DE3741005A1 - Aminopropanol-derivate von 1,4:3,6-dianhydro-hexit-nitraten, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel - Google Patents

Aminopropanol-derivate von 1,4:3,6-dianhydro-hexit-nitraten, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel

Info

Publication number
DE3741005A1
DE3741005A1 DE19873741005 DE3741005A DE3741005A1 DE 3741005 A1 DE3741005 A1 DE 3741005A1 DE 19873741005 DE19873741005 DE 19873741005 DE 3741005 A DE3741005 A DE 3741005A DE 3741005 A1 DE3741005 A1 DE 3741005A1
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
radical
general formula
nitrate
dianhydro
reaction
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
DE19873741005
Other languages
English (en)
Inventor
Peter Dipl Chem Dr Stoss
Matyas Dr Leitold
Rodney A Dr Yeates
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
MACK CHEM PHARM
Heinrich Mack Nachf GmbH and Co
Original Assignee
MACK CHEM PHARM
Heinrich Mack Nachf GmbH and Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by MACK CHEM PHARM, Heinrich Mack Nachf GmbH and Co filed Critical MACK CHEM PHARM
Priority to DE19873741005 priority Critical patent/DE3741005A1/de
Priority to EP88120165A priority patent/EP0319030A1/de
Priority to IL88568A priority patent/IL88568A0/xx
Priority to HU89475A priority patent/HU890475D0/hu
Priority to PCT/EP1988/001100 priority patent/WO1989005302A1/en
Priority to JP1500720A priority patent/JPH03502689A/ja
Priority to DD88322658A priority patent/DD283625A5/de
Priority to YU02203/88A priority patent/YU220388A/xx
Publication of DE3741005A1 publication Critical patent/DE3741005A1/de
Priority to KR1019890701436A priority patent/KR900700484A/ko
Withdrawn legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D493/00—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system
    • C07D493/02—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D493/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)

