JP2016508521A

JP2016508521A - 抗腫瘍剤としての三環式複素環

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Publication number: JP2016508521A
Application number: JP2015558219A
Authority: JP
Inventors: マイケルオールメイヤー; デイビッドカストリンスキー
Original assignee: Icahn School of Medicine at Mount Sinai
Current assignee: Icahn School of Medicine at Mount Sinai
Priority date: 2013-02-19
Filing date: 2014-02-19
Publication date: 2016-03-22
Also published as: EP2958565A4; US9796717B2; AU2014219042A1; CA2901493A1; RU2015139700A; KR20150119390A; SG11201506450RA; US20180002339A1; MX2015010407A; US20150376191A1; WO2014130534A1; CN105073117A; EP2958565A1; BR112015019818A2; IL240612A0

Abstract

ＦＯＸＯ転写因子タンパク質の三環式化学調節物質が開示される。本化合物は、腫瘍、加齢発症タンパク質毒性、ストレス誘発性のうつ病、炎症、及びにきびの治療に有効である。本化合物は、以下の及び類似の属（ｉ）、（ｉｉ）、及び（ｉｉｉ）であり、式中、Ｈｅｔは芳香族複素環であり、そしてＹはいくつかの側鎖及び環の結合箇所である。前記化合物の例は４−クロロ−Ｎ−（３−（１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピリド［２，３−ｆ］アゼピン−５−イル）プロピル）ベンゼンスルホンアミド（ｉｖ）である。

Description

関連出願に関する相互参照

本出願は、米国仮出願第６１／７６６，３８７号（２０１３年２月１９日出願）の優先権を主張する。前記出願の全開示は参照することにより本明細書に組み込まれる。

《発明の分野》
本発明は、腫瘍、加齢発症タンパク質毒性、ストレス誘発性のうつ病、炎症、及びにきびを治療するためのＦＯＸＯ転写因子タンパク質調節物質である、三環式複素環の使用に関する。

《発明の背景》
ＦＯＸＯ（フォークヘッド転写因子、クラスＯ）タンパク質は、生理的、代謝的、及び発達上の経路の様々な制御に関与する転写因子の一群である。それらは、インスリン及び増殖因子シグナルを含む、多くのシグナル伝達経路の下流エフェクターであり、それらはまた、酸化的ストレス及び栄養欠乏によって調節される。ＦＯＸＯの活動によって影響を受ける細胞プロセスには、細胞周期の制御、分化、増殖、及びアポトーシスが含まれる。ＦＯＸＯ媒介プロセスの異常は、腫瘍形成、炎症、糖尿病、及び神経変性状態などを含む、多くの病状に関与している。ＦＯＸＯ転写因子の活性は、それらの細胞内局在、特に細胞質から核への局在化、及びそれらのその後の転写活性化によって、部分的に制御されている。

ＦＯＸＯ１、ＦＯＸＯ３ａ、ＦＯＸＯ４、及びＦＯＸＯ６と命名されたＦＯＸＯタンパク質４種がヒトの細胞に存在し、それらの活性は、安定性（タンパク質分解切断）、細胞内局在、及び転写活性化を含む、様々なメカニズムによって制御されている。ファミリーメンバーの最初の３種の活性、特にＦＯＸＯ１では、その標的遺伝子の転写活性化によって直接的に、又は他の核転写因子との相互作用により間接的に、のどちらかによりその作用を発揮する核ＦＯＸＯ１の細胞質核間における移行（translocation）により、制御される。

本明細書に記載される化合物は、三環式骨格を基礎としており、抗増殖効果を示し、そして腫瘍治療における単剤療法として有用である。さらに、それらは、抵抗性が発生した化学療法に対する感受性を回復させるために、他の薬剤と組み合わせて使用されることができる。

《発明の概要》
三環式の属は、現在では、ＦＯＸＯ１転写因子の核移行を誘導することが見出された。本明細書に記載される化合物はまた、抗増殖効果を示し、腫瘍治療における単剤療法を含む様々な疾患の治療に有用であり、又は抵抗性が発達した化学療法に対する感受性を回復するために、他の薬剤と組み合わせて使用される。

第一の態様においては、発明は、式（Ｉ）：

｛式中、
Ｔは、ベンゼン環又は５若しくは６員の芳香族複素環であり；
Ｕは、ベンゼン環又は５若しくは６員の芳香族複素環であり；
但し、Ｔ及びＵの少なくとも１つはベンゼン環以外であることを条件とし；
Ｘは、−Ｓ−、−（ＣＨ_２−ＣＨ_２）−、及び−ＣＨ＝ＣＨ−からなる群から選択され；
Ｙは、

からなる群から選択され；
Ａは、Ｙでスピロ環として結合された、３〜６員環の脂肪族炭素環又は複素環であり、そして、Ａは、ＯＨ、Ｆ、シアノ基、アミノ基、（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキルアミノ基、（Ｃ_１−Ｃ_３）ジアルキルアミノ基、（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル基、（Ｃ_１−Ｃ_３）ハロアルキル基、（Ｃ_１−Ｃ_３）ハロアルコキシ基、及び（Ｃ_１−Ｃ_３）アルコキシ基から選択される置換基１つ又は２つでさらに置換されていることができ;
Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、及びＲ^４は、独立して、Ｈ、ハロゲン、−Ｎ_３、−ＮＲ^６Ｒ^７、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル基、（Ｃ_１−Ｃ_６）ハロアルキル基、−ＯＲ^６、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^６、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ^６、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^６Ｒ^７、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^６、−ＳＲ^６、−ＳＯ_２Ｒ^６、及び−ＳＯ_２ＮＲ^６Ｒ^７からなる群から選択され；
Ｒ^５は、−（ＣＲ^１５Ｒ^１６）_ｐ−Ｑ_ｑ−（ＣＲ^１５Ｒ^１６）_ｎ−ｐ−Ｚ、又は

であり；
Ｒ^５ａは、＝ＣＲ^１４（ＣＲ^１５Ｒ^１６）_ｐ−Ｑ_ｑ−（ＣＲ^１５Ｒ^１６）_ｍ−ｐ−Ｚであり；
Ｑは、−Ｏ−、−ＮＲ^１４−、及び

から選択され；
Ｒ^６及びＲ^７は、それぞれ独立して、Ｈ及び（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル基からなる群から選択され；
Ｒ^１４は、Ｈ又は（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル基であり；
Ｒ^１５及びＲ^１６は、それぞれ、それらが記載されているそれぞれの箇所において、独立して、Ｈ、ＯＨ、シアノ基、アミノ基、（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキルアミノ基、（Ｃ_１−Ｃ_３）ジアルキルアミノ基、（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル基、（Ｃ_１−Ｃ_３）ハロアルキル基、（Ｃ_１−Ｃ_３）ハロアルコキシ基、及び（Ｃ_１−Ｃ_３）アルコキシ基から選択されるか、又は、Ｒ^１４、Ｒ^１５、及びＲ^１６のうちの２つが一緒になって、３〜７員の炭素環若しくは複素環を形成することができ、ここで、前記３〜７員の炭素環若しくは複素環は、ＯＨ、Ｆ、シアノ基、アミノ基、（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキルアミノ基、（Ｃ_１−Ｃ_３）ジアルキルアミノ基、（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル基、（Ｃ_１−Ｃ_３）ハロアルキル基、（Ｃ_１−Ｃ_３）ハロアルコキシ基、及び（Ｃ_１−Ｃ_３）アルコキシ基から選択される置換基１つ又は２つで、さらに置換されていることができ；
ｍは、１〜３の整数であり；
ｎは、２〜４の整数であり；
ｐは、０、１又は２であり；
ｑは、０又は１であり；
ｔは、０、１又は２であり；
ｕは、０、１又は２であり、但し、Ｙが

の場合は、ｕは２であるものとし；
ｖは、１、２又は３であり；
Ｚは、−ＮＨＳＯ_２Ｒ^１７、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ^８Ｒ^９、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ^８、−Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^８Ｒ^９、置換又は非置換の環状カルバマート、置換又は非置換の環状尿素、環状イミド、シアノグアニジンからなる群から選択され；
Ｒ^８及びＲ^９は、独立して、Ｈ、置換又は非置換の（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル基、及び置換又は非置換の（Ｃ_３−Ｃ_７）シクロアルキル基から選択され；そして
Ｒ^１７は、フェニル基及び単環式ヘテロアリール基から選択され、前記フェニル基及び単環式ヘテロアリール基は、場合により、ＯＨ、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキルアミノ基、（Ｃ_１−Ｃ_３）ジアルキルアミノ基、（Ｃ_１−Ｃ_３）アシルアミノ基、（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキルスルホニル基、（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキルチオ基、（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル基、（Ｃ_１−Ｃ_３）ハロアルキル基、（Ｃ_１−Ｃ_３）ハロアルコキシ基、及び（Ｃ_１−Ｃ_３）アルコキシ基から選択される置換基１つ又は２つで、さらに置換されているものとする｝
で表される化合物に関する。

第二の態様においては、発明は、上記化合物の、特に（ａ）腫瘍；（ｂ）糖尿病；（ｃ）自己免疫疾患（autoimmune disease）；（ｄ）加齢発症タンパク質毒性疾患（age onset proteotoxic disease）；（ｅ）気分障害（mood disorder）；（ｆ）尋常性座瘡（acne vulgaris）；（ｇ）固形臓器移植拒絶（solid organ transplant rejection）；（ｈ）移植片対宿主病（graft vs host disease）；（ｉ）心臓肥大（cardiac hypertrophy）から選択される疾患の治療用医薬における方法及び使用に関する。

第三の態様においては、発明は、上記化合物を含む医薬組成物に関する。

≪発明の詳細な説明≫
置換基は、一般的に導入されたときに定義されており、明細書全体を通して、全ての独立請求項にその定義を保持している。

組成物の観点では、本発明は、上述したように、式（Ｉ）：

に関する。式Ｉの亜属は以下：

（式中、Ｗ^１０、Ｗ^１１、Ｗ^１２、及びＷ^１３の各々は、独立して、Ｎ、ＣＨ、及びＣ−Ｒ^３から選択され；そして、Ｗ^２０、Ｗ^２１、及びＷ^２２の各々は、独立して、Ｓ、Ｏ、ＮＨ、ＣＨ、及びＣ−Ｒ^３から選択される）
を含んでいる。

いくつかの亜属においては、Ｚは、−ＮＨＳＯ_２Ｒ^１７、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ^８Ｒ^９、及び−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ^８から選択される。

式中、Ｚが、−ＮＨＳＯ_２Ｒ^１７である亜属においては、いくつかは、式：

（式中、Ａｒは、置換又は非置換の、フェニル基、チエニル基、フラニル基、又はピロリル基である）
の化合物である。そして、とりわけ、それらは式（ＩＡ）又は（ＩＡ’）：

であることができる。式（ＩＡ）及び（ＩＡ’）中、Ｒ^１及びＲ^４は、独立して、Ｈ及びハロゲンから選択されることができ；そして、Ｒ^２はＨである。

特定の実施態様において、Ｘは、−ＣＨ＝ＣＨ−又は−ＣＨ_２ＣＨ_２−である。これらは、式：

で示され、上記式中、破線は、場合により存在する二重結合を意図する。換言すると、前述の式は、

のいずれかを示す。

特定の実施態様では、ｐ及びｑはともに０であり、Ｒ^１５はＨであり、そしてＲ^１６は、Ｈ及びＯＨから選択される。式中のＹがＮである前記の亜属の例は、

を含む。

式中のＺが−ＮＨＳＯ_２Ｒ^１７であり、そしてＹがＮである亜属における、他の化合物は、式：

の亜属である。

これらの化合物では、Ｂは、ＯＨ、Ｆ、シアノ基、アミノ基、（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキルアミノ基、（Ｃ_１−Ｃ_３）ジアルキルアミノ基、（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル基、（Ｃ_１−Ｃ_３）ハロアルキル基、（Ｃ_１−Ｃ_３）ハロアルコキシ基、及び（Ｃ_１−Ｃ_３）アルコキシ基から選択される置換基１つ又は２つで、さらに置換されていることができる、３〜７員環の炭素環又は複素環である。

Ｙが、

である場合、例示的な属は、

を含む。

環「Ａ」及び「Ｂ」の例は、各々がオキソ又はヒドロキシルで置換されていることができる、シクロペンチル、シクロヘキシル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピロリジニル、ピペリジニル、及びピペラジニルを含む。Ａｒは、一般的に、置換又は非置換の、フェニル、チエニル、フラニル又はピロリルである。これらの亜属では、他のもののように、tが０であることができる。

環「Ｂ」を含有する置換基Ｒ^５の特定の実施態様は、例えば：

であり、前記式中において、波線は、親構造ＩにおいてＮ又はＣＲ^１４のいずれかであることができる「Ｙ」として同定される、環の節（ring node）に対してＲ^５が結合する点を示す。

環「Ｂ」を含有する置換基Ｒ^５ａの特定の実施態様は、例えば：

であり、波線は、親構造Ｉにおいて「Ｙ」として同定される、環の節に対してＲ^５ａが結合する点を示す。

Ｙが、環「Ａ」を含有する

である特定の実施態様は、例えば、スピロ［シクロペンタン］、スピロ［シクロヘキサン］、並びにテトラヒドロスピロ［フラン］及びスピロ［ピラン］：

である。

前述の亜属は、Ｔ及びＵの１つがフェニルであり、そしてＴ及びＵの他方が、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、又はピリダジンであるもの、例えば

である。

上記の他の亜属は、Ｔ及びＵの１つがフェニルであり、そしてＴ及びＵの他方がチオフェンであるもの：

である。

特定の実施態様では、Ａｒは、場合により、メチル基、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、トリフルオロメチル基、メチルスルホニル基、トリフルオロメトキシ基、及びアセチルアミノ基から選択される置換基１つ又は２つで置換されていることのある、フェニル基又はチエニル基である。本発明の化合物においては、Ａｒは、単環式アリール及びヘテロアリールに限定される。なぜならば、試験された二環式実施例においては、活性が、ほとんど又は全く観察されなかったからである。本発明の実施態様の中のいくつかにおいては、置換基１つ又は２つは、Ａｒとスルホンアミドとの結合点と近接しない箇所に位置している。説明すると、Ａｒがチオニル基である場合、３−クロロ−２−チエニルは、結合点と近接したハロゲン置換基を有するが、４−クロロ−２−チエニルは有しない。或る実施態様では、Ａｒは、場合により、メチル基、ハロゲン、シアノ基、トリフルオロメチル基、及びトリフルオロメトキシ基から選択される置換基１つ又は２つで、３、４又は５位において置換されていることのあるフェニル基である。その式中、Ｒ^５が−（ＣＲ^１５Ｒ^１６）_ｐ−Ｑ_ｑ−（ＣＲ^１５Ｒ^１６）_ｎ−ｐ−Ｚでありそしてｐ及びｑが０である態様では、Ｒ^１５及びＲ^１６が、本明細書を通じてＨである場合は、ｎは２又は３であることができる。

式中のＺが、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ^８Ｒ^９及び−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ^８から選択される亜属においては、Ｒ^９は水素であり、そしてＲ^８は（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルである。

多くの実施態様では、Ｒ^１及びＲ^３は、独立して、Ｈ及びハロゲンからなる群から選択され、そして、Ｒ^２及びＲ^４は、Ｈである。

本出願において、現在除外されていない化合物又は方法が、発明者にとって特許性を有しないことが、審査の際に、見出される可能性がある。この場合において、その結果生じた出願人の特許請求の範囲からの種や亜属の除外は、特許審査手続の人為的結果であり、公共の所有物でない属Ｉ内の全ての種を包含するという、本件発明者の発明に対する概念や記載を反映したものと見なされるべきではない。

本明細書で用いている「化合物」の記載は、明示的にさらに限定しない限りは、その化合物の塩を含むことを意味することを、当業者は理解するであろう。従って、例えば、「式

で表される化合物」との記載は、上に示したように、ピリジンのＮがプロトン付加されている。

（Ｘは任意の対イオン）を含むであろう。特定の実施態様では、用語「式（Ｉ）で表される化合物」は、化合物又はその化合物の薬学的に許容可能な塩を意味する。特に記載のない限り、本明細書において記述された構造は、例えば、それぞれの不斉中心がＲＳの立体配置、（Ｚ）及び（Ｅ）二重結合異性体、（Ｚ）及び（Ｅ）構造異性体などの、全ての光学異性体（例えば、エナンチオマー、ジアステレオマー、及びシス−トランス異性体）を含むことを意味する。従って、単一の立体異性体及び鏡像異性体、ジアステレオマー、並びに本発明の化合物のシス−トランス異性体（又は立体配置）混合物は、本発明の範囲内である。本明細書中に現れる任意の炭素−炭素二重結合の形態は便宜のためだけに選択されており、特定の形態を示そうとするものではなく；従って、本明細書中で任意にトランスとして表された炭素−炭素二重結合はシス、トランス、又は任意の割合のこれら２つの混合物であることができる。特に明記しない限り、本発明の化合物の全ての互変異性体は本発明の範囲内である。

