DE3741005A1 - Aminopropanol-derivate von 1,4:3,6-dianhydro-hexit-nitraten, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel - Google Patents

Aminopropanol-derivate von 1,4:3,6-dianhydro-hexit-nitraten, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel

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DE3741005A1 DE19873741005 DE3741005A DE3741005A1 DE 3741005 A1 DE3741005 A1 DE 3741005A1 DE 19873741005 DE19873741005 DE 19873741005 DE 3741005 A DE3741005 A DE 3741005A DE 3741005 A1 DE3741005 A1 DE 3741005A1
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Description

In der europäischen Patentpublikation 1 67 008 wurden erstmals 1,4 : 3,6-Dianhydro-hexit-Derivate beschrieben, die eine substituierte 3-Amino-2-propanol-Seitenkette enthalten. Bekanntlich stellt diese funktionelle Gruppe das typische Strukturmerkmal einer Klasse sogenannter β-Rezeptorenblocker dar. Sämtliche derzeit in der Therapie eingesetzten Vertreter dieses Wirkstofftyps enthalten als basischen Rest entweder eine Isopropylamino- oder eine tert.-Butylamino-Gruppe. Nach den bisher vorliegenden Befunden scheinen beide genannten Amine das Optimum der synthetischen Bemühungen auf dem Gebiet der β-antagonistischen Wirkungen darzustellen. Siehe z. B. B. G. Main and H. Tucker, Recent Advances in β-Adrenergic Blocking Agents, in "Progress in Medicinal Chemistry 22", G. P. Ellis und G. B. West Editors, Elsevier, 1985, S. 121 ff.
Die in EP 1 67 008 vorbeschriebenen Verbindungen enthalten als Amin Komponente geradkettige oder verzweigte Alkyl- und Dialkylamine bzw. solche, in denen der Aminstickstoff Bestandteil eines Purin-Ringsystems ist. Beim Austausch dieser bekannten Amin-Reste gegen die in der vorliegenden Erfindung geoffenbarten tritt eine in keiner Weise vorhersehbare und somit völlig unerwartete deutlich positive qualitative und quantitative Beeinflussung der pharmakologischen Wirkung auf. Dieser Befund steht im Widerspruch zur vorherrschenden Lehrmeinung, wonach die oben erwähnten, verzweigten, sekundären Niederalkylaminreste die bevorzugte funktionelle Gruppe bei den Aryloxypropanolaminen darstellt. Es muß deshalb als überraschend angesehen werden, daß mit den neuen erfindungsgemäßen Verbindungen sowohl eine Steigerung, als auch eine Modifizierung der therapeutischen Wirksamkeit erzielt werden kann. Dies gestattet einerseits eine Verringerung der Dosis, so daß bei vergleichbarer Toxizität die therapeutische Breite vergrößert und damit die Arzneimittelsicherheit erhöht wird. Andererseits erfolgt auch eine Verschiebung der Wirkungsqualität, so daß eine Ausweitung der Indikationsgebiete und somit der Anwendungsgebiete ermöglicht wird.
Die vorliegende Erfindung betrifft neue Aminopropanol-Derivate von 1,4 : 3,6-Dianhydro-hexit-nitraten der allgemeinen Formel I
worin X
- einen Benzo[1,4]dioxinyl-2-methylamin-Rest der Formel
- einen unsubstituierten oder substituierten Phenoxyethylamino-Rest der Formel
worin R¹ Wasserstoff, Hydroxyl oder einen C₁-C₃-Alkoxyrest, insbesondere einen Methoxy- oder Ethoxyrest bedeuten und der Substituent R¹ in o-, m- oder p-Stellung stehen kann,
- einen der folgenden Reste bedeuten kann:
worin R² für Wasserstoff oder einen unsubstituierten oder substituierten Phenylrst steht und
worin R³
- Wasserstoff,
- einen geradkettigen oder verzweigten aliphatischen, aromatischen oder heterocyclischen Acylrest mit 1-8 C-Atomen, insbesondere einen Acetyl-, Propionyl-, Butanoyl-, Octanoyl-, Benzoyl-, Toluoyl- und Furoyl-Rest,
- einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 1-6 C-Atomen, insbesondere einen Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl, Pentyl- oder Hexyl-Rest,
- einen Benzylrest,
- einen Benzhydrylrest,
- einen Pyridylrest,
- einen Pyrimidinylrest,
- einen unsubstituierten oder substituierten Phenylrest der Formel
darstellt,
in der R⁴ und R⁵ gleich oder verschieden sein können und jeweils stehen für
Wasserstoff,
einen Hydroxylrest,
einen Alkylrest mit 1-6 C-Atomen, insbesondere einen Methyl-, Ethyl-, Propyl- oder Butyl-Rest,
einen Alkoxyrest mit 1-6 C-Atomen, insbesondere einen Methoxy-, Ethoxy-, Propoxy-, Isopropoxy- oder Butoxyl-Rest,
Halogen (F, Cl, Br, I),
eine Nitrogruppe,
einen Trifluormethylrest,
oder in der R⁴ und R⁵ gemeinsam eine Methylendioxygruppe bilden,
sowie deren Salze mit anorganischen und organischen Säuren, vorzugsweise deren physiologisch verträgliche Salze.
