CN113929587B - 一种14c标记的2-氨基-5-氯苯酚的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明属于化学合成技术领域，本发明公开了一种14C标记的2‑氨基‑5‑氯苯酚的制备方法，包括如下步骤：(1)将苯胺(14C)溶解于二氯甲烷中，加入三乙胺，0℃滴入三氟乙酸酐，TLC中控反应无苯胺后，加入水，分相；萃取得到有机相，降压浓缩至干得到IM‑1；(2)将IM‑1加入到乙腈中，加入NCS和三甲基氯硅烷，加热；HPLC中控反应完全后，降温，降压浓缩，层析纯化收集产品得IM‑2；(3)将IM‑2溶解于三氟乙酸酐，加入过硫酸钾和钌催化剂，加入三氟乙酸，TLC，降温，降压浓缩至干，层析收集并浓缩即得IM‑3；(4)将IM‑3加入到二氧六环中，加入3N氢氧化钠水溶液，TLC萃取减压浓缩至干得到2‑氨基‑5‑氯苯酚(14C)。本发明方法具有产率高的优点。
Description
技术领域
本发明涉及化学合成技术领域，具体涉及一种14C标记的2-氨基-5-氯苯酚的制备方法。
背景技术
本发明对于背景技术的描述属于与本发明相关的相关技术，仅仅是用于说明和便于理解本发明的发明内容，不应理解为申请人明确认为或推定申请人认为是本发明在首次提出申请的申请日的现有技术。
2-氨基-5-氯苯酚（14C）是合成6-氯苯并恶唑（14C）的重要化学试剂。目前，合成普通的2-氨基-5-氯苯酚方法主要有：1：2-硝基-5-氯苯酚还原硝基，收率低。2：对氯苯胺氧化，收率低。
目前如何提高2-氨基-5-氯苯酚的收率是目前亟需解决的问题。
发明内容
本发明实施例的目的是提供一种14C标记的2-氨基-5-氯苯酚的制备方法，本发明的制备方法具有收率高的优点。
本发明的目的是通过如下技术方案实现的：
一种14C标记的2-氨基-5-氯苯酚的制备方法，包括如下步骤：
（1）将苯胺（14C）溶解于二氯甲烷中，加入三乙胺，0℃滴入三氟乙酸酐，室温下搅拌2小时。TLC（PE:EA=5:1）中控反应无苯胺后，加入水，分相；水相再用二氯甲烷萃取两次，合并有机相；饱和食盐水洗有机相，无水硫酸钠干燥，降压浓缩至干得到IM-1；
（2）将所述的IM-1加入到乙腈中溶解，加入NCS和三甲基氯硅烷，加热至60℃反应14h；HPLC中控反应完全后，降温，降压浓缩至干；乙酸乙酯溶解浓缩物，水洗两次后，加入硅胶浓缩，硅胶柱层析（PE:EA=15：1），纯化收集产品点得IM-2；
（3）将所述的IM-2溶解于三氟乙酸酐，加入过硫酸钾和钌催化剂，室温搅拌10分钟；加入三氟乙酸，后升温至90℃回流过夜；TLC(PE:EA=10：1)中控原料痕量且不再减少，降温，降压浓缩至干，浓缩物中加入乙酸乙酯溶解，饱和碳酸氢钠洗至中性，有机相减压浓缩至干；硅胶柱层析纯化（ PE:EA=10：1），收集新点并浓缩即得IM-3。
（4）将所述的IM-3加入到二氧六环中，搅拌溶解后，加入3N氢氧化钠水溶液，35℃下搅拌2h。TLC（PE:EA=5:1）中控无原料后，减压浓缩除去二氧六环，加入1M盐酸至pH=7；乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗有机相，无水硫酸钠干燥。减压浓缩至干得到2-氨基-5-氯苯酚（14C）。
进一步的，所述的步骤（1）中，苯胺（14C）、二氯甲烷、三乙胺、三氟乙酸酐的摩尔比为：1:20~60:2.5:1.1。
进一步的，所述的步骤（2）中，IM-1、乙腈、NCS和三甲基氯硅烷的摩尔比为：1:20~40:1.6:0.3。
进一步的，所述的步骤（3）中，IM-2、三氟乙酸酐、过硫酸钾、钌催化剂、三氟乙酸的摩尔比为：1:5~10:2:0.1~0.2:20~50。
