KR20200083515A - 2고리 설폰 및 설폭사이드, 및 이의 사용 방법 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 신규한 하기 화학식 I의 화합물, 상기 화합물을 포함하는 약학 조성물, 및 상기 화합물의 사용 방법을 제시한다:
[화학식 I]
Figure pct00416

상기 식에서, R1, RB1, RB2, n, p, q, 고리 A 및 고리 B는 본원에 기재된 바와 같다.
상기 화학식 I의 화합물은 RIP1 키나제 억제제이고, 이에 따라 염증성, 신경퇴행성 및 기타 장애의 치료에 유용하다.

Description

2고리 설폰 및 설폭사이드, 및 이의 사용 방법
관련 출원에 대한 교차 참조
본원은 2017년 10월 31일 출원된 US 62/579,392를 우선권 주장하고, 상기 출원은 그 전체가 본원에 참조로 혼입된다.
발명 분야
본 발명은 포유동물에서의 치료 및/또는 예방에 유용한 유기 화합물, 특히, 염증, 세포 사멸 등과 관련된 질환 및 장애를 치료하는데 유용한 RIP1 키나제 억제제에 관한 것이다.
수용체-상호작용 단백질-1("RIP1") 키나제는 세린/트레오닌 단백질 키나제이다. RIP1은, 특히, 프로그램화된 세포 사멸 경로(예컨대 세포괴사(necroptosis))의 중재와 관련된 세포 신호전달의 조절제이다. 가장 잘 연구된 형태의 세포괴사형 세포 사멸은 TNFα(종양 괴사 인자)에 의해 개시되지만, 세포괴사는 또한, TNFα 사멸 리간드 계열의 다른 일원(Fas 및 TRAIL/Apo2L), 인터페론, 톨(Toll)-유사 수용체(TLR) 신호전달, 및 DNA 센서 DAI(인터페론 조절 인자의 DNA-의존성 활성제)를 통한 바이러스 감염에 의해 유도될 수 있다[문헌 1 내지 3]. TNFR1(TNF 수용체 1)에 TNFα가 결합하면, TNFR1 삼량체화 및 세포내 복합체(복합체-I) 형성을 촉발한다. TRADD(TNF 수용체-관련 사멸 도메인 단백질)는 TNFR1의 세포내 사멸 도메인에 결합하고, 이들 단백질 둘 다에 존재하는 사멸 도메인을 통해 단백질 키나제 RIP1(수용체-상호작용 단백질 1)을 모집한다[문헌 4]. TNFR1-관련 신호전달 복합체로의 초기 모집 이후, RIP1은 제 2 세포질 복합체(복합체-II)로 이동한다[문헌 5 내지 7]. 복합체-II는 단백질 FADD(Fas-관련 단백질), RIP1, 카스파제-8 및 cFLIP를 함유하는 사멸 도메인에 의해 형성된다. 카스파제-8이 충분히 활성화되지 않거나 이의 활성이 차단되는 경우, 단백질 키나제 RIP3이 상기 복합체로 모집되어 네크로좀(necrosome)을 형성하고, 이것이 세포괴사형 세포 사멸 개시를 유발할 것이다[문헌 8 내지 10]. 네크로좀이 형성되면, RIP1 및 RIP3은 세포괴사형 세포 사멸에 필수적인 일련의 자가(auto) 및 교차 인산화 사건에 관여한다. 세포괴사는 임의의 상기 2개의 키나제에서의 돌연변이를 불활성화시키는 키나제에 의해, 또는 RIP1 키나제 억제제(네크로스타틴) 또는 RIP3 키나제 억제제에 의해 화학적으로 완전히 차단될 수 있다[문헌 11 내지 13]. RIP3의 인산화는 세포괴사형 세포 사멸의 핵심 요소인 의사-키나제(pseudokinase) MLKL(혼합된 계통 키나제 도메인-유사(mixed lineage kinase domain-like))의 결합 및 인산화를 허용한다[문헌 14 및 15].
세포괴사는 심근 경색증, 뇌졸중, 아테롬성 동맥경화증, 허혈성-재관류 손상, 염증성 장 질환, 망막 변성 및 다수의 다른 통상적 임상 장애에서의 중대한 병리생리학적 관련성을 가진다[문헌 16]. 따라서, RIP1 키나제 활성의 선택적 억제제가, 상기 경로에 의해 매개되고 염증 및/또는 세포괴사형 세포 사멸과 관련된 질환의 잠재적 치료제로서 바람직하다.
RIP1 키나제 억제제는 선행 기재된 바 있다. 최초로 공개된, RIP1 키나제 활성 억제제는 네크로스타틴 1(Nec-1)이었다[문헌 17]. RIP1 키나제 활성을 차단하는 다양한 능력을 가진 Nec-1의 변형된 버전이 상기 초기 발견의 뒤를 이었다[문헌 11 및 18]. 최근에는 네크로스타틴 부류의 화합물과 구조적으로 상이한 추가적인 RIP1 키나제 억제제가 기재되었다[문헌 19, 20 및 21].
상기 인용된 참고문헌 각각을 그 전체로 본원에 참고로 인용한다.
참고문헌
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문헌 21. WO 2014/125444.
문헌 22. WO 2017/004500.
하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이 본원에 제시된다:
[화학식 I]
Figure pct00001
상기 식에서,
R1은 C1-C6 알킬, C3-C6 사이클로알킬, CH2-(C3-C6 사이클로알킬), C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알킬, C1-C6 할로알콕시, C1-C6 알킬-N(RN)2, 페닐, 벤질, 4 내지 8원 헤테로사이클릴 및 5 내지 6원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되되, R1은 할로겐, C1-C6 알킬, C3-C6 사이클로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알킬, C1-C6 할로알콕시, C1-C6 알킬-N(RN)2, 하이드록시, C1-C6 하이드록시알킬, 시아노, C1-C6 시아노알킬, C(O)C1-C6 알킬, 페닐, 벤질, CH2-(C3-C6 사이클로알킬), 5 내지 6원 헤테로아릴 및 CH2-(5 내지 6원 헤테로아릴)로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 치환기로 임의적으로 치환되고;
n은 0, 1 또는 2이고;
각각의 R2는 독립적으로 C1-C6 알킬, C3-C6 사이클로알킬, C1-C6 알콕시 및 C1-C6 할로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 2개의 R2는 이들이 둘다 부착되는 질소 원자와 함께 4 내지 6원 헤테로고리를 형성하고;
A 고리 및 B 고리는 융합되어 다고리 시스템을 형성하되, A 고리는 (i) 2 또는 3개의 질소 원자, (ii) 하나의 질소 원자 및 하나의 산소 원자, 또는 (iii) 하나의 질소 원자 및 하나의 황 원자만을 이의 헤테로원자로서 갖는 5원 헤테로방향족 고리이되, A 고리는 탄소 원자에서 플루오로, 클로로, 메틸 및 트라이플루오로메틸로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나의 치환기로 임의적으로 치환되고; B 고리는 4 내지 8원 탄소고리이거나, 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 4 내지 8원 헤테로고리이고;
p는 1 또는 2고 q는 0 또는 1이거나; p는 0이고 q는 1이고;
p가 1일 때, RB1은 R3a이고, p가 2일 때, RB1은 독립적으로 R3a 또는 R3b이고, 각각의 R3a 및 R3b가 존재할 때, 이는 독립적으로 할로겐, 듀테로, 하이드록시, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C3-C6 사이클로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, C1-C6 티오알킬, C1-C6 알킬-N(R2)2 및 시아노로 이루어진 군으로부터 선택되고, 2개의 C1-C6 알킬 치환기는 함께 가교된 고리 또는 스피로고리를 형성할 수 있고, B 고리의 질소 원자가 치환되는 경우, 상기 치환기는 할로겐, 시아노, 또는 질소 원자에 직접 결합된 산소 또는 황 원자를 갖는 C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시 또는 C1-C6 티오알킬이 아니고;
q가 1일 때, RB2는 C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C3-C6 사이클로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, C1-C6 티오알킬, C1-C6 알킬-N(R2)2, 페닐, 벤질, CH2-(C3-C6 사이클로알킬), CH2CH2-(C3-C6 사이클로알킬), CH2-(4 내지 6원 헤테로사이클릴), CH2CH2-(4 내지 6원 헤테로사이클릴), 5 내지 6원 헤테로아릴 및 CH2-(5 내지 6원 헤테로아릴)로 이루어진 군으로부터 선택되는 R4이고;
R4가 페닐, 헤테로아릴 또는 벤질일 때, 상기 페닐 또는 헤테로아릴 고리는 할로겐, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, C1-C4 알콕시, C1-C4 할로알콕시 및 시아노로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 임의적으로 치환된다.
또한, 본원에서는 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 담체 또는 부형제를 포함하는 약학 조성물을 제시한다. 특정 양태는 경구 전달에 적합한 약학 조성물을 포함한다.
또한, 본원에서는 경구 전달에 적합한, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 담체 또는 부형제의 경구 제형을 제시한다.
또한, 본원에서는 후술되어 있는 RIP1 키나제와 관련된 염증 및 세포 사멸 등과 관련된 질환 및 장애의 치료 방법을 제시한다.
또한, 본원에서는 화합물 치료 활성 물질로서 사용하기 위한 화합물 또는 약학 조성물을 제시한다.
또한, 본원에서는 후술되어 있는 RIP1 키나제와 관련된 염증 및 세포 사멸 등과 관련된 질환 및 장애의 치료를 위한 화합물 또는 약학 조성물의 용도를 제시한다.
또한, 본원에서는 후술되어 있는 RIP1 키나제와 관련된 염증 및 세포 사멸 등과 관련된 질환 및 장애의 치료용 약제의 제조를 위한 화합물 또는 약학 조성물의 용도를 제시한다.
또한, 본원에서는 후술되어 있는 RIP1 키나제와 관련된 염증 및 세포 사멸 등과 관련된 질환 및 장애의 치료에 사용하기 위한 화합물 또는 약학 조성물을 제시한다.
정의
본원에서 제시되는 바와 같이, 모든 화학식 및 포괄적인 화학 구조는 당업자가 이해하는 바와 같이, 적당한 원자가 및 원자들 간의 화학적으로 안정한 결합을 제시하는 것으로 해석되어야 한다. 적절한 경우, 상기 치환기는 하나보다 많은 인접 원자에 결합될 수 있다(예컨대 2개의 결합이 존재하는 경우, 알킬은 메틸렌을 포함함).
본원에서 제시되는 화학식에서, "할로겐" 또는 "할로"는 불소, 염소 및 브롬(즉, F, Cl, Br)을 지칭한다.
"알킬"은 달리 명시적으로 정의되지 않는 한, 임의적으로 치환된 직쇄 또는 분지쇄 C1-C12 알킬 기를 지칭한다. 일부 양태에서, 알킬은 C1-C6 알킬 기를 지칭한다. 예시적인 알킬 기는 메틸, 에틸, 프로필, 이소-프로필, n-부틸, 이소-부틸, tert-부틸, sec-부틸, n-펜틸, n-헥실, n-헵틸, 및 n-옥틸을 포함한다. 본원에서 제시되는 치환된 알킬 기는 할로겐, 시아노, 트라이플루오로메틸, 메톡시, 에톡시, 다이플루오로메톡시, 트라이플루오로메톡시, C3-C6 사이클로알킬, 페닐, OH, CO2H, CO2(C1-C4 알킬), NH2, NH(C1-C4 알킬), N(C1-C4 알킬)2, NH(C=O)C1-C4 알킬, (C=O)NH(C1-C4 알킬), (C=O)N(C1-C4 알킬)2, S(C1-C4 알킬), SO(C1-C4 알킬), SO2(C1-C4 알킬), SO2NH(C1-C4 알킬), SO2N(C1-C4 알킬)2, 및 NHSO2(C1-C4 알킬)로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환된다. 일부 양태에서, 치환된 알킬 기는 1 또는 2개의 치환기를 가진다. 일부 양태에서, 알킬 기는 비치환된다.
"사이클로알킬"은 달리 명시적으로 정의되지 않는 한, 임의적으로 치환된 C3-C12 사이클로알킬 기를 지칭하고, 스피로고리 및 가교된 2고리 기를 포함하며, 이때 치환기는 할로겐, 시아노, 트라이플루오로메틸, 메톡시, 에톡시, 다이플루오로메톡시, 트라이플루오로메톡시, C3-C6 사이클로알킬, 페닐, OH, CO2H, CO2(C1-C4 알킬), NH2, NH(C1-C4 알킬), N(C1-C4 알킬)2, NH(C=O)C1-C4 알킬, (C=O)NH(C1-C4 알킬), (C=O)N(C1-C4 알킬)2, S(C1-C4 알킬), SO(C1-C4 알킬), SO2(C1-C4 알킬), SO2NH(C1-C4 알킬), SO2N(C1-C4 알킬)2, 및 NHSO2(C1-C4 알킬)로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 양태에서, 사이클로알킬은 C3-C6 사이클로알킬 기를 지칭한다. 일부 양태에서, C3-C6 사이클로알킬 기는 임의적으로 1 내지 3개의 할로겐 원자로 치환된다. 일부 양태에서, C3-C6 사이클로알킬 기는 임의적으로 1 내지 3개의 불소 원자로 치환된다. 예시적인 C3-C6 사이클로알킬 기는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸 및 사이클로헥실을 포함한다. 예시적인 C3-C12 사이클로알킬 기는 바이사이클로[3.1.0]헥실, 바이사이클로[2.1.1]헥실, 사이클로헵틸, 바이사이클[4.1.0]헵틸, 스피로[4.2]헵틸, 사이클로옥틸, 스피로[4.3]옥틸, 스피로[5.2]옥틸, 바이사이클로[2.2.1]헵탄일, 바이사이클[2.2.2]옥탄일, 아다만틸, 데칼린일, 및 스피로[5.4]데칸일을 추가로 포함한다. 적절한 경우, 사이클로알킬 기는 상기 사이클로알킬 기와 또다른 고리 시스템 사이에 1개 초과의 화학 결합이 존재하도록, 다른 기에 융합될 수 있다. 일부 양태에서, 사이클로알킬 기는 비치환된다.
"할로알킬"은 달리 명시적으로 정의되지 않는 한, 하나 이상의 수소 원자가 할로겐으로 대체된, 직쇄 또는 분지쇄 C1-C12 알킬 기를 지칭한다. 일부 양태에서, 할로알킬은 C1-C6 할로알킬 기를 지칭한다. 일부 양태에서, 할로알킬 기의 1 내지 3개의 수소 원자가 할로겐으로 대체된다. 일부 양태에서, 할로알킬 기의 모든 수소 원자가 할로겐으로 대체된다(예컨대 트라이플루오로메틸). 일부 양태에서, 할로알킬은 본원에 정의된 바와 같고, 이때 할로겐은 각각의 경우 불소이다. 예시적인 할로알킬 기는 플루오로메틸, 다이플루오로메틸, 트라이플루오로메틸, 트라이플루오로에틸, 및 펜타플루오로에틸을 포함한다.
"알콕시"는 달리 명시적으로 정의되지 않는 한, 각각의 경우 2개의 탄소 원자 사이에 하나 이상의 산소 원자가 존재하는 직쇄 또는 분지쇄 C1-C12 알킬 기를 지칭한다. 일부 양태에서, 알콕시는 C1-C6 알콕시 기를 지칭한다. 일부 양태에서, 본원에서 제시되는 C1-C6 알콕시 기는 1개의 산소 원자를 가진다. 예시적인 알콕시 기는 메톡시, 에톡시, CH2OCH3, CH2CH2OCH3, CH2OCH2CH3, CH2CH2OCH2CH3, CH2OCH2CH2CH3, CH2CH2CH2OCH3, CH2OCH(CH3)2, CH2OC(CH3)3, CH(CH3)OCH3, CH2CH(CH3)OCH3, CH(CH3)OCH2CH3, CH2OCH2OCH3, CH2CH2OCH2CH2OCH3, 및 CH2OCH2OCH2OCH3를 포함한다.
"사이클로알콕시"는 달리 명시적으로 정의되지 않는 한, 고리이고 1개의 산소 원자를 함유하는 C4-C10 또는 C4-C6 알콕시 기(상기 정의된 바와 같음)를 지칭한다. 예시적인 사이클로알콕시 기는 옥세탄일, 테트라하이드로퓨란일, 및 테트라하이드로피란일을 포함한다.
"할로알콕시"는 달리 명시적으로 정의되지 않는 한, 각각의 경우 2개의 탄소 원자 사이에 1 또는 2개의 산소 원자가 존재하는 C1-C6 할로알킬 기(상기 정의된 바와 같음)를 지칭한다. 일부 양태에서, 본원에서 제시되는 C1-C6 할로알콕시 기는 1개의 산소 원자를 가진다. 예시적인 할로알콕시 기는 OCF3, OCHF2 및 CH2OCF3를 포함한다.
"티오알킬"은 달리 명시적으로 정의되지 않는 한, 산소 원자가 황 원자로 대체된 C1-C12 또는 C1-C6 알콕시 기(상기 정의된 바와 같음)를 지칭한다. 일부 양태에서, 티오알킬 기는 1 또는 2개의 산소 원자로 치환된 황 원자를 포함할 수 있다(즉, 알킬설폰 및 알킬설폭사이드). 예시적인 티오알킬 기는 각각의 경우 각각의 산소 원자가 황 원자로 대체된, 상기 알콕시의 정의에서 예시된 것들이다.
"티오사이클로알킬"은 달리 명시적으로 정의되지 않는 한, 고리이고 1개의 황 원자를 함유하는 C4-C10 또는 C4-C6 티오알킬 기(상기 정의된 바와 같음)을 지칭한다. 일부 양태에서, 티오사이클로알킬 기의 황 원자는 1 또는 2개의 산소 원자로 치환된다(즉, 고리 설폰 또는 설폭사이드). 예시적인 티오사이클로알킬 기는 티에탄일, 티올란일, 티안일, 1,1-다이옥소티올란일, 및 1,1-다이옥소티안일을 포함한다.
"헤테로사이클릴"은 달리 명시적으로 정의되지 않는 한, 고리 내에 탄소 이외에, 산소, 질소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 원자를 갖는 단일 포화된 또는 부분적으로 불포화된 4원 내지 8원 고리를 지칭한다. 상기 용어는 또한, 1개 이상의 포화된 또는 부분적으로 불포화된 고리를 갖는 다중 축합된 고리 시스템을 포함하고, 상기 다중 축합된 고리 시스템은 7 내지 12개의 원자를 갖고 추가로 하기에 기술된다. 따라서, 상기 용어는 고리 내에, 산소, 질소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택되는 약 1 내지 4개의 헤테로원자 및 약 1 내지 7개의 탄소 원자를 갖는 단일 포화된 또는 부분적으로 불포화된 고리(예컨대 3원, 4원, 5원, 6원, 7원 또는 8원 고리)를 포함한다. 상기 고리는 C-분지화될 수 있다(즉, C1-C4 알킬로 치환됨). 상기 고리는 하나 이상(예컨대 1, 2 또는 3개)의 옥소 기로 치환될 수 있고, 황 및 질소 원자는 이들의 산화된 형태로도 존재할 수 있다. 예시적인 헤테로고리는 비제한적으로, 아제티딘일, 테트라하이드로퓨란일 및 피페리딘일을 포함한다. 상기 다중 축합된 고리 시스템의 고리는 원자가 요건이 허용되는 경우, 융합된 결합, 스피로 결합 및 가교된 결합을 통해 서로 연결될 수 있다. 상기 다중 축합된 고리 시스템의 개별적인 고리들이 서로에 대해 임의의 순서로 연결될 수 있음을 이해해야 한다. 또한, 다중 축합된 고리 시스템의 부착 위치가, 헤테로고리에 대해 상기 정의된 바와 같이, 상기 다중 축합된 고리 시스템의 임의의 위치일 수 있음을 이해해야 한다. 또한, 헤테로고리 또는 헤테로고리의 다중 축합된 고리 시스템에 대한 부착 위치는 상기 헤테로사이클릴 기의 임의의 적합한 원자(예컨대 탄소 원자 및 질소 원자)일 수 있음을 이해해야 한다. 예시적인 헤테로고리는 비제한적으로, 아지리딘일, 아제티딘일, 피롤리딘일, 피페리딘일, 호모피페리딘일, 모폴린일, 티오모폴린일, 피페라진일, 테트라하이드로퓨란일, 다이하이드로옥사졸릴, 테트라하이드로피란일, 테트라하이드로티오피란일, 1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀릴, 벤즈옥사진일, 다이하이드로옥사졸릴, 크로만일, 1,2-다이하이드로피리딘일, 2,3-다이하이드로벤조퓨란일, 1,3-벤조다이옥솔릴, 1,4-벤조다이옥산일, 스피로[사이클로프로판-1,1'-이소인돌린일]-3'-온, 이소인돌린일-1-온, 2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄일, 이미다졸리딘-2-온, N-메틸피페리딘, 이미다졸리딘, 피라졸리딘, 부티로락탐, 발레로락탐, 이미다졸리딘온, 히단토인, 다이옥솔란, 프탈이미드, 1,4-다이옥산, 티오모폴린, 티오모폴린-S-옥사이드, 티오모폴린-S,S-옥사이드, 피란, 3-피롤린, 티오피란, 피론, 테트라하이드로티오펜, 퀴누클리딘, 트로판, 2-아자스피로[3.3]헵탄, (1R,5S)-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄, (1s,4s)-2-아자바이사이클로[2.2.2]옥탄, (1R,4R)-2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.2]옥탄 및 피롤리딘-2-온을 포함한다.
일부 양태에서, 상기 헤테로사이클릴은 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 C4-C10 헤테로사이클릴이다. 일부 양태에서, 상기 헤테로사이클릴 기는 2고리 또는 스피로고리가 아니다. 일부 양태에서, 상기 헤테로사이클릴은 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 C5-C6 헤테로사이클릴이고, 이때 3개의 헤테로원자가 존재하는 경우, 적어도 2개는 질소이다.
"아릴"은 달리 명시적으로 정의되지 않는 한, 모든 탄소 방향족 단일 고리 또는 모든 다중 축합된 탄소 고리 시스템을 지칭하며, 이때 상기 고리 중 적어도 하나는 방향족이고, 상기 아릴 기는 6 내지 20개의 탄소 원자, 6 내지 14개의 탄소 원자, 6 내지 12개의 탄소 원자, 또는 6 내지 10개의 탄소 원자를 가진다. 아릴은 페닐 라디칼을 포함한다. 아릴은 또한, 약 9 내지 20개의 탄소 원자를 갖는 다중 축합된 고리 시스템(예컨대 2, 3 또는 4개의 고리를 포함하는 고리 시스템)을 포함하며, 이때 적어도 하나의 고리는 방향족이고, 나머지 고리들은 방향족일 수 있거나 방향족이 아닐 수 있다(즉, 카보사이클). 상기 다중 축합된 고리 시스템은 상기 다중 축합된 고리 시스템의 임의의 카보사이클 상에서 하나 이상(예컨대 1, 2 또는 3개)의 옥소 기로 임의적으로 치환된다. 상기 다중 축합된 고리 시스템의 고리들은 원자가 요건이 허용되는 경우, 융합된 결합, 스피로 결합 및 가교된 결합을 통해 서로 연결될 수 있다. 다중 축합된 고리 시스템의 부착 부위가, 상기 정의된 바와 같이, 상기 고리 시스템의 임의의 위치(예컨대 상기 고리의 방향족 또는 카보사이클 부분)가 될 수 있음을 이해해야 한다. 예시적인 아릴 기는 페닐, 인덴일, 나프틸, 1,2,3,4-테트라하이드로나프틸, 안트라센일 등을 포함한다.
"헤테로아릴"은 달리 명시적으로 정의되지 않는 한, 고리 내에 탄소 이외의 하나 이상의 원자를 갖는 5원 또는 6원 방향족 고리를 지칭하며, 이때 상기 원자는 산소, 질소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택된다. "헤테로아릴"은 또한, 8 내지 16개의 원자를 갖고 하나 이상의 상기 방향족 고리를 갖는 다중 축합된 고리 시스템을 포함하며, 상기 다중 축합된 고리 시스템은 하기에 추가로 기술된다. 따라서, "헤테로아릴"은 산소, 질소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택되는 약 1 내지 4개의 헤테로원자 및 약 1 내지 6개의 탄소 원자의 단일 방향족 고리를 포함한다. 상기 황 및 질소 원자는 산화된 형태로도 존재할 수 있되, 단, 상기 고리는 방향족이다. 예시적인 헤테로아릴 고리 시스템은 비제한적으로, 피리딜, 피리미딘일, 옥사졸릴 또는 퓨릴을 포함한다. "헤테로아릴"은 또한, 다중 축합된 고리 시스템(예컨대 2 또는 3개의 고리를 포함하는 고리 시스템)을 포함하며, 이때 헤테로아릴 기(상기 정의된 바와 같음)는 헤테로아릴(예를 들어 나프티리딘일, 예컨대 1,8-나프티리딘일을 형성함), 헤테로고리(예를 들어 1,2,3,4-테트라하이드로나프티리딘일, 예컨대 1,2,3,4-테트라하이드로-1,8-나프티리딘일을 형성함), 탄소고리(예를 들어 5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀릴을 형성함) 및 아릴(예를 들어 인다졸릴을 형성함)로부터 선택되는 하나 이상의 고리과 축합되어, 다중 축합된 고리 시스템을 형성한다. 따라서, 헤테로아릴(단일 방향족 고리 또는 다중 축합된 고리 시스템)은 헤테로아릴 고리 내에 1 내지 15개의 탄소 원자 및 약 1 내지 6개의 헤테로원자를 가진다. 상기 다중 축합된 고리 시스템은 상기 축합된 고리의 카보사이클 또는 헤테로고리 부분 상에서 하나 이상(예컨대 1, 2, 3 또는 4개)의 옥소 기로 임의적으로 치환될 수 있다. 상기 다중 축합된 고리 시스템의 고리들은 원자가 요건이 허용되는 경우, 융합된 결합, 스피로 결합 및 가교된 결합을 통해 서로 연결될 수 있다. 상기 다중 축합된 고리 시스템의 개별적인 고리가 서로에 대해 임의의 순서로 연결될 수 있음을 이해해야 한다. 또한, 다중 축합된 고리 시스템의 부착 위치가, 헤테로아릴에 대해 상기 정의된 바와 같이, 상기 다중 축합된 고리 시스템의 임의의 위치(예컨대 상기 다중 축합된 고리 시스템의 헤테로아릴, 헤테로고리, 아릴 또는 카보사이클 부분)가 될 수 있음을 이해해야 한다. 또한, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴 다중 축합된 고리 시스템에 대한 부착 위치가 헤테로아릴 또는 헤테로아릴 다중 축합된 고리 시스템의 임의의 적합한 원자, 예를 들어 탄소 원자 및 헤테로원자(예컨대 질소)가 될 수 있음을 이해해야 한다. 예시적인 헤테로아릴은 비제한적으로, 피리딜, 피롤릴, 피라진일, 피리미딘일, 피리다진일, 피라졸릴, 티엔일, 인돌릴, 이미다졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 퓨릴, 옥사다이아졸릴, 티아다이아졸릴, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 벤조티아졸릴, 벤즈옥사졸릴, 인다졸릴, 퀸옥살릴, 퀸아졸릴, 5,6,7,8-테트라하이드로이소퀴놀린일, 벤조퓨란일, 벤즈이미다졸릴, 티아나프텐일, 피롤로[2,3-b]피리딘일, 퀸아졸린일-4(3H)-온, 트라이아졸릴, 4,5,6,7-테트라하이드로-1H-인다졸 및 3b,4,4a,5-테트라하이드로-1H-사이클로프로파[3,4]사이클로펜타[1,2-c]피라졸을 포함한다.
본원에서 용어 "키랄"은 거울상 짝의 비-중첩성 특성을 갖는 분자를 지칭하고, 용어 "비키랄"은 이의 거울상 짝에 대해 중첩가능한 분자를 지칭한다.
본원에서 용어 "입체 이성질체"는 동일한 화학 구성을 갖지만 공간 내 원자 또는 기의 배열에 대하여 상이한 화합물을 지칭한다.
본원에서 화학 구조 내의 결합을 가로지르는 물결선 "
Figure pct00002
"는 물결형 결합이 화학 구조 내에서 분자의 나머지 부분과 만나는 결합의 부착 위치를 나타낸다.
본원에서 용어 "C-연결된"은 상기 용어가 기술하는 기가, 고리 탄소 원자를 통해 분자의 나머지 부분에 부착됨을 의미한다.
본원에서 용어 "N-연결된"은 상기 용어가 기술하는 기가, 고리 질소 원자를 통해 분자의 나머지 부분에 부착됨을 의미한다.
"부분입체 이성질체"는 2개 이상의 키랄성 중심을 갖고 이의 분자들이 서로에 대해 거울상이 아닌 입체 이성질체를 지칭한다. 부분입체 이성질체들은 상이한 물리적 특성(예컨대 융점, 비점, 스펙트럼 특성 및 반응성)을 가진다. 부분입체 이성질체들의 혼합물은 고 해상도 분석 절차(예컨대 전기영동 및 크로마토그래피) 하에 분리될 수 있다.
"거울상 이성질체"는 서로에 대해 중첩가능하지 않은 화합물의 2개의 입체 이성질체를 지칭한다.
본 명세서에 사용된 입체화학적 정의 및 관례는 일반적으로 문헌[S. P. Parker, Ed, McGraw-Hill Dictionary of Chemical Terms (1984) McGraw-Hill Book Company, New York; and Eliel, E. and Wilen, S., "Stereochemistry of Organic Chemicals", John Wiley & Sons, Inc, New York, 1994]을 따른다. 본 발명의 화합물은 비대칭 또는 키랄 중심을 함유할 수 있고, 따라서 상이한 입체 이성질체 형태로 존재한다. 본 발명의 화합물의 모든 입체 이성질체 형태, 예컨대 비제한적으로 부분입체 이성질체, 거울상 이성질체 및 아트로프 이성질체뿐만 아니라 이들의 혼합물, 예컨대 라세미 혼합물도 본 발명의 일부를 구성한다. 수많은 유기 화합물이 광학 활성 형태로 존재한다(즉, 평면-편광된 광의 평면을 회전시키는 능력을 나타낸다). 광학 활성 화합물을 나타내는데 있어서, 접두사 D 및 L, 또는 R 및 S는 키랄 중심(들)에 대한 분자의 절대 배열을 의미한다. 접두사 d 및 l, 또는 (+) 및 (-)는 화합물에 의한 평면-편광된 광의 회전 부호를 나타내는데 사용되고, (-) 또는 l은 화합물이 좌선성임을 의미한다. (+) 또는 d 접두어가 있는 화합물은 우선성이다. 제시된 화학 구조에서, 이들 입체 이성질체는 서로 거울상이라는 것을 제외하고는 동일하다. 특정 입체 이성질체가 또한 거울상 이성질체로 지칭될 수 있고, 이러한 이성질체들의 혼합물은 종종 거울상 이성질체 혼합물로 지칭된다. 거울상 이성질체의 50:50 혼합물은 라세미 혼합물 또는 라세미체라 지칭되며, 화학 반응 또는 과정에서 입체선택성 또는 입체특이성이 없는 경우에 나타날 수 있다. "라세미 혼합물" 및 "라세미체"라는 용어는 광학 활성이 없는 2개의 거울상 이성질체들의 등몰(equimolar) 혼합물을 지칭한다.
본원 화학식의 화합물에서 결합이 비-입체화학적 방식으로(예컨대 편평하게) 도시되는 경우, 상기 결합이 부착되는 원자는 모든 입체화학적 가능성을 포함한다. 본원 화학식의 화합물에서, 한정된 입체화학적 방식(예컨대 굵은 선, 굵은 쐐기선, 점선 또는 점선형 쐐기선)으로 결합이 도시되는 경우, 입체화학적 결합이 부착된 원자는 달리 언급되지 않는 한, 도시된 절대 입체 이성질체가 풍부한 것으로 이해되어야 한다. 하나의 양태에서, 상기 화합물은 도시된 절대 입체 이성질체가 51% 이상일 수 있다. 또다른 양태에서, 상기 화합물은 도시된 절대 입체 이성질체가 80% 이상일 수 있다. 또다른 양태에서, 상기 화합물은 도시된 절대 입체 이성질체가 90% 이상일 수 있다. 또다른 양태에서, 상기 화합물은 도시된 절대 입체 이성질체가 95% 이상일 수 있다. 또다른 양태에서, 상기 화합물은 도시된 절대 입체 이성질체가 97% 이상일 수 있다. 또다른 양태에서, 상기 화합물은 도시된 절대 입체 이성질체가 98% 이상일 수 있다. 또다른 양태에서, 상기 화합물은 도시된 절대 입체 이성질체가 99% 이상일 수 있다.
본원에서 용어 "호변 이성질체" 또는 "호변 이성질체 형태"는 낮은 에너지 장벽을 통해 상호전환가능한, 상이한 에너지의 구조 이성질체들을 지칭한다. 예를 들어 양성자 호변 이성질체(양성자성 호변 이성질체로도 지칭됨)는 양성자의 이동을 통한 상호전환, 예컨대 케토-에놀 및 이민-엔아민 이성질체화를 포함한다. 원자가 호변 이성질체는 결합 전자의 일부의 재편성에 의한 상호전환을 포함한다.
본원에서 용어 "용매화물"은 하나 이상의 용매 분자와 본 발명의 화합물의 회합체 또는 복합체를 지칭한다. 용매화물을 형성하는 용매의 예는 비제한적으로 물, 이소프로판올, 에탄올, 메탄올, DMSO, 에틸 아세테이트, 아세트산 및 에탄올아민을 포함한다. 용어 "수화물"은 용매 분자가 물인 복합체이다.
본원에서 용어 "보호 기"는 화합물 상의 특정 작용 기를 차단하거나 보호하는데 통상적으로 사용되는 치환기를 지칭한다. 예를 들어 "아미노-보호 기"는 화합물에서 아미노 작용기를 차단하거나 보호하는 아미노 기에 부착된 치환기이다. 적합한 아미노-보호 기는 아세틸, 트라이플루오로아세틸, t-부톡시카보닐(BOC), 벤질옥시카보닐(CBZ) 및 9-플루오렌일메틸렌옥시카보닐(Fmoc)을 포함한다. 유사하게, "하이드록시-보호 기"는 하이드록시 작용기를 차단하거나 보호하는 하이드록시 기의 치환기를 지칭한다. 적합한 보호 기는 아세틸 및 실릴을 포함한다. "카복시-보호 기"는 카복시 작용기를 차단하거나 보호하는 카복시 기의 치환기를 지칭한다. 통상적인 카복시-보호 기는 페닐설폰일에틸, 시아노에틸, 2-(트라이메틸실릴)에틸, 2-(트라이메틸실릴)에톡시메틸, 2-(p-톨루엔설폰일)에틸, 2-(p-나이트로페닐설펜일)에틸, 2-(다이페닐포스피노)-에틸, 나이트로에틸 등을 포함한다. 보호 기 및 이의 사용에 대한 일반적인 설명은 문헌[P.G.M. Wuts and T.W. Greene, Greene's Protective Groups in Organic Synthesis 4th edition, Wiley-Interscience, New York, 2006]을 참조한다.
본원에서 용어 "포유동물"은 비제한적으로, 인간, 마우스, 래트, 기니 피그, 원숭이, 개, 고양이, 말, 소, 돼지 및 양을 포함한다.
본원에서 용어 "약학적으로 허용가능한 염"은 본원에 기술된 화합물 상에서 발견되는 특정 치환기에 따라, 비교적 무독성 산 또는 염기를 사용하여 제조된, 활성 화합물의 염을 포함하는 것으로 의도된다. 본 발명의 화합물이 비교적 산성 작용기를 함유하는 경우, 염기 부가 염은 무용매로 또는 적합한 비활성 용매 중에서, 상기 화합물의 중성 형태를 충분한 양의 목적하는 염기와 접촉시킴으로써 수득할 수 있다. 약학적으로 허용가능한 무기 염기로부터 유도된 염의 예는 알루미늄, 암모늄, 칼슘, 구리, 제2 철, 제1 철, 리튬, 마그네슘, 망간, 2가 망간, 칼륨, 나트륨, 아연 등을 포함한다. 약학적으로 허용가능한 유기 염기로부터 유도된 염의 예는 1차, 2차 및 3차 아민(예를 들어 치환된 아민, 고리 아민, 자연 발생적 아민, 예컨대 아르기닌, 베타인, 카페인, 콜린, N,N'-다이벤질에틸렌다이아민, 다이에틸아민, 2-다이에틸아미노에탄올, 2-다이메틸아미노에탄올, 에탄올아민, 에틸렌다이아민, N-에틸모폴린, N-에틸피페리딘, 글루카민, 글루코사민, 히스티딘, 하이드라바민, 이소프로필아민, 리신, 메틸글루카민, 모폴린, 피페라진, 피페리딘, 폴리아민 수지, 프로카인, 푸린, 테오브로민, 트라이에틸아민, 트라이메틸아민, 트라이프로필아민, 트로메타민 등)의 염을 포함한다. 본 발명의 화합물이 비교적 염기성 작용기를 함유하는 경우, 산 부가 염은 무용매로 또는 적합한 비활성 용매 중에서, 상기 화합물의 중성 형태를 충분한 양의 목적하는 산과 접촉시킴으로 수득할 수 있다. 약학적으로 허용가능한 산 부가 염의 예는 무기 산(예컨대 염산, 브롬화수소산, 질산, 카본산, 일수소 카본산, 인산, 일수소 인산, 이수소 인산, 황산, 일수소 황산, 요오드화 수소산, 또는 아인산)으로부터 유도된 염뿐만 아니라, 비교적 무독성 유기 산(예컨대 아세트산, 프로피온산, 이소부티르산, 말론산, 벤조산, 석신산, 수베르산, 푸마르산, 만델산, 프탈산, 벤젠설폰산, p-톨릴설폰산, 시트르산, 타르타르산, 메탄설폰산 등)으로부터 유도된 염을 포함한다. 이는 또한, 아미노산의 염(예컨대 아르기네이트) 및 유기산(예컨대 글루쿠론산 또는 갈락투론산)의 염 등을 포함한다(예를 들어 문헌[Berge, S. M., et al, "Pharmaceutical Salts", Journal of Pharmaceutical Science, 1977, 66, 1-19]참조). 본 발명의 특정 화합물은 상기 화합물이 염기 부가 염 또는 산 부가 염으로 전환되도록 하는 염기성 작용기 및 산성 작용기를 둘 다 포함한다.
상기 화합물의 중성 형태는 상기 염을 염기 또는 산과 접촉시키고, 모 화합물을 통상적인 방식으로 단리함으로써 재생될 수 있다. 상기 화합물의 모 형태는 다양한 염 형태와 특정 물리적 특성(예컨대 극성 용매에 대한 용해도) 면에서 상이하지만, 그렇지 않은 경우에는 상기 염은 본 발명의 목적을 위해, 상기 화합물의 모 형태와 동등하다.
본 발명은 염 형태에 더하여, 전구약물 형태인 화합물을 제시한다. 본원에서 "전구약물"이라는 용어는 생리학적 조건 하에 화학적 변화를 용이하게 겪어 본 발명의 화합물을 제공하는 화합물을 지칭한다. 추가적으로, 전구약물은 생체외 환경에서 화학적 또는 생화학적 방법에 의해 본 발명의 화합물로 전환될 수 있다. 예를 들어 전구약물은 적합한 효소 또는 화학적 시약을 갖는 경피 패치 내에 배치되는 경우, 본 발명의 화합물로 천천히 전환될 수 있다.
본 발명의 전구약물은 아미노산 잔기, 또는 2개 이상(예컨대 2, 3 또는 4개)의 아미노산 잔기의 폴리펩타이드 쇄가 아마이드 또는 에스터 결합을 통해 본 발명의 화합물의 자유 아미노, 하이드록시 또는 카복실산 기에 공유 결합되는 화합물을 포함한다. 상기 아미노산 잔기는 비제한적으로, 통상적으로 3문자 기호로 지정된 20개의 자연 발생적 아미노산을 포함하며, 또한 포스포세린, 포스포트레오닌, 포스포타이로신, 4-하이드록시프롤린, 하이드록시리신, 데모신, 이소데모신, 감마-카복시글루타메이트, 히푸르산, 옥타하이드로인돌-2-카복실산, 스타틴, 1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-3-카복실산, 페니실라민, 오르니틴, 3-메틸히스티딘, 노르발린, 베타-알라닌, 감마-아미노부티르산, 시트룰린, 호모시스테인, 호모세린, 메틸-알라닌, 파라-벤조일페닐알라닌, 페닐글리신, 프로파길글리신, 사르코신, 메티오닌 설폰 및 tert-부틸글리신을 포함한다.
전구약물의 추가적 유형 역시 포함된다. 예를 들어 본 발명의 화합물의 자유 카복실 기는 아마이드 또는 알킬 에스터로서 유도체화될 수 있다. 또다른 예로서, 자유 하이드록시 기를 포함하는 본 발명의 화합물은 이러한 자유 하이드록시 기를, 예컨대 비제한적으로, 문헌[Fleisher, D et al, (1996) Improved oral drug delivery: solubility limitations overcome by the use of prodrugs Advanced Drug Delivery Reviews, 19:115]에 개시된 바와 같은 포스페이트 에스터, 헤미석시네이트, 다이메틸아미노아세테이트, 또는 포스포릴옥시메틸옥시카보닐 기로 전환시킴으로써 전구약물로서 유도체화될 수 있다. 하이드록시 및 아미노 기의 카바메이트 전구약물이 또한 포함되며, 하이드록시 기의 카보네이트 전구약물, 설포네이트 에스터 및 설페이트 에스터도 포함된다. (아실옥시)메틸 및 (아실옥시)에틸 에터로서의 하이드록시 기의 유도체화 역시 포함되며, 이때 상기 아실 기는, 예컨대 비제한적으로, 임의적으로 에터, 아민 및 카복실산 작용기로 치환된 알킬 에스터일 수 있거나, 상기 아실 기는 전술된 바와 같은 아미노산 에스터이다. 이러한 유형의 전구약물은 문헌[J. Med. Chem., (1996), 39:10]에 기술되어 있다. 다른 특정 예는 알코올 기의 수소 원자를, (C1- 6)알카노일옥시메틸, 1-((C1- 6)알카노일옥시)에틸, 1-메틸-1-((C1- 6)알카노일옥시)에틸, (C1- 6)알콕시카보닐옥시메틸, N-(C1- 6)알콕시카보닐아미노메틸, 석시노일, (C1- 6)알카노일, 알파-아미노(C1-4)알카노일, 아릴아실 및 알파-아미노아실, 또는 알파-아미노아실-알파-아미노아실과 같은 기로 대체한 것을 포함하며, 이때 각각의 알파-아미노아실 기는 독립적으로, 자연 발생적 L-아미노산, P(O)(OH)2, -P(O)(O(C1-6)알킬)2 및 글리코실(탄수화물의 헤미아세탈 형태의 하이드록실 기의 제거로부터 유래한 라디칼)로부터 선택된다.
전구약물 유도체의 추가의 예는, 예를 들어 (a) 문헌[Design of Prodrugs, edited by H. Bundgaard, (Elsevier, 1985) and Methods in Enzymology, Vol. 42, p. 309-396, edited by K. Widder, et al. (Academic Press, 1985)]; (b) 문헌[A Textbook of Drug Design and Development, edited by Krogsgaard-Larsen and H. Bundgaard, Chapter 5 "Design and Application of Prodrugs," by H. Bundgaard p. 113-191 (1991)]; (c) 문헌[H. Bundgaard, Advanced Drug Delivery Reviews, 8:1-38 (1992)]; (d) 문헌[H. Bundgaard, et al., Journal of Pharmaceutical Sciences, 77:285 (1988)]; 및 (e) 문헌[N. Kakeya, et al., Chem. Pharm. Bull., 32:692 (1984)]을 참조하며, 상기 문헌 각각을 본원에 구체적으로 인용한다.
추가적으로, 본 발명은 본 발명의 화합물의 대사산물을 제시한다. 본원에서 "대사산물"이란, 명시된 화합물 또는 이의 염의 체내 대사를 통해 생성된 생성물을 지칭한다. 이러한 생성물은, 예를 들어 투여된 화합물의 산화, 환원, 가수분해, 아마이드화, 탈아마이드화, 에스터화, 탈에스터화, 효소 분할 등으로부터 유래할 수 있다.
대사산물 생성물은 전형적으로, 본 발명의 화합물의 방사성-표지된(예컨대 14C 또는 3H) 동위원소를 제조하고, 이를 검출가능한 용량(예컨대 약 0.5 mg/kg 초과)으로 동물(예컨대 레트, 쥐, 기니 피그, 원숭이 또는 인간)에게 비경구적으로 투여하고, 대사가 일어나기에 충분한 시간(전형적으로, 약 30초 내지 30시간)을 허용하고, 소변, 혈액 또는 다른 생물학적 샘플로부터 전환 생성물을 단리함으로써 동정된다. 이러한 생성물은 표지되었기 때문에 용이하게 단리된다(다른 물질들은 대사산물 내에 남아있는 에피토프 결합 능력을 가진 항체를 사용하여 단리됨). 대사산물 구조는 통상적 방법, 예컨대 MS, LC/MS 또는 NMR 분석으로 측정된다. 일반적으로, 대사산물의 분석은 당업자에게 널리 공지된 통상적 약물 대사 연구와 같은 동일한 방식으로 수행된다. 대사산물 생성물은 생체 내에서 달리 발견되지 않는 한, 본 발명의 화합물의 치료적 투여량에 대한 진단 분석에 유용하다.
본 발명의 특정 화합물은 비용매화된 형태뿐만 아니라 용매화된 형태(수화된 형태 포함)로 존재할 수 있다. 일반적으로, 용매화된 형태는 비용매화된 형태와 등가이며, 본 발명의 범주 내에 포함되는 것으로 의도된다. 본 발명의 특정 화합물은 다중 결정질 또는 비정질 형태로 존재할 수 있다. 일반적으로, 모든 물리적 형태는 본 발명에 의해 고려되는 용도와 등가이며, 본 발명의 범주 이내인 것으로 의도된다.
본 발명의 특정 화합물은 비대칭 탄소 원자(광학 중심) 또는 이중 결합을 포함한다. 라세미체, 부분입체 이성질체, 기하 이성질체, 위치 이성질체 및 개별적인 이성질체(예컨대 개별적인 거울상 이성질체)는 모두 본 발명의 범주 내에 포함되는 것으로 의도된다.
본원에서 "조성물"이라는 용어는 명시된 양의 명시된 성분을 포함하는 생성물뿐만 아니라, 명시된 양의 명시된 성분들의 조합으로부터 유래하는 임의의 생성물도 포함하는 것으로 의도된다. "약학적으로 허용가능한"이란, 담체, 희석제 또는 부형제가 제형의 다른 성분들과 상용성이어야 하고, 이의 수용체에 해롭지 않아야 함을 의미한다.
용어 "치료하다" 및 "치료"는 치료적 처치 및/또는 예방적 처치 또는 예방 조치를 둘 다 지칭하고, 이때 대상은 바람직하지 않은 생리적 변화 또는 장애, 예컨대 암의 발달 또는 확산이 둔화된다(줄어든다). 본 발명의 목적을 위해, 이롭거나 바람직한 임상 결과는 비제한적으로, 증상의 완화, 질환 또는 장애의 정도의 감소, 질환 또는 장애의 안정화된(즉, 악화되지 않는) 상태, 질환 진행의 지연 또는 감속, 질환 상태 또는 장애의 개선 또는 완화, 및 검출가능하거나 검출불가능한 (부분적인 또는 전체적인) 차도를 포함한다. 또한, "치료"는 치료를 받지 않을 경우에 기대된 생존에 비해 연장된 생존을 의미할 수 있다. 치료를 필요로 하는 대상은 이미 질환 또는 장애를 갖는 대상뿐만 아니라, 질환 또는 장애를 갖기 쉬운 대상 또는 예방해야 할 질환 또는 장애를 갖는 대상도 포함한다.
어구 "치료 효과량"은 (i) 특정 질환, 증상 또는 장애를 치료하거나, (ii) 특정 질환, 증상 또는 장애의 하나 이상의 징후를 약화시키거나 개선하거나 제거하거나, (iii) 본원에 기재된 특정 질환, 증상 또는 장애의 하나 이상의 징후의 개시를 막거나 지연시키는 본 발명의 화합물의 양을 의미한다. 암 치료의 경우, 효능은, 예를 들어 질환 진행 시간(TTP)을 평가하고/하거나 반응 속도(RR)를 결정함으로써 측정될 수 있다.
용어 "생체이용률(bioavailability)"은 환자에게 투여되는 제시된 양의 약물의 전신 이용률(즉, 혈액/혈장 수준)을 지칭한다. 생체이용률은 투여되는 투여 형태로부터 전반적인 순환에 도달하는 시간(속도) 및 약물의 총량(정도) 둘 다의 측정을 나타내는 절대 용어이다.
RIP1 키나제의 억제제
본원에 기재되어 있는 모든 양태는 조합될 수 있다.
본 발명은 신규한 하기 화학식 I의 화합물을 제시한다.
본원에서는 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 제시한다:
[화학식 I]
Figure pct00003
상기 식에서,
R1은 C1-C6 알킬, C3-C6 사이클로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알킬, C1-C6 할로알콕시, C1-C6 알킬-N(R2)2, 페닐, 벤질, 다이플루오로(페닐)메틸, 4 내지 6원 헤테로사이클릴, 5 내지 6원 헤테로아릴 및 CH2-(5 내지 6원 헤테로아릴)로 이루어진 군으로부터 선택되되, R1이 페닐, 벤질, 다이플루오로(페닐)메틸, 5 내지 6원 헤테로아릴 또는 CH2-(5 내지 6원 헤테로아릴)일 때, 상기 R1은 플루오로, 클로로, 메틸, 에틸, 하이드록시, 하이드록시메틸, 메톡시메틸, 시아노, 트라이플루오로메틸, 다이플루오로메톡시 및 트라이플루오로메톡시로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 또는 2개의 치환기로 임의적으로 치환되고;
n은 1 또는 2이고;
각각의 R2는 독립적으로 C1-C6 알킬, C3-C6 사이클로알킬, C1-C6 알콕시 및 C1-C6 할로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 2개의 R2는 이들이 둘다 부착되는 질소 원자와 함께 4 내지 6원 헤테로고리를 형성하고;
A 고리 및 B 고리는 융합되어 다고리 시스템을 형성하되, A 고리는 (i) 2 또는 3개의 질소 원자, (ii) 하나의 질소 원자 및 하나의 산소 원자, 또는 (iii) 하나의 질소 원자 및 하나의 황 원자만을 이의 헤테로원자로서 갖는 5원 헤테로방향족 고리이되, A 고리는 탄소 원자에서 플루오로, 클로로, 메틸 및 트라이플루오로메틸로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나의 치환기로 임의적으로 치환되고; B 고리는 4 내지 8원 탄소고리이거나, 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 4 내지 8원 헤테로고리이고;
p는 1 또는 2이고 q는 0 또는 1이거나; p는 0이고 q는 1이고;
각각의 RB1은 독립적으로 할로겐, 듀테로, 하이드록시, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C3-C6 사이클로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, C1-C6 티오알킬, C1-C6 알킬-N(R2)2 및 시아노로 이루어진 군으로부터 선택되고, 2개의 C1-C6 알킬 치환기는 함께 가교된 고리 또는 스피로고리를 형성할 수 있고, B 고리의 질소 원자가 치환되는 경우, 상기 치환기는 할로겐, 시아노, 또는 질소 원자에 직접 결합된 산소 또는 황 원자를 갖는 C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시 또는 C1-C6 티오알킬이 아니고;
RB2는 C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C3-C6 사이클로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, C1-C6 티오알킬, C1-C6 알킬-N(R2)2, 페닐, 벤질, CH2-(C3-C6 사이클로알킬), CH2CH2-(C3-C6 사이클로알킬), CH2-(4 내지 6원 헤테로사이클릴), CH2CH2-(4 내지 6원 헤테로사이클릴), 5 내지 6원 헤테로아릴 및 CH2-(5 내지 6원 헤테로아릴)로 이루어진 군으로부터 선택되되, RB2가 페닐 또는 벤질일 때, 상기 페닐 고리는 할로겐, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, C1-C4 알콕시, C1-C4 할로알콕시 및 시아노로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 임의적으로 치환된다.
일부 양태에서, 본원에서는
R1은 C1-C6 알킬, C3-C6 사이클로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알킬, C1-C6 할로알콕시, C1-C6 알킬-N(RN)2, 페닐, 벤질, 4 내지 8원 헤테로사이클릴 및 5 내지 6원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되되, R1은 탄소 원자에 의해 인접 -SOn-에 결합되고, R1은 할로겐, C1-C6 알킬, C3-C6 사이클로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알킬, C1-C6 할로알콕시, C1-C6 알킬-N(RN)2, 하이드록시, C1-C6 하이드록시알킬, 시아노, C1-C6 시아노알킬, C(O)C1-C6 알킬, 페닐, 벤질, CH2-(C3-C6 사이클로알킬), 5 내지 6원 헤테로아릴 및 CH2-(5 내지 6원 헤테로아릴)로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 또는 2개의 치환기로 임의적으로 치환되고;
n은 1 또는 2이고;
각각의 R2는 독립적으로 C1-C6 알킬, C3-C6 사이클로알킬, C1-C6 알콕시 및 C1-C6 할로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 2개의 R2는 이들 둘다가 부착되는 질소 원자와 함께 4 내지 6원 헤테로고리를 형성하고;
A 고리 및 B 고리는 융합되어 다고리 시스템을 형성하되, A 고리는 (i) 2 또는 3개의 질소 원자, (ii) 하나의 질소 원자 및 하나의 산소 원자, 또는 (iii) 하나의 질소 원자 및 하나의 황 원자만을 이의 헤테로원자로서 갖는 5원 헤테로방향족 고리이되, A 고리는 탄소 원자에서 플루오로, 클로로, 메틸 및 트라이플루오로메틸로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나의 치환기로 임의적으로 치환되고; B 고리는 4 내지 8원 탄소고리이거나, 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 4 내지 8원 헤테로고리이고;
p는 1 또는 2이고 q는 0 또는 1이거나; p는 0이고 q는 1이고;
p가 1일 때, RB1은 R3a이고, p가 2일 때, RB1은 독립적으로 R3a 또는 R3b이고, 각각의 R3a 및 R3b가 존재할 때, 이는 독립적으로 할로겐, 듀테로, 하이드록시, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C3-C6 사이클로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, C1-C6 티오알킬, C1-C6 알킬-N(R2)2 및 시아노로 이루어진 군으로부터 선택되고, 2개의 C1-C6 알킬 치환기는 함께 가교된 고리 또는 스피로고리를 형성할 수 있고, B 고리의 질소 원자가 치환되는 경우, 상기 치환기는 할로겐, 시아노, 또는 질소 원자에 직접 결합된 산소 또는 황 원자를 갖는 C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시 또는 C1-C6 티오알킬이 아니고;
q가 1일 때, RB2는 C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C3-C6 사이클로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, C1-C6 티오알킬, C1-C6 알킬-N(R2)2, 페닐, 벤질, CH2-(C3-C6 사이클로알킬), CH2CH2-(C3-C6 사이클로알킬), CH2-(4 내지 6원 헤테로사이클릴), CH2CH2-(4 내지 6원 헤테로사이클릴), 5 내지 6원 헤테로아릴 및 CH2-(5 내지 6원 헤테로아릴)로 이루어진 군으로부터 선택되는 R4이고;
R4가 페닐, 헤테로아릴 또는 벤질일 때, 상기 페닐 또는 헤테로아릴 고리는 할로겐, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, C1-C4 알콕시, C1-C4 할로알콕시 및 시아노로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 임의적으로 치환된,
화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 제시한다.
일부 양태에서, 본원에서는 A 고리 및 B 고리(치환기, p, q, RB1 및 RB2 포함)가 함께
Figure pct00004
로 이루어진 군으로부터 선택되고,
R3a 및 R3b 중 하나가 수소이고, 다른 하나는 수소, 듀테로, 플루오로, 클로로, 하이드록시, 시아노, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, 사이클로프로필, C1-C4 알콕시 및 C1-C4 할로알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 각각의 R3a 및 R3b는 독립적으로 수소, 듀테로, 플루오로, 클로로, 하이드록시, 시아노 및 메틸로 이루어진 군으로부터 선택되되 둘다 하이드록시 또는 시아노일 수 없거나; R3a 및 R3b가 이들 둘다가 부착되는 탄소 원자와 함께 1,1-사이클로프로필렌을 형성하고;
R4는 C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C3-C6 사이클로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, C1-C6 티오알킬, 페닐, 벤질, CH2-(C3-C6 사이클로알킬), CH2CH2-(C3-C6 사이클로알킬), CH2-(4 내지 6원 헤테로사이클릴), CH2CH2-(4 내지 6원 헤테로사이클릴) 및 5 내지 6원 헤테로아릴 및 CH2-(5 내지 6원 헤테로아릴)로 이루어진 군으로부터 선택되되, 페닐 고리가 존재할 때, 이는 할로겐, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, C1-C4 알콕시, C1-C4 할로알콕시 및 시아노로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있는,
화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 제시한다.
또다른 양태에서, R1, R2, R3a, R3b 및 R4는
R1은 C1-C6 알킬, C3-C6 사이클로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알킬, C1-C6 할로알콕시, C1-C6 하이드록시알킬, C1-C6 시아노알킬, C3-C6 사이클로알킬-C1-C3 알킬, C1-C6 알킬-N(R2)2, C1-C6 알콕시-C1-C6 알킬, C1-C6 할로알콕시-C1-C6 알킬, 페닐, 벤질, 다이플루오로(페닐)메틸, 4 내지 6원 헤테로사이클릴, 5 내지 6원 헤테로아릴 및 CH2-(5 내지 6원 헤테로아릴)로 이루어진 군으로부터 선택되되, R1이 페닐, 벤질, 다이플루오로(페닐)메틸, 5 내지 6원 헤테로아릴 또는 CH2-(5 내지 6원 헤테로아릴)일 때, 상기 R1의 페닐 또는 헤테로아릴 잔기는 독립적으로 할로겐, C1-C6 알킬, 하이드록시, 하이드록시메틸, 메톡시메틸, 시아노, 트라이플루오로메틸, 다이플루오로메톡시 및 트라이플루오로메톡시로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 또는 2개의 치환기로 임의적으로 치환되고, R1이 사이클로알킬일 때, 상기 사이클로알킬은 독립적으로 플루오로, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 할로알콕시, 하이드록시, C1-C6 하이드록시알킬 및 시아노로 이루어진 군으로부터 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의적으로 치환되고;
n은 1 또는 2이고;
각각의 R2는 독립적으로 C1-C6 알킬, C3-C6 사이클로알킬, C1-C6 알콕시 및 C1-C6 할로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 2개의 R2는 이들 둘다가 부착되는 질소 원자와 함께 4 내지 6원 헤로사이클 고리를 형성하고;
R3a는 수소 또는 R3b이고, p가 2일 때, RB1은 독립적으로 R3a 또는 R3b이고, 각각의 R3a 및 R3b가 존재할 때, 이는 독립적으로 할로겐, 듀테로, 하이드록시, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C3-C6 사이클로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, C1-C6 티오알킬, C1-C6 알킬-N(R2)2 및 시아노로 이루어진 군으로부터 선택되거나; R3a 및 R3b는 독립적으로 할로겐, 듀테로, 하이드록시, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C3-C6 사이클로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, C1-C6 티오알킬, C1-C6 알킬-N(R2)2 및 시아노로 이루어진 군으로부터 선택되거나; R3a 및 R3b는 이들이 부착되는 원자와 함께 가교된 고리 또는 스피로고리를 형성하고;
q가 1일 때, RB2는 C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C3-C6 사이클로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, C1-C6 티오알킬, C1-C6 알킬-N(R2)2, 페닐, 벤질, CH2-(C3-C6 사이클로알킬), CH2CH2-(C3-C6 사이클로알킬), CH2-(4 내지 6원 헤테로사이클릴), CH2CH2-(4 내지 6원 헤테로사이클릴), 5 내지 6원 헤테로아릴 및 CH2-(5 내지 6원 헤테로아릴)로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R4가 페닐, 헤테로아릴 또는 벤질일 때, 상기 페닐 또는 헤테로아릴 고리는 할로겐, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, C1-C4 알콕시, C1-C4 할로알콕시 및 시아노로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 임의적으로 치환된다.
일부 양태에서, 본원에서는
A 고리 및 B 고리가 함께
Figure pct00005
이고,
R3a 및 R3b 중 하나가 수소이고, 다른 하나는 수소, 듀테로, 플루오로, 클로로, 하이드록시, 시아노, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, 사이클로프로필, C1-C4 알콕시 및 C1-C4 할로알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 각각의 R3a 및 R3b는 독립적으로 듀테로, 플루오로, 클로로, 하이드록시, 시아노 및 메틸로 이루어진 군으로부터 선택되되 둘다 하이드록시 또는 시아노일 수 없거나; R3a 및 R3b가 이들 둘다가 부착되는 탄소 원자와 함께 1,1-사이클로프로필렌을 형성하고;
R4는 C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C3-C6 사이클로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, C1-C6 티오알킬, 페닐, 벤질, CH2-(C3-C6 사이클로알킬), CH2CH2-(C3-C6 사이클로알킬), CH2-(4 내지 6원 헤테로사이클릴), CH2CH2-(4 내지 6원 헤테로사이클릴) 및 5 내지 6원 헤테로아릴 및 CH2-(5 내지 6원 헤테로아릴)로 이루어진 군으로부터 선택되되, 페닐 고리가 존재할 때, 이는 할로겐, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, C1-C4 알콕시, C1-C4 할로알콕시 및 시아노로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있는,
화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 제시한다.
또다른 양태에서, R3a 및 R3b 중 하나는 수소이고, 다른 하나는 수소, 듀테로, 플루오로, 클로로, 하이드록시, 시아노, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, 사이클로프로필, C1-C4 알콕시 및 C1-C4 할로알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 각각의 R3a 및 R3b는 독립적으로 수소, 듀테로, 플루오로, 클로로, 하이드록시, 시아노, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, 사이클로프로필, C1-C4 알콕시 및 C1-C4 할로알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되되 R3a 및 R3b 둘다가 하이드록시 또는 시아노일 수 없거나; R3a 및 R3b가 이들 둘다가 부착되는 탄소 원자와 함께 1,1-사이클로프로필렌을 형성하는, 화합물을 제시한다.
또다른 양태에서, R3a 및 R3b 중 하나가 수소이고, 다른 하나는 수소, 듀테로, 플루오로, 클로로, 하이드록시, 시아노, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, 사이클로프로필, C1-C4 알콕시 및 C1-C4 할로알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 각각의 R3a 및 R3b는 독립적으로 듀테로, 플루오로, 클로로, 하이드록시, 시아노 및 메틸로 이루어진 군으로부터 선택되되 R3a 및 R3b 둘다가 하이드록시 또는 시아노일 수 없거나; R3a 및 R3b가 이들 둘다가 부착되는 탄소 원자와 함께 1,1-사이클로프로필렌을 형성하고;
R4는 C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, 페닐 또는 피리딘일로 이루어진 군으로부터 선택되되, 상기 페닐 고리 또는 피리딘일 고리는 할로겐, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, C1-C4 알콕시, C1-C4 할로알콕시 및 시아노로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 임의적으로 치환된다.
일부 양태에서, 본원에서는 A 고리 및 B 고리가 함께
Figure pct00006
로 이루어진 군으로부터 선택되고,
R3a 및 R3b 중 하나가 수소이고, 다른 하나는 수소, 듀테로, 플루오로, 클로로, 하이드록시, 시아노, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, 사이클로프로필, C1-C4 알콕시 및 C1-C4 할로알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 각각의 R3a 및 R3b는 독립적으로 듀테로, 플루오로, 클로로, 하이드록시, 시아노 및 메틸로 이루어진 군으로부터 선택되되 R3a 및 R3b 둘다가 하이드록시 또는 시아노일 수 없거나; R3a 및 R3b가 이들 둘다가 부착되는 탄소 원자와 함께 1,1-사이클로프로필렌을 형성하고;
각각의 R5가 수소, 플루오로, 클로로, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시 및 C1-C6 할로알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되고;
m이 1, 2 또는 3인,
화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 제시한다.
일부 양태에서, A 고리 및 B 고리는 함께
Figure pct00007
로 이루어진 군으로부터 선택되고,
R3a가 수소 또는 불소이고;
각각의 R5가 수소, 플루오로, 클로로, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시 및 C1-C6 할로알콕시로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 양태에서, R3a는 플루오로이다.
일부 양태에서, 본원에서는 A 고리 및 B 고리가 함께
Figure pct00008
로 이루어진 군으로부터 선택되고,
각각의 R5가 수소, 플루오로, 클로로, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시 및 C1-C6 할로알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되고;
m이 1, 2 또는 3인,
화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 제시한다.
일부 양태에서, 본원에서는 A 고리 및 B 고리가 함께
Figure pct00009
이고,
R5가 수소, 플루오로, 클로로, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시 및 C1-C6 할로알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되고;
m이 1, 2 또는 3인,
화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 제시한다.
일부 양태에서, R1은 C1-C6 알킬, 임의적으로 치환된 C3-C6 사이클로알킬, C3-C6 스피로사이클로알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시-C1-C6 알킬, C1-C6 시아노알킬, C1-C6 하이드록시알킬, 페닐, 벤질 및 다이플루오로(페닐)메틸으로 이루어진 군으로부터 선택되거나; R1은 메틸, 에틸, tert -부틸, 다이플루오로메틸, 트라이플루오로메틸, 사이클로프로필, 플루오로사이클로프로필, 다이플루오로사이클로프로필, 페닐, 벤질 및 다이플루오로(페닐)메틸로 이루어진 군으로부터 선택되거나; R1은 에틸, 다이플루오로메틸, 트라이플루오로메틸, 사이클로프로필, 플루오로사이클로프로필 및 다이플루오로사이클로프로필로 이루어진 군으로부터 선택된다.
상기 양태 중 일부에서, n은 1이다. 일부 양태에서, n은 2이다.
상기 양태 중 일부에서, m은 1이다. 일부 양태에서, m은 2이다. 상기 양태 중 일부에서, m은 3이다.
일부 양태에서, R5는 할로이다. 일부 양태에서, 각각의 R5는 독립적으로 클로로 및 플루오르로 이루어진 군으로부터 선택된다.
상기 양태 중 일부에서, R1은 C1-C6 알킬, C3-C6 사이클로알킬, C1-C6 할로알킬, 페닐, 벤질 및 다이플루오로(페닐)메틸로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 양태에서, R1은 메틸, 에틸, tert -부틸, 다이플루오로메틸, 트라이플루오로메틸, 사이클로프로필, 페닐, 벤질 및 다이플루오로(페닐)메틸로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 양태에서, R1은 에틸, 다이플루오로메틸, 트라이플루오로메틸, 벤질 및 다이플루오로(페닐)메틸로 이루어진 군으로부터 선택된다.
상기 양태 중 일부에서, R3a 및 R3b 중 하나가 수소이고, 다른 하나는 수소, 듀테로, 플루오로, 클로로, 하이드록시, 시아노, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, 사이클로프로필, C1-C4 알콕시 및 C1-C4 할로알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 각각의 R3a 및 R3b는 독립적으로 듀테로, 플루오로, 클로로, 하이드록시, 시아노 및 메틸로 이루어진 군으로부터 선택되되 R3a 및 R3b 둘다가 하이드록시 또는 시아노일 수 없다.
상기 양태 중 일부에서, R3a 및 R3b는 각각 독립적으로 수소, 듀테로, 플루오로, 클로로, 메틸 및 트라이플루오로메틸로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 양태에서, R3a 및 R3b는 각각 독립적으로 수소, 듀테로, 플루오로 및 클로로로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 양태에서, R3a 및 R3b는 수소, 플루오로 및 클로로로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 양태에서, R3a 및 R3b는 각각 플루오로이다. 일부 양태에서, R3a는 수소이고 R3b는 플루오로이다.
상기 양태 중 일부에서, R4는 C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C3-C6 사이클로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, 페닐, 5 내지 6원 헤테로아릴 및 CH2-(5 내지 6원 헤테로아릴)로 이루어진 군으로부터 선택되되, 페닐 고리가 존재할 때, 이는 할로겐, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, C1-C4 알콕시, C1-C4 할로알콕시 및 시아노로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있다.
상기 양태 중 일부에서, R5는 H, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C3-C6 사이클로알킬, C1-C6 알콕시 및 C1-C6 할로알콕시로 이루어진 군으로부터 선택된다. 상기 양태 중 일부에서, R5는 H, F, Cl, CH3, CH2CH3, OCH3, CF3, OCF3, CF2H 및 OCF2H로 이루어진 군으로부터 선택된다. 상기 양태 중 일부에서, R5는 H, F 및 Cl로 이루어진 군으로부터 선택된다.
또다른 양태에서, 본원에서는 하기 표 2의 화합물로부터 선택되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 제시한다. 또다른 양태에서, 본원에서는 본원에 기재된 것을 비롯한 RIP1K 생화학 또는 세포기반 분석에서 100 nM 미만의 Ki를 갖는 하기 표 2의 화합물을 제시한다. 또다른 양태에서, 본원에서는 본원에 기재된 것을 비롯한 RIP1K 생화학 또는 세포기반 분석에서 50 nM 미만의 Ki를 갖는 하기 표 2의 화합물을 제시한다. 본원에서는 본원에 기재된 것을 비롯한 RIP1K 생화학 또는 세포기반 분석에서 25 nM 미만의 Ki를 갖는 하기 표 2의 화합물을 제시한다. 본원에서는 본원에 기재된 것을 비롯한 RIP1K 생화학 또는 세포기반 분석에서 10 nM 미만의 Ki를 갖는 하기 표 2의 화합물을 제시한다.
일부 양태에서, 본원에서는 키랄 분리 및 단리(예컨대 키랄 SFC에 의한 실시예에 기재되어 있음)로 특징지어지는 하기 표 2의 단일 입체 이성질체를 제시한다.
일부 양태에서, 상기 양태 중 임의의 하나에 기술된 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 담체 또는 부형제를 포함하는 약학 조성물이 제시된다. 특정 양태는 경구 전달에 적합한 약학 조성물을 포함한다.
또한, 본원에서는 경구 전달에 적합한, 상기 양태 중 임의의 하나에 기술된 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 담체 또는 부형제의 경구 제형을 제시한다.
일부 양태에서, 본원에서는 신경퇴행성 질환 및 장애의 치료를 위한, 상기 양태 중 임의의 하나에 기술된 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 용도를 제시한다. 일부 양태에서, 치료할 질환 및 장애는 시누클레오병증, 예컨대 파킨슨 질환, 레비 소체 치매, 다계통 위축증, 파킨슨-플러스 증후군이다. 일부 양태에서, 치료할 질환 및 장애는 타우병증, 예컨대 알츠하이머 질환 및 이마관자엽 치매이다. 일부 양태에서, 치료할 질환 및 장애는 탈수초 질환, 예컨대 다발성 경화증이다.
일부 양태에서, 치료할 질환 및 장애는 다른 신경퇴행성 질환, 예컨대 근위축성 측삭 경화증, 척수성 근위축증, 원발성 측삭 경화증, 헌팅턴 질환, 허혈 및 뇌졸중이다. 본원에서 제시되는 치료되는 추가적인 예시적인 신경퇴행성 질환은 비제한적으로, 두개내 출혈, 뇌출혈, 근디스트로피, 진행성 근위축증, 가성구 마비, 진행성 연수 마비, 척수성 근위축증, 유전성 근위축증, 말초 신경병증, 진행성 핵상 마비, 피질기저핵 변성 및 탈수초 질환을 포함한다.
일부 양태에서, 치료할 질환 또는 장애는 알츠하이머 질환이다. 일부 양태에서, 치료할 질환 또는 장애는 파킨슨 질환이다. 일부 양태에서, 치료할 질환 또는 장애는 헌팅턴 질환이다. 일부 양태에서, 치료할 질환 또는 장애는 다발성 경화증이다. 일부 양태에서, 치료할 질환 또는 장애는 근위축성 측삭 경화증(ALS)이다. 일부 양태에서, 치료할 질환 또는 장애는 척수성 근위축증(SMA)이다.
일부 양태에서, 본원에서는 염증성 질환 및 장애의 치료를 위한, 상기 양태 중 임의의 하나에 기술된 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 용도를 제시한다. 일부 양태에서, 치료할 질환 또는 장애는 염증성 장 질환(예컨대, 크론병 및 궤양성 대장염), 건선, 망막 박리, 색소성 망막염, 시력 감퇴, 췌장염, 아토피성 피부염, 관절염(예컨대, 류마티스성 관절염, 골관절염, 척추관절염, 통풍, 전신 발병 소아 특발성 관절염(SoJIA), 건선성 관절염), 전신 홍반성 루푸스 (SLE), 쇠그렌 증후군, 전신 피부경화증, 항-인지질 증후군(APS), 혈관염, 간 손상/질환(비-알코올성 지방간염, 알코올 지방간염, 자가면역 간염, 자가면역 간담즙성 질환, 원발성 경화 쓸개간염(PSC), 아세트아미노펜 독성, 간세포독성), 신장 손상/신부전(신염, 신장 이식, 수술, 신독성 약물(예컨대, 시스플라틴)의 투여, 급성 신부전(AKI), 복강 질환, 자가면역 특발성 혈소판감소 자색반증, 이식 거부, 고형 장기의 허혈 재관류 손상, 패혈증, 전신 염증성 반응 증후군(SIRS), 뇌혈관 발작(CVA, 뇌졸중), 심근 경색(MI), 아테롬성 동맥경화증, 헌팅턴 질환, 알츠하이머 질환, 파킨슨 질환, 근위축성 측삭 경화증(ALS), 척수성 근위축증(SMA), 알레르기성 질환(예컨대, 천식 및 아토피성 피부염), 다발성 경화증, 유형 I 당뇨병, 베게너(Wegener) 육아종증, 폐 유육종증, 베체트병, 인터루킨-1 전환 효소(ICE, 카스파제-1로도 공지됨)-관련 열 증후군, 만성 폐쇄성 폐 질환(COPD), 종양 괴사 인자 수용체-관련 주기성 증후군(TRAPS), 치주염, NEMO-결핍 증후군(F-카파-B 필수 조절제 유전자(IKK 감마 또는 IKKG로도 공지됨) 결핍 증후군), HOIL-1 결핍증(RBCKl로도 공지됨; 헴(heme)-산화된 IRP2 유비퀴틴 리가아제-1 결핍증), 선형 유비퀴틴 쇄 조립 복합체(LUBAC) 결핍 증후군, 혈액학적 및 고형 장기 악성 종양, 세균 감염 및 바이러스 감염(예컨대, 결핵 및 인플루엔자), 및 리소좀 축적증(특히, 고셰병, 및, 예를 들어 GM2, 강글리오사이드 축적증, 알파-만노사이드 축적증, 아스파틸글루코사민뇨, 콜레스테릴 에스터 축적증, 만성 헥소사미니다제 A 결핍증, 시스틴 축적증, 다논병, 파브리병, 파버병, 푸코사이드 축적증, 갈락토시알리도시스, GM1 강글리오사이드 축적증, 점액 지질증, 유아 자유 시알산 축적증, 소아 헥소사미니다제 A 결핍증, 크라베병, 리소좀 산 리파아제 결핍증, 이염색 백색질형성장애, 점액다당질증 장애, 다중 설파타제 결손증, 니만-피크병, 신경 세로이드 리포푸신증, 폼페병, 피크노디소토시스, 샌드호프병, 쉰들러병, 시알산 축적증, 테이-삭스병 및 및 월만병)으로부터 선택된다.
