CN110023313B - 二环酰胺化合物及其使用方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了新的具有通式I的化合物：(I)其中R1、R2、A环和B环如本文所述，包含所述化合物的药物组合物和使用所述化合物的方法。

Description

二环酰胺化合物及其使用方法
发明领域
本发明涉及用于在哺乳动物中治疗和/或预防的有机化合物，特别是可用于治疗与炎症、细胞死亡等有关的疾病和障碍的RIP1激酶抑制剂。
发明背景
受体相互作用蛋白-1(“RIP1”)激酶是丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶。RIP1是尤其涉及程序性细胞死亡途径例如坏死性凋亡(necroptosis)的介导的细胞信号转导的调节剂。坏死性(necroptotic)细胞死亡的最佳研究形式由TNFα(肿瘤坏死因子)启动，但坏死性凋亡还能够由TNFα死亡配体家族的其他成员(Fas和TRAIL/Apo2L)、干扰素、Toll样受体(TLRs)信号，并通过DNA传感器DAI(干扰素调节因子的DNA依赖性激活因子)的病毒感染诱导[1-3]。TNFα与TNFR1(TNF受体1)的结合促使TNFR1三聚化和细胞内复合体Complex-I的形成。
TRADD(TNF受体相关的死亡结构域蛋白)与TNFR1的细胞内死亡结构域结合并通过该两种蛋白质中存在的死亡结构域募集蛋白激酶RIP1(受体相互作用蛋白1)[4]。在初步募集至与TNFR1相关的信号复合体中后，RIP1易位至次级细胞质复合体Complex-II[5-7]。Complex-II由含有蛋白FADD(Fas相关蛋白)、RIP1、半胱天冬酶-8和cFLIP的死亡结构域形成。如果半胱天冬酶-8未被完全激活或其活性被阻断，则蛋白激酶RIP3被募集至复合体，形成坏死体(necrosome)，这将导致坏死性细胞死亡启动[8-10]。一旦形成坏死体，RIP1和RIP3就参与一系列自体和交叉磷酸化事件，这些事件对坏死性细胞死亡是必不可少的。坏死性凋亡可以被所述两种激酶中任一种的激酶失活突变完全阻断或被RIP1激酶抑制剂(necrostatins)或RIP3激酶抑制剂化学阻断[11-13]。RIP3的磷酸化允许坏死性细胞死亡的关键组分--假性激酶MLKL(混合谱系激酶结构域样)的结合和磷酸化[14，15]。
坏死性凋亡在心肌梗死、卒中、动脉粥样硬化、缺血再灌注损伤、炎症性肠病、视网膜变性和其他一些常见的临床疾病中具有重要的病理生理学意义[16]。因此，RIP1激酶活性的选择性抑制剂被期望作为由该途径介导并与炎症和/或坏死性细胞死亡相关的疾病的潜在治疗。
先前已经描述了RIP1激酶的抑制剂。第一个发表的RIP1激酶活性抑制剂是necrostatin 1(Nec-1)[17]。该最初的发现之后跟随着具有不同的阻断RIP1激酶活性的能力的改良版本的Nec-1[11，18]。最近，已经描述了另外的RIP1激酶抑制剂，其在结构上不同于necrostatin类化合物[19，20，21]。
上面引用的参考文献，其每一篇都通过引用整体并入本文：
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21)国际专利申请公开号WO 2014/125444.
发明概述
本文提供了式I的化合物：
Figure BDA0002080325630000041
或其药学上可接受的盐，其中
R1和R2：
(a)各自独立地选自C1-C6烷基、C3-C6环烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6烷硫基、C1-C6烷基-N(RN)2、苯基、5至6元杂芳基和4至5元杂环基；
(b)与相邻的酰胺N一起形成4至7元不饱和杂环，其任选地被一个或两个R3取代，其中不饱和杂环包含0或1个选自NRN、O和S的另外的杂原子；或
(c)与相邻的酰胺N一起形成双环杂芳基基团结构部分，其任选地被1或2个R3取代，其中双环杂环基团结构部分包含0至3个选自N、O和S的另外的杂原子，
其中另外的杂原子中仅有一个是O或S；
R3各自独立地选自F、Cl、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6羟基烷基和苯氧基；或，当R1和R2与相邻的酰胺N一起形成6元环时，两个R3可以一起形成1至2个碳桥或C3-C5螺环烷基；
RN各自独立地选自H、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、C1-C6烷氧基和C1-C6卤代烷基；或两个RN可以与相邻的N一起形成4-6元环；
A环是5或6元杂芳基，其具有1至3个选自氮、氧和硫的杂原子；其中A环任选地被1至2个选自以下的取代基取代：卤素、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基和C1-C6卤代烷氧基；且其中如果A环中的氮原子被取代，则取代基不是卤素、C1-C6烷氧基或C1-C6卤代烷氧基，其具有与氮原子直接键合的氧或硫原子；
B环是5至7元环烷基，或5至7元杂环基，其具有1至3个选自氮、氧和硫的杂原子；其中B环根据(a)、(b)或(a)和(b)两者被取代：
(a)1至2个取代基，其选自卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C3-C6环烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6烷硫基、C1-C6烷基-N(RN)2和氰基；其中如果B环中的氮原子被取代，则取代基不是卤素、氰基、或C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基或C1-C6烷硫基，其具有与氮原子直接键合的氧或硫原子；其中B环上的两个取代基一起可形成1至2个碳桥或C3-C5螺环烷基；
(b)1个取代基，其选自苯基、芐基、CH2-(C3-C6环烷基)和CH2CH2-(C3-C6环烷基)、CH2-(4至6元杂环基)、CH2CH2-(4至6元杂环基)、5或6元杂芳基和CH2-(5或6元杂芳基)；其中当存在苯基环时，其可以被1或2个选自以下的取代基取代：卤素、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷氧基和氰基；
条件是如果B环仅被一个取代基取代，其不是卤素或甲基。
在以下描述中，所有对式I的提及还包括式I的下位实施方案(即式1a、1b等)。
本文还提供了包含式I化合物或其药学上可接受的盐和一种或多种药学上可接受的载体或赋形剂的药物组合物。具体的实施方案包括适合静脉内或口服递送的药物组合物。
本文还提供了式I化合物或其药学上可接受的盐和适合于口服递送的一种或多种药学上可接受的载体或赋形剂的口服制剂。
本文还提供了式I化合物或其药学上可接受的盐和适于肠胃外递送的一种或多种药学上可接受的载体或赋形剂的肠胃外制剂。
在一些实施方案中，本文提供了式I化合物或其药学上可接受的盐用于治疗疾病和障碍的用途。在一些实施方案中，待治疗的疾病和障碍选自易激性肠病(irritablebowel disorders，IBD)、肠易激综合征(IBS)、克罗恩病、溃疡性结肠炎、心肌梗死、卒中、创伤性脑损伤、动脉粥样硬化、肾、肝和肺的缺血-再灌注损伤、顺铂诱导的肾损伤、脓毒病(sepsis)、全身炎症反应综合征(SIRS)、胰腺炎、银屑病、色素性视网膜炎、视网膜变性、慢性肾病、急性呼吸窘迫综合征(ARDS)、慢性阻塞性肺病(COPD)。
在一些实施方案中，待治疗的疾病或障碍选自炎症性肠病(包括克罗恩病和溃疡性结肠炎)、银屑病、视网膜脱离、色素性视网膜炎、黄斑变性、胰腺炎、特应性皮炎、关节炎(包括类风湿性关节炎、骨关节炎、脊椎关节炎、痛风、全身型幼年特发性关节炎(SoJIA)、银屑病性关节炎)、系统性红斑狼疮(SLE)、Sjogren综合征、系统性硬皮病、抗磷脂综合征(APS)、血管炎、肝损伤/疾病(非酒精性脂肪性肝炎、酒精性脂肪性肝炎、自身免疫性肝炎自身免疫肝胆疾病、原发性硬化性胆管炎(PSC)、对乙酰氨基酚毒性、肝毒性)、肾损害/损伤(肾炎、肾移植、手术、肾毒性药物如顺铂的施用、急性肾损伤(AKI))、乳糜泻、自身免疫性特发性血小板减少性紫癜、移植排斥、实体器官的缺血再灌注损伤、脓毒病、全身炎症反应综合征(SIRS)、脑血管意外(CVA、卒中)、心肌梗死(MI)、动脉粥样硬化、亨廷顿病、阿尔茨海默病、帕金森病、肌萎缩性侧索硬化症(ALS)、脊髓性肌萎缩症(SMA)、过敏性疾病(包括哮喘和特应性皮炎)、多发性硬化症、I型糖尿病、韦格纳(Wegener)肉芽肿、肺结节病、白塞(Behcet)病、白细胞介素-1转化酶(ICE，也称为半胱天冬酶-1)相关的发热综合征、慢性阻塞性肺病(COPD)、肿瘤坏死因子受体相关的周期综合征(TRAPS)、牙周炎、NEMO缺乏综合征(F-κ-B必需调节基因(也称为IKKγ或IKKG)缺乏综合征)、HOIL-1缺乏((也称为RBCK1)血红素-氧化的IRP2泛素连接酶-1缺乏)、线性泛素链组装复合体(LUBAC)缺乏综合征、血液学和实体器官恶性肿瘤、细菌感染和病毒感染(如肺结核和流感)和溶酶体贮积病(特别是戈谢(Gaucher)病，并包括GM2、神经节苷脂贮积病(Gangliosidosis)、α-甘露糖苷病、天冬氨酰葡萄糖胺尿症(Aspartylglucosaminuria)、胆固醇酯贮积病、慢性己糖胺酶A缺乏症、胱氨酸病、Danon病、Fabry病、Farber病、岩藻糖苷贮积症(Fucosidosis)、半乳糖唾液酸贮积症(Galactosialidosis)、GM1神经节苷脂沉积症、粘脂糖症(Mucolipidosis)、婴儿游离唾液酸贮积病、青少年己糖胺酶A缺乏症、Krabbe病、溶酶体酸脂肪酶缺乏症、异染性脑白质病变(Metachromatic Leukodystrophy)、黏多醣贮积症(Mucopolysaccharidoses disorders)、多硫酸酯酶缺乏症、Niemann-Pick病、神经元蜡样脂褐质沉积症(Neuronal CeroidLipofuscinoses)、Pompe病、致密性成骨不全症、Sandhoff病、Schindler病、唾液酸贮积病、Tay-Sachs和Wolman病)。
在一些实施方案中，待治疗的疾病和障碍选自易激性肠病(IBD)、肠易激综合征(IBS)、克罗恩病、溃疡性结肠炎、心肌梗死、卒中、创伤性脑损伤、动脉粥样硬化、肾、肝和肺的缺血-再灌注损伤、顺铂诱导的肾损伤、脓毒病、全身炎症反应综合征(SIRS)、胰腺炎、银屑病、色素性视网膜炎和视网膜变性。
在一些实施方案中，本文提供了用治疗有效量的式I化合物或其药学上可接受的盐治疗或预防疾病或障碍的方法，其中所述疾病或障碍与炎症和/或坏死性凋亡相关。在一些实施方案中，所述疾病或障碍选自本文所述的具体疾病和障碍。
在一些实施方案中，本文提供通过使细胞与式I化合物或其药学上可接受的盐接触来抑制RIP1激酶活性的方法。
发明详述
定义
如本文所提供，如本领域普通技术人员所理解的，所有化学及通用化学结构应被解释为在原子之间提供适当的化合价和化学上稳定的键。在适当的情况下，取代基可以键合到多于一个相邻原子(例如，烷基包括其中存在两个键的亚甲基)。
在本文提供的化学式中，“卤素”或“卤代”是指氟、氯和溴(即F、Cl、Br)。
除非另外特别定义，烷基是指任选取代的直链或支链C1-C12烷基基团。在一些实施方案中，烷基是指C1-C6烷基基团。示例性的烷基基团包括甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基、正己基、正庚基和正辛基。本文提供的取代的烷基基团被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、氰基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、C3-C6环烷基、苯基、OH、CO2H、CO2(C1-C4烷基)、NH2、NH(C1-C4烷基)、N(C1-C4烷基)2、NH(C＝O)C1-C4烷基、(C＝O)NH(C1-C4烷基)、(C＝O)N(C1-C4烷基)2、S(C1-C4烷基)、SO(C1-C4烷基)、SO2(C1-C4烷基)、SO2NH(C1-C4烷基)、SO2N(C1-C4烷基)2和NHSO2(C1-C4烷基)。在一些实施方案中，取代的烷基基团具有1或2个取代基。在一些实施方案中，烷基基团是未取代的。
除非另外特别定义，环烷基是指任选取代的C3-C12环烷基基团，并包括稠合的、螺环的和桥接的二环基团，其中取代基选自卤素、氰基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、C3-C6环烷基、苯基、OH、CO2H、CO2(C1-C4烷基)、NH2、NH(C1-C4烷基)、N(C1-C4烷基)2、NH(C＝O)C1-C4烷基、(C＝O)NH(C1-C4烷基)、(C＝O)N(C1-C4烷基)2、S(C1-C4烷基)、SO(C1-C4烷基)、SO2(C1-C4烷基)、SO2NH(C1-C4烷基)、SO2N(C1-C4烷基)2和NHSO2(C1-C4烷基)。在一些实施方案中，环烷基是指C3-C6环烷基基团。在一些实施方案中，C3-C6环烷基基团任选被1至3个卤素原子取代。在一些实施方案中，C3-C6环烷基基团任选被1至3个氟原子取代。示例性C3-C6环烷基基团包括环丙基、环丁基、环戊基和环己基。示例性的C3-C12环烷基基团还包括二环[3.1.0]己基、二环[2.1.1]己基、环庚基、二环[4.1.0]庚基、螺[4.2]庚基、环辛基、螺[4.3]辛基、螺[5.2]辛基、二环[2.2.1]庚基、二环[2.2.2]辛基、金刚烷基、十氢萘基和螺[5.4]癸基。在适当的情况下，环烷基可以与其它基团稠合，使得在环烷基和另一个环系统(例如，式I的C环)之间存在多于一个的化学键.在一些实施方案中，环烷基是未被取代的。
除非另外特别定义，卤代烷基是指直链或支链的C1-C12烷基基团，其中一个或多个氢原子被卤素替换。在一些实施方案中，卤代烷基是指C1-C6卤代烷基基团。在一些实施方案中，卤代烷基基团的1至3个氢原子被卤素替换。在一些实施方案中，卤代烷基基团的每个氢原子被卤素替换(例如三氟甲基)。在一些实施方案中，卤代烷基如文中所定义，其中在各情况中卤素是氟。示例性卤代烷基基团包括氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、三氟乙基和五氟乙基。
除非另外特别定义，烷氧基是指直链或支链的C1-C12烷基基团，其中一个或多个氧原子在各情况下存在于两个碳原子之间。在一些实施方案中，烷氧基是指C1-C6烷氧基基团。在一些实施方案中，文中提供的C1-C6烷氧基基团具有一个氧原子。示例性烷氧基基团包括甲氧基、乙氧基、CH2OCH3、CH2CH2OCH3、CH2OCH2CH3、CH2CH2OCH2CH3、CH2OCH2CH2CH3、CH2CH2CH2OCH3、CH2OCH(CH3)2、CH2OC(CH3)3、CH(CH3)OCH3、CH2CH(CH3)OCH3、CH(CH3)OCH2CH3、CH2OCH2OCH3、CH2CH2OCH2CH2OCH3和CH2OCH2OCH2OCH3。
除非另外特别定义，环烷氧基是指如上所定义的C4-C10或C4-C6烷氧基基团，其中所述基团是环状的且含有一个氧原子。示例性环烷氧基基团包括氧杂环丁烷基、四氢呋喃基和四氢吡喃基。
除非另外特别定义，卤代烷氧基是指如上所定义的C1-C6卤代烷基基团，其中一个或两个氧原子在各情况下存在于两个碳原子之间。在一些实施方案中，文中提供的C1-C6卤代烷氧基基团具有一个氧原子。示例性卤代烷氧基基团包括OCF3、OCHF2和CH2OCF3。
除非另外特别定义，烷硫基是指其中氧原子被硫原子代替的如上所定义的C1-C12或C1-C6烷氧基。在一些实施方案中，烷硫基基团可以包含被一个或两个氧原子取代的硫原子(即烷基砜和烷基亚砜)。示例性的烷硫基是在上述烷氧基的定义中举例说明的那些，其中每个氧原子在各情况下被硫原子替代。
除非另外特别定义，环烷硫基是指如上所定义的C4-C10或C4-C6烷硫基基团，其中所述基团是环状的且含有一个硫原子。在一些实施方案中，环烷硫基的硫原子被一个或两个氧原子取代(即环状的砜或亚砜)。示例性的环烷硫基包括硫杂环丁烷基、硫杂环戊烷基、硫杂环己烷基、1，1-二氧代硫杂环戊烷基和1，1-二氧代硫杂环己烷基。
除非另外特别定义，杂环基是指在环中具有至少一个除碳以外的原子的单个饱和或部分不饱和的4至8元环，其中所述原子选自氧、氮和硫；该术语还包括具有至少一个这样的饱和或部分不饱和环的多缩合环系统(multiple condensed ring system)，该多缩合环系统具有7至12个原子，并在下面进一步描述。因此，该术语包括具有在环中的约1至7个碳原子和约1至4个选自氧、氮和硫的杂原子的单个饱和或部分不饱和的环(例如3、4、5、6、7或8元环)。该环可以是C-分支的(即被C1-C4烷基取代)。该环可以被一个或多个(例如1、2或3个)氧代基团取代，且硫和氮原子也可以以其氧化形式存在。示例性的杂环包括但不限于氮杂环丁烷基、四氢呋喃基和哌啶基。多缩合环系统的环可以在符合价键要求的情况下通过稠合、螺键和桥键彼此连接。应该理解，多缩合环系统的各个环可以以相对于彼此的任何顺序连接。还应该理解，多缩合环系统(如上面对于杂环所定义的)的连接点可以在多缩合环系统的任何位置。还应理解的是，杂环或杂环多缩合环系统的连接点可以在杂环基的任何合适的原子包括碳原子和氮原子上。示例性杂环包括但不限于吖丙啶基、氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、高哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基、哌嗪基、四氢呋喃基、二氢
Figure BDA0002080325630000081
唑基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、1，2，3，4-四氢喹啉基、苯并
Figure BDA0002080325630000082
嗪基、二氢
Figure BDA0002080325630000083
唑基、苯并二氢吡喃基、1，2-二氢吡啶基、2，3-二氢苯并呋喃基、1，3-苯并二氧杂环戊烯基、1，4-苯并二
Figure BDA0002080325630000085
烷基、螺[环丙烷-1，1′-异吲哚啉基]-3′-酮、异吲哚啉基-1-酮、2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚基、咪唑烷-2-酮N-甲基哌啶、咪唑烷、吡唑烷、丁内酰胺、戊内酰胺、咪唑烷酮、乙内酰脲、二氧戊环、邻苯二甲酰亚胺、1，4-二氧六环、硫代吗啉、硫代吗啉-S-氧化物、硫代吗啉-S，S-氧化物、吡喃、3-吡咯啉、噻喃、吡喃酮、四氢噻吩、奎宁环、茛菪烷、2-氮杂螺[3.3]庚烷、(1R，5S)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷、(1s，4s)-2-氮杂二环[2.2.2]辛烷、(1R，4R)-2-氧杂-5-氮杂二环[2.2.2]辛烷和吡咯烷-2-酮。
在一些实施方案中，杂环基是具有1至3个选自氮、氧和硫的杂原子的C4-C10杂环基。在一些实施方案中，杂环基既不是二环的也不是螺环的。在一些实施方案中，杂环基是具有1至3个杂原子的C5-C6杂环基，其中如果存在3个杂原子，则至少2个是氮。
除非另外特别定义，芳基是指单个的全碳芳族环或多缩合的全碳环系统，其中至少一个环是芳族的，并且其中芳基具有6-20个碳原子、6-14个碳原子、6至12个碳原子或6至10个碳原子。芳基包括苯基。芳基还包括具有约9-20个碳原子的多缩合环系统(例如包含2、3或4个环的环系统)，其中至少一个环是芳族的并且其中其他环可以是芳族的或非芳族的(即碳环)。这种多缩合环系统任选地在多缩合环系统的任何碳环结构部分上被一个或多个(例如1、2或3个)氧代基团取代。多缩合环系统的环可以在符合价键要求的情况下通过稠合、螺键和桥键彼此连接。应该理解，如上所定义，多缩合环系统的连接点可以在环系统的任何位置，包括环的芳香或碳环结构部分。示例性的芳基包括苯基、茚基，萘基、1，2，3，4-四氢萘基、蒽基等。
除非另外特别定义，杂芳基是指在环中具有至少一个除碳以外的原子的5-6元芳族环，其中所述原子选自氧、氮和硫；“杂芳基”还包括具有至少一个此类芳环的具有8至16个原子的多缩合环系统，所述多缩合环系统在下文进一步描述。因此，“杂芳基”包括约1至6个碳原子和约1至4个选自氧、氮和硫的杂原子的单芳族环。硫和氮原子也可以以氧化形式存在，前提为环是芳香族的。示例性的杂芳基环系统包括但不限于吡啶基、嘧啶基、
Figure BDA0002080325630000084
唑基或呋喃基。“杂芳基”还包括多缩合环体系(例如，包含2或3个环的环体系)，其中如上所定义，杂芳基与一个或多个选自以下的环缩合以形成多缩合环体系：杂芳基(形成例如二氮杂萘基，例如1，8-二氮杂萘基)、杂环(例如形成1，2，3，4-四氢二氮杂萘基如1，2，3，4-四氢-1，8-二氮杂萘基)、碳环(例如形成5，6，7，8-四氢喹啉基)和芳基(例如形成吲唑基)。因此，杂芳基(单芳族环或多缩合环系统)在杂芳基环内具有1至15个碳原子和约1-6个杂原子。这样的多缩合环系统可以在缩合环的碳环或杂环结构部分上任选地被一个或多个(例如1、2、3或4个)氧代基团取代。多缩合环系统的环可以在符合价键要求的情况下通过稠合、螺键和桥键彼此连接。应该理解，多缩合环系统的各个环可以以任何相对于彼此的顺序连接。还应理解，多缩合环系统(如上文对于杂芳基定义的)的连接点可以在多缩合环系统的任何位置，包括多缩合环系统的杂芳基、杂环、芳基或碳环结构部分。还应理解的是，杂芳基或杂芳基多缩合环体系的连接点可以在杂芳基或杂芳基多缩合环体系的任何合适的原子包括碳原子和杂原子(例如氮)上。示例性杂芳基包括但不限于吡啶基、吡咯基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、吡唑基、噻吩基、吲哚基、咪唑基、
Figure BDA0002080325630000092
唑基、异
Figure BDA0002080325630000093
唑基、噻唑基、呋喃基、
Figure BDA0002080325630000091
二唑基、噻二唑基、喹啉基、异喹啉基、苯并噻唑基、苯并
Figure BDA0002080325630000094
唑基、吲唑基、喹喔啉基、喹唑啉基、5，6，7，8-四氢异喹啉基苯并呋喃基、苯并咪唑基、硫茚基、吡咯并[2，3-b]吡啶基、喹唑啉基-4(3H)-酮、三唑基、4，5，6，7-四氢-1H-吲唑和3b，4，4a，5-四氢-1H-环丙烯并[3，4]环戊二烯并[1，2-c]吡唑。
如本文所用，术语“手性”是指具有镜像配偶体(partner)不可重叠性质的分子，而术语“非手性”是指可在其镜像配偶体上重叠的分子。
如本文所用，术语“立体异构体”是指具有相同化学组成，但原子或基团在空间中的排列方面不同的化合物。
如本文所用，与化学结构中的键相交叉的波浪线
Figure BDA0002080325630000095
指示在化学结构中与波浪线相交叉的键与分子的其余部分的连接点。
如本文所用，术语“C-连接的”是指该术语所描述的基团通过环碳原子连接到分子的其余部分。
如本文所用，术语“N-连接的”是指该术语所描述的基团通过环氮原子连接到分子的其余部分.
“非对映异构体”是指具有两个或更多个手性中心且其分子彼此不是镜像的立体异构体。非对映异构体具有不同的物理性质，例如熔点、沸点、光谱性质和反应性。非对映异构体的混合物可以在高分辨分析操作如电泳和色谱法下分离。
“对映异构体”是指化合物的两个立体异构体，它们是彼此不可重叠的镜像。
本文中使用的立体化学定义和惯例通常遵循S.P.Parker，Ed.，McGraw-HillDictionary of Chemical Terms(1984)McGraw-Hill Book Company，New York；和Eliel，E.和Wilen，S.，″Stereochemistry of Organic Compounds″，John Wiley&Sons，Inc.，NewYork，1994.中所述。本发明的化合物可以含有不对称或手性中心，因此以不同的立体异构形式存在。意图本发明化合物的所有立体异构形式(包括但不限于非对映异构体、对映异构体和阻转异构体、以及其混合物如外消旋混合物)构成本发明的一部分。许多有机化合物以光学活性形式存在，即它们具有旋转平面偏振光的平面的能力。在描述光学活性化合物时，前缀D和L或R和S用于表示分子关于其手性中心的绝对构型。前缀d和l或(+)和(-)用于指明化合物对平面偏振光的旋转符号，(-)或1表示该化合物是左旋的。具有前缀(+)或d的化合物是右旋的。对于给定的化学结构，这些立体异构体是相同的，除了它们是彼此的镜像。特定的立体异构体也可以被称为对映异构体，并且这样的异构体的混合物通常被称为对映异构体混合物。对映异构体的50：50混合物被称为外消旋混合物或外消旋体，其可以在化学反应或过程中没有立体选择性或立体定向性的情况下发生。术语“外消旋混合物”和“外消旋体”是指两种对映异构体的等摩尔混合物，没有光学活性。
当本文化合物式中的键以非立体化学方式(例如扁平)绘制时，该键所连接的原子包括所有的立体化学可能性。当本文化合物式中的键以确定的立体化学方式(例如粗体、粗体-楔形、虚线或虚线-楔形)绘制时，应理解该立体化学键所连接的原子就所示的绝对立体异构体是富集的，除非另有说明。在一个实施方案中，所述化合物可以是至少51％的所描述的绝对立体异构体。在另一个实施方案中，所述化合物可以是至少80％的所描述的绝对立体异构体。在另一个实施方案中，所述化合物可以是至少90％的所描述的绝对立体异构体。在另一个实施方案中，所述化合物可以是至少95％的所描述的绝对立体异构体。在另一个实施方案中，所述化合物可以是至少97％的所描述的绝对立体异构体。在另一个实施方案中，所述化合物可以是至少98％的所描述的绝对立体异构体。在另一个实施方案中，所述化合物可以是至少99％的所描述的绝对立体异构体。
如本文所用，术语“互变异构体”或“互变异构形式”是指可通过低能障互相转化的不同能量的结构异构体。例如，质子互变异构体(也称为质子异构互变异构体)包括通过质子迁移的相互转化，例如酮-烯醇和亚胺-烯胺异构化。价键互变异构体包括通过一些键合电子的重组的相互转换。
如本文所用，术语“溶剂化物”是指一个或多个溶剂分子与本发明化合物的缔合物或复合物。形成溶剂化物的溶剂的实例包括但不限于水、异丙醇、乙醇、甲醇、DMSO、乙酸乙酯、乙酸和乙醇胺。术语“水合物”是指其中溶剂分子是水的复合物。
如本文所用，术语“保护基”是指通常用于封闭或保护化合物上的特定官能团的取代基。例如，“氨基保护基”是连接到氨基上阻断或保护化合物中的氨基官能团的取代基。合适的氨基保护基包括乙酰基、三氟乙酰基、叔丁氧基羰基(BOC)、苄氧基羰基(CBZ)和9-芴基亚甲氧基羰基(Fmoc)。类似地，“羟基保护基”是指阻断或保护羟基官能团的羟基的取代基。合适的保护基包括乙酰基和硅烷基。“羧基保护基”是指阻断或保护羧基官能团的羧基的取代基。常见的羧基保护基包括苯基磺酰基乙基、氰基乙基、2-(三甲基硅烷基)乙基、2-(三甲基硅烷基)乙氧基甲基、2-(对-甲苯磺酰基)乙基、2-(对-硝基苯基亚磺酰基)乙基、2-(二苯基膦基)-乙基、硝基乙基等。有关保护基及其用途的一般说明，请参阅P.G.M.Wuts和T.W.Greene，Greene′s Protective Groups in Organic Synthesis第4版，Wiley-Interscience，New York，2006。
如本文所用，术语“哺乳动物”包括但不限于人、小鼠、大鼠、豚鼠、猴、狗、猫、马、牛、猪和绵羊。
如本文所用，术语“药学上可接受的盐”意指包括用相对无毒的酸或碱制备的活性化合物的盐，这取决于在本文所述的化合物上存在的具体取代基。当本发明化合物含有相对酸性的官能团时，可以通过将中性形式的这种化合物与足够量的所需碱在纯净(neat)情况下或在合适的惰性溶剂中接触而获得碱加成盐。衍生自药学上可接受的无机碱的盐的实例包括铝、铵、钙、铜、铁、亚铁、锂、镁、锰、亚锰、钾、钠、锌盐等。衍生自药学上可接受的有机碱的盐包括以下有机碱的盐：伯、仲和叔胺包括取代的胺、环胺、天然存在的胺等，如精氨酸、甜菜碱、咖啡因、胆碱、N，N′-二苄基乙二胺、二乙胺、2-二乙基氨基乙醇、2-二甲基氨基乙醇、乙醇胺、乙二胺、N-乙基吗啉、N-乙基哌啶、葡糖胺、葡萄糖胺、组氨酸、哈胺、异丙胺、赖氨酸、甲基葡糖胺、吗啉、哌嗪、哌啶、多胺树脂、普鲁卡因、嘌呤、可可碱、三乙胺、三甲胺、三丙胺、氨丁三醇等。当本发明的化合物含有相对碱性的官能团时，可以通过将中性形式的这种化合物在纯净情况下或在合适的惰性溶剂中与足够量的所需酸接触来获得酸加成盐。药学上可接受的酸加成盐的实例包括衍生自无机酸如盐酸、氢溴酸、硝酸、碳酸、单氢碳酸、磷酸、单氢磷酸、二氢磷酸、硫酸、单氢硫酸、氢碘酸或亚磷酸等的那些，以及衍生自相对无毒的有机酸如乙酸、丙酸、异丁酸、丙二酸、苯甲酸、琥珀酸、辛二酸、富马酸、扁桃酸、邻苯二甲酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、柠檬酸、酒石酸、甲磺酸等的盐。还包括氨基酸如精氨酸等的盐，以及有机酸如葡糖醛酸或半乳糖醛酸等的盐(参见例如Berge，SM等，″PharmaceuticalSalts″，Journal of Pharmaceutical Science，1977，66，1-19)。本发明的某些具体化合物含有碱性和酸性官能团，使得该化合物可以转化为碱或酸加成盐。
化合物的中性形式可以通过使盐与碱或酸接触并以常规方式分离母体化合物而再生。化合物的母体形式与各种盐形式在某些物理性质上不同，例如在极性溶剂中的溶解性，但是在其他方面对于本发明目的而言，盐与化合物的母体形式相当。
除了盐形式之外，本发明还提供了前药形式的化合物。如本文所用，术语“前药”是指在生理条件下容易经历化学变化以提供本发明化合物的那些化合物。此外，前药可以通过化学或生物化学方法在离体环境中转化成本发明的化合物。例如，当将前药置于具有合适的酶或化学试剂的透皮贴剂储库中时，其可缓慢转化成本发明的化合物。
本发明的前药包括这样的化合物，其中氨基酸残基或者两个或更多个(例如2、3或4个)氨基酸残基的多肽链通过酰胺或酯键共价连接至本发明化合物的游离氨基、羟基或羧酸基团。氨基酸残基包括但不限于通常由三个字母符号表示的20种天然存在的氨基酸，还包括磷酸丝氨酸、磷酸苏氨酸、磷酸酪氨酸、4-羟基脯氨酸、羟赖氨酸、锁链赖氨酸(demosine)、异锁链赖氨酸(isodemosine)、γ-羧基谷氨酸、马尿酸、八氢吲哚-2-甲酸、抑胃酶氨酸(statine)、1，2，3，4-四氢异喹啉-3-甲酸、青霉胺、鸟氨酸、3-甲基组氨酸、正缬氨酸、β-丙氨酸、γ-氨基丁酸、瓜氨酸、高半胱氨酸、高丝氨酸、甲基-丙氨酸、对苯甲酰苯丙氨酸、苯基甘氨酸、炔丙基甘氨酸、肌氨酸、甲硫氨酸砜和叔丁基甘氨酸。
其他类型的前药也包括在内。例如，本发明化合物的游离羧基可以衍生为酰胺或烷基酯。作为另一个实例，包含游离羟基的本发明化合物可以通过将该羟基转化为例如但不限于磷酸酯、半琥珀酸酯、二甲基氨基乙酸酯或磷酰氧基甲氧基羰基的基团而衍生为前药，如Fleisher，D.等，(1996)Improved oral drug delivery：solubility limitationsovercome by the use of prodrugs Advanced Drug Delivery Reviews，19：115中所描述。还包括羟基和氨基的氨基甲酸酯前药，还有羟基的碳酸酯前药、磺酸酯和硫酸酯。羟基作为(酰氧基)甲基和(酰氧基)乙基醚的衍生化也包括在内，其中酰基可以是任选被包括但不限于醚、胺和羧酸官能团的基团取代的烷基酯，或者其中酰基为如上所述的氨基酸酯。这种类型的前药描述在J.Med.Chem.，(1996)，39：10中。更具体的实例包括用以下基团替换醇基团的氢原子，所述基团例如(C1-6)烷酰氧基甲基、1-((C1-6)烷酰氧基)乙基、1-甲基-1-((C1-6)烷酰氧基)乙基、(C1-6)烷氧基羰基氧基甲基、N-(C1-6)烷氧基羰基氨基甲基、琥珀酰基、(C1-6)烷酰基、α-氨基(C1-4)烷酰基、芳基酰基和α-氨基酰基或α-氨基酰基-α-氨基酰基，其中每个α-氨基酰基基团独立地选自天然存在的L-氨基酸、P(O)(OH)2、-P(O)(O(C1-6)烷基)2或糖基(该基团由去除半缩醛形式的碳水化合物的羟基而产生)。
对于前药衍生物的其他实例，参见例如a)Design of Prodrugs，H.Bundgaard编辑，(Elsevier，1985)和Methods in Enzymology，Vol.42，p.309-396，K.Widder，等编辑.(Academic Press，1985)；b)A Textbook of Drug Design and Development，Krogsgaard-Larsen和H.Bundgaard编辑，第5章″Design and Application of Prodrugs，″byH.Bundgaard p.113-191(1991)；c)H.Bundgaard，Advanced Drug Delivery Reviews，8：1-38(1992)；d)H.Bundgaard，等，Journal of Pharmaceutical Sciences，77：285(1988)；和e)N.Kakeya，等，Chem.Pharm.Bull.，32：692(1984)，其中的每一个都通过引用明确地并入本文。
此外，本发明提供了本发明化合物的代谢产物。如本文所用，“代谢产物”是指特定化合物或其盐在体内通过代谢产生的产物。这样的产物可以例如由所施用的化合物的氧化、还原、水解、酰胺化、脱酰胺化、酯化、脱酯化、酶促裂解等产生。
代谢产物典型地如下鉴定：制备本发明化合物的放射性标记的(例如14C或3H)同位素，以可检测的剂量(例如，大于约0.5mg/kg)将其肠胃外施用至动物如大鼠、小鼠、豚鼠、猴子或人，允许有足够的时间进行新陈代谢(通常约30秒至30小时)，并从尿液、血液或其他生物样品中分离其转化产物。这些产物因为被标记而易于分离(其他的则通过使用能够结合代谢产物中幸存的表位的抗体分离)。代谢产物结构以常规方式确定，例如通过MS、LC/MS或NMR分析确定。通常，以与本领域技术人员熟知的常规药物代谢研究相同的方式进行代谢产物的分析。代谢产物只要在体内不以其它方式被发现，它们就可用于本发明化合物的治疗剂量的诊断测定。
本发明的某些化合物可以非溶剂化形式以及溶剂化形式包括水合形式存在。通常，溶剂化形式等同于非溶剂化形式，并且意在被包括在本发明的范围内。本发明的某些化合物可以以多晶或无定形形式存在。一般而言，所有物理形式对于本发明所考虑的用途是等同的，并且意图在本发明的范围内。
本发明的某些化合物具有不对称碳原子(光学中心)或双键；外消旋体、非对映异构体、几何异构体、区域异构体和单独的异构体(例如单独的对映异构体)均旨在被包括在本发明的范围内。
文中使用的术语“组合物”旨在涵盖包含特定量的特定成分的产品，以及由特定量的特定成分的组合直接或间接得到的任何产品。“药学上可接受的”是指载体、稀释剂或赋形剂必须与制剂的其它成分相容并且对其接受者无害。
术语“治疗”是指治疗性治疗和/或预防性治疗或预防措施，其中目的是预防或减缓(减轻)不希望的生理变化或紊乱，例如癌症的形成或扩展。对于本发明的目的，有益的或期望的临床结果包括但不限于症状的缓解、疾病或障碍程度的减少、疾病或障碍的稳定(即不恶化)状态、疾病进展的延迟或减缓、疾病状态或病症的缓解或减轻以及缓解(部分或全部)，无论是可检测的还是无法检测的。“治疗”也意味着，与如果不接受治疗的预期存活相比，延长的存活。需要治疗的那些包括已经患有疾病或障碍的那些以及容易患有疾病或障碍的那些或者待被预防疾病或障碍的那些。
短语“治疗有效量”或“有效量”是指本发明化合物的如下的量：(i)治疗或预防特定疾病、病症或障碍，(ii)减弱、改善或消除特定疾病、病症或障碍的一种或多种症状，或(iii)预防或延迟本文所述的特定疾病、病症或障碍的一种或多种症状的发作。对于癌症治疗，例如可以通过评估疾病进展时间(TTP)和/或确定应答率(RR)来测量功效。
术语“生物利用度”是指施用至患者的给定量的药物的全身可用性(即血液/血浆水平)。生物利用度是一个绝对的术语，其表示从施用的剂型到达体循环的药物的时间(速率)和总量(程度)的量度。
RIP1激酶抑制剂
本发明提供了新的具有通式I的化合物：
Figure BDA0002080325630000131
或其药学上可接受的盐，其中
R1和R2：
(d)各自独立地选自C1-C6烷基、C3-C6环烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6烷硫基、C1-C6烷基-N(RN)2、苯基、5至6元杂芳基和4至5元杂环基；
(e)与相邻的酰胺N一起形成4至7元不饱和杂环，其任选地被一个或两个R3取代，其中不饱和杂环包含0或1个选自NRN、O和S的另外的杂原子；或
(f)与相邻的酰胺N一起形成双环杂芳基结构部分，其任选地被1或2个R3取代，其中双环杂环基团结构部分包含0至3个选自N、O和S的另外的杂原子，其中另外的杂原子中仅有一个是O或S；
R3各自独立地选自F、Cl、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6羟基烷基和苯氧基；或，当R1和R2与相邻的酰胺N一起形成6元环时，两个R3可以一起形成1至2个碳桥或C3-C5螺环烷基；
RN各自独立地选自H、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、C1-C6烷氧基和C1-C6卤代烷基；或两个RN可以与相邻的N一起形成4-6元环；
A环是5或6元杂芳基，其具有1至3个选自氮、氧和硫的杂原子；其中A环任选地被1至2个选自以下的取代基取代：卤素、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基和C1-C6卤代烷氧基；且其中如果A环中的氮原子被取代，则取代基不是卤素、C1-C6烷氧基或C1-C6卤代烷氧基，其具有与氮原子直接键合的氧或硫原子；
B环是5至7元环烷基，或5至7元杂环基，其具有1至3个选自氮、氧和硫的杂原子；其中B环根据(a)、(b)或(a)和(b)两者被取代：
(c)1至2个取代基，其选自卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C3-C6环烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6烷硫基、C1-C6烷基-N(RN)2和氰基；其中如果B环中的氮原子被取代，则取代基不是卤素、氰基、或C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基或C1-C6烷硫基，其具有与氮原子直接键合的氧或硫原子；其中B环上的两个取代基一起可形成1至2个碳桥或C3-C5螺环烷基；
(d)1个取代基，其选自苯基、苄基、CH2-(C3-C6环烷基)和CH2CH2-(C3-C6环烷基)、CH2-(4至6元杂环基)、CH2CH2-(4至6元杂环基)、5或6元杂芳基和CH2-(5或6元杂芳基)；其中当存在苯基环时，其可以被1或2个选自以下的取代基取代：卤素、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷氧基和氰基；
条件是如果B环仅被一个取代基取代，其不是卤素或甲基。
本文还提供了式I的化合物或其药学上可接受的盐，其中
