CN108349961B - 杂环受限三环磺酰胺作为抗癌试剂 - Google Patents
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Abstract
公开了一类杂环受限三环化合物的芳基磺酰胺衍生物。化合物为下类：这些化合物通过调节PP2A来诱导FOXO1转录因子移位至核，并因此表现出抗增殖作用。其在治疗多种病症中是有用的，包括作为癌症治疗中的一种疗法，或与其他药物联合使用，以在发展出抗性时恢复对化疗的敏感性。
Description
相关申请的交叉引用
本申请要求于2015年9月9日提交的美国临时申请62/216,172的优先权，其全部公开内容通过引用的方式纳入本文。
技术领域
本发明涉及使用含有杂环受限的三环磺酰胺的PP2A的三环化学调节剂以治疗疾病(disease)如癌症、神经变性疾病和其他病症(disorder)的用途。
背景技术
FOXO(叉头(Forkhead)转录因子，O型)蛋白质为一组涉及多种生理学、代谢和发育通路控制的转录因子。它们在多种信号通路(包括胰岛素和生长因子信号)中为下游效应物；它们还通过氧化应激和营养剥夺来调节。受FOXO活性影响的细胞过程包括细胞周期控制、分化、增殖和凋亡。FOXO介导的过程的调节异常已牵连多个病理学，尤其是包括肿瘤发生、炎症、糖尿病和神经退化状况。FOXO转录因子的活性部分通过它们的亚细胞定位来控制，特别是它们与来自胞液的核定位以及它们随后的转录活化。
四种指定为FOXO1、FOXO3a、FOXO4和FOXO6的FOXO蛋白质存在于人细胞中，它们的活性通过多种机理控制，包括稳定性(蛋白水解裂解)、亚细胞定位和转录活化。该家族前三个成员的活性通过胞液-核移位来控制。
FOXO1调节在细胞周期和凋亡中起到关键作用的多个基因的表达。FOXO的中枢调节机理为通过激酶和磷酸酶催化的可逆的磷酸化。FOXO1的磷酸化与14-3-3结合和胞液定位关联，而去磷酸化的FOXO1易位至核并且在转录上为活性的。
蛋白质磷酸酶2A为四种主要的丝氨酸苏氨酸磷酸酶之一，并且涉及细胞生长和分化的负控制。蛋白质磷酸酶2A全酶为由结构亚单位A、催化亚单位C和调节亚单位B组成的异源三聚蛋白质。PP2A异源三聚蛋白质磷酸酶为普遍存在的和保存的磷酸酶，具有宽的底物特异性和不同的细胞功能。PP2A的靶标为各种信号级联的蛋白质，例如Raf、MEK和AKT。
PP2A与FOXO1直接相互作用，并且使FOXO1去磷酸化。通过调节前凋亡蛋白质BIM的水平，抑制PP2A磷酸酶拯救FOXO1-介导的细胞死亡。此外，PP2A直接调节FOXO3a亚细胞定位和转录活化。不希望束缚于任何具体的理论，可能经由PP2A的活化，通过对FOXO转录因子起作用，本文描述的化合物促进凋亡。
Myc蛋白质(c-myc、Mycn和Myc1)靶向对于癌症发展至关重要的增殖和凋亡途径，并且其在许多人类癌症中过表达和失调。通过蛋白质降解控制Myc丰度已引起了相当大的关注，并且许多激酶对Ser-62的磷酸化已被证实可以使蛋白质稳定。PP2A负责Ser-62的去磷酸化，为蛋白质的泛素化和降解做准备(prime)，因此PP2A用作Myc的负调节因子。
前列腺癌为美国男人癌症死亡的第二大起因，在肺癌之后。根据美国癌症协会，36个男人中约1人死于前列腺癌。雄性激素(尤其是睾酮)促进前列腺癌的发展。通过降低睾酮的量和活性，减慢发展的前列腺癌的生长。称为雄激素切除术的内分泌治疗为用于转移性前列腺癌的第一治疗线路。用于转移性前列腺癌的雄激素剥夺治疗在大多数患者中导致肿瘤退化和症状改善。然而，尽管阉割水平的血清睾酮，转移性前列腺癌仍不可避免地发展。对于具有阉割-抗性前列腺癌(CRPC)的患者，已批准若干新的疗法；然而，没有能治愈的，并且肿瘤最终发展抗性。为了对抗CRPC，需要新的方法和新的疗法。
乳腺癌可影响男人和女人。乳腺癌为在皮肤癌之后在女人中最流行的癌症，预期每8个女人中约1人会在某些时期发展侵袭性乳腺癌。乳腺癌的一个子集(subset)表达雄激素受体(AR)，其已涉及作为该子集的治疗靶标。发现约10-20％的乳腺癌(每10人中多于1人)为三重阴性。"三重阴性乳腺癌"指不含雌激素受体、黄体酮受体或人表皮生长因子受体2(HER2)的乳腺癌。这意味着癌症的生长不受激素雌激素和黄体酮的支持，也不因存在太多的HER2受体而受到支持。因此，三重阴性乳腺癌对激素治疗(例如他莫昔芬(tamoxifen)或芳香酶抑制剂)或靶向HER2受体的疗法例如赫赛汀(化学名：曲妥单抗)无应答。虽然这些肿瘤通常可治疗，化疗不是靶标，并且应答持续时间短。对于医生和研究者，强烈感兴趣的是找到可治疗乳腺癌的新药。
本文描述的化合物呈现抗增殖效果，并且在癌症治疗中可用作单一疗法。此外，它们可与其它药物联合使用，以恢复对已发展抗性的化疗的敏感度。
发明内容
现已发现一类杂环受限的三环芳基磺酰胺衍生物，通过调节PP2A，其诱导FOXO1转录因子易位至核。本文描述的化合物呈现抗增殖效果，并且可用于治疗多种病症，包括在癌症治疗中作为单一疗法，或与其它药物联合使用以恢复对已发展抗性的化疗的敏感度。
在第一方面中，本发明涉及式(I)的化合物：
其中：
D选自直接键、-O-、-CH2O-、-OCH2-、-C(＝O)NRD-和–N(RD)C(＝O)-；
RD选自氢和(C1-C6)烷基；
T为苯环或五元或六元杂芳环；
U为苯环或五元或六元杂芳环；
X1、X2、X3和X4在每种情况下独立地选自氢、卤素、硝基、氰基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)卤代烷基、(C1-C6)卤代烷氧基、(C1-C6)卤代烷硫基、-NR1R2、–OR1、–C(O)R1、–OC(O)R1、–C(O)NR1R2、–C(O)OR1、–SR1、–SO2R1和–SO2NR1R2；
R1和R2在每种情况下独立地选自由氢和(C1-C6)烷基所组成的组中；
Q选自–O-、S(O)n-和–NR-；
N为零、1或2；
R选自氢，任选取代的(C1-C6)烷基、(C3-C7)环烷基、芳基或杂芳基；–SO2R3；–SO2N(R3R4)；-C(＝O)R5；-C(＝O)OR5；或-C(＝O)N(R3R4)；其中(C1-C6)烷基、(C3-C7)环烷基、芳基或杂芳基上的所述取代基选自由羟基、卤素、氰基、硝基、氨基、(C1-C4)烷基氨基、(C1-C4)二烷基氨基、(C1-C4)酰基氨基、(C1-C4)烷基磺酰基、(C1-C4)烷硫基、(C1-C4)烷基、(C3-C7)环烷基、(C1-C4)卤代烷基、(C1-C4)卤代烷氧基和(C1-C4)烷氧基所组成的组中；
R3和R4在每种情况下独立地选自氢、(C1-C6)烷基、芳基和芳基烷基，其中，所述芳基或芳基烷基上的芳基任选被以下基团取代：羟基、卤素、氰基、硝基、氨基、(C1-C4)烷基氨基、(C1-C4)二烷基氨基、(C1-C4)酰基氨基、(C1-C4)烷基磺酰基、(C1-C4)烷硫基、(C1-C4)烷基、(C1-C4)卤代烷基、(C1-C4)卤代烷氧基或(C1-C4)烷氧基；
R5选自氢、任选取代的(C1-C4)烷基或任选取代的芳基，其中，所述任选取代基选自由(C1-C3)烷基、OR1、NH2、NHMe、N(Me)2和杂环所组成的组中；
Y选自氢或羟基；
V选自苯基、六元杂芳环、呋喃和噻吩；
Z1和Z2在每种情况下独立地选自由氢、卤素、硝基、氰基、叠氮、(C1-C6)烷基、(C1-C6)卤代烷基、(C1-C6)卤代烷氧基、(C1-C6)卤代烷硫基、-NR1R2、-NR1C(O)R2、-NR1C(O)OR6、–OR1、–C(O)R1、–OC(O)R1、–C(O)NR1R2、–C(O)OR1、–SR1、–SO2R1和–SO2NR1R2所组成的组中；并且
R6为(C1-C8)烃。
在第二方面中，本发明涉及上述化合物在医学中的方法和用途，特别是用于治疗选自以下的疾病：(a)癌症；(b)糖尿病；(c)自身免疫疾病；(d)年龄起病蛋白毒性疾病(ageonset proteotoxic disease)；(e)心里障碍；(f)寻常痤疮；(g)实体器官移植排斥；(h)移植物抗宿主病(graft vs.host disease)；i)心脏肥大；j)病毒感染；以及(k)寄生虫感染。这些方法包括向患者给药治疗有效量的本文所述的化合物。
在第三方面中，本发明涉及用于在治疗癌症中恢复对一种或多种化疗试剂的敏感性的方法。该方法包括给药有效量的本文所述的化合物。
在第四方面中，本发明涉及用于治疗患者的疾病或病症的方法，其中，所述疾病或病症涉及PP2A影响的信号级联放大如PI3K-AKT、MAP激酶和mTOR通路的失调。这些方法包括向患者给药治疗有效量的本文所述的化合物。
在第五方面中，本发明涉及用于治疗患者的疾病或病症的方法，其中，所述疾病或病症涉及Myc依赖性信号通路的失调。这些方法包括向患者给药治疗有效量的本文所述的化合物。
在第六方面中，本发明涉及含有本文所述的化合物的药物组合物。
具体实施方式
引入取代基时，对其进行了一般定义，且在整个说明书和所有独立权利要求中保留该定义。
在组合物方面，本发明涉及如下所述的式I的化合物：
在一些实施方式中，本发明涉及式IIa或IIb的化合物：
在一些实施方式中，本发明涉及式IIIa，IIIb，IIIc或IIId的化合物：
在下述实施方式中，除非另有说明，否则所述化合物可以为式I、IIa、IIb、IIIa、IIIb、IIIc或IIId。
在一些实施方式中，D为直接键(direct bond)。在其他实施方式中，D为-O-。在另一些其他实施方式中，D为-CH2O-。在又一些其他实施方式中，D为-OCH2-。在一些实施方式中，D为-C(＝O)NRD-。在其他实施方式中，D为–N(RD)C(＝O)-。
在一些实施方式中，RD为氢。在其他实施方式中，RD为(C1-C6)烷基。
在一些实施方式中，T为苯环。在其他实施方式中，T为五元杂芳环。在另一些其他实施方式中，T为六元杂芳环。
在一些实施方式中，U为苯环。在其他实施方式中，U为五元杂芳环。在另一些其他实施方式中，U为六元杂芳环。
在一些实施方式中，T和U各自独立地选自由苯环、呋喃、咪唑、异噻唑、异恶唑、恶二唑、恶唑、吡喃、吡嗪、吡唑、哒嗪、吡啶、嘧啶、吡咯、噻二唑、噻嗪、噻唑、噻吩、三嗪和三唑所组成的组中。在一些实施方式中，T和U各自独立地选自苯环、吡啶、嘧啶、哒嗪、噻吩、噻唑、恶唑、咪唑、吡咯和呋喃。在一些实施方式中，T和U中的一个为苯环，而T和U中的另一个选自苯环、吡啶、嘧啶和噻吩。在另一些其他实施方式中，T和U各自独立地选自苯环和吡啶。在一些实施方式中，T和U中的至少一个为苯环。在其他实施方式中，T和U均为苯环。
在一些实施方式中，Y为羟基。在其他实施方式中，Y为氢。
在一些实施方式中，V为苯基。在其他实施方式中，V为噻吩。在另一些其他实施方式中，V为呋喃。在又一些其他实施方式中，V为六元杂芳环。例如，V可以为吡啶、嘧啶或哒嗪。
在一些实施方式中，Q为–O-。在其他实施方式中，Q为-S-。在其他实施方式中，Q为-S(O)-。在其他实施方式中，Q为-S(O)2-。在另一些其他实施方式中，Q为–NR-。
在一些实施方式中，R为氢。在其他实施方式中，R为任选取代的(C1-C6)烷基。在另一些其他实施方式中，R为任选取代的(C3-C7)环烷基。在又一些其他实施方式中，R为任选取代的芳基。在进一步的实施方式中，R为任选取代的杂芳基。在这些情况下，可用于(C1-C6)烷基、(C3-C7)环烷基、芳基或杂芳基的任选的取代基可以为以下中的一种或多种：羟基、卤素、氰基、硝基、氨基、(C1-C4)烷基氨基、(C1-C4)二烷基氨基、(C1-C4)酰基氨基、(C1-C4)烷基磺酰基、(C1-C4)烷硫基、(C1-C4)烷基、(C3-C7)环烷基、(C1-C4)卤代烷基、(C1-C4)卤代烷氧基和(C1-C4)烷氧基。在一些实施方式中，R为任选被一个或多个羟基、氟或(C3-C7)环烷基取代的(C1-C6)烷基。在其他实施方式中，R为任选被一个或多个羟基或氟取代的(C1-C3)烷基。在又一些其他实施方式中，R为任选被一个或多个羟基、甲基或氟取代的(C3-C7)环烷基。在另一些其他实施方式中，R为任选被一个或多个羟基、甲氧基、卤素、(C1-C3)卤代烷基、硝基、氨基或甲基取代的芳基。在进一步的实施方式中，R为任选被一个或多个羟基、氯、氟、甲氧基、硝基、氨基、三氟甲基或甲基取代的苯基。在又一些其他实施方式中，R为任选被一个或多个羟基、甲氧基、卤素、(C1-C3)卤代烷基、硝基、氨基或甲基取代的杂芳基。在一些实施方式中，R为任选被一个或两个甲基取代的含氮杂芳基。在一些实施方式中，R为–SO2R3。在其他实施方式中，R为–SO2NR3R4。在另一些其他实施方式中，R为-C(＝O)R5。在一些实施方式中，R为-C(＝O)OR5。在又一些其他实施方式中，R为-C(＝O)NR3R4。
在一些实施方式中，R3和R4在每种情况下独立地选自氢、(C1-C6)烷基、芳基和芳基烷基。在一些实施方式中，芳基或芳基烷基的芳基可以任选被以下基团取代：羟基、卤素、氰基、硝基、氨基、(C1-C4)烷基氨基、(C1-C4)二烷基氨基、(C1-C4)酰基氨基、(C1-C4)烷基磺酰基、(C1-C4)烷硫基、(C1-C4)烷基、(C1-C4)卤代烷基、(C1-C4)卤代烷氧基或(C1-C4)烷氧基。在一些实施方式中，R4选自氢和甲基。在其他实施方式中，R3选自氢、(C1-C6)烷基、(C1-C6)卤代烷基、芳基和芳基烷基。在这些实施方式的一些中，芳基或芳基烷基的芳基任选被一个或多个以下基团取代：羟基、卤素、氰基、硝基、氨基、(C1-C4)烷基氨基、(C1-C4)二烷基氨基、(C1-C4)酰基氨基、(C1-C4)烷基磺酰基、(C1-C4)烷硫基、(C1-C4)烷基、(C1-C4)卤代烷基、(C1-C4)卤代烷氧基和(C1-C4)烷氧基。
在一些实施方式中，R5选自氢、任选取代的(C1-C4)烷基或任选取代的芳基。在一些实施方式中，任选的取代基选自(C1-C3)烷基、OR1、NH2、NHMe、N(Me)2和杂环。在其他实施方式中，R5选自任选取代的(C1-C4)烷基或任选取代的芳基，并且任选的取代基选自OH、OMe、NH2、NHMe、N(Me)2或杂环中的一种或多种。
在一些实施方式中，R为-C(＝O)R5并且R5选自甲基，任选被OR1、NH2、NHMe、N(Me)2和杂环取代。在其他实施方式中，R为C(＝O)OR5并且R5选自由苯基和(C1-C4)烷基所组成的组中，各自均可以被OR1取代；在这些实施方式中的一些中，R1为氢，而在这些实施方式中的另一些中，R1为(C1-C6)烷基。在另一些其他实施方式中，R为–SO2R3并且R3选自氢、(C1-C6)烷基和芳基。在这些实施方式中的一些中，芳基可以被羟基、卤素、氰基、氨基或(C1-C4)烷氧基取代。在又一些其他实施方式中，R为SO2NR3R4；R3选自氢、(C1-C3)烷基和任选取代的芳基；并且R4为氢或甲基。在进一步的实施方式中，R为-C(＝O)NR3R4；R3选自氢、(C1-C3)烷基和任选被羟基、卤素、氰基、氨基或甲氧基取代的芳基；并且R4为氢或甲基。
在一些实施方式中，X1、X2、X3和X4在每种情况下独立地选自氢、卤素、硝基、氰基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)卤代烷基、(C1-C6)卤代烷氧基、(C1-C6)卤代烷硫基、-NR1R2、–OR1、–C(O)R1、–OC(O)R1、–C(O)NR1R2、–C(O)OR1、–SR1、–SO2R1和–SO2NR1R2。在一些实施方式中，X1、X2、X3和X4中的零个、一个或两个在每种情况下独立地选自卤素和(C1-C6)卤代烷基，并且其余为氢。在其他实施方式中，X1、X2、X3和X4中的一个或两个在每种情况下独立地选自氯、氟和(C1-C3)氟代烷基，并且其余为氢。
在一些实施方式中，R1为氢。在其他实施方式中，R1为(C1-C6)烷基。在一些实施方式中，R2为氢。在其他实施方式中，R2为(C1-C6)烷基。
在一些实施方式中，Z1选自氢、卤素、硝基、氰基、叠氮、(C1-C6)烷基、(C1-C6)卤代烷基、(C1-C6)卤代烷氧基、(C1-C6)卤代烷硫基、-NR1R2、-NR1C(O)R2、-NR1C(O)OR6、–OR1、–C(O)R1、–OC(O)R1、–C(O)NR1R2、–C(O)OR1、–SR1、–SO2R1和–SO2NR1R2。在一些实施方式中，Z2选自氢、卤素、硝基、氰基、叠氮、(C1-C6)烷基、(C1-C6)卤代烷基、(C1-C6)卤代烷氧基、(C1-C6)卤代烷硫基、-NR1R2、-NR1C(O)R2、-NR1C(O)OR6、–OR1、–C(O)R1、–OC(O)R1、–C(O)NR1R2、–C(O)OR1、–SR1、–SO2R1和–SO2NR1R2。在其他实施方式中，Z1和Z2在每种情况下独立地选自氢、卤素、(C1-C6)卤代烷基、(C1-C6)烷氧基和(C1-C6)卤代烷氧基。在一些实施方式中，Z1为氢并且Z2选自氢、卤素、(C1-C6)卤代烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)卤代烷氧基和NHBoc。在一些实施方式中，Z1为氢并且Z2为氢、氟、氯、三氟甲基、甲氧基、三氟甲氧基或NHBoc。在其他实施方式中，Z2在磺酰基的对位与环V连接。
在一些实施方式中，R6为(C1-C8)烃。在其他实施方式中，R6为(C1-C6)烷基。在一些实施方式中，R6为叔丁基。在另一些其他实施方式中，R6为烯丙基。在又一些其他实施方式中，R6为苄基。
本领域技术人员将理解，在一些情况下，R1、R2、R3、R4和R5可以不为氢。例如，当Q为NR、R为–SO2R3并且R3为氢时，所得部分将是不稳定的。本领域技术人员将清楚氢原子不合适的情况。
在一些实施方式中，D和Q各自为-O-，并且该化合物为下式之一：
在一些实施方式中，D为–O-且Q为NR，并且该化合物为下式之一：
在一些实施方式中，D为直接键且Q为–O-，并且该化合物为下式之一：
在一些实施方式中，D为直接键且Q为NR，并且该化合物为下式之一：
在一些实施方式中，Z1为氢并且Z2选自氢、卤素、(C1-C6)卤代烷基、-NR1C(O)OR6、(C1-C6)烷氧基或(C1-C6)卤代烷氧基。在其他实施方式中，Z1为氢并且Z2为氢、氟、氯、三氟甲基、NHBoc、甲氧基或三氟甲氧基。在另一些其他实施方式中，Z1为氢并且Z2为三氟甲氧基。
在前述亚类(subgenera)的一些实施方式中，相对构型应该是这样的：胺和三环相对醇(Y)均处于反式，如以上例如式IIa所示。在该反式:反式亚组中，化合物可以是单一对映异构体，如式IIIa和IIIc，或者是两种的混合物。如果是混合物，则混合物最常见的是外消旋体，但不一定是。生物活性化合物的基本上纯的单一对映异构体(例如本文所述的化合物)通常表现出优于其外消旋混合物的优点。
总之，本发明涉及：
[1].式I、IIa、IIb、IIIa、IIIb、IIIc或IIId的化合物。
[2].根据以上[1]所述的化合物，其中D为直接键。
[3].根据以上[1]所述的化合物，其中D为–O-。
[4].根据以上[1]所述的化合物，其中D为–CH2O-。
[5].根据以上[1]所述的化合物，其中D为–OCH2-。
[6].根据以上[1]所述的化合物，其中D为-C(＝O)NRD-。
[7].根据以上[1]所述的化合物，其中D为–N(RD)C(＝O)-。
[8].根据以上[1]至[7]中任一项所述的化合物，其中T和U各自独立地选自由苯环和吡啶所组成的组中。
[9].根据以上[1]至[7]中任一项所述的化合物，其中T和U中的至少一个为苯环。
[10].根据以上[1]至[7]中任一项所述的化合物，其中T和U均为苯环。
[11].根据以上[1]至[10]中任一项所述的化合物，其中Y为羟基。
[12].根据以上[1]至[10]中任一项所述的化合物，其中Y为氢。
[13].根据以上[1]至[12]中任一项所述的化合物，其中Q为–O-。
[14].根据以上[1]至[12]中任一项所述的化合物，其中，Q为–NR-。
[15].根据以上[1]至[12]中任一项所述的化合物，其中，Q为–S(O)n-。
[16].根据以上[1]至[15]中任一项所述的化合物，其中，X1、X2、X3和X4中的零个、一个或两个在每种情况下独立地选自卤素和(C1-C6)卤代烷基，并且其余为氢。
[17].根据以上[1]至[16]中任一项所述的化合物，其中，X1、X2、X3和X4中的零个、一个或两个在每种情况下独立地选自氯、氟和(C1-C3)氟代烷基，并且其余为氢。
[18].根据以上[1]至[17]中任一项所述的化合物，其中，Z1和Z2在每种情况下独立地选自氢、卤素、(C1-C6)卤代烷基、-NR1C(O)OR6、(C1-C6)烷氧基和(C1-C6)卤代烷氧基。
[19].根据以上[1]至[18]中任一项所述的化合物，其中，Z1为氢并且Z2选自氢、卤素、(C1-C6)卤代烷基、-NR1C(O)OR6、(C1-C6)烷氧基和(C1-C6)卤代烷氧基。
[20].根据以上[1]至[19]中任一项所述的化合物，其中，Z1为氢并且Z2为氢、氟、氯、三氟甲基、-NHBoc、甲氧基或三氟甲氧基。
[21].根据以上[1]至[20]中任一项所述的化合物，其中，V为苯基。
[22].根据以上[1]至[21]中任一项所述的化合物，其中，Z2在磺酰基的对位与环V连接。
本文描述的化合物含有三个或更多个不对称中心，因此可得到对映异构体、非对映异构体和关于绝对立体化学可定义为(R)-或(S)-的其它立体异构形式。本发明意在包括所有这些可能的非对映异构体以及它们的外消旋和旋光体。旋光性(R)-和(S)-异构体可使用同手性合成子或同手性试剂制备，或使用常规的技术光学拆分。当本文描述的化合物含有烯属双键或其它几何不对称性的中心时，并且除非另外指定，否则旨在包括(E)-和(Z)-几何异构体二者。同样，旨在包括所有互变异构形式。
本文使用的外消旋的、双非外消旋的(ambiscalemic)和非外消旋的(scalemic)或对映异构纯的化合物的结构式表示为取自Maehr J.Chem.Ed.62，114-120(1985)的指示的修改形式：单线不提供关于立体化学的信息并且仅表达连接性；实心的和断开的楔形用于指示手性元素的绝对构型；实心的和断开的粗线为指示显示的相对构型的几何说明词，但是不必然指示外消旋特性；且楔形轮廓和虚线表示不确定的绝对构型的对映异构纯的化合物。例如，下式
表示两种反式:反式对映异构体的任一种或二种：
以任何比率，从纯的对映异构体到外消旋物。下式：
指示未知的绝对立体化学的单一对映异构体，即，其可为前面两种的结构的任一种，作为基本上纯的单一对映异构体。最后，表示为：
指示纯的(1R,2R,6S)-2-氨基-6-(C-连接的三环)杂环基-4-醇((1R,2R,6S)-2-amino-6-(C-attached tricycle)heterocyclyl-4-ol)。就本发明公开的目的而言，“纯的”或“基本上纯的”对映异构体旨在表示对映异构体为至少95％的显示的构型和5％或更少的其它对映异构体。类似地，“纯的”或“基本上纯的”非对映异构体旨在表示非对映异构体为至少95％的显示的相对构型和5％或更少的其它非对映异构体。在描述实施例的立体化学的正文中，使用化学文摘(Chemical Abstracts)的惯例。因此“(1R,2R,6S)-rel-“指示三个手性中心处于该相对关系，将通过实心粗线和虚线在结构式中描述，而没有“rel”的“(1R,2R,6S)”指示该绝对构型的单一对映异构体，其通过实心的和断开的楔形在结构式中描述。
在检查后可发现某些物种和种类使本发明的发明人不能取得专利。在此情况下，在申请人的权利要求中排除物种和种类认为是专利审查的结果，并且不反映发明人的观念或描述他们的发明，本发明包括不属于公众所有的种类I的所有成员。
本文使用的并且如本领域技术人员理解的，除非明确进一步限制，否则引用“化合物”旨在包括该化合物的盐。在一个具体实施方式中，术语“式……的化合物”指化合物或其药学上可接受的盐。
术语"药学上可接受的盐"指由药学上可接受的无毒酸或碱(包括无机酸和碱和有机酸和碱)制备的盐。当本发明的化合物为碱性时，盐可由药学上可接受的无毒酸(包括无机酸和有机酸)制备。用于本发明化合物的合适的药学上可接受的酸加成盐包括乙酸、己二酸、海藻酸(alginic)、抗坏血酸、天冬氨酸、苯磺酸(苯磺酸盐)、苯甲酸、硼酸、丁酸、樟脑酸(camphoric)、樟脑磺酸(camphorsulfonic)、碳酸、柠檬酸、乙烷二磺酸(ethanedisulfonic)、乙磺酸(ethanesulfonic)、乙二胺四乙酸、甲酸、富马酸、葡庚糖酸(glucoheptonic)、葡萄糖酸、谷氨酸、氢溴酸、氢氯酸、氢碘酸、羟基萘甲酸(hydroxynaphthoic)、羟乙基磺酸(isethionic)、乳酸、乳糖醛酸(lactobionic)、月桂基磺酸(laurylsulfonic)、马来酸、苹果酸、扁桃酸(mandelic)、甲磺酸(methanesulfonic)、粘液酸(mucic)、萘撑磺酸(naphthylenesulfonic)、硝酸、油酸、扑酸(pamoic)、泛酸、磷酸、新戊酸、聚半乳糖醛酸、水杨酸、硬脂酸、琥珀酸、硫酸、鞣酸(tannic)、酒石酸、提欧克拉提酸(teoclatic)、对甲苯磺酸等。当化合物含有酸性侧链时，用于本发明化合物的合适的药学上可接受的碱加成盐包括但不限于由铝、钙、锂、镁、钾、钠和锌制备的金属盐或由赖氨酸、精氨酸、N,N’-二苄基乙二胺、氯普鲁卡因、胆碱、二乙醇胺、乙二胺、葡甲胺(N-甲基葡糖胺)和普鲁卡因制备的有机盐。适当地，其它药学上可接受的盐包括无毒铵阳离子和与具有1-20个碳原子的烷基连接的羧酸根、磺酸根和磷酸根阴离子。
本文还提供了一种药物组合物，所述组合物包含上述化合物或其药学上可接受的盐形式和药学上可接受的载体或稀释剂。
虽然式I的化合物可以以原始化学品给药，但优选使其以药物组合物存在。根据其它方面，本发明提供一种药物组合物，所述组合物包含式I的化合物或其药学上可接受盐以及其一种或多种药学上的载体和任选的一种或多种其它治疗成分。载体必须是"可接受的"，意味着与制剂的其它成分相容并且不会对其接受者有害。
制剂包括适用于口服、肠胃外(包括皮下、真皮内、肌内、静脉内和关节内)、直肠和局部(包括皮肤、颊、舌下和眼内)给药的那些制剂。最合适的方式可取决于接受者的状况和病症。制剂可方便地以单位剂型呈现并且可通过药学领域公知的任何方法制备。所有方法包括使式I的化合物或其药学上可接受盐(“活性成分”)与构成一种或多种附属成分的载体缔合的步骤。一般地，按照如下方式制备制剂：通过使活性成分与液体载体或细碎的固体载体或二者均匀且亲密缔合，随后，如果需要，使产品成形为期望的制剂。
适用于口服给药的本发明的制剂可按如下方式呈现：作为离散单元(discreteunits)，例如各自含有预定量的活性成分的胶囊、扁囊剂或片剂；作为粉末或颗粒剂；作为在含水液体或非含水液体中的溶液或悬浮液；或作为水包油型液体乳液或油包水型液体乳液。活性成分还可作为丸剂、药糖剂或糊剂呈现。
片剂可通过压缩或模塑制备，任选具有一种或多种附属成分。压缩的片剂可通过在合适的机器中压缩自由流动形式的活性成分(例如粉末或颗粒剂)，任选与粘合剂、润滑剂、惰性稀释剂、润滑剂、表面活性剂或分散剂混合而制备。模塑的片剂可通过在合适的机器中模塑被惰性液体稀释剂弄湿的粉末状化合物的混合物而制备。片剂可任选被包衣或刻痕并且可配制以提供持久、延迟或受控释放其中的活性成分。
用于肠胃外给药的制剂包括含水和非含水无菌注射溶液剂，其可含有抗氧化剂、缓冲液、抑菌剂和使得制剂与预期的接受者的血液等渗的溶质。用于肠胃外给药的制剂还包括含水和非含水无菌混悬液，其可包括悬浮剂和增稠剂。制剂可在多计量容器(例如密封的安瓿和小瓶)的单位计量中呈现，并且可储存在冷冻-干燥的(冻干的)条件下，仅需要在临用前加入无菌液体载体，例如盐水、磷酸盐缓冲的盐水(PBS)等。临时注射溶液剂和混悬液可由前面描述种类的无菌粉末、颗粒剂和片剂制备。
认识到本发明的化合物可以放射性标记的形式存在，即，化合物可含有一个或多个含有与通常在自然界发现的原子质量或质量数不同的原子质量或质量数的原子。氢、碳、磷、氟和氯的放射性同位素分别包括2H、3H、13C、14C、15N、35S、18F和36Cl。含有那些放射性同位素和/或其它原子的其它放射性同位素的化合物在本发明的范围内。特别优选氚化的(即，3H)和碳-14(即，14C)放射性同位素，由于它们容易制备和可检测。含有同位素11C、13N、15O和18F的化合物良好适用于正电子发射断层扫描。本发明的放射性标记的式I的化合物及其前药通常可通过本领域技术人员公知的方法制备。方便地，通过用容易可得的放射性标记的试剂代替非放射性标记的试剂，通过进行在实施例和流程中公开的方法，可制备这样的放射性标记的化合物。
本文提供的化合物可用于治疗患者的癌症，所述方法包括向患者给药治疗有效量的式I的化合物。在一些实施方式中，癌症表征为PI3K-AKT-FOXO信号通路的调节异常。例如，癌症可选自由以下组成的组：卵巢癌、胰腺癌、肾细胞癌、乳腺癌、前列腺癌、肺癌、肝细胞癌、胶质瘤、白血病、淋巴瘤、结肠直肠癌和肉瘤。
在一些实施方式中，所述方法还包括给药一种或多种另外的癌症化疗剂。在一些实施方式中，一种或多种另外的癌症化疗剂为EGFR抑制剂。
在一些实施方式中，所述癌症为耐化疗癌症。在一些实施方式中，所述方法还包括给药一种或多种癌症化疗剂。在一些实施方式中，一种或多种癌症化疗剂为EGFR抑制剂。
在一些实施方式中，给药式I的化合物可恢复其中患者已对一种或多种化疗剂产生抗性的患者对一种或多种化疗剂的敏感度。更特别是，可通过本文描述的化合物、组合物和方法治疗的癌症包括但不限于以下：
心脏癌症(cardiac cancers)，包括，例如肉瘤，例如，血管肉瘤，纤维肉瘤，横纹肌肉瘤和脂肪肉瘤；粘液瘤；横纹肌瘤；纤维瘤；脂肪瘤和畸胎瘤；
肺癌，包括，例如，支气管播散癌(bronchogenic carcinoma)，例如，鳞状细胞，未分化的小细胞，未分化的大细胞和腺癌；肺泡和细支气管癌；支气管腺瘤；肉瘤；淋巴瘤；软骨瘤性错构瘤(chondromatous hamartoma)；和间皮瘤(mesothelioma)；
胃肠癌，包括，例如，食管的癌症，例如，鳞状细胞癌，腺癌，平滑肌肉瘤和淋巴瘤；胃的癌症，例如，上皮细胞癌(carcinoma)，淋巴瘤和平滑肌肉瘤；胰腺的癌症，例如，导管腺癌，胰岛瘤，胰升血糖素瘤，胃泌素瘤，类癌瘤肿瘤(carcinoid tumors)和血管活性肠肽瘤(vipoma)；小肠的癌症，例如，腺癌，淋巴瘤，类癌瘤肿瘤，卡波西肉瘤(Kaposi's sarcoma)，平滑肌瘤，血管瘤，脂肪瘤，神经纤维瘤和纤维瘤；大肠的癌症，例如，腺癌，管状腺瘤，绒毛状腺瘤，错构瘤和平滑肌瘤；
泌尿生殖道癌，包括，例如，肾脏的癌症，例如，腺癌，维尔姆斯瘤(Wilm's tumor)(肾胚细胞瘤)，淋巴瘤和白血病；膀胱和尿道的癌症，例如，鳞状细胞癌，过渡型细胞癌(transitional cell carcinoma)和腺癌；前列腺的癌症，例如，腺癌和肉瘤；睾丸的癌症，例如，精原细胞瘤，畸胎瘤，胚胎癌，畸胎癌，绒毛膜上皮癌(choriocarcinoma)，肉瘤，间隙细胞癌(interstitial cell carcinoma)，纤维瘤，纤维腺瘤，腺瘤样肿瘤和脂肪瘤；
肝癌，包括，例如，肝细胞瘤(hepatoma)，例如，肝细胞癌；胆管癌(cholangiocarcinoma)；肝母细胞瘤(hepatoblastoma)；血管肉瘤；肝细胞腺瘤；和血管瘤；
骨癌，包括，例如，成骨肉瘤(osteogenic sarcoma)(骨肉瘤)，纤维肉瘤，恶性纤维组织细胞瘤，软骨肉瘤，尤因肉瘤(Ewing's sarcoma)，
恶性淋巴瘤(网状细胞肉瘤)，多发性骨髓瘤，恶性巨细胞肿瘤背索上皮瘤(malignant giant cell tumor chordoma)，骨软骨瘤(osteochrondroma)(骨软骨外生骨赘(osteocartilaginous exostoses))，良性软骨瘤，成软骨细胞瘤，软骨肌瘤样纤维瘤，骨样骨瘤(osteoid osteoma)和巨细胞肿瘤；
神经系统癌，包括，例如，颅骨的癌症，例如，骨瘤，血管瘤，肉芽瘤，黄瘤(xanthoma)和变形性骨炎(osteitis deformans)；脑膜的癌症，例如，脊膜瘤，脊膜肉瘤和神经胶质瘤病；脑的癌症，例如，星形细胞瘤，成神经管细胞瘤(medulloblastoma)，胶质瘤，室管膜瘤(ependymoma)，生殖细胞瘤(germinoma)(松果体瘤)，多形成胶质细胞瘤(glioblastoma multiform)，少突神经胶质瘤(oligodendroglioma)，神经鞘瘤(schwannoma)，成视网膜细胞瘤(retinoblastoma)和先天肿瘤(congenital tumors)；和脊髓的癌症，例如，神经纤维瘤，脊膜瘤，胶质瘤和肉瘤；
妇科癌症，包括，例如，子宫的癌症，例如，子宫内膜癌；宫颈的癌症，例如，宫颈癌和前肿瘤宫颈发育异常(pre tumor cervical dysplasia)；卵巢的癌症，例如，卵巢癌，包括浆液性囊腺癌(serous cystadenocarcinoma)，粘液性囊腺癌(mucinouscystadenocarcinoma)，未分类的癌，肉芽肿鞘细胞肿瘤(granulosa thecal celltumors)，Sertoli Leydig细胞肿瘤，无性细胞瘤(dysgerminoma)和恶性畸胎瘤；外阴的癌症，例如，鳞状细胞癌，上皮内癌(intraepithelial carcinoma)，腺癌，纤维肉瘤和黑素瘤；阴道的癌症，例如，透明细胞癌(clear cell carcinoma)，鳞状细胞癌，葡萄样肉瘤(botryoid sarcoma)和胚胎横纹肌肉瘤；和输卵管的癌症，例如，恶性上皮肿瘤(carcinoma)；
血液系统癌症，包括，例如，血液的癌症，例如，急性脊髓性白血病，慢性脊髓性白血病，急性淋巴细胞白血病，慢性淋巴细胞白血病，骨髓增生疾病，多发性骨髓瘤和骨髓增生异常综合征，霍奇金淋巴瘤(Hodgkin's lymphoma)，非霍奇金淋巴瘤(non Hodgkin'slymphoma)(恶性淋巴瘤)和瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症(
macroglobulinemia)；
皮肤癌，包括，例如，恶性黑素瘤，基础细胞癌(basal cell carcinoma)，鳞状细胞癌，卡波西肉瘤，胎块发育障碍痣(moles dysplastic nevi)，脂肪瘤，血管瘤，皮肤纤维瘤，瘢痕瘤(keloids)，牛皮癣(psoriasis)；和
肾上腺癌，包括，例如，神经胚细胞瘤。
癌症可为实体肿瘤，其可为转移性的或非转移性的。癌症还可在如白血病中发生，作为扩散组织。
本文描述的化合物还可与现有的治疗癌症的方法(例如通过化疗、照射或外科手术)组合给药。因此，进一步提供一种治疗癌症的方法，所述方法包括向患者给药有效量的根据式I的化合物，其中，将治疗有效量的一种或多种另外的癌症化疗剂给药至患者。
本文还提供了一种用于治疗患者的糖尿病的方法，所述方法包括向患者给药治疗有效量的式I的化合物。
本文还提供了一种用于治疗患者自身免疫疾病的方法，所述方法包括向患者给药治疗有效量的式I的化合物。自身免疫疾病可为例如炎性肠疾病(IBD)。时常和紧密地调节免疫响应，在维持自身耐受(即，防止自身免疫)和良性共栖体肠菌群的耐受中一种重要的细胞组分为调节性T细胞(Treg)。Treg可细分为多个表型，但是最常见的是表达转录因子Foxp3的CD4+CD25+T细胞。Foxp3为FOXO蛋白质(特别是FOXO1和FOXO3)的直接转录靶标。因此，在天然T-细胞中FOXO蛋白质的活化促进和引导分化，以保持Treg细胞的群落。
急性免疫介导的排斥和慢性免疫介导的排斥为成功的实体器官移植关键的障碍。认为通过放大Treg数量和/或功能，可防止/克服这些形式的排斥。类似地，用于治疗各种恶性和非恶性状况的同种异体造血细胞移植(Allo-HCT)的常见和致病并发症为移植物相对宿主疾病，其中来自供体的移植的免疫细胞破坏接受者的多个器官(最显著的是皮肤、肠和肝)。提高实验和临床数据指示可利用Tregs来预防和/或治疗该疾病过程。
因此，通过激活FOXO蛋白质和诱导T细胞分化为Tregs，本发明的化合物可用于治疗自身免疫和相关的疾病。化合物可直接通过治疗给药至受试者，或者，可从受试者收集T细胞并且体内分化为Tregs，如Taylor等人[Blood 99，3493-3499(2002)]描述的。
本发明的各方面包括用于治疗特征为Treg功能缺乏的自身免疫疾病的方法，所述方法包括给药治疗有用量的式I的化合物。所述方法还可包括从患者提取天然T-细胞，使T-细胞体内分化为Tregs，通过用式I的化合物治疗，任选补充HDACi，接着给药至患者Tregs，任选在给药前将式I的化合物与Tregs分离。如上所述，可如此治疗的自身免疫疾病包括IBD、实体器官移植排斥和在异常-HCT(allo-HCT)中的GvHD。
在一些实施方式中，可将化合物给药至患者以治疗自身免疫病症，例如，爱迪生病(Addison’s disease)、肌萎缩侧索硬化(Amyotrophic Lateral Sclerosis)、腹腔疾病、克罗恩病(Crohns disease)、糖尿病、嗜曙红粒细胞增多筋膜炎(eosinophilic fasciitis)、急性热病性多神经炎(GBS)、格雷夫斯病(Graves’disease)、红斑狼疮(Lupuserythematosus)、Miller-Fisher综合征、牛皮癣、类风湿性关节炎、溃疡性结肠炎和脉管炎。在一些实施方式中，本文提供的化合物可用于治疗患者的疾病或病症，其中，所述疾病或病症涉及过度或未调节的细胞增殖，所述方法包括给药至患者治疗有效量的式I的化合物。本文还提供了一种用于治疗患者的疾病或病症的方法，其中，所述疾病或病症涉及PI3K-AKT-FOXO信号通路的调节异常，所述方法包括给药至患者治疗有效量的式I的化合物。
本文还提供了一种用于治疗患者的疾病的方法，其中，所述疾病表征为蛋白毒性(proteotoxicity)，包括导致神经退化的年龄起病蛋白毒性，所述方法包括给药至患者治疗有效量的式I的化合物。过度磷酸化(Hyperphosphorylated)的Tau已暗示在若干神经退化疾病中为致病的蛋白质，此外PP2A已显示在Tau的反向异常磷酸化中为重要的磷酸酶；参见例如Ludovic Martin等人，Tau protein phosphatases in Alzheimer’s disease:Theleading role of PP2A in Ageing Research Reviews(在阿尔茨海默病中的Tau蛋白质磷酸酶：PP2A在老化研究回顾中的引领作用)12(2013)39-49；Miguel Medina和Jesus Avila，Further understanding of au phosphorylation:implications for therapy(进一步理解tau磷酸化：治疗暗示)。Expert Rev.Neurotherapy，15(1)，115-112(2015)，以及MichaelVoronkov等人，Phosphoprotein phosphatase 2A:a novel druggable target forAlzheimer’s disease(磷蛋白磷酸酶2A：用于阿尔茨海默病的一种新型可作为药物的靶标)，Future Med Chem。2011年5月，3(7)821-833。过度磷酸化的α-突触核蛋白为有毒蛋白质的第二个样本，再次PP2A已显示反向其异常地磷酸化状态；参见例如Kang-Woo Lee等人，Enhanced Phosphatase Activity Attenuates alpha-Synucleinopathy in a MouseModel in Neurobiology of Disease(在疾病的神经生物学中在小鼠模式中增强的磷酸酶活性减弱α-突触核蛋白通路)，2011年5月11日，31(19)6963-6971。在一些实施方式中，所述疾病选自由以下组成的组中：阿尔茨海默病、帕金森病、亨廷顿舞蹈病、肌萎缩侧索硬化、前颞痴呆、渐进性核上麻痹(progressive supranuclear palsy)、皮层基础退化(corticobasal degeneration)和皮克病(Pick’s disease)。
本文提供的化合物还可用于一种用于治疗患者的情绪病症(mood disorder)的方法，通过给药至患者治疗有效量的式I的化合物。在一些实施方式中，情绪病症为应激诱导的抑郁。
本文还提供了一种治疗患者的寻常痤疮(acne vulgaris)的方法，通过给药至患者治疗有效量的式I的化合物。
本文还提供了一种用于治疗患者的心脏肥大的方法，通过给药至患者治疗有效量的式I的化合物。在一些实施方式中，心脏肥大与选自高血压、心肌梗死和瓣膜心脏病(valvular heart disease)的疾病关联。
本文提供的化合物可进一步用于一种用于治疗患者的病毒感染的方法，通过给药至患者治疗有效量的式I的化合物。可引起待治疗的病毒感染的病毒的实例包括但不限于：多瘤病毒(polyomavirus)，例如John Cunningham病毒(JCV)、Simian病毒40(SV40)或BK病毒(BKV)；流感病毒、人类免疫缺陷病毒1型(HIV-1)、人乳头状瘤病毒(HPV)、腺病毒、Epstein-Barr病毒(EBV)、丙型肝炎病毒(HCV)、接触传染性软疣病毒(MCV)；人T-嗜淋巴细胞病毒1型(HTLV-1)、单纯性疱疹病毒1型(HSV-1)、细胞巨化病毒(CMV)、乙型肝炎病毒、牛乳头状瘤病毒(BPV-1)、人T-细胞嗜淋巴细胞病毒1型、日本脑炎病毒、呼吸道合胞体病毒(RSV)和西尼罗病毒(West Nile virus)。
本文还提供了一种用于治疗患者的寄生虫感染的方法，通过给药至患者治疗有效量的式I的化合物。可引起待治疗的寄生虫感染的寄生虫的实例包括但不限于疟原虫属(Plasmodium)和泰勒虫属(Theileria)。
PP2A酶涉及细胞转录、细胞周期和病毒变换的调节。许多病毒(包括细胞巨化病毒(cytomegalovirus)、副流感(parainfluenza)、DNA肿瘤病毒和HIV-1)利用不同的方法来开发PPA2，以修饰、控制或失活宿主的细胞活性[Garcia等人，Microbes and Infection(微生物和感染)，2，2000，401-407]。因此，本文提供的化合物可进一步用于一种用于治疗患者的病毒感染的方法，通过给药至患者治疗有效量的式I的化合物。可引起待治疗的病毒感染的病毒的实例包括但不限于：多瘤病毒(polyomavirus)，例如John Cunningham病毒(JCV)、Simian病毒40(SV40)或BK病毒(BKV)；流感病毒、人类免疫缺陷病毒1型(HIV-1)、人乳头状瘤病毒(HPV)、腺病毒、Epstein-Barr病毒(EBV)、丙型肝炎病毒(HCV)、接触传染性软疣病毒(MCV)；人T-嗜淋巴细胞病毒1型(HTLV-1)、单纯性疱疹病毒1型(HSV-1)、细胞巨化病毒(CMV)、乙型肝炎病毒、牛乳头状瘤病毒(BPV-1)、人T-细胞嗜淋巴细胞病毒1型、日本脑炎病毒、呼吸道合胞体病毒(RSV)和西尼罗病毒(West Nile virus)。
