TWI763630B - 雙環內醯胺及其使用方法 - Google Patents

雙環內醯胺及其使用方法

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Abstract

本發明提供具有通式I之新穎化合物，
Figure 105120997-A0202-11-0001-1
其中R1 、X、Z1 、L、n、A環、B環及C環如本文所述；包括該等化合物之醫藥組合物；及使用該等化合物之方法。

Description

雙環內醯胺及其使用方法
本發明係關於適用於在哺乳動物中進行治療及/或預防之有機化合物，且特定言之，係關於適用於治療與炎症、細胞死亡及其他者相關之疾病及病症的RIP1激酶抑制劑。
受體相互作用蛋白-1(「RIP1」)激酶為絲胺酸/蘇胺酸蛋白激酶。RIP1為尤其參與介導漸進式細胞死亡路徑(例如，壞死性凋亡)的細胞信號傳導之調節因子。得到最佳研究的壞死性凋亡細胞死亡之形式係由TNFα(腫瘤壞死因子)引發，但壞死性凋亡亦可經由DNA感應器DAI(DNA依賴性干擾素調節因子活化劑)，由TNFα死亡配位體家族之其他成員(Fas及TRAIL/Apo2L)、干擾素、Toll樣受體(TLR)信號傳導及病毒感染誘導[1-3]。TNFα與TNFR1(TNF受體1)之結合促進TNFR1三聚合及胞內複合物，即複合物-I之形成。TRADD(TNF受體相關死亡域蛋白)結合至TNFR1之胞內死亡域且經由存在於兩種蛋白質中之死亡域募集蛋白激酶RIP1(受體相互作用蛋白1)[4]。在初始募集至TNFR1相關信號傳導複合物中之後，RIP1易位至二級細胞質複合物，即複合物-II[5-7]。複合物-II由含死亡域之蛋白質FADD(Fas相關蛋白)、RIP1、卡斯蛋白酶-8(caspase-8)及cFLIP形成。若卡斯蛋白酶-8未完全活化或其活性經阻斷，則蛋白激酶RIP3變得募集至複合物，形成壞死體，其將導致壞死性細胞死亡起始[8-10]。在壞死體形成 後，RIP1及RIP3即參與一系列自身磷酸化及交叉磷酸化事件，該等事件對於壞死性細胞死亡為必需的。壞死性凋亡可藉由兩種激酶中之任一者中之激酶失活突變，或以化學方式藉由RIP1激酶抑制劑(壞死抑素)或RIP3激酶抑制劑來完全阻斷[11-13]。RIP3之磷酸化允許假激酶MLKL(混合系激酶域樣蛋白；壞死性細胞死亡之一種關鍵組分)之結合及磷酸化[14,15]。
壞死性凋亡在心肌梗塞、中風、動脈粥樣硬化、缺血再灌注損傷、發炎性腸病、視網膜變性及多種其他常見臨床病症中具有關鍵病理生理學相關性[16]。因此，需要RIP1激酶活性之選擇性抑制劑因此作為由此路徑介導且與炎症及/或壞死性細胞死亡相關之疾病的潛在治療。
先前已描述RIP1激酶之抑制劑。首個公開之RIP1激酶活性抑制劑為壞死抑素1(Nec-1)[17]。此初始發現之後為Nec-1的具有各種阻斷RIP1激酶活性之能力之經修飾形式[11,18]。最近，已描述結構上不同於壞死抑素類化合物之其他RIP1激酶抑制劑[19,20,21]。
上文所引用之參考文獻，其中之每一者係特此以全文引用之方式併入：
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21) 國際專利申請案第WO 2014/125444號。
本文提供式I化合物：
Figure 105120997-A0202-12-0006-5
或其醫藥學上可接受之鹽，其中R1 係選自由以下組成之群：H、C1 -C4 烷基及C1 -C4 鹵烷基；A環係選自由以下組成之群：環丙基、6員芳基及具有1至3個選自由氮、氧及硫組成之群之雜原子的5至6員雜芳基；其中該A環視情況經以下各者取代：(a)1至3個選自由以下組成之群之取代基：鹵素、C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵烷基、C3 -C6 環烷基、C1 -C6 烷氧基、C1 -C6 鹵烷氧基、C1 -C6 硫烷基、氰基、苯基、苯甲基、CH2 -(C3 -C6 環烷基)及CH2 CH2 -(C3 -C6 環烷基)；其中若該A環中之氮原子經取代，則該取代基不為鹵素、氰基或C1 -C6 烷氧基、C1 -C6 鹵烷氧基或具有氧或硫原子直接鍵結至該氮原子之C1 -C6 硫烷基；(b)1個選自由以下組成之群之取代基：C4 -C6 雜環基、C5 -C6 雜芳基、CH2 -(C4 -C6 雜環基)、CH2 CH2 -(C4 -C6 雜環基)、CH2 CH2 CH2 -(C4 -C6 雜環基)、CH2 -(C5 -C6 雜芳基)、CH2 CH2 -(C5 -C6 雜芳基)、CH2 CH2 CH2 -(C5 -C6 雜芳基)；及視情況存在之選自由以下組成之群的第二取代基：C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵烷基、C1 -C6 烷氧基及C1 -C6 鹵烷氧基；或(c)兩個一起形成苯基、C5 -C6 雜芳基、C4 -C6 雜環基或C4 -C6 環烷基之相鄰取代基；B環為四唑基或具有1至3個選自由氮、氧及硫組成之群之雜原子的5至6員雜芳基；其中該B環視情況經1至2個選自由以下組成之群之取代基取代：鹵素、C1 -C4 烷基、C3 -C4 環烷基、C1 -C4 鹵烷基、C1 -C4 烷氧基、C1 -C4 鹵烷氧基及氰基；且其中若該B環中之氮原子經取代，則該取代基不為鹵素、氰基或C1 -C6 烷氧基、C1 -C6 鹵烷氧基或具有氧或硫原子直接鍵結至該氮原子之C1 -C6 硫烷基；C環係選自由以下組成之群：苯基、5至6員雜芳基、4至7員環烷基及4至7員雜環基；其中該C環視情況經以下各者取代：(a)1至4個選自由以下組成之群之取代基：鹵素、C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵烷基、C3 -C6 環烷基、C1 -C6 烷氧基、C1 -C6 鹵烷氧基、C1 -C6 硫烷基、氰基、苯基、苯甲基、CH2 -(C3 -C6 環烷基)及CH2 CH2 -(C3 -C6 環烷基)；其中若該C環中之氮原子經取代，則該取代基不為鹵素、氰基或C1 -C6 烷氧基、C1 -C6 鹵烷氧基或具有氧或硫原子直接鍵結至該氮原子之C1 -C6 硫烷基；(b)1至2個選自由以下組成之群之取代基：C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵烷基、C1 -C6 烷氧基、C1 -C6 鹵烷氧基、CH2 -(C4 -C6 雜環基)、CH2 CH2 -(C4 -C6 雜環基)及未經取代之C5 -C6 雜芳基；或(c)兩個一起形成苯基、C5 -C6 雜芳基、C4 -C6 雜環基或C4 -C6 環烷基之相鄰取代基；L係選自由以下組成之群：一鍵、O、S、NH、NCH3 、(CH2 )m 、CH(CH3 )、C(CH3 )2 、CF2 、CH2 O、CH2 S、CH(OH)、CH2 NH及CH2 N(CH3 )，或L不存在以使得該B環與該C環稠合；X係選自由以下組成之群：O、S、SO、SO2 、CH2 、C(CH3 )2 、CF2 及CHCF3 ；Z1 係選自由以下組成之群：(i)當該A環為5或6員雜芳基時，C及N，(ii)當該A環為6員芳基時，C，及(iii)當該A環為環丙基時，CH；m為1或4；且 n為1或2；其限制條件為若該A環為6員芳基或6員雜芳基，則L不存在以使得該B環與該C環稠合；此外，其限制條件為若該A環為具有3個雜原子之5至6員雜芳基，則該等雜原子中之兩者必須為氮；此外，其限制條件為若該A環為未經取代之6員芳基且L不存在，則該等稠合之B及C環不為未經取代之吲哚基或經一或兩個鹵素原子取代之吲哚基；且此外，其限制條件為若該B環為四唑基，則L係選自由以下組成之群：CH2 、CH(CH3 )、C(CH3 )2 、CF2 ；且該C環為苯基。
在以下描述中，所有對式I之提及亦包括式I之亞實施例(亦即，式1a、1b等)。
本文亦提供醫藥組合物，其包含式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽；及一或多種醫藥學上可接受之載劑或賦形劑。特定實施例包括適用於靜脈內或經口遞送之醫藥組合物。
本文亦提供式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽及一或多種醫藥學上可接受之載劑或賦形劑的經口調配物，其適用於經口遞送。
本文亦提供式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽及一或多種醫藥學上可接受之載劑或賦形劑的非經腸調配物，其適用於非經腸遞送。
在一些實施例中，本文提供式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽之用途，其用於治療疾病及病症。在一些實施例中，待治療之疾病及病症係選自由以下組成之群：腸激躁病症(IBD)、腸激躁症候群(IBS)、克羅恩氏病(Crohn's disease)、潰瘍性結腸炎、心肌梗塞、中風、創傷性腦損傷、動脈粥樣硬化、腎、肝及肺之缺血再灌注損傷、順鉑誘發之腎損傷、敗血症、全身性炎症反應症候群(SIRS)、胰臟炎、牛皮癬、色素性視網膜炎、視網膜變性、慢性腎病、急性呼吸窘 迫症候群(ARDS)、慢性阻塞性肺病(COPD)。
在一些實施例中，待治療之疾病或病症係選自由以下組成之群：發炎性腸病(包括克羅恩氏病及潰瘍性結腸炎)、牛皮癬、視網膜剝離、色素性視網膜炎、黃斑變性、胰臟炎、異位性皮炎、關節炎(包括類風濕性關節炎、骨關節炎、椎關節炎、痛風、全身發作幼年型特發性關節炎(SoJIA)、牛皮癬性關節炎)、全身性紅斑性狼瘡症(SLE)、休格連氏症候群(Sjogren's syndrome)、全身性硬皮病、抗磷脂症候群(APS)、血管炎、肝損害/肝病(非酒精性脂肪變性肝炎、酒精性脂肪變性肝炎、自體免疫性肝炎、自體免疫性肝膽疾病、原發性硬化性膽管炎(PSC)、乙醯胺苯酚毒性、肝毒性)、腎損害/損傷(腎炎、腎移植、手術、例如順鉑之腎毒性藥物的投與、急性腎損傷(AKI))、脂瀉病、自體免疫性特發性血小板減少性紫癜、移植排斥、實體器官之缺血再灌注損傷、敗血症、全身性炎症反應症候群(SIRS)、腦血管意外(CVA，中風)、心肌梗塞(MI)、動脈粥樣硬化、亨廷頓氏病(Huntington's disease)、阿茲海默氏病(Alzheimer's disease)、帕金森氏病(Parkinson's disease)、肌肉萎縮性側索硬化(ALS)、脊髓性肌萎縮(SMA)、過敏性疾病(包括哮喘及異位性皮炎)、多發性硬化症、I型糖尿病、韋格納氏肉芽腫病(韋格納氏肉芽腫病)、肺肉狀瘤病、白塞氏病(Behcet's disease)、介白素-1轉化酶(ICE，亦稱為卡斯蛋白酶-1)相關發熱症候群、慢性阻塞性肺病(COPD)、腫瘤壞死因子受體相關週期性症候群(TRAPS)、牙周炎、NEMO缺乏症候群(F-κ-B必需調節基因(亦稱為IKK γ或IKKG)缺乏症候群)、HOIL-1缺乏((亦稱為RBCK1)血紅素氧化IRP2泛素連接酶-1缺乏)、線性泛素鏈組裝複合物(LUBAC)缺乏症候群、血液及實體器官惡性腫瘤、細菌感染及病毒感染(諸如肺結核及流感)及溶酶體貯積病(尤其戈謝病(Gaucher Disease)，且包括GM2、神經節苷脂貯積症、α-甘露糖苷貯 積症、天冬胺醯葡萄糖胺尿症、膽固醇酯貯積病、慢性己醣胺酶A缺乏、胱胺酸症、達農病(Danon disease)、法布立病(Fabry disease)、法伯病(Farber disease)、岩藻糖苷貯積症、半乳糖唾液酸貯積症、GM1神經節苷脂貯積症、黏脂貯積症、嬰兒游離唾液酸貯積病、幼年型己醣胺酶A缺乏、克拉培病(Krabbe disease)、溶酶體酸脂肪酶缺乏、異染性腦白質營養不良、黏多醣貯積症、多硫酸酯酶缺乏、尼曼-匹克病(Niemann-Pick Disease)、神經元蠟樣質脂褐質沈積症、龐培病(Pompe disease)、密骨發育障礙、山多夫病(Sandhoff disease)、辛德勒病(Schindler disease)、唾液酸貯積病、泰-薩二氏病(Tay-Sachs disease)及沃爾曼病(Wolman disease))。
在一些實施例中，待治療之疾病及病症係選自由以下組成之群：腸激躁病症(IBD)、腸激躁症候群(IBS)、克羅恩氏病、潰瘍性結腸炎、心肌梗塞、中風、創傷性腦損傷、動脈粥樣硬化、腎、肝及肺之缺血再灌注損傷、順鉑誘發之腎損傷、敗血症、全身性炎症反應症候群(SIRS)、胰臟炎、牛皮癬、色素性視網膜炎及視網膜變性。
在一些實施例中，本文提供用治療有效量之式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽治療或預防疾病或病症之方法，其中該疾病或病症與炎症及/或壞死性凋亡相關。在一些實施例中，該疾病或病症係選自本文列舉之特定疾病及病症。
在一些實施例中，本文提供抑制RIP1激酶活性之方法，其藉由使細胞與式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽接觸來進行。
 定義
如本文所提供，所有化學式及通用化學結構應如一般熟習此項 技術者所理解而解釋為提供適當原子價及原子之間的化學穩定鍵。適當時，取代基可鍵結至一個以上相鄰原子(例如，烷基包括存在兩個鍵之亞甲基)。
在本文所提供之化學式中，「鹵素」或「鹵基」係指氟、氯及溴(亦即，F、Cl、Br)。
除非另外明確定義，否則烷基係指視情況經取代之直鏈或分支鏈C1 -C12 烷基。在一些實施例中，烷基係指C1 -C6 烷基。例示性烷基包括甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第三丁基、第二丁基、正戊基、正己基、正庚基及正辛基。本文所提供之經取代之烷基經一或多個選自由以下組成之群的取代基取代：鹵素、氰基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、C3 -C6 環烷基、苯基、OH、CO2 H、CO2 (C1 -C4 烷基)、NH2 、NH(C1 -C4 烷基)、N(C1 -C4 烷基)2 、NH(C=O)C1 -C4 烷基、(C=O)NH(C1 -C4 烷基)、(C=O)N(C1 -C4 烷基)2 、S(C1 -C4 烷基)、SO(C1 -C4 烷基)、SO2 (C1 -C4 烷基)、SO2 NH(C1 -C4 烷基)、SO2 N(C1 -C4 烷基)2 及NHSO2 (C1 -C4 烷基)。在一些實施例中，經取代之烷基具有1或2個取代基。在一些實施例中，烷基未經取代。
除非另外明確定義，否則環烷基係指視情況經取代之C3 -C12 環烷基且包括稠合、螺環及橋接雙環基團，其中取代基係選自由以下組成之群：鹵素、氰基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、C3 -C6 環烷基、苯基、OH、CO2 H、CO2 (C1 -C4 烷基)、NH2 、NH(C1 -C4 烷基)、N(C1 -C4 烷基)2 、NH(C=O)C1 -C4 烷基、(C=O)NH(C1 -C4 烷基)、(C=O)N(C1 -C4 烷基)2 、S(C1 -C4 烷基)、SO(C1 -C4 烷基)、SO2 (C1 -C4 烷基)、SO2 NH(C1 -C4 烷基)、SO2 N(C1 -C4 烷基)2 及NHSO2 (C1 -C4 烷基)。在一些實施例中，環烷基係指C3 -C6 環烷基。在一些實施例中，C3 -C6 環烷基視情況經1至三個鹵素原子取代。在一些實施例中，C3 -C6 環烷基視情況經1至三個氟原子取代。例示性C3 -C6 環烷基包括 環丙基、環丁基、環戊基及環己基。例示性C3 -C12 環烷基進一步包括雙環[3.1.0]己基、雙環[2.1.1]己基、環庚基、雙環[4.1.0]庚基、螺[4.2]庚基、環辛基、螺[4.3]辛基、螺[5.2]辛基、雙環[2.2.1]庚基、雙環[2.2.2]辛基、金剛烷基、十氫萘基及螺[5.4]癸基。適當時，環烷基可與其他基團稠合，以使得一個以上化學鍵存在於環烷基與另一環系統(例如，式I之C環)之間。在一些實施例中，環烷基未經取代。
除非另外明確定義，否則鹵烷基係指直鏈或分支鏈C1 -C12 烷基，其中一或多個氫原子經鹵素置換。在一些實施例中，鹵烷基係指C1 -C6 鹵烷基。在一些實施例中，鹵烷基之1至3個氫原子經鹵素置換。在一些實施例中，鹵烷基之每個氫原子經鹵素置換(例如，三氟甲基)。在一些實施例中，鹵烷基如本文所定義，其中鹵素在各情況下為氟。例示性鹵烷基包括氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、三氟乙基及五氟乙基。
除非另外明確定義，否則烷氧基係指直鏈或分支鏈C1 -C12 烷基，其中在各情況下一或多個氧原子存在於兩個碳原子之間。在一些實施例中，烷氧基係指C1 -C6 烷氧基。在一些實施例中，本文所提供之C1 -C6 烷氧基具有一個氧原子。例示性烷氧基包括甲氧基、乙氧基、CH2 OCH3 、CH2 CH2 OCH3 、CH2 OCH2 CH3 、CH2 CH2 OCH2 CH3 、CH2 OCH2 CH2 CH3 、CH2 CH2 CH2 OCH3 、CH2 OCH(CH3 )2 、CH2 OC(CH3 )3 、CH(CH3 )OCH3 、CH2 CH(CH3 )OCH3 、CH(CH3 )OCH2 CH3 、CH2 OCH2 OCH3 、CH2 CH2 OCH2 CH2 OCH3 及CH2 OCH2 OCH2 OCH3 。
除非另外明確定義，否則環烷氧基係指如上文所定義之C4 -C10 或C4 -C6 烷氧基，其中該基團為環狀的且含有一個氧原子。例示性環烷氧基包括氧雜環丁烷基、四氫呋喃基及四氫哌喃基。
除非另外明確定義，否則鹵烷氧基係指如上文所定義之C1 -C6 鹵烷基，其中在各情況下一或兩個氧原子存在於兩個碳原子之間。在一 些實施例中，本文所提供之C1 -C6 鹵烷氧基具有一個氧原子。例示性鹵烷氧基包括OCF3 、OCHF2 及CH2 OCF3 。
除非另外明確定義，否則硫烷基係指如上文所定義之C1 -C12 或C1 -C6 烷氧基，其中氧原子經硫原子置換。在一些實施例中，硫烷基可包括經一或兩個氧原子取代之硫原子(亦即，烷基碸及烷基亞碸)。例示性硫烷基為以上烷氧基定義中例示之硫烷基，其中在各情況下每個氧原子經硫原子置換。
除非另外明確定義，否則硫環烷基係指如上文所定義之C4 -C10 或C4 -C6 硫烷基，其中該基團為環狀的且含有一個硫原子。在一些實施例中，硫環烷基之硫原子經一或兩個氧原子取代(亦即，環狀碸或亞碸)。例示性硫環烷基包括硫雜環丁烷基、硫雜環戊烷基、硫雜環己烷基、1,1-二氧硫雜環戊烷基及1,1-二氧硫雜環己烷基。
除非另外明確定義，否則雜環基係指在環中具有至少一個不為碳之原子的單飽和或部分不飽和4至8員環，其中該原子係選自由氧、氮及硫組成之群；該術語亦包括具有至少一個該飽和或部分不飽和環之多縮合環系統，該等多縮合環系統具有7至12個原子且在下文進一步描述。因此，該術語包括在環中具有約1至7個碳原子及約1至4個選自由氧、氮及硫組成之群之雜原子的單飽和或部分不飽和環(例如，3、4、5、6、7或8員環)。環可為C-分支的(亦即，經C1 -C4 烷基取代)。環可經一或多個(例如，1、2或3個)側氧基取代，且硫及氮原子亦可以其氧化形式存在。例示性雜環包括(但不限於)氮雜環丁烷基、四氫呋喃基及哌啶基。多縮合環系統之環在原子價要求允許時可經由稠合、螺及橋鍵彼此連接。應理解，多縮合環系統之個別環可相對於彼此以任何順序連接。亦應理解，多縮合環系統之連接點(如上文關於雜環所定義)可在多縮合環系統之任何位置處。亦應理解，雜環或雜環多縮合環系統之連接點可在雜環基之任何適合原子處，包括碳原 子及氮原子。例示性雜環包括(但不限於)氮丙啶基、氮雜環丁烷基、吡咯啶基、哌啶基、高哌啶基、嗎啉基、硫嗎啉基、哌嗪基、四氫呋喃基、二氫噁唑基、四氫哌喃基、四氫硫哌喃基、1,2,3,4-四氫喹啉基、苯并噁嗪基、二氫噁唑基、
Figure 105120997-A0202-12-0014-607
烷基、1,2-二氫吡啶基、2,3-二氫苯并呋喃基、1,3-苯并間二氧雜環戊烯基、1,4-苯并二噁烷基、螺[環丙烷-1,1'-異吲哚啉基]-3'-酮、異吲哚啉基-1-酮、2-氧雜-6-氮螺[3.3]庚烷基、咪唑啶-2-酮N-甲基哌啶、咪唑啶、吡唑啶、丁內醯胺、戊內醯胺、咪唑啶酮、乙內醯脲、二氧雜環戊烷、鄰苯二甲醯亞胺、1,4-二噁烷、硫嗎啉、硫嗎啉-S-氧化物、硫嗎啉-S,S-氧化物、哌喃、3-吡咯啉、硫哌喃、哌喃酮、四氫噻吩、
Figure 105120997-A0202-12-0014-608
啶、
Figure 105120997-A0202-12-0014-609
烷、2-氮螺[3.3]庚烷、(1R,5S)-3-氮雜雙環[3.2.1]辛烷、(1s,4s)-2-氮雜雙環[2.2.2]辛烷、(1R,4R)-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.2]辛烷及吡咯啶-2-酮。
在一些實施例中，雜環基為具有1至3個選自由氮、氧及硫組成之群之雜原子的C4 -C10 雜環基。在一些實施例中，雜環基既不為雙環亦不為螺環。在一些實施例中，雜環基為具有1至3個雜原子之C5 -C6 雜環基，其中若存在3個雜原子，則至少2個雜原子為氮。
除非另外明確定義，否則芳基係指單全碳芳環或多縮合全碳環系統，其中至少一個環為芳族且其中芳基具有6至20個碳原子、6至14個碳原子、6至12個碳原子或6至10個碳原子。芳基包括苯基。芳基亦包括具有約9至20個碳原子之多縮合環系統(例如，包含2、3或4個環之環系統)，其中至少一個環為芳族且其中其他環可為芳族或並非芳族(亦即，碳環)。該等多縮合環系統視情況在多個縮合環系統之任何碳環部分上經一或多個(例如，1、2或3個)側氧基取代。多縮合環系統之環在原子價要求允許時可經由稠合、螺及橋鍵彼此連接。應理解，如上文所定義之多縮合環系統之連接點可在環系統之任何位置處，包括環之芳族或碳環部分。例示性芳基包括苯基、茚基、萘基、 1,2,3,4-四氫萘基、蒽基及其類似基團。
除非另外明確定義，否則雜芳基係指在環中具有至少一個不為碳之原子的5至6員芳環，其中該原子係選自由氧、氮及硫組成之群；「雜芳基」亦包括具有至少一個該芳環的具有8至16個原子之多縮合環系統，該等多縮合環系統在下文進一步描述。因此，「雜芳基」包括具有約1至6個碳原子及約1至4個選自由氧、氮及硫組成之群之雜原子的單芳環。硫及氮原子亦可以氧化形式存在，其限制條件為環為芳族。例示性雜芳基環系統包括(但不限於)吡啶基、嘧啶基、噁唑基或呋喃基。「雜芳基」亦包括多縮合環系統(例如，包含2或3個環之環系統)，其中如上文所定義之雜芳基與一或多個選自以下各者之環縮合以形成多縮合環系統：雜芳基(以形成例如
Figure 105120997-A0202-12-0015-610
啶基，諸如1,8-
Figure 105120997-A0202-12-0015-611
啶基)、雜環(以形成例如1,2,3,4-四氫
Figure 105120997-A0202-12-0015-612
啶基，諸如1,2,3,4-四氫-1,8-
Figure 105120997-A0202-12-0015-613
啶基)、碳環(以形成例如5,6,7,8-四氫喹啉基)及芳基(以形成例如吲唑基)。因此，雜芳基(單芳環或多縮合環系統)在雜芳基環內具有1至15個碳原子及約1至6個雜原子。該等多縮合環系統可視情況在縮合環之碳環或雜環部分上經一或多個(例如，1、2、3或4個)側氧基取代。多縮合環系統之環在原子價要求允許時可經由稠合、螺及橋鍵彼此連接。應理解，多縮合環系統之個別環可相對於彼此以任何順序連接。亦應理解，多縮合環系統之連接點(如上文關於雜芳基所定義)可在多縮合環系統之任何位置處，包括多縮合環系統之雜芳基、雜環、芳基或碳環部分。亦應理解，雜芳基或雜芳基多縮合環系統之連接點可在雜芳基或雜芳基多縮合環系統之任何適合原子處，包括碳原子及雜原子(例如氮)。例示性雜芳基包括(但不限於)吡啶基、吡咯基、吡嗪基、嘧啶基、噠嗪基、吡唑基、噻吩基、吲哚基、咪唑基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、呋喃基、噁二唑基、噻二唑基、喹啉基、異喹啉基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、吲唑基、喹喔啉基、喹唑啉基、 5,6,7,8-四氫異喹啉基苯并呋喃基、苯并咪唑基、硫茚基、吡咯并[2,3-b]吡啶基、喹唑啉基-4(3H)-酮、三唑基、4,5,6,7-四氫-1H-吲唑及3b,4,4a,5-四氫-1H-環丙[3,4]環戊[1,2-c]吡唑。
如本文所用，術語「對掌性」係指與鏡像搭配物具有不重疊性之特性的分子，而術語「非對掌性」係指可與其鏡像搭配物重疊之分子。
如本文所用，術語「立體異構體」係指具有相同化學構成但在原子或基團之空間排列方面不同的化合物。
如本文所用，在化學結構中與一鍵相交之波浪線「圖」表示在化學結構中該波浪鍵所相交的該鍵與分子之剩餘部分的連接點。
如本文所用，術語「C連接」意謂該術語所描述之基團經由環碳原子連接至分子之剩餘部分。
如本文所用，術語「N連接」意謂該術語所描述之基團經由環氮原子連接至分子之剩餘部分。
「非對映異構體」係指具有兩個或兩個以上對掌性中心且其分子彼此不為鏡像的立體異構體。非對映異構體具有不同物理特性，例如熔點、沸點、光譜特性及反應性。非對映異構體之混合物可在諸如電泳及層析之高解析度分析程序下分離。
「對映異構體」係指化合物的彼此為不可重疊鏡像之兩種立體異構體。
本文所用之立體化學定義及慣例一般遵循S.P.Parker編，McGraw-Hill Dictionary of Chemical Terms(1984)McGraw-Hill Book Company,New York；及Eliel,E.及Wilen,S.,「Stereochemistry of Organic Compounds」,John Wiley & Sons,Inc.,New York,1994。本發明化合物可含有不對稱或對掌性中心，且因此以不同立體異構形式存在。希望本發明化合物之全部立體異構形式形成本發明之一部分，該 等立體異構形式包括(但不限於)非對映異構體、對映異構體及滯轉異構體以及其混合物(諸如外消旋混合物)。許多有機化合物以光學活性形式存在，亦即其能夠使平面偏振光之平面旋轉。在描述光學活性化合物時，前綴D及L或R及S用以表示分子圍繞其對掌性中心之絕對組態。前綴d及l或(+)及(-)用以表示平面偏振光由化合物引起旋轉之跡象，其中(-)或l意謂化合物為左旋的。具有前綴(+)或d之化合物為右旋的。對於既定化學結構，此等立體異構體相同，但其彼此為鏡像的。特定立體異構體亦可稱為對映異構體，且該等異構體之混合物通常稱為對映異構混合物。對映異構體之50：50混合物稱為外消旋混合物或外消旋體，其可在化學反應或製程中不具有立體選擇或立體特異性的情況下出現。術語「外消旋混合物」及「外消旋體」係指兩種對映異構物質之等莫耳混合物，其不含光學活性。
當本文的化合物化學式中之一鍵以非立體化學方式(例如平直)繪製時，該鍵所連接之原子包括全部立體化學可能性。當本文的化合物化學式中之一鍵以規定立體化學方式(例如粗體、粗體-斜體、虛線或虛線-斜體)繪製時，應理解，除非另外指出，否則該立體化學鍵所連接之原子的所描繪之絕對立體異構體增濃。在一個實施例中，化合物可為至少51%所描繪之絕對立體異構體。在另一實施例中，化合物可為至少80%所描繪之絕對立體異構體。在另一實施例中，化合物可為至少90%所描繪之絕對立體異構體。在另一實施例中，化合物可為至少95%所描繪之絕對立體異構體。在另一實施例中，化合物可為至少97%所描繪之絕對立體異構體。在另一實施例中，化合物可為至少98%所描繪之絕對立體異構體。在另一實施例中，化合物可為至少99%所描繪之絕對立體異構體。
如本文所用，術語「互變異構體」或「互變異構形式」係指具有不同能量之結構異構體，其可經由低能量障壁相互轉化。舉例而 言，質子互變異構體(亦稱為質子轉移互變異構體)包括經由質子遷移相互轉化，諸如酮-烯醇及亞胺-烯胺異構化。原子價互變異構體包括藉由一些鍵結電子之重組相互轉化。
如本文所用，術語「溶劑合物」係指一或多個溶劑分子與本發明化合物之締合物或複合物。形成溶劑合物之溶劑的實例包括(但不限於)水、異丙醇、乙醇、甲醇、DMSO、乙酸乙酯、乙酸及乙醇胺。術語「水合物」係指溶劑分子為水之複合物。
如本文所用，術語「保護基」係指通常用以阻斷或保護化合物上之特定官能基的取代基。舉例而言，「胺基保護基」為連接至胺基之取代基，其阻斷或保護化合物中之胺基官能基。適合胺基保護基包括乙醯基、三氟乙醯基、第三丁氧基羰基(BOC)、苯甲氧基羰基(CBZ)及9-茀基亞甲氧基羰基(Fmoc)。類似地，「羥基保護基」係指羥基之阻斷或保護羥基官能基之取代基。適合保護基包括乙醯基及矽烷基。「羧基保護基」係指羧基之阻斷或保護羧基官能基之取代基。常見羧基保護基包括苯基磺醯基乙基、氰基乙基、2-(三甲基矽烷基)乙基、2-(三甲基矽烷基)乙氧基甲基、2-(對甲苯磺醯基)乙基、2-(對硝基苯基次磺醯基)乙基、2-(二苯基膦基)-乙基、硝基乙基及其類似基團。關於保護基及其使用之通用描述，參見P.G.M.Wuts及T.W.Greene,Greene's Protective Groups in Organic Synthesis第4版，Wiley-Interscience,New York,2006。
如本文所用，術語「哺乳動物」包括(但不限於)人類、小鼠、大鼠、天竺鼠、猴、狗、貓、馬、牛、豬及綿羊。
如本文所用，術語「醫藥學上可接受之鹽」意欲包括用相對無毒之酸或鹼製備之活性化合物的鹽，其視本文所描述之化合物上所存在之特定取代基而定。當本發明化合物含有相對酸性官能基時，鹼加成鹽可藉由使該等化合物之中性形式與足夠量之所要鹼在無溶劑下或 在適合惰性溶劑中接觸來獲得。衍生自醫藥學上可接受之無機鹼的鹽之實例包括鋁鹽、銨鹽、鈣鹽、銅鹽、鐵鹽、亞鐵鹽、鋰鹽、鎂鹽、錳鹽、亞錳鹽、鉀鹽、鈉鹽、鋅鹽及其類似鹽。衍生自醫藥學上可接受之有機鹼的鹽包括一級、二級及三級胺之鹽，其包括經取代之胺、環狀胺、天然存在之胺及其類似物，諸如精胺酸、甜菜鹼、咖啡鹼、膽鹼、N,N'-二苯甲基乙二胺、二乙胺、2-二乙胺基乙醇、2-二甲胺基乙醇、乙醇胺、乙二胺、N-乙基嗎啉、N-乙基哌啶、還原葡糖胺、葡糖胺、組胺酸、海卓胺(hydrabamine)、異丙胺、離胺酸、甲基還原葡糖胺、嗎啉、哌嗪、哌啶、多元胺樹脂、普魯卡因(procaine)、嘌呤、可可豆鹼、三乙胺、三甲胺、三丙胺、緩血酸胺及其類似物。當本發明化合物含有相對鹼性官能基時，酸加成鹽可藉由使該等化合物之中性形式與足夠量之所要酸在無溶劑下或在適合惰性溶劑中接觸來獲得。醫藥學上可接受之酸加成鹽之實例包括衍生自無機酸之酸加成鹽，該等無機酸如鹽酸、氫溴酸、硝酸、碳酸、一氫碳酸、磷酸、一氫磷酸、二氫磷酸、硫酸、一氫硫酸、氫碘酸或亞磷酸及其類似無機酸；以及衍生自相對無毒之有機酸之鹽，該等有機酸如乙酸、丙酸、異丁酸、丙二酸、苯甲酸、丁二酸、辛二酸、反丁烯二酸、扁桃酸、鄰苯二甲酸、苯磺酸、對甲苯基磺酸、檸檬酸、酒石酸、甲磺酸及其類似有機酸。亦包括胺基酸之鹽，諸如精胺酸鹽及其類似鹽；以及有機酸之鹽，該等有機酸如葡糖醛酸或半乳糖醛酸及其類似有機酸(參見例如Berge,S.M.等人，「Pharmaceutical Salts」,Journal of Pharmaceutical Science,1977,66,1-19)。本發明之某些特定化合物含有允許化合物轉化成鹼加成鹽或酸加成鹽之鹼性及酸性官能基兩者。
化合物之中性形式可藉由使鹽與鹼或酸接觸且以習知方式分離母體化合物來再生。化合物之母體形式與各種鹽形式的不同之處在於某些物理特性，諸如在極性溶劑中之溶解性，但出於本發明之目的， 在其他方面，鹽等效於化合物之母體形式。
除鹽形式之外，本發明提供前藥形式之化合物。如本文所用，術語「前藥」係指容易在生理條件下經歷化學變化以提供本發明化合物之彼等化合物。另外，前藥可藉由化學或生物化學方法在離體環境中轉化成本發明化合物。舉例而言，當與適合酶或化學試劑一起置於經皮貼片儲集層中時，前藥可緩慢轉化成本發明化合物。
本發明之前藥包括化合物，其中胺基酸殘基或兩個或兩個以上(例如兩個、三個或四個)胺基酸殘基之多肽鏈經由醯胺或酯鍵共價接合至本發明化合物之游離胺基、羥基或羧酸基。胺基酸殘基包括(但不限於)20種通常由三個字母符號表示的天然存在之胺基酸，且亦包括磷酸絲胺酸、磷酸蘇胺酸、磷酸酪胺酸、4-羥基脯胺酸、羥基離胺酸、鎖鏈離胺酸、異鎖鏈離胺酸、γ-羧基麩胺酸、馬尿酸、八羥吲哚-2-甲酸、他汀(statine)、1,2,3,4-四氫異喹啉-3-甲酸、青黴胺、鳥胺酸、3-甲基組胺酸、正纈胺酸、β-丙胺酸、γ-胺基丁酸、瓜胺酸、高半胱胺酸、高絲胺酸、甲基-丙胺酸、對苯甲醯基苯基丙胺酸、苯基甘胺酸、炔丙基甘胺酸、肌胺酸、甲硫胺酸碸及第三丁基甘胺酸。
亦涵蓋額外類型之前藥。舉例而言，本發明化合物之游離羧基可衍生為醯胺或烷基酯。作為另一實例，包含游離羥基之本發明化合物可藉由將羥基轉化成諸如(但不限於)磷酸酯、半丁二酸酯、二甲基胺基乙酸酯或磷醯基氧甲基氧羰基之基團來衍生為前藥，如Fleisher,D.等人，(1996)Improved oral drug delivery：solubility limitations overcome by the use of prodrugs Advanced Drug Delivery Reviews,19：115中所概述。亦包括羥基及胺基之胺基甲酸酯前藥，同樣包括羥基之碳酸酯前藥，磺酸酯及硫酸酯。亦涵蓋羥基衍生為(醯氧基)甲基及(醯氧基)乙基醚，其中醯基可為視情況經包括(但不限於)醚、胺及羧酸官能基之基團取代的烷基酯，或其中醯基為如上文所述之胺基酸 酯。此類型之前藥描述於J.Med.Chem.,(1996),39：10中。更特定實例包括將醇基之氫原子置換為一基團，諸如(C1-6 )烷醯氧基甲基、1-((C1-6 )烷醯氧基)乙基、1-甲基-1-((C1-6 )烷醯氧基)乙基、C1-6 )烷氧基羰氧基甲基、N-(C1-6 )烷氧基羰基胺基甲基、丁二醯基、(C1-6 )烷醯基、α-胺基(C1-4 )烷醯基、芳醯基及α-胺基醯基或α-胺基醯基-α-胺基醯基，其中各α-胺基醯基獨立地選自天然存在之L-胺基酸、P(O)(OH)2 、-P(O)(O(C1-6 )烷基)2 或糖基(由移除碳水化合物之半縮醛形式之羥基產生的基團)。
關於前藥衍生物之其他實例，參見例如a)Design of Prodrugs,H.Bundgaard編，(Elsevier,1985)及Methods in Enzymology，第42卷，第309-396頁，K.Widder等人編(Academic Press,1985)；b)A Textbook of Drug Design and Development,Krogsgaard-Larsen及H.Bundgaard編，第5章「Design and Application of Prodrugs」,H.Bundgaard第113-191頁(1991)；c)H.Bundgaard,Advanced Drug Delivery Reviews,8：1-38(1992)；d)H.Bundgaard等人，Journal of Pharmaceutical Sciences,77：285(1988)；及e)N.Kakeya等人，Chem.Pharm.Bull.,32：692(1984)，其中之每一者以引用的方式具體併入本文中。
另外，本發明提供本發明化合物之代謝物。如本文所用，「代謝物」係指特定化合物或其鹽在體內經由代謝產生之產物。該等產物可例如由所投與化合物之氧化、還原、水解、醯胺化、脫醯胺化、酯化、脫酯化、酶裂解及其類似反應產生。
代謝物產物典型地藉由以下方式鑑別：製備本發明化合物之放射性標記(例如，14 C或3 H)同位素，將其以可偵測劑量(例如，大於約0.5mg/kg)向諸如大鼠、小鼠、天竺鼠、猴之動物或向人類非經腸投與，給予足以使代謝發生之時間(典型地約30秒至30小時)，及將其轉化產物自尿液、血液或其他生物樣品分離。此等產物因為其經標記而 容易分離(其他藉由使用能夠結合代謝物中繼續存在之抗原決定基的抗體來分離)。代謝物結構以習知方式測定，例如藉由MS、LC/MS或NMR分析測定。一般而言，代謝物之分析以與熟習此項技術者熟知之習知藥物代謝研究相同的方式進行。代謝物產物只要未另外存在於活體內，則適用於本發明化合物之治療劑量的診斷分析。
某些本發明化合物可以未溶劑化形式以及溶劑化形式(包括水合形式)存在。一般而言，溶劑化形式等效於未溶劑化形式，且意欲涵蓋於本發明範疇內。某些本發明化合物可以多種結晶形式或非晶形式存在。一般而言，所有物理形式均等效用於本發明涵蓋之用途且意欲在本發明之範疇內。
某些本發明化合物擁有不對稱碳原子(光學中心)或雙鍵；外消旋體、非對映異構體、幾何異構體、區位異構體及個別異構體(例如獨立對映異構體)均意欲涵蓋於本發明之範疇內。
如本文所用，術語「組合物」意欲涵蓋包含規定量之規定成分的產物以及任何直接或間接由組合規定量之規定成分所產生的產物。「醫藥學上可接受」意謂載劑、稀釋劑或賦形劑必須與調配物之其他成分相容且對其接受者無害。
術語「治療(treat)」及「治療(treatment)」係指治療性治療及/或防治性治療或預防性措施兩者，其中目標為預防或減緩(減輕)非所要的生理變化或病症，諸如癌症之發展或擴散。出於本發明之目的，有益或所要的臨床結果包括(但不限於)無論可偵測或不可偵測的症狀緩解、疾病或病症之程度減弱、疾病或病症之狀態穩定(亦即，不惡化)、疾病進程延遲或減緩、疾病病況或病症改善或緩和及緩解(無論局部或整體)。「治療」亦可意謂與若未接受治療之預計存活期相比延長存活期。彼等需要治療者包括已患有疾病或病症者以及易於患有疾病或病症者或體內疾病或病症待預防者。
片語「治療有效量」或「有效量」意謂本發明化合物實現以下作用之量：(i)治療或預防特定疾病、病況或病症，(ii)減輕、改善或消除特定疾病、病況或病症之一或多種症狀，或(iii)預防或延遲本文所述之特定疾病、病況或病症之一或多種症狀發作。對於癌症療法，可例如藉由評定疾病進展時間(TTP)及/或測定反應率(RR)來量測功效。
術語「生物可用性」係指向患者投與之既定量之藥物的全身可用性(亦即血液/血漿含量)。生物可用性為指示藥物自所投與劑型到達全身循環之時間(速率)及總量(程度)之量度的絕對術語。
RIP1激酶抑制劑
本發明提供具有通式I之新穎化合物：
Figure 105120997-A0202-12-0023-6
其中R1 、X、Z1 、L、n、A環、B環及C環如本文所述。
在式(I)之一些實施例中，A環係選自由以下組成之群：環丙基、6員芳基及具有1至3個選自由氮、氧及硫組成之群之雜原子的5至6員雜芳基；其中該A環視情況經以下各者取代：(a)1至3個選自由以下組成之群之取代基：鹵素、C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵烷基、C3 -C6 環烷基、C1 -C6 烷氧基、C1 -C6 鹵烷氧基、C1 -C6 硫烷基、氰基、苯基、苯甲基、CH2 -(C3 -C6 環烷基)及CH2 CH2 -(C3 -C6 環烷基)；其中若該A環中之氮原子經取代，則該取代基不為鹵素、氰基或C1 -C6 烷氧基、C1 -C6 鹵烷氧基或具有氧或硫原子直接鍵結至該氮原子之C1 -C6 硫烷基；(b)1個選自由以下組成之群之取代基：C4 -C6 雜環基、C5 -C6 雜 芳基、CH2 -(C4 -C6 雜環基)、CH2 CH2 -(C4 -C6 雜環基)、CH2 -(C5 -C6 雜芳基)、CH2 CH2 -(C5 -C6 雜芳基)；及視情況存在之選自由以下組成之群的第二取代基：C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵烷基、C1 -C6 烷氧基及C1 -C6 鹵烷氧基；或(c)兩個一起形成苯基、C5 -C6 雜芳基、C4 -C6 雜環基或C4 -C6 環烷基之相鄰取代基；且C環係選自由以下組成之群：苯基、5至6員雜芳基、5至7員環烷基及5至7員雜環基；其中該C環視情況經以下各者取代：(d)1至4個選自由以下組成之群之取代基：鹵素、C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵烷基、C3 -C6 環烷基、C1 -C6 烷氧基、C1 -C6 鹵烷氧基、C1 -C6 硫烷基、氰基、苯基、苯甲基、CH2 -(C3 -C6 環烷基)及CH2 CH2 -(C3 -C6 環烷基)；其中若該C環中之氮原子經取代，則該取代基不為鹵素、氰基或C1 -C6 烷氧基、C1 -C6 鹵烷氧基或具有氧或硫原子直接鍵結至該氮原子之C1 -C6 硫烷基；(e)1至2個選自由以下組成之群之取代基：C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵烷基、C1 -C6 烷氧基、C1 -C6 鹵烷氧基、CH2 -(C4 -C6 雜環基)、CH2 CH2 -(C4 -C6 雜環基)及未經取代之C5 -C6 雜芳基；或(f)兩個一起形成苯基、C5 -C6 雜芳基、C4 -C6 雜環基或C4 -C6 環烷基之相鄰取代基。
在一些實施例中，R1 係選自由以下組成之群：H、甲基、乙基及異丙基。在一些實施例中，R1 為H。在其他實施例中，R1 為甲基。
在一些實施例中，X為CH2 。在一些實施例中，X為CF2 。在一些實施例中，X為O且Z1 為C。在一些實施例中，X為S且Z1 為C。
在一些實施例中，X為O，Z1 為CH，且該A環為環丙基。
在一些實施例中，L為(CH2 )m 且m為1或2。在一些實施例中，L為(CH2 )m 且m為1。在其他實施例中，L不存在，使得該B環與該C環稠 合。
在一些實施例中，n為1。
在一些實施例中，該A環為環丙基。在一些實施例中，該A環為未經取代之環丙基。在一些實施例中，該A環為經1至2個C1 -C4 烷基取代之環丙基。在一些實施例中，該A環為經一個選自由C1 -C4 烷基、苯基或苯甲基組成之群之取代基取代的環丙基。在一些實施例中，該A環為經一或兩個鹵素取代之環丙基。在一些實施例中，該A環如此段落中所定義，且n為1。在一些實施例中，該A環如此段落中所定義，且X係選自由以下組成之群：CH2 、C(CH3 )2 、CF2 及CHCF3 。
在一些實施例中，該A環為具有1至2個氮原子及0至1個氧或硫原子作為僅有的雜原子之5員雜芳基。在一些實施例中，該A環為具有1至2個氮原子及0至1個氧或硫原子作為僅有的雜原子之5員雜芳基，其中該5員雜芳基未經取代或經C1 -C4 烷基取代。在一些實施例中，該A環為具有2個氮原子作為僅有的雜原子之5員雜芳基，其中該5員雜芳基未經取代或經C1 -C4 烷基取代。在其中該A環如此段落中所定義之一些實施例中，X為CH2 或O。