Wenn R² einen substituierten Phenylrest darstellt, kann der Substituent insbesondere eine C₁-C₃-Alkylgruppe, eine C₁-C₃-Alkoxygruppe, Halogen, Nitro oder Trifluormethyl sein. Im allgemeinen ist der Phenylrest mono-, di- oder trisubstituiert.
Der in der Verbindung der allgemeinen Formel I enthaltene 1,4 : 3,6-Dianhydro-hexit Grundkörper, der auch als Isohexid bezeichnet wird, kann in stereoisomeren Formen auftreten. Deshalb betrifft die Erfindung
1,4 : 3,6-Dianhydro-D-mannit (Isomannid)-Derivate folgender Struktur (Ia),
worin die beiden Substituenten in 2- und 5-Stellung in endo-Position stehen und X die angegebene Bedeutung besitzt, sowie deren Salze,
1,4 : 3,6-Dianhydro-L-idit (Isoidid)-Derivate folgender Sturktur (Ib),
worin die beiden Substituenten in 2- und 5-Stellung in exo-Position stehen und X die angegebene Bedeutung besitzt, sowie deren Salze
und 1,4 : 3,6-Dianhydro-D-glucit (1,4 : 3,6-Dianhydro-D-sorbit, (Isosorbid)-Derivate folgender Struktur (Ic, Id)
worin der Substituent in 2-Stellung vereinbarungsgemäß jeweils die exo-Position und der Substituent in 5-Stellung jeweils die endo-Position einnimmt, und X die angegebene Bedeutung besitzt, sowie deren Salze.
1,4 : 3,6-Dianhydro-hexite besitzen vier chirale Zentren, nämlich die Kohlenstoffatome 2, 3, 4 und 5. Sie stellen deshalb optisch aktive Verbindungen dar. Die zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen eingesetzten Ausgangsprodukte liegen in optisch reiner Form, als D-Isomannid, L-Isoidid und D-Isosorbid vor. Die in den Verbindungen der allgemeinen Formel I enthaltene 3-Amino-2-propanol-Seitenkette
besitzt im Kohlenstoffatom 2 ebenfalls ein Asymmetriezentrum, was der Anlaß zur Existenz von R- und S-konfigurierter, enantiomerer Formen dieser Seitenkette ist. Aus diesem Grund treten die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I als Diastereoisomere auf. Sowohl die Diastereoisomerengemische, als auch die getrennten, konfigurativ einheitlichen Komponenten sind Gegenstand der vorliegenden Erfindung.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I können in an sich bekannter Weise, auf verschiedenen Wegen hergestellt werden. Einige dieser Wege sind in dem nachfolgenden Formelschema dargestellt.
Danach sind die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin X die oben angegebene Bedeutung besitzt, z. B. dadurch erhältlich, daß man ein Isohexid-nitrat der Formel II entweder direkt, durch Umsetzung mit einem 2,3- Epoxy-1-halogen-propan, oder indirekt, durch Umsetzung mit einem Allylhalogenid, über die Zwischenstufe III und nachfolgende Oxidation, in ein O-(2,3-Epoxypropyl)-isohexidnitrat der Formel IV überführt und dieses durch Reaktion mit HX, wobei X die angegebene Bedeutung besitzt, zum gewünschten Produkt I umsetzt.
Eine weitere Möglichkeit zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen besteht in der Umsetzung eines Isohexids der Formel V zu einem O-(2,3-Epoxypropyl)-isohexid der Formel VII, wobei diese Umsetzung sowohl direkt, mittels eines 2,3-Epoxy-1-halogen-propans oder in 2 Stufen, durch Reaktion von V zunächst mit einem Allylhalogenid unter Bildung des Allylethers VI und nachfolgende Oxidation zu VII erfolgen kann. Danach setzt man VII mit HX um, wobei X die angegebene Bedeutung besitzt, unter Bildung eines O-(3- Amino-2-hydroxypropyl)-isohexids VIII und überführt dieses in die gewünschte Verbindung I durch Veresterung mit Salpetersäure.
Schließlich führt ein weiterer Syntheseweg über die O-Allylisohexide VI, die vorstehend angeführt erhältlich sind, indem man diese mit Salpetersäure zu den O-Allyl-isohexidnitraten III verestert und diese dann, wie oben beschrieben, in die Endprodukte I umwandelt.
Die hier aufgeführten Umsetzungen erfolgen ausnahmslos in Analogie zu bekannten Methoden und können deshalb von jedem Fachmann ohne weitere Erläuterungen nachvollzogen werden. Deshalb erübrigen sich an dieser Stelle Angaben zu Lösungsmitteln, Reaktionsbedingungen und -zeiten sowie zu Aufarbeitung und Isolierung der Produkte.
