JPS59227879A - ジベンゾ［ｂ，ｅ］オキセピン誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明はジベンゾ［ｂ、　ｅ］オキセピン誘導体および
それを含有してなる抗アレルギー剤に関する。

さらに詳しくは、本発明は一般式（１）（式中Ｒ１は洪
素アルキル基または）・ロゲン原子を表わしｓｎ２およ
びＲ３は同一もしくは異なりでよくアルキル基を表わし
、ｎは２または３を表わす。）で表わされるジベンゾ［
：ｂ、　ｅ：］オキセピン銹導体またはその酸付加塩お
よびこれらを含有してなる抗アレルギー剤に関する。

類似のジベンゾオキセピン化合物トシテ、１ｌ−（Ｎ、
Ｎ−ジメチルアミンエチル）オキシ−６，１１−ジヒド
ロベンゾ（ｂ、　ｅ〕オキセピンが向神経性、向精神性
および抗レセルピン作用を有することは知られている（
０．Ａ、６８゜２９６６７７、　Ｏ，Ａ、旦、６８，１
９９ｘ）。

しかし、咳文献には該化合物が抗アレルギー作用を有す
ることについての記載はない。

常に有用な抗アレルギー剤が求められている。

かかる作用を有する化合物を検索した結果、本発明のジ
ベンゾ［ｂ、　ｅ’）オキセピン［体またはその酸付加
塩が抗アレルギー作用を有することが見い出された。

以下に本発明の詳細な説明する。

一般式（Ｉ）のＲ１＃Ｒ２およびＲ３の定義中、アルキ
ル基としては、炭素数１−５のアルキル基、例えばメチ
ル、エチル、プロピル、ブチル、べ墓 ンチへなどが挙げられ、ハロゲン原子としてはフッ素、
塩素、臭素、ヨウ素原子が挙げられる。

一般式（１）で表わされる目的化合物は次の方法によっ
て製造できる。

１ （式中Ｒ１＋　Ｒ２１Ｒ３およびｎは前記と同意義を有
する。） 化合物■と等モルから３倍モルの化合物■をクロロホル
ム、塩化メチレン、トルエン、ナト２ヒドロフラン、Ｎ
、Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの不活性溶媒中、０℃
からその溶媒の沸点までの間の任意の温度下に、必要な
らば副生ずる塩化水素を捕捉するためにトリエチルアミ
ン、炭酸ナトリウムなどの塩基を適宜加えて１時間から
５時間攪拌する。反応終了後、反応に使用した溶媒の性
質に応じて、そのまま水洗いをするか、一旦溶媒を留去
後エーテルなどの水と混和しにくい溶媒にかえて水洗い
をするか、または大量の水で希釈してからエーテルで抽
出するか、などの方法によシ得られた目的化合物を含む
溶液から溶媒を減圧下に留去し、残渣として目的化合物
の遊離塩基を得る。一般に、この遊離塩基は結晶性がよ
くないので、必要ならばカラムクロマドグ２フイーなど
による精製の後、適宜な酸（塩酸、硫酸などの無機酸、
酢酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、シ二
つ酸などの有機酸）を加えて酸付加塩とし結晶化する。

さらに必要であればこの酸付加塩を再結晶操作によって
さらに高純度の精製品とすることもできる。

酸付加塩としては、塩酸塩、硫酸塩などの無機酸塩、酢
酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩、クエン酸
塩、シュウ酸塩などの有機酸塩が挙げられる。

なお目的化合物を製造する際の原料である上記化合物■
は、特開昭５６−１５００８２および同５６−１５００
８３号公報に記載されている既知化合物であシ、また化
合物■は市販されておシ容易に入手できるものである。

