CN112552339A - 一种o-二苯基磷酰羟胺的制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明提供一种O‑二苯基磷酰羟胺的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：步骤S1，使N‑羟基氨基甲酸苄酯与二苯基次膦酰氯在有机碱的作用下在第一溶剂中发生反应，生成中间体，所述中间体为N‑苄氧基羰基‑O‑二苯基磷酰基羟胺；步骤S2，使所述中间体在金属催化剂作用下在第二溶剂中进行还原氢化反应，以脱除N‑苄氧基羰基保护基，得到所述O‑二苯基磷酰羟胺。据本发明实施例的O‑二苯基磷酰羟胺化合物的制备方法，使用带保护基的Cbz‑羟胺为原料与二苯基次膦酰氯反应，提高O‑膦酰基保护的选择性，降低了生产成本；整个操作在碱性条件下进行，能保持氧磷键的稳定性，避免二苯基次磷酸副产物生成，使中间体可以直接用于下一步反应。

Description

一种O-二苯基磷酰羟胺的制备方法

技术领域

本发明涉及有机合成技术领域，尤其涉及一种O-二苯基磷酰羟胺化合物的制备方法。

背景技术

N-胺化反应是向氮杂芳环中引入N-NH2的一种有效途径。常用的N-胺化试剂主要有羟胺-O-磺酸以及对甲苯磺酰基羟胺，2,4,6-三甲基苯磺酰基羟胺等。该类羟胺主要存在氨化效率低，室温下接触氧气容易自燃等缺点，使用极其不方便。

另一方面，相对于磺酸化的羟胺，O-二苯基磷酰羟胺即对二苯基磷酰羟胺，具有稳定性高，N-氨化效率高等特点，在氮杂环化合物合成中使用及其广泛。

现有技术中对二苯基磷酰羟胺的合成技术主要有如下两种方法。

路线一：以盐酸羟胺为原料，在水中经氢氧化钠游离得到羟胺，然后与二苯基次膦酰氯反应，得到O-二苯基磷酰基羟胺(Journal of Organic Chemistry；vol.75；nb.10；(2010)；p.3499–3502)。

其反应路线如下述式(1)所示：

该方法缺点包括：二苯基次磷酰氯遇水不稳定，大部分转化成副产物二苯基次磷酸。另外反应缺乏选择性，主要产物为N-二苯基膦酰基羟胺，导致整个反应收率低于20％，无法进行工业化生产。

路线二：利用Boc-羟胺为原料，先合成N-Boc-O-二苯基膦酰基羟胺中间体，中间体再经甲烷磺酸脱保护后得到二苯基磷酰羟胺(Org.Synth.2020,97,54-65)。

其反应路线如下述式(2)所示：

该方法虽然提供了很好的O-二苯基膦酰化选择性，但其脱Boc保护过程需要严格控制水分，二苯基膦酰基会因为甲烷磺酸的强酸性导致膦氧键断裂，反应后处理只能采用有机碱游离的非水方式，导致生成的三乙胺甲烷磺酸盐无法从体系中去除，只能通过柱层析的方法获得最终成品，无法实现批量生产。

发明内容

有鉴于此，本发明提供一种能够控制成本，简化操作，减少环境污染，适合工业化生产的O-二苯基磷酰羟胺化合物的制备方法。

为解决上述技术问题，本发明采用以下技术方案：

根据本发明实施例的O-二苯基磷酰羟胺的制备方法，包括如下步骤：

步骤S1，使N-羟基氨基甲酸苄酯与二苯基次膦酰氯在有机碱的作用下在第一溶剂中发生反应，生成中间体，所述中间体为N-苄氧基羰基-O-二苯基磷酰基羟胺；

步骤S2，使所述中间体在金属催化剂作用下在第二溶剂中进行还原氢化反应，以脱除N-苄氧基羰基保护基，得到所述O-二苯基磷酰羟胺。

进一步地，所述N-羟基氨基甲酸苄酯与二苯基次膦酰氯的摩尔比为1:(1.1～1.5)。

其中，所述第一溶剂可以为二氯甲烷、二氯乙烷、乙酸乙酯、甲苯中的一种或多种。在这些溶剂中，作为原料的N-羟基氨基甲酸苄酯(N-Cbz-羟胺)以及二苯基次膦酰氯可以很好地溶解，有利于促进反应进行的同时，不会产生不必要的副产物。

进一步地，所述有机碱为三乙胺、三正丙胺、三正丁烷、二异丙基乙胺、吡啶中的一种或多种。也就是说，步骤S1反应的整个操作在碱性条件下进行，由此能保持氧磷键的稳定性，避免二苯基次磷酸副产物生成，使中间体可以直接用于下一步反应。

进一步地，所述步骤S1中，反应温度控制在0℃以下，且反应结束后对通过二氯甲烷萃取所述中间体并旋除所述二氯甲烷，得到所述中间体。也就是说，在步骤S1反应结束后，去除其中的水相，并旋除去二氯甲烷后可以将得到的中间体直接用于下一步还原氢化反应。