Description

In der europäischen Patentpublikation 1 67 008 wurden erstmals 1,4 : 3,6-Dianhydro-hexit-Derivate beschrieben, die eine substituierte 3-Amino-2-propanol-Seitenkette enthalten. Bekanntlich stellt diese funktionelle Gruppe das typische Strukturmerkmal einer Klasse sogenannter β-Rezeptorenblocker dar. Sämtliche derzeit in der Therapie eingesetzten Vertreter dieses Wirkstofftyps enthalten als basischen Rest entweder eine Isopropylamino- oder eine tert.-Butylamino-Gruppe. Nach den bisher vorliegenden Befunden scheinen beide genannten Amine das Optimum der synthetischen Bemühungen auf dem Gebiet der β-antagonistischen Wirkungen darzustellen. Siehe z. B. B. G. Main and H. Tucker, Recent Advances in β-Adrenergic Blocking Agents, in "Progress in Medicinal Chemistry 22", G. P. Ellis und G. B. West Editors, Elsevier, 1985, S. 121 ff.
Die in EP 1 67 008 vorbeschriebenen Verbindungen enthalten als Amin Komponente geradkettige oder verzweigte Alkyl- und Dialkylamine bzw. solche, in denen der Aminstickstoff Bestandteil eines Purin-Ringsystems ist. Beim Austausch dieser bekannten Amin-Reste gegen die in der vorliegenden Erfindung geoffenbarten tritt eine in keiner Weise vorhersehbare und somit völlig unerwartete deutlich positive qualitative und quantitative Beeinflussung der pharmakologischen Wirkung auf. Dieser Befund steht im Widerspruch zur vorherrschenden Lehrmeinung, wonach die oben erwähnten, verzweigten, sekundären Niederalkylaminreste die bevorzugte funktionelle Gruppe bei den Aryloxypropanolaminen darstellt. Es muß deshalb als überraschend angesehen werden, daß mit den neuen erfindungsgemäßen Verbindungen sowohl eine Steigerung, als auch eine Modifizierung der therapeutischen Wirksamkeit erzielt werden kann. Dies gestattet einerseits eine Verringerung der Dosis, so daß bei vergleichbarer Toxizität die therapeutische Breite vergrößert und damit die Arzneimittelsicherheit erhöht wird. Andererseits erfolgt auch eine Verschiebung der Wirkungsqualität, so daß eine Ausweitung der Indikationsgebiete und somit der Anwendungsgebiete ermöglicht wird.
Die vorliegende Erfindung betrifft neue Aminopropanol-Derivate von 1,4 : 3,6-Dianhydro-hexit-nitraten der allgemeinen Formel I
worin X
- einen Benzo[1,4]dioxinyl-2-methylamin-Rest der Formel
- einen unsubstituierten oder substituierten Phenoxyethylamino-Rest der Formel
worin R¹ Wasserstoff, Hydroxyl oder einen C₁-C₃-Alkoxyrest, insbesondere einen Methoxy- oder Ethoxyrest bedeuten und der Substituent R¹ in o-, m- oder p-Stellung stehen kann,
- einen der folgenden Reste bedeuten kann:
worin R² für Wasserstoff oder einen unsubstituierten oder substituierten Phenylrst steht und
worin R³
- Wasserstoff,
- einen geradkettigen oder verzweigten aliphatischen, aromatischen oder heterocyclischen Acylrest mit 1-8 C-Atomen, insbesondere einen Acetyl-, Propionyl-, Butanoyl-, Octanoyl-, Benzoyl-, Toluoyl- und Furoyl-Rest,
- einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 1-6 C-Atomen, insbesondere einen Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl, Pentyl- oder Hexyl-Rest,
- einen Benzylrest,
- einen Benzhydrylrest,
- einen Pyridylrest,
- einen Pyrimidinylrest,
- einen unsubstituierten oder substituierten Phenylrest der Formel
darstellt,
in der R⁴ und R⁵ gleich oder verschieden sein können und jeweils stehen für
Wasserstoff,
einen Hydroxylrest,
einen Alkylrest mit 1-6 C-Atomen, insbesondere einen Methyl-, Ethyl-, Propyl- oder Butyl-Rest,
einen Alkoxyrest mit 1-6 C-Atomen, insbesondere einen Methoxy-, Ethoxy-, Propoxy-, Isopropoxy- oder Butoxyl-Rest,
Halogen (F, Cl, Br, I),
eine Nitrogruppe,
einen Trifluormethylrest,
oder in der R⁴ und R⁵ gemeinsam eine Methylendioxygruppe bilden,
sowie deren Salze mit anorganischen und organischen Säuren, vorzugsweise deren physiologisch verträgliche Salze.
Wenn R² einen substituierten Phenylrest darstellt, kann der Substituent insbesondere eine C₁-C₃-Alkylgruppe, eine C₁-C₃-Alkoxygruppe, Halogen, Nitro oder Trifluormethyl sein. Im allgemeinen ist der Phenylrest mono-, di- oder trisubstituiert.
Der in der Verbindung der allgemeinen Formel I enthaltene 1,4 : 3,6-Dianhydro-hexit Grundkörper, der auch als Isohexid bezeichnet wird, kann in stereoisomeren Formen auftreten. Deshalb betrifft die Erfindung
1,4 : 3,6-Dianhydro-D-mannit (Isomannid)-Derivate folgender Struktur (Ia),
worin die beiden Substituenten in 2- und 5-Stellung in endo-Position stehen und X die angegebene Bedeutung besitzt, sowie deren Salze,
1,4 : 3,6-Dianhydro-L-idit (Isoidid)-Derivate folgender Sturktur (Ib),
worin die beiden Substituenten in 2- und 5-Stellung in exo-Position stehen und X die angegebene Bedeutung besitzt, sowie deren Salze
und 1,4 : 3,6-Dianhydro-D-glucit (1,4 : 3,6-Dianhydro-D-sorbit, (Isosorbid)-Derivate folgender Struktur (Ic, Id)
worin der Substituent in 2-Stellung vereinbarungsgemäß jeweils die exo-Position und der Substituent in 5-Stellung jeweils die endo-Position einnimmt, und X die angegebene Bedeutung besitzt, sowie deren Salze.
1,4 : 3,6-Dianhydro-hexite besitzen vier chirale Zentren, nämlich die Kohlenstoffatome 2, 3, 4 und 5. Sie stellen deshalb optisch aktive Verbindungen dar. Die zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen eingesetzten Ausgangsprodukte liegen in optisch reiner Form, als D-Isomannid, L-Isoidid und D-Isosorbid vor. Die in den Verbindungen der allgemeinen Formel I enthaltene 3-Amino-2-propanol-Seitenkette
besitzt im Kohlenstoffatom 2 ebenfalls ein Asymmetriezentrum, was der Anlaß zur Existenz von R- und S-konfigurierter, enantiomerer Formen dieser Seitenkette ist. Aus diesem Grund treten die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I als Diastereoisomere auf. Sowohl die Diastereoisomerengemische, als auch die getrennten, konfigurativ einheitlichen Komponenten sind Gegenstand der vorliegenden Erfindung.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I können in an sich bekannter Weise, auf verschiedenen Wegen hergestellt werden. Einige dieser Wege sind in dem nachfolgenden Formelschema dargestellt.