第１表 化合物番号１．２．−−−−−、９は後記の実施例１、
２．−−−−−、９の目的化合物に対応する。

次に本発明にかかわる目的化合物の代表例の急性毒性と
抗アレルギー作用試験を示す。

急性毒性試験 体重２０±１１のｄｄ系雌雄マウス１群５匹用い、本発
明にかかわる化合物を経口（ｐ。

：３００キ／却）または腹腔内（ｉｐ　：　ｉｏ愕４）
で投与した。投与７日後までの死亡状況を観察し、死亡
例があった場合は死亡例がなくなるまで投与量を順次ｐ
ｏでは２００，１００゜５０ダ／却またｉｐでは５０．
２５ツ／紳と下げていき、死亡例のある最小投与量をＭ
ＬＤ（最小死亡量）値とした。その結果を第２表実験方
法 抗アレルギー作用はラットのＰＯＡ反応（Ｐａ５ｓｉｖ
ｅ　０ｕｔａｎｅｏｕｓ　Ａｎａｐｈｙｌａｘｉｓ　Ｒ
ｅ５ｐｏｎｓｅ　）によって検討した。抗血清の採取に
は体重２００〜２５０ｒのＷｌｉｔａｒ系雄性ラットを
、ＰＯＡ反応には１００〜１２０ｆのＷｉｓｔａｒ系雄
性ラットを用いた。

Ａ）抗血清の作成 抗原として卵白アルブミンエキを百日咳ジフテリア混合
ワクチン０．５−に溶解し、Ｉｎ−ｃｏｍｐｌｅｔｅ　
Ａｄｊｕｖａｎｔ　０．５ｗｌと混合したエマルジ田ン
を用いた。ラットに混合エマルジ目ンを足鍍皮下投与後
、１２日目に断頭採血して抗血清を作成した。抗アレル
ギー作用の検定時には青染部の直径が８〜１０１１１１
程度の大きさになる様な濃度に抗血清を調製して使用し
た。

Ｂ）ＰＯＡ反応（抗アレルギー作用の検定）ラット１群
６匹を用いた。背部を除毛し０．０５１Ｌｌの抗血清を
皮肉投与して感作を行なったのち、１７時間後に本発明
にかかわる目的化合物またはその溶液（生理食塩液また
はＯＭＯ溶液）を経口投与し、６０分後に抗原混合液（
０，２％卵白アルブミンを含む１にエバンスブルー生理
食塩水）を０．５ｄ／１ＧＯｆ靜注してＰＯＡ反応を誘
発させ、さらに８０分後に絞殺して皮膚を切）取シ青染
部の直径を測定した。判定はその肯染部を点数で表現し
、さらに溶媒（生理食塩水または０Ｍ０）投与群に対す
る比を求めて、次式よシ抑制率５ＯＮ以上の場合を抗ア
レルギー作用あシとした。また各用量での抗アレルギー
作用の有無から最小有効量（ＭＥＤ）を求め、抗アレル
ギー作用の強さを比較した。結果を第３表に示す。

第３表 第３表から明らかな如く、一般式（１）で表わされる化
合物は抗アレルギー作用を有し、抗アレルギー剤として
ぜん息などの治療に有用である。

一般式（１）で表わされる化合物はその薬理作用にかん
がみて、投与目的に対する各種の製薬形態で使用可能で
ある。本発明の製薬組成物は活性成分としての遊離また
は酸付加塩の形態にある有効な量の特定化合物を、薬理
的に受容しうる担体と均一に混合して製造できる。この
担体は投与に対して望ましい製剤の形態に応じて、広い
範囲の形態をとることができる。これらの製薬組成物は
経口的または注射による投与に対して適する単位服用形
態にあることが望ましい。

