DD283625A5 - Verfahren zur herstellung von aminopropanol-derivaten von 1,4:3,6-dianhydro-hexit-nitraten - Google Patents

Abstract

Die Erfindung betrifft das Verfahren zur Herstellung neuer Aminopropanol-Derivate von * der allgemeinen Formel I, worin X die in der Beschreibung angegebene Bedeutung besitzt, die zur Vorbeugung und Behandlung von Herz- und Kreislauferkrankungen geeignet sind. Formel I{Aminopropanol-Derivate; Hexit-Derivate; Isohexid-Derivate; Nitratester; Herstellungsverfahren; Arzneimittel; Betarezeptoren; Vasodilatoren; kardiovaskulaere Wirkung; blutdrucksenkend}

Description

71 564/18

Verfahren zur herstellung von Aminopropanol-Derivacen von 1,4 ϊ 3,6-Dianhy dro-hexit-nitrat en

Anwendungsgebiet der Erfindung

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Aminopropanol-Derivaten von 1,4:3,6-Dianhydro-hexit-nitraten, die zur Vorbeugung und Behandlung von Herz-iCreialauferkrankungen geeignet aind_e

Charakteristik dea bekannten Standes der Technik

In der europäischen Patentpublication 167 008 wurden erstmals 1,4:3,6-Dianhydro-hexit-Derivate beschrieben, die eine substituierte З-Атіло-2-propanol-Seitenkette enthalten. Bekanntlich stellt diese funktioneile Gruppe das typische Strukturmerkmal einer blasse sogenannter ß-Rezeptorenblocker dar. Sämtliche derzeit in der Therapie eingesetzten Vertreter dieses Wir^stofftyps enthalten als basischen Rest entweder eine Iaopropylamino- oder eine uert.-Butylamino-Gruppe, Uach den bisher vorliegenden Befunden scheinen beide genannten Amine-das Optimum der synthetischen Bemühungen auf dem Gebiet der ß-antagoniatischen Wirkungen darzustellen. Siehe z. B. B. G₀ Main and H. Tucker, Recent Advanses in ß-Adrenergic Blocking Agents, in "Progress in Medicinal Chemistry 22", G. P. Ellis and G. B. »fest Editors, Bisevier, 1985, S. 121 ff.

Die in EP 1б7 .008 vorbeschriebenen Verbindungen enthalten als AmIn Komponente geradkettige oder verzweigte Alkyl- und Dialkylamine bzw. solche, in denen der Aminstickstoff Bestandteil eines Purin-Ringsystems ist. Beim Austausch dieser bekannten лтіп-Reste gegen die in der vorliegenden Erfindung geoffenbarten tritt eine in keiner V/eise vorhersehbare und somit völlig unerwartete deutlich positive qualitative und quantitative Beeinflussung der pharmakologiseilen Wirkung auf. Dieser Befund steht im »Viderspruch zur vorherrschenden

Lehrmeinung, wonach die oben erwähnten, verzweigten, sekundären ITiederalkylaminreste die bevorzugte funktionelle Gruppe bei den Aryloxypropanolaminen darstellt.

Ziel der Erfindung;

Es muß deshalb als überraschend angesehen werden, daß mit den neuen enindungsgemäß hergestellten Verbindungen sowohl eine Steigerung, als auch eine LiOdifizierung der therapeutischen Wirksamkeit erzielt werden kann. Dies gestattet einerseits eine Verringerung der Dosis, so daß bei vergleichbarer Toxizität die therapeutische Breite vergrößert und damit die Arzneimittelsicherheit erhöht wird. Andererseits erfolgt auch eine Verschiebung der '.i'irkungsquälitat, so daß eine Ausweitung der Indikationsgebiete und somit der Anwendu-igsbreite ermöglicht wird. Die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen sind nicht nur wirksamer als Betarezeptoren, sie haben auch eine unerwartete Wirksamkeit als Vasodilatoren.

Darlegung des V/es ens der Erfindung

Der Erfindung liege die Aufgabe zugrunde, ein Verfahren zur Herstellung neuer Aminopropanol-Derivate von 1, 4:3,6--Dianhydro" hexit-nitraten zur Verfugung zu stellen.

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer ^minopropanol-Derivate von 1,4:3>6-Dianhydrohejcit-nitraten der allgemeinen Pormel I

ΐΐ

worin X

- einen Benzo 1,4 dioxinyl-2-methylamin-Rest der Formel

- einen unaübstituierten oder aubstituierten Phenoxyetnylaraino-Rest der formel

worin R Wasserstoff, Hydroxy oder einen C-j-Co-Alicoxyrest, insbesondere einen Liethoxy- oder iäthoxyrest bedeuten und der Substituent R in o-, m- oder p-Stellung stehen kann,

- einen der folgenden Reste bedeuten kann:

01 / N

V 2 ^/Г"^{Л Г}~^{Л r}~^ '·

N >-R , N О , N S , Ν N-R"

worin R für Wasserstoff oder einen unsubstituierten oder substituierten Phenylrest steht und

worin R

- Wasserstoff,

- einen geradkettigen oder verzweigten aliphatischen, aromatischen oder heterocyclischen Acylrest mit 1-8 C-Atomen, insbesondere einen Acetyl-, Propionyl-, Butanoyl-, Octanoyl-, Benzoyl-, Toluyl- und Furoyl-Rest,

- einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 1-6 C-Atomen, insbesondere einen Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Pentyl- oder Hexyl-Rest,

б Я 6

- R - С -, worin R C₁-C₇- Alkyl, Phenyl, Phenyl substituiert mit C₁~C₄-Alkyl oder |] Л, (z. B. Acetyl, Propionyl,

Butanoyl, Octanoyl, Benzoyl, Toluyl oder Furoyl) bedeutet.

- einen Benzylrest,

- einen Benzhydrylrest,

- einen Pyridylrest,

- einen Pyrimidinylrest,

- einen unsubstituierten oder substituierten Phenylrest der Formel

,4

25

darstellt,

4 5 in der R und R gleich oder verschieden sein können und

jeweils stehen für Wasserstoff,

einen Hydroxylrest,

einen Alkylrest mit 1-6 C-Atomen, insbesondere einen Methyl-, Ethyl-, Propyl- oder Butyl-Rest, einen Alkoxyrest mit 1-6 C-Atomen, insbesondere einen Methoxy-, Ethoxy-, Propoxy-, Isopropoxy- oder Butoxy-

35 Rest,

Halogen (F, Cl, Br, I),

=4 =

eine Nitrogruppe, einen Trifluormethylrest, oder in der R⁴ und R⁵ gemeinsam eine Methylendioxygruppe

bilden,

sowie deren Salze mit anorganischen und organischen Säuren, vorzugsweise deren physiologisch verträgliche

Salze.