Danach sind die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin X die oben angegebene Bedeutung besitzt, z. B. dadurch erhältlich, daß man ein Isohexid-nitrat der Formel II entweder direkt, durch Umsetzung mit einem 2,3- Epoxy-1-halogen-propan, oder indirekt, durch Umsetzung mit einem Allylhalogenid, über die Zwischenstufe III und nachfolgende Oxidation, in ein O-(2,3-Epoxypropyl)-isohexidnitrat der Formel IV überführt und dieses durch Reaktion mit HX, wobei X die angegebene Bedeutung besitzt, zum gewünschten Produkt I umsetzt.
Eine weitere Möglichkeit zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen besteht in der Umsetzung eines Isohexids der Formel V zu einem O-(2,3-Epoxypropyl)-isohexid der Formel VII, wobei diese Umsetzung sowohl direkt, mittels eines 2,3-Epoxy-1-halogen-propans oder in 2 Stufen, durch Reaktion von V zunächst mit einem Allylhalogenid unter Bildung des Allylethers VI und nachfolgende Oxidation zu VII erfolgen kann. Danach setzt man VII mit HX um, wobei X die angegebene Bedeutung besitzt, unter Bildung eines O-(3- Amino-2-hydroxypropyl)-isohexids VIII und überführt dieses in die gewünschte Verbindung I durch Veresterung mit Salpetersäure.
Schließlich führt ein weiterer Syntheseweg über die O-Allylisohexide VI, die vorstehend angeführt erhältlich sind, indem man diese mit Salpetersäure zu den O-Allyl-isohexidnitraten III verestert und diese dann, wie oben beschrieben, in die Endprodukte I umwandelt.
Die hier aufgeführten Umsetzungen erfolgen ausnahmslos in Analogie zu bekannten Methoden und können deshalb von jedem Fachmann ohne weitere Erläuterungen nachvollzogen werden. Deshalb erübrigen sich an dieser Stelle Angaben zu Lösungsmitteln, Reaktionsbedingungen und -zeiten sowie zu Aufarbeitung und Isolierung der Produkte.
Läßt man die Verbindungen II und V mit racemischen Halogenepoxypropanen reagieren, so resultieren daraus Diastereoisomerenpaare von IV bzw. VII. Das Gleiche ist der Fall, wenn die entsprechenden Allylether III bzw. VI epoxydiert werden. Setzt man hingegen enantiomerenreine Epoxide mit II bzw. V um, so erhält man jeweils nur ein einheitliches diastereoisomeres Produkt IV bzw. VII. Dementsprechend sind auch alle weiteren Folgereaktionen, von IV zu I bzw. von VII über VIII zu I sowohl mit den Diastereoisomerengemischen, als auch mit einheitlichen Diastereoisomeren durchführbar. Außerdem kann im Falle des Vorliegens von Diastereoisomerengemischen sowohl auf jeder der Zwischenstufen IV, VII und VIII, als auch auf der Stufe der erfindungsgemäßen Verbindungen I eine Trennung in die beiden optisch einheitlichen Komponenten erfolgen. Dabei können die üblichen Trenntechniken, wie z. B. Kristallisation, Destillation, chromatografische Verfahren usw., zur Anwendung kommen.
Nach beendeter Umsetzung werden die Reaktionsprodukte der allgemeinen Formel I auf übliche Weise isoliert, gereinigt und gegebenenfalls in das Salz einer anorganischen oder organischen Säure, vorzugsweise in ein pharmazeutisch akzeptables Salz überführt. Beispiele für derartige Salze sind Hydrochloride, Hydrobromide, Nitrate, Sulfate, Phosphate, Acetate, Oxalate, Maleate, Fumarate, Tartrate, Lactate, Maleinate, Malonate, Citrate, Salicylate, Methansulfonate, Benzolsulfonate, Toluolsulfonate und Naphthalinsulfonate.
Diese oder andere Salze der neuen Verbindungen, wie z. B. Pikrate, können auch zur Reinigung der erhaltenen freien Basen dienen, indem man die freie Base in ein Salz überführt, dieses abtrennt und gegebenenfalls umkristallisiert oder anderweitig reinigt und aus dem Salz wiederum die Base freisetzt.
Die als Ausgangsprodukte eingesetzten Verbindungen der allgemeinen Formel II und V sind seit langem bekannt. Die Zwischenprodukte III, IV, VI und VII finden bereits in der EP 1 67 008 Erwähnung. Lediglich die Verbindungen VIII stellen neue Zwischenprodukte auf dem Weg zu den erfindungsgemäßen Strukturen der allgemeinen Formel I dar.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen zeichnen sich überraschenderweise durch ein breites pharmakologisches Wirkungsspektrum aus und stellen deshalb wertvolle Arzneistoffe dar. Sie besitzen insbesondere eine ausgeprägte kardiovaskuläre Wirkung. An isolierten Venenstreifen des Hundes wirken sie in geringerer Konzentration gegen die K⁺-induzierte Kontraktion als an Aortenstreifen. An isolierten Meerschweinchenherzen steigern sie den Koronarfluß dosisabhängig. An narkotisierten Ratten verhindern sie den Lypressin-Koronarkrampf dosisabhängig und steigern die Überlebensrate von Ratten nach einem akuten Herzinfarkt signifikant. An normotonen, wachen Hunden senken sie nach oraler Verabreichung den systolischen Blutdruck für die Dauer von 6-8 Stunden. An narkotisierten, thorakotomierten Hunden mit künstlicher Beatmung vermindern sie den arteriellen Mitteldruck, den linksventrikulären systolischen, den linksventrikulären enddiastolischen Druck sowie den Druck in der Arteria pulmonalis und reduzieren den peripheren Gefäßwiderstand. Im Gegensatz zu den bekannten organischen Nitratestern führen die erfindungsgemäßen Verbindungen auch an spontanhypertonen Ratten zu einer langdauernden Senkung des systolischen Blutdrucks.
Ein derartiges Wirkungsprofil ist von keiner der vorbeschriebenen Substanzen mit ähnlicher Struktur bekannt. Die hier vorgestellten, neuen Verbindungen stellen deshalb eine unerwartete Bereicherung der Pharmazie dar. Sie eignen sich zur Vorbeugung und Behandlung von Herz- und Kreislauferkrankungen, insbesondere des Bluthochdrucks, und auch für den Einsatz bei Angina pectoris und Lungenhochdruck.
Zur Erläuterung der vielfältigen pharmakologischen Wirkungen werden nachfolgend einige der an den Beispielen 17, 19 und 20 gewonnenen Daten mitgeteilt.
Bei der Ermittlung der orientierenden Toxizität der Verbindungen nach Beispiel 17, 19 und 20 vertrugen Mäuse 500 mg/kg peroral ohne klinische Symptome und ohne Todesfolgen.
Tabelle 1
Einfluß verschiedener Verbindungen auf die T-Wellenerhöhung im EKG der narkotisierten Ratte, die durch i. v. Bolusinjektion von Lypressin induziert wurde.
Die Substanzen wurden 30 Minuten oder zu verschiedenen Zeiten vor der Lypressin-Injektion p. o. verabreicht.
Lit.: M. Leitold, S. Hader, Drug Res. 36, 1454 (1986)