일부 양태에서, 치료할 질환 또는 장애는 염증성 장 질환이다. 일부 양태에서, 치료할 질환 또는 장애는 크론병이다. 일부 양태에서, 치료할 질환 또는 장애는 궤양성 대장염이다. 일부 양태에서, 치료할 질환 또는 장애는 녹내장이다. 일부 양태에서, 치료할 질환 또는 장애는 건선이다. 일부 양태에서, 치료할 질환 또는 장애는 류마티스성 관절염이다. 일부 양태에서, 치료할 질환 또는 장애는 척추관절염이다. 일부 양태에서, 치료할 질환 또는 장애는 소아 특발성 관절염이다. 일부 양태에서, 치료할 질환 또는 장애는 골관절염이다.
일부 양태에서, 본원에서는 치료 효과량의 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 사용하여 질환 또는 장애를 치료 또는 예방하는 방법을 제시하며, 상기 질환 또는 장애는 염증 및/또는 세포괴사와 관련된 것이다. 일부 양태에서, 상기 질환 또는 장애는 본원에 인용된 특정 질환 및 장애로부터 선택된다.
일부 양태에서, 본원에서는 세포를 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염과 접촉시킴으로써, RIP1 키나제 활성을 억제하는 방법을 제시한다.
약학 조성물 및 투여
본원에서는 본 발명의 화합물(또는 이의 입체 이성질체, 기하 이성질체, 호변 이성질체, 용매화물, 대사산물, 동위원소, 약학적으로 허용가능한 염, 또는 전구약물) 및 치료학적 비활성 담체, 희석제 또는 부형제를 함유하는 약학 조성물 또는 약제뿐만 아니라, 상기 조성물 및 약제를 제조하기 위한 본 발명의 화합물의 사용 방법도 제시한다. 하나의 예로서, 화학식 I의 화합물은 주위 온도 및 적절한 pH에서 및 목적하는 정도의 순도로, 생리적으로 허용가능한 담체(즉, 생약 투여 형태로 사용되는 투여량 및 농도에서 수용체에게 비독성인 담체)와의 혼합에 의해 제형화될 수 있다. 상기 제형의 pH는 주로 화합물의 특정 용도 및 농도에 의존하지만, 바람직하게는 어느 경우든, 약 3 내지 약 8이다. 하나의 예로서, 화학식 I의 화합물은 pH 5에서 아세테이트 완충액 중에 배합된다. 또다른 양태에서, 화학식 I의 화합물을 멸균된다. 상기 화합물은, 예를 들어, 고체 또는 비결정질 조성물로서, 동결건조된 제형으로서 또는 수용액으로서 저장될 수 있다.
상기 조성물은 우수한 의학적 관례와 일치되는 방식으로 제형화되고, 복용되고, 투여된다. 이러한 맥락에서 고려할 인자는 치료할 특정 장애, 치료할 특정 포유동물, 개별적인 환자의 임상 증상, 장애의 원인, 제제의 전달 부위, 투여 방법, 투여 스케쥴, 및 의사에게 공지된 다른 인자를 포함한다. 일부 양태에서, 투여되는 화합물의 "효과량"은 이러한 고려사항에 의해 지배를 받을 것이며, 치료할 포유동물에게 치료 효과를 제공하도록 RIP1 키나제 활성을 억제하는데 필요한 최소량이다. 또한, 상기 효과량은 정상 세포 또는 포유동물 전체에 독성인 양 미만일 것이다.
하나의 예로서, 정맥내로 또는 비경구적으로 투여되는 본 발명의 화합물의 약학적 효과량은 약 0.1 내지 100 mg/kg(환자 체중)/일, 다르게는 약 0.1 내지 20 mg/kg/일, 또는 다르게는 약 0.3 내지 15 mg/kg/일의 투여량 범위 이내일 것이다.
또다른 양태에서, 경구 단위 투여 형태, 예컨대 정제 및 캡슐은 바람직하게는 약 1 내지 약 1000 mg(예컨대, 1 mg, 5 mg, 10 mg, 15 mg, 20 mg, 25 mg, 30 mg, 40 mg, 50 mg, 100 mg, 200 mg, 250 mg, 400 mg, 500 mg, 600 mg, 700 mg, 800 mg, 900 mg, 또는 1000 mg)의 본 발명의 화합물을 함유한다. 일일 투여량은 특정 양태에서, 단일 일일 투여량으로서, 또는 하루 당 2 내지 6회의 분할된 투여량으로서, 또는 지속 방출형 형태로서 제시된다. 70 kg의 성인 인간의 경우, 총 일일 복용량은 일반적으로, 약 7 mg 내지 약 1,400 mg일 것이다. 이러한 투여 체제는 최적의 치료학적 반응을 제공하도록 조절될 수 있다. 상기 화합물은 하루 당 1 내지 4회, 바람직하게는 하루 당 1 또는 2회의 체제로 투여될 수 있다.
일부 양태에서, 부작용을 최소화하거나 방지하면서 치료학적 이점을 제공하기 위해, 본 발명의 화합물의 낮은 투여량이 투여될 수 있다.
본 발명의 화합물은 구강, 국부(협측 및 설하 포함), 직장, 질, 경피, 비경구, 피하, 복강내, 폐내, 피내, 척추강내 및 경막외 및 비강내, 및 국소 치료가 필요한 경우, 병변내 투여를 비롯한 임의의 적합한 수단에 의해 투여될 수 있다. 비경구적 투입은 근육내, 정맥내, 동맥내, 복강내 또는 피하 투여를 포함한다. 특정 양태에서, 화학식 I의 화합물은 경구 투여된다. 다른 특정 양태에서, 화학식 I의 화합물은 정맥내 투여된다.
본 발명의 화합물은 임의의 편리한 투여 형태, 예컨대 정제, 분말, 캡슐, 용액, 분산액, 현탁액, 시럽, 스프레이, 좌약, 겔, 유탁액, 패치 등으로 투여될 수 있다. 상기 조성물은 약학 제제에 통상적인 성분, 예컨대 희석제, 담체, pH 조절제, 감미제, 벌크화제 및 추가의 활성제를 함유할 수 있다.
전형적인 제형은 본 발명의 화합물을 담체 또는 부형제와 혼합하여 제조된다. 적합한 담체 및 부형제는 당업자에게 널리 공지되어 있고, 예컨대 문헌[Ansel, Howard C., et al, Ansel's Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins, 2004]; 문헌[Gennaro, Alfonso R., et al Remington: The Science and Practice of Pharmacy Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins, 2000]; 및 문헌[Rowe, Raymond C. Handbook of Pharmaceutical Excipients Chicago, Pharmaceutical Press, 2005]에 자세하게 기재되어 있다. 또한, 상기 제형은 하나 이상의 완충액, 안정화제, 계면 활성제, 습윤제, 윤활제, 유화제, 현탁제, 보존제, 산화방지제, 불투명화제, 활택제, 공정 보조제, 착색제, 감미제, 향료, 향미제, 희석제, 및 약물(즉, 본 발명의 화합물 또는 이의 약학 조성물)의 우아한 외형 또는 약학 제품(즉, 약제)의 제조를 돕기 위한 다른 공지된 첨가제를 포함할 수 있다.
적합한 담체, 희석제 및 부형제는 당업자에게 공지되어 있고, 탄수화물, 왁스, 수용성 및/또는 수팽윤성 중합체, 친수성 또는 소수성 물질, 젤라틴, 오일, 용매, 물 등과 같은 물질을 포함한다. 사용되는 특정 담체, 희석제 또는 부형제는 본 발명의 화합물이 적용되는 수단 및 목적에 따라 달라질 것이다. 용매는 일반적으로 포유동물에게 투여하기에 안전한 것으로 당업자에게 인식된(GRAS) 용매를 기초로 하여 선택된다. 일반적으로, 안전한 용매는 물과 같은 비독성 수성 용매, 및 물에 용해성 또는 혼화성인 다른 비독성 용매이다. 적합한 수성 용매는 물, 에탄올, 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜(예컨대, PEG 400, PEG 300), 및 이들의 혼합물을 포함한다. 또한, 상기 제형은 완충액, 안정화제, 계면활성제, 습윤제, 윤활제, 유화제, 현탁제, 보존제, 산화방지제, 불투명화제, 활택제, 공정 보조제, 착색제, 감미제, 향료, 향미제, 및 약물(즉, 본 발명의 화합물 또는 이의 약학 조성물)의 우아한 외양을 제공하거나 약학적 제품(즉, 약제)의 제조를 돕는 다른 공지된 첨가제를 하나 이상 포함할 수 있다.
허용가능한 희석제, 담체, 부형제 및 안정화제는 이용되는 투여량 및 농도에서 수용체에 비독성이고, 완충액, 예컨대 포스페이트, 시트레이트 및 다른 유기산; 산화방지제, 예컨대 아스코르브산 및 메티오닌; 보존제(예컨대, 옥타데실다이메틸벤질 암모늄 클로라이드; 헥사메토늄 클로라이드; 벤즈알코늄 클로라이드, 벤즈에토늄 클로라이드; 페놀, 부틸 또는 벤질 알코올; 알킬 파라벤, 예컨대 메틸 또는 프로필 파라벤; 카테콜; 레조시놀; 사이클로헥산올; 3-펜탄올; 및 m-크레졸); 저분자량(약 10개 잔기 미만) 폴리펩타이드; 단백질, 예컨대 혈청 알부민, 젤라틴 또는 면역글로불린; 친수성 중합체, 예컨대 폴리비닐피롤리돈; 아미노산, 예컨대 글리신, 글루타민, 아스파라긴, 히스티딘, 아르기닌 또는 리신; 단당류, 이당류 및 다른 탄수화물, 예컨대 글루코스, 만노오스 또는 덱스트린; 킬레이트제, 예컨대 EDTA; 당, 예컨대 수크로오스, 만니톨, 트레할로스 또는 소르비톨; 염형성 짝이온, 예컨대 나트륨; 금속 착물(예컨대, Zn-단백질 착물); 및/또는 비이온 계면활성제, 예컨대 트윈(TWEEN: 상표명), 플루로닉스(PLURONICS: 상표명) 또는 폴리에틸렌 글리콜(PEG)을 포함한다. 본 발명의 활성 약학적 성분(예컨대, 화학식 I의 화합물 또는 이의 양태)은 또한, 예를 들어 코아세르베이션 기술 또는 계면 중합에 의해 제조된 마이크로캡슐(예컨대, 각각 하이드록시메틸셀룰로스 또는 젤라틴-마이크로캡슐 및 폴리-(메틸메타크릴레이트) 마이크로캡슐), 콜로이드성 약물 전달 시스템(예컨대, 리포좀, 알부민 미소구, 마이크로에멀젼, 나노입자 및 나노캡슐) 또는 마크로에멀젼에 포획될 수 있다. 이러한 기술은 문헌[Remington: The Science and Practice of Pharmacy: Remington the Science and Practice of Pharmacy (2005) 21st Edition, Lippincott Williams & Wilkins, Philidelphia, PA]에 개시되어 있다.
본 발명의 화합물(예컨대, 화학식 I의 화합물 또는 이의 양태)의 지속 방출형 제제가 제조될 수 있다. 지속 방출형 제제의 적합한 예는 화학식 I의 화합물 또는 이의 양태를 함유하는 고형 소수성 중합체의 반투과성 매트릭스를 포함하며, 이 매트릭스는 성형 물품, 예컨대 필름 또는 마이크로캡슐의 형태이다. 지속 방출형 매트릭스의 예는 폴리에스터, 하이드로겔(예컨대, 폴리(2-하이드록시에틸-메타크릴레이트) 또는 폴리(비닐알코올)), 폴리락타이드(US 3,773,919), L-글루탐산 및 감마-에틸-L-글루타메이트의 공중합체(문헌[Sidman et al, Biopolymers 22:547, 1983]), 비분해성 에틸렌-비닐 아세테이트(문헌[Langer et al, J Biomed Mater Res 15:167, 1981]), 분해성 락트산-글리콜산 공중합체, 예컨대 루프론 디폿(LUPRON DEPOT: 상표명)(락트산-글리콜산 공중합체 및 류프롤라이드 아세테이트로 구성된 주사가능 미소구) 및 폴리-D-(-)-3-하이드록시부티르산(EP 133,988 A)을 포함한다. 지속 방출형 조성물은 또한, 그 자체로 공지된 방법에 의해 제조될 수 있는 리포좀-포획된(liposomally entrapped) 화합물을 포함한다(문헌[Epstein et al, Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 82:3688, 1985]; 문헌[Hwang et al, Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 77:4030, 1980]; US 4,485,045 및 US 4,544,545; 및 EP 102,324A 참조). 일반적으로, 리포좀은 작은(약 200 내지 800 옹스트롱) 단일박막(unilamellar) 유형이며(이때, 지질 함량은 약 30 mol% 초과의 콜레스테롤임), 선택된 비율은 최적 요법에 대해 조절된다.
하나의 예로서, 화학식 I의 화합물 또는 이의 양태는 주위 온도에서 및 적절한 pH에서, 목적하는 정도의 순도로, 생리적으로 허용가능한 담체(즉, 생약 투여 형태로 사용되는 투여량 및 농도에서 수용체에 무독성인 담체)와 혼합함으로써 배합될 수 있다. 상기 제형의 pH는 주로 화합물의 특정 용도 및 농도에 의존하지만, 바람직하게는 약 3 내지 약 8의 임의의 범위이다. 하나의 예로서, 화학식 I의 화합물(또는 이의 양태)은 pH 5에서 아세테이트 완충액 중에 배합된다. 또다른 양태에서, 화학식 I의 화합물 또는 이의 양태는 멸균 상태이다. 상기 화합물은, 예를 들어 고체 또는 비정질 조성물로서, 동결 건조된 제형으로서 또는 수용액으로서 저장될 수 있다.
본원에서 제시되는 적합한 경구 투여 형태의 예는 약 1 내지 약 500 mg(예컨대, 약 1 mg, 5 mg, 10 mg, 25 mg, 30 mg, 50 mg, 80 mg, 100 mg, 150 mg, 250 mg, 300 mg 및 500 mg)의 본 발명의 화합물과 적합한 양의 무수 락토오스, 나트륨 크로스카르멜로스, 폴리비닐피롤리돈(PVP) K30, 및 마그네슘 스테아레이트를 함유하는 정제이다. 분말화된 성분을 먼저 함께 혼합하고, 이어서 PVP 용액과 혼합한다. 생성된 조성물을 건조하고, 과립화하고, 마그네슘 스테아레이트와 혼합하고, 통상적인 장치를 사용하여 정제 형태로 압축한다.
본 발명의 화합물(예컨대, 화학식 I의 화합물 또는 이의 양태)의 제형은 멸균 주사성 제제, 예컨대 멸균 주사성 수성 또는 유성 현탁액 형태일 수 있다. 이 현탁액은 앞에서 언급된 적합한 분산제 또는 습윤화제 및 현탁화제를 사용하여 공지된 기술에 따라 제조할 수 있다. 멸균 주사성 제제는 또한 비독성의 비경구 허용가능한 희석제 또는 용매 중의 멸균 주사가능 용액 또는 현탁액, 예컨대 1,3-부탄다이올 중의 용액이거나, 또는 동결건조 분말로 제조될 수 있다. 사용될 수 있는 허용가능한 비히클 및 용매 중에는 물, 링거액 및 등장성 염화나트륨 용액이 사용될 수 있다. 또한, 멸균 고정 오일이 통상적으로 용매 또는 현탁 매질로 사용될 수 있다. 이 목적을 위해, 합성 모노글리세라이드 또는 다이글리세라이드를 비롯한 모든 순한 고정 오일이 사용될 수 있다. 또한, 지방산, 예컨대 올레산이 마찬가지로 주사가능 제제의 제조에 이용될 수 있다.
단일 투여 형태를 제조하기 위해 담체 물질과 배합될 수 있는 활성 성분의 양은 치료받는 숙주 및 특정 투여 방식에 따라 달라질 것이다. 예를 들어, 인간에게 경구 투여하려는 지속-방출 제형은 총 조성물의 약 5 내지 약 95 중량%로 변할 수 있는 적절하고 편리한 양의 담체 물질과 함께, 약 1 내지 1000 mg의 활성 물질을 함유할 수 있다. 이 약학 조성물은 투여 시 쉽게 측정가능한 양을 제공하도록 제조될 수 있다. 예를 들어, 정맥 내 주입용으로 제조된 수용액은 약 30 mL/hr 속도로 적합한 부피가 주입될 수 있도록 용액 1 mL 당 약 3 내지 500 μg의 활성 성분을 함유할 수 있다.
비경구 투여에 적합한 제형은 산화방지제, 완충액, 세균발육정지제, 및 의도된 수용체의 혈액과 등장성인 제형을 제공하는 용질을 함유할 수 있는 수성 및 비수성 멸균 주사 용액; 및 현탁제 및 증점제를 함유할 수 있는 수성 및 비수성 멸균 현탁액을 포함한다.
상기 제형은 단위-투여량 또는 다중-투여량 용기, 예컨대 밀봉된 앰플 및 바이알에 포장될 수 있고, 사용 직전에 주사를 위해 멸균 액체 담체(예컨대, 물)의 첨가만을 필요로 하는 동결건조 상태로 저장될 수 있다. 임시 주사 용액 및 현탁액은 전술된 종류의 멸균 분말, 과립 및 정제로 제조된다.
따라서, 하나의 양태는 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약학 조성물을 포함한다. 다른 양태는 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 약학적으로 허용가능한 담체 또는 부형제와 함께 포함하는 약학 조성물을 포함한다.
결합 표적이 뇌에 존재하는 경우, 본 발명의 특정 양태는 혈액-뇌관문을 가로지르는 화학식 I의 화합물(또는 이의 양태)을 제시한다. 이러한 양태에서, 본원에 제시된 화합물은 신경 질환에서의 잠재적 치료법으로서 충분한 뇌 침투를 나타낸다. 일부 양태에서, 뇌 침투는 설치류의 생체내 약물동태학적 연구에서 측정된 자유 뇌/혈장 비(Bu/Pu)를 평가함으로써, 또는 당업자에게 공지된 다른 방법(예를 들어, 문헌[Liu, X. et al, J. Pharmacol. Exp. Therap., 325:349-56, 2008]참조)에 의해 평가된다.
특정 신경 질환은 혈액 뇌관문의 투과도 증가와 관련되어, 화학식 I의 화합물(또는 이의 양태)이 뇌에 용이하게 도입될 수 있다. 혈액 뇌관문이 온전한 상태로 남아 있는 경우, 이를 가로질러 분자를 수송하기 위한 일부 당분야의 공지된 접근법(예컨대, 비제한적으로 물리적 방법, 지질-기반 방법 및 수용체 및 채널-기반 방법)이 존재한다. 혈액 뇌관문을 가로질러 화학식 I의 화합물(또는 이의 양태)을 수송하는 물리적 방법은 비제한적으로, 혈액 뇌관문을 완전히 우회하거나 혈액 뇌관문에 개구부를 형성하는 것을 포함한다.
우회 방법은 비제한적으로 뇌로 직접 주사(예를 들어, 문헌[Papanastassiou et al, Gene Therapy 9:398-406, 2002]참조), 간질 주입/대류-강화된 전달(예를 들어, 문헌[Bobo et al, Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 91:2076-2080, 1994]참조), 및 뇌에 전달 장치 이식(예를 들어, 문헌[Gill et al, Nature Med 9:589-595, 2003]참조; 및 글라이아델 웨이퍼스(Gliadel Wafers: 상표명)(가일포드 파마슈티컬(Guildford Pharmaceutical))를 포함한다.
상기 뇌관문에 개구부를 형성하는 방법은 비제한적으로, 초음파(예를 들어, US 2002/0038086 참조), 삼투압(예컨대, 고장성 만니톨을 투여함으로써(문헌[Neuwelt, E. A., Implication of the Blood-Brain Barrier and its Manipulation, Volumes 1 and 2, Plenum Press, NY, 1989)]참조), 및 예를 들어 브래드키닌 또는 투과제 A-7에 의한 투과화(예를 들어, US 5,112,596, US 5,268,164, US 5,506,206, 및 US 5,686,416 참조)를 포함한다.
혈액 뇌관문을 가로질러 화학식 I의 화합물(또는 이의 양태)을 수송하는 지질-기반 방법은 비제한적으로, 혈액 뇌관문의 맥관 내피 상의 수용체에 결합하는 항체 결합 단편에 커플링되는 리포좀 내에 화학식 I 또는 I-I의 화합물(또는 이의 양태)을 캡슐화하는 것(예를 들어, US 2002/0025313 참조), 및 화학식 I의 화합물(또는 이의 양태)을 저밀도 지단백질 입자(예를 들어, US 2004/0204354 참조) 또는 아포지단백질 E(예를 들어, US 2004/0131692 참조)로 코팅하는 것을 포함한다.
혈액 뇌관문을 가로질러 화학식 I의 화합물(또는 이의 양태)을 수송하는 수용체 및 채널-기반 방법은 비제한적으로, 글루코코르티코이드 차단제를 사용하여 혈액 뇌관문의 투과도를 증가시키는 것(예를 들어, US 2002/0065259, US 2003/0162695 및 US 2005/0124533 참조), 칼륨 채널을 활성화하는 것(예를 들어, US 2005/0089473 참조), ABC 약물 전달제를 억제하는 것(예를 들어, US 2003/0073713 참조), 화학식 I 또는 I-I의 화합물(또는 이의 양태)을 트랜스페린으로 코팅하고 하나 이상의 트랜스페린 수용체의 활성을 조절하는 것(예를 들어, US 2003/0129186 참조), 및 항체를 양이온화하는 것(예를 들어, US 5,004,697 참조)을 포함한다.
뇌내 사용을 위해, 특정 양태에서, CNS의 유체 저장소 내로의 주입에 의해 연속적으로 상기 화합물이 투여될 수 있지만, 볼루스(bolus) 주입이 허용될 수 있다. 억제제가 뇌실 내로 투여되거나, 또는 다른 방식으로 CNS 또는 척수액 내로 도입될 수 있다. 유치 카테터(indwelling catheter) 및 연속 투여 수단, 예컨대 펌프의 사용에 의해 투여가 수행될 수 있거나, 또는 지속-방출 비히클의 이식(예를 들어, 뇌내 이식)에 의해 투여될 수 있다. 더욱 구체적으로, 억제제가, 만성적으로 이식된 삽입관을 통해 주사될 수 있거나, 또는 삼투압 미니펌프의 보조로 만성적으로 주입될 수 있다. 소형 튜빙(tubing)을 통해 뇌실에 단백질을 전달하는 피하 펌프가 이용가능하다. 고도로 정교한 펌프가 피부를 통해 재충전될 수 있고, 이의 전달 속도는 수술을 시행하지 않으면서 설정될 수 있다. 피하 펌프 기구 또는 완전 이식형 약물 전달 시스템을 통한 연속적인 뇌실내 주입을 수반하는 적절한 투여 프로토콜 및 전달 시스템의 예는 문헌[Harbaugh, J. Neural Transm. Suppl., 24:271, 1987]; 및 문헌[DeYebenes, et al, Mov. Disord. 2:143, 1987]에 기술된 바와 같이, 알츠하이머 질환 환자 및 파킨슨 질환에 대한 동물 모델에게 도파민, 도파민 작용제, 및 콜린작용성 작용제를 투여하기 위해 사용되는 것들이다.
증상 및 치료 방법
본 발명의 화합물은 RIP1 키나제 활성을 억제한다. 따라서, 본 발명의 화합물은 상기 경로에 의해 매개되고 염증 및/또는 세포괴사형 세포 사멸과 관련된 질환 또는 장애의 치료에 유용하다.
일부 양태에서, 치료할 질환 또는 장애는 신경퇴행성 질환 또는 장애이다. 일부 양태에서, 치료할 질환 및 장애는 시누클레오병증, 예컨대 파킨슨 질환, 레비 소체 치매, 다계통 위축증, 파킨슨-플러스 증후군이다. 일부 양태에서, 치료할 질환 및 장애는 타우병증, 예컨대 알츠하이머 질환 및 이마관자엽 치매이다. 일부 양태에서, 치료할 질환 및 장애는 탈수초 질환, 예컨대 다발성 경화증이다.
일부 양태에서, 치료할 질환 및 장애는 다른 신경퇴행성 질환, 예컨대 근위축성 측삭 경화증, 척수성 근위축증, 원발성 측삭 경화증, 헌팅턴 질환, 허혈, 및 뇌졸중이다. 본원에서 제시되는 치료할 추가적인 예시적인 신경퇴행성 질환은 비제한적으로, 두개내 출혈, 뇌출혈, 근디스트로피, 진행성 근위축증, 가성구 마비, 진행성 연수 마비, 척수성 근위축증, 유전성 근위축증, 말초 신경병증, 진행성 핵상 마비, 피질기저핵 변성 및 탈수초 질환을 포함한다.
일부 양태에서, 치료할 질환 또는 장애는 알츠하이머 질환이다. 일부 양태에서, 치료할 질환 또는 장애는 파킨슨 질환이다. 일부 양태에서, 치료할 질환 또는 장애는 헌팅턴 질환이다. 일부 양태에서, 치료할 질환 또는 장애는 다발성 경화증이다. 일부 양태에서, 치료할 질환 또는 장애는 근위축성 측삭 경화증(ALS)이다. 일부 양태에서, 치료할 질환 또는 장애는 척수성 근위축증(SMA)이다.
일부 양태에서, 치료할 질환 또는 장애는 염증성 질환 또는 장애이다. 일부 양태에서, 치료할 질환 또는 장애는 염증성 장 질환(예컨대, 크론병 및 궤양성 대장염), 건선, 망막 박리, 색소성 망막염, 시력 감퇴, 췌장염, 아토피성 피부염, 관절염(예컨대, 류마티스성 관절염, 골관절염, 척추관절염, 통풍, 전신 발병 소아 특발성 관절염(SoJIA), 건선성 관절염), 전신 홍반성 루푸스(SLE), 쇠그렌 증후군, 전신 피부경화증, 항-인지질 증후군(APS), 혈관염, 간 손상/질환(비-알코올성 지방간염, 알코올성 지방간염, 자가면역 간염, 자가면역 간담즙성 질환, 원발성 경화 쓸개간염(PSC), 아세트아미노펜 독성, 간세포독성), 신장 손상/신부전(신염, 신장 이식, 수술, 신독성 약물(예컨대, 시스플라틴)의 투여, 급성 신부전(AKI), 복강 질환, 자가면역 특발성 혈소판감소 자색반증, 이식 거부, 고형 장기의 허혈 재관류 손상, 패혈증, 전신 염증성 반응 증후군(SIRS), 뇌혈관 발작(CVA, 뇌졸중), 심근 경색(MI), 아테롬성 동맥경화증, 헌팅턴 질환, 알츠하이머 질환, 파킨슨 질환, 근위축성 측삭 경화증(ALS), 척수성 근위축증(SMA), 알레르기성 질환(예컨대, 천식 및 아토피성 피부염), 다발성 경화증, 유형 I 당뇨병, 베게너 육아종증, 폐 유육종증, 베체트병, 인터루킨-1 전환 효소(ICE, 카스파제-1로도 공지됨)-관련 열 증후군, 만성 폐쇄성 폐 질환(COPD), 종양 괴사 인자 수용체-관련 주기성 증후군(TRAPS), 치주염, NEMO-결핍 증후군(F-카파-B 필수 조절제 유전자(IKK 감마 또는 IKKG로도 공지됨) 결핍 증후군), HOIL-1 결핍증(RBCKl로도 공지됨; 헴(heme)-산화된 IRP2 유비퀴틴 리가아제-1 결핍증), 선형 유비퀴틴 쇄 조립 복합체(LUBAC) 결핍 증후군, 혈액학적 및 고형 장기 악성 종양, 세균 감염 및 바이러스 감염(예컨대, 결핵 및 인플루엔자), 및 리소좀 축적증(특히, 고셰병, 및, 예를 들어 GM2, 강글리오사이드 축적증, 알파-만노사이드 축적증, 아스파틸글루코사민뇨, 콜레스테릴 에스터 축적증, 만성 헥소사미니다제 A 결핍증, 시스틴 축적증, 다논병, 파브리병, 파버병, 푸코사이드 축적증, 갈락토시알리도시스, GM1 강글리오사이드 축적증, 점액 지질증, 유아 자유 시알산 축적증, 소아 헥소사미니다제 A 결핍증, 크라베병, 리소좀 산 리파아제 결핍증, 이염색 백색질형성장애, 점액다당질증 장애, 다중 설파타제 결손증, 니만-피크병, 신경 세로이드 리포푸신증, 폼페병, 피크노디소토시스, 샌드호프병, 쉰들러병, 시알산 축적증, 테이-삭스병 및 및 월만병)으로부터 선택된다.
일부 양태에서, 치료할 질환 또는 장애는 염증성 장 질환이다. 일부 양태에서, 치료할 질환 또는 장애는 크론병이다. 일부 양태에서, 치료할 질환 또는 장애는 궤양성 대장염이다. 일부 양태에서, 치료할 질환 또는 장애는 녹내장이다. 일부 양태에서, 치료할 질환 또는 장애는 건선이다. 일부 양태에서, 치료할 질환 또는 장애는 류마티스성 관절염이다. 일부 양태에서, 치료할 질환 또는 장애는 척추관절염이다. 일부 양태에서, 치료할 질환 또는 장애는 소아 특발성 관절염이다. 일부 양태에서, 치료할 질환 또는 장애는 골관절염이다.
일부 양태에서, 본원에서 제시되는 치료 방법은 상기 열거된 질환 또는 장애의 하나 이상의 증상을 치료하는 것이다.
또한, 본원에서 제시되는 것은 본 발명의 화합물의 치료법에서의 용도이다. 일부 양태에서, 본원에서 제시되는 것은 상기 질환 및 장애의 치료 또는 예방을 위한 본 발명의 화합물의 용도이다. 또한, 본원에서 제시되는 것은 상기 질환 및 장애의 치료 또는 예방용 약제의 제조에서의 본 발명의 화합물의 용도이다. 또한, 본원에서 제시되는 것은 상기 질환 또는 장애의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 본 발명의 화합물이다.
또한, 본원에서 제시되는 것은 치료를 필요로 하는 포유동물에서, 상기 제시된 질환 또는 장애의 치료 방법이며, 상기 방법은 치료 효과량의 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 상기 포유동물에게 투여하는 것을 포함한다. 일부 양태에서, 상기 포유동물은 인간이다.
또한, 본원에서 제시되는 것은 치료를 필요로 하는 포유동물에서 질환 또는 장애의 증상을 치료하는 방법이며, 상기 질환 또는 장애는 과민성 장 장애(IBD), 과민성 장 증후군(IBS), 크론병, 궤양성 대장염, 심근 경색, 뇌졸중, 외상성 뇌 손상, 아테롬성 동맥경화증, 신장, 간 및 폐의 허혈-재관류 손상, 시스플라스틴-유도된 신장 손상, 패혈증, 전신 염증성 반응 증후군(SIRS), 췌장염, 건선, 색소성 망막염, 망막 퇴화, 만성 신장 질환, 만성 호흡 곤란 증후군(ARDS), 및 만성 폐쇄성 폐 질환(COPD)으로 이루어진 군으로부터 선택되고, 상기 방법은 치료 효과량의 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 상기 포유동물에게 투여하는 것을 포함한다.
또한, 본원에서 제시되는 것은 치료를 필요로 하는 인간에서 질환 또는 장애를 치료하는 방법이며, 상기 질환 또는 장애는 상기 제시된 것들로부터 선택되고, 상기 방법은 치료 효과량의 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을, 경구적으로 허용가능한 약학 조성물로서 경구 투여하는 것을 포함한다.
병용 요법
본 발명의 화합물은 본원에 제시된 질환 및 장애의 치료에서, 하나 이상의 본 발명의 다른 화합물 또는 하나 이상의 다른 치료제와 임의의 조합으로서 조합될 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 화합물은 상기 언급된 것들로부터 선택되는 질환 또는 장애의 치료에 유용한 것으로 공지된 다른 치료제와 조합으로, 동시에, 순차적으로 또는 개별적으로 투여될 수 있다.
본원에서 "조합"은 하나 이상의 본 발명의 화합물 및 하나 이상의 본 발명의 다른 화합물, 또는 하나 이상의 추가 치료제의 임의의 혼합물 또는 순열을 지칭한다. 달리 문맥상 명시되지 않는 한, "조합"은 본 발명의 화합물과 하나 이상의 치료제의 동시 또는 순차 전달을 포함할 수 있다. 달리 문맥상 명시되지 않는 한, "조합"은 본 발명의 화합물과 또다른 치료제의 투여 형태를 포함할 수 있다. 문맥상 달리 명시되지 않는 한, "조합"은 본 발명의 화합물과 또다른 치료제의 투여 경로를 포함할 수 있다. 문맥상 달리 명시되지 않는 한, "조합"은 본 발명의 화합물과 또다른 치료제의 제형을 포함할 수 있다. 투여 형태, 투여 경로 및 약학 조성물은 비제한적으로 본원에 기재된 것을 포함한다.
일부 양태에서, 본원에서 제시되는 화합물은 WO 2016/027253에 인용된 또다른 치료 활성제와 조합될 수 있으며, 상기 출원의 내용을 전체로 본원에 참고로 인용한다. 상기 양태에서, WO 2016/027253에 인용된 조합물에서 RIP1 키나제를 억제하는 화합물은 본원의 화학식 I의 화합물로 대체된다.
일부 양태에서, 본원에서 제시되는 화합물은 신경퇴행성 질환 및 장애, 예컨대, 본원에 열거된 것들, 및 예컨대, 비제한적으로, 파킨슨 질환, 레비 소체 치매, 다계통 위축증, 파킨슨-플러스 증후군, 알츠하이머 질환, 이마관자엽 치매, 탈수초 질환, 예컨대 다발성 경화증, 근위축성 측삭 경화증, 척수성 근위축증, 원발성 측삭 경화증, 헌팅턴 질환, 허혈, 뇌졸중, 두개내 출혈, 뇌출혈, 근디스트로피, 진행성 근위축증, 가성구 마비, 진행성 연수 마비, 척수성 근위축증, 유전성 근위축증, 말초 신경병증, 진행성 핵상 마비, 및 피질기저핵 변성의 치료를 위한 DLK 억제제와 조합될 수 있다. DLK 억제제는, 예를 들어 WO 2013/174780, WO 2014/177524, WO 2014/177060, WO 2014/111496, WO 2015/091889 및 WO 2016/142310에 기술되어 있다.
반응식
본 발명의 화합물은 실험 부분에 기재된 바와 같이 제조될 수 있다. 반응식은 제조되는 개별 화합물에 적응되어 변할 수 있지만, 기본적인 접근법이 하기 반응식 A 내지 D에 예시된다. 추가적인 화합물이 하기 반응식에 의해 용이하게 제조된다. 제조의 세부사항은 하기 실험 부분에서 찾을 수 있다.
[반응식 A]
방법 21
Figure pct00010
상기 절차의 변형은 하기 반응식 B에 기재되어 있다. 상기 접근법은 다양한 잔기가 분자의 페닐 또는 헤테로아릴에 도입될 수 있게 한다. 일부 경우, 사이클로프로필 또는 바이사이클로프로필 고리는 고리가 아닌 단편을 6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸에 도입한 후 제조된다(반응식 B).
[반응식 B]
Figure pct00011
일부 양태에서, 사이클로프로필 또는 바이사이클로프로필 고리는 황 원자를 6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸 단편에 도입 후 제조된다(반응식 C).
[반응식 C]
Figure pct00012
다르게는, 제조된 R1 단편은 나트륨 설피네이트 염과 (5S,7S)-2-브로모-7-플루오로-5-(3-플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸의 축합반응에 의해 도입될 수 있다(반응식 D).
[반응식 D]
Figure pct00013
실시예
본 발명은 하기 실시예를 참조하여 더 충분히 이해될 것이다. 그러나, 이러한 실시예가 본 발명의 범주를 제한하는 것으로 해석되어서는 안된다.
이러한 실시예는 숙련자가 본 발명의 화합물, 조성물 및 방법을 제조 및 사용하도록 하는 안내를 제시하는 역할을 한다. 본 발명의 특정 양태가 기술되었지만, 당업자는 본 발명의 진의 및 범주를 벗어나지 않고 다양한 변화 및 변형이 수행될 수 있음을 이해할 것이다.
기술된 실시예에서의 화학 반응은 다수의 본 발명의 다른 화합물을 제조하도록 용이하게 개조될 수 있으며, 본 발명의 화합물을 제조하기 위한 이러한 대안적 방법도 본 발명의 범주 이내인 것으로 간주된다. 예를 들어, 본 발명에 따라 예시되지 않은 화합물의 합성은 당업자에게 자명한 변형에 의해, 예를 들면, 간섭 기를 적절히 보호함으로써, 당분야에 공지된 다른 적합한 시약을 사용함으로써, 예를 들면 기술된 것 이외의 당분야에 공지된 다른 적합한 시약을 사용하여 간섭 기를 적절히 보호함으로써, 및/또는 반응 조건의 관행적 변형을 수행함으로써, 성공적으로 수행될 수 있다.
하기 실시예에서는, 달리 언급되지 않는 한, 모든 온도가 섭씨로 개시된다. 시판 시약은 공급처, 예컨대 알드리치 케미컬 컴퍼니(Aldrich Chemical Company), 랭카스터(Lancaster), TCI 또는 메이브릿지(Maybridge)로부터 구입하였으며, 달리 제시되지 않는 한, 추가의 정제 없이 사용하였다. 하기 개시되는 반응은 일반적으로 질소 또는 아르곤의 양압 하에 또는 건조 튜브를 사용하여(달리 언급하지 않는 한) 무수 용매 중에서 수행하였으며, 반응 플라스크는 전형적으로, 시린지를 통한 기재 및 시약의 도입을 위한 고무 격막을 구비하였다. 유기기구는 오븐-건조되고/되거나 열-건조되었다. 1H NMR 스펙트럼(ppm으로 보고됨)은 트라이메틸실란(TMS) 또는 잔류 중수소-비치환된 용매 피크를 기준 표준으로서 사용하여, 중수소-치환된 CDCl3, d6-DMSO, CH3OD 또는 d6-아세톤 용매 용액 중에서 수득되었다. 피크 다양성이 보고되는 경우, 하기 약어가 사용된다: s(단일항), d(이중항), t(삼중항), q(사중항), m(다중항), br(광대역), dd(이중항의 이중항), dt(삼중항의 이중항). 커플링 상수는 제시되는 경우, Hz(헤르츠)로 보고된다.
시약, 반응 조건 또는 장치를 기술하는데 사용되는 모든 약어는 하기 약어 목록에 개시되는 정의와 일치하는 것으로 의도된다. 개별적인 본 발명의 화합물의 화학적 명칭은 전형적으로, 켐드로우(ChemDraw) 명명 프로그램의 구조 명명 특징을 사용하여 수득된다.
약어
ACN: 아세토나이트릴,
Boc: tert-부톡시카보닐,
DAST: 다이에틸아미노황 트라이플루오라이드,
DCE: 1,2-다이클로로에탄,
DCM: 다이클로로메탄,
DMF: N,N-다이메틸포름아마이드,
DMSO: 다이메틸 설폭사이드,
DPPH: 2,2-다이페닐-1-피크릴하이드라질,
HPLC: 고압 액체 크로마토그래피,
LCMS: 액체 크로마토그래피 질량 분광법,
PCC: 피리디늄 클로로크로메이트,
RP: 역상,
RT 또는 RT: 체류시간,
SEM: 2-(트라이메틸실릴)에톡시메틸,
SFC: 초임계 유체 크로마토그래피,
TFA: 트라이플루오로아세트산,
THF: 테트라하이드로퓨란.
실시예 1: 합성법 1
Figure pct00014
단계 1: tert-부틸 N-(2-옥소-5-페닐-피롤리딘-1-일)카바메이트
Figure pct00015
테트라하이드로퓨란(200 mL) 및 아세트산(100 mL) 중 메틸 4-옥소-4-페닐-부타노에이트(25000 mg, 130 mmol, 1.0 당량)의 용액에 tert-부틸 하이드라진카복실레이트(34379 mg, 260 mmol, 2.0 당량)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 60℃로 16시간 동안 가열하였다. 상기 시간 후, 혼합물을 0℃로 냉각하고, 이를 나트륨 시아노보로하이드라이드(24520 mg, 390 mmol, 3.0 당량)에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 0℃에서 1시간 동안, 이어서 70℃에서 6시간 동안 교반하였다. 상기 시간 후, 혼합물을 농축하여 점성 오일을 수득한 후, 3M NaOH(200 mL)로 중화시키고 이소프로필 아세테이트(3 x 100 mL)로 추출하였다. 합친 유기층을 포화 나트륨 바이카보네이트(150 mL), 물(150 mL) 및 염수(150 mL)로 세척하고 나트륨 설페이트로 건조시키고 농축하였다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피(실리카겔, 100 내지 200 메시, 헵탄 중 0 내지 100% 이소프로필 아세테이트)로 정제하여 tert-부틸 N-(2-옥소-5-페닐-피롤리딘-1-일)카바메이트(26500 mg, 74% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다.
LCMS(물 중 9 내지 95% 아세토니트릴 + 0.1% 포름산으로 2.5분 소요) 체류시간 1.51분, ESI+ 실측치[M+H] = 277.
Figure pct00016
단계 2: 1-아미노-5-페닐-피롤리딘-2-온
아세틸 클로라이드(28.5 mL, 31400 mg, 400 mmol, 4.17 당량)를 메탄올(100 mL)에 0℃에서 서서히 첨가하였다. 혼합물을 15분 동안 0℃에서 교반한 후, 여기에 메탄올(100 mL) 중 tert-부틸 N-(2-옥소-5-페닐-피롤리딘-1-일)카바메이트(26500 mg, 95.9 mmol, 1.00 당량)의 용액을 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 실온으로 가온하고 16시간 동안 교반하였다. 상기 시간 후, 혼합물을 농축 건조시킨 후, 포화 나트륨 카보네이트(300 mL)와 이소프로필 아세테이트(75 mL) 간에 분할하였다. 층을 분리하고, 수성 층을 이소프로필 아세테이트로 4회 더 추출하였다. 합친 유기층을 나트륨 설페이트로 건조시키고 농축하여 1-아미노-5-페닐-피롤리딘-2-온(16500 mg, 98% 수율)을 황색 오일로서 수득하고, 이를 추가 정제 없이 사용하였다.
LCMS(물 중 9 내지 95% 아세토니트릴 + 0.1% 포름산으로 2.5분 소요) 체류시간 1.26분, ESI+ 실측치[M+H] = 177.
Figure pct00017
단계 3: 1-tert-부틸-3-(2-옥소-5-페닐-피롤리딘-1-일)티오우레아
1,4-다이옥산(80 mL) 중 1-아미노-5-페닐-피롤리딘-2-온(8000 mg, 45.4 mmol, 1.0 당량)의 용액에 tert-부틸 이소티오시아네이트(17.1 mL, 15689 mg, 136.2 mmol, 3.0 당량)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 95℃로 72시간 동안 가열한 후 농축하였다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피(실리카겔, 100 내지 200 메시, 헵탄 중 0 내지 100% 이소프로필 아세테이트)로 정제하여 1-tert-부틸-3-(2-옥소-5-페닐-피롤리딘-1-일)티오우레아(2600 mg, 20% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다.
LCMS(물 중 9 내지 95% 아세토니트릴 + 0.1% 포름산으로 2.5분 소요) 체류시간 1.48분, ESI+ 실측치[M+H] = 292.
Figure pct00018
단계 4: 5-페닐-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸-2-티올
농축(약 37%) 염산(20 mL) 중 1-tert-부틸-3-(2-옥소-5-페닐-피롤리딘-1-일)티오우레아(2600 mg, 8.9 mmol, 1.0 당량)의 용액을 90℃로 16시간 동안 가열하였다. 상기 시간 후 혼합물을 농축하고, 잔사를 컬럼 크로마토그래피(실리카겔, 100 내지 200 메시, 다이클로로메탄 중 0 내지 20% 메탄올)로 정제하여 5-페닐-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸-2-티올(1600 mg, 83% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
LCMS(물 중 9 내지 95% 아세토니트릴 + 0.1% 포름산으로 2.5분 소요) 체류시간 1.02분, ESI+ 실측치[M+H] = 218.
Figure pct00019
단계 5: 2 -( 다이플루오로메틸설판일 )-5-페닐-6,7- 다이하이드로 -5H- 피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸 및 2- 메틸설판일 -5-페닐-6,7- 다이하이드로 -5H- 피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸
N,N-다이메틸포름아미드(10 mL) 중 5-페닐-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸-2-티올(1400 mg, 6.4 mmol, 1.0 당량)의 용액에 세슘 카보네이트(5200 mg, 16 mmol, 2.5 당량) 및 나트륨 클로로다이플루오로아세테이트(1200 mg, 8.1 mmol, 1.3 당량)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 100℃로 16시간 동안 가열한 후, 셀라이트(Celite)를 통해 여과하고 농축하였다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피(실리카겔, 100 내지 200 메시, 다이클로로메탄 중 0 내지 10%)로 정제하여 2-(다이플루오로메틸설판일)-5-페닐-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸 및 2-메틸설판일-5-페닐-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸(540 mg, 31% 수율)의 혼합물을 갈색 오일로서 수득하였다.
LCMS(물 중 9 내지 95% 아세토니트릴 + 0.1% 포름산으로 2.5분 소요) 체류시간 1.48분, ESI+ 실측치[M+H] = 268(다이플루오로메틸화된 생성물); 체류시간 1.30분; ESI+ 실측치[M+H] = 232(메틸화된 생성물).
Figure pct00020
단계 6: 2 -( 다이플루오로메틸설핀일 )-5-페닐-6,7- 다이하이드로 -5H- 피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸 및 2-( 다이플루오로메틸설폰일 )-5-페닐-6,7- 다이하이드로 -5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸 및 2- 메틸설폰일 -5-페닐-6,7- 다이하이드로 -5H- 피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸
다이클로로메탄(10 mL) 중 2-(다이플루오로메틸설판일)-5-페닐-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸 및 2-메틸설판일-5-페닐-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸(선행단계로부터의 혼합물)의 용액에 3-클로로퍼옥시벤조산(904 mg, 4.04 mmol, 2.0 당량)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 16시간 동안 실온에서 교반하였다. 상기 시간 후, 혼합물을 DCM(100 mL)으로 희석하고 포화 수성 나트륨 티오설페이트(50 mL) 및 포화 수성 나트륨 바이카보네이트(50 mL)의 1: 1 혼합물로 급냉각하였다. 다이클로로메탄 층을 물 및 염수로 세척하고 나트륨 설페이트로 건조시키고 농축하였다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피(실리카겔, 100 내지 200 메시, 다이클로로메탄 중 0 내지 15%)로 부분 정제하여 2개의 분획을 수득하였는데, 한 분획은 2-(다이플루오로메틸설핀일)-5-페닐-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸 및 2-메틸설폰일-5-페닐-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸(500 mg)을 함유하였고, 또다른 분획은 순수한 2-(다이플루오로메틸설폰일)-5-페닐-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸(12.9 mg, 2% 수율)을 백색 고체로서 함유하였다. 2개의 화합물을 함유하는 분획을 추가로 역상 HPLC(제미니(Gemini)-NX C18, 50 x 30 mm 컬럼; 용매 A: 물 중 암모늄 하이드록사이드 0.1%; 용매 B: 아세토니트릴; 10 내지 60%의 B의 구배)로 정제하여 순수한 2-(다이플루오로메틸설핀일)-5-페닐-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸(292 mg, 51% 수율) 및 2-메틸설폰일-5-페닐-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸(33 mg, 6% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
2-(다이플루오로메틸설핀일)-5-페닐-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸: 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 7.50 - 7.19(m, 6H), 5.68(dd, J = 8.1, 6.2 Hz, 1H), 3.30 - 3.02(m, 3H), 2.69 - 2.52(m, 1H). LC-MS RT = 3.96분, m/z = 284.0(M+H)+.
LCMS(물 중 9 내지 95% 아세토니트릴 + 0.1% 포름산으로 10분 소요) 체류시간 3.96분, ESI+ 실측치[M+H] = 284.0.
2-(다이플루오로메틸설폰일)-5-페닐-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸: 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 7.62 - 7.22(m, 6H), 5.77 - 5.70(m, 1H), 3.30 - 3.03(m, 3H), 2.78 - 2.54(m, 1H). LC-MS RT = 4.46분, m/z = 300.1(M+H)+.
LCMS(물 중 9 내지 95% 아세토니트릴 + 0.1% 포름산으로 10분 소요) 체류시간 4.46분, ESI+ 실측치[M+H] = 300.1.
2-메틸설폰일-5-페닐-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸: 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 7.50 - 7.22(m, 5H), 5.70 - 5.55(m, 1H), 3.30(s, 3H), 3.27 - 2.98(m,
3H), 2.70 - 2.55(m, 1H). LC-MS RT = 3.53분, m/z = 264.1(M+H)+.
LCMS(물 중 9 내지 95% 아세토니트릴 + 0.1% 포름산으로 10분 소요) 체류시간 3.53분, ESI+ 실측치[M+H] = 264.1.
Figure pct00021
단계 7: (5S)-2-[(R)- 다이플루오로메틸설핀일 ]-5-페닐-6,7- 다이하이드로 -5H- 피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸 및 (5S)-2-[(S)- 다이플루오로메틸설핀일 ]-5-페닐-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸
2-(다이플루오로메틸설핀일)-5-페닐-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸(292 mg)을 키랄 SFC로 추가로 정제하여 (5S)-2-[(R)-다이플루오로메틸설핀일]-5-페닐-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸(피크 3, SFC 분석 체류시간 = 1.12분, 키랄팩 AD, 등용매(isocratic) 10% MeOH+0.1% NH4OH, 2.5 분 방법)(58.4 mg, 20%)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 7.52 - 7.16(m, 6H), 5.71 - 5.64(m, 1H), 3.27 - 3.02(m, 3H), 2.69 - 2.56(m, 1H). LC-MS RT = 3.94분, m/z = 284.1(M+H)+.
LCMS(물 중 9 내지 95% 아세토니트릴 + 0.1% 포름산으로 10분 소요) 체류시간 3.94분, ESI+ 실측치[M+H] = 284.1.
(5S)-2-[(S)-다이플루오로메틸설핀일]-5-페닐-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸(피크 4, SFC 분석 체류시간 = 1.38분, 키랄팩 AD, 등용매 10% MeOH+0.1% NH4OH, 2.5 분 방법)(52.1 mg, 18%)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 7.51 - 7.16(m, 6H), 5.72 - 5.64(m, 1H), 3.28 - 3.01(m, 3H), 2.70 - 2.55(m, 1H). LC-MS RT = 3.98분, m/z = 284.1(M+H)+.
LCMS(물 중 9 내지 95% 아세토니트릴 + 0.1% 포름산으로 10분 소요) 체류시간 3.98분, ESI+ 실측치[M+H] = 284.1.
SFC 조건(준비): 하기 2개의 단계로 수행함: 제1 컬럼: 키랄팩 AD 250 x 21.2 mm, 5 μm, 이동상: A: CO2 B: 메탄올 중 0.1% 암모늄 하이드록사이드, 등용매 15%의 B, 유동 속도: 70 mL/분; 컬럼 온도: 40℃. 제2 컬럼: 웰크(Whelk) O-1(S,S) 150 x 21.2 mm, 5 μm, 이동상: A: CO2 B: 메탄올 중 0.1% 암모늄 하이드록사이드, 등용매 30%의 B, 유동 속도: 70 mL/분; 컬럼 온도: 40℃.
실시예 2: 방법 2
Figure pct00022
2-에틸설폰일-5-페닐-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸
Figure pct00023
단계 1: 2 - 에틸설판일 -5-페닐-6,7- 다이하이드로 -5H- 피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸
N,N-다이메틸포름아미드(4 mL) 중 5-페닐-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸-2-티올(300 mg, 1.38 mmol, 1.0 당량, 방법 1에서 제조됨)의 용액에 세슘 카보네이트(900 mg, 2.76 mmol, 2.0 당량) 및 요오도에탄(0.332 mL, 646.0 mg, 4.14 mmol, 3.0 당량)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 상기 시간 후, 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고 농축하였다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피(실리카겔, 100 내지 200 메시, 다이클로로메탄 중 0 내지 10%)로 정제하여 2-에틸설판일-5-페닐-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸(100 mg, 29% 수율)을 황색 오일로서 수득하였다.
LCMS(물 중 9 내지 95% 아세토니트릴 + 0.1% 포름산으로 2.5분 소요) 체류시간 1.40분, ESI+ 실측치[M+H] = 246.
Figure pct00024
단계 2: 2 - 에틸설폰일 -5-페닐-6,7- 다이하이드로 -5H- 피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸
아세토니트릴(5 mL) 중 2-에틸설판일-5-페닐-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸(100 mg, 0.41 mmol, 1.0 당량)의 용액에 3-클로로퍼옥시벤조산(352 mg, 2.04 mmol, 5.0 당량)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 16시간 동안 실온에서 교반하였다. LCMS는 양호한 것으로 관찰되었다. 포화 수성 나트륨 티오설페이트(20 mL) 및 포화 수성 나트륨 바이카보네이트(20 mL)로 급냉각한 후, 이소프로필 아세테이트(3 x 50 mL)로 추출하였다. 합친 유기층을 물 및 염수로 세척하고 나트륨 설페이트로 건조시키고 농축하였다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피(실리카겔, 100 내지 200 메시, 다이클로로메탄 중 0 내지 15%)로 정제하고 비키랄 SFC(토러스(Torus) 1-AA 컬럼, CO2에서 5 내지 60% 메탄올 중 0.1% 암모늄 하이드록사이드 구배)로 추가로 정제하여 2-에틸설폰일-5-페닐-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸(38.3 mg, 34% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 7.47 - 7.33(m, 3H), 7.32 - 7.24(m, 2H), 5.65(dd, J = 8.1, 6.2 Hz, 1H), 3.45 - 2.99(m, 5H), 2.67 - 2.52(m, 1H), 1.17(t, J = 7.4 Hz, 3H). LC-MS RT = 3.80분, m/z = 278.1(M+H)+.
LCMS(물 중 9 내지 95% 아세토니트릴 + 0.1% 포름산으로 10분 소요) 체류시간 3.80분, ESI+ 실측치[M+H] = 278.1.
실시예 3: 방법 3
Figure pct00025
(5S)-2-[(S)- 에틸설핀일 ]-5-페닐-6,7- 다이하이드로 -5H- 피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸
아세토니트릴(2 mL) 중 2-에틸설판일-5-페닐-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸(90 mg, 0.37 mmol, 1.0 당량)의 0℃로 냉각된 용액에 물(1 mL) 중 옥손(113 mg, 0.18 mmol, 0.5 당량)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 서서히 가온하고 2시간 동안 교반하였다. 상기 시간 후, 혼합물을 물(50 mL)로 희석하고 이소프로필 아세테이트(3 x 50 mL)로 추출하였다. 합친 유기층을 물 및 염수로 세척하고 나트륨 설페이트로 건조시키고 농축하였다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피(실리카겔, 100 내지 200 메시, 다이클로로메탄 중 0 내지 15%)로 부분 정제하여 2-에틸설핀일-5-페닐-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸(40 mg, 42% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. 상기 부분입체 이성질체 혼합물을 키랄 SFC로 추가로 정제하여 (5S)-2-[(S)-에틸설핀일]-5-페닐-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸(3.6 mg, 4% 수율)을 백색 고체로서 임의로 수득하였다. (피크 3, SFC 분석 체류시간 = 0.94분, 웰크 O-1(S,S), 등용매 35% MeOH+0.1% NH4OH, 2.5 분 방법)(50.8 mg, 9%), 백색 고체. LC-MS RT = 3.37분, m/z = 262.0(M+H)+.
LCMS(물 중 9 내지 95% 아세토니트릴 + 0.1% 포름산으로 10분 소요) 체류시간 3.37분, ESI+ 실측치[M+H] = 262.0.
SFC 조건(준비): 하기 2개의 단계로 수행함: 제1 컬럼: 웰크 O-1(S,S) 150 x 21.2 mm, 5 μm, 이동상: A: CO2 B: 메탄올 중 0.1% 암모늄 하이드록사이드, 등용매 35%의 B, 유동 속도: 70 mL/분; 컬럼 온도: 40℃. 제2 컬럼: 키랄팩 IC 250 x 21.2 mm, 5 μm, 이동상: A: CO2 B: 메탄올 중 0.1% 암모늄 하이드록사이드, 등용매 40%의 B, 유동 속도: 70 mL/분; 컬럼 온도: 25℃.
실시예 4 및 5: 방법 4
Figure pct00026
2-[ 다이플루오로(페닐)메틸 ] 설폰일 -5-페닐-6,7- 다이하이드로 -5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸 및 2-[ 다이플루오로(페닐)메틸 ] 설핀일 -5-페닐-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸
Figure pct00027
단계 1: 2 -[ 다이플루오로(페닐)메틸 ] 설판일 -5-페닐-6,7- 다이하이드로 -5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸
N,N-다이메틸포름아미드(4 mL) 중 5-페닐-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸-2-티올(450 mg, 2.07 mmol, 1.0 당량)의 용액에 세슘 카보네이트(1349 mg, 4.14 mmol, 2.0 당량) 및 (브로모다이플루오로메틸)벤젠(903 mg, 4.14 mmol, 2.0 당량)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 상기 시간 후, 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고 농축하였다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피(실리카겔, 100 내지 200 메시, 다이클로로메탄 중 0 내지 10%)로 정제하여 2-[다이플루오로(페닐)메틸]설판일-5-페닐-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸(440 mg, 62% 수율)을 주황색 오일로서 수득하였다.
LCMS(물 중 9 내지 95% 아세토니트릴 + 0.1% 포름산으로 2.5분 소요) 체류시간 1.69분, ESI+ 실측치[M+H] = 344.
Figure pct00028
단계 2: 2 -[ 다이플루오로(페닐)메틸 ] 설폰일 -5-페닐-6,7- 다이하이드로 -5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸 및 2-[ 다이플루오로(페닐)메틸 ] 설핀일 -5-페닐-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸
1,2-다이클로로에탄(5 mL) 중 2-[다이플루오로(페닐)메틸]설판일-5-페닐-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸(220 mg, 0.64 mmol, 1.0 당량)의 용액에 3-클로로퍼옥시벤조산(415 mg, 1.85 mmol, 2.89 당량)을 첨가하고 16시간 동안 교반하였다. 반응 생성물을 포화 수성 나트륨 티오설페이트(25 mL) 및 포화 수성 나트륨 바이카보네이트(25 mL)로 급냉각하고 다이클로로메탄(3 x 50 mL)으로 추출하였다. 합친 유기층을 포화 나트륨 바이카보네이트, 물 및 염수로 세척하고, 나트륨 설페이트로 건조시키고 농축하였다. 잔사를 역상 HPLC(제미니-NX C18, 50 x 30 mm 컬럼; 용매 A: 물 중 0.1% 포름산; 용매 B: 아세토니트릴; 20 내지 70%의 B의 구배)로 정제하여 2-[다이플루오로(페닐)메틸]설폰일-5-페닐-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸(47.1 mg, 16%) 및 2-[다이플루오로(페닐)메틸]설핀일-5-페닐-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸(104.9 mg, 46%)을 백색 고체로서 수득하였다. 2-[다이플루오로(페닐)메틸]설폰일-5-페닐-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸에 대한 분석 데이터: 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 7.78 - 7.68(m, 1H), 7.65 - 7.56(m, 4H), 7.48 - 7.35(m, 3H), 7.30 - 7.23(m, 2H), 5.72(dd, J = 8.6, 6.5 Hz, 1H), 3.33 - 3.05(m, 3H), 2.73 - 2.57(m, 1H). LC-MS RT = 5.46분, m/z = 376.1(M+H)+.
LCMS(물 중 9 내지 95% 아세토니트릴 + 0.1% 포름산으로 10분 소요) 체류시간 5.46분, ESI+ 실측치[M+H] = 376.1.
2-[다이플루오로(페닐)메틸]설핀일-5-페닐-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸에 대한 분석 데이터: 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 7.60(dt, J = 7.7, 4.0 Hz, 1H), 7.54 - 7.19(m, 8H), 7.19 - 7.05(m, 1H), 6.99(dd, J = 7.4, 2.1 Hz, 1H), 5.54(dd, J = 8.5, 6.1 Hz, 1H), 3.23 - 2.89(m, 3H). LC-MS RT = 4.90분, m/z = 360.1(M+H)+.
LCMS(물 중 9 내지 95% 아세토니트릴 + 0.1% 포름산으로 10분 소요) 체류시간 4.90분, ESI+ 실측치[M+H] = 360.1.
실시예 6
Figure pct00029
실시예 6의 화합물을 상기 방법 1을 사용한 실시예 1로 제조하였다.
실시예 7: 방법 5
Figure pct00030
(S)-5-(2- 플루오로페닐 )-2- 메틸설폰일 -6,7- 다이하이드로 -5H- 피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸
Figure pct00031
단계 1: (S)-5-(2- 플루오로페닐 )-6,7- 다이하이드로 -5H- 피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸 -2-아민
1,4-다이옥산(100 mL) 중 (S)-5-(2-플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸-2-카복시산(1.79 g, 7.24 mmol), 4 A 분자 체(1.0 g), 트라이에틸아민(3.03 mL, 21.72 mmol)의 혼합물에 질소 대기하에 주사기를 통해 아지도 다이페닐 포스페이트(4.13 mL, 18.10 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 20℃에서 2시간 동안 교반한 후, 1,4-다이옥산(100 mL) 및 물(33 mL)의 혼합물을 95℃에서 질소 대기하에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 95℃에서 18시간 동안 가열하고 포화 수성 나트륨 바이카보네이트(4 mL)를 첨가하여 급냉각하였다. 혼합물을 감압하에 농축하고, 잔사를 컬럼 크로마토그래피(실리카겔, 100 내지 200 메시, 다이클로로메탄 중 0 내지 5% 메탄올)로 정제하여 (5S)-5-(2-플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸-2-아민(1.10 g, 70%)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 7.41 - 7.33(m, 1H), 7.27 - 7.15(m, 2H), 7.12 - 7.04(m, 1H), 5.46 - 5.42(m, 1H), 5.29(s, 2H), 3.11 - 3.00(m, 1H), 2.91 - 2.73(m, 2H), 2.41 - 2.31(m, 1H).
Figure pct00032
단계 2: (S)-2- 브로모 -5-(2- 플루오로페닐 )-6,7- 다이하이드로 -5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸
아세토니트릴(30 mL) 중 (5S)-5-(2-플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸-2-아민(600 mg, 2.75 mmol), 구리(II) 브로마이드(368 mg, 1.65 mmol) 및 tert-부틸 니트라이트(567mg, 5.50 mmol)의 혼합물을 75℃에서 2시간 동안 가열한 후, 포화 수성 암모늄 클로라이드(20 mL)를 첨가하여 급냉각하였다. 혼합물을 다이클로로메탄(2 x 20 mL)으로 추출하였다. 합친 유기 층을 나트륨 설페이트로 건조시키고 감압하에 농축하였다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피(실리카겔, 100 내지 200 메시, 석유 에터 중 0 내지 20% 에틸 아세테이트)로 정제하여 (5S)-2-브로모-5-(2-플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸(620 mg, 80%)을 황색 고체로서 수득하였다. LCMS RT = 0. 716분, m/z = 282.0[M+H]+.
LCMS(물 중 9 내지 95% 아세토니트릴 + 0.03% 트라이플루오로아세트산으로 1.5분 소요) 체류시간 0.716분, ESI+ 실측치[M+H] = 282.0.
Figure pct00033
단계 3: (S)-5-(2- 플루오로페닐 )-2- 메틸설폰일 -6,7- 다이하이드로 -5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸
다이메틸 설폭사이드(2 mL) 중 (5S)-2-브로모-5-(2-플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸(30 mg, 0.11 mmol), 나트륨 메탄설피네이트(18 mg, 0.17 mmol), (1R,2R)-N1,N2-다이메틸사이클로헥산-1,2-다이아민(6 mg, 0.04 mmol) 및 비스((트라이플루오로메틸설폰일)옥시) 구리(II)(7 mg, 0.02 mmol)의 혼합물 110℃로 12시간 동안 가열하였다. 냉각 후, 혼합물을 물(5 mL)로 희석하고 에틸 아세테이트(3 x 10 mL)로 추출하였다. 합친 유기 층을 나트륨 설페이트로 건조시키고 감압하에 농축하였다. 잔사를 RP-HPLC(물 중 아세토니트릴 25 내지 55%/0.05% 하이드로클로라이드)로 정제하여 (S)-5-(2-플루오로페닐)-2-메틸설폰일-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸(8.8 mg, 29%, 85%ee)을 백색 고체로서 임의로 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ 7.43 - 7.40(m, 1H), 7.22 - 7.19(m, 3H), 5.84 - 5.79(m, 1H), 3.34 - 3.33(m, 1H), 3.24(s, 3H), 3.24 - 3.14(m, 2H), 2.78 - 2.71(m, 1H). LCMS RT = 0. 638분, m/z = 282.0[M+H]+.
LCMS(물 중 9 내지 95% 아세토니트릴 + 0.03% 트라이플루오로아세트산으로 1.5분 소요) 체류시간 0.638분, ESI+ 실측치[M+H] = 282.0.
실시예 8: 방법 6
Figure pct00034
(S)-2- 에틸설폰일 -5-(2- 플루오로페닐 )-6,7- 다이하이드로 -5H- 피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸
Figure pct00035
단계 1: (S)-5-(2- 플루오로페닐 )-2- 요오도 -6,7- 다이하이드로 -5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸
아세토니트릴(5 mL) 중 (S)-5-(2-플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸-2-아민(60 mg, 0.27 mmol), 다이요오도메탄(368 mg, 1.37 mmol) 및 tert-부틸 니트라이트(56.7 mg, 0.55 mmol)의 혼합물을 75℃에서 2시간 동안 가열한 후, 포화 수성 암모늄 클로라이드(20 mL)를 첨가하여 급냉각하였다. 혼합물을 다이클로로메탄(2 x 20 mL)으로 추출하였다. 합친 유기층을 나트륨 설페이트로 건조시키고 감압하에 농축하였다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피(실리카겔, 100 내지 200 메시, 석유 에터 중 0 내지 20% 에틸 아세테이트)로 정제하여 (5S)-5-(2-플루오로페닐)-2-요오도-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸(65 mg, 72%)을 연황색 고체로서 수득하였다. LCMS RT = 0. 703분, m/z = 329.8[M+H]+. LCMS(물 중 9 내지 95% 아세토니트릴 + 0.03% 트라이플루오로아세트산으로 1.5분 소요) 체류시간 0.703분, ESI+ 실측치[M+H] = 329.8.
Figure pct00036
단계 2: (S)-2- 에틸설폰일 -5-(2- 플루오로페닐 )-6,7- 다이하이드로 -5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸
다이메틸 설폭사이드(2.5 mL) 중 (S)-2-요오도-5-(2-플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸(30 mg, 0.09 mmol), 나트륨 메탄설피네이트(53 mg, 0.46 mmol), (1R,2R)-N1,N2-다이메틸사이클로헥산-1,2-다이아민(1 mg, 0.01 mmol) 및 비스((트라이플루오로메틸설폰일)옥시) 구리(II)(4 mg, 0.01 mmol)의 혼합물을 120℃에서 2시간 동안 마이크로파 조건하에 가열하였다. 냉각 후, 혼합물을 물(10 mL)로 희석하고 에틸 아세테이트(3 x 10 mL)로 추출하였다. 합친 유기 층을 나트륨 설페이트로 건조시키고 감압하에 농축하였다. 잔사를 RP-HPLC(물 중 아세토니트릴 20 내지 50%/0.225% 포름산)로 정제하여 (S)-2-에틸설폰일-5-(2-플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸(8.3 mg, 31%)을 백색 고체로서 임의로 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ 7.41 - 7.38(m, 1H), 7.21 - 7.17(m, 3H), 5.83 - 5.79(m, 1H), 3.37 - 3.25(m, 3H), 3.25 - 3.08(m, 2H), 2.75 - 2.70(m, 1H), 1.25(t, J = 7.6 Hz, 3H). LCMS RT = 0.784분, m/z = 295.9[M+H]+.
LCMS(물 중 9 내지 95% 아세토니트릴 + 0.03% 트라이플루오로아세트산으로 1.5분 소요) 체류시간 0.784분, ESI+ 실측치[M+H] = 295.9.
실시예 9
Figure pct00037
실시예 6의 화합물을 상기 방법 1을 사용한 실시예 1로 제조하였다.
실시예 10: 방법 7
Figure pct00038
5-페닐-2-( 트라이플루오로메틸설핀일 )-6,7- 다이하이드로 -5H- 피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸
Figure pct00039
단계 1: 5 -페닐-2-( 트라이플루오로메틸설판일 )-6,7- 다이하이드로 -5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸
N,N-다이메틸포름아미드(5 mL) 중 5-페닐-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸-2-티올(500 mg, 2.3 mmol, 1.0 당량)의 용액에 세슘 카보네이트(750 mg, 2.3 mmol, 1.0 당량) 및 3,3-다이메틸-1-(트라이플루오로메틸)-1,2-벤즈요오독솔(880 mg, 2.53 mmol, 1.1 당량)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 72시간 동안 교반하였다. 상기 시간 후, 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고 농축하였다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피(실리카겔, 100 내지 200 메시, 다이클로로메탄 중 0 내지 10%)로 정제하여 5-페닐-2-(트라이플루오로메틸설판일)-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸(130 mg, 20% 수율)을 황색 오일로서 수득하였다.
LCMS(물 중 9 내지 95% 아세토니트릴 + 0.1% 포름산으로 2.5분 소요) 체류시간 1.59분, ESI+ 실측치[M+H] = 286.
Figure pct00040
단계 2: 5 -페닐-2-( 트라이플루오로메틸설핀일 )-6,7- 다이하이드로 -5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸
1,2-다이클로로에탄(10 mL) 중 5-페닐-2-(트라이플루오로메틸설판일)-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸(130 mg, 0.456 mmol, 1.0 당량)의 용액에 3-클로로퍼옥시벤조산(818 mg, 3.64 mmol, 8.0 당량)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 50℃에서 가열하고 16시간 동안 교반하였다. 상기 시간 후, 혼합물을 다이클로로메탄(100 mL)으로 희석하고 포화 나트륨 바이카보네이트(3 x 50 mL), 물 및 염수로 세척하고 나트륨 설페이트로 건조시키고 농축하였다. 잔사를 역상 HPLC(제미니-NX C18, 50 x 30 mm 컬럼; 용매 A: 물 중 암모늄 하이드록사이드 0.1%; 용매 B: 아세토니트릴; 20 내지 60%의 B의 구배)로 정제하여 5-페닐-2-(트라이플루오로메틸설핀일)-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸(27.7 mg, 20% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 7.47 - 7.33(m, 3H), 7.33 - 7.21(m, 2H), 5.71(dd, J = 8.1, 6.1 Hz, 1H), 3.39 - 3.04(m, 3H), 2.69 - 2.56(m, 1H). LC-MS RT = 4.49분, m/z = 302.1(M+H)+.
LCMS(물 중 9 내지 95% 아세토니트릴 + 0.1% 포름산으로 10분 소요) 체류시간 4.49분, ESI+ 실측치[M+H] = 302.1.
실시예 11 및 12
Figure pct00041
실시예 11 및 12의 화합물을 상기 방법 1에 제시된 실시예 1의 혼합물로부터 단리하였다.
실시예 13: 방법 8
Figure pct00042
rac-( 5S,7S )-2-(( 다이플루오로메틸 ) 설핀일 )-7- 플루오로 -5-페닐-6,7- 다이하이드로 -5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸
Figure pct00043
단계 1: rac -( 5S,7S )-7- 플루오로 -5-페닐-6,7- 다이하이드로 -5H- 피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸 -2-티올
1,4-다이옥산(12 mL) 중 4-메톡시벤질 머캅탄(437 mg, 2.84 mmol), rac-(5S,7S)-2-브로모-7-플루오로-5-페닐-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸(400 mg, 1.42 mmol), 트리스(다이벤질리덴아세톤)다이팔라듐(0)(1299 mg, 1.42 mmol), 4,5-비스(다이페닐포스피노)-9,9-다이메틸잔텐(820 mg, 1.42 mmol) 및 트라이에틸아민(430 mg, 4.25 mmol)의 혼합물을 100℃에서 15시간 동안 질소 대기하에 가열하고 감압하에 농축하였다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피(실리카겔, 100 내지 200 메시, 석유 에터 중 0 내지 30% 에틸 아세테이트)로 정제하여 rac-(5S,7S)-7-플루오로-2-[(4-메톡시페닐)메틸설판일]-5-페닐-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸(500 mg, 99%)을 연황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR(400 MHz,CDCl3) δ 7.38 - 7.35(m, 3H), 7.28 - 7.25(m, 2H), 7.19 - 7.17(m, 2H), 6.80 - 6.78(m, 2H), 6.0 - 5.98(m, 0.5H), 5.86 - 5.84(m, 0.5H), 5.39 - 5.34(m, 1H) , 4.35 - 4.29(m, 2H), 3.59 - 3.49(m, 1H), 2.87 - 2.76(m, 1H).
2,2,2-트라이플루오로아세트산(7 mL) 중 rac-(5S,7S)-7-플루오로-2-[(4-메톡시페닐)메틸설판일]-5-페닐-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸(400 mg, 1.13 mmol)의 용액을 90℃에서 16시간 동안 가열한 후, 감압하에 농축하여 미정제 rac-(5S,7S)-7-플루오로-5-페닐-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸-2-티올(290 mg, 100%)을 연황색 고체로서 수득하였다. LCMS RT = 0.785분, m/z = 236.1[M+H]+.
LCMS(물 중 10 내지 80% 아세토니트릴 + 0.03% 트라이플루오로아세트산으로 2분 소요) 체류시간 0.785분, ESI+ 실측치[M+H] = 236.1.
Figure pct00044
단계 2: rac -( 5S,7S )-2-(( 다이플루오로메틸 ) 티오 )-7- 플루오로 -5-페닐-6,7- 다이하이드로 -5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸
1-메틸-2-피롤리딘온(15 mL) 중 rac-(5S,7S)-7-플루오로-5-페닐-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸-2-티올(270 mg, 1.15 mmol), (2-클로로-2,2-다이플루오로-아세틸)옥시 나트륨(219 mg, 1.43 mmol) 및 세슘 카보네이트(1122 mg, 3.44 mmol)를 100℃에서 3시간 동안 가열하고 물(15 mL)로 희석하였다. 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트(3 x 15 mL)로 추출하였다. 합친 유기 층을 염수(10 mL)로 세척하고 무수 나트륨 설페이트로 건조시키고 감압하에 농축하였다. 잔사를 RP-HPLC(물 중 아세토니트릴 20 내지 45%/0.05%HCl)로 정제하여 rac-(5S,7S)-2-(다이플루오로메틸설판일)-7-플루오로-5-페닐-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸(42 mg, 13%)을 백색 고체로서 수득하였다. LCMS RT = 1.108분, m/z = 286.1[M+H]+.
LCMS(물 중 10 내지 80% 아세토니트릴 + 0.03% 트라이플루오로아세트산으로 2분 소요) 체류시간 1.108분, ESI+ 실측치[M+H] = 286.1.
