DE4115521A1 - Isoindolyl- und isochinolylsubstituierte benzopyran-derivate, zwischenprodukte, sowie verfahren zu ihrer herstellung - Google Patents
Isoindolyl- und isochinolylsubstituierte benzopyran-derivate, zwischenprodukte, sowie verfahren zu ihrer herstellungInfo
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Description
Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind neue substituierte
Benzopyran-Derivate der allgemeinen Formel I
in der
R₁ und R₂ gleich oder verschieden sein können und Wasserstoff, C1-6-Alkyl, C3-6-verzweigt-Alkyl, C3-7-Cycloalkyl oder zusammen mit dem von ihnen eingeschlossenen Kohlenstoffatom C3-7-Spiroalkyl bedeuten,
R₃ Hydroxy, C1-8-Alkoxy, Formyloxy, C1-8-Alkylcarbonyloxy, C1-8-Alkoxycarbonyloxy, C1-8-Mono-alkylaminocarbonyloxy oder C1-8-Dialkylamino-carbonyloxy bedeutet, wobei die C1-8-Alkyl- oder -Alkoxygruppen sowohl linear als auch verzweigt sein können, und
R₄ für Wasserstoff steht oder
R₃ und R₄ zusammen eine Bindung bilden,
R₅ einen Heterocyclus der Formel A
R₁ und R₂ gleich oder verschieden sein können und Wasserstoff, C1-6-Alkyl, C3-6-verzweigt-Alkyl, C3-7-Cycloalkyl oder zusammen mit dem von ihnen eingeschlossenen Kohlenstoffatom C3-7-Spiroalkyl bedeuten,
R₃ Hydroxy, C1-8-Alkoxy, Formyloxy, C1-8-Alkylcarbonyloxy, C1-8-Alkoxycarbonyloxy, C1-8-Mono-alkylaminocarbonyloxy oder C1-8-Dialkylamino-carbonyloxy bedeutet, wobei die C1-8-Alkyl- oder -Alkoxygruppen sowohl linear als auch verzweigt sein können, und
R₄ für Wasserstoff steht oder
R₃ und R₄ zusammen eine Bindung bilden,
R₅ einen Heterocyclus der Formel A
oder der Formel B
bedeutet, wobei
R₇ für Wasserstoff, C1-6-Alkyl, C1-6-Alkoxy, Halogen, Nitro oder mono- oder disubstituiertes C1-6-Alkylamino steht,
R₆ Difluormethoxy, Difluormethylthio, Difluormethylsulfinyl, Difluormethylsulfonyl, Trifluormethylthio, Trifluormethylsulfinyl, Trifluormethylsulfonyl, Trifluorethylthio, Trifluorethylsulfinyl oder Trifluorethylsulfonyl bedeutet, wobei sich der Heterocyclus R₅ vorzugsweise in trans-Stellung zum Rest R₃ befindet, wenn R₃ und R₄ nicht zusammen eine Bindung bedeuten,
sowie deren Salze und Säureadditionssalze, Tautomere und optische Isomere, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung und Zubereitungen, die diese Verbindungen enthalten.
R₇ für Wasserstoff, C1-6-Alkyl, C1-6-Alkoxy, Halogen, Nitro oder mono- oder disubstituiertes C1-6-Alkylamino steht,
R₆ Difluormethoxy, Difluormethylthio, Difluormethylsulfinyl, Difluormethylsulfonyl, Trifluormethylthio, Trifluormethylsulfinyl, Trifluormethylsulfonyl, Trifluorethylthio, Trifluorethylsulfinyl oder Trifluorethylsulfonyl bedeutet, wobei sich der Heterocyclus R₅ vorzugsweise in trans-Stellung zum Rest R₃ befindet, wenn R₃ und R₄ nicht zusammen eine Bindung bedeuten,
sowie deren Salze und Säureadditionssalze, Tautomere und optische Isomere, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung und Zubereitungen, die diese Verbindungen enthalten.
Im folgenden wird unterschieden zwischen Verbindungen der allgemeinen
Formeln Ia und Ib. In Ia hat R₃ die angegebene Bedeutung, und R₄ bedeutet
Wasserstoff, in Ib bedeuten R₃ und R₄ zusammen eine Bindung.
Der Einfachheit halber sind die erfindungsgemäßen Verbindungen in nur
einer durch Formel I wiedergegebenen tautomeren Form definiert. Die
Erfindung erstreckt sich jedoch auf alle tautomeren Formen der
Verbindungen.
Obgleich pharmazeutisch verträgliche Salze und Säureadditionssalze der
neuen Verbindungen der Formeln I und deren tautomeren Formen bevorzugt
sind, liegen alle Salze innerhalb des Bereiches der Erfindung. Alle Salze
sind wertvoll zur Herstellung der Verbindungen, selbst wenn das spezielle
Salz nur für Zwecke der Reinigung oder Identifizierung gebildet wird,
oder wenn es als ein Zwischenprodukt bei der Herstellung eines
pharmazeutisch verträglichen Salzes, beispielsweise durch
Ionenaustauschverfahren, verwendet wird.
Verbindungen der allgemeinen Formel I und deren Salze und
Säureadditionssalze enthalten asymmetrische Kohlenstoff- und
Schwefelatome. Daher sind auch die verschiedenen optischen Isomeren sowie
Diastereomeren Gegenstand der Erfindung. Die Racemate können nach an sich
bekannten Methoden in die optischen Antipoden aufgetrennt werden.
Jene Enantiomere oder Diastereomere, die an der 3-Position des
3,4-Dihydro-2H-benzo(b)pyransystems eine S-Konfiguration aufweisen und an
der 4-Position R-Konfiguration aufweisen, sind besonders bevorzugt.
Gegenstand der Erfindung sind auch die neuen Verbindungen der Formeln II,
III, IV, V und VI:
mit den vorstehend angegebenen Bedeutungen für R₁, R₂ und R₆ und die
Verfahren zu ihrer Herstellung. Sie dienen als Vorprodukte oder
Zwischenprodukte zur Herstellung der erfindungsgemäßen Endprodukte.
Mit den Verbindungen der vorliegenden Erfindung strukturell verwandte
Verbindungen sind in den europäischen Patentanmeldungen EP 01 58 923 und
EP 03 14 446 beschrieben. Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung
werden aber weder spezifisch offenbart noch nahegelegt.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I zeichnen sich
insbesondere durch eine deutlich höhere Wirkstärke bei deutlich
verlängerter Wirkdauer gegenüber den bekannten Verbindungen aus.
Soweit nicht anders angegeben, können die erfindungsgemäßen Alkylgruppen
und Alkylteile beziehungsweise Alkylenteile von Gruppen geradkettig oder
verzweigt sein, und sie besitzen jeweils bevorzugt 1-6
Kohlenstoffatome, vorzugsweise 1-4 Kohlenstoffatome, insbesondere
bevorzugt 1 oder 2 Kohlenstoffatome. Die verzweigten Alkylgruppen
besitzen mindestens 3 Kohlenstoffatome. Bevorzugte Alkyl- oder
Alkylenteile sind Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, Butyl
beziehungsweise entsprechend Methylen, Ethylen, n-Propylen, Isopropylen
und Butylen.
Vorzugsweise besitzen erfindungsgemäße Cycloalkylgruppen und
Cycloalkylteile wie Cycloalkylreste von Cycloalkylalkylgruppen 3 bis 7
Kohlenstoffatome, insbesondere 3 bis 6 Kohlenstoffatome. Besonders
bevorzugt sind Cyclopropyl und Cyclohexyl.
Es sollen bedeuten:
Formyl | |
H-CO- | |
Formyloxy | H-CO-O- |
C1-8-Alkylcarbonyloxy | C1-8-Alkyl-CO-O- |
C1-8-Alkoxycarbonyloxy | C1-8-Alkyl-O-CO-O- |
C1-8-Monoalkylaminocarbonyloxy | C1-8-Alkyl-NH-CO-O- |
C1-8-Dialkylaminocarbonyloxy | (C1-8-Alkyl)₂N-CO-O- |
C1-8-Alkylcarbonyl | C1-8-Alkyl-CO- |
C1-6-Alkylcarbonyl | C1-6-Alkyl-CO- |
C1-8-Alkoxycarbonyl | C1-8-Alkoxy-CO- |
Halogen | Fluor, Chlor, Brom, Iod |
Die Trifluorethylgruppe oder Trifluorethyl als Teil anderer
erfindungsgemäßer Reste wie Trifluorethylthio ist vorzugsweise
2,2,2-Trifluorethyl.
C3-7-Cycloalkyl-substituiertes C1-9-Alkyl ist vorzugsweise
Cyclopropylmethyl.
R₁ ist bevorzugt Wasserstoff, Methyl oder Ethyl, davon besonders
bevorzugt Methyl.
R₂ ist bevorzugt Wasserstoff, Methyl oder Ethyl, davon besonders
bevorzugt Methyl.
R₁ und R₂ sind besonders bevorzugt beide zugleich Methyl.
Falls R₁ und R₂ für bevorzugtes verzweigt-Alkyl oder Cycloalkyl steht,
sind Isopropyl bzw. Cyclopropyl besonders bevorzugt.
Falls R₁ und R₂ zusammen mit dem von ihnen eingeschlossenen
Kohlenstoffatom einen Spiroalkylring bilden, sind Spirocyclopentyl und
Spirocyclohexyl bevorzugt.
R₃ steht bevorzugt für Hydroxy oder bildet besonders bevorzugt zusammen
mit R₄ eine Bindung, so daß zwischen C₃- und C₄-Position des
Benzopyrangerüstes eine Doppelbindung besteht. Die erfindungsgemäßen
Verbindungen mit dieser C₃=C₄-Doppelbindung werden besonders
bevorzugt.