丝氨酸/苏氨酸磷酸酶(包括PP2A)涉及调节突触可塑性(D.G.Winder和J.D.Sweatt，Nature Reviews Neuroscience，第2卷，2001年7月，第461-474页)。持续降低的PP2A活性与保持突触的长期增强(LTP)关联，因此，治疗PP2A活化剂(例如本文描述的那些)可反向突触LTP。滥用神经兴奋药物(例如可卡因和去氧麻黄碱)与有害的突触LTP关联(L.Mao等人，Neuron 67，2010年9月9日和A.Stipanovich等人，Nature，第453卷，2008，第879-884页)，其可成为上瘾和复发的病理学的基础，因此，本文描述的PP2A活化剂可用作神经兴奋药滥用的治疗。
突触结构和信号的异常与孤独症光谱病症联系在一起，参见例如，Y Chen等人，CTTNBP2,but not CTTNBP2NL,regulates dendritic spinogenesis and synapticdistribution of the striatin–PP2A complex(CTTNBP2(而不是CTTNBP2NL)调节纹蛋白-PP2A复合物的树突棘生成(dendritic spinogenesis)和突触分布)，Molecular Biologyof the Cell，23，2012年11月15日，4383-4392。PP2A已显示在树突小棘(dendriticspines)的正常发育中是重要的，并且用本发明的化合物治疗可改善或反向孤独症光谱病症。
缩写和定义
除非另外限定，否则本文使用的所有技术和科学术语具有本公开内容所属领域普通技术人员通常理解的含义。有机化学家(即，本领域普通技术人员)使用的缩写的全面列举出现在Journal of Organic Chemistry的每一卷的第一期中。通常在题为“StandardList of Abbreviations(缩写的标准列举)”的表格中呈现的列举通过引用结合到本文中。在本文引用的术语具有多个定义的情况下，除非另外描述，否则以在本部分中的那些为准。
以下缩写和术语通篇具有所示的含义：
Ac＝乙酰基
Aq＝水性的
Boc＝叔丁氧基羰基
Bu＝丁基
c-＝环
DBA＝二苄叉丙酮
DCM＝二氯甲烷(dichloromethane)＝亚甲基氯化物(methylene chloride)＝CH2Cl2
DMF＝N,N-二甲基甲酰胺
eq.或equiv.＝当量
Et＝乙基
GC＝气相层析
h＝小时
KHMDS＝双(三甲基硅烷基)氨基钾(Potassium bis(trimethylsilyl)amide)
mCPBA＝间氯过氧苯甲酸
Me＝甲基
mesyl＝甲磺酰基
min.＝分钟
NMO或NMMO＝N-甲基吗啉氧化物
Pg＝保护基团
Ph＝苯基
RT＝室温
sat’d或sat.＝饱和的
t-或tert＝叔
TFA＝三氟乙酸
THF＝四氢呋喃
tosyl＝对甲苯磺酰基
本文使用的术语“包含”和“包括”或其语法变体理解为指定所描述的特征、整数、步骤或组分，但不排除加入一种或多种另外的特征、整数、步骤、组分或其组。该术语包括术语“由……组成”和“基本上由……组成”。
短语“基本上由……组成”或其语法变体当在本文使用时理解为指定所描述的特征、整数、步骤或组分，但不排除加入一种或多种另外的特征、整数、步骤、组分或其组，但是只要另外的特征、整数、步骤、组分或其组不会实质上改变要求保护的组合物或方法的基本和新型特征。
本文使用的“患者”包括人和其它动物(特别是哺乳动物)二者。因此所述方法适用于人治疗和兽医应用二者。在一些实施方式中，患者为哺乳动物，例如，灵长类动物。在一些实施方式中，患者为人。
治疗可涉及给药至诊断患有疾病的患者本文描述的化合物，并且可涉及将化合物给药至不具有活性症状的患者。相反地，治疗可涉及将组合物给药至处于发展具体疾病的风险的患者或者报道疾病的一种或多种生理学症状，即使可能还未进行该疾病的诊断的患者。
提及本发明的剂型时，术语“给予(administer)(或给药)”、“给予(administering)(或给药)”或“给予(administration)(或给药)”指向需要治疗的受试者的系统引入剂型的作用。当本发明的剂型与一种或多种其它活性剂(在它们的相应的剂型中)组合给药时，“给药”及其变体每一次理解为包括同时和/或序贯引入剂型和其它活性剂。给药任何期望的剂型包括平行给药、共同给药或顺序给药。在一些情况下，治疗在大致相同的时间给药，例如，在彼此约几秒到几小时内。
“治疗有效”量的本文描述的化合物通常为足以实现期望的效果的量，并且可根据疾病状况的性质和严重性以及化合物的效力而变。认识到比起用于治疗活性疾病，可采用不同的浓度用于预防。通过改善一种或多种与潜在的病症关联的生理学症状，实现治疗益处，使得在患者中观察到改进，尽管患者仍可能受到潜在的病症的折磨。
关于FOXO转录因子蛋白质的术语“调节”指活化FOXO转录因子蛋白质及其与FOXO通路关联的生物学活性。调节FOXO转录因子蛋白质包括上调(即，令人痛苦、活化或刺激)。FOXO调节剂的作用模式可为直接的，例如，通过与FOXO转录因子蛋白质结合作为配体。调节还可为间接的，例如，通过另外与FOXO转录因子蛋白质结合和激活FOXO转录因子蛋白质的另一个分子结合和/或修饰。
在整个本说明书中，术语和取代基保留它们的定义。
C1-C20烃包括烷基、环烷基、聚环烷基、烯基、炔基、芳基和它们的组合。实例包括苄基、苯乙基、环己基甲基、金刚烷基(adamantyl)、樟脑基(camphoryl)和萘基乙基。烃基指包含氢和碳作为唯一的元素构成的任何取代基。脂族烃为不是芳族的烃；它们可为饱和或不饱和的、环状、直链或支链的。脂族烃的实例包括异丙基、2-丁烯基、2-丁炔基、环戊基、降冰片烷基等。芳族烃包括苯(苯基)、萘(萘基)、蒽等。
除非另外指定，否则烷基(或亚烷基)旨在包括直链或支链的饱和烃结构和它们的组合。烷基指1-20个碳原子，优选1-10个碳原子，更优选1-6个碳原子的烷基。烷基的实例包括甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基等。
环烷基为烃的子集，包括3-8个碳原子的环状烃基。环烷基的实例包括环丙基、环丁基、环戊基、降冰片烷基等。
除非另外指定，否则术语“碳环”旨在包括其中环原子均为碳但不是任何氧化态的环系统。因此(C3-C10)碳环指非芳族和芳族系统二者，包括例如环丙烷、苯和环己烯的系统；(C8-C12)碳多环指例如降冰片烷、萘烷、茚满和萘的系统。如果不另外限定，碳环指单环、双环和多环。
杂环指其中1-4个碳被选自由N、O和S组成的组的杂原子代替的脂族或芳族碳环残基。氮和硫杂原子可任选被氧化，并且氮杂原子可任选被季铵化。除非另外指定，否则杂环可为非芳族(杂脂族)或芳族(杂芳基)。杂环的实例包括吡咯烷、吡唑、吡咯、吲哚、喹啉、异喹啉、四氢异喹啉、苯并呋喃、苯并二噁烷、苯并二氧杂环戊烯(当作为取代基出现时，通常称为亚甲基二氧基苯基)、四唑、吗啉、噻唑、吡啶、哒嗪(pyridazine)、嘧啶、噻吩、呋喃、噁唑、噁唑啉、异噁唑、二氧杂环己烷、四氢呋喃等。杂环残基的实例包括哌嗪基、哌啶基、吡唑烷基(pyrazolidinyl)、咪唑基、咪唑啉基、咪唑烷基、吡嗪基、噁唑烷基、异噁唑烷基、噻唑烷基、异噻唑基、奎宁环基、异噻唑烷基、苯并咪唑基、噻二唑基、苯并吡喃基、苯并噻唑基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、噻吩基(在历史上也称为thiophenyl(噻吩基))、苯并噻吩基、硫吗啉基、噁二唑基(oxadiazolyl)、三唑基和四氢喹啉基。
烷氧基(alkoxy)或烷氧基(alkoxyl)指通过氧与母体结构连接的1-20个碳原子，优选1-10个碳原子，更优选1-6个碳原子的直链或支链构型的基团。实例包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基等。低级烷氧基指含有1-4个碳的基团。就本申请的目的而言，烷氧基和低级烷氧基包括亚甲基二氧基和亚乙基二氧基。
术语"卤素"指氟、氯、溴或碘原子。在一种实施方式中，卤素可为氟或氯原子。
除非另外指定，否则酰基指甲酰基和通过羰基官能度(functionality)与母体结构连接的直链、支链、环状构型的饱和、不饱和以及芳族的1，2，3，4，5，6，7和8个碳原子的基团和它们的组合。实例包括乙酰基、苯甲酰基、丙酰基、异丁酰基等。低级酰基指含有1-4个碳的基团。双键氧当作为取代基本身提及时，称为“氧代”。
本文使用的术语“任选取代的”可与“未取代的或取代的”互换使用。术语“取代的”指用指定的自由基替代指定的基团中的一个或多个氢原子。例如，取代的烷基、芳基、环烷基、杂环基等指其中在每一个残基中的一个或多个H原子被以下代替的烷基、芳基、环烷基或杂环基：卤素、卤代烷基、烷基、酰基、烷氧基烷基、羟基低级烷基、羰基、苯基、杂芳基、苯磺酰基、羟基、低级烷氧基、卤代烷氧基、氧杂烷基、羧基、烷氧基羰基[-C(＝O)O-烷基]、烷氧基羰基氨基[HNC(＝O)O-烷基]、氨基羰基(也称为甲酰氨基)[-C(＝O)NH2]、烷基氨基羰基[-C(＝O)NH-烷基]、氰基、乙酰氧基、硝基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、(烷基)(芳基)氨基烷基、烷基氨基烷基(包括环烷基氨基烷基)、二烷基氨基烷基、二烷基氨基烷氧基、杂环基烷氧基、巯基、烷硫基、亚砜、砜、磺酰基氨基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、酰基氨基烷基、酰基氨基烷氧基、酰基氨基、脒基、芳基、苄基、杂环基、杂环基烷基、苯氧基、苄氧基、杂芳氧基、羟基亚氨基、烷氧基亚氨基、氧杂烷基、氨基磺酰基、三苯甲基、脒基、胍基、脲基、苄氧基苯基和苄氧基。“氧代”也包括在“任选的取代的”提及的取代基中；本领域技术人员将认识到，因为氧代为二价基团，存在其中其不适合作为取代基的情况(例如，在苯基上)。在一种实施方式中，1个、2个或3个氢原子被指定的自由基代替。在烷基和环烷基的情况下，多于三个氢原子可被氟代替；实际上，所有可用的氢原子可被氟代替。在优选的实施方式中，取代基为卤素、卤代烷基、烷基、酰基、羟基烷基、羟基、烷氧基、卤代烷氧基、氨基羰基氧杂烷基、羧基、氰基、乙酰氧基、硝基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、烷硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、烷基磺酰基氨基芳基磺酰基、芳基磺酰基氨基和苄氧基。
当在整个说明书和所有独立权利要求书中引入和保留时，取代基Rn为一般性限定。
实施例
化合物的制备可涉及多种化学基团的保护和脱保护。本领域技术人员可容易地确定保护和脱保护的需求以及合适的保护基团的选择。用于该目的的合适的基团在化学领域的标准教科书中有所讨论，如Protective Groups in Organic Synthesis，作者T.W.Greene和P.G.M.Wuts[John Wiley&Sons,New York,1999],in Protecting GroupChemistry,1st Ed.,Oxford University Press,2000；以及March’s Advanced Organicchemistry:Reactions,Mechanisms,and Structure,5th Ed.,Wiley-IntersciencePublication,2001。
[70]本文所述的许多化合物可以通过美国临时申请US 62/201,819中所示的方案来制备，其通过引用的方式纳入本文。通常，化合物可以通过以下方法制备：
(a)在钯催化剂的存在下，使式XII的化合物
以提供式XIV的产物
用四氧化锇氧化式XIV产物以提供顺式二醇XV，或用间氯过氧苯甲酸氧化随后使所得环氧化物水解以提供反式二醇XVI：
如果在最初的步骤中使用手性钯催化剂来制备XIV，则由此可以控制所有下游产物的立体化学。
式XV/XVI的二醇
可以与亚硫酰氯或磺酰氯(如甲磺酰氯)反应，以提供磺酰化产物；并且磺酰化产物可以与碱金属叠氮化物反应以提供式VI的3-叠氮基-4-羟基-5-(杂芳基)杂环：
可以将叠氮化物还原以提供相应的胺XVIII：
适当的还原剂是三苯基膦，但是本领域技术人员知道有许多方法可以用于将叠氮化物还原为胺。胺XVIII可以与合适的磺酰氯反应以提供本文所述的产物，其中Y为OH并且Q为氧。当Q为NR时，化合物可以按照与上述相同的方式制备，但R最初为保护基团，如t-Boc或Cbz。然后在合成完成后将保护基团切断，并且将所得的NH与本领域公知的方法所需的任何酰化剂或烷基化剂缩合。在环氮上引入芳基或杂芳基部分可以通过对缺电子芳族体系(electron deficient aromatic systems)(如4-硝基苯基)或亲电子杂芳族体系(如4-嘧啶基体系)进行SNAr取代反应来实现。更一般地，环氮的芳基化或杂芳基化可以通过钯介导的N-芳基胺化来实现：Buchwald-Hartwig反应，参见例如N.Marion等人“Modified(NHC)Pd(allyl)Cl(NHC)N-Heterocyclic Carbene)Complexes for Room-Temperature Suzuki-Miyaura and Buchwald-Hartwig Reactions”J.Am.Chem.Soc.2006,128,4101或J.P.Wolfe等人“Rational Development of Practical Catalysts for Aromatic Carbon-NitrogenBond Formation。应用于本发明的化合物的实例在以下方案中示出：
当Q为硫时，环将或者开始就处于砜(sulfone)的氧化态，或者当将丙烯基烯烃(olefin)二羟基化时其被氧化成砜。上述方案产生(1S,2S,3R)-rel构型的磺酰胺产物。当需要其它相关构型的产物时，环烯烃可以用试剂如间氯过苯甲酸和本领域技术人员熟知的其它试剂氧化，并且所得环氧化物以反式意义开环。)
当期望的化合物中的Y为氢时，烯烃XIV可以用位阻硼氢化物试剂(stericallyhindered hydroborating agent)如9-BBN等处理，然后用氧化剂如N-甲基吗啉-N-氧化物或过氧化氢水溶液将烷基硼氧化成醇。醇中间体被转化为去除基团如甲磺酸酯基(mesylate)并用叠氮置换。其通过还原并与合适的芳基磺酰氯反应而转移至目标化合物。该过程如下所示：
例如：
或者，其中Y＝H的化合物可以通过自由基介导的脱氧方法获得，如记载于例如W.Hartwig于“Modern Methods For The Radical Deoxgenation of Alcohols”,Tetrahedron Vol.39,No.16,page 2609(1983)中的方法。以下示出了应用于本发明的化合物的这种类型的转化(Barton-McCombie条件)的一个实例：
示例性的合成如下所示：
合成叔丁基(3,6-二氢-2H-吡喃-3-基)碳酸酯。
3,6-二氢-2H-吡喃-3-醇是已知的化合物，并且根据Katcher等J.Am.Chem.Soc.,2010,132(49),pp 17402–17404来合成。其可以被转化为叔丁基(3,6-二氢-2H-吡喃-3-基)碳酸酯：在-78℃下，向3,6-二氢-2H-吡喃-3-醇a1(1.00g，9.98mmol)的THF(33mL)溶液中添加正丁基锂(2.5M，在己烷中，3.95mL，9.98mmol)。将所得溶液温热至0℃并搅拌5min，然后添加二碳酸二叔丁酯(di-tertbutyl dicarbonate)(2.38g，10.9mmol)的THF(17mL)溶液。将反应温热至室温，搅拌40h。然后将反应用水淬灭，用乙酸乙酯萃取，用盐水洗涤，浓缩，并将残余物通过快速层析法纯化(SiO2，0％-3％乙酸乙酯-己烷)，得到叔丁基环己-2-烯-1-基碳酸酯2(1.39g，70％)，为无色油状物。TLC溶剂：7:1己烷-乙酸乙酯(P-茴香醛，用于染色)。1H NMR(600MHz,CDCl3)δ6.04(1H,d,J＝10.2Hz),5.94-5.92(1H,m),4.88(1H,bs),4.19-4.16(1H,m),4.06-4.03(1H,m),3.93-3.91(1H,m),3.80(1H,dd,J＝12.6,1.8Hz),1.46(9H,s)；13C NMR(150MHz,MeOD)δ153.2,132.4,122.4,82.4,67.5,65.1,41.7,27.9。
类似的基于硫的杂环可以使用丙-2-烯-1-硫醇以类似的方案获得，任选氧化为亚砜或砜：
叔丁基(3,6-二氢-2H-吡喃-3-基)碳酸酯的一个替代途径是通过Achmatowicz呋喃基甲醇重排建立吡喃环体系并进行官能团互换，如以下方案所示：
步骤1：在0℃下，将m-CPBA(3000g，17.4mol，1.72eq)添加到糠醇(1000g，10.2mol，1.0当量)的DCM(15L)溶液中。将混合物在0℃下搅拌3h。过滤固体，并且真空浓缩滤液，得到中间体A(630g，～54％)，其为黄色固体。步骤2：在N2下，将化合物A(630g，5.52mol，1.0当量)的DCM溶液冷却至-78℃。然后一次添加2,6-二甲基吡啶(828g，7.73mol，1.4当量)，随后缓慢添加叔丁基二甲基甲硅烷基三氟甲磺酸酯(1750g，6.62mol，1.2当量)。经4h使反应缓慢温热至0℃。然后通过添加～6L的水淬灭反应。有机相用10％的柠檬酸和盐水洗涤。然后将有机层用Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到黄色油状物，其在硅胶上纯化(PE:EA＝40:1～20:1)，得到TBS保护的中间体(900g，～71.4％)，其为黄色油。使该中间体进行步骤3：将溶解在MeOH中的中间体(675.0g，2.96mol，1.0当量)和CeCl3·7H2O(1101g，2.96mol，1.0当量)冷却至-20℃。然后分批添加NaBH4(123g，3.25mol，1.1当量)。将混合物在-20℃下搅拌30min，并且用丙酮(～1350mL)淬灭并在RT(室温)下搅拌1h。减压除去溶剂。添加盐水并将浆液转移到分液漏斗中。将混合物用DCM(形成的浓稠乳液)萃取三次。将合并的有机层用Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到粗制的中间体B(424g，～62％)，其为黄褐色油状物。步骤4：向中间体B(424g，1.84mol，1.0当量)和TEA(372g，3.68mol，2.0当量)的DCM(4L)溶液中添加乙酸酐(939g，9.2mol，5.0当量)，并将溶液在RT下搅拌过夜。添加MeOH(95mL)并将混合物在RT下搅拌30min，然后添加水并转移至分液漏斗中。将有机层用水和盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。粗制品在硅胶柱上纯化(PE:EA＝30:1～15:1～10:1)，得到乙酰化中间体(320g，～64％)，其为淡黄色油状物。在步骤5中将该中间体还原：将(320g，1.17mol，1.0当量)该中间体溶解于DCM(3L)中，置于氮气氛下，并冷却至-30℃(干冰/丙酮)。然后通过注射器缓慢添加三乙基硅烷(272g，2.34mol，2.0当量)，随后逐滴添加BF3·Et2O(179ml，1.2当量)。反应保持在氮气下并缓慢温热。1h后，通过添加饱和碳酸氢钠淬灭反应混合物。转移至分液漏斗后，将有机层用水和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并浓缩。粗制品在硅胶柱上纯化(PE:EA＝20:1～10:1～5:1)。蒸发纯净级分(clean fractions)，得到中间体C(140g，收率～84％)，其为无色油状物。步骤6：向中间体C(140g，0.98mol，1.0当量)的甲醇溶液中添加30％的溶解在甲醇中的甲醇钠(35mL)。将溶液在室温下搅拌。30min后，TLC显示完全转化为产物。蒸发溶剂，得到3,6-二氢-2H-吡喃-3-醇(100g，～83％)，其为无色油状物。其在步骤7中被Boc活化：向3,6-二氢-2H-吡喃-3-醇(100g，1.0当量)的THF溶液中添加K2CO3(140g，1.01mol，1.23当量)、Boc2O(210g，0.96mol，1.17当量)和DMAP(7g，0.06mol)。将所得溶液在RT下搅拌3h。在减压下蒸发溶剂后，残余物通过快速层析法纯化(PE:EA＝30:1)，得到叔丁基环己-2-烯-1-基碳酸酯(105g，～64％)，其为无色油状物。
合成实施例1的方案：
实验：
外消旋-9-(3,6-二氢-2H-吡喃-3-基)-9H-咔唑：
向20mL
微波反应小瓶(小瓶A)中装入Pd2.dba3.CHCl3(0.103g，0.100mmol)和三苯基膦(0.078g，0.300mmol)。将小瓶密封，抽空并用氩气回填三次。将干燥脱气的二氯甲烷(6.0mL)添加至该小瓶中，并将混合物在RT(室温)下搅拌60min。向单独的20mL
微波反应小瓶(小瓶B)中添加9H-咔唑(0.334g，2.00mmol)和无水脱气二氯甲烷(5.0mL)，随后添加双(三甲基硅烷基)氨基钾(2.00mL，2.00mmol，1M溶于THF中)，并将混合物在RT下搅拌60min。搅拌60min后，将外消旋-叔丁基(3,6-二氢-2H-吡喃-3-基)碳酸酯(0.480g，2.40mmol)添加到小瓶A中，将其全部内容物转移至小瓶B中，并且将反应混合物在RT下搅拌18h。此时，将反应混合物蒸发到硅胶上并进行柱层析(SiO2；1％的乙酸乙酯的己烷溶液)，得到标题化合物(0.148g，30％)。1H NMR(600MHz,CDCl3)δ8.12(2H,d,J＝7.8Hz),7.60(2H,d,J＝6.6Hz),7.45(2H,t,J＝7.2Hz),7.26(2H,d,J＝7.2Hz),6.23(1H,d,J＝10.2Hz),6.16(1H,d,J＝10.2Hz),5.46(1H,br s),4.47(1H,d,J＝19.2Hz),4.37(1H,d,J＝16.8Hz),4.19-4.11(2H,m)；13C NMR(150MHz,CDCl3)δ140.2,129.6,126.5,125.8,123.5,120.5,119.3,110.1,66.3,65.4,49.0；LCMS m/z 250.1226([M+H+],C17H16NO要求250.1227)。
外消旋-(3S,4R,5S)-5-(9H-咔唑-9-基)四氢-2H-吡喃-3,4-二醇：
以两批0.130g的外消旋-9-(3,6-二氢-2H-吡喃-3-基)-9H-咔唑进行反应：将外消旋-9-(3,6-二氢-2H-吡喃-3-基)-9H-咔唑(0.130g,0.521mmol)、4-甲基吗啉N-氧化物一水合物(0.067g,0.573mmol)和四氧化锇(0.052mL，0.005mmol，2.5％溶于叔丁醇中)的叔丁醇(1.00mL)和水(0.10mL)溶液在RT搅拌15h。将来自两批的反应混合物均用固体亚硫酸氢钠处理，搅拌1h，蒸发到二氧化硅上，并通过快速层析法纯化(SiO2，0％-70％乙酸乙酯-己烷)，得到标题化合物(0.037g，11％)。1H NMR(600MHz,CDCl3)δ8.11(2H,br s),7.55-7.46(2H,m),7.27(2H,t,J＝7.8Hz),5.04(1H,d,J＝3.6Hz),4.78(1H,d,J＝10.2Hz),4.28-4.21(3H,m),4.09-4.08(1H,m),3.79(1H,d,J＝12.6Hz),2.75(1H,br s),2.20(1H,br s)；13CNMR(150MHz,CDCl3)δ141.9,138.7,126.3,125.8,121.0,120.3,111.2,109.1,70.8,69.0,68.8,67.1,54.4；LCMS m/z 284.1285([M+H+],C17H18NO3要求284.1282)。
外消旋-(3aS,7S,7aR)-7-(9H-咔唑-9-基)四氢-3aH-[1,3,2]二氧杂硫杂环戊烯并[4,5-c]吡喃2-氧化物(Rac-(3aS,7S,7aR)-7-(9H-carbazol-9-yl)tetrahydro-3aH-[1,3,2]dioxathiolo[4,5-c]pyran 2-oxide)：
将外消旋-(3S,4R,5S)-5-(9H-咔唑-9-基)四氢-2H-吡喃-3,4-二醇(0.257g，0.907mmol)的二氯甲烷(2.00mL)溶液冷却至0℃，用三乙胺(1.00mL，7.26mmol)处理，然后逐滴添加亚硫酰氯(0.197mL，2.72mmol)。将反应混合物温热至室温，搅拌2h，在二氯甲烷和水之间分配。将有机层浓缩，得到残余物，将其进行柱层析(SiO2，17％乙酸乙酯的己烷溶液)，得到标题化合物(0.277g，93％)。1H NMR(600MHz,CDCl3)δas a mixture of sulfurdiastereomers 8.14(2H,d,J＝7.8Hz),7.48-7.47(2H,m),7.40(2H,d,J＝8.4Hz),7.31-7.28(2H,m),5.76-5.74&5.55-5.53(1H,m),5.72-5.68&4.79-4.74(1H,m),5.23&4.81(1H,d,J＝4.8Hz),4.33-4.24(1H,m),4.19-4.05(3H,m)；LCMS m/z 330.0782([M+H+],C17H16NO4S要求330.0795)。
外消旋-(3R,4R,5S)-3-叠氮基-5-(9H-咔唑-9-基)四氢-2H-吡喃-4-醇：
将外消旋-(3aS,7S,7aR)-7-(9H-咔唑-9-基)四氢-3aH-[1,3,2]二氧杂硫杂环戊烯并[4,5-c]吡喃2-氧化物(0.277g，0.841mmol)的DMF(1.0mL)溶液用叠氮化钠(0.066g，1.00mmol)处理，并在微波中加热至100℃14h。反应混合物用饱和NH4Cl水溶液处理，用乙酸乙酯萃取，用盐水洗涤，浓缩，通过柱层析纯化(SiO2，6％-13％的乙酸乙酯-己烷)，得到标题化合物(0.140g，54％)。1H NMR(600MHz,CDCl3)δ8.11(2H,dd,J＝24.0,7.8Hz),7.53-7.49(3H,m),7.44(1H,t,J＝7.8Hz),7.29＝7.27(2H,m),4.71-4.65(2H,m),4.25(1H,t,J＝11.4Hz),4.14(1H,dd,J＝12.0,5.4Hz),4.01-3.99(1H,m),3.80-3.76(1H,m),3.39(1H,t,J＝11.4Hz),2.15(1H,br s)；13C NMR(150MHz,CDCl3)δ141.6,138.3,126.5,125.9,124.6,123.1,121.1,120.4,120.1,119.9,111.1,109.0,72.7,69.1,67.1,62.8,57.9；LCMS m/z309.1345([M+H+],C17H17N4O2要求309.1347)。
外消旋-N-((3R,4R,5S)-5-(9H-咔唑-9-基)-4-羟基四氢-2H-吡喃-3-基)-4-(三氟甲氧基)苯磺酰胺(实施例1)：
将外消旋-(3R,4R,5S)-3-叠氮基-5-(9H-咔唑-9-基)四氢-2H-吡喃-4-醇(0.130g，0.422mmol)的THF(1.40mL)溶液冷却至0℃，用PPh3(0.121g，0.464mmol)、H2O(0.001mL，0.055mmol)处理，并在室温下搅拌13h。将溶液浓缩至干，溶解在最少量的二氯甲烷中并通过快速层析法纯化(SiO2，100％己烷，50％乙酸乙酯-己烷，5％，甲醇-二氯甲烷，17:2:1二氯甲烷:甲醇：35％氢氧化铵)，得到略微粗制品外消旋-(3R,4S,5S)-3-氨基-5-(9H-咔唑-9-基)四氢-2H-吡喃-4-醇(0.120g)，无需进一步纯化即将其送至下一步骤。
将外消旋-(3R,4S,5S)-3-氨基-5-(9H-咔唑-9-基)四氢-2H-吡喃-4-醇(0.120g，0.425mmol)的DMF(1.40mL)溶液冷却至0℃，用三乙胺(0.236mL，1.70mmol)和4-(三氟甲氧基)苯-1-磺酰氯(0.079mL，0.468mmol)处理。将该混合物温热至室温，并搅拌1h。将混合物在水和乙酸乙酯之间分配。有机层用盐水洗涤，并真空浓缩。将残余物溶解在最少量的二氯甲烷中并通过快速层析法纯化(SiO2，17％-20％乙酸乙酯-己烷)，得到标题化合物(0.157g，两步74％)。1H NMR(600MHz,CDCl3)δ8.09(1H,d,J＝6.6Hz),8.02(1H,d,J＝6.0Hz),7.85(2H,d,J＝7.8Hz),7.50(1H,d,J＝7.2Hz),7.38-7.33(3H,m),7.25-7.21(4H,m),5.44(1H,br s),4.52(2H,br s),4.18(1H,br s),4.12-4.10(1H,m),3.93(1H,d,J＝10.2Hz),3.38(2H,br s),2.19(1H,br s)；13C NMR(150MHz,CDCl3)δ152.5,141.5,138.2,137.9,129.5,126.4,125.8,124.5,122.9,121.0,120.3,120.0,119.8,111.2,109.0,70.7,70.0,67.0,58.0,56.4；LCMS m/z 507.1189([M+H+],C24H22F3N2O5S要求507.1197)。
合成(实施例3)的方案：
(实施例3)的实验：
(3S,4R,5S)-5-(3,6-二氟-9H-咔唑-9-基)四氢-2H-吡喃-3,4-二醇：
向20mL
微波反应瓶中装入Pd2.dba3.CHCl3(0.103g，0.100mmol)和(R,R)-DACH-苯基Trost配体(0.207g，0.300mmol)。将小瓶密封，抽空并用氩气回填三次。将干燥脱气的二氯甲烷(6.0mL)添加至该小瓶中，并将该混合物在室温下搅拌30min。将外消旋叔丁基(3,6-二氢-2H-吡喃-3-yl)碳酸酯(0.960g，4.80mmol)添加至小瓶中，并将内容物转移至单独的装有溶于干燥脱气的二氯甲烷(5.0mL)中的3,6-二氟-9H-咔唑(0.406g,2.00mmol)的20mL
微波反应小瓶中。将反应混合物在室温下搅拌10天。此时，将反应混合物蒸发到硅胶上并进行柱层析(SiO2；0％-5％乙酸乙酯溶于己烷中)，得到稍微粗制的(R)-9-(3,6-二氢-2H-吡喃-3-基)-3,6-二氟-9H-咔唑(0.251g)，无需进一步纯化即将其送至下一步骤。
将(R)-9-(3,6-二氢-2H-吡喃-3-基)-3,6-二氟-9H-咔唑(0.251g，0.879mmol)、4-甲基吗啉N-氧化物一水合物(0.226g，1.93mmol)和四氧化锇(0.160mL，0.017mmol，2.5％溶于叔丁醇中)的叔丁醇(1.00mL)和水(0.20mL)溶液在RT下搅拌36h。将反应混合物用固体亚硫酸氢钠处理，搅拌1h，蒸发到二氧化硅上，并通过快速层析法纯化(SiO2，0％-70％乙酸乙酯-己烷)，得到(3S,4R,5S)-5-(3,6-二氟-9H-咔唑-9-基)四氢-2H-吡喃-3,4-二醇(0.250g，两步39％)。1H NMR(600MHz,CDCl3)δ7.69(2H,d,J＝6.6Hz),7.46(2H,dd,J＝9.0,3.6Hz),7.22(2H,bs),4.95(1H,td,J＝10.8,5.4Hz),4.70(1H,dd,J＝10.2,3.0Hz),4.26-4.17(3H,m),4.09(1H,dd,J＝11.4,5.4Hz),3.78(1H,d,J＝13.2Hz),2.63(1H,bs),2.16(1H,bs)；LCMS m/z 320.1075([M+H+],C17H16F2NO3要求320.1093)。以此方式制备的材料表现出[α]D＝-36.0°(c＝0.25,CH3OH)。
(3R,4R,5S)-3-叠氮基-5-(3,6-二氟-9H-咔唑-9-基)四氢-2H-吡喃-4-醇：
将(3S,4R,5S)-5-(3,6-二氟-9H-咔唑-9-基)四氢-2H-吡喃-3,4-二醇(0.250g，0.783mmol)的二氯甲烷(10.0mL)溶液冷却至0℃，用三乙胺处理，然后缓慢地在延长的时间内添加亚硫酰氯(0.170mL，2.35mmol)。将反应混合物温热至室温，搅拌1h，在二氯甲烷和水之间分配。将有机层浓缩，得到残余物，将其进行柱层析(SiO2，17％乙酸乙酯溶于己烷中)，得到稍微粗制的(3aS,7S,7aR)-7-(3,6-二氟-9H-咔唑-9-基)四氢-3aH-[1,3,2]二氧杂硫杂环戊烯并[4,5-c]吡喃2-氧化物(0.223g)，无需进一步纯化即将其送至下一步骤。
将(3aS,7S,7aR)-7-(3,6-二氟-9H-咔唑-9-基)四氢-3aH-[1,3,2]二氧杂硫杂环戊烯并[4,5-c]吡喃2-氧化物(0.223g，0.610mmol)的DMF(2.0mL)溶液用叠氮化钠(0.170g，1.83mmol)处理，并在微波中加热至100℃14h。反应混合物用饱和NH4Cl水溶液处理，用乙酸乙酯萃取，用盐水洗涤，浓缩，通过柱层析纯化(SiO2，6％-13％乙酸乙酯-己烷)，得到(3R,4R,5S)-3-叠氮基-5-(3,6-二氟-9H-咔唑-9-基)四氢-2H-吡喃-4-醇(0.128g，两步48％)。1H NMR(600MHz,CDCl3)δ7.69(2H,ddd,J＝25.8,8.4,2.4Hz),7.46-7.42(2H,m),7.27-7.18(2H,m),4.64-4.57(2H,m),4.23-4.19(2H,m),4.05(1H,dd,J＝11.4,5.4Hz),3.83-3.79(1H,m),3.41(1H,t,J＝11.4Hz),2.18(1H,bs)；LCMS m/z 345.1149([M+H+],C17H15F2N4O2要求345.1158)。
N-((3R,4R,5S)-5-(3,6-二氟-9H-咔唑-9-基)-4-羟基四氢-2H-吡喃-3-基)-4-(三氟甲氧基)苯磺酰胺(实施例3)：
将3-叠氮基-5-(3,6-二氟-9H-咔唑-9-基)四氢-2H-吡喃-4-醇(0.128g，0.372mmol)的THF(2.25mL)溶液冷却至0℃，用PPh3(0.107g，0.408mmol)、H2O(0.001mL，0.055mmol)处理，并在室温下搅拌14h。将溶液浓缩至干，溶解在最少量的二氯甲烷中并通过快速层析法纯化(SiO2，100％己烷，50％乙酸乙酯-己烷，5％，甲醇-二氯甲烷，17:2:1二氯甲烷:甲醇:35％氢氧化铵，得到略微粗制的(3R,4S,5S)-3-氨基-5-(3,6-二氟-9H-咔唑-9-基)四氢-2H-吡喃-4-醇(0.109g)，无需进一步纯化即将其送至下一步骤。
将(3R,4S,5S)-3-氨基-5-(3,6-二氟-9H-咔唑-9-基)四氢-2H-吡喃-4-醇(0.109g，0.342mmol)的DMF(2.0mL)溶液冷却至0℃，用三乙胺(0.190mL，1.37mmol)和4-(三氟甲氧基)苯-1-磺酰氯(0.063mL，0.377mmol)处理。将混合物温热至室温，并搅拌36h。将混合物在水和乙酸乙酯之间分配。有机层用盐水洗涤，并真空浓缩。将残余物溶解在最少量的二氯甲烷中并通过快速层析法纯化(SiO2，17％-20％乙酸乙酯-己烷)，得到N-((3R,4R,5S)-5-(3,6-二氟-9H-咔唑-9-基)-4-羟基四氢-2H-吡喃-3-基)-4-(三氟甲氧基)苯磺酰胺(0.068g，34％，两步)。1H NMR(600MHz,MeOD)δ8.02(2H,d,J＝8.4Hz),7.80(1H,d,J＝7.8Hz),7.74(1H,d,J＝7.2Hz),7.67(1H,dd,J＝9.0,4.2Hz),7.54(1H,dd,J＝9.0,4.2Hz),7.42(2H,d,J＝8.4Hz),7.20(2H,t,J＝8.4Hz),4.61(1H,td,J＝11.4,6.0Hz),4.44(1H,t,J＝9.6Hz),4.24(1H,t,J＝12.0Hz),4.03(1H,dd,J＝10.8,4.2Hz),3.92(1H,dd,J＝11.4,5.4Hz),3.50-3.42(2H,m)；13C NMR(150MHz,MeOD)δ129.3,120.8,114.0,113.8,113.4,113.3,112.2,110.5,106.0,105.9,105.3,70.4,70.0,66.8,58.6,56.9；LCMS m/z543.0990([M+H+],C24H20F5N2O5S要求543.1008)。以此方式制备的材料表现出[α]D＝-40.0°(c＝0.25,CH3OH)。对映异构体的特性和纯度还通过分析手性HPLC>99％确认(
OZ-H柱,70:30己烷-EtOH,1.0mL/min,保留时间:5.74min。
合成实施例4的方案：
合成实施例4的实验：
(3S,4R,5S)-5-(3-氟-9H-咔唑-9-基)四氢-2H-吡喃-3,4-二醇：
向20mL
微波反应瓶中装入Pd2.dba3.CHCl3(0.103g，0.100mmol)和(R,R)-DACH-苯基Trost配体(0.207g，0.300mmol)。将小瓶密封，抽空并用氩气回填三次。将干燥脱气的二氯甲烷(6.0mL)添加至该小瓶中，并将该混合物在室温下搅拌30min。向小瓶中添加外消旋叔丁基(3,6-二氢-2H-吡喃-3-基)碳酸酯(0.960g，4.80mmol)，并将内容物转移至单独的装有溶于干燥脱气的二氯甲烷(5.0mL)中的3-氟-9H-咔唑(0.370g，2.00mmol)的20mL
微波反应小瓶中。将反应混合物在室温下搅拌10天。此时，将反应混合物蒸发到硅胶上并进行柱层析(SiO2；0％-5％乙酸乙酯溶于己烷中)，得到略微粗制的(R)-9-(3,6-二氢-2H-吡喃-3-基)-3-氟-9H-咔唑(0.403g)，无需进一步纯化即将其送至下一步骤。
将(R)-9-(3,6-二氢-2H-吡喃-3-基)-3-氟-9H-咔唑(0.403g，1.50mmol)、4-甲基吗啉N-氧化物一水合物(0.386g，3.30mmol)和四氧化锇(0.320mL，0.030mmol，2.5％，溶于叔丁醇中)的叔丁醇(2.00mL)和水(0.40mL)溶液在RT搅拌下36h。将反应混合物用固体亚硫酸氢钠处理，搅拌1h，蒸发至二氧化硅上，并通过快速层析法纯化(SiO2，0％-70％乙酸乙酯-己烷)，得到(3S,4R,5S)-5-(3-氟-9H-咔唑-9-基)四氢-2H-吡喃-3,4-二醇(0.339g，68％，两步)。1H NMR(600MHz,CDCl3)δ8.04(1H,d,J＝6.6Hz),7.75(1H,d,J＝6.0Hz),7.53-7.43(3H,m),7.25(1H,t,J＝6.6Hz),7.19(1H,bs),4.98(1H,bs),4.72(1H,bs),4.24-4.18(3H,m),4.07(1H,dd,J＝11.4,5.4Hz),3.76(1H,d,J＝13.2Hz),2.69(1H,bs),2.21(1H,bs)；LCMS m/z 302.1180([M+H+],C17H17FNO3要求302.1187)。以此方式制备的材料表现出[α]D＝-32.0°(c＝0.25,CH3OH)。
(3R,4R,5S)-3-叠氮基-5-(3-氟-9H-咔唑-9-基)四氢-2H-吡喃-4-醇：
将(3S,4R,5S)-5-(3-氟-9H-咔唑-9-基)四氢-2H-吡喃-3,4-二醇(0.339g，1.12mmol)的二氯甲烷(10.0mL)溶液冷却至0℃，用三乙胺处理，然后缓慢地在延长的时间内添加亚硫酰氯(0.244mL，3.37mmol)。将反应混合物温热至室温，搅拌1h，在二氯甲烷和水之间分配。将有机层浓缩以得到残余物，将其进行柱层析(SiO2，17％乙酸乙酯溶于己烷中)，得到略微粗制的(3aS,7S,7aR)-7-(3-氟-9H-咔唑-9-基)四氢-3aH-[1,3,2]二氧杂硫杂环戊烯并[4,5-c]吡喃2-氧化物(0.224g)，无需进一步纯化即将其送至下一步骤。
将(3aS,7S,7aR)-7-(3-氟-9H-咔唑-9-基)四氢-3aH-[1,3,2]二氧杂硫杂环戊烯并[4,5-c]吡喃2-氧化物(0.224g，0.645mmol)的DMF(2.0mL)溶液用叠氮化钠(0.125g，1.93mmol)处理，并在微波中加热至100℃14h。反应混合物用饱和NH4Cl水溶液处理，用乙酸乙酯萃取，用盐水洗涤，浓缩，通过柱层析纯化(SiO2，6％-13％乙酸乙酯-己烷)，得到(3R,4R,5S)-3-叠氮基-5-(3-氟-9H-咔唑-9-基)四氢-2H-吡喃-4-醇(0.085g，两步23％)。1HNMR(600MHz,CDCl3)δ8.05(1H,dd,J＝24.0,7.8Hz),7.75(1H,ddd,J＝27.0,8.4,2.4Hz),7.53-7.49(2H,m),7.47-7.41(1H,m),7.28-7.19(2H,m),4.71-4.60(2H,m),4.29-4.18(2H,m),4.04(1H,dd,J＝12.0,4.8Hz),3.84-3.79(1H,m),3.42(1H,td,J＝11.4,4.8Hz),2.18(1H,bs)；13C NMR(150MHz,CDCl3)δ127.1,126.5,120.1,119.9,111.2,109.3,69.1,67.1,58.2,57.9；LCMS m/z 327.1244([M+H+],C17H16FN4O2要求327.1252)。
N-((3R,4R,5S)-5-(3-氟-9H-咔唑-9-基)-4-羟基四氢-2H-吡喃-3-基)-4-(三氟甲氧基)苯磺酰胺(实施例4)：
将(3R,4R,5S)-3-叠氮基-5-(3-氟-9H-咔唑-9-基)四氢-2H-吡喃-4-醇(0.085g，0.260mmol)的THF(2.25mL)溶液冷却至0℃，用PPh3(0.075g，0.286mmol)、H2O(0.001mL，0.055mmol)处理，并在室温下搅拌14h。将溶液浓缩至干，溶解在最少量的二氯甲烷中并通过快速层析法纯化(SiO2，100％己烷，50％乙酸乙酯-己烷，5％，甲醇-二氯甲烷，17:2:1二氯甲烷:甲醇:35％氢氧化铵)，得到略微粗制的(3R,4S,5S)-3-氨基-5-(3-氟-9H-咔唑-9-基)四氢-2H-吡喃-4-醇(0.082g)，无需进一步纯化即将其送至下一步骤。
将(3R,4S,5S)-3-氨基-5-(3-氟-9H-咔唑-9-基)四氢-2H-吡喃-4-醇(0.082g，0.273mmol)的DMF(2.0mL)溶液冷却至0℃，用三乙胺(0.151mL，1.09mmol)和4-(三氟甲氧基)苯-1-磺酰氯(0.050mL，0.300mmol)处理。将混合物温热至室温，并搅拌36h。将混合物在水和乙酸乙酯之间分配。有机层用盐水洗涤，并真空浓缩。将残余物溶解在最少量的二氯甲烷中并通过快速层析法纯化(SiO2，17％-20％乙酸乙酯-己烷)，得到N-((3R,4R,5S)-5-(3-氟-9H-咔唑-9-基)-4-羟基四氢-2H-吡喃-3-基)-4-(三氟甲氧基)苯磺酰胺(0.056g，两步收率41％)。1H NMR(600MHz,MeOD)δ8.00(1H,dd,J＝35.4,7.8Hz),7.92(2H,d,J＝9.0Hz),7.75(1H,ddd,J＝45.0,8.4,1.8Hz),7.51-7.38(2H,m),7.32(2H,d,J＝7.2Hz),7.25-7.21(2H,m),7.19-7.09(1H,m),5.21(1H,dd,J＝40.8,4.8Hz),4.55-4.44(2H,m),4.23-4.15(2H,m),3.96(1H,dd,J＝11.4,4.2Hz),3.46-3.39(2H,m),2.28-2.26(1H,m)；13C NMR(150MHz,CDCl3)δ152.6,137.9,129.6,127.1,126.5,121.4,121.1,120.6,120.1,119.9,114.3,114.1,111.5,111.2,109.7,109.2,70.9,70.1,67.0,58.4,56.4；LCMS m/z525.1105([M+H+],C24H21F4N2O5S要求525.1102)。以此方式制备的材料表现出[α]D＝-12.0°(c＝0.25,CH3OH)。对映异构体的特性和纯度还通过分析手性HPLC>99％确认(