また、一般式（Ｉ）の化合物又は薬学的に許容されるその塩、及び薬学的に許容される担体又は希釈剤を含む医薬組成物もまた、本明細書で提供される。

用語「薬学的に許容可能な塩」は、無機酸及び塩基並びに有機酸及び塩基を含む、薬学的に許容可能な非毒性の酸又は塩基から調製された塩を指す。本発明の化合物が塩基性である場合、塩は、無機酸及び有機酸を含む薬学的に許容可能な非毒性の酸から調製することができる。本発明の化合物に適した薬学的に許容可能な酸付加塩は、酢酸、アジピン酸、アルギン酸、アスコルビン酸、アスパラギン酸、ベンゼンスルホン酸（ベシレート）、安息香酸、ホウ酸、酪酸、ショウノウ酸、カンファースルホン酸、炭酸、クエン酸、エタンジスルホン酸、エタンスルホン酸、エチレンジアミン四酢酸、ギ酸、フマル酸、グルコヘプトン酸、グルコン酸、グルタミン酸、臭化水素酸、塩酸、ヨウ化水素酸、ヒドロキシナフトエ酸、イセチオン酸、乳酸、ラクトビオン酸、ラウリルスルホン酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、粘液酸、ナフチレンスルホン酸、硝酸、オレイン酸、パモ酸、パントテン酸、リン酸、ピバル酸、ポリガラクツロン、サリチル酸、ステアリン酸、コハク酸、硫酸、タンニン酸、酒石酸、テオクル酸、ｐ−トルエンスルホン酸などが挙げられる。化合物が酸性の側鎖を含む場合は、本発明の化合物に適した薬学的に許容可能な塩基付加塩は、アルミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウム、及び亜鉛から製造される金属塩、又はリジン、アルギニン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、メグルミン（Ｎ−メチルグルカミン）、及びプロカインから製造される有機塩を含むが、これらに限定されない。さらなる薬学的に許容可能な塩は、適切な場合、非毒性のアンモニウムカチオン及びカルボキシレート、スルホネート、及び炭素原子１〜２０個を有するアルキル基が結合したホスホネートアニオンをさらに含む。

式（Ｉ）で表される化合物は、未加工の化学物質として投与されることが可能であるが、医薬組成物としてそれらを提供することが好ましい。更なる実施態様においては、本発明は、式（Ｉ）で表される化合物、又は薬学的に許容可能なその塩、薬学的に許容可能な担体１種以上、及び場合によっては、他の治療成分１種以上を含む医薬組成物を提供する。担体は、製剤の他成分と適合し、その受容者にとって有害ではないという意味で「許容可能」でなければならない。

製剤は、経口又は非経口（皮下、皮内、筋肉内、静脈内及び関節内を含む）に適したもの、直腸又は局所（皮膚頬、舌下及び眼内を含む）投与に適したものを含む。最も適した投与経路は、受容者の状態及び疾患に依存してもよい。剤形は、便利なことに、単位剤形で提供され、薬学の分野についての当業者にとって周知な方法で調製される。全ての方法は、１種以上の補助成分を構成する担体と、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩（「活性成分」）とを混合する工程を含む。一般的には、活性成分を液体担体又は微粉固体担体と均一かつ十分に混合することにより剤形を製造し、次いで、必要であれば、望ましい剤形に形成する。

本発明の経口投与に適した剤形は、それぞれが活性成分の規定量を含むカプセル剤、カシェ剤、又は錠剤のように分離した単位で、又は水中油型液体エマルジョン若しくは油中水型液体エマルジョンとして提供することができ；粉末又は顆粒として提供でき；水性液体若しくは非水性液体中の液剤又は懸濁液として提供することができる。活性成分は、ボーラス、舐剤又はペーストとしても提供することができる。

錠剤は、場合により、補助成分の１種以上とともに、圧縮又は成形によって調製することができる。圧縮錠は、場合により、結合剤、潤沢剤、不活性希釈剤、潤滑剤、表面活性剤若しくは分散剤と混合された流動型の粉剤又は顆粒剤を、適切な機械で圧縮することにより調製することができる。成形錠剤は、粉末化した化合物を不活性液体希釈剤で湿らせ、適切な機械において成形することにより調製することができる。錠剤は、場合により、その中の活性成分の徐放性、遅延性、又は制御性放出のために、コーティングし、又は割線を入れることができる。

非経口投与用製剤は、抗酸化剤、緩衝液、静菌剤及び意図されたレシピエントの血液と製剤とを等張にする溶質を含むことができる、水性及び非水性の滅菌注射剤を含むことができる。非経口投与用製剤はまた、沈殿防止剤や増粘剤を含むことができる、水性及び非水性の滅菌懸濁液も含むことができる。製剤は、単位用量又は複数回用量容器、例えば、密封アンプル及びバイアルに入れてもよく、滅菌液体担体、例えば、生理食塩液、リン酸緩衝水溶液（ＰＢＳ）などを使用直前に加えるだけでよいフリーズドライ（凍結乾燥）状態で保存してもよい。即時調合注射溶液及び懸濁液は、前述の種類の無菌の粉末、顆粒及び錠剤から調製してもよい。

本発明の化合物は、放射性同位体で標識された形で存在することができるものと理解されたい。すなわち、本発明の化合物は、通常天然で見出される原子量若しくは原子番号と異なる原子量若しくは原子番号を含む原子を１種以上含むことができる。水素、炭素、リン、フッ素、及び塩素には、^２Ｈ、^３Ｈ、^１３Ｃ、^１４Ｃ、^１５Ｎ、^３５Ｓ、^１８Ｆ、及び^３６Ｃｌがそれぞれ含まれる。これらの放射性同位体及び／又は他の原子の他の同位元素を含む化合物は、本発明の範囲内である。トリチウム、すなわち^３Ｈ及び炭素−１４すなわち^１４Ｃの放射性同位体を含む化合物は、それらの調製及び検出の容易さから、特に好ましい。^１１Ｃ、^１３Ｎ、^１５Ｏ、及び^１８Ｆの同位体を含む化合物は、ポジトロン断層法に大変適している。本発明の式（Ｉ）で表される放射標識化合物及びそのプロドラッグは、一般的に、当業者にとって周知の方法によって調製することができる。便利なことに、入手可能な放射標識された試薬を放射標識されていない試薬に代えて使用することで、そのような放射標識化合物は、開示された実施例及び反応工程式の手順を行うことにより、簡便に調製することができる。

本明細書により提供される前記化合物は、患者における腫瘍治療用に使用され、前記方法は、式（Ｉ）の化合物又は薬学的に許容可能なその塩を、患者に対して治療有効量投与することを含んでいる。いくつかの実施態様では、腫瘍は、ＰＩ３Ｋ−ＡＫＴ−ＦＯＸＯシグナル伝達経路の調節不全を特徴としている。例えば、腫瘍は、卵巣癌、膵臓癌、腎細胞癌、乳癌、前立腺癌、肺癌、肝細胞癌、神経膠腫、白血病、リンパ腫、結腸直腸癌、及び肉腫からなる群から選択することができる。

いくつかの態様において、前記方法は腫瘍化学療法剤１種以上を投与することを、さらに含む。いくつかの実施態様では、腫瘍化学療法剤１種以上は、ＥＧＦＲ阻害剤である。例えば、化学療法剤は、エルロチニブ又はゲフィチニブであってもよい。

いくつかの態様では、腫瘍は、化学療法抵抗性の腫瘍である。いくつかの実施態様において、前記方法は、腫瘍化学療法剤１種以上を投与することを含む。いくつかの実施態様では、腫瘍化学療法剤１種以上は、ＥＧＦＲ阻害剤である。例えば、化学療法剤は、エルロチニブ又はゲフィチニブである。

いくつかの実施態様において、式（Ｉ）又は薬学的に許容可能なその塩の形態の化合物の投与により、化学療法剤１種以上に対する抵抗性が発達した患者において、患者における１種以上の化学療法剤に対する感受性を回復することができる。

また、本明細書において、糖尿病を治療する方法が提供されており、前記方法は、式（Ｉ）の化合物又は薬学的に許容可能なその塩の形態を、患者に対して治療有効量投与することを含んでいる。

また、本明細書において、患者における自己免疫疾患を治療する方法が、さらに提供されており、前記方法は、式（Ｉ）の化合物の治療有効量を患者に投与することを含んでいる。自己免疫疾患は、例えば、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）であることができる。免疫応答は、恒常的に及び厳密に制御され、そして、自己寛容（すなわち、自己免疫の防止）及び良性共生腸内細菌叢を維持する上で一つの重要な細胞成分は、制御性Ｔ細胞（Ｔｒｅｇ細胞）である。Ｔｒｅｇ細胞は、多数の表現型に細分することができるが、最も一般的には、転写因子のＦｏｘｐ３を発現させるＣＤ４＋ＣＤ２５＋Ｔ細胞である。Ｆｏｘｐ３はＦＯＸＯタンパク質、特にＦＯＸＯ１及びＦＯＸＯ３の直接の転写標的である。このようにして、ナイーブＴ細胞におけるＦＯＸＯタンパク質の活性化は促進され、Ｔｒｅｇ細胞集団を維持するための分化が指示される。

急性免疫介在拒絶反応及び慢性免疫介在拒絶反応は、固形臓器移植成功に対する主要な障害となっている。Ｔｒｅｇ細胞の数及び／又は機能を増幅することによって、拒絶反応のこれらの形態は克服／防止することができると考えられている。同様に、様々な悪性及び非悪性症状を治療するために使用される同種造血細胞移植（アロ−ＨＣＴ）の一般的かつ病的な合併症は移植片対宿主病であり、移植片対宿主病患者においては、ドナーから移植された免疫細胞が、レシピエント中の複数の器官を傷つける（皮膚、腸、及び肝臓が最も顕著である）。増加する実験的及び臨床的データは、Ｔｒｅｇ細胞が、この疾患のプロセスを予防し、又は治療するために利用可能であることを示している。

従って、本発明の化合物は、ＦＯＸＯタンパク質の活性化、及びＴ細胞からＴｒｅｇ細胞への分化誘導により、自己免疫疾患及び関連疾患の治療に有用である。化合物は直接被験者に治療的に投与されるか、あるいは、Ｔａｙｌｏｒらによる（Blood 99, 3493-3499 (2002)）に記載されているように、Ｔ細胞を被験者から採取し、そして、エクスビボにおいてＴｒｅｇ細胞に分化させることができる。本発明の化合物は、単独で、又はシクロスポリン、ＦＫ５０６若しくはラパマイシン及びその類似体などの従来の免疫抑制剤と組み合わせて使用することができる。さらに、本発明の化合物は、Ｆｏｘｐ３のアセチル化及び活性を維持することによって、Ｔｒｅｇ細胞機能を増強することが示されているヒストンデアセチラーゼ阻害剤（ＨＤＡＣｉ）と同時に投与することができる。

本発明の実施態様は、Ｔｒｅｇ細胞機能欠損を特徴とする、自己免疫疾患の治療方法を含み、前記方法は、必要に応じてＨＤＡＣ阻害剤と組み合わせて、式Ｉの化合物の治療的に有用な量を投与することを含んでいる。前記方法はまた、患者からナイーブＴ細胞を抽出すること、式（Ｉ）の化合物を処理することによりエクスビボにおいてＴ細胞をＴｒｅｇ細胞に分化させること、必要に応じてＨＤＡＣｉを追加すること、その後に、式（Ｉ）の化合物の投与よりも前に、式（Ｉ）の化合物からＴｒｅｇ細胞を選択的に分離することによりＴｒｅｇ細胞を患者に投与することを含む。上述したように、そのように治療することができる自己免疫疾患は、式Ｉの化合物の治療的に有用な量を、ドナー細胞接種処理をすることにより、ＩＢＤ、固形臓器移植拒絶、及びアロ−ＨＣＴにおけるＧｖＨＤを含む。

幾つかの実施態様では、前記化合物は、例えば、アジソン病、筋萎縮性側索硬化症、セリアック病、クローン病、糖尿病、好酸球性筋膜炎、ギラン・バレー症候群（ＧＢＳ）、自己免疫疾患グレーブス病、エリテマトーデス、ミラーフィッシャー症候群、乾癬、関節リウマチ、潰瘍性大腸炎及び血管炎を治療するために、患者に投与することができる。

いくつかの実施態様においては、本明細書で提供される化合物は、過剰な又は無秩序な細胞増殖を伴う患者における疾患又は障害の治療方法に使用することができる。前記方法は前記式（Ｉ）の化合物の治療有効量を患者へ投与することを含む。本明細書において、ｐｉ３Ｋ−ＡＫＴ−ＦＯＸＯシグナル伝達経路の調節不全に関係する疾患又は障害を治療する方法もまた提供されており、前記方法は前記式（Ｉ）の化合物の治療有効量を患者へ投与することを含む。

本明細書において、式（Ｉ）の化合物の治療有効量を患者に投与することを含む、加齢発症タンパク質毒性を特徴とする疾患の治療方法が、さらに提供される。いくつかの実施態様では、前記疾患は、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、及び筋萎縮性側索硬化症疾患からなる群から選択される。

本明細書において提供される化合物はさらに、式（Ｉ）の化合物の治療有効量を患者に投与することを含む、患者における気分障害の治療方法に使用されることができる。いくつかの実施態様では、気分障害は、ストレス誘発性のうつ病を含む。

本明細書において、式（Ｉ）の化合物の治療有効量を患者に投与することを含む、患者における尋常性座瘡の治療方法もまた、提供される。

本明細書において、式（Ｉ）の化合物の治療有効量を患者に投与することを含む、患者における心臓肥大の治療方法が、さらに提供される。いくつかの実施態様では、心臓肥大は、高血圧、心筋梗塞、及び心臓弁膜症から選択される疾患に関連する。

本明細書において記載されている化合物は、ＦＯＸＯ１転写因子の核移行を誘導する。それらは、抗増殖効果を示すが、最小限のドーパミンが結合しており、そして、それによってＧＰＣＲ媒介性ＣＮＳ及びＣＶ副作用が低下しているおそれがある。これらの薬剤は、腫瘍治療において、単剤療法を含む様々な疾患の治療に有用であり、又は、抵抗性が発達した化学療法に対する感受性回復用の他の薬物と組み合わせて使用される。