Falls R₃ für Alkoxy steht, sind Ethoxy und besonders Methoxy bevorzugt.
Falls R₃ für Alkylcarbonyloxy steht, sind Propionyloxy und besonders
Acetoxy und Formyloxy bevorzugt.
R₅ ist bevorzugt ein Heterocyclus der Formel A.
R₆ ist bevorzugt Difluormethoxy, Difluormethylthio,
Difluormethylsulfonyl, Difluormethylsulfinyl, Trifluormethylthio,
Trifluormethylsulfinyl und Trifluormethylsulfonyl, davon besonders
bevorzugt Difluormethoxy, Trifluormethylthio, Trifluormethylsulfinyl und
Trifluormethylsulfonyl, insbesondere Difluormethoxy, Trifluormethylthio
und Trifluormethylsulfonyl.
R₇ ist bevorzugt Wasserstoff, Methyl, Ethyl Methoxy, Ethoxy oder
Halogen, besonders bevorzugt ist Wasserstoff. Von den Halogenen ist Chlor
bevorzugt.
Vorteilhaft sind Benzopyran-Derivate der allgemeinen Formel I, in welchen
R₁ gewählt wird aus der Gruppe Wasserstoff, Methyl, Ethyl,
R₂ gewählt wird aus der Gruppe Wasserstoff, Methyl, Ethyl,
R₃ entweder mit R₄ zusammen eine Bindung symbolisiert oder gewählt wird aus der Gruppe Hydroxy, Methoxy, Ethoxy,
R₆ gewählt wird aus der Gruppe Difluormethoxy, Trifluormethylthio, Trifluormethylsulfonyl und
R₇ gewählt wird aus der Gruppe Wasserstoff, Methyl, Ethyl, Methoxy, Ethoxy und Chlor.
R₁ gewählt wird aus der Gruppe Wasserstoff, Methyl, Ethyl,
R₂ gewählt wird aus der Gruppe Wasserstoff, Methyl, Ethyl,
R₃ entweder mit R₄ zusammen eine Bindung symbolisiert oder gewählt wird aus der Gruppe Hydroxy, Methoxy, Ethoxy,
R₆ gewählt wird aus der Gruppe Difluormethoxy, Trifluormethylthio, Trifluormethylsulfonyl und
R₇ gewählt wird aus der Gruppe Wasserstoff, Methyl, Ethyl, Methoxy, Ethoxy und Chlor.
Besonders bevorzugt sind Verbindungen der Formeln Ia1 und Ib1:
worin R₆ Difluormethoxy, Trifluormethylthio, Trifluormethylsulfinyl oder
Trifluormethylsulfonyl bedeutet und R₇ für Wasserstoff steht.
Insbesondere werden Verbindungen der Formel Ia, die eine
3S,4R-Konfiguration besitzen, bevorzugt.
Ganz besonders bevorzugt sind die folgenden Verbindungen, deren Tautomere
und deren optische Isomere:
- a) trans-2-(2,3-Dihydro-2,2-dimethyl-3-hydroxy-6-(difluormethoxy)- 4H-1-benzopyran-4-yl)-2,3-dihydro-1H-isoindol-1-on,
- b) trans-2-(2,3-Dihydro-2,2-dimethyl-3-hydroxy-6- (trifluormethylthio)-4H-1-benzopyran-4-yl)-2,3-dihydro-1H- isoindol-1-on,
- c) trans-2-(2,3-Dihydro-2,2-dimethyl-3-hydroxy-6- (trifluormethylsulfinyl)-4H-1-benzopyran-4-yl)-2,3-dihydro-1H- isoindol-1-on,
- d) trans-2-(2,3-Dihydro-2,2-dimethyl-3-hydroxy-6- (trifluormethylsulfonyl)-4H-1-benzopyran-4-yl)-2,3-dihydro-1H- isoindol-1-on,
- e) 2-(2,2-Dimethyl-3-hydroxy-6-(difluormethoxy)- 2H-1-benzopyran-4-yl)-2,3-dihydro-1H-isoindol-1-on,
- f) 2-(2,2-Dimethyl-3-hydroxy-6-(trifluormethylthio)- 2H-1-benzopyran-4-yl)-2,3-dihydro-1H-isoindol-1-on,
- g) 2-(2,2-Dimethyl-3-hydroxy-6-(trifluormethylsulfinyl)- 2H-1-benzopyran-4-yl)-2,3-dihydro-1H-isoindol-1-on,
- h) 2-(2,2-Dimethyl-3-hydroxy-6-(trifluormethylsulfonyl)- 2H-1-benzopyran-4-yl)-2,3-dihydro-1H-isoindol-1-on.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I, ihre physiologisch
verträglichen Salze und Säureadditionsprodukte sowie deren tautomere und
optische Isomere sind therapeutische Wirkstoffe, besitzen hohe
pharmakologische Wirkung und sind wertvolle Arzneimittel. Insbesondere
zeigen sie vasodilatierende, gefäßspasmolytische, insbesondere
broncholytische Wirkung. Dabei kann sich die gefäßspasmolytische Wirkung
im gesamten Gefäßsystem oder auch mehr oder weniger isoliert in
unbeschriebenen Gefäßgebieten wie Gehirn-, Coronar- oder Peripheriegebieten
entfalten.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen haben insbesondere blutdrucksenkende
Wirkung und können somit als antihypertensive Mittel verwendet werden.
Die erfindungsgemäßen Substanzen zeichnen sich durch eine beträchtlich
Senkung des arteriellen Blutdrucks aus. Dosen von 0,01-10 mg/kg s.c.
führen zu einer Senkung des Blutdrucks um mindestens 20% an hypertensiven
Ratten.
Die erfindungsgemäßen Substanzen zeichnen sich durch eine besondere
Beeinflussung der Kaliumionenströmung in den Zellen aus. Insbesondere
sind sie Kaliumkanalaktivatoren. Sie eignen sich zur Prophylaxe und zur
Behandlung folgender Krankheiten bei Warmblütern, insbesondere Menschen:
- 1. Bluthochdruck, insbesondere arterieller Bluthochdruck,
- 2. Herzinsuffizienz, Coronar-Insuffizienz, Angina Pectoris,
- 3. arterielle Verschlußkrankheit und periphere Durchblutungsstörungen,
- 4. cerebrale Insuffizienz, Migräne, Schwindel, Erkrankungen des Innenohrs und des Gehörapparats,
- 5. erhöhter Augeninnendruck, Glaukom, Sehschwäche,
- 6. Niereninsuffizienz, organische Erkrankungen der harnleitenden Wege sowie der akzessorischen Drüsen der Harnwege, Potenzstörungen,
- 7. organische Störungen des Magendarmtraktes sowie der Bauchspeicheldrüse und Leber,
- 8. mangelnde Durchblutung der Kopfhaut, Haarausfall,
- 9. Erkrankungen der Luftwege einschließlich Asthma bronchiale,
- 10. metabolische Erkrankungen,
- 11. spasmogene Erkrankungen des Uterus,
- 12. Inkontinenz.
Weiterhin fördern die erfindungsgemäßen Verbindungen die Durchblutung der
Kopfhaut und den Haarwuchs. Sie sind auch tokolytisch wirksam.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen zeigen eine lange Wirkdauer bei nur
geringer Toxizität. Daher eignen sie sich insbesondere zur Behandlung
akuter und chronischer Herzkrankheiten, zur Therapie des Bluthochdrucks,
der Herzinsuffizienz sowie zur Behandlung von Asthma und cerebralen und
peripheren Durchblutungsstörungen.
Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können beim Menschen oral
oder parenteral in einer Dosierung von 0,001 bis 100 mg, vorzugsweise
0,01 bis 50 mg, besonders bevorzugt 0,05 bis 10 mg, pro Tag, angewendet
werden, insbesondere auch in unterteilten Dosen, zum Beispiel, zweimal bis
viermal täglich. Diese Dosierungen sind vorteilhaft für die Behandlung
der vorstehend genannten Krankheiten, insbesondere von Herzkrankheiten,
Hypertonie, Asthma und Durchblutungsstörungen.
Im allgemeinen hat es sich als vorteilhaft erwiesen, bei intravenöser
Applikation Mengen von etwa 0,001 bis 10 mg, vorzugsweise etwa 0,05 bis 5
mg dem Menschen pro Tag zur Erzielung wirksamer Ergebnisse zu
verabreichen. Bei oraler Applikation beträgt die Dosierung etwa 0,05 bis
30 mg, vorzugsweise 0,1 bis 10 mg pro Tag.
Die vorstehend genannten Dosierungen werden für die Behandlung der
Hypertonie besonders bevorzugt.
Es kann trotzdem gegebenenfalls erforderlich sein, von den genannten
Mengen abzuweichen, und zwar in Abhängigkeit vom Körpergewicht
beziehungsweise der Art des Applikationsweges, aber auch aufgrund des
individuellen Verhaltens gegenüber dem Medikament oder der der Art von
dessen Formulierung und dem Zeitpunkt oder dem Zeitintervall, zu welchem
die Verabreichung erfolgt. So kann es in einigen Fällen ausreichend sein,
mit weniger als der vorgenannten Mindestmenge auszukommen, während in
anderen Fällen die genannte obere Grenze überschritten werden muß. Im
Falle der Applikation größerer Menge kann es empfehlenswert sein, diese
in mehrere Einzelgaben über den Tag zu verteilen.