OZ-H柱,70:30己烷-EtOH,1.0mL/min，保留时间：5.74min
合成实施例5的方案：
合成实施例5的实验：
(3S,4R,5S)-5-(3,6-二氯-9H-咔唑-9-基)四氢-2H-吡喃-3,4-二醇：
向20mL
微波反应瓶中装入Pd2.dba3.CHCl3(0.103g，0.100mmol)和(R,R)-DACH-苯基Trost配体(0.207g，0.300mmol)。将小瓶密封，抽空并用氩气回填三次。将干燥脱气的二氯甲烷(6.0mL)添加至该小瓶中，并将该混合物在室温下搅拌30min。将外消旋的叔丁基(3,6-二氢-2H-吡喃-3-基)碳酸酯(0.960g，4.80mmol)添加至小瓶中，并将内容物转移至单独的装有溶于干燥脱气的二氯甲烷(5.0mL)中的3,6-二氯-9H-咔唑(0.472g，2.00mmol)的20mL
微波反应小瓶中。将反应混合物在室温下搅拌10天。此时，将反应混合物蒸发到硅胶上并进行柱层析(SiO2；0％-5％乙酸乙酯溶于己烷中)，得到略微粗制的(R)-3,6-二氯-9-(3,6-二氢-2H-吡喃-3-基)-9H-咔唑(0.582g)，无需进一步纯化即将其送至下一步骤。
将(R)-3,6-二氯-9-(3,6-二氢-2H-吡喃-3-基)-9H-咔唑(0.582g，1.80mmol)、4-甲基吗啉N-氧化物一水合物(0.464g,3.96mmol)和四氧化锇(0.370mL，0.036mmol，2.5％在叔丁醇中)的叔丁醇(3.00mL)和水(0.60mL)溶液在RT下搅拌36h。将反应混合物用固体亚硫酸氢钠处理，搅拌1h，蒸发至二氧化硅上，并通过快速层析法纯化(SiO2，0％-70％乙酸乙酯-己烷)，得到(3S,4R,5S)-5-(3,6-二氯-9H-咔唑-9-基)四氢-2H-吡喃-3,4-二醇(0.488g，69％，两步)。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ8.33(2H,bs),7.78(2H,bs),7.45(2H,bs),4.93(1H,d,J＝4.8Hz),4.90-4.85(2H,m),4.54-4.50(1H,m),4.11(1H,t,J＝10.8Hz),3.87-3.83(4H,m)；13C NMR(150MHz,DMSO-d6)δ126.6,124.2,120.9,71.4,69.7,68.3,66.6,54.9；LCMS m/z 352.0483([M+H+],C17H16Cl2NO3要求352.0502)。以此方式制备的材料表现出[α]D＝-12.0°(c＝0.25,CH3OH)。
(3R,4R,5S)-3-叠氮基-5-(3,6-二氯-9H-咔唑-9-基)四氢-2H-吡喃-4-醇：
将(3S,4R,5S)-5-(3,6-二氯-9H-咔唑-9-基)四氢-2H-吡喃-3,4-二醇(0.488g，1.53mmol)的二氯甲烷(10.0mL)溶液冷却至0℃，用三乙胺处理，然后缓慢地在延长的时间内添加亚硫酰氯(0.334mL，4.60mmol)。将反应混合物温热至室温，搅拌1h，在二氯甲烷和水之间分配。将有机层浓缩，得到残余物，将其进行柱层析(SiO2，17％乙酸乙酯溶于己烷中)，得到略微粗制的(3aS,7S,7aR)-7-(3,6-二氯-9H-咔唑-9-基)四氢-3aH-[1,3,2]二氧杂硫杂环戊烯并[4,5-c]吡喃2-氧化物(0.540g)，无需进一步纯化即将其送至下一步骤。
将(3aS,7S,7aR)-7-(3,6-二氯-9H-咔唑-9-基)四氢-3aH-[1,3,2]二氧杂硫杂环戊烯并[4,5-c]吡喃2-氧化物(0.540g,1.36mmol)的DMF(3.0mL)溶液用叠氮化钠(0.264g，4.06mmol)处理，并在微波中加热至100℃14h。反应混合物用饱和NH4Cl水溶液处理，用乙酸乙酯萃取，用盐水洗涤，浓缩，通过柱层析纯化(SiO2，6％-13％乙酸乙酯-己烷)，得到(3R,4R,5S)-3-叠氮基-5-(3,6-二氯-9H-咔唑-9-基)四氢-2H-吡喃-4-醇(0.309g，两步53％)。1H NMR(600MHz,CDCl3)δ8.01(2H,dd,J＝24.6,1.8Hz),7.48-7.40(4H,m),4.63(1H,td,J＝10.8,5.4Hz),4.56(1H,t,J＝9.0Hz),4.22-4.18(2H,m),4.04(1H,dd,J＝11.4,5.4Hz),3.81-3.77(1H,m),3.41(1H,t,J＝12.0Hz),2.23(1H,bs)；13C NMR(150MHz,CDCl3)δ137.1,127.3,126.6,126.0,124.9,123.3,121.0,120.3,112.1,110.4,72.7,69.1,67.1,63.0,58.0；LCMS m/z 377.0550([M+H+],C17H15Cl2N4O2要求377.0567)。
N-((3R,4R,5S)-5-(3,6-二氯-9H-咔唑-9-基)-4羟基四氢-2H-吡喃-3-基)-4-(三氟甲氧基)苯磺酰胺(实施例5)：
将(3R,4R,5S)-3-叠氮基-5-(3-氟-9H-咔唑-9-基)四氢-2H-吡喃-4-醇(0.309g，0.819mmol)的THF(2.25mL)溶液冷却至0℃，用PPh3(0.236g，0.901mmol)，H2O(0.001mL，0.055mmol)处理，并在室温下搅拌14h。将溶液浓缩至干，溶解在最少量的二氯甲烷中并通过快速层析法纯化(SiO2，100％己烷，50％乙酸乙酯-己烷，5％，甲醇-二氯甲烷，17:2:1二氯甲烷:甲醇:35％氢氧化铵)，得到略微粗制的(3R,4S,5S)-3-氨基-5-(3,6-二氯-9H-咔唑-9-基)四氢-2H-吡喃-4-醇(0.231g)，无需进一步纯化即将其送至下一步骤。
将(3R,4S,5S)-3-氨基-5-(3,6-二氯-9H-咔唑-9-基)四氢-2H-吡喃-4-醇(0.231g，0.657mmol)的DMF(2.0mL)溶液冷却至0℃，用三乙胺(0.366mL，2.63mmol)和4-(三氟甲氧基)苯-1-磺酰氯(0.122mL，0.723mmol)处理。将混合物温热至室温，并搅拌36h。将混合物在水和乙酸乙酯之间分配。有机层用盐水洗涤，并真空浓缩。将残余物溶解在最少量的二氯甲烷中并通过快速层析法纯化(SiO2，17％-20％乙酸乙酯-己烷)，得到N-((3R,4R,5S)-5-(3,6-二氯-9H-咔唑-9-基)-4-羟基四氢-2H-吡喃-3-基)-4-(三氟甲氧基)苯磺酰胺(0.174g，两步收率37％)。1H NMR(600MHz,CDCl3)δ7.99-7.95(4H,m),7.42-7.34(5H,m),7.29-7.26(1H,m),5.11(1H,bs),4.48(2H,bs),4.23-4.15(2H,m),4.00-3.98(1H,m),3.47-3.43(2H,m),2.29(1H,bs)；13C NMR(150MHz,CDCl3)δ129.6,127.3,126.6,121.2,120.3,112.1,110.4,71.0,70.1,67.0,58.3,56.5；LCMS m/z 575.0369([M+H+],C24H20Cl2F3N2O5S要求575.0417)。以此方式制备的材料表现出[α]D＝+12.0°(c＝0.25,CH3OH)。对映异构体的特性和纯度还通过分析手性HPLC>99％确认(
OZ-H柱,70:30己烷-EtOH,1.0mL/min,保留时间:6.63min。
吡喃受限得吩恶嗪类化合物的合成
合成实施例2的方案
合成实施例2的实验：
5-(10H-吩恶嗪-10-基)四氢-2H-吡喃-3,4-二醇：向20mL
微波反应小瓶(小瓶A)中添加Pd2.dba3.CHCl3(0.103g，0.10mmol)和三苯基膦(0.078g，0.30mmol)。将小瓶密封，抽空并用氩气回填三次。将干燥脱气的THF(6.00mL)添加至该小瓶中，并将该混合物在室温下搅拌60min。在单独的20mL
微波反应小瓶(小瓶B)中添加10H-吩恶嗪(0.366g，2.00mmol)。将小瓶密封，抽空并用氩气回填三次。添加干燥脱气的THF(5.00mL)，并在RT下逐滴添加双(三甲基硅烷基)氨基钾溶液(1.0M于THF中，1.00mL，2.00mmol)，并将混合物搅拌60min。此后以此顺序，将叔丁基(5,6-二氢-2H-吡喃-2-基)碳酸酯(0.960g，4.80mmol)和小瓶B的内容物转移至小瓶A中。将反应混合物在室温下搅拌14h。此时，将反应混合物蒸发到硅胶上并通过快速层析法纯化(SiO2，0％-5％乙酸乙酯-己烷)，得到粗制的10-(3,6-二氢-2H-吡喃-3-基)-10H-吩恶嗪(0.442g)，无需进一步纯化即将其送至下一步骤。LCMS m/z266.1203([M+H+],C17H16NO2要求266.1176)。
将10-(3,6-二氢-2H-吡喃-3-基)-10H-吩恶嗪(0.398g，1.50mmol)、4-甲基吗啉N-氧化物(0.386g，3.30mmol)和四氧化锇(0.320mL，0.030mmol，2.5％溶于叔丁醇中)的叔丁醇(2.0mL)和水(0.4mL)溶液在RT下搅拌36h。将反应混合物用固体亚硫酸氢钠处理1h，添加二氯甲烷和二氧化硅，将混合物浓缩并通过快速层析法纯化(SiO2，20％-66％乙酸乙酯-己烷)，得到5-(10H-吩恶嗪-10-基)四氢-2H-吡喃-3,4-二醇(0.235g，两步收率52％)。1H NMR(600MHz,MeOD)δ7.00-6.98(2H,m),6.91-6.89(2H,m),6.83-6.81(2H,m),6.74(2H,dd,J＝8.4,1.2Hz),4.26(1H,dd,J＝10.2,3.0Hz),4.10-4.03(2H,m),3.93(1H,bs),3.89(1H,d,J＝12.6Hz),3.75(1H,t,J＝10.8Hz),3.58(1H,d,J＝12.6Hz)；13C NMR(150MHz,MeOD)δ149.5,135.4,123.4,122.6,118.3,115.5,71.0,70.2,68.7,68.4,62.5；C17H18NO4的计算的HRMS[M+H+]300.1230，实测300.1203。以此方式制备的材料表现出[α]D＝+0.05(c＝1.0,CH2Cl2)。
3-叠氮基-5-(10H-吩恶嗪-10-基)四氢-2H-吡喃-4-醇：将5-(10H-吩恶嗪-10-基)四氢-2H-吡喃-3,4-二醇(0.235g，0.785mmol)的二氯甲烷(2.0mL)溶液在氩气下冷却至0℃，并用三乙胺(0.870mL，6.28mmol)处理。此后，在5min内非常缓慢地添加该亚硫酰氯(0.171mL，2.36mmol)。将反应混合物温热至RT，并搅拌2h。将反应混合物在二氯甲烷和水之间分配，浓缩得到残余物，将其通过快速层析法纯化(SiO2，17％乙酸乙酯-己烷)，得到粗制的7-(10H-吩恶嗪-10-基)四氢-3aH-[1,3,2]二氧杂硫杂环戊烯并[4,5-c]吡喃2-氧化物(0.394g)，无需进一步纯化即将其送至下一步骤。LCMS m/z 346.0737([M+H+],C17H16NO5要求346.0744)。
将7-(10H-吩恶嗪-10-基)四氢-3H-[1,3,2]二氧杂硫杂环戊烯并[4,5-c]吡喃2-氧化物(0.349g，1.01mmol)的DMF(3.0mL)溶液用叠氮化钠(0.170g，1.84mmol)处理，并在微波中加热至100℃14h。添加饱和NH4Cl水溶液，混合物用乙酸乙酯萃取，用盐水洗涤(100mL×4)，浓缩并通过快速层析法纯化(SiO2，6％-13％乙酸乙酯-己烷)，得到4-叠氮基-2-(10H-吩恶嗪-10-基)四氢-2H-吡喃-3-醇(0.244g，两步收率96％)。1H NMR(600MHz,MeOD)δ6.96(2H,dd,J＝8.4,1.8Hz),6.92(2H,td,J＝7.8,1.8Hz),6.84(2H,td,J＝7.8,1.2Hz),6.76(2H,dd,J＝7.8,1.2Hz),4.13-4.08(2H,m),3.94(1H,dd,J＝11.4,5.4Hz),3.78(1H,t,J＝11.4Hz),3.67(1H,td,J＝10.2,4.8Hz),3.52(1H,ddd,J＝9.0,5.4,3.6Hz),3.16(1H,t,J＝10.8Hz)；13C NMR(150MHz,MeOD)δ149.5,135.1,123.5,122.9,118.4,115.7,72.1,68.6,68.5,66.7,64.3；C17H17N4O3的计算的ESI-HRMS[M+H+]325.1295，实测325.1290。
3-氨基-5-(10H-吩恶嗪-10-基)四氢-2H-吡喃-4-醇：将3-叠氮基-5-(10H-吩恶嗪-10-基)四氢-2H-吡喃-4-醇(0.207g，0.638mmol)的THF(2.25mL)溶液冷却至0℃，用三苯基膦(0.184g，0.702mmol)、水(0.001mL，0.055mmol)处理，并在RT下搅拌14h。将溶液浓缩至干，溶解在最少量的CH2Cl2中并通过快速层析法纯化(SiO2，100％己烷，50％乙酸乙酯-己烷，5％，甲醇-二氯甲烷，17:2:1二氯甲烷:甲醇:35％氢氧化铵)，得到3-氨基-5-(10H-吩恶嗪-10-基)四氢-2H-吡喃-4-醇(0.097g，51％)。1H NMR(600MHz,MeOD)δ6.97(2H,dd,J＝7.8,1.2Hz),6.91(2H,td,J＝7.8,1.2Hz),6.83(2H,td,J＝7.8,1.2Hz),6.76(2H,dd,J＝7.8,1.2Hz),4.10(1H,dd,J＝11.4,4.8Hz),3.95-3.88(2H,m),3.81(1H,t,J＝11.4Hz),5.13(1H,td,J＝11.4,4.8Hz),3.18(1H,t,J＝10.8Hz),2.82-2.79(1H,m)；13C NMR(150MHz,MeOD)δ149.5,135.2,123.5,122.7,118.3,115.6,73.1,70.9,68.7,66.8,55.2；C17H19N2O3的计算的ESI-HRMS[M+H+]299.1390，实测299.1382。
N-(4-羟基-5-(10H-吩恶嗪-10-基)四氢-2H-吡喃-3-基)-4-(三氟甲氧基)苯磺酰胺(实施例2)：将3-氨基-5-(10H-吩恶嗪-10-基)四氢-2H-吡喃-4-醇(0.095g，0.318mmol)的DMF(1.5mL)溶液冷却至0℃，用三乙胺(0.177mL，1.27mmol)和4-(三氟甲氧基)苯-1-磺酰氯(0.059mL，0.350mmol)处理。将混合物温热至RT，搅拌16h。将混合物在水(10mL)和CH2Cl2(10mL)之间分配。有机层用饱和NaCl水溶液洗涤(30mL×5)，并真空浓缩。将残余物溶解在最少量的CH2Cl2中并通过快速层析法纯化(SiO2，25g，17％-20％乙酸乙酯-己烷)，得到N-(4-羟基-5-(10H-吩恶嗪-10-基)四氢-2H-吡喃-3-基)-4-(三氟甲氧基)苯磺酰胺(0.116g，70％)。1H NMR(600MHz,MeOD)δ7.98(2H,d,J＝9.0Hz),7.40(2H,d,J＝8.4Hz),6.91-6.87(4H,m),6.82(2H,td,J＝7.8,1.8Hz),6.74-6.73(2H,m),4.06(1H,dd,J＝11.4,4.8Hz),4.00(1H,t,J＝9.6Hz),3.85(1H,dd,J＝10.2,4.2Hz),3.73(1H,t,J＝11.4Hz),3.57(1H,td,J＝10.8,4.8Hz),3.23-3.15(2H,m)；13C NMR(150MHz,MeOD)δ151.8,149.5,140.3,135.0,129.3,123.5,122.9,120.8,118.4,115.7,70.3,69.9,68.6,67.2,57.3；C24H22F3N2O6Sj计算的ESI-HRMS[M+H+]523.1145，实测523.1130。
合成实施例2a的方案
合成实施例2a的实验
(3S,4R,5S)-5-(10H-吩恶嗪-10-基)四氢-2H-吡喃-3,4-二醇：向20mL
微波反应小瓶中装入Pd2.dba3.CHCl3(0.103g，0.10mmol)和(R,R)-DACH-苯基Trost配体(0.207g，0.30mmol)。将小瓶密封，抽空并用氩气回填三次。将干燥脱气的二氯甲烷(6.0mL)添加至该小瓶中，并将混合物在室温下搅拌60min。将叔丁基环己-2-烯-1-基碳酸酯(0.960g，4.80mmol)添加至小瓶中，并将内容物转移至单独的装有溶于干燥脱气的二氯甲烷(5.0mL)中的10H-吩恶嗪(0.366g，2.00mmol)的20mL
微波反应小瓶中。将反应混合物在室温下搅拌10天。此时，将反应混合物蒸发到硅胶上并进行快速层析(SiO2；0％-5％乙酸乙酯-己烷)，得到粗制的(R)-10-(环己-2-烯-1-基)-10H-吩恶嗪(0.538g)，无需进一步纯化即将其送至下一步骤。LCMS m/z 266.1155([M+H+],C17H16NO2要求266.1176)。
将(R)-10-(环己-2-烯-1-基)-10H-吩恶嗪(0.538g，2.02mmol)、4-甲基吗啉N-氧化物(0.522g，4.46mmol)和四氧化锇(0.410mL，0.040mmol，2.5％溶于叔丁醇)的叔丁醇(2.70mL)和水(0.54mL)溶液在RT下搅拌60h。将反应混合物用固体亚硫酸氢钠处理1h，添加二氯甲烷和二氧化硅，将混合物浓缩并通过快速层析法纯化(SiO2，20％-66％乙酸乙酯-己烷)，得到(3S,4R,5S)-5-(10H-吩恶嗪-10-基)四氢-2H-吡喃-3,4-二醇(0.492g，两部收率82％)。1H NMR(600MHz,MeOD)δ6.99-6.98(2H,m),6.90(2H,td,J＝7.2,0.6Hz),6.83-6.81(2H,m),6.74(2H,dd,J＝7.8,0.6Hz),4.25(1H,dd,J＝10.2,3.0Hz),4.10-4.03(2H,m),3.93(1H bs),3.89(1H,d,J＝12.6Hz),3.75(1H,t,J＝10.8Hz),3.57(1H,d,J＝12.0Hz)；13CNMR(150MHz,MeOD)δ149.5,135.4,123.4,122.6,118.3,115.5,71.0,70.2,68.7,68.4,62.5；ESI-HRMS计算为C17H18NO4[M+H+]300.1230，实测300.1202。以此方式制备的材料表现出[α]D＝+0.30(c＝1.0,CH2Cl2)。
(3R,4R,5S)-3-叠氮基-5-(10H-吩恶嗪-10-基)四氢-2H-吡喃-4-醇：将(3S,4R,5S)-5-(10H-吩恶嗪-10-基)四氢-2H-吡喃-3,4-二醇的二氯甲烷(10.0mL)溶液冷却至0℃，并用三乙胺(1.69mL，12.3mmol)处理。此后，在5min内非常缓慢地添加亚硫酰氯(0.335mL，4.62mmol)。将反应混合物温热至RT，搅拌2h。将反应混合物在二氯甲烷和水之间分配，浓缩得到残余物，将其通过快速层析法纯化(SiO2，17％-25％乙酸乙酯-己烷)，得到粗制的(3aS,7S,7aR)-7-(10H-吩恶嗪-10-基)四氢-4H-[1,3,2]二氧杂硫杂环戊烯并[4,5-c]吡喃2-氧化物(0.478g)，无需进一步纯化即将其送至下一步骤。LCMS m/z 346.0730([M+H+],C17H16NO5S要求346.0744)。
将(3aS,7S,7aR)-7-(10H-吩恶嗪-10-基)四氢-4H-[1,3,2]二氧杂硫杂环戊烯并[4,5-c]吡喃2-氧化物(0.478g，1.38mmol)的DMF(3.0mL)溶液用叠氮化钠(0.269g，4.14mmol)处理，并在微波中加热至100℃14h。添加饱和NH4Cl水溶液，混合物用乙酸乙酯萃取，用盐水洗涤(100mL×4)，浓缩，并通过快速层析法纯化(SiO2，6％-13％乙酸乙酯-己烷)，得到(3R,4R,5S)-3-叠氮基-5-(10H-吩恶嗪-10-基)四氢-2H-吡喃-4-醇(0.247g，两步收率49％)。1H NMR(600MHz,MeOD)δ6.96(2H,dd,J＝7.8,1.2Hz),6.92(2H,td,J＝7.2,1.2Hz),6.84(2H,td,J＝7.8,1.8Hz),6.76(2H,dd,J＝7.8,1.2Hz),4.13-4.07(2H,m),3.93(1H,J＝11.4,5.4Hz),3.77(1H,t,J＝11.4Hz),3.67(1H,td,J＝10.8,4.8Hz),3.53-3.49(1H,m),3.16(1H,t,J＝11.4Hz)；13C NMR(150MHz,MeOD)δ149.5,135.1,123.5,122.9,118.4,115.7,72.1,68.6,68.5,66.7,64.3；ESI-HRMS计算为C17H17N4O3[M+H+]325.1295，实测325.1284。
N-((3R,4R,5S)-4-羟基-5-(10H-吩恶嗪-10-基)四氢-2H-吡喃-3-基)-4-(三氟甲氧基)苯磺酰胺(实施例2a)：(3R,4R,5S)-3-叠氮基-5-(10H-吩恶嗪-10-基)四氢-2H-吡喃-4-醇(0.246g，0.758mmol)的THF(2.70mL)溶液冷却至0℃，用三苯基膦(0.219g，0.834mmol)、水(0.001mL，0.055mmol)处理，并在RT下搅拌14h。将溶液浓缩至干，溶解在最少量的CH2Cl2中并通过快速层析法纯化(SiO2，100％己烷，50％乙酸乙酯-己烷，5％，甲醇-二氯甲烷，17:2:1二氯甲烷:甲醇:35％氢氧化铵)，得到粗制的(3R,4S,5S)-3-氨基-5-(10H-吩恶嗪-10-基)四氢-2H-吡喃-4-醇(0.226g)，无需进一步纯化即将其送至下一步骤。LCMS计算为C17H19N2O3[M+H+]299.1390，实测299.3586。
将(3R,4S,5S)-3-氨基-5-(10H-吩恶嗪-10-基)四氢-2H-吡喃-4-醇(0.226g，0.758mmol)的DMF(5.0mL)溶液冷却至0℃，用三乙胺(0.422mL，3.03mmol)和4-(三氟甲氧基)苯-1-磺酰氯(0.141mL，0.834mmol)处理。将混合物温热至RT，搅拌16h。将混合物在水(10mL)和CH2Cl2(10mL)之间分配。有机层用饱和NaCl水溶液洗涤(30mL×5)，并真空浓缩。将残余物溶解在最少量的CH2Cl2中并通过快速层析发纯化(SiO2，25g，17％-20％乙酸乙酯-己烷)，得到N-((3R,4R,5S)-4-羟基-5-(10H-吩恶嗪-10-基)四氢-2H-吡喃-3-基)-4-(三氟甲氧基)苯磺酰胺(0.195g，两步收率49％)。1H NMR(600MHz,MeOD)δ7.98(2H,d,J＝9.0Hz),7.41(2H,d,J＝8.4Hz),6.922-6.88(4H,m),6.82(2H,td,J＝7.8,1.8Hz),6.74-6.73(2H,m),4.07(1H,dd,J＝11.4,4.2Hz),4.00(1H,t,J＝9.6Hz),3.85(1H,dd,J＝9.6,3.0Hz),3.73(1H,t,J＝12.0Hz),3.58(1H,td,J＝10.8,4.8Hz),3.23-3.15(2H,m)；13C NMR(150MHz,MeOD)δ151.8,149.5,140.3,135.0,129.3,123.4,122.8,120.8,118.4,115.6,70.3,69.9,68.6,67.2,57.3；ESI-HRMS计算为C24H22F3N2O6S[M+H+]523.1145，实测523.1147。以此方式制备的材料表现出[α]D＝+0.17(c＝1.0,CH2Cl2)。对映异构体的特性和纯度还通过分析手性HPLC>99％确认(
OZ-H柱,70:30己烷-EtOH,1.0mL/min,保留时间:5.53min。
合成实施例2b的方案
合成实施例2b的实验
(3R,4S,5R)-5-(10H-吩恶嗪-10-基)四氢-2H-吡喃-3,4-二醇：向20mL
微波反应小瓶中装入Pd2.dba3.CHCl3(0.103g，0.10mmol)和(S,S)-DACH-苯基Trost配体(0.207g，0.30mmol)。将小瓶密封，抽空并用氩气回填三次。将干燥脱气的二氯甲烷(6.0mL)添加至该小瓶中，并将混合物在室温下搅拌60min。将叔丁基环己-2-烯-1-基碳酸酯(0.960g，4.80mmol)添加至小瓶中，并将内容物转移至单独的装有溶于干燥脱气二氯甲烷(5.0mL)中的10H-吩恶嗪(0.366g，2.00mmol)的20mL
微波反应小瓶中。将反应混合物在室温下搅拌10天。此时，将反应混合物蒸发到硅胶上并进行快速层析(SiO2；0％-5％乙酸乙酯-己烷)，得到粗制的(S)-10-(环己-2-烯-1-基)-10H-吩恶嗪(0.550g)，无需进一步纯化即将其送至下一步骤。LCMS m/z 266.1465([M+H+],C17H16NO2要求266.1176)。
将(S)-10-(环己-2-烯-1-基)-10H-吩恶嗪(0.550g，2.07mmol)、4-甲基吗啉N-氧化物(0.534g，4.56mmol)和四氧化锇(0.420mL，0.040mmol，2.5％溶于叔丁醇中)的叔丁醇(2.75mL)和水(0.55mL)溶液在RT下搅拌60h。将反应混合物用固体亚硫酸氢钠处理1h，添加二氯甲烷和二氧化硅，将混合物浓缩并通过快速层析法纯化(SiO2，20％-66％乙酸乙酯-己烷)，得到(3R,4S,5R)-5-(10H-吩恶嗪-10-基)四氢-2H-吡喃-3,4-二醇(0.483g，两步收率81％)。1H NMR(600MHz,MeOD)δ6.99-6.98(2H,m),6.90(2H,td,J＝7.8,1.2Hz),6.83-6.81(2H,m),6.74(2H,dd,J＝7.8,1.2Hz),4.25(1H,dd,J＝10.2,3.0Hz),4.10-4.03(2H,m),3.93(1H,bs),3.89(1H,d,J＝12.6Hz),3.75(1H,t,J＝10.8Hz),3.57(1H,d,J＝12.0Hz)；13CNMR(150MHz,MeOD)δ149.5,135.4,123.4,122.6,118.3,115.5,71.0,70.2,68.7,68.4,62.5；ESI-HRMS计算为C17H18NO4[M+H+]300.1230，实测300.1227。以此方式制备的材料表现出[α]D＝-0.36(c＝1.0,CH2Cl2)。
(3S,4S,5R)-3-叠氮基-5-(10H-吩恶嗪-10-基)四氢-2H-吡喃-4-醇:将(3R,4S,5R)-5-(10H-吩恶嗪-10-基)四氢-2H-吡喃-3,4-二醇(0.453g，1.51mmol)的二氯甲烷(10.0mL)溶液冷却至0℃，并用三乙胺(1.67mL，12.1mmol)处理。在5min内非常缓慢地添加该亚硫酰氯(0.329mL，4.54mmol)。将反应混合物温热至室温，搅拌2h。将反应混合物在二氯甲烷和水之间分配，浓缩得到残余物，将其通过快速层析法纯化(SiO2，17％-25％乙酸乙酯-己烷)，得到粗制的(3aR,7R,7aS)-7-(10H-吩恶嗪-10-基)四氢-4H-[1,3,2]二氧杂硫杂环戊烯并[4,5-c]吡喃2-氧化物(0.496g)，无需进一步纯化即将其送至下一步骤。LCMS m/z346.0545([M+H+],C17H16NO5S要求346.0744)。
将(3aR,7R,7aS)-7-(10H-吩恶嗪-10-基)四氢-4H-[1,3,2]二氧杂硫杂环戊烯并[4,5-c]吡喃2-氧化物(0.496g，1.44mmol)的DMF(3.0mL)溶液用叠氮化钠(0.280g，4.32mmol)处理，并在微波中加热至100℃14h。添加饱和NH4Cl水溶液，混合物用乙酸乙酯萃取，用盐水洗涤(100mL×4)，浓缩，并通过快速层析法纯化(SiO2，6％-13％乙酸乙酯-己烷)，得到(3S,4S,5R)-3-叠氮基-5-(10H-吩恶嗪-10-基)四氢-2H-吡喃-4-醇(0.180g，两步收率38％)。1H NMR(600MHz,MeOD)δ6.97-6.95(2H,m),6.93-6.91(2H,m),6.86-6.83(2H,m),6.76(2H,dd,J＝7.8,1.2Hz),4.13-4.08(2H,m),3.94(1H,dd,J＝11.4,4.8Hz),3.78(1H,t,J＝11.4Hz),3.67(1H,td,J＝11.4,5.4Hz),3.54-3.50(1H,m),3.16(1H,t,J＝11.4Hz)；13C NMR(150MHz,MeOD)δ149.5,135.1,123.5,122.9,118.4,115.7,72.1,68.6,68.5,66.7,64.3；ESI-HRMS计算为C17H17N4O3[M+H+]325.1295，实测325.1292。
N-((3S,4S,5R)-4-羟基-5-(10H-吩恶嗪-10-yl)四氢-2H-吡喃-3-基)-4-(三氟甲氧基)苯磺酰胺：将(3S,4S,5R)-3-叠氮基-5-(10H-吩恶嗪-10-基)四氢-2H-吡喃-4-醇(0.165g，0.508mmol)的THF(2.00mL)溶液冷却至0℃，用三苯基膦(0.146g，0.559mmol)、水(0.001mL，0.055mmol)处理，并在RT下搅拌14h。将溶液浓缩至干，溶解在最少量的CH2Cl2中并通过快速层析法纯化(SiO2，100％己烷，50％乙酸乙酯-己烷，5％，甲醇-二氯甲烷，17:2:1二氯甲烷:甲醇:35％氢氧化铵)，得到粗制的(3S,4R,5R)-3-氨基-5-(10H-吩恶嗪-10-基)四氢-2H-吡喃-4-醇(0.151g)，无需进一步纯化即将其送至下一步骤。LCMS计算为C17H19N2O3[M+H+]299.1390，实测299.1397。
将(3S,4R,5R)-3-氨基-5-(10H-吩恶嗪-10-基)四氢-2H-吡喃-4-醇(0.151g，0.506mmol)的DMF(5.0mL)溶液冷却至0℃，用三乙胺(0.282mL，2.02mmol)和4-(三氟甲氧基)苯-1-磺酰氯(0.094mL，0.556mmol)处理。将混合物温热至RT，搅拌16h。将混合物在水(10mL)和CH2Cl2(10mL)之间分配。有机层用饱和NaCl水溶液洗涤(30mL×5)，并真空浓缩。将残余物溶解在最少量的CH2Cl2中，并通过快速层析纯化(SiO2，25g，17％-20％乙酸乙酯-己烷)，得到N-((3S,4S,5R)-4-羟基-5-(10H-吩恶嗪-10-基)四氢-2H-吡喃-3-基)-4-(三氟甲氧基)苯磺酰胺(0.140g，两步收率53％)。1H NMR(600MHz,MeOD)δ7.98(2H,d,J＝9.0Hz),7.41(2H,d,J＝8.4Hz),6.95-6.87(4H,m),6.83-6.80(2H,m),6.74-6.73(2H,m),4.06(1H,dd,J＝10.8,4.8Hz),4.00(1H,t,J＝9.6Hz),3.85(1H,dd,J＝9.6,3.0Hz),3.73(1H,t,J＝11.4Hz),3.58(1H,td,J＝10.8,4.8Hz),3.24-3.15(2H,m)；13C NMR(150MHz,MeOD)δ151.8,149.5,140.3,135.0,129.3,123.5,122.9,123.5,122.9,120.8,118.4,115.7,70.3,69.9,68.6,67.2,57.3；ESI-HRMS计算为C24H22F3N2O6S[M+H+]523.1145，实测523.1146。以此方式制备的材料表现出[α]D＝-0.23(c＝1.0,CH2Cl2)。对映异构体的特性和纯度还通过分析手性HPLC>99％证实(
OZ-H柱,70:30己烷-EtOH,1.0mL/min,保留时间:6.43min
实施例2a的克规模合成
(3S,4R,5S)-5-(10H-吩恶嗪-10-基)四氢-2H-吡喃-3,4-二醇：向350mL chem.
压力容器中添加Pd2.dba3.CHCl3(1.58g，1.53mmol)和(R,R)-DACH-苯基Trost配体(3.17g，4.59mmol)。将容器密封，抽空并用氩气回填三次。添加干燥脱气的二氯甲烷(85.0mL)并将混合物在室温下搅拌60min。将叔丁基环己-2-烯-1-基碳酸酯(14.7g，73.4mmol)添加至小瓶中，并将内容物转移至单独的装有溶于干燥脱气的二氯甲烷(85.0mL)中的10H-吩恶嗪(5.60g，30.6mmol)的20mL
微波反应小瓶中。将反应混合物在室温下搅拌10天。此时，将反应混合物蒸发到硅胶上并进行快速层析(SiO2；0％-5％乙酸乙酯-己烷)，得到粗制的(R)-10-(环己-2-烯-1-基)-10H-吩恶嗪(8.57g)，无需进一步纯化即将其送至下一步骤。
反应分两批次进行：
批次1：将(R)-10-(环己-2-烯-1-基)-10H-吩恶嗪(4.56g，17.2mmol)、4-甲基吗啉N-氧化物(4.43g，37.8mmol)和四氧化锇(3.50mL，0.344mmol，2.5％溶于叔丁醇中)的叔丁醇(2.00mL)和水(0.40mL)溶液在RT下搅拌36h。反应混合物用固体亚硫酸氢钠处理1h，添加二氯甲烷和二氧化硅，将混合物浓缩制成硅胶塞(silica gel plug)。
批次2：将(R)-10-(环己-2-烯-1-基)-10H-吩恶嗪(4.01g，15.1mmol)、4-甲基吗啉N-氧化物(3.90g，33.3mmol)和四氧化锇(3.07mL，0.302mmol，2.5％在叔丁醇中)的叔丁醇(2.00mL)和水(0.40mL)溶液在RT下搅拌36h。反应混合物用固体亚硫酸氢钠处理1h，添加二氯甲烷和二氧化硅，将混合物浓缩制成硅胶塞。
将来自批次1和2的硅胶塞合并，通过快速层析法纯化(SiO2，20％-66％乙酸乙酯-己烷)，得到(3S,4R,5S)-5-(10H-吩恶嗪-10-基)四氢-2H-吡喃-3,4-二醇(9.14g，两步收率92％)。1H NMR(600MHz,MeOD)δ6.99-6.98(2H,m),6.90(2H,td,J＝7.2,0.6Hz),6.83-6.81(2H,m),6.74(2H,dd,J＝7.8,0.6Hz),4.25(1H,dd,J＝10.2,3.0Hz),4.10-4.03(2H,m),3.93(1H bs),3.89(1H,d,J＝12.6Hz),3.75(1H,t,J＝10.8Hz),3.57(1H,d,J＝12.0Hz)；13CNMR(150MHz,MeOD)δ149.5,135.4,123.4,122.6,118.3,115.5,71.0,70.2,68.7,68.4,62.5；ESI-HRMS计算为C17H18NO4[M+H+]300.1230，实测300.1202。
(3R,4R,5S)-3-叠氮基-5-(10H-吩恶嗪-10-基)四氢-2H-吡喃-4-醇：
反应分两批次进行：
批次1：将(3S,4R,5S)-5-(10H-吩恶嗪-10-基)四氢-2H-吡喃-3,4-二醇(4.45g，3.95mmol)的二氯甲烷(50.0mL)溶液在氩气下冷却至0℃，并用三乙胺(21.5mL，155mmol)处理。此后，在10min内非常缓慢地添加亚硫酰氯(4.21mL，58.2mmol)。将反应混合物温热至RT，搅拌2h。将反应混合物在二氯甲烷和水之间分配，浓缩得到残余物。
批次2：将(3S,4R,5S)-5-(10H-吩恶嗪-10-基)四氢-2H-吡喃-3,4-二醇(3.95g，13.2mmol)的二氯甲烷(50.0mL)溶液在氩气下冷却至0℃，并用三乙胺(14.6mL，105mmol)处理。此后，在10min内非常缓慢地添加亚硫酰氯(2.87mL，39.6mmol)。将反应混合物温热至RT，搅拌2h。将反应混合物在二氯甲烷和水之间分配，浓缩得到残余物。
将来自批次1和2的残余物合并，并通过快速层析法纯化(SiO2，17％乙酸乙酯-己烷)，得到粗制的(3aS,7S,7aR)-7-(10H-吩恶嗪-10-基)四氢-4H-[1,3,2]二氧杂硫杂环戊烯并[4,5-c]吡喃2-氧化物(7.45g)，无需进一步纯化即将其送至下一步骤。
反应分两批次进行：
批次1：将(3aS,7S,7aR)-7-(10H-吩恶嗪-10-基)四氢-4H-[1,3,2]二氧杂硫杂环戊烯并[4,5-c]吡喃2-氧化物(7.45g，21.5mmol)的DMF(11.0mL)溶液用叠氮化钠(4.22g，64.7mmol)处理，并在微波中加热至100℃14h。添加饱和NH4Cl水溶液，混合物用乙酸乙酯萃取，用盐水洗涤(100mL×4)，浓缩，并通过快速层析法纯化(SiO2，6％-13％乙酸乙酯-己烷)，得到(3R,4R,5S)-3叠氮基-5-(10H-吩恶嗪-10-基)四氢-2H-吡喃-4-醇(2.08g)。回收了4.53g在批次2中使用的初始物料硫化物。
批次2：将(3aS,7S,7aR)-7-(10H-吩恶嗪-10-基)四氢-4H-[1,3,2]二氧杂硫杂环戊烯并[4,5-c]吡喃2-氧化物(4.53g，13.1mmol)的DMF(9.0mL)溶液用叠氮化钠(2.56g，39.3mmol)处理，并在微波中加热至110℃4h；从小瓶中释放压力，并将其在微波炉中于110℃下再加热12h。添加NH4Cl饱和水溶液，混合物用乙酸乙酯萃取，用盐水洗涤(100mL×4)，浓缩，并通过快速层析法纯化(SiO2，6％-13％乙酸乙酯-己烷)，得到(3R,4R,5S)-3-叠氮基-5-(10H-吩恶嗪-10-基)四氢-2H-吡喃-4-醇(2.67g)。
批次1和批次2的合并得到标题化合物，收率52％，产量(4.75g)。1H NMR(600MHz,MeOD)δ6.96(2H,dd,J＝7.8,1.2Hz),6.92(2H,td,J＝7.2,1.2Hz),6.84(2H,td,J＝7.8,1.8Hz),6.76(2H,dd,J＝7.8,1.2Hz),4.13-4.07(2H,m),3.93(1H,J＝11.4,5.4Hz),3.77(1H,t,J＝11.4Hz),3.67(1H,td,J＝10.8,4.8Hz),3.53-3.49(1H,m),3.16(1H,t,J＝11.4Hz)；13C NMR(150MHz,MeOD)δ149.5,135.1,123.5,122.9,118.4,115.7,72.1,68.6,68.5,66.7,64.3；ESI-HRMS计算为C17H17N4O3[M+H+]325.1295，实测325.1284。
N-((3R,4R,5S)-4-羟基-5-(10H-吩恶嗪-10-基)四氢-2H-吡喃-3-基)-4-(三氟甲氧基)苯磺酰胺：反应分两批次进行：
批次1：将(3R,4R,5S)-3-叠氮基-5-(10H-吩恶嗪-10-基)四氢-2H-吡喃-4-醇(2.08g，6.40mmol)的THF(22.5mL)溶液冷却至0℃，用三苯基膦(1.85g，7.05mmol)、水(0.009mL，0.512mmol)处理，并在RT下搅拌14h。将溶液浓缩至干燥以获得残余物。
批次2：将(3R,4R,5S)-3-叠氮基-5-(10H-吩恶嗪-10-基)四氢-2H-吡喃-4-醇(2.67g，8.23mmol)的THF(29.0mL)溶液冷却至0℃，用三苯基膦(2.38g，9.06mmol)、水(0.012mL，0.650mmol)处理，并在RT下搅拌14h。将溶液浓缩至干燥以获得残余物。
将来自批次1和2的合并的残余物溶解在最少量的CH2Cl2中，并通过快速层析法纯化(SiO2，100％己烷，50％乙酸乙酯-己烷，5％，甲醇-二氯甲烷，17:2:1二氯甲烷:甲醇:35％氢氧化铵)，得到粗制的(3R,4S,5S)-3-氨基-5-(10H-吩恶嗪-10-基)四氢-2H-吡喃-4-醇(3.95g)，无需进一步纯化即将其送至下一步骤。
将(3R,4S,5S)-3-氨基-5-(10H-吩恶嗪-10-基)四氢-2H-吡喃-4-醇(2.00g，6.70mmol)的DMF(20.0mL)溶液冷却至0℃，用三乙胺(3.73mL，26.8mmol)和4-(三氟甲氧基)苯-1-磺酰氯(1.25mL，7.37mmol)处理。将混合物温热至RT，搅拌16h。将混合物在水和CH2Cl2之间分配。有机层用饱和NaCl水溶液洗涤(30mL×5)，并真空浓缩。将残余物溶解在最少量的CH2Cl2中并通过快速层析法纯化(SiO2，17％-20％乙酸乙酯-己烷)，得到N-((3R,4R,5S)-4-羟基-5-(10H-吩恶嗪-10-基)四氢-2H-吡喃-3-基)-4-(三氟甲氧基)苯磺酰胺(3.16g，两步收率80％)。1H NMR(600MHz,MeOD)δ7.98(2H,d,J＝9.0Hz),7.41(2H,d,J＝8.4Hz),6.922-6.88(4H,m),6.82(2H,td,J＝7.8,1.8Hz),6.74-6.73(2H,m),4.07(1H,dd,J＝11.4,4.2Hz),4.00(1H,t,J＝9.6Hz),3.85(1H,dd,J＝9.6,3.0Hz),3.73(1H,t,J＝12.0Hz),3.58(1H,td,J＝10.8,4.8Hz),3.23-3.15(2H,m)；13C NMR(150MHz,MeOD)δ151.8,149.5,140.3,135.0,129.3,123.4,122.8,120.8,118.4,115.6,70.3,69.9,68.6,67.2,57.3；ESI-HRMS计算为C24H22F3N2O6S[M+H+]523.1145，实测523.1149。以此方式制备的材料表现出[α]D＝+13.0(c＝1.0,CH3OH)。
哌啶受限
实验：
外消旋-(3S,4R,5S)-叔丁基3,4-二羟基-5-(10H-吩恶嗪-10-基)哌啶-1-羧酸酯(SM-2)：
在-78℃下向叔丁基5-羟基-5,6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸酯1(10.0g，50.1mmol)的THF(160mL)溶液中添加正丁基锂(2.5M溶于己烷中，19.8mL，2.50mmol)。将所得溶液温热至0℃并搅拌5min，然后添加二叔丁基二碳酸酯(di-tert-butyl dicarbonate)(12.0g，55.1mmol)的THF(80.0mL)溶液。将反应温热至RT，搅拌16h。然后用水淬灭反应，用乙酸乙酯萃取，用盐水洗涤，浓缩，残余物通过快速层析法纯化(SiO2，0％-3％乙酸乙酯-己烷)，得到略微粗制的叔丁基5-((叔丁氧基羰基)氧基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸酯2(15.3g)，为无色油状物，无需进一步纯化即将其送至下一步骤。
向350mL chem.