在一些實施例中，該A環為未經取代之6員芳基。在一些實施例中，該A環為經一或兩個選自由鹵素及C1 -C4 烷基組成之群之取代基取代的6員芳基。在一些實施例中，該A環為經一或兩個選自由鹵素及甲基組成之群之取代基取代的6員芳基。在一些實施例中，該A環為經一或兩個選自由氟及甲基組成之群之取代基取代的6員芳基。
在一些實施例中，該B環為在環中具有1至3個氮原子之5或6員雜芳基。在其他實施例中，該B環為在環中具有1至2個氮原子及0至1個氧或硫原子之5或6員雜芳基。在一些實施例中，該B環係選自由以下組成之群：呋喃基、吡咯基、噻吩基、吡唑基、咪唑基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、異噻唑基及三唑基。在一些實施例中，該B環為吡 唑基。在一些實施例中，該B環為咪唑基。在一些實施例中，該B環為噁唑基。在一些實施例中，該B環為噻唑基。在一些實施例中，該B環為三唑基。在一些實施例中，該B環為噁二唑基。在一些實施例中，該B環為吡啶基或嘧啶基。在此段落之一些實施例中，該B環未經取代。
在其中L不存在以使得該等B與C環稠合之一些實施例中，該C環為含有1至2個選自由氮、氧及硫組成之群之雜原子的5至7員雜環基。在其中L不存在以使得該等B與C環稠合之一個實施例中，該C環為含有1個選自由氮、氧及硫組成之群之雜原子的5至7員雜環基。在其中L不存在以使得該等B與C環稠合之其他實施例中，該C環為5至7員環烷基。在其中L不存在以使得該等B與C環稠合之其他實施例中，該C環為苯基。在此段落之一些實施例中，該C環未經取代。
在其中L存在之一些實施例中，該C環為經1或2個選自由鹵素、C1 -C4 烷基及C1 -C4 烷氧基組成之群之取代基取代的苯基。在其中L存在之其他實施例中，該C環為未經取代之苯基。
在一些實施例中，本文提供式I(a)化合物：
Figure 105120997-A0202-12-0026-2722
或其醫藥學上可接受之鹽，其中R1 、X、Z1 、L、n、A環、B環及C環如本文所述，其中Z2 、Z3 及Z4 各自獨立地選自由CRZ 及NR8 組成之群；各RZ 獨立地選自由以下組成之群：H、鹵素、C1 -C6 烷基、C3 -C6 環烷基、CH2 (C3 -C6 環烷基)、C1 -C6 鹵烷基、C1 -C6 烷氧基、C1 -C6 硫烷基、CH2 (C4 -C6 環烷氧基)、CH2 (C4 -C6 硫環烷基)、苯基、苯甲基、4至 6員雜環基及5至6員雜芳基；各R8 在其所連接之氮原子具有三個與其他原子鍵結之鍵時不存在，或R8 係選自由以下組成之群：H、C1 -C6 烷基、C3 -C6 環烷基、CH2 (C3 -C6 環烷基)、C1 -C6 鹵烷基、CH2 (C4 -C6 環烷氧基)、CH2 (C4 -C6 硫環烷基)、苯基及苯甲基；其中Z1 僅在X為CH2 、CF2 、CH(CH3 )、CH(CF3 )、C(CH3 )2 或CH(OH)時為N；其中若Z1 為N，則Z2 、Z3 或Z4 中之至少一者為CRZ ；其中當Z2 及Z3 各自獨立地選自CRZ 及NR8 時，Z2 及Z3 與其各別RZ 及R8 取代基一起可形成6員芳基、6員雜芳基、5至6員環烷基或5至6員雜環基；其中當Z3 及Z4 各自獨立地選自CRZ 及NR8 時，Z3 及Z4 與其各別RZ 及R8 取代基一起可形成6員芳基、6員雜芳基、5至6員環烷基或5至6員雜環基；在式I(a)之一些實施例中，R1 係選自H及CH3 。在一些實施例中，R1 為H。在其他實施例中，R1 為CH3 。
在式I(a)之一些實施例中，X為CH2 或O；Z1 為C；且Z2 、Z3 及Z4 各自獨立地選自由CRZ 、NH、NCH3 組成之群。在式I(a)之一些實施例中，X為CH2 或O；Z1 為C；且Z2 、Z3 及Z4 各自獨立地選自由CH及NH組成之群。
在式I(a)之一些實施例中，X為CH2 ；Z1 為N；且Z2 、Z3 及Z4 各自獨立地選自由CRZ 、NH、NCH3 組成之群，其中Z2 、Z3 及Z4 中之至少一者為CRZ 。在式I(a)之一些實施例中，X為CH2 ；Z1 為N；且Z2 、Z3 及Z4 各自獨立地選自由CH及NH組成之群，其中Z2 、Z3 及Z4 中之至少一者為CH。
在式I(a)之一些實施例中，n為1。
在式I(a)之一些實施例中，該化合物具有選自由以下組成之群之化學式：
Figure 105120997-A0202-12-0028-2723
Figure 105120997-A0202-12-0029-9
 其中各R9 獨立地選自由以下組成之群：氫、C1 -C6 烷基、C3 -C6 環烷基、經1至2個氟原子取代之C3 -C6 環烷基、C1 -C6 鹵烷基、(C1 -C4 烷氧基)-C1 -C2 烷基、苯基、苯甲基、C4 -C6 雜環基、CH2 -(C3 -C6 環烷基)、CH2 -(經1至2個氟原子取代之C3 -C6 環烷基)及CH2 -(C4 -C6 雜環基)。
在一些實施例中，各R9 係選自由以下組成之群：氫、C1 -C4 烷基、C1 -C4 鹵烷基、CH2 CH2 OCH3 、C3 -C4 環烷基、經1至2個氟原子取代之C3 -C4 環烷基、CH2 -(C3 -C4 環烷基)、CH2 -(經1至2個氟原子取代之C3 -C4 環烷基)及CH2 -(C4 雜環基)。
在式I(a)之一些實施例中，該化合物具有選自由以下組成之群之化學式：
Figure 105120997-A0202-12-0029-10
Figure 105120997-A0202-12-0030-11
Figure 105120997-A0202-12-0031-12
在一些以上式I(a)之實施例中，R1 為H或甲基。
在一些實施例中，本文提供式I(b)化合物：
Figure 105120997-A0202-12-0032-13
或其醫藥學上可接受之鹽，其中R1 、X、L、n、A環、B環及C環如本文所述，其中Z1 為CH；且R2 及R3 各自獨立地選自由以下組成之群：H、鹵基、C1 -C6 烷基、C3 -C6 環烷基、CO2 (C1 -C6 烷基)、苯基、苯甲基、5至6員雜環基、5至6員雜芳基、-CH2 (C3 -C6 環烷基)及-CH2 (C4 -C6 雜環基)；其限制條件為當R2 及R3 中之每一者不為H或鹵基時，一者必須為C1 -C4 烷基。
在式I(b)之一些實施例中，R2 及R3 各自獨立地選自由以下組成之群：H、氟、C1 -C6 烷基、C3 -C6 環烷基、CO2 (C1 -C6 烷基)、苯基、苯甲基、5至6員雜環基、5至6員雜芳基、-CH2 (C3 -C6 環烷基)及-CH2 (C4 -C6 雜環基)；其限制條件為當R2 及R3 中之每一者不為H或氟時，一者必須為C1 -C4 烷基。
在式I(b)之一些實施例中，R2 及R3 各自獨立地為H或C1 -C6 烷基。
在式I(b)之一些實施例中，R1 為H或甲基。
在一些實施例中，本文提供式I、I(a)及I(b)之化合物，其中
Figure 105120997-A0202-12-0032-16
係選自由以下組成之群：
Figure 105120997-A0202-12-0032-15
Figure 105120997-A0202-12-0033-17
Figure 105120997-A0202-12-0034-18
Figure 105120997-A0202-12-0035-19
Figure 105120997-A0202-12-0035-2724
；其中Y係選自由以下組成之群：O、S、SO及SO2 ；X1 、X2 及X3 各自獨立地為N或CH，其中X1 、X2 及X3 中之1或2者為N；X4 及X5 各自獨立地為N或CH；R5a 及R5b 各自獨立地選自由以下組成之群：H、C1 -C6 烷基、C3 -C6 環烷基、C1 -C6 鹵烷基、C1 -C6 烷氧基、C1 -C6 鹵烷氧基、苯基、苯甲基、-CH2 (C3 -C6 環烷基)及5至6員雜芳基；其中R5a 及R5b 與其所連接之碳一起可形成視情況經一或兩個氟取代之3至5員環烷基、或4至5員環烷氧基；R6a 及R6b 各自獨立地選自由以下組成之群：H、C1 -C6 烷基、C3 - C6 環烷基、C1 -C6 鹵烷基、C1 -C6 烷氧基、C1 -C6 鹵烷氧基、苯基、單氟苯基或二氟苯基、苯甲基、-CH2 (C3 -C6 環烷基)及5至6員雜芳基；其中R6a 及R6b 與其所連接之碳一起可形成視情況經一或兩個氟取代之3至5員環烷基、或4至5員環烷氧基；其中當R5a 及R6a 各自為H時，R5b 及R6b 可一起形成3或4員環烷基；且其中R5a 、R5b 、R6a 及R6b 中僅兩者在各情況下可不為H；R7 係選自由以下組成之群：H、未經取代之C1 -C4 烷基、C3 -C6 環烷基及C4 -C6 環烷氧基；R10 係選自由以下組成之群：H、C1 -C6 烷基、C3 -C6 環烷基、C1 -C6 鹵烷基、苯基及苯甲基；且R11 係選自由以下組成之群：H、鹵素、氰基、C1 -C4 烷基及C1 -C4 鹵烷基。
在一些實施例中，Y為O。
在一些實施例中，R5a 及R5b 各自為H。
在一些實施例中，R5a 及R5b 各自為H；且R6a 及R6b 各自獨立地為C1 -C4 烷基。在一些實施例中，R5a 及R5b 各自為H；R6a 為H；且R6b 為C1 -C4 烷基、C1 -C4 鹵烷基或苯基。在一些實施例中，R5a 及R5b 各自為H；R6a 為H；且R6b 為C1 -C4 烷基或C1 -C4 鹵烷基。在一些實施例中，R5a 及R5b 各自為H；R6a 為甲基；且R6b 為C1 -C4 烷基或C3 -C4 環烷基。在一些實施例中，R5a 及R5b 各自為H；R6a 為甲基；且R6b 為苯基。
在一些實施例中，R5a 及R6a 各自為H，且R5b 及R6b 一起形成環丙基或環丁基；且Y為O。
在一些實施例中，R7 為H或甲基。
在一些實施例中，R10 係選自由以下組成之群：H、C1 -C4 烷基、C3 -C4 環烷基、苯基及苯甲基。
在一些實施例中，R11 係選自由以下組成之群：H、鹵素、甲基 及三氟甲基。
在一些實施例中，本文提供式I、I(a)及I(b)之化合物，其中
Figure 105120997-A0202-12-0037-21
 係選自由以下組成之群：
Figure 105120997-A0202-12-0037-22
 其中R5b 、R5b 、R6a 、R6b 、R7 、R10 及R11 如上文所定義；且Y為O。
在一些實施例中，本文提供式I、I(a)及I(b)之化合物，其中
Figure 105120997-A0202-12-0038-23
 係選自由以下組成之群：
Figure 105120997-A0202-12-0038-24
、
Figure 105120997-A0202-12-0038-25
、
Figure 105120997-A0202-12-0038-26
、
Figure 105120997-A0202-12-0038-28
其中R6a 及R11 如上文所定義。在一些實施例中，R6a 為C1 -C6 烷基、C3 -C6 環烷基、C1 -C6 鹵烷基或苯基。在一些實施例中，R11 為C1 -C6 烷基、C3 -C6 環烷基、C1 -C6 鹵烷基或苯基。
在一些實施例中，本文提供式I、I(a)或I(b)之化合物，其中
Figure 105120997-A0202-12-0038-31
其中R6a 及R6b 如上文所定義。在一些實施例中，R6a 及R6b 各自獨立地選自由以下組成之群：H、C1 -C6 烷基、C3 -C6 環烷基、C1 -C6 鹵烷基或苯基；其限制條件為若R6a 及R6b 之一為苯基，則另一者為H。在一些實施例中，R6a 及R6b 一起形成C3 -C6 環烷基。
在一些實施例中，本文提供式I、I(a)或I(b)之化合物，其中
Figure 105120997-A0202-12-0038-29
其中R6a 如上文所定義。在一些實施例中，R6a 係選自由以下組成之群：H、C1 -C6 烷基、C3 -C6 環烷基、C1 -C6 鹵烷基或苯基。在一些實施例中，R6a 為苯基。
在一些實施例中，本文提供式I(a)或I(b)之化合物，其中
Figure 105120997-A0202-12-0038-30
係選自由以下組成之群：
Figure 105120997-A0202-12-0039-32
Figure 105120997-A0202-12-0039-33
；其中 R12 係選自由鹵素及甲基組成之群；且t為0、1或2。
在一些實施例中，R12 為氟且t為1或2。在一些實施例中，t為0。
在一些實施例中，本文提供式I(a)或I(b)之化合物，其中
Figure 105120997-A0202-12-0039-34
 其中R12 及t如上文所定義。在一些實施例中，各R12 係選自氟及氯。在一些實施例中，各R12 為F且t為1或2。
在一些實施例中，本文提供式I(a)或I(b)之化合物，其中
Figure 105120997-A0202-12-0039-35
 其中R12 及t如上文所定義。在一些實施例中，各R12 係選自氟及氯。在一些實施例中，各R12 為F且t為1或2。
本文亦提供以上式I、I(a)及I(b)之實施例中之每一者的化合物之特定立體異構體：
Figure 105120997-A0202-12-0040-36
Figure 105120997-A0202-12-0040-37
Figure 105120997-A0202-12-0040-38
且各取代基如上文所定義。
在一些實施例中，本文提供具有下式之式I(a)化合物：
Figure 105120997-A0202-12-0040-40
其中各取代基如上文所定義。
在一些實施例中，本文提供具有下式之式I(a)化合物：
Figure 105120997-A0202-12-0040-41
其中R1 為H、甲基或乙基；R9 係選自由以下組成之群：氫、C1 -C6 烷基、C3 -C6 環烷基、經1至2個氟原子取代之C3 -C6 環烷基、C1 -C6 鹵烷基、(C1 -C4 烷氧基)-C1 -C2 烷基、苯基及苯甲基；R12 為F或Cl；且t為0、1、2或3。在一些實施例中，R1 為甲基；R9 係選自由以下組成之群：氫、C1 -C6 烷基、C3 -C6 環烷基及經1至2個氟原子取代之C3 -C6 環烷 基；R12 為F；且t為0、1或2。
在一些實施例中，本文提供具有下式之式I(a)化合物：
Figure 105120997-A0202-12-0041-44
其中各取代基如上文所定義。
在一些實施例中，本文提供具有下式之式I(a)化合物：
Figure 105120997-A0202-12-0041-43
其中R1 為H、甲基或乙基；R9 係選自由以下組成之群：氫、C1 -C6 烷基、C3 -C6 環烷基、經1至2個氟原子取代之C3 -C6 環烷基、C1 -C6 鹵烷基、(C1 -C4 烷氧基)-C1 -C2 烷基、苯基及苯甲基；R12 為F或Cl；且t為0、1、2或3。在一些實施例中，R1 為甲基；R9 係選自由以下組成之群：氫、C1 -C6 烷基、C3 -C6 環烷基及經1至2個氟原子取代之C3 -C6 環烷基；R12 為F；且t為0、1或2。
在一些實施例中，本文提供具有下式之式I(a)化合物：
Figure 105120997-A0202-12-0041-42
其中R1 、A環、Z1 、X及R6b 如本文所定義。在一些實施例中，R1 為H、甲基或乙基。在一些實施例中，R1 為H或甲基；該A環為6員芳基或5員雜芳基；Z1 為C或N；X為CH2 或O；且R6b 如本文所定義。在一些實施例中，R1 為H或甲基；該A環為6員芳基或5員雜芳基；Z1 為C 或N；X為CH2 或O；且R6b 為C1 -C4 烷基、C1 -C4 鹵烷基或苯基。
在一些實施例中，本文提供具有下式之式I(a)化合物：
Figure 105120997-A0202-12-0042-45
其中R1 、A環、Z1 、X及R6b 如本文所定義。在一些實施例中，R1 為H、甲基或乙基。在一些實施例中，R1 為H或甲基；該A環為6員芳基或5員雜芳基；Z1 為C或N；X為CH2 或O；且R6b 如本文所定義。在一些實施例中，R1 為H或甲基；該A環為6員芳基或5員雜芳基；Z1 為C或N；X為CH2 或O；且R6b 為C1 -C4 烷基、C1 -C4 鹵烷基或苯基。
在一些實施例中，本文提供具有下式之式I(a)化合物：
Figure 105120997-A0202-12-0042-46
其中R1 、A環、Z1 、X及R6b 如本文所定義，且Y為NH或O。在一些實施例中，R1 為H、甲基或乙基。在一些實施例中，R1 為H或甲基；該A環為6員芳基或5員雜芳基；Z1 為C或N；X為CH2 或O；且R6b 如本文所定義。在一些實施例中，R1 為H或甲基；該A環為6員芳基或5員雜芳基；Z1 為C或N；X為CH2 或O；且R6b 為C1 -C4 烷基、C1 -C4 鹵烷基或苯基。
在一些實施例中，本文提供具有下式之式I(a)化合物：
Figure 105120997-A0202-12-0042-47
其中各R13 為鹵基或C1 -C4 烷基，v為0至2；且R1 、X及R6b 如本文 所定義。在一些實施例中，R1 為H、甲基或乙基。在一些實施例中，R1 為H或甲基；X為CH2 或O；且R6b 如本文所定義。在一些實施例中，R1 為H或甲基；該A環為6員芳基或5員雜芳基；Z1 為C或N；X為CH2 或O；且R6b 為C1 -C4 烷基、C1 -C4 鹵烷基或苯基。在一些實施例中，各R13 為F或甲基。
在一些實施例中，本文提供具有下式之式I(a)化合物：
Figure 105120997-A0202-12-0043-48
其中各R13 為鹵基或C1 -C4 烷基，v為0至2；且R1 、X及R6b 如本文所定義。在一些實施例中，R1 為H、甲基或乙基。在一些實施例中，R1 為H或甲基；X為CH2 或O；且R6b 如本文所定義。在一些實施例中，R1 為H或甲基；該A環為6員芳基或5員雜芳基；Z1 為C或N；X為CH2 或O；且R6b 為C1 -C4 烷基、C1 -C4 鹵烷基或苯基。在一些實施例中，各R13 為F或甲基。
在一些實施例中，本文提供具有下式之式I(a)化合物：
Figure 105120997-A0202-12-0043-49
其中各R13 為鹵基或C1 -C4 烷基，v為0至2；Y為NH或O；且R1 、X及R6b 如本文所定義。在一些實施例中，R1 為H、甲基或乙基。在一些實施例中，R1 為H或甲基；X為CH2 或O；且R6b 如本文所定義。在一些實施例中，R1 為H或甲基；該A環為6員芳基或5員雜芳基；Z1 為C或N；X為CH2 或O；且R6b 為C1 -C4 烷基、C1 -C4 鹵烷基或苯基。在一些實施例中，各R13 為F或甲基。
在一些實施例中，本文提供具有下式之式I(a)化合物：
Figure 105120997-A0202-12-0044-51
其中R9 係選自由以下組成之群：氫、C1 -C6 烷基、C3 -C6 環烷基、經1至2個氟原子取代之C3 -C6 環烷基、C1 -C6 鹵烷基、(C1 -C4 烷氧基)-C1 -C2 烷基、苯基及苯甲基；且R6b 如本文所定義。在一些實施例中，R9 為H、C1 -C4 烷基或C3 -C6 環烷基；且R6b 為視情況經1至4個選自由以下組成之群之取代基取代的C1 -C4 烷基、C1 -C4 鹵烷基或苯基：鹵素、C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵烷基、C3 -C6 環烷基、C1 -C6 烷氧基、C1 -C6 鹵烷氧基、C1 -C6 硫烷基、氰基、苯基、苯甲基、CH2 -(C3 -C6 環烷基)及CH2 CH2 -(C3 -C6 環烷基)。在一些實施例中，R9 為H、C1 -C4 烷基、C3 -C6 環烷基；且R6b 為C1 -C4 烷基、C1 -C4 鹵烷基、苯基、氟苯基或二氟苯基。
在一些實施例中，本文提供具有下式之式I(a)化合物：
Figure 105120997-A0202-12-0044-50
其中R9 係選自由以下組成之群：氫、C1 -C6 烷基、C3 -C6 環烷基、經1至2個氟原子取代之C3 -C6 環烷基、C1 -C6 鹵烷基、(C1 -C4 烷氧基)-C1 -C2 烷基、苯基及苯甲基；且R6b 如本文所定義。在一些實施例中，R9 為H、C1 -C4 烷基或C3 -C6 環烷基；且R6b 為視情況經1至4個選自由以下組成之群之取代基取代的C1 -C4 烷基、C1 -C4 鹵烷基或苯基：鹵素、C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵烷基、C3 -C6 環烷基、C1 -C6 烷氧基、C1 -C6 鹵烷氧基、C1 -C6 硫烷基、氰基、苯基、苯甲基、CH2 -(C3 -C6 環烷基)及CH2 CH2 -(C3 -C6 環烷基)。在一些實施例中，R9 為H、C1 -C4 烷基、C3 -C6 環烷基；且R6b 為C1 -C4 烷基、C1 -C4 鹵烷基、苯基、氟苯基或二氟苯 基。
在一些實施例中，本文提供具有下式之式I(a)化合物：
Figure 105120997-A0202-12-0045-52
其中Y為NH或O；R9 係選自由以下組成之群：氫、C1 -C6 烷基、C3 -C6 環烷基、經1至2個氟原子取代之C3 -C6 環烷基、C1 -C6 鹵烷基、(C1 -C4 烷氧基)-C1 -C2 烷基、苯基及苯甲基；且R6b 如本文所定義。在一些實施例中，R9 為H、C1 -C4 烷基或C3 -C6 環烷基；且R6b 為視情況經1至4個選自由以下組成之群之取代基取代的C1 -C4 烷基、C1 -C4 鹵烷基或苯基：鹵素、C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵烷基、C3 -C6 環烷基、C1 -C6 烷氧基、C1 -C6 鹵烷氧基、C1 -C6 硫烷基、氰基、苯基、苯甲基、CH2 -(C3 -C6 環烷基)及CH2 CH2 -(C3 -C6 環烷基)。在一些實施例中，R9 為H、C1 -C4 烷基、C3 -C6 環烷基；且R6b 為C1 -C4 烷基、C1 -C4 鹵烷基、苯基、氟苯基或二氟苯基。
本文亦提供對應於上文所述者中之每一者的實施例，其中除非該實施例中明確提供，否則各取代基未經取代。
式I、I(a)、I(b)及II(下文統稱為「式I」)之特定化合物包括以下各者，其中各化合物為表A之「左手側」胺(LHS胺)與表A之「右手側」羧酸(RHS酸)之間縮合以形成式I之醯胺的結果。為簡單起見，未繪示氫。涵蓋LHS胺與RHS酸之全部可能的組合，且其在本發明之範疇內。
Figure 105120997-A0202-12-0045-53
Figure 105120997-A0202-12-0046-54
Figure 105120997-A0202-12-0047-55
Figure 105120997-A0202-12-0048-56
Figure 105120997-A0202-12-0049-57
Figure 105120997-A0202-12-0050-58
Figure 105120997-A0202-12-0051-59
Figure 105120997-A0202-12-0052-60
Figure 105120997-A0202-12-0053-61
Figure 105120997-A0202-12-0054-62
Figure 105120997-A0202-12-0055-63
Figure 105120997-A0202-12-0056-64
Figure 105120997-A0202-12-0057-65
Figure 105120997-A0202-12-0058-66
Figure 105120997-A0202-12-0059-67
Figure 105120997-A0202-12-0060-68
在一個實施例中，本文提供選自由以下組成之群之式I化合物：5a-甲基-N-((S)-5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]噁氮呯-3-基)-1,4,4a,5,5a,6-六氫環丙烷并[f]吲唑-3-甲醯胺；(S)-N-(5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]噁氮呯-3-基)-1',4',5',7'-四氫螺[環丙烷-1,6'-吲唑]-3'-甲醯胺；5-(第三丁基)-N-((S)-5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]噁氮呯-3-基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-甲醯胺； N-((S)-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]噁氮呯-3-基)-1,4,4a,5,5a,6-六氫環丙烷并[f]吲唑-3-甲醯胺；(S)-N-(5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]噁氮呯-3-基)-5-(2,2,2-三氟乙基)-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲醯胺；N-[(3S)-5-甲基-4-側氧基-2,3-二氫-1,5-苯并噁氮呯-3-基]-5-苯基-4,6,7,8-四氫吡唑并[1,5-a][1,4]二氮呯-2-甲醯胺；5-甲基-N-((S)-5-甲基-4-側氧基-2,3-二氫-1,5-苯并噁氮呯-3-基)-1,4,5,7-四氫哌喃并[3,4-c]吡唑-3-甲醯胺；5,5-二甲基-N-[(3S)-5-甲基-4-側氧基-2,3-二氫-1,5-苯并噁氮呯-3-基]-4,7-二氫-1H-哌喃并[3,4-c]吡唑-3-甲醯胺；N-((S)-5-甲基-4-側氧基-2,3-二氫-1,5-苯并噁氮呯-3-基)-5-苯基-1,4,5,7-四氫哌喃并[3,4-c]吡唑-3-甲醯胺；6-甲基-N-((S)-5-甲基-4-側氧基-2,3-二氫-1,5-苯并噁氮呯-3-基)-6,8-二氫-5H-咪唑并[5,1-c][1,4]噁嗪-3-甲醯胺；6-甲基-N-((S)-5-甲基-4-側氧基-2,3-二氫-1,5-苯并噁氮呯-3-基)-5,6,7,8-四氫咪唑并[1,5-a]吡啶-3-甲醯胺；(R)-1-甲基-N-((S)-5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]噁氮呯-3-基)-5-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-甲醯胺；(S)-1-甲基-N-((S)-5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]噁氮呯-3-基)-5-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-甲醯胺；(S)-2-甲基-N-((S)-5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]噁氮呯-3-基)-5-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氫-2H-吲唑-3-甲醯胺；5,5-二甲基-N-[(3S)-5-甲基-4-側氧基-2,3-二氫-1,5-苯并噁氮呯-3-基]-1,4,6,7-四氫吲唑-3-甲醯胺；5-甲基-N-((S)-5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]噁氮呯-3-基)-4,5,7,8-四氫-1H-氧呯并[4,5-c]吡唑-3-甲醯胺； 6-甲基-N-((S)-5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]噁氮呯-3-基)-4,5,6,8-四氫-1H-氧呯并[3,4-c]吡唑-3-甲醯胺；N-((S)-5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]噁氮呯-3-基)-5-(1H-吡唑-1-基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-甲醯胺；1-乙基-1-甲基-N-((S)-5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]噁氮呯-3-基)-1,3-二氫呋喃并[3,4-c]吡啶-4-甲醯胺；1-乙基-1-甲基-N-((S)-5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]噁氮呯-3-基)-1,3-二氫呋喃并[3,4-c]吡啶-6-甲醯胺；(S)-1,1-二甲基-N-(5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]噁氮呯-3-基)-1,3-二氫呋喃并[3,4-c]吡啶-6-甲醯胺；(S)-N-(5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]噁氮呯-3-基)-5,6,7,8-四氫異喹啉-3-甲醯胺；N-((S)-5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]噁氮呯-3-基)-5-苯基-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-甲醯胺；(S)-5,5-二甲基-N-(5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]噁氮呯-3-基)-4,5,7,8-四氫-1H-氧呯并[4,5-c]吡唑-3-甲醯胺；(S)-6,6-二甲基-N-(5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]噁氮呯-3-基)-4,5,6,8-四氫-1H-氧呯并[3,4-c]吡唑-3-甲醯胺；5-苯甲基-N-(4-甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-4H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺；(S)-5-苯甲基-N-(4-甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-4H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺；5-苯甲基-N-(2,4-二甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-4H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺；5-苯甲基-N-(2-環丙基-4-甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-4H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺； 5-苯甲基-N-(4-甲基-5-側氧基-2-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-4H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺；5-苯甲基-N-(3,4-二甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-4H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺；(S)-N-(5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]噁氮呯-3-基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-甲醯胺；(S)-N-(5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]噁氮呯-3-基)-1H-吲唑-3-甲醯胺；N-((S)-5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]噁氮呯-3-基)-5-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-甲醯胺；(R)-N-((S)-5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]噁氮呯-3-基)-5-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-甲醯胺；(S)-N-((S)-5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]噁氮呯-3-基)-5-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-甲醯胺；(S)-N-(5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]噁氮呯-3-基)-6-(三氟甲基)咪唑并[1,5-a]吡啶-3-甲醯胺；N-((S)-5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]噁氮呯-3-基)-6-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氫咪唑并[1,5-a]吡啶-3-甲醯胺；(S)-N-(5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]噁氮呯-3-基)-7-(三氟甲基)咪唑并[1,5-a]吡啶-1-甲醯胺；N-((S)-5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]噁氮呯-3-基)-7-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氫咪唑并[1,5-a]吡啶-1-甲醯胺；(S)-N-((S)-4-甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-5-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-甲醯胺；(R)-N-((S)-4-甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-5-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-甲醯胺； (S)-N-(5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]噁氮呯-3-基)-1,4,5,6,7,8-六氫環庚并[c]吡唑-3-甲醯胺；5-甲基-N-((S)-5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]噁氮呯-3-基)-4,5,6,7-四氫-2H-吲唑-3-甲醯胺；N-((S)-7-氯-2-側氧基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]氮呯-3-基)-5-甲基-4,5,6,7-四氫-2H-吲唑-3-甲醯胺；5-(第三丁基)-N-((S)-7-氯-2-側氧基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]氮呯-3-基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-甲醯胺；(S)-N-(5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]噁氮呯-3-基)-1,4,5,6-四氫環戊并[c]吡唑-3-甲醯胺；(S)-N-(7-氯-2-側氧基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]氮呯-3-基)-1,4,5,6-四氫環戊并[c]吡唑-3-甲醯胺；N-((S)-7-氯-2-側氧基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]氮呯-3-基)-5a-甲基-1,4,4a,5,5a,6-六氫環丙烷并[f]吲唑-3-甲醯胺；(S)-N-(5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]噁氮呯-3-基)-5,6,7,8-四氫喹啉-2-甲醯胺；(S)-6-氯-N-(5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]噁氮呯-3-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-b]噠嗪-3-甲醯胺；(S)-N-(7-氯-2-側氧基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]氮呯-3-基)-6,6-二甲基-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-甲醯胺；N-((S)-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]噁氮呯-3-基)-3,4,5,5a,6,6a-六氫環丙烷并[e]吲唑-1-甲醯胺；(S)-5-甲基-N-((S)-5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]噁氮呯-3-基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-甲醯胺；N-((S)-5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]噁氮呯-3-基)-1,4,4a,5,5a,6-六氫環丙烷并[f]吲唑-3-甲醯胺； 5-甲基-N-((S)-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]噁氮呯-3-基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-甲醯胺；(S)-5-(第三丁基)-N-((S)-5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]噁氮呯-3-基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-甲醯胺；N-((S)-5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]噁氮呯-3-基)-3,4,5,5a,6,6a-六氫環丙烷并[e]吲唑-1-甲醯胺；(R)-5-甲基-N-((S)-5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]噁氮呯-3-基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-甲醯胺；(R)-5-(第三丁基)-N-((S)-5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]噁氮呯-3-基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-甲醯胺；5-甲基-N-((S)-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]噁氮呯-3-基)-4,5,6,7-四氫苯并[c]異噁唑-3-甲醯胺；5-甲基-N-((S)-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]噁氮呯-3-基)-4,5,6,7-四氫苯并[d]異噁唑-3-甲醯胺；5-(第三丁基)-N-((S)-5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]噁氮呯-3-基)-4,5,6,7-四氫苯并[d]異噁唑-3-甲醯胺；5-(第三丁基)-N-((S)-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]噁氮呯-3-基)-4,5,6,7-四氫苯并[d]異噁唑-3-甲醯胺；5-甲基-N-((S)-5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]噁氮呯-3-基)-4,5,6,7-四氫苯并[c]異噁唑-3-甲醯胺；5-甲基-N-((S)-5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]噁氮呯-3-基)-4,5,6,7-四氫苯并[d]異噁唑-3-甲醯胺；(S)-5-甲基-N-((S)-5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]噁氮呯-3-基)-4,5,6,7-四氫苯并[d]異噁唑-3-甲醯胺；(S)-5-甲基-N-((S)-5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]噁氮呯-3-基)-4,5,6,7-四氫苯并[c]異噁唑-3-甲醯胺； (R)-5-甲基-N-((S)-5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]噁氮呯-3-基)-4,5,6,7-四氫苯并[d]異噁唑-3-甲醯胺；(R)-5-甲基-N-((S)-5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]噁氮呯-3-基)-4,5,6,7-四氫苯并[c]異噁唑-3-甲醯胺；1-苯甲基-N-(2,4-二甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺；(S)-1-苯甲基-N-(4-甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺；5-乙基-N-((S)-5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]噁氮呯-3-基)-4,5,6,7-四氫-2H-吲唑-3-甲醯胺；(S)-N-(4-甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-7-(三氟甲基)咪唑并[1,5-a]吡啶-1-甲醯胺；N-(2,4-二甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-7-(三氟甲基)咪唑并[1,5-a]吡啶-1-甲醯胺；(S)-5-苯甲基-N-(2,4-二甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-4H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺；(S)-5-氯-N-(5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]噁氮呯-3-基)-1H-吲唑-3-甲醯胺；(S)-5-苯甲基-N-(2-環丙基-4-甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-4H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺；(S)-5-苯甲基-N-(4-甲基-5-側氧基-2-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-4H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺；(S)-N-(5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]噁氮呯-3-基)-6-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-b]噠嗪-3-甲醯胺；及(S)-N-(5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]噁氮呯-3-基)-6-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-甲醯胺。
