NO884671L

NO884671L - Nye flourmetoksyfenyldihydropyridiner, fremgangsmaate til deres fremstilling og deres anvendelse i legemidler.

Info

Publication number: NO884671L
Application number: NO88884671A
Authority: NO
Inventors: Gerhard Franckowiak; Juergen Stoltefuss; Martin Bechem; Reiner Gross; Michael Kayser; Siegbert Habisch; Matthias Schramm
Original assignee: Bayer Ag
Priority date: 1987-11-04
Filing date: 1988-10-20
Publication date: 1989-05-05
Also published as: AU613101B2; IL88237A0; ZA888234B; CN1040192A; PT88920B; FI885056A0; US5008279A; EP0315018A3; EP0315018A2; HU201526B; KR890008097A; AU2457688A; JPH01151555A; DK614088D0; DE3737340A1; HUT48591A; DD283380A5; NO884671D0; PT88920A; FI885056A

Abstract

I. Nye fluormetoksyfenyl-dlhydropyrldlner med den generelle formel (I). hvori. X betyr hydrogen eller fluor, og. B betyr rettlinjet, forgrenet eller cyklisk alkyl eller alkenyl med 2-12 karbonatomer, som 1 kjeden kan være avbrutt med 1-2 oksygen- og/eller svovelatomer, og som kan være en- eller flere ganger, likt eller forskjellig substituert.Det omtales også fremgangsmåter til deres fremstilling,. amt deres anvendelse 1 legemidler, spesielt 1. kretslopspåvlrkende midler med positiv lnotrop virkning.

Description

Oppfinnelsen vedrører nye fluormetoksyfenyldihydropyridiner, fremgangsmåte til deres fremstilling samt deres anvendelse i legemidler, spesielt i kretsløppåvirkende midler med positiv inotrop virkning.

Det er allerede kjent at 1,4-dihydropyridiner har karut-vidende egenskaper og kan anvendes som koronarmidler og anti-hypertensiva (smlgn. britisk patent 1 173 062 og 1 358 951, DE-OS 2 629 892 og 2 652 820 ). Videre er det kjent at 1,4-dihydropyridiner bevirker en hemming av kontraksjonskraften av glatte og kardiale muskler, og kan anvendes til behandling av koronar- og karsykdommer (smlgn. Fleckenstein, Ann. Rev. Pharmacol. Toxicol. 17, 149-166 (1977)).

Ved kjennskap til disse egenskaper hos dihydropyridinene, kunne det ikke forutses at forbindelsen ifølge oppfinnelsen av denne stoffklasse har den kontraksjonskraft-forsterkende på hjertemuskelen positive inotrope virkning.

Oppfinnelsen vedrører nye fluormetoksymetyl-dihydropyridiner med den generelle formel (I),

hvori

X betyr hydrogen eller fluor, og

R betyr rettlinjet, forgrenet eller cyklisk alkyl eller alkenyl med 2-12 karbonatomer, som i kjeden kan være avledet med 1 til 2 oksygen- og/eller svovelatomer, og som kan være substituert en- eller flere ganger likt eller forskjellige, a) med hydroksy, aryl med 6 til 12 karbonatomer, aryloksy med 6 til 12 karbonatomer, idet arylrestene igjen kan være substituert med alkyl med inntil 4 karbonatomer, alkoksy med inntil 4 karbonatomer eller halogen, eller

b) med karboksy, alkoksykarbonyl med inntil 6 karbonatomer, pyridyl, piperidyl, pyrimidyl, acyloksy med inntil 7

karbonatomer, sulfamoyl, karbamoyl, halogen, cyano eller

c) med en aminogruppe, idet aminogruppen kan ha en eller to like eller forskjellige substituenter av rekken alkyl, med

inntil 6 karbonatomer, benzyl, fenyl eller acyl , med inntil 7 karbonatomer,

i form av racemater av optisk rene former og deres salter.

Foretrukket er forbindelser med den generelle formel (I) hvori

X betyr hydrogen eller fluor,

R betyr rettlinjet, forgrenet eller cykliske alkyl med 2 til 12 karbonatomer som kan være avbrutt med oksygen og/eller svovel i kjeden, og som kan være substituert en til to ganger like eller forskjellig med hydroksy, cyano, fenyl med evt. med metoksymetyl, fluor eller klor substituert fenoksy, med alkoksykarbonyl med inntil 6 karbonatomer med pyridyl, piperidyl, acetyloksy, benzyloksy eller med en aminogruppe, idet aminogruppen kan ha en til to like eller forskjellige substituenter av rekken alkyl med inntil 4 karbonatomer eller benzyl, eller

betyr rettlinjet eller forgrenet alkenyl med inntil 10 karbonatomer,

og deres salter.

Spesielt foretrukket skal det nevnes forbindelser med den generelle formel (I), hvori

X betyr hydrogen eller fluor, og

R betyr rettlinjet eller forgrenet alkylk med 2 til 12 karbonatomer som i kjeden kan være avbrutt med et oksygenatom eller et svovelatom, og som kan være en eller to ganger likt eller forskjellig substituert med hydroksy, cayno, fenyl, fenoksy, 4-metoksyfenoksy, pyridyl, alkoksykarbonyl med inntil 4 karbonatomer, amino eller benzylmetylamino, eller betyr rettlinjet eller forgrenet alkenyl med inntil 10 karbonatomer, eller

betyr cyklopropyl, cyklopentyl, cykloheksyl, cyklopropyl-metyl, cyklopentylmetyl, eller cykloheksylmetyl,

samt deres salter.

Fysiologisk tålbare salter kan være salter av forbindelsene ifølge oppfinnelsen med uorganiske eller organiske syrer. Som eksempler skal det nevnes: hydrohalogenider som eksempelvis hydroklorider eller hydrobromider, hydrogensulfater, sulfater, hydrogenfosfater, fosfater eller acetater, maleater, fumarater, citrater, tartrater, laktater eller benzoater.

Forbindelsene ifølge oppfinnelsen med formel I i racemisk form hvori

R har ovennevnte betydning, fåes idet

[A] aldehydet med formel (II)

hvori

X har ovennevnte betydning, og nitroaceton med formel (III)

eller deres Knoevenagel-kondensasjonsprodukt med formel (IV)

hvori

X har ovennevnte betydning, og aminokrontonsyreestere med den generelle formel (V)

hvori

R har ovennevnte betydning,

omsettes evt. i nærvær av inerte oppløsningsmidler eller idet [B] dihydropyridinderivatet med formel (VI)

hvori

X har ovennevnte betydning,

omsettes etter kjente metoder, evt. over et reaktivt syrederivat med alkoholer med formel (VII)

hvori

R har ovennenvte betydning,

eller idet

[C] aldehyder med formel (II) og aceteddikester med formel

(VIII)

resp. deres Knoevenagel-kondensasjonsprodukter med formel

(IX)

hvori

X og R har ovennevnte betydning,

omsettes med nitroaceton og ammoniumsalter som f.eks. ammoniumacetat, evt. i nærvær av inerte oppløsningsmidler, og evt. overføres de dannede dihydropyridiner eller vanlige metoder til deres optisk aktive isomere.

