し、クロロホ
ルム(3×50ml)で抽出した。乾燥及び蒸発後、4−ト
リフルオルメチルスルホニルフエノールの無色の結晶1.
1gが残った(理論量の94%)。M+=226(8)。
方法B′: 4−トリフルオルメチルチオフエノール1g(5.2ミリ
モル)を氷酢酸4ml及び30%過酸化水素4mlと共に50℃で
20時間撹拌した。次いで30%過酸化水素2mlをもう一度
添加し、そして50℃で更に2時間後、混合物をA′にお
ける如く処理した。シリカゲルでのクロマトグラフイー
処理後、4−トリフルオルメチルスルホニルフエノール
の無色の結晶230mgを得た(理論量の20%)。融点123℃
(文献値:119〜120℃)。
実施例2′ 4−ジフルオルメチルスルホニルフエノール この化合物を1′A′又は1′B′に記述した方法と
同様にして製造した。
実施例3′ 4−(2,2,2−トリフルオルエチルスルホニル)フエノ
ール) この化合物を1′A′又は1′B′の方法と同様にし
て製造した。
実施例4′ 6−トリフルオルメチルチオ−2,2−ジメチル−2H−ベ
ンゾ[b]ピラン a) 乾燥した炭酸カリウム13.8g(0.1モル)及びヨウ
化カリウム1.6g(0.01モル)を、乾燥ブタノン250ml中
4−(トリフルオルメチルチオ)−フエノール19.4g
(0.1モル)の溶液に懸濁させ、3−クロル−3−メチ
ル−1−ブチン15.4g(0.15モル)を滴下した。次いで
この混合物を撹拌しながら還流下に20時間加熱し、3−
クロル−3−メチル−1−ブチン15.4g及び炭酸カリウ
ム13.8gをもう一度添加し、そして混合物を更に40時間
還流下に加熱した。無機成分を濾別し、溶液を濃縮し、
残渣を塩化メチレン200ml中に入れ、1N NaOH溶液で抽
出した。有機相を水洗し、乾燥し、濃縮し、そして残渣
をシリカゲルを通して濾過した。
収量:22g(理論量の85%)。
b) 6−トリフルオルメチルチオ−2,2−ジメチル−2
H−ベンゾ[b]ピラン 先に記述した(4′a)化合物22g(0.085モル)を1,
2−ジクロルベンゼン50ml中においてアルゴン下に2時
間180℃に加熱し、次いで真空下に精留した。
収量:無色の油13g(理論量の59.1%)、沸点55℃/2P
a。
実施例5′ 6−トリフルオルメチルスルホニル−2,2−ジメチル−2
H−ベンゾ[b]ピラン 4−トリフルオルメチルスルホニルフエノール1g(4.
4ミリモル)を、炭酸カリウム0.66g、ヨウ化カリウム80
mg、及び3−クロル−3−メチル−1−ブチン2gと一緒
に、無色ブタノン13ml中アルゴン下に80〜90℃で20時間
撹拌した。次いで炭酸カリウム0.33g、ヨウ化カリウム4
0mg及び3−クロル−3−メチル−1−ブチン1gをもう
一度添加し、混合物を更に20時間80〜90℃で撹拌した。
次いでこれを冷却し、濾過し、濾液を蒸発させた。残渣
を塩化メチレン20ml中に入れ、水(2×20ml)洗し、乾
燥し、蒸発させた。残存する油(1.3g)をo−ジクロル
ベンゼン(3ml)中においてアルゴン下に3時間180℃に
加熱した。溶媒の留去後、残渣をシリカゲルのクロマト
グラフィーに供した。無色の油0.5gを得た(理論量の50
%)。M+=292(5)。
実施例6′ 6−トリフルオルメトキシ−2,2−ジメチル−2H−ベン
ゾ[b]ピラン 乾燥炭酸カリウム69.2g(0.5モル)及びヨウ化カリウ
ム8.3g(0.05モル)を、無水トルエン900ml中4−トリ
フルオルメトキシフエノール90g(0.5モル)の溶液に懸
濁させ、3−クロル−3−メチル−1−ブチン70g(0.6
8モル)を滴下した。還流温度で36時間撹拌した後、3
−クロル−3−メチル−1−ブチン35g(0.34モル)を
もう一度添加し、混合物を更に36時間還流温度で撹拌し
た。冷却した懸濁液を濾過し、アセトンで洗浄し、濾液
を濃縮し、残渣を塩化メチレン中に入れ、この溶液を1N
NaOH溶液で抽出した。塩化メチレン相を中性になるま
で洗浄し、乾燥し、蒸発させた。
収量:67g(理論量の54.9%)。
上記化合物67gを1,2−ジクロルベンゼン380ml中にお
いて180℃に4時間加熱した。真空下での精留により所
望の生成物を得た。
収量:45g(理論量の67.2%)、沸点:75〜80℃/1.3Pa。
実施例7′ 6−トリフルオルメチルスルフイニル−2,2−ジメチル
−2H−ベンゾ[b]ピラン a) 6−トリフルオルメチルチオ−2,2−ジメチル−2
H−ベンゾ[b]ピラン(実施例4′)2g(7.7ミリモ
ル)をメタノール40mlに溶解し、そして水40ml中オキソ
R14.2g(23.1ミリモル)の懸濁液を0℃で添加した。
室温で2日間撹拌した後、混合物を水50mlで希釈し、ク
ロロホルム(3×100ml)で抽出し、そして乾燥及び蒸
発後に残る残渣をシリカゲルのクロマトグラフイーに供
した。無色の油1gを得た(理論量の47%)。M+=276
(9)。
b) 6−トリフルオルメチルスルホニル−2,2−ジメ
チル−2H−ベンゾ[b]ピラン 6−トリフルオルメチルチオ−2,2−ジメチル−2H−
ベンゾ[b]ピラン2g(7.7ミリモル)を、氷酢酸6ml及