Tabelle 2
Einfluß verschiedener Substanzen auf die Überlebensrate von Ratten 60 Min., 24 Stunden und 7 Tage nach einer akuten Koronarligatur.
die Substanzen wurden oral 5 Minuten vor der akuten Koronarligatur verabreicht.
Lit.: I. Leprán, W. Siegmund, L. Szekeres, Acta Physiologica Sci. Hungaricae 53, 190 (1979)
Tabelle 3
Kardiovaskuläre Wirkungen von Beispiel 17 nach i. v. Applikation an narkotisierten Hunden (Pentobarbital) mit eröffnetem Thorax und künstlicher Beatmung
Tabelle 4
Kardiovaskuläre Wirkungen von Beispiel 20 nach i. v. Applikation an narkotisierten Hunden (Pentobarbital) mit eröffnetem Thorax und künstlicher Beatmung
Tabelle 5
Wirkungsdauer verschiedener Substanzen nach p. o. Verabreichung auf den systolischen Blutdruck (SBP) und Herzfrequenz (HR) wacher Beagle-Hunde, Mittelwerte ±SEM
Gegenstand der Erfindung ist deshalb auch die Verwendung von Verbindungen der allgemeinen Formel I und ihrer Salze als Arzneimittel, insbesondere als solche zur Behandlung und Prophylaxe von Herz- und Kreislauferkrankungen. Dabei können die Arzneimittel mindestens eine Verbindung der allgemeinen Formel I, gegebenenfalls in Form eines ihrer physiologisch verträglichen Säureadditionssalze, als Wirkstoff enthalten und allein oder vermischt mit geeigneten Trägerstoffen verabreicht werden. Derartige Arzneimittel dürfen die erfindungsgemäßen Verbindungen oder deren Salze in einem Gehalt von 0,1 bis 99,9% enthalten. Die Dosierung kann wie gewünscht gewählt werden und im Bereich von 1 mg bis 500 mg liegen.
Als pharmazeutische Darreichungsformen kommen alle, dem Fachmann geläufigen Formulierungen in Frage, wie z. B. Suppositorien, Pulver, Granulate, Tabletten, Kapseln, Suspensionen, Liquida, Injectabilia und transdermale Systeme. Zur Herstellung pharmazeutischer Darreichungsformen können feste, halbfeste oder flüssige Trägermaterialien oder Verdünnungsmittel eingesetzt werden. Darin sind eingeschlossen Corrigentien, Bindemittel, Gleitmittel, Emulgatoren, usw. Beispiele für derartige Mittel sind: Stärke, wie Kartoffel- und Getreidestärke, Zucker, wie Lactose, Sucrose, Glucose, Mannitol, Sorbitol, Cellulose, wie kristalline Cellulose, Methyl-cellulose, Calcium-carboxymethyl-cellulose, Natriumcarboxymethyl-cellulose und Hydroxypropyl-cellulose, anorganische Materialien wie Kaliumphosphat, Calciumsulfat, Calciumcarbonat und Talkum, Gelatine, Gummiarabicum, Polyvinylpyrrolidon, oberflächenaktive Substanzen wie Fettsäureglyceride, Fettsäure-sorbitan-ester, Fettsäureester von Sucrose und Polyglycerol und andere.
Einige Beispiele für Arzneimittelformulierungen, unter Benutzung der erfindungsgemäßen Verbindungen, sind nachfolgend aufgeführt:
Tabletten
Zusammensetzung
mg/Tablette
erfindungsgemäße Verbindung
3
mikrokristalline Cellulose 25
Lactose 17
Carboxymethylcellulose-Calcium 4,5
Magnesiumstearat 0,5
Obige Ingredienzien werden gesiebt, ausreichend und sorgfältig gemischt und auf einer geeigneten Tablettenpresse gepreßt.
Kapseln
Zusammensetzung
mg/Kapseln
erfindungsgemäße Verbindung
10
Lactose 40
mikrokristalline Cellulose 30
Talcum 10
Obige Ingredienzien werden gesiebt, ausreichend und sorgfältig gemischt und auf einer geeigneten Kapselfüllmaschine in Hartgelatinekapseln gefüllt.
Die nachfolgenden Beispiele dienen zur Erläuterung der Erfindung. Sofern nicht anders vermerkt, handelt es sich bei den in den Beispielen aufgeführten Verbindungen jeweils um Diastereoisomerengemische. Die angegebenen Drehwerte wurden bei einer Konzentration von c =1 in Methanol gemessen.
Die Herstellung der als Zwischenprodukte eingesetzten Allyl- und Epoxypropyl-ether der Isohexide und Isohexid-nitrate ist bereits in der EP 1 67 008 beschrieben.
Beispiele Allgemeine Herstellungsvorschriften A. Umwandlung IV→I, bzw. VII→VIII
0,05 Mol des entsprechenden O-(2,3-Epoxypropyl)-isohexids VII bzw. O-(2,3-Epoxypropyl)-isohexid-nitrats IV werden mit 0,05 Mol des entsprechenden Amins in 100 ml Ethanol (oder 1-Propanol, oder 2-Porpanol) 15-20 Stdn. bei Raumtemperatur gerührt oder einige Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Abdampfen des Lösungsmittels nimmt man den Rückstand in 50 ml 1 N Salzsäure auf und extrahiert 3 mal mit je 30 ml Ether. Die wäßrige Phase wird nachfolgend mit verd. Natriumhydroxidlösung alkalisiert und 3 mal mit je 100 ml Chloroform extrahiert. Der nach dem Trocknen und Einengen der Chloroformlösung verbleibende Rückstand wird entweder als Base gereinigt, z. B. durch Umkristallisation oder Säulenchromatografie oder in ein entsprechendes Salz überführt und als solches aus dem angegebenen Lösungsmittel umkristallisiert.
B. Umwandlung VI→III
Zu einer Mischung aus 13 g 65-proz. Salpetersäure und 45 ml Essigsäureanhydrid tropft man unter Rühren, bei 0-5°C, 0,1 Mol O-Allyl-isohexid VI. Nachdem man weitere 15 Min. bei dieser Temperatur belassen hat, gießt man in Wasser und extrahiert das Reaktionsgewicht mit Dichlormethan. Die organische Phase wird am Rotationsverdampfer eingeengt. Der ölige Rückstand des O-Allyl-isohexid-nitrats III wird ohne weitere Reinigung für die Folgestufe eingesetzt.
C. Umwandlung VIII→I
Zu einer Mischung aus 13 g 65-proz. Salpetersäure und 45 ml Essigsäureanhydrid tropft man unter Rühren, bei 0-5°C, 0,05 Mol (3-Amino-2-hydroxylpropyl)-isohexid VIII. Man läßt langsam auf Raumtemperatur erwärmen und hält das Reaktionsgemisch danach noch 5 Stdn. bei 50°C. Anschließend gießt man in Wasser, alkalisiert unter Kühlung mit Natriumcarbonat und extrahiert mit Dichlormethan. Die organische Phase wird mit Wasser gewaschen und am Rotationsverdampfer eingeengt. Das Reaktionsprodukt I wird entweder als Base gereinigt, z. B. durch Umkristallisation, Säulenchromatografie und dergl., oder in ein geeignetes Salz überführt.
Beispiel 1 2-O-(3-Pyrrolidin-1-yl-2-hydroxypropyl)-isosorbid-5-nitrat
C₁₃H₂₂N₂O₇; Oxalat: Schmp. 117-120°C (Ethanol), +83,0.
Beispiel 2 2-O-(3-Piperidino-2-hydroxypropyl)-isosorbid-5-nitrat
C₁₄H₂₄N₂O₇; Citrat: Schmp. 70-74°C (2-Propanol), +63,0.
Beispiel 3 2-O-(3-Morpholino-2-hydroxypropyl)-isosorbid-5-nitrat
C₁₃H₂₂N₂O₈; Hydrochlorid: Schmp. 48°C (in Diethylether mit HCl-Gas gefällt, +86,0.