R1和R2：
(a)各自独立地选自C1-C6烷基、C3-C6环烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6烷硫基、C1-C6烷基-N(RN)2；或
(b)与相邻的酰胺N一起形成任选地被一个或两个R3取代的4至6元不饱和杂环，其含有0或1个选自O和S的另外的杂原子；
R3各自独立地选自F、Cl、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基和C1-C6卤代烷氧基；或，当R1和R2与相邻的酰胺N一起形成6元环时，两个R3可以一起形成1至2个碳桥或C3-C5螺环烷基；
RN各自独立地选自H、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、C1-C6烷氧基和C1-C6卤代烷基；或两个RN可以与相邻的N一起形成4-6元环；
A环是5或6元杂芳基，其具有1至3个选自氮、氧和硫的杂原子；其中A环任选地被1至2个选自以下的取代基取代：卤素、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基和C1-C6卤代烷氧基；且其中如果A环中的氮原子被取代，则取代基不是卤素、C1-C6烷氧基或C1-C6卤代烷氧基，其具有与氮原子直接键合的氧或硫原子；
B环是5至7元环烷基，或5至7元杂环基，其具有1至3个选自氮、氧和硫的杂原子；其中B环根据(a)、(b)或(a)和(b)两者被取代：
(a)1至2个取代基，其选自卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C3-C6环烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6烷硫基、C1-C6烷基-N(RN)2和氰基；其中如果B环中的氮原子被取代，则取代基不是卤素、氰基、或C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基或C1-C6烷硫基，其具有与氮原子直接键合的氧或硫原子；其中B环上的两个取代基一起可形成1至2个碳桥或C3-C5螺环烷基；
(b)1个取代基，其选自苯基、苄基、CH2-(C3-C6环烷基)和CH2CH2-(C3-C6环烷基)、CH2-(4至6元杂环基)、CH2CH2-(4至6元杂环基)、5或6元杂芳基和CH2-(5或6元杂芳基)；其中当存在苯基环时，其可以被1或2个选自以下的取代基取代：卤素、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷氧基和氰基；
条件是如果B环仅被一个取代基取代，其不是卤素或甲基。
在一些实施方案中，R1和R2各自独立地选自C1-C6烷基、C3-C6环烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基-N(RN)2。在一些实施方案中，R1和R2各自是C1-C6烷基。在一些实施方案中，R1和R2各自是甲基。
在一些实施方案中，R1选自C1-C3烷基、C3-C5环烷基和C1-C3卤代烷基；且R2选自C1-C3烷基、C3-C5环烷基、C1-C4烷氧基、苯基和4至5元杂环基。
在一些实施方案中，其中R1选自甲基、环丙基、-CH2CF2H和-CH2CF3；且R2选自甲基、环丙基、-CH2CH2OCH3、苯基和氧杂环丁烷-3-基。
在一些实施方案中，RN各自独立地选自H和C1-C6烷基。在一些实施方案中，RN各自是C1-C4烷基。在一些实施方案中，RN各自是甲基。
本文还提供了式(Ia)的化合物：
Figure BDA0002080325630000151
其中R3、环A和环B如本文所定义；m是0、1或2；且n是1、2或3。
在一些式(Ia)的实施方案中，m是0。在一些实施方案中，m是1，且R3各自选自F、Cl、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基和C1-C6卤代烷氧基。在一些实施方案中，m是2，且R3各自选自F、C1-C6烷基和C1-C6卤代烷基。在一些实施方案中，m是2，且R3各自是F。
在一些式(Ia)的实施方案中，R3各自选自甲基、乙基、F和Cl。在一些实施方案中，R3各自是甲基或F。
在一些实施方案中，n是1。在一些实施方案中，n是2。在一些实施方案中，n是3。
在一些式(Ia)的实施方案中，
Figure BDA0002080325630000152
选自：
Figure BDA0002080325630000153
Figure BDA0002080325630000161
在一些式(Ia)的实施方案中，
Figure BDA0002080325630000162
选自：
Figure BDA0002080325630000163
在一些式(Ia)的实施方案中，
Figure BDA0002080325630000164
选自：
Figure BDA0002080325630000165
本文还提供了式(Ib)或(Ic)的化合物：
Figure BDA0002080325630000166
其中，在每种情况下，
C环是苯基或5至6元杂芳基环；
Z是C或N；
R3各自独立地选自F、Cl、C1-C3烷基、C3-C5环烷基、C1-C3卤代烷基、C1-C3烷氧基和C1-C3卤代烷氧基；
n是1或2；且
m是0、1或2。
在式(Ib)或(Ic)的一些实施方案中，R3各自独立地选自F和C1-C3烷基。
在式(Ib)或(Ic)的一些实施方案中，
Figure BDA0002080325630000171
选自：
Figure BDA0002080325630000172
在一些实施方案中，
Figure BDA0002080325630000173
选自：
Figure BDA0002080325630000174
Figure BDA0002080325630000181
Figure BDA0002080325630000182
其中
X1、X4、X5各自选自NR7和CR8；
X2和X3各自选自N或C；
Y1和Y2各自选自O、S、SO、SO2和CR6aR6b；
R4选自苯基和5至6元杂芳基，其中杂芳基具有一个或两个选自O、S和N的杂原子，且苯基可被1或2个选自以下的取代基取代：卤素、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷氧基和氰基；
R5a和R5b各自独立地选自H、F、Cl、C1-C6烷基、C3-C4环烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基；其中R5a和R5b与它们所连接的碳一起可形成任选地被一个或两个F取代的3或4元环烷基、或4元环烷氧基；
R6a和R6b各自独立地选自H、F、Cl和C1-C4烷基；
R7各自独立地选自H和C1-C4烷基；
R8各自独立地选自H、卤代、氰基、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基和C1-C4卤代烷氧基；
条件是X2和X3中仅一个是N，且含X1-X4或X1-X5的环具有1、2或3个氮原子；
进一步的条件是Y1或Y2之一是CR6aR6b。
在一些实施方案中，
Figure BDA0002080325630000183
选自：
Figure BDA0002080325630000184
Figure BDA0002080325630000191
其中
X1、X4、X5各自选自NR7和CR8；
X2和X3各自选自N或C；
Y1和Y2各自选自O、S、SO、SO2和CR6aR6b；
R4选自苯基和5至6元杂芳基，其中杂芳基具有一个或两个选自O、S和N的杂原子，且苯基可被1或2个选自以下的取代基取代：卤素、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷氧基和氰基；
R5a和R5b各自独立地选自H、F、Cl、C1-C6烷基、C3-C4环烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基；其中R5a和R5b与它们所连接的碳一起可形成任选地被一个或两个F取代的3或4元环烷基、或4元环烷氧基；
R6a和R6b各自独立地选自H、F、Cl和C1-C4烷基；
R7各自独立地选自H和C1-C4烷基；
R8各自独立地选自H、卤代、氰基、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基和C1-C4卤代烷氧基；
条件是X2和X3中仅一个是N，且含X1-X4或X1-X5的环具有1、2或3个氮原子；
进一步的条件是Y1或Y2之一是CR6aR6b。
在一些实施方案中，R4是苯基。在一些实施方案中，R4是单-或二氟苯基。
在一些实施方案中，R5a和R5b各自独立地选自H、C1-C6烷基、C3-C4环烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基；其中R5a和R5b与它们所连接的碳一起可形成任选地被一个或两个F取代的3或4元环烷基、或4元环烷氧基。
在一些实施方案中，R5a和R5b各自独立地是H或F。在一些实施方案中，R5a和R5b各自独立地是H或F；和R6a和R6b各自是H。在一些实施方案中，R5a、R5b、R6a和R6b各自是H。在一些实施方案中，R5a和R5b各自是F。
在一些实施方案中，R6a和R6b各自独立地选自H和C1-C4烷基。在一些实施方案中，R6a和R6b各自是H。
在一些实施方案中，Y1和Y2各自是CR6aR6b。在一些实施方案中，Y1是CH2，且Y2是CR6aR6b。在一些实施方案中，Y1是CR6aR6b，且Y2是CH2。在一些实施方案中，Y1和Y2各自是CH2。在一些实施方案中，Y1是O和Y2是CR6aR6b。在一些实施方案中，Y1是CR6aR6b，且Y2是O。在一些实施方案中，Y1是O，且Y2是CH2。在一些实施方案中，Y1是CH2，且Y2是O。
在一些实施方案中，R7各自独立地选自H和甲基。在一些实施方案中，R7各自是H。
在一些实施方案中，R8各自是H。
在一些实施方案中，
X1、X4、X5各自选自NR7和CR8；
X2和X3各自选自N或C；
Y1和Y2各自选自O和CR6aR6b；且
R6a、R6b、R7和R8中的每一个如上文所定义；
条件是X2和X3中仅一个是N，且含X1-X4或X1-X5的环具有1或2个氮原子；进一步的条件是Y1或Y2之一是CR6aR6b。
在一些实施方案中，
Figure BDA0002080325630000201
选自：
Figure BDA0002080325630000202
Figure BDA0002080325630000203
其中
X1、X2、X3、X4、X5、R4、R5a、R5b、R6a和R6b如上文所定义。
在一些实施方案中，
Figure BDA0002080325630000204
选自：
Figure BDA0002080325630000205
Figure BDA0002080325630000211
在一些实施方案中，
Figure BDA0002080325630000212
选自：
Figure BDA0002080325630000213
本文还提供了对应于上述各个实施方案的实施方案，其中除非在实施方案中明确地提供，否则各取代基是未被取代的。
在另一个实施方案中，本文提供选自下表1化合物的化合物。在另一个实施方案中，本文提供选自下表2化合物的化合物。
本文还提供了方法治疗或预防人类疾病或障碍的方法，该方法包括向人施用有效量的本文提供的化合物，其中所述疾病或障碍选自易激性肠病(IBD)、肠易激综合征(IBS)、克罗恩病、溃疡性结肠炎、心肌梗死、卒中、创伤性脑损伤、动脉粥样硬化、肾、肝和肺的缺血-再灌注损伤、顺铂诱导的肾损伤、脓毒病、全身炎症反应综合征(SIRS)、胰腺炎、银屑病、色素性视网膜炎、视网膜变性、慢性肾病、急性呼吸窘迫综合征(ARDS)、慢性阻塞性肺病(COPD)。
本文还提供了治疗人类疾病或障碍的方法，该方法包括向人施用有效治疗量的本文提供的化合物，其中所述疾病或障碍选自易激性肠病(IBD)、肠易激综合征(IBS)、克罗恩病、溃疡性结肠炎、心肌梗死、卒中、创伤性脑损伤、动脉粥样硬化、肾、肝和肺的缺血-再灌注损伤、顺铂诱导的肾损伤、脓毒病、全身炎症反应综合征(SIRS)、胰腺炎、银屑病、色素性视网膜炎、视网膜变性、慢性肾病、急性呼吸窘迫综合征(ARDS)、慢性阻塞性肺病(COPD)。
药物组合物和施用
本文提供含有本发明化合物(或其立体异构体、几何异构体、互变异构体、溶剂化物、代谢产物、同位素、药学上可接受的盐或前药)和治疗惰性载体、稀释剂或赋形剂的药物组合物或药物，以及使用本发明的化合物来制备这样的组合物和药物的方法。在一个实例中，可以通过在环境温度下在合适的pH和所需的纯度下将式I化合物与生理上可接受的载体(即在所应用剂量和浓度下对接受者非毒性的载体)混合而配制为盖伦施用形式。制剂的pH主要取决于具体用途和化合物的浓度，但优选范围为约3至约8。在一个实例中，式I化合物配制在pH 5的乙酸盐缓冲液中。在另一实施方案中，式I化合物是无菌的。所述化合物可以以例如固体或无定形组合物、冻干制剂或水溶液的形式贮存。
可以以与良好医疗实践一致的方式配制、定量和施用组合物。在本文中考虑的因素包括所治疗的具体病症、所治疗的具体哺乳动物、个体患者的临床状况、病因、药物递送位置、施用方法、施用方案和医疗实践者已知的其它因素。在一些实施方案中，待施用化合物的“有效量”将由这类考虑所决定，其为抑制RIP1激酶活性以在被治疗的哺乳动物中提供疗效所需的最小量。此外，该有效量可以低于对正常细胞或哺乳动物整体具有毒性的量。
在一个实例中，静脉内或肠胃外施用的本发明的化合物的药学有效量将为每剂量约0.1-100mg/kg患者体重，或者每天约0.1至20mg/kg患者体重，或者约0.3至15mg/kg/天。
在另一个实施方案中，口服单位剂型如片剂和胶囊优选含有约1至约1000mg(例如1mg、5mg、10mg、15mg、20mg、25mg、30mg、40mg、50mg、100mg、200mg、250mg、400mg、500mg、600mg、700mg、800mg、900mg或1000mg)的本发明化合物。日剂量在一些实施方案中作为单次日剂量给予或在分开剂量中一天两次至六次给予，或者在缓释形式中给予。对于70kg成人而言，总日剂量通常将为约7mg至约1,400mg。可以调节该剂量方案以提供最佳的治疗响应。化合物可以以每天1至4次的方案、优选每天一次或两次进行施用。
在一些实施方案中，施用低剂量的本发明化合物以提供治疗益处，同时最小化或预防不利作用。
可将本发明的化合物以任意适宜方式施用，所述方式包括口服、局部(包括经颊和舌下)、直肠、阴道、经皮、肠胃外、皮下、腹膜内、肺内、真皮内、鞘内和硬膜外和鼻内施用，如果需要用于局部治疗的话，还包括损伤内施用。肠胃外输注包括肌内、静脉内、动脉内、腹膜内或皮下施用。在具体的实施方案中，式I的化合物经口服施用。在其他具体实施方案中，式I化合物经静脉内施用。
本发明的化合物可以以任意常规施用形式如片剂、散剂、胶囊剂、溶液剂、分散剂、混悬剂、糖浆剂、喷雾剂、栓剂、凝胶剂、乳剂、贴剂等施用。这类组合物可含有药物制剂中的常规组分，例如稀释剂、载体、pH调节剂、甜味剂、填充剂和其它活性剂。
典型的制剂通过将本发明的化合物与载体或赋形剂混合来制备。适宜的载体和赋形剂是本领域技术人员已知的，并详细记载于例如Ansel，Howard C.等人，Ansel’sPharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems.费城：Lippincott，Williams&Wilkins，2004；Gennaro，Alfonso R.等人，Remington：Science and Practiceof Pharmacy.费城：Lippincott，Williams&Wilkins，2000；和Rowe，Raymond C.Handbookof Pharmaceutical Excipients.Chicago，Pharmaceutical Press，2005。制剂还可以包含一种或多种缓冲剂、稳定剂、表面活性剂、润湿剂、润滑剂、乳化剂、助悬剂、防腐剂、抗氧化剂、遮光剂、助流剂、加工助剂、着色剂、甜味剂、香味剂、矫味剂、稀释剂和其它已知的添加剂以提供药物(drug)(即本发明的化合物或其药物组合物)的优雅外观或帮助制备药物产品(即药剂)。
适宜的载体、稀释剂和赋形剂是本领域技术人员已知的，包括诸如碳水化合物、蜡、水溶性和/或溶胀型聚合物、亲水性或疏水性材料、明胶、油、溶剂、水等的物质。所用的具体载体、稀释剂或赋形剂将取决于应用本发明的化合物的方式和目的。溶剂通常基于本领域技术人员公认为对于施用于哺乳动物而言安全(GRAS)的溶剂进行选择。通常，安全的溶剂是无毒的水性溶剂如水和溶于水或混溶于水的其它无毒溶剂。适宜的水性溶剂包括水、乙醇、丙二醇、聚乙二醇(例如PEG 400、PEG 300)等及其混合物。制剂还可以包含一种或多种缓冲剂、稳定剂、表面活性剂、润湿剂、润滑剂、乳化剂、助悬剂、防腐剂、抗氧化剂、遮光剂、助流剂、加工助剂、着色剂、甜味剂、香味剂、矫味剂和其它已知的添加剂以提供药物(即本发明的化合物或其药物组合物)的优雅外观或帮助制备药物产品(即药剂)。
可接受的稀释剂、载体、赋形剂和稳定剂在所应用的剂量和浓度对于接收者而言是无毒的，其包括缓冲剂如磷酸盐、柠檬酸盐和其它有机酸；抗氧化剂，包括抗坏血酸和甲硫氨酸；防腐剂(如十八烷基二甲基苄基氯化铵；氯化六甲双铵(hexamethoniumchloride)；苯扎氯铵、苄索氯铵；苯酚、丁基或苄基醇；尼泊金烷基酯如尼泊金甲酯或丙酯；儿茶酚；间苯二酚；环己醇；3-戊醇；和间甲酚)；低分子量(低于约10个残基)多肽；蛋白质，例如血清白蛋白、明胶或免疫球蛋白；亲水聚合物，例如聚乙烯吡咯烷酮；氨基酸，例如甘氨酸、谷氨酰胺、天冬酰胺、组氨酸、精氨酸或赖氨酸；单糖、二糖和其它碳水化合物，包括葡萄糖、甘露糖或糊精；螯合剂，例如EDTA；糖，例如蔗糖、甘露醇、海藻糖或山梨醇；盐形成抗衡离子，如钠；金属络合物(例如Zn-蛋白质络合物)；和/或非离子型表面活性剂如TWEENTM、PLURONICSTM或聚乙二醇(PEG)。本发明的活性药物成分(例如式I化合物或其实施方案)还可以包封在例如分别通过凝聚技术或通过界面聚合制备的微囊例如羟甲基纤维素或明胶微囊和聚-(甲基丙烯酸甲酯)微囊中，包封在胶体药物递送系统(例如脂质体、白蛋白微球、微乳、纳米粒和纳米囊)或粗乳剂中。这类技术公开于Remington：Science and Practice ofPharmacy：Remington Science and Practice of Pharmacy(2005)第21版，LippincottWilliams&Wilkins，费城，PA。
可以制备本发明的化合物(例如式I化合物或其实施方案)的缓释制剂。缓释制剂的适宜实例包括含有式I化合物或其实施方案的固体疏水性聚合物的半透性基质，所述基质是成形物品的形式，例如膜或微囊。缓释基质的实例包括聚酯、水凝胶(例如聚(2-羟基乙基-甲基丙烯酸酯)或聚(乙烯醇))、聚交酯(美国专利号3,773,919)、L-谷氨酸和γ-L-谷氨酸乙基酯的共聚物(Sidman等，Biopolymers22：547，1983)、非可降解乙烯-醋酸乙烯酯(Langer等，J.Biomed.Mater.Res.15：167，1981)、可降解乳酸-乙醇酸共聚物如LUPRONDEPOTTM(由乳酸-乙醇酸共聚物和乙酸亮丙立德组成的可注射微球)和聚-D-(-)-3-羟基丁酸(EP133，988A)。持续释放组合物还包括脂质体包埋的化合物，其可以通过本身已知的方法制备(Epstein等.，Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.82：3688，1985；Hwang等.，Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.77：4030，1980；U.S.专利号4,485,045和4,544,545；和EP102,324A)。通常，脂质体是小的(约200-800埃)单层类型，其中脂质含量大于约30mol％胆固醇，所选择的比例被调整用于最佳疗法。
在一个实例中，式I化合物或其实施方案可以通过在环境温度下、在适当的pH下和以期望的纯度与生理上可接受的载体(即在所应用的剂量和浓度对接受者是非毒性的载体)混合为盖伦施用形式来配制。制剂的pH主要取决于具体用途和化合物浓度，但是优选为约3至约8。在一个实例中，式I化合物(或其实施方案)被配制在pH5的乙酸盐缓冲液中。在另外的实施方案中，式I化合物或其实施方案是无菌的。化合物可以作为例如固体或无定型组合物、冷冻干燥制剂或水性溶液贮存。
文中提供的适宜的口服剂型的实例是含有与适当量的无水乳糖、交联羧甲纤维素钠、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)K30和硬脂酸镁混合的约1至约500mg(例如约1mg、5mg、10mg、25mg、30mg、50mg、80mg、100mg、150mg、250mg、300mg和500mg)本发明的化合物的片剂。首先将粉末状成分混合在一起，然后与PVP溶液混合。将所得组合物干燥、制粒、与硬脂酸镁混合，利用常规设备压制成片剂形式。
本发明的化合物(例如式I化合物或其实施方案)的制剂可以是无菌可注射制剂的形式，例如无菌可注射水性或油性混悬剂。该混悬剂可以按照已知技术、采用上文已经提及的那些适宜的分散或润湿剂和助悬剂来进行配制。无菌可注射制剂还可以是在非毒性肠胃外可接受的稀释剂或溶剂中的无菌可注射溶液或混悬液，例如在1，3-丁二醇中的溶液，或者制备成冷冻干燥粉末。可以采用的可接受的溶媒和溶剂有水、Ringer′s溶液和等张氯化钠溶液。另外，可以方便地采用无菌固定油作为溶剂或混悬介质。对于该目的，可以采用任何混合固定油，包括合成的甘油单酯或二酯。另外，在可注射剂的制备中同样可以采用脂肪酸如油酸。
可以与载体物质组合以产生单剂量形式的活性成分的量将根据所治疗的宿主和具体施用方式而异。例如，意欲用于口服施用于人的时间释放制剂可含有大约1至1000mg的与适当和方便量的载体物质混合的活性物质，载体物质可占总组合物的约5至约95％(重量：重量)。可以制备药物组合物以提供可容易测定的施用量。例如，用于静脉内输注的水溶液相对于每毫升溶液而言可含有约3至500μg活性成分，以便可以进行约30mL/hr速率的适宜体积的输注。
适于肠胃外施用的制剂包括水性和非水性无菌注射溶液，其可以含有抗氧化剂、缓冲剂、抑菌剂和使制剂与预期接受者的血液等张的溶质；和水性和非水性无菌混悬剂，其可包含助悬剂和增稠剂。
制剂可以包装在单剂量或多剂量容器如密闭安瓿和小瓶中，并且可以储存在冷冻干燥(冻干)条件中，仅需在临用前加入无菌液体载体如注射用水。由前述种类的无菌粉末、颗粒和片剂制备临时注射溶液和混悬剂。
因此，一个实施方案包括含有式I化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物。在另一个实施方案中，包括药物组合物，其包含式I化合物或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的载体或赋形剂。
当结合靶点位于脑中时，本发明的某些实施方案提供了穿过血脑屏障的式I化合物(或其实施方案)。在这些实施方案中，本文提供的化合物显示作为神经疾病中的潜在治疗剂的足够的脑渗透。在一些实施方案中，通过评估在啮齿动物体内药代动力学研究中测量的游离脑/血浆比(Bu/Pu)或通过本领域技术人员已知的其它方法评估脑渗透(参见例如Liu，X.等，J.Pharmacol.Exp.Therap.，325：349-56，2008)。
某些神经疾病与血脑屏障通透性的增加有关，从而可以容易地将式I化合物(或其实施方案)引入脑中。当血脑屏障保持完整时，存在几种现有技术已知的用于跨血脑屏障传输分子的方法，包括但不限于物理方法、基于脂质的方法以及基于受体，并通道的方法。将式I化合物(或其实施方案)穿过血脑屏障的物理方法包括但不限于完全绕过血脑屏障，或通过在血脑屏障中形成开口。
绕行方法包括但不限于直接注射入大脑(参见例如Papanastassiou等，GeneTherapy 9：398-406，2002)、间质输注/对流增强递送(参见例如Bobo等，Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.91：2076-2080，1994)，，并将递送装置植入脑中(参见例如Gill等，Nature Med.9：589-595，2003；和Gliadel WafersTM，Guildford。
在屏障中形成开口的方法包括但不限于超声(参见例如U.S.专利公开No.2002/0038086)、渗透压(例如，通过施用高渗甘露醇(Neuwelt，E.A.，Implication of theBlood-Brain Barrier and its Manipulation，第1和2卷，Plenum Press，N.Y.，1989))，，并通过例如缓激肽或透化剂A-7的透化作用(参见例如U.S.专利Nos.5,112,596、5,268,164、5,506,206和5,686,416)。
基于脂质的将式I化合物(或其实施方案)穿过血脑屏障的方法包括但不限于将式I或式I-I化合物(或其实施方案)包封在脂质体中，所述脂质体偶联于与血脑屏障的血管内皮上的受体结合的抗体结合片段(参见例如美国专利公开号2002/0025313)，，并将式I化合物(或其实施方案)包被在低密度脂蛋白颗粒(参见例如美国专利公开号2004/0204354)或载脂蛋白E(参见例如美国专利公开号2004/0131692)中。
使式I化合物(或其实施方案)穿过血脑屏障的基于受体，并通道的方法包括但不限于使用糖皮质激素阻断剂来增加血脑屏障的通透性(参见例如，美国专利公开号2002/0065259、2003/0162695和2005/0124533)；激活钾通道(参见例如美国专利公开号2005/0089473)，抑制ABC药物转运蛋白(参见例如美国专利公开号2003/0073713)；用转铁蛋白包被式I或I-I化合物(或其实施方案)并调节一种或多种转铁蛋白受体的活性(参见例如美国专利公开号2003/0129186)，和使抗体阳离子化(参见例如，美国专利号5,004,697)。
对于大脑内使用，在某些实施方案中，化合物可以通过输注到CNS的流体贮存器中连续施用，尽管推注可以是可接受的。抑制剂可以被施用到脑室中，或者被引入到CNS或脊髓液中。可以通过使用留置导管和连续施用装置如泵来进行施用，或者可以通过植入例如脑内植入缓释载体来施用。更具体地说，抑制剂可以通过长期植入的套管注射或者在渗透微型泵的帮助下长期输注。皮下泵是可用的，其通过一个小管道输送蛋白质到脑室。高度复杂的泵可以通过皮肤再填充，并且可以设定其输送速率而无需手术干预。合适的施用方案和涉及皮下泵装置的递送系统或通过完全植入的药物递送系统连续脑室内输注的实例是用于施用多巴胺、多巴胺激动剂和胆碱能激动剂至阿尔茨海默氏病患者和帕金森氏病动物模型的那些，如Harbaugh，J.Neural Transm.Suppl.24：271，1987；和DeYebenes等，Mov.Disord.2：143，1987所述。
适应症和治疗方法
本发明的化合物抑制RIP1激酶活性。因此，本发明的化合物可用于治疗由该通路介导的和与炎症和/或坏死性细胞死亡相关的疾病和障碍。因此，本发明的化合物可用于治疗或预防选自以下的疾病或障碍：易激性肠病(IBD)、肠易激综合征(IBS)、克罗恩病、溃疡性结肠炎、心肌梗死、卒中、创伤性脑损伤、动脉粥样硬化、肾、肝和肺的缺血-再灌注损伤、顺铂诱导的肾损伤、脓毒病、全身炎症反应综合征(SIRS)、胰腺炎、银屑病、色素性视网膜炎、视网膜变性、慢性肾病、急性呼吸窘迫综合征(ARDS)和慢性阻塞性肺病(COPD)。
在另一个实施方案中，本发明的化合物可用于治疗上述疾病和障碍的一种或多种症状。在一些实施方案中，所述疾病或障碍是易激性肠病。在一些实施方案中，所述疾病或障碍是肠易激综合征(IBS)、克罗恩病或溃疡性结肠炎。在一些实施方案中，所述疾病或障碍是肾、肝和肺的缺血-再灌注损伤。在一些实施方案中，所述疾病或障碍是慢性肾病。在一些实施方案中，所述疾病或障碍是急性呼吸窘迫综合征(ARDS)。在一些实施方案中，所述疾病或障碍是慢性阻塞性肺病(COPD)。
在一些实施方案中，待治疗的疾病或障碍选自炎症性肠病(包括克罗恩病和溃疡性结肠炎)、银屑病、视网膜脱离、色素性视网膜炎、黄斑变性、胰腺炎、特应性皮炎、关节炎(包括类风湿性关节炎、骨关节炎、脊椎关节炎、痛风、全身型幼年特发性关节炎(SoJIA)、银屑病性关节炎)、系统性红斑狼疮(SLE)、Sjogren综合征、系统性硬皮病、抗磷脂综合征(APS)、血管炎、肝损伤/疾病(非酒精性脂肪性肝炎、酒精性脂肪性肝炎、自身免疫性肝炎自身免疫肝胆疾病、原发性硬化性胆管炎(PSC)、对乙酰氨基酚毒性、肝毒性)、肾损害/损伤(肾炎、肾移植、手术、肾毒性药物如顺铂的施用、急性肾损伤(AKI))、乳糜泻、自身免疫性特发性血小板减少性紫癜、移植排斥、实体器官的缺血再灌注损伤、脓毒病、全身炎症反应综合征(SIRS)、脑血管意外(CVA，卒中)、心肌梗死(MI)、动脉粥样硬化、亨廷顿病、阿尔茨海默病、帕金森病、肌萎缩性侧索硬化症(ALS)、脊髓性肌萎缩症(SMA)、过敏性疾病(包括哮喘和特应性皮炎)、多发性硬化症、I型糖尿病、韦格纳(Wegener)肉芽肿、肺结节病、白塞(Behcet)病、白细胞介素-1转化酶(ICE，也称为半胱天冬酶-1)相关的发热综合征、慢性阻塞性肺病(COPD)、肿瘤坏死因子受体相关的周期综合征(TRAPS)、牙周炎、NEMO缺乏综合征(F-κ-B必需调节基因(也称为IKKγ或IKKG)缺乏综合征)、HOIL-1缺乏((也称为RBCK1)血红素-氧化的IRP2泛素连接酶-1缺乏)、线性泛素链组装复合体(LUBAC)缺乏综合征、血液学和实体器官恶性肿瘤、细菌感染和病毒感染(如肺结核和流感)和溶酶体贮积病(特别是戈谢(Gaucher)病，并包括GM2、神经节苷脂贮积病、α-甘露糖苷病、天冬氨酰葡萄糖胺尿症(Aspartylglucosaminuria)、胆固醇酯贮积病、慢性己糖胺酶A缺乏症、胱氨酸病、Danon病、Fabry病、Farber病、岩藻糖苷贮积症(Fucosidosis)、半乳糖唾液酸贮积症(Galactosialidosis)、GM1神经节苷脂沉积症、粘脂糖症(Mucolipidosis)、婴儿游离唾液酸贮积病、青少年己糖胺酶A缺乏症、Krabbe病、溶酶体酸脂肪酶缺乏症、异染性脑白质病变(Metachromatic Leukodystrophy)、黏多醣贮积症、多硫酸酯酶缺乏症、Niemann-Pick病、神经元蜡样脂褐质沉积症(Neuronal Ceroid Lipofuscinoses)、Pompe病、致密性成骨不全症、Sandhoff病、Schindler病、唾液酸贮积病、Tay-Sachs和Wolman病)。
本文还提供了本发明化合物在治疗中的用途。在一些实施方案中，本文提供了本发明化合物用于治疗或预防上述疾病和障碍的用途。本文还提供了本发明化合物在制备用于治疗或预防上述疾病和障碍的药物中的用途。
本文还提供了治疗需要此治疗的哺乳动物的疾病或障碍的方法，所述疾病或障碍选自易激性肠病(IBD)、肠易激综合征(IBS)、克罗恩病、溃疡性结肠炎、心肌梗死、卒中、创伤性脑损伤、动脉粥样硬化、肾、肝和肺的缺血-再灌注损伤、顺铂诱导的肾损伤、脓毒病、全身炎症反应综合征(SIRS)、胰腺炎、银屑病、色素性视网膜炎、视网膜变性、慢性肾病、急性呼吸窘迫综合征(ARDS)和慢性阻塞性肺病(COPD)，其中所述方法包括向所述哺乳动物施用治疗有效量的式I化合物或其药学上可接受的盐。
本文还提供了治疗需要此治疗的哺乳动物的疾病或障碍的症状的方法，所述疾病或障碍选自易激性肠病(IBD)、肠易激综合征(IBS)、克罗恩病、溃疡性结肠炎、心肌梗死、卒中、创伤性脑损伤、动脉粥样硬化、肾、肝和肺的缺血-再灌注损伤、顺铂诱导的肾损伤、脓毒病、全身炎症反应综合征(SIRS)、胰腺炎、银屑病、色素性视网膜炎、视网膜变性、慢性肾病、急性呼吸窘迫综合征(ARDS)和慢性阻塞性肺病(COPD)，其中所述方法包括向所述哺乳动物施用治疗有效量的式I化合物或其药学上可接受的盐。
本文还提供了治疗需要此治疗的哺乳动物的疾病或障碍的方法，所述疾病或障碍选自易激性肠病(IBD)、肠易激综合征(IBS)、克罗恩病和溃疡性结肠炎，其中所述方法包括向所述哺乳动物口服施用作为口服可接受的药物组合物的治疗有效量的式I化合物或其药学上可接受的盐。
组合治疗
本发明的化合物可以与本发明的一种或多种其它化合物或一种或多种其他治疗剂以其任何组合的形式组合，用于治疗本文提供的疾病和障碍。例如，本发明的化合物可以与已知可用于治疗选自上述那些的疾病或障碍的其它治疗剂同时、依次或分别地组合施用。
在一些实施方案中，本文提供的化合物可以与WO 2016/027253中所述的另一种治疗活性剂组合，其内容通过引用整体并入本文。在这样的实施方案中，在WO 2016/027253中列举的组合中抑制RIP1激酶的化合物被本公开的式I化合物替代。
如本文所用，“组合”是指一种或多种本发明化合物和一种或多种本发明的其他化合物或一种或多种另外的治疗剂的任何混合物或排列(permutation)。除非上下文另有说明，否则“组合”可包括同时或依次递送本发明的化合物与一种或多种治疗剂。除非上下文另有说明，否则“组合”可包括本发明化合物与另一种治疗剂的剂型。除非上下文另有说明，否则“组合”可包括本发明化合物与另一种治疗剂的施用途径。除非上下文另外清楚说明，否则“组合”可以包括本发明化合物与另一种治疗剂的制剂。剂型、施用途径和药物组合物包括但不限于本文所述的那些。
实施例
通过参考以下实施例将更充分地理解本发明。然而，它们不应被解释为限制本发明的范围。
这些实施例用于为本领域技术人员提供指导以制备和使用本发明的化合物、组合物和方法。尽管描述了本发明的特定实施方案，但是本领域技术人员将会理解，可以在不脱离本发明的精神和范围的情况下进行各种改变和修改。
所述实施例中的化学反应可以容易地被适用于制备本发明的许多其它化合物，并且制备本发明化合物的替代方法被认为是在本发明的范围内。例如，非示例性的本发明化合物的合成可以通过本领域技术人员显而易见的修改而成功地进行，例如通过适当地保护干扰基团、通过利用本领域已知的其它合适的试剂，例如通过适当地保护干扰基团，通过利用除了所描述的那些之外的本领域已知的其他合适的试剂，和/或通过对反应条件进行常规修改。
在下面的实施例中，除非另有说明，所有温度均以摄氏度表示。市售试剂购自Aldrich Chemical Company、Lancaster、TCI或Maybridge等供应商，除非另有说明，否则不经进一步纯化即使用。下面列出的反应一般在氮气或氩气的正压下或者用干燥管(除非另有说明)在无水溶剂中进行，并且反应烧瓶通常装有橡胶隔板以通过注射器引入底物和试剂。将玻璃器皿烘干和/或加热干燥。在氘代的CDCl3、d6-DMSO、CH3OD或d6-丙酮溶剂溶液(以ppm报告)中使用三甲基硅烷(TMS)或残余的非氘化溶剂峰作为参照标准获得1H NMR谱。当报告峰多重性时，使用下列缩写：s(单峰)、d(双重峰)、t(三重峰)、q(四重峰)、m(多重峰、br(变宽的)、dd(双二重峰)、dt(双三重峰)。偶合常数，当给出时，以Hz(赫兹)报告。
在下面的实施例中，LCMS方法根据以下条件进行10或30分钟：
Agilent 10min LCMS方法：使用ESI作为电离源，在与Agilent MSD(6140)质谱仪耦联的Agilent 1290UHPLC上进行实验。LC分离使用Phenomenex XB-C18，1.7mm，50×2.1mm柱，流速为0.4ml/分钟。溶剂A是含有0.1％FA的水，溶剂B是含有0.1％FA的乙腈。梯度如下构成：在7分钟内2-98％溶剂B并且在平衡1.5分钟后在98％B保持1.5分钟。LC柱温度为40℃。在220nm和254nm处收集UV吸光度，并将质谱全扫描应用于所有实验。
Agilent 30min LCMS方法：使用ESI作为电离源，在与Agilent MSD质谱仪耦联的Agilent 1100HPLC上进行实验。LC分离使用Agilent Eclipse XDB-C18，3.5mm，100×3.0mm柱，流速为0.7ml/分钟。溶剂A是含有0.1％FA的水，溶剂B是含有0.1％FA的乙腈。梯度如下构成：在25.5min内2-98％溶剂B并且在平衡1.5分钟后在98％B保持1.5分钟。在220nm和254nm处收集UV吸光度，并将质谱全扫描应用于所有实验。
用于描述试剂、反应条件或装置的所有缩写都旨在与以下缩写列表中所述的定义一致。通常使用ChemDraw命名程序的结构命名特征获得本发明的各个化合物的化学名称。
缩写
ACN 乙腈
Boc 叔丁氧基羰基
DMF N，N-二甲基甲酰胺
DMSO 二甲基亚砜
HPLC 高压液相色谱法
LCMS 液相色谱-质谱联用
RP 反相
RT或RT 保留时间
SEM 2-(三甲基硅烷基)乙氧基甲基
THF 四氢呋喃
实施例1：合成方法#1
Figure BDA0002080325630000291
(3，3-二氟氮杂环丁烷-1-基)-(7，7-二氟-5-苯基-5，6-二氢吡咯并[1，2-b][1，2，4]三唑-2-基)甲酮、(S)-(7，7-二氟-5-苯基-6，7-二氢-5H-吡咯并[1，2-b][1，2，4]三唑-2-基)(3，3-二氟氮杂环丁烷-1-基)甲酮和(R)-(7，7-二氟-5-苯基-6，7-二氢-5H-吡咯并[1，2-b][1，2，4]三唑-2-基)(3，3-二氟氮杂环丁烷-1-基)甲酮
Figure BDA0002080325630000301
步骤1：(E)-苯甲醛肟
向苯甲醛(45.0g，424.1mmol)在乙醇(100mL)中的溶液中加入碳酸钠(112.3g，1060.1mmol)和盐酸羟胺(35.3g，508.9mmol)。将该反应混合液在25℃搅拌3h，并过滤。将滤液减压浓缩，并将残余物用水(50mL)稀释。将得到的混合液用乙酸乙酯萃取(3x150mL)。将合并的有机层用盐水(60mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，并减压浓缩，得到粗制的(E)-苯甲醛肟，为无色油状物(51.0g，99％)，将其未经进一步纯化地用于下一个步骤。
Figure BDA0002080325630000302
步骤2：3-苯基-4，5-二氢异噁唑-5-甲酸甲酯
向(E)-苯甲醛肟(20.0g，165.1mmol)在1，4-二噁烷(500mL)中的溶液中加入丙烯酸甲酯(14.2g，165.1mmol)、碘化钠(24.7g，165.1mmol)、2，6-卢剔啶(17.6g，165.1mmol)和次氯酸叔丁酯(17.9g，165.1mmol)。将该反应混合液在25℃搅拌24h，然后减压浓缩。将残余物经柱色谱纯化(硅胶，100-200目，0至20％在石油醚中的乙酸乙酯)，得到3-苯基-4，5-二氢异噁唑-5-甲酸甲酯，为黄色固体(25.0g，74％)。LCMS RT＝0.871min，m/z＝206.2[M+H]+。
LCMS(10至80％乙腈在水+0.03％三氟乙酸中，2.0分钟)反应时间0.871min，ESI+实测值[M+H]＝206.2。
Figure BDA0002080325630000303
步骤3：3-羟基-5-苯基-吡咯烷-2-酮
将3-苯基-4，5-二氢异噁唑-5-甲酸甲酯(25.0g，121.8mmol)和钯(10％碳载，2.5g)在乙醇(800mL)中的混合液在25℃氢化(50 psi)2h，然后过滤，并将滤液减压浓缩，得到粗制的3-羟基-5-苯基-吡咯烷-2-酮，为黄色固体(18.0 g，83％)，将其未经进一步纯化地用于下一个步骤。LCMS RT＝0.270min，m/z＝177.8[M+H]+。
