KR820001449B1

KR820001449B1 - 퀴나졸린 유도체의 제조방법

Info

Publication number: KR820001449B1
Application number: KR7803271A
Authority: KR
Inventors: 프레이저 캠벨 사이먼; 크리스토퍼 대닐위치 존; 레슬리 햄 알란; 켄드릭 스텁스 존
Original assignee: 윌리암 샵; 화이자 리미티드; 죠오지 알란 스미
Priority date: 1978-11-01
Filing date: 1978-11-01
Publication date: 1982-08-16

Abstract

내용없음.

Description

퀴나졸린 유도체의 제조방법

본 발명은 심장기능부진의 치료에 유용한 다음 일반식(Ⅰ)의 퀴나졸린 유도체 및 약학적으로 무독한 산부가염의 제조방법에 관한 것이다.

상기 식에서 R은 저급알킬 그룹이고 Y는 -(CHR¹)_m- Z의 그룹을 나타내며 여기서 R¹은 수소원자 또는 저급알킬그룹이고 m은 1 또는 2이고(단 m이 2일 때 R¹은 같거나 다르다) Z는 -OCONR⁴R⁵, -N(R²)COR³, -N(R²)SO₂R³또는 -N(R²)CONR⁴R⁵이고 여기서 R²는 수소 또는 저급알킬이고 R³는 저급알킬, 벤질 또는 페닐이고 R⁴및 R⁵는 각각 독립적으로 수소이거나 또는 R³에서 정의된 그룹이다.

알킬 또는 알콕시그룹에 사용되는 "저급"이라는 용어는 6개까지의 탄소원자, 바람직하게는 4개까지의 탄소원자를 함유하는 직쇄 또는 적절하게는 측쇄그룹을 나타낸다.

한개이상의 비대칭 중심을 갖는 본 발명에 따른 화합물은 한개이상의 대장체쌍으로서 존재하며 이와같은 쌍 또는 각각의 이성체는 적절한 염의 분별결정화법등과 같은 물리적 방법으로 분리할 수 있다.

본 발명에는 라세미 혼합물 또는 분리된 광학적으로 활성이 있는 d- 및 1- 이성체의 형태가 포함된다. 본 발명의 화합물의 약학적으로 무독한 산부가염은 염산염, 브롬산염, 요오드산염, 황산염 또는 비설폐이트, 인산염 또는 산 인산염, 아세테이트, 말레이트, 푸마레이트, 락테이트, 타트레이트, 시트레이트, 글루코네이트, 사카레이트 및 p-톨루엔 설포네이트 염과 같은 약학적으로 무독한 음이온 함유의 비독성 산부가염을 형성하는 산으로부터 형성된 염이다.

본 발명은 특히 4-위치에 치환된 피페리디노 그룹을 갖는 퀴나졸린 유도체의 제조방법에 관한 것이다. 본 발명의 화합물은 심박동수는 증가시키지 않으면서 심근 수축력을 선택적으로 증가시키는 포스포디에스터라억제제 및 강심제이며 따라서 심장질환 특히 심장기능 부전의 치료 또는 예방적 치료에 유용하다.

본 발명의 화합물의 강심작용은 한가지 이상의 다음 시험에서 그 효과로 알 수 있다. 시험(a) 분리된, 자연적으로 박동하는 기니아피그의 2개의 심방에서 수축력을 증가시키는 시험, 시험(b) 좌심실카레티가 삽입된 마취시킨 개에서 심근 수축력(좌심실의 dp/dt 극대)을 증가시키는 시험, 시험(c) 의식이 있는 개에게 좌심실 변환기(Transducer)를 삽입하여 심근수축력을 증가시키는 시험.

시험(a)에서는 시험화합물에 대한 심수축력증가 및 심박동수 증가 반응을 수회 용량 투여하여 측정하며 이소프레날린에 의해 유도된 반응과 비교한다. 상기에서 얻은 용량반응 곡선을 비교하면 시험화합물의 심수축력대심박동 선택성을 측정할 수 있다.

시험(b)에서는 마취시킨 개에게 시험화합물을 정맥내 주사하여 이 화합물의 심수축력증강 작용을 측정한다. 시험화합물의 심수축증강 작용의 강도 및 지속시간과 이의 수축력 대 수축물에 대한 선택성이 측정되면 혈압에 대한 효과와 같은 말초효과가 함께 얻어진다.