び30%過酸化水素6mlと共に室温で6日間撹拌し、次い
で混合物を水で100mlまで希釈し、クロロホルム(3×7
0ml)で抽出した。乾燥及び蒸発後、無色の油2gが残留
した。HPLC(流出剤クロロホルム:メタノール98:2)に
より、6−トリフルオルメチルスルフイニル−2,2−ジ
メチル−2H−ベンゾ[b]ピランの無色の油0.3g(理論
量の14%)及び6−トリフルオルメチルスルホニル−2,
2−ジメチル−2H−ベンゾ[b]ピランの無色の油0.2g
(理論量の9%)を得た。
実施例8′ 6−ジフルオルメチルスルフイニル−2,2−ジメチル−2
H−ベンゾ[b]ピラン及び 実施例9′ 6−(2,2,2−トリフルオルエチルスルフイニル)−2,2
−ジメチル−2H−ベンゾ[b]ピラン を同様にして製造した。
一般式Vの他の6−置換2H−ベンゾ[b]ピランも同
様に製造した。
実施例10′ 6−トリフルオルメチルチオ−3,4−ジヒドロ−3−ブ
ロム−2,2−ジメチル−2H−ベンゾ[b]ピラン−4−
オール DMSO60ml及び1ml中の上述(実施例4b′)したベンゾ
ピラン7g(0.027モル)の溶液に、N−ブロムコハク酸
イミド7.7g(0.043モル)を20〜25℃で添加した。1時
間撹拌した後、混合物を氷に添加し、酢酸エチル(3×
100ml)で抽出した。一緒にした有機相を水(3×50m
l)洗し、乾燥し、濃縮した。この時生成物が晶出し
た。
収量:僅かに褐色がかった結晶8g(理論量の83%)。
実施例11′ 6−トリフルオルメチルチオ−3,4−ジヒドロ−3,4−オ
キシラニル−2,2−ジメチル−2H−ベンゾ[b]ピラン 無水テトラヒドロフラン500ml中の前述したブロムヒ
ドリン32g(0.09モル)の溶液に、油を含まない水素化
ナトリウム(3.5g、パラフイン油中80%)を窒素下に一
部ずつ添加した。1時間室温で撹拌した後、混合物をシ
リカゲルを通して濾過し、溶液を蒸発させた。
収量:26g(理論量の100%)。
実施例12′ 6−トリフルオルメチルスルフイニル−3,4′−ジヒド
ロ−2,2′−ジメチル−3−ブロム−2H−ベンゾ[b]
ピラン−4−オール DMSO45ml及び水0.7ml中6−トリフルオルメチルスル
フイニル−2,2−ジメチル−2H−ベンゾ[b]ピラン5g
(18ミリモル)の溶液に、N−ブロムコハク酸イミド51
g(28.6ミリモル)を20〜25℃で添加した。1時間撹拌
した後、混合物を氷に添加し、酢酸エチル(3×100m
l)で抽出した。一緒にした有機相を水(3×50ml)洗
し、乾燥し、濃縮した。この時生成物が晶出した。
収量:淡褐色の結晶6.1g(理論量の90%)。
実施例13′ 6−トリフルオルメチルスルフイニル−3,4−ジヒドロ
−3,4−オキシラニル−2,2−ジメチル−2H−ベンゾ
[b]ピラン 無水テトラヒドロフラン80ml中の前述したブロムヒド
リン5.6g(15ミリモル)の溶液に、油を含まない水素化
ナトリウム(0.58g、パラフイン油中80%)を窒素下に
一部ずつ添加した。1時間室温で撹拌した後、水素化ナ
トリウム0.2gをもう一度添加した。更に1時間後、混合
物をシリカゲルを通して濾過し、溶液を蒸発させた。
収量:4.3g(理論量の100%)。
実施例14′ 式H−Eの化合物の製造法 方法A″ トルエン1000ml中ジメチルシアンイミドジチオカーボ
ネート29.2g(0.2モル)をアミノ化合物0.2モルに滴下
し、混合物を6時間還流下に沸とうさせた。冷却後沈殿
を濾別し、アセトンから再結晶させ、そして乾燥した。
方法B″ メタノール400ml中ジフエニルシアンイミドカーボネ
ート47.6g(0.2モル)の溶液に、メタノール100ml中ア
ミノ化合物0.2モルの溶液を撹拌しながら滴下し、混合
物を沸とうするまで10分間加熱した。蒸発後に残る残渣
をエーテルでそしゃくし、吸引濾別し、乾燥した。
表に示す化合物を同様に製造した。
出発化合物 N2N−(CH2)p−Y H−E p Y 収率%(H−E) 方法 2 N−CH3 44 A 2 N−C6H5 28* A 3 N−H 67 A 2 NH 52 A 2 O 60 B 2 S 67 B *水素化ナトリウムとの反応により還化 実施例46 錠剤及びカプセルの製造 下記の成分を含有する錠剤及びカプセルを公知の方法
で製造した。これらは前述した病気、特に高血圧の処置
に対して、それぞれ1日1回、錠剤又はカプセル1つの
投薬量で適当であった。
重量(mg) 錠剤 カプセル 6−トリフルオルメチルチオ−3,4− ジヒドロ−2,2−ジメチル−トラン ス−4−(2−オキソ−1−ピペリジ ニル)−2H−ベンゾ[b]ピラン−3 −オール 0.2 0.1 トラガカント 10 ラクトース 247.5 300 トウモロコシ殿粉 25 タルク 15 ステアリン酸マグネシウム 2.5 実施亜鈴47 アンプルの製造 次に言及する成分を含むアンプルを公知の方法で製造
した。活性化合物を水及び1,2−プロパンジオールに溶
解し、溶液を窒素下にガラスアンプル中に封入した。
6−トリフルオルメチルスルホニル−3,4−ジヒドロ−
2,2−ジメチル−トランス−4−(2−オキソ−1−ピ
ロリジニル)−2H−ベンゾ[b]ピラン−3−オール0.
