JPH03502689A

JPH03502689A - １，４：３，６‐ジアンヒドロ‐ヘキシトール硝酸エステルのアミノプロパノール誘導体、その製造方法及びその医薬品としての用途

Info

Publication number: JPH03502689A
Application number: JP1500720A
Authority: JP
Inventors: シユトス，ペーター; ライトルト，マチヤス; イエーツ，ロドニー・エイ
Original assignee: ハインリヒ・マツク・ナハフオルガー
Priority date: 1987-12-03
Filing date: 1988-12-02
Publication date: 1991-06-20
Also published as: IL88568A0; YU220388A; DE3741005A1; HU890475D0; WO1989005302A1; EP0319030A1; DD283625A5; KR900700484A

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】製造方法及びその医薬品としての用心内管疾患、狭心症及び肺高血圧症の治療に有用である。

置換された３−アミノ−２−プロパツール側鎖を有する１、４；３．６−ジアンヒドロ−へキシトール誘導体は欧州特許公開用１６７．００８号に初めて記載された。この官能基は所謂β−受容体遮断薬の一種の典型的な構造的特徴であることが知られている。

治療上広く使用されるこの種の活性化合物の代表的なものはすべて、塩基性基としてイソプロピルアミノ基又はｔｅｒｔ−ブチルアミノ基のいずれかを有する。

現在得られる知見によれば、これらの２個のアミノ基はβ−拮抗作用の分野におけるＩＩ高の合成成果を示すと思われる。たとえば、「医薬化学の進歩（Ｐｒｏｇｒｅｓｓ　ｉｎ　Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ　Ｃｈｅｎｉｓｔｒｙ）第２２集Ｊ　、　Ｇ、　Ｐ、　Ｅｌｌｉｓ及びＧ、　Ｂ、　Ｗｅｓｔｌｉｌｉ、　Ｅｌｓｅｖｉｅｒ刊、　１９８５年、１２１ページ以下のＢ、　ＧｏＭａｉｎ及びＨ，Ｔｕｃｋｅｒ　＠β−抗アドレナリン作動薬の最近の進歩（Ｒｅｃｅｎｔ　Ａｄｖａｎｃｅｓ　ｉｎβ−Ａｄｒｅｎｅｒｇｉｃ　Ｂｌｏｃｋｉｎｇ　Ａｇｅｎｔｓ）参照。

欧州特許第１６７．００８号に記載された化合物は、アミン成分として直鎖若しくは分校のアルキル−及びジアルキルアミン又はアミン窒素がプリン環系の構成成分となっている前記アルキル−及びジアルキルアミンを含む、これらの公知のアミン基を本出願に開示されているもので置き換えると、得られる化合物は一層有効なβ−受容体遮断薬であるばかりでなく、血管拡張薬として予想しなかった活性をも有する。

本発明は、新規な式１の１，４：３，６−ジアンヒドロ−へキシトール硝酸エステルのアミノプロパツール誘導体及びその薬学的に許容される塩に関する。

上記式中、Ｘは、式のベンゾ（１，４）ジオキシニル−２−メチルアミン基、式のフェノキシエチルアミノ基（式中　Ｒ１は水素、ヒドロキシル又はＣ１，〜Ｃ３アルコキシ基（たとえばメトキシ若しくはエトキシ基）であって、置換基Ｒ１は０−０ｍ−又はｐ−位にあり得る）、又はＸは下記の基の１つである：【式中、Ｒ２は水素、又は非置換又はモノ−、ジー若しくはトリー置換のフェニル基を表わし、該フェニル上の置換基は同じでも興っていてもよく、０１〜Ｃ３アルキル、０１〜Ｃ３アルコキシ、ハロゲン（即ちＦ、Ｃｊ、Ｓｒ又は■）、ニトロ及びトリフルオロメチルから選択され、Ｒは直鎖又は分枝のＣ１〜Ｃ６アルキル（たとえばメチル、エチル、プロピル、イソブプロビオニル、ブタノイル、オクタノイル、ベンゾイル、トルイル又はフロイル））、ベンジル、ベンズヒドリル、ピリジル、ピリミジニル、又は下記式の非！換若しくは！換フェニル（ここで、同一か又は興なり得るＲ　及びＲ５はそれぞれ水素、ヒドロキシル、Ｃ〜Ｃ６アルキル（たとえばメチル、エチル、プロピル又はブチル）、０１〜Ｃ６アルコキシ（たとえばメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ又はブトキシ）、ハロゲン（即ちＦ、Ｃｌ　、Ｓｒ又は！）、ニトロ又はトリフルオロメチルを表わすか、又はＲ及びＲ５は−ｎにメチレンジオキシ基を形成する）を表わす］本発明は、後記する式■の化合物をＨＸＣ式中、Ｘは前記定義と同じ）と反応させるか、又は後記する式■の化合物を硝酸と反応させることから成る式Ｉの化合物の製造方法にも係る。