Wenn R einen substituierten Phenylrest darstellt, können die Substituenten gleich oder verschieden sein und insbesondere ^~ eine Cj-C^-Alkoxygruppe, Halogen (F, Cl, Br oder J), Nitro oder Trifluormethyl sein. Im allgemeinen ist der Phenylrest mono-, di- oder trisubstituiert. .

фіпе Cj-C^-Alkylgruppe)

Der in der Verbindung der allgemeinen Formel I enthaltene 1,4:3,6-Dianhydro-hexit Grundkörper, der auch als Isohexid bezeichnet wird, kann in stereoisomeren Formen auftreten. Deshalb betrifft die Erfindung

1,4:3,6-Dianhydro-D-mannit (Isomannid) -Derivate folgender Struktur (Ia),

OH

worin die beiden Substituenten in 2- und 5-Stellung in endo-Position stehen und X die angegebene Bedeutung besitzt, sowie deren Salze,

1,4:3,6-Dianhydro-L-idit (Isoidid) -Derivate folgender Struktur (Ib),

O₂N-O

CO

worin die beiden Substituenten in 2- und 5-Stellung in exo-

Position stehen und X die angegebene Bedeutung besitzt, sowie deren Salze

und 1,4:3,6-Dianhydro-D-glucit (1,4:3,6-Dianhydro-D-sorbit, (Isosorbid)-Derivate folgender Struktur (Ic, Id)

lc Id

worin der Substituent in 2-Stellung vereinbarungsgemäß jeweils die exo-Position und der Substituent in 5-Stellung jeweils die endo-Position einnimmt, und X die angegebene Bedeutung besitzt, sowie deren Salze.

1,4:3,6-Dianhydro-hexite besitzen vier chirale Zentren, nämlich die Kohlenstoffatome 2,3,4 und 5. Sie stellen deshalb optisch aktive Verbindungen dar. Die zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen eingesetzten Ausgangsprodukte liegen in optisch reiner Form, als D-Isomannid, L-Isoidid und D-Isosorbid vor. Die in den Verbindungen der allgemeinen Formel I enthaltene З-Атіпо-2-propanol-Seitenkette

-CH,-CH-CH_-X

δ , г.

ОН

besitzt im Kohlenstoffatom 2 ebenfalls ein Asymmetriezentrum, was der Anlaß zur Existenz von R- und S-konfigurierter, enantiomerer Formen dieser Seitenkette ist. Aus diesem Grund treten die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I als Diastereoisomere auf. Sowohl die Diastereoisomerengemische, als auch die getrennten, konfi-

gurativ einheitlichen Komponenten sind Gegenstand der vorliegenden Erfindung.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I können in an sich bekannter Weise, auf verschiedenen Wegen hergestellt werden. Einige dieser Wege sind in dem nachfolgenden Formelschema dargestellt.

Danach sind die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin X die oben angegebene Bedeutung besitzt, z.B. dadurch erhältlich, daß man ein Isohexid-nitrat der Formel II entweder direkt, durch Umsetzung mit einem 2,3-Epoxy-1-halogen-propan, oder indirekt, durch Umsetzung mit einem Allylhalogenid, über die Zwischenstufe III und nachfolgende Oxidation, in ein O-(2,3-Epoxypropyl)-isohexidnitrat der Formel IV überführt und dieses durch Reaktion mit HX, wobei X die angegebene Bedeutung besitzt, zum gewünschten Produkt I umsetzt.

Die Reaktion der Verbindung der Formel IV mit HX wird durchgeführt entweder in einem geeigneten inerten Lösungsmittel oder ohne Lösungsmittel. Geeignete Lösungsmittel schließen polare protische Lösungsmittel, wie niedere Alkohole, offenkettige oder zyklische Ether oder aprotische Lösungsmittel ein. Bevorzugte Lösungsmittel sind Methanol, Ethanol, 1-Propanol, 2-Propanol, 1-Butanol, Tetrahydrofuran, Dioxan, Dimethoxyethan, Diethoxyethan, Acetonitril, DMF und DMSO. Methanol, Ethanol, 1-Propanol und 2-Propanol werden besonders bevorzugt. Die Reaktion findet bei einer Temperatur zwischen etwa 0" und etwa 150^eC statt, vorzugsweise zwischen Raumtemperatur und der Rückflußtemperatur der entsprechenden Reaktionsmischung. Die Zeit zur Vervollständigung der Reaktion ist natürlich von der angewandeten Temperatur abhängig und kann variieren von 1 Stunde bis 48 Stunden. Besonders wenn bei Raumtemperatur ausgeführtj läuft die Reaktion etwa 20 bis etwa 30 Stunden und wenn sie bei Rückflußtemperatur ausgeführt wird etwa 1 bis 6 Stunden.

Das Verhältnis der Verbindung IV zu HX kann ein stoichiometrisches Verhältnis wie auch einen Überschuß von jeder der Komponenten von zwischen etwa 1.5:1 und etwa 1:5 einschließen. Vorzugsweise wird ein beinahe stoichiometrisches Verhältnis benutzt.

Eine weitere Möglichkeit zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen besteht in der Umsetzung eines Isohexids der Formel V zu einem 0-(2,3-Epoxypropyl)-isohexid der Formel VII, wobei diese Umsetzung sowohl direkt, mittels eines 2,3-Epoxy-1-halogen-propans oder in 2 Stufen, durch Reaktion von V zunächst mit einem Allylhalogenid unter Bildung des Allylethers VI und nachfolgende Oxidation zu VII erfolgen kann. Danach setzt man VII mit HX um, wobei X die angegebene Bedeutung besitzt, unter Bildung eines 0-(3-Amino-2-hydroxypropyl)-isohexids VIII und überführt dieses in die gewünschte Verbindung I durch Veresterung mit Salpetersäure.

Schließlich führt ein weiterer Syntheseweg über die O-Allylisohexide VI, die wie vorstehend angeführt erhältlich sind, indem man diese mit Salpetersäure zu den O-Allyl-isohexidnitraten III verestert und diese dann, wie oben beschrieben, in die Endprodukte I umwandelt.

Die Nitratesterbildung, die die Schritte von VI bis III und von VIII bis I im Reaktionsschema umfaßt_fkann durchgeführt werden indem man eine Verbindung VI oder VIII reagieren läßt respektive mit einem Nitratester bildenden Reagenz wie rauchende Salpetersäure oder eine Mischung von rauchender Salpetersäure und konzentrierter Schwefelsäure oder eine Mischung von 65 Prozent Salpetersäure und Essigsäureanhydrid unter niedriger Temperatur in Anwesenheit oder Abwesenheit eines inerten Lösungsmittels. Die Reaktionstemperaturen liegen im allgemeinen im Bereich zwischen etwa -60^eC und Raumtemperatur, vorzugsweise zwischen etwa 0"C und -20^eC Das molare Verhältnis von Reaktanden liegt im Bereich von etwa 1 zu etwa 10.