시험(c)에서는, 좌심실변환기가 삽입된 의식이 있는 개에게 시험화합물을 정맥주사 또는 경구투여하여 이 화합물의 심수축력증강 작용을 측정한다.

상기 작용의 강도 및 지속시간과 시험화합물의 수축력 대 심수축률에 대한 선택성이 모두 얻어진다.

상기 시험의 결과로서, R이 메틸이고 "-(CHR¹)_m-"이 -CH₂-, -CH₂CH₂- 또는 -CH(CH₃)CH₂-이고 Z가 (a)R⁵가 C₁-C₄알킬그룹인 -OCONHR⁵(b) R²가 수소 또는 C₁-C₄알킬이고 R³가 C₁-C₄알킬그룹인 -N(R²)COR³, (c)R²가 수소또는 C₁-C₄알킬이고, R⁴가 C₁-C₄알킬, 페닐 또는 벤질인 -N(R²)SO₂R³또는 (d)R²가 수소 또는 C₁-C₄알킬이고 R⁵가 C₁-C₄알킬그룹인 -N(R²)CONHR⁵인 화합물이 바람직하다는 것을 발견하였다.

가장 바람직한 화합물은 R이 CH₃이고 Y가 -CH₂CH₂OCONHC₂H₅, -CH₂CH₂NHSO₂CH_3,-CH₂CH₂N(CH₃)SO₂CH₃, -CH₂N(CH₃)CONH(CH₂)₂CH₃, -CH₂CH₂N(CH[CH₃]₂)SO₂CH₃, -CH(CH₃)CH₂N(CH₃)SO₂CH₃, -CH(CH₃)CH₂N(CH3)COCH₃, CH₂N(CH₃)CONH(CH₂)₅CH₃또는 -CH(CH₃)CH₂N(CH₃)SO₂C₂H₅인 일반식(Ⅰ)의 화합물이다.

본 발명에는 또한 일반식(Ⅰ)화합물의 약학가졌으로 무독한 생체내 전구물질이 포함된다.

"약학적으로 무독한 생체내 전구물질"이라는 용어는 약간의 설명을 필요로 한다. 물론 약물을 바람직하지 못한 성질을 갖지 않으며 동물이나 사람에게 투여하면 모(母) 약물로 환원되는 화학적 유도체로 전환시켜 약물의 바람직하지 못한 물리화학적 성질을 극복하는 것은 약화학에서 통상적인 일이다.

예를 들면 약물을 동물이나 환자에게 경구투여할 때 잘 흡수되지 않을 경우 약물을 잘 흡수되고 혈청 또는 조직내에서 모약물로 재전환되는 화확적 유도체로 전환시키는 것이 가능하다. 또한 약물이 용액중에서 불안정할 경우 안정하고, 용액상태로 투여될 수 있으나 생체내에서 모약물로 재전환 되는 약물의 화학적 유도체를 제조하는 것이 가능하다. 약화학자는 단지 일시적이고 동물이나 환자에게 투여하면 가역적이 되는 화학적 변이에 의해 약물에서의 본질적인 결합을 극복할 수 있음을 잘 알고 있다.

본 명세서에서 사용되는 일반식(Ⅰ)화합물의 "약학적으로 무독한 생체내 전구물질"은 일반식(Ⅰ))화합물과는 다른 구조식을 갖으나 동물이나 사람에게 투여하면 생체내에서 일반식(Ⅰ) 화합물로 전환되는 화합물을 의미한다.

본 발명의 화합물을 단독으로 투여될 수 있지만, 일반적으로 의도하는 투여경로 및 표준 약제 지침에 따라 선택된 약학적 담체와 혼합하여 투여될 수 있다. 예를 들면 본 발명 화합물은 전분 또는 락토오즈와 같은 부형제를 함유하는 정제의 형태로 또는 단독으로 또는 부형제와 혼합하여 캅셀의 형태로 또는 향료 또는 착색제를 함유하는 엘릭서제 또는 현탁제의 형태로 경구투여할 수 있다. 또한 정맥내, 근육내 또는 피하주사와 같이 비경구로 주사할 수도 있다. 비경구투여할 경우 이들 화합물을 등장성용액을 만들기 위해 충분량의 염 또는 글루코오즈과 같은 기타용질을 함유하는 멸균 수용액의 형태로 사용하는 것이 가장 바람직하다.