より具体的には、本明細書に記載の化合物、組成物及び方法によって治療することができる腫瘍としては、以下が挙げられるが、これらに限定されない：
肉腫、例えば、血管肉腫、線維肉腫、横紋筋肉腫、脂肪肉腫；粘液腫；横紋筋腫；線維腫；脂肪腫及び奇形腫；を含む、噴門癌；
例えば、気管支癌、扁平上皮細胞癌、未分化小細胞癌、未分化大細胞癌、及び腺癌；肺胞及び細気管支癌；気管支腺腫；肉腫；リンパ腫；軟骨性過誤腫；並びに中皮腫;を含む、肺癌；
例えば、食道癌、扁平上皮癌、腺癌、平滑筋肉腫、及びリンパ腫；胃癌、例えば、癌腫、リンパ腫、及び平滑筋肉腫；膵臓癌、例えば、乳管腺癌、インスリノーマ、グルカゴノーマ、ガストリノーマ、カルチノイド腫瘍、及びビポーマ；小腸の癌、例えば、腺癌、リンパ腫、カルチノイド腫瘍、カポジ肉腫、平滑筋腫、血管腫、脂肪腫、神経線維腫、及び線維腫；大腸の癌、例えば、腺癌、管状腺腫、絨毛腺腫、過誤腫、並びに平滑筋腫；を含む、消化器癌；
例えば、腺癌、ウィルムス腫瘍（腎芽）、リンパ腫、及び白血病などの腎臓癌；膀胱及び尿道の癌、例えば、扁平上皮癌、移行上皮癌、及び腺癌；前立腺癌、例えば、腺癌、肉腫；精巣癌、例えば、精上皮腫、奇形腫、胎児性癌、奇形腫瘍、絨毛癌、肉腫、間質細胞癌、線維腫、線維腺腫、腺腫様腫瘍、並びに脂肪腫;を含む、泌尿生殖路癌；
例えば、肝細胞癌などのヘパトーマの癌；胆管癌；肝芽腫；血管肉腫；肝細胞腺腫；及び血管腫；を含む、肝臓癌；
例えば、骨肉腫（骨肉腫）、線維肉腫、悪性線維性組織球腫、軟骨肉腫、ユーイング肉腫、悪性リンパ腫（細網肉腫）、多発性骨髄腫、悪性巨細胞腫脊索腫、骨軟骨腫（骨軟骨外骨腫）、良性軟骨腫を含む骨癌、軟骨芽細胞腫、軟骨粘液繊維腫、類骨骨腫及び巨大細胞腫瘍；を含む、骨の腫瘍；
例えば、骨腫、血管腫、肉芽腫、黄色腫、及び変形性骨炎などの頭蓋骨の癌；髄膜の癌、例えば、髄膜腫、髄膜肉腫、及び神経膠腫；脳の癌、例えば、星状細胞腫、髄芽腫、神経膠腫、上衣腫、胚細胞腫（松果体腫）、多形性膠芽腫、乏突起腫、神経鞘腫、網膜芽細胞腫、先天性腫瘍；脊髄の癌、例えば、神経線維腫、髄膜腫、神経膠腫、及び肉腫；を含む、神経系の癌；
例えば、子宮内膜癌などの子宮癌；子宮頸部の癌、例えば、子宮頚癌、及び前腫瘍子宮頸部形成異常；卵巣癌、例えば、漿液性嚢胞腺癌、ムチン性嚢胞腺癌、分類不能の癌、顆粒莢膜細胞腫、セルトリライディッヒ細胞腫瘍、未分化胚細胞腫、及び悪性奇形腫などの卵巣の癌；外陰部の癌、例えば、扁平上皮癌、上皮内癌、腺癌、線維肉腫、及びメラノーマ；膣癌、例えば、明細胞癌、扁平上皮癌、ブドウ状肉腫、及び癌胎児性横紋筋肉腫；卵管癌、例えば、癌腫；を含む、婦人科癌；
例えば、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、急性リンパ芽球性白血病、慢性リンパ球性白血病、骨髄増殖性疾患、多発性骨髄腫、及び骨髄異形成症候群、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫（悪性リンパ腫の癌）及びヴァルデンストレームマクログロブリン血症などの血液の癌；を含む、血液癌；
例えば、悪性黒色腫、基底細胞癌、扁平上皮癌、カポジ肉腫、異形成母斑、脂肪腫、血管腫、皮膚線維腫、ケロイド、乾癬；を含む、皮膚癌；並びに
例えば、神経芽細胞腫を含む、副腎癌。

腫瘍は、転移性であってもなくてもよい固形腫瘍であることができる。腫瘍はまた、びまん性組織として（as a diffuse tissue）、白血病として、生じることができる。

本明細書に記載の化合物はまた、例えば、化学療法、照射、又は手術により腫瘍を治療する既存の方法と組み合わせて投与することができる。したがって、追加の腫瘍化学療法の治療有効量薬剤１種以上が投与される患者に対して、式（Ｉ）の化合物又は薬学的に許容されるその塩形態の有効量を投与することを含む、癌を治療する方法が、さらに提供される。適切な化学療法剤の例には、エルロチニブ又はゲフィチニブなどのＥＧＦＲ阻害剤が含まれる。

別途定義しない限り、本明細書において使用される全ての技術用語及び科学用語は、本開示が属する技術分野における当業者によって理解される意味と同じ意味を有する。有機化学者（すなわち、当業者）により使用される略語の包括的なリストは、ＪｏｕｒｎａｌｏｆＯｒｇａｎｉｃＣｈｅｍｉｓｔｒｙの各巻の第１号に現れている。典型的には、「略語の標準リスト」と題する表に提示されているリストは、参照により本明細書に組み込まれる。特に明記しない限り、本明細書に引用された用語について複数の定義が存在した場合には、この項のものが優先する。

本明細書で使用される、用語「含む（comprising）」及び「含む（including）」又はその文法上の変化形は、記載された特徴、整数、ステップ又はコンポーネントを特定するものとして解釈されるべきであるが、特徴、整数、ステップ、コンポーネント又はグループの１つ以上の追加を排除するものではない。この用語は、「からなる（consisting of）」及び「から実質的になる（consisting essentially of）」を包含する。

本明細書に使用される、用語「から実質的になる（consisting essentially of）」又はそれらの文法上の変化形は、記載された特徴、整数、ステップ又はコンポーネントを特定するものとして解釈されるべきであるが、特徴、整数、ステップ、コンポーネント又はグループの１つ以上の追加を排除するものではない。しかし、これは、追加の特徴、整数、ステップ、コンポーネント又はグループが、その特許請求の範囲の組成物又は方法の基本的及び新規な特徴を変化させない場合に限られる。

本明細書で使用される語句「患者（patient）」には、人間と他の動物、特に哺乳類の両方が含まれる。従って、前記方法は、ヒトの治療及び獣医学的用途の両方に適用可能である。いくつかの態様において、患者は、哺乳類、例えば霊長類である。いくつかの実施態様において、患者はヒトである。

治療は、病気と診断された患者に、本明細書に記載の化合物を投与することを含むことができ、アクティブな症状を有しない患者に化合物を投与することを含んでもよい。逆に言えば、治療は、特定の疾患を発症する危険性のある患者に組成物を投与することを含むことができるか、又はこの疾患の診断がなされていない場合でも、疾患の生理学的症状１種以上が報告される患者に投与することを含むことができる。

本明細書に記載の、化合物の「治療有効（therapeutically effective）」量は、典型的には、所望の効果を達成するのに十分であり、疾患状態の性質及び重症度に応じて変化することのあるものであり、そして、化合物の有効性である。異なる濃度の活動性疾患の治療の目的よりも、むしろ予防の目的で使用される可能性があることが理解されるであろう。治療的利益は、患者が依然として基礎疾患に罹患してもよいにもかかわらず、患者において観察されるような基礎疾患に関連する生理学的症状のうちの１種以上の改善で達成される。

ＦＯＸＯ転写因子タンパク質に関する用語「調節する（modulate）」は、ＦＯＸＯ転写因子タンパク質、及びＦＯＸＯ経路に関連するその生物学的活性の活性化を意味する。ＦＯＸＯ転写因子タンパク質の調節は、アップレギュレーション（すなわち、アゴナイズ、活性化、又は刺激）を含む。ＦＯＸＯ調節物質の作用様式は、例えば、ＦＯＸＯ転写因子タンパク質へのリガンドとしての結合を介して、直接的であってもよい。調節はまた、例えば、ＦＯＸＯ転写因子タンパク質と結合する又はＦＯＸＯ転写因子タンパク質を活性化する別の分子への結合及び／又は修飾を通じて、間接的であることができる。

他に定義されていなければ、アルキル基は、本明細書において、直鎖状、分岐状、又は環状炭化水素構造及びその組み合わせを含むことを意味する。直鎖アルキル基は、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｎ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、ｎ−ヘキシル基、ｎ−ヘプチル基、ｎ−オクチル基、ｎ−ノニル基、及びｎ−デシル基があり、そして、分岐鎖アルキル基は、イソプロピル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、及びネオペンチル基を含む。組み合わせは、例えば、シクロプロピルメチル基であろう。低級アルキル基との記載は、炭素原子１〜６個のアルキル基を示す。低級アルキル基の例としては、メチル基、エチル基、イソプロピル基、ブチル基、ｓ−及びｔ−ブチル基などを含む。好ましいアルキル基は、Ｃ_２０又はそれ未満のアルキル基である。本明細書において使用される場合、シクロアルキル基はアルキル基の下位集合であり、シクロアルキル基の例としては炭素原子３〜８個の環状炭化水素基が挙げられる。例えば、いくつかの分類法及び命名法のシステム、例えばＩＵＰＡＣでは、シクロアルキルは、サブセットとしてよりむしろアルキルから分離したものとして扱われる。このような分類に対応するために、又はアルキルという用語内の、直鎖、分岐、及びシクロアルキルに反感を抱く読者に対応するために、ここでアルキルと呼ばれるものは、「飽和炭化水素」又は「アルキル／シクロアルキル」と呼ばれることができる。シクロアルキル基の例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、ノルボルニルなどが挙げられる。ある実施態様では、直鎖又は分岐鎖アルキル基は、その骨格に６以下の炭素原子（例えば、Ｃ_１〜６直鎖、Ｃ_３〜６分岐鎖）を有する。用語Ｃ_１〜６は、炭素原子１〜６個を有するアルキル基を含む。いくつかの実施態様では、シクロアルキル基は、その環に炭素原子３〜８個を有し、例えば、その環構造に炭素３、４、５、又は６個を有することができる。

Ｃ_１〜Ｃ_２０の炭化水素基は、アルキル基、シクロアルキル基、ポリシクロアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基、及びそれらの組み合わせを含む。例えば、ベンジル基、フェネチル基、シクロヘキシルメチル基、カンホリル基、及びナフチルエチル基が含まれる。炭化水素基は、元素成分として水素及び炭素からなる任意の置換基を指す。

特に説明のない限り、用語「炭素環（carbocycle）」は、環原子がすべて炭素であるが、任意の酸化状態である環系を含むことを意味する。従って、（Ｃ_３〜Ｃ_１０）炭素環は、シクロプロパン、ベンゼン、シクロヘキセンなどの系を含む、非芳香族及び芳香族の両方の系を指し；（Ｃ_８〜Ｃ_１２）多炭素環は、ノルボルナン、デカリン、インダン及びナフタレンのような系を指す。炭素環は、他に限定されない場合には、単環、二環、及び多環を指す。炭素環は、脂肪族（すなわち、非芳香族）炭素環、及び芳香族炭素環に分類することができる。芳香族炭素環は、ベンゼン（フェニル）、ナフタレン（ナフチル）を含み；脂肪族炭素環は、シクロアルキル、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、並びに不飽和を有する炭素環例えばシクロヘキセン、シクロペンテン、シクロヘプテン、及びシクロヘプタジエンを含む。

アルコキシ基又はアルコキシル基は、親構造に酸素原子を介して結合している炭素原子１〜８個の直鎖状、分岐鎖状、又は環状構造及びその組み合わせの基を指す。例としては、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、シクロプロピルオキシ基、及びシクロヘキシルオキシ基などが含まれる。

特に説明のない限り、アシル基は、ホルミル基、並びにカルボニル官能基を介して親構造に結合している、炭素原子１、２、３、４、５、６、７及び８個の直鎖状、分岐鎖状、環状構造、不飽和、飽和及び芳香族並びにそれらの組み合わせの基を示す。例えば、アセチル基、ベンゾイル基、プロピオニル基、イソブチリル基などが挙げられる。二重結合した酸素原子は、その置換基自体を言及するときは、「オキソ基（oxo）」と呼ばれる。

アリール基及びヘテロアリール基は、一般的には、（ｉ）フェニル基（すなわちベンゼン）、又はＯ、Ｎ、若しくはＳから選択されるヘテロ原子を１〜４個含有する単環式５若しくは６員の芳香族複素環基；（ｉｉ）二環式９若しくは１０員の芳香族環系基又はＯ、Ｎ、若しくはＳから選択されるヘテロ原子を０〜４個含有する二環式９若しくは１０員の芳香族複素環系基；あるいは（ｉｉｉ）三環式１３若しくは１４員の芳香族環系基又はＯ、Ｎ、若しくはＳから選択されるヘテロ原子０〜５個を含有する三環式１３若しくは１４員の芳香族複素環系基を意味する。芳香族６〜１４員の炭素環式環としては、例えば、ベンゼン、ナフタレン、インダン、テトラリン、及びフルオレンが挙げられ、５〜１０員の芳香族複素環式環としては、例えば、イミダゾール、ピリジン、インドール、チオフェン、ベンゾピラノン、チアゾール、フラン、ベンゾイミダゾール、キノリン、イソキノリン、キノキサリン、ピリミジン、ピラジン、テトラゾール及びピラゾールが挙げられる。本明細書で使用される置換基Ａｒに関しては、アリール基及びヘテロアリール基は、単環式残基を示す。

アリールアルキル基は、アリール残基がアルキル基を介して親構造に結合している置換基を意味し、例としては、ベンジル基、フェネチル基などが挙げられる。ヘテロアリールアルキル基は、ヘテロアリール残基がアルキル基を介して親構造体に結合している置換基を意味する。１つの実施態様においては、アリールアルキル基又はヘテロアリールアルキル基のアルキル基は、炭素１〜６個のアルキル基である。例としては、例えば、ピリジニルメチル基、ピリミジニル基などが挙げられる。

複素環基は、１〜４個の炭素原子がＮ、Ｏ及びＳからなる群から選択されるヘテロ原子により置換されている脂環式又はアリール炭素環残基を意味する。窒素及び硫黄ヘテロ原子は、場合により酸化することがあり、窒素ヘテロ原子は、場合により四級化することができる。特に指定しない限り、複素環基は、非芳香族又は芳香族であることができる。複素環基の例には、ピロリジン、ピラゾール、ピロール、インドール、キノリン、イソキノリン、テトラヒドロイソキノリン、ベンゾフラン、ベンゾジオキサン、ベンゾジオキソール、テトラゾール、モルホリン、チアゾール、ピリジン、ピラジン、ピリダジン、ピリミジン、チオフェン、フラン、オキサゾール、イソオキサゾール、ジオキサン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピランなどが含まれる。ヘテロアリール基は、複素環基が芳香族である複素環基の下位集合であることに注意すべきである。酸素複素環基は、環中に少なくとも１個の酸素原子を含有する複素環基であり；更に酸素原子及び他のヘテロ原子を含有することができる。硫黄複素環基は、環中に少なくとも１個の硫黄原子を含有する複素環基であり；更に硫黄原子及び他のヘテロ原子を含有することができる。酸素ヘテロアリールは、酸素複素環の下位集合であり；例には、フラン及びオキサゾールを含む。硫黄ヘテロアリールは、硫黄複素環の下位集合であり；例には、チオフェン及びチアジンを含む。窒素複素環は、環中に少なくとも１個の窒素原子を含有する複素環基であり；更に窒素原子及び他のヘテロ原子を含有することができる。例には、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、ピロリジン、及びチオモルフィンが含まれる。窒素ヘテロアリールは、窒素複素環の下位集合であり；例には、ピリジン、ピロール、及びチアゾールを含む。

本明細書で使用される用語「場合により置換されていることのある（optionally substituted）」は、「置換されていない又は置換された」と交換可能に使用することができる。用語「置換された」は、特定の基（group）中の水素原子１つ以上を特定の基（radical）で置き換えることを指す。「オキソ基」もまた、「場合により置換されていることのある」において言及される置換基の中に含まれることができる。オキソ基は二価の基であるので、置換基としては適切でない状況が存在すること（例えば、フェニル基上で）は、当業者なら理解するであろう。１つの実施態様では、水素原子の１、２又は３つが、特定の置換基と置換される。アルキル基及びシクロアルキル基の場合は、水素原子３つ以上が、フッ素により置換されることができ、加えて、利用可能な全ての水素原子が、フッ素により置換されることができる。

用語「ハロアルキル基」及び「ハロアルコキシ基」は、それぞれ、ハロゲン原子１個以上で置換されているアルキル基又はアルコキシ基を意味する。用語「アルキルカルボニル基」及び「アルコキシカルボニル基」は、それぞれ、−Ｃ（＝Ｏ）アルキル又は−Ｃ（＝Ｏ）Ｏアルキルを意味する。

用語「ハロゲン原子」は、フッ素原子、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子を意味する。或る実施態様においては、ハロゲン原子は、フッ素原子又は塩素原子であることができる。

化合物の調製は、様々な化学基の保護及び脱保護を含む。保護及び脱保護、並びに適当な保護基の選択の必要性は、当業者によって容易に決定することができる。その目的に適した基は、化学分野の標準的教科書、例えば、Protective Groups in Organic Synthesis by T.W.Greene and P.G.M.Wuts [John Wiley & Sons, New York, 1999]、Protecting Group Chemistry, 1^st Ed., Oxford University Press, 2000；及びMarch’s Advanced Organic chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure, 5^th Ed., Wiley-Interscience Publication, 2001などにおいて論じられている。