Läßt man die Verbindungen II und V mit racemischen Halogenepoxypropanen reagieren, so resultieren daraus Diastereoisomerenpaare von IV bzw. VII. Das Gleiche ist der Fall, wenn die entsprechenden Allylether III bzw. VI epoxydiert werden. Setzt man hingegen enantiomerenreine Epoxide mit II bzw. V um, so erhält man jeweils nur ein einheitliches diastereoisomeres Produkt IV bzw. VII. Dementsprechend sind auch alle weiteren Folgereaktionen, von IV zu I bzw. von VII über VIII zu I sowohl mit den Diastereoisomerengemischen, als auch mit einheitlichen Diastereoisomeren durchführbar. Außerdem kann im Falle des Vorliegens von Diastereoisomerengemischen sowohl auf jeder der Zwischenstufen IV, VII und VIII, als auch auf der Stufe der erfindungsgemäßen Verbindungen I eine Trennung in die beiden optisch einheitlichen Komponenten erfolgen. Dabei können die üblichen Trenntechniken, wie z. B. Kristallisation, Destillation, chromatografische Verfahren usw., zur Anwendung kommen.
Nach beendeter Umsetzung werden die Reaktionsprodukte der allgemeinen Formel I auf übliche Weise isoliert, gereinigt und gegebenenfalls in das Salz einer anorganischen oder organischen Säure, vorzugsweise in ein pharmazeutisch akzeptables Salz überführt. Beispiele für derartige Salze sind Hydrochloride, Hydrobromide, Nitrate, Sulfate, Phosphate, Acetate, Oxalate, Maleate, Fumarate, Tartrate, Lactate, Maleinate, Malonate, Citrate, Salicylate, Methansulfonate, Benzolsulfonate, Toluolsulfonate und Naphthalinsulfonate.
Diese oder andere Salze der neuen Verbindungen, wie z. B. Pikrate, können auch zur Reinigung der erhaltenen freien Basen dienen, indem man die freie Base in ein Salz überführt, dieses abtrennt und gegebenenfalls umkristallisiert oder anderweitig reinigt und aus dem Salz wiederum die Base freisetzt.
Die als Ausgangsprodukte eingesetzten Verbindungen der allgemeinen Formel II und V sind seit langem bekannt. Die Zwischenprodukte III, IV, VI und VII finden bereits in der EP 1 67 008 Erwähnung. Lediglich die Verbindungen VIII stellen neue Zwischenprodukte auf dem Weg zu den erfindungsgemäßen Strukturen der allgemeinen Formel I dar.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen zeichnen sich überraschenderweise durch ein breites pharmakologisches Wirkungsspektrum aus und stellen deshalb wertvolle Arzneistoffe dar. Sie besitzen insbesondere eine ausgeprägte kardiovaskuläre Wirkung. An isolierten Venenstreifen des Hundes wirken sie in geringerer Konzentration gegen die K⁺-induzierte Kontraktion als an Aortenstreifen. An isolierten Meerschweinchenherzen steigern sie den Koronarfluß dosisabhängig. An narkotisierten Ratten verhindern sie den Lypressin-Koronarkrampf dosisabhängig und steigern die Überlebensrate von Ratten nach einem akuten Herzinfarkt signifikant. An normotonen, wachen Hunden senken sie nach oraler Verabreichung den systolischen Blutdruck für die Dauer von 6-8 Stunden. An narkotisierten, thorakotomierten Hunden mit künstlicher Beatmung vermindern sie den arteriellen Mitteldruck, den linksventrikulären systolischen, den linksventrikulären enddiastolischen Druck sowie den Druck in der Arteria pulmonalis und reduzieren den peripheren Gefäßwiderstand. Im Gegensatz zu den bekannten organischen Nitratestern führen die erfindungsgemäßen Verbindungen auch an spontanhypertonen Ratten zu einer langdauernden Senkung des systolischen Blutdrucks.
Ein derartiges Wirkungsprofil ist von keiner der vorbeschriebenen Substanzen mit ähnlicher Struktur bekannt. Die hier vorgestellten, neuen Verbindungen stellen deshalb eine unerwartete Bereicherung der Pharmazie dar. Sie eignen sich zur Vorbeugung und Behandlung von Herz- und Kreislauferkrankungen, insbesondere des Bluthochdrucks, und auch für den Einsatz bei Angina pectoris und Lungenhochdruck.
Zur Erläuterung der vielfältigen pharmakologischen Wirkungen werden nachfolgend einige der an den Beispielen 17, 19 und 20 gewonnenen Daten mitgeteilt.
Bei der Ermittlung der orientierenden Toxizität der Verbindungen nach Beispiel 17, 19 und 20 vertrugen Mäuse 500 mg/kg peroral ohne klinische Symptome und ohne Todesfolgen.
Tabelle 1
Einfluß verschiedener Verbindungen auf die T-Wellenerhöhung im EKG der narkotisierten Ratte, die durch i. v. Bolusinjektion von Lypressin induziert wurde.
Die Substanzen wurden 30 Minuten oder zu verschiedenen Zeiten vor der Lypressin-Injektion p. o. verabreicht.