Enantiomer-rene former får man f.eks. idet

diastereomerblandinger av dihydropyridiner med formel (X)

hvori

X har ovennevnte betydning, og

R<*>betyr en optisk aktiv esterrest,;spaltes ved krystallisasjon, kromatografi eller Craig-fordeling i de enkelte diastereomere, ;deretter fremstilles de enantiomere-rene karboksyl syrer med formel (XI) ; ; og deretter omsettes denne evt. ved forestring med alkoholer med den generelle formel (VII) til de tilsvarende enantiomer-rene dihydropyridiner med formel (I). ;Alt etter typen av de anvendte utgangsstoffer, lar syntesen av de racemiske forbindelser etter fremgangsmåte A gil C seg tydeliggjøre ved følgende formelskjemaer: ; Enantiomerspaltingen kan f.eks. tydeliggjøres ved følgende formel skjema: ; Forbindelsene ifølge oppfinnelsen eksisterer i stereo!somere former, som enten forholder seg som bilde og selvbilde (enantiomere) eller som ikke forholder seg som bilde og speilbilde (diastereomere). Oppfinnelsen vedrører såvel antipodene som også racemformene, samt diastereomerblandin-gene. Racemformene lar seg likeledes som diastereomerene på kjent måte spalte i de stereoisomere enhetlige bestanddelene (smlgn. E.L.Eliel, Stereochemistry of Carbon Compounds ,-McGraw Hill, 1962 ). ;Egnet som chirale esterrester er alle estere av enantiomer-rene alkoholer som eksempelvis 2-butanol, 1-fenyletanol, melkesyre, melkesyreester, mandelsyre, mandelsyreester, 2-aminoalkoholer, sukkerderivater og mange andre enantiomerrene alkoholer. ;Koblingen av de diastereomere foregår vanligvis enten ved fraksjonert krystallisering ved søylekromatografi eller ved Craig-fordeling. Hvilken som er den optimale fremgangsmåte må avgjøres fra tilfelle til tilfelle, mange ganger er det også hensiktsmessig å benytte kombinasjoner av de enkelte fremgangsmåter. Spesielt egnet er spaltingen ved krystallisasjon eller Craig-fordeling, resp. en kombinasjon av begge fremgangsmåter. ;Som oppløsningsmiddel anvendes de for slike prosesser vanlige oppløsningsmidler som fortrinnsvis alkoholer, som etanol, metanol, n- resp. isopropanol, etere som dietyleter, tetrahydrofuran, dioksan eller glykolmono- eller dietyleter, iseddik, pyridin, dimetylformamid, dimetylsulfoksyd, acetonitril, heksametylfosforsyretriamid, toluen, aceton, metylenklorid, heksan, formamid, vann, eddikester osv. ;Avspaltningen av de chirale estergrupper kan alt etter typen av den chirale ester foregå ved sur eller alkalisk hydrolyse eller ved g-eliminering i de for slike prosedyrer vanlige oppløsningsmidler. ;Temperaturene kan varieres innen et vidt område. Foretrukket er temperaturer mellom 20° og 100°C. ;Forestringen av de enantiomerrene dihydropyridinkarboksyl-syrer med formel (XI) med alkoholene med formel (VII) til de enantiomerrene forbindelser med formel (I) foregår etter kjente metoder, evt. over et reaktivt syrederivat etter de vanlige metoder for forestring, idet vanlige oppløsningsmid-ler som fortrinnsvis etere som dietyleter eller tetrahydrofuran, dimetylformamid, metylenklorid, kloroform, acetonitril, toluen osv. ;Foretrukkede temperaturer av forestringen er temperaturer mellom 0 og 100°C. ;Dessuten er det mulig å fremstille de enantiomerrene karboksylsyrer med spaltning av de racemiske karboksyl syrer, og deretter å omsette disse som omtalt i fremgangsmåte B med alkoholer med formel (VII). ;De som utgangsstoffer anvendte fluormetoksybenzaldehyder kan fremstilles etter i fluorkjemien vanlige metoder fra salicylaldehyd. ;Nitroaceton(III) er kjent [N.Levy, C.V.Scaife, J. Chem. Soc. ;(London) 1964. 1100, CD.Hurd, M.E.Nilson, J.Org. Chem, 20, 927 (1955)). ;Ylidenforbindelsene IV er nye, kan imidlertid fremstilles etter kjente metoder (smlgn. H. Dornow og W.Sassenberg, Liebigs Ann. Chem. 602, 14 (1957)). ;Aminokrotonsyreestrene med formel V er kjent, eller kan fremstilles etter kjente metoder, [S.A. Glickman, A.C.Cope, J.Am. Chem. Soc. 67, 1017 (1945)). ;Aceteddikesterene ifølge oppfinnelsen med formel VIII er kjent eller kan fremstilles etter kjente metoder, [smlgn. D. Borrman, "Umsetzung von Diketen mit Alkoholen, Phenolen und Mercaptanen" , i Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, vind. VII/4, 230 ff (1968))]. ;De ifølge oppfinnelsen anvendbare ylidenforbindelsene med formel (IX) er kjent, eller kan fremstilles etter kjente metoder, [Organic Reactions XV, 204 ff (1967)]. ;De racemiske DHP-karboksylsyrer (VI) er nye, kan imildertid fremstilles etter kjente metoder (smlgn. EP-el 819]. ;Forbindelsen med formel I, hvori R betyr en chiralrest, lar seg fremstille etter fremgangsmåten A til C. ;Som fortynningsmiddel kommer det for fremgangsmåtene A til C på tale alle inerte organiske oppløsningsmidler. Hertil hører fortrinnsvis alkoholer som metanol, etanol, n- resp. isopropanol, butanol, etere som dietyleter, tetrahydrofuran, dioksan eller glykolmono- eller dietyletere, iseddik, pyridin, dimetylformamid, dimetylsulfoksyd, acetonitril, heksametylfofsforsyretriamid eller toluen. ;Reaksjonstemperaturene for fremgangsmåte A til C kan varieres i et stort område. Vanligvis arbeider man i et område på 10° C til 