Gegenstand der Erfindung sind auch die erfindungsgemäßen Verbindungen zur
Behandlung der vorstehenden Krankheiten sowie Verfahren zur Behandlung
dieser Krankheiten, in denen diese Verbindungen verwendet werden sowie
ihre Verwendung im Verfahren zur Herstellung von Mitteln, die diese
Verbindungen enthalten, zur Behandlung dieser Krankheiten sowie Verfahren
zur Herstellung der Verbindungen.
Gemäß der Erfindung werden pharmazeutische Präparate oder
Zusammensetzungen beschrieben, die eine erfindungsgemäße Verbindung oder
deren pharmazeutisch verträgliches Salz oder Säureadditionssalze zusammen
mit einem pharmazeutisch verträglichen Verdünnungsmittel oder Träger
enthalten. Die üblichen pharmazeutischen Zusatzstoffe sind hier
anwendbar.
Die Verbindungen gemäß der Erfindung können mit üblichen pharmazeutisch
verträglichen Verdünnungsmitteln oder Trägern und gegebenenfalls mit
anderen Hilfsmitteln vermischt und beispielsweise oral oder parenteral
verabreicht werden. Sie können vorzugsweise oral in Form von Granulaten,
Kapseln, Pillen, Tabletten, Filmtabletten, Dragees, Sirupen, Emulsionen,
Suspensionen, Dispersionen, Aerosolen und Lösungen sowie Flüssigkeiten
oder parenteral in Form von Lösungen, Emulsionen oder Suspensionen
verabreicht werden. Oral zu verabreichende Präparate können einen oder
mehrere Zusätze wie Süßungsmittel, Aromatisierungsmittel, Farbstoffe und
Konservierungsmittel enthalten. Tabletten können den Wirkstoff mit
üblichen pharmazeutisch verträglichen Hilfsmitteln vermischt enthalten,
zum Beispiel inerten Verdünnungsmitteln wie Calciumcarbonat,
Natriumcarbonat, Lactose und Talk, Granulierungsmitteln und Mitteln, die
den Zerfall der Tabletten bei oraler Verabreichung fördern wie Stärke
oder Alginsäure, Bindemitteln wie Stärke oder Gelatine, Gleitmitteln wie
Magnesiumstearat, Stearinsäure und Talk.
Geeignete Trägerstoffe sind beispielsweise Milchzucker (Lactose),
Gelatine, Maisstärke, Stearinsäure, Ethanol, Propylenglycol, Ether des
Tetrahydrofurylalkohols und Wasser.
Als Hilfsstoffe seien beispielsweise aufgeführt:
Wasser, nichttoxische organische Lösungsmittel wie Paraffine (z. B. Erdölfraktionen), pflanzliche Öle (z. B. Erdnuß- oder Sesamöl), Alkohole (z. B. Ethylalkohol, Glycerin), Glycole (z. B. Propylenglycol, Polyethylenglycol), feste Trägerstoffe wie z. B. natürliche Gesteinsmehle (z. B. Kaoline, Tonerden, Talkum, Kreide), synthetische Gesteinsmehle (z. B. hochdisperse Kieselsäure, Silikate), Zucker (z. B. Rohr-, Milch- und Traubenzucker), Emulgiermittel (z. B. Polyoxyethylen-Fettsäureester, Polyoxyethylen-Fettalkoholester, Alkylsulfonate und Arylsulfonate), Dispergiermittel (z. B. Methylcellulose, Stärke und Polyvinylpyrrolidon) und Gleitmittel (z. B. Magnesiumstearat, Talkum, Stearinsäure und Natriumlaurylsulfat).
Wasser, nichttoxische organische Lösungsmittel wie Paraffine (z. B. Erdölfraktionen), pflanzliche Öle (z. B. Erdnuß- oder Sesamöl), Alkohole (z. B. Ethylalkohol, Glycerin), Glycole (z. B. Propylenglycol, Polyethylenglycol), feste Trägerstoffe wie z. B. natürliche Gesteinsmehle (z. B. Kaoline, Tonerden, Talkum, Kreide), synthetische Gesteinsmehle (z. B. hochdisperse Kieselsäure, Silikate), Zucker (z. B. Rohr-, Milch- und Traubenzucker), Emulgiermittel (z. B. Polyoxyethylen-Fettsäureester, Polyoxyethylen-Fettalkoholester, Alkylsulfonate und Arylsulfonate), Dispergiermittel (z. B. Methylcellulose, Stärke und Polyvinylpyrrolidon) und Gleitmittel (z. B. Magnesiumstearat, Talkum, Stearinsäure und Natriumlaurylsulfat).
Die Formulierungen werden beispielsweise hergestellt durch Verstrecken
der Wirkstoffe mit Lösungsmitteln und/oder Trägerstoffen, gegebenenfalls
unter Verwendung von Emulgiermitteln und/oder Dispergiermitteln, wobei
z. B.; im Falle der Benutzung von Wasser als Verdünnungsmittel
gegebenenfalls organische Lösungsmittel als Hilfslösungsmitel verwendet
werden können.
Die Applikation erfolgt in üblicher Weise, vorzugsweise oral oder
parenteral, insbesondere perlingual oder intravenös. Im Falle der oralen
Anwendung können Tabletten selbstverständlich außer den genannten
Trägerstoffen auch Zusätze wie Natriumcitrat, Calciumcarbonat und
Dicalciumphosphat zusammen mit verschiedenen Zuschlagstoffen wie Stärke,
vorzugsweise Kartoffelstärke, Gelatine und dergleichen enthalten.
Weiterhin können Gleitmittel wie Magnesiumstearat, Natriumlaurylsulfat
und Talkum zum Tablettieren mitverwendet werden. Im Falle wäßriger
Suspensionen und/oder Elixieren, die für orale Anwendung gedacht sind,
können die Wirkstoffe außer mit obengenannten Hilfsstoffen mit
verschiedenen Geschmacksaufbesserern oder Farbstoffen versetzt werden.
Für den Fall der parenteralen Anwendung können Lösungen der Wirkstoffe
unter Verwendung geeigneter flüssiger Trägermaterialien eingesetzt
werden.
Die Tabletten können nach bekannten Arbeitsweisen überzogen werden, um
den Zerfall und die Resorption im Magen-Darmtrakt zu verzögern, wodurch
die Aktivität des Wirkstoffs sich über einen längeren Zeitraum erstrecken
kann. Ebenso kann in den Suspensionen der Wirkstoff mit Hilfsmitteln
vermischt sein, die für die Herstellung solcher Zusammensetzungen üblich
sind, zum Beispiel Suspendiermittel wie Methylcellulose, Tragacanth oder
Natriumalginat, Netzmittel wie Lecithin, Polyoxyethylenstearat und
Polyoxyethylensorbitanmonooleat und Konservierungsmitteln wie
Ethylparahydroxybenzoat. Kapseln können den Wirkstoff als einzigen
Bestandteil oder vermischt mit einem festen Verdünnungsmittel wie
Calciumcarbonat, Calciumphosphat oder Kaolin enthalten. Die injizierbaren
Präparate werden ebenfalls in an sich bekannter Weise formuliert.
Die pharmazeutischen Präparate können den Wirkstoff in einer Menge von
0,1 bis 90 Gewichtsprozent, insbesondere 1 bis 90 Gewichtsprozent,
enthalten, d. h. in Mengen, die ausreichend sind, um den angegebenen
Dosierungsspielraum zu erreichen, wobei der Rest ein Trägerstoff oder
Zusatzstoff ist. Im Hinblick auf die Herstellung und Verabreichung werden
feste Präparate wie Tabletten und Kapseln bevorzugt. Vorzugsweise
enthalten die Präparate den Wirkstoff in einer Menge von 0,05 bis 10 mg.
Die Verbindungen der Formel I sind direkt oder indirekt durch nucleophile
Ringöffnung von 2,2,6-substituierten
3,4-Dihydro-3,4-oxiranyl-2H-benzo(b)pyranen der Formel II zugänglich:
Als Nucleophile werden vorzugsweise die Anionen der Formeln A′ oder B′
sowie Ammoniak eingesetzt. Die daraus resultierenden Verbindungen der
Formeln I bzw. IV fallen als trans-Isomere an und sind praktisch frei von
cis-Isomeren.
Die Anionen A′ und B′ sind aus den Verbindungen der Formeln H-A und H-B
durch Einwirkung einer starken Base zugänglich. R₇ hat die oben
angegebene Bedeutung. Als Base wird bevorzugt Natriumhydrid verwendet.
Nachfolgend sind einige bevorzugte Herstellungsverfahren für die
erfindungsgemäßen Verbindungen aufgezeigt.
Verbindungen der allgemeinen Formel III, bei denen Bromatom und
Hydroxygruppe zueinander trans-ständig sind, sowie Verbindungen der
allgemeinen Formel V können nach an sich üblichen Verfahren hergestellt
werden. Diese Verfahren entsprechen dem nachfolgenden Schema 1. Sie sind
mehrfach beschrieben worden, z. B. EP 00 76 075, J. Org. Chem., 38 (22), 3832
(1973), ibid. 39 (7), 881 (1974), ibid. 37 (6), 841 (1972):
Schema 1
Die folgenden Bedingungen werden bevorzugt:
- i) z. B. K₂CO₃/Aceton; Rückfluß
oder K₂CO₃/Butanon; Rückfluß
oder K₂CO₃/Dimethylformamid; 90°C
oder NaOH/40% Triethylbenzylammoniumhydroxid in Methanol; Raumtemperatur; - ii) z. B. 1,2-Dichlorbenzol, 180°C
oder N,N-Diethylanilin, 200°C
oder ohne Lösungsmittel, 200°C; - iii) N-Bromsuccinimid/Dimethylsulfoxid/Wasser;
- iv) Brom, Tetrachlormethan;
- v) Aceton/Wasser.