Lit.: M. Leitold, S. Hader, Drug Res. 36, 1454 (1986)
Tabelle 2
Einfluß verschiedener Substanzen auf die Überlebensrate von Ratten 60 Min., 24 Stunden und 7 Tage nach einer akuten Koronarligatur.
die Substanzen wurden oral 5 Minuten vor der akuten Koronarligatur verabreicht.
Lit.: I. Leprán, W. Siegmund, L. Szekeres, Acta Physiologica Sci. Hungaricae 53, 190 (1979)
Tabelle 3
Kardiovaskuläre Wirkungen von Beispiel 17 nach i. v. Applikation an narkotisierten Hunden (Pentobarbital) mit eröffnetem Thorax und künstlicher Beatmung
Tabelle 4
Kardiovaskuläre Wirkungen von Beispiel 20 nach i. v. Applikation an narkotisierten Hunden (Pentobarbital) mit eröffnetem Thorax und künstlicher Beatmung
Tabelle 5
Wirkungsdauer verschiedener Substanzen nach p. o. Verabreichung auf den systolischen Blutdruck (SBP) und Herzfrequenz (HR) wacher Beagle-Hunde, Mittelwerte ±SEM
Gegenstand der Erfindung ist deshalb auch die Verwendung von Verbindungen der allgemeinen Formel I und ihrer Salze als Arzneimittel, insbesondere als solche zur Behandlung und Prophylaxe von Herz- und Kreislauferkrankungen. Dabei können die Arzneimittel mindestens eine Verbindung der allgemeinen Formel I, gegebenenfalls in Form eines ihrer physiologisch verträglichen Säureadditionssalze, als Wirkstoff enthalten und allein oder vermischt mit geeigneten Trägerstoffen verabreicht werden. Derartige Arzneimittel dürfen die erfindungsgemäßen Verbindungen oder deren Salze in einem Gehalt von 0,1 bis 99,9% enthalten. Die Dosierung kann wie gewünscht gewählt werden und im Bereich von 1 mg bis 500 mg liegen.
Als pharmazeutische Darreichungsformen kommen alle, dem Fachmann geläufigen Formulierungen in Frage, wie z. B. Suppositorien, Pulver, Granulate, Tabletten, Kapseln, Suspensionen, Liquida, Injectabilia und transdermale Systeme. Zur Herstellung pharmazeutischer Darreichungsformen können feste, halbfeste oder flüssige Trägermaterialien oder Verdünnungsmittel eingesetzt werden. Darin sind eingeschlossen Corrigentien, Bindemittel, Gleitmittel, Emulgatoren, usw. Beispiele für derartige Mittel sind: Stärke, wie Kartoffel- und Getreidestärke, Zucker, wie Lactose, Sucrose, Glucose, Mannitol, Sorbitol, Cellulose, wie kristalline Cellulose, Methyl-cellulose, Calcium-carboxymethyl-cellulose, Natriumcarboxymethyl-cellulose und Hydroxypropyl-cellulose, anorganische Materialien wie Kaliumphosphat, Calciumsulfat, Calciumcarbonat und Talkum, Gelatine, Gummiarabicum, Polyvinylpyrrolidon, oberflächenaktive Substanzen wie Fettsäureglyceride, Fettsäure-sorbitan-ester, Fettsäureester von Sucrose und Polyglycerol und andere.
Einige Beispiele für Arzneimittelformulierungen, unter Benutzung der erfindungsgemäßen Verbindungen, sind nachfolgend aufgeführt:
Tabletten
Zusammensetzung
mg/Tablette
erfindungsgemäße Verbindung
3
mikrokristalline Cellulose 25
Lactose 17
Carboxymethylcellulose-Calcium 4,5
Magnesiumstearat 0,5
Obige Ingredienzien werden gesiebt, ausreichend und sorgfältig gemischt und auf einer geeigneten Tablettenpresse gepreßt.
Kapseln
Zusammensetzung
mg/Kapseln
erfindungsgemäße Verbindung
10
Lactose 40
mikrokristalline Cellulose 30
Talcum 10
Obige Ingredienzien werden gesiebt, ausreichend und sorgfältig gemischt und auf einer geeigneten Kapselfüllmaschine in Hartgelatinekapseln gefüllt.
Die nachfolgenden Beispiele dienen zur Erläuterung der Erfindung. Sofern nicht anders vermerkt, handelt es sich bei den in den Beispielen aufgeführten Verbindungen jeweils um Diastereoisomerengemische. Die angegebenen Drehwerte wurden bei einer Konzentration von c =1 in Methanol gemessen.
Die Herstellung der als Zwischenprodukte eingesetzten Allyl- und Epoxypropyl-ether der Isohexide und Isohexid-nitrate ist bereits in der EP 1 67 008 beschrieben.