压力容器中添加Pd2.dba3.CHCl3(1.11g，1.07mmol，5mol％)和三苯基膦(0.841g，3.21mmol，15mol％)。将容器密封，抽空并用氩气回填三次。添加干燥脱气的二氯甲烷(60.0mL)，并将混合物在RT下搅拌60min。添加外消旋的叔丁基环己-2-烯-1-基碳酸酯(15.3g，51.1mmol)，随后添加溶于干燥脱气的二氯甲烷(50.0mL)中的10H-吩恶嗪(3.92g，21.4mmol)。将反应混合物密封并在室温下搅拌90h。此时，将反应混合物蒸发到硅胶上并进行柱层析(SiO2；0％-5％乙酸乙酯溶于己烷中)，得到叔丁基5-(10H-吩恶嗪-10-基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸酯3(8.10g)，无需进一步纯化即将其送至下一步骤。
将叔丁基5-(10H-吩恶嗪-10-基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸酯3(8.10g，22.2mmol)、4-甲基吗啉N-氧化物一水合物(5.73g,48.9mmol)和四氧化锇(9.90mL,0.978mmol,2.5％溶于叔丁醇中)的叔丁醇(48.6mL)和水(6.10mL)溶液在RT下搅拌36h。将反应混合物用固体亚硫酸氢钠溶液处理，搅拌1h，蒸发至二氧化硅上并通过快速层析法纯化(SiO2，0％-70％乙酸乙酯-己烷)，得到标题化合物SM-2(7.20g，由吩恶嗪计算两步收率85％)。1H NMR(600MHz,MeOD)δ7.01(2H,bs),6.90(2H,bs),6.82-6.75(4H,m),4.36-4.12(3H,m),3.99-3.96(2H,m),3.14(1H,d,J＝11.4Hz),3.04-2.91(1H,m),1.46(9H,s)；13C NMR(150MHz,MeOD)δ156.5,149.6,135.3,123.5,122.7,118.2,115.6,80.1,69.5,61.7,48.8,45.9,45.1,27.4；LCMS m/z 399.1914([M+H+],C22H27N2O5要求399.1915)。
将6.12g的外消旋-(3S,4R,5S)-叔丁基-3,4-二羟基-5-(10H-吩恶嗪-10-基)哌啶-1-羧酸酯(SM-2)通过制备型(preparative)手性HPLC使用用己烷:乙醇:甲醇90:8:2进行洗脱的
AD-H拆分为其对映异构体，得到2.9g第一洗脱对映异构体，命名为SM-2a，99.7％ee，和2.8g第二洗脱对映异构体，命名为SM-2b，99.8％ee，均为灰白色泡沫。光学纯度通过分析手性HPLC使用
IF-3 4.6mm直径×150mm长度，3微米粒度，柱，流动相90:10:0.1的己烷-EtOH-二乙胺和1.0mL/min的流速来确认。SM-2a在7.0min处洗脱，而SM-2b在8.4min处洗脱，二者均>99％ee。
SM-2a表现的旋光度为[α]D＝-37.0(c＝1.0,CH3OH)和[α]D＝-33.0(c＝1.0,CH2Cl2)。
SM-2b表现的旋光度为[α]D＝+37.0(c＝1.0,CH3OH)和[α]D＝+32.0(c＝1.0,CH2Cl2)。
(3S,4R,5S)-叔丁基3,4-二羟基-5-(10H-吩恶嗪-10-基)哌啶-1-羧酸酯也可以通过不对称合成获得：
在-78℃下向叔丁基5-羟基-5,6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸酯1(0.500g，2.50mmol)的THF(8.0mL)溶液中添加正丁基锂(2.5M溶于己烷中，0.99mL，2.50mmol)。将所得溶液温热至0℃并搅拌5min，然后添加溶于THF(4.0mL)中的二碳酸二叔丁酯(0.600g，2.76mmol)。将反应温热至RT，搅拌17h。然后将反应物用水淬灭，用乙酸乙酯萃取，用盐水洗涤，浓缩，残余物通过快速层析法纯化(SiO2，0％-3％乙酸乙酯-己烷)，得到粗制的叔丁基5-((叔丁氧基羰基)氧基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸酯2(0.825g)，无需进一步纯化即将其送至下一步骤。
向5mL
微波反应小瓶中装入Pd2.dba3.CHCl3(0.025g，0.024mmol)和(R,R)-DACH-苯基Trost配体(0.052g，0.075mmol)。将小瓶密封，排空并用氩气回填三次。将干燥脱气的二氯甲烷(1.25mL)添加至该小瓶中，并将混合物在室温下搅拌30min。将外消旋的叔丁基环己-2-烯-1-基碳酸酯(0.359g，1.20mmol)添加至到小瓶中，并将内容物转移至单独的装有溶于干燥脱气的二氯甲烷(1.50mL)中的10H-吩恶嗪的5mL
微波反应小瓶(0.092g，0.50mmol)中。将反应混合物在室温下搅拌10天。此时，将反应混合物蒸发到硅胶上并进行柱层析(SiO2；0％-5％乙酸乙酯溶于己烷中)，得到粗制的(R)-叔丁基5-(10H-吩恶嗪-10-基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸酯(0.141g)，无需进一步纯化即将其送至下一步骤。
将(R)-叔丁基-5-(10H-吩恶嗪-10-基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸酯(0.126g，0.346mmol)、4-甲基吗啉N-氧化物一水合物(0.089g，0.761mmol)和四氧化锇(0.080mL，0.007mmol，2.5％溶于叔丁醇中)的叔丁醇(2.0mL)和水(0.40mL)溶液在RT下搅拌42h。将反应混合物用固体亚硫酸氢钠溶液处理，搅拌1h，蒸发至二氧化硅上并通过快速层析纯化(SiO2，0％-70％乙酸乙酯-己烷)，得到(R)-叔丁醇-5-(10H-吩恶嗪-10-基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸酯SM-2b(0.091g，由吩恶嗪计算两步收率51％)。1H NMR(600MHz,MeOD)δ7.02(2H,bs),6.91(2H,bs),6.83-6.76(4H,bs),4.34-4.12(3H,m),4.00-3.97(2H,m),3.19-3.15(1H,m),3.06-2.93(1H,m),1.46(9H,bs)；13C NMR(150MHz,MeOD)δ147.5,134.1,128.1,123.4,121.8,115.5,114.8,80.5,53.8,43.4,42.7,42.0,40.7,27.4；LCMS m/z399.1909([M+H+],C22H27N2O5要求399.1915)。特性和光学纯度通过分析手性HPLC>99％使用以下条件来显示：
IF-3 4.6mm直径×150mm长度，3微米粒度的柱，流动相90:10:0.1的己烷-EtOH-二乙胺，流速1.0mL/min，来自上述方法的物质在8.4min处洗脱，即与由上述拆分获得的对映异构体SM-2b相同。
在类似于上述的方法中使用(S,S)-DACH-苯基Trost配体将得到另一种对映异构体：SM-2a。
通过类似于使用叔丁基环己-2-烯-1-基碳酸酯作为亲电子试剂并且使用吩恶嗪作为亲核试剂的DACH-苯基Trost配体钯介导的不对称烯丙基化方法的已知立体化学结果来指派(assigned)绝对立体化学，其记载于专利申请PCT/US2015/019770中。
实施例16、17和18的合成
实验：
外消旋-(3R,4R,5S)-叔丁基3-叠氮基-4-羟基-5-(10H-吩恶嗪-10-基)哌啶-1-羧酸酯(carboxylate)(6)：
将外消旋-叔丁基(3S,4R,5S)-3,4-二羟基-5-(10H-吩恶嗪-10-基)哌啶-1-羧酸酯4(1.00g，2.5mmol)和三乙胺(2.77mL，20.0mmol)的二氯甲烷(20.0mL)溶液冷却至0℃。缓慢添加亚硫酰氯(0.544mL，7.50mmol)。将反应混合物温热至RT，搅拌2h，在二氯甲烷和水之间分配。将有机层浓缩，并将所得残余物通过快速层析法纯化(SiO2，17％乙酸乙酯-己烷)，得到粗制的外消旋-(3aS,7S,7aR)-叔丁基-7-(10H-吩恶嗪-10-基)四氢-[1,3,2]二氧杂硫杂环戊烯并[4,5-c]吡啶-5(6H)-羧酸酯2-氧化物5(0.373g)，无需进一步纯化即将其送至下一步骤。
将外消旋-(3aS,7S,7aR)-叔丁基7-(10H-吩恶嗪-10-基)四氢-[1,3,2]二氧杂硫杂环戊烯并[4,5-c]吡啶-5(6H)-羧酸酯2-氧化物5(0.373g，0.839mmol)、叠氮化钠(0.164g，2.52mmol)的DMF(1.0mL)溶液在5mL
微波反应瓶中在100℃下在Biotage
微波反应器中加热12h。反应混合物用饱和NH4Cl水溶液处理，用乙酸乙酯萃取，用盐水洗涤，浓缩，通过柱层析纯化(SiO2，6％-13％乙酸乙酯-己烷)，得到标题化合物6(0.205g，两步收率33％)。1H NMR(600MHz,MeOD)δ6.99(2H,bs),6.94-6.80(6H,m),4.33-4.13(2H,m),3.48-3.35(2H,m),3.25-3.24(2H,m),2.78-2.65(1H,m),1.47(9H,s)；13C NMR(150MHz,MeOD)δ154.9,149.6,123.5,123.1,118.3,115.8,81.0,72.6,66.5,63.7,45.9,27.3；LCMS m/z 424.1987([M+H+],C22H26N5O4要求424.1980)。
外消旋-(3S,4R,5R)-叔丁基4-羟基-3-(10H-吩恶嗪-10-基)-5-(4-(三氟甲氧基)苯基磺酰氨基)哌啶-1-羧酸酯(实施例16)：
将外消旋-(3R,4R,5S)-叔丁基3-叠氮基-4-羟基-5-(10H-吩恶嗪-10-基)哌啶-1-羧酸酯6(0.205g，0.372mmol)的THF(2.25mL)溶液冷却至0℃，用PPh3(0.140g，0.533mmol)、H2O(0.001mL，0.055mmol)处理，并在室温下搅拌14h。将溶液浓缩至干，溶解在最少量的二氯甲烷中并通过快速层析法纯化(SiO2，100％己烷，50％乙酸乙酯-己烷，5％，甲醇-二氯甲烷，17:2:1二氯甲烷:甲醇：35％氢氧化铵，得到略微粗制的外消旋-(3R,4S,5S)-叔丁基-3-氨基-4-羟基-5-(10H-吩恶嗪-10-基)哌啶-1-羧酸酯7(0.321g)，无需进一步纯化即将其送至下一步骤。
将外消旋-(3R,4S,5S)-叔丁基3-氨基-4-羟基-5-(10H-吩恶嗪-10-基)哌啶-1-羧酸酯7(0.321g，0.807)的DMF(2.60mL)溶液冷却至0℃，用Et3N(0.449mL，3.23mmol)和4-(三氟甲氧基)苯-1-磺酰氯(0.150mL，0.888mmol)处理。将混合物温热至RT，搅拌16h。将混合物在水(10mL)和CH2Cl2(10mL)之间分配。有机层用饱和盐水(30mL×5)洗涤以除去DMF，并真空浓缩。将残余物溶解在最少量的CH2Cl2中并通过快速层析法纯化(SiO2，0％-33％乙酸乙酯-己烷)，得到标题化合物实施例16(0.183g，两步收率61％)。1H NMR(600MHz,MeOD)δ8.00(2H,d,J＝8.4Hz),7.42(2H,d,J＝8.4Hz),6.95-6.76(8H,m),4.29-4.03(3H,m),3.42(1H,bs),3.16(1H,t,J＝12.6Hz),3.10-3.08(1H,m),2.73-2.60(1H,m),1.43(9H,s)；13C NMR(150MHz,MeOD)δ155.0,151.8,149.4,140.4,134.9,129.2,123.5,123.0,120.9,118.4,115.7,80.7,70.3,66.9,65.9,57.0,27.3；LCMS m/z 622.1839([M+H+],C29H31F3N3O7S要求622.1830)。
外消旋-N-((3R,4R,5S)-4-羟基-5-(10H-吩恶嗪-10-基)哌啶-3-基)-4-(三氟甲氧基)苯磺酰胺(实施例17)：
将外消旋-(3S,4R,5R)-叔丁基4-羟基-3-(10H-吩恶嗪-10-基)-5-(4-(三氟甲氧基)苯基磺酰氨基)哌啶-1-羧酸酯实施例16(0.153g，0.246mmol)、三氟乙酸(0.117mL，1.52mmol)的二氯甲烷(1.0mL)溶液在RT下搅拌16h。添加二氯甲烷(5mL)，并将混合物在旋转蒸发仪上在45℃下浓缩除去三氟乙酸。添加更多的二氯甲烷和二氧化硅并将混合物浓缩以制成干塞，将其通过快速层析纯化(SiO2，50％乙酸乙酯-己烷，17:2:1二氯甲烷:甲醇:35％氢氧化铵)，得到标题化合物实施例17(0.090g，70％)。1H NMR(600MHz,MeOD)δ8.00(2H,d,J＝8.4Hz),7.43(2H,d,J＝8.4Hz),6.94-6.73(8H,m),3.94(1H,t,J＝9.6Hz),3.52-3.48(1H,m),3.15(2H,dd,J＝10.8,4.2Hz),3.02-3.00(1H,m),2.92(1H,t,J＝12.0Hz),2.41(1H,t,J＝12.6Hz)；δ151.8,149.5,140.6,135.1,129.3,123.4,122.7,120.8,118.4,115.6,71.1,68.1,58.4,50.3；LCMS m/z 522.1302([M+H+],C24H23F3N3O5S要求522.1306)。
外消旋-N-((3R,4R,5S)-1-乙酰基-4-羟基-5-(10H-吩恶嗪-10-基)哌啶-3-基)-4-(三氟甲氧基)苯磺酰胺(实施例18)：
将外消旋-N-((3R,4R,5S)-4-羟基-5-(10H-吩恶嗪-10-基)哌啶-3-基)-4-(三氟甲氧基)苯磺酰胺实施例17(0.035g，0.067mmol)、乙酰氯(0.006mL，0.080mmol)和三乙胺(0.023mL，0.167mmol)的二氯甲烷(1.20mL)溶液在RT下搅拌24h。反应物用饱和NaHCO3水溶液洗涤。将有机层浓缩得到残余物。将残留物在EtOH(0.2mL)中与1N NaOH(0.2mL)一起在RT下搅拌56h，随后在100℃下3h。残余物通过快速层析法纯化(SiO2，0％-33％乙酸乙酯-己烷)，得到标题化合物实施例18(0.020g，53％)。1H NMR(600MHz,MeOD)δ8.01(2H,d,J＝9.0Hz),7.41(2H,d,J＝7.8Hz),6.97-6.73(8H,m),4.73-4.57(1H,m),4.12-3.93(2H,m),3.54-3.42(1H,m),3.09-3.07(3H,m),2.05(3H,s)；13C NMR(150MHz,MeOD)δ170.7,151.8,149.3,140.1,134.9,129.4,123.5,122.7,120.9,117.8,115.7,70.1,65.4,57.2,50.4,43.5,19.8；LCMS m/z 564.1412([M+H+],C26H25F3N3O6S要求564.1411)。
合成实施例16b、17b、18b、20b和19b
合成实施例16b、17b、18b、20b和19b的方案
实验：
(3S,4S,5R)-叔丁基3-叠氮基-4-羟基-5-(10H-吩恶嗪-10-基)哌啶-1-羧酸酯(2)：
将(3R,4S,5R)-叔丁基3,4-二羟基-5-(10H-吩恶嗪-10-基)哌啶-1-羧酸酯SM-1(2.85g，7.15mmol)和三乙胺7.92mL，57.2mmol)的二氯甲烷(80.0mL)溶液冷却至-78℃。缓慢添加亚硫酰氯(0.778mL，10.7mmol)。将反应混合物在-78℃下搅拌15min，温热至0℃，搅拌2h，在二氯甲烷和水之间分配。将有机层浓缩，并将所得残余物通过快速层析法纯化(SiO2，17％-25％乙酸乙酯-己烷)，得到粗制的(3aR,7R,7aS)-叔丁基7-(10H-吩恶嗪-10-基)四氢-[1,3,2]二氧杂硫杂环戊烯并[4,5-c]吡啶-5(6H)-羧酸酯2-氧化物1(2.87g)，无需进一步纯化即将其送至下一步骤。
将(3aR,7R,7aS)-叔丁基7-(10H-吩恶嗪-10-基)四氢-[1,3,2]二氧杂硫杂环戊烯并[4,5-c]吡啶-5(6H)-羧酸酯2-氧化物1(2.87g，6.46mmol)、叠氮化钠(1.26g，19.4mmol)的DMF(5.0mL)溶液在20mL
微波反应瓶中在100℃下在Biotage
微波反应器中加热12h。反应混合物用饱和NH4Cl水溶液处理，用乙酸乙酯萃取，用盐水洗涤，浓缩，通过柱层析纯化(SiO2，6％-13％乙酸乙酯-己烷)，得到标题化合物2(1.57g，两步收率52％)。1HNMR(600MHz,MeOD)δ6.99(2H,d,J＝7.2Hz),6.93(2H,t,J＝7.2Hz),6.86(2H,br s),6.79(2H,br s),4.33-4.26(1H,m),4.13-4.08(2H,m),3.48(1H,br s),3.39-3.35(1H,m),3.22(1H,br s),2.74-2.64(1H,m),1.46(9H,s)；13C NMR(150MHz,MeOD)δ154.9,149.6,134.9,123.5,123.1,118.3,115.8,81.0,72.6,66.5,65.6,63.7,46.4,45.9,45.7,45.1,27.3；LCMS m/z 424.1983([M+H+],C22H26N5O4要求424.1980)。
(3S,4R,5R)-叔丁基3-氨基-4-羟基-5-(10H-吩恶嗪-10-基)哌啶-1-羧酸酯(3)
将(3S,4S,5R)-叔丁基3-叠氮基-4-羟基-5-(10H-吩恶嗪-10-基)哌啶-1-羧酸酯2(1.54g，3.63mmol)的THF(16.5mL)溶液冷却至0℃，用PPh3(1.05g，4.00mmol)，H2O(0.005mL，0.291mmol)处理，并在室温下搅拌23h。将溶液浓缩至干，溶解在最少量的二氯甲烷中并通过快速层析法纯化(SiO2，100％己烷，50％乙酸乙酯-己烷，5％，甲醇-二氯甲烷，17:2:1二氯甲烷:甲醇:35％氢氧化铵)，得到标题化合物3(1.35g，94％)。1H NMR(600MHz,MeOD)δ7.00(2H,d,J＝7.8Hz),6.92(2H,t,J＝7.2Hz),6.85(2H,br s),6.79(2H,br s),4.34-4.28(1H,m),4.14(1H,d,J＝10.8Hz),3.92(1H,t,J＝9.0Hz),3.45(1H,br s),3.23(1H,t,J＝12.0Hz),2.66-2.58(2H,m),1.45(9H,s)；13C NMR(150MHz,MeOD)δ135.1,123.5,122.9,122.6,118.3,117.9,115.7,80.6,73.5,66.7,65.8,54.6,45.3,27.3；LCMS m/z 398.2074([M+H+],C22H28N3O4要求398.2075)。
(3R,4S,5S)-叔丁基4-羟基-3-(10H-吩恶嗪-10-基)-5-(4-(三氟甲氧基)苯基磺酰氨基)哌啶-1-羧酸酯(实施例16b)：
将(3S,4R,5R)-叔丁基3-氨基-4-羟基-5-(10H-吩恶嗪-10-基)哌啶-1-羧酸酯3(1.35g，3.39)的DMF(11.0mL)溶液冷却至0℃，用Et3N(1.89mL，13.5mmol)和4-(三氟甲氧基)苯-1-磺酰氯(0.633mL，3.72mmol)处理。将混合物温热至RT，并搅拌15h。将混合物在水和CH2Cl2之间分配。有机层用饱和盐水洗涤(30mL×5)以除去DMF，并真空浓缩。将残余物溶解在最少量的CH2Cl2中并通过快速层析法纯化(SiO2，0％-33％乙酸乙酯-己烷)，得到标题化合物实施例16b(1.74g，82％)。1H NMR(600MHz,MeOD)δ8.00(2H,d,J＝8.4Hz),7.42(2H,d,J＝8.4Hz),6.95-6.89(4H,m),6.84(2H,br s),6.77(2H,br s),4.28-4.24(1H,m),4.14(1H,d,J＝10.2Hz),4.02(1H,br s),3.42(1H,br s),3.16(1H,t,J＝12.6Hz),3.10-3.05(1H,m),2.73-2.59(1H,m),1.44(9H,s)；13C NMR(150MHz,MeOD)δ151.8,149.4,140.4,134.9,129.2,123.5,122.8,120.9,117.9,115.7,80.7,70.3,66.9,65.9,57.0,45.2,27.3；LCMS m/z 622.1831([M+H+],C29H31F3N3O7S要求622.1830)。以此方式制备的材料表现出[α]D＝-20.0°(c＝1.0,CH3OH)。
N-((3S,4S,5R)-4-羟基-5-(10H-吩恶嗪-10-基)哌啶-3-基)-4-(三氟甲氧基)苯磺酰胺(实施例17b)：
将(3R,4S,5S)-叔丁基4-羟基-3-(10H-吩恶嗪-10-基)-5-(4-(三氟甲氧基)苯基磺酰氨基)哌啶-1-羧酸酯实施例16b(1.60g，2.57mmol)、三氟乙酸(1.22mL，15.9mmol)的二氯甲烷(3.0mL)溶液在RT下搅拌44h。添加二氯甲烷并将混合物在旋转蒸发仪上在45℃下浓缩除去三氟乙酸。添加更多的二氯甲烷和二氧化硅并将混合物浓缩以形成干塞，将其通过快速层析法纯化(SiO2，50％乙酸乙酯-己烷，17:2:1二氯甲烷:甲醇:35％氢氧化铵)，得到标题化合物实施例17b(1.31g，98％)。1H NMR(600MHz,MeOD)δ8.00(2H,d,J＝9.0Hz),7.41(2H,d,J＝8.4Hz),6.93(2H,d,J＝7.8Hz),6.87(2H,t,J＝8.4Hz),6.81(2H,t,J＝7.8Hz),6.73(2H,d,J＝7.8Hz),3.97(1H,t,J＝9.6Hz),3.53(1H,td,J＝11.4,4.2Hz),3.23-3.19(2H,m),3.08(1H,dd,J＝12.6,4.2Hz),2.98(1H,t,J＝12.6Hz),2.50(1H,t,J＝12.6Hz)；13CNMR(150MHz,MeOD)δ151.8,149.5,140.4,134.9,129.3,123.5,122.9,120.9,118.5,115.7,70.8,67.5,57.8,49.8,47.1；LCMS m/z 522.1305([M+H+],C24H23F3N3O5S要求522.1306)。以此方式生产的材料表现出[α]D＝-3.0°(c＝1.0,CH3OH)。
N-((3S,4S,5R)-1-乙酰基-4-羟基-5-(10H-吩恶嗪-10-基)哌啶-3-基)-4-(三氟甲氧基)苯磺酰胺(实施例18b)：
将N-((3S,4S,5R)-4-羟基-5-(10H-吩恶嗪-10-基)哌啶-3-基)-4-(三氟甲氧基)苯磺酰胺实施例17b(0.200g，0.384mmol)和三乙胺(0.080mL，0.576mmol)的二氯甲烷(3.60mL)溶液冷却至-78℃。缓慢添加乙酰氯(0.025mL，0.345mmol)。将反应混合物在-78℃下搅拌30min，0℃下搅拌30min，RT下搅拌2h，在45℃下在旋转蒸发仪上浓缩除去乙酰氯。所得残余物通过快速层析法纯化(SiO2，0％-66％乙酸乙酯-己烷)，用1:1乙酸乙酯-己烷研磨，得到标题化合物实施例18b(0.110g，51％)，其为白色粉末。1H NMR(600MHz,MeOD)reported as 2:1mixture of rotamersδ8.02-7.99(2H,m),7.41(2H,d,J＝8.4Hz),6.95-6.73(11H,m),1H(4.72,dt,J＝11.4,2.4Hz；4.62-4.55,m),4.11-4.08(1H,m),4.04-4.00(1H,m),3.95-3.93(1H,m),3.53-3.51(1H,m),1H(3.42,td,J＝11.4,4.2Hz；2.44,t,J＝11.4Hz),3.14-3.03(3H,m),3H(2.05,s；2.04,s)；LCMS m/z 564.1407([M+H+],C26H25F3N3O6S要求564.1411)。以此方式制备的材料表现出[α]D＝-34.0°(c＝1.0,CH3OH)。
(3R,4S,5S)-甲基4-羟基-3-(10H-吩恶嗪-10-基)-5-(4-(三氟甲氧基)苯基磺酰氨基)哌啶-1-羧酸酯(实施例20b)：
将N-((3S,4S,5R)-4-羟基-5-(10H-吩恶嗪-10-基)哌啶-3-基)-4-(三氟甲氧基)苯磺酰胺实施例17b(0.200g，0.384mmol)和三乙胺(0.080mL，0.576mmol)的二氯甲烷(3.60mL)溶液冷却至-78℃。缓慢添加氯甲酸甲酯(0.027mL，0.345mmol)。将反应混合物在-78℃下搅拌30min，0℃下搅拌30min，RT下搅拌30min，在旋转蒸发仪上浓缩。所得残余物通过快速层析法纯化(SiO2，0％-66％乙酸乙酯-己烷)，用9:1乙醚-己烷研磨，得到标题化合物实施例20b(0.130g，59％)，其为白色粉末。1H NMR(600MHz,MeOD)δ8.00(2H,d,J＝8.4Hz),7.43(2H,d,J＝8.4Hz),6.92-6.88(4H,m),6.82(2H,d,J＝7.8Hz),6.75(2H,d,J＝7.8Hz),4.32-4.23(1H,m),4.02(2H,t,J＝10.2Hz),3.69(3H,s),3.47(1H,td,J＝15.6,4.8Hz),3.22-3.11(2H,m),2.72(1H,br s)；13C NMR(150MHz,MeOD)δ151.8,149.4,140.3,134.9,129.3,123.5,122.8,120.9,118.0,115.7,70.3,65.9,56.8,52.4,45.6；LCMS m/z580.1363([M+H+],C26H25F3N3O7S要求580.1360)。以此方式制备的材料表现出[α]D＝-28.0°(c＝1.0,CH3OH)。
N-((3S,4S,5R)-4-羟基-1-甲基-5-(10H-吩恶嗪-10-基)哌啶-3-基)-4-(三氟甲氧基)苯磺酰胺(实施例19b)：
将甲醛(0.032mL，0.384mmol，37重量％)的三氟乙醇(2.50ml)溶液在40℃下搅拌5min。此后，添加N-((3S,4S,5R)-4-羟基-5-(10H-吩恶嗪-10-基)哌啶-3-基)-4-(三氟甲氧基)苯磺酰胺实施例17b(0.200g，0.384mmol)，并将混合物在40℃下再搅拌5min。此后，添加硼氢化钠(0.017g，0.461mmol)，并将反应在80℃下的密封容器中搅拌2h。将反应混合物浓缩并通过快速层析法纯化(SiO2，0％-66％乙酸乙酯-己烷)，得到标题化合物实施例19b(0.119g，58％)。1H NMR(600MHz,MeOD)δ8.00(2H,d,J＝8.4Hz),7.43(2H,d,J＝8.4Hz),6.94(2H,d,J＝7.8Hz),6.89(2H,d,J＝7.2Hz),6.75(2H,d,J＝7.8Hz),3.85(1H,t,J＝10.2Hz),3.59(1H,td,J＝11.4,4.2Hz),3.23(1H,td,J＝10.8,4.8Hz),3.04(1H,d,J＝9.6Hz),2.89(1H,dd,J＝11.4,2.4Hz),2.45(1H,t,J＝11.4Hz),2.27(3H,s),2.00(1H,t,J＝11.4Hz)；13C NMR(150MHz,MeOD)δ151.8,148.7,140.4,135.0,129.3,123.4,122.9,120.8,118.7,115.6,70.4,66.7,60.0,57.0,56.8,44.3；LCMS m/z 536.1460([M+H+],C25H25F3N3O5S要求536.1462)。以此方式制备的材料表现出[α]D＝+8.0°(c＝1.0,CH3OH)。
合成实施例16a、17a、18a、20a和19a
合成实施例16a、17a、18a、20a和19a的方案
(3R,4R,5S)-叔丁基3-叠氮基-4-羟基-5-(10H-吩恶嗪-10-yl)哌啶-1-羧酸酯(5)：
将(3S,4R,5S)-叔丁基-3,4-二羟基-5-(10H-吩恶嗪-10-基)哌啶-1-羧酸酯SM-2b(2.75g，6.90mmol)和三乙胺(7.65mL，55.2mmol)的二氯甲烷(80.0mL)溶液冷却至-78℃。缓慢添加亚硫酰氯(0.751mL，10.4mmol)。将反应混合物在-78℃下搅拌15min，温热至0℃，搅拌2h，在二氯甲烷和水之间分配。将有机层浓缩，并将所得残余物通过快速层析法纯化(SiO2，17％-25％乙酸乙酯-己烷)，得到粗制的(3aS,7S,7aR)-叔丁基-7-(10H-吩恶嗪-10-基)四氢-[1,3,2]二氧杂硫杂环戊烯并[4,5-c]吡啶-5(6H)-羧酸酯2-氧化物4(2.47g)，无需进一步纯化即将其送至下一步骤。
将(3aS,7S,7aR)-叔丁基-7-(10H-吩恶嗪-10-基)四氢-[1,3,2]二氧杂硫杂环戊烯并[4,5-c]吡啶-5(6H)-羧酸酯2-氧化物4(2.47g，5.56mmol)、叠氮化钠(1.08g，16.7mmol)的DMF(5.0mL)溶液在20mL
微波反应小瓶中在100℃下在Biotage
微波反应器中加热4h，释放压力，将小瓶用新的盖子密封，在100℃下继续再加热12h。反应混合物用饱和NH4Cl水溶液处理，用乙酸乙酯萃取，用盐水洗涤，浓缩，通过柱层析纯化(SiO2，6％-13％乙酸乙酯-己烷)，得到标题化合物5(1.65g，两步收率57％)。1H NMR(600MHz,MeOD)δ6.99-6.79(8H,m),4.33--4.07(3H,m),3.48(1H,br s),3.37(1H,br s),3.21(1H,br s),2.73-2.63(1H,m),1.46(9H,s)；13C NMR(150MHz,MeOD)δ154.9,149.6,134.9,123.5,123.1,118.3,115.8,81.0,72.6,66.5,65.6,63.7,46.4,45.9,45.7,45.1,27.3；LCMS m/z 424.4([M+H+],C22H26N5O4要求424.2)。
(3R,4S,5S)-叔丁基3-氨基-4-羟基-5-(10H-吩恶嗪-10-基)哌啶-1-羧酸酯(6)
将(3R,4R,5S)-叔丁基-3-叠氮基-4-羟基-5-(10H-吩恶嗪-10-基)哌啶-1-羧酸酯5(1.54g，3.63mmol)的THF(16.5mL)溶液冷却至0℃，用PPh3(1.05g，4.00mmol)、H2O(0.005mL，0.291mmol)处理，并在室温下搅拌23h。将溶液浓缩至干，溶解在最少量的二氯甲烷中并通过快速层析法纯化(SiO2，100％己烷，50％乙酸乙酯-己烷，5％，甲醇-二氯甲烷，17:2:1二氯甲烷:甲醇:35％氢氧化铵)，得到标题化合物6(1.35g，94％)。1H NMR(600MHz,MeOD)δ7.00-6.79(8H,m),4.34-4.28(1H,m),4.15(1H,br s),3.92(1H,t,J＝9.0Hz),3.45(1H,br s),3.22(1H,t,J＝12.6Hz),2.67(2H,br s),1.45(9H,s)；13C NMR(150MHz,MeOD)δ155.0,149.6,135.1,132.5,131.9,128.7,123.5,122.9,118.3,117.9,115.7,80.6,73.5,66.7,65.8,54.6,45.3,27.3；LCMS m/z 398.5([M+H+],C22H28N3O4要求398.2)。
(3S,4R,5R)-叔丁基4-羟基-3-(10H-吩恶嗪-10-基)-5-(4-(三氟甲氧基)苯基磺酰氨基)哌啶-1-羧酸酯(实施例16a)：
将(3R,4S,5S)-叔丁基3-氨基-4-羟基-5-(10H-吩恶嗪-10-基)哌啶-1-羧酸酯6(1.35g，3.39)的DMF(11.0mL)溶液冷却至0℃，用Et3N(1.89mL，13.5mmol)和4-(三氟甲氧基)苯-1-磺酰氯(0.633mL，3.72mmol)处理。将混合物温热至RT，并搅拌30h。将混合物在水和CH2Cl2之间分配。有机层用饱和盐水(30mL×5)洗涤以除去DMF，并真空浓缩。将残余物溶解在最少量的CH2Cl2中并通过快速层析法纯化(SiO2，0％-33％乙酸乙酯-己烷)，得到标题化合物实施例16a(1.96g，93％)。1H NMR(600MHz,MeOD)δ8.00(2H,d,J＝6.6Hz),7.43(2H,d,J＝7.8Hz),6.94-6.77(8H,m),4.28-4.24(1H,m),4.13(1H,br s),4.02(1H,br s),3.41(1H,br s),3.17(1H,t,J＝12.6Hz),3.10-3.05(1H,m),2.73-2.59(1H,m),1.44(9H,s)；13CNMR(150MHz,MeOD)δ151.8,149.4,146.7,140.5,134.9,129.2,123.5,120.9,118.4,118.0,115.7,80.7,70.3,66.8,65.9,56.9,45.3,27.3；LCMS m/z 622.4([M+H+],C29H31F3N3O7S要求622.2)。以此方式制备的材料表现出[α]D＝+15.0°(c＝1.0,CH3OH)。
N-((3R,4R,5S)-4-羟基-5-(10H-吩恶嗪-10-基)哌啶-3-基)-4-(三氟甲氧基)苯磺酰胺(实施例17a)：
将(3S,4R,5R)-叔丁基4-羟基-3-(10H-吩恶嗪-10-基)-5-(4-(三氟甲氧基)苯基磺酰氨基)哌啶-1-羧酸酯实施例16a(1.80g，2.89mmol)、三氟乙酸(1.37mL，17.9mmol)的二氯甲烷(3.0mL)溶液在RT下搅拌44h。添加二氯甲烷并将混合物在旋转蒸发仪上在45℃下浓缩除去三氟乙酸。添加更多的二氯甲烷和二氧化硅并将混合物浓缩以制备干塞，将其通过快速层析法纯化(SiO2，50％乙酸乙酯-己烷，17:2:1二氯甲烷:甲醇:35％氢氧化铵)，得到标题化合物实施例17a(1.49g，99％)。1H NMR(600MHz,MeOD)δ8.01(2H,d,J＝7.2Hz),7.42(2H,d,J＝7.8Hz),6.94(2H,d,J＝7.2Hz),6.89(2H,t,J＝7.8Hz),6.83(2H,t,J＝7.2Hz),6.75(2H,d,J＝7.8Hz),3.97(1H,t,J＝9.6Hz),3.56-3.55(1H,m),3.25-3.23(2H,m),3.13-3.11(1H,m),3.01(1H,t,J＝12.0Hz),2.54(1H,t,J＝11.4Hz)；13C NMR(150MHz,MeOD)δ151.8,149.6,140.4,134.9,129.3,123.5,123.0,120.8,118.6,115.7,70.8,67.4,57.6,49.6,46.9；LCMS m/z 522.4([M+H+],C24H23F3N3O5S要求522.1)。以此方式制备的材料表现出[α]D＝+3.0°(c＝1.0,CH3OH)。
N-((3R,4R,5S)-1-乙酰基-4-羟基-5-(10H-吩恶嗪-10-基)哌啶-3-基)-4-(三氟甲氧基)苯磺酰胺(实施例18a)：
将N-((3R,4R,5S)-4-羟基-5-(10H-吩恶嗪-10-基)哌啶-3-基)-4-(三氟甲氧基)苯磺酰胺实施例17a(0.250g，0.479mmol)和三乙胺(0.100mL，0.718mmol)的二氯甲烷(4.50mL)溶液冷却至-78℃。缓慢添加乙酰氯(0.030mL，0.431mmol)。将反应混合物在-78℃下搅拌30min，0℃下搅拌30min，RT下搅拌2h，在45℃下在旋转蒸发仪上浓缩除去乙酰氯。所得残余物通过快速层析法纯化(SiO2，0％-66％乙酸乙酯-己烷)，用1:1乙酸乙酯-己烷研磨，得到标题化合物实施例18a(0.138g，55％)，其为白色粉末。1H NMR(600MHz,MeOD)reported as 2:1 mixture of rotamersδ8.02-7.99(2H,m),7.41(2H,d,J＝7.8Hz),6.96-6.76(11H,m),1H(4.71,d,J＝10.8Hz；4.59,d,J＝10.2Hz),4.12-4.08(1H,m),4.03-3.99(1H,m),3.93(1H,d,J＝12.0Hz),3.56-3.51(1H,m),1H(3.44-3.40,m；2.44,t,J＝12.0Hz),3.15-3.04(3H,m),3H(2.03,s；2.00,s)；LCMS m/z 564.3([M+H+],C26H25F3N3O6S要求564.1)。以此方式制备的材料表现出[α]D＝+30.0°(c＝1.0,CH3OH)。
(3S,4R,5R)-甲基4-羟基-3-(10H-吩恶嗪-10-基)-5-(4-(三氟甲氧基)苯基磺酰氨基)哌啶-1-羧酸酯(实施例20a)：
将N-((3R,4R,5S)-4-羟基-5-(10H-吩恶嗪-10-基)哌啶-3-基)-4-(三氟甲氧基)苯磺酰胺实施例17a(0.200g，0.384mmol)和三乙胺(0.080mL，0.576mmol)的二氯甲烷(3.60mL)溶液冷却至-78℃。缓慢添加氯甲酸甲酯(0.027mL，0.345mmol)。将反应混合物在-78℃下搅拌30min，0℃下搅拌30min，RT下搅拌30min，在旋转蒸发仪上浓缩。所得残余物通过快速层析法纯化(SiO2，0％-66％乙酸乙酯-己烷)，用9:1乙醚-己烷研磨，得到标题化合物实施例20a(0.124g，56％)，其为白色粉末。1H NMR(600MHz,MeOD)δ7.99(2H,d,J＝9.0Hz),7.41(2H,br s),6.90-6.72(8H,m),4.30-4.22(1H,m),4.05-4.02(2H,m),3.69(3H,s),3.48(1H,td,J＝11.4,4.8Hz),3.18-3.13(2H,m),2.71(1H,br s)；13C NMR(150MHz,MeOD)δ156.1,151.8,149.3,140.2,134.9,129.4,123.5,122.8,120.9,117.9,115.7,70.3,65.7,56.8,52.4,45.6；LCMS m/z 580.4([M+H+],C26H25F3N3O7S要求580.1)。以此方式制备的材料表现出[α]D＝+23.0°(c＝1.0,CH3OH)。
N-((3R,4R,5S)-4-羟基-1-甲基-5-(10H-吩恶嗪-10-yl)哌啶-3-基)-4-(三氟甲氧基)苯磺酰胺(实施例19a)：
将甲醛(0.032mL，0.384mmol，37重量％)的三氟乙醇(2.50ml)溶液在40℃下搅拌5min。此后，添加N-((3R,4R,5S)-4-羟基-5-(10H-吩恶嗪-10-基)哌啶-3-基)-4-(三氟甲氧基)苯磺酰胺实施例17a(0.200g，0.384mmol)，并将混合物在40℃下再搅拌5min。此后，添加硼氢化钠(0.017g，0.461mmol)，并将反应在80℃下在密封容器中搅拌2h。将反应混合物浓缩并通过快速层析法纯化(SiO2，0％-66％乙酸乙酯-己烷)，得到标题化合物实施例19a(0.141g，69％)。1H NMR(600MHz,MeOD)δ8.00(2H,d,J＝8.4Hz),7.40(2H,d,J＝7.8Hz),6.97(2H,d,J＝7.8Hz),6.87(2H,t,J＝7.2Hz),6.81(2H,t,J＝7.2Hz),6.74(2H,t,J＝7.2Hz),3.86(1H,t,J＝10.2Hz),3.60(1H,td,J＝11.4,4.2Hz),3.25(1H,td,J＝10.8,4.8Hz),3.02(1H,d,J＝9.6Hz),2.89(1H,d,J＝11.4Hz),2.43(1H,t,J＝11.4Hz),2.23(3H,s),2.00(1H,t,J＝10.8Hz)；13C NMR(150MHz,MeOD)δ151.8,149.6,140.3,135.0,129.4,123.5,122.9,120.9,118.6,115.7,70.3,66.6,60.0,57.1,56.8,44.3；LCMS m/z 536.4([M+H+],C25H25F3N3O5S要求536.1)。以此方式制备的材料表现出[α]D＝-11.0°(c＝1.0,CH3OH)。
步骤A：合成3-(含氮亲核试剂)环烷-1,2-二醇(3-(Nitrogen bearingnucleophile)cyc1oalkane-1,2-diol)的典型步骤：
步骤A.1：向配备有磁力搅拌棒的烘箱干燥的微波小瓶中添加Pd2.dba3.CHCl3(5mol％)和配体(15mol％)。将系统抽空并用氩气(3x)填充，并添加干燥脱气的DCM(0.40M)。将该小瓶在RT下搅拌60min。添加亲电子试剂。将含氮亲核试剂添加在干燥脱气的DCM(0.33M)中。将反应混合物在室温下搅拌规定的时间。反应时间结束后，将混合物蒸发到硅胶上并进行柱层析(SiO2；乙酸乙酯溶于己烷中)，得到环烯基-N-亲核试剂。
步骤A.2：将环烯基-N-亲核试剂(1.00当量)、4-甲基吗啉N-氧化物一水合物(2.20当量)和四氧化锇(0.02当量，2.5％溶于叔丁醇中)的叔丁醇(0.50M)和水(2.5M)溶液在RT下搅拌36h。将反应混合物用固体亚硫酸氢钠溶液处理，搅拌1h，蒸发至硅胶上并进行柱层析(SiO2，0％-70％乙酸乙酯溶于己烷中)，得到3-(含氮亲核试剂)环烷-1,2-二醇。
合成中所使用的Trost配体：
步骤B:合成3-叠氮基-5-(含氮亲核试剂)四氢-环烷-4-醇的典型步骤：
步骤B.1：在氩气下将3-(含氮亲核试剂)环烷-1,2-二醇的二氯甲烷溶液冷却至-78℃，并用三乙胺处理。此后在5min内非常缓慢地添加亚硫酰氯。将反应混合物温热至0℃/RT，并搅拌30min/1h/2h。将反应混合物在二氯甲烷和水之间分配，浓缩得到残余物，将其通过快速层析法纯化(SiO2；乙酸乙酯溶于己烷溶液中)，得到7-(含氮亲核试剂)四氢-3aH-[1,3,2]二氧杂硫杂环戊烯[4,5-c]环烷2-氧化物。
步骤B.2：将7-(含氮亲核试剂)四氢-3aH-[1,3,2]二氧杂硫杂环戊烯并[4,5-c]环烷2-氧化物的DMF溶液用叠氮化钠处理并在Biotage
微波反应器中加热至100℃/110℃保持规定的时间。添加饱和NH4Cl水溶液，并将混合物用乙酸乙酯萃取，用盐水洗涤(100mL×4)，浓缩并通过快速层析法纯化(SiO2；乙酸乙酯溶于己烷溶液中)，得到3-叠氮基-5-(含氮亲核试剂)四氢-环烷-4-醇。
步骤C：合成N-(4-羟基-5-(含氮亲核试剂)四氢-环烷-3-基)-芳基磺酰胺的典型步骤：
步骤C.1：将3-叠氮基-5-(含氮亲核试剂)四氢-环烷-4-醇的THF溶液冷却至0℃，用三苯基膦、水处理，并在RT下搅拌14h。将溶液浓缩至干，溶解在最少量的CH2Cl2中并通过快速层析法纯化(SiO2，乙酸乙酯溶于己烷中，二氯甲烷:甲醇:35％氢氧化铵)，得到3-氨基-5-(含氮亲核试剂)四氢-环烷-4-醇。
