JP6890179B2 - 二環式アミド化合物及びその使用方法 - Google Patents
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Description
本明細書中では、式I:
[式中、
R1及びR2は:
(a)それぞれ独立して、C1〜C6アルキル、C3〜C6シクロアルキル、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6ハロアルコキシ、C1〜C6チオアルキル、C1〜C6アルキル−N(RN)2、フェニル、5〜6員のヘテロアリール及び4〜5員のヘテロシクリルからなる群より選択されるか;
(b)隣接するアミドNと共に、1つ又は2つのR3により場合により置換されている4〜7員の不飽和複素環を形成し、ここで、不飽和複素環は、NRN、O及びSからなる群より選択される0個又は1つの更なるヘテロ原子を含有するか;又は
(c)隣接するアミドNと共に、1つ又は2つのR3により場合により置換されている二環式ヘテロアリール部分を形成し、ここで、二環式複素環部分は、N、O及びSからなる群より選択される0〜3個の更なるヘテロ原子を含有し、ここで、更なるヘテロ原子のうちの1つのみが、O又はSであり;
各R3は、独立して、F、Cl、C1〜C6アルキル、C3〜C6シクロアルキル、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6ハロアルコキシ、C1〜C6ヒドロキシアルキル及びフェノキシからなる群より選択されるか;又は、R1及びR2が隣接するアミドNと共に6員環を形成している場合、2つのR3は共に、1〜2個の炭素架橋又はC3〜C5スピロシクロアルキルを形成してもよく;
各RNは、独立して、H、C1〜C6アルキル、C3〜C6シクロアルキル、C1〜C6アルコキシ及びC1〜C6ハロアルキルからなる群より選択されるか;又は、2つのRNは、隣接するNと共に、4〜6員環を形成してもよく;
A環は、窒素、酸素及びイオウからなる群より選択される1〜3個のヘテロ原子を有する5又は6員のヘテロアリールであり;ここで、A環は、ハロゲン、C1〜C6アルキル、C3〜C6シクロアルキル、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6アルコキシ及びC1〜C6ハロアルコキシからなる群より選択される1〜2個の置換基で場合により置換されており;ここで、A環における窒素原子が置換されている場合、置換基は、ハロゲン、窒素原子に直接結合している酸素又はイオウ原子を有するC1〜C6アルコキシ又はC1〜C6ハロアルコキシではなく;
B環は、5〜7員のシクロアルキル、又は窒素、酸素及びイオウからなる群より選択される1〜3個のヘテロ原子を有する5〜7員のヘテロシクリルであり;ここで、B環は、(a)、(b)、又は(a)と(b)との両方:
(a)ハロゲン、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、C3〜C6シクロアルキル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6ハロアルコキシ、C1〜C6チオアルキル、C1〜C6アルキル−N(RN)2及びシアノからなる群より選択される1〜2個の置換基;ここで、B環における窒素原子が置換されている場合、置換基は、ハロゲン、シアノ、又は窒素原子に直接結合している酸素若しくはイオウ原子を有するC1〜C6アルコキシ、C1〜C6ハロアルコキシ若しくはC1〜C6チオアルキルではなく;ここで、B環における2つの置換基は共に、1〜2個の炭素架橋又はC3〜C5スピロシクロアルキル基を形成してもよい;
(b)フェニル、ベンジル、CH2−(C3〜C6シクロアルキル)及びCH2CH2−(C3〜C6シクロアルキル)、CH2−(4〜6員のヘテロシクリル)、CH2CH2−(4〜6員のヘテロシクリル)、5又は6員のヘテロアリール、並びにCH2−(5又は6員のヘテロアリール)からなる群より選択される1つの置換基;ここで、フェニル環が存在する場合、フェニル環は、ハロゲン、C1〜C4アルキル、C1〜C4ハロアルキル、C1〜C4アルコキシ、C1〜C4ハロアルコキシ及びシアノからなる群より選択される1つ又は2つの置換基により置換されていてもよい;
に従って置換されており、
ただし、B環が1つの置換基のみにより置換されている場合、同置換基は、ハロゲン又はメチルではない]
で示される化合物、又はそれらの薬学的に許容し得る塩が提供される。
[式中、
R1及びR2は:
(d)それぞれ独立して、C1〜C6アルキル、C3〜C6シクロアルキル、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6ハロアルコキシ、C1〜C6チオアルキル、C1〜C6アルキル−N(RN)2、フェニル、5〜6員のヘテロアリール及び4〜5員のヘテロシクリルからなる群より選択されるか;
(e)隣接するアミドNと共に、1つ又は2つのR3により場合により置換されている4〜7員の不飽和複素環を形成し、ここで、不飽和複素環は、NRN、O及びSからなる群より選択される0個又は1つの更なるヘテロ原子を含有するか;又は
(f)隣接するアミドNと共に、1つ又は2つのR3により場合により置換されている二環式ヘテロアリール部分を形成し、ここで、二環式複素環部分は、N、O及びSからなる群より選択される0〜3個の更なるヘテロ原子を含有し、ここで、更なるヘテロ原子のうちの1つのみが、O又はSであり;
各R3は、独立して、F、Cl、C1〜C6アルキル、C3〜C6シクロアルキル、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6ハロアルコキシ、C1〜C6ヒドロキシアルキル及びフェノキシからなる群より選択されるか;又は、R1及びR2が隣接するアミドNと共に6員環を形成している場合、2つのR3は共に、1〜2個の炭素架橋又はC3〜C5スピロシクロアルキルを形成してもよく;
各RNは、独立して、H、C1〜C6アルキル、C3〜C6シクロアルキル、C1〜C6アルコキシ及びC1〜C6ハロアルキルからなる群より選択されるか;又は、2つのRNは、隣接するNと共に、4〜6員環を形成してもよく;
A環は、窒素、酸素及びイオウからなる群より選択される1〜3個のヘテロ原子を有する5又は6員のヘテロアリールであり;ここで、A環は、ハロゲン、C1〜C6アルキル、C3〜C6シクロアルキル、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6アルコキシ及びC1〜C6ハロアルコキシからなる群より選択される1〜2個の置換基で場合により置換されており;ここで、A環における窒素原子が置換されている場合、置換基は、ハロゲン、窒素原子に直接結合している酸素又はイオウ原子を有するC1〜C6アルコキシ又はC1〜C6ハロアルコキシではなく;
B環は、5〜7員のシクロアルキル、又は窒素、酸素及びイオウからなる群より選択される1〜3個のヘテロ原子を有する5〜7員のヘテロシクリルであり;ここで、B環は、(a)、(b)、又は(a)と(b)との両方:
(c)ハロゲン、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、C3〜C6シクロアルキル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6ハロアルコキシ、C1〜C6チオアルキル、C1〜C6アルキル−N(RN)2及びシアノからなる群より選択される1〜2個の置換基;ここで、B環における窒素原子が置換されている場合、置換基は、ハロゲン、シアノ、又は窒素原子に直接結合している酸素若しくはイオウ原子を有するC1〜C6アルコキシ、C1〜C6ハロアルコキシ若しくはC1〜C6チオアルキルではなく;ここで、B環における2つの置換基は共に、1〜2個の炭素架橋又はC3〜C5スピロシクロアルキル基を形成してもよい;
(d)フェニル、ベンジル、CH2−(C3〜C6シクロアルキル)及びCH2CH2−(C3〜C6シクロアルキル)、CH2−(4〜6員のヘテロシクリル)、CH2CH2−(4〜6員のヘテロシクリル)、5又は6員のヘテロアリール、並びにCH2−(5又は6員のヘテロアリール)からなる群より選択される1つの置換基;ここで、フェニル環が存在する場合、フェニル環は、ハロゲン、C1〜C4アルキル、C1〜C4ハロアルキル、C1〜C4アルコキシ、C1〜C4ハロアルコキシ及びシアノからなる群より選択される1つ又は2つの置換基により置換されていてもよい;
に従って置換されており、
ただし、B環が1つの置換基のみにより置換されている場合、同置換基は、ハロゲン又はメチルではない]
を有する新規な化合物、又はそれらの薬学的に許容し得る塩を提供する。
[式中、
R1及びR2は:
(a)それぞれ独立して、C1〜C6アルキル、C3〜C6シクロアルキル、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6ハロアルコキシ、C1〜C6チオアルキル、C1〜C6アルキル−N(RN)2からなる群より選択されるか;又は
(b)隣接するアミドNと共に、1つ又は2つのR3により場合により置換されており、O及びSからなる群より選択される0個又は1つの更なるヘテロ原子を含有する、4〜6員の不飽和複素環を形成し、
各R3は、独立して、F、Cl、C1〜C6アルキル、C3〜C6シクロアルキル、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6アルコキシ及びC1〜C6ハロアルコキシからなる群より選択されるか;又は、R1及びR2が隣接するアミドNと共に6員環を形成している場合、2つのR3は共に、1〜2個の炭素架橋又はC3〜C5スピロシクロアルキルを形成してもよく;
各RNは、独立して、H、C1〜C6アルキル、C3〜C6シクロアルキル、C1〜C6アルコキシ及びC1〜C6ハロアルキルからなる群より選択されるか;又は、2つのRNは、隣接するNと共に、4〜6員環を形成してもよく;
A環は、窒素、酸素及びイオウからなる群より選択される1〜3個のヘテロ原子を有する5又は6員のヘテロアリールであり;ここで、A環は、ハロゲン、C1〜C6アルキル、C3〜C6シクロアルキル、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6アルコキシ及びC1〜C6ハロアルコキシからなる群より選択される1〜2個の置換基で場合により置換されており;ここで、A環における窒素原子が置換されている場合、置換基は、ハロゲン、窒素原子に直接結合している酸素又はイオウ原子を有するC1〜C6アルコキシ又はC1〜C6ハロアルコキシではなく;
B環は、5〜7員のシクロアルキル、又は窒素、酸素及びイオウからなる群より選択される1〜3個のヘテロ原子を有する5〜7員のヘテロシクリルであり;ここで、B環は、(a)、(b)、又は(a)と(b)との両方:
(a)ハロゲン、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、C3〜C6シクロアルキル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6ハロアルコキシ、C1〜C6チオアルキル、C1〜C6アルキル−N(RN)2及びシアノからなる群より選択される1〜2個の置換基;ここで、B環における窒素原子が置換されている場合、置換基は、ハロゲン、シアノ、又は窒素原子に直接結合している酸素若しくはイオウ原子を有するC1〜C6アルコキシ、C1〜C6ハロアルコキシ若しくはC1〜C6チオアルキルではなく;ここで、B環における2つの置換基は共に、1〜2個の炭素架橋又はC3〜C5スピロシクロアルキル基を形成してもよい;
(b)フェニル、ベンジル、CH2−(C3〜C6シクロアルキル)及びCH2CH2−(C3〜C6シクロアルキル)、CH2−(4〜6員のヘテロシクリル)、CH2CH2−(4〜6員のヘテロシクリル)、5又は6員のヘテロアリール、並びにCH2−(5又は6員のヘテロアリール)からなる群より選択される1つの置換基;ここで、フェニル環が存在する場合、フェニル環は、ハロゲン、C1〜C4アルキル、C1〜C4ハロアルキル、C1〜C4アルコキシ、C1〜C4ハロアルコキシ及びシアノからなる群より選択される1つ又は2つの置換基により置換されていてもよい;
に従って置換されており、
ただし、B環が1つの置換基のみにより置換されている場合、同置換基は、ハロゲン又はメチルではない]
で示される化合物、又はそれらの薬学的に許容し得る塩も提供される。
[式中、各場合において、
C環は、フェニル又は5〜6員のヘテロアリール環であり;
Zは、C又はNであり;
各R3は、独立して、F、Cl、C1〜C3アルキル、C3〜C5シクロアルキル、C1〜C3ハロアルキル、C1〜C3アルコキシ及びC1〜C3ハロアルコキシからなる群より選択され;
nは、1又は2であり;
mは、0、1又は2である]
で示される化合物も提供される。
は、
[式中、
X1、X4、X5はそれぞれ、NR7及びCR8からなる群より選択され;
X2及びX3はそれぞれ、N又はCからなる群より選択され;
Y1及びY2はそれぞれ、O、S、SO、SO2及びCR6aR6bからなる群より選択され;
R4は、フェニル及び5〜6員のヘテロアリールからなる群より選択され、ここで、ヘテロアリールは、O、S及びNから選択される1つ又は2つのヘテロ原子を有し、フェニルは、ハロゲン、C1〜C4アルキル、C1〜C4ハロアルキル、C1〜C4アルコキシ、C1〜C4ハロアルコキシ及びシアノからなる群より選択される1つ又は2つの置換基により置換されていてもよく;
各R5a及びR5bは、独立して、H、F、Cl、C1〜C6アルキル、C3〜C4シクロアルキル、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6ハロアルコキシからなる群より選択され;ここで、R5a及びR5bは、それらが結合している炭素と共に、1つ若しくは2つのFにより場合により置換されている3若しくは4員のシクロアルキル、又は4員のシクロアルコキシを形成してもよく;
各R6a及びR6bは、独立して、H、F、Cl及びC1〜C4アルキルからなる群より選択され;
各R7は、独立して、H及びC1〜C4アルキルからなる群より選択され;
各R8は、独立して、H、ハロ、シアノ、C1〜C4アルキル、C1〜C4ハロアルキル、C1〜C4アルコキシ及びC1〜C4ハロアルコキシからなる群より選択され;
ただし、X2及びX3のうちの一方のみが、Nであり、X1〜X4又はX1〜X5を含む環は、1、2又は3個の窒素原子を有し;
更に、Y1又はY2のうちの一方が、CR6aR6bである]
からなる群より選択される。
は、
[式中、
X1、X4、X5はそれぞれ、NR7及びCR8からなる群より選択され;
X2及びX3はそれぞれ、N又はCからなる群より選択され;
Y1及びY2はそれぞれ、O、S、SO、SO2及びCR6aR6bからなる群より選択され;
R4は、フェニル及び5〜6員のヘテロアリールからなる群より選択され、ここで、ヘテロアリールは、O、S及びNから選択される1つ又は2つのヘテロ原子を有し、フェニルは、ハロゲン、C1〜C4アルキル、C1〜C4ハロアルキル、C1〜C4アルコキシ、C1〜C4ハロアルコキシ及びシアノからなる群より選択される1つ又は2つの置換基により置換されていてもよく;
各R5a及びR5bは、独立して、H、F、Cl、C1〜C6アルキル、C3〜C4シクロアルキル、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6ハロアルコキシからなる群より選択され;ここで、R5a及びR5bは、それらが結合している炭素と共に、1つ又は2つのFにより場合により置換されている3若しくは4員のシクロアルキル、又は4員のシクロアルコキシを形成してもよく;
各R6a及びR6bは、独立して、H、F、Cl及びC1〜C4アルキルからなる群より選択され;
各R7は、独立して、H及びC1〜C4アルキルからなる群より選択され;
各R8は、独立して、H、ハロ、シアノ、C1〜C4アルキル、C1〜C4ハロアルキル、C1〜C4アルコキシ及びC1〜C4ハロアルコキシからなる群より選択され;
ただし、X2及びX3のうちの一方のみが、Nであり、X1〜X4又はX1〜X5を含む環は、1、2又は3個の窒素原子を有し;
更に、Y1又はY2のうちの一方が、CR6aR6bである]
からなる群より選択される。
X1、X4、X5はそれぞれ、NR7及びCR8からなる群より選択され;
X2及びX3はそれぞれ、N又はCからなる群より選択され;
Y1及びY2はそれぞれ、O及びCR6aR6bからなる群より選択され;
R6a、R6b、R7及びR8のそれぞれは、上に定義されるとおりであり;
ただし、X2及びX3のうちの一方のみが、Nであり、X1〜X4又はX1〜X5を含む環は、1つ又は2つの窒素原子を有し;
更に、Y1又はY2のうちの一方が、CR6aR6bである。
ACN アセトニトリル
Boc tert−ブトキシカルボニル
DMF N,N−ジメチルホルムアミド
DMSO ジメチルスルホキシド
HPLC 高速液体クロマトグラフィー
LCMS 液体クロマトグラフィー質量分光法
RP 逆相
RT又はRT 保持時間
SEM 2−(トリメチルシリル)エトキシメチル
THF テトラヒドロフラン
(3,3−ジフルオロアゼチジン−1−イル)−(7,7−ジフルオロ−5−フェニル−5,6−ジヒドロピロロ[1,2−b][1,2,4]トリアゾール−2−イル)メタノン、(S)−(7,7−ジフルオロ−5−フェニル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−b][1,2,4]トリアゾール−2−イル)(3,3−ジフルオロアゼチジン−1−イル)メタノン及び(R)−(7,7−ジフルオロ−5−フェニル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−b][1,2,4]トリアゾール−2−イル)(3,3−ジフルオロアゼチジン−1−イル)メタノン
工程1:(E)−ベンズアルデヒドオキシム
ベンズアルデヒド(45.0g、424.1mmol)のエタノール(100mL)中溶液に、炭酸ナトリウム(112.3g、1060.1mmol)及びヒドロキシルアミン塩酸塩(35.3g、508.9mmol)を加えた。この反応混合物を25℃で3時間撹拌し、ろ過した。ろ液を減圧下で濃縮し、残留物を水(50mL)で希釈した。得られた混合物を酢酸エチル(3×150mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(60mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮して、粗製の(E)−ベンズアルデヒドオキシムを無色の油状物(51.0g、99%)として得、更に精製することなく次の工程で使用した。
工程2:3−フェニル−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−5−カルボン酸メチル
(E)−ベンズアルデヒドオキシム(20.0g、165.1mmol)の1,4−ジオキサン(500mL)中溶液に、アクリル酸メチル(14.2g、165.1mmol)、ヨウ化ナトリウム(24.7g、165.1mmol)、2,6−ルチジン(17.6g、165.1mmol)及び次亜塩素酸tert−ブチルエステル(17.9g、165.1mmol)を加えた。この反応混合物を25℃で24時間撹拌し、その後、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、100〜200メッシュ、石油エーテル中の0〜20%酢酸エチル)により精製して、3−フェニル−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−5−カルボン酸メチルを黄色の固体(25.0g、74%)として得た。LCMS RT=0.871分、m/z=206.2[M+H]+。
LCMS(2.0分かけて水中の10〜80%アセトニトリル+0.03%トリフルオロ酢酸)保持時間 0.871分、ESI+実測値[M+H]=206.2。
工程3:3−ヒドロキシ−5−フェニル−ピロリジン−2−オン
3−フェニル−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−5−カルボン酸メチル(25.0g、121.8mmol)及びパラジウム(炭素担持 10%、2.5g)のエタノール(800mL)中混合物を、25℃で2時間、水素化(50psi)し、次いで、ろ過し、ろ液を減圧下で濃縮して、粗製の3−ヒドロキシ−5−フェニル−ピロリジン−2−オンを黄色の固体(18.0g、83%)として得、更に精製することなく次の工程で使用した。LCMS RT=0.270分、m/z=177.8[M+H]+。
LCMS(1.5分かけて水中の5〜95%アセトニトリル+0.03%トリフルオロ酢酸)保持時間 0.270分、ESI+実測値[M+H]=177.8。
工程4:cis−3−[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ−5−フェニル−ピロリジン−2−オン&trans−3−[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ−5−フェニル−ピロリジン−2−オン
3−ヒドロキシ−5−フェニル−ピロリジン−2−オン(15.0g、84.6mmol)のジクロロメタン(300mL)中溶液に、tert−ブチルジメチルクロロシラン(19.1g、126.9mmol)及びイミダゾール(11.5g、169.3mmol)を加えた。この反応混合物を25℃で16時間撹拌し、その後、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、100〜200メッシュ、石油エーテル中の0〜30%酢酸エチル)により精製して、以下を得た。
cis−3−[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ−5−フェニル−ピロリジン−2−オン(12.4g、51%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.37 - 7.25 (m, 5H), 4.88 - 4.53 (m, 1H), 4.54 - 4.46 (m, 1H), 2.89 - 2.79 (m, 1H), 1.80 - 1.71 (m, 1H), 0.93 - 0.90 (m, 9H), 0.19 - 0.12 (m, 6H)及び
trans−3−[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ−5−フェニル−ピロリジン−2−オンを無色の油状物(9.3g、38%)として。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.44 - 7.34 (m, 2H), 7.29 - 7.24 (m, 3H), 4.87 - 4.80 (m, 1H), 4.44- 4.41 (m, 1H), 2.45 - 2.37 (m, 1H), 2.27 - 2.22 (m, 1H), 0.93 - 0.90 (m, 9H), 0.16 - 0.13 (m, 6H)。
工程5:cis−1−アミノ−3−[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ−5−フェニル−ピロリジン−2−オン
cis−3−[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ−5−フェニル−ピロリジン−2−オン(12.4g、42.8mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(400mL)中溶液に、水素化ナトリウム(60%、2.6g、64.1mmol)を0℃でゆっくり加えた。添加後、この混合物を0℃で20分間撹拌し、その後、O−(ジフェニルホスホリル)ヒドロキシルアミン(14.9g、64.1mmol)を加えた。この反応混合物を25℃で16時間撹拌し、次いで、ろ過した。ろ液を減圧下で濃縮して、粗製のcis−1−アミノ−3−[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ−5−フェニル−ピロリジン−2−オンを黄色の油状物(9.5g、73%)として得、更に精製することなく次の工程で使用した。LCMS RT=0.877分、m/z=307.0[M+H]+。
LCMS(1.5分かけて水中の5〜95%アセトニトリル+0.03%トリフルオロ酢酸)保持時間 0.877分、ESI+実測値[M+H]=307.0。
工程6:2−[[cis−3−[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ−2−オキソ−5−フェニル−ピロリジン−1−イル]アミノ]−2−イミノ−酢酸エチル
cis−1−アミノ−3−[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ−5−フェニル−ピロリジン−2−オン(9.5g、31.0mmol)のエタノール(250mL)中溶液に、2−エトキシ−2−イミノ−酢酸エチル(6.7g、46.5mmol)を加えた。この反応混合物を60℃で6時間撹拌し、その後、減圧下で濃縮して、粗製の2−[[cis−3−[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ−2−オキソ−5−フェニル−ピロリジン−1−イル]アミノ]−2−イミノ−酢酸エチルを黄色の油状物(10.6g、84%)として得、更に精製することなく次の工程で使用した。LCMS RT=2.106分、m/z=406.2[M+H]+。
LCMS(3.0分かけて水中の10〜80%アセトニトリル+0.1%アンモニア水)保持時間 2.106分、ESI+実測値[M+H]=406.2。
工程7:cis−7−[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ−5−フェニル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−b][1,2,4]トリアゾール−2−カルボン酸エチル
2−[[cis−3−[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ−2−オキソ−5−フェニル−ピロリジン−1−イル]アミノ]−2−イミノ−酢酸エチル(10.6g、26.1mmol)のトルエン(200mL)中溶液に、p−トルエンスルホン酸(4.5g、26.1mmol)を加えた。この反応混合物を120℃で24時間加熱し、その後、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、100〜200メッシュ、石油エーテル中の0〜80%酢酸エチル)により精製して、cis−7−[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ−5−フェニル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−b][1,2,4]トリアゾール−2−カルボン酸エチルを白色の固体(6.5g、64%)として得、次の工程でそのまま使用した。
工程8:cis−7−ヒドロキシ−5−フェニル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−b][1,2,4]トリアゾール−2−カルボン酸エチル
2−[[cis−3−[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ−2−オキソ−5−フェニル−ピロリジン−1−イル]アミノ]−2−イミノ−酢酸エチル(3.1g、7.6mmol)及びtert−ブチルアンモニウムフルオリド(THF中の1.0M、7.6mL、7.6mmol)のテトラヒドロフラン(60mL)中混合物を60℃で18時間加熱し、その後、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、100〜200メッシュ、石油エーテル中の0〜100%酢酸エチル)により精製して、cis−7−ヒドロキシ−5−フェニル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−b][1,2,4]トリアゾール−2−カルボン酸エチルを白色の固体(1.4g、69%)として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.39 - 7.32 (m, 5H), 5.73 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 5.50 (m, 1H), 4.41 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.73 - 3.65 (m, 1H), 2.76 (td, J = 4.5 Hz, 13.9 Hz, 1H), 1.35 (t, J = 7.1 Hz, 3H)。
工程9:7−オキソ−5−フェニル−5,6−ジヒドロピロロ[1,2−b][1,2,4]トリアゾール−2−カルボン酸エチル
cis−7−ヒドロキシ−5−フェニル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−b][1,2,4]トリアゾール−2−カルボキシラート(1.0g、3.6mmol)のジクロロメタン(100mL)中溶液に、二酸化マンガン(0.9g、10.9mmol)を加えた。この混合物を3時間加熱還流し、その後、ろ過した。ろ液を減圧下で濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、100〜200メッシュ、石油エーテル中の0〜50%酢酸エチル)により精製して、7−オキソ−5−フェニル−5,6−ジヒドロピロロ[1,2−b][1,2,4]トリアゾール−2−カルボン酸エチル(350mg、35%)をピンク色の固体として得た。LCMS RT=0.725分、m/z=271.9[M+H]+。
LCMS(1.5分かけて水中の5〜95%アセトニトリル+0.03%トリフルオロ酢酸)保持時間 0.725分、ESI+実測値[M+H]=271.9。
工程10:7,7−ジフルオロ−5−フェニル−5,6−ジヒドロピロロ[1,2−b][1,2,4]トリアゾール−2−カルボン酸エチル
7−オキソ−5−フェニル−5,6−ジヒドロピロロ[1,2−b][1,2,4]トリアゾール−2−カルボン酸エチル(300mg、1.1mmol)のジクロロメタン(10mL)中溶液に、ジエチルアミノサルファートリフルオリド(1.78g、11.1mmol)を0℃で加えた。この反応混合物を25℃で2時間撹拌し、その後、氷水(20mL)の添加によりクエンチした。この混合物をジクロロメタン(3×20mL)で抽出した。合わせた有機層を水(20mL)、ブライン(20mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮して、粗製の7,7−ジフルオロ−5−フェニル−5,6−ジヒドロピロロ[1,2−b][1,2,4]トリアゾール−2−カルボン酸エチルを黄色の油状物(280mg、86%)として得、更に精製することなく次の工程で使用した。LCMS RT=0.834分、m/z=294.1[M+H]+。
LCMS(1.5分かけて水中の5〜95%アセトニトリル+0.03%トリフルオロ酢酸)保持時間 0.834分、ESI+実測値[M+H]=294.1。
工程11:7,7−ジフルオロ−5−フェニル−5,6−ジヒドロピロロ[1,2−b][1,2,4]トリアゾール−2−カルボン酸
7,7−ジフルオロ−5−フェニル−5,6−ジヒドロピロロ[1,2−b][1,2,4]トリアゾール−2−カルボン酸エチル(280mg、0.95mmol)のテトラヒドロフラン(10mL)及び水(2mL)中溶液に、水酸化リチウム一水和物(200mg、4.8mmol)を加えた。この反応混合物を25℃で3時間撹拌し、その後、減圧下で濃縮した。残留物を塩酸(2N)の添加によりpH=5に調整した。得られた混合物を酢酸エチル(3×20mL)で抽出した。合わせた有機層を水(20mL)、ブライン(20mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮して、粗製の7,7−ジフルオロ−5−フェニル−5,6−ジヒドロピロロ[1,2−b][1,2,4]トリアゾール−2−カルボン酸を黄色の固体(240mg、95%)として得、更に精製することなく次の工程で使用した。
工程12:(3,3−ジフルオロアゼチジン−1−イル)−(7,7−ジフルオロ−5−フェニル−5,6−ジヒドロピロロ[1,2−b][1,2,4]トリアゾール−2−イル)メタノン