Beispiel 4 2-O-(3-Thiomorpholino-2-hydroxypropyl)-isosorbid-5-nitrat
C₁₃H₂₂N₂O₇S; Hydrochlorid · 0,25 H₂O: Schmp. 52°C (in Diethylether mit HCl-Gas gefällt), +82,0.
Beispiel 5 2-O-(3-Piperazinyl-2-hydroxypropyl)-isosorbid-5-nitrat
C₁₃H₂₃N₃O₇; Dihydrochlorid · H₂O · 0,5 2-Propanol: Schmp. 71-76°C (2-Propanol), +61,0.
Beispiel 6 2-O-[3-(4-Phenyl-piperidino)-2-hydroxypropyl]-isosorbid-5-nitrat
C₂₀H₂₈N₂O₇; Hydrochlorid: Schmp. 129°C (2-Propanol/Ether), +73,5.
Beispiel 7 2-O-[3-(4-Acetyl-piperazinyl)-2-hydroxypropyl]-isosorbid-5-nitrat
C₁₅H₂₅N₃O₈; Hydrochlorid · 0,75 H₂O: Schmp. 66°C (Ethanol/Ether), +75,5.
Beispiel 8 2-O-[3-(4-Benzoyl-piperazinyl)-2-hydroxypropyl]-isosorbid-5-nitrat
C₂₀H₂₇N₃O₈; Hydrochlorid: Schmp. 169-172°C (Zers.) (Ethanol) +65,6.
Beispiel 9 2-O-(3-[4-(2-Furyl-carbanyl)-piperazinyl]-2-hydroxypropyl-isosorbid--5-nitrat
C₁₈H₂₅N₃O₉; Oxalat · 0,5 H₂O: Schmp. 105-109°C (Acetonitril), +64,0.
Beispiel 10 2-O-[3-(4-Benzyl-piperazinyl)-2-hydroxypropyl]-isosorbid-5-nitrat
C₂₀H₂₉N₃O₇; Dihydrochlorid · 0,25 H₂O: Schmp. 182°C (Zers.) (Ethanol), +62,0.
Beispiel 11 2-O-[3-(4-Benzhydryl-piperazinyl)-2-hydroxypropyl]-isosorbid-5-nitra-t
C₂₆H₃₃N₃O₇; Dihydrochlorid · H₂O · 0,5 2-Propanol: Schmp. 123°C (2-Propanol), +54,5.
Beispiel 12 2-O-[3-(4-Isopropyl-piperazinyl)-2-hydroxypropyl]-isosorbid-5-nitrat-
C₁₆H₂₉N₃O₇; Dihydrochlorid · 0,25 H₂O: Schmp. 191-193°C (Ethanol), +70,0.
Beispiel 13 2-O-[3-(4-Phenyl-piperazinyl)-2-hydroxypropyl]-isosorbid-5-nitrat
C₁₉H₂₇N₃O₇; Dihydrochlorid: Schmp. 178°C (Zers.) (Ethanol), +63,0.
Beispiel 14 2-O-<3-[4-(2-Hydroxyphenyl)-piperazinyl]-2-hydroxypropyl<-isosorbid--5-nitrat
C₁₉H₂₇N₃O₈; Dihydrochlorid: Schmp. 188°C (Zers.) (Ethanol), +57,5.
Beispiel 15 2-O-<3-[4-(2-Chlorphenyl)-piperazinyl]-2-hydroxypropyl<-isosorbid-5-nitrat
C₁₉H₂₆ClN₃O₇; Dihydrochlorid: Schmp. 135°C (Ethanol/Ether), +61,0.
Beispiel 16 2-O-<3-[4-(2-Fluorphenyl)-piperazinyl]-2-hydroxypropyl<-isosorbid-5--nitrat
C₁₉H₂₆FN₃O₇; Dihydrochlorid: Schmp. 143-145°C (Zers.) (Ethanol), +61,5.
Beispiel 17 2-O-<3-[4-(2-Methoxyphenyl)-piperazinyl]-2-hydroxypropyl<-isosorbid--5-nitrat
C₂₀H₂₉N₃O₈; Dihydrochlorid: Schmp. 176-177°C (Zers.) (Ethanol), +60,0.Hochschmelzendes Diastereoisomer: Dihydrochlorid: Schmp. 178-182°C (Zers.) (Ethanol), +74,0.
Tiefschmelzendes Diastereoisomer: Dihydrochlorid: Schmp. 162-165°C (Zers.) [Ethanol), +50,0.
Beispiel 18 5-O-<3-[4-(2-Methoxyphenyl)-piperazinyl]-2-hydroxypropyl<-isosorbid--5-nitrat
C₂₀H₂₉N₃O₈; Dihydrochlorid: Schmp. 174°C (Zers.) (Ethanol), +32,5.
Beispiel 19 5-O-<3-[4-(2-Methoxyphenyl)-piperazinyl]-2-hydroxypropyl<-isomannid--2-nitrat
C₂₀H₂₉N₃O₈; Dihydrochlorid: Schmp. 163-164°C (Zers.) (Ethanol), +129,0.
Beispiel 20 5-O-<3-[4-(2-Hydroxyphenyl)-piperazinyl]-2-hydroxypropyl<-isodid-2-n-itrat
C₂₀H₂₉N₃O₈; Dihydrochlorid: Schmp. 185°C (Ethanol) +26,5.
Beispiel 21 2-O-<3-[4-(3-Methoxyphenyl)-piperazinyl]-2-hydroxypropyl<-isosorbid--5-nitrat
C₂₀H₂₉N₃O₈; Dihydrochlorid: Schmp. 171°C (Zers.) [Ethanol), +60,0.
Beispiel 22 2-O-<3-[4-(4-Methoxyphenyl)-piperazinyl]-2-hydroxypropyl<-isosorbid--5-nitrat
C₂₀H₂₉N₃O₈; Dihydrochlorid: Schmp. 181°C (Zers.) [Ethanol), +60,0.
Beispiel 23 2-O-<3-[4-(2-Ethoxyphenyl)-piperazinyl]-2-hydroxypropyl<-isosorbid-5--nitrat
C₂₁H₃₁N₃O₈; Dihydrochlorid · 0,5 H₂O: Schmp. 173°C (Ethanol), +59,0.
Beispiel 24 2-O-<3-[4-(2,4-Dimethoxyphenyl)-piperazinyl]-2-hydroxypropyl<-isosor-bid-5-nitrat
C₂₁H₃₁N₃O₉; Dihydrochlorid: Schmp. 185°C (Zers.) (Ethanol), +58,0.
Beispiel 25 2-O-<3-[4-(2-Methylphenyl)-piperazinyl]-2-hydroxypropyl<-isosorbid-5--nitrat
C₂₀H₂₉N₃O₇; Oxalat · 0,5 H₂O: Schmp. 68-71°C (2-Propanol), +59,5.
Beispiel 26 2-O-<3-[4-(2-Ethylphenyl)-piperazinyl]-2-hydroxypropyl<-isosorbid-5--nitrat
C₂₁H₃₁N₃O₇; Dihydrochlorid: Schmp. 155-156°C (Ethanol), +62,0.
Beispiel 27 2-O-<3-[4-(2,6-Dimethylphenyl)-piperazinyl]-2-hydroxypropyl<-isosorb-id-5-nitrat
C₂₁H₃₁N₃O₇; Hydrochlorid: Schmp. 135-137°C (Zers.) (Ethanol), +67,0.
Beispiel 28 2-O-<3-[4-(2-Nitrophenyl)-piperazinyl]-2-hydroxypropyl<-isosorbid-5--nitrat
C₁₉H₂₆N₄O₉; Hydrochlorid: Schmp. 133°C (Ethanol), +60,5.
Beispiel 29 2-O-<3-[4-(2-Trifluormethylphenyl)-piperazinyl]-2-hydroxypropyl<-iso-sorbid-5-nitrat
C₂₀H₂₆F₃N₃O₇; Dihydrochlorid: Schmp. 153-156°C (Zers.) (Ethanol), +56,0.
Beispiel 30 2-O-<3-[4-(3,4-Methylendioxyphenyl)-piperazinyl]-2-hydroxypropyl<-is-osorbid-5-nitrat
C₂₀H₂₇N₃O₉; Dihydrochlorid: Schmp. 179-180°C (Zers.) (Ethanol), +56.0.
Beispiel 31 2-O-<3-[4-(2-Pyridyl)-piperazinyl]-2-hydroxypropyl<-isosorbid-5-nitr-at
C₁₈H₂₆N₄O₇; Schmp. 95-97°C (Methanol), +79,0;Dihydrochlorid · 0,25 H₂O · 0,5 2-Propanol: Schmp. 84-87°C (2-Propanol), +56,5.
Beispiel 32 2-O-[3-(4-Pyrimidin-2-yl-piperazinyl]-2-hydroxypropyl]-isosorbid-5-n-itrat
C₁₇H₂₅N₅O₇; Dihydrochlorid · 2 H₂O: Schmp. 104-105°C (Ethanol), +51,5.
Beispiel 33 2-O-[3-(2-Benzo[1,4]dioxinyl-methylamino)-2-hydroxypropyl]-isosorbid--5-nitrat
C₁₈H₂₄N₂O₉; Hydrochlorid: Schmp. 135-138°C (2-Propanol/Ether), +71,0.
Beispiel 34 2-O-<3-[2-(2-Methoxyphenoxy)-ethylamino]-2-hydroxypropyl<-isosorbid--5-nitrat
C₁₈H₂₆N₂O₉; Oxalat · 0,25 H₂O: Schmp. 135-138°C (Ethanol) +64,0.
Beispiel 35 2-O-<3-[2-(3-Methoxyphenoxy)-ethylamino]-2-hydroxypropyl<-isosorbid--5-nitrat
C₁₈H₂₆N₂O₉; Oxalat · 0,25 H₂O: Schmp. 161-163°C (Ethanol), +65,0.
Beispiel 36 2-O-<3-[4-(4-Methoxyphenoxy)-ethylamino]-2-hydroxypropyl<-isosorbid--5-nitrat
C₁₈H₂₆N₂O₉; Hydrochlorid: Schmp. 111-113°C (2-Propanol), +70,0.
Beispiel 37 2-O-<3-[2-(2-Hydroxyphenoxy)-ethylamino]-2-hydroxypropyl<-isosorbid--5-nitrat
C₁₇H₂₄N₂O₉; Hydrochlorid: Schmp. 173-176°C (Ethanol), +69,0.
Beispiel 38 2-O-<3-[2-(3-Hydroxyphenoxy)-ethylamino]-2-hydroxypropyl<-isosorbid--5-nitrat
C₁₇H₂₄N₂O₉; Semioxalat · H₂O: Schmp. 72°C (2-Propanol), +61,5.
Beispiel 39 2-O-<3-[2-(4-Hydroxyphenoxy)-ethylamino]-2-hydroxypropyl<-isosorbid--5-nitrat
C₁₇H₂₄N₂O₉; Oxalat · 0,5 2-Propanol · 0,25 H₂O: Schmp. 51°C (2-Propanol), +59,5.
Beispiel 40
Als Beispiel einer der neuen Zwischenprodukte VIII wird folgendes aufgeführt:
5-O-<3-[4-(2-Methoxyphenyl)-piperazinyl]-2-hydroxypropyl<-isosorbid
C₂₀H₃₀N₂O₆; Oxalat: Schmp. 69-70°C (in Diethylether mit der stöchiometrischen Menge Oxalsäure gefällt), +30,5.