进一步地，所述金属催化剂为钯碳、雷尼镍、或铂以及其氧化物。在这些金属催化剂作用下能够促进还原氢化反应的进行。

进一步地，所述第二溶剂为甲醇、乙醇、四氢呋喃中的一种或多种。这些溶剂一方面可以很好地溶解中间体，另一方面不会参与反应，且有利于环保、且后续的脱溶剂处理简单。

进一步地，所述还原氢化反应通过加氢气或环己基转移氢化进行。也就是说，可以通过加入氢气或者使环己基发生转移氢化来进行还原氢化处理。

进一步地，所述还原氢化反应的温度为25-40℃。该反应条件温和，在中性性条件下即可脱除Cbz保护，直接得到游离态的羟胺，避免在水中游离导致的氧磷键断裂问题。

进一步地，制备方法还包括:

步骤S3，待步骤S2反应结束后，进行过滤以去除所述金属催化剂，并将滤液进行浓缩，得到O-二苯基磷酰羟胺。也就是说，反应结束后，通过过滤去除金属催化剂，并浓缩干后就可以得到高纯度的产品，解决了柱层析提纯的产能瓶颈，适合于工业化生产，具有良好的应用前景。

本发明的上述技术方案至少具有如下有益效果之一：

根据本发明实施例的O-二苯基磷酰羟胺化合物的制备方法，使用带保护基的Cbz-羟胺为原料与二苯基次膦酰氯反应，提高O-膦酰基保护的选择性，降低了生产成本；

整个操作在碱性条件下进行，能保持氧磷键的稳定性，避免二苯基次磷酸副产物生成，使中间体可以直接用于下一步反应；

通过温和条件下催化加氢或者转移氢化，在中性条件下脱除Cbz-保护，直接得到游离态的羟胺，避免在水中游离导致的氧磷键断裂问题，浓缩干后就可以得到高纯度的产品，解决了柱层析提纯的产能瓶颈，适合于工业化生产，具有良好的应用前景。

具体实施方式

为使本发明实施例的目的、技术方案和优点更加清楚，下面对本发明实施例的技术方案进行清楚、完整地描述。显然，所描述的实施例是本发明的一部分实施例，而不是全部的实施例。基于所描述的本发明的实施例，本领域普通技术人员所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。

步骤S1，使N-羟基氨基甲酸苄酯(N-Cbz-羟胺)与二苯基次膦酰氯在有机碱的作用下在第一溶剂中发生反应，生成中间体，所述中间体为N-苄氧基羰基-O-二苯基磷酰基羟胺(N-Cbz-O-二苯基磷酰基羟胺)。

具体地，其反应如下述式(1)所示：

其中，N-Cbz-羟胺与二苯基次膦酰氯的摩尔比可以设置为1:(1.1～1.5)。通过相对于化学当量比而使用过量的二苯基次膦酰氯，有利于促进反应进行，提高产率。

其中，所述第一溶剂可以为二氯甲烷、二氯乙烷、乙酸乙酯、甲苯中的一种或多种。在这些溶剂中，作为原料的N-Cbz-羟胺以及二苯基次膦酰氯可以很好地溶解，有利于促进反应进行的同时，不会产生不必要的副产物。

其中，所述有机碱可以为三乙胺、三正丙胺、三正丁烷、二异丙基乙胺、吡啶中的一种或多种。也就是说，步骤S1反应的整个操作在碱性条件下进行，由此能保持氧磷键的稳定性，避免二苯基次磷酸副产物生成，使中间体可以直接用于下一步反应。

所述步骤S1中，反应温度控制在0℃以下，且反应结束后对通过二氯甲烷萃取所述中间体并旋除所述二氯甲烷，生成所述中间体。

例如，首先使N-Cbz-羟胺在温度-10℃左右溶解在二氯甲烷中，此后在体系中滴加有机碱例如三乙胺，并控温在0℃以下在体系中滴加二苯基次膦酰氯二氯甲烷溶液，发生反应，生成所述中间体。

也就是说，在步骤S1反应结束后，去除其中的水相，并旋除去二氯甲烷后可以将得到的中间体直接用于下一步还原氢化反应。

步骤S2，使所述中间体在金属催化剂作用下在第二溶剂中进行还原氢化反应，以脱除N-Cbz保护基，得到所述O-二苯基磷酰羟胺。

具体地，反应式如下述式(2)所示：

也就是说，在得到上述中间体之后，还需要脱除中间体的氧位上的N-Cbz保护基，以便得到所述O-二苯基磷酰羟胺。为此，将所述中间体在金属催化剂作用下在第二溶剂中进行还原氢化反应。

