PT88920B

PT88920B - Processo para a preparacao de novas fluorometoxifenil-di-hidropiridinas uteis como medicamentos

Info

Publication number: PT88920B
Application number: PT88920A
Authority: PT
Inventors: Siegbert Hebisch; Martin Bechem; Matthias Schramm; Gerhard Franckowiak; Jurgen Stoltefub; Rainer Grob; Michael Kayser
Original assignee: Bayer Ag
Priority date: 1987-11-04
Filing date: 1988-11-02
Publication date: 1993-01-29
Also published as: US5008279A; NO884671L; DE3737340A1; IL88237A0; NO884671D0; PT88920A; AU613101B2; HUT48591A; DD283380A5; KR890008097A; ZA888234B; HU201526B; CN1040192A; EP0315018A3; DK614088D0; JPH01151555A; DK614088A; EP0315018A2; FI885056A0; FI885056A

Description

BAYER AKTIENGESELLSCHAFT

PROCESSO PARA A PREPARAÇAO DE NOVAS FLUOROMETOXIFENIL-DI-ΗIDROPIRIDINAS CITEIS COMO MEDICAMENTOS

I

-2as quais são úteis eomo medicamentos, nomeâdamente como medicamentos hemodinâmicos (com acção activadora sobre a circulação) com acção inotrópica, positiva.

Na fórmula atrás referida X representa hidrogénio Ou flúor e R representa alquilo ou alcenilo de cadeia linear, ramificada ou cíclica, com 2 a 12 átomos de carbono, e que poderá estar interrompido por 1 ou 2 átomos de oxigénio e/ou de enxofre e que pode estar mono- ou poli-substituido.

processo de preparação consiste, por exemplo, em se fazer reagir aldeídos de fórmula (II):

(fjL <n> ·

CHO com nitrOacetOna de fórmula (III):

h₃c-co-ch₂-no₂ (III) e éster de ácido aminocrotónico de fórmula geral (V)

H₃C-C=CH-COOR (V)

NH₂ eventualmente num solvente inerte.

.- '

-30 presente invento refere-se a novas fluQrOmetQxifeni1-diidropiridinas, a vários processos para a sua preparação, e à sua utilização como compostos activOs em medicamentos, em especial em medicamentos que influem na circulação sanguínea, com acção inotrOpica, positiva.

De acordo com as patentes já publicadas, as 1,4-diidro-piridinas exerciam um efeito dilatador sobre os vasos sanguíneos e podem ser utilizadas como preparados coronários e antihipertensivos (cf. as patentes inglesas nos. 1.173.062 e 1.358.951; a primeira publicação da patente alemã n^s 2.629.892 e da patente alemã n^a 2.752.820). Alêm disso sabe-se de que as 1,4-diidropiridinas causam uma inibição da força contrãctil dos músculos lisos e cardíacos, podendo ser usados para o tratamento das doenças das coronárias e vasos sanguíneos (compare Fleckenstein, Ann. Rev. Pharmcol. Toxicol. 17, 149-166 (1977)).

Com base nos conhecimentos destas propriedades das diidropiridinas, não se podia prever de que os compostos segundo o presente invento, pertencentes àquela classe de compostos, tivessem uma acção inotrópiea, positiva, aumentando a força contrãctil no músculo cardíaco.

presente invento refere-se a novas fluorometoxifenil-diidropiridinas de fórmula geral (I)

-4em que

X - representa hidrogénio ou flúor e

R - representa um grupo alquilo ou alcenilo de cadeia linear, ramificada ou cíclica, contendo 2 a 12 átomos de carbono, que pode estar interrompida por 1 a 2 átomos de oxigénio e/ou átomos de enxofre na cadeia carbonada, e que pode ainda estar mono- ou poli-substituída.

a) por hidroxi, arilo contendo 6 a 12 átomos de carbono, ariloxi contendo 6 a 12 átomos de carbono, em que o radical arilo pode também estar substituído por alquilo contendo um número máximo de 4 átomos de carbono, alcoxi contendo ura número máximo de 4 átomos de carbono ou halogênio, podendo os substituintes ser idênticos ou diferentes, ou

b) por carboxi, alcoxicarbonilo contendo um número máximo de átomos de carbono, piridilo, piperidilo, pirimidilo, aciloxi contendo um número máximo de 7 átomos de carbono, sulfamoílo, carbamoílo, halogênio Ou ciano, sendo que Os substituintes são idênticos ou diferentes, ou

c) por um grupo amino, em que o grupo amino poderá apresentar 1 Ou 2 substituintes, idênticos Ou diferentes, escolhidos do grupo formado por alquilo contendo um número máximo de 6 átomos de carbono, benzilo, fenilo ou acilo contendo um número máximo de 7 átomos de carbono, sob a forma de racematos e de formas, úpticamente puras, bem como se refere aos seus sais.

Compostos preferidos de fórmula geral (I) são aqueles, em que X - representa hidrogénio ou flúor e

R - representa alquilo de cadeia linear, ramificada ou cíclica contendo 2 a 12 átomos de carbono, que poderá estar interrompida por Oxigénio e/ou enxofre na cadeia carbonada, e que poderá estar mono-substituído ou di-substituído por hidroxi, ciano, fenilo, por fenoxi, eventualmente substituído por metoxi, metilo, flúor ou cloro, por alcoxicarbonilo com um número máximo de 6 átomos de carbono, por piridilo, piperidilo, acetoxi, benzoíloxi ou por um grupo amino, que poderá conter 1 a 2 substituintes, idênticos ou diferentes, escolhidos do grupo formado por alquilo contendo um número máximo de 4 átomos de carbono ou benzilo, ou

- representa alcenilo de cadeia linear ou ramificada, contendo um número máximo de 10 átomos de carbono, sendo que os substituintes podem ser idênticos ou diferentes, bem como os seus sais.

Compostos de fârmula geral (I) e os seus sais, especialmente preferidos são aqueles, em que X - representa hidrogénio ou flúor e

R - representa alquilo de cadeia linear Ou ramificada contendo entre 2 a 12 átomos de carbono, que pode estar interrompida por um átomo de oxigénio Ou um átomo de enxofre na sua cadeia carbonada, e que pode estar mono- ou di-substituído por hidroxi, ciano, fenilo, fenoxi, 4-metoxifenilo, piridilo, alcoxicar bonilo contendo um número máximo de 4 átomos de carbono, amino ou benzilmetilamino, onde os substituintes podem ser idênticos Ou diferentes, ou

- representa um grupo alcenilo de cadeia linear ou ramificada, contendo um número máximo de 10 átomos de carbono, ou

- representa ciclopropilo, ciclopentilo, ciclohexilo, eiclopropilmetilo, ciclopentilmetilo ou ciclohexilmetilo.

Sais, fisiolôgicamente aceitáveis, podem ser os sais dos compostos segundo o presente invento com ácidos inorgânicos ou orgânicos. Exemplos dos sais, que se podem mencionar são: hidrohaletos, tais como,por ex., hidroclõretos ou hidrobrometos, hidrogenossulfatos, sulfatos, hidrogenosulfatos, fosfatos, Ou acetatos, maleatos, fumara tos, citratos, tartratos, lactatos Ou benzOatos.