Herstellungsverfahren

O₂NO-O

O₂N-Q

Oxid.

O₂N-O

HX

III IV

Hal

O₂N-O

ОН

HNO-II

НО

он

HNO.

VI VII

VIII

Die hier aufgeführten Umsetzungen erfolgen ausnahmslos in Analogie zu bekannten Methoden und können deshalb von jedem Fachmann ohne weitere Erläuterungen nachvollzogen werden. Deshalb erübrigen sich an dieser Stelle Angaben zu Lösungsmitteln, Reaktionsbedingungen und -zeiten sowie zu Aufarbeitung und Isolierung der Produkte.

Läßt man die Verbindungen II bzw. V mit racemischen Halogenepoxypropanen reagieren, so resultieren daraus Diastereoisomerenpaare von IV bzw. VII. Das Gleiche ist der Fall, wenn die entsprechenden Allylether III bzw. VI epoxydiert werden. Setzt man hingegen enantiomerenreine Epoxide mit II bzw. V um, so erhält man jeweils nur ein einheitliches diastereoisomeres Produkt IV bzw. VII. Dementsprechend sind auch alle weiteren Folgereaktionen, von IV zu I bzw. von VII über VIII zu I sowohl mit den Diastereoisomerengemischen, als auch mit einheitlichen Diastereoisomeren durchführbar. Außerdem kann im Falle des Vorliegens von Diastereoisomerengemischen sowohl auf jeder der Zwischenstufen IV, VII und VIII, als auch auf der Stufe der erfindungsgemäßen Verbindungen I eine Trennung in die beiden optisch einheitlichen Komponenten erfolgen. Dabei können die üblichen Trenntechniken, wie z.B. Kristallisation, Destillation, chromatografische Verfahren usw., zur Anwendung kommen.

Nach beendeter umsetzung werden die Reaktionsprodukte der allgemeinen Formel I auf übliche Weise isoliert, gereinigt und gegebenenfalls in das Salz einer anorganischen oder organischen Säure, vorzugsweise in ein pharmazeutisch akzeptables Salz überführt. Beispiele für derartige Salze sind Hydrochloride, Hydrobromide, Nitrate, Sulfate, Phosphate, Acetate, Oxalate, Maleate, Fumarate, Tartrate, Lactate, Maleinate, Malonate, Citrate, Salicylate, Methansulfonate, Benzolsulfonate, Toluolsulfonate und Naphthalin-

35 sulfonate.

Diese oder andere Salze der neuen Verbindungen, wie z.B. Pikrate, können auch zur Reinigung der erhaltenen freien Basen dienen, indem man die freie Base in ein Salz überführt, dieses abtrennt und gegebenenfalls umkristallisiert oder anderweitig reinigt und aus dem Salz wiederum die Base freisetzt.

Die als Ausgangsprodukte eingesetzten Verbindungen der allgemeinen Formel II und V sind seit langem bekannt. Die Zwischenprodukte III, IV, VI und VII finden bereits in der EP 167 008 Erwähnung. Lediglich die Verbindungen VIII stellen neue Zwischenprodukte auf dem Weg zu den erf indungs'gemäßen Strukturen der allgemeinen Formel I dar.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen zeichnen sich überraschenderweise durch ein breites pharmakologisches Wirkungsspektrum aus und stellen deshalb wertvolle Arzneistoffe dar. Sie besitzen insbesondere eine ausgeprägte kardiovaskuläre Wirkung. An isolierten Venenstreifen des Hundes wirken sie

in geringerer Konzentration gegen die K⁺-induzierte Kontraktion als an Aortenstreifen. An isolierten Meerschweinchenherzen steigern sie den Koronarfluß dosisabhängig. An narkotisierten Ratten verhindern sie den Lypressin-Koronarkrampf dosisabhängig und steigern die Überlebensrate von Ratten nach einem akuten Herzinfarkt signifikant. An normotonen, wachen Hunden senken sie nach oraler Verabreichung den systolischen Blutdruck für die Dauer von 6-8 Stunden. An narkotisierten, thorakotomierten Hunden mit künstlicher Beatmung vermindern sie den arteriellen Mitteldruck, den linksventrikulären systolischen, den linksventrikulären enddiastolischen Druck sowie den Druck in der Arteria pulmonalis und reduzieren den peripheren Gefäßwiderstand. Im Gegensatz zu den bekannten organischen Nitratestern führen die erfindungsgemäßen Verbindungen auch an spontanhypertonen Ratten zu einer langdauernden Senkung des systolischen Blutdrucks.

Ein derartiges Wirkungsprofil ist von keiner der vorbeschriebenen Substanzen mit ähnlicher Struktur bekannt. Die hier vorgestellten, neuen Verbindungen stellen deshalb eine unerwartete Bereicherung der Pharmazie dar. Sie eignen sich zur Vorbeugung und Behandlung von Herz- und Kreislauferkrankungen, insbesondere des Bluthochdrucks, und auch für den Einsatz bei Angina pectoris und Lungenhochdruck.

Zur Erläuterung der vielfältigen pharmakologischen Wirkungen werden nachfolgend einige der an den Beispielen 17, 19 und 20 gewonnenen Daten mitgeteilt.

Bei der Ermittlung der orientierenden Toxizität der Verbindungen nach Beispiel 17, 19 und 20 vertrugen Mäuse 500 mg/kg peroral ohne klinische Symptome und ohne Todesfolgen.

- 12 -

Tabelle 1

Einfluß verschiedener Verbindungen auf die T-WeIlenerhöhung im EKG der narkotisierten Ratte, die durch i.v. Bolusinjektion von Lypressin induziert wurde. Die Substanzen wurden 30 Minuten oder zu verschiedenen Zeiten vor der Lypressin-Injektion p.o. verabreicht

Lit.: M. Leitold, S. Hader, Drug Res. 36, 1454 (1986)

Substanz	17	η	Dosis	mg/kg	ED50Wert	52	95%-Vertrauens- grenzen	33 -	102	30	Wirkungs dauer bei ED,- Dosis
	20					.82		.89 -	82	69	in Stunden
Beispiel	19	30	50 -	100	89	72	78	.87 -	58	.96	2
Beispiel	18	50 -	100	73	65			4
Beispiel	18	12.5 -	50.0	46	22	4

Tabelle 2

Einfluß verschiedener Substanzen auf die Uberlebensrate von Ratten 60 Min., 24 Stunden und 7 Tage nach einer aktuten Koronarligatur. Die Substanzen wurden oral 5 Minuten vor der akuten Koronarligatur verabreicht.