步骤C.2：将3-氨基-5-(含氮亲核试剂)四氢-环烷-4-醇的DMF溶液冷却至0℃，用三乙胺和芳基磺酰氯处理。将混合物温热至RT，并搅拌16h。将混合物在水(10mL)和CH2Cl2(10mL)之间分配。有机层用饱和NaCl水溶液洗涤(30mL×5)，并真空浓缩。将残余物溶解在最少量的CH2Cl2中并通过层析法纯化(SiO2，乙酸乙酯-己烷/SiO2，丙酮-己烷/HPLC)，得到N-(4-羟基-5-(含氮亲核试剂)四氢-环烷-3-基)-芳基磺酰胺。
步骤D：合成N-4-羟基-5-(含氮亲核试剂)哌啶-3-基)-4-芳基磺酰胺的典型步骤：将叔丁基4-羟基-3-(含氮亲核试剂)-5-(芳基磺酰氨基)哌啶-1-羧酸酯的二氯甲烷溶液冷却至0℃，用三氟乙酸处理，并在RT下搅拌规定的时间。混合物用饱和NaHCO3溶液淬灭并用二氯甲烷萃取。将二氯甲烷层与二氧化硅一起浓缩，制成干塞，其通过快速层析法纯化(SiO2，乙酸乙酯-己烷，二氯甲烷:甲醇:35％氢氧化铵)，得到N-4-羟基-5-(含氮亲核试剂)哌啶-3-基)-4-芳基磺酰胺。
组I(磺酰胺变体)：
N-(4-羟基-5-(10H-吩恶嗪-10-基)四氢-2H-吡喃-3-基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑-4-磺酰胺(59)：使用典型步骤C.2将(3R,4S,5S)-3-氨基-5-(10H-吩恶嗪-10-基)四氢-2H-吡喃-4-醇(0.060g，0.201mmol)的DMF(1.0mL)溶液与三乙胺(0.111mL，0.805mmol)和1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑-4-磺酰氯(0.050g，0.201mmol)反应。通过快速层析法纯化(SiO2，10％-50％乙酸乙酯-己烷)，得到N-((3R,4R,5S)-4-羟基-5-(10H-吩恶嗪-10-基)四氢-2H-吡喃-3-基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑-4-磺酰胺59(0.080g，78％)。1H NMR(600MHz,MeOD)δ8.27(1H,s),7.87(1H,s),6.93-6.88(4H,m),6.83(2H,t,J＝7.2Hz),6.74(2H,d,J＝7.8Hz),4.11-4.06(2H,m),4.02(1H,t,J＝9.6Hz),3.93-3.91(1H,m),3.76(1H,t,J＝12.0Hz),3.60(1H,td,J＝12.0,5.4Hz),3.25-3.18(3H,m)；13C NMR(150MHz,MeOD)δ149.5,139.4,135.1,133.8,123.5,122.8,118.4,115.7,70.3,69.9,68.6,67.2,57.3,52.5,52.3,52.0,51.8；以此方式制备的材料表现出[α]25D＝-14.0°(c＝1.0,CH2Cl2)。LCMS m/z 511.3([M+H+],C22H22F3N4O5S要求511.1)。
N-((3R,4R,5S)-4-羟基-5-(10H-吩恶嗪-10-基)四氢-2H-吡喃-3-基)苯磺酰胺(60)：使用典型步骤C.2将溶于DMF(1.0mL)中的(3R,4S,5S)-3-氨基-5-(10H-吩恶嗪-10-基)四氢-2H-吡喃-4-醇(0.060g，0.201mmol)与三乙胺(0.111mL，0.805mmol)和苯磺酰氯(0.025mL，0.201mmol)反应。通过快速层析法纯化(SiO2，10％-50％乙酸乙酯-己烷)，得到N-((3R,4R,5S)-4-羟基-5-(10H-吩恶嗪-10-基)四氢-2H-吡喃-3-基)苯磺酰胺60(0.031g，35％)。1H NMR(600MHz,MeOD)δ7.89(2H,d,J＝7.8Hz),7.60-7.58(1H,m),7.54-7.52(2H,m),6.92-6.88(4H,m),6.83(2H,t,J＝8.4Hz),6.74(2H,d,J＝7.8Hz),4.05(1H,dd,J＝10.8,4.2Hz),4.00(1H,t.J＝9.6Hz),3.75-3.69(2H,m),3.57(1H,td,J＝11.4,4.8Hz),3.21-3.17(1H,m),3.12(1H,t,J＝11.4Hz)；13C NMR(150MHz,MeOD)δ132.4,128.9,126.8,123.5,122.9,118.7,115.8,70.0,68.7,67.1,65.4,57.1；以此方式制备的材料表现出[α]25D＝+26.0°(c＝1.0,CH2Cl2)。LCMS m/z 439.4([M+H+],C23H23N2O5S要求439.1)。
4-氯-N-((3R,4R,5S)-4-羟基-5-(10H-吩恶嗪-10-基)四氢-2H-吡喃-3-基)苯磺酰胺(61)：使用典型步骤C.2将溶于DMF(1.0mL)中的(3R,4S,5S)-3-氨基-5-(10H-吩恶嗪-10-基)四氢-2H-吡喃-4-醇(0.060g，0.201mmol)与三乙胺(0.111mL，0.805mmol)和4-氯苯-1-磺酰氯(0.042g，0.201mmol)反应。通过快速层析法纯化(SiO2，10％-50％乙酸乙酯-己烷)，得到4-氯-N-((3R,4R,5S)-4-羟基-5-(10H-吩恶嗪-10-基)四氢-2H-吡喃-3-基)苯磺酰胺61(0.056g，59％)。1H NMR(600MHz,MeOD)δ7.85(2H,d,J＝7.8Hz),7.52(1H,d,J＝7.8Hz),6.92-6.88(4H,m),6.82(2H,t,J＝7.8Hz),6.74(2H,d,J＝7.8Hz),4.06(1H,dd,J＝11.4,4.8Hz),3.99(1H,t,J＝9.0Hz),3.83(1H,d,J＝7.2Hz),3.73(1H,t,J＝11.4Hz),3.57(1H,dd,J＝10.2,7.2Hz),3.20-3.14(2H,m)；13C NMR(150MHz,MeOD)δ149.6,140.2,138.4,135.1,129.0,128.6,123.5,122.9,118.5,115.6,70.3,69.9,68.6,67.2,57.3；以此方式制备的材料表现出[α]25D＝+24.0°(c＝1.0,CH2Cl2)。LCMS m/z 473.0([M+H+],C23H22ClN2O5S要求473.0)。
实施例66和实施例67
叔丁基(4-(N-((3R,4R,5S)-4-羟基-5-(10H-吩恶嗪-10-基)四氢-2H-吡喃-3-基)氨磺酰基)苯基)氨基甲酸酯(实施例66)：
使用典型步骤C.2将溶于DMF(1.75)中的(3R,4S,5S)-3-氨基-5-(10H-吩恶嗪-10-基)四氢-2H-吡喃-4-醇(0.160g，0.536mmol)与Et3N(0.298mL，2.14mmol)和叔丁基(4-(氯磺酰基)苯基)氨基甲酸酯(0.172g，0.589mmol)反应。通过快速层析法纯化(SiO2，17％-50％乙酸乙酯-己烷)，得到叔丁基(4-(N-(4-羟基-5-(10H-吩恶嗪-10-基)四氢-2H-吡喃-3-基)氨磺酰基)苯基)氨基甲酸酯实施例66(0.249g，84％)，其为白色粉末。1H NMR(600MHz,MeOD)δ7.76(2H,d,J＝9.0Hz),7.56(2H,d,J＝9.0Hz),6.92-6.88(4H,m),6.82(2H,td,J＝7.8,1.8Hz),6.74-6.73(2H,m),4.05(1H,dd,J＝11.4,5.4Hz),3.98(1H,t,J＝9.6Hz),3.76-3.75(1H,m),3.70(1H,t,J＝12.0Hz),3.57(1H,td,J＝11.4,5.4Hz),3.17-3.10(2H,m),1.52(9H,br s)；ESI-HRMS计算为C28H32N3O7S[M+H+]554.1956，实测554.1950。
4-氨基-N-((3R,4R,5S)-4-羟基-5(10H-吩恶嗪-10-基)四氢-2H-吡喃-3-基)苯磺酰胺(实施例67)：将叔丁基(4-(N-((3R,4R,5S)-4-羟基-5-(10H-吩恶嗪-10-基)四氢-2H-吡喃-3-基)氨磺酰基)苯基)氨基甲酸酯(0.201g，0.363mmol)和三氟乙酸(0.172mL，2.25mmol)的DCM(1.0mL)溶液在RT下搅拌20h。添加约5mL DCM，并将混合物用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤。向有机层中添加二氧化硅并将混合物浓缩制成干塞，其通过快速层析法纯化(SiO2，50g，33％-75％乙酸乙酯-己烷)，得到4-氨基-N-(4-羟基-5-(10H-吩恶嗪-10-基)四氢-2H-吡喃-3-基)实施例67(0.081g，49％)，其为白色粉末。1H NMR(600MHz,MeOD)δ7.55(2H,d,J＝8.4Hz),6.93-6.88(4H,m),6.83(2H,td,J＝9.6,1.8Hz),6.74(2H,dd,J＝7.8,1.2Hz),6.67(2H,d,J＝8.4Hz),4.04(1H,dd,J＝11.4,4.8Hz),3.97(1H,t,J＝9.0Hz),3.75-3.68(2H,m),3.56(1H,td,J＝10.8,4.8Hz),3.11-3.07(2H,m)；ESI-HRMS计算为C23H24N3O5S[M+H+]454.1432，实测454.1432。
实施例68和实施例69
叔丁基(3-(N-((3R,4R,5S)-4-羟基-5-(10H-吩恶嗪-10-基)四氢-2H-吡喃-3-基)氨磺酰基)苯基)氨基甲酸酯(实施例68)：使用典型步骤C.2将溶于DMF(1.75)中的(3R,4S,5S)-3-氨基-5-(10H-吩恶嗪-10-基)四氢-2H-吡喃-4-醇(0.160g，0.536mmol)与Et3N(0.298mL，2.14mmol)和叔丁基(3(氯磺酰基)苯基)氨基甲酸酯(0.172g，0.589mmol)反应。通过快速层析法纯化(SiO2，25％-75％乙酸乙酯-己烷)，得到叔丁基(3-(N-(4-羟基-5-(10H-吩恶嗪-10-基)四氢-2H-吡喃-3-基)氨磺酰基)苯基)氨基甲酸酯实施例68(0.230g，78％)，其为白色粉末。1H NMR(600MHz,MeOD)δ8.02(1H,s),7.53(1H,d,J＝7.8Hz),7.49(1H,d,J＝7.8Hz),7.40(1H,t,J＝8.4Hz),6.92-6.87(4H,m),6.81(2H,td,J＝7.8,1.8Hz),6.74-6.73(2H,m),4.05(1H,dd,J＝11.4,4.8Hz),4.00(1H,t,J＝9.6Hz),3.76(1H,dd,J＝11.4,4.8Hz),3.71(1H,t,J＝11.4Hz),3.58(1H,td,J＝10.8,4.8Hz),3.24-3.20(1H,m),3.13(1H,t,J＝11.4Hz),1.51(9H,br s)；ESI-HRMS计算为C28H32N3O7S[M+H+]554.1956，实测554.1952。
3-氨基-N-((3R,4R,5S)-4-羟基-5-(10H-吩恶嗪-10-基)四氢-2H-吡喃-3-基)苯磺酰胺(实施例69):将叔丁基(3-(N-((3R,4R,5S)-4-羟基-5-(10H-吩恶嗪-10-基)四氢-2H-吡喃-3-基)氨磺酰基)苯基)氨基甲酸酯(0.200g，0.361mmol)和三氟乙酸(0.200mL，2.60mmol)的DCM(1.0mL)溶液在RT下搅拌3h。添加约5mL DCM，并将混合物用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤。向有机层中添加二氧化硅并将混合物浓缩以形成干塞，其通过快速层析法纯化(SiO2，50g，33％-75％乙酸乙酯-己烷)，得到3-氨基-N-(4-羟基-5-(10H-吩恶嗪-10-基)四氢-2H-吡喃-3-基)苯磺酰胺实施例69(0.160g，98％)，其为白色粉末。1H NMR(600MHz,MeOD)δ7.21(1H,t,J＝7.8Hz),7.16(1H,br s),7.11(1H,d,J＝7.8Hz),6.93-6.88(4H,m),6.86-6.81(3H,m),6.75-6.74(2H,m),4.05(1H,dd,J＝11.4,4.8Hz),3.99(1H,t,J＝9.6Hz),3.72-3.69(2H,m),3.58(1H,td,J＝11.4,4.8Hz),3.20-3.16(1H,m),3.09(1H,t,J＝11.4Hz)；ESI-HRMS计算为C23H24N3O5S[M+H+]454.1432，实测454.1430。
实施例65和64
2-氯-N-((3R,4R,5S)-4-羟基-5-(10H-吩恶嗪-10-基)四氢-2H-吡喃-3-基)苯磺酰胺(实施例65):使用典型步骤C.2将溶于DMF(1.0mL)中的(3R,4S,5S)-3-氨基-5-(10H-吩恶嗪-10-基)四氢-2H-吡喃-4-醇(0.075g，0.251mmol)与三乙胺(0.140mL，1.00mmol)和2-氯苯-1-磺酰氯(0.037mL，0.276mmol)反应。通过快速层析法纯化(SiO2，17％-25％丙酮-己烷)，得到2-氯-N-((3R,4R,5S)-4-羟基-5-(10H-吩恶嗪-10-基)四氢-2H-吡喃-3-基)苯磺酰胺实施例65(0.049g，42％)。1H NMR(600MHz,MeOD)δ8.05(1H,br s),7.55-7.54(2H,m),7.448-7.443(1H,m),6.91-6.83(5H,m),6.723-6.721(2H,m),5.51(1H,br s),4.09(1H,brs),3.79-3.75(3H,m),3.52(1H,sr s),3.33-3.31(2H,m)；以此方式制备的材料表现出[α]25D＝+14.0°(c＝1.0,CH3OH)。HRMS m/z 473.0934([M+H+],C23H22ClN2O5S要求473.0933)。
3-氯-N-((3R,4R,5S)-4-羟基-5-(10H-吩恶嗪-10-yl)四氢-2H-吡喃-3-基)苯磺酰胺(实施例64):使用典型步骤C.2将溶于DMF(1.0mL)中的(3R,4S,5S)-3-氨基-5-(10H-吩恶嗪-10-基)四氢-2H-吡喃-4-醇(0.075g，0.251mmol)与三乙胺(0.140mL，1.00mmol)和3-氯苯-1-磺酰氯(0.058g，0.276mmol)反应。通过快速层析法纯化(SiO2，17％-25％丙酮-己烷)，得到3-氯-N-((3R,4R,5S)-4-羟基-5-(10H-吩恶嗪-10-基)四氢-2H-吡喃-3-基)苯磺酰胺实施例64(0.057g，48％)。1H NMR(600MHz,MeOD)δ7.89(1H,br s),7.80(1H,d,J＝7.8Hz),7.59(1H,d,J＝7.8Hz),7.51(1H,t,J＝7.8Hz),6.92-6.88(4H,m),6.82(2H,t,J＝7.2Hz),6.74(2H,d,J＝7.8Hz),4.06(1H,dd,J＝11.4,4.8Hz),3.99(1H,t,J＝9.6Hz),3.81(1H,dd,J＝10.2,4.2Hz),3.72(1H,t,J＝11.4Hz),3.58(1H,td,J＝10.8,4.8Hz),3.23-3.14(2H,m)；以此方式制备的材料表现出[α]25D＝+20.0°(c＝1.0,CH3OH)。LCMS m/z473.1022([M+H+],C23H22ClN2O5S要求473.0933)。
实施例62和63
5-氯-N-((3R,4R,5S)-4-羟基-5-(10H-吩恶嗪-10-基)四氢-2H-吡喃-3-基)噻吩-2-磺酰胺(实施例62):使用典型步骤C.2将溶于DMF(1.0mL)中的(3R,4S,5S)-3-氨基-5-(10H-吩恶嗪-10-基)四氢-2H-吡喃-4-醇(0.075g，0.251mmol)与三乙胺(0.140mL，1.00mmol)和5-氯噻吩-2-磺酰氯(0.036mL，0.278mmol)反应。通过快速层析法纯化(SiO2，17％-25％丙酮-己烷)，得到5-氯-N-((3R,4R,5S)-4-羟基-5-(10H-吩恶嗪-10-基)四氢-2H-吡喃-3-基)噻吩-2-磺酰胺实施例62(0.038g，32％)。1H NMR(600MHz,MeOD)δ7.47(1H,br s),7.02(1H,br s),6.93-6.91(4H,m),6.84(2H,br s),6.75(2H,d,J＝7.2Hz),4.07(1H,br s),4.01-4.00(1H,m),3.87-3.85(1H,m),3.74(1H,t,J＝11.4Hz),3.61(1H,br s),3.26-3.17(2H,m)；以此方式制备的材料表现出[α]25D＝+8.0°(c＝0.5,CH3OH)。LCMS m/z479.0615([M+H+],C21H20ClN2O5S2要求479.0497)。
N-((3R,4R,5S)-4-羟基-5-(10H-吩恶嗪-10-基)四氢-2H-吡喃-3-基)-6-(三氟甲基)吡啶-3-磺酰胺(实施例63)：使用典型步骤C.2将溶于DMF(1.0mL)中的(3R,4S,5S)-3-氨基-5-(10H-吩恶嗪-10-基)四氢-2H-吡喃-4-醇(0.075g，0.251mmol)与三乙胺(0.140mL，1.00mmol)和6-(三氟甲基)吡啶-3-磺酰氯(0.067g，0.276mmol)反应。通过快速层析法纯化(SiO2，17％-33％丙酮-己烷，17:1:1二氯甲烷:甲醇:35％氢氧化铵)，得到N-((3R,4R,5S)-4-羟基-5-(10H-吩恶嗪-10-基)四氢-2H-吡喃-3-基)-6-(三氟甲基)吡啶-3-磺酰胺实施例63(0.052g，41％)。1H NMR(600MHz,MeOD)δ9.12(1H,br s),8.46(1H,br s),7.93(1H,d,J＝6.6Hz0,6.89-6.74(8H,m),4.14(1H,br s),3.98-3.96(2H,m),3.74-3.72(1H,m),3.57(1H,br s),3.34(1H,br s),3.26 91H,br s)；以此方式制备的材料表现出[α]25D＝-2.0°(c＝0.5,CH3OH)。LCMS m/z 508.1671([M+H+],C23H21F3N3O5S要求508.1149)。
方案A.1
相反对映异构体系列中相关的吡喃(Q＝O)可以通过使用(3S,4R,5R)-3-氨基-5-(10H-吩恶嗪-10-基)四氢-2H-吡喃-4-醇和适当取代的杂环基磺酰氯(heterocyclylsulfonyl chloride)获得，如方案A.1所示。
方案A.2
其中三环基(tricyclyl)部分为适当取代的咔唑的化合物的合成使用rel-(3S,4R,5R)-3-氨基-5-(9H-咔唑-9-基)四氢-2H-吡喃-4-醇的任一对映异构体系列来进行，如方案A.2所示。
方案A.3
具有哌啶约束(Q＝NH)的化合物通过使用叔丁基rel-(3S,4R,5R)-3-氨基-4-羟基-5-(10H-吩恶嗪-3-基)哌啶-1-羧酸酯或叔丁基rel-(3S,4R,5R)-3-氨基-5-(9H-咔唑-9-基)-4-羟基哌啶-1-羧酸酯的任一对应异构体系列和适当取代的杂环磺酰氯来获得，如方案A.3所示。
组II(取代的吩恶嗪)：
(3S,4R,5S)-5-(2-(三氟甲基)-10H-吩恶嗪-10-基)四氢-2H-吡喃-3,4-二醇：
使用典型步骤A.1将2-(三氟甲基)-10H-吩恶嗪(0.502g，2.00mmol)与叔丁基(3,6-二氢-2H-吡喃-3-基)碳酸酯(0.961g,4.80mmol)在(R,R)-L1配体的存在下反应10天，得到粗制的(R)-10-(3,6-二氢-2H-吡喃-3-基)-2-(三氟甲基)-10H-吩恶嗪(0.678g)，无需进一步纯化即将其送至下一步骤。
使用典型步骤A.2将(R)-10-(3,6-二氢-2H-吡喃-3-基)-2-(三氟甲基)-10H-吩恶嗪(0.678g，2.03mmol)转化为(3S,4R,5S)-5-(2-(三氟甲基)-10H-吩恶嗪-10-基)四氢-2H-吡喃-3,4-二醇(0.654g，两步收率89％)，作为白色固体获得。1H NMR(600MHz,MeOD)δ7.15(1H,bs),7.08(1H,d,J＝7.8Hz),6.97(1H,dd,J＝8.4,1.2Hz),6.92(1H,td,J＝7.2,1.2Hz),6.85-6.81(2H,m),6.75(1H,dd,J＝7.8,1.2Hz),4.21(1H,dd,J＝10.2,3.0Hz),4.10-4.05(2H,m),3.93-3.89(2H,m),3.76-3.72(1H,m),3.55(1H,d,J＝12.6Hz)；13C NMR(150MHz,MeOD)δ151.9,148.6,136.8,133.8,125.9,125.7,125.5,125.3,125.2,124.0,123.2,119.7,118.4,115.9,115.8,114.4,71.1,70.1,68.54,68.53,62.6；以此方式制备的材料表现出[α]25D＝+31.0°(c＝1.0,CH3OH)。HPLC分析:>99％ee(CHIRALPAK IA,70:30:0.1己烷-EtOH-二乙胺,1.0mL/min,UV:254nm),tR＝5.50min。HRMS m/z 368.1100([M+H+],C18H17F3NO4要求368.1104)。
(3R,4R,5S)-3-叠氮基-5-(2-(三氟甲基)-10H-吩恶嗪-10-yl)四氢-2H-吡喃-4-醇：
使用典型步骤B.1将溶于二氯甲烷(10.0mL)中的(3S,4R,5S)-5-(2-(三氟甲基)-10H-吩恶嗪-10-基)四氢-2H-吡喃-3,4-二醇(0.517g，1.40mmol)与三乙胺(1.55mL，11.2mmol)和亚硫酰氯(0.306mL，4.22mmol)反应。将混合物在0℃下搅拌1h。快速层析(SiO2，10％-50％乙酸乙酯-己烷)得到粗制的(3aS,7S,7aR)-7-(2-(三氟甲基)-10H-吩恶嗪-10-基)四氢-3aH-[1,3,2]二氧杂硫杂环戊烯并[4,5-c]吡喃2-氧化物(0.555g)，无需进一步纯化即将其送至下一步骤。
使用典型步骤B.2将溶于DMF(3.0mL)中的(3aS,7S,7aR)-7-(2-(三氟甲基)-10H-吩恶嗪-10-基)四氢-3aH-[1,3,2]二氧硫杂环戊烯并[4,5-c]吡喃2-氧化物(0.555g，1.34mmol)与叠氮化钠(0.262g，4.03mmol)在110℃下反应4h，(压力从小瓶中释放)，然后110℃下12h。通过快速层析法纯化(SiO2，6％-13％乙酸乙酯-己烷)，得到(3R,4R,5S)-3-叠氮基-5-(2-(三氟甲基)-10H-吩恶嗪-10-基)四氢-2H-吡喃-4-醇(0.370g，两步收率67％)。1HNMR(600MHz,MeOD)δ7.13-7.10(2H,m),6.97-6.93(2H,m),6.88-6.84(2H,m),6.78(1H,d,J＝8.4Hz),4.10-4.05(2H,m),3.94(1H,dd,J＝11.4,4.8Hz),3.77(1H,t,J＝11.4Hz),3.66(1H,td,J＝11.4,4.8Hz),3.55-3.50(1H,m),3.13(1H,t,J＝11.4Hz)；13C NMR(150MHz,MeOD)δ152.0,148.7,136.6,133.5,126.0,125.8,125.6,125.4,125.2,124.1,123.5,120.0,118.6,116.1,115.9,114.7,72.1,68.6,66.7,64.2；LCMS m/z 393.1([M+H+],C18H16F3N4O3要求393.1)。
N-((3R,4R,5S)-4-羟基-5-(2-(三氟甲基)-10H-吩恶嗪-10-基)四氢-2H-吡喃-3-基)-4-(三氟甲氧基)苯磺酰胺(8)：
使用典型步骤C.1将溶于THF(4.0mL)中的(3R,4R,5S)-3-叠氮基-5-(2-(三氟甲基)-10H-吩恶嗪-10-基)四氢-2H-吡喃-4-醇(0.370g，0.943mmol)与三苯基膦(0.272g，1.04mmol)和水(0.001mL，0.055mmol)反应。快速层析(SiO2，100％己烷，50％乙酸乙酯-己烷，5％甲醇-二氯甲烷，17:2:1二氯甲烷:甲醇:35％氢氧化铵)，得到粗制的(3R,4S,5S)-3-氨基-5-(2-(三氟甲基)-10H-吩恶嗪-10-基)四氢-2H-吡喃-4-醇(0.336g)，无需进一步纯化即将其送至下一步骤。
使用典型步骤C.2将溶于DMF(3.0mL)中的(3R,4S,5S)-3-氨基-5-(2-(三氟甲基)-10H-吩恶嗪-10-基)四氢-2H-吡喃-4-醇(0.336g，0.917mmol)与三乙胺(0.510mL，3.66mmol)和4-(三氟甲氧基)苯-1-磺酰氯(0.171mL，1.01mmol)反应。通过快速层析法纯化(SiO2，17％-20％乙酸乙酯-己烷)，得到N-((3R,4R,5S)-4-羟基-5-(2-(三氟甲基)-10H-吩恶嗪-10-基)四氢-2H-吡喃-3-基)-4-(三氟甲氧基)苯磺酰胺8(0.082g，两步收率15％)。1HNMR(600MHz,MeOD)δ7.98(2H,d,J＝9.0Hz),7.40(2H,d,J＝8.4Hz),7.11-7.10(2H,m),6.94-6.93(2H,m),6.87-6.84(2H,m),6.77(1H,d,J＝7.8Hz),4.09(1H,dd,J＝10.8,4.2Hz),3.96(1H,t,J＝10.2Hz),3.86(1H,dd,J＝10.2,4.2Hz),3.76(1H,t,J＝11.4Hz),3.59(1H,td,J＝10.8,4.8Hz),3.26-3.22(1H,m),3.18(1H,t,J＝11.4Hz)；13C NMR(150MHz,MeOD)δ152.1,151.8,148.7,140.3,136.5,133.6,129.3,125.8,125.6,124.0,123.4,120.8,120.0,118.6,116.0,115.9,114.8,70.3,70.0,68.6,67.3,57.2；以此方式制备的材料表现出[α]25D＝+6.0°(c＝1.0,CH3OH)。HPLC分析:>99％ee(CHIRALPAK OZ-H,70:30己烷-EtOH,1.0mL/min,UV:230nm),tR＝4.85min。LCMS m/z 591.1([M+H+],C25H21F6N2O6S要求591.1)。
(3S,4R,5S)-5-(2-氟-10H-吩恶嗪-10-基)四氢-2H-吡喃-3,4-二醇：
使用典型步骤A.1将2-氟-10H-吩恶嗪(0.402g，2.00mmol)与叔丁基(3,6-二氢-2H-吡喃-3-基)碳酸酯(0.961g，2.00mmol)在(R,R)-L1配体的存在下反应10天，得到粗制的(R)-10-(3,6-二氢-2H-吡喃-3-基)-2-氟-10H-吩恶嗪(0.650g)，无需进一步纯化即将其送至下一步骤。
使用典型步骤A.2将(R)-10-(3,6-二氢-2H-吡喃-3-基)-2-氟-10H-吩恶嗪(0.650g，2.29mmol)转化为(3S,4R,5S)-5-(2-氟-10H-吩恶嗪-10-基)四氢-2H-吡喃-3,4-二醇(0.556g，两步收率89％)，其以白色固体获得。1H NMR(600MHz,MeOD)δ6.99(1H,dd,J＝7.8,0.6Hz),6.92-6.89(1H,m),6.83(1H,td,J＝7.8,1.2Hz),6.77(1H,dd,J＝10.2,3.0Hz),6.74(1H,dd,J＝7.8,1.2Hz),6.71(1H,dd,J＝8.4,5.4Hz),6.52(1H,td,J＝8.4,2.4Hz),4.29(1H,dd,J＝10.2,3.0Hz),4.10-4.06(2H,m),3.95(1H,bs),3.90(1H,d,J＝14.4Hz),3.81-3.77(1H,m),3.61(1H,d,J＝12.6Hz)；13C NMR(150MHz,MeOD)δ160.0,158.4,149.1,145.2,137.0,134.1,132.6,129.4,128.2,123.5,122.9,117.9,115.8,115.7,107.8,107.6,105.0,104.8,71.0,70.2,68.5,68.1,61.9；以此方式制备的材料表现出[α]25D＝+38.0°(c＝1.0,CH3OH)。HPLC分析:89％ee(CHIRALPAK IA,70:30:0.1己烷-EtOH-二乙胺,1.0mL/min,UV:230nm),tR＝8.43min(少量),7.02min(主要)；HRMS m/z 318.1135([M+H+],C17H17FNO4要求318.1136)。
(3R,4R,5S)-3-叠氮基-5-(2-氟-10H-吩恶嗪-10-基)四氢-2H-吡喃-4-醇：
使用典型步骤B.1将溶于二氯甲烷(10.0mL)中的(3S,4R,5S)-5-(2-氟-10H-吩恶嗪-10-基)四氢-2H-吡喃-3,4-二醇(0.535g，1.68mmol)与三乙胺(1.86mL，13.4mmol)和亚硫酰氯(0.182mL，2.52mmol)反应。将混合物在0℃下搅拌1h。快速层析(SiO2，10％-50％乙酸乙酯-己烷)，得到粗制的(3aS,7S,7aR)-7-(2-氟-10H-吩恶嗪-10-基)四氢-3aH-[1,3,2]二氧杂硫杂环戊烯并[4,5-c]吡喃2-氧化物(0.580g)，无需进一步纯化即将其送至下一步骤。
使用典型步骤B.2将溶于DMF(2.0mL)中的(3aS,7S,7aR)-7-(2-氟-10H-吩恶嗪-10-基)四氢-3aH-[1,3,2]二氧杂硫杂环戊烯并[4,5-c]吡喃2-氧化物(0.556g，1.53mmol)与叠氮化钠(0.262g，4.03mmol)在110℃下反应4h，(压力从小瓶中释放)，然后110℃下12h。通过快速层析法纯化(SiO2，6％-13％乙酸乙酯-己烷)，得到(3R,4R,5S)-3-叠氮基-5-(2-氟-10H-吩恶嗪-10-基)四氢-2H-吡喃-4-醇(0.321g，两步收率58％)。1H NMR(600MHz,MeOD)δ6.97(1H,dd,J＝7.8,1.2Hz),6.93(1H,td,J＝7.8,1.8Hz),6.87(1H,td,J＝7.8,1.8Hz),6.77-6.71(3H,m),6.55(1H,td,J＝8.4,3.0Hz),4.16-4.12(1H,m),4.08(1H,dd,J＝11.4,4.8Hz),3.95(1H,dd,J＝11.4,4.8Hz),3.83(1H,t,J＝11.4Hz),3.69(1H,td,J＝10.8,4.8Hz),3.56-3.52(1H,m),3.20(1H,t,J＝11.4Hz)；13C NMR(150MHz,MeOD)δ160.0,158.4,149.2,145.3,133.8,123.5,123.2,118.0,116.0,115.9,115.8,108.1,108.0,105.2,105.0,71.9,68.5,68.2,66.1,64.2；HRMS m/z 343.1205([M+H+],C17H16FN4O3要求343.1201)。
N-((3R,4R,5S)-4-羟基-5-(2-(三氟甲基)-10H-吩恶嗪-10-基)四氢-2H-吡喃-3-基)-4-(三氟甲氧基)苯磺酰胺(7)：
使用典型步骤C.1将溶于THF(0.50mL)中的(3R,4R,5S)-3-叠氮基-5-(2-(三氟甲基)-10H-吩恶嗪-10-基)四氢-2H-吡喃-4-醇(0.020g，0.058mmol)与三苯基膦(0.017g，0.064mmol)和水(0.001mL，0.055mmol)反应。快速层析(SiO2，100％己烷，50％乙酸乙酯-己烷，5％甲醇-二氯甲烷，17:2:1二氯甲烷:甲醇:35％氢氧化铵)，得到粗制的(3R,4S,5S)-3-氨基-5-(2-氟-10H-吩恶嗪-10-基)四氢-2H-吡喃-4-醇(0.016g)，无需进一步纯化即将其送至下一步骤。
使用典型步骤C.2将溶于DMF(3.0mL)中的(3R,4S,5S)-3-氨基-5-(2-氟-10H-吩恶嗪-10-基)四氢-2H-吡喃-4-醇(0.037g，0.116mmol)与三乙胺(0.030mL，0.464mmol)和4-(三氟甲氧基)苯-1-磺酰氯(0.022mL，0.128mmol)反应。通过快速层析法纯化(SiO2，17％-20％乙酸乙酯-己烷)，得到N-((3R,4R,5S)-5-(2-氟-10H-吩恶嗪-10-基)-4-羟基四氢-2H-吡喃-3-基)-4-(三氟甲氧基)苯磺酰胺7(0.026g，两步收率36％)。1H NMR(600MHz,MeOD)δ7.99(2H,d,J＝8.4Hz),7.41(2H,d,J＝8.4Hz),6.92-6.88(2H,m),6.84-6.81(1H,m),6.73(1H,d,J＝8.4Hz),6.70-6.67(2H,m),6.52(1H,td,J＝8.4,3.0Hz),4.06-4.01(2H,m),3.85(1H,dd,J＝10.2,4.2Hz),3.76(1H,t,J＝12.0Hz),3.62-3.58(1H,m),3.26-3.18(2H,m)；13CNMR(150MHz,MeOD)δ159.9,158.4,151.8,149.2,145.3,140.4,136.5,133.9,129.3,123.5,123.1,120.8,118.0,116.0,115.9,115.7,108.1,108.0,105.2,105.1,70.3,69.8,68.2,66.6,57.3；以此方式制备的材料表现出[α]25D＝+5.0°(c＝1.0,CH3OH)。HPLC分析:>99％ee(CHIRALPAK OZ-H,70:30己烷-EtOH,1.0mL/min,UV:230nm),tR＝6.04min.LCMS m/z541.1101([M+H+],C24H21F4N2O6S要求541.1051)。
(3S,4R,5S)-5-(3-氯-10H-吩恶嗪-10-基)四氢-2H-吡喃-3,4-二醇：
使用典型步骤A.1将3-氯-10H-吩恶嗪(0.435g，2.00mmol)与叔丁基(3,6-二氢-2H-吡喃-3-基)碳酸酯(0.961g，4.80mmol)在(R,R)-L1配体的存在下反应10天，得到粗制的(R)-3-氯-10-(3,6-二氢-2H-吡喃-3-基)-10H-吩恶嗪(0.357g)，无需进一步纯化即将其送至下一步骤。
使用典型步骤A.2将(R)-3-氯-10-(3,6-二氢-2H-吡喃-3-基)-10H-吩恶嗪(0.357g，1.19mmol)转化为(3S,4R,5S)-5-(3-氯-10H-吩恶嗪-10-基)四氢-2H-吡喃-3,4-二醇(0.336g，两步收率85％)，其以白色固体获得。1H NMR(600MHz,MeOD)δ6.98-6.97(1H,m),6.94-6.90(2H,m),6.88(1H,dd,J＝8.4,2.4Hz),6.84-6.81(1H,m),6.75-6.74(2H,m),4.23(1H,dd,J＝10.8,3.6Hz),4.09-4.01(2H,m),3.92-3.88(2H,m),3.76(1H,t,J＝10.8Hz),3.58(1H,d,J＝12.0Hz)；13C NMR(150MHz,MeOD)δ149.9,148.7,134.9,134.4,126.9,123.8,123.1,122.7,118.8,118.1,115.6,71.0,70.2,68.5,68.4,62.5；以此方式制备的材料表现出[α]25D＝+28.0°(c＝1.0,CH3OH)。HPLC分析:>99％ee(CHIRALPAK IA,70:30:0.1己烷-EtOH-二乙胺,1.0mL/min,UV:254nm),tR＝8.82min；HRMS m/z 334.0838([M+H+],C17H17ClNO4要求334.0841)。
(3R,4R,5S)-3-叠氮基-5-(3-氯-10H-吩恶嗪-10-基)四氢-2H-吡喃-4-醇：
使用典型步骤B.1将溶于二氯甲烷(12.0mL)中的(3S,4R,5S)-5-(3-氯-10H-吩恶嗪-10-基)四氢-2H-吡喃-3,4-二醇(0.316g，0.946mmol)与三乙胺(1.05mL，7.57mmol)和亚硫酰氯(0.103mL，1.42mmol)反应。将混合物在0℃下搅拌2h。快速层析(SiO2，0％-50％乙酸乙酯-己烷)，得到粗制的(3aS,7S,7aR)-7-(3-氯-10H-吩恶嗪-10-基)四氢-3aH-[1,3,2]二氧杂硫杂环戊烯并[4,5-c]吡喃2-氧化物(0.343g)，无需进一步纯化即将其送至下一步骤。
使用典型步骤B.2将溶于DMF(2.0mL)中的(3aS,7S,7aR)-7-(3-氯-10H-吩恶嗪-10-基)四氢-3aH-[1,3,2]二氧杂硫杂环戊烯并[4,5-c]吡喃2-氧化物(0.343g，0.903mmol)与叠氮化钠(0.176g，2.71mmol)在110℃下反应4h，(压力从小瓶中释放)，然后110℃下12h。通过快速层析法纯化(SiO2，6％-13％乙酸乙酯-己烷)，得到(3R,4R,5S)-3-叠氮基-5-(3-氯-10H-吩恶嗪-10-基)四氢-2H-吡喃-4-醇(0.124g，两步收率37％)。1H NMR(600MHz,MeOD)δ6.96-6.91(2H,m),6.89(2H,br s),6.84(1H,td,J＝8.4,2.4Hz),6.76-6.75(2H,m),4.09-4.06(2H,m),3.93(1H,dd,J＝11.4,5.4Hz),3.78(1H,t,J＝12.0Hz),3.64(1H,td,J＝10.8,4.8Hz),3.53-3.48(1H,m),3.16(1H,t,J＝10.8Hz)；13C NMR(150MHz,MeOD)δ149.9,148.7,134.7,134.1,127.2,123.9,123.2,123.0,119.0,118.3,115.8,71.9,68.6,68.5,66.5,64.3；LCMS m/z 359.0([M+H+],C17H16ClN4O3要求359.0)。
N-((3R,4R,5S)-5-(3-氯-10H-吩恶嗪-10-基)-4-羟基四氢-2H-吡喃-3-基)-4-(三氟甲氧基)苯磺酰胺(13)：
使用典型步骤C.1将溶于THF(3.50mL)中的(3R,4R,5S)-3-叠氮基-5-(3-氯-10H-吩恶嗪-10-基)四氢-2H-吡喃-4-醇(0.116g，0.323mmol)与三苯基膦(0.093g，0.356mmol)和水(0.001mL，0.055mL)反应。快速层析(SiO2，100％己烷，50％乙酸乙酯-己烷，5％甲醇-二氯甲烷，17:2:1二氯甲烷:甲醇:35％氢氧化铵)，得到粗制的(3R,4S,5S)-3-氨基-5-(3-氯-10H-吩恶嗪-10-基)四氢-2H-吡喃-4-醇(0.186g)，无需进一步纯化即将其送至下一步骤。
使用典型步骤C.2将溶于DMF(1.80mL)中的(3R,4S,5S)-3-氨基-5-(3-氯-10H-吩恶嗪-10-基)四氢-2H-吡喃-4-醇(0.186g，0.560mmol)与三乙胺(0.312g，2.24mmol)和4-(三氟甲氧基)苯-1-磺酰氯(0.160mL，0.616mmol)反应。通过快速层析法纯化(SiO2，17％-33％乙酸乙酯-己烷)，得到N-((3R,4R,5S)-5-(3-氯-10H-吩恶嗪-10-基)-4-羟基四氢-2H-吡喃-3-基)-4-(三氟甲氧基)苯磺酰胺13(0.045g，两步收率13％)。1H NMR(600MHz,MeOD)δ7.98(2H,d,J＝9.0Hz),7.40(2H,d,J＝8.4Hz),6.90-6.81(5H,m),6.75-6.73(2H,m),4.06(1H,dd,J＝11.4,4.8Hz),3.96(1H,t,J＝9.6Hz),3.85(1H,dd,J＝10.2,3.0Hz),3.74(1H,t,J＝11.4Hz),3.56(1H,td,J＝10.8,4.8Hz),3.23-3.16(2H,m)；13C NMR(150MHz,MeOD)δ151.8,150.0,148.8,140.3,134.6,134.1,129.3,127.2,123.9,123.1,123.0,121.3,120.8,119.0,118.3,115.8,70.3,69.7,68.6,67.1,57.3；以此方式制备的材料表现出[α]25D＝-8.0°(c＝1.0,CH3OH)。HPLC分析:98％ee(CHIRALPAK OZ-H,70:30己烷-EtOH,1.0mL/min,UV:230nm),tR＝7.18min(少量),5.79min(主要).HRMS m/z 557.0758([M+H+],C24H21ClF3N2O6S要求557.0756)。
(3S,4R,5S)-5-(3-(三氟甲基)-10H-吩恶嗪-10-基)四氢-2H-吡喃-3,4-二醇：
使用典型步骤A.1将3-(三氟甲基)-10H-吩恶嗪(0.508g，2.00mmol)与叔丁基(3,6-二氢-2H-吡喃-3-基)碳酸酯(0.961g，4.80mmol)在(R,R)-L1配体的存在下反应10天，得到粗制的(R)-10-(3,6-二氢-2H-吡喃-3-基)-3-(三氟甲基)-10H-吩恶嗪(0.716g)，无需进一步纯化即将其送至下一步骤。
使用典型步骤A.2将(R)-10-(3,6-二氢-2H-吡喃-3-基)-3-(三氟甲基)-10H-吩恶嗪(0.716g,2.14mmol)转化为(3S,4R,5S)-5-(3-(三氟甲基)-10H-吩恶嗪-10-基)四氢-2H-吡喃-3,4-二醇(0.704g，两步收率96％)，其以白色固体获得。1H NMR(600MHz,MeOD)δ7.16(1H,d,J＝8.4Hz),7.06(1H,d,J＝8.4Hz),6.99(1H,d,J＝7.8Hz),6.93-6.90(2H,m),6.84-6.81(1H,m),6.75(1H,dd,J＝7.8,1.2Hz),4.34(1H,dd,J＝10.8,3.0Hz),4.16(10.8,4.8Hz),4.10(1H,d,J＝4.8Hz),3.95-3.93(1H,m),3.91-3.86(2H,m),3.64-3.62(1H,m)；13CNMR(150MHz,MeOD)δ148.7,148.2,139.3,134.2,123.9,122.9,120.6,117.2,116.8,115.7,112.2,71.0,70.2,68.1,67.9,61.4；以此方式制备的材料表现出[α]25D＝+24.0°(c＝1.0,CH3OH)。HPLC分析:98％ee(CHIRALPAK IA,70:30:0.1己烷-EtOH-二乙胺,1.0mL/min,UV:230nm),tR＝9.52min(少量),7.55min(主要)；HRMS m/z 368.1108([M+H+],C18H17F3NO4要求368.1105)。
((3R,4R,5S)-3-叠氮基-5-(3-(三氟甲基)-10H-吩恶嗪-10-基)四氢-2H-吡喃-4-醇：
使用典型步骤B.1将溶于二氯甲烷(24.0mL)中的(3S,4R,5S)-5-(3-(三氟甲基)-10H-吩恶嗪-10-基)四氢-2H-吡喃-3,4-二醇(0.684g，1.86mmol)与三乙胺(2.06mL，14.9mmol)和亚硫酰氯(0.202mL，2.79mmol)反应。将混合物在0℃下搅拌1h。快速层析(SiO2，10％-50％乙酸乙酯-己烷)，得到粗制的(3aS,7S,7aR)-7-(3-(三氟甲基)-10H-吩恶嗪-10-基)四氢-3aH-[1,3,2]二氧杂硫杂环戊烯并[4,5-c]吡喃2-氧化物(0.686g)，无需进一步纯化即将其送至下一步骤。