Os compostos de fórmula (I) de acor dp com o presente invento, em que R tem o significado atrás referido, podem obter-se, fazendo reagir [KJ aldeídos de fórmula (II)

(II)

CHO em que

X tem 0 significado atrás referido, e nitroacetona de fórmula (III)

H₃C-C0-CH₂-N0₂ (III) ou o correspondente produto da condensação segundo KnQevenagel de fórmula (IV)

(IV) em que

X tem o significado atrãs referido, e ésteres do ãcido aminocrotónico de fórmula geral (V) h₃c-c=ch-coor (V)

NH.

em que

R tem o significado atrás referido, se for apropriado, na presença de um dissolvente inerte, Ou C&] se faz reagir o derivado de diidro-piridina de fórmula (VI)

(VI) em que

X tem o significado atrás referido, com álcoois de fórmula (VII)

R-OH (VII)

-8em que

R tem o significado atrás referido, segundo métodos conhecidos, se apropriado, por intermédio de um derivado reactivo de um ãcido, ou /Ç7 se fazem reagir aldeídos de fórmula (II) e ésteres de áci do acetoacêtico de fórmula (VIII) h₃c-co-ch₂-coor (VIII) ou os correspondentes produtos da condensação segundo Knoevenagel de fórmula (IX)

H₃C-C0-C-C00R em que

X e R têm os significados atrãs referidos, com nitroacetona e sais de amónio, tais como, por ex., acetato de amónio, se for apropriado, na presença de um dissolvente inerte e, caso se desejar, convertendo as diidropiridinas obtidas nos seus isómeros, ôpticamente activos, mediante processos usuais.

Obtêm-se as formas enantiómeras puras, por ex., resolvendo as misturas diastereômeras de diidrflpiridinas de fórmula (X)

em que

X tem o significado atrás referido, e

R* representa o radical de um éster, Óptícamente activo, nos diastereômeros individuais, por meio de processos de separação, tais como cristalização, cromatografia ou partição dê Graig, preparando-se então os ácidos carboxílicos enantiômeros puros, de fórmula XI

e, seguidamente, fazendo-os reagir, caso seja apropriado, por meio de esterificação com álcoois de fórmula geral (VII), para se formarem as correspondentes diidropiridinas enantiómeras puras, de fórmula (I).

I

Consoante a natureza dos compostos de partida utilizados, a preparação dos compostos através dos processos A a C poderá ser ilustrada pelas seguintes esquemas reaccionais:

• Γ-r

H₃C-CO-C-COOC₉H₁₉

η.

00C₉H^₉ ♦

H₃C-C0-CH₂-N0₂ nh₄oocch₃

ser ilustrada, por ex

A resolução dos enantiómeros pode pelos seguintes esquemas reaccionais:

Clivagem

Process=> B R-OH | clivagem «XX,,

H iProcessv 6

R-OH

^Aocf₂h

Hk:

OoNXX^X/COO-R

JL X

Os compostos de acordo com 0 pre sente invento estão presentes em formas estereoisómeras, que poderão estar um para a Outra como a sua imagem num espelho

X plano (enantiômeros) ou não estão umapara a outra com a sua imagem num espelho plano (diastereômeros). 0 presente invento refere-se tanto aos antípodas como às formas racémicas, e diz também respeito às misturas diastereOmeras. As formas racêmicas podem ser resolvidas nos componentes estereOisOmêricamente homogéneas, de maneira conhecida, tal como no caso dos diastereômeros (E.L. Eliel, StereOchemistry of Carbon Compounds, McGraw Hill, 1962).

Radicais de estêres quirais apropriados são todos os ésteres de álcoois enantiômeros puros, tais como, por ex., 2-butanOl, 1-feniletanol, ácido láctico, ésteres do ácido láctico, ácido mandélico, ésteres do ácido mandélico, 2-aminO-álcGGis, derivados de açucares e muitos álcoois enantiômeros, puros. A resolução dOs diasterômerOs realiza-se, geralmente, por meio de cristalização fraccionada, cromatografia em coluna ou por partição segundo Craig. 0 método mais adequado deverá ser escolhido conforme cada caso; por vezes, pode ser convenientemente adoptar combinações dos métodos individuais escolhidos.

A resolução por meio de cristalização ou partição de Craig, ou uma combinação de ambos os métodos, afigura-se especialmente apropriada.

Os dissolventes utilizados são aqueles que se usam geralmente para os referidos processos, tais como álcoois, por ex., metanol, etanol, n- ou iso-propanol, éteres, tais como éter dietílico, tetrahidrofurano, dioxano ou éter monometílico de glicol, ou éter dietílico de glicol, ácido acético glacial, piridina, dimetilformamida, sulfôxido de dimetilo, acetonitrilo, triamida de ácido hexametilfosfôrico, tolueno, acetona, cloreto de metileno, hexano, for mamida, água, acetato de etilo, etc.

Segundo a natureza do éster quiral, a remoção de grupos de ésteres quirais poderá realizar-se me-

-14diante hidrólise eom ácidos ou álcalis ou mediante beta-eliminação, em dissolventes nórmalmente usados para estes processos

As temperaturas reaccionais podem variar dentro de largos limites, de preferência, entre 20^sC e 1QO^SC.

A esterificação dos ácidos carboxílicGs de diidro-piridinas, enantiómeros puros, de fórmula XI, com os álcoois de fórmula VII, dando origem à formação dos compostos enantiómeros puros de fórmula I, realiza-se segundo processos conhecidos, se for apropriado, através de um derivado reactivo de um áeido, mediante os métodos usuais na esterificação, nos dissolventes habituais, tais como ésteres, por ex., éter diètílico Ou tetrahidrofurano, dimetilformamida, cloreto de metileno, clorofórmio, acetonitrilo, tolueno, etc.

Para a esterificação, as temperaturas preferidas podem variar entre 0^sC e 100⁹C.

Além disso, ê possível obterem-se Os ácidos carboxílicos enantiOmerGs puros por meio da resolução dos ácidos carboxílicos racêmicos e, em seguida, pela reac ção destes, tal como se refere no processo B, com álcoois de fórmula VII.

Os fluorometoxibenzaldeídos utilizados como compostos de partida podem ser preparados a partir de salicil-aldeído, através de processos usuais na síntese química de compostos fluorados.

Nitroacetona (III) ê uma substância conhecida £N. Levy and C.W. Scaife, J. Chem. Soc. (London) 1946, 1 100, C.D. Hurd and M.E. Nilson, J. Org. Chem. 20, 927 (1955)7.

-15Os compostos de ilideno de fórmula IV são compostos novos, mas podem ser preparados mediante processos conhecidos (cf. H. Dornow and W. Sassenberg, Liebigs Ann. Chem. 602, 14 (1957)).

Também os aminocrotonatos de fórmula V são compostos conhecidos Ou podem ser preparados através de métodos conhecidos fS.A. Glickman and A.C. Cope, J. Am. Chem. Soe. 67, 1017 (1945)7.