Die 4-substituierten Phenole (VII), in denen R₆ die oben angegebene
Bedeutung hat, sind bekannt oder können nach bekannten Verfahren
hergestellt werden, z. B. durch Reduktion der entsprechenden
4-substituierten Nitroaromaten, beispielsweise mit Wasserstoff und
Raney-Nickel als Katalysator oder durch nascierenden Wasserstoff zu den
entsprechenden 4-substituierten Anilinen und Diazotierung und Verkochung
zu den entsprechenden Phenolen.
In Fällen, in denen R₆ die Bedeutung Difluormethylthio,
Difluormethylsulfinyl, Difluormethylsulfonyl, Trifluormethylthio,
Trifluormethylsulfinyl, Trifluormethylsulfonyl, 2,2,2-Trifluorethylthio,
2,2,2-Trifluorethylsulfinyl und 2,2,2-Trifluorethylsulfonyl hat, können
die genannten Reste vorteilhafter durch chemische Transformation von
Zwischenprodukten, in denen R₆ eine andere als die obengenannte
Bedeutung hat, eingeführt werden. Beispielsweise werden 2H-Benzopyrane
der allgemeinen Formel V, in denen R₆ die Bedeutung
Difluormethylsulfonyl, Trifluormethylsulfonyl und
2,2,2-Trifluorethylsulfonyl hat, durch Umsetzung der entsprechenden
Fluoralkylsulfonylfluoride mit 2H-Benzo(b)pyranen der allgemeinen Formel
V, in denen R₆ die Bedeutung MgHal hat, erhalten. Dabei hat Hal die
Bedeutung Chlor, Iod und insbesondere Brom.
Ebenso ist es möglich, die oben beschriebenen Grignard-Verbindungen von
2H-Benzo(b)pyranen mit Disulfiden der allgemeinen Formel R-S-S-R, in
denen R die Bedeutung Trifluormethyl, Difluormethyl und
2,2,2-Trifluorethyl hat, zu 2H-Benzo(b)pyranen, in denen R₆ die Bedeutung
Difluormethylthio, Trifluormethylthio und 2,2,2-Trifluorethylthio hat,
umzusetzen.
Weiterhin ist es möglich, ausgehend von Zwischen- oder Endprodukten, in
denen R₆ ein Schwefelatom enthält, nach an sich bekannten Methoden durch
Reduktion oder insbesondere Oxidation zu Zwischen- oder Endprodukten, in
denen das bezeichnete Schwefelatom eine andere Oxidationsstufe aufweist,
zu gelangen.
Als mögliche Oxidationsmittel seien beispielsweise genannt:
Kaliumpermanganat, Natriumperiodat, Chlortrioxid oder bevorzugt Oxone®
(Kaliumpersulfat) und Wasserstoffperoxid/Eisessig.
So können z. B. 4-Difluormethylsulfonyl-phenol,
4-Trifluormethylsulfonyl-phenol oder
4-(2,2,2-Trifluorethylsulfonyl)-phenol günstiger als nach bekannten
Verfahren durch Oxidation der entsprechenden Fluoralkylthiophenole mit
Oxone® in Methanol-Wassergemischen bei Temperaturen zwischen -10°C und
der Rückflußtemperatur des Reaktionsgemisches, vorzugsweise bei
Temperaturen zwischen 0°C und 25°C, erhalten werden.
Insbesondere in Fällen, in denen R₆ die Bedeutung Difluormethylsulfinyl,
Trifluormethylsulfinyl oder 2,2,2-Trifluorethylsulfinyl hat, ist es
günstiger, ausgehend von den 4-Fluoralkylthiophenolen (VII) gemäß Schema
1 zunächst die entsprechenden 6-Fluoralkylthio-2H-benzo(b)pyrane
V herzustellen, bei denen R₁ und R₂ die oben angegebene Bedeutung haben,
und anschließend die gewünschte Oxidation zu den jeweiligen
6-Fluoralkylsulfinyl-2H-benzo(b)pyranen der allgemeinen Formel V
vorzunehmen, bei denen R₆ die obengenannte Bedeutung hat.
Überraschenderweise ist die Selektivität dieser Reaktion bei den
genannten Verbindungsklassen sehr hoch.
Die verwendeten Ausgangsmaterialien sind bekannt oder können nach an sich
bekannten Verfahren oder analog zu den hier beschriebenen oder analog zu
an sich bekannten Verfahren hergestellt werden.
Um zu Verbindungen der allgemeinen Formel II zu gelangen, ist das
folgende Herstellungsverfahren vorteilhaft:
2.1 Aus Verbindungen der Formel III (Bromhydrin) mit Basen (z. B.
Natriumhydrid) in einem Lösungsmittel wie DMSO oder Tetrahydrofuran (THF)
bei Temperaturen zwischen 10°C und 80°C, vorzugsweise Raumtemperatur.
Das sich in dieser Reaktion bildende Oxiran (Verbindung II) kann in situ
weiter umgesetzt werden, es kann aber auch, wie weiter unten gezeigt,
isoliert werden.
Die Verbindungen der Formeln H-A und H-B in den obengenannten Bedeutungen
sind bekannt oder können in Analogie zu bekannten Verfahren dargestellt
werden.
2.2 Oxirane der Formel II sind nach den in 2.1 beschriebenen Verfahren
aus den Bromhydrinen gemäß der Formel III zugänglich. Falls erwünscht
ist, die Oxirane zu isolieren, so ist es vorteilhaft, Bromhydrine der
Formel III in einem Ether, beispielsweise Diethylether, Dioxan oder THF
mit einer Base, beispielsweise Kaliumhydroxid, bevorzugt aber
Natriumhydrid in THF, umzusetzen.
2.3 Es ist ebenso möglich, Benzopyrane der Formel V durch Oxidation,
vorteilhaft mit Persäuren, in Verbindungen gemäß der Formel II
umzuwandeln. Besonders vorteilhaft ist dabei die Umsetzung mit
m-Chlor-Perbenzoesäure, insbesondere dann, wenn eine Oxidation
schwefelhaltiger Reste R₆ ebenfalls erwünscht ist.
Zu Verbindungen der allgemeinen Formel IV gelangt man vorteilhaft, indem
man Oxirane der Formel II mit Ammoniak umsetzt, bevorzugt in
Lösungsmittel wie Chloroform, Methylenchlorid oder niederen Alkoholen,
beispielsweise Methanol, Ethanol, Propanol oder iso-Propanol. Bevorzugt
werden Ethanol oder wäßrige Lösungen solcher Alkohole. Vorteilhaft sind
Reaktionstemperaturen zwischen 0°C und dem Siedepunkt des jeweiligen
Lösungsmittels, vorzugsweise Raumtemperatur.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel VI können durch Umsetzung von
Oxiranen der Formel II mit Alkalimetallaziden wie Natriumazid dargestellt
werden.
Diese Reaktion findet vorteilhaft in Lösungsmitteln wie Dimethylformamid
bei Temperaturen zwischen 20°C und 120°C, bevorzugt bei 60°C bis 100°C,
statt. Aus den 2,2,6-substituierten
trans-4-Azido-2H-benzo(b)pyran-3-olen der Formel VI können durch
Reduktion, bevorzugt durch Wasserstoff an 10% Palladium/Kohle die
entsprechenden Verbindungen IV dargestellt werden.
5.1 Oxirane der allgemeinen Formel II werden mit Verbindungen der Formel
H-A oder H-B in einem Lösungsmittel wie z. B. Dimethylsulfoxid (DMSO) in
Anwesenheit einer Base wie Natriumhydrid bei Temperaturen zwischen 10°C
und 80°C, vorzugsweise Raumtemperatur, umgesetzt. Dabei entstehen
Verbindung der Formel Ia mit R₃=OH und R₄=H.
5.2 Verbindungen der Formel IV können mit Verbindungen der Formel C
alkyliert werden. In den Verbindungen C kann n gleich 1 oder 2 sein, X
ein Halogen, vorzugsweise Chlor oder Brom, bedeuten, und R₈ einen
C1-6-Alkylrest, bevorzugt Methyl oder Ethyl, darstellen.
In diesem Reaktionsgemisch kann in situ eine intramolekulare Cyclisierung
erfolgen, wobei Verbindungen der Formel Ia erhalten werden. Bevorzugte
Lösungsmittel sind z. B. niedere Alkohole wie Methanol und Ethanol oder
Nitromethan oder Acetonitril. Die Alkylierung wird in Anwesenheit
organischer oder anorganischer Basen, beispielsweise tertiären Aminen wie
Triethylamin oder Alkalimetallcarbonaten wie K₂CO₃, vollzogen.
Vorteilhaft ist, die Reaktion als Ein-Topf-Reaktion durchzuführen. Dazu
werden Reaktionstemperaturen zwischen 0°C und dem Siedepunkt des
jeweiligen Lösungsmittels gewählt. Vorzugsweise wird das Reaktionsgemisch
zunächst auf Raumtemperatur bis zum Abschluß der Alkylierungsreaktion
gehalten, und anschließend die Cyclisierung bei höherer Temperatur,
bevorzugt der Siedetemperatur des jeweiligen Lösungsmittels, in situ
durchgeführt.
Verbindungen der Formel C sind bekannt oder können in Analogie zu
bekannten Verfahren dargestellt werden.
5.3 Verbindungen der Formel IV können mit Verbindungen der Formel D
reduktiv alkyliert werden.