本発明は、後記する式■の化合物を式ＨＸ（式中、Ｘは前記定義と同じ）の化合物と反応させることから成る式■の化合物の製造方法にも係る。

式１の化合物は１，４：３，６−ジアンヒドロ−へキシトール（イソヘキシドとも呼ばれる）の誘導体と考えられ得る。後者の化合物は立体異性体の形で存在し得る。従って、本発明は次の構造＜Ｉａ）（式中、２−及び５−位の２ａｌの置換基はｅｎｄｏ−位にあり、Ｘは前記定義と同じである）の１，４：３，６−ジアンヒドロ−Ｄ−マンニトール（イソマンニド）誘導体及びそのｊ！！：次の構造（Ｉ　ｂ）（式中、２〜及び５−位の２個の置換基はｅｘｏ−位にあり、Ｘは前記定義と同じである）の１，４：３，６−ジアンヒドロ−し−イソトール（イソイシド）誘導体及びその塩；並びに次のｆ！４造〈式中、２−位の！！ｉｌ基はいつもｅｘｏ−位を占め、５−位の置換基はいつもｅｎｄｏ−位を占め、Ｘは前記定義と同じである）の１．４＋３．６−ジアンヒド０−Ｑ−グルシトール（１，４：３．６−ジアンヒドｏ−Ｑ−ソルビトール、イソソルピド）誘導体及びその温に関する。

１．４：３，６−ジアンヒドロ−へキシトールは４個のキラル中心、炭素原子２，３．４及び５を有する。従ってそれらは光学活性化合物である。本発明の化合物を製造するために使用する出発物質はＤ−・イソマンニド、Ｌ−イソイシド及びＤ−イソソルビドとして光学的に純粋な形で存在する。同様に、式１の化合物に含まれる３−アミノ−２−ブＯパノール側鎖＊Ｈは炭素原子２に不斉中心を有し、それによりこの側鎖のＲ−及びＳ−立体配置の鏡像異性形が存在する。このため、式１の化合物Ｖはジアステレオ異性体として存在する。本発明はジアステレオ異性体混合物及び一定の立体配置を有する個別の成分の両方に関する。

式Ｉの化合物は公知の合成方法を使用するいろいろの経路により製造することができる。これらの経路の幾つかについて以下に説明する。

式１の化合物は、たとえば式■のイソヘキシド硝酸エステルを、直接に２．３− エポキシ−１−へロゲノープロパンと反応させるか、又は間接にハロゲン化フリルと反応させ、中間段階■を経た後酸化して、式■のＱ　−（２，３−エポキシプロビル）−イソヘキシド硝酸エステルに変換し、この生成物をＨＸ（式中、Ｘは前記定義と同じ）との反応により所望の生成物■に変換することにより得られる。

式■の化合物とＨＸの反応は適当な不活性溶媒中で又は溶媒を使用せずに実施される。適当な溶媒には低級アルコール、開鎖若しくは環状のエーテルのような極性のプロトン性溶媒又は非プロトン性溶媒が含まれる。好ましい溶媒はメタノール、エタノール、１−プロパツール、２−プロパツール、１−ブタノール、テトラヒトＯフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジェトキシエタン、アセトニトリル、ＤＭＦ及びＤＭＳＯである。メタノール、エタノール、１−プロパツール及び２−プロパツールが特に好ましい。反応は約り℃〜約１５０℃の温度で起り、好ましくは空温と適当な反応混合物の還流温度の間で起る。

反応の完結り時間は当然適用ｆＡ度に依存し、１時間から４８時間まで変化し得る。特に、空温で実施する場合反応は約２０〜約３０時間γ行なわれ、還流温度で実施する場合約１〜６時間ダ行なわれる。化合物■とＨＸの比は化学ｆｆｌ論的比率でも、約１．５：１〜約１＝５の範囲で各成分が過剰であフてもよい。化学烏論的比率の付近を使用するのが好ましい。

式Ｉの化合物は式Ｖのインヘキシドを式■の０−（２，３−エポキシプロビル） −インヘキシドに変換することによりても製造することができる。この反応は直接２，３−エポキシ−１−へロゲノープロパンを用いるか、又は２段階で、初めにＶとハロゲン化アリルを反応させてアリルエーテル■を形成し、続いて■に酸化することにより実施することができる。次いで、化合物■をＨＸ（式中、Ｘは前記定義と同じ）と反応させてＯ−（３−アミノ−２−ヒドロキシプロピル）− インヘキシド■を形成し、これを硝酸でエステル化して所望の化合物Ｉに変換する。

最後に、もう一つの合成経路は前記のようにして得られるＯ−アリルーイソヘキシド■を介するものであり、■を硝酸によりエステル化してＯ−アリルーインヘキシド硝酸エステル■を得、次いでそれを前記のように最終生成カニに変換する。

反応スキム中■から■のステップ及び■から工へのステップを含む硝酸エステルの生成は、化合物■又は■を硝酸エステル生成試薬、たとえば発煙硝酸又は発煙硝酸と濃硫酸の混合物又は６５％硝酸及び無水酢酸の混合物とを不活性溶媒を存在させ又は存在させずに低温で反応させることにより実施できる。反応温度は一般に約−６０℃と室温の間、好ましくは約Ｏ℃〜−２０℃である。反応物のモル比は約１〜約１０の範囲である。