Beispiele Allgemeine Herstellungsvorschriften A. Umwandlung IV→I, bzw. VII→VIII
0,05 Mol des entsprechenden O-(2,3-Epoxypropyl)-isohexids VII bzw. O-(2,3-Epoxypropyl)-isohexid-nitrats IV werden mit 0,05 Mol des entsprechenden Amins in 100 ml Ethanol (oder 1-Propanol, oder 2-Porpanol) 15-20 Stdn. bei Raumtemperatur gerührt oder einige Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Abdampfen des Lösungsmittels nimmt man den Rückstand in 50 ml 1 N Salzsäure auf und extrahiert 3 mal mit je 30 ml Ether. Die wäßrige Phase wird nachfolgend mit verd. Natriumhydroxidlösung alkalisiert und 3 mal mit je 100 ml Chloroform extrahiert. Der nach dem Trocknen und Einengen der Chloroformlösung verbleibende Rückstand wird entweder als Base gereinigt, z. B. durch Umkristallisation oder Säulenchromatografie oder in ein entsprechendes Salz überführt und als solches aus dem angegebenen Lösungsmittel umkristallisiert.
B. Umwandlung VI→III
Zu einer Mischung aus 13 g 65-proz. Salpetersäure und 45 ml Essigsäureanhydrid tropft man unter Rühren, bei 0-5°C, 0,1 Mol O-Allyl-isohexid VI. Nachdem man weitere 15 Min. bei dieser Temperatur belassen hat, gießt man in Wasser und extrahiert das Reaktionsgewicht mit Dichlormethan. Die organische Phase wird am Rotationsverdampfer eingeengt. Der ölige Rückstand des O-Allyl-isohexid-nitrats III wird ohne weitere Reinigung für die Folgestufe eingesetzt.
C. Umwandlung VIII→I
Zu einer Mischung aus 13 g 65-proz. Salpetersäure und 45 ml Essigsäureanhydrid tropft man unter Rühren, bei 0-5°C, 0,05 Mol (3-Amino-2-hydroxylpropyl)-isohexid VIII. Man läßt langsam auf Raumtemperatur erwärmen und hält das Reaktionsgemisch danach noch 5 Stdn. bei 50°C. Anschließend gießt man in Wasser, alkalisiert unter Kühlung mit Natriumcarbonat und extrahiert mit Dichlormethan. Die organische Phase wird mit Wasser gewaschen und am Rotationsverdampfer eingeengt. Das Reaktionsprodukt I wird entweder als Base gereinigt, z. B. durch Umkristallisation, Säulenchromatografie und dergl., oder in ein geeignetes Salz überführt.
Beispiel 1 2-O-(3-Pyrrolidin-1-yl-2-hydroxypropyl)-isosorbid-5-nitrat
C₁₃H₂₂N₂O₇; Oxalat: Schmp. 117-120°C (Ethanol), +83,0.
Beispiel 2 2-O-(3-Piperidino-2-hydroxypropyl)-isosorbid-5-nitrat
C₁₄H₂₄N₂O₇; Citrat: Schmp. 70-74°C (2-Propanol), +63,0.
Beispiel 3 2-O-(3-Morpholino-2-hydroxypropyl)-isosorbid-5-nitrat
C₁₃H₂₂N₂O₈; Hydrochlorid: Schmp. 48°C (in Diethylether mit HCl-Gas gefällt, +86,0.
Beispiel 4 2-O-(3-Thiomorpholino-2-hydroxypropyl)-isosorbid-5-nitrat
C₁₃H₂₂N₂O₇S; Hydrochlorid · 0,25 H₂O: Schmp. 52°C (in Diethylether mit HCl-Gas gefällt), +82,0.
Beispiel 5 2-O-(3-Piperazinyl-2-hydroxypropyl)-isosorbid-5-nitrat
C₁₃H₂₃N₃O₇; Dihydrochlorid · H₂O · 0,5 2-Propanol: Schmp. 71-76°C (2-Propanol), +61,0.
Beispiel 6 2-O-[3-(4-Phenyl-piperidino)-2-hydroxypropyl]-isosorbid-5-nitrat
C₂₀H₂₈N₂O₇; Hydrochlorid: Schmp. 129°C (2-Propanol/Ether), +73,5.
Beispiel 7 2-O-[3-(4-Acetyl-piperazinyl)-2-hydroxypropyl]-isosorbid-5-nitrat
C₁₅H₂₅N₃O₈; Hydrochlorid · 0,75 H₂O: Schmp. 66°C (Ethanol/Ether), +75,5.
Beispiel 8 2-O-[3-(4-Benzoyl-piperazinyl)-2-hydroxypropyl]-isosorbid-5-nitrat
C₂₀H₂₇N₃O₈; Hydrochlorid: Schmp. 169-172°C (Zers.) (Ethanol) +65,6.
Beispiel 9 2-O-(3-[4-(2-Furyl-carbanyl)-piperazinyl]-2-hydroxypropyl-isosorbid--5-nitrat
C₁₈H₂₅N₃O₉; Oxalat · 0,5 H₂O: Schmp. 105-109°C (Acetonitril), +64,0.
Beispiel 10 2-O-[3-(4-Benzyl-piperazinyl)-2-hydroxypropyl]-isosorbid-5-nitrat
C₂₀H₂₉N₃O₇; Dihydrochlorid · 0,25 H₂O: Schmp. 182°C (Zers.) (Ethanol), +62,0.