Figure pct00045
단계 3: rac -( 5S,7S )-2-(( 다이플루오로메틸 ) 설핀일 )-7- 플루오로 -5-페닐-6,7- 다이하이드로 -5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸
다이클로로메탄(4 mL) 중 rac-(5S,7S)-2-(다이플루오로메틸설판일)-7-플루오로-5-페닐-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸(35 mg, 0.12 mmol) 및 3-클로로퍼옥시벤조산(27 mg, 0.13 mmol)의 혼합물을 0℃에서 3시간 동안 교반하고 포화 수성 나트륨 바이카보네이트(15 mL)를 첨가하여 급냉각하였다. 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트(3 x 15 mL)로 추출하였다. 합친 유기 층을 염수(15 mL)로 세척하고 나트륨 설페이트로 건조시키고 감압하에 농축하였다. 잔사를 RP-HPLC(물 중 아세토니트릴 25 내지 55%/0.05% 암모니아 하이드록사이드)로 정제하여 rac-(5S,7S)-2-((다이플루오로메틸)설핀일)-7-플루오로-5-페닐-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸(18 mg, 48%)을 백색 고체로서 임의로 수득하였다. 1H NMR(400 MHz,CDCl3) δ 7.41 - 7.38(m, 3H), 7.24 - 7.22(m, 2H), 6.95 - 6.68(m, 1H), 6.12 - 6.09(m, 0.5H), 5.95 - 5.90(m, 0.5H), 5.76 - 5.70(m, 0.5H), 5.53 - 5.51(m, 0.5H),3.70 - 3.61(m, 0.5H), 3.45 - 3.35(m, 0.5H), 3.03 - 2.96(m, 1H). LCMS RT = 0.989분, m/z = 302.1[M+H]+.
LCMS(물 중 10 내지 80% 아세토니트릴 + 0.03% 트라이플루오로아세트산으로 2분 소요) 체류시간 0.989분, ESI+ 실측치[M+H] = 302.1.
실시예 14: 방법 9
Figure pct00046
( 5R,7R )-2- 사이클로프로필설폰일 -7- 플루오로 -5-페닐-6,7- 다이하이드로 -5H- 피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸
다이메틸 설폭사이드(5 mL) 중 임의로 수득된 (5R,7R)-2-브로모-7-플루오로-5-페닐-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸(80 mg, 0.28 mmol), 나트륨 사이클로프로판설피네이트(182 mg, 1.42 mmol), (1R,2R)-N1,N2-다이메틸사이클로헥산-1,2-다이아민(20 mg, 0.14 mmol) 및 칼륨 카보네이트(47 mg, 0.34 mmol)의 혼합물을 110℃에서 2시간 동안 마이크로파 조건하에 가열하고 물(10 mL)로 희석하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트(3 x 10 mL)로 추출하였다. 합친 유기 층을 나트륨 설페이트로 건조시키고 감압하에 농축하였다. 잔사를 RP-HPLC(물 중 아세토니트릴 36 내지 66%/0.05% 암모니아 하이드록사이드)로 정제하여 (5R,7R)-2-사이클로프로필설폰일-7-플루오로-5-페닐-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸(40.3 mg, 46%)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ 7.45 - 7.37(m, 3H), 7.29 - 7.26(m, 2H), 6.21 - 6.18(m, 0.5H), 6.07 - 6.04(m, 0.5H), 5.70 - 5.62(m, 1H), 3.84 - 3.69(m, 1H), 2.91 - 2.78(m, 2H), 1.33 - 1.28(m, 2H), 1.19 - 1.11(m, 2H). LCMS RT = 0.695분, m/z = 308.1[M+H]+.
LCMS(물 중 9 내지 95% 아세토니트릴 + 0.03% 트라이플루오로아세트산으로 1.5분 소요) 체류시간 0.695분, ESI+ 실측치[M+H] = 308.1.
실시예 15 및 16
Figure pct00047
(5R)-5-(2- 클로로페닐 )-2-( 다이플루오로메틸설폰일 )-6,7- 다이하이드로 -5H- 피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸 b][1,2, 4]트라이아졸 및 (5S)-5-(2- 클로로페닐 )-2-( 다이플루오로메틸설폰일 )-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸
(5R)-5-(2-클로로페닐)-2-(다이플루오로메틸설폰일)-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸 및 (5S)-5-(2-클로로페닐)-2-(다이플루오로메틸설폰일)-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸을 방법 1에 따라, 메틸 4-(2-클로로페닐)-4-옥소부타노에이트(리케 금속(Rieke metal))로부터 출발하여 제조하였다. 임의로 수득된 (5R)-5-(2-클로로페닐)-2-(다이플루오로메틸설폰일)-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸에 대한 분석 데이터: (피크 1, SFC 분석 체류시간 = 0.74분, 키랄팩 IC, 등용매 15% MeOH+0.1% NH4OH, 2.5 분 방법)(52.0 mg, 9%), 백색 고체. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 7.60 - 7.53(m, 1H), 7.48 - 7.29(m, 3H), 7.16(dd, J = 7.5, 1.9 Hz,
1H), 6.05(dd, J = 8.6, 6.4 Hz, 1H), 3.43 - 3.10(m, 3H), 2.70 - 2.56(m, 1H). LC-MS RT = 4.86분, m/z = 334.0(M+H)+.
LCMS(물 중 9 내지 95% 아세토니트릴 + 0.1% 포름산으로 10분 소요) 체류시간 4.86분, ESI+ 실측치[M+H] = 334.0.
임의로 수득된 (5S)-5-(2-클로로페닐)-2-(다이플루오로메틸설폰일)-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸에 대한 분석 데이터: (피크 2, SFC 분석 체류시간 = 1.09분, 키랄팩 IC, 등용매 15% MeOH+0.1% NH4OH, 2.5 분 방법)(52.2 mg, 9%), 백색 고체. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 7.61 - 7.52(m, 1H), 7.51 - 7.28(m, 3H), 7.16(dd, J = 7.5, 1.9 Hz, 1H), 6.05(dd, J = 8.6, 6.4 Hz, 1H), 3.31 - 3.08(m, 3H), 2.70 - 2.57(m, 1H). LC-MS RT = 4.86분, m/z = 334.0(M+H)+.
LCMS(물 중 9 내지 95% 아세토니트릴 + 0.1% 포름산으로 10분 소요) 체류시간 4.86분, ESI+ 실측치[M+H] = 334.0.
SFC 조건(준비): 키랄팩 IC 250 x 21.2 mm, 5 μm, 이동상: A: CO2 B: 메탄올 중 0.1% 암모늄 하이드록사이드, 등용매 15%의 B, 유동 속도: 70 mL/분; 컬럼 온도: 40℃.
실시예 17 및 18
Figure pct00048
(5S)-5-(2-클로로페닐)-2-[(S)-다이플루오로메틸설핀일]-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸 및 (5S)-5-(2-클로로페닐)-2-[(R)-다이플루오로메틸설핀일]-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸을 방법 1에 따라, 메틸 4-(2-클로로페닐)-4-옥소부타노에이트(리케 금속)으로부터 출발하여 제조하였다. (5S)-5-(2-클로로페닐)-2-[(S)-다이플루오로메틸설핀일]-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸에 대한 분석 데이터: (피크 2, SFC 분석 체류시간 = 0.96분, 키랄팩 IC, 등용매 15% MeOH+0.1% NH4OH, 2.5 분 방법)(45.3 mg, 8%), 백색 고체. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 7.56(dd, J = 7.8, 1.5 Hz, 1H), 7.53 - 7.18(m, 3H), 7.06(dd, J = 7.5, 1.9 Hz, 1H), 5.99(dd, J = 8.6, 6.0 Hz, 1H), 3.35 - 3.22(m, 1H), 3.20 - 3.08(m, 2H), 2.59(ddt, J = 12.8, 8.8, 6.3 Hz, 1H). LC-MS RT = 4.44분, m/z = 318.0(M+H)+.
LCMS(물 중 9 내지 95% 아세토니트릴 + 0.1% 포름산으로 10분 소요) 체류시간 4.44분, ESI+ 실측치[M+H] = 318.0.
(5S)-5-(2-클로로페닐)-2-[(R)-다이플루오로메틸설핀일]-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸에 대한 분석 데이터: (피크 3, SFC 분석 체류시간 = 1.02분, 키랄팩 IC, 등용매 15% MeOH+0.1% NH4OH, 2.5 분 방법)(50.8 mg, 9%), 백색 고체. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 7.61 - 7.52(m, 1H), 7.52 - 7.20(m, 3H), 7.08(dd, J = 7.5, 1.9 Hz,
1H), 5.99(dd, J = 8.6, 5.9 Hz, 1H), 3.34 - 3.25(m, 1H), 3.19 - 3.07(m, 2H), 2.66 - 2.53(m, 1H). LC-MS RT = 4.43분, m/z = 318.0(M+H)+.
LCMS(물 중 9 내지 95% 아세토니트릴 + 0.1% 포름산으로 10분 소요) 체류시간 4.43분, ESI+ 실측치[M+H] = 318.0.
SFC 조건(준비): 키랄팩 IC 250 x 21.2 mm, 5 μm, 이동상: A: CO2 B: 메탄올 중 0.1% 암모늄 하이드록사이드, 등용매 15%의 B, 유동 속도: 70 mL/분; 컬럼 온도: 25℃.
실시예 19: 방법 10
Figure pct00049
( 5S,7S )-2- 벤질설폰일 -7- 플루오로 -5-페닐-6,7- 다이하이드로 -5H- 피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸
다이클로로메탄(3 mL) 중 (5S,7S)-2-벤질설판일-7-플루오로-5-페닐-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸(40 mg, 0.12 mmol)의 용액에 3-클로로퍼옥시벤조산(63 mg, 0.37 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 25℃에서 12시간 동안 교반하고 다이클로로메탄(20 mL)으로 희석하였다. 혼합물을 수성 나트륨 바이카보네이트(2 x 10 mL) 및 염수(10 mL)로 세척하고 나트륨 설페이트로 건조시키고 감압하에 농축하였다. 잔사를 RP-HPLC(물 중 아세토니트릴 40 내지 70%/0.05% 암모니아 하이드록사이드)로 정제하여 (5S,7S)-2-벤질설폰일-7-플루오로-5-페닐-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸(13.8 mg, 30%)을 임의로 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 7.45 - 7.38(m, 5H), 7.32 - 7.25(m, 3H), 7.13 - 7.11(m, 2H), 6.10 - 5.94(m, 1H), 5.49 - 5.45(m, 1H), 4.65 - 4.57(m, 2H), 3.69 - 3.58(m, 1H), 3.01 - 2.90(m, 1H). LCMS RT = 1.910분, m/z = 358.1[M+H]+.
LCMS(물 중 10 내지 80% 아세토니트릴 + 0.03% 트라이플루오로아세트산으로 3분 소요) 체류시간 1.910분, ESI+ 실측치[M+H] = 358.1.
실시예 20: 방법 11
Figure pct00050
( 5S,7S )-2- 벤질설핀일 -7- 플루오로 -5-페닐-6,7- 다이하이드로 -5H- 피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸
Figure pct00051
단계 1: ( 5S,7S )-2- 벤질설판일 -7- 플루오로 -5-페닐-6,7- 다이하이드로 -5H- 피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸
1,4-다이옥산(12mL) 중 (5S,7S)-2-브로모-7-플루오로-5-페닐-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸(10 mg, 0.35 mmol), 벤질 머캅탄(100 mg, 0.81 mmol), 2-(다이사이클로헥실포스피노)-2',4',6'-트라이이소프로필바이페닐(169 mg, 0.35 mmol), 트라이에틸아민(108 mg, 1.06 mmol) 및 트리스(다이벤질리덴아세톤)다이팔라듐(0)(325 mg, 0.35 mmol)의 혼합물을 100℃에서 15시간 동안 질소 대기하에 가열하고 감압하에 농축하였다. 잔사를 정제 TLC(석유 에터 중 35% 에틸 아세테이트, Rf = 0.2)로 정제하여 (5S,7S)-2-벤질설판일-7-플루오로-5-페닐-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸(80 mg, 69%)을 황색 고체로서 임의로 수득하였다. LCMS RT = 0.831분, m/z = 326.1[M+H]+.
LCMS(물 중 9 내지 95% 아세토니트릴 + 0.03% 트라이플루오로아세트산으로 1.5분 소요) 체류시간 0.831분, ESI+ 실측치[M+H] = 326.1.
Figure pct00052
단계 2: ( 5S,7S )-2- 벤질설핀일 -7- 플루오로 -5-페닐-6,7- 다이하이드로 -5H- 피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸
다이클로로메탄(2 mL) 중 (5S,7S)-2-벤질설판일-7-플루오로-5-페닐-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸(25 mg, 0.08 mmol)의 용액에 3-클로로퍼옥시벤조산(13 mg, 0.08 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반하고 다이클로로메탄(20 mL)으로 희석하였다. 혼합물을 수성 나트륨 바이카보네이트(2 x 10 mL) 및 염수(10 mL)로 세척하고 무수 나트륨 설페이트로 건조시키고 감압하에 농축하였다. 잔사를 RP-HPLC(물 중 아세토니트릴 40 내지 70%/0.05% 암모니아 하이드록사이드)로 정제하여 (5S,7S)-2-벤질설핀일-7-플루오로-5-페닐-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸(8.49 mg, 32%)을 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 7.40 - 7.36(m, 3H), 7.28 - 7.26(m, 3H), 7.21 - 7.15(m, 3H), 7.12 - 7.09(m, 1H), 6.12 - 5.96(m, 1H), 5.47 - 5.43(m, 1H), 4.56 - 4.39(m, 2H), 3.67 - 3.59(m, 1H), 3.00 - 2.89(m, 1H). LCMS RT = 1.734분, m/z = 342.1[M+H]+.
LCMS(물 중 10 내지 80% 아세토니트릴 + 0.03% 트라이플루오로아세트산으로 3분 소요) 체류시간 1.734분, ESI+ 실측치[M+H] = 342.1.
실시예 21 및 22: 방법 12
Figure pct00053
( 5S,7S )-2-[(S)- 다이플루오로메틸설핀일 ]-7- 플루오로 -5-페닐-6,7- 다이하이드로 -5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸 및 ( 5S,7S )-2-[(R)- 다이플루오로메틸설핀일 ]-7- 플루오로 -5-페닐-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸
Figure pct00054
단계 1: ( 5S,7S )-7- 플루오로 -5-페닐-6,7- 다이하이드로 -5H- 피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸 -2-티올
1,4-다이옥산(10 mL) 중 트라이이소프로필실란티올(1.02 g, 5.32 mmol), (5S,7S)-2-브로모-7-플루오로-5-페닐-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸(1.00 g, 3.54 mmol), 나트륨 tert-부톡사이드(1.02 g, 10.63 mmol) 및 락포스(Rockphos)-Pd-G3(297 mg, 0.35 mmol)의 혼합물을 90℃에서 16시간 동안 가열하고 감압하에 농축하였다. 잔사를 에틸 아세테이트(40 mL)로 희석하고 여과하였다. 여과물을 감압하에 농축하여 미정제(5S,7S)-7-플루오로-5-페닐-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸-2-티올(1.6 g, 100%)을 연황색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00055
단계 2: ( 5S,7S )-2-(( 다이플루오로메틸 ) 티오 )-7- 플루오로 -5-페닐-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸
1-메틸-2-피롤리딘온(20 mL) 중 (5S,7S)-7-플루오로-5-페닐-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸-2-티올(800 mg, 3.40 mmol), (2-클로로-2,2-다이플루오로-아세틸)옥시 나트륨(648 mg, 4.25 mmol) 및 세슘 카보네이트(2769 mg, 8.50 mmol)의 혼합물을 100℃에서 3시간 동안 가열한 후, 물(15 mL)로 희석하였다. 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트(3 x 15 mL)로 추출하였다. 합친 유기 층을 염수(10 mL)로 세척하고 무수 나트륨 설페이트로 건조시키고 감압하에 농축하였다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피(실리카겔, 100 내지 200 메시, 석유 에터 중 0 내지 20% 에틸 아세테이트)로 정제하여 (5S,7S)-2-(다이플루오로메틸설판일)-7-플루오로-5-페닐-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸(200 mg, 21%)을 백색 고체로서 수득하였다. LCMS RT = 1.230분, m/z = 286.1[M+H]+.
LCMS(물 중 10 내지 80% 아세토니트릴 + 0.03% 트라이플루오로아세트산으로 2분 소요) 체류시간 1.230분, ESI+ 실측치[M+H] = 286.1.
Figure pct00056
단계 3: ( 5S,7S )-2-[(S)- 다이플루오로메틸설핀일 ]-7- 플루오로 -5-페닐-6,7- 다이하이드로 -5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸 및 ( 5S,7S )-2-[(R)- 다이플루오로메틸설핀일 ]-7-플루오로-5-페닐-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸
다이클로로메탄(15 mL) 중 (5S,7S)-2-(다이플루오로메틸설판일)-7-플루오로-5-페닐-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸(200 mg, 0.70 mmol)의 용액에 3-클로로퍼옥시벤조산(213 mg, 1.05 mmol)을 첨가하였다. 반응 생성물을 0℃에서 16시간 동안 교반한 후, 다이클로로메탄(20 mL)으로 희석하였다. 혼합물을 포화 수성 나트륨 바이카보네이트(2 x 10 mL) 및 염수(10 mL)로 세척하고 무수 나트륨 설페이트로 건조시키고 감압하에 농축하였다. 잔사를 RP-HPLC(물 중 아세토니트릴 20 내지 45%/0.225% HCl)로 정제하여 (5S,7S)-2-(다이플루오로메틸설핀일)-7-플루오로-5-페닐-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸(90 mg, 43%)을 무색 오일로서 임의로 수득하였다. LCMS RT = 1.116분, m/z = 302.1[M+H]+.
LCMS(물 중 10 내지 80% 아세토니트릴 + 0.03% 트라이플루오로아세트산으로 2분 소요) 체류시간 1.116분, ESI+ 실측치[M+H] = 302.1.
상기 라세미 물질(90 mg, 0.30 mmol)을 키랄 SFC로 추가로 분리하여 하기를 임의로 수득하였다:
(5S,7S)-2-[(S)-다이플루오로메틸설핀일]-7-플루오로-5-페닐-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸(피크 1, 체류시간 = 2.977분)(39.0 mg, 43%)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ 7.42 - 7.40(m, 3H), 7.40 - 7.26(m, 2H), 7.09 - 6.95(m, 1H), 6.23 - 6.20(m, 0.5H), 6.08 - 6.06(m, 0.5H), 5.71 - 5.69(m, 1H), 3.83 - 3.73(m, 1H), 2.91 - 2.80(m, 1H). LCMS RT = 1.630분, m/z = 302.0[M+H]+.
LCMS(물 중 10 내지 80% 아세토니트릴 + 0.1% 암모니아 물로 3.0분 소요) 체류시간 1.630분, ESI+ 실측치[M+H] =302.0.
(5S,7S)-2-[(R)-다이플루오로메틸설핀일]-7-플루오로-5-페닐-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸(피크 2, 체류시간 = 3.832분)(40.0 mg, 43%)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ 7.43 - 7.41(m, 3H), 7.30 - 7.22(m, 2H), 7.09 - 6.95(m, 1H), 6.23 - 6.21(m, 0.5H), 6.09 -6.07(m, 0.5H), 5.70 - 5.69(m, 1H),3.84 -3.73(m, 1H), 2.85 - 2.81(m, 1H). LCMS RT = 1.602분, m/z = 302.0[M+H]+.
LCMS(물 중 10 내지 80% 아세토니트릴 + 0.1% 암모니아 물로 3.0분 소요) 체류시간 1.602분, ESI+ 실측치[M+H] =302.0.
SFC 조건: 컬럼: 키랄셀(Chiralcel) AD-3 150 Х 4.6 mm I.D., 3 μm 이동상: A: CO2 B: 이소프로판올(0.05% DEA), 구배: 5%로부터 40%로의 B로 5분 동안 및 40%로 2.5분 동안 유지한 후, 5%의 B로 2.5분 동안; 유동 속도: 2.5 mL/분; 컬럼 온도: 35℃.
실시예 23: 방법 13
Figure pct00057
( 5S,7S )-2-( 다이플루오로메틸설폰일 )-7- 플루오로 -5-페닐-6,7- 다이하이드로 -5H- 피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸
다이클로로메탄(15 mL) 중 (5S,7S)-2-(다이플루오로메틸설핀일)-7-플루오로-5-페닐-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸(200 mg, 0.70 mmol)의 혼합물에 3-클로로퍼옥시벤조산(214 mg, 1.05 mmol)을 첨가하였다. 반응 생성물을 25℃에서 16시간 동안 교반하고 포화 수성 나트륨 바이카보네이트(15 mL)를 첨가하여 급냉각하였다. 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트(3 x 15 mL)로 추출하였다. 합친 유기 층을 염수(15 mL)로 세척하고 나트륨 설페이트로 건조시키고 감압하에 농축하였다. 잔사를 RP-HPLC(물 중 아세토니트릴 20 내지 45%/0.225% HCl)로 정제하여 (5S,7S)-2-(다이플루오로메틸설폰일)-7-플루오로-5-페닐-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸(21.1mg, 9%)을 백색 고체로서 임의로 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ 7.44 - 7.42(m, 3H), 7.30 - 7.27(m, 2H), 7.08 - 6.95(m, 1H), 6.24 - 6.22(m, 0.5H), 6.10 -6.08(m, 0.5H), 5.74 - 5.72(m, 1H), 3.84 - 3.74(m, 1H), 2.93 - 2.82(m, 1H). LCMS RT = 1.823분, m/z = 318.0[M+H]+.
LCMS(물 중 10 내지 80% 아세토니트릴 + 0.1% 암모니아 물로 3.0분 소요) 체류시간 1.823분, ESI+ 실측치[M+H] =318.0.
실시예 24: 방법 14
Figure pct00058
( 5S,7S )-2-( tert - 부틸설핀일 )-7- 플루오로 -5-페닐-6,7- 다이하이드로 -5H- 피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸
Figure pct00059
단계 1: ( 5S,7S )-2-( tert - 부틸티오 )-7- 플루오로 -5-페닐-6,7- 다이하이드로 -5H- 피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸
1,4-다이옥산(8mL) 중 (5S,7S)-2-브로모-7-플루오로-5-페닐-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸(200 mg, 0.71 mmol), 2-메틸-2-프로판티올(0.51 mL, 4.55 mmol), 트리스(다이벤질리덴아세톤) 다이팔라듐(0)(629 mg, 0.69 mmol), 트라이에틸아민(215 mg, 2.13 mmol) 및 4,5-비스(다이페닐포스피노)-9,9-다이메틸잔텐(416 mg, 0.72 mmol)의 혼합물을 100℃에서 16시간 동안 질소 대기하에 가열하였다. 이어서, 혼합물을 나트륨 하이포클로라이트(2 mL)에 첨가하고 0.5시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼물을 물(15 mL)로 희석하고 에틸 아세테이트(3 x 15 mL)로 추출하였다. 합친 유기 층을 염수(2 x 15 mL)로 세척하고 나트륨 설페이트로 건조시키고 감압하에 농축하였다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피(실리카겔, 100 내지 200 메시, 석유 에터 중 0 내지 20% 에틸 아세테이트)로 정제하여 (5S,7S)-2-tert-부틸설판일-7-플루오로-5-페닐-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸(160 mg, 47%,60% 순도)을 갈색 고체로서 수득하였다. LCMS RT = 0.839분, m/z = 292.1[M+H]+.
LCMS(물 중 9 내지 95% 아세토니트릴 + 0.03% 트라이플루오로아세트산으로 1.5분 소요) 체류시간: 0.839분, ESI+ 실측치[M+H] = 292.1
Figure pct00060
단계 2: ( 5S,7S )-2-( tert - 부틸설핀일 )-7- 플루오로 -5-페닐-6,7- 다이하이드로 -5H- 피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸
다이클로로메탄(2 mL) 중 (5S,7S)-2-tert-부틸설판일-7-플루오로-5-페닐-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸(80 mg, 0.16 mmol) 및 3-클로로퍼옥시벤조산(31 mg, 0.18 mmol)의 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하고 포화 수성 나트륨 설파이트(2 mL)를 첨가하여 급냉각하였다. 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트(3 x 15 mL)로 추출하였다. 합친 유기 층을 염수로 세척하고 무수 나트륨 설페이트로 건조시키고 감압하에 농축하였다. 잔사를 RP-HPLC(물 중 아세토니트릴 26 내지 56%/0.05% 암모니아 하이드록사이드)로 정제하여 (5S,7S)-2-tert-부틸설핀일-7-플루오로-5-페닐-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸(25.8 mg, 50%)을 무색 오일로서 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ 7.40 - 7.38(m, 3H), 7.25 - 7.22(m, 2H), 6.19 - 6.16(m, 0.5H), 6.05 - 6.02(m, 0.5H), 5.64 - 5.62(m, 1H), 3.80 - 3.70(m, 1H), 2.86 - 2.78(m, 1H), 1.70(s, 9H). LCMS RT = 0.726분, m/z = 308.1[M+H]+.
LCMS(물 중 9 내지 95% 아세토니트릴 + 0.03% 트라이플루오로아세트산으로 1.5분 소요) 체류시간: 0.726분, ESI+ 실측치[M+H] = 308.1.
실시예 25: 방법 15
Figure pct00061
( 5S,7S )-2-( tert - 부틸설폰일 )-7- 플루오로 -5-페닐-6,7- 다이하이드로 -5H- 피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸
다이클로로메탄(2 mL) 중 (5S,7S)-2-tert-부틸설판일-7-플루오로-5-페닐-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸(80 mg, 0.16 mmol) 및 3-클로로퍼옥시벤조산(84 mg, 0.41 mmol)의 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하고 포화 수성 나트륨 설파이트(2 mL)를 첨가하여 급냉각하였다. 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트(3 x 15 mL)로 추출하였다. 합친 유기 층을 염수로 세척하고 무수 나트륨 설페이트로 건조시키고 감압하에 농축하였다. 잔사를 RP-HPLC(물 중 아세토니트릴 32 내지 62%/0.05% 암모니아 하이드록사이드)로 정제하여 (5S,7S)-2-tert-부틸설폰일-7-플루오로-5-페닐-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸(32.9 mg, 61%)을 백색 고체로서 임의로 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ 7.43 - 7.38(m, 3H), 7.27 - 7.25(m, 2H), 6.22 - 6.20(m, 0.5H), 6.08 - 6.06(m, 0.5H), 5.69 - 5.68(m, 1H), 3.83 - 3.75(m, 1H), 2.86 - 2.79(m, 1H), 1.36(s, 9H). LCMS RT = 0.612분, m/z = 324.1[M+H]+.
LCMS(물 중 9 내지 95% 아세토니트릴 + 0.03% 트라이플루오로아세트산으로 1.5분 소요) 체류시간: 0.612분, ESI+ 실측치[M+H] = 324.1.
실시예 26: 방법 16
Figure pct00062
( 5S,7S )-2-( 벤젠설폰일 )-7- 플루오로 -5-페닐-6,7- 다이하이드로 -5H- 피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸
Figure pct00063
단계 1: ( 5S,7S )-7- 플루오로 -5-페닐-2-( 페닐티오 )-6,7- 다이하이드로 -5H- 피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸
1,2-다이클로로에탄(3 mL) 중 (5S,7S)-7-플루오로-5-페닐-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸-2-티올(0.1 mL, 0.64 mmol), 페닐보론산(0.22 mL, 1.91 mmol), 2,2'-바이피리딘(33 mg, 0.21 mmol), 구리(I) 티오펜-2-카복실레이트(41 mg, 0.2 1 mmol), 나트륨 카보네이트(203 mg, 1.91 mmol)의 혼합물을 70℃에서 5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 포화 수성 암모늄 클로라이드(20 mL)를 첨가하여 급냉각하였다. 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트(3 x 15 mL)로 추출하였다. 합친 유기 층을 감압하에 농축하고, 잔사를 정제 TLC(석유 에터 중 50% 에틸 아세테이트)로 정제하여 (5S,7S)-7-플루오로-5-페닐-2-페닐설판일-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸(60 mg, 30%)을 무색 오일로서 수득하였다. LCMS RT = 1.309분, m/z =312.1[M+H]+.
LCMS(물 중 10 내지 80% 아세토니트릴 + 0.03% 트라이플루오로아세트산으로 2분 소요) 체류시간 1.309분, ESI+ 실측치[M+H] = 312.1.
Figure pct00064
단계 2: ( 5S,7S )-2-( 벤젠설폰일 )-7- 플루오로 -5-페닐-6,7- 다이하이드로 -5H- 피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸
다이클로로메탄(3 mL) 중 (5S,7S)-7-플루오로-5-페닐-2-페닐설판일-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸(30 mg, 0.10 mmol) 및 3-클로로퍼옥시벤조산(83 mg, 0.48 mmol)의 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반한 후, 다이클로로메탄(20 mL)으로 희석하였다. 혼합물을 포화 수성 나트륨 바이카보네이트(2 x 10 mL) 및 염수(10 mL)로 세척하고 무수 나트륨 설페이트로 건조시키고 감압하에 농축하였다. 잔사를 RP-HPLC(물 중 아세토니트릴 40 내지 70%/0.05% 암모니아 하이드록사이드)로 정제하여 (5S,7S)-2-(벤젠설폰일)-7-플루오로-5-페닐-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸(10.8 mg, 32%)을 백색 고체로서 임의로 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 8.13(d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.73 - 7.62(m, 1H), 7.61 - 7.53(m, 2H), 7.40 - 7.38(m, 3H), 7.22 - 7.20(m, 2H), 6.04 - 5.88(m, 1H), 5.49 - 5.46(m, 1H), 3.67 - 3.54(m, 1H), 2.99 - 2.89(m, 1H). LCMS RT = 0.879분, m/z = 343.9[M+H]+.
실시예 27, 28 및 29: 방법 43
( 5S,7S )-2- 사이클로프로필설핀일 -7- 플루오로 -5-페닐-6,7- 다이하이드로 -5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸 및 ( 5S,7S )-2-[(R)- 사이클로프로필설핀일 ]-7- 플루오로 -5-페닐-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸 및 (5S,7S)-2-[(S)-사이클로프로필설핀일]-7-플루오로-5-페닐-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸
Figure pct00065
단계 1: 2 - 에틸헥실 3-((( 5S,7S )-7- 플루오로 -5-페닐-6,7- 다이하이드로 -5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸-2-일)티오)프로파노에이트
Figure pct00066
1,4-다이옥산(60 mL) 중 트리스(다이벤질리덴아세톤)다이팔라듐(0)(1.95 g, 2.13 mmol), (5S,7S)-2-브로모-7-플루오로-5-페닐-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸(3.0 g, 10.6 mmol), 3-머캅토프로피온산2-에틸헥실에스터(3.0 g, 1.89 mmol), 4,5-비스(다이페닐포스피노)-9,9-다이메틸잔텐(6.1 g, 10.6 mmol) 및 트라이에틸아민(3.2 g, 31.9 mmol)의 혼합물을 110℃에서 15시간 동안 질소 대기하에 교반하였다. 혼합물을 물(100 mL)로 희석하고 에틸 아세테이트(3 x 50 mL)로 추출하였다. 합친 유기 층을 나트륨 설페이트로 건조시키고 감압하에 농축하였다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피(실리카겔, 100 내지 200 메시, 석유 에터 중 0 내지 30% 에틸 아세테이트)로 정제하여 2-에틸헥실 3-[[(5S,7S)-7-플루오로-5-페닐-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸-2-일]설판일]프로파노에이트(2.7 g, 61%)를 연황색 오일로서 수득하였다. LCMS RT = 1.355분, m/z = 420.3[M+H]+.
LCMS(물 중 10 내지 80% 아세토니트릴 + 0.03% 트라이플루오로아세트산 over 2.0분) 체류시간 1.355분, ESI+ 실측치[M+H] = 420.3.
Figure pct00067
단계 2: ( 5S,7S )-7- 플루오로 -5-페닐-6,7- 다이하이드로 -5H- 피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸 -2-티올
에탄올(50 mL) 중 1-에틸헥실 3-[[(5S,7S)-7-플루오로-5-페닐-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸-2-일]설판일]프로파노에이트(2.7 g, 6.44 mmol)의 용액에 나트륨 에톡사이드(1.31 g, 19.31 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반하고 감압하에 농축하였다. 잔사를 물(30 mL)로 희석하고 에틸 아세테이트(20 mL)로 세척하고 시트르산을 첨가하여 pH 6으로 조정하였다. 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트(3 x 20 mL)로 추출하였다. 합친 유기 층을 나트륨 설페이트로 건조시키고 감압하에 농축하여 미정제(5S,7S)-7-플루오로-5-페닐-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸-2-티올(2.1 g, 100%)을 황색 고체로서 수득하였다. LCMS RT = 0.454분, m/z = 236.1[M+H]+.
LCMS(물 중 9 내지 95% 아세토니트릴 + 0.03% 트라이플루오로아세트산으로 1.5분 소요) 체류시간 0.454분, ESI+ 실측치[M+H] = 236.1.
Figure pct00068
단계 3: ( 5S,7S )-2-( 사이클로프로필티오 )-7- 플루오로 -5-페닐-6,7- 다이하이드로 -5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸
1,2-다이클로로에탄(5 mL) 중 2,2'-바이피리딘(22 mg, 0.14 mmol), (5S,7S)-7-플루오로-5-페닐-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸-2-티올(100 mg, 0.43 mmol), 사이클로프로필보론산(109 mg, 1.7 mmol), 구리(I) 티오펜-2-카복실레이트(27 mg, 0.14 mmol) 및 나트륨 카보네이트(135 mg, 1.27 mmol)의 혼합물을 70℃에서 5시간 동안 교반하고 감압하에 농축하였다. 잔사를 정제 TLC(석유 에터 중 50% 에틸 아세테이트, R f = 0.5)로 정제하여 (5S,7S)-2-(사이클로프로필티오)-7-플루오로-5-페닐-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸(30 mg, 17%)을 황색 오일로서 수득하였다. LCMS RT = 0.638분, m/z = 276.1[M+H]+.
단계 4: 다이클로로메탄(1 mL) 중 (5S,7S)-2-사이클로프로필설판일-7-플루오로-5-페닐-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸(20 mg, 0.07 mmol)의 용액에 3-클로로퍼옥시벤조산(85%, 15 mg, 0.07 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반하고 포화 수성 나트륨 바이카보네이트(10 mL)를 첨가하여 급냉각하였다. 혼합물을 다이클로로메탄(2 x 20 mL)으로 추출하였다. 합친 유기 층을 나트륨 설페이트로 건조시키고 감압하에 농축하였다. 잔사를 RP-HPLC(물 중 아세토니트릴 40 내지 70%/0.05% 암모니아 하이드록사이드)로 정제하여 (5S,7S)-2-사이클로프로필설핀일-7-플루오로-5-페닐-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸(13.1 mg, 61%)을 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 7.41 - 7.17(m, 3H), 7.13 - 7.06(m, 2H), 6.05 - 5.76(m, 1H), 5.37 - 5.21(m, 1H), 3.59 - 3.48(m, 1H), 2.96 - 2.74(m, 1H), 2.73 - 2.52(m, 1H), 1.28 - 1.15(m, 1H), 1.01 - 0.85(m, 3H). LC-MS RT = 0.795분, m/z =291.9[M+H]+.
(5S,7S)-2-[(R)-사이클로프로필설핀일]-7-플루오로-5-페닐-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸(SFC에서 피크 2, 체류시간 = 4.926분)(20.8 mg, 13%)을 분홍색 고체로서 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 7.44 - 7.38(m, 3H), 7.27 - 7.24(m, 2H), 6.15 - 5.95(m, 1H), 5.53 - 5.48(m, 1H), 3.71 - 3.62(m, 1H), 3.03 - 2.97(m, 1H), 2.82 - 2.77(m, 1H), 1.37 - 1.35(m, 1H), 1.11 - 1.02(m, 3H). LC-MS RT = 0.779분, m/z = 292.0[M+H]+.
LCMS(물 중 9 내지 95% 아세토니트릴 + 0.03% 트라이플루오로아세트산으로 1.5분 소요) 체류시간 0.779분, ESI+ 실측치[M+H] = 292.0.
(5S,7S)-2-[(S)-사이클로프로필설핀일]-7-플루오로-5-페닐-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸(SFC에서 피크 1, 체류시간 = 4.304분)(25 mg, 15%)을 분홍색 고체로서 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 7.43 - 7.37(m, 3H), 7.27 - 7.22(m, 2H), 6.12 - 5.95(m, 1H), 5.52 - 5.48(m, 1H), 3.71 - 3.62(m, 1H), 3.02 - 2.95(m, 1H), 2.79 - 2.75(m, 1H), 1.35 - 1.33(m, 1H), 1.10 - 1.01(m, 3H). LC-MS RT = 0.769분, m/z = 291.9[M+H]+.
LCMS(물 중 9 내지 95% 아세토니트릴 + 0.03% 트라이플루오로아세트산으로 1.5분 소요) 체류시간 0.769분, ESI+ 실측치[M+H] = 291.9.
분석 SFC 조건: 컬럼: 키랄팩 AD-3 150 x 4.6 mm I.D., 3 μm; 이동상: A: CO2 B: 에탄올(0.05% DEA); 구배: 5%로부터 40%로의 B로 5.5분 동안 및 40%로 3분 동안 후, 5%의 B로 1.5분 동안; 유동 속도: 2.5 mL/분; 컬럼 온도: 40℃.
실시예 30: 방법 17
( 5S,7S )-2- 사이클로프로필설폰일 -7- 플루오로 -5-페닐-6,7- 다이하이드로 -5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸
Figure pct00069
다이메틸 설폭사이드(5 mL) 중 (5S,7S)-2-브로모-7-플루오로-5-페닐-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸(50 mg, 0.18 mmol), 나트륨 사이클로프로판설피네이트(113 mg, 0.89 mmol), 구리(I) 요오다이드(8 mg, 0.04 mmol), (1R,2R)-N1,N2-다이메틸-1,2-사이클로헥산다이아민(13 mg, 0.09 mmol) 및 칼륨 카보네이트(29 mg, 0.21 mmol)의 혼합물을 110℃에서 마이크로파 조건하에 1시간 동안 가열하였다. 혼합물을 물(5 mL)로 희석하고 에틸 아세테이트(2 x 10 mL)로 추출하였다. 합친 유기 층을 나트륨 설페이트로 건조시키고 감압하에 농축하였다. 잔사를 RP-HPLC(물 중 아세토니트릴 33 내지 63%/0.05% 암모니아 하이드록사이드)로 정제하여 (5S,7S)-2-사이클로프로필설폰일-7-플루오로-5-페닐-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸(26 mg, 47%)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 7.42 - 7.39(m, 3H), 7.26 - 7.24(m, 2H), 6.11(dd, J = 1.6, 7.6 Hz, 0.5H), 5.99(d, J = 5.6 Hz, 0.5H), 5.56 - 5.49(m, 1H), 3.70 - 3.61(m, 1H), 3.06 - 2.92(m, 1H), 2.78 - 2.71(m, 1H), 1.52 - 1.43(m, 2H), 1.16 - 1.11(m, 2H). LC-MS RT = 0.736분, m/z = 308.1[M+H]+.
실시예 31: 방법 1
( 4S,6S )-2- 사이클로프로필설폰일 -4- 플루오로 -6-페닐-5,6- 다이하이드로 -4H-피롤로[1,2-b]피라졸
Figure pct00070
(4S,6S)-2-사이클로프로필설폰일-4-플루오로-6-페닐-5,6-다이하이드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸 방법 3에 따라, 시스-4-플루오로-6-페닐-5,6-다이하이드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-2-티올로부터 출발하여 제조하였다. 최종 화합물을 키랄 SFC로 정제하여 (4S,6S)-2-사이클로프로필설폰일-4-플루오로-6-페닐-5,6-다이하이드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸(피크 2, 체류시간 = 3.894분)(24 mg, 43%)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 7.40 - 7.35(m, 3H), 7.22 - 7.20(m, 2H), 6.89(s, 1H), 6.10(d, J = 6.4 Hz, 0.5H), 5.95(d, J = 6.4 Hz, 0.5H), 5.55 - 5.52(m, 1H), 3.56 - 3.48(m, 1H), 2.92 - 2.82(m, 1H), 2.65 - 2.61(m, 1H), 1.38 - 1.36(m, 2H), 1.05 - 1.03(m, 2H). LC-MS RT = 0.835분, m/z = 306.9[M+H]+.
SFC 조건: 컬럼: OJ-H(250 mm x 30 mm,5 μm); 이동상: A: CO2 B: 0.1%NH3H2O EtOH; 구배: 30%로부터 30%로의 B; 유동 속도: 50 mL/분; 럼 온도: 40℃.
실시예 32: 방법 18
( 5S,7S )-5-(2- 클로로페닐 )-2-( 사이클로프로필설폰일 )-7- 플루오로 -6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸
Figure pct00071
(5S,7S)-5-(2-클로로페닐)-2-(사이클로프로필설폰일)-7-플루오로-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸을 방법 18에 따라, (5S,7S)-7-플루오로-5-(2-클로로페닐)-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸-2-티올(방법 21에 따라, 2-클로로벤즈알데히드로부터 출발하여 제조됨)로부터 출발하여 제조하였다. 최종 화합물을 RP-HPLC(물 중 아세토니트릴 40 내지 70%/0.05% 암모니아 하이드록사이드)로 정제하여 (5S,7S)-5-(2-클로로페닐)-2-(사이클로프로필설폰일)-7-플루오로-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸(42.8 mg, 64%)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 7.47 - 7.44(m, 1H), 7.36 - 7.22(m, 3H), 6.75(dd, J = 1.2, 7.6 Hz, 1H), 6.12 - 5.93(m, 2H), 3.80 - 3.65(m, 1H), 2.94 - 2.81(m, 1H), 2.80 - 2.76(m, 1H), 1.55 - 1.48(m, 2H), 1.20 - 1.13(m, 2H). LC-MS RT = 0.798분, m/z = 342.1
[M+H]+.
실시예 33: 방법 18
( 5S,7S )-2- 사이클로프로필설폰일 -7- 플루오로 -5-(2- 플루오로페닐 )-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸
Figure pct00072
(5S,7S)-2-사이클로프로필설폰일-7-플루오로-5-(2-플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸을 방법 18에 따라, (5S,7S)-7-플루오로-5-(2-플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸-2-티올(방법 21에 따라, 2-플루오로벤즈알데히드로부터 출발하여 제조됨)로부터 출발하여 제조하였다. 최종 화합물을 RP-HPLC(물 중 아세토니트릴 44 내지 74%/0.05% 암모니아 하이드록사이드)로 정제하여 (5S,7S)-2-사이클로프로필설폰일-7-플루오로-5-(2-플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸(30 mg, 53%)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 7.40 - 7.37(m, 1H), 7.19 - 7.15(m, 2H), 7.12 - 6.99(m, 1H), 6.14 - 5.98(m, 1H), 5.88 - 5.84(m, 1H), 3.77 - 3.71(m, 1H), 3.00 - 2.90(m, 1H), 2.79 - 2.75(m, 1H), 1.52 - 1.48(m, 2H), 1.19 - 1.15(m, 2H). LCMS RT = 0.831분, m/z = 325.9[M+H]+.
실시예 34
( 5S,7S )-2- 사이클로프로필설폰일 -7- 플루오로 -5-(4- 플루오로페닐 )-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸
Figure pct00073
(5S,7S)-2-사이클로프로필설폰일-7-플루오로-5-(4-플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸 방법 18에 따라, (5S,7S)-7-플루오로-5-(4-플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸-2-티올(방법 21에 따라, 4-플루오로벤즈알데히드로부터 출발하여 제조됨)로부터 출발하여 제조하였다. 최종 화합물을 RP-HPLC(물 중 아세토니트릴 28 내지 58%/0.05% 암모니아 하이드록사이드)로 정제하여 (5S,7S)-2-사이클로프로필설폰일-7-플루오로-5-(4-플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸(33 mg, 43%)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ 7.41 - 7.29(m, 2H), 7.19 - 7.15(m, 2H), 6.24 - 6.02(m, 1H), 5.68(s, 1H), 3.83 - 3.69(m, 1H), 2.94 - 2.76(m, 2H), 1.38 - 1.30(m, 2H), 1.22 - 1.08(m, 2H). LCMS RT = 0.961분, m/z = 326.2[M+H]+.
실시예 35
( 5S,7S )-2- 사이클로프로필설폰일 -5-(2,6- 다이플루오로페닐 )-7- 플루오로 -6,7- 다이하이드로 -5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸
Figure pct00074
(5S,7S)-2-사이클로프로필설폰일-5-(2,6-다이플루오로페닐)-7-플루오로-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸을 방법 18에 따라, (5S,7S)-5-(2,6-다이플루오로페닐)-7-플루오로-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸-2-티올(방법 21에 따라, 2,6-다이플루오로벤즈알데히드로부터 출발하여 제조됨)로부터 출발하여 제조하였다. 최종 화합물을 RP-HPLC(물 중 아세토니트릴 30 내지 60/0.05% 암모니아 하이드록사이드)로 정제하여 (5S,7S)-2-사이클로프로필설판일-5-(2,6-다이플루오로페닐)-7-플루오로-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸(24 mg, 28%)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ 7.57 - 7.44(m, 1H), 7.11 - 7.07(m, 2H), 6.26 - 6.07(m, 1H), 6.03 - 5.95(m, 1H), 3.93 - 3.79(m, 1H), 3.03 - 2.88(m, 1H), 2.88 - 2.79(m, 1H), 1.36 - 1.25(m, 2H), 1.20 - 1.11(m, 2H). LCMS RT = 0.973분, m/z = 344.1[M+H]+.
실시예 36
( 5R,7R )-2- 사이클로프로필설폰일 -5-(2,3- 다이플루오로페닐 )-7- 플루오로 -6,7- 다이하이드로 -5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸
Figure pct00075
(5R,7R)-2-사이클로프로필설폰일-5-(2,3-다이플루오로페닐)-7-플루오로-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸을 방법 18에 따라, (5R,7R)-5-(2,3-다이플루오로페닐)-7-플루오로-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸-2-티올(방법 21에 따라, 2,3-다이플루오로벤즈알데히드로부터 출발하여 제조됨)로부터 출발하여 제조하였다. 최종 화합물을 RP-HPLC(물 중 아세토니트릴 35 내지 65%/0.225% 포름산)로 정제하여 (5R,7R)-2-사이클로프로필설폰일-5-(2,3-다이플루오로페닐)-7-플루오로-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸(51 mg, 56%)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 7.25 - 7.17(m, 1H), 7.16 - 7.08(m, 1H), 6.81 - 6.68(m, 1H), 6.13(dd, J = 2.0, 7.6 Hz, 0.5H), 5.99(J = 5.2 Hz, 0.5H), 5.91 - 5.81(m, 1H), 3.78 - 3.70(m, 1H), 3.03 - 2.89(m, 1H), 2.79 - 2.69(m, 1H), 1.51 - 1.48(m, 2H), 1.18 - 1.14(m, 2H). LCMS RT = 0.641분, m/z = 344.1[M+H]+.
실시예 37
( 5S,7S )-2-( 사이클로프로필설폰일 )-5-(2,5- 다이플루오로페닐 )-7- 플루오로 -6,7- 다이하이드로 -5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸
Figure pct00076
(5S,7S)-2-사이클로프로필설폰일-5-(2,5-다이플루오로페닐)-7-플루오로-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸을 방법 18에 따라, (5S,7S)-5-(2,5-다이플루오로페닐)-7-플루오로-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸-2-티올(방법 21에 따라, 2,5-다이플루오로벤즈알데히드로부터 출발하여 제조됨)로부터 출발하여 제조하였다. 최종 화합물을 RP-HPLC(물 중 아세토니트릴 30 내지 60/0.05% 암모니아 하이드록사이드)로 정제하여 (5S,7S)-2-사이클로프로필설폰일-5-(2,5-다이플루오로페닐)-7-플루오로-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸(22 mg, 36%)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 7.17 - 7.04(m, 2H), 6.70 - 6.64(m, 1H), 6.14 - 5.95(m, 1H), 5.85 - 5.77(m, 1H), 3.84 - 3.59(m, 1H), 3.07 - 2.87(m, 1H), 2.84 - 2.70(m, 1H), 1.53 - 1.50(m, 2H), 1.19 - 1.15(m, 2H). LCMS RT = 1.001분, m/z = 344.1[M+H]+.
실시예 38
( 5S,7S )-2-( 사이클로프로필설폰일 )-7- 플루오로 -5-(2,3,6- 트라이플루오로페닐 )-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸
Figure pct00077
(5S,7S)-2-사이클로프로필설폰일-7-플루오로-5-(2,3,6-트라이플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸을 방법 18에 따라, (5S,7S)-5-(2,3,6-트라이플루오로페닐)-7-플루오로-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸-2-티올(방법 21에 따라, 2,3,6-트라이플루오로벤즈알데히드로부터 출발하여 제조됨)로부터 출발하여 제조하였다. 최종 화합물을 RP-HPLC(물 중 아세토니트릴 40 내지 50%/0.05% 암모니아 하이드록사이드)로 정제하여 (5S,7S)-2-사이클로프로필설폰일-7-플루오로-5-(2,3,6-트라이플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸(19.1 mg, 19%)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ 7.46 - 7.43(m, 1H), 7.12 - 7.09(m, 1H), 6.26(dd, J = 4.0, 8.0 Hz, 0.5H), 6.11(d, J = 7.6 Hz, 0.5H), 6.09 - 6.00(m, 1H), 3.92 - 3.85(m, 1H), 2.98 - 2.86(m, 1H), 2.85 - 2.82(m, 1H), 1.32 - 1.28(m, 2H), 1.17 - 1.15(m, 2H). LCMS RT = 0.988분, m/z = 362.1[M+H]+.
실시예 39
( 5S,7S )-2- 사이클로프로필설폰일 -7- 플루오로 -5-(2,3,5- 트라이플루오로페닐 )-6,7- 다이하이드로 -5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸
Figure pct00078
(5S,7S)-2-사이클로프로필설폰일-7-플루오로-5-(2,3,5-트라이플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸을 방법 18에 따라, (5S,7S)-5-(2,3,5-트라이플루오로페닐)-7-플루오로-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸-2-티올(방법 21에 따라, 2,3,5-트라이플루오로벤즈알데히드로부터 출발하여 제조됨)로부터 출발하여 제조하였다. 최종 화합물을 RP-HPLC(물 중 아세토니트릴 39 내지 69%/0.05% 암모니아 하이드록사이드)로 정제하여 (5S,7S)-2-사이클로프로필설폰일-7-플루오로-5-(2,3,5-트라이플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸(9.5 mg, 9%)을 갈색 고체로서 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ 7.32 - 7.25(m, 1H), 6.81 - 6.78(m, 1H), 6.24 - 6.08(m, 1H), 5.97 - 5.92(m, 1H), 3.90 - 3.77(m, 1H), 2.98 - 2.85(m, 2H), 1.36 - 1.29(m, 2H), 1.20 - 1.14(m, 2H). LCMS RT = 1.025분, m/z = 362.1[M+H]+.
실시예 40
( 5S,7S )-2- 사이클로프로필설폰일 -5-(2,3- 다이플루오로페닐 )-7- 플루오로 -6,7- 다이하이드로 -5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸
Figure pct00079
(5S,7S)-2-사이클로프로필설폰일-5-(2,3-다이플루오로페닐)-7-플루오로-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸을 방법 18에 따라, (5S,7S)-5-(2,3-다이플루오로페닐)-7-플루오로-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸-2-티올(방법 21에 따라, 2,3-다이플루오로벤즈알데히드로부터 출발하여 제조됨)로부터 출발하여 제조하였다. 최종 화합물을 RP-HPLC(물 중 아세토니트릴 35 내지 65%/0.225% 포름산)로 정제하여 (5S,7S)-2-사이클로프로필설폰일-5-(2,3-다이플루오로페닐)-7-플루오로-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸(45 mg, 53%)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ 7.37 - 7.28(m, 1H), 7.25 - 7.17(m, 1H), 6.97 - 6.91(m, 1H), 6.21 - 6.19(m, 0.5H), 6.07 - 6.05(m, 0.5H), 5.97 - 5.89(m, 1H), 3.89 - 3.74(m, 1H), 2.95 - 2.80(m, 2H), 1.34 - 1.25(m, 2H), 1.16 - 1.13(m, 2H). LCMS RT = 0.641분, m/z = 344.1[M+H]+.
실시예 41: 방법 19
( 5S,7S )-2- 사이클로프로필설폰일 -7- 듀테리오 -5-페닐-6,7- 다이하이드로 -5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸
Figure pct00080
단계 1: tert -부틸-[(2- 사이클로프로필설판일 -5-페닐-6,7- 다이하이드로 -5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸-7-일)옥시]-다이메틸-실란
Figure pct00081
1,2-다이클로로에탄(100 mL) 중 2,2'-바이피리딘(315 mg, 2.0 mmol), 7-[tert-부틸(다이메틸)실릴]옥시-5-페닐-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸-2-티올(3.5 g, 10.0 mmol) 나트륨 카보네이트(3.2 g, 30.2 mmol) 및 구리(I) 티오펜-2-카복실레이트(1.9 g, 10.1 mmol)의 혼합물을 50℃에서 3시간 동안 교반하고 감압하에 농축하였다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피(실리카겔, 100 내지 200 메시, 석유 에터 중 40% 에틸 아세테이트)로 정제하여 tert-부틸-[(2-사이클로프로필설판일-5-페닐-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸-7-일)옥시]-다이메틸-실란(2.5 g, 64%)을 갈색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00082
단계 2: tert -부틸-[(2- 사이클로프로필설폰일 -5-페닐-6,7- 다이하이드로 -5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸-7-일)옥시]-다이메틸-실란
다이클로로메탄(20 mL) 중 tert-부틸-[(2-사이클로프로필설판일-5-페닐-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸-7-일)옥시]-다이메틸-실란(2.5 g, 6.45 mmol) 및 3-클로로퍼옥시벤조산(3.3 g, 19.4 mmol)을 20℃에서 16시간 동안 물(20 mL)로 희석하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트(3 x 20 mL)로 추출하였다. 합친 유기 층을 염수(20 mL)로 세척하고 나트륨 설페이트로 건조시키고 감압하에 농축하였다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피(실리카겔, 100 내지 200 메시, 0 내지 석유 에터 중 50% 에틸 아세테이트)로 정제하여 tert-부틸-[(2-사이클로프로필설폰일-5-페닐-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸-7-일)옥시]-다이메틸-실란(2.0 g, 74%)을 백색 고체로서 수득하였다. LCMS RT = 0.858분, m/z = 420.0[M+H]+.
Figure pct00083
단계 3: 2 - 사이클로프로필설폰일 -5-페닐-6,7- 다이하이드로 -5H- 피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸 -7-올
tert-부틸-[(2-사이클로프로필설폰일-5-페닐-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸-7-일)옥시]-다이메틸-실란(2.0 g, 4.77 mmol)의 용액에 염산(1,4-다이옥산 중 4.0 M, 20 mL, 80.0 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 6시간 동안 교반하고 감압하에 농축하였다. 잔사를 에틸 아세테이트(50 mL)로 희석하고 염수(2 x 20 mL)로 세척하고 나트륨 설페이트로 건조시키고 감압하에 농축하였다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피(실리카겔, 100 내지 200 메시, 석유 에터 중 0 내지 60% 에틸 아세테이트)로 정제하여 2-사이클로프로필설폰일-5-페닐-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸-7-올(1.4 g, 96%)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00084
단계 4: 1 ,2- 다이클로로에탄 ( 20 mL ) 중 2- 사이클로프로필설폰일 -5-페닐-5,6-다이하이드로피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸-7-온
2-사이클로프로필설폰일-5-페닐-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸-7-올(1.38 g, 4.5 mmol)의 용액에 망간 다이옥사이드(1.9 g, 22.6 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 60℃에서 4시간 동안 교반하고 물(20 mL)로 희석하였다. 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트(3 x 20 mL)로 추출하였다. 합친 유기 층을 염수(2 x 20 mL)로 세척하고 나트륨 설페이트로 건조시키고 감압하에 농축하였다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피(실리카겔, 100 내지 200 메시, 석유 에터 중 0 내지 30% 에틸 아세테이트)로 정제하여 2-사이클로프로필설폰일-5-페닐-5,6-다이하이드로피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸-7-온(1.0 g, 73%)을 백색 고체로서 수득하였다. LCMS RT = 0.583분, m/z = 304.1[M+H]+.
Figure pct00085
단계 5: 시스 -2- 사이클로프로필설폰일 -7- 듀테리오 -5-페닐-5,6-다이하이드로피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸-7-올
메탄올(10 mL) 중 2-사이클로프로필설폰일-5-페닐-5,6-다이하이드로피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸-7-온(0.95 g, 3.1 mmol)의 혼합물에 나트륨 보로듀테라이드(393 mg, 9.4 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 20℃에서 1시간 동안 교반하고 감압하에 농축하였다. 잔사를 물(50 mL)로 추출하고 에틸 아세테이트(3 x 30 mL)로 추출하였다. 합친 유기 층을 염수(40 mL)로 세척하고 나트륨 설페이트로 건조시키고 농축하여 미정제 시스-2-사이클로프로필설폰일-7-듀테리오-5-페닐-5,6-다이하이드로피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸-7-올(0.5 g, 52%)을 황색 고체로서 수득하였다. LCMS RT = 0.566분, m/z = 307.1[M+H]+.
Figure pct00086
단계 6: 트랜스-7- 클로로 -2- 사이클로프로필설폰일 -7- 듀테리오 -5-페닐-5,6- 다이하이드로피롤로[1,2-b][1,2,4] 트라이아졸
다이클로로메탄(10 mL) 중 시스-2-사이클로프로필설폰일-7-듀테리오-5-페닐-5,6-다이하이드로피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸-7-올(50 mg, 0.16 mmol)의 혼합물에 설퍼릴 클로라이드(66 mg, 0.49 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 20℃에서 1시간 동안 교반하고 감압하에 농축하였다. 잔사를 물(20 mL)로 희석하고 에틸 아세테이트(3 x 20 mL)로 추출하였다. 합친 유기 층을 염수(30 mL)로 세척하고 나트륨 설페이트로 건조시키고 농축하여 미정제 트랜스-7-클로로-2-사이클로프로필설폰일-7-듀테리오-5-페닐-5,6-다이하이드로피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸(30 mg, 57%)을 황색 고체로서 수득하였다. LCMS RT = 0.889분, m/z = 325.0[M+H]+.
Figure pct00087
단계 7: ( 5S,7S )-2- 사이클로프로필설폰일 -7- 듀테리오 -5-페닐-6,7- 다이하이드로 -5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸
메탄올(15 mL) 중 트랜스-7-클로로-2-사이클로프로필설폰일-7-듀테리오-5-페닐-5,6-다이하이드로피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸(120 mg, 0.37 mmol) 및 래니 니켈(Raney Nickle)(108 mg, 1.85 mmol)을 25℃에서 2시간 동안 수소화(15 psi)시키고 여과하였다. 여과물을 감압하에 농축하였다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피(실리카겔, 100 내지 200 메시, 0 내지 석유 에터 중 50% 에틸 아세테이트)로 정제하여 시스-2-사이클로프로필설폰일-7-듀테리오-5-페닐-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸(50 mg, 47%)을 백색 고체로서 수득하였다. LCMS RT = 0.609분, m/z = 291.1[M+H]+.
시스 혼합물을 키랄 SFC로 추가로 분리하여로 정제하여 하기를 임의로 수득하였다:
(5R,7R)-2-사이클로프로필설폰일-7-듀테리오-5-페닐-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸(피크 1, 체류시간 = 3.083분)(2.5 mg, 5%)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ 7.41 - 7.34(m, 3H), 7.26 - 7.21(m, 2H), 5.61 - 5.56(m, 1H), 3.27 - 3.19(m, 1H), 3.12 - 3.06(m, 1H), 2.86 - 2.74(m, 1H), 2.74 - 2.62(m, 1H), 1.29 - 1.23(m, 2H), 1.15 - 1.10(m, 2H). LCMS RT = 1.455분, m/z = 291.1[M+H]+.
(5S,7S)-2-사이클로프로필설폰일-7-듀테리오-5-페닐-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸(피크 2, 체류시간 = 4.591분)(11.4 mg, 22%)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ 7.42 - 7.30(m, 3H), 7.27 - 7.22(m, 2H), 5.60 - 5.55(m, 1H), 3.27 - 3.19(m, 1H), 3.13 - 3.06(m, 1H), 2.85 - 2.72(m, 1H), 2.76 - 2.60(m, 1H), 1.30 - 1.24(m, 2H), 1.16 - 1.11(m, 2H). LCMS RT = 1.453분, m/z = 291.1[M+H]+.
SFC 조건: 컬럼: 키랄팩 IC 100 x 4.6 mm I.D., 3 μm 이동상: CO2 중 40%의 에탄올(0.05% DEA); 유동 속도: 3 mL/분; 컬럼 온도: 40℃.
실시예 42
( 5S,7S )-2-( 사이클로프로필설폰일 )-5-(3,5- 다이플루오로페닐 )-7- 플루오로 -6,7- 다이하이드로 -5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸
Figure pct00088
(5S,7S)-2-(사이클로프로필설폰일)-5-(3,5-다이플루오로페닐)-7-플루오로-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸을 방법 18에 따라, (5S,7S)-5-(3,5-다이플루오로페닐)-7-플루오로-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸-2-티올(방법 23에 따라, 3,5-다이플루오로벤조산으로부터 출발하여 제조됨)로부터 출발하여 제조하였다. 최종 화합물을 RP-HPLC(물 중 아세토니트릴 44 내지 74%/0.05% 암모니아 하이드록사이드)로 정제하여 (5S,7S)-2-사이클로프로필설폰일-5-(3,5-다이플루오로페닐)-7-플루오로-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸(21.5 mg, 60%)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 6.89 - 6.77(m, 3H), 6.14 - 5.95(m, 1H), 5.53 - 5.48(m, 1H), 3.76 - 3.59(m, 1H), 3.04 - 2.91(m, 1H), 2.78 - 2.74(m, 1H), 1.53 - 1.47(m, 2H), 1.17 - 1.15(m, 2H). LC-MS RT = 0.972분, m/z = 344.1[M+H]+.
실시예 43
( 5S,7S )-5-(3- 클로로페닐 )-2-( 사이클로프로필설폰일 )-7- 플루오로 -6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸
Figure pct00089
(5S,7S)-5-(3-클로로페닐)-2-사이클로프로필설폰일-7-플루오로-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸을 방법 18에 따라, (5S,7S)-7-플루오로-5-(3-클로로페닐)-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸-2-티올(방법 23에 따라, 에틸 3-클로로벤조에이트로부터 출발하여 제조됨)로부터 출발하여 제조하였다. 최종 화합물을 RP-HPLC(물 중 아세토니트릴 35 내지 65%/0.225% 포름산)로 정제하여 (5S,7S)-5-(3-클로로페닐)-2-사이클로프로필설폰일-7-플루오로-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸(85 mg, 59%)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 7.41 - 7.31(m, 2H), 7.26 - 7.24(m, 1H), 7.16 - 7.10(m, 1H), 6.14 - 5.95(m, 1H), 5.56 - 5.45(m, 1H), 3.78 - 3.57(m, 1H), 3.06 - 2.87(m, 1H), 2.80 - 2.70(m, 1H), 1.52 - 1.39(m, 2H), 1.22 - 1.07(m, 2H). LCMS RT = 0.918분, m/z = 341.9[M+H]+.
실시예 44
( 5S,7S )-2- 사이클로프로필설폰일 -5-(3,4- 다이플루오로페닐 )-7- 플루오로 -6,7- 다이하이드로 -5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸
Figure pct00090
단계 1: ( 5S,7S )-2- 사이클로프로필설판일 -5-(3,4- 다이플루오로페닐 )-7- 플루오로 -6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸
Figure pct00091
1,2-다이클로로에탄(7.5 mL) 중 2,2'-바이피리딘(17 mg, 0.11 mmol), (5S,7S)-5-(3,4-다이플루오로페닐)-7-플루오로-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸-2-티올(150 mg, 0.55 mmol), 사이클로프로필보론산(143 mg, 0.55 mmol), 구리(I)티오펜-2-카복실레이트(105 mg, 0.55 mmol) 및 나트륨 카보네이트(176 mg, 1.66 mmol)를 50℃에서 3시간 동안 교반하고 감압하에 농축하였다. 잔사를 정제 TLC(석유 에터 중 50% 에틸 아세테이트, R f = 0.5)로 정제하여 (5S,7S)-2-사이클로프로필 설판일-5-(3,4-다이플루오로페닐)-7-플루오로-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸(80 mg, 47%)을 황색 고체로서 수득하였다. LCMS RT = 0.868분, m/z = 312.0[M+H]+.
Figure pct00092
단계 2: ( 5S,7S )-2- 사이클로프로필설폰일 -5-(3,4- 다이플루오로페닐 )-7- 플루오로 -6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸
아세토니트릴(2.5 mL)/물(2.5mL)/에틸 아세테이트(2.5 mL) 중 루테늄(III) 클로라이드(5 mg, 0.03 mmol), 나트륨 퍼요오데이트(220 mg, 1.03 mmol) 및 (5S,7S)-2-사이클로프로필설판일-5-(3,4-다이플루오로페닐)-7-플루오로-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸(80 mg, 0.26 mmol)을 30℃에서 1시간 동안 교반하고 여과하였다. 여과물을 물(10 mL)로 희석하고 에틸 아세테이트(3 x 10 mL)로 추출하였다. 합친 유기 층을 나트륨 설페이트로 건조시키고 감압하에 농축하였다. 잔사를 RP-HPLC(물 중 아세토니트릴 35 내지 65%/0.05% 암모니아 하이드록사이드)로 정제하여 (5S,7S)-2-사이클로프로필설폰일-5-(3,4-다이플루오로페닐)-7-플루오로-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸(67.7 mg, 87%)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 7.25 - 7.18(m, 1H), 7.14 - 7.12(m, 1H), 7.11 - 7.05(m, 1H), 6.15 - 5.97(m, 1H), 5.55 - 5.45(m, 1H), 3.73 - 3.59(m, 1H), 3.03 - 2.86(m, 1H), 2.81 - 2.70(m, 1H), 1.52 - 1.46(m, 2H), 1.20 - 1.13(m, 2H). LCMS RT = 0.902분, m/z = 343.9[M+H]+.
실시예 45
( 5S,7S )-5-(2- 클로로 -3- 플루오로 -페닐)-2- 사이클로프로필설폰일 -7- 플루오로 -6,7- 다이하이드로 -5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸
Figure pct00093
(5S,7S)-5-(2-클로로-3-플루오로-페닐)-2-사이클로프로필설폰일-7-플루오로-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸을 방법 18에 따라, (5S,7S)-5-(2-클로로-3-플루오로페닐)-7-플루오로-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸-2-티올(방법 23에 따라, 2-클로로-3-플루오로벤조산으로부터 출발하여 제조됨)로부터 출발하여 제조하였다. 최종 화합물을 키랄 SFC로 정제하여 (5S,7S)-5-(2-클로로-3-플루오로-페닐)-2-이클로프로필설폰일-7-플루오로-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸(10.1 mg, 22% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ 7.40 - 7.32(m, 2H), 6.78 - 6.75(m, 1H), 6.23 - 6.06(m, 2H), 3.92 - 3.81(m, 1H), 2.92 - 2.78(m, 2H), 1.36 - 1.32(m, 2H), 1.21 - 1.17(m, 2H). LC-MS RT = 0.914분, m/z = 360.0[M+H]+.
SFC 조건(준비): 컬럼: 다이셀(Daicel) 키랄셀 OJ-H(250 mm x 30 mm, 5 μm); 이동상: A: CO2 B: 0.1%NH3H2O EtOH; 구배: 25%로부터 25%로의 B; 유동 속도: 50 mL/분; 컬럼 온도: 40℃.
실시예 46
( 5S,7S )-5-(3- 클로로 -2- 플루오로 -페닐)-2- 사이클로프로필설폰일 -7- 플루오로 -6,7- 다이하이드로 -5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸
Figure pct00094
(5S,7S)-5-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2-사이클로프로필설폰일-7-플루오로-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸을 방법 18에 따라, (5S,7S)-5-(3-클로로-2-플루오로페닐)-7-플루오로-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸-2-티올(방법 23에 3-클로로-2-플루오로벤조산으로부터 출발하여 제조됨)로부터 출발하여 제조하였다. 최종 화합물을 RP-HPLC(물 중 아세토니트릴 40 내지 70%/0.05% 염산)로 정제하여 (5S,7S)-5-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2-사이클로프로필설폰일-7-플루오로-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸(41.2 mg, 26%)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ 7.58 - 7.53(m, 1H), 7.23(t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.13 - 7.08(m, 1H), 6.24 - 6.07(m, 1H), 5.96 - 5.91(m, 1H), 3.90 - 3.76(m, 1H), 2.95 - 2.83(m, 2H), 1.36 - 1.30(m, 2H), 1.20 - 1.14(m, 2H). LCMS RT = 0.923분, m/z = 359.9[M+H]+.
실시예 47
( 5S,7S )-5-(5- 클로로 -2- 플루오로 -페닐)-2-( 사이클로프로필설폰일 )-7- 플루오로 -6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸
Figure pct00095
(5S,7S)-5-(5-클로로-2-플루오로-페닐)-2-사이클로프로필설폰일-7-플루오로-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸을 방법 18에 따라, (5S,7S)-5-(5-클로로-2-플루오로페닐)-7-플루오로-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸-2-티올(방법 23에 5-클로로-2-플루오로벤조산으로부터 출발하여 제조됨)로부터 출발하여 제조하였다. 최종 화합물을 RP-HPLC(물 중 아세토니트릴 45 내지 75/0.225% 포름산)로 정제하여 (5S,7S)-5-(5-클로로-2-플루오로-페닐)-2-사이클로프로필설폰일-7-플루오로-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸(40 mg, 46%)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3) 7.38 - 7.31(m, 1H), 7.17 - 7.04(m, 1H), 6.98 - 6.94(m, 1H), 6.17 - 5.96(m, 1H), 5.81 - 5.76(m, 1H), 3.77 - 3.69(m, 1H), 3.00 - 2.89(m, 1H), 2.83 - 2.73(m, 1H), 1.55 - 1.45(m, 2H), 1.23 - 1.12(m, 2H). LCMS RT = 0.995분, m/z = 360.1[M+H]+.
실시예 48
Figure pct00096
( 5S,7S )-2- 사이클로프로필설폰일 -7- 플루오로 -5-(3- 플루오로페닐 )-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸
(5S,7S)-2-사이클로프로필설폰일-7-플루오로-5-(3-플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸을 방법 18에 따라, (5S,7S)-7-플루오로-5-(3-플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸-2-티올(방법 23에 따라, 3-플루오로벤즈알데히드으로부터 출발하여 제조됨)로부터 출발하여 제조하였다. 최종 화합물을 RP-HPLC(물 중 아세토니트릴 30 내지 60%/0.05% 암모니아 하이드록사이드)로 정제하여 (5S,7S)-2-사이클로프로필설폰일-7-플루오로-5-(3-플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸(37 mg, 47%)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ 7.48 - 7.43(m, 1H), 7.15 - 7.04(m, 3H), 6.25 - 6.02(m, 1H), 5.77 - 5.65(m, 1H), 3.82 - 3.75(m, 1H), 2.91 - 2.80(m, 2H), 1.38 - 1.25(m, 2H), 1.21 - 1.07(m, 2H). LCMS RT = 1.005분, m/z = 326.1[M+H]+.
실시예 49
( 5S,7S )-2-(3,3- 다이플루오로사이클로부틸 ) 설핀일 -7- 플루오로 -5-페닐-6,7- 다이하이드로 -5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸
Figure pct00097
다이클로로메탄(2 mL) 중 (5S,7S)-2-(3,3-다이플루오로사이클로부틸)설판일-7-플루오로-5-페닐-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸(30 mg, 0.09 mmol)의 용액에 3-클로로퍼옥시벤조산(85%, 19 mg, 0.09 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반하고 포화 수성 나트륨 바이카보네이트(10 mL)를 첨가하여 급냉각하였다. 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트(3 x 15 mL)로 추출하였다. 합친 유기 층을 염수(30 mL)로 세척하고 나트륨 설페이트로 건조시키고 감압하에 농축하였다. 잔사를 RP-HPLC(물 중 아세토니트릴 25 내지 55%/0.05% 암모니아 하이드록사이드)로 정제하여 (5S,7S)-2-(3,3-다이플루오로사이클로부틸)설핀일-7-플루오로-5-페닐-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸(16.4 mg, 51%)을 황색 오일로서 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 7.43 - 7.40(m, 3H), 7.25 - 7.22(m, 2H), 6.10 - 5.94(m, 1H), 5.52 - 5.47(m, 1H), 3.78 - 3.72(m, 1H), 3.71 - 3.58(m, 1H), 3.46 - 3.26(m, 1H), 3.02 - 2.92(m, 2H), 2.91 - 2.80(m, 1H), 2.78 - 2.65(m, 1H). LCMS RT = 0.997분, m/z = 342.1[M+H]+.
실시예 50: 방법 20
( 5S,7S )-2-(3,3- 다이플루오로사이클로부틸 ) 설폰일 -7- 플루오로 -5-페닐-6,7- 다이하이드로 -5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸
Figure pct00098
단계 1: 3 -((( 5S,7S )-7- 플루오로 -5-페닐-6,7- 다이하이드로 -5H- 피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸 -2-일)티오)사이클로부탄온
Figure pct00099
N,N-다이메틸포름아미드(10 mL) 중 (5S,7S)-7-플루오로-5-페닐-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸-2-티올(400 mg, 1.70 mmol) 및 3-브로모사이클로부탄온(329 mg, 2.21 mmol)의 혼합물에 나트륨 하이드라이드(60%, 102 mg, 2.55 mmol)를 0℃에서 질소 대기하에 첨가하였다. 혼합물을 20℃에서 16시간 동안 교반하고 물(20 mL)에 의해 급냉각하였다. 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트(3 x 20 mL)로 추출하였다. 합친 유기 층을 나트륨 설페이트로 건조시키고 감압하에 농축하였다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피(실리카겔, 100 내지 200 메시, 석유 에터 중 0 내지 30% 에틸 아세테이트)로 정제하여 3-[[(5S,7S)-7-플루오로-5-페닐-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸-2-일]설판일]사이클로부탄온(300 mg, 58%)을 황색 오일로서 수득하였다. LCMS RT = 1.660분, m/z = 304.1[M+H]+.
Figure pct00100
단계 2: ( 5S,7S )-2-(3,3- 다이플루오로사이클로부틸 ) 설판일 -7- 플루오로 -5-페닐-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸
다이클로로메탄(2 mL) 중 3-[[(5S,7S)-7-플루오로-5-페닐-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸-2-일]설판일]사이클로부탄온(120 mg, 0.40 mmol)의 용액에 다이에틸아미노황 트라이플루오라이드(0.5 mL, 1.98 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반하고 다이클로로메탄(20 mL)으로 희석하였다. 분리된 유기 층을 포화 수성 나트륨 바이카보네이트(2 x 15 mL) 및 염수(20 mL)로 세척하고 나트륨 설페이트로 건조시키고 감압하에 농축하였다. 잔사를 정제 TLC(석유 에터 중 30% 에틸 아세테이트)로 정제하여 (5S,7S)-2-(3,3-다이플루오로사이클로부틸)설판일-7-플루오로-5-페닐-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸(60 mg,, 47%)을 갈색 오일로서 수득하였다. LCMS RT = 0.721분, m/z = 326.1[M+H]+.
Figure pct00101
단계 3: ( 5S,7S )-2-(3,3- 다이플루오로사이클로부틸 ) 설폰일 -7- 플루오로 -5-페닐-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸
다이클로로메탄(1.0 mL) 중 (5S,7S)-2-(3,3-다이플루오로사이클로부틸)설판일-7-플루오로-5-페닐-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸(60 mg, 0.18 mmol)의 용액에 3-클로로퍼옥시벤조산(85%, 112 mg, 0.55 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반하고 포화 수성 나트륨 바이카보네이트(10 mL)를 첨가하여 급냉각하였다. 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트(3 x 15 mL)로 추출하였다. 합친 유기 층을 염수(30 mL)로 세척하고 나트륨 설페이트로 건조시키고 감압하에 농축하였다. 잔사를 RP-HPLC(물 중 아세토니트릴 35 내지 65%/0.05% 암모니아 하이드록사이드)로 정제하여 (5S,7S)-2-(3,3-다이플루오로사이클로부틸)설폰일-7-플루오로-5-페닐-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸(28 mg, 42 %)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 7.44 - 7.41(m, 3H), 7.27 - 7.23(m, 2H), 6.13 - 6.11(m, 0.5H), 6.00 - 5.97(m, 0.5H), 5.55 - 5.52(m, 1H), 4.00 - 3.96(m, 1H), 3.72 - 3.65(m, 1H), 3.26 - 3.22(m, 2H), 3.07 - 2.90(m, 3H). LCMS RT = 1.064분, m/z = 358.1[M+H]+.