7,7−ジフルオロ−5−フェニル−5,6−ジヒドロピロロ[1,2−b][1,2,4]トリアゾール−2−カルボン酸(40mg、0.15mmol)、1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミノ塩酸塩(30mg、0.18mmol)、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(20mg、0.18mmol)及び3,3−ジフルオロアゼチジン塩酸塩(0.02g、0.18mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(4mL)中混合物を25℃で16時間撹拌し、その後、減圧下で濃縮した。残留物をRP−HPLC(30〜60%アセトニトリル/水中の0.05%水酸化アンモニウム)により精製して、(3,3−ジフルオロアゼチジン−1−イル)−(7,7−ジフルオロ−5−フェニル−5,6−ジヒドロピロロ[1,2−b][1,2,4]トリアゾール−2−イル)メタノン(10mg、30%)を黄色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.45 - 7.42 (m, 3H), 7.28 - 7.25 (m, 2H), 5.94 - 5.89 (m, 1H), 4.98 - 4.93 (m, 2H), 4.53 (t, J = 12.0 Hz, 2H), 3.90 - 3.82 (m, 1H), 3.27 - 3.19 (m, 1H)。LCMS RT=0.713分、m/z=340.9[M+H]+。
LCMS(1.5分かけて水中の5〜95%アセトニトリル+0.03%トリフルオロ酢酸)保持時間 0.713分、ESI+実測値[M+H]=340.9。
工程13:(S)−(7,7−ジフルオロ−5−フェニル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−b][1,2,4]トリアゾール−2−イル)(3,3−ジフルオロアゼチジン−1−イル)メタノン及び
(R)−(7,7−ジフルオロ−5−フェニル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−b][1,2,4]トリアゾール−2−イル)(3,3−ジフルオロアゼチジン−1−イル)メタノン
ラセミ体の(3,3−ジフルオロアゼチジン−1−イル)−(7,7−ジフルオロ−5−フェニル−5,6−ジヒドロピロロ[1,2−b][1,2,4]トリアゾール−2−イル)メタノン(30mg、0.09mmol)をキラルSFCにより分離して、任意に以下を得た。
(S)−(7,7−ジフルオロ−5−フェニル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−b][1,2,4]トリアゾール−2−イル)(3,3−ジフルオロアゼチジン−1−イル)メタノン(ピーク1、保持時間=3.080分)(6.3mg、21%)を白色の固体として。1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 7.46 - 7.37 (m, 3H), 7.30 - 7.20 (m, 2H), 5.94 - 5.86 (m, 1H), 4.96 - 4.92 (m, 2H), 4.51 (t, J = 12.0 Hz, 2H), 3.91 - 3.82 (m, 1H), 3.27 - 3.23 (m, 1H)。LCMS RT=1.024分、m/z=341.1[M+H]+。
LCMS(2.0分かけて水中の10〜80%アセトニトリル+0.03%トリフルオロ酢酸)保持時間 1.025分、ESI+実測値[M+H]=341.1。
(R)−(7,7−ジフルオロ−5−フェニル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−b][1,2,4]トリアゾール−2−イル)(3,3−ジフルオロアゼチジン−1−イル)メタノン(ピーク2、保持時間=3.545分)(5.8mg、19%)を白色の固体として。1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 7.44 - 7.39 (m, 3H), 7.25 - 7.23 (m, 2H), 5.94 - 5.86 (m, 1H), 4.97 - 4.91 (m, 2H), 4.51 (t, J = 12.0 Hz, 2H), 3.88 - 3.78 (m, 1H), 3.26 - 3.21 (m, 1H)。LCMS RT=1.025分、m/z=341.2[M+H]+。
LCMS(2.0分かけて水中の10〜80%アセトニトリル+0.03%トリフルオロ酢酸)保持時間 1.025分、ESI+実測値[M+H]=341.2。
SFC条件:カラム:ChiralPak AD-3 150×4.6mm I.D.、3um;移動相:A:CO2 B:エタノール(0.05%DEA);勾配:5.5分で5%〜40%B、3分間 40%、次いで、1.5分間 5%Bを保持;流速:2.5mL/分;カラム温度:40℃。
(3,3−ジフルオロアゼチジン−1−イル)−[(5R)−7,7−ジフルオロ−5−フェニル−5,6−ジヒドロピロロ[1,2−b][1,2,4]トリアゾール−2−イル]メタノン
(6.0mg、収率39%)
精製:
SFC条件:カラム:Chiralpak IG 150×21.2mm I.D.、移動相:A:CO2 B:メタノール(0.1%NH4OH) アイソクラチック:15%:70mL/分 カラム温度:40℃。
分析:
ピーク2:取得法15_アイソクラチック10%MeOH、UV波長:PDA 単一220.0nm、カラム:Chiralpak IG、稼働時間:2.5分、共溶媒:MeOH w/0.1%NH4OH、注入量:2.00ul、カラム温度:40℃。
(3,3−ジフルオロアゼチジン−1−イル)−[rac−(5R,7S)−7−フルオロ−5−フェニル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2b][1,2,4]トリアゾール−2−イル]メタノン
工程1:trans−7−フルオロ−5−フェニル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−b][1,2,4]トリアゾール−2−カルボン酸エチル
cis−7−ヒドロキシ−5−フェニル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−b][1,2,4]トリアゾール−2−カルボン酸エチル(100mg、0.37mmol)のジクロロメタン(8mL)中溶液に、ジエチルアミノサルファートリフルオリド(176.9mg、1.10mmol)を0℃で加えた。この反応混合物を0℃で2時間撹拌し、次いで、水(20mL)の添加によりクエンチした。この混合物をジクロロメタン(3×20mL)で抽出した。合わせた有機層を水(20mL)、ブライン(20mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物を分取用TLC(石油エーテル中の50%酢酸エチル、Rf=0.5)により精製して、trans−7−フルオロ−5−フェニル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−b][1,2,4]トリアゾール−2−カルボン酸エチル(30mg、30%)を淡黄色の油状物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.40 - 7.37 (m, 3H), 7.14 - 7.12 (m, 2H), 6.14 (d, J = 5.2 Hz, 0.5H), 6.00 (d, J = 5.2 Hz, 0.5H), 5.74 - 5.71 (m, 1H), 4.51 - 4.45 (m, 2H), 3.42 - 3.35 (m, 1H), 3.07 - 2.96 (m, 1H), 1.42 (t, J = 7.2 Hz, 3H)。
工程2:trans−7−フルオロ−5−フェニル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−b][1,2,4]トリアゾール−2−カルボン酸
trans−7−フルオロ−5−フェニル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−b][1,2,4]トリアゾール−2−カルボン酸エチル(30mg、0.11mol)のテトラヒドロフラン(4mL)及び水(1mL)中溶液に、水酸化リチウム一水和物(14mg、0.33mmol)を加えた。この反応混合物を25℃で2時間撹拌し、次いで、減圧下で濃縮した。残留物を塩酸(2N)の添加により、pH=5に調整した。この混合物を酢酸エチル(3×20mL)で抽出した。合わせた有機層を水(20mL)、ブライン(20mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮して、粗製のtrans−7−フルオロ−5−フェニル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−b][1,2,4]トリアゾール−2−カルボン酸を白色の固体(13mg、48%)として得、更に精製することなく次の工程で使用した。
工程3:(3,3−ジフルオロアゼチジン−1−イル)−[(5R,7S)−7−フルオロ−5−フェニル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2b][1,2,4]トリアゾール−2−イル]メタノン(trans混合物)
trans−7−フルオロ−5−フェニル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−b][1,2,4]トリアゾール−2−カルボン酸(13mg、0.05mmol)、3,3−ジフルオロアゼチジン塩酸塩(14mg、0.11mmol)、1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩(15mg、0.08mmol)及び1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(8mg、0.06mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(2mL)中混合物を30℃で12時間撹拌した。この混合物を減圧下で濃縮し、残留物をRP−HPLC(水中の35〜65%アセトニトリル+0.05%アンモニア水)により精製して、(3,3−ジフルオロアゼチジン−1−イル)−[(5R,7S)−7−フルオロ−5−フェニル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−b][1,2,4]トリアゾール−2−イル]メタノン(trans混合物)(11.6mg、68%)を白色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.44 - 7.38 (m, 3H), 7.28 - 7.24 (m, 2H), 6.26 - 6.10 (m, 1H), 5.88 - 5.84 (m, 1H), 4.95 - 4.92 (m, 2H), 4.51 (t, J = 12.0 Hz, 2H), 3.45 - 3.30 (m, 1H), 3.16 - 3.04 (m, 1H)。LCMS RT=0.961分、m/z=323.2[M+H]+。
LCMS(2分かけて水中の10〜80%アセトニトリル+0.03%トリフルオロ酢酸)保持時間 0.961分、ESI+実測値[M+H]=323.2。
(3,3−ジフルオロアゼチジン−1−イル)−[(5S,7S)−7−フルオロ−5−フェニル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−b][1,2,4]トリアゾール−2−イル]メタノン(cis混合物)
工程1:trans−1−アミノ−3−((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)−5−フェニルピロリジン−2−オン
tans−3−[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ−5−フェニル−ピロリジン−2−オン(7.0g、24.0mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(200mL)中溶液に、水素化ナトリウム(1.44g、36.0mmol)を0℃で加え、この混合物を0℃で20分間撹拌した。次いで、o−(ジフェニルホスホリル)ヒドロキシルアミン(8.40g、36.03mmol)を加えた。この反応混合物を25℃で16時間撹拌した。この混合物をろ過し、ろ液を減圧下で濃縮して、trans−1−アミノ−3−[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ−5−フェニル−ピロリジン−2−オン(7.0g、95.1%)を黄色の油状物として得、更に精製することなく次の工程で使用した。LCMS RT=0.775分、m/z=307.0[M+H]+。
LCMS(1.5分かけて水中の5〜95%アセトニトリル+0.03%トリフルオロ酢酸)保持時間 0.775分、ESI+実測値[M+H]=307.0。
工程2:trans−2−(3−((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)−2−オキソ−5−フェニルピロリジン−1−イル)アミノ)−2−イミノ酢酸エチル
trans−1−アミノ−3−[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ−5−フェニル−ピロリジン−2−オン(7.0g、22.8mmol)のエタノール(150mL)中溶液に、2−エトキシ−2−イミノ−酢酸エチル(6.63g、45.7mmol)を加えた。この反応混合物を60℃で16時間撹拌し、その後、減圧下で濃縮して、粗製のtrans−2−(3−((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)−2−オキソ−5−フェニルピロリジン−1−イル)アミノ)−2−イミノ酢酸エチル(8.50g、92%)を黄色の油状物として得、更に精製することなく次の工程で使用した。LCMS RT=2.154分、m/z=406.3[M+H]+。
LCMS(3.0分かけて水中の0〜60%アセトニトリル+0.03%トリフルオロ酢酸)保持時間 2.143分、ESI+実測値[M+H]=406.3。
工程3:trans−7−((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)−5−フェニル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−b][1,2,4]トリアゾール−2−カルボン酸エチル
2−[[trans−3−[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ−2−オキソ−5−フェニル−ピロリジン−1−イル]アミノ]−2−イミノ−酢酸エチル(8.5g、21.0mmol)のトルエン(100mL)中溶液に、p−トルエンスルホン酸(4.4g、25.2mmol)を加えた。この反応混合物を120℃で16 撹拌し、その後、減圧下で濃縮して、粗製のtrans−7−((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)−5−フェニル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−b][1,2,4]トリアゾール−2−カルボン酸エチル(7.5g、92.3%)を黄色の油状物として得、更に精製することなく次の工程で使用した。LCMS RT=1.022分、m/z=374.2[M+H]+。
LCMS(2分かけて水中の10〜80%アセトニトリル+0.03%トリフルオロ酢酸)保持時間 1.022分、ESI+実測値[M+H]=374.2。
工程4:trans−7−ヒドロキシ−5−フェニル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−b][1,2,4]トリアゾール−2−カルボン酸エチル
trans−7−[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ−5−フェニル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−b][1,2,4]トリアゾール−2−カルボン酸エチル(7.0g、18.06mmol)のテトラヒドロフラン(120mL)中溶液に、テトラブチルアンモニウムフルオリド(THF中の1N、18.06mL、18.06mmol)を加えた。この反応混合物を40℃で3時間撹拌し、その後、減圧下で濃縮して、粗製のtrans−7−ヒドロキシ−5−フェニル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−b][1,2,4]トリアゾール−2−カルボン酸エチル(3.5g、57%)を黄色の油状物として得、更に精製することなく次の工程で使用した。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.39 - 7.35 (m, 3H), 7.14 - 7.12 (m, 2H), 5.73 - 5.70 (m, 1H), 5.54 - 5.51 (m, 1H), 4.47 - 4.40 (m, 2H), 3.24 - 3.21 (m, 1H), 3.05 - 3.00 (m, 1H), 1.41 - 1.36 (m, 3H)。
工程5:cis−7−フルオロ−5−フェニル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−b][1,2,4]トリアゾール−2−カルボン酸エチル
trans−7−ヒドロキシ−5−フェニル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−b][1,2,4]トリアゾール−2−カルボン酸エチル(100mg、0.37mmol)のジクロロメタン(8mL)中溶液に、ジエチルアミノサルファートリフルオリド(176.9mg、1.10mmol)を0℃で加えた。この反応混合物を0℃で2時間撹拌し、その後、水(20mL)の添加によりクエンチした。得られた混合物をジクロロメタン(3×20mL)で抽出した。合わせた有機層を水(20mL)、ブライン(20mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物を分取用TLC(石油エーテル中の50%酢酸エチル、Rf=0.5)により精製して、cis−7−フルオロ−5−フェニル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−b][1,2,4]トリアゾール−2−カルボン酸エチル(54mg、54%)を淡黄色の油状物として得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.44 - 7.31 (m, 3H), 7.25 - 7.17 (m, 2H), 6.09 (dd, J = 1.4 Hz, 7.2 Hz, 1H), 5.95 (dd, J = 1.4 Hz, 7.2 Hz, 1H), 5.52 - 5.47(m, 1H), 4.53 - 4.37 (m, 2H), 3.74 - 3.54 (m, 1H), 3.05 - 2.82 (m, 1H), 1.48 - 1.33 (m, 3H)。
工程6:cis−7−フルオロ−5−フェニル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−b][1,2,4]トリアゾール−2−カルボン酸
cis−7−フルオロ−5−フェニル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−b][1,2,4]トリアゾール−2−カルボン酸エチル(54mg、0.20mol)のテトラヒドロフラン(4mL)及び水(1mL)中溶液に、水酸化リチウム一水和物(25mg、0.59mmol)を加えた。この反応混合物を25℃で2時間撹拌し、その後、減圧下で濃縮した。残留物を塩酸(2N)の添加により、pH=5に調整した。得られた混合物を酢酸エチル(3×10mL)で抽出した。合わせた有機層を水(10mL)、ブライン(10mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮して、粗製のcis−7−フルオロ−5−フェニル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−b][1,2,4]トリアゾール−2−カルボン酸(45mg、93%)を白色の固体として得、更に精製することなく次の工程で使用した。
工程7:(3,3−ジフルオロアゼチジン−1−イル)−[rac−(5S,7S)−7−フルオロ−5−フェニル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−b][1,2,4]トリアゾール−2−イル]メタノン(cis混合物)
cis−7−フルオロ−5−フェニル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−b][1,2,4]トリアゾール−2−カルボン酸(20mg、0.08mmol)、3,3−ジフルオロアゼチジン塩酸塩(12mg、0.08mmol)、1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩(19mg、0.10mmol)及び1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(11mg、0.08mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(5mL)中混合物を25℃で12時間撹拌した。この混合物を減圧下で濃縮し、残留物をRP−HPLC(水中の35〜65%アセトニトリル+0.05%アンモニア水)により精製して、(3,3−ジフルオロアゼチジン−1−イル)−[(5S,7S)−7−フルオロ−5−フェニル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−b][1,2,4]トリアゾール−2−イル]メタノン(cis混合物)(13.5mg、51%)を白色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.44 - 7.38 (m, 3H), 7.28 - 7.24 (m, 2H), 6.17 - 6.02 (m, 1H), 5.65 - 5.62 (m, 1H), 4.95 - 4.92 (m, 2H), 4.52 (t, J = 12.0 Hz, 2H), 3.82 - 3.68 (m, 1H), 2.86 - 2.76 (m, 1H)。LCMS RT=1.670分、m/z=323.1[M+H]+。
LCMS(2分かけて水中の10〜80%アセトニトリル+0.03%トリフルオロ酢酸)保持時間 1.670分、ESI+実測値[M+H]=323.1。
工程1:1−アミノ−3−フェニルピロリジン−2−オン
N−(2−オキソ−3−フェニル−ピロリジン−1−イル)カルバミン酸tert−ブチル(1.4g、5.1mmol)の酢酸エチル(20mL)中溶液に、HCl(酢酸エチル中の4N、12.0mL、48.0mmol)を加えた。この混合物を20℃で3時間撹拌し、減圧下で濃縮した。残留物を飽和重炭酸ナトリウム(30mL)の添加によりゆっくりクエンチした。得られた溶液を酢酸エチル(3×50mL)で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して、粗製の1−アミノ−3−フェニル−ピロリジン−2−オン(590mg、66%)を白色の固体として得、次の工程でそのまま使用した。
工程2:2−イミノ−2−((2−オキソ−3−フェニルピロリジン−1−イル)アミノ)酢酸エチル
1−アミノ−3−フェニル−ピロリジン−2−オン(590mg、3.35mmol)のエタノール(10mL)中溶液に、2−エトキシ−2−イミノ−酢酸エチル(1458mg、10.04mmol)を加えた。この混合物を40℃で12時間撹拌し、減圧下で濃縮して、粗製の(2Z)−2−アミノ−2−(2−オキソ−3−フェニル−ピロリジン−1−イル)イミノ−酢酸エチル(1370mg、100%)を得、次の工程でそのまま使用した。
工程3:7−フェニル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−b][1,2,4]トリアゾール−2−カルボン酸エチル
(2Z)−2−アミノ−2−(2−オキソ−3−フェニル−ピロリジン−1−イル)イミノ−酢酸エチル(1370mg、4.98mmol)のオキシ塩化リン(5mL)中溶液を120℃で1時間撹拌した。冷却後、この混合物を飽和重炭酸ナトリウム(20mL)の添加によりゆっくりクエンチし、ジクロロメタン(3×20mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(30mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、100〜200メッシュ、石油エーテル中の0〜50%酢酸エチル)により精製して、7−フェニル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−b][1,2,4]トリアゾール−2−カルボン酸エチル(390mg、31%)を淡黄色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.40 - 7.14 (m, 5H), 4.45 (q, J = 8.0 Hz, 4H), 4.40 - 4.36 (m, 1H), 4.26 - 4.23 (m, 1H), 3.29 - 3.22 (m, 1H), 2.78 - 2.70 (m, 1H), 1.40 (t, J = 7.2 Hz, 3H)。LCMS RT=1.95分、m/z=258.1[M+H]+。
LCMS(3分かけて水中の0〜60%アセトニトリル+0.05%水酸化アンモニウム)保持時間 1.95分、ESI+実測値[M+H]=258.1。
工程4:7−フェニル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−b][1,2,4]トリアゾール−2−カルボン酸
(7S)−7−フェニル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−b][1,2,4]トリアゾール−2−カルボン酸エチル(340mg、1.32mmol)及び水酸化リチウム水和物(555mg、13.22mmol)のテトラヒドロフラン(5mL)及び水(5mL)中混合物を20℃で12時間撹拌した。有機溶媒を減圧下でエバポレーションし、水性残留物を20%HClの添加によりpH=2〜3に調整した。この混合物をジクロロメタン(5×30mL)で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮して、粗製の7−フェニル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−b][1,2,4]トリアゾール−2−カルボン酸(260mg、85%)を黄色の固体として得、次の工程でそのまま使用した。
3,3−ジフルオロアゼチジン塩酸塩(31mg、0.24mmol)、1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−1−オール(9mg、0.070mmol)、1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミノ塩酸塩(63mg、0.33mmol)及び7−フェニル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−b][1,2,4]トリアゾール−2−カルボン酸(50mg、0.22mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(3mL)中混合物を25℃で3時間撹拌した。この混合物を減圧下で濃縮し、残留物をRP−HPLC(20〜50%アセトニトリル/水中の0.05%水酸化アンモニウム)により精製して、(3,3−ジフルオロアゼチジン−1−イル)−(7−フェニル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−b][1,2,4]トリアゾール−2−イル)メタノン(13mg、19%)を白色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.39 - 7.32 (m, 2H), 7.31 - 7.24 (m, 3H), 4.99 - 4.92 (m, 2H), 4.57 - 4.47 (m, 3H), 4.45 - 4.37 (m, 1H), 4.32 - 4.23 (m, 1H), 3.30 - 3.24 (m, 1H), 2.75 - 2.63 (m, 1H)。LCMS RT=0.782分、m/z=304.9[M+H]+。
LCMS(1.5分かけて水中の5〜95%アセトニトリル+0.03%トリフルオロ酢酸)保持時間 0.782分、ESI+実測値[M+H]=304.9。
工程1:3,5−ジブロモ−1−(2−テトラヒドロピラン−2−イルオキシエチル)−1,2,4−トリアゾール
3,5−ジブロモ−1H−1,2,4−トリアゾール(10g、44.1mmol)のアセトニトリル(100mL)中溶液に、2−(2−ブロモエトキシ)テトラヒドロ−2H−ピラン(8.0mL、52.9mmol)及びN,N−ジイソプロピルエチルアミン(8.45mL、48.5mmol)を加えた。この混合物を90℃で3時間撹拌し、減圧(reduced pressire)下で濃縮した。残留物を酢酸エチル(300mL)で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム(2×50mL)、ブライン(2×50mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、100〜200メッシュ、石油エーテル中の0〜20%酢酸エチル)により精製して、3,5−ジブロモ−1−(2−テトラヒドロピラン−2−イルオキシエチル)−1,2,4−トリアゾール(13g、83%)を無色の油状物として得、次の工程でそのまま使用した。
工程2:[5−ブロモ−2−(2−テトラヒドロピラン−2−イルオキシエチル)−1,2,4−トリアゾール−3−イル]−フェニル−メタノール
3,5−ジブロモ−1−(2−テトラヒドロピラン−2−イルオキシエチル)−1,2,4−トリアゾール(2.0g、5.6mmol)のテトラヒドロフラン(20mL)中溶液に、n−ブチルリチウム(ヘキサン中の2.5M、2.6mL、6.5mmol)を−78℃で加えた。この混合物を−78℃で1時間撹拌し、次いで、ベンズアルデヒド(1.2g、11.3mmol)のTHF(2mL)中溶液を加えた。添加後、この混合物を−78℃で更に1時間撹拌し、次いで、飽和塩化アンモニウム(10mL)の添加によりクエンチした。得られた混合物を酢酸エチル(100mL)で希釈し、水(20mL)、ブライン(20mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、100〜200メッシュ、石油エーテル中の0〜30%酢酸エチル)により精製して、[5−ブロモ−2−(2−テトラヒドロピラン−2−イルオキシエチル)−1,2,4−トリアゾール−3−イル]−フェニル−メタノール(1.5g、69.7%)を淡黄色の油状物として得、次の工程でそのまま使用した。
工程3:2−ブロモ−8−フェニル−6,8−ジヒドロ−5H−[1,2,4]トリアゾロ[5,1−c][1,4]オキサジン
[5−ブロモ−2−(2−テトラヒドロピラン−2−イルオキシエチル)−1,2,4−トリアゾール−3−イル]−フェニル−メタノール(1.5g、3.92mmol)及びp−トルエンスルホン酸(863mg、5.02mmol)のトルエン(50mL)中混合物を5時間加熱還流した。冷却後、この反応物を酢酸エチル(100mL)で希釈し、水酸化ナトリウム(1N、20mL)、ブライン(20mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、100〜200メッシュ、石油エーテル中の0〜40%酢酸エチル)により精製して、2−ブロモ−8−フェニル−6,8−ジヒドロ−5H−[1,2,4]トリアゾロ[5,1−c][1,4]オキサジン(800mg、73%)を黄色の油状物として得た。LCMS RT=0.642分、m/z=281.6[M+H]+。
LCMS(1.5分かけて水中の5〜95%アセトニトリル+0.03%トリフルオロ酢酸)保持時間 0.642分、ESI+実測値[M+H]=281.6。
工程4:8−フェニル−6,8−ジヒドロ−5H−[1,2,4]トリアゾロ[5,1−c][1,4]オキサジン−2−カルボン酸メチル