経口服用形態にある組成物の調製においては、何らかの
有用な薬理的に受容しうる担体が使用できる。例えば懸
濁剤およびシロップ剤の如き経口液体調製物は、水、シ
ュークロース、クルとトール、７ラクトースなどの糖類
、ポリエチレンクリコール、フロピレンクリコールナト
ノブリコール類、ゴマ油、オリーブ油、大豆油などの油
類、アルキルパラヒドロキシベンゾニートナトノ防腐剤
、ストロベリーフレーバー、ペパーミントなどのフレー
バー類などを使用して製造できる。粉剤、丸剤、カプセ
ルおよび錠剤ｔｊ：、；７り）−ス、クルコース、シュ
ークロース、マニトールなどの賦形剤、でん粉、アルギ
ン酸ソーダなどの崩壊剤、マグネシウムステアレート、
タルクなどの滑沢剤、ポリビニルアルコール、ヒドロキ
シプロビルセルロース、ゼラチンなどの結合剤、脂肪酸
エステルなどの表面活性剤、グリセリンなどの可塑剤な
どを用いて製造できる。錠剤およびカプセルは投与が容
易であるという理由で最も有用な単位経口投与剤である
。鴫剤やカプセルを製造する際には固体の製薬担体が用
いられる。また注射用の溶液は、塩溶液グルコース溶液
または塩水とグルコース溶液の混合物から成る担体を用
いて調製することができる。一般式（１）で表わされる
化合物の有効用量は１〜２０　Ｗ／ｋｙ／ｄ　ａ　ｙで
あシ、その投与回数は１日３〜４回が好ましい。

以下に実施例を示す。

実施例１゜ Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノブロバノール５．１３２と２−
メチル−１１−クロロ−６，１１−ジヒドロジベンゾ（
ｂ、　ｅ）オキセピン４．０４ｆ’ｉ）ルエン４０ｄ中
で室温下に５時間攪拌する。反応液に水３０ゴを加えお
だやかに攪拌しながら２Ｎ塩酸を加えて水層のｐＨを１
．７にする。トルエン層を分液除去し水層をさらにエー
テル２０ｄで２回洗浄する。水層に２Ｎ苛性ソーダ水を
加えてｐＨを１０．７にして、エーテル３゜−で２回抽
出する。エーテル抽出液を脱水後減圧でエーテルを留去
し、残渣を酢酸エチル−ノルマルヘキサン−トリエチル
アミン（４：６：ｌｖ／ｖ）を溶出溶媒とするシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィーにかけ、その主分画を減圧
濃縮して２−メチル−１１−（Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノ
プロピル）オキシ−６，１１−ジヒドロジベンゾ（ｂ、
　ｅ）オキセピンの油状遊離塩基＆６４Ｖ（収率７０．
８％）を得る。

ＩＲスペクトル（ＮａＯｔセルｃｒｎ−１）　　２９３
０．１５００゜１４６０、１２６０．１２２５．１０１
０１５Ｎスペク）ｋ（００ｔ４＋０ＤＯｔｓ　δ値ｐｐ
ｍ）２．０ｅ（ｓ、６Ｈ）２．２０（ｓ、３Ｈ）１．２
２−４９（，６Ｈ）４．３８（ａ、ＩＨ）４．６７（ｄ
、ＩＨ）６．２１（ｄ、ＩＨ）６．５〜７．４　（ｍ、
　７Ｈ） これをエーテル５０ｍに溶解し水冷下に塩化水素ガスを
充分に吹込み、濃縮乾固残渣をエーテルでトリチュレー
ションして塩酸粉末を得る。

このものは明確な融点を示さなかった。

ＩＲスペクトル（ＫＢｒ錠剤ｃｍ−”）２９５０，２７
１０゜１５１０．１４６５，１２１５．１０２０元素分
析値（塩酸塩０２ｏＨｘｓＮＯ２・ＨＯＬとして）理論
値（％）Ｃ：６９．Ｏｓ　　Ｈニア、５３　　Ｎ：４．
０３実測値（Ｘ）　　Ｃ！：６＆８１　　Ｈニア、５５
　　Ｎ：４．２４実施例２ Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノエタノール１３．４Ｆと２−メ
チル−１１−クロロ−６，１１−ジヒドロジベンゾ（ｂ
、　ｅ）オキセピン１２．２ｆを、塩化メチレン５４〇
−中で室温下に３時間攪拌する。反応液から減圧下に塩
化メチレンを留去し、残漬に水１００−を加えエーテル
１００ｄ１５０一ついで３０ｄで３回抽出する。抽出エ
−チル溶液を脱水後減圧濃縮し、残渣をシクロヘキサン
−トリエチルアミン（１００：３ｖ／ｖ）を溶出溶媒と
するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにかけ、その
主分画を減圧濃縮して２−メチル−１１−（Ｎ、Ｎ−ジ
メチルアミノエチル）オキシ−６＋１１−ジヒドロジベ
ンゾ〔ｂ。