在一個實施例中，本文提供選自由以下組成之群之式I化合物：5-(第三丁基)-N-((S)-5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]噁氮呯-3-基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-甲醯胺；N-[(3S)-5-甲基-4-側氧基-2,3-二氫-1,5-苯并噁氮呯-3-基]-5-苯基-4,6,7,8-四氫吡唑并[1,5-a][1,4]二氮呯-2-甲醯胺；5,5-二甲基-N-[(3S)-5-甲基-4-側氧基-2,3-二氫-1,5-苯并噁氮呯-3-基1-4,7-二氫-1H-哌喃并[3,4-c]吡唑-3-甲醯胺；N-((S)-5-甲基-4-側氧基-2,3-二氫-1,5-苯并噁氮呯-3-基)-5-苯基-1,4,5,7-四氫哌喃并[3,4-c]吡唑-3-甲醯胺；6-甲基-N-((S)-5-甲基-4-側氧基-2,3-二氫-1,5-苯并噁氮呯-3-基)-5,6,7,8-四氫咪唑并[1,5-a]吡啶-3-甲醯胺；(R)-1-甲基-N-((S)-5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]噁氮呯-3-基)-5-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-甲醯胺；(S)-1-甲基-N-((S)-5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]噁氮呯-3-基)-5-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-甲醯胺；5,5-二甲基-N-[(3S)-5-甲基-4-側氧基-2,3-二氫-1,5-苯并噁氮呯-3-基]-1,4,6,7-四氫吲唑-3-甲醯胺；N-((S)-5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]噁氮呯-3-基)-5-(1H-吡唑-1-基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-甲醯胺；1-乙基-1-甲基-N-((S)-5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]噁氮呯-3-基)-1,3-二氫呋喃并[3,4-c]吡啶-6-甲醯胺；(S)-1,1-二甲基-N-(5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]噁氮呯-3-基)-1,3-二氫呋喃并[3,4-c]吡啶-6-甲醯胺；N-((S)-5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]噁氮呯-3-基)-5-苯基-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-甲醯胺；5-苯甲基-N-(4-甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3] 二氮呯-6-基)-4H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺；(S)-5-苯甲基-N-(4-甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-4H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺；5-苯甲基-N-(2,4-二甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-4H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺；5-苯甲基-N-(2-環丙基-4-甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-4H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺；5-苯甲基-N-(4-甲基-5-側氧基-2-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-4H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺；5-苯甲基-N-(3,4-二甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-4H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺；N-((S)-5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]噁氮呯-3-基)-5-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-甲醯胺；(R)-N-((S)-5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]噁氮呯-3-基)-5-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-甲醯胺；(S)-N-((S)-5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]噁氮呯-3-基)-5-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-甲醯胺；(S)-N-(5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]噁氮呯-3-基)-6-(三氟甲基)咪唑并[1,5-a]吡啶-3-甲醯胺；N-((S)-5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]噁氮呯-3-基)-6-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氫咪唑并[1,5-a]吡啶-3-甲醯胺；(S)-N-(5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]噁氮呯-3-基)-7-(三氟甲基)咪唑并[1,5-a]吡啶-1-甲醯胺；N-((S)-5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]噁氮呯-3-基)-7-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氫咪唑并[1,5-a]吡啶-1-甲醯胺；(R)-N-((S)-4-甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3] 二氮呯-6-基)-5-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-甲醯胺；5-甲基-N-((S)-5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]噁氮呯-3-基)-4,5,6,7-四氫-2H-吲唑-3-甲醯胺；N-((S)-7-氯-2-側氧基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]氮呯-3-基)-5-甲基-4,5,6,7-四氫-2H-吲唑-3-甲醯胺；5-(第三丁基)-N-((S)-7-氯-2-側氧基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]氮呯-3-基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-甲醯胺；(S)-5-甲基-N-((S)-5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]噁氮呯-3-基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-甲醯胺；N-((S)-5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]噁氮呯-3-基)-1,4,4a,5,5a,6-六氫環丙烷并[f]吲唑-3-甲醯胺；5-甲基-N-((S)-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]噁氮呯-3-基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-甲醯胺；(S)-5-(第三丁基)-N-((S)-5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]噁氮呯-3-基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-甲醯胺；(R)-5-甲基-N-((S)-5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]噁氮呯-3-基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-甲醯胺；(R)-5-(第三丁基)-N-((S)-5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]噁氮呯-3-基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-甲醯胺；5-甲基-N-((S)-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]噁氮呯-3-基)-4,5,6,7-四氫苯并[c]異噁唑-3-甲醯胺；5-甲基-N-((S)-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]噁氮呯-3-基)-4,5,6,7-四氫苯并[d]異噁唑-3-甲醯胺；5-(第三丁基)-N-((S)-5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]噁氮呯-3-基)-4,5,6,7-四氫苯并[d]異噁唑-3-甲醯胺；5-(第三丁基)-N-((S)-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]噁氮呯-3- 基)-4,5,6,7-四氫苯并[d]異噁唑-3-甲醯胺；5-甲基-N-((S)-5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]噁氮呯-3-基)-4,5,6,7-四氫苯并[c]異噁唑-3-甲醯胺；5-甲基-N-((S)-5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]噁氮呯-3-基)-4,5,6,7-四氫苯并[d]異噁唑-3-甲醯胺；(S)-5-甲基-N-((S)-5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]噁氮呯-3-基)-4,5,6,7-四氫苯并[d]異噁唑-3-甲醯胺；(S)-5-甲基-N-((S)-5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]噁氮呯-3-基)-4,5,6,7-四氫苯并[c]異噁唑-3-甲醯胺；(R)-5-甲基-N-((S)-5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]噁氮呯-3-基)-4,5,6,7-四氫苯并[d]異噁唑-3-甲醯胺；(R)-5-甲基-N-((S)-5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]噁氮呯-3-基)-4,5,6,7-四氫苯并[c]異噁唑-3-甲醯胺；1-苯甲基-N-(2,4-二甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺；(S)-1-苯甲基-N-(4-甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺；5-乙基-N-((S)-5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]噁氮呯-3-基)-4,5,6,7-四氫-2H-吲唑-3-甲醯胺；(S)-N-(4-甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-7-(三氟甲基)咪唑并[1,5-a]吡啶-1-甲醯胺；N-(2,4-二甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-7-(三氟甲基)咪唑并[1,5-a]吡啶-1-甲醯胺；(S)-5-苯甲基-N-(2,4-二甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-4H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺；(S)-5-氯-N-(5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]噁氮呯-3- 基)-1H-吲唑-3-甲醯胺；(S)-5-苯甲基-N-(2-環丙基-4-甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-4H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺；(S)-5-苯甲基-N-(4-甲基-5-側氧基-2-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-4H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺；(S)-N-(5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]噁氮呯-3-基)-6-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-b]噠嗪-3-甲醯胺；及(S)-N-(5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]噁氮呯-3-基)-6-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-甲醯胺。
在另一實施例中，本文提供選自以下表1、2、3、4及5之化合物的化合物。在一個實施例中，該化合物為表1之化合物。在另一實施例中，該化合物為表2之化合物。
在一個實施例中，本文中提供選自由以下組成之群之化合物：(S)-1-苯甲基-N-(4-甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺；(S)-1-苯甲基-N-(2,4-二甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺；5-乙基-N-((S)-5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]噁氮呯-3-基)-4,5,6,7-四氫-2H-吲唑-3-甲醯胺；(S)-5-氯-N-(5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]噁氮呯-3-基)-1H-吲唑-3-甲醯胺；(S)-5-苯甲基-N-(2-環丙基-4-甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-4H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺；(S)-5-苯甲基-N-(4-甲基-5-側氧基-2-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-4H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺；(S)-N-((S)-6,8-二氟-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]噁氮呯-3- 基)-5-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-甲醯胺；(S)-N-((S)-6-氟-8-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]噁氮呯-3-基)-5-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-甲醯胺；(R)-N-((S)-6-氟-8-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]噁氮呯-3-基)-5-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-甲醯胺；(S)-5-甲基-N-(5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]噁氮呯-3-基)苯并[d]異噻唑-3-甲醯胺；(S)-1-苯甲基-N-(4-甲基-5-側氧基-2-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺；(S)-5-環丙基-N-(5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]噁氮呯-3-基)-1H-吲唑-3-甲醯胺；(S)-5-(4-氟苯甲基)-N-(4-甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-4H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺；(S)-5-(2,3-二氟苯甲基)-N-(4-甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-4H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺；1-苯甲基-N-(3,4-二甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺；1-苯甲基-N-(1-甲基-2-側氧基-2,3,4,5-四氫-1H-[1,3]二氮呯并[1,2-b]吲唑-3-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺；(S)-N-(5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]噁氮呯-3-基)-6-(全氟乙基)-[1,2,4]三唑并[4,3-b]噠嗪-3-甲醯胺；(S)-N-(5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]噁氮呯-3-基)-5-(三氟甲基)-1H-吲唑-3-甲醯胺；(S)-N-(5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]噁氮呯-3-基)-5-(全氟乙基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲醯胺；(S)-N-(5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]噁氮呯-3-基)- 4'H,6'H-螺[環戊烷-1,5'-吡咯并[1,2-c][1,2,3]三唑]-3'-甲醯胺；(S)-1-異丙基-N-(5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]噁氮呯-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-甲醯胺；(S)-N-((S)-4-甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-5-苯基-6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-甲醯胺；N-((S)-5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]噁氮呯-3-基)-1-(四氫呋喃-3-基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-甲醯胺；(S)-5-異丙基-N-(5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]噁氮呯-3-基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲醯胺；1-苯甲基-N-(1-甲基-2-側氧基-1,2,3,4,5,10-六氫-8H-噻吩并[3',4'：3,4]吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-3-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺；(S)-5-氯-N-(5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]噁氮呯-3-基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲醯胺；1-苯甲基-N-((S)-2-((S)-2,2-二氟環丙基)-4-甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺；1-苯甲基-N-((S)-2-((R)-2,2-二氟環丙基)-4-甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺；(R)-N-((S)-5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]噁氮呯-3-基)-5-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氫-[1,2,3]三唑并[1,5-a]吡啶-3-甲醯胺；(S)-1-苯甲基-N-(9-甲基-8-側氧基-6,7,8,9-四氫-5H-咪唑并[1,2-a][1,3]二氮呯-7-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺；N-(5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]噁氮呯-3-基)-1-((R)-四氫呋喃-3-基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-甲醯胺；(S)-1-苯甲基-N-(4-甲基-5-側氧基-4,5,6,7,8,9-六氫吡唑并[1,5- a][1,3]二氮
Figure 105120997-A0202-12-0074-614
-6-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺；(S)-1-苯甲基-N-(1-甲基-2-側氧基-1,2,3,4,5,6-六氫咪唑并[1,5-a][1,3]二氮
Figure 105120997-A0202-12-0074-615
-3-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺；(S)-1-(環戊基甲基)-N-(2-環丙基-4-甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺；(R)-1-甲基-N-((S)-5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]噁氮呯-3-基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-1,3-二氫呋喃并[3,4-c]吡啶-6-甲醯胺；(S)-1-(環戊基甲基)-N-(2,4-二甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺；(S)-1-(環己基甲基)-N-(2,4-二甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺；(S)-N-(2,4-二甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-1-(4-氟苯甲基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺；N-((S)-2,4-二甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-1-((S)-1-苯基乙基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺；(S)-1-苯甲基-N-(3,4-二甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺；(R)-N-((S)-5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]噁氮呯-3-基)-4,5-二氫-2H,3'H-螺[呋喃-3,1'-呋喃并[3,4-c]吡啶]-6'-甲醯胺；(S)-1-(4-氯苯甲基)-N-(2,4-二甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺；(S)-1-苯甲基-N-(2-環丙基-4-甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺；(S)-1-苯甲基-N-(2,4-二甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺；6-異丙基-N-((S)-5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]噁氮 呯-3-基)-5,6,7,8-四氫咪唑并[1,5-a]吡啶-3-甲醯胺；(S)-N-(5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]噁氮呯-3-基)-5-(三氟甲基)-[1,2,3]三唑并[1,5-a]吡啶-3-甲醯胺；(S)-N-(5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]噁氮呯-3-基)-2-(三氟甲基)咪唑并[1,5-a]嘧啶-8-甲醯胺；(S)-1-乙基-N-(5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]噁氮呯-3-基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-甲醯胺；5-(2,4-二氟苯基)-N-((S)-5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]噁氮呯-3-基)-1,4,5,7-四氫哌喃并[3,4-c]吡唑-3-甲醯胺；5-(2,4-二氟苯基)-N-((S)-5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]噁氮呯-3-基)-1,4,5,7-四氫哌喃并[3,4-c]吡唑-3-甲醯胺；(S)-7,7-二甲基-N-(5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]噁氮呯-3-基)-5,7-二氫呋喃并[3,4-d]嘧啶-2-甲醯胺；(S)-7,7-二甲基-N-(5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]噁氮呯-3-基)-5,7-二氫噻吩并[3,4-d]嘧啶-2-甲醯胺；(S)-1-(2,3-二氟苯甲基)-N-(2,4-二甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺；(S)-1-(3,4-二氟苯甲基)-N-(2,4-二甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺；(S)-1-(2,4-二氟苯甲基)-N-(2,4-二甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺；(S)-N-(2,4-二甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-1-(4-氟苯甲基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺；(S)-N-(2-環丙基-4-甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-1-(3,4-二氟苯甲基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺；(S)-N-(2-環丙基-4-甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5- a][1,3]二氮呯-6-基)-1-(2,4-二氟苯甲基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺；(S)-N-(2-環丙基-4-甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-1-(4-氟苯甲基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺；(S)-5-異丙基-N-(5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]噁氮呯-3-基)-1H-吲唑-3-甲醯胺；1-甲基-N-((S)-5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]噁氮呯-3-基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-1,3-二氫呋喃并[3,4-c]吡啶-6-甲醯胺；(S)-N-(5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]噁氮呯-3-基)-7-(三氟甲基)咪唑并[1,5-c]嘧啶-1-甲醯胺；(S)-5-異丙基-N-(5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]噁氮呯-3-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲醯胺；(S)-5-苯甲基-N-(2,4-二甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-4H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺；(R)-N-((S)-6,8-二氟-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]噁氮呯-3-基)-1-乙基-1-甲基-1,3-二氫呋喃并[3,4-c]吡啶-6-甲醯胺；N-((S)-5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]噁氮呯-3-基)-5-(1,1,1-三氟丙-2-基)-4,5,6,7-四氫-[1,2,3]三唑并[1,5-a]吡啶-3-甲醯胺；1-環丙基-1-甲基-N-((S)-5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]噁氮呯-3-基)-1,3-二氫呋喃并[3,4-c]吡啶-6-甲醯胺；N-((S)-2,4-二甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-1-(1-(4-氟苯基)乙基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺；(S)-1-(2,3-二氟苯甲基)-N-(2,3,4-三甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺；(S)-1-(3,4-二氟苯甲基)-N-(2,3,4-三甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺；(S)-1-苯甲基-N-(2,3,4-三甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并 [1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺；N-((S)-5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]噁氮呯-3-基)-5-(全氟乙基)-4,5,6,7-四氫-[1,2,3]三唑并[1,5-a]吡啶-3-甲醯胺；(S)-1-(2,4-二氟苯甲基)-N-(2,3,4-三甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺；(S)-1-(4-氟苯甲基)-N-(2,3,4-三甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺；1-(4-氯苯甲基)-N-(2-環丙基-4-甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺；N-((S)-5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]噁氮呯-3-基)-5-(1,1,1-三氟丙-2-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲醯胺；(S)-1-苯甲基-N-(1-甲基-2-側氧基-2,3,4,5-四氫-1H-咪唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-3-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺；(S)-N-(5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]噁氮呯-3-基)-2',3',5',6'-四氫-3H-螺[呋喃并[3,4-c]吡啶-1,4'-哌喃]-6-甲醯胺；(S)-5-苯甲基-N-(2,3,4-三甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-4H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺；(S)-N-(2-環丙基-4-甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-1-(2,6-二氟苯甲基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺；(S)-N-(2-環丙基-4-甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-1-(3,5-二氟苯甲基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺；(S)-N-(2-環丙基-4-甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-1-(2,5-二氟苯甲基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺；(S)-1-(2,5-二氟苯甲基)-N-(2,4-二甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺；(S)-N-(2-環丙基-4-甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5- a][1,3]二氮呯-6-基)-1-(2,3-二氯苯甲基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺；(S)-N-(2-環丙基-4-甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-1-(2,4-二氯苯甲基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺；7-甲基-N-((S)-5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]噁氮呯-3-基)-7-丙基-5,7-二氫呋喃并[3,4-d]嘧啶-2-甲醯胺；7-乙基-7-甲基-N-((S)-5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]噁氮呯-3-基)-5,7-二氫呋喃并[3,4-d]嘧啶-2-甲醯胺；1-(2,3-二氟苯甲基)-N-((R)-2-((R)-2,2-二氟環丙基)-4-甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺；1-(2,4-二氟苯甲基)-N-((S)-2-((R)-2,2-二氟環丙基)-4-甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺；1-(2,4-二氟苯甲基)-N-((R)-2-((R)-2,2-二氟環丙基)-4-甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺；(S)-N-((S)-2-((R)-2,2-二氟環丙基)-4-甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-1-乙基-1-甲基-1,3-二氫呋喃并[3,4-c]吡啶-6-甲醯胺；1-(2,3-二氟苯甲基)-N-((S)-2-((S)-2,2-二氟環丙基)-4-甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺；1-(3,4-二氟苯甲基)-N-((S)-2-((S)-2,2-二氟環丙基)-4-甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺；1-(2,4-二氟苯甲基)-N-((S)-2-((S)-2,2-二氟環丙基)-4-甲基-5-側氧 基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺；N-((S)-2-((S)-2,2-二氟環丙基)-4-甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-1-(4-氟苯甲基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺；(S)-N-(2-環丙基-4-甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-1-(2,3-二氟苯甲基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺；及(S)-N-(2-環丙基-4-甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-5-(4-氟苯甲基)-4H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺。