Beispiel 11 2-O-[3-(4-Benzhydryl-piperazinyl)-2-hydroxypropyl]-isosorbid-5-nitra-t
C₂₆H₃₃N₃O₇; Dihydrochlorid · H₂O · 0,5 2-Propanol: Schmp. 123°C (2-Propanol), +54,5.
Beispiel 12 2-O-[3-(4-Isopropyl-piperazinyl)-2-hydroxypropyl]-isosorbid-5-nitrat-
C₁₆H₂₉N₃O₇; Dihydrochlorid · 0,25 H₂O: Schmp. 191-193°C (Ethanol), +70,0.
Beispiel 13 2-O-[3-(4-Phenyl-piperazinyl)-2-hydroxypropyl]-isosorbid-5-nitrat
C₁₉H₂₇N₃O₇; Dihydrochlorid: Schmp. 178°C (Zers.) (Ethanol), +63,0.
Beispiel 14 2-O-<3-[4-(2-Hydroxyphenyl)-piperazinyl]-2-hydroxypropyl<-isosorbid--5-nitrat
C₁₉H₂₇N₃O₈; Dihydrochlorid: Schmp. 188°C (Zers.) (Ethanol), +57,5.
Beispiel 15 2-O-<3-[4-(2-Chlorphenyl)-piperazinyl]-2-hydroxypropyl<-isosorbid-5-nitrat
C₁₉H₂₆ClN₃O₇; Dihydrochlorid: Schmp. 135°C (Ethanol/Ether), +61,0.
Beispiel 16 2-O-<3-[4-(2-Fluorphenyl)-piperazinyl]-2-hydroxypropyl<-isosorbid-5--nitrat
C₁₉H₂₆FN₃O₇; Dihydrochlorid: Schmp. 143-145°C (Zers.) (Ethanol), +61,5.
Beispiel 17 2-O-<3-[4-(2-Methoxyphenyl)-piperazinyl]-2-hydroxypropyl<-isosorbid--5-nitrat
C₂₀H₂₉N₃O₈; Dihydrochlorid: Schmp. 176-177°C (Zers.) (Ethanol), +60,0.Hochschmelzendes Diastereoisomer: Dihydrochlorid: Schmp. 178-182°C (Zers.) (Ethanol), +74,0.
Tiefschmelzendes Diastereoisomer: Dihydrochlorid: Schmp. 162-165°C (Zers.) [Ethanol), +50,0.
Beispiel 18 5-O-<3-[4-(2-Methoxyphenyl)-piperazinyl]-2-hydroxypropyl<-isosorbid--5-nitrat
C₂₀H₂₉N₃O₈; Dihydrochlorid: Schmp. 174°C (Zers.) (Ethanol), +32,5.
Beispiel 19 5-O-<3-[4-(2-Methoxyphenyl)-piperazinyl]-2-hydroxypropyl<-isomannid--2-nitrat
C₂₀H₂₉N₃O₈; Dihydrochlorid: Schmp. 163-164°C (Zers.) (Ethanol), +129,0.
Beispiel 20 5-O-<3-[4-(2-Hydroxyphenyl)-piperazinyl]-2-hydroxypropyl<-isodid-2-n-itrat
C₂₀H₂₉N₃O₈; Dihydrochlorid: Schmp. 185°C (Ethanol) +26,5.
Beispiel 21 2-O-<3-[4-(3-Methoxyphenyl)-piperazinyl]-2-hydroxypropyl<-isosorbid--5-nitrat
C₂₀H₂₉N₃O₈; Dihydrochlorid: Schmp. 171°C (Zers.) [Ethanol), +60,0.
Beispiel 22 2-O-<3-[4-(4-Methoxyphenyl)-piperazinyl]-2-hydroxypropyl<-isosorbid--5-nitrat
C₂₀H₂₉N₃O₈; Dihydrochlorid: Schmp. 181°C (Zers.) [Ethanol), +60,0.
Beispiel 23 2-O-<3-[4-(2-Ethoxyphenyl)-piperazinyl]-2-hydroxypropyl<-isosorbid-5--nitrat
C₂₁H₃₁N₃O₈; Dihydrochlorid · 0,5 H₂O: Schmp. 173°C (Ethanol), +59,0.
Beispiel 24 2-O-<3-[4-(2,4-Dimethoxyphenyl)-piperazinyl]-2-hydroxypropyl<-isosor-bid-5-nitrat
C₂₁H₃₁N₃O₉; Dihydrochlorid: Schmp. 185°C (Zers.) (Ethanol), +58,0.
Beispiel 25 2-O-<3-[4-(2-Methylphenyl)-piperazinyl]-2-hydroxypropyl<-isosorbid-5--nitrat
C₂₀H₂₉N₃O₇; Oxalat · 0,5 H₂O: Schmp. 68-71°C (2-Propanol), +59,5.
Beispiel 26 2-O-<3-[4-(2-Ethylphenyl)-piperazinyl]-2-hydroxypropyl<-isosorbid-5--nitrat
C₂₁H₃₁N₃O₇; Dihydrochlorid: Schmp. 155-156°C (Ethanol), +62,0.