200°C, fortrinnsvis på 20°C til 150°C. ;Ved gjennomføring av fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen er forholdet at de i reaksjonen deltagende stoffer vilkårlig. Vanligvis arbeider man imidlertid med molare mengder av reaksj onsdeltagerne. ;De ovennevnte fremstillingsfremgangsmåter er bare angitt i tydeliggjøring. Fremstilling av forbindelsene med formel (I) er ikke begrenset til disse fremgangsmåter, men enhver modifikasjon av disse fremgangsmåter er på samme måte anvendbart for fremstilling av forbindelser ifølge oppfinnelsen . ;Forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen viser et ikke forutsebar verdifullt farmakologisk virkningsspektrum. De påvirker hjertets kontraksjonskraft og den glatte muskulators tonus. De kan derfor anvendes i legemidler til påvirkning av patologisk endret blodtrykk, som koronarterapeutika og til behandling av hjerteinsuffisies. Dessuten kan de anvendes til behandling av hjerterytmeforstyrrelser, til senkning av blodtrykket, til avsvelling av slimhuder, og til påvirkning av salt- og væske-balansen. ;De kortkjedede alkylestere av forbindelsen ifølge oppfinnelsen (spesielt slike med R<Cfc), viser delvis en meget sterkt positiv inotrop virkning som imidlertid samtidig kan være forbundet med en karbonstruksjonsvirkning. ;Hjerte- og karvirkningene ble funnet og isolert i perfunderte hjerter av marsvin. Hertil anvendes hjerter av 250-350 g tunge marsvin. Dyrene drepes med et slag på hodet, thorax åpnes og i den fripreparerte aorta innbindes en metallkanyle. Hjertet utskilles med lungene fra thorax, og tilsluttes over en aortakanyl til perfusjonsapparaturen ved løpende perfu-sjon. Lungene adskilles ved lungeroten. Som perfusjonsmedium tjener en Krebs-Henseleit-oppløsning (1) (118,5 mmol/1 NaCl , 4,75 mmol/1 KC1 , 1,19 mmol/1 KH2P04, 1,19 mmol/1 MgS04, 25 mmol/NaHC03, 0,013 mmol/1 Na2EDTA), hvis CaCl2-innhold utgjør 1,2 mmol/1. Som energileverende substrat tilsettes 10 mmol glukose. Før perfusjonen filtreres oppløsningen partik-kelfri. Oppløsningen gassbehandles med karbogen (95$ 02, 5% C02) til opprettholdelse av pH-verdien. Hjertene perfunderes med konstant strømning (10 ml/min) ved 32°C ved hjelp av en valsepresspumpe. ;Til måling av hjertefunksjonen innføres en væskefylt latexballong som over en væskesøyle forbundet med en trykkopptager gjennom den venstre forgård i den venstre ventrrikkel, og den isovolumetriske kontraksjon registreres på en hurtigskriver (Opie, L. , J.Physiol. 180 (1965 ), 529-541). Perfusjonsregistreres ved hjelp av en trykkopptager som foran hjertet står i forbindelse med perfusjonssystemet. Under disse betingelser viser en senkning av perfusjonstryk-ket en koronardilatasjon, en økning resp. nedgang av det venstre ventrikulære kontraksjonsamplituder en senkning resp. en økning av hjertekontraktiliteten. Forbindelsene ifølge oppfinnelsen perfunderes i egnede fortynninger i perfu-sjonssystemer kort foran det isolerte hjertet. ;Følgende verdier viser eksempelvis effekten av forbindelsen ifølge oppfinnelsen på isolerte perfunderte marsvinhjerter, uttrykt som prosentuelt differanse i forhold til den lik 100$ satte utgangsverdi. ; De nye virksomme stoffer kan på kjent måte overføres til de vanlige formuleringer, som tabletter, drageer, piller, granulater, aerosoler, siruper, emulsjoner, suspensjoner og oppløsninger, under anvendelse av inerte, ikke-toksisk farmasøytisk egnede bærestoffer, eller oppløsningsmidler. Hertil skal den terapeutisk virksomme forbindelse resp. være tilstede i en konsentrasjon på ca. 0,5 til 90 vekt-# av den samlede blanding, dvs. mengder som er tilstrekkelig til å oppnå rudnt det angitte doseringsspillerom. ;Formuleringene fremstilles eksempelvis ved drøying av de virksomme stoffer med oppløsningsmidler og/eller bærestoffer, evt. under anvendelse av emulgeringsmidler og/eller dispergeringsmidler, idet f.eks. i tilfelle anvendelse av vann som f ortynningsmiddel, kan det evt. anvendes organiske oppløsningsmidler som hjelpeoppløsningsmidler. ;Som hjelpestoffer skal det eksempelvis oppføres: vann, ikke-toksiske organiske oppløsningsmidler som parafiner, (f.eks. jordoljefraksjoner), planteoljer (f.eks. jordnøtt/sesam-olje), alkoholer (f.eks. etylalkohol, glycerol), bærestoffer som f.eks. naturlig stenmel (f.eks. kaoliner, leirer, talkum, kritt), syntetiske stenmel (f.eks. høydispers kieselsyre, silikater), sukker (f.eks. rør-, melke- og druesukker), emulgeringsmidler, (f.eks. polyoksyetylenfettsyreestere, polyoksyetylenfettalkoholestere, alkylsulfonater og arylsul-fonater), dispergeringsmidler (f.eks. lignin, sulfitavlut, metylcellulose, stivelse og polyvinylpyrrolidon), og glidemidler (f.eks. magnesiumstearat, talkum, stearinsyre og natriumlaurylsulfat). ;Applikasjonen foregår på vanlig måte, fortrinnsvis oralt eller parenteralt, spesielt perlingualt, eller intravenøst. I tilfelle den orale anvendelse kan tabletter selvsagt, foruten de nevnte bærestoffer, også inneholde tilsetninger som natriumcitrat, kalsiumkarbonat og dikalsiumfosfat sammen med forskjellige tilslagsstoffer som stivelse, fortrinnsvis