合成
式I化合物可藉由以下流程中說明之製程或藉由一般熟習此項技術者已知的方法製備。以下流程1為製備式I化合物之方法之一實例，其中「R」表示衍生自例示性流程2-14及26-35之羧酸中間物(當式I之L不存在時)或根據WO 2014/125444中描述之程序製備(當L存在時)的「右手側」構築嵌段。流程15-25展示製備式I、I(a)及I(b)之化合物之「左手側」內醯胺構築嵌段的說明性方法。
Figure 105120997-A0202-12-0079-69
流程2
Figure 105120997-A0202-12-0080-70
Figure 105120997-A0202-12-0080-71
Figure 105120997-A0202-12-0080-72
流程5
Figure 105120997-A0202-12-0081-73
Figure 105120997-A0202-12-0081-74
Figure 105120997-A0202-12-0081-75
流程8
Figure 105120997-A0202-12-0082-76
Figure 105120997-A0202-12-0082-77
Figure 105120997-A0202-12-0082-78
Figure 105120997-A0202-12-0082-79
異噻唑係以流程11中所示之相同方式藉由用NH2 -OH取代NH2 -SH製備。
流程12
Figure 105120997-A0202-12-0083-80
Figure 105120997-A0202-12-0083-81
Figure 105120997-A0202-12-0083-82
流程15
Figure 105120997-A0202-12-0084-83
Figure 105120997-A0202-12-0084-84
Figure 105120997-A0202-12-0084-85
流程18
Figure 105120997-A0202-12-0085-86
Figure 105120997-A0202-12-0085-87
Figure 105120997-A0202-12-0085-88
Figure 105120997-A0202-12-0085-89
流程22
Figure 105120997-A0202-12-0086-90
Figure 105120997-A0202-12-0086-91
Figure 105120997-A0202-12-0086-92
Figure 105120997-A0202-12-0086-93
流程26
Figure 105120997-A0202-12-0087-94
Figure 105120997-A0202-12-0087-95
Figure 105120997-A0202-12-0087-97
Figure 105120997-A0202-12-0088-98
Figure 105120997-A0202-12-0088-99
Figure 105120997-A0202-12-0088-100
Figure 105120997-A0202-12-0089-101
Figure 105120997-A0202-12-0089-102
Figure 105120997-A0202-12-0089-103
流程35
Figure 105120997-A0202-12-0090-104
醫藥組合物及投與
本文提供醫藥組合物或藥物，其含有本發明化合物(或其立體異構體、幾何異構體、互變異構體、溶劑合物、代謝物、同位素、醫藥學上可接受之鹽或前藥)及治療學上惰性之載劑、稀釋劑或賦形劑；以及使用該等本發明化合物製備該等組合物及藥物之方法。在一個實例中，式I化合物可藉由在環境溫度下在適當pH值下且在所要純度下與生理學上可接受之載劑(亦即，在用於蓋倫投藥劑型中之劑量及濃度下對接受者無毒之載劑)混合而調配。調配物之pH值主要視特定用途及化合物之濃度而定，但較佳為約3至約8範圍內之任何數值。在一個實例中，式I化合物在乙酸鹽緩衝液中在pH 5下調配。在另一實施例中，式I化合物為無菌的。化合物可例如以固體或非晶組合物形式、以凍乾調配物或水溶液形式儲存。
組合物以與良好醫學實踐一致之方式調配、給予及投與。在此情形下考慮之因素包括所治療之特定病症、所治療之特定哺乳動物、個別患者之臨床病況、病症起因、藥劑遞送部位、投藥方法、投藥時程及醫學從業者已知的其他因素。在一些實施例中，待投與之化合物之「有效量」將由該等考慮因素決定，且為抑制RIP1激酶活性以便在所治療之哺乳動物中提供治療效果所必需的最小量。另外，該種有效 量可低於對正常細胞或哺乳動物整體有毒之量。
在一個實例中，靜脈內或非經腸投與的本發明化合物之醫藥學上有效量將在約0.1至100mg/kg、或者約0.1至20mg/kg患者體重/天、或者約0.3至15mg/kg/天之每劑量範圍中。
在另一實施例中，諸如錠劑及膠囊之經口單位劑型較佳含有約1至約1000mg(例如，1mg、5mg、10mg、15mg、20mg、25mg、30mg、40mg、50mg、100mg、200mg、250mg、400mg、500mg、600mg、700mg、800mg、900mg或1000mg)本發明化合物。在某些實施例中，日劑量以單次日劑量或每天2至6次分次劑量或持續釋放形式提供。在70kg成人之情況下，總日劑量一般將為約7mg至約1,400mg。此給藥方案可經調節以提供最佳治療反應。化合物可以每天1至4次、較佳每天一或兩次之方案投與。
在一些實施例中，投與低劑量之本發明化合物以便提供治療益處同時最小化或預防不良作用。
本發明化合物可藉由任何適合方式投與，包括經口、局部(包括經頰及舌下)、經直腸、經陰道、經皮、非經腸、皮下、腹膜內、肺內、皮內、鞘內及硬膜外及鼻內，且視局部治療需要，病灶內投與。非經腸輸注包括肌肉內、靜脈內、動脈內、腹膜內或皮下投藥。在特定實施例中，式I化合物係經口投與。在其他特定實施例中，式I化合物係靜脈內投與。
本發明化合物可以任何適宜投藥形式投與，該形式例如錠劑、散劑、膠囊、溶液、分散液、懸浮液、糖漿、噴霧劑、栓劑、凝膠、乳液、貼片等。該等組合物可含有醫藥製劑中習知之組分，例如稀釋劑、載劑、pH值改質劑、甜味劑、膨化劑及其他活性劑。
藉由混合本發明化合物與載劑或賦形劑來製備典型調配物。適合載劑及賦形劑為熟習此項技術者所熟知且詳細描述於例如Ansel, Howard C.等人，Ansel's Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems.Philadelphia：Lippincott,Williams & Wilkins,2004；Gennaro,Alfonso R.等人Remington：The Science and Practice of Pharmacy.Philadelphia：Lippincott,Williams & Wilkins,2000；及Rowe,Raymond C.Handbook of Pharmaceutical Excipients.Chicago,Pharmaceutical Press,2005中。調配物亦可包括一或多種緩衝劑、穩定劑、界面活性劑、濕潤劑、潤滑劑、乳化劑、懸浮劑、防腐劑、抗氧化劑、避光劑、滑動劑、加工助劑、著色劑、甜味劑、芳香劑、調味劑、稀釋劑及使得藥物(亦即本發明化合物或其醫藥組合物)精緻呈現或幫助製造醫藥產品(亦即藥物)之其他已知添加劑。
適合載劑、稀釋劑及賦形劑為熟習此項技術者所熟知，且包括諸如碳水化合物、蠟、水溶性及/或可膨脹聚合物、親水性或疏水性物質、明膠、油、溶劑、水及其類似物之物質。所用之特定載劑、稀釋劑或賦形劑將視應用本發明化合物之方式及目的而定。溶劑一般基於待向哺乳動物投與的熟習此項技術者公認為安全(GRAS)之溶劑選擇。一般而言，安全溶劑為無毒水性溶劑，諸如水及在水中可溶或可與水互溶的其他無毒溶劑。適合水性溶劑包括水、乙醇、丙二醇、聚乙二醇(例如，PEG 400、PEG 300)等及其混合物。調配物亦可包括一或多種緩衝劑、穩定劑、界面活性劑、濕潤劑、潤滑劑、乳化劑、懸浮劑、防腐劑、抗氧化劑、避光劑、滑動劑、加工助劑、著色劑、甜味劑、芳香劑、調味劑及使得藥物(亦即本發明化合物或其醫藥組合物)精緻呈現或幫助製造醫藥產品(亦即藥物)之其他已知添加劑。
可接受之稀釋劑、載劑、賦形劑及穩定劑在所用之劑量及濃度下對接受者無毒，且包括緩衝劑，諸如磷酸鹽、檸檬酸鹽及其他有機酸；抗氧化劑，包括抗壞血酸及甲硫胺酸；防腐劑(諸如氯化十八烷基二甲基苯甲銨；氯化六羥季銨；苯紮氯銨、苄索氯銨；酚醇、丁醇 或苯甲醇；對羥基苯甲酸烷酯，諸如對羥基苯甲酸甲酯或對羥基苯甲酸丙酯；兒茶酚；間苯二酚；環己醇；3-戊醇；及間甲酚)；低分子量(小於約10個殘基)多肽；蛋白質，諸如血清白蛋白、明膠或免疫球蛋白；親水性聚合物，諸如聚乙烯吡咯啶酮；胺基酸，諸如甘胺酸、麩醯胺酸、天冬醯胺、組胺酸、精胺酸或離胺酸；單醣、雙醣及其他碳水化合物，包括葡萄糖、甘露糖或糊精；螯合劑，諸如EDTA；糖，諸如蔗糖、甘露糖醇、海藻糖或山梨糖醇；成鹽相對離子，諸如鈉；金屬錯合物(例如，Zn-蛋白質錯合物)；及/或非離子型界面活性劑，諸如TWEENTM 、PLURONICSTM 或聚乙二醇(PEG)。亦可將本發明之活性醫藥成分(例如，式I化合物或其實施例)包覆於微膠囊中，該等微膠囊例如藉由凝聚技術或藉由界面聚合製備，例如為分別在膠狀藥物遞送系統(例如脂質體、白蛋白微球、微乳液、奈米粒子及奈米膠囊)中或在巨乳液中之羥甲基纖維素或明膠微膠囊及聚-(甲基丙烯酸甲酯)微膠囊。該等技術揭示於Remington：The Science and Practice of Pharmacy：Remington the Science and Practice of Pharmacy(2005)第21版，Lippincott Williams & Wilkins,Philidelphia,PA中。
可製備本發明化合物(例如，式I化合物或其實施例)之持續釋放製劑。持續釋放製劑之適合實例包括含有式I化合物或其實施例之固體疏水性聚合物的半透性基質，該等基質呈例如膜或微膠囊之成形製品形式。持續釋放基質之實例包括聚酯；水凝膠(例如聚(2-羥基乙基-甲基丙烯酸脂)或聚(乙烯醇))；聚乳酸交酯(美國專利第3,773,919號)；L-麩胺酸與γ-乙基-L-麩胺酸酯之共聚物(Sidman等人，Biopolymers 22：547,1983)；不可降解乙烯-乙酸乙烯酯(Langer等人，J.Biomed.Mater.Res.15：167,1981)；可降解乳酸-乙醇酸共聚物，諸如LUPRON DEPOTTM (由乳酸-乙醇酸共聚物及乙酸亮丙瑞林構成之可注射微球)；及聚-D-(-)-3-羥基丁酸(EP 133,988A)。持續釋放組合物亦 包括經脂質體包覆之化合物，其可藉由本身已知的方法製備(Epstein等人，Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.82：3688,1985；Hwang等人，Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.77：4030,1980；美國專利第4,485,045號及第4,544,545號；及EP 102,324A)。通常，脂質體屬於小(約200-800埃)單層型，其中脂質含量大於約30莫耳%膽固醇，該所選擇之比例經調節適用於最佳療法。
在一個實例中，式I化合物或其實施例可藉由在環境溫度下在適當pH值下且在所要純度下與生理學上可接受之載劑(亦即，在用於蓋倫投藥劑型中之劑量及濃度下對接受者無毒之載劑)混合而調配。調配物之pH值主要視特定用途及化合物之濃度而定，但較佳為約3至約8範圍內之任何數值。在一個實例中，式I化合物(或其實施例)在乙酸鹽緩衝液中在pH 5下調配。在另一實施例中，式I化合物或其實施例為無菌的。化合物可例如以固體或非晶組合物形式、以凍乾調配物或水溶液形式儲存。
本文所提供之適合經口劑型之一實例為含有約1至約500mg(例如，約1mg、5mg、10mg、25mg、30mg、50mg、80mg、100mg、150mg、250mg、300mg及500mg)之本發明化合物與適量之無水乳糖、交聯羧甲纖維素鈉、聚乙烯吡咯啶酮(PVP)K30及硬脂酸鎂混配的錠劑。首先將粉末狀成分混合在一起，且隨後與PVP溶液混合。將所得組合物乾燥、粒化、與硬脂酸鎂混合且使用習知設備壓縮成錠劑形式。
本發明化合物(例如，式I化合物或其實施例)之調配物可呈無菌可注射製劑(諸如無菌可注射水性或油性懸浮液)形式。此懸浮液可根據已知技術使用上文所提及之彼等適合分散劑或濕潤劑及懸浮劑來調配。無菌可注射製劑亦可為於無毒非經腸可接受稀釋劑或溶劑中之無菌可注射溶液或懸浮液，諸如於1,3-丁二醇中之溶液；或製備成凍乾 粉末。在可接受之媒劑及溶劑當中，可採用者為水、林格氏溶液(Ringer's solution)及等張氯化鈉溶液。此外，習知地可使用無菌不揮發性油作為溶劑或懸浮介質。出於此目的，可採用任何溫和不揮發性油，包括合成單或二酸甘油酯。另外，諸如油酸之脂肪酸同樣可用於製備可注射劑。
可與載劑物質組合產生單一劑型之活性成分的量將視所治療之宿主及特定投藥模式而變化。舉例而言，欲用於向人類經口投與之時間釋放調配物可含有與適當及適宜量之載劑物質混配的約1至1000mg之活性物質，該載劑物質之量可在約5%至約95%之總組合物(重量：重量)之範圍內變化。醫藥組合物可製備成提供容易量測之量以供投與。舉例而言，欲用於靜脈內輸注之水溶液之每毫升溶液可含有約3至500μg活性成分，以便可在約30mL/h之速率下進行適合體積之輸注。
適用於非經腸投與之調配物包括可含有抗氧化劑、緩衝劑、抑菌劑及使調配物與預期接受者血液等張之溶質的水性及非水性無菌注射溶液；及可包括懸浮劑及增稠劑之水性及非水性無菌懸浮液。
調配物可封裝於例如密封安瓿及小瓶之單位劑量或多劑量容器中，且可儲存在冷凍乾燥(凍乾)之條件下，僅需要在即將使用前添加例如水之注射用無菌液體載劑。自先前所描述種類之無菌散劑、顆粒及錠劑製備即用型注射溶液及懸浮液。
因此，一實施例包括一種醫藥組合物，其包含式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽。另一實施例包括一種醫藥組合物，其包含式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽以及醫藥學上可接受之載劑或賦形劑。
當結合標靶位於腦中時，本發明之某些實施例提供式I化合物(或其實施例)以穿越血腦障壁。在此等實施例中，本文所提供之化合物作為用於神經疾病之潛在治療劑展現充足腦滲透。在一些實施例中， 腦滲透藉由如在嚙齒動物之活體內藥物動力學研究中量測或藉由熟習此項技術者已知的其他方法量測，評估游離腦/血漿比(Bu /Pu )來評定(參見例如，Liu,X.等人，J.Pharmacol.Exp.Therap.,325：349-56,2008)。
某些神經疾病與血腦障壁滲透性增加相關，使得式I化合物(或其實施例)可容易引入至腦中。當血腦障壁保持完整時，存在若干本技術已知之用於穿過該血腦障壁輸送分子的方法，包括(但不限於)物理方法、基於脂質之方法及基於受體及通道之方法。輸送式I化合物(或其實施例)穿過血腦障壁之物理方法包括(但不限於)完全避開血腦障壁或藉由在血腦障壁中形成開口。
規避方法包括(但不限於)直接注射至大腦中(參見例如，Papanastassiou等人，Gene Therapy 9：398-406,2002)、間質輸注/對流增強之遞送(參見例如，Bobo等人，Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.91：2076-2080,1994)及在大腦中植入遞送裝置(參見例如，Gill等人，Nature Med.9：589-595,2003；及Gliadel WafersTM ,Guildford)。
在障壁中形成開口之方法包括(但不限於)超音波(參見例如，美國專利公開案第2002/0038086號)、滲透壓(例如，藉由投與高滲透壓甘露糖醇(Neuwelt,E.A.,Implication of the Blood-Brain Barrier and its Manipulation，第1及2卷，Plenum Press,N.Y.,1989))及藉由例如緩激肽(bradykinin)或滲透劑A-7之滲透(參見例如，美國專利第5,112,596號、第5,268,164號、第5,506,206號及第5,686,416號)。
輸送式I化合物(或其實施例)穿過血腦障壁的基於脂質之方法包括(但不限於)將式I或I-I之化合物(或其實施例)囊封於脂質體中，該等脂質體與結合至血腦障壁之血管內皮上之受體的抗體結合片段偶合(參見例如，美國專利公開案第2002/0025313號)；及在低密度脂蛋白粒子(參見例如，美國專利公開案第2004/0204354號)或脂蛋白元E(參 見例如，美國專利公開案第2004/0131692號)中塗佈式I化合物(或其實施例)。
輸送式I化合物(或其實施例)穿過血腦障壁的基於受體及通道之方法包括(但不限於)使用糖皮質激素阻斷劑以增大血腦障壁之滲透性(參見例如，美國專利公開案第2002/0065259號、第2003/0162695號及第2005/0124533號)；激活鉀通道(參見例如，美國專利公開案第2005/0089473號)；抑制ABC藥物轉運體(參見例如，美國專利公開案第2003/0073713號)；用轉鐵蛋白塗佈式I或I-I之化合物(或其實施例)，及調節一或多種轉鐵蛋白受體之活性(參見例如，美國專利公開案第2003/0129186號)；及使抗體陽離子電離(參見例如，美國專利第5,004,697號)。
關於腦內用途，在某些實施例中，化合物可藉由輸注至CNS之儲液層中來連續投與，但快速注射可為可接受的。抑制劑可投與至腦室中或以其他方式引入至CNS或脊髓液中。投藥可藉由使用留置導管及諸如泵之連續投藥構件進行；或其可藉由植入投與，例如藉由腦內植入持續釋放媒劑。更確切而言，抑制劑可經由長期植入之插管注射或藉助於滲透微型泵長期灌注。可用皮下泵，其經由小管將蛋白質遞送至腦室。高度精密泵可經由皮膚再填充且其遞送速率可經設定，無需手術介入。涉及皮下泵裝置或經由完全植入之藥物遞送系統來連續腦室內輸注的適合投藥方案及遞送系統之實例為用於向阿茲海默氏病患者及帕金森氏病動物模型投與多巴胺、多巴胺激動劑及膽鹼激導性激動劑之實例，如Harbaugh,J.Neural Transm.Suppl.24：271,1987；及DeYebenes等人，Mov.Disord.2：143,1987所描述。
適應症及治療方法
本發明化合物抑制RIP1激酶活性。因此，本發明化合物適用於治療由此路徑介導且與炎症及/或壞死性細胞死亡相關之疾病及病 症。本發明化合物因此適用於治療或預防選自由以下組成之群之疾病或病症：腸激躁病症(IBD)、腸激躁症候群(IBS)、克羅恩氏病、潰瘍性結腸炎、心肌梗塞、中風、創傷性腦損傷、動脈粥樣硬化、腎、肝及肺之缺血再灌注損傷、順鉑誘發之腎損傷、敗血症、全身性炎症反應症候群(SIRS)、胰臟炎、牛皮癬、色素性視網膜炎、視網膜變性、慢性腎病、急性呼吸窘迫症候群(ARDS)及慢性阻塞性肺病(COPD)。
在另一實施例中，本發明化合物適用於治療以上疾病及病症之一或多種症狀。在一些實施例中，疾病或病症為腸激躁病症。在一些實施例中，疾病或病症為腸激躁症候群(IBS)、克羅恩氏病或潰瘍性結腸炎。在一些實施例中，疾病或病症為腎、肝及肺之缺血再灌注損傷。在一些實施例中，疾病或病症為慢性腎病。在一些實施例中，疾病或病症為急性呼吸窘迫症候群(ARDS)。在一些實施例中，疾病或病症為慢性阻塞性肺病(COPD)。
在一些實施例中，待治療之疾病或病症係選自由以下組成之群：發炎性腸病(包括克羅恩氏病及潰瘍性結腸炎)、牛皮癬、視網膜剝離、色素性視網膜炎、黃斑變性、胰臟炎、異位性皮炎、關節炎(包括類風濕性關節炎、骨關節炎、椎關節炎、痛風、全身發作幼年型特發性關節炎(SoJIA)、牛皮癬性關節炎)、全身性紅斑性狼瘡症(SLE)、休格連氏症候群、全身性硬皮病、抗磷脂症候群(APS)、血管炎、肝損害/肝病(非酒精性脂肪變性肝炎、酒精性脂肪變性肝炎、自體免疫性肝炎、自體免疫性肝膽疾病、原發性硬化性膽管炎(PSC)、乙醯胺苯酚毒性、肝毒性)、腎損害/損傷(腎炎、腎移植、手術、例如順鉑之腎毒性藥物的投與、急性腎損傷(AKI))、脂瀉病、自體免疫性特發性血小板減少性紫癜、移植排斥、實體器官之缺血再灌注損傷、敗血症、全身性炎症反應症候群(SIRS)、腦血管意外(CVA，中風)、心肌梗塞(MI)、動脈粥樣硬化、亨廷頓氏病、阿茲海默氏病、帕金森 氏病、肌肉萎縮性側索硬化(ALS)、脊髓性肌萎縮(SMA)、過敏性疾病(包括哮喘及異位性皮炎)、多發性硬化症、I型糖尿病、韋格納氏肉芽腫病(韋格納氏肉芽腫病)、肺肉狀瘤病、白塞氏病(Behcet's disease)、介白素-1轉化酶(ICE，亦稱為卡斯蛋白酶-1)相關發熱症候群、慢性阻塞性肺病(COPD)、腫瘤壞死因子受體相關週期性症候群(TRAPS)、牙周炎、NEMO缺乏症候群(F-κ-B必需調節基因(亦稱為IKK γ或IKKG)缺乏症候群)、HOIL-1缺乏((亦稱為RBCK1)血紅素氧化IRP2泛素連接酶-1缺乏)、線性泛素鏈組裝複合物(LUBAC)缺乏症候群、血液及實體器官惡性腫瘤、細菌感染及病毒感染(諸如肺結核及流感)及溶酶體貯積病(尤其戈謝病，且包括GM2、神經節苷脂貯積症、α-甘露糖苷貯積症、天冬胺醯葡萄糖胺尿症、膽固醇酯貯積病、慢性己醣胺酶A缺乏、胱胺酸症、達農病、法布立病、法伯病、岩藻糖苷貯積症、半乳糖唾液酸貯積症、GM1神經節苷脂貯積症、黏脂貯積症、嬰兒游離唾液酸貯積病、幼年型己醣胺酶A缺乏、克拉培病、溶酶體酸脂肪酶缺乏、異染性腦白質營養不良、黏多醣貯積症、多硫酸酯酶缺乏、尼曼-匹克病、神經元蠟樣質脂褐質沈積症、龐培病、密骨發育障礙、山多夫病、辛德勒病、唾液酸貯積病、泰-薩二氏病及沃爾曼病)。
本文亦提供本發明化合物於治療中之用途。在一些實施例中，本文提供本發明化合物之用途，其用於治療或預防以上疾病及病症。本文亦提供本發明化合物之用途，其用於製造供治療或預防以上疾病及病症用之藥物。
本文亦提供一種治療需要該治療之哺乳動物的疾病或病症之方法，該疾病或病症係選自由以下組成之群：腸激躁病症(IBD)、腸激躁症候群(IBS)、克羅恩氏病、潰瘍性結腸炎、心肌梗塞、中風、創傷性腦損傷、動脈粥樣硬化、腎、肝及肺之缺血再灌注損傷、順鉑誘 發之腎損傷、敗血症、全身性炎症反應症候群(SIRS)、胰臟炎、牛皮癬、色素性視網膜炎、視網膜變性、慢性腎病、急性呼吸窘迫症候群(ARDS)及慢性阻塞性肺病(COPD)，其中該方法包含向該哺乳動物投與治療有效量之式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
本文亦提供一種治療需要該治療之哺乳動物的疾病或病症之症狀之方法，該疾病或病症係選自由以下組成之群：腸激躁病症(IBD)、腸激躁症候群(IBS)、克羅恩氏病、潰瘍性結腸炎、心肌梗塞、中風、創傷性腦損傷、動脈粥樣硬化、腎、肝及肺之缺血再灌注損傷、順鉑誘發之腎損傷、敗血症、全身性炎症反應症候群(SIRS)、胰臟炎、牛皮癬、色素性視網膜炎、視網膜變性、慢性腎病、急性呼吸窘迫症候群(ARDS)及慢性阻塞性肺病(COPD)，其中該方法包含向該哺乳動物投與治療有效量之式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
本文亦提供一種治療需要該治療之哺乳動物的疾病或病症之方法，該疾病或病症係選自由以下組成之群：腸激躁病症(IBD)、腸激躁症候群(IBS)、克羅恩氏病及潰瘍性結腸炎，其中該方法包含向該哺乳動物以經口可接受之醫藥組合物形式經口投與治療有效量之式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
組合療法
本發明化合物可與一或多種其他本發明化合物或一或多種其他治療劑以其任何組合形式組合，用於治療本文所提供之疾病及病症。舉例而言，本發明化合物可與已知適用於治療選自以上列舉之疾病或病症之疾病或病症的其他治療劑組合地同時、依序或分開投與。
在一些實施例中，本文所提供之化合物可與如WO 2016/027253中列舉之另一治療活性劑組合，該文獻之內容特此以全文引用之方式併入。在該等實施例中，在WO 2016/027253中列舉之組合中抑制RIP1激酶之化合物經本發明之式I化合物置換。
如本文所用，「組合」係指一或多種本發明化合物及一或多種其他本發明化合物或一或多種額外治療劑之任何混合物或置換。除非上下文另外闡明，否則「組合」可包括同時或依序遞送本發明化合物與一或多種治療劑。除非上下文另外闡明，否則「組合」可包括本發明化合物與另一治療劑之劑型。除非上下文另外闡明，否則「組合」可包括投與本發明化合物與另一治療劑之途徑。除非上下文另外闡明，否則「組合」可包括本發明化合物與另一治療劑之調配物。劑型、投藥途徑及醫藥組合物包括(但不限於)本文所描述之劑型、投藥途徑及醫藥組合物。
實例
參考以下實例將更充分地理解本發明。然而，其不應解釋為限制本發明之範疇。
此等實例用以向熟練技術人員提供製備及使用本發明之化合物、組合物及方法的指南。同時描述本發明之特定實施例，但熟練技術人員將瞭解，可在不悖離本發明之精神及範疇的情況下作出多種變化及修改。
所描述實例中之化學反應可容易改適以製備本發明之許多其他化合物，且認為製備本發明化合物之替代方法在本發明範疇內。舉例而言，根據本發明非例示之化合物之合成可藉由熟習此項技術者顯而易知的修改，例如藉由適當地保護干擾基團、藉由利用此項技術中已知的其他適合試劑，例如藉由適當地保護干擾基團、藉由利用此項技術中已知的不為所描述者之其他適合試劑及/或藉由對反應條件進行慣例修改，而成功地進行。
在以下實例中，除非另外指示，否則全部溫度均以攝氏度為單位闡述。可商購試劑係購自供應商，諸如Aldrich Chemical Company、Lancaster、TCI或Maybridge，且除非另外指示，否則不經 進一步純化即使用。下文所闡述之反應一般係在氮氣或氬氣之正壓力下或在無水溶劑中利用乾燥管完成(除非另外說明)，且反應燒瓶通常裝配有橡膠膈膜以便經由注射器引入基質及試劑。玻璃器皿經烘乾及/或熱乾燥。1 H NMR光譜係在氘化CDCl3 、d6 -DMSO、CH3 OD或d6 -丙酮溶劑溶液(以ppm為單位報導)中，使用三甲基矽烷(TMS)或殘餘非氘化溶劑峰作為參考標準獲得。當報導峰值多峰性時，使用以下縮寫：s(單峰)、d(雙重峰)、t(三重峰)、q(四重峰)、m(多重峰)、br(寬峰)、dd(雙重峰之雙重峰)、dt(三重峰之雙重峰)。耦合常數當給出時係以赫茲(Hertz，Hz)為單位報導。
在以下實例中，根據以下條件進行LCMS方法10或30分鐘：
Agilent 10min LCMS方法：使用ESI作為電離源在與Agilent MSD(6140)質譜儀耦合之Agilent 1290 UHPLC上進行實驗。LC分離係使用Phenomenex XB-C18，1.7mm，50×2.1mm管柱，0.4ml/min流速。溶劑A為具有0.1% FA之水，且溶劑B為具有0.1% FA之乙腈。梯度由以下組成：經7min 2-98%溶劑B，且在平衡1.5min之後，保持98% B 1.5min。LC管柱溫度為40℃。UV吸光度係在220nm及254nm下收集，且質譜完全掃描應用於全部實驗。
Agilent 30min LCMS方法：使用ESI作為電離源在與Agilent MSD質譜儀耦合之Agilent 1100 HPLC上進行實驗。LC分離係使用Agilent Eclipse XDB-C18，3.5mm，100×3.0mm管柱，0.7ml/min流速。溶劑A為具有0.1% FA之水，且溶劑B為具有0.1% FA之乙腈。梯度由以下組成：經25.5min 2-98%溶劑B，且在平衡1.5min之後，保持98% B 2.5min。UV吸光度係在220nm及254nm下收集，且質譜完全掃描應用於全部實驗。
用以描述試劑、反應條件或設備之全部縮寫意欲與以下縮寫清單中闡述之定義一致。離散本發明化合物之化學名稱典型地係使用 ChemDraw命名程式之結構命名特徵獲得。
縮寫
Figure 105120997-A0202-12-0103-105
製備實例 實例1：合成方法A
根據合成方法A，5a-甲基-1,4,4a,5,5a,6-六氫環丙烷并[f]吲唑-3-甲酸及類似羧酸系統係根據以下段落或由J.Med.Chem. (2014),57(13),5714-5727；J.Med.Chem. (2015),58(9),3806-3816；及WO 2014023258 A1中描述之程序製備。
Figure 105120997-A0202-12-0103-106
步驟1：5a-甲基-1,4,4a,5,5a,6-六氫環丙烷并[f]吲唑-3-甲酸
向5a-甲基-1,4,4a,5,5a,6-六氫環丙烷并[f]吲唑-3-甲酸乙酯(200mg，0.907mmol)於四氫呋喃(10mL)及甲醇(10mL)中之攪拌溶液中添加2M LiOH溶液(0.69mL，1.36mmol)，且在室溫下攪拌16小時。將反應混合物在真空中濃縮至乾燥，再溶解於水中，且用1N HCl中 和。將所得沈澱出之固體過濾，用水洗滌，且乾燥，得到5a-甲基-1,4,4a,5,5a,6-六氫環丙烷并[f]吲唑-3-甲酸(120mg，69%產率)，其不經任何進一步純化即用於下一步驟。
Figure 105120997-A0202-12-0104-107
步驟2：5a-甲基-N-((S)-5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]噁氮呯-3-基)-1,4,4a,5,5a,6-六氫環丙烷并[f]吲唑-3-甲醯胺
向螺帽小瓶中添加5a-甲基-4,4a,5,6-四氫-1H-環丙烷并[f]吲唑-3-甲酸(20mg，0.104mmol)、1-[雙(二甲基胺基)亞甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸鹽(51mg，0.1357mmol)、(3S)-3-胺基-5-甲基-2,3-二氫-1,5-苯并噁氮呯-4-酮鹽酸鹽(26mg，0.115mmol)，且將其溶解於N,N-二甲基甲醯胺(3mL)中。向反應混合物中添加三甲胺(0.101mL，0.728mmol)，將小瓶蓋上，且在室溫下攪拌16小時。將混合物在真空中濃縮至乾燥，且將殘餘物藉由RP-HPLC純化，得到5a-甲基-N-((S)-5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]噁氮呯-3-基)-1,4,4a,5,5a,6-六氫環丙烷并[f]吲唑-3-甲醯胺(12mg，31%)：1 H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 12.88(s,1H),7.96-7.87(m,1H),7.52-7.44(m,1H),7.35-7.26(m,2H),7.25-7.21(m,1H),4.88-4.75(m,1H),4.53-4.44(m,1H),4.43-4.36(m,1H),3.11-3.02(m,1H),2.98-2.90(m,1H),2.79-2.70(m,1H),2.70-2.60(m,1H),1.19(s,3H),1.03-0.93(m,1H),0.35-0.26(m,1H),0.09-0.00(m,1H)。LC-MS RT =4.98min，m/z=367.2(M+H)+ 。
實例2：方法A'
Figure 105120997-A0202-12-0105-108
步驟1： (S)-N-(5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]噁氮呯-3-基)-1',4',5',7'-四氫螺[環丙烷-1,6'-吲唑]-3'-甲醯胺
向1'-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1',4',5',7'-四氫螺[環丙烷-1,6'-吲唑]-3'-甲酸(68mg，0.21mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(0.350mL)中之溶液中添加(3S)-3-胺基-5-甲基-2,3-二氫-1,5-苯并噁氮呯-4-酮(40mg，0.21mmol)、1-[雙(二甲基胺基)亞甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸鹽(86mg，1.3527mmol)及三乙胺(0.171mL，0.0012mmol)，且在室溫下攪拌16小時。將殘餘物溶解於甲醇(2mL)及4M HCl於二噁烷中之溶液(0.135mL，3.66mmol)中。將反應混合物在室溫下攪拌16小時，在真空中濃縮至乾燥，且將殘餘物藉由RP-HPLC純化，得到(S)-N-(5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]噁氮呯-3-基)-1',4',5',7'-四氫螺[環丙烷-1,6'-吲唑]-3'-甲醯胺(9mg，12%產率)：1 H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 12.84(s,1H),7.91(d,J =8.0Hz,1H),7.52-7.45(m,1H),7.35-7.26(m,2H),7.25-7.21(m,1H),4.90-4.76(m,1H),4.56-4.32(m,2H),2.68-2.55(m,2H),2.48-2.42(m,2H),1.53-1.37(m,2H),0.42-0.33(m,4H)。LC-MS RT =4.64min，m/z=367.2(M+H)+ 。
實例3：方法B
根據合成方法B，5-(第三丁基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-甲酸及類似羧酸系統係根據以下段落或由J.Med.Chem. (2014),57(13),5714-5727；J.Med.Chem. (2015),58(9),3806-3816；及WO 2014023258 A1中描述之程序製備。
Figure 105120997-A0202-12-0106-109
5-(第三丁基)-N-((S)-5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]噁氮呯-3-基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-甲醯胺
向螺帽小瓶中添加(3S)-3-胺基-5-甲基-2,3-二氫-1,5-苯并噁氮呯-4-酮鹽酸鹽(30mg，0.131mmol)、1-[雙(二甲基胺基)亞甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸鹽(75mg，0.197mmol)、5-(第三丁基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-甲酸(35mg，0.157mmol)，且將其溶解於N,N-二甲基甲醯胺(5mL)中。向反應混合物中添加三甲胺(0.127mL，0.918mmol)，將小瓶蓋上，且在室溫下攪拌16小時。將混合物在真空中濃縮至乾燥，且將殘餘物藉由RP-HPLC純化，得到5-(第三丁基)-N-((S)-5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]噁氮呯-3-基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-甲醯胺(9mg，14%)：1 H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 12.88-12.77(m,1H),7.91(d,J =7.9Hz,1H),7.51-7.46(m,1H),7.35-7.26(m,2H),7.27-7.19(m,1H),4.88-4.77(m,1H),4.55-4.35(m,2H),2.86-2.65(m,2H),2.19-2.05(m,1H),2.01-1.91(m,1H),1.37-1.17(m,2H),0.89(s,9H)。LCMS RT =5.52min，m/z=397.2[M+H]+ 。
實例4：方法B'
Figure 105120997-A0202-12-0106-2725
步驟1：N-((S)-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]噁氮呯-3-基)-1,4,4a,5,5a,6-六氫環丙烷并[f]吲唑-3-甲醯胺
向螺帽小瓶中添加1,4,4a,5,5a,6-六氫環丙烷并[f]吲唑-3-甲酸(44mg，0.247mmol)、3-[雙(二甲基胺基)甲基鎓基]-3H -苯并三唑-1-氧化 物六氟磷酸鹽(127mg，0.3367mmol)、(3S)-3-胺基-3,5-二氫-2H-1,5-苯并噁氮呯-4-酮(40mg，0.225mmol)，且將其溶解於N,N-二甲基甲醯胺(3mL)中。向反應混合物中添加三甲胺(0.094mL，0.673mmol)，將小瓶蓋上，且在室溫下攪拌16小時。將混合物在真空中濃縮至乾燥，且將殘餘物藉由RP-HPLC純化，得到呈白色固體狀之N-((S)-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]噁氮呯-3-基)-1,4,4a,5,5a,6-六氫環丙烷并[f]吲唑-3-甲醯胺(10.4mg，14%)：1 H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 12.87(s,1H),10.12(s,1H),8.02-7.87(m,1H),7.22-7.05(m,4H),4.87-4.66(m,1H),4.55-4.32(m,2H),3.23-3.09(m,1H),3.00-2.62(m,4H),2.15-2.01(m,1H),1.32-1.09(m,2H),0.62-0.40(m,1H),-0.05--0.14(m,1H)。LCMS RT =4.21min，m/z=339.1[M+H]+ 。
實例5：方法C
根據合成方法C，5-第三丁氧基羰基-1-(2-三甲基矽烷基乙氧基甲基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲酸及類似羧酸系統係根據以下段落或由J.Med.Chem. (2014),57(13),5714-5727；J.Med.Chem. (2015),58(9),3806-3816；及WO 2014023258 A1中描述之程序製備。
Figure 105120997-A0202-12-0107-111
步驟1：(S)-3-((5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]噁氮呯-3-基)胺甲醯基)-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1,4,6,7-四氫-5H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-甲酸第三丁酯
向5-第三丁氧基羰基-1-(2-三甲基矽烷基乙氧基甲基)-6,7-二氫- 4H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲酸(455mg，1.15mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(5mL)中之溶液中添加(3S)-3-胺基-5-甲基-2,3-二氫-1,5-苯并噁氮呯-4-酮(200mg，1.0405mmol)、1-[雙(二甲基胺基)亞甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸鹽(524.83mg，1.3527mmol)及N,N-二異丙基乙胺(1.27mL，7.2837mmol)，且在室溫下攪拌16小時。將反應混合物在真空中濃縮至乾燥，且將殘餘物藉由急驟管柱層析(矽膠，100-200目，0至20%甲醇/二氯甲烷)純化，得到呈無色油狀之(S)-3-((5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]噁氮呯-3-基)胺甲醯基)-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1,4,6,7-四氫-5H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-甲酸第三丁酯(523mg，88%)：LCMS RT=1.62min，m/z=572.1[M+H]+ 。
Figure 105120997-A0202-12-0108-112
步驟2：(S)-N-(5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]噁氮呯-3-基)-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲醯胺鹽酸鹽
向3-[[(3S)-5-甲基-4-側氧基-2,3-二氫-1,5-苯并噁氮呯-3-基]胺甲醯基]-1-(2-三甲基矽烷基乙氧基甲基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-甲酸第三丁酯(523mg，0.915mmol)於甲醇中之攪拌溶液中添加4M HCl於二噁烷中之溶液(0.915mL，3.66mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌16小時，且在真空中濃縮至乾燥，得到粗(S)-N-(5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]噁氮呯-3-基)-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲醯胺鹽酸鹽(317mg，92%)，其不經進一步純化即用於下一步驟：LCMS RT =0.77min，m/z=342.1[M+H]+ 。