02mg 1,2−プロパンジオール 0.8ml 蒸留水、全量を右量にする量 2.0ml なお本発明の特徴及び態様は以下の通りである: 1.一般式 [式中、R1及びR2は同一でも異なってもよく且つ水素、
C1〜C6アルキル、C3〜C6分岐鎖アルキル、C3〜C7シクロ
アルキルを示し、或いはそれらに含まれる炭素原子と一
緒になってC3〜C7スピロアルキルを示し、 R3はヒドロキシル、C1〜C8アルコキシ、ホルミロキシ、
C1〜C8アルキルカルボニロキシ、C1〜C8アルロキシカル
ボニロキシ、C1〜C8モノアルキルアミノカルボニロキシ
又はC1〜C8ジアルキルアミノカルボニロキシを示し、但
し C1〜C8アルキル又はアルコキシ基は直鎖又は分岐鎖の双
方であってよく、そして R4は水素を示し、或いは R3及びR4は一緒になって1つの結合を形成し、 R5は式A の複素環族環を示し、但しnは1,2,3又は4であり、或
いは式B の複素環族環を示し、但しYは酸素、硫黄、未置換アミ
ノ−NH−、置換アミノ−NR7−を示し、なおR7は直鎖C1
〜C9アルキル、分岐鎖C3〜C7アルキル、C3〜C7シクロア
ルキル、直鎖又は分岐鎖の、C3〜C7シクロアルキル、C1
〜C8アルキルカルボニル、C1〜C8アルコキシカルボニ
ル、ベンジル、トリフエニルメチル、フエニル、ベンジ
ロキシカルボニル、フエニルカルボニル又はベンジロキ
シカルボニルで置換されたC1〜C9アルキルを示し、或い
はR5は式C の複素環族環を示し、但しXは酸素又は硫黄を示しそし
てnは1,2,3又は4を示し、或いは式D の複素環族環を示し、但しmは0,1又は2を示し、kは
1,2又は3を示し、なお(m+k)は1,2又は3であり、
そしてX及びYは式B及びCに対して示した意味を有
し、或いは式E の複素環族環を示し、但しZはシアンイミノN−CN、シ
ス又はトランス−ニトロメチリデン(c/t)CH−NO2又は
ニトロイミノN−NO2を示し、Yは上述した意味を有
し、pは2又は3を示し、そしてR6はR5に依存して2つ
の種類の置換基R6′及びR6″を示し、但しR5が複素環族
環A,B,C又はDを示すならばR6は置換基R6′の種類を示
し且つR6′はジフルオルメトキシ、トリフルオルメトキ
シ、トリフルオルエトキシ、テトラフルオルエトキシ、
ジフルオルメチルチオ、ジフルオルメチルスルフイニ
ル、ジフルオルメチルスルホニル、トリフルオルメチル
チオ、トリフルオルメチルスルフイニル、トリフルオル
メチルスルホニル、トリフルオルエチルチオ、トリフル
オルエチルスルフイニル又はトリフルオルエチルスルホ
ニルを示し、或いはR5は複素環族環Eを示すならばR6
上述の置換基R6′の種類及び置換基R6″の種類を示し且
つR6″はシアノ、ニトロ、C1〜C6アルキル、C3〜C8シク
ロアルキル、ホルミル及びC1〜C6アルキルカルボニルを
示し、但し複素環族環R5はR3及びR4が一緒になって1つ
の結合を示さなくて、R4が水素を示すならば基R3に対し
てトランス位に存在する] のベンゾピラン誘導体並びにその塩及び酸付加塩、互変
異性体及び光学異性体。
2.6−トリフルオルメチルチオ−3,4−ジヒドロ−2,2
−ジメチル−トランス−4−(2−オキソ−1−ピロリ
ジニル)−2H−ベンゾ[b]ピラン−3−オール 6−トリフルオルメチルスルホニル−3,4−ジヒドロ
−2,2−ジメチル−トランス−4−(2−オキソ−1−
ピロリジニル)−2H−ベンゾ[b]ピラン−3−オール 6−トリフルオルメチルチオ−3,4−ジヒドロ−2,2−
ジメチル−トランス−4−(2−オキソ−1−ピペリジ
ニル)−2H−ベンゾ[b]ピラン−3−オール 6−トリフルオルメチルスルホニル−3,4−ジヒドロ
−2,2−ジメチル−トランス−4−(2−オキソ−1−
ピペリジニル)−2H−ベンゾ[b]ピラン−3−オール 6−ジフルオルメトキシ−3,4−ジヒドロ−2,2−ジメ
チル−トランス−4−(2−オキソ−1−ピペリジニ
ル)−2H−ベンゾ[b]ピラン−3−オール 6−トリフルオルメチルチオ−2,2−ジメチル−4−
(2−オキソ−1−ピロリジニル)−2H−ベンゾ[b]
ピラン 6−トリフルオルメチルスルホニル−2,2−ジメチル
−4−(2−オキソ−1−ピロリジニル)−2H−ベンゾ
[b]ピラン 6−トリフルオルメチルチオ−2,2−ジメチル−4−
(2−オキソ−1−ピペリジニル)−2H−ベンゾ[b]
ピラン 6−トリフルオルメチルスルホニル−2,2−ジメチル
−4−(2−オキソ−1−ピペリジニル)−2H−ベンゾ
[b]ピラン 6−ジフルオルメトキシ−2,2−ジメチル−4−(2
−オキソ−1−ピペリジニル)−2H−ベンゾ[b]ピラ
ン からなる群から選択される上記1の化合物。
3.a) R1、R2及びR6′が上述の意味を有する一般式II
aのオキシランを、mが0に等しくない複素環化合物H
−Dの場合にYが未置換アミノを示さないという制限の
もとにY、k、m及びnが上述した意味を有する一般式
H−C及びH−Dの複素環化合物のアニオンC-及びD-
反応させて、R1、R2及びR6′が上述の意味を有し、R3
ヒドロキシルを示し、R4が水素を示し、そしてR5が複素
環族基C及びDを示し、但しXが酸素を示し且つYがm
が0に等しくない時に未置換のアミノを示さないという
ことを除いてY、k、m及びnが上述した意味を有する
一般式Iの化合物を製造し、但し式Iの化合物の置換基
R3及びR5は互いにトランス位に配置されており、そして b) Yが置換アミノを示し且つmが1又は2を示す
a)における如き本発明の化合物を、加水分解、水素化
分解又は脱アルキル化によって、mが0に等しくない場
合にYが未置換のアミノも示すa)における如き式Iの
化合物に転化し、但しR3及びR5は互いにトランス位に置
換されており、そして c) a)における如き一般式II aのオキシランを、一
般式H−A及びH−Bのアミンと反応させて、R1、R2
びR6′が上述の意味を示し且つR5がn及びYに対して上
述した意味を有するA又はBを示し、R4が水素を示し、
そしてR3がヒドロキシルを示す式Iの化合物を製造し、
但しR3及びR5は互いにトランス位に配置されており、そ
して d) R1、R2、R6′及びR6″が上述の意味を有する一般
式II a及びII bのオキシランを、Y、Z及びpが上述の
意味を有する一般式H−Eの複素環化合物のアニオンE-
と反応させて、R1、R2、R6′及びR6″が上述の意味を有
し、R3がヒドロキシルを示し、R4が水素を示し且つR5
Y、Z及びpに対して示した意味を有するEを示す一般
式Iの化合物を製造し、但しR3及びR5は互いにトランス
位に配置されており、そして e) a)及びb)における如き本発明による一般式I
の化合物を、例えばトルエンのような不活性な溶媒中に
おいて硫化剤例えば好ましくはロウソン試薬と反応させ
て、R1、R2、R3、R4及びR6′がa)において定義した通