potetstivelse, gelatiner o.l. Videre kan det medanvendes glidemidler som magnesiumstearat, natriumlaurylsulfat og talkum til tablettering. I tilfelle vandige suspensjoner kan de virksomme stoffer foruten de ovennevnte hjelpestoffer blandes med forskjellige smaksforbedrere eller fargestoffer. For tilfelle av parenteral anvendelse kan oppløsningene av de virksomme stoffer anvendes under anvendelse av egnede flytende bærematerialer. ;Vanligvis har det vist seg som fordelaktig ved intravenøs applikasjon, å administrere mengder på ca. 0,01 til 1 mg/kg, fortrinnsvis ca. 0,01 til 0,5 mg/kg legemsvekt for oppnåelse av virksomme resultater, og ved oral applikasjon utgjør doseringen ca. 0,01 til 20 mg/kg, fortrinnsvis 0,1 til 10 mg/kg legemsvekt. ;Likevel kan det evt. være nødvendig å avvike fra de nevnte mengder, nemlig i avhengighet av legemsvekt, resp. til typen applikasjonsmåte, av individuelt forhold overfor medikamen-tet, typen av dets formulering, og tidspunktet, resp. intervaller, hvortil administreringen foregår. Således kan i noen tilfeller være tilstrekkelig å komme ut med mindre enn ovennevnte minstemengde, mens i andre tilfeller den nevnte øvre grense må overskrides. I tilfelle applikasjon av større mengder kan det være å anbefale å fordele disse i flere enkeltinngivninger over dagen. ;Eksperimentell del.;Eksempel I ;4-( 2-dif luormetoksyf enyl )-l , 4-dihydro-2 ,6-dimetyl-3-nitro-pyridin-5-karboksylsyre-(3-fenylpropyl)-ester. ; ; Fremgangsmåtevariant A.;3,4 g (20mmol) 2-difluormetoksybnzaldehyd kokes i 30 ml etanol med 3,6 g (35 mmol) nitroaceton, 4,4 g (20 mmol), p-aminoprotonsyre-(3-fenylpropyl)-ester og 1,2 ml (20 mmol) eddiksyre 1 4 timer. Det avkjøles og inndampes. Det oljeaktige inndampningsresidu oppløses i eddikester, vaskes med vann, natriumhydrogenkarbonatoppløsning og igjen vann, tørkes og inndampes. Det dannede oljeaktige råprodukt renses over en kieselgelsøyle på 360 ml volum, med toluen/- eddikester. Den dannede olje krystalliserer ved utrøring med eter. Den frasuges, og vaskes med eter. Man får 2,2 g (24$ av det teoretiske) gule krystaller med smp. 162-164"C. ;Eksempel 2. ;4-(2-difluormetoksyf enyl )-l ,4-dihydro-2 , 6-dimetyl-3-ni tro-pyridin-5-karboksylsyre-n-butylester. ; ; Fremgangsmåtevariant A.;3,86 g (15 mmol) 2-difluormetoksybenzyliden-nitroaceton kokes i 25 ml etanol med 2,4 g (15 mmol) P-aminokrotonsyrebutyles-ter og 0,9 ml (15 mmol) eddiksyre i 4 timer. Det avkjøles og inndampes. Det oljeaktige inndampningsresidu oppnås i eddikester, vaskes med vann, natriumhydrogenkarbonatoppløs-ning og igjen vann, tørkes og inndampes. Det oljeaktige residu krystalliserer under heksan etter tilsetning av litt eter. Det frasuges, vaskes med heksan/eter i volumforhold 10:1. Man får 5,1 g (85,9$ av det teoretiske) orangegule krystaller, med smp. 118-120°C. ;Eksempel 3.;Fremstilling av rene enantiomere over chirale estere. ;4-( 2-dif luormetoksyf enyl )-l , 4-dihydro-2 ,6-dimetyl-3-nitro-pyridin-5-karboksylsyre-l(S)-(1- i sopropoksykarbonyletyl )-ester. ; ; 5,14 g (20 mmol) 2-diflourmetoksybenzyliden-nitroaceton kokes i 25 ml etanol med 4,3 g (20 mmol) e-aminoprotonsyre-1(S)-(1-Isopropoksykarbonyl-etyl)-ester og 1,2 ml (20 mmol) iseddik i 4 timer. Det inndampes, oppløses i eddikester og vaskes med vann, natriumhydrogenkarbonatoppløsning og igjen vann, tørkes og inndampes. Det dannede inndampningsresidu oppløses i litt eter, og hensettes idet det utkrystalliserer en diastereomer. Den frasuges og vaskes med eter. Man får 2,13 g (23,5$) gulfargede krystaller med smp. 167-169°C. ;Eksempel 4. ;4-( 2-dif luormetoksyfenyl)-l,4-dihydro-2,6-dimetyl-3-nitropy-ridin-5-karboksyl syre ((-)-enantiomer ) ; ; 1,14 g (2,5 mmol) av de ifølge eksempel 3 dannede krystaller, omrøres i 40 ml dioksan og 50 ml 1,5 N natronlut i 48 timer. Det inndampes noe, og utrystes to ganger med metylenklorid. ;Den vandige fase surgjøres med 10$ saltsyre, utrystes 2 ganger med eddikester, vaskes med vann, tørkes og inndampes. Produktet renses over en kort kieselgelsøyle. Man får 245 mg (28,8$) gulfarge skum, av dreieverdi ;[a]<2>°589= -17.6 (c = 0,512, aceton). ;Eksempel 5.;Analogt eksempel 4 fåes fra den andre diastereomere (+) 4-(2-difluormetoksyfenoksy)-l ,4-dihydro-2 , 6-d ime tyl -3-ni tropyr i - din-5-karboksyl syre ;[°<]2C)589 = +20,4 (c = 1,023 aceton). ;Eksempel 6.;Fremgangsmåtevariant B ;4-(2-difluormetoksyf enyl ) -1 ,4-dihydro-2,6-d ime ty 1-3-ni tro-pyr idin-5-karboksylsyre-(6-hydroksyfenyl)-ester enantiomere). ; ; 1,5 g (4,4 mmol) av forbindelsen fra eksempel 5 oppløses i 10 ml absolutt dimetylformamid og omrøres i rekkefølge med 10 g heksandiol 1,6, 0,44 g 4-dimetylaminopyridin og 2,55 g (6 mmol) l-cykloheksyl-3-(2-morfolinoetyl)-karbodiimid-p-metoksy-toluensulfonat I 44 timer. Det frasuges fra utfelt salt, filtratet inndampes, det oljeaktigereidu opptas i eddikester, vaskes med vann, ca 5$-ig saltsyre, vann natriumhydrogenkarbonatoppløsning og igjen vann, tørkes og inndampes. Inndampningsresiduet renses ved flush-kromatografi med cykloheksan/toluen-blandinger. De rene fraksjoner inndampes, krystalliseres ved utrysting