DE3851114T2 - Trizyklische Verbindungen. - Google Patents
Trizyklische Verbindungen.Info
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Description
- Die vorliegende Erfindung betrifft neue tricyclische Verbindungen, die stark der Wirkung von Thromboxan-A&sub2; (nachstehend als TXA&sub2; bezeichnet) entgegenwirken.
- Es ist bis jetzt bekannt, daß TXA&sub2; stark Thrombozyten aggregiert und stark gefäßverengend wirkt [vgl. Arachidonic Acid Cascade and Drugs, Hrsg. Shozo Yamamoto. Gendai Iryo Publishing Co., Ltd. (1958)]. Weiter ist TXA&sub2; ein starker Gefäßverenger bei Bronchien und glattem Bronchialmuskel. Daher wird angenommen, daß TXA&sub2; in einem weiten Bereich an pathologischen Zuständen beteiligt ist. Beispiele sind folgende Erkrankungen:
- (1) Ischämische Erkrankungen zum Beispiel Myokardinfarkt, Angina pectoris und Thrombose,
- (2) zerebrovaskuläre Erkrankungen zum Beispiel vorübergehende ischämische Attacken, Migräne, zerebrale Hemorrhage und Zerebralinfarkt,
- (3) periphär-vaskuläre Erkrankungen und Erkrankungen durch unausgeglichenen Lipidhaushalt zum Beispiel Atherosklerose, Kapillarkrämpfe, periphere Durchblutungsstörungen, Hochdruck und Lungenembolie
- (4) entzündliche und allergische Erkrankungen zum Beispiel Bronchialasthma, Bronchitis, Lungenentzündung, Nierenentzündung und Hepatitis
- (5) Schock
- (6) Krebsmetastasen.
- Demgemäß wird von Verbindungen, die der Wirkung von TXA&sub2; entgegenwirken, erwartet, daß sie therapeutische Wirkungen bei der Vorbeugung oder Behandlung einer oder mehrerer der vorstehend beschriebenen Erkrankungen oder anderer Erkrankungen, die mit TXA&sub2; verbunden sind, aufweisen. Weiter wird angenommen, daß, wenn bei bis jetzt für medizinische Zwecke verwendeten Arzneimitteln deren Anwendung durch von TXA&sub2; verursachte oder vermutlich von TXA&sub2; verursachte Nebenwirkungen beschränkt ist, die Nebenwirkungen durch die Verwendung von Verbindungen, die die Wirkung von TXA&sub2; antagonisieren, gelindert werden.
- Als Antagonist von TXA&sub2; sind typische Verbindungen in Thrombosis Research, 44, 377 (1986) veranschaulicht. Weiter ist eine Indolverbindung mit folgender Struktur:
- etc. in der japanischen Offenlegungsschrift Nr. 249960/1986 [Westdeutsche Patentanmeldung (DE) Nr. 3514696] offenbart, und eine Verbindung mit folgender Struktur:
- ist in der japanischen Offenlegungsschrift Nr. 212552/1986 [Westdeutsche Patentanmeldung (DE) Nr. 3508692) offenbart. Diese Verbindungen sind Derivate mit einer Phenylsulfonamidgruppe und zeigen eine antagonisierende Wirkung gegen TXA&sub2;.
- Andererseits sind unter tricyclischen Verbindungen der folgenden Formel:
- in der L eine -CH=CH-Gruppe ist, R&sup0; als Substituent am aromatischen Ring direkt oder über eine Alkylengruppe etc. eine Carboxylgruppe oder ein Derivat davon aufweist (zum Beispiel einen Ester, ein Amid, etc., nachstehend zusammengefaßt als Carbonsäuregruppe bezeichnet), und W&sup0; ein Wasserstoffatom oder ein Substituent, wie ein Oxo- (=O), Methylen- (=CH&sub2;), Hydroxyl-, Alkoxylrest etc. ist, von Oxepinderivaten, in denen X&sub1;-X&sub2; = -CH&sub2;O- ist, bekannt, daß sie entzündungshemmende, antiallergische Wirksamkeiten etc. zeigen [J. Med. Chem., 19, 941 (1976); ibid., 20, 1499 (1977); ibid., 21, 633 (1978); U.S.-Patent Nr. 4,282,365 (japanische Offenlegungsschrift Nr. 21679/1983); U.S.-Patent Nr. 4,585,788; japanische Offenlegungsschriften Nr. 152673/1986; 152674/1986 und 152675/1986]. Weiter ist auch bekannt, daß Oxepinderivate, in denen R&sup0; ein Wasserstoffatom oder einen anderen Substituenten als eine Carbonsäuregruppe darstellt, wie einen Alkyl-, Alkoxylrest, ein Halogenatom etc. und W&sup0; eine Alkylaminoalkylkette über das Heteroatom (-NH-, -O-, -S- etc.) ist, antihistaminische, antiallergische, antiasthmatische Wirksamkeiten etc. aufweisen [japanische Offenlegungsschrift Nr. 150083/1981 (U.S.-Patente Nr. 4,396,550 und 4,465,835), 139073/1982, 126883/1983 (EP 0085870A) und 227879/1984]. Es ist auch bekannt, daß Derivate, wie Oxepine oder Thiepine (wobei X&sub1;-X&sub2; eine -CH&sub2;S- Gruppe darstellt), in denen W&sup0; ein Alkylaminoalkylidenrest ist, eine antidepressive Wirkung etc. zeigen [U.S.-Patent Nr. 3,354,155 und 3,420,851, Drugs, 13, 161 (1977), Arz.- Forsch., 13, 1039 (1963), ibid., 14, 100 (1964)]. Weiter ist bekannt, daß Derivate, wie Cycloheptene (in denen X&sub1;-X&sub2; eine -CH=CH-Gruppe darstellt) oder Thiepine, in denen W&sup0; ein mit einem alicyclischen stickstoffhaltigen heterocyclischen Rest, wie Piperazin etc. an seinem Ende über -NHCO- substituierter Alkylrest ist, eine Calcium antagonisierende Wirksamkeit aufweisen [japanische Offenlegungsschriften Nr. 47466/1986 (USP 4749703) und 153280/1987].
- Weiter sind Oxepinderivate mit antiallergischer Wirksamkeit, in denen R&sup0; eine Carbonsäuregruppe ist und W&sup0; eine Alkylaminoalkylgruppe über ein Heteroatom aufweist, bekannt [japanische Offenlegungsschriften Nr. 28972/1985 (U.S.- Patent Nr. 4,596,804), 152669/1986, 152670/1986, 152671/1986, 152672/1986 (entsprechen alle EP 188802 A), 152676/1986 und 257981/1986, siehe auch EP-A-235 796]. Weiter sind Oxepin- oder Cycloheptanderivate (wobei X&sub1;-X&sub2; = -CH&sub2;CH&sub2;-), die eine antihistaminische Wirksamkeit zeigen, in denen W&sup0; ein Alkylaminoalkylidenrest ist, bekannt [japanische Offenlegungsschrift Nr. 45557/1987 (EP 214779A)].
- Zusätzlich sind Thienobenzoxepin- und Thiepinderivate mit entzündungshemmender Wirksamkeit, in denen L -S- ist, R&sup0; eine Carbonsäuregruppe aufweist und W&sup0; eine Oxogruppe ist, in J. Med. Chem., 21, 633 (1978) a.a.O. offenbart.
- Es wird von neuen und geeigneten TXA&sub2;-Antagonisten erwartet, daß sie vorbeugende und therapeutische Wirkungen auf verschiedene Erkrankungen aufweisen, und danach besteht ein Bedarf.
- Eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist, neue tricyclische Verbindungen bereitzustellen, die eine TXA&sub2;antagonisierende Wirksamkeit aufweisen, indem sie eine Kombination von Seitenketten enthalten, in denen der vorstehende Rest R&sup0; eine Carbonsäuregruppe ist und W&sup0; eine Aminoalkylgruppe oder ein mit einem Acylrest, wie Carbonyl, Sulfonyl etc., substituierter Aminoalkylidenrest über ein Heteroatom ist.
- Die vorliegende Erfindung betrifft eine tricyclische Verbindung [nachstehend als Verbindung (I) bezeichnet, ähnliche Begriffe sollen andere Verbindungen bezeichnen] der allgemeinen Formel (I):
- wobei X&sub1;-X&sub2; eine -CH&sub2;O-,
- (wobei 1 den Wert 0, 1 oder 2 hat), -CH&sub2;-CH&sub2;- oder -CH=CH-Gruppe darstellt;
- L eine -CH=CH- oder -S-Gruppe darstellt;
- . . . . eine Einfach- oder Doppelbindung darstellt;
- W eine -S-, -O-, -NH-, -CH&sub2;-, -NHCO- oder =CH-Gruppe darstellt (wobei die linke Seite jeder Formel an den Grundkern gebunden ist);
- n den Wert 0, 1, 2 oder 3 hat;
- Z einen -NR¹CO-, -NR¹SO&sub2;-, -NR¹CONH-, -NR¹CSNH-, -NR¹NHCONH-, -NR¹NHCSNH-, -NR¹COO- oder -NR¹COS-Rest darstellt (wobei R¹ ein Wasserstoffatom oder einen Niederalkylrest darstellt, und wobei die rechte Seite jeder Formel an den Rest Q gebunden ist);
- Q einen linearen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 18 Kohlenstoffatomen, einen alicyclischen Alkylrest mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, einen Niederalkenylrest mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, oder einen gegebenenfalls substituierten Aryl-, gegebenenfalls substituierten Aralkyl-, gegebenenfalls substituierten Aralkenylrest, einen gegebenenfalls substituierten aromatischen heterocyclischen Rest [der eine Furyl-, Thienyl-, N-substituierte oder unsubstituierte Pyrrolyl- (der N-Substituent ist ausgewählt aus Niederalkylresten, Phenyl- und Benzylgruppen), Pyridyl-, Chinolyl- oder Isochinolylgruppe darstellt] oder eine Coumarinylgruppe darstellt; wobei die Substitution bedeutet, daß 1 bis 3 Substituenten am aromatischen Ring sind, und der Substituent unabhängig ausgewählt ist aus Niederalkylresten, einer Phenyl- oder Benzylgruppe, Halogenatomen, einer Trifluormethyl- oder Nitrogruppe, OR²- oder SR²-Resten (wobei R² ein Wasserstoffatom, einen Niederalkylrest, eine Phenyl- oder Benzylgruppe darstellt);
- einer der Reste RA und RB ein Wasserstoffatom und der andere einen -Y-M-Rest darstellt [wobei Y eine Einfachbindung, einen -CR³R&sup4;-(CH&sub2;)m- oder -CR³=CR&sup4;-(CH&sub2;)m-Rest darstellt (wobei jeder der Reste R³ und R&sup4; unabhängig ein Wasserstoffatom oder einen Niederalkylrest bedeutet und m den Wert 0, 1, 2, 3 oder 4 hat, und wobei die linke Seite jeder Formel an den Grundkern gebunden ist); M einen -COOR&sup5;- (wobei R&sup5; ein Wasserstoffatom oder einen Niederalkylrest bedeutet), oder -CONR5aR5b-Rest (wobei jeder der Reste R5a und R5b unabhängig voneinander dieselbe Bedeutung hat, die vorstehend für R&sup5; beschrieben ist) oder eine Tetrazolylgruppe darstellt];
- jeder der Reste GA und GB unabhängig voneinander einen Niederalkylrest, ein Halogenatom oder einen OR&sup6;-Rest darstellt (wobei R&sup6; ein Wasserstoffatom, einen Niederalkylrest, eine Phenyl- oder Benzylgruppe darstellt);
- jeder der Reste gA und gB unabhängig voneinander den Wert 0, 1, 2 oder 3 hat;
- und ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon.
- Bei der Definition von Q in Formel (I) schließen Beispiele des linearen oder verzweigten Alkylrests mit 1 bis 18 Kohlenstoffatomen Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Isobutyl-, sek-Butyl-, tert-Butyl-, Pentyl-, Neopentyl-, Hexyl-, Heptyl-, Octyl-, Nonyl-, Decyl-, Undecyl-, Dodecyl-, Tridecyl-, Tetradecyl-, Pentadecyl-, Hexadecyl-, Heptadecyl- und Octadecylgruppen etc. ein, und Beispiele des alicyclischen Alkylrests mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen schließen Cyclopropyl-, Cyclopentyl- und Cyclohexylgruppen etc. ein. Beispiele des Niederalkenylrests mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen schließen Vinyl-, Allyl-, Propenyl-, Butenyl- und Hexenylgruppen etc. ein. Beispiele des Arylrests sind Phenyl- und Naphthylgruppen mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen etc., des Aralkylrests Benzyl-, Phenethyl- und Benzhydrylgruppen mit 7 bis 15 Kohlenstoffatomen etc. und des Aralkenylrests Styryl- und Cinnamylgruppen mit 8 bis 18 Kohlenstoffatomen etc.
- Weiter schließen bei der Definition jedes Restes in der Formel (1) Beispiele des Niederalkylrests lineare oder verzweigte Alkylreste mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, wie Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Isobutyl-, sek- Butyl-, tert-Butyl-, Pentyl-, Hexylgruppen etc., und des alicyclischen Alkylrests mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, wie Cyclopropyl-, Cyclopentyl- und Cyclohexylgruppen ein. Beispiele des Halogenatoms schließen Fluor-, Chlor-, Brom- und Jodatome ein.
- Das pharmazeutisch verträgliche Salz der Verbindung (I) schließt ein Säureadditionssalz, ein Metallsalz, ein Ammoniumsalz, ein organisches Aminadditionssalz, ein Aminosäureadditionssalz etc. ein, die pharmazeutisch verträglich sind.
- Als pharmazeutisch verträgliches Säureadditionssalz der Verbindung (I) kann man das anorganische Säuresalz, wie Hydrochlorid, Sulfat, Phosphat etc., und das organische Säuresalz, wie Acetat, Maleat, Fumarat, Tartrat, Citrat etc., erwähnen. Als pharmazeutisch verträgliches Metallsalz sind das Alkalimetallsalz, wie Natriumsalz, Kaliumsalz etc., Erdalkalimetallsalz, wie Magnesiumsalz, Calciumsalz etc., und weiter das Aluminiumsalz und das Zinksalz geeignet. Als Ammoniumsalz kann man das Salz von Ammonium, Tetramethylammonium etc. erwähnen. Als pharmazeutisch verträgliches organisches Aminadditionssalz kann man ein Additionssalz von Morpholin, Piperidin etc. erwähnen. Als pharmazeutisch verträgliches Aminosäureadditionssalz kann ein Additionssalz von Lysin, Glycin, Phenylalanin oder ähnlichem erwähnt werden.
- Verbindungen der Formel (11) können als Ausgangssubstanz im Verfahren zur Herstellung der Verbindung (I) verwendet werden:
- (in der X&sub1;-X&sub2;, L, RA, RB, GA, Gb, gA und gB die gleiche Bedeutung wie vorstehend haben).
- Die Verbindungen (II) sind entweder in J. Med. Chem., 19, 941 (1976); ibid., 21, 1035 (1978); ibid., 20, 1557 (1977); ibid., 20, 1499 (1977); ibid., 19, 2347 (1986); ibid., 21, 633 (1978); ibid., 20, 456 (1977); U.S.-Patent Nr. 4,172,949 und 4,282,365; japanischen Offenlegungsschriften Nr. 21679/1983, 28972/1985, 152669/1986, 152672/1986, 152675/1986 und 10784/1988 etc. beschrieben oder können gemäß den in diesen Veröffentlichungen beschriebenen Verfahren synthetisiert werden.
- Nachstehend sind Verfahren zur Herstellung der Verbindung (I) beschrieben, aber die Herstellung der Verbindung (I) wird nicht als darauf beschränkt betrachtet. Weiter können in einer Reihe von Verfahren die Reaktionsbedingungen geeignet aus den nachstehend beschriebenen gewählt werden.
- Als Reaktionslösungsmittel kann Wasser oder ein organisches Lösungsmittel gewählt werden, das nicht an der Umsetzung teilnimmt, und es kann allein oder in einem Gemisch verwendet werden. Beispiele des organischen Lösungsmittels schließen einen Alkohol, wie Methanol, Ethanol, Propanol, Isopropanol etc., einen Ether, wie Diethylether, Dioxan, Tetrahydrofuran, Ethylenglycolmonomethylether oder Ethylenglycoldimethylether etc., einen Kohlenwasserstoff, wie Benzol, Toluol, Xylol, Hexan, Cyclohexan, Petrolether, Ligroin, Decalin etc., ein Keton, wie Aceton, Methylethylketon etc., ein Amid, wie Formamid, Dimethylformamid, Hexamethylphosphorsäuretriamid etc., Acetonitril, Essigsäureethylester, Dimethylsulfoxid oder einen halogenierten Kohlenwasserstoff, wie Dichlormethan, Dichlorethan, Tetrachlorethan, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff etc., ein. Weiter können im Fall, daß die nachstehend beschriebenen Basen oder Säuren flüssig sind, sie auch als Lösungsmittel verwendet werden.
- Als geeignete Base kann eine anorganische oder organische Base verwendet werden. Die Basen schließen ein Alkalimetallhydroxid, zum Beispiel Lithiumhydroxid, Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid, ein Alkalimetallcarbonat, zum Beispiel Natriumcarbonat, Natriumhydrogencarbonat oder Kaliumcarbonat, ein Alkalimetallacetat, zum Beispiel Natriumacetat oder Kaliumacetat, ein Alkalimetallalkoholat, zum Beispiel Natriummethanolat, Natriumethanolat oder Kalium-tert-butanolat, oder eine organische Metallverbindung, zum Beispiel Natriumhydrid, n-Butyllithium, sek-Butyllithium, und ein organisches Amin, zum Beispiel Triethylamin, Tri-n-butylamin, Pyridin, N,N-Dimethylaminopyridin, Picolin, Lutidin, N,N-Dimethylanilin, Dicyclohexylmethylamin, N-Methylpiperidin, Morpholin, Diazabicyclooctan, Diazabicycloundecan oder N- Benzyltrimethylammoniumhydroxid (Triton B) etc. ein.
- Als geeignete Säure kann eine anorganische oder organische Säure oder Lewissäure verwendet werden. Beispiele der anorganischen Säure schließen Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Jodwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure, hypochlorige Säure, schwefelige Säure oder salpetrige Säure etc. ein. Beispiele der organischen Säure sind Ameisensäure, Essigsäure, Trifluoressigsäure, Benzoesäure, p-Toluolsulfonsäure, Camphersulfonsäure oder Methansulfonsäure etc. Beispiele der Lewissäure schließen Aluminiumchlorid, Zinkchlorid, Zinnchlorid, Bortrifluorid, Bortrifluorid-Diethylether- Komplex, Titantetrachlorid etc. ein.
- Die Umsetzungstemperatur beträgt im allgemeinen -80ºC bis zum Siedepunkt des Lösungsmittels. Es ist auch möglich, in Abwesenheit eines Lösungsmittels zu erhitzen. Die Umsetzung kann im allgemeinen unter Normaldruck durchgeführt werden, aber es ist auch möglich, Druck anzulegen. In diesem Fall kann die Umsetzungstemperatur auf eine höhere Temperatur als der Siedepunkt des Lösungsmittels erhöht werden.
- Die Umsetzungsdauer beträgt im allgemeinen 1 Minute bis 1 Woche.
- In der folgenden Beschreibung sind bevorzugte Reaktionsbedingungen angegeben.
- Weiter wird in der folgenden Beschreibung die tricyclische Einheit, die nicht direkt an der Umsetzung teilnimmt:
- in der . . . ., X&sub1;-X&sub2;, L, RA, RB, GA, GB, gA und gB die vorstehend angegebene Bedeutung haben, manchmal als:
- bezeichnet.
- [Synthese der Verbindung (Ia) in der Verbindung (I), in der W Wa darstellt und Z ein -NR¹SO&sub2;-Rest ist (Teil 1)]
- wobei Wa eine -S-, -O- oder -NH-Gruppe darstellt, und X&sub1;-X&sub2;, L, RA, RB, GA, GB, R¹, Q, n, gA und gB die vorstehend angegebene Bedeutung haben.
- Zuerst wird Verbindung (II) durch Umsetzung ihrer Carbonylgruppe gemäß folgenden Reaktionsgleichungen in eine Verbindung (IIIa), (IIIb) oder (IIIc) umgewandelt: Halogenierung
- wobei
- die vorstehend angegebene Bedeutung hat;
- R&sup7; einen Niederalkylrest darstellt und Hal ein Halogenatom darstellt. Hier sind die Definitionen des Niederalkylrests und Halogenatoms die gleichen wie die Definitionen des Niederalkylrests und Halogenatoms für die jeweiligen Reste in der Formel (I).
- Die Verbindung (II) und 0.5 bis 5 Moläquivalente Natriumborhydrid werden in einem Alkohol, zum Beispiel Methanol, bei einer Temperatur von 0ºC bis Raumtemperatur während 1 bis 24 Stunden umgesetzt, wobei Verbindung (IIIa) erhalten wird.