本発明に記載の化合物は、以下の反応工程式において示すように調製されることができる。

反応工程式１

反応工程式２

反応工程式３

反応工程式４

反応工程式５

反応工程式６

反応工程式７

前記の反応工程式３〜７において示されている方法Ａ、Ｂ、及びＣは、上記アゼピン環の窒素をアルキル化するための別々のアプローチの３つである。方法Ａは、反応工程式１において示されており、クロロアセチルクロリドによるアシル化、シアン化物による置換、及び還元により進行する。方法Ｂは、反応工程式２において示されており、アクリロニトリルの添加及び還元によって進行する。方法Ｃは、ＰＣＴＵＳ２０１２／０５１０９７において示されており、その中の合成の反応工程式及び実験の記載は、参照により本明細書に組み込まれる。方法Ｃでは、アゼピン環の窒素は、Ｎ−（４−ブロモプロピル）フタルイミドでアルキル化され、そしてフタルイミドはヒドラジンで切断される。

反応工程式２、３、４、及び５のオルト−クロロアミノピリジンを相当する公知の又は市販のオルト−クロロアミノヘテロサイクルに置換することにより、他の環系は、ピリジン環を置換することができる。例えば、反応工程式３中の３−アミノ−４−クロロピリジンを５−アミノ−４−クロロピリミジンに置換することにより、系

の化合物を得ることができる。相当するジアジノベンズアゼピンを提供するために使用されることができる追加の市販のオルト−クロロアミノジアジンの例は、２−アミノ−３−クロロピラジン、４−アミノ−３−クロロピリダジン、５−アミノ−４−クロロピリダジン、及び４−アミノ−５−クロロピリミジンを含む。

側鎖がヒドロキシル化された化合物の合成は、反応工程式８に従って達成することができる：
反応工程式８

Ｙが窒素以外である式Ｉの環系の合成は、当該技術分野において公知の方法により、特にＰＣＴＵＳ２０１２／０５１０９７、ＷＯ２００６／１１６１５７、及びＷＯ２００３／０２２８３５に記載されている合成の反応工程式及び実験の記載の例示により達成することができ、これらの合成の反応工程式及び実験の記載は、参照により本明細書に組み込まれる。

反応工程式９及び１０の方法により、Ｙが

である化合物を合成することができる。

反応工程式９

反応工程式１０

反応工程式９及び１０の出発ケトンは、反応工程式１１を介した公知のオルト−メチルニトリルから得ることができる。

反応工程式１１

当該技術分野で公知でありそして反応工程式１１における使用のために適切なオルト−アミノニトリルは、

を含む。

実施例：

《実施例１００》

１−（５Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピリド［３，２−ｆ］アゼピン−１１（６Ｈ）−イル）−２−クロロエタノン。文献の方法（Villani, F. J.; Mann, T. A. J. Med. Chem. 1968, 11(4), 894-5）により調製された１：１トルエン−ＣＨ_２Ｃｌ_２中６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピリド［３，２−ｆ］アゼピン（０．１５０ｇ、０．７６４ｍｍｏｌ）を、クロロアセチルクロリド(８５．１μＬ、１．０７ｍｍｏｌ)処理し、そして１００℃で１時間加熱した。混合物を２５℃まで冷却し、真空中で濃縮し溶媒の大部分を除去した。残渣をＣＨ_２Ｃｌ_２の最小量に懸濁し、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、０−２５％ヘキサン−酢酸エチル）により精製しベージュ色の油状物（０．０５３ｇ、２５％）として表題化合物を得た。¹H NMR (600 MHz, CDCl₃) d (回転異性体混合物) 9.15 (0.5 H, d, Ｊ = 4.8 Hz), 8.24 (1H, d, J = 4.8 Hz), 8.01 (0.5 H, d, J = 7.2 Hz), 7.63 (0.5 H, br s). 7.48 (1H, dd, J = 7.8, 1.2 Hz), 7.44 (0.5 H, t, J = 6.6 Hz), 7.35-7.37 (1H, m), 7.17-7.20 (2H, m), 7.15 (1H, dd, J = 7.2, 4.2 Hz), 6.05 (1H, br s), 4.23, (2H, br s), 3.05 (4H, br s); LCMS m/z 273.1306 ([M + H⁺], C₁₅H₁₃ClN₂Oは273.0789を必要とする)。

３−（５Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピリド［３，２−ｆ］アゼピン−１１（６Ｈ）−イル）−３−オキソプロパンニトリル。ＤＭＦ（５．０ｍＬ）中１−（５Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピリド［３，２−ｆ］アゼピン−１１（６Ｈ）−イル）−２−クロロエタノン（１．４５ｇ、５．３２ｍｍｏｌ）を０℃まで冷却しそして細かく粉砕されたシアン化ナトリウム（０．５１８ｇ、１０．６ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を２５℃で１４時間撹拌した。溶液をＣＨ_２Ｃｌ_２（５００ｍＬ）により希釈し、Ｈ_２Ｏ（３×２００ｍＬ）、飽和ＮａＣＬ水溶液（２００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、真空中で濃縮させた。残渣をＣＨ_２Ｃｌ_２の最小量に懸濁し、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、０−４０％ヘキサン−酢酸エチル）により精製しベージュ色の固形物（０．５６０ｇ、４０％）として表題化合物を得た。¹H NMR (600 MHz, CDCl₃) d (回転異性体混合物) 8.34 (1H, d, J = 3.6 Hz), 7.57 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.42-7.43 (1H, m), 7.26-7.30 (3H, m), 7.25 (1H, dd, J = 8.4, 5.4 Hz), 3.78 (2H, br s), 3.41 (2H, br s), 2.95 (2H, br s); ¹³C NMR (150 MHz, CDCl₃) d 162.1, 151.0, 147.0, 141.1, 139.7, 136.3, 131.1, 129.7, 129.0, 128.3, 127.6, 124.3, 113.9, 31.4, 29.4, 26.7; LCMS m/z 264.2823 ([M + H⁺], C₁₆H₁₃N₃Oは264.1131を必要とする)。

３−（５Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピリド［３，２−ｆ］アゼピン−１１（６Ｈ）−イル）プロパン−１−アミン。ＴＨＦ（１０．０ｍＬ）中３−（５Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピリド［３，２−ｆ］アゼピン−１１（６Ｈ）−イル）−３−オキソプロパンニトリル（０．５６０ｇ、２．１３ｍｍｏｌ）を０℃まで冷却しそしてＢＨ_３−ＴＨＦ（ＴＨＦ中１Ｍ溶液、８．５０ｍＬ、８．５０ｍｍｏｌ）で処理した。フラスコを密封し７０℃に５時間加熱し、次に０℃まで冷却した。溶液をゆっくりと処理し１ＭＨＣｌ水溶液（８．５ｍＬ）の溶液に滴下し、さらに０℃に０．５時間撹拌し、次に７０℃に１時間加熱した。混合物を２５℃に冷却し、ｐＨが８より大きくなるまで４ＭＮａＯＨ水溶液を処理し、そしてＴＨＦ（３×１００ｍＬ）を用いて抽出した。混合した抽出物を乾燥するまで濃縮した。残渣をＣＨ_２Ｃｌ_２の最小量に溶解し、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、非極性の不純物を除去するための０−５０％ヘキサン−酢酸エチル、続いて生成物を溶出するための１７：２：１ＣＨ_２Ｃｌ_２：メタノール：ＮＨ_４ＯＨ）により精製した。純粋な生成物の混合画分を濃縮し、トルエンで共沸乾燥させ、透明な油状物（０．２６７ｇ、４９％）として表題化合物を得た。¹H NMR (600 MHz, CDCl₃) d 8.09 (1H, dd, J = 4.8, 1.8 Hz), 7.25 (1H, dd, J = 7.2, 1.2 Hz), 7.17-7.18 (2H, m), 7.14 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.02-7.04 (1H, m), 6.70 (1H, dd, J = 7.8, 4.8 Hz), 4.09 (2H, t, J = 6.6 Hz), 3.09-3.11 (2H, m), 3.06-3.07 (2H, m), 2.98 (2H, m), 2.75 (2H, (2H, t, J = 6.6 Hz), 1.78 (2H, クインテット, J = 6.6 Hz). ¹³C NMR (150 MHz, CDCl₃) d 156.3, 147.4, 144.8, 139.5, 138.3, 128.3, 126.9, 124.4, 124.0, 122.9, 116.2, 47.6, 39.8, 34.7, 31.7, 30.8; LCMS m/z 254.2144 ([M + H⁺], C₁₆H₁₉N₃は254.1652を必要とする)。

Ｎ−（３−（５Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピリド［３，２−ｆ］アゼピン−１１（６Ｈ）−イル）プロピル）−４−（トリフルオロメトキシ）ベンゼンスルホンアミド。ＤＭＦ（１．０ｍＬ）中３−（５Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピリド［３，２−ｆ］アゼピン−１１（６Ｈ）−イル）プロパン−１−アミン（０．０８０ｇ、０．３１６ｍｍｏｌ）を０℃まで冷却し、Ｅｔ_３Ｎ（４８．０μＬ、０．３４８ｍｍｏｌ）、及び４−トリフルオロメトキシベンゼンスルホニルクロリド（５６．０μＬ、０．３３２ｍｍｏｌ）処理した。混合物を２５℃に温め、２時間撹拌した。混合物を飽和ＮａＣｌ水溶液（５０ｍＬ）及びＣＨ_２Ｃｌ_２（１００ｍＬ）の間で分割した。有機相を飽和ＮａＣｌ水溶液（３×５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、真空中で濃縮させた。残渣をＣＨ_２Ｃｌ_２の最小量に溶解し、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、０−３０％ヘキサン−酢酸エチル）により精製した。精製した画分を混合し、酢酸エチルの最小量に溶解し、そしてヘキサンを加えて沈殿させ白色固体として表題化合物を得た（０．０７８ｇ、５２％）。¹H NMR (600 MHz, CDCl₃) d 8.02 (1H, dd, J = 4.8, 1.8 Hz), 7.74 (2H, d, J = 7.2 Hz), 7.16-7.18 (3H, m), 7.07 (1H, td, J = 7.2 Hz), 7.03 (1H, d, J = 7.2 Hz), 6.94-6.97 (2H, m), 6.64 (1H, dd, J = 7.2, 4.8 Hz), 6.22 (1H, br s), 3.86 (2H, t, J = 6.6 Hz), 2.93-2.95 (2H, m), 2.91-2.93 (2H, m), 2.89-2.91 (2H, m), 1.74 (2H, quintet, J = 6.6 Hz); ¹³C NMR (150 MHz, CDCl₃) d 155.6, 152.0, 147.3, 144.5, 140.0, 138.6, 138.2, 129.3, 128.3, 127.1, 124.8, 124.0, 122.8, 121.0, 119.6, 116.2, 47.8, 41.5, 35.1, 30.9, 28.3; LCMS m/z 478.7886 ([M + H⁺], C₂₃H₂₂ClF₃N₃O₃Sは478.1407を必要とする)。

《実施例１０１》

Ｎ−（３−（５Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピリド［３，２−ｆ］アゼピン−１１（６Ｈ）−イル）プロピル）−４−クロロベンゼンスルホンアミド。ＤＭＦ（１．０ｍＬ）中３−（５Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピリド［３，２−ｆ］アゼピン−１１（６Ｈ）−イル）プロパン−１−アミン（０．０８００ｇ、０．３１６ｍｍｏｌ）を０℃まで冷却し、Ｅｔ_３Ｎ（４８．０μＬ、０．３４８ｍｍｏｌ）、及びクロロベンゼンスルホニルクロリド（０．０７００ｇ、０．３４８ｍｍｏｌ）処理した。混合物を２５℃に温め、２時間撹拌した。混合物を飽和ＮａＣｌ水溶液（５０ｍＬ）及びＣＨ_２Ｃｌ_２（１００ｍＬ）の間で分割した。有機相を飽和ＮａＣｌ水溶液（３×５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、そして真空中で濃縮させた。残渣をＣＨ_２Ｃｌ_２の最小量に溶解し、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、０−３０％ヘキサン−酢酸エチル）により精製した。精製した画分を混合し、そして酢酸エチルの最小量に溶解し、ヘキサンを加えて沈殿させ白色固体として表題化合物を得た（０．０６７ｇ、４９％）。¹H NMR (600 MHz, CDCl₃) d 7.61 (2H, dd, J = 9.0, 1.8 Hz), 7.28 (2H, dd, J = 8.5, 1.6 Hz), 7.17 (1H, d, J = 7.2 Hz), 7.07 (1H, tt, J = 8.4, 1.8 Hz), 7.03 (1H, td, J = 7.2, 1.8 Hz), 6.96 (1H, t, J = 1.2 Hz), 6.94 (1H, d, J = 1.8 Hz), 6.63-6.65 (1H, m), 6.11 (1H, br s), 3.84 (2H, t, J = 6.0 Hz), 2.93-2.94 (2H, m), 2.90-2.93 (2H, m), 2.87-2.90 (2H, m), 1.71 (2H, クインテット, J = 6.6 Hz); ¹³C NMR (150 MHz, CDCl₃) d 155.6, 147.2, 144.5, 139.9, 138.9, 138.7, 138.2, 129.4, 128.7, 128.3, 127.1, 124.7, 124.0, 122.8, 116.2, 47.7, 41.4, 35.1, 30.9, 28.3; LCMS m/z 428.4579 ([M + H⁺], C₂₂H₂₂ClN₃O₂Sは428.1194を必要とする)。

《実施例１０２》

２−クロロ−Ｎ−（２−ビニルフェニル）ピリジン−３−アミン。ジオキサン（８０.０ｍＬ）中２−クロロ−３−アミン（５．４３ｇ、４２．２ｍｍｏｌ）の溶液を、２−ブロモスチレン（５．２０ｍＬ、４０．２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３（０．２７７ｇ、０．３０２ｍｍｏｌ）、及びＤａｖｅｐｈｏｓ（０．３５６ｇ、０．９０５ｍｍｏｌ）処理した。溶液を数分間Ａｒ（ｇ）で脱気しそして１１０℃に１４時間加熱した。溶液を２５℃に冷却し、真空で濃縮し、次に飽和ＮａＣｌ水溶液（５００ｍＬ）及びＣＨ_２Ｃｌ_２（１０００ｍＬ）の間で分割した。有機相を飽和ＮａＣｌ水溶液（２×３００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、そして真空中で濃縮させた。残渣をＣＨ_２Ｃｌ_２の最小量に溶解し、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、０−１０％ヘキサン−酢酸エチル）により精製し放置するとゆっくり結晶化してベージュ色の固体を提供する表題化合物を得た（３．５９ｇ、３９％）。¹H NMR (600 MHz, CDCl₃) d 7.84 (1H, q, J = 1.8 Hz), 7.61 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.31 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.21-7.25 (2H, m), 7.02-7.06 (2H, m), 6.83 (1H, dd, J = 17.4, 11.4 Hz), 6.02 (1H, s), 5.76 (1H, d, J = 18.0 Hz), 5.34 (1H, d, J = 11.4 Hz); ¹³C NMR (150 MHz, CDCl₃) d 139.95, 138.89, 138.1, 137.1, 133.4, 132.4, 129.1, 127.3, 125.9, 124.5, 123.3, 121.1, 117.1; LCMS m/z 231.1964 ([M + H⁺], C₁₃H₁₁ClN₂は231.0684を必要とする)。

５Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピリド［２，３−ｆ］アゼピン。１：１ＤＭＦ−Ｅｔ_３Ｎ（６．０ｍＬ）中２−クロロピリジン−Ｎ−（２−ビニルフェニル）ピリジン−３−アミン（１．４６ｇ、６．３３ｍｍｏｌ）を、Ｐｄ（ＯＡｃ）_２（０．１４２g、０．６３３ｍｍｏｌ）及びトリ−Ｏ−トリホスフィン(０．５７８g、１．９０ｍｍｏｌ)で処理した。溶液を１５０℃で２時間マイクロ波加熱し、次に２５℃まで冷却した。混合物を飽和ＮａＣｌ水溶液（１００ｍＬ）及びＣＨ_２Ｃｌ_２（３００ｍＬ）の間で分割した。有機相を飽和ＮａＣｌ水溶液（３×２００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、そして真空中で濃縮させた。残渣をＣＨ_２Ｃｌ_２の最小量に溶解し、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、０−３０％ヘキサン−酢酸エチル）により精製した。精製した画分を混合し、そして酢酸エチルの最小量に溶解し、ヘキサンを添加して沈殿させ黄色固形物として表題化合物を得た（０．５７９g、４７％）。¹H NMR (600 MHz, CDCl₃) d 8.06 (1H, d, J = 4.8 Hz), 7.05 (2H, td, J = 9.0, 1.2 Hz), 6.49 (1H, d, J = 7.8 Hz), 6.47 (1H, d, J = 3.6 Hz), 4.84(1H, br s); ¹³C NMR (150 MHz, CDCl₃) d 149.7, 148.1, 144.8, 143.9, 135.2, 133.5, 131.4, 130.2, 129.4, 126.0, 123.8, 123.7, 119.5; LCMS m/z 195.1824 ([M + H⁺], C₁₃H₁₀N₂は195.0917を必要とする)。