LCMS(5至95％乙腈在水+0.03％三氟乙酸中，1.5分钟)反应时间0.270min，ESI+实测值[M+H]＝177.8。
Figure BDA0002080325630000304
步骤4：顺式-3-[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基-5-苯基-吡咯烷-2-酮&反式-3-[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基-5-苯基-吡咯烷-2-酮
向3-羟基-5-苯基-吡咯烷-2-酮(15.0g，84.6mmol)在二氯甲烷(300mL)中的溶液中加入叔丁基二甲基氯硅烷(19.1g，126.9mmol)和咪唑(11.5g，169.3mmol)。将该反应混合液在25℃搅拌16h，然后减压浓缩。将残余物经柱色谱纯化(硅胶，100-200目，0至30％在石油醚中的乙酸乙酯)，得到
顺式-3-[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基-5-苯基-吡咯烷-2-酮(12.4g，51％)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.37-7.25(m，5H)，4.88-4.53(m，1H)，4.54-4.46(m，1H)，2.89-2.79(m，1H)，1.80-1.71(m，1H)，0.93-0.90(m，9H)，0.19-0.12(m，6H)和
反式-3-[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基-5-苯基-吡咯烷-2-酮，为无色油状物(9.3g，38％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.44-7.34(m，2H)，7.29-7.24(m，3H)，4.87-4.80(m，1H)，4.44-4.41(m，1H)，2.45-2.37(m，1H)，2.27-2.22(m，1H)，0.93-0.90(m，9H)，0.16-0.13(m，6H)。
Figure BDA0002080325630000311
步骤5：顺式-1-氨基-3-[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基-5-苯基-吡咯烷-2-酮
在0℃向顺式-3-[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基-5-苯基-吡咯烷-2-酮(12.4g，42.8mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(400mL)中的溶液中缓慢加入氢化钠(60％，2.6g，64.1mmol)。添加后，将该混合液在0℃搅拌20min，然后加入O-(二苯基磷酰基)羟胺(14.9g，64.1mmol)。将该反应混合液在25℃搅拌16h，然后过滤。将滤液减压浓缩，得到粗制的顺式-1-氨基-3-[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基-5-苯基-吡咯烷-2-酮，为黄色油状物(9.5g，73％)，将其未经进一步纯化地用于下一个步骤。LCMS RT＝0.877min，m/z＝307.0[M+H]+。
LCMS(5至95％乙腈在水+0.03％三氟乙酸中，1.5分钟)反应时间0.877min，ESI+实测值[M+H]＝307.0。
Figure BDA0002080325630000312
步骤6：2-[[顺式-3-[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基-2-氧代-5-苯基-吡咯烷-1-基]氨基]-2-亚氨基-乙酸乙酯
向顺式-1-氨基-3-[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基-5-苯基-吡咯烷-2-酮(9.5g，31.0mmol)在乙醇(250mL)中的溶液中加入2-乙氧基-2-亚氨基-乙酸乙酯(6.7g，46.5mmol)。将该反应混合液在60℃搅拌6h，然后减压浓缩，得到粗制的2-[[顺式-3-[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基-2-氧代-5-苯基-吡咯烷-1-基]氨基]-2-亚氨基-乙酸乙酯，为黄色油状物(10.6g，84％)，将其未经进一步纯化地用于下一个步骤。LCMS RT＝2.106min，m/z＝406.2[M+H]+。
LCMS(10至80％乙腈在水+0.1％氨水中，3.0分钟)反应时间2.106min，ESI+实测值[M+H]＝406.2。
Figure BDA0002080325630000321
步骤7：顺式-7-[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基-5-苯基-6，7-二氢-5H-吡咯并[1，2-b][1，2，4]三唑-2-甲酸乙酯
向2-[[顺式-3-[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基-2-氧代-5-苯基-吡咯烷-1-基]氨基]-2-亚氨基-乙酸乙酯(10.6g，26.1mmol)在甲苯(200mL)中的溶液中加入对甲苯磺酸(4.5g，26.1mmol)。将该反应混合液在120℃加热24h，然后减压浓缩。将残余物经柱色谱纯化(硅胶，100-200目，0至80％在石油醚中的乙酸乙酯)，得到顺式-7-[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基-5-苯基-6，7-二氢-5H-吡咯并[1，2-b][1，2，4]三唑-2-甲酸乙酯，为白色固体(6.5g，64％)，将其原样用于下一个步骤。
Figure BDA0002080325630000322
步骤8：顺式-7-羟基-5-苯基-6，7-二氢-5H-吡咯并[1，2-b][1，2，4]三唑-2-甲酸乙酯
将2-[[顺式-3-[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基-2-氧代-5-基-吡咯烷-1-基]胺基]-2-亚氨基-乙酸乙酯(3.1g，7.6mmol)和叔丁基氟化铵(1.0M在THF中，7.6mL，7.6mmol)在四氢呋喃(60mL)中的混合液在60℃加热18h，然后减压浓缩。将残余物经柱色谱纯化(硅胶，100-200目，0至100％在石油醚中的乙酸乙酯)，得到顺式-7-羟基-5-苯基-6，7-二氢-5H-吡咯并[1，2-b][1，2，4]三唑-2-甲酸乙酯，为白色固体(1.4g，69％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.39-7.32(m，5H)，5.73(d，J＝3.5Hz，1H)，5.50(m，1H)，4.41(q，J＝7.1Hz，2H)，3.73-3.65(m，1H)，2.76(td，J＝4.5Hz，13.9Hz，1H)，1.35(t，J＝7.1Hz，3H)。
Figure BDA0002080325630000323
步骤9：7-氧代-5-苯基-5，6-二氢吡咯并[1，2-b][1，2，4]三唑-2-甲酸乙酯
向顺式-7-羟基-5-苯基-6，7-二氢-5H-吡咯并[1，2-b][1，2，4]三唑-2-甲酸酯(1.0g，3.6mmol)在二氯甲烷(100mL)中的溶液中加入二氧化锰(0.9g，10.9mmol)。将该混合液在回流下加热3h，然后过滤。将滤液减压浓缩，并将残余物经柱色谱纯化(硅胶，100-200目，0至50％在石油醚中的乙酸乙酯)，得到7-氧代-5-苯基-5，6-二氢吡咯并[1，2-b][1，2，4]三唑-2-甲酸乙酯(350mg，35％)，为粉色固体。LCMS RT＝0.725min，m/z＝271.9[M+H]+。
LCMS(5至95％乙腈在水+0.03％三氟乙酸中，1.5分钟)反应时间0.725min，ESI+实测值[M+H]＝271.9。
Figure BDA0002080325630000331
步骤10：7，7-二氟-5-苯基-5，6-二氢吡咯并[1，2-b][1，2，4]三唑-2-甲酸乙酯
在0℃向7-氧代-5-苯基-5，6-二氢吡咯并[1，2-b][1，2，4]三唑-2-甲酸乙酯(300mg，1.1mmol)在二氯甲烷(10mL)中的溶液中加入二乙基氨基三氟化硫(1.78g，11.1mmol)。将该反应混合液在25℃搅拌2h，然后通过加入冰水(20mL)淬灭。将该混合液用二氯甲烷萃取(3x20mL)。将合并的有机层用水(20mL)、盐水(20mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，并减压浓缩，得到粗制的7，7-二氟-5-苯基-5，6-二氢吡咯并[1，2-b][1，2，4]三唑-2-甲酸乙酯，为黄色油状物(280mg，86％)，将其未经进一步纯化地用于下一个步骤。LCMS RT＝0.834min，m/z＝294.1[M+H]+。
LCMS(5至95％乙腈在水+0.03％三氟乙酸中，1.5分钟)反应时间0.834min，ESI+实测值[M+H]＝294.1。
Figure BDA0002080325630000332
步骤11：7，7-二氟-5-苯基-5，6-二氢吡咯并[1，2-b][1，2，4]三唑-2-甲酸
向7，7-二氟-5-苯基-5，6-二氢吡咯并[1，2-b][1，2，4]三唑-2-甲酸乙酯(280mg，0.95mmol)在四氢呋喃(10mL)和水(2mL)中的溶液中加入一水氢氧化锂(200mg，4.8mmol)。将该反应混合液在25℃搅拌3h，然后减压浓缩。通过加入盐酸(2N)将残余物调节至pH＝5。将得到的混合液用乙酸乙酯萃取(3x20mL)。将合并的有机层用水(20mL)、盐水(20mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，并减压浓缩，得到粗制的7，7-二氟-5-苯基-5，6-二氢吡咯并[1，2-b][1，2，4]三唑-2-甲酸，为黄色固体(240mg，95％)，将其未经进一步纯化地用于下一个步骤。
Figure BDA0002080325630000333
步骤12：(3，3-二氟氮杂环丁烷-1-基)-(7，7-二氟-5-苯基-5，6-二氢吡咯并[1，2-b][1，2，4]三唑-2-基)甲酮
将7，7-二氟-5-苯基-5，6-二氢吡咯并[1，2-b][1，2，4]三唑-2-甲酸(40mg，0.15mmol)、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺碳二亚胺盐酸盐(30mg，0.18mmol)、1-羟基苯并三唑(20mg，0.18mmol)和3，3-二氟氮杂环丁烷盐酸盐(0.02g，0.18mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(4mL)中的混合液在25℃搅拌16h，随后减压浓缩。将残余物经RP-HPLC纯化(乙腈30-60％/0.05％在水中的氢氧化铵)，得到(3，3-二氟氮杂环丁烷-1-基)-(7，7-二氟-5-苯基-5，6-二氢吡咯并[1，2-b][1，2，4]三唑-2-基)甲酮(10mg，30％)，为黄色固体。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.45-7.42(m，3H)，7.28-7.25(m，2H)，5.94-5.89(m，1H)，4.98-4.93(m，2H)，4.53(t，J＝12.0Hz，2H)，3.90-3.82(m，1H)，3.27-3.19(m，1H)。LCMS RT＝0.713min，m/z＝340.9[M+H]+。
LCMS(5至95％乙腈在水+0.03％三氟乙酸中，1.5分钟)反应时间：0.713min，ESI+实测值[M+H]＝340.9。
Figure BDA0002080325630000341
步骤13：(S)-(7，7-二氟-5-苯基-6，7-二氢-5H-吡咯并[1，2-b][1，2，4]三唑-2-基)(3，3-二氟氮杂环丁烷-1-基)甲酮和&
(R)-(7，7-二氟-5-苯基-6，7-二氢-5H-吡咯并[1，2-b][1，2，4]三唑-2-基)(3，3-二氟氮杂环丁烷-1-基)甲酮
将外消旋(3，3-二氟氮杂环丁烷-1-基)-(7，7-二氟-5-苯基-5，6-二氢吡咯并[1，2-b][1，2，4]三唑-2-基)甲酮(30mg，0.09mmol)经手性SFC分离任意地获得：
(S)-(7，7-二氟-5-苯基-6，7-二氢-5H-吡咯并[1，2-b][1，2，4]三唑-2-基)(3，3-二氟氮杂环丁烷-1-基)甲酮(峰1，反应时间＝3.080min)(6.3mg，21％)，为白色固体。1HNMR(400MHz，CD3OD)δ7.46-7.37(m，3H)，7.30-7.20(m，2H)，5.94-5.86(m，1H)，4.96-4.92(m，2H)，4.51(t，J＝12.0Hz，2H)，3.91-3.82(m，1H)，3.27-3.23(m，1H)。LCMS RT＝1.024min，m/z＝341.1[M+H]+。
LCMS(10至80％乙腈在水+0.03％三氟乙酸中，2.0分钟)反应时间：1.025min，ESI+实测值[M+H]＝341.1。
(R)-(7，7-二氟-5-苯基-6，7-二氢-5H-吡咯并[1，2-b][1，2，4]三唑-2-基)(3，3-二氟氮杂环丁烷-1-基)甲酮(峰2，反应时间＝3.545min)(5.8mg，19％)，为白色固体。1HNMR(400MHz，CD3OD)δ7.44-7.39(m，3H)，7.25-7.23(m，2H)，5.94-5.86(m，1H)，4.97-4.91(m，2H)，4.51(t，J＝12.0Hz，2H)，3.88-3.78(m，1H)，3.26-3.21(m，1H)。LCMS RT＝1.025min，m/z＝341.2[M+H]+。
LCMS(10至80％乙腈在水+0.03％三氟乙酸中，2.0分钟)反应时间：1.025min，ESI+实测值[M+H]＝341.2。
SFC条件：柱：ChiralPak AD-3150×4.6mm I.D.，3um；流动相：A：CO2B：乙醇(0.05％DEA)；梯度：5％至40％的B，5.5min，保持40％，3min，然后5％的B，1.5min；流速：2.5mL/min；柱温：40℃。
SFC 1：
Figure BDA0002080325630000351
(3，3-二氟氮杂环丁烷-1-基)-[(5R)-7，7-二氟-5-苯基-5，6-二氢吡咯并[1，2-b][1，2，4]三唑-2-基]甲酮
(6.0mg，39％收率)
纯化：
SFC条件：柱：Chiralpak IG 150x21.2mm I.D.，流动相：A：CO2 B：甲醇(0.1％NH4OH)等浓度：15％：70mL/min柱温：40℃。
分析的：
峰2：获取方法15_等浓度10％MeOH，UV波长：PDA Single 220.0nm，柱：ChiralpakIG，运行时间：2.5分钟，共溶剂：MeOH w/0.1％NH4OH进样体积：2.00ul，柱温：40.0
实施例2，方法#2
Figure BDA0002080325630000352
(3，3-二氟氮杂环丁烷-1-基)-[外消旋-(5R，7S)-7-氟-5-苯基-6，7-二氢-5H-吡咯并[1，2-b][1，2，4]三唑-2-基]甲酮
Figure BDA0002080325630000353
步骤1：反式-7-氟-5-苯基-6，7-二氢-5H-吡咯并[1，2-b[1，2，4]三唑-2-甲酸乙酯
在0℃向顺式-7-羟基-5-苯基-6，7-二氢-5H-吡咯并[1，2-b][1，2，4]三唑-2-甲酸乙酯(100mg，0.37mmol)在二氯甲烷(8mL)中的溶液中加入二乙基氨基三氟化硫(176.9mg，1.10mmol)。将该反应混合液在0℃搅拌2h，然后通过加入水(20mL)淬灭。将该混合液用二氯甲烷萃取(3x20mL)。将合并的有机层用水(20mL)、盐水(20mL)洗涤，经硫酸钠干燥，并减压浓缩。将残余物经制备型TLC纯化(50％在石油醚中的乙酸乙酯，Rf＝0.5)，得到反式-7-氟-5-苯基-6，7-二氢-5H-吡咯并[1，2-b][1，2，4]三唑-2-甲酸乙酯(30mg，30％)，为淡黄色油状物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.40-7.37(m，3H)，7.14-7.12(m，2H)，6.14(d，J＝5.2Hz，0.5H)，6.00(d，J＝5.2Hz，0.5H)，5.74-5.71(m，1H)，4.51-4.45(m，2H)，3.42-3.35(m，1H)，3.07-2.96(m，1H)，1.42(t，J＝7.2Hz，3H)。
Figure BDA0002080325630000361
步骤2：反式-7-氟-5-苯基-6，7-二氢-5H-吡咯并[1，2-b][1，2，4]三唑-2-甲酸
向反式-7-氟-5-苯基-6，7-二氢-5H-吡咯并[1，2-b][1，2，4]三唑-2-甲酸乙酯(30mg，0.11mol)在四氢呋喃(4mL)和水(1mL)中的溶液中加入一水氢氧化锂(14mg，0.33mmol)。将该反应混合液在25℃搅拌2h，然后减压浓缩。通过加入盐酸(2N)将残余物调节至pH＝5。将该混合液用乙酸乙酯萃取(3x20mL)。将合并的有机层用水(20mL)、盐水(20mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，并减压浓缩，得到粗制的反式-7-氟-5-苯基-6，7-二氢-5H-吡咯并[1，2-b][1，2，4]三唑-2-甲酸，为白色固体(13mg，48％)，将其未经进一步纯化地用于下一个步骤。
Figure BDA0002080325630000362
步骤3：(3，3-二氟氮杂环丁烷-1-基)-[(5R，7S)-7-氟-5-苯基-6，7-二氢-5H-吡咯苯[1，2-b][1，2，4]三唑-2-基]甲酮(反式混合物)
将反式-7-氟-5-苯基-6，7-二氢-5H-吡咯并[1，2-b][1，2，4]三唑-2-甲酸(13mg，0.05mmol)、3，3-二氟氮杂环丁烷盐酸盐(14mg，0.11mmol)、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺碳二亚胺盐酸盐(15mg，0.08mmol)和1-羟基苯并三唑(8mg，0.06mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(2mL)中的混合液在30℃搅拌12h。将该混合液减压浓缩，并将残余物经RP-HPLC纯化(35至65％乙腈在水+0.05％氨水中)，得到(3，3-二氟氮杂环丁烷-1-基)-[(5R，7S)-7-氟-5-苯基-6，7-二氢-5H-吡咯并[1，2-b][1，2，4]三唑-2-基]甲酮(反式混合物)(11.6mg，68％)，为白色固体。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.44-7.38(m，3H)，7.28-7.24(m，2H)，6.26-6.10(m，1H)，5.88-5.84(m，1H)，4.95-4.92(m，2H)，4.51(t，J＝12.0Hz，2H)，3.45-3.30(m，1H)，3.16-3.04(m，1H)。LCMS RT＝0.961min，m/z＝323.2[M+H]+。
LCMS(10至80％乙腈在水+0.03％三氟乙酸中，2分钟)反应时间0.961min，ESI+实测值[M+H]＝323.2。
实施例3，方法#3
Figure BDA0002080325630000363
(3，3-二氟氮杂环丁烷-1-基)-[(5S，7S)-7-氟-5-苯基-6，7-二氢-5H-吡咯并[1，2-b][1，2，4]三唑-2-基]甲酮(顺式混合物)
Figure BDA0002080325630000371
步骤1：反式-1-氨基-3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-5-苯基吡咯烷-2-酮
在0℃向反式-3-[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基-5-苯基-吡咯烷-2-酮(7.0g，24.0mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(200mL)中的溶液中加入氢化钠(1.44g，36.0mmol)，并将该混合液在0℃搅拌20min。然后加入o-(二苯基磷酰基)羟胺(8.40g，36.03mmol)。将该反应混合液在25℃搅拌16小时。将该混合液过滤，并将滤液减压浓缩，得到反式-1-氨基-3-[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基-5-苯基-吡咯烷-2-酮(7.0g，95.1％)，为黄色油状物，将其未经进一步纯化地用于下一个步骤。LCMS RT＝0.775min，m/z＝307.0[M+H]+。
LCMS(5至95％乙腈在水+0.03％三氟乙酸中，1.5分钟)反应时间0.775min，ESI+实测值[M+H]＝307.0。
Figure BDA0002080325630000372
步骤2：反式-2-(3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-2-氧代-5-苯基吡咯烷-1-基)氨基)-2-亚氨基乙酸乙酯
向反式-1-氨基-3-[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基-5-苯基-吡咯烷-2-酮(7.0g，22.8mmol)在乙醇(150mL)中的溶液中加入2-乙氧基-2-亚氨基-乙酸乙酯(6.63g，45.7mmol)。将该反应混合液在60℃搅拌16h，然后减压浓缩，得到粗制的反式-2-(3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-2-氧代-5-苯基吡咯烷-1-基)氨基)-2-亚氨基乙酸乙酯(8.50g，92％)，为黄色油状物，将其未经进一步纯化地用于下一个步骤。LCMS RT＝2.154min，m/z＝406.3[M+H]+。
LCMS(0至60％乙腈在水+0.03％三氟乙酸中，3.0分钟)反应时间2.143min，ESI+实测值[M+H]＝406.3。
Figure BDA0002080325630000373
步骤3：反式-7-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-5-苯基-6，7-二氢-5H-吡咯并[1，2-b][1，2，4]三唑-2-甲酸乙酯
向2-[[反式-3-[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基-2-氧代-5-苯基-吡咯烷-1-基]氨基]-2-亚氨基-乙酸乙酯(8.5g，21.0mmol)在甲苯(100mL)中的溶液中加入对甲苯磺酸(4.4g，25.2mmol)。将该反应混合液在120℃搅拌16，然后减压浓缩，得到粗制的反式-7-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-5-苯基-6，7-二氢-5H-吡咯并[1，2-b][1，2，4]三唑-2-甲酸乙酯(7.5g，92.3％)，为黄色油状物，将其未经进一步纯化地用于下一个步骤。LCMS RT＝1.022min，m/z＝374.2[M+H]+。
LCMS(10至80％乙腈在水+0.03％三氟乙酸中，2分钟)反应时间1.022min，ESI+实测值[M+H]＝374.2。
Figure BDA0002080325630000381
步骤4：反式-7-羟基-5-苯基-6，7-二氢-5H-吡咯并[1，2-b][1，2，4]三唑-2-甲酸乙酯
向反式-7-[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基-5-苯基-6，7-二氢-5H-吡咯并[1，2-b][1，2，4]三唑-2-甲酸乙酯(7.0g，18.06mmol)在四氢呋喃(120mL)中的溶液中加入四丁基氟化铵(1N在THF中，18.06mL，18.06mmol)。将该反应混合液在40℃搅拌3h，然后减压浓缩，得到粗制的反式-7-羟基-5-苯基-6，7-二氢-5H-吡咯并[1，2-b][1，2，4]三唑-2-甲酸乙酯(3.5g，57％)，为黄色油状物，将其未经进一步纯化地用于下一个步骤。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.39-7.35(m，3H)，7.14-7.12(m，2H)，5.73-5.70(m，1H)，5.54-5.51(m，1H)，4.47-4.40(m，2H)，3.24-3.21(m，1H)，3.05-3.00(m，1H)，1.41-1.36(m，3H)。
Figure BDA0002080325630000382
步骤5：顺式-7-氟-5-苯基-6，7-二氢-5H-吡咯并[1，2-b][1，2，4]三唑-2-甲酸乙酯
在0℃向反式-7-羟基-5-苯基-6，7-二氢-5H-吡咯并[1，2-b][1，2，4]三唑-2-甲酸乙酯(100mg，0.37mmol)在二氯甲烷(8mL)中的溶液中加入二乙基氨基三氟化硫(176.9mg，1.10mmol)。将该反应混合液在0℃搅拌2h，然后通过加入水(20mL)淬灭。将得到的混合液用二氯甲烷萃取(3x20mL)。将合并的有机层用水(20mL)、盐水(20mL)洗涤，经硫酸钠干燥，并减压浓缩。将残余物经制备型TLC纯化(50％在石油醚中的乙酸乙酯，Rf＝0.5)，得到顺式-7-氟-5-苯基-6，7-二氢-5H-吡咯并[1，2-b][1，2，4]三唑-2-甲酸乙酯(54mg，54％)，为淡黄色油状物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.44-7.31(m，3H)，7.25-7.17(m，2H)，6.09(dd，J＝1.4Hz，7.2Hz，1H)，5.95(dd，J＝1.4Hz，7.2Hz，1H)，5.52-5.47(m，1H)，4.53-4.37(m，2H)，3.74-3.54(m，1H)，3.05-2.82(m，1H)，1.48-1.33(m，3H)。
Figure BDA0002080325630000391
步骤6：顺式-7-氟-5-苯基-6，7-二氢-5H-吡咯并[1，2-b][1，2，4]三唑-2-甲酸
向顺式-7-氟-5-苯基-6，7-二氢-5H-吡咯并[1，2-b][1，2，4]三唑-2-甲酸乙酯(54mg，0.20mol)在四氢呋喃(4mL)和水(1mL)中的溶液中加入一水氢氧化锂(25mg，0.59mmol)。将该反应混合液在25℃搅拌2h，然后减压浓缩。通过加入盐酸(2N)将残余物调节至pH＝5。将得到的混合液用乙酸乙酯萃取(3x10mL)。将合并的有机层用水(10mL)、盐水(10mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，并减压浓缩，得到粗制的顺式-7-氟-5-苯基-6，7-二氢-5H-吡咯并[1，2-b][1，2，4]三唑-2-甲酸(45mg，93％)，为白色固体，将其未经进一步纯化地用于下一个步骤。
Figure BDA0002080325630000392
步骤7：(3，3-二氟氮杂环丁烷-1-基)-[外消旋-(5S，7S)-7-氟-5-苯基-6，7-二氢-5H-吡咯并[1，2-b][1，2，4]三唑-2-基]甲酮(顺式混合物)
在25℃将顺式-7-氟-5-苯基-6，7-二氢-5H-吡咯并[1，2-b][1，2，4]三唑-2-甲酸(20mg，0.08mmol)、3，3-二氟氮杂环丁烷盐酸盐(12mg，0.08mmol)、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺碳二亚胺盐酸盐(19mg，0.10mmol)和1-羟基苯并三唑(11mg，0.08mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(5mL)中的混合液搅拌12h。将该混合液减压浓缩，并将残余物经RP-HPLC纯化(35至65％乙腈在水+0.05％氨水中)，得到(3，3-二氟氮杂环丁烷-1-基)-[(5S，7S)-7-氟-5-苯基-6，7-二氢-5H-吡咯并[1，2-b][1，2，4]三唑-2-基]甲酮(顺式混合物)(13.5mg，51％)，为白色固体。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.44-7.38(m，3H)，7.28-7.24(m，2H)，6.17-6.02(m，1H)，5.65-5.62(m，1H)，4.95-4.92(m，2H)，4.52(t，J＝12.0Hz，2H)，3.82-3.68(m，1H)，2.86-2.76(m，1H)。LCMS RT＝1.670min，m/z＝323.1[M+H]+。
LCMS(10至80％乙腈在水+0.03％三氟乙酸中，2分钟)反应时间1.670min，ESI+实测值[M+H]＝323.1。
实施例4，方法#4
Figure BDA0002080325630000393
(3，3-二氟氮杂环丁烷-1-基)-(7-苯基-6，7-二氢-5H-吡咯并[1，2-b][1，2，4]三唑-2-基)甲酮
Figure BDA0002080325630000401
步骤1：1-氨基-3-苯基吡咯烷-2-酮
向N-(2-氧代-3-苯基-吡咯烷-1-基)氨基甲酸叔丁基酯(1.4g，5.1mmol)在乙酸乙酯(20mL)中的溶液中加入HCl(4N在乙酸乙酯中，12.0mL，48.0mmol)。将该混合液在20℃搅拌3h，并减压浓缩。将残余物通过加入饱和的碳酸氢钠(30mL)缓慢淬灭。将得到的溶液用乙酸乙酯萃取(3x50mL)。将合并的有机层经硫酸钠干燥，并浓缩，得到粗制的1-氨基-3-苯基-吡咯烷-2-酮(590mg，66％)，为白色固体，将其原样用于下一个步骤。
Figure BDA0002080325630000402
步骤2：2-亚氨基-2-((2-氧代-3-苯基吡咯烷-1-基)氨基)乙酸乙酯
向1-氨基-3-苯基-吡咯烷-2-酮(590mg，3.35mmol)在乙醇(10mL)中的溶液中加入2-乙氧基-2-亚氨基-乙酸乙酯(1458mg，10.04mmol)。将该混合液在40℃搅拌12h，并减压浓缩，得到粗制的(2Z)-2-氨基-2-(2-氧代-3-苯基-吡咯烷-1-基)亚氨基-乙酸乙酯(1370mg，100％)，将其原样用于下一个步骤。
Figure BDA0002080325630000403
步骤3：7-苯基-6，7-二氢-5H-吡咯并[1，2-b][1，2，4]三唑-2-甲酸乙酯
将(2Z)-2-氨基-2-(2-氧代-3-苯基-吡咯烷-1-基)亚氨基-乙酸乙酯(1370mg，4.98mmol)在磷酰氯(5mL)中的溶液在120℃搅拌1h。冷却后，将该混合液通过加入饱和的碳酸氢钠(20mL)缓慢淬灭，并用二氯甲烷萃取(3x20mL)。将合并的有机层用盐水(30mL)洗涤，经硫酸钠干燥，并减压浓缩。将残余物经柱色谱纯化(硅胶，100-200目，0至50％在石油醚中的乙酸乙酯)，得到7-苯基-6，7-二氢-5H-吡咯并[1，2-b][1，2，4]三唑-2-甲酸乙酯(390mg，31％)，为淡黄色固体。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.40-7.14(m，5H)，4.45(q，J＝8.0Hz，4H)，4.40-4.36(m，1H)，4.26-4.23(m，1H)，3.29-3.22(m，1H)，2.78-2.70(m，1H)，1.40(t，J＝7.2Hz，3H)。LCMS RT＝1.95min，m/z＝258.1[M+H]+。
LCMS(0至60％乙腈在水+0.05％氢氧化铵中，3分钟)反应时间1.95min，ESI+实测值[M+H]＝258.1。
Figure BDA0002080325630000404
步骤4：7-苯基-6，7-二氢-5H-吡咯并[1，2-b][1，2，4]三唑-2-甲酸
将(7S)-7-苯基-6，7-二氢-5H-吡咯并[1，2-b][1，2，4]三唑-2-甲酸乙酯(340mg，1.32mmol)和氢氧化锂水合物(555mg，13.22mmol)在四氢呋喃(5mL)和水(5mL)中的混合液在20℃搅拌12h。将有机溶剂减压蒸发，并通过加入20％HCl将水性残余物调节至pH＝2-3。将该混合液用二氯甲烷萃取(5x30mL)。将合并的有机层经硫酸钠干燥，并减压浓缩，得到粗制的7-苯基-6，7-二氢-5H-吡咯并[1，2-b][1，2，4]三唑-2-甲酸(260mg，85％)，为黄色固体，将其原样用于下一个步骤。
步骤5：(3，3-二氟氮杂环丁烷-1-基)-(7-苯基-6，7-二氢-5H-吡咯并[1，2-b][1，2，4]三唑-2-基)甲酮
在25℃将3，3-二氟氮杂环丁烷盐酸盐(31mg，0.24mmol)、1H-苯并[d][1，2，3]三唑-1-醇(9mg，0.070mm0l)、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺碳二亚胺盐酸盐(63mg，0.33mmol)和7-苯基-6，7-二氢-5H-吡咯并[1，2-b][1，2，4]三唑-2-甲酸(50mg，0.22mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(3mL)中的混合液搅拌3h。将该混合液减压浓缩，并将残余物经RP-HPLC纯化(乙腈20-50％/0.05％在水中的氢氧化氨)，得到(3，3-二氟氮杂环丁烷-1-基)-(7-苯基-6，7-二氢-5H-吡咯并[1，2-b]]1，2，4]三唑-2-基)甲酮(13mg，19％)，为白色固体。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.39-7.32(m，2H)，7.31-7.24(m，3H)，4.99-4.92(m，2H)，4.57-4.47(m，3H)，4.45-4.37(m，1H)，4.32-4.23(m，1H)，3.30-3.24(m，1H)，2.75-2.63(m，1H)。LCMS RT＝0.782min，m/z＝304.9[M+H]+。
LCMS(5至95％乙腈在水+0.03％三氟乙酸中，1.5分钟)反应时间0.782min，ESI+实测值[M+H]＝304.9。
实施例5，方法#5
Figure BDA0002080325630000411
(3，3-二氟氮杂环丁烷-1-基)-(8-苯基-6，8-二氢-5H-[1，2，4]三唑并[5，1-c][1，4]噁嗪-2-基)甲酮
Figure BDA0002080325630000412
步骤1：3，5-二溴-1-(2-四氢吡喃-2-基氧基乙基)-1，2，4-三唑
向3，5-二溴-1H-1，2，4-三唑(10g，44.1mmol)在乙腈(100mL)中的溶液中加入2-(2-溴乙氧基)四氢-2H-吡喃(8.0mL，52.9mmol)和N，N-二异丙基乙胺(8.45mL，48.5mmol)。将该混合液在90℃搅拌3h，并减压浓缩。将残余物用乙酸乙酯(300mL)稀释，用饱和的碳酸氢钠(2x50mL)、盐水(2x50mL)洗涤，经硫酸钠干燥，并减压浓缩。将残余物经柱色谱纯化(硅胶，100-200目，0至20％在石油醚中的乙酸乙酯)，得到3，5-二溴-1-(2-四氢吡喃-2-基氧基乙基)-1，2，4-三唑(13g，83％)，为无色油状物，将其原样用于下一个步骤。
Figure BDA0002080325630000421
步骤2：[5-溴-2-(2-四氢吡喃-2-基氧基乙基)-1，2，4-三唑-3-基]-苯基-甲醇
在-78℃向3，5-二溴-1-(2-四氢吡喃-2-基氧基乙基)-1，2，4-三唑(2.0g，5.6mmol)在四氢呋喃(20mL)中的溶液中加入正丁基锂(2.5M在己烷中，2.6mL，6.5mmol)。将该混合液在-78℃搅拌1h，然后加入苯甲醛(1.2g，11.3mmol)在THF(2mL)中的溶液。添加后，将该混合液在-78℃再搅拌1h，然后通过加入饱和的氯化铵(10mL)淬灭。将得到的混合液用乙酸乙酯(100mL)稀释，用水(20mL)、盐水(20mL)洗涤，经硫酸钠干燥，并减压浓缩。将残余物经柱色谱纯化(硅胶，100-200目，0至30％在石油醚中的乙酸乙酯)，得到[5-溴-2-(2-四氢吡喃-2-基氧基乙基)-1，2，4-三唑-3-基]-苯基-甲醇(1.5g，69.7％)，为淡黄色油状物，将其原样用于下一个步骤。
Figure BDA0002080325630000422
步骤3：2-溴-8-苯基-6，8-二氢-5H-[1，2，4]三唑并[5，1-c][1，4]噁嗪
将[5-溴-2-(2-四氢吡喃-2-基氧基乙基)-1，2，4-三唑-3-基]-苯基-甲醇(1.5g，3.92mmol)和对甲苯磺酸(863mg，5.02mmol)在甲苯(50mL)中的混合液在回流下加热5h。冷却后，将该反应用乙酸乙酯(100mL)稀释，用氢氧化钠(1N，20mL)、盐水(20mL)洗涤，经硫酸钠干燥，并减压浓缩。将残余物经柱色谱纯化(硅胶，100-200目，0至40％在石油醚中的乙酸乙酯)，得到2-溴-8-苯基-6，8-二氢-5H-[1，2，4]三唑并[5，1-c][1，4]噁嗪(800mg，73％)，为黄色油状物。LCMS RT＝0.642min，m/z＝281.6[M+H]+。
LCMS(5至95％乙腈在水+0.03％三氟乙酸中，1.5分钟)反应时间0.642min，ESI+实测值[M+H]＝281.6
Figure BDA0002080325630000423
步骤4：8-苯基-6，8-二氢-5H-[1，2，4]三唑并[5，1-c][1，4]噁嗪-2-甲酸甲酯
将1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁二氯化钯(13mg，0.02mmol)、2-溴-8-苯基-6，8-.二氢-5H-[1，2，4]三唑并[5，1-c][1，4]噁嗪(300mg，1.07mmol)和三乙胺(1.45mL，10.7mmol)在甲醇(30mL)中的混合液在70℃在CO(40psi)下加热12h。将该混合液过滤，并将滤液减压浓缩。将残余物经柱色谱纯化(硅胶，100-200目，0至50％在石油醚中的乙酸乙酯)，得到8-苯基-6，8-二氢-5H-[1，2，4]三唑并[5，1-c][1，4]噁嗪-2-甲酸甲酯(100mg，20％)，为棕色油状物。
LCMS RT＝0.682min，m/z＝259.9[M+H]+。
LCMS(5至95％乙腈在水+0.03％三氟乙酸中，1.5分钟)反应时间0.682min，ESI+实测值[M+H]＝259.9
Figure BDA0002080325630000431
步骤5：8-苯基-6，8-二氢-5H-[1，2，4]三唑并[5，1-c][1，4]噁嗪-2-甲酸
将8-苯基-6，8-二氢-5H-[1，2，4]三唑并[5，1-c][1，4]噁嗪-2-甲酸甲酯(50mg，0.11mmol)和氢氧化锂(8mg，0.32mmol)在四氢呋喃(4mL)和水(1mL)中的混合液在25℃搅拌1h。通过加入2N HCl将该混合液调节至pH＝3，并用乙酸乙酯萃取(2x10mL)。将合并的有机层减压浓缩，得到粗制的8-苯基-6，8-二氢-5H-[1，2，4]三唑并[5，1-c][1，4]噁嗪-2-甲酸(25mg，94％粗品收率)，为黄色固体，将其原样用于下一个步骤。