- Die Verbindung (IIIb) kann durch Umsetzung der Verbindung (IIIa) mit einem durch R&sup7;-OH dargestellten Alkohol in Gegenwart eines geeigneten Säurekatalysators, zum Beispiel p-Toluolsulfonsäure etc., bei einer Temperatur zwischen Raumtemperatur und dem Siedepunkt des Alkohols während 1 bis 24 Stunden erhalten werden.
- Die Verbindung (IIIc) kann durch Umsetzung von Verbindung (IIIa) mit 1 bis 5 Moläquivalenten eines Halogenierungsmittels, wie Thionylchlorid, Phosphoroxychlorid, Phosphortribromid etc., wie sie sind oder in einem inerten Lösungsmittel, wie Dichlormethan, Chloroform etc. bei einer Temperatur von 0ºC bis Raumtemperatur während 1 bis 24 Stunden erhalten werden.
- Weiter wird die so erhaltene Verbindung (IIIc) in die Verbindung (IIIb) durch Umsetzung der Verbindung (IIIc) mit einem durch R&sup7;-OH dargestellten Alkohol, falls nötig und gewünscht in Gegenwart einer Base, wie Pyridin etc., bei einer Temperatur zwischen Raumtemperatur und dem Siedepunkt des Alkohols während 1 bis 24 Stunden übergeführt.
- Die so erhaltenen Verbindungen (IIIa), (IIIb) und (IIIc) werden gemäß folgendem Reaktionsschritt in Verbindung (Va) umgewandelt:
- wobei A¹ einen OH-, OR&sup7;-Rest oder ein Halogenatom darstellt,
- und
- Wa, R¹, R&sup7;, Hal und n die vorstehend angegebene Bedeutung haben.
- Die Verbindung (Va) oder die Säureadditionssalze davon können durch Umsetzung der Verbindung (IIIa) mit 1 bis 5 Moläquivalenten eines geeigneten Dehydratisierungs- und Kondensationsmittels, zum Beispiel Trifluoressigsäureanhydrid, in einem inerten Lösungsmittel, wie Dichlormethan, Chloroform etc. in einem Temperaturbereich von 0ºC bis Raumtemperatur während 1 bis 24 Stunden, dann Zugabe von 1 bis 5 Moläquivalenten der Verbindung (IV) oder säureadditionssalzen davon (zum Beispiel Hydrochlorid, Hydrobromid, Acetat, Trifluoracetat und p-Toluolsulfonat, in der folgenden Beschreibung bedeuten die Säureadditionssalze auch diese Salze) zur Reaktionslösung und Durchführung der Umsetzung zwischen 0ºC und dem Siedepunkt des Lösungsmittels, falls erforderlich und gewünscht in Gegenwart eines geeigneten Säurekatalysators, zum Beispiel einem Bortrifluorid-Diethylether-Komplex, während 1 bis 24 Stunden gemäß dem in der japanischen Offenlegungsschrift Nr. 152676/1986 offenbarten Verfahren erhalten werden.
- Die Verbindung (Va) oder die Säureadditionssalze davon können auch durch Umsetzung der Verbindung (IIIb) mit 1 bis 5 Moläquivalenten der Verbindung (IV) oder Säureadditionssalzen davon in einem inerten Lösungsmittel, wie Dichlormethan, Chloroform etc., zwischen 0ºC und dem Siedepunkt des Lösungsmittels, falls nötig und gewünscht in Gegenwart eines geeigneten Säurekatalysators, zum Beispiel einem Bortrifluorid-Diethylether-Komplex, während 1 bis 24 Stunden erhalten werden.
- Die Verbindung (Va) oder Säureadditionssalze davon können auch durch Umsetzung der Verbindung (IIIc) mit 1 bis 10 Moläquivalenten der Verbindung (IV) oder Säureadditionssalzen davon in einem inerten Lösungsmittel, wie Dichlormethan, Chloroform etc., zwischen 0ºC und dem Siedepunkt des Lösungsmittels, falls nötig und gewünscht in Gegenwart einer Base, wie Triethylamin etc., während 1 bis 24 Stunden erhalten werden.
- Dann wird die Verbindung (Va) in die Verbindung (Ia) gemäß folgendem Reaktionsschritt umgewandelt:
- wobei
- Wa, n, R¹, Hal und Q die vorstehend angegebene Bedeutung haben.
- Die Verbindung (Ia) kann durch Umsetzung der Verbindung (Va) oder Säureadditionssalzen davon mit 1 bis 5 Moläquivalenten eines Sulfonylhalogenids (VI) oder eines Sulfonsäureanhydrids (VII) in einem inerten Lösungsmittel, wie Dichlormethan, Chloroform etc., in Gegenwart einer Base, wie Pyridin etc., oder in einem basischen organischen Lösungsmittel, wie Pyridin, Triethylamin etc., in einem Temperaturbereich von 0ºC bis Raumtemperatur während 1 bis 24 Stunden erhalten werden.
- Die Verbindung (IXb) oder (IXc) kann aus den in Verfahren 1-1 aufgeführten Verbindungen (IIIa), (IIIb) und (IIIc) gemäß folgenden Reaktionsschritten erhalten werden:
- wobei
- A¹, Wa, Hal und n die vorstehend angegebene Bedeutung haben, und R&sup8; einen als OR&sup8; abspaltbaren Rest darstellt.
- Hier bedeutet R&sup8; einen Alkylsulfonylrest, wie eine Methansulfonyl-, Trifluormethansulfonylgruppe etc., und einen Arylsulfonylrest, wie eine Phenylsulfonyl-, p-Toluolsulfonylgruppe etc.
- Die entsprechende Verbindung (IXa) oder (IXc) kann durch Umsetzung der Verbindung (IIIa) mit 1 bis 5 Moläquivalenten eines geeigneten Dehydratisierungs- und Kondensationsmittels, zum Beispiel Trifluoressigsäureanhydrid, in einem inerten Lösungsmittel, wie Dichlormethan, Chloroform etc., in einem Temperaturbereich von 0ºC bis Raumtemperatur während 1 bis 24 Stunden, dann Zugabe von 1 bis 10 Moläquivalenten eines Alkohols (VIIIa) oder seines Halogenids (VIIIb) zur Reaktionslösung und Durchführung der Umsetzung zwischen Raumtemperatur und Siedepunkt des Lösungsmittels, falls nötig und gewünscht in Gegenwart eines geeigneten Säurekatalysators, zum Beispiel einem Bortrifluorid-Diethylether-Komplex, während 1 bis 24 Stunden erhalten werden.
- Die Verbindung (IXa) oder (IXc) kann auch durch Umsetzung der Verbindung (IIIb) oder (IIIc) mit 1 bis 10 Moläquivalenten eines Alkohols (VIIIa) oder seines Halogenids (VIIIb) in einem inerten Lösungsmittel, wie Dichlormethan, Chloroform etc., zwischen Raumtemperatur und Siedepunkt des Lösungsmittels, falls nötig und gewünscht in Gegenwart eines geeigneten Säurekatalysators zum Beispiel einem Bortrifluorid-Diethylether-Komplex, während 1 bis 24 Stunden erhalten werden.
- Weiter kann die so erhaltene Verbindung (IXa) mit 1 bis 5 Moläquivalenten Hal-R&sup8; oder (R&sup8;)&sub2;O (wobei R&sup8; die vorstehend angegebene Bedeutung hat) in einem inerten Lösungsmittel, wie Dichlormethan, Chloroform etc., falls nötig und gewünscht in Gegenwart einer Base, wie Pyridin etc., in einem Temperaturbereich von -50ºC bis Raumtemperatur während 1 bis 24 Stunden umgesetzt werden, wobei Verbindung (IXb) erhalten wird.
- Weiter kann die Verbindung (IXa) entweder mit 1 bis 5 Moläquivalenten eines Halogenierungsmittels, zum Beispiel Thionylchlorid, in einem inerten Lösungsmittel, wie Dichlormethan, Chloroform etc., falls nötig und gewünscht in Gegenwart einer Base, wie Pyridin etc., in einem Temperaturbereich von 0ºC bis Raumtemperatur während 1 bis 24 Stunden, wobei die Verbindung (IXc) erhalten wird, oder mit 1 bis 10 Moläquivalenten eines Halogenierungsmittels, wie Methansulfonylchlorid etc., in Dimethylformamid in Gegenwart von 1 bis 10 Moläquivalenten eines Salzes, wie Lithiumchlorid in einem Temperaturbereich von -20ºC bis 100ºC während 1 bis 24 Stunden umgesetzt werden.
- Ist die Verbindung (IXc) das Chlorid (Hal = Cl) oder Bromid (Hal = Br), kann die Verbindung weiter mit einem Jodid, zum Beispiel Natriumjodid, in einem polaren Lösungsmittel, wie Acetonitril, umgesetzt werden, wobei das Jodid (Hal = I) erhalten wird. Die Verbindung (IXb) kann in die Verbindung (IXc) unter ähnlichen Bedingungen umgewandelt werden.
- Die so erhaltene Verbindung (IXb) oder Verbindung (IXc) kann in die Verbindung (Va) umgewandelt werden, wobei die Wege zur Umwandlung abhängig von der Art des Restes R¹ verschieden sind. Das heißt, im Fall daß R¹ ein Wasserstoffatom darstellt, wird vorteilhafterweise Weg A [Gabriel-Synthese: Merck Index, 10. Ausgabe, Seite ONR-34 (1983)] angewandt, im Fall daß R¹ kein Wasserstoffatom darstellt, wird Weg B angewandt. (Weg A) (Weg B) Abspalten der Phthaloylgruppe
- wobei A², OR&sup8; oder Hal darstellt; R1a den Rest R¹ außer ein Wasserstoffatom darstellt; R&sup8;, Hal und R¹ die vorstehend angegebene Bedeutung haben; und
- Wa und n auch die vorstehend angegebene Bedeutung haben.
- Die Verbindung (IXb) oder die Verbindung (IXc) wird mit 1 bis 10 Moläquivalenten Kaliumphthalimid in einem polaren Lösungsmittel, zum Beispiel N,N-Dimethylformamid, bei einer Temperatur zwischen Raumtemperatur und dem Siedepunkt des Lösungsmittels während 1 bis 24 Stunden umgesetzt, anschließend die Phthaloylgruppe abgespalten. Die Reaktion kann durch Umsetzung mit Hydrazin in einem alkoholischen Lösungsmittel, wie Methanol, bei einer Temperatur zwischen Raumtemperatur und dem Siedepunkt des Lösungsmittels während 1 bis 48 Stunden durchgeführt werden, wobei die Verbindung (Va-1) erhalten wird, von der die Phthaloylgruppe abgespalten ist.
- Die Verbindung (Va-2) kann durch Umsetzung der Verbindung (IXb) oder Verbindung (IXc) mit 1 Moläquivalent bis zu einem großen Überschuß eines Amins (Xa) oder Säureadditionssalzen davon in einem inerten Lösungsmittel, wie Ethanol, Dioxan etc., in einem Temperaturbereich von 0ºC bis Siedepunkt des Lösungsmittels während 1 bis 48 Stunden erhalten werden.
- Die Verbindung (Va) [(Va-1) und/oder (Va-2)] oder Säureadditionssalze davon können in die Verbindung (Ia) in ähnlicher Weise zum Verfahren 1-1 umgewandelt werden.
- [Synthese der Verbindung (Ib) in Verbindung (I), in der W eine -NHCO-Gruppe ist, und Z einen -NR¹SO&sub2;-Rest darstellt]
- wobei X&sub1;-X&sub2;, L, RA, RB, GA, GB, R¹, Q, n, gA und gB die vorstehend angegebene Bedeutung haben.
- Die im Verfahren 1-1 beschriebene Verbindung (IIIc) wird in die Verbindung (Vb) gemäß folgenden Reaktionsschritten umgewandelt:
- wobei
- R¹, n und Hal die vorstehend angegebene Bedeutung haben.
- Die Verbindung (XI) kann durch Umsetzung der Verbindung (IIIc) mit einem Moläquivalent bis zu einem großen Überschuß an Ammoniak in einem inerten Lösungsmittel, wie Dichlormethan, Chloroform etc., in einem Temperaturbereich von -78ºC bis Raumtemperatur während 1 bis 24 Stunden erhalten werden.
- Als nächstes werden die Verbindung (XI) oder die Säureadditionssalze davon mit 1 bis 5 Moläquivalenten eines Säurehalogenids (XII) in einem inerten Lösungsmittel, wie Dichlormethan, Chloroform etc., falls erforderlich und gewünscht in Gegenwart einer Base, wie Pyridin etc., in einem Temperaturbereich von 0ºC bis Raumtemperatur während 1 bis 24 Stunden umgesetzt, wobei die Verbindung (IXd) erhalten wird.
- Die so erhaltene Verbindung (IXd) wird mit einem Moläquivalent bis einem großen Überschuß eines Amins (Xb) oder Säureadditionssalzen davon in einem inerten Lösungsmittel, wie Dichlormethan, Chloroform etc., falls erforderlich und gewünscht in Gegenwart einer Base, wie Triethylamin etc., bei einer Temperatur zwischen 0ºC und dem Siedepunkt des Lösungsmittels während 1 bis 24 Stunden umgesetzt, wobei die Verbindung (Vb) erhalten wird.
- Die Verbindung (Ib) kann aus der Verbindung (Vb) oder den Säureadditionssalzen davon gemäß folgenden Reaktionsschritten erhalten werden:
- wobei
- R¹, n, Hal und Q die vorstehend angegebene Bedeutung haben.
- Die Umsetzung kann in ähnlicher Weise wie das Verfahren zur Umwandlung der Verbindung (Va) in die Verbindung (Ia) im Verfahren 1-1 durchgeführt werden.
- [Synthese der Verbindung (Ic) in der Verbindung (I), in der W eine =CH-Gruppe ist, und Z einen -NR¹SO&sub2;-Rest darstellt.]
- wobei X&sub1;-X&sub2;, L, RA, RB, GA, GB, R¹, Q, n, gA und gB die vorstehend angegebene Bedeutung haben.
- Zuerst wird Verbindung (II) durch Umsetzung ihrer Carbonylgruppe gemäß folgenden Reaktionsschritten in die Verbindung (IXf) umgewandelt: Entfernen der Schutzgruppe
- wobei
- und n die vorstehend angegebene Bedeutung haben, R&sup9; eine Hydroxylschutzgruppe darstellt, und Ph eine Phenylgruppe darstellt.
- Hier können als Hydroxylschutzgruppe die im allgemeinen als Schutzgruppen für eine alkoholische Hydroxylgruppe verwendete Gruppen verwendet werden. Vorzugsweise wird zum Beispiel eine Tetrahydropyranylgruppe oder ähnliches verwendet.
- Ein Yild (XIII), in dem die Hydroxylgruppe mit einer geeigneten Schutzgruppe (zum Beispiel Tetrahydropyranylgruppe etc.) geschützt ist, wird in einem inerten Lösungsmittel, zum Beispiel Tetrahydrofuran, gebildet [J. Org. Chem., 44, 3760 (1979)].
- Dann wird das gebildete Ylid (XIII) mit 0.2 bis 1 Moläquivalent der Verbindung (II) bezogen auf die Verbindung (XIII) in einem Temperaturbereich von -78ºC bis zum Siedepunkt des Lösungsmittels während 1 bis 48 Stunden umgesetzt, wobei die Verbindung (IXe) erhalten wird.
- Die Schutzgruppe wird von der Verbindung (IXe) abgespalten, wobei die Verbindung (IXf) erhalten wird. Das Abspalten der Schutzgruppe kann auf übliche Weise durchgeführt werden, im Fall der Verwendung von zum Beispiel einer Tetrahydropyranylgruppe als Schutzgruppe wird die Verbindung (IXe) in einem geeigneten hydratisierten Lösungsmittel, wie hydratisiertem Dioxan, hydratisiertem Tetrahydrofuran etc., in Gegenwart eines Säurekatalysators, wie p-Toluolsulfonsäure, Salzsäure etc., bei einer Temperatur zwischen 0ºC und dem Siedepunkt des Lösungsmittels während 1 bis 24 Stunden umgesetzt, wobei die Verbindung (IXf) erhalten wird.
- Die Verbindung (IXf) kann in die Verbindung (IXg) oder (IXh) gemäß folgenden Reaktionsschritten umgewandelt werden:
- wobei
- R&sup8;, Hal und n die vorstehend angegebene Bedeutung haben.
- Die Umsetzungen können in ähnlicher Weise wie das im Verfahren 1-2 beschriebene Verfahren zur Umwandlung der Verbindung (IXa) in die Verbindung (IXb) und Verbindung (IXc) und der Verbindung (IXb) in die Verbindung (IXc) durchgeführt werden.
- Die Verbindung (Vc) (Vc-1) und/oder (Vc-2) kann aus der Verbindung (IXg) und der Verbindung (IXh) gemäß folgender Reaktionsgleichung erhalten werden:
- wobei
- A², Hal, R&sup8;, R¹, R1a und n die vorstehend angegebene Bedeutung haben.
- Die Umsetzungen können in ähnlicher Weise wie die im Verfahren 2-2 beschriebenen Verfahren zur Umwandlung der Verbindung (IXb) und der Verbindung (IXc) in die Verbindung (Va) durchgeführt werden.
- Die Verbindung (Vc) oder die Säureadditionssalze davon können in die Verbindung (Ic) in ähnlicher Weise zum Verfahren zur Umwandlung der Verbindung (Va) in die Verbindung (Ic) im Verfahren 1-1 umgewandelt werden.
- wobei
- R¹, Q, Hal und n die vorstehend angegebene Bedeutung haben.
- [Synthese der Verbindung (Ic-1) in Verbindung (Ic), in der n den Wert 1 darstellt.]
- wobei X&sub1;-X&sub2;, L, RA, RB, GA, GB, R¹, Q, gA und gB die vorstehend angegebene Bedeutung haben.
- Zuerst wird Verbindung (II) durch Umsetzung ihrer Carbonylgruppe gemäß folgendem Reaktionsschritt in die Verbindung (XV) umgewandelt:
- wobei
- und Ph die vorstehend angegebene Bedeutung haben.
- Die Verbindung (II) wird mit 1 bis 5 Moläquivalenten eines Ylids (XIV) in einem inerten Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran etc., in einem Temperaturbereich von 0ºC bis Raumtemperatur während 1-48 Stunden umgesetzt, wobei die Verbindung (XV) erhalten wird.
- Die Verbindung (XV) kann in die Verbindung (IXg-1) [Verbindung (IXg), in der n den Wert 1 hat, und Hal ein Chloratom ist] gemäß folgenden Reaktionsschritten umgewandelt werden: Formaldehyd oder Formaldehydpolymer
- wobei
- die vorstehend angegebene Bedeutung hat;
- jeder der Reste R¹² und R¹³ unabhängig voneinander einen Niederalkylrest darstellt oder sie zusammen mit dem benachbarten Stickstoffatom einen heterocyclischen Ring bilden.
- Hier hat der Niederalkylrest die gleiche Bedeutung, wie vorstehend für den Niederalkylrest in Formel (I) beschrieben. Als gebildeten heterocyclischen Ring kann man Pyrrolidin, Piperidin, N-Methylpiperazin, Morpholin, N-Methylhomopiperazin und ähnliche erwähnen.
- Die Verbindung (XV) wird mit 1 bis 10 Moläquivalenten Formaldehyd und/oder einem Formaldehydpolymer, zum Beispiel Paraformaldehyd, in Salzsäure oder einem mit Chlorwasserstoff gesättigten inerten Lösungsmittel, zum Beispiel Dioxan, und falls erforderlich und gewünscht in Gegenwart einer starken Säure, wie Schwefelsäure oder Trifluoressigsäure, bei einer Temperatur zwischen Raumtemperatur und dem Siedepunkt des Lösungsmittels während 1 bis 24 Stunden umgesetzt, wobei die Verbindung (IXg-1) erhalten wird.
- Weiter kann die Verbindung (IXg-1) auch wie folgt erhalten werden. Das heißt die Verbindung (XV) wird mit 1 bis 2 Moläquivalenten Formaldehyd und/oder einem Formaldehydpolymer, zum Beispiel Paraformaldehyd, und 1 bis 3 Moläquivalenten eines sekundären Amins (XVI) und Trifluoressigsäure in einem inerten Lösungsmittel, wie Dichlormethan, Dichlorethan, Chloroform etc., falls erforderlich und gewünscht in Gegenwart von Essigsäure, bei einer Temperatur zwischen Raumtemperatur und dem Siedepunkt des Lösungsmittels während 1 bis 48 Stunden umgesetzt, wobei Verbindung (XVII) erhalten wird. Diese Verbindung wird mit 1 bis 10 Moläquivalenten Chlorameisensäureethylester in einem inerten Lösungsmittel, wie Dichlormethan, Chloroform etc., bei einer Temperatur zwischen 0ºC und dem Siedepunkt des Lösungsmittels während 1 bis 48 Stunden umgesetzt, wobei Verbindung (IXg-1) erhalten wird.
- Die so erhaltene Verbindung (IXg-1) kann in die Verbindung (Ic-1) über die Verbindung (Vc-3) gemäß folgenden Reaktionsschritten in ähnlicher Weise wie im Verfahren der Umwandlung von Verbindung (IXg) in Verbindung (Ic) im Verfahren 3-1 umgewandelt werden. (Weg A) oder (Weg B)
- wobei
- R¹, Q und Hal die vorstehend angegebene Bedeutung haben.