Os acetoacetatos de fórmula VIII de acordo eOm o presente invento são compostos conhecidos Ou podem ser preparados por meio de métodos conhecidos /cf. D. BOrrmann, Umsetzung vOn Diketen mit AlkohQlen, Phenolen und Mercaptanen ( ReactiQn Of diketene with alcohols, phenols and mercaptans), in Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie (Methods of Organic Chemistry), Vol. VII/4, 230 ff (1968)7.

Os compostos de ilideno de fórmula IX, utilizáveis segundo os processos do presente invento, são compostos conhecidos Ou podem ser preparados mediante métodos conhecidos /Organic Reactions XV, 204 ff (1967)7.

Os ácidos diidro-piridino-carboxílicQs de fórmula VI são compostos novos, mas podem ser preparados mediante métodos conhecidos (cf. a patente Europeia n⁸71.819).

Os compostos de fórmula I, em que R representa um radical quiral, pódem ser preparados mediante os processos A - C.

Diluentes apropriados para os-processos A - C são todos eles dissolventes orgânicos inertes.

De preferência, de entre estes figuram álcoois, tais como metanol, etanol, n- ou iso-propanol, butanol, éteres, tais como

-16éter dietílico, tetrahidrofurano, dioxano ou éter monoetí1ico ou dietílico de glicol, ãcido acético glacial, piridina, dimeti lformamida , sulfôxido de dimetilo, acetonitrilo, triamida de ácido hexametilfosfórico ou tolueno.

As temperaturas reaccionais adõptadas para os prodessos A a C poderão variar dentro de largos limites. Geralmente, a reacção realiza-se numa gama de temperaturas entre 10² e 200⁹C, de preferência, entre 20⁹C e 150⁹C.

Na realização do processo segundo 0 presente invento, as porçGes das substâncias utilizadas na reacção não representam qualquer factor crítico. No entanto, de uma maneira geral, a reacção será realizada com quantidades molares dos reagentes.

Os processos de preparação atrás citados indicam-se meramente por conveniêndia de orientação.

A preparação dos compostos de fórmula (I) não se limita apenas àqueles processos, podendo qualquer modificação dos referidos processos ser utilizada, de forma similar, para a síntese dos compostos de acordo com presente invento.

Os compostos de acordo com o presente invento apresentam um espectro de acção farmacológica valiosa, totalmente imprevista. Eles influem na força contrãctil do másculo cardíaco e na tonicidade da musculatura lisa. Assim, estes compostos podem ser empregados em medicamentos para alterar a pressão sanguínea patolôgicamente aumentada, sob a forma de preparados coronários e no tratamento de insuficiências cardíacas. Alêm disso, eles podem ser utilizados para o tratamento de disritmias cardíacas, para reduzir a hiperglicemia, para desentumescer as membranas mucosas e para influir no equilíbrio dos sais e dos líquidos do organismo.

Alguns dos ésteres de alquilo, de cadeia carbonada curta, dos compostos de acordo com o presente

:.3ί®β8Ζ£Ξεχ — ;

-17invento (em especial, aqueles em que R Cg) exercem um forte efeito inotrópico positivo que, no entanto, poderá ser associado a uma acção constritora sobre os vasos sanguíneos.

Os efeitos sobre o musculo cardíaco e Os vasos sanguíneos foram descobertos no coração isolado, perfundido, da cobaia. Para esta verificação, utilizam-se os corações de cobaias com um peso corporal de 250 a 300 g. Sacrificam-se os animais mediante uma pancada na cabeça, abre-se o torax e liga-se à aorta exposta uma cânula metálica. Separa-se do tórax Q coração, em conjunto com os pulmões, e liga-se, mediante uma cânula aórtica, à aparelhagem, para perfusão contínua. Os pulmões são separados do hilo pulmonar. Como meio de perfusão utiliza-se uma solução de Krebs-Henseleit (1) (118,5 mmoles/1 de NaCl, 4,75 mmoles/1 de KC1, 1,19 mmoles/1 de KH₂P0₄, 1,19 mmoles/1 de MgSO^, 25 mmoles/1 de NaHCOg e 0,013 mmoles/1 de Na₂-EDTA), cujo teor em CaCl₂ ê de 1,2 mmoles/1. Juntam-se 10 mmoles/1 de glucose como substrato ener gêtico. Antes da perfusão, procede-se à filtração da solução, para a libertar de eventuais partículas contaminadoras. Para manter õ pH de 7,4, a solução ê ventilada com um mistura de 95% de 0₂ e 5% de C0₂. PrOcede-se à perfusão dos corações, a 37^SC, com fluxo constante (10 ml/min), mediante uma bomba peristáltica.

Para medir a função cardíaca, um balão de látex, cheio de um líquido, que está ligado através de uma coluna de líquido a um transdutor de pressão, ê introduzido, no ventrículo esquerdo, passando pela aurícula esquerda, e as contracções isQvolumêtricas são registadas com um dispositivo de registo rápido (Opie, L., J. Physiol. 180 (1965), 529 - 541). Regista-se a pressão de perfusão mediante um transdutor de pressão, que se liga ao sistema de perfusão, a jusante do coração. Nestas condições, um abaixamento de pres são de perfusão assinala uma dilatação das coronárias, e um aumento ou um decréscimo da magnitude de contracção do ventrículo esquerdo indica uma diminuição ou um aumento da cOntrac-18-

tilidade cardíaca. Os compostos de acordo com o presente in vento são introduzidos, por perfusão, neste sistema de perfusão, em diluiçfies apropriadas, a pouca distância do coração isolado.

Os seguintes valores, expressos em termos da diferença (em por cento) com os valores iniciais equivalentes (100%) mostram, por ex., O efeito dOs compostos do presente invento sobre coraçOes de cobaias, isolados e perfundidos.

Exemplo	Concentração	Alteração (%) na magnitude
NO.	g/i	da pressão ventricular
11	10³	+ 45 .
12	10³	-b 45
25	10~³	+ 25
27	10³	+ 25
28	10“³	+ 56
36	10³	+ 39
44	1Θ’³	+ 40

Os novos compostos activos podem ser transformados, de maneira usual, nas fórmulas galênicas habituais, tais como comprimidos, drageias, pílulas, granulados, aerossoles, xaropes, emulsOes, suspensOes e soluções, combinando-os com excipientes ou dissolventes não-tâxicos, farmacêuticamente aceitáveis. Neste caso, o composto activo deverá estar presente numa concentração de cerca de 0,5 a 90%, em peso, referida à mistura total, isto ê, em quantida¢£==^³³⁶

-19des suficientes para perfazer a gama de dosagem indicada.

As formulações preparam-se, por ex. diluindo o composto activo com dissolventes e/õu excipientes, possivelmente com adição de emulsivos e/ou dispersivos; no caso de se utilizar âgua como diluente podem ainda usar-se dissolventes orgânicos como dissolventes auxiliares.