ｅ〕オキセピンの油状遊離塩基１３．２　ｙ　（収率８
８．９％）を得る。

ＩＲスペクトル（ＮａＣｔセル、ｃ！ｎ−リ２９４０．
１５００゜１２６０．１２３０，１０１５．７５５ＮＭ
Ｒスペクトル（ＣＤＣ４δ値ｐｐｍ）　　２．１３　（
ｓ。

６Ｈ）２．２２（ｓ、３Ｈ）２．４６（ｔ、２Ｈ）３．
５０ｄｔ、２Ｈ）４．７７（ｄ、ＩＨ）５．０６（ｓ、
ＩＨ）６．００（ｄ、ＩＨ）６．５〜７．５（ｍ、７Ｈ
）これをフマル酸５．１４Ｆと共にアセトン２０〇−に
溶解し一晩装置する。析出結晶をｆ取しフマル酸塩（に
ｘ）ｔ６．ｓ４ｆを得る。融点１５１−１５１．５℃　
　このものは充分に純品であシ、テトラヒドロフ２ンか
ら再結晶したが融点に変化はなかった。

ＩＲスペクトル（ＫＢｒ錠剤ｃｒｎ−”）１６Ｂ０，１
５００゜１２２５．１０９０，９８５，７６０ 元素分析値（フマル酸塩ＣＣ１５Ｈ２ｓＮＯ−Ｃ４Ｈ４
０４として）理論値（Ｘ）　　Ｃ：６６．８１　　Ｈ：
６．５８　　Ｎ：３．３９実測値（Ｘ）　　Ｃ：６６．
５３　　Ｈ：６．８８　　Ｎ：３．５６実施例３−９ 実施例２において、第４表に示す原料およびシリカゲル
カラムクロマトグラフィーの溶出溶媒を用いる以外は実
施例２と同様にして第５表に示す目的物を得る。

実施例ｉ　ｏ、　　錠剤 常法によシ次の組成からなる錠剤を作成した。

２−メチル−１１−（Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノＶ゛ エチル）オキシ−６，１１−ジヒドロベンツ（ｂ。

八 ｅ〕オキセピン・フマル酸塩（化合物番号２のフマル酸
塩）　　　　　　　　　　　ａｏｊＩＦ乳糖　　　　　
　６０１１ＩＰ 馬鈴薯でんぷん　　　　　　　　　３０岬ポリビニルア
ルコール　　　　　　　２１ｎｆステアリン酸マグネシ
ウム　　　　　１′Ｉ９タ一ル色素　　　　　　　　　
　　微量実施例１１．散剤 常法によシ次の組成からなる散剤を作成した。

２−メチル−１１−（Ｎ、Ｎ−ジエチルアミノエチル）
オキシ−６，１１−ジヒドロジペンゾ［：ｂ、ｅ］オキ
セピン・７マル酸塩（化合物番号３の７マル酸塩）　　
　　　　　　３０岬乳糖　　　　　　２７０岬 実施例１２　シロップ剤 常法によシ次の組成からなるシロップ剤を作成した。