In der Formel D bedeuten m 0 oder 1, R₈ stellt einen C1-6-Alkylrest,
vorzugsweise Methyl oder Ethyl dar. Ein geeignetes Reduktionsmittel ist
insbesondere Natriumcyanoborhydrid/Zinkchlorid. Wenn es gewünscht wird,
können die Alkylierungsprodukte isoliert werden, es ist aber auch
vorteilhaft, die intramolekulare Cyclisierung in situ zu vollziehen. Als
Lösungsmittel für diese Reaktionen eignet sich insbesondere Toluol.
Günstig ist, die Reaktionstemperatur zwischen 10°C und der
Siedetemperatur des jeweiligen Lösungsmittels zu wählen. Vorzugsweise
wird das Reaktionsgemisch zunächst auf Raumtemperatur bis zum Abschluß
der reduktiven Alkylierung gehalten, und anschließend die Cyclisierung
bei höherer Temperatur, bevorzugt der Siedetemperatur des jeweiligen
Lösungsmittels, in situ durchgeführt.
Verbindungen der Formel D sind bekannt oder können in Analogie zu
bekannten Verfahren dargestellt werden.
5.4 Die nach den vorangehend beschriebenen Verfahren erhältlichen
Verbindungen der Formel Ia enthalten die freie Hydroxylgruppe R₃. Sie
können durch O-Alkylierung oder O-Acylierung in andere Verbindungen der
Formel Ia überführt werden, in denen R₃ die Bedeutung C1-8-Alkoxy oder
C1-8-Alkylcarbonyloxy, C1-8-Alkoxycarbonyloxy, Formyloxy,
C1-8-Monoalkylaminocarbonyloxy oder C1-8-Dialkylaminocarbonyloxy hat, R₁,
R₂, R₅ und R₆ die angegebene Bedeutung haben und R₄ für Wasserstoff
steht.
Eine Alkylierung kann z. B. durch Verwendung eines C1-8-Alkyliodids in
einem inerten Solvens wie Toluol oder Dimethylformamid in Anwesenheit
einer Base wie Kaliumhydroxid oder Bariumhydroxid ausgeführt werden.
Eine Veresterung kann durch Verwendung eines C1-8-Acylchlorids oder
Acylanhydrids oder eines anderen aktivierten Derivates der betreffenden
Alkansäure, gegebenenfalls unter Anwesenheit einer organischen Base wie
Pyridin oder Triethylamin oder einer anorganischen Base wie
Kaliumcarbonat, gegebenenfalls unter Mitwirkung von Katalysatoren wie
4-(N,N-Dimethylamino)-pyridin oder Kondensationsreagentien wie
Dicyclohexylcarbodiimid in einem inerten Solvens, gegebenenfalls bei
erhöhter Temperatur, durchgeführt werden.
Eine Umsetzung zu Carbonaten erfolgt analog durch Reaktion mit
Chlorameisensäure-C1-8-alkylestern unter oben angegebenen Bedingungen.
Die Umsetzung zu Carbamaten erfolgt entweder in Analogie zu oben
beschriebenen Verfahren durch Reaktion mit Mono- oder
Dialkylaminocarbamoylchloriden oder durch Umsetzung mit
C1-8-Alkylisocyanaten in einem inerten Solvens, z. B. Toluol, bei
Temperaturen zwischen 0°C und der Siedetemperatur des
Reaktionsgemisches.
Durch Umsetzung mit Ameisensäure in Anwesenheit von Pyridin läßt sich
Formyloxy einführen.
5.5 Die nach den vorangehend beschriebenen Verfahren erhältlichen
Verbindungen der Formel I, die die freie Hydroxylgruppe R₃ enthalten
(Verbindungen Ia), können durch Dehydratisierung in andere Verbindungen
der allgemeinen Formel I überführt werden, die eine Doppelbindung
(Verbindungen Ib) enthalten.
Die Dehydratisierung wird durch Reagentien wie Natriumhydrid in einem
inerten Solvens wie THF, vorzugsweise bei Rückflußtemperatur des
Reaktionsgemisches ausgeführt.
Verbindungen der allgemeinen Formel Ib können gegebenenfalls auch als
Nebenprodukte bei der Umsetzung von Oxiranen der Formel II mit
Heterocyclen der Formeln H-A oder H-B nach den unter 5.1 beschriebenen
Verfahren erhalten werden. Dabei reagieren die intermediär gebildeten
Hydroxyverbindungen unter Wasserabspaltung weiter zu Produkten des Typs
Ib.
Insbesondere können die Verbindungen der Formel Ib unter den in 5.1
beschriebenen Bedingungen als Hauptprodukte erhalten werden, wenn die
Umsetzung der Oxirane II mit den Heterocyclen H-A oder H-B bei erhöhter
Temperatur, vorzugsweise 40°C, längeren Reaktionszeiten und
überschüssiger Base, z. B. Natriumhydrid erfolgt.
Eventuell anfallende Gemische von Verbindungen der Typen Ia und Ib können
durch übliche Verfahren wie Chromatographie oder fraktionierte
Kristallisation aufgetrennt werden.
5.6 Verbindungen der Formel I, in denen R₆ die Bedeutung
Difluormethylthio, Trifluormethylthio oder 2,2,2-Trifluorethylthio hat,
können durch geeignete Oxidationsmittel wie z. B. Wasserstoffperoxid in
Eisessig oder Oxone® in Methanol-Wasser-Gemischen bei Temperaturen
zwischen 0°C und der Rückflußtemperatur des Reaktionsgemisches,
bevorzugt bei Temperaturen zwischen 20°C und 60°C, in Verbindungen der
Formel I überführt werden, in denen R₆ die Bedeutung
Difluormethylsulfinyl, Difluormethylsulfonyl, Trifluormethylsulfinyl,
Trifluormethylsulfonyl, 2,2,2-Trifluorethylsulfinyl oder
2,2,2-Trifluorethylsulfonyl hat.
Eventuell anfallende Gemische von Sulfinyl- und Sulfonylverbindungen
können durch übliche Verfahren wie Chromatographie oder fraktionierte
Kristallisation in die reinen Komponenten aufgetrennt werden.
Die Verbindungen der Formel I können basische Eigenschaften haben und
daher in Form ihrer Salze oder Säureadditionssalze aus den
Reaktionsgemischen isoliert werden. Sie lassen sich als Basen mit
geeigneten anorganischen oder organischen Säuren nach bekannten Verfahren
in Salze überführen.
Für diese Umsetzung kommen insbesondere Säuren in Frage, die physiologisch
unbedenkliche Salze liefern. So können anorganische Säuren verwendet
werden, z. B. Schwefelsäure, Salpetersäure, Halogenwasserstoffsäuren wie
Chlor- oder Bromwasserstoffsäure, Phosphorsäuren wie Orthophosphorsäure,
Sulfaminsäure, ferner organische Säuren, insbesondere aliphatische,
alicyclische, araliphatische, aromatische oder heterocyclische ein- oder
mehrbasige Carbon-, Sulfon- oder Schwefelsäuren, z. B. Ameisensäure,
Essigsäure, Propionsäure, Pivalinsäure, Diethylessigsäure, Malonsäure,
Bernsteinsäure, Pimelinsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Milchsäure,
Weinsäure, Äpfelsäure, Benzoesäure, Salicylsäure, 2- oder
3-Phenylpropionsäure, Citronensäure, Gluconsäure, Ascorbinsäure,
Nicotinsäure, Isonicotinsäure, Methan- oder Ethansulfonsäure,
Ethandisulfonsäure, 2-Hydroxyethansulfonsäure, Benzolsulfonsäure,
p-Toluolsulfonsäure, Naphthalin-mono- und -dilsulfonsäuren,
Laurylschwefelsäuren. Zur Herstellung wird die heiße alkoholische Lösung
der Base mit der alkoholischen Lösung einer geeigneten Säure versetzt,
und man erhält, gegebenenfalls nach Zufügen von Ether, das Salz.
Salze mit physiologisch nicht unbedenklichen Säuren, z. B. Pikrate, können
zur Aufreinigung der Verbindungen verwendet werden. Verbindungen der
Formel I können infolge asymmetrischer Schwefel- oder Kohlenstoffatome
ein oder mehrere chirale Zentren besitzen. Sie können daher bei ihrer
Herstellung als Racemate, diastereomere Mischungen von Racematen oder,
falls optisch aktive Ausgangsstoffe verwendet werden, auch in optisch
aktiver Form als Enantiomere oder Mischungen von Diastereomeren erhalten
werden.
Weisen die Verbindungen z. B. zwei oder mehrere chirale Zentren auf, dann
können sie bei der Synthese als Gemische von Racematen anfallen, aus
dfenen man die einzelnen Racemate, beispielsweise durch Umkristallisieren
aus inerten Lösungsmitteln, in reiner Form isolieren kann. So haben z. B.
Verbindungen der Formel I, worin R₁=R₂, R₃=OH und R₄=H ist, zwei
chirale Zentren an C(3) und C(4) des 3,4-Dihydro-2H-benzopyrangerüstes.
Bei der Herstellung durch Reaktion von Verbindungen der Formel II mit
Nucleophilen, insbesondere der Anionen A′ und B′ oder Ammoniak, entsteht
jedoch ganz überwiegend ein Racemat mit trans-Stellung der Substituenten
R₃=OH und R₅.