med eter, frasuges og ;vaskes med eter. Man får 1,4 g (72$ av det teoretiske) gule krystaller med smp. 122-124-C. ;[°<]20589 ="24,64 (c = 0,9365, kloroform). ;Analogt eksempel 1-3 ble det fremstilt;Eksempel 7 ;4-( 2-dif luormetoksyf enyl )-l , 4-dihydro-2 ,6-dimetyl-3-nitro-pyridin-5-karboksylsyre-etylester. ; ; Smp. 92°C.;Eksempel 8 ;4-(2-dif luormetoksyf enyl )-l , 4-dihydro-2 ,6-dimetyl-3-nitro-pyridin-5-karboksyl syre-isopropylester. ; ; Smp. harpiks.;Eksempel 9 ;4-(2-dif luormetoksyfenyl )-l , 4-dihydro-2 , 6-dimetyl-3-nitro-pyridin-5-karboksyl syre-(p-cyanoetyl)-ester. ; ; Smp. 15 0 °C.;Eksempel 10 ;4 - ( 2-dl f luormetoksyf enyl )-l ,4-dihydro-2 , 6-dimetyl-3-nitro-pyridin-5-karboksylsyre-(3,3-dimetylbutyl)-ester. ; Smp.: harpiks.;Eksempel 11 ;4 - ( 2 - dif luormetoksyf enyl )-l,4-dihydro-2, 6-d ime ty 1-3-ni tro-pyridin-5-karboksyl syre-(2-acetoksyetyl)-ester. ; Smp. 137°C. ;Eksempel 12. ;4-(2-difluormetoksyf enyl )-l ,4-dihydro-2 ,6-dimetyl-3-ni tro-pyridin-5-karboksylsyre-(2-N-piperidinyl-etyl)-ester ; ; Smp. harpiks.;Eksempel 13 ;4-( 2-dif luormetoksyf enyl )-l , 4-dihydro-2 ,6-dimetyl-3-nitro-pyridin-5-karboksy1 syre-(2-N-benzy1-N-mety1 )-aminometyl )-ester ; ; Smp. harpiks.;Eksempel 14. ;4-(2-dif luormetoksyf enyl )-l , 4-dihydro-2 ,6-dimetyl-3-nitro-pyridin-5-karboksylsyre-(2-(2-pyridyl)-etyl)-ester ; ; Smp. 159°C.;Eksempel 15 ;4 - ( 2 - dif luormetoksyf enyl )-l,4-dihydro-2, 6-d ime tyl -3-ni tro-pyridin-5-karboksylsyre-oktylester ; ; Smp. 99-100°C. ;Eksempel 16 ;4-(2-difluormetoksyfenyl ) -1 ,4-dihydro-2 ,6-dimetyl-3-nitro-pyridin-5-karboks<y>lsyre-(2-(4-metoksy-fenoksy)-etyl)-ester. ; ; Smp. 115-118'C. ;Eksempel 17 ;4-( 2-dif luormetoksyf enyl )-l , 4-dihydro-2 , 6-dimetyl-3-nitro-pyridin-5-karboksylsyre-dodecylester. ; ; Smp. 88-9CTC.;Eksempel 18 ;4-( 2-dif luormetoksyf enyl )-l , 4-dihydr o-2 , 6-dimetyl-3-ni tro-pyridin-5-karboksylsyre-(3-fenoksypropyl)-ester. ; ; Smp. 146-149-C. ;Eksempel 19. ;4-( 2-dif luormetoksyf enyl )-l , 4-dihydro-2 ,6-dimetyl-3-nitro-pyridin-5-karboksylsyre-(2-fenyletyl)-ester. ; ; Smp. 123°C.;Eksempel 20 ;4-(2-difluormetoksyf enyl )-l ,4-dihydro-2 , 6-dimetyl-3-nitro-pyridin-5-karboksyl syre-(5-fenylpentyl)-ester. ; ; Smp. 88-90°C.;Eksempel 21 ;4-(2-difluormetoksyfenyl )-l ,4-dihydro-2,6-dimetyl-3-nitro-pyridin-5-karboksyl syre-nonylester ; ; Smp. 96-97°C.;Eksempel 22. ;4-( 2-dif luormetoksyf enyl )-l , 4-dihydr o-2 , 6-dimetyl-3-nitro-pyridin-5-karboksyl syre-(4-fenylbutyl)-ester ; ; Smp. fra 106°C.;Eksempel 23 ;4-(2-difluormetoksyfenyl )-l ,4-dihydro-2 , 6-dimetyl-3-nitro-pyridin-5-karboksyl syre-heptylester ; ; Smp. 78-80"C.;Eksempel 24 ;4-( 2-dif luormetoksyf enyl )-l , 4-dihydro-2 , 6-dimetyl-3-nitro-pyridin-5-karboksyl syre-heksylester. ; ; Smp. 98-100'C. ;Eksempel 25 ;4-(2-dlfluormetoksyfenyl )-l ,4-dihydro-2,6-dimetyl-3-nitro-pyridin-5-karboksyl syre-pentylester ; ; Smp. 98-100'_C. ;Eksempel 26 ;4-( 2-dif luormetoksyf enyl )-l , 4-dihydro-2 , 6-dimetyl-3-nitro-pyridin-5-karboksyl syre-(2-heptyloksy-etyl)-ester ; ; Smp. 70-73°C.;Eksempel 27 ;4-(2-difluormetoksyfenyl )-l , 4 - di hyd ro-2 , 6-dimetyl - 3-nitro-pyridin-5-karboksyl syre-(2-heksyloksy-etyl)-ester ; ; Smp. 85"C.;Eksempel 28 ;4 - ( 2-dif luormetoksyf enyl )-l,4-dihydro-2,6-dimetyl-3-nitro-pyridin-5-karboksyl syre-(2-pentyloksy-etyl)-ester ; ; Smp. 99-101°C. ;Eksempel 29 ;4-82-difluormetoksyfenyl )-l ,4-dihydro-2 , 6-dimetyl-3-nitro-pyridin-5-karboksyl syre-(2-butyloksy-etyl)-ester ; ; Smp. 92-93°C.;Eksempel 30 ;4-(2-difluormetoksyfenyl )-l ,4-dihydro-2 ,6-dimetyl -3-ni t ro-pyridin-5-karboksyl syre-(2-etyltio-etyl)-ester ; ; Smp. 84-85°C.;Eksempel 31 ;4-( 2-dif luormetoksyf enyl )-l , 4-dihydro-2 , 6-dimetyl-3-ni tro-pyridin-5-karboksylsyre-(6-hydroksyhektyl)-ester ; ; Smp. 129°C.;Eksempel 32 ;4-(2-difluormetoksyfenyl )-l ,4-dihydro-2,6-dimetyl-3-nitro-pyridin-5-karboksyl syre-(3-metoksykarbonyl-propyl)-ester ; ; Smp. 139-14C<T>C. ;Eksempel 33 ;4-( 2-dif luormetoksyf enyl )-l ,4-dihydro-2 , 6-dimetyl -3-ni tr o-pyridin-5-karboksyl syre-(1-etoksykarbonyl-etylester (diastereomer A) ; ; Smp. 140-141'C. ;Eksempel 34 ;4-( 2-dif luormetoksyf enyl )-l , 4-dihydro-2 , 6-dimetyl-3-nitro-pyridin-5-karboksylsyre-(1-etoksykarbonyl-etyl)-ester (diastereomer B) ; ; Smp. 125-126°C. ;Eksempel 35 ;4-( 2-dif luormetoksyf enyl )-l , 4-dihy dr o-2 , 6-dimetyl-3-ni tro-pyridin-5-karboksyl syre-(2-fenoksyetyl)-ester ; ; Smp. 160-162°C. ;Eksempel 36 ;4-(2-difluormetoksyfenyl )-l ,4-dihydro-2,6-dimetyl-3-nitro-pyridin-5-karboksylstyre-(2-(N-tert.-butoksykarbonyl-amino-2-fenyl )-etyl)-ester ; ; Smp. 115-119'C. ;Eksempel 37 ;4-(2-difluormetoksyf enyl )-l ,4-dihydro-2 ,6-dimetyl -3-ni tr o-pyridin-5-karboksyl syre-((1, 1-dimety1-2-fenyl)-etyl)-ester ; ; Smp. 140-141°C. ;Eksempel 38 ;4-(2-difluormetoksyf enyl )-l ,4-dihydro-2 , 6-dlmetyl-3-ni tro-py r i d in-5-karboksylsyre-(2-tert.