Lit.: I. Lepran, W. Siegmund, L. Szekeres, Acta Physiologica Sei. Hungaricae 53, 190 (1979)

Substanz	η	Dosis mg/kg	Zahl der ü einer a 60 min	berlebenden F cuten Koronai 24 h	Latten nach •ligatur 7 Tage
Kontrolle	80	0.5 ml 1 Z CMC	23/80	21/80	21/80
Beispiel 17 Beispiel 20 Beispiel 19	20 20 20	30.0 100.0 100.0	17/20** 14/20* 15/20*	17/20** 14/20* 15/20*	17/20** 14/20* 15/20*

Signifikanter Unterschied gegenüber Kontrolle *p<0.05

**p<0.01

Tabelle 3

Kardiovaskuläre Wirkungen von Beispiel 17 nach i.v. kation an narkotisierten Hunden (Pentobarbital) mit tem Thorax und künstlicher Beatmung.

Applieröffne-

η	Dosis Jig/kg	Parameter	Vorwert	Substanz wirkung	Veränderung	Wirkungs- dauer(min)
4	30.0	MAP (mmHg)	105 ♦ 2	83 i 1	23 _+ 2***	14 ± 1
		HR (Schl/M)	198 ♦ 17	219 ♦ 18	21 ♦ 18	6*2
		LVSP (mmHg)	150 ♦_ 4	131 ♦ 9	19 ♦ 6*	5 + 3
		LVEDP (mmHg)	6.3 ± 0.7	6.2 ♦ 0.7	0.2 *_ 0.03*	2.2 *_ ».3
		dp/dtmax(mlnHs/s)	3568 _♦ 259	3144 + 166	424 _♦ 95
		TPR (mmHg/ml)	88 + 15	65 +_ 12	23 _+ 4*	> )4
		PAP (mmHg)	18.3 *_ 3.4	17.0 +_ 4	1.3 *_ 0.5	2 *_ 0.3
		SV (ml/s)	4.8 _+ 3.4	52 _♦ 0.4	0.4 _+ 0.2	2 +_ 0.2
		CO (l/M)	0.86 + 0.06	0.93 ♦ 0.07	0.07 ;* 0.04*	6 + 3
4	300	MAP (mmHg)	104+3	49 _♦ 3	55 ^ 6***	157 *_ 39
		HR (Schl/M)	191 ^20	206 +_ 15	15 ♦ 13	2.4 +^ 1
		LVSP (mmHg)	154 _♦ 4	115 _♦ 4	39 ^ 5***	151 +_ 24
		LVEDP (mmHg)	5.7 ♦ 0.7	5.5 + 0.8	0.3 _♦ 0.1*	5.6 + 2
		dp/dtmax(mnH8/s)	3680 * 284	2133 *_ 310	1547 ♦ 423*	> 197
		TPR (mmHg/ml)	84 ^ 8	42 ± 2	42 + 6	163 ♦ 16
		PAP (mmHg)	19.7 *_ 5	18.2 ♦ 5	1.5 ♦ 0.5	1.4 ♦ 0.1
		SV (ml/s)	4.4 _+ 0.3	3.7 + 0.4	0.7 jf 0.3	74 ♦ 43
		CO (i/M)	0.810 *_ 0.099	0.684 ^ 0.137	0.127 ♦ 0.046	73 ♦ 40
4	3000	MAP (mmHg)	106 _* 2	33 ♦ 2	67 ♦ 4***	> 114
		HR (Schl/M)	163 + 14	182 +_ 17	20 * 17	1.4 ♦ 0.3
		LVSP (nnHg)	161 *_ 2	113 + 3	48 ♦ 3***	> 74
		LVEDP (mmHg)	6.2 + 1	5.6 ^ 1	0.6 + 0.3	> 73
		dp/dtmax(nmHg/e)	3847 ♦ 132	2019 ^ 123	1828 + 238**	> 75
		TPR (mmHg/ml)	118 _+ 15	44 *_ 10	74 + 6***	24 j* 6
		PAP (mmHg)	20.4 ♦_ 6	18.2 ^ 7	2.3 + 0.8*	2 ^ 0.6
		SV (ml/s)	5.6 + 0.7	3.0 + 0.6	2.6 + 0.4	> 75
		CO (l/M)	0.855 ^ 0.065	0.405 ♦_ 0.055	0.450 + 0.025**	> 75

Signifikanter Unterschied gegenüber Vorwert *p<0.05, **p<0.01, ***p<0.001 MAP « mittlerer arterieller Blutdruck HR » Herzfrequen* LVSP - linksventrikulärer systolischer Blutdruck LVEDP . linksventrikulärer enddiastolischer Druck

^dp^^dtmax " "¹³³¹I¹¹¹³I⁶ linksventrikuläre Druckanstiegsgeschwindigkeit

TPR - totaler peripherer vaskulärer Widerstand PAP - Blutdruck in der A. pulmonalis SV m Schlagvolumen CO - Herzminutenvolumen Tabelle 4

Kardiovaskuläre Wirkungen von Beispiel 20 nach i.v. kation an narkotisierten Hunden (Pentobarbital) mit netem Thorax und künstlicher Beatmung.