Figure 105120997-A0202-12-0109-114
步驟3：(S)-N-(5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]噁氮呯-3-基)-5-(2,2,2-三氟乙基)-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲醯胺
向N-[(3S)-5-甲基-4-側氧基-2,3-二氫-1,5-苯并噁氮呯-3-基]-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲醯胺鹽酸鹽(30mg，0.07941mmol)於二氯甲烷中之攪拌溶液中添加N,N-二異丙基乙胺(0.0416mL，0.2382mmol)。向反應混合物中添加三氟甲磺酸2,2,2-三氟乙酯(24.70mg，0.1032mmol)，且在35℃下攪拌16小時。將反應混合物在真空中濃縮至乾燥，且將殘餘物藉由RP-HPLC純化，得到呈白色固體狀之(S)-N-(5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]噁氮呯-3-基)-5-(2,2,2-三氟乙基)-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲醯胺(13mg，38%)：1 H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 13.03(s,1H),8.01(d,J =8.0Hz,1H),7.48(dd,J =7.7,1.8Hz,1H),7.35-7.26(m,2H),7.23(dd,J =7.7,1.8Hz,1H),4.87-4.75(m,1H),4.58-4.47(m,1H),4.44-4.35(m,1H),3.74(s,2H),2.89(t,J =5.7Hz,2H),2.69(t,J =5.6Hz,2H)。
實例6：方法D
Figure 105120997-A0202-12-0109-113
N-[(3S)-5-甲基-4-側氧基-2,3-二氫-1,5-苯并噁氮呯-3-基]-5-苯基-4,6,7,8-四氫吡唑并[1,5-a][1,4]二氮呯-2-甲醯胺
Figure 105120997-A0202-12-0110-117
步驟1：2-[[(3S)-5-甲基-4-側氧基-2,3-二氫-1,5-苯并噁氮呯-3-基]胺甲醯基]-4,6,7,8-四氫吡唑并[1,5-a][1,4]二氮呯-5-甲酸第三丁酯
向5-第三丁氧基羰基-4,6,7,8-四氫吡唑并[1,5-a][1,4]二氮呯-2-甲酸(500mg，1.78mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(5mL)中之溶液中添加(3S)-3-胺基-5-甲基-2,3-二氫-1,5-苯并噁氮呯-4-酮(376mg，1.96mmol)、1-羥基苯并三唑(288mg，2.13mmol)、1-(3-二甲基胺基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(409mg，2.13mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌2小時，且隨後用乙酸乙酯(15mL)稀釋。將溶液用水(3×15mL)、鹽水(3×15mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，且在真空中濃縮至乾燥。將殘餘物藉由急驟管柱層析(矽膠，100-200目，0至50%乙酸乙酯/石油醚)純化，得到呈淡黃色油狀之2-[[(3S)-5-甲基-4-側氧基-2,3-二氫-1,5-苯并噁氮呯-3-基]胺甲醯基]-4,6,7,8-四氫吡唑并[1,5-a][1,4]二氮呯-5-甲酸第三丁酯(800mg，99%產率)：LCMS(5至95%乙腈/水+0.03%三氟乙酸，經1.5min)滯留時間0.72min，ESI+實驗值[M+H]=456。
Figure 105120997-A0202-12-0110-116
步驟2：N-[(3S)-5-甲基-4-側氧基.-2,3-二氫-1,5-苯并噁氮呯-3-基]-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,4]二氮呯-2-甲醯胺2,2,2-三氟乙酸鹽
向2-[[(3S)-5-甲基-4-側氧基-2,3-二氫-1,5-苯并噁氮呯-3-基]胺甲醯基]-4,6,7,8-四氫吡唑并[1,5-a][1,4]二氮呯-5-甲酸第三丁酯(780mg，1.71mmol)於二氯甲烷(5mL)中之溶液中添加三氟乙酸(1mL)。將反應混合物在室溫下攪拌2小時，且隨後在真空中濃縮至乾燥，得 到呈黃色固體狀之N-[(3S)-5-甲基-4-側氧基-2,3-二氫-1,5-苯并噁氮呯-3-基]-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,4]二氮呯-2-甲醯胺2,2,2-三氟乙酸鹽(802mg，100%產率)，其原樣用於下一步驟：LCMS(5至95%乙腈/水+0.03%三氟乙酸，經1.5min)滯留時間0.29min，ESI+實驗值[M+H]=356。
Figure 105120997-A0202-12-0111-118
步驟3：N-[(3S)-5-甲基-4-側氧基-2,3-二氫-1,5-苯并噁氮呯-3-基]-5-苯基-4,6,7,8-四氫吡唑并[1,5-a][1,4]二氮呯-2-甲醯胺
在氧氣(15Psi)下，向N-[(3S)-5-甲基-4-側氧基-2,3-二氫-1,5-苯并噁氮呯-3-基]-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,4]二氮呯-2-甲醯胺2,2,2-三氟乙酸鹽(197mg，0.42mmol)於甲苯(5mL)中之混合物中添加乙酸銅(II)(8mg，0.04mmol)、十四烷酸(19mg，0.08mmol)、2,6-二甲基吡啶(45mg，0.42mmol)及苯基
Figure 105120997-A0202-12-0111-616
酸(77mg，0.63mmol)。將反應混合物在25℃下攪拌12小時，且在真空中濃縮至乾燥。將殘餘物藉由RP-HPLC(0-40%乙腈/水及0.1%氫氧化銨)純化，得到呈白色固體狀之N-[(3S)-5-甲基-4-側氧基-2,3-二氫-1,5-苯并噁氮呯-3-基]-5-苯基-4,6,7,8-四氫吡唑并[1,5-a][1,4]二氮呯-2-甲醯胺(2.5mg，1.4%產率)：1 H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 7.93(d,J =8.0Hz,1H),7.51-7.44(m,1H),7.35-7.18(m,3H),7.10(t,J =8.0Hz,2H),6.86(d,J =8.4Hz,2H),6.73(s,1H),6.58(t,J =7.2Hz,1H),4.83-4.64(m,3H),4.54-4.40(m,3H),4.37-434(m,1H),3.93-3.79(m,2H),3.29(s,3H),1.84-1.82(m,2H)。LCMS RT =2.45min，m/z=432.2[M+H]+ 。
LCMS(0至60%乙腈/水+0.05%碳酸氫銨經3min)滯留時間2.45 min，ESI+實驗值[M+H]=432.2。
實例7：方法E
Figure 105120997-A0202-12-0112-119
5-甲基-N-((S)-5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]噁氮呯-3-基)-1,4,5,7-四氫哌喃并[3,4-c]吡唑-3-甲醯胺 及7-甲基-N-((S)-5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]噁氮呯-3-基)-2,4,5,7-四氫哌喃并[3,4-c]吡唑-3-甲醯胺步驟1：
Figure 105120997-A0202-12-0112-120
2-重氮基-2-(4-羥基-2-甲基四氫-2H-哌喃-4-基)乙酸乙酯
在-78℃下在氮氣下向2-重氮乙酸乙酯(8.0g，70.1mmol)及2-甲基二氫-2H-哌喃-4(3H )-酮(5.0g，43.8mmol)於四氫呋喃(100mL)中之溶液中添加二異丙胺基鋰(2M於四氫呋喃中，39.5mL，79.0mmol)。在添加之後，將反應混合物在-78℃下攪拌1小時，且隨後藉由添加飽和氯化銨水溶液(60mL)淬滅。將所得混合物用乙酸乙酯(3×100mL)萃取。將經合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥，且在真空中濃縮至乾燥。將殘餘物藉由管柱層析(矽膠，100-200目，0至20%乙酸乙酯/石油醚)純化，得到2-重氮基-2-(4-羥基-2-甲基-四氫哌喃-4-基)乙酸乙酯(4.0g，40%產率)。
Figure 105120997-A0202-12-0113-122
步驟2：5-甲基-1,4,5,7-四氫哌喃并[3,4-c]吡唑-3-甲酸乙酯及7-甲基-1,4,5,7-四氫哌喃并[3,4-c]吡唑-3-甲酸乙酯
向2-重氮基-2-(4-羥基-2-甲基-四氫哌喃-4-基)乙酸乙酯(3.0g，13.1mmol)於吡啶(20mL)中之溶液中添加氧氯化磷(8.06g，52.6mmol)。將所得混合物在15℃下攪拌3小時，且隨後傾入水(20mL)中。將混合物用二氯甲烷(3×20mL)萃取。將經合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥，且在真空中濃縮至乾燥。將殘餘物藉由管柱層析(矽膠，100-200目，0至25%乙酸乙酯/石油醚)純化，得到結構異構體之混合物，其藉由RP-HPLC(15-45%乙腈/水及0.05%氨)進一步純化，得到呈白色固體狀之5-甲基-1,4,5,7-四氫哌喃并[3,4-c]吡唑-3-甲酸乙酯(300mg，10.9%產率)及7-甲基-1,4,5,7-四氫哌喃并[3,4-c]吡唑-3-甲酸乙酯(300mg，1.427mmol，10.9%產率)。
Figure 105120997-A0202-12-0113-124
步驟3：5-甲基-1,4,5,7-四氫哌喃并[3,4-c]吡唑-3-甲酸
向5-甲基-2,4,5,7-四氫哌喃并[3,4-c]吡唑-3-甲酸乙酯(100mg，0.48mmol)於四氫呋喃(3mL)及水(3mL)中之溶液中添加單水合氫氧化鋰(320mg，7.61mmol)。將反應混合物在15℃下攪拌15小時，且隨後在真空中濃縮至乾燥。將殘餘物用水(5mL)稀釋，且隨後藉由添加1N鹽酸調節至pH=3。將混合物用二氯甲烷(3×15mL)萃取。將經合併之層經無水硫酸鈉乾燥且濃縮，得到呈白色固體狀之5-甲基-1,4,5,7-四氫哌喃并[3,4-c]吡唑-3-甲酸(80mg，92.3%產率)，其不經進 一步純化即用於下一步驟。
Figure 105120997-A0202-12-0114-125
步驟4：5-甲基-N-((S)-5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]噁氮呯-3-基)-1,4,5,7-四氫哌喃并[3,4-c]吡唑-3-甲醯胺
向(3S)-3-胺基-5-甲基-2,3-二氫-1,5-苯并噁氮呯-4-酮(60mg，0.31mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(5mL)中之溶液中添加1H -苯并[d][1,2,3]三唑-1-醇(50mg，0.37mmol)、N 1 -((乙基亞胺基)亞甲基)-N 3 ,N 3 -二甲基丙-1,3-二胺鹽酸鹽(72mg，0.37mmol)及5-甲基-1,4,5,7-四氫哌喃并[3,4-c]吡唑-3-甲酸(63mg，0.34mmol)。將反應混合物在15℃下攪拌1小時，且隨後在真空中濃縮至乾燥。將殘餘物藉由RP-HPLC(28-58%乙腈/水及0.05%鹽酸)純化，得到呈白色固體狀之5-甲基-N-[(3S)-5-甲基-4-側氧基-2,3-二氫-1,5-苯并噁氮呯-3-基]-1,4,5,7-四氫哌喃并[3,4-c]吡唑-3-甲醯胺(55.7mg，49%產率)：1 H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ 7.44-7.40(m,1H),7.35-7.26(m,2H),7.25-7.20(m,1H),5.01-4.97(m,1H),4.82-4.77(m,1H),4.72-4.70(m,1H),4.61-4.57(m,1H),4.41-4.33(m,1H),3.70-3.66(m,1H),3.41(s,3H),2.87-2.82(m,1H),2.50-2.44(m,1H),1.32(d,J =6.0Hz,3H)。LCMS(2至98%乙腈/水+0.1%甲酸，經2min)滯留時間0.77min，ESI+實驗值[M+H]=357.0。
Figure 105120997-A0202-12-0114-126
步驟5：7-甲基-1,4,5,7-四氫哌喃并[3,4-c]吡唑-3-甲酸
向7-甲基-1,4,5,7-四氫哌喃并[3,4-c]吡唑-3-甲酸乙酯(100mg，0.48mmol)於四氫呋喃(3mL)及水(3mL)中之溶液中添加單水合氫氧化鋰(320mg，7.61mmol)。將反應混合物在15℃下攪拌15小時，且隨後在真空中濃縮至乾燥。將殘餘物用水(5mL)稀釋，且隨後藉由添加1N鹽酸調節至pH=3。將混合物用二氯甲烷(3×15mL)萃取。將經合併之層經無水硫酸鈉乾燥且濃縮，得到呈白色固體狀之7-甲基-1,4,5,7-四氫哌喃并[3,4-c]吡唑-3-甲酸(約80mg，92.3%產率)，其不經進一步純化即用於下一步驟。
Figure 105120997-A0202-12-0115-127
步驟6：7-甲基-N-((S)-5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]噁氮呯-3-基)-2,4,5,7-四氫哌喃并[3,4-c]吡唑-3-甲醯胺
向(3S)-3-胺基-5-甲基-2,3-二氫-1,5-苯并噁氮呯-4-酮(60mg，0.31mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(5mL)中之溶液中添加1H -苯并[d][1,2,3]三唑-1-醇(50mg，0.37mmol)、N 1 -((乙基亞胺基)亞甲基)-N 3 ,N 3 -二甲基丙-1,3-二胺鹽酸鹽(72mg，0.37mmol)及7-甲基-2,4,5,7-四氫哌喃并[3,4-c]吡唑-3-甲酸(63mg，0.34mmol)。將反應混合物在15℃下攪拌1小時，且在真空中濃縮至乾燥。將殘餘物藉由RP-HPLC(25-48%乙腈/水及0.05%鹽酸)純化，得到呈白色固體狀之7-甲基-N-[(3S)-5-甲基-4-側氧基-2,3-二氫-1,5-苯并噁氮呯-3-基]-2,4,5,7-四氫哌喃并[3,4-c]吡唑-3-甲醯胺(39.8mg，35%產率)：1 H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ 7.44-7.40(m,1H),7.35-7.26(m,2H),7.25-7.20(m,1H),4.99-4.91(m,1H),4.77-4.75(m,1H),4.62-4.56(m,1H),4.41-4.33(m,1H),4.19-4.12(m,1H),3.62-3.60(m,1H),3.41(s,3H),2.80-2.73(m,1H),1.47(d,J =6.8Hz,3H)。LCMS(2至98%乙腈/水+0.1% 甲酸，經2min)滯留時間0.76min，ESI+實驗值[M+H]=357.0。
實例8：方法F
Figure 105120997-A0202-12-0116-130
(S)-5,5-二甲基-N-(5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]噁氮呯-3-基)-1,4,5,7-四氫哌喃并[3,4-c]吡唑-3-甲醯胺 及(S)-7,7-二甲基-N-(5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]噁氮呯-3-基)-2,4,5,7-四氫哌喃并[3,4-c]吡唑-3-甲醯胺
Figure 105120997-A0202-12-0116-129
步驟1：2-重氮基-2-(4-羥基-2,2-二甲基四氫-2H-哌喃-4-基)乙酸乙酯
在-78℃下在氮氣下向2,2-二甲基四氫哌喃-4-酮(5.0g，39.0mmol)及重氮乙酸乙酯(7.1g，62.4mmol)於四氫呋喃(100mL)中之溶液中添加二異丙胺基鋰(2M於四氫呋喃中，35.1mL，70.2mmol)。在添加之後，將反應混合物在-78℃下攪拌1小時，且隨後藉由添加飽和氯化銨水溶液(60mL)淬滅。將混合物用乙酸乙酯(3×100mL)萃取。將經合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥，且在真空中濃縮至乾燥。將殘餘物藉由管柱層析(矽膠，100-200目，0至20%乙酸乙酯/石油醚)純化，得到呈黃色油狀之2-重氮基-2-(4-羥基-2,2-二甲基-四氫哌喃-4-基)乙酸乙酯(6.0g，63.5%產率)，其原樣用於下一步驟。
Figure 105120997-A0202-12-0116-2726
步驟2：5,5-二甲基-1,4,5,7-四氫哌喃并[3,4-c]吡唑-3-甲酸乙酯及7,7-二甲基-1,4,5,7-四氫哌喃并[3,4-c]吡唑-3-甲酸乙酯
向2-重氮基-2-(4-羥基-2,2-二甲基-四氫哌喃-4-基)乙酸乙酯(3.0g，12.38mmol)於吡啶(60mL)中之溶液中添加氧氯化磷(7.6g，49.53mmol)。將反應混合物在15℃下攪拌3小時，且隨後傾入水(30mL)中。將混合物用二氯甲烷(3×50mL)萃取。將經合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥，且在真空中濃縮至乾燥。將殘餘物藉由管柱層析(矽膠，100-200目，0至25%乙酸乙酯/石油醚)純化，得到呈淡黃色油狀之7,7-二甲基-4,5-二氫-1H-哌喃并[3,4-c]吡唑-3-甲酸乙酯與7,7-二甲基-4,5-二氫-1H-哌喃并[3,4-c]吡唑-3-甲酸乙酯之混合物(1.0g，36%產率，1：1混合物)，其原樣用於下一步驟：LCMS RT =0.62min，m/z=224.8[M+H]+ 。LCMS(2至98%乙腈/水+0.1%甲酸，經2min)滯留時間0.615min，ESI+實驗值[M+H]=224.8。
Figure 105120997-A0202-12-0117-131
步驟3：5,5-二甲基-1,4,5,7-四氫哌喃并[3,4-c]吡唑-3-甲酸及4,4-二甲基-1,4,6,7-四氫哌喃并[4,3-c]吡唑-3-甲酸
向5,5-二甲基-4,7-二氫-2H-哌喃并[3,4-c]吡唑-3-甲酸乙酯及7,7-二甲基-4,5-二氫-1H-哌喃并[3,4-c]吡唑-3-甲酸乙酯(200mg，0.9mmol)於四氫呋喃(10mL)及水(10mL)中之溶液中添加單水合氫氧化鋰(299mg，7.1mmol)。將反應混合物在15℃下攪拌15小時，且在真空中濃縮至乾燥。將殘餘物用水(5mL)稀釋，且用1M鹽酸調節至pH=3。將所得混合物用二氯甲烷(3×15mL)萃取。將經合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥，且在真空中濃縮至乾燥，得到呈黃色油狀之5,5-二甲基-4,7-二氫-1H-哌喃并[3,4-c]吡唑-3-甲酸與7,7-二甲基-4,5-二氫- 1H-哌喃并[3,4-c]吡唑-3-甲酸之粗混合物(120mg，68.6%產率)，其不經任何進一步純化即用於下一步驟。
Figure 105120997-A0202-12-0118-132
步驟4：(S)-5,5-二甲基-N-(5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]噁氮呯-3-基)-1,4,5,7-四氫哌喃并[3,4-c]吡唑-3-甲醯胺
向(3S)-3-胺基-5-甲基-2,3-二氫-1,5-苯并噁氮呯-4-酮(100mg，0.52mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(5mL)中之溶液中添加5,5-二甲基-4,7-二氫-1H-哌喃并[3,4-c]吡唑-3-甲酸與7,7-二甲基-4,5-二氫-2H-哌喃并[3,4-c]吡唑-3-甲酸之混合物(118mg，0.60mmol)、1H -苯并[d][1,2,3]三唑-1-醇(83mg，0.62mmol)及N 1 -((乙基亞胺基)亞甲基)-N 3 ,N 3 -二甲基丙-1,3-二胺鹽酸鹽(99mg，0.52mmol)。將反應混合物在15℃下攪拌1小時，且在真空中濃縮至乾燥。將殘餘物藉由RP-HPLC(17-37%乙腈/水及0.05%氫氧化銨)純化，得到：
呈白色固體狀之5,5-二甲基-N-[(3S)-5-甲基-4-側氧基-2,3-二氫-1,5-苯并噁氮呯-3-基]-4,7-二氫-1H-哌喃并[3,4-c]吡唑-3-甲醯胺(59mg，30.7%產率)：1 H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ 7.44-7.40(m,1H),7.35-7.26(m,2H),7.25-7.20(m,1H),5.01-4.97(m,1H),4.71(s,2H),4.62-4.57(m,1H),4.39-4.36(m,1H),3.42(s,3H),2.68(s,2H),1.25(s,6H)。LCMS(2至98%乙腈/水+0.1%甲酸，經2min)滯留時間0.79min，ESI+實驗值[M+H]=371.0。
呈白色固體狀之7,7-二甲基-N-[(3S)-5-甲基-4-側氧基-2,3-二氫-1,5-苯并噁氮呯-3-基]-4,5-二氫-2H-哌喃并[3,4-c]吡唑-3-甲醯胺(20mg，10.4%產率)：1 H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ 13.10(s,1H),7.99 (d,J =7.6Hz,1H),7.49(d,J =7.6Hz,1H),7.34-7.22(m,3H),4.87-4.80(m,1H),4.55-4.49(m,1H),4.42-4.37(m,1H),3.73(s,2H),3.31(s,3H),2.58-2.20(m,2H),1.39(s,6H)。LCMS(2至98%乙腈/水+0.1%甲酸，經2min)滯留時間0.78min，ESI+實驗值[M+H]=371.0。
實例9：方法G
Figure 105120997-A0202-12-0119-134
N-((S)-5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]噁氮呯-3-基)-5-苯基-1,4,5,7-四氫哌喃并[3,4-c]吡唑-3-甲醯胺
Figure 105120997-A0202-12-0119-133
步驟1：5-苯基-1,4,5,7-四氫哌喃并[3,4-c]吡唑-3-甲酸乙酯
在氮氣保護下向2-苯基四氫哌喃-4-酮(1.00g，5.68mmol)於二甲亞碸(10mL)中之溶液中添加重氮乙酸乙酯(0.32g，2.84mmol)及吡咯啶(40.3mg，0.57mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌12小時，且用乙酸乙酯(100mL)稀釋。將所得混合物用水(3×50mL)、鹽水(3×50mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，且在真空中濃縮至乾燥。將殘餘物藉由管柱層析(矽膠，100-200目，0至50%乙酸乙酯/石油醚)純化，得到呈淡黃色油狀之5-苯基-1,4,5,7-四氫哌喃并[3,4-c]吡唑-3-甲酸乙酯(180mg，12%產率)：LCMS(5至95%乙腈/水+0.03%三氟乙酸，經1.5min)滯留時間0.70min，ESI+實驗值[M+H]=273。
Figure 105120997-A0202-12-0120-137
步驟2：5-苯基-1,4,5,7-四氫哌喃并[3,4-c]吡唑-3-甲酸
向5-苯基-1,4,5,7-四氫哌喃并[3,4-c]吡唑-3-甲酸乙酯(100mg，0.37mmol)於乙醇(4mL)及水(4mL)中之溶液中添加單水合氫氧化鋰(154mg，3.67mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌12小時，且在真空中濃縮至乾燥。將殘餘物用水(5mL)稀釋，且用1M鹽酸調節至pH=5。將混合物用二氯甲烷(3×30mL)萃取。將經合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥，且在真空中濃縮至乾燥，得到呈黃色油狀之5-苯基-1,4,5,7-四氫哌喃并[3,4-c]吡唑-3-甲酸(89mg，99%產率)，其不經任何進一步純化即用於下一步驟：LCMS(5至95%乙腈/水+0.03%三氟乙酸，經1.5min)滯留時間0.62min，ESI+實驗值[M+H]=245。
Figure 105120997-A0202-12-0120-136
步驟3：N-((S)-5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]噁氮呯-3-基)-5-苯基-1,4,5,7-四氫哌喃并[3,4-c]吡唑-3-甲醯胺
向5-苯基-1,4,5,7-四氫哌喃并[3,4-c]吡唑-3-甲酸(88.0mg，0.36mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(5mL)中之溶液中添加1H -苯并[d][1,2,3]三唑-1-醇(58mg，0.43mmol)、N 1 -((乙基亞胺基)亞甲基)-N 3 ,N 3 -二甲基丙-1,3-二胺鹽酸鹽(83mg，0.43mmol)及(3S)-3-胺基-5-甲基-2,3-二氫-1,5-苯并噁氮呯-4-酮(76mg，0.40mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌1小時，且在真空中濃縮至乾燥。將殘餘物藉由RP-HPLC(0-40%乙腈/水及0.1%氫氧化銨)純化，得到呈白色固體狀之N-[(3S)-5-甲基-4- 側氧基-2,3-二氫-1,5-苯并噁氮呯-3-基]-5-苯基-1,4,5,7-四氫哌喃并[3,4-c]吡唑-3-甲醯胺(24mg，16%產率)：1 H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 13.10(br.s,1H),8.04(br.s,1H),7.47-7.23(m,9H),4.97-4.92(m,1H),4.85-4.82(m,2H),4.60-4.54(m,2H),4.46-4.35(m,1H),3.33(s,3H),3.05-3.01(m,1H),2.68-2.56(m,1H)。LCMS RT =1.88min，m/z=419[M+H]+ 。
LCMS(10-80%乙腈/水+0.05%碳酸氫銨經3min)滯留時間1.88/min，ESI+實驗值[M+H]=419。
實例10：方法H
Figure 105120997-A0202-12-0121-139
6-甲基-N-((S)-5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]噁氮呯-3-基)-6,8-二氫-5H-咪唑并[5,1-c][1,4]噁嗪-3-甲醯胺
Figure 105120997-A0202-12-0121-138
步驟1：(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)甲醇
向(1H -咪唑-4-基)甲醇(5.0g，51.0mmol)及三乙胺(15.5g，152.9mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(100mL)中之溶液中緩慢添加(氯甲烷三基)三苯(15.6g，56.1mmol)。在添加之後，將反應混合物在室溫下攪拌3小時，且隨後傾入水(300mL)中。將所得固體藉由過濾收集，用水(2×100mL)洗滌，且用二噁烷(300mL)再結晶，得到呈白色固體狀之(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)甲醇(9.8g，56%產率)：1 H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 7.43-7.39(m,9H),7.29(s,1H),7.10-7.08(m,6H),6.72(s,1H),4.89-4.86(m,1H),4.33-4.32(d,J =5.6Hz,2H)。
Figure 105120997-A0202-12-0122-140
步驟2：2-((1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)甲氧基)丙酸乙酯
向(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)甲醇(6.0g，17.6mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(400mL)中之溶液中逐份添加氫化鈉(60%，1.4g，35.2mmol)。在添加之後，將反應混合物在室溫下攪拌2小時，且添加2-溴丙酸乙酯(6.4g，35.2mmol)。將所得混合物再在室溫下攪拌15小時，且藉由添加飽和氯化銨水溶液(300mL)淬滅。將混合物用乙酸乙酯(3×100mL)萃取。將經合併之有機層經硫酸鈉乾燥，且在真空中濃縮至乾燥。將殘餘物藉由管柱層析(矽膠，100-200目，0至50%乙酸乙酯/石油醚)純化，得到呈橙色油狀之2-((1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)甲氧基)丙酸乙酯(2.0g，26%產率)：LCMS(5至95%乙腈/水+0.03%三氟乙酸，經1.5min)RT =0.81min，m/z=449.1[M-C2 H5 +CH3 +Na]+ 。
Figure 105120997-A0202-12-0122-2727
步驟3：2-((1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)甲氧基)丙-1-醇
向2-((1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)甲氧基)丙酸乙酯(2.00g，4.54mmol)於甲醇(40mL)中之溶液中以小份方式添加硼氫化鈉(0.86g，22.70mmol)。在添加之後，將反應混合物在25℃下攪拌16小時，且隨後藉由添加飽和氯化銨水溶液(40mL)淬滅。將所得混合物用乙酸乙酯(3×30mL)萃取。將經合併之有機層經硫酸鈉乾燥，且在真空中濃縮至乾燥，得到呈無色油狀之粗2-((1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)甲氧基)丙-1-醇(1.30g，72%產率)，其不經任何進一步純化即用於下一步 驟：LCMS(5至95%乙腈/水+0.03%三氟乙酸，經1.5min)滯留時間0.80min，ESI+實驗值[M+Na]=421.1。
Figure 105120997-A0202-12-0123-2728
步驟4：4-甲基苯磺酸2-((1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)甲氧基)丙酯
向2-((1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)甲氧基)丙-1-醇(1.3g，3.26mmol)及三乙胺(1.0g，9.79mmol)於二氯甲烷(20mL)中之溶液中以小份方式添加4-甲基苯-1-磺醯氯(0.8g，3.91mmol)。在添加之後，將混合物在室溫下攪拌15小時。將反應物用飽和碳酸氫鈉(2×15mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥，且在真空中濃縮至乾燥，得到呈無色油狀之粗4-甲基苯磺酸2-((1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)甲氧基)丙酯(1.8g，99%產率)，其不經任何進一步純化即用於下一步驟：LCMS(5至95%乙腈/水+0.03%三氟乙酸，經1.5min)滯留時間0.86min，ESI+實驗值[M+H]=553.1。
Figure 105120997-A0202-12-0123-604
步驟5：4-甲基苯磺酸2,2,2-三氟乙酸2-((1H-咪唑-4-基)甲氧基)丙酯
將4-甲基苯磺酸2-((1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)甲氧基)丙酯(1.8g，3.26mmol)於2,2,2-三氟乙酸(20mL)中之混合物在室溫下攪拌3小時，且在真空中濃縮至乾燥，得到呈紅色油狀之粗4-甲基苯磺酸2-((1H-咪唑-4-基)甲氧基)丙酯(1.0g，99%產率)，其不經任何進一步純化即用於下一步驟：LCMS(5至95%乙腈/水+0.03%三氟乙酸，經1.5min)滯留時間0.64min，ESI+實驗值[M+H]=310.9。
Figure 105120997-A0202-12-0124-144
步驟6：6-甲基-6,8-二氫-5H-咪唑并[5,1-c][1,4]噁嗪
將4-甲基苯磺酸2-((1H-咪唑-4-基)甲氧基)丙酯(1.0g，3.22mmol)及碳酸銫(3.2g，9.67mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(20mL)中之混合物在80℃下加熱15小時。在冷卻之後，將混合物傾入水(40mL)中，且用乙酸乙酯(3×20mL)萃取。將經合併之有機層經硫酸鈉乾燥，且在真空中濃縮至乾燥。將殘餘物藉由管柱層析(矽膠，100-200目，0至100%乙酸乙酯/石油醚)純化，得到呈白色固體狀之6-甲基-6,8-二氫-5H-咪唑并[5,1-c][1,4]噁嗪(0.2g，46%產率)：LCMS(0至60%乙腈/水+0.05%碳酸氫銨經3min)滯留時間1.19min，ESI+實驗值[M+H]=139.1。
Figure 105120997-A0202-12-0124-146
步驟7：6-甲基-6,8-二氫-5H-咪唑并[5,1-c][1,4]噁嗪-3-甲酸乙酯
在-40℃下向6-甲基-6,8-二氫-5H-咪唑并[5,1-c][1,4]噁嗪(0.20g，1.45mmol)及N-乙基-N-異丙基丙-2-胺(0.70g，5.79mmol)於乙腈(2mL)中之溶液中添加氯甲酸乙酯(0.24g，2.17mmol)。在添加之後，將反應混合物在室溫下攪拌15小時，且隨後在真空中濃縮至乾燥。將殘餘物藉由管柱層析(矽膠，100-200目，0至30%乙酸乙酯/石油醚)純化，得到呈無色油狀之6-甲基-6,8-二氫-5H-咪唑并[5,1-c][1,4]噁嗪-3-甲酸乙酯(0.09g，30%產率)：LCMS RT =1.52min，m/z=211.2[M+H]+ 。LCMS(0至60%乙腈/水+0.05%碳酸氫銨經3min)滯留時間1.52min，ESI+實驗值[M+H]=211.2。
Figure 105120997-A0202-12-0125-605
步驟8：6-甲基-6,8-二氫-5H-咪唑并[5,1-c][1,4]噁嗪-3-甲酸鋰
向6-甲基-6,8-二氫-5H-咪唑并[5,1-c][1,4]噁嗪-3-甲酸乙酯(90mg，0.43mmol)於乙醇(8mL)及水(4mL)中之溶液中添加水合氫氧化鋰(180mg，4.28mmol)。將混合物在室溫下攪拌1小時，且在真空中濃縮至乾燥，得到呈白色固體狀之6-甲基-6,8-二氫-5H-咪唑并[5,1-c][1,4]噁嗪-3-甲酸鋰(71mg，90.7%產率)，其不經進一步純化即用於下一步驟。
Figure 105120997-A0202-12-0125-147
步驟9：6-甲基-N-((S)-5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]噁氮呯-3-基)-6,8-二氫-5H-咪唑并[5,1-c][1,4]噁嗪-3-甲醯胺
向6-甲基-6,8-二氫-5H-咪唑并[5,1-c][1,4]噁嗪-3-甲酸鋰(71mg，0.39mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(5mL)中之溶液中添加1H -苯并[d][1,2,3]三唑-1-醇(53mg，0.39mmol)、(3S)-3-胺基-5-甲基-2,3-二氫-1,5-苯并噁氮呯-4-酮(50mg，0.26mmol)及N 1 -((乙基亞胺基)亞甲基)-N 3 ,N 3 -二甲基丙-1,3-二胺鹽酸鹽(75mg，0.39mmol)。將混合物在20℃下攪拌2小時，且在真空中濃縮至乾燥。將殘餘物藉由RP-HPLC(30-60%乙腈/水及0.05%氫氧化銨)純化，得到呈白色固體狀之6-甲基-N-((S)-5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]噁氮呯-3-基)-6,8-二氫-5H-咪唑并[5,1-c][1,4]噁嗪-3-甲醯胺(37mg，39%產率)：1 H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 8.39-8.36(m,1H),7.50-7.48(m,1H),7.32-7.30(m,2H),7.29-7.24(m,1H),6.89(s,1H),4.99-4.95(m,1H),4.78-4.73(m,2H),4.60-4.56(m,2H),4.52-4.39(m,1H),3.84-3.83 (m,1H),3.65-3.62(m,1H),3.31(s,3H),1.23(d,J =6.4Hz,3H)。LCMS RT =1.21min，m/z=357.2[M+H]+ 。LCMS(10至80%乙腈/水+0.03%三氟乙酸2min)滯留時間1.21min，ESI+實驗值[M+H]=357.2。
實例11：方法I
Figure 105120997-A0202-12-0126-149
6-甲基-N-((S)-5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]噁氮呯-3-基)-5,6,7,8-四氫咪唑并[1,5-a]吡啶-3-甲醯胺
Figure 105120997-A0202-12-0126-2729
步驟1：2-(((5-甲基吡啶-2-基)甲基)胺基)-2-側氧基乙酸乙酯
在0℃下向(5-甲基吡啶-2-基)甲胺(1.00g，8.19mmol)及三乙胺(1.24g，12.28mmol)於四氫呋喃(10mL)中之溶液中添加乙基草醯氯(1.23g，9.00mmol)。在添加之後，將反應混合物在20℃下攪拌10小時，且隨後用飽和碳酸鈉水溶液(20mL)淬滅。將溶液用乙酸乙酯(3×30mL)萃取。將經合併之有機層經硫酸鈉乾燥，且在真空中濃縮至乾燥。將殘餘物藉由管柱層析(矽膠，100-200目，0至50%乙酸乙酯/石油醚)純化，得到呈褐色油狀之2-[(5-甲基-2-吡啶基)甲基胺基]-2-側氧基-乙酸乙酯(1.20mg，66%產率)：1 H NMR(400MHz,CDCl3 )δ 8.36(s,1H),8.19(br.,s,1H),7.46-7.44(m,1H),7.14(d,J =8.0Hz,1H),4.56(d,J =5.2Hz,2H),4.35(q,J =7.2Hz,2H),2.30(s,3H),1.36(t,J =7.2Hz,3H)。
Figure 105120997-A0202-12-0126-2730
步驟2：6-甲基咪唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酸乙酯
將2-[(5-甲基-2-吡啶基)甲基胺基]-2-側氧基-乙酸乙酯(1.0g，4.5mmol)及氧氯化磷(28.0g，182.6mmol)之混合物在100℃下加熱10小時，且在真空中濃縮至乾燥。將殘餘物傾入水(20mL)中，且藉由添加飽和碳酸氫鈉水溶液(20mL)調節至pH=8。將所得溶液用乙酸乙酯(3×50mL)萃取。將經合併之有機層經硫酸鈉乾燥，且在真空中濃縮至乾燥。將殘餘物藉由管柱層析(矽膠，100-200目，0至70%乙酸乙酯/石油醚)純化，得到呈褐色固體狀之6-甲基咪唑并[1,5a]吡啶-3-甲酸乙酯(250mg，27.2%產率)：LCMS(2至98%乙腈/水+0.1%甲酸，經1.5min)滯留時間：0.74min，ESI+實驗值[M+H]=204.8。
Figure 105120997-A0202-12-0127-153
步驟3：6-甲基-5,6,7,8-四氫咪唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酸乙酯
將6-甲基咪唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酸乙酯(200mg，0.98mmol)於甲醇(5mL)中之溶液用10%鈀/碳(200mg，0.19mmol)處理。將混合物在20℃下氫化(50psi)24小時，且隨後經Celite過濾。將濾液在真空中濃縮至乾燥，得到呈無色油狀之粗6-甲基-5,6,7,8-四氫咪唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酸乙酯(200mg，98.1%產率)，其不經任何進一步純化即用於下一步驟：1 H NMR(400MHz,CDCl3 )δ 6.93(s,1H),4.75-4.70(m,1H),4.38(q,J =7.2Hz,2H),3.68-3.62(m,1H),2.99-2.94(m,1H),2.77-2.75(m,1H),1.96-1.93(m,2H),1.47-1.40(m,4H),1.13(d,J =6.8Hz,3H)。