进一步的，所述的步骤（4）中，IM-3、二氧六环、氢氧化钠的摩尔比为：1:20~50:10~15。
本发明实施例具有如下有益效果：
本专利方法采用三氟乙酰基保护苯胺，再去对位氯代和邻位羟基氧化，相对于不保护和其他保护基团，三氟乙酰基保护后，氯取代和氧化反应位置选择性专一，收率高。且方法常规、简单、快速、易操作。
具体实施方式
下面结合实施例对本申请进行进一步的介绍。
为了更清楚地说明本发明实施例或现有技术中的技术方案，在下述说明中，不同的“一实施例”或“实施例”指的不一定是同一实施例。不同实施例之间可以替换或者合并组合，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据这些实施例获得其他的实施方式。
目前，还没有2-氨基-5-氯苯酚（14C）的同位素合成的相关专利和文献报道，只能借鉴普通2-氨基-5-氯苯酚的合成技术来参考。
普通的2-氨基-5-氯苯酚的合成方法可以用不同原料一步合成，虽然工艺可行，但存在收率低的缺点，所以需要改进。
用乙酰基保护得到对氯乙酰苯胺，再用氧化剂氧化，然后脱乙酰基得到2-氨基-5-氯苯酚收率有所提高，但还可以优化。
一种14C标记的2-氨基-5-氯苯酚的制备方法，包括如下步骤：
（1）将苯胺（14C）溶解于二氯甲烷中，加入三乙胺，0℃滴入三氟乙酸酐，室温下搅拌2小时。TLC（PE:EA=5:1）中控反应无苯胺后，加入水，分相；水相再用二氯甲烷萃取两次，合并有机相；饱和食盐水洗有机相，无水硫酸钠干燥，降压浓缩至干得到IM-1；
（2）将所述的IM-1加入到乙腈中溶解，加入NCS和三甲基氯硅烷，加热至60℃反应14h；HPLC中控反应完全后，降温，降压浓缩至干；乙酸乙酯溶解浓缩物，水洗两次后，加入硅胶浓缩，硅胶柱层析（PE:EA=15：1），纯化收集产品点得IM-2；
（3）将所述的IM-2溶解于三氟乙酸酐，加入过硫酸钾和钌催化剂，室温搅拌10分钟；加入三氟乙酸，后升温至90℃回流过夜；TLC(PE:EA=10：1)中控原料痕量且不再减少，降温，降压浓缩至干，浓缩物中加入乙酸乙酯溶解，饱和碳酸氢钠洗至中性，有机相减压浓缩至干；硅胶柱层析纯化（ PE:EA=10:1），收集新点并浓缩即得IM-3。
（4）将所述的IM-3加入到二氧六环中，搅拌溶解后，加入3N氢氧化钠水溶液，35℃下搅拌2h。TLC（PE:EA=5:1）中控无原料后，减压浓缩除去二氧六环，加入1M盐酸至pH=7；乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗有机相，无水硫酸钠干燥。减压浓缩至干得到2-氨基-5-氯苯酚（14C）。
进一步的，所述的步骤（1）中，苯胺（14C）、二氯甲烷、三乙胺、三氟乙酸酐的摩尔比为：1:20~60:2.5:1.1。
进一步的，所述的步骤（2）中，IM-1、乙腈、NCS和三甲基氯硅烷的摩尔比为：1:20~40:1.6:0.3。
进一步的，所述的步骤（3）中，IM-2、三氟乙酸酐、过硫酸钾、钌催化剂、三氟乙酸的摩尔比为：1:5~10:2:0.1~0.2:20~50。
进一步的，所述的步骤（4）中，IM-3、二氧六环、氢氧化钠的摩尔比为：1:20~50:10~15。
本发明实施例具有如下有益效果：
本专利方法采用三氟乙酰基保护苯胺，再去对位氯代和邻位羟基氧化，相对于不保护和其他保护基团，三氟乙酰基保护后，氯取代和氧化反应位置选择性专一，收率高。且方法常规、简单、快速、易操作。
实施例
本实施例包括以下步骤：