Applieröff-

η	Dosis	Parameter	(mmHg)	Vorwert	2	Substanz-	3	Veränderung	Wirkunge-
	Mg/kg		(Schl/M)		ti	wirkung	10		dauer(min)
3	30	MAP	(mmHg)	91 +.	7	66 +	10	25 *_ 5*	15 + 2
		HR	CnmHg)	190 ♦_	1.3	192 +	1.2	2 + 2	11 j+ 4
		LVSP	(mmHg/s)	138 ♦	4 24	116 +_	363	22 + 4*	8 _♦ 3
		LVEDP	(mmHg/ml)	7.6 +	5	7.5 +_	13	0.1 +_ 0.2	9 + 7
		dp/dt«ax	(mmHg)	3079 ♦_	1	2321 ♦_	1	758 + 269	15 *_ 4
		TPR	(ml/·)	65 +	2	63 ♦	2	2 + 13	4 j+ 2
		PAP	(l/M)	16.4 ♦	0.4	16.0 ♦_	0.3	0.4 ♦ 0.2	11 ♦_ 6
		SV	(mmHg)	9.8 ♦_	0.7	7.5 +_	2	2.3 _+ 1	12 + 6
		CO	(Schl/M)	1.19 ♦_	14	0.81 +	12	0.38 + 0.1	12 + 6
3	300	MAP	(amHg)	97 +_	6	58 ♦	11	39 + 3**	35 + 15
		HR	(mmHg)	197 +_	1	197 ♦	1
		LVSP	(mmHg/*)	146 ;+	436	IH *_	385	34 _+ 5**	34 _+ 12
		LVEDP	(ramHg/ml)	7.9 ♦	4	6.8 +	6	1.1 * 1	18 ♦ 13
		dP/dtmax	(nnHg)	3109 +_	1	2056 _♦	1	1053 + 333	36 *_ 11
		TPR	(ml/s)	74 +	0.4	35 ♦	2.5	39+9	6 + 2
		PAP	(I/M)	16.3 +;	0.3	15.7 +	0.7	0.7 j» 0.3	14 +_ 13
		SV	(mmHg)	6.7 ♦	3	7.2 _♦	2	0.5 *_ 2.9	33 j* 23
		CO	(Schl/M)	1.11 ♦	19	1.32 ^	34	0.21 + 0.6	35 ♦ 23
3	3000	MAP	(mmHg)	101 *	7	56 _+	21	45 ♦ 5**	118+20
		HR	(mmHg)	199 _+	2.4	169 _+	3.8	30 + 15	80 +j 44
		LVSP	(mmHg/s)	153 ♦_	614	98 ♦	537	55 +_ 15**	128 *_ 12
		LVEDP	(mmHg/ml)	5.0 +	6	2.7 +_	7	2.3 ♦_ 1.7	104 +_ 51
		dP/dt»ax	(mmHg)	3372 +	1	1977 jt	1	1395 + 263*	> 148
		TPR	(ml/s)	81 +_	0.8	24 +;	3.3	56 + 7*	27 + 21
		PAP	(l/M)	15.7 *_	0.2	14.6 *_	0.8	1.1 + 0.3*	> 177
		SV	5.6 _♦	10.6 ;*	50 * 0.7	4 j+ 0.0
		CO	1.15 ♦_	2.02 *_	0.87 + 0.7	3 ♦ 0.4

Signifikanter Unterschied gegenüber Vorvert *p<0.05, **p<0.01 MAP « mittlerer arterieller Blutdruck HR · Herzfrequenz LVSP « linksventrikulärer systolischer Blutdruck LVEDP - linksventrikulärer enddiastolischer Druck

^dp'^dtmax " "⁴^

^tmax

linksventrikuläre Druckanstiegsgeschwindigkeit

TPR - totaler peripherer vaskulärer Widerstand PAP - Blutdruck in der A. pulmonalis SV - Schlagvolumen CO - Herzminutenvolumen Tabelle 5

Wirkungsdauer verschiedener Substanzen nach p.o. Verabreichung auf den systolischen Blutdruck (SBP) und Herzfrequenz (HR) wacher Beagle-Hunde.

Mittelwerte + SEM

Substanz

17

η

Dosis mg/kg

Parameter

(mmHg)

Vorwert

91

< 1

>ubstanzwirt 2

+ 4**

tung

nach 4

S

tunden 6

8

7

Beispiel

5

6.0

SBP

(Schl/M)

123 +_ 8

101

+ 6**

89

І 16

97

+ 5**

101 + 5**

115 +

7

20

HR

(mmHg)

85 +_ 5

97

1 17

110

+ 6**

89

1 8

89 + 5

85 +

3

Beispiel

6

5.0

SBP

(Schl/M)

126 +_ 4

98

+ 8*

95

+ 10

106

+ 4**

113 + 4**

121 +

6

19

HR

(mmHg)

78 + 6

105

+_ 7

109

+ 5***

82

+_ 7

78 +_ 6

77 +

Beispiel

6

5.0

SBP

(Schl/M)

133 + 7

101

+ 8***

105

+ 5

118

+ 6*

126 + 6

NG

HR

84 + 5

_+ 5

90

85

+ 5

86 +_ 5

NG

Signifikanter Unterschied gegenüber Kontrolle *p<0.05, **p<0.01, ***p<0.001 NG = nicht geprüft

Gegenstand der Erfindung ist deshalb auch die Verwendung von Verbindungen der allgemeinen Formel I und ihrer Salze als Arzneimittel, insbesondere als solche zur Behandlung und Prophylaxe von Herz- und Kreislauferkrankungen. Dabei können die Arzneimittel mindestens eine Verbindung der allgemeinen Formel I/ gegebenenfalls in Form eines ihrer physiologisch verträglichen Säureadditionssalze/ als Wirkstoff enthalten und allein oder vermischt mit geeigneten Trägerstoffen verabreicht werden. Derartige Arzneimittel dürfen die erfindungsgemäßen Verbindungen oder deren Salze in einem Gehalt von 0,1 bis 99,9 % enthalten. Die Dosierung kann wie gewünscht gewählt werden und im Bereich von 1 mg bis 500 mg liegen.

Als pharmazeutische Darreichungsformen kommen alle, dem Fachmann geläufigen Formulierungen in Frage, wie z.B. Suppositorien, Pulver, Granulate, Tabletten, Kapseln, Suspensionen, Liquida, Injectabilia und transdermale Systeme. Zur Herstellung pharmazeutischer Darreichungsformen können feste, halbfeste oder flüssige Trägermaterialien oder Verdünnungsmittel eingesetzt werden. Darin sind eingeschlossen Corrigentien, Bindemittel, Gleitmittel, Emulgatoren usw.. Beispiele für derartige Mittel sind: Stärke, wie Kartoffel- und Getreidestärke, Zucker, wie Lactose, Sucrose, Glucose, Mannitol, Sorbitol, Cellulose, wie kristalline Cellulose, Methyl-cellulose, Calcium-carboxymethyl-cellulose, Natriumcarboxymethyl-cellulose und Hydroxypropyl-cellulose, anorganische Materialien wie Kaliumphosphat, Calciumsulfat, Calciumcarbonat und Talkum, Gelatine, Gummiarabicum, PoIyvinylpyrrolidon, oberflächenaktive Substanzen wie Fettsäureglyceride, Fettsäure-sorbitan-ester, Fettsäureester von Sucrose und Polyglycerol und andere.

Einige Beispiele für Arzneimittelformulierungen, unter Be-5 nutzung der erfindungsgemäßen Verbindungen, sind nachfolgend aufgeführt:

01 Tabletten:

Zusammensetzung mg/Tablette

erfindungsgemäße Verbindung 3

mikrokristalline Cellulose 25

05 Lactose 17

Carboxymethylcellulose-Calcium 4,5

Magnesiumstearat 0,5

Obige Ingredienzien werden gesiebt, ausreichend und sorgfältig gemischt und auf einer geeigneten Tablettenpresse gepreßt.

Kapseln:

Zusammensetzung mg/Kapsel

15 erfindungsgemäße Verbindung 10

Lactose 4 0

mikrokristalline Cellulose 30

Talcum 10

Obige Ingredienzien werden gesiebt, ausreichend und sorgfältig gemischt und auf einer geeigneten Kapselfüllmaschine in Hartgelatinekapseln gefüllt.