脱−３１６≦Ｌ−迭化合物■又はＶをラセミハロゲノエポキシプロパンと反応させる場合、■及び■ のジアステレオ異性体対が生じる。対応するアリルエーテル■又は■をエポキシ化する場合間じことがあてはまる。他方、純粋なａＳ興性体のエポキシドを■又はＶと反応させる場合には、それぞれの場合に均一なジアステレオ異性体生成物 ■又は■のみを得る。従って、■からＩへ又は■から■を経て工への他の後続の反応はすべて、ジアステレオ異性体混合物又は均一のジアステレオ異性体のどちらかで実施できる。ジアステレオ異性体混合物が存在する場合、中間段階■。

で光学的に均一な２成分に分離を行なうことも可能である。たとえば結晶化、蒸留、クロマトグラフ処理等のような慣用の分離手法を用いることができる。

反応が終ったＭ、式１の反応生成物を慣用の方法で単離精製して、適宜に無機又は有機の酸の塩に変換し、好ましくは薬学的に許容される塩に変換する。かような塩の例は塩酸塩、臭化水素酸塩、硝ｍ３：Ａ、硫酸塩、′ｌＡ酸塩、酢酸塩、蓚酸塩、マレインＩＩ塩、フマル酸塩、酒石Ｓ＊、乳Ｈ塩、りんご酸塩、マロンＭｆｆｉ、くえん酸塩、サリチルＭｍ、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩及びナフタリンスルホン酸塩である。

塩に変換し、その塩を分離し、適宜それを再結晶するか又は別の手段により精製して、塩から再び塩基を：ｉｕすることもできる。

出発物質として使用する式■及びＶの化合物は永い間公知である。中間生成物ｍ、　ｒｖ、　ｖｔ及び■は欧州特許第１６７．００８号に既に記載されている。

式■の化合物は新規化合物である。

意外なことに、式Ｉの化合物及びその薬学的に許容される塩は広汎な１ｉｉ３！！作用スペクトルの点で顕著である。特に卓抜した心血管作用を有する。これらの化合物は、分離した犬の静脈片において大動脈片よりも低い濃度でに＋誘発による収縮に対して作用する。分離したモルモットの心臓では、冠血流量を投与量に応じて増加させる。麻酔ラットでは、リプレシン冠寧縮を投与量に応じて防止し、急性心筋梗塞後のラットの生存率を著しく増加させる。正常血圧で意識のある犬では、経ロ投薬ｖ１６〜８時間に亘り収縮期血圧を低下させる６人工呼吸を施され、張末期圧及び肺動脈圧を低下させて、末梢面管抵抗を低減する。

公知の有礪硝酸エステルとは反対に、特発性高血圧ラットの収縮期血圧を長期に継続的に低下させる。かかる作用プロフィルは上記した類似構造の物質のいずれについても知られていない。

下記のデータは実施例１７．１９及び２０の化合物について得たもので、本発明化合物の薬理作用を説明する。マウスは実施例１７゜１９及び２０の化合物５００ｍ９／Ｎｇの経口投与量に耐性を示し、臨床症候及び致死予後を生じなかった。

第　　　　　１　　　　　表いろいろな化合物のりプレシンの静脈内ポーラス（ｂｏｌｕｓ）注射により誘発される麻酔ラットの心電図におけるＴ波増加に対する影響をＨ，Ｌｅｉｔｏｌｄ等、　ＤｒｕｇＲｅｓ、、　３６．１４５４（１９８６）の方法に従って調べた。リブレシン注射前３０分又はいろいろな時刻に物質を経口的に投与した。

２表いろいろの物質の急性冠動脈結紮から６０分、２４時間及び７日後のラットの生存率に対する影響を１．　Ｌｅｐ’ｒａｎ等。

Ｌ、　５ｚｅｋｅｒｅｓ、　Ａｃｔａ　Ｐｈｙｓｉｏｌｏａｉｃａ　Ｓｃｉ、　Ｈｕｎａａｒｉｃａｅ　５３．１９０（１９７９）の方法に従って測定した。物質は急性冠動脈結紮の５分前に経口投与した。

対照との有意差　　＊ｐ０・０５＊＊　　　ｐ　　　ｏ、ｏｉ従って、本発明は式１の化合物及びその薬学的に許容される塩をヒトを含めた哺乳動物における心血管疾息（たとえば高面圧症）、狭心症及び肺高血圧症の治療及び予防に使用することにも関する。式１の化合物又はその薬学的に許容される塩は単独でも又は適当な賦形剤と混和しても投与できる。かかる混合物は１つ以上の式１の化合物又はその薬学的に許容される塩を０．１〜９９．９％の量で含有し得る。成人に対する典型的投与量は約ｌｌＡｇ〜約５００Ｉ１９である。

式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩の正確な用量は患者の年令、体重及び病状並びに疾息の重篤度の、ような要因に応じて変る。しかしながら、一般的に式１の化合物又はその薬学的に許容される塩の治療上有効な１日投与量は治療を受けるセル剤、懸濁剤、液剤、注射用製剤及び経皮吸収系のような、当業者に周知の製剤全部である。Ｗ剤Ｖを製造するために固体、半固体若しくは液体の賦形剤又は稀釈剤を使用することができる。これらの賦形剤又は希釈剤は補正剤、結合剤、澗沢剤、乳化剤等を包含する。これらの各期の例は、デンプンたとえばバレイショデンブン及び穀物デンプン、糖類たとえば乳糖、蔗糖、ブドウ糖、マンニトール及びソルビトール、セルロースたとえば結晶セルロース、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルセルロ−スナトリウムびヒト０キシプロピルセルロース、無機物たとえば燐酸カリウム、硫酸カルシウム、炭酸カルシウム及びタルク、ゼラチン、アラビアゴム、ポリビニルビＯリドン、界面活性物貢、たとえば脂肪酸グリセリド、脂肪酸ソルビタンエステル、蔗糖及びポリグリセロールの脂肪酸エステル、等である。