りであり、R5がY、k、m及びnに対して上述した意味
を有する、但しXが硫黄を示す基C及びDを示す式Iの
化合物を製造し、そして f) a)、d)及びe)における如き本発明による式
Iの化合物、及びYが未置換アミノを示さないc)にお
ける如き本発明による化合物を、アルキルハライド、メ
シレート、ブロシレート又はトシレート、アシルハライ
ド又は無水物、イミダゾリド、アルキルカルボニルハラ
イド又は無水物、モノ又はジアルキルアミノカルボニル
ハライド、ホスゲン或いはアルキルイソシアネートと反
応させて、R1、R2、R4、R6′、R6″及びR5がa)、
c)、d)及びe)に定義した通りであり、但し基Bに
おけるYが未置換アミノを示さず且つR3がC1〜5アル
コキシ、ホルミロキシ、C1〜5アルキルカルボニロキ
シ、C1〜8モノアルキルアミノ又はC1〜8ジアルキ
ルアミノを示す一般式Iの化合物に転化し、そして g) Yが置換された、特にベンジル置換されたアミノ
を示すf)における如き本発明による式Iの化合物を、
適当な手段特に水素化分解によって、Yが未置換のアミ
ノを示すf)における如き式Iの化合物に転化し、そし
て h) a)、b)、d)及びe)における如き本発明に
よる式Iの化合物を、例えばテトラヒドロフランのよう
な不活性な有機溶媒中例えば水素化ナトリウムのような
脱水剤の存在下に反応させて、R1、R2、R5、R6′及び
R6″が上述の意味を有し且つR3がR4と一緒になって1つ
の結合を形成する一般式Iの化合物を製造し、そして i) R1、R2及びR6′R6″が上述の意味を有する一般式
II a又はII bのオキシランを、少くとも2当量の塩基の
存在下に反応させて、最初にa)及びd)における如き
本発明による化合物を生成せしめ、但しこれを単離しな
いで、反応時間を延長することによりそして特に反応温
度を好ましくは40℃まで上昇させることにより、その場
でh)における如き本発明による化合物に転化し、次い
でこれを常法により単離し、そして j) R6′がジフルオルメチルチオ、トリフルオルメチ
ルチオ及び2,2,2−トリフルオルエチルチオを示し且つ
同時にX及びYが硫黄以外の意味を有するa)、b)、
c)、d)、f)、g)及びh)における如き本発明に
よる化合物を、適当な酸化剤、好ましくはオキソン
(OxoneR)又は過酸化水素/氷酢酸を用いて、R6′が
ジフルオルメチルスルフイニル、トリフルオルメチルス
ルフイニル、2,2,2−トリフルオルエチルスルフイニル
及び特にトリフルオルメチルスルホニル、2,2,2−トリ
フルオルエチルスルホニル又はジフルオルメチルスルホ
ニルを示すa)、b)、d)、g)及びh)における如
き本発明による化合物に転化し、或いは得られるスルフ
イニル及びスルホニル化合物の混合物を常法により純粋
な成分に分離する、 上記1の化合物の製造法。
4.上記1の化合物又はその生理学的に許容しうる塩の1
種又はそれ以上、及び適当ならば通常の賦形剤及び/又
は希釈剤を含有する制薬学的調製剤。
5.式II a、III a及びV a [式中、R1、R2及びR6′は前述した意味を有する] の化合物。
6.ベンゾピラン構造のC3及びC4間に二重結合が存在する
ようにR3及びR4が一緒になって1つの結合を形成する上
記1の化合物。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 FI C07D 417/04 C07D 417/04 // A61K 31/40 A61K 31/40 31/4164 31/4164 31/426 31/426 31/445 31/445 31/45 31/45 31/495 31/495 31/505 31/505 31/5375 31/5375 31/55 31/55 A61P 9/00 A61P 9/00 9/10 9/10 9/12 9/12 13/00 13/00 (72)発明者 ベン・アルマー ドイツ連邦共和国デー‐2000ハンブルク 52・ヘミングシユテツターベーク 123 エフ (56)参考文献 特開 平1−151571(JP,A) 特開 平2−42074(JP,A) 特開 昭63−196581(JP,A) 特開 昭63−170376(JP,A) 特開 昭59−93076(JP,A) 特開 昭58−201776(JP,A) 特開 昭56−57785(JP,A) (58)調査した分野(Int.Cl.7,DB名) C07D 311/00 - 311/96 C07D 405/04 C07D 413/04 C07D 417/04 A61K 31/00 - 31/80 CA(STN) REGISTRY(STN)

Claims (12)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項1】一般式 [式中、R1及びR2は同一でも異なってもよく且つ水素、
    C1〜C6アルキル、C3〜C6分岐鎖アルキル、C3〜C7シクロ
    アルキルを示すか、或いはそれらに含まれる炭素原子と
    一緒になってC3〜C7スピロアルキルを示し、 R3はヒドロキシル、C1〜C8アルコキシ、ホルミロキシ、
    C1〜C8アルキルカルボニロキシ、C1〜C8アルコキシカル
    ボニロキシ、C1〜C8モノアルキルアミノカルボニロキシ
    又はC1〜C8ジアルキルアミノカルボニロキシを示し、但
    し C1〜C8アルキル又はアルコキシ基は直鎖又は分岐鎖のい
    ずれであってもよく、そして R4は水素を示すか、或いは R3及びR4は一緒になって1つの結合を形成し、 R5は式B の複素環を示し、但しYは酸素、硫黄、未置換アミノ−
    NH−、置換アミノ−NR7−を示し、ここでR7は直鎖C1〜C
    9アルキル、分岐鎖C3〜C7アルキル、C3〜C7シクロアル
    キル、C3〜C7シクロアルキルで置換された直鎖又は分岐
    鎖C1〜9アルキル、C1〜C8アルキルカルボニル、C1
    C8アルコキシカルボニル、ベンジル、トリフエニルメチ
    ル、フエニル、ベンジロキシカルボニル、フエニルカル
    ボニル又はベンジルカルボニルを示すか、或いは式D の複素環を示すか、但しmは0,1又は2を示し、kは1,2
    又は3を示し、そして(m+k)は1,2又は3であり、
    そしてXは酸素又は硫黄を示し、Yは式Bに対して示し
    た意味を有し、或いは式E の複素環を示し、但しZはシス又はトランス−ニトロメ
    チリデン(c/t)CH−NO2又はニトロイミノN−NO2を示
    し、Yは上述した意味を有し、pは2又は3を示し、そ
    して R6はR5に依存して2つの種類の置換基R6′及びR6″を示
    し、但しR5が複素環B又はDを示すならばR6は置換基
    R6′の種類を示しそしてR6′はジフルオルメトキシ、ト
    リフルオルメトキシ、トリフルオルエトキシ、テトラフ