실시예 51, 52 및 53: 방법 21
( 5S,7S )-2-((S)-( 다이플루오로메틸 ) 설핀일 )-7- 플루오로 -5-(2- 플루오로페닐 )-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸(51), ( 5S,7S )-2-((R)-( 다이 플루오로메틸)설핀일)-7-플루오로-5-(2-플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸(52) 및 (5S,7S)-2-((다이플루오로메틸)설폰일)-7-플루오로-5-(2-플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸(53)
Figure pct00102
단계 1: 1 -(2- 플루오로페닐 ) 부트 -3-엔-1-올
테트라하이드로퓨란(250 mL) 중 2-플루오로벤즈알데히드(15.0 g, 120.86 mmol)의 용액에 알릴마그네슘 브로마이드(테트라하이드로퓨란 중 1.0 M, 150.0 mL, 150.0 mmol)를 0℃에서 질소 대기하에 첨가하였다. 첨가 후, 혼합물을 25℃로 가온하고 2시간 동안 교반한 후, 포화 수성 암모늄 클로라이드(100 mL)를 첨가하여 급냉각하였다. 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트(2 x 100 mL)를 첨가하여 추출하였다. 합친 유기 층을 나트륨 설페이트로 건조시키고 감압하에 농축하였다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피(실리카겔, 100 내지 200 메시, 석유 에터 중 0 내지 5% 에틸 아세테이트)로 정제하여 1-(2-플루오로페닐)부트-3-엔-1-올(6.0 g, 24%)을 황색 오일로서 수득하였다. 1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 7.49 - 7.27(m, 1H), 7.29 - 7.12(m, 2H), 7.05 - 7.00(m, 1H), 5.89 - 5.80(m, 1H), 5.20 - 5.13(m, 2H), 5.15 - 5.07(m, 1H), 2.66 - 2.55(m, 1H), 2.57 - 5.48(m, 1H).
Figure pct00103
단계 2: tert - 부틸 ((1-(2- 플루오로페닐 ) 부트 -3-엔-1-일) 옥시 ) 다이메틸실란
다이클로로메탄(50 mL) 중 1-(2-플루오로페닐)부트-3-엔-1-올(6.0 g, 36.1 mmol)의 용액에 이미다졸(4.9 g, 72.2 mmol) 및 tert-부틸다이메틸클로로실란(7.1 g, 146.9 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 25℃에서 16시간 동안 교반하고 물(100 mL)을 첨가하여 급냉각하였다. 혼합물을 다이클로로메탄(2 x 100 mL)으로 추출하였다. 합친 유기 층을 염수(100 mL)로 세척하고 나트륨 설페이트로 건조시키고 감압하에 농축하였다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피(실리카겔, 100 내지 200 메시, 100% 석유 에터)로 정제하여 tert-부틸-[1-(2-플루오로페닐)부트-3-엔옥시]-다이메틸-실란(8.5 g, 84%)을 연한색 오일로서 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 7.60 - 7.36(m, 1H), 7.34 - 7.18(m, 2H), 7.13 - 7.02(m, 1H), 5.97 - 5.85(m, 1H), 5.21 - 5.07(m, 3H), 2.60 - 2.48(m, 2H), 0.99(s, 9H), 0.15(s, 3H), 0.00(s, 3H).
Figure pct00104
단계 3: 3 -(( tert - 부틸다이메틸실릴 ) 옥시 )-3-(2- 플루오로페닐 ) 프로판알
물(100 mL) 및 테트라하이드로퓨란(100 mL) 중 tert-부틸-[1-(2-플루오로페닐)부트-3-엔옥시]-다이메틸-실란(8.50 g, 30.3 mmol)의 용액에 오스뮴 테트라옥사이드(0.15 g, 0.6 mmol)를 첨가하였다. 30분 동안 25℃에서 교반한 후, 나트륨 퍼요오데이트(25.90 g, 121.2 mmol)를 2시간에 걸쳐 작은 분할들로 첨가하였다. 생성된 혼합물을 2시간 동안 25℃에서 교반하고 차가운 포화 수성 나트륨 티오설페이트(100 mL)를 첨가하여 급냉각하였다. 혼합물을 30분 동안 교반한 후, 에틸 아세테이트(3 x 200 mL)로 추출하였다. 합친 유기 층을 물(50 mL) 및 염수(50 mL)로 세척하고 나트륨 설페이트로 건조시키고 감압하에 농축하였다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피(실리카겔, 100 내지 200 메시, 석유 에터 중 0 내지5% 에틸 아세테이트)로 정제하여 3-[tert-부틸(다이메틸)실릴]옥시-3-(2-플루오로페닐)프로판알(5.5 g, 64%)을 흑색 오일로서 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 9.84 - 9.77(m, 1H), 7.53 - 7.51(m, 1H), 7.31 - 7.24(m, 1H), 7.21 - 7.13(m, 1H), 7.09 - 6.98(m, 1H), 5.58 - 5.55(m, 1H), 2.85 - 2.80(m, 1H), 2.74 - 2.64(m, 1H), 0.92 - 0.85(m, 9H), 0.09(s, 3H), -0.09(s, 3H).
Figure pct00105
단계 4: 1 -(3- 브로모 -1-( 테트라하이드로 -2H-피란-2-일)-1H-1,2,4- 트라이아졸 -5-일)-3-((tert-부틸다이메틸실릴)옥시)-3-(2-플루오로페닐)프로판-1-올
테트라하이드로퓨란(50 mL) 중 3,5-다이브로모-1-테트라하이드로피란-2-일-1,2,4-트라이아졸(6.3 g, 20.1 mmol)의 냉각된(-78℃) 용액에 n-부틸리튬(헥산 중 2.5 M, 8.6 mL, 21.4 mmol)을 질소 대기하에 첨가하였다. 혼합물을 -78℃에서 30분 동안 교반한 후, 테트라하이드로퓨란(25 mL)3-[tert-부틸(다이메틸)실릴]옥시-3-(2-플루오로페닐)프로판알(5.5 g, 19.5 mmol)의 용액을 적가하였다. 첨가 후, 혼합물을 -78℃에서 1.5시간 동안 교반한 후, 포화 수성 암모늄 클로라이드(50 mL)를 첨가하여 급냉각하였다. 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트(2 x 100 mL)를 첨가하여 추출하였다. 합친 유기 층을 나트륨 설페이트로 건조시키고 감압하에 농축하였다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피(실리카겔, 100 내지 200 메시, 석유 에터 중 0 내지 10% 에틸 아세테이트)로 정제하여 1-(5-브로모-2-테트라하이드로피란-2-일-1,2,4-트라이아졸-3-일)-3-[tert-부틸(다이메틸) 실릴]옥시-3-(2-플루오로페닐)프로판-1-올(8.0 g, 80%)을 황색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00106
단계 5: 2 - 브로모 -5-(2- 플루오로페닐 )-6,7- 다이하이드로 -5H- 피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸 -7-올
다이클로로메탄(3.0 mL) 중 1-(5-브로모-2-테트라하이드로피란-2-일-1,2,4-트라이아졸-3-일)-3-[tert-부틸(다이메틸)실릴]옥시-3-(2-플루오로페닐)프로판-1-올(8.0 g, 15.55 mmol) 및 트라이플루오로아세트산(30.0 mL)의 혼합물을 50℃에서 5시간 동안 교반하고 감압하에 농축하였다. 잔사를 포화 수성 나트륨 바이카보네이트를 첨가하여 pH 9로 조정하고 다이클로로메탄(2 x 50 mL)으로 추출하였다. 합친 유기 층을 물(50 mL) 및 염수(50 mL)로 세척하고 나트륨 설페이트로 건조시키고 감압하에 농축하였다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피(실리카겔, 100 내지 200 메시, 석유 에터 중 0 내지 30% 에틸 아세테이트)로 정제하여 2-브로모-5-(2-플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸-7-올(2.0 g, 43%)을 연황색 고체로서 수득하였다. LCMS RT = 0.505분, m/z = 298.1[M+H]+.
Figure pct00107
단계 6: ( 5S,7S )-2- 브로모 -7- 플루오로 -5-(2- 플루오로페닐 )-6,7- 다이하이드로 -5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸
톨루엔(20 mL) 중 2-브로모-5-(2-플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸-7-올(750 mg, 2.52 mmol)의 용액에 다이에틸아미노황 트라이플루오라이드(1.62 g, 10.0 6 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반한 후, 0℃의 얼음물(20 mL)에 서서히 첨가하였다. 혼합물을 다이클로로메탄(2 x 50 mL)으로 추출하였다. 합친 유기 층을 물(50 mL) 및 염수(50 mL)로 세척하고 나트륨 설페이트로 건조시키고 감압하에 농축하였다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피(실리카겔, 100 내지 200 메시, 석유 에터 중 0 내지 15% 에틸 아세테이트)로 정제하여 rac-(5S,7S)-2-브로모-7-플루오로-5-(2-플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸(250 mg, 33%)을 연황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 7.40 - 7.27(q, J = 6.6 Hz, 1H), 7.20 - 7.10(m, 2H), 7.01 - 6.97(m, 1H), 6.10 - 5.89(m, 1H), 5.84 - 5.75(m, 1H), 3.70 - 3.53(m, 1H), 2.96 - 2.75(m, 1H). LCMS RT = 1.112분, m/z = 300.0[M+H]+.
상기 시스 혼합물을 키랄 SFC로 추가로 분리하여로 정제하였다.
(5S,7S)-2-브로모-7-플루오로-5-(2-플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸(피크 2, 체류시간 = 3.408 분)(100 mg, 40%)을 백색 고체로서 수득하였다. (또한, 5R,7R-이성질체를 체집함(피크 1, 체류시간 = 3.139 분)(100 mg, 40%)).
SFC 조건: 컬럼: 키랄팩 AD-3 150 Х 4.6 mm I.D., 3 μm 이동상: A: CO2 B: 에탄올(0.05% DEA), 구배: 5%로부터 40%로의 B로 5분 동안 및 40%로 2.5분 동안 유지한 후, 5%의 B로 2.5분 동안; 유동 속도: 2.5 mL/분; 컬럼 온도: 35→.
단계 7: ( 5S,7S )-7- 플루오로 -5-(2- 플루오로페닐 )-6,7- 다이하이드로 -5H- 피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸 -2-티올
Figure pct00108
1,4-다이옥산(30 mL) 중 (5S,7S)-2-브로모-7-플루오로-5-(2-플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸(500 mg, 1.67 mmol), N,N-다이이소프로필에틸아민(0.89 mL, 5.00 mmol), 트리스(다이벤질리덴아세톤)다이팔라듐(305 mg, 0.33 mmol), 4,5-비스(다이페닐포스피노)-9,9-다이메틸잔텐(964 mg, 1.67 mmol) 및 3-머캅토프로피온산-2-에틸헥실에스터(582 mg, 2.67 mmol)의 혼합물을 110℃에서 16시간 동안 교반하고 물(10 mL)로 희석하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트(2 x 20 mL)로 추출하였다. 합친 유기 층을 감압하에 농축하고, 잔사를 컬럼 크로마토그래피(실리카겔, 100 내지 200 메시, 석유 에터 중 0 내지 20% 에틸 아세테이트)로 정제하여 미정제 2-에틸헥실 3-[[(5S,7S)-7-플루오로-5-(2-플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸-2-일]설판일]프로파노에이트(530 mg, 73%)를 연황색 고체로서 수득하였다.
에탄올(10 mL) 중 상기 미정제물(480 mg, 1.1 mmol) 및 나트륨 에톡사이드(224 mg, 3.29 mmol)의 혼합물을 20℃에서 30분 동안 교반하고 감압하에 농축하였다. 잔사를 물(20 mL)로 희석하고 에틸 아세테이트(20 mL)로 세척하였다. 수성상을 시트르산을 첨가하여 pH 6으로 조정하고 에틸 아세테이트(3 x 20 mL)로 추출하였다. 합친 유기 층을 나트륨 설페이트로 건조시키고 감압하에 농축하여 미정제(5S,7S)-7-플루오로-5-(2-플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸-2-티올(300 mg, 100%, 조합된 2개의 회분)을 황색 고체로서 수득하였다.
단계 8: ( 5S,7S )-2-(( 다이플루오로메틸 ) 티오 )-7- 플루오로 -5-(2- 플루오로페닐 )-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸
Figure pct00109
1-메틸-2-피롤리딘온(5 mL) 중 나트륨(2-클로로-2,2-다이플루오로-아세틸)옥사이드(113 mg, 0.74 mmol), (5S,7S)-7-플루오로-5-(2-플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸-2-티올(150 mg, 0.59 mmol) 및 세슘 카보네이트(482 mg, 1.48 mmol)의 혼합물을 100℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 생성물을 물(20 mL)로 희석하고 에틸 아세테이트(3 x 25 mL)로 추출하였다. 합친 유기 층을 감압하에 농축하였다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피(실리카겔, 100 내지 200 메시, 석유 에터 중 0 내지 20% 에틸 아세테이트)로 정제하여 (5S,7S)-2-(다이플루오로메틸설판일)-7-플루오로-5-(2-플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸(43 mg, 24%)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00110
단계 9: ( 5S,7S )-2-((S)-( 다이플루오로메틸 ) 설핀일 )-7- 플루오로 -5-(2-플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸 및 (5S,7S)-2-((R)-(다이플루오로메틸)설핀일)-7-플루오로-5-(2-플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸
다이클로로메탄(15 mL) 중 (5S,7S)-2-(다이플루오로메틸설판일)-7-플루오로-5-(2-플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸(70 mg, 0.23 mmol) 및 3-클로로퍼옥시벤조산(70 mg, 0.35 mmol)의 혼합물을 25℃에서 16시간 동안 교반하고 포화 수성 나트륨 바이카보네이트(15 mL)를 첨가하여 급냉각하였다. 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트(3 x 20 mL)로 추출하였다. 합친 유기 층을 나트륨 설페이트로 건조시키고 감압하에 농축하였다. 잔사를 RP-HPLC(물 중 아세토니트릴 20 내지 45%/0.225% HCl)로 정제하여 (5S,7S)-2-(다이플루오로메틸설핀일)-7-플루오로-5-(2-플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸(65 mg, 88%)을 백색 고체로서 수득하였다. 상기 라세미 물질을 키랄 SFC로 추가로 분리하여로 정제하였다. 5S,7S)-2-[(S)-다이플루오로메틸설핀일]-7-플루오로-5-(2-플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸(피크 1, 체류시간 = 2.437분)(22.6 mg, 48%)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ 7.44 - 7.24(m, 1H), 7.22 - 6.96(m, 4H), 6.24(dd, J = 2.4, 7.2 Hz, 0.5H), 6.10(d, J = 4.8 Hz, 0.5H), 5.98 - 5.90(m, 1H), 3.88 - 3.78(m, 1H), 2.94 - 2.86(m, 1H). LC-MS RT = 1.671분, m/z = 320.1[M+H]+.
(5S,7S)-2-[(R)-다이플루오로메틸설핀일]-7-플루오로-5-(2-플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸(피크 2, 체류시간 = 3.071분)(17.9 mg, 39%)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ 7.48 - 7.45(m, 1H), 7.24 - 6.96(m, 4H), 6.23(dd, J = 3.2, 7.2 Hz, 0.5H), 6.10(d, J = 7.6 Hz, 0.5H), 5.98 - 5.90(m, 1H), 3.87 - 3.78(m, 1H), 2.95 - 2.84(m, 1H). LC-MS RT = 1.651분, m/z = 320.1[M+H]+.
SFC 조건: 컬럼: 키랄팩 AD-3 150Х4.6 mm I.D., 3 μm 이동상: A: CO2 B: 에탄올(0.05% DEA); 구배: 5%로부터 40%로의 B로 5.5분 동안 및 40%로 3분 동안 유지, 유동 속도: 2.5 mL/분; 컬럼 온도: 30℃.
단계 10: ( 5S,7S )-2-(( 다이플루오로메틸 ) 설폰일 )-7- 플루오로 -5-(2- 플루오로페닐 )-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸
Figure pct00111
다이클로로메탄(6 mL) 중 (5S,7S)-2-(다이플루오로메틸설핀일)-7-플루오로-5-(2-플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸(20 mg, 0.06 mmol) 및 3-클로로퍼옥시벤조산(85%, 25 mg, 0.13 mmol)의 혼합물을 40℃에서 16시간 동안 교반하고 물(20 mL)로 희석하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트(3 x 30 mL)로 추출하였다. 합친 유기 층을 염수(3 x 20 mL)로 세척하고 나트륨 설페이트로 건조시키고 감압하에 농축하였다. 잔사를 RP-HPLC(물 중 아세토니트릴 20 내지 45%/0.225% HCl)로 정제하여 (5S,7S)-2-(다이플루오로메틸설폰일)-7-플루오로-5-(2-플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸(14.9 mg, 70%)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ 7.49 - 7.46(m, 1H), 7.26 - 7.17(m, 3H), 7.97(t, J = 52.4 Hz, 1H), 6.24(dd, J = 2.8, 8.0 Hz, 0.5H), 6.10(d, J = 2.4 Hz, 0.5H), 6.00 - 5.94(m, 1H), 3.88 - 3.79(m, 1H), 2.96 - 2.88(m, 1H). LC-MS RT = 1.847분, m/z = 336.0[M+H]+
실시예 54 및 55
( 5S,7S )-2-(( 다이플루오로메틸 ) 설핀일 )-7- 플루오로 -5-(3- 플루오로페닐 )-6,7- 다이하이드로 -5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸(54) 및 (5S,7S)-2-((다이플루오로메틸)설폰일)-7-플루오로-5-(3-플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸(55)
Figure pct00112
(5S,7S)-2-((다이플루오로메틸)설핀일)-7-플루오로-5-(3-플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸 및 (5S,7S)-2-((다이플루오로메틸)설폰일)-7-플루오로-5-(3-플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸을 방법 21에 따라, 3-플루오로벤즈알데히드로부터 출발하여 제조하였다.
(5S,7S)-2-((다이플루오로메틸)설핀일)-7-플루오로-5-(3-플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸(38.0 mg, 18%, 백색 고체)을 RP-HPLC(물 중 아세토니트릴 15 내지 45%/0.05% 암모니아 하이드록사이드)로 정제하였다. 1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ 7.44 - 7.42(m, 1H), 7.22 - 6.95(m, 4H), 6.21 - 6.05(m, 1H), 5.72 - 5.70(m, 1H), 3.82 - 3.70(m, 1H), 2.91 - 2.80(m, 1H). LC-MS RT = 0.955분, m/z = 320.1[M+H]+.
(5S,7S)-2-(다이플루오로메틸설폰일)-7-플루오로-5-(3-플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸(40.0 mg, 18%, 백색 고체)를 RP-HPLC(물 중 아세토니트릴 40 내지 50%/0.05% 암모니아 하이드록사이드)로 정제하였다. 1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ 7.46 - 7.44(m, 1H), 7.15 - 6.83(m, 4H), 6.23 - 6.07(m, 1H), 5.75 - 5.74(m, 1H), 3.83 - 3.73(m, 1H), 2.93 - 2.82(m, 1H). LC-MS RT = 1.027분, m/z = 336.1[M+H]+.
실시예 55 및 56
( 5S,7S )-2-( 다이플루오로메틸설핀일 )-7- 플루오로 -5-(4- 플루오로페닐 )-6,7- 다이하이드로 -5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸 및 (5S,7S)-2-(다이플루오로메틸설폰일)-7-플루오로-5-(4-플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸
Figure pct00113
(5S,7S)-2-(다이플루오로메틸설핀일)-7-플루오로-5-(4-플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸 및 (5S,7S)-2-(다이플루오로메틸설폰일)-7-플루오로-5-(4-플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸을 방법 21에 따라, 4-플루오로벤즈알데히드로부터 출발하여 제조하였다.
(5S,7S)-2-(다이플루오로메틸설핀일)-7-플루오로-5-(4-플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸(17.3 mg, 10%, 무색 오일)을 RP-HPLC(물 중 아세토니트릴 36 내지 66%/0.05% 암모니아 하이드록사이드)로 정제하였다. 1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ 7.34 - 7.31(m, 2H), 7.19 - 6.94(m, 3H), 6.22(dd, J = 2.4, 7.2 Hz, 0.5H), 6.07(d, J = 7.2H, 0.5H), 5.71 - 5.70(m, 1H), 3.82 - 3.72(m, 1H), 2.91 - 2.81(m, 1H). LCMS RT = 0.979분, m/z = 320.1[M+H]+.
실시예 57
( 4R,6R )-2-( 다이플루오로메틸설폰일 )-4- 플루오로 -6-페닐-5,6- 다이하이드로 -4H- 피롤로[1,2-b]피라졸 및 ( 4S,6S )-2-( 다이플루오로메틸설폰일 )-4- 플루오로 -6-페닐-5,6-다이하이드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸
Figure pct00114
단계 1: 2 - 에틸헥실 3-[ 시스 -4- 플루오로 -6-페닐-5,6- 다이하이드로 -4H- 피롤로[1,2-b]피라졸 -2-일] 설판일 ] 프로파노에이트
Figure pct00115
1,4-다이옥산(150 mL) 중 N,N-다이이소프로필에틸아민(0.6 mL, 3.2 mmol), 시스-2-브로모-4-플루오로-6-페닐-5,6-다이하이드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸(300 mg, 1.1 mmol), 트리스(다이벤질리덴아세톤)다이팔라듐(0)(200 mg, 0.2 mmol), 4,5-비스(다이페닐포스피노)-9,9-다이메틸잔텐(600 mg, 1.1 mmol) 및 3-머캅토프로피온산2-에틸헥실에스터(300 mg, 1.4 mmol)의 혼합물을 115℃에서 15시간 동안 교반하고 감압하에 농축하였다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피(실리카겔, 100 내지 200 메시, 석유 에터 중 0 내지 30% 에틸 아세테이트)로 정제하여 2-에틸헥실 3-[[시스-4-플루오로-6-페닐-5,6-다이하이드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-2-일]설판일]프로파노에이트(300 mg, 67%)를 연황색 오일로서 수득하였다. LCMS RT = 0.919분, m/z = 419.2[M+H]+.
Figure pct00116
단계 2: 시스 -2-( 다이플루오로메틸설판일 )-4- 플루오로 -6-페닐-5,6- 다이하이드로 -4H-피롤로[1,2-b]피라졸
N,N-다이메틸포름아미드(1 mL) 중 2-에틸헥실 3-[[시스-4-플루오로-6-페닐-5,6-다이하이드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-2-일]설판일]프로파노에이트(200 mg, 0.48 mmol)의 용액에 나트륨 에톡사이드(에탄올 중 2.0 M, 0.38 mL, 0.76 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 0.5시간 동안 교반하고, 나트륨(2-클로로-2,2-다이플루오로-아세틸)옥사이드(109 mg, 0.72 mmol) 및 칼륨 카보네이트(99 mg, 0.72 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 80℃에서 1시간 동안 교반하고 희석하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트(3 x 20 mL)로 추출하였다. 합친 유기 층을 염수(3 x 15 mL)로 세척하고 나트륨 설페이트로 건조시키고 감압하에 농축하였다. 잔사를 정제 TLC(석유 에터 중 30% 에틸 아세테이트로 용리함)로 정제하여 시스-2-(다이플루오로메틸설판일)-4-플루오로-6-페닐-5,6-다이하이드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸(25 mg, 18%)을 무색 오일로서 수득하였다. LCMS RT = 0.747분, m/z = 285.1
[M+H]+.
Figure pct00117
단계 3: ( 4R,6R )-2-( 다이플루오로메틸설폰일 )-4- 플루오로 -6-페닐-5,6- 다이하이드로 -4H-피롤로[1,2-b]피라졸 및 ( 4S,6S )-2-( 다이플루오로메틸설폰일 )-4- 플루오 로-6-페닐-5,6-다이하이드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸
에틸 아세테이트(2 mL), 아세토니트릴(2 mL) 및 물(2 mL) 중 루테늄(III) 클로라이드(2 mg, 0.01 mmol) 및 시스-2-(다이플루오로메틸설판일)-4-플루오로-6-페닐-5,6-다이하이드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸(24 mg, 0.08 mmol)의 혼합물에 나트륨 퍼요오데이트(90 mg, 0.42 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반하고 물(30 mL)로 희석하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트(3 x 30 mL)로 추출하였다. 합친 유기 층을 염수(20 mL)로 세척하고 나트륨 설페이트로 건조시키고 감압하에 농축하였다. 잔사를 정제 TLC로 정제하여 미정제, 이를 키랄 SFC로 추가로 분리하여(임의로 수득된 입체화학):
(4R,6R)-2-(다이플루오로메틸설폰일)-4-플루오로-6-페닐-5,6-다이하이드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸(피크 1 , 체류시간 = 3.877분)(6.9 mg, 26%)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR(400 MHz,CDCl3) δ 7.42 - 7.36(m, 3H), 7.20 - 7.18(m, 2H), 7.09(d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.26(t, J = 53.2 Hz, 1H), 6.13(d, J = 4.4 Hz, 0.5H), 5.99(d, J = 6.8 Hz, 0.5H), 5.61 - 5.55(m, 1H), 3.60 - 3.50(m, 1H), 2.97 - 2.87(m, 1H). LC-MS RT = 0.863분, m/z = 316.8[M+H]+.
(4S,6S)-2-(다이플루오로메틸설폰일)-4-플루오로-6-페닐-5,6-다이하이드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸(피크 2 , 체류시간 = 6.030분)(8.5 mg, 31%)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR(400 MHz,CDCl3) δ 7.39 - 7.36(m, 3H), 7.20 - 7.18(m, 2H), 7.09(d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.40 - 6.14(m, 1H), 6.13(s, 0.5H) , 5.99(d, J = 6.8 Hz, 0.5H), 5.60 - 5.58(m, 1H), 3.60 - 3.52(m, 1H), 2.97 - 2.87(m,1H). LC-MS RT = 0.711분, m/z = 317.1[M+H]+.
SFC 조건(준비): 페노메넥스(Phenomenex)-셀룰로스-2(250 mm x 30 mm, 5 μm); 이동상: A: CO2 B: 0.1%NH3H2O EtOH; 구배: 45%로부터 45%로의 B; 유동 속도: 60 mL/분; 컬럼 온도: 40℃.
실시예 58
( 5S,7S )-2-( 다이플루오로메틸설폰일 )-5-(2,6- 다이플루오로페닐 )-7- 플루오로 -6,7- 다이하이드로 -5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸
Figure pct00118
(5S,7S)-2-(다이플루오로메틸설폰일)-5-(2,6-다이플루오로페닐)-7-플루오로-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸을 방법 21에 따라, 2,6-다이플루오로벤즈알데히드로부터 출발하여 제조됨. 최종 화합물을 RP-HPLC(물 중 아세토니트릴 35 내지 65%/0.05% 암모니아 하이드록사이드)로 정제하여 (5S,7S)-2-(다이플루오로메틸설폰일)-5-(2,6-다이플루오로페닐)-7-플루오로-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸(33 mg, 34%)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 7.48 - 7.38(m, 1H), 6.99(t, J = 8.4 Hz, 2H), 6.43(t, J = 52.8 Hz, 1H), 6.25 - 6.04(m, 1H), 6.00 - 5.90(m, 1H), 3.91 - 3.74(m, 1H), 3.18 - 3.01(m, 1H). LCMS RT = 1.033분, m/z = 354.1[M+H]+.
실시예 59
( 5S,7S )-2-(( 다이플루오로메틸 ) 설폰일 )-7- 플루오로 -5-(2,3,6-트라이플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸
Figure pct00119
(5S,7S)-2-(다이플루오로메틸설폰일)-7-플루오로-5-(2,3,6-트라이플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸을 방법 21에 따라, 2,3,6-트라이플루오로벤즈알데히드로부터 출발하여 제조하였다. 최종 화합물을 RP-HPLC(물 중 아세토니트릴 40 내지 50%/0.05% 암모니아 하이드록사이드)로 정제하여 (5S,7S)-2-(다이플루오로메틸설폰일)-7-플루오로-5-(2,3,6-트라이플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸(11.7 mg, 15%)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ 7.47 - 7.44(m, 1H), 7.11 - 6.83(m, 2H), 6.28 - 6.13(m, 1H), 6.07 - 6.03(m, 1H), 3.94 - 3.87(m, 1H), 3.06 - 2.95(m, 1H). LCMS RT = 1.841분, m/z = 372.0[M+H]+.
실시예 60
( 5S,7S )-2-( 다이플루오로메틸설폰일 )-7- 플루오로 -5-(2,3,5-트라이플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸
Figure pct00120
(5S,7S)-2-(다이플루오로메틸설폰일)-7-플루오로-5-(2,3,5-트라이플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸을 방법 21에 따라, 2,3,5-트라이플루오로벤즈알데히드로부터 출발하여 제조하였다. 최종 화합물을 RP-HPLC(물 중 아세토니트릴 40 내지 70%/0.05% 암모니아 하이드록사이드)로 정제하여 (5S,7S)-2-(다이플루오로메틸설폰일)-7-플루오로-5-(2,3,5-트라이플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸(18.8 mg, 26%)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ 7.33 - 7.26(m, 1H), 6.99(t, J = 52.4 Hz, 1H), 6.86 - 6.78(m, 1H), 6.27 - 6.11(m, 1H), 6.02 - 5.97(m, 1H), 3.92 - 3.79(m, 1H), 3.01 - 2.89(m, 1H). LCMS RT = 1.081분, m/z = 372.1[M+H]+.
실시예 61
( 5S,7S )-5-(3- 클로로페닐 )-2-( 다이플루오로메틸설폰일 )-7- 플루오로 -6,7- 다이하이드로 -5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸
Figure pct00121
(5S,7S)-5-(3-클로로페닐)-2-(다이플루오로메틸설폰일)-7-플루오로-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸을 방법 1에 따라,6 에틸 3-클로로벤조에이트로부터 출발하여 제조하였다. 최종 화합물을 RP-HPLC(물 중 아세토니트릴 50 내지 80%/0.05% 암모니아 하이드록사이드)로 정제하여 (5S,7S)-5-(3-클로로페닐)-2-(다이플루오로메틸설폰일)-7-플루오로-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸(350 mg, 79%)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 7.49 - 7.33(m, 2H), 7.33 - 7.27(m, 1H), 7.13 - 7.11(m, 1H), 6.68 - 6.27(m, 1H), 6.26 - 5.98(m, 1H), 5.62 - 5.50(m, 1H), 3.85 - 3.56(m, 1H), 3.12 - 2.86(m, 1H). LC-MS RT = 1.962분, m/z = 352.0[M+H]+.
실시예 62: 방법 24
2-[( 5S,7S )-2-( 다이플루오로메틸설폰일 )-7- 플루오로 -6,7- 다이하이드로 -5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸-5-일]벤조니트릴
Figure pct00122
단계 1: 2 - 에틸헥실 3-((( 5S,7S )-5-(2- 클로로페닐 )-7- 플루오로 -6,7- 다이하이드로 -5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸-2-일)티오)프로파노에이트
Figure pct00123
1,4-다이옥산(50 mL) 중 (5S,7S)-2-브로모-5-(2-클로로페닐)-7-플루오로-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸(1.0 g, 3.2 mmol), N,N-다이이소프로필에틸아민(1.69 mL, 9.5 mmol), 트리스(다이벤질리덴아세톤)다이팔라듐(0)(579 mg, 0.63 mmol), 4,5-비스(다이페닐포스피노)-9,9-다이메틸잔텐(1.8 g, 3.2 mmol) 및 3-머캅토프로피온산 2-에틸헥실에스터(1.0 g, 4.7 mmol)를 110℃에서 15시간 동안 교반하고 감압하에 농축하였다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피(실리카겔, 100 내지 200 메시, 석유 에터 중 15 내지 20% 에틸 아세테이트)로 정제하여 2-에틸헥실 3-[[(5S,7S)-5-(2-클로로페닐)-7-플루오로-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸-2-일]설판일]프로파노에이트(1.0 g, 70%)를 연황색 오일로서 수득하였다. LC-MS RT = 0.955분, m/z = 454.2[M+H]+.
Figure pct00124
단계 2: 2 - 에틸헥실 3-((( 5S,7S )-5-(2- 시아노페닐 )-7- 플루오로 -6,7- 다이하이드로 -5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸-2-일)티오)프로파노에이트
1,4-다이옥산(5 mL) 및 물(15 Ml) 중 2-에틸헥실 3-[[(5S,7S)-5-(2-클로로페닐)-7-플루오로-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸-2-일]설판일]프로파노에이트(500 mg, 1.1 mmol), 칼륨 헥사시아노페레이트(II) 삼수화물(465 mg, 1.1 mmol), 칼륨 아세테이트(14 mg, 0.14 mmol), t-부엑스포스(BuXPhos) 팔라듐(II) 바이페닐-2-아민 메실레이트(88 mg, 0.11 mmol) 및 2-다이-tert-부틸포스피노-2',4',6'-트라이이소프로필바이페닐(47 mg, 0.11 mmol)의 혼합물을 100℃에서 18시간 동안 교반하고 여과하였다. 여과물을 물(10 mL)로 희석하고 에틸 아세테이트(3 x 10 mL)로 추출하였다. 합친 유기 층을 나트륨 설페이트로 건조시키고 감압하에 농축하였다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피(실리카겔, 100 내지 200 메시, 0 내지 석유 에터 중 50% 에틸 아세테이트)로 정제하여 2-에틸헥실 3-[[(5S,7S)-5-(2-시아노페닐)-7-플루오로-6,7-다이하이드로 5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸-2-일]설판일]프로파노에이트(74 mg, 15%)를 연갈색 고체로서 수득하였다 LC-MS RT = 0.899분, m/z = 445.3[M+H]+.
Figure pct00125
단계 3: 2 -(( 5S,7S )-7- 플루오로 -2- 머캅토 -6,7- 다이하이드로 -5H- 피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸 -5-일) 벤조니트릴
에탄올(0.4 mL) 중 나트륨 에톡사이드(에탄올 중 2.0 M, 0.17 mL, 0.34 mmol), 2-에틸헥실 3-[[(5S,7S)-5-(2-시아노페닐)-7-플루오로-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸-2-일]설판일]프로파노에이트(74 mg, 0.17 mmol)의 혼합물을 10℃에서 2시간 동안 여과하고 감압하에 농축하였다. 잔사를 물(20 mL)로 희석하고 에틸 아세테이트(20 mL)로 세척하였다. 수성상을 염산(1.0 M)을 첨가하여 pH 6으로 조정하고 에틸 아세테이트(3 x 20 mL)로 추출하였다. 합친 유기 층을 나트륨 설페이트로 건조시키고 감압하에 농축하여 미정제 2-[(5S,7S)-7-플루오로-2-설판일-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸-5-일]벤조니트릴(43 mg, 99%)을 적색 고체로서 수득하였다. LC-MS RT = 0.590분, m/z = 261.1[M+H]+.
Figure pct00126
단계 4: 2 -(( 5S,7S )-2-(( 다이플루오로메틸 ) 티오 )-7- 플루오로 -6,7- 다이하이드로 -5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸-5-일)벤조니트릴
N,N-다이메틸아세트아미드(3.6 mL) 중 나트륨(2-클로로-2,2-다이플루오로-아세틸)옥사이드(32 mg, 0.21 mmol), 2-[(5S,7S)-7-플루오로-2-설판일-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸-5-일]벤조니트릴(43 mg, 0.17 mmol) 및 칼륨 카보네이트(57 mg, 0.41 mmol)의 혼합물을 90℃에서 10분 동안 교반하고 물(10 mL)을 첨가하여 급냉각하였다. 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트(3 x 10 mL)로 추출하였다. 합친 유기 층을 염수(3 x 5 mL)로 세척하고 나트륨 설페이트로 건조시키고 감압하에 농축하였다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피(실리카겔, 100 내지 200 메시, 석유 에터 중 0 내지 20% 에틸 아세테이트)로 정제하여 2-[(5S,7S)-2-(다이플루오로메틸설판일)-7-플루오로-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸-5-일]벤조니트릴(27 mg, 53%)을 연황색 오일로서 수득하였다. LC-MS RT = 0.682분, m/z = 311.1[M+H]+
Figure pct00127
단계 5: 2 -[( 5S,7S )-2-( 다이플루오로메틸설폰일 )-7- 플루오로 -6,7- 다이하이드로 -5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸-5-일]벤조니트릴
에틸 아세테이트(0.3 mL)/아세토니트릴(0.3 mL)/물(0.3 mL) 중 루테늄(III) 클로라이드(2 mg, 0.01 mmol), 2-[(5S,7S)-2-(다이플루오로메틸설판일)-7-플루오로-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸-5-일]벤조니트릴(27 mg, 0.09 mmol) 및 나트륨 퍼요오데이트(19 mg, 0.09 mmol)의 혼합물을 25℃에서 10분 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 물(10 mL)로 희석하고 에틸 아세테이트(3 x 10 mL)로 추출하였다. 합친 유기 층을 염수(3 x 5 mL)로 세척하고 나트륨 설페이트로 건조시키고 감압하에 농축하였다. 잔사를 RP-HPLC(물 중 아세토니트릴 45 내지 75%/0.05% 암모니아 하이드록사이드)로 정제하여 2-[(5S,7S)-2-(다이플루오로메틸설폰일)-7-플루오로-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸-5-일]벤조니트릴(5.3 mg, 18%)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 7.85 - 7.77(m, 1H), 7.68 - 7.63(m, 1H), 7.57 - 7.52(m, 1H), 6.95(d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.45(t, J = 52.8 Hz, 1H), 6.20 - 6.03(m, 2H), 3.96 - 3.81(m, 1H), 3.02 - 2.92(m, 1H). LC-MS RT = 0.919분, m/z = 343.1[M+H]+.
실시예 63: 방법 23
( 5S,7S )-2-( 다이플루오로메틸설폰일 )-5-(3,4- 다이플루오로페닐 )-7- 플루오로 -6,7- 다이하이드로 -5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸
Figure pct00128
단계 1: 메틸 3,4- 다이플루오로벤조에이트
메탄올(150 mL) 중 3,4-다이플루오로벤조산(50.0 g, 316.3 mmol)의 용액에 농축 황산(26.0 mL, 478.4 mmol)을 첨가하였다. 첨가 후, 혼합물을 80℃에서 15시간 동안 교반하고 실온으로 냉각하였다. 혼합물을 다이클로로메탄(3 x 200 mL)으로 추출하였다. 합친 유기 층을 나트륨 설페이트로 건조시키고 감압하에 농축하여 미정제 메틸 3,4-다이플루오로벤조에이트(54.0 g, 99%)를 황색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00129
단계 2: 에틸 3-(3,4- 다이플루오로페닐 )-3-옥소- 프로파노에이트
테트라하이드로퓨란(300 mL) 중 에틸 아세테이트(31.0 mL, 278.9 mmol)의 용액에 리튬 비스(트라이메틸실릴)아미드(테트라하이드로퓨란 중 1.0 M, 349.0 mL, 349.0 mmol)를 -78℃에서 질소 대기하에 첨가한 후, 메틸 3,4-다이플루오로벤조에이트(40.0 g, 232.4 mmol)를 첨가하였다. 첨가 후, 혼합물을 -78℃에서 2시간 동안 교반하고 포화 수성 암모늄 클로라이드를 첨가하여 급냉각하였다. 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트(3 x 200 mL)로 추출하였다. 합친 유기 층을 나트륨 설페이트로 건조시키고 감압하에 농축하였다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피(실리카겔, 100 내지 200 메시, 석유 에터 중 0 내지 20% 에틸 아세테이트)로 정제하여 에틸 3-(3,4-다이플루오로페닐)-3-옥소-프로파노에이트(27.0 g, 51%)를 갈색 오일로서 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 7.86 - 7.66(m, 1H), 7.23(s, 2H), 4.19 - 4.01(m, 2H), 3.05 - 2.81(m, 2H), 1.34 - 1.20(m, 3H).
Figure pct00130
단계 3: 메틸 (3R)-3-(3,4- 다이플루오로페닐 )-3- 하이드록시 - 프로파노에이트
메탄올(250 mL) 중 칼륨 포르메이트(99.50 g, 1.2 mol) 및[[(1R,2R)-2-아미노-1,2-다이페닐-에틸]-(p-톨릴설폰일)아미노]-클로로-루테늄; 1-이소프로필-4-메틸-벤젠(0.75 g, 1.18 mmol)의 혼합물에 에틸 3-(3,4-다이플루오로페닐)-3-옥소-프로파노에이트(27.00 g, 118.3 mmol)를 질소 대기하에 첨가하고 40℃에서 18시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 물(200 mL)로 희석하고 에틸 아세테이트(3 x 300 mL)로 추출하였다. 합친 유기 층을 나트륨 설페이트로 건조시키고 감압하에 농축하였다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피(실리카겔, 100 내지 200 메시, 석유 에터 중 0 내지 15% 에틸 아세테이트)로 정제하여 메틸(3R)-3-(3,4-다이플루오로페닐)-3-하이드록시-프로파노에이트(25.0 g, 98%)를 적색 오일로서 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 7.33 - 7.25(m, 1H), 7.24 - 7.16(m, 1H), 7.07 - 7.02(m, 1H), 5.10 - 4.98(m, 1H), 3.78(s, 3H), 2.77 - 2.72(m, 2H).
Figure pct00131
단계 4: 메틸 (3R)-3-[ tert - 부틸(다이메틸)실릴 ] 옥시 -3-(3,4- 다이플루오로페닐 )프로파노에이트
다이클로로메탄(200 mL) 중 메틸(3R)-3-(3,4-다이플루오로페닐)-3-하이드록시-프로파노에이트(25.0 g, 115.6 mmol)의 용액에 이미다졸(15.8 g, 231.3 mmol) 및 tert-부틸다이메틸클로로실란(22.7 g, 150.3 mmol)을 첨가하였다. 첨가 후, 혼합물을 25℃에서 16시간 동안 교반하고 물(100 mL)을 첨가하여 급냉각하였다. 생성된 혼합물을 다이클로로메탄(3 x 300 mL)으로 추출하였다. 합친 유기 층을 나트륨 설페이트로 건조시키고 감압하에 농축하였다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피(실리카겔, 100 내지 200 메시, 석유 에터 중 0 내지 5% 에틸 아세테이트)로 정제하여 메틸(3R)-3-[tert-부틸(다이메틸)실릴]옥시-3-(3,4-다이플루오로페닐)프로파노에이트(24.0 g, 63%)를 무색 오일로서 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 7.19 - 7.18(m, 1H), 7.13 - 7.02(m, 2H), 5.11 - 5.09(m, 1H), 3.68(s, 3H), 2.69 - 2.66(m, 1H), 2.53 - 2.50(m, 1H), 0.86 - 0.84(m, 9H), 0.10(s, 3H), 0.03(s, 3H).
Figure pct00132
단계 5: (3R)-3-[ tert - 부틸(다이메틸)실릴 ] 옥시 -3-(3,4- 다이플루오로페닐 )-N-메톡시-N-메틸-프로판아미드
테트라하이드로퓨란(250 mL) 중 메틸(3R)-3-[tert-부틸(다이메틸)실릴]옥시-3-(3,4-다이플루오로페닐) 프로파노에이트(24.0 g, 72.6 mmol) 및 N,O-다이메틸하이드록시아민 하이드로클로라이드(14.2 g, 145.3 mmol)의 용액에 이소프로필마그네슘 클로라이드(테트라하이드로퓨란 중 2.0 M, 109.0 mL, 218.0 mmol)을 -78℃에서 질소 대기하에 첨가하였다. 첨가 후, 혼합물을 15℃로 가온하고 16시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 포화 수성 암모늄 클로라이드(200 mL)를 첨가하여 급냉각하고 에틸 아세테이트(2 x 500 mL)로 추출하였다. 합친 유기 층을 나트륨 설페이트로 건조시키고 감압하에 농축하였다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피(실리카겔, 100 내지 200 메시, 석유 에터 중 0 내지 20% 에틸 아세테이트)로 정제하여 (3R)-3-[tert-부틸(다이메틸)실릴]옥시-3-(3,4-다이플루오로페닐)-N-메톡시-N-메틸-프로판아미드(18.0 g, 69%)를 무색 오일로서 수득하였다. LC-MS RT = 1.156분, m/z = 360.0[M+H]+.
Figure pct00133
단계 6: (3R)-1-(5- 브로모 -2- 테트라하이드로피란 -2-일-1,2,4- 트라이아졸 -3-일)-3-[tert-부틸(다이메틸)실릴]옥시-3-(3,4-다이플루오로페닐)프로판-1-온
테트라하이드로퓨란(200 mL) 중 (3R)-3-[tert-부틸(다이메틸)실릴]옥시-3-(3,4-다이플루오로페닐)-N-메톡시-N-메틸-프로판아미드(17.0 g, 47.3 mmol) 및 3,5-다이브로모-1-테트라하이드로피란-2-일-1,2,4-트라이아졸(14.7 g, 47.3 mmol)의 냉각된(-78℃) 용액에 이소프로필마그네슘 클로라이드(테트라하이드로퓨란 중 2.0 M, 28.0 mL, 56.0 mmol)를 질소 대기하에 첨가하였다. 첨가 후, 혼합물을 15℃에서 16시간 동안 교반한 후, 포화 수성 암모늄 클로라이드(200 mL)를 첨가하여 급냉각하였다. 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트(2 x 500 mL)로 추출하였다. 합친 유기 층을 나트륨 설페이트로 건조시키고 감압하에 농축하였다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피(실리카겔, 100 내지 200 메시, 석유 에터 중 0 내지 10% 에틸 아세테이트)로 정제하여 (3R)-1-(5-브로모-2-테트라하이드로피란-2-일-1,2,4-트라이아졸-3-일)-3-[tert-부틸(다이메틸)실릴]옥시-3-(3,4-다이플루오로페닐)프로판-1-온(19.0 g, 76%)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 7.25 - 7.19(m, 1H), 7.15 - 7.07(m, 2H), 6.24 - 6.22(m, 1H), 5.31 - 5.27(m, 1H), 4.10 - 4.02(m, 1H), 3.75 - 3.65(m, 1H), 3.56 - 3.53(m, 1H), 3.27 - 3.23(m, 1H), 2.35 - 2.23(m, 1H), 1.99 - 1.90(m, 1H), 1.79 - 1.67(m, 2H), 1.30 - 1.22(m, 2H), 0.79(d, J = 2.0 Hz, 9H), -0.04(d, J = 7.6 Hz, 3H), -0.18(d, J = 8.0 Hz, 3H). LCMS RT = 1.282분, m/z = 552.1[M + Na]+.
Figure pct00134
단계 7: ( 1R,3R )-1-(5- 브로모 -2- 테트라하이드로피란 -2-일-1,2,4- 트라이아졸 -3-일)-3-[tert-부틸(다이메틸)실릴]옥시-3-(3,4-다이플루오로페닐)프로판-1-올
메탄올(150 mL) 중 트라이에틸아민(50.0 mL, 358.2 mmol), 포름산(7.0 mL, 179.1 mmol) 및[[(1R,2R)-2-아미노-1,2-다이페닐-에틸]-(p-톨릴설폰일)아미노]-클로로-루테늄-1-이소프로필-4-메틸-벤젠(230 mg, 0.4 mmol)을 (3R)-1-(5-브로모-2-테트라하이드로피란-2-일-1,2,4-트라이아졸-3-일)-3-[tert-부틸(다이메틸)실릴]옥시-3-(3,4-다이플루오로페닐)프로판-1-온(19.0 g, 35.8 mmol) 질소 대기하에 첨가하였다. 첨가 후, 혼합물을 30℃에서 16시간 동안 교반하고 물(200 mL)로 희석하였다. 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트(3 x 200 mL)로 추출하였다. 합친 유기 층을 나트륨 설페이트로 건조시키고 감압하에 농축하였다. 생성된 잔사를 컬럼 크로마토그래피(실리카겔, 100 내지 200 메시, 석유 에터 중 0 내지 15% 에틸 아세테이트)로 정제하여 (1R,3R)-1-(5-브로모-2-테트라하이드로피란-2-일-1,2,4-트라이아졸-3-일)-3-[tert-부틸(다이메틸)실릴]옥시-3-(3,4-다이플루오로페닐)프로판-1-올(17.0 g, 89%)을 무색 오일로서 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 7.22 - 7.08(m, 2H), 7.06(s, 1H), 5.64 - 5.49(m, 1H), 5.15 - 5.12(m, 1H), 5.12 - 5.08(m, 1H), 5.07 - 5.03(m, 1H), 4.07 - 3.99(m, 1H), 3.69 - 3.63(m, 1H), 2.34 - 2.23(m, 2H), 2.14 - 2.07(m, 1H), 1.70 - 1.62(m, 4H), 1.26(t, J = 7.2 Hz, 2H), 0.93(d, J = 4.4 Hz, 9H), 0.10(d, J = 1.2 Hz, 3H), -0.09(d, J = 5.6 Hz, 3H).
Figure pct00135
단계 8: [(1R,3R)-1-(5-브로모-2-테트라하이드로피란-2-일-1,2,4-트라이아졸-3-일)-3-[tert-부틸(다이메틸)실릴]옥시-3-(3,4-다이플루오로페닐)프로필]2,2-다 이메틸프로파노에이트
다이클로로메탄(200 mL) 중 트라이에틸아민(12.0 mL, 84.5 mmol), 4-다이메틸아미노피리딘(3.4 g, 28.2 mmol) 및 (1R,3R)-1-(5-브로모-2-테트라하이드로피란-2-일-1,2,4-트라이아졸-3-일)-3-[tert-부틸(다이메틸)실릴]옥시-3-(3,4-다이플루오로페닐)프로판-1-올(15.0 g, 28.2 mmol)의 용액에 피발로일 클로라이드(5.0 g, 41.5 mmol) 질소 대기하에 첨가하였다. 첨가 후, 혼합물을 15℃에서 1.5시간 동안 교반하고 물(300 mL)로 희석하였다. 혼합물을 다이클로로메탄(3 x 200 mL)으로 추출하였다. 합친 유기 층을 나트륨 설페이트로 건조시키고 감압하에 농축하였다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피(실리카겔, 100 내지 200 메시, 석유 에터 중 0 내지 15% 에틸 아세테이트)로 정제하여[(1R,3R)-1-(5-브로모-2-테트라하이드로피란-2-일-1,2,4-트라이아졸-3-일)-3-[tert-부틸(다이메틸)실릴]옥시-3-(3,4-다이플루오로페닐)프로필]2,2-다이메틸프로파노에이트(16.0 g, 92%)를 무색 오일로서 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 7.16 - 7.05(m, 2H), 6.99 - 6.97(m, 1H), 6.18 - 6.17(m, 0.5H), 5.95 - 5.70(m, 1H), 5.57 - 5.48(m, 0.5H), 4.85 - 4.70(m, 1H), 4.12 - 3.95(m, 1H), 3.77 - 3.60(m, 1H), 2.49 - 2.24(m, 2H), 2.15 - 2.00(m, 2H), 1.99 - 1.88(m, 1H), 1.77 - 1.60(m, 3H), 1.24(d, J = 3.2 Hz, 9H), 0.91(d, J = 3.6 Hz, 9H), 0.03(d, J = 11.2 Hz, 3H), -0.21(s, 3H).
Figure pct00136
단계 9: [(1R,3R)-1- (3- 브로모 -1H-1,2,4- 트라이아졸 -5-일)-3-(3,4- 다이플루오로페닐 )-3-하이드록시-프로필]2,2-다이메틸프로파노에이트
염산(메탄올 중 4.0 M, 60 mL, 240.0 mmol) 중 [(1R,3R)-1-(5-브로모-2-테트라하이드로피란-2-일-1,2,4-트라이아졸-3-일)-3-[tert-부틸(다이메틸)실릴]옥시-3-(3,4-다이플루오로페닐)프로필]2,2-다이메틸프로파노에이트(16.0 g, 25.9 mmol)의 혼합물을 15℃에서 1.5시간 동안 교반하고 감압하에 농축하였다. 잔사를 포화 수성 나트륨 카보네이트를 첨가하여 pH 7로 조정한 후, 에틸 아세테이트(3 x 100 mL)로 추출하였다. 합친 유기 층을 염수(50 mL)로 세척하고, 나트륨 설페이트로 건조시키고 감압하에 농축하였다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피(실리카겔, 100 내지 200 메시, 석유 에터 중 0 내지 15% 에틸 아세테이트)로 정제하여[(1R,3R)-1-(3-브로모-1H-1,2,4-트라이아졸-5-일)-3-(3,4-다이플루오로페닐)-3-하이드록시-프로필]2,2-다이메틸프로파노에이트(9.0 g, 83%)를 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 7.25 - 7.10(m, 2H), 7.08(s, 1H), 6.13 - 6.11(m, 1H), 4.84 - 4.82(m, 1H), 2.63 - 2.26(m, 2H), 1.29 - 1.21(m, 9H).
Figure pct00137
단계 10: [( 5S,7R )-2- 브로모 -5-(3,4- 다이플루오로페닐 )-6,7- 다이하이드로 -5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸-7-일]2,2- 다이메틸프로파노에이트
테트라하이드로퓨란(135 mL) 중 [(1R,3R)-1-(3-브로모-1H-1,2,4-트라이아졸-5-일)-3-(3,4-다이플루오로페닐)-3-하이드록시-프로필]2,2-다이메틸프로파노에이트(9.0 g, 21.5 mmol), 트라이페닐포스핀(6.8 g, 25.8 mmol)의 용액에 다이이소프로필 아조다이카복실레이트(5.2 g, 25.8 mmol) 질소 대기하에 첨가하였다. 첨가 후, 혼합물을 25℃에서 1.5시간 동안 교반하고 물(100 mL)로 희석하였다. 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트(3 x 100 mL)로 추출하였다. 합친 유기 층을 나트륨 설페이트로 건조시키고 감압하에 농축하였다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피(실리카겔, 100 내지 200 메시, 석유 에터 중 0 내지 20% 에틸 아세테이트)로 정제하여[(5S,7R)-2-브로모-5-(3,4-다이플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸-7-일]2,2-다이메틸프로파노에이트(4.0 g, 46%)를 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 7.25 - 7.16(m, 1H), 7.03 - 6.96(m, 1H), 6.93 - 6.91(m, 1H), 6.16(t, J = 5.2 Hz, 1H), 5.58(t, J = 6.4 Hz, 1H), 3.03(t, J = 6.0 Hz, 2H), 1.24(s, 9H).
Figure pct00138
단계 11: ( 5S,7R )-2- 브로모 -5-(3,4- 다이플루오로페닐 )-6,7- 다이하이드로 -5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸-7-올
메탄올(15 mL) 중 [(5S,7R)-2-브로모-5-(3,4-다이플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸-7-일]2,2-다이메틸프로파노에이트(2.0 g, 5 mmol)의 용액에 물(15 mL) 중 나트륨 하이드록사이드(600 mg, 14.99 mmol)를 첨가하였다. 첨가 후, 혼합물을 15℃에서 16시간 동안 교반하고 물(20 mL)로 희석하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트(3 x 30 mL)로 추출하였다. 합친 유기 층을 염수(30 mL)로 세척하고 나트륨 설페이트로 건조시키고 감압하에 농축하였다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피(실리카겔, 100 내지 200 메시, 0 내지 석유 에터 중 50% 에틸 아세테이트)로 정제하여 (5S,7R)-2-브로모-5-(3,4-다이플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸-7-올(1.3 g, 82%)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ 7.30 - 7.31(m, 1H), 7.25 - 7.22(m, 1H), 7.20 - 7.07(m, 1H), 5.69(t, J = 6.8 Hz, 1H), 5.31 - 5.29(m, 1H), 3.04 - 2.86(m, 2H).
Figure pct00139
단계 12: ( 5S,7S )-2- 브로모 -5-(3,4- 다이플루오로페닐 )-7- 플루오로 -6,7- 다이하이드로 -5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸
톨루엔(20 mL) 중 (5S,7R)-2-브로모-5-(3,4-다이플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸-7-올(2.2 g, 7.0 mmol)의 냉각된(-30℃) 용액에 톨루엔(10 mL) 중 다이에틸아미노황 트라이플루오라이드(4 mL, 27.8 mmol)의 용액을 질소 대기하에 첨가하였다. 첨가 후, 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하고 에틸 아세테이트(50 mL)로 희석하였다. 생성된 혼합물을 포화 수성 나트륨 바이카보네이트(50 mL)에 붓고 에틸 아세테이트(3 x 40 mL)로 추출하였다. 합친 유기 층을 나트륨 설페이트로 건조시키고 감압하에 농축하였다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피(실리카겔, 100 내지 200 메시, 석유 에터 중 0 내지 20%)로 정제하여 (5S,7S)-2-브로모-5-(3,4-다이플루오로페닐)-7-플루오로-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸(1.0 g, 45%)을 갈색 고체로서 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 7.26 - 7.17(m, 1H), 7.14 - 7.06(m, 1H), 7.06 - 6.99(m, 1H), 6.11 - 5.88(m, 1H), 5.49 - 5.36(m, 1H), 3.67 - 3.49(m, 1H), 2.96 - 2.77(m, 1H).
Figure pct00140
단계 13: 2 - 에틸헥실 3-[[( 5S,7S )-5-(3,4- 다이플루오로페닐 )-7- 플루오로 -6,7- 다이하이드로 -5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸-2-일]설판일]프로파노에이트
1,4-다이옥산(10 mL) 중 트리스(다이벤질리덴아세톤)다이팔라듐(0)(432 mg, 0.47 mmol), (5S,7S)-2-브로모-5-(3,4-다이플루오로페닐)-7-플루오로-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸(500 mg, 1.57 mmol), N,N-다이이소프로필에틸아민(0.8 mL, 4.72 mmol), 3-머캅토프로피온산2-에틸헥실에스터(412 mg, 1.89 mmol) 및 4,5-비스(다이페닐포스피노)-9,9-다이메틸잔텐(910 mg, 1.57 mmol)의 혼합물을 110℃에서 15시간 동안 질소 대기하에 교반하였다. 혼합물을 물(30 mL)로 희석하고 에틸 아세테이트(3 x 30 mL)로 추출하였다. 합친 유기 층을 나트륨 설페이트로 건조시키고 감압하에 농축하였다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피(실리카겔, 100 내지 200 메시, 석유 에터 중 0 내지 20 % 에틸 아세테이트)로 정제하여 2-에틸헥실 3-[[(5S,7S)-5-(3,4-다이플루오로페닐)-7-플루오로-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸-2-일]설판일]프로파노에이트(500 mg, 31%)를 연황색 오일로서 수득하였다. LCMS RT = 1.05분, m/z = 456.1[M+H]+.
Figure pct00141
단계 14: ( 5S,7S )-5-(3,4- 다이플루오로페닐 )-7- 플루오로 -6,7- 다이하이드로 -5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸-2-티올
에탄올(7 mL) 중 2-에틸헥실 3-[[(5S,7S)-5-(3,4-다이플루오로페닐)-7-플루오로-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸-2-일]설판일]프로파노에이트(500 mg, 1.10 mmol)의 용액에 나트륨 에톡사이드(224 mg, 3.29 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반하고 감압하에 농축하였다. 잔사를 물(20 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트(20 mL)로 세척하고 시트르산을 첨가하여 pH 6으로 조정하였다. 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트(3 x 20 mL)로 추출하였다. 합친 유기 층을 나트륨 설페이트로 건조시키고 감압하에 농축하여 미정제(5S,7S)-5-(3,4-다이플루오로페닐)-7-플루오로-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸-2-티올(100 mg, 34%)을 황색 고체로서 수득하였다. LCMS RT = 0.692분, m/z = 272.0[M+H]+.
Figure pct00142
단계 15: ( 5S,7S )-2-( 다이플루오로메틸설판일 )-5-(3,4- 다이플루오로페닐 )-7-플루오로-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸
N,N-다이메틸포름아미드(5 mL) 중 나트륨(2-클로로-2,2-다이플루오로-아세틸)옥사이드(70 mg, 0.46 mmol), (5S,7S)-5-(3,4-다이플루오로페닐)-7-플루오로-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸-2-티올(100 mg, 0.37 mmol) 및 칼륨 카보네이트(127 mg, 0.92 mmol)의 혼합물을 90℃에서 10분 동안 질소 대기하에 교반하였다. 혼합물을 물(10 mL)로 희석하고 에틸 아세테이트(3 x 15 mL)로 추출하였다. 합친 유기 층을 나트륨 설페이트로 건조시키고 감압하에 농축하였다. 잔사를 정제 TLC(석유 에터 중 50% 에틸 아세테이트, Rf = 0.5)로 정제하여 (5S,7S)-2-(다이플루오로메틸설판일)-5-(3,4-다이플루오로페닐)-7-플루오로-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸(50 mg, 47%)을 연황색 오일로서 수득하였다. LCMS RT = 0.874분, m/z = 322.0[M+H]+.
Figure pct00143
단계 16: ( 5S,7S )-2-( 다이플루오로메틸설폰일 )-5-(3,4- 다이플루오로페닐 )-7-플루오로-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸
아세토니트릴(1 mL), 물(1 mL) 및 에틸 아세테이트(1 mL) 중 루테늄(III) 클로라이드(3 mg, 0.16 mmol), 나트륨 퍼요오데이트(133 mg, 0.62 mmol) 및 (5S,7S)-2-(다이플루오로메틸설판일)-5-(3,4-다이플루오로페닐)-7-플루오로-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸(50 mg, 0.16 mmol)의 혼합물을 30℃에서 1시간 동안 질소 대기하에 교반하고 여과하였다. 여과물을 물(10 mL)로 희석하고 에틸 아세테이트(3 x 10 mL)로 추출하였다. 합친 유기 층을 나트륨 설페이트로 건조시키고 감압하에 농축하였다. 잔사를 RP-HPLC(물 중 아세토니트릴 45 내지 75%/0.05% 암모니아 하이드록사이드)로 정제하여 (5S,7S)-2-(다이플루오로메틸설폰일)-5-(3,4-다이플루오로페닐)-7-플루오로-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸(14.2 mg, 32%)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 7.26 - 7.19(m, 1H), 7.12 - 7.11(m, 1H), 7.05 - 7.04(m, 1H), 6.44(t, J = 53.2 Hz, 1H), 6.20 - 5.99(m, 1H), 5.58 - 5.57(m, 1H), 3.81 - 3.62(m, 1H), 3.09 - 2.93(m, 1H). LCMS RT = 1.025분, m/z = 354.1[M+H]+.
실시예 64
( 5S,7S )-5-(2- 클로로 -3- 플루오로 -페닐)-2-( 다이플루오로메틸설폰일 )-7-플루오로-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸
Figure pct00144
(5S,7S)-5-(2-클로로-3-플루오로-페닐)-2-(다이플루오로메틸설폰일)-7-플루오로-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸을 방법 23에 따라, 2-클로로-3-플루오로벤조산. 최종 화합물을 키랄 SFC로 정제하여 (5S,7S)-5-(2-클로로-3-플루오로-페닐)-2-(다이플루오로메틸설폰일)-7-플루오로-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸(12.8 mg, 23%)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ 7.40 - 7.35(m, 2H), 7.00(t, J = 52.4 Hz, 1H), 6.77 - 6.75(m, 1H), 6.26 - 6.10(m, 2H), 3.95 - 3.81(m, 1H), 2.92 - 2.81(m, 1H). LC-MS RT = 0.957분, m/z = 371.4[M+H]+.
SFC 조건(준비): 컬럼: 다이셀 키랄셀 OJ-H(250 mm x 30 mm,5 μm); 이동상: A: CO2 B: 0.1%NH3H2O EtOH; 구배: 25%로부터 25%로의 B; 유동 속도: 50 mL/분; 컬럼 온도: 40℃.
실시예 63
( 5S,7S )-5-(3- 클로로 -2- 플루오로 -페닐)-2-( 다이플루오로메틸설폰일 )-7-플루오로-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸
Figure pct00145
(5S,7S)-5-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2-(다이플루오로메틸설폰일)-7-플루오로-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸을 방법 23에 3-클로로-2-플루오로벤조산. 최종 화합물을 컬럼 크로마토그래피(실리카겔, 100 내지 200 메시, 석유 에터 중 0 내지 30% 에틸 아세테이트)로 정제하여 (5S,7S)-5-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2-(다이플루오로메틸설폰일)-7-플루오로-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸(21.0 mg, 23%)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ 7.59 - 7.54(m, 1H), 7.24(t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.13 - 7.08(m, 1H), 6.99(t, J = 52.4 Hz, 1H), 6.27 - 6.10(m, 1H), 6.01 - 5.95(m, 1H), 3.90 - 3.80(m, 1H), 2.99 - 2.85(m, 1H). LCMS RT = 0.953분, m/z = 369.9[M+H]+.
실시예 66
( 5S,7S )-5-(5- 클로로 -2- 플루오로페닐 )-2-(( 다이플루오로메틸 ) 설폰일 )-7-플루오로-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸
Figure pct00146
(5S,7S)-5-(5-클로로-2-플루오로-페닐)-2-(다이플루오로메틸설폰일)-7-플루오로-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸을 방법 23에 따라, 5-클로로-2-플루오로벤조산. 최종 화합물을 RP-HPLC(물 중 아세토니트릴 48 내지 78%/0.225% 포름산)로 정제하여 (5S,7S)-5-(5-클로로-2-플루오로-페닐)-2-(다이플루오로메틸설폰일)-7-플루오로-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸(34 mg, 44%)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 7.41 - 7.35(m, 1H), 7.12(t, J = 9.2 Hz, 1H), 6.97 - 6.93(m, 1H), 6.45(t, J = 52.8 Hz, 1H), 6.15 - 6.02(m, 1H), 5.87 - 5.80(m, 1H), 3.85 - 3.65(m, 1H), 3.07 - 2.94(m, 1H). LCMS RT = 1.051분, m/z = 370.1[M+H]+.
실시예 67
( 5S,7S )-2-(( 다이플루오로메틸 ) 설폰일 )-5-(2,5- 다이플루오로페닐 )-7- 플루오로 -6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸
Figure pct00147
(5S,7S)-2-(다이플루오로메틸설폰일)-5-(2,5-다이플루오로페닐)-7-플루오로-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸을 방법 21에 따라, 2,5-다이플루오로벤즈알데히드로부터 출발하여 제조하였다. 최종 화합물을 RP-HPLC(물 중 아세토니트릴 35 내지 65%/0.05% 암모니아 하이드록사이드)로 정제하여 (5S,7S)-2-(다이플루오로메틸설폰일)-5-(2,5-다이플루오로페닐)-7-플루오로-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸(90 mg, 51%)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 7.20 - 7.06(m, 2H), 6.71 - 6.64(m, 1H), 6.44(t, J = 52.4 Hz, 1H), 6.19 - 6.00(m, 1H), 5.95 - 5.88(m, 1H), 3.82 - 3.65(m, 1H), 3.05 - 2.95(m, 1H). LCMS RT = 1.059분, m/z = 354.1[M+H]+.
실시예 68
( 5S,7S )-2-( 다이플루오로메틸설폰일 )-5-(2,3- 다이플루오로페닐 )-7- 플루오로 -6,7- 다이하이드로 -5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸
Figure pct00148
(5S,7S)-2-(다이플루오로메틸설폰일)-5-(2,3-다이플루오로페닐)-7-플루오로-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸을 방법 21에 따라, 2,3-다이플루오로벤즈알데히드로부터 출발하여 제조하였다. 최종 화합물을 RP-HPLC(물 중 아세토니트릴 35 내지 65%/0.225% 포름산)로 정제하여 (5S,7S)-2-(다이플루오로메틸설폰일)-5-(2,3-다이플루오로페닐)-7-플루오로-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸(26.1 mg, 37%)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 7.26 - 7.21(m, 1H), 7.13 - 7.11(m, 1H), 6.71 - 6.69(m, 1H), 6.43(t, J = 53.2 Hz, 1H), 6.14(d, J = 5.6 Hz, 0.5H), 6.00(d, J = 5.2 Hz, 0.5H), 5.98 - 5.92(m, 1H), 3.80 - 3.70(m, 1H), 3.05 - 2.94(m, 1H). LCMS RT = 0.839분, m/z = 354.0[M+H]+.
실시예 69
( 5S,7S )-2-( 다이플루오로메틸설폰일 )-5-(3,5- 다이플루오로페닐 )-7- 플루오로 -6,7- 다이하이드로 -5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸
Figure pct00149
(5S,7S)-2-(다이플루오로메틸설폰일)-5-(3,5-다이플루오로페닐)-7-플루오로-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸을 방법 23에 따라, 3,5-다이플루오로벤조산. 최종 화합물을 먼저 RP-HPLC(물 중 아세토니트릴 43 내지 73%/0.04% 암모니아 하이드록사이드 + 10 mm NH4HCO3)에 이어서 SFC로 정제하여 (5S,7S)-2-(다이플루오로메틸설폰일)-5-(3,5-다이플루오로페닐)-7-플루오로-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸(50 mg, 50%, 백색 고체)을 수득하였다: 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 6.92 - 6.85(m, 1H), 6.84 - 6.77(m, 2H), 6.44(t, J = 53.2 Hz, 1H), 6.17 - 6.01(m, 1H), 5.59 - 5.57(m, 1H), 3.77 - 3.69(m, 1H), 3.07 - 2.97(m, 1H). LC-MS RT = 1.030분, m/z = 354.1[M+H]+.
SFC 조건(준비): 컬럼: 키랄셀 OD-3 150Х4.6 mm I.D., 3 μm; 이동상: A: CO2 B: 에탄올(0.05% DEA); 구배: 5%로부터 40%로의 B로 5분 동안 및 40%로부터 5%의 B로 0.5분, 5%의 B로 1.5분 동안 유지; 유동 속도: 2.5 mL/분; 컬럼 온도: 35℃.
실시예 70
( 5S,7S )-2-(( 다이플루오로메틸 ) 설핀일 )-7- 플루오로 -5-(3- 플루오로페닐 )-6,7- 다이하이드로 -5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸 및 (5S,7S)-2-((다이플루오로메틸)설폰일)-7-플루오로-5-(3-플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸
Figure pct00150
(5S,7S)-2-((다이플루오로메틸)설핀일)-7-플루오로-5-(3-플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸 및 (5S,7S)-2-((다이플루오로메틸)설폰일)-7-플루오로-5-(3-플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸을 방법 1에 따라,7 3-플루오로벤즈알데히드로부터 출발하여 제조하였다.
(5S,7S)-2-((다이플루오로메틸)설핀일)-7-플루오로-5-(3-플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸(38.0 mg, 18%, 백색 고체)을 RP-HPLC(물 중 아세토니트릴 15 내지 45%/0.05% 암모니아 하이드록사이드)로 정제하였다. 1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ 7.44 - 7.42(m, 1H), 7.22 - 6.95(m, 4H), 6.21 - 6.05(m, 1H), 5.72 - 5.70(m, 1H), 3.82 - 3.70(m, 1H), 2.91 - 2.80(m, 1H). LC-MS RT = 0.955분, m/z = 320.1[M+H]+.
(5S,7S)-2-(다이플루오로메틸설폰일)-7-플루오로-5-(3-플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸(40.0 mg, 18%, 백색 고체)을 RP-HPLC(물 중 아세토니트릴 40 내지 50%/0.05% 암모니아 하이드록사이드)로 정제하였다. 1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ 7.46 - 7.44(m, 1H), 7.15 - 6.83(m, 4H), 6.23 - 6.07(m, 1H), 5.75 - 5.74(m, 1H), 3.83 - 3.73(m, 1H), 2.93 - 2.82(m, 1H). LC-MS RT = 1.027분, m/z = 336.1[M+H]+.
실시예 71: 방법 25
( 5S,7S )-7- 플루오로 -2-[(S)- 플루오로메틸설핀일 ]-5-페닐-6,7- 다이하이드로 -5H- 피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸 및 ( 5S,7S )-7- 플루오로 -2-[(R)-플루오로메틸설핀일]-5-페닐-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸
Figure pct00151
단계 1: ( 5S,7S )-7- 플루오로 -2-( 플루오로메틸설판일 )-5-페닐-6,7- 다이하이드로 -5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸
Figure pct00152
아세토니트릴(4 mL) 중 (5S,7S)-7-플루오로-2-메틸설판일-5-페닐-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸(149 mg, 0.60 mmol)의 냉각된(0℃) 용액에 1-클로로메틸-4-플루오로-1,4-다이아조니아바이사이클로[2.2.2]옥탄비스(테트라플루오로보레이트)(222 mg, 0.63 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반하고 감압하에 농축하였다. 잔사를 정제 TLC(석유 에터 중 50% 에틸 아세테이트, R f = 0.4)로 정제하여 (5S,7S)-7-플루오로-2-(플루오로메틸설판일)-5-페닐-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸(65 mg, 41%)을 무색 오일로서 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 7.44 - 7.34(m, 3H), 7.25 - 7.22(m, 2H), 6.14 - 6.06(m, 1H), 6.06 - 6.03(m, 0.5H), 6.01 - 5.93(m, 1H), 5.92 - 5.88(m, 0.5H), 5.47 - 5.36(m, 1H), 3.67 - 3.48(m, 1H), 2.97 - 2.79(m, 1H).
Figure pct00153
단계 2: ( 5S,7S )-7- 플루오로 -2-[(S)- 플루오로메틸설핀일 ]-5-페닐-6,7- 다이하이드로 -5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸 및 ( 5S,7S )-7- 플루오로 -2-[(R)- 플루오 로메틸설핀일]-5-페닐-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸
다이클로로메탄(2 mL) 중 (5S,7S)-7-플루오로-2-(플루오로메틸설판일)-5-페닐-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸(65 mg, 0.24 mmol)의 냉각된(0℃) 용액에 3-클로로퍼옥시벤조산(85%, 42 mg, 0.24 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반하고 다이클로로메탄(20 mL)으로 희석하였다. 혼합물을 포화 수성 나트륨 바이카보네이트(2 x 10 mL) 및 염수(2 x 10 mL)로 세척하고 나트륨 설페이트로 건조시키고 감압하에 농축하였다. 잔사를 정제 TLC(석유 에터 중 47% 에틸 아세테이트 및 6% 에탄올, R f = 0.4, 0.3)로 정제하여 하기 2개의 이성질체를 수득하였다:
(5S,7S)-7-플루오로-2-[(S)-플루오로메틸설핀일]-5-페닐-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸(SFC에서 피크 1, 체류시간 = 3.597분)(14.1 mg, 20%)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 7.42 - 7.38(m, 3H), 7.26 - 7.21(m, 2H), 6.14 - 5.96(m, 1H), 5.72 - 5.66(m, 1H), 5.61 - 5.55(m, 1H), 5.54 - 5.48(m, 1H), 3.72 - 3.61(m, 1H), 3.05 - 2.94(m, 1H). LC-MS RT = 0.701분, m/z = 284.1[M+H]+.
(5S,7S)-7-플루오로-2-[(R)-플루오로메틸설핀일]-5-페닐-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸(SFC에서 피크 2, 체류시간 = 3.947분)(15.7 mg, 21%)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 7.44 - 7.38(m, 3H), 7.26 - 7.22(m, 2H), 6.13 - 5.96(m, 1H), 5.73 - 5.62(m, 1H), 5.61 - 5.48(m, 2H), 3.74 - 3.59(m, 1H), 3.06 - 2.93(m, 1H). LC-MS RT = 0.692분, m/z = 284.1[M+H]+.
분석 SFC 조건: SFC 조건: 컬럼: 키랄팩 AD-3, 이동상: A: CO2 B: 에탄올(0.05% DEA), 구배: 5%로부터 40%로의 B로 5.5분 동안 및 40%로 3분 동안 유지 후, 5%의 B로 1.5분 동안; 유동 속도: 2.5 mL/분; 컬럼 온도: 40℃.