Figure 105120997-A0202-12-0127-152
步驟4：6-甲基-N-((S)-5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]噁氮 呯-3-基)-5,6,7,8-四氫咪唑并[1,5-a]吡啶-3-甲醯胺
向6-甲基-5,6,7,8-四氫咪唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酸乙酯(300mg，1.4mmol)於乙醇(10mL)及水(5mL)中之攪拌溶液中添加氫氧化鋰(345mg，14.4mmol)。將混合物在20℃下攪拌1小時，且在真空壓力中濃縮至乾燥，得到粗6-甲基-5,6,7,8-四氫咪唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酸鋰。
向粗6-甲基-5,6,7,8-四氫咪唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酸鋰(70mg，0.39mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(5mL)中之溶液中添加(3S)-3-胺基-5-甲基-2,3-二氫-1,5-苯并噁氮呯-4-酮(50mg，0.26mmol)、1H-苯并[d][1,2,3]三唑-1-醇(53mg，0.39mmol)及N-1-((乙胺)伸乙基)-N3 ,N3 -二甲基丙-1,3-二胺鹽酸鹽(75mg，0.39mmol)。將混合物在25℃下攪拌1小時，且在真空中濃縮至乾燥。將殘餘物藉由RP-HPLC(49%乙腈/水及0.05%氫氧化銨)純化，得到呈白色固體狀之6-甲基-N-((S)-5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]噁氮呯-3-基)-5,6,7,8-四氫咪唑并[1,5-a]吡啶-3-甲醯胺(29mg，31.4%產率)：1 H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.28-8.25(m,1H),7.50-7.47(m,1H),7.34-7.29(m,2H),7.24-7.23(m,1H),6.82(s,1H),4.82-4.75(m,1H),4.58-4.51(m,2H),4.42-4.40(m,1H),3.55-3.49(m,1H),3.31(s,3H),2.86-2.85(m,1H),2.72-2.64(m,1H),2.53-2.51(m,1H),1.83-1.80(m,1H),1.38-1.32(m,1H),0.99(d,J =6.4Hz,3H)。LCMS(10至80%乙腈/水+0.1% NH4OH經3min)滯留時間1.90min，ESI+實驗值[M+H]=355.2。
實例12：方法J
Figure 105120997-A0202-12-0129-155
N-(5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]噁氮呯-3-基)-6-苯基-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-甲醯胺
Figure 105120997-A0202-12-0129-154
步驟1：6-苯基-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-甲酸乙酯
向4-苯基環己酮(2.0g，11.48mmol)於二甲亞碸(20mL)中之溶液中添加吡咯啶(40.8mg，0.57mmol)。將混合物在20℃下攪拌15分鐘，且添加2-重氮乙酸乙酯(654.8mg，5.74mmol)。將所得混合物在20℃下攪拌15小時，且隨後用水(20mL)稀釋。將混合物用乙酸乙酯(3×50mL)萃取。將經合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥，且在真空中濃縮至乾燥。將殘餘物藉由管柱層析(矽膠，100-200目，25%乙酸乙酯/石油醚)純化，得到呈褐色油狀之6-苯基-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-甲酸乙酯(830mg，53%產率)：1 H NMR(400MHz,CDCl3 )δ 7.35-7.32(m,2H),7.27-7.22(m,3H),4.39-4.33(m,2H),3.08-2.97(m,3H),2.81-2.72(m,2H),2.15-2.12(m,1H),1.95-1.89(m,1H),1.38-1.34(m,3H)。LCMS(10至80%乙腈/水+0.05%碳酸氫銨經3min)滯留時間1.99min，ESI+實驗值[M+H]=271.2。
Figure 105120997-A0202-12-0130-156
步驟2：6-苯基-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-甲酸
向6-苯基-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-甲酸乙酯(400mg，1.5mmol)於四氫呋喃(8mL)及水(8mL)中之溶液中添加單水合氫氧化鋰(354mg，14.8mmol)。將混合物在20℃下攪拌22小時，且在真空中濃縮至乾燥。將殘餘物用水(10mL)稀釋，且用1M鹽酸調節至pH=3。將所得固體藉由過濾收集，得到呈黃色固體狀之粗6-苯基-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-甲酸(320mg，89.3%產率)，其不經進一步純化即用於下一步驟：LCMS(5至95%乙腈/水+0.03%三氟乙酸，經1.5min)滯留時間0.67min，ESI+實驗值[M+H]=242.9。
Figure 105120997-A0202-12-0130-2731
步驟3：N-(5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]噁氮呯-3-基)-6-苯基-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-甲醯胺
向6-苯基-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-甲酸(189mg，0.78mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(5mL)中之溶液中添加1H-苯并[d][1,2,3]三唑-1-醇(105mg，0.78mmol)、(3S)-3-胺基-5-甲基-2,3-二氫-1,5-苯并噁氮呯-4-酮(100mg，0.52mmol)及N 1 -((乙基亞胺基)亞甲基)-N 3 ,N 3 -二甲基丙-1,3-二胺鹽酸鹽(150mg，0.78mmol)。將混合物在20℃下攪拌1小時，且隨後在真空中濃縮至乾燥。將殘餘物藉由RP-HPLC(40-70%乙 腈/水及0.05%水合氨)純化，得到呈白色固體狀之N-(5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]噁氮呯-3-基)-6-苯基-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-甲醯胺(77mg，34%產率)：1 H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 12.94(s,1H),7.96(d,J =8.0,1H),7.49(d,J =7.6Hz,1H),7.34-7.27(m,6H),7.25-7.22(m,2H),4.88-4.83(m,1H),4.52-4.48(m,1H),4.44-4.41(m,1H),3.32(s,3H),2.93-2.69(m,4H),2.58-2.55(m,1H),1.93-1.90(m,1H),1.81-1.78(m,1H)。LCMS(10至80%乙腈/水+0.05%氫氧化銨經3min)滯留時間2.03min，ESI+實驗值[M+H]=417.2。
實例13：方法K
Figure 105120997-A0202-12-0131-2732
步驟1：2-側氧基-2-[2-側氧基-5-(三氟甲基)環己基]乙酸乙酯
在0℃下向4-(三氟甲基)環己酮(15.0g，90.3mmol)於乙醇(45mL)中之溶液中添加乙醇鈉(6.8g，100.0mmol)於乙醇(36mL)中之溶液，隨後添加草酸二乙酯(13.19g，90.29mmol)。在添加之後，使混合物升溫至25℃且攪拌15小時。將反應混合物在真空中濃縮至乾燥，得到呈黃色固體狀之粗2-側氧基-2-[2-側氧基-5-(三氟甲基)環己基]乙酸乙酯(33.0g，138%產率)，其不經任何進一步純化即用於下一步驟：LCMS(5至95%乙腈/水+0.04%甲酸，經1.5min)滯留時間0.861min，ESI+實驗值[M+H]=266.9。
Figure 105120997-A0202-12-0131-159
步驟2：(R)-5-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-甲酸乙酯及(S)-5-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-甲酸乙酯
在0℃下向2-側氧基-2-[2-側氧基-5-(三氟甲基)環己基]乙酸乙酯(33.0g，90.3mmol)於冰乙酸(33mL)中之溶液中添加水合肼(6.2g，124.0mmol)。將混合物在25℃下攪拌1小時，且隨後用碳酸氫鈉水溶液調節至pH=8。將所得混合物用甲醇及二氯甲烷(3×300mL，甲醇/二氯甲烷=5：95)萃取。將經合併之有機萃取物用水(20mL)、鹽水(20mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥，且在真空中濃縮至乾燥。將殘餘物藉由管柱層析(矽膠，100-200目，0至50%乙酸乙酯/石油醚)純化，得到呈白色固體狀之外消旋5-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-甲酸乙酯(5.0g，21%產率)。在500mg批次中，藉由SFC分離對映異構體，得到任意指定之對映異構體：
峰1(滯留時間：3.36min)：(R)-5-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-甲酸乙酯(180mg，36%產率)；峰2(滯留時間3.66min)：(S)-5-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-甲酸乙酯(132mg，26%產率)
SFC條件：管柱：Lux Cellulose-2 150×4.6mm I.D.，3μm移動相：A：CO2 B：乙醇(0.05% DEA)梯度：5%至40% B經5.5min且保持40% 3min、隨後5% B 2.5min，流速：2.5mL/min，管柱溫度：40℃。
實例14：方法L
Figure 105120997-A0202-12-0132-161
(5R)-1-甲基-N-[(3S)-5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]噁氮呯-3-基]-5-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-甲醯胺及(5R)-2-甲基-N- [(3S)-5-甲基-4-側氧基-2,3-二氫-1,5-苯并噁氮呯-3-基]-5-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氫吲唑-3-甲醯胺 步驟3： (R)-1-甲基-5-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-甲酸乙酯及(R)-2-甲基-5-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氫-2H-吲唑-3-甲酸乙酯
Figure 105120997-A0202-12-0133-162
向任意指定之(R)-5-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-甲酸乙酯(180mg，0.69mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(10mL)中之溶液中添加碳酸鉀(104mg，0.76mmol)。在攪拌30分鐘之後，添加碘代甲烷(86mg，0.60mmol)，且繼續攪拌15小時。將反應物用水(50mL)稀釋，且用乙酸乙酯(3×50mL)萃取。將經合併之有機萃取物用水(50mL)、鹽水(50mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，且在真空中濃縮至乾燥。將殘餘物藉由製備型TLC(30%乙酸乙酯/石油醚)純化，得到(R)-1-甲基-5-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-甲酸乙酯(Rf=0.2，72mg，37%產率)及(R)-2-甲基-5-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氫-2H-吲唑-3-甲酸乙酯(Rf=0.5，53mg，28%產率)：1 H NMR(400MHz,CDCl3 )δ 4.40-4.35(m,2H),3.80(s,3H),3.22-3.15(m,1H),2.81-2.50(m,3H),2.38-2.40(m,1H),2.31-2.19(m,1H),1.82-1.67(m,1H),1.38(t,J =7.2Hz,3H)。LCMS RT =0.835min，m/z=276.9[M+H]+ ；1 H NMR(400MHz,CDCl3 )δ 4.37-4.32(m,2H),4.10(s,3H),3.15-3.09(m,1H),2.88-2.83(m,1H),2.72-2.63(m,2H),2.49-2.30(m,1H),2.27-2.13(m,1H),1.76-1.61(m,1H),1.37(t,J =7.2Hz,3H)。LCMS(5至95%乙腈/水+0.03%三氟乙酸，經1.5min)滯留時間0.835min，ESI+實驗值[M+H]=276.9及滯留時間0.895min，ESI+實驗值 [M+H]=276.9。
步驟4：(R)-1-甲基-5-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氫吲唑-3-甲酸
Figure 105120997-A0202-12-0134-163
向任意指定之(R)-1-甲基-5-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氫吲唑-3-甲酸乙酯(72mg，0.26mmol)於乙醇(5mL)及水(2mL)中之溶液中添加氫氧化鉀(73mg，1.3mmol)。將混合物在25℃下攪拌15小時，且在真空中濃縮至乾燥。將殘餘物溶解於水(5mL)中，且用1M鹽酸調節pH=3。將溶液用乙酸乙酯(3×10mL)萃取。將經合併之有機層用水(20mL)、鹽水(20mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，且濃縮，得到呈白色固體狀之(R)-1-甲基-5-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氫吲唑-3-甲酸(52mg，80%產率)，其不經進一步純化即用於下一步驟：LCMS(0至60%乙腈/水+0.04%甲酸，經2min)滯留時間1.10min，ESI+實驗值[M+H]=249.0。
Figure 105120997-A0202-12-0134-164
步驟5：(5R)-1-甲基-N-[(3S)-5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]噁氮呯-3-基]-5-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-甲醯胺
向(R)-1-甲基-5-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氫吲唑-3-甲酸(52mg，0.20mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(4mL)中之溶液中添加1-1H -苯并[d][1,2,3]三唑-1-醇(62mg，0.46mmol)、(3S)-3-胺基-5-甲基-2,3-二氫-1,5-苯并噁氮呯-4-酮(88mg，0.46mmol)及N 1 -((乙基亞胺基)亞甲基)-N 3 ,N 3 -二甲基丙-1,3-二胺鹽酸鹽(88mg，0.46mmol)。將反應混合物在25℃ 下攪拌12小時，且在真空中濃縮至乾燥。將殘餘物藉由RP-HPLC(25-55%乙腈/水及0.225%甲酸)純化，得到呈白色固體狀之(5R)-1-甲基-N-[(3S)-5-甲基-4-側氧基-2,3-二氫-1,5-苯并噁氮呯-3-基]-5-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氫吲唑-3-甲醯胺(21mg，25%產率)：1 H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ 7.44-7.41(m,1H),7.33-7.22(m,3H),4.97-4.94(m,1H),4.60-4.56(m,1H),4.37-4.31(m,1H),3.77(s,3H),3.42(s,3H),3.12-3.07(m,1H),2.85-2.81(m,1H),2.68-2.45(m,3H),2.26-2.21(m,1H),1.76-1.63(m,1H)。LCMS(0至60%乙腈/水+0.03%三氟乙酸，經2min)滯留時間1.64min，ESI+實驗值[M+H]=423.2。
Figure 105120997-A0202-12-0135-2733
步驟6：(R)-2-甲基-5-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氫-2H-吲唑-3-甲酸
向(R)-2-甲基-5-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氫吲唑-3-甲酸乙酯(53mg，0.19mmol)於乙醇(5mL)及水(2mL)中之溶液中添加氫氧化鉀(62mg，1.1mmol)。將混合物在25℃下攪拌15小時，且在真空中濃縮至乾燥。將殘餘物溶解於水(5mL)中，且用1M鹽酸調節pH=3。將所得混合物用乙酸乙酯(3×10mL)萃取。將經合併之有機層用水(20mL)、鹽水(20mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，且在真空中濃縮至乾燥，得到呈白色固體狀之(R)-2-甲基-5-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氫吲唑-3-甲酸(53mg，99%產率)，其不經進一步純化即用於下一步驟：LCMS(0至60%乙腈/水+0.03%三氟乙酸，經2min)滯留時間1.16min，ESI+實驗值[M+H]=249.0。
Figure 105120997-A0202-12-0136-167
步驟7：(5R)-2-甲基-N-[(3S)-5-甲基-4-側氧基-2,3-二氫-1,5-苯并噁氮呯-3-基]-5-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氫吲唑-3-甲醯胺
向(5R)-2-甲基-5-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氫吲唑-3-甲酸(53mg，0.21mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(4mL)中之溶液中添加甲基(3S)-3-胺基-5-甲基-2,3-二氫-1,5-苯并噁氮呯-4-酮(121mg，0.64mmol)、1-1H -苯并[d][1,2,3]三唑-1-醇(86mg，0.64mmol)及N 1 -((乙基亞胺基)亞甲基)-N 3 ,N 3 -二甲基丙-1,3-二胺鹽酸鹽(122mg，0.64mmol)。將反應混合物在25℃下攪拌12小時，且在真空中濃縮至乾燥。將殘餘物藉由RP-HPLC(25-55%乙腈/水及0.225%甲酸)純化，得到呈白色固體狀之(5R)-1-甲基-N-[(3S)-5-甲基-4-側氧基-2,3-二氫-1,5-苯并噁氮呯-3-基]-5-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氫吲唑-3-甲醯胺(33mg，37%產率)：1 H NMR(400MHz,CD3 OD)δ 7.45-7.41(m,1H),7.35-7.18(m,3H),5.03-4.97(m,1H),4.60-4.55(m,1H),4.43-4.37(m,1H),3.91(s,3H),3.42(s,3H),3.12-3.05(m,1H),2.87-2.30(m,4H),2.26-2.22(m,1H),1.77-1.71(m,1H)。LCMS(0至60%乙腈/水+0.03%三氟乙酸，經7min)滯留時間6.00min，ESI+實驗值[M+H]=423.1。
實例15：方法M
Figure 105120997-A0202-12-0136-2734
(5S)-1-甲基-N-[(3S)-5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]噁氮呯-3-基]-5-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-甲醯胺及(5S)-2-甲基-N-[(3S)-5-甲基-4-側氧基-2,3-二氫-1,5-苯并噁氮呯-3-基]-5-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氫吲唑-3-甲醯胺
Figure 105120997-A0202-12-0137-168
步驟1：(S)-1-甲基-5-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-甲酸乙酯及(S)-2-甲基-5-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氫-2H-吲唑-3-甲酸乙酯
向(S)-5-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-甲酸乙酯(132mg，0.50mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(10mL)中之溶液中添加碳酸鉀(104mg，0.76mmol)。在攪拌30分鐘之後，添加碘代甲烷(86mg，0.60mmol)，且繼續攪拌15小時。將反應物用水(50mL)稀釋，且用乙酸乙酯(3×50mL)萃取。將經合併之有機層用水(50mL)、鹽水(50mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，且在真空中濃縮至乾燥。將殘餘物藉由製備型TLC(30%乙酸乙酯/石油醚)純化，得到呈白色固體狀之(S)-1-甲基-5-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-甲酸乙酯(Rf=0.2，38mg，27.5%產率)及(S)-2-甲基-5-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-甲酸乙酯(Rf=0.5，86mg，62.3%產率)：LCMS(5至95%乙腈/水+0.03%三氟乙酸，經1.5min)滯留時間0.83min，ESI+實驗值[M+H]=276.9及RT =0.89min，m/z=276.9[M+H]+ 。
Figure 105120997-A0202-12-0137-2736
步驟2：(S)-1-甲基-5-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氫吲唑-3-甲酸
向(S)-1-甲基-5-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-甲酸乙酯(38 mg，0.14mmol)於乙醇(5mL)及水(2mL)中之溶液中添加氫氧化鉀(38mg，0.69mmol)。將混合物在25℃下攪拌15小時，且在真空中濃縮至乾燥。將殘餘物溶解於水(5mL)中，且用1M鹽酸調節pH=3。將所得混合物用乙酸乙酯(3×10mL)萃取。將經合併之有機層用水(20mL)、鹽水(20mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥，且在真空中濃縮至乾燥，得到呈白色固體狀之產物(R)-1-甲基-5-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氫吲唑-3-甲酸(38mg，100%產率)：LCMS(0至60%乙腈/水+0.03%三氟乙酸，經2min)滯留時間1.12min，ESI+實驗值[M+H]=249.0。
Figure 105120997-A0202-12-0138-2735
步驟3：(5S)-1-甲基-N-[(3S)-5-甲基-4-側氧基-2,3-二氫-1,5-苯并噁氮呯-3-基]-5-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氫吲唑-3-甲醯胺
向(S)-1-甲基-5-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氫吲唑-3-甲酸(38mg，0.14mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(4mL)中之溶液中添加甲基(3S)-3-胺基-5-甲基-2,3-二氫-1,5-苯并噁氮呯-4-酮(88mg，0.46mmol)、1-1H -苯并[d][1，2,3]三唑-1-醇(62mg，0.46mmol)及N 1 -((乙基亞胺基)亞甲基)-N 3 ,N 3 -二甲基丙-1,3-二胺鹽酸鹽(88mg，0.46mmol)。將反應混合物在25℃下攪拌12小時，且在真空中濃縮至乾燥。將殘餘物藉由RP-HPLC(25-55%乙腈/水及0.225%甲酸)純化，得到呈白色固體狀之(5S)-1-甲基-N-[(3S)-5-甲基-4-側氧基-2,3-二氫-1,5-苯并噁氮呯-3-基]-5-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氫吲唑-3-甲醯胺(31mg，52%產率)：1 H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ 7.46-7.40(m,1H),7.36-7.20(m,3H),4.99-4.94(m,1H),4.60-4.56(m,1H),4.38-4.33(m,1H),3.79(s,3H),3.41(s,3H),3.11-3.06(m,1H),2.85-2.81(m,1H),2.67-2.46(m,3H),2.25- 2.21(m,1H),1.75-1.67(m,1H)。LCMS(0至60%乙腈/水+0.03%三氟乙酸，經7min)滯留時間6.20min，ESI+實驗值[M+H]=423.2。
Figure 105120997-A0202-12-0139-171
步驟4：(S)-2-甲基-5-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氫吲唑-3-甲酸
向(S)-2-甲基-5-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-甲酸乙酯(86mg，0.31mmol)於乙醇(5mL)及水(2mL)中之溶液中添加氫氧化鉀(91mg，1.60mmol)。將混合物在25℃下攪拌15小時，且在真空中濃縮至乾燥。將殘餘物溶解於水(5mL)中，且用1M鹽酸調節pH=3。將所得混合物用乙酸乙酯(3×10mL)萃取。將經合併之有機層用水(20mL)、鹽水(20mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥，且在真空中濃縮至乾燥，得到呈白色固體狀之(R)-2-甲基-5-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氫吲唑-3-甲酸(74mg，92%產率)。LCMS(0至60%乙腈/水+0.03%三氟乙酸，經2min)滯留時間1.17min，ESI+實驗值[M+H]=249.0。
Figure 105120997-A0202-12-0139-2737
步驟5：(5S)-2-甲基-N-((S)-5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]噁氮呯-3-基)-5-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氫-2H-吲唑-3-甲醯胺
向(S)-2-甲基-5-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氫吲唑-3-甲酸(74mg，0.30mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(4mL)中之溶液中添加甲基(3S)-3-胺基-5-甲基-2,3-二氫-1,5-苯并噁氮呯-4-酮(121mg，0.64mmol)、1-1H -苯并[d][1,2,3]三唑-1-醇(86mg，0.64mmol)及N 1 -((乙基亞胺基)亞甲基)-N 3 ,N 3 -二甲基丙-1,3-二胺鹽酸鹽(122mg，0.64mmol)。將反應混合物 在25℃下攪拌12小時，且在真空中濃縮至乾燥。將殘餘物藉由RP-HPLC(25-55%乙腈/水及0.225%甲酸)純化，得到呈白色固體狀之(5S)-2-甲基-N-[(3S)-5-甲基-4-側氧基-2,3-二氫-1,5-苯并噁氮呯-3-基]-5-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氫吲唑-3-甲醯胺(33mg，26%產率)：1 H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ 7.45-7.41(m,1H),7.36-7.17(m,3H),4.98-4.94(m,1H),4.60-4.55(m,1H),4.44-4.37(m,1H),3.90(s,3H),3.42(s,3H),3.09-3.04(m,1H),2.83-2.60(m,4H),2.28-2.19(m,1H),1.75-1.65(m,1H)。LCMS(0至60%乙腈/水+0.03%三氟乙酸，經7min)滯留時間6.00min，ESI+實驗值[M+H]=423.2。
實例16：方法N
Figure 105120997-A0202-12-0140-174
(S )-1-(3,4-二氟苯甲基)-N -(5-側氧基-4,5,6,7-四氫-1H -吡唑并[3,4-b][1,4]噁氮呯-6-基)-1H -吡唑-3-甲醯胺
Figure 105120997-A0202-12-0140-173
步驟1：4-硝基-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H -吡唑
在0℃下向4-硝基-1H -吡唑(30.0g，265mmol)於四氫呋喃(400mL)中之溶液中添加氫化鈉(60%，15.9g，398mmol)。將反應混合物攪拌30分鐘，且在0℃下添加(2-(氯甲氧基)乙基)三甲基矽烷(66.3g，398mmol)。在添加之後，將混合物在25℃下攪拌2小時，且隨後藉由添加水(100mL)淬滅。將所得混合物用乙酸乙酯(3×200mL)萃取。將經合併之有機層用水(100mL)、鹽水(100mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，且在真空中濃縮至乾燥。將殘餘物藉由管柱層析(矽膠，100-200目，0至10%乙酸乙酯/石油醚)純化，得到4-硝基-1-((2-(三甲基矽烷 基)乙氧基)甲基)-1H -吡唑(60.0g，93%產率)，其不經進一步純化即用於下一步驟。
Figure 105120997-A0202-12-0141-175
步驟2：5-氯-4-硝基-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H -吡唑
在-78℃下向4-硝基-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑(20.0g，82.2mmol)於四氫呋喃(300mL)中之溶液中添加雙(三甲基矽烷基)氰酸鋰(1M於四氫呋喃中，89.0mL，89.0mmol)。將混合物攪拌30分鐘，且逐滴添加六氯乙烷(21.3g，90.1mmol)。在添加之後，使混合物升溫至室溫，且攪拌16小時。將反應混合物藉由添加飽和氯化銨水溶液(80mL)淬滅，且用乙酸乙酯(3×80mL)萃取。將經合併之有機層用水(100mL)、鹽水(100mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，且在真空中濃縮至乾燥。將殘餘物藉由管柱層析(矽膠，100-200目，0至10%乙酸乙酯/石油醚)純化，得到呈無色油狀之5-氯-4-硝基-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑(15.0g，66%產率)：1 H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.53(s,1H),5.56(s,2H),3.61(t,J =8.2Hz,2H),0.86(t,J =8.2Hz,2H),0.05(s,9H)。
Figure 105120997-A0202-12-0141-176
步驟3：(S )-2-((第三丁氧基羰基)胺基)-3-((4-硝基-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H -吡唑-5-基)氧基)丙酸
在0℃下向(S)-2-((第三丁氧基羰基)胺基)-3-羥基丙酸(1.77g，8.64mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(50mL)中之溶液中添加氫化鈉(60%，691mg，17.28mmol)。將混合物在0℃下攪拌1小時，且隨後添加5-氯-4-硝基-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H -吡唑(2.40g， 8.64mmol)。將所得混合物在20℃下攪拌3小時，且藉由添加1M鹽酸(30mL)淬滅。將混合物用乙酸乙酯(3×30mL)萃取。將經合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥，且在真空中濃縮至乾燥。將殘餘物藉由管柱層析(矽膠，100-200目，0至30%乙酸乙酯/石油醚)純化，得到呈黃色油狀之(S)-2-((第三丁氧基羰基)胺基)-3-((4-硝基-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H -吡唑-5-基)氧基)丙酸(1.00g，26%產率)。LCMS(5至95%乙腈/水+0.03%三氟乙酸，經1.5min)滯留時間0.99min，ESI+實驗值[M+H]=469.1。
Figure 105120997-A0202-12-0142-178
步驟4：(S )-3-((4-胺基-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H -吡唑-5-基)氧基)-2-((第三丁氧基羰基)胺基)丙酸
向(S )-2-((第三丁氧基羰基)胺基)-3-((4-硝基-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H -吡唑-5-基)氧基)丙酸(600mg，1.34mmol)於甲醇(50mL)中之溶液中添加10%鈀/碳(212mg，2.00mmol)。將所得混合物在20℃下氫化(50psi)2小時，且隨後經Celite過濾。將濾液在真空中濃縮至乾燥，得到呈黃色油狀之粗(S )-3-((4-胺基-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H -吡唑-5-基)氧基)-2-((第三丁氧基羰基)胺基)丙酸(500mg，89%產率)：LCMS(5至95%乙腈/水+0.03%三氟乙酸，經1.5min)滯留時間0.831min，ESI+實驗值[M+H]=417.2。
Figure 105120997-A0202-12-0142-177
步驟5：(S )-(5-側氧基-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-4,5,6,7-四氫-1H -吡唑并[3,4-b][1,4]噁氮呯-6-基)胺基甲酸第三丁酯
向(S )-3-((4-胺基-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H -吡唑-5-基)氧基)-2-((第三丁氧基羰基)胺基)丙酸(500mg，1.20mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(10mL)中之溶液中添加N 1 -((乙基亞胺基)亞甲基)-N 3 ,N 3 -二甲基丙-1,3-二胺鹽酸鹽(275mg，1.44mmol)。將反應混合物在20℃下攪拌2小時，且隨後在真空中濃縮至乾燥。將殘餘物藉由管柱層析(矽膠，100-200目，0-50%乙酸乙酯/石油醚)純化，得到呈黃色油狀之(S )-(5-側氧基-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-4,5,6,7-四氫-1H -吡唑并[3,4-b][1,4]噁氮呯-6-基)胺基甲酸第三丁酯(300mg，63%產率)：1 H NMR(400MHz,CDCl3 )δ 7.68(s,1H),7.22(s,1H),5.79(s,1H),5.35(d,J =11.2Hz,1H),5.22(d,J =11.2Hz,1H),4.63(d,J =11.2Hz,1H),4.53(s,1H),4.24-4.20(m,1H),3.62(t,J =8.2Hz,2H),1.48(s,9H),0.93(t,J =8.2Hz,2H),0.01(s,9H)。
Figure 105120997-A0202-12-0143-179
步驟6：(S )-6-胺基-6,7-二氫-1H -吡唑并[3,4-b][1,4]噁氮呯-5(4H )-酮2,2,2-三氟乙酸鹽
向(S )-(5-側氧基-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-4,5,6,7-四氫-1H -吡唑并[3,4-b][1,4]噁氮呯-6-基)胺基甲酸第三丁酯(100mg，0.25mmol)於二氯甲烷(10mL)中之溶液中添加2,2,2-三氟乙酸(565mg，5.00mmol)。將反應混合物在20℃下攪拌2小時，且在真空中濃縮至乾燥，得到呈黃色固體狀之(S )-6-胺基-6,7-二氫-1H -吡唑并[3,4-b][1,4]噁氮呯-5(4H )-酮2,2,2-三氟乙酸鹽(70mg，99%產率)，其不經進一步純化即用於下一步驟。
Figure 105120997-A0202-12-0143-2739
步驟7：1-(3,4-二氟苯甲基)-1H-吡唑-3-甲酸乙酯
將1H-吡唑-3-甲酸乙酯(1.4g，9.66mmol),4-(溴甲基)-1,2-二氟苯(1.0g，4.83mmol)及氫氧化鉀(0.27g，4.83mmol)於四氫呋喃(100mL)中之混合物在70℃下攪拌12小時。在冷卻至室溫之後，將混合物過濾，且將濾液在真空中濃縮至乾燥。將所得殘餘物藉由管柱層析(矽膠，100-200目，0至100%乙酸乙酯/石油醚)純化，得到呈白色固體狀之1-(3,4-二氟苯甲基)-1H-咪唑-4-甲酸乙酯(1.2g，93%產率)：LCMS(0至60%乙腈/水+0.03%三氟乙酸，經2min)滯留時間1.25min，ESI+實驗值[M+H]=266.9。
Figure 105120997-A0202-12-0144-182
步驟8：1-(3,4-二氟苯甲基)-1H-吡唑-3-甲酸
將1-(3,4-二氟苯甲基)-1H-咪唑-4-甲酸乙酯(1.2g，4.51mmol)於乙醇(40mL)及水(5mL)中及氫氧化鉀(2.5g，45.07mmol)之混合物在25℃下攪拌13小時，且在真空中濃縮至乾燥。將殘餘物用水(5mL)溶解，且藉由添加1M鹽酸調節pH=3。將所得固體藉由過濾收集，且在減壓下乾燥，得到呈白色固體狀之1-(3,4-二氟苯甲基)-1H-吡唑-3-甲酸(0.73g，68%產率)：LCMS(0至60%乙腈/水+0.03%三氟乙酸，經2min)滯留時間1.07min，ESI+實驗值[M+H]=238.9。
Figure 105120997-A0202-12-0144-181
步驟9：(S )-1-(3,4-二氟苯甲基)-N -(5-側氧基-4,5,6,7-四氫-1H -吡唑并[3,4-b][1,4]噁氮呯-6-基)-1H -吡唑-3-甲醯胺