Claims (10)

1. Aminopropanol-Derivate von 1,4 : 3,6-Dianhydro-hexit- nitraten der allgemeinen Formel I worin X
- einen Benzo[1,4]dioxinyl-2-methylamino-Rest der Formel - einen unsubstituierten oder substituierten Phenoxyethylamino-Rest der Formel worin R¹ Wasserstoff, Hydroxyl oder einen C₁-C₃- Alkoxyrest, insbesondere einen Methoxy- oder Ethoxy-Rest bedeuten und der Substituent R¹ in o-, m- oder p-Stellung stehen kann,
- einen der folgenden Reste bedeuten kann: worin R² für Wasserstoff oder einen unsubstituierten oder substituierten Phenylrest steht und worin R³
- Wasserstoff,
- einen geradkettigen oder verzweigten aliphatischen, aromatischen oder heterocyclischen Acylrest mit 1-8 C-Atomen, insbesondere einen Acetyl-, Propionyl-, Butanoyl-, Octanoyl-, Benzoyl-, Toluoyl- und Furoyl-Rest,
- einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 1-6 C-Atomen, insbesondere einen Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl, Pentyl- oder Hexyl-Rest,
- einen Benzylrest,
- einen Benzhydrylrest,
- einen Pyridylrest,
- einen Pyrimidinylrest,
- einen unsubstituierten oder substituierten Phenylrest der Formel darstellt,
in der R⁴ und R⁵ gleich oder verschieden sein können und jeweils stehen für
Wasserstoff,
einen Hydroxylrest,
einen Alkylrest mit 1-6 C-Atomen, insbesondere einen Methyl-, Ethyl-, Propyl- oder Butyl-Rest,
einen Alkoxyrest mit 1-6 C-Atomen, insbesondere einen Methoxy-, Ethoxy-, Propoxy-, Isopropoxy- oder Butoxy-Rest,
Halogen (F, Cl, Br, I),
eine Nitrogruppe,
einen Trifluormethylrest
oder in der R⁴ und R⁵ gemeinsam eine Methylen-dioxygruppe bilden,
sowie deren Salze mit anorganischen und organischen Säuren, vorzugsweise deren physiologisch verträgliche Salze.
2. Aminopropanol-Derivate gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß sie Derivate des 1,4 : 3,6-Dianhydro-D-mannits (Isomannid) der allgemeinen Formel Ia sind, worin die beiden Substituenten in 2- und 5-Stellung in endo-Position stehen und X die angegebene Bedeutung besitzt, sowie deren Salze.
3. Aminopropanol-Derivate gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß sie Derivate des 1,4 : 3,6-Dianhydro-L-Idits (Isoidid) der allgemeinen Formel Ib sind, worin die beiden Substituenten in 2- und 5-Stellung in exo-Position stehen und X die angegebene Bedeutung besitzt, sowie deren Salze.
4. Aminopropanol-Derivate gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß sie Derivate des 1,4 : 3,6-Dianhydro-D-glucits (1,4 : 3,6-Dianhydro-D-sorbit, Isosorbid) der allgemeinen Formeln Ic und Id sind, worin der Substituent in 2-Stellung vereinbarungsgemäß jeweils die exo-Position und der Substituent in 5-Stellung jeweils die endo-Position einnimmt und X die angegebene Bedeutung besitzt, sowie deren Salze.
5. Aminopropanol-Derivate gemäß einem der Ansprüche 1-4, dadurch gekennzeichnet, daß sie als getrennte, konfigurativ einheitliche Diastereoisomere vorliegen, einschließlich deren Salze.
6. Aminopropanol-Derivate gemäß einem der Ansprüche 1-5 als therapeutische Wirkstoffe.
7. Verfahren zur Herstellung von Aminopropanol-Derivaten der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise
  • a) ein Isohexid-nitrat der allgemeinen Formel II entweder durch Umsetzung mit einem 2,3-Epoxy-1- halogen-propan oder durch Umsetzung mit einem Allyl-halogenid, über die Zwischenstufe III und nachfolgende Oxidation, in ein O-(2,3-Epoxypropyl)-isohexid-nitrat der allgemeinen Formel IV überführt und dieses mit HX zur Reaktion bringt, wobei X die angegebene Bedeutung besitzt, oder
  • b) ein Isohexid der allgemeinen Formel V entweder durch Umsetzung mit einem 2,3-Epoxy-1-halogen-propan oder durch Umsetzung mit einem Allyl-halogenid, über die Zwischenstufe VI und nachfolgende Oxidation, in ein O-(2,3-Epoxypropyl)-isohexid der allgemeinen Formel VII überführt, dieses durch Reaktion mit HX in ein O-(3- Amino-2-hydroxypropyl)-isohexid der allgemeinen Formel VIII umwandelt, wobei X jeweils die angegebene Bedeutung besitzt, und letzteres schließlich mit Salpetersäure verestert, oder
  • c) ein O-Allyl-isohexid der allgemeinen Formel VI, das gemäß b) erhältlich ist, mit Salpetersäure verestert und das so gewonnene O-Allyl-isohexid-nitrat der allgemeinen Formel III, gemäß a) weiter umsetzt.
8. Verwendung der Aminopropanol-Derivate gemäß einem der Ansprüche 1-5 als Arzneimittel zur Vorbeugung und/oder Behandlung von Erkrankungen.
9. Verwendung der Aminopropanol-Derivate gemäß einem der Ansprüche 1-5 zur Herstellung von Arzneimitteln zur Vorbeugung und/oder Behandlung von Herz- und Kreislauferkrankungen.
10. Arzneimittel enthaltend mindestens eine Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1-5 und übliche Hilfs- und/oder Trägerstoffe.
DE19873741005 1987-12-03 1987-12-03 Aminopropanol-derivate von 1,4:3,6-dianhydro-hexit-nitraten, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel Withdrawn DE3741005A1 (de)