Beispiel 27 2-O-<3-[4-(2,6-Dimethylphenyl)-piperazinyl]-2-hydroxypropyl<-isosorb-id-5-nitrat
C₂₁H₃₁N₃O₇; Hydrochlorid: Schmp. 135-137°C (Zers.) (Ethanol), +67,0.
Beispiel 28 2-O-<3-[4-(2-Nitrophenyl)-piperazinyl]-2-hydroxypropyl<-isosorbid-5--nitrat
C₁₉H₂₆N₄O₉; Hydrochlorid: Schmp. 133°C (Ethanol), +60,5.
Beispiel 29 2-O-<3-[4-(2-Trifluormethylphenyl)-piperazinyl]-2-hydroxypropyl<-iso-sorbid-5-nitrat
C₂₀H₂₆F₃N₃O₇; Dihydrochlorid: Schmp. 153-156°C (Zers.) (Ethanol), +56,0.
Beispiel 30 2-O-<3-[4-(3,4-Methylendioxyphenyl)-piperazinyl]-2-hydroxypropyl<-is-osorbid-5-nitrat
C₂₀H₂₇N₃O₉; Dihydrochlorid: Schmp. 179-180°C (Zers.) (Ethanol), +56.0.
Beispiel 31 2-O-<3-[4-(2-Pyridyl)-piperazinyl]-2-hydroxypropyl<-isosorbid-5-nitr-at
C₁₈H₂₆N₄O₇; Schmp. 95-97°C (Methanol), +79,0;Dihydrochlorid · 0,25 H₂O · 0,5 2-Propanol: Schmp. 84-87°C (2-Propanol), +56,5.
Beispiel 32 2-O-[3-(4-Pyrimidin-2-yl-piperazinyl]-2-hydroxypropyl]-isosorbid-5-n-itrat
C₁₇H₂₅N₅O₇; Dihydrochlorid · 2 H₂O: Schmp. 104-105°C (Ethanol), +51,5.
Beispiel 33 2-O-[3-(2-Benzo[1,4]dioxinyl-methylamino)-2-hydroxypropyl]-isosorbid--5-nitrat
C₁₈H₂₄N₂O₉; Hydrochlorid: Schmp. 135-138°C (2-Propanol/Ether), +71,0.
Beispiel 34 2-O-<3-[2-(2-Methoxyphenoxy)-ethylamino]-2-hydroxypropyl<-isosorbid--5-nitrat
C₁₈H₂₆N₂O₉; Oxalat · 0,25 H₂O: Schmp. 135-138°C (Ethanol) +64,0.
Beispiel 35 2-O-<3-[2-(3-Methoxyphenoxy)-ethylamino]-2-hydroxypropyl<-isosorbid--5-nitrat
C₁₈H₂₆N₂O₉; Oxalat · 0,25 H₂O: Schmp. 161-163°C (Ethanol), +65,0.
Beispiel 36 2-O-<3-[4-(4-Methoxyphenoxy)-ethylamino]-2-hydroxypropyl<-isosorbid--5-nitrat
C₁₈H₂₆N₂O₉; Hydrochlorid: Schmp. 111-113°C (2-Propanol), +70,0.
Beispiel 37 2-O-<3-[2-(2-Hydroxyphenoxy)-ethylamino]-2-hydroxypropyl<-isosorbid--5-nitrat
C₁₇H₂₄N₂O₉; Hydrochlorid: Schmp. 173-176°C (Ethanol), +69,0.
Beispiel 38 2-O-<3-[2-(3-Hydroxyphenoxy)-ethylamino]-2-hydroxypropyl<-isosorbid--5-nitrat
C₁₇H₂₄N₂O₉; Semioxalat · H₂O: Schmp. 72°C (2-Propanol), +61,5.
Beispiel 39 2-O-<3-[2-(4-Hydroxyphenoxy)-ethylamino]-2-hydroxypropyl<-isosorbid--5-nitrat
C₁₇H₂₄N₂O₉; Oxalat · 0,5 2-Propanol · 0,25 H₂O: Schmp. 51°C (2-Propanol), +59,5.
Beispiel 40
Als Beispiel einer der neuen Zwischenprodukte VIII wird folgendes aufgeführt:
5-O-<3-[4-(2-Methoxyphenyl)-piperazinyl]-2-hydroxypropyl<-isosorbid
C₂₀H₃₀N₂O₆; Oxalat: Schmp. 69-70°C (in Diethylether mit der stöchiometrischen Menge Oxalsäure gefällt), +30,5.