Produtos auxiliares que se podem indicar são, por ex., âgua, dissolventes orgânicos, não-tôxicfls, tais como parafinas (por ex., fracçOes de óleo mineral), Óleos vegetais (por ex., Óleo de amendoim/óleo de sésamo), álcoois (por ex., álcool etílico, glicerol), excipientes, tais como, por ex., minerais naturais triturados (por ex., caolinos, alumina, talco, giz), minerais sintéticos triturados (por ex., sílica altamente disperso, silicatos), açúcares (por ex., sucrose, lactose e dextrose), emulsivos (por ex., ésteres de ácidos gordos de polioxietileno, éteres de álcoois gordos de polioxietileno, alquilsulfonatos e arilsulfonatos), dispersivos (por ex., lignina, líquidos residuais de sulfitos, metilcelulose, amido e polivinilpirrolidona), bem como lubrificantes (por ex., estearato de magnésio, talco, ãcido esteárico e laurilsulfato de sódio).

A administração realiza-se de ma neira usual, de preferência, por via oral ou parentêrica, em especial por via perlingual ou intravenosa. No caso de uma administração por via oral, os comprimidos podem também con ter aditivos, tais como citrato de sódio, carbonato de cálcio e fosfato de di-cálcio, em conjunto com vãrios outros aditi vos, tais como amidos, de preferência fécula de batata, gelatina e produtos similares, para além dos referidos exeipien tes. Além disso, podem usar-se lubrificantes tais como estearato de magnésio, 1auri1-sulfato de sódio e talco, na prepara ção de comprimidos. No caso de suspensões aquosas, podem adicionar-se aos compostos activos vãrias substâncias aromatizan tes Ou corantes, para além dos produtos auxiliares atrãs re -20 feridos.

No caso de uma aplicação por via parentérica, podem usar-se soluçOes dos compostos activos, utilizando excipientes líquidos apropriados.

De uma maneira geral, verificou-se ser vantajoso administrar, no caso de uma administração intravenosa, quantidades de cerca de 0,001 a 1mg/kg, de preferência, entre cerca de 0,01 e 0,5 mg/kg de peso corporal, para se obterem resultados terapêuticos, no caso de uma adminis^ tração por via Oral, a dosagem varia entre 0,01 e 20 mg/kg, de preferência, entre 0,1 e 10 mg/kg de peso corporal.

Poderá ser necessário, porém, afa£ tar-se das quantidades referidas, consoante o peso corporal Ou o gênero da via de administração, a reacção individual frente ao medicamento, o género da sua formação e a altura ou o intervalo ou período em que se realiza a sua administração.

Assim, nalguns casos, poderá ser suficiente administrar menos do que a quantidade minima atrãs citada, ao passo que em outros casos, poderá ser necessário ultrapassar 0 limite superior da posologia. No caso de uma administração de quantidades mais elevadas, poderá ser con veniente fraccionar estas em várias doses individuais, repartidas durante o dia.

21EXEMPLO 1

4-(2-difluorometoxifeniI)-1,4-diidro-2,6-dimeti1-3-nitro-piridin-5-carbOxi1 ato de 3-fenilprOpi10

Variante A do processo

Fervem-se, durante 4 horas, 3,4 g (20 mmoles) de 2-difluorometoxibenzaldeído, em 30 ml de etanol, com 3,6 g (35 mmoles) de nitroacetona, 4,4 g (20 mmoles) de p-aminocrotonato de 3-feni1propilo e 1,2 ml (20 mmoles) de ãcido acético. A mistura ê arrefecida e concentrada. 0 resíduo de evaporação OleOsO ê dissolvido em acetato de etilo, a solução ê lavada com água, uma solução de hidrogenocarbonato de sódio e novamente com âgua, ê seca e concentrada. 0 pro duto oleoso obtido ê purificado através de uma coluna de síli_ ca-gel de 360 ml, utilizando-se tolueno/acetato de etilo. 0 óleo obtido começa a cristalizar quando agitado com êter. Os cristais são preparados, por filtração, com sucção, e lavados com êter. Obtêm-se 2,2 g (24% da teoria) de cristais amarelos, com ponto de fusão de 162-164²C.

EXEMPLO 2

22ÇjEHHSSH3SnnK.-V

4-(2-difluorometoxifeni1)-1,4-di idro-2,6-dimeti1-3-nitrO-piridin-5-carbQxilato de n-butilG:

Variante A do processo

Fervem-se 3,86 g (15 mmoles) de 2-difluorometoxibenzilidenonitroacetona, em 25 ml de etanol, durante 4 horas, com 2,4 g (15 mmoles) de p-aminocrotonato de butilo e 0,9 ml (15 mmoles) de ácido acético. A mistura resultante é arrefecida e concentrada. 0 resíduo de evaporação oleo so é dissolvido em acetato de etilo, a solução ê lavada com água, uma solução de hidrogenocarbonato de sódio e novamente com ãgua, ê seca e concentrada. Apôs a adição de um pequeno volume de éter, o resíduo oleoso cristaliza a partir de hexano. Os cristais são filtrados, cGm sucção, e são lavados cOm hexano/êter, numa razão volumétrica de 10:1. Obtêm-se 5,1 g (85,9% da teoria) de cristais amarelo-alaranjados, com ponto de fusão de 118-120⁹C.

EXEMPLO 3

-23Preparação de enantiómeros puros através de ésteres quirais

4-(2-difluorometoxifeni1)-1,4-di idrG-2,6-dimeti1-3-nitropiridin-5-carboxilato de 1-(S)-(1-isopropoxicarboniletilo)

Levam-se à ebulição, 5,14 g (20 mmoles) de 2-difluorometoxibenzi1idenotrioacetona, em 25 ml de etanol, durante 4 horas, 4,3 g (20 mmoles) de p-aminocrotonato de 1-(S_)-(1-isopropoxicarbOniletilo) e 1,2-ml (20 mmoles) de ácido acêtico glacial. A mistura ê concentrada, dis^ solvida em acetato de etilo e ê lavada com ãgua, hidrogenocarbonato de sódio e de novo com âgua, ê seca e evaporada. 0 resíduo de evaporação obtido ê dissolvido num pequeno volume de êter; deixa-se a solução em repouso, apôs o que se separa, por cristalização, um dos diastereómeros. Filtra-se, com sucção e lava-se com êter. Obtêm-se 2,13 g (23,5%) de cristais amarelados, com ponto de fusão de 167-169⁹C.

EXEMPLO 4

-24Acido 4-(2-difluorometoxifeni 1)-1,4-diidrO-2,6-dimeti1-3-nitropiridin-5-carboxí1ico ((-)-enantiômero)

1,14 g (2,5 moles) dos cristais obtidos segundo o processo do exemplo 3, em 40 ml de dioxano e 50 ml de uma solução de hidróxido de sódio 1,5N, são agitados, durante 48 horas. A mistura ê concentrada um pouco e ê extraída, agitando-a 2 vezes com cloreto de metileno. A fase aquosa é acidificada com ácido clorídrico a 10%, ê extraída, agitando-a 2 vezes com acetato de etilo, ê lavada com ãgua, e ê seca e concentrada. 0 produto ê purificado através de uma coluna de sílica-gel, curta. Obtêm-se 245 mg (28,8%) de uma espu20 ma amarelada; rotação Óptica: /</539 = -17,6⁹ (c = 0,512, acetona) .