１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピリド［２，３−ｆ］アゼピン。１：１ＴＨＦ−メタノール（１０．０ｍＬ）中５Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピリド［２，３−ｆ］アゼピン（１．６０ｇ、８．２３ｍｍｏｌ）を１０％Ｐｄ／Ｃ（０．７１２ｇ、０．８２３ｍｍｏｌ）で処理しＨ_２（ｇ）雰囲気下に置き、２５℃で６時間撹拌した。混合物をセライトを通して濾過し、真空中で濃縮した。残渣をＥｔ_２Ｏの最小量に溶解し、そしてヘキサンを加えて沈殿させ、ベージュ色の固形物として表題化合物を得た（１．５５ｇ、９６％）。¹H NMR (600 MHz, CDCl₃) d 8.03 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.10-7.12 (2H, m), 7.03-7.05 (2H, m), 6.85 (1H, d, J = 7.2 Hz), 6.79 (1H, d, J = 7.8 Hz), 6.00 (1H, s), 3.32 (2H, t, J = 5.4 Hz), 3.13 (2H, t, J = 5.4 Hz); ¹³C NMR (150 MHz, CDCl₃) d 147.7, 142.1, 139.9, 139.0, 130.7, 129.8, 127.2, 124.8, 122.0, 120.8, 118.4, 38.5, 33.2; LCMS m/z 197.1975 ([M + H⁺], C₁₃H₁₂N₂は197.1073を必要とする)。

３−（１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピリド［２，３−ｆ］アゼピン−５−イル）プロパンニトリル。トルエン（５．０ｍＬ）中１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピリド［２，３−ｆ］アゼピン（１．００ｇ、５．０９ｍｍｏｌ）を、アクリロニトリル（５．０ｍＬ）、トリトンＢ（０．５ｍＬ）で処理しそして８０℃に２時間温めた。混合物を２５℃に冷却し、Ｎ_２（ｇ）気流下で濃縮し、トルエンの最小量で再懸濁しそしてフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、０−２５％ヘキサン−酢酸エチル）により精製した。精製した画分を混合し、酢酸エチルの最小量に溶解し、そしてヘキサンを加えて沈殿させ白色固体として表題化合物を得た（０．４００ｇ、３２％）。¹H NMR (600 MHz, CDCl₃) d 7.35-7.36 (1H, m), 7.29 (1H, dd, J = 8.4, 1.2 Hz), 7.25 (1H, d, J = 7.2 Hz), 7.20 (1H, td, J = 7.2, 1.2 Hz), 7.08-7.10 (2H, m), 7.05 (1H, d, J = 8.4 Hz), 4.06 (2H, t, J = 6.6 Hz), 3.33-3.36 (2H, m), 3.29-3.31 (2H, m), 2.62 (2H, t, J = 6.6 Hz); ¹³C NMR (150 MHz, CDCl₃) d 153.4, 146.5, 143.2, 137.9, 129.9, 128.7, 127.2, 125.9, 125.2, 121.6, 120.6, 118.2, 46.6, 36.5, 30.0, 17.3; LCMS m/z 250.1808 ([M + H⁺], C₁₆H₁₅N₃は250.1339を必要とする)。

３−（１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピリド［２，３−ｆ］アゼピン−５−イル）プロパン−１−アミン。ＴＨＦ（１０．０ｍＬ）中３−（１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピリド［２，３−ｆ］アゼピン−５−イル）プロパンニトリル（０．４００ｇ、１．６０ｍｍｏｌ）の溶液を０℃まで冷却し、ＢＨ_３−ＴＨＦ（ＴＨＦ中１Ｍ溶液、６．４０ｍＬ、６．４０ｍｍｏｌ）で処理した。フラスコを密封し７０℃に５時間加熱し、次に０℃まで冷却した。溶液をゆっくりと処理し１ＭＨＣｌ水溶液（６．４０ｍＬ）の溶液に滴下し、さらに０℃で０．５時間撹拌し７０℃に１時間加熱した。混合物を２５℃に冷却し、ｐＨが８より大きくなるまで４ＭＮａＯＨ水溶液を処理し、そしてＴＨＦ（３×１００ｍＬ）を用いて抽出した。混合した抽出物を乾燥するまで濃縮した。残渣をＣＨ_２Ｃｌ_２の最小量に懸濁し、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、非極性の不純物を除去するための０−５０％ヘキサン−酢酸エチル、続いて生成物を溶出するための１７：２：１ＣＨ_２Ｃｌ_２：メタノール：ＮＨ_４ＯＨ）により精製した。純粋な生成物の混合画分を濃縮し、トルエンで共沸乾燥させ、透明な油状物（０．１８１ｇ、４５％）として表題化合物を得た。¹H NMR (600 MHz, CDCl₃) d 8.07 (1H, dd, J = 4.2, 1.2 Hz), 7.32 (1H, dd, J = 8.4, 1.2 Hz), 7.14-7.18 (2H, m), 7.06 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.02 (1H, dd, J = 8.4, 4.2 Hz), 7.00 (1H, td, J = 7.8, 0.6 Hz), 3.77 (2H, t, J = 6.6 Hz), 3.29 (2H, t, J = 6.6 Hz), 3.19 (2H, t, J = 6.6 Hz), 2.71 (2H, t, J = 6.6 Hz), 2.17 (2H, br s), 1.70 (2H, t, J = 6.6 Hz); ¹³C NMR (150 MHz, CDCl₃) d 152.6, 148.2, 144.2, 141.9, 136.8, 129.2, 126.8, 126.1, 124.0, 121.4, 120.9, 47.8, 39.8, 36.6, 31.3, 30.2; LCMS m/z 254.2198 ([M + H⁺], C₁₆H₁₉N₃は254.1652を必要とする)。

Ｎ−（３−（１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピリド［２，３−ｆ］アゼピン−５−イル）プロピル）−４−（トリフルオロメトキシ）ベンゼンスルホンアミド。ＤＭＦ（１．０ｍＬ）中３−（１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピリド［２，３−ｆ］アゼピン−５−イル）プロパン−１−アミン（０．０６０ｇ、０．２３７ｍｍｏｌ）を０℃まで冷却し、Ｅｔ_３Ｎ（３６．０μＬ、０．２６１ｍｍｏｌ）、及び４−トリフルオロメトキシベンゼンスルホニルクロリド（４２．０μＬ、０．２４９ｍｍｏｌ）処理した。混合物を２５℃に温め、２時間撹拌した。混合物を飽和ＮａＣｌ水溶液（５０ｍＬ）及びＣＨ_２Ｃｌ_２（１００ｍＬ）の間で分割した。有機相を飽和ＮａＣｌ水溶液（３×５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、そして真空中で濃縮させた。残渣をＣＨ_２Ｃｌ_２の最小量に溶解し、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、０−３０％ヘキサン−酢酸エチル）により精製した。精製した画分を混合し、酢酸エチルの最小量に溶解し、そしてヘキサンを加えて沈殿させ白色固体として表題化合物を得た（０．０６５ｇ、５７％）。¹H NMR (600 MHz, CDCl₃) d 8.04 (1H, dd, J = 4.6, 1.0 Hz), 7.80 (2H, d, J = 7.2 Hz), 7.28 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.26 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.15-7.18 (2H, m), 7.02-7.04 (3H, m), 5.40 (1H, s), 3.75 (2H, t, J = 6.6 Hz), 3.19 (2H, t, J = 6.0 Hz), 3.04 (2H, t, J = 6.0 Hz), 3.00 (2H, t, J = 6.6 Hz), 1.78 (2H, t, J = 6.6 Hz); ¹³C NMR (150 MHz, CDCl₃) d 152.5, 152.2, 147.5, 144.2, 142.2, 138.5, 136.8, 129.5, 129.3, 127.1, 126.1, 124.5, 121.6, 121.4, 121.1, 120.8, 46.9, 41.0, 36.4, 30.1, 27.7; LCMS m/z 478.3604 ([M + H⁺], C₂₃H₂₂ClF₃N₃O₃Sは478.1407を必要とする)。

《実施例１０３》

４−クロロ−Ｎ−（３−（１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピリド［２，３−ｆ］アゼピン−５−イル）プロピル）ベンゼンスルホンアミド。ＤＭＦ（１．０ｍＬ）中３−（１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピリド［２，３−ｆ］アゼピン−５−イル）プロパン−１−アミン（０．０６００ｇ、０．２３７ｍｍｏｌ）を０℃まで冷却し、Ｅｔ_３Ｎ（３６．０μＬ、０．２６１ｍｍｏｌ）、及び４−トリフルオロメトキシベンゼンスルホニルクロリド（０．０５３０ｇ、０．２４９ｍｍｏｌ）処理した。混合物を２５℃に温め、２時間撹拌した。混合物を飽和ＮａＣｌ水溶液（５０ｍＬ）及びＣＨ_２Ｃｌ_２（１００ｍＬ）の間で分割した。有機相を飽和ＮａＣｌ水溶液（３×５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、そして真空中で濃縮させた。残渣をＣＨ_２Ｃｌ_２の最小量に溶解し、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、０−３０％ヘキサン−酢酸エチル）により精製した。精製した画分を混合し、酢酸エチルの最小量に溶解し、ヘキサンを加えて沈殿させ白色固体として表題化合物を得た（０．０５９ｇ、５８％）。¹H NMR (600 MHz, CDCl₃) d 8.06 (1H, dd, J = 4.8, 1.2 Hz), 7.68 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.40 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.26 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.15-7.17 (2H, m), 7.02-7.05 (2H, m), 7.02 (1H, s), 5.22 (1H, t, J = 5.4 Hz), 3.73 (2H, t, J = 6.6 Hz), 3.19 (2H, t, J = 6.0 Hz), 3.04 (2H, t, J = 6.6 Hz), 2.98 (2H, q, J = 6.0 Hz), 1.75 (2H, クインテット, J = 6.0 Hz); ¹³C NMR (150 MHz, CDCl₃) d 152.6, 147.5, 144.2, 142.2, 139.3, 138.6, 136.8, 129.6, 129.5, 128.6, 127.0, 126.0, 124.5, 121.6, 120.8, 46.9, 41.0, 36.5, 30.2, 27.7; LCMS m/z 428.2336 ([M + H⁺], C₂₂H₂₂ClN₃O₂Sは428.1194を必要とする)。

《実施例１０４》

（Ｒ）−Ｎ−（３−（１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピリド［２，３−ｆ］アゼピン−５−イル）−２−ヒドロキシプロピル）−４−（トリフルオロメトキシ）ベンゼンスルホンアミド。ＤＭＦ（１．０ｍＬ）中（Ｓ）−１−アミノ−３−（１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピリド［２，３−ｆ］アゼピン−５−イル）プロパン−２−オール（０．０５６ｇ、０．２０８ｍｍｏｌ）を０℃まで冷却し、Ｅｔ_３Ｎ（３０．０μＬ、０．２１８ｍｍｏｌ）、及び４−トリフルオロメトキシベンゼンスルホニルクロリド（３７．０μＬ、０．２１８ｍｍｏｌ）処理した。混合物を２５℃に温め、２時間撹拌した。混合物を飽和ＮａＣｌ水溶液（５０ｍＬ）及びＣＨ_２Ｃｌ_２（１００ｍＬ）の間で分割した。有機相を飽和ＮａＣｌ水溶液（３×５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、そして真空中で濃縮させた。残渣をＣＨ_２Ｃｌ_２の最小量に溶解し、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、０−３０％ヘキサン−酢酸エチル）により精製した。精製した画分を混合し、酢酸エチルの最小量に溶解し、ヘキサンを加えて沈殿させ透明層として表題化合物を得た（０．０６１ｇ、５９％）。¹H NMR (600 MHz, CDCl₃) d 7.97 (1H, d, J = 4.8 Hz), 7.78 (2H, d, J = 6.6 Hz), 7.30 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.21 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.10-7.14 (2H, m), 7.01-7.04 (2H, m), 6.97 (1H, dd, J = 7.8, 4.8 Hz), 6.28 (1H, br s), 3.81 (1H, dd, J = 6.0, 3.0 Hz), 3.77 (1H, d, J = 6.6 Hz), 3.69 (1H, dd, J = 12.6, 6.0 Hz), 3.17-3.20 (1H, m), 3.12-3.14 (2H, m), 3.05-3.07 (2H, m), 2.92-2.95 (1H, m); ¹³C NMR (150 MHz, CDCl₃) d 152.4, 152.1, 147.7, 144.0, 142.1, 138.4, 136.6, 129.4, 129.2, 127.2, 126.5, 124.8, 121.7, 121.2, 121.1, 120.8, 67.1, 54.0, 47.1, 36.7, 36.2; LCMS m/z 494.6078 ([M + H⁺], C₂₃H₂₂F₃N₃O₄Sは494.5061を必要とする)。

《実施例１０５》

９，１０−ジヒドロ−４Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］チオフェン−４−オール。エタノール（１０６ｍＬ）及びＴＨＦ（４２ｍＬ）中９，１０−ジヒドロ−４Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−Ｂ］チオフェン−４−オン（５．７０ｇ、２６．６ｍｍｏｌ）に、水素化ホウ素ナトリウム（４．０２ｇ、１０６ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加した。反応混合物を沸騰させ、次に密閉容器中で、８０℃で１０分間そして室温で１８時間撹拌した。混合物を氷水に注ぎ、飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液で処理し、濃縮し、エタノール及びＴＨＦを除去し、ＤＣＭで抽出し、濃縮し、９，１０−ジヒドロ−４Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］チオフェン−４−オールを得た(５．６９ｇ、９９％)。¹H NMR (600 MHz, DMSO-d⁶) d 7.39-7.38 (1H, m), 7.24-7.23 (1H, m), 7.20-7.17 (2H, m), 7.06 (1H, d, J = 5.4 Hz), 5.89-5.87 (2H, m), 3.34-3.30 (1H, m), 3.12-3.02 (2H, m), 2.97-2.92 (1H, m); ¹³C NMR (150 MHz, DMSO-d⁶) d 145.1, 140.3, 139.2, 136.7, 129.5, 129.1, 127.6, 126.5, 125.3, 121.9, 69.4, 31.1, 29.1。

４−アリル−９，１０−ジヒドロ−４Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］チオフェン。０℃の乾燥ＤＣＭ（１ｍＬ）中９，１０−ジヒドロ−４Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］チオフェン−４−オール（０．１０１ｇ、０．４８１ｍｍｏｌ）に、アリルトリメチルシラン（０．１０９ｇ、０．９６２ｍｍｏｌ）及び塩化鉄（III）六水和物（０．００７ｇ、０．００２４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で、アルゴン下で３０分撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、０％ヘキサン中酢酸エチル）により精製し、黄色の油状物として４−アリル−９，１０−ジヒドロ−４Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］チオフェンを得た(０．０５０ｇ、４３％)。

¹H NMR (600 MHz, CDCl₃) d 7.23-7.13 (4H, m), 7.06-7.04 (1H, m), 6.85-6.84 (1H, m), 5.79-5.73 (1H, m), 5.03-4.98 (2H, m), 4.11 (1H, t, J = 7.8 Hz), 3.52-3.48 (1H, m), 3.29-3.25 (1H, m), 3.03-2.98 (2H, m), 2.81-2.77 (2H, m); ¹³C NMR (150 MHz, CDCl₃) d 142.3, 140.2, 137.7, 130.6, 130.1, 129.7, 127.0, 126.4, 121.2, 116.3, 48.8, 42.5, 33.4, 29.1。