Die Racemate können, falls erwünscht, nach an sich bekannten Methoden
mechanisch oder chemisch in ihre Enantiomeren getrennt werden. So können
durch Umsetzung mit einem chiralen Trennmittel Diastereomere gebildet
werden. Als Trennmittel für basische Verbindungen der Formel I eignen
sich z. B. chirale Säuren wie die D- und L-Formen von Weinsäure,
Dibenzoylweinsäure, Diacetylweinsäure, Camphersulfonsäuren, Mandelsäure,
Äpfelsäure oder Milchsäure. Carbinole, d. h., Verbindungen der Formel Ia
mit R₃=OH, können insbesondere mit S- oder R-a-Methylbenzylisocyanat
oder R- oder S-1-(1-Napthyl)-ethylisocyanat verestert und dann getrennt
werden (vgl. EP-A2-03 14 446). Die verschiedenen Formen der Enantiomeren
der Formel I können in an sich bekannter Weise aus den Diastereomeren in
Freiheit gesetzt werden. Enantiomerentrennungen gelingen ferner durch
Chromatographie an chiralen Trägermaterialien. Gemäß der Erfindung ist es
jedoch auch möglich, die reinen Enantiomeren durch asymmetrische Synthese
zu erhalten.
Gegenstand der Erfindung ist auch ein Verfahren zur Herstellung
pharmazeutischer Zubereitungen, dadurch gekennzeichnet, daß man eine
Verbindung der Formel I und/oder eines ihrer physiologisch unbedenklichen
Salze zusammen mit mindestens einem festen, flüssigen oder halbflüssigen
Träger- oder Hilfsstoff und gegebenenfalls in Kombination mit einem oder
mehreren weiteren Hilfsstoffen in eine geeignete Dosierungsform bringt.
Die nachfolgenden Beispiele sollen die vorliegende Erfindung näher
erläutern, ohne daß indes beabsichtigt ist, die Erfindung auf diese
Beispiele zu beschränken.
Eine Lösung von 0,9 g trans-2,3-dimethyl-3-hydroxy-6-
(trifluormethylthio)-2H-1-benzopyran-4-amin (Formel IV; R₁=R₂=CH₃,
R₆=CF₃-S-) in 20 ml absolutem Acetonitril werden zusammen mit 0,3 g
Kaliumiodid, 1,52 g K₂CO₃ und 0,9 g 2-(Brommethyl)-benzoesäureethylester
eine Stunde bei Raumtemperatur, dann 16 Stunden bei 75°C-80°C
gerührt. Nach Abkühlen wird filtriert, der Rückstand mit Ethylacetat
gewaschen und die organische Phase eingeengt. Das verbleibende Öl wird
durch HPLC (Kieselgel, Methylenchlorid/Ethanol 98 : 2) gereinigt. Man
erhält 0,9 g der im Titel angegebenen Verbindung (60% der Theorie) als
farblose Kristalle. Schmelzpunkt: 216-217°C.
Zu einer Lösung von 0,41 g der gemäß Beispiel 1 erhaltenen Verbindung in
14 ml Methanol werden 1,9 g Oxone® in 10 ml Wasser zugesetzt und bei
Raumtemperatur gerührt. Nach 5 Tagen werden weitere 1,2 g Oxone® in 5 ml
Wasser zugesetzt und nochmals 2 Tage bei Raumtemperatur gerührt. Man
filtriert, das Filtrat wird eingeengt, in Methylenchlorid aufgenommen,
mit Wasser gewaschen, getrocknet (über Na₂SO₄) und eingedampft. Nach
zweimaliger Reinigung über HPLC (Kieselgel, Hexan/Aceton 7 : 3, dann
Methylenchlorid/Ethylacetat 8 : 2) erhält man 20 mg (4,5% der Theorie,
Schmelzpunkt 277-279°C)
trans-2-(2,3-Dihydro-2,2-dimethyl-3-hydroxy-6-(trifluormethylsulfiny-l)-
4H-1-benzopyran-4-yl)-2,3-dihydro-1H-isoindol-1-on,
sowie 70 mg (16% der Theorie, Schmelzpunkt 263-265°C)
trans-2-(2,3-Dihydro-2,2-dimethyl-3-hydroxy-6-(trifluormethyl
sulfinyl)-4H-1-benzopyran-4-yl)-2,3-dihydro-1H-isoindol-1-on.
Die Verbindung ist analog zu Beispiel 1 zugängig aus
trans-2-(2,3-Dihydro-2,2-dimethyl-3-hydroxy-6-(difluormethoxy)-
2H-1-benzopyran-4-amin und 2-(Brommethyl)-benzoesäureethylester.
Man erhält Kristalle der Verbindung (Schmelzpunkt 198-201°C).
200 mg der analog Beispiel 1 erhaltenen Verbindung werden in 5 ml
absolutem THF gelöst und mit überschüssigem Natriumhydrid 3 Tage unter
Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsprodukt wird chromatographisch gereinigt
(Kieselgel, Methylenchlorid/Ethanol 98 : 2). Man erhält 160 mg der im Titel
angegebenen Verbindung (40% der Theorie) als farbloses Öl.
1 g (5,2 mMol) 4-Trifluormethylthiophenol werden in 20 ml
Methanol gelöst, und bei 0°C wird unter Rühren eine
Suspension von 9,6 g Oxone® in 20 ml Wasser zugegeben.
Nach 5 Tagen Rühren bei Raumtemperatur wird mit 50 ml
Wasser verdünnt und mit Chloroform extrahiert (3×50 ml).
Nach Trocknen und Eindampfen verbleiben 1,1 g
farblose Kristalle 4-Trifluormethylsulfonyl-phenol (94%
der Theorie), M⁺=226 (8).
1 g (5,2 mMol) 4-Trifluormethylthio-phenol wird
zusammen mit 4 ml Eisessig und 4 ml 30%igem
Wasserstoffperoxid 20 Stunden bei 50°C gerührt,
anschließend werden nochmals 2 ml 30%iges
Wasserstoffperoxid zugesetzt, und nach weiteren 2
Stunden bei 50°C wird wie bei A′ aufgearbeitet. Nach
Chromatographie an Kieselgel erhält man 230 mg farblose
Kristalle 4-Trifluormethylsulfonyl-phenol (20% der Theorie),
Smp. 123°C (Lit.: 119-120°C).
Die Verbindung ist analog dem unter 1′, A′ oder 1′, B′
beschriebenen Verfahren zugänglich.
Die Verbindung ist analog Verfahren 1′, A′ oder 1′, B′
erhältlich.
In einer Lösung von 19,4 g (0,1 Mol)
4-(Trifluormethylthio)-phenol in 250 ml trockenem
Butanon werden 13,8 g (0,1 Mol) getrocknetes
Kaliumcarbonat und 1,6 g (0,01 Mol) Kaliumiodid
suspendiert und 15,4 g (0,15 Mol)
3-Chlor-3-methyl-1-butin zugetropft. Dann wird unter
Rühren 20 Stunden unter Rückfluß erhitzt, nochmals
werden 15,4 g 3-Chlor-3-methyl-1-butin und 13,8 g
Kaliumcarbonat zugesetzt, und weiterhin wird 40 Stunden
unter Rückfluß erhitzt. Anorganische Bestandteile
werden abfiltriert, die Lösung eingeengt, der Rückstand
in 200 ml Methylenchlorid aufgenommen und mit 1N
NaOH-Lösung extrahiert. Die organische Phase wird mit
Wasser gewaschen, getrocknet und eingeengt, der
Rückstand wird über Kieselgel filtriert.
Ausbeute: 22 g (85% der Theorie).
Ausbeute: 22 g (85% der Theorie).
22 g (0,085 Mol) der vorstehend (4′a) beschriebenen
Verbindung werden in 50 ml 1,2-Dichlorbenzol unter
Argon 2 Stunden auf 180°C erhitzt und anschließend im
Vakuum fraktioniert.
Ausbeute: 13 g farbloses Öl (59,1% der Theorie), Kp. 55°/2 Pa.
Ausbeute: 13 g farbloses Öl (59,1% der Theorie), Kp. 55°/2 Pa.
1 g (4,4 mMol) 4-Trifluormethylsulfonyl-phenol werden
zusammen mit 0,66 g Kaliumcarbonat, 80 mg Kaliumiodid
und 2 g 3-Chlor-3-methyl-1-butin in 13 ml trockenem
Butanon 20 Stunden unter Argon bei 80-90°C gerührt.
Dann werden nochmals 0,33 g Kaliumcarbonat, 40 mg
Kaliumiodid und 1 g 3-Chlor-3-methyl-1-butin zugesetzt,
und es wird weitere 20 Stunden bei 80-90°C gerührt.
Man läßt abkühlen, filtriert und dampft das Filtrat
ein. Der Rückstand wird in 20 ml Methylenchlorid
aufgenommen, mit Wasser gewaschen (2×20 ml),
getrocknet und eingedampft. Das verbleibende Öl (1,3 g)
wird in o-Dichlorbenzol (3 ml) 3 Stunden unter Argon
auf 180°C erhitzt. Nach Abdestillieren des
Lösungsmittels wird an Kieselgel chromatographiert. Man
erhält 0,5 g farbloses Öl (50% der Theorie), M⁺=292 (5).
In einer Lösung von 90 g (0,5 Mol)
4-Trifluormethoxyphenol in 900 ml trockenem Aceton
werden 69,2 g (0,5 Mol) getrocknetes Kaliumcarbonat und
8,3 g (0,05 Mol) Kaliumiodid suspendiert, und es werden
70 g (0,68 Mol) 3-Chlor-3-methyl-1-butin zugetropft.
Nach 36 Stunden Rühren bei Rückflußtemperatur werden
nochmals 35 g (0,34 Mol) 3-Chlor-3-methyl-1-butin
zugesetzt, und es wird weitere 36 Stunden bei
Rückflußtemperatur gerührt. Die abgekühlte Suspension
wird filtriert, mit Aceton nachgewaschen, das Filtrat
wird eingeengt, der Rückstand in Methylenchlorid
aufgenommen und mit 1N NaOH-Lösung extrahiert. Die
Methylenchloridphase wird neutral gewaschen, getrocknet
und eingedampft.