EXEMPLO 5

-25Procedendo de maneira anãloga â referida no exemplo 4, obtêm-se o ácido (+)-4-(2-difluGrometoxifenoxi)-1,4-di idro-2,6-dimetil-3-nitropiridin-5-carboxílico a partir do outro diastereômero.

4^7 _ ₊ 20,4^a (c = 1,023 acetona).

EXEMPLO 6

Variante B do processo

4-(2-difluoro?etoxifeni1)-1,4-di idro-2,6-dimeti1-3-nitropiridin-5-carboxilato de 6-hidrOxihexilo ((-)-enantiômero)

1,5 g (4,4 mmoles) do composto obtido no exemplo 5 são dissolvidos em 10 ml de dimetilformamida absoluta e a solução ê agitada, sucessivamente, com 10 g de 1,6-hexanodiol,0,44 g de 4-dimetilaminopiridina e

-262,55 g (6 mmoles) de £-metOxitoluenosulfOnato de 1-ciclohexi1 -3-(2-morfolinoeti1)-carbodiimida, durante 44 horas. A mistura ê separada, por filtração e sucção, do sal precipitado, 0 filtrado ê concentrado, e 0 resíduo OleOsO ê dissolvido em acetato de etilo, a solução ê lavada com âgua, ácido clorídri co a cerca de 5%, ãgua, uma solução de hidrogenocarbonato de sódio e novamente com água, é seca e concentrada. 0 resíduo de evaporação ê purificado mediante cromatografia ‘flash¹, utilizando como eluente uma mistura de ciclohexano/tolueno.

As fracçóes puras são concentradas, cristalizadas (agitação com éter), separadas, por filtração e sucção, e são lavadas com éter. Obtêm-se 1,4 g (72% de teoria) de cristais amarelos cOm pflnto de fusãõ de 122-124²C.

&7²θ9 = -24,64² (c = 0,9365, clorofórmio).

Os seguintes compostos foram preparados anãlogamente aos processos referidos nos exemplqs práticos 1 a 3:

EXEMPLO 7

4-(2-difluorometoxifeni1)-1,4-di idro-2,6-dimeti1-3-nitropiridin-5-carboxilato de etilo

Ponto de fusão: 92²c.

EXEMPLO 8

4-(2-difluorometoxifenil)-1,4-diidrO-2,6-dimetil-3-nitropiri din-5-carboxilato de isopropilo

Ponto de fusão: resina

EXEMPLO 9

4-(2-difluorometoxifeni1) -1,4-di idro-2,6-dimeti1-3-nitropi ri din-5-carboxilato de B-cianoetilo

>28V

Ponto de fusão: 150^sC

EXEMPLO 10

4-(2-difluorometoxifeni1)-1,4-di idro-2,6-dimeti1-3-nitrG-piri din-5-carbOxilato de 3,3-dimetilbutilO

Ponto de fusão: resina

EXEMPLO 11

-294-(2-dífluQrQmetoxifeni1)-1,4-diidro-2,6-dimeti1-3-nitrOpiridin-5-carboxilato de 2-acetoxieti10

Ponto de fusão: 137⁹C.

EXEMPLO 12

4-(2-difluorflmetoxifeni1) -1,4-di idro-2,6-dimeti1-3-nitropiridin-5-carbOxilato de 2-N-piperidiniletilo

Ponto de fusão: resina .λίίΓ “

-30EXEMPLO 13

4-(2-difluorometoxifeni1)-1,4-di idro-3-nitropiridin-5-carboxi lato de 2-(N-benzi1-N-meti1)aminoetilo

Ponto de fusão: resina

EXEMPLO 14

4-(2-difluorometoxifeni 1)-1,4-di idro-2,6-dimeti1-3-nitropiridin-5-carboxilato de 2-(2-piridil)etilo

POntG de fusão: 159^SC

-31EXEMPLO 15

4-(2-d ifluorometoxifenil)-1,4-diidro-2,6-dimeti1-3-nitrOpiridin-5-carboxilato de octilo

Ponto de fusão: 99 - 100⁹C

EXEMPLO 16

4-(2-difluOrOmetOxifeni1)-1,4-diidrO-2,6-dimeti1-3-nitropiridin-5-carboxilato de 2-(4-metoxifenOxi)etilo

Ponto de fusão: 115-118⁹C

-32EXEMPLO 17

4-(2-difluQrOmetOxifeni1)-1, 4-di idro-2,6-dimeti1-3-nitropiridin-5-carboxilato de dodecilo

Ponto de fusão: 88 - 90⁹C

EXEMPLO 18

4-(2-difluOrOmetOxifen i 1) -1,4-di idro-2,6-dimeti1-3-nitropiridin-5-carbOxi1 ato de 3-fenoxipropilo

Ponto de fusão: 146 - 149^eC.

-33EXEMPLO 19

4-(2-difluorometoxifenil)-1,4-di idro-2,6-dimetil-3-nitrOpi ridin-5-carboxilato de 2-fenetilO

POntG de fusão: 123⁹C

EXEMPLO 20

4-(2-difluorometoxifeni1)-1,4-di idrO-2,6-dimeti1-3-nitropiridin-5-carboxilato de 5-fenilpentilo

Ponto de fusão: 88 - 90²C.

-34EXEMPLO 21

4-(2-difluorometoxifeni1)-1, 4-di idro-2,6-dimeti1-3-nitropiridin-5-carboxilato de nonilo

Ponto de fusão: 96 - 97-C.

EXEMPLO 22

4-(2-difluorometoxifen i1)-1,4-di idro-2,6-dimeti1-3-nitropiri din-5-carbOxi1 ato de 4-fenilbutilo

Ponto de fusão: a partir de 106^aC.

-35EXEMPLO 23

4-(2-difluGrOmetGxifeni1)-1,4-di idro-2,6-dimeti1-3-nitro-piridin-5-carboxilato de heptilo

Ponto de fusão: 78 - 80⁹C.

EXEMPLO 24

4-(2-difluOrOmetOxifeni1)-1,4-di idro-2,6-dimeti1-3-nitrOpiridin-5-carboxilato de hexilo

Ponto de fusão: 98 - 100²C

36EXEMPLO 25

4-(2-difluorometoxifeni1)-1,4-di idro-2,6-dimeti1-3-nitropiri din-5-carboxilato de pentilo

Ponto de fusão: 98 - 100^sC.

EXEMPLO 26

4-(2-difluorometoxifeni1)-1,4-di idro-2,6-d imeti1-3-nitropi ri din-5-carboxilato de 2-heptiloxietilo

CF₂H

00-(CH₂)2°'^lCH2'fc-CH₃h₃

Ponto de fusão: 70 - 73^QC.

-37EXEMPLO 27

4-(2-difluorometoxifeni1)-1,4-di idro-2,6-dimeti1-3-nitropiri din-5-carbOxilato de 2-hexiloxietilo

CF₂H oo-(CH₂)2'⁰'^(CH2⁾5^CH3

Ponto de fusão: 85⁹C.

EXEMPLO 28

4-(2-difluorometoxifeni1)-1,4-di idro-2,6-dimet i1-3-nitropiri din-5-carbOxilato de 2-pentilxietilo

Ponto de fusão: 99 - 1O1^SC.