- Dabei kann Weg A und Weg B gemäß dem Verfahren 3-1 durchgeführt werden.
- [Synthese der Verbindung (Id) in Verbindung (I), in der W einen Rest Wb darstellt und Z ein -NR¹CO-Rest ist.]
- wobei Wb eine -S-, -O-, -NH-, -NHCO- oder =CH-Gruppe darstellt, und . . . ., X&sub1;-X&sub2;, L, RA, RB, GA, GB, R¹, Q, n, gA und gB die vorstehend angegebene Bedeutung haben.
- Die Verbindung (Id) kann aus der Verbindung (Va), (Vb) oder (Vc) gemäß folgendem Reaktionsschritt erhalten werden:
- wobei
- Wa, Wb, R¹, Q und n die vorstehend angegebene Bedeutung haben.
- Die Verbindung (Id) kann durch Umsetzung der Verbindung (Va), (Vb) oder (Vc) oder Säureadditionssalzen davon mit 1 bis 5 Moläquivalenten einer Carbonsäure (XVIII) oder reaktiven Derivaten davon entweder in einem inerten Lösungsmittel, wie Dichlormethan, Chloroform etc., falls erforderlich und gewünscht in Gegenwart einer Base, wie Pyridin etc., oder in einem basischen Lösungsmittel, wie Pyridin, bei einer Temperatur zwischen 0ºC und dem Siedepunkt des Lösungsmittels während 1 bis 48 Stunden erhalten werden.
- Hier schließt das reaktive Carbonsäurederivat ein Säurehalogenid, wie Säurechlorid, Säurebromid etc., ein Säureanhydrid, wie ein durch Umsetzung einer Carbonsäure mit einem Dehydratisierungs-Kondensationsmittel, wie N,N- Dicyclohexylcarbodiimid etc., gebildetes Säureanhydrid, im Handel erhältliche Säureanhydride etc., einen aktivierten Ester, wie p-Nitrophenylester, N-Hydroxysuccinimidester, ein gemischtes Säureanhydrid, wie Monoethylcarbonat, Monoisobutylcarbonat etc. und ähnliches ein.
- [Synthese der Verbindung (Ie) in Verbindung (I), in der W Wb darstellt und Z ein
- Rest ist.]
- wobei . . . ., X&sub1;-X&sub2;, L, RA, RB, GA, GB, Wb, R¹, Q, n, gA und gB die vorstehend angegebene Bedeutung aufweisen, und E ein Sauerstoff- oder Schwefelatom darstellt.
- Die Verbindung (Ie) kann aus der Verbindung (Va), (Vb) oder (Vc) gemäß folgenden Reaktionsschritten erhalten werden:
- wobei
- Wa, Wb, R¹, Q, E und n die vorstehend angegebene Bedeutung haben.
- Die Verbindung (Ie) kann durch Umsetzung der Verbindung (Va), (Vb) oder (Vc) oder Säureadditionssalzen davon mit 1 bis 5 Moläquivalenten eines Isocyanats (XIX, wobei E ein Sauerstoffatom darstellt) oder Isothiocyanats (XIX, wobei E ein Schwefelatom darstellt) in einem inerten Lösungsmittel, zum Beispiel Toluol, falls erforderlich und gewünscht in Gegenwart einer Base, wie Pyridin etc., bei einer Temperatur zwischen 0ºC und dem Siedepunkt des Lösungsmittels während 1 bis 24 Stunden erhalten werden.
- [Synthese der Verbindung (If) in Verbindung (I), in der W Wb darstellt und Z ein
- -Rest ist.]
- wobei . . . ., X&sub1;-X&sub2;, L, RA, RB, GA, GB, Wb, R¹, E, Q, n, gA und gB die vorstehend angegebene Bedeutung haben.
- Die Verbindung (If) kann gemäß folgenden Reaktionsschritten erhalten werden:
- wobei
- Wa, Wb, A², R¹, R&sup8;, Hal, Q, E und n die vorstehend angegebene Bedeutung haben.
- Die Verbindung (XXI) kann durch Umsetzung der Verbindung (IXb), (IXc), (IXd), (IXg) oder (IXh) mit einem Moläquivalent bis zu einem großen Überschuß eines Hydrazins (XX) oder Säureadditionssalzen davon in einem inerten Lösungsmittel, wie Ethanol etc., falls erforderlich und gewünscht in Gegenwart einer Base, wie Triethylamin etc., bei einer Temperatur zwischen 0ºC und dem Siedepunkt des Lösungsmittels während 1 bis 24 Stunden erhalten werden.
- Als nächstes werden die Verbindung (XXI) oder Säureadditionssalze davon mit 1 bis 5 Moläquivalenten eines Isocyanats (XIX, wobei E ein Sauerstoffatom darstellt) oder Isothiocyanats (XIX, wobei E ein Schwefelatom darstellt) in einem inerten Lösungsmittel, zum Beispiel Tetrahydrofuran etc., falls erforderlich und gewünscht in Gegenwart einer Base, wie Pyridin etc., bei einer Temperatur zwischen 0ºC und dem Siedepunkt des Lösungsmittels während 1 bis 24 Stunden umgesetzt, wobei die Verbindung (If) erhalten wird.
- In einer anderen Ausführungsform werden die Verbindung (XXI) oder die Säureadditionssalze davon mit 1 bis 5 Moläquivalenten Harnstoff (XXII: E stellt ein Sauerstoffatom dar) oder Thioharnstoff (XXII: E stellt ein Schwefelatom dar) in einem inerten Lösungsmittel, zum Beispiel Wasser etc., falls erforderlich und gewünscht in Gegenwart einer Base, wie Natriumhydrogencarbonat etc., bei einer Temperatur zwischen 0ºC und dem Siedepunkt des Lösungsmittels während 1 bis 24 Stunden umgesetzt, wobei die Verbindung (If) erhalten wird.
- [Synthese der Verbindung (Ig) in Verbindung (I), in der W Wb darstellt, und Z ein
- -Rest ist.]
- wobei . . . ., X&sub1;-X&sub2;, L, RA, RB, GA, GB, Wb, R¹, E, Q, n, gA und gB die vorstehend angegebene Bedeutung haben.
- Die Verbindung (Ig) kann gemäß folgendem Reaktionsschritt erhalten werden:
- wobei
- Wa, WD, R¹, E, Q, Hal und n die vorstehend angegebene Bedeutung haben.
- Die Verbindung (Ig) kann durch Umsetzung der Verbindung (Va), (Vb) oder (Vc) oder Säureadditionssalzen davon mit 1 bis 5 Moläquivalenten eines Halogenameisensäureesters (XXIII) in einem inerten Lösungsmittel, zum Beispiel Pyridin, bei einer Temperatur zwischen 0ºC und dem Siedepunkt des Lösungsmittels während 1 bis 24 Stunden erhalten werden.
- [Synthese der Verbindung (Ih) in Verbindung (I), in der W eine -CH&sub2;-Gruppe darstellt.]
- wobei X&sub1;-X&sub2;, L, RA, RB, GA, GB, Z, Q, n, gA und gB die vorstehend angegebene Bedeutung haben.
- Die Verbindung (Ih) kann gemäß folgendem Reaktionsschritt erhalten werden: Reduktion
- wobei
- Z, Q, R¹, E und n die vorstehend angegebene Bedeutung haben.
- Die Verbindung (Ih), in der W eine -CH&sub2;-Gruppe darstellt, kann durch ein geeignetes Reduktionsverfahren der Verbindung (Ic-2), (Id-1), (Ie-1), (If-1) oder (Ig-1), in der W eine =CH-Gruppe ist, zum Beispiel Hydrierung unter Verwendung eines Katalysators, zum Beispiel Palladium auf Aktivkohle, Platinoxid, Raney-Nickel, Nickelborid oder Cobaltborid etc., falls erforderlich und gewünscht unter gleichzeitigem Vorhandensein einer Säure, wie Salzsäure, in einem inerten Lösungsmittel, zum Beispiel Ethanol, Essigsäure etc., bei einer Temperatur zwischen 0ºC und dem Siedepunkt des Lösungsmittels während 1 bis 48 Stunden unter einem von Normaldruck bis Unterdruck reichendem Druck erhalten werden.
- Bei den in den Verfahren 1 bis 8 aufgeführten Verfahren zur Herstellung, in denen in Verbindung (I) angegebene Reste sich unter den Reaktionsbedingungen der praktischen Durchführung des Verfahrens ändern oder ungeeignet zur praktischen Durchführung des Verfahrens sind, können die Reste üblichen Maßnahmen der in der organischen Synthesechemie verwendeten unterzogen werden, zum Beispiel Maßnahmen zum Schützen funktioneller Gruppen, Abspaltung von Schutzgruppen etc. [vgl. zum Beispiel Protective Groups in Organic Synthesis, Green, John Wiley & Sons Incorporated (1981)], Verfahren zur Oxidation, Reduktion, Hydrolyse etc. [vgl. zum Beispiel SHIN-JIKKEN KAGAKU KOZA, Ausg. 14 & 15, Maruzen (1977)]. Zum Beispiel im Fall, daß M eine -COOH-Gruppe darstellt, kann eine gewünschte Verbindung entweder durch Hydrolyse des entsprechenden Esters (vgl., Verfahren 9-2, später beschrieben) oder durch Hydrolyse (Entfernung der Schutzgruppe) einer gemäß den Verfahren 1 bis 8 erhaltenen Verbindung etc., wobei die -Y-M entsprechende Gruppe ein -Y'-CH&sub2;OD-Rest ist [wobei Y' eine durch Entfernung von CH&sub2; von Y erhaltene Gruppe darstellt, und D eine Hydroxylschutzgruppe (z. B. Acetylgruppe etc.) darstellt] und Oxidieren des entstehenden -Y'-CH&sub2;OH-Rests erhalten werden.
- [Synthese der Verbindung (1-1) in Verbindung (I), in der M eine -COOH-Gruppe darstellt.]
- wobei einer der Reste RAl und R&sup8;¹ einen -Y-COOH-Rest und der andere ein Wasserstoffatom darstellt, und . . . ., X&sub1;-X&sub2;, L, GA, GB, Y, W, Z, Q, n, gA und gB die vorstehend angegebene Bedeutung haben.
- Die Verbindung (1-1) kann gemäß folgendem Reaktionsschritt erhalten werden: Hydrolyse
- wobei einer der Reste RA2 und RB2 einen -Y-COOR¹&sup4;-Rest darstellt und der andere ein Wasserstoffatom darstellt, und . . . ., X&sub1;-X&sub2;, L, GA, GB, Y, W, Z, Q, RA1, RB1, n, gA und gB die vorstehend angegebene Bedeutung haben, und R¹&sup4; einen Niederalkylrest darstellt.
- Hier hat der Niederalkylrest die gleiche Bedeutung wie jeder Niederalkylrest in Formel (I).
- Die durch Anwendung der Verfahren 1 bis 8 synthetisierte Verbindung (1-2) wird geeignet hydrolysiert, zum Beispiel mit einem Moläquivalent bis zu einem großen Überschuß Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid etc. in einem Lösungsmittelgemisch eines niederkettigen Alkohols, wie Methanol, Ethanol etc., und Wasser bei einer Temperatur zwischen Raumtemperatur und dem Siedepunkt des Lösungsmittels während 1 bis 48 Stunden umgesetzt, wobei die Verbindung (1-1) erhalten wird.
- Die Zwischenverbindungen und gewünschten Verbindungen in den jeweils vorstehend beschriebenen Verfahren können mit herkömmlich in der organischen Synthesechemie verwendeten Reinigungsverfahren isoliert und gereinigt werden, zum Beispiel Filtration, Extraktion, Waschen, Trocknen, Konzentration, Umkristallisation, verschiedene Säulenchromatografien etc. Weiter können die Zwischenverbindungen auch in der nachfolgenden Umsetzung, ohne daß sie besonders gereinigt werden, bereitgestellt werden.
- Bei der mit den vorstehenden Verfahren erhaltenen Verbindung (I) schließen Verbindungen, in denen W eine =CH- Gruppe darstellt geometrische Isomere der E-Form und Z-Form in bezug auf die Stereochemie ein. Im allgemeinen ergeben die vorstehend beschriebenen Verfahren ein Gemisch dieser Isomeren. Eine Isolierung und Reinigung dieser Isomeren kann auf übliche in der organischen Synthesechemie verwendete Weise durchgeführt werden, zum Beispiel Säulenchromatografie, Umkristallisation etc.
- Es ist auch möglich, die Isomeren in den Stadien der Zwischenverbindungen (IXe bis IXh), (Vc) und (XVII) mit den verschiedenen vorstehenden Verfahren zu isolieren.
- Weiter können, falls gewünscht, die E- und Z-Formen auseinander isomerisiert werden. Diese Isomerisierung kann durch Behandlung jedes Isomers unter Rückfluß in z. B. Essigsäure während 1 bis 24 Stunden in Gegenwart eines geeigneten Säurekatalysators, wie p-Toluolsulfonsäure etc., durchgeführt werden.
- Bei der vorliegenden Erfindung schließt die Verbindung (I) nicht nur die vorstehend beschriebenen E/Z-Isomeren sondern auch alle möglichen Stereoisomeren und deren Gemisch ein.
- Im Fall, daß auch der Erhalt von Salzen der Verbindung (I) gewünscht ist, kann die Verbindung (I), wenn sie in Form eines Salzes erhalten wird, wie sie ist, gereinigt werden. Weiter können im Fall, daß die Verbindung (I) in freier Form erhalten wird, Salze in üblicher Weise gebildet werden. Weiter können die Verbindung (I) und die pharmazeutisch verträglichen Salze davon auch in Form der Additionsprodukte von Wasser oder verschiedenen Lösungsmitteln vorliegen, wobei diese Addukte einschließlich der pharmazeutisch verträglichen Salze ebenfalls in die vorliegende Erfindung eingeschlossen sind.
- Bestimmte Beispiele der mit verschiedenen Verfahren erhaltenen Verbindung (I) sind in Tabelle 1 aufgeführt.
- Die Nummerierung der Substitutionspositionen in Tabelle l und der später beschriebenen Tabelle 5 stimmt nicht notwendigerweise mit der korrekten Nomenklatur [vgl. nachstehende (Anmerkung)] überein, aber zur Vereinfachung wurde die Nummerierung der Substitutionspositionen systematisch, wie nachstehend veranschaulicht, durchgeführt, wobei die Positionsnummerierung in Klammern den Fall angibt, daß L eine -S- Gruppe ist.
- Bei den Cycloheptenderivaten (in denen L eine -CH=CH- Gruppe ist, und X&sub1;-X&sub2; eine -CH&sub2;CH&sub2;- oder -CH=CH-Gruppe darstellt) ist trotz der Positionsnummer in der vorstehenden allgemeinen Formel zum Beispiel ein Substituent am Kohlenstoffatom in der 2-Position in der vorstehenden Formel korrekt als Substituent in der 3-Position angegeben. Jedoch ist in den Tabellen gemäß der Positionsnummerierung in der vorstehend beschriebenen Formel die -COOH-Gruppe am Kohlenstoffatom in der 2-Position als 2-COOH angegeben (korrekt 3- COOH).
- Weiter ist bei den Thienobenzoderivaten (in denen L eine -S-Gruppe ist), zum Beispiel eine -COOH-Gruppe, die korrekt ein Substituent in der 8-Postition wäre, ähnlich als 2-COOH in den Tabellen angegeben. Tabelle 1 Verbindung Nr. Kein Verbindung Nr. Kein Verbindung Nr. Kein Verbindung Nr. Kein Verbindung Nr. Kein Verbindung Nr. Kein Verbindung Nr. Kein Verbindung Nr. Kein Verbindung Nr. Kein Verbindung Nr. Kein Verbindung Nr. Kein Verbindung Nr. Kein Verbindung Nr. Kein Verbindung Nr. Kein
- Die so hergestellten Verbindungen (I) weisen eine stark antagonisierende Wirksamkeit gegenüber TXA&sub2; auf. Von der Verbindung (I) ist Verbindung (1-1) mit folgender Struktur:
- wobei . . . ., X&sub1;-X&sub2;, L, RA1, RB1, GA, GB, Z, W, Q, n, gA und gB die vorstehend angegebene Bedeutung haben, insbesondere bevorzugt.
- Bestimmte Beispiele der Verbindung (1-1) sind in Tabelle 2 aufgeführt.
- Weiter sind bestimmte Beispiele der insbesondere bevorzugten Verbindung (1-1) in Tabelle 3 aufgeführt.
- Die Namen der Verbindungen in Tabelle 2, Tabelle 3, den Bezugsbeispielen und Beispielen stimmen mit der Formalnomenklatur überein.
- Verbindung Verbindungs-Nr.