Die nachfolgenden Beispiele dienen zur Erläuterung der Erfindung. Sofern nicht anders vermerkt, handelt es sich bei den in den Beispielen aufgeführten Verbindungen jeweils um Diastereoisomerengemische. Die angegebenen Drehwerte [a]*° wurden bei einer Konzentration von с = 1 in Methanol gemessen

30

Die Herstellung der als Zwischenprodukte eingesetzten Allyl- und Epoxypropyl-ether der Isohexide und Isohexidnitrate ist bereits in der EP 167 008 beschrieben.

- 18 01 Beispiele

Allgemeine Herstellungsvorschriften

05 A. Umwandlung IV -*· I, bzw. VII -·· VIII

0,05 Mol des entsprechenden 0-(2,3-Epoxypropyl)-isohexids VII bzw. 0-(2,3-Epoxypropyl) -isohexid-nitrats IV werden mit 0,05 Mol des entsprechenden Amins in 100 ml Ethanol (oder 1-Propanol, oder 2-Propanol) 15-20 Stdn.

bei Raumtemperatur gerührt oder einige Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Abdampfen des Lösungsmittels nimmt man den Rückstand in 50 ml 1 N Salzsäure auf und extrahiert 3mal mit je 30 ml Ether. Die wäßrige Phase wird nachfolgend mit verd. Natriumhydroxidlösung alkalisiert und 3mal mit je 100 ml Chloroform extrahiert. Der nach dem Trocknen und Einengen der Chloroformlösung verbleibende Rückstand wird entweder als Base gereinigt, z.B. durch Urakristallisation oder Säulenchromatografie oder in ein entsprechendes Salz überführt und als solches aus dem angegebenen Lösungsmittel umkristallisiert.

B. Umwandlung VI -» III

Zu einer Mischung aus 13 g 65-proz. Salpetersäure und 45 ml Essigsäureanhydrid tropft man unter Rühren, bei 0-5° C, 0.1 Mol O-Allyl-isohexid VI. Nachdem man weitere 15 Min. bei dieser Temperatur belassen hat, gießt man in Wasser und extrahiert das Reaktionsprodukt mit Dichlormethan. Die organische Phase wird am Rotationsverdampfer eingeengt. Der ölige Rückstand des O-Allyl-isohexidnitrats III wird ohne weitere Reinigung für die Folgestufe eingesetzt.

C. Umwandlung VIII -·· I

Zm einer Mischung aus M g 65-proz. Salpetersäure und 45 ml Essigsäureanhydrid tropft man unter Rühren, bei

0-5° С, 0,05 Mol (З-Атіпо-2-hydroxylpropyl)-isohexid VIII. Man läßt langsam auf Raumtemperatur erwärmen und hält das Reaktionsgemisch danach noch 5 Stdn. bei 50° C. Anschließend gießt man in Wasser, alkalisiert unter Kühlung mit Natriumcarbonat und extrahiert mit Dichlormethan. Die organische Phase wird mit Wasser gewaschen und am Rotationsverdampfer eingeengt. Das Reaktionsprodukt I wird entweder als Base gereinigt, z.B. durch Umkristallisation, Säulenchromatografie und dergl., oder

10 in ein geeignetes Salz überführt.

Beispiel 1

2-0-(3-Pyrrolidin-i-yl-2-hydroxypropyl)-isosorbid-5-nitrat 15

^C13^H22^N2°7^{; Oxalat: Scnm}P· 117-120° C (Ethanol), [a]J" + 83,0.

20 Beispiel 2

2-0-(3-Piperidino-2-hydroxypropyl)-isosorbid-5-nitrat

^C14^H24^N2°7' ^citrat: SchroP- 70-74° C (2-Propanol), [a]£° + 63,0.

Beispiel 3 2-0-(3-Morpholino-2-hydroxypropyl)-isosorbid-5-nitrat

^C13^H22^N2°8^{; H}y^drocnlorid: Schmp. 48° C (in Diethylether mit HCl-Gas gefällt, [α]£° + 86,0.

- 20 01 Beispiel 4

2-0-(3-Thiomorpholino-2-hydroxypropyl)-isosorbid-5-nitrat

C₁₃H₂₂N₂O₇S; Hydrochlorid . 0,25 H₃O: Schmp. 52° C (in Diethylether mit HCl-Gas gefällt), [α]_D° + 82,0.

Beispiel 5 10

2-0-(3-Piperazinyl-2-hydroxypropyl)-isosorbid-5-nitrat

C₁₃H₂₃N₃O₇; Dihydrochlorid . H₃O . 0,5 2-Propanol: Schmp.

71-76° C (2-Propanol), [a]*° + 61,0. 15

Beispiel 6

2-0-[3-(4-Phenyl-piperidino)-2-hydroxypropyl]-isosorbid-5-nitrat

C₂₀H₂₈N₂O₇; Hydrochlorid: Schmp. 129° C (2-Propanol/Ether), [a]_D° + 73,5.

Beispiel 7

2-0-[3-(4-Acetyl-piperazinyl)-2-hydroxypropyl]-isosorbid-5-nitrat 30

C₁₅H₂₅N₃O₃; Hydrochlorid . 0,75 H₂O: Schmp. 66° C (Ethanol/

Ether), Ia]₀ ⁰ + 75,5.

- 21 01 Beispiel 8

2-0-13-(4-Benzoy1-piperazinyl)-2-hydroxypropy1]-isosorbid-5-nitrat 05

C₂₀H₂₇N₃O₈; Hydrochlorid: Schinp. 169-172° C (Zers.) (Ethanol)

[o]J^e + 65,6.

10 Beispiel 9

2-0-O- [4- (2-Furyl-carbonyl) -piperazinyl] -2-hydroxypropyl>isosorbid-5-nitrat

^C18^H25^N3°9^{; Oxalat} · °'^{5 H}2^{0: Schm}P· 105-109° C (Aceto-

¹D

nitril), [a]l° + 64,0.

Beispiel 10 20

2-0-[3-(4-Benzyl-piperazinyl)-2-hydroxypropyl]-isosorbid-5-nitrat

C₂₀H₂₉N₃O₇; Dihydrochlorid . 0,25 H₃O: Schmp. 182° C (Zers.) (Ethanol), ta]*⁰ + 62,0.

Beispiel· Ή

2-0-[3-(4-Benzhydryl-piperazinyl)-2-hydroxypropyl]-isosorbid -5-nitrat

^C26^H33^N3°7^; Dihydrochlorid . H-O . 0,5 2-Propanol: Schmp.

123° C (2-Propanol), [a]i° + 54,5. 35 ^D

Ol Beispiel 12

2-0-[3-(4-Isopropyl-piperazinyl)-2-hydroxypropyl]-isosorbid-5-nitrat 05

C₁₆H₂₉N₃O₇; Dihydrochlorid . 0,25 H₂O: Schmp. 191-193° C

(Ethanol), [α]J⁰ + 70,0.