-butoksykarbonylamino-4-metyl-pentyl)-ester ; ; Smp. 160-162'C. ;Eksempel 39 ;4-82-difluormetoksyf enyl )-l ,4-dihydro-2 , 6-dimetyl-3-ni tro-py r i din-5-karboksyl syr e-b enzy les te r ; ; Smp. 120-122°C. ;Eksempel 40 ;4-82-difluormetoksyf enyl )-l , 4-dihydro-2 ,6-dimetyl-3-nitro-pyridin-5-karbokslysyre-(1-fenyletyl)-ester ; ; Smp. 165-169°C. ;Eksempel 41 ;4-( 2-dif luormetoksyf enyl )-l , 4-dihydro-2 , 6-dimetyl-3-nitro-pyridin-5-karboksylsyre-(2-pikolyl)-ester ; ; Smp. 178-180°C. ;Eksempel 42. ;4-82-difluormetoksyf enyl )-l ,4-dihydro-2 ,6-dimetyl -3-ni tr o-pyridin-5-karboksyl syre-cyklopropyImetylester ; ; Smp. 134-136°C. ;Eksempel 43 ;4-( 2-dif luormetoksyf enyl )-l , 4-d i hy dr o-2 , 6-dimetyl-3-ni tro-py ridin-5-karboksylsyre-(2-tert.-butoksykarbonylaminopropyl )-ester ; ; Smp. 193°C.;Eksempel 44 ;4 - ( 2-dif luormetoksyf enyl )-l , 4-dihydro-2 , 6-d ime tyl-3-ni tro-py ridin-5-karboksylsyre-l(S)-(l -i sospropoksykarbonyletyl )-ester (diastereomer B) ; ; Smp. 96-98-C.;Eksempel 45 ;4-(2-difluormetoksyfenyl)-1,4-dihydro-2,6-dimetyl-3-nitro-py r i din-5-karboksyl sy re- (a-me tok sykarbonyl-1-f enyl )-metyl-ester (diastereomer A) ; ; Rf = 0,63 (metylenklorid:eddiksyre 10:1);Eksempel 46 ;4-( 2-dif luormetoksyf enyl )-l , 4-dihydro-2 , 6-dimetyl-3-ni tro-pyri din-5-karboksyl syre-(a-metoksykarbonyl-1-fenyl)-metyles-ter (diastereomer B) ; ; Rf = 0,55 (metylenklorid:eddikester 10:1).;Eksempel 47 ;4-( 2-dif luormetoksyf enyl )-l , 4-dihydro-2 , 6-dimetyl-3-nitro-pyridin-5-karboksyl syre-(a-metoksykarbonyl-l-f enyl)-metyl-ester (diastereomer A) ; ; Rf = 0,63 (metylenklorid:eddikester 10:1.;Eksempel 48 ;4 - ( 2-dif luormetoksyf enyhl )-l ,4-dihydro-2 , 6-dimety 1 -3-ni tro-py r i din- 5-kar bok sy 1 sy r e - ( a-met oksykarbonyl -1 -f enyl )-metyl-ester (diastereomer B) ; ; Rf = 0,55 (metylenklorid:eddikester 10:1).;Eksempel 49. ;4-(2-difluormetoksyfenyl )-l,4-dihydro-2,6-dimetyl-3-nitro-pyridin-5-karboksyl syre-allylester ; ; Smp. 135-137°C. ;Eksempel 50 ;4-( 2-dif luormetoksyf enyl )-l , 4-dihydro-2 ,6-dimetyl -3-ni tr o-pyridin-5-karboksylsyre-cyklopentylester ; ; Smp. 134-136°C. ;Eksempel 51 ;4-( 2-dif luormetoksyf enyl )-l , 4-dihydro-2 , 6-dimetyl-3-nitro-pyridin-5-karboksyl syre-cykloheksylmetylester ; ; Rf = 0,68 (toluenreddikester 1:1);Eksempel 52 ;4-(2-difluormetoksyfenyl )-l ,4-dihydro-2 , 6-dimetyl -3-ni tr o-pyridin-5-karboksyl syre-cykloheksylester ; ; Smp. 171-173'C. ;Eksempel 53 ;4-82-difluormetoksyf enyl )-l , 4-dihydro-2 ,6-dimetyl-3-nitro-pyridin-5-karboksylsyre-metallylester ; ; Smp. 98-100'C. ;Eksempel 54 ;4-( 2-dif luormetoksyf enyl )-l , 4-dihydro-2 , 6-dimetyl-3-nitro-pyridin-5-karboksyl syre-((2-metoksy-2-fenyl)-etyl)-ester ;(diastereomerblanding); ; Smp. ;Eksempel 55 ;4-(2-difluormetoksyfenyl )-l ,4-dihydro-2,6-dimetyl-3-nitro-pyridin-5-karboksylsyre-oktylester ((-)-enantiomer) ; ; Smp. [a]<20>58g = -26,65 (c = 1,076, kloroform). ;Eksempel 56 ;4- ( 2-dif luormetoksyf enyl )-l ,4-dihydro-2 , 6-dimetylo-3-nitro-pyridin-5-karboksylsyre-(2-fenyletyl)-ester ((- )-enantiomer ) ; ; Smp. 147-149°C. ;Eksempel 57 ;4-( 2-dif luormetoksyf enyl )-l , 4-dihydro-2 ,6-dimetyl-3-nitro-pyridin-5-karboksylsyre-benzylester ((- )-enantiomer ) ; ; Rf = 0,51 (toluen/eddikester 2:1).;[°!]20589 = -49,9 (kloroform).;Eksempel 58 (analogt eksempel 1-3) ;4-( 2-dif luormetoksyf enyl )-l , 4-dihydro-2,6-dimetyl-3-nitro-pyridin-5-karboksyl syre-(10-hydroksy-decylester) ; ; Smp. 98"C.;Eksempel 59 ;4-( 2-dif luormetoksyf enyl )-l , 4-dihydro-2 ,6-dimetyl-3-nitro-pyridin-5-karboksylsyre-(10-hydroksy-decylester) ; ; 589= -27,92 (kloroform);Smp. 123°C.;Eksempel 60 ;4-(2-trifluormetoksyfenyl )-l ,4-dihydro-2 ,6-dimetyl-3-nitro-pyridin-5-karboksylsyre-heptylester ; Eksempel 61 4-82-trifluormetoksyfenyl)-l ,4-dihydro-2 ,6-dimetyl-3-nitro-pyridin-5-karboksyl syreoktylester 9,5 g (50 mmol) 2-trlfluormetoksybenzaldehyd blandes i 75 ml etanol med 10,75 g (50 mmol) p-aminokrotonsyreoktylester, 9 g (87,5 mmol) nltroaceton og 3 ml (50 mmol) eddiksyre og kokes i 4 timer. Det avkjøles og inndampes. Det oljeaktige inndampningsresidu opptas i eddikester, vaskes med vann, natriumhydrogenkarbonatoppløsning og igjen med vann, tørkes og inndampes. Den dannede olje renses over en 600 ml kieselgelsøyle med toluen/eddikester. De rene fraksjoner forenes, inndampes og krystalliseres med eter. Det frasuges og vaskes med eter. Man får 6,7 g (28,5$ av det teoretiske) gule krystaller med smp. 120-122°C. Eksempel 62 1,4-dihydro-2,6-dimetyl-3-nitro-4-(2-trifluormetoksy-fenyl)-pyridin-5-karboksyl syre-n-butylester 20 mmol = 2,75 g 2-trifluormetoksybenzyliden-nitroaceton kokes i 15 ml etanol med 10 mmol=1,53 g p-aminokroton- syrebutylester og 0,6 mmol iseddik i 4 timer. Det avkjøles og inndampes. Inndampningsresiduet opptas i eddikester, vaskes med vann, natriumhydrogenkarbonatoppløsning og igjen med vann, tørkes og inndampes. Den dannede olje renses overen kieselgelsøyle med toluen/eddikesterblandinger. De rene fraksjoner inndampes, inndampningsresiduet krystalliseres med heksan/eter, frasuges og vaskes med heksan. Man får 3,2 g (77,3$ av det teoretiske) gule krystaller med smp. 122°C. ;Analogt eksemplene 64 og 65 ble det fremstilt:;Eksempel 63 4-(2-trifluormetoksyfenyl)-l ,4-dihydro-2 ,6-dimetyl-3-nitro-pyridin-5-karboksyl sylre-n-dodecylester ; Smp. 10 9 * C.