向(S )-6-胺基-6,7-二氫-1H -吡唑并[3,4-b][1,4]噁氮呯-5(4H )-酮2,2,2-三氟乙酸鹽(70.0mg，0.25mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(5mL)中之溶液中添加1-(3,4-二氟苯甲基)-1H -吡唑-3-甲酸(71.4mg，0.30 mmol)、1H -苯并[d][1,2,3]三唑-1-醇(40.5mg，0.30mmol)及N 1 -((乙基亞胺基)亞甲基)-N 3 ,N 3 -二甲基丙-1,3-二胺鹽酸鹽(57.3mg，0.30mmol)。將反應混合物加熱至50℃後持續16小時，且在真空中濃縮至乾燥。將殘餘物藉由RP-HPLC(18-48%乙腈/水及0.05%氫氧化銨)純化，得到呈白色固體狀之(S )-1-(3,4-二氟苯甲基)-N -(5-側氧基-4,5,6,7-四氫-1H -吡唑并[3,4-b][1,4]噁氮呯-6-基)-1H-吡唑-3-甲醯胺(5.9mg，6.1%產率)：1 H NMR(400MHz,CD3 OD)δ 7.78(d,J =2.4Hz,1H),7.36(s,1H),7.10(d,J =7.6Hz,1H),7.26-7.20(m,2H),7.14-7.10(m,1H),6.80(d,J =2.0Hz,1H),5.41(s,2H),4.89-4.85(m,1H),4.53-4.50(m,1H),4.33-4.28(m,1H)。LCMS(5至95%乙腈/水+0.03%三氟乙酸，經1.5min)滯留時間0.74min，ESI+實驗值[M+H]=389.0。
實例17：方法O
Figure 105120997-A0202-12-0145-183
1-[(3,4-二氟苯基)甲基]-N-[(6S)-5-側氧基-1,4,6,7-四氫吡唑并[3,4-b][1,4]噁氮呯-6-基]咪唑-4-甲醯胺
Figure 105120997-A0202-12-0145-2740
步驟1：1-(3,4-二氟苯甲基)-1H-咪唑-4-甲酸甲酯
將4-(溴甲基)-1,2-二氟苯(10.0g，48.3mmol)、1H-咪唑-4-甲酸酯(12.2g，96.6mmol)及氫氧化鉀(5.4g，96.6mmol)於四氫呋喃(100mL)中之混合物在70℃下加熱12小時。在冷卻之後，將混合物過濾，且將濾液在真空中濃縮至乾燥。將殘餘物藉由管柱層析(矽膠，100-200目，0至100%乙酸乙酯/石油醚)純化，得到呈白色固體狀之1-(3,4-二氟苯甲基)-1H-咪唑-4-甲酸甲酯(5.0g，41%產率)：LCMS(5至95%乙腈/水+0.03%三氟乙酸，經1.5min)滯留時間0.70min，ESI+實驗 值[M+H]=252.8。
Figure 105120997-A0202-12-0146-186
步驟2：1-(3,4-二氟苯甲基)-1H-咪唑-4-甲酸
向1-(3,4-二氟苯甲基)-1H-咪唑-4-甲酸甲酯(5.0g，19.07mmol)於乙醇(50mL)及水(5mL)中之混合物中添加氫氧化鉀(5.4g，95.34mmol)。將混合物在25℃下攪拌13小時，且在真空中濃縮至乾燥。將殘餘物用水(5mL)稀釋，且藉由添加1M鹽酸調節pH=3。將所得固體藉由過濾收集，且在減壓下乾燥，得到呈白色固體狀之1-(3,4-二氟苯甲基)-1H-咪唑-4-甲酸(4.5g，99.1%產率)：
LCMS(5至95%乙腈/水+0.03%三氟乙酸，經1.5min)滯留時間0.22min，ESI+實驗值[M+H]=238.8。
Figure 105120997-A0202-12-0146-185
步驟3：1-[(3,4-二氟苯基)甲基]-N-[(6S)-5-側氧基-1,4,6,7-四氫吡唑并[3,4-b][1,4]噁氮呯-6-基]咪唑-4-甲醯胺
向(S )-6-胺基-6,7-二氫-1H -吡唑并[3,4-b][1,4]噁氮呯-5(4H )-酮2,2,2-三氟乙酸鹽(70mg，0.25mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(5mL)中之溶液中添加1-(3,4-二氟苯甲基)-1H -咪唑-4-甲酸(71mg，0.30mmol)、1H -苯并[d][1,2,3]三唑-1-醇(41mg，0.30mmol)及N 1 -((乙基亞胺基)亞甲基)-N 3 ,N 3 -二甲基丙-1,3-二胺鹽酸鹽(57mg，0.30mmol)。將混合物在50℃下加熱16小時，且在真空中濃縮至乾燥。將殘餘物藉由RP-HPLC(17-47%乙腈/水及0.05%氫氧化銨)純化，得到呈白色固體狀之(S )-1-(3,4-二氟苯甲基)-N -(5-側氧基-4,5,6,7-四氫-1H -吡唑并[3,4-b][1,4]噁氮呯-6-基)-1H -咪唑-4-甲醯胺(4.9mg，5.1%產率)：1 H NMR(400MHz,CD3 OD)δ 7.79(s,1H),7.74(s,1H),7.36(s,1H),7.32-7.24 (m,2H),7.14-7.05(m,1H),5.26(s,2H),4.82-4.50(m,1H),4.51-4.48(m,1H),4.31-4.26(m,1H)。LCMS(10至80%乙腈/水+0.05%氫氧化銨經3min)滯留時間1.36min，ESI+實驗值[M+H]=389.1。
實例18：方法P
Figure 105120997-A0202-12-0147-187
5,5-二甲基-N-[(3S)-5-甲基-4-側氧基-2,3-二氫-1,5-苯并噁氮呯-3-基]-1,4,6,7-四氫吲唑-3-甲醯胺
Figure 105120997-A0202-12-0147-188
步驟1：2-(5,5-二甲基-2-側氧基環己基)-2-側氧基乙酸乙酯
在0℃下向4,4-二甲基環己酮(2.5g，19.8mmol)於乙醇(30mL)中之溶液中添加乙醇鈉(1.5g，21.8mmol)於乙醇(30mL)中之溶液，隨後添加草酸二乙酯(2.9g，19.8mmol)。在添加之後，將混合物在25℃下攪拌15小時，且在真空中濃縮至乾燥，得到呈黃色固體狀之粗2-(5,5-二甲基-2-側氧基環己基)-2-側氧基乙酸乙酯(4.5g，100%產率)，其不經進一步純化即用於下一步驟。
Figure 105120997-A0202-12-0147-189
步驟2：5,5-二甲基-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-甲酸
在0℃下向2-(5,5-二甲基-2-側氧基環己基)-2-側氧基乙酸乙酯(4.47g，21.8mmol)於冰乙酸(5mL)中之溶液中添加水合肼(0.18g，21.8mmol)。將混合物在25℃下攪拌1小時，且隨後藉由添加碳酸氫 鈉水溶液調節至pH=8。將所得混合物用甲醇及二氯甲烷(3×300mL，甲醇/二氯甲烷=5：95)萃取。將經合併之有機萃取物用水(50mL)、鹽水(50mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，且在真空中濃縮至乾燥。將殘餘物藉由管柱層析(矽膠，100-200目，0至30%乙酸乙酯/石油醚)純化，得到5,5-二甲基-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-甲酸乙酯(700mg)。將以上物質溶解於THF(10mL)及水(2mL)中，且添加單水合氫氧化鋰(500mg，11.9mmol)。將混合物在25℃下攪拌12小時，且在真空中濃縮至乾燥。將殘餘物用水(10mL)稀釋，且用乙酸乙酯(2×20mL)洗滌。隨後藉由添加1M HCl將水層調節至pH=3。將溶液用乙酸乙酯(3×20mL)萃取。將經合併之有機萃取物經無水硫酸鈉乾燥，且在真空中濃縮至乾燥，得到呈白色固體狀之5,5-二甲基-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-甲酸(100mg，2.5%產率經2個步驟)：LCMS(5至95%乙腈/水+0.04%甲酸，經1.5min)滯留時間0.66min，ESI+實驗值[M+H]=195.1。
Figure 105120997-A0202-12-0148-190
步驟3：5,5-二甲基-N-[(3S)-5-甲基-4-側氧基-2,3-二氫-1,5-苯并噁氮呯-3-基]-1,4,6,7-四氫吲唑-3-甲醯胺
向5,5-二甲基-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-甲酸(100mg，0.51mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(5mL)中之溶液中添加1H-苯并[d][1,2,3]三唑-1-醇(76mg，0.56mmol)、(3S)-3-胺基-5-甲基-2,3-二氫-1,5-苯并噁氮呯-4-酮(108mg，0.56mmol)及N-1-((乙胺)伸乙基)-N3 ,N3 -二甲基丙-1,3-二胺鹽酸鹽(108mg，0.56mmol)。將混合物在25℃下攪拌1小時，且在真空中濃縮至乾燥。將殘餘物藉由RP-HPLC(45-75%乙腈/水及 0.05%鹽酸)純化，得到呈白色固體狀之5,5-二甲基-N-[(3S)-5-甲基-4-側氧基-2,3-二氫-1,5-苯并噁氮呯-3-基]-1,4,6,7-四氫吲唑-3-甲醯胺(30mg，15.8%產率)：1 H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 7.90(d,J =8.0Hz,1H),7.49-7.45(m,1H),7.31-7.19(m,3H),4.82-4.77(m,1H),4.51-4.34(m,2H),3.29(s,3H),2.57-2.52(m,2H),2.32(s,2H),1.45(t,J =6.4Hz,2H),0.88(s,6H)。LCMS(5至95%乙腈/水+0.04%甲酸，經1.5min)滯留時間0.86min，ESI+實驗值[M+H]=369.0。
實例19：方法Q
Figure 105120997-A0202-12-0149-2741
5-甲基-N-((S)-5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]噁氮呯-3-基)-4,5,7,8-四氫-1H -氧呯并[4,5-c]吡唑-3-甲醯胺
Figure 105120997-A0202-12-0149-192
8-甲基-N-((S)-5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]噁氮呯-3-基)-4,5,6,8-四氫-1H -氧呯并[3,4-c]吡唑-3-甲醯胺
Figure 105120997-A0202-12-0149-193
7-甲基-N-((S)-5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]噁氮呯-3-基)-4,5,7,8-四氫-1H-氧呯并[4,5-c]吡唑-3-甲醯胺
Figure 105120997-A0202-12-0149-194
6-甲基-N-((S)-5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]噁氮呯-3-基)-4,5,6,8-四氫-1H -氧呯并[3,4-c]吡唑-3-甲醯胺
Figure 105120997-A0202-12-0150-2742
步驟1：7-甲基氧雜環庚烷-4-酮及2-甲基氧雜環庚烷-4-酮
在-30℃下向2-甲基二氫-2H -哌喃-4(3H )-酮(3.0g，26.68mmol)於二氯甲烷(60mL)及氟化硼乙醚(8.1mL，48%乙醚)中之溶液中逐滴添加三甲基矽烷基重氮甲烷(14.5mL，28.91mmol，2M於己烷中)。在添加之後，將所得溶液在-30℃下攪拌1小時，且藉由添加飽和碳酸氫鈉(30mL)淬滅。將所得混合物用二氯甲烷(3×100mL)萃取。將經合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥，且在真空中濃縮至乾燥。將殘餘物藉由管柱層析(矽膠，100-200目，0至30%乙酸乙酯/石油醚)純化，得到呈黃色油狀之7-甲基氧雜環庚烷-4-酮與2-甲基氧雜環庚烷-4-酮之混合物(1.2g，35.1%產率)，其不經進一步純化即用於下一步驟。
Figure 105120997-A0202-12-0150-195
步驟2：5-甲基-4,5,7,8-四氫-1H -氧呯并[4,5-c]吡唑-3-甲酸乙酯；7-甲基-4,5,7,8-四氫-1H -氧呯并[4,5-c]吡唑-3-甲酸乙酯；8-甲基-4,5,6,8-四氫-1H -氧呯并[3,4-c]吡唑-3-甲酸乙酯及6-甲基-4,5,6,8-四氫-1H -氧呯并[3,4-c]吡唑-3-甲酸乙酯
向7-甲基氧雜環庚烷-4-酮及2-甲基氧雜環庚烷-4-酮(1.00g，7.8mmol)於二甲亞碸(30mL)中之溶液中添加重氮乙酸乙酯(1.07g，9.4mmol)、吡咯啶(0.11g，1.56mmol)。將混合物在20℃下攪拌16小時，且用水(20mL)稀釋。將溶液用乙酸乙酯(3×25mL)萃取。將經合 併之有機層用水(3×25mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥，且在真空中濃縮至乾燥。將殘餘物藉由管柱層析(矽膠，100-200目，0至100%乙酸乙酯/石油醚)純化，得到：呈黃色固體狀之5-甲基-4,5,7,8-四氫-1H-氧呯并[4,5-c]吡唑-3-甲酸乙酯(120mg，6.9%產率)：1 H NMR(400MHz,CDCl3 )δ 4.38(q,J =6.8Hz,2H),4.24-4.20(m,1H),3.63-3.55(m,2H),3.45-3.41(m,1H),3.06-3.05(m,1H),2.97-2.89(m,1H),2.70-2.63(m,1H),1.40(t,J =7.2Hz,3H),1.33(d,J =6.4Hz,3H)；呈黃色固體狀之7-甲基-4,5,7,8-四氫-1H-氧呯并[4,5-c]吡唑-3-甲酸乙酯(120mg，6.9%產率)：1 H NMR(400MHz,CDCl3 )δ 4.38(q,J =7.2Hz,2H),4.26-4.22(m,1H),3.67-3.56(m,1H),3.54-3.49(m,1H),3.37-3.32(m,1H),3.04-2.90(m,1H),2.90-2.83(m,2H),1.40(t,J =7.2Hz,3H),1.32(d,J =6.0Hz,3H)；呈黃色固體狀之8-甲基-4,5,6,8-四氫-1H-氧呯并[3,4-c]吡唑-3-甲酸乙酯(250mg，14.3%產率)：1 H NMR(400MHz,CDCl3 )δ 4.60-4.55(m,1H),4.44-4.35(m,2H),4.33-4.28(m,1H),3.86-3.79(m,1H),3.39-3.34(m,1H),2.80-2.76(m,1H),1.90-1.83(m,2H),1.65(d,J =6.4Hz,3H),1.39(t,J =7.2Hz,3H)及呈黃色固體狀之6-甲基-4,5,6,8-四氫-1H-氧呯并[3,4-c]吡唑-3-甲酸乙酯(250mg，14.3%產率)：1 H NMR(400MHz,CDCl3 )δ 4.92(d,J =14.4Hz,1H),4.52(d,J =14.4Hz,1H),4.41-4.35(m,2H),3.86-3.82(m,1H),3.43-3.37(m,1H),2.70-2.65(m,1H),2.00-1.92(m,1H),1.64-1.61(m,1H),1.39(t,J =7.2Hz,3H),1.29(d,J =6.4Hz,3H)。
Figure 105120997-A0202-12-0152-198
步驟3：5-甲基-4,5,7,8-四氫-1H-氧呯并[4,5-c]吡唑-3-甲酸
向5-甲基-4,5,7,8-四氫-1H-氧呯并[4,5-c]吡唑-3-甲酸乙酯(110mg，0.49mmol)於四氫呋喃(5mL)及水(1mL)中之溶液中添加氫氧化鋰(118mg，4.91mmol)。將混合物在20℃下攪拌20小時，且隨後在真空中濃縮至乾燥。將殘餘物用水(30mL)稀釋，且藉由添加1M鹽酸調節pH=3。將所得溶液用乙酸乙酯(3×50mL)萃取。將經合併之有機層經硫酸鈉乾燥，且在真空中濃縮至乾燥，得到呈白色固體狀之粗5-甲基-4,5,7,8-四氫-1H-氧呯并[4,5-c]吡唑-3-甲酸(100mg，100%產率)：LCMS(5至95%乙腈/水+0.03%三氟乙酸，經1.5min)滯留時間0.86min，ESI+實驗值[M+H]=196.9。
Figure 105120997-A0202-12-0152-197
步驟4：5-甲基-N-((S)-5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]噁氮呯-3-基)-4,5,7,8-四氫-1H-氧呯并[4,5-c]吡唑-3-甲醯胺
向5-甲基-4,5,7,8-四氫-1H-氧呯并[4,5-c]吡唑-3-甲酸(50.0mg，0.25mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(5mL)中之溶液中添加1H -苯并[d][1,2,3]三唑-1-醇(41.3mg，0.31mmol)、N 1 -((乙基亞胺基)亞甲基)-N 3 ,N 3 -二甲基丙-1,3-二胺鹽酸鹽(58.6mg，0.31mmol)及(3S)-3-胺基-5-甲基-2,3-二氫-1,5-苯并噁氮呯-4-酮(53.9mg，0.28mmol)。將反應混合物在25℃下攪拌1小時，且在真空中濃縮至乾燥。將殘餘物藉由RP-HPLC(50-80%甲醇/水及0.05%氨)純化，得到5-甲基-N-[(3S)-5-甲基-4-側氧基-2,3-二氫-1,5-苯并噁氮呯-3-基]-4,5,7,8-四氫-1H-氧呯并 [4,5-c]吡唑-3-甲醯胺(30.0mg，32%產率)：1 H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 12.94(s,1H),8.01-7.99(m,1H),7.49-7.47(m,1H),7.32-7.28(m,2H),7.24-7.21(m,1H),4.82-4.79(m,1H),4.42-4.39(m,1H),4.37-4.35(m,1H),4.07-4.04(m,1H),3.49-3.45(m,3H),3.31(s,3H),2.87-2.80(m,2H),2.49-2.35(m,1H),1.13(d,J =6.0Hz,3H)。LCMS(5至95%乙腈/水+0.03%三氟乙酸，經1.5min)滯留時間0.78min，ESI+實驗值[M+H]=371.0。
Figure 105120997-A0202-12-0153-199
7-甲基-N-((S)-5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]噁氮呯-3-基)-4,5,7,8-四氫-1H-氧呯并[4,5-c]吡唑-3-甲醯胺
Figure 105120997-A0202-12-0153-2743
步驟5：7-甲基-4,5,7,8-四氫-1H-氧呯并[4,5-c]吡唑-3-甲酸
向7-甲基-4,5,7,8-四氫-1H-氧呯并[4,5-c]吡唑-3-甲酸乙酯(120mg，0.54mmol)於四氫呋喃(5mL)及水(1mL)中之溶液中添加氫氧化鋰(128mg，5.35mmol)。將混合物在20℃下攪拌20小時，且隨後在真空中濃縮至乾燥。將殘餘物用水(30mL)稀釋，且藉由添加1M鹽酸調節pH=3。將所得溶液用乙酸乙酯(3×50mL)萃取。將經合併之有機層經硫酸鈉乾燥，且在真空中濃縮至乾燥，得到呈白色固體狀之粗7-甲基-4,5,7,8-四氫-1H-氧呯并[4,5-c]吡唑-3-甲酸(100mg，95%產率)，其不經進一步純化即用於下一步驟：LCMS(5至95%乙腈/水+0.03%三氟乙酸，經1.5min)滯留時間0.85min，ESI+實驗值[M+H]=197.0。
Figure 105120997-A0202-12-0154-202
步驟6：7-甲基-N-((S)-5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]噁氮呯-3-基)-4,5,7,8-四氫-1H-氧呯并[4,5-c]吡唑-3-甲醯胺
向7-甲基-4,5,7,8-四氫-1H-氧呯并[4,5-c]吡唑-3-甲酸(50.0mg，0.25mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(5mL)中之溶液中添加1H -苯并[d][1,2,3]三唑-1-醇(41.3mg，0.31mmol)、N 1 -((乙基亞胺基)亞甲基)-N 3 ,N 3 -二甲基丙-1,3-二胺鹽酸鹽(58.6mg，0.31mmol)及(3S)-3-胺基-5-甲基-2,3-二氫-1,5-苯并噁氮呯-4-酮(53.9mg，0.28mmol)。將反應混合物在25℃下攪拌1小時，且在真空中濃縮至乾燥。將殘餘物藉由RP-HPLC(50-80%甲醇/水及0.05%氨)純化，得到呈白色固體狀之7-甲基-N-[(3S)-5-甲基-4-側氧基-2,3-二氫-1,5-苯并噁氮呯-3-基]-4,5,7,8-四氫-1H-氧呯并[4,5-c]吡唑-3-甲醯胺(20mg，21%產率)：1 H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 12.92(s,1H),8.00-7.97(m,1H),7.49-7.47(m,1H),7.32-7.28(m,2H),7.24-7.23(m,1H),4.84-4.79(m,1H),4.50-4.44(m,1H),4.42-4.39(m,1H),4.05-4.01(m,1H),3.61-3.58(m,1H),3.38-3.36(m,1H),3.31(s,3H),3.30-3.26(m,1H),2.87-2.83(m,1H),2.71-2.65(m,1H),2.61-2.50(m,1H),1.19(d,J =6.4Hz,3H)。
LCMS(5至95%乙腈/水+0.03%三氟乙酸，經1.5min)滯留時間0.78min，ESI+實驗值[M+H]=371.0。
Figure 105120997-A0202-12-0154-201
8-甲基-N-((S)-5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]噁氮呯-3-基)- 4,5,6,8-四氫-1H -氧呯并[3,4-c]吡唑-3-甲醯胺
Figure 105120997-A0202-12-0155-203
步驟7：8-甲基-4,5,6,8-四氫-1H -氧呯并[3,4-c]吡唑-3-甲酸
向8-甲基-4,5,6,8-四氫-1H-氧呯并[3,4-c]吡唑-3-甲酸乙酯(250mg，1.11mmol)於四氫呋喃(5mL)及水(1mL)中之溶液中添加氫氧化鋰(267mg，11.15mmol)。將混合物在20℃下攪拌20小時，且在真空中濃縮至乾燥。將殘餘物用水(30mL)稀釋，且藉由添加1M鹽酸調節pH=3。將所得溶液用乙酸乙酯(3×50mL)萃取。將經合併之有機層經硫酸鈉乾燥，且在真空中濃縮至乾燥，得到呈白色固體狀之粗8-甲基-4,5,6,8-四氫-1H-氧呯并[3,4-c]吡唑-3-甲酸(200mg，91%產率)：LCMS(0至60%乙腈/水+0.03%三氟乙酸，經2.0min)滯留時間1.26min，ESI+實驗值[M+H]=197.2。
Figure 105120997-A0202-12-0155-204
步驟8：8-甲基-N-((S)-5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]噁氮呯-3-基)-4,5,6,8-四氫-1H -氧呯并[3,4-c]吡唑-3-甲醯胺
向8-甲基-4,5,6,8-四氫-1H -氧呯并[3,4-c]吡唑-3-甲酸(70.0mg，0.35mol)於N,N-二甲基甲醯胺(5mL)中之溶液中添加1H -苯并[d][1,2,3]三唑-1-醇(57.9mg，0.43mmol)、N 1 -((乙基亞胺基)亞甲基)-N 3 ,N 3 -二甲基丙-1,3-二胺鹽酸鹽(82.1mg，0.43mmol)及(3S)-3-胺基-5-甲基-2,3-二氫-1,5-苯并噁氮呯-4-酮(75.4mg，0.39mmol)。將反應混合物在25℃下攪拌1小時，且在真空中濃縮至乾燥。將殘餘物藉由RP-HPLC(21-51%乙腈/水及0.05%氨)純化，得到呈白色固體狀之8-甲基-N-((S)-5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]噁氮呯-3-基)- 4,5,6,8-四氫-1H -氧呯并[3,4-c]吡唑-3-甲醯胺(65mg，49%產率)：1 H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 12.90(s,1H),8.00(br.s,1H),7.50-7.47(m,1H),7.33-7.28(m,2H),7.26-7.24(m,1H),4.84-4.81(m,1H),4.63-4.60(m,1H),4.48-4.39(m,2H),4.09-4.07(m,1H),3.73-3.70(m,1H),3.32(s,3H),3.20-3.17(m,1H),2.70-2.65(m,1H),1.78-1.70(m,1H),1.62-1.59(m,1H),1.48(d,J =6.8Hz,3H)。LCMS(5至95%乙腈/水+0.03%三氟乙酸，經1.5min)滯留時間0.78min，ESI+實驗值[M+H]=371.0。
Figure 105120997-A0202-12-0156-206
6-甲基-N-((S)-5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]噁氮呯-3-基)-4,5,6,8-四氫-1H -氧呯并[3,4-c]吡唑-3-甲醯胺
Figure 105120997-A0202-12-0156-205
步驟9：6-甲基-4,5,6,8-四氫-1H -氧呯并[3,4-c]吡唑-3-甲酸
向6-甲基-4,5,6,8-四氫-1H-氧呯并[3,4-c]吡唑-3-甲酸乙酯(250mg，1.11mmol)於四氫呋喃(5mL)及水(1mL)中之溶液中添加氫氧化鋰(267mg，11.15mmol)。將混合物在20℃下攪拌20小時，且在真空中濃縮至乾燥。將殘餘物用水(30mL)稀釋，且藉由添加1M鹽酸調節pH=3。將所得溶液用乙酸乙酯(3×50mL)萃取。將經合併之有機層經硫酸鈉乾燥，且在真空中濃縮至乾燥，得到呈白色固體狀之粗6-甲基-4,5,6,8-四氫-1H -氧呯并[3,4-c]吡唑-3-甲酸(200mg，91%產率)：LCMS(0至60%乙腈/水+0.03%三氟乙酸，經2.0min)滯留時間1.27min，ESI+實驗值[M+H]=197.2。
Figure 105120997-A0202-12-0157-207
步驟10：6-甲基-N-((S)-5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]噁氮呯-3-基)-4,5,6,8-四氫-1H -氧呯并[3,4-c]吡唑-3-甲醯胺
向6-甲基-4,5,6,8-四氫-1H -氧呯并[3,4-c]吡唑-3-甲酸(70.0mg，0.35mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(5mL)中之溶液中添加1H -苯并[d][1,2,3]三唑-1-醇(57.9mg，0.43mmol)、N 1 -((乙基亞胺基)亞甲基)-N 3 ,N 3 -二甲基丙-1,3-二胺鹽酸鹽(82.1mg，0.43mmol)及(3S)-3-胺基-5-甲基-2,3-二氫-1,5-苯并噁氮呯-4-酮(75.4mg，0.39mmol)。將反應混合物在25℃下攪拌1小時，且在真空中濃縮至乾燥。將殘餘物藉由RP-HPLC(23-53%乙腈/水及0.05%氨)純化，得到呈白色固體狀之6-甲基-N-((S)-5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]噁氮呯-3-基)-4,5,6,8-四氫-1H -氧呯并[3,4-c]吡唑-3-甲醯胺(62mg，47%產率)：1 H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.05-8.03(m,1H),7.50-7.47(m,1H),7.33-7.23(m,3H),4.84-4.80(m,1H),4.70(d,J =14.8Hz,1H),4.49-4.40(m,3H),3.78-3.74(m,1H),3.31(s,3H),3.30-3.24(m,1H),2.49-2.47(m,1H),1.83-1.78(m,1H),1.41-1.32(m,1H),1.15(d,J =6.0Hz,3H)。LCMS(5至95%乙腈/水+0.03%三氟乙酸，經1.5min)滯留時間0.79min，ESI+實驗值[M+H]=371.1。
實例20：方法R
Figure 105120997-A0202-12-0157-208
N-((S)-5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]噁氮呯-3-基)-5-(1H- 吡唑-1-基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-甲醯胺
Figure 105120997-A0202-12-0158-210
步驟1：1,4-二氧螺[4.5]癸-8-醇
在0℃下向1,4-二氧螺[4.5]癸-8-酮(10.0g，64.0mmol)於甲醇(150mL)中之溶液中添加硼氫化鈉(2.5g，66.1mmol)。將混合物升溫至20℃後持續3小時，且隨後傾入水(150mL)中。將所得混合物用二氯甲烷(3×200mL)萃取。將經合併之有機相經由棉塞過濾，且將濾液在真空中濃縮至乾燥，得到1,4-二氧螺[4.5]癸-8-醇(7.0g，69%產率)，其不經進一步純化即用於下一步驟：1 H NMR(400MHz,CDCl3 )δ 3.95-3.91(m,4H),3.80-3.77(m,1H),1.87-1.80(m,4H),1.69-1.56(m,5H)。
Figure 105120997-A0202-12-0158-209
步驟2：4-甲基苯磺酸1,4-二氧螺[4.5]癸-8-酯
將1,4-二氧螺[4.5]癸-8-醇(7.0g，44.25mmol)於吡啶(70mL)中之溶液用4-甲基苯磺醯氯(10.1g，53.1mmol)處理。將反應混合物在20℃下攪拌16小時，且隨後藉由添加鹽水(50mL)淬滅。將所得混合物用乙酸乙酯(3×100mL)萃取。將經合併之有機物用0.5M HCl(100mL)、飽和碳酸氫鈉水溶液(100mL)、鹽水(100mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥，且在真空中濃縮至乾燥，得到呈透明液體狀之4-甲基苯磺酸1,4-二氧螺[4.5]癸-8-酯(10.0g，72.3%產率)，其不經進一步純化即用於下一步驟：1 H NMR(400MHz,CDCl3 )δ 7.77(d,J =8.4Hz,2H),7.31(d,J =8.4Hz,2H),4.63-4.60(m,1H),3.93-3.86(m,4H),2.42(s,3H),1.84 -1.76(m,6H),1.54-1.50(m,2H)。
Figure 105120997-A0202-12-0159-211
步驟3：1-(1,4-二氧螺[4.5]癸-8-基)-1H-吡唑
在0℃下向氫化鈉(60%，0.97g，24.24mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(5mL)中之混合物中緩慢添加1H-吡唑(1.65g，24.24mmol)。將反應混合物攪拌30分鐘，且添加4-甲基苯磺酸1,4-二氧螺[4.5]癸-8-酯(6.26g，20.03mmol)。在添加之後，將反應混合物在0℃下攪拌10分鐘且在60℃下攪拌5小時。將反應混合物冷卻，且藉由添加水(30mL)淬滅。將混合物用乙酸乙酯(3×50mL)萃取。將經合併之有機層用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，且在真空中濃縮至乾燥。將殘餘物藉由管柱層析(矽膠，100-200目，0至50%乙酸乙酯/石油醚)純化，得到呈白色固體狀之1-(1,4-二氧螺[4.5]癸-8-基)-1H-吡唑(2.0g，48%產率)：1 H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 7.73(d,J =2.0Hz,1H),7.41(d,J =1.6Hz,1H),6.20(t,J =2.0Hz,1H),4.29-4.21(m,1H),3.87-3.90(m,4H),1.98-1.93(m,4H),1.75-1.65(m,4H)。
Figure 105120997-A0202-12-0159-212
步驟4：4-(1H-吡唑-1-基)環己酮
將1-(1,4-二氧螺[4.5]癸-8-基)-1H -吡唑(2.0g，9.60mmol)及36% HCl(4.9g，48.02mmol)於THF(20ml)中之溶液在環境溫度下攪拌20小時。將混合物用水(30mL)稀釋，且隨後用乙酸乙酯(3×50mL)萃取。將經合併之有機層經硫酸鈉乾燥，且在真空中濃縮至乾燥，得到呈白色固體狀之粗4-(1H-吡唑-1-基)環己酮(1.5g，95%產率)：1 H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 7.81(d,J =2.4Hz,1H),7.45(d,J =1.6Hz,1H),6.26(t,J =1.8Hz,1H),4.74-4.67(m,1H),2.59-2.52(m,2H),2.33-2.17(m,6H)。
Figure 105120997-A0202-12-0160-213
步驟5：2-側氧基-2-(2-側氧基-5-(1H-吡唑-1-基)環己基)乙酸乙酯
在0℃下向4-吡唑-1-基環己酮(1.2g，7.31mmol)於乙醇(15mL)中之溶液中添加乙醇鈉於乙醇(10mL)中之溶液。將反應混合物再攪拌10分鐘，且添加草酸二乙酯(1.1g，7.31mmol)。將所得混合物在室溫下攪拌20小時，且在真空中濃縮至乾燥，得到呈黃色固體狀之2-側氧基-2-(2-側氧基-5-吡唑-1-基-環己基)乙酸乙酯(2.0g，經100%產率)，其不經進一步純化即用於下一步驟。
Figure 105120997-A0202-12-0160-214
步驟6：5-(1H-吡唑-1-基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-甲酸乙酯
在0℃下向2-側氧基-2-(2-側氧基-5-吡唑-1-基-環己基)乙酸乙酯(1.90g，7.19mmol)於乙酸(10mL)中之溶液中添加50%肼水溶液(0.52g，8.04mmol)。將混合物在25℃下攪拌1小時，且隨後藉由添加飽和碳酸氫鈉水溶液淬滅。將混合物用甲醇/二氯甲烷(3×50mL，1：10)萃取。將經合併之有機層經硫酸鈉乾燥，且在真空中濃縮至乾燥。將殘餘物藉由管柱層析(矽膠，100-200目，0至100%乙酸乙酯/石油醚)純化，得到呈黃色固體狀之5-吡唑-1-基-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-甲酸乙酯(1.0g，53%產率)：LCMS(5至95%乙腈/水+0.03%三氟乙酸，經1.5min)滯留時間0.61min，ESI+實驗值[M+H]=260.9。
Figure 105120997-A0202-12-0160-215
步驟7：5-(1H-吡唑-1-基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-甲酸
向5-(1H-吡唑-1-基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-甲酸乙酯(200mg，0.77mmol)於四氫呋喃(5mL)及水(1mL)中之溶液中添加氫氧化鋰(92mg，3.83mmol)。將混合物在室溫下攪拌20小時，且在真空中濃縮至乾燥。將殘餘物用水(10mL)稀釋，且隨後藉由添加1N鹽酸調節至pH=3。將溶液用乙酸乙酯(3×25mL)萃取。將經合併之有機層經硫酸鈉乾燥，且在真空中濃縮至乾燥，得到呈白色固體狀之5-(1H-吡唑-1-基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-甲酸(100mg，56%產率)：LCMS(0至60%乙腈/水+0.03%三氟乙酸，經3min)滯留時間1.36min，ESI+實驗值[M+H]=233.2。
Figure 105120997-A0202-12-0161-216
步驟8：N-((S)-5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]噁氮呯-3-基)-5-(1H-吡唑-1-基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-甲醯胺
向1H -苯并[d][1,2,3]三唑-1-醇(49mg，0.36mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(5mL)中之溶液中添加N 1 -((乙基亞胺基)亞甲基)-N 3 ,N 3 -二甲基丙-1,3-二胺鹽酸鹽(69mg，0.36mmol)、6,6-二甲基-1,4,5,8-四氫氧呯并[3,4-c]吡唑-3-甲酸(63mg，0.30mmol)及(3S)-3-胺基-5-甲基-2,3-二氫-1,5-苯并噁氮呯-4-酮(64mg，0.33mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌1小時，且在真空中濃縮至乾燥。將殘餘物藉由RP-HPLC(28-58%乙腈/水及0.05%氨)純化，得到呈白色固體狀之N-((S)-5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]噁氮呯-3-基)-5-(1H-吡唑-1-基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-甲醯胺(60mg，49%產率)：1 H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 13.00(br.s,1H),7.99(d,J =8.4Hz,1H),7.73(d,J =2.0 Hz,1H),7.50-7.42(m,2H),7.35-7.19(m,3H),6.26-6.18(m,1H),4.87-4.77(m,1H),4.62-4.46(m,2H),4.44-4.36(m,1H),3.31(s,3H),3.20-3.10(m,1H),2.98-2.65(m,3H),2.25-2.09(m,2H)。LCMS(5至95%乙腈/水+0.03%三氟乙酸，經1.5min)滯留時間0.78min，ESI+實驗值[M+H]=407.1。
實例21：方法S
Figure 105120997-A0202-12-0162-217
1-乙基-1-甲基-N-((S)-5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]噁氮呯-3-基)-1,3-二氫呋喃并[3,4-c]吡啶-6-甲醯胺及1-乙基-1-甲基-N-((S)-5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]噁氮呯-3-基)-1,3-二氫呋喃并[3,4-c]吡啶-4-甲醯胺
Figure 105120997-A0202-12-0162-2744
步驟1：4,6-二氯-1-乙基-1-甲基呋喃并[3,4-c]吡啶-3(1H)-酮
在-78℃下逐滴添加n-BuLi(2.5M於己烷中，16mL，40mmol)至二異丙胺(4.7g，46.5mmol)之溶液中。將混合物在-78℃下攪拌40分鐘，且在-78℃下逐滴添加2,6-二氯菸鹼酸(3g，15.6mmol)於四氫呋喃(30mL)中之溶液至反應混合物中，且將所得混合物在-78℃下攪拌3小時。在-78℃下逐滴添加丁酮(10g，139mmol)至反應混合物中，且將反應混合物緩慢升溫至室溫，且攪拌16小時。將反應混合物冷卻至0℃，用飽和氯化銨淬滅至pH 7，且用3N HCl酸化至pH 4。將混合物用乙酸乙酯(30mL×4)萃取。將經合併之有機層合併，經硫酸鈉乾 燥，且在真空中濃縮至乾燥。將殘餘物藉由管柱層析(矽膠，100-200目，8：1至6：1至4：1乙酸乙酯：石油醚)純化，得到呈褐色固體狀之4,6-二氯-1-乙基-1-甲基呋喃并[3,4-c]吡啶-3(1H)-酮(1.3g，產率34%)。LCMS：m/z =246.0/248.1[M+1]。管柱：MERCK RP18(50-3)。移動相：H2 O(0.01% TFA)(A)/CAN(0.01% TFA)(B)溶離程式：梯度10至95% B以2.0ml/min經1.8min。溫度：45℃。3min梯度。
Figure 105120997-A0202-12-0163-220
步驟2：4,6-二氯-1-乙基-1-甲基-1,3-二氫呋喃并[3,4-c]吡啶-3-醇
在-78℃下向4,6-二氯-1-乙基-1-甲基呋喃并[3,4-c]吡啶-3(1H)-酮(1.3g，5.28mmol)於甲苯(30mL)中之攪拌懸浮液中添加二異丁基氫化鋁(1M於甲苯中，12mL，12mmol)。將反應混合物在-78℃下攪拌1.5小時，且在-78℃下用飽和氯化銨(50ml)逐滴淬滅。將混合物緩慢升溫至室溫，且攪拌30分鐘。將反應混合物過濾，且將濾液用乙酸乙酯(30mL×3)萃取。將經合併之有機層合併，經硫酸鈉乾燥，且在真空中濃縮至乾燥。將殘餘物藉由管柱層析(矽膠，100-200目，4：1至2：1乙酸乙酯：石油醚)純化，得到呈無色油狀之4,6-二氯-1-乙基-1-甲基-1,3-二氫呋喃并[3,4-c]吡啶-3-醇(1g，產率76%)：LCMS：m/z =248.0/250.1[M+1]。管柱：MERCK RP18(50-3)。移動相：H2 O(0.01% TFA)(A)/CAN(0.01% TFA)(B)溶離程式：梯度10至95% B以2.0ml/min經1.8min。溫度：45℃。3min梯度。
Figure 105120997-A0202-12-0163-219
步驟3：4,6-二氯-1-乙基-1-甲基-1,3-二氫呋喃并[3,4-c]吡啶