Ausbeute: 67 g (54,9% der Theorie).
Ausbeute: 67 g (54,9% der Theorie).
67 g der vorstehenden Verbindung werden in 380 ml
1,2-Dichlorbenzol 4 Stunden auf 180°C erhitzt.
Fraktionierung im Vakuum ergibt das gewünschte Produkt.
Ausbeute: 45 g (67,2% der Theorie), Kp. 75-80°C/1,3 Pa.
Ausbeute: 45 g (67,2% der Theorie), Kp. 75-80°C/1,3 Pa.
2 g (7,7 mMol)
6-Trifluormethylthio-2,2-dimethyl-2H-benzo(b)pyran
(Beispiel 4′) werden in 40 ml Methanol gelöst, und bei
0°C wird eine Suspension von 14,2 g (23,1 mMol) Oxone®
in 40 ml Wasser zugesetzt. Nach 2 Tagen Rühren bei
Raumtemperatur wird mit 50 ml verdünnt, mit
Chloroform extrahiert (3×100 ml) und der nach Trocknen
und Eindampfen verbleibende Rückstand an Kieselgel
chromatographiert. Man erhält 1 g farbloses Öl (47% der
Theorie), M⁺=276 (9).
2 g (7,7 mMol) 6-Trifluormethylthio-2,2-dimethyl-2H-
benzo(b)pyran werden zusammen mit 6 ml Eisessig und 6 ml
30% Wasserstoffperoxid 6 Tage bei Raumtemperatur
gerührt, anschließend wird auf 100 ml Wasser verdünnt
und mit Chloroform extrahiert (3×70 ml). Nach
Trocknen und Eindampfen verbleiben 2 g farbloses Öl.
Mittels HPLC (Laufmittel Chloroform/Methanol 98 : 2)
erhält man 0,3 g farbloses Öl
6-Trifluormethylsulfinyl-2,2-dimethyl-2H-benzo(b)pyran
(14% der Theorie) und 0,2 g farbloses Öl
8-Trifluormethylsulfonyl-2,2-dimethyl-2H-benzo(b)pyran
(9% der Theorie).
Analog wurden
6-Difluormethylsulfinyl-2,2-dimethyl-2H-benzo(b)pyran
und
6-(2,2,2-Trifluorethylsulfinyl)-2,2-dimethyl-2H-
benzo(b)pyran
erhalten.
Weitere 6-substituierte 2H-Benzo(b)pyrane der
allgemeinen Formel V werden analog hergestellt.
Einer Lösung von 7 g (0,027 Mol) des vorstehend
beschriebenen Benzopyrans (Beispiel 4′b) in 60 ml DMSO
und 1 ml Wasser werden bei 20-25°C 7,7 g (0,043 Mol)
N-Bromsuccinimid zugesetzt. Nach einer Stunde Rühren
wurde auf Eis gegeben und mit Ethylacetat extrahiert (3×100 ml).
Die vereinigten organischen Phasen wurden
mit Wasser gewaschen (3×50 ml), getrocknet und
eingeengt, wobei das Produkt auskristallisiert.
Ausbeute: 8 g (83% der Theorie) leicht bräunliche Kristalle.
Ausbeute: 8 g (83% der Theorie) leicht bräunliche Kristalle.
Zu einer Lösung von 32 g (0,09 Mol) des vorstehend
beschriebenen Bromhydrins in 500 ml trockenem
Tetrahydrofuran wurden unter Stickstoff entöltes
Natriumhydrid (3,5 g, 80%, in Paraffinöl) portionsweise
zugesetzt. Nach einer Stunde Rühren bei Raumtemperatur
wird nochmals 1 g Natriumhydrid zugegeben. Nach einer
weiteren Stunde wird über Kieselgel abfiltriert und die
Lösung eingedampft.
Ausbeute: 26 g (100% der Theorie).
Ausbeute: 26 g (100% der Theorie).
Zu einer Lösung von 5 g (18 mMol)
6-Trifluormethylsulfinyl-2,2-dimethyl-2H-benzo(b)pyran
in 45 ml DMSO und 0,7 ml Wasser werden bei 20-25°C
51 g (28,6 mMol) N-Bromsuccinimid zugesetzt. Nach einer
Stunde Rühren wurde auf Eis gegeben und mit Ethylacetat
extrahiert (3×100 ml). Die vereinigten organischen
Phasen werden mit Wasser gewaschen (3×50 ml),
getrocknet und eingeengt, wobei das Produkt
auskristallisiert.
Ausbeute: 6,1 g (90% der Theorie) hellbraune Kristalle.
Ausbeute: 6,1 g (90% der Theorie) hellbraune Kristalle.
Zu einer Lösung von 5,6 g (15 mMol) des vorstehend
beschriebenen Bromhydrins in 80 ml trockenem
Tetrahydrofuran wird unter Stickstoff entöltes
Natriumhydrid (0,58 g, 80%, in Paraffinöl)
portionsweise zugesetzt. Nach einer Stunde Rühren bei
Raumtemperatur wird nochmals 0,2 g Natriumhydrid
zugegeben. Nach einer weiteren Stunde wird über
Kieselgel abfiltriert und die Lösung eingedampft.
Ausbeute: 4,3 g (100% der Theorie).
Ausbeute: 4,3 g (100% der Theorie).
1 g des in Beispiel 11′ erhaltenen Oxirans wird in 5 ml Ethanol gelöst
und bei 0°C mit 8 ml einer 25%igen wäßrigen Ammoniaklösung versetzt.
Nach dreitägigem Rühren bei Raumtemperatur wird eingeengt, in
Methylenchlorid aufgenommen, getrocknet (über Na₂SO₄) und der nach
erneutem Einengen verbleibende Rückstand chromatographisch gereinigt
(Kieselgel, Methylenchlorid/Ethanol 98 : 2). Man erhält 1 g farblose
Kristalle (95% der Theorie, Schmelzpunkt 86-88°C).
Tabletten und Kapseln, welche die nachstehend angegebenen Bestandteile
enthalten, werden nach bekannten Arbeitsweisen hergestellt. Diese sind
für die Behandlung der vorstehend genannten Krankheiten, insbesondere der
Hypertonie, in Dosierungsmengen von jeweils einer Tablette oder Kapsel
einmal täglich geeignet.
Ampullen, die die im folgenden genannten Bestandteile enthalten, lassen
sich in bekannter Weise herstellen. Der Wirkstoff wird in Wasser und
1,2-Propandiol gelöst und unter Stickstoff in Glasampullen abgefüllt.
trans-2-(2,2-Dimethyl-6-trifluormethylsulfonyl)-2H-1-benzopyran-4-yl-2,3-dihydro-1H-isoindol-1-on|0,05 mg | |
1,2-Propandiol | 0,8 ml |
dest. Wasser ad | 2,0 ml |
Claims (9)
1. Benzopyran-Derivate der allgemeinen Formel I
in der
R₁ und R₂ gleich oder verschieden sein können und Wasserstoff, C1-6-Alkyl, C3-6-verzweigt-Alkyl, C3-7-Cycloalkyl oder zusammen mit dem von ihnen eingeschlossenen Kohlenstoffatom C3-7-Spiroalkyl bedeuten,
R₃ Hydroxy, C1-8-Alkoxy, Formyloxy, C1-8-Alkylcarbonyloxy, C1-8-Alkoxycarbonyloxy, C1-8-Mono-alkylaminocarbonyloxy oder C1-8-Dialkylamino-carbonyloxy bedeutet, wobei die C1-8-Alkyl- oder -Alkoxygruppen sowohl linear als auch verzweigt sein können, und
R₄ für Wasserstoff steht oder
R₃ und R₄ zusammen eine Bindung bilden,
R₅ einen Heterocyclus der Formel A oder der Formel B bedeutet, wobei
R₇ für Wasserstoff, C1-6-Alkyl, C1-6-Alkoxy, Halogen oder Nitro oder mono- oder disubstituiertes C1-6-Alkylamino steht,
R₆ Difluormethoxy, Difluormethylthio, Difluormethylsulfinyl, Difluormethylsulfonyl, Trifluormethylthio, Trifluormethylsulfinyl, Trifluormethylsulfonyl, Trifluorethylthio, Trifluorethylsulfinyl oder Trifluorethylsulfonyl bedeutet, wobei sich der Heterocyclus R₅ vorzugsweise in trans-Stellung zum Rest R₃ befindet, wenn R₃ und R₄ nicht zusammen eine Bindung bedeuten,
und die tautomeren und isomeren Formen von I sowie die Salze und/oder Säureadditionsprodukte.
R₁ und R₂ gleich oder verschieden sein können und Wasserstoff, C1-6-Alkyl, C3-6-verzweigt-Alkyl, C3-7-Cycloalkyl oder zusammen mit dem von ihnen eingeschlossenen Kohlenstoffatom C3-7-Spiroalkyl bedeuten,
R₃ Hydroxy, C1-8-Alkoxy, Formyloxy, C1-8-Alkylcarbonyloxy, C1-8-Alkoxycarbonyloxy, C1-8-Mono-alkylaminocarbonyloxy oder C1-8-Dialkylamino-carbonyloxy bedeutet, wobei die C1-8-Alkyl- oder -Alkoxygruppen sowohl linear als auch verzweigt sein können, und
R₄ für Wasserstoff steht oder
R₃ und R₄ zusammen eine Bindung bilden,
R₅ einen Heterocyclus der Formel A oder der Formel B bedeutet, wobei
R₇ für Wasserstoff, C1-6-Alkyl, C1-6-Alkoxy, Halogen oder Nitro oder mono- oder disubstituiertes C1-6-Alkylamino steht,
R₆ Difluormethoxy, Difluormethylthio, Difluormethylsulfinyl, Difluormethylsulfonyl, Trifluormethylthio, Trifluormethylsulfinyl, Trifluormethylsulfonyl, Trifluorethylthio, Trifluorethylsulfinyl oder Trifluorethylsulfonyl bedeutet, wobei sich der Heterocyclus R₅ vorzugsweise in trans-Stellung zum Rest R₃ befindet, wenn R₃ und R₄ nicht zusammen eine Bindung bedeuten,
und die tautomeren und isomeren Formen von I sowie die Salze und/oder Säureadditionsprodukte.