    ルオルエトキシ、ジフルオルメチルチオ、ジフルオルメ
    チルスルフイニル、ジフルオルメチルスルホニル、トリ
    フルオルメチルチオ、トリフルオルメチルスルフイニ
    ル、トリフルオルメチルスルホニル、トリフルオルエチ
    ルチオ、トリフルオルエチルスルフイニル又はトリフル
    オルエチルスルホニルを示し、或いはR5が複素環Eを示
    すならばR6は上述の置換基R6′の種類及び置換基R6″の
    種類を示しそしてR6″はシアノ、ニトロ、C1〜C6アルキ
    ル、C3〜C8シクロアルキル、ホルミル及びC1〜C6アルキ
    ルカルボニルを示し、但し複素環R5はR3及びR4が一緒に
    なって1つの結合を示さなくて、R4が水素を示すならば
    基R3に対してトランス位に存在する] のベンゾピラン誘導体並びにその塩及び酸付加塩、互変
    異性体及び光学異性体。
  2. 【請求項2】特許請求の範囲第1項に記載の化合物の製
    造方法であって、一般式II a [式中、R1、R2及びR6′は特許請求の範囲第1項に記載
    した意味を有する] のオキシラン類を、mが0に等しくない複素環化合物H
    −D(Dは特許請求の範囲第1項に記載した複素環族基
    である)の場合にYが未置換アミノを示さないという制
    限のもとにY、k及びmが特許請求の範囲第1項に記載
    した意味を有しそしてXは酸素である一般式H−Dの複
    素環化合物のアニオンD-と反応させて、R1、R2及びR6
    が上述の意味を有し、R3がヒドロキシルを示し、 R4が水素を示し、そしてR5が複素環族基Dを示し、但し
    Xが酸素を示す且つYがmが0に等しくない時に未置換
    のアミノを示さないということを除いてY、k及びmが
    上述した意味を有する一般式Iの化合物を製造する、但
    し式Iの化合物の置換基R3及びR5は互いにトランス位に
    配置されている、ことを特徴とする方法。
  3. 【請求項3】特許請求の範囲第1項に記載の化合物の製
    造方法であって、Yが置換アミノを示し且つmが1又は
    2を示す特許請求の範囲第2項におけるとおりの本発明
    の化合物を、加水分解、水素化分解又は脱アルキル化に
    よって、mが0に等しくない場合にYが未置換のアミノ
    も示す特許請求の範囲第2項におけるとおりの式Iの化
    合物に転化する、但しR3及びR5は互いにトランス位に置
    換されている、ことを特徴とする方法。
  4. 【請求項4】特許請求の範囲第1項に記載の化合物の製
    造方法であって、一般式II a [式中、R1、R2及びR6′は特許請求の範囲第1項に記載
    した意味を有する] のオキシラン類を、一般式H−B(Bは特許請求の範囲
    第1項に記載した複素環族基である)のアミンと反応さ
    せて、R1、R2及びR6′が特許請求の範囲第1項に記載し
    た意味を有し且つR5がYに対して特許請求の範囲第1項
    に記載した意味を有する複素環族基Bを示し、R4が水素
    を示し、そしてR3がヒドロキシルを示す式Iの化合物を
    製造する、但しR3及びR5は互いにトランス位に配置され
    ている、ことを特徴とする方法。
  5. 【請求項5】特許請求の範囲第1項に記載の化合物の製
    造方法であって、一般式II a [式中、R1、R2及びR6′は特許請求の範囲第1項に記載
    した意味を有する] 及び 一般式II b [式中、R1、R2及びR6″は特許請求の範囲第1項に記載
    した意味を有する] のオキシラン類を、Y、Z及びpが上述の意味を有する
    一般式H−E(Eは特許請求の範囲第1項に記載した複
    素環族基である)の複素環化合物のアニオンE-と反応さ
    せて、R1、R2、R6′及びR6″が上述の意味を有し、R3
    ヒドロキシルを示し、R4が水素を示し且つR5がY、Z及
    びpに対して示した意味を有する複素環族基Eを示す一
    般式Iの化合物を製造する、但しR3及びR5は互いにトラ
    ンス位に配置されている、ことを特徴とする方法。
  6. 【請求項6】特許請求の範囲第1項に記載の化合物の製
    造方法であって、特許請求の範囲第2項又は第3項にお
    けるとおりの本発明による一般式Iの化合物を不活性な
    溶媒中において硫化剤と反応させて、R1、R2、R3、R4
    びR6′が特許請求の範囲第2項において定義した通りで
    あり、R5がY、k及びmに対して特許請求の範囲第1項
    に記載した意味を有する、但しXが硫黄を示す複素環族
    基Dを示す式Iの化合物を製造する、ことを特徴とする
    方法。
  7. 【請求項7】特許請求の範囲第1項に記載の化合物の製
    造方法であって、特許請求の範囲第2項、第5項又は第
    6項におけるとおりの本発明による式Iの化合物、及び
    Yが未置換アミノを示さない特許請求の範囲第4項にお
    けるとおりの本発明による化合物を、アルキルハライ
    ド、メシレート、ブロシレート又はトシレート、アシル
    ハライド又は無水物、イミダゾリド、アルキルカルボニ
    ルハライド又は無水物、モノ又はジアルキルアミノカル
    ボニルハライド、ホスゲン或いはアルキルイソシアネー
    トと反応させて、R1、R2、R4、R6′、R6″及びR5が特許
    請求の範囲第2項、第4項、第5項又は第6項に定義し
    た通りであり、但し基BにおけるYが未置換アミノを示
    さず且つR3がC1〜5アルコキシ、ホルミロキシ、C
    1〜8アルキルカルボニロキシ、C1〜8モノアルキル
    アミノ又はC1〜8ジアルキルアミノを示す一般式Iの
    化合物に転化する、ことを特徴とする方法。
  8. 【請求項8】特許請求の範囲第1項に記載の化合物の製
    造方法であって、Yが置換されたアミノを示す特許請求
    の範囲第7項におけるとおりの本発明による式Iの化合
    物を、常法によって、Yが未置換のアミノを示す特許請
    求の範囲第7項におけるとおりの式Iの化合物に転化す
    る、ことを特徴とする方法。
  9. 【請求項9】特許請求の範囲第1項に記載の化合物の製
    造方法であって、特許請求の範囲第2項、第3項、第5
    項又は第6項におけるとおりの本発明による式Iの化合
    物を、不活性な有機溶媒中で脱水剤の存在下に反応させ
    て、R1、R2、R5、R6′及びR6″が特許請求の範囲第1項
    に記載した意味を有し且つR3がR4と一緒になって1つの
    結合を形成する一般式Iの化合物を製造する、ことを特
    徴とする方法。
  10. 【請求項10】特許請求の範囲第1項に記載の化合物の