실시예 72
( 5S,7S )-7- 플루오로 -2-(( 플루오로메틸 ) 설폰일 )-5-페닐-6,7- 다이하이드로 -5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸
Figure pct00154
다이클로로메탄(10 mL) 중 (5S,7S)-7-플루오로-2-(플루오로메틸설판일)-5-페닐-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸(60 mg, 0.22 mmol)의 용액에 3-클로로퍼옥시벤조산(85%, 91 mg, 0.45 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 20℃에서 16시간 동안 교반하고 다이클로로메탄(20 mL)으로 희석하였다. 혼합물을 포화 수성 나트륨 바이카보네이트(2 x 10 mL)로 세척하고, 나트륨 설페이트로 건조시키고 감압하에 농축하였다. 잔사를 RP-HPLC(물 중 아세토니트릴 22 내지 52%/0.05% 염산)로 정제하여 (5S,7S)-7-플루오로-2-(플루오로메틸설폰일)-5-페닐-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸(23 mg, 34%)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 7.42 - 7.40(m, 3H), 7.26 - 7.23(m, 2H), 6.14 - 5.98(m, 1H), 5.59 - 5.53(m, 1H), 5.49(s, 1H), 5.37(s, 1H), 3.74 - 3.63(m, 1H), 3.07 - 2.96(m, 1H). LCMS RT = 0.932분, m/z = 300.1[M+H]+.
실시예 74 및 75
( 5S,7S )-7- 플루오로 -2-[(S)- 플루오로메틸설핀일 ]-5-(2- 플루오로페닐 )-6,7- 다이하이드로 -5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸 및 (5S,7S)-7-플루오로-2-[(R)-플루오로메틸설핀일]-5-(2-플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸
Figure pct00155
(5S,7S)-7-플루오로-2-[(S)-플루오로메틸설핀일]-5-(2-플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸 및 (5S,7S)-7-플루오로-2-[(R)-플루오로메틸설핀일]-5-(2-플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸을 방법 25에 따라, (5S,7S)-7-플루오로-5-(2-플루오로페닐)-2-(메틸티오)-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸로부터 출발하여 제조하였다. 최종 화합물을 정제 TLC(석유 에터 중 50% 에틸 아세테이트, R f = 0.4, 0.3)로 정제하였다.
(5S,7S)-7-플루오로-2-[(S)-플루오로메틸설핀일]-5-(2-플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸(SFC에서 피크 1, 체류시간 = 3.300분)(10.4 mg, 15%)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ 7.45 - 7.43(m, 1H), 7.34 - 6.98(m, 3H), 6.22 - 6.06(m, 1H), 6.06 - 5.91(m, 1H), 5.87 - 5.77(m, 1H), 5.75 - 5.64(m, 1H), 3.88 - 3.73(m, 1H), 2.93 - 2.80(m, 1H). LC-MS RT = 0.828분, m/z = 301.9[M+H]+.
(5S,7S)-7-플루오로-2-[(R)-플루오로메틸설핀일]-5-(2-플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸(SFC에서 피크 2, 체류시간 = 3.476분)(21.6 mg, 23%)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ 7.45 - 7.23(m, 1H), 7.22 - 7.13(m, 3H), 6.21(d, J = 1.6 Hz, 0.5H), 6.07(d, J = 1.6 Hz, 0.5H), 5.80 - 5.78(m, 1H), 5.77 - 5.75(m, 1H), 5.74 - 5.64(m, 1H), 3.87 - 3.74(m, 1H), 2.93 - 2.81(m, 1H). LC-MS RT = 0.828분, m/z = 302.1[M+H]+.
분석 SFC 조건: SFC 조건: 컬럼: 키랄팩 AD-3, 이동상: A: CO2 B: 에탄올(0.05% DEA), 구배: 5%로부터 40%로의 B로 5분 동안 및 40%로 2.5분 동안 유지한 후, 5%의 B로 2.5분 동안; 유동 속도: 2.5 mL/분; 컬럼 온도: 35℃.
실시예 76 및 77
( 5S,7S )-5-(2,3- 다이플루오로페닐 )-7- 플루오로 -2-[(S)- 플루오로메틸설핀일 ]-6,7- 다이하이드로 -5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸 및 (5S,7S)-5-(2,3-다이플루오로페닐)-7-플루오로-2-[(R)-플루오로메틸설핀일]-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸
Figure pct00156
(5S,7S)-5-(2,3-다이플루오로페닐)-7-플루오로-2-[(S)-플루오로메틸설핀일]-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸 및 (5S,7S)-5-(2,3-다이플루오로페닐)-7-플루오로-2-[(R)-플루오로메틸설핀일]-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸을 방법 25에 따라, (5S,7S)-5-(2,3-다이플루오로페닐)-7-플루오로-2-(메틸티오)-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸로부터 출발하여 제조하였다. 최종 화합물을 키랄 SFC로 정제하였다.
(5S,7S)-5-(2,3-다이플루오로페닐)-7-플루오로-2-[(S)-플루오로메틸설핀일]-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸(피크 1, 체류시간 = 3.277분)(31.9 mg, 26%)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ 7.35 - 7.33(m, 1H), 7.21 - 7.20(m, 1H), 6.96 - 6.94(m, 1H), 6.23 - 6.07(m, 1H), 5.96 - 5.94(m, 1H), 5.84 - 5.78(m, 1H), 5.74 - 5.66(m, 1H), 3.88 - 3.78(m, 1H), 2.95 - 2.84(m, 1H). LC-MS RT = 0.720분, m/z = 320.1[M+H]+.
(5S,7S)-5-(2,3-다이플루오로페닐)-7-플루오로-2-[(R)-플루오로메틸설핀일]-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸(피크 2, 체류시간 = 3.552분)(36.4 mg, 30%)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ 7.37 - 7.33(m, 1H), 7.22 - 7.20(m, 1H), 6.96 - 6.94(m, 1H), 6.23 - 6.07(m, 1H), 5.96 - 5.94(m, 1H), 5.84 - 5.78(m, 1H), 5.74 - 5.66(m, 1H), 3.87 - 3.78(m, 1H), 2.95 - 2.85(m, 1H). LC-MS RT = 0.712분, m/z = 320.1[M+H]+.
SFC 조건: 키랄셀 OD-3 150Х4.6 mm I.D., 3 μm 이동상: A: CO2 B: 에탄올(0.05% DEA), 구배: 5%로부터 40%로의 B로 5분 동안 및 40%로 2.5분 동안 유지한 후, 5%의 B로 1.5분 동안; 유동 속도: 2.5 mL/분; 컬럼 온도: 40℃.
실시예 78 및 79
( 5S,7S )-5-(2,5- 다이플루오로페닐 )-7- 플루오로 -2-((S)-( 플루오로메틸 ) 설핀일 )-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸 및 (5S,7S)-5-(2,5-다이플루오로페닐)-7-플루오로-2-((R)-(플루오로메틸)설핀일)-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸
Figure pct00157
(5S,7S)-5-(2,5-다이플루오로페닐)-7-플루오로-2-((S)-(플루오로메틸)설핀일)-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸 및 (5S,7S)-5-(2,5-다이플루오로페닐)-7-플루오로-2-((R)-(플루오로메틸)설핀일)-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸을 방법 25에 따라, (5S,7S)-5-(2,5-다이플루오로페닐)-7-플루오로-2-(메틸티오)-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸로부터 출발하여 제조하였다. 최종 화합물을 정제 TLC((석유 에터 중 50% 에틸 아세테이트, Rf = 0.2)로 정제하였다.
(5S,7S)-5-(2,5-다이플루오로페닐)-7-플루오로-2-[(S)-플루오로메틸설핀일]-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸(SFC에서 피크 1, 체류시간 = 2.985분)(14.5 mg, 18%)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ 7.26 - 7.19(m, 2H), 6.97 - 6.91(m, 1H), 6.22 - 6.06(m, 1H), 5.89 - 5.67(m, 3H), 3.88 - 3.74(m, 1H), 2.93 - 2.82(m, 1H). LC-MS RT = 0.869분, m/z = 320.1[M+H]+.
(5S,7S)-5-(2,5-다이플루오로페닐)-7-플루오로-2-[(R)-플루오로메틸설핀일]-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸(SFC에서 피크 2, 체류시간 = 3.221분)(20 mg, 25%)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ 7.26 - 7.19(m, 2H), 7.18 - 6.91(m, 1H), 6.20 - 6.06(m, 1H), 5.89 - 5.65(m, 3H), 3.87 - 3.74(m, 1H), 2.93 - 2.82(m, 1H). LC-MS RT = 0.853분, m/z = 320.1[M+H]+.
분석 SFC 조건: SFC 조건: 컬럼: 키랄팩 AD-3, 이동상: A: CO2 B: 에탄올(0.05% DEA), 구배: 5%로부터 40%로의 B로 5분 동안 및 40%로 2.5분 동안 유지한 후, 5%의 B로 2.5분 동안; 유동 속도: 2.5 mL/분; 컬럼 온도: 35℃.
실시예 80 및 81
(5S,7S)-5-(2,6-다이플루오로페닐)-7-플루오로-2-((S)-(플루오로메틸)설핀일)-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸 및 (5S,7S)-5-(2,6-다이플루오로페닐)-7-플루오로-2-((R)-(플루오로메틸)설핀일)-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸
Figure pct00158
(5S,7S)-5-(2,6-다이플루오로페닐)-7-플루오로-2-((S)-(플루오로메틸)설핀일)-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸 및 (5S,7S)-5-(2,6-다이플루오로페닐)-7-플루오로-2-((R)-(플루오로메틸)설핀일)-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸을 방법 25에 따라, (5S,7S)-5-(2,6-다이플루오로페닐)-7-플루오로-2-(메틸티오)-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸로부터 출발하여 제조하였다. 최종 화합물을 RP-HPLC(물 중 아세토니트릴 30 내지 60%/0.05% HCl)로 정제하였다.
(5S,7S)-5-(2,6-다이플루오로페닐)-7-플루오로-2-[(S)-플루오로메틸설핀일]-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸(SFC에서 피크 1, 체류시간 = 3.157분)(9.7 mg, 13%)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ 7.52 - 7.46(m, 1H), 7.10 - 7.05(m, 2H), 6.23 - 6.08(m, 1H), 6.00 - 5.98(m, 1H), 5.80 - 5.75(m, 1H), 5.74 - 5.65(m, 1H), 3.89 - 3.82(m, 1H), 3.01 - 2.99(m, 1H). LC-MS RT = 0.836분, m/z = 320.1[M+H]+.
(5S,7S)-5-(2,6-다이플루오로페닐)-7-플루오로-2-[(R)-플루오로메틸설핀일]-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸(SFC에서 피크 2, 체류시간 = 3.53분)(2.7 mg, 4%)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 7.43 - 7.39(m, 1H), 7.00 - 6.95(m, 2H), 6.03 - 5.87(m, 1H), 5.63 - 5.61(m, 1H), 5.60 - 5.49(m, 2H), 3.85 - 3.75(m, 1H), 3.14 - 3.02(m, 1H). LC-MS RT = 0.585분, m/z = 320.1[M+H]+.
분석 SFC 조건: SFC 조건: 컬럼: 키랄팩 AD-3, 이동상: A: CO2 B: 에탄올(0.05% DEA), 구배: 5%로부터 40%로의 B로 5분 동안 및 40%로 2.5분 동안 유지한 후, 5%의 B로 2.5분 동안; 유동 속도: 2.5 mL/분; 컬럼 온도: 35℃.
실시예 82 및 83
( 5S,7S )-7- 플루오로 -2-[(S)- 플루오로메틸설핀일 ]-5-(3- 플루오로페닐 )-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸 및 (5S,7S)-7-플루오로-2-[(R)-플루오로메틸설핀일]-5-(3-플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸
Figure pct00159
(5S,7S)-7-플루오로-5-(3-플루오로페닐)-2-(메틸티오)-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸. 최종 화합물을 키랄 SFC로 정제하였다.(5S,7S)-7-플루오로-2-[(S)-플루오로메틸설핀일]-5-(3-플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸(피크 1, 체류시간 = 3.305분)(22.6 mg, 22%)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 7.39 - 7.37(m, 1H), 7.17 - 7.00(m, 2H), 6.95(d, J = 9.2 Hz, 1H), 6.12 - 5.95(m, 1H), 5.70 - 5.68(m, 1H), 5.63 - 5.52(m, 2H), 3.73 - 3.60(m, 1H), 3.02 - 2.92(m, 1H). LC-MS RT = 0.857분, m/z = 302.1[M+H]+.
(5S,7S)-7-플루오로-2-[(R)-플루오로메틸설핀일]-5-(3-플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸(피크 2, 체류시간 = 3.695분)(24.7 mg, 25%)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 7.40 - 7.38(m, 1H), 7.10 - 7.09(m, 2H), 6.97 - 6.95(m, 1H), 6.12 - 5.96(m, 1H), 5.72 - 5.60(m, 2H), 5.58 - 5.51(m, 1H), 3.73 - 3.63(m, 1H), 3.03 - 2.92(m, 1H). LC-MS RT = 0.837분, m/z = 302.1[M+H]+.
SFC 조건: 컬럼: AD(250 mm x 30 mm, 5 μm); 이동상: A: CO2 B: 0.1%NH3H2O MeOH; 구배: 25%로부터 25%로의 B; 유동 속도: 50 mL/분; 컬럼 온도: 35℃.
실시예 84 및 85
( 5S,7S )-5-(3,5- 다이플루오로페닐 )-7- 플루오로 -2-((S)-( 플루오로메틸 ) 설핀일 )-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸 및 (5S,7S)-5-(3,5-다이플루오로페닐)-7-플루오로-2-((R)-(플루오로메틸)설핀일)-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸
Figure pct00160
표제 화합물을 방법 25에 따라, (5S,7S)-5-(3,5-다이플루오로페닐)-7-플루오로-2-(메틸티오)-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸로부터 출발하여 제조하였다. 최종 화합물을 키랄 SFC로 정제하였다.
(5S,7S)-5-(3,5-다이플루오로페닐)-7-플루오로-2-[(S)-플루오로메틸설핀일]-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸(피크 1, 체류시간 = 2.932분)(7.4 mg, 21%)을 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ 7.00 - 6.98(m, 1H), 6.95 - 6.91(m, 2H), 6.20 - 6.18(m, 1H), 5.87 - 5.67(m, 3H), 3.80 - 3.72(m, 1H), 2.91 - 2.80(m, 1H). LC-MS RT = 0.625분, m/z = 320.1[M+H]+.
(5S,7S)-5-(3,5-다이플루오로페닐)-7-플루오로-2-[(R)-플루오로메틸설핀일]-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸(피크 2, 체류시간 = 3.144분)(5.4 mg, 15%)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ 7.01 - 6.98(m, 1H), 6.95 - 6.91(m, 2H), 6.20 - 6.06(m, 1H), 5.86 - 5.65(m, 3H), 3.82 - 3.74(m, 1H), 2.91 - 2.81(m, 1H). LC-MS RT = 0.617분, m/z = 320.1[M+H]+.
SFC 조건: 컬럼: 페노메넥스-아밀로스-1(250 mm x 30 mm, 5 μm)., 3 μm 이동상: A: CO2 B: 0.1%NH3 .H2O-MeOH 구배: 20%로부터 20%로의 B, 유동 속도: 50 mL/분; 컬럼 온도: 40℃.
실시예 86 및 87
( 5S,7S )-5-(2- 클로로페닐 )-7- 플루오로 -2-((S)-( 플루오로메틸 ) 설핀일 )-6,7- 다이하이드로 -5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸 및 (5S,7S)-5-(2-클로로페닐)-7-플루오로-2-((R)-(플루오로메틸)설핀일)-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸
Figure pct00161
(5S,7S)-5-(2-클로로페닐)-7-플루오로-2-((S)-(플루오로메틸)설핀일)-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸 및 (5S,7S)-5-(2-클로로페닐)-7-플루오로-2-((R)-(플루오로 메틸)설핀일)-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸을 방법 10에 따라, (5S,7S)-5-(2-클로로페닐)-7-플루오로-2-(메틸티오)-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸로부터 출발하여 제조하였다. 최종 화합물을 정제 TLC(석유 에터 중 50% 에틸 아세테이트, Rf = 0.2)로 정제하였다.
(5S,7S)-5-(2-클로로페닐)-7-플루오로-2-[(S)-플루오로메틸설핀일]-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸(SFC에서 피크 1, 체류시간 = 3.763분)(35 mg, 25%)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ 7.54 - 7.52(m, 1H), 7.41 - 7.30(m, 2H), 6.91 - 6.89(m, 1H), 6.21 - 6.18(m, 0.5H), 6.08 - 6.05(m, 1.5H), 5.86 - 5.68(m, 2H), 3.91 - 3.79(m, 1H), 2.84 - 2.74(m, 1H). LC-MS RT = 0.929분, m/z = 318.1[M+H]+.
(5S,7S)-5-(2-클로로페닐)-7-플루오로-2-[(R)-플루오로메틸설핀일]-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸(SFC에서 피크 2, 체류시간 = 3.971분)(20 mg, 14%)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ 7.54 - 7.52(m, 1H), 7.41 - 7.33(m, 2H), 6.91 - 6.89(m, 1H), 6.21 - 6.18(m, 0.5H), 6.08 - 6.05(m, 1.5H), 5.87 - 5.69(m, 2H), 3.90 - 3.77(m, 1H), 2.85 - 2.74(m, 1H). LC-MS RT = 1.536분, m/z = 318.0[M+H]+.
분석 SFC 조건: SFC 조건: 컬럼: 키랄팩 AD-3, 이동상: A: CO2 B: 에탄올(0.05% DEA), 구배: 5%로부터 40%로의 B로 5분 동안 및 40%로 2.5분 동안 유지한 후, 5%의 B로 2.5분 동안; 유동 속도: 2.5 mL/분; 컬럼 온도: 35℃.
실시예 88, 89 및 102
2-[( 5S,7S )-7- 플루오로 -5-페닐-6,7- 다이하이드로 -5H- 피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸 -2-일]설판일]아세토니트릴(89), 2- [[(5S,7S) -7- 플루오로 -5-페닐-6,7- 다이하이드로 -5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸-2-일]설핀일]아세토니트릴(102) 및 2-[[(5S,7S)-7-플루오로-5-페닐-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸-2-일]설폰일]아세토니트릴(88)
Figure pct00162
2-[(5S,7S)-7-플루오로-5-페닐-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸-2-일]설판일]아세토니트릴, 2-[[(5S,7S)-7-플루오로-5-페닐-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸-2-일]설핀일]아세토니트릴 및 2-[[(5S,7S)-7-플루오로-5-페닐-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸-2-일]설폰일]아세토니트릴 방법 26에 따라, (5S,7S)-7-플루오로-5-페닐-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸-2-티올 및 클로로아세토니트릴로부터 출발하여 제조하였다.
2-[(5S,7S)-7-플루오로-5-페닐-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸-2-일]설판일]아세토니트릴(250 mg, 85%)을 RP-HPLC(물 중 아세토니트릴 30 내지 60%/0.05% 암모니아 하이드록사이드)에 의해 연황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.43 - 7.36(m, 3H), 7.25 - 7.21(m, 2H), 6.26 - 6.09(m, 1H), 5.65 - 5.62(m, 1H), 4.29 - 4.19(m, 2H), 3.73 - 3.64(m, 1H), 2.69 - 2.56(m, 1H). LCMS RT = 0.825분, m/z = 274.9[M+H]+.
2-[[(5S,7S)-7-플루오로-5-페닐-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸-2-일]설핀일]아세토니트릴(20.8 mg, 39%)을 RP-HPLC(물 중 아세토니트릴 45 내지 75%/0.05% 암모니아 하이드록사이드)에 의해 황색 오일로서 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 7.43 - 7.40(m, 3H), 7.30 - 7.25(m, 2H), 6.16- 5.99(m, 1H), 5.63 - 5.54(m, 1H), 4.41 - 4.31(m, 1H), 4.15 - 4.06(m, 1H), 3.72 - 3.66(m, 1H), 3.08 - 2.95(m, 1H). LC-MS RT = 0.847분, m/z = 291.1[M+H]+.
2-[[(5S,7S)-7-플루오로-5-페닐-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸-2-일]설폰일]아세토니트릴(16.7 mg, 37%)을 RP-HPLC(물 중 아세토니트릴 40 내지 70%/0.05% 암모니아 하이드록사이드) 에 의해 황색 오일로서 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 7.51 - 7.35(m, 4H), 7.33 - 7.15(m, 1H), 6.17 - 6.00(m, 1H), 5.65 - 5.57(m, 1H), 4.52 - 4.39(m, 2H), 3.79 - 3.64(m, 1H), 3.10 - 2.99(m, 1H). LCMS RT = 0.956분, m/z =307.1[M+H]+.
실시예 90
2-((( 4S,6S )-4- 플루오로 -6-페닐-5,6- 다이하이드로 -4H- 피롤로[1,2-b]피라졸 -2-일) 설폰일 )아세토니트릴
Figure pct00163
2-(((4S,6S)-4-플루오로-6-페닐-5,6-다이하이드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-2-일)설폰일) 아세토니트릴 방법 26에 따라, (4S,6S)-4-플루오로-6-페닐-5,6-다이하이드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-2-티올 및 클로로아세토니트릴로부터 출발하여 제조하였다. 최종 화합물을 RP-HPLC(물 중 아세토니트릴 32 내지 62%/0.1% 바이카보네이트)로 정제하여 2-(((4S,6S)-4-플루오로-6-페닐-5,6-다이하이드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-2-일)설폰일)아세토니트릴(14 mg, 40%)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 7.42 - 7.38(m, 3H), 7.23 - 7.21(m, 2H), 7.11(d, J = 2.8 Hz, 1H), 6.14(d, J = 6.8 Hz, 0.5H), 5.99(d, J = 6.4 Hz, 0.5H), 5.70 - 5.55(m, 1H), 4.27 - 4.17(m, 2H), 3.65 - 3.50(m, 1H), 2.97 - 2.87(m, 1H). LC-MS RT = 0.787분, m/z = 306.1[M+H]+.
실시예 91 및 92
2- ((S)-((4S,6S) -4- 플루오로 -6-페닐-5,6- 다이하이드로 -4H- 피롤로[1,2-b]피라졸 -2-일)설핀일)아세토니트릴(92) 및 2- ((R)-((4S,6S) -4- 플루오로 -6-페닐-5,6- 다이하이드로 -4H-피롤로[1,2-b]피라졸-2-일)설핀일)아세토니트릴(91)
Figure pct00164
2-((S)-((4S,6S)-4-플루오로-6-페닐-5,6-다이하이드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-2-일)설핀일)아세토니트릴 및 2-((R)-((4S,6S)-4-플루오로-6-페닐-5,6-다이하이드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-2-일)설핀일)아세토니트릴을 방법 11에 따라, (4S,6S)-4-플루오로-6-페닐-5,6-다이하이드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-2-티올 및 클로로아세토니트릴로부터 출발하여 제조하였다. 최종 화합물을 키랄 SFC로 정제하였다.
2-((S)-((4S,6S)-4-플루오로-6-페닐-5,6-다이하이드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-2-일)설핀일) 아세토니트릴(피크 1 , 체류시간 = 3.727분)(7 mg, 12%)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 7.41 - 7.35(m, 3H), 7.27 - 7.21(m, 2H), 7.08(s, 1H), 6.13(d, J = 6.8 Hz, 0.5H), 5.99(d, J = 6.4 Hz, 0.5H), 5.55 - 5.50(m, 1H), 4.09(d, J = 15.6 Hz, 1H), 3.84(d, J = 16.0 Hz, 1H), 3.62 - 3.49(m, 1H), 2.93 - 2.83(m, 1H). LC-MS RT = 0.718분, m/z = 290.1[M+H]+.
2-((R)-((4S,6S)-4-플루오로-6-페닐-5,6-다이하이드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-2-일) 설핀일) 아세토니트릴(피크 2, 체류시간 = 3.964분)(6 mg, 11%)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 7.40 - 7.36(m, 3H), 7.21 - 7.19(m, 2H), 7.07(s, 1H), 6.13(d, J = 6.8 Hz, 0.5H), 5.98(d, J = 6.8 Hz, 0.5H), 5.55 - 5.50(m, 1H), 4.10(d, J =15.6 Hz, 1H), 3.81(d, J = 15.6 Hz, 1H), 3.61 - 3.50(m, 1H), 2.93 - 2.83(m, 1H). LC-MS RT = 0.711분, m/z = 290.1[M+H]+.
SFC 조건: 페노메넥스-아밀로스-1(250 mm x 30 mm,5 μm); 이동상: A: CO2 B: 0.1%NH3H2O EtOH; 구배: 20%로부터 20%로의 B; 유동 속도: 50 mL/분; 컬럼 온도: 40℃.
실시예 93 및 94
2-[(S)-[( 5S,7S )-5-(2- 클로로페닐 )-7- 플루오로 -6,7- 다이하이드로 -5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸-2-일]설핀일]아세토니트릴 및 2-[(R)-[(5S,7S)-5-(2-클로로페닐)-7-플루오로-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸-2-일]설핀일]아세토니트릴
Figure pct00165
2-[(S)-[(5S,7S)-5-(2-클로로페닐)-7-플루오로-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸-2-일]설핀일]아세토니트릴 및 2-[(R)-[(5S,7S)-5-(2-클로로페닐)-7-플루오로-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸-2-일]설핀일]아세토니트릴을 방법 26에 따라, (5S,7S)-5-(2-클로로페닐)-7-플루오로-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸-2-티올 및 클로로아세토니트릴로부터 출발하여 제조하였다. 최종 화합물을 키랄 SFC로 정제하였다.
2-[(S)-[(5S,7S)-5-(2-클로로페닐)-7-플루오로-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸-2-일]설핀일]아세토니트릴(피크 1, 체류시간 = 4.505분)(22 mg, 29%)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 7.46(dd, J = 1.2, 8.4 Hz, 1H), 7.36 - 7.30(m, 1H), 7.29 - 7.27(m, 0.5H), 7.25 - 7.23(m, 0.5H), 6.75(dd, J = 1.2, 7.6 Hz, 1H), 6.12(d, J = 5.6 Hz, 0.5H), 6.05 - 5.96(m, 1.5H), 4.37(d, J = 15.6 Hz, 1H), 4.14(d, J = 15.6 Hz, 1H), 3.83 - 3.67(m, 1H), 2.98 - 2.84(m, 1H). LC-MS RT = 0.956분, m/z = 325.1[M+H]+.
2-[(R)-[(5S,7S)-5-(2-클로로페닐)-7-플루오로-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸-2-일]설핀일]아세토니트릴(피크 2, 체류시간 = 5.032분)(17 mg, 20%)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 7.46(dd, J = 1.2, 8.8 Hz, 1H), 7.37 - 7.27(m, 2H), 6.77(d, J = 9.2 Hz, 1H), 6.11(d, J = 5.2 Hz, 0.5H), 6.06 - 5.95(m, 1.5H), 4.40(d, J = 15.6 Hz, 1H), 4.10(d, J = 15.6 Hz, 1H), 3.83 - 3.68(m, 1H), 2.99 - 2.84(m, 1H). LC-MS RT = 0.949분, m/z = 325.1[M+H]+.
SFC 조건: 컬럼: 키랄팩 AD-3 150Х4.6 mm I.D., 3 μm 이동상: A: CO2 B: 에탄올(0.05% DEA), 구배: 5%로부터 40%로의 B로 5분 동안 및 40%로 2.5분 동안 유지한 후, 5%의 B로 2.5분 동안; 유동 속도: 2.5 mL/분; 컬럼 온도: 35℃.
실시예 95 및 96
2- [(S)-[(5S,7S) -7- 플루오로 -5-(2- 플루오로페닐 )-6,7- 다이하이드로 -5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸-2-일]설핀일]아세토니트릴(95) 및 2-[(R)-[(5S,7S)-7-플루오로-5-(2-플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸-2-일]설핀일]아세토니트릴(96)
Figure pct00166
-[(S)-[(5S,7S)-7-플루오로-5-(2-플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸-2-일]설핀일]아세토니트릴 및 2-[(R)-[(5S,7S)-7-플루오로-5-(2-플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸-2-일]설핀일]아세토니트릴을 방법 11에 따라, (5S,7S)-5-(2-플루오로페닐)-7-플루오로-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸-2-티올 및 클로로아세토니트릴로부터 출발하여 제조하였다. 최종 화합물을 키랄 SFC로 정제하였다.
2-[(S)-[(5S,7S)-7-플루오로-5-(2-플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸-2-일]설핀일]아세토니트릴(피크 1, 체류시간 = 3.929분)(33 mg, 33%)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 7.40 - 7.38(m, 1H), 7.18 - 7.13(m, 2H), 7.10 - 6.99(m, 1H), 6.15 - 6.00(m, 1H), 5.90 - 5.88(m, 1H), 4.34(d, J = 15.6 Hz, 1H), 4.14(d, J = 15.6 Hz, 1H), 3.79 - 3.67(m, 1H), 3.02 - 2.91(m, 1H). LCMS RT = 0.775분, m/z = 308.9[M+H]+.
2-[(R)-[(5S,7S)-7-플루오로-5-(2-플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸-2-일]설핀일]아세토니트릴(피크 2, 체류시간 = 4.366분)(33 mg, 33%)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 7.41 - 7.39(m, 1H), 7.20 - 7.14(m, 2H), 7.01 - 6.98(m, 1H), 6.15 - 6.00(m, 1H), 5.99 - 5.89(m, 1H), 4.40(d, J = 15.6 Hz, 1H), 4.10(d, J = 15.6 Hz, 1H), 3.79 - 3.67(m, 1H), 3.03 - 2.93(m, 1H). LCMS RT = 0.762분, m/z = 308.9[M+H]+.
SFC 조건: 컬럼: 키랄 Amylose-C(250 mm x 30 mm, 5 μm); 조건: 0.1%NH3H2O EtOH; 시작 30%의 B, 종료 30%의 B; 유동 속도(60 mL/분), 컬럼 온도: 40℃.
실시예 97 및 98
2- [(S)-[(5S,7S) -7- 플루오로 -5-(3- 플루오로페닐 )-6,7- 다이하이드로 -5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸-2-일]설핀일]아세토니트릴(97) 및 2-[(R)-[(5S,7S)-7-플루오로-5-(3-플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸-2-일]설핀일]아세토니트릴(98)
Figure pct00167
2-[(S)-[(5S,7S)-7-플루오로-5-(3-플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸-2-일]설핀일]아세토니트릴 및 2-[(R)-[(5S,7S)-7-플루오로-5-(3-플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸-2-일]설핀일]아세토니트릴을 방법 26에 따라, (5S,7S)-5-(3-플루오로페닐)-7-플루오로-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸-2-티올 및 클로로아세토니트릴로부터 출발하여 제조하였다. 최종 화합물을 키랄 SFC로 정제하였다.
2-[(S)-[(5S,7S)-7-플루오로-5-(3-플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸-2-일]설핀일]아세토니트릴(피크 1, 체류시간 = 3.324분)(20 mg, 23%)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 7.40 - 7.35(m, 1H), 7.16 - 6.89(m, 3H), 6.18 - 5.95(m, 1H), 5.68 - 5.58(m, 1H), 4.31 - 4.10(m, 2H), 3.78 - 3.68(m, 1H), 3.00 - 2.88(m, 1H). LCMS RT = 0.914분, m/z = 309.1[M+H]+.
2-[(R)-[(5S,7S)-7-플루오로-5-(3-플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸-2-일]설핀일]아세토니트릴(피크 2, 체류시간 = 3.948분)(17 mg, 20%)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 7.43 - 7.37(m, 1H), 7.17 - 6.92(m, 3H), 6.18 - 5.96(m, 1H), 5.58 - 5.54(m, 1H), 4.44 - 4.03(m, 2H), 3.81 - 3.62(m, 1H), 3.04 - 2.89(m, 1H). LCMS RT = 0.894분, m/z = 309.1[M+H]+.
SFC 조건: 컬럼: 키랄팩 IC-3 100Х4.6 mm I.D., 3 μm 이동상: A: CO2 B: 에탄올(0.05% DEA), 구배: 3.5분내에 5%로부터 40%로의 B, 40%로 2.5분 동안 유지한 후, 5%의 B로 1.5분 동안; 유동 속도: 3 mL/분; 컬럼 온도: 40℃.
실시예 99 및 100
2- [(S)-[(5S,7S) -7- 플루오로 -5-(4- 플루오로페닐 )-6,7- 다이하이드로 -5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸-2-일]설핀일]아세토니트릴(99) 및 2-[(R)-[(5S,7S)-7-플루오로-5-(4-플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸-2-일]설핀일]아세토니트릴(100)
Figure pct00168
2-[(S)-[(5S,7S)-7-플루오로-5-(4-플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸-2-일]설핀일]아세토니트릴 및 2-[(R)-[(5S,7S)-7-플루오로-5-(4-플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸-2-일]설핀일]아세토니트릴을 방법 26에 따라, (5S,7S)-7-플루오로-5-(4-플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸-2-티올 및 클로로아세토니트릴로부터 출발하여 제조하였다. 최종 화합물을 키랄 SFC로 정제하였다.
2-[(S)-[(5S,7S)-7-플루오로-5-(4-플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸-2-일]설핀일]아세토니트릴(피크 1, 체류시간 = 3.293분)(189 mg, 22%)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 7.37 - 7.25(m, 2H), 7.12 - 7.08(m, 2H), 6.14 - 5.98(m, 1H), 5.62 - 5.58(m, 1H), 4.37 - 4.07(m, 2H), 3.74 - 3.68(m, 1H), 3.00 - 2.89(m, 1H). LCMS RT = 0.907분, m/z = 309.1[M+H]+.
2-[(R)-[(5S,7S)-7-플루오로-5-(4-플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸-2-일]설핀일]아세토니트릴(피크 2, 체류시간 = 3.964분)(22 mg, 26%)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 7.27 - 7.22(m, 2H), 7.14 - 7.10(m, 2H), 6.19 - 5.96(m, 1H), 5.70 - 5.55(m, 1H), 4.39 - 4.06(m, 2H), 3.79 - 3.61(m, 1H), 3.02 - 2.92(m, 1H). LCMS RT = 0.899분, m/z = 309.1[M+H]+
SFC 조건: 키랄팩 IC-3 100Х4.6 mm I.D., 3 μm; 이동상: A: CO2 B: 에탄올(0.05% DEA); 구배: 3.5분내에 5%로부터 40%로의 B, 40%로 2.5분 동안 유지한 후, 5%의 B로 1.5분 동안; 유동 속도: 3 mL/분; 컬럼 온도: 40℃.
실시예 101
2-[(S)-[( 5R,7R )-5-(2- 클로로페닐 )-7- 플루오로 -6,7- 다이하이드로 -5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸-2-일]설핀일]아세토니트릴
Figure pct00169
임의로 수득된 2-[(S)-[(5R,7R)-5-(2-클로로페닐)-7-플루오로-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸-2-일]설핀일]아세토니트릴 방법 26에 따라, (5R,7R)-5-(2-클로로페닐)-7-플루오로-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸-2-티올 및 클로로아세토니트릴로부터 출발하여 제조하였다. 최종 화합물을 키랄 SFC로 정제하였다.
2-[(S)-[(5R,7R)-5-(2-클로로페닐)-7-플루오로-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸-2-일]설핀일]아세토니트릴(피크 1, 체류시간 = 5.070분)(11 mg, 17%)을 백색 고체로서 임의로 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ 7.53(d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.41 - 7.35(m, 1H), 7.34 - 7.28(m, 1H), 6.89(d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.21(d, J = 5.2 Hz, 0.5H), 6.12 - 6.05(m, 1.5H), 3.90 - 3.76(m, 1H), 3.38 - 3.31(m, 2H), 2.87 - 2.72(m, 1H). LC-MS RT = 0.741분, m/z = 325.0[M+H]+.
SFC 조건: 컬럼: 키랄팩 AD-3 150Х4.6 mm I.D. 3 μm; 이동상: A: CO2 B: 에탄올(0.05% DEA); 구배: 5%로부터 40%로의 B로 5분 동안 및 40%로 2.5분 동안 유지한 후, 5%의 B로 2.5분 동안; 유동 속도: 2.5 mL/분; 컬럼 온도: 35℃.
실시예 103: 방법 27
2-[[( 5S,7S )-7- 플루오로 -5-페닐-6,7- 다이하이드로 -5H- 피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸 -2-일]설핀일]-2-메틸-프로판니트릴
Figure pct00170
테트라하이드로퓨란(2 mL) 중 2-[[(5S,7S)-7-플루오로-5-페닐-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸-2-일]설핀일]아세토니트릴(40 mg, 0.14 mmol)(방법 16의 절차에 따라, 제조됨)의 용액에 나트륨 하이드라이드(60 %, 22 mg, 0.55 mmol)를 첨가하였다. 20℃에서 5분 동안 교반한 후, 반응 혼합물에 요오도메탄(2.0 g, 14.1 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 20℃에서 재차 2시간 교반하고 포화 수성 암모늄 클로라이드(10 mL)를 첨가하여 급냉각하였다. 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트(2 x 10 mL)로 추출하였다. 합친 유기 층을 나트륨 설페이트로 건조시키고 감압하에 농축하였다. 잔사를 RP-HPLC(물 중 아세토니트릴 25 내지 55%/0.05% 암모니아 하이드록사이드)로 정제하여 2-[[(5S,7S)-7-플루오로-5-페닐-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸-2-일]설핀일]-2-메틸-프로판니트릴(14.3 mg, 29 %)을 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 7.42 - 7.38(m, 3H), 7.27 - 7.21(m, 2H), 6.14 - 6.11(m, 0.5H), 5.99 - 5.97(m, 0.5H), 5.59 - 5.54(m, 1H), 3.74 - 3.62(m, 1H), 3.03 - 2.92(m, 1H), 1.79 - 1.77(m, 6H). LC-MS RT = 0.796분, m/z = 340.9[M+Na]+.
실시예 104
2-((( 5S,7S )-7- 플루오로 -5-페닐-6,7- 다이하이드로 -5H- 피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸 -2-일)설폰일)-2-메틸프로판니트릴
Figure pct00171
2-(((5S,7S)-7-플루오로-5-페닐-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸-2-일)설폰일)-2-메틸프로판니트릴을 방법 24에 따라, 2-[[(5S,7S)-7-플루오로-5-페닐-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸-2-일]설폰일]아세토니트릴로부터 출발하여 제조하였다. 최종 화합물을 RP-HPLC(물 중 40 내지 70/0.04%NH3H2O+10 mm NH4HCO3)로 정제하여 2-(((5S,7S)-7-플루오로-5-페닐-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸-2-일)설폰일)-2-메틸프로판니트릴(13.6 mg, 40%)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 7.43 - 7.40(m, 3H), 7.27 - 7.22(m, 2H), 6.17 - 6.00(m, 1H), 5.64 - 5.61(m, 1H), 3.76 - 3.66(m, 1H), 3.08 - 2.97(m, 1H), 1.89 - 1.87(m, 6H). LCMS RT = 1.794분, m/z = 335.1[M+H]+.
실시예 105: 방법 26
( 5S,7S )-7- 플루오로 -2- 메틸설핀일 -5-페닐-6,7- 다이하이드로 -5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸
Figure pct00172
단계 1: ( 5S,7S )-7- 플루오로 -2- 메틸설판일 -5-페닐-6,7- 다이하이드로 -5H- 피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸
Figure pct00173
아세토니트릴(3 mL) 중 (5S,7S)-7-플루오로-5-페닐-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸-2-티올(200 mg, 0.85 mmol) 및 칼륨 카보네이트(352 mg, 2.55 mmol)의 혼합물에 요오도메탄(1.2 g, 8.45 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반하고 여과하였다. 여과물을 감압하에 농축하고, 잔사를 컬럼 크로마토그래피(실리카겔, 100 내지 200 메시, 석유 에터 중 0 내지 20% 에틸 아세테이트)로 정제하여 (5S,7S)-7-플루오로-2-메틸설판일-5-페닐-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸(190 mg, 90%)을 연갈색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00174
단계 2: ( 5S,7S )-7- 플루오로 -2- 메틸설핀일 -5-페닐-6,7- 다이하이드로 -5H- 피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸
다이클로로메탄(5 mL) 중 (5S,7S)-7-플루오로-2-메틸설판일-5-페닐-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸(40 mg, 0.16 mmol)의 용액에 3-클로로퍼옥시벤조산(85%, 33 mg, 0.16 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반하고 다이클로로메탄(20 mL)으로 희석하였다. 혼합물을 포화 수성 나트륨 바이카보네이트(2 x 10 mL) 및 염수(2 x 10 mL)로 세척하고 나트륨 설페이트로 건조시키고 감압하에 농축하였다. 잔사를 RP-HPLC(물 중 아세토니트릴 40 내지 70%/0.05% 암모니아 하이드록사이드)로 정제하여 (5S,7S)-7-플루오로-2-메틸설핀일-5-페닐-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸(23.4 mg, 54%)을 황색 오일로서 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 7.51 - 7.34(m, 3H), 7.27 - 7.26(m, 2H), 6.18 - 5.91(m, 1H), 5.51 - 5.50(m, 1H), 3.79 - 3.52(m, 1H), 3.08 - 3.05(m, 3H), 3.02 - 2.90(m, 1H). LCMS RT =1.218 및 1.256분, m/z = 266.1[M+H]+.
실시예 106
( 5S,7S )-7- 플루오로 -2- 메틸설폰일 -5-페닐-6,7- 다이하이드로 -5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸
Figure pct00175
다이클로로메탄(5 mL) 중 (5S,7S)-7-플루오로-2-메틸설판일-5-페닐-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸(70 mg, 0.28 mmol)의 용액에 3-클로로퍼옥시벤조산(85%, 285 mg, 1.40 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반하고 다이클로로메탄(20 mL)으로 희석하였다. 혼합물을 포화 수성 나트륨 바이카보네이트(2 x 10 mL) 및 염수(2 x 10 mL)로 세척하고 나트륨 설페이트로 건조시키고 감압하에 농축하였다. 잔사를 RP-HPLC(물 중 아세토니트릴 40 내지 70%/0.05% 암모니아 하이드록사이드)로 정제하여 (5S,7S)-7-플루오로-2-메틸설폰일-5-페닐-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸(75.0 mg, 91%)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 7.41 - 7.35(m, 3H), 7.30 - 7.27(m, 2H), 6.16 - 5.95(m, 1H), 5.53 - 5.46(m, 1H), 3.75 - 3.63(m, 1H), 3.28 - 3.20(m, 3H), 3.05 - 2.95(m, 1H). LC-MS RT = 1.471분, m/z = 282.1[M+H]+.
실시예 107 및 실시예 108
( 5S,7S )-2- 에틸설핀일 -7- 플루오로 -5-페닐-6,7- 다이하이드로 -5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸 및 ( 5S,7S )-2- 에틸설폰일 -7- 플루오로 -5-페닐-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸
Figure pct00176
(5S,7S)-2-에틸설핀일-7-플루오로-5-페닐-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸 및 (5S,7S)-2-에틸설폰일-7-플루오로-5-페닐-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸을 방법 26에 따라, (5S,7S)-7-플루오로-5-페닐-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸-2-티올 및 요오도에탄으로부터 출발하여 제조하였다. (5S,7S)-2-에틸설핀일-7-플루오로-5-페닐-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸을 RP-HPLC(물 중 아세토니트릴 25 내지 55%/0.05% 암모니아 하이드록사이드)로 정제하여 백색 고체(16.7 mg, 52%)로서 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 7.44 - 7.35(m, 3H), 7.26 - 7.24(m, 2H), 6.12 - 5.95(m, 1H), 5.53 - 5.48(m, 1H), 3.73 - 3.58(m, 1H), 3.30 - 3.22(m, 2H), 3.02 - 2.92(m, 1H), 1.33(t, J = 7.6 Hz, 3H). LCMS RT = 0.756분, m/z = 280.1[M+H]+.
(5S,7S)-2-에틸설폰일-7-플루오로-5-페닐-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸을 RP-HPLC(물 중 아세토니트릴 30 내지 60%/0.05% 암모니아 하이드록사이드)로 정제하여 백색 고체(13.3 mg, 39%)로서 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 7.44 - 7.40(m, 3H), 7.26 - 7.24(m, 2H), 6.14 - 5.97(m, 1H), 5.56 - 5.51(m, 1H), 3.75 - 3.60(m, 1H), 3.43 - 3.36(m, 2H), 3.06 - 2.95(m, 1H), 1.39(t, J = 7.6 Hz, 3H). LCMS RT = 0.799분, m/z = 295.9[M+H]+.
실시예 109 및 실시예 110
( 5S,7S )-7- 플루오로 -2- 이소프로필설핀일 -5-페닐-6,7- 다이하이드로 -5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸 및 ( 5S,7S )-7- 플루오로 -2- 이소프로필설폰일 -5-페닐-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸
Figure pct00177
(5S,7S)-7-플루오로-2-이소프로필설핀일-5-페닐-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸 및 (5S,7S)-7-플루오로-2-이소프로필설폰일-5-페닐-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸을 방법 26에 따라, (5S,7S)-7-플루오로-5-페닐-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸-2-티올 및 2-브로모프로판으로부터 출발하여 제조하였다.
(5S,7S)-7-플루오로-2-이소프로필설핀일-5-페닐-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸을 RP-HPLC(물 중 아세토니트릴 50 내지 80%/0.05% 암모니아 하이드록사이드)로 정제하여 황색 오일(21.2 mg, 44%)로서 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 7.28 - 7.25(m, 3H), 7.16 - 7.09(m, 2H), 6.00 - 5.84(m, 1H), 5.41 - 5.37(m, 1H), 3.58 - 3.46(m, 1H), 3.41 - 3.21(m, 1H), 2.96 - 2.71(m, 1H), 1.23 - 1.09(m, 6H). LCMS RT = 0.785분, m/z = 293.9[M+H]+.
(5S,7S)-7-플루오로-2-이소프로필설폰일-5-페닐-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸을 RP-HPLC(물 중 아세토니트릴 40 내지 70%/0.05% 암모니아 하이드록사이드)로 정제하여 황색 오일(23.4 mg, 49%)로서 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 7.47 - 7.30(m, 3H), 7.28 - 7.14(m, 2H), 6.22 - 5.89(m, 1H), 5.59 - 5.53(m, 1H), 3.75 - 3.58(m, 1H), 3.57 - 3.45(m, 1H), 3.08 - 2.90(m, 1H), 1.40 - 1.25(m, 6H). LCMS RT = 0.826분, m/z = 309.9[M+H]+.
실시예 111 및 실시예 112
( 5S,7S )-2-( 사이클로프로필메틸설핀일 )-7- 플루오로 -5-페닐-6,7- 다이하이드로 -5H- 피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸 및 ( 5S,7S )-2-( 사이클로프로필메틸설폰일 )-7- 플루오로 -5-페닐-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸
Figure pct00178
(5S,7S)-2-(사이클로프로필메틸설핀일)-7-플루오로-5-페닐-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸 및 (5S,7S)-2-(사이클로프로필메틸설폰일)-7-플루오로-5-페닐-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸을 방법 26에 따라, (5S,7S)-7-플루오로-5-페닐-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸-2-티올 및 사이클로프로필메틸 브로마이드로부터 출발하여 제조하였다.
(5S,7S)-2-(사이클로프로필메틸설핀일)-7-플루오로-5-페닐-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸을 RP-HPLC(물 중 아세토니트릴 40 내지 70%/0.05% 암모니아 하이드록사이드)로 정제하여 황색 오일(13.7 mg, 28%)로서 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 7.38 - 7.24(m, 3H), 7.19 - 7.02(m, 2H), 5.99 - 5.85(m, 1H), 5.41 - 5.35(m, 1H), 3.61 - 3.48(m, 1H), 3.18 - 2.83(m, 3H), 1.05 - 0.98(m, 1H), 0.60 - 0.45(m, 2H), 0.25 - 0.16(m, 2H). LCMS RT = 0.811분, m/z = 305.9[M+H]+.
(5S,7S)-2-(사이클로프로필메틸설폰일)-7-플루오로-5-페닐-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸을 RP-HPLC(물 중 아세토니트릴 30 내지 70%/0.05% 암모니아 하이드록사이드)로 정제하여 황색 오일(14.7 mg, 29%)로서 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 7.41 - 7.32(m, 3H), 7.27 - 7.16(m, 2H), 6.14 - 5.98(m, 1H), 5.57 - 5.53(m, 1H), 3.82 - 3.58(m, 1H), 3.35 - 3.23(m, 2H), 3.12 - 2.95(m, 1H), 1.27 - 1.13(m, 1H), 0.69 - 0.48(m, 2H), 0.31 - 0.11(m, 2H). LC-MS RT = 0.831분, m/z = 321.9[M+H]+.
실시예 113 및 실시예 114
( 5S,7S )-7- 플루오로 -5-페닐-2-(2,2,2- 트라이플루오로에틸설핀일 )-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸 및 ( 5S,7S )-7- 플루오로 -5-페닐-2-(2,2,2-트라이플루오로에틸 설폰일 )-6,7- 다이하이드로 -5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸
Figure pct00179
(5S,7S)-7-플루오로-5-페닐-2-(2,2,2-트라이플루오로에틸설핀일)-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸 및 (5S,7S)-7-플루오로-5-페닐-2-(2,2,2-트라이플루오로에틸설폰일)-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸을 방법 26에 따라, (5S,7S)-7-플루오로-5-페닐-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸-2-티올 및 2-요오도-1,1,1-트라이플루오로에탄으로부터 출발하여 제조하였다.
(5S,7S)-7-플루오로-5-페닐-2-(2,2,2-트라이플루오로에틸설핀일)-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸을 정제 TLC(석유 에터 중 50% 에틸 아세테이트)로 정제하여 무색 오일(10 mg, 35.3%)로서 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 7.46 - 7.39(m, 3H), 7.27 - 7.22(m, 2H), 6.15 - 5.97(m, 1H), 5.55 - 5.50(m, 1H), 4.20 - 4.09(m, 1H), 4.04 - 3.95(m, 1H), 3.76 - 3.61(m, 1H), 3.06 - 2.93(m, 1H). LCMS RT = 0.837분, m/z = 333.9[M+H]+.
(5S,7S)-7-플루오로-5-페닐-2-(2,2,2-트라이플루오로에틸설폰일)-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸을 정제 TLC(석유 에터 중 50% 에틸 아세테이트)로 정제하여 백색 고체(19 mg, 30%)로서 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 7.49 - 7.38(m, 3H), 7.25 - 7.18(m, 2H), 6.19 - 5.97(m, 1H), 5.63 - 5.53(m, 1H), 4.26 - 4.19(m, 2H), 3.75 - 3.63(m, 1H), 3.07 - 3.06(m, 1H). LCMS RT = 0.674분, m/z = 350.1[M+H]+.
실시예 115 및 실시예 116
( 5S,7S )-7- 플루오로 -2-( 메톡시메틸설핀일 )-5-페닐-6,7- 다이하이드로 -5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸 및 ( 5S,7S )-7- 플루오로 -2-( 메톡시메틸설폰일 )-5-페닐-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸
Figure pct00180
(5S,7S)-7-플루오로-2-(메톡시메틸설핀일)-5-페닐-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸 및 (5S,7S)-7-플루오로-2-(메톡시메틸설폰일)-5-페닐-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸을 방법 26에 따라, (5S,7S)-7-플루오로-5-페닐-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸-2-티올 및 클로로(메톡시)메탄으로부터 출발하여 제조하였다.
(5S,7S)-7-플루오로-2-(메톡시메틸설핀일)-5-페닐-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸을 RP-HPLC(물 중 아세토니트릴 40 내지 50%/0.05% 암모니아 하이드록사이드)로 정제하여 황색 오일(49.4 mg, 44%)로서 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 7.48 - 7.40(m, 3H), 7.27 - 7.22(m, 2H), 6.16 - 5.96(m, 1H), 5.57 - 5.51(m, 1H), 5.01 - 4.85(m, 2H), 3.70 - 3.68(m, 3H), 3.69 - 3.55(m, 1H), 3.03 - 2.82(m, 1H). LC-MS RT = 0.761분, m/z =295.9[M+H]+.
(5S,7S)-7-플루오로-2-(메톡시메틸설폰일)-5-페닐-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸을 RP-HPLC(물 중 아세토니트릴 30 내지 65%/0.05% 암모니아 하이드록사이드)로 정제하여 황색 오일(22.6 mg, 20%)로서 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 7.52 - 7.40(m, 3H), 7.27 - 7.19(m, 2H), 6.15 - 5.99(m, 1H), 5.58 - 5.55(m, 1H), 4.86 - 4.77(m, 2H), 3.79 - 3.61(m, 4H), 3.06 - 2.94(m, 1H). LC-MS RT = 1.580분, m/z = 312.1[M+H]+.
실시예 117: 방법 43
Figure pct00181
( 5S,7S )-2-((2,2- 다이플루오로사이클로프로필 ) 설핀일 )-7- 플루오로 -5-페닐-6,7- 다이하이드로 -5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸
다이클로로메탄(6 mL) 중 (5S,7S)-2-(2,2-다이플루오로사이클로프로필)설판일-7-플루오로-5-페닐-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸(50 mg, 0.16 mmol)(실시예 16과 유사하게 제조됨) 및 3-클로로퍼옥시벤조산(85%, 49 mg, 0.24 mmol)의 혼합물을 25℃에서 16시간 동안 교반하고 포화 수성 나트륨 바이카보네이트(20 mL)를 첨가하여 급냉각하였다. 혼합물을 다이클로로메탄(3 x 20 mL)으로 추출하였다. 합친 유기 층을 염수(20 mL)로 세척하고 나트륨 설페이트로 건조시키고 감압하에 농축하였다. 잔사를 RP-HPLC(물 중 아세토니트릴 40 내지 50%/0.05% 암모니아 하이드록사이드)로 정제하여 (5S,7S)-2-(2,2-다이플루오로사이클로프로필)설핀일-7-플루오로-5-페닐-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸(2mg, 3%)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ 7.50 - 7.38(m, 3H), 7.29 - 7.25(m, 2H), 6.21 - 6.19(m, 0.5H), 6.07 - 6.04(m, 0.5H), 5.69 - 5.65(m, 1H), 3.87 - 3.72(m, 2H), 2.90 - 2.82(m, 1H), 2.45 - 2.37(m, 1H), 2.25 - 2.10(m, 1H). LC-MS RT = 1.571 & 1.619분, m/z = 328.1[M+H]+.
실시예 118, 실시예 119 및 실시예 120
( 5S,7S )-2-((2,2- 다이플루오로사이클로프로필 ) 설폰일 )-7- 플루오로 -5-페닐-6,7- 다이하이드로 -5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸 및 (5S,7S)-2-(((S)-2,2-다이플루오로사이클로프로필)설폰일)-7-플루오로-5-페닐-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸 및 (5S,7S)-2-(((R)-2,2-다이플루오로사이클로프로필)설폰일)-7-플루오로-5-페닐-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸
Figure pct00182
(5S,7S)-2-((2,2-다이플루오로사이클로프로필)설폰일)-7-플루오로-5-페닐-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸을 방법 28에 따라, (5S,7S)-7-플루오로-5-페닐-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸-2-티올로부터 출발하여 제조하였다. 최종 화합물을 RP-HPLC(물 중 아세토니트릴 40 내지 50%/0.05% 암모니아 하이드록사이드)로 정제하여 (5S,7S)-2-(2,2-다이플루오로사이클로프로필)설폰일-7-플루오로-5-페닐-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸(2 mg, 3%)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ 7.50 - 7.39(m, 3H), 7.29 - 7.25(m, 2H), 6.22 - 6.06(m, 1H), 5.75 - 5.66(m, 1H), 3.90 - 3.22(m, 2H), 2.91 - 2.84(m, 1H), 2.50 - 2.40(m, 1H), 2.38 - 2.25(m, 1H). LC-MS RT = 1.727 & 1.782분, m/z = 344.1[M+H]+.
라세미 물질의 회분을 키랄 SFC로 정제하여 추가로 분리하였다.
(5S,7S)-2-(((S)-2,2-다이플루오로사이클로프로필)설폰일)-7-플루오로-5-페닐-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸(피크 1, 체류시간 = 3.214분)(117 mg, 28%)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ 7.44 - 7.37(m, 3H), 7.29 - 7.27(m, 2H), 6.22 - 6.06(m, 1H), 5.71 - 5.66(m, 1H), 3.89 - 3.76(m, 2H), 2.91 - 2.83(m, 1H), 2.42 - 2.38(m, 1H), 2.29 - 2.25(m, 1H). LC-MS RT = 1.771분, m/z = 344.0[M+H]+.
(5S,7S)-2-(((R)-2,2-다이플루오로사이클로프로필)설폰일)-7-플루오로-5-페닐-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸(피크 2, 체류시간 = 4.159분)(139 mg, 35%)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ 7.45 - 7.38(m, 3H), 7.30 - 7.27(m, 2H), 6.22 - 6.06(m, 1H), 5.71 - 5.67(m, 1H), 3.88 - 3.74(m, 2H), 2.90 - 2.82(m, 1H), 2.42 - 2.38(m, 1H), 2.30 - 2.26(m, 1H). LC-MS RT = 1.770분, m/z = 344.1[M+H]+.
SFC 조건: 컬럼: 키랄팩 AD-3, 이동상: A: CO2 B: 에탄올(0.05% DEA), 구배: 5%로부터 40%로의 B로 5.5분 동안 및 40%로 3분 동안 유지 후, 5%의 B로 1.5분 동안; 유동 속도: 2.5 mL/분; 컬럼 온도: 40℃.
실시예 119 및 실시예 124: 방법 28
( 5S,7S )-7- 플루오로 -5-(2- 플루오로페닐 )-2-[(1S)-2,2- 다이플루오로사이클로프로필 ]설폰일-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸 및 (5S,7S)-7-플루오로-5-(2-플루오로페닐)-2-[(1R)-2,2-다이플루오로사이클로프로필]설폰일-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸
Figure pct00183
단계 1: 비닐 4- 메틸벤젠설포네이트
테트라하이드로퓨란(110 mL) 중 n-부틸리튬(헥산 중 2.5 M, 40.0 mL, 100.0 mmol)의 용액을 35℃에서 4시간 동안 질소 대기하에 교반한 후, -78℃로 냉각하였다. 테트라하이드로퓨란(40 mL) 중 p-톨루엔설폰일 클로라이드(15.3 g, 80.3 mmol)의 용액을 30분에 걸쳐 적가하였다. 생성된 혼합물을 -78℃에서 1시간 동안 교반하고 25℃에서 1시간 동안 교반한 후, 물(250 mL)에 부었다. 용액을 에틸 아세테이트(2 x 100 mL)를 첨가하여 추출하였다. 합친 유기 층을 염수(100 mL)로 세척하고 나트륨 설페이트로 건조시킨 후 농축하였다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피(실리카겔, 100 내지 200 메시, 석유 에터 중 0 내지 10% 에틸 아세테이트)로 정제하여 비닐 4-메틸벤젠설포네이트(12.0 g, 75%)를 무색 오일로서 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 7.87 - 7.73(m, 2H), 7.50 - 7.29(m, 2H), 6.65 - 6.51(m, 1H), 4.92 - 4.80(m, 1H), 4.74 - 4.51(m, 1H), 2.51 - 2.36(m, 3H).
단계 2: 2 ,2- 다이플루오로사이클로프로필 4- 메틸벤젠설포네이트
o-자일렌(10 mL) 중 비닐 4-메틸벤젠설포네이트(10.0 g, 50 mmol) 및 나트륨 플루오라이드(0.21 g, 5.05 mmol)의 용액에 트라이메틸실릴 2,2-다이플루오로-2-(플루오로설폰일)아세테이트(59.64 mL, 303 mmol)를 120℃에서 적가하였다. 생성된 혼합물을 120℃에서 2시간 동안 교반하고 감압하에 농축하였다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피(실리카겔, 100 내지 200 메시, 석유 에터 중 0 내지 10% 에틸 아세테이트)로 정제하여 (2,2-다이플루오로사이클로프로필)4-메틸벤젠설포네이트(8.0 g, 64%)를 연황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 7.82 - 7.80(m, 2H), 7.37 - 7.24(m, 2H), 4.25 - 4.19(m, 1H), 2.46(s, 3H), 1.70 - 1.53(m, 2H).
Figure pct00184
단계 3: ( 5S,7S )-2-(2,2- 다이플루오로사이클로프로필 ) 설판일 -7- 플루오로 -5-(2-플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸
N,N-다이메틸포름아미드(50 mL) 중 (5S,7S)-7-플루오로-5-(2-플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸-2-티올(170 mg, 0.67 mmol) 및 세슘 카보네이트(656 mg, 2.01 mmol)의 혼합물에 (2,2-다이플루오로사이클로프로필)4-메틸벤젠설포네이트(833 mg, 3.36 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 50℃에서 16시간 동안 교반하고 물(50 mL)을 첨가하여 급냉각하였다. 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트(2 x 100 mL)를 첨가하여 추출하였다. 합친 유기 층을 나트륨 설페이트로 건조시키고 감압하에 농축하였다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피(실리카겔, 100 내지 200 메시, 석유 에터 중 0 내지 5% 에틸 아세테이트)로 정제하여 (5S,7S)-2-(2,2-다이플루오로사이클로프로필)설판일-7-플루오로-5-(2-플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸(170 mg, 77%)을 황색 오일로서 수득하였다. LC-MS RT = 0.734분, m/z = 330.1[M+H]+.
Figure pct00185
단계 4: ( 5S,7S )-7- 플루오로 -5-(2- 플루오로페닐 )-2-[(1S)-2,2- 다이플루오로사이클로프로필 ]설폰일-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸 및 (5S,7S)-7-플루오로-5-(2-플루오로페닐)-2-[(1R)-2,2-다이플루오로사이클로프로필]설폰일-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸
아세토니트릴(10 mL)/물(10 mL)/에틸 아세테이트(10 mL) 중 루테늄(III) 클로라이드(10 mg, 0.05 mmol), 나트륨 퍼요오데이트(441 mg, 2.06 mmol) 및 (5S,7S)-2-(2,2-다이플루오로사이클로프로필)설판일-7-플루오로-5-(2-플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸(170 mg, 0.52 mmol)의 혼합물을 30℃에서 16시간 동안 교반하고 에틸 아세테이트(2 x 50 mL)로 추출하였다. 합친 유기 층을 염수(50 mL)로 세척하고, 나트륨 설페이트로 건조시키고 감압하에 농축하였다. 잔사를 RP-HPLC(물 중 아세토니트릴 40 내지 70%/0.05% 암모니아 하이드록사이드)로 정제하여 (5S,7S)-2-(2,2-다이플루오로사이클로프로필)설폰일-7-플루오로-5-(2-플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸(80 mg, 43%)을 백색 고체로서 수득하였다. 라세미 혼합물을 키랄 SFC로 추가로 분리하여 하기를 임의로 수득하였다:
(5S,7S)-7-플루오로-5-(2-플루오로페닐)-2-[(1S)-2,2-다이플루오로사이클로프로필]설폰일-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸(피크 1, 체류시간 = 2.766분)(5 mg, 6%)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ 7.50 - 7.41(m, 1H), 7.27 - 7.11(m, 3H), 6.26 - 6.06(m, 1H), 5.96 - 5.87(m, 1H), 3.92 - 3.74(m, 2H), 2.96 - 2.80(m, 1H), 2.46 - 2.41(m, 1H), 2.30 - 2.27(m, 1H). LC-MS RT = 1.010분, m/z = 362.1[M+H]+.
(5S,7S)-7-플루오로-5-(2-플루오로페닐)-2-[(1R)-2,2-다이플루오로사이클로프로필]설폰일-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸(피크 2, 체류시간 = 3.151분)(11 mg, 13%)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ 7.50 - 7.41(m, 1H), 7.26 - 7.10(m, 3H), 6.26 - 6.06(m, 1H), 5.95 - 5.88(m, 1H), 3.95 - 3.72(m, 2H), 2.99 - 2.77(m, 1H), 2.49 - 2.36(m, 1H), 2.34 - 2.22(m, 1H). LC-MS RT = 1.009분, m/z = 362.1[M+H]+.
SFC 조건: 컬럼: 키랄팩 AD-3 150Х4.6 mm I.D., 3 μm; 이동상: A: CO2 B: 메탄올(0.05% DEA); 구배: 5.5분내에 5%로부터 40%로의 B, 이어서 5%의 B로 1.5분 동안; 유동 속도: 2.5 mL/분; 컬럼 온도: 40℃.
실시예 120 및 실시예 125
( 5S,7S )-5-(2- 클로로페닐 )-7- 플루오로 -2-[(1S)-2,2- 다이플루오로사이클로프로필 ] 설폰일 -6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸 및 (5S,7S)-5-(2-클로로페닐)-7-플루오로-2-[(1R)-2,2-다이플루오로사이클로프로필]설폰일-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸
Figure pct00186
(5S,7S)-5-(2-클로로페닐)-7-플루오로-2-[(1S)-2,2-다이플루오로사이클로프로필]설폰일-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸 및 (5S,7S)-5-(2-클로로페닐)-7-플루오로-2-[(1R)-2,2-다이플루오로사이클로프로필]설폰일-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸을 방법 28에 따라, (5S,7S)-5-(2-클로로페닐)-7-플루오로-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸-2-티올로부터 출발하여 제조하였다. 최종 화합물을 먼저 RP-HPLC(물 중 아세토니트릴 15 내지 45%/0.05% 암모니아 하이드록사이드)로 정제한 후, 키랄 SFC로 정제하였다.
(5S,7S)-5-(2-클로로페닐)-7-플루오로-2-[(1S)-2,2-다이플루오로사이클로프로필]설폰일-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸(피크 1, 체류시간 = 3.228분)(27 mg, 32%)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 7.48(d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.38 - 7.28(m, 2H), 6.79 - 6.71(m, 1H), 6.16 - 6.10(m, 0.5H), 6.08 - 6.01(m, 1H), 6.00 - 5.96(m, 0.5H), 3.80 - 3.68(m, 1H), 3.58 - 3.47(m, 1H), 2.98 - 2.87(m, 1H), 2.65 - 2.57(m, 1H), 2.22 - 2.14(m, 1H). LC-MS RT = 1.061분, m/z = 378.1[M+H]+.
(5S,7S)-5-(2-클로로페닐)-7-플루오로-2-[(1R)-2,2-다이플루오로사이클로프로필]설폰일-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸(피크 2, 체류시간 = 3.615분)(26 mg, 31%)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 7.47(d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.38 - 7.28(m, 2H), 6.75(d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.13(d, J = 6.8 Hz, 0.5H), 6.07 - 6.01(m, 1H), 5.99(d, J = 7.2 Hz, 0.5H), 3.84 - 3.67(m, 1H), 3.56 - 3.45(m, 1H), 3.00 - 2.85(m, 1H), 2.69 - 2.49(m, 1H), 2.23 - 2.09(m, 1H). LC-MS RT = 1.062분, m/z = 378.1[M+H]+.
SFC 조건: 컬럼: 키랄팩 AD-3 150Х4.6 mm I.D., 3 μm; 이동상: A: CO2 B: 메탄올(0.05% DEA); 구배: 5.5분내에 5%로부터 40%로의 B, 이어서 5%의 B로 1.5분 동안; 유동 속도: 2.5 mL/분; 컬럼 온도: 40℃.
실시예 121, 실시예 128 및 실시예 129
( 5S,7S )-2-(2,2- 다이플루오로사이클로프로필 ) 설폰일 -5-(2,3- 다이플루오로페닐 )-7-플루오로-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸 및 (5S,7S)-5-(2,3-다이플루오로페닐)-7-플루오로-2-[(1S)-2,2-다이플루오로사이클로프로필]설폰일-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸 및 (5S,7S)-5-(2,3-다이플루오로페닐)-7-플루오로-2-[(1R)-2,2-다이플루오로사이클로프로필]설폰일-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸
Figure pct00187
(5S,7S)-2-(2,2-다이플루오로사이클로프로필)설폰일-5-(2,3-다이플루오로페닐)-7-플루오로-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸 방법 26에 따라, (5S,7S)-5-(2,3-다이플루오로페닐)-7-플루오로-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸-2-티올로부터 출발하여 제조하였다. 최종 화합물을 RP-HPLC(물 중 아세토니트릴 40 내지 70%/0.05% 암모니아 하이드록사이드)로 정제하여 (5S,7S)-2-(2,2-다이플루오로사이클로프로필) 설폰일-5-(2,3-다이플루오로페닐)-7-플루오로-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸(72.4 mg, 44%)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 7.27 - 7.22(m, 1H), 7.15 - 7.10(m, 1H), 6.77 - 6.70(m, 1H), 6.16 - 6.00(m, 1H), 5.95 - 5.85(m, 1H), 3.80 - 3.68(m, 1H), 3.52 - 3.47(m, 1H), 3.05 - 2.92(m, 1H), 2.70 - 2.52(m, 1H), 2.20 - 2.10(m, 1H). LC-MS RT = 1.823분, m/z = 380.0[M+H]+.
라세미 물질을 키랄 SFC로 추가로 분리하여로 정제하였다.
(5S,7S)-5-(2,3-다이플루오로페닐)-7-플루오로-2-[(1S)-2,2-다이플루오로사이클로프로필]설폰일-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸(피크 1, 체류시간 = 2.263분)(26.6 mg, 38%)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 7.27 - 7.22(m, 1H), 7.20 - 7.10(m, 1H), 6.77 - 6.72(m, 1H), 6.16 - 6.00(m, 1H), 5.95 - 5.85(m, 1H), 3.83 - 3.73(m, 1H), 3.55 - 3.46(m, 1H), 3.03 - 2.95(m, 1H), 2.59 - 2.54(m, 1H), 2.16 - 2.12(m, 1H). LC-MS RT = 1.830분, m/z = 380.0[M+H]+.
(5S,7S)-5-(2,3-다이플루오로페닐)-7-플루오로-2-[(1R)-2,2-다이플루오로사이클로프로필]설폰일-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸(피크 2, 체류시간 = 2.606분))(26 mg, 37% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 7.27 - 7.22(m, 1H), 7.20 - 7.08(m, 1H), 6.77 - 6.72(m, 1H), 6.16 - 6.00(m, 1H), 5.98 - 5.85(m, 1H), 3.80 - 3.72(m, 1H), 3.52 - 3.44(m, 1H), 3.05 - 2.88(m, 1H), 2.75 - 2.55(m, 1H), 2.17 - 2.13(m, 1H). LC-MS RT = 1.826분, m/z = 380.0[M+H]+.
SFC 조건 컬럼: 키랄팩 AS(150 mm x 4.6 mm, 3 μm), 이동상: A: CO2 B: 에탄올(0.05% DEA),구배: 5%로부터 40%로의 B로 5분 동안 및 40%로 2.5분 동안 유지한 후, 2.5분 동안 5%의 B, 유동 속도: 2.5 mL/분; 컬럼 온도: 35℃.
실시예 122, 실시예 126 및 실시예 127
( 5S,7S )-2-(2,2- 다이플루오로사이클로프로필 ) 설폰일 -5-(2,5- 다이플루오로페닐 )-7-플루오로-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸 및 (5S,7S)-5-(2,5-다이플루오로페닐)-7-플루오로-2-[(1S)-2,2-다이플루오로사이클로프로필]설폰일-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸 및 (5S,7S)-5-(2,5-다이플루오로페닐)-7-플루오로-2-[(1R)-2,2-다이플루오로사이클로프로필]설폰일-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸
Figure pct00188
(5S,7S)-2-(2,2-다이플루오로사이클로프로필)설폰일-5-(2,5-다이플루오로페닐)-7-플루오로-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸을 방법 28에 따라, (5S,7S)-5-(2,5-다이플루오로페닐)-7-플루오로-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸-2-티올로부터 출발하여 제조하였다. 최종 화합물을 RP-HPLC(물 중 아세토니트릴 40 내지 70%/0.05% 암모니아 하이드록사이드)로 정제하여 (5S,7S)-2-(2,2-다이플루오로사이클로프로필) 설폰일-5-(2,5-다이플루오로페닐)-7-플루오로-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸(12 mg, 22%)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 7.18 - 7.09(m, 2H), 6.75 - 6.68(m, 1H), 6.15 - 5.99(m, 1H), 5.90 - 5.85(m, 1H), 3.79 - 3.68(m, 1H), 3.53 - 3.47(m, 1H), 3.03 - 2.92(m, 1H), 2.65 - 2.55(m, 1H), 2.25 - 2.15(m, 1H). LC-MS RT = 1.024분, m/z = 380.1[M+H]+.
또다른 회분의 라세미 물질을 키랄 SFC로 추가로 분리하여로 정제하였다.
(5S,7S)-5-(2,5-다이플루오로페닐)-7-플루오로-2-[(1S)-2,2-다이플루오로사이클로프로필]설폰일-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸(피크 1, 체류시간 = 2.668분)(5 mg, 10%)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 7.20 - 7.05(m, 2H), 6.75 - 6.68(m, 1H), 6.16 - 6.00(m, 1H), 5.95 - 5.85(m, 1H), 3.80 - 3.68(m, 1H), 3.60 - 3.47(m, 1H), 3.03 - 2.98(m, 1H), 2.70 - 2.52(m, 1H), 2.20 - 2.15(m, 1H). LCMS RT = 1.808분, m/z = 380.0[M+H]+.
(5S,7S)-2-[(1R)-2,2-다이플루오로사이클로프로필]설폰일-5-(2,5-다이플루오로페닐)-7-플루오로-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸(피크 2, 체류시간 = 2.945분)(4.9 mg, 10%)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 7.20 - 7.05(m, 2H), 6.75 - 6.68(m, 1H), 6.16 - 5.95(m, 1H), 5.90 - 5.80(m, 1H), 3.82 - 3.65(m, 1H), 3.62 - 3.40(m, 1H), 3.07 - 2.92(m, 1H), 2.62 - 2.55(m, 1H), 2.20 - 2.12(m, 1H). LCMS RT = 1.808분, m/z = 380.1[M+H]+.
SFC 조건: 컬럼: 키랄팩 AD-3 150Х4.6 mm I.D., 3 μm 이동상: A: CO2 B: 에탄올(0.05% DEA), 구배: 5%로부터 40%로의 B로 5분 동안 및 40%로 2.5분 동안 유지한 후, 5%의 B로 2.5분 동안; 유동 속도: 2.5 mL/분; 컬럼 온도: 35℃.
실시예 123
( 5S,7S )-2-(2,2- 다이플루오로사이클로프로필 ) 설폰일 -5-(2,6- 다이플루오로페닐 )-7-플루오로-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸
Figure pct00189
(5S,7S)-2-(2,2-다이플루오로사이클로프로필)설폰일-5-(2,6-다이플루오로페닐)-7-플루오로-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸을 방법 28에 따라, (5S,7S)-5-(2,6-다이플루오로페닐)-7-플루오로-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸-2-티올로부터 출발하여 제조하였다. 최종 화합물을 RP-HPLC(물 중 아세토니트릴 36 내지 66%/0.05% 암모니아 하이드록사이드)로 정제하여 (5S,7S)-2-(2,2-다이플루오로사이클로프로필)설폰일-5-(2,6-다이플루오로페닐)-7-플루오로-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸(19 mg, 25%)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 7.44 - 7.38(m, 1H), 6.99 - 6.94(m, 2H), 6.20 - 6.03(m, 1H), 5.91 - 5.87(m, 1H), 3.84 - 3.76(m, 1H), 3.49 - 3.43(m, 1H), 3.15 - 3.00(m, 1H), 2.70 - 2.53(m, 1H), 2.14 - 2.08(m, 1H). LCMS RT = 1.004분, m/z = 380.1[M+H]+.