３−（９，１０−ジヒドロ−４Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］チオフェン−４−イル）プロパン−１，２−ジオール。４−アリル−９，１０−ジヒドロ−４Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］チオフェン(０．０２５ｇ、０．１０４ｍｍｏｌ)、四酸化オスミウム（０．０１２ｍＬ、０．００１ｍｍｏｌ、ｔｅｒｔ−ブタノール中２．５％）、及びｔｅｒｔ−ブタノール：水（０．５ｍＬ：１ｍＬ）中Ｎ−メチルモルホリンＮ−オキシド（０．０１３ｇ、０．１１４ｍｍｏｌ）を室温で１４時間撹拌した。反応混合物を、固体の重亜硫酸ナトリウムで１時間処理し、濃縮し、そしてフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、２％−１０％メタノールジクロロエタン）により精製し、３−（９，１０−ジヒドロ−４Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］チオフェン−４−イル）プロパン−１，２−ジオールを得た(０．０２７ｇ、９６％)。ジアステレオマー比は、^１ＨＮＭＲ分析により１：１．２と決定した。¹H NMR (600 MHz, CDCl₃) d 7.24-7.15 (4H, m), 7.05-7.03 (1H, m), 1H [6.90 (d, J = 5.4 Hz), 6.86 (d, J = 4.8 Hz)], 1H [4.38 (dd, J = 10.2, 4.2 Hz), 4.32-4.31 (m)], 1H [3.78-3.76 (m), 3.63 (dd, J = 10.3, 3.0 Hz)], 3.52-3.37 (3H, m), 3.26-3.24 (1H, m), 2.96-2.92 (2H, m), 2.18-1.98 (4H, m); ¹³C NMR (150 MHz, CDCl₃) d 143.0, 141.3, 140.4, 140.3, 138.1, 137.5, 137.4, 137.0, 131.0, 130.4, 129.2, 127.3, 127.0, 126.6, 121.8, 121.4, 70.7, 70.1, 67.3, 67.1, 44.8, 44.4, 41.4, 33.6, 33.3, 29.0; LCMS m/z 275.1161 ([M + H⁺], C₁₆H₁₉O₂Sは275.3853を必要とする)。

１−アジド−３−（９，１０−ジヒドロ−４Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］チオフェン−４−イル）プロパン−２−オール。

ＤＣＭ（９．０ｍＬ）中３−（９，１０−ジヒドロ−４Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］チオフェン−４−イル）プロパン−１，２−ジオール(２．５０ｇ、９．１１ｍｍｏｌ)及びトリエチルアミン（２．５０ｍＬ、１８．２ｍｍｏｌ）溶液に、アルゴン下、０℃でメタンスルホニルクロリド（１．４８ｍＬ、０．８４３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で２１時間撹拌した。反応混合物を１ＮＨＣｌで処理し、ＤＣＭで抽出し、有機相を食塩水で洗浄し、濃縮し、そしてフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、２５％−５０％酢酸エチル−ヘキサン）により精製される残渣を得て、粗３−（９，１０−ジヒドロ−４Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］チオフェン−４−イル）−２−ヒドロキシプロピルメタンスルホネート（０．４２９ｇ）を得て、さらに精製はせずに次の工程に進んだ。

ＤＭＦ（０．３ｍＬ）中３−（９，１０−ジヒドロ−４Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］チオフェン−４−イル）−２−ヒドロキシプロピルメタンスルホネート(０．４２９ｇ、〜１．２２ｍｍｏｌ)）及びアジ化ナトリウム（０．０９５ｇ、１．４６ｍｍｏｌ）溶液を密封容器中で７０℃に１時間加熱した。混合物を２５℃に冷却し、食塩水を添加し、ＤＣＭで抽出し、真空中で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、１０％−２０％酢酸エチル−ヘキサン）により精製し、１−アジド−３−（９，１０−ジヒドロ−４Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］チオフェン−４−イル）プロパン−２−オールを得た（２工程にわたり０．２０４ｇ、８％）。ジアステレオマー比は、^１ＨＮＭＲ分析により１：１．２と決定した。¹H NMR (600 MHz, CDCl₃) d 7.25-7.18 (4H, m), 7.08-7.06 (1H, m), 1H [6.91 (d, J = 5.4 Hz), 6.89 (d, J = 4.8 Hz)], 1H [4.41 (dd, J = 11.4, 4.8 Hz), 4.33 (d, J = 9.6, 6.6 Hz)], 1H [3.85-3.81 (m), 3.56-3.53 (m)], 3.51-3.35 (2H, m), 3.32-3.18 (2H, m), 2.98-2.93 (2H, m), 2.38-2.13 (2H, m), 2.10-2.04 (1H, m); ¹³C NMR (150 MHz, CDCl₃) d 142.9, 141.0, 140.4, 140.3, 137.8, 137.7, 137.5, 136.7, 130.9, 130.5, 130.4, 130.3, 129.2, 127.5, 127.4, 127.1, 126.6, 121.9, 121.6, 69.3, 68.7, 57.7, 57.5, 44.7, 44.4, 42.6, 33.6, 33.3, 29.0; LCMS m/z 272.1137 ([M - N₂ + H⁺], C₁₆H₁₈NOSは272.3847を必要とする)。

１−アミノ−３−（９，１０−ジヒドロ−４Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］チオフェン−４−イル）プロパン−２−オール。ＴＨＦ（１ｍＬ）中１−アジド−３−（９，１０−ジヒドロ−４Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］チオフェン−４−イル）プロパン−２−オール（０．１５３ｇ、０．５１１ｍｍｏｌ）を、０℃に冷却し、ｐｐｈ_３（０．１４７ｇ、０．５６２ｍｍｏｌ）、Ｈ_２Ｏ（０．０５５ｍＬ、３．０６ｍｍｏｌ）処理しそして室温で１２時間撹拌した。溶液を乾燥するまで濃縮し、ＣＨ_２Ｃｌ_２の最小量で溶解し、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、１００％ヘキサン、５０％酢酸エチル−ヘキサン、５％メタノール−ジクロロメタン、１７：２：１ジクロロメタン：メタノール：３５％アンモニウムヒドロキシド）により精製し、１−アミノ−３−（９，１０−ジヒドロ−４Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］チオフェン−４−イル）プロパン−２−オールを得た（０．１０９ｇ、７８％）。ジアステレオマー比は、^１ＨＮＭＲ分析により１：１．２と決定した。¹H NMR (600 MHz, CDCl₃) d 7.27-7.25 (1H, m), 7.22-7.14 (3H, m), 7.04-7.02 (1H, m), 1H [6.94 (d, J = 5.4 Hz), 6.88 (d, J = 4.8 Hz)], 1H [4.43 (dd, J = 11.4, 4.2 Hz), 4.36 (dd, J = 9.6, 6.0 Hz)], 3.56-3.42 (2H, m), 3.28-3.24 (1H, m), 2.99-2.91 (2H, m), 1H [2.82 (d, J = 10.8 Hz), 2.69 (d, J = 10.8 Hz)], 2.53-2.46 (1H, m), 2.14-.05 (1H, m), 1.97-1.91 (4 H, m); ¹³C NMR (150 MHz, CDCl₃) d 143.6, 141.5, 140.4, 140.2, 138.5, 137.4, 137.2, 131.3, 130.6, 130.2, 129.2, 127.1, 126.9, 126.4, 121.6, 121.1, 70.0, 69.5, 47.8, 47.7, 44.7, 44.6, 43.3, 43.2, 33.6, 33.3, 29.0; LCMS m/z 274.2863 ([M + H⁺], C₁₆H₂₀NOSは274.4006を必要とする)。

Ｎ−（３−（９，１０−ジヒドロ−４Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］チオフェン−４−イル）−２−ヒドロキシプロピル）−４−（トリフルオロメトキシ）ベンゼンスルホンアミド。ＤＭＦ（１．０ｍＬ）中１−アミノ−３−（９，１０−ジヒドロ−４Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］チオフェン−４−イル）プロパン−２−オール（０．０４１ｇ、０．１５０ｍｍｏｌ）を０℃まで冷却しＥｔ_３Ｎ（０．０２１ｍＬ、０．１５０ｍｍｏｌ）、４−（トリフルオロメトキシ）ベンゼン−１−スルホニルクロリド（０．０２５ｍＬ、０．１５０ｍｍｏｌ）処理した。混合物を室温に温め、１８時間撹拌した。混合物を水（１０ｍＬ）及びＣＨ_２Ｃｌ_２（１０ｍＬ）の間で分割した。有機相を飽和ＮａＣｌ水溶液（３０ｍＬ×３）で洗浄してＤＭＦを除去し、真空中で濃縮させた。残渣をＣＨ_２Ｃｌ_２の最小量に溶解し、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、２０−５０％酢酸エチル−ヘキサン）により精製し、Ｎ−（３−（９，１０−ジヒドロ−４Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］チオフェン−４−イル）−２−ヒドロキシプロピル）−４−（トリフルオロメトキシ）ベンゼンスルホンアミドを得た（１０５）（０．０６５ｇ、８８％）。ジアステレオマー比は、^１ＨＮＭＲ分析により１：１．２と決定した。¹H NMR (600 MHz, CD₃OD) d 7.93-7.86 (2H, m), 7.42-7.37 (2H, m), 7.17-7.04 (5H, m), 1H [6.87 (d, J = 4.8 Hz), 6.81 (d, J = 5.4 Hz)], 1H [4.31 (dd, J = 11.4, 3.6 Hz), 4.27 (d, J = 9.0, 6.0 Hz)], 3.54-3.17 (4H, m), 2.93-2.78 (5H, m), 1H [2.49-2.20 (m), 2.17-2.13 (m)], 1.82-1.78 (1H, m); ¹³C NMR (150 MHz, CD₃OD) d 151.7, 143.4, 141.2, 140.5, 140.3, 139.8, 139.7, 138.3, 137.0, 136.7, 130.6, 130.0, 129.9, 129.8, 129.0, 128.7, 126.8, 126.7, 126.4, 126.0, 121.1, 121.0, 120.8, 67.9, 67.6, 49.1, 48.7, 44.0, 43.7, 42.6, 42.4, 33.1, 32.8, 28.6; LCMS m/z 498.1076 ([M + H⁺], C₂₃H₂₃F₃NO₄S₂は498.5577を必要とする)。

《実施例１０６及び１０７》

（Ｅ）−５−（２−ニトロスチリル）ピリミジン−４−アミン。ＤＭＦ（１０．０ｍＬ）中４−アミノピリミジン−５−カルバルデヒド（１．００ｇ、８．１２ｍｍｏｌ）溶液をナトリウムメトキシド（０．５２７ｇ、９．７５ｍｍｏｌ）、ジエチル２−ニトロベンジルホスホネート（２．２２ｇ、８．１２ｍｍｏｌ）処理し、２５℃で一晩撹拌した。混合物にメタノール（１００ｍＬ）を注ぎ、そして形成した白色固形物を濾過により収集し表題化合物を得た（１．６１ｇ、８２％）。¹H NMR (600 MHz, DMSO-d₆) d 8.40 (1H, d, J = 3.6 Hz), 8.34 (1H, d, J = 4.2 Hz), 8.03-8.04 (1H, m), 7.99-8.00 (1H, m), 7.75-7.77 (1H, m), 7.53-7.55 (1H, m), 7.37 (1H, dd, J = 15.6, 3.6 Hz), 7.28 (1H, dd, J = 16.2, 4.2 Hz), 7.16 (2H, br s); ¹³C NMR (150 MHz, DMSO-d₆) d 160.7, 157.7, 151.9, 147.8, 133.4, 131.9, 128.7, 128.6, 125.6, 124.5, 124.3, 113.5; LCMS m/z 243.2593 ([M + H⁺], C₁₂H₁₀N₄O₂は243.2408を必要とする)。

５−（２−アミノフェネチル）ピリミジン−４−アミン。ＤＭＦ：メタノール（１：１、１０．０ｍＬ）中（Ｅ）−５−（２−ニトロスチリル）ピリミジン−４−アミン（１．６１ｇ、６．６５ｍｍｏｌ）を１０％Ｐｄ／Ｃ（０．３５３ｇ）で処理しＨ_２（ｇ）雰囲気下に置き、２５℃で１４時間撹拌した。混合物をセライトを通して濾過し、真空中で濃縮した。残渣をＨ_２Ｏ（５０ｍＬ）処理し、形成した白色固形物を濾過により収集し表題化合物を得た（１．０６ｇ、７４％）。¹H NMR (600 MHz, DMSO-d₆) d 8.22 (1H, s), 7.90 (1H, s), 6.93 (1H, d, J = 7.2 Hz), 6.89 (1H, d, J = 7.2, 1.2 Hz), 6.69 (4H, br s), 6.61 (1H, d, J = 7.8 Hz), 6.48 (1H, d, J = 7.2 Hz), 2.65-2.68 (2H, m), 2.60-2.62 (2H, m); ¹³C NMR (150 MHz, DMSO-d₆) d 161.8, 156.1, 153.4, 146.1, 129.0, 126.6, 124.4, 116.6, 116.1, 114.6, 28.6, 26.4; LCMS m/z 215.2180 ([M + H⁺], C₁₂H₁₄N₄Oは215.1291を必要とする)。

５−（２−アミノフェネチル）ピリミジン−４−アミンリン酸塩。エタノール（１０．０ｍＬ）中５−（２−アミノフェネチル）ピリミジン−４−アミン（１．０６ｇ、４．９３ｍｍｏｌ）を０℃まで冷却し、リン酸（８５％、０．６７ｍＬ、９．８６ｍｍｏｌ）で処理した。溶液を２５℃に温め、そして１時間撹拌した。形成した白色固形物を濾過により収集し白色固形物として表題化合物を得た（１．９１ｇ、９９％）。¹H NMR (600 MHz, CD₃OD) d 8.40 (1H, s), 7.76 (1H, s), 6.98 (1H, td, J = 7.8, 1.8 Hz), 6.88 (1H, dd, J = 7.2, 1.2 Hz), 6.74 (1H, dd, J = 7.8, 0.6 Hz), 6.62 (1H, td, J = 7.8, 1.2 Hz), 2.85-2.88 (2H, m), 2.80-2.83 (2H, m)。

６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピリミド［５，４−ｆ］アゼピン。キシレン（２０ｍＬ）中５−（２−アミノフェネチル）ピリミジン−４−アミンリン酸塩（７．７２ｇ、１９．５ｍｍｏｌ）の懸濁液を２００℃に２時間加熱した。混合物を２５℃に冷却し、そして混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２００ｍＬ）及び酢酸エチル（２００ｍＬ）の間で分割した。有機相を乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、そして真空中で濃縮させた。残渣をＣＨ_２Ｃｌ_２の最小量に溶解し、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、０−５０％酢酸エチル−ヘキサン）により精製した。精製した画分を混合し、真空中で濃縮させ、ジエチルエーテルの最小量で懸濁し、ヘキサンを加えて沈殿させベージュ色の固形物として表題化合物を得た（３．２６ｇ、８５％）。¹H NMR (600 MHz, DMSO-d₆) d 8.48 (1H, s), 8.17 (1H, s), 7.28 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.16 (1H, t, J = 7.2 Hz), 7.14 (1H, d, J = 7.2 Hz), 6.91 (1H, t, J = 7.2 Hz), 2.99-3.00 (2H, m), 2.88-2.90 (2H, m); ¹³C NMR (150 MHz, DMSO-d₆) d 158.4, 156.1, 155.9, 139.3, 130.6, 130.1, 126.9, 121.7, 120.0, 118.0, 33.9, 31.0; LCMS m/z 198.1862 ([M + H⁺], C₁₂H₁₁N₃は198.2432を必要とする)。

２−（３−（５Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピリミド［５，４−ｆ］アゼピン−１１（６Ｈ）−イル）プロピル）イソインドリン−１，３−ジオン。ＤＭＦ（１０ｍＬ）中６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピリミド［５，４−ｆ］アゼピン(１．００ｇ、５．０７ｍｍｏｌ)を０℃に冷却し、ＮａＨ(６０％、０．３０４ｇ、７．６０ｍｍｏｌ)及びＮ−（３−ブロモプロピル）フタルイミド(２．０４ｇ、７．６０ｍｍｏｌ)処理した。溶液を２５℃に温め、１４時間撹拌した。混合物に飽和ＮａＣｌ水溶液（１００ｍＬ）を注ぎ、そしてＣＨ_２Ｃｌ_２（３×１００ｍＬ）で抽出した。混合物した抽出物を飽和ＮａＣｌ水溶液（３×１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、真空中で濃縮させた。残渣をＣＨ_２Ｃｌ_２の最小量に溶解し、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、０−７５％酢酸エチル−ヘキサン）により精製し、茶色の油状物として表題化合物を得た（１．６０ｇ、８２％）。¹H NMR (600 MHz, CDCl₃) d 8.45 (1H, s), 8.09 (1H, s), 7.81 (2H, dd, J = 5.4, 3.0 Hz), 7.70 (2H, dd, J = 5.4, 2.4 Hz), 7.21 (2H, d, J = 3.6 Hz), 7.14 (1H, d, J = 7.2 Hz), 7.08-7.11 (1H, m), 4.27 (2H, t, J = 7.2 Hz), 3.71 (2H, t, J = 7.2 Hz), 3.13-3.15 (2H, m), 2.96-2.98 (2H, m), 2.06 (2H, quintet, J = 6.6 Hz); ¹³C NMR (150 MHz, CDCl₃) d 168.5, 159.9, 157.4, 155.5, 144.6, 138.6, 134.1, 132.3, 128.7, 127.3, 125.6, 123.9, 123.4, 119.6, 48.3, 36.1, 33.7, 31.6, 27.6; LCMS m/z 385.2550 ([M + H⁺], C₂₃H₂₀N₄O₂は385.1659を必要とする)。