使用典型步骤B.2将溶于DMF(2.0mL)中的(3aS,7S,7aR)-7-(3-(三氟甲基)-10H-吩恶嗪-10-基)四氢-3aH-[1,3,2]二氧杂硫杂环戊烯并[4,5-c]吡喃2-氧化物(0.686g，1.66mmol)与叠氮化钠(0.324g，4.98mmol)在110℃下反应4h，(压力从小瓶中释放)，然后110℃下12h。通过快速层析法纯化(SiO2，6％-13％乙酸乙酯-己烷)，得到(3R,4R,5S)-3-叠氮基-5-(3-(三氟甲基)-10H-吩恶嗪-10-基)四氢-2H-吡喃-4-醇(0.434g，两步收率59％)。1HNMR(600MHz,MeOD)δ7.18(1H,d,J＝8.4Hz),7.03(1H,d,J＝8.4Hz),6.96-6.92(3H,m),6.86-6.83(1H,m),6.76(1H,d,J＝7.2Hz),4.20(1H,t,J＝10.2Hz),4.10(1H,dd,J＝11.4,4.8Hz),3.96(1H,dd,J＝11.4,4.8Hz),3.90(1H,t,J＝11.4Hz),3.77(1H,td,J＝10.8,4.8Hz),3.56-3.51(1H,m),3.22(1H,t,J＝11.4Hz)；13C NMR(150MHz,MeOD)δ148.7,148.2,139.0,133.9,124.0,123.2,120.7,117.4,117.0,115.9,112.4,71.4,68.5,68.2,65.4,64.3；LCMS m/z 392.1224([M+H+],C18H16F3N4O3要求393.1170)。
N-((3R,4R,5S)-4-羟基-5-(3-(三氟甲基)-10H-吩恶嗪-10-基)四氢-2H-吡喃-3-基)-4-(三氟甲氧基)苯磺酰胺(15)：
使用典型步骤C.1将溶于THF(12.0mL)中的(3R,4R,5S)-3-叠氮基-5-(3-(三氟甲基)-10H-吩恶嗪-10-基)四氢-2H-吡喃-4-醇(0.430g，1.09mmol)与三苯基膦(0.314g，1.19mmol)和水(0.002mL，0.110mmol)反应。快速层析(SiO2，100％己烷，50％乙酸乙酯-己烷，5％甲醇-二氯甲烷，17:2:1二氯甲烷:甲醇:35％氢氧化铵)，得到粗制的(3R,4S,5S)-3-氨基-5-(3-(三氟甲基)-10H-吩恶嗪-10-基)四氢-2H-吡喃-4-醇(0.632g)，无需进一步纯化即将其送至下一步骤。
使用典型步骤C.2将溶于DMF(2.79mL)中的(3R,4S,5S)-3-氨基-5-(3-(三氟甲基)-10H-吩恶嗪-10-基)四氢-2H-吡喃-4-醇(0.316g，0.862mmol)与三乙胺(0.480mL，3.45mmol)和4-(三氟甲氧基)苯-1-磺酰氯(0.161mL，0.948mmol)反应。通过快速层析法纯化(SiO2，17％-20％乙酸乙酯-己烷)，得到N-((3R,4R,5S)-4-羟基-5-(3-(三氟甲基)-10H-吩恶嗪-10-基)四氢-2H-吡喃-3-基)-4-(三氟甲氧基)苯磺酰胺15(0.203g，两步收率63％)。1H NMR(600MHz,MeOD)δ7.98(2H,d,J＝9.0Hz),7.40(2H,d,J＝8.4Hz),7.16(1H,d,J＝7.8Hz),6.99(1H,d,J＝7.8Hz),6.94-6.91(3H,m),6.85-6.82(1H,m),6.75(1H,d,J＝7.8Hz),4.11-4.06(2H,m),3.90-3.86(2H,m),3.69(1H,td,J＝11.4,4.8Hz),3.24(2H,d,J＝7.2Hz)；13C NMR(150MHz,MeOD)δ151.8,148.8,148.3,140.3,139.0,133.9,129.3,124.1,123.9,123.2,120.8,120.6,117.4,117.1,115.9,112.4,70.3,69.2,68.2,60.2,57.3；以此方式制备的材料表现出[α]25D＝+13.0°(c＝1.0,CH3OH)。HPLC分析:>99％ee(CHIRALPAKOZ-H,70:30己烷-EtOH,1.0mL/min,UV:230nm),tR＝4.85min.LCMS m/z 591.1098([M+H+],C25H21F6N2O6S要求591.1020)。
(3S,4R,5S)-5-(3,7-二氯-10H-吩恶嗪-10-基)四氢-2H-吡喃-3,4-二醇：
使用典型步骤A.1将3,7-二氯-10H-吩恶嗪(0.504g，2.00mmol)与叔丁基(3,6-二氢-2H-吡喃-3-基)碳酸酯(0.961g,4.80mmol)在(R,R)-L1配体的存在下反应10天，得到粗制的(R)-3,7-二氯-10-(3,6-二氢-2H-吡喃-3-基)-10H-吩恶嗪(0.785g)，无需进一步纯化即将其送至下一步骤。
使用典型步骤A.2将(R)-3,7-二氯-10-(3,6-二氢-2H-吡喃-3-基)-10H-吩恶嗪(0.785g，2.34mmol)转化为(3S,4R,5S)-5-(3,7-二氯-10H-吩恶嗪-10-基)四氢-2H-吡喃-3,4-二醇(0.685g，两步收率93％)，其以白色固体获得。1H NMR(600MHz,MeOD)δ6.95-6.89(4H,m),6.779-6.775(2H,m),4.20(1H,dd,J＝10.8,3.0Hz),4.08(1H,dd,J＝10.8,4.2Hz),4.02(1H,td,J＝10.8,4.8Hz),3.92-3.88(2H,m),3.77(1H,t,J＝11.4Hz),3.59(1H,d,J＝12.0Hz)；13C NMR(150MHz,MeOD)δ149.1,134.0,127.1,123.5,118.8,115.8,71.0,70.2,68.4,68.3,62.5；以此方式制备的材料表现出[α]25D＝+28.0°(c＝1.0,CH3OH)。HPLC分析:>99％ee(CHIRALPAK IA,70:30:0.1己烷-EtOH-二乙胺,1.0mL/min,UV:230nm),tR＝12.05min；HRMS m/z 368.0448([M+H+],C17H16Cl2NO4要求368.0451)。
(3R,4R,5S)-3-叠氮基-5-(3,7-二氯-10H-吩恶嗪-10-基)四氢-2H-吡喃-4-醇：
使用典型步骤B.1将溶于二氯甲烷(10.0mL)中的(3S,4R,5S)-5-(3,7-二氯-10H-吩恶嗪-10-基)四氢-2H-吡喃-3,4-二醇(0.660g，1.79mmol)与三乙胺(1.98mL，14.3mmol)和亚硫酰氯(0.195mL，2.69mol)反应。将混合物在0℃下搅拌1h。快速层析(SiO2，10％-50％乙酸乙酯-己烷)，得到粗制的(3aS,7S,7aR)-7-(3,7-二氯-10H-吩恶嗪-10-基)四氢-3aH-[1,3,2]二氧杂硫杂环戊烯并[4,5-c]吡喃2-氧化物(0.734g)，无需进一步纯化即将其送至下一步骤。
使用典型步骤B.2将溶于DMF(4.0mL)中的(3aS,7S,7aR)-7-(3,7-二氯-10H-吩恶嗪-10-基)四氢-3aH-[1,3,2]二氧杂硫杂环戊烯并[4,5-c]吡喃2-氧化物(0.734g，1.77mmol)与叠氮化钠(0.345g，5.31mmol)在110℃下反应4h，(压力从小瓶中释放)，然后110℃下12h。通过快速层析法纯化(SiO2，6％-13％乙酸乙酯-己烷)，得到(3R,4R,5S)-3-叠氮基-5-(3,7-二氯-10H-吩恶嗪-10-基)四氢-2H-吡喃-4-醇(0.374g，两步收率53％)。1HNMR(600MHz,MeOD)δ6.92(4H,br s),6.78(2H,br s),4.10-4.03(2H,m),3.94(1H,dd,J＝11.4,5.4Hz),3.80(1H,t,J＝11.4Hz),3.63(1H,td,J＝10.8,4.8Hz),3.53-3.49(1H,m),3.18(1H,t,J＝11.4Hz)；13C NMR(150MHz,MeOD)δ149.2,133.7,127.4,123.6,119.0,115.9,71.7,68.55,68.53,66.5,64.2；LCMS m/z 393.1724([M+H+],C17H15Cl2N4O3要求393.0516)。
N-((3R,4R,5S)-5-(3,7-二氯-10H-吩恶嗪-10-基)-4-羟基四氢-2H-吡喃-3-基)-4-(三氟甲氧基)苯磺酰胺(12)：
使用典型步骤C.1将溶于THF(4.0mL)中的(3R,4R,5S)-3-叠氮基-5-(3,7-二氯-10H-吩恶嗪-10-基)四氢-2H-吡喃-4-醇(0.374g，0.951mmol)与三苯基膦(0.274g，1.05mmol)和水(0.001mL，0.055mmol)反应。快速层析(SiO2，100％己烷，50％乙酸乙酯-己烷，5％甲醇-二氯甲烷，17:2:1二氯甲烷:甲醇:35％氢氧化铵)，得到粗制的(3R,4S,5S)-3-氨基-5-(3,7-二氯-10H-吩恶嗪-10-基)四氢-2H-吡喃-4-醇(0.357g)，无需进一步纯化即将其送至下一步骤。
使用典型步骤C.2将溶于DMF(2.10mL)中的(3R,4S,5S)-3-氨基-5-(3,7-二氯-10H-吩恶嗪-10-基)四氢-2H-吡喃-4-醇(0.238g，0.648mmol)与三乙胺(0.361mL，2.59mmol)和4-(三氟甲氧基)苯-1-磺酰氯(0.121mL，0.713mmol)反应。通过快速层析法纯化(SiO2，17％-20％乙酸乙酯-己烷)，得到N-((3R,4R,5S)-5-(3,7-二氯-10H-吩恶嗪-10-基)-4-羟基四氢-2H-吡喃-3-基)-4-(三氟甲氧基)苯磺酰胺12(0.122g，两步收率33％)。1HNMR(600MHz,MeOD)δ7.98(2H,d,J＝8.4Hz),7.41(2H,d,J＝8.4Hz),6.90-6.85(4H,m),6.77(2H,br s),4.06(1H,dd,J＝10.2,3.0Hz),3.91(1H,t,J＝9.6Hz),3.85-3.84(1H,m),3.75(1H,t,J＝11.4Hz),3.55(1H,td,J＝11.4,4.8Hz),3.24-3.16(2H,m)；13C NMR(150MHz,MeOD)δ151.8,149.2,140.3,133.6,129.3,127.4,123.5,120.8,119.0,115.9,70.2,69.6,68.5,67.1,57.3；以此方式制备的材料表现出[α]25D＝+13.0°(c＝1.0,CH3OH)。HPLC分析:>99％ee(CHIRALPAK OZ-H,70:30己烷-EtOH,1.0mL/min,UV:230nm),tR＝6.10min.LCMS m/z591.0248([M+H+],C24H20Cl2F3N2O6S要求591.0366).。
(3S,4R,5S)-5-(3,7-双(三氟甲基)-10H-吩恶嗪-10-基)四氢-2H-吡喃-3,4-二醇：
使用典型步骤A.1将3,7-双(三氟甲基)-10H-吩恶嗪(0.638g，2.00mmol)与叔丁基(3,6-二氢-2H-吡喃-3-基)碳酸酯在(R,R)-L1配体的存在下反应10天，得到粗制的(R)-10-(3,6-二氢-2H-吡喃-3-基)-3,7-双(三氟甲基)-10H-吩恶嗪(0.733g)，无需进一步纯化即将其送至下一步骤。
使用典型步骤A.2将(R)-10-(3,6-二氢-2H-吡喃-3-基)-3,7-双(三氟甲基)-10H-吩恶嗪(0.733g，1.82mmol)转化为(3S,4R,5S)-5-(3,7-双(三氟甲基)-10H-吩恶嗪-10-基)四氢-2H-吡喃-3,4-二醇(0.712g，两步收率82％)，其以白色固体获得。1H NMR(600MHz,MeOD)δ7.21(2H,d,J＝7.8Hz),7.13(2H,d,J＝8.4Hz),7.00(2H,s),4.40(1H,dd,J＝10.8,3.0Hz),4.24(1H,td,J＝11.4,4.8Hz),4.13(1H,dd,J＝11.4,4.8Hz),3.98-3.93(3H,m),3.69(2H,d,J＝12.0Hz)；13C NMR(150MHz,MeOD)δ147.8,138.1,124.3,121.1,116.7,112.5,71.0,70.2,67.6,67.5,60.9；以此方式制备的材料表现出[α]25D＝+30.0°(c＝1.0,CH3OH)。HPLC分析:>99％ee(CHIRALPAK IA,70:30:0.1己烷-EtOH-二乙胺,1.0mL/min,UV:230nm),tR＝7.99min；HRMS m/z 436.0978([M+H+],C19H16F6NO4要求436.0979)。
(3R,4R,5S)-3-叠氮基-5-(3,7-双(三氟甲基)-10H-吩恶嗪-10-yl)四氢-2H-吡喃-4-醇：
使用典型步骤B.1将溶于二氯甲烷(20.0mL)中的(3S,4R,5S)-5-(3,7-双(三氟甲基)-10H-吩恶嗪-10-基)四氢-2H-吡喃-3,4-二醇(0.680g，1.56mmol)与三乙胺(1.73mL，12.5mmol)和亚硫酰氯(0.169mL，2.34mmol)反应。将混合物在0℃下搅拌1h。快速层析(SiO2，0％-50％乙酸乙酯-己烷)，得到粗制的(3aS,7S,7aR)-7-(3,7-双(三氟甲基)-10H-吩恶嗪-10-基)四氢-3aH-[1,3,2]二氧杂硫杂环戊烯并[4,5-c]吡喃2-氧化物(0.719g)，无需进一步纯化即将其送至下一步骤。
使用典型步骤B.2将溶于DMF(4.0mL)中的(3aS,7S,7aR)-7-(3,7-双(三氟甲基)-10H-吩恶嗪-10-基)四氢-3aH-[1,3,2]二氧杂硫杂环戊烯[4,5-c]吡喃2-氧化物(0.719g，1.49mmol)与叠氮化钠(0.291g，4.48mmol)在110℃下反应4h，(压力从小瓶中释放)，然后110℃下12h。通过快速层析法纯化(SiO2，6％-13％乙酸乙酯-己烷)，得到(3R,4R,5S)-3-叠氮基-5-(3,7-双(三氟甲基)-10H-吩恶嗪-10-基)四氢-2H-吡喃-4-醇(0.487g，两步收率68％)。1H NMR(600MHz,MeOD)δ7.25-7.23(2H,m),7.13-7.12(2H,m),7.05-7.03(2H,m),4.26(1H,t,J＝9.0Hz),4.14(1H,dd,J＝10.8,4.2Hz),4.02-3.98(2H,m),3.88(1H,dd,J＝10.8,4.8Hz),3.60-3.56(1H,m),3.33-3.27(1H,m)；13C NMR(150MHz,MeOD)δ147.9,124.8,124.6,121.2,116.9,112.7,71.0,68.5,67.6,64.7,64.3；LCMS m/z 461.0223([M+H+],C19H15F6N4O3要求461.1043)。
N-((3R,4R,5S)-5-(3,7-双(三氟甲基)-10H-吩恶嗪-10-基)-4-羟基四氢-2H-吡喃-3-基)-4-(三氟甲氧基)苯磺酰胺(14)：
使用典型步骤C.1将溶于THF(5.30mL)中的(3R,4R,5S)-3-叠氮基-5-(3,7-双(三氟甲基)-10H-吩恶嗪-10-基)四氢-2H-吡喃-4-醇(0.486g，1.06mmol)与三苯基膦(0.305g，1.16mmol)和水(0.001mL，0.055mmol)反应。快速层析(SiO2，100％己烷，50％乙酸乙酯-己烷，5％甲醇-二氯甲烷，17:2:1二氯甲烷:甲醇:35％氢氧化铵)，得到粗制的(3R,4S,5S)-3-氨基-5-(3,7-双(三氟甲基)-10H-吩恶嗪-10-基)四氢-2H-吡喃-4-醇(0.669g)，无需进一步纯化即将其送至下一步骤。
使用典型步骤C.2将溶于DMF(2.50mL)中的(3R,4S,5S)-3-氨基-5-(3,7-双(三氟甲基)-10H-吩恶嗪-10-基)四氢-2H-吡喃-4-醇(0.334g，0.769mmol)与三乙胺(0.428mL，3.08mmol)和4-(三氟甲氧基)苯-1-磺酰氯(0.143mL，0.846mmol)反应。通过快速层析法纯化(SiO2，17％-20％乙酸乙酯-己烷)，得到N-((3R,4R,5S)-5-(3,7-双(三氟甲基)-10H-吩恶嗪-10-基)-4-羟基四氢-2H-吡喃-3-基)-4-(三氟甲氧基)苯磺酰胺14(0.118g，两步收率34％)。1H NMR(600MHz,MeOD)δ7.98(2H,d,J＝7.8Hz),7.39(2H,d,J＝9.4Hz),7.19(2H,d,J＝7.8Hz),7.03(2H,d,J＝8.4Hz),6.99(2H,br s),4.13-4.10(2H,m),3.96-3.88(2H,m),3.76(1H,td,J＝10.8,4.8Hz),3.28-3.27(2H,m)；13C NMR(150MHz,MeOD)δ151.8,147.9,140.3,129.3,126.7,125.0,124.9,124.8,124.6,124.3,123.1,121.1,120.8,116.9,112.7,70.3,68.8,67.8,65.4,57.3；以此方式制备的材料表现出[α]25D＝+21.0°(c＝1.0,CH3OH)。HPLC分析:>99％ee(CHIRALPAK OZ-H,70:30己烷-EtOH,1.0mL/min,UV:230nm),tR＝4.40min.LCMS m/z 659.1741([M+H+],C26H20F9N2O6S要求659.0893)。
(3S,4R,5S)-5-(3-氟-10H-吩恶嗪-10-基)四氢-2H-吡喃-3,4-二醇：
使用典型步骤将3-氟-10H-吩恶嗪(0.402g，2.00mmol)与叔丁基(3,6-二氢-2H-吡喃-3-基)碳酸酯(0.961g，4.80mmol)在(R,R)-L1配体的存在下反应10天，得到粗制的(R)-10-(3,6-二氢-2H-吡喃-3-基)-3-氟-10H-吩恶嗪(0.570g)，无需进一步纯化即将其送至下一步骤。
使用典型步骤将(R)-10-(3,6-二氢-2H-吡喃-3-基)-3-氟-10H-吩恶嗪(0.570g，2.01mmol)转化为(3S,4R,5S)-5-(3-氟-10H-吩恶嗪-10-基)四氢-2H-吡喃-3,4-二醇(0.583g，两步收率92％)，其以白色固体获得。1H NMR(600MHz,MeOD)δ6.99-6.98(1H,m),6.90(1H,td,J＝7.8,1.2Hz),6.82(1H,td,J＝7.8,0.6Hz),6.77(1H,dd,J＝10.2,2.4Hz),6.72(1H,dd,J＝8.4,1.2Hz),6.70-6.68(1H,m),6.51(1H,td,J＝8.4,3.0Hz),4.28(1H,dd,J＝10.2,3.0Hz),4.10-4.05(2H,m),3.94-3.89(2H,m),3.80-3.77(1H,m),3.60(1H,d,J＝12.0Hz)；13C NMR(150MHz,MeOD)δ160.0,158.4,149.1,145.2,136.9,134.1,123.5,122.9,117.8,115.8,115.7,115.6,107.8,107.6,105.0,104.8,71.0,70.2,68.5,68.1,61.9；以此方式制备的材料表现出[α]25D＝+39.0°(c＝1.0,CH3OH)。HPLC分析:96％ee(CHIRALPAK IA,70:30:0.1己烷-EtOH-二乙胺,1.0mL/min,UV:230nm),tR＝8.17min(少量),6.85min(主要)；HRMS m/z 318.1137([M+H+],C17H17FNO4要求318.1137)。
(3R,4R,5S)-3-叠氮基-5-(3-氟-10H-吩恶嗪-10-基)四氢-2H-吡喃-4-醇：
使用典型步骤B.1将溶于二氯甲烷(23.0mL)中的(3S,4R,5S)-5-(3-氟-10H-吩恶嗪-10-基)四氢-2H-吡喃-3,4-二醇(0.558g，1.76mmol)与三乙胺(1.95mL，14.1mmol)和亚硫酰氯(0.191mL，2.64mmol)反应。将混合物在0℃下搅拌2h。快速层析(SiO2，0％-50％乙酸乙酯-己烷)，得到粗制的(3aS,7S,7aR)-7-(3-氟-10H-吩恶嗪-10-基)四氢-3aH-[1,3,2]二氧杂硫杂环戊烯并[4,5-c]吡喃2-氧化物(0.610g)，无需进一步纯化即将其送至下一步骤。
使用典型步骤B.2将溶于DMF(4.0mL)中的(3aS,7S,7aR)-7-(3-氟-10H-吩恶嗪-10-基)四氢-3aH-[1,3,2]二氧杂硫杂环戊烯并[4,5-c]吡喃2-氧化物(0.610g，1.68mmol)与叠氮化钠(0.327g，5.04mmol)在110℃下反应4h，(压力从小瓶释放)，然后110℃下12h。通过快速层析法纯化(SiO2，6％-13％乙酸乙酯-己烷)，得到(3R,4R,5S)-3-叠氮基-5-(3-氟-10H-吩恶嗪-10-基)四氢-2H-吡喃-4-醇(0.388g，两步收率65％)。1H NMR(600MHz,MeOD)δ6.97(1H,dd,J＝7.8,1.2Hz),6.93(1H,td,J＝7.8,1.2Hz),6.86(1H,td,J＝7.8,1.2Hz),6.77-6.71(3H,m),6.55(1H,td,J＝10.8,2.4Hz),4.14(1H,t,J＝10.2Hz),4.09(1H,dd,J＝11.4,4.8Hz),3.95(1H,dd,J＝11.4,4.8Hz),3.83(1H,t,J＝11.4Hz),3.69(1H,td,J＝10.8,5.4Hz),3.56-3.52(1H,m),3.20(1H,t,J＝10.8Hz)；13C NMR(150MHz,MeOD)δ160.0,158.4,149.2,145.3,136.7,133.8,123.5,123.2,118.1,116.0,115.9,115.8,108.1,108.0,105.2,105.0,71.9,68.5,68.2,66.1,64.3；LCMS m/z 343.0754([M+H+],C17H16FN4O3要求343.120)。
N-((3R,4R,5S)-5-(3-氟-10H-吩恶嗪-10-基)-4-羟基四氢-2H-吡喃-3-基)-4-(三氟甲氧基)苯磺酰胺(11)：
使用典型步骤C.1将溶于THF(4.0mL)中的(3R,4R,5S)-3-叠氮基-5-(3-氟-10H-吩恶嗪-10-基)四氢-2H-吡喃-4-醇(0.374g，1.09mmol)与三苯基膦(0.315g，1.20mmol)和水(0.002mL，0.110mmol)反应。快速层析(SiO2，100％己烷，50％乙酸乙酯-己烷，5％甲醇-二氯甲烷，17:2:1二氯甲烷:甲醇:35％氢氧化铵)，得到粗制的(3R,4S,5S)-3-氨基-5-(3-氟-10H-吩恶嗪-10-基)四氢-2H-吡喃-4-醇(0.331g)，无需进一步纯化即将其送至下一步骤。
使用典型步骤C.2将溶于DMF(1.70mL)中的(3R,4S,5S)-3-氨基-5-(3-氟-10H-吩恶嗪-10-基)四氢-2H-吡喃-4-醇(0.165g，0.522mmol)与三乙胺(0.291mL，2.91mmol)和4-(三氟甲氧基)苯-1-磺酰氯(0.097mL，0.574mmol)反应。通过快速层析法纯化(SiO2，17％-20％乙酸乙酯-己烷)，得到N-((3R,4R,5S)-5-(3-氟-10H-吩恶嗪-10-基)-4-羟基四氢-2H-吡喃-3-基)-4-(三氟甲氧基)苯磺酰胺11(0.119g，两步收率40％)。1H NMR(600MHz,MeOD)δ7.99(2H,d,J＝9.0Hz),7.41(2H,d,J＝9.0Hz),7.41(2H,d,J＝8.4Hz),6.92-6.88(2H,m),6.85-6.82(1H,m),6.74-6.68(3H,m),6.53(1H,td,J＝8.4,1.8Hz),4.07-4.01(2H,m),3.86-3.84(1H,m),3.77(1H,t,J＝11.4Hz),3.60(1H,td,J＝10.8,5.4Hz),3.26-3.18(2H,m)；13C NMR(150MHz,MeOD)δ159.9,158.4,151.8,149.2,145.3,140.4,136.5,133.9,129.3,123.5,123.1,120.8,118.0,116.0,115.9,115.7,108.1,108.0,105.3,105.1,70.3,69.8,68.2,66.6,57.3；以此方式制备的材料表现出[α]25D＝+13.0°(c＝1.0,CH3OH)。HPLC分析:>99％ee(CHIRALPAK OZ-H,70:30己烷-EtOH,1.0mL/min,UV:230nm),tR＝6.04min.LCMS m/z541.0242([M+H+],C24H21F4N2O6S要求541.1051)。
组III(吡喃-咔唑)：
(3S,4R,5S)-5-(9H-咔唑-9-基)四氢-2H-吡喃-3,4-二醇：
使用典型步骤A.1将9H-咔唑(0.334g，2.00mmol)与叔丁基(3,6-二氢-2H-吡喃-3-基)碳酸酯(0.961g，4.80mmol)在(R,R)-L1配体的存在下反应10天，得到粗制的(R)-9-(3,6-二氢-2H-吡喃-3-基)-9H-咔唑(0.234g)，无需进一步纯化即将其送至下一步骤。
使用典型步骤A.2将(R)-9-(3,6-二氢-2H-吡喃-3-基)-9H-咔唑(0.234g，0.939mmol)转化为(3S,4R,5S)-5-(9H-咔唑-9-基)四氢-2H-吡喃-3,4-二醇(0.129g，两步收率23％)，其以白色固体获得。1H NMR(600MHz,MeOD)δ8.06(2H,d,J＝7.8Hz),7.66(2H,bs),7.41(2H,t,J＝7.8Hz),7.18(2H,t,J＝7.8Hz),5.06(1H,td,J＝11.4,5.4Hz),4.76(1H,dd,J＝10.8,3.0Hz),4.23(1H,t,J＝11.4Hz),4.04-4.02(2H,m),3.90(1H,dd,J＝10.8,4.8Hz),3.81(1H,d,J＝11.4Hz)；13C NMR(150MHz,MeOD)δ125.4,123.3,119.8,118.8,111.2,109.3,71.1,69.7,68.4,66.8,54.1；以此方式制备的材料表现出[α]25D＝+9.0°(c＝1.0,CH3OH)。HPLC分析:>99％ee(CHIRALPAK IA,70:30:0.1己烷-EtOH-二乙胺,1.0mL/min),tR＝7.16min.HRMS m/z 284.1283([M+H+],C17H18NO3要求284.1282)。
(3R,4R,5S)-3-叠氮基-5-(9H-咔唑-9-基)四氢-2H-吡喃-4-醇：
使用典型步骤B.1将溶于二氯甲烷(10.0mL)中的(3S,4R,5S)-5-(9H-咔唑-9-基)四氢-2H-吡喃-3,4-二醇(0.109g，0.385mmol)与三乙胺(0.426mL，3.08mmol)和亚硫酰氯(0.042mL，0.577mmol)反应。将混合物在0℃下搅拌1h。快速层析(SiO2，20％-33％乙酸乙酯-己烷)，得到粗制的(3aS,7S,7aR)-7-(9H-咔唑-9-基)四氢-3aH-[1,3,2]二氧杂硫杂环戊烯并[4,5-c]吡喃2-氧化物(0.123g)，无需进一步纯化即将其送至下一步骤。
使用典型步骤B.2将溶于DMF(2.0mL)中的(3aS,7S,7aR)-7-(9H-咔唑-9-基)四氢-3aH-[1,3,2]二氧杂硫杂环戊烯并[4,5-c]吡喃2氧化物(0.123g，0.373mmol)与叠氮化钠(0.327g，5.04mmol)在110℃下反应4h，(压力从小瓶中释放)，然后在110℃下12h。通过快速层析法纯化(SiO2，6％-20％乙酸乙酯-己烷)，得到(3R,4R,5S)-3-叠氮基-5-(9H-咔唑-9-基)四氢-2H-吡喃-4-醇(0.079g，两步收率67％)。1H NMR(600MHz,MeOD)δ8.08(2H,dd,J＝21.6,7.2Hz),7.73(1H,d,J＝8.4Hz),7.58(1H,d,J＝8.4Hz),7.46-7.40(2H,m),7.21-7.20(2H,m),4.73-4.71(1H,m),4.65(1H,t,J＝9.6Hz),4.33(1H,t,J＝11.4Hz),4.09(1H,dd,J＝10.8,4.2Hz),3.93(1H,dd,J＝10.8,4.2Hz),3.75-3.71(1H,m),3.47(1H,t,J＝11.4Hz)；13C NMR(150MHz,MeOD)δ141.9,138.7,125.7,125.3,124.3,122.9,120.1,119.5,119.1,119.0,111.3,109.0,71.9,68.7,66.8,63.7,57.8；LCMS m/z 309.0([M+H+],C17H17N4O2要求309.1)。
N-((3R,4R,5S)-5-(9H-咔唑-9-基)-4-羟基四氢-2H-吡喃-3-基)-4-(三氟甲氧基)苯磺酰胺(50)：
使用典型步骤C.1将溶于THF(2.0mL)中的(3R,4R,5S)-3-叠氮基-5-(9H-咔唑-9-基)四氢-2H-吡喃-4-醇(0.079g，0.256mmol)与三苯基膦(0.074g，0.282mmol)和水(0.001mL，0.055mmol)反应。快速层析(SiO2，100％己烷，50％乙酸乙酯-己烷，5％甲醇-二氯甲烷，17:2:1二氯甲烷:甲醇:35％氢氧化铵)，得到粗制的(3R,4S,5S)-3-氨基-5-(9H-咔唑-9-基)四氢-2H-吡喃-4-醇(0.068g)，无需进一步纯化即将其送至下一步骤。
使用典型步骤C.2将溶于DMF(1.0mL)中的(3R,4S,5S)-3-氨基-5-(9H-咔唑-9-基)四氢-2H-吡喃-4-醇(0.068g，0.240mmol)与三乙胺(0.134mL，0.963mmol)和4-(三氟甲氧基)苯-1-磺酰氯(0.044mL，0.264mmol)反应。通过快速层析法纯化(SiO2，17％-20％乙酸乙酯-己烷)，得到N-((3R,4R,5S)-5-(9H-咔唑-9-基)-4-羟基四氢-2H-吡喃-3-基)-4-(三氟甲氧基)苯磺酰胺50(0.018g，两步收率14％)。1H NMR(600MHz,MeOD)δ8.08(1H,d,J＝7.8Hz),8.03-8.02(3H,m),7.68(1H,d,J＝8.4Hz),7.53(1H,d,J＝7.8Hz),7.41-7.38(4H,m),7.20-7.16(2H,m),4.67-4.63(1H,m),4.55(1H,t,J＝9.0Hz),4.28(1H,t,J＝11.4Hz),4.05-4.03(1H,m),3.90(1H,dd,J＝10.8,4.8Hz),3.51-3.43(2H,m)；13C NMR(150MHz,MeOD)δ151.8,141.8,140.5,138.6,129.3,125.7,125.2,124.3,122.8,120.8,120.2,119.5,119.0,118.9,111.2,109.0,70.5,69.9,66.8,58.3,56.9；以此方式制备的材料表现出[α]25D＝-22.2°(c＝1.0,CH3OH)。HPLC分析:>99％ee(CHIRALPAK OZ-H,70:30己烷-EtOH,1.0mL/min,UV:254nm),tR＝5.75min.LCMS m/z 507.1([M+H+],C24H22F3N2O5S要求507.1)。
(3S,4R,5S)-5-(3,6-二甲基-9H-咔唑-9-基)四氢-2H-吡喃-3,4-二醇：
使用典型步骤A.1将3,6-二甲基-9H-咔唑(0.390g，2.00mmol)与叔丁基(3,6-二氢-2H-吡喃-3-基)碳酸酯(0.961g,4.80mmol)在(R,R)-L1配体的存在下反应10天，得到粗制的(R)-9-(3,6-二氢-2H-吡喃-3-基)-3,6-二甲基-9H-咔唑(0.347g)，无需进一步纯化即将其送至下一步骤。
使用典型步骤A.2将(R)-9-(3,6-二氢-2H-吡喃-3-基)-3,6-二甲基-9H-咔唑(0.347g，1.25mmol)转化为(3S,4R,5S)-5-(3,6-二甲基-9H-咔唑-9-基)四氢-2H-吡喃-3,4-二醇(0.157g，两步25％)，其以白色固体获得。1H NMR(600MHz,MeOD)δ7.80(2H,bs),7.44(2H,bs),7.18(2H,bs),4.93-4.88(1H,m),4.60(1H,bs),4.06-3.92(3H,m),3.78(1H,bs),3.65-3.63(1H,m),2.45(6H,s)；13C NMR(150MHz,MeOD)δ127.9,126.6,123.5,119.7,110.3,109.1,71.1,69.6,68.5,66.8,54.1,20.3；以此方式制备的材料表现出[α]25D＝+16.0°(c＝1.0,CH3OH)。HPLC分析:>99％ee(CHIRALPAK IA,70:30:0.1己烷-EtOH-二乙胺,1.0mL/min,UV:280nm),tR＝7.68min；HRMS m/z 312.1594([M+H+],C19H22NO3要求312.1595)。
(3R,4R,5S)-3-叠氮基-5-(3,6-二甲基-9H-咔唑-9-基)四氢-2H-吡喃-4-醇：
使用典型步骤B.1将溶于二氯甲烷(10.0mL)中的(3S,4R,5S)-5-(3,6-二甲基-9H-咔唑-9-基)四氢-2H-吡喃-3,4-二醇(0.141g，0.453mmol)与三乙胺(0.502mL，3.62mmol)和亚硫酰氯(0.042mL，0.675mmol)反应。将混合物在0℃下搅拌1h。快速层析(SiO2，17％乙酸乙酯-己烷)，得到粗制的(3aS,7S,7aR)-7-(3,6-二甲基-9H-咔唑-9-基)四氢-3aH-[1,3,2]二氧杂硫杂环戊烯并[4,5-c]吡喃2-氧化物(0.120g)，无需进一步纯化即将其送至下一步骤。
使用典型步骤B.2将溶于DMF(2.0mL)中的(3aS,7S,7aR)-7-(3,6-二甲基-9H-咔唑-9-基)四氢-3aH-[1,3,2]二氧杂硫杂环戊烯并[4,5-c]吡喃2-氧化物(0.120g，0.335mmol)与叠氮化钠(0.065g，1.01mmol)在110℃下反应4h，(压力从小瓶中释放)，然后110℃下12h。通过快速层析法纯化(SiO2，6％-20％乙酸乙酯-己烷)，得到(3R,4R,5S)-3-叠氮基-5-(3,6-二甲基-9H-咔唑-9-基)四氢-2H-吡喃-4-醇(0.079g，两步收率52％)。1H NMR(600MHz,MeOD)δ7.83(2H,d,J＝22.8Hz),7.55(1H,d,J＝7.2Hz),7.40(1H,d,J＝7.2Hz),7.22(2H,dd,J＝16.8,7.2Hz),4.60(2H,br s),4.25(1H,t,J＝10.8Hz),4.07-4.06(1H,m),3.88-3.86(1H,m),3.70(1H,br s),3.43(1H,t,J＝11.4Hz),2.48(6H,br s)；13C NMR(150MHz,MeOD)δ140.5,137.2,128.17,128.11,126.8,126.4,124.3,122.8,120.0,119.4,110.9,108.6,72.0,68.7,66.9,63.7,57.8,20.15,20.10；LCMS m/z 337.0([M+H+],C19H21N4O2要求337.1)。
N-((3R,4R,5S)-5-(3,6-二甲基-9H-咔唑-9-基)-4-羟基四氢-2H-吡喃-3-基)-4-(三氟甲氧基)苯磺酰胺(51)：
使用典型步骤C.1将溶于THF(2.0mL)中的(3R,4R,5S)-3-叠氮基-5-(3,6-二甲基-9H-咔唑-9-基)四氢-2H-吡喃-4-醇(0.079g，0.234mmol)与三苯基膦(0.068g，0.258mmol)和水(0.001mL，0.055mmol)反应。快速层析(SiO2，100％己烷，50％乙酸乙酯-己烷，5％甲醇-二氯甲烷，17:2:1二氯甲烷:甲醇:35％氢氧化铵)，得到粗制的(3R,4S,5S)-3-氨基-5-(3,6-二甲基-9H-咔唑-9-基)四氢-2H-吡喃-4-醇(0.060g)，无需进一步纯化即将其送至下一步骤。
使用典型步骤C.2将溶于DMF(1.0mL)中的(3R,4S,5S)-3-氨基-5-(3,6-二甲基-9H-咔唑-9-基)四氢-2H-吡喃-4-醇(0.060g,0.193mmol)与三乙胺(0.107mL，0.773mmol)和4-(三氟甲氧基)苯-1-磺酰氯(0.036mL，0.212mmol)反应。通过快速层析法纯化(SiO2，17％-20％乙酸乙酯-己烷)，得到N-((3R,4R,5S)-5-(3,6-二甲基-9H-咔唑-9-基)-4-羟基四氢-2H-吡喃-3-基)-4-(三氟甲氧基)苯磺酰胺51(0.017g，两步收率14％)。1H NMR(600MHz,MeOD)δ8.02(2H,d,J＝8.4Hz),7.84(1H,br s),7.79(1H,br s),7.52(1H,d,J＝8.4Hz),7.40(2H,d,J＝8.4Hz),7.36(1H,d,J＝8.4Hz),7.20(2H,t,J＝6.6Hz),4.57-4.48(2H,m),4.21(1H,t,J＝10.8Hz),4.03-4.02(1H,m),3.85(1H,dd,J＝10.8,4.8Hz),3.47-3.42(2H,m),2.46(6H,br s)；13C NMR(150MHz,MeOD)δ151.8,140.5,140.4,137.1,129.3,128.1,128.0,126.8,126.3,124.3,122.7,120.8,120.0,119.3,110.8,108.6,70.5,70.0,66.8,58.3,56.9,20.11,20.0；以此方式制备的材料表现出[α]25D＝-8.8°(c＝0.34,CH3OH)。HPLC分析:>99％ee(CHIRALPAK OZ-H,70:30己烷-EtOH,1.0mL/min,UV:254nm),tR＝5.80min.LCMS m/z 535.0([M+H+],C26H26F3N2O5S要求535.1)。
组IV(哌啶–咔唑)：
(R)-叔丁基5-(9H-咔唑-9-基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸酯：
使用典型步骤A.1将9H-咔唑(0.334g，2.00mmol)与叔丁基(3,6-二氢-2H-吡喃-3-基)碳酸酯(1.44g，4.80mmol)在(R,R)-L1配体的存在下反应10天，得到叔丁基5-((叔丁氧基羰基)氧基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸酯(0.448g，64％)，其为白色固体。1H NMR(600MHz,MeOD)δ(旋转异构体的混合物)8.07(2H,d,J＝7.8Hz),7.58(2H,d,J＝8.4Hz),7.37(2H,br s),7.18(2H,t,J＝7.2Hz),6.24-6.13(2H,m),5.44-5.40(1H,m),4.32-4.02(3H,m),[1H,3.83(br s),3.52(br s)],[9H,1.46(br s),1.08(br s)]；13C NMR(150MHz,MeOD)δ140.5,129.0,127.4,126.3,125.4,123.4,119.8,119.0,109.8,49.8,49.5,44.7,43.4,42.8,42.4,27.4,26.9；HRMS m/z 249.1385([M+H+-100],C17H18NO3要求249.1387)。
(3S,4R,5S)-叔丁基3-(9H-咔唑-9-基)-4,5-二羟基哌啶-1-羧酸酯：使用典型步 骤A.2将叔丁基5-((叔丁氧基羰基)氧基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸酯(0.430g，1.23mmol)转化为(3S,4R,5S)-叔丁基3-(9H-咔唑-9-基)-4,5-二羟基哌啶-1-羧酸酯(0.401g，85％)，其以白色固体获得。1H NMR(600MHz,MeOD)δ(旋转异构体的混合物)8.08-8.07(2H,m),7.72-7.59(2H,m),7.41-7.38(2H,m),7.20-7.18(2H,m),4.96-4.95(1H,m),4.74-4.72(1H,m),4.37-4.30(1H,m),4.18-4.10(2H,m),[1H,3.68-3.66(m),3.19(br s)],[9H,1.50(br s),1.44(br s)]；以此方式制备的材料表现出[α]25D＝+19.0°(c＝1.0,CH3OH)。HPLC分析:>99％ee(CHIRALPAK IA-3,80:20:0.1己烷-EtOH-二乙胺,1.0mL/min),tR＝1.60min；HRMS m/z 283.1442([M+H+],C17H19N2O2要求283.1442)。
(3R,4R,5S)-叔丁基3-叠氮基-5-(9H-咔唑-9-基)-4-羟基哌啶-1-羧酸酯：
使用典型步骤B.1将溶于二氯甲烷(13.5mL)中的(3S,4R,5S)-叔丁基3-(9H-咔唑-9-基)-4,5-二羟基哌啶-1-羧酸酯(0.404g，1.06mmol)与三乙胺(1.17mL，8.48mmol)和亚硫酰氯(0.115mL，1.58mmol)反应。将混合物在0℃下搅拌2h。快速层析(SiO2，0％-50％乙酸乙酯-己烷)，得到粗制的(3aS,7S,7aR)-叔丁基7-(9H-咔唑-9-基)四氢-[1,3,2]二氧杂硫杂环戊烯并[4,5-c]吡啶-5(6H)-羧酸酯2-氧化物(0.305g)，无需进一步纯化即将其送至下一步骤。
使用典型步骤B.2将溶于DMF(3.0mL)中的(3aS,7S,7aR)-叔丁基7-(9H-咔唑-9-基)四氢-[1,3,2]二氧杂硫杂环戊烯并[4,5-c]吡啶-5(6H)-羧酸酯2-氧化物(0.305g，0.712mmol)与叠氮化钠(0.138g，2.14mmol)在110℃下反应4h，(压力从小瓶中释放)，然后110℃下12h。通过快速层析法纯化(SiO2，6％-13％乙酸乙酯-己烷)，得到(3R,4R,5S)-叔丁基3-叠氮基-5-(9H-咔唑-9-基)-4-羟基哌啶-1-羧酸酯(0.200g，两步收率47％)。1H NMR(600MHz,MeOD)δ8.09(2H,dd,J＝21.6,7.8Hz),7.73(1H,d,J＝8.4Hz),7.53(1H,d,J＝7.8Hz),7.43-7.40(2H,m),7.21(2H,t,J＝7.2Hz),4.62(1H,t,J＝10.2Hz),4.57(1H,td,J＝15.0,10.2Hz),4.30(1H,br s),4.15-4.07(1H,m),3.80(1H,br s),3.61-3.57(1H,m),2.93(1H,br s),1.46(9H,br s)；13C NMR(150MHz,MeOD)δ154.9,141.8,138.6,125.7,125.4,124.3,122.9,120.2,119.6,119.1,111.3,108.8,81.0,72.7,63.2,57.3,27.3；LCMSm/z 308.0300([M–Boc+H+],C17H18N5O要求308.1506)。