- 11-[2-[(Phenylsulfonyl)amino]ethyl]thio-6,11-dihydrodibenz[b,e]oxepi-n-2-carbonsäure 1b
- 11-[2-[(Phenylsulfonyl)amino]ethyl]thio-6,11-dihydrodibenz[b,e]oxepi-n-2-essigsäure 2b
- 9-Brom-11-[2-[(phenylsulfonyl)amino]ethyl]thio-6,11-dihyrodibenz[b,e-]oxepin-2-carbonsäure 6b
- 11-[2-[(2-Nitrophenylsulfonyl)amino]ethyl]thio-6,11-dihydrodibenz[b,-e]oxepin-2-carbonsäure 7b
- 11-[2-[(3-Nitrophenylsulfonyl)amino]ethyl]thio-6,11-dihydrodibenz[b,-e]oxepin-2-carbonsäure 8b
- 11-[2-[(4-Nitrophenylsulfonyl)amino]ethyl]thio-6,11-dihydrodibenz[b,-e]oxepin-2-carbonsäure 9b
- 11-[2-[(4-Fluorphenylsulfonyl)amino]ethyl]thio-6,11-dihydrodibenz[b,-e]oxepin-2-carbonsäure, 10b
- 11-[2-[(4-Chlorphenylsulfonyl)amino]ethyl]thio- 6,11-dihydrodibenz[b,e]oxepin-2-carbonsäure 11b
- 11-[2-[(4-Methylphenylsulfonyl) amino]ethyl]thio-6,11-dihydrodibenz[b,e]oxepin-2-carbonsäure 12b
- 11-[2-[(4-Methoxyphenylsulfonyl)amino]ethyl]thio-6,11-dihydrodibenz[-b,e]oxepin-2-carbonsäure 13b
- 11-[2-[(2-Thienylsulfonyl)amino]ethyl]thio-6,11-dihydrodibenz[b,e]ox-epin-2-carbonsäure 15b
- 11-(2-[(3-Pyridylsulfonyl)amino]ethyl]thio-6,11-dihydrodibenz[b,e]ox-epin-2-carbonsäure 17b
- 11-[2-[(Styrylsulfonyl)amino]ethyl]thio-6,11-dihydrodibenz[b,e]oxepi-n-2-carbonsäure 18b
- 11-[2-[(2,5-Dimethoxyphenylsulfonyl)amino]ethyl]-thio-6,11-dihydrodi-benz[b,e]oxepin-2-carbonsäure 20b
- 11-(2-[(3,4-Dimethoxyphenylsulfonyl)amino]ethyl]-thio-6,11-dihydrodi-benz[b,e]oxepin-2-carbonsäure 21b
- 11-[2-[(4-Trifluormethylphenylsulfonyl)amino]ethyl]-thio-6,11-dihydr-odibenz[b,e]oxepin-2-carbonsäure 23b
- 11-[2-[(Phenylsulfonyl)amino]ethyl]amino-6,11-dihydrodibenz[b,e]oxep-in-2-carbonsäure 24b
- (E)-11-[3-(Phenylsulfonyl)amino]propyliden-6,11-dihydrodibenz[b,e]ox-epin-2-carbonsäure E-28b
- (E)-11-[2-(Phenylsulfonyl)amino]ethyliden-6,11-dihydrodibenz[b,e]oxe-pin-2-carbonsäure E-30b
- 11-(2-[(Benzoyl)amino]ethyl]thio-6,11-dihydro-dibenz[b,e] oxepin-2-carbonsäure 32b
- 11-[2-[(2-Methoxybenzoyl)amino]ethyl]thio-6,11-dihydrodibenz[b,e]oxe-pin-2-carbonsäure 33b
- 11-(2-[(2-Hydroxybenzoyl)amino]ethyl]thio-6,11-dihydrodibenz[b,e]oxe-pin-2-carbonsäure 34b
- 11-(2-[(2,6-Dimethoxybenzoyl)amino]ethyl]thio-6,11-dihydrodibenz[b,e-]oxepin-2-carbonsäure 35b
- 11-[2-[(3,4,5-Trimethoxybenzoyl)amino]ethyl]thio-6,11-dihydrodibenz[-b,e]oxepin-2-carbonsäure 36b
- 11-[2-[(2,3,4-Trimethoxybenzoyl)amino]ethyl]thio-6,11-dihydrodibenz[-b,e]oxepin-2-carbonsäure 37b
- 11-[2-[(2-Methylthenoyl)amino]ethyl]thio-6,11- dihydrodibenz[b,e]oxepin-2-carbonsäure 38b
- 11-[2-[(Cinnamoyl)amino]ethyl]thio-6,11-dihydrodibenz[b,e]oxepin-2-e-ssigsäure 41b
- 11-[2-[[Coumarin-3-yl)carbonyl]amino]ethyl]thio-6,11-dihydrodibenz[b-,e]oxepin-2-essigsäure 42b
- 11-[2-[(3-Phenylureido)ethyl]thio-6,11-dihydro-dibenz[b,e]oxepin-2-c-arbonsäure 44b
- 11-[2-[(3-Benzyl)thioureido)ethyl]thio-6,11-dihydrodibenz[b,e]oxepin--2-carbonsäure 46b
- 11-[2-[(Phenylsulfonyl)amino]ethyl]thio-6,11-dihydrodibenzo[b,e]thie-pin-2-carbonsäure 55b
- 5-[2-[(Phenylsulfonyl)amino]ethyl]thio-10,11-dihydro-5H-dibenzo[a,d]-cyclohepten-3-carbonsäure 59b
- 5-[2-[(Styrylsulfonyl)amino]ethyl]thio-10,11-dihydro-5H-dibenzo[a,d]-cyclohepten-3-carbonsäure 60b
- 5-[2-[(Phenylsulfonyl)amino]ethyl]thio-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-3--carbonsäure 64b
- 5-[2-[(Styrylsulfonyl)amino]ethyl]thio-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-3--carbonsäure 65b
- 11-[2-[(Phenylsulfonyl)amino]ethyl]thio-6,11-dihydrodibenz[b,e]oxepi-n-2-carbonsäure 1b
- 11-[2-[(Phenylsulfonyl)amino]ethyl]thio-6,11-dihydrodibenz[b,e]oxepi-n-2-essigsäure 2b
- 9-Brom-11-[2-[(phenylsulfonyl)amino]ethyl]thio-6,11-dihyrodibenz[b,e-]oxepin-2-carbonsäure 6b
- 11-[2-[(2-Nitrophenylsulfonyl)amino]ethyl]thio-6,11-dihydrodibenz[b,-e]oxepin-2-carbonsäure 7b
- 11-[2-[(3-Nitrophenylsulfonyl)amino]ethyl]thio-6,11-dihydrodibenz[b,-e]oxepin-2-carbonsäure 8b
- 11-[2-[(4-Nitrophenylsulfonyl)amino]ethyl]thio-6,11-dihydrodibenz[b,-e]oxepin-2-carbonsäure 9b
- 11-[2-[(4-Fluorphenylsulfonyl)amino]ethyl]thio-6,11-dihydrodibenz[b,-e]oxepin-2-carbonsäure 10b
- 11-[2-[(4-Chlorphenylsulfonyl)amino]ethyl]thio- 6,11-dihydrodibenz[b,e]oxepin-2-carbonsäure 11b
- 11-[2-[(4-Methylphenylsulfonyl)amino]ethyl]thio-6,11-dihydrodibenz[b-,e]oxepin-2-carbonsäure 12b
- 11-[2-[(4-Methoxyphenylsulfonyl)amino]ethyl]thio-6,11-dihydrodibenz[-b,e]oxepin-2-carbonsäure 13b
- 11-[2-[(2-Thienylsulfonyl)amino]ethyl]thio-6,11-dihydrodibenz[b,e]ox-epin-2-carbonsäure 15b
- 11-[2-[(Styrylsulfonyl)amino]ethyl]thio-6,11-dihydrodibenz[b,e]oxepi-n-2-carbonsäure 18b
- 11-[2-[(4-Trifluormethylphenylsulfonyl)amino]ethyl]-thio-6,11-dihydr-odibenz[b,e]oxepin-2-carbonsäure 23b
- (E)-11-[2-(Phenylsulfonyl)amino]ethyliden-6,11-dihydrodibenz[b,e]oxe-pin-2-carbonsäure E-30b
- 11-[2-[(2-Methoxybenzoyl)amino]ethyl]thio-6,11-dihydrodibenz[b,e]oxe-pin-2-carbonsäure 33b
- 11-[2-[(2-Hydroxybenzoyl)amino]ethyl]thio-6,11-dihydrodibenz[b,e]oxe-pin-2-carbonsäure 34b
- 11-[2-[(Phenylsulfonyl)amino]ethyl]thio-6,11-dihydrodibenzo[b,e]thie-pin-2-carbonsäure 55b
- 5-[2-[(Phenylsulfonyl)amino]ethyl]thio-10,11-dihydro-5H-dibenzo[a,d]-cyclohepten-3-carbonsäure 59b
- 5-[2-[(Styrylsulfonyl)amino]ethyl]thio-10,11-dihydro-5H-dibenzo[a,d]-cyclohepten-3-carbonsäure 60b
- 5-[2-[(Phenylsulfonyl) amino]ethyl]thio-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-3-carbonsäure 64b
- 5-[2-[(Styrylsulfonyl) amino]ethyl]thio-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-3-carbonsäure 65b
- Als nächstes wird die TXA&sub2;-antagonisierende Wirkung der Verbindung (I) nachstehend beschrieben.
- Unter Verwendung von Meerschweinchenthrombozyten, wurde der Einfluß der erfindungsgemäßen Verbindungen auf die durch U46619 (9,11-Dideoxy-9α,11α-methanoepoxyprostaglandin F&sub2;α, hergestellt durch Cayman Chemical Co., Ltd.), das ein TXA&sub2;/Prostaglandin-H&sub2;-Rezeptorstimulant ist, bewirkte Blutplättchenaggregation untersucht.
- Ein männliches Meerschweinchen (Hartley-Stamm, Körpergewicht 300 bis 600 g) wurde durch eine intraperitonale Verabreichung von Natriumpentobarbital (30 mg/kg) betäubt, und das Blut wurde aus der absteigenden Aorta des Abdomens entnommen und mit einem 1/10 Volumen Natriumcitrat vermischt. Durch 10 minütige Zentrifugation (KC-70: hergestellt durch Kubota Co., Ltd.) mit 800 Upm wurde das an Blutplättchen reiche Plasma (PRP) abgetrennt. Die durch U- 46619 (0.1-1 umol/l) hervorgerufene Aggregation der Blutplättchen wurde durch Photometrie bestimmt [Born, G.V.R. und Mitarb., Nature (London), 194, 927-929 (1962)]. Eine Testverbindung wurde 3 Minuten vorbehandelt und ihre Fähigkeit 3der Hemmung der Aggregation gemessen. Die minimale Konzentration für die Hemmung der Blutplättchenaggregation um 30% oder mehr wurde als minimal wirksame Konzentration (MEK) der Testverbindung definiert.
- Die Ergebnisse sind in Tabelle 4 aufgeführt.
- Unter Verwendung von drei männlichen Mäusen des dd- Stamms mit einem Gewicht von 20 ± 1 g wurde die Testverbindung oral (po, 300 mg/kg) oder intraperitonal (ip, 100 mg/kg) verabreicht. Die MLD (minimale lethale Dosis) wurde durch Beobachten der Sterblichkeit während sieben Tagen nach der Verabreichung bestimmt.
- Die Ergebnisse sind in Tabelle 4 aufgeführt. Tabelle 4 Verbindung Nr. Akute Toxizität TXA&sub2; Antagonisierende Wirksamkeit (MEC) (Bezugsverbindung)
- ** Bei der Verbindungs-Nr. gibt das Symbol ' ein Additionsprodukt der entsprechenden Verbindung in den Tabellen 1 bis 3 mit einem Salz oder Lösungsmittel an, die Symbole E und Z stellen die E-Form bzw. Z-Form dar (nachstehend haben die Symbole die gleiche Bedeutung).
- Wie in Tabelle 4 gezeigt, besitzen die Verbindung (I) und die pharmazeutisch verträglichen Salze davon eine TXA&sub2;antagonisierende Wirkung.
- Die Verbindung (I) und pharmazeutisch verträglichen Salze davon können einzeln, wie sie sind, verabreicht werden, aber im allgemeinen werden sie bevorzugt in verschiedenen Arzneimitteln verabreicht. Diese Arzneimittel werden für Tiere und Menschen verwendet.
- Das erfindungsgemäße Arzneimittel kann als Wirkstoff die Verbindung (I) oder pharmazeutisch verträgliche Salze davon einzeln oder als Bemischung mit anderen wählbaren wirksamen Bestandteilen für verschiedene Behandlungen enthalten. Weiter können diese Arzneimittel mit wählbaren allgemein auf dem pharmazeutischen Fachgebiet bekannten Verfahren durch Mischen des Wirkstoffs zusammen mit einem oder mehreren pharmazeutisch verträglichen Trägern hergestellt werden.
- Hier kann man als wählbare wirksame Bestandteile für verschiedene Behandlungen, die zusammen mit der Verbindung (I) oder den pharmazeutisch verträglichen Salzen davon enthalten sind, zum Beispiel ein Stereoid, ein nichtstereoides entzündungshemmendes Mittel, ein peripheres Analgetikum, einen Leukotrienantagonisten, einen Leukotrienbiosynthese- Inhibitor, einen H&sub2;-Rezeptorantagonisten, ein antihistaminisches Mittel, einen Histaminfreisetzungs-Inhibitor, ein bronchienerweiterndes Mittel, einen Inhibitor des Angiotensin umwandelnden Enzyms, einen Inhibitor der Thromboxan-A&sub2;- Biosynthese, einen H&spplus;-K&spplus;ATPase-Inhibitor, ein herzkranzgefäßerweiterndes Mittel, einen Calciumantagonisten, ein Diuretikum, einen Xanthin-Oxidase-Inhibitor, ein Mittel zur Verbesserung der cerebralen Durchblutung, einen cerebralen Stoffwechselaktivator, einen Herzschutzstoff, ein Mittel gegen Blutplättchenklumpung, ein thrombolytisches Mittel, einen Adrenalin-αRezeptorantagonisten, ein adrenergetisches β-Rezeptormittel, einen Adrenalin-β-Rezeptorantagonisten, einen Serotoninantagonisten, einen Blutplättchenaktivierungsfaktor (PAF)-Antagonisten, einen Adenosin-Rezeptor- Antagonisten, ein antihyperlipidemisches Mittel, einen Cholesterol-Biosynthese-Inhibitor, ein immunostimulierendes Mittel, ein immunounterdrückendes Mittel, ein Mittel gegen Krebs etc., erwähnen.
- Vorzugsweise wird der am stärksten wirksame Weg der Behandlung als Verabreichungsweg gewählt. Eine orale oder parenterale Verabreichung, wie intrarektal, topisch, intranasal, intraocular, intrabuccal, subcutan, intramuskulär und intravenöse Wege etc., werden erwähnt.
- Verabreichungsformen sind eine Kapsel, eine Tablette, ein Granulat, ein Pulver, ein Sirup, eine Emulsion, ein Suppositorium, eine Salbe, Augentropfen, Nasentropfen, eine Pastille, ein Aerosol, eine Injektion etc.
- Eine zur oralen Verabreichung geeignete flüssige Zubereitung, zum Beispiel eine Emulsion und ein Sirup, kann unter Verwendung von Wasser, Zucker, wie Saccharose, Sorbit, Fruktose etc., Glycolen, wie Polyethylenglycol, Propylenglycol etc., Ölen, wie Sesamöl, Olivenöl, Sojabohnenöl etc., Antiseptika, wie einem p-Hydroxybenzoesäureester etc., Geschmacksstoffen, wie Erdbeergeschmack, Pfefferminze etc., hergestellt werden. Weiter kann eine Kapsel, eine Tablette, ein Pulver und ein Granulat etc. unter Verwendung eines Excipienten, wie Lactose, Glucose, Saccharose, Mannit etc., einem Auflösungsmittel, wie Stärke, Natriumalginat etc., einem Gleitmittel, wie Magnesiumstearat, Talkum etc., einem Bindemittel, wie Polyvinylalkohol, Hydroxypropylcellulose, Gelatine etc., einem grenzflächenaktiven Mittel, wie einem aliphatischen Ester etc., einem Weichmacher, wie Glycerin etc., hergestellt werden.
- Eine zur parenteralen Verabreichung geeignete Zubereitung ist aus einer sterilen flüssigen Zubereitung zusammengesetzt, die die Wirkstoffe enthält, und ist vorzugsweise isotonisch zum Blut des Empfängers. Zum Beispiel wird mit einer Injektion eine Lösung zur Injektion unter Verwendung von Trägern hergestellt, die aus einer Salzlösung, einer Glucoselösung oder einem Gemisch aus Salzlösung und Glucoselösung zusammengesetzt sind.
- Ein Nasenspray ist aus einer gereinigten wäßrigen Lösung der Wirkstoffe, die ein antiseptisches und ein isotonisches Mittel enthält, zusammengesetzt. Eine solche Zubereitung wird auf einen mit der Nasenmembran verträglichen pH-Wert und isotonischen Zustand eingestellt.
- Eine okulare Zubereitung wird in ähnlicher Weise zum Nasenspray hergestellt, außer daß der pH-Wert und die isotonischen Faktoren so eingestellt werden, daß sie zu denen der Augen passen.
- Eine topische Zubereitung wird durch Auflösen oder Suspendieren des Wirkstoffs in einem oder mehreren Medien, zum Beispiel einem Mineralöl, Erdöl, mehrwertigen Alkohol oder anderen für medizinische Zubereitungen verwendeten Grundstoffen, hergestellt.
- Eine Zubereitung für rektale Verabreichung wird als Suppositorium unter Verwendung herkömmlicher Träger, zum Beispiel Kakaofett, hydriertem Fett oder hydrierter Fettcarbonsäure etc., hergestellt.
- Weiter können diesen parenteralen Zubereitungen auch ein oder mehrere Hilfsstoffe, wie ein Verdünnungsmittel, ein Aromastoff, ein Antiseptikum (einschließlich ein Antioxidationsmittel), ein Excipient, ein Auflösungsmittel, ein Gleitmittel, ein Bindemittel, ein grenzflächenaktives Mittel, ein Weichmacher und ähnliches, zugegeben werden.
- Die wirksame Dosis und die Zahl der Verabreichungen der Verbindung (I) oder der pharmazeutisch verträglichen Salze davon variieren abhängig von der Art der Verabreichung, vom Alter und Körpergewicht des Patienten und den Eigenschaften oder der Schwere der zu behandelnden Zustände. Im allgemeinen beträgt die tägliche Dosis 0.01 bis 1000 mg/Person und die Anzahl der Verabreichungen einmal täglich oder die Dosis kann in mehrere aufgeteilt werden.
- Nachstehend wird die vorliegende Erfindung in bezug auf die nachstehenden Bezugsbeispiele und Beispiele beschrieben.
- Die in den folgenden Bezugsbeispielen erhaltenen Zwischenverbindungen sind in Tabelle 5 aufgeführt. Tabelle 5 Verbindung (Bezugsbeispiel) kein Verbindung (Bezugsbeispiel) kein
- Methyl-11-oxo-6,11-dihydrodibenz[b,e]oxepin-2-carboxylat (Verbindung a):
- Ein Gemisch von 348.9 g p-Hydroxybenzoesäuremethyl ester-Natriumsalz, 402.4 g Phthalid und 200 g Natriumchlorid wurde bei 150ºC 6 Stunden lang gerührt. Nach vollständiger Umsetzung wurde das Gemisch auf Raumtemperatur abgekühlt und 4 l 10%ige Essigsäurelösung zugegeben. Man ließ das Gemisch über Nacht bei Raumtemperatur stehen. Nach 3 Stunden Rühren bei Raumtemperatur wurden die Kristalle filtriert. Zu den Kristallen wurden 6 l Wasser gegeben. Nach 30 Minuten Rühren bei Raumtemperatur wurden die Kristalle durch Filtration abgetrennt. Zu den Kristallen wurden 3 l Toluol gegeben. Das Gemisch wurde eine Stunde lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Kristalle wurden durch Filtration abgetrennt und durch Erhitzen unter reduziertem Druck getrocknet, wobei 393.9 g 2-(4-Methoxycarbonylphenoxy)methyl-benzoesäure erhalten wurden.
- IR (KBr-Preßling, cm&supmin;¹) : 3400, 1700, 1610, 1260, 1235.
- In 5.0 l Dichlormethan wurden 392.7 g der so erhaltenen 2-(4-Methoxycarbonylphenoxy)methyl-benzoesäure suspendiert und 266.0 g Trifluoressigsäureanhydrid zur Suspension gegeben. Nach einer Stunde Rühren bei Raumtemperatur wurden 19.4 g Bortrifluorid-Diethylether-Komplex zum Gemisch gegeben und anschließend 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionslösung wurde in Eiswasser gegossen. Die organische Schicht wurde mit einer verdünnten wäßrigen Natriumhydroxidlösung und dann mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Eine Konzentration unter reduziertem Druck ergab 335.3 g der gewünschten Verbindung als weiße Kristalle.
- Schmelzpunkt: 128-129ºC
- Elementaranalyse: als C&sub1;&sub6;H&sub1;&sub2;O&sub4;
- Gefunden (%): C 71.55, H 4.48;
- Berechnet (%): C 71.63, H 4.51;
- NMR (CDCl&sub3;, δ, ppm): 3.84 (s, 3H), 5.14 (s, 2H), 6.87-8.93 (m, 7H)
- IR (KBr-Preßling, cm&supmin;¹) : 1710, 1650, 1610, 1250, 1010
- Methyl-11-hydroxy-6,11-dihydrodibenz[b,e]oxepin-2-carboxylat (Verbindung b):
- 50 g der im Bezugsbeispiel 1 erhaltenen Verbindung a wurden in 300 ml Methanol suspendiert und 6.3 g Natriumborhydrid zur Suspension gegeben. Das Gemisch wurde 2 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Nach vollständiger Umsetzung wurden 10 ml Essigsäure und 300 ml Wasser zugegeben und anschließend 30 Minuten gerührt. Die unlöslichen Substanzen wurden durch Filtration abgetrennt und mit Methanol und dann mit Wasser gewaschen. Durch Trocknen durch Erhitzen unter reduziertem Druck wurden 40 g der gewünschten Verbindung erhalten.
- NMR (CDCl&sub3;, δ ppm): 2.16 (s, 6H), 2.30-2.76 (m, 4H), 3.83 (s, 3H), 4.83 und 6.40 (ABq, J=12.6 Hz, 2H), 5.01 (s, 1H), 6.79-7.93 (m, 7H)
- IR (rein, cm&supmin;¹) : 2950, 1710, 1240, 1015
- Ethyl-11-hydroxy-6,11-dihydrodibenz[b,e]oxepin-2-carboxylat (Verbindung c):
- Die entsprechende Ausgangssubstanz wurde verwendet und in ähnlicher Weise wie im Bezugsbeispiel 1 und Bezugsbeispiel 2 behandelt, wobei die gewünschte Verbindung als farbloses Öl erhalten wurde.
- NMR (CDCl&sub3;, δ, ppm): 1.31 (t, J=7 Hz, 3H), 3.60 (d, J=3H:, 1H), 4.25 (q, J-7H:, 2H), 4.91 und 5.95 (ABq, J=12.5 Hz, 2H), 5.61 (d, J=3R:, 1H), 6.69- 8.12 (m, 7H)
- IR (rein, cm&supmin;¹) : 3430, 1675, 1610, 1480, 1250
- Methyl-11-oxo-6,11-dihydrodibenz[b,e]oxepin-2-acetat (Verbindung d):
- Die entsprechende Ausgangssubstanz wurde verwendet und in ähnlicher Weise wie im Bezugsbeispiel 1 behandelt, wobei die gewünschte Verbindung als schwachgelbe Kristalle (umkristallisiert aus Methanol) erhalten wurde.
- Schmelzpunkt: 75-76ºC
- Methyl-11-hydroxy-6,11-dihydrodibenz[b,e]oxepin-2-acetat (Verbindung e):
- Die gewünschte Verbindung wurde als schwachgelbe Kristalle (umkristallisiert aus Diethylether) aus der im Bezugsbeispiel 4 erhaltenen Verbindung d in ähnlicher Weise wie im Bezugsbeispiel 2 erhalten.
- Schmelzpunkt: 8 87ºC
- NMR (CDCl&sub3;, δ, ppm): 2.08 (s, 3H), 3.49 (s, 2H), 3.59 (s, 3H), 4.89 und 5.75 (ARg, J=13 Hz, 2H), 5.54 (bs, 1H), 6.7-7.4 (m, 7H)
- Methyl-11-(2-aminoethyl)thio-6,11-dihydrodibenz[b,e]oxepin- 2-carboxylat (Verbindung f):
- In 300 ml Dichlormethan wurden 30.0 g der im Bezugsbeispiel 2 erhaltenen Verbindung b gelöst. Unter Eiskühlung wurden 10 ml Thionylchlorid zur Lösung getropft. Nach weiteren 2 Stunden Rühren unter Eiskühlung wurde das Reaktionsgemisch unter reduziertem Druck konzentriert. Zum entstandenen Rückstand wurden 500 ml Methanol und 20 ml Triethylamin gegeben und das Gemisch eine Stunde lang bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck abdestilliert und der Rückstand mit 1 l Essigsäureethylester extrahiert. Der Extrakt wurde hintereinander mit gesättigter wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung und dann gesättigter wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen. Nach Trocknen über wasserfreiem Natriumsulfat wurde das Lösungsmittel unter reduziertem Druck abdestilliert. Das erhaltene Rohprodukt wurde aus Isopropylether umkristallisiert, wobei 19.0 g Methyl-11-methoxy-6,11-dihydrodibenz[b,e]oxepin-2-carboxylat als weiße Kristalle erhalten werden.