步骤6：(3，3-二氟氮杂环丁烷-1-基)-(8-苯基-6，8-二氢-5H-[1，2，4]三唑并[5，1-c][1，4]噁嗪-2-基)甲酮
将3，3-二氟氮杂环丁烷盐酸盐(14.9mg，0.12mmol)、1H-苯并[d][1，2，3]三唑-1-醇(4.3mg，0.030mmol)、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺碳二亚胺盐酸盐(30mg，0.16mmol)和8-苯基-6，8-二氢-5H-[1，2，4]三唑并[5，1-c][1，4]噁嗪-2-甲酸(26mg，0.10mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(2mL)中的混合液在30℃搅拌15h。将该混合液减压浓缩，并将残余物经RP-HPLC纯化(乙腈30-60％/0.05％在水中的氢氧化氨)，得到(3，3-二氟氮杂环丁烷-1-基)-(8-苯基-6，8-二氢-5H-[1，2，4]三唑并[5，1-c][1，4]噁嗪-2-基)甲酮(2.65mg，8％)，为黄色油状物。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.43-7.36(m，5H)，5.97(s，1H)，4.54-4.43(m，4H)，4.43-4.14(m，4H)。LCMS RT＝1.559min，m/z＝321.1[M+H]+。
LCMS(10至80％乙腈在水+0.05％氢氧化铵中，3分钟)反应时间1.559min，ESI+实测值[M+H]＝321.1。
实施例6，方法#6
Figure BDA0002080325630000432
(3，3-二氟氮杂环丁烷-1-基)-[8-(2-氟苯基)-6，8-二氢-5H-[1，2，4]三唑并[5，1-c][1，4]噁嗪-2-基]甲酮
Figure BDA0002080325630000441
步骤1：(3-溴-1-(2-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)乙基)-1H-1，2，4-三唑-5-基)(2-氟苯基)甲醇
在-78℃向3，5-二溴-1-(2-四氢吡喃-2-基氧基乙基)-1，2，4-三唑(2.0g，5.6mmol)在四氢呋喃(20mL)中的溶液中加入正丁基锂(2.5M在己烷中，2.6mL，6.5mmol)。将该混合液在-78℃搅拌1h，然后加入2-氟苯甲醛(1.4g，11.27mmol)在THF(2mL)中的溶液。添加后，将该混合液在-78℃再搅拌1h，然后通过加入饱和的氯化铵(10mL)淬灭。将得到的混合液用乙酸乙酯(100mL)稀释，用水(20mL)、盐水(20mL)洗涤，经硫酸钠干燥，并减压浓缩。将残余物经柱色谱纯化(硅胶，100-200目，0至20％在石油醚中的乙酸乙酯)，得到[5-溴-2-(2-四氢吡喃-2-基氧基乙基)-1，2，4-三唑-3-基]-(2-氟苯基)甲醇(1.0g，44％)，为淡黄色油状物。LCMS RT＝0.64min，m/z＝401.7[M+H]+。LCMS(5至95％乙腈在水+0.03％三氟乙酸中，1.5分钟)反应时间0.64min，ESI+实测值[M+H]＝401.7。
Figure BDA0002080325630000442
步骤2：2-溴-8-(2-氟苯基)-6，8-二氢-SH-[1，2，4]三唑并[5，1-c][1，4]噁嗪
将[5-溴-2-(2-四氢吡喃-2-基氧基乙基)-1，2，4-三唑-3-基]-(2-氟苯基)甲醇(1000mg，2.5mmol)和对甲苯磺酸(546mg，3.17mmol)在甲苯(20mL)中的混合液在回流下加热3h。将该混合液减压浓缩，并将残余物经柱色谱纯化(硅胶，100-200目，0至30％在石油醚中的乙酸乙酯)，得到2-溴-8-(2-氟苯基)-6，8-二氢-5H-[1，2，4]三唑并[5，1-c][1，4]噁嗪(300mg，40.3％)，为黄色固体，将其原样用于下一个步骤。
Figure BDA0002080325630000443
步骤3：8-(2-氟苯基)-6，8-二氢-5H-[1，2，4]三唑并[5，1-c][1，4]噁嗪-2-甲酸甲酯
将2-溴-8-(2-氟苯基)-6，8-二氢-5H-[1，2，4]三唑并[5，1-c][1，4]噁嗪(290mg，0.97mmol)、1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁二氯化钯(13mg，0.02mmol).和三乙胺(1.31mL，9.73mmol)在甲醇(10mL)中的混合液在80℃在CO(25psi)下加热16h，并过滤。将滤液减压浓缩，并将残余物经柱色谱纯化(硅胶，100-200目，100％二氯甲烷)，得到8-(2-氟苯基)-6，8-二氢-5H-[1，2，4]三唑并[5，1-c][1，4]噁嗪-2-甲酸甲酯(200mg，74％)，为无色油状物。LCMS RT＝0.59min，m/z＝277.8[M+H]+。
LCMS(5至95％乙腈在水+0.03％三氟乙酸中，1.5分钟)反应时间0.59min，ESI+实测值[M+H]＝277.8。
Figure BDA0002080325630000451
步骤4：8-(2-氟苯基)-6，8-二氢-5H-[1，2，4]三唑并[5，1-c][1，4]噁嗪-2-甲酸
将8-(2-氟苯基)-6，8-二氢-5H-[1，2，4]三唑并[5，1-c][1，4]噁嗪-2-甲酸甲酯(200mg，0.72mmol)和氢氧化钾(80mg，1.44mml)在乙醇(20mL)和水(5mL)中的混合液在25℃搅拌1h。将乙醇减压蒸发，并通过加入2N HCl将水性残余物调节至pH＝3。将该溶液用乙酸乙酯萃取(2x10mL)。将合并的有机层浓缩，得到粗制的8-(2-氟苯基)-6，8-二氢-5H-[1，2，4]三唑并[5，1-c][1，4]噁嗪-2-甲酸(180mg，94％)，为黄色固体，将其原样用于下一个步骤。
步骤5：(3，3-二氟氮杂环丁烷-1-基)-[8-(2-氟苯基)-6，8-二氢-5H-[1，2，4]三唑并[5，1-c][1，4]噁嗪-2-基]甲酮
将3，3-二氟氮杂环丁烷盐酸盐(14mg，0.11mmol)、1-羟基苯并三唑(12mg，0.09mmol)、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺碳二亚胺盐酸盐(17mg，0.09mmol)和8-(2-氟苯基)-6，8-二氢-5H-[1，2，4]三唑并[5，1-c][1，4]噁嗪-2-甲酸(20mg，0.08mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(3mL)中的混合液在25℃搅拌12h。将该混合液减压浓缩，并将残余物经RP-HPLC纯化(乙腈20％至50％/0.05％在水中的氢氧化氨)，得到(3，3-二氟氮杂环丁烷-1-基)-[8-(2-氟苯基)-6，8-二氢-5H-[1，2，4]三唑并[5，1-c][1，4]噁嗪-2-基]甲酮(6.0mg，23％)，为白色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.47(d，J＝6.4Hz，1H)，7.38(t，J＝6.8Hz，1H)，7.30-7.18(m，2H)，6.18(s，1H)，4.81-4.73(m，2H)，4.57-4.31(m，4H)，4.29-4.08(m，2H)。LC-MS RT＝1.713min，m/z＝339.2[M+H]+。
LCMS(0至60％乙腈在水+0.03％三氟乙酸中，3.0分钟)反应时间1.713min，ESI+实测值[M+H]＝339.2。
实施例7，方法#7
Figure BDA0002080325630000452
(3，3-二氟氮杂环丁烷-1-基)-[(1R)-1-乙基-1-甲基-3H-呋喃并[3，4-c]吡啶-6-基]甲酮
Figure BDA0002080325630000453
4，6-二氯-1-乙基-1-甲基呋喃并[3，4-c]吡啶-3(1H)-酮
在-78℃将n-BuLi(2.5M在己烷中，16mL，40mmol)滴加至二异丙胺的溶液(4.7g，46.5mmol)中。将该混合液在-78℃搅拌40min，在-78℃将2，6-二氯烟酸(3g，15.6mmol)在四氢呋喃(30mL)中的溶液滴加至该反应混合液中，并将生成的混合液在-78℃搅拌3h。在-78℃将丁酮(10g，139mmol)滴加至该反应混合液中，并将该反应混合液缓慢温至室温，并搅拌16h。将该反应混合液冷却至0℃，用饱和的氯化铵淬灭至pH 7，并用3N HCI酸化至pH 4。将该混合液用乙酸乙酯萃取(30mL x4)。将合并的有机层合并，经硫酸钠干燥，并在真空下浓缩至干燥。将残余物经柱色谱纯化(硅胶，100-200目，8∶1至6∶1至4∶1的乙酸乙酯∶石油醚)，得到4，6-二氯-1-乙基-1-甲基呋喃并[3，4-c]吡啶-3(1H)-酮，为棕色固体(1.3g，收率34％)。LCMS：m/z＝246.0/248.1[M+1]。柱：MERCK RP18(50-3)。流动相：H2O(0.01％TFA)(A)/ACN(0.01％TFA)(B)洗脱程序：梯度：10至95％的B，1.8min，流速2.0ml/min。温度：45℃。3min梯度。
Figure BDA0002080325630000461
4，6-二氯-1-乙基-1-甲基-1，3-二氢呋喃并[3，4-c]吡啶-3-醇
在-78℃向4，6-二氯-1-乙基-1-甲基呋喃并[3，4-c]吡啶-3(1H)-酮(1.3g，5.28mmol)在甲苯(30mL)中的搅拌的混悬液中加入二异丁基氢化铝(1M在甲苯中，12mL，12mmol)。将该反应混合液在-78℃搅拌1.5h，并在-78℃滴加饱和的氯化铵(50ml)淬灭。将该混合液缓慢温至室温，并搅拌30min。将该反应混合液过滤，并将滤液用乙酸乙酯萃取(30mL x3)。将合并的有机层合并，经硫酸钠干燥，并在真空下浓缩至干燥。将残余物经柱色谱纯化(硅胶，100-200目，4∶1至2∶1的乙酸乙酯∶石油醚)，得到4，6-二氯-1-乙基-1-甲基-1，3-二氢呋喃并[3，4-c]吡啶-3-醇(1g，收率76％)，为无色油状物：LCMS：m/z＝248.0/250.1[M+1]。柱：MERCK RP18(50-3)。流动相：H2O(0.01％TFA)(A)/ACN(0.01％TFA)(B)洗脱程序：梯度：10至95％的B，1.8min，流速2.0ml/min。温度：45℃。3min梯度。
Figure BDA0002080325630000462
4，6-二氯-1-乙基-1-甲基-1，3-二氢呋喃并[3，4-c]吡啶
在0℃向4，6-二氯-1-乙基-1-甲基-1，3-二氢呋喃并[3，4-c]吡啶-3-醇(1g，4.06mmol)在二氯甲烷(10ml)中的搅拌的溶液中滴加三氟乙酸(1.5mL，20.1mmol)，并将该混合液在0℃搅拌30min。在0℃将三乙基硅烷(2mL，12.55mmol)滴加至该反应混合液中，并将该反应混合液缓慢温至室温，并在室温搅拌2h。将该反应混合液在真空下浓缩至干燥。将残余物溶于乙酸乙酯(50mL)中，并通过加入饱和的碳酸氢钠调节至pH＝7。将乙酸乙酯层分离，经硫酸钠干燥，并在真空下浓缩至干燥。将残余物经柱色谱纯化(硅胶，100-200目，8∶1的乙酸乙酯∶石油醚)，得到4，6-二氯-1-乙基-1-甲基-1，3-二氢呋喃并[3，4-c]吡啶(0.83g，收率88％)，为白色固体。LCMS：m/z＝232.1/234.1[M+1]。柱：MERCK RP18(50-3)。流动相：H2O(0.01％TFA)(A)/ACN(0.01％TFA)(B)洗脱程序：梯度：10至95％的B，1.8min，流速2.0ml/min。温度：45℃。3min梯度。
Figure BDA0002080325630000471
4-氯-1-乙基-1-甲基-1，3-二氢呋喃并[3，4-c]吡啶-6-甲酸甲酯和6-氯-1-乙基-1-甲基-1，3-二氢呋喃并[3，4-c]吡啶-4-甲酸甲酯
向4，6-二氯-1-乙基-1-甲基-3H-呋喃并[3，4-c]吡啶(0.50g，2.15mmol)在甲醇(10mL)中的溶液中加入[1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(0.16g，0.22mmol)和三乙胺(2.18g，21.54mmol)。将该反应混合液在80℃在一氧化碳(25psi)下搅拌15h。冷却至室温后将该反应混合液在真空下浓缩至干燥。将残余物经柱色谱纯化(硅胶，100-200目，0至30％在石油醚中的乙酸乙酯)，得到4-氯-1-乙基-1-甲基-3H-呋喃并[3，4-c]吡啶-6-甲酸甲酯和6-氯-1-乙基-1-甲基-3H-呋喃并[3，4-c]吡啶-4-甲酸甲酯(140mg(3∶1混合物)，0.55mmol，25.5％收率混合物)，为淡黄色油状物，将其未经进一步纯化地原样用于下一个步骤。
Figure BDA0002080325630000472
1-乙基-1-甲基-1，3-二氢呋喃并[3，4-c]吡啶-6-甲酸甲酯和1-乙基-1-甲基-1，3-二氢呋喃并[3，4-c]吡啶-4-甲酸甲酯
向4-氯-1-乙基-1-甲基-3H-呋喃并[3，4-c]吡啶-6-甲酸甲酯和6-氯-1-乙基-1-甲基-3H-呋喃并[3，4-c]吡啶-4-甲酸甲酯(140mg，0.55mmol)在甲醇(10mL)中的溶液中加入10％碳载钯(437mg，0.41mmol)。将该反应混合液在20℃氢化(15psi)1h，然后经Celite过滤。将滤液在真空下浓缩至干燥，得到1-乙基-1-甲基-3H-呋喃并[3，4-c]吡啶-4-甲酸甲酯和1-乙基-1-甲基-3H-呋喃并[3，4-c]吡啶-6-甲酸甲酯(100mg，82.6％收率)，为黄色油状物：LCMS(5至95％乙腈在水+0.03％三氟乙酸中，1.5分钟)反应时间0.65min，ESI+实测值[M+H]＝222。
Figure BDA0002080325630000473
1-乙基-1-甲基-1，3-二氢呋喃并[3，4-c]吡啶-6-甲酸和1-乙基-1-甲基-1，3-二氢呋喃并[3，4-c]吡啶-4-甲酸
向1-乙基-1-甲基-1，3-二氢呋喃并[3，4-c]吡啶-6-甲酸甲酯和1-乙基-1-甲基-1，3-二氢呋喃并[3，4-c]吡啶-4-甲酸甲酯(100mg，0.46mmol)在四氢呋喃(5mL)和水(5mL)中的溶液中加入一水氢氧化锂(202mg，4.81mmol)。将该反应混合液在15℃搅拌15h，并在真空下浓缩至干燥。将残余物用水稀释(5mL)，并通过加入1M盐酸调节至pH＝3。将该混合液用二氯甲烷萃取(3×15mL)。将合并的有机层经硫酸钠干燥，并在真空下浓缩至干燥，得到1-乙基-1-甲基-1，3-二氢呋喃并[3，4-c]吡啶-6-甲酸和1-乙基-1-甲基-1，3-二氢呋喃并[3，4-c]吡啶-4-甲酸(50mg，50.5％收率)，为黄色油状物，将其未经进一步纯化地用于下一个步骤。
(3，3-二氟氮杂环丁烷-1-基)-[(1R)-1-乙基-1-甲基-3H-呋喃并[3，4-c]吡啶-6-基]甲酮
将3，3-二氟氮杂环丁烷盐酸盐(34mg，0.27mmol)、1-羟基苯并三唑(39mg，0.29mmol)、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺碳二亚胺盐酸盐(55mg，0.29mmol)和(1R)-1-乙基-1-甲基-3H-呋喃并[3，4-c]吡啶-6-甲酸(50mg，0.24mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(5mL)中的混合液在25℃搅拌12h。将该混合液减压浓缩，并将残余物经RP-HPLC纯化(乙腈38％至48％/0.05％在水中的氢氧化氨)，得到(3，3-二氟氮杂环丁烷-1-基)-[(1R)-1-乙基-1-甲基-3H-呋喃并[3，4-c]吡啶-6-基]甲酮(29.6mg，43％)，为白色固体。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.56(s，1H)，7.92(s，1H)，5.20-5.12(m，2H)，5.06(t，J＝12.0Hz，2H)，4.54(t，J＝12.0Hz，2H)，1.87(q，J＝7.6Hz，2H)，1.48(s，3H)，0.79(t，J＝7.6Hz，3H)。LC-MSRT＝1.699min，m/z＝283.1[M+H]+。
LCMS(10至80％乙腈在水+0.03％碳酸氢铵中，3.0分钟)反应时间1.699min，ESI+实测值[M+H]＝283.1。
实施例8，方法#8
Figure BDA0002080325630000481
(3，3-二氟氮杂环丁烷-1-基)-[5-(1，1-二氟乙基)-6，7-二氢-5H-吡咯并[1，2-b][1，2，4]三唑-2-基]甲酮
Figure BDA0002080325630000482
步骤1：1，5-二乙酰基吡咯烷-2-酮
将D-谷氨酸(5.0g，33.98mmol)和4-二甲基氨基吡啶(249.11mg，2.04mmol)在醋酸酐(10.9mL，115.54mmol)和三乙胺(15.02mL，107.73mmol)中的混合液在60℃搅拌15h，然后减压浓缩。将残余物经柱色谱纯化(硅胶，100-200目，0至40％在石油醚中的乙酸乙酯)，得到1，5-二乙酰基吡咯烷-2-酮(3.0g，52％)，为黄色油状物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ4.88-4.85(m，1H)，2.66-2.56(m，2H)，2.53(s，3H)，2.29-2.24(m，4H)，1.93-1.92(m，1H)。
Figure BDA0002080325630000483
步骤2：1-乙酰基-5-(1，1-二氟乙基)吡咯烷-2-酮
在25℃向1，5-二乙酰基吡咯烷-2-酮(450mg，2.66mmol)在二氯甲烷(15mL)中的溶液中加入二乙基氨基三氟化硫(4.3g，26.6mmol)。将该反应混合液在50℃搅拌16h，然后减压浓缩。将残余物经柱色谱纯化(硅胶，100-200目，0至20％在石油醚中的乙酸乙酯)，得到1-乙酰基-5-(1，1-二氟乙基)吡咯烷-2-酮(170mg，33％)，为黄色油状物，将其原样用于下一个步骤。
Figure BDA0002080325630000491
步骤3：5-(1，1-二氟乙基)吡咯烷-2-酮
向1-乙酰基-5-(1，1-二氟乙基)吡咯烷-2-酮(60mg，0.30mmol)在甲醇(5mL)中的溶液中加入氢化钠(60％，6mg，0.15mmol)。将该反应混合液在25℃搅拌12h，然后减压浓缩，得到5-(1，1-二氟乙基)吡咯烷-2-酮的粗品(60mg，68％，50％纯度)，为黄色油状物，将其未经进一步纯化地用于下一个步骤。
Figure BDA0002080325630000492
步骤4：1-氨基-5-(1，1-二氟乙基)吡咯烷-2-酮
在0℃向5-(1，1-二氟乙基)吡咯烷-2-酮(60mg，0.4mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(5mL)中的溶液中加入氢化钠(60％，24mg，0.6mmol)。添加后，将该混合液在0℃搅拌30min，并加入O-(二苯基磷酰基)羟胺(141mg，0.6mmol)。将该反应混合液在25℃搅拌16h，并过滤。将滤液减压浓缩，并将残余物经制备型TLC纯化(100％在石油醚中的乙酸乙酯，Rf＝0.4)，得到1-氨基-5-(1，1-二氟乙基)吡咯烷-2-酮(30mg，45％)，为黄色油状物。LCMS RT＝0.716min，m/z＝165.1[M+H]+。
LCMS(0至60％乙腈在水+0.03％三氟乙酸中，3.0分钟)反应时间0.716min，ESI+实测值[M+H]＝165.1。
Figure BDA0002080325630000493
步骤5：2-[[2-(1，1-二氟乙基)-5-氧代-吡咯烷-1-基]氨基]-2-亚氨基-乙酸乙酯
向1-氨基-5-(1，1-二氟乙基)吡咯烷-2-酮(30mg，0.18mmol)在乙醇(3mL)中的溶液中加入2-乙氧基-2-亚氨基-乙酸乙酯(80mg，0.55mmol)。将该反应混合液在60℃搅拌16h，并减压浓缩，得到粗制的2-[[2-(1，1-二氟乙基)-5-氧代-吡咯烷-1-基]氨基]-2-亚氨基-乙酸乙酯(40mg，83％)，为黄色油状物，将其未经进一步纯化地用于下一个步骤。
Figure BDA0002080325630000494
步骤6：5-(1，1-二氟乙基)-6，7-二氢-5H-吡咯并[1，2-b][1，2，4]三唑-2-甲酸乙酯
将2-[[2-(1，1-二氟乙基)-5-氧代-吡咯烷-1-基]氨基]-2-亚氨基-乙酸乙酯(90mg，0.34mmol)在磷酰氯(2.5mL)中的混合液在120℃搅拌1h，随后通过加入水(20mL)淬灭。将得到的混合液用二氯甲烷萃取(3x20mL)。将合并的有机层用饱和的碳酸氢钠水溶液(20mL)、盐水(20mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，并减压浓缩。将残余物经柱色谱纯化(硅胶，100-200目，0至70％在石油醚中的乙酸乙酯)，得到5-(1，1-二氟乙基)-6，7-二氢-5H-吡咯并[1，2-b][1，2，4]三唑-2-甲酸乙酯(30mg，36％)，为淡黄色油状物。LCMS RT＝0.573min，m/z＝246.2[M+H]+。
LCMS(5至95％乙腈在水+0.03％三氟乙酸中，1.5分钟)反应时间0.573min，ESI+实测值[M+H]＝246.2。
Figure BDA0002080325630000501
步骤7：5-(1，1-二氟乙基)-6，7-二氢-5H-吡咯并[1，2-b][1，2，4]三唑-2-甲酸
将5-(1，1-二氟乙基)-6，7-二氢-5H-吡咯并[1，2-b][1，2，4]三唑-2-甲酸乙酯(30mg，0.12mmol)和氢氧化锂水合物(41mg，0.98mmol)在四氢呋喃/甲醇/水(5 mL，2∶2∶1)中的混合液在25℃搅拌12h，并减压浓缩。通过加入盐酸(1M)将残余物调节至pH＝4-5。将得到的混合液减压浓缩，得到粗制的5-(1，1-二氟乙基)-6，7-二氢-5H-吡咯并[1，2-b][1，2，4]三唑-2-甲酸(22mg，83％)，为黄色固体，将其未经进一步纯化地用于下一个步骤。LCMSRT＝0.819min，m/z＝218.1[M+H]+。
LCMS(0至60％乙腈在水+0.03％三氟乙酸中，2.0分钟)反应时间0.819min，ESI+实测值[M+H]＝218.1。
Figure BDA0002080325630000502
步骤8：(3，3-二氟氮杂环丁烷-1-基)-[5-(1，1-二氟乙基)-6，7-二氢-5H-吡咯并[1，2-b][1，2，4]三唑-2-基]甲酮
将5-(1，1-二氟乙基)-6，7-二氢-5H-吡咯并[1，2-b][1，2，4]三唑-2-甲酸(7mg，0.03mmol)、1-羟基苯并三唑(7mg，0.05mmol)、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺碳二亚胺盐酸盐(9mg，0.05mmol)和3，3-二氟氮杂环丁烷盐酸盐(4mg，0.03mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(1mL)中的混合液在25℃搅拌4h。将该混合液减压浓缩，并将残余物经RP-HPLC纯化(乙腈25-55％/0.05％在水中的氢氧化铵)，得到(3，3-二氟氮杂环丁烷-1-基)-[5-(1，1-二氟乙基)-6，7-二氢-5H-吡咯并[1，2-b][1，2，4]三唑-2-基]甲酮(4mg，42％)，为白色固体。1H NMR(400 MHz，CD3OD)δ4.98-4.95(m，2H)，4.90-4.83(m，1H)，4.52(t，J＝12.0 Hz，2H)，3.03-2.94(m，3H)，2.88-2.85(m，1H)，1.82(t，J＝19.2Hz，3H)。LC-MS RT＝0.738min，m/z＝292.9[M+H]+。
LCMS(5至95％乙腈在水+0.03％三氟乙酸中，1.5分钟)反应时间0.738min，ESI+实测值[M+H]＝292.9。
实施例9，方法#9
Figure BDA0002080325630000511
(3，3-二氟氮杂环丁烷-1-基)-[(4R)-4-苯基-5，6-二氢-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑-2-基]甲酮
Figure BDA0002080325630000512
步骤1：(2-溴乙氧基)(叔丁基)二苯基硅烷
在0℃向2-溴乙醇(2.0g，16.0mmol)和咪唑(3.27g，48.0mmol)在二氯甲烷(20mL)中的溶液中加入叔丁基二苯基氯硅烷(4.4g，16.01mmol)。添加后，将该反应混合液在25℃搅拌16h，然后减压浓缩。将残余物经柱色谱纯化(硅胶，100-200目，石油醚)，得到2-溴乙氧基-叔丁基-二苯基-硅烷(3.1g，53％)，为无色油状物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.68(m，4H)，7.47-7.37(m，6H)，3.93(t，J＝6.4Hz，2H)，3.43(t，J＝6.5Hz，2H)，1.08(s，9H)。
Figure BDA0002080325630000513
步骤2：5-((叔丁基二苯基硅烷基)氧基)-3-苯基戊-2-酮
在0℃向苯基丙酮(10.0g，74.5mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(20mL)中的溶液中加入氢化钠(60％，4.5g，111.8mmol)。添加后，将该混合液在25℃搅拌15min，并加入2-溴乙氧基-叔丁基-二苯基-硅烷(32.5g，89.4mmol)。将得到的混合液在25℃搅拌18h，随后通过加入水(100mL)淬灭。将该混合液用乙酸乙酯萃取(3x100mL)。将合并的有机层用水(20mL)、盐水(20mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，并减压浓缩。将残余物经柱色谱纯化(硅胶，100-200目，0至20％在石油醚中的乙酸乙酯)，得到5-[叔丁基(二苯基)硅烷基]氧基-3-苯基-戊-2-酮，为黄色油状物(6.0g，19％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.65-7.55(m，4H)，7.44-7.26(m，9H)，7.22-7.15(m，2H)，3.99(t，J＝7.2Hz，1H)，3.65-3.58(m，1H)，3.65-3.75(m，1H)，2.40-2.28(m，1H)，2.05(s，3H)，1.90-1.80(m，1H)，1.05(s，9H)。
Figure BDA0002080325630000514
步骤3：7-((叔丁基二苯基硅烷基)氧基)-2，4-二氧代-5-苯基庚酸乙酯
在0℃向5-[叔丁基(二苯基)硅烷基]氧基-3-苯基-戊-2-酮(5.75g，13.8mmol)在四氢呋喃(60mL)中的溶液中加入叔丁醇钾(1.0M在四氢呋喃中，20.7mL，20.7mmol)。添加后，将该混合液在25℃搅拌30min，并加入草酸二乙酯(3.0g，20.7mmol)。将得到的混合液在25℃搅拌2 h，并减压浓缩。将残余物经柱色谱纯化(硅胶，100-200目，0至50％在石油醚中的乙酸乙酯)，得到7-[叔丁基(二苯基)硅烷基]氧基-2，4-二氧代-5-苯基-庚酸乙酯，为棕色油状物(6.0g，84％)，将其原样用于下一个步骤。
Figure BDA0002080325630000521
步骤4：3-(3-((叔丁基二苯基硅烷基)氧基)-1-苯基丙基)-1H-吡唑-5-甲酸乙酯
在25℃将水合联氨(684mg，11.6mmol)和7-[叔丁基(二苯基)硅烷基]氧基-2，4-二氧代-5-苯基-庚酸乙酯(6.0g，11.6mmol)在乙醇(120mL)中的混合液搅拌5h，并减压浓缩。将残余物经柱色谱纯化(硅胶，100-200目，0至50％在石油醚中的乙酸乙酯)，得到3-[3-[叔丁基(二苯基)硅烷基]氧基-1-苯基-丙基]-1H-吡唑-5-甲酸乙酯(1.8g，30％)，为淡黄色油状物。LCMS RT＝1.036min，m/z＝513.1[M+H]+。
LCMS(5至95％乙腈在水+0.03％三氟乙酸中，1.5分钟)反应时间1.036min，ESI+实测值[M+H]＝513.1。
Figure BDA0002080325630000522
步骤5：3-(3-羟基-1-苯基丙基)-1H-吡唑-5-甲酸乙酯
向3-[3-[叔丁基(二苯基)硅烷基]氧基-1-苯基-丙基]-1H-吡唑-5-甲酸乙酯(1.80g，3.5mmol)在四氢呋喃(40mL)中的溶液中加入四丁基氟化铵(1.0N在四氢呋喃中，3.9mL，3.9mmol)。将该混合液在25℃搅拌5h，然后减压浓缩。将残余物经柱色谱纯化(硅胶，100-200目，0至50％在石油醚中的乙酸乙酯)，得到3-(3-羟基-1-苯基-丙基)-1H-吡唑-5-甲酸乙酯，为淡黄色油状物(800mg，83％)，将其原样用于下一个步骤。
Figure BDA0002080325630000523
步骤6：3-(3-溴-1-苯基丙基)-1H-吡唑-5-甲酸乙酯
将三溴氧化磷(815mg，2.84mmol)和5-(3-羟基-1-苯基-丙基)-1H-吡唑-3-甲酸乙酯(650mg，2.37mmol)在乙腈(20mL)中的混合液在50℃加热15h，然后减压浓缩，得到粗制的5-(3-溴-1-苯基-丙基)-1H-吡唑-3-甲酸乙酯，为棕色固体(790mg，98％)。将该粗品未经进一步纯化地用于下一个步骤。
Figure BDA0002080325630000531
步骤7：4-苯基-5，6-二氢-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑-2-甲酸乙酯
将5-(3-溴-1-苯基-丙基)-1H-吡唑-3-甲酸乙酯(790mg，2.34mmol)和碳酸钾(2.59g，18.74mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(20mL)中的混合液在25℃搅拌5h，并过滤。将滤液减压浓缩，并将残余物经制备型TLC纯化(50％在石油醚中的乙酸乙酯，Rf＝0.5)，得到4-苯基-5，6-二氢-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑-2-甲酸乙酯(400mg，67％)，为棕色油状物。LCMS RT＝0.850min，m/z＝257.0[M+H]+。
LCMS(5至95％乙腈在水+0.03％三氟乙酸中，1.5分钟)反应时间0.850min，ESI+实测值[M+H]＝257.0。
Figure BDA0002080325630000532
步骤8：4-苯基-5，6-二氢-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑-2-甲酸
将4-苯基-5，6-二氢-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑-2-甲酸乙酯(400mg，1.56mmol)和一水氢氧化锂(196mg，4.68mmol)在四氢呋喃(8mL)/水(2mL)中的混合液在25℃搅拌2h，并减压浓缩。通过加入盐酸(2N)将残余物调节至pH＝5。将得到的混合液用乙酸乙酯萃取(3x10mL)。将合并的有机层用水(20mL)、盐水(20mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，并减压浓缩，得到粗制的4-苯基-5，6-二氢-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑-2-甲酸，为棕色固体(340mg，95％)，将其未经进一步纯化地用干下一个步骤。
Figure BDA0002080325630000533
步骤9：(3，3-二氟氮杂环丁烷-1-基)-[(4R)-4-苯基-5，6-二氢-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑-2-基]甲酮
将4-苯基-5，6-二氢-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑-2-甲酸(100mg，0.44mmol)、1-羟基苯并三唑(65mg，0.48mmol)、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺碳二亚胺盐酸盐(126mg，0.66mmol)和3，3-二氟氮杂环丁烷盐酸盐(68mg，0.53mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(4mL)中的混合液在25℃搅拌15h。将该混合液减压浓缩，并将残余物经RP-HPLC纯化(乙腈40-70％/0.05％在水中的氢氧化铵)，得到(3，3-二氟氮杂环丁烷-1-基)-(4-苯基-5，6-二氢-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑-2-基)甲酮，为白色固体(45mg，34％)。LCMS RT＝1.824min，m/z＝304.1[M+H]+。
LCMS(10至80％乙腈在水+0.03％三氟乙酸中，2.0分钟)反应时间：1.824min，ESI+实测值[M+H]＝304.1
将外消旋的(3，3-二氟氮杂环丁烷-1-基)-(4-苯基-5，6-二氢-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑-2-基)甲酮(45mg，0.15mmol)进一步经手性SFC分离，得到任意指定的：
(3，3-二氟氮杂环丁烷-1-基)-[(4R)-4-苯基-5，6-二氢-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑-2-基]甲酮(峰2，反应时间＝2.757min)，为白色固体(19mg，42％)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.35-7.30(m，2H)，7.30-7.21(m，3H)，6.44(s，1H)，4.96-4.85(m，2H)，4.51-4.47(m，3H)，4.40-4.28(m1H)，4.28-4.20(m，1H)，3.14-3.05(m，1H)，2.57-2.50(m，1H)。LCMS RT＝1.040min，m/z＝304.2[M+H]+。
LCMS(10至80％乙腈在水+0.03％三氟乙酸中，2.0分钟)反应时间：1.040min，ESI+实测值[M+H]＝304.2
SFC条件：柱：OJ(250mm＊30mm，5um)；流动相：A：CO2B：0.1％NH3H2OETOH；梯度：20％至20％的B；流速：60mL/min。柱温：40℃。
实施例10，方法#10
Figure BDA0002080325630000541
(3，3-二氟氮杂环丁烷-1-基)-[(5S)-5-(2-氟苯基)-6，7-二氢-5H-吡咯并[1，2-b][1，2，4]三唑-2-基]甲酮
Figure BDA0002080325630000542
步骤1：(R)-5-(2-氟苯基)-6，7-二氢-5H-吡咯并[1，2-b][1，2，4]三唑-2-甲酸乙酯和(S)-5-(2-氟苯基)-6，7-二氢-5H-吡咯并[1，2-b][1，2，4]三唑-2-甲酸乙酯
将外消旋的5-(2-氟苯基)-6，7-二氢-5H-吡咯并[1，2-b][1，2，4]三唑-2-甲酸乙酯(7.1g，25.79mmol)经手性SFC手性分离，得到任意指定的：
(R)-5-(2-氟苯基)-6，7-二氢-5H-吡咯并[1，2-b][1，2，4]三唑-2-甲酸乙酯(峰1，反应时间＝3.325min)(3.0g，42％)，为黄色油状物。
(S)-5-(2-氟苯基)-6，7-二氢-5H-吡咯并[1，2-b][1，2，4]三唑-2-甲酸乙酯(峰2，反应时间＝3.560min)(2.8g，39％)，为黄色油状物。
SFC条件：柱：ChiralPak AD-3150×4.6mm I.D.，3um流动相：A：CO2 B：乙醇(0.05％DEA)梯度：5％至40％的B，5.5min，保持40％达3min，然后5％的B，1.5min流速：2.5mL/min柱温：40℃。
Figure BDA0002080325630000551
步骤2：(S)-5-(2-氟苯基)-6，7-二氢-5H-吡咯并[1，2-b][1，2，4]三唑-2-甲酸
向(5S)-5-(2-氟苯基)-6，7-二氢-5H-吡咯并[1，2-b][1，2，4]三唑-2-甲酸乙酯(2.0g，7.27mmol)在四氢呋喃(50mL)/水(10mL)中的溶液中分批加入氢氧化锂水合物(870mg，36.33mmol)。将该反应混合液在25℃搅拌12h，然后减压浓缩。将水性残余物用冰水(20mL)稀释，并调节至pH＝3通过加入盐酸(1N)。通过过滤收集固体产物，并在真空下干燥，得到粗制的(5S)-5-(2-氟苯基)-6，7-二氢-5H-吡咯并[1，2-b][1，2，4]三唑-2-甲酸(1.6g，89％)，为白色固体，将其原样用于下一个步骤。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.19(br s，1H)，7.48-7.40(m，1H)，7.31-7.20(m，3H)，5.80-5.76(m，1H)，3.25-3.17(m，1H)，3.11-2.97(m，2H)，2.64-2.58(m，1H)。LCMS RT＝0.586min，m/z＝248.0[M+H]+。
LCMS(5至95％乙腈在水+0.03％三氟乙酸中，1.5分钟)反应时间0.586min，ESI+实测值[M+H]＝248.0。
Figure BDA0002080325630000552
步骤3：(3，3-二氟氮杂环丁烷-1-基)-[(5S)-5-(2-氟苯基)-6，7-二氢-5H-吡咯并[1，2-b][1，2，4]三唑-2-基]甲酮
将(5S)-5-(2-氟苯基)-6，7-二氢-5H-吡咯并[1，2-b][1，2，4]三唑-2-甲酸(20mg，0.08mmol)、3，3-二氟氮杂环丁烷盐酸盐(15mg，0.11mmol)、1-羟基苯并三唑(14mg，0.10mmol)和1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺碳二亚胺盐酸盐(19mg，0.10mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(3mL)中的混合液在25℃搅拌15h。将该混合液减压浓缩，并将残余物经RP-HPLC纯化(乙腈22-52％/0.05％在水中的氢氧化铵)，得到(3，3-二氟氮杂环丁烷-1-基)-[(5S)-5-(2-氟苯基)-6，7-二氢-5H-吡咯并[1，2-b][1，2，4]三唑-2-基]甲酮(7.2mg，27％)，为白色固体。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.43-7.36(m，1H)，7.23-7.10(m，3H)，5.80-5.77(m，1H)，4.96-4.86(m，2H)，4.48(t，J＝12.0Hz，2H)，3.38-3.31(m，1H)，3.19-3.02(m，2H)，2.70-2.67(m，1H)。LCMS RT＝1.738min，m/z＝323.2[M+H]+。