本発明の化合物を使用する医薬製剤の例をいくつか次に示す：本発明の化合物　　　　　　　　　　　３．０微結晶セルＯ−ス　　　　　　　　　　　　　２５．０乳　　　　　　　　　　糖　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　１７、０カルボキシメチルセルロースカルシウム　　　４．５ステアリン酸マグネシウム　　　　　　　　　　０．５上記成分を篩にかけ、適切かつ充分に混合し、混合物を適当な錠剤機で圧縮する。

カプセル剤：組　　成　　　　　　　　　　　　　　η／カプセル本発明の化合物　　　　　　　　　　　　１０乳　　　！ｌｌ１４０微結晶セルロース　　　　　　　　　　　３０タルク　　　　　　　　　　　１０前記成分を篩にかけ、適切かつ充分に混合し、混合物を適当なカプセル充填機を用いて硬ゼラチンカプセルに充填する。

本発明を説明するために次の実施例を示す。格別に指示しない限り、実施例に挙げた化合物はジアステレオ異性体混合物である。示した旋光度ｆ（α）０はメタノール中ｃ−１の濃度で測定した値である。

イソヘキシド並びに中間体として使用するイソヘキシド硝酸エステルのフリルエーテル及びエポキシプロビルエーテルは欧州特許第１６７、００８％に既に記載されている。

実施例１２−Ｑ−（３−ビＯリジンー１ーイルー２ーヒトＯキシブＯビル）−イソソルビドー５−硝酸エステル＾．２−０−（３−ビＯリジン−　１−イル−２−ヒドロキシブ０１０、１１９　（０．０５ｔ−Ｊｌｚ）　＋７）　２−０−（２．３− Ｘホ＊ジプロピル）イソソルビド（ＥＰ　１６７、００８号）を１００ｍｇのエタノール中で３．５６９（０．０５モル）のビＯリジンと共に空温で１５時間、次いで還流下で１時間攪拌した。溶媒を蒸発して除いた後、残留物を５Ｃｌｄの１Ｎ塩酸に入れ、混合物を３０−ずつのジエチルエーテルで３回抽出し剣。続いて、水相を稀水酸化ナトリウム溶液でアルカリ性とし、１００ｄずつのクロロホルムで３回抽出した。クロロホルム溶液を硫酸ナトリウム上で乾燥し、クロロホルムを蒸発して除き、溶離剤としてメタノール／濃アンモニア水９９／１を使用してシリカゲル上フラッシュクロマトグラフィーにより残留物を精製して、標題化合物を油状物として得た。

ら、ステップへの油状生成物を、１３９の６５％硝酸と４５ｄの無水酢酸の混合物に攪拌しなから０〜５℃で滴下した。反応混合物を徐々に空温まで加温し、次いで更に５時間５０℃に保った．続いて水に注入し、冷却下に炭酸ナトリウムでアルカリ性とし、塩化メチレンで抽出した。有様相を水洗してロータリーエバポレータで濃縮した。溶離剤としてタウノール／Ｓアンモニア水９９／１を使用しシリカゲル上フラッシュクロマトグラフィーにより反応生成物を精製し、次いで蓚酸塩に変換した。

Ｃ１３Ｈ２２Ｎ２０７：′ｕ酸塩＝Ｒ点１１７〜１２０℃（エタノ−２−０−（３−ピペリジノ−２−ヒドロキシプロピル）−イソソルピ゛−５−硝酸エステルＡ、２−０−アリル−イソツルビー５−硝酸エステル２−０−アリルーインソルピド（ＥＰ　１６７．００８号）１８．６２９（０，１モル）を、１３ｇの６５％硝酸と４５ａｄｌの無水酢酸の混合物に攪拌しながら０〜５℃で滴下した。更に混合物を１５分間この温度に放置した後、水中に注入し、反応生成物を塩化メチレンで抽出した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、ロータリーエバポレータで濃縮した。油状生成物を更に精製することなく次のステップで使用した。

２３．１ｇ（０，１モル）のステップＡの油状物を１００−のクロロホルム中で２５９の３−りｏＯ−Ｌ過安息香酸と共に空温で２４時間攪拌した。次いで沈澱した３−り０口安息香酸を濾過して除き、濾液を飽和硫酸ナトリウム水溶液で洗浄し、ロータリーエバポレータで濃縮した。油状生成物を更に精製することなく次のステップで使用した。