1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンパラジウムジクロリド(13mg、0.02mmol)、2−ブロモ−8−フェニル−6,8−ジヒドロ−5H−[1,2,4]トリアゾロ[5,1−c][1,4]オキサジン(300mg、1.07mmol)及びトリエチルアミン(1.45mL、10.7mmol)のメタノール(30mL)中混合物を70℃、CO(40psi)下で12時間加熱した。この混合物をろ過し、ろ液を減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、100〜200メッシュ、石油エーテル中の0〜50%酢酸エチル)により精製して、8−フェニル−6,8−ジヒドロ−5H−[1,2,4]トリアゾロ[5,1−c][1,4]オキサジン−2−カルボン酸メチル(100mg、20%)を褐色の油状物として得た。
LCMS RT=0.682分、m/z=259.9[M+H]+。
LCMS(1.5分かけて水中の5〜95%アセトニトリル+0.03%トリフルオロ酢酸)保持時間 0.682分、ESI+実測値[M+H]=259.9。
工程5:8−フェニル−6,8−ジヒドロ−5H−[1,2,4]トリアゾロ[5,1−c][1,4]オキサジン−2−カルボン酸
8−フェニル−6,8−ジヒドロ−5H−[1,2,4]トリアゾロ[5,1−c][1,4]オキサジン−2−カルボン酸メチル(50mg、0.11mmol)及び水酸化リチウム(8mg、0.32mmol)のテトラヒドロフラン(4mL)及び水(1mL)中混合物を25℃で1時間撹拌した。この混合物を2N HClの添加により、pH=3に調整し、酢酸エチル(2×10mL)で抽出した。合わせた有機層を減圧下で濃縮して、粗製の8−フェニル−6,8−ジヒドロ−5H−[1,2,4]トリアゾロ[5,1−c][1,4]オキサジン−2−カルボン酸(25mg、粗収率94%)を黄色の固体として得、次の工程でそのまま使用した。
3,3−ジフルオロアゼチジン塩酸塩(14.9mg、0.12mmol)、1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−1−オール(4.3mg、0.030mmol)、1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩(30mg、0.16mmol)及び8−フェニル−6,8−ジヒドロ−5H−[1,2,4]トリアゾロ[5,1−c][1,4]オキサジン−2−カルボン酸(26mg、0.10mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(2mL)中混合物を30℃で15時間撹拌した。この混合物を減圧下で濃縮し、残留物をRP−HPLC(30〜60%アセトニトリル/水中の0.05%水酸化アンモニウム)により精製して、(3,3−ジフルオロアゼチジン−1−イル)−(8−フェニル−6,8−ジヒドロ−5H−[1,2,4]トリアゾロ[5,1−c][1,4]オキサジン−2−イル)メタノン(2.65mg、8%)を黄色の油状物として得た。1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 7.43 - 7.36 (m, 5H), 5.97 (s, 1H), 4.54 - 4.43 (m, 4H), 4.43 - 4.14 (m, 4H)。LCMS RT=1.559分、m/z=321.1[M+H]+。
LCMS(3分かけて水中の10〜80%アセトニトリル+0.05%水酸化アンモニウム)保持時間 0.682分、ESI+実測値[M+H]=321.1。
工程1:(3−ブロモ−1−(2−((テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)オキシ)エチル)−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル)(2−フルオロフェニル)メタノール
3,5−ジブロモ−1−(2−テトラヒドロピラン−2−イルオキシエチル)−1,2,4−トリアゾール(2.0g、5.6mmol)のテトラヒドロフラン(20mL)中溶液に、n−ブチルリチウム(ヘキサン中の2.5M、2.6mL、6.5mmol)を−78℃で加えた。この混合物を−78℃で1時間攪拌し、次いで、2−フルオロベンズアルデヒド(1.4g、11.27mmol)のTHF(2mL)中溶液を加えた。添加後、この混合物を−78℃で更に1時間撹拌し、次いで、飽和塩化アンモニウム(10mL)の添加によりクエンチした。得られた混合物を酢酸エチル(100mL)で希釈し、水(20mL)、ブライン(20mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、100〜200メッシュ、石油エーテル中の0〜20%酢酸エチル)により精製して、[5−ブロモ−2−(2−テトラヒドロピラン−2−イルオキシエチル)−1,2,4−トリアゾール−3−イル]−(2−フルオロフェニル)メタノール(1.0g、44%)を淡黄色の油状物として得た。LCMS RT=0.64分、m/z=401.7[M+H]+。LCMS(1.5分かけて水中の5〜95%アセトニトリル+0.03%トリフルオロ酢酸)保持時間 0.64分、ESI+実測値[M+H]=401.7。
工程2:2−ブロモ−8−(2−フルオロフェニル)−6,8−ジヒドロ−5H−[1,2,4]トリアゾロ[5,1−c][1,4]オキサジン
[5−ブロモ−2−(2−テトラヒドロピラン−2−イルオキシエチル)−1,2,4−トリアゾール−3−イル]−(2−フルオロフェニル)メタノール(1000mg、2.5mmol)及びp−トルエンスルホン酸(546mg、3.17mmol)のトルエン(20mL)中混合物を3時間加熱還流した。この混合物を減圧下で濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、100〜200メッシュ、石油エーテル中の0〜30%酢酸エチル)により精製して、2−ブロモ−8−(2−フルオロフェニル)−6,8−ジヒドロ−5H−[1,2,4]トリアゾロ[5,1−c][1,4]オキサジン(300mg、40.3%)を黄色の固体として得、次の工程でそのまま使用した。
工程3:8−(2−フルオロフェニル)−6,8−ジヒドロ−5H−[1,2,4]トリアゾロ[5,1−c][1,4]オキサジン−2−カルボン酸メチル
2−ブロモ−8−(2−フルオロフェニル)−6,8−ジヒドロ−5H−[1,2,4]トリアゾロ[5,1−c][1,4]オキサジン(290mg、0.97mmol)、1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンパラジウムジクロリド(13mg、0.02mmol)及びトリエチルアミン(1.31mL、9.73mmol)のメタノール(10mL)中混合物を80℃、CO(25psi)下で16時間加熱し、ろ過した。ろ液を減圧下で濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、100〜200メッシュ、100%ジクロロメタン)により精製して、8−(2−フルオロフェニル)−6,8−ジヒドロ−5H−[1,2,4]トリアゾロ[5,1−c][1,4]オキサジン−2−カルボン酸メチル(200mg、74%)を無色の油状物として得た。LCMS RT=0.59分、m/z=277.8[M+H]+。
LCMS(1.5分かけて水中の5〜95%アセトニトリル+0.03%トリフルオロ酢酸)保持時間 0.59分、ESI+実測値[M+H]=277.8。
工程4:8−(2−フルオロフェニル)−6,8−ジヒドロ−5H−[1,2,4]トリアゾロ[5,1−c][1,4]オキサジン−2−カルボン酸
8−(2−フルオロフェニル)−6,8−ジヒドロ−5H−[1,2,4]トリアゾロ[5,1−c][1,4]オキサジン−2−カルボン酸メチル(200mg、0.72mmol)及び水酸化カリウム(80mg、1.44mml)のエタノール(20mL)及び水(5mL)中混合物を25℃で1時間撹拌した。エタノールを減圧下でエバポレーションし、水性残留物を2N HClの添加により、pH=3に調整した。この溶液を酢酸エチル(2×10mL)で抽出した。合わせた有機層を濃縮して、粗製の8−(2−フルオロフェニル)−6,8−ジヒドロ−5H−[1,2,4]トリアゾロ[5,1−c][1,4]オキサジン−2−カルボン酸(180mg、94%)を黄色の固体として得、次の工程でそのまま使用した。
3,3−ジフルオロアゼチジン塩酸塩(14mg、0.11mmol)、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(12mg、0.09mmol)、1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩(17mg、0.09mmol)及び8−(2−フルオロフェニル)−6,8−ジヒドロ−5H−[1,2,4]トリアゾロ[5,1−c][1,4]オキサジン−2−カルボン酸(20mg、0.08mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(3mL)中混合物を25℃で12時間撹拌した。この混合物を減圧下で濃縮し、残留物をRP−HPLC(20%〜50%アセトニトリル/水中の0.05%水酸化アンモニウム)により精製して、(3,3−ジフルオロアゼチジン−1−イル)−[8−(2−フルオロフェニル)−6,8−ジヒドロ−5H−[1,2,4]トリアゾロ[5,1−c][1,4]オキサジン−2−イル]メタノン(6.0mg、23%)を白色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.47 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 7.38 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 7.30 - 7.18 (m, 2H), 6.18 (s, 1H), 4.81 - 4.73 (m, 2H), 4.57 - 4.31 (m, 4H), 4.29 - 4.08 (m, 2H)。LC−MS RT=1.713分、m/z=339.2[M+H]+。
LCMS(3.0分かけて水中の0〜60%アセトニトリル+0.03%トリフルオロ酢酸)保持時間 1.713分、ESI+実測値[M+H]=339.2。
4,6−ジクロロ−1−エチル−1−メチルフロ[3,4−c]ピリジン−3(1H)−オン
n−BuLi(ヘキサン中の2.5M、16mL、40mmol)をジイソプロピルアミン(4.7g、46.5mmol)の溶液に−78℃で滴加した。この混合物を−78℃で40分間撹拌し、2,6−ジクロロニコチン酸(3g、15.6mmol)のテトラヒドロフラン(tertahydrofuran)(30mL)中溶液をこの反応混合物に−78℃で滴加し、得られた混合物を−78℃で3時間撹拌した。ブタノン(10g、139mmol)をこの反応混合物に−78℃で滴加し、この反応混合物をゆっくり室温まで温め、16時間撹拌した。この反応混合物を0℃まで冷却し、飽和塩化アンモニウムでpH7にクエンチし、3N HClでpH4に酸性化した。この混合物を酢酸エチル(30mL×4)で抽出した。合わせた有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧中で濃縮乾固した。残留物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、100〜200メッシュ、8:1〜6:1〜4:1 酢酸エチル:石油エーテル)により精製して、4,6−ジクロロ−1−エチル−1−メチルフロ[3,4−c]ピリジン−3(1H)−オンを褐色の固体として得た(1.3g、収率34%)。LCMS:m/z= 246.0/248.1[M+1]。カラム:MERCK RP18(50-3)。移動相:H2O(0.01%TFA)(A)/ACN(0.01%TFA)(B)、溶離プログラム:2.0ml/分、1.8分で10〜95%Bの勾配。温度:45℃。3分の勾配。
4,6−ジクロロ−1−エチル−1−メチル−1,3−ジヒドロフロ[3,4−c]ピリジン−3−オール
トルエン(30mL)中の4,6−ジクロロ−1−エチル−1−メチルフロ[3,4−c]ピリジン−3(1H)−オン(1.3g、5.28mmol)の撹拌懸濁液に、水素化ジイソブチルアルミニウム(トルエン中の1M、12mL、12mmol)を−78℃で加えた。この反応混合物を−78℃で1.5時間撹拌し、飽和塩化アンモニウム(50ml)を−78℃で滴下してクエンチした。この混合物をゆっくり室温まで温め、30分間撹拌した。この反応混合物をろ過し、ろ液を酢酸エチル(30mL×3)で抽出した。合わせた有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧中で濃縮乾固した。残留物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、100〜200メッシュ、4:1〜2:1 酢酸エチル:石油エーテル)により精製して、4,6−ジクロロ−1−エチル−1−メチル−1,3−ジヒドロフロ[3,4−c]ピリジン−3−オール(1g、収率76%)を無色の油状物として得た。LCMS:m/z= 248.0/250.1[M+1]。カラム:MERCK RP18(50-3)。移動相:H2O(0.01%TFA)(A)/ACN(0.01%TFA)(B)、溶離プログラム:2.0ml/分、1.8分で10〜95%Bの勾配。温度:45℃。3分の勾配。
4,6−ジクロロ−1−エチル−1−メチル−1,3−ジヒドロフロ[3,4−c]ピリジン
ジクロロメタン(10ml)中の4,6−ジクロロ−1−エチル−1−メチル−1,3−ジヒドロフロ[3,4−c]ピリジン−3−オール(1g、4.06mmol)の撹拌溶液に、トリフルオロ酢酸(1.5mL、20.1mmol)を0℃で滴加し、この混合物を0℃で30分間撹拌した。トリエチルシラン(2mL、12.55mmol)をこの反応混合物に0℃で滴加し、この反応混合物をゆっくり室温まで温め、室温で2時間撹拌した。この反応混合物を減圧中で濃縮乾固した。残留物を酢酸エチル(50mL)中に溶解させ、飽和重炭酸ナトリウムの添加により、pH=7に調整した。酢酸エチル層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧中で濃縮乾固した。残留物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、100〜200メッシュ、8:1 酢酸エチル:石油エーテル)により精製して、4,6−ジクロロ−1−エチル−1−メチル−1,3−ジヒドロフロ[3,4−c]ピリジン(0.83g、収率88%)を白色の固体として得た。LCMS:m/z=232.1/234.1[M+1]。カラム:MERCK RP18(50-3)。移動相:H2O(0.01%TFA)(A)/ACN(0.01%TFA)(B)、溶離プログラム:2.0ml/分、1.8分で10〜95%Bの勾配。温度:45℃。3分の勾配。
4−クロロ−1−エチル−1−メチル−1,3−ジヒドロフロ[3,4−c]ピリジン−6−カルボン酸メチル及び6−クロロ−1−エチル−1−メチル−1,3−ジヒドロフロ[3,4−c]ピリジン−4−カルボン酸メチル
4,6−ジクロロ−1−エチル−1−メチル−3H−フロ[3,4−c]ピリジン(0.50g、2.15mmol)のメタノール(10mL)中溶液に、[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロリド(0.16g、0.22mmol)及びトリエチルアミン(2.18g、21.54mmol)を加えた。この反応混合物を80℃、一酸化炭素(25psi)下で15時間撹拌した。室温まで冷却した後、この反応混合物を減圧中で濃縮乾固した。残留物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、100〜200メッシュ、石油エーテル中の0〜30%酢酸エチル)により精製して、4−クロロ−1−エチル−1−メチル−3H−フロ[3,4−c]ピリジン−6−カルボン酸メチル及び6−クロロ−1−エチル−1−メチル−3H−フロ[3,4−c]ピリジン−4−カルボン酸メチル(140mg(3:1混合物)、0.55mmol、混合物の収率25.5%)を淡黄色の油状物として得、更に精製することなく次の工程でそのまま使用した。
1−エチル−1−メチル−1,3−ジヒドロフロ[3,4−c]ピリジン−6−カルボン酸メチル及び1−エチル−1−メチル−1,3−ジヒドロフロ[3,4−c]ピリジン−4−カルボン酸メチル
4−クロロ−1−エチル−1−メチル−3H−フロ[3,4−c]ピリジン−6−カルボン酸メチル及び6−クロロ−1−エチル−1−メチル−3H−フロ[3,4−c]ピリジン−4−カルボン酸メチル(140mg、0.55mmol)のメタノール(10mL)中溶液に、10%パラジウム担持炭素(437mg、0.41mmol)を加えた。この反応混合物を20℃で1時間水素化(15psi)し、次いで、Celiteを通してろ過した。ろ液を減圧中で濃縮乾固して、1−エチル−1−メチル−3H−フロ[3,4−c]ピリジン−4−カルボン酸メチル及び1−エチル−1−メチル−3H−フロ[3,4−c]ピリジン−6−カルボン酸メチル(100mg、収率82.6%)を黄色の油状物として得た。LCMS(1.5分かけて水中の5〜95%アセトニトリル+0.03%トリフルオロ酢酸)保持時間 0.65分、ESI+実測値[M+H]=222。
1−エチル−1−メチル−1,3−ジヒドロフロ[3,4−c]ピリジン−6−カルボン酸及び1−エチル−1−メチル−1,3−ジヒドロフロ[3,4−c]ピリジン−4−カルボン酸
1−エチル−1−メチル−1,3−ジヒドロフロ[3,4−c]ピリジン−6−カルボン酸メチル及び1−エチル−1−メチル−1,3−ジヒドロフロ[3,4−c]ピリジン−4−カルボン酸メチル(100mg、0.46mmol)のテトラヒドロフラン(5mL)及び水(5mL)中溶液に、水酸化リチウム一水和物(202mg、4.81mmol)を加えた。この反応混合物を15℃で15時間撹拌し、減圧中で濃縮乾固した。残留物を水(5mL)で希釈し、1M 塩酸の添加により、pH=3に調整した。この混合物をジクロロメタン(3×15mL)で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧中で濃縮乾固して、1−エチル−1−メチル−1,3−ジヒドロフロ[3,4−c]ピリジン−6−カルボン酸及び1−エチル−1−メチル−1,3−ジヒドロフロ[3,4−c]ピリジン−4−カルボン酸(50mg、収率50.5%)を黄色の油状物として得、更に精製することなく次の工程で使用した。
3,3−ジフルオロアゼチジン塩酸塩(34mg、0.27mmol)、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(39mg、0.29mmol)、1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩(55mg、0.29mmol)及び(1R)−1−エチル−1−メチル−3H−フロ[3,4−c]ピリジン−6−カルボン酸(50mg、0.24mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(5mL)中混合物を25℃で12時間撹拌した。この混合物を減圧下で濃縮し、残留物をRP−HPLC(38%〜48%アセトニトリル/水中の0.05%水酸化アンモニウム)により精製して、(3,3−ジフルオロアゼチジン−1−イル)−[(1R)−1−エチル−1−メチル−3H−フロ[3,4−c]ピリジン−6−イル]メタノン(29.6mg、43%)を白色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.56 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 5.20 - 5.12 (m, 2H), 5.06 (t, J = 12.0 Hz, 2H), 4.54 (t, J = 12.0 Hz, 2H), 1.87 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 1.48 (s, 3H), 0.79 (t, J = 7.6 Hz, 3H)。LCMS RT=1.699分、m/z=283.1[M+H]+。
LCMS(3.0分かけて水中の10〜80%アセトニトリル+0.03%重炭酸アンモニウム)保持時間 1.699分、ESI+実測値[M+H]=283.1。
工程1:1,5−ジアセチルピロリジン−2−オン
D−グルタミン酸(5.0g、33.98mmol)及び4−ジメチルアミノピリジン(249.11mg、2.04mmol)の無水酢酸(10.9mL、115.54mmol)及びトリエチルアミン(15.02mL、107.73mmol)中混合物を60℃で15時間撹拌し、次いで、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、100〜200メッシュ、石油エーテル中の0〜40%酢酸エチル)により精製して、1,5−ジアセチルピロリジン−2−オン(3.0g、52%)を黄色の油状物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.88 - 4.85 (m, 1H), 2.66 - 2.56 (m, 2H), 2.53 (s, 3H), 2.29 - 2.24 (m, 4H), 1.93 - 1.92 (m, 1H)。
工程2:1−アセチル−5−(1,1−ジフルオロエチル)ピロリジン−2−オン
1,5−ジアセチルピロリジン−2−オン(450mg、2.66mmol)のジクロロメタン(15mL)中溶液に、ジエチルアミノサルファートリフルオリド(4.3g、26.6mmol)を25℃で加えた。この反応混合物を50℃で16時間撹拌し、次いで、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、100〜200メッシュ、石油エーテル中の0〜20%酢酸エチル)により精製して、1−アセチル−5−(1,1−ジフルオロエチル)ピロリジン−2−オン(170mg、33%)を黄色の油状物として得、次の工程でそのまま使用した。
工程3:5−(1,1−ジフルオロエチル)ピロリジン−2−オン
1−アセチル−5−(1,1−ジフルオロエチル)ピロリジン−2−オン(60mg、0.30mmol)のメタノール(5mL)中溶液に、水素化ナトリウム(60%、6mg、0.15mmol)を加えた。この反応混合物を25℃で12時間撹拌し、その後、減圧下で濃縮して、粗製の5−(1,1−ジフルオロエチル)ピロリジン−2−オン(60mg、68%、純度50%)を黄色の油状物として得、更に精製することなく次の工程で使用した。
工程4:1−アミノ−5−(1,1−ジフルオロエチル)ピロリジン−2−オン
5−(1,1−ジフルオロエチル)ピロリジン−2−オン(60mg、0.4mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(5mL)中溶液に、水素化ナトリウム(60%、24mg、0.6mmol)を0℃で加えた。添加後に、この混合物を0℃で30分間撹拌し、O−(ジフェニルホスホリル)ヒドロキシルアミン(141mg、0.6mmol)を加えた。この反応混合物を25℃で16時間撹拌し、ろ過した。ろ液を減圧下で濃縮し、残留物を分取用TLC(石油エーテル中の100%酢酸エチル、Rf=0.4)により精製して、1−アミノ−5−(1,1−ジフルオロエチル)ピロリジン−2−オン(30mg、45%)を黄色の油状物として得た。LCMS RT=0.716分、m/z=165.1[M+H]+。
LCMS(3.0分かけて水中の0〜60%アセトニトリル+0.03%トリフルオロ酢酸)保持時間 0.716分、ESI+実測値[M+H]=165.1。
工程5:2−[[2−(1,1−ジフルオロエチル)−5−オキソ−ピロリジン−1−イル]アミノ]−2−イミノ−酢酸エチル
1−アミノ−5−(1,1−ジフルオロエチル)ピロリジン−2−オン(30mg、0.18mmol)のエタノール(3mL)中溶液に、2−エトキシ−2−イミノ−酢酸エチル(80mg、0.55mmol)を加えた。この反応混合物を60℃で16時間撹拌し、減圧下で濃縮して、粗製の2−[[2−(1,1−ジフルオロエチル)−5−オキソ−ピロリジン−1−イル]アミノ]−2−イミノ−酢酸エチル(40mg、83%)を黄色の油状物として得、更に精製することなく次の工程で使用した。
工程6:5−(1,1−ジフルオロエチル)−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−b][1,2,4]トリアゾール−2−カルボン酸エチル
2−[[2−(1,1−ジフルオロエチル)−5−オキソ−ピロリジン−1−イル]アミノ]−2−イミノ−酢酸エチル(90mg、0.34mmol)のオキシ塩化リン(2.5mL)中混合物を120℃で1時間撹拌し、その後、水(20mL)の添加によりクエンチした。得られた混合物をジクロロメタン(3×20mL)で抽出した。合わせた有機層を重炭酸ナトリウム飽和水溶液(20mL)、ブライン(20mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、100〜200メッシュ、石油エーテル中の0〜70%酢酸エチル)により精製して、5−(1,1−ジフルオロエチル)−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−b][1,2,4]トリアゾール−2−カルボン酸エチル(30mg、36%)を淡黄色の油状物として得た。LCMS RT=0.573分、m/z=246.2[M+H]+。
LCMS(1.5分かけて水中の5〜95%アセトニトリル+0.03%トリフルオロ酢酸)保持時間 0.573分、ESI+実測値[M+H]=246.2。
工程7:5−(1,1−ジフルオロエチル)−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−b][1,2,4]トリアゾール−2−カルボン酸
5−(1,1−ジフルオロエチル)−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−b][1,2,4]トリアゾール−2−カルボン酸エチル(30mg、0.12mmol)及び水酸化リチウム水和物(41mg、0.98mmol)のテトラヒドロフラン/メタノール/水(5mL、2:2:1)中混合物を25℃で12時間撹拌し、減圧下で濃縮した。残留物を塩酸(1M)の添加により、pH=4〜5に調整した。得られた混合物を減圧下で濃縮して、粗製の5−(1,1−ジフルオロエチル)−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−b][1,2,4]トリアゾール−2−カルボン酸(22mg、83%)を黄色の固体として得、更に精製することなく次の工程で使用した。LCMS RT=0.819分、m/z=218.1[M+H]+。
LCMS(2.0分かけて水中の0〜60%アセトニトリル+0.03%トリフルオロ酢酸)保持時間 0.819分、ESI+実測値[M+H]=218.1。
工程8:(3,3−ジフルオロアゼチジン−1−イル)−[5−(1,1−ジフルオロエチル)−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−b][1,2,4]トリアゾール−2−イル]メタノン
5−(1,1−ジフルオロエチル)−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−b][1,2,4]トリアゾール−2−カルボン酸(7mg、0.03mmol)、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(7mg、0.05mmol)、1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩(9mg、0.05mmol)及び3,3−ジフルオロアゼチジン塩酸塩(4mg、0.03mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(1mL)中混合物を25℃で4時間撹拌した。この混合物を減圧下で濃縮し、残留物をRP−HPLC(25〜55%アセトニトリル/水中の0.05%水酸化アンモニウム)により精製して、(3,3−ジフルオロアゼチジン−1−イル)−[5−(1,1−ジフルオロエチル)−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−b][1,2,4]トリアゾール−2−イル]メタノン(4mg、42%)を白色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 4.98 - 4.95 (m, 2H), 4.90 - 4.83 (m, 1H), 4.52 (t, J = 12.0 Hz, 2H), 3.03 - 2.94 (m, 3H), 2.88 - 2.85 (m, 1H), 1.82 (t, J = 19.2 Hz, 3H)。LCMS RT=0.738分、m/z=292.9[M+H]+。
LCMS(1.5分かけて水中の5〜95%アセトニトリル+0.03%トリフルオロ酢酸)保持時間 0.738分、ESI+実測値[M+H]=292.9。
工程1:(2−ブロモエトキシ)(tert−ブチル)ジフェニルシラン
2−ブロモエタノール(2.0g、16.0mmol)及びイミダゾール(3.27g、48.0mmol)のジクロロメタン(20mL)中溶液に、tert−ブチルジフェニルクロロシラン(4.4g、16.01mmol)を0℃で加えた。添加後、この反応混合物を25℃で16時間撹拌し、その後、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、100〜200メッシュ、石油エーテル)により精製して、2−ブロモエトキシ−tert−ブチル−ジフェニル−シラン(3.1g、53%)を無色の油状物として得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.68 (m, 4H), 7.47 - 7.37 (m, 6H), 3.93 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.43 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 1.08 (s, 9H)。
工程2:5−((tert−ブチルジフェニルシリル)オキシ)−3−フェニルペンタン−2−オン
フェニルアセトン(10.0g、74.5mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(20mL)中溶液に、水素化ナトリウム(60%、4.5g、111.8mmol)を0℃で加えた。添加後、この混合物を25℃で15分間撹拌し、2−ブロモエトキシ−tert−ブチル−ジフェニル−シラン(32.5g、89.4mmol)を加えた。得られた混合物を25℃で18時間撹拌し、その後、水(100mL)の添加によりクエンチした。この混合物を酢酸エチル(3×100mL)で抽出した。合わせた有機層を水(20mL)、ブライン(20mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、100〜200メッシュ、石油エーテル中の0〜20%酢酸エチル)により精製して、5−[tert−ブチル(ジフェニル)シリル]オキシ−3−フェニル−ペンタン−2−オンを黄色の油状物(6.0g、19%)として得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.65 - 7.55 (m, 4H), 7.44 -7.26 (m, 9H), 7.22 - 7.15 (m, 2H), 3.99 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 3.65 - 3.58 (m, 1H), 3.65 - 3.75 (m, 1H), 2.40 - 2.28 (m, 1H), 2.05 (s, 3H), 1.90 - 1.80 (m, 1H), 1.05 (s, 9H)。
工程3:7−((tert−ブチルジフェニルシリル)オキシ)−2,4−ジオキソ−5−フェニルヘプタン酸エチル
5−[tert−ブチル(ジフェニル)シリル]オキシ−3−フェニル−ペンタン−2−オン(5.75g、13.8mmol)のテトラヒドロフラン(60mL)中溶液に、カリウムtert−ブトキシド(テトラヒドロフラン中の1.0M、20.7mL、20.7mmol)を0℃で加えた。添加後、この混合物を25℃で30分間撹拌し、シュウ酸ジエチル(3.0g、20.7mmol)を加えた。得られた混合物を25℃で2時間撹拌し、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、100〜200メッシュ、石油エーテル中の0〜50%酢酸エチル)により精製して、7−[tert−ブチル(ジフェニル)シリル]オキシ−2,4−ジオキソ−5−フェニル−ヘプタン酸エチルを褐色の油状物(6.0g、84%)として得、次の工程でそのまま使用した。
工程4:3−(3−((tert−ブチルジフェニルシリル)オキシ)−1−フェニルプロピル)−1H−ピラゾール−5−カルボン酸エチル