-38EXEMPLO 29

4-(2-difluorometoxifenil)-1,4-di idro-2,6-dimetil-3-nitropiridin-5-carboxilato de 2-butiloxieti10

Ponto de fusão: 92 - 93²C.

EXEMPLO 30

4-(2-difluorometoxifeni1)-1,4-diidro-2,6-dimeti1-3-nitrOpiridin-5-carbOxilatO de 2-etiItiOetilo

POntO de fusão: 84 - 85²C.

-39EXEMPLO 31

4-(2-difluorometoxifeni1)-1,4-di idro-2,6-dimeti1-3-nitropiridin-5-carboxilato de 6-hidroxihexilo

Ponto de fusão: 127^SC

EXEMPLO 32

4-(2-difluorometoxifeni1)-1,4-di idro-2,6-dimeti1-3-n itropiridin-5-carboxilato de 3-metoxicarbonilpropi1

Ponto de fusão: 139 -140²C.

¢3355=⁸²⁵³

-40EXEMPLO 33

4-(2-difluorometoxifeni1)-1,4-di idro-2,6-dimeti1-3-nitropiri din-5-carboxilato de 1-etoxicarboniletilo (diastereómero A)

Ponto de fusão: 140 - 141^SC.

EXEMPLO 34

4-(2-difluorometoxifeni1)-1,4-diidro-2,6-dimeti1-3-nitropiridin-5-carboxilato de 1-etoxicarboniletilo (diastereómero B)

Ponto de fusão: 125-126^SC.

-41EXEMPLO 35

4-(2-difluorometoxifenil)-1,4-diidro-2,6-dimetil-3-nitropiridin-5-carbOxilato de 2-fenoxietilo

Ponto de fusão: 160 - 162^SC.

EXEMPLO 36

4-(2-d if1uQrometGxifeni1)-1,4-d iidro-2,6-d imetil-3-nitropiridin-5-carboxilato de 2-terc.-butoxicarbGnilamino-2-fenil-e.tilo

Ponto de fusão: 115 - 119²C.

EXEMPLO 37

4-(2-difluorometoxifenil)-1,4-diidro-2,6-dimeti1-3-nitropiridin-5-carbOxilato de (1,1-dimeti1-2-feni1)etilo

POntO de fusãO:140 - 141^SC.

EXEMPLO 38

4-(2-difluorometoxifenil)-1,4-di idro-2,6-dimeti1-3-nitropiridin-5-carboxilato de 2-terc.-butoxicarbonilamino-4-metilpentilo

CF₂H CH,

I oo-ch₂-ch-ch₂-ch-ch₃

NH-COO-C(CH₃)₃

Ponto de fusão: 160 -162^SC.

-43EXEMPLO 39

4-(2-difluorometoxifeni 1 )-1,4-di idro-2,6-dimeti 1-3-nitropiridin-5-carbGxilato de benzilo

Ponto de fusão: 120 -122^0.

EXEMPLO 40

4-(2-difluorometoxifeni1)-1,4-di idro-2,6-dimeti1-3-nitrOpiridin-5-carboxilato de 1-fenétilo

Ponto de fusão: 165 -169^SC.

EXEMPLO 41

4-(2-difluorometoxifeni1)-1,4-di idro-2,6-dimeti1-3-nitropiri din-5-carboxilato de 2-picolilo

Ponto de fusão: 178 - 180^0.

EXEMPLO :42

4-(2-difluorometoxifenil)-1,4-di idro-2,6-dimeti1-3-nitropiri din-5-carboxilato de ciclopropilmetilo

Ponto de fusão: 134 - 136^SC

-45EXEMPLO 43

4-(2-dif luorometoxif en í.l )-1,4-diidro-2,6-dimetil-3-nitropiridin-5-carboxilato de 2-terc. -butoxi carboni lamino-3-feni 1 propi lo

Ponto de fusão: 193^SC.

EXEMPLO 44

4-(2-difluorometoxifeni1)-1,4-di idro-2,6-dimet i1-3-nitropiridin-5-carboxilato de 1-(S)-(1-isopropoxicarboniletilo) (diastereómero B)

Ponto de fusão: 96 - 98²C.

EXEMPLO 45

-464-(2-difluorometoxifeni1)-1,4-di idro-2,6-dimeti1-3-nitropiri din-5-carboxi1 ato de (x-metoxicarbGnil-1-feni1)-metilo (diastereómero A)

R_f=Q,63 (cloreto de meti leno:acetato de etilo,

EXEMPLO 46

4-(2-difluorometoxifeni1)-1,4-di idro-2,6-dimeti1-3-nitropiri

din-5-carboxilato de (o (diastereOmero B)	(-metoxicarboni1-1-feni1)metilo
•	* S>^íÁxOCF₂H '
	«^/COO - cÂ-/ S 1 if 1^—' COOCH, H
h₃c>

Rf, = 0,55 (cloreto de metileno : acetato de etilo, 10 : 1).

EXEMPLO 47

4-(2-difluorometoxifeni1)-1,4-di idro-2,6-dimeti1-3-nitropiri din-5-carboxilato de Cx-metoxicarboni 1-1-feni 1 )meti lo (diastereómero A)

Rf = 0,63 (cloreto de metileno:acetato de etilo, 10 : 1).

EXEMPLO 48

4-(2-difluorometoxifeni1)-1,4-di idro-2,6-dimeti1-3-nitropiri din-5-carbOxi1 ato de (c<-metoxicarboni 1-1 -feni 1 )meti lo (diastereómero B)

Rf=0,55 (cloreto de metileno:acetato de etilo, 10 : 1).

EXEMPLO 49

4-(2-difluorometoxifeni1)-1,4-di idro-2,6-dimeti1-3-nitropiri din-5-carboxilato de alilo

Ponto de fusão: 133 - 137^SC.

EXEMPLO 50

4-(2-difluorometoxifeni1)-1,4-di idro-2,6-dimeti1-3-nitropiri din-5-carboxilato de ciclopentilo

Ponto de fusão: 134 - 136²C

49EXEMPLO 51

4-(2-difluorometoxifeni1)-1,4-di idro-2,6-dimeti1-3-nitropiri din-5-carboxilato de ciclohexilmetilo

Rf=0,68 (tolueno:acetato de etilo, 1:1).

EXEMPLO 52

4-(2-difluorometoxifenil)-1,4-di idro-2,6-dimeti1-3-nitropiri din-5-carboxi1 ato de ciclohexilo

Ponto de fusão: 171 - 173^eC

-50EXEMPLO 53

4-(2-difluorometoxifeni1)-1,4-di idro-2,6-dimeti1-3-nitrOpiri din-5-carboxilato de metalilo

Ponto de fusão: 98 - 100⁹C.

EXEMPLO 54

4-(2-difluorometoxifeni1)-1,4-di idro-2,6-dimeti1-3-nitropiridin-5-carbOxilato de (2-metoxi-2-fenil)etilo (mistura de diastereómeros)

H

EXEMPLO 55

4-(2-(difluQrQmetoxifeni1)-1,4-di idro-2,6-dimetiΙ-3-nitropiridin-5-carboxilato de octilo

POntO de fusão: £</539 = -26,65² (c=1,076, clorofórmio).