Ｃ，１２，３Ｇ９　（０，０５モル）のステップＢの油状物を１００ｄのエタノール中で４．２６９　（０，０５モル）のとベリジンと共に空温で２０時間攪拌した。次いで溶媒を蒸発させ、残留物を５０ｄの１Ｎ塩酸に入れ、混合物を３０ｄずつのジエチルエーテルで３回抽出した。続いて、水相を稀水酸化ナトリウム溶液でアルカリ性とし、１００Ｉｄずつのクロロホルムで３回抽出した。クロロホルム溶液を硫酸ナトリウム上で乾燥し濃縮した後に残る残留物を、溶離剤としてメタノールを使用してシリカゲル上フラッシュクロマトグラフィーにより精製した。次いで油状の塩基をくえん酸塩に変換した。

Ｃ１４Ｈ２４Ｎ　２０７　：　＜　／Ｌ　／’ｖＭ！ｊＷ　：　６１点７０〜７４℃（２−７０パ／友簾旦ユ２−Ｏ−（３−モルホリノ−２−ヒドロキシプロピル）−イソソルピ°−５−硝酸エステル１２．３６ｇ（０，０５モル）の２−０−　（２，３−エポキシプロビル）−イソソルピドー５−硝酸エステルを、１００ｄのエタノール中で４．３６９　（０゜０５モル）のモルホリンと共に室温で２０時間攪拌した。次いで溶媒を蒸発させ、残留物を５０−のＩＮＩ酸に入れ、混合物を３０−ずつのジエチルエーテルで３回抽出した。続いて、水相を稀水酸化ナトリウム溶液でアルカリ性とし、１００−ずつのクロロホルムで３回抽出した。クロロホルム溶液を’ｉＡＭナトリウム上で乾燥し濃縮した後に残る残留物を、溶離剤としてクロロホルム／メタノール９／１を使用してシリカゲル上フラッシュクロマトグラフィーにより精製した。