울혈성 심부전증과 같은 심장질환의 치료 또는 예방적 치료를 위해 사람에게 투여할때 본 발명의 가장유효 화합물의 경구투여량은 성인환자(70kg)의 경우 평균 20mg내지 1g/일이며 하루에 2내지 4번으로 나누어 투여한다. 정맥내 주사의 투여량은 급성 심부전증의 치료의 경우 일회 투여량이 1내지 300mg의 범위이다.

따라서 성인 환자용으로는 각각의 정제 또는 캅셀에 약학적으로 무독한 담체중에 5내지 250mg의 유효화합물을 함유시킬 수 있다.

그러므로 본 발명에 의해 약학적으로 무독한 희석제 또는 담체와 함께 상기 일반식(Ⅰ) 화합물 또는 약학적으로 무독한 이의 산부가염을 함유하는 약학적 조성물이 제공된다.

또한 본 발명에 의해 상기 일반식(Ⅰ) 화합물 또는 이의 염이나 상기의 약학적 조성물을 동물의 심장을 자극하기에 충분한 양으로 투여함을 특징으로 하여 사람을 포함하는 동물의 심장을 자극하는 방법을 제공한다.

본 발명의 화합물은 다음의 몇가지 방법으로 제조할 수 있다.

방법 A

다음 일반식(Ⅱ)의 적절히 치환된 퀴나졸린을 다음 일반식(Ⅲ)의 아민과 반응시키면 HQ¹이 제거되면서 일반식(Ⅰ) 화합물이 제조된다.

상기 식에서

Q¹은 클로로-, 브로모-, 요오드, 저급알콕시 또는 (저급알킬)티오와 같이 이탈되기 쉬운 그룹이다.

Q¹은 클로로 또는 브로모가 바람직하다.

반응은 75내지 150。C에서, 약 4시간까지 에탄올과 같은 불활성 유기용액에서 가열 환류시키며 수행 하는 것이 바람직하다. Q¹이 클로로-, 브로모- 또는 요오드- 일때는 트리에틸아민과 같은 염기가 존재하거나 또는 일반식(Ⅲ)의 시약을 과량 사용하는 것이 유리하다.

생성물은 통상의 법으로 분리 및 정제시킬 수 있다.

일반식(Ⅲ) 화합물은 기지의 화합물이거나, 선행기술과 유사한 방법으로 예를 들면 통상의 방법으로 제조될 수 있는 상응하는 피리딘유도체를 수소화하여 제조할 수 있다.

방법 B

Z가 -N(R²)CONHR⁵인 일반식(Ⅰ) 화합물은 일반식(Ⅳ)의 퀴나졸린을 이소시아네이트 R⁵NCO(R⁵는 수소이외의 기이다)와 반응시키거나, R⁵가 수소인 화합물을 제조하기 위해서는 나트륨 또는 칼륨 시아네이트와 산의 존재하에서 반응시켜 제조할 수 있다.

산은 출발물질로서 일반식(Ⅳ) 화합물의 산부가염을 사용하여 공급될 수 있다. 반응은, 반응물을 실온에서 72시간 동안 클로로포름과 같은 불활성 유기용매중에서 교반하여 수행된다. 생성물은 통상의 방법으로 분리 및 정제시킬 수 있다.

일반식(Ⅳ)의 출발물질은 통상의 방법으로 제조될 수 있다.

방법 C

Z가 -OCONHR⁵인 일반식(Ⅰ) 화합물은 일반식(Ⅳ)의 퀴나졸린을 이소시아네이트 R⁵NCO(R⁵는 수소이외의 기이다)와 반응시키거나 R⁵가 수소인 화합물을 제조하기 위해 나트륨 또는 칼륨 시아네이트와 산존재하에서 반응시켜 제조할 수 있다.

반응은 통상 반응물을 실온에서 24시간 동안 클로로포름과 같은 불활성 유기용매중에서 교반하여 수행한다(가열이 필요할 경우도 있다).

일반식(V)의 출발물질은 통상의 방법으로 제조할 수 있다. 최종생성물은 통상의 방법으로 분리 및 정제시킬 수 있다.