Eksempel 64

4-(2-triflourmetoksyfenyl)-l ,4-dihydro-2 , 6-dimetyl-3-nitro-pyridin-5-karboksylsyre-(2-(2-pyridyl)-etyl)ester

Smp. 170°C.

Eksempel 65

4-(2-triflourmetoksyfenyl)-l, 4-dihydro-2 ,6-dimetyl -3-ni tr o-pyridin-5-karboksyl syre-(3,3-dimetylbutyl)-ester

Smp. 112 °C.

Eksempel 66

4-(2-triflourmetoksyfenyl )-l , 4-dihydro-2 , 6-dimetyl-3-ni tr o-pyridin-5-karboksyl syre-(2-acetoksyetyl)-ester

Smp. 113"C.

Eksempel 67

4 - ( 2-trif luormetoksyf enyl )-l ,4-dihydro-2 ,6-dimetyl-3-nit r o-pyridin-5-karboksylsyre-isopropylester

Smp.: harpiks.

Eksempel 68

4 - ( 2-trif luormetoksyf enyl )-l, 4-dihydro-2 , 6-dimetyl-3-nitro-pyridin-5-karboksylsyre-(2-cyanoetyl)-ester

Smp.: harpiks.

Eksempel 69

4-(2-trifluormetoksyf enyl )-l , 4-dihydro-2 , 6-dimetyl-3-ni tro-py ridin-5-karb ok sylsyre-(2-(N-benzyl-N-metyl am ino)-e ty 1)-ester

Smp.: harpiks.

Eksempel 70

4-82-trlf luormetoksyf enyl )-l ,4-dihydro-2 ,6-dimetyl -3-ni tro-pyridin-5-karboksylsyre-(2-(N-piperidinyl)-etyl)-ester

Smp. 15 0 0 C.

Eksempel 71

4- ( 2-trif luorme tok sy f enyl )-l ,4-dihydro-2 ,6-dimetyl-3-nitro-pyridin-5-karboksyl syre-nonylester

Eksempel 72 4-( 2-dif luormetoksyf enyl )-l , 4-dihydro-2 , 6-dimetyl-3-nitro-pyridin-5-karboksyl syre-heksadien-2,4-ylester ((-)-enantiomer )

Smp. 162"C.

Eksempel 73

4-(2-difluormetoksyfenyl)-2,4-dihydro-2,6-dimetyl-3-nitro-pyridin-5-karboksylsyre-cinnametylester ((-)-enantiomer)

Smp. 218°C.

Eksempel 74

4-(2-difluormetoksyfenyl )-l ,4-dihydro-2,6-dimetyl-3-nitro-pyridin-5-karboksylsyre-(2-(N-benzyl-N-metyl)-aminoetyl )-ester ((- )-enantiomer)

Smp. 109°C.

Eksempel 75

4-(2-dif luormetoksyfenyl)-l,4-dihydro-2,6-dimetyl-3-nitropy-ridin-5-karboksyl syre-(2-(N-benzyl)-aminoetyl)-ester ((-)-enantiomer)

Smp. 141°C.

Eksempel 76

4-82-difluormetoksyfenyl)-l,4-dihydro-2,6-dimetyl-3-nitro-pyridin-5-karboksylsyre-(1,1-dietylmetyl)ester

Smp.: olje.