    製造方法であって、一般式II a [式中、R1、R2及びR6′は特許請求の範囲第1項に記載
    した意味を有する] 又は 一般式II b [式中、R1、R2及びR6″は特許請求の範囲第1項に記載
    した意味を有する] のオキシラン類を、少くとも2当量の塩基の存在下に反
    応させて、最初に特許請求の範囲第2項及び第5項にお
    けるとおりの本発明による化合物を生成せしめ、但しこ
    れを単離しないで、反応時間を延長することにより、そ
    の場で特許請求の範囲第9項におけるとおりの本発明に
    よる化合物に転化し、次いでこれを常法により単離す
    る、ことを特徴とする方法。
  11. 【請求項11】特許請求の範囲第1項に記載の化合物の
    製造方法であって、R6′がジフルオルメチルチオ、トリ
    フルオルメチルチオ及び2,2,2−トリフルオルエチルチ
    オを示し且つ同時にX及びYが硫黄以外の意味を有する
    特許請求の範囲第2項、第3項、第4項、第5項、第7
    項、第8項又は第9項におけるとおりの本発明による化
    合物を、酸化剤を用いて、R6′がジフルオルメチルスル
    フイニル、トリフルオルメチルスルフイニル、2,2,2−
    トリフルオルエチルスルフイニル及び特にトリフルオル
    メチルスルホニル、2,2,2−トリフルオルエチルスルホ
    ニル又はジフルオルメチルスルホニルを示す特許請求の
    範囲第2項、第3項、第4項、第5項、第7項、第8項
    又は第9項におけるとおりの本発明により化合物に転化
    し、或いは得られるスルフイニル及びスルホニル化合物
    の混合物を常法により純粋な成分に分離する、ことを特
    徴とする方法。
  12. 【請求項12】式III a [式中、R1、R2及びR6′は特許請求の範囲第1項に記載
    した意味を有する] の化合物。
JP01180133A 1988-07-12 1989-07-12 新規なベンゾピラン誘導体およびその製法 Expired - Fee Related JP3075725B2 (ja)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE3823533.1 1988-07-12
DE3823533A DE3823533A1 (de) 1988-07-12 1988-07-12 Substituierte 4-heterocyclyl-2h-benzo(b)pyrane, verfahren und 4-hydroxy-3-brom-, 3,4-oxiranyl-3,4-dehydro-2h-benzo(b)pyrane als zwischenprodukte zu ihrer herstellung, sowie sie enthaltende pharmazeutsche praeparate

Publications (2)

Publication Number Publication Date
JPH0272171A JPH0272171A (ja) 1990-03-12
JP3075725B2 true JP3075725B2 (ja) 2000-08-14

Family

ID=6358472

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP01180133A Expired - Fee Related JP3075725B2 (ja) 1988-07-12 1989-07-12 新規なベンゾピラン誘導体およびその製法

Country Status (11)

Country Link
US (2) US5028711A (ja)
EP (1) EP0350805B1 (ja)
JP (1) JP3075725B2 (ja)
KR (1) KR0163169B1 (ja)
AT (1) ATE151764T1 (ja)
AU (1) AU632755B2 (ja)
CA (1) CA1336835C (ja)
DE (2) DE3823533A1 (ja)
ES (1) ES2100151T3 (ja)
GR (1) GR3023825T3 (ja)
ZA (1) ZA895090B (ja)

Families Citing this family (39)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5387587A (en) * 1986-12-23 1995-02-07 Merck Patent Gesellschaft Mit Beschrankter Haftung Chroman derivatives
US5284838A (en) * 1987-06-23 1994-02-08 Elf Sanofi Use of 2,2-dimethylchroman-3-ol derivatives in the treatment of asthma
IL88035A0 (en) * 1987-10-27 1989-06-30 American Home Prod Benzopyran derivatives,their preparation and pharmaceutical compositions containing them
GB8902118D0 (en) * 1989-02-01 1989-03-22 Beecham Group Plc Chemical process
US5104890A (en) * 1989-03-28 1992-04-14 Fujisawa Pharmaceutical Company, Ltd. Benzopyran derivatives and processes for preparation thereof
US5140031A (en) * 1989-05-31 1992-08-18 E. R. Squibb & Sons, Inc. Pyranyl cyanoguanidine derivatives
CA2015296C (en) * 1989-05-31 2001-08-07 Karnail Atwal Pyranyl cyanoguanidine derivatives
EP0401958B1 (en) * 1989-06-05 1995-01-11 Tokuyama Corporation Photochromic compound, composition and use thereof
FR2657872B2 (fr) * 1989-11-06 1992-06-12 Sanofi Sa Derive d'amidino-4 chromanne, procede d'obtention et compositions pharmaceutiques le contenant.