실시예 132: 방법 29
( 5S,7S )-7- 플루오로 -5-페닐-2-( 트라이플루오로메틸설핀일 )-6,7- 다이하이드로 -5H- 피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸
Figure pct00190
(5S,7S)-7-플루오로-5-페닐-2-(트라이플루오로메틸설폰일)-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸을 방법 29에 따라, (5S,7S)-7-플루오로-5-페닐-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸-2-티올로부터 출발하여 제조하였다. 클로로포름(6 mL) 중 (5S,7S)-7-플루오로-5-페닐-2-(트라이플루오로메틸설판일)-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸(65 mg, 0.21 mmol)의 용액에 3-클로로퍼옥시벤조산(85%, 131 mg, 0.64 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 60℃에서 16시간 동안 교반하고 포화 수성 나트륨 티오설페이트(15 mL)를 첨가하여 급냉각하였다. 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트(3 x 15 mL)로 추출하였다. 합친 유기 층을 나트륨 설페이트로 건조시키고 감압하에 농축하였다. 잔사를 RP-HPLC(물 중 아세토니트릴 40 내지 70%/0.05% 암모니아 하이드록사이드)로 정제하여 (5S,7S)-7-플루오로-5-페닐-2-(트라이플루오로메틸설핀일)-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸(24.8 mg, 36%)을 황색 오일로서 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 7.44 - 7.40(m, 3H), 7.27 - 7.24(m, 2H), 6.17 - 6.13(m, 0.5H), 6.03 - 6.00(m, 0.5H), 5.58 - 5.55(m, 1H), 3.75 - 3.65(m, 1H), 3.07 - 2.96(m, 1H). LCMS RT = 0.862분, m/z = 319.9[M+H]+.
실시예 135
( 5S,7S )-7- 플루오로 -5-(3- 플루오로페닐 )-2-( 트라이플루오로메틸설폰일 )-6,7- 다이하이드로 -5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸
Figure pct00191
단계 1: ( 5S,7S )-7- 플루오로 -5-(3- 플루오로페닐 )-2-( 트라이플루오로메틸설판일 )-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸
Figure pct00192
다이클로로메탄(2 mL) 중 3,3-다이메틸-1-(트라이플루오로메틸)-1,2-벤즈요오독솔(72 mg, 0.22 mmol)의 용액에 (5S,7S)-7-플루오로-5-(3-플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸-2-티올(50 mg, 0.20 mmol)을 -78℃에서 첨가하였다. 혼합물을 78℃에서 3.5시간 동안 교반하고 감압하에 농축하였다. 잔사를 정제 TLC(석유 에터 중 30% 에틸 아세테이트)로 정제하여 (5S,7S)-7-플루오로-5-(3-플루오로페닐)-2-(트라이플루오로메틸설판일)-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸(40 mg, 63%)을 무색 오일로서 수득하였다. LCMS RT = 0.761분, m/z = 322.1[M+H]+.
Figure pct00193
단계 2: ( 5S,7S )-7- 플루오로 -5-(3- 플루오로페닐 )-2-( 트라이플루오로메틸설폰일 )-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸
아세토니트릴(1 mL), 물(1 mL) 및 에틸 아세테이트(1 mL) 중 루테늄(III) 클로라이드(2 mg, 0.01 mmol), 나트륨 퍼요오데이트(80 mg, 0.37 mmol) 및 (5S,7S)-7-플루오로-5-(3-플루오로페닐)-2-(트라이플루오로메틸설판일)-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸(30 mg, 0.09 mmol)의 혼합물을 30℃에서 20분 동안 교반하고 여과하였다. 여과물을 물(10 mL)로 희석하고 에틸 아세테이트(3 x 10 mL)로 추출하였다. 합친 유기 층을 나트륨 설페이트로 건조시키고 감압하에 농축하였다. 잔사를 정제 TLC(석유 에터 중 30% 에틸 아세테이트, Rf = 0.4)로 정제하여 (5S,7S)-7-플루오로-5-(3-플루오로페닐)-2-(트라이플루오로메틸설폰일)-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸(18 mg, 50%)을 흐린 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ 7.48 - 7.44(m, 1H), 7.17 - 7.06(m, 3H), 6.26 - 6.10(m, 1H), 5.79 - 5.76(m, 1H), 3.86 - 3.75(m, 1H), 2.96 - 2.85(m, 1H). LCMS RT = 1.135분, m/z = 354.1[M+H]+.
실시예 133
( 5S,7S )-7- 플루오로 -5-(2- 플루오로페닐 )-2-( 트라이플루오로메틸설폰일 )-6,7- 다이하이드로 -5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸
Figure pct00194
(5S,7S)-7-플루오로-5-(2-플루오로페닐)-2-(트라이플루오로메틸설폰일)-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸을 방법 29에 따라, (5S,7S)-7-플루오로-5-(2-플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸-2-티올로부터 출발하여 제조하였다. 최종 화합물을 RP-HPLC(물 중 아세토니트릴 47 내지 77%/0.05% 암모니아 하이드록사이드)로 정제하여 (5S,7S)-7-플루오로-5-(2-플루오로페닐)-2-(트라이플루오로메틸설폰일)-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸(37 mg, 41%)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 7.45 - 7.41(m, 1H), 7.21 - 7.14(m, 2H), 6.99 - 6.95(m, 1H), 6.18(d, J = 7.2 Hz, 0.5H), 6.05(d, J = 7.2 Hz, 0.5H), 5.96 - 5.93(m, 1H), 3.84 - 3.70(m, 1H), 3.08 - 2.92(m, 1H). LC-MS RT = 0.929분, m/z = 353.8[M+H]+.
실시예 134
( 5S,7S )-5-(2- 클로로페닐 )-7- 플루오로 -2-( 트라이플루오로메틸설폰일 )-6,7- 다이하이드로 -5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸
Figure pct00195
(5S,7S)-5-(2-클로로페닐)-7-플루오로-2-(트라이플루오로메틸설폰일)-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸을 방법 29에 따라, (5S,7S)-5-(2-클로로페닐)-7-플루오로-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸-2-티올로부터 출발하여 제조하였다. 최종 화합물을 RP-HPLC(물 중 아세토니트릴 50 내지 80%/0.05% 암모니아 하이드록사이드)로 정제하여 (5S,7S)-5-(2-클로로페닐)-7-플루오로-2-(트라이플루오로메틸설폰일)-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸(98 mg, 74%)을 황색 오일로서 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 7.49(d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.40 - 7.27(m, 2H), 6.70(d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.17(d, J = 7.2 Hz, 0.5H), 6.13 - 6.07(m, 1H), 6.02(d, J = 5.2 Hz, 0.5H), 3.87 - 3.71(m, 1H), 3.03 - 2.92(m, 1H). LC-MS RT = 0.900분, m/z = 370.0[M+H]+.
실시예 136
( 5S,7S )-5-(2,3- 다이플루오로페닐 )-7- 플루오로 -2-( 트라이플루오로메틸설폰일 )-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸
Figure pct00196
(5S,7S)-5-(2,3-다이플루오로페닐)-7-플루오로-2-(트라이플루오로메틸설폰일)-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸을 방법 29에 따라, (5S,7S)-5-(2,3-다이플루오로페닐)-7-플루오로-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸-2-티올로부터 출발하여 제조하였다. 최종 화합물을 RP-HPLC(물 중 아세토니트릴 40 내지 70%/0.05% 암모니아 하이드록사이드)로 정제하여 (5S,7S)-5-(2,3-다이플루오로페닐)-7-플루오로-2-(트라이플루오로메틸설폰일)-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸(48 mg, 43%)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 7.27 - 7.22(m, 1H), 7.20 - 7.14(m, 1H), 6.74 - 6.70(m, 1H), 6.20 - 6.04(m, 1H), 5.96 - 5.94(m, 1H), 3.86 - 3.72(m, 1H), 3.09 - 2.98(m, 1H). LC-MS RT = 2.022분, m/z = 372.0[M+H]+.
실시예 137
( 5S,7S )-7- 플루오로 -5-페닐-2-( 트라이플루오로메틸설폰일 )-6,7- 다이하이드로 -5H- 피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸
Figure pct00197
(5S,7S)-7-플루오로-5-페닐-2-(트라이플루오로메틸설폰일)-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸을 방법 29에 따라, (5S,7S)-7-플루오로-5-페닐-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸-2-티올로부터 출발하여 제조하였다. 최종 화합물을 RP-HPLC(물 중 아세토니트릴 43 내지 63%/0.05% 암모늄 바이카보네이트)로 정제하여 (5S,7S)-7-플루오로-5-페닐-2-(트라이플루오로메틸설폰일)-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸(20 mg, 28%)을 황색 오일로서 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 7.44 - 7.42(m, 3H), 7.27 - 7.24(m, 2H), 6.19 - 6.05(m, 1H), 5.64 - 5.60(m, 1H), 3.79 - 3.65(m, 1H), 3.12 - 3.01(m, 1H). LCMS RT = 1.123분, m/z = 336.1[M+H]+.
실시예 138
( 5S,7S )-5-(2,5- 다이플루오로페닐 )-7- 플루오로 -2-( 트라이플루오로메틸설폰일 )-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸
Figure pct00198
(5S,7S)-5-(2,5-다이플루오로페닐)-7-플루오로-2-(트라이플루오로메틸설폰일)-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸을 방법 29에 따라, (5S,7S)-5-(2,5-다이플루오로페닐)-7-플루오로-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸-2-티올로부터 출발하여 제조하였다. 최종 화합물을 RP-HPLC(물 중 아세토니트릴 50 내지 80%/0.05% 암모니아 하이드록사이드)로 정제하여 (5S,7S)-5-(2,5-다이플루오로페닐)-7-플루오로-2-(트라이플루오로메틸설폰일)-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸 (17 mg, 31%)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 7.17 - 7.12(m, 2H), 6.70 - 6.67(m, 1H), 6.19 - 6.03(m, 1H), 5.90 - 5.89(m, 1H), 3.84 - 3.70(m, 1H), 3.08 - 2.97(m, 1H). LC-MS RT = 1.134분, m/z = 372.1[M+H]+.
실시예 139
( 5S,7S )-5-(2,6- 다이플루오로페닐 )-7- 플루오로 -2-( 트라이플루오로메틸설폰일 )-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸
Figure pct00199
(5S,7S)-5-(2,6-다이플루오로페닐)-7-플루오로-2-(트라이플루오로메틸설폰일)-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸을 방법 29에 따라, (5S,7S)-5-(2,6-다이플루오로페닐)-7-플루오로-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸-2-티올로부터 출발하여 제조하였다. 최종 화합물을 컬럼 크로마토그래피(실리카겔, 100 내지 200 메시, 석유 에터 중 0 내지 20% 에틸 아세테이트)로 정제하여 (5S,7S)-5-(2,6-다이플루오로페닐)-7-플루오로-2-(트라이플루오로메틸설폰일)-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸(15 mg, 28%)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ 7.55 - 7.51(m, 1H), 7.13 - 7.08(m, 2H), 6.29 - 6.13(m, 1H), 6.08 - 6.06(m, 1H), 3.95 - 3.83(m, 1H), 3.04 - 2.92(m, 1H). LCMS RT = 1.124분, m/z = 372.1[M+H]+
실시예 140
( 5R,7R )-5-(2,3- 다이플루오로페닐 )-7- 플루오로 -2-( 트라이플루오로메틸설폰일 )-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸
Figure pct00200
임의로 수득된 (5R,7R)-5-(2,3-다이플루오로페닐)-7-플루오로-2-(트라이플루오로메틸설폰일)-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸을 방법 29에 따라, (5R,7R)-5-(2,3-다이플루오로페닐)-7-플루오로-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸-2-티올로부터 출발하여 제조하였다. 최종 화합물을 RP-HPLC(물 중 아세토니트릴 50 내지 80%/0.05% 암모니아 하이드록사이드)로 정제하여 (5R,7R)-5-(2,3-다이플루오로페닐)-7-플루오로-2-(트라이플루오로메틸설폰일)-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸(60 mg, 32%)을 백색 고체로서 임의로 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 7.27 - 7.24(m, 1H), 7.23 - 7.14(m, 1H), 6.75 - 6.71(m, 1H), 6.21 - 6.05(m, 1H), 6.02 - 5.95(m, 1H), 3.88 - 3.75(m, 1H), 3.08 - 2.97(m, 1H). LC-MS RT = 2.031분, m/z = 372.0[M+H]+.
실시예 141 및 실시예 142: 방법 30
( 5S,7S )-7- 플루오로 -5-(3- 플루오로페닐 )-2-[( 1S,2S )-2- 플루오로사이클로프로필 ] 설폰일 -6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸 및 (5S,7S)-7-플루오로-5-(3-플루오로페닐)-2-[(1R,2R)-2-플루오로사이클로프로필]설폰일-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸
Figure pct00201
단계 1: 트랜스-2- 플루오로사이클로프로판카보닐 클로라이드
Figure pct00202
다이클로로메탄(227 mL) 중 트랜스-2-플루오로사이클로프로판카복시산(25.0 g, 240 mmol) 및 N,N-다이메틸포름아미드(1.8 g, 24 mmol)의 혼합물에 옥살릴 클로라이드(30.5 mL, 360 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 20℃에서 16시간 동안 교반하고 감압하에 농축하여 미정제 트랜스-2-플루오로사이클로프로판카보닐 클로라이드(29.4 g, 99%)를 수득하였다.
Figure pct00203
단계 2: 2 -[트랜스-2- 플루오로사이클로프로필 ] 설판일피리딘
다이클로로메탄(454 mL) 중 트랜스-2-플루오로사이클로프로판카보닐 클로라이드(29.4 g, 240.2 mol)의 냉각된(0℃) 용액에 4-다이메틸아미노피리딘(2.9 g, 24 mmol) 및 나트륨 1-옥시도피리딘-2-티온(53.7 g, 360 mmol)을 암실에서 분할로 첨가하였다. 첨가 후, 혼합물을 2시간 동안 교반하고 물(200 mL)을 첨가하여 급냉각하였다. 분리된 유기 층을 셀라이트의 짧은 패드를 통해 여과하고 다이클로로메탄(2 x 100 mL)으로 세척하였다. 합친 유기 층을 감압하에 (가열 없이) 농축하였다. 잔사를 에틸 아세테이트(300 mL) 중에 용해시키고 바턴(Barton) 에스터가 소모될 때까지 600W 할로겐 램프로 조사하였다. 이어서, 미정제물을 추가 정제 없이 후속 단계에 바로 사용하였다.
Figure pct00204
단계 3: 2 -[트랜스-2- 플루오로사이클로프로필 ] 설폰일피리딘
에틸 아세테이트(300 mL) 및 물(300 mL) 중 미정제 2-[트랜스-2-플루오로사이클로프로필]설판일피리딘의 냉각된(0℃) 혼합물에 루테늄(III) 클로라이드(249 mg, 1.2 mmol) 및 나트륨 퍼요오데이트(205.3 g, 959.7 mmol)를 첨가하였다. 반응 생성물을 16시간 동안 20℃에서 교반하고 에틸 아세테이트(3 x 100 mL)로 추출하였다. 합친 유기 층을 염수(200 mL)로 세척하고, 마그네슘 설페이트로 건조시키고 감압하에 농축하였다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피(실리카겔, 100 내지 200 메시, 석유 에터 중 0 내지 30% 에틸 아세테이트)로 정제하여 2-[트랜스-2-플루오로사이클로프로필]설폰일피리딘(13.5 g, 28%)을 무색 오일로서 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 8.85 - 8.84(m, 1H), 8.21 - 8.17(m, 1H), 8.08 - 8.06(m, 1H), 7.81 - 7.80(m, 1H), 5.30 - 5.27(m, 0.5H), 5.13 - 5.12(m, 0.5H), 3.68 - 3.63(m, 1H), 1.94 - 1.87(m, 1H), 1.64 - 1.59(m, 1H).
Figure pct00205
단계 4: 나트륨 트랜스-2-플루오로사이클로프로판설피네이트
테트라하이드로퓨란(150 mL) 중 2-[트랜스-2-플루오로사이클로프로필]설폰일피리딘(7.5 g, 37.3 mmol)의 혼합물에 나트륨 에탄티올레이트(3.8 g, 44.7 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 첨가 후, 혼합물을 18℃에서 16시간 동안 교반하고 감압하에 농축하였다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피(실리카겔, 100 내지 200 메시, 다이클로로메탄 중 0 내지 30% 메탄올)로 정제하여 나트륨 트랜스-2-플루오로사이클로프로판설피네이트(4.5 g, 83%)를 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 4.55 - 4.52(m, 0.5H), 4.38 - 4.36(m, 0.5H), 2.15 - 2.08(m, 1H), 1.02 - 0.89(m, 2H).
Figure pct00206
단계 5: ( 5S,7S )-7- 플루오로 -5-(3- 플루오로페닐 )-2-[( 1S,2S )-2- 플루오로사이클로프로필 ]설폰일-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸 및 (5S,7S)-7-플루오로-5-(3-플루오로페닐)-2-[(1R,2R)-2-플루오로사이클로프로필]설폰일-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸
다이메틸 설폭사이드(10 mL) 중 (5S,7S)-2-브로모-7-플루오로-5-(3-플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸(300 mg, 1.00 mmol), 나트륨 트랜스-2-플루오로사이클로프로판설피네이트(292 mg, 2.00 mmol), 구리(I) 트라이플루오로메탄설포네이트 벤젠 착물(100 mg, 0.20 mmol), 칼륨 요오다이드(83 mg, 0.50 mmol) 및 (1R,2R)-N1,N2-다이메틸-1,2-사이클로헥산다이아민(71 mg, 0.50 mmol)을 100℃에서 2시간 동안 마이크로파 조건하에 가열하였다. 냉각 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(2 x 50 mL)로 추출하였다. 합친 유기 층을 염수(50 mL)로 세척하고, 나트륨 설페이트로 건조시키고 감압하에 농축하였다. 잔사를 RP-HPLC(물 중 아세토니트릴 31 내지 61%/0.05% 암모니아 하이드록사이드)로 정제하여 (5S,7S)-7-플루오로-2-[트랜스-2-플루오로사이클로프로필]설폰일-5-(3-플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸(75 mg, 22%)을 백색 고체로서 수득하였다. 상기 트랜스 혼합물을 키랄 SFC로 추가로 분리하여로 정제하였다.
(5S,7S)-7-플루오로-2-[(1S,2S)-2-플루오로사이클로프로필]설폰일-5-(3-플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸(피크 1, 체류시간 = 4.035분)(6 mg, 7%)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 7.45 - 7.37(m, 1H), 7.15 - 7.09(m, 1H), 7.08 - 7.04(m, 1H), 7.02 - 6.95(m, 1H), 6.16 - 5.98(m, 1H), 5.58 - 5.51(m, 1H), 5.24 - 5.04(m, 1H), 3.77 - 3.62(m, 1H), 3.23 - 3.12(m, 1H), 3.08 - 2.95(m, 1H), 1.90 - 1.75(m, 2H). LC-MS RT = 0.974분, m/z = 344.1[M+H]+.
(5S,7S)-7-플루오로-2-[(1R,2R)-2-플루오로사이클로프로필]설폰일-5-(3-플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸(피크 2, 체류시간 = 4.600분)(15 mg, 20%)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 7.45 - 7.37(m, 1H), 7.15 - 7.09(m, 1H), 7.08 - 7.04(m, 1H), 7.02 - 6.96(m, 1H), 6.14 - 5.98(m, 1H), 5.59 - 5.49(m, 1H), 5.22 - 5.06(m, 1H), 3.80 - 3.64(m, 1H), 3.24 - 3.10(m, 1H), 3.08 - 2.94(m, 1H), 1.93 - 1.75(m, 2H). LC-MS RT = 0.974분, m/z = 344.1[M+H]+.
SFC 조건: 컬럼: 키랄팩 AY 150Х4.6 mm I.D., 3 μm, 이동상: A: CO2 B: 에탄올(0.05% DEA), 구배: 5%로부터 40%로의 B로 5분 동안 및 40%로 2.5분 동안 유지한 후, 2.5분 동안 5%의 B, 유동 속도: 2.5 mL/분; 컬럼 온도: 35℃.
실시예 126 및 실시예 127
( 5S,7S )-5-(3,4- 다이플루오로페닐 )-7- 플루오로 -2-[( 1S,2S )-2- 플루오로사이클로프로필 ]설폰일-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸 및 (5S,7S)-5-(3,4-다이플루오로페닐)-7-플루오로-2-[(1R,2R)-2-플루오로사이클로프로필]설폰일-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸
Figure pct00207
(5S,7S)-5-(3,4-다이플루오로페닐)-7-플루오로-2-[(1S,2S)-2-플루오로사이클로프로필]설폰일-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸 및 (5S,7S)-5-(3,4-다이플루오로페닐)-7-플루오로-2-[(1R,2R)-2-플루오로사이클로프로필]설폰일-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸을 방법 29에 따라, (5S,7S)-2-브로모-5-(3,4-다이플루오로페닐)-7-플루오로-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸로부터 출발하여 제조하였다. 최종 화합물을 키랄 SFC로 정제하여 하기를 임의로 수득하였다:
(5S,7S)-5-(3,4-다이플루오로페닐)-7-플루오로-2-[(1S,2S)-2-플루오로사이클로프로필]설폰일-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸(피크 1, 체류시간 = 3.495분)(15 mg, 5%)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 7.27 - 7.21(m, 1H), 7.20 - 7.10(m, 1H), 7.06 - 7.03(m, 1H), 6.14(d, J = 8.4 Hz, 0.5H), 6.00(d, J = 8.0 Hz, 0.5H), 5.53 - 5.21(m, 1H), 5.15 - 5.10(m, 0.5H), 5.06 - 3.02(m, 0.5H), 3.73 - 3.64(m, 1H), 3.16 - 3.12(m, 1H), 3.03 - 2.92(m, 1H), 1.89 - 1.80(m, 2H). LC-MS RT = 0.972분, m/z = 362.1[M+H]+.
(5S,7S)-5-(3,4-다이플루오로페닐)-7-플루오로-2-[(1R,2R)-2-플루오로사이클로프로필]설폰일-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸(피크 2, 체류시간 = 3.709분)(17 mg, 6%)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 7.27 - 7.22(m, 1H), 7.16 - 7.10(m, 1H), 7.07 - 7.03(m, 1H), 6.13(d, J = 6.8 Hz, 0.5H), 6.00(d, J = 8.4 Hz, 0.5H), 5.54 - 5.21(m, 1H), 5.15 - 5.10(m, 0.5H), 5.06 - 5.02(m, 0.5H), 3.73 - 3.64(m, 1H), 3.19 - 3.12(m, 1H), 3.04 - 2.93(m, 1H), 1.88 - 1.78(m, 2H). LC-MS RT = 0.792분, m/z = 362.1[M+H]+.
SFC 조건: AY-H(250 mm x 30 mm,5 μm); 이동상: A: CO2 B: 0.1%NH3H2O EtOH; 구배: 25%로부터 25%로의 B; 유동 속도: 50 mL/분; 컬럼 온도: 40℃.
실시예 145 및 실시예 146
( 5S,7S )-7- 플루오로 -5-페닐-2-[( 1S,2S )-2- 플루오로사이클로프로필 ] 설폰일 -6,7- 다이하이드로 -5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸 및 (5S,7S)-7-플루오로-5-페닐-2-[(1R,2R)-2-플루오로사이클로프로필]설폰일-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸
Figure pct00208
(5S,7S)-7-플루오로-5-페닐-2-[(1S,2S)-2-플루오로사이클로프로필]설폰일-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸 및 (5S,7S)-7-플루오로-5-페닐-2-[(1R,2R)-2-플루오로 사이클로프로필]설폰일-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸을 방법 20에 따라, (5S,7S)-2-브로모-7-플루오로-5-페닐-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸로부터 출발하여 제조하였다. 최종 화합물을 키랄 SFC로 정제하여 하기를 임의로 수득하였다:
(5S,7S)-7-플루오로-5-페닐-2-[(1S,2S)-2-플루오로사이클로프로필]설폰일-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸(피크 1, 체류시간 = 4.973분)(2.5 mg, 2%)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ 7.47 - 7.41(m, 3H), 7.32 - 7.30(m, 2H), 6.24 - 6.08(m, 1H), 5.71 - 5.69(m, 1H), 5.22 - 5.06(m, 1H), 3.83 - 3.76(m, 1H), 3.41 - 3.32(m, 1H), 2.95 - 2.86(m, 1H), 1.89 - 1.84(m, 1H), 1.75 - 1.70(m, 1H). LCMS RT = 0.669분, m/z = 326.1[M+H]+.
(5S,7S)-7-플루오로-5-페닐-2-[(1R,2R)-2-플루오로사이클로프로필]설폰일-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸(피크 2, 체류시간 = 5.569분)(2.7 mg, 2%)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ 7.47 - 7.41(m, 3H), 7.31 - 7.29(m, 2H), 6.24 - 6.08(m, 1H), 5.71 - 5.69(m, 1H), 5.22 - 5.05(m, 1H), 3.83 - 3.76(m, 1H), 3.41 - 3.33(m, 1H), 2.95 - 2.86(m, 1H), 1.90 - 1.74(m, 2H). LCMS RT = 0.670분, m/z = 326.1[M+H]+.
SFC 조건: 컬럼: 키랄팩 AY-3 150 Х 4.6 mm I.D., 3 μm 이동상: A: CO2 B: 에탄올(0.05% DEA), 구배: 5%로부터 40%로의 B로 5.5분 동안 및 40%로 3분 동안 유지 후, 5%의 B로 1.5분 동안; 유동 속도: 2.5 mL/분; 컬럼 온도: 40℃.
실시예 147
( 5S,7S )-7- 플루오로 -5-페닐-2-((피리딘-2- 일메틸 ) 설핀일 )-6,7- 다이하이드로 -5H- 피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸
Figure pct00209
(5S,7S)-7-플루오로-5-페닐-2-(2-피리딜메틸설핀일)-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸 방법 26에 따라, (5S,7S)-7-플루오로-5-페닐-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸-2-티올 및 2-(클로로메틸)피리딘 하이드로클로라이드로부터 출발하여 제조하였다. 최종 화합물을 컬럼 크로마토그래피(실리카겔, 석유 에터 중 0 내지 65% 에틸 아세테이트)로 정제하여 (5S,7S)-7-플루오로-5-페닐-2-(2-피리딜메틸설핀일)-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸(20 mg, 62%)를 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ 8.49 - 8.46(m, 1H), 7.77 - 7.74(m, 1H), 7.42 - 7.32(m, 5H), 7.26 - 7.25(m, 1H), 7.18 - 7.15(m, 1H), 6.19 - 6.03(m, 1H), 5.64 - 5.60(m, 1H), 4.76 - 4.71(m, 2H), 3.80 - 3.70(m, 1H), 2.88 - 2.74(m, 1H). LC-MS RT = 1.428분, m/z = 343.1[M+H]+.
실시예 148
( 5S,7S )-2-(2,2- 다이플루오로에틸설핀일 )-7- 플루오로 -5-페닐-6,7- 다이하이드로 -5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸
Figure pct00210
(5S,7S)-2-(2,2-다이플루오로에틸설핀일)-7-플루오로-5-페닐-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸 방법 26에 따라, (5S,7S)-7-플루오로-5-페닐-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸-2-티올 및 2-요오도-1,1-다이플루오로에탄으로부터 출발하여 제조하였다. 최종 화합물을 정제 TLC(석유 에터 중 40% 에틸 아세테이트, Rf = 0.2)로 정제하여 (5S,7S)-2-(2,2-다이플루오로에틸설핀일)-7-플루오로-5-페닐-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸(23.1 mg, 43%)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 7.45 - 7.40(m, 3H), 7.27 - 7.24(m, 2H), 6.31 - 6.15(m, 1H), 6.13 - 5.97(m, 1H), 5.54 - 5.50(m, 1H), 3.93 - 3.75(m, 1H), 3.73 - 3.62(m, 2H), 3.05 - 2.98(m, 1H). LC-MS RT = 0.806분, m/z = 315.9[M+H]+.
실시예 149: 방법 31
( 5S,7S )-2-(1,1- 다이플루오로에틸설폰일 )-7- 플루오로 -5-페닐-6,7- 다이하이드로 -5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸
Figure pct00211
(5S,7S)-2-(1,1-다이플루오로에틸설폰일)-7-플루오로-5-페닐-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸 방법 3에 따라,1 2,2-다이플루오로프로판산으로부터 출발하여 제조하였다. 최종 화합물을 RP-HPLC(물 중 아세토니트릴 35 내지 65%/0.05% 암모니아 하이드록사이드)로 정제하여 (5S,7S)-2-(1,1-다이플루오로에틸설폰일)-7-플루오로-5-페닐-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸(2 mg, 18%)을 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ 7.44 - 7.41(m, 3H), 7.28 - 7.25(m, 2H), 6.24 - 6.08(m, 1H), 5.75 - 5.70(m, 1H), 3.86 - 3.72(m, 1H), 2.93 - 2.82(m, 1H), 2.06(t, J = 6.8 Hz, 3H). LCMS RT = 1.081분, m/z = 332.1[M+H]+.
실시예 150
Figure pct00212
( 5S,7S )-7- 플루오로 -2-(1- 메틸사이클로프로필 ) 설폰일 -5-페닐-6,7- 다이하이드로 -5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸
(5S,7S)-7-플루오로-2-(1-메틸사이클로프로필)설폰일-5-페닐-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸 방법 3에 따라,1 1-메틸사이클로프로판카복시산으로부터 출발하여 제조하였다. 최종 화합물을 RP-HPLC(물 중 아세토니트릴 38 내지 68/0.05% 암모니아 하이드록사이드)로 정제하여 (5S,7S)-7-플루오로-2-(1-메틸사이클로프로필)설폰일-5-페닐-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸(2 mg, 28%)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 7.42 - 7.38(m, 3H), 7.27 - 7.23(m, 2H), 6.13 - 6.11(m, 0.5H), 6.00 - 5.97(m, 0.5H), 5.56 - 5.53(m, 1H), 3.71 - 3.62(m, 1H), 3.05 - 2.94(m, 1H), 1.75 - 1.68(m, 2H), 1.52(s, 3H), 0.94 - 0.87(m, 2H). LCMS RT = 0.831분, m/z = 321.9[M+H]+.
실시예 151 및 실시예 152
( 5S,7S )-7- 플루오로 -5-페닐-2-( 피라졸 -1- 일메틸설핀일 )-6,7- 다이하이드로 -5H- 피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸 및 ( 5S,7S )-7- 플루오로 -5-페닐-2-( 피라졸 -1- 일메틸설폰일 )-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸
Figure pct00213
(5S,7S)-7-플루오로-5-페닐-2-(피라졸-1-일메틸설핀일)-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸 및 (5S,7S)-7-플루오로-5-페닐-2-(피라졸-1-일메틸설폰일)-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸을 방법 26에 따라, (5S,7S)-7-플루오로-5-페닐-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸-2-티올 및 1-(브로모메틸)피라졸로부터 출발하여 제조하였다.
(5S,7S)-7-플루오로-5-페닐-2-(피라졸-1-일메틸설핀일)-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸을 정제 TLC(석유 에터 중 66% 에틸 아세테이트)로 정제하여 백색 고체(16 mg, 41%)로서 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 7.56 - 7.53(m, 2H), 7.41 - 7.39(m, 3H), 7.26 -7.22(m, 2H), 6.27(s, 1H), 6.15 - 5.98(m, 1H), 5.69 - 5.55(m, 2H), 5.53 - 5.47(m, 1H), 3.69 - 3.60(m, 1H), 3.02 - 2.92(m, 1H). LC-MS RT = 0.876분, m/z = 332.2[M+H]+.
(5S,7S)-7-플루오로-5-페닐-2-(피라졸-1-일메틸설폰일)-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸을 RP-HPLC(물 중 아세토니트릴 35 내지 65%/0.05% 암모니아 하이드록사이드)로 정제하여 백색 고체(15 mg, 38%)로서 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 7.61(s, 1H), 7.45 - 7.35(m, 3H), 7.34 - 7.30(m, 1H), 7.21 - 7.19(m, 2H), 6.28 - 6.27(m, 1H), 6.10 - 5.96(m, 1H), 5.75 - 5.65(m, 2H), 5.55 - 5.48(m, 1H), 3.75 - 3.60(m, 1H), 3.05 - 2.92(m, 1H). LC-MS RT = 0.905분, m/z = 348.1[M+H]+.
실시예 153 및 실시예 154
( 5S,7S )-7- 플루오로 -2-(1,1,2,2,2- 펜타플루오로에틸설핀일 )-5-페닐-6,7- 다이하이드로 -5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸 및 ( 5S,7S )-7- 플루오로 -2-(1,1,2,2,2- 펜타플루오로에틸 설폰일 )-5-페닐-6,7- 다이하이드로 -5H- 피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸
Figure pct00214
(5S,7S)-7-플루오로-2-(1,1,2,2,2-펜타플루오로에틸설핀일)-5-페닐-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸 및 (5S,7S)-7-플루오로-2-(1,1,2,2,2-펜타플루오로에틸설폰일)-5-페닐-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸을 방법 26에 따라, (5S,7S)-7-플루오로-5-페닐-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸-2-티올 및 펜타플루오로에틸 요오다이드로부터 출발하여 제조하였다.
(5S,7S)-7-플루오로-2-(1,1,2,2,2-펜타플루오로에틸설폰일)-5-페닐-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸을 RP-HPLC(물 중 아세토니트릴 40 내지 50%/0.05% 암모니아 하이드록사이드)로 정제하여 백색 고체(6.7 mg, 4%)로서 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ 7.43 - 7.40(m, 3H), 7.29 - 7.25(m, 2H), 6.25 - 6.22(m, 0.5H), 6.11 - 6.08(m, 0.5H), 5.73 - 5.70(m, 1H), 3.85 - 3.75(m, 1H), 2.91 - 2.80(m, 1H). LCMS RT = 1.959분, m/z = 370.0[M+H]+.
(5S,7S)-7-플루오로-2-(1,1,2,2,2-펜타플루오로에틸설핀일)-5-페닐-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸을 RP-HPLC(물 중 아세토니트릴 40 내지 50%/0.05% 암모니아 하이드록사이드)로 정제하여 백색 고체(30.4 mg, 23%)로서 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ 7.46 - 7.41(m, 3H), 7.29 - 7.26(m, 2H), 6.27 - 6.24(m, 0.5H), 6.13 - 6.10(m, 0.5H), 5.77 - 5.75(m, 1H), 3.85 - 3.75(m, 1H), 2.95 - 2.84(m, 1H). LCMS RT = 2.113분, m/z = 386.0[M+H]+.
실시예 155: 방법 17
( 5S,7S )-2-[1-( 다이플루오로메틸 ) 사이클로프로필 ] 설폰일 -7- 플루오로 -5-페닐-6,7- 다이하이드로 -5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸
Figure pct00215
단계 1: 메틸 4- 브로모 -2-[[( 5S,7S )-7- 플루오로 -5-페닐-6,7- 다이하이드로 -5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸-2-일]설판일]부타노에이트
Figure pct00216
아세토니트릴(10 mL) 중 (5S,7S)-7-플루오로-5-페닐-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸-2-티올(500 mg, 2.13 mmol)의 용액에 칼륨 카보네이트(441 mg, 3.19 mmol) 및 메틸 2,4-다이브로모부타노에이트(829 mg, 3.19 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 20℃에서 3시간 동안 교반하고 여과하였다. 여과물을 감압하에 농축하였다. 잔사를 정제 TLC(석유 에터 중 50% 에틸 아세테이트, R f = 0.5)로 정제하여 메틸 4-브로모-2-[[(5S,7S)-7-플루오로-5-페닐-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸-2-일]설판일]부타노에이트(520 mg, 59%)를 무색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00217
단계 2: 1 -[[( 5S,7S )-7- 플루오로 -5-페닐-6,7- 다이하이드로 -5H- 피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸 -2-일]설판일]사이클로프로판카복시산
아세토니트릴(2 mL) 중 메틸 4-브로모-2-[[(5S,7S)-7-플루오로-5-페닐-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸-2-일]설판일]부타노에이트(520 mg, 1.26 mmol)의 용액에 나트륨 tert-부톡사이드(테트라하이드로퓨란 중 1.0 M, 2.51 mL, 2.51 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 3시간 동안 교반하고 물(20 mL)에 의해 급냉각하였다. 생성물을 수성 염산(1.0 M)을 첨가하여 pH 4로 조정하고 에틸 아세테이트(2 x 15 mL)로 추출하였다. 합친 유기 층을 나트륨 설페이트로 건조시키고 감압하에 농축하여 미정제 1-[[(5S,7S)-7-플루오로-5-페닐-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸-2-일]설판일]사이클로프로판카복시산(380 mg, 95%)을 갈색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00218
단계 3: 1 -[[( 5S,7S )-7- 플루오로 -5-페닐-6,7- 다이하이드로 -5H- 피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸 -2-일]설폰일]사이클로프로판카복시산
물(1 mL)/에틸 아세테이트(1 mL)/아세토니트릴(1mL) 중 1-[[(5S,7S)-7-플루오로-5-페닐-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸-2-일]설판일]사이클로프로판카복시산(200 mg, 0.63 mmol), 나트륨 퍼요오데이트(536 mg, 2.51 mmol) 및 루테늄(III) 클로라이드(1.3 mg, 0.01 mmol)의 혼합물을 20℃에서 2시간 동안 교반하고 에틸 아세테이트(50 mL)로 희석하였다. 혼합물을 염수(30 mL)로 세척하였다. 분리된 유기 층을 나트륨 설페이트로 건조시키고 감압하에 농축하여 미정제 1-[[(5S,7S)-7-플루오로-5-페닐-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸-2-일]설폰일]사이클로프로판카복시산(120 mg, 55%)을 암갈색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00219
단계 4: [1-[[( 5S,7S )-7- 플루오로 -5-페닐-6,7- 다이하이드로 -5H- 피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸 -2-일]설폰일]사이클로프로필]메탄올
테트라하이드로퓨란(3 mL) 중 1-[[(5S,7S)-7-플루오로-5-페닐-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸-2-일]설폰일]사이클로프로판카복시산(120 mg, 0.34 mmol) 및 트라이에틸아민(0.06 mL, 0.44 mmol)의 냉각된(0℃) 용액에 이소부틸 클로로포르메이트(0.06 mL, 0.44 mmol)를 질소 대기하에 첨가하였다. 혼합물을 20℃에서 30분 동안 교반하고 여과하였다. 여과물에 물(0.40 mL) 중 나트륨 보로하이드라이드(26 mg, 0.68 mmol)을 0℃에서 첨가하고 20℃에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 포화 수성 암모늄 클로라이드(10 mL)를 첨가하여 급냉각하고 에틸 아세테이트(2 x 10 mL)로 추출하였다. 합친 유기 층을 포화 수성 나트륨 바이카보네이트(10 mL) 및 염수(10 mL)로 세척하고 나트륨 설페이트로 건조시키고 감압하에 농축하여 미정제[1-[[(5S,7S)-7-플루오로-5-페닐-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸-2-일]설폰일]사이클로프로필]메탄올(110 mg, 96%)을 연갈색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00220
단계 5: 1 -[[( 5S,7S )-7- 플루오로 -5-페닐-6,7- 다이하이드로 -5H- 피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸 -2-일]설폰일]사이클로프로판카발데히드
다이클로로메탄(2 mL) 중 [1-[[(5S,7S)-7-플루오로-5-페닐-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸-2-일]설폰일]사이클로프로필]메탄올(100 mg, 0.30 mmol)의 용액에 피리디늄 클로로크로메이트(96 mg, 0.44 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 20℃에서 18시간 동안 교반하고, 또다른 회분의 피리디늄 클로로크로메이트(192 mg, 0.88 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 48시간 동안 교반하고 감압하에 농축하였다. 잔사를 정제 TLC(석유 에터 중 50% 에틸 아세테이트, Rf = 0.4)로 정제하여 1-[[(5S,7S)-7-플루오로-5-페닐-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸-2-일]설폰일]사이클로프로판카발데히드(70 mg, 70%)를 연황색 오일로서 수득하였다. 1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 10.21(s, 1H), 7.46 - 7.37(m, 3H), 7.25 - 7.21(m, 2H), 6.14 - 5.92(m, 1H), 5.60 - 5.46(m, 1H), 3.76 - 3.54(m, 1H), 3.12 - 2.89(m, 1H), 2.06 - 2.01(m, 2H), 1.84 - 1.71(m, 2H).
Figure pct00221
단계 6: ( 5S,7S )-2-[1-( 다이플루오로메틸 ) 사이클로프로필 ] 설폰일 -7- 플루오로 -5-페닐-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸
1-[[(5S,7S)-7-플루오로-5-페닐-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸-2-일]설폰일]사이클로프로판카발데히드(60 mg, 0.18 mmol) 및 다이에틸아미노황 트라이플루오라이드(2.0 mL, 0.18 mmol)의 혼합물을 40℃에서 1시간 동안 가열하였다. 혼합물을 다이클로로메탄(20 mL)으로 희석하고 빙 냉각된 포화 수성 나트륨 바이카보네이트에 부었다. 수성 층을 다이클로로메탄(2 x 10 mL)으로 추출하였다. 합친 유기 층을 물(10 mL) 및 염수(20 mL)로 세척하고 나트륨 설페이트로 건조시키고 감압하에 농축하였다. 잔사를 RP-HPLC(물 중 아세토니트릴 43 내지 73%/0.05% 암모니아 하이드록사이드)로 정제하여 (5S,7S)-2-[1-(다이플루오로메틸)사이클로프로필]설폰일-7-플루오로-5-페닐-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸(28.8 mg, 44%)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 7.42 - 7.37(m, 3H), 7.26 - 7.18(m, 2H), 6.57(t, J = 56.8 Hz, 1H), 6.12 - 5.96(m, 1H), 5.56 - 5.53(m, 1H), 3.74 - 3.60(m, 1H), 3.02 - 2.92(m, 1H), 1.90 - 1.84(m, 2H), 1.50 - 1.44(m, 2H). LCMS RT = 1.043분, m/z = 358.1[M+H]+.
실시예 156: 방법 18
2,2- 다이플루오로 -2-[[( 5S,7S )-7- 플루오로 -5-페닐-6,7- 다이하이드로 -5H- 피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸 -2-일]설폰일]에탄올
Figure pct00222
단계 1: 에틸 2,2- 다이플루오로 -2-[[( 5S,7S )-7- 플루오로 -5-페닐-6,7- 다이하이드로 -5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸-2-일]설판일]아세테이트
Figure pct00223
N,N-다이메틸포름아미드(5 mL) 중 (5S,7S)-7-플루오로-5-페닐-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸-2-티올(300 mg, 1.28 mmol), 에틸 브로모다이플루오로아세테이트(388 mg, 1.91 mmol) 및 세슘 카보네이트(831 mg, 2.55 mmol)의 혼합물을 10℃에서 3시간 동안 질소 대기하에 교반하고 에틸 아세테이트(50 mL)로 희석하였다. 혼합물을 물(50 mL) 및 염수(50 mL)로 세척하고 나트륨 설페이트로 건조시키고 감압하에 농축하였다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피(실리카겔, 100 내지 200 메시, 석유 에터 중 0 내지 20% 에틸 아세테이트)로 정제하여 에틸 2,2-다이플루오로-2-[[(5S,7S)-7-플루오로-5-페닐-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸-2-일]설판일]아세테이트(280 mg, 61%)를 황색 오일로서 수득하였다. LCMS RT = 0.892분, m/z = 358.0[M+H]+.
Figure pct00224
단계 2: 에틸 2,2- 다이플루오로 -2-[[( 5S,7S )-7- 플루오로 -5-페닐-6,7- 다이하이드로 -5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸-2-일]설폰일]아세테이트
에틸 아세테이트(4 mL), 물(4 mL) 및 아세토니트릴(4 mL) 중 루테늄(III) 클로라이드(15 mg, 0.07 mmol), 나트륨 퍼요오데이트(748 mg, 3.5 mmol) 및 에틸 2,2-다이플루오로-2-[[(5S,7S)-7-플루오로-5-페닐-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸-2-일]설판일]아세테이트(250 mg, 0.70 mmol)의 혼합물을 35℃에서 5시간 동안 교반하고 포화 수성 나트륨 설파이트(10 mL)를 첨가하여 급냉각하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트(3 x 30 mL)로 추출하였다. 합친 유기 층을 물(20 mL) 및 염수(20 mL)로 세척하고 감압하에 농축하였다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피(실리카겔, 100 내지 200 메시, 석유 에터 중 40% 에틸 아세테이트)로 정제하여 에틸 2,2-다이플루오로-2-[[(5S,7S)-7-플루오로-5-페닐-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸-2-일]설폰일]아세테이트(120 mg, 44%)를 황색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00225
단계 3: 2 ,2- 다이플루오로 -2-[[( 5S,7S )-7- 플루오로 -5-페닐-6,7- 다이하이드로 -5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸-2-일]설폰일]에탄올
메탄올(4 mL) 중 에틸 2,2-다이플루오로-2-[[(5S,7S)-7-플루오로-5-페닐-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸-2-일]설폰일]아세테이트(90 mg, 0.23 mmol)의 혼합물에 나트륨 보로하이드라이드(26 mg, 0.69 mmol)를 첨가하였다. 첨가 후, 혼합물을 10℃에서 2시간 동안 여과하고 포화 수성 암모늄 클로라이드(10 mL)를 첨가하여 급냉각하였다. 혼합물을 물(20 mL)로 희석하고 에틸 아세테이트(3 x 30 mL)로 추출하였다. 합친 유기 층을 염수(20 mL)로 세척하고 감압하에 농축하였다. 잔사를 RP-HPLC(물 중 아세토니트릴 36 내지 66%/0.05% 암모니아 하이드록사이드)로 정제하여 2,2-다이플루오로-2-[[(5S,7S)-7-플루오로-5-페닐-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸-2-일]설폰일]에탄올(30 mg, 36%)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ 7.43 - 7.40(m, 3H), 7.28 - 7.25(m, 2H), 6.24 -6.08(m, 1H), 5.73 - 5.71(m, 1H), 4.19(t, J = 14.4 Hz, 2H), 3.84 - 3.73(m, 1H), 2.91 - 2.80(m, 1H). LCMS RT = 0.972분, m/z = 348.1[M+H]+.
실시예 157: 방법 19
1-[[( 5S,7S )-7- 플루오로 -5-페닐-6,7- 다이하이드로 -5H- 피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸 -2-일]설폰일]사이클로프로판카보니트릴
Figure pct00226
단계 1: 1 -((( 5S,7S )-7- 플루오로 -5-페닐-6,7- 다이하이드로 -5H- 피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸 -2-일)티오)사이클로프로판카복스아미드
Figure pct00227
N,N-다이메틸포름아미드(2 mL) 중 1-[[(5S,7S)-7-플루오로-5-페닐-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸-2-일]설판일]사이클로프로판카복시산(150 mg, 0.47 mmol), 암모늄 클로라이드(75 mg, 1.41 mmol), 1-[비스(다이메틸아미노)메틸렌]-1H-1,2,3-트라이아졸o[4,5-b]피리디늄 3-옥사이드 헥사플루오로포스페이트(196 mg, 0.52 mmol) 및 N,N-다이이소프로필에틸아민(182 mg, 1.41 mmol)의 혼합물을 20℃에서 2시간 동안 교반하고 물(10 mL)로 희석하였다. 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트(3 x 10 mL)로 추출하였다. 합친 유기 층을 물(10 mL) 및 염수(10 mL)로 세척하고 나트륨 설페이트로 건조시키고 감압하에 농축하여 미정제 1-[[(5S,7S)-7-플루오로-5-페닐-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸-2-일]설판일]사이클로프로판카복스아미드(160 mg, 100%)를 갈색 고체로서 수득하였다. LC-MS RT = 0.617분, m/z = 319.1[M+H]+.
Figure pct00228
단계 2: 1 -((( 5S,7S )-7- 플루오로 -5-페닐-6,7- 다이하이드로 -5H- 피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸 -2-일)티오)사이클로프로판카보니트릴
1,4-다이옥산(3 mL) 중 1-[[(5S,7S)-7-플루오로-5-페닐-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸-2-일]설판일]사이클로프로판카복스아미드(160 mg, 0.50 mmol)의 용액에 트라이에틸아민(153 mg, 1.51 mmol) 및 트라이플루오로아세트산 무수물(211 mg, 1.01 mmol)을 적가하였다. 반응 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반하고 물(10 mL)을 첨가하여 급냉각하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트(3 x 20 mL)로 추출하였다. 합친 유기 층을 포화 수성 나트륨 바이카보네이트(20 mL)로 세척하고 나트륨 설페이트로 건조시키고 감압하에 농축하였다. 잔사를 정제 TLC(석유 에터 중 50% 에틸 아세테이트, Rf = 0.4)로 정제하여 1-[[(5S,7S)-7-플루오로-5-페닐-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸-2-일]설판일]사이클로프로판카보니트릴(150 mg, 99%)을 백색 고체로서 수득하였다. LC-MS RT = 0.687분, m/z = 301.2[M+H]+.
Figure pct00229
단계 3: 1 -((( 5S,7S )-7- 플루오로 -5-페닐-6,7- 다이하이드로 -5H- 피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸 -2-일)설폰일)사이클로프로판카보니트릴
1,2-다이클로로에탄(10 mL) 중 1-[[(5S,7S)-7-플루오로-5-페닐-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸-2-일]설판일]사이클로프로판카보니트릴(150 mg, 0.50 mmol) 및 3-클로로퍼옥시벤조산(85%, 406 mg, 2 mmol)의 혼합물을 30℃에서 5시간 동안 교반하고 포화 수성 나트륨 바이카보네이트(10 mL)를 첨가하여 급냉각하였다. 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트(3 x 10 mL)로 추출하였다. 합친 유기 층을 염수(3 x 10 mL)로 세척하고 나트륨 설페이트로 건조시키고 감압하에 농축하였다. 잔사를 RP-HPLC(물 중 아세토니트릴 40 내지 70%/0.05% 암모니아 하이드록사이드)로 정제하여 1-[[(5S,7S)-7-플루오로-5-페닐-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸-2-일]설폰일]사이클로프로판카보니트릴(32.4 mg, 32%)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 7.52 - 7.40(m, 2H), 7.38 - 7.25(m, 3H), 6.16 - 6.00(m, 1H), 5.67 - 5.59(m, 1H), 3.78 - 3.64(m, 1H), 3.08 - 2.96(m, 1H), 2.20 - 2.09(m, 2H), 1.95 - 1.80(m, 2H). LC-MS RT = 0.842분, m/z = 354.9[M+Na]+.
실시예 158, 실시예 159 및 실시예 160: 방법 20
( 5S,7S )-7- 플루오로 -2-(1- 플루오로에틸설폰일 )-5-페닐-6,7- 다이하이드로 -5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸 및 ( 5S,7S )-7- 플루오로 -5-페닐-2-[(1S)-1- 플루오로에틸 ]설폰일-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸 및 (5S,7S)-7-플루오로-5-페닐-2-[(1R)-1-플루오로에틸]설폰일-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸
Figure pct00230
단계 1: ( 5S,7S )-2- 에틸설판일 -7- 플루오로 -5-페닐-6,7- 다이하이드로 -5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸
Figure pct00231
아세토니트릴(10 mL) 중 (5S,7S)-7-플루오로-5-페닐-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸-2-티올(100 mg, 0.43 mmol)의 용액에 칼륨 카보네이트(1.3 mL, 1.28 mmol) 및 요오도에탄(133 mg, 0.85 mmol)을 첨가하였다. 반응 생성물을 20℃에서 1시간 동안 교반하고 물(10 mL)로 희석하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트(3 x 20 mL)로 추출하였다. 합친 유기 층을 나트륨 설페이트로 건조시키고 감압하에 농축하였다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피(실리카겔, 100 내지 200 메시, 석유 에터 중 0 내지 30% 에틸 아세테이트)로 정제하여 (5S,7S)-2-에틸설판일-7-플루오로-5-페닐-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸(110 mg, 98%)을 황색 고체로서 수득하였다. LC-MS RT = 0.700분, m/z = 264.1[M+H]+.
Figure pct00232
단계 2: ( 5S,7S )-7- 플루오로 -2-(1- 플루오로에틸설판일 )-5-페닐-6,7- 다이하이드로 -5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸
아세토니트릴(8 mL) 중 (5S,7S)-2-에틸설판일-7-플루오로-5-페닐-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸(110 mg, 0.42 mmol)의 용액에 트라이에틸아민(63 mg, 0.63 mmol) 및 1-클로로메틸-4-플루오로-1,4-다이아조니아바이사이클로[2.2.2]옥탄비스(테트라플루오로보레이트)(222 mg, 0.63 mmol)를 첨가하였다. 반응 생성물을 0℃에서 1시간 동안 교반하고 물(20 mL)로 희석하였다. 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트(3 x 20 mL)로 추출하였다. 합친 유기 층을 나트륨 설페이트로 건조시키고 감압하에 농축하였다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피(실리카겔, 100 내지 200 메시, 석유 에터 중 0 내지 30% 에틸 아세테이트)로 정제하여 (5S,7S)-7-플루오로-2-(1-플루오로에틸설판일)-5-페닐-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸(80 mg, 68%)을 황색 고체로서 수득하였다. LC-MS RT = 0.696분, m/z = 282.1[M+H]+.
단계 3: ( 5S,7S )-7- 플루오로 -2-(1- 플루오로에틸설폰일 )-5-페닐-6,7- 다이하이드로 -5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸 및 ( 5S,7S )-7- 플루오로 -5-페닐-2-[(1S)-1-플루오로에틸]설폰일-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸 및 ( 5S,7S )-7- 플루오로 -5-페닐-2-[(1R)-1- 플루오로에틸 ] 설폰일 -6,7- 다이하이드로 -5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸
다이클로로메탄(10 mL) 중 (5S,7S)-7-플루오로-2-(1-플루오로에틸설판일)-5-페닐-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸(30 mg, 0.11 mmol) 및 3-클로로퍼옥시벤조산(85%, 300 mg, 1.48 mmol)의 혼합물을 40℃에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물(20 mL)로 희석하고 에틸 아세테이트(3 x 20 mL)로 추출하였다. 합친 유기 층을 포화 수성 암모늄 클로라이드(20 mL)로 세척하고 나트륨 설페이트로 건조시키고 감압하에 농축하였다. 잔사를 RP-HPLC(물 중 아세토니트릴 30 내지 60%/0.05% 암모니아 하이드록사이드)로 정제하여 (5S,7S)-7-플루오로-2-(1-플루오로에틸설폰일)-5-페닐-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸(17 mg, 46%)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 7.43 - 7.40(m, 3H), 7.27 - 7.23(m, 2H), 6.15 - 5.98(m, 1H), 5.74 - 5.56(m, 2H), 3.76 - 3.66(m, 1H), 3.07 - 2.96(m, 1H), 1.88 - 1.80(m, 3H). LC-MS RT = 1.692분, m/z = 314.1[M+H]+.
라세미 물질의 회분을 키랄 SFC로 정제하여 추가로 분리하였다.(5S,7S)-7-플루오로-2-[(1S)-1-플루오로에틸]설폰일-5-페닐-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸(피크 1, 체류시간 = 3.814분)(11.2 mg, 32%)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 7.45 - 7.40(m, 3H), 7.27 - 7.23(m, 2H), 6.14 - 5.98(m, 1H), 5.74 - 5.72(m, 0.5H), 5.62 - 5.57(m, 1.5H), 3.74 - 3.64(m, 1H), 3.06 - 2.96(m, 1H), 1.88 - 1.80(m, 3H). LCMS RT = 1.705분, m/z = 314.1[M+H]+.
(5S,7S)-7-플루오로-2-[(1R)-1-플루오로에틸]설폰일-5-페닐-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸(피크 2, 체류시간 = 3.979분)(9.4 mg, 27%)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 7.43 - 7.40(m, 3H), 7.27 - 7.23(m, 2H), 6.15 - 5.98(m, 1H), 5.74 - 5.71(m, 0.5H), 5.62 - 5.56(m, 1.5H), 3.74 - 3.63(m, 1H), 3.07 - 2.96(m, 1H), 1.88 - 1.79(m, 3H). LCMS RT = 1.704분, m/z = 314.1[M+H]+.
SFC 조건: 컬럼: 키랄팩 OD_3_EtOH_DEA_5_40_25 mL_7 분; 이동상: A: CO2 B: 에탄올(0.05% DEA); 구배: 5%로부터 40%로의 B로 5.5분 동안 및 40%로 3분 동안 유지 후, 5%의 B로 1.5분 동안; 유동 속도: 2.5 mL/분; 컬럼 온도: 40℃.
실시예 165: 방법 35
( 5S,7S )-7- 플루오로 -2-(1- 플루오로 -1- 메틸 -에틸) 설폰일 -5-페닐-6,7- 다이하이드로 -5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸
Figure pct00233
테트라하이드로퓨란(9 mL) 중 (5S,7S)-7-플루오로-2-(1-플루오로에틸설폰일)-5-페닐-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸(50 mg, 0.16 mmol)의 용액에 리튬 비스(트라이메틸실릴)아미드(테트라하이드로퓨란 중 1.0 M, 0.4 mL, 0.4 mmol) 및 요오도메탄(1.2 g, 8.44 mmol)을 첨가하였다. 반응 생성물을 -78℃에서 1시간 동안 교반하고 물(10 mL)을 첨가하여 급냉각하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(3 x 10 mL)로 추출하였다. 합친 유기 층을 나트륨 설페이트로 건조시키고 감압하에 농축하였다. 잔사를 정제 TLC(석유 에터 중 40% 에틸 아세테이트, Rf = 0.3)로 정제하여 (5S,7S)-7-플루오로-2-(1-플루오로-1-메틸-에틸)설폰일-5-페닐-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸(3.1 mg, 6%)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ 7.45 - 7.40(m, 3H), 7.28 - 7.26(m, 2H), 6.24 - 6.21(m, 0.5H), 6.09 - 6.07(m, 0.5H), 5.72 - 5.69(m, 1H), 3.82 - 3.73(m, 1H), 2.91 - 2.81(m, 1H), 1.87 - 1.69(m, 6H). LCMS RT = 1.745분, m/z = 328.1[M+H]+.
실시예 161
( 5S,7S )-7- 플루오로 -5-페닐-2-( 프로필설폰일 )-6,7- 다이하이드로 -5H- 피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸
Figure pct00234
(5S,7S)-7-플루오로-5-페닐-2-(프로필설폰일)-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸 방법 26에 따라, (5S,7S)-7-플루오로-5-페닐-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸-2-티올 및 1-브로모프로판으로부터 출발하여 제조하였다. 최종 화합물을 RP-HPLC(아세토니트릴 39 내지 69%/0.05% 암모니아 하이드록사이드)로 정제하여 (5S,7S)-7-플루오로-5-페닐-2-(프로필설폰일)-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸(63.8 mg, 63%)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 7.44 - 7.40(m, 3H), 7.27 - 7.24(m, 2H), 6.13 - 6.11(m, 0.5H), 5.99 - 5.97(m, 0.5H), 5.54 - 5.52(m, 1H), 3.71 - 3.65(m, 1H), 3.36 - 3.32(m, 2H), 3.04 - 2.94(m, 1H), 1.92 - 1.82(m, 2H), 1.05(t, J = 7.2 Hz, 3H). LCMS RT = 0.847분, m/z = 309.9[M+H]+.
실시예 162
( 5S,7S )-7- 플루오로 -5-페닐-2-[ rac -( 1S,2S )-2- 메틸사이클로프로필 ] 설폰일 -6,7- 다이하이드로 -5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸
Figure pct00235
(5S,7S)-7-플루오로-5-페닐-2-[rac-(1S,2S)-2-메틸사이클로프로필]설폰일-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸을 방법 18에 따라, (5S,7S)-7-플루오로-5-페닐-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸-2-티올 및 트랜스-2-메틸사이클로프로필]보론산으로부터 출발하여 제조하였다. 최종 화합물을 RP-HPLC(물 중 아세토니트릴 36 내지 66%/0.225%포름산)로 정제하여 (5S,7S)-7-플루오로-5-페닐-2-[rac-(1S,2S)-2-메틸사이클로프로필]설폰일-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸(1.5 mg, 5%)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 7.42 - 7.40(m, 3H), 7.25 - 7.22(m, 2H), 6.12 - 6.10(m, 0.5H), 5.99 - 5.97(m, 0.5H), 5.54 - 5.51(m, 1H), 3.74 - 3.63(m, 1H), 3.05 - 2.94(m, 1H), 2.48 - 2.44(m, 1H), 1.89 - 1.86(m, 1H), 1.63 - 1.61(m, 1H), 1.16(t, J = 5.6 Hz, 3H), 0.97 - 0.95(m, 1H). LCMS RT = 0.689분, m/z = 322.1[M+H]+.
실시예 163
( 5S,7S )-7- 플루오로 -5-페닐-2-[ rac -( 1S,2R )-2-(트라이플루오로메틸)사이클로프로필]설폰일-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸
Figure pct00236
(5S,7S)-7-플루오로-5-페닐-2-[rac-(1S,2R)-2-(트라이플루오로메틸)사이클로프로필]설폰일-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸을 방법 18에 따라, (5S,7S)-7-플루오로-5-페닐-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸-2-티올 및 트랜스-2-(트라이플루오로메틸)사이클로프로필]보론산으로부터 출발하여 제조하였다. 최종 화합물을 정제 TLC(석유 에터 중 30% 에틸 아세테이트, Rf = 0.4)로 정제하여 (5S,7S)-7-플루오로-5-페닐-2-[rac-(1S,2R)-2-(트라이플루오로메틸)사이클로프로필]설폰일-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸(11 mg, 25.1%)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 7.42 - 7.40(m, 3H), 7.27 - 7.23(m, 2H), 6.14 - 6.12(m, 0.5H), 6.00 - 5.98(m, 0.5H), 5.57 - 5.53(m, 1H), 3.72 - 3.66(m, 1H), 3.13 - 2.96(m, 2H), 2.57 - 2.51(m, 1H), 1.92 - 1.88(m, 1H), 1.60 - 1.55(m, 1H). LCMS RT = 0.846분, m/z = 376.1[M+H]+.
실시예 164: 방법 7a
( 5S,7S )-7- 플루오로 -2-((( 1R,3S )-3- 플루오로사이클로부틸 ) 설폰일 )-5-페닐-6,7- 다이하이드로 -5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸
Figure pct00237
단계 1: ( 1R,3S )-3-((( 5S,7S )-7- 플루오로 -5-페닐-6,7- 다이하이드로 -5H- 피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸 -2-일)티오)사이클로부탄올
Figure pct00238
메탄올(10 mL) 중 3-[[(5S,7S)-7-플루오로-5-페닐-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸-2-일]설판일]사이클로부탄온(300 mg, 0.99 mmol)의 혼합물에 나트륨 보로하이드라이드(112 mg, 2.97 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 20℃에서 1시간 동안 교반하고 감압하에 농축하였다. 잔사를 물(50 mL)로 추출하고 에틸 아세테이트(3 x 50 mL)로 추출하였다. 합친 유기 층을 염수(50 mL)로 세척하고, 나트륨 설페이트로 건조시키고 감압하에 농축하여 (1R,3S)-3-(((5S,7S)-7-플루오로-5-페닐-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸-2-일)티오)사이클로부탄올(300 mg, 99%)을 황색 고체로서 수득하였다. LCMS RT = 0.616분, m/z = 306.1[M+H]+.
Figure pct00239
단계 2: ( 5S,7S )-7- 플루오로 -2-((( 1R,3S )-3- 플루오로사이클로부틸 ) 티오 )-5-페닐-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸
톨루엔(10 mL) 중 (1R,3S)-3-(((5S,7S)-7-플루오로-5-페닐-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸-2-일)티오)사이클로부탄올(300 mg, 0.98 mmol)의 냉각된(-50℃) 용액에 다이에틸아미노황 트라이플루오라이드(633 mg, 3.93 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 -50℃에서 1시간 동안 교반하고 포화 수성 나트륨 바이카보네이트(50 mL)를 첨가하여 급냉각하였다. 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트(3 x 50 mL)로 추출하였다. 합친 유기 층을 나트륨 설페이트로 건조시키고 감압하에 농축하여 (5S,7S)-7-플루오로-2-(((1R,3S)-3-플루오로사이클로부틸)티오)-5-페닐-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸(150 mg, 50%)을 백색 고체로서 수득하였다. LCMS RT = 3.205분, m/z = 307.9[M+H]+.
Figure pct00240
단계 3: ( 5S,7S )-7- 플루오로 -2-((( 1R,3S )-3- 플루오로사이클로부틸 ) 설폰일 )-5-페닐-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸
아세토니트릴(5 mL), 물(5 mL) 및 에틸 아세테이트(5 mL) 중 루테늄(III) 클로라이드(10 mg, 0.05 mmol), 나트륨 퍼요오데이트(418 mg, 1.95 mmol) 및 (5S,7S)-7-플루오로-2-(((1R,3S)-3-플루오로사이클로부틸)티오)-5-페닐-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸(150 mg, 0.49 mmol)의 혼합물을 30℃에서 4시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물(10 mL)로 희석하고 에틸 아세테이트(3 x 10 mL)로 추출하였다. 합친 유기층을 염수로 세척하고 나트륨 설페이트로 건조시키고 감압하에 농축하였다. 잔사를 RP-HPLC(물 중 아세토니트릴 40 내지 70%/암모니아 하이드록사이드)로 정제하여 (5S,7S)-7-플루오로-2-(((1R,3S)-3-플루오로사이클로부틸)설폰일)-5-페닐-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸(24 mg, 14%)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 7.42 - 7.40(m, 3H), 7.27 - 7.23(m, 2H), 6.12 - 5.96(m, 1H), 5.55 - 5.50(m, 1H), 5.40 - 5.24(m, 1H), 4.15 - 4.11(m, 1H), 3.71 - 3.66(m, 1H), 3.06 - 2.99(m, 3H), 2.67 - 2.64(m, 2H). LCMS RT = 0.679분, m/z = 340.1[M+H]+.
실시예 166
( 5S,7S )-7- 플루오로 -5-페닐-2- 테트라하이드로퓨란 -3- 일설폰일 -6,7- 다이하이드로 -5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸
Figure pct00241
(5S,7S)-7-플루오로-5-페닐-2-테트라하이드로퓨란-3-일설폰일-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸 방법 26에 따라, (5S,7S)-7-플루오로-5-페닐-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸-2-티올 및 3-브로모테트라하이드로퓨란으로부터 출발하여 제조하였다. 최종 화합물을 RP-HPLC(물 중 아세토니트릴 26 내지 56%/0.225% 아세트산)로 정제하여 (5S,7S)-7-플루오로-5-페닐-2-테트라하이드로퓨란-3-일설폰일-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸(26.2 mg, 13%)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 7.41 - 7.39(m, 3H), 7.26 - 7.21(m, 2H), 6.13 - 5.96(m, 1H), 5.56 - 5.53(m, 1H), 4.33 - 4.30(m, 1H), 4.20 - 4.02(m, 2H), 4.00 - 3.77(m, 2H), 3.75 - 3.60(m, 1H), 3.03 - 2.95(m, 1H), 2.60 - 2.54(m, 1H), 2.30 - 2.22(m, 1H). LC-MS RT = 0.905분, m/z = 338.1[M+H]+.
실시예 167: 방법 16
( 5S,7S )-2-((2,2- 다이플루오로 -1- 메틸사이클로프로필 ) 설폰일 )-7- 플루오로 -5-페닐-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸
Figure pct00242
단계 1: ( 5S,7S )-2-((2,2- 다이플루오로 -1- 메틸사이클로프로필 ) 티오 )-7- 플루오로 -5-페닐-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸
Figure pct00243
아세토니트릴(12 mL) 및 물(4 mL) 중 (5S,7S)-7-플루오로-5-페닐-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸-2-티올(400 mg, 1.7 mmol), 2,2-다이플루오로-1-메틸-사이클로프로판카복시산(694 mg, 5.1 mmol), 은 니트레이트(577 mg, 3.4 mmol) 및 암모늄 퍼설페이트(776 mg, 3.4 mmol)의 혼합물을 80℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 생성물을 물(35 mL)로 희석하고 에틸 아세테이트(3 x 35 mL)로 추출하였다. 합친 유기 층을 염수(2 x 35 mL)로 세척하고 나트륨 설페이트로 건조시키고 감압하에 농축하였다. 잔사를 먼저 컬럼 크로마토그래피(석유 에터 실리카겔, 100 내지 200 메시, 0 내지 24% 에틸 아세테이트)로 정제한 후 정제 TLC(석유 에터 중 35% 에틸 아세테이트, Rf = 0.4)로 정제하여 (5S,7S)-2-(2,2-다이플루오로-1-메틸-사이클로프로필)설판일-7-플루오로-5-페닐-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸(18 mg, 3%)을 무색 오일로서 수득하였다. LC-MS RT = 0.740분, m/z = 326.1[M+H]+.
Figure pct00244
단계 2: ( 5S,7S )-2-((2,2- 다이플루오로 -1- 메틸사이클로프로필 ) 설폰일 )-7- 플루오로 -5-페닐-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸
아세토니트릴(0.4 mL), 물(0.4 mL) 및 에틸 아세테이트(0.4 mL) 중 루테늄(III) 클로라이드(0.8 mg), 나트륨 퍼요오데이트(33 mg, 0.15 mmol) 및 (5S,7S)-2-(2,2-다이플루오로-1-메틸-사이클로프로필)설판일-7-플루오로-5-페닐-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸(16 mg, 0.04 mmol)의 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반하고 에틸 아세테이트(8 mL)로 희석하였다. 용액을 염수(2 x 8 mL)로 세척하고 나트륨 설페이트로 건조시키고 감압하에 농축하였다. 잔사를 RP-HPLC(물 중 아세토니트릴 45 내지 75%/0.05% 염산)로 정제하여 (5S,7S)-2-(2,2-다이플루오로-1-메틸-사이클로프로필)설폰일-7-플루오로-5-페닐-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸(4.8 mg, 34%)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ 7.45 - 7.40(m, 3H), 7.28 - 7.25(m, 2H), 6.22 - 6.06(m, 1H), 5.77 - 5.65(m, 1H), 3.83 - 3.75(m, 1H), 2.90 - 2.83(m, 1H), 2.62 - 2.57(m, 1H), 1.96 - 1.93(m, 1H), 1.61 - 1.57(m, 3H). LC-MS RT = 0.708분, m/z = 358.1[M+H]+.
실시예 168: 방법 36
(( 1R,3S )-3-((( 5S,7S )-7- 플루오로 -5-페닐-6,7- 다이하이드로 -5H- 피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸 -2-일)설폰일)사이클로부틸)메탄올
Figure pct00245
단계 1: 메틸 3-[[( 5S,7S )-7- 플루오로 -5-페닐-6,7- 다이하이드로 -5H- 피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸 -2-일]티오]사이클로부탄카복실레이트
N,N-다이메틸포름아미드(10 mL) 중 (5S,7S)-7-플루오로-5-페닐-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸-2-티올(500 mg, 2.13 mmol)의 용액에 메틸 3-브로모사이클로부탄카복실레이트(820 mg, 4.25 mmol) 및 칼륨 카보네이트(881 mg, 6.38 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반하고 물(15 mL)에 부었다. 혼합물을 에틸 아세테이트(3 x 15 mL)로 추출하였다. 합친 유기 층을 나트륨 설페이트로 건조시키고 감압하에 농축하였다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피(실리카겔, 100 내지 200 메시, 0 내지 석유 에터 중 50% 에틸 아세테이트)로 정제하여 메틸 3-[[(5S,7S)-7-플루오로-5-페닐-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸-2-일]설판일]사이클로부탄카복실레이트(610 mg, 83%)를 무색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00246
단계 2: 메틸 3-[[( 5S,7S )-7- 플루오로 -5-페닐-6,7- 다이하이드로 -5H- 피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸 -2-일]설폰일]사이클로부탄카복실레이트
다이클로로메탄(20 mL) 중 메틸 3-[[(5S,7S)-7-플루오로-5-페닐-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸-2-일]설판일]사이클로부탄카복실레이트(590 mg, 1.70 mmol)의 용액에 3-클로로퍼옥시벤조산(85%, 1700 mg, 8.49 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반하고 포화 수성 나트륨 카보네이트(20 mL)를 첨가하여 급냉각하였다. 생성된 혼합물을 다이클로로메탄(3 x 20 mL)으로 추출하였다. 합친 유기 층을 나트륨 설페이트로 건조시키고 감압하에 농축하였다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피(실리카겔, 100 내지 200 메시, 석유 에터 중 40% 에틸 아세테이트)로 정제하여 메틸 3-[[(5S,7S)-7-플루오로-5-페닐-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸-2-일]설폰일]사이클로부탄카복실레이트(540 mg, 84%)를 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00247
단계 3: (( 1R,3S )-3-((( 5S,7S )-7- 플루오로 -5-페닐-6,7- 다이하이드로 -5H- 피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸 -2-일)설폰일)사이클로부틸)메탄올
테트라하이드로퓨란(10 mL) 중 메틸 3-[[(5S,7S)-7-플루오로-5-페닐-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸-2-일]설폰일]사이클로부탄카복실레이트(470 mg, 1.24 mmol)의 용액에 리튬 보로하이드라이드(54 mg, 2.48 mmol)를 25℃에서 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반하고 물(20 mL)에 의해 급냉각하였다. 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트(3 x 20 mL)로 추출하였다. 합친 유기 층을 나트륨 설페이트로 건조시키고 감압하에 농축하였다. 잔사를 먼저 컬럼 크로마토그래피(실리카겔, 100 내지 200 메시, 석유 에터 중 0 내지 80% 에틸 아세테이트)로 정제한 후 키랄 SFC로 정제하여 ((1R,3S)-3-(((5S,7S)-7-플루오로-5-페닐-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸-2-일)설폰일)사이클로부틸)메탄올(임의로 수득된 LHS 입체화학)(150 mg, 38%)을 무색 오일로서 수득하였다. 11H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 7.41 - 7.38(m, 3H), 7.26 - 7.21(m, 2H), 6.11 - 5.95(m, 1H), 5.53 - 5.49(m, 1H), 4.10 - 4.05(m, 1H), 3.70 - 3.61(m, 3H), 2.99 - 2.95(m, 1H), 2.60 - 2.56(m, 1H), 2.50 - 2.34(m, 4H). LC-MS RT = 0.862분, m/z = 352.1[M+H]+.
SFC 조건: 컬럼: 키랄팩 AD-3 150Х4.6 mm I.D., 3 μm 이동상: A: CO2 B: 에탄올(0.05% DEA), 구배: 5.5분내에 5%로부터 40%로의 B, 이어서 5%의 B로 1.5분 동안; 유동 속도: 2.5 mL/분; 컬럼 온도: 40℃.
실시예 169
(( 1R,3S )-3-((( 5S,7S )-7- 플루오로 -5-페닐-6,7- 다이하이드로 -5H- 피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸 -2-일)설폰일)사이클로부틸)메탄올
Figure pct00248
톨루엔(8 mL) 중 ((1R,3S)-3-(((5S,7S)-7-플루오로-5-페닐-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸-2-일)설폰일)사이클로부틸)메탄올(129 mg, 0.28 mmol)의 용액에 다이에틸아미노황 트라이플루오라이드(0.15 mL, 1.14 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하고 포화 나트륨 바이카보네이트(20 mL)을 첨가하여 급냉각하였다. 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트(3 x 20 mL)로 추출하였다. 합친 유기 층을 나트륨 설페이트로 건조시키고 감압하에 농축하였다. 생성된 잔사를 RP-HPLC(물 중 아세토니트릴 42 내지 72%/0.225% 포름산)로 정제하여 ((1R,3S)-3-(((5S,7S)-7-플루오로-5-페닐-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸-2-일)설폰일)사이클로부틸)메탄올(9.9 mg, 10%)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 7.40 - 7.38(m, 3H), 7.26 - 7.21(m, 2H), 6.12 - 5.95(m, 1H), 5.55 - 5.50(m, 1H), 5.43 - 4.29(m, 2H), 4.15 - 4.06(m, 1H), 3.70 - 3.64(m, 1H), 3.01 - 2.91(m, 1H), 2.75 - 2.65(m, 1H), 2.57 - 2.47(m, 2H), 2.46 - 2.36(m, 2H). LC-MS RT = 0.976분, m/z = 354.1[M+H]+.