EXEMPLO 56

4-(2-difluorometoxifeni1)-1,4-di idro-2,6-dimeti1-3-nitropiridin-5-carbOxilato de 2-fenetilo ((-)-enantiómero)

Ponto de fusão: 147 - 149²C.

-52EXEMPLO 57

4-(4-difluorometoxifeni1)-1,4-di idro-2,6-dimeti1-3-nitropiridin-5-carboxilato de benzilo ((-)-enantiómero)

R_f=0,51 (tolueno/acetato de etilo, 2:1) ^T ?n

Ponto de fusão: /7|gg = -49,9² (clorofórmio)

EXEMPLO 58 (processo análogo ao dos exemplos 1 a 3)

4-(2-difluorometoxifenil)-1,4-di idro-2,6-dimeti143-nitrOpiridin-5-carboxilato de 1O-hidroxidecilo

Ponto de fusão: 98^BC

-53EXEMPLO 59

4-(2-difluorometoxifeni1)-1,4-diidro-2,6-dimetil-3-nitropiri din-5-carboxi1 ato de 1O-hidroxideci10

£t⁷589⁼ ²⁷’⁹²⁹ (^clOrOfô™i°) Ponto de fusão: 123²C.

EXEMPLO 60

4-(2-difluorometoxifeni1)-1,4-di idro-2,6-dimeti1-3-nitropiri din-5-carboxi1 ato de heptilo

H

EXEMPLO 61

4-(2-trifluorometoxifeni1)-1,4-di idró-2,6-dimeti1-3-nitropiridin-5-carbOxilato de octilo

10,65 g (50 mmoles) de ^-aminOcrOtonato de octilo, 9 g (87,5 mmoles) de nitroacetona e 3 ml (50 mmoles) de ácido acético são adicionados a 9,5 g (50 mmoles) de 2-trifluorometoxibenzaldeído, em 75 ml de etanol, e a mistura resultante é levada â ebulição, durante 4' horas.

Em seguida, arrefece-se e concentra-se a mistura reaccional.

resíduo oleoso da evaporação ê dissolvido em acetato de etilo, a solução ê lavada com ãgua, uma solução de hidrogenocarbonato de sOdiQ e novamente com água, ê seca e concentrada.

óleo obtido ê purificado através de uma coluna de sílica-gel de 600 ml, utilizando-se uma mistura de tolueno/acetato de etilo como sistema eluente. Reúnem-se as primeiras fracções concentram-se as fracções obtidas e cristalizam-se, a partir de éter. Os cristais sãõ filtrados, cõm sucção, e são lavados com êter. Obtêm-se 6,7 g (28,5% da teoria) de cristais amarelos, com ponto de fusão de 120-122²C.

EXEMPLO 62

4-(2-trifluorometoxifeni1)-1,4-di idro-2,6-dimeti1-2-nitropi-

ridin-5-carbOxilato	de £-butilo
	Çu
O₂Ns	^1^000-(^2)3-0¾
h₃c**	II II h ^J

mmoles (2,75 g) de 2-trifluorOmetoxibenzilidenonitroacetona, em 15 ml de etanol, são levados à ebulição, durante 4 horas, com 10 mmoles (1,53 g) de p-aminocrotonato de n_-butilo e 0,6 mmoles de ácido acético glacial. A mistura ê arrefecida e concentrada. 0 resíduo da evaporação ê dissolvida em acetato de etilo, a solução resultante ê lavada com água, uma solução de hidrogenocarbonato de sódio e novamente com água, ê seca e concentrada. 0 óleo obtido ê purificado através de uma coluna de sílica-gel, utilizando tolueno/acetato de etilo como mistura.eluente. As fra£ çOes puras são concentradas, e 0 resíduo de evaporação ê cristalizado a partir de uma mistura de hexano/êter, ê separado, por filtração e sucção, e ê lavado com hexano. Obtêm-se 3,2 g (77,3% da teoria) de cristais amarelos, componto de fusão de 122^SC.

Preparam-se os seguintes compostos, anâlogamente ao processo útilizado nos exemplo 64 e 65:

EXEMPLO 63

4-(2-trifluorometoxifeni 1)-1,4-di idro-2,6-dimeti1-3-nitropiridin-5-carboxilato de n-dodecilo

Ponto de fusão: 109²C.

EXEMPLO 64

4-(2-trif1uorometoxifeni1)-1,4-di idro-2,6-dimeti1-3-nitropiridin-5-carbOxi1 ato de 2-(2-piridi1)-eti lo

Ponto de fusão: 1 70²C

-57EXEMPLO 65

4-(2-trifluorometoxifeni1)-1,4-di idro-2,6-dimeti1-3-nitropiridin-5-carbOxilato de 3,3-dimetilbutilo

POntO de fusão: 112^eC.

EXEMPLO 66

4-(2-trifluorometoxifeni1)-1,4-di idrO-2,6-dimeti1-3-nitropiridin-5-carboxilato de 2-acetOxietilo

Ponto de fusão: 113^SC.

-58EXEMPLO 67

4-(2-trif1uorometoxifeni1)-1,4-diidro-2,6-dimeti1-3-nitrflpi ridin-5-carboxilatO de isopropilo

Ponto de fusão: resina.

EXEMPLO 68

4-(2-trifluorometoxifenil)-1,4-diidro-2,6-dimetil-3-nitrOpi ridin-5-carboxilato de 2-cianoetilo

Ponto de fusão: resina

-59EXEMPLO 69

4-(2-trifluorometoxifenil )-1,4-diidro-2,6-dimetil-3-nitropiridin-5-carbOxilato de 2-(N-benzil-N-metilamino)etilO

POntO de fusão: resina.

EXEMPLO 70

4-(2-trifluorometoxifeni1)-1,4-di idrO-2,6-dimeti1-3-nitropiridin-5-carbOxi1 ato de 2-(N-piperidiηi1)etilo

Ponto de fusão: 150²C.

EXEMPLO 71

4-(2-trifluorometoxifeni1)-1,4-di idro-2,6-dimeti1-3-nitropi

ridin-5-carbOxilato de nonilo
—
	k-^OCFa
o₂hr	Υρ°°-^\|ι:»2>8-“3
h₃o	^n^ch₃ H

EXEMPLO 72

4-(2-difluorometoxifeni1)1,4-di idrO-2,6-dimeti1-3-nitropiridin-5-carbOxilato de hexadien-2,4-ilo ((-)-anantiÓmerQ)

OCFjH

COO-CHj-CH=CH-CH=CH-CH

Ponto de fusão: 162²C

-61\<

À

EXEMPLO 73

4-(2-difluorometoxifeni1)-2,4-di idro-2,6-d imeti 1-3-nitropi ridin-5-carbOxi1 ato de cinamilo ((-)-enantiómerO)

Ponto de fusão; 218²C.