일반식(Ⅳ)의 산부가염은, 각 알코올성 용액을 혼합하고 생성된 침전을 여과하여 수집하는 것과 같이 유리 염기를 불활성용매중에서 산과 반응시키는 통상의 방법으로, 불순하거나 순수한 유기염기의 생성물로부터 제조한다. 다음에 생성물을 재결정하여 순수하게 만든다.

상기 공정에 사용되는 퀴나졸린의 출발물질은 종래의 방법과 유사한 방법으로 제조할 수 있다. 이와 마찬가지로 사용된 피페리딘 및 기타의 출발물질로 기지의 화합물이거나 통상의 방법으로 제조할 수 있다.

다음 실시에는 본 발명을 설명한다.

[실시예 1]

6,7-디메톡시-4-[4-(2-메탄설폰아미도에틸) 피페리디노] 퀴나졸린의 제법

에탄올(30ml)에 4-클로로-6,7-디메톡시 퀴나졸린(1.1g), 4-(2-메틸설폰아미도에틸) 피페리딘 하이드로클로라이드(1.5g)및 트리에틸아민(1.5ml)의 혼합물을 녹인 용액을 1.5시간 동안 환류시키며 가열한다. 용액을 실온으로 냉각하고 진공하에서 농축시킨 후 물(7ml)에 현탁시키고 탄산나트륨의 10% 수용액을 가하여 pH 10으로 염기성화한다. 혼합물을 클로로포름(2×70ml)으로 추출하고 추출용액을 모은 후 MgSO₄로 탈수시키고 진공하에서 건조시킨다. 생성된 담황색 오일을 에테르(70ml)로 처리하여 백색고체를 얻은후 여과하여 수집한다.

에탄올에서 고체를 결정하여 융점이 162내지 164。C인 7-디메톡시-4-[4-(2-메탄설폰아미도에틸)피페리디노]퀴나졸린(1.7g)을 수록한다.

C₁₈H₂₆N₄O₄S에 대한 원소분석 %

실측치 : C 54.8, H 6.6, N 14.4

계산치 : C 54.8, H 6.6, N 14.4

다음 화합물은 4-클로로-6,7-디메톡시퀴나졸린 및 적절한 4-치환된 피페리딘을 출발물질로 하여 실시예 1과 유사하게 제조된다.

[실시예 16]

6,7-디메톡시-4-[4-3-n-부틸우레이도메틸) 피페리디노] 퀴나졸린의 제법

무수 클로로포름(100ml)에 6,7-디메톡시-4-[4-(아미노메틸)) 피페리디노] 퀴나졸린(5g)을 녹여 교반한 용액에 n-부틸이소시아네이트(1.8g)를 가한다. 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반한 후 72시간 동안 방치한다. 등용적의 1N 염산을 가하고 유기상을 분리시킨 후 수성탄산칼륨 용액을 가하여 수성상의 PH를 10으로 염기성화한다.

이 혼합물을 클로로포름(2×100ml)으로 추출하고 합한후 MgSO₄로 탈수시키고 진공하에서 건조시킨다. 생성된 고체를 아세토니트릴에서 2회 재결정한후 이소프로판을 및 에테르의 혼합물에서 1차례 재결정하여 융점이 141 내지 143。C인 6,7-디메톡시-4-[4-(3-n-부틸우레이도메틸)피페리디노] 퀴나졸린(3.3g)을 수득한다.

C₂₁H₃₁N₅O₃에 대한 원소분석 %

실측치 : C 62.7, H 7.8, N 17.7

계산치 : C 62.8, H 7.8, N 17.4

[실시예 17]

6,7-디메톡시-4-[4-(2-N-에틸카바모일옥시에틸) 피페리디노] 퀴나졸린의 제법

6,7-디메톡시-4-[4-(2-하이드록시에틸) 피페리디노] 퀴나졸린(1.5g) 및 에틸이소시아네이트(4g)를 실온에서 18시간 동안 무수 클로로포름(50ml)중에서 함께 교반한 후 7시간 동안 환류시키며 가열한다. 용액을 실온으로 냉악시킨 후 진공하에서 농축시켜 무색 오일을 수득한다. 이 오일을 극소량의 클로로포름에 녹인 후 클로로포름중에서 100g의 플로리실(Florisil)(상품명)로 만들어진 컬럼상에서 크로마토그라피한다. 컬럼을 클로로포름/5% 메탄올로 용출한다. 50ml의 획분을 모은후 박층크로마토그라피로 검충해낸다. 적절한 획분을 모으고 진공하에서 건조시켜 융접이 145。C인 순수한 6,7-디메톡시-4-[4-(2-N-에틸카바모일시에틸) 피페리디노] 퀴나졸린(0.8g)을 수득한다.