在氮气保护的干燥反应瓶中加入市售标记好的284mg苯胺（14C）（3.04mmol）及10ml无水二氯甲烷，滴入769mg三乙胺（7.60mmol），反应体系转移至冰水浴中，搅拌降温至0℃，慢慢滴入702mg三氟乙酸酐（3.34mmol），滴毕，保持0℃搅拌0.5h。去冰浴，室温下继续搅拌2h，取样TLC（PE:EA=5：1），无原料，反应完全加入5ml水，搅拌后，分液。水相用二氯甲烷萃取两次（10ml×2），合并有机相，12ml饱和食盐水洗有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩滤液得581mg浅黄色中间体1（收率:100%）。
（2）单口反应瓶中加入581mg中间体1（3.04mmol）及6ml乙腈，搅拌溶解，加入649mgNCS（4.863mmol）及99mg三甲基氯硅烷（0.912mmol），升温至60℃搅拌14h。HPLC监控无中间体1即反应完成，反应体系降温至室温，减压浓缩至干。20ml乙酸乙酯溶解浓缩物，加入水洗两次（10ml×2），浓缩有机相。硅胶柱层析纯化（PE:EA=15：1）,得639mg黄色固体中间体2（收率:93.2%）。
（3）带有回流冷凝管的反应瓶中加入639mg中间体2（2.833mmol）及3ml TFAA，搅拌溶解。加入1.53g过硫酸钾（5.655mmol）及213mg [Ru(p-cymene)Cl2]2，室温下搅拌10min。之后加入9ml三氟乙酸，氮气保护下，升温至90℃，体系保持回流反应27h。TLC中控（PE:EA=10：1）痕量中间体2，生成大量明显新点。反应体系降温至30℃。减压浓缩至干，20ml乙酸乙酯溶解浓缩物，10ml饱和碳酸氢钠洗有机相，有机相浓缩，硅胶柱层析纯化（PE:EA=20：1→10：1）得480mg类白色固体即中间体3（收率:70.0%）。
（4）单口瓶中加入480mg中间体3(1.978mmol)及8ml二氧六环，搅拌溶解。室温下滴入8ml的3N氢氧化钠水溶液，35℃下搅拌2h，TLC监控（PE:EA=5:1），反应完全，35℃浓缩除二氧六环，滴加1M HCl至pH=7。加入乙酸乙酯萃取三次（20ml×3），合并有机相，20ml饱和食盐水洗有机相，无水硫酸钠干燥。过滤有机相并减压浓缩得270mg褐色固体即2-氨基-5-氯苯酚（14C）（收率:93.4%）。
实施例
本实施例包括以下步骤：
（1）在氮气保护的干燥反应瓶中加入市售标记好的284mg苯胺（14C）（3.04mmol）及10ml无水二氯甲烷，滴入769mg三乙胺（7.60mmol），反应体系转移至冰水浴中，搅拌降温至0℃，慢慢滴入702mg三氟乙酸酐（3.34mmol），滴毕，保持0℃搅拌0.5h。去冰浴，室温下继续搅拌2h，取样TLC（PE:EA=5：1），无原料，反应完全加入5ml水，搅拌后，分液。水相用二氯甲烷萃取两次（10ml×2），合并有机相，12ml饱和食盐水洗有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩滤液得560mg浅黄色中间体1（收率:96.4%）。
（2）单口反应瓶中加入560mg中间体1（2.93mmol）及6ml乙腈，搅拌溶解，加入626mgNCS（4.687mmol）及95mg三甲基氯硅烷（0.879mmol），升温至60℃搅拌14h。HPLC监控无中间体1即反应完成，反应体系降温至室温，减压浓缩至干。20ml乙酸乙酯溶解浓缩物，加入水洗两次（10ml×2），浓缩有机相。硅胶柱层析纯化（PE:EA=15：1）,得620mg黄色固体中间体2（收率:93.8%）。
（3）带有回流冷凝管的反应瓶中加入620mg中间体2（2.748mmol）及3ml TFAA，搅拌溶解。加入1.48g过硫酸钾（5.496mmol）及213mg [Ru(p-cymene)Cl2]2，室温下搅拌10min。之后加入9ml三氟乙酸，氮气保护下，升温至90℃，体系保持回流反应27h。TLC中控（PE:EA=10：1）痕量中间体2，生成大量明显新点。反应体系降温至30℃。减压浓缩至干，20ml乙酸乙酯溶解浓缩物，10ml饱和碳酸氢钠洗有机相，有机相浓缩，硅胶柱层析纯化（PE:EA=20：1→10：1）得475mg类白色固体即中间体3（收率:71.5%）。