- NMR (CDCl&sub3;, δ, ppm): 3.27 (s, 3H), 3.82 (s, 3H), 4.84 und 6.08 (ARg, J=12.1 Hz, 2H), 4.99 (s, 1H), 6.73- 8.16 (m, 7H).
- 18.6 g der vorstehenden Verbindung und 8.92 g 2-Aminoethanthiol-Hydrochlorid wurden in 300 ml Dichlormethan suspendiert und 5 ml Bortrifluorid-Diethylether-Komplex zur Suspension gegeben. Das Gemisch wurde einen Tag bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck abdestilliert, und 200 ml Wasser wurden zum Rückstand gegeben. 1 n wäßrige Natriumhydroxidlösung wurde zugegeben, um den pH-Wert auf 13 einzustellen. Weiter wurden 100 ml Ether zugegeben und das Gemisch 10 Minuten lang bei Raumtemperatur gerührt. Die unlöslichen Substanzen wurden durch Filtration abgetrennt und mit Ether gewaschen. Durch Trocknen unter Erhitzen unter reduziertem Druck wurden 16.6 g der gewünschten Verbindung als farbloser Sirup erhalten.
- NMR (CDCl&sub3;, δ, ppm): 1.30 (s, 2H), 2.23-2.97 (m, 4H), 3.79 (s, 3H), 4.79 und 6.32 (AEg, J=12.5 Hz, 2H), 4.93 (s, 1H), 6.72-7.83 (m, 7H)
- IR (rein, cm&supmin;¹) : 3370, 1710, 1240, 1115
- Ethyl-11-(2-aminoethyl)amino-6,11-dihydrodibenz[b,e]oxepin- 2-carboxylat (Verbindung g):
- In 200 ml Dichlormethan wurden 10.0 g der im Bezugsbeispiel 3 erhaltenen Verbindung c gelöst. Unter Eiskühlung wurden 4 ml Thionylchlorid zur Lösung getropft. Nach weiteren 2 Stunden Rühren unter Eiskühlung wurde das Lösungsmittel unter reduziertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wurde in 200 ml Dichlormethan gelöst. Die Lösung wurde zu einer Lösung von 50 ml Ethylendiamin in 500 ml Dichlormethan unter Eiskühlung getropft. Nach weiteren 5 Stunden Rühren unter Eiskühlung wurde das Lösungsmittel unter reduziertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wurde mit 500 ml Essigsäureethylester extrahiert. Der Extrakt wurde mit gesättigter wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen. Nach Trocknen über wasserfreiem Natriumsulfat wurde das Lösungsmittel unter reduziertem Druck abdestilliert, wobei 11.0 g der gewünschten Verbindung erhalten wurden.
- NMR (CDCl&sub3;, δ, ppm): 1.34 (t, J=7.8 Hz, 3H), 2.37-2.87 (m, 4H), 4.27 (g, J=7.8 HZ, 2H), 4.59 (s, 1H), 4.75 und 6.54 (AEg, J=12.2 Hz, 2H), 6.64-8.01 (m, 7H)
- Methyl-11-(2-aminopropyl)amino-6,11-dihydrodibenz[b,e]oxepin-2-carboxylat (Verbindung h):
- Die entsprechende Ausgangsverbindung wurde verwendet und in ähnlicher Weise wie im Bezugsbeispiel 7 behandelt, wobei die gewünschte Verbindung als gelber Sirup erhalten wurde.
- NMR (CDCl&sub3;, δ ppm): 1.37-1.86 (m, 2H), 2.28-2.92 (m, 4H), 2.93 (bs, 2H), 3.77 (s, 3H), 4.57 (s, 1H), 4.75 und 6.52 (ARg, J=11.8 Hz, 2H), 6.76 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.02-7.39 (m, 4H), 7.72 (dd, J-2.2, 8.5 Hz, 1H), 7.87 (d, J-2.2 Hz, 1H)
- IR (CHCl&sub3;, cm&supmin;¹): 3662, 3064, 2952, 1713, 1612, 1289, 1133, 1004
- Methyl-(E,Z)-11-(3-aminopropyliden)-6,11-dihydrodibenz[b,e]oxepin-2-carboxylat (Verbindung i):
- 35 In 250 ml Tetrahydrofuran wurden 40.0 g [3-[(Tetrahydro-2H-pyran-2-yl)]oxy]propyl]triphenylphosphoniumbromid suspendiert. Die Suspension wurde unter einer Stickstoffatmosphäre eisgekühlt, und 50 ml n-Butyllithium/Hexanlösung (1.6 n) wurde zugetropft. Nach einer weiteren Stunde Rühren bei Raumtemperatur wurden 15.0 g der im Bezugsbeispiel 1 erhaltenen Verbindung a zugegeben und anschließend 12 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. 50 ml Wasser wurden zum Reaktionsgemisch gegeben, anschließend mit 1 l Essigsäureethylester extrahiert. Der Extrakt wurde dreimal mit gesättigter wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen. Nach Trocknen über wasserfreiem Natriumsulfat wurde der erhaltene Rückstand in 500 ml Dioxan gelöst, und 200 ml Wasser und 1.0 g p-Toluolsulfonsäure wurden zur Lösung gegeben. Das Gemisch wurde eine Stunde lang unter Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde unter reduziertem Druck konzentriert und der entstandene Rückstand wurde mit 1 l Essigsäureethylester extrahiert. Der Extrakt wurde hintereinander mit gesättigter wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung und gesättigter wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck abdestilliert und der entstandene Rückstand wurde einer Kieselgelsäulenchromatografie (Eluent: Toluol: Essigsäureethylester = 1 : 1) unterzogen, wobei 9.8 g Methyl- (E/Z-11-(3-hydroxy)propyliden-6,11-dihydrodibenz[b,e]oxepin-2-carboxylat erhalten wurden. Das E/Z-Verhältnis betrug gemäß NMR-Analyse etwa 3 : 7.
- 4.8 g des so erhaltenen, hauptsächlich aus der Z-Form bestehenden Produkts und 10.0 g p-Toluolsulfonsäure wurden 42 Stunden lang bei 100ºC in 250 ml Essigsäure gerührt. Nach vollständiger Umsetzung wurde das Lösungsmittel unter reduziertem Druck abdestilliert, und 200 ml Methanol wurden zum Rückstand gegeben. Das Gemisch wurde 3 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt. Das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck abdestilliert und der Rückstand mit 500 ml Essigsäureethylester extrahiert. Der Extrakt wurde mit gesättigter wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen. Nach Trocknen über wasserfreiem Natriumsulfat wurde das Lösungsmittel unter reduziertem Druck abdestilliert. Der entstandene Rückstand wurde einer Kieselgelsäulenchromatografie (Eluent: Hexan:Essigsäureethylester = 1 : 1) unterzogen, wobei 4.5 g des Produkts mit einem E/Z-Verhältnis von etwa 7 : 3 erhalten wurden.
- NMR (CDCl&sub3;, δ, ppm): 2.17-2.72 (m, 2H), 3.37-3.76 (m, 2H), 3.77 (s, 3H), 4.68-5.43 (m, 1H), 5.70 (t, J=7.4 Hz, 0.9H; Z-Form), 6.40 (t, J=6.9 Hz, 2.1 H; E-Form), 6.52- 8.12 (m, 7H).
- 3.5 g der vorstehenden Verbindung mit einem E/Z-Verhältnis von etwa 7 : 3 wurden in 50 ml Pyridin gelöst, und 1.7 ml Methansulfonylchlorid wurde zur Lösung unter Eiskühlung getropft. Nach einer weiteren Stunde Rühren unter Eiskühlung wurde das Lösungsmittel unter reduziertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wurde mit 200 ml Essigsäureethylester extrahiert, und der Extrakt wurde hintereinander mit 1 n wäßriger Salzsäurelösung, gesättigter wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung und dann gesättigter wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen. Nach Trocknen über wasserfreiem Magnesiumsulfat wurde das Lösungsmittel unter reduziertem Druck abdestilliert, wobei 4.3 g Methyl-(E/Z)-11-[3- (methylsulfonyl)oxy)propyliden-6,11-dihydrodibenz[b,e]oxepin-2-carboxylat als farbloses Öl erhalten wurden.
- NMR (CDCl&sub3;, δ, ppm): -SO&sub2;CH&sub3;; 2.93 (s, 2.1 H; E-Form), 3.00 (s, 0.9 H; Z-Form).
- 4.3 g der vorstehenden Verbindung mit einem E/Z-Verhältnis von etwa 7 : 3 und 2.5 g Kaliumphthalimid wurden 2 Tage lang bei Raumtemperatur in 100 ml Dimethylformamid gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck abdestilliert und der Rückstand mit 300 ml Dichlormethan extrahiert. Der Extrakt wurde mit gesättigter wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen. Nach Trocknen über wasserfreiem Magnesiumsulfat wurde das Lösungsmittel unter reduziertem Druck abdestilliert. Das erhaltene Rohprodukt wurde aus Toluol umkristallisiert, wobei 1.6 g (E/Z)-N-[3-(2-Methoxycarbonyl-6,11-dihydrodibenz[b,e]oxepin-11-yliden)propyl)phthalimid erhalten wurden. Das E/Z-Verhältnis betrug etwa 7 : 3.
- Elementaranalyse: als C&sub2;&sub7;H&sub2;&sub1;NO&sub5;
- Gefunden (%): C 73.66, H 4.91, N 3.25;
- Berechnet (%): C 73.79, H 4.82, N 3.19.
- 1.5 g der vorstehenden Verbindung mit einem E/Z-Verhältnis von etwa 7 : 3 wurden zusammen mit 0.2 ml wasserfreiem Hydrazin in 100 ml Methanol 7 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt. Das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck abdestilliert, wobei 1.0 g der gewünschten Rohverbindung als farbloses Öl erhalten wurden. Die Verbindung wurde für die folgende Umsetzung ohne weitere Reinigung verwendet.
- Methyl-(E/Z)-11-(3-aminopropyliden)-6,11-dihydrodibenz[b,e]oxepin-2-acetat (Verbindung j):
- Die entsprechende Ausgangsverbindung wurde verwendet und in ähnlicher Weise wie im Bezugsbeispiel 9 behandelt, wobei die gewünschte Verbindung als weißer Feststoff (E/Z- Verhältnis etwa 3 : 7) erhalten wurde.
- NMR (CDCl&sub3;, δ, ppm): 2.30-3.19 (m, 4H), 3.52 (s, 2H), 3.65 (s, 3H), 5.18 (bs, 2H), 5.70 (t, J=7.5 Hz, 1H; Z-Form) , 6.75 (t, J=7.5 Hz, 1H; E-Form) , 6.67-7.51 (m, 7H)
- Methyl-(E)-11-(2-aminoethyliden)-6,11-dihydrodibenz[b,e]oxepin-2-acetat (Verbindung k):
- Die entsprechende Ausgangsverbindung wurde verwendet und in ähnlicher Weise wie im Bezugsbeispiel 9 behandelt, wobei die gewünschte Verbindung erhalten wurde.
- Diese Verbindung war schwierig zu reinigen, so daß nachdem die Reaktionslösung unter reduziertem Druck konzentriert wurde, das Konzentrat ohne Durchführung einer Reinigung für den nächsten Schritt verwendet wurde.
- MS (m/Z): 176 (M&spplus;)
- Methyl-9-brom-11-(2-aminoethyl)thio-6,11-dihydrodibenz[b,e] - oxepin-2-carboxylat (Verbindung 1):
- Die entsprechende Ausgangsverbindung wurde verwendet und in ähnlicher Weise wie im Bezugsbeispiel 6 behandelt, wobei die gewünschte Verbindung als gelbes Öl erhalten wurde.
- NMR (CDCl&sub3;, δ, ppm): 1.42 (s, 2H), 2.5-2.7 (m, 2H), 2.7-2.95 (m, 2H), 3.88 (s, 3H), 4.86 und 6.36 (ABq, J=13.0 Hz, 2H), 4.95 (s, 3H), 6.85 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.1-7.5 (m, 3H), 7.81 (dd, J=8.6, 2.2 Hz, 1H), 7.93 (d, J=2.2 Hz, 1H) MS (m/Z): 408 (M&spplus;)
- Methyl-11-(2-aminoethyl)thio-6,11-dihydrodibenz[b,e]oxepin- 3-carboxylat (Verbindung m):
- Die entsprechende Ausgangsverbindung wurde verwendet und in ähnlicher Weise wie im Bezugsbeispiel 6 behandelt, wobei die gewünschte Verbindung als gelbbraunes Öl erhalten wurde.
- NMR (CDCl&sub3;, δ, ppm): 1.69 (bs, 2H), 2.31-3.00 (m, 4H), 3.82 (s, 3H), 4.84 und 6.23 (ABq, J=12.9 Hz, 2H), 4.94 (s, 1H), 6.92-7.64 (m, 7H)
- IR (CHCl&sub3;, Cm&supmin;¹): 2954, 1720, 1282, 1097, 1033
- Methyl-11-(2-aminoethyl)thio-6,11-dihydrodibenz[b,e]oxepin- 9-carboxylat (Verbindung n):
- Die entsprechende Ausgangsverbindung wurde verwendet und in ähnlicher Weise wie im Bezugsbeispiel 6 behandelt, wobei die gewünschte gelbe amorphe Verbindung erhalten wurde.
- MS (m/Z): 329 (M&spplus;+)
- Methyl-11-(2-aminoethyl)thio-6,11-dihydrodibenz[b,e]oxepin- 2-acetat (Verbindung o):
- Die im Bezugsbeispiel 5 erhaltene Verbindung e wurde verwendet und in ähnlicher Weise wie im Bezugsbeispiel 6 behandelt, wobei die gewünschte Verbindung als schwachrotes Öl erhalten wurde.
- NMR (CDCl&sub3;&sub1; δ, ppm): 2.6-3.1 (m, 4H), 3.55 (s, 2H), 3.65 (s, 3H), 4.86 und 6.17 (ABq, J=13.1 Hz, 2H), 5.12 (s, 1H), 6.77 (d, J=8.4Hz, 1H), 6.95-7.40 (m, 7H)
- Methyl-11-[2-(methylamino)ethyl]thio-6,11-dihydrodibenz- [b,e]oxepin-2-carboxylat (Verbindung p):
- Die entsprechende Ausgangsverbindung wurde verwendet und in ähnlicher Weise wie im Bezugsbeispiel 6 behandelt, wobei die gewünschte Verbindung erhalten wurde.
- NMR (CDCl&sub3;, δ, ppm): 2.15 (bs, 3H), 2.38-2.78 (m, 4H), 3.86 (s, 3H), 4.86 und 6.42 (ABq, J=12.7 Hz, 2H), 5.00 (s, 1H), 6.81 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.20- 7.39 (m, 4H), 7.75 (dd, J=2.2, 8.5 Hz, 1H), 7.93 (d, J=2.2 Hz, 1H)
- Methyl-11-methoxy-6,11-dihydrodibenzo[b,e]thiepin-2-carboxylat (Verbindung q):
- In 150 ml Methanol wurden 50.0 g p-Bromthiophenol suspendiert und 14.9 g Natriummethanolat zur Suspension gegeben. Das Gemisch wurde eine Stunde bei 50ºC gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck abdestilliert, und 35.5 g Phthalid wurden zum Rückstand gegeben, anschließend 3 Stunden lang bei 180ºC gerührt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wurden 200 ml Wasser zum Reaktionsgemisch gegeben und es durch Erhitzen gelöst. Nach Abkühlenlassen wurde der pH- Wert mit konz. Salzsäure auf 1.5 eingestellt. Das kristallisierte Rohprodukt wurde durch Filtration abgetrennt. Nach Trocknen wurden die Kristalle aus Toluol umkristallisiert, wobei 56.3 g 2-[(4-Bromphenyl)thio]methylbenzoeSäure erhalten wurden.
- Schmelzpunkt: 139-140ºC.
- 12.0 g der vorstehend beschriebenen Verbindung wurden zusammen mit 120.0 g Polyphosphorsäure 10 Stunden lang bei 90ºC gerührt. Die Reaktionslösung wurde in 1 l Eis gegossen. Das Gemisch wurde eine weitere Stunde gerührt und das kristallisierte Rohprodukt durch Filtration abgetrennt. Nach Trocknen wurden die Kristalle aus Toluol umkristallisiert, wobei 9.0 g 2-Brom-11-oxo-6,11-dihydrodibenzo[b,e]thiepin erhalten wurden.
- Schmelzpunkt: 151-152ºC.
- 20.0 g der vorstehenden Verbindung wurden in einem Lösungsmittelgemisch aus 500 ml Methanol und 300 ml Tetrahydrofuran suspendiert, und 4.5 g Natriumborhydrid wurden zur Suspension gegeben, anschließend eine Stunde lang bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck abdestilliert und der entstandene Rückstand aus Methanol umkristallisiert, wobei 12.0 g 2-Brom-11-hydroxy-6,11-dihydrodibenzo[b,e]thiepin erhalten wurden.
- Schmelzpunkt: 169-170ºC.
- 8.6 g der vorstehenden Verbindung wurden in 180 ml Methanol suspendiert und 0.5 g p-Toluolsulfonsäure zur Suspension gegeben. Das Gemisch wurde eine Stunde lang unter Rückfluß erhitzt. Das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck abdestilliert und der Rückstand mit 200 ml Essigsäurethylester extrahiert. Der Extrakt wurde hintereinander mit gesättigter wäßriger Natriumchloridlösung und dann mit gesättigter wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen. Nach Trocknen über wasserfreiem Natriumsulfat wurde das Lösungsmittel unter reduziertem Druck abdestilliert und das erhaltene Rohprodukt aus Hexan umkristallisiert, wobei 7.8 g 2-Brom-11-methoxy-6,11-dihydrodibenzo[b,e]thiepin erhalten wurden.
- Schmelzpunkt 68-71ºC.
- 19.0 g der vorstehenden Verbindung und 8.0 g Kupfer(I)cyanid wurden in 100 ml Dimethylformamid 8 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt. Nach Abkühlenlassen wurden 25 ml Ethylendiamin zum Gemisch gegeben. Das Gemisch wurde 30 Minuten bei 60ºC gerührt, und 100 ml Wasser wurden weiter zugegeben, anschließend 30 Minuten lang bei 60ºC gerührt. Nach Abkühlenlassen wurde das Reaktionsgemisch mit 500 ml Essigsäureethylester extrahiert. Die unlöslichen Substanzen wurden abfiltriert, anschließend dreimal mit gesättigter wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen. Nach Trocknen über wasserfreiem Natriumsulfat wurde das Lösungsmittel unter reduziertem Druck abdestilliert. Der entstandene Rückstand wurde einer Kieselgelsäulenchromatografie (Eluent: Hexan : Essigsäureethylester = 1 : 1) unterzogen. Eine weitere Umkristallisation aus Ethanol ergab 11.3 g 11-Methoxy-2-cyano-6,11-dihydrodibenzo[b,e]thiepin.
- Schmelzpunkt: 117-118ºC.
- 7.3 g der vorstehenden Verbindung wurden in einem Lösungsmittelgemisch aus 300 ml konz. Salzsäure und 200 ml Essigsäure 8 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt. Das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck abdestilliert und 200 ml Methanol und 0.5 g p-Toluolsulfonsäure zum entstandenen Rückstand gegeben. Das Gemisch wurde 3 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt. Nach Abkühlenlassen wurde das Lösungsmittel unter reduziertem Druck abdestilliert. Der entstandene Rückstand wurde mit 500 ml Essigsäureethylester extrahiert. Der Extrakt wurde hintereinander mit gesättigter wäßriger Natriumchloridlösung und dann mit gesättigter wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen. Nach Trocknen über wasserfreiem Natriumsulfat wurde das Lösungsmittel unter reduziertem Druck abdestilliert. Der entstandene Rückstand wurde einer Kieselgelsäulenchromatografie (Eluent: Hexan: Essigsäureethylester = 5 : 1) unterzogen, wobei 4.5 g der gewünschten schwachgelben amorphen Verbindung erhalten wurden.
- IR (CHCl&sub3;&sub1; cm&supmin;¹): 2994, 2952, 1715, 1437, 1301, 1120
- Methyl-11-(2-aminoethyl)thio-6,11-dihydrodibenzo[b,e]thiepin-2-carboxylat (Verbindung r):
- Die im Bezugsbeispiel 17 erhaltene Verbindung g wurde verwendet und in ähnlicher Weise wie im Bezugsbeispiel 6 behandelt, wobei die gewünschte farblose amorphe Verbindung erhalten wurde.