실시예 170: 방법 23
( 5S,7S )-7- 플루오로 -5-페닐-2- 스피로[2.2]펜탄 -2- 일설폰일 -6,7- 다이하이드로 -5H- 피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸
Figure pct00249
단계 1: 에틸 1-( 메틸설폰일옥시메틸 ) 사이클로프로판카복실레이트
다이클로로메탄(40 mL) 및 트라이에틸아민(10.5 g, 104 mmol) 중 에틸 1-(하이드록시메틸)사이클로프로판-1-카복실레이트(5.0 g, 34.7 mmol)의 용액에 메탄설폰일 클로라이드(3.66 mL, 47 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반하고 다이클로로메탄(50 mL)으로 희석하였다. 이어서, 용액을 시트르산(2 x 40 mL) 및 염수(15 mL)로 세척하고 나트륨 설페이트로 건조시키고 감압하에 농축하였다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피(실리카겔, 100 내지 200 메시, 석유 에터 중 0 내지 20% 에틸 아세테이트)로 정제하여 에틸 1-(메틸설폰일옥시메틸)사이클로프로판카복실레이트(3.0 g, 39 %)를 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 4.34 - 4.30(m, 2H), 4.20 - 4.13(m, 2H), 3.08(s, 3H), 1.45 - 1.41(m, 2H), 1.29 - 1.24(m, 3H), 1.07 - 1.03(m, 2H).
Figure pct00250
단계 2: 에틸 1-[[( 5S,7S )-7- 플루오로 -5-페닐-6,7- 다이하이드로 -5H- 피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸 -2-일]설판일메틸]사이클로프로판카복실레이트
N,N-다이메틸포름아미드(40 mL) 중 (5S,7S)-7-플루오로-5-페닐-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸-2-티올(1.0 g, 4.3 mmol) 및 1-(메틸설폰일옥시메틸)사이클로프로판 카복실레이트(945 mg, 4.25 mmol)의 용액에 나트륨 하이드라이드(60 %, 450 mg, 11.2 mmol)를 첨가하였다. 첨가 후, 혼합물을 0℃에서 4시간 동안 교반하고 포화 수성 암모늄 클로라이드(40 mL)를 첨가하여 급냉각하였다. 생성된 용액을 에틸 아세테이트(2 x 40 mL)로 추출하였다. 합친 유기 층을 물(20 mL)로 세척하고, 나트륨 설페이트로 건조시키고 감압하에 농축하였다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피(실리카겔, 100 내지 200 메시, 0 내지 석유 에터 중 50% 에틸 아세테이트)로 정제하여 에틸 1-[[(5S,7S)-7-플루오로-5-페닐-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸-2-일]설판일메틸]사이클로프로판카복실레이트(1.2 g, 79%)를 황색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00251
단계 3: 에틸 1-[[( 5S,7S )-7- 플루오로 -5-페닐-6,7- 다이하이드로 -5H- 피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸 -2-일]설폰일메틸]사이클로프로판카복실레이트
다이클로로메탄(20 mL) 중 에틸 1-[[(5S,7S)-7-플루오로-5-페닐-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸-2-일]설판일메틸]사이클로프로판카복실레이트(1.0 g, 2.77 mmol)의 용액에 3-클로로퍼옥시벤조산(85%, 1.7 g, 8.3 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반하고 포화 수성 나트륨 바이카보네이트(20 mL)를 첨가하여 급냉각하였다. 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트(3 x 30 mL)로 추출하였다. 합친 유기물을 염수(30 mL)로 세척하고 나트륨 설페이트로 건조시키고 감압하에 농축하였다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피(실리카겔, 100 내지 200 메시, 석유 에터 중 0 내지 100% 에틸 아세테이트)로 정제하여 에틸 1-[[(5S,7S)-7-플루오로-5-페닐-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸-2-일]설폰일메틸]사이클로프로판카복실레이트(1.0 g, 92%)를 황색 오일로서 수득하였다. LCMS RT = 1.063분, m/z = 394[M+H]+ .
Figure pct00252
단계 4: [1-[[( 5S,7S )-7- 플루오로 -5-페닐-6,7- 다이하이드로 -5H- 피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸 -2-일]설폰일메틸]사이클로프로필]메탄올
다이클로로메탄(20 mL) 중 에틸 1-[[(5S,7S)-7-플루오로-5-페닐-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸-2-일]설폰일메틸]사이클로프로판카복실레이트(1.0 g, 2.54 mmol)의 용액에 다이이소부틸알루미늄 하이드라이드(다이클로로메탄 중 1.0 M, 12.7 mL, 12.7 mmol)를 질소 대기하에 첨가하였다. 혼합물을 20℃에서 16시간 동안 교반하고 나트륨 설페이트 10수화물(1.0 g)을 서서히 첨가하여 급냉각하였다. 침전물을 여과하고 여과물을 감압하에 농축하여 미정제[1-[[(5S,7S)-7-플루오로-5-페닐-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸-2-일]설폰일메틸]사이클로프로필]메탄올(740 mg, 83%)을 황색 오일로서 수득하였다. LCMS RT = 0.886분, m/z = 352.2[M+H]+ .
Figure pct00253
단계 5: [1-[[( 5S,7S )-7- 플루오로 -5-페닐-6,7- 다이하이드로 -5H- 피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸 -2-일]설폰일메틸]사이클로프로필]메틸 메탄설포네이트
다이클로로메탄(20 mL) 중 [1-[[(5S,7S)-7-플루오로-5-페닐-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸-2-일]설폰일메틸]사이클로프로필]메탄올(740 mg, 2.11 mmol) 및 트라이에틸아민(1.2 g, 11.86 mmol)의 용액에 메탄설폰일 클로라이드(840 mg, 7.33 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반하고 다이클로로메탄(50 mL)으로 희석하였다. 용액을 물(2 x 30 mL)로 세척하고 나트륨 설페이트로 건조시키고 감압하에 농축하였다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피(실리카겔, 100 내지 200 메시, 석유 에터 중 0 내지 100% 에틸 아세테이트)로 정제하여[1-[[(5S,7S)-7-플루오로-5-페닐-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸-2-일]설폰일메틸]사이클로프로필]메틸 메탄설포네이트(450 mg, 50%)를 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00254
단계 6: ( 5S,7S )-7- 플루오로 -5-페닐-2- 스피로[2.2]펜탄 -2- 일설폰일 -6,7- 다이하이드로 -5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸
테트라하이드로퓨란(8 mL) 중 [1-[[(5S,7S)-7-플루오로-5-페닐-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸-2-일]설폰일메틸]사이클로프로필]메틸 메탄설포네이트(150 mg, 0.35 mmol)의 용액에 리튬 비스(트라이메틸실릴)아미드(테트라하이드로퓨란 중 1.0 M, 1.05 mL, 1.05 mmol)를 -70℃에서 질소 보호하에 첨가하였다. 혼합물을 -70℃에서 2시간 동안 교반하고 포화 수성 암모늄 클로라이드(20 mL)를 첨가하여 급냉각하였다. 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트(2 x 20 mL)로 추출하였다. 합친 유기 층을 물(2 x 10 mL) 및 염수(10 mL)로 세척하고 나트륨 설페이트로 건조시키고 감압하에 농축하였다. 잔사를 RP-HPLC(물 중 아세토니트릴 25 내지 60%/ 0.05% 암모니아 하이드록사이드)로 정제하여 (5S,7S)-7-플루오로-5-페닐-2-스피로[2.2]펜탄-2-일설폰일-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸(7.3 mg, 6%)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 7.43 - 7.40(m, 3H), 7.27 - 7.22(m, 2H), 6.12 - 5.95(m, 1H), 5.53 - 5.50(m, 1H), 3.75 - 3.67(m, 1H), 3.09 - 2.98(m, 2H), 1.97 - 1.94(m, 1H), 1.61 - 1.57(m, 1H), 1.28 - 1.24(m, 1H), 1.18 - 1.12(m, 1H), 0.98 - 0.85(m, 2H). LCMS RT = 1.768분, m/z = 334.1[M+H]+.
실시예 171 및 실시예 172
( 5S,7S )-7- 플루오로 -5-페닐-2-[(1R)-2,2- 다이플루오로사이클로부틸 ] 설폰일 -6,7- 다이하이드로 -5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸 및 (5S,7S)-7-플루오로-5-페닐-2-[(1S)-2,2-다이플루오로사이클로부틸]설폰일-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸
Figure pct00255
(5S,7S)-7-플루오로-5-페닐-2-[(1R)-2,2-다이플루오로사이클로부틸]설폰일-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸 및 (5S,7S)-7-플루오로-5-페닐-2-[(1S)-2,2-다이플루오로 사이클로부틸]설폰일-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸을 방법 20에 따라, 2-브로모사이클로부탄온으로부터 출발하여 제조하였다. 최종 화합물을 키랄 SFC로 정제하였다.(5S,7S)-7-플루오로-5-페닐-2-[(1R)-2,2-다이플루오로사이클로부틸]설폰일-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸(피크 2, 체류시간 = 4.129분)(12.2 mg, 22%, 68% ee)을 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 7.42 - 7.38(m, 3H), 7.26 - 7.20(m, 2H), 6.12 - 5.96(m, 1H), 5.55 - 5.50(m, 1H), 4.62 - 4.56(m, 1H), 3.71 - 3.62(m, 1H), 2.99 - 2.90(m, 1H), 2.88 - 2.77(m, 1H), 2.57 - 2.50(m, 2H), 2.30 - 2.22(m, 1H). LC-MS RT = 0.918분, m/z = 358.0[M+H]+.
(5S,7S)-7-플루오로-5-페닐-2-[(1S)-2,2-다이플루오로사이클로부틸]설폰일-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸(피크 1, 체류시간 = 3.512분)(8.5 mg, 15%, 63% ee)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 7.41 - 7.38(m, 3H), 7.26 - 7.20(m, 2H), 6.13 - 5.96(m, 1H), 5.56 - 5.50(m, 1H), 4.64 - 4.56(m, 1H), 3.73 - 3.64(m, 1H), 3.03 - 2.93(m, 1H), 2.88 - 2.78(m, 1H), 2.70 - 2.55(m, 2H), 2.30 - 2.27(m, 1H). LC-MS RT = 0.915분, m/z = 357.9[M+H]+.
SFC 조건(준비): 컬럼: AD-H(250 mm x 30 mm,5 μm); 이동상: A: CO2 B: 0.1%NH3H2O MeOH; 구배: 25%의 B로 유지; 유동 속도: 50 mL/분; 컬럼 온도: 40℃.
실시예 173 및 실시예 174: 방법 1
(5S)-2-[(S)- 다이플루오로메틸설핀일 ]-5-(3,5- 다이플루오로페닐 )-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸 및 (5S)-2-[(R)-다이플루오로메틸설핀일]-5-(3,5-다이플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸
Figure pct00256
2-(다이플루오로메틸설핀일)-5-(3,5-다이플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸의 부분입체 이성질체 혼합물을 키랄 SFC에 의해 분리하였다. 분석 데이터를 임의로 수득하였다:
(5S)-2-[(S)-다이플루오로메틸설핀일]-5-(3,5-다이플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸: (피크 2, SFC 분석 체류시간 = 0.73분, 웰크 O-1(S,S), 등용매 15% MeOH+0.1% NH4OH, 2.5 분 방법)(5.5 mg, 1%), 백색 고체. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 7.53 - 7.19(m, 2H), 7.15 - 7.04(m, 2H), 5.72(dd, J = 8.2, 6.3 Hz, 1H), 3.27 - 3.12(m, 2H), 3.07(ddd, J = 16.1, 9.7, 6.1 Hz, 1H), 2.70 - 2.52(m, 1H).
LC-MS RT = 4.30분, m/z = 320.0(M+H)+.
(5S)-2-[(R)-다이플루오로메틸설핀일]-5-(3,5-다이플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸: (피크 4, SFC 분석 체류시간 = 1.13분, 웰크 O-1(S,S), 등용매 15% MeOH+0.1% NH4OH, 2.5 분 방법)(8.7 mg, 2%), 백색 고체. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 7.52 - 7.20(m, 2H), 7.17 - 7.04(m, 2H), 5.72(dd, J = 8.2, 6.3 Hz, 1H), 3.29 - 3.14(m, 2H), 3.13 - 3.02(m, 1H), 2.70 - 2.57(m, 1H). LC-MS RT = 4.26분, m/z = 320.0(M+H)+.
SFC 조건(준비): 웰크 O-1(S,S) 250 x 21.2 mm, 5 μm, 이동상: A: CO2 B: 메탄올 중 0.1% 암모늄 하이드록사이드, 등용매 18%의 B, 유동 속도: 80 mL/분; 컬럼 온도: 30℃.
실시예 175: 방법 38
2-( 다이플루오로메틸설폰일 )-5-(3,5- 다이플루오로페닐 )-6,7- 다이하이드로 -5H- 피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸
Figure pct00257
다이클로로메탄(5 mL) 중 2-(다이플루오로메틸설핀일)-5-(3,5-다이플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸(70 mg, 0.22 mmol, 1.0 당량)의 용액에 3-클로로퍼옥시벤조산(393 mg, 1.75 mmol, 8.0 당량)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 상기 시간 후, 반응 생성물을 포화 수성 나트륨 티오설페이트(25 mL) 및 포화 나트륨 바이카보네이트(25 mL)로 급냉각하였다. 층을 분리하고, 수성 층을 다이클로로메탄(3 x 50 mL)으로 3회 이상 추출하였다. 합친 유기층을 물 및 염수로 세척하고 나트륨 설페이트로 건조시키고 농축하였다. 잔사를 역상 HPLC(제미니-NX C18, 50 x 30 mm 컬럼; 용매 A: 물 중 0.1% 포름산; 용매 B: 아세토니트릴; 20 내지 60%의 B의 구배)로 정제하여 2-(다이플루오로메틸설폰일)-5-(3,5-다이플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸(24 mg, 33%)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 7.59 - 7.24(m, 2H), 7.22 - 7.10(m, 2H), 5.82 - 5.70(m, 1H), 3.26 - 3.01(m, 3H), 2.71 - 2.60(m, 1H). LC-MS RT = 4.73분, m/z = 336.0(M+H)+.
실시예 176
2-( 다이플루오로메틸설핀일 )-5-(3,5- 다이플루오로페닐 )-6,7- 다이하이드로 -5H- 피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸
Figure pct00258
방법 1에 따라, 에틸 4-(3,5-다이플루오로페닐)-4-옥소-부타노에이트(리케 금속)(140 mg, 26% 수율(최종 단계))로부터 출발하여 제조하였다. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 7.52 - 7.19(m, 2H), 7.18 - 7.00(m, 2H), 5.77 - 5.67(m, 1H), 3.28 - 3.14(m, 2H), 3.07(ddd, J = 16.3, 9.8, 6.2 Hz, 1H), 2.71 - 2.57(m, 1H). LC-MS RT = 4.35분, m/z = 320.0(M+H)+.
실시예 177: 방법 39
5-페닐-2-(2,2,2- 트라이플루오로에틸설핀일 )-6,7- 다이하이드로 -5H- 피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸
Figure pct00259
단계 1: 5 -페닐-2-(2,2,2- 트라이플루오로에틸설판일 )-6,7- 다이하이드로 -5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸
Figure pct00260
N,N-다이메틸포름아미드(10 mL) 중 5-페닐-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸-2-티올(800 mg, 3.68 mmol, 1.0 당량)의 용액에 세슘 카보네이트(3600 mg, 11.0 mmol, 3.0 당량) 및 2,2,2-트라이플루오로에틸 트라이플루오로메탄설포네이트(2.19 mL, 3520 mg, 14.7 mmol, 4.0 당량)을 첨가하였다. 생성된 이종 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 상기 시간 후, 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고 농축하였다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피(실리카겔, 100 내지 200 메시, 다이클로로메탄 중 0 내지 10%)로 정제하여 5-페닐-2-(2,2,2-트라이플루오로에틸설판일)-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸(270 mg, 25%)을 황색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00261
단계 2: 5 -페닐-2-(2,2,2- 트라이플루오로에틸설핀일 )-6,7- 다이하이드로 -5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸
1,2-다이클로로에탄(5 mL) 중 5-페닐-2-(2,2,2-트라이플루오로에틸설판일)-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸(270 mg, 0.90 mmol, 1.0 당량)의 용액에 3-클로로퍼옥시벤조산(303 mg, 1.35 mmol, 1.5 당량)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 상기 시간 후, 반응 생성물을 포화 수성 나트륨 티오설페이트(50 mL) 및 포화 나트륨 바이카보네이트(50 mL)로 급냉각하였다. 층을 분리하고, 수성 층을 다이클로로메탄(3 x 50 mL)으로 3회 이상 추출하였다. 합친 유기층을 물 및 염수로 세척하고 나트륨 설페이트로 건조시키고 농축하였다. 잔사를 역상 HPLC(제미니-NX C18, 50 x 30 mm 컬럼; 용매 A: 물 중 0.1% 포름산; 용매 B: 아세토니트릴; 20 내지 60%의 B의 구배)로 정제하여 5-페닐-2-(2,2,2-트라이플루오로에틸설핀일)-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸(111 mg, 39%)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 7.46 - 7.33(m, 3H), 7.31 - 7.20(m, 2H), 5.66(q, J = 7.2 Hz, 1H), 4.52 - 4.38(m, 2H), 3.29 - 2.98(m, 3H), 2.69 - 2.56(m, 1H). LC-MS RT = 4.33분, m/z = 316.0(M+H)+.
실시예 178: 방법 40
( 5S,7S )-7- 플루오로 -2-(1- 플루오로사이클로프로필 ) 설폰일 -5-페닐-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸
Figure pct00262
테트라하이드로퓨란(15 mL) 중 (5S,7S)-2-사이클로프로필설폰일-7-플루오로-5-페닐-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸(1000 mg, 3.25 mmol, 1.0 당량)의 용액을 -78℃로 냉각하고, 2,2,6,6-테트라메틸피페리딘일마그네슘 클로라이드-리튬 클로라이드 착물(시그마-알드리치, 테트라하이드로퓨란/톨루엔 중 1M, 3.9 mL, 1.2 당량)의 용액을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 30분 동안 -78℃에서 교반한 후, 여기에 N-플루오로벤젠설폰아미드를 첨가하여 고체(1230 mg, 3.9 mmol, 1.2 당량)로서 수득하였다. 생성된 혼합물을 -78℃에서 30분 동안 교반한 후, 5% 수성 시트르산(100 mL)으로 급냉각하였다. 혼합물을 이소프로필 아세테이트(3 x 75 mL)로 추출하였다. 합친 유기층을 포화 수성 나트륨 바이카보네이트, 물 및 염수로 세척하고 나트륨 설페이트로 건조시키고 농축하였다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피(실리카겔, 100 내지 200 메시, 헵탄 중 0 내지 90% 이소프로필 아세테이트)로 부분 정제한 후, 역상 HPLC(제미니-NX C18, 50 x 30 mm 컬럼; 용매 A: 물 중 0.1% 포름산; 용매 B: 아세토니트릴; 20 내지 60%의 B의 구배)로 추가로 정제하여 (5S,7S)-7-플루오로-2-(1-플루오로사이클로프로필)설폰일-5-페닐-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸(27 mg, 3% 수율)을 무색 잔사로서 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 7.52 - 7.36(m, 3H), 7.34 - 7.24(m, 2H), 6.31(ddd, J = 56.1, 7.3, 2.2 Hz, 1H), 5.82(ddd, J = 8.4, 6.5, 3.4 Hz, 1H), 3.79(dddd, J = 25.0, 15.5, 8.5, 7.3 Hz, 1H), 2.77(dddd, J = 27.1, 15.1, 3.4, 2.1 Hz, 1H), 1.86 - 1.63(m, 4H). LC-MS RT = 4.89분, m/z = 326.0(M+H)+.
[표 1]
Figure pct00263
Figure pct00264
실시예 192: 방법 413-[( 5S,7S )-2-( 다이플루오로메틸설폰일 )-7- 플루오로 -6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸-5-일]벤조니트릴
Figure pct00265
N,N-다이메틸아세트아미드(12 mL) 중 (5S,7S)-5-(3-클로로페닐)-2-(다이플루오로메틸설폰일)-7-플루오로-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸(250 mg, 0.71 mmol, 방법 16에서 제조됨), 트리스(다이벤질리덴아세톤)다이팔라듐(0)(130 mg, 0.14 mmol) 및 1,1-비스(다이페닐포스피노)페로센(158 mg, 0.28 mmol)의 용액에 아연(5 mg, 0.09 mmol) 및 아연 시아나이드(150 mg, 1.28 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 질소로 퍼징(purging)하고 120℃에서 18시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 여과하였다. 여과물을 물(20 mL)로 희석하고 에틸 아세테이트(3 x 10 mL)로 추출하였다. 합친 유기 층을 나트륨 설페이트로 건조시키고 감압하에 농축하였다. 잔사를 먼저 RP-HPLC(물 중 아세토니트릴 23 내지 53%/ 0.05% 암모늄 바이카보네이트), 이어서 SFC로 정제하여 3-[(5S,7S)-2-(다이플루오로메틸설폰일)-7-플루오로-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸-5-일]벤조니트릴(3.6 mg, 1.5%)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 7.73(d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.64 - 7.53(m, 2H), 7.47(d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.43(t, J = 53.2 Hz, 1H), 6.21 - 6.02(m, 1H), 5.66 - 5.62(m, 1H), 3.84 - 3.67(m, 1H), 3.10 - 2.96(m, 1H). LCMS RT = 1.058분, m/z = 343.1[M+H]+.
SFC 조건: 컬럼: 키랄셀 OJ-H(150 x 4.6 mm, 5 μm) 이동상: A: CO2 B: 에탄올(0.05% DEA), 구배: 5.5분내에 5%로부터 40%로의 B, 에어서 5%의 B로 1.5분 동안; 유동 속도: 2.5 mL/분; 컬럼 온도: 40℃.
실시예 226: 방법 42
( 5S,7S )-7- 플루오로 -2-트랜스-(3- 플루오로사이클로부틸 ) 설폰일 -5-(3- 플루오로페닐 )-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸
Figure pct00266
톨루엔(12 mL) 중 시스-3-[[(5S,7S)-7-플루오로-5-(3-플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸-2-일]설판일]사이클로부탄올(480 mg, 1.48 mmol)의 냉각된(-30℃) 용액에 다이에틸아미노황 트라이플루오라이드(0.78 mL, 5.94 mmol)를 20분에 걸쳐 질소 대기하에 첨가하였다. 첨가 후, 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하고 에틸 아세테이트(30 mL)로 희석하고 포화 수성 나트륨 바이카보네이트(20 mL)에 부었다. 혼합물을 에틸 아세테이트(2 x 20 mL)로 추출하였다. 합친 유기 층을 나트륨 설페이트로 건조시키고 감압하에 농축하였다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피(실리카겔, 100 내지 200 메시, 석유 에터 중 0 내지 20%)로 정제하여 (5S,7S)-7-플루오로-2-트랜스-(3-플루오로사이클로부틸)설판일-5-(3-플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸(170 mg, 35%)을 갈색 고체로서 수득하였다. LCMS RT = 0.976분, m/z = 325.9[M+H]+.
Figure pct00267
아세토니트릴(3 mL), 물(3 mL) 및 에틸 아세테이트(3 mL) 중 (5S,7S)-7-플루오로-2-트랜스-(3-플루오로사이클로부틸)설판일-5-(3-플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸(150 mg, 0.46 mmol), 루테늄(iii) 클로라이드(10 mg, 0.05 mmol) 및 나트륨 퍼요오데이트(395 mg, 1.84 mmol)의 혼합물을 30℃에서 1시간 동안 교반하고 여과하였다. 여과물을 물(10 mL)로 희석하고 에틸 아세테이트(3 x 10 mL)로 추출하였다. 합친 유기 층을 나트륨 설페이트로 건조시키고 감압하에 농축하였다. 잔사를 RP-HPLC(물 중 아세토니트릴 42 내지 72%/ 0.05% 암모니아 하이드록사이드)로 정제하여 (5S,7S)-7-플루오로-2-트랜스-(3-플루오로사이클로부틸)설폰일-5-(3-플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸(92.0 mg, 91%)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 7.45 - 7.39(m, 1H), 7.15 - 7.10(m, 1H), 7.09 - 7.03(m, 1H), 7.02 - 6.94(m, 1H), 6.15 - 5.92(m, 1H), 5.56 - 5.49(m, 1H), 5.44 - 5.19(m, 1H), 4.18 - 4.07(m, 1H), 3.78 - 3.57(m, 1H), 3.11 - 2.96(m, 3H), 2.76 - 2.61(m, 2H). LCMS RT = 0.918분, m/z = 357.9[M+H]+.
실시예 193: 방법 42
( 5S,7S )-5-(3,5- 다이플루오로페닐 )-7- 플루오로 -2-트랜스-(3- 플루오로사이클로부틸 )설폰일-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸
Figure pct00268
(5S,7S)-5-(3,5-다이플루오로페닐)-7-플루오로-2-트랜스-(3-플루오로사이클로부틸)설폰일-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸을 방법 42를 사용하여, (5S,7S)-7-플루오로-5-(3,5-다이플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸-2-티올로부터 출발하여 제조하였다. 최종 화합물을 컬럼 크로마토그래피(실리카겔, 100 내지 200 메시, 0 내지 석유 에터 중 50% 에틸 아세테이트)로 정제하여 (5S,7S)-5-(3,5-다이플루오로페닐)-7-플루오로-2-트랜스-(3-플루오로사이클로부틸)설폰일-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸(20.0 mg, 10.2%)을 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 6.88 - 6.83(m, 1H), 6.79 - 6.77(m, 2H), 6.12 - 5.95(m, 1H), 5.53 - 5.51(m, 1H), 5.50 - 5.25(m, 1H), 4.17 - 4.12(m, 1H), 3.75 - 3.64(m, 1H), 3.15 - 2.98(m, 3H), 2.75 - 2.66(m, 2H). LCMS RT = 1.142분, m/z = 376.1[M+H]+.
실시예 195: 방법 44
시스 -[[( 5S,7S )-7- 플루오로 -5-(3- 플루오로페닐 )-6,7- 다이하이드로 -5H- 피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸 -2-일]설폰일]사이클로부탄올
Figure pct00269
시스-3-[[(5S,7S)-7-플루오로-5-(3-플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸-2-일]설폰일]사이클로부탄올 방법 44에 따라, (5S,7S)-7-플루오로-5-(3-플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸-2-티올로부터 출발하여 제조하였다. 최종 화합물을 RP-HPLC(물 중 아세토니트릴 28 내지 58%/0.05% 암모니아 하이드록사이드)로 정제하여 시스-3-[[(5S,7S)-7-플루오로-5-(3-플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸-2-일]설폰일]사이클로부탄올(20.6 mg, 21%)을 무색 오일로서 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 7.43 - 7.34(m, 1H), 7.14 - 7.06(m, 1H), 7.05 - 6.99(m, 1H), 6.98 - 6.89(m, 1H), 6.16 - 5.94(m, 1H), 5.61 - 5.50(m, 1H), 4.33 - 4.19(m, 1H), 3.80 - 3.60(m, 2H), 3.01 - 2.88(m, 1H), 2.77 - 2.62(m, 2H), 2.60 - 2.35(m, 3H). LCMS RT = 0.825분, m/z = 356.1[M+H]+.
실시예 225: 방법 44
시스 -3-[[( 5S,7S )-7- 플루오로 -5-페닐-6,7- 다이하이드로 -5H- 피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸 -2-일]설폰일]사이클로부탄올
Figure pct00270
단계 1: 3 -((( 5S,7S )-7- 플루오로 -5-페닐-6,7- 다이하이드로 -5H- 피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸 -2-일)설폰일)사이클로부탄온
Figure pct00271
N,N-다이메틸포름아미드(30 mL) 중 (5S,7S)-7-플루오로-5-페닐-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸-2-티올(650 mg, 2.8 mmol) 및 3-브로모사이클로부탄온(535 mg, 3.6 mmol)의 용액에 나트륨 하이드라이드(60%, 165 mg, 4.1 mmol)를 0℃에서 질소 대기하에 첨가하였다. 용액을 20℃에서 2시간 동안 교반하고 물(20 mL)에 의해 급냉각하였다. 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트(3 x 30 mL)로 추출하였다. 합친 유기 층을 나트륨 설페이트로 건조시키고 감압하에 농축하였다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피(실리카겔, 100 내지 200 메시, 석유 에터 중 0 내지 30% 에틸 아세테이트)로 정제하여 3-[[(5S,7S)-7-플루오로-5-페닐-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸-2-일]설판일]사이클로부탄온(800 mg, 96%)을 황색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00272
단계 2: 시스 -3-((( 5S,7S )-7- 플루오로 -5-페닐-6,7- 다이하이드로 -5H- 피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸 -2-일)티오)사이클로부탄올
메탄올(10 mL) 중 3-[[(5S,7S)-7-플루오로-5-페닐-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸-2-일]설판일]사이클로부탄온(200 mg, 0.66 mmol)의 혼합물에 나트륨 보로하이드라이드(74.8 mg, 2.0 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 20℃에서 1시간 동안 교반하고 물(30 mL)을 첨가하여 급냉각하였다. 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트(3 x 30 mL)로 추출하였다. 합친 유기 층을 염수(40 mL)로 세척하고 나트륨 설페이트로 건조시키고 감압하에 농축하였다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피(실리카겔, 100 내지 200 메시, 석유 에터 중 0 내지 80% 에틸 아세테이트)로 정제하여 시스-3-(((5S,7S)-7-플루오로-5-페닐-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸-2-일)티오)사이클로부탄올(140 mg, 70%)을 연황색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00273
단계 3: 시스 -3-[[( 5S,7S )-7- 플루오로 -5-페닐-6,7- 다이하이드로 -5H- 피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸 -2-일]설폰일]사이클로부탄올
다이클로로메탄(9 mL) 중 3-[[(5S,7S)-7-플루오로-5-(3-플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸-2-일]설판일]사이클로부탄올(90 mg, 0.28 mmol) 및 3-클로로퍼옥시벤조산(85%, 226 mg, 1.11 mmol)의 혼합물을 25℃에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(30 mL)로 희석하고 다이클로로메탄(3 x 20 mL)으로 추출하였다. 합친 유기 층을 포화 수성 나트륨 바이카보네이트(2 x 20 mL) 및 염수(20 mL)로 세척하고 나트륨 설페이트로 건조시키고 감압하에 농축하였다. 잔사를 RP-HPLC(물 중 아세토니트릴 28 내지 58%/0.05% 암모니아 하이드록사이드)로 정제하여 3-[[(5S,7S)-7-플루오로-5-(3-플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸-2-일]설폰일]사이클로부탄올(20.6 mg, 21%)을 무색 오일로서 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ 7.44 - 7.39(m, 3H), 7.27 - 7.25(m, 2H), 6.20 - 6.18(m, 0.5H), 6.05 - 6.03(m, 0.5H), 5.67 - 5.65(m, 1H), 4.21 - 4.15(m, 1H), 3.77 - 3.72(m, 2H), 2.90 - 2.80(m, 1H), 2.57 - 2.51(m, 2H), 2.38 - 2.35(m, 2H). LCMS RT = 0.585분, m/z = 338.1[M+H]+.
실시예 196 및 실시예 197
( 5S,7S )-7- 플루오로 -5-(4- 플루오로페닐 )-2-[( 1S,2S )-2- 플루오로사이클로프로필 ] 설폰일 -6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸 및 (5S,7S)-7-플루오로-5-(4-플루오로페닐)-2-[(1R,2R)-2-플루오로사이클로프로필]설폰일-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸
Figure pct00274
(5S,7S)-7-플루오로-5-(4-플루오로페닐)-2-[(1S,2S)-2-플루오로사이클로프로필]설폰일-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸 및 (5S,7S)-7-플루오로-5-(4-플루오로페닐)-2-[(1R,2R)-2-플루오로사이클로프로필]설폰일-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸을 방법 30에 따라, (5S,7S)-2-브로모-7-플루오로-5-(4-플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸로부터 출발하여 제조하였다. 최종 화합물을 실리카겔 플래시 크로마토그래피(용매 구배: 석유 에터 중 0 내지 25% 에틸 아세테이트)로 정제한 후 SFC로 정제하였다.
(5S,7S)-7-플루오로-2-[(1S,2S)-2-플루오로사이클로프로필]설폰일-5-(4-플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸(피크 1, 체류시간 = 3.735분)(14.5 mg, 13%)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 7.30 - 7.26(m, 2H), 7.14 - 7.07(m, 2H), 6.17 - 5.94(m, 1H), 5.57 - 5.50(m, 1H), 5.27 - 4.98(m, 1H), 3.79 - 3.56(m, 1H), 3.20 - 3.15(m, 1H), 3.05 - 2.91(m, 1H), 1.90 - 1.76(m, 2H). LCMS RT = 0.952분, m/z = 344.1[M+H]+.
(5S,7S)-7-플루오로-2-[(1R,2R)-2-플루오로사이클로프로필]설폰일-5-(4-플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸(피크 2, 체류시간 = 4.033분)(22.0 mg, 19.8%)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 7.30 - 7.27(m, 1H), 7.26 - 7.23(m, 1H), 7.14 - 7.06(m, 2H), 6.20 - 5.92(m, 1H), 5.57 - 5.49(m, 1H), 5.27 - 4.98(m, 1H), 3.79 - 3.56(m, 1H), 3.19 - 3.08(m, 1H), 3.05 - 2.90(m, 1H), 1.91 - 1.76(m, 2H). LCMS RT = 0.956분, m/z = 344.1[M+H]+.
SFC 조건: 컬럼: 키랄셀 AD-3(150 x 4.6 mm, 3 μm) 이동상: A: CO2 B: 에탄올(0.05% DEA), 구배: 5%로부터 40%로의 B로 5.5분 동안 및 5%의 B로 1.5분 동안; 유동 속도: 2.5 mL/분; 컬럼 온도: 40℃.
실시예 198: 방법 45
( 5S,7S )-2-[2-( 다이플루오로메톡시 ) 에틸설폰일 ]-7- 플루오로 -5-페닐-6,7- 다이하이드로 -5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸
Figure pct00275
단계 1: ( 5S,7S )-2-[2-( 다이플루오로메톡시 ) 에틸설판일 ]-7- 플루오로 -5-페닐-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸
Figure pct00276
아세토니트릴(1.0 mL) 중 2-[[(5S,7S)-7-플루오로-5-페닐-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸-2-일]설판일]에탄올(200 mg, 0.72 mmol) 및 구리(I) 요오다이드(30 mg, 0.2 mmol)의 혼합물에 아세토니트릴(0.5 mL) 중 다이플루오로(플루오로설폰일)아세트산(500 mg, 2.8 mmol)의 용액을 50℃에서 첨가하였다. 혼합물을 50℃에서 40분 동안 교반하고 감압하에 농축하였다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피(실리카겔, 100 내지 200 메시, 0 내지 석유 에터 중 50% 에틸 아세테이트)로 정제하여 (5S,7S)-2-[2-(다이플루오로메톡시)에틸설판일]-7-플루오로-5-페닐-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸(45 mg, 19%)을 황색 오일로서 수득하였다. LCMS RT = 0.726분, m/z = 330.1[M+H]+.
Figure pct00277
단계 2: ( 5S,7S )-2-[2-( 다이플루오로메톡시 ) 에틸설폰일 ]-7- 플루오로 -5-페닐-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸
아세토니트릴(1.8 mL), 물(1.8 mL) 및 에틸 아세테이트(1.8 mL) 중 (5S,7S)-2-[2-(다이플루오로메톡시)에틸설판일]-7-플루오로-5-페닐-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸(45 mg, 0.14 mmol), 루테늄(iii) 클로라이드(6 mg, 0.03 mmol) 및 나트륨 퍼요오데이트(117 mg, 0.55 mmol)의 혼합물을 30℃에서 1시간 동안 교반하고 여과하였다. 여과물을 감압하에 농축하고, 잔사를 RP-HPLC(물 중 아세토니트릴 25 내지 55%/0.225% 포름산)로 정제하여 (5S,7S)-2-[2-(다이플루오로메톡시)에틸설폰일]-7-플루오로-5-페닐-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸(5.3 mg, 10.3%)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ 7.43 - 7.39(m, 3H), 7.30 - 7.27(m, 2H), 6.22(t. J = 74.8 Hz, 1H), 6.21 - 6.03(m, 1H), 5.68 - 5.66(m, 1H), 4.25(t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.82 - 3.74(m, 3H), 1.31 - 1.28(m, 1H). LCMS RT = 0.943분, m/z = 362.1[M+H]+.
실시예 199 및 실시예 200
( 5S,7S )-5-(3- 클로로 -5- 플루오로 -페닐)-7- 플루오로 -2-[( 1S,2S )-2- 플루오로사이클로프로필 ]설폰일-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸 및 (5S,7S)-5-(3-클로로-5-플루오로-페닐)-7-플루오로-2-[(1R,2R)-2-플루오로사이클로프로필]설폰일-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸
Figure pct00278
(5S,7S)-5-(3-클로로-5-플루오로-페닐)-7-플루오로-2-[(1S,2S)-2-플루오로사이클로프로필]설폰일-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸 및 (5S,7S)-5-(3-클로로-5-플루오로-페닐)-7-플루오로-2-[(1R,2R)-2-플루오로사이클로프로필]설폰일-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸을 방법 30에 따라, (5S,7S)-2-브로모-5-(3-클로로-5-플루오로페닐)-7-플루오로-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸(방법 23에 따라,제조됨) 로부터 출발하여 제조하였다. 최종 화합물을 먼저 RP-HPLC(물 중 아세토니트릴 42 내지 72%/0.225% 포름산)로 정제한 후 SFC로 정제하여 하기를 수득하였다:
(5S,7S)-5-(3-클로로-5-플루오로-페닐)-7-플루오로-2-[(1S,2S)-2-플루오로사이클로프로필]설폰일-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸(피크 1, 체류시간 = 4.266분)(15.5 mg, 34%)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 7.17 - 7.13(m, 1H), 7.09(s, 1H), 6.90 - 6.87(m, 1H), 6.14 - 5.98(m, 1H), 5.52 - 5.47(m, 1H), 5.25 - 5.05(m, 1H), 3.76 - 3.61(m, 1H), 3.20 - 3.10(m, 1H), 3.05 - 2.94(m, 1H), 1.93 - 1.76(m, 2H). LCMS RT = 1.030분, m/z = 378.1[M+H]+.
(5S,7S)-5-(3-클로로-5-플루오로-페닐)-7-플루오로-2-[(1R,2R)-2-플루오로사이클로프로필]설폰일-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸(피크 2, 체류시간 = 4.480분)(8.6 mg, 19%)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 7.17 - 7.13(m, 1H), 7.09(s, 1H), 6.90 - 6.87(m, 1H), 6.14 - 5.98(m, 1H), 5.52 - 5.47(m, 1H), 5.24 - 5.05(m, 1H), 3.76 - 3.61(m, 1H), 3.22 - 3.13(m, 1H), 3.05 - 2.94(m, 1H), 1.89 - 1.75(m, 2H). LCMS RT = 0.952분, m/z = 377.9[M+H]+.
SFC 조건: 컬럼: 키랄셀 OD-3(150 x 4.6 mm, 3 μm) 이동상: A: CO2 B: 에탄올(0.05% DEA), 구배: 5%로부터 40%로의 B로 5분 동안 및 40%의 B로 2.5분 동안 유지, 유동 속도: 2.5 mL/분; 컬럼 온도: 35℃.
실시예 201 및 실시예 202
( 5S,7S )-5-(2,5- 다이플루오로페닐 )-7- 플루오로 -2-[( 1S,2S )-2- 플루오로사이클로프로필 ]설폰일-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸 및 (5S,7S)-5-(2,5-다이플루오로페닐)-7-플루오로-2-[(1R,2R)-2-플루오로사이클로프로필]설폰일-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸
Figure pct00279
(5S,7S)-5-(2,5-다이플루오로페닐)-7-플루오로-2-[(1S,2S)-2-플루오로사이클로프로필]설폰일-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸 및 (5S,7S)-5-(2,5-다이플루오로페닐)-7-플루오로-2-[(1R,2R)-2-플루오로사이클로프로필]설폰일-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸을 방법 30에 따라, (5S,7S)-2-브로모-5-(2,5-다이플루오로페닐)-7-플루오로-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸로부터 출발하여 제조하였다. 최종 화합물을 먼저 RP-HPLC(물 중 아세토니트릴 40 내지 70%/0.05% 암모니아 하이드록사이드)로 정제한 후 SFC로 정제하였다.
(5S,7S)-5-(2,5-다이플루오로페닐)-7-플루오로-2-[(1S,2S)-2-플루오로사이클로프로필]설폰일-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸(피크 1, 체류시간 = 2.467분)(25.4 mg, 23%)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 7.19 - 7.04(m, 2H), 6.75 - 6.65(m, 1H), 6.18 - 5.95(m, 1H), 5.89 - 5.80(m, 1H), 5.29 - 5.01(m, 1H), 3.83 - 3.64(m, 1H), 3.26 - 3.14(m, 1H), 3.05 - 2.89(m, 1H), 1.92 - 1.76(m, 2H). LCMS RT = 0.955분, m/z = 362.1[M+H]+.
(5S,7S)-5-(2,5-다이플루오로페닐)-7-플루오로-2-[(1R,2R)-2-플루오로사이클로프로필]설폰일-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸(피크 2, 체류시간 = 2.544분)(61.4 mg, 55%)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 7.20 - 7.05(m, 2H), 6.76 - 6.67(m, 1H), 6.17 - 5.97(m, 1H), 5.88 - 5.80(m, 1H), 5.29 - 5.05(m, 1H), 3.82 - 3.65(m, 1H), 3.23 - 3.11(m, 1H), 3.05 - 2.90(m, 1H), 1.94 - 1.77(m, 2H). LCMS RT = 0.952분, m/z = 362.1[M+H]+.
SFC 조건: 컬럼: 키랄셀 AS-3(150 x 4.6 mm, 3 μm) 이동상: A: CO2 B: 에탄올(0.05% DEA), 구배: 5%로부터 40%로의 B로 5분 동안 및 40%로부터 5%의 B로 0.5분, 5%의 B로 1.5분 동안 유지, 유동 속도: 2.5 mL/분; 컬럼 온도: 35℃.
실시예 203
( 5S,7S )-5-(3- 클로로페닐 )-2- 사이클로프로필설폰일 -7- 플루오로 -6,7- 다이하이드로 -5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸
Figure pct00280
(5S,7S)-5-(3-클로로페닐)-2-사이클로프로필설폰일-7-플루오로-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸을 방법 18에 따라, (5S,7S)-5-(3-클로로페닐)-7-플루오로-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸-2-티올로부터 출발하여 제조하였다. 최종 화합물을 RP-HPLC(물 중 아세토니트릴 35 내지 65%/0.225% 포름산)로 정제하여 (5S,7S)-5-(3-클로로페닐)-2-사이클로프로필설폰일-7-플루오로-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸(145 mg, 81%)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 7.41 - 7.31(m, 2H), 7.26 - 7.24(m, 1H), 7.16 - 7.10(m, 1H), 6.14 - 5.95(m, 1H), 5.56 - 5.48(m, 1H), 3.78 - 3.57(m, 1H), 3.06 - 2.87(m, 1H), 2.80 - 2.70(m, 1H), 1.52 - 1.39(m, 2H), 1.22 - 1.07(m, 2H). LCMS RT = 0.917분, m/z = 341.9[M+H]+.
실시예 204: 방법 42
( 5S,7S )-5-(2,3- 다이플루오로페닐 )-7- 플루오로 -2-트랜스-(3- 플루오로사이클로부틸 )설폰일-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸
Figure pct00281
(5S,7S)-5-(2,3-다이플루오로페닐)-7-플루오로-2-트랜스-(3-플루오로사이클로부틸)설폰일-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸을 방법 42에 따라, (5S,7S)-7-플루오로-5-(2,3-다이플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸-2-티올로부터 출발하여 제조하였다. 최종 화합물을 RP-HPLC(물 중 아세토니트릴 45 내지 75%/0.05% 암모니아 하이드록사이드)로 정제하여 (5S,7S)-5-(2,3-다이플루오로페닐)-7-플루오로-2-트랜스-(3-플루오로사이클로부틸) 설폰일-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸(11.9 mg, 31%)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 7.27 - 7.19(m, 1H), 7.17 - 7.10(m, 1H), 6.75 - 6.72(m, 1H), 6.17 - 5.95(m, 1H), 5.92 - 5.81(m, 1H), 5.46 - 5.19(m, 1H), 4.24 - 4.08(m, 1H), 3.85 - 3.64(m, 1H), 3.14 - 2.91(m, 3H), 2.79 - 2.61(m, 2H). LCMS RT = 1.845분, m/z = 376.1[M+H]+.
실시예 205 및 실시예 206
( 5S,7S )-7- 플루오로 -5-(2- 플루오로페닐 )-2-[( 1S,2S )-2- 플루오로사이클로프로필 ] 설폰일 -6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸 및 ( 5S,7S )-7-플루오로-5-(2-플루오로페닐)-2-[( 1R,2R )-2- 플루오로사이클로프로필 ] 설폰일 -6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸
Figure pct00282
(5S,7S)-7-플루오로-5-(2-플루오로페닐)-2-[(1S,2S)-2-플루오로사이클로프로필]설폰일-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸 및 (5S,7S)-7-플루오로-5-(2-플루오로페닐)-2-[(1R,2R)-2-플루오로사이클로프로필]설폰일-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸을 방법 30에 따라, (5S,7S)-2-브로모-7-플루오로-5-(2-플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸로부터 출발하여 제조하였다. 최종 화합물을 먼저 RP-HPLC(물 중 아세토니트릴 42 내지 72%/0.05% 암모니아 하이드록사이드)로 정제한 후 SFC로 정제하였다.
(5S,7S)-7-플루오로-5-(2-플루오로페닐)-2-[(1S,2S)-2-플루오로사이클로프로필]설폰일-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸(피크 1, 체류시간 = 2.623분)(37.5 mg, 31.3%)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 7.44 - 7.37(m, 1H), 7.21 - 7.13(m, 2H), 6.99(t, J = 6.8 Hz, 1H), 6.16 - 5.98(m, 1H), 5.89 - 5.87(m, 1H), 5.27 - 5.04(m, 1H), 3.81 - 3.64(m, 1H), 3.25 - 3.14(m, 1H), 3.06 - 2.90(m, 1H), 1.91 - 1.75(m, 2H). LCMS RT = 0.897분, m/z = 343.9[M+H]+.
(5S,7S)-7-플루오로-5-(2-플루오로페닐)-2-[(1R,2R)-2-플루오로사이클로프로필]설폰일-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸(피크 2, 체류시간 = 2.747분)(36.4 mg, 30%)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 7.44 - 7.36(m, 1H), 7.21 - 7.12(m, 2H), 6.99(t, J = 7.2 Hz, 1H), 6.19 - 5.96(m, 1H), 5.88 - 5.85(m, 1H), 5.28 - 5.07(m, 1H), 3.83 - 3.63(m, 1H), 3.18 - 3.16(m, 1H), 3.06 - 2.90(m, 1H), 1.94 - 1.74(m, 2H). LCMS RT = 0.896분, m/z = 343.9[M+H]+.
SFC 조건: 컬럼: 키랄셀 AS-3(150 x 4.6 mm, 3 μm) 이동상: A: CO2 B: 에탄올(0.05% DEA), 구배: 5%로부터 40%로의 B로 5분 동안 및 40%로부터 5%의 B로 0.5분, 5%의 B로 1.5분 동안 유지, 유동 속도: 2.5 mL/분; 컬럼 온도: 35℃.
실시예 207 및 실시예 218
( 5S,7S )-5-(5- 클로로 -2- 플루오로 -페닐)-7- 플루오로 -2-[( 1S,2S )-2- 플루오로사이클로프로필 ]설폰일-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸 및 (5S,7S)-5-(5-클로로-2-플루오로-페닐)-7-플루오로-2-[(1R,2R)-2-플루오로사이클로프로필]설폰일-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸
Figure pct00283
(5S,7S)-5-(5-클로로-2-플루오로-페닐)-7-플루오로-2-[(1S,2S)-2-플루오로사이클로프로필]설폰일-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸 및 (5S,7S)-5-(5-클로로-2-플루오로-페닐)-7-플루오로-2-[(1R,2R)-2-플루오로사이클로프로필]설폰일-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸을 방법 30에 따라, (5S,7S)-2-브로모-5-(5-클로로-2-플루오로페닐)-7-플루오로-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸로부터 출발하여 제조하였다. 최종 화합물을 먼저 RP-HPLC(42 내지 72% 아세토니트릴/0.05% 염산)로 정제한 후 SFC로 정제하였다.
(5S,7S)-5-(5-클로로-2-플루오로-페닐)-7-플루오로-2-[(1S,2S)-2-플루오로사이클로프로필]설폰일-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸(피크 1, 체류시간 = 4.275분)(10.2 mg, 10%)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 7.40 - 7.32(m, 1H), 7.12(t, J = 9.2 Hz, 1H), 7.00 - 6.95(m, 1H), 6.17 - 5.95(m, 1H), 5.84 - 5.76(m, 1H), 5.27 - 5.06(m, 1H), 3.80 - 3.63(m, 1H), 3.22 - 3.12(m, 1H), 3.03 - 2.91(m, 1H), 1.93 - 1.81(m, 2H). LCMS RT = 1.018분, m/z = 378.1[M+H]+.
(5S,7S)-5-(5-클로로-2-플루오로-페닐)-7-플루오로-2-[(1R,2R)-2-플루오로사이클로프로필]설폰일-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸(피크 2, 체류시간 = 4.504분)(14.1 mg, 14%)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ 7.51 - 7.44(m, 1H), 7.30 - 7.19(m, 2H), 6.29 - 6.05(m, 1H), 5.95 - 5.80(m, 1H), 5.30 - 5.02(m, 1H), 3.94 - 3.71(m, 1H), 3.50 - 3.38(m, 1H), 3.01 - 2.81(m, 1H), 1.94 - 1.81(m, 1H), 1.78 - 1.67(m, 1H). LCMS RT = 1.010분, m/z = 378.1[M+H]+.
SFC 조건: 컬럼: 키랄셀 OD-3(150 x 4.6 mm, 3 μm) 이동상: A: CO2 B: 에탄올(0.05% DEA), 구배: 5%로부터 40%로의 B로 5분 동안 및 40%로부터 5%의 B로 0.5분, 5%의 B로 1.5분 동안 유지, 유동 속도: 2.5 mL/분; 컬럼 온도: 35℃.
실시예 219 및 실시예 208
( 5S,7S )-5-(3- 클로로 -2- 플루오로 -페닐)-7- 플루오로 -2-[( 1S,2S )-2- 플루오로사이클로프로필 ]설폰일-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸 및 (5S,7S)-5-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-7-플루오로-2-[(1R,2R)-2-플루오로사이클로프로필]설폰일-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸
Figure pct00284
(5S,7S)-5-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-7-플루오로-2-[(1S,2S)-2-플루오로사이클로프로필]설폰일-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸 및 (5S,7S)-5-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-7-플루오로-2-[(1R,2R)-2-플루오로사이클로프로필]설폰일-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸을 방법 30에 따라, (5S,7S)-2-브로모-5-(3-클로로-2-플루오로페닐)-7-플루오로-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸로부터 출발하여 제조하였다. 최종 화합물을 먼저 RP-HPLC(45 내지 72% 아세토니트릴/0.05% 염산)로 정제한 후 SFC로 정제하였다.
(5S,7S)-5-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-7-플루오로-2-[(1S,2S)-2-플루오로사이클로프로필]설폰일-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸(피크 1, 체류시간 = 4.561분)(9.9 mg, 14%)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 7.48 - 7.44(m, 1H), 7.15 - 7.10(m, 1H), 6.88 - 6.84(m, 1H), 6.15 - 5.98(m, 1H), 5.90 - 5.85(m, 1H), 5.24 - 5.08(m, 1H), 3.81 - 3.66(m, 1H), 3.23 - 3.11(m, 1H), 3.03 - 2.92(m, 1H), 1.89 - 1.84(m, 2H). LCMS RT = 1.029분, m/z = 378.1[M+H]+.
(5S,7S)-5-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-7-플루오로-2-[(1R,2R)-2-플루오로사이클로프로필]설폰일-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸(피크 2, 체류시간 = 4.332분)(20.0 mg, 29%)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 7.48 - 7.43(m, 1H), 7.16 - 7.10(m, 1H), 6.89 - 6.85(m, 1H), 6.15 - 5.98(m, 1H), 5.90 - 5.85(m, 1H), 5.24 - 5.03(m, 1H), 3.81 - 3.66(m, 1H), 3.23 - 3.14(m, 1H), 3.03 - 2.92(m, 1H), 1.90 - 1.80(m, 2H). LCMS RT = 0.939분, m/z = 337.9[M+H]+.
SFC 조건: 컬럼: 키랄셀 AD-3(150 x 4.6 mm, 3 μm) 이동상: A: CO2 B: 에탄올(0.05% DEA), 구배: 5%로부터 40%로의 B로 5.5분 동안 및 5%의 B로 1.5분 동안; 유동 속도: 2.5 mL/분; 컬럼 온도: 40℃.
실시예 209 및 실시예 212: 방법 46
( 1R,2S )-2-[[( 5S,7S )-7- 플루오로 -5-페닐-6,7- 다이하이드로 -5H- 피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸 -2-일] 설폰일 ] 사이클로프로판카보니트릴 및 (1S,2R)-2-[[(5S,7S)-7-플루오로-5-페닐-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸-2-일]설폰일]사이클로프로판카보니트릴
Figure pct00285
단계 1: 에틸 트랜스-2-[[( 5S,7S )-7- 플루오로 -5-페닐-6,7- 다이하이드로 -5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸-2-일]설판일]사이클로프로판카복실레이트 및 에틸 시스-2-(((5S,7S)-7-플루오로-5-페닐-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸-2-일)티오)사이클로프로판카복실레이트
Figure pct00286
1,2-다이클로로에탄(25 mL) 중 2,2'-바이피리딘(71 mg, 0.45 mmol), (5S,7S)-7-플루오로-5-페닐-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸-2-티올(535 mg, 2.3 mmol), 나트륨 카보네이트(723 mg, 6.8 mmol), (2-에톡시카보닐사이클로프로필)보론산(387 mg, 2.5 mmol) 및 구리(I) 티오펜-2-카복실레이트(445 mg, 2.3 mmol)의 혼합물을 50℃에서 3시간 동안 질소 대기하에 교반하였다. 혼합물을 물(10 mL)에 붓고 다이클로로메탄(3 x 10 mL)으로 추출하였다. 합친 유기 층을 염수(20 mL)로 세척하고 나트륨 설페이트로 건조시키고 감압하에 농축하였다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피(실리카겔, 100 내지 200 메시, 0 내지 석유 에터 중 50% 에틸 아세테이트)로 정제하여 에틸 트랜스-2-[[(5S,7S)-7-플루오로-5-페닐-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸-2-일]설판일]사이클로프로판카복실레이트 (195 mg, 25%) 및 에틸 시스-2-[[(5S,7S)-7-플루오로-5-페닐-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸-2-일]설판일]사이클로프로판카복실레이트(210 mg, 27%)를 둘다 연황색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00287
단계 2: 트랜스-2-[[( 5S,7S )-7- 플루오로 -5-페닐-6,7- 다이하이드로 -5H- 피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸 -2-일]설판일]사이클로프로판카복시산
테트라하이드로퓨란(10 mL) 및 물(2 mL) 중 에틸 트랜스-2-[[(5S,7S)-7-플루오로-5-페닐-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸-2-일]설판일]사이클로프로판카복실레이트(180 mg, 0.5 mmol)의 용액에 리튬 하이드록사이드 수화물(37 mg, 1.6 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 25℃에서 4시간 동안 교반하고 감압하에 농축하였다. 잔사를 염산(4 M)을 첨가하여 pH 3으로 조정하고 에틸 아세테이트(3 x 15 mL)로 추출하였다. 합친 유기 층을 염수(20 mL)로 세척하고 나트륨 설페이트로 건조시키고 감압하에 농축하여 미정제 트랜스-2-[[(5S,7S)-7-플루오로-5-페닐-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸-2-일]설판일]사이클로프로판 카복시산(150 mg, 91%)을 백색 고체로서 수득하였다. LCMS RT = 0.902분, m/z = 320.1[M+H]+.
Figure pct00288
단계 3: 트랜스-[[( 5S,7S )-7- 플루오로 -5-페닐-6,7- 다이하이드로 -5H- 피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸 -2-일]설판일]사이클로프로판카복스아미드
N,N-다이메틸포름아미드(5.0 mL) 중 1-하이드록시벤조트라이아졸(64 mg, 0.5 mmol), 암모늄 클로라이드(50 mg, 0.94 mmol), N,N-다이이소프로필에틸아민(182 mg, 1.4 mmol) 및 트랜스-2-[[(5S,7S)-7-플루오로-5-페닐-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸-2-일]설판일]사이클로프로판카복시산(150 mg, 0.47 mmol)의 혼합물에 1-(3-다이메틸아미노프로필)-3-에틸카보디이미드 하이드로클로라이드(90 mg, 0.47 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 18시간 동안 교반하고 물(30 mL)에 부었다. 생성된 용액을 에틸 아세테이트(3 x 20 mL)로 추출하였다. 합친 유기 층을 감압하에 농축하고, 잔사를 컬럼 크로마토그래피(실리카겔, 100 내지 200 메시, 에틸 아세테이트 중 0 내지 8% 메탄올)로 정제하여 트랜스-2-[[(5S,7S)-7-플루오로-5-페닐-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸-2-일]설판일]사이클로프로판카복스아미드(100 mg, 67%)를 무색 오일로서 수득하였다. LCMS RT = 0.590분, m/z = 319.1[M+H]+.
Figure pct00289
단계 4: 트랜스-2-[[( 5S,7S )-7- 플루오로 -5-페닐-6,7- 다이하이드로 -5H- 피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸 -2-일]설판일]사이클로프로판카보니트릴
1,4-다이옥산(10 mL) 중 트랜스-2-[[(5S,7S)-7-플루오로-5-페닐-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸-2-일]설판일]사이클로프로판카복스아미드(100 mg, 0.31 mmol)의 용액에 트라이에틸아민(158 mg, 1.57 mmol) 및 트라이플루오로아세트산 무수물(198 mg, 0.94 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 25℃에서 4시간 동안 교반하고 물(20 mL)에 의해 급냉각하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트(3 x 15 mL)로 추출하였다. 합친 유기 층을 포화 수성 나트륨 바이카보네이트(20 mL)로 세척하고 나트륨 설페이트로 건조시키고 감압하에 농축하였다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피(실리카겔, 100 내지 200 메시, 석유 에터 중 0 내지 70% 에틸 아세테이트)로 정제하여 트랜스-2-[[(5S,7S)-7-플루오로-5-페닐-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸-2-일]설판일]사이클로프로판 카보니트릴(70 mg, 74%)을 백색 고체로서 수득하였다. LCMS RT = 0.811분, m/z = 301.1[M+H]+.
Figure pct00290
단계 5: ( 1R,2S )-2-[[( 5S,7S )-7- 플루오로 -5-페닐-6,7- 다이하이드로 -5H- 피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸 -2-일]설폰일]사이클로프로판카보니트릴 및 ( 1S,2R )-2-[[(5S,7S)-7-플루오로-5-페닐-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸-2-일]설폰일]사이클로프로판카보니트릴
다이클로로메탄(10 mL) 중 트랜스-2-[[(5S,7S)-7-플루오로-5-페닐-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸-2-일]설판일]사이클로프로판카보니트릴(70 mg, 0.23 mmol) 및 3-클로로퍼옥시벤조산(85%, 187 mg, 0.93 mmol)의 혼합물을 25℃에서 4시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물(30 mL)로 희석하고 다이클로로메탄(3 x 15 mL)으로 추출하였다. 합친 유기 층을 포화 수성 나트륨 바이카보네이트(20 mL)로 세척하고 염수(15 mL), 나트륨 설페이트로 건조시키고 감압하에 농축하였다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피(실리카겔, 100 내지 200 메시, 석유 에터 중 0 내지 80% 에틸 아세테이트)로 정제하여 트랜스-2-[[(5S,7S)-7-플루오로-5-페닐-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸-2-일]설폰일]사이클로프로판카보니트릴(60 mg, 77%)을 백색 고체로서 수득하였다. LCMS RT = 0.653분, m/z = 333.1[M+H]+.
상기 라세미 혼합물 (60 mg, 0.18 mmol)을 키랄 SFC로 추가로 정제하여 하기를 수득하였다:
(1R,2S)-2-[[(5S,7S)-7-플루오로-5-페닐-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸-2-일]설폰일]사이클로프로판카보니트릴(피크 1, 체류시간 = 2.795분)(19.7 mg, 33%)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ 7.45 - 7.40(m, 3H), 7.31 - 7.29(m, 2H), 6.23 - 6.21(m, 0.5H), 6.09 - 6.07(m, 0.5H), 5.70 - 5.69(m, 1H), 3.85 - 3.69(m, 2H), 2.93 - 2.82(m, 1H), 2.54 - 2.50(m, 1H), 1.90 - 1.83(m, 2H). LCMS RT = 0.655분, m/z = 333.1[M+H]+.
(1S,2R)-2-[[(5S,7S)-7-플루오로-5-페닐-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸-2-일]설폰일]사이클로프로판카보니트릴(피크 2, 체류시간 = 3.005분)(11.4 mg, 19%)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ 7.45 - 7.40(m, 3H), 7.30 - 7.28(m, 2H), 6.24 - 6.21(m, 0.5H), 6.10 - 6.07(m, 0.5H), 5.71 - 5.68(m, 1H), 3.86 - 3.68(m, 2H), 2.55 - 2.52(m, 1H), 2.51 - 2.50(m, 1H), 1.91 - 1.84(m, 2H). LCMS RT = 0.655분, m/z = 333.1[M+H]+.
SFC 조건: 컬럼: 다이셀 키랄팩 AS-H(250 mm x 30 mm, 5 μm) 이동상: A: CO2 B: 0.1% 암모늄 하이드록사이드 에탄올 구배: 30%로부터 30%로의 B; 유동 속도: 65 mL/분; 컬럼 온도: 40℃.
실시예 210: 방법 47
시스 -3-[[( 5S,7S )-7- 플루오로 -5-페닐-6,7- 다이하이드로 -5H- 피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸 -2-일]설폰일]사이클로부탄카보니트릴
Figure pct00291
단계 1: 트랜스-[3-[[( 5S,7S )-7- 플루오로 -5-페닐-6,7- 다이하이드로 -5H- 피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸 -2-일]설판일]사이클로부틸]4-니트로벤조에이트
Figure pct00292
테트라하이드로퓨란(15 mL) 중 시스-3-[[(5S,7S)-7-플루오로-5-페닐-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸-2-일]설판일]사이클로부탄올(500 mg, 1.6 mmol), 4-니트로벤조산(355 mg, 2.1 mmol) 및 트라이페닐포스핀(644 mg, 2.5 mmol)의 혼합물에 다이이소프로필 아조다이카복실레이트(497 mg, 2.5 mmol)를 0℃에서 질소 대기하에 첨가하였다. 혼합물을 50℃에서 16시간 동안 교반하고 물(30 mL)로 희석하였다. 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트(3 x 30 mL)로 추출하였다. 합친 유기 층을 염수(10 mL)로 세척하고 나트륨 설페이트로 건조시키고 감압하에 농축하였다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피(실리카겔, 100 내지 200 메시, 0 내지 석유 에터 중 50% 에틸 아세테이트)로 정제하여 트랜스-[3-[[(5S,7S)-7-플루오로-5-페닐-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸-2-일]설판일]사이클로부틸]4-니트로벤조에이트(950 mg, 43%)를 백색 고체로서 수득하였다. LCMS RT = 0.824분, m/z = 455.1[M+H]+.
Figure pct00293
단계 2: 트랜스-3-[[( 5S,7S )-7- 플루오로 -5-페닐-6,7- 다이하이드로 -5H- 피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸 -2-일]설판일]사이클로부탄올
메탄올(15 mL) 및 물(5 mL) 중 칼륨 카보네이트(175 mg, 1.3 mmol) 및 트랜스-[3-[[(5S,7S)-7-플루오로-5-페닐-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸-2-일]설판일]사이클로부틸]4-니트로벤조에이트(850 mg, 0.64 mmol)의 혼합물을 25℃에서 1.5시간 동안 교반하였다. 반응 생성물을 물(30 mL)로 희석하고 에틸 아세테이트(3 x 30 mL)로 추출하였다. 합친 유기 층을 염수(10 mL)로 세척하고 나트륨 설페이트로 건조시키고 감압하에 농축하였다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피(실리카겔, 100 내지 200 메시, 0 내지 석유 에터 중 50% 에틸 아세테이트)로 정제하여 트랜스-3-[[(5S,7S)-7-플루오로-5-페닐-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸-2-일]설판일]사이클로부탄올(430 mg, 43% 순도, 41%)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00294
단계 3: 트랜스-3-((( 5S,7S )-7- 플루오로 -5-페닐-6,7- 다이하이드로 -5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸-2-일)티오)사이클로부틸 4-메틸벤젠설포네이트
다이클로로메탄(10 mL) 중 트랜스-3-(((5S,7S)-7-플루오로-5-페닐-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸-2-일)티오)사이클로부탄올(200 mg,43% 순도, 0.28 mmol), 트라이에틸아민(71 mg, 0.7 mmol) 및 4-다이메틸아미노피리딘(7 mg, 0.06 mmol)의 혼합물에 p-톨루엔설폰일 클로라이드(80 mg, 0.42 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 20℃에서 2.5시간 동안 교반하고 물(20 mL)에 의해 급냉각하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트(3 x 20 mL)로 추출하였다. 합친 유기 층을 염수(30 mL)로 세척하고 나트륨 설페이트로 건조시키고 감압하에 농축하였다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피(실리카겔, 100 내지 200 메시, 0 내지 석유 에터 중 50% 에틸 아세테이트)로 정제하여 트랜스-3-(((5S,7S)-7-플루오로-5-페닐-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸-2-일)티오)사이클로부틸 4-메틸벤젠설포네이트(120 mg, 93%)를 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00295
단계 4: 시스 -3-((( 5S,7S )-7- 플루오로 -5-페닐-6,7- 다이하이드로 -5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸-2-일)티오)사이클로부탄카보니트릴
다이메틸 설폭사이드(9 mL) 중 트랜스-3-(((5S,7S)-7-플루오로-5-페닐-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸-2-일)티오)사이클로부틸 4-메틸벤젠설포네이트(90 mg, 0.2 mmol) 및 나트륨 시아나이드(19 mg, 0.39 mmol)의 혼합물을 100℃에서 16시간 동안 질소 대기하에 교반하였다. 반응 혼합물을 물(10 mL)로 희석하고 에틸 아세테이트(3 x 10 mL)로 추출하였다. 합친 유기 층을 나트륨 설페이트로 건조시키고 감압하에 농축하였다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피(실리카겔, 100 내지 200 메시, 석유 에터 중 40% 에틸 아세테이트)로 정제하여 시스-3-(((5S,7S)-7-플루오로-5-페닐-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸-2-일)티오)사이클로부탄카보니트릴(80.0 mg, 81%)을 무색 오일로서 수득하였다. LCMS RT = 0.685분, m/z = 315.1[M+H]+.
Figure pct00296
단계 5: 시스 -3-[[( 5S,7S )-7- 플루오로 -5-페닐-6,7- 다이하이드로 -5H- 피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸 -2-일]설폰일]사이클로부탄카보니트릴
다이클로로메탄(4 mL) 중 3-클로로퍼옥시벤조산(85%, 155 mg, 0.76 mmol) 및 시스-3-(((5S,7S)-7-플루오로-5-페닐-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸-2-일)티오)사이클로부탄카보니트릴(60 mg, 0.19 mmol)의 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반하고 포화 수성 나트륨 바이카보네이트(10 mL)를 첨가하여 급냉각하였다. 생성된 혼합물을 다이클로로메탄(3 x 10 mL)으로 추출하였다. 합친 유기 층을 염수(10 mL)로 세척하고 나트륨 설페이트로 건조시키고 감압하에 농축하였다. 잔사를 RP-HPLC(물 중 아세토니트릴 28 내지 58/0.05% 염산)로 정제하여 시스-3-[[(5S,7S)-7-플루오로-5-페닐-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸-2-일]설폰일]사이클로부탄카보니트릴(14.6 mg, 21%)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.46 - 7.38(m, 3H), 7.28 - 7.26(m, 2H), 6.35 - 6.18(m, 1H), 5.77 - 5.73(m, 1H), 4.43 - 4.35(m, 1H), 3.83 - 3.69(m, 1H), 3.49 - 3.43(m, 1H), 2.79 - 2.74(m, 1H), 2.72 - 2.57(m, 4H). LCMS RT = 0.908분, m/z = 347.1[M+H]+.
실시예 211: 방법 34
트랜스-3-[[( 5S,7S )-7- 플루오로 -5-페닐-6,7- 다이하이드로 -5H- 피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸 -2-일]설폰일]사이클로부탄카보니트릴
Figure pct00297
단계 1: 시스 -3-((( 5S,7S )-7- 플루오로 -5-페닐-6,7- 다이하이드로 -5H- 피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸 -2-일)티오)사이클로부틸 4- 메틸벤젠설포네이트
Figure pct00298
다이클로로메탄(5 mL) 중 시스-3-(((5S,7S)-7-플루오로-5-페닐-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸-2-일)티오)사이클로부탄올(110 mg, 0.36 mmol), 트라이에틸아민(91 mg, 0.9 mmol) 및 4-다이메틸아미노피리딘(8.8 mg, 0.07 mmol)의 혼합물에 p-톨루엔설폰일 클로라이드(103 mg, 0.54 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 20℃에서 2.5시간 동안 교반하고 물(20 mL)에 의해 급냉각하였다. 생성된 용액을 에틸 아세테이트(3 x 20 mL)로 추출하였다. 합친 유기 층을 염수(30 mL)로 세척하고 나트륨 설페이트로 건조시키고 감압하에 농축하였다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피(실리카겔, 100 내지 200 메시, 0 내지 석유 에터 중 50% 에틸 아세테이트)로 정제하여 시스-3-(((5S,7S)-7-플루오로-5-페닐-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸-2-일)티오)사이클로부틸 4-메틸벤젠설포네이트(165 mg, 99%)를 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00299
단계 2: 트랜스-3-((( 5S,7S )-7- 플루오로 -5-페닐-6,7- 다이하이드로 -5H- 피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸 -2-일)티오)사이클로부탄카보니트릴
다이메틸 설폭사이드(10 mL) 중 시스-3-(((5S,7S)-7-플루오로-5-페닐-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸-2-일)티오)사이클로부틸 4-메틸벤젠설포네이트(145 mg, 0.32 mmol) 및 나트륨 시아나이드(23 mg, 0.47 mmol)의 혼합물을 100℃에서 16시간 동안 질소 대기하에 교반하였다. 반응 혼합물을 물(10 mL)로 희석하고 에틸 아세테이트(3 x 10 mL)로 추출하였다. 합친 유기 층을 나트륨 설페이트로 건조시키고 감압하에 농축하였다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피(실리카겔, 100 내지 200 메시, 석유 에터 중 40% 에틸 아세테이트)로 정제하여 트랜스-3-(((5S,7S)-7-플루오로-5-페닐-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸-2-일)티오)사이클로부탄카보니트릴(80.0 mg, 81%)을 무색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00300
단계 3: 트랜스-3-[[( 5S,7S )-7- 플루오로 -5-페닐-6,7- 다이하이드로 -5H- 피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸 -2-일]설폰일]사이클로부탄카보니트릴
다이클로로메탄(5 mL) 중 3-클로로퍼옥시벤조산(85%, 180 mg, 0.89 mmol) 및 트랜스-3-(((5S,7S)-7-플루오로-5-페닐-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸-2-일)티오)사이클로부탄카보니트릴)(70 mg, 0.22 mmol)의 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반하고 포화 수성 나트륨 바이카보네이트(10 mL)를 첨가하여 급냉각하였다. 생성된 혼합물을 다이클로로메탄(3 x 10 mL)으로 추출하였다. 합친 유기 층을 염수(10 mL)로 세척하고 나트륨 설페이트로 건조시키고 감압하에 농축하였다. 잔사를 RP-HPLC(물 중 아세토니트릴 30 내지 60/0.05% 염산)로 정제하여 트랜스-3-[[(5S,7S)-7-플루오로-5-페닐-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸-2-일]설폰일]사이클로부탄카보니트릴(24.5 mg, 31%)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) 7.47 - 7.38(m, 3H), 7.30 - 7.26(m, 2H), 6.42 - 6.18(m, 1H), 5.86 - 5.67(m, 1H), 4.45 - 4.38(m, 1H), 3.92 - 3.60(m, 1H), 3.53 - 3.43(m, 1H), 2.83 - 2.71(m, 5H). LCMS RT = 0.923분, m/z = 347.1[M+H]+.
실시예 213: 방법 49
( 5S,7S )-2-트랜스-[3-( 다이플루오로메톡시 ) 사이클로부틸 ] 설폰일 -7- 플루오로 -5-페닐-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸
Figure pct00301
단계 1: ( 5S,7S )-2-트랜스-((3-( 다이플루오로메톡시 ) 사이클로부틸 ) 티오 )-7-플루오로-5-페닐-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸
Figure pct00302
아세토니트릴(2.0 mL) 중 트랜스-3-(((5S,7S)-7-플루오로-5-페닐-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸-2-일)티오)사이클로부탄올(200 mg, 0.28 mmol) 및 구리(I) 요오다이드(16 mg, 0.08 mmol)의 용액에 아세토니트릴(1.0 mL) 중 다이플루오로(플루오로설폰일)아세트산(75 mg, 0.42 mmol)의 용액을 50℃에서 첨가하였다. 혼합물을 50℃에서 40분 동안 교반하고 물(30 mL)을 첨가하여 급냉각하였다. 생성된 용액을 에틸 아세테이트(3 x 30 mL)로 추출하였다. 합친 유기 층을 나트륨 설페이트로 건조시키고 감압하에 농축하였다. 잔사를 정제 TLC(석유 에터 중 40% 에틸 아세테이트, Rf = 0.4)로 정제하여 (5S,7S)-2-트랜스-[3-(다이플루오로메톡시)사이클로부틸]설판일-7-플루오로-5-페닐-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸(70 mg, 70%)을 황색 오일로서 수득하였다. LCMS RT = 0.759분, m/z = 356.1[M+H]+.
Figure pct00303
단계 2: ( 5S,7S )-2-트랜스-[3-( 다이플루오로메톡시 ) 사이클로부틸 ] 설폰일 -7-플루오로-5-페닐-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸
다이클로로메탄(3 mL) 중 (5S,7S)-2-트랜스-[3-(다이플루오로메톡시)사이클로부틸]설판일-7-플루오로-5-페닐-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸(60 mg, 0.17 mmol)의 용액에 3-클로로퍼옥시벤조산(85%, 137 mg, 0.68)을 25℃에서 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 1.5시간 동안 교반하고 포화 수성 나트륨 바이카보네이트(10 mL)를 첨가하여 급냉각하였다. 생성된 혼합물을 다이클로로메탄(3 x 10 mL)으로 추출하였다. 합친 유기 층을 염수(10 mL)로 세척하고 나트륨 설페이트로 건조시키고 감압하에 농축하였다. 잔사를 RP-HPLC(물 중 아세토니트릴 35 내지 65/0.05% 염산)로 정제하여 (5S,7S)-2-트랜스-[3-(다이플루오로메톡시)사이클로부틸]설폰일-7-플루오로-5-페닐-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸(27.6 mg, 42%)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.44 - 7.42(m, 3H), 7.27 - 7.26(m, 2H), 6.68(t, J = 75.6 Hz, 1H), 6.34 - 6.18(m, 1H), 5.80 - 5.72(m, 1H), 4.85 - 4.72(m, 1H), 4.25 - 4.17(m, 1H), 3.80 - 3.70(m, 1H), 2.85 - 2.73(m, 3H), 2.70 - 2.61(m, 2H). LCMS RT = 1.026분, m/z = 388.1[M+H]+.