Claims (10)

1. Aminopropanol-Derivate von 1,4 : 3,6-Dianhydro-hexit- nitraten der allgemeinen Formel I worin X
- einen Benzo[1,4]dioxinyl-2-methylamino-Rest der Formel - einen unsubstituierten oder substituierten Phenoxyethylamino-Rest der Formel worin R¹ Wasserstoff, Hydroxyl oder einen C₁-C₃- Alkoxyrest, insbesondere einen Methoxy- oder Ethoxy-Rest bedeuten und der Substituent R¹ in o-, m- oder p-Stellung stehen kann,
- einen der folgenden Reste bedeuten kann: worin R² für Wasserstoff oder einen unsubstituierten oder substituierten Phenylrest steht und worin R³
- Wasserstoff,
- einen geradkettigen oder verzweigten aliphatischen, aromatischen oder heterocyclischen Acylrest mit 1-8 C-Atomen, insbesondere einen Acetyl-, Propionyl-, Butanoyl-, Octanoyl-, Benzoyl-, Toluoyl- und Furoyl-Rest,
- einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 1-6 C-Atomen, insbesondere einen Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl, Pentyl- oder Hexyl-Rest,
- einen Benzylrest,
- einen Benzhydrylrest,
- einen Pyridylrest,
- einen Pyrimidinylrest,
- einen unsubstituierten oder substituierten Phenylrest der Formel darstellt,
in der R⁴ und R⁵ gleich oder verschieden sein können und jeweils stehen für
Wasserstoff,
einen Hydroxylrest,
einen Alkylrest mit 1-6 C-Atomen, insbesondere einen Methyl-, Ethyl-, Propyl- oder Butyl-Rest,
einen Alkoxyrest mit 1-6 C-Atomen, insbesondere einen Methoxy-, Ethoxy-, Propoxy-, Isopropoxy- oder Butoxy-Rest,
Halogen (F, Cl, Br, I),
eine Nitrogruppe,
einen Trifluormethylrest
oder in der R⁴ und R⁵ gemeinsam eine Methylen-dioxygruppe bilden,
sowie deren Salze mit anorganischen und organischen Säuren, vorzugsweise deren physiologisch verträgliche Salze.
2. Aminopropanol-Derivate gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß sie Derivate des 1,4 : 3,6-Dianhydro-D-mannits (Isomannid) der allgemeinen Formel Ia sind, worin die beiden Substituenten in 2- und 5-Stellung in endo-Position stehen und X die angegebene Bedeutung besitzt, sowie deren Salze.
3. Aminopropanol-Derivate gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß sie Derivate des 1,4 : 3,6-Dianhydro-L-Idits (Isoidid) der allgemeinen Formel Ib sind, worin die beiden Substituenten in 2- und 5-Stellung in exo-Position stehen und X die angegebene Bedeutung besitzt, sowie deren Salze.
4. Aminopropanol-Derivate gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß sie Derivate des 1,4 : 3,6-Dianhydro-D-glucits (1,4 : 3,6-Dianhydro-D-sorbit, Isosorbid) der allgemeinen Formeln Ic und Id sind, worin der Substituent in 2-Stellung vereinbarungsgemäß jeweils die exo-Position und der Substituent in 5-Stellung jeweils die endo-Position einnimmt und X die angegebene Bedeutung besitzt, sowie deren Salze.
5. Aminopropanol-Derivate gemäß einem der Ansprüche 1-4, dadurch gekennzeichnet, daß sie als getrennte, konfigurativ einheitliche Diastereoisomere vorliegen, einschließlich deren Salze.
6. Aminopropanol-Derivate gemäß einem der Ansprüche 1-5 als therapeutische Wirkstoffe.
7. Verfahren zur Herstellung von Aminopropanol-Derivaten der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise
  • a) ein Isohexid-nitrat der allgemeinen Formel II entweder durch Umsetzung mit einem 2,3-Epoxy-1- halogen-propan oder durch Umsetzung mit einem Allyl-halogenid, über die Zwischenstufe III und nachfolgende Oxidation, in ein O-(2,3-Epoxypropyl)-isohexid-nitrat der allgemeinen Formel IV überführt und dieses mit HX zur Reaktion bringt, wobei X die angegebene Bedeutung besitzt, oder
  • b) ein Isohexid der allgemeinen Formel V entweder durch Umsetzung mit einem 2,3-Epoxy-1-halogen-propan oder durch Umsetzung mit einem Allyl-halogenid, über die Zwischenstufe VI und nachfolgende Oxidation, in ein O-(2,3-Epoxypropyl)-isohexid der allgemeinen Formel VII überführt, dieses durch Reaktion mit HX in ein O-(3- Amino-2-hydroxypropyl)-isohexid der allgemeinen Formel VIII umwandelt, wobei X jeweils die angegebene Bedeutung besitzt, und letzteres schließlich mit Salpetersäure verestert, oder
  • c) ein O-Allyl-isohexid der allgemeinen Formel VI, das gemäß b) erhältlich ist, mit Salpetersäure verestert und das so gewonnene O-Allyl-isohexid-nitrat der allgemeinen Formel III, gemäß a) weiter umsetzt.
8. Verwendung der Aminopropanol-Derivate gemäß einem der Ansprüche 1-5 als Arzneimittel zur Vorbeugung und/oder Behandlung von Erkrankungen.
9. Verwendung der Aminopropanol-Derivate gemäß einem der Ansprüche 1-5 zur Herstellung von Arzneimitteln zur Vorbeugung und/oder Behandlung von Herz- und Kreislauferkrankungen.
10. Arzneimittel enthaltend mindestens eine Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1-5 und übliche Hilfs- und/oder Trägerstoffe.
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