LCMS(0至60％乙腈在水+0.03％三氟乙酸中，3.0分钟)反应时间1.738min，ESI+实测值[M+H]＝323.2。
实施例11，方法#11
Figure BDA0002080325630000561
(3，3-二氟氮杂环丁烷-1-基)-[(5R)-5-(2-氟苯基)-6，7-二氢-5H-吡咯并[1，2-b][1，2，4]三唑-2-基]甲酮
Figure BDA0002080325630000562
步骤1：(R)-5-(2-氟苯基)-6，7-二氢-5H-吡咯并[1，2-b][1，2，4]三唑-2-甲酸
向(5R)-5-(2-氟苯基)-6，7-二氢-5H-吡咯并[1，2-b][1，2，4]三唑-2-甲酸乙酯(1.0g，3.63mmol)在四氢呋喃(30mL)/水(15mL)中的溶液中分批加入氢氧化锂水合物(870mg，36.33mmol)。将该反应混合液在25℃搅拌12h，然后减压浓缩。将水性残余物用冰水(20mL)稀释，并通过加入盐酸(1N)调节至pH＝3。通过过滤收集固体产物，并在真空下干燥，得到(5R)-5-(2-氟苯基)-6，7-二氢-5H-吡咯并[1，2-b][1，2，4]三唑-2-甲酸(700mg，78％)，为白色固体，将其未经进一步纯化地用于下一个步骤。LCMS RT＝0.986min，m/z＝248.2[M+H]+。
LCMS(0至60％乙腈在水+0.03％三氟乙酸中，2.0分钟)反应时间0.986min，ESI+实测值[M+H]＝248.2。
Figure BDA0002080325630000563
步骤2：(3，3-二氟氮杂环丁烷-1-基)-[(5R)-5-(2-氟苯基)-6，7-二氢-5H-吡咯并[1，2-b][1，2，4]三唑-2-基]甲酮
将(5R)-5-(2-氟苯基)-6，7-二氢-5H-吡咯并[1，2-b][1，2，4]三唑-2-甲酸(20mg，0.08mmol)、3，3-二氟氮杂环丁烷盐酸盐(15mg，0.11mmol)、1-羟基苯并三唑(14mg，0.10mmol)和1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺碳二亚胺盐酸盐(19mg，0.10mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(3mL)中的混合液在25℃搅拌15h。将该混合液减压浓缩，并将残余物经RP-HPLC纯化(乙腈22-52％/0.05％在水中的氢氧化铵)，得到((3，3-二氟氮杂环丁烷-1-基)-[(5R)-5-(2-氟苯基)-6，7-二氢-5H-吡咯并[1，2-b][1，2，4]三唑-2-基]甲酮(7.4mg，28％)，为白色固体。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.44-7.35(m，1H)，7.22-7.10(m，3H)，5.80-5.77(m，1H)，4.94-4.87(m，1H)，4.85-4.79(m，1H)，4.48(t，J＝12.0Hz，2H)，3.36-3.31(m，1H)，3.20-3.01(m，2H)，2.75-2.65(m，1H)。LCMS RT＝1.737min，m/z＝323.2[M+H]+。
LCMS(0至60％乙腈在水+0.03％三氟乙酸中，3.0分钟)反应时间1.737min，ESI+实测值[M+H]＝323.2。
实施例12，方法#12
Figure BDA0002080325630000571
氮杂环丁烷-1-基-[(5R)-5-(2-氟苯基)-6，7-二氢-5H-吡咯并[1，2-b][1，2，4]三唑-2-基]甲酮
以与方法#11(G03093424，GNT_E4251029)类似的方式制备酰胺偶联。将粗品经RP-HPLC纯化(乙腈20-50％/0.05％在水中的氢氧化铵)，得到氮杂环丁烷-1-基-[(5R)-5-(2-氟苯基)-6，7-二氢-5H-吡咯并[1，2-b][1，2，4]三唑-2-基]甲酮(7.8mg，33％)，为白色固体。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.40-7.37(m，1H)，7.19-7.11(m，3H)，5.79-5.75(m，1H)，4.58-4.53(m，2H)，4.19-4.15(m，2H)，3.28-3.26(m，1H)，3.13-3.06(m，2H)，2.71-2.68(m，1H)，2.39-2.31(m，2H)。LCMS RT＝0.680min，m/z＝287.0[M+H]+。
LCMS(5至95％乙腈在水+0.03％三氟乙酸中，1.5分钟)反应时间0.680min，ESI+实测值[M+H]＝287.0。
实施例13，方法#13
Figure BDA0002080325630000572
(3，3-二氟氮杂环丁烷-1-基)-(4-苯基-6，7-二氢-4H-吡唑并[5，1-c][1，4]噁嗪-2-基)甲酮
Figure BDA0002080325630000573
步骤1：3-溴-1-(2-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)乙基)-1H-吡唑
向3-溴-1H-吡唑(5.0g，34.0mmol)在乙腈(100mL)中的溶液中加入碳酸铯(16.6g，51.0mmol)和2-(2-溴乙氧基)四氢-2h-吡喃(7.5g，35.7mmol)。将该混合液在30℃搅拌2h，并通过加入水(80mL)淬灭。将得到的混合液用乙酸乙酯萃取(3x100mL)。将合并的有机层用水(20mL)、盐水(20mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，并减压浓缩。将残余物经柱色谱纯化(硅胶，100-200目，0至20％在石油醚中的乙酸乙酯)，得到3-溴-1-(2-四氢吡喃-2-基氧基乙基)吡唑(5.5g，59％)，为黄色油状物。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.40(d，J＝2.4Hz，1H)，6.24(d，J＝1.2Hz，1H)，4.55-4.29(m，1H)，4.30-4.22(m，2H)，4.06-4.02(m，1H)，3.75-3.68(m，1H)，3.65-3.60(m，1H)，3.46-3.45(m，1H)，1.76-1.49(m，6H)。
Figure BDA0002080325630000574
步骤2：(3-溴-1-(2-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)乙基)-1H-吡唑-5-基)(苯基)甲醇
在-78℃向二异丙基氨基锂(10.9mL，21.8mmol)在四氢呋喃(100mL)中的溶液中加入在四氢呋喃(2mL)中的3-溴-1-(2-四氢吡喃-2-基氧基乙基)吡唑(4.0g，14.5mmol)。将得到的混合液在-78℃搅拌30min，并加入在四氢呋喃(2mL)中的苯甲醛(1.8g，17.5mmol)。历经18h使该反应混合液温至室温，并通过加入饱和的氯化铵水溶液(20mL)淬灭。将该混合液用乙酸乙酯萃取(3x100mL)。将合并的有机层用水(50mL)、盐水(50mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，并减压浓缩。将残余物经柱色谱纯化(硅胶，100-200目，10至80％在石油醚中的乙酸乙酯)，得到[5-溴-2-(2-四氢吡喃-2-基氧基乙基)吡唑-3-基]-苯基-甲醇(3.5g，63％)，为无色油状物，将其原样用于下一个步骤。
Figure BDA0002080325630000581
步骤3：2-溴-4-苯基-6，7-二氢-4H-吡唑并[5，1-c][1，4]噁嗪
向[5-溴-2-(2-四氢吡喃-2-基氧基乙基)吡唑-3-基]-苯基-甲醇的溶液(3.5g，9.18mmol)中加入对甲苯磺酸(870mg，5.05mmol)。将该反应混合液在回流下加热5min，并减压浓缩。将残余物经柱色谱纯化(硅胶，100-200目，0至30％在石油醚中的乙酸乙酯)，得到2-溴-4-苯基-6，7-二氢-4H-吡唑并[5，1-c][1，4]噁嗪(1.1g，43％)，为无色油状物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.43-7.34(m，5H)，5.83(d，J＝1.0Hz，1H)，5.71(s，1H)，4.36-4.28(m，2H)，4.24-4.17(m，1H)，4.15-4.08(m，1H)。
Figure BDA0002080325630000582
步骤4：4-苯基-6，7-二氢-4H-吡唑并[5，1-c][1，4]噁嗪-2-甲酸丁酯
将2-溴-4-苯基-6，7-二氢-4H-吡唑并[5，1-c][1，4]噁嗪(110mg，0.39mmol)、乙酸钯II)(9mg，0.04mmol)、1，3-双(二苯基膦基)丙烷(16mg，0.04mmol)和三乙胺(0.55mL，3.94mmol)在1-丁醇(5mL)中的混合液在100℃在一氧化碳(3.2Mpa)下搅拌48h。将该混合液过滤，并将滤液减压浓缩。将残余物经制备型TLC纯化(石油醚：乙酸乙酯＝3：1，Rf＝0.3)，得到4-苯基-6，7-二氢-4H-吡唑并[5，1-c][1，4]噁嗪-2-甲酸丁酯(50mg，42％)，将其原样用于下一个步骤。
Figure BDA0002080325630000583
步骤5：4-苯基-6，7-二氢-4H-吡唑并[5，1-c][1，4]噁嗪-2-甲酸
向4-苯基-6，7-二氢-4H-吡唑并[5，1-c][1，4]噁嗪-2-甲酸丁酯(50mg，0.17mmol)在四氢呋喃(4mL)/水(2mL)中的溶液中加入一水氢氧化锂(50mg，1.2mmol)。将该反应混合液在30℃搅拌12h，然后减压浓缩。将水性残余物用水(10mL)稀释，并调节至pH＝5通过加入盐酸(1N)。将得到的混合液用二氯甲烷萃取(3x10mL)。将合并的有机层减压浓缩，得到粗制的4-苯基-6，7-二氢-4H-吡唑并[5，1-c][1，4]噁嗪-2-甲酸(25mg，62％)，为白色固体，将其未经进一步纯化地用于下一个步骤。LCMS RT＝0.867min，m/z＝245.1[M+H]+。
LCMS(10至80％乙腈在水+0.03％三氟乙酸中，2.0分钟)反应时间0.867min，ESI+实测值[M+H]＝245.1。
Figure BDA0002080325630000591
步骤6：(3，3-二氟氮杂环丁烷-1-基)-(4-苯基-6，7-二氢-4H-吡唑并[5，1-c][1，4]噁嗪-2-基)甲酮
将1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(19mg，0.10mmol)、3，3-二氟氮杂环丁烷盐酸盐(12mg，0.09mmol)、1-羟基苯并三唑(13mg，0.10mmol)和4-苯基-6，7-二氢-4H-吡唑并[5，1-c][1，4]噁嗪-2-甲酸(20mg，0.08mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(3mL)中的混合液在28℃搅拌15h。将该混合液减压浓缩，并将残余物经RP-HPLC纯化(乙腈25-55％/0.05％在水中的氢氧化铵)，得到(3，3-二氟氮杂环丁烷-1-基)-(4-苯基-6，7-二氢-4H-吡唑并[5，1-c][1，4]噁嗪-2-基)甲酮(6.4mg，24％)，为白色固体。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.38(m，5H)，6.24(s，1H)，5.82(s，1H)，4.95-4.88(m，2H)，4.48-4.42(m，2H)，4.45-4.37(m，2H)，4.29-4.17(m，2H)。LCMS RT＝1.729min，m/z＝320.1[M+H]+。
LCMS(10至80％乙腈在水+0.05％碳酸氢铵中，3分钟)反应时间1.729min，ESI+实测值[M+H]＝320.1。
实施例14，方法#14
Figure BDA0002080325630000592
(3，3-二氟氮杂环丁烷-1-基)-[7-(2-氟苯基)-6，7-二氢-5H-吡咯并[1，2-b][1，2，4]三唑-2-基]甲酮
Figure BDA0002080325630000593
步骤1：4-氯-2-(2-氟苯基)丁酸
在-78℃向2-(2-氟苯基)乙酸(10.0g，64.9mmol)在四氢呋喃(300mL)中的搅拌的溶液中滴加正丁基锂(2.5M在己烷中，51.9mL，129.8mmol)。将得到的混合液在-78℃搅拌20min，并在0℃搅拌1h，然后加入1-溴-2-氯乙烷(5.59mL，64.9mmol)。历经15h，使该反应混合液温至25℃，并通过加入盐酸(1N，100mL)淬灭。将该混合液用乙酸乙酯萃取(3x150mL)。将合并的有机层用盐水(200mL)洗涤，并减压浓缩。将残余物经柱色谱纯化(硅胶，100-200目，二氯甲烷)，得到4-氯-2-(2-氟苯基)丁酸(9.5g，68％)，为黄色油状物。1HNMR(400MHz，CD3OD)δ7.41-7.24(m，2H)，7.21-6.98(m，2H)，4.18-4.08(m，1H)，3.63-3.55(m，1H)，3.46-3.38(m，1H)，2.58-2.47(m，1H)，2.25-2.10(m，1H)。
Figure BDA0002080325630000601
步骤2：4-氯-2-(2-氟苯基)丁酰氯
向4-氯-2-(2-氟苯基)丁酸(1.0g，4.62mmol)在二氯甲烷(6mL)中的混合液中滴加一滴N，N-二甲基甲酰胺和草酰氯(1.97mL，23.2mmol)。将该混合液在25℃搅拌1.5h，并减压浓缩(低于30℃)，得到粗制的4-氯-2-(2-氟苯基)丁酰氯(1.08g，99％)，为黄色油状物，将其未经进一步纯化地用于下一个步骤。
Figure BDA0002080325630000602
步骤3：2-(4-氯-2-(2-氟苯基)丁酰基)肼甲酸叔丁基酯
在0℃向三乙胺(0.81mL，13.78mmol)和肼甲酸叔丁基酯(1.21g，9.19mmol)在四氢呋喃(30mL)中的溶液中加入在四氢呋喃(3mL)中的4-氯-2-(2-氟苯基)丁酰氯(1.08g，4.59mmol)。将得到的混合液在0℃搅拌2h，然后用水(150mL)和乙酸乙酯(200mL)稀释。将分离的有机层用1N盐酸(2x30mL)和盐水(30mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，并减压浓缩。将残余物经柱色谱纯化(硅胶，100-200目，0至4％在二氯甲烷中的甲醇)，得到2-(4-氯-2-(2-氟苯基)丁酰基)肼甲酸叔丁基酯(1.07g，70％)，为黄色油状物。LCMS RT＝0.741min，m/z＝230.8[M-100+H]+。
LCMS(5至95％乙腈在水+0.03％三氟乙酸中，1.5分钟)反应时间0.741min，ESI+实测值[M-100+H]＝230.8。
Figure BDA0002080325630000603
步骤4：4-氯-2-(2-氟苯基)丁烷酰肼
向N-[[4-氯-2-(2-氟苯基)丁酰基]氨基]氨基甲酸叔丁基酯(1.07g，3.2mmol)在乙酸乙酯(2.0mL)中的溶液中加入盐酸(4.0N在乙酸乙酯中，10.0mL，40.0mmol)。将该混合液搅拌1.5h，并减压浓缩。将残余物用乙酸乙酯(60mL)稀释，用饱和的碳酸氢钠水溶液(20mL)、盐水(20mL)洗涤，经硫酸钠干燥，并减压浓缩，得到粗制的4-氯-2-(2-氟苯基)丁烷酰肼(740mg，100％)，为黄色油状物。LCMS RT＝0.591min，m/z＝230.8[M+H]+。
LCMS(5至95％乙腈在水+0.03％三氟乙酸中，1.5分钟)反应时间0.591min，ESI+实测值[M+H]＝230.8。
Figure BDA0002080325630000611
步骤5：(Z)-2-氨基-2-(2-(4-氯-2-(2-氟苯基)丁酰基)亚肼基)乙酸乙酯
向4-氯-2-(2-氟苯基)丁烷酰肼(746mg，3.23mmol)在乙醇(10mL)中的溶液中加入2-乙氧基-2-亚氨基-乙酸乙酯(469mg，3.23mmol)。将该混合液在25℃搅拌2h，然后过滤。将固体在真空下干燥，得到粗制的(Z)-2-氨基-2-(2-(4-氯-2-(2-氟苯基)丁酰基)亚肼基)乙酸乙酯(650mg，61％)，为白色固体，将其未经任何进一步纯化地用于下一个步骤。LCMS RT＝0.786min，m/z＝329.9[M+H]+。
LCMS(5至95％乙腈在水+0.03％三氟乙酸中，1.5分钟)反应时间0.786min，ESI+实测值[M+H]＝329.9。
Figure BDA0002080325630000612
步骤6：5-(3-氯-1-(2-氟苯基)丙基)-1H-1，2，4-三唑-3-甲酸乙酯
将(2E)-2-氨基-2-[[4-氯-2-(2-氟苯基)丁酰基]亚肼基]乙酸乙酯(650mg，1.97mmol)和磷酰氯(8.0mL，85.57mmol)的混合液在120℃搅拌1.5h，然后通过加入水(50mL)淬灭。将得到的混合液用乙酸乙酯萃取(2x50mL)。将合并的有机层经硫酸钠干燥，并减压浓缩，得到粗制的5-[3-氯-1-(2-氟苯基)丙基]-1H-1，2，4-三唑-3-甲酸乙酯(614mg，100％)，为无色油状物，将其未经进一步纯化地用于下一个步骤。LCMS RT＝0.716min，m/z＝311.9[M+H]+。
LCMS(5至95％乙腈在水+0.03％三氟乙酸中，1.5分钟)反应时间0.716min，ESl+实测值[M+H]＝311.9。
Figure BDA0002080325630000613
步骤7：7-(2-氟苯基)-6，7-二氢-5H-吡咯并[1，2-b][1，2，4]三唑-2-甲酸乙酯
向5-[3-氯-1-(2-氟苯基)丙基]-1H-1，2，4-三唑-3-甲酸乙酯(614mg，1.97mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(4mL)中的溶液中加入碳酸钾(272mg，1.97mmol)。将该反应混合液在25℃搅拌15h，并过滤。将滤液减压浓缩，并将残余物经柱色谱纯化(硅胶，100-200目，0至3％在二氯甲烷中的甲醇)，得到7-(2-氟苯基)-6，7-二氢-5H-吡咯并[1，2-b][1，2，4]三唑-2-甲酸乙酯(450mg，83％)，为黄色油状物。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.41-7.25(m，2H)，7.22-7.08(m，2H)，4.76-4.72(m，1H)，4.49-4.28(m，4H)，3.38-3.33(m，1H)，2.84-2.66(m，1H)，1.38(t，J＝7.2Hz，3H)。
Figure BDA0002080325630000621
步骤8：7-(2-氟苯基)-6，7-二氢-5H-吡咯并[1，2-b][1，2，4]三唑-2-甲酸
将7-(2-氟苯基)-6，7-二氢-5H-吡咯并[1，2-b][1，2，4]三唑-2-甲酸乙酯(450mg，1.63mmol)和一水氢氧化锂(141mg，3.37mmol)在四氢呋喃(30mL)/水(7mL)中的混合液在25℃搅拌2h，并减压浓缩。将水性残余物用水(10mL)稀释，并通过加入1N HCI调节至pH＝5。将得到的混合液用二氯甲烷萃取(4x50mL)。将合并的有机层经硫酸钠干燥，并减压浓缩，得到粗制的7-(2-氟苯基)-6，7-二氢-5H-吡咯并[1，2-b][1，2，4]三唑-2-甲酸(200mg，50％)，将其未经进一步纯化地用于下一个步骤。LCMS RT＝0.658min，m/z＝247.9[M+H]+。
LCMS(5至95％乙腈在水+0.03％三氟乙酸中，1.5分钟)反应时间0.658min，ESI+实测值[M+H]＝247.9。
Figure BDA0002080325630000622
步骤9：3-溴-1-(2-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)乙基)-1H-吡唑
将7-(2-氟苯基)-6，7-二氢-5H-吡咯并[1，2-b][1，2，4]三唑-2-甲酸(40mg，0.16mmol)、3，3-二氟氮杂环丁烷盐酸盐(21mg，0.16mmol)、1-羟基苯并三唑(22mg，0.16mmol)和1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺碳二亚胺盐酸盐(31mg，0.16mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(4mL)中的混合液在25℃搅拌2h。将该混合液减压浓缩，并将残余物经RP-HPLC纯化(乙腈25-55％/0.05％在水中的氢氧化铵)，得到(3，3-二氟氮杂环丁烷-1-基)-[7-(2-氟苯基)-6，7-二氢-5H-吡咯并[1，2-b][1，2，4]三唑-2-基]甲酮(11.1mg，21％)，为白色固体。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.47-7.23(m，2H)，7.21-6.94(m，2H)，5.02-4.91(m，2H)，4.78-4.68(m，1H)，4.50(t，J＝12.0Hz，2H)，4.44-4.37(m，1H)，4.33-4.18(m，1H)，3.40-3.32(m，1H)，2.74-2.63(m，1H)。LCMS RT＝1.626min，m/z＝323.1[M+H]+。
LCMS(10至80％乙腈在水+0.05％碳酸氢铵中，3分钟)反应时间1.626min，ESI+实测值[M+H]＝323.1。
实施例15，SFC 2
Figure BDA0002080325630000631
根据方法#4、随后进行SFC纯化制备(3，3-二氟氮杂环丁烷-1-基)-[(7S)-7-苯基-6，7-二氢-5H-吡咯并[1，2-b][1，2，4]三唑-2-基]甲酮(5mg，38％收率)。
纯化：
SFC条件：柱：Chiralpak IG 150x21.2 mm I.D.，流动相：A：CO2 B：甲醇(0.1％NH4OH)等浓度：25％：70mL/min柱温：40℃。
分析：
等浓度20％MeOH，UV波长：PDA Single220.0nm，柱：Chiralcel OX，运行时间：2.5分钟，共溶剂：MeOH w/0.1％NH4OH，柱温：40.0
实施例16，方法#16
Figure BDA0002080325630000632
步骤1：(3，3-二氟氮杂环丁烷-1-基)-(5-苯基-6，7-二氢-5H-吡咯并[1，2-b][1，2，4]三唑-2-基)甲酮
向5-苯基-6，7-二氢-5H-吡咯并[1，2-b][1，2，4]三唑-2-甲酸(25.0mg，0.109mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(1.09mL)中的溶液中加入3，3二氟氮杂环丁烷(9.89mg，0.076mmol)、三甲胺(0.07mL，0.436mmol)和1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1，2，3-三唑并[4，5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸盐(94.0mg，0.24mmol)。将该反应混合液在室温搅拌16h。将该粗制的混合物减压蒸发，并经RP-HPLC纯化，得到(3，3-二氟氮杂环丁烷-1-基)-(5-苯基-6，7-二氢-5H-吡咯并[1，2-b][1，2，4]三唑-2-基)甲酮(21.1mg，64％)，为白色粉末：1HNMR(400 MHz，DMSO-d6)δ7.45-7.33(m，3H)，7.26-7.17(m，2H)，5.66-5.54(m，1H)，4.85(m，2H)，4.45(t，J＝12.6Hz，2H)，3.24-3.14(m，2H)，3.14-3.05(m，1H)，2.99(m，1H)。LC-MS RT＝4.26min，m/z＝305.11(M+H)+。
LCMS(2至98％乙腈在水+0.1％甲酸中，10分钟)反应时间4.26min，ESI+实测值[M+H]＝305.1
实施例17
Figure BDA0002080325630000633
(3-甲氧基氮杂环丁烷-1-基)-(5-苯基-6，7-二氢-5H-吡咯并[1，2-b][1，2，4]三唑-2-基)甲酮
方法A(18.4mg，56％收率)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.49-7.29(m，3H)，7.26-7.15(m，2H)，5.64-5.51(m，1H)，4.67-4.52(m，1H)，4.23-4.19(m，2H)，4.20-4.15(m，1H)，3.87-3.73(m，1H)，3.21(s，3H)，3.13-3.03(m，2H)，3.03-2.93(m，2H)。LC-MS RT＝3.94min，m/z＝299.14(M+H)+。
LCMS(2至98％乙腈在水+0.1％甲酸中，10分钟)反应时间3.94min，ESI+实测值[M+H]＝299.1
实施例18
Figure BDA0002080325630000641
(3-氟氮杂环丁烷-1-基)-(5-苯基-6，7-二氢-5H-吡咯并[1，2-b][1，2，4]三唑-2-基)甲酮
方法A(10.5mg，33％收率)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.45-7.31(m，3H)，7.25-7.17(m，2H)，5.64-5.54(m，1H)，4.86-4.68(m，1H)，4.55-4.27(m，2H)，4.14-3.98(m，1H)，3.29-3.28(m，1H)，3.24-3.15(m，1H)，3.13-3.04(m，1H)，3.04-2.92(m，1H)，2.60-2.52(m，1H)。LC-MS RT＝4.01min，m/z＝287.12(M+H)+。
LCMS(2至98％乙腈在水+0.1％甲酸中，10分钟)反应时间4.01min，ESI+实测值[M+H]＝287.1
实施例19
Figure BDA0002080325630000642
(3-甲基氮杂环丁烷-1-基)-(5-苯基-6，7-二氢-5H-吡咯并[1，2-b][1，2，4]三唑-2-基)甲酮
方法A(14.8mg，48％收率)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.44-7.31(m，3H)，7.23-7.16(m，2H)，5.56(m，1H)，4.58-4.44(m，1H)，4.18-4.06(m，1H)，4.02-3.91(m，1H)，3.60-3.49(m，1H)，3.30-3.14(m，2H)，3.12-3.02(m，1H)，3.02-2.91(m，1H)，2.74-2.63(m，1H)，1.22-1.15(m，3H)。LC-MSRT＝4.36min，m/z＝283.14(M+H)+。
LCMS(2至98％乙腈在水+0.1％甲酸中，10分钟)反应时间4.36min，ESI+实测值[M+H]＝283.1
实施例20
Figure BDA0002080325630000651
(3-氟-3-甲基-氮杂环丁烷-1-基)-(5-苯基-6，7-二氢-5H-吡咯并[1，2-b][1，2，4]三唑-2-基)甲酮
方法A(12.3mg，38％收率)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.43-7.32(m，3H)，7.26-7.17(m，2H)，5.58(dd，J＝8.3，5.7Hz，1H)，4.55-4.46(m，2H)，4.15-4.03(m，2H)，3.29-3.27(m，1H)，3.17(m，1H)，3.13-3.03(m，1H)，3.03-2.93(m，1H)，1.64-1.50(m，3H)。LC-MS RT＝4.69min，m/z＝301.14(M+H)+。
LCMS(2至98％乙腈在水+0.1％甲酸中，10分钟)反应时间4.69min，ESI+实测值[M+H]＝301.1
实施例21
Figure BDA0002080325630000652
(3-乙基氮杂环丁烷-1-基)-(5-苯基-6，7-二氢-5H-吡咯并[1，2-b][1，2，4]三唑-2-基)甲酮
方法A(5.2mg，16％收率)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.45-7.30(m，3H)，7.26-7.11(m，2H)，5.63-5.50(m，1H)，4.55-4.43(m，1H)，4.13-3.94(m，2H)，3.64-3.53(m，1H)，3.30-3.25(m，1H)，3.25-3.12(m，1H)，3.12-3.02(m，1H)，3.02-2.91(m，1H)，2.58-2.52(m，1H)，1.60-1.49(m，2H)，0.87-0.79(m，3H)。LC-MS RT＝5.03min，m/z＝297.16(M+H)+。
LCMS(2至98％乙腈在水+0.1％甲酸中，10分钟)反应时间5.03min，ESI+实测值[M+H]＝297.1
实施例22
Figure BDA0002080325630000653
氮杂环丁烷-1-基-[5-(2-氟苯基)-6，7-二氢-5H-吡咯并[1，2-b][1，2，4]三唑-2-基]甲酮
方法A(4.0mg，17％收率)。
LC-MS RT＝4.17min，m/z＝287.12(M+H)+。
LCMS(2至98％乙腈在水+0.1％甲酸中，10分钟)反应时间4.17min，ESI+实测值[M+H]＝287.1
实施例23
Figure BDA0002080325630000661
(3，3-二氟氮杂环丁烷-1-基)-[5-(2-氟苯基)-6，7-二氢-5H-吡咯并[1，2-b][1，2，4]三唑-2-基]甲酮
方法A(16.0mg，62％收率)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.44(m，1H)，7.33-7.11(m，3H)，5.80(m，J＝8.6，5.6Hz，1H)，4.92-4.79(m，2H)，4.45(m，2H)，3.26-3.15(m，1H)，3.13-2.94(m，2H)，2.69-2.54(m，1H)。LC-MS RT＝4.64min，m/z＝323.1(M+H)+。
LCMS(2至98％乙腈在水+0.1％甲酸中，10分钟)反应时间4.64min，ESI+实测值[M+H]＝323.1
实施例24
Figure BDA0002080325630000662
(3-氟氮杂环丁烷-1-基)-[5-(2-氟苯基)-6，7-二氢-5H-吡咯并[1，2-b][1，2，4]三唑-2-基]甲酮
方法A(14.0mg，57％收率)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.51-7.35(m，1H)，7.33-7.12(m，3H)，5.78(dd，J＝8.6，5.6Hz，1H)，5.58-5.27(m，1H)，4.89-4.64(m，1H)，4.54-4.23(m，2H)，4.15-3.93(m，1H)，3.25-3.13(m，1H)，3.13-2.94(m，2H)，2.66-2.51(m，1H)。LC-MS RT＝4.20min，m/z＝305.11(M+H)+。
LCMS(2至98％乙腈在水+0.1％甲酸中，10分钟)反应时间4.20min，ESI+实测值[M+H]＝305.1
实施例25
Figure BDA0002080325630000663
N-甲基-5-苯基-6，7-二氢-5H-吡咯并[1，2-b][1，2，4]三唑-2-甲酰胺
方法A(11.8mg，38％收率)。
实施例26
Figure BDA0002080325630000671
氮杂环丁烷-1-基-(5-苯基-6，7-二氢-5H-吡咯并[1，2-b][1，2，4]三唑-2-基)甲酮
方法A(1.8mg，5％收率)。
实施例27
Figure BDA0002080325630000672
N，N-二甲基-5-苯基-6，7-二氢-5H-吡咯并[1，2-b][1，2，4]三唑-2-甲酰胺
方法A(17.6mg，53％收率)。
实施例28
Figure BDA0002080325630000673
2-氮杂双环[2.1.1]己烷-2-基-(5-苯基-6，7-二氢-5H-吡咯并[1，2-b][1，2，4]三唑-2-基)甲酮方法A(21.2mg，59％收率)。
实施例29
Figure BDA0002080325630000674
(5-苯基-6，7-二氢-5H-吡咯并[1，2-b][1，2，4]三唑-2-基)-(1-哌啶基)甲酮
方法A(21.5mg，59％收率)。
实施例30
Figure BDA0002080325630000675
(5-苯基-6，7-二氢-5H-吡咯并[1，2-b][1，2，4]三唑-2-基)-吡咯烷-1-基-甲酮
方法A(19.2mg，56％收率)。
实施例31，SFC 3
Figure BDA0002080325630000681
(3，3-二氟氮杂环丁烷-1-基)-[外消旋-(5S)-5-苯基-6，7-二氢-5H-吡咯并[1，2-b][1，2，4]三唑-2-基]甲酮
(8.6mg，33％收率)
纯化：
SFC条件：柱：Chiralpak IC 150x30.0mm I.D 5uM.，流动相：A：CO2 B：甲醇(0.1％NH4OH)等浓度：35％：150mL/min柱温：40℃。
分析
峰1，等浓度30％MeOH，UV波长：PDA Single 254.0nm，柱：Chiralpak IC，运行时间：2.5分钟，共溶剂：MeOH w/0.1％NH4OH，柱温：40.0℃
实施例32，SFC4
Figure BDA0002080325630000682
(3，3-二氟氮杂环丁烷-1-基)-[外消旋-(5R)-5-苯基-6，7-二氢-5H-吡咯并[1，2-b][1，2，4]三唑-2-基]甲酮
(7.8mg，30％收率)
纯化：
SFC条件：柱：Chiralpak IC 150x30.0mm I.D 5uM.，流动相：A：CO2 B：甲醇(0.1％NH4OH)等浓度：35％：150mL/min柱温：40℃。
分析
峰2，等浓度30％MeOH，UV波长：PDA Single 254.0nm，柱：Chiralpak IC，运行时间：2.5分钟，共溶剂：MeOH w/0.1％NH4OH，柱温：40.0℃。
根据如上所述的方法#1-16之一制备实施例33-48。还参见下表1。
实施例49
方法#16
Figure BDA0002080325630000691
(3，3-二氟氮杂环丁烷-1-基)-[(5S)-5-(三氟甲基)-6，7-二氢-5H-吡咯并[1，2-b][1，2，4]三唑-2-基]甲酮
Figure BDA0002080325630000692
步骤1：(S)-1-氨基-5-(三氟甲基)吡咯烷-2-酮
在25℃向o-(二苯基磷酰基)羟胺(41.1g，176.4mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(900mL)中的溶液中加入氢化钠(60％，9.4g，235.1mmol)。将该反应混合液在25℃搅拌2h，并过滤。将滤液减压浓缩，得到(5S)-1-氨基-5-(三氟甲基)吡咯烷-2-酮(19.5g，99％)，为淡黄色油状物，将其未经进一步纯化地用于下一个步骤。
Figure BDA0002080325630000693
步骤2：(S)-2-亚氨基-2-((2-氧代-5-(三氟甲基)吡咯烷-1-基)氨基)乙酸乙酯
向(5S)-1-氨基-5-(三氟甲基)吡咯烷-2-酮(30.0g，178.4mmol)在乙醇(280mL)中的溶液中加入2-乙氧基-2-亚氨基-乙酸乙酯(38.9g，267.7mmol)。将该反应混合液在60℃搅拌15h，并减压浓缩，得到粗制的2-亚氨基-2-[[(5S)-2-氧代-5-(三氟甲基)吡咯烷-1-基]氨基]乙酸乙酯，为黄色油状物(38.0g，80％)，将其未经进一步纯化地用于下一个步骤。
Figure BDA0002080325630000694
步骤3：(S)-5-(三氟甲基)-6，7-二氢-5H-吡咯并[1，2-b][1，2，4]三唑-2-甲酸乙酯
将磷酰氯(284.2g，1853.6mmol)和2-亚氨基-2-[[(5S)-2-氧代-5-(三氟甲基)吡咯烷-1-基]氨基]乙酸乙酯(37.5g，140.3mmol)的混合液在110℃加热1h，并减压浓缩。将残余物倾入水(50mL)中，并通过加入饱和的碳酸氢钠水溶液调节至pH＝10。将得到的混合液用乙酸乙酯萃取(3x200mL)。将合并的有机层干燥，并减压浓缩。将残余物经柱色谱纯化(硅胶，100-200目，0至50％在石油醚中的乙酸乙酯)，得到(5S)-5-(三氟甲基)-6，7-二氢-5H-吡咯并[1，2-b][1，2，4]三唑-2-甲酸乙酯，为白色固体(22.0g，63％)。
LCMS(5至95％乙腈在水+0.03％三氟乙酸中，1.5分钟)反应时间0.508min，ESI+实测值[M+H]＝250.0。
Figure BDA0002080325630000701
步骤4：(S)-5-(三氟甲基)-6，7-二氢-5H-吡咯并[1，2-b][1，2，4]三唑-2-甲酸
向(5S)-5-(三氟甲基)-6，7-二氢-5H-吡咯并[1，2-b][1，2，4]三唑-2-甲酸乙酯(8.0g，32.1mmol)在四氢呋喃(80mL)中的溶液中加入一水氢氧化锂(4.0g，96.3mmol)在水(40mL)中的溶液。将该混合液在25℃搅拌16h，并减压浓缩以除去有机溶剂。将残余物用水(30mL)稀释，并用乙酸乙酯(30mL)洗涤。通过加入盐酸水溶液(4N)将水层调节至pH＝3。将粗制的产物通过过滤收集，并在真空下干燥，得到(5S)-5-(三氟甲基)-6，7-二氢-5H-吡咯并[1，2-b][1，2，4]三唑-2-甲酸，为白色固体(6.0g，85％)。
LCMS(5至95％乙腈在水+0.03％三氟乙酸中，2分钟)反应时间0.729min，ESI+实测值[M+H]＝222.2。
Figure BDA0002080325630000702
步骤5：(3，3-二氟氮杂环丁烷-1-基)-[(5S)-5-(三氟甲基)-6，7-二氢-5H-吡咯并[1，2-b][1，2，4]三唑-2-基]甲酮
将(5S)-5-(三氟甲基)-6，7-二氢-5H-吡咯并[1，2-b][1，2，4]三唑-2-甲酸(60mg，0.27mmol)、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺碳二亚胺盐酸盐(68mg，0.35mmol)、1-羟基苯并三唑(37mg，0.27mmol)、3，3-二氟氮杂环丁烷盐酸盐(53mg，0.41mmol)和N，N-二异丙基乙胺(70mg，0.54mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(3.5mL)中的混合液在25℃搅拌4h，并减压浓缩。将残余物经RP-HPLC纯化(乙腈25-55％/0.05％在水中的氢氧化氨)，得到(3，3-二氟氮杂环丁烷-1-基)-[(5S)-5-(三氟甲基)-6，7-二氢-5H-吡咯并[1，2-b][1，2，4]三唑-2-基]甲酮(33.8mg，42％)，为白色固体。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ5.30-5.26(m，1H)，4.99-4.92(m，2H)，4.56-4.50(m，2H)，3.13-3.02(m，23)，2.88-2.87(m，1H)。LCMS RT＝1.294min，m/z＝297.1[M+H]+。