ヒドラジン一水和物(684mg、11.6mmol)及び7−[tert−ブチル(ジフェニル)シリル]オキシ−2,4−ジオキソ−5−フェニル−ヘプタン酸エチル(6.0g、11.6mmol)のエタノール(120mL)中混合物を、25℃で5時間撹拌し、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、100〜200メッシュ、石油エーテル中の0〜50%酢酸エチル)により精製して、3−[3−[tert−ブチル(ジフェニル)シリル]オキシ−1−フェニル−プロピル]−1H−ピラゾール−5−カルボン酸エチル(1.8g、30%)を淡黄色の油状物として得た。LCMS RT=1.036分、m/z=513.1[M+H]+。
LCMS(1.5分かけて水中の5〜95%アセトニトリル+0.03%トリフルオロ酢酸)保持時間 1.036分、ESI+実測値[M+H]=513.1。
工程5:3−(3−ヒドロキシ−1−フェニルプロピル)−1H−ピラゾール−5−カルボン酸エチル
3−[3−[tert−ブチル(ジフェニル)シリル]オキシ−1−フェニル−プロピル]−1H−ピラゾール−5−カルボン酸エチル(1.80g、3.5mmol)のテトラヒドロフラン(40mL)中溶液に、フッ化テトラブチルアンモニウム(テトラヒドロフラン中の1.0N、3.9mL、3.9mmol)を加えた。この混合物を25℃で5時間撹拌し、次いで、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、100〜200メッシュ、石油エーテル中の0〜50%酢酸エチル)により精製して、3−(3−ヒドロキシ−1−フェニル−プロピル)−1H−ピラゾール−5−カルボン酸エチルを淡黄色の油状物(800mg、83%)として得、次の工程でそのまま使用した。
工程6:3−(3−ブロモ−1−フェニルプロピル)−1H−ピラゾール−5−カルボン酸エチル
オキシ臭化リン(815mg、2.84mmol)及び5−(3−ヒドロキシ−1−フェニル−プロピル)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸エチル(650mg、2.37mmol)のアセトニトリル(20mL)中混合物を50℃で15時間加熱し、その後、減圧下で濃縮して、粗製の5−(3−ブロモ−1−フェニル−プロピル)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸エチルを褐色の固体(790mg、98%)として得た。この粗製物を、更に精製することなく次の工程で使用した。
工程7:4−フェニル−5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[1,2−b]ピラゾール−2−カルボン酸エチル
5−(3−ブロモ−1−フェニル−プロピル)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸エチル(790mg、2.34mmol)及び炭酸カリウム(2.59g、18.74mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(20mL)中混合物を25℃で5時間撹拌し、ろ過した。ろ液を減圧下で濃縮し、残留物を分取用TLC(石油エーテル中の50%酢酸エチル、Rf=0.5)により精製して、4−フェニル−5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[1,2−b]ピラゾール−2−カルボン酸エチル(400mg、67%)を褐色の油状物として得た。LCMS RT=0.850分、m/z=257.0[M+H]+。
LCMS(1.5分かけて水中の5〜95% アセトニトリル+0.03% トリフルオロ酢酸)保持時間 0.850分、ESI+実測値[M+H]=257.0。
工程8:4−フェニル−5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[1,2−b]ピラゾール−2−カルボン酸
4−フェニル−5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[1,2−b]ピラゾール−2−カルボン酸エチル(400mg、1.56mmol)及び水酸化リチウム一水和物(196mg、4.68mmol)のテトラヒドロフラン(8mL)/水(2mL)中混合物を25℃で2時間撹拌し、減圧下で濃縮した。残留物を塩酸(2N)の添加により、pH=5に調整した。得られた混合物を酢酸エチル(3×10mL)で抽出した。合わせた有機層を水(20mL)、ブライン(20mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮して、粗製の4−フェニル−5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[1,2−b]ピラゾール−2−カルボン酸を褐色の固体(340mg、95%)として得、更に精製することなく次の工程で使用した。
工程9:(3,3−ジフルオロアゼチジン−1−イル)−[(4R)−4−フェニル−5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[1,2−b]ピラゾール−2−イル]メタノン
4−フェニル−5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[1,2−b]ピラゾール−2−カルボン酸(100mg、0.44mmol)、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(65mg、0.48mmol)、1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩(126mg、0.66mmol)及び3,3−ジフルオロアゼチジン塩酸塩(68mg、0.53mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(4mL)中混合物を25℃で15時間撹拌した。この混合物を減圧下で濃縮し、残留物をRP−HPLC(40〜70%アセトニトリル/水中の0.05%水酸化アンモニウム)により精製して、(3,3−ジフルオロアゼチジン−1−イル)−(4−フェニル−5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[1,2−b]ピラゾール−2−イル)メタノンを白色の固体(45mg、34%)として得た。LCMS RT=1.824分、m/z=304.1[M+H]+。
LCMS(2.0分かけて水中の10〜80%アセトニトリル+0.03%トリフルオロ酢酸)保持時間 1.824分、ESI+実測値[M+H]=304.1。
(3,3−ジフルオロアゼチジン−1−イル)−[(4R)−4−フェニル−5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[1,2−b]ピラゾール−2−イル]メタノン(ピーク2、保持時間=2.757分)を白色の固体(19mg、42%)として。1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 7.35 - 7.30 (m, 2H), 7.30 - 7.21 (m, 3H), 6.44 (s, 1H), 4.96 - 4.85 (m, 2H), 4.51 - 4.47 (m, 3H), 4.40 - 4.28 (m 1H), 4.28 - 4.20 (m, 1H), 3.14 - 3.05 (m, 1H), 2.57 - 2.50 (m, 1H)。LCMS RT=1.040分、m/z=304.2[M+H]+。
LCMS(2.0分かけて水中の10〜80%アセトニトリル+0.03%トリフルオロ酢酸)保持時間 1.040分、ESI+実測値[M+H]=304.2。
SFC条件:カラム:OJ(250mm×30mm、5um);移動相:A:CO2 B:0.1%NH3H2O ETOH;勾配:20%〜20%B;流速:60mL/分。カラム温度:40℃。
(3,3−ジフルオロアゼチジン−1−イル)−[(5S)−5−(2−フルオロフェニル)−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−b][1,2,4]トリアゾール−2−イル]メタノン
工程1:(R)−5−(2−フルオロフェニル)−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−b][1,2,4]トリアゾール−2−カルボン酸エチル及び(S)−5−(2−フルオロフェニル)−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−b][1,2,4]トリアゾール−2−カルボン酸エチル
ラセミ体の5−(2−フルオロフェニル)−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−b][1,2,4]トリアゾール−2−カルボン酸エチル(7.1g、25.79mmol)をキラルSFCにより分離し、任意に割り当てられた以下のものを得た。
(R)−5−(2−フルオロフェニル)−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−b][1,2,4]トリアゾール−2−カルボン酸エチル(ピーク1、保持時間=3.325分)(3.0g、42%)を黄色の油状物として。
(S)−5−(2−フルオロフェニル)−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−b][1,2,4]トリアゾール−2−カルボン酸エチル(ピーク2、保持時間=3.560分)(2.8g、39%)を黄色の油状物として。
SFC条件:カラム:ChiralPak AD-3 150×4.6mm I.D.、3um;移動相:A:CO2 B:エタノール(0.05%DEA);勾配:5.5分で5%〜40%B、そして、3分間 40%、次いで、1.5分間 5%Bを保持;流速:2.5mL/分;カラム温度:40℃。
工程2:(S)−5−(2−フルオロフェニル)−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−b][1,2,4]トリアゾール−2−カルボン酸
(5S)−5−(2−フルオロフェニル)−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−b][1,2,4]トリアゾール−2−カルボン酸エチル(2.0g、7.27mmol)のテトラヒドロフラン(50mL)/水(10mL)中溶液に、水酸化リチウム水和物(870mg、36.33mmol)を少しずつ加えた。この反応混合物を25℃で12時間撹拌し、次いで、減圧下で濃縮した。水性残留物を氷水(20mL)で希釈し、塩酸(1N)の添加により、pH=3に調整した。固体生成物をろ過により回収し、減圧中で乾燥して、粗製の(5S)−5−(2−フルオロフェニル)−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−b][1,2,4]トリアゾール−2−カルボン酸(1.6g、89%)を白色の固体として得、次の工程でそのまま使用した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.19 (br s, 1H), 7.48 - 7.40 (m, 1H), 7.31 - 7.20 (m, 3H), 5.80 - 5.76 (m, 1H), 3.25 - 3.17 (m, 1H), 3.11 - 2.97 (m, 2H), 2.64 - 2.58 (m, 1H)。LCMS RT=0.586分、m/z=248.0[M+H]+。
LCMS(1.5分かけて水中の5〜95%アセトニトリル+0.03%トリフルオロ酢酸)保持時間 0.586分、ESI+実測値[M+H]=248.0。
工程3:(3,3−ジフルオロアゼチジン−1−イル)−[(5S)−5−(2−フルオロフェニル)−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−b][1,2,4]トリアゾール−2−イル]メタノン
(5S)−5−(2−フルオロフェニル)−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−b][1,2,4]トリアゾール−2−カルボン酸(20mg、0.08mmol)、3,3−ジフルオロアゼチジン塩酸塩(15mg、0.11mmol)、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(14mg、0.10mmol)及び1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩(19mg、0.10mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(3mL)中混合物を25℃で15時間撹拌した。この混合物を減圧下で濃縮し、残留物をRP−HPLC(22〜52%アセトニトリル/水中の0.05%水酸化アンモニウム)により精製して、(3,3−ジフルオロアゼチジン−1−イル)−[(5S)−5−(2−フルオロフェニル)−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−b][1,2,4]トリアゾール−2−イル]メタノン(7.2mg、27%)を白色の固体として得た。1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 7.43 - 7.36 (m, 1H), 7.23 - 7.10 (m, 3H), 5.80 - 5.77 (m, 1H), 4.96 - 4.86 (m, 2H), 4.48 (t, J = 12.0 Hz, 2H), 3.38 - 3.31 (m, 1H), 3.19 - 3.02 (m, 2H), 2.70 - 2.67 (m, 1H)。LCMS RT=1.738分、m/z=323.2[M+H]+。
LCMS(3.0分かけて水中の0〜60%アセトニトリル+0.03%トリフルオロ酢酸)保持時間 1.738分、ESI+実測値[M+H]=323.2。
(3,3−ジフルオロアゼチジン−1−イル)−[(5R)−5−(2−フルオロフェニル)−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−b][1,2,4]トリアゾール−2−イル]メタノン
工程1:(R)−5−(2−フルオロフェニル)−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−b][1,2,4]トリアゾール−2−カルボン酸
(5R)−5−(2−フルオロフェニル)−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−b][1,2,4]トリアゾール−2−カルボン酸エチル(1.0g、3.63mmol)のテトラヒドロフラン(30mL)/水(15mL)中溶液に、水酸化リチウム水和物(870mg、36.33mmol)を少しずつ加えた。この反応混合物を25℃で12時間撹拌し、次いで、減圧下濃縮した。水性残留物を氷水(20mL)で希釈し、塩酸(1N)の添加により、pH=3に調整した。固体生成物をろ過により回収し、減圧中で乾燥して、(5R)−5−(2−フルオロフェニル)−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−b][1,2,4]トリアゾール−2−カルボン酸(700mg、78%)を白色の固体として得、更に精製することなく次の工程で使用した。LCMS RT=0.986分、m/z=248.2[M+H]+。
LCMS(2.0分かけて水中の0〜60%アセトニトリル+0.03%トリフルオロ酢酸)保持時間 0.986分、ESI+実測値[M+H]=248.2。
工程2:(3,3−ジフルオロアゼチジン−1−イル)−[(5R)−5−(2−フルオロフェニル)−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−b][1,2,4]トリアゾール−2−イル]メタノン
(5R)−5−(2−フルオロフェニル)−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−b][1,2,4]トリアゾール−2−カルボン酸(20mg、0.08mmol)、3,3−ジフルオロアゼチジン塩酸塩(15mg、0.11mmol)、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(14mg、0.10mmol)及び1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩(19mg、0.10mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(3mL)中混合物を25℃で15時間撹拌した。この混合物を減圧下で濃縮し、残留物をRP−HPLC(22〜52%アセトニトリル/水中の0.05%水酸化アンモニウム)により精製して、((3,3−ジフルオロアゼチジン−1−イル)−[(5R)−5−(2−フルオロフェニル)−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−b][1,2,4]トリアゾール−2−イル]メタノン(7.4mg、28%)を白色の固体として得た。1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 7.44 - 7.35 (m, 1H), 7.22 - 7.10 (m, 3H), 5.80 - 5.77 (m, 1H), 4.94 - 4.87 (m, 1H), 4.85 - 4.79 (m, 1H), 4.48 (t, J = 12.0 Hz, 2H), 3.36 - 3.31 (m, 1H), 3.20 - 3.01 (m, 2H), 2.75 - 2.65 (m, 1H)。LCMS RT=1.737分、m/z=323.2[M+H]+。
LCMS(3.0分かけて水中の0〜60%アセトニトリル+0.03%トリフルオロ酢酸)保持時間 1.737分、ESI+実測値[M+H]=323.2。
アゼチジン−1−イル−[(5R)−5−(2−フルオロフェニル)−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−b][1,2,4]トリアゾール−2−イル]メタノン
方法#11(G03093424、GNT_E425_1029)と同様の様式で、アミドカップリング体を調製した。粗製物をRP−HPLC(20〜50%アセトニトリル/水中の0.05%水酸化アンモニウム)により精製して、アゼチジン−1−イル−[(5R)−5−(2−フルオロフェニル)−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−b][1,2,4]トリアゾール−2−イル]メタノン(7.8mg、33%)を白色の固体として得た。
1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 7.40 - 7.37 (m, 1H), 7.19 - 7.11 (m, 3H), 5.79 - 5.75 (m, 1H), 4.58 - 4.53 (m, 2H), 4.19 - 4.15 (m, 2H), 3.28 - 3.26 (m, 1H), 3.13 - 3.06 (m, 2H), 2.71 - 2.68 (m, 1H), 2.39 - 2.31 (m, 2H)。LCMS RT=0.680分、m/z=287.0[M+H]+。
LCMS(1.5分かけて水中の5〜95%アセトニトリル+0.03%トリフルオロ酢酸)保持時間 0.680分、ESI+実測値[M+H]=287.0。
工程1:3−ブロモ−1−(2−((テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)オキシ)エチル)−1H−ピラゾール
3−ブロモ−1H−ピラゾール(5.0g、34.0mmol)のアセトニトリル(100mL)中溶液に、炭酸セシウム(16.6g、51.0mmol)及び2−(2−ブロモエトキシ)テトラヒドロ−2h−ピラン(7.5g、35.7mmol)を加えた。この混合物を30℃で2時間撹拌し、水(80mL)の添加によりクエンチした。得られた混合物を酢酸エチル(3×100mL)で抽出した。合わせた有機層を水(20mL)、ブライン(20mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、100〜200メッシュ、石油エーテル中の0〜20%酢酸エチル)により精製して、3−ブロモ−1−(2−テトラヒドロピラン−2−イルオキシエチル)ピラゾール(5.5g、59%)を黄色の油状物として得た。1HNMR (400 MHz,CDCl3) δ 7.40 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.24 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 4.55 - 4.29 (m, 1H), 4.30 - 4.22 (m, 2H), 4.06 - 4.02 (m, 1H), 3.75 - 3.68 (m, 1H), 3.65 - 3.60 (m, 1H), 3.46 - 3.45 (m, 1H), 1.76 - 1.49 (m, 6H)。
工程2:(3−ブロモ−1−(2−((テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)オキシ)エチル)−1H−ピラゾール−5−イル)(フェニル)メタノール
リチウムジイソプロピルアミド(10.9mL、21.8mmol)のテトラヒドロフラン(100mL)中溶液に、テトラヒドロフラン(2mL)中の3−ブロモ−1−(2−テトラヒドロピラン−2−イルオキシエチル)ピラゾール(4.0g、14.5mmol)を−78℃で加えた。得られた混合物を−78℃で30分間撹拌し、テトラヒドロフラン(2mL)中のベンズアルデヒド(1.8g、17.5mmol)を加えた。この反応混合物を18時間かけて室温まで温めるにまかせ、塩化アンモニウム飽和水溶液(20mL)の添加によりクエンチした。この混合物を酢酸エチル(3×100mL)で抽出した。合わせた有機層を水(50mL)、ブライン(50mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、100〜200メッシュ、石油エーテル中の10〜80%酢酸エチル)により精製して、[5−ブロモ−2−(2−テトラヒドロピラン−2−イルオキシエチル)ピラゾール−3−イル]−フェニル−メタノール(3.5g、63%)を無色の油状物として得、次の工程でそのまま使用した。
工程3:2−ブロモ−4−フェニル−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[5,1−c][1,4]オキサジン
[5−ブロモ−2−(2−テトラヒドロピラン−2−イルオキシエチル)ピラゾール−3−イル]−フェニル−メタノール(3.5g、9.18mmol)の溶液に、p−トルエンスルホン酸(870mg、5.05mmol)を加えた。この反応混合物を5分間加熱還流し、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、100〜200メッシュ、石油エーテル中の0〜30%酢酸エチル)により精製して、2−ブロモ−4−フェニル−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[5,1−c][1,4]オキサジン(1.1g、43%)を無色の油状物として得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.43 - 7.34 (m, 5H), 5.83 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 5.71 (s, 1H), 4.36 - 4.28 (m, 2H), 4.24 - 4.17 (m, 1H), 4.15 - 4.08 (m, 1H)。
工程4:4−フェニル−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[5,1−c][1,4]オキサジン−2−カルボン酸ブチル
2−ブロモ−4−フェニル−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[5,1−c][1,4]オキサジン(110mg、0.39mmol)、酢酸パラジウム(II)(9mg、0.04mmol)、1,3−ビス(ジフェニルホスフィノ)プロパン(16mg、0.04mmol)及びトリエチルアミン(0.55mL、3.94mmol)の1−ブタノール(5mL)中混合物を100℃、一酸化炭素(3.2MPa)下で48時間撹拌した。この混合物をろ過し、ろ液を減圧下で濃縮した。残留物を分取用TLC(石油エーテル:酢酸エチル=3:1、Rf=0.3)により精製して、4−フェニル−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[5,1−c][1,4]オキサジン−2−カルボン酸ブチル(50mg、42%)を得、次の工程でそのまま使用した。
工程5:4−フェニル−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[5,1−c][1,4]オキサジン−2−カルボン酸
4−フェニル−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[5,1−c][1,4]オキサジン−2−カルボン酸ブチル(50mg、0.17mmol)のテトラヒドロフラン(4mL)/水(2mL)中溶液に、水酸化リチウム一水和物(50mg、1.2mmol)を加えた。この反応混合物を30℃で12時間撹拌し、その後、減圧下で濃縮した。水性残留物を水(10mL)で希釈し、塩酸(1N)の添加により、pH=5に調整した。得られた混合物をジクロロメタン(3×10mL)で抽出した。合わせた有機層を減圧下で濃縮して、粗製の4−フェニル−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[5,1−c][1,4]オキサジン−2−カルボン酸(25mg、62%)を白色の固体として得、更に精製することなく次の工程で使用した。LCMS RT=0.867分、m/z=245.1[M+H]+。
LCMS(2.0分かけて水中の10〜80%アセトニトリル+0.03%トリフルオロ酢酸)保持時間 0.867分、ESI+実測値[M+H]=245.1。
工程6:(3,3−ジフルオロアゼチジン−1−イル)−(4−フェニル−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[5,1−c][1,4]オキサジン−2−イル)メタノン
1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩(19mg、0.10mmol)、3,3−ジフルオロアゼチジン塩酸塩(12mg、0.09mmol)、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(13mg、0.10mmol)及び4−フェニル−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[5,1−c][1,4]オキサジン−2−カルボン酸(20mg、0.08mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(3mL)中混合物を28℃で15時間撹拌した。この混合物を減圧下で濃縮し、残留物をRP−HPLC(25〜55%アセトニトリル/水中の0.05%水酸化アンモニウム)により精製して、(3,3−ジフルオロアゼチジン−1−イル)−(4−フェニル−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[5,1−c][1,4]オキサジン−2−イル)メタノン(6.4mg、24%)を白色の固体として得た。1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 7.38 (m, 5H), 6.24 (s, 1H), 5.82 (s, 1H), 4.95 - 4.88 (m, 2H), 4.48 - 4.42 (m, 2H), 4.45 - 4.37 (m, 2H), 4.29 - 4.17 (m, 2H)。LCMS RT=1.729分、m/z=320.1[M+H]+。
LCMS(3分かけて水中の10〜80%アセトニトリル+0.05%重炭酸アンモニウム)保持時間 1.729分、ESI+実測値[M+H]=320.1。
工程1:4−クロロ−2−(2−フルオロフェニル)ブタン酸
テトラヒドロフラン(300mL)中の2−(2−フルオロフェニル)酢酸(10.0g、64.9mmol)の撹拌溶液にn−ブチルリチウム(ヘキサン中の2.5M、51.9mL、129.8mmol)を−78℃で滴加した。得られた混合物を−78℃で20分間、そして、0℃で1時間撹拌し、その後、1−ブロモ−2−クロロエタン(5.59mL、64.9mmol)を加えた。この反応混合物を15時間かけて25℃まで温めるにまかせ、塩酸(1N、100mL)の添加によりクエンチした。この混合物を酢酸エチル(3×150mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(200mL)で洗浄し、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、100〜200メッシュ、ジクロロメタン)により精製して、4−クロロ−2−(2−フルオロフェニル)ブタン酸(9.5g、68%)を黄色の油状物として得た。1HNMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.41 - 7.24 (m, 2H), 7.21 - 6.98 (m, 2H), 4.18 - 4.08 (m, 1H), 3.63 - 3.55 (m, 1H), 3.46 - 3.38 (m, 1H), 2.58 - 2.47 (m, 1H), 2.25 - 2.10 (m, 1H)。
工程2:4−クロロ−2−(2−フルオロフェニル)ブタノイルクロリド
4−クロロ−2−(2−フルオロフェニル)ブタン酸(1.0g、4.62mmol)のジクロロメタン(6mL)中混合物に、N,N−ジメチルホルムアミド 1滴及び塩化オキサリル(1.97mL、23.2mmol)を滴加した。この混合物を25℃で1.5時間撹拌し、減圧下(30℃未満)で濃縮して、粗製の4−クロロ−2−(2−フルオロフェニル)ブタノイルクロリド(1.08g、99%)を黄色の油状物として得、更に精製することなく次の工程で使用した。
工程3:2−(4−クロロ−2−(2−フルオロフェニル)ブタノイル)ヒドラジンカルボン酸tert−ブチル
トリエチルアミン(0.81mL、13.78mmol)及びヒドラジンカルボン酸tert−ブチル(1.21g、9.19mmol)のテトラヒドロフラン(30mL)中溶液に、テトラヒドロフラン(3mL)中の4−クロロ−2−(2−フルオロフェニル)ブタノイルクロリド(1.08g、4.59mmol)を0℃で加えた。得られた混合物を0℃で2時間撹拌し、その後、水(150mL)及び酢酸エチル(200mL)で希釈した。分離した有機層を1N 塩酸(2×30mL)及びブライン(30mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、100〜200メッシュ、ジクロロメタン中の0〜4%メタノール)により精製して、2−(4−クロロ−2−(2−フルオロフェニル)ブタノイル)ヒドラジンカルボン酸tert−ブチル(1.07g、70%)を黄色の油状物として得た。LCMS RT=0.741分、m/z=230.8[M−100+H]+。
LCMS(1.5分かけて水中の5〜95%アセトニトリル+0.03%トリフルオロ酢酸)保持時間 0.741分、ESI+実測値[M−100+H]=230.8。
工程4:4−クロロ−2−(2−フルオロフェニル)ブタンヒドラジド
N−[[4−クロロ−2−(2−フルオロフェニル)ブタノイル]アミノ]カルバミン酸tert−ブチル(1.07g、3.2mmol)の酢酸エチル(2.0mL)中溶液に、塩酸(酢酸エチル中の4.0N、10.0mL、40.0mmol)を加えた。この混合物を1.5時間撹拌し、減圧下で濃縮した。残留物を酢酸エチル(60mL)で希釈し、重炭酸ナトリウム飽和水溶液(20mL)、ブライン(20mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮して、粗製の4−クロロ−2−(2−フルオロフェニル)ブタンヒドラジド(740mg、100%)を黄色の油状物として得た。LCMS RT=0.591分、m/z=230.8[M+H]+。