JP2826379B2 (ja) * 1990-01-22 1998-11-18 三共株式会社 チアゾリジン誘導体を有効成分とする肥満性高血圧症治療剤
JP2575226B2 (ja) * 1990-05-11 1997-01-22 吉富製薬株式会社 光学活性な3,4−ジヒドロ−3,4−エポキシ−2h−1ベンゾピラン化合物の製造法およびその合成中間体
US5254578A (en) * 1990-10-24 1993-10-19 Sankyo Company, Limited Benzopyran derivatives having anti-hypertensive and vasodilatory activity and their therapeutic use
DE4115465A1 (de) * 1991-05-11 1992-11-12 Beiersdorf Ag Neue in 4-stellung durch aryl oder n-heteroaryl substituierte 2h-benzo(b)pyran-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung sowie die verbindungen enthaltende zubereitungen
DE4115521A1 (de) * 1991-05-11 1992-11-12 Beiersdorf Ag Isoindolyl- und isochinolylsubstituierte benzopyran-derivate, zwischenprodukte, sowie verfahren zu ihrer herstellung
JP3502403B2 (ja) * 1991-12-16 2004-03-02 アベンティス ファーマ株式会社 骨吸収抑制剤
US5374643A (en) * 1992-09-11 1994-12-20 E. R. Squibb & Sons, Inc. Aryl urea (thiourea) and cyanoguanidine derivatives
US5453421A (en) * 1992-09-11 1995-09-26 E. R. Squibb & Sons, Inc. Aryl and heterocyclic substituted propenamide derivatives
US5514690A (en) * 1992-11-17 1996-05-07 E. R. Squibb & Sons, Inc. Aminocarbonyl (thiocarbonyl) and cyanoguanidine derivatives of quinoline and indoline
AU6264294A (en) * 1993-03-22 1994-10-11 Nippon Kayaku Kabushiki Kaisha Chroman derivative and use thereof
US5393771A (en) * 1993-05-12 1995-02-28 Brisol-Myers Squibb Company 4-substituted benzopyran and related compounds
US5837702A (en) * 1993-10-07 1998-11-17 Bristol-Myers Squibb Co. 4-arylamino-benzopyran and related compounds
US5547966A (en) * 1993-10-07 1996-08-20 Bristol-Myers Squibb Company Aryl urea and related compounds
US5482942A (en) * 1994-06-28 1996-01-09 American Home Products Corporation (3,4-dioxocyclobuten-1-yl)chromene, indene, and dihydronaphthalenone derivatives as smooth muscle relaxants
US5470861A (en) * 1994-08-04 1995-11-28 Hoffmann-La Roche Inc. Method of promoting hair growth
US5869478A (en) * 1995-06-07 1999-02-09 Bristol-Myers Squibb Company Sulfonamido substituted benzopyran derivatives
US5612370A (en) * 1995-06-07 1997-03-18 Bristol-Myers Squibb Company Phenylglycine and phenylalaninen amido benzopyran derivatives
US5612323A (en) * 1995-06-07 1997-03-18 Bristol-Myers Squibb Company Phosphinic ester substituted benzopyran derivatives
US5629429A (en) * 1995-06-07 1997-05-13 Bristol-Myers Squibb Company Process for preparing 4-arylamino-benzopyran and related compounds
GB9909792D0 (en) * 1998-12-04 1999-06-23 Cambridge Bioclinical Limited Potassium channel activators and their use
GB9900078D0 (en) * 1999-01-05 1999-02-24 Zeneca Ltd Chemical compounds
GB9914024D0 (en) * 1999-06-17 1999-08-18 Zeneca Ltd Chemical compounds
KR100389127B1 (ko) * 2000-10-09 2003-06-25 동부한농화학 주식회사 벤조피라닐 헤테로고리 유도체, 그의 제조방법 및 그를포함하는 약학적 조성물
AU2005214258A1 (en) * 2004-02-23 2005-09-01 Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd. Novel heterocyclic compound
WO2007027780A2 (en) * 2005-09-01 2007-03-08 Janssen Pharmaceutica N.V. Benzopyran and pyranopyridine derivatives as potassium channel openers
DK1937669T3 (da) * 2005-09-01 2012-05-07 Janssen Pharmaceutica Nv Nye benzopyranderivater som kaliumkanalåbnere
JP4938440B2 (ja) * 2006-12-28 2012-05-23 株式会社共和電業 ステアリング操作力計
US7740528B1 (en) * 2008-12-16 2010-06-22 Skippack Creek Corporation Apparatus for cutting elongated meat
DE112015002978T5 (de) * 2014-06-26 2017-03-09 Sumitomo Chemical Company, Limited Verfahren zur Herstellung einer Phenolverbindung
US10377703B2 (en) 2015-07-21 2019-08-13 Sumitomo Chemical Company, Limited Method for producing 4-(trifluoromethylsulfonyl)phenol compound

Family Cites Families (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1321296A (en) * 1970-09-10 1973-06-27 Beecham Group Ltd Process for the preparation of heterocyclic substituted benzopyrans and such compounds
NZ183551A (en) * 1976-04-02 1978-09-20 Beecham Group Ltd Aminochromanols and pharmaceutical compositions containingthem
US4093627A (en) * 1977-07-01 1978-06-06 Morton-Norwich Products, Inc. 3-[(4-Chromanylidene)amino]-2-oxazolidinones
EP0028449B1 (en) * 1979-09-28 1983-07-20 Beecham Group Plc Chromanol derivatives, a process for their preparation and a pharmaceutical composition comprising them
DE3064286D1 (en) * 1979-09-28 1983-08-25 Beecham Group Plc Chromanol derivatives, a process for their preparation and a pharmaceutical composition comprising them