(3S,4R,5R)-叔丁基3-(9H-咔唑-9-基)-4-羟基-5-(4-(三氟甲氧基)苯基磺酰氨基)哌啶-1-羧酸酯(52a)
使用典型步骤C.1将溶于THF(2.05mL)中的(3R,4R,5S)-叔丁基3-叠氮基-5-(9H-咔唑-9-基)-4-羟基哌啶-1-羧酸酯(0.190g，0.466mmol)与三苯基膦(0.135g，0.512mmol)和水(0.001mL，0.055mmol)反应。快速层析(SiO2，100％己烷，50％乙酸乙酯-己烷，5％甲醇-二氯甲烷，17:2:1二氯甲烷:甲醇:35％氢氧化铵)，得到粗制的(3R,4S,5S)-叔丁基3-氨基-5-(9H-咔唑-9-基)-4-羟基哌啶-1-羧酸酯(0.195g)，无需进一步纯化即将其送至下一步骤。
使用典型步骤C.2将溶于DMF(1.65mL)中的(3R,4S,5S)-叔丁基3-氨基-5-(9H-咔唑-9-基)-4-羟基哌啶-1-羧酸酯(0.195g，0.511mmol)与三乙胺(0.285mL，2.04mmol)和4-(三氟甲氧基)苯-1-磺酰氯(0.095mL，0.562mmol)反应。通过快速层析法纯化(SiO2，17％-25％丙酮-己烷)，得到(3S,4R,5R)-叔丁基3-(9H-咔唑-9-基)-4-羟基-5-(4-(三氟甲氧基)苯基磺酰氨基)哌啶-1-羧酸酯52a(0.117g，两步收率41％)。1H NMR(600MHz,MeOD)δ8.10(1H,d,J＝7.8Hz),8.06-8.03(3H,m),7.68(1H,d,J＝7.8Hz),7.49(1H,d,J＝8.4Hz),7.44-7.38(4H,m),7.21-7.17(2H,m),4.54-4.47(2H,m),4.33(1H,br s),4.10(1H,br s),3.72(1H,br s),2.99-2.91(1H,m),1.47(9H,br s)；13C NMR(150MHz,MeOD)δ154.9,151.8,150.0,141.7,140.5,138.5,129.3,128.1,125.7,125.3,124.3,122.8,121.3,121.0,120.9,120.2,119.6,119.0,111.2,109.5,89.5,80.8,70.6,57.5,56.6,27.3；以此方式制备的材料表现出[α]25D＝+18.0°(c＝1.0,CH3OH)。HPLC分析:98％ee(CHIRALPAK IA,70:30己烷-EtOH,1.0mL/min,UV:230nm),tR＝4.49min(少量),5.34(主要)。LCMS m/z 506.1358([M–Boc+H+],C24H23F3N3O4S要求506.1356)。
N-((3R,4R,5S)-5-(9H-咔唑-9-基)-4-羟基哌啶-3-基)-4-三氟甲氧基)苯磺酰胺(41a)&N-((3R,4R,5S)-5-(3-(叔丁基)-9H-咔唑-9-基)-4-羟基哌啶-3-基)-4-(三氟甲氧基)苯磺酰胺(53a)：
使用典型步骤D将溶于二氯甲烷(0.20mL)中的(3S,4R,5R)-叔丁基3-(9H-咔唑-9-基)-4-羟基-5-(4-(三氟甲氧基)苯基磺酰氨基)哌啶-1-羧酸酯52a(0.090g，0.148mmol)与三氟乙酸(0.070mL，0.921mmol)反应18h。通过快速层析法纯化(SiO2，50％乙酸乙酯-己烷，17:2:1二氯甲烷:甲醇:35％氢氧化铵)，随后通过半制备(semi-prep)HPLC(XDB-C18，ACN-H2O)纯化，得到N-((3R,4R,5S)-5-(9H-咔唑-9-基)-4-羟基哌啶-3-基)-4-(三氟甲氧基)苯磺酰胺41a(0.045g，60％)和N-((3R,4R,5S)-5-(3-(叔丁基)-9H-咔唑-9-基)-4-羟基哌啶-3-基)-4-(三氟甲氧基)苯磺酰胺53a(0.011g，13％)。41a:1H NMR(600MHz,MeOD)δ8.33(1H,br s),8.10(1H,d,J＝7.2Hz),8.05-8.02(3H,m),7.69(1H,d,J＝7.8Hz),7.51(1H,d,J＝7.8Hz),7.42-7.41(4H,m),7.22-7.17(2H,m),4.68(1H,br s),4.52(1H,t,J＝9.6Hz),3.73(1H,br s),3.49-3.44(2H,m),3.24(1H,br s),3.00(1H,br s)；13C NMR(150MHz,MeOD)δ151.8,141.7,140.3,138.4,129.3,125.7,125.3,124.4,122.8,120.8,120.3,119.6,119.1,111.0,109.0,69.8,57.5,56.5,49.0,45.2；HRMS m/z 506.1356([M+H+],C24H23F3N3O4S要求506.1356).53a:1H NMR(600MHz,MeOD)δ8.36(1H,br s),8.11-8.02(4H,m),7.66-7.60(1H,m),7.51-7.47(2H,m),7.42-7.39(4H,m),7.20-7.15(1H,m),4.62(1H,brs),4.49(1H,br s),3.68(1H,br s),3.46-3.43(2H,m),3.19(1H,br s),2.96(1H,br s),1.42(9H,br s)；HRMS m/z 562.1982([M+H+],C28H31F3N3O4S要求562.1982)。
(S)-叔丁基5-(9H-咔唑-9-基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸酯：
使用典型步骤将9H-咔唑(0.334g，2.00mmol)与叔丁基5-((叔丁氧基羰基)氧基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸酯(1.44g，4.80mmol)在(S,S)-L1的存在下反应10天，(S)-叔丁基5-(9H-咔唑-9-基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸酯(0.450g，65％)。1H NMR(600MHz,MeOD)δ以旋转异构体的混合物报告δ8.07(2H,d,J＝7.8Hz),7.58(2H,d,J＝7.8Hz),7.37(2H,brs),7.18(2H,t,J＝7.2Hz),2H[6.24(br s)；6.13(br s)],5.44-5.39(1H,m),4.32-4.01(3H,m),1H[3.52(br s)；3.30(br s)],9H[1.46(br s)；1.07(br s)]；LCMS m/z 249.1408([M+H+-Boc],C17H17N2要求249.1387)。
(1S,2R,3S)-3-(10H-吩恶嗪-10-基)环戊烷-1,2-二醇：
使用典型步骤A.2将(S)-叔丁基5-(9H-咔唑-9-基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸酯(0.430g，1.23mmol)转化为(3R,4S,5R)-叔丁基3-(9H-咔唑-9-基)-4,5-二羟基哌啶-1-羧酸酯(0.421g，89％)。1H NMR(600MHz,MeOD)δ以旋转异构体的混合物报告δ8.08-8.07(2H,m),7.71-7.59(2H,m),7.41-7.37(2H,m),7.20-7.18(2H,m),4.96-4.95(1H,m),4.71(1H,d,J＝9.6Hz),4.36-4.08(3H,m),3.71-3.65(1H,m),3.28-3.18(1H,m),9H[1.50(br s)；1.43(br s)]；以此方式制备的材料表现出[α]25D＝-3.0°(c＝1.0,CH3OH)。HPLC分析:>99％ee(CHIRALPAK IA-3,80:20:0.1己烷-EtOH-二乙胺,1.0mL/min,UV:254
(3S,4S,5R)-叔丁基3-叠氮基-5-(9H-咔唑-9-基)-4-羟基哌啶-1-羧酸酯
使用典型步骤B.1将溶于二氯甲烷(15.0mL)中的(3R,4S,5R)-叔丁基3-(9H-咔唑-9-基)-4,5-二羟基哌啶-1-羧酸酯(0.455g，1.18mmol)与三乙胺(1.31mL，9.44mmol)和亚硫酰氯(0.129mL，1.78mmol)反应。将混合物在0℃下搅拌1h。快速层析(SiO2，0％-75％乙酸乙酯-己烷)，得到粗制的(3aR,7R,7aS)-叔丁基7-(9H-咔唑-9-基)四氢-[1,3,2]二氧杂硫杂环戊烯并[4,5-c]吡啶-5(6H)-羧酸酯2-氧化物(0.295g)，无需进一步纯化即将其送至下一步骤。
使用典型步骤B.2将溶于DMF(3.0mL)中的(3aR,7R,7aS)-叔丁基7-(9H-咔唑-9-基)四氢-[1,3,2]二氧杂硫杂环戊烯并[4,5-c]吡啶-5(6H)-羧酸酯2-氧化物(0.295g，0.688mmol)与叠氮化钠(0.134g，2.07mmol)在110℃下反应4h，(压力从小瓶中释放)，然后110℃下12h。通过快速层析法纯化(SiO2，0％-50％乙酸乙酯-己烷)，得到(3S,4S,5R)-叔丁基3-叠氮基-5-(9H-咔唑-9-基)-4-羟基哌啶-1-羧酸酯(0.175g，两步收率36％)。1H NMR(600MHz,MeOD)δ8.09(2H,dd,J＝21.6,7.8Hz),7.73(1H,d,J＝8.4Hz),7.53(1H,d,J＝8.4Hz),7.43-7.40(2H,m),7.21(2H,t,J＝7.2Hz),4.62(1H,t,J＝10.2Hz),4.57(1H,td,J＝15.0,10.2Hz),4.30(1H,br s),4.14-4.07(1H,m),3.79(1H,br s),3.61-3.57(1H,m),2.93(1H,br s),1.46(9H,br s)；13C NMR(150MHz,MeOD)δ154.9,141.8,138.6,125.7,125.4,124.3,122.9,120.2,119.6,119.1,111.3,108.8,81.0,72.7,63.2,57.3,27.3；LCMSm/z 308.1300([M–Boc+H+],C17H18N5O要求308.1506)。
(3R,4S,5S)-叔丁基3-(9H-咔唑-9-基)-4-羟基-5-(4-(三氟甲氧基)苯基磺酰氨基)哌啶-1-羧酸酯(52b)：
使用典型步骤C.1将溶于THF(1.90mL)中的(3S,4S,5R)-叔丁基3-叠氮基-5-(9H-咔唑-9-基)-4-羟基哌啶-1-羧酸酯(0.175g，0.429mmol)与三苯基膦(0.124g，0.472mmol)和水(0.001mL，0.055mmol)反应。快速层析(SiO2，100％己烷，50％乙酸乙酯-己烷，5％甲醇-二氯甲烷，17:2:1二氯甲烷:甲醇:35％氢氧化铵)，得到粗制的(3S,4R,5R)-叔丁基3-氨基-5-(9H-咔唑-9-基)-4-羟基哌啶-1-羧酸酯(0.140g)，无需进一步纯化即将其送至下一步骤。
使用典型步骤C.2将溶于DMF(1.20mL)中的(3S,4R,5R)-叔丁基-3-氨基-5-(9H-咔唑-9-基)-4-羟基哌啶-1-羧酸酯(0.140g，0.367mmol)与三乙胺(0.203mL，1.46mmol)和4-(三氟甲氧基)苯-1-磺酰氯(0.068mL，0.403mmol)反应。通过快速层析法纯化(SiO2，17％丙酮-己烷)，得到(3R,4S,5S)-叔丁基3-(9H-咔唑-9-基)-4-羟基-5-(4-(三氟甲氧基)苯基磺酰氨基)哌啶-1-羧酸酯52b(0.166g，两步收率64％)。1H NMR(600MHz,MeOD)δ8.10(1H,d,J＝7.8Hz),8.06-8.03(3H,m),7.68(1H,d,J＝8.4Hz),7.49(1H,d,J＝8.4Hz),7.44-7.38(4H,m),7.21-7.17(2H,m),4.54-4.47(2H,m),4.33(1H,br s),4.10(1H,br s),3.72(1H,brs),2.99-2.90(1H,m),1.47(9H,br s)；13C NMR(150MHz,MeOD)δ154.9,151.8,141.7,140.6,138.5,129.2,125.7,125.2,124.3,122.8,121.3,120.9,120.2,119.5,119.1,119.0,111.2,109.0,80.8,70.6,57.5,56.6,43.8,27.3；以此方式制备的材料表现出[α]25D＝-13.0°(c＝1.0,CH3OH)。HPLC分析:96％ee(CHIRALPAK IA,70:30己烷-EtOH,1.0mL/min,UV:230nm),tR＝5.34min(少量),4.48(主要).LCMS m/z 506.1359([M–Boc+H+],C24H23F3N3O4S要求506.1356)。
N-((3S,4S,5R)-5-(9H-咔唑-9-yl)-4-羟基哌啶-3-基)-4-(三氟甲氧基)苯磺酰胺(41b)&N-((3S,4S,5R)-5-(3-(叔丁基)-9H-咔唑-9-基)-4-羟基哌啶-3-基)-4-(三氟甲氧基)苯磺酰胺(53b)：
使用典型步骤D将溶于二氯甲烷(0.20mL)中的(3R,4S,5S)-叔丁基-3-(9H-咔唑-9-基)-4-羟基-5-(4-(三氟甲氧基)苯基磺酰氨基)哌啶-1-羧酸酯52b(1.31g，0.216mmol)与三氟乙酸(1.02mL，1.34mmol)反应18h。通过快速层析法纯化(SiO2，50％乙酸乙酯-己烷，17:2:1二氯甲烷:甲醇:35％氢氧化铵)，随后通过半制备型HPLC(XDB-C18，ACN-H2O)纯化，得到N-((3S,4S,5R)-5-(9H-咔唑-9-基)-4-羟基哌啶-3-基)-4-(三氟甲氧基)苯磺酰胺41b(0.042g，38％)和N-((3S,4S,5R)-5-(3-(叔丁基)-9H-咔唑-9-基)-4-羟基哌啶-3-基)-4-(三氟甲氧基)苯磺酰胺53b(0.027，22％)。41b:1H NMR(600MHz,MeOD)δ8.31(1H,br s),8.10(1H,d,J＝7.8Hz),8.05-8.02(3H,m),7.69(1H,d,J＝8.4Hz),7.51(1H,d,J＝8.4Hz),7.42-7.40(4H,m),7.22-7.17(2H,m),4.69-4.66(1H,m),4.52(1H,t,J＝9.6Hz),3.73(1H,t,J＝12.0Hz),3.51-3.44(2H,m),3.23(1H,d,J＝9.6Hz),3.00(1H,t,J＝11.4Hz)；13C NMR(150MHz,MeOD)δ151.8,141.7,140.3,138.4,129.3,125.7,125.3,124.4,122.8,120.8,120.3,119.6,119.2,111.0,109.0,69.8,57.5,56.5,49.0,45.2；LCMS m/z 506.1365([M+H+],C24H23F3N3O4S要求506.1356)。53b:1H NMR(600MHz,MeOD)δ8.36(1H,br s),8.11-8.09(1H,m),8.06-8.02(3H,m),7.66-7.60(1H,m),7.52-7.47(2H,m),7.42-7.36(4H,m),7.19-7.15(1H,m),4.60(1H,br s),4.497-4.490(1H,m),3.68-3.64(1H,m),3.45-3.41(2H,m),3.19(1H,br s),2.94(1H,br s),1.42(9H,br s)；HRMS m/z 562.1979([M+H+],C28H31F3N3O4S要求562.1982)。
(3S,4R,5S)-叔丁基3-(3,6-二氟-9H-咔唑-9-基)-4,5-二羟基哌啶-1-羧酸酯：
使用典型步骤A.1将3,6-二氟-9H-咔唑(0.609g，3.00mmol)与叔丁基5-((叔丁氧基羰基)氧基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸酯(2.15g,7.20mmol)在(R,R)-L1的存在下反应10天，得到粗制的(R)-叔丁基5-(3,6-二氟-9H-咔唑-9-基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸酯(1.33g)，无需进一步纯化即将其送至下一步骤。
使用典型步骤A.2将(R)-叔丁基5-(3,6-二氟-9H-咔唑-9-基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸酯(0.666g，1.73mmol)转化为(3S,4R,5S)-叔丁基3-(3,6-二氟-9H-咔唑-9-基)-4,5-二羟基哌啶-1-羧酸酯(0.409g，两步收率65％)。1H NMR(600MHz,MeOD)δ以旋转异构体的混合物报告δ7.78-7.72(3H,m),7.57(1H,br s),7.20(2H,br s),4.65-4.61(1H,m),4.28(1H,br s),4.17-4.09(2H,m),3.78-3.50(2H,m),3.30-3.20(2H,m),9H[1.49(br s)；1.45(br s)]；以此方式制备的材料表现出[α]25D＝+17.0°(c＝1.0,CH3OH)。HPLC分析:>99％ee(CHIRALPAK IA-3,80:20:0.1己烷-EtOH-二乙胺,1.0mL/min,UV:254nm),tR＝1.64min；HRMS m/z 363.1157([M+H+-叔丁基(t-Bu)],C18H17F2N2O4要求363.1151)。
(3R,4R,5S)-叔丁基3-叠氮基-5-(3,6-二氟-9H-咔唑-9-基)-4-羟基哌啶-1-羧酸酯：
使用典型步骤B.1将溶于二氯甲烷(11.6mL)中的(3S,4R,5S)-叔丁基3-(3,6-二氟-9H-咔唑-9-基)-4,5-二羟基哌啶-1-羧酸酯(0.382g，0.912mmol)与三乙胺(1.01mL，7.29mmol)和亚硫酰氯(0.098mL，1.37mmol)反应。将混合物在0℃下搅拌30min。快速层析(SiO2，0％-50％乙酸乙酯-己烷)，得到粗制的(3aS,7S,7aR)-叔丁基7-(3,6-二氟-9H-咔唑-9-基)四氢-[1,3,2]二氧杂硫杂环戊烯并[4,5-c]吡啶-5(6H)-羧酸酯2-氧化物(0.420g)，无需进一步纯化即将其送至下一步骤。
使用典型步骤B.2将在DMF(2.0mL)中的(3aS,7S,7aR)-叔丁基7-(3,6-二氟-9H-咔唑-9-基)四氢-[1,3,2]二氧杂硫杂环戊烯并[4,5-c]吡啶-5(6H)-羧酸酯2-氧化物(0.420g，0.904mmol)与叠氮化钠(0.176g，2.71mmol)在100℃下反应12h。通过快速层析法纯化(SiO2，0％-50％乙酸乙酯-己烷)，得到(3R,4R,5S)-叔丁基3-叠氮基-5-(3,6-二氟-9H-咔唑-9-基)-4-羟基哌啶-1-羧酸酯(0.245g，两步收率61％)。1H NMR(600MHz,MeOD)δ7.82-7.73(3H,m),7.54-7.53(1H,m),7.23-7.20(2H,m),4.54-4.53(2H,m),4.30(1H,brs),4.15-4.08(1H,m),3.78-3.71(1H,m),3.59(1H,br s),3.00-2.93(1H,m)；13C NMR(150MHz,MeOD)δ158.2,158.1,156.6,156.5,154.9,139.2,135.8,124.4,122.9,114.0,113.8,113.6,113.4,112.48,112.43,110.2,106.1,105.9,105.5,105.3,81.1,72.8,63.1,57.5,48.2,27.3；HRMS m/z 388.1220([M–t-Bu+H+],C18H16F2N5O3要求388.1216)。
(3S,4R,5R)-叔丁基3-(3,6-二氟-9H-咔唑-9-基)-4-羟基-5-(4-(三氟甲氧基)苯基磺酰氨基)哌啶-1-羧酸酯(54)：
使用典型步骤C.1将溶于THF(2.45mL)中的(3R,4R,5S)-叔丁基3-叠氮基-5-(3,6-二氟-9H-咔唑-9-基)-4-羟基哌啶-1-羧酸酯(0.227g，0.512mmol)与三苯基膦(0.148g，0.563mmol)和水(0.001mL，0.055mmol)反应。快速层析(SiO2，100％己烷，50％乙酸乙酯-己烷，5％甲醇-二氯甲烷，17:2:1二氯甲烷:甲醇:35％氢氧化铵)，得到粗制的(3R,4S,5S)-叔丁基3-氨基-5-(3,6-二氟-9H-咔唑-9-基)-4-羟基哌啶-1-羧酸酯(0.216g)，无需进一步纯化即将其送至下一步骤。
使用典型步骤C.2将溶于DMF(1.67mL)中的(3R,4S,5S)-叔丁基3-氨基-5-(3,6-二氟-9H-咔唑-9-基)-4-羟基哌啶-1-羧酸酯(0.216g，0.517mmol)与三乙胺(0.288mL，2.07mmol)和4-(三氟甲氧基)苯-1-磺酰氯(0.096mL，0.568mmol)反应。通过快速层析法纯化(SiO2，17％-25％丙酮-己烷)，得到(3S,4R,5R)-叔丁基3-(3,6-二氟-9H-咔唑-9-基)-4-羟基-5-(4-(三氟甲氧基)苯基磺酰氨基)哌啶-1-羧酸酯54(0.174g，两步收率53％)。1HNMR(600MHz,MeOD)以旋转异构体报告δ8.04(2H,d,J＝9.0Hz),7.80(1H,d,J＝7.2Hz),7.75(1H,d,J＝7.8Hz),7.67(1H,d,J＝6.0Hz),7.49-7.48(1H,m),7.43(2H,d,J＝8.4Hz),7.20(2H,t,J＝7.8Hz),3H[4.60(br s),4.48-4.41(m)],4.32(1H,br s),4.09(1H,br s),3.67(1H,br s),2.98(1H,br s),1.46(9H,br s)；13C NMR(150MHz,MeOD)δ158.2,158.0,156.6,156.5,154.9,151.8,140.5,139.1,135.7,129.2,124.5,122.8,120.9,124.5,122.8,120.9,119.6,114.0,113.8,113.5,113.3,112.3,110.4,106.1,105.9,105.4,105.2,80.9,70.7,57.8,56.5,27.3；以此方式制备的材料表现出[α]25D＝+15.0°(c＝1.0,CH3OH)。HPLC分析:94％ee(CHIRALPAK IA,70:30己烷-EtOH,1.0mL/min,UV:230nm),tR＝4.45min(少量),5.24(主要).HRMS m/z 586.1073([M+H+],C25H21F5N3O6S要求586.1066)。
N-((3R,4R,5S)-5-(3,6-二氟-9H-咔唑-9-基)-4-羟基哌啶-3-基)-4-(三氟甲氧基)苯磺酰胺(55)：
使用典型步骤D将溶于二氯甲烷(0.30mL)中的(3S,4R,5R)-叔丁基3-(3,6-二氟-9H-咔唑-9-基)-4-羟基-5-(4-(三氟甲氧基)苯基磺酰氨基)哌啶-1-羧酸酯54(0.080g，0.124mmol)与三氟乙酸(0.058mL，0.768mmol)反应18h。通过快速层析法纯化(SiO2，50％乙酸乙酯-己烷，17:2:1二氯甲烷:甲醇:35％氢氧化铵)，得到N-((3R,4R,5S)-5-(3,6-二氟-9H-咔唑-9-基)-4-羟基哌啶-3-基)-4-(三氟甲氧基)苯磺酰胺55(0.056，84％)。
1H NMR(600MHz,MeOD)δ8.02(2H,d,J＝9.0Hz),7.78(1H,d,J＝8.4Hz),7.73(1H,d,J＝8.4Hz),7.65(1H,dd,J＝9.0,3.6Hz),7.49(1H,dd,J＝9.0,3.6Hz),7.41(2H,d,J＝8.4Hz),7.19(2H,t,J＝9.0Hz),4.60(1H,br s),4.49(1H,td,J＝11.4,4.8Hz),4.36(1H,t,J＝9.6Hz),3.45(1H,J＝12.6Hz),3.35(1H,td,J＝10.8,4.8Hz),3.20-2.99(1H,m),2.69(1H,J＝12.0Hz)；13C NMR(150MHz,MeOD)δ158.0,157.9,156.5,156.4,151.8,140.7,139.2,135.8,129.2,124.4,122.7,120.8,113.9,113.7,113.4,113.2,112.3,112.2,110.4,110.3,106.0,105.8,105.2,105.1,70.9,59.7,58.2,50.4,46.6；LCMS m/z 542.8352([M+H+],C24H21F5N3O4S要求542.1168)。
(3S,4R,5S)-叔丁基3-(3,6-二氯-9H-咔唑-9-基)-4,5-二羟基哌啶-1-羧酸酯：
使用典型步骤A.1将3,6-二氯-9H-咔唑(0.708g，3.00mmol)与叔丁基5-((叔丁氧基羰基)氧基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸酯(2.15g，7.20mmol)在(R,R)-L1的存在下反应10天，得到粗制的(R)-叔丁基5-(3,6-二氯-9H-咔唑-9-基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸酯(1.28g)，无需进一步纯化即将其送至下一步骤。
使用典型步骤A.2将(R)-叔丁基5-(3,6-二氯-9H-咔唑-9-基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸酯(0.644g，1.44mmol)转化为(3S,4R,5S)-叔丁基3-(3,6-二氯-9H-咔唑-9-基)-4,5-二羟基哌啶-1-羧酸酯(0.646g，两步收率95％)。1H NMR(600MHz,MeOD)δ以旋转异构体的混合物报告δ8.10(2H,br s),7.74-7.58(2H,br s),7.41(2H,br s),4.64-4.63(1H,m),4.29(1H,br s),4.18-4.08(3H,m),3.77-3.52(1H,m),3.28-3.21(1H,m),9H[1.50(br s)；1.45(br s)]；以此方式制备的材料表现出[α]25D＝+24.0°(c＝1.0,CH3OH)。HPLC分析:>99％ee(CHIRALPAK IA-3,80:20:0.1己烷-EtOH-二乙胺,1.0mL/min,UV:254nm),tR＝1.83min；LCMS m/z 395.0596([M+H+-叔丁基],C18H17Cl2N2O4要求395.0560)。
(3R,4R,5S)-叔丁基3-叠氮基-5-(3,6-二氯-9H-咔唑-9-基)-4-羟基哌啶-1-羧酸酯：
使用典型步骤B.1将溶于二氯甲烷(18.3mL)中的(3S,4R,5S)-叔丁基3-(3,6-二氯-9H-咔唑-9-基)-4,5-二羟基哌啶-1-羧酸酯(0.646g，1.43mmol)与三乙胺(1.58mL，11.4mmol)和亚硫酰氯(0.212mL，2.14mmol)反应。将混合物在0℃下搅拌30min。快速层析(SiO2，0％-50％乙酸乙酯-己烷)，得到粗制的(3aS,7S,7aR)-叔丁基7-(3,6-二氯-9H-咔唑-9-基)四氢-[1,3,2]二氧杂硫杂环戊烯并[4,5-c]吡啶-5(6H)-羧酸酯2-氧化物(0.678g)，无需进一步纯化即将其送至下一步骤。
使用典型步骤B.2将溶于DMF(3.0mL)中的(3aS,7S,7aR)-叔丁基7-(3,6-二氯-9H-咔唑-9-基)四氢-[1,3,2]二氧杂硫杂环戊烯并[4,5-c]吡啶-5(6H)-羧酸酯2-氧化物(0.678g，1.36mmol)与叠氮化钠(0.266g，4.09mmol)在100℃下反应12h。通过快速层析法纯化(SiO2，0％-50％乙酸乙酯-己烷)，得到(3R,4R,5S)-叔丁基3-叠氮基-5-(3,6-二氯-9H-咔唑-9-基)-4-羟基哌啶-1-羧酸酯(0.445g，两步收率65％)。1H NMR(600MHz,MeOD)δ8.13-8.09(2H,m),7.76(1H,d,J＝9.0Hz),7.56(1H,d,J＝9.0Hz),7.45-7.41(2H,m),4.60-4.50(2H,m),4.29(1H,br s),4.10-4.09(1H,m),3.72(1H,br s),3.61-3.57(1H,m),2.94(1H,brs),1.49(9H,br s)；13C NMR(150MHz,MeOD)δ154.9,140.8,137.5,126.4,126.0,125.1,125.0,124.6,123.1,120.2,119.6,112.8,110.7,81.1,72.7,63.1,57.5,27.3；HRMS m/z420.0626([M–t-Bu+H+],C18H16Cl2N5O3要求420.0625)。
(3S,4R,5R)-叔丁基3-(3,6-二氯-9H-咔唑-9-基)-4-羟基-5-(4-(三氟甲氧基)苯基磺酰氨基)哌啶-1-羧酸酯(56)：
使用典型步骤C.1将溶于THF(4.60mL)中的(3R,4R,5S)-叔丁基3-叠氮基-5-(3,6-二氯-9H-咔唑-9-基)-4-羟基哌啶-1-羧酸酯(0.425g，0.892mmol)与三苯基膦(0.257g，0.981mmol)和水(0.002mL，0.110mmol)反应。快速层析(SiO2，100％己烷，50％乙酸乙酯-己烷，5％甲醇-二氯甲烷，17:2:1二氯甲烷:甲醇:35％氢氧化铵)，得到粗制的(3R,4S,5S)-叔丁基3-氨基-5-(3,6-二氯-9H-咔唑-9-基)-4-羟基哌啶-1-羧酸酯(0.389g)，无需进一步纯化即将其送至下一步骤。
使用典型步骤C.2将溶于DMF(2.77mL)中的(3R,4S,5S)-叔丁基3-氨基-5-(3,6-二氯-9H-咔唑-9-基)-4-羟基哌啶-1-羧酸酯(0.389g，0.859mmol)与三乙胺(0.479mL，3.44mmol)和4-(三氟甲氧基)苯-1-磺酰氯(0.160mL，0.945mmol)反应。通过快速层析法纯化(SiO2，10％丙酮-己烷)，得到(3S,4R,5R)-叔丁基3-(3,6-二氯-9H-咔唑-9-基)-4-羟基-5-(4-(三氟甲氧基)苯基磺酰氨基)哌啶-1-羧酸酯56(0.315g，两步收率52％)。1H NMR(600MHz,MeOD)δ8.11-8.04(4H,m),7.68(1H,br s),7.49-7.41(5H,m),4.61(1H,br s),4.46-4.40(2H,m),4.31(1H,br s),4.09(1H,br s),3.66(1H,br s),2.98(1H,br s)m 1.46(9H,br s)；13C NMR(150MHz,MeOD)δ154.8,151.8,140.7,140.5,137.3,129.2,126.4,125.9,125.0,124.7,123.1,120.9,120.2,119.5,112.7,110.8,81.0,70.6,57.8,56.5,44.7,43.7,27.3；以此方式制备的材料表现出[α]25D＝+21.0°(c＝1.0,CH3OH)。HPLC分析:>99％ee(CHIRALPAK IA,70:30己烷-EtOH,1.0mL/min,UV:230nm),tR＝5.66min.LCMS m/z618.0447([M–t-Bu+H+],C25H21Cl2F3N3O6S要求618.0475)。
N-((3R,4R,5S)-5-(3,6-二氯-9H-咔唑-9-基)-4-羟基哌啶-3-基)-4-(三氟甲氧基)苯磺酰胺(44)：
使用典型步骤D将溶于二氯甲烷(0.50mL)中的(3S,4R,5R)-叔丁基3-(3,6-二氯-9H-咔唑-9-基)-4-羟基-5-(4-(三氟甲氧基)苯基磺酰氨基)哌啶-1-羧酸酯56(0.160g，0.237mmol)与三氟乙酸(0.112mL，1.47mmol)反应18h。通过快速层析法纯化(SiO2，50％乙酸乙酯-己烷，17:2:1二氯甲烷:甲醇:35％氢氧化铵)，得到N-((3R,4R,5S)-5-(3,6-二氯-9H-咔唑-9-基)-4-羟基哌啶-3-基)-4-(三氟甲氧基)苯磺酰胺44(0.107g，79％)。
1H NMR(600MHz,MeOD)δ8.09(1H.br s),8.04-8.01(3H,m),7.66(1H,d,J＝9.0Hz),7.50(1H,d,J＝9.0Hz),7.40(4H,t,J＝9.6Hz),4.60(1H br s),4.49(1H,td,J＝11.4,4.8Hz),4.33(1H,t,J＝9.6Hz),3.44(1H,t,J＝12.6Hz),3.35(1H,td,J＝11.4,4.8Hz),3.19-3.17(1H,m),3.00(1H,dd,J＝12.6,3.6Hz),2.68(1H,t,J＝12.6Hz)；13C NMR(150MHz,MeOD)δ151.8,140.8,140.7,137.4,129.2,126.3,125.8,124.8,124.7,124.5,123.0,120.8,120.1,119.4,112.7,110.8,70.8,59.7,58.2,50.4,46.5；LCMS m/z575.0924([M+H+],C24H21Cl2F3N3O4S要求575.0577)。
叔丁基3-(9H-咔唑-9-基)-4,5-二羟基哌啶-1-羧酸酯：
使用典型步骤A.1将9H-咔唑(0.334g，2.00mmol)与叔丁基(3,6-二氢-2H-吡喃-3-基)碳酸酯(1.44g，4.80mmol)在三苯基膦配体的存在下反应10天，得到粗制的叔丁基5-((叔丁氧基羰基)氧基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸酯(0.210g)，无需进一步纯化即将其送至下一步骤。
使用典型步骤A.2将叔丁基5-((叔丁氧基羰基)氧基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸酯(0.210g，0.602mmol)转化为叔丁基3-(9H-咔唑-9-基)-4,5-二羟基哌啶-1-羧酸酯(0.140g，两步收率18％)，其以白色固体获得。1H NMR(600MHz,MeOD)δ(旋转异构体的混合物)8.08-8.07(2H,m),7.72-7.59(2H,m),7.41-7.37(2H,m),7.20-7.18(2H,m),4.97-4.95(1H,m),4.72-4.71(1H,m),4.36-4.29(1H,m),4.18-4.16(2H,m),[1H,3.72-3.64(m),3.18(br s)],[9H,1.50(br s),1.43(br s)]；HPLC分析:(CHIRALPAK IA-3,80:20:0.1己烷-EtOH-二乙胺,1.0mL/min),tR＝2.37min(少量),1.60min(主要)；HRMS m/z 283.1441([M+H+],C17H19N2O2要求283.1442)。
叔丁基3-叠氮基-5-(9H-咔唑-9-基)-4-羟基哌啶-1-羧酸酯：
使用典型步骤B.1将溶于二氯甲烷(11.0mL)中的叔丁基3-(9H-咔唑-9-基)-4,5-二羟基哌啶-1-羧酸酯(0.329g，0.860mmol)与三乙胺(0.953mL，6.88mmol)和亚硫酰氯(0.093mL，1.29mmol)反应。将混合物在0℃下搅拌30min。快速层析(SiO2，0％-50％乙酸乙酯-己烷)，得到粗制的叔丁基7-(9H-咔唑-9-基)四氢-[1,3,2]二氧杂硫杂环戊烯并[4,5-c]吡啶-5(6H)-羧酸酯2-氧化物(0.307g)，无需进一步纯化即将其送至下一步骤。
使用典型步骤B.2将溶于DMF(2.0mL)中的叔丁基7-(9H-咔唑-9-基)四氢-[1,3,2]二氧杂硫杂环戊烯并[4,5-c]吡啶-5(6H)-羧酸酯2-氧化物(0.307g，0.716mmol)与叠氮化钠(0.139g，2.14mmol)在100℃下反应12h。通过快速层析法纯化(SiO2，6％-13％乙酸乙酯-己烷)，得到叔丁基3-叠氮基-5-(9H-咔唑-9-基)-4-羟基哌啶-1-羧酸酯(0.185g，两步收率53％)。1H NMR(600MHz,MeOD)δ8.09(2H,dd,J＝21.0,7.2Hz),7.73(1H,d,J＝7.8Hz),7.53(1H,d,J＝7.8Hz),7.43-7.42(2H,m),7.21(2H,br s),4.64-4.30(2H,m),4.30(1H,br s),4.07(1H,br s),3.79(1H,br s),3.59(1H,br s),2.95(1H,br s),1.48(9H,br s)；13C NMR(150MHz,MeOD)δ155.0,141.8,138.6,125.7,125.4,124.3,122.9,120.2,119.6,119.1,111.3,108.8,81.1,72.7,63.2,57.3,27.3；LCMS m/z 352.1497([M–t-Bu+H+],C18H18N5O3要求352.1405)。
叔丁基3-(9H-咔唑-9-基)-4-羟基-5-(4-(三氟甲氧基)苯基磺酰氨基)哌啶-1-羧酸酯(52)：
使用典型步骤C.1将溶于THF(2.0mL)中的叔丁基3-叠氮基-5-(9H-咔唑-9-基)-4-羟基哌啶-1-羧酸酯(0.185g，0.454mmol)与三苯基膦(0.130g，0.499mmol)和水(0.001mL，0.055mmol)反应。快速层析(SiO2，100％己烷，50％乙酸乙酯-己烷，5％甲醇-二氯甲烷，17:1:1二氯甲烷:甲醇:35％氢氧化铵，17:2:1二氯甲烷:甲醇:35％氢氧化铵)，得到粗制的叔丁基3-氨基-5-(9H-咔唑-9-基)-4-羟基哌啶-1-羧酸酯(0.150g)，无需进一步纯化即将其送至下一步骤。
使用典型步骤C.2将溶于DMF(0.63mL)中的叔丁基3-氨基-5-(9H-咔唑-9-基)-4-羟基哌啶-1-羧酸酯(0.075g，0.196mmol)与三乙胺(0.109mL，0.786mmol)和4-(三氟甲氧基)苯-1-磺酰氯(0.036mL，0.216mmol)反应。通过快速层析法纯化(SiO2，17％-25％丙酮-己烷)，得到叔丁基3-(9H-咔唑-9-基)-4-羟基-5-(4-(三氟甲氧基)苯基磺酰氨基)哌啶-1-羧酸酯52(0.097g，两步收率71％)。1H NMR(600MHz,MeOD)δ8.09(1H,d,J＝7.8Hz),8.05-8.04(3H,m),7.67(1H,d,J＝7.8Hz),7.47(1H,d,J＝7.8Hz),7.42-7.37(4H,m),7.20-7.17(2H,m),4.55-4.47(2H,m),4.33(1H,br s),4.08(1H,br s),3.69(1H,br s),2.98(1H,m),1.45(9H,br s)；13C NMR(150MHz,MeOD)δ154.9,151.8,141.7,140.5,138.5,129.3,125.7,125.3,124.4,122.8,120.9,120.2,119.6,119.1,119.0,111.2,109.0,80.9,70.6,57.6,56.6,44.9,43.8,27.4；HRMS m/z 550.1262([M–叔丁基+H+],C25H23F3N3O6S要求550.1255)。
组V(取代的吩恶嗪–哌啶)：
(3S,4R,5S)-叔丁基3-(3,7-双(三氟甲基)-10H-吩恶嗪-10-基)-4,5-二羟基哌啶-1-羧酸酯
使用典型步骤A.1将3,7-双(三氟甲基)-10H-吩恶嗪(0.957g，3.00mmol)与叔丁基5-((叔丁氧基羰基)氧基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸酯(2.15g，7.20mmol)在(R,R)-L1的存在下反应10天，得到粗制的(R)-叔丁基-5-(3,7-双(三氟甲基)-10H-吩恶嗪-10-基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸酯(1.45g)，无需进一步纯化即将其送至下一步骤。
使用典型步骤A.2将(R)-叔丁基5-(3,7-双(三氟甲基)-10H-吩恶嗪-10-基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸酯(0.725g，1.44mmol)转化为(3S,4R,5S)-叔丁基3-(3,7-双(三氟甲基)-10H-吩恶嗪-10-基)-4,5-二羟基哌啶-1-羧酸酯(0.623g，两步收率78％)。1H NMR(600MHz,MeOD)δ以旋转异构体的混合物报告δ7.23-7.21(2H,m),7.18-7.12(2H,m),7.02(2H,br s),4.36(2H,dd,J＝10.8,3.0Hz),2H[4.23-4.17(m)；4.14-4.10(m)],4.02-3.99(1H,m),3.48-3.44(1H,m),1H[3.15(d,J＝13.8Hz)；3.05(d,J＝13.8Hz)],1.50(9H,br s)；以此方式制备的材料表现出[α]25D＝+51.0°(c＝0.25,CH3OH)。HPLC分析:>99％ee(CHIRALPAK IF-3,90:10:0.1己烷-EtOH-二乙胺,1.0mL/min,UV:254nm),tR＝3.87min；HRMS m/z 479.1047([M+H+-t-Bu],C20H17F6N2O5要求479.1037)。
(3R,4R,5S)-叔丁基3-叠氮基-5-(3,7-双(三氟甲基)-10H-吩恶嗪-10-基)-4-羟基哌啶-1-羧酸酯：
使用典型步骤B.1将溶于二氯甲烷(14.4mL)中的(3S,4R,5S)-叔丁基3-(3,7-双(三氟甲基)-10H-吩恶嗪-10-基)-4,5-二羟基哌啶-1-羧酸酯(0.605g，1.13mmol)与三乙胺(1.25mL，9.04mmol)和亚硫酰氯(0.122mL，1.69mmol)反应。将混合物在0℃下搅拌30min。快速层析(SiO2，0％-75％乙酸乙酯-己烷)，得到粗制的(3aS,7S,7aR)-叔丁基7-(3,7-双(三氟甲基)-10H-吩恶嗪-10-基)四氢-[1,3,2]二氧杂硫杂环戊烯并[4,5-c]吡啶-5(6H)-羧酸酯2-氧化物(0.559g)，无需进一步纯化即将其送至下一步骤。
使用典型步骤B.2将溶于DMF(3.0mL)中的(3aS,7S,7aR)-叔丁基7-(3,7-双(三氟甲基)-10H-吩恶嗪-10-基)四氢-[1,3,2]二氧杂硫杂环戊烯并[4,5-c]吡啶-5(6H)-羧酸酯2-氧化物(0.559g，0.962mmol)与叠氮化钠(0.187g，2.88mmol)在100℃下反应12h。通过快速层析法纯化(SiO2，6％-13％乙酸乙酯-己烷)，得到(3R,4R,5S)-叔丁基3-叠氮基-5-(3,7-双(三氟甲基)-10H-吩恶嗪-10-基)-4-羟基哌啶-1-羧酸酯(0.264g，两步收率42％)。1HNMR(600MHz,MeOD)δ7.25-7.23(2H,m),7.13(2H,br s),7.05(2H,br s),4.34-4.17(3H,m),3.69(1H,td,J＝12.0,4.2Hz),3.51-3.41(2H,m),2.88-2.77(1H,m),1.52(9H,br s)；13CNMR(150MHz,MeOD)δ147.9,124.9,124.6,123.1,121.2,116.5,112.8,81.2,71.4,63.7,46.4,45.3,44.5,27.3；LCMS m/z 504.1097([M–t-Bu+H+],C20H16F6N5O4要求504.1101)。