LCMS(10至80％乙腈在水+0.1％氨水中，3.0分钟)反应时间1.294min，ESI+实测值[M+H]＝297.1。
实施例50
方法17
Figure BDA0002080325630000703
[外消旋-(5S，7S)-7-氟-5-苯基-6，7-二氢-5H-吡咯并[1，2-b][1，2，4]三唑-2-基]-[3-(三氟甲基)氮杂环丁烷-1-基]甲酮
将顺式-7-氟-5-苯基-6，7-二氢-5H-吡咯并[1，2-b][1，2，4]三唑-2-甲酸(25mg，0.10mmol)、3-(三氟甲基)氮杂环丁烷盐酸盐(18mg，0.11mmol)、HATU(44mg，0.11mmol)和N-乙基-N-异丙基propan-2-胺(0.07mL，0.40mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(0.5mL)中的混合液在25℃搅拌12h.将乙酸异丙酯加入中该反应混合物。得到的溶液将用水(2x20mL)和饱和的氯化钠水溶液洗涤。将有机相经硫酸镁干燥，过滤，并浓缩。将残余物进一步经制备型RP-HPLC纯化(20-60％乙腈在水+0.1％甲酸中)，得到[外消旋-(5S，7S)-7-氟-5-苯基-6，7-二氢-5H-吡咯并[1，2-b][1，2，4]三唑-2-基]-[3-(三氟甲基)氮杂环丁烷-1-基]甲酮(20.5mg，56％)，为白色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.49-7.32(m，3H)，7.29-7.16(m，2H)，6.21(ddt，J＝56.5，7.2，1.9Hz，1H)，5.70(ddd，J＝9.0，6.7，3.0Hz，1H)，4.72(dt，J＝13.1，9.7Hz，1H)，4.45(td，J＝9.7，5.4Hz，1H)，4.29(t，J＝9.9Hz，1H)，4.02(dd，J＝10.7，5.4Hz，1H)，3.87-3.55(m，2H)，2.85-2.54(m，1H)。LCMS RT＝4.59min，m/z＝355.1[M+H]+。
LCMS(2至98％乙腈在水+0.1％甲酸中，10分钟)反应时间4.59min，ESI+实测值[M+H]＝355.1
实施例51
Figure BDA0002080325630000711
[3-(二氟甲基)氮杂环丁烷-1-基]-[外消旋-(5S，7S)-7-氟-5-苯基-6，7-二氢-5H-吡咯并[1，2-b][1，2，4]三唑-2-基]甲酮
方法17(12.9mg，38％收率)
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.49-7.32(m，3H)，7.27-7.11(m，2H)，6.59-6.09(m，2H)，5.69(ddd，J＝8.9，6.7，3.0Hz，1H)，4.56(q，J＝9.0Hz，1H)，4.38(td，J＝11.0，5.6Hz，1H)，4.14(t，J＝9.7Hz，1H)，3.95(dd，J＝10.5，5.5Hz，1H)，3.72(dddd，J＝26.2，15.5，8.5，7.1Hz，1H)，3.24-3.05(m，1H)，2.79-2.58(m，1H)。LCMS RT＝4.22min，m/z＝337.1[M+H]+。
LCMS(2至98％乙腈在水+0.1％甲酸中，10分钟)反应时间4.22min，ESI+实测值[M+H]＝337.1
实施例52和53
Figure BDA0002080325630000712
[外消旋-(2R)-2-(二氟甲基)氮杂环丁烷-1-基]-[外消旋-(5S，7S)-7-氟-5-苯基-6，7-二氢-5H-吡咯并[1，2-b][1，2，4]三唑-2-基]甲酮&[外消旋-(2S)-2-(二氟甲基)氮杂环丁烷-1-基]-[外消旋-(5S，7S)-7-氟-5-苯基-6，7-二氢-5H-吡咯并[1，2-b][1，2，4]三唑-2-基]甲酮
从2，2，2-三氟乙酸2-(二氟甲基)氮杂环丁烷酯和外消旋-(5S，7S)-7-氟-5-苯基-6，7-二氢-5H-吡咯并[1，2-b][1，2，4]三唑-2-甲酸根据方法17相应地制备[2-(二氟甲基)氮杂环丁烷-1-基]-[外消旋-(5S，7S)-7-氟-5-苯基-6，7-二氢-5H-吡咯并[1，2-b][1，2，4]三唑-2-基]甲酮。将粗制的残余物进一步经手性SFC纯化(Chiralpak AD；150x21.2mm；二氧化碳与20％甲醇等度洗脱)，得到任意指定的如下两种非对映异构体：
[外消旋-(2R)-2-(二氟甲基)氮杂环丁烷-1-基]-[外消旋-(5S，7S)-7-氟-5-苯基-6，7-二氢-5H-吡咯并[1，2-b][1，2，4]三唑-2-基]甲酮(30.7mg，28.2％)，为白色固体
[外消旋-(2S)-2-(二氟甲基)氮杂环丁烷-1-基]-[外消旋-(5S，7S)-7-氟-5-苯基-6，7-二氢-5H-吡咯并[1，2-b][1，2，4]三唑-2-基]甲酮(32.3mg，30.0％)，为白色固体
第一个洗脱的非对映异构体的分析数据(任意指定的2R，5S，7S构型)：SFC RT(Chiralpak AD，二氧化碳与15％甲醇+0.1％氢氧化铵等度洗脱，2.5min方法)：0.711min，100％纯度，100％ee：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.47-7.32(m，3H)，7.28-7.18(m，2H)，6.80-6.08(m，2H)，5.70(td，J＝8.8，7.7，2.8Hz，1H)，5.18-4.62(m，1H)，4.39(dt，J＝9.1，6.5Hz，1H)，3.98(dtd，J＝38.7，9.5，6.0Hz，1H)，3.73(dddd，J＝26.1，15.5，8.5，7.1Hz，1H)，2.78-2.51(m，1H)，2.42(dddd，J＝15.6，11.7，8.5，5.7Hz，1H)，2.27(dddd，J＝11.5，8.7，6.1，2.7Hz，1H)。LCMS RT＝10.48min，m/z＝337.1(M+H)+。
LCMS(5至95％乙腈在水+0.1％甲酸中，30分钟)反应时间10.48min，ESI+实测值[M+H]＝337.1
第二个洗脱的非对映异构体的分析数据(任意指定的2S，5S，7S构型)：SFC RT(Chiralpak AD，二氧化碳与15％甲醇+0.1％氢氧化铵等度洗脱，2.5min方法)：0.990min，99.4％纯度，98.8％ee：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.40(dddd，J＝10.6，8.6，6.7，3.6Hz，3H)，7.31-7.16(m，2H)，6.78-6.02(m，2H)，5.70(ddd，J＝8.8，6.7，2.8Hz，1H)，5.32-4.62(m，1H)，4.38(dd，J＝8.5，7.0Hz，1H)，4.11-3.84(m，1H)，3.73(dddd，J＝26.0，15.4，8.5，7.1Hz，1H)，2.81-2.58(m，1H)，2.48-2.35(m，1H)，2.34-2.17(m，1H)。LCMS RT＝10.53min，m/z＝337.1(M+H)+。
LCMS(5至95％乙腈在水+0.1％甲酸中，30分钟)反应时间10.53min，ESI+实测值[M+H]＝337.1
实施例54
Figure BDA0002080325630000721
(3，3-二氟吡咯烷-1-基)-[外消旋-(5R，7R)-7-氟-5-苯基-6，7-二氢-5H-吡咯并[1，2-b][1，2，4]三唑-2-基]甲酮
方法17(63mg，89％收率)
将粗制的残余物进一步经手性SFC纯化(Whelko-01；150x21.2mm；二氧化碳与45％甲醇等度洗脱)，得到任意指定的非对映异构体(3，3-二氟吡咯烷-1-基)-[外消旋-(5R，7R)-7-氟-5-苯基-6，7-二氢-5H-吡咯并[1，2-b][1，2，4]三唑-2-基]甲酮(8.0mg，31％)，为白色固体
第二个洗脱的非对映异构体的分析数据(任意指定的5R，7R构型)：SFC RT(Whelk-O1S，S，二氧化碳与40％甲醇+0.1％氢氧化铵等度洗脱，2.5min方法)：1.311min，93％纯度，86％ee：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.53-7.33(m，3H)，7.24(ddd，J＝7.8，3.7，1.5Hz，2H)，6.22(ddd，J＝56.5，7.2，1.9Hz，1H)，5.70(td，J＝8.0，4.2Hz，1H)，4.22(t，J＝12.9Hz，1H)，4.05-3.96(m，1H)，3.91(t，J＝13.2Hz，1H)，3.85-3.61(m，2H)，2.69(ddt，J＝26.8，15.2，2.4Hz，1H)，2.49-2.31(m，2H)。LCMS RT＝4.42min，m/z＝337.1(M+H)+。
LCMS(5至95％乙腈在水+0.1％甲酸中，10分钟)反应时间4.42min，ESI+实测值[M+H]＝337.1
实施例55
Figure BDA0002080325630000731
外消旋-(5S，7S)-7-氟-N-(2-甲氧基乙基)-5-苯基-N-(2，2，2-三氟乙基)-6，7-二氢-5H-吡咯并[1，2-b][1，2，4]三唑-2-甲酰胺
方法17(3.2mg，8％收率)
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.47-7.33(m，3H)，7.27-7.18(m，2H)，6.36-6.03(m，1H)，5.68(dddd，J＝18.3，15.5，8.8，3.7Hz，1H)，4.39(qd，J＝9.5，6.4Hz，1H)，3.93-3.67(m，2H)，3.57-3.38(m，2H)，3.29-3.21(m，3H)，2.78-2.61(m，1H)，1.39(dd，J＝6.6，1.4Hz，1H)，1.11(dd，J＝12.5，6.6Hz，1H)。LCMS RT＝4.89min，m/z＝387.2(M+H)+。
LCMS(2至98％乙腈在水+0.1％甲酸中，10分钟)反应时间4.89min，ESI+实测值[M+H]＝387.2
实施例56
Figure BDA0002080325630000732
外消旋-(5R，7R)-N-(2，2-二氟乙基)-7-氟-N-(2-甲氧基乙基)-5-苯基-6，7-二氢-5H-吡咯并[1，2-b][1，2，4]三唑-2-甲酰胺
方法17(10mg，27％收率)
将粗制的残余物经非手性SFC进一步纯化(吡啶基酰胺；150x21.2mm；二氧化碳与5-60％甲醇洗脱)，得到任意指定的非对映异构体外消旋-(5R，7R)-N-(2，2-二氟乙基)-7-氟-N-(2-甲氧基乙基)-5-苯基-6，7-二氢-5H-吡咯并[1，2-b][1，2，4]三唑-2-甲酰胺
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.56-7.05(m，5H)，6.50-5.95(m，2H)，5.69(ddd，J＝8.4，6.7，3.0Hz，1H)，4.14(td，J＝14.6，4.0Hz，1H)，3.91(tdd，J＝14.8，4.1，2.7Hz，1H)，3.83-3.61(m，3H)，3.49(dt，J＝38.7，5.6Hz，2H)，3.11(s，3H)，2.69(ddtd，J＝23.7，13.9，3.3，1.8Hz，1H)。LCMS RT＝4.57min，m/z＝369.2(M+H)+。
LCMS(5至95％乙腈在水+0.1％甲酸中，10分钟)反应时间4.57min，ESI+实测值[M+H]＝369.2
实施例57
Figure BDA0002080325630000741
外消旋-(5S，7S)-7-氟-N-(氧杂环丁烷-3-基)-5-苯基-N-(2，2，2-三氟乙基)-6，7-二氢-5H-吡咯并[1，2-b][1，2，4]三唑-2-甲酰胺
方法17(2mg，4％收率)
NO NMR
LCMS RT＝4.51min，m/z＝385.1(M+H)+。
LCMS(5至95％乙腈在水+0.1％甲酸中，10分钟)反应时间4.51min，ESI+实测值[M+H]＝385.1
实施例58
Figure BDA0002080325630000742
外消旋-(5S，7S)-N-环丙基-N-(2，2-二氟乙基)-7-氟-5-苯基-6，7-二氢-5H-吡咯并[1，2-b][1，2，4]三唑-2-甲酰胺
方法17(33.9mg，96％收率)
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.47-7.32(m，3H)，7.26-7.18(m，2H)，6.56-6.03(m，2H)，5.80-5.62(m，1H)，4.24-3.55(m，4H)，2.92(s，1H)，2.80-2.50(m，1H)，0.91-0.35(m，3H)。LCMS RT＝4.68min，m/z＝351.1(M+H)+。
LCMS(5至95％乙腈在水+0.1％甲酸中，10分钟)反应时间4.68min，ESI+实测值[M+H]＝351.1
实施例59
Figure BDA0002080325630000751
外消旋-(5S，7S)-N-环丙基-7-氟-5-苯基-N-(2，2，2-三氟乙基)-6，7-二氢-5H-吡咯并[1，2-b][1，2，4]三唑-2-甲酰胺
方法17(3.5mg，9％收率)
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.54-7.25(m，3H)，7.33-7.10(m，2H)，6.23(ddd，J＝56.6，7.1，1.7Hz，1H)，5.84-5.60(m，1H)，4.95-4.19(m，2H)，3.75(ddt，J＝26.2，15.5，7.8Hz，1H)，2.92(s，1H)，2.84-2.45(m，1H)，0.97-0.43(m，4H)。LCMS RT＝5.01min，m/z＝369.1(M+H)+。
LCMS(5至95％乙腈在水+0.1％甲酸中，10分钟)反应时间5.01min，ESI+实测值[M+H]＝369.1
实施例60
Figure BDA0002080325630000752
[2-(二氟甲基)氮杂环丁烷-1-基]-[外消旋-(5S，7S)-7-氟-5-苯基-6，7-二氢-5H-吡咯并[1，2-b][1，2，4]三唑-2-基]甲酮
方法17(25.3mg，74％收率)
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.53-7.31(m，3H)，7.23(td，J＝7.9，1.9Hz，2H)，6.63-6.07(m，2H)，5.70(ddd，J＝8.8，5.4，2.8Hz，1H)，5.32-4.61(m，1H)，4.39(dp，J＝9.6，3.4Hz，1H)，4.08-3.87(m，1H)，3.73(dddd，J＝26.1，15.5，8.5，7.2Hz，1H)，2.78-2.61(m，1H)，2.51-2.34(m，1H)，2.33-2.21(m，1H)。LCMS RT＝4.46min，m/z＝337.1(M+H)+。
LCMS(5至95％乙腈在水+0.1％甲酸中，10分钟)反应时间4.46min，ESI+实测值[M+H]＝337.1
实施例61
Figure BDA0002080325630000753
外消旋-(5S，7S)-N，N-二环丙基-7-氟-5-苯基-6，7-二氢-5H-吡咯并[1，2-b][1，2，4]三唑-2-甲酰胺
方法17(27.2mg，82％收率)
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.46-7.30(m，3H)，7.23-7.15(m，2H)，6.20(ddd，J＝56.7，7.1，1.7Hz，1H)，5.68(ddd，J＝8.8，6.7，2.8Hz，1H)，3.73(dddd，J＝26.6，15.5，8.5，7.1Hz，1H)，2.76-2.51(m，3H)，0.60(m，8H)。LCMS RT＝4.40min，m/z＝327.2(M+H)+。
LCMS(5至95％乙腈在水+0.1％甲酸中，10分钟)反应时间4.40min，ESI+实测值[M+H]＝327.2
实施例62
Figure BDA0002080325630000761
(7-甲基-6，7-二氢-4H-吡唑并[1，5-a]吡嗪-5-基)-[外消旋-(5S，7S)-7-氟-5-苯基-6，7-二氢-5H-吡咯并[1，2-b][1，2，4]三唑-2-基]甲酮
方法17(39.1mg，99％收率)
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.52-7.31(m，4H)，7.26(dt，J＝8.7，3.1Hz，2H)，6.42-5.94(m，2H)，5.71(t，J＝6.6Hz，1H)，5.11-4.91(m，1H)，5.05-4.71(m，1H)，4.37(dq，J＝13.1，6.6Hz，1H)，4.26-4.06(m，1H)，4.02-3.62(m，2H)，2.87-2.57(m，1H)，1.50-1.21(m，3H)。LCMS RT＝4.05min，m/z＝367.2(M+H)+。
LCMS(5至95％乙腈在水+0.1％甲酸中，10分钟)反应时间4.05min，ESI+实测值[M+H]＝367.2
实施例63
Figure BDA0002080325630000762
(2-甲基-6，7-二氢-4H-吡唑并[1，5-a]吡嗪-5-基)-[外消旋-(5S，7S)-7-氟-5-苯基-6，7-二氢-5H-吡咯并[1，2-b][1，2，4]三唑.2-基]甲酮
方法17(28.7mg，77％收率)
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.52-7.33(m，3H)，7.26(ddd，J＝8.0，3.5，1.5Hz，2H)，6.23(ddt，J＝56.5，7.2，2.3Hz，1H)，5.78-5.63(m，1H)，4.94(s，1H)，4.81(d，J＝2.8Hz，1H)，4.19-4.01(m，4H)，3.74(ddt，J＝25.8，15.5，7.8Hz，1H)，2.79-2.62(m，1H)，2.12(d，J＝8.8Hz，3H)。LCMS RT＝4.01min，m/z＝367.2(M+H)+。
LCMS(5至95％乙腈在水+0.1％甲酸中，10分钟)反应时间4.01min，ESI+实测值[M+H]＝367.2
实施例64和65
Figure BDA0002080325630000771
[外消旋-(2S)-2-(二氟甲基)吡咯烷-1-基]-[外消旋-(5R，7R)-7-氟-5-苯基-6，7-二氢-5H-吡咯并[1，2-b][1，2，4]三唑-2-基]甲酮&[外消旋-(2R)-2-(二氟甲基)吡咯烷-1-基]-[外消旋-(5R，7R)-7-氟-5-苯基-6，7-二氢-5H-吡咯并[1，2-b][1，2，4]三唑-2-基]甲酮
根据方法17制备[2-(二氟甲基)吡咯烷-1-基]-[外消旋-(5R，7R)-7-氟-5-苯基-6，7-二氢-5H-吡咯并[1，2-b][1，2，4]三唑-2-基]甲酮。将粗制的残余物进一步经手性SFC纯化(Whelko-01；150x21.2mm；二氧化碳与45％甲醇等度洗脱)，得到任意指定的如下两种非对映异构体：
[外消旋-(2S)-2-(二氟甲基)吡咯烷-1-基]-[外消旋-(5R，7R)-7-氟-5-苯基-6，7-二氢-5H-吡咯并[1，2-b][1，2，4]三唑-2-基]甲酮(10.9mg，15％)，为白色固体
[外消旋-(2R)-2-(二氟甲基)吡咯烷-1-基]-[外消旋-(5R，7R)-7-氟-5-苯基-6，7-二氢-5H-吡咯并[1，2-b][1，2，4]三唑-2-基]甲酮(9.5mg，13％)，为白色固体
第四个洗脱的非对映异构体的分析数据(任意指定的2S，5R，7R构型)：SFC RT(Whelk-O1 S，S，二氧化碳与35％甲醇+0.1％氢氧化铵等度洗脱，2.5min方法)：1.559min，100％纯度，100％ee：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.47-7.33(m，3H)，7.23(ddd，J＝7.4，3.8，1.5Hz，2H)，6.59-5.98(m，2H)，5.70(ddt，J＝9.4，6.5，2.9Hz，1H)，5.16-4.43(m，1H)，3.86-3.62(m，3H)，2.77-2.61(m，1H)，2.16-1.79(m，4H)。LCMS RT＝4.72min，m/z＝351.1(M+H)+。
LCMS(5至95％乙腈在水+0.1％甲酸中，10分钟)反应时间4.72min，ESI+实测值[M+H]＝351.1
第三个洗脱的非对映异构体的分析数据(任意指定的2R，5R，7R构型)：SFC RT(Whelk-O1S，S，二氧化碳与35％甲醇+0.1％氢氧化铵等度洗脱，2.5min方法)：1.272min，100％纯度，100％ee：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.47-7.33(m，3H)，7.22(tt，J＝8.5，1.6Hz，2H)，6.51-5.99(m，2H)，5.70(ddd，J＝9.5，7.0，3.0Hz，1H)，5.12-4.38(m，1H)，3.88-3.61(m，3H)，2.77-2.60(m，1H)，2.16-1.78(m，4H)。LCMS RT＝4.71min，m/z＝351.2(M+H)+。
LCMS(5至95％乙腈在水+0.1％甲酸中，10分钟)反应时间4.71min，ESI+实测值[M+H]＝351.2
实施例66
Figure BDA0002080325630000772
6，7-二氢-4H-吡唑并[1，5-a]吡嗪-5-基-[外消旋-(5R，7R)-7-氟-5-苯基-6，7-二氢-5H-吡咯并[1，2-b][1，2，4]三唑-2-基]甲酮
根据方法17制备6，7-二氢-4H-吡唑并[1，5-a]吡嗪-5-基-[外消旋-(5R，7R)-7-氟-5-苯基-6，7-二氢-5H-吡咯并[1，2-b][1，2，4]三唑-2-基]甲酮。将粗制的残余物进一步经手性SFC纯化(Chiralpak IC；150x21.2mm；二氧化碳与50％甲醇等度洗脱)，得到任意指定的如下非对映异构体：
6，7-二氢-4H-吡唑并[1，5-a]吡嗪-5-基-[外消旋-(5R，7R)-7-氟-5-苯基-6，7-二氢-5H-吡咯并[1，2-b][1，2，4]三唑-2-基]甲酮(7.5mg，28％)，为白色固体
该第二个洗脱的非对映异构体的分析数据(任意指定的5R，7R构型)：SFC RT(Chiralpak IC，二氧化碳与40％甲醇+0.1％氢氧化铵等度洗脱，2.5min方法)：1.583min，100％纯度，100％ee：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.48-7.34(m，4H)，7.30-7.23(m，2H)，6.39-6.00(m，2H)，5.70(dtd，J＝8.9，6.2，2.9Hz，1H)，5.02(s，1H)，4.88(d，J＝2.2Hz，1H)，4.27-4.00(m，4H)，3.75(dddd，J＝26.3，14.6，8.9，7.3Hz，1H)，2.71(ddd，J＝26.7，15.3，2.6Hz，1H)。LCMS RT＝3.84min，m/z＝353.2(M+H)+。
LCMS(5至95％乙腈在水+0.1％甲酸中，10分钟)反应时间3.84min，ESI+实测值[M+H]＝353.2
实施例67
Figure BDA0002080325630000781
6，8-二氢-5H-1，7-萘啶-7-基-[外消旋-(5R，7R)-7-氟-5-苯基-6，7-二氢-5H-吡咯并[1，2-b][1，2，4]三唑-2-基]甲酮
根据方法17制备6，8-二氢-5H-1，7-萘啶-7-基-[外消旋-(5R，7R)-7-氟-5-苯基-6，7-二氢-5H-吡咯并[1，2-b][1，2，4]三唑-2-基]甲酮。将粗制的残余物进一步经手性SFC纯化(Whelko-01；150x21.2mm；二氧化碳与50％甲醇等度洗脱)，得到任意指定的如下非对映异构体：
6，8-二氢-5H-1，7-萘啶-7-基-[外消旋-(5R，7R)-7-氟-5-苯基-6，7-二氢-5H-吡咯并[1，2-b][1，2，4]三唑-2-基]甲酮(6.8mg，25％)，为白色固体
该第二个洗脱的非对映异构体的分析数据(任意指定的5R，7R构型)：SFC RT(Whelk-O1 S，S，二氧化碳与45％甲醇+0.1％氢氧化铵等度洗脱，2.5min方法)：2.053min，100％纯度，100％ee：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.38(ddd，J＝25.5，4.7，1.6Hz，1H)，7.61(ddd，J＝7.8，4.6，1.6Hz，1H)，7.48-7.33(m，3H)，7.30-7.19(m，3H)，6.37-6.08(m，1H)，5.70(dtd，J＝8.5，5.6，3.0Hz，1H)，4.83(d，J＝29.7Hz，2H)，4.03-3.84(m，2H)，3.84-3.63(m，1H)，2.89(t，J＝5.9Hz，2H)，2.79-2.62(m，1H)。LCMS RT＝3.44min，m/z＝364.2(M+H)+。
LCMS(5至95％乙腈在水+0.1％甲酸中，10分钟)反应时间3.44min，ESI+实测值[M+H]＝364.2
实施例68
Figure BDA0002080325630000791
6，8-二氢-5H-咪唑并[1，2-a]吡嗪-7-基-[外消旋-(5S，7S)-7-氟-5-苯基-6，7-二氢-5H-吡咯并[1，2-b][1，2，4]三唑-2-基]甲酮
方法17(23.0mg，65％收率)
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.58-7.26(m，3H)，7.38-7.11(m，2H)，7.12(d，J＝1.2Hz，1H)，6.89(dd，J＝14.9，1.3Hz，1H)，6.23(ddd，J＝56.6，7.2，1.9Hz，1H)，5.70(tt，J＝7.3，3.4Hz，1H)，4.87(d，J＝63.2Hz，2H)，4.09(dt，J＝12.6，3.7Hz，4H)，3.91-3.58(m，1H)，2.71(ddt，J＝26.7，15.2，2.4Hz，1H)。LCMS RT＝2.44min，m/z＝353.2(M+H)+。
LCMS(5至95％乙腈在水+0.1％甲酸中，10分钟)反应时间2.44min，ESI+实测值[M+H]＝353.2
实施例69
Figure BDA0002080325630000792
6，7-二氢-4H-吡唑并[1，5-a]吡嗪-5-基-[外消旋-(5S，7S)-7-氟-5-苯基-6，7-二氢-5H-吡咯并[1，2-b][1，2，4]三唑-2-基]甲酮
方法17(25.1mg，65％收率)
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.55-7.26(m，4H)，7.26(dd，J＝7.4，2.9Hz，2H)，6.42-5.97(m，2H)，5.70(ddt，J＝9.2，5.7，2.9Hz，1H)，5.02(s，1H)，4.88(d，J＝1.9Hz，1H)，4.29-4.00(m，4H)，3.75(ddt，J＝25.8，15.5，7.8Hz，1H)，2.82-2.61(m，1H)。LCMS RT＝3.83min，m/z＝353.2(M+H)+。
LCMS(5至95％乙腈在水+0.1％甲酸中，10分钟)反应时间3.83min，ESI+实测值[M+H]＝353.2
实施例70
Figure BDA0002080325630000793
[外消旋-(2R，4S)-4-氟-2-甲基-吡咯烷-1-基]-[外消旋-(5S，7S)-7-氟-5-苯基-6，7-二氢-5H-吡咯并[1，2-b][1，2，4]三唑-2-基]甲酮{任意指定的(2R，4S)，(5S，7S)构型}
方法17(22.7mg，68％收率)
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.54-7.25(m，3H)，7.23(tt，J＝6.6，2.0Hz，2H)，6.41-6.03(m，1H)，5.69(td，J＝8.2，7.6，2.9Hz，1H)，5.33(dt，J＝53.6，4.5Hz，1H)，4.54(dp，J＝126.8，7.2，6.8Hz，1H)，4.22-3.62(m，3H)，2.84-2.59(m，1H)，2.46-2.12(m，1H)，1.96(ddd，J＝28.5，19.6，14.5Hz，1H)，1.40-1.02(m，3H)。LCMS RT＝4.36min，m/z＝333.2(M+H)+。
LCMS(5至95％乙腈在水+0.1％甲酸中，10分钟)反应时间4.36min，ESI+实测值[M+H]＝333.2
实施例71
Figure BDA0002080325630000801
[外消旋-(5S，7S)-7-氟-5-苯基-6，7-二氢-5H-吡咯并[1，2-b][1，2，4]三唑-2-基]-[外消旋-(2R)-2-(羟基甲基)吡咯烷-1-基]甲酮(任意指定的2R，5S，7S)构型)
方法17(12.5mg，37％收率)
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.59-7.31(m，3H)，7.28-7.11(m，2H)，6.20(ddt，J＝56.6，7.2，2.0Hz，1H)，5.68(ddt，J＝8.6，5.7，2.7Hz，1H)，4.86-4.67(m，1H)，4.45(s，1H)，4.12(dd，J＝7.1，3.8Hz，1H)，3.90-3.41(m，3H)，3.31(s，2H)，2.84-2.52(m，1H)，2.07-1.65(m，3H)。LCMS RT＝3.65min，m/z＝331.2(M+H)+。
LCMS(5至95％乙腈在水+0.1％甲酸中，10分钟)反应时间3.65min，ESI+实测值[M+H]＝331.2
实施例72
Figure BDA0002080325630000802
[4，4-二氟-2-(羟基甲基)吡咯烷-1-基]-[外消旋-(5S，7S)-7-氟-5-苯基-6，7-二氢-5H-吡咯并[1，2-b][1，2，4]三唑-2-基]甲酮(任意指定的5S，7S构型)
方法17(24.5mg，66％收率)
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.47-7.32(m，3H)，7.29-7.18(m，2H)，6.22(dddd，J＝56.5，7.2，3.5，1.9Hz，1H)，5.74-5.65(m，1H)，5.04(t，J＝5.5Hz，1H)，4.87(s，1H)，4.48-4.29(m，2H)，4.10(ddt，J＝31.6，21.2，10.7Hz，1H)，3.86-3.63(m，1H)，3.59(q，J＝5.1Hz，1H)，3.43-3.17(m，2H)，2.78-2.61(m，1H)。LCMS RT＝4.06min，m/z＝366.9(M+H)+。
LCMS(5至95％乙腈在水+0.1％甲酸中，10分钟)反应时间4.06min，ESI+实测值[M+H]＝366.9
实施例73
Figure BDA0002080325630000811
[外消旋-(2S)-4，4-二氟-2-(氟甲基)吡咯烷-1-基]-[外消旋-(5S，7S)-7-氟-5-苯基-6，7-二氢-5H-吡咯并[1，2-b][1，2，4]三唑-2-基]甲酮(任意指定的2S，5S，7S构型)
方法17(22.3mg，60％收率)
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.41(dddd，J＝12.0，7.2，5.9，2.2Hz，3H)，7.29-7.19(m，2H)，6.22(dddd，J＝56.5，7.2，3.3，1.9Hz，1H)，5.70(ddt，J＝8.8，5.7，2.7Hz，1H)，5.19(s，1H)，4.75-4.51(m，2H)，4.55-4.32(m，1H)，4.29-4.06(m，1H)，3.92-3.64(m，1H)，2.96-2.61(m，2H)，2.50-2.37(m，1H)。LCMS RT＝4.75min，m/z＝368.9(M+H)+。
LCMS(5至95％乙腈在水+0.1％甲酸中，10分钟)反应时间4.75min，ESI+实测值[M+H]＝368.9
实施例74
Figure BDA0002080325630000812
6，8-二氢-5H-1，7-萘啶-7-基-[外消旋-(5S，7S)-7-氟-5-苯基-6，7-二氢-5H-吡咯并[1，2-b][1，2，4]三唑-2-基]甲酮(任意指定的5S，7S构型)
方法17(27.3mg，74％收率)
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.38(dddd，J＝25.7，4.7，1.7Hz，1H)，7.61(ddd，J＝7.7，4.8，1.6Hz，1H)，7.48-7.32(m，3H)，7.30-7.19(m，3H)，6.37-6.11(m，1H)，5.75-5.65(m，1H)，4.83(d，J＝29.7Hz，2H)，3.99-3.80(m，2H)，3.85-3.65(m，1H)，2.95-2.85(m，2H)，2.79-2.63(m，1H)。LCMS RT＝3.44min，m/z＝363.9(M+H)+。
LCMS(5至95％乙腈在水+0.1％甲酸中，10分钟)反应时间3.44min，ESI+实测值[M+H]＝363.9
实施例75
Figure BDA0002080325630000821
3，4-二氢-1H-2，6-萘啶-2-基-[外消旋-(5S，7S)-7-氟-5-苯基-6，7-二氢-5H-吡咯并[1，2-b][1，2，4]三唑-2-基]甲酮(任意指定的5S，7S构型)
方法17(20.3mg，55％收率)
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.43-8.29(m，2H)，7.48-7.33(m，3H)，7.32-6.99(m，3H)，6.23(ddt，J＝56.6，7.6，2.5Hz，1H)，5.70(qd，J＝8.1，3.1 Hz，1H)，4.92-4.76(m，2H)，4.03-3.64(m，3H)，2.88(t，J＝5.9Hz，2H)，2.79-2.63(m，1H)。LCMS RT＝2.65min，m/z＝363.9(M+H)+。
LCMS(5至95％乙腈在水+0.1％甲酸中，10分钟)反应时间2.65min，ESI+实测值[M+H]＝363.9
实施例76
Figure BDA0002080325630000822
3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基-[外消旋-(5R，7R)-7-氟-5-苯基-6，7-二氢-5H-吡咯并[1，2-b][1，2，4]三唑-2-基]甲酮
3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基-[外消旋-(5R，7R)-7-氟-5-苯基-6，7-二氢-5H-吡咯并[1，2-b][1，2，4]三唑-2-基]甲酮根据方法17制备。将粗制的残余物进一步经手性SFC纯化(Whelko-01；150x21.2mm；二氧化碳与50％甲醇等度洗脱)，得到任意指定的如下非对映异构体：
3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基-[外消旋-(5R，7R)-7-氟-5-苯基-6，7-二氢-5H-吡咯并[1，2-b][1，2，4]三唑-2-基]甲酮(9.6mg，36％)，为白色固体
该第二个洗脱的非对映异构体的分析数据(任意指定的5R，7R构型)：SFC RT(Whelk-O1S，S，二氧化碳与45％甲醇+0.1％氢氧化铵等度洗脱，2.5min方法)：1.752min，100％纯度，100％ee：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.48-7.33(m，3H)，7.30-6.97(m，6H)，6.23(ddd，J＝56.6，7.2，1.9Hz，1H)，5.70(dq，J＝7.1，3.2Hz，1H)，4.78(s，2H)，3.92-3.65(m，3H)，2.87(q，J＝6.4Hz，2H)，2.79-2.62(m，1H)。LCMS RT＝5.03min，m/z＝363.1(M+H)+。
LCMS(5至95％乙腈在水+0.1％甲酸中，10分钟)反应时间5.03min，ESI+实测值[M+H]＝363.1
实施例77
Figure BDA0002080325630000831
(3-苯氧基吡咯烷-1-基)-[外消旋-(5S，7S)-7-氟-5-苯基-6，7-二氢-5H-吡咯并[1，2-b][1，2，4]三唑-2-基]甲酮(任意指定的5S，7S构型)
方法17(31.6mg，67％收率)
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.47-7.33(m，3H)，7.38-7.15(m，4H)，7.01-6.89(m，3H)，6.35-6.04(m，1H)，5.75-5.62(m，1H)，5.09(qd，J＝4.5，2.4Hz，1H)，4.07-3.89(m，1H)，3.84-3.51(m，4H)，2.77-2.58(m，1H)，2.29-2.05(m，2H)。LCMS RT＝5.08min，m/z＝393.1(M+H)+。
LCMS(5至95％乙腈在水+0.1％甲酸中，10分钟)反应时间5.08min，ESI+实测值[M+H]＝393.1
实施例78
Figure BDA0002080325630000832
[2-(二氟甲基)吡咯烷-1-基]-[外消旋-(5S，7S)-7-氟-5-苯基-6，7-二氢-5H-吡咯并[1，2-b][1，2，4]三唑-2-基]甲酮(任意指定的5S，7S构型)
方法17(4.1mg，10％收率)
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.57-7.23(m，3H)，7.22(ddt，J＝8.5，5.3，1.5Hz，2H)，6.68-5.90(m，2H)，5.70(td，J＝7.7，6.5，2.8Hz，1H)，4.69-4.33(m，1H)，3.96-3.54(m，3H)，2.87-2.50(m，1H)，2.25-1.63(m，4H)。LCMS RT＝4.71min，m/z＝351.1(M+H)+。
LCMS(5至95％乙腈在水+0.1％甲酸中，10分钟)反应时间4.71min，ESI+实测值[M+H]＝351.1
实施例79
Figure BDA0002080325630000833
(3，3-二氟-1-哌啶基)-[外消旋-(5S，7S)-7-氟-5-苯基-6，7-二氢-5H-吡咯并[1，2-b][1，2，4]三唑-2-基]甲酮
方法17(30.9mg，69％收率)