次いで油状の塩基を塩酸塩に変換した。

Ｃ１３Ｈ１２Ｎ２０８；塩酸塩＝Ｒ点４８℃（ＨＣｊガスによりジエチルエーテル中で沈澱）、（α）　ｏ＋８６．０゜実施例４〜４０の化合物を同様にして製造した。

友血Ｓ４ＣＨＮ　　ＯＳ：ｓｉ［−０，２５Ｈ２０：融点５２℃（ＨＣＪガスによりジエチルエーテル中で沈澱）、（α〕ｏ＋８２．０゜衷Ｉｆ引二２−Ｏ−（３−ピペラジニル−２−ヒ゛ロキシプ口ピル）−イソツルビ−　５− 硝酸エステルＣ）ｉ　　Ｎ　　Ｏ：二塩酸塩・Ｈ２Ｏ・０．５２−プロパノ−ル：ＩＩ点７１〜７６℃（２−プロパツール）、〔α）　Ｄ＋＋３１．０゜実施例６２−０−　　３−（４−フェニル−ピペリジノ）−２−ヒドロキ２−〇−３−（４−アセチル−ピペラジニル）−２−ヒドロキシプロピル　−イソソルビドー５ −硝酸エステルＣＨＮ　　Ｏ：ｆｉｉ！塩−０，７５Ｈ２０：　ｉｓ点６６℃（エタノ２−Ｑ−（３−（４−ベンゾイル−ピペラジニル−）−２−１上ロキシプロピル　−イソソルピド−５−硝酸エステルＣ２ｏＨ２７Ｎ３０８：塩酸塩：融点１６９〜１７２℃（分解）　（工釆］１町旦２−０−　＜　３−　　４−（２−フリル−カルボニル）−ピペラジニルター２ −ヒトＯキシプロピル〉−イソンルビドー　５−硝酸エステルＣｌ８Ｈ２５Ｎ３０９：　ｉ！Ｍ塩−０，５Ｈ２０：１ｉｌｊ　１０５〜１０９ ℃（アセトニトリル）、（α）ｏ＋６４．０゜友１−逸Ｃ２゜Ｎ２９Ｎ３０７；二基′ｆＩｉ塩・０．２５Ｈ２０：融点１８２℃（分解）　（エタノール）、（α）　Ｄ　＋６２．０゜友１仄ＵＣＨＮＯ：二塩酸塩・Ｎ２０・０゜５２−プＯバノー実施例１２ＣＨＮＯ；二塩酸塩・０．２５Ｈ２０：融点１９１〜１９３Ｃ１９Ｈ２□Ｎ３０、：二塩′Ｍ塩：融点１７８℃（分解）（エタノニル〕−２−ヒドロキシプロピル〉−イソソルピドー５−硝酸エステルＣ１９Ｈ２□Ｎ３０８：二基Ｍ塩：融点１８８℃（分解）　（エタノ２−０−　３−　（４−（２−りＯロフＩニル）−ピペラジニルＣＨＣｊＮ３０７：二ｉｉＳ！塩：融点１３５℃くエタノール宸１」（廷２−０−　＜　３−　　４−（２−フルオロフェニル）−ピペラジニル）−２− ヒドロキシプロピル〉−イソソルビドー　５−硝酸エステルＣ１９Ｈ２６ＦＮ３０□；二ａｎ塩：融点１４３〜１４５℃（分解）Ｃ２゜Ｎ２゜Ｎ３０８：二塩酸塩：融点１７６〜１７７℃（分解）高融点ジアステレオ異性体：二塩ｉ！塩：融点１７８〜１８２℃（分解）（エタノール）、〔α］。＋７４．０゜低融点ジアステレオ異性体：二塩酸塩：融点１６２〜１６５℃実施例１８５−Ｑ−、＜　３−　４−（２−メトキシフェニル）−ピペラジニル〕−２−ヒトＯキシプＯとル　−イソソルビ−２−酸エステルＣ２ｏＨ２９Ｎ３０８：二塩酸塩：融点１７４℃（分解）　（エタノル　−２− ヒドロキシプロピル〉−イソマンニ′−２−硝酸エステルＣ２゜Ｎ２９”３０８　”二塩酸塩：Ｈ１点１６３〜１６４℃（分解）５−０− 　＜　３−（４−（２−メトキシフェニル）−ピペラジニルター２−ヒトＯキシプロピル〉−イソイシド−２−硝酸ニスｉ基Ｃ２゜Ｎ２゜Ｎ３０８：二基Ｍｆ：Ａ：融点１８５℃（エタノール）、１Ｍ　ｆ！Ｊ　２１２−０−＜　３−　（４−３−メトキシフェニル）−ピペラジニルツー２−ヒ′ ロキシプロビル〉−イソソルビ°−５−硝酸エステルＣ２ｏＨ２９Ｎ３０８；二塩酸塩：融点１７１℃（分解）　（エタノｇｚ４到２−０−　＜　３−　（４−（４−メトキシフェニル）−ピペラジニル）−２− ヒトＯキシプロピル〉−インソルピドー５−硝酸エステルＣ２゜Ｈ２９Ｎ３０８　”二基Ｂ塩：融点１８１℃（分解）　（エタノｑυ ２−０−　＜　３−　（４−（２−エトキシフェニル）−ピペラジニル）−２− ヒトＯキシプロピル〉−イソソルビドー５−硝酸エステルＣ２１Ｈ３１Ｎ３０８；二塩酸塩・　０．５Ｈ２０：　１１点１７３℃（工ＩＬＬ■ ２−０−　＜　３−　　４−（２，４−ジメトキシフェニル）−ピペラジニル　 −２−ヒトＯキシブＯピル〉−イソソルピドー５−硝１互スヱｋＣ２１Ｈ３１Ｎ３０９；二塩酸塩：融点１８５℃（分解）　（エタノ宜１１１巨２−０−　＜　３−　（４−（２−メチルフェニル）−ピペラジニルＣ２ｏＨ２９Ｎ３０７．：ｉｉＭ塩−０，５８２０：１１点６８〜７１℃（２−２−０−＜　３−（４−（２−エチルフェニル）−ピペラジニルンＣ２１Ｈ３１Ｎ３０７：二馬′ＭＳ：融点１５５〜１５６℃（エタノ−２−０−＜　３−　（４−（２，６−シメチルフエニル）−ピペラジニル〕−２−ヒトＯキシプロピル〉−イソソルピドー５−硝酸エステルＣ２１Ｈ３１Ｎ３０７；塩酸塩：融点１３５〜１３７℃（分解）（工大１１（任２−０−　＜　３−　（４−（２−二トＯフェニル）−ピペラジニル−２−ヒトＯキシプロピル　−イソソルビドー５−硝酸エステ止Ｃ１９Ｈ２６Ｎ４０９：塩Ｂ塩：融点１３３℃（エタノール）、Ｋ１鼠輩２−０−　＜　３−　（４−（３−トリフルオロメチルフェニル）−ピペラジニルツー２−ヒ゛ロキシプロピル〉−イソソルビドー５−硝酸エステルＣ２゜Ｈ２６Ｆ３Ｎ３０７：二塩酸ｇＡ：ｗｉ点１５３〜１５６℃（分解）２− ０−　＜　３−　（４−（３，４−メチレンジオキシフェニル）−ピペラジニル］−２−ヒドロキシプロピル〉−イソソルビドー５−硝酸エステルＣ２ｏＨ２□Ｎ５ｏ９；二塩酸塩：融点１７９〜１８０℃（分解）Ｃ１８Ｈ２６Ｎ４０７：融点９５〜９７℃（エタノール）、（ｆｆ）。