2. Benzopyran-Derivate nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß
R₁ gewählt wird aus der Gruppe Wasserstoff, Methyl, Ethyl,
R₂ gewählt wird aus der Gruppe Wasserstoff, Methyl, Ethyl,
R₃ entweder mit R₄ zusammen eine Bindung symbolisiert oder gewählt wird aus der Gruppe Hydroxy, Methoxy, Ethoxy,
R₆ gewählt wird aus der Gruppe Difluormethoxy, Trifluormethylthio, Trifluormethylsulfonyl und
R₇ gewählt wird aus der Gruppe Wasserstoff, Methyl, Ethyl, Methoxy, Ethoxy und Chlor.
R₁ gewählt wird aus der Gruppe Wasserstoff, Methyl, Ethyl,
R₂ gewählt wird aus der Gruppe Wasserstoff, Methyl, Ethyl,
R₃ entweder mit R₄ zusammen eine Bindung symbolisiert oder gewählt wird aus der Gruppe Hydroxy, Methoxy, Ethoxy,
R₆ gewählt wird aus der Gruppe Difluormethoxy, Trifluormethylthio, Trifluormethylsulfonyl und
R₇ gewählt wird aus der Gruppe Wasserstoff, Methyl, Ethyl, Methoxy, Ethoxy und Chlor.
3. Benzopyran-Derivate nach Anspruch 1, durch die Strukturformel
gekennzeichnet, in welcher
R₆ Difluormethoxy, Trifluormethylthio, Trifluormethylsulfinyl oder Trifluormethylsulfonyl bedeutet.
R₆ Difluormethoxy, Trifluormethylthio, Trifluormethylsulfinyl oder Trifluormethylsulfonyl bedeutet.
4. Benzopyran-Derivate nach Anspruch 1, durch die Strukturformel
gekennzeichnet, in welcher
R₆ Difluormethoxy, Trifluormethylthio, Trifluormethylsulfinyl oder Trifluormethylsulfonyl bedeutet.
R₆ Difluormethoxy, Trifluormethylthio, Trifluormethylsulfinyl oder Trifluormethylsulfonyl bedeutet.
5. Benzopyrane nach Anspruch 2 oder 3, dadurch gekennzeichnet, daß
R₁ und R₂ beide Methyl bedeuten.
6. Benzopyrane nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet,
daß sie eine 3S,4R-Konfiguration aufweisen.
7. Benzopyrane nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet,
daß sie gewählt werden aus der Gruppe
- a) trans-2-(2,3-Dihydro-2,2-dimethyl-3-hydroxy-6-(difluormethoxy)- 4H-1-benzopyran-4-yl)-2,3-dihydro-1H-isoindol-1-on,
- b) trans-2-(2,3-Dihydro-2,2-dimethyl-3-hydroxy-6- (trifluormethylthio)-4H-1-benzopyran-4-yl)-2,3-dihydro-1H- isoindol-1-on,
- c) trans-2-(2,3-Dihydro-2,2-dimethyl-3-hydroxy-6- (trifluormethylsulfinyl)-4H-1-benzopyran-4-yl)-2,3-dihydro-1H- isoindol-1-on,
- d) trans-2-(2,3-Dihydro-2,2-dimethyl-3-hydroxy-6- (trifluormethylsulfonyl)-4H-1-benzopyran-4-yl)-2,3-dihydro-1H- isoindol-1-on,
- e) 2-(2,2-Dimethyl-3-hydroxy-6-(difluormethoxy)- 2H-1-benzopyran-4-yl)-2,3-dihydro-1H-isoindol-1-on,
- f) 2-(2,2-Dimethyl-3-hydroxy-6-(trifluormethylthio)- 2H-1-benzopyran-4-yl)-2,3-dihydro-1H-isoindol-1-on,
- g) 2-(2,2-Dimethyl-3-hydroxy-6-(trifluormethylsulfinyl)- 2H-1-benzopyran-4-yl)-2,3-dihydro-1H-isoindol-1-on,
- h) 2-(2,2-Dimethyl-3-hydroxy-6-(trifluormethylsulfonyl)- 2H-1-benzopyran-4-yl)-2,3-dihydro-1H-isoindol-1-on.
8. Verfahren zur Herstellung von Benzopyran-Derivaten nach einem der
Ansprüche 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, daß man
- a) Oxirane der allgemeinen Formel II wobei R₁, R₂, R₃, R₄ und R₆ die genannte Bedeutung haben, mit Verbindungen der Formel H-A oder H-B umsetzt, wobei R₇ die genannte Bedeutung hat, oder
- b) Verbindungen der allgemeinen Formel IV in der R₁, R₂, R₃, R₄ und R₆ die genannte Bedeutung haben, mit Verbindungen der Formel in denen n gleich 1 oder 2 sein kann, X ein Halogen bedeutet und R₈ einen C1-6-Alkylrest darstellt, alkyliert und eine intramolekulare Cyclisierung durchführt oder
- c) Verbindungen der allgemeinen Formel IV in der R₁, R₂, R₃, R₄ und R₆ die genannte Bedeutung haben, mit Verbindungen der Formel in wecher m 0 oder 1 bedeutet, R₈ einen C1-6-Alkylrest, alkyliert und mit einem geeigneten Reduktionsmittel reduziert oder
- d) jene Benzopyran-Derivate gemäß den Ansprüchen 1 bis 7, welche die freie
Hydroxylgruppe R₃ enthalten, durch O-Alkylierung oder O-Acylierung in
andere Verbindungen gemäß den Ansprüchen 1 bis 7 überführt werden, in denen
R₃ die Bedeutung C1-8-Alkoxy oder C1-8-Alkylcarbonyloxy,
C1-8-Alkoxycarbonyloxy, Formyloxy, C1-8-Monoalkylaminocarbonyloxy oder
C1-8-Dialkylaminocarbonyloxy hat, wobei
- da) eine Alkylierung in einem inerten Solvens in Anwesenheit einer Base ausgeführt werden kann,
- db) eine Veresterung durch Verwendung eines C1-8-Acylchlorids oder Acylanhydrids oder eines anderen aktivierten Derivats der betreffenden Alkansäure,
- dc) eine Umsetzung zu Carbonaten durch Reaktion mit Chlorameisensäure-C1-8-alkylestern durchgeführt werden kann,
- dd) eine Umsetzung zu Carbamaten durch Reaktion mit Mono- oder Dialkylaminocarbamoylchloriden oder durch Umsetzung mit C1-8-Alkylisocyanaten erfolgen kann,
- de) eine Umsetzung zu Formyloxy-Verbindungen durch Umsetzung mit Ameisensäure in Anwesenheit einer Base erfolgen kann, oder
- e) jene Benzopyran-Derivate gemäß einem der Ansprüche 1 bis 7, die die
freie Hydroxylgruppe R₃ enthalten, durch Dehydratisierung in solche
Benzopyranderivate überführt, in denen R₃ und R₄ zusammen eine Bindung
symbolisieren, oder
- ea) Oxirane der Formel mit Verbindungen der Formel bei höheren Temperaturen in Gegenwart überschüssiger Base umsetzt,
- f) Benzopyran-Derivate gemäß einem der Ansprüche 1 bis 7, in denen R₆ die Bedeutung Difluormethylthio, Trifluormethylthio oder 2,2,2-Trifluorethylthio hat, durch geeignete Oxidationsmittel in Verbindungen überführt, in denen R₆ die Bedeutung Difluormethylsulfinyl, Difluormethylsulfonyl, Trifluormethylsulfinyl, Trifluormethylsulfonyl, 2,2,2-Trifluorethylsulfinyl oder 2,2,2-Trifluorethylsulfonyl hat, und
- g) eventuell anfallende Gemische von Verbindungen, in welchen R₃ und R₄
eine Bindung symbolisieren, und solchen, in denen R₃ und R₄ eine andere
Bedeutung haben, gewünschtenfalls auftrennt und/oder
eventuell anfallende Gemische von Sulfinyl- und Sulfonylverbindungen gewünschtenfalls in die reinen Komponenten auftrennt und/oder
eventuelle Isomerengemische gewünschtenfalls in die reinen Isomeren auftrennt und/oder
die auf solche Weise erhaltenen Benzopyran-Derivate gewünschtenfalls in ihre Salze oder Säureadditionsprodukte überführt.
9. Pharmazeutische Mittel, dadurch gekennzeichnet, daß sie ein oder
mehrere Benzopyran-Derivate nach einem der Ansprüche 1 bis 7 als Wirkstoff
oder Wirkstoffe enthalten, gegebenenfalls zusammen mit einem oder
mehreren Hilfs-oder Zusatzstoffen.
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- 1992-05-06 PL PL29736992A patent/PL297369A1/xx unknown
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PL297369A1 (en) | 1993-09-20 |
WO1992020672A1 (de) | 1992-11-26 |
AU1692192A (en) | 1992-12-30 |
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