C₂₀H₂₈N₄O₄에 대한 원소분석 %

실측치 : C 61.5, H 7.5, N 14.5

계산치 : C 61.8, H 7.3, N 14.4

다음 제조예에서 모든 온도는 섭씨로 나타내며 상기 실시예에서 사용된 출발물질의 제법을 기술한다.

[제조예 1]

(A)4-(2-메탄설폰아미도에틸) 피리딘의 제법

클로로포름(40ml)에 4-(2-아미노에틸) 피리딘(3.6g) 및 트리에틸아민(3.0g)을 녹인 용액에 메탄설포닐 클로라이드(3.5g)을 가한다. 그동안 반응온도는 40。C 이하를 유지시킨다. 그후 오렌지색 용액을 실온에서 철야 방치한다. 물(50ml))을 가한 후 클로로포름산을 분리시키고 클로로포름 (100ml)로 수성상을 추출한다.

상기 두 가지의 클로로포름 용액을 합하고 MgSO₄로 탈수시킨 후 진공하에서 건조시켜 황색오일을 얻는다. 이 오일은 즉시 교체화한다. 생성된 고형물질을 에탄올에서 결정화하여 4-(2-메탄설폰아미도에틸), 피리딘(14g)의 백색결정을 수득한다.

소량의 시료를 에탄올에서 재결정한다. 융점 114 내지 116。

C₈H₁₂N₂O₂S에 대한 원소분석 %

실측치 : C 47.9, H 6.0, N 14.0

계산치 : C 48.0, H 6.0, N 14.0

(B)4-(2-메탄설폰아미도에틸) 피페리딘의 제법

4-(2-메탄설폰아미도에틸) 피리딘(8.4g)을 에탄올(85ml)에 녹인 후 2N 염산을 가하여 pH 2로 염기성화한다. 반응용액을, 수소흡수가 중단될 때까지 실온 및 50psi의 압력하에서 산화백금 촉매로 수소첨가한 후 촉매를 여과하여 제거하고 여액을 진공하에서 건조시켜 백색고체를 얻은 다음 소용적의 뜨거운 에탄올에 녹여 빨리 여과하고 실온에서 철야 방치한다. 생성된 백색 결정을 여과하여 모든 다음 거조시켜 융접이 165 내지 167。C인 4-(2-메탄설폰아미도에틸) 피페리딘 하이드로클로라이드를 수득한다.

C₈H₁₈N₂O₂S:HC1에 대한 원소분석 %

실측치 : C 39.6, H 7.8, N 11.7

계산치 : C 39.6, H 7.9, N 11.5

또한 적절한 설포닐클로라이드 또는 산염화물을 사용하여 상기(A)와 유사한 방법으로 다음의 화합물을 제조한다.

4-(2-[N-이소프로필-메탄설폰아미도]에틸)피리딘옥살레이트, 융점 129 내지 131。C

C₁₁H₁₈N₂O₂S·C₂H₂O₄에 대한

실측치 : C 46.7, H 6.2, N 8.0

계산치 : C 47.0, H 6.1, N 8.4

4-(2-[N-메틸-메탄설폰아미도] 에틸) 피리딘-불순한 오일,

4-(2-벤젠설폰아미도에틸) 피리딘, 융점 109 내지 110。C

C₁₃H₁₄N₂O₂S에 대한

실측치 : C 59.5, H 5.4 N 10.6

계산치 : C 59.5, H 5.4 N 10.7

d1-4-(1-[N-메틸-메탄설폰아미도] 프로프-2-일) 피리딘 옥살레이트, 융점 155 내지 158。C

4-(2-[N-메틸-페닐메탄설폰아미도] 에틸) 피리딘 융점 109 내지 110。C

C₁₅H₁₈N₂O₂S에 대한

실측치 : C 62.0, H 6.3, N 9.7

계산치 : C 62.1, H 6.3, N 9.7

4-(2-[N-메틸-프로판설폰아미도] 에틸) 피리딘, dl-4-(1-[N-메틸-에탄설폰아미도] 프로프-2-일)피리딘 및 4-(2-[N-메틸 부티르아미도] 에틸) 피리딘.