Claims

1. Fluormetoksyfenyl-dihydropyridiner med den generelle formel(I)

hvori X betyr hydrogen eller gluor og R betyr rettlinjet, forgrenet eller cyklisk alkyl aller alkenyl med 2-12 karbonatomer, som i kjeden kan være avbrutt med 1 til 2 oksygen- og/eller svovelatomer, og som kan være en- eller flere ganger, likt eller forskjellig substituert, a) med hydroksy, aryl med 6-12 karbonatomer, aryloksy med 6-12 karbonatomer, idet arylresten igjen kan være substituert med alkyl med inntil 4 karbonatomer, alkoksy med inntil 4 karbonatomer, eller halogen, eller b) med karboksyalkoksykarbonyl med inntil 6 karbonatomer, pyridyl, piperidyl, pyrimidyl, acyloksy med inntil 7 karbonatomer, sulfamoyl, karbamoyl, halogen, cyano eller c) med en aminogruppe idet aminogruppen kan ha en eller to like eller forskjellige substituenter fra rekken alkyl, med inntil 6 karbonatomer, benzyl, fenyl eller acyl, med inntil 7 karbonatomer, i form av racemater og av optisk rene former avderes salter.

2. Forbindelse med den generelle formel (I) ifølge krav 1, hvori X betyr hydrogen eller fluor, og R betyr rettlinjet, forgrenet eller cyklisk alkyl, med 2 til 12 karbonatomer, som kan være avbrutt med oksygen og/eller svovel i kjede, og som kan være 1 til 2 ganger likt eller forskjellig substituert med hydroksy, cyano, fenyl, med evt. med metoksym, metyl, fluor eller klor substituert fenoksy, med alkoksykarbonyl med inntil 6 karbonatomer med pyridyl , piperidyl, acetyloksy, benzyloksy eller med en aminogruppe, idet aminogruppen kan ha 1 til 2 like eller forskjellige substituenter fra rekken alkyl, med inntil 4 karbonatomer, benzyl eller acetyl, eller betyr rettlinjet eller forgrenet alkenyl med inntil 10 karbonatomer, og deres salter.

3. Forbindelser med den generelle formel (I) ifølge krav 1 hvori X betyr hydrogen og fluor, og R betyr rettlinjet eller forgrenet alkyl med 6 -12 karbonatomer, som i kjeden kan være avbrutt med et oksygenatom eller et svovelatom, og som kan være en eller to ganger likt eller forskjellig substituert med hydroksy, cyano, fenyl, fenoksy, 4-metoksyfenoksy, pyridyl, alkoksykarbonyl med inntil 4 karbonatomer, amino eller benzylmetylamino eller betyr rettlinjet eller forgrenet alkenyl med inntil 10 karbonatomer, eller betyr cyklopropyl, cyklopentyl, cykloheksyl, cyklopropyl-metyl, cyklopentylmetyl, eller cykloheksylmetyl, samt deres salter.

4 . Forbindelser med den generelle formel (I) ifølge krav 1, i form av diastereomerblandinger og i deres stereoisomere enhetlige former og enantiomere.

5 . Fremgangsmåte til fremstilling av forbindelser med den generelle formel (I)

hvori X betyr hydrogen eller fluor, og R betyr rettlinjet, forgrenet eller cyklisk alkyl eller alkenyl med 2-15 karbonatomer, som i kjeden kan være avbrutt med 1-2 oksygen- og/eller svovelatomer, som kan være en eller flere ganger like eller forskjellig substituert, a) med hydroksy, aryl med 6-12 karbonatomer, aryloksy med 6-12 karbonatomer, Idet arylresten igjen kan være substituert med alkyl med inntil 4 karbonatomer, alkoksy med inntil 4 karbonatomer eller halogen, eller b) med karboksy, alkoksykarbonyl med inntil 6 karbonatomer, pyridyl, piperidyl, pyrimidyl, acyloksy med inntil 7 karbonatomer, sulfamoyl, karbamoyl, halogencyano eller c) med en aminogruppe idet aminogruppen kan ha en eller to like eller forskjellige substituenter av rekken alkyl, med inntil 6 karbonatomer, benzyl, fenyl eller acyl, med inntil 7 karbonatomer, i form av racemater og optisk rene former og deres salter, karakterisert ved at[A] aldehyder med formel (II)

hvori X har ovennevnte betydning, og nitroaceton med formel (III) eller deres Knoevenagel-kondensasjonsprodukt med formel (IV) hvori X har ovennevnte betydning, og aminokrotonsyreestere med den generelle formel (V)

hvori R har ovennevnte betydning, omsettes evt. I nærvær av inerte oppløsningsmidler, eller idet[B] dihydropyridinderivater med formel (VI)

hvori X har ovennevnte betydning, omsettes med alkoholer med formel (VII)

hvori R har ovennevnte betydning, etter kjente metoder, evt. over et reaktivt syrederivat, eller idet[C] aldehyder med formel (II) og aceteddikester med formel (VIII)

resp. deres Knoevenagel-kondensasjonsprodukter med formel (IX)

hvori X og R har ovennevnte betydning, omsettes med nitroaceton og ammoniumsalter som f.eks. ammoniumacetat, evt. i nærvær av inerte oppløsningsmidler, og de dannede dihydropyridiner overføres evt. etter vanlige metoder ideres optisk aktive isomerer.

6. Fremgangsmåte til fremstilling av forbindelser med den generelle formel (I) i enantiomerren form, karakterisert ved at diastereomerblandinger av dihydropyridiner med den generelle formel (X)

hvori X har den ovenfor angitte betydning, og

R*4 betyr en optisk aktiv esterrest, spaltes ved krystallisasjon, kromatografi eller Craig-fordeling i de enkelte diastereomere, deretter fremstilles de enantiomerrene karboksylsyrer med formel (XI)

og deretter omsettes disse evt. ved forestring med alkoholer med den generelle formel (VII) til de tilsvarende enantiomer-rene dihydropyridiner med formel (I).

7. Forbindelser med den generelle formel (I) ifølge krav 1 til anvendelse ved bekjempelse av sykdommer.

8. Legemidler inneholder minst en forbindelse med den generelle formel (I) ifølge krav 1.

9. Fremgangsmåte til fremstilling av legemidler, karakterisert ved at forbindelser med den generelle formel (I) ifølge krav 1 evt. under anvendelse av vanlige hjelpe- og bærestoffer overføres til en egnet applikasj onsform.

10. Anvendelse av forbindelser med den generelle formel (I) ifølge krav 1, ved fremstilling av legemidler med positiv inotrop virkning.