（4）单口瓶中加入475mg中间体3(1.966mmol)及8ml二氧六环，搅拌溶解。室温下滴入8ml的3N氢氧化钠水溶液，35℃下搅拌2h，TLC监控（PE:EA=5:1），反应完全，35℃浓缩除二氧六环，滴加1M HCl至pH=7。加入乙酸乙酯萃取三次（20ml×3），合并有机相，20ml饱和食盐水洗有机相，无水硫酸钠干燥。过滤有机相并减压浓缩得258mg褐色固体即2-氨基-5-氯苯酚（14C）（收率:90.2%）。
应当说明的是，上述实施例均可根据需要自由组合。以上介绍仅为本发明的优选实施例而已，并不用于限制本发明，对于本领域的技术人员来说，本发明可以有各种更改和变化。凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。
Claims (5)
1.一种14C标记的2-氨基-5-氯苯酚的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：（1）将14C标记的苯胺溶解于二氯甲烷中，加入三乙胺，滴入三氟乙酸酐，室温下搅拌；TLC中控反应无14C标记的苯胺后，其中，TLC中PE:EA=5:1，加入水，分相；水相再用二氯甲烷萃取两次，合并有机相；饱和食盐水洗有机相，无水硫酸钠干燥，降压浓缩至干得到IM-1；
（2）将所述的IM-1加入到乙腈中溶解，加入NCS和三甲基氯硅烷，加热至60℃反应；HPLC中控反应完全后，降温，降压浓缩至干；乙酸乙酯溶解浓缩物，水洗两次后，加入硅胶浓缩，硅胶柱层析，其中，PE:EA=15：1，纯化收集产品点得IM-2；
（3）将所述的IM-2溶解于三氟乙酸酐，加入过硫酸钾和钌催化剂[Ru(p-cymene)Cl2]2，室温搅拌10分钟；加入三氟乙酸，后升温至90℃回流过夜；TLC中控原料痕量且不再减少，其中，TLC中PE:EA=10：1，降温，降压浓缩至干，浓缩物中加入乙酸乙酯溶解，饱和碳酸氢钠洗至中性，有机相减压浓缩至干；硅胶柱层析纯化，其中， PE:EA=10：1，收集新点并浓缩即得IM-3；
（4）将所述的IM-3加入到二氧六环中，搅拌溶解后，加入3N氢氧化钠水溶液，35℃下搅拌2h；TLC中控无原料后，其中，TLC中PE:EA=5:1，减压浓缩除去二氧六环，加入1M盐酸至pH=7；乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗有机相，无水硫酸钠干燥；减压浓缩至干得到14C标记的2-氨基-5-氯苯酚。
2.根据权利要求1所述的14C标记的2-氨基-5-氯苯酚的制备方法，其特征在于，所述的步骤（1）中，14C标记的苯胺、二氯甲烷、三乙胺和三氟乙酸酐的摩尔比为：1:20~60:2.5:1.1。
3.根据权利要求1所述的14C标记的2-氨基-5-氯苯酚的制备方法，其特征在于，所述的步骤（2）中，IM-1、乙腈、NCS和三甲基氯硅烷的摩尔比为：1:20~40:1.6:0.3。
4.根据权利要求1所述的14C标记的2-氨基-5-氯苯酚的制备方法，其特征在于，所述的步骤（3）中，IM-2、三氟乙酸酐、过硫酸钾、钌催化剂、三氟乙酸的摩尔比为：1:5~10:2:0.1~0.2:20~50。
5.根据权利要求1所述的14C标记的2-氨基-5-氯苯酚的制备方法，其特征在于，所述的步骤（4）中，IM-3、二氧六环、氢氧化钠的摩尔比为：1:20~50:10~15。
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