２−エチル−１１−（Ｎ、Ｎ−ジメチルアミンエチル）
オキシ−６，１１−ジヒドロジペンゾ（ｂ、ｅ）オキセ
ピン・フマル酸塩（化合物番号４の７マル酸塩２　　　
　　　　３００■精製白糖　　　　　　　　　　　　　
４０ｆパラオキシ安息香酸メチル　　　　　４０町パラ
オキシ安息香酸プロピル　　　　１０１１ｊｌストロベ
リー・フレーバー　　　　　０．１ｃｃこれに水を加え
て全量１００ｃｃとする。

手続補正書 昭和５８年　６Ｂ２り日 １、’Ｘ件（’）！示　　　（ｙ−７，３７（，１３昭
和５８年６月ｌＯ日提出の特許願 ２発明の名称 ジベンゾ［ｂ、ｅ］オキセピン誘導体およびそれを含有
してなる抗アレルギー剤 ３、補正をする者 事件との関係　　特許出願人 郵便番号　ｉｏ。

住　所　　東京都千代田区大手町−丁目６番１号名称　
（１０２）協和醗酵工業株式会社明細書の特許請求の範
囲および発明の詳細な（１）特許請求の範囲 「別紙の通り」 （２）明細書第２頁中の一般式（１） （３）同書第４頁化合物■の式 （４）同書第３頁４行 「向神経性、向精神性」を 「向神経作用、向精神作用」に訂正する。

（５）同書第３頁６行 「２９６６７γ」をｒ２９６７７γ」に訂正する。

（６）同書第８頁１行「実験方法」の上に「抗アレルギ
ー作用試験」を加入する。

（７）同書第１７頁および１８頁　第４表の実施例６お
よび７の化合物ＩＩの名称 「２−クロロ−１１−クロロ−」を ｒｚｌｘ−ジクロロ−」に訂正する。

（８）同書第１９頁　第５表の実施例５のＮＭＲの欄 ［０，８〜１．３　（５ｔ、　９Ｈ）Ｊを「０．８〜１
．３（５本、　９Ｈ）Ｊに訂正する。

（９）同書第２０頁　第５表（続） 「実施役」を「実施例」に訂正する。

（１１同書第２０頁　第５表（続） 元素分析値の欄 「Ｃ２１）Ｉ２７ＮＯ２・０４Ｈ４０４として」の上に
［フマル酸塩（１：　１　）Ｊを加入する。

ａｎ　　同書第２０頁　第５表（続） 実施例５の融点の欄 ｒ１０４−ｔａｓＪをｒ１０４−１０５Ｊに訂正する。

特許請求の範囲 （式中Ｒ□はアルキル基またはハロゲン原子を表わし、
Ｒ２およびＲ３は同一もしくは異なってよくアルキル基
を表わし、ｎは２ｉたは３を表わす。）で表わされるジ
ペンゾ（ｂ、ｅ）オキセピン誘導体また社その酸付加塩
。

（２）一般式（１） （式中電はアルキル基またはハロゲン原子を表わし、Ｒ
２およびＲ３は同一もしくは異なってよくアルキル基を
表わし、ｎは２または３を表わす。）で表わされるジベ
ンゾ［ｂ、ｅ］オキセピン誘導体またはその酸付加塩を
含有してなる抗アレルギー剤。

Claims (2)

【特許請求の範囲】
1. （１）一般式（１） ％式％ （式中Ｒ１はアルキル基またはハロゲン原子を表わし、
   Ｒ２および几３は同一もしくは異なってよくアルキル基
   を表わし、ｎは２または３を表わす。）で表わされるジ
   ベンゾ（ｂ。 ｅ〕オキセピン誘導体またはその酸付加塩。
2. （２）一般式（１） （式中Ｒ１はアルキル基ｔたは）・ロゲン原子を表わし
   、Ｒ２および几３は同一もしくは異なってよくアルキル
   基を表わし、ｎは２または３を表わす。）で表わされる
   ジベンゾ［ｂ。 ｅ〕オキセピン誘導体またはその酸付加塩を含有してな
   る抗アレルギー剤。