EXEMPLO 74

4-(2-difluorometoxifen i1)-1,4-diidro-2,6-dimeti1-3-nitropiridin-5-carbflxilato de 2-(N-benzi1-N-meti1)aminoetilo

X

Ponto de fusão: 109²C

-62EXEMPLO 75

4-(2-difluorometoxifenil)-1,4-di idro-2,6-dimeti1-3-nitropiridin-5-carboxilato de 2-(N-benzil)aminoetilo

Ponto de fusão: 114²C.

EXEMPLO 76

4-(2-difluorometoxifeni1)-1,4-di idro-2,6-dimeti1-3-nitropiridin-5-carboxilato de 1,1 -dietiImetilo

Ponto de fusão: óleo.

Claims

REIVINDICAÇÕES:

1-. - Processo para a preparação de fluorometoxifenil-di-hidropiridinas de fórmula geral (I) em que

X - representa hidrogénio ou flúor e

R - representa um radical alquilo Ou alcenilo de cadeia linear, ramificada ou cíclica, contendo 2 a 12 ãtomós de carbono, e que poderá estar interrompido por 1 a 2 átomos de oxigénio e/ou átomos de enxofre na cadeia carbonada, e que pode estar mono- ou poli-substituído,

a) por hidroxi, arilo contendo 6 a 12 átomos de carbono, ariloxi contendo 6 a 12 átomos de carbono, onde o radical arilo está também substituído por alquilo contendo um número máximo de 4 átomos de carbono, alcoxi contendo um número máximo de

4 átomos de carbono ou halogénio, sendo que os substituintes podem ser idênticos ou diferentes, ou

b) por carboxi, alcoxicarbonilo contendo um número máximo de 6 átomos de carbono, piridilo, piperidilo, pirimidilo, aciloxi contendo um número máximo de 7 átomos de carbono, sulfamoi lo, carbamoilo, halogénio ou ciano, sendo que os substituintes podem ser idênticos Ou diferentes, ou

c) por um grupo amino, em que o grupo amino pode conter 1 a 2 substituintes, idênticos Ou diferentes, escolhidos do grupo

-64formado por alquilo contendo um número máximo de 6. átomos de carbono, benzilo, fenilo ou acilo contendo um número máximo de 7 átomos de carbono, sob a forma de racematos e de formas Opticamente puras e dos seus sais, caracterizados por CK] se fazer reagir aldeídos de fórmula (II) (II >

em que

X tem o significado atrás referido, e nitroacetona de fórmula (III) h₃c-co-ch₂-no₂ (III) ou o seu produto de condensação de Knoevenagel, de fórmula (IV)

-65em que

X tem o significado atrás referido, e ésteres do ácido aminocrotónico de fórmula geral (V) h₃c-c=ch-coor nh₂ (V) em que

R tem o significado atrás referido, se for apropriado, na pre sença de um solvente inerte, ou /BJ se fazer reagir o derivado de di-hidropidina de fórmula (VI) em que

X tem 0 significado atrás referido, com álcoois de fórmula (VII)

R-OH (VII), em que

R tem 0 significado atrãs' referido, termêdio de um derivado reactivO de se for apropriado, por in um ácido, Ou

ZV se fazer reagir aldeídos de fórmula ãcido acetoacêtico de fórmula (VIII) (II) e ésteres do

H₃C-C0-CH₂-C00R (VIII), ou os seus produtos da condensação de Knoevenagel de fórmula (IX) h₃c-co-c-coor em que

X e R têm os significados atrãs referidos, com nitroacetona e sais de amónio, tal como, por exemplo, acetato de amónio, se for apropriado, na presença de um solvente inerte e, caso seja oportuno, se converterem as di-hidropiridinas obtidas nos seus isómeros, ópticamente activos, mediante processos habituais.
2^â. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se prepararem compostos de fórmula geral (I), e os seus sais, em que

X - representa hidrogénio Ou flúor e

R - representa alquilo de cadeia linear, ramificada ou cíclica, contendo 2 a 12 átomos de carbono, e que pode estar interrompido por oxigénio e/Ou enxofre na cadeia carbonada, e que poderá estar mono- ou di-substituído por hidroxi, ciano, fenilo, por fenoxi, eventualmente substituído por metoxi, metilo, flúor ou cloro, por alcoxicarbonilo contendo um número máximo de 6 átomos de carbono, por piridilo, piperidilo, acetoxi, benzoiloxi Ou por um grupo amino, sendo que 0 grupo amino pode conter 1 a 2 substituintes, idênticos Ou diferentes, escolhidos do grupo formado por alquilo contendo um número máximo de 4 átomos de carbono, benzilo ou acetilo, ou - representa alcenilo de cadeia linear ou ramificada, contendo um número máximo de 10 átomos de carbono, sendo que os subs tituintes podem ser idênticos ou diferentes.
3^ã. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se prepararem compostos de fórmula geral (I) e os seus sais, em que X - representa hidrogénio ou flúor e

R - representa alquilo de cadeia linear ou ramificada, conteii do 6a 12 átomos de carbono, e que pode estar interrompido por um átomo de oxigénio ou um átomo de enxofre na cadeia car bonada, e que poderá estar mono- Ou di-substituído por hidroxi, ciano, fenilo, fenoxi, 4-metOxifenilo, piridilo, alcoxicarbonilo contendo um número máximo de 4 átomos de carbono, amino õu benzilmetilamino, e onde os substituintes podem estar idênticos ou diferentes, ou

- representa alcenilo linear ou ramificado, contendo um número máximo de 10 átomos de carbono, ou

- representa ciclopropil, ciclopentilo, ciclohexilo, ciclopro pilmetilo, ciclopentilmetilo ou ciclohexiImetilo.
4^â. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se prepararem compostos de fórmula geral (I), sob a forma de misturas diastereómeras e nas suas formas estereoisómeras e enantiómeros.

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-685^a. - Processo para a preparação de compostos de fúrmula geral (I) sob a forma de enantiómeros puros, caracterizado por se separarem misturas de diastereômeros de di-hidropiridinas de fórmula geral (X) €F₂X

OOR*

H₃

K (X) em que

X tem o significado atrás referido e

R* representa um radical de éster, Optieamente activo, nos diastereómeros individuais, mediante processos de cristalização, cromatografia Ou partição de Craig, e, seguidamente, se proceder à preparação dos ácido carboxílicos enantiomêricos, puros, de fórmula XI iCF₂X

COOH (XI)

H

-69e, em seguida, se fazer reagir estes ácidos, eventualmente por meio da esterificação com álcoois de fórmula geral (VII), para se Obterem as correspondentes di-hidropiridinas enantiomêricas puras, de fórmula (I).
6^â. - Processo para a preparação de medicamentos, caracterizado por se transformarem compostos de fórmula geral (I), obtidos de acordo com a reivindicação 1, numa forma farmacêutica apropriada para a administração, caso seja apropriado empregando produtos auxiliares e excipientes usuais.
7^â. - Método para a utilização de compostos de fórmula geral (I), obtidos de acordo com a reivindicação 1, no tratamento de doenças devido à sua acção inotrópica positiva, caracterizado por se administrar a um pacieo te de 0,001 a 20 mg de composto activo por kg de peso corporal, de preferência de 0,01 a 10 mg pOr kg.