其中，所述金属催化剂可以为钯碳、雷尼镍、或铂以及其氧化物。

所述第二溶剂可以为甲醇、乙醇、四氢呋喃中的一种或多种。

所述还原氢化反应通过加氢气或环己基转移氢化进行。

所述还原氢化反应的温度为25-40℃。

步骤S3，待步骤S2反应结束后，进行过滤以去除所述金属催化剂，并将滤液进行浓缩，得到O-二苯基磷酰羟胺。

也就是说，在还原氢化脱除N-Cbz保护基之后，只要进行过滤去除金属催化剂，并对滤液进行浓缩，即可得到O-二苯基磷酰羟胺。

下面结合实施例，对本发明的具体实施方式作进一步详细描述。以下实施例用于说明本发明，但不用来限制本发明的范围。

实施例1：

1)N-Cbz-O-二苯基磷酰基羟胺中间体的合成

在反应瓶中加入溶剂二氯甲烷(800mL)以及N-Cbz-羟胺(73.9g 1.1eq)降温至-10℃，滴三乙胺(TEA)(48.73g 1.2eq)并控温在-10-0℃，使得体系由悬浊变澄清。

此后，继续滴加二苯基磷酰氯(106g 1.0eq)的二氯甲烷溶液，控温<0℃反应，有大量三乙胺盐生成，TLC检测反应完全。

倒入二氯甲烷及冰水各1L，分出有机层，饱和氯化钠溶液洗一次，干燥。旋除溶剂获143g产品，HPLC 99.3％，收率87％。

产物的核磁测试结果如下：

¹H NMR(400MHz,DMSO):δ8.0(s,1H),7.77-7.68(m,4H),7.47-7.38(m,2H),7.45-7.36(m,6H),7.38-7.29(m,3H),5.09(d,2H).

2)O-二苯基磷酰基羟胺的合成

在反应瓶中加入溶剂四氢呋喃(200mL)、上述1)所得的N-Cbz-O-二苯基磷酰羟胺中间体(15g，1.0eq)及Pd/C(1.0g)，并加氢气进行气体置换后，控温30℃进行还原氢化反应5h，TLC检测无原料。

过滤，滤液旋除溶剂，获O-二苯基磷酰羟胺产品8.7g,HPLC 99.1％。

产物的核磁测试结果如下：

¹H NMR(400MHz,MeOD):δ7.76-7.64(m,4H),7.50-7.44(m,2H),7.43-7.34(m,4H).

实施例2：

1)N-Cbz-O-二苯基磷酰基羟胺中间体的合成

在反应瓶中加入溶剂二氯甲烷(500mL)及N-Cbz-羟胺(49.3g 1.1eq)降温至-10℃，滴三乙胺TEA(32.5g 1.2eq)并控温在-10--5℃，使得体系由悬浊变澄清。

此后，继续滴加二苯基磷酰氯(70.7g 1.0eq)的二氯甲烷溶液，控温<0℃反应，有大量三乙胺盐生成，TLC检测反应完全。

倒入二氯甲烷及冰水各0.5L，分出有机层，饱和氯化钠溶液洗一次，干燥，旋除溶剂获97g产品，HPLC 99.3％，收率89％。

2)O-二苯基磷酰基羟胺的合成

在反应瓶中加入溶剂四氢呋喃(200mL)、上述1)得到的N-Cbz-O-二苯基磷酰基羟胺中间体(10g，1.0eq)及Pd/C(1.0g)，并加氢气进行气体置换后，控温35℃进行还原氢化反应4h，TLC及HPLC检测无原料。

过滤，滤液旋除溶剂获O-二苯基磷酰羟胺产品5.8g,HPLC 99.0％，收率92％。

以上所述是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明所述原理的前提下，还可以作出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。

Claims (10)

1.一种O-二苯基磷酰羟胺的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：

步骤S1，使N-羟基氨基甲酸苄酯与二苯基次膦酰氯在有机碱的作用下在第一溶剂中发生反应，生成中间体，所述中间体为N-苄氧基羰基-O-二苯基磷酰基羟胺；

步骤S2，使所述中间体在金属催化剂作用下在第二溶剂中进行还原氢化反应，以脱除N-苄氧基羰基保护基，得到所述O-二苯基磷酰羟胺。

2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述N-羟基氨基甲酸苄酯与二苯基次膦酰氯的摩尔比为1:(1.1～1.5)。

3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述第一溶剂为二氯甲烷、二氯乙烷、乙酸乙酯、甲苯中的一种或多种。

4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述有机碱为三乙胺、三正丙胺、三正丁烷、二异丙基乙胺、吡啶中的一种或多种。

5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤S1中，反应温度控制在0℃以下，且反应结束后对通过二氯甲烷萃取所述中间体并旋除所述二氯甲烷，得到所述中间体。

6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述金属催化剂为钯碳、雷尼镍、或铂以及其氧化物。

7.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述第二溶剂为甲醇、乙醇、四氢呋喃中的一种或多种。

8.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述还原氢化反应通过加氢气或环己基转移氢化进行。

9.根据权利要求8所述的制备方法，其特征在于，所述还原氢化反应的温度为25-40℃。

10.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，还包括:

步骤S3，待步骤S2反应结束后，进行过滤以去除所述金属催化剂，并将滤液进行浓缩，得到O-二苯基磷酰羟胺。