Priority Applications (9)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19873741005 DE3741005A1 (de) 1987-12-03 1987-12-03 Aminopropanol-derivate von 1,4:3,6-dianhydro-hexit-nitraten, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel
EP88120165A EP0319030A1 (de) 1987-12-03 1988-12-02 Aminopropanol-Derivate von 1,4:3,6-dianhydro-hexitolnitraten, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
IL88568A IL88568A0 (en) 1987-12-03 1988-12-02 Aminopropanol derivatives of 1, 4:3, 6-dianhydro-hexitol nitrates,processes for their preparation and their use as medicaments
HU89475A HU890475D0 (en) 1987-12-03 1988-12-02 Process for producing amino-propanol derivatives of 1,4,3,6-dianhydro-hexite-nitrates and medicinal preparatives containing them
PCT/EP1988/001100 WO1989005302A1 (en) 1987-12-03 1988-12-02 Aminopropanol derivatives of 1,4:3,6-dianhydro-hexitol nitrates, processes for their preparation and their use as medicaments
JP1500720A JPH03502689A (ja) 1987-12-03 1988-12-02 １，４：３，６‐ジアンヒドロ‐ヘキシトール硝酸エステルのアミノプロパノール誘導体、その製造方法及びその医薬品としての用途
DD88322658A DD283625A5 (de) 1987-12-03 1988-12-05 Verfahren zur herstellung von aminopropanol-derivaten von 1,4:3,6-dianhydro-hexit-nitraten
YU02203/88A YU220388A (en) 1987-12-03 1988-12-05 Process for obtaining aminopropanolic derivatives of 1,4:3,6-dianhydrohexitol nitrate
KR1019890701436A KR900700484A (ko) 1987-12-03 1989-07-31 1,4:3,6-디안히드로 헥시톨 잘산염의 아미노프로판올 유도체,그의 제법 및 약제로서의 그의 용도