10 Beispiel 13

2-O-[3-(4-Phenyl-piperazinyl)-2-hydroxypropyl]-isosorbid-5-nitrat

C₁₉H₂₇N₃O₇; Dihydrochlorid: Schmp. 178° C (Zers.) (Ethanol), £° + 63,0.

Beispiel 14 20

2-0-<3-[4-(2-Hydroxyphenyl)-piperazinyl]-2-hydroxypropyl>isosorbid-5-nitrat

C₁₉H₂₇N₃O₉; Dihydrochlorid: Schmp. 188°C(Zers.) (Ethanol),

2 с D

25 [a]l° + 57,5.

Beispiel 15

2-O-<3-[4-(2-Chlorphenyl)-piperazinyl]-2-hydroxypropyl>isosorbid-5-nitrat

C₁₉H₂₆ClN₃O₇; Dihydrochlorid: Schmp. 135° C (Ethanol/Ether)

ία]*⁰ + 61,0. 35

01 Beispiel 16

2-0-O- [4- (2-Fluorphenyl) -piperazinyl] -2-hydroxypropyl> isosorbid-5-nitrat 05

C₁₉H₂₆FN₃O₇; Dihydrochlorid: Schmp» 143-145° C (Zers.)

(Ethanol), [α]£° + 61,5.

10 Beispiel 17

2-O-<3-[4-(2-Methoxyphenyl)-piperazinyl]-2-hydroxypropyl>isosorbid-5-nitrat

C₂₀H₂₉N₃O₈; Dihydrochlorid: Schmp. 176-177° C (Zers.) (Ethanol), [α]£° + 60,0.

Hochschmelzendes Diastereoxsomer: Dihydrochlorid: Schmp. 178-182° C (Zers.) (Ethanol), [a]£° + 74,0. 20

Tiefschmelzendes Diastereoisomer: Dihydrochlorid: Schmp. 162-165° C (Zers.) (Ethanol), [α]*° + 50,0.

25 Beispiel 18

5-O-<3-[4-(2-Methoxyphenyl) -piperazinyl]-2-hydroxypropyl>isosorbid-2-nitrat

^C20^H29^N3°8^; Dihydrochlorid: Schmp. 174° C (Zers.) (Ethanol), [al J⁰ + 32,5.

- 24 01 Beispiel 19

5-0-<3-[4-(2-Methoxyphenyl)-piperazinyl]-2-hydroxypropyl>isomannid-2-nitrat 05

C₂₀H₂₉N₃O₈; Dihydrochlorid: Schmp. 163-164° C (Zers.)

(Ethanol), [a]£° + 129,0.

10 Beispiel 20

5-0-<3-[4-(2-Methoxyphenyl)-piperazinyl]-2-hydroxypropyl>isoidid-2-nitrat

15 C₂₀H₂₉N₃O₈; Dihydrochlorid: Schmp. 185° C (Ethanol) [a]£° + 26,5.

Beispiel 21 20

2-0-<3-[4-(3-Methoxyphenyl)-piperazinyl]-2-hydroxypropyl>isosorbid-5-nitrat

C₂₀H₂₉N₃O₈; Dihydrochlorid: Schmp. 171° C (Zers.)(Ethanol), [a]£° + 60,0.

Beispiel 22

2-0-<3-[4-(4-Methoxyphenyl)-piperazinyl]-2-hydroxypropyl>isosorbid-5-nitrat

C₂₀H₂₉N₃O₃; Dihydrochlorid: Schmp. 181° C (Zers.)(Ethanol), [CX]I⁰ + 60,0.

- 25 01 Beispiel 23

2-0-O- [4- (2-Ethoxyphenyl) -piperazinyl] -2-hydroxypropyl>isosorbid-5-nitrat 05

C₂₁H₃₁N₃O₈; Dihydrochlorid . 0,5 H₂O: Schmp. 173° C

(Ethanol), [α]£° + 59,0.

10 Beispiel 24

2-O-<3-[4-(2,4-Dimethoxyphenyl)-piperazinyll-2-hydroxypropyl >-isosorbid-5-nitrat

C₂₁H₃₁N₃O₉; Dihydrochlorid: Schmp. 185° C (Zers.)(Ethanol), ° + 58,0.

Beispiel 25 20

2-O-<3-[4-(2-Methylphenyl) -piperazinyl] -2-hydroxypropyl>isosorbid-5-nitrat

C₂₀H₂₉N₃O₇; Oxalat . 0,5 H₂O: Schmp. 68-71° C (2-Propanol), [<x]g° ♦ 59,5.

Beispiel 26

2-O-<3-[4-(2-Ethylphenyl) -piperazinyl]-2-hydroxypropyl> isosorbid-5-nitrat

C₂₁H₃₁N₃O₇; Dihydrochlorid: Schmp. 155-156° C (Ethanol)

[a]i° + 62,0. 35 ^D

- 26 Beispiel 27

2-O-<3-[4- (2,6-Dimethylphenyl)-piperazinyl] -2-hydroxypropyl >-isosorbid-5-nitrat 05

C₂₁H₃₁N₃O₇; Hydrochlorid: Schmp. 135-137° C (Zers.) (Ethanol), [α]£° + 67,0.

Beispiel 28

2-O-<3-[4-(2-Nitrophenyl)-piperazinyl]-2-hydroxypropyl>isosorbid-5-nitrat

^C19^H26^N4°9^{? H}y^drochlorid: Schmp. 133° C (Ethanol) [a]J° + 60,5.

Beispiel 29 20

2-O-<3-[4-(3-Trifluormethylphenyl)-piperazinyl]-2-hydroxypropyl >-isosorbid-5-nitrat

C₂₀H₂₆F₃N₃O₇; Dihydrochlorid: Schmp. 153-156° C (Zers.) 25 (Ethanol), [a]£° + 56,0.

Beispiel 30

2-0-<3-[4-(3,4-Methylendioxyphenyl)-piperazinyl]-2-hydroxypropyl >-isosorbid-5-nitrat

C₂₀H₂₇N₃O₉; Dihydrochlorid: Schmp. 179-180° C (Zers.)

I ^{2< 1}D

(Ethanol), [a]i° + 56,0.

01 Beispiel 31

2-0-<3-[4-(2-Pyridyl)-piperazinyl]-2-hydroxypropyl>isosorbid-5-nitrat 05

C₁₈H₂₆N₄O₇; Schmp. 95-97° C (Methanol), ία]£^ο + 79,0;

₇ £

Dihydrochlorid . 0,25 H₃O . 0,5 2-Propanol: Schmp. 84-87° C

(2-Propanol), [a]£° + 56,5.