상기 화합물을 상기(B)와 유사하게 수소첨가시켜 상응하는 피페리딘을 수득한다.

[제조예 2]

(A)4-(3-n-부틸-1-메틸우레이도메틸) 피리딘

무수 클로로포름(70ml)에 4-(N-메틸아미노메틸) 피리딘(3.6g)을 녹인 용액을 교반한 후 n-부틸이소시아네이트(9.9g)를 천천히 적가하면서 빙욕에서 냉각시킨다. 이 혼합물을 주위의 온도에서 철야 방치한후 메탄올(15ml)을 가하고 30분간 더욱 교반한다. 용매를 진공하에서 증발건조시켜 제거하고 잔사를 에틸아세테이트(500ml)에 다시 용해시킨다. 이 용액을 에틸아세테이트에 녹인 약간 과량의 옥살산으로 처리하여 옥살레이트염을 침전시킨다. 이 소프로판올에서 재결정하여 융점이 86 내지 90。C인 순수한 4-(3-n-부틸-1-메틸우레이도메틸) 피리딘 옥살레이트(7.2g)를 수득한다.

C₁₂H₁₉N₃O·1 1/2(C₂H₂O₄)에 대한 원소분석 %

실측치 : C 50.4, H 6.6, N 11.9

계산치 : C 50.6, H 6.2, N 11.8

또한 유사한 방법으로 다음의 화합물을 제조한다.

4-(2-[3-에틸우레이도] 에틸) 피리딘-조염기, 정게되지 않은 것,

4-(1-메틸-3-n-프로필우레이도메틸] 피리딘-조염기, 정제되지 않은 것,

4-(2-[3-에틸-1-메틸우레이도] 에틸) 피리딘-조염기, 정제되지 않은 것.

(B)상기 피리딘을 제조예 1(B)와 유사하게 상응하는 피페리딘으로 수소첨가시킨다.

[제조예 3]

(A)6,7-디메톡시-4-[4-(아미노메틸) 피페리디노] 퀴나폴린의 제법

4-(아미노메틸) 피페리딘(11.4g) 및 벤즈알데하이드(10.6g)를 벤젠에 녹인 후 딘 슈타크 워터 트잽(Dean Stark water-trap)을 장치한 플라스크내에서 환류시키며 가열한다. 4시간 후 물의 유리가 실제적으로 중단되었더라도 8시간동안 더욱 가열한다. 진공하에서 벤젠을 제거하여 오일을 얻는다.

상기의 제법을 되풀이한 후 이 두 가지 생성물을 합하여 불순한 4-(벤질리덴이데노메틸) 피페리딘 (22.5g)을 얻는다. 불순한 4-(벤질리덴아미노메틸)피페리딘(20g) 및 4-클로로-6,7-디메톡시퀴나졸린(22.5g)을 디메틸아세트아미드(500ml)에 녹인 용액을 72시간 동안 실온에서 방치한다. 혼합물을 진공하에서 건조시켜 고체를 얻고 에테르(150ml)로 처리한 후 여과한다. 에테르 여액을 진공하에서 건조시킨 후 생성된 오일을 95。C에서 1 1/2시간 동안 농염산(10ml)과 함께 가열하고 물(20ml)로 희석한 다음 클로로포름(2×100ml)으로 추출한다. 클로로포름 추출액을 물(2×20ml)로 세척하고 수성 세척액을, 클로로포름으로 추출하고 남아 있는 희산용액과 함께 합한 다음 수성 수산화나트륨을 사용하여 pH11로 염기성화한다. 염기성 용액을 클로로포름(2×100ml)으로 추출한 후 추출물을 황산마그네슘으로 탈수시킨다. 용액 1A.

에테르로 처리하여 수직한 고체를 클로로포름과 함께 교반한 후 여과한다. 클로로포름 여액을, 상기의 에테르 여액의 경우 처리하였던 동일한 방법으로 처리하여 옹액 B를 수득한다.