＋７９．Ｏ：二ｆｆｉ酸塩−０，２５８２０−０，５２−プロパツール：融点８４〜８７℃（２−プロパツール）、（α）　、　＋５６．５゜Ｃ１７Ｈ２５Ｎ２０７：二基ｉ１塩・２Ｈ２ｏ：Ｍ１点１０４〜１０５℃Ｃｌ８Ｈ２４Ｎ２０９　：塩酸塩：融点１３５〜１３８℃（２−プロパノミノ　−２−ヒドロキシプロピル〉−イソソルビドー　５−硝酸エステルＣｌ８Ｈ２６Ｎ２０９：蓚ｉ１塩・０．２５Ｈ２０：融点１３５〜ｂ！ＵＳ坪２−０−　＜　３−　（２−＋３−メトキシフェノキシ）−エチルアミノコ−２ −ヒドロキシプロピル〉−イソソルピドー　５−硝酸エステルＣｌ８Ｈ２６Ｎ２０９；蓚酸塩・０．２５Ｈ２０：融点１６１〜１６３℃哀１１Ｌ坪２−０−　＜　３−　（４−（４−メトキシフェノキシ）−エチルアミノコ−２ −ヒドロキシプロピル〉−イソソルビドー　５−硝酸Ｃｌ８Ｈ２６Ｎ２０９：塩酸塩：融点１１１〜１１３℃（２−プロパノ！２−０−＜　３−　（２−（２−ヒトＯキシフＩノキシ）−エチルアミノ　−　２−ヒドロキシプロピル〉−イソソルビドー５−硝酸エステルＣ１７Ｈ２４Ｎ２０９：塩酸塩：融点１７３〜１７６℃（エタノ−高融点ジアステレオ異性体＝１！酸塩：融点１８５〜１８７℃（分解）　（メタノール）、〔 α）、＋６５．０゜低融点ジアステレオ異性体：塩＊ＦＡ：融点１４１〜１４６ ℃（エアミノ　−２−ヒドロキシプロピル　−イソソルビドー５−硝酸エステルＣ１７Ｈ２４Ｎ２０９：半１ｉ１！塩・Ｈ２Ｏ：融点７２℃（２−プロパ！ｆｉｆ９Ｊリアミン）−２−ヒドロキシプロピル　−イソツルビー５−硝酸エステルＣ１７Ｈ２４Ｎ２０ｇ　：ｕＭｍ−０，５２−フｏハ／−ルー０．２５ＨＯ：融点５１℃（２−プロパツール）、（α）、＋５９．５゜１乳鼠す新規中間体■の一例を下記に示す：Ｓ　−０−＜　３−（４−（２−メトキシフェニル）−ピペラジニル〕−２−とドロキシプロピル〉−イソソルピドＣ２ｏＨ３ｏＮ２０６：′＃ｓ酸塩：融点６９〜７０℃（化学量論的量の国際調査報告