LCMS(1.5分かけて水中の5〜95%アセトニトリル+0.03%トリフルオロ酢酸)保持時間 0.591分、ESI+実測値[M+H]=230.8。
工程5:(Z)−2−アミノ−2−(2−(4−クロロ−2−(2−フルオロフェニル)ブタノイル)ヒドラゾノ)酢酸エチル
4−クロロ−2−(2−フルオロフェニル)ブタンヒドラジド(746mg、3.23mmol)のエタノール(10mL)中溶液に、2−エトキシ−2−イミノ−酢酸エチル(469mg、3.23mmol)を加えた。この混合物を25℃で2時間撹拌し、次いで、ろ過した。固体を減圧中で乾燥して、粗製の(Z)−2−アミノ−2−(2−(4−クロロ−2−(2−フルオロフェニル)ブタノイル)ヒドラゾノ)酢酸エチル(650mg、61%)を白色の固体として得、何ら更に精製することなく次の工程で使用した。LCMS RT=0.786分、m/z=329.9[M+H]+。
LCMS(1.5分かけて水中の5〜95%アセトニトリル+0.03%トリフルオロ酢酸)保持時間 0.786分、ESI+実測値[M+H]=329.9。
工程6:5−(3−クロロ−1−(2−フルオロフェニル)プロピル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボン酸エチル
(2E)−2−アミノ−2−[[4−クロロ−2−(2−フルオロフェニル)ブタノイル]ヒドラゾノ]酢酸エチル(650mg、1.97mmol)及びオキシ塩化リン(8.0mL、85.57mmol)の混合物を120℃で1.5時間撹拌し、その後、水(50mL)の添加によりクエンチした。得られた混合物を酢酸エチル(2×50mL)で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮して、粗製の5−[3−クロロ−1−(2−フルオロフェニル)プロピル]−1H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボン酸エチル(614mg、100%)を無色の油状物として得、更に精製することなく次の工程で使用した。LCMS RT=0.716分、m/z=311.9[M+H]+。
LCMS(1.5分かけて水中の5〜95%アセトニトリル+0.03%トリフルオロ酢酸)保持時間 0.716分、ESI+実測値[M+H]=311.9。
工程7:7−(2−フルオロフェニル)−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−b][1,2,4]トリアゾール−2−カルボン酸エチル
5−[3−クロロ−1−(2−フルオロフェニル)プロピル]−1H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボン酸エチル(614mg、1.97mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(4mL)中溶液に、炭酸カリウム(272mg、1.97mmol)を加えた。この反応混合物を25℃で15時間撹拌し、ろ過した。ろ液を減圧下で濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、100〜200メッシュ、ジクロロメタン中の0〜3%メタノール)により精製して、7−(2−フルオロフェニル)−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−b][1,2,4]トリアゾール−2−カルボン酸エチル(450mg、83%)を黄色の油状物として得た。1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 7.41 - 7.25 (m, 2H), 7.22 - 7.08 (m, 2H), 4.76 - 4.72 (m, 1H), 4.49 - 4.28 (m, 4H), 3.38 - 3.33 (m, 1H), 2.84 - 2.66 (m, 1H), 1.38 (t, J = 7.2 Hz, 3H)。
工程8:7−(2−フルオロフェニル)−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−b][1,2,4]トリアゾール−2−カルボン酸
7−(2−フルオロフェニル)−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−b][1,2,4]トリアゾール−2−カルボン酸エチル(450mg、1.63mmol)及び水酸化リチウム一水和物(141mg、3.37mmol)のテトラヒドロフラン(30mL)/水(7mL)中混合物を25℃で2時間撹拌し、減圧下で濃縮した。水性残留物を水(10mL)で希釈し、1N HClの添加により、pH=5に調整した。得られた混合物をジクロロメタン(4×50mL)で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮して、粗製の7−(2−フルオロフェニル)−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−b][1,2,4]トリアゾール−2−カルボン酸(200mg、50%)を得、更に精製することなく次の工程で使用した。LCMS RT=0.658分、m/z=247.9[M+H]+。
LCMS(1.5分かけて水中の5〜95%アセトニトリル+0.03%トリフルオロ酢酸)保持時間 0.658分、ESI+実測値[M+H]=247.9。
工程9:3−ブロモ−1−(2−((テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)オキシ)エチル)−1H−ピラゾール
7−(2−フルオロフェニル)−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−b][1,2,4]トリアゾール−2−カルボン酸(40mg、0.16mmol)、3,3−ジフルオロアゼチジン塩酸塩(21mg、0.16mmol)、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(22mg、0.16mmol)及び1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩(31mg、0.16mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(4mL)中混合物を25℃で2時間撹拌した。この混合物を減圧下で濃縮し、残留物をRP−HPLC(25〜55%アセトニトリル/水中の0.05%水酸化アンモニウム)により精製して、(3,3−ジフルオロアゼチジン−1−イル)−[7−(2−フルオロフェニル)−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−b][1,2,4]トリアゾール−2−イル]メタノン(11.1mg、21%)を白色の固体として得た。1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 7.47 - 7.23 (m, 2H), 7.21 - 6.94 (m, 2H), 5.02 - 4.91 (m, 2H), 4.78 - 4.68 (m, 1H), 4.50 (t, J = 12.0 Hz, 2H), 4.44 - 4.37 (m, 1H), 4.33 - 4.18 (m, 1H), 3.40 - 3.32 (m, 1H), 2.74 - 2.63 (m, 1H)。LCMS RT=1.626分、m/z=323.1[M+H]+。
LCMS(3分かけて水中の10〜80%アセトニトリル+0.05%重炭酸アンモニウム)保持時間 1.626分、ESI+実測値[M+H]=323.1。
(3,3−ジフルオロアゼチジン−1−イル)−[(7S)−7−フェニル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−b][1,2,4]トリアゾール−2−イル]メタノンを方法#4及び以下のSFC精製に従って調製した(5mg、収率38%)。
精製:
SFC条件:カラム:Chiralpak IG 150×21.2mm I.D.、移動相:A:CO2 B:メタノール(0.1%NH4OH) アイソクラチック:25%:70mL/分 カラム温度:40℃。
分析:
アイソクラチック 20%MeOH、UV波長:PDA 単一220.0nm、カラム:Chiralcel OX、稼働時間:2.5分、共溶媒:MeOH w/0.1%NH4OH、カラム温度:40.0℃。
工程1:(3,3−ジフルオロアゼチジン−1−イル)−(5−フェニル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−b][1,2,4]トリアゾール−2−イル)メタノン
5−フェニル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−b][1,2,4]トリアゾール−2−カルボン酸(25.0mg、0.109mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(1.09mL)中溶液に、3,3 ジフルオロアゼチジン(9.89mg、0.076mmol)、トリメチルアミン(0.07mL、0.436mmol)及び1−[ビス(ジメチルアミノ)メチレン]−1H−1,2,3−トリアゾロ[4,5−b]ピリジニウム 3−オキシドヘキサフルオロホスファート(94.0mg、0.24mmol)を加えた。この反応混合物を室温で16時間攪拌した。粗製の混合物を減圧下でエバポレーションし、RP−HPLCにより精製して、(3,3−ジフルオロアゼチジン−1−イル)−(5−フェニル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−b][1,2,4]トリアゾール−2−イル)メタノン(21.1mg、64%)を白色の粉末として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.45 - 7.33 (m, 3H), 7.26 - 7.17 (m, 2H), 5.66 - 5.54 (m, 1H), 4.85(m, 2H), 4.45 (t, J = 12.6 Hz, 2H), 3.24 - 3.14 (m, 2H), 3.14 - 3.05 (m, 1H), 2.99 (m, 1H)。LC−MS RT=4.26分、m/z=305.11(M+H)+。
LCMS(10分かけて水中の2〜98%アセトニトリル+0.1%ギ酸)保持時間 4.26分、ESI+実測値[M+H]=305.1。
(3−メトキシアゼチジン−1−イル)−(5−フェニル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−b][1,2,4]トリアゾール−2−イル)メタノン
方法A(18.4mg、収率56%)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.49 - 7.29 (m, 3H), 7.26 - 7.15 (m, 2H), 5.64 - 5.51 (m, 1H), 4.67 - 4.52 (m, 1H), 4.23 - 4.19 (m, 2H), 4.20 - 4.15 (m, 1H), 3.87 - 3.73 (m, 1H), 3.21 (s, 3H), 3.13 - 3.03 (m, 2H), 3.03 - 2.93 (m, 2H)。LC−MS RT=3.94分、m/z=299.14(M+H)+。
LCMS(10分かけて水中の2〜98%アセトニトリル+0.1%ギ酸)保持時間 3.94分、ESI+実測値[M+H]=299.1。
(3−フルオロアゼチジン−1−イル)−(5−フェニル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−b][1,2,4]トリアゾール−2−イル)メタノン
方法A(10.5mg、収率33%)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.45 - 7.31 (m, 3H), 7.25 - 7.17 (m, 2H), 5.64 - 5.54 (m, 1H), 4.86 - 4.68 (m, 1H), 4.55 - 4.27 (m, 2H), 4.14 - 3.98 (m, 1H), 3.29 - 3.28 (m, 1H), 3.24 - 3.15 (m, 1H), 3.13 - 3.04 (m, 1H), 3.04 - 2.92 (m, 1H), 2.60 - 2.52 (m, 1H)。LC−MS RT=4.01分、m/z=287.12(M+H)+。
LCMS(10分かけて水中の2〜98%アセトニトリル+0.1%ギ酸)保持時間 4.01分、ESI+実測値[M+H]=287.1。
(3−メチルアゼチジン−1−イル)−(5−フェニル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−b][1,2,4]トリアゾール−2−イル)メタノン
方法A(14.8mg、収率48%)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.44 - 7.31 (m, 3H), 7.23 - 7.16 (m, 2H), 5.56 (m, 1H), 4.58 - 4.44 (m, 1H), 4.18 - 4.06 (m, 1H), 4.02 - 3.91 (m, 1H), 3.60 - 3.49 (m, 1H), 3.30 - 3.14 (m, 2H), 3.12 - 3.02 (m, 1H), 3.02 - 2.91 (m, 1H), 2.74 - 2.63 (m, 1H), 1.22 - 1.15 (m, 3H)。LC−MS RT=4.36分、m/z=283.14(M+H)+。
LCMS(10分かけて水中の2〜98%アセトニトリル+0.1%ギ酸)保持時間 4.36分、ESI+実測値[M+H]=283.1。
(3−フルオロ−3−メチル−アゼチジン−1−イル)−(5−フェニル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−b][1,2,4]トリアゾール−2−イル)メタノン
方法A(12.3mg、収率38%)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.43 - 7.32 (m, 3H), 7.26 - 7.17 (m, 2H), 5.58 (dd, J = 8.3, 5.7 Hz, 1H), 4.55 - 4.46 (m, 2H), 4.15 - 4.03 (m, 2H), 3.29 - 3.27 (m, 1H), 3.17 (m, 1H), 3.13 - 3.03 (m, 1H), 3.03 - 2.93 (m, 1H), 1.64 - 1.50 (m, 3H)。LC−MS RT=4.69分、m/z=301.14(M+H)+。
LCMS(10分かけて水中の2〜98%アセトニトリル+0.1%ギ酸)保持時間 4.69分、ESI+実測値[M+H]=301.1。
(3−エチルアゼチジン−1−イル)−(5−フェニル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−b][1,2,4]トリアゾール−2−イル)メタノン
方法A(5.2mg、収率16%)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.45 - 7.30 (m, 3H), 7.26 - 7.11 (m, 2H), 5.63 - 5.50 (m, 1H), 4.55 - 4.43 (m, 1H), 4.13 - 3.94 (m, 2H), 3.64 - 3.53 (m, 1H), 3.30 - 3.25 (m, 1H), 3.25 - 3.12 (m, 1H), 3.12 - 3.02 (m, 1H), 3.02 - 2.91 (m, 1H), 2.58 - 2.52 (m, 1H), 1.60 - 1.49 (m, 2H), 0.87 - 0.79 (m, 3H)。LC−MS RT=5.03分、m/z=297.16(M+H)+。
LCMS(10分かけて水中の2〜98%アセトニトリル+0.1%ギ酸)保持時間 5.03分、ESI+実測値[M+H]=297.1。
アゼチジン−1−イル−[5−(2−フルオロフェニル)−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−b][1,2,4]トリアゾール−2−イル]メタノン
方法A(4.0mg、収率17%)。
LC−MS RT=4.17分、m/z=287.12(M+H)+。
LCMS(10分かけて水中の2〜98%アセトニトリル+0.1%ギ酸)保持時間 4.17分、ESI+実測値[M+H]=287.1。
(3,3−ジフルオロアゼチジン−1−イル)−[5−(2−フルオロフェニル)−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−b][1,2,4]トリアゾール−2−イル]メタノン
方法A(16.0mg、収率62%)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.44 (m, 1H), 7.33 - 7.11 (m, 3H), 5.80(m, J = 8.6, 5.6 Hz, 1H), 4.92 - 4.79 (m, 2H), 4.45 (m, 2H), 3.26 - 3.15 (m, 1H), 3.13 - 2.94(m, 2H), 2.69 - 2.54 (m, 1H)。LC−MS RT=4.64分、m/z=323.1(M+H)+。
LCMS(10分かけて水中の2〜98%アセトニトリル+0.1%ギ酸)保持時間 4.64分、ESI+実測値[M+H]=323.1。
(3−フルオロアゼチジン−1−イル)−[5−(2−フルオロフェニル)−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−b][1,2,4]トリアゾール−2−イル]メタノン
方法A(14.0mg、収率57%)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.51 - 7.35 (m, 1H), 7.33 - 7.12 (m, 3H), 5.78 (dd, J = 8.6, 5.6 Hz, 1H), 5.58 - 5.27 (m, 1H), 4.89 - 4.64 (m, 1H), 4.54 - 4.23 (m, 2H), 4.15 - 3.93 (m, 1H), 3.25 - 3.13 (m, 1H), 3.13 - 2.94 (m, 2H), 2.66 - 2.51 (m, 1H)。LC−MS RT=4.20分、m/z=305.11(M+H)+。
LCMS(10分かけて水中の2〜98%アセトニトリル+0.1%ギ酸)保持時間 4.20分、ESI+実測値[M+H]=305.1。
2−アザビシクロ[2.1.1]ヘキサン−2−イル−(5−フェニル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−b][1,2,4]トリアゾール−2−イル)メタノン
方法A(21.2mg、収率59%)。
(3,3−ジフルオロアゼチジン−1−イル)−[rac−(5S)−5−フェニル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−b][1,2,4]トリアゾール−2−イル]メタノン
(8.6mg、収率33%)
精製:
SFC条件:カラム:Chiralpak IC 150×30.0mm I.D 5uM、移動相:A:CO2 B:メタノール(0.1%NH4OH) アイソクラチック:35%:150mL/分 カラム温度:40℃。
分析
ピーク1:アイソクラチック 30%MeOH、UV波長:PDA 単一254.0nm、カラム:Chiralpak IC、稼働時間:2.5分、共溶媒:MeOH w/0.1%NH4OH、カラム温度:40.0℃。
(3,3−ジフルオロアゼチジン−1−イル)−[rac−(5R)−5−フェニル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−b][1,2,4]トリアゾール−2−イル]メタノン
(7.8mg、収率30%)
精製:
SFC条件:カラム:Chiralpak IC 150×30.0mm I.D 5uM、移動相:A:CO2 B:メタノール(0.1%NH4OH) アイソクラチック:35%:150mL/分 カラム温度:40℃。
分析
ピーク2:アイソクラチック 30%MeOH、UV波長:PDA 単一254.0nm、カラム:Chiralpak IC、稼働時間:2.5分、共溶媒:MeOH w/0.1%NH4OH、カラム温度:40.0℃。
工程1:(S)−1−アミノ−5−(トリフルオロメチル)ピロリジン−2−オン
o−(ジフェニルホスホリル)ヒドロキシルアミン(41.1g、176.4mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(900mL)中溶液に、水素化ナトリウム(60%、9.4g、235.1mmol)を25℃で加えた。この反応混合物を25℃で2時間撹拌し、ろ過した。ろ液を減圧下で濃縮して、(5S)−1−アミノ−5−(トリフルオロメチル)ピロリジン−2−オン(19.5g、99%)を淡黄色の油状物として得、更に精製することなく次の工程で使用した。
工程2:(S)−2−イミノ−2−((2−オキソ−5−(トリフルオロメチル)ピロリジン−1−イル)アミノ)酢酸エチル
(5S)−1−アミノ−5−(トリフルオロメチル)ピロリジン−2−オン(30.0g、178.4mmol)のエタノール(280mL)中溶液に、2−エトキシ−2−イミノ−酢酸エチル(38.9g、267.7mmol)を加えた。この反応混合物を60℃で15時間撹拌し、減圧下で濃縮して、粗製の2−イミノ−2−[[(5S)−2−オキソ−5−(トリフルオロメチル)ピロリジン−1−イル]アミノ]酢酸エチルを黄色の油状物(38.0g、80%)として得、これを更に精製することなく次の工程に使用した。
工程3:(S)−5−(トリフルオロメチル)−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−b][1,2,4]トリアゾール−2−カルボン酸エチル
オキシ塩化リン(284.2g、1853.6mmol)及び2−イミノ−2−[[(5S)−2−オキソ−5−(トリフルオロメチル)ピロリジン−1−イル]アミノ]酢酸エチル(37.5g、140.3mmol)を110℃で1時間加熱し、減圧下で濃縮した。残留物を水(50mL)に注ぎ、重炭酸ナトリウム飽和水溶液の添加により、pH=10に調整した。得られた混合物を酢酸エチル(3×200mL)で抽出した。合わせた有機層を乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、100〜200メッシュ、石油エーテル中の0〜50%酢酸エチル)により精製して、(5S)−5−(トリフルオロメチル)−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−b][1,2,4]トリアゾール−2−カルボン酸エチルを白色の固体(22.0g、63%)として得た。
LCMS(1.5分かけて水中の5〜95%アセトニトリル+0.03%トリフルオロ酢酸)保持時間 0.508分、ESI+実測値[M+H]=250.0。
工程4:(S)−5−(トリフルオロメチル)−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−b][1,2,4]トリアゾール−2−カルボン酸
(5S)−5−(トリフルオロメチル)−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−b][1,2,4]トリアゾール−2−カルボン酸エチル(8.0g、32.1mmol)のテトラヒドロフラン(80mL)中溶液に、水酸化リチウム一水和物(4.0g、96.3mmol)の水(40mL)中溶液を加えた。この混合物を25℃で16時間撹拌し、減圧下で濃縮して、有機溶媒を除去した。残留物を水(30mL)で希釈し、酢酸エチル(30mL)で洗浄した。水層を塩酸水溶液(4N)の添加により、pH=3に調整した。粗生成物をろ過により回収し、減圧中で乾燥して、(5S)−5−(トリフルオロメチル)−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−b][1,2,4]トリアゾール−2−カルボン酸を白色の固体(6.0g、85%)として得た。
LCMS(2分かけて水中の5〜95%アセトニトリル+0.03%トリフルオロ酢酸)保持時間 0.729分、ESI+実測値[M+H]=222.2。
工程5:(3,3−ジフルオロアゼチジン−1−イル)−[(5S)−5−(トリフルオロメチル)−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−b][1,2,4]トリアゾール−2−イル]メタノン
(5S)−5−(トリフルオロメチル)−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−b][1,2,4]トリアゾール−2−カルボン酸(60mg、0.27mmol)、1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩(68mg、0.35mmol)、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(37mg、0.27mmol)、3,3−ジフルオロアゼチジン塩酸塩(53mg、0.41mmol)及びN,N−ジイソプロピルエチルアミン(70mg、0.54mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(3.5mL)中混合物を25℃で4時間撹拌し、減圧下で濃縮した。残留物をRP−HPLC(25〜55%アセトニトリル/水中の0.05%水酸化アンモニウム)により精製して、(3,3−ジフルオロアゼチジン−1−イル)−[(5S)−5−(トリフルオロメチル)−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−b][1,2,4]トリアゾール−2−イル]メタノン(33.8mg、42%)を白色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 5.30 - 5.26 (m, 1H), 4.99 - 4.92 (m, 2H), 4.56 - 4.50 (m, 2H), 3.13 - 3.02 (m, 23), 2.88 - 2.87 (m, 1H)。LCMS RT=1.294分、m/z=297.1[M+H]+。
LCMS(3.0分かけて水中の10〜80%アセトニトリル+0.1%アンモニア水)保持時間 1.294分、ESI+実測値[M+H]=297.1。
方法17
[rac−(5S,7S)−7−フルオロ−5−フェニル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−b][1,2,4]トリアゾール−2−イル]−[3−(トリフルオロメチル)アゼチジン−1−イル]メタノン
cis−7−フルオロ−5−フェニル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−b][1,2,4]トリアゾール−2−カルボン酸(25mg、0.10mmol)、3−(トリフルオロメチル)アゼチジン塩酸塩(18mg、0.11mmol)、HATU(44mg、0.11mmol)及びN−エチル−N−イソプロピルプロパン−2−アミン(0.07mL、0.40mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(0.5mL)中混合物を25℃で12時間撹拌した。酢酸イソプロピルをこの反応混合物に加えた。得られた溶液を水(2×20mL)及び塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄した。有機物を硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、濃縮した。残留物を分取用RP−HPLC(水中の20〜60%アセトニトリル+0.1%ギ酸)により更に精製して、[rac−(5S,7S)−7−フルオロ−5−フェニル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−b][1,2,4]トリアゾール−2−イル]−[3−(トリフルオロメチル)アゼチジン−1−イル]メタノン(20.5mg、56%)を白色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.49 - 7.32 (m, 3H), 7.29 - 7.16 (m, 2H), 6.21 (ddt, J = 56.5, 7.2, 1.9 Hz, 1H), 5.70 (ddd, J = 9.0, 6.7, 3.0 Hz, 1H), 4.72 (dt, J = 13.1, 9.7 Hz, 1H), 4.45 (td, J = 9.7, 5.4 Hz, 1H), 4.29 (t, J = 9.9 Hz, 1H), 4.02 (dd, J = 10.7, 5.4 Hz, 1H), 3.87 - 3.55 (m, 2H), 2.85 - 2.54 (m, 1H)。LCMS RT=4.59分、m/z=355.1[M+H]+。
LCMS(10分かけて水中の2〜98%アセトニトリル+0.1%ギ酸)保持時間 4.59分、ESI+実測値[M+H]=355.1。
[3−(ジフルオロメチル)アゼチジン−1−イル]−[rac−(5S,7S)−7−フルオロ−5−フェニル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−b][1,2,4]トリアゾール−2−イル]メタノン
方法17(12.9mg、収率38%)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.49 - 7.32 (m, 3H), 7.27 - 7.11 (m, 2H), 6.59 - 6.09 (m, 2H), 5.69 (ddd, J = 8.9, 6.7, 3.0 Hz, 1H), 4.56 (q, J = 9.0 Hz, 1H), 4.38 (td, J = 11.0, 5.6 Hz, 1H), 4.14 (t, J = 9.7 Hz, 1H), 3.95 (dd, J = 10.5, 5.5 Hz, 1H), 3.72 (dddd, J = 26.2, 15.5, 8.5, 7.1 Hz, 1H), 3.24 - 3.05 (m, 1H), 2.79 - 2.58 (m, 1H)。LCMS RT=4.22分、m/z=337.1[M+H]+。
LCMS(10分かけて水中の2〜98%アセトニトリル+0.1%ギ酸)保持時間 4.22分、ESI+実測値[M+H]=337.1。
[rac−(2R)−2−(ジフルオロメチル)アゼチジン−1−イル]−[rac−(5S,7S)−7−フルオロ−5−フェニル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−b][1,2,4]トリアゾール−2−イル]メタノン&[rac−(2S)−2−(ジフルオロメチル)アゼチジン−1−イル]−[rac−(5S,7S)−7−フルオロ−5−フェニル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−b][1,2,4]トリアゾール−2−イル]メタノン
[rac−(2R)−2−(ジフルオロメチル)アゼチジン−1−イル]−[rac−(5S,7S)−7−フルオロ−5−フェニル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−b][1,2,4]トリアゾール−2−イル]メタノン(30.7mg、28.2%)を白色の固体として
[rac−(2S)−2−(ジフルオロメチル)アゼチジン−1−イル]−[rac−(5S,7S)−7−フルオロ−5−フェニル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−b][1,2,4]トリアゾール−2−イル]メタノン(32.3mg、30.0%)を白色の固体として
LCMS(30分かけて水中の5〜95%アセトニトリル+0.1%ギ酸)保持時間 10.48分、ESI+実測値[M+H]=337.1。
LCMS(30分かけて水中の5〜95%アセトニトリル+0.1%ギ酸)保持時間 10.53分、ESI+実測値[M+H]=337.1。
(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)−[rac−(5R,7R)−7−フルオロ−5−フェニル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−b][1,2,4]トリアゾール−2−イル]メタノン
方法17(63mg、収率89%)