실시예 214
( 5S,7S )-5-(3- 클로로 -5- 플루오로 -페닐)-2- 사이클로프로필설폰일 -7- 플루오로 -6,7- 다이하이드로 -5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸
Figure pct00304
(5S,7S)-5-(3-클로로-5-플루오로-페닐)-2-사이클로프로필설폰일-7-플루오로-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸을 방법 18에 따라, (5S,7S)-5-(3-클로로-5-플루오로페닐)-7-플루오로-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸-2-티올(방법 23에 따라,3-클로로-5-플루오로벤조산으로부터 출발하여 제조됨)로부터 출발하여 제조하였다. 최종 화합물을 RP-HPLC(물 중 아세토니트릴 40 내지 70%/0.05% 염산)로 정제하여 (5S,7S)-5-(3-클로로-5-플루오로-페닐)-2-사이클로프로필설폰일-7-플루오로-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸(18.3 mg, 33%)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 7.16 - 7.12(m, 1H), 7.08(s, 1H), 6.90 - 6.86(m, 1H), 6.13 - 5.96(m, 1H), 5.51 - 5.46(m, 1H), 3.75 - 3.60(m, 1H), 3.02 - 2.91(m, 1H), 2.80 - 2.72(m, 1H), 1.52 - 1.46(m, 2H), 1.20 - 1.13(m, 2H). LCMS RT = 0.926분, m/z = 359.9[M+H]+.
실시예 215
( 5S,7S )-5-(3- 클로로 -5- 플루오로 -페닐)-2-( 다이플루오로메틸설폰일 )-7- 플루오로 -6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸
Figure pct00305
(5S,7S)-5-(3-클로로-5-플루오로-페닐)-2-(다이플루오로메틸설폰일)-7-플루오로-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸을 방법 6에 따라, (5S,7S)-5-(3-클로로-5-플루오로페닐)-7-플루오로-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸-2-티올(방법 6에 따라, 3-클로로-5-플루오로벤조산으로부터 출발하여 제조됨)로부터 출발하여 제조하였다. 최종 화합물을 RP-HPLC(아세토니트릴 45 내지 75%/0.05% 염산)로 정제하여 (5S,7S)-5-(3-클로로-5-플루오로-페닐)-2-(다이플루오로메틸설폰일)-7-플루오로-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸(40.9 mg, 62%)을 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 7.18 - 7.14(m, 1H), 7.07(s, 1H), 6.88 - 6.84(m, 1H), 6.44(t, J = 52.8 Hz, 1H), 6.17 - 6.00(m, 1H), 5.58 - 5.53(m, 1H), 3.79 - 3.64(m, 1H), 3.07 - 2.96(m, 1H). LCMS RT = 0.972분, m/z = 369.9
[M+H]+.
실시예 216 및 실시예 217
( 5S,7S )-5-(2,3- 다이플루오로페닐 )-7- 플루오로 -2-[( 1S,2S )-2- 플루오로사이클로프로필 ]설폰일-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸 및 (5S,7S)-5-(2,3-다이플루오로페닐)-7-플루오로-2-[(1R,2R)-2-플루오로사이클로프로필]설폰일-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸
Figure pct00306
(5S,7S)-5-(2,3-다이플루오로페닐)-7-플루오로-2-[(1S,2S)-2-플루오로사이클로프로필]설폰일-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸 및 (5S,7S)-5-(2,3-다이플루오로페닐)-7-플루오로-2-[(1R,2R)-2-플루오로사이클로프로필]설폰일-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸을 방법 30에 따라, (5S,7S)-2-브로모-5-(2,3-다이플루오로페닐)-7-플루오로-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸로부터 출발하여 제조하였다. 최종 화합물을 먼저 정제 TLC(석유 에터 중 50% 에틸 아세테이트, Rf = 0.6)로 정제한 후 SFC로 정제하였다.
(5S,7S)-5-(2,3-다이플루오로페닐)-7-플루오로-2-[(1S,2S)-2-플루오로사이클로프로필]설폰일-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸(피크 1, 체류시간 = 3.199분)(22.5 mg, 20%)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 7.27 - 7.19(m, 1H), 7.18 - 7.07(m, 1H), 6.84 - 6.67(m, 1H), 6.21 - 5.97(m, 1H), 5.90 - 5.88(m, 1H), 5.30 - 5.01(m, 1H), 3.79 - 3.73(m, 1H), 3.25 - 3.16(m, 1H), 3.08 - 2.86(m, 1H), 2.01 - 1.75(m, 2H). LCMS RT = 1.817분, m/z = 362.1[M+H]+.
실시예 220: 방법 50
2-( 다이플루오로메틸설폰일 )-7-페닐-6,7- 다이하이드로 -5H- 피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸
Figure pct00307
단계 1: (5- 브로모 -2- 테트라하이드로피란 -2-일-1,2,4- 트라이아졸 -3-일)-페닐-메탄온
Figure pct00308
테트라하이드로퓨란(45 mL) 중 N-메톡시-N-메틸benz아미드(4.3 g, 26.0 mmol) 및 3,5-다이브로모-1-테트라하이드로피란-2-일-1,2,4-트라이아졸(9.7 g, 31.2 mmol)의 냉각된(-78℃) 용액에 이소프로필마그네슘 클로라이드(테트라하이드로퓨란 중 2.0 M, 15.6 mL, 31.2 mmol)를 질소 대기하에 적가하였다. 혼합물을 -78℃에서 약 1시간 동안 교반한 후 15℃에서 16시간 동안 교반한 후 포화 수성 암모늄 클로라이드를 첨가하여 급냉각하였다. 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트(3 x 100 mL)로 추출하였다. 합친 유기 층을 나트륨 설페이트로 건조시키고 감압하에 농축하였다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피(실리카겔, 100 내지 200 메시, 석유 에터 중 0 내지 8% 에틸 아세테이트)로 정제하여 (5-브로모-2-테트라하이드로피란-2-일-1,2,4-트라이아졸-3-일)-페닐-메탄온(7.1g, 81%)을 무색 오일로서 수득하였다. LCMS RT = 0.795분, m/z = 254.0[M+H]+.
Figure pct00309
단계 2: 에틸(E)-3-(5- 브로모 -2- 테트라하이드로피란 -2-일-1,2,4- 트라이아졸 -3-일)-3-페닐-프로프-2-에노에이트
테트라하이드로퓨란(80 mL) 중 나트륨 하이드라이드(60%, 1014 mg, 25.3 mmol)의 빙냉 현탁액에 트라이에틸 포스포노아세테이트(4.61 mL, 23.2 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 20℃에서 15분 동안 교반하고 테트라하이드로퓨란(20 mL) 중 (5-브로모-2-테트라하이드로피란-2-일-1,2,4-트라이아졸-3-일)-페닐-메탄온(7.1 g, 21.1 mmol)의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 20℃에서 1시간 동안 교반하고 포화 수성 암모늄 클로라이드를 첨가하여 급냉각하였다. 용액을 에틸 아세테이트(3 x 100 mL)로 추출하였다. 합친 유기 층을 나트륨 설페이트로 건조시키고 감압하에 농축하였다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피(실리카겔, 100 내지 200 메시, 석유 에터 중 0 내지 10% 에틸 아세테이트)로 정제하여 에틸(E)-3-(5-브로모-2-테트라하이드로피란-2-일-1,2,4-트라이아졸-3-일)-3-페닐-프로프-2-에노에이트(8.0 g, 93%)를 무색 오일로서 수득하였다. LCMS RT = 0.803분, m/z = 324.1[M+H-85]+.
Figure pct00310
단계 3: 에틸 3-(5- 브로모 -2- 테트라하이드로피란 -2-일-1,2,4- 트라이아졸 -3-일)-3-페닐-프로파노에이트
에틸 아세테이트(20 mL) 중 에틸(E)-3-(5-브로모-2-테트라하이드로피란-2-일-1,2,4-트라이아졸-3-일)-3-페닐-프로프-2-에노에이트(3.5 g, 8.6 mmol) 및 백금 옥사이드(0.6 g, 2.57 mmol)의 혼합물을 20℃에서 16시간 동안 수소화(15 psi)시키고 여과하였다. 여과물을 감압하에 농축하고, 잔사를 컬럼 크로마토그래피(실리카겔, 100 내지 200 메시, 석유 에터 중 0 내지 15% 에틸 아세테이)로 정제하여 에틸 3-(5-브로모-2-테트라하이드로피란-2-일-1,2,4-트라이아졸-3-일)-3-페닐-프로파노에이트(3.5 g, 99%)를 무색 오일로서 수득하였다. LCMS RT = 0.940분, m/z = 326.0[M+H-85]+.
Figure pct00311
단계 4: 3 -(5- 브로모 -2- 테트라하이드로피란 -2-일-1,2,4- 트라이아졸 -3-일)-3-페닐-프로판-1-올
테트라하이드로퓨란(25 mL) 중 리튬 보로하이드라이드(1.04 g, 47.8 mmol)의 용액에 에틸 3-(5-브로모-2-테트라하이드로피란-2-일-1,2,4-트라이아졸-3-일)-3-페닐-프로파노에이트(6.50 g, 15.9 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 15℃에서 1시간 동안 교반하고 포화 수성 암모늄 클로라이드를 첨가하여 급냉각하였다. 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트(3 x 100 mL)로 추출하였다. 합친 유기 층을 물(100 mL) 및 염수(100 mL)로 세척하고 나트륨 설페이트로 건조시키고 감압하에 농축하였다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피(실리카겔, 100 내지 200 메시, 0 내지 석유 에터 중 50% 에틸 아세테이트)로 정제하여 3-(5-브로모-2-테트라하이드로피란-2-일-1,2,4-트라이아졸-3-일)-3-페닐-프로판-1-올(5.5 g, 94%)을 무색 오일로서 수득하였다. LCMS RT = 0.809분, m/z = 282.0[M+H-85]+.
Figure pct00312
단계 5: 3 -(3- 브로모 -1H-1,2,4- 트라이아졸 -5-일)-3-페닐-프로판-1-올
메탄올(50 mL) 중 3-(5-브로모-2-테트라하이드로피란-2-일-1,2,4-트라이아졸-3-일)-3-페닐-프로판-1-올(5.0 g, 13.7 mmol) 및 염산(메탄올 중 4.0 M, 17.0 mL, 68.0 mmol)의 혼합물을 20℃에서 1시간 동안 교반하고 포화 나트륨 카보네이트(50 mL)를 첨가하여 급냉각하였다. 생성된 용액을 에틸 아세테이트(3 x 50 mL)로 추출하였다. 합친 유기 층을 나트륨 설페이트로 건조시키고 감압하에 농축하였다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피(100 내지 200 메시, 실리카겔, 석유 에터 중 50% 에틸 아세테이트)로 정제하여 3-(3-브로모-1H-1,2,4-트라이아졸-5-일)-3-페닐-프로판-1-올(2.4 g, 62%)을 백색 고체로서 수득하였다. LCMS RT = 0.538분, m/z = 282.0[M+H]+.
Figure pct00313
단계 6: 2 - 브로모 -7-페닐-6,7- 다이하이드로 -5H- 피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸
테트라하이드로퓨란(50 mL) 중 3-(3-브로모-1H-1,2,4-트라이아졸-5-일)-3-페닐-프로판-1-올(2.4 g, 8.5 mmol) 및 트라이페닐포스핀(2.7 g, 10.2 mmol)의 용액에 다이이소프로필 아조다이카복실레이트(2 mL, 10.2 mmol)를 25℃에서 질소 대기하에 첨가하였다. 반응 생성물을 25℃에서 12시간 동안 교반하고 감압하에 농축하였다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피(실리카겔, 100 내지 200 메시, 석유 에터 중 0 내지 20% 에틸 아세테이트)로 정제하여 2-브로모-7-페닐-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸(2.3 g, 60%)을 백색 고체로서 수득하였다. LCMS RT = 0.641분, m/z = 266.0[M+H]+.
Figure pct00314
단계 7: 2 - 에틸헥실 3-[(7-페닐-6,7- 다이하이드로 -5H- 피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸 -2-일)설판일]프로파노에이트
2-브로모-7-페닐-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸(190 mg, 0.72 mmol), N,N-다이이소프로필에틸아민(0.38 mL, 2.2 mmol) 및 트리스(다이벤질리덴아세톤) 다이팔라듐(0)(198 mg, 0.22 mmol)의 혼합물에 1,4-다이옥산(5 mL) 중 3-머캅토프로피온산2-에틸헥실에스터(189 mg, 0.86 mmol) 및 4,5-비스(다이페닐포스피노)-9,9-다이메틸잔텐(416 mg, 0.72 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 110℃에서 15시간 동안 질소 대기하에 교반하고 여과하였다. 여과물을 감압하에 농축하고, 잔사를 컬럼 크로마토그래피(실리카겔, 100 내지 200 메시, 석유 에터 중 0 내지 15% 에틸 아세테이트)로 정제하여 2-에틸헥실 3-[(7-페닐-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸-2-일)설판일]프로파노에이트(630 mg, 22% 순도, 48%)를 황색 오일로서 수득하였다. LCMS RT = 1.106분, m/z = 402.2[M+H]+.
Figure pct00315
단계 8: 7 -페닐-6,7- 다이하이드로 -5H- 피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸 -2- 티올
에탄올(10 mL) 중 2-에틸헥실 3-[(7-페닐-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸-2-일)설판일]프로파노에이트(630 mg, 1.57 mmol, 미정제)의 용액에 나트륨 에톡사이드(에탄올 중 2 M, 2.35 mL, 4.70 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반하고 감압하에 농축하였다. 잔사를 물(30 mL)로 희석하고 에틸 아세테이트(20 mL)로 세척하였다. 수성상을 시트르산을 첨가하여 pH 6으로 조정하고 에틸 아세테이트(2 x 50 mL)로 추출하였다. 합친 유기 층을 나트륨 설페이트로 건조시키고 감압하에 농축하여 미정제 7-페닐-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸-2-티올(200 mg, 42%)을 황색 고체로서 수득하였다. LCMS RT = 0.412분, m/z = 218.1[M+H]+.
Figure pct00316
단계 9: 2 -( 다이플루오로메틸설판일 )-7-페닐-6,7- 다이하이드로 -5H- 피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸
N,N-다이메틸포름아미드(1.5 mL) 중 나트륨(2-클로로-2,2-다이플루오로-아세틸)옥사이드(88 mg, 0.58 mmol), 7-페닐-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸-2-티올(100 mg, 0.46 mmol) 및 칼륨 카보네이트(159 mg, 1.15 mmol)의 혼합물을 90℃에서 10분 동안 질소 대기하에 교반하였다. 냉각 후, 혼합물을 물(20 mL)로 희석하고 에틸 아세테이트(3 x 20 mL)로 추출하였다. 합친 유기 층을 염수(20 mL)로 세척하고 나트륨 설페이트로 건조시키고 감압하에 농축하였다. 잔사를 정제 TLC(석유 에터 중 30% 에틸 아세테이트, Rf = 0.5)로 정제하여 2-(다이플루오로메틸설판일)-7-페닐-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸(20 mg, 16%)을 연한색 오일로서 수득하였다. LCMS RT = 0.682분, m/z = 268.1[M+H]+.
Figure pct00317
단계 10: 2 -( 다이플루오로메틸설폰일 )-7-페닐-6,7- 다이하이드로 -5H- 피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸
아세토니트릴(0.5 mL), 물(0.5 mL) 및 에틸 아세테이트(0.5 mL) 중 2-(다이플루오로메틸설판일)-7-페닐-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸(20 mg, 0.08 mmol), 루테늄(iii) 클로라이드(2 mg, 0.008 mmol) 및 나트륨 퍼요오데이트(64 mg, 0.30 mmol)의 혼합물을 30℃에서 1시간 동안 교반하고 여과하였다. 여과물을 물(10 mL)로 희석하고 에틸 아세테이트(3 x 5 mL)로 추출하였다. 합친 유기 층을 나트륨 설페이트로 건조시키고 감압하에 농축하였다. 잔사를 RP-HPLC(물 중 아세토니트릴 37 내지 67%/0.05% 하이드로클로라이드)로 정제하여 2-(다이플루오로메틸설폰일)-7-페닐-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸(8.2 mg, 36%)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 7.40 - 7.31(m, 3H), 7.24 - 7.21(m, 2H), 6.42(t, J = 53.2 Hz, 1H), 4.59 - 4.55(m, 1H), 4.52 - 4.45(m, 1H), 4.41 - 4.33(m, 1H), 3.40 - 3.30(m, 1H), 2.89 - 2.79(m, 1H). LCMS RT = 0.896분, m/z = 299.9[M+H]+.
실시예 221 및 실시예 222
( 1S,2S )-2-[[( 5S,7S )-7- 플루오로 -5-페닐-6,7- 다이하이드로 -5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸-2-일]설폰일]사이클로프로판카보니트릴 및 (1R,2R)-2-[[(5S,7S)-7-플루오로-5-페닐-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸-2-일]설폰일]사이클로프로판카보니트릴
Figure pct00318
(1S,2S)-2-[[(5S,7S)-7-플루오로-5-페닐-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸-2-일]설폰일]사이클로프로판카보니트릴 및 (1R,2R)-2-[[(5S,7S)-7-플루오로-5-페닐-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸-2-일]설폰일]사이클로프로판카보니트릴을 방법 46에 따라, 시스-에틸 2-(((5S,7S)-7-플루오로-5-페닐-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸-2-일)티오)사이클로프로판 카복실레이트로부터 출발하여 제조하였다. 최종 화합물을 먼저 RP-HPLC(물 중 아세토니트릴 50 내지 80%/0.05% 암모니아 하이드록사이드)로 정제한 후 키랄 SFC로 정제하였다.
(1S,2S)-2-[[(5S,7S)-7-플루오로-5-페닐-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸-2-일]설폰일]사이클로프로판카보니트릴(피크 1, 체류시간 = 4.876분)(20.3 mg, 31%)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ 7.44 - 7.40(m, 3H), 7.30 - 7.28(m, 2H), 6.22 - 6.20(m, 0.5H), 6.09 - 6.06(m, 0.5H), 5.71 - 5.68(m, 1H), 3.81 - 3.75(m, 1H), 3.42 - 3.38(m, 1H), 2.58 - 2.57(m, 1H), 2.46 - 2.42(m, 1H), 1.97 - 1.94(m, 1H), 1.82 - 1.78(m, 1H). LCMS RT = 0.628분, m/z = 333.1[M+H]+.
(1R,2R)-2-[[(5S,7S)-7-플루오로-5-페닐-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸-2-일]설폰일]사이클로프로판카보니트릴(피크 2, 체류시간 = 5.573분)(25.6 mg, 39%)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.45 - 7.40(m, 3H), 7.30 - 7.28(m, 2H), 6.37 - 6.34(m, 0.5H), 6.23 - 6.21(m, 0.5H), 5.81 - 5.78(m, 1H), 3.83 - 3.75(m, 1H), 3.63 - 3.34(m, 1H), 2.72 - 2.68(m, 2H), 1.89 - 1.81(m, 2H). LCMS RT = 0.627분, m/z = 333.1[M+H]+.
SFC 조건: 컬럼: 페노메넥스-아밀로스-1(250 mm x 30 mm,5 μm) 이동상: A: CO2 B: 에탄올(0.1% 암모늄 하이드록사이드), 구배: 40%로부터 40%로의 B; 유동 속도: 50 mL/분; 컬럼 온도: 35℃.
실시예 223: 방법 37
2-[[( 5S,7S )-7- 플루오로 -5-페닐-6,7- 다이하이드로 -5H- 피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸 -2-일]설폰일]에탄올
Figure pct00319
단계 1: 2 -[[( 5S,7S )-7- 플루오로 -5-페닐-6,7- 다이하이드로 -5H- 피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸 -2-일]설판일]에탄올
Figure pct00320
아세토니트릴(3 mL) 중 (5S,7S)-7-플루오로-5-페닐-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸-2-티올(100 mg, 0.43 mmol) 및 2-브로모에탄올(200 mg, 1.6 mmol)의 용액에 칼륨 카보네이트(100 mg, 0.72 mmol)를 20℃에서 첨가하였다. 생성된 용액을 2시간 동안 교반하고 여과하였다. 여과물을 감압하에 농축하고, 잔사를 컬럼 크로마토그래피(실리카겔, 100 내지 200 메시, 석유 에터 중 0 내지 100% 에틸 아세테이트)로 정제하여 2-[[(5S,7S)-7-플루오로-5-페닐-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸-2-일]설판일]에탄올(70 mg, 59%)을 황색 오일로서 수득하였다. LCMS RT = 0.593분, m/z = 280.1[M+H]+.
Figure pct00321
단계 2: 2 -[[( 5S,7S )-7- 플루오로 -5-페닐-6,7- 다이하이드로 -5H- 피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸 -2-일]설폰일]에탄올
아세토니트릴(2 mL), 물(2 mL) 및 에틸 아세테이트(2 mL) 중 2-[[(5S,7S)-7-플루오로-5-페닐-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸-2-일]설판일]에탄올(50 mg, 0.18 mmol), 루테늄(iii) 클로라이드(7 mg, 0.04 mmol) 및 나트륨 퍼요오데이트(153 mg, 0.72 mmol)의 혼합물을 30℃에서 16시간 동안 교반하고 에틸 아세테이트(30 mL)로 희석하였다. 용액을 물(10 mL)로 세척하고 감압하에 농축하였다. 잔사를 RP-HPLC(물 중 아세토니트릴 25 내지 55%/0.225% 포름산)로 정제하여 2-[[(5S,7S)-7-플루오로-5-페닐-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸-2-일]설폰일]에탄올(18.7 mg, 31%)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.45 - 7.40(m, 3H), 7.40 - 7.24(m, 2H), 6.34 - 6.17(m, 1H), 5.77 - 5.73(m, 1H), 4.99 - 4.95(m, 1H), 3.79 - 3.72(m, 3H), 3.63 - 3.59(m, 2H), 2.67 - 2.66(m, 1H). LCMS RT = 0.777분, m/z = 312.1[M+H]+.
실시예 224
( 5S,7S )-7- 플루오로 -2-(2- 메톡시에틸설폰일 )-5-페닐-6,7- 다이하이드로 -5H- 피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸
Figure pct00322
(5S,7S)-7-플루오로-2-(2-메톡시에틸설폰일)-5-페닐-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸 방법 26에 따라, (5S,7S)-5-페닐-7-플루오로-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸-2-티올 및 1-브로모-2-메톡시에탄으로부터 출발하여 제조하였다. 최종 화합물을 RP-HPLC(물 중 아세토니트릴 32 내지 62%/0.225% 포름산)로 정제하여 (5S,7S)-7-플루오로-2-(2-메톡시에틸설폰일)-5-페닐-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸(36.2 mg, 40%)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ 7.44 - 7.39(m, 3H), 7.29 - 7.26(m, 2H), 6.21 - 6.04(m, 1H), 5.70 - 5.67(m, 1H), 3.79 - 3.64(m, 5H), 3.13(s, 3H), 2.90 - 2.82(m, 1H). LCMS RT = 0.865분, m/z = 326.1[M+H]+.
실시예 227
( 5S,7S )-7- 플루오로 -5-(3- 플루오로페닐 )-2-( 옥세탄 -3- 일설폰일 )-6,7- 다이하이드로 -5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸
Figure pct00323
(5S,7S)-7-플루오로-5-(3-플루오로페닐)-2-(옥세탄-3-일설폰일)-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸 방법 26에 따라, (5S,7S)-7-플루오로-5-(3-플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸-2-티올 및 옥세탄-3-일 4-메틸벤젠설포네이트로부터 출발하여 제조하였다. 최종 화합물을 RP-HPLC(물 중 아세토니트릴 35 내지 65%/0.05% 암모니아 하이드록사이드)로 정제하여 (5S,7S)-7-플루오로-5-(3-플루오로페닐)-2-(옥세탄-3-일설폰일)-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸(8.3 mg, 25%)을 무색 오일로서 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 7.46 - 7.35(m, 1H), 7.15 - 7.08(m, 1H), 7.06 - 7.01(m, 1H), 6.99 - 6.92(m, 1H), 6.16 - 5.94(m, 1H), 5.59 - 5.50(m, 1H), 5.12 - 5.04(m, 2H), 4.97 - 4.89(m, 2H), 4.80 - 4.70(m, 1H), 3.79 - 3.59(m, 1H), 3.08 - 2.91(m, 1H). LCMS RT = 0.883분, m/z = 342.1[M+H]+.
실시예 228
( 5S,7S )-7- 플루오로 -2-( 옥세탄 -3- 일설폰일 )-5-페닐-6,7- 다이하이드로 -5H- 피롤로 [1,2-b][1,2,4]트라이아졸
Figure pct00324
(5S,7S)-7-플루오로-2-(옥세탄-3-일설폰일)-5-페닐-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸 방법 26에 따라, (5S,7S)-5-페닐-7-플루오로-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸-2-티올 및 옥세탄-3-일 4-메틸벤젠설포네이트로부터 출발하여 제조하였다. 최종 화합물을 RP-TLC(석유 에터 중 50% 에틸 아세테이트, Rf = 0.3)로 정제하여 (5S,7S)-7-플루오로-2-(옥세탄-3-일설폰일)-5-페닐-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸(33.5 mg, 32%)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 7.42 - 7.38(m, 3H), 7.25 - 7.12(m, 2H), 6.14 - 6.12(m, 0.5H), 6.00 - 5.98(m, 0.5H), 5.54 - 5.52(m, 1H), 5.12 - 5.06(m, 2H), 4.93 - 4.89(m, 2H), 4.77 - 4.74(m, 1H), 3.71 - 3.65(m, 1H), 3.06 - 2.95(m, 1H). LCMS RT = 0.706분, m/z = 324.1[M+H]+.
RIP1 키나제 억제 분석(생화학적 분석)
본 발명의 화합물을, 후술되는 바와 같이, RIP1K 활성을 억제하는 이의 능력에 대해 시험하였다.
효소 분석: 수용체 상호작용 단백질 키나제(RIPK1)가 아데노신-5'-트라이포스페이트(ATP)의 가수분해를 촉진하는 능력을, 트랜스스크리너(Transcreener) ADP(아데노신-5'-다이포스페이트) 분석(벨브룩 랩스(BellBrook Labs))을 이용하여 모니터링하였다. 배큘로바이러스-감염된 곤충 세포 발현 시스템으로부터 유도된 정제된 인간 RIP1 키나제 도메인(2-375)(50 nM)을 시험 화합물과 함께, 30 mM MgCl2, 1 mM 다이티오트레이톨, 50 μM ATP, 0.002% Brij-35, 및 0.5% 다이메틸 설폭사이드(DMSO)를 함유하는 50 mM Hepes 완충액(pH 7.5) 중에서 2시간 동안 배양하였다. 추가적인 12 mM EDTA, 55 ug/mL ADP2 항체 및 4 nM ADP-알렉사플루오르(AlexaFluor: 등록상표) 633 트레이서를 함유하는 1X 벨 브룩스(Bell Brooks) 중지 완충액 B(20 mM Hepes (ph7.5), 40 mM 에틸렌다이아민테트라아세트산 및 0.02% Brij-35)를 가하여 반응을 급냉각하였다. 상기 항체에 결합된 트레이서는 RIP1K 반응 동안 생성된 ADP로 대체되었으며, 이는 FP 마이크로 플레이트 판독기 M1000을 사용하여 633 nm에서의 레이저 여기에 의해 측정되는 형광 편광의 감소를 유발한다. 부분 활성(fractional activity)을 시험 물품 농도에 대해 도시하였다. 젠데이터(Genedata)(스위스 바젤 소재)를 사용하여, 이 데이터를 친밀 결합(tight-binding) 겉보기 억제 상수(K i app) 모리슨(Morrison) 방정식에 대해 보정하였다(문헌[Williams, J.W. and Morrison, J. F. (1979) The kinetics of reversible tight-binding inhibition. Methods Enzymol 63: 437-67]). 하기 수학식 1을 사용하여 부분 활성 및 K i app를 계산하였다:
[수학식 1]
Figure pct00325
상기 식에서, [E]T 및 [I]T는 각각, 활성 효소 및 시험 물품의 총 농도이다.
본 발명의 예시적인 화합물을, 이의 물리화학적 특성 및 시험관 내 RIP1 키나제 억제 활성 데이터와 함께 하기 표 2에 제시한다. 각각의 표의 첫번째 칼럼에서 "방법"은 상기 실시예에 도시된 각각의 화합물의 제조에 사용되는 합성 방법(들)을 지칭한다. 특정 예에서, 특정 입체 이성질체에 대한 키랄 칼럼 체류시간(분)이 제시된다. 달리 명시되지 않는 한, 각각의 구조에 도시된 입체화학은 단일 입체 이성질체의 상대적 배치를 나타내는 것이고, 절대 배치(즉, "R" 및/또는 "S")는 임의 지정된다. 일부 양태에서, 상기 방법이 입체 이성질체의 분리를 포함하는 것으로 기술되는 경우, 하기 표 2의 화합물의 단일 입체 이성질체가 제시된다.
[표 2]
Figure pct00326
Figure pct00327
Figure pct00328
Figure pct00329
Figure pct00330
Figure pct00331
Figure pct00332
Figure pct00333
Figure pct00334
Figure pct00335
Figure pct00336
Figure pct00337
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Figure pct00339
Figure pct00340
Figure pct00341
Figure pct00342
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Figure pct00345
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Figure pct00347
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Figure pct00349
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Figure pct00354
Figure pct00355
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Figure pct00407
Figure pct00408
Figure pct00409
본원 명세서에 인용된 모든 미국 특허, 미국 특허 출원 공개, 미국 출원, 해외 특허, 해외 특허 출원 및 비특허 문헌 전체를 본원에 참고로 인용한다.
전술된 발명은 이해를 용이하게 하기 위해 일부 자세히 기술되었지만, 첨부된 특허청구범위의 범주 내에서 특정 변화 및 변형이 수행될 수 있음은 자명할 것이다. 따라서, 기술된 양태는 예시적인 것이며 제한적이 아닌 것으로 간주되어야 하며, 본 발명은 본원에 제시된 세부사항으로 한정되어서는 안되며, 첨부된 특허청구범위 내에서 변형될 수 있다.

Claims (29)

  1. 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염:
    [화학식 I]
    Figure pct00410

    상기 식에서,
    R1은 C1-C6 알킬, C3-C6 사이클로알킬, CH2-(C3-C6 사이클로알킬), C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알킬, C1-C6 할로알콕시, C1-C6 알킬-N(RN)2, 페닐, 벤질, 4 내지 8원 헤테로사이클릴 및 5 내지 6원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되되, R1은 할로겐, C1-C6 알킬, C3-C6 사이클로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알킬, C1-C6 할로알콕시, C1-C6 알킬-N(RN)2, 하이드록시, C1-C6 하이드록시알킬, 시아노, C1-C6 시아노알킬, C(O)C1-C6 알킬, 페닐, 벤질, CH2-(C3-C6 사이클로알킬), 5 내지 6원 헤테로아릴 및 CH2-(5 내지 6원 헤테로아릴)로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 치환기로 임의적으로 치환되고;
    n은 0, 1 또는 2이고;
    각각의 R2는 독립적으로 C1-C6 알킬, C3-C6 사이클로알킬, C1-C6 알콕시 및 C1-C6 할로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 2개의 R2는 이들이 둘다 부착되는 질소 원자와 함께 4 내지 6원 헤테로고리를 형성하고;
    A 고리 및 B 고리는 융합되어 다고리 시스템을 형성하되, A 고리는 (i) 2 또는 3개의 질소 원자, (ii) 하나의 질소 원자 및 하나의 산소 원자, 또는 (iii) 하나의 질소 원자 및 하나의 황 원자만을 이의 헤테로원자로서 갖는 5원 헤테로방향족 고리이되, A 고리는 탄소 원자에서 플루오로, 클로로, 메틸 및 트라이플루오로메틸로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나의 치환기로 임의적으로 치환되고; B 고리는 4 내지 8원 탄소고리이거나, 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 4 내지 8원 헤테로고리이고;
    p는 1 또는 2이고 q는 0 또는 1이거나; p는 0이고 q는 1이고;
    p가 1일 때, RB1은 R3a이고, p가 2일 때, RB1은 독립적으로 R3a 또는 R3b이고, 각각의 R3a 및 R3b가 존재할 때, 이는 독립적으로 할로겐, 듀테로, 하이드록시, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C3-C6 사이클로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, C1-C6 티오알킬, C1-C6 알킬-N(R2)2 및 시아노로 이루어진 군으로부터 선택되고, 2개의 C1-C6 알킬 치환기는 함께 가교된 고리 또는 스피로고리를 형성할 수 있고, B 고리의 질소 원자가 치환되는 경우, 상기 치환기는 할로겐, 시아노, 또는 질소 원자에 직접 결합된 산소 또는 황 원자를 갖는 C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시 또는 C1-C6 티오알킬이 아니고;
    q가 1일 때, RB2는 C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C3-C6 사이클로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, C1-C6 티오알킬, C1-C6 알킬-N(R2)2, 페닐, 벤질, CH2-(C3-C6 사이클로알킬), CH2CH2-(C3-C6 사이클로알킬), CH2-(4 내지 6원 헤테로사이클릴), CH2CH2-(4 내지 6원 헤테로사이클릴), 5 내지 6원 헤테로아릴 및 CH2-(5 내지 6원 헤테로아릴)로 이루어진 군으로부터 선택되는 R4이고;
    R4가 페닐, 헤테로아릴 또는 벤질일 때, 상기 페닐 또는 헤테로아릴 고리는 할로겐, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, C1-C4 알콕시, C1-C4 할로알콕시 및 시아노로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 임의적으로 치환된다.
  2. 제1항에 있어서,
    A 고리 및 B 고리가 함께
    Figure pct00411
    , 및 이의 약학적으로 허용되는 염으로 이루어진 군으로부터 선택되고,
    R1은 C1-C6 알킬, C3-C6 사이클로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알킬, C1-C6 할로알콕시, C1-C6 하이드록시알킬, C1-C6 시아노알킬, C3-C6 사이클로알킬-C1-C3 알킬, C1-C6 알킬-N(R2)2, C1-C6 알콕시-C1-C6 알킬, C1-C6 할로알콕시-C1-C6 알킬, 페닐, 벤질, 다이플루오로(페닐)메틸, 4 내지 6원 헤테로사이클릴, 5 내지 6원 헤테로아릴 및 CH2-(5 내지 6원 헤테로아릴)로 이루어진 군으로부터 선택되되, R1이 페닐, 벤질, 다이플루오로(페닐)메틸, 5 내지 6원 헤테로아릴 또는 CH2-(5 내지 6원 헤테로아릴)일 때, 상기 R1의 페닐 또는 헤테로아릴 잔기는 독립적으로 할로겐, C1-C6 알킬, 하이드록시, 하이드록시메틸, 메톡시메틸, 시아노, 트라이플루오로메틸, 다이플루오로메톡시 및 트라이플루오로메톡시로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 또는 2개의 치환기로 임의적으로 치환되고, R1이 사이클로알킬일 때, 상기 사이클로알킬은 독립적으로 플루오로, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 할로알콕시, 하이드록시, C1-C6 하이드록시알킬 및 시아노로 이루어진 군으로부터 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의적으로 치환되고;
    n은 1 또는 2이고;
    각각의 R2는 독립적으로 C1-C6 알킬, C3-C6 사이클로알킬, C1-C6 알콕시 및 C1-C6 할로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 2개의 R2는 이들 둘다가 부착되는 질소 원자와 함께 4 내지 6원 헤로사이클 고리를 형성하고;
    R3a는 수소 또는 R3b이고, p가 2일 때, RB1은 독립적으로 R3a 또는 R3b이고, 각각의 R3a 및 R3b가 존재할 때, 이는 독립적으로 할로겐, 듀테로, 하이드록시, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C3-C6 사이클로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, C1-C6 티오알킬, C1-C6 알킬-N(R2)2 및 시아노로 이루어진 군으로부터 선택되거나; R3a 및 R3b는 독립적으로 할로겐, 듀테로, 하이드록시, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C3-C6 사이클로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, C1-C6 티오알킬, C1-C6 알킬-N(R2)2 및 시아노로 이루어진 군으로부터 선택되거나; R3a 및 R3b는 이들이 부착되는 원자와 함께 가교된 고리 또는 스피로고리를 형성하고;
    q가 1일 때, RB2는 C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C3-C6 사이클로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, C1-C6 티오알킬, C1-C6 알킬-N(R2)2, 페닐, 벤질, CH2-(C3-C6 사이클로알킬), CH2CH2-(C3-C6 사이클로알킬), CH2-(4 내지 6원 헤테로사이클릴), CH2CH2-(4 내지 6원 헤테로사이클릴), 5 내지 6원 헤테로아릴 및 CH2-(5 내지 6원 헤테로아릴)로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R4가 페닐, 헤테로아릴 또는 벤질일 때, 상기 페닐 또는 헤테로아릴 고리는 할로겐, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, C1-C4 알콕시, C1-C4 할로알콕시 및 시아노로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 임의적으로 치환되는,
    화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    A 고리 및 B 고리가 함께
    Figure pct00412

    인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,
    R3a 및 R3b 중 하나가 수소이고, 다른 하나는 수소, 듀테로, 플루오로, 클로로, 하이드록시, 시아노, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, 사이클로프로필, C1-C4 알콕시 및 C1-C4 할로알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 각각의 R3a 및 R3b는 독립적으로 수소, 듀테로, 플루오로, 클로로, 하이드록시, 시아노, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, 사이클로프로필, C1-C4 알콕시 및 C1-C4 할로알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되되 둘다 하이드록시 또는 시아노일 수 없거나; R3a 및 R3b가 이들 둘다가 부착되는 탄소 원자와 함께 1,1-사이클로프로필렌을 형성하고;
    R4는 C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C3-C6 사이클로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, C1-C6 티오알킬, 페닐, 벤질, CH2-(C3-C6 사이클로알킬), CH2CH2-(C3-C6 사이클로알킬), CH2-(4 내지 6원 헤테로사이클릴), CH2CH2-(4 내지 6원 헤테로사이클릴) 및 5 내지 6원 헤테로아릴 및 CH2-(5 내지 6원 헤테로아릴)로 이루어진 군으로부터 선택되되, 페닐 또는 헤테로아릴 고리가 존재할 때, 이는 할로겐, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, C1-C4 알콕시, C1-C4 할로알콕시 및 시아노로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있는,
    화합물.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서,
    R3a 및 R3b 중 하나가 수소이고, 다른 하나는 수소, 듀테로, 플루오로, 클로로, 하이드록시, 시아노, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, 사이클로프로필, C1-C4 알콕시 및 C1-C4 할로알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 각각의 R3a 및 R3b는 독립적으로 듀테로, 플루오로, 클로로, 하이드록시, 시아노 및 메틸로 이루어진 군으로부터 선택되되 R3a 및 R3b 둘다가 하이드록시 또는 시아노일 수 없거나; R3a 및 R3b가 이들 둘다가 부착되는 탄소 원자와 함께 1,1-사이클로프로필렌을 형성하고;
    R4는 C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, 페닐 또는 피리딘일로 이루어진 군으로부터 선택되되, 상기 페닐 고리 또는 피리딘일 고리는 할로겐, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, C1-C4 알콕시, C1-C4 할로알콕시 및 시아노로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 임의적으로 치환되는,
    화합물.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서,
    R3a 및 R3b는 독립적으로 수소 또는 불소이고;
    R4는 에틸, 이소프로필, n-프로필, 트라이플루오로메틸, 1,1-다이플루오로에틸, 1,1-다이플루오로프로필, 임의적으로 치환된 페닐 및 임의적으로 치환된 피리딘-2-일로 이루어진 군으로부터 선택되는,
    화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서,
    A 고리 및 B 고리가 함께
    Figure pct00413
    로 이루어진 군으로부터 선택되고,
    R3a가 수소 또는 불소이고;
    각각의 R5가 수소, 플루오로, 클로로, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시 및 C1-C6 할로알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    m이 1, 2 또는 3인,
    화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서,
    A 고리 및 B 고리가 함께
    Figure pct00414
    이고,
    R5가 수소, 플루오로, 클로로, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시 및 C1-C6 할로알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    m이 1, 2 또는 3인,
    화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서,
    R5가 H, F, Cl, CH3, CH2CH3, OCH3, CF3, OCF3, CF2H 및 OCF2H로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서,
    R5가 할로인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서,
    A 고리 및 B 고리가 함께
    Figure pct00415

    인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  12. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서,
    R1이 C1-C6 알킬, 임의적으로 치환된 C3-C6 사이클로알킬, C3-C6 스피로사이클로알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시-C1-C6 알킬, C1-C6 시아노알킬, C1-C6 하이드록시알킬, 페닐, 벤질 및 다이플루오로(페닐)메틸로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  13. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서,
    R1이 메틸, 에틸, tert -부틸, 다이플루오로메틸, 트라이플루오로메틸, 사이클로프로필, 플루오로사이클로프로필, 다이플루오로사이클로프로필, 페닐, 벤질 및 다이플루오로(페닐)메틸로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  14. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서,
    R1이 에틸, 다이플루오로메틸, 트라이플루오로메틸, 사이클로프로필, 플루오로사이클로프로필 및 다이플루오로사이클로프로필로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  15. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서,
    2-(다이플루오로메틸설핀일)-5-페닐-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸;
    2-에틸설폰일-5-페닐-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸;
    (5S)-2-[(S)-에틸설핀일]-5-페닐-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸;
    2-[다이플루오로(페닐)메틸]설폰일-5-페닐-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸;
    2-[다이플루오로(페닐)메틸]설핀일-5-페닐-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸;
    2-(다이플루오로메틸설폰일)-5-페닐-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸;
    (S)-5-(2-플루오로페닐)-2-메틸설폰일-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸;
    (S)-2-에틸설폰일-5-(2-플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸;
    2-메틸설폰일-5-페닐-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸;
    5-페닐-2-(트라이플루오로메틸설핀일)-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸;
    (5S)-2-[(R)-다이플루오로메틸설핀일]-5-페닐-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸;
    (5S)-2-[(S)-다이플루오로메틸설핀일]-5-페닐-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸;
    rac-(5S,7S)-2-(다이플루오로메틸설핀일)-7-플루오로-5-페닐-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸;
    (5R,7R)-2-사이클로프로필설폰일-7-플루오로-5-페닐-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸;
    (5R)-5-(2-클로로페닐)-2-(다이플루오로메틸설폰일)-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸;
    (5S)-5-(2-클로로페닐)-2-(다이플루오로메틸설폰일)-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸;
    (5S)-5-(2-클로로페닐)-2-[(S)-다이플루오로메틸설핀일]-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸;
    (5S)-5-(2-클로로페닐)-2-[(R)-다이플루오로메틸설핀일]-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸;
    (5S,7S)-2-벤질설폰일-7-플루오로-5-페닐-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸;
    (5S,7S)-2-벤질설핀일-7-플루오로-5-페닐-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸;
    (5S,7S)-2-[(S)-다이플루오로메틸설핀일]-7-플루오로-5-페닐-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸;
    (5S,7S)-2-[(R)-다이플루오로메틸설핀일]-7-플루오로-5-페닐-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸;
    (5S,7S)-2-(다이플루오로메틸설폰일)-7-플루오로-5-페닐-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸;
    (5S,7S)-2-tert-부틸설핀일-7-플루오로-5-페닐-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸;
    (5S,7S)-2-tert-부틸설폰일-7-플루오로-5-페닐-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸;
    (5S,7S)-2-사이클로프로필설핀일-7-플루오로-5-페닐-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸;
    (5S,7S)-2-[(R)-사이클로프로필설핀일]-7-플루오로-5-페닐-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2b][1,2,4]트라이아졸;
    (5S,7S)-2-[(S)-사이클로프로필설핀일]-7-플루오로-5-페닐-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2b][1,2,4]트라이아졸;
    (5S,7S)-2-사이클로프로필설폰일-7-플루오로-5-페닐-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸;
    (4S,6S)-2-사이클로프로필설폰일-4-플루오로-6-페닐-5,6-다이하이드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸;
    (5S,7S)-5-(2-클로로페닐)-2-사이클로프로필설폰일-7-플루오로-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2b][1,2,4]트라이아졸;
    (5S,7S)-2-사이클로프로필설폰일-7-플루오로-5-(2-플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2b][1,2,4]트라이아졸;
    (5S,7S)-2-사이클로프로필설폰일-7-플루오로-5-(4-플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2b][1,2,4]트라이아졸;
    (5S,7S)-2-사이클로프로필설폰일-5-(2,6-다이플루오로페닐)-7-플루오로-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2b][1,2,4]트라이아졸;
    (5R,7R)-2-사이클로프로필설폰일-5-(2,3-다이플루오로페닐)-7-플루오로-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2b][1,2,4]트라이아졸;
    (5S,7S)-2-사이클로프로필설폰일-5-(2,5-다이플루오로페닐)-7-플루오로-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2b][1,2,4]트라이아졸;
    (5S,7S)-2-사이클로프로필설폰일-7-플루오로-5-(2,3,6-트라이플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2b][1,2,4]트라이아졸;
    rac-(5S,7S)-2-사이클로프로필설폰일-7-플루오로-5-(2,3,5-트라이플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸;
    (5S,7S)-2-사이클로프로필설폰일-5-(2,3-다이플루오로페닐)-7-플루오로-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2b][1,2,4]트라이아졸;
    (5S,7S)-2-사이클로프로필설폰일-7-듀테리오-5-페닐-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2b][1,2,4]트라이아졸;
    (5S,7S)-2-사이클로프로필설폰일-5-(3,5-다이플루오로페닐)-7-플루오로-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2b][1,2,4]트라이아졸;
    (5S,7S)-5-(3-클로로페닐)-2-사이클로프로필설폰일-7-플루오로-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2b][1,2,4]트라이아졸;
    (5S,7S)-2-사이클로프로필설폰일-5-(3,4-다이플루오로페닐)-7-플루오로-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2b][1,2,4]트라이아졸;
    (5S,7S)-5-(2-클로로-3-플루오로-페닐)-2-사이클로프로필설폰일-7-플루오로-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸;
    (5S,7S)-5-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2-사이클로프로필설폰일-7-플루오로-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸;
    (5S,7S)-5-(5-클로로-2-플루오로-페닐)-2-사이클로프로필설폰일-7-플루오로-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸;
    (5S,7S)-2-사이클로프로필설폰일-7-플루오로-5-(3-플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2b][1,2,4]트라이아졸;
    (5S,7S)-2-(3,3-다이플루오로사이클로부틸)설핀일-7-플루오로-5-페닐-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2b][1,2,4]트라이아졸;
    (5S,7S)-2-(3,3-다이플루오로사이클로부틸)설폰일-7-플루오로-5-페닐-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2b][1,2,4]트라이아졸;
    (5S,7S)-2-[(S)-다이플루오로메틸설핀일]-7-플루오로-5-(2-플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2b][1,2,4]트라이아졸;
    (5S,7S)-2-[(R)-다이플루오로메틸설핀일]-7-플루오로-5-(2-플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2b][1,2,4]트라이아졸;
    (5S,7S)-2-(다이플루오로메틸설폰일)-7-플루오로-5-(2-플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2b][1,2,4]트라이아졸;
    (5S,7S)-2-(다이플루오로메틸설핀일)-7-플루오로-5-(3-플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2b][1,2,4]트라이아졸;
    (5S,7S)-2-(다이플루오로메틸설핀일)-7-플루오로-5-(4-플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2b][1,2,4]트라이아졸;
    (5S,7S)-2-(다이플루오로메틸설폰일)-7-플루오로-5-(4-플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2b][1,2,4]트라이아졸;
    (4R,6R)-2-(다이플루오로메틸설폰일)-4-플루오로-6-페닐-5,6-다이하이드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸;
    (5S,7S)-2-(다이플루오로메틸설폰일)-5-(2,6-다이플루오로페닐)-7-플루오로-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2b][1,2,4]트라이아졸;
    (5S,7S)-2-(다이플루오로메틸설폰일)-7-플루오로-5-(2,3,6-트라이플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸;
    (5S,7S)-2-(다이플루오로메틸설폰일)-7-플루오로-5-(2,3,5-트라이플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸;
    (5S,7S)-5-(3-클로로페닐)-2-(다이플루오로메틸설폰일)-7-플루오로-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2b][1,2,4]트라이아졸;
    2-[(5S,7S)-2-(다이플루오로메틸설폰일)-7-플루오로-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸-5-일]벤조니트릴;
    (5S,7S)-2-(다이플루오로메틸설폰일)-5-(3,4-다이플루오로페닐)-7-플루오로-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸;
    (5S,7S)-5-(2-클로로-3-플루오로-페닐)-2-(다이플루오로메틸설폰일)-7-플루오로-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸;
    (5S,7S)-5-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2-(다이플루오로메틸설폰일)-7-플루오로-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸;
    (5S,7S)-5-(5-클로로-2-플루오로-페닐)-2-(다이플루오로메틸설폰일)-7-플루오로-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸;
    (5S,7S)-2-(다이플루오로메틸설폰일)-5-(2,5-다이플루오로페닐)-7-플루오로-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2b][1,2,4]트라이아졸;
    (5S,7S)-2-(다이플루오로메틸설폰일)-5-(2,3-다이플루오로페닐)-7-플루오로-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2b][1,2,4]트라이아졸;
    (5S,7S)-2-(다이플루오로메틸설폰일)-5-(3,5-다이플루오로페닐)-7-플루오로-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2b][1,2,4]트라이아졸;
    (5S,7S)-2-(다이플루오로메틸설폰일)-7-플루오로-5-(3-플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2b][1,2,4]트라이아졸;
    (5S,7S)-7-플루오로-2-[(S)-플루오로메틸설핀일]-5-페닐-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2b][1,2,4]트라이아졸;
    (5S,7S)-7-플루오로-2-(플루오로메틸설폰일)-5-페닐-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2b][1,2,4]트라이아졸;
    (5S,7S)-7-플루오로-2-[(R)-플루오로메틸설핀일]-5-페닐-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2b][1,2,4]트라이아졸;
    (5S,7S)-7-플루오로-2-[(R)-플루오로메틸설핀일]-5-(2-플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2b][1,2,4]트라이아졸;
    (5S,7S)-7-플루오로-2-[(S)-플루오로메틸설핀일]-5-(2-플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2b][1,2,4]트라이아졸;
    (5S,7S)-5-(2,3-다이플루오로페닐)-7-플루오로-2-[(R)-플루오로메틸설핀일]-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸;
    (5S,7S)-5-(2,3-다이플루오로페닐)-7-플루오로-2-[(S)-플루오로메틸설핀일]-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸;
    (5S,7S)-5-(2,5-다이플루오로페닐)-7-플루오로-2-[(R)-플루오로메틸설핀일]-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸;
    (5S,7S)-5-(2,5-다이플루오로페닐)-7-플루오로-2-[(S)-플루오로메틸설핀일]-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸;
    (5S,7S)-5-(2,6-다이플루오로페닐)-7-플루오로-2-[(R)-플루오로메틸설핀일]-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸;
    (5S,7S)-5-(2,6-다이플루오로페닐)-7-플루오로-2-[(S)-플루오로메틸설핀일]-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸;
    (5S,7S)-7-플루오로-2-[(R)-플루오로메틸설핀일]-5-(3-플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2b][1,2,4]트라이아졸;
    (5S,7S)-7-플루오로-2-[(S)-플루오로메틸설핀일]-5-(3-플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸;
    (5S,7S)-5-(3,5-다이플루오로페닐)-7-플루오로-2-[(R)-플루오로메틸설핀일]-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸;
    (5S,7S)-5-(3,5-다이플루오로페닐)-7-플루오로-2-[(S)-플루오로메틸설핀일]-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸;
    (5S,7S)-5-(2-클로로페닐)-7-플루오로-2-[(R)-플루오로메틸설핀일]-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2b][1,2,4]트라이아졸;
    (5S,7S)-5-(2-클로로페닐)-7-플루오로-2-[(S)-플루오로메틸설핀일]-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2b][1,2,4]트라이아졸;
    2-[[(5S,7S)-7-플루오로-5-페닐-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸-2-일]설폰일]아세토니트릴;
    2-[[(5S,7S)-7-플루오로-5-페닐-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸-2-일]설판일]아세토니트릴;
    2-2-(((4S,6S)-4-플루오로-6-페닐-5,6-다이하이드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-2-일)설폰일)아세토니트릴;
    2-2-((R)-((4S,6S)-4-플루오로-6-페닐-5,6-다이하이드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-2-일)설핀일)아세토니트릴;
    2-2-((S)-((4S,6S)-4-플루오로-6-페닐-5,6-다이하이드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-2-일)설핀일)아세토니트릴;
    2-[(S)-[(5S,7S)-5-(2-클로로페닐)-7-플루오로-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸-2-일]설핀일]아세토니트릴;
    2-[(R)-[rac-(5S,7S)-5-(2-클로로페닐)-7-플루오로-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸-2-일]설핀일]아세토니트릴;
    2-[(S)-[(5S,7S)-7-플루오로-5-(2-플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸-2-일]설핀일]아세토니트릴;
    2-[(R)-[(5S,7S)-7-플루오로-5-(2-플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸-2-일]설핀일]아세토니트릴;
    2-[(S)-[(5S,7S)-7-플루오로-5-(3-플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸-2-일]설핀일]아세토니트릴;
    2-[(R)-[(5S,7S)-7-플루오로-5-(3-플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸-2-일]설핀일]아세토니트릴;
    2-[(S)-[(5S,7S)-7-플루오로-5-(4-플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸-2-일]설핀일]아세토니트릴;
    2-[(R)-[(5S,7S)-7-플루오로-5-(4-플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸-2-일]설핀일]아세토니트릴;
    2-[(S)-[(5R,7R)-5-(2-클로로페닐)-7-플루오로-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸-2-일]설핀일]아세토니트릴;
    2-[[(5S,7S)-7-플루오로-5-페닐-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸-2-일]설핀일]아세토니트릴;
    2-메틸-2-[[(5S,7S)-7-플루오로-5-페닐-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸-2-일]설핀일]프로판니트릴;
    2-(((5S,7S)-7-플루오로-5-페닐-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸-2-일)설폰일)-2-메틸프로판니트릴;
    (5S,7S)-7-플루오로-2-메틸설핀일-5-페닐-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸;
    (5S,7S)-7-플루오로-2-메틸설폰일-5-페닐-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸;
    (5S,7S)-2-에틸설핀일-7-플루오로-5-페닐-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸;
    (5S,7S)-2-에틸설폰일-7-플루오로-5-페닐-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸;
    (5S,7S)-7-플루오로-2-이소프로필설핀일-5-페닐-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸;
    (5S,7S)-7-플루오로-2-이소프로필설폰일-5-페닐-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸;
    (5S,7S)-2-(사이클로프로필메틸설핀일)-7-플루오로-5-페닐-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2b][1,2,4]트라이아졸;
    (5S,7S)-2-(사이클로프로필메틸설폰일)-7-플루오로-5-페닐-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2b][1,2,4]트라이아졸;
    (5S,7S)-7-플루오로-5-페닐-2-(2,2,2-트라이플루오로에틸설핀일)-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2b][1,2,4]트라이아졸;
    (5S,7S)-7-플루오로-5-페닐-2-(2,2,2-트라이플루오로에틸설폰일)-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2b][1,2,4]트라이아졸;
    (5S,7S)-7-플루오로-2-(메톡시메틸설핀일)-5-페닐-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2b][1,2,4]트라이아졸;
    (5S,7S)-7-플루오로-2-(메톡시메틸설폰일)-5-페닐-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2b][1,2,4]트라이아졸;
    (5S,7S)-2-(2,2-다이플루오로사이클로프로필)설핀일-7-플루오로-5-페닐-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2b][1,2,4]트라이아졸;
    (5S,7S)-2-((2,2-다이플루오로사이클로프로필)설폰일)-7-플루오로-5-페닐-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2b][1,2,4]트라이아졸;
    (5S,7S)-7-플루오로-5-(2-플루오로페닐)-2-[(1S)-2,2-다이플루오로사이클로프로필]설폰일-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸;
    (5S,7S)-5-(2-클로로페닐)-7-플루오로-2-[(1S)-2,2-다이플루오로사이클로프로필]설폰일-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸;
    (5S,7S)-2-(2,2-다이플루오로사이클로프로필)설폰일-5-(2,3-다이플루오로페닐)-7-플루오로-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸;
    (5S,7S)-2-(2,2-다이플루오로사이클로프로필)설폰일-5-(2,5-다이플루오로페닐)-7-플루오로-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸;
    (5S,7S)-2-(2,2-다이플루오로사이클로프로필)설폰일-5-(2,6-다이플루오로페닐)-7-플루오로-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸;
    (5S,7S)-7-플루오로-5-(2-플루오로페닐)-2-[(1R)-2,2-다이플루오로사이클로프로필]설폰일-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸;
    (5S,7S)-5-(2-클로로페닐)-7-플루오로-2-[(1R)-2,2-다이플루오로사이클로프로필]설폰일-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸;
    (5S,7S)-5-(2,5-다이플루오로페닐)-7-플루오로-2-[(1S)-2,2-다이플루오로사이클로프로필]설폰일-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸;
    (5S,7S)-5-(2,5-다이플루오로페닐)-7-플루오로-2-[(1R)-2,2-다이플루오로사이클로프로필]설폰일-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸;
    (5S,7S)-5-(2,3-다이플루오로페닐)-7-플루오로-2-[(1R)-2,2-다이플루오로사이클로프로필]설폰일-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸;
    (5S,7S)-5-(2,3-다이플루오로페닐)-7-플루오로-2-[(1S)-2,2-다이플루오로사이클로프로필]설폰일-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸;
    (5S,7S)-2-(((S)-2,2-다이플루오로사이클로프로필)설폰일)-7-플루오로-5-페닐-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸;
    (5S,7S)-2-(((R)-2,2-다이플루오로사이클로프로필)설폰일)-7-플루오로-5-페닐-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸;
    (5S,7S)-7-플루오로-5-페닐-2-(트라이플루오로메틸설핀일)-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2b][1,2,4]트라이아졸;
    (5S,7S)-7-플루오로-5-(2-플루오로페닐)-2-(트라이플루오로메틸설폰일)-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2b][1,2,4]트라이아졸;
    (5S,7S)-5-(2-클로로페닐)-7-플루오로-2-(트라이플루오로메틸설폰일)-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2b][1,2,4]트라이아졸;
    (5S,7S)-7-플루오로-5-(3-플루오로페닐)-2-(트라이플루오로메틸설폰일)-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2b][1,2,4]트라이아졸;
    (5S,7S)-5-(2,3-다이플루오로페닐)-7-플루오로-2-(트라이플루오로메틸설폰일)-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2b][1,2,4]트라이아졸;
    (5S,7S)-7-플루오로-5-페닐-2-(트라이플루오로메틸설폰일)-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2b][1,2,4]트라이아졸;
    (5S,7S)-5-(2,5-다이플루오로페닐)-7-플루오로-2-(트라이플루오로메틸설폰일)-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2b][1,2,4]트라이아졸;
    (5S,7S)-5-(2,6-다이플루오로페닐)-7-플루오로-2-(트라이플루오로메틸설폰일)-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2b][1,2,4]트라이아졸;
    (5R,7R)-5-(2,3-다이플루오로페닐)-7-플루오로-2-(트라이플루오로메틸설폰일)-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸;
    (5S,7S)-7-플루오로-5-(3-플루오로페닐)-2-[(1S,2S)-2-플루오로사이클로프로필]설폰일-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸;
    rac-(5S,7S)-7-플루오로-5-(3-플루오로페닐)-2-[rac-(1R,2R)-2-플루오로사이클로프로필]설폰일-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸;
    (5S,7S)-5-(3,4-다이플루오로페닐)-7-플루오로-2-[(1S,2S)-2-플루오로사이클로프로필]설폰일-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸;
    (5S,7S)-5-(3,4-다이플루오로페닐)-7-플루오로-2-[(1R,2R)-2-플루오로사이클로프로필]설폰일-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸;
    (5S,7S)-7-플루오로-5-페닐-2-[(1R,2R)-2-플루오로사이클로프로필]설폰일-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸;
    (5S,7S)-7-플루오로-5-페닐-2-[(1S,2S)-2-플루오로사이클로프로필]설폰일-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2b][1,2,4]트라이아졸;
    (5S,7S)-7-플루오로-5-페닐-2-(2-피리딜메틸설핀일)-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2b][1,2,4]트라이아졸;
    (5S,7S)-2-(2,2-다이플루오로에틸설핀일)-7-플루오로-5-페닐-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2b][1,2,4]트라이아졸;
    (5S,7S)-2-(1,1-다이플루오로에틸설폰일)-7-플루오로-5-페닐-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2b][1,2,4]트라이아졸;
    (5S,7S)-7-플루오로-2-(1-메틸사이클로프로필)설폰일-5-페닐-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2b][1,2,4]트라이아졸;
    (5S,7S)-7-플루오로-5-페닐-2-(피라졸-1-일메틸설폰일)-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2b][1,2,4]트라이아졸;
    (5S,7S)-7-플루오로-5-페닐-2-(피라졸-1-일메틸설핀일)-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2b][1,2,4]트라이아졸;
    (5S,7S)-7-플루오로-2-(1,1,2,2,2-펜타플루오로에틸설폰일)-5-페닐-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2b][1,2,4]트라이아졸;
    (5S,7S)-7-플루오로-2-(1,1,2,2,2-펜타플루오로에틸설핀일)-5-페닐-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2b][1,2,4]트라이아졸;
    (5S,7S)-2-[1-(다이플루오로메틸)사이클로프로필]설폰일-7-플루오로-5-페닐-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸;
    2,2-다이플루오로-2-[[(5S,7S)-7-플루오로-5-페닐-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸-2-일]설폰일]에탄올;
    1-[[(5S,7S)-7-플루오로-5-페닐-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸-2-일]설폰일]사이클로프로판카보니트릴;
    (5S,7S)-7-플루오로-2-(1-플루오로에틸설폰일)-5-페닐-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2b][1,2,4]트라이아졸;
    (5S,7S)-7-플루오로-5-페닐-2-[(1S)-1-플루오로에틸]설폰일-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2b][1,2,4]트라이아졸;
    (5S,7S)-7-플루오로-5-페닐-2-[(1R)-1-플루오로에틸]설폰일-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2b][1,2,4]트라이아졸;
    (5S,7S)-7-플루오로-5-페닐-2-프로필설폰일-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸;
    (5S,7S)-7-플루오로-5-페닐-2-[rac-(1S,2S)-2-메틸사이클로프로필]설폰일-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸;
    (5S,7S)-7-플루오로-5-페닐-2-[rac-(1S,2R)-2-(트라이플루오로메틸)사이클로프로필]설폰일-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸;
    (5S,7S)-7-플루오로-2-(3-플루오로사이클로부틸)설폰일-5-페닐-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2b][1,2,4]트라이아졸;
    (5S,7S)-7-플루오로-2-(1-플루오로-1-메틸-에틸)설폰일-5-페닐-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2b][1,2,4]트라이아졸;
    (5S,7S)-7-플루오로-5-페닐-2-테트라하이드로퓨란-3-일설폰일-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸;
    (5S,7S)-2-(2,2-다이플루오로-1-메틸-사이클로프로필)설폰일-7-플루오로-5-페닐-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸;
    ((1R,3S)-3-(((5S,7S)-7-플루오로-5-페닐-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸-2-일)설폰일)사이클로부틸)메탄올;
    ((1R,3S)-3-(((5S,7S)-7-플루오로-5-페닐-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸-2-일)설폰일)사이클로부틸)메탄올;
    (5S,7S)-7-플루오로-5-페닐-2-스피로[2.2]펜탄-2-일설폰일-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2b][1,2,4]트라이아졸;
    (5S,7S)-7-플루오로-5-페닐-2-[(1R)-2,2-다이플루오로사이클로부틸]설폰일-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2b][1,2,4]트라이아졸;
    (5S,7S)-7-플루오로-5-페닐-2-[(1S)-2,2-다이플루오로사이클로부틸]설폰일-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2b][1,2,4]트라이아졸;
    (5S)-2-[(R)-다이플루오로메틸설핀일]-5-(3,5-다이플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2b][1,2,4]트라이아졸;
    (5S)-2-[(S)-다이플루오로메틸설핀일]-5-(3,5-다이플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2b][1,2,4]트라이아졸;
    2-(다이플루오로메틸설폰일)-5-(3,5-다이플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸;
    2-(다이플루오로메틸설핀일)-5-(3,5-다이플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸;
    5-페닐-2-(2,2,2-트라이플루오로에틸설핀일)-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸;
    (5S,7S)-7-플루오로-2-(1-플루오로사이클로프로필)설폰일-5-페닐-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2b][1,2,4]트라이아졸;
    rac-(5S,7S)-2-[(S)-다이플루오로메틸설핀일]-7-플루오로-5-(3-플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸;
    rac-(5S,7S)-7-플루오로-5-페닐-2-[(S)-트라이플루오로메틸설핀일]-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2b][1,2,4]트라이아졸;
    rac-(5S,7S)-7-플루오로-5-페닐-2-[(R)-트라이플루오로메틸설핀일]-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2b][1,2,4]트라이아졸;
    rac-(5S,7S)-2-[(R)-다이플루오로메틸설핀일]-7-플루오로-5-(3-플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸;
    rac-(5S,7S)-7-플루오로-5-페닐-2-[(S)-2,2,2-트라이플루오로에틸설핀일]-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2b][1,2,4]트라이아졸;
    rac-(5S,7S)-2-[(R)-사이클로프로필메틸설핀일]-7-플루오로-5-페닐-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2b][1,2,4]트라이아졸;
    rac-(5S,7S)-7-플루오로-5-페닐-2-[(R)-2,2,2-트라이플루오로에틸설핀일]-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2b][1,2,4]트라이아졸;
    rac-(5S,7S)-2-[(S)-사이클로프로필메틸설핀일]-7-플루오로-5-페닐-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2b][1,2,4]트라이아졸;
    rac-(5S,7S)-7-플루오로-2-[(R)-이소프로필설핀일]-5-페닐-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2b][1,2,4]트라이아졸;
    rac-(5S,7S)-2-[(R)-에틸설핀일]-7-플루오로-5-페닐-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2b][1,2,4]트라이아졸;
    rac-(5S,7S)-7-플루오로-2-[(S)-이소프로필설핀일]-5-페닐-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2b][1,2,4]트라이아졸;
    rac-(5S,7S)-2-[(S)-에틸설핀일]-7-플루오로-5-페닐-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2b][1,2,4]트라이아졸;
    rac-(5S,7S)-2-[(R)-tert-부틸설핀일]-7-플루오로-5-페닐-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2b][1,2,4]트라이아졸;
    3-[(5S,7S)-2-(다이플루오로메틸설폰일)-7-플루오로-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸-5-일]벤조니트릴;
    (5S,7S)-5-(3,5-다이플루오로페닐)-7-플루오로-2-트랜스-(3-플루오로사이클로부틸)설폰일-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸;
    시스-3-[[(5S,7S)-7-플루오로-5-(3-플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸-2-일]설폰일]사이클로부탄올;
    (5S,7S)-7-플루오로-5-(4-플루오로페닐)-2-[(1R,2R)-2-플루오로사이클로프로필]설폰일-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸;
    (5S,7S)-7-플루오로-5-(4-플루오로페닐)-2-[(1S,2S)-2-플루오로사이클로프로필]설폰일-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸;
    (5S,7S)-2-[2-(다이플루오로메톡시)에틸설폰일]-7-플루오로-5-페닐-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸;
    (5S,7S)-5-(3-클로로-5-플루오로-페닐)-7-플루오로-2-[(1R,2R)-2-플루오로사이클로프로필]설폰일-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸;
    (5S,7S)-5-(3-클로로-5-플루오로-페닐)-7-플루오로-2-[(1S,2S)-2-플루오로사이클로프로필]설폰일-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸;
    (5S,7S)-5-(2,5-다이플루오로페닐)-7-플루오로-2-[(1R,2R)-2-플루오로사이클로프로필]설폰일-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸;
    (5S,7S)-5-(2,5-다이플루오로페닐)-7-플루오로-2-[(1S,2S)-2-플루오로사이클로프로필]설폰일-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸;
    (5S,7S)-5-(3-클로로페닐)-2-사이클로프로필설폰일-7-플루오로-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸;
    (5S,7S)-5-(2,3-다이플루오로페닐)-7-플루오로-2-트랜스-(3-플루오로사이클로부틸)설폰일-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸;
    (5S,7S)-7-플루오로-5-(2-플루오로페닐)-2-[(1R,2R)-2-플루오로사이클로프로필]설폰일-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸;
    (5S,7S)-7-플루오로-5-(2-플루오로페닐)-2-[(1S,2S)-2-플루오로사이클로프로필]설폰일-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸;
    (5S,7S)-5-(5-클로로-2-플루오로-페닐)-7-플루오로-2-[(1R,2R)-2-플루오로사이클로프로필]설폰일-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸;
    (5S,7S)-5-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-7-플루오로-2-[(1R,2R)-2-플루오로사이클로프로필]설폰일-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸;
    (1R,2S)-2-[[(5S,7S)-7-플루오로-5-페닐-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸-2-일]설폰일]사이클로프로판카보니트릴;
    시스-3-[[(5S,7S)-7-플루오로-5-페닐-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸-2-일]설폰일]사이클로부탄카보니트릴;
    트랜스-3-[[(5S,7S)-7-플루오로-5-페닐-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸-2-일]설폰일]사이클로부탄카보니트릴;
    (1S,2R)-2-[[(5S,7S)-7-플루오로-5-페닐-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸-2-일]설폰일]사이클로프로판카보니트릴;
    (5S,7S)-2-트랜스-[3-(다이플루오로메톡시)사이클로부틸]설폰일-7-플루오로-5-페닐-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸;
    (5S,7S)-5-(3-클로로-5-플루오로-페닐)-2-사이클로프로필설폰일-7-플루오로-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸;
    (5S,7S)-5-(3-클로로-5-플루오로-페닐)-2-(다이플루오로메틸설폰일)-7-플루오로-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸;
    (5S,7S)-5-(2,3-다이플루오로페닐)-7-플루오로-2-[(1R,2R)-2-플루오로사이클로프로필]설폰일-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸;
    (5S,7S)-5-(2,3-다이플루오로페닐)-7-플루오로-2-[(1S,2S)-2-플루오로사이클로프로필]설폰일-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸;
    (5S,7S)-5-(5-클로로-2-플루오로-페닐)-7-플루오로-2-[(1S,2S)-2-플루오로사이클로프로필]설폰일-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸;
    (5S,7S)-5-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-7-플루오로-2-[(1S,2S)-2-플루오로사이클로프로필]설폰일-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸;
    2-(다이플루오로메틸설폰일)-7-페닐-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸;
    (1R,2R)-2-[[(5S,7S)-7-플루오로-5-페닐-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸-2-일]설폰일]사이클로프로판카보니트릴;
    (1S,2S)-2-[[(5S,7S)-7-플루오로-5-페닐-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸-2-일]설폰일]사이클로프로판카보니트릴;
    2-[[(5S,7S)-7-플루오로-5-페닐-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸-2-일]설폰일]에탄올;
    (5S,7S)-7-플루오로-2-(2-메톡시에틸설폰일)-5-페닐-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2b][1,2,4]트라이아졸;
    시스-(3-[[(5S,7S)-7-플루오로-5-페닐-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸-2-일]설폰일]사이클로부탄올;
    (5S,7S)-7-플루오로-2-트랜스-(3-플루오로사이클로부틸)설폰일-5-(3-플루오로페닐)-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸;
    (5S,7S)-7-플루오로-5-(3-플루오로페닐)-2-(옥세탄-3-일설폰일)-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2b][1,2,4]트라이아졸; 및
    (5S,7S)-7-플루오로-2-(옥세탄-3-일설폰일)-5-페닐-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸
    로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  16. 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서,
    100 nM 미만의 RIP1 키나제 억제제 활성 Ki를 갖는 화합물.
  17. 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염; 및
    약학적으로 허용되는 담체
    를 포함하는 약학 조성물.
  18. 치료 활성 물질로서 사용하기 위한 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항의 화합 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 또는 제17항의 약학 조성물.
  19. 파킨슨 질환, 레비 소체 치매, 다계통 위축증, 파킨슨-플러스 증후군, 타우병증, 알츠하이머 질환, 이마관자엽 치매, 근위축성 측삭 경화증, 척수성 근위축증, 원발성 측삭 경화증, 헌팅턴 질환, 허혈, 뇌졸중, 두개내 출혈, 뇌출혈, 근디스트로피, 진행성 근위축증, 가성구 마비, 진행성 연수 마비, 유전성 근위축증, 말초신경병증, 진행성 핵상 마비, 피질기저핵 변성 및 탈수초 질환으로 이루어진 군으로부터 선택되는 질환 또는 장애의 치료를 위한 제1항 내지 제16항 및 제18항 중 어느 한 항의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 또는 제17항의 약학 조성물.
  20. 파킨슨 질환, 레비 소체 치매, 다계통 위축증, 파킨슨-플러스 증후군, 타우병증, 알츠하이머 질환, 이마관자엽 치매, 근위축성 측삭 경화증, 척수성 근위축증, 원발성 측삭 경화증, 헌팅턴 질환, 허혈, 뇌졸중, 두개내 출혈, 뇌출혈, 근디스트로피, 진행성 근위축증, 가성구 마비, 진행성 연수 마비, 유전성 근위축증, 말초신경병증, 진행성 핵상 마비, 피질기저핵 변성 및 탈수초 질환으로 이루어진 군으로부터 선택되는 질환 또는 장애의 치료를 위한 제1항 내지 제16항 및 제18항 중 어느 한 항의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 또는 제17항의 약학 조성물의 용도.
  21. 파킨슨 질환, 레비 소체 치매, 다계통 위축증, 파킨슨-플러스 증후군, 타우병증, 알츠하이머 질환, 이마관자엽 치매, 근위축성 측삭 경화증, 척수성 근위축증, 원발성 측삭 경화증, 헌팅턴 질환, 허혈, 뇌졸중, 두개내 출혈, 뇌출혈, 근디스트로피, 진행성 근위축증, 가성구 마비, 진행성 연수 마비, 유전성 근위축증, 말초신경병증, 진행성 핵상 마비, 피질기저핵 변성 및 탈수초 질환으로 이루어진 군으로부터 선택되는 질환 또는 장애의 치료용 약제의 제조를 위한 제1항 내지 제16항 및 제18항 중 어느 한 항의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 또는 제17항의 약학 조성물의 용도.
  22. 효과량의 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 또는 제17항의 약학 조성물을 인간에게 투여하는 단계를 포함하는 파킨슨 질환, 레비 소체 치매, 다계통 위축증, 파킨슨-플러스 증후군, 타우병증, 알츠하이머 질환, 이마관자엽 치매, 근위축성 측삭 경화증, 척수성 근위축증, 원발성 측삭 경화증, 헌팅턴 질환, 허혈, 뇌졸중, 두개내 출혈, 뇌출혈, 근디스트로피, 진행성 근위축증, 가성구 마비, 진행성 연수 마비, 유전성 근위축증, 말초신경병증, 진행성 핵상 마비, 피질기저핵 변성 및 탈수초 질환으로 이루어진 군으로부터 선택되는 상기 인간의 질환 또는 장애를 치료하는 방법.
  23. 제22항에 있어서,
    질환 또는 장애가 알츠하이머 질환인, 방법.
  24. 제22항에 있어서,
    질환 또는 장애가 다발성 경화증인, 방법.
  25. 제22항에 있어서,
    질환 또는 장애가 파킨슨 질환인, 방법.
  26. 제22항에 있어서,
    질환 또는 장애가 근위축성 측삭 경화증인, 방법.
  27. 제22항에 있어서,
    질환 또는 장애가 헌팅턴 질환인, 방법.
  28. 제22항에 있어서,
    질환 또는 장애가 척수성 근위축증인, 방법.
  29. 전술된 본 발명.
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