３−（５Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピリミド［５，４−ｆ］アゼピン−１１（６Ｈ）−イル）プロパン−１−アミン。エタノール（１０.０ｍＬ）中２−（３−（５Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピリミド［５，４−ｆ］アゼピン−１１（６Ｈ）−イル）プロピル）イソインドリン−１，３−ジオン(１．６０ｇ、４．１６ｍｍｏｌ)をＮＨ_２ＮＨ_２−Ｈ_２Ｏ(０．４１ｍＬ、８．３２ｍｍｏｌ)処理し、９０℃に１時間加熱した。混合物を２５℃に冷却し、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をＣＨ_２Ｃｌ_２の最小量に溶解し、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、１７：２：１ＣＨ_２Ｃｌ_２：メタノール：ＮＨ_４ＯＨ）により精製した。精製した画分を濃縮し、トルエンで共沸乾燥させた後、ベージュ色の固形物として表題化合物を得た（０．３３５ｇ、３２％）；¹H NMR (600 MHz, CDCl₃) d 8.60 (1H, s) 8.09 (1H, s), 7.23-7.24 (2H, m), 7.14 (1H, d, J = 7.2 Hz), 7.09-7.11 (1H, m), 4.27 (2H, t, J = 7.2 Hz), 3.04-3.06 (2H, m), 2.95-2.97 (2H, m), 2.71 (2H, t, J = 6.6 Hz), 1.79 (2H, クインテット, J = 6.6 Hz);¹³C NMR (150 MHz, CDCl₃) d 160.1, 157.3, 155.6, 144.8, 138.5, 128.5, 127.3, 125.5, 124.1, 119.5, 48.5, 40.0, 33.7, 32.4, 31.6; LCMS m/z 255.1636 ([M + H⁺], C₁₅H₁₈N₄は255.1604を必要とする)。

Ｎ−（３−（５Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピリミド［５，４−ｆ］アゼピン−１１（６Ｈ）−イル）プロピル）−４−（トリフルオロメトキシ）−ベンゼンスルホンアミド。ＤＭＦ（１.０ｍＬ）中３−（５Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピリミド［５，４−ｆ］アゼピン−１１（６Ｈ）−イル）プロパン−１−アミン(０．０６８ｇ、０．２６７ｍｍｏｌ)を０℃まで冷却し、Ｅｔ_３Ｎ（３７．０μＬ、０．２６７ｍｍｏｌ）、及び４−トリフルオロメトキシベンゼンスルホニルクロリド（４５．０μＬ、０．２６７ｍｍｏｌ）処理した。混合物を２５℃に温め、２時間撹拌した。混合物を飽和ＮａＣｌ水溶液（５０ｍＬ）及びＣＨ_２Ｃｌ_２（１００ｍＬ）の間で分割した。有機相を飽和ＮａＣｌ水溶液（３×５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、真空中で濃縮させた。残渣をＣＨ_２Ｃｌ_２の最小量に溶解し、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、０−５０％酢酸エチル−ヘキサン）により精製した。純粋な画分を混合し、濃縮し、そして残渣を酢酸エチルの最小量に溶解し、そしてヘキサンを添加して沈殿させ、白色固形物として表題化合物（１０６）を得た（０．０６０８ｇ、４８％）。¹H NMR (600 MHz, CDCl₃) d 8.61 (1H, s), 8.10 (1H, s), 7.84 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.30 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.21-7.24 (1H, m), 7.16 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.10-7.14 (2H, m), 5.79 (1H, t, J = 5.4 Hz), 4.16 (2H, t, J = 6.6 Hz), 3.01 (2H, q, J = 6.6 Hz), 2.92-2.96 (4H, m), 1.92 (2H, クインテット, J = 6.6 Hz); ¹³C NMR (150 MHz, CDCl₃) d 159.6, 157.5, 155.3, 152.2, 144.4, 138.5, 138.2, 129.3, 128.8, 127.5, 125.9, 123.8, 121.2, 119.7, 119.6, 48.3, 41.2, 33.8, 31.8, 28.5; LCMS m/z 479.2451 ([M + H⁺], C₂₂H₂₁F₃N₄O₃Sは479.1359を必要とする)。

Ｎ−（３−（５Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピリミド［５，４−ｆ］アゼピン−１１（６Ｈ）−イル）プロピル）−４−クロロベンゼン−スルホンアミド。ＤＭＦ（１.０ｍＬ）中３−（５Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピリミド［５，４−ｆ］アゼピン−１１（６Ｈ）−イル）プロパン−１−アミン（０．０６８ｇ、０．２６７ｍｍｏｌ）を０℃まで冷却し、Ｅｔ_３Ｎ（３７．０μＬ、０．２６７ｍｍｏｌ）、及び４−クロロベンゼンスルホニルクロリド（０．０５６ｇ、０．２６７ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を２５℃に温め、２時間撹拌した。混合物を飽和ＮａＣｌ水溶液（５０ｍＬ）及びＣＨ_２Ｃｌ_２（１００ｍＬ）の間で分割した。有機相を飽和ＮａＣｌ水溶液（３×５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、真空中で濃縮させた。残渣をＣＨ_２Ｃｌ_２の最小量に溶解し、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、０−５０％酢酸エチル−ヘキサン）により精製した。純粋な画分を混合し、濃縮し、そして残渣を酢酸エチルの最小量に溶解し、そしてヘキサンを添加して沈殿させ、白色固形物として表題化合物（１０７）を得た（０．０６４７ｇ、５６％）。¹H NMR (600 MHz, CDCl₃) d 8.59 (1H, s), 8.10 (1H, s), 7.73 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.44 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.22 (1H, td, J = 7.8, 1.8 Hz), 7.14 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.11-7.13 (2H, m), 5.75 (1H, br s), 4.14 (2H, t, J = 6.6 Hz), 3.00 (2H, q, J = 6.0 Hz), 2.93 (4H, br s), 1.92 (2H, クインテット, J = 6.6 Hz); ¹³C NMR (150 MHz, CDCl₃) d 159.6, 157.5, 155.3, 144.3, 139.2, 138.6, 138.2, 129.6, 128.8, 128.7, 127.5, 125.8, 123.7, 119.7, 48.1, 41.1, 33.8, 31.7, 28.4; LCMS m/z 429.1644 ([M + H⁺], C₂₁H₂₁ClN₄O₂Sは429.1147を必要とする)。

細胞生死判定試験（ＩＣ_５０測定）
Ｄｅｎｉｚｏｔ，Ｆ．及びＲ．ＬａｎｇのJournal of Immunological Methods, 1986. 89(22): p. 271-277に基づき、細胞生死判定試験を実施した。Ｈ１６５０肺がん細胞を、１２ウェルプレートに、１５００００細胞／ウェルでプレーティングした。プレーティングの２４時間後、細胞を、記載のように、増加する薬剤濃度及びコントロールで処理した。薬剤処理の４８時間後、細胞を、３−（４，５−ジメチルチアゾール−２−イル）−２，５−ジフェニルテトラゾリウムブロミド（ＭＴＴ）１００μＬで処理し、そして３７℃で２時間インキュベートした。その後、ＭＴＴ溶液をｎ−プロピルアルコール３００μＬで置換し、９６ウェルプレートに再び分割した。各溶液の分光光度分析を、９６ウェルプレートリーダーを用いて６００ｎｍで３回行った。結果を表１に示す。以下の表１のナンバー８０までの実施例は、２０１３年２月２１日に発行されたＰＣＴＷＯ２０１３／０２５８８２から取ったものである。それらは、三環式骨格を共有する化合物の生物学的活性を示している。

コロニー形成アッセイ。プロトコルは、ＳａｎｇｏｄｋａｒらのJ Clin Invest 2012; 122: 2637-51に従った。

細胞培養及び染色：
Ａ５４９ｌｕｃ及びＨ２９２細胞の両方に関して、５００細胞を６ウェルプレートの各ウェルに播種し、そして薬物処理前に２４時間結合させた。次の日、細胞を適当な濃度の薬物又はＤＭＳＯ等量のいずれかで処理した（それぞれの条件で２回行った）。各条件において、最初の処理から４日後に、枯渇した培地を、等量の濃度の薬剤を含む新鮮な培地に取り換えた。処理から７日後（Ａ５４９ｌｕｃ）又は８日後（Ｈ２９２）のいずれかに細胞を収穫した。簡潔には、培地を各ウェルから吸引し、そして細胞を氷冷ＰＢＳで２回洗浄し、次いでプレートを室温で４時間乾燥させた。蒸留水中に１０％氷酢酸及び１０％メタノール細胞を含む固定液で細胞を１時間固定し、次いでメタノールで溶解したクリスタルバイオレット１％（ｗ／ｖ）で染色した。次の日、染色液をウェルから吸引し、そして、プレートを蒸留水で優しく洗浄し、コロニー計測前に余分な染色を除去した。コロニーをＣｈｅｍｉＤｏｃＸＲＳ＋（Ｂｉｏ−Ｒａｄ）上で画像化し、そして、画像を８ビットのＴＩＦＦファイルで取り出した。ＩｍａｇｅＪのＣｏｌｏｎｙＣｏｕｎｔｅｒｐｌｕｇｉｎを用いて、コロニーを計測し、４正方画素と４００正方画素との間に定義された大きさのコロニーを計測し、そして最小真円度を０．６に設定した。各条件について単一の値を得るために、重複したウェルを平均化した。Ａ５４９ｌｕｃ細胞の結果（コロニー数）を表２に、Ｈ２９２細胞についての結果（コロニー数）を、表３に示す。

インビボのがんモデル
インビボの肺がんモデルは、ＰｏｌｉｔｉらのGenes Dev. June 1, 2006 20: 1496-1510に記載されている。ＥＧＦＲ−Ｌ８５８Ｒ／ＣＣＳＰマウスにドキシサイクリン不妊飼料ペレットを与え、腫瘍形成を誘導した。８−１２週間後、マウスをＢｒｕｋｅｒ４．７ＴＢｉｏｓｐｅｃスキャナで画像化し、肺結節の発達を確認した。腫瘍の確認後、実施例３０の化合物をＤＭＳＯ（Ｓｉｇｍａ）内で調製し、１日おきに２週間、１００ｍｇ／ｋｇを腹腔内に投与した。処理後、マウスを再びＭＲＩにより画像化し、そして、Ｏｓｉｒｉｘ４．１．１．を用いた各軸画像に存在する目に見える肺不透明度により、処理前と処理後の肺のボリュームを計算した。ＤＭＳＯ対照動物は、２週間の治療期間にわたる腫瘍体積の２０％の増加を示した。実施例３０の化合物を投与した動物は、２週間の治療期間にわたる腫瘍体積の６０％の減少を示した。

上述したように、ＣＤ４＋Ｆｏｘｐ３＋調節性Ｔ細胞（Ｔｒｅｇ細胞）は、自己寛容のために必要であり、そして、動物における同種移植免疫寛容の誘導に必須である。カルシニューリン阻害剤を含む、自己免疫の治療及び移植拒絶の予防のために必要な免疫抑制薬は、Ｔｒｅｇ細胞を含む全てのＴ細胞を非特異的に阻害する。抗腫瘍免疫監視がブロックされているので、Ｔｒｅｇ細胞のような薬理学的阻害は、悪性腫瘍発達リスク増加を含む長期的な免疫抑制の毒性を個人に被らせる、同種移植免疫寛容を促進するより、むしろ阻害する。従って、移植拒絶反応を含む免疫媒介性疾患を有する患者のケアにおいて、Ｔｒｅｇ細胞の誘導及び機能、そして、同時に悪性腫瘍の防止に変形可能であることができる。

実施例３０は、ナイーブＣＤ４Ｔ細胞からＴｒｅｇ細胞を誘導する能力について試験している。これらの実験において、実施例３０は、共刺激遮断の際にインビボにおいて刺激された、ＴＧＦβ及びＴＣＲトランスジェニックＴ細胞で処理したナイーブポリクローナルにおいて、Ｆｏｘｐ３のアップレギュレーションを促進していることを明らかにし、そして、誘導されたＴｒｅｇ細胞は、抑制アッセイにおいて、アロ反応性Ｔ細胞を機能的に抑制した。ＣＤ４ナイーブ細胞（ＣＤ６２Ｌｈｉ、ＣＤ２５低、ＣＤ４陽性）５００００個を、各ウェルにおいて、２ｎｇ／ｍＬのＴＧＦβ、１μｇ／ｍＬの抗ＣＤ３、１００ｎｇ／ｍＬのＩＬ−２、５００００ＡＰＣ、並びに１０．５μＭ、５μＭ、及び２．５μＭ濃度の化合物とインキュベートした。細胞を３日間インキュベートし、次いで、ＣＤ４及びＦｏｘｐ３の発現のために染色した。結果を、コントロールウェル（ＤＭＳＯ）誘導量と比較した増加倍率％で示した（通常は、Ｆｏｘｐ３＋では２０〜２５％である）。低分子ＡＫＴ阻害剤であるＡＫＴｉを、ポジティブコントロールとして使用し；ＡＫＴｉは約４倍の増加率を示した。ハロペリドールを特異的なコントロール（specificity control）として用い；ハロペリドールは統計的に有意な増加を示さなかった。実施例３０はｉＴｒｅｇにおいて、２．５μＭで２倍以上増加した。実施例２７はｉＴｒｅｇにおいて、５μＭで２倍増加した。実施例３０についてのｉＴｒｅｇ誘導の効果は、ＴＧＦβ濃度が減少するにつれて増幅された。実施例３０の有無にかかわらず誘発されるｉＴｒｅｇを用いた抑制アッセイの結果は、同等の抑制能を実証しており、Ｔｒｅｇ細胞の非存在下で誘発される最大増殖の阻害％として提示される。

インビボの効果が臨床的に関連するかを試験するために、ＢＡＬＢ／ｃ心臓を、完全同種異系（fully allogeneic）Ｂ６レシピエントに移植した。未処理の動物は、８日目に、Ｎ＝４で、その移植片を拒絶したが、腹腔内で１００ｍｇ／ｋｇを処理した実施例３０のマウスの移植片においては、ｎ＝４、ｐ＜０．０５対コントロールで統計学的及び臨床的に有意な効果が１８日間持続した。

Claims

式（Ｉ）：

｛式中、
Ｔは、ベンゼン環又は５若しくは６員の芳香族複素環であり；
Ｕは、ベンゼン環又は５若しくは６員の芳香族複素環であり；
但し、Ｔ及びＵの少なくとも１つは、５又は６員の芳香族複素環であることを条件とし；
Ｘは、−Ｓ−、−（ＣＨ_２−ＣＨ_２）−、及び−ＣＨ＝ＣＨ−からなる群から選択され；
Ｙは、

からなる群から選択され、
Ａは、Ｙでスピロ環として結合された、３〜６員環の脂肪族炭素環又は複素環であり、そして、Ａは、ＯＨ、Ｆ、シアノ基、アミノ基、（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキルアミノ基、（Ｃ_１−Ｃ_３）ジアルキルアミノ基、（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル基、（Ｃ_１−Ｃ_３）ハロアルキル基、（Ｃ_１−Ｃ_３）ハロアルコキシ基、及び（Ｃ_１−Ｃ_３）アルコキシ基から選択される置換基１つ又は２つで、さらに置換されていることができ;
Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、及びＲ^４は、独立して、Ｈ、ハロゲン、−Ｎ_３、−ＮＲ^６Ｒ^７、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル基、（Ｃ_１−Ｃ_６）ハロアルキル基、−ＯＲ^６、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^６、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ^６、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^６Ｒ^７、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^６、−ＳＲ^６、−ＳＯ_２Ｒ^６、及び−ＳＯ_２ＮＲ^６Ｒ^７からなる群から選択され；
Ｒ^５は、−（ＣＲ^１５Ｒ^１６）_ｐ−Ｑ_ｑ−（ＣＲ^１５Ｒ^１６）_ｎ−ｐ−Ｚ、又は