粗製の残留物をキラルSFC(Whelko-01;150×21.2mm;二酸化炭素を伴う、45%メタノールのアイソクラチックな溶出)により更に精製して、任意に割り当てられたジアステレオマー(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)−[rac−(5R,7R)−7−フルオロ−5−フェニル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−b][1,2,4]トリアゾール−2−イル]メタノン(8.0mg、31%)を白色の固体として得た。
LCMS(10分かけて水中の5〜95%アセトニトリル+0.1%ギ酸)保持時間 4.42分、ESI+実測値[M+H]=337.1。
rac−(5S,7S)−7−フルオロ−N−(2−メトキシエチル)−5−フェニル−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−b][1,2,4]トリアゾール−2−カルボキサミド
方法17(3.2mg、収率8%)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.47 - 7.33 (m, 3H), 7.27 - 7.18 (m, 2H), 6.36 - 6.03 (m, 1H), 5.68 (dddd, J = 18.3, 15.5, 8.8, 3.7 Hz, 1H), 4.39 (qd, J = 9.5, 6.4 Hz, 1H), 3.93 - 3.67 (m, 2H), 3.57 - 3.38 (m, 2H), 3.29 - 3.21 (m, 3H), 2.78 - 2.61 (m, 1H), 1.39 (dd, J = 6.6, 1.4 Hz, 1H), 1.11 (dd, J = 12.5, 6.6 Hz, 1H)。LCMS RT=4.89分、m/z=387.2(M+H)+。
LCMS(10分かけて水中の2〜98%アセトニトリル+0.1%ギ酸)保持時間 4.89分、ESI+実測値[M+H]=387.2。
rac−(5R,7R)−N−(2,2−ジフルオロエチル)−7−フルオロ−N−(2−メトキシエチル)−5−フェニル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−b][1,2,4]トリアゾール−2−カルボキサミド
方法17(10mg、収率27%)
粗製の残留物をアキラルSFC(Pyridyl Amide;150×21.2mm;二酸化炭素を伴う、5〜60%メタノール溶離)により更に精製し、任意に割り当てられたジアステレオマーrac−(5R,7R)−N−(2,2−ジフルオロエチル)−7−フルオロ−N−(2−メトキシエチル)−5−フェニル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−b][1,2,4]トリアゾール−2−カルボキサミドを得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.56 - 7.05 (m, 5H), 6.50 - 5.95 (m, 2H), 5.69 (ddd, J = 8.4, 6.7, 3.0 Hz, 1H), 4.14 (td, J = 14.6, 4.0 Hz, 1H), 3.91 (tdd, J = 14.8, 4.1, 2.7 Hz, 1H), 3.83 - 3.61 (m, 3H), 3.49 (dt, J = 38.7, 5.6 Hz, 2H), 3.11 (s, 3H), 2.69 (ddtd, J = 23.7, 13.9, 3.3, 1.8 Hz, 1H)。LCMS RT=4.57分、m/z=369.2(M+H)+。
LCMS(10分かけて水中の5〜95%アセトニトリル+0.1%ギ酸)保持時間 4.57分、ESI+実測値[M+H]=369.2。
rac−(5S,7S)−7−フルオロ−N−(オキセタン−3−イル)−5−フェニル−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−b][1,2,4]トリアゾール−2−カルボキサミド
方法17(2mg、収率4%)
NMRなし
LCMS RT=4.51分、m/z=385.1(M+H)+。
LCMS(10分かけて水中の5〜95%アセトニトリル+0.1%ギ酸)保持時間 4.51分、ESI+実測値[M+H]=385.1。
rac−(5S,7S)−N−シクロプロピル−N−(2,2−ジフルオロエチル)−7−フルオロ−5−フェニル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−b][1,2,4]トリアゾール−2−カルボキサミド
方法17(33.9mg、収率96%)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.47 - 7.32 (m, 3H), 7.26 - 7.18 (m, 2H), 6.56 - 6.03 (m, 2H), 5.80 - 5.62 (m, 1H), 4.24 - 3.55 (m, 4H), 2.92 (s, 1H), 2.80 - 2.50 (m, 1H), 0.91 - 0.35 (m, 3H)。LCMS RT=4.68分、m/z=351.1(M+H)+。
LCMS(10分かけて水中の5〜95%アセトニトリル+0.1%ギ酸)保持時間 4.68分、ESI+実測値[M+H]=351.1。
rac−(5S,7S)−N−シクロプロピル−7−フルオロ−5−フェニル−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−b][1,2,4]トリアゾール−2−カルボキサミド
方法17(3.5mg、収率9%)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.54 - 7.25 (m, 3H), 7.33 - 7.10 (m, 2H), 6.23 (ddd, J = 56.6, 7.1, 1.7 Hz, 1H), 5.84 - 5.60 (m, 1H), 4.95 - 4.19 (m, 2H), 3.75 (ddt, J = 26.2, 15.5, 7.8 Hz, 1H), 2.92 (s, 1H), 2.84 - 2.45 (m, 1H), 0.97 - 0.43 (m, 4H)。LCMS RT=5.01分、m/z=369.1(M+H)+。
LCMS(10分かけて水中の5〜95%アセトニトリル+0.1%ギ酸)保持時間 5.01分、ESI+実測値[M+H]=369.1。
[2−(ジフルオロメチル)アゼチジン−1−イル]−[rac−(5S,7S)−7−フルオロ−5−フェニル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−b][1,2,4]トリアゾール−2−イル]メタノン
方法17(25.3mg、収率74%)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.53 - 7.31 (m, 3H), 7.23 (td, J = 7.9, 1.9 Hz, 2H), 6.63 - 6.07 (m, 2H), 5.70 (ddd, J = 8.8, 5.4, 2.8 Hz, 1H), 5.32 - 4.61 (m, 1H), 4.39 (dp, J = 9.6, 3.4 Hz, 1H), 4.08 - 3.87 (m, 1H), 3.73 (dddd, J = 26.1, 15.5, 8.5, 7.2 Hz, 1H), 2.78 - 2.61 (m, 1H), 2.51 - 2.34 (m, 1H), 2.33 - 2.21 (m, 1H)。LCMS RT=4.46分、m/z=337.1(M+H)+。
LCMS(10分かけて水中の5〜95%アセトニトリル+0.1%ギ酸)保持時間 4.46分、ESI+実測値[M+H]=337.1。
rac−(5S,7S)−N,N−ジシクロプロピル−7−フルオロ−5−フェニル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−b][1,2,4]トリアゾール−2−カルボキサミド
方法17(27.2mg、収率82%)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.46 - 7.30 (m, 3H), 7.23 - 7.15 (m, 2H), 6.20 (ddd, J = 56.7, 7.1, 1.7 Hz, 1H), 5.68 (ddd, J = 8.8, 6.7, 2.8 Hz, 1H), 3.73 (dddd, J = 26.6, 15.5, 8.5, 7.1 Hz, 1H), 2.76 - 2.51 (m, 3H), 0.60 (m, 8H)。LCMS RT=4.40分、m/z=327.2(M+H)+。
LCMS(10分かけて水中の5〜95%アセトニトリル+0.1%ギ酸)保持時間 4.40分、ESI+実測値[M+H]=327.2。
(7−メチル−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−イル)−[rac−(5S,7S)−7−フルオロ−5−フェニル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−b][1,2,4]トリアゾール−2−イル]メタノン
方法17(39.1mg、収率99%)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.52 - 7.31 (m, 4H), 7.26 (dt, J= 8.7, 3.1 Hz, 2H), 6.42 - 5.94 (m, 2H), 5.71 (t, J = 6.6 Hz, 1H), 5.11 - 4.91 (m, 1H), 5.05 - 4.71 (m, 1H), 4.37 (dq, J = 13.1, 6.6 Hz, 1H), 4.26 - 4.06 (m, 1H), 4.02 - 3.62 (m, 2H), 2.87 - 2.57 (m, 1H), 1.50 - 1.21 (m, 3H)。LCMS RT=4.05分、m/z=367.2(M+H)+。
LCMS(10分かけて水中の5〜95%アセトニトリル+0.1%ギ酸)保持時間 4.05分、ESI+実測値[M+H]=367.2。
(2−メチル−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−イル)−[rac−(5S,7S)−7−フルオロ−5−フェニル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−b][1,2,4]トリアゾール−2−イル]メタノン
方法17(28.7mg、収率77%)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.52 - 7.33 (m, 3H), 7.26 (ddd, J = 8.0, 3.5, 1.5 Hz, 2H), 6.23 (ddt, J = 56.5, 7.2, 2.3 Hz, 1H), 5.78 - 5.63 (m, 1H), 4.94 (s, 1H), 4.81 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 4.19 - 4.01 (m, 4H), 3.74 (ddt, J = 25.8, 15.5, 7.8 Hz, 1H), 2.79 - 2.62 (m, 1H), 2.12 (d, J = 8.8 Hz, 3H)。LCMS RT=4.01分、m/z=367.2(M+H)+。
LCMS(10分かけて水中の5〜95%アセトニトリル+0.1%ギ酸)保持時間 4.01分、ESI+実測値[M+H]=367.2。
[rac−(2S)−2−(ジフルオロメチル)ピロリジン−1−イル]−[rac−(5R,7R)−7−フルオロ−5−フェニル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−b][1,2,4]トリアゾール−2−イル]メタノン&[rac−(2R)−2−(ジフルオロメチル)ピロリジン−1−イル]−[rac−(5R,7R)−7−フルオロ−5−フェニル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−b][1,2,4]トリアゾール−2−イル]メタノン
[rac−(2S)−2−(ジフルオロメチル)ピロリジン−1−イル]−[rac−(5R,7R)−7−フルオロ−5−フェニル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−b][1,2,4]トリアゾール−2−イル]メタノン(10.9mg、15%)を白色の固体として
[rac−(2R)−2−(ジフルオロメチル)ピロリジン−1−イル]−[rac−(5R,7R)−7−フルオロ−5−フェニル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−b][1,2,4]トリアゾール−2−イル]メタノン(9.5mg、13%)を白色の固体として
LCMS(10分かけて水中の5〜95%アセトニトリル+0.1%ギ酸)保持時間 4.72分、ESI+実測値[M+H]=351.1。
LCMS(10分かけて水中の5〜95%アセトニトリル+0.1%ギ酸)保持時間 4.71分、ESI+実測値[M+H]=351.2。
6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−イル−[rac−(5R,7R)−7−フルオロ−5−フェニル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−b][1,2,4]トリアゾール−2−イル]メタノン
6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−イル−[rac−(5R,7R)−7−フルオロ−5−フェニル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−b][1,2,4]トリアゾール−2−イル]メタノン(7.5mg、28%)を白色の固体として
LCMS(10分かけて水中の5〜95%アセトニトリル+0.1%ギ酸)保持時間 3.84分、ESI+実測値[M+H]=353.2。
6,8−ジヒドロ−5H−1,7−ナフチリジン−7−イル−[rac−(5R,7R)−7−フルオロ−5−フェニル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−b][1,2,4]トリアゾール−2−イル]メタノン
6,8−ジヒドロ−5H−1,7−ナフチリジン−7−イル−[rac−(5R,7R)−7−フルオロ−5−フェニル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−b][1,2,4]トリアゾール−2−イル]メタノン(6.8mg、25%)を白色の固体として
LCMS(10分かけて水中の5〜95%アセトニトリル+0.1%ギ酸)保持時間 3.44分、ESI+実測値[M+H]=364.2。
6,8−ジヒドロ−5H−イミダゾ[1,2−a]ピラジン−7−イル−[rac−(5S,7S)−7−フルオロ−5−フェニル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−b][1,2,4]トリアゾール−2−イル]メタノン
方法17(23.0mg、収率65%)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.58 - 7.26 (m, 3H), 7.38 - 7.11 (m, 2H), 7.12 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 6.89 (dd, J = 14.9, 1.3 Hz, 1H), 6.23 (ddd, J = 56.6, 7.2, 1.9 Hz, 1H), 5.70 (tt, J = 7.3, 3.4 Hz, 1H), 4.87 (d, J = 63.2 Hz, 2H), 4.09 (dt, J = 12.6, 3.7 Hz, 4H), 3.91 - 3.58 (m, 1H), 2.71 (ddt, J = 26.7, 15.2, 2.4 Hz, 1H)。LCMS RT=2.44分、m/z=353.2(M+H)+。
LCMS(10分かけて水中の5〜95%アセトニトリル+0.1%ギ酸)保持時間 2.44分、ESI+実測値[M+H]=353.2。
6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−イル−[rac−(5S,7S)−7−フルオロ−5−フェニル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−b][1,2,4]トリアゾール−2−イル]メタノン
方法17(25.1mg、収率65%)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.55 - 7.26 (m, 4H), 7.26 (dd, J= 7.4, 2.9 Hz, 2H), 6.42 - 5.97 (m, 2H), 5.70 (ddt, J = 9.2, 5.7, 2.9 Hz, 1H), 5.02 (s, 1H), 4.88 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 4.29 - 4.00 (m, 4H), 3.75 (ddt, J = 25.8, 15.5, 7.8 Hz, 1H), 2.82 - 2.61 (m, 1H)。LCMS RT=3.83分、m/z=353.2(M+H)+。
LCMS(10分かけて水中の5〜95%アセトニトリル+0.1%ギ酸)保持時間 3.83分、ESI+実測値[M+H]=353.2。
[rac−(2R,4S)−4−フルオロ−2−メチル−ピロリジン−1−イル]−[rac−(5S,7S)−7−フルオロ−5−フェニル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−b][1,2,4]トリアゾール−2−イル]メタノン{(2R,4S)、(5S,7S)配置が任意に割り当てられた}
方法17(22.7mg、収率68%)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.54 - 7.25 (m, 3H), 7.23 (tt, J= 6.6, 2.0 Hz, 2H), 6.41 - 6.03 (m, 1H), 5.69 (td, J = 8.2, 7.6, 2.9 Hz, 1H), 5.33 (dt, J = 53.6, 4.5 Hz, 1H), 4.54 (dp, J = 126.8, 7.2, 6.8 Hz, 1H), 4.22 - 3.62 (m, 3H), 2.84 - 2.59 (m, 1H), 2.46 - 2.12 (m, 1H), 1.96 (ddd, J= 28.5, 19.6, 14.5 Hz, 1H), 1.40 - 1.02 (m, 3H)。LCMS RT=4.36分、m/z=333.2(M+H)+。
LCMS(10分かけて水中の5〜95%アセトニトリル+0.1%ギ酸)保持時間 4.36分、ESI+実測値[M+H]=333.2。
[rac−(5S,7S)−7−フルオロ−5−フェニル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−b][1,2,4]トリアゾール−2−イル]−[rac−(2R)−2−(ヒドロキシメチル)ピロリジン−1−イル]メタノン(2R,5S,7S配置が任意に割り当てられた)
方法17(12.5mg、収率37%)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.59 - 7.31 (m, 3H), 7.28 - 7.11 (m, 2H), 6.20 (ddt, J = 56.6, 7.2, 2.0 Hz, 1H), 5.68 (ddt, J = 8.6, 5.7, 2.7 Hz, 1H), 4.86 - 4.67 (m, 1H), 4.45 (s, 1H), 4.12 (dd, J = 7.1, 3.8 Hz, 1H), 3.90 - 3.41 (m, 3H), 3.31 (s, 2H), 2.84 - 2.52 (m, 1H), 2.07 - 1.65 (m, 3H)。LCMS RT=3.65分、m/z=331.2(M+H)+。
LCMS(10分かけて水中の5〜95%アセトニトリル+0.1%ギ酸)保持時間 3.65分、ESI+実測値[M+H]=331.2。
[4,4−ジフルオロ−2−(ヒドロキシメチル)ピロリジン−1−イル]−[rac−(5S,7S)−7−フルオロ−5−フェニル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−b][1,2,4]トリアゾール−2−イル]メタノン(5S,7S配置が任意に割り当てられた)
方法17(24.5mg、収率66%)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.47 - 7.32 (m, 3H), 7.29 - 7.18 (m, 2H), 6.22 (dddd, J = 56.5, 7.2, 3.5, 1.9 Hz, 1H), 5.74 - 5.65 (m, 1H), 5.04 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 4.87 (s, 1H), 4.48 - 4.29 (m, 2H), 4.10 (ddt, J = 31.6, 21.2, 10.7 Hz, 1H), 3.86 - 3.63 (m, 1H), 3.59 (q, J = 5.1 Hz, 1H), 3.43 - 3.17 (m, 2H), 2.78 - 2.61 (m, 1H)。LCMS RT=4.06分、m/z=366.9(M+H)+。
LCMS(10分かけて水中の5〜95%アセトニトリル+0.1%ギ酸)保持時間 4.06分、ESI+実測値[M+H]=366.9。
[rac−(2S)−4,4−ジフルオロ−2−(フルオロメチル)ピロリジン−1−イル]−[rac−(5S,7S)−7−フルオロ−5−フェニル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロロ[1,2−b][1,2,4]トリアゾール−2−イル]メタノン(2S,5S,7S配置が任意に割り当てられた)
方法17(22.3mg、収率60%)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.41 (dddd, J = 12.0, 7.2, 5.9, 2.2 Hz, 3H), 7.29 - 7.19 (m, 2H), 6.22 (dddd, J = 56.5, 7.2, 3.3, 1.9 Hz, 1H), 5.70 (ddt, J = 8.8, 5.7, 2.7 Hz, 1H), 5.19 (s, 1H), 4.75 - 4.51 (m, 2H), 4.55 - 4.32 (m, 1H), 4.29 - 4.06 (m, 1H), 3.92 - 3.64 (m, 1H), 2.96 - 2.61 (m, 2H), 2.50 - 2.37 (m, 1H)。LCMS RT=4.75分、m/z=368.9(M+H)+。
LCMS(10分かけて水中の5〜95%アセトニトリル+0.1%ギ酸)保持時間 4.75分、ESI+実測値[M+H]=368.9。
6,8−ジヒドロ−5H−1,7−ナフチリジン−7−イル−[rac−(5S,7S)−7−フルオロ−5−フェニル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−b][1,2,4]トリアゾール−2−イル]メタノン(5S,7S配置が任意に割り当てられた)
方法17(27.3mg、収率74%)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.38 (dddd, J = 25.7, 4.7, 1.7 Hz, 1H), 7.61 (ddd, J = 7.7, 4.8, 1.6 Hz, 1H), 7.48 - 7.32 (m, 3H), 7.30 - 7.19 (m, 3H), 6.37 - 6.11 (m, 1H), 5.75 - 5.65 (m, 1H), 4.83 (d, J = 29.7 Hz, 2H), 3.99 - 3.80 (m, 2H), 3.85 - 3.65 (m, 1H), 2.95 - 2.85 (m, 2H), 2.79 - 2.63 (m, 1H)。LCMS RT=3.44分、m/z=363.9(M+H)+。
LCMS(10分かけて水中の5〜95%アセトニトリル+0.1%ギ酸)保持時間 3.44分、ESI+実測値[M+H]=363.9。
3,4−ジヒドロ−1H−2,6−ナフチリジン−2−イル−[rac−(5S,7S)−7−フルオロ−5−フェニル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−b][1,2,4]トリアゾール−2−イル]メタノン(5S,7S配置が任意に割り当てられた)
方法17(20.3mg、収率55%)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.43 - 8.29 (m, 2H), 7.48 - 7.33 (m, 3H), 7.32 - 6.99 (m, 3H), 6.23 (ddt, J = 56.6, 7.6, 2.5 Hz, 1H), 5.70 (qd, J = 8.1, 3.1 Hz, 1H), 4.92 - 4.76 (m, 2H), 4.03 - 3.64 (m, 3H), 2.88 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 2.79 - 2.63 (m, 1H)。LCMS RT=2.65分、m/z=363.9(M+H)+。
LCMS(10分かけて水中の5〜95%アセトニトリル+0.1%ギ酸)保持時間 2.65分、ESI+実測値[M+H]=363.9。
3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−イル−[rac−(5R,7R)−7−フルオロ−5−フェニル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−b][1,2,4]トリアゾール−2−イル]メタノン
3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−イル−[rac−(5R,7R)−7−フルオロ−5−フェニル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−b][1,2,4]トリアゾール−2−イル]メタノンを方法17に従って調製した。粗製の残留物をキラルSFC(Whelko-01;150×21.2mm;二酸化炭素を伴う、50%メタノールのアイソクラチックな溶離)により更に精製し、下記のような任意に割り当てられたジアステレオマーを得た。
3,4,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−イル−[rac−(5R,7R)−7−フルオロ−5−フェニル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−b][1,2,4]トリアゾール−2−イル]メタノン(9.6mg、36%)を白色の固体として
LCMS(10分かけて水中の5〜95%アセトニトリル+0.1%ギ酸)保持時間 5.03分、ESI+実測値[M+H]=363.1。
(3−フェノキシピロリジン−1−イル)−[rac−(5S,7S)−7−フルオロ−5−フェニル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−b][1,2,4]トリアゾール−2−イル]メタノン(5S,7S配置が任意に割り当てられた)
方法17(31.6mg、収率67%)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.47 - 7.33 (m, 3H), 7.38 - 7.15 (m, 4H), 7.01 - 6.89 (m, 3H), 6.35 - 6.04 (m, 1H), 5.75 - 5.62 (m, 1H), 5.09 (qd, J = 4.5, 2.4 Hz, 1H), 4.07 - 3.89 (m, 1H), 3.84 - 3.51 (m, 4H), 2.77 - 2.58 (m, 1H), 2.29 - 2.05 (m, 2H)。LCMS RT=5.08分、m/z=393.1(M+H)+。
LCMS(10分かけて水中の5〜95%アセトニトリル+0.1%ギ酸)保持時間 5.08分、ESI+実測値[M+H]=393.1。
[2−(ジフルオロメチル)ピロリジン−1−イル]−[rac−(5S,7S)−7−フルオロ−5−フェニル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−b][1,2,4]トリアゾール−2−イル]メタノン(5S,7S配置が任意に割り当てられた)
方法17(4.1mg、収率10%)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.57 - 7.23 (m, 3H), 7.22 (ddt, J= 8.5, 5.3, 1.5 Hz, 2H), 6.68 - 5.90 (m, 2H), 5.70 (td, J = 7.7, 6.5, 2.8 Hz, 1H), 4.69 - 4.33 (m, 1H), 3.96 - 3.54 (m, 3H), 2.87 - 2.50 (m, 1H), 2.25 - 1.63 (m, 4H)。LCMS RT=4.71分、m/z=351.1(M+H)+。
LCMS(10分かけて水中の5〜95%アセトニトリル+0.1%ギ酸)保持時間 4.71分、ESI+実測値[M+H]=351.1。
(3,3−ジフルオロ−1−ピペリジル)−[rac−(5S,7S)−7−フルオロ−5−フェニル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−b][1,2,4]トリアゾール−2−イル]メタノン
方法17(30.9mg、収率69%)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.47 - 7.28 (m, 3H), 7.28 - 7.19 (m, 2H), 6.37 - 6.07 (m, 1H), 5.74 - 5.63 (m, 1H), 4.07 (t, J = 11.8 Hz, 1H), 3.96 (t, J = 12.0 Hz, 1H), 3.83 - 3.58 (m, 3H), 2.70 (dddd, J = 26.7, 15.2, 3.1, 1.9 Hz, 1H), 2.09 (qt, J = 13.1, 6.7 Hz, 2H), 1.70 (td, J = 6.8, 3.9 Hz, 2H)。LCMS RT=4.50分、m/z=351.1(M+H)+。
LCMS(10分かけて水中の5〜95%アセトニトリル+0.1%ギ酸)保持時間 4.50分、ESI+実測値[M+H]=351.1。
6,7−ジヒドロ−5H−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−4−イル−[rac−(5S,7S)−7−フルオロ−5−フェニル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−b][1,2,4]トリアゾール−2−イル]メタノン
方法17(24.6mg、収率69%)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.48 - 7.33 (m, 4H), 7.31 - 7.23 (m, 2H), 6.64 (s, 1H), 6.24 (ddd, J = 56.5, 7.1, 1.9 Hz, 1H), 5.71 (ddd, J = 8.6, 6.7, 3.1 Hz, 1H), 4.16 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 4.02 (tq, J = 12.9, 7.3, 6.5 Hz, 2H), 3.76 (dddd, J = 25.7, 15.4, 8.5, 7.2 Hz, 1H), 2.80 - 2.63 (m, 1H), 2.14 (p, J = 6.0 Hz, 2H)。LCMS RT=3.97分、m/z=353.1(M+H)+。
LCMS(10分かけて水中の5〜95%アセトニトリル+0.1%ギ酸)保持時間 3.97分、ESI+実測値[M+H]=353.1。
[rac−(5S,7S)−7−フルオロ−5−フェニル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−b][1,2,4]トリアゾール−2−イル]−[7−(トリフルオロメチル)−6,7−ジヒドロ−5H−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−4−イル]メタノン