GB2064514B (en) * 1979-10-29 1984-01-18 Maruko Pharmaceutical Co Flavan compounds and acid addition salts thereof and pharmaceutical compositions thereof
GB2107706A (en) * 1981-09-25 1983-05-05 Beecham Group Plc Benzopyrans
EP0093535B1 (en) * 1982-04-28 1986-12-30 Beecham Group Plc Novel chromenes and chromans
DE3364734D1 (en) * 1982-10-19 1986-08-28 Beecham Group Plc Novel chromans and chromenes
GB8308062D0 (en) * 1983-03-24 1983-05-05 Beecham Group Plc Active compounds
GB8308064D0 (en) * 1983-03-24 1983-05-05 Beecham Group Plc Active compounds
GB8313679D0 (en) * 1983-05-18 1983-06-22 Beecham Group Plc Active compounds
EP0139992B1 (en) * 1983-09-01 1988-12-28 Beecham Group Plc Chromanol derivatives
GB8513369D0 (en) * 1985-05-28 1985-07-03 Beecham Group Plc Treatment
KR870006897A (ko) * 1986-01-07 1987-08-13 모리오까 시게오 헤테로시클릭 화합물, 그의 제조 방법 및 이를 함유하는 제약 조성물
DE3726261A1 (de) * 1986-12-23 1988-07-07 Merck Patent Gmbh Chromanderivate
DE3703229A1 (de) * 1987-02-04 1988-08-18 Hoechst Ag Alkylsubstituierte n-benzopyranyllactame, verfahren zu ihrer herstellung, ihre verwendung sowie pharmazeutische praeparate auf basis dieser verbindungen
DE3703227A1 (de) * 1987-02-04 1988-08-18 Hoechst Ag Substituierte 3,4-dihydro-2h-benzopyrane, verfahren zu ihrer herstellung, ihre verwendung sowie pharmazeutische praeparate auf basis dieser verbindungen
IL88035A0 (en) * 1987-10-27 1989-06-30 American Home Prod Benzopyran derivatives,their preparation and pharmaceutical compositions containing them
GB2220454A (en) * 1988-05-27 1990-01-10 Avdel Ltd Blind rivet
US4988723A (en) * 1988-06-02 1991-01-29 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Benzopyran derivatives and their use as anti-hypertensives

Also Published As

Publication number Publication date
ES2100151T3 (es) 1997-06-16
US5028711A (en) 1991-07-02
KR0163169B1 (ko) 1998-12-01
JPH0272171A (ja) 1990-03-12
AU3799789A (en) 1990-01-18
ZA895090B (en) 1990-05-30
EP0350805A1 (de) 1990-01-17
GR3023825T3 (en) 1997-09-30
US5096914A (en) 1992-03-17
AU632755B2 (en) 1993-01-14
DE3823533A1 (de) 1990-02-08
KR900001689A (ko) 1990-02-27
DE58909793D1 (de) 1997-05-22
CA1336835C (en) 1995-08-29
ATE151764T1 (de) 1997-05-15
EP0350805B1 (de) 1997-04-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP3075725B2 (ja) 新規なベンゾピラン誘導体およびその製法
US4644070A (en) Chroman-3-ol compounds
KR880001943B1 (ko) 벤조피란의 제조방법
EP0126367B1 (en) Chroman and chromene derivatives
HU209470B (en) Processe for preparing indane and quinoline derivatives
JPH0561273B2 (ja)
JPS5993076A (ja) 新規クロマン類及びクロメン類、これらを製造する方法及びこれらを含有する医薬組成物
JPH0219112B2 (ja)
HUT54673A (en) Process for producing benzopirane derivatives and pharmaceutical compositions containing them as active components
JPH0566953B2 (ja)
JP2879147B2 (ja) 新規な抗高血圧性ベンゾピラン誘導体
WO1987007607A1 (en) PYRANO (3,2-c) PYRIDINE DERIVATIVES, PROCESS FOR THEIR PREPARATION AND PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS CONTAINING THEM
JPH0717966A (ja) 4−置換ベンゾピランおよび関連化合物
NZ223383A (en) 3,4-dihydro-2h-benzopyrans and pharmaceutical compositions
EP0529654A1 (en) Benzopyran derivatives as potassium channel activators and 5-lipoxygenase inhibitors
HU208006B (en) Proces for producing new4-quinolyl-dihydropyridine derivatives and pharmaceutical compositions containing them
US4327099A (en) Pyrano derivatives, a process for their preparation and their use
DE3923839A1 (de) Benzopyran-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung sowie die verbindungen enthaltende zubereitungen
US5021418A (en) Antihypertensive benzopyran compounds
US4997846A (en) Novel benzopyranylpyrrolinone derivatives
HUT61538A (en) Process for producing new 2-amino-5-cyano-1,4-dihydropyridine derivatives and pharmaceutical compositions comprising same
SK279095B6 (sk) Deriváty chrómanu samy osebe a na liečenie chorôb,
NO884671L (no) Nye flourmetoksyfenyldihydropyridiner, fremgangsmaate til deres fremstilling og deres anvendelse i legemidler.
US5070088A (en) Pyranyl quinoline calcium channel blockers
HU211234A9 (en) 4-amidino-chromane and 4-amidino-pyrano-[3,2-c]pyridine derivatives, process for preparing them and pharmaceutical compositions containing them

Legal Events

Date Code Title Description
LAPS Cancellation because of no payment of annual fees