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19873741005 DE3741005A1 (de) 1987-12-03 1987-12-03 Aminopropanol-derivate von 1,4:3,6-dianhydro-hexit-nitraten, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel

Publications (1)

Publication Number Publication Date
DE3741005A1 true DE3741005A1 (de) 1989-06-15

Family

ID=6341823

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE19873741005 Withdrawn DE3741005A1 (de) 1987-12-03 1987-12-03 Aminopropanol-derivate von 1,4:3,6-dianhydro-hexit-nitraten, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel

Country Status (9)

Country Link
EP (1) EP0319030A1 (de)
JP (1) JPH03502689A (de)
KR (1) KR900700484A (de)
DD (1) DD283625A5 (de)
DE (1) DE3741005A1 (de)
HU (1) HU890475D0 (de)
IL (1) IL88568A0 (de)
WO (1) WO1989005302A1 (de)
YU (1) YU220388A (de)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6858632B2 (en) 1998-10-07 2005-02-22 Lacer, S.A. Derivatives of isosorbide mononitrate and its use as vasodilating agents with reduced tolerance

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP2301941B1 (de) * 2009-09-10 2013-06-19 Cognis IP Management GmbH Isosorbid-Glyceryl-Ether-Derivate zur Verwendung in Haushaltreiningungsmittel
KR101272840B1 (ko) * 2011-05-19 2013-06-10 한국생산기술연구원 광경화성 디안히드로헥산헥솔 유도체, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 광경화성 조성물
DE102017010654A1 (de) * 2017-11-17 2019-05-23 Henkel Ag & Co. Kgaa Wasch- und Reinigungsmittel mit polymerem Wirkstoff

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NL177990C (nl) * 1972-12-26 1986-01-02 Minnesota Mining & Mfg Samengestelde materiaalstrook voor het overeenkomstig stralingspatronen vormen van tekens of beelden.
DE3028340A1 (de) * 1980-07-25 1982-02-25 Fa. Dr. Willmar Schwabe, 7500 Karlsruhe Amino-desoxy-1.4;3.6-dianhydro-hexit-nitrate
US4477570A (en) * 1981-09-24 1984-10-16 Occidental Chemical Corporation Microbial degradation of obnoxious organic wastes into innocucous materials
DE3421072A1 (de) * 1984-06-06 1985-12-12 Heinrich Mack Nachf., 7918 Illertissen 1,4:3,6-dianhydro-hexit-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6858632B2 (en) 1998-10-07 2005-02-22 Lacer, S.A. Derivatives of isosorbide mononitrate and its use as vasodilating agents with reduced tolerance

Also Published As

Publication number Publication date
IL88568A0 (en) 1989-07-31
HU890475D0 (en) 1990-07-28
KR900700484A (ko) 1990-08-13
EP0319030A1 (de) 1989-06-07
DD283625A5 (de) 1990-10-17
JPH03502689A (ja) 1991-06-20
YU220388A (en) 1990-04-30
WO1989005302A1 (en) 1989-06-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP0167008B1 (de) 1,4:3,6-Dianhydro-hexit-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
JPS6148517B2 (de)
EP0410208B1 (de) Chromanderivate
EP0415065B1 (de) Chromanderivate
EP0400430B1 (de) Chromanderivate
EP0406656B1 (de) Chromanderivate
EP0179386B1 (de) 1,4-Dihydropyridin-hydroxyamine, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung in Arzneimitteln
EP0489327B1 (de) Chromanderivate
DE3741005A1 (de) Aminopropanol-derivate von 1,4:3,6-dianhydro-hexit-nitraten, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel
CH668973A5 (de) Purin-derivate, ihre herstellung und sie enthaltende arzneimittel.
EP0461574B1 (de) 3,7-Diazabicyclo(3,3,1)-nonan-Verbindungen enthaltende Arzneimittel
US4891373A (en) Aminopropanol derivatives of 1,4:3,6-dianhydrohexitol nitrates, processes for their preparation and their use as medicaments
EP1444234A2 (de) Deuterierte pyrazolopyrimidinone sowie diese verbindungen enthaltende arzneimittel
EP0218068A1 (de) Dihydropyridin-2-hydroxyamine, Verfahren zur Herstellung und ihre Verwendung in Arzneimitteln
EP0214437B1 (de) Verfahren zur Herstellung von 1,4-Dihydropyridinderivaten über neue Zwischenprodukte
EP1157014B1 (de) Polycyclische 2-amino-dihydrothiazolsysteme, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel
WO1990002743A1 (de) Neue thienyloxy-alkylamin-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
DD272650A5 (de) Oximether von 2,6-dioxabicyclo[3.3.0]octanonen und verfahren zu ihrer herstellung
CH648022A5 (de) 1(2h)-isochinolon-verbindungen und saeureadditionssalze davon.
DE3703633A1 (de) Purin-derivate, ihre herstellung und sie enthaltende arzneimittel
EP0371312B1 (de) Benzoxazinderivate
EP0575361B1 (de) Neue 1-aryl-4-piperazinyl-cyclohexancarbonsäurenitrile, ihre herstellung und verwendung
AT344184B (de) Verfahren zur herstellung von neuen chinazolinverbindungen und deren saeureadditionssalzen und optisch aktiven formen
EP0182271B1 (de) Neue Nb-quartäre Dibromderivate von Ajmalin, Isoajmalin, Sandwicin und Isosandwicin sowie diese Derivate enthaltende pharmazeutische Zubereitungen und Zwischenprodukte und Verfahren zu ihrer Herstellung
KR820001449B1 (ko) 퀴나졸린 유도체의 제조방법

Legal Events

Date Code Title Description
8139 Disposal/non-payment of the annual fee