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.47-7.28(m，3H)，7.28-7.19(m，2H)，6.37-6.07(m，1H)，5.74-5.63(m，1H)，4.07(t，J＝11.8Hz，1H)，3.96(t，J＝12.0Hz，1H)，3.83-3.58(m，3H)，2.70(dddd，J＝26.7，15.2，3.1，1.9Hz，1H)，2.09(qt，J＝13.1，6.7Hz，2H)，1.70(td，J＝6.8，3.9Hz，2H)。LCMS RT＝4.50min，m/z＝351.1(M+H)+。
LCMS(5至95％乙腈在水+0.1％甲酸中，10分钟)反应时间4.50min，ESI+实测值[M+H]＝351.1
实施例80
Figure BDA0002080325630000841
6，7-二氢-5H-吡唑并[1，5-a]嘧啶-4-基-[外消旋-(5S，7S)-7-氟-5-苯基-6，7-二氢-5H-吡咯并[1，2-b][1，2，4]三唑-2-基]甲酮
方法17(24.6mg，69％收率)
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.48-7.33(m，4H)，7.31-7.23(m，2H)，6.64(s，1H)，6.24(ddd，J＝56.5，7.1，1.9Hz，1H)，5.71(ddd，J＝8.6，6.7，3.1Hz，1H)，4.16(t，J＝6.1Hz，2H)，4.02(tq，J＝12.9，7.3，6.5Hz，2H)，3.76(dddd，J＝25.7，15.4，8.5，7.2Hz，1H)，2.80-2.63(m，1H)，2.14(p，J＝6.0Hz，2H)。LCMS RT＝3.97min，m/z＝353.1(M+H)+。
LCMS(5至95％乙腈在水+0.1％甲酸中，10分钟)反应时间3.97min，ESI+实测值[M+H]＝353.1
实施例81
Figure BDA0002080325630000842
[外消旋-(5S，7S)-7-氟-5-苯基-6，7-二氢-5H-吡咯并[1，2-b][1，2，4]三唑-2-基]-[7-(三氟甲基)-6，7-二氢-5H-吡唑并[1，5-a]嘧啶-4-基]甲酮
方法17(16.1mg，36％收率)
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.56(s，1H)，7.56-7.26(m，3H)，7.38-7.16(m，2H)，6.58(s，1H)，6.40-6.07(m，1H)，5.73(ddt，J＝9.4，6.1，2.9Hz，1H)，5.35(q，J＝7.2，6.3 Hz，1H)，4.19(t，J＝15.5 Hz，1H)，4.13-3.86(m，1H)，3.76(dddd，J＝25.9，15.5，8.0，6.9 Hz，1H)，2.88-2.60(m，1H)，2.42(dh，J＝14.9，4.8Hz，2H)。LCMS RT＝4.71min，m/z＝421.1(M+H)+。
LCMS(5至95％乙腈在水+0.1％甲酸中，10分钟)反应时间4.71min，ESI+实测值[M+H]＝421.1
实施例82
Figure BDA0002080325630000851
[外消旋-(5S，7S)-7-氟-5-苯基-6，7-二氢-5H-吡咯并[1，2-b][1，2，4]三唑-2-基]-[外消旋-(2S)-2-(三氟甲基)吡咯烷-1-基]甲酮(任意指定的2S，5S，7S构型)
方法17(32.2mg，72％收率)
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.41(dtd，J＝12.2，6.8，2.3Hz，3H)，7.28-7.14(m，2H)，6.36-6.05(m，1H)，5.76-5.67(m，1H)，5.04(td，J＝8.4，4.2Hz，1H)，3.89-3.64(m，3H)，2.69(ddt，J＝27.3，18.9，2.9Hz，1H)，2.18-2.08(m，1H)，2.10-1.90(m，3H)。LCMS RT＝4.94min，m/z＝369.1(M+H)+。
LCMS(5至95％乙腈在水+0.1％甲酸中，10分钟)反应时间4.94min，ESI+实测值[M+H]＝369.1
实施例83
Figure BDA0002080325630000852
[外消旋-(5S，7S)-7-氟-5-苯基-6，7-二氢-5H-吡咯并[1，2-b][1，2，4]三唑-2-基]-[外消旋-(2R)-2-(三氟甲基)吡咯烷-1-基]甲酮(任意指定的2R，5S，7S构型)
方法17(30.2mg，67％收率)
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.40(ddtt，J＝12.4，9.5，7.2，2.1Hz，3H)，7.30-7.11(m，2H)，6.38-6.09(m，1H)，5.80-5.65(m，1H)，5.04(td，J＝8.3，4.1Hz，1H)，3.92-3.48(m，3H)，2.78-2.61(m，1H)，2.18-2.08(m，1H)，2.06-1.78(m，3H)。LCMS RT＝4.94min，m/z＝369.1(M+H)+。
LCMS(5至95％乙腈在水+0.1％甲酸中，10分钟)反应时间4.94min，ESI+实测值[M+H]＝369.1
实施例84
Figure BDA0002080325630000853
[外消旋-(5S，7S)-7-氟-5-苯基-6，7-二氢-5H-吡咯并[1，2-b][1，2，4]三唑-2-基]-[2-(三氟甲基)吡咯烷-1-基]甲酮
方法17(33.9mg，52％收率)
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.49-7.31(m，3H)，7.28-7.14(m，2H)，6.36-6.10(m，1H)，5.82-5.63(m，1H)，5.11-4.98(m，1H)，3.89-3.49(m，3H)，2.78-2.61(m，1H)，2.18-2.08(m，1H)，2.06-1.90(m，3H)。LCMS RT＝4.94min，m/z＝369.1(M+H)+。
LCMS(5至95％乙腈在水+0.1％甲酸中，10分钟)反应时间4.94min，ESI+实测值[M+H]＝369.1
实施例85和86
Figure BDA0002080325630000861
[外消旋-(5S，7S)-7-氟-5-苯基-6，7-二氢-5H-吡咯并[1，2-b][1，2，4]三唑-2-基]-[外消旋-(2S，3R)-2-甲基-3-(三氟甲基)吡咯烷-1-基]甲酮&[外消旋-(5S，7S)-7-氟-5-苯基-6，7-二氢-5H-吡咯并[1，2-b][1，2，4]三唑-2-基]-[外消旋-(2S，3S)-2-甲基-3-(三氟甲基)吡咯烷-1-基]甲酮
根据方法17制备[外消旋-(5S，7S)-7-氟-5-苯基-6，7-二氢-5H-吡咯并[1，2-b][1，2，4]三唑-2-基]-[2-甲基-3-(三氟甲基)吡咯烷-1-基]甲酮。将粗制的残余物进一步经手性SFC纯化(Whelko-01；150x21.2mm；二氧化碳与40％甲醇+0.1％氢氧化铵等度洗脱)，得到任意指定的如下两种非对映异构体：
[外消旋-(5S，7S)-7-氟-5-苯基-6，7-二氢-5H-吡咯并[1，2-b][1，2，4]三唑-2-基]-[外消旋-(2S，3R)-2-甲基-3-(三氟甲基)吡咯烷-1-基]甲酮(1.9mg，4％)，为白色固体
[外消旋-(5S，7S)-7-氟-5-苯基-6，7-二氢-5H-吡咯并[1，2-b][1，2，4]三唑-2-基]-[外消旋-(2S，3S)-2-甲基-3-(三氟甲基)吡咯烷-1-基]甲酮(2.6mg，10％)，为白色固体
第三个洗脱的非对映异构体的分析数据{任意指定的(2S，3R)，(5S，7S)构型}：SFCRT(Whelk-O1S，S，二氧化碳与30％甲醇+0.1％氢氧化铵等度洗脱，2.5min方法)：1.594min，100％纯度，100％ee：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.53-7.33(m，3H)，7.22(dt，J＝7.8，1.7Hz，2H)，6.22(dddd，J＝56.6，10.6，7.1，1.9Hz，1H)，5.83-5.57(m，1H)，4.67(dt，J＝106.6，6.7Hz，1H)，4.00(td，J＝9.4，7.9，3.1Hz，1H)，3.91-3.45(m，2H)，2.85-2.53(m，1H)，2.33-1.95(m，2H)，1.15(ddd，J＝36.4，6.5，1.9Hz，3H)。LCMS RT＝5.07min，m/z＝383.1(M+H)+。
LCMS(5至95％乙腈在水+0.1％甲酸中，30分钟)反应时间5.07min，ESI+实测值[M+H]＝383.1
第四个洗脱的非对映异构体的分析数据{任意指定的(2S，3S)，(5S，7S)构型}：SFCRT(Whelk-O1S，S，二氧化碳与30％甲醇+0.1％氢氧化铵等度洗脱，2.5min方法)：1.732min，100％纯度，100％ee：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.54-7.25(m，3H)，7.39-7.11(m，2H)，6.22(dddd，J＝56.6，12.7，7.2，1.8Hz，1H)，5.83-5.56(m，1H)，4.70(dp，J＝141.9，6.6Hz，1H)，4.09-3.84(m，1H)，3.91-3.47(m，2H)，2.86-2.53(m，1H)，2.33-1.89(m，2H)，1.30-0.93(m，4H)。LCMS RT＝5.08min，m/z＝383.1(M+H)+。
LCMS(5至95％乙腈在水+0.1％甲酸中，30分钟)反应时间5.08min，ESI+实测值[M+H]＝383.1
实施例87
Figure BDA0002080325630000871
(5，5-二氟-2-氮杂双环[2.2.1]庚-2-基)-[外消旋-(5S，7S)-7-氟-5-苯基-6，7-二氢-5H-吡咯并[1，2-b][1，2，4]三唑-2-基]甲酮
方法17(28.4mg，66％收率)
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.47-7.32(m，3H)，7.27-7.19(m，2H)，6.21(dddt，J＝56.6，7.4，4.6，1.7Hz，1H)，5.69(tt，J＝6.9，2.7Hz，1H)，5.07-4.57(m，1H)，3.77(s，1H)，3.83-3.63(m，1H)，3.54-3.39(m，1H)，2.97(d，J＝6.8Hz，1H)，2.78-2.60(m，1H)，2.25(s，1H)，2.20-2.01(m，1H)，1.90(d，J＝13.0Hz，2H)。LCMS RT＝4.52min，m/z＝363.1(M+H)+。
LCMS(5至95％乙腈在水+0.1％甲酸中，10分钟)反应时间4.52min，ESI+实测值[M+H]＝363.1
实施例88
Figure BDA0002080325630000872
3，4-二氢-1H-2，7-萘啶-2-基-[外消旋-(5S，7S)-7-氟-5-苯基-6，7-二氢-5H-吡咯并[1，2-b][1，2，4]三唑-2-基]甲酮
方法17(17.1mg，43％收率)
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.56-8.15(m，2H)，7.49-7.34(m，3H)，7.31-7.14(m，3H)，6.23(ddd，J＝56.6，7.1，1.9Hz，1H)，5.75-5.65(m，1H)，4.84(d，J＝13.5Hz，2H)，3.97-3.82(m，1H)，3.86-3.78(m，1H)，3.83-3.65(m，1H)，2.88(q，J＝5.8，4.1Hz，2H)，2.80-2.60(m，1H)。LCMS RT＝2.71min，m/z＝364.1(M+H)+。
LCMS(5至95％乙腈在水+0.1％甲酸中，10分钟)反应时间2.71min，ESI+实测值[M+H]＝364.1
实施例89
Figure BDA0002080325630000881
7，8-二氢-5H-1，6-萘啶-6-基-[外消旋-(5S，7S)-7-氟-5-苯基-6，7-二氢-5H-吡咯并[1，2-b][1，2，4]三唑-2-基]甲酮
方法17(23.4mg，59％收率)
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.40(dd，J＝4.7，2.0Hz，1H)，7.70(dd，J＝7.8，1.7Hz，1H)，7.51-7.33(m，3H)，7.30-7.17(m，3H)，6.23(dtd，J＝56.5，6.6，6.0，1.9Hz，1H)，5.70(tdd，J＝9.6，7.0，3.0Hz，1H)，4.84(d，J＝12.4Hz，2H)，4.06-3.85(m，2H)，3.85-3.65(m，1H)，2.96(dt，J＝8.0，4.2Hz，2H)，2.80-2.62(m，1H)。LCMS RT＝2.81min，m/z＝364.1(M+H)+。
LCMS(5至95％乙腈在水+0.1％甲酸中，10分钟)反应时间2.81min，ESI+实测值[M+H]＝364.1
实施例90
Figure BDA0002080325630000882
外消旋-(5S，7S)-7-氟-N-甲基-N，5-二苯基-6，7-二氢-5H-吡咯并[1，2-b][1，2，4]三唑-2-甲酰胺
方法17(29.8mg，75％收率)
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.42-7.13(m，6H)，7.15(s，2H)，6.80(s，2H)，6.05(dd，J＝56.7，6.8Hz，1H)，5.54(s，1H)，3.81-3.50(m，1H)，3.38(s，3H)，2.64-2.47(m，1H)。LCMSRT＝4.55min，m/z＝337.1(M+H)+。
LCMS(5至95％乙腈在水+0.1％甲酸中，10分钟)反应时间4.55min，ESI+实测值[M+H]＝337.1
实施例91
Figure BDA0002080325630000883
外消旋-(5S，7S)-N-(2，2-二氟乙基)-7-氟-N-甲基-5-苯基-6，7-二氢-5H-吡咯并[1，2-b][1，2，4]三唑-2-甲酰胺
方法17(32.0mg，80％收率)
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.57-7.23(m，3H)，7.23(ddt，J＝8.0，5.6，1.6Hz，2H)，6.63-5.98(m，2H)，5.69(t，J＝7.5Hz，1H)，4.09(td，J＝15.0，3.9Hz，1H)，3.90(td，J＝15.4，4.0Hz，1H)，3.83-3.58(m，1H)，3.22-3.00(m，3H)，2.80-2.58(m，1H)。LCMS RT＝4.30min，m/z＝325.1(M+H)+。
LCMS(5至95％乙腈在水+0.1％甲酸中，10分钟)反应时间4.30min，ESI+实测值[M+H]＝325.1
实施例92
Figure BDA0002080325630000891
外消旋-(5S，7S)-7-氟-N-甲基-5-苯基-N-(2，2，2-三氟乙基)-6，7-二氢-5H-吡咯并[1，2-b][1，2，4]三唑-2-甲酰胺
方法17(34.2mg，68％收率)
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.47-7.32(m，3H)，7.29-7.16(m，2H)，6.22(dddd，J＝56.6，7.2，4.1，1.9Hz，1H)，5.76-5.65(m，1H)，4.74(qd，J＝9.3，6.1Hz，1H)，4.37(q，J＝9.6Hz，1H)，3.74(dddd，J＝25.8，15.5，8.5，7.2Hz，1H)，3.15(d，J＝46.5Hz，3H)，2.78-2.61(m，1H)。LCMS RT＝4.62min，m/z＝343.1(M+H)+。
LCMS(5至95％乙腈在水+0.1％甲酸中，10分钟)反应时间4.62min，ESI+实测值[M+H]＝343.1
实施例93
Figure BDA0002080325630000892
(3-苄基吡咯烷-1-基)-[外消旋-(5S，7S)-7-氟-5-苯基-6，7-二氢-5H-吡咯并[1，2-b][1，2，4]三唑-2-基]甲酮
方法17(21.1mg，42％收率)
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.53-7.06(m，10H)，6.19(ddt，J＝56.6，7.2，2.1Hz，1H)，5.68(ddd，J＝8.7，5.1，1.9Hz，1H)，3.95-3.49(m，2H)，3.46-3.33(m，1H)，3.14(dd，J＝12.2，8.2Hz，1H)，2.77-2.59(m，4H)，2.46(m，1H)，1.91(dq，J＝10.9，6.3Hz，1H)，1.77-1.44(m，1H)。LCMS RT＝5.38min，m/z＝391.1(M+H)+。
LCMS(5至95％乙腈在水+0.1％甲酸中，10分钟)反应时间5.38min，ESI+实测值[M+H]＝391.1
实施例94
Figure BDA0002080325630000901
[外消旋-(5S，7S)-7-氟-5-苯基-6，7-二氢-5H-吡咯并[1，2-b][1，2，4]三唑-2-基]-(1，3，4，5-四氢-2-苯并氮杂卓-2-基)甲酮
方法17(38.0mg，76％收率)
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.57-6.76(m，9H)，6.45-6.01(m，2H)，5.65(dddd，J＝15.2，8.3，6.9，2.9Hz，1H)，4.96-4.52(m，2H)，4.19-3.56(m，1H)，3.09-2.87(m，2H)，2.84-2.56(m，1H)，1.74(d，J＝28.7Hz，2H)。LCMS RT＝5.15min，m/z＝377.1(M+H)+。
LCMS(5至95％乙腈在水+0.1％甲酸中，10分钟)反应时间5.15min，ESI+实测值[M+H]＝377.1
实施例95
Figure BDA0002080325630000902
(8-氟-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-[外消旋-(5S，7S)-7-氟-5-苯基-6，7-二氢-5H-吡咯并[1，2-b][1，2，4]三唑-2-基]甲酮
方法17(34.2mg，68％收率)
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.48-7.32(m，3H)，7.25(tt，J＝7.9，1.5Hz，3H)，7.05(tt，J＝13.0，8.9Hz，2H)，6.23(ddd，J＝56.6，7.2，1.9Hz，1H)，5.75-5.66(m，1H)，4.82(d，J＝33.7Hz，2H)，3.93-3.80(m，2H)，3.83-3.65(m，1H)，2.90(t，J＝5.9Hz，2H)，2.79-2.58(m，1H)。LCMS RT＝5.15min，m/z＝381.1(M+H)+。
LCMS(5至95％乙腈在水+0.1％甲酸中，10分钟)反应时间5.15min，ESI+实测值[M+H]＝381.1
实施例96
Figure BDA0002080325630000903
(8-氟-1-甲基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-[外消旋-(5S，7S)-7-氟-5-苯基-6，7-二氢-5H-吡咯并[1，2-b][1，2，4]三唑-2-基]甲酮
方法17(36.9mg，74％收率)
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.56-7.24(m，3H)，7.39-7.10(m，3H)，7.19-6.90(m，2H)，6.44-6.04(m，1H)，5.84-5.25(m，2H)，4.63-3.96(m，1H)，3.56(m，2H)，3.02-2.55(m，3H)，1.62-1.36(m，3H)。LCMS RT＝5.41min，m/z＝395.1(M+H)+。
LCMS(5至95％乙腈在水+0.1％甲酸中，10分钟)反应时间5.41min，ESI+实测值[M+H]＝395.1
实施例97
Figure BDA0002080325630000911
(1-甲基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-[外消旋-(5S，7S)-7-氟-5-苯基-6，7-二氢-5H-吡咯并[1，2-b][1，2，4]三唑-2-基]甲酮
方法17(30.8mg，81％收率)
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.48-7.32(m，3H)，7.32-6.98(m，6H)，6.23(dddd，J＝56.6，7.1，4.3，1.9Hz，1H)，5.75-5.64(m，1H)，5.56(m，1H)，4.04(m，1H)，3.75(m，2H)，3.01-2.62(m，3H)，1.50(dd，J＝24.3，6.8Hz，3H)。LCMS RT＝5.28min，m/z＝377.1(M+H)+。
LCMS(5至95％乙腈在水+0.1％甲酸中，10分钟)反应时间5.28min，ESI+实测值[M+H]＝377.1
实施例98
Figure BDA0002080325630000912
(3，3-二氟吡咯烷-1-基)-[外消旋-(5S，7S)-7-氟-5-苯基-6，7-二氢-5H-吡咯并[1，2-b][1，2，4]三唑-2-基]甲酮
方法17(28.9mg，85％收率)
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.48-7.33(m，3H)，7.25(ddd，J＝7.9，3.7，1.5Hz，2H)，6.23(ddd，J＝56.5，7.2，1.9Hz，1H)，5.76-5.66(m，1H)，4.23(t，J＝12.9Hz，1H)，4.01(td，J＝7.4，1.8Hz，1H)，3.91(t，J＝13.2Hz，1H)，3.84-3.64(m，2H)，3.43-3.19(m，1H)，2.70(ddt，J＝26.8，15.3，2.3Hz，1H)，2.51-2.38(m，1H)。LCMS RT＝4.42min，m/z＝337.1(M+H)+。
LCMS(5至95％乙腈在水+0.1％甲酸中，10分钟)反应时间4.42min，ESI+实测值[M+H]＝337.1
实施例99
Figure BDA0002080325630000921
3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基-[外消旋-(5S，7S)-7-氟-5-苯基-6，7-二氢-5H-吡咯并[1，2-b][1，2，4]三唑-2-基]甲酮
方法17(30.3mg，84％收率)
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.48-7.33(m，3H)，7.29-7.11(m，6H)，6.23(ddd，J＝56.6，7.2，1.9Hz，1H)，5.69(tdd，J＝7.7，5.8，3.0Hz，1H)，4.78(s，2H)，3.93-3.65(m，3H)，3.44(s，0H)，2.87(q，J＝6.4Hz，2H)，2.79-2.62(m，1H)。LCMS RT＝5.03min，m/z＝363.1(M+H)+。
LCMS(5至95％乙腈在水+0.1％甲酸中，10分钟)反应时间5.03min，ESI+实测值[M+H]＝363.1
实施例100
方法B
Figure BDA0002080325630000922
(6，6-二氟-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-基)-[外消旋-(5R，7R)-7-氟-5-苯基-6，7-二氢-5H-吡咯并[1，2-b][1，2，4]三唑-2-基]甲酮
(23.5mg，68％收率)
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.48-7.35(m，3H)，7.23(dt，J＝8.0，1.6Hz，2H)，6.27(dd，J＝7.2，1.9Hz，1H)，6.13(dd，J＝7.1，1.9Hz，1H)，5.69(ddd，J＝10.4，5.5，2.6Hz，1H)，4.15(dd，J＝12.1，6.4Hz，1H)，4.08-3.97(m，2H)，3.83-3.64(m，2H)，2.72-2.54(m，2H)。LCMS RT＝4.39min，m/z＝349.1[M+H]+。
实施例101
Figure BDA0002080325630000923
3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-基-[外消旋-(5R，7R)-7-氟-5-苯基-6，7-二氢-5H-吡咯并[1，2-b][1，2，4]三唑-2-基]甲酮
(15.8mg，51％收率)
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.41-7.24(m，3H)，7.20-7.08(m，2H)，6.19(dd，J＝7.2，1.8Hz，1H)，6.05(dd，J＝7.2，1.8Hz，1H)，5.60(ddt，J＝8.4，4.6，2.4Hz，1H)，3.85-3.69(m，2H)，3.72-3.54(m，2H)，3.36(dd，J＝12.1，4.2Hz，1H)，1.58-1.45(m，2H)，0.69-0.54(m，1H)，-0.01(q，J＝4.3Hz，1H)。LCMS RT＝4.26min，m/z＝313.1[M+H]+。
实施例102
Figure BDA0002080325630000931
(3，3-二氟氮杂环丁烷-1-基)-(6-苯基-5，6-二氢-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑-2-基)甲酮
将6-苯基-5，6-二氢-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑-2-甲酸(30mg，0.13mmol)、1-羟基苯并三唑(18mg，0.13mmol)、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺碳二亚胺盐酸盐(38mg，0.20mmol)和3，3-二氟氮杂环丁烷盐酸盐(34mg，0.26mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(3mL)中的混合液在25℃搅拌5h。将该混合液过滤，并将滤液减压浓缩。将残余物经RP-HPLC纯化(乙腈30-60％/0.05％在水中的氢氧化氨)，得到(3，3-二氟氮杂环丁烷-1-基)-(6-苯基-5，6-二氢-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑-2-基)甲酮(12.7mg，31％)，为白色固体。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.42-7.27(m，3H)，7.08(d，J＝8.0Hz，2H)，6.59(s，1H)，5.54-5.48(m，1H)，4.81-4.62(m，2H)，4.44(t，J＝12.0Hz，2H)，3.19-2.94(m，3H)，2.55-2.46(m，1H)。LCMS RT＝0.862min，m/z＝304.0[M+H]+。
LCMS(5至95％乙腈在水+0.03％三氟乙酸中，1.5分钟)反应时间0.862min，ESI+实测值[M+H]＝304.0。
实施例103
Figure BDA0002080325630000932
(3，3-二氟氮杂环丁烷-1-基)-[1-(1，1-二氟丙基)吡唑并[4，3-c]吡啶-6-基]甲酮
Figure BDA0002080325630000933
步骤1：1-(1，1-二氟烯丙基)-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-6-甲酸甲酯
向1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-6-甲酸甲酯(100mg，0.56mmol)在甲苯(3mL)中的搅拌的溶液中加入三乙胺(114mg，1.13mmol)和3-溴-3，3-二氟丙烯(133mg，0.85mmol)。将该反应混合液在60℃搅拌19h。冷却至室温后，将该混合液用水(10mL)稀释，并用乙酸乙酯萃取(3x10mL)。将合并的有机层用盐水(10mL)洗涤，干燥，并减压浓缩。将残余物经制备型TLC纯化(20％在石油醚中的乙酸乙酯，Rf＝0.5)，得到1-(1，1-二氟烯丙基)吡唑并[4，3-c]吡啶-6-甲酸甲酯(40mg，28％)，为淡黄色固体。
LCMS(0至60％乙腈在水+0.05％氢氧化氨中，3.0分钟)反应时间1.186min，ESI+实测值[M+H]＝254.1。
Figure BDA0002080325630000941
步骤2：1-(1，1-二氟丙基)-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-6-甲酸甲酯
将1-(1，1-二氟烯丙基)吡唑并[4，3-c]吡啶-6-甲酸甲酯(100mg，0.39mmol)和钯(10％碳载，60mg)在甲醇(3mL)中的混合液在25℃氢化(15psi)3h，并过滤。将滤液减压浓缩，得到粗制的1-(1，1-二氟丙基)吡唑并[4，3-c]吡啶-6-甲酸甲酯(60mg，60％)，为白色固体。
LCMS(5至95％乙腈在水+0.03％三氟乙酸中，1.5分钟)反应时间1.237min，ESI+实测值[M+H]＝256.2。
Figure BDA0002080325630000942
步骤3：1-(1，1-二氟丙基)-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-6-甲酸
将1-(1，1-二氟丙基)吡唑并[4，3-c]吡啶-6-甲酸甲酯(60mg，0.24mmol)和氢氧化锂水合物(15mg，0.35mmol)在四氢呋喃(2mL)和水(0.60mL)中的混合液在0℃搅拌3h，并减压浓缩。将残余物用水(15mL)稀释，并通过加入盐酸水溶液(1N)调节至pH＝4。将得到的混合液用乙酸乙酯萃取(2x15mL)。将合并的有机层用盐水(10mL)洗涤，干燥，并减压浓缩，得到1-(1，1-二氟丙基)吡唑并[4，3-c]吡啶-6-甲酸(70mg，两批次合并，60％)，为淡黄色固体，将其直接用于下一个步骤。
LCMS(0至60％乙腈在水+0.03％三氟乙酸中，2分钟)反应时间0.910min，ESI+实测值[M+H]＝241.8。
Figure BDA0002080325630000943
步骤4：(3，3-二氟氮杂环丁烷-1-基)-[1-(1，1-二氟丙基)吡唑并[4，3-c]吡啶-6-基]甲酮
将1-(1，1-二氟丙基)吡唑并[4，3-c]吡啶-6-甲酸(35mg，0.15mmol)和3，3-二氟氮杂环丁烷盐酸盐(23mg，0.17mmol)和1-羟基苯并三唑(24mg，0.17mmol)和1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺碳二亚胺盐酸盐(34mg，0.17mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(1.5mL)中的混合液在25℃搅拌3h，并减压浓缩。将残余物(来自两批)经RP-HPLC纯化(乙腈35-65％乙腈/0.05％在水中的氢氧化氨)，得到(3，3-二氟氮杂环丁烷-1-基)-[1-(1，1-二氟丙基)吡唑并[4，3-c]吡啶-6-基]甲酮(9.5mg，21％)，为淡黄色固体。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ9.20(s，1H)，8.49(s，2H)，5.14(t，J＝12.0Hz，2H)，4.57(t，J＝12.0Hz，2H)，2.85-2.78(m，2H)，1.18(t，J＝7.6Hz，3H)。LCMS RT＝1.137min，m/z＝317.1[M+H]+。
LCMS(10至80％乙腈在水+0.03％三氟乙酸中，1.5分钟)反应时间1.137min，ESI+实测值[M+H]＝317.1。
实施例104
Figure BDA0002080325630000951
氮杂环丁烷-1-基-[外消旋-(5R，7R)-7-氟-5-苯基-6，7-二氢-5H-吡咯并[1，2-b][1，2，4]三唑-2-基]甲酮
将顺式-7-氟-5-苯基-6，7-二氢-5H-吡咯并[1，2-b][1，2，4]三唑-2-甲酸(20mg，0.08mmol)、1-羟基苯并三唑(12mg，0.08mmol)、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺碳二亚胺盐酸盐(23mg，0.12mmol)和氮杂环丁烷盐酸盐(11mg，0.12mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(2mL)中的混合液在25℃下搅拌16h，并减压浓缩。将残余物经RP-HPLC纯化(25-55％乙腈/0.05％在水中的氢氧化氨)，得到氮杂环丁烷-1-基-[(5R，7R)-7-氟-5-苯基-6，7-二氢-5H-吡咯并[1，2-b][1，2，4]三唑-2-基]甲酮(6.3mg，27％)，为白色固体。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.42-7.34(m，3H)，7.35-7.23(m，2H)，6.16-6.14(m，0.5H)，6.02-6.00(m，0.5H)，5.64-5.58(m，1H)，4.63-4.56(m，2H)，4.21-4.17(m，2H)3.77-3.68(m，1H)，2.85-2.73(m，1H)，2.41-2.32(m，2H)。LCMS RT＝0.957min，m/z＝287.2[M+H]+。
LCMS(10至80％乙腈在水+0.03％三氟乙酸中，2分钟)反应时间0.957min，ESI+实测值[M+H]＝287.2。
实施例105
Figure BDA0002080325630000961
外消旋-(5R，7R)-7-氟-N，N-二甲基-5-苯基-6，7-二氢-5H-吡咯并[1，2-b][1，2，4]三唑-2-甲酰胺
将顺式-7-氟-5-苯基-6，7-二氢-5H-吡咯并[1，2-b][1，2，4]三唑-2-甲酸(20mg，0.08mmol)、N，N-二甲胺(2.0mL，2mmol，1M在四氢呋喃中)、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺碳二亚胺盐酸盐(23mg，0.12mmol)和1-羟基苯并三唑(11mg，0.08mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(2.0mL)中的混合液在25℃下搅拌16h，并减压浓缩。将残余物经RP-HPLC纯化(23-53％乙腈/0.05％在水中的氢氧化氨)，得到(5R，7R)-7-氟-N，N-二甲基-5-苯基-6，7-二氢-5H-吡咯并[1，2-b][1，2，4]三唑-2-甲酰胺(11.92mg，54％)，为白色固体。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.39-7.34(m，3H)，7.24-7.22(m，2H)，6.42-6.12(m，0.5H)，6.05-5.98(m，0.5H)，5.59-5.58(m，1H)，3.75-3.68(m，1H)，3.70(s，3H)，3.18(s，3H)，2.82-2.75(m，1H)。LCMS RT＝0.925min，m/z＝275.3[M+H]+。
LCMS(10至80％乙腈在水+0.03％三氟乙酸中，2分钟)反应时间0.925min，ESI+实测值[M+H]＝275.3。
RIP1激酶抑制测定(生物化学测定)：
如下所述测试本发明化合物抑制RIP1K活性的能力。
酶测定：使用Transcreener ADP(腺苷-5′-二磷酸)测定(BellBrook Labs)监测受体相互作用蛋白激酶(RIPK1)催化腺苷-5′-三磷酸(ATP)水解的能力。将源自杆状病毒感染的昆虫细胞表达系统的纯化的人RIP1激酶结构域(2-375)(50nM)与测试化合物在含有30mMmgCl2、1mM二硫苏糖醇、50uM ATP、0.002％Brij-35和0.5％二甲基亚砜(DMSO)的50mMHepes缓冲液(pH7.5)中孵育2小时。通过加入含有另外的12mM EDTA和55ug/mL ADP2抗体和4nM ADP-
Figure BDA0002080325630000963
633示踪剂的1X Bell Brooks Stop缓冲液B(20mM Hepes(ph7.5)、40mM乙二胺四乙酸和0.02％Brij-35)淬灭反应。与抗体结合的示踪剂被RIP1K反应期间产生的ADP置换，这导致通过用FP酶标仪M1000在633nm激光激发测量的荧光偏振降低。针对测试物品浓度绘制分数活性。使用Genedata Screener软件(Genedata；Basel，Switzerland)，将数据拟合至紧密结合表观抑制常数(Kiapp)Morrison方程[Williams，J.W.和Morrison，J.F.(1979)The kinetics of reversible tight-binding inhibition.Methods Enzymol63：437-67]。以下方程用于计算分数活性和Ki app：
Figure BDA0002080325630000962
其中[E]T和[I]T分别是活性酶和测试物品的总浓度。
下面的表格提供了本发明的示例性化合物以及它们的物理化学表征和体外RIP1激酶抑制活性数据。每个表的第一栏中的“方法”是指如上述实施例中所示的用于制备各化合物的合成方法。在某些实施例中，为某些立体异构体提供了手性柱保留时间(min)。
表1
Figure BDA0002080325630000971
Figure BDA0002080325630000981
Figure BDA0002080325630000991
Figure BDA0002080325630001001
Figure BDA0002080325630001011
Figure BDA0002080325630001021
Figure BDA0002080325630001031
Figure BDA0002080325630001041
Figure BDA0002080325630001051
Figure BDA0002080325630001061
Figure BDA0002080325630001071
Figure BDA0002080325630001081
Figure BDA0002080325630001091
Figure BDA0002080325630001101
Figure BDA0002080325630001111
Figure BDA0002080325630001121