Beispiel 32

2-0-[3-(4-Pyrimidin-2-yl-piperazinyl)-2-hydroxypropyl]-isosorbid-5-nitrat

C₁₇H₂₅N₅O₇; Dihydrochlorid . 2 H₂O: Schmp. 104-105° C

(Ethanol), [α]£° + 51,5.

20 Beispiel 33

2-0-[3-(2-Benzo[1,4]dioxinyl-methylamino)-2-hydroxypropyl] isosorbid-5-nitrat

^C18^H24^N2°9^{; H}y^drochlorid: Schmp. 135-138° C (2-Propanol/ Ether), [α]£° + 71,0.

Beispiel 34 30

2-O-<3-[2-(2-Methoxyphenoxy)-ethylamino]-2-hydroxypropyl>isosorbid-5-nitrat

^C18^H26^N2°9^{; Oxalat} * °'^{25 H}2^{0: Schm}P- 135-138° C (Ethanol) Ia]J⁰ + 64,0.

= 28 =: 01 Beispiel 35

2-O-<3-[2-(3-Methoxyphenoxy)-ethylamino]-2-hydroxypropyl>isosorbid-5-nitrat 05

C₁₈H₂₆N₂O₉; Oxalat . 0,25 H₃O: Schmp. 161-163° C (Ethanol),

[a]£° + 65,0.

10 Beispiel 36

2-O-<3- [4-(4-Methoxyphenoxy)-ethylamino]-2-hydroxypropyl>isosorbid-5-nitrat

^C18^H26^N2°9^> Hydrochlorid: Schmp. 111-113° C (2-Propanol),

¹D

[<x]2° + 70,0.

Beispiel 37 20

2-O-<3-[2-(2-Hydroxyphenoxy)-ethylamino]-2-hydroxypropyl>· isosorbid-5-nitrat

C₁₇H₂₄N₃O₉; Hydrochlorid: Schmp. 173-176° C (Ethanol), [α]£^β + 69,0.

Hochschmelzendes Diasteroisomer: Hydrochlorid: Schmp. 185-187°C (Zersetzung) (Methanol) ,|V]_D ⁺ 65.0. Niederschmelzendes Diasteroisomer: Hydrochlorid: Schmp.

η ι ~\ 20

141-146 C (Ethanol),L^i_n + 79.5.

Beispiel 38

2-O-<3-[2-(3-Hydroxyphenoxy)-ethylamino]-2-hydroxypropyl>· isosorbid-5-nitrat

C ₇H₂ N₂0_g; Semioxalat . H₂O: Schmp. 72° C (2-Propanol), frj*° _{+ 61f5} 35

Beispiel

2-O-<3- [2- (4-Hydroxyphenoxy) -ethylamino] -2-hydroxypropyl>isosorbid-5-nitrat 05 C₁₇H₃₄N₂O₉; Oxalat . 0,5 2-Propanol . 0,25 H₂O: Schmp. 51° C (2-Propanol)

J° 59,5

Beispiel

Als Beispiel einer der neuen Zwischenprodukte VIII wird folgendes aufgeführt:

5-O-<3-[4-(2-Methoxyphenyl)-piperazinyl]-2-hydroxyprору1>isosorbid

^C20^H30^N2°6^{; Oxalat:} Schmp. 69-70° (in Diethylether mit der stöchiometrischen Menge Oxalsäure gefällt), [a]i.° + 30,5.

Claims (6)

1. Patentansprüche

   1. Verfahren zur Herstellung eines Aminopropanol-Derivates eines 1,4:3,6-Dianhydro-hexitol-nitratesters der Formel

   (D

   worin X bedeutet

   ein Benzof1,4jdioxinyl-2-methylamin-Rest der Formel

   ein Phenoxyethylamino-Rest der Formel

   worin R¹ Wasserstoff, Hydroxy oder ein Сі-Сз-Alkoxy-Rest ist und der Substituent R^- in o-, m- oder p-Stellung stehen kann,
   oder X einer der folgenden Reste ist:

   R² , A

   О , -N S , -N N-R-

   worin r2 Wasserstoff oder ein unsubstituierter oder mono-, di- oder tri-s"ubstituierter Phenyl-Rest ist, wobei die Substituenten an dem Phenyl gleich oder verschieden sein können und ausgewählt sind unter C1-C3-Alkyl, С^-Сз-Аікоху, Halogen, Nitro und Trifluormethyl ,und worin r3 einen geradkettigen oder verzweigtkettigen C^-Cß Alkylrest, Wasserstoff,

   0
   R⁶-C-, worin R⁶ Ci-Cy-Alkyl, Phenyl, PhenylJsubstituiert

   mit C^-C^Alky! oder

   I I

   ist,

   Benzyl, Benzhydryl, Pyridyl, Pyrimidinyl oder unsubstituiertes oder substituiertes Phenyl der Formel

   darstellt

   worin r4 und r5 gleich oder verschieden sein können und jeweils Wasserstoff, Hydroxy , Ci-Cg-Alkyl,Ci-Cg-Alkoxy, Halogen, Nitro oder Trifluornethyl darstellen oder worin r4 und r5 zusammengenommen eine Methylendioxygruppe darstellen,

   oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel IV _л

   -0

   IV

   mit HX, worin X obige Bedeutung hat, umsetzt und gegebenenfalls das Säureadditionssalz herstellt,
   oder indem man eine Verbindung der Formel VIII

   VIII

   worin X obige Bedeutung hat mit Salpetersäure umsetzt.
2. 2. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man die Verbindung der Formel VIII herstellt durch Umsetzung einer Verbindung der Formel VII

   HO

   VII

   mit HX, worin X obige Bedeutung hat.
3. 3. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß die hergestellte Verbindung der Formel I eine Verbindung der Formel Ia ist

   (Ia)

   worin die beiden Substituenten in 2- und 5-Stellung in Ende—Stellung sich befinden und X die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzt.
4. 4. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß die hergestellte Verbindung der Formel I eine Verbindung der Formel Ib ist

   (Ib)

   OH

   worin die beiden Substituenten in 2- und 5-Stellung in Exo-Stellung sich befinden und X die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzt.
5. 5. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 1 oder 2, dadurch
   gekennzeichnet, daß die hergestellte Verbindung der
   Formel I eine Verbindung der Formel Ic oder Id ist

   O₂N-O

   O₂H-O

   OH

   Ic

   Id

   worin der Substituent in 2-Stellung jeweils die Exo-Stellung und der Substituent in 5-Stellung jeweils die Endo-Stellung einnimmt und X die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzt.
6. 6. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß die hergestellte Verbindung der Formel I ein getrenntes Diastereomer von gleichförmiger Konfiguration oder ein Salz davon ist.