- IR (CHCl&sub3;, cm&supmin;¹): 2998, 1715, 1596, 1299, 1275, 1122
- Methyl-5-(2-aminoethyl)thio-10,11-dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-3-carboxylat (Verbindung s):
- In 1.0 l Tetrahydrofuran wurden 60 g (2-Methoxycarbonylbenzyl)triphenylphosphoniumbromid suspendiert und 3.2 g Natriumhydrid zur Suspension gegeben, anschließend 3 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Dann wurden 18 g 4-Brombenzaldehyd zugegeben und das Gemisch 2 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Nach vollständiger Umsetzung wurden 500 ml Wasser, 200 ml Methanol und 100 ml 0.1 n wäßrige Salzsäurelösung zugegeben und das Lösungsmittel unter reduziertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wurde mit 500 ml Essigsäureethylester extrahiert. Nach hintereinanderfolgendem Waschen mit gesättigter wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung und dann mit gesättigter wäßriger Natriumchloridlösung wurde der Extrakt über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel unter reduziertem Druck abdestilliert. Der entstandene Rückstand wurde aus Methanol umkristallisiert, wobei 17 g Methyl-2-(4-bromstyryl)benzoat als weiße Nadeln erhalten wurden.
- Schmelzpunkt: 104-106ºC.
- 23 g der vorstehenden Verbindung wurden in einem Lösungsmittelgemisch aus 470 ml Ethanol und 160 ml Essigsäure gelöst und 0.39 g Platindioxid wurden darin suspendiert. Die Suspension wurde 4 Stunden lang unter einer Wasserstoffatmosphäre bei 50ºC gerührt. Nach vollständiger Umsetzung wurde die Reaktionslösung durch Celite filtriert, und das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck abdestilliert, wobei 24 g schwachgelbes amorphes Methyl-[2-(4-bromphenyl) ethyl]benzoat erhalten wurden.
- NMR (CDCl&sub3;, δ, ppm): 2.7-3.0 (m, 2H), 3.1-3.4 (m, 2H), 3.84 (s, 3H), 6.9-7.4 (m, 7H), 7.86 (dd, 1H).
- 24 g der vorstehenden Verbindung wurden in 490 ml Isopropanol, 160 ml Wasser und 160 ml Dioxan gelöst, und 19 ml 10 n wäßrige Natriumhydroxidlösung wurden zur Lösung gegeben, anschließend eine Stunde lang bei 70ºC gerührt. Nach Abkühlenlassen wurde der pH-Wert mit 4 n wäßriger Salzsäurelösung auf 7.0 eingestellt. Das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck abdestilliert und die wäßrige Schicht mit 200 ml Essigsäureethylester extrahiert. Nach Waschen mit gesättigter wäßriger Natriumchloridlösung wurde der Extrakt über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck abdestilliert, wobei 23 g 2-(4-Bromphenyl)ethyl)benzoesäure als weiße Kristalle erhalten wurden.
- Schmelzpunkt: 103-107ºC.
- Ein Gemisch von 27 g der vorstehenden Verbindung, 270 g Polyphosphorsäure und 130 ml Sulfolan wurde 2 Stunden lang bei 160ºC gerührt. Die Reaktionslösung wurde in 500 ml Eiswasser gegossen und mit 500 ml Essigsäureethylester extrahiert. Nach hintereinanderfolgendem Waschen mit gesättigter wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung und dann gesättigter wäßriger Natriumchloridlösung wurde der Extrakt über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wurde einer Kieselgelsäulenchromatografie (Eluent: Hexan: Essigsäureethylester = 4 : 1) unterzogen, wobei 9.6 g braunes amorphes 3-Brom-5-oxo-10,11,dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten erhalten wurden.
- NMR (CDCl&sub3;, δ, ppm): 3.15 (s, 4H), 7.0-7.6 (m, 5H), 7.9-8.1 (m, 1H), 8.10 (d, 1H).
- 9.0 g der vorstehenden Verbindung und 5.6 g Kupfer(I)cyanid wurden in 90 ml Dimethylformamid 6 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt. Nach Abkühlen auf 50ºC wurden 42 ml wasserfreies Ethylendiamin zum Reaktionsgemisch gegeben und anschließend 30 Minuten lang bei 50ºC gerührt. 200 ml Wasser wurden zum Gemisch gegeben und mit 200 ml Essigsäureethylester extrahiert. Nach Waschen mit gesättigter wäßriger Natriumchloridlösung wurde der Extrakt über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wurde einer Kieselgelsäulenchromatografie (Eluent: Hexan: Essigsäureethylester = 4 : 1) unterzogen, wobei 3.8 g 3-Cyano-5-oxo- 10,11-dihydro-5H-dibenzota,d]cyclohepten erhalten wurden.
- IR (CHCl&sub3;, cm&supmin;¹): 2232, 1644.
- 2.0 g der vorstehenden Verbindung wurden 16 Stunden lang unter Rückfluß in einem Lösungsmittelgemisch aus 12 ml konz. Salzsäure und 20 ml Essigsäure erhitzt. Das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck abdestilliert, und 20 ml Methanol und 1.7 ml 10 n wäßrige Natriumhydroxidlösung wurden zum entstandenen Rückstand gegeben. Das Gemisch wurde 30 Minuten lang unter Rückfluß erhitzt. Nach Abkühlenlassen wurde der pH-Wert mit 4 n wäßriger Salzsäurelösung auf 6.9 eingestellt und das Lösungsmittel unter reduziertem Druck abdestilliert. Der entstandene Rückstand wurde aus Isopropanol umkristallisiert, wobei 1.8 g 5-Oxo-10,11-dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-3-carbonsäure als gelbe Kristalle erhalten wurden.
- Schmelzpunkt: 211-215ºC.
- Zu einer Lösung von 4.5 g der vorstehend beschriebenen Verbindung in 90 ml Methanol wurden 5.0 ml konz. Schwefelsäure gegeben. Das Gemisch wurde 3 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt. Nach Abkühlenlassen wurde das Lösungsmittel unter reduziertem Druck abdestilliert und 100 ml Wasser zugegeben. Das Gemisch wurde mit 100 ml Essigsäureethylester extrahiert. Nach hintereinanderfolgendem Waschen mit gesättigter wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung und dann mit gesättigter wäßriger Natriumchloridlösung wurde der Extrakt über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck abdestilliert, wobei 4.5 g farbloses amorphes Methyl-5-oxo-10,11-dihydro-5H- dibenzo[a,d]cyclohepten-3-carboxylat erhalten wurden.
- NMR (CDCl&sub3;, δ, ppm): 3.18 (s, 4H), 3.90 (s, 3H), 7.1- 7.6 (m, 4H), 7.9-8.2 (m, 2H), 8.61 (d, 1H)
- IR (CHCl&sub3;, cm&supmin;¹): 1714, 1651.
- Die vorstehende Verbindung wurde verwendet und in ähnlicher Weise wie im Bezugsbeispiel 2 behandelt, wobei Methyl-5-hydroxy-10,11-dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-3- carboxylat als farbloses Öl erhalten wurde.
- NMR (CDCl&sub3;, δ, ppm): 2.82-2.93 (m, 1H), 3.02-3.42 (m, 4H), 3.85 (s, 3H), 5.96 (bs, 1H), 7.09-7.42 (m, 5H), 7.80 (dd, J=1.8, 7.9 Hz, 1H), 8.12 (d, J=1.5 Hz, 1H).
- Die vorstehend beschriebene Verbindung wurde verwendet und in ähnlicher Weise wie im Bezugsbeispiel 6 behandelt, wobei die gewünschte Verbindung als schwachgelbes Öl erhalten wurde.
- NMR (CDCl&sub3;, δ, ppm): 1.27 (s, 2H), 2.59 (dd, 2H, J=5.4, 17.7 Hz), 2.4-3.1 (m, 4H), 3.6-4.0 (m, 2H), 3.86 (s, 3H), 5.10 (s, 1H), 7.0-7.4 (m, 5H), 7.81 (dd, 1H, J=1.9, 7.8 Hz), 7.92 (d, 1H, J-1.8 Hz)
- Methyl-5-(2-aminoethyl)thio-5H-dibenzo[a,d)cyclohepten-3- carboxylat (Verbindung t):
- In 100 ml Tetrachlorkohlenstoff wurden 3.30 g des im Bezugsbeispiel 19 erhaltenen Methyl-5-oxo-10,11-dihydro-5H- dibenzo[a,d]cyclohepten-3-carboxylats gelöst, und 1.21 g N- Bromsuccinimid und 10 mg Benzoylperoxid wurden zur Lösung gegeben. Das Gemisch wurde eine Stunde lang unter Rückfluß erhitzt. Zum Reaktionsgemisch wurden 1.21 g N-Bromsuccinimid gegeben. Das Gemisch wurde eine weitere Stunde unter Rückfluß erhitzt. Nach Abkühlenlassen auf Raumtemperatur wurde das Reaktionsgemisch filtriert und das Lösungsmittel unter reduziertem Druck abdestilliert. Der entstandene Rückstand wurde in 60 ml Dimethylformamid gelöst und 2.4 ml 1,8-Diazabicyclo[5.4.0]-7-undecen zur Lösung gegeben. Das Gemisch wurde eine Stunde lang bei 80ºC gerührt. Nach Abkühlenlassen auf Raumtemperatur wurden 100 ml Wasser zugegeben und die ausgefällten Kristalle filtriert, wobei 3.16 g Methyl-5-oxo- 5H-dibenzo[a,d)cyclohepten-3-carboxylat als weiße Kristalle erhalten wurden.
- Schmelzpunkt: 118-120ºC
- NMR (CDCl&sub3;, δ, ppm): 3.96 (s, 3H), 7.09 (s, 1H), 7.11 (s, 1H), 7.5-7.7 (m, 4H), 8.1-8.3 (m, 2H), 8.85 (d, 1H, J=1.7 Hz).
- Die vorstehend beschriebene Verbindung wurde verwendet und in ähnlicher Weise wie im Bezugsbeispiel 2 behandelt, wobei Methyl-5-hydroxy-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-3-carboxylat als farbloses Öl erhalten wurde.
- NMR (CDCl&sub3;, δ, ppm): 2.76-2.93 (m, 1H), 3.86 (s, 3H), 5.31 (s, 1H), 7.05 (s, 1H), 7.08 (s, 1H), 7.15- 7.48 (m, 4H), 7.67 (d, J-7.0 Hz, 1H), 7.84 (dd, J=1.8, 7.9 Hz, 1H), 8.31 (d, J=1.5 Hz, 1H).
- Die vorstehende Verbindung wurde verwendet und in ähnlicher Weise wie im Bezugsbeispiel 6 behandelt, wobei die gewünschte Verbindung als schwachgelbes Öl erhalten wurde. NMR (CDCl&sub3;, ppm): 1.25 (s, 2H), 2.1-2.8 (m, 4H), 3.87 (s, 3H), 5.20 (s, 1H), 6.97 (s, 2H), 7.0-7.5 (m, 5H), 7.8-8.0 (m, 2H)
- Methyl-10-(2-aminoethyl)thio-4,10-dihydrothieno[3,2-c][1] benzoxepin-8-acetat (Verbindung u):
- 25.5 g gemäß dem Verfahren von D.E. Aultz und Mitarb. [J. Med. Chem., 20, 456 (1977)] sythetisierte 4,10-Dihydro- 10-oxothieno[3,2-c][1]benzoxepin-8-essigsäure und 0.9 g p- Toluolsulfonsäure-Monohydrat wurden 3 Stunden lang unter Rückfluß in 600 ml Methanol erhitzt. Das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck abdestilliert und der entstandene Rückstand mit 500 ml Essigsäureethylester extrahiert. Nach hintereinanderfolgendem Waschen mit gesättigter wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung und dann mit gesättigter wäßriger Natriumchloridlösung wurde der Extrakt über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde dann unter reduziertem Druck abdestilliert. Der entstandene Rückstand wurde einer Kieselgelsäulenchromatografie (Eluent: Hexan:Essigsäureethylester = 3 : 1) unterzogen, wobei 24.9 g Methyl-4,10-dihydro-10-oxothieno[3,2-c][1]benzoxepin-8- acetat als schwachgelber Feststoff erhalten wurde.
- NMR (CDCl&sub3;, δ, ppm): 3.59 (s, 2H), 3.62 (s, 3H), 5.12 (s, 2H), 6.91 (d, J=5.2 Hz, 1H), 7.01 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.36 (dd, J=2.4, 8.3 Hz, 1H), 7.55 (d, J=5.2 Hz, 1H), 7.95 (d, J=2.4 Hz, 1H).
- Die vorstehende Verbindung wurde verwendet und in ähnlicher Weise wie im Bezugsbeispiel 2 behandelt, wobei Methyl-10-hydroxy-4,10-dihydrothieno[3,2-c][1]benzoxepin-8- acetat als farbloser Sirup erhalten wurde.
- NMR (CDCl&sub3;, δ, ppm): 3.48 (s, 2H), 3.56 (s, 3H), 5.02 (s, 2H), 5.86 (d, J=7.6Hz, 1H), 6.57 (d, J=4.8Hz, 1H), 6.95-7.4 (m, 4H)
- Die vorstehend beschriebene Verbindung wurde verwendet und in ähnlicher Weise wie im Bezugsbeispiel 6 behandelt, wobei die gewünschte Verbindung als schwachgelbes Öl erhalten wurde.
- MS (m/Z): 329 (M&spplus;)
- Methyl-11-[2-[(phenylsulfonyl)amino]ethyl]thio-6,11-dihydrodibenz[b,e]oxepin-2-carboxylat (Verbindung 1a):
- In 100 ml Pyridin wurden 9.00 g des im Bezugsbeispiel 6 erhaltenen Methyl-11-(2-aminoethyl)thio-6,11-dihydrodibenz- [b,e]oxepin-2-carboxylats (Verbindung f) gelöst. Unter Eiskühlung wurden 4.2 ml Benzolsulfonylchlorid zur Lösung getropft und das Gemisch über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Eisstücke wurden zum Gemisch gegeben. Nach einer weiteren Stunde Rühren wurde das Lösungsmittel unter reduziertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wurde mit 500 ml Essigsäureethylester extrahiert und der Extrakt hintereinander mit gesättigter wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung und dann mit gesättigter wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen. Nach Trocknen über wasserfreiem Natriumsulfat wurde das Lösungsmittel unter reduziertem Druck abdestilliert. Der entstandene Rückstand wurde einer Kieselgelsäulenchromatografie (Eluent: Hexan:Essigsäureethylester = 7 : 3) unterzogen, wobei 9.90 g der gewünschten Verbindung erhalten wurden.
- Bei den nachstehend beschriebenen Beispielen 2 bis 5 wurde die gewünschte Verbindung in ähnlicher Weise wie im Beispiel 1 unter Verwendung des entsprechenden 11-(2-Aminoethyl)thio-6,11-dihydrodibenz[b,e]oxepinderivats (Verbindung l, m, n oder o) hergestellt.
- Methyl-11-[2-[(phenylsulfonyl)amino]ethyl]thio-6,11-dihydrodibenz[b,e]oxepin-2-acetat (Verbindung 2a)
- Methyl-11-[2-[(phenylsulfonyl)amino]ethyl]thio-6,11-dihydrodibenz[b,e]oxepin-3-carboxylat (Verbindung 3a)
- Methyl-11-[2-[(phenylsulfonyl)amino]ethyl]thio-6,11-dihydrodibenz[b,e]oxepin-9-carboxylat (Verbindung 4a)
- Methyl-9-brom-11-[2-[(phenylsulfonyl)amino]ethyl]thio-6,11- dihydrodibenz[b,e]oxepin-2-carboxylat (Verbindung 6a):
- Bei den nachstehend beschriebenen Beispielen 6 bis 20 wurde die gewünschte Verbindung in ähnlicher Weise wie im Beispiel 1 hergestellt, außer daß das Benzolsulfonylchlorid im Beispiel 1 durch die entsprechende Sulfonylchloridverbindung ersetzt wurde.
- Methyl-11-[2-[(2-nitrophenylsulfonyl)amino]ethyl]thio-6,11- dihydrodibenz[b,e]oxepin-2-acetat (Verbindung 7a)
- Methyl-11-[2-[(3-nitrophenylsulfonyl)amino]ethyl]thio-6,11- dihydrodibenz[b,e]oxepin-2-acetat (Verbindung 8a)
- Methyl-11-[2-[(4-nitrophenylsulfonyl)amino]ethyl]thio-6,11- dihydrodibenz[b,e]oxepin-2-acetat (Verbindung 9a)
- Methyl-11-[2-[(4-fluorphenylsulfonyl)amino]ethyl]thio-6,11- dihydrodibenz[b,e]oxepin-2-acetat (Verbindung 10a)
- Methyl-11-[2-[(4-chlorphenylsulfonyl)amino]ethyl]thio-6,11- dihydrodibenz[b,e]oxepin-2-acetat (Verbindung 11a)
- Methyl-11-[2-[(4-methylphenylsulfonyl)amino]ethyl)thio-6,11- dihydrodibenz[b,e]oxepin-2-acetat (Verbindung 12a)
- Methyl-11-[2-[(4-methoxyphenylsulfonyl)amino]ethyl]thio- 6,11-dihydrodibenz[b,e]oxepin-2-acetat (Verbindung 13a)
- Methyl-11-[2-[(2-naphthylsulfonyl)amino]ethyl]thio-6,11-dihydrodibenz[b,e]oxepin-2-acetat (Verbindung 14a)
- Methyl-11-[2-[(2-thienylsulfonyl)amino]ethyl]thio-6,11-dihydrodibenz[b,e]oxepin-2-acetat (Verbindung 15a)
- Methyl-11-[2-[(8-chinolylsulfonyl)amino]ethyl]thio-6,11-dihydrodibenz[b,e]oxepin-2-acetat (Verbindung 16a)
- Methyl-11-[2-[(3-pyridylsulfonyl)amino]ethyl]thio-6-11-dihydrodibenz[b,e]oxepin-2-acetat (Verbindung 17a)
- Methyl-11-[2-[(styrylsulfonyl)amino]ethyl)thio-6,11-dihydrodibenz[b,e]oxepin-2-acetat (Verbindung 18a)
- Methyl-11-[2-[(2,5-dimethoxyphenylsulfonyl)amino]ethyl]thio- 6,11-dihydrodibenz[b,e]oxepin-2-acetat (Verbindung 20a)
- Methyl-11-[2-[(3,4-dimethoxyphenylsulfonyl)amino]ethyl]thio- 6,11-dihydrodibenz[b,e]oxepin-2-acetat (Verbindung 21a)
- Methyl-11-[2-[(4-trifluormethylphenylsulfonyl)amino]ethyl]thio-6,11-dihydrodibenz[b,e]oxepin-2-acetat (Verbindung 23a)
- Die physikalisch-chemischen Eigenschaften der in den Beispielen 1 bis 20 erhaltenen Verbindungen sind in Tabelle 6-1 aufgeführt.
- In den Tabellen 6-1 bis 6-11 bedeutet * beim Lösungsmittel zur Umkristallisation Verfestigung durch Verreiben. Tabelle 6-1 Beispiel Nr. (Verbindung Nr.) Aussehen Schmp. [Lösungsmittel für Umkristallisation] (Lösungsmittel) (Verfahren) Elementaranalyse obere Reihe: gefunden untere Reihe: berechnet Farbloses Öl Schwach gelb amorph Gelb (rein) Beispiel Nr. (Verbindung Nr.) Aussehen Schmp. [Lösungsmittel für Umkristallisation] (Lösungsmittel) (Verfahren) Elementaranalyse obere Reihe: gefunden untere Reihe: berechnet Farbloses Öl (rein) Farblos amorph Unklar [Ether] (KBr-Preßling) Schwach gelbes Öl Leicht gelbe Kristalle [Isopropanol] Beispiel Nr. (Verbindung Nr.) Aussehen Schmp. [Lösungsmittel für Umkristallisation] (Lösungsmittel) (Verfahren) Elementaranalyse obere Reihe: gefunden untere Reihe: berechnet Farbloses Öl (rein) Weißer Feststoff[Iso-propylether] (KBr-Preßling) [Toluol] Beispiel Nr. (Verbindung Nr.) Aussehen Schmp. [Lösungsmittel für Umkristallisation] (Lösungsmittel) (Verfahren) Elementaranalyse obere Reihe: gefunden untere Reihe: berechnet Farblos amorph Weiße Kristalle (KBr-Preßling) [Isopropylether] [Ethylacetat] Weiß Beispiel Nr. (Verbindung Nr.) Aussehen Schmp. [Lösungsmittel für Umkristallisation] (Lösungsmittel) (Verfahren) Elementaranalyse obere Reihe: gefunden untere Reihe: berechnet Farbloses Öl (KBr-Preßling) Weißer Feststoff [Toluol]
- 11-[2-[(phenylsulfonyl)amino]ethyl]thio-6,11-dihydrodibenz- [b,e]oxepin-2-carbonsäure (Verbindung 1b):
- 9.90 g der im Beispiel 1 erhaltenen Verbindung 1a wurde einem Lösungsmittelgemisch aus 200 ml Methanol und 20 ml Wasser gelöst, und 2.70 g Natriumhydroxid wurden zur Lösung gegeben. Das Gemisch wurde 2 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt. Das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck abdestilliert und der entstandene Feststoff wurde in 200 ml Wasser gelöst. Der pH-Wert wurde mit 4 n wäßriger salzsäurelö sung auf 1.5 eingestellt. Das kristallisierte Rohprodukt wurde durch Filtration abgetrennt und getrocknet. Das Rohprodukt wurde aus 300 ml Isopropanol umkristallisiert, wobei 6.44 g der gewünschten Verbindung erhalten wurden.