方法17(16.1mg、収率36%)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.56 (s, 1H), 7.56 - 7.26 (m, 3H), 7.38 - 7.16 (m, 2H), 6.58 (s, 1H), 6.40 - 6.07 (m, 1H), 5.73 (ddt, J = 9.4, 6.1, 2.9 Hz, 1H), 5.35 (q, J= 7.2, 6.3 Hz, 1H), 4.19 (t, J= 15.5 Hz, 1H), 4.13 - 3.86 (m, 1H), 3.76 (dddd, J = 25.9, 15.5, 8.0, 6.9 Hz, 1H), 2.88 - 2.60 (m, 1H), 2.42 (dh, J = 14.9, 4.8 Hz, 2H)。LCMS RT=4.71分、m/z=421.1(M+H)+。
LCMS(10分かけて水中の5〜95%アセトニトリル+0.1%ギ酸)保持時間 4.71分、ESI+実測値[M+H]=421.1。
[rac−(5S,7S)−7−フルオロ−5−フェニル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−b][1,2,4]トリアゾール−2−イル]−[rac−(2S)−2−(トリフルオロメチル)ピロリジン−1−イル]メタノン(2S,5S,7S配置が任意に割り当てられた)
方法17(32.2mg、収率72%)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.41 (dtd, J = 12.2, 6.8, 2.3 Hz, 3H), 7.28 - 7.14 (m, 2H), 6.36 - 6.05 (m, 1H), 5.76 - 5.67 (m, 1H), 5.04 (td, J = 8.4, 4.2 Hz, 1H), 3.89 - 3.64 (m, 3H), 2.69 (ddt, J = 27.3, 18.9, 2.9 Hz, 1H), 2.18 - 2.08 (m, 1H), 2.10 - 1.90 (m, 3H)。LCMS RT=4.94分、m/z=369.1(M+H)+。
LCMS(10分かけて水中の5〜95%アセトニトリル+0.1%ギ酸)保持時間 4.94分、ESI+実測値[M+H]=369.1。
[rac−(5S,7S)−7−フルオロ−5−フェニル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−b][1,2,4]トリアゾール−2−イル]−[rac−(2R)−2−(トリフルオロメチル)ピロリジン−1−イル]メタノン(2R,5S,7S配置が任意に割り当てられた)
方法17(30.2mg、収率67%)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.40 (ddtt, J = 12.4, 9.5, 7.2, 2.1 Hz, 3H), 7.30 - 7.11 (m, 2H), 6.38 - 6.09 (m, 1H), 5.80 - 5.65 (m, 1H), 5.04 (td, J = 8.3, 4.1 Hz, 1H), 3.92 - 3.48 (m, 3H), 2.78 - 2.61 (m, 1H), 2.18 - 2.08 (m, 1H), 2.06 - 1.78 (m, 3H)。LCMS RT=4.94分、m/z=369.1(M+H)+。
LCMS(10分かけて水中の5〜95%アセトニトリル+0.1%ギ酸)保持時間 4.94分、ESI+実測値[M+H]=369.1。
[rac−(5S,7S)−7−フルオロ−5−フェニル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−b][1,2,4]トリアゾール−2−イル]−[2−(トリフルオロメチル)ピロリジン−1−イル]メタノン
方法17(33.9mg、収率52%)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.49 - 7.31 (m, 3H), 7.28 - 7.14 (m, 2H), 6.36 - 6.10 (m, 1H), 5.82 - 5.63 (m, 1H), 5.11 - 4.98 (m, 1H), 3.89 - 3.49 (m, 3H), 2.78 - 2.61 (m, 1H), 2.18 - 2.08 (m, 1H), 2.06 - 1.90 (m, 3H)。LCMS RT=4.94分、m/z=369.1(M+H)+。
LCMS(10分かけて水中の5〜95%アセトニトリル+0.1%ギ酸)保持時間 4.94分、ESI+実測値[M+H]=369.1。
[rac−(5S,7S)−7−フルオロ−5−フェニル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−b][1,2,4]トリアゾール−2−イル]−[rac−(2S,3R)−2−メチル−3−(トリフルオロメチル)ピロリジン−1−イル]メタノン&[rac−(5S,7S)−7−フルオロ−5−フェニル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−b][1,2,4]トリアゾール−2−イル]−[rac−(2S,3S)−2−メチル−3−(トリフルオロメチル)ピロリジン−1−イル]メタノン
[rac−(5S,7S)−7−フルオロ−5−フェニル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−b][1,2,4]トリアゾール−2−イル]−[rac−(2S,3R)−2−メチル−3−(トリフルオロメチル)ピロリジン−1−イル]メタノン(1.9mg,4%)を白色の固体として
[rac−(5S,7S)−7−フルオロ−5−フェニル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−b][1,2,4]トリアゾール−2−イル]−[rac−(2S,3S)−2−メチル−3−(トリフルオロメチル)ピロリジン−1−イル]メタノン(2.6mg、10%)を白色の固体として
LCMS(30分かけて水中の5〜95%アセトニトリル+0.1%ギ酸)保持時間 5.07分、ESI+実測値[M+H]=383.1。
LCMS(30分かけて水中の5〜95%アセトニトリル+0.1%ギ酸)保持時間 5.08分、ESI+実測値[M+H]=383.1。
(5,5−ジフルオロ−2−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−イル)−[rac−(5S,7S)−7−フルオロ−5−フェニル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−b][1,2,4]トリアゾール−2−イル]メタノン
方法17(28.4mg、収率66%)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.47 - 7.32 (m, 3H), 7.27 - 7.19 (m, 2H), 6.21 (dddt, J = 56.6, 7.4, 4.6, 1.7 Hz, 1H), 5.69 (tt, J = 6.9, 2.7 Hz, 1H), 5.07 - 4.57 (m, 1H), 3.77 (s, 1H), 3.83 - 3.63 (m, 1H), 3.54 - 3.39 (m, 1H), 2.97 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 2.78 - 2.60 (m, 1H), 2.25 (s, 1H), 2.20 - 2.01 (m, 1H), 1.90 (d, J = 13.0 Hz, 2H)。LCMS RT=4.52分、m/z=363.1(M+H)+。
LCMS(10分かけて水中の5〜95%アセトニトリル+0.1%ギ酸)保持時間 4.52分、ESI+実測値[M+H]=363.1。
3,4−ジヒドロ−1H−2,7−ナフチリジン−2−イル−[rac−(5S,7S)−7−フルオロ−5−フェニル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−b][1,2,4]トリアゾール−2−イル]メタノン
方法17(17.1mg、収率43%)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.56 - 8.15 (m, 2H), 7.49 - 7.34 (m, 3H), 7.31 - 7.14 (m, 3H), 6.23 (ddd, J = 56.6, 7.1, 1.9 Hz, 1H), 5.75 - 5.65 (m, 1H), 4.84 (d, J = 13.5 Hz, 2H), 3.97 - 3.82 (m, 1H), 3.86 - 3.78 (m, 1H), 3.83 - 3.65 (m, 1H), 2.88 (q, J = 5.8, 4.1 Hz, 2H), 2.80 - 2.60 (m, 1H)。LCMS RT=2.71分、m/z=364.1(M+H)+。
LCMS(10分かけて水中の5〜95%アセトニトリル+0.1%ギ酸)保持時間 2.71分、ESI+実測値[M+H]=364.1。
7,8−ジヒドロ−5H−1,6−ナフチリジン−6−イル−[rac−(5S,7S)−7−フルオロ−5−フェニル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−b][1,2,4]トリアゾール−2−イル]メタノン
方法17(23.4mg、収率59%)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.40 (dd, J = 4.7, 2.0 Hz, 1H), 7.70 (dd, J = 7.8, 1.7 Hz, 1H), 7.51 - 7.33 (m, 3H), 7.30 - 7.17 (m, 3H), 6.23 (dtd, J = 56.5, 6.6, 6.0, 1.9 Hz, 1H), 5.70 (tdd, J = 9.6, 7.0, 3.0 Hz, 1H), 4.84 (d, J = 12.4 Hz, 2H), 4.06 - 3.85 (m, 2H), 3.85 - 3.65 (m, 1H), 2.96 (dt, J = 8.0, 4.2 Hz, 2H), 2.80 - 2.62 (m, 1H)。LCMS RT=2.81分、m/z=364.1(M+H)+。
LCMS(10分かけて水中の5〜95%アセトニトリル+0.1%ギ酸)保持時間 2.81分、ESI+実測値[M+H]=364.1。
rac−(5S,7S)−7−フルオロ−N−メチル−N,5−ジフェニル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−b][1,2,4]トリアゾール−2−カルボキサミド
方法17(29.8mg、収率75%)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.42 - 7.13 (m, 6H), 7.15 (s, 2H), 6.80 (s, 2H), 6.05 (dd, J = 56.7, 6.8 Hz, 1H), 5.54 (s, 1H), 3.81 - 3.50 (m, 1H), 3.38 (s, 3H), 2.64 - 2.47 (m, 1H)。LCMS RT=4.55分、m/z=337.1(M+H)+。
LCMS(10分かけて水中の5〜95%アセトニトリル+0.1%ギ酸)保持時間 4.55分、ESI+実測値[M+H]=337.1。
rac−(5S,7S)−N−(2,2−ジフルオロエチル)−7−フルオロ−N−メチル−5−フェニル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−b][1,2,4]トリアゾール−2−カルボキサミド
方法17(32.0mg、収率80%)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.57 - 7.23 (m, 3H), 7.23 (ddt, J= 8.0, 5.6, 1.6 Hz, 2H), 6.63 - 5.98 (m, 2H), 5.69 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 4.09 (td, J = 15.0, 3.9 Hz, 1H), 3.90 (td, J = 15.4, 4.0 Hz, 1H), 3.83 - 3.58 (m, 1H), 3.22 - 3.00 (m, 3H), 2.80 - 2.58 (m, 1H)。LCMS RT=4.30分、m/z=325.1(M+H)+。
LCMS(10分かけて水中の5〜95%アセトニトリル+0.1%ギ酸)保持時間 4.30分、ESI+実測値[M+H]=325.1。
rac−(5S,7S)−7−フルオロ−N−メチル−5−フェニル−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−b][1,2,4]トリアゾール−2−カルボキサミド
方法17(34.2mg、収率68%)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.47 - 7.32 (m, 3H), 7.29 - 7.16 (m, 2H), 6.22 (dddd, J = 56.6, 7.2, 4.1, 1.9 Hz, 1H), 5.76 - 5.65 (m, 1H), 4.74 (qd, J = 9.3, 6.1 Hz, 1H), 4.37 (q, J = 9.6 Hz, 1H), 3.74 (dddd, J = 25.8, 15.5, 8.5, 7.2 Hz, 1H), 3.15 (d, J = 46.5 Hz, 3H), 2.78 - 2.61 (m, 1H)。LCMS RT=4.62分、m/z=343.1(M+H)+。
LCMS(10分かけて水中の5〜95%アセトニトリル+0.1%ギ酸)保持時間 4.62分、ESI+実測値[M+H]=343.1。
(3−ベンジルピロリジン−1−イル)−[rac−(5S,7S)−7−フルオロ−5−フェニル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−b][1,2,4]トリアゾール−2−イル]メタノン
方法17(21.1mg、収率42%)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.53 - 7.06 (m, 10H), 6.19 (ddt, J= 56.6, 7.2, 2.1 Hz, 1H), 5.68 (ddd, J= 8.7, 5.1, 1.9 Hz, 1H), 3.95 - 3.49 (m, 2H), 3.46 - 3.33 (m, 1H), 3.14 (dd, J = 12.2, 8.2 Hz, 1H), 2.77 - 2.59 (m, 4H), 2.46 (m, 1H), 1.91 (dq, J= 10.9, 6.3 Hz, 1H), 1.77 - 1.44 (m, 1H)。LCMS RT=5.38分、m/z=391.1(M+H)+。
LCMS(10分かけて水中の5〜95%アセトニトリル+0.1%ギ酸)保持時間 5.38分、ESI+実測値[M+H]=391.1。
[rac−(5S,7S)−7−フルオロ−5−フェニル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−b][1,2,4]トリアゾール−2−イル]−(1,3,4,5−テトラヒドロ−2−ベンゾアゼピン−2−イル)メタノン
方法17(38.0mg、収率76%)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.57 - 6.76 (m, 9H), 6.45 - 6.01 (m, 2H), 5.65 (dddd, J = 15.2, 8.3, 6.9, 2.9 Hz, 1H), 4.96 - 4.52 (m, 2H), 4.19 - 3.56 (m, 1H), 3.09 - 2.87 (m, 2H), 2.84 - 2.56 (m, 1H), 1.74 (d, J = 28.7 Hz, 2H)。LCMS RT=5.15分、m/z=377.1(M+H)+。
LCMS(10分かけて水中の5〜95%アセトニトリル+0.1%ギ酸)保持時間 5.15分、ESI+実測値[M+H]=377.1。
(8−フルオロ−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−イル)−[rac−(5S,7S)−7−フルオロ−5−フェニル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−b][1,2,4]トリアゾール−2−イル]メタノン
方法17(34.2mg、収率68%)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.48 - 7.32 (m, 3H), 7.25 (tt, J = 7.9, 1.5 Hz, 3H), 7.05 (tt, J = 13.0, 8.9 Hz, 2H), 6.23 (ddd, J = 56.6, 7.2, 1.9 Hz, 1H), 5.75 - 5.66 (m, 1H), 4.82 (d, J = 33.7 Hz, 2H), 3.93 - 3.80 (m, 2H), 3.83 - 3.65 (m, 1H), 2.90 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 2.79 - 2.58 (m, 1H)。LCMS RT=5.15分、m/z=381.1(M+H)+。
LCMS(10分かけて水中の5〜95%アセトニトリル+0.1%ギ酸)保持時間 5.15分、ESI+実測値[M+H]=381.1。
(8−フルオロ−1−メチル−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−イル)−[rac−(5S,7S)−7−フルオロ−5−フェニル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−b][1,2,4]トリアゾール−2−イル]メタノン
方法17(36.9mg、収率74%)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.56 - 7.24 (m, 3H), 7.39 - 7.10 (m, 3H), 7.19 - 6.90 (m, 2H), 6.44 - 6.04 (m, 1H), 5.84 - 5.25 (m, 2H), 4.63 - 3.96 (m, 1H), 3.56 (m, 2H), 3.02 - 2.55 (m, 3H), 1.62 - 1.36 (m, 3H)。LCMS RT=5.41分、m/z=395.1(M+H)+。
LCMS(10分かけて水中の5〜95%アセトニトリル+0.1%ギ酸)保持時間 5.41分、ESI+実測値[M+H]=395.1。
(1−メチル−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−イル)−[rac−(5S,7S)−7−フルオロ−5−フェニル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−b][1,2,4]トリアゾール−2−イル]メタノン
方法17(30.8mg、収率81%)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.48 - 7.32 (m, 3H), 7.32 - 6.98 (m, 6H), 6.23 (dddd, J = 56.6, 7.1, 4.3, 1.9 Hz, 1H), 5.75 - 5.64 (m, 1H), 5.56 (m, 1H), 4.04( m, 1H), 3.75 (m, 2H), 3.01 - 2.62 (m, 3H), 1.50 (dd, J = 24.3, 6.8 Hz, 3H)。LCMS RT=5.28分、m/z=377.1(M+H)+。
LCMS(10分かけて水中の5〜95%アセトニトリル+0.1%ギ酸)保持時間 5.28分、ESI+実測値[M+H]=377.1。
(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)−[rac−(5S,7S)−7−フルオロ−5−フェニル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−b][1,2,4]トリアゾール−2−イル]メタノン
方法17(28.9mg、収率85%)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.48 - 7.33 (m, 3H), 7.25 (ddd, J = 7.9, 3.7, 1.5 Hz, 2H), 6.23 (ddd, J = 56.5, 7.2, 1.9 Hz, 1H), 5.76 - 5.66 (m, 1H), 4.23 (t, J = 12.9 Hz, 1H), 4.01 (td, J = 7.4, 1.8 Hz, 1H), 3.91 (t, J = 13.2 Hz, 1H), 3.84 - 3.64 (m, 2H), 3.43 - 3.19 (m, 1H), 2.70 (ddt, J = 26.8, 15.3, 2.3 Hz, 1H), 2.51 - 2.38 (m, 1H)。LCMS RT=4.42分、m/z=337.1(M+H)+。
LCMS(10分かけて水中の5〜95%アセトニトリル+0.1%ギ酸)保持時間 4.42分、ESI+実測値[M+H]=377.1。
3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−イル−[rac−(5S,7S)−7−フルオロ−5−フェニル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−b][1,2,4]トリアゾール−2−イル]メタノン
方法17(30.3mg、収率84%)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.48 - 7.33 (m, 3H), 7.29 - 7.11 (m, 6H), 6.23 (ddd, J = 56.6, 7.2, 1.9 Hz, 1H), 5.69 (tdd, J = 7.7, 5.8, 3.0 Hz, 1H), 4.78 (s, 2H), 3.93 - 3.65 (m, 3H), 3.44 (s, 0H), 2.87 (q, J = 6.4 Hz, 2H), 2.79 - 2.62 (m, 1H)。LCMS RT=5.03分、m/z=363.1(M+H)+。
LCMS(10分かけて水中の5〜95%アセトニトリル+0.1%ギ酸)保持時間 5.03分、ESI+実測値[M+H]=363.1。
方法B
(6,6−ジフルオロ−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−イル)−[rac−(5R,7R)−7−フルオロ−5−フェニル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−b][1,2,4]トリアゾール−2−イル]メタノン
(23.5mg、収率68%)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.48 - 7.35 (m, 3H), 7.23 (dt, J = 8.0, 1.6 Hz, 2H), 6.27 (dd, J = 7.2, 1.9 Hz, 1H), 6.13 (dd, J = 7.1, 1.9 Hz, 1H), 5.69 (ddd, J = 10.4, 5.5, 2.6 Hz, 1H), 4.15 (dd, J = 12.1, 6.4 Hz, 1H), 4.08 - 3.97 (m, 2H), 3.83 - 3.64 (m, 2H), 2.72 - 2.54 (m, 2H)。LCMS RT=4.39分、m/z=349.1[M+H]+。
3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−イル−[rac−(5R,7R)−7−フルオロ−5−フェニル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−b][1,2,4]トリアゾール−2−イル]メタノン
(15.8mg、収率51%)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.41 - 7.24 (m, 3H), 7.20 - 7.08 (m, 2H), 6.19 (dd, J = 7.2, 1.8 Hz, 1H), 6.05 (dd, J = 7.2, 1.8 Hz, 1H), 5.60 (ddt, J = 8.4, 4.6, 2.4 Hz, 1H), 3.85 - 3.69 (m, 2H), 3.72 - 3.54 (m, 2H), 3.36 (dd, J = 12.1, 4.2 Hz, 1H), 1.58 - 1.45 (m, 2H), 0.69 - 0.54 (m, 1H), -0.01 (q, J = 4.3 Hz, 1H)。LCMS RT=4.26分、m/z=313.1[M+H]+。
(3,3−ジフルオロアゼチジン−1−イル)−(6−フェニル−5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[1,2−b]ピラゾール2−イル)メタノン
6−フェニル−5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[1,2−b]ピラゾール−2−カルボン酸(30mg、0.13mmol)、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(18mg、0.13mmol)、1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩(38mg、0.20mmol)及び3,3−ジフルオロアゼチジン塩酸塩(34mg、0.26mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(3mL)中混合物を25℃で5時間撹拌した。この混合物をろ過し、ろ過物を減圧下で濃縮した。残留物をRP−HPLC(30〜60%アセトニトリル/水中の0.05%水酸化アンモニウム)により精製して、(3,3−ジフルオロアゼチジン−1−イル)−(6−フェニル−5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[1,2−b]ピラゾール−2−イル)メタノン(12.7mg、31%)を白色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.42 - 7.27 (m, 3H), 7.08 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.59 (s, 1H), 5.54 - 5.48 (m, 1H), 4.81 - 4.62 (m, 2H), 4.44 (t, J = 12.0 Hz, 2H), 3.19 - 2.94 (m, 3H), 2.55 - 2.46 (m, 1H)。LCMS RT=0.862分、m/z=304.0[M+H]+。
LCMS(1.5分かけて水中の5〜95%アセトニトリル+0.03%トリフルオロ酢酸)保持時間 0.862分、ESI+実測値[M+H]=304.0。
工程1:1−(1,1−ジフルオロアリル)−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−6−カルボン酸メチル
トルエン(3mL)中の1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−6−カルボン酸メチル(100mg、0.56mmol)の撹拌溶液に、トリエチルアミン(114mg、1.13mmol)及び3−ブロモ−3,3−ジフルオロプロペン(133mg、0.85mmol)を加えた。この反応物を60℃で19時間撹拌した。室温まで冷却した後、この混合物を水(10mL)で希釈し、酢酸エチル(3×10mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(10mL)で洗浄し、乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物を分取用TLC(石油エーテル中の20% 酢酸エチル、Rf=0.5)により精製して、1−(1,1−ジフルオロアリル)ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−6−カルボン酸メチル(40mg、28%)を淡黄色の固体として得た。
LCMS(3.0分かけて水中の0〜60%アセトニトリル+0.05%水酸化アンモニウム)保持時間 1.186分、ESI+実測値[M+H]=254.1。
工程2:1−(1,1−ジフルオロプロピル)−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−6−カルボン酸メチル
1−(1,1−ジフルオロアリル)ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−6−カルボン酸メチル(100mg、0.39mmol)及びパラジウム(10%、炭素担持、60mg)のメタノール(3mL)中混合物を、25℃で3時間水素化(15psi)し、ろ過した。ろ液を減圧下で濃縮して、粗製の1−(1,1−ジフルオロプロピル)ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−6−カルボン酸メチル(60mg、60%)を白色の固体として得た。
LCMS(1.5分かけて水中の5〜95%アセトニトリル+0.03%トリフルオロ酢酸)保持時間 1.237分、ESI+実測値[M+H]=256.2。
工程3:1−(1,1−ジフルオロプロピル)−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−6−カルボン酸
1−(1,1−ジフルオロプロピル)ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−6−カルボン酸メチル(60mg、0.24mmol)及び水酸化リチウム水和物(15mg、0.35mmol)のテトラヒドロフラン(2mL)及び水(0.60mL)中混合物を0℃で3時間撹拌し、減圧下で濃縮した。残留物を水(15mL)で希釈し、塩酸水溶液(1N)の添加により、pH=4に調整した。得られた混合物を酢酸エチル(2×15mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(10mL)で洗浄し、乾燥し、減圧下で濃縮して、1−(1,1−ジフルオロプロピル)ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−6−カルボン酸(2つのバッチを合わせて70mg、60%)を淡黄色の固体として得、これを次の工程に直接使用するものとした。
LCMS(2分かけて水中の0〜60%アセトニトリル+0.03%トリフルオロ酢酸)保持時間 0.910分、ESI+実測値[M+H]=241.8。
工程4:(3,3−ジフルオロアゼチジン−1−イル)−[1−(1,1−ジフルオロプロピル)ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−6−イル]メタノン
1−(1,1−ジフルオロプロピル)ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−6−カルボン酸(35mg、0.15mmol)及び3,3−ジフルオロアゼチジン塩酸塩(23mg、0.17mmol)、並びに1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(24mg、0.17mmol)及び1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩(34mg、0.17mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(1.5mL)中混合物を25℃で3時間撹拌し、減圧下で濃縮した。(2つのバッチからの)残留物をRP−HPLC(アセトニトリル 35〜65%アセトニトリル/水中の0.05%水酸化アンモニウム)により精製して、(3,3−ジフルオロアゼチジン−1−イル)−[1−(1,1−ジフルオロプロピル)ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−6−イル]メタノン(9.5mg、21%)を淡黄色の固体として得た。1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 9.20 (s, 1H), 8.49 (s, 2H), 5.14 (t, J = 12.0 Hz, 2H), 4.57 (t, J = 12.0 Hz, 2H), 2.85 - 2.78 (m, 2H), 1.18 (t, J = 7.6 Hz, 3H)。LCMS RT=1.137分、m/z=317.1[M+H]+。