であり；
Ｒ^５ａは、＝ＣＲ^１４（ＣＲ^１５Ｒ^１６）_ｐ−Ｑ_ｑ−（ＣＲ^１５Ｒ^１６）_ｍ−ｐ−Ｚであり；
Ｑは、−Ｏ−、−ＮＲ^１４−、及び

から選択され；
Ｒ^６及びＲ^７は、それぞれ独立して、Ｈ及び（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル基からなる群から選択され；
Ｒ^１４は、Ｈ又は（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル基であり；
Ｒ^１５及びＲ^１６は、それらが記載されているそれぞれの箇所において、それぞれ独立して、Ｈ、ＯＨ、シアノ基、アミノ基、（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキルアミノ基、（Ｃ_１−Ｃ_３）ジアルキルアミノ基、（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル基、（Ｃ_１−Ｃ_３）ハロアルキル基、（Ｃ_１−Ｃ_３）ハロアルコキシ基、及び（Ｃ_１−Ｃ_３）アルコキシ基から選択されるか、又は、Ｒ^１４、Ｒ^１５、及びＲ^１６のうちの２つが一緒になって、３〜７員の複素環若しくは非芳香族炭素環を形成することができ、ここで、前記３〜７員の炭素環若しくは複素環は、ＯＨ、Ｆ、シアノ基、アミノ基、（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキルアミノ基、（Ｃ_１−Ｃ_３）ジアルキルアミノ基、（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル基、（Ｃ_１−Ｃ_３）ハロアルキル基、（Ｃ_１−Ｃ_３）ハロアルコキシ基、及び（Ｃ_１−Ｃ_３）アルコキシ基から選択される置換基１つ又は２つで、さらに置換されていることができ；
ｍは、１〜３の整数であり；
ｎは、２〜４の整数であり；
ｐは、０、１又は２であり；
ｑは、０又は１であり；
ｔは、０、１又は２であり；
ｕは、０、１又は２であり、但し、Ｙが

の場合は、ｕは２であるものとし；
ｖは、１、２又は３であり；
ｑが０であり、そしてＲ^１５及びＲ^１６が、それぞれ、それらが記載されているそれぞれの箇所においてＨである場合は、ｎは４ではないものとし；
Ｚは、−ＮＨＳＯ_２Ｒ^１７、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ^８Ｒ^９、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ^８、−Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^８Ｒ^９、置換又は非置換の環状カルバマート、置換又は非置換の環状尿素、環状イミド、及びシアノグアニジンからなる群から選択され；
Ｒ^８及びＲ^９は、独立して、Ｈ、置換又は非置換の（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル基、置換又は非置換の（Ｃ_３−Ｃ_７）シクロアルキル基、及び置換又は非置換の（Ｃ_５−Ｃ_１４）アリール基から選択され；そして
Ｒ^１７は、フェニル基及び単環式ヘテロアリール基から選択され、前記フェニル基及び単環式ヘテロアリール基は、場合により、ＯＨ、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキルアミノ基、（Ｃ_１−Ｃ_３）ジアルキルアミノ基、（Ｃ_１−Ｃ_３）アシルアミノ基、（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキルスルホニル基、（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキルチオ基、（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル基、（Ｃ_１−Ｃ_３）ハロアルキル基、（Ｃ_１−Ｃ_３）ハロアルコキシ基、及び（Ｃ_１−Ｃ_３）アルコキシ基から選択される置換基１つ又は２つで、さらに置換されているものとする｝
で表される化合物。
式：

（式中、Ｗ^１０、Ｗ^１１、Ｗ^１２、及びＷ^１３の各々は、独立して、Ｎ、ＣＨ、及びＣ−Ｒ^３から選択される）
で表される、請求項１に記載の化合物。
式：

（式中、Ｗ^２０、Ｗ^２１、及びＷ^２２の各々は、独立して、Ｓ、Ｏ、ＮＨ、ＣＨ、及びＣ−Ｒ^３から選択される）
で表される、請求項１に記載の化合物。
Ｚが、−ＮＨＳＯ_２Ｒ^１７、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ^８Ｒ^９、及び−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ^８からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
Ｚが、−ＮＨＳＯ_２Ｒ^１７である、請求項４に記載の化合物。
式：

（式中、Ａｒは、置換又は非置換の、フェニル基、チエニル基、フラニル基、又はピロリル基である）
で表される、請求項５に記載の化合物。
式：

（式中、Ｗ^１０、Ｗ^１１、Ｗ^１２、及びＷ^１３の各々は、独立して、Ｎ、ＣＨ、及びＣ−Ｒ^３から選択され；Ｗ^２０、Ｗ^２１、及びＷ^２２の各々は、独立して、Ｓ、Ｏ、ＮＨ、ＣＨ、及びＣ−Ｒ^３から選択される。Ｒ^１及びＲ^３は、独立して、Ｈ及びハロゲンからなる群から選択され；そして、Ｒ^２及びＲ^４は、Ｈである）
で表される、請求項６に記載の化合物。
Ｘが、−ＣＨ＝ＣＨ−又は−ＣＨ_２ＣＨ_２−である、請求項７に記載の化合物。
ｐ及びｑがともに０であり、Ｒ^１５がＨであり、そしてＲ^１６が、Ｈ及びＯＨから選択される、請求項７に記載の化合物。
式：

（式中、Ｒ^１及びＲ^３は、独立して、Ｈ及びハロゲンからなる群から選択され；そして、Ｒ^２及びＲ^４が、Ｈである）
で表される、請求項９に記載の化合物。
２つのＲ^１５又はＲ^１６が、一緒になって、３〜７員の炭素環又は複素環Ｂを形成し、前記３〜７員の炭素環又は複素環Ｂは、ＯＨ、Ｆ、シアノ基、アミノ基、（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキルアミノ基、（Ｃ_１−Ｃ_３）ジアルキルアミノ基、（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル基、（Ｃ_１−Ｃ_３）ハロアルキル基、（Ｃ_１−Ｃ_３）ハロアルコキシ基、及び（Ｃ_１−Ｃ_３）アルコキシ基から選択される置換基１つ又は２つでさらに置換されていることができる、式：

（式中、ｔは０、１又は２であり；そして、Ａｒが、置換又は非置換の、フェニル基、チエニル基、フラニル基、又はピロリル基である）
で表される、請求項７に記載の化合物。
（ａ）Ｂが、五員環である式：

（式中、前記五員環において、Ｗ^１及びＷ^２はともに−ＣＨ_２−であるか；又は、Ｗ^１及びＷ^２のうちの一方は−Ｏ−でありそしてもう一方は−ＣＨ_２−であるか；又は、Ｗ^１及びＷ^２のうちの一方は−ＣＨ（ＯＨ）−でありそしてもう一方は−ＣＨ_２−であり、そして、アリールスルホンアミドが、１つのＣＨ_２基上の１つの水素を置換しているものとする）
であるか、あるいは、
（ｂ）Ｂが、六員環である式：

（式中、前記六員環において、Ｗ^１、Ｗ^２、及びＷ^３の全ては−ＣＨ_２−であるか；又は、Ｗ^１、Ｗ^２、及びＷ^３の１つは−Ｏ−でありそして残りの２つは−ＣＨ_２−であるか；又は、Ｗ^１、Ｗ^２、及びＷ^３の１つは−ＣＨ（ＯＨ）−であり、そして残りの２つは−ＣＨ_２−であり、そして、アリールスルホンアミドが、１つのＣＨ_２基上の１つの水素を置換しているものとする）
で表される、請求項１１に記載の化合物。
２つのＲ^１５又はＲ^１６が、一緒になって、３〜７員の炭素環又は複素環Ｂを形成し、前記３〜７員の炭素環又は複素環Ｂは、ＯＨ、Ｆ、シアノ基、アミノ基、（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキルアミノ基、（Ｃ_１−Ｃ_３）ジアルキルアミノ基、（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル基、（Ｃ_１−Ｃ_３）ハロアルキル基、（Ｃ_１−Ｃ_３）ハロアルコキシ基、及び（Ｃ_１−Ｃ_３）アルコキシ基から選択される置換基１つ又は２つでさらに置換されていることができる、式：

（式中、ｔは０、１又は２であり；そして、Ａｒは置換又は非置換の、フェニル基、チエニル基、フラニル基、又はピロリル基である）
で表される、請求項７に記載の化合物。
（ａ）Ｂが、五員環である式：

（式中、前記五員環において、Ｗ^１及びＷ^２はともに−ＣＨ_２−であるか；又は、Ｗ^１及びＷ^２のうちの一方は−Ｏ−でありそしてもう一方は−ＣＨ_２−であるか；又は、Ｗ^１及びＷ^２のうちの一方は−ＣＨ（ＯＨ）−でありそしてもう一方は−ＣＨ_２−であり、そして、アリールスルホンアミドが、１つのＣＨ_２基上の１つの水素を置換しているものとする）
あるいは、
（ｂ）Ｂが、六員環である式：

（式中、前記六員環において、Ｗ^１、Ｗ^２、及びＷ^３の全ては−ＣＨ_２−であるか；又は、Ｗ^１、Ｗ^２、及びＷ^３の１つは−Ｏ−でありそして残りの２つは−ＣＨ_２−であるか；又は、Ｗ^１、Ｗ^２、及びＷ^３の１つは−ＣＨ（ＯＨ）−でありそして残りの２つは−ＣＨ_２−であり、そして、アリールスルホンアミドが、１つのＣＨ_２基上の１つの水素を置換しているものとする）
で表される、請求項１３に記載の化合物。
Ａｒが、場合により、（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル基、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、（Ｃ_１−Ｃ_３）ハロアルキル基、（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキルスルホニル基、（Ｃ_１−Ｃ_３）ハロアルコキシ基、及びアセチルアミノ基から選択される置換基１つ又は２つで置換されていることのある、フェニル基又はチエニル基である、請求項７〜１４のいずれか一項に記載の化合物。
式：

（式中、Ａｒは置換又は非置換の、フェニル基、チエニル基、フラニル基、又はピロリル基であり、そして、点線は、場合により存在する二重結合を示す）
で表される、請求項１に記載の化合物。
２つのＲ^１５又はＲ^１６が、一緒になって、３〜７員の炭素環又は複素環Ｂを形成し、前記３〜７員の炭素環又は複素環Ｂは、ＯＨ、Ｆ、シアノ基、アミノ基、（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキルアミノ基、（Ｃ_１−Ｃ_３）ジアルキルアミノ基、（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル基、（Ｃ_１−Ｃ_３）ハロアルキル基、（Ｃ_１−Ｃ_３）ハロアルコキシ基、及び（Ｃ_１−Ｃ_３）アルコキシ基から選択される置換基１つ又は２つで、さらに置換されていることができる、式：

で表される、請求項１６に記載の化合物。
Ｒ^１４及び１つのＲ^１５が、一緒になって、３〜７員の炭素環又は複素環Ｂを形成し、前記３〜７員の炭素環又は複素環Ｂは、ＯＨ、Ｆ、シアノ基、アミノ基、（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキルアミノ基、（Ｃ_１−Ｃ_３）ジアルキルアミノ基、（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル基、（Ｃ_１−Ｃ_３）ハロアルキル基、（Ｃ_１−Ｃ_３）ハロアルコキシ基、及び（Ｃ_１−Ｃ_３）アルコキシ基から選択される置換基１つ又は２つで、さらに置換されていることができる、式：

（式中、ｔは０、１又は２であり；そして、Ａｒは置換又は非置換の、フェニル基、チエニル基、フラニル基、又はピロリル基である）
で表される、請求項１に記載の化合物。
（ａ）Ｂが、五員環である式：

（式中、Ｗ^１及びＷ^２はともに−ＣＨ_２−であるか；又は、Ｗ^１及びＷ^２のうちの一方は−Ｏ−であり、そしてもう一方は−ＣＨ_２−であるか；又は、Ｗ^１及びＷ^２のうちの一方は−ＣＨ（ＯＨ）−であり、そしてもう一方は−ＣＨ_２−である）
あるいは、
（ｂ）Ｂが、六員環である式：

（式中、Ｗ^１、Ｗ^２、及びＷ^３の全ては−ＣＨ_２−であるか；又は、Ｗ^１、Ｗ^２、及びＷ^３の１つは−Ｏ−であり、そして残りの２つは−ＣＨ_２−であるか；又は、Ｗ^１、Ｗ^２、及びＷ^３の１つは−ＣＨ（ＯＨ）−であり、そして残りの２つは−ＣＨ_２−である）
で表される、請求項１８に記載の化合物。
式：

（式中、Ａｒは、置換又は非置換の、フェニル基、チエニル基、フラニル基、又はピロリル基であり、そして、点線は、場合により存在する二重結合を示す）
で表される、請求項１に記載の化合物。
（ａ）Ａが、五員環である式：

あるいは、
（ｂ）Ａが、六員環である式：

で表される、請求項２０に記載の化合物。
（ａ）Ａが、テトラヒドロフランである式：

あるいは、
（ｂ）Ａが、テトラヒドロピランである式：

で表される、請求項２０に記載の化合物。
式：

で表される、請求項３に記載の化合物。
ｔが０である、請求項１〜５、１１〜１４、１８、１９又は２３のいずれか一項に記載の化合物。
Ｗ^１０、Ｗ^１１、Ｗ^１２、及びＷ^１３の１つがＮであり、そして、残りの３つはＣＨである、請求項２又は７〜１４のいずれか一項に記載の化合物。
Ｗ^１０、Ｗ^１１、Ｗ^１２、及びＷ^１３の２つがＮであり、そして、残りの２つはＣＨである、請求項２又は７〜１４のいずれか一項に記載の化合物。
Ｗ^２０、Ｗ^２１、及びＷ^２２の１つがＳであり、そして、残りの２つはＣＨである、請求項３又は７〜１４のいずれか一項に記載の化合物。
Ａｒが、場合により、メチル基、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、トリフルオロメチル基、メチルスルホニル基、トリフルオロメトキシ基、及びアセチルアミノ基から選択される置換基１つ又は２つで置換されていることのある、フェニル基又はチエニル基である、請求項６〜１４又は１６〜２３のいずれか一項に記載の化合物。
Ａｒが、場合により、メチル基、ハロゲン、シアノ基、トリフルオロメチル基、及びトリフルオロメトキシ基から選択される置換基１つ又は２つで、３、４又は５位において置換されていることのあるフェニル基であり；
Ｒ^１及びＲ^３が、独立して、Ｈ及びハロゲンからなる群から選択され；そして
Ｒ^２及びＲ^４がＨである、
請求項２８に記載の化合物。
請求項１〜１４又は１６〜２３のいずれか一項に記載の化合物の、医薬における使用。
（ａ）腫瘍
（ｂ）糖尿病
（ｃ）自己免疫疾患
（ｄ）加齢発症タンパク質毒性疾患
（ｅ）気分障害
（ｆ）尋常性座瘡
（ｇ）固形臓器移植拒絶；
（ｈ）移植片対宿主病；及び
（ｉ）心臓肥大
から選択される疾患治療用の、請求項１〜１４又は１６〜２３のいずれか一項に記載の化合物の使用。
前記腫瘍が、卵巣癌、膵臓癌、腎細胞癌、乳癌、前立腺癌、肺癌、肝細胞癌、神経膠腫、白血病、リンパ腫、結腸直腸癌、及び肉腫からなる群から選択される、請求項３１に記載の化合物の腫瘍治療用の使用。
方法が、腫瘍化学療法剤１種以上を投与することをさらに含む、請求項３２の使用。
前記腫瘍化学療法剤１種以上がＥＧＦＲ阻害剤である、請求項３３に記載の使用。
腫瘍化学療法剤１種以上がエルロチニブ又はゲフィチニブである、請求項３４に記載の使用。
腫瘍の治療における、１種以上の化学療法剤に対する感受性回復用の、請求項１〜１４又は１６〜２３のいずれか一項に記載の化合物の使用。
加齢発症タンパク質毒性疾患が、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、及び筋萎縮性側索硬化症疾患からなる群から選択される、加齢発症タンパク質毒性疾患治療用の、請求項３１に記載の使用。
移植片対宿主病治療用である、請求項３１に記載の使用。
自己免疫疾患が炎症性腸疾患である、自己免疫疾患治療用の請求項３１に記載の使用。
薬学的に許容可能な担体、及び請求項１〜１４又は１６〜２３のいずれか一項に記載の化合物を含む、医薬組成物。