용액 A와 B를 합하여 진공하에서 건조시킨 후 메틸사이클로헥산에서 결정화하여 융점이 144내지 146。C인 6,7-디메톡시-4-[4-(아미노메틸) 피페리디노] 퀴나졸린(11g)을 수득한다.

C₁₆H₂₂N₄O₂에 대한 원소분석 %

실측치 : C 63.3, H 7.3, N 17.8

계산치 : C 63.6, H 7.3, N 18.5

[제조예 4]

d1-4-(1-[N-메틸아세트아미도] 프로프-2-일) 피리딘

d1-4(1-메틸아미노프로프-2-일) 피리딘(4.5g)을 아세트산(15ml)에 녹인 용액에 아세트산 무수물(10ml)로 조심스럽게 처리한 후 주위의 온도에서 철야 방치한다. 메탄올(20ml)을 가하여 과량의 아세트산 무수물을 분해한 후 진공하(40。C)에서 증발시켜 메탄올 및 메틸아세테이트를 제거한다. 잔사를 물로 희석한 후 알칼리성(pH 10 내지 12)이 될 때까지 탄산나트륨(무수)을 소량씩 가하여 처리한다. 오일상의 현탁액을 클로로포름(3×60ml)으로 추출하고 추출물의 덩어리를 탄산나트륨으로 건조시킨 후 진공하에서 증발건조시켜 거의 무색 오릴을 얻는다.(6.8g), 오일을 증류시켜 비점이 138 내지 140。/0.4mmHg인 순수한 d1-4-(1-[N-메틸아세트아미도] 프로프-2-일) 피리딘(3g)의 무색오일을 수득한다.

C₁₁H₁₆N₂O·1/2 H₂O에 대한 원소분석 %

실측치 : C 65.8, H 8.5, N 14.2

계산치 : C 65.7, H 8.5, N 13.9

다음의 화합물을 이와 유사한 방법으로 합성한다. 4-(아세트아미도메틸) 피리딘, 융점 83 내지 88。C 상기 화합물을 실시에 1(B)와 유사하게 수소첨가하여 상응하는 피페리딘을 수록한다.

[제조예 5]

4-(2-이소프로필아미노에틸) 피리딘

4-비닐피리딘(21g), 이소프로필아민(24g), 농염산(40g) 및 물(100ml)을 냉각시키면서 함께 혼합한 후 2시간 동안 환류시키며 끓인다. 혼합물을 냉각시킨 후 pH12 내지 13으로 염기성화하고(20% 수산화나트륨) 클로로포름(3×200ml)으로 추출한다. 추출물 덩어리를 물(100ml)로 세척하고 황산마그네슘으로 탈수 시킨 후 진공하에서 증발시켜 녹색의 오일을 증류시킨 후 84 내지 90。C/1mm에서 비등하는 획분을 합하여(16.5g) NMR 스펙트럼으로 4-(2-이소프로필아미노에틸) 피리딘임을 확인한다.

또한 이와 유사한 방법으로 다음의 화합물을 합성한다.

4-(2-아미노에틸) 피리딘,

4-(2-메틸아미노에틸) 피리딘 및

d1-4-(1-메틸아미노프프프-2-일) 피리딘.

Claims

일반식(Ⅱ)의 퀴라졸린을 일반식(Ⅲ)의 아민과 반응시킴을 특징으로 하여 일반식(Ⅰ) 화합물 또는 이의 약학적으로 무독한 산부가염을 제조하는 방법.

상기식에서 R은 저급알킬 그룹이고 Y는 -(CHR¹)_m-Z의 그룹이고, 여기서 R¹은 수소원자 또는 저급알킬 그룹이고, m은 1 또는 2이고(단, m이 2일 때 각 R¹은 동일하거나 다르다.)

Z는 -OCONR⁴R⁵, -N(R²) COR³, -N(R²) SO₂R|³또는 -N(R²) CONR⁴R⁵이고 여기서 R²는 수소 또는 저급알킬이고 R³는 저급알킬, 벤질 또는 페닐이고 R⁴및 R⁵는 각각 독립적으로 수소이거나 또는 상기 R³로 정의된 그룹이며

Q¹은 클로로-, 브로모-, 요오도-, 저급알콕시 또는 저급알킬티오와 같이 이탈되기 쉬운 그룹이다.