(3S,4R,5R)-叔丁基3-(3,7-双(三氟甲基)-10H-吩恶嗪-10-基)-4-羟基-5-(4-(三氟甲氧基)苯基磺酰氨基)哌啶-1-羧酸酯(57)：
使用典型步骤C.1将溶于THF(2.63mL)中的(3R,4R,5S)-叔丁基3-叠氮基-5-(3,7-双(三氟甲基)-10H-吩恶嗪-10-基)-4-羟基哌啶-1-羧酸酯(0.244g，0.436mmol)与三苯基膦(0.126g，0.478mmol)和水(0.001mL，0.055mmol)反应。快速层析法(SiO2，100％己烷，50％乙酸乙酯-己烷，5％甲醇-二氯甲烷，17:2:1二氯甲烷:甲醇:35％氢氧化铵)，得到粗制的(3R,4S,5S)-叔丁基3-氨基-5-(3,7-双(三氟甲基)-10H-吩恶嗪-10-基)-4-羟基哌啶-1-羧酸酯(0.213g)，无需进一步纯化即将其送至下一步骤。使用典型步骤C.2将溶于DMF(1.29mL)中的(3R,4S,5S)-叔丁基-3-氨基-5-(3,7-双(三氟甲基)-10H-吩恶嗪-10-基)-4-羟基哌啶-1-羧酸酯(0.213g，0.399mmol)与三乙胺(0.223mL，1.59mmol)和4-(三氟甲氧基)苯-1-磺酰氯(0.074mL，0.439mmol)反应。通过快速层析法纯化(SiO2，10％丙酮-己烷)，得到(3S,4R,5R)-叔丁基3-(3,7-双(三氟甲基)-10H-吩恶嗪-10-基)-4-羟基-5-(4-(三氟甲氧基)苯基磺酰氨基)哌啶-1-羧酸酯57(0.179g，两步收率54％)。1H NMR(600MHz,MeOD)δ7.99(2H,d,J＝8.4Hz),7.42(2H,d,J＝8.4Hz),7.21(2H,d,J＝7.8Hz),7.07-7.02(4H,m),4.60(1H,br s),4.31(1H,br s),4.17(1H,br s),3.61-3.58(1H,m),3.38(1H,m),3.12(1H,br s),2.84(1H,br s),1.48(9H,br s)；13C NMR(150MHz,MeOD)δ151.9,147.8,140.4,129.2,124.9,124.6,123.1,121.2,120.9,116.5,112.8,81.0,69.2,64.3,57.1,48.3,44.7,27.3；以此方式制备的材料表现出[α]25D＝+10.0°(c＝1.0,CH3OH)。HPLC分析:>99％ee(CHIRALPAK IA,70:30己烷-EtOH,1.0mL/min,UV:230nm),tR＝4.97min.LCMS m/z702.0925([M–t-Bu+H+],C27H21F9N3O7S要求702.0591)。
N-((3R,4R,5S)-5-(3,7-双(三氟甲基)-10H-吩恶嗪-10-基)-4-羟基哌啶-3-基)-4-(三氟甲氧基)苯磺酰胺(58)：
使用典型步骤D将溶于二氯甲烷(0.30mL)中的(3S,4R,5R)-叔丁基3-(3,7-双(三氟甲基)-10H-吩恶嗪-10-基)-4-羟基-5-(4-(三氟甲氧基)苯基磺酰氨基)哌啶-1-羧酸酯57(0.080g，0.105mmol)与三氟乙酸(0.050mL，0.654mmol)反应18h。通过快速层析法纯化(SiO2，50％乙酸乙酯-己烷，17:2:1二氯甲烷:甲醇:35％氢氧化铵)，得到N-((3R,4R,5S)-5-(3,7-双(三氟甲基)-10H-吩恶嗪-10-基)-4-羟基哌啶-3-基)-4-(三氟甲氧基)苯磺酰胺58(0.039，56％)。1H NMR(600MHz,MeOD)δ7.99(2H,d,J＝9.0Hz),7.42(2H,d,J＝8.4Hz),7.19(2H,d,J＝8.4Hz),7.05(2H,d,J＝8.4Hz),6.99(2H,br s),4.60(1H,br s),4.06(1H,t,J＝9.6Hz),3.68-3.67(1H,m),3.19(3H br s),3.06-3.04(1H,m),2.51(1H,t,J＝12.6Hz)；13C NMR(150MHz,MeOD)δ151.8,147.8,140.6,129.3,124.9,124.8,124.5,124.3,123.1,121.1,120.8,116.6,112.6,69.8,66.2,58.6,50.2；LCMS m/z 658.7123([M+H+],C26H21F9N3O5S要求658.1053)。
替代的环氧化路线
一般方案1
在本申请中描述的PP2A调节剂的替代路线在方案(1)中进行了概述，其中杂环烯丙基碳酸酯首先在钯催化剂存在下与受保护的芳基磺酰胺反应。这可以通过使用手性配体如Trost-DACH双膦控制新形成的手性中心来进行。因此，在手性钯催化剂存在下，使(i)类型的试剂与任选保护的芳基磺酰胺(ii)(例如4-三氟甲氧基苯磺酰胺)反应，得到(iii)类型的对映体富集的烯丙基芳基磺酰胺。保护基团Pg包括但不限于苄基和取代的苄基或烷氧基羰基如Boc或Cbz。受保护的烯丙基磺酰胺(iii)可以以非-非对映选择性方式环氧化，得到环氧化物的非对映体混合物，(iv)，其通过层析技术分离；或者立体选择性环氧化将优先获得一种非对映异构体。环氧化试剂包括过氧酸如mCPBA，二氧杂环丙烷(dioxiranes)如二甲基二氧杂环丙烷，氧氮杂环丙烷(oxaziridines)如3-苯基-2-甲苯磺酰基-1,2-氧氮杂环丙烷，或氢过氧化物如具有过渡金属离子催化作用的叔丁基过氧化氢。在碱如氨基钠、氢化钠或叔丁醇钾的存在下，在非质子溶剂中，通过用三环部分如任选取代的咔唑(carbazole)或吩恶嗪(phenoxazine)处理，将化合物(iv)的任一异构体转化为PP2A激活剂，随后在适合于Pg原始选择的条件下去保护。或者，可以将(iv)的非对映异构体混合物继续进行反应，并在倒数第二个苄基保护的阶段或最终的去保护产物阶段分离异构体。该方法的具体实例示于方案2中。
方案2
合成(R)-N-苄基-N-(3,6-二氢-2H-吡喃-3-基)-4-(三氟甲氧基)苯磺酰胺(iii)：
使用典型的方法，将N-苄基-4-(三氟甲氧基)苯磺酰胺(0.200g，0.603mmol)与叔丁基(3,6-二氢-2H-吡喃-3-基)碳酸酯(0.289g，1.45mmol)在的(R,R)-L1的存在下反应10天，得到(R)-N-苄基-N-(3,6-二氢-2H-吡喃-3-基)-4-(三氟甲氧基)苯磺酰胺(0.228g，92％)。1H NMR(600MHz,MeOD)δ7.89(2H,d,J＝8.4Hz),7.43(2H,d,J＝8.4Hz),7.32(2H,d,J＝7.2Hz),7.26-7.20(3H,m),5.93(1H,d,J＝10.2Hz),5.41(1H,d,J＝10.2Hz),4.66-4.63(1H,m),4.48-4.44(2H,m),3.98-3.91(2H,m),3.70(1H,dd,J＝12.0,4.2Hz),3.55(1H,dd,J＝12.0 3.6Hz)；13C NMR(150MHz,MeOD)δ152.0,140.0,138.6,132.0,129.3,127.9,127.0,123.0,121.2,119.6,68.1,64.5,51.6,48.3；HPLC分析:(CHIRALPAK IA-3,70:30己烷-EtOH-二乙胺,1.0mL/min,UV:254nm),tR＝2.72min(少量),5.10min(主要)；HPLC分析:>94％ee以此方式制备的材料表现出[α]25D＝-93.0°(c＝1.0,CH3OH)；HRMS m/z 414.0989([M+H+],C19H19F3NO4S要求414.0988)。
中间体(iii)的反式立体选择性环氧化采用O’Brien等,Organic Letters,第5卷,第4955-4957页,2003中所报告的条件来进行，得到环氧化物中间体，(iv)-异构体2。环氧化物开环用咔唑在碱如NaNH2的存在下，在甲苯中50-110℃加热下进行1至24小时。苄基的去保护通过用催化剂(如钯碳催化剂或氢氧化钯催化剂)氢解来进行，得到PP2A调节剂。
该合成方法也可以用于合成其他体系，包括那些含有杂芳族三环部分的体系，如方案3所示。
方案3
环砜，Q＝SO2
3,6-二氢-2H-噻喃-3-醇的合成记载于Evans等,J.Am.Chem.Soc.2000,第122卷,第7095–7920页。其可以按照已经描述的那样转化成叔丁基(3,6-二氢-2H-噻喃-3-基)碳酸酯，并以两种方式用于合成PP2A调节剂。首先如方案4中的实例所示，其中条件类似于对吡喃描述的条件，不同之处是可以采用另外的氧化剂在二羟基化步骤以实现环硫的氧化。延长的反应时间或加热也可用在二羟基化步骤中。
方案4
方案5中示出了得到环砜的第二路线；另外的氧化剂或延长的反应时间仍然可以用在环氧化步骤中以实现环硫的氧化。
方案5
细胞存活力测定(IC50测定)
细胞活力测定根据Denizot,F.和R.Lang,Journal of Immunological Methods,1986.89(22):p.271–277进行测定。将H1650肺癌细胞以每孔150,000个细胞铺在12孔板中。在铺板24小时后，如所描述的那样用增加浓度的药物和对照处理细胞。在药物处理48小时后，用100μL的3-(4,5-二甲基噻唑-2-基)-2,5-二苯基四氮唑溴盐(MTT)处理细胞并在37℃下培育2小时。随后将MTT溶液用300μL正丙醇代替并重新等分至96孔板。每个溶液的分光光度分析使用96孔板读数器在600nm下进行一式三份。结果示于表1中：
表1.细胞存活力数据
集落(colony)形成测定
用于克隆形成测定的方法遵循Sangodkar等,J Clin Invest 2012；122:2637-51。
细胞培养和染色：对于A549luc和H1650细胞，将500个细胞接种到6孔板的每个孔中，并使其在药物处理前附着24小时。第二天，用合适剂量的药物或等体积的DMSO处理细胞(每种条件处理重复两次)。对于每种条件，初始处理四天后，耗尽的培养基在用含有等效药物剂量的新鲜培养基替换。最初处理后7天(A549luc)或8天(H1650)收获细胞。简而言之，将培养基从每个孔中吸出，用冰冷的PBS洗涤细胞两次，然后使板在室温下干燥4小时。将细胞在由10％甲醇和10％冰醋酸在蒸馏水中组成的固定溶液中固定1小时，然后在1％(w/v)结晶紫甲醇溶液中染色过夜。第二天，将染色溶液从孔中吸出，并在集落计数前用蒸馏水轻轻洗涤板来除去多余的染色剂。使用ChemiDoc XRS+(Bio-Rad)对集落进行成像，并将图像输出为8位TIFF文件。使用ImageJ中的Colony Counter插件对集落进行计数，集落尺寸定义为4至400个正方形像素之间，最小圆度设置为0.6。将重复的孔平均，以获得每种条件的单一值。可以分别分析A549luc细胞的结果(集落数)和H1650细胞的结果(集落数)。
体内癌症模型
为了评估化合物的体内效果，产生肺癌细胞系H358的皮下异种移植物。将细胞(5×106)注射到6至8周龄的雄性BALB/c nu/nu小鼠(Charles River，Wilmington，MA)的右侧腹(right flank)中。通过卡尺测量，以每周两次评估肿瘤体积。基于每组200mm3的初始肿瘤体积平均值将小鼠随机分配至治疗组。小鼠通过口服灌胃以5mg/kg给药实施例2a BID。在研究期间每周测量两次小鼠肿瘤。每周记录小鼠体重，并且治疗期间的小鼠体重的百分比的计算为：每个时间点的体重/初始体重×100。观察动物的毒性征兆(粘液腹泻、腹部僵硬和体重减轻)并且没有观察到不良迹象。在治疗的第17天，相对于载体对照(C)，化合物显示出对肿瘤(T)生长的统计学显著性抑制，如下表A所示。相对于载体对照组，根据经化合物处理组的动物体重来判断，没有观察到统计学显著性毒性，如下表B所示。
表A
表B
实施例17b的体内数据
为了评估实施例17b在体内的功效，使用H358细胞系利用异种移植物模型。将H358细胞(1×107)注射到6至8周龄的雄性BALB/c nu/nu小鼠的右侧腹中。基于初始肿瘤体积将小鼠随
机分配至治疗组。通过卡尺测量，以每周两次评估肿瘤体积，直到体积达到平均200mm3。通过口服灌胃用载体对照或实施例17b(5mg/kg)BID处理小鼠。治疗时间表启动，并且在研究期间每隔一天测量一次小鼠肿瘤。每周记录小鼠体重，并且治疗期间小鼠体重的百分比计算为：每个时间点的体重/初始体重×100。观察动物的毒性征兆(粘液腹泻、腹部僵硬和体重减轻)并且没有观察到不良迹象。在治疗的第32天，相对于载体对照(C)，化合物显示出对肿瘤(T)生长的统计学显著性抑制，如下表C所示。相对于载体对照组，根据化合物处理组的动物体重来判断，没有观察到统计学显著性毒性，如下表D所示。
表C
表D
本发明的各种实施方式可以在下文中描述：
[1].式I的化合物：
其中：
D选自直接键、-O-、-CH2O-、-OCH2-、-C(＝O)NRD-和–N(RD)C(＝O)-；
RD选自氢和(C1-C6)烷基；
T为苯环或五元或六元杂芳环；
U为苯环或五元或六元杂芳环；
X1、X2、X3和X4在每种情况下独立地选自氢、卤素、硝基、氰基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)卤代烷基、(C1-C6)卤代烷氧基、(C1-C6)卤代烷硫基、-NR1R2、–OR1、–C(O)R1、–OC(O)R1、–C(O)NR1R2、–C(O)OR1、–SR1、–SO2R1和–SO2NR1R2；
R1和R2在每种情况下独立地选自由氢和(C1-C6)烷基所组成的组中；
Q选自–O-、S(O)n-和–NR-；
N为零、1或2；
R选自氢，任选取代的(C1-C6)烷基、(C3-C7)环烷基、芳基或杂芳基；–SO2R3；–SO2N(R3R4)；-C(＝O)R5；-C(＝O)OR5；或-C(＝O)N(R3R4)；其中(C1-C6)烷基、(C3-C7)环烷基、芳基或杂芳基上的所述取代基选自由羟基、卤素、氰基、硝基、氨基、(C1-C4)烷基氨基、(C1-C4)二烷基氨基、(C1-C4)酰基氨基、(C1-C4)烷基磺酰基、(C1-C4)烷硫基、(C1-C4)烷基、(C3-C7)环烷基、(C1-C4)卤代烷基、(C1-C4)卤代烷氧基和(C1-C4)烷氧基所组成的组中；
R3和R4在每种情况下独立地选自氢、(C1-C6)烷基、芳基和芳基烷基，其中，所述芳基或芳基烷基上的芳基任选被以下基团取代：羟基、卤素、氰基、硝基、氨基、(C1-C4)烷基氨基、(C1-C4)二烷基氨基、(C1-C4)酰基氨基、(C1-C4)烷基磺酰基、(C1-C4)烷硫基、(C1-C4)烷基、(C1-C4)卤代烷基、(C1-C4)卤代烷氧基或(C1-C4)烷氧基；
R5选自氢、任选取代的(C1-C4)烷基或任选取代的芳基，其中，所述任选取代基选自由(C1-C3)烷基、OR1、NH2、NHMe、N(Me)2和杂环所组成的组中；
Z1和Z2在每种情况下独立地选自由氢、卤素、硝基、氰基、叠氮、(C1-C6)烷基、(C1-C6)卤代烷基、(C1-C6)卤代烷氧基、-NR1R2、-NR1C(O)R2、–OR1、–C(O)R1、–OC(O)R1、–C(O)NR1R2、–C(O)OR1、–SR1、–SO2R1和–SO2NR1R2所组成的组中。
[2].以上[1]的或根据本发明的其他实施方式所述的化合物，其中D为直接键。
[3].以上[1]的或根据本发明的其他实施方式所述的化合物，其中D为–O-。
[4].以上[1]的或根据本发明的其他实施方式所述的化合物，其中D为-OCH2-。
[5].以上[1]的或根据本发明的其他实施方式所述的化合物，其中D为-C(＝O)NRD-。
[6].以上[1]的或根据本发明的其他实施方式所述的化合物，其中D为–N(RD)C(＝O)-。
[7].以上[1]的或根据本发明的其他实施方式所述的化合物，其中T和U各自独立地选自由苯环和吡啶所组成的组中。
[8].以上[7]的或根据本发明的其他实施方式所述的化合物，其中T和U中的至少一个为苯环。
[9].以上[8]的或根据本发明的其他实施方式所述的化合物，其中T和U均为苯环。
[10].以上[1]、[2]、[3]、[4]、[5]、[6]、[7]、[8]或[9]的或根据本发明的其他实施方式所述的化合物，其中Y为羟基。
[11].以上[1]、[2]、[3]、[4]、[5]、[6]、[7]、[8]或[9]的或根据本发明的其他实施方式所述的化合物，其中Y为氢。
[12].以上[1]、[2]、[3]、[4]、[5]、[6]、[7]、[8]或[9]的或根据本发明的其他实施方式所述的化合物，其中Q为–O-。
[13].以上[1]、[2]、[3]、[4]、[5]、[6]、[7]、[8]或[9]的或根据本发明的其他实施方式所述的化合物，其中Q为–NR-。
[14].以上[13]的或根据本发明的其他实施方式所述的化合物，其中R选自氢；任选被OR1、(C3-C7)环烷基、氟或苯基中的一个或多个取代的(C1-C6)烷基；任选被羟基、甲基或氟中的一个或多个取代的(C3-C7)环烷基；任选被羟基、甲氧基、卤素、硝基、氨基或甲基中的一个或多个取代的芳基；任选被羟基、甲氧基、卤素、硝基、氨基或甲基中的一个或多个取代的杂芳基；–SO2R3；–SO2NR3R4；-C(＝O)R5；-C(＝O)OR5；或-C(＝O)NR3R4；
R3在每种情况下选自氢、(C1-C6)烷基、(C1-C6)卤代烷基、芳基和芳基烷基，其中，所述芳基或芳基烷基的芳基任选被以下基团中的一个或多个取代：羟基、卤素、氰基、硝基、氨基、(C1-C4)烷基氨基、(C1-C4)二烷基氨基、(C1-C4)酰基氨基、(C1-C4)烷基磺酰基、(C1-C4)烷硫基、(C1-C4)烷基、(C1-C4)卤代烷基、(C1-C4)卤代烷氧基和(C1-C4)烷氧基；
R4在每种情况下选自氢和甲基；
R5选自任选取代的(C1-C4)烷基或任选取代的芳基，其中，所述任选取代基选自OH、OMe、OR1、NH2、NHMe、N(Me)2或杂环中的一个或多个。
[15].以上[14]的或根据本发明的其他实施方式所述的化合物，R选自氢；任选被羟基、甲氧基、氟或苯基中的一个或多个取代的(C1-C3)烷基；任选被羟基、氟、甲氧基、硝基、氨基或甲基中的一个或多个取代的苯基；或任选被一个或两个甲基取代的含氮杂芳基。
[16].以上[14]的或根据本发明的其他实施方式所述的化合物，其中R为-C(＝O)R5。
[17].以上[16]的或根据本发明的其他实施方式所述的化合物，其中R5选自(C1-C3)烷基和苯基，其各自可以任选被OR1、NH2、NHMe、N(Me)2和杂环取代。
[18].以上[14]的或根据本发明的其他实施方式所述的化合物，其中R为-C(＝O)OR5。
[19].以上[18]的或根据本发明的其他实施方式所述的化合物，其中R5选自由苯基和(C1-C4)烷基所组成的组中，其各自均可以被OR1取代。
[20].以上[14]的或根据本发明的其他实施方式所述的化合物，其中R为–SO2R3。
[21].以上[20]的或根据本发明的其他实施方式所述的化合物，其中R3选自由(C1-C6)烷基、CF3和芳基所组成的组中；其中所述芳基任选被羟基、卤素、氰基、氨基、或(C1-C4)烷氧基取代。
[22].以上[14]的或根据本发明的其他实施方式所述的化合物，其中R为SO2NR3R4。
[23].以上[22]的或根据本发明的其他实施方式所述的化合物，其中R3选自由氢、(C1-C3)烷基和任选被羟基、卤素、氰基、氨基或甲氧基取代的芳基所组成的组中；并且R4为氢或甲基。
[24].以上[14]的或根据本发明的其他实施方式所述的化合物，其中R为-C(＝O)NR3R4。
[25].以上[24]的或根据本发明的其他实施方式所述的化合物，其中R3选自由氢、(C1-C3)烷基和任选被羟基、卤素、氰基、氨基或甲氧基取代的芳基所组成的组中；并且R4为氢或甲基。
[26].以上[1]、[2]、[3]、[4]、[5]或[6]的或根据本发明的其他实施方式所述的化合物，其中Q为–S(O)2-。
[27].以上[1]、[2]、[3]、[4]、[5]、[6]、[7]、[8]或[9]的或根据本发明的其他实施方式所述的化合物，其中X1、X2、X3和X4中的零个、一个或两个在每种情况下独立地选自卤素和卤代(C1-C6)烷基，并且其余为氢。
[28].以上[27]的或根据本发明的其他实施方式所述的化合物，其中X1、X2、X3和X4中的一个或两个在每种情况下独立地选自氯、氟和氟代(C1-C3)烷基，并且其余为氢。
[29].以上[1]、[2]、[3]、[4]、[5]、[6]、[7]、[8]或[9]的或根据本发明的其他实施方式所述的化合物，其中Z1和Z2在每种情况下独立地选自氢、卤素、卤代(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基和卤代(C1-C6)烷氧基。
[30].以上[29]的或根据本发明的其他实施方式所述的化合物，其中Z1为氢并且Z2选自氢、卤素、卤代(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基和卤代(C1-C6)烷氧基。
[31].以上[30]的或根据本发明的其他实施方式所述的化合物，其中Z2为氢、氟、氯、三氟甲基、甲氧基或三氟甲氧基。
[32].以上[31]的或根据本发明的其他实施方式所述的化合物，其中Z2在磺酰基的对位与苯环连接。
[33].以上[1]、[2]、[3]、[4]、[5]、[6]、[7]、[8]或[9]的或根据本发明的其他实施方式所述的化合物，其中相对立体化学为式II：
[34].以上[33]的或根据本发明的其他实施方式所述的化合物，其为式IIIa：
[35].以上[33]的或根据本发明的其他实施方式所述的化合物，其为式IIIb：
[36].以上[1]的或根据本发明的其他实施方式所述的化合物，其为式
[37].以上[1]的或根据本发明的其他实施方式所述的化合物，其为式：
[38].以上[1]的或根据本发明的其他实施方式所述的化合物，其为式：
[39].以上[1]的或根据本发明的其他实施方式所述的化合物，其为式：
[40].以上[36]、[37]、[38或[39]的或根据本发明的其他实施方式所述的化合物，其中Z1为氢并且Z2选自氢、卤素、卤代(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基或卤代(C1-C6)烷氧基。
[41].以上[40]的或根据本发明的其他实施方式所述的化合物，其中Z2为氢、氟、氯、三氟甲基、甲氧基或三氟甲氧基。
[42].以上[41]的或根据本发明的其他实施方式所述的化合物，其中Z2为三氟甲氧基。
[43].用于治疗患者的疾病的方法，所述疾病选自：
(a)癌症
(b)糖尿病
(c)自身免疫疾病
(d)年龄起病蛋白毒性疾病
(e)心里障碍
(f)寻常痤疮
(g)实体器官移植排斥
(h)移植物抗宿主病
(i)心脏肥大
(j)病毒感染，以及
(k)寄生虫感染；
该方法包括向患者给药治疗有效量的以上[1]、[2]、[3]、[4]、[5]、[6]、[7]、[8]、[9]、[36]、[37]、[38]或[39]中的或根据本发明的其他实施方式所述的化合物。
[44].以上[43]的或根据本发明的其他实施方式所述的方法，其中所述癌症选自由卵巢癌、胰腺癌、肾细胞癌、乳腺癌、前列腺癌、肺癌、肝细胞癌、神经胶质瘤、白血病、淋巴瘤、结肠直肠癌和肉瘤所组成的组中。
[45].以上[43]的或根据本发明的其他实施方式所述的方法，其用于治疗癌症，其中所述癌症是化疗抗性癌症。
[46].以上[45]的或根据本发明的其他实施方式所述的方法，其中所述方法进一步包括给药一种或多种额外的癌症化疗试剂。
[47].以上[43]的或根据本发明的其他实施方式所述的方法，其用于治疗年龄起病蛋白毒性疾病，其中所述疾病选自：阿尔茨海默氏病、帕金森病、亨廷顿舞蹈病和肌萎缩性侧索硬化症。
[48].以上[43]的或根据本发明的其他实施方式所述的方法，其用于治疗病毒感染。
[49].以上[48]的或根据本发明的其他实施方式所述的方法，其中病毒感染由选自由以下病毒所组成的组中病毒引起：流感、HIV-1、HPV、腺病毒、BKV、EBV、JCV、HCV、MCV、多瘤病毒、SV40、HTLV-1、HSV-1、CMV、乙型肝炎、BPV-1、人类T细胞嗜淋巴病毒1型、日本脑炎病毒、RSV和西尼罗河病毒。
[50].以上[43]的或根据本发明的其他实施方式所述的方法，其用于治疗寄生虫感染。
[51].以上[50]的或根据本发明的其他实施方式所述的方法，其中所述寄生虫感染由选自由疟原虫和泰勒虫所组成的组中的寄生虫引起。
[52].用于在癌症治疗中恢复对一种或多种化疗试剂的敏感性的方法，所述方法包括给药有效量的以上[1]、[2]、[3]、[4]、[5]、[6]、[7]、[8]、[9]、[36]、[37]、[38]或[39]中的或根据本发明的其他实施方式所述的化合物。
[53].用于治疗患者的疾病或病症的方法，其中所述疾病或病症涉及PI3K-AKT-FOXO信号通路的失调，所述方法包括向患者给药治疗有效量的以上[1]、[2]、[3]、[4]、[5]、[6]、[7]、[8]、[9]、[36]、[37]、[38]或[39]中的或根据本发明的其他实施方式所述的化合物。
[54].用于治疗患者的疾病或病症的方法，其中所述疾病或病症涉及Myc依赖性信号通路的失调，所述方法包括向患者给药治疗有效量的以上[1]、[2]、[3]、[4]、[5]、[6]、[7]、[8]、[9]、[36]、[37]、[38]或[39]中的或根据本发明的其他实施方式所述的化合物。
[55].含有药学上可接受的载体和以上[1]、[2]、[3]、[4]、[5]、[6]、[7]、[8]、[9]、[36]、[37]、[38]或[39]中的或根据本发明的其他实施方式所述的化合物的药物组合物。
本发明的各种实施方式可以在下文中描述：
[101].式I的化合物：
其中：
D选自直接键、-O-、-CH2O-、-OCH2-、-C(＝O)NRD-和–N(RD)C(＝O)-；
RD选自氢和(C1-C6)烷基；
T为苯环或五元或六元杂芳环；
U为苯环或五元或六元杂芳环；
X1、X2、X3和X4在每种情况下独立地选自氢、卤素、硝基、氰基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)卤代烷基、(C1-C6)卤代烷氧基、(C1-C6)卤代烷硫基、-NR1R2、–OR1、–C(O)R1、–OC(O)R1、–C(O)NR1R2、–C(O)OR1、–SR1、–SO2R1和–SO2NR1R2；
R1和R2在每种情况下独立地选自由氢和(C1-C6)烷基所组成的组中；
Q选自–O-、S(O)n-和–NR-；
N为零、1或2；
R选自氢，任选取代的(C1-C6)烷基、(C3-C7)环烷基、芳基或杂芳基；–SO2R3；–SO2N(R3R4)；-C(＝O)R5；-C(＝O)OR5；或-C(＝O)N(R3R4)；其中(C1-C6)烷基、(C3-C7)环烷基、芳基或杂芳基上的所述取代基选自由羟基、卤素、氰基、硝基、氨基、(C1-C4)烷基氨基、(C1-C4)二烷基氨基、(C1-C4)酰基氨基、(C1-C4)烷基磺酰基、(C1-C4)烷硫基、(C1-C4)烷基、(C3-C7)环烷基、(C1-C4)卤代烷基、(C1-C4)卤代烷氧基和(C1-C4)烷氧基所组成的组中；
R3和R4在每种情况下独立地选自氢、(C1-C6)烷基、芳基和芳基烷基，其中，所述芳基或芳基烷基上的芳基任选被以下基团取代：羟基、卤素、氰基、硝基、氨基、(C1-C4)烷基氨基、(C1-C4)二烷基氨基、(C1-C4)酰基氨基、(C1-C4)烷基磺酰基、(C1-C4)烷硫基、(C1-C4)烷基、(C1-C4)卤代烷基、(C1-C4)卤代烷氧基或(C1-C4)烷氧基；
R5选自氢、任选取代的(C1-C4)烷基或任选取代的芳基，其中，所述任选取代基选自由(C1-C3)烷基、OR1、NH2、NHMe、N(Me)2和杂环所组成的组中；
Y选自氢或羟基；
V选自苯基、六元杂芳环、呋喃和噻吩；
Z1和Z2在每种情况下独立地选自由氢、卤素、硝基、氰基、叠氮、(C1-C6)烷基、(C1-C6)卤代烷基、(C1-C6)卤代烷氧基、(C1-C6)卤代烷硫基、-NR1R2、-NR1C(O)R2、-NR1C(O)OR6、–OR1、–C(O)R1、–OC(O)R1、–C(O)NR1R2、–C(O)OR1、–SR1、–SO2R1和–SO2NR1R2所组成的组中；并且
R6为(C1-C8)烃。
[102].以上[101]的或根据本发明的其他实施方式所述的化合物，其中D为直接键。
[103].以上[101]的或根据本发明的其他实施方式所述的化合物，其中D为–O-。
[104].以上[101]的或根据本发明的其他实施方式所述的化合物，其中D为-OCH2-。
[105].以上[101]的或根据本发明的其他实施方式所述的化合物，其中D为-C(＝O)NRD-。
[106].以上[101]的或根据本发明的其他实施方式所述的化合物，其中D为–N(RD)C(＝O)-。
[107].以上[101]的或根据本发明的其他实施方式所述的化合物，其中T和U各自独立地选自由苯环和吡啶所组成的组中。
[108].以上[107]的或根据本发明的其他实施方式所述的化合物，其中T和U中的至少一个为苯环。
[109].以上[108]的或根据本发明的其他实施方式所述的化合物，其中T和U均为苯环。
[110].以上[101]、[102]、[103]、[104]、[105]、[106]、[107]、[108]或[109]的或根据本发明的其他实施方式所述的化合物，其中Y为羟基。
[111].以上[101]、[102]、[103]、[104]、[105]、[106]、[107]、[108]或[109]的或根据本发明的其他实施方式所述的化合物，其中Y为氢。
[112].以上[101]、[102]、[103]、[104]、[105]、[106]、[107]、[108]或[109]的或根据本发明的其他实施方式所述的化合物，其中Q为–O-。
[113].以上[101]、[102]、[103]、[104]、[105]、[106]、[107]、[108]或[109]的或根据本发明的其他实施方式所述的化合物，其中Q为–NR-。
[114].以上[113]的或根据本发明的其他实施方式所述的化合物，其中R选自氢；任选被OR1、(C3-C7)环烷基、氟或苯基中的一个或多个取代的(C1-C6)烷基；任选被羟基、甲基或氟中的一个或多个取代的(C3-C7)环烷基；任选被羟基、甲氧基、卤素、硝基、氨基或甲基中的一个或多个取代的芳基；任选被羟基、甲氧基、卤素、硝基、氨基或甲基中的一个或多个取代的杂芳基；–SO2R3；–SO2NR3R4；-C(＝O)R5；-C(＝O)OR5；或-C(＝O)NR3R4；
R3在每种情况下选自氢、(C1-C6)烷基、(C1-C6)卤代烷基、芳基和芳基烷基，其中，所述芳基或芳基烷基的芳基任选被以下基团中的一个或多个取代：羟基、卤素、氰基、硝基、氨基、(C1-C4)烷基氨基、(C1-C4)二烷基氨基、(C1-C4)酰基氨基、(C1-C4)烷基磺酰基、(C1-C4)烷硫基、(C1-C4)烷基、(C1-C4)卤代烷基、(C1-C4)卤代烷氧基和(C1-C4)烷氧基；
R4在每种情况下选自氢和甲基；
R5选自任选取代的(C1-C4)烷基或任选取代的芳基，其中，所述任选取代基选自OR1、NH2、NHMe、N(Me)2或杂环中的一个或多个。
[115].以上[114]的或根据本发明的其他实施方式所述的化合物，其中R选自氢；任选被羟基、甲氧基、氟或苯基中的一个或多个取代的(C1-C3)烷基；任选被羟基、氟、甲氧基、硝基、氨基或甲基中的一个或多个取代的苯基；或任选被一个或两个甲基取代的含氮杂芳基。
[116].以上[114]的或根据本发明的其他实施方式所述的化合物，其中R为-C(＝O)R5。
[117].以上[116]的或根据本发明的其他实施方式所述的化合物，其中R5选自(C1-C3)烷基和苯基，其各自可以任选被OR1、NH2、NHMe、N(Me)2和杂环取代。
[118].以上[114]的或根据本发明的其他实施方式所述的化合物，其中R为-C(＝O)OR5。
[119].以上[118]的或根据本发明的其他实施方式所述的化合物，其中R5选自由苯基和(C1-C4)烷基所组成的组中，其各自均可以被OR1取代。
[120].以上[114]的或根据本发明的其他实施方式所述的化合物，其中R为–SO2R3。
[121].以上[120]的或根据本发明的其他实施方式所述的化合物，其中R3选自由(C1-C6)烷基、CF3和芳基所组成的组中；其中所述芳基任选被羟基、卤素、氰基、氨基、或(C1-C4)烷氧基取代。
[122].以上[114]的或根据本发明的其他实施方式所述的化合物，其中R为SO2NR3R4。
[123].以上[122]的或根据本发明的其他实施方式所述的化合物，其中R3选自由氢、(C1-C3)烷基和任选被羟基、卤素、氰基、氨基或甲氧基取代的芳基所组成的组中；并且R4为氢或甲基。
[124].以上[114]的或根据本发明的其他实施方式所述的化合物，其中R为-C(＝O)NR3R4。
[125].以上[124]的或根据本发明的其他实施方式所述的化合物，其中R3选自由氢、(C1-C3)烷基和任选被羟基、卤素、氰基、氨基或甲氧基取代的芳基所组成的组中；并且R4为氢或甲基。
[126].以上[101]、[102]、[103、[104]、[105]或[106]的或根据本发明的其他实施方式所述的化合物，其中Q为–S(O)2-。
[127].以上[101]、[102]、[103、[104]、[105]、[106]、[107]、[109]或[109]的或根据本发明的其他实施方式所述的化合物，其中X1、X2、X3和X4中的零个、一个或两个在每种情况下独立地选自卤素、(C1-C6)烷基和卤代(C1-C6)烷基，并且其余为氢。
[128].以上[127]的或根据本发明的其他实施方式所述的化合物，其中X1、X2、X3和X4中的一个或两个在每种情况下独立地选自氯、氟、(C1-C4)烷基和氟代(C1-C3)烷基，并且其余为氢。
[129].以上[101]、[102]、[103、[104]、[105]、[106]、[107]、[109]或[109]的或根据本发明的其他实施方式所述的化合物，其中Z1和Z2在每种情况下独立地选自氢、卤素、卤代(C1-C6)烷基、-NR1C(O)OR6、(C1-C6)烷氧基和卤代(C1-C6)烷氧基。
[130].以上[129]的或根据本发明的其他实施方式所述的化合物，其中Z1为氢并且Z2选自氢、卤素、卤代(C1-C6)烷基、-NR1C(O)OR6、(C1-C6)烷氧基和卤代(C1-C6)烷氧基。
[131].以上[130]的或根据本发明的其他实施方式所述的化合物，其中Z2为氢、氟、氯、三氟甲基、-NHBoc、甲氧基或三氟甲氧基。
[132].以上[131]的或根据本发明的其他实施方式所述的化合物，其中Z2在磺酰基的对位与环V连接。
[133].以上[101]、[102]、[103、[104]、[105]、[106]、[107]、[109]或[109]的或根据本发明的其他实施方式所述的化合物，其中相对立体化学为式IIa或IIb：
[134].以上[133]的或根据本发明的其他实施方式所述的化合物，其为式IIIa或IIIb：
[135].以上[133]的或根据本发明的其他实施方式所述的化合物，其为式IIIc或IIId：
[136].以上[101]的或根据本发明的其他实施方式所述的化合物，其为式：
[137].以上[101]的或根据本发明的其他实施方式所述的化合物，其为式：
[138].以上[101]的或根据本发明的其他实施方式所述的化合物，其为式：
[139].以上[101]的或根据本发明的其他实施方式所述的化合物，其为式：
[140].以上[136]、[137]、[138]或[139]的或根据本发明的其他实施方式所述的化合物，其中Z1为氢并且Z2选自氢、卤素、卤代(C1-C6)烷基、-NR1C(O)OR6、(C1-C6)烷氧基或卤代(C1-C6)烷氧基。
[141].以上[140]的或根据本发明的其他实施方式所述的化合物，其中Z2为氢、氟、氯、三氟甲基、-NHBoc、甲氧基或三氟甲氧基。
[142].以上[141]的或根据本发明的其他实施方式所述的化合物，其中Z2为三氟甲氧基。
[143].以上[101]至[142]中任一项的或根据本发明的其他实施方式所述的化合物，其中V为苯基。
[144].用于治疗患者的疾病的方法，所述疾病选自：
(a)癌症
(b)糖尿病
(c)自身免疫疾病
(d)年龄起病蛋白毒性疾病
(e)心里障碍
(f)寻常痤疮
(g)实体器官移植排斥
(h)移植物抗宿主病
(i)心脏肥大
(j)病毒感染，以及
(k)寄生虫感染；
该方法包括向患者给药治疗有效量的以上[101]-[143]中任一的或根据本发明的其他实施方式所述的化合物。
[145].以上[144]的或根据本发明的其他实施方式所述的方法，其中所述癌症选自由卵巢癌、胰腺癌、肾细胞癌、乳腺癌、前列腺癌、肺癌、肝细胞癌、神经胶质瘤、白血病、淋巴瘤、结肠直肠癌和肉瘤所组成的组中。
[146].以上[144]的或根据本发明的其他实施方式所述的方法，其用于治疗癌症，其中所述癌症是化疗抗性癌症。
[147].以上[146]的或根据本发明的其他实施方式所述的方法，其中所述方法进一步包括给药一种或多种额外的癌症化疗试剂。
[148].以上[144]的或根据本发明的其他实施方式所述的方法，其用于治疗年龄起病蛋白毒性疾病，其中所述疾病选自：阿尔茨海默氏病、帕金森病、亨廷顿舞蹈病和肌萎缩性侧索硬化症。
[149].以上[144]的或根据本发明的其他实施方式所述的方法，其用于治疗病毒感染。
[150].以上[149]的或根据本发明的其他实施方式所述的方法，其中病毒感染由选自由以下病毒所组成的组中病毒引起：流感、HIV-1、HPV、腺病毒、BKV、EBV、JCV、HCV、MCV、多瘤病毒、SV40、HTLV-1、HSV-1、CMV、乙型肝炎、BPV-1、人类T细胞嗜淋巴病毒1型、日本脑炎病毒、RSV和西尼罗河病毒。
[151].以上[144]的或根据本发明的其他实施方式所述的方法，其用于治疗寄生虫感染。
[152].以上[151]的或根据本发明的其他实施方式所述的方法，其中所述寄生虫感染由选自由疟原虫和泰勒虫所组成的组中的寄生虫引起。
[153].用于在癌症治疗中恢复对一种或多种化疗试剂的敏感性的方法，所述方法包括给药有效量的以上[101]-[143]中任一的或根据本发明的其他实施方式所述的化合物。
[154].用于治疗患者的疾病或病症的方法，其中所述疾病或病症涉及PI3K-AKT-FOXO信号通路的失调，所述方法包括向患者给药治疗有效量的以上[101]-[143]中任一的或根据本发明的其他实施方式所述的化合物。
[155].用于治疗患者的疾病或病症的方法，其中所述疾病或病症涉及Myc依赖性信号通路的失调，所述方法包括向患者给药治疗有效量的以上[101]-[143]中任一的或根据本发明的其他实施方式所述的化合物。
[156].含有药学上可接受的载体和以上[101]-[143]中任一的或根据本发明的其他实施方式所述的化合物的药物组合物。
尽管为了说明的目的已经阐述了典型的实施方式，但是前面的描述和实施例不应该被认为是对本发明的范围的限制。因此，在不脱离本发明的精神和范围的情况下，本领域技术人员可以想到各种修改、改变和替代。
Claims (32)
1.式I的化合物：
其中：
D选自直接键和-O-；
T为苯环或吡啶环；
U为苯环；
X1和X3在每种情况下独立地选自氢、卤素、(C1-C6)烷基和(C1-C6)卤代烷基；
X2和X4在每种情况下独立地选自氢；
Q选自–O-和–NR-；
R选自氢，任选取代的(C1-C6)烷基、(C3-C7)环烷基、苯基、吡啶环或嘧啶环；–SO2R3；–SO2N(R3R4)；-C(＝O)R5；-C(＝O)OR5；或-C(＝O)N(R3R4)；其中(C1-C6)烷基上的所述任选取代基为(C1-C4)烷氧基；
R3和R4在每种情况下独立地选自氢、(C1-C6)烷基和苯基；
R5选自任选取代的(C1-C4)烷基和苯基，其中，所述任选取代基选自由OR1和吗啉环所组成的组中；
Y为羟基；
V选自苯基、吡啶环和噻吩；
Z1为氢；
Z2选自由氢、卤素、叠氮、(C1-C6)烷基、(C1-C6)卤代烷基、(C1-C6)卤代烷氧基、-NR1R2、-NR1C(O)OR6和–OR1所组成的组中；并且
R1和R2在每种情况下独立地选自由氢和(C1-C6)烷基所组成的组中；
R6为(C1-C8)烃。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中，D为直接键。
3.根据权利要求1所述的化合物，其中，D为–O-。
4.根据权利要求1-3中任一项所述的化合物，其中，T和U均为苯环。
5.根据权利要求1所述的化合物，其中，(C1-C6)卤代烷基为三氟甲基。
6.根据权利要求1所述的化合物，其中，Q为–O-。
7.根据权利要求1所述的化合物，其中，Q为–NR-。
8.根据权利要求7所述的化合物，其中，R选自氢；未取代的(C1-C6)烷基；未取代的(C3-C7)环烷基；未取代的苯基；–SO2R3；–SO2NR3R4；-C(＝O)R5；或-C(＝O)NR3R4；
R3在每种情况下选自氢、未取代的(C1-C6)烷基和未取代的苯基；
R4在每种情况下选自氢和甲基；
R5为未取代的(C1-C4)烷基。
9.根据权利要求8所述的化合物，其中，R为氢。
10.根据权利要求1所述的化合物，其中，X1和X3在每种情况下独立地选自卤素和氢。
11.根据权利要求1所述的化合物，其中，Z2选自氢、卤素、卤代(C1-C6)烷基和卤代(C1-C6)烷氧基。
12.根据权利要求1所述的化合物，其中，相对立体化学为式IIa：
13.根据权利要求1所述的化合物，其中，相对立体化学为式IIb：
14.根据权利要求1所述的化合物，其为式：
15.根据权利要求1所述的化合物，其为式：
16.根据权利要求1所述的化合物，其为式：
17.根据权利要求1所述的化合物，其为式：
18.根据权利要求1所述的化合物，其为式：
19.据权利要求1所述的化合物，其为式：
20.根据权利要求1所述的化合物，其为式：
21.根据权利要求1所述的化合物，其为式：
22.根据权利要求12-21中任一项所述的化合物，其中，Z2为三氟甲氧基。
23.根据权利要求1所述的化合物，其中，V为苯基。
24.根据权利要求1所述的化合物，其中，所述化合物如式IIa所示：
其中：
D选自直接键或-O-；
T为苯环；
U为苯环；
X1、X2、X3和X4在每种情况下独立地选自氢和卤素；
Q选自–O-和–NH-；
Y为羟基；
V为苯基；
Z1为氢；
Z2为氢、氯、三氟甲基或三氟甲氧基。
25.根据权利要求1所述的化合物，其中，所述化合物选自以下化合物中的一种：
26.根据权利要求1所述的化合物，其中，所述化合物为
27.根据权利要求1所述的化合物，其中，所述化合物为
28.根据权利要求1所述的化合物，其中，所述化合物为
29.根据权利要求1所述的化合物，其中，所述化合物为
30.选自
的化合物。
31.权利要求1-30中任意一项所述的化合物在制备用于治疗患有癌症的患者的药物中的应用，
包括向患者给药治疗有效量的权利要求1-30中任意一项所述的化合物。
32.含有药学上可接受的载体和根据权利要求1-30中任一项所述的化合物的药物组合物。
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