Claims

【特許請求の範囲】

１．下記式Ｉの１，４：３，６−ジアンヒドロ−ヘキシトール硝酸エステルのアミノプロパノール誘導体 ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉ）〔式中、Ｘは、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ のべンゾ〔１，４〕ジオキシニル−２−メチルアミン基、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ のフェノキシエチルアミノ基（式中、Ｒ１は水素、ヒドロキシル又はＣ１〜Ｃ３アルコキシ基であって、置換基Ｒ１はｏ−，ｍ−又はｐ−位にあり得る）、又はＸは下記の基の１つである：▲数式、化学式、表等があります▼，▲数式、化学式、表等があります▼，▲数式、化学式、表等があります▼，▲数式、化学式、表等があります▼，▲数式、化学式、表等があります▼｛式中、Ｒ２は水素、又は非置換又はモノ−、ジ−若しくはトリー置換のフェニル基を表わし、該フェニル上の置換基は同じでも異なっていてもよく、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、ハロゲン、ニトロ及びトリフルオロメチルから選択され、Ｒ３は直鎖又は分枝のＣ１〜Ｃ６アルキル、水素、▲数式、化学式、表等があります▼（ここで、Ｒ６はＣ１〜Ｃ７アルキル、フェニル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルで置換したフェニル又は▲数式、化学式、表等があります▼）、ベンジル、ベンズヒドリル、ピリジル、ピリミジニル、又は下記式の非置換若しくは置換フェニル ▲数式、化学式、表等があります▼ （ここで、同一か又は異なり得るＲ４及びＲ５はそれぞれ水素、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロゲン、ニトロ又はトリフルオロメチルを表わすか、又はＲ４及びＲ５は一緒にメチレンジオキシ基を形成する）を表わす）〕及びその薬学的に許容される塩。
２．下記式Ｉａ ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉａ）の化合物であって、２−及び５−位の２つの置換基がｅｎｄｏ−位にあり、Ｘが請求項１の定義と同じである、請求項１に記載のアミノプロパノール誘導体又はその塩。
３．下記式Ｉｂ： ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉｂ）の化合物であって、２−及び５−位の２つの置換基がｅｘｏ−位にあり、Ｘが請求項１の定義と同じである、請求項１に記載のアミノプロパノール誘導体又はその塩。
４．下記式Ｉｃ又はＩｄ ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉｃ）▲数式、化学式、表等があります▼ （Ｉｄ）の化合物であって、２−位の置換基は夫々ｅｘｏ−位を占め、５−位の置換基は夫々ｅｎｄｏ−位を占め、Ｘは請求項１の定義と同じである、請求項１に記載のアミノプロパノール誘導体又はその塩。
５．一定の立体配置を有する個別のジアステレオマーである、請求項１に記載のアミノプロパノール誘導体又はその塩。
６．治療活性化合物としての、請求項１〜５のいずれか１つに記載のアミノプロパノール誘導体。
７．請求項１〜５のいずれか１つに記載のアミノプロパノール誘導体の、疾患の予防用及び／又は治療用医薬としての用途。
８．請求項１〜５のいずれか１つに記載のアミノプロパノール誘導体の、哺乳動物の心血管疾患の予防用及び／又は冶療用医薬の製造のための用途。
９．請求項１〜５のいずれか１つに記載の少くとも１つの化合物及び薬学的に許容される担体を含有する医薬組成物。
１０．請求項１に記載の式Ｉの化合物の製造方法であって、ａ）式ＩＩ ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＩ）のイソヘキシド硝酸エステルを２，３−エポキシ−１−ハロゲノープロパンと反応させるか、又はハロゲン化アリルと反応させ、中間段階ＩＩＩを経た後酸化して、前記イソヘキシド硝酸エステルを式ＩＶのＯ−（２，３−エポキシプロピル）−イソヘキシド硝酸エステルに変換し、 ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＩＩ）▲数式、化学式、表等があります ▼（ＩＶ）この生成物をＨＸ（式中、Ｘは請求項１の定義と同じ）と反応させるステップ、又はｂ）式Ｖ ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｖ）のイソヘキシドを２，３−エポキシ− １−ハロゲノプロパンと反応させるか、又はハロゲン化アリルと反応させ、中間段階ＶＩを経た後酸化して、前記イソヘキシドを式ＶＩのＯ−（２，３−エポキシプロピル）−イソヘキシドに変換し、▲数式、化学式、表等があります▼（ＶＩ）▲数式、化学式、表等があります▼（ＶＩＩ）これをＨＸとの反応により式ＶＩＩＩ ▲数式、化学式、表等があります▼（ＶＩＩＩ）のＯ−（３−アミノ−２−ヒドロキシプロピル）−イソヘキシド（式中、Ｘはいずれの場合も請求項１の定義と同じ）に変換して、最後に後者を硝酸でエステル化するステップ、又はｃ）ステップｂで前記のようにして得られる式ＶＩのＯ−アルキルーイソヘキシドを硝酸でエステル化し、更にかようにして得た式ＩＩＩのＯ−アリル硝酸エステルをステップａの記載のように反応させるステップ；及びｄ）ステップａ），ｂ）又はｃ）の記載により製造した化合物の酸付加塩を製造するステップ、から成る前記製造方法。
１１．下記式Ｉの１，４：３，６−ジアンヒドロ−ヘキシトール硝酸エステルのアミノプロパノール誘導体 ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉ）〔式中、Ｘは、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ のべンゾ〔１，４〕ジオキシニル−２−メチルアミン基、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ のフェノキシエチルアミノ基（式中、Ｒ１は水素、ヒドロキシル又はＣ１〜Ｃ３アルコキシ基であって、置換基Ｒ１はｏ−，ｍ−又はｐ−位にあり得る）、又はＸは下記の基の１つである：▲数式、化学式、表等があります▼，▲数式、化学式、表等があります▼，▲数式、化学式、表等があります▼，▲数式、化学式、表等があります▼，▲数式、化学式、表等があります▼｛式中、Ｒ２は水素、又は非置換又はモノ−、ジ−若しくはトリー置換のフェニル基を表わし、該フェニル上の置換基は同じでも異なっていてもよく、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、ハロゲン、ニトロ及びトリフルオロメチルから選択され、Ｒ３は直鎖又は分枝のＣ１〜Ｃ６アルキル、水素、▲数式、化学式、表等があります▼（ここで、Ｒ６はＣ１〜Ｃ７アルキル、フェニル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルで置換したフェニル又は▲数式、化学式、表等があります▼）、ベンジル、ベンズヒドリル、ピリジル、ピリミジニル、又は下記式の非置換若しくは置換フェニル ▲数式、化学式、表等があります▼ （ここで、同一か又は異なり得るＲ４及びＲ５はそれぞれ水素、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロゲン、ニトロ又はトリフルオロメチルを表わすか、又はＲ４及びＲ５は一緒にメチレンジオキシ基を形成する）を表わす）〕又はその薬学的に許容される塩の製造方法であって、式ＩＶ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＶ）の化合物をＨＸ（式中、Ｘは前記の定義と同じ）と反応させ、所望により酸付加塩を製造することから成る前記製造方法。
１２．下記式ＶＩＩ ▲数式、化学式、表等があります▼（ＶＩＩ）（式中、Ｘは請求項１１の定義と同じ）の化合物を硝酸と反応させることから成る、請求項１１に定義する式Ｉの化合物の製造方法。
１３．前記式ＶＩＩの化合物を下記式ＶＩ▲数式、化学式、表等があります▼（ＶＩ）の化合物をＨＸ（式中、Ｘは請求項１１の定義と同じ）と反応させることにより製造する、請求項１２に記載の方法。
１４．前記式Ｉの化合物が式Ｉａ ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉａ）（式中、２−及び５−位の２つの置換基はｅｎｄｏ−位にあり、Ｘは請求項１１の定義と同じである）の化合物又はその塩である、請求項１１〜１３のいずれか１つに記載の方法。
１５．前記式Ｉの化合物が式Ｉｂ ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉｂ）（式中、２−及び５−位の２つの置換基はｅｘｏ−位にあり、Ｘは請求項１１の定義と同じである）の化合物又はその塩である、請求項１１〜１３のいずれか１つに記載の方法。
１６．前記式Ｉの化合物が式Ｉｃ又はＩｄ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉｃ）▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉｄ）（式中、２−位の置換基は一致していつもｅｘｏ−位を占め、５−位の置換基はいつもｅｎｄｏ−位を占め、Ｘは請求項１１の定義と同じである）の化合物又はその塩である、請求項１１〜１３のいずれか１つに記載の方法。
１７．前記式Ｉの化合物が一定の立体配置を有する個別のジアステレオマー又はその塩である、請求項１１〜１３のいずれか１つに記載の方法。