- Bei den nachstehend beschriebenen Beispielen 22 bis 40 wurde die gewünschte Verbindung in ähnlicher Weise wie im Beispiel 21 durch Esterhydrolyse des entsprechenden Oxepinderivats erhalten.
- 11-[2-[(phenylsulfonyl)amino]ethyl)thio-6-11-dihydrodibenz- [b,e]oxepin-2-essigsäure (Verbindung 2b)
- 11-[2-[(phenylsulfonyl)amino]ethyl]thio-6-11-dihydrodibenz- [b,e]oxepin-3-carbonsäure (Verbindung 3b)
- 11-[2-(Phenylsulfonyl)amino]ethyl)thio-6,11-dihydrodibenztb,e]oxepin-9-carbonsäure (Verbindung 4b)
- 9-Brom-11-[2-[(phenylsulfonyl)amino)ethyl)thio-6,11-dihydrodibenz[b,e]oxepin-2-carbonsäure (Verbindung 6b)
- 11-[2-[(2-Nitrophenylsulfonylamino]ethyl)thio-6,11-dihydrodibenz[b,e]oxepin-2-carbonsäure·0.2 Hydrat (Verbindung 7b')
- 11-[2-[(3-Nitrophenylsulfonyl)amino]ethyl]thio-6,11-dihydrodibenz[b,e]oxepin-2-carbonsäure·0.5 Isopropanol·0.5 Hydrat (Verbindung 8b')
- 11-[2-(4-Nitrophenylsulfonyl)amino]ethyl]thio-6,11-dihydrodibenz[b,e]oxepin-2-carbonsäure (Verbindung 9b)
- 11-[2-[(4-Fluorphenylsulfonyl)amino)ethyl]thio-6,11-dihydrodibenz[b,e]oxepin-2-carbonsäure (Verbindung 10b)
- 11-[2-[(4-Chlorphenylsulfonyl)amino)ethyl]thio-6,11-dihydrodibenz[b,e]oxepin-2-carbonsäure (Verbindung 11b)
- 11-[2-[(4-Methylphenylsulfonyl) amino]ethyl]thio-6,11-dihydrodibenz[b,e]oxepin-2-carbonsäure (Verbindung 12b)
- 11-[2-[(4-Methoxyphenylsulfonyl)amino]ethyl]thio-6,11-dihydrodibenz[b,e]oxepin-2-carbonsäure (Verbindung 13b)
- 11-[2-[(2-Naphthylsulfonyl)amino]ethyl]thio-6,11-dihydrodibenz[b,e]oxepin-2-carbonsäure·0.3 Hydrat (Verbindung 14b')
- 11-[2-[(2-Thienylsulfonyl)amino]ethyl)thio-6,11-dihydrodibenz[b,e]oxepin-2-carbonsäure (Verbindung 15b)
- 11-[2-[(8-Chinolysulfonyl)amino]ethyl-thio-6,11-dihydrobenz[b,e]oxepin-2-carbonsäure (Verbindung 16b)
- 11-[2-[(3-Pyridylsulfonyl)amino]ethyl]thio-6,11-dihydrobenz[b,e]oxepin-2-carbonsäure-Monohydrit (Verbindung 17b')
- 11[2-[(Styrylsulfonyl)amino)ethyl)thio-6,11-dihydrodibenz- [b,e]oxepin-2-carbonsäure· 0.2 Hydrat (Verbindung 18b')
- 11-[2-[(2,5-Dimethoxyphenylsulfonyl)amino]ethyl)thio-6,11- dihydrodibenz[b,e)oxepin-2-carbonsäure (Verbindung 20b)
- 11-[2-[(3,4-Dimethoxyphenylsulfonyl)amino]ethyl]thio-6,11- dihydrobenz[b,e]oxepin-2-carbonsäure·0.2 Hydrat (Verbindung 21b')
- 11-[2-[(4-Trifluormethylphenylsulfonyl)amino]ethyl]thio- 6,11-dihydrodibenz[b,e]oxepin-2-carbonsäure (Verbindung 23b)
- Natrium 11-[2-[(Phenylsulfonyl)amino]ethyl]thio-6,11-dihydrodibenz[b,e]oxepin-2-carboxylat-Monohydrat (Verbindung 1b'):
- 3.3 g der im Beispiel 21 erhaltenen Verbindung 1 b wurden in 100 ml Methanol suspendiert und Natriummethanolat zur Lösung gegeben, anschließend etwa eine Stunde lang gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck abdestilliert und das erhaltene Rohprodukt mit Isopropylether verfestigt, wobei 2.3 g der gewünschten Verbindung erhalten wurden.
- Natrium 11-[2-[(Phenylsulfonyl)amino]ethyl]thio-6,11-dihydrodibenz[b,e]oxepin-2-acetat (Verbindung 2b'):
- Die gewünschte Verbindung wurde in ähnlicher Weise wie im Beispiel 41 unter Verwendung der im Beispiel 22 erhaltenen Verbindung 2b hergestellt.
- Die physikalisch-chemischen Eigenschaften der in den Beispielen 21 bis 42 erhaltenen Verbindungen sind in Tabelle 6-2 aufgeführt. Tabelle 6-2 Beispiel Nr. (Verbindung Nr.) Aussehen Schmp. [Lösungsmittel für Umkristallisation] (Lösungsmittel) (Verfahren) Elementaranalyse obere Reihe: gefunden untere Reihe: berechnet Weiße Kristalle [Isopropanol] Farbloses Öl (KBr-Preßling) Gelb amorph (Unklar) [Isopropyether] [Toluol] Beispiel Nr. (Verbindung Nr.) Aussehen Schmp. [Lösungsmittel für Umkristallisation] (Lösungsmittel) (Verfahren) Elementaranalyse obere Reihe: gefunden untere Reihe: berechnet Weiße Kristalle [Toluol] Leicht gelbe Kristalle [Isopropanol] (KBr-Preßling) (zersetzt) [Isopropanol - Isopropylether] [Ethylacetat] Beispiel Nr. (Verbindung Nr.) Aussehen Schmp. [Lösungsmittel für Umkristallisation] (Lösungsmittel) (Verfahren) Elementaranalyse obere Reihe: gefunden untere Reihe: berechnet Weiße Kristalle (unklar) [Isopropanol] (KBr-Preßling) [Acetonitril] Beispiel Nr. (Verbindung Nr.) Aussehen Schmp. [Lösungsmittel für Umkristallisation] (Lösungsmittel) (Verfahren) Elementaranalyse obere Reihe: gefunden untere Reihe: berechnet Weiße Kristalle (zersetzt) [Isopropylether] (unklar) [Isopropanol] (KBr-Preßling) [Isopropanol - Wasser] Beispiel Nr. (Verbindung Nr.) Aussehen Schmp. [Lösungsmittel für Umkristallisation] (Lösungsmittel) (Verfahren) Elementaranalyse obere Reihe: gefunden untere Reihe: berechnet Weiße Kristalle [Toluol] [Isopropanol] (KBr-Preßling) [Acetonitril] Beispiel Nr. (Verbindung Nr.) Aussehen Schmp. [Lösungsmittel für Umkristallisation] (Lösungsmittel) (Verfahren) Elementaranalyse obere Reihe: gefunden untere Reihe: berechnet Schwach gelb amorph Nicht meßbar wegen hygroskopischer Art [Isopropylether]
- Methyl-N-methyl-11-[2-[(Phenylsulfonyl)amino]ethyl]thio- 6,11-dihydrodibenz[b,e]oxepin-2-carboxylat (Verbindung 5a):
- Die gewünschte Verbindung wurde in ähnlicher Weise wie im Beispiel 1 unter Verwendung der im Bezugsbeispiel 16 erhaltenen Verbindung P hergestellt.
- N-Methyl-11-[2-[(Phenylsulfonyl)amino]ethyl)thio-6,11-dihydrodibenz[b,e]oxepin-2-carbonsäure (Verbindung 5b):
- Die gewünschte Verbindung wurde durch Hydrolyse der im Beispiel 43 erhaltenen Verbindung 5a in ähnlicher Weise wie im Beispiel 21 hergestellt.
- Die physikalisch-chemischen Eigenschaften der in den Beispielen 43 und 44 erhaltenen Verbindungen sind in Tabelle 6-3 aufgeführt. Tabelle 6-3 Beispiel Nr. (Verbindung Nr.) Aussehen Schmp. [Lösungsmittel für Umkristallisation] (Lösungsmittel) (Verfahren) Elementaranalyse obere Reihe: gefunden untere Reihe: berechnet Farbloses Öl Weiße Kristalle [Isopropanol] (KBr-Preßling)
- Beispiel 45 Ethyl-11-[2-[(phenylsulfonyl)amino]ethyl]thio-6,11-dihydrodibenz[b,e]oxepin-2-carboxylat (Verbindung 24a):
- Die gewünschte Verbindung wurde in ähnlicher Weise wie im Beispiel 1 unter Verwendung der im Bezugsbeispiel 7 erhaltenen Verbindung g hergestellt.
- Methyl-11-[3-[(phenylsulfonyl)amino]propyl]amino-6,11-dihydrodibenz[b,e]oxepin-2-carboxylat (Verbindung 25a):
- Die gewünschte Verbindung wurde in ähnlicher Weise wie im Beispiel 1 unter Verwendung der im Bezugsbeispiel 8 erhaltenen Verbindung h hergestellt.
- Bei den nachstehenden Beispielen 47 und 48 wurde die gewünschte Verbindung durch Esterhydrolyse des entsprechenden Oxepinderivats in ähnlicher Weise wie im Beispiel 21 erhalten.
- 11-[2-[(Phenylsulfonyl)amino]ethyl]amino-6,11-dihydrodibenz- [b,e]oxepin-2-carbonsäure·0.25 Hydrat (Verbindung 24b')
- 11-[3-[(Phenylsulfonyl)amino]propyl]amino-6,11-dihydrodibenz[b,e]oxepin-2-carbonsäure 0.5 Hydrat (Verbindung 25b').
- Die physikalisch-chemischen Eigenschaften der in den Beispielen 45 bis 48 erhaltenen Verbindungen sind in Tabelle 6-4 aufgeführt. Tabelle 6-4 Beispiel Nr. (Verbindung Nr.) Aussehen Schmp. [Lösungsmittel für Umkristallisation] (Lösungsmittel) (Verfahren) Elementaranalyse obere Reihe: gefunden untere Reihe: berechnet Weiße Kristalle [Isopropylether] (KBr-Preßling) [Methanol] (unklar) [Ethylacetat - Hexan] (zersetzt) [Isopropanol]
- Methyl-(E/Z)-11-[3-(phenylsulfonyl)amino]propyliden-6,11-dihydrodibenz[b,e]oxepin-2-carboxylat (Verbindung E/Z-28a):
- Die gewünschte Verbindung wurde in ähnlicher Weise wie im Beispiel 1 unter Verwendung der im Bezugsbeispiel 9 erhaltenen Verbindung i erhalten. Das E/Z-Verhältnis betrug etwa 7 : 3.
- Methyl-(E/Z)-11-[3-(phenylsulfonyl)amino]propyliden-6,11-dihydrodibenz[b,e]oxepin-2-acetat (Verbindung E/Z-29a):
- Die gewünschte Verbindung wurde in ähnlicher Weise wie im Beispiel 1 unter Verwendung der im Bezugsbeispiel 10 erhaltenen Verbindung j hergestellt. Das E/Z-Verhältnis betrug etwa 3 : 7.
- Methyl-(E)-11-[2-(phenylsulfonyl)amino]ethyliden-6,11-dihydrodibenz[b,e]oxepin-2-carboxylat (Verbindung E-30a):
- Die gewünschte Verbindung wurde in ähnlicher Weise wie im Beispiel 1 unter Verwendung der im Bezugsbeispiel 11 erhaltenen Verbindung k hergestellt.
- (E)-11-[3-(Phenylsulfonyl) amino]propyliden-6,11-dihydrodibenz[b,e]oxepin-2-carbonsäure (Verbindung E-28b) und (Z)-11- [3-(Phenylsulfonyl)amino]propyliden-6,11-dihydrodibenz[b,e]oxepin-2-carbonsäure 0.5 Isopropanol (Verbindung Z-28b'):
- Die im Beispiel 49 erhaltene Verbindung E/Z-28a (1.0 g) wurde in ähnlicher Weise wie im Beispiel 21 hydrolysiert, um die Verbindung E/Z-28b herzustellen. Das erhaltene an E-Form reiche Rohprodukt wurde aus Isopropanol-Isopropylether umkristallisiert, wobei 0.2 g E-Form erhalten wurden (Verbindung E-28b). Weitere mit Isopropylether verfestigte Z- Form (Verbindung Z-28b') wurde aus dem an Z-Forin reichen Filtrat erhalten.
- (Z)-11-[3-(Phenylsulfonyl)amino]propyliden-6,11-dihydrodibenz[b,e]oxepin-2-essigsäure·0.5 Methanol 0.25 Hydrat (Verbindung Z-29b'):
- Die im Beispiel 50 erhaltene Verbindung E/Z-29a wurde in ähnlicher Weise wie im Beispiel 21 hydrolysiert, wobei (Z)-11-[3-(Phenylsulfonyl)amino]propyliden-6,11-dihydrodibenz[b,e]oxepin-2-essigsäure (Verbindung Z-29b) hergestellt wurde, die 93% Z-Form enthielt. Diese Verbindung wurde in ähnlicher Weise wie im Beispiel 41 behandelt, wobei das Natriumsalz erhalten wurde.
- (E)-11-[2-(Phenylsulfonyl)amino]ethyliden-6,11-dihydrodibenz[b,e]oxepin-2-carbonsäure·0.25 Hydrat (Verbindung E- 30b'):
- Die im Beispiel 51 erhaltene Verbindung E-30a wurde in ähnlicher Weise wie im Beispiel 21 hydrolysiert, um die gewünschte Verbindung herzustellen.
- Die physikalisch-chemischen Eigenschaften der in den Beispielen 49 bis 54 erhaltenen Verbindungen sind in Tabelle 6-5 aufgeführt. Tabelle 6-5 Beispiel Nr. (Verbindung Nr.) Aussehen Schmp. [Lösungsmittel für Umkristallisation] (Lösungsmittel) (Verfahren) Elementaranalyse obere Reihe: gefunden untere Reihe: berechnet Farbloses Öl (rein) Weiße Kristalle [Isopropanol] [Isopropylether] (KBr-Preßling) Beispiel Nr. (Verbindung Nr.) Aussehen Schmp. [Lösungsmittel für Umkristallisation] (Lösungsmittel) (Verfahren) Elementaranalyse obere Reihe: gefunden untere Reihe: berechnet Farbloses amorph (unklar) [Isopropylether] (KBr-Preßling) Weißer Feststoff Nicht meßbar wegen hygroskopischer Art [Isopropylether] (zersetzt) [Acetonitril]
- In den nachstehend beschriebenen Beispielen 55 bis 60 wurde die gewünschte Verbindung in ähnlicher Weise wie im Beispiel 1 unter Verwendung der entsprechenden Ausgangssubstanz (Verbindung r, s, t oder u) und Sulfonylverbindungen hergestellt.
- Methyl-11-[2-[(Phenylsulfonyl)amino]ethyl]thio-6,11-dihydrodibenzo[b,e]thiepin-2-carboxylat (Verbindung 55a)
- Methyl-5-[2-[(Phenylsulfonyl)amino]ethyl]thio-10,11-dihydro- 5H-dibenzo[a,d] cyclohepten-3-carboxylat (Verbindung 59a)
- Methyl-5-[2-[(Styrylsulfonyl) amino]ethyl]thio-10,11-dihydro- 5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-3-carboxylat (Verbindung 60a)
- Methyl-5-[2-[(Phenylsulfonyl)amino]ethyl]thio-5H-dibenzo- [a,d]cyclohepten-3-carboxylat (Verbindung 64a)
- Methyl-5-[2-[(Styrylsulfonyl) amino]ethyl)thio-5H-dibenzo- [a,d]cyclohepten-3-carboxylat (Verbindung 65a)
- Methyl-10-[2-[ (phenylsulfonyl) amino]ethyl]thio-4, 10-dihydrothieno[3,2-c] (1) benzoxepin-8-acetat (Verbindung 67a).
- Die physikalisch-chemischen Eigenschaften der in den Beispielen 55 bis 60 erhaltenen Verbindungen sind in Tabelle 6-6 aufgeführt. Tabelle 6-6 Bsp. Nr. (Verbindung Nr.) Aussehen Schmp. (Lösungsmittel für Umkristallisation) (Lösungsmittel) (Verfahren) Elementaranalyse obere Reihe: gefunden untere Reihe: berechn. Schwach gelb amorph Farbloses Öl Bsp. Nr. (Verbindung Nr.) Aussehen Schmp. (Lösungsmittel für Umkristallisation) (Lösungsmittel) (Verfahren) Elementaranalyse obere Reihe: gefunden untere Reihe: berechn. Farbloses Öl
- In den nachstehend beschriebenen Beispielen 61 bis 66 wurde die gewünschte Verbindung in ähnlicher Weise wie im Beispiel 21 unter Verwendung des entsprechenden Esters hergestellt.
- 11-[2-[(Phenylsulfonyl)amino]ethyl]thio-6,11-dihydrodibenzo- [b,e]thiepin-2-carbonsäure (Verbindung 55b)
- 5-[2-[(Phenylsulfonyl) amino]ethyl]thio-10,11-dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-3-carbonsäure (Verbindung 59b)
- 5-[2-[(Styrylsulfonyl) amino]ethyl)thio-10,11,dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-3-carbonsäure (Verbindung 60b)
- 5-[2-[(Phenylsulfonyl)amino]ethyl]thio-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-3-carbonsäure (Verbindung 64b)
- 5-[2-[(Styrylsulfonyl)amino]ethyl]thio-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-3-carbonsäure (Verbindung 65b)
- 10-[2-[(Phenylsulfonyl) amino]ethyl)thio-4,10-dihydrothieno- [3 2-c][1]benzoxepin-8-essigsäure (Verbindung 67b).
- Die physikalisch-chemischen Eigenschaften der in den Beispielen 61 bis 66 erhaltenen Verbindungen sind in Tabelle 6-7 aufgeführt. Tabelle 6-7 Bsp. Nr. (Verbindung Nr.) Aussehen Schmp. (Lösungsmittel für Umkristallisation) (Lösungsmittel) (Verfahren) Elementaranalyse obere Reihe: gefunden untere Reihe: berechn. Schwach gelbe Kristalle (zersetzt) [Isopropylether] (KBr-Preßling) [Ethylacetat - Hexan] [Acetonitril] Bsp. Nr. (Verbindung Nr.) Aussehen Schmp. (Lösungsmittel für Umkristallisation) (Lösungsmittel) (Verfahren) Elementaranalyse obere Reihe: gefunden untere Reihe: berechn. Schwach gelbe Kristalle (zersetzt) [Isopropanol] (KBr-Preßling) [Methanol]
- In den nachstehend beschriebenen Beispielen 67 bis 76 wurde die gewünschte Verbindung unter Verwendung des entsprechenden 11-(2-Aminoethyl)thio-6,11-dihydrodibenz[b,e]oxepinderivats (Verbindung f oder o) entweder durch Austausch des Benzylsulfonylchlorids im Beispiel 1 durch das entsprechende Säurechlorid oder Säureanhydrid oder in ähnlicher Weise wie im Beispiel 1 hergestellt.
- Methyl-11-[2-[(benzoyl)amino]ethyl]thio-6,11-dihydrodibenz- [b,e]oxepin-2-carboxylat (Verbindung 32a)
- Methyl-11-[2-[(2-methoxybenzoyl)amino]ethyl]thio-6,11-dihydrodibenz[b,e]oxepin-2-carboxylat (Verbindung 33a)
- Methyl-11-[2-[(2,6-dimethoxybenzoyl)amino]ethyl]thio-6,11- dihydrodibenz[b,e]oxepin-2-carboxylat (Verbindung 35a)
- Methyl-11-[2-[(3,4,5-trimethoxybenzoyl) amino]ethyl]thio- 6,11-dihydrodibenz[b,e]oxepin-2-carboxylat· 0.3 Hydrat (Verbindung 36a')
- Methyl-11-[2-[(2,3,4-trimethoxybenzoyl)amino]ethyl]thio- 6,11-dihydrodibenz[b,e]oxepin-2-carboxylat (Verbindung 37a)
- Methyl-11-[2-[(2-methylthenoyl)amino]ethyl)thio-6,11-dihydrodibenz[b,e]oxepin-2-carboxylat (Verbindung 38a)
- Methyl-11-[2-[(cyclohexancarbonyl)amino]ethyl)thio-6,11-dihydrodibenz[b,e]oxepin-2-carboxylat (Verbindung 39a)
- Methyl-11-[2-[(hexanoyl)amino]ethyl)thio-6,11-dihydrodibenz- [b,e]oxepin-2-carboxylat (Verbindung 40a)
- Methyl-11-[2-[(cinnamoyl)amino]ethyl)thio-6,11-dihyrodibenz- [b,e]oxepin-2-carboxylat (Verbindung 41a)
- Methyl-11-[2-[[coumarin-3-yl)carbonyl)amino]ethyl]thio-6,11- dihydrodibenz[b,e]oxepin-2-acetat (Verbindung 42a)
- Methyl-11-[2-[(2-hydroxybenzoyl)amino]ethyl]thio-6,11-dihydrodibenz[b,e]oxepin-2-carboxylat (Verbindung 34a) 2.1 g der im Beispiel 68 erhaltenen Verbindung 33a wurden in 100 ml Dichlormethan gelöst, und 0.6 ml Bortrifluorid wurden zur Lösung bei -78ºC unter einer Stickstoffatmosphäre getropft. Nach weiteren 2.5 Stunden Rühren wurden Eisstücke zum Reaktionsgemisch gegeben, um den Überschuß an Reagens zu zersetzen. Dann wurde eine Extraktion mit 200 ml Dichlormethan durchgeführt. Nach Waschen mit Wasser wurde der Extrakt über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck abdestilliert. Der entstandene Rückstand wurde einer Kieselgelsäulenchromatografie (Eluent: Hexan: Essigsäureethylester = 1 : 1) unterzogen, wobei 1.5 g der gewünschten Verbindung erhalten wurden.