LCMS(1.5分かけて水中の10〜80%アセトニトリル+0.03%トリフルオロ酢酸)保持時間 1.137分、ESI+実測値[M+H]=317.1。
アゼチジン−1−イル−[rac−(5R,7R)−7−フルオロ−5−フェニル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−b][1,2,4]トリアゾール−2−イル]メタノン
cis−7−フルオロ−5−フェニル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−b][1,2,4]トリアゾール−2−カルボン酸(20mg、0.08mmol)、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(12mg、0.08mmol)、1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩(23mg、0.12mmol)及びアゼチジン塩酸塩(11mg、0.12mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(2mL)中混合物を25℃下で16時間撹拌し、減圧下で濃縮した。残留物をRP−HPLC(25〜55%アセトニトリル/水中の0.05%水酸化アンモニウム水溶液)により精製して、アゼチジン−1−イル−[(5R,7R)−7−フルオロ−5−フェニル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−b][1,2,4]トリアゾール−2−イル]メタノン(6.3mg、27%)を白色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.42 - 7.34 (m, 3H), 7.35 - 7.23 (m, 2H), 6.16 - 6.14 (m, 0.5H), 6.02 - 6.00 (m, 0.5H), 5.64 - 5.58 (m, 1H), 4.63 - 4.56 (m, 2H), 4.21 - 4.17 (m,2H) 3.77 - 3.68 (m, 1H), 2.85 - 2.73 (m, 1H), 2.41 - 2.32(m, 2H)。LCMS RT=0.957分、m/z=287.2[M+H]+。
LCMS(2分かけて水中の10〜80%アセトニトリル+0.03%トリフルオロ酢酸)保持時間 0.957分、ESI+実測値[M+H]=287.2。
rac−(5R,7R)−7−フルオロ−N,N−ジメチル−5−フェニル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−b][1,2,4]トリアゾール−2−カルボキサミド
cis−7−フルオロ−5−フェニル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−b][1,2,4]トリアゾール−2−カルボン酸(20mg、0.08mmol)、N,N−ジメチルアミン(2.0mL、2mmol、テトラヒドロフラン中の1M)、1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩(23mg、0.12mmol)及び1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(11mg、0.08mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(2.0mL)中混合物を25℃下で16時間撹拌し、減圧下で濃縮した。残留物をRP−HPLC(23〜53%アセトニトリル/水中の0.05%水酸化アンモニウム)により精製して、(5R,7R)−7−フルオロ−N,N−ジメチル−5−フェニル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−b][1,2,4]トリアゾール−2−カルボキサミド(11.92mg、54%)を白色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.39 - 7.34 (m, 3H), 7.24 - 7.22 (m, 2H), 6.42 - 6.12 (m, 0.5H), 6.05 - 5.98 (m, 0.5H), 5.59 - 5.58 (m, 1H), 3.75 - 3.68 (m, 1H), 3.70 (s, 3H), 3.18 (s, 3H), 2.82 - 2.75 (m, 1H)。LCMS RT=0.925分、m/z=275.3[M+H]+。
LCMS(2分かけて水中の10〜80%アセトニトリル+0.03%トリフルオロ酢酸)保持時間 0.925分、ESI+実測値[M+H]=275.3。
本発明の化合物を、以下に記載されているように、RIP1K活性を阻害するそれらの能力について試験した。
[式中、[E]T及び[I]Tは、活性酵素及び試験物質それぞれの総濃度である]
Claims (22)
- 式I:
[式中、
R1及びR2は:
(a)それぞれ独立して、非置換C1〜C6アルキル、非置換C3〜C6シクロアルキル、C1〜C6ハロアルキル、メトキシ、エトキシ、CH2OCH3、CH2CH2OCH3、CH2OCH2CH3、CH2CH2OCH2CH3、CH2OCH2CH2CH3、CH2CH2CH2OCH3、CH2OCH(CH3)2、CH2OC(CH3)3、CH(CH3)OCH3、CH2CH(CH3)OCH3、CH(CH3)OCH2CH3、CH2OCH2OCH3、CH2CH2OCH2CH2OCH3、CH2OCH2OCH2OCH3、OCF3、OCHF2、CH2OCF3、非置換C1〜C6アルキル−N(RN)2、非置換フェニル、5〜6員の非置換ヘテロアリール及び4〜5員の非置換ヘテロシクリルからなる群より選択されるか;又は
(c)隣接するアミドNと共に、1つ又は2つのR3により場合により置換されている二環式ヘテロアリール部分を形成し、ここで、二環式複素環部分は、N、O及びSからなる群より選択される0〜3個の更なるヘテロ原子を含有し、ここで、更なるヘテロ原子のうちの1つのみが、O又はSであり;
各R3は、独立して、F、Cl、非置換C1〜C6アルキル、非置換C3〜C6シクロアルキル、C1〜C6ハロアルキル、メトキシ、エトキシ、CH2OCH3、CH2CH2OCH3、CH2OCH2CH3、CH2CH2OCH2CH3、CH2OCH2CH2CH3、CH2CH2CH2OCH3、CH2OCH(CH3)2、CH2OC(CH3)3、CH(CH3)OCH3、CH2CH(CH3)OCH3、CH(CH3)OCH2CH3、CH2OCH2OCH3、CH2CH2OCH2CH2OCH3、CH2OCH2OCH2OCH3、OCF3、OCHF2、CH2OCF3、C1〜C6ヒドロキシアルキル及び非置換フェノキシからなる群より選択され;
各RNは、独立して、H、非置換C1〜C6アルキル、非置換C3〜C6シクロアルキル、メトキシ、エトキシ、CH2OCH3、CH2CH2OCH3、CH2OCH2CH3、CH2CH2OCH2CH3、CH2OCH2CH2CH3、CH2CH2CH2OCH3、CH2OCH(CH3)2、CH2OC(CH3)3、CH(CH3)OCH3、CH2CH(CH3)OCH3、CH(CH3)OCH2CH3、CH2OCH2OCH3、CH2CH2OCH2CH2OCH3、CH2OCH2OCH2OCH3及びC1〜C6ハロアルキルからなる群より選択されるか;又は、2つのRNは、隣接するNと共に、非置換の4〜6員環を形成し;
ここで
は、
(式中、
X1、X4、X5はそれぞれ、NR7及びCR8からなる群より選択され;
X2及びX3はそれぞれ、N又はCからなる群より選択され;
Y1及びY2はそれぞれ、O、S、SO、SO2及びCR6aR6bからなる群より選択され;
R4は、フェニル及び5〜6員の非置換ヘテロアリールからなる群より選択され;ここで、非置換ヘテロアリールは、O、S及びNから選択される1つ又は2つのヘテロ原子を有し、フェニルは、ハロゲン、非置換C1〜C4アルキル、C1〜C4ハロアルキル、メトキシ、エトキシ、CH2OCH3、CH2CH2OCH3、CH2OCH2CH3、CH2CH2OCH2CH3、CH2OCH2CH2CH3、CH2CH2CH2OCH3、CH2OCH(CH3)2、CH(CH3)OCH3、CH2CH(CH3)OCH3、CH(CH3)OCH2CH3、CH2OCH2OCH3、CH2OCH2OCH2OCH3、OCF3、OCHF2、CH2OCF3及びシアノからなる群より選択される1〜3個の置換基により置換されていてもよく;
各R5a及びR5bは、独立して、H、F、Cl、非置換C1〜C6アルキル、非置換C3〜C4シクロアルキル、C1〜C6ハロアルキル、メトキシ、エトキシ、CH2OCH3、CH2CH2OCH3、CH2OCH2CH3、CH2CH2OCH2CH3、CH2OCH2CH2CH3、CH2CH2CH2OCH3、CH2OCH(CH3)2、CH2OC(CH3)3、CH(CH3)OCH3、CH2CH(CH3)OCH3、CH(CH3)OCH2CH3、CH2OCH2OCH3、CH2CH2OCH2CH2OCH3、CH2OCH2OCH2OCH3、OCF3、OCHF2及びCH2OCF3からなる群より選択され;ここで、R5a及びR5bは、それらが結合している炭素と共に、1つ若しくは2つのFにより場合により置換されている3若しくは4員のシクロアルキル、又は非置換オキセタニルを形成してもよく;
各R6a及びR6bは、独立して、H、F、Cl及び非置換C1〜C4アルキルからなる群より選択され;
各R7は、独立して、H及び非置換C1〜C4アルキルからなる群より選択され;
各R8は、独立して、H、ハロ、シアノ、非置換C1〜C4アルキル、C1〜C4ハロアルキル、メトキシ、エトキシ、CH2OCH3、CH2CH2OCH3、CH2OCH2CH3、CH2CH2OCH2CH3、CH2OCH2CH2CH3、CH2CH2CH2OCH3、CH2OCH(CH3)2、CH(CH3)OCH3、CH2CH(CH3)OCH3、CH(CH3)OCH2CH3、CH2OCH2OCH3、CH2OCH2OCH2OCH3、OCF3、OCHF2及びCH2OCF3からなる群より選択され;
ただし、X2及びX3のうちの一方のみが、Nであり、X1〜X4又はX1〜X5を含む環が、1、2又は3個の窒素原子を有し;
更に、Y1又はY2のうちの一方が、CR6aR6bである)
からなる群より選択される]
で示される化合物、又はその薬学的に許容し得る塩。 - 式I:
[式中、
R1及びR2は:
(a)それぞれ独立して、非置換C1〜C6アルキル、非置換C3〜C6シクロアルキル、C1〜C6ハロアルキル、メトキシ、エトキシ、CH2OCH3、CH2CH2OCH3、CH2OCH2CH3、CH2CH2OCH2CH3、CH2OCH2CH2CH3、CH2CH2CH2OCH3、CH2OCH(CH3)2、CH2OC(CH3)3、CH(CH3)OCH3、CH2CH(CH3)OCH3、CH(CH3)OCH2CH3、CH2OCH2OCH3、CH2CH2OCH2CH2OCH3、CH2OCH2OCH2OCH3、OCF3、OCHF2、CH2OCF3、非置換C1〜C6アルキル−N(RN)2、非置換フェニル、5〜6員の非置換ヘテロアリール及び4〜5員の非置換ヘテロシクリルからなる群より選択されるか;又は
(c)隣接するアミドNと共に、1つ又は2つのR3により場合により置換されている二環式ヘテロアリール部分を形成し、ここで、二環式複素環部分は、N、O及びSからなる群より選択される0〜3個の更なるヘテロ原子を含有し、ここで、更なるヘテロ原子のうちの1つのみが、O又はSであり;
各R3は、独立して、F、Cl、非置換C1〜C6アルキル、非置換C3〜C6シクロアルキル、C1〜C6ハロアルキル、メトキシ、エトキシ、CH2OCH3、CH2CH2OCH3、CH2OCH2CH3、CH2CH2OCH2CH3、CH2OCH2CH2CH3、CH2CH2CH2OCH3、CH2OCH(CH3)2、CH2OC(CH3)3、CH(CH3)OCH3、CH2CH(CH3)OCH3、CH(CH3)OCH2CH3、CH2OCH2OCH3、CH2CH2OCH2CH2OCH3、CH2OCH2OCH2OCH3、OCF3、OCHF2、CH2OCF3、C1〜C6ヒドロキシアルキル及び非置換フェノキシからなる群より選択され;
各RNは、独立して、H、非置換C1〜C6アルキル、非置換C3〜C6シクロアルキル、メトキシ、エトキシ、CH2OCH3、CH2CH2OCH3、CH2OCH2CH3、CH2CH2OCH2CH3、CH2OCH2CH2CH3、CH2CH2CH2OCH3、CH2OCH(CH3)2、CH2OC(CH3)3、CH(CH3)OCH3、CH2CH(CH3)OCH3、CH(CH3)OCH2CH3、CH2OCH2OCH3、CH2CH2OCH2CH2OCH3、CH2OCH2OCH2OCH3及びC1〜C6ハロアルキルからなる群より選択されるか;又は、2つのRNは、隣接するNと共に、非置換の4〜6員環を形成し;
ここで
は、
(式中、
X1、X4、X5はそれぞれ、NR7及びCR8からなる群より選択され;
X2及びX3はそれぞれ、N又はCからなる群より選択され;
R4は、フェニル及び5〜6員の非置換ヘテロアリールからなる群より選択され;ここで、非置換ヘテロアリールは、O、S及びNから選択される1つ又は2つのヘテロ原子を有し、フェニルは、ハロゲン、非置換C1〜C4アルキル、C1〜C4ハロアルキル、メトキシ、エトキシ、CH2OCH3、CH2CH2OCH3、CH2OCH2CH3、CH2CH2OCH2CH3、CH2OCH2CH2CH3、CH2CH2CH2OCH3、CH2OCH(CH3)2、CH(CH3)OCH3、CH2CH(CH3)OCH3、CH(CH3)OCH2CH3、CH2OCH2OCH3、CH2OCH2OCH2OCH3、OCF3、OCHF2、CH2OCF3及びシアノからなる群より選択される1つ又は2つの置換基により置換されていてもよく;
各R5a及びR5bは、独立して、H、F、Cl、非置換C1〜C6アルキル、非置換C3〜C4シクロアルキル、C1〜C6ハロアルキル、メトキシ、エトキシ、CH2OCH3、CH2CH2OCH3、CH2OCH2CH3、CH2CH2OCH2CH3、CH2OCH2CH2CH3、CH2CH2CH2OCH3、CH2OCH(CH3)2、CH2OC(CH3)3、CH(CH3)OCH3、CH2CH(CH3)OCH3、CH(CH3)OCH2CH3、CH2OCH2OCH3、CH2CH2OCH2CH2OCH3、CH2OCH2OCH2OCH3、OCF3、OCHF2及びCH2OCF3からなる群より選択され;ここで、R5a及びR5bは、それらが結合している炭素と共に、1つ又は2つのFにより場合により置換されている3若しくは4員のシクロアルキル又は非置換オキセタニルを形成してもよく;
各R7は、独立して、H及び非置換C1〜C4アルキルからなる群より選択され;
各R8は、独立して、H、ハロ、シアノ、非置換C1〜C4アルキル、C1〜C4ハロアルキル、メトキシ、エトキシ、CH2OCH3、CH2CH2OCH3、CH2OCH2CH3、CH2CH2OCH2CH3、CH2OCH2CH2CH3、CH2CH2CH2OCH3、CH2OCH(CH3)2、CH(CH3)OCH3、CH2CH(CH3)OCH3、CH(CH3)OCH2CH3、CH2OCH2OCH3、CH2OCH2OCH2OCH3、OCF3、OCHF2及びCH2OCF3からなる群より選択され;
ただし、X2及びX3のうちの一方のみが、Nであり、X1〜X4又はX1〜X5を含む環が、1、2又は3個の窒素原子を有する)
からなる群より選択される]
で示される化合物、又はその薬学的に許容し得る塩。 - 式I:
[式中、
R1及びR2は:
(a)それぞれ独立して、非置換C1〜C6アルキル、非置換C3〜C6シクロアルキル、C1〜C6ハロアルキル、メトキシ、エトキシ、CH2OCH3、CH2CH2OCH3、CH2OCH2CH3、CH2CH2OCH2CH3、CH2OCH2CH2CH3、CH2CH2CH2OCH3、CH2OCH(CH3)2、CH2OC(CH3)3、CH(CH3)OCH3、CH2CH(CH3)OCH3、CH(CH3)OCH2CH3、CH2OCH2OCH3、CH2CH2OCH2CH2OCH3、CH2OCH2OCH2OCH3、OCF3、OCHF2、CH2OCF3、非置換C1〜C6アルキル−N(RN)2、非置換フェニル、5〜6員の非置換ヘテロアリール及び4〜5員の非置換ヘテロシクリルからなる群より選択されるか;又は
(c)隣接するアミドNと共に、1つ又は2つのR3により場合により置換されている二環式ヘテロアリール部分を形成し、ここで、二環式複素環部分は、N、O及びSからなる群より選択される0〜3個の更なるヘテロ原子を含有し、ここで、更なるヘテロ原子のうちの1つのみが、O又はSであり;
各R3は、独立して、F、Cl、非置換C1〜C6アルキル、非置換C3〜C6シクロアルキル、C1〜C6ハロアルキル、メトキシ、エトキシ、CH2OCH3、CH2CH2OCH3、CH2OCH2CH3、CH2CH2OCH2CH3、CH2OCH2CH2CH3、CH2CH2CH2OCH3、CH2OCH(CH3)2、CH2OC(CH3)3、CH(CH3)OCH3、CH2CH(CH3)OCH3、CH(CH3)OCH2CH3、CH2OCH2OCH3、CH2CH2OCH2CH2OCH3、CH2OCH2OCH2OCH3、OCF3、OCHF2、CH2OCF3、C1〜C6ヒドロキシアルキル及び非置換フェノキシからなる群より選択され;
各RNは、独立して、H、非置換C1〜C6アルキル、非置換C3〜C6シクロアルキル、メトキシ、エトキシ、CH2OCH3、CH2CH2OCH3、CH2OCH2CH3、CH2CH2OCH2CH3、CH2OCH2CH2CH3、CH2CH2CH2OCH3、CH2OCH(CH3)2、CH2OC(CH3)3、CH(CH3)OCH3、CH2CH(CH3)OCH3、CH(CH3)OCH2CH3、CH2OCH2OCH3、CH2CH2OCH2CH2OCH3、CH2OCH2OCH2OCH3及びC1〜C6ハロアルキルからなる群より選択されるか;又は、2つのRNは、隣接するNと共に、非置換の4〜6員環を形成し;
ここで
は、
からなる群より選択される]
で示される化合物、又はその薬学的に許容し得る塩。 - 式I:
[式中、
R1及びR2は:
(a)それぞれ独立して、非置換C1〜C6アルキル、非置換C3〜C6シクロアルキル、C1〜C6ハロアルキル、メトキシ、エトキシ、CH2OCH3、CH2CH2OCH3、CH2OCH2CH3、CH2CH2OCH2CH3、CH2OCH2CH2CH3、CH2CH2CH2OCH3、CH2OCH(CH3)2、CH2OC(CH3)3、CH(CH3)OCH3、CH2CH(CH3)OCH3、CH(CH3)OCH2CH3、CH2OCH2OCH3、CH2CH2OCH2CH2OCH3、CH2OCH2OCH2OCH3、OCF3、OCHF2、CH2OCF3、非置換C1〜C6アルキル−N(RN)2、非置換フェニル、5〜6員の非置換ヘテロアリール及び4〜5員の非置換ヘテロシクリルからなる群より選択されるか;又は
(c)隣接するアミドNと共に、1つ又は2つのR3により場合により置換されている二環式ヘテロアリール部分を形成し、ここで、二環式複素環部分は、N、O及びSからなる群より選択される0〜3個の更なるヘテロ原子を含有し、ここで、更なるヘテロ原子のうちの1つのみが、O又はSであり;
各R3は、独立して、F、Cl、非置換C1〜C6アルキル、非置換C3〜C6シクロアルキル、C1〜C6ハロアルキル、メトキシ、エトキシ、CH2OCH3、CH2CH2OCH3、CH2OCH2CH3、CH2CH2OCH2CH3、CH2OCH2CH2CH3、CH2CH2CH2OCH3、CH2OCH(CH3)2、CH2OC(CH3)3、CH(CH3)OCH3、CH2CH(CH3)OCH3、CH(CH3)OCH2CH3、CH2OCH2OCH3、CH2CH2OCH2CH2OCH3、CH2OCH2OCH2OCH3、OCF3、OCHF2、CH2OCF3、C1〜C6ヒドロキシアルキル及び非置換フェノキシからなる群より選択され;
各RNは、独立して、H、非置換C1〜C6アルキル、非置換C3〜C6シクロアルキル、メトキシ、エトキシ、CH2OCH3、CH2CH2OCH3、CH2OCH2CH3、CH2CH2OCH2CH3、CH2OCH2CH2CH3、CH2CH2CH2OCH3、CH2OCH(CH3)2、CH2OC(CH3)3、CH(CH3)OCH3、CH2CH(CH3)OCH3、CH(CH3)OCH2CH3、CH2OCH2OCH3、CH2CH2OCH2CH2OCH3、CH2OCH2OCH2OCH3及びC1〜C6ハロアルキルからなる群より選択されるか;又は、2つのRNは、隣接するNと共に、非置換の4〜6員環を形成し;
ここで
は、
からなる群より選択される]
で示される化合物、又はその薬学的に許容し得る塩。 - R1が、非置換C1〜C3アルキル、非置換C3〜C5シクロアルキル及びC1〜C3ハロアルキルからなる群より選択され;R2が、非置換C1〜C3アルキル、非置換C3〜C5シクロアルキル、メトキシ、エトキシ、CH2OCH3、CH2CH2OCH3、CH2OCH2CH3、CH2CH2OCH2CH3、CH2OCH2CH2CH3、CH2CH2CH2OCH3、CH2OCH(CH3)2、CH(CH3)OCH3、CH2CH(CH3)OCH3、CH(CH3)OCH2CH3、CH2OCH2OCH3、CH2OCH2OCH2OCH3、非置換フェニル及び4〜5員の非置換ヘテロシクリルからなる群より選択される、請求項1〜4のいずれか一項記載の化合物、又はその薬学的に許容し得る塩。
- R1が、メチル、シクロプロピル、−CH2CF2H及び−CH2CF3からなる群より選択され;R2が、メチル、シクロプロピル、−CH2CH2OCH3、非置換フェニル及び非置換オキセタン−3−イルからなる群より選択される、請求項7記載の化合物、又はその薬学的に許容し得る塩。
- 式(Ia):
[式中、mは、0、1又は2であり;
nは、1、2又は3であり;
各R3は、独立して、F、Cl、非置換C1〜C6アルキル、非置換C3〜C6シクロアルキル、C1〜C6ハロアルキル、メトキシ、エトキシ、CH2OCH3、CH2CH2OCH3、CH2OCH2CH3、CH2CH2OCH2CH3、CH2OCH2CH2CH3、CH2CH2CH2OCH3、CH2OCH(CH3)2、CH2OC(CH3)3、CH(CH3)OCH3、CH2CH(CH3)OCH3、CH(CH3)OCH2CH3、CH2OCH2OCH3、CH2CH2OCH2CH2OCH3、CH2OCH2OCH2OCH3、OCF3、OCHF2、CH2OCF3、C1〜C6ヒドロキシアルキル及び非置換フェノキシからなる群より選択されるか;又は、アミドNが6員環を形成している場合、2つのR3は共に、1つの炭素架橋又は非置換C3〜C5スピロシクロアルキルを形成してもよく;
ここで
は、
(式中、
X1、X4、X5はそれぞれ、NR7及びCR8からなる群より選択され;
X2及びX3はそれぞれ、N又はCからなる群より選択され;
Y1及びY2はそれぞれ、O、S、SO、SO2及びCR6aR6bからなる群より選択され;
R4は、フェニル及び5〜6員の非置換ヘテロアリールからなる群より選択され;ここで、非置換ヘテロアリールは、O、S及びNから選択される1つ又は2つのヘテロ原子を有し、フェニルは、ハロゲン、非置換C1〜C4アルキル、C1〜C4ハロアルキル、メトキシ、エトキシ、CH2OCH3、CH2CH2OCH3、CH2OCH2CH3、CH2CH2OCH2CH3、CH2OCH2CH2CH3、CH2CH2CH2OCH3、CH2OCH(CH3)2、CH(CH3)OCH3、CH2CH(CH3)OCH3、CH(CH3)OCH2CH3、CH2OCH2OCH3、CH2OCH2OCH2OCH3、OCF3、OCHF2、CH2OCF3及びシアノからなる群より選択される1〜3個の置換基により置換されていてもよく;
各R5a及びR5bは、独立して、H、F、Cl、非置換C1〜C6アルキル、非置換C3〜C4シクロアルキル、C1〜C6ハロアルキル、メトキシ、エトキシ、CH2OCH3、CH2CH2OCH3、CH2OCH2CH3、CH2CH2OCH2CH3、CH2OCH2CH2CH3、CH2CH2CH2OCH3、CH2OCH(CH3)2、CH2OC(CH3)3、CH(CH3)OCH3、CH2CH(CH3)OCH3、CH(CH3)OCH2CH3、CH2OCH2OCH3、CH2CH2OCH2CH2OCH3、CH2OCH2OCH2OCH3、OCF3、OCHF2及びCH2OCF3からなる群より選択され;ここで、R5a及びR5bは、それらが結合している炭素と共に、1つ若しくは2つのFにより場合により置換されている3若しくは4員のシクロアルキル、又は非置換オキセタニルを形成してもよく;
各R6a及びR6bは、独立して、H、F、Cl及び非置換C1〜C4アルキルからなる群より選択され;
各R7は、独立して、H及び非置換C1〜C4アルキルからなる群より選択され;
各R8は、独立して、H、ハロ、シアノ、非置換C1〜C4アルキル、C1〜C4ハロアルキル、メトキシ、エトキシ、CH2OCH3、CH2CH2OCH3、CH2OCH2CH3、CH2CH2OCH2CH3、CH2OCH2CH2CH3、CH2CH2CH2OCH3、CH2OCH(CH3)2、CH(CH3)OCH3、CH2CH(CH3)OCH3、CH(CH3)OCH2CH3、CH2OCH2OCH3、CH2OCH2OCH2OCH3、OCF3、OCHF2及びCH2OCF3からなる群より選択され;
ただし、X2及びX3のうちの一方のみが、Nであり、X1〜X4又はX1〜X5を含む環が、1、2又は3個の窒素原子を有し;
更に、Y1又はY2のうちの一方が、CR6aR6bである)
からなる群より選択される]
で示される化合物、又はその薬学的に許容し得る塩。 - 式(Ia):
[式中、mは、0、1又は2であり;
nは、1、2又は3であり;
各R3は、独立して、F、Cl、非置換C1〜C6アルキル、非置換C3〜C6シクロアルキル、C1〜C6ハロアルキル、メトキシ、エトキシ、CH2OCH3、CH2CH2OCH3、CH2OCH2CH3、CH2CH2OCH2CH3、CH2OCH2CH2CH3、CH2CH2CH2OCH3、CH2OCH(CH3)2、CH2OC(CH3)3、CH(CH3)OCH3、CH2CH(CH3)OCH3、CH(CH3)OCH2CH3、CH2OCH2OCH3、CH2CH2OCH2CH2OCH3、CH2OCH2OCH2OCH3、OCF3、OCHF2、CH2OCF3、C1〜C6ヒドロキシアルキル及び非置換フェノキシからなる群より選択されるか;又は、アミドNが6員環を形成している場合、2つのR3は共に、1つの炭素架橋又は非置換C3〜C5スピロシクロアルキルを形成してもよく;
ここで
は、
(式中、
X1、X4、X5はそれぞれ、NR7及びCR8からなる群より選択され;
X2及びX3はそれぞれ、N又はCからなる群より選択され;
R4は、フェニル及び5〜6員の非置換ヘテロアリールからなる群より選択され;ここで、非置換ヘテロアリールは、O、S及びNから選択される1つ又は2つのヘテロ原子を有し、フェニルは、ハロゲン、非置換C1〜C4アルキル、C1〜C4ハロアルキル、メトキシ、エトキシ、CH2OCH3、CH2CH2OCH3、CH2OCH2CH3、CH2CH2OCH2CH3、CH2OCH2CH2CH3、CH2CH2CH2OCH3、CH2OCH(CH3)2、CH(CH3)OCH3、CH2CH(CH3)OCH3、CH(CH3)OCH2CH3、CH2OCH2OCH3、CH2OCH2OCH2OCH3、OCF3、OCHF2、CH2OCF3及びシアノからなる群より選択される1つ又は2つの置換基により置換されていてもよく;
各R5a及びR5bは、独立して、H、F、Cl、非置換C1〜C6アルキル、非置換C3〜C4シクロアルキル、C1〜C6ハロアルキル、メトキシ、エトキシ、CH2OCH3、CH2CH2OCH3、CH2OCH2CH3、CH2CH2OCH2CH3、CH2OCH2CH2CH3、CH2CH2CH2OCH3、CH2OCH(CH3)2、CH2OC(CH3)3、CH(CH3)OCH3、CH2CH(CH3)OCH3、CH(CH3)OCH2CH3、CH2OCH2OCH3、CH2CH2OCH2CH2OCH3、CH2OCH2OCH2OCH3、OCF3、OCHF2及びCH2OCF3からなる群より選択され;ここで、R5a及びR5bは、それらが結合している炭素と共に、1つ又は2つのFにより場合により置換されている3若しくは4員のシクロアルキル又は非置換オキセタニルを形成してもよく;
各R7は、独立して、H及び非置換C1〜C4アルキルからなる群より選択され;
各R8は、独立して、H、ハロ、シアノ、非置換C1〜C4アルキル、C1〜C4ハロアルキル、メトキシ、エトキシ、CH2OCH3、CH2CH2OCH3、CH2OCH2CH3、CH2CH2OCH2CH3、CH2OCH2CH2CH3、CH2CH2CH2OCH3、CH2OCH(CH3)2、CH(CH3)OCH3、CH2CH(CH3)OCH3、CH(CH3)OCH2CH3、CH2OCH2OCH3、CH2OCH2OCH2OCH3、OCF3、OCHF2及びCH2OCF3からなる群より選択され;
ただし、X2及びX3のうちの一方のみが、Nであり、X1〜X4又はX1〜X5を含む環が、1、2又は3個の窒素原子を有する)
からなる群より選択される]
で示される化合物、又はその薬学的に許容し得る塩。 - 式(Ia):
[式中、mは、0、1又は2であり;
nは、1、2又は3であり;
各R3は、独立して、F、Cl、非置換C1〜C6アルキル、非置換C3〜C6シクロアルキル、C1〜C6ハロアルキル、メトキシ、エトキシ、CH2OCH3、CH2CH2OCH3、CH2OCH2CH3、CH2CH2OCH2CH3、CH2OCH2CH2CH3、CH2CH2CH2OCH3、CH2OCH(CH3)2、CH2OC(CH3)3、CH(CH3)OCH3、CH2CH(CH3)OCH3、CH(CH3)OCH2CH3、CH2OCH2OCH3、CH2CH2OCH2CH2OCH3、CH2OCH2OCH2OCH3、OCF3、OCHF2、CH2OCF3、C1〜C6ヒドロキシアルキル及び非置換フェノキシからなる群より選択されるか;又は、アミドNが6員環を形成している場合、2つのR3は共に、1つの炭素架橋又は非置換C3〜C5スピロシクロアルキルを形成してもよく;
ここで
は、
からなる群より選択される]
で示される化合物、又はその薬学的に許容し得る塩。 - 式(Ia):
[式中、mは、0、1又は2であり;
nは、1、2又は3であり;
各R3は、独立して、F、Cl、非置換C1〜C6アルキル、非置換C3〜C6シクロアルキル、C1〜C6ハロアルキル、メトキシ、エトキシ、CH2OCH3、CH2CH2OCH3、CH2OCH2CH3、CH2CH2OCH2CH3、CH2OCH2CH2CH3、CH2CH2CH2OCH3、CH2OCH(CH3)2、CH2OC(CH3)3、CH(CH3)OCH3、CH2CH(CH3)OCH3、CH(CH3)OCH2CH3、CH2OCH2OCH3、CH2CH2OCH2CH2OCH3、CH2OCH2OCH2OCH3、OCF3、OCHF2、CH2OCF3、C1〜C6ヒドロキシアルキル及び非置換フェノキシからなる群より選択されるか;又は、アミドNが6員環を形成している場合、2つのR3は共に、1つの炭素架橋又は非置換C3〜C5スピロシクロアルキルを形成してもよく;
ここで
は、
からなる群より選択される]
で示される化合物、又はその薬学的に許容し得る塩。 - nが、1である、請求項9〜12のいずれか一項記載の化合物、又はその薬学的に許容し得る塩。
- 各R3が、メチル、エチル、F及びClからなる群より選択される、請求項9〜13のいずれか一項記載の化合物、又はその薬学的に許容し得る塩。
- 各R3が、メチル又はFである、請求項14記載の化合物、又はその薬学的に許容し得る塩。
- 治療活性物質として使用するための、請求項1〜18のいずれか一項記載の化合物、又はその薬学的に許容し得る塩。
- 請求項1〜18のいずれか一項記載の化合物又はその薬学的に許容し得る塩と治療上不活性な担体とを含む、医薬組成物。
- 過敏性腸障害(IBD)、過敏性腸症候群(IBS)、クローン病、潰瘍性大腸炎、心筋梗塞、脳卒中、外傷性脳傷害、アテローム性動脈硬化症、腎臓、肝臓及び肺の虚血−再灌流傷害、シスプラチン誘発性の腎傷害、敗血症、全身性炎症反応症候群(SIRS)、膵炎、乾癬、網膜色素変性、網膜変性、慢性腎疾患、急性呼吸窮迫症候群(ARDS)、及び慢性閉塞性肺疾患(COPD)からなる群より選択される疾患又は障害の処置用の医薬を調製するための、請求項1〜19のいずれか一項記載の化合物の使用。
- 過敏性腸障害(IBD)、過敏性腸症候群(IBS)、クローン病、潰瘍性大腸炎、心筋梗塞、脳卒中、外傷性脳傷害、アテローム性動脈硬化症、腎臓、肝臓及び肺の虚血−再灌流傷害、シスプラチン誘発性の腎傷害、敗血症、全身性炎症反応症候群(SIRS)、膵炎、乾癬、網膜色素変性、網膜変性、慢性腎疾患、急性呼吸窮迫症候群(ARDS)、及び慢性閉塞性肺疾患(COPD)からなる群より選択される疾患又は障害を処置又は予防するための、請求項20記載の医薬組成物。
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