Figure BDA0002080325630001131
Figure BDA0002080325630001141
表2
Figure BDA0002080325630001142
Figure BDA0002080325630001151
Figure BDA0002080325630001161
Figure BDA0002080325630001171
Figure BDA0002080325630001181
Figure BDA0002080325630001191
Figure BDA0002080325630001201
Figure BDA0002080325630001211
Figure BDA0002080325630001221
Figure BDA0002080325630001231
Figure BDA0002080325630001241
Figure BDA0002080325630001251
Figure BDA0002080325630001261
Figure BDA0002080325630001271
Figure BDA0002080325630001281
Figure BDA0002080325630001291
Figure BDA0002080325630001301
Figure BDA0002080325630001311
Figure BDA0002080325630001321
Figure BDA0002080325630001331
Figure BDA0002080325630001341
Figure BDA0002080325630001351
Figure BDA0002080325630001361
Figure BDA0002080325630001371
Figure BDA0002080325630001381
Figure BDA0002080325630001391
尽管为了便于理解已经详细描述了上述发明，但显然可以在所附权利要求的范围内实施某些改变和修改。因此，所描述的实施方案被认为是说明性的而非限制性的，并且本发明不限于文中给出的细节，而是可以在所附权利要求的范围和等同物内被修改。

Claims (17)

1.式(I)的化合物:
Figure FDA0003679791480000011
或其药学上可接受的盐，其中
R1和R2:
(a)各自独立地选自C1-C6烷基、C3-C6环烷基、C1-C6卤代烷基、苯基和4至5元饱和杂环基；或
(b)与相邻的酰胺N一起形成双环杂芳基结构部分，其任选地被1或2个R3取代，其中双环基团结构部分包含0至3个选自N的另外的杂原子，且双环基团结构部分具有8至16个原子且具有至少一个5-6元芳族环，所述5-6元芳族环在环中具有至少一个N原子；
R3各自独立地选自F、Cl、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6羟基烷基和苯氧基；或者，当R1和R2与相邻的酰胺N一起形成6元环时，两个R3可以一起形成1至2个碳桥；
Figure FDA0003679791480000012
选自:
Figure FDA0003679791480000013
R4选自苯基，其中苯基可被1至3个选自卤素、C1-C4烷基和C1-C4卤代烷基的取代基取代；
R5a和R5b各自独立地选自H、F、Cl、C1-C6烷基和C1-C6卤代烷基；且
R8是H。
2.具有式(Ia)的化合物或其药学上可接受的盐:
Figure FDA0003679791480000021
其中m是0、1或2；且n是1、2或3；
R3各自独立地选自F、Cl、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6羟基烷基和苯氧基；或者，当
Figure FDA0003679791480000022
是6元环时，两个R3可以一起形成1至2个碳桥；
Figure FDA0003679791480000023
选自:
Figure FDA0003679791480000024
R4选自苯基，其中苯基可被1至3个选自卤素、C1-C4烷基和C1-C4卤代烷基的取代基取代；
R5a和R5b各自独立地选自H、F、Cl、C1-C6烷基和C1-C6卤代烷基；且
R8是H。
3.权利要求2的化合物或其药学上可接受的盐，其中n是1。
4.权利要求2的化合物或其药学上可接受的盐，其中R3各自选自甲基、乙基、F和Cl。
5.权利要求3的化合物或其药学上可接受的盐，其中R3各自选自甲基、乙基、F和Cl。
6.权利要求4的化合物或其药学上可接受的盐，其中R3各自是甲基或F。
7.具有式(Ia)的化合物或其药学上可接受的盐，
Figure FDA0003679791480000031
其中
Figure FDA0003679791480000032
选自:
Figure FDA0003679791480000033
Figure FDA0003679791480000034
选自:
Figure FDA0003679791480000035
Figure FDA0003679791480000041
R4选自苯基，其中苯基可被1至3个选自卤素、C1-C4烷基和C1-C4卤代烷基的取代基取代；
R5a和R5b各自独立地选自H、F、Cl、C1-C6烷基和C1-C6卤代烷基；且
R8是H。
8.权利要求2的化合物或其药学上可接受的盐，其中
Figure FDA0003679791480000042
选自:
Figure FDA0003679791480000043
Figure FDA0003679791480000044
9.具有式(Ib)或(Ic)的化合物或其药学上可接受的盐:
Figure FDA0003679791480000045
其中，在每种情况下，
C环是苯基或5至6元杂芳基环；
Z是C或N；
R3各自独立地选自F、Cl、C1-C3烷基、C3-C5环烷基、C1-C3卤代烷基、C1-C3烷氧基和C1-C3卤代烷氧基；
n是1或2；
m是0、1或2；且
Figure FDA0003679791480000046
选自:
Figure FDA0003679791480000051
R4选自苯基，其中苯基可被1至3个选自卤素、C1-C4烷基和C1-C4卤代烷基的取代基取代；
R5a和R5b各自独立地选自H、F、Cl、C1-C6烷基和C1-C6卤代烷基；且
R8是H。
10.权利要求9的化合物或其药学上可接受的盐，其中
Figure FDA0003679791480000052
选自:
Figure FDA0003679791480000053
11.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1选自C1-C3烷基、C3-C5环烷基和C1-C3卤代烷基；且R2选自C1-C3烷基、C3-C5环烷基、C1-C4烷氧基、苯基和4至5元饱和杂环基。
12.权利要求11的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1选自甲基、环丙基、-CH2CF2H和-CH2CF3；且R2选自甲基、环丙基、-CH2CH2OCH3、苯基和氧杂环丁烷-3-基。
13.权利要求1-12中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中
Figure FDA0003679791480000061
选自:
Figure FDA0003679791480000062
14.权利要求1-10中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中
Figure FDA0003679791480000063
选自:
Figure FDA0003679791480000064
Figure FDA0003679791480000071
15.化合物或其药学上可接受的盐，其中所述化合物选自：
Figure FDA0003679791480000072
(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基)-(7,7-二氟-5-苯基-5,6-二氢吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-基)甲酮；
Figure FDA0003679791480000073
(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基)-[(5R)-7,7-二氟-5-苯基-5,6-二氢吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-基]甲酮；
Figure FDA0003679791480000074
(S)-(7,7-二氟-5-苯基-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-基)(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基)甲酮；
Figure FDA0003679791480000075
(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基)-[外消旋-(5R,7S)-7-氟-5-苯基-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-基]甲酮；
Figure FDA0003679791480000081
(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基)-[外消旋-(5S,7S)-7-氟-5-苯基-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-基]甲酮；
Figure FDA0003679791480000082
(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基)-(7-苯基-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-基)甲酮；
Figure FDA0003679791480000083
(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基)-(8-苯基-6,8-二氢-5H-[1,2,4]三唑并[5,1-c][1,4]噁嗪-2-基)甲酮；
Figure FDA0003679791480000084
(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基)-[8-(2-氟苯基)-6,8-二氢-5H-[1,2,4]三唑并[5,1-c][1,4]噁嗪-2-基]甲酮；
Figure FDA0003679791480000085
(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基)-[(4R)-4-苯基-5,6-二氢-4H-吡咯并[1,2-b]吡唑-2-基]甲酮；
Figure FDA0003679791480000091
(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基)-[(5S)-5-(2-氟苯基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-基]甲酮；
Figure FDA0003679791480000092
(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基)-[(5R)-5-(2-氟苯基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-基]甲酮；
Figure FDA0003679791480000093
氮杂环丁烷-1-基-[(5R)-5-(2-氟苯基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-基]甲酮；
Figure FDA0003679791480000094
(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基)-(4-苯基-6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪-2-基)甲酮；
Figure FDA0003679791480000095
(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基)-[7-(2-氟苯基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-基]甲酮；
Figure FDA0003679791480000101
(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基)-[(7S)-7-苯基-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-基]甲酮；
Figure FDA0003679791480000102
(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基)-(5-苯基-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-基)甲酮；
Figure FDA0003679791480000103
(3-甲氧基氮杂环丁烷-1-基)-(5-苯基-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-基)甲酮；
Figure FDA0003679791480000104
(3-氟氮杂环丁烷-1-基)-(5-苯基-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-基)甲酮；
Figure FDA0003679791480000105
(3-甲基氮杂环丁烷-1-基)-(5-苯基-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-基)甲酮；
Figure FDA0003679791480000106
(3-氟-3-甲基-氮杂环丁烷-1-基)-(5-苯基-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-基)甲酮；
Figure FDA0003679791480000111
(3-乙基氮杂环丁烷-1-基)-(5-苯基-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-基)甲酮；
Figure FDA0003679791480000112
氮杂环丁烷-1-基-[5-(2-氟苯基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-基]甲酮；
Figure FDA0003679791480000113
(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基)-[5-(2-氟苯基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-基]甲酮；
Figure FDA0003679791480000114
(3-氟氮杂环丁烷-1-基)-[5-(2-氟苯基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-基]甲酮；
Figure FDA0003679791480000115
氮杂环丁烷-1-基-(5-苯基-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-基)甲酮；
Figure FDA0003679791480000116
N,N-二甲基-5-苯基-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-甲酰胺；
Figure FDA0003679791480000121
(5-苯基-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-基)-(1-哌啶基)甲酮；
Figure FDA0003679791480000122
(5-苯基-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-基)-吡咯烷-1-基-甲酮；
Figure FDA0003679791480000123
(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基)-[外消旋-(5S)-5-苯基-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-基]甲酮；
Figure FDA0003679791480000124
(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基)-[外消旋-(5R)-5-苯基-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-基]甲酮；
Figure FDA0003679791480000125
5-(2-氟苯基)-N,N-二甲基-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-甲酰胺；
Figure FDA0003679791480000131
[5-(2-氟苯基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-基]-吡咯烷-1-基-甲酮；
Figure FDA0003679791480000132
(3-氟氮杂环丁烷-1-基)-[外消旋-(5S,7R)-7-氟-5-苯基-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-基]甲酮；
Figure FDA0003679791480000133
(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基)-[外消旋-(5S,7S)-7-氟-5-苯基-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-基]甲酮；
Figure FDA0003679791480000134
(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基)-[4-(2-氟苯基)-6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪-2-基]甲酮；
Figure FDA0003679791480000135
(3-氟-3-甲基-氮杂环丁烷-1-基)-[外消旋-(5R)-7,7-二氟-5-苯基-5,6-二氢吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-基]甲酮；
Figure FDA0003679791480000141
(3-氟氮杂环丁烷-1-基)-[外消旋-(5R,7R)-7-氟-5-苯基-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-基]甲酮；
Figure FDA0003679791480000142
N,N-二甲基-8-苯基-6,8-二氢-5H-[1,2,4]三唑并[5,1-c][1,4]噁嗪-2-甲酰胺；
Figure FDA0003679791480000143
(3-氟氮杂环丁烷-1-基)-(8-苯基-6,8-二氢-5H-[1,2,4]三唑并[5,1-c][1,4]噁嗪-2-基)甲酮；
Figure FDA0003679791480000144
8-(2-氟苯基)-N,N-二甲基-6,8-二氢-5H-[1,2,4]三唑并[5,1-c][1,4]噁嗪-2-甲酰胺；
Figure FDA0003679791480000145
N,N-二乙基-8-(2-氟苯基)-6,8-二氢-5H-[1,2,4]三唑并[5,1-c][1,4]噁嗪-2-甲酰胺；
Figure FDA0003679791480000151
(3-氟氮杂环丁烷-1-基)-[8-(2-氟苯基)-6,8-二氢-5H-[1,2,4]三唑并[5,1-c][1,4]噁嗪-2-基]甲酮；
Figure FDA0003679791480000152
(3-氟氮杂环丁烷-1-基)-(5-苯基-6,7,9-三氮杂三环[4.3.0.02,4]壬-1(9),7-二烯-8-基)甲酮；
Figure FDA0003679791480000153
(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基)-(5-苯基-6,7,9-三氮杂三环[4.3.0.02,4]壬-1(9),7-二烯-8-基)甲酮；
Figure FDA0003679791480000154
(3-氟氮杂环丁烷-1-基)-[外消旋-(5R)-7,7-二氟-5-苯基-5,6-二氢吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-基]甲酮；
Figure FDA0003679791480000155
[外消旋-(5S,7S)-7-氟-5-苯基-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-基]-[3-(三氟甲基)氮杂环丁烷-1-基]甲酮；
Figure FDA0003679791480000161
[3-(二氟甲基)氮杂环丁烷-1-基]-[外消旋-(5S,7S)-7-氟-5-苯基-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-基]甲酮；
Figure FDA0003679791480000162
[外消旋-(2S)-2-(二氟甲基)氮杂环丁烷-1-基]-[外消旋-(5S,7S)-7-氟-5-苯基-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-基]甲酮；
Figure FDA0003679791480000163
[外消旋-(2R)-2-(二氟甲基)氮杂环丁烷-1-基]-[外消旋-(5S,7S)-7-氟-5-苯基-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-基]甲酮；
Figure FDA0003679791480000164
(3,3-二氟吡咯烷-1-基)-[外消旋-(5R,7R)-7-氟-5-苯基-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-基]甲酮；
Figure FDA0003679791480000171
外消旋-(5S,7S)-7-氟-N-(2-甲氧基乙基)-5-苯基-N-(2,2,2-三氟乙基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-甲酰胺；
Figure FDA0003679791480000172
外消旋-(5R,7R)-N-(2,2-二氟乙基)-7-氟-N-(2-甲氧基乙基)-5-苯基-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-甲酰胺；
Figure FDA0003679791480000173
外消旋-(5S,7S)-7-氟-N-(氧杂环丁烷-3-基)-5-苯基-N-(2,2,2-三氟乙基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-甲酰胺；
Figure FDA0003679791480000174
外消旋-(5S,7S)-N-环丙基-N-(2,2-二氟乙基)-7-氟-5-苯基-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-甲酰胺；
Figure FDA0003679791480000181
外消旋-(5S,7S)-N-环丙基-7-氟-5-苯基-N-(2,2,2-三氟乙基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-甲酰胺；
Figure FDA0003679791480000182
[2-(二氟甲基)氮杂环丁烷-1-基]-[外消旋-(5S,7S)-7-氟-5-苯基-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-基]甲酮；
Figure FDA0003679791480000183
外消旋-(5S,7S)-N,N-二环丙基-7-氟-5-苯基-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-甲酰胺；
Figure FDA0003679791480000184
(7-甲基-6,7-二氢-4H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-5-基)-[外消旋-(5S,7S)-7-氟-5-苯基-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-基]甲酮；
Figure FDA0003679791480000185
(2-甲基-6,7-二氢-4H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-5-基)-[外消旋-(5S,7S)-7-氟-5-苯基-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-基]甲酮；
Figure FDA0003679791480000191
[外消旋-(2S)-2-(二氟甲基)吡咯烷-1-基]-[外消旋-(5R,7R)-7-氟-5-苯基-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-基]甲酮；
Figure FDA0003679791480000192
[外消旋-(2R)-2-(二氟甲基)吡咯烷-1-基]-[外消旋-(5R,7R)-7-氟-5-苯基-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-基]甲酮；
Figure FDA0003679791480000193
6,7-二氢-4H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-5-基-[外消旋-(5R,7R)-7-氟-5-苯基-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-基]甲酮；
Figure FDA0003679791480000194
6,8-二氢-5H-1,7-萘啶-7-基-[外消旋-(5R,7R)-7-氟-5-苯基-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-基]甲酮；
Figure FDA0003679791480000201
6,8-二氢-5H-咪唑并[1,2-a]吡嗪-7-基-[外消旋-(5S,7S)-7-氟-5-苯基-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-基]甲酮；
Figure FDA0003679791480000202
6,7-二氢-4H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-5-基-[外消旋-(5S,7S)-7-氟-5-苯基-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-基]甲酮；
Figure FDA0003679791480000203
[外消旋-(2R,4S)-4-氟-2-甲基-吡咯烷-1-基]-[外消旋-(5S,7S)-7-氟-5-苯基-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-基]甲酮；
Figure FDA0003679791480000204
[外消旋-(5S,7S)-7-氟-5-苯基-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-基]-[外消旋-(2R)-2-(羟基甲基)吡咯烷-1-基]甲酮；
Figure FDA0003679791480000211
[4,4-二氟-2-(羟基甲基)吡咯烷-1-基]-[外消旋-(5S,7S)-7-氟-5-苯基-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-基]甲酮；
Figure FDA0003679791480000212
[外消旋-(2S)-4,4-二氟-2-(氟甲基)吡咯烷-1-基]-[外消旋-(5S,7S)-7-氟-5-苯基-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-基]甲酮；
Figure FDA0003679791480000213
6,8-二氢-5H-1,7-萘啶-7-基-[外消旋-(5S,7S)-7-氟-5-苯基-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-基]甲酮；
Figure FDA0003679791480000214
3,4-二氢-1H-2,6-萘啶-2-基-[外消旋-(5S,7S)-7-氟-5-苯基-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-基]甲酮；
Figure FDA0003679791480000221
3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基-[外消旋-(5R,7R)-7-氟-5-苯基-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-基]甲酮；
Figure FDA0003679791480000222
(3-苯氧基吡咯烷-1-基)-[外消旋-(5S,7S)-7-氟-5-苯基-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-基]甲酮；
Figure FDA0003679791480000223
[2-(二氟甲基)吡咯烷-1-基]-[外消旋-(5S,7S)-7-氟-5-苯基-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-基]甲酮；
Figure FDA0003679791480000224
(3,3-二氟-1-哌啶基)-[外消旋-(5S,7S)-7-氟-5-苯基-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-基]甲酮；
Figure FDA0003679791480000231
6,7-二氢-5H-吡唑并[1,5-a]嘧啶-4-基-[外消旋-(5S,7S)-7-氟-5-苯基-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-基]甲酮；
Figure FDA0003679791480000232
[外消旋-(5S,7S)-7-氟-5-苯基-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-基]-[7-(三氟甲基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[1,5-a]嘧啶-4-基]甲酮；
Figure FDA0003679791480000233
[外消旋-(5S,7S)-7-氟-5-苯基-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-基]-[外消旋-(2S)-2-(三氟甲基)吡咯烷-1-基]甲酮；
Figure FDA0003679791480000234
[外消旋-(5S,7S)-7-氟-5-苯基-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-基]-[外消旋-(2R)-2-(三氟甲基)吡咯烷-1-基]甲酮；
Figure FDA0003679791480000235
[外消旋-(5S,7S)-7-氟-5-苯基-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-基]-[2-(三氟甲基)吡咯烷-1-基]甲酮；
Figure FDA0003679791480000241
[外消旋-(5S,7S)-7-氟-5-苯基-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-基]-[外消旋-(2S,3R)-2-甲基-3-(三氟甲基)吡咯烷-1-基]甲酮；
Figure FDA0003679791480000242
[外消旋-(5S,7S)-7-氟-5-苯基-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-基]-[外消旋-(2S,3S)-2-甲基-3-(三氟甲基)吡咯烷-1-基]甲酮；
Figure FDA0003679791480000243
3,4-二氢-1H-2,7-萘啶-2-基-[外消旋-(5S,7S)-7-氟-5-苯基-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-基]甲酮；
Figure FDA0003679791480000244
7,8-二氢-5H-1,6-萘啶-6-基-[外消旋-(5S,7S)-7-氟-5-苯基-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-基]甲酮；
Figure FDA0003679791480000251
外消旋-(5S,7S)-7-氟-N-甲基-N,5-二苯基-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-甲酰胺；
Figure FDA0003679791480000252
外消旋-(5S,7S)-N-(2,2-二氟乙基)-7-氟-N-甲基-5-苯基-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-甲酰胺；
Figure FDA0003679791480000253
外消旋-(5S,7S)-7-氟-N-甲基-5-苯基-N-(2,2,2-三氟乙基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-甲酰胺；
Figure FDA0003679791480000254
[外消旋-(5S,7S)-7-氟-5-苯基-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-基]-(1,3,4,5-四氢-2-苯并氮杂
Figure FDA0003679791480000256
-2-基)甲酮；
Figure FDA0003679791480000255
(8-氟-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-[外消旋-(5S,7S)-7-氟-5-苯基-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-基]甲酮；
Figure FDA0003679791480000261
(8-氟-1-甲基-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-[外消旋-(5S,7S)-7-氟-5-苯基-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-基]甲酮；
Figure FDA0003679791480000262
(1-甲基-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-[外消旋-(5S,7S)-7-氟-5-苯基-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-基]甲酮；
Figure FDA0003679791480000263
(3,3-二氟吡咯烷-1-基)-[外消旋-(5S,7S)-7-氟-5-苯基-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-基]甲酮；
Figure FDA0003679791480000264
3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基-[外消旋-(5S,7S)-7-氟-5-苯基-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-基]甲酮；
Figure FDA0003679791480000271
3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-基-[外消旋-(5R,7R)-7-氟-5-苯基-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-基]甲酮；
Figure FDA0003679791480000272
(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基)-(6-苯基-5,6-二氢-4H-吡咯并[1,2-b]吡唑-2-基)甲酮；
Figure FDA0003679791480000273
氮杂环丁烷-1-基-[外消旋-(5R,7R)-7-氟-5-苯基-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-基]甲酮；
Figure FDA0003679791480000274
外消旋-(5R,7R)-7-氟-N,N-二甲基-5-苯基-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-甲酰胺；
Figure FDA0003679791480000275
(3-苄基吡咯烷-1-基)-[外消旋-(5S,7S)-7-氟-5-苯基-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-基]甲酮。
16.药物组合物，其包含根据权利要求1-15中任一项的化合物或其药学上可接受的盐和治疗惰性载体。
17.权利要求1-15中任一项的化合物或其药学上可接受的盐或权利要求16的组合物在制备药物中的用途，所述药物用于治疗选自以下的疾病或障碍：炎症性肠病(IBD)、肠易激综合征(IBS)、克罗恩病、溃疡性结肠炎、心肌梗死、卒中、创伤性脑损伤、动脉粥样硬化、肾、肝和肺的缺血-再灌注损伤、顺铂诱导的肾损伤、脓毒病、全身炎症反应综合征(SIRS)、胰腺炎、银屑病、色素性视网膜炎、视网膜变性、慢性肾病、急性呼吸窘迫综合征(ARDS)、慢性阻塞性肺病(COPD)。
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