- Die physikalisch-chemischen Eigenschaften der in den Beispielen 67 bis 77 erhaltenen Verbindungen sind in Tabelle 6-8 aufgeführt. Tabelle 6-8 Bsp. Nr. (Verbindung Nr.) Aussehen Schmp. (Lösungsmittel für Umkristallisation) (Lösungsmittel) (Verfahren) Elementaranalyse obere Reihe: gefunden untere Reihe: berechn. Weiße Kristalle [Isopropylether] (KBr-Preßling) [Toluol] Bsp. Nr. (Verbindung Nr.) Aussehen Schmp. (Lösungsmittel für Umkristallisation) (Lösungsmittel) (Verfahren) Elementaranalyse obere Reihe: gefunden untere Reihe: berechn. Farblos amorph (unklar) [Isopropylether] (KBr-Preßling) Bsp. Nr. (Verbindung Nr.) Aussehen Schmp. (Lösungsmittel für Umkristallisation) (Lösungsmittel) (Verfahren) Elementaranalyse obere Reihe: gefunden untere Reihe: berechn. Farblos amorph (KBr-Preßling) Schwach gelb amorph Bsp. Nr. (Verbindung Nr.) Aussehen Schmp. (Lösungsmittel für Umkristallisation) (Lösungsmittel) (Verfahren) Elementaranalyse obere Reihe: gefunden untere Reihe: berechn. Leicht rot amorph Farblos amorph [Isopropylether]
- In den nachstehend beschriebenen Beispielen 78 bis 88 wurde die gewünschte Verbindung durch Esterhydrolyse des entsprechenden Oxepinderivats in ähnlicher Weise wie im Beispiel 21 durchgeführt.
- 11-[2-[(Benzoyl)amino]ethyl]thio-6,11-dihydrodibenz[b,e]oxepin-2-carbonsäure (Verbindung 32b)
- 11-[2-[(2-Methoxybenzoyl)amino]ethyl)thio-6,11-dihydrodibenz[b,e]oxepin-2-carbonsäure (Verbindung 33 b)
- 11-[2-[(2,6-Dimethoxybenzoyl)amino]ethyl)thio-6,11-dihydrodibenz[b,e]oxepin-2-carbonsäure·0.2 Hydrat (Verbindung 35b')
- 11-[2-[(3,4,5-Trimethoxybenzoyl)amino]ethyl]thio-6,11-dihydrodibenz[b,e]oxepin-2-carbonsäure (Verbindung 36b)
- 11-[2-[(2,3,4-Trimethoxybenzoyl)amino]ethyl]thio-6,11-dihydrodibenz[b,e]oxepin-2-carbonsäure (Verbindung 37b)
- 11-[2-[(2-Methylthenoyl)amino]ethyl]thio-6,11-dihydrodibenz- [b,e]oxepin-2-carbonsäure (Verbindung 38b)
- 11-[2-[(Cyclohexancarbonyl)amino]ethyl]thio-6,11-dihydrodibenz[b,e]oxepin-2-carbonsäure (Verbindung 39b)
- 11-[2-[(Hexanoyl)amino]ethyl)thio-6,11-dihydrodibenz[b,e]oxepin-2-carbonsäure (Verbindung 40b)
- 11-[2-[(Cinnamoyl)amino]ethyl]thio-6,11-dihydrodibenz[b,e]oxepin-2-carbonsäure·0.25 Hydrat (Verbindung 41b')
- 11-[2-[[(Coumarin-3-yl)carbonyl]amino]ethyl)thio-6,11-dihydrodibenz[b,e]oxepin-2-essigsäure·0.5 Hydrat (Verbindung 42b')
- 11-[2-[(2-Hydroxybenzoyl)amino]ethyl]thio-6,11-dihydrodibenz[b,e]oxepin-2-carbonsäure·0,5 Hydrat (Verbindung 34b').
- Die physikalisch-chemischen Eigenschaften der in den Beispielen 78 bis 88 erhaltenen Verbindung sind in Tabelle 6-9 aufgeführt. Tabelle 6-9 Bsp. Nr. (Verbindung Nr.) Aussehen Schmp. (Lösungsmittel für Umkristallisation) (Lösungsmittel) (Verfahren) Elementaranalyse obere Reihe: gefunden untere Reihe: berechn. Weiße Kristalle [Isopropanol] (KBr-Preßling) Bsp. Nr. (Verbindung Nr.) Aussehen Schmp. (Lösungsmittel für Umkristallisation) (Lösungsmittel) (Verfahren) Elementaranalyse obere Reihe: gefunden untere Reihe: berechn. Weiße Kristalle [Toluol] (KBr-Preßling) [Isopropanol] Bsp. Nr. (Verbindung Nr.) Aussehen Schmp. (Lösungsmittel für Umkristallisation) (Lösungsmittel) (Verfahren) Elementaranalyse obere Reihe: gefunden untere Reihe: berechn. Weiße Kristalle [Acetonitril] [Isopropanol] Schwach gelb amorph [Isopropylether] (KBr-Preßling) Bsp. Nr. (Verbindung Nr.) Aussehen Schmp. (Lösungsmittel für Umkristallisation) (Lösungsmittel) (Verfahren) Elementaranalyse obere Reihe: gefunden untere Reihe: berechn. Farblos amorph (zersetzt) [Isopropylether] (KBr-Preßling) Weiße Kristalle
- Methyl-11-[2-(3-phenylureido)ethyl)thio-6,11-dihydrodibenz- [b,e]oxepin-2-carboxylat (Verbindung 44a) 2.0 g der im Bezugsbeispiel 6 erhaltenen Verbindung f 5wurden in 100 ml Dichlormethan gelöst und 0.7 ml Phenylisocyanat zur Lösung gegeben. Das Gemisch wurde 2 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wurde mit 200 ml Essigsäureethylester extrahiert. Der Extrakt wurde mit gesättigter wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Dann wurde das Lösungsmittel unter reduziertem Druck abdestilliert. Der entstandene Rückstand wurde einer Kieselgelsäulenchromatografie (Eluent: Hexan:Essigsäureethylester = 2 : 1) unterzogen, wobei 2.2 g der gewünschten Verbindung erhalten wurden.
- In den nachstehenden Beispielen 90 bis 92 wurde die gewünschte Verbindung in ähnlicher Weise wie im Beispiel 89 außer der Verwendung des entsprechenden 11-(2-Aminoethyl)thio-6,11-dihydrodibenz[b,e]oxepinderivats (Verbindung f oder o) und einem Isocyanat, Isothiocyanat oder Chlorameisensäureester hergestellt.
- Methyl-11-[2-(3-phenylureido) ethyl)thio-6,11-dihydrodibenz- [b,e]oxepin-2-acetat (Verbindung 45a)
- Methyl-11-[2-[(3-benzyl)thioureido]ethyl]thio-6,11-dihydrodibenz[b,e]oxepin-2-carboxylat (Verbindung 46a)
- Methyl-11-[2-[[(benzyloxy)carbonyl]amino]ethyl)thio-6,11-dihydrodibenz[b,e]oxepin-2-carboxylat (Verbindung 53a).
- Die physikalisch-chemischen Eigenschaften der in den Beispielen 89 bis 92 erhaltenen Verbindungen sind in Tabelle 6-10 aufgeführt. Tabelle 6-10 Bsp. Nr. (Verbindung Nr.) Aussehen Schmp. (Lösungsmittel für Umkristallisation) (Lösungsmittel) (Verfahren) Elementaranalyse obere Reihe: gefunden untere Reihe: berechn. Farblos amorph (KBr-Preßling)
- Bei den nachstehend beschriebenen Beispielen 93 bis 96 wurde die gewünschte Verbindung durch Esterhydrolyse des entsprechenden Dibenzoxepinderivats in ähnlicher Weise wie im Beispiel 21 hergestellt.
- 11-[2-(3-Phenylureido)ethyl]thio-6,11-dihydrodibenz[b,e]oxepin-2-carbonsäure (Verbindung 44b)
- 11-[2-(3-Phenylureido)ethyl]thio-6,11-dihydrodibenz[b,e]oxepin-2-essigsäure·0.25 Hydrat (Verbindung 45b')
- 11-[2-[(3-Benzyl)thioureido]ethyl]thio-6,11-dihydrodibenz- [b,e]oxepin-2-carbonsäure· 0.6 Toluol-Monohydrat (Verbindung 46b')
- 11-[2-[[(Benzyloxy)carbonyl]amino]ethyl]thio-6,11-dihydrodibenz[b,e]oxepin-2-carbonsäure (Verbindung 53b).
- Die physikalisch-chemischen Eigenschaften der in den Beispielen 93 bis 96 erhaltenen Verbindungen sind in Tabelle 6-11 aufgeführt. Tabelle 6-11 Bsp. Nr. (Verbindung Nr.) Aussehen Schmp. (Lösungsmittel für Umkristallisation) (Lösungsmittel) (Verfahren) Elementaranalyse obere Reihe: gefunden untere Reihe: berechn. Weiße Kristalle Farblos amorph[Toluol] [Wasser] (KBr-Preßling)
- Arzneimittel 1 Tablette
- Eine Tablette mit folgender Zusammensetzung wird auf übliche Weise hergestellt.
- Verbindung 1b 200 mg
- Lactose 60 mg
- Kartoffelstärke 30 mg
- Polyvinylalkohol 2 mg
- Magnesiumstearat 1 mg
- Teerpigment Spur
- Arzneimittel 2 Pulver
- Pulver mit folgender Zusammensetzung werden auf übliche Weise hergestellt.
- Verbindung E-28b 200 mg
- Lactose 270 mg
- Arzneimittel 3 Sirup
- Ein Sirup mit folgender Zusammensetzung wird auf übliche Weise hergestellt.
- Verbindung 1b 200 mg
- Raffinierter Zucker 40 mg
- p-Hydroxybenzoesäureethylester 40 mg
- p-Hydroxybenzoesäurepropylester 10 mg
- Erdbeergeschmack 0.1 ml
- Wasser wird zu einem Gesamtvolumen von 100 ml zugegeben.
- Gemäß der vorliegenden Erfindung besitzen die Verbindung (1) und ihre pharmazeutisch verträglichen Salze eine Thromboxan-A&sub2; (TXA&sub2;)-antagonisierende Wirksamkeit, und es wird erwartet, daß sie vorbeugende und behandelnde Wirkungen gegenüber Erkrankungen in einem weiten Bereich zeigen.
- Während die Erfindung im einzelnen und in bezug auf ihre bestimmten Ausführungsformen beschrieben wurde, ist dem Fachmann offensichtlich, daß zahlreiche Änderungen und Abwandlungen ohne Abweichung von ihrem Sinn und Bereich gemacht werden können.
Claims (14)
1. Tricyclische Verbindung der Formel
wobei X&sub1;-X&sub2; eine -CH&sub2;-O-, -CH&sub2;-S- (wobei l den Wert
0, 1 oder 2 hat), -CH&sub2;-CH&sub2;- oder -CH=CH-Gruppe
darstellt;
L eine -CH=CH- oder -S-Gruppe darstellt;
. . . . eine Einfach- oder Doppelbindung darstellt;
W eine -S-, -O-, -NH-, -CH&sub2;-, -NHCO- oder =CH-Gruppe
darstellt (wobei die linke Seite jeder Formel an den
Mutterkern gebunden ist);
n den Wert 0, 1, 2 oder 3 hat;
Z einen -NR¹CO-, -NR¹SO&sub2;-, -NR¹CONH-, -NR¹CSNH-,
-NR¹NHCONH-, -NR¹NHCSNH-, -NR¹COO- oder -NR¹COS-Rest
darstellt (wobei R¹ ein Wasserstoffatom oder einen
Niederalkylrest darstellt, und wobei die rechte Seite jeder
Formel an den Rest Q gebunden ist);
Q einen linearen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 18
Kohlenstoffatomen, einen alicyclischen Alkylrest mit 3
bis 6 Kohlenstoffatomen, einen Niederalkenylrest mit 2
bis 6 Kohlenstoffatomen, oder einen gegebenenfalls
substituierten Aryl-, gegebenenfalls substituierten
Aralkyl-, gegebenenfalls substituierten Aralkenylrest, einen
gegebenenfalls substituierten aromatischen
heterocyclischen Rest [der eine Furyl-, Thienyl-, N-substituierte
oder unsubstituierte Pyrrolyl- (der N-Substituent ist
ausgewählt aus Niederalkylresten, Phenyl- und
Benzylgruppen)
Pyridyl-, Chinolyl- oder Isochinolylgruppe
darstellt) oder eine Coumarinylgruppe darstellt; wobei die
Substitution bedeutet, daß 1 bis 3 Substituenten am
aromatischen Ring sind und der Substituent unabhängig
ausgewählt ist aus Niederalkylresten, einer Phenyl- oder
Benzylgruppe, Halogenatomen, einer Trifluormethyl- oder
Nitrogruppe, OR²- oder SR²-Resten (wobei R² ein
Wasserstoffatom, einen Niederalkylrest, eine Phenyl- oder
Benzylgruppe darstellt);
einer der Reste RA und RB ein Wasserstoffatom und der
andere einen -Y-M-Rest darstellt [wobei Y eine
Einfachbindung, einen -CR³R&sup4;- (CH&sub2;) m oder -CR³-CR&sup4;- (CH&sub2;)m-Rest
darstellt (wobei jeder der Reste R³ und R&sup4; unabhängig
ein Wasserstoffatoin oder einen Niederalkylrest bedeutet
und m den Wert 0, 1, 2, 3 oder 4 hat und wobei die linke
Seite jeder Formel an den Grundkern gebunden ist); M
einen -COOR&sup5;- (wobei R&sup5; ein Wasserstoffatom oder einen
Niederalkylrest bedeutet), oder -CONR5aR5b-Rest (wobei
jeder der Reste R5a und R5b unabhängig voneinander
dieselbe Bedeutung hat, die vorstehend für R&sup5; beschrieben
ist) oder eine Tetrazolylgruppe darstellt];
jeder der Reste GA und GB unabhängig voneinander einen
Niederalkylrest, ein Halogenatoin oder einen OR&sup6;-Rest
darstellt (wobei R&sup6; ein Wasserstoffatom, einen
Niederalkylrest, eine Phenyl- oder Benzylgruppe darstellt);
jeder der Reste gA und gB unabhängig voneinander den
Wert 0, 1, 2 oder 3 hat;
und ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon.
2. Verbindung nach Anspruch 1, wobei L eine -CH=CH-Gruppe
ist.
3. Verbindung nach Anspruch 1, wobei einer der Reste RA und
RB ein Wasserstoffatom und der andere eine -Y-COOH-
Gruppe darstellt.
4. Verbindung nach Anspruch 3, wobei Y aus einer
Einfachbindung oder einer
ausgewählt ist.
5. Verbindung nach Anspruch 1, wobei W eine -S- oder =CH-
Gruppe ist.
6. Verbindung nach Anspruch 1, wobei Z ein -NR¹SO&sub2;-Rest
ist.
7. Verbindung nach Anspruch 6, wobei R¹ ein Wasserstoffatom
ist.
8. Verbindung nach Anspruch 1, wobei Q einen gegebenenfalls
substituierten Aryl-, gegebenenfalls substituierten
Aralkyl-, gegebenenfalls substituierten Aralkenylrest
oder einen gegebenenfalls substituierten aromatischen
heterocyclischen Rest [der eine Furyl-, Thienyl-,
N-substituierte oder unsubstituierte Pyrrolyl- (der
N-Substituent ist ausgewählt aus einem Niederalkylrest, einer
Phenyl- oder Benzylgruppe), Pyridyl-, Chinolyl- oder
Isochinolylgruppe darstellt] oder eine Coumarinylgruppe
darstellt; wobei die Substitution bedeutet, daß 1 bis 3
Substituenten an dem aromatischen Ring sind und der
Substituent unabhängig ausgewählt ist aus
Niederalkylresten, einer Phenyl- oder Benzylgruppe, Halogenatomen,
einer Trifluormethyl- oder Nitrogruppe, OR²- und
SR²-Resten (wobei R² ein Wasserstoffatom, einen niederen
Alkylrest, eine Phenyl- oder Benzylgruppe darstellt).
9. Verbindung nach Anspruch 8, wobei M eine -COOH-Gruppe
ist, W eine -S- oder =CH-Gruppe ist und Z eine -NHSO&sub2;-
Gruppe ist.
10. Verbindung nach Anspruch 9, wobei n den Wert 1 oder 2
hat und L eine -CH=CH-Gruppe ist.
11. Verbindung nach Anspruch 1, ausgewählt aus der Gruppe
bestehend aus:
11-[2-[(Phenylsulfonyl)amino)ethyl]thio-6,11-dihydrodibenz[b,e]oxepin-2-carbonsäure;
11-[2-[(Phenylsulfonyl)amino]ethyl)thio-6,11-dihydrodibenz[b,e]oxepion-2-essigsäure;
9-Brom-11-[2-[(phenylsulfonyl)amino]ethyl]thio-6,11-dihydrodibenz[b,e]oxepin-2-carbonsäure;
11-[2-[(2-Nitrophenylsulfonyl)amino]ethyl)thio-6,11-dihydrodibenz[b,e]oxepin-2-carbonsäure;
11-[2-[(3-Nitrophenylsulfonyl)amino]ethyl]thio-6,11-dihydrodibenz[b,e]oxepin-2-carbonsäure;
11-[2-[(4-Nitrophenylsulfonyl)amino]ethyl]thio-6,11-dihydrodibenz[b,e]oxepin-2-carbonsäure;
11-[2-[(4-Fluorphenylsulfonyl)amino]ethyl]thio-6,11-dihydrodibenz[b,e]oxepin-2-carbonsäure;
11-[2-[(4-Chlorphenylsulfonyl)amino]ethyl]thio-6,11-dihydrodibenz[b,e]oxepin-2-carbonsäure;
11-[2-[(4-Methylphenylsulfonyl)amino]ethyl]thio-6,11-dihydrodibenz[b,e]oxepin-2-carbonsäure;
11-[2-[(4-Methoxyphenylsulfonyl)amino]ethyl]thio-6,11-
dihydrodibenz[b,e]oxepin-2-carbonsäure;
11-[2-[(2-Thienylsulfonyl)amino]ethyl]thio-6,11-dihydrodibenz[b,e]oxepin-2-carbonsäure;
11-[2-[(Styrylsulfonyl)amino]ethyl]thio-6,11-dihydrodibenz[b,e]oxepin-2-carbonsäure;
11-[2-[(4-Trifluormethylphenylsulfonyl)amino]ethyl]thio-6,11-dihydrodibenz[b,e)oxepin-2-carbonsäure;
(E)-11-[2--(Phenylsulfonyl)amino]ethyliden-6,11-dihydrodibenzo[b,e]oxepin-2-carbonsäure;
11-[2-[(Phenylsulfonyl)amino]ethyl]thio-6,11-dihydrodibenzo[b,e]thiepin-2-carbonsäure;
5-[2-[(Phenylsulfonyl)amino]ethyl]thio-10,11-dihydro-5H-
dibenzo[a,d]cyclohepten-3-carbonsäure;
5-[2-[(Styrylsulfonyl)amino]ethyl]thio-10,11-dihydro-5H-
dibenzo[a,d]cyclohepten-3-carbonsäure;
5-[2-[(Phenylsulfonyl)amino)ethyl]thio-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-3-carbonsäure und
5-[.2-[(Styrylsulfonyl)amino]ethyl]thio-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-3-carbonsäure.
12. Arzneimittel, umfassend einen pharmazeutischen Träger
und als Wirkstoff eine wirksame Menge einer in Anspruch
1 definierten tricyclischen Verbindung.
13. Tricyclische Verbindung nach Anspruch 1 zur Verwendung
als Arzneimittel.
14. Verwendung einer Verbindung nach Anspruch 1 zur
Herstellung eines Arzneimittels mit
Thromboxan-A2-antagonisierender Wirksamkeit.
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