在0℃下向4,6-二氯-1-乙基-1-甲基-1,3-二氫呋喃并[3,4-c]吡啶-3- 醇(1g，4.06mmol)於二氯甲烷(10ml)中之攪拌溶液中逐滴添加三氟乙酸(1.5mL，20.1mmol)，且將混合物在0℃下攪拌30分鐘。在0℃下逐滴添加三乙基矽烷(2mL，12.55mmol)至反應混合物中，且將反應混合物緩慢升溫至室溫，且在室溫下攪拌2小時。將反應混合物在真空中濃縮至乾燥。將殘餘物溶解於乙酸乙酯(50mL)中，且藉由添加飽和碳酸氫鈉調節至pH=7。將乙酸乙酯層分離，經硫酸鈉乾燥，且在真空中濃縮至乾燥。將殘餘物藉由管柱層析(矽膠，100-200目，8：1乙酸乙酯：石油醚)純化，得到呈白色固體狀之4,6-二氯-1-乙基-1-甲基-1,3-二氫呋喃并[3,4-c]吡啶(0.83g，產率88%)。LCMS：m/z =232.1/234.1[M+1]。管柱：MERCK RP18(50-3)。移動相：H2 O(0.01% TFA)(A)/ACN(0.01% TFA)(B)溶離程式：梯度10至95% B以2.0ml/min經1.8min。溫度：45℃。3min梯度。
Figure 105120997-A0202-12-0164-221
步驟1：4-氯-1-乙基-1-甲基-1,3-二氫呋喃并[3,4-c]吡啶-6-甲酸甲酯及6-氯-1-乙基-1-甲基-1,3-二氫呋喃并[3,4-c]吡啶-4-甲酸甲酯
向4,6-二氯-1-乙基-1-甲基-3H-呋喃并[3,4-c]吡啶(0.50g，2.15mmol)於甲醇(10mL)中之溶液中添加[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(II)(0.16g，0.22mmol)及三乙胺(2.18g，21.54mmol)。將反應混合物在80℃下在一氧化碳(25psi)下攪拌15小時。在冷卻至室溫之後，將反應混合物在真空中濃縮至乾燥。將殘餘物藉由管柱層析(矽膠，100-200目，0至30%乙酸乙酯/石油醚)純化，得到呈淡黃色油狀之4-氯-1-乙基-1-甲基-3H-呋喃并[3,4-c]吡啶-6-甲酸甲酯及6-氯-1-乙基-1-甲基-3H-呋喃并[3,4-c]吡啶-4-甲酸甲酯(140mg(3：1混合物)， 0.55mmol，25.5%產率混合物)，其不經進一步純化即用於下一步驟。
Figure 105120997-A0202-12-0165-222
步驟2：1-乙基-1-甲基-1,3-二氫呋喃并[3,4-c]吡啶-6-甲酸甲酯及1-乙基-1-甲基-1,3-二氫呋喃并[3,4-c]吡啶-4-甲酸甲酯
向4-氯-1-乙基-1-甲基-3H-呋喃并[3,4-c]吡啶-6-甲酸甲酯及6-氯-1-乙基-1-甲基-3H-呋喃并[3,4-c]吡啶-4-甲酸甲酯(140mg，0.55mmol)於甲醇(10mL)中之溶液中添加10%鈀/碳(437mg，0.41mmol)。將反應混合物在20℃下氫化(15psi)1小時，且隨後經Celite過濾。將濾液在真空中濃縮至乾燥，得到呈黃色油狀之1-乙基-1-甲基-3H-呋喃并[3,4-c]吡啶-4-甲酸甲酯及1-乙基-1-甲基-3H-呋喃并[3,4-c]吡啶-6-甲酸甲酯(100mg，82.6%產率)：LCMS(5至95%乙腈/水+0.03%三氟乙酸，經1.5min)滯留時間0.65min，ESI+實驗值[M+H]=222。
Figure 105120997-A0202-12-0165-223
步驟3：1-乙基-1-甲基-1,3-二氫呋喃并[3,4-c]吡啶-6-甲酸及1-乙基-1-甲基-1,3-二氫呋喃并[3,4-c]吡啶-4-甲酸
向1-乙基-1-甲基-1,3-二氫呋喃并[3,4-c]吡啶-6-甲酸甲酯及1-乙基-1-甲基-1,3-二氫呋喃并[3,4-c]吡啶-4-甲酸甲酯(100mg，0.46mmol)於四氫呋喃(5mL)及水(5mL)中之溶液中添加單水合氫氧化鋰(202mg，4.81mmol)。將反應混合物在15℃下攪拌15小時，且在真空中濃縮至乾燥。將殘餘物用水(5mL)稀釋，且藉由添加1M鹽酸調節至pH =3。將混合物用二氯甲烷(3×15mL)萃取。將經合併之有機層經硫酸鈉乾燥，且在真空中濃縮至乾燥，得到呈黃色油狀之1-乙基-1-甲基-1,3-二氫呋喃并[3,4-c]吡啶-6-甲酸及1-乙基-1-甲基-1,3-二氫呋喃并[3,4-c]吡啶-4-甲酸(50mg，50.5%產率)，其不經進一步純化即用於下一步驟。
Figure 105120997-A0202-12-0166-224
步驟4：1-乙基-1-甲基-N-((S)-5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]噁氮呯-3-基)-1,3-二氫呋喃并[3,4-c]吡啶-6-甲醯胺及1-乙基-1-甲基-N-((S)-5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]噁氮呯-3-基)-1,3-二氫呋喃并[3,4-c]吡啶-4-甲醯胺
向1-乙基-1-甲基-3H-呋喃并[3,4-c]吡啶-6-甲酸及1-乙基-1-甲基-3H-呋喃并[3,4-c]吡啶-4-甲酸(3：1混合物，41mg，0.20mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(5mL)中之溶液中添加N 1 -((乙基亞胺基)亞甲基)-N 3 ,N 3 -二甲基丙-1,3-二胺鹽酸鹽(59mg，0.31mmol)、(3S)-3-胺基-5-甲基-2,3-二氫-1,5-苯并噁氮呯-4-酮(50mg，0.26mmol)及1H -苯并[d][1,2,3]三唑-1-醇(35mg，0.26mmol)。將反應混合物在15℃下攪拌1小時，且在真空中濃縮至乾燥。將殘餘物藉由RP-HPLC(40-70%乙腈/水及0.05%氫氧化銨)純化，得到：
呈白色固體狀之1-乙基-1-甲基-N-[(3S)-5-甲基-4-側氧基-2,3-二氫-1,5-苯并噁氮呯-3-基]-3H-呋喃并[3,4-c]吡啶-6-甲醯胺(15mg，20.7%產率)及呈白色固體狀之1-乙基-1-甲基-N-[(3S)-5-甲基-4-側氧基-2,3-二氫-1,5-苯并噁氮呯-3-基]-3H-呋喃并[3,4-c]吡啶-4-甲醯胺(7mg，9.6%產率)：1 H NMR(400MHz,CD3 OD)δ 8.57(s,1H),7.86(s,1H),7.45-7.43(m,1H),7.39-7.29(m,2H),7.26-7.25(m,1H),5.16(d,J =3.6Hz,2H),5.05-5.00(m,1H),4.67-4.62(m,1H),4.41(t,J =9.6,1H),3.43(s,3H),1.88-1.82(m,2H),1.46(s,3H),0.77(t,J =7.2,3H)；LCMS(5至95%乙腈/水+0.03%三氟乙酸，經1.5min)RT =0.87min，m/z =382.0[M+H]+ 及1 H NMR(400MHz,CD3 OD)δ 8.60(d,J =5.6Hz,1H),7.45-7.42(m,2H),7.34-7.24(m,3H),5.33-5.28(m,2H),5.02-4.97(m,1H),5.16(d,J =3.6Hz,2H),5.05-5.00(m,1H),4.63(t,J =10.0Hz,1H),4.41(t,J =9.6Hz,1H),3.43(s,3H),1.87-1.81(m,2H),1.45(s,3H),0.75(t,J =7.6Hz,3H)；LCMS(10至80%乙腈/水+0.03%三氟乙酸，經2.0min)RT =1.17min，m/z =382.3[M+H]+ 。
實例22：方法T
Figure 105120997-A0202-12-0167-225
(S)-1,1-二甲基-N-(5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]噁氮呯-3-基)-1,3-二氫呋喃并[3,4-c]吡啶-6-甲醯胺
6-氯-1,1-二甲基呋喃并[3,4-c]吡啶-3(1H)-酮及用於方法T之類似起始物質係商業上購買或根據WO 2005080342 A1、WO 2005074939 A1及WO 2004029026 A1中所示之例示性程序製備。
Figure 105120997-A0202-12-0167-226
步驟1：6-氯-1,1-二甲基-1,3-二氫呋喃并[3,4-c]吡啶-3-醇
在室溫下在氮氣下向冷卻至-70℃的6-氯-1,1-二甲基呋喃并[3,4-c]吡啶-3(1H)-酮(18.5g，0.09362mol)於無水甲苯(300mL)中之攪拌溶液中逐滴添加二異丁基氫化鋁(197.24mL，0.18724mol，1M於甲苯中)，且使反應混合物在-70℃下攪拌3小時。將反應混合物用飽和氯 化銨溶液淬滅且過濾。將濾液用乙酸乙酯(2×200mL)萃取，且將經合併之有機層用水、鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，且在真空中濃縮至乾燥。將殘餘物藉由管柱層析(矽膠，100-200目，0至30%乙酸乙酯：石油醚)純化，得到6-氯-1,1-二甲基-1,3-二氫呋喃并[3,4-c]吡啶-3-醇(17.5g，94%)：1 H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.4(s,1H),7.65(s,1H),7.2-6.40br.,s,1H),6.35(s,1H),1.35(s,3H),1.23(s,3H)。
Figure 105120997-A0202-12-0168-228
步驟2：6-氯-1,1-二甲基-1,3-二氫呋喃并[3,4-c]吡啶
將6-氯-1,1-二甲基-1,3-二氫呋喃并[3,4-c]吡啶-3-醇(17.5g，0.0877mol)溶解於無水二氯甲烷中，且在氮氣下冷卻至0℃。向攪拌溶液中逐滴添加三氟乙酸(32.66ml，0.438mol)，且在0℃下攪拌30分鐘。在0℃下添加三乙基矽烷(42.47ml，0.263mol)至反應混合物中，且在室溫下攪拌3小時。將反應混合物用飽和碳酸氫鈉溶液淬滅，且用二氯甲烷(2×200mL)萃取。將經合併之有機層用水、鹽水溶液洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，且在真空中濃縮至乾燥。將殘餘物藉由管柱層析(矽膠，100-200目，0至30%乙酸乙酯：石油醚)純化，得到6-氯-1,1-二甲基-1,3-二氫呋喃并[3,4-c]吡啶(15.2g，94%)：LCMS RT =1.55min，m/z=184.04[M+H]+ 。管柱：Acquity UPLC BEH C-18(2.1×50mm)1.7u；MP：A：0.05% FA/水，B：0.05% FA/乙腈；T/% B：0/10、0.5/10、1/35、1.5/45、2.3/90、3.2/90、3.6/10、4/10；流量：0.55mL；稀釋劑：ACN+水(70：30)；管柱溫度：35℃。
Figure 105120997-A0202-12-0168-227
步驟3：1,1-二甲基-1,3-二氫呋喃并[3,4-c]吡啶-6-胺
在氮氣氛圍下向6-氯-1,1-二甲基-1,3-二氫呋喃并[3,4-c]吡啶(15.0g，0.082mol)於無水四氫呋喃中之攪拌溶液中添加二苯甲酮亞胺(15.39g，0.085mol)及碳酸銫(39.92g，0.12254)。將所得溶液用氮氣脫氣10分鐘，且在氮氣氛圍下添加2,2'-雙(二苯基膦基)-1,1'-聯萘(1.88g，0.003mol)及乙酸鈀(II)(0.440g，0.002mol)。將反應混合物在回流下加熱11小時。將反應物冷卻至室溫，經Celite過濾，且用乙酸乙酯洗滌。將濾液用水、鹽水溶液洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，且在真空中濃縮至乾燥。將殘餘物溶解於四氫呋喃中，冷卻至0℃，且添加2N HCl(30mL)至反應混合物中，且在室溫下攪拌3小時。將反應混合物傾入水中，用乙醚萃取，且藉由添加碳酸氫鈉將水層調節至pH=8。將混合物用乙酸乙酯(2×200mL)萃取，經無水硫酸鈉乾燥，且在真空中濃縮至乾燥。將殘餘物藉由管柱層析(矽膠，100-200目，0至5%甲醇/二氯甲烷)純化，得到呈白色固體狀之1,1-二甲基-1,3-二氫呋喃并[3,4-c]吡啶-6-胺(3g，29%)：LCMS RT =1.09min，m/z=165.11[M+H]+ 。
Figure 105120997-A0202-12-0169-229
步驟4：6-溴-1,1-二甲基-1,3-二氫呋喃并[3,4-c]吡啶
在-25℃下向1,1-二甲基-3H -呋喃并[3,4-c]吡啶-6-胺(200mg，1.22mmol)於氫溴酸(0.06mL，1.22mmol)中之溶液中添加含亞硝酸鈉(210mg，3.05mmol)之水(0.2mL)及溴(0.12mL，2.44mmol)。將反應物在-25℃下攪拌1小時，且經30分鐘升溫至15℃。將溶液用5M氫氧化鈉(20mL)稀釋，且用二氯甲烷(3×20mL)萃取。將經合併之有機層經硫酸鈉乾燥，且在真空中濃縮至乾燥。將殘餘物藉由管柱層析(矽膠，100-200目，0至50%乙酸乙酯/石油醚)純化，得到呈無色油狀 之6-溴-1,1-二甲基-3H-呋喃并[3,4-c]吡啶(150mg，54%產率)，其不經進一步純化即用於下一步驟。
Figure 105120997-A0202-12-0170-231
步驟5：1,1-二甲基-1,3-二氫呋喃并[3,4-c]吡啶-6-甲酸甲酯
向6-溴-1,1-二甲基-3H-呋喃并[3,4-c]吡啶(150mg，0.66mmol)於甲醇(10mL)中之溶液中添加[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(II)(48mg，0.07mmol)及三乙胺(665mg，6.58mmol)。將反應混合物在80℃下在一氧化碳(25psi)下攪拌15小時。將反應混合物在真空中濃縮至乾燥。將殘餘物藉由管柱層析(矽膠，100-200目，0至50%乙酸乙酯/石油醚)純化，得到呈淺黃色油狀之1,1-二甲基-3H-呋喃并[3,4-c]吡啶-6-甲酸甲酯(100mg，73.4%產率)：LCMS(10至80%乙腈/水+0.03%三氟乙酸，經2.0min)滯留時間0.97min，ESI+實驗值[M+H]=208.2。
Figure 105120997-A0202-12-0170-230
步驟6：1,1-二甲基-1,3-二氫呋喃并[3,4-c]吡啶-6-甲酸
向1,1-二甲基-3H-呋喃并[3,4-c]吡啶-6-甲酸甲酯(100mg，0.48mmol)於四氫呋喃(5mL)及水(5mL)中之溶液中添加單水合氫氧化鋰(202mg，4.83mmol)。將反應混合物在15℃下攪拌15小時，且隨後在真空中濃縮至乾燥。將殘餘物用水(5mL)稀釋，且隨後藉由添加1M鹽酸調節至pH=3。將混合物用二氯甲烷(3×15mL)萃取。將經合併之層經硫酸鈉乾燥且濃縮，得到呈黃色油狀之粗1,1-二甲基-3H-呋喃并[3,4-c]吡啶-6-甲酸(50mg，53.9%產率)，其不經進一步純化即用於 下一步驟。
Figure 105120997-A0202-12-0171-232
步驟7：(S)-1,1-二甲基-N-(5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]噁氮呯-3-基)-1,3-二氫呋喃并[3,4-c]吡啶-6-甲醯胺
向(3S)-3-胺基-5-甲基-2,3-二氫-1,5-苯并噁氮呯-4-酮(50mg，0.26mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(5mL)中之溶液中添加1,1-二甲基-3H-呋喃并[3,4-c]吡啶-6-甲酸(56mg，0.29mmol)、N 1 -((乙基亞胺基)亞甲基)-N 3 ,N 3 -二甲基丙-1,3-二胺鹽酸鹽(60mg，0.31mmol)及1H -苯并[d][1,2,3]三唑-1-醇(42mg，0.31mmol)。將反應混合物在15℃下攪拌1小時，且在真空中濃縮至乾燥。將殘餘物藉由RP-HPLC(35-65%乙腈/水及0.05%氫氧化銨)純化，得到呈白色固體狀之1,1-二甲基-N-[(3S)-5-甲基-4-側氧基-2,3-二氫-1,5-苯并噁氮呯-3-基]-3H-呋喃并[3,4-c]吡啶-6-甲醯胺(18mg，18.8%產率)：1 H NMR(400MHz,CD3 OD)δ 8.57(s,1H),7.91(s,1H),7.44-7.43(m,1H),7.34-7.31(m,2H),7.26-7.25(m,1H),5.15(s,2H),5.05-5.00(m,1H),4.65-4.62(m 1H),4.43-3.98(m,1H),3.43(s,3H),1.49(s,6H)。LCMS(5至95%乙腈/水+0.03%三氟乙酸，經1.5min)滯留時間0.84min，ESI+實驗值[M+H]=368.0。
實例23：方法U
Figure 105120997-A0202-12-0171-2745
(S)-N-(5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]噁氮呯-3-基)-5,6,7,8-四氫異喹啉-3-甲醯胺
Figure 105120997-A0202-12-0172-235
步驟1：(S)-N-(5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]噁氮呯-3-基)-5,6,7,8-四氫異喹啉-3-甲醯胺
向5,6,7,8-四氫異喹啉-3-甲酸(80mg，0.45mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(5mL)中之溶液中添加(3S)-3-胺基-5-甲基-2,3-二氫-1,5-苯并噁氮呯-4-酮(96mg，0.50mmol)、N 1 -((乙基亞胺基)亞甲基)-N 3 ,N 3 -二甲基丙-1,3-二胺鹽酸鹽(104mg，0.54mmol)及1-羥基苯并三唑(73mg，0.54mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌12小時，且在真空中濃縮至乾燥。將殘餘物藉由RP-HPLC(0-40%乙腈/水及0.1%氫氧化銨)純化，得到呈白色固體狀之(S)-N-(5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]噁氮呯-3-基)-5,6,7,8-四氫異喹啉-3-甲醯胺(26mg，16.5%產率)：1 H NMR(400MHz,CD3 OD)δ 8.32(s,1H),7.71(s,1H),7.43(d,J =6.0Hz,1H),7.37-7.19(m,3H),5.02-4.97(m,1H),4.64-4.60(m,1H),4.37(t,J =10.8Hz,1H),3.42(s,3H),2.83-2.81(m,4H),1.87-1.82(m,4H)。LCMS(10-80%乙腈/水+0.03%三氟乙酸，經2min)滯留時間1.15min，ESI+實驗值[M+H]=352.2。
實例24：方法V
Figure 105120997-A0202-12-0172-234
N-((S)-5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]噁氮呯-3-基)-5-苯基-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-甲醯胺
Figure 105120997-A0202-12-0173-236
步驟1：2-側氧基-2-(2-側氧基-5-苯基環己基)乙酸乙酯
在0℃下向4,4-二甲基環己酮(2.50g，19.8mmol)於乙醇(30mL)中之溶液中添加乙醇鈉(1.48g，21.8mmol)於乙醇(30mL)中之溶液，隨後添加草酸二乙酯(2.9g，19.8mmol)。在添加之後，將混合物在25℃下攪拌15小時，且在真空中濃縮至乾燥，得到呈黃色固體狀之粗2-側氧基-2-(2-側氧基-5-苯基環己基)乙酸乙酯(5.4g，99.4%產率)，其不經進一步純化即用於下一步驟。
Figure 105120997-A0202-12-0173-237
步驟2：5-苯基-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-甲酸乙酯
在0℃下向2-側氧基-2-(2-側氧基-5-苯基環己基)乙酸乙酯(5.4g，19.7mmol)於冰乙酸(5mL)中之溶液中添加水合肼(1.09g，21.8mmol)。將混合物在25℃下攪拌1小時，且隨後藉由添加碳酸氫鈉水溶液調節至pH=8。將所得固體藉由過濾收集且乾燥，得到粗5-苯基-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-甲酸乙酯(1.5g，28%產率)，其不經進一步純化即用於下一步驟。
Figure 105120997-A0202-12-0173-238
步驟3：5-苯基-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-甲酸
向5-苯基-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-甲酸乙酯(405mg，1.5mmol)於四氫呋喃(8mL)及水(4mL)中之溶液中添加水合氫氧化鋰(621mg，14.8mmol)。將混合物在25℃下攪拌25小時，且在真空中濃縮至乾 燥。將殘餘物用水(5mL)稀釋，且藉由添加1N鹽酸調節pH=3。將所得固體藉由過濾收集且乾燥，得到呈白色固體狀之粗5-苯基-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-甲酸(330mg，90.9%產率)：LCMS(5至95%乙腈/水+0.03%甲酸，經1.5min)滯留時間0.77min，ESI+實驗值[M+H]=242.9。
Figure 105120997-A0202-12-0174-239
步驟4：N-((S)-5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]噁氮呯-3-基)-5-苯基-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-甲醯胺
向5-苯基-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-甲酸(94mg，0.39mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(5mL)中之攪拌溶液中添加(3S)-3-胺基-5-甲基-2,3-二氫-1,5-苯并噁氮呯-4-酮(50mg，0.26mmol)、1-羥基苯并三唑(53mg，0.39mmol)及1-(3-二甲基胺基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(75mg，0.39mmol)。將混合物在20℃下攪拌1小時，且隨後在真空中濃縮至乾燥。將殘餘物藉由RP-HPLC(42-72%乙腈/水及0.05%氫氧化銨)純化，得到呈白色固體狀之N-((S)-5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]噁氮呯-3-基)-5-苯基-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-甲醯胺(73mg，67.6%產率)：1 H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 12.95(s,1H),7.97-7.95(m,1H),7.48-7.45(m,1H),7.33-7.25(m,6H),7.23-7.17(m,2H),4.85-4.78(m,1H),4.54-4.47(m,1H),4.42-4.37(m,1H),3.31(s,3H),2.98-2.92(m,1H),2.88-2.83(m,.1H),2.72-2.67(m,2H),2.56-2.53(m,1H),1.98-1.89(m,2H)。LCMS(10至80%乙腈/水+0.03%三氟乙酸，經3min)滯留時間1.19min，ESI+實驗值[M+H]=417.3。
實例25：方法W
Figure 105120997-A0202-12-0175-240
5-甲基-N -((S )-5-側氧基-4,5,6,7-四氫-1H -吡唑并[3,4-b][1,4]噁氮呯-6-基)-1,4,5,7-四氫哌喃并[3,4-c ]吡唑-3-甲醯胺
向(S )-6-胺基-6,7-二氫-1H -吡唑并[3,4-b][1,4]噁氮呯-5(4H )-酮2,2,2-三氟乙酸鹽(70mg，0.25mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(5mL)中之溶液中添加1H -苯并[d][1,2,3]三唑-1-醇(41mg，0.30mmol)、5-甲基-1,4,5,7-四氫哌喃并[3,4-c ]吡唑-3-甲酸(55mg，0.30mmol)及N 1 -((乙基亞胺基)亞甲基)-N 3 ,N 3 -二甲基丙-1,3-二胺鹽酸鹽(57mg，0.30mmol)。將反應混合物在50℃下加熱16小時，且在真空中濃縮至乾燥。將殘餘物藉由RP-HPLC(0 to 27%乙腈/水及0.05%鹽酸)純化，得到呈白色固體狀之5-甲基-N -((S )-5-側氧基-4,5,6,7-四氫-1H -吡唑并[3,4-b][1,4]噁氮呯-6-基)-1,4,5,7-四氫哌喃并[3,4-c ]吡唑-3-甲醯胺(3.3mg，4%)：1 H NMR(400MHz,CD3 OD)δ 7.52(s,1 H),4.91-4.74(m,3 H),4.58-4.54(m,1 H),4.39-4.35(m,1 H),3.75-3.71(m,1 H),3.00-2.88(m,1 H),2.55-2.51(m,1 H),1.36(d,J =3.2Hz,3 H)。LCMS(5至95%乙腈/水+0.03%三氟乙酸，經1.5min)滯留時間0.35min，ESI+實驗值[M+H]=333.0。
實例26：方法X (S)-5,5-二甲基-N-(5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]噁氮呯-3-基)-4,5,7,8-四氫-1H-氧呯并[4,5-c]吡唑-3-甲醯胺
Figure 105120997-A0202-12-0176-241
(S)-7,7-二甲基-N-(5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]噁氮呯-3-基)-4,5,7,8-四氫-1H-氧呯并[4,5-c]吡唑-3-甲醯胺
Figure 105120997-A0202-12-0176-242
(S)-6,6-二甲基-N-(5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]噁氮呯-3-基)-4,5,6,8-四氫-1H-氧呯并[3,4-c]吡唑-3-甲醯胺
Figure 105120997-A0202-12-0176-243
步驟1：7,7-二甲基氧雜環庚烷-4-酮及2,2-二甲基氧雜環庚烷-4-酮
在-30℃下向2,2-二甲基四氫哌喃-4-酮(10.4g，81.14mmol)於二氯甲烷(40mL)及氟化硼乙醚(11.2mL，48%乙醚)中之溶液中逐滴添加(重氮甲基)三甲基矽烷(48.0mL，96.0mmol，2M於己烷中)。在添加之後，將所得溶液在-30℃下攪拌1小時，且隨後藉由添加飽和碳酸氫鈉(30mL)淬滅。將所得混合物用二氯甲烷(3×100mL)萃取。將經合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥，且在真空中濃縮至乾燥。將殘餘物藉由管柱層析(矽膠，100-200目，0至18%乙酸乙酯/石油醚)純化，得到呈淺黃色油狀之7,7-二甲基氧雜環庚烷-4-酮與2,2-二甲基氧雜環庚 烷-4-酮之混合物(2.6g，22.5%產率，比率1：1)。
步驟2：5,5-二甲基-4,5,7,8-四氫-1H-氧呯并[4,5-c]吡唑-3-甲酸乙酯；7,7-二甲基-4,5,7,8-四氫-1H-氧呯并[4,5-c]吡唑-3-甲酸乙酯；6,6-二甲基-4,5,6,8-四氫-1H-氧呯并[3,4-c]吡唑-3-甲酸乙酯
Figure 105120997-A0202-12-0177-244
向7,7-二甲基氧雜環庚烷-4-酮及2,2-二甲基氧雜環庚烷-4-酮(2.6g，18.3mmol)及吡咯啶(85mg，1.2mmol)於二甲亞碸(20mL)中之溶液中緩慢添加重氮乙酸乙酯(1.39g，12.2mmol)。在添加之後，將反應物在22℃下攪拌16小時，且傾入水(30mL)中。隨後將混合物用乙酸乙酯(3×30mL)萃取。將經合併之有機層用水(2×30mL)及鹽水(30mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥，且在真空中濃縮至乾燥。將殘餘物藉由管柱層析(矽膠，100-200目，0至18%乙酸乙酯/石油醚)純化，得到呈黃色油狀之三種結構異構體之混合物(900mg，20.6%產率)。藉由SFC分離結構異構體，得到：峰1(滯留時間3.31min)，5,5-二甲基-4,5,7,8-四氫-1H-氧呯并[4,5-c]吡唑-3-甲酸乙酯(200mg)：1 H NMR(400MHz,CDCl3 )δ 4.38-4.33(m,2H),3.88(t,J =6.0Hz,2H),3.11(s,2H),2.97(t,J =6.00Hz,2H),1.37(t,J =6.00Hz,2H),1.21(s,6H)
峰2(滯留時間3.37min)，呈黃色油狀之7,7-二甲基-4,5,7,8-四氫-1H-氧呯并[4,5-c]吡唑-3-甲酸乙酯(150mg)：1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 4.39-4.34(m,2H),3.92-3.87(m,2H),3.08-3.03(m,2H),2.98(s,2H),1.38(t,J =6.0Hz,3H),1.23(s,6H)
峰3(滯留時間6.30min)，呈黃色油狀之6,6-二甲基-4,5,6,8-四氫-1H-氧呯并[3,4-c]吡唑-3-甲酸乙酯(150mg)：1 H NMR(400MHz, CDCl3)δ 4.68(s,2H),4.40-4.35(m,2H),3.00-2.92(m,2H),1.95-1.88(m,2H),1.39(t,J =6.0Hz,3H),1.33(s,6H)。
SFC條件：
管柱：Chiralpak AD-3 150×4.6mm I.D.，3μm移動相：A：CO2 B：乙醇(0.05% DEA)梯度：5%至40% B經5min且保持40% 2.5min、隨後5% B 2.5min
流速：2.5mL/min，管柱溫度：35℃
管柱：Chiralpak AY 150×4.6mm I.D.，3μm移動相：A：CO2 B：異丙醇(0.05% DEA)梯度：5%至40% B經5min且保持40% 2.5min、隨後5% B 2.5min，流速：2.5mL/min，管柱溫度：35℃
Figure 105120997-A0202-12-0178-245
步驟3：5,5-二甲基-4,5,7,8-四氫-1H-氧呯并[4,5-c]吡唑-3-甲酸
向5,5-二甲基-4,5,7,8-四氫-1H-氧呯并[4,5-c]吡唑-3-甲酸乙酯(200mg，0.84mmol)於四氫呋喃(5mL)及水(1mL)中之溶液中添加氫氧化鋰(100mg，4.20mmol)。將混合物在20℃下攪拌20小時，且在真空中濃縮至乾燥。將殘餘物用水(30mL)稀釋，且藉由添加1N鹽酸調節至pH=3。將溶液用乙酸乙酯(3×50mL)萃取。將經合併之有機層經硫酸鈉乾燥，且在真空中濃縮至乾燥，得到呈白色固體狀之5,5-二甲基-4,5,7,8-四氫-1H-氧呯并[4,5-c]吡唑-3-甲酸(160mg，90.7%產率)：LCMS(0至60%乙腈/水+0.03%三氟乙酸，經3min)滯留時間1.76min，ESI+實驗值[M+H]=211.2。
Figure 105120997-A0202-12-0178-246
步驟4：(S)-5,5-二甲基-N-(5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4] 噁氮呯-3-基)-4,5,7,8-四氫-1H-氧呯并[4,5-c]吡唑-3-甲醯胺
向1-羥基苯并三唑(54mg，0.40mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(5mL)中之溶液中添加1-(3-二甲基胺基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(77mg，0.40mmol)、5,5-二甲基-1,4,7,8-四氫氧呯并[4,5-c]吡唑-3-甲酸(70mg，0.33mmol)及(3S)-3-胺基-5-甲基-2,3-二氫-1,5-苯并噁氮呯-4-酮(70mg，0.37mmol)。將反應混合物在25℃下攪拌1小時，且在真空中濃縮至乾燥。將殘餘物藉由RP-HPLC(26-56%乙腈/水及0.05%氨)純化，得到呈白色固體狀之(S)-5,5-二甲基-N-(5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]噁氮呯-3-基)-4,5,7,8-四氫-1H-氧呯并[4,5-c]吡唑-3-甲醯胺(95mg，74.9%產率)：1 H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 12.93(s,1H),8.00(d,J =8.0Hz,1H),7.49-7.47(m,1H),7.35-7.19(m,3H),4.85-4.78(m,1H),4.52-4.46(m,1H),4.41-4.37(m,1H),3.77-3.75(m,2H),3.31(s,3H),3.01(s,2H),2.82-2.79(m,2H),1.04(s,6H)。LCMS RT =0.80min，m/z=385.1[M+H]+ 。LCMS(5至95%乙腈/水+0.03%三氟乙酸，經1.5min)滯留時間0.80min，ESI+實驗值[M+H]=385.1。
Figure 105120997-A0202-12-0179-247
步驟5：7,7-二甲基-4,5,7,8-四氫-1H-氧呯并[4,5-c]吡唑-3-甲酸
向7,7-二甲基-4,5,7,8-四氫-1H-氧呯并[4,5-c]吡唑-3-甲酸乙酯(150mg，0.63mmol)於四氫呋喃(5mL)及水(1mL)中之溶液中添加氫氧化鋰(75mg，3.15mmol)。將混合物在20℃下攪拌20小時，且在真空中濃縮至乾燥。將殘餘物用水(20mL)稀釋，且藉由添加1N鹽酸調節至pH=3。將溶液用乙酸乙酯(3×25mL)萃取。將經合併之有機層經硫酸鈉乾燥，且在真空中濃縮至乾燥，得到呈白色固體狀之7,7-二甲基-4,5,7,8-四氫-1H-氧呯并[4,5-c]吡唑-3-甲酸(95mg，71.8%產率)： LCMS RT =1.80min，m/z=211.2[M+H]+ 。LCMS(0至60%乙腈/水+0.03%三氟乙酸，經3min)滯留時間1.80min，ESI+實驗值[M+H]=211.2。
Figure 105120997-A0202-12-0180-248
步驟6：(S)-7,7-二甲基-N-(5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]噁氮呯-3-基)-4,5,7,8-四氫-1H-氧呯并[4,5-c]吡唑-3-甲醯胺
向1-羥基苯并三唑(39.2mg，0.29mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(5mL)中之溶液中添加1-(3-二甲基胺基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(55.6mg，0.29mmol)、7,7-二甲基-1,4,5,8-四氫氧呯并[4,5-c]吡唑-3-甲酸(50.0mg，0.24mmol)及(3S)-3-胺基-5-甲基-2,3-二氫-1,5-苯并噁氮呯-4-酮(50.3mg，0.26mmol)。將反應混合物在25℃下攪拌1小時，且在真空中濃縮至乾燥。將殘餘物藉由RP-HPLC(26-56%乙腈/水及0.05%氨)純化，得到呈白色固體狀之(S)-7,7-二甲基-N-(5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]噁氮呯-3-基)-4,5,7,8-四氫-1H-氧呯并[4,5-c]吡唑-3-甲醯胺(65mg，70.5%產率)：1 H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 12.91(s,1H),7.98(d,J =8.0Hz,1H),7.50-7.48(m,1H),7.36-7.19(m,3H),4.85-4.78(m,1H),4.54-4.37(m,2H),3.73-3.71(m,2H),3.31(s,3H),2.89-2.79(m,4H),1.12(s,3H),1.11(s,3H)。LCMS RT =0.79min，m/z=385.1[M+H]+ 。
LCMS(5至95%乙腈/水+0.03%三氟乙酸，經1.5min)滯留時間0.79min，ESI+實驗值[M+H]=385.1。
Figure 105120997-A0202-12-0180-249
步驟7：6,6-二甲基-4,5,6,8-四氫-1H-氧呯并[3,4-c]吡唑-3-甲酸
向6,6-二甲基-4,5,6,8-四氫-1H-氧呯并[3,4-c]吡唑-3-甲酸乙酯(100mg，0.42mmol)於四氫呋喃(5mL)及水(1mL)中之溶液中添加氫氧化鋰(50mg，2.10mmol)。將混合物在23℃下攪拌20小時，且在真空中濃縮至乾燥。將殘餘物用水(20mL)稀釋，且藉由添加1N鹽酸調節至pH=3。將溶液用乙酸乙酯(3×25mL)萃取。將經合併之有機層經硫酸鈉乾燥，且在真空中濃縮至乾燥，得到呈白色固體狀之粗6,6-二甲基-4,5,6,8-四氫-1H-氧呯并[3,4-c]吡唑-3-甲酸(70mg，79.3%產率)：LCMS RT =1.86min，m/z=211.2[M+H]+ 。
LCMS(0至60%乙腈/水+0.03%三氟乙酸，經3min)滯留時間1.86min，ESI+實驗值[M+H]=211.2。
Figure 105120997-A0202-12-0181-250
步驟8：(S)-6,6-二甲基-N-(5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]噁氮呯-3-基)-4,5,6,8-四氫-1H-氧呯并[3,4-c]吡唑-3-甲醯胺
向1-羥基苯并三唑(54mg，0.40mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(5mL)中之溶液中添加1-(3-二甲基胺基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(77mg，0.40mmol)、6,6-二甲基-1,4,5,8-四氫氧呯并[3,4-c]吡唑-3-甲酸(70mg，0.33mmol)及(3S)-3-胺基-5-甲基-2,3-二氫-1,5-苯并噁氮呯-4-酮(70mg，0.37mmol)。將反應混合物在25℃下攪拌1小時，且在真空中濃縮至乾燥。將殘餘物藉由RP-HPLC(55-85%甲醇/水及0.05%氨)純化，得到呈白色固體狀之(S)-6,6-二甲基-N-(5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]噁氮呯-3-基)-4,5,6,8-四氫-1H-氧呯并[3,4-c]吡唑-3-甲醯胺(95mg，74.9%產率)：1 H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 12.93(br.s,1H),7.97(d,J =7.2Hz,1H),7.48(d,J=7.2Hz,1H),7.39 -7.16(m,3H),4.83-4.81(m,1H),4.61-4.33(m,4H),3.31(s,3H),2.80-2.70(m,2H),1.85-1.70(m,2H),1.20(s,6H)。LCMS RT =0.81min，m/z=385.1[M+H]+ 。
LCMS(5至95%乙腈/水+0.03%三氟乙酸，經1.5min)滯留時間0.81min，ESI+實驗值[M+H]=385.1。
實例27：方法Y
Figure 105120997-A0202-12-0182-251
(S)-5-苯甲基-N-(4-甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-4H -吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-4H -1,2,4-三唑-3-甲醯胺及(R)-5-苯甲基-N-(4-甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-4H -吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-4H -1,2,4-三唑-3-甲醯胺
Figure 105120997-A0202-12-0182-252
步驟1：N-(1H-吡唑-3-基)甲醯胺
在密封容器中將1H-吡唑-3-胺(2.5g，30.09mmol)於甲酸(10mL)中之溶液加熱至110℃後持續2小時。此後，將反應混合物在真空中濃縮，且藉由管柱層析(矽胺，100-200目，0至100%3：1乙酸異丙酯：甲醇/庚烷)純化，得到呈白色固體狀之N-(1H-吡唑-3-基)甲醯胺(2.75g，82%)，其原樣用於下一步驟：LCMS RT =0.25min，m/z=112[M+H]+ 。
步驟2：N-甲基-1H-吡唑-3-胺
Figure 105120997-A0202-12-0182-2746
在氮氣下向在氮氣下冷卻至0℃的N-(1H-吡唑-3-基)甲醯胺(2.75g，24.8mmol)於無水四氫呋喃(100mL)中之溶液中緩慢添加氫化鋁鋰 之溶液(2M於四氫呋喃中，37.1mL，74.3mmol)。使反應混合物升溫至室溫，且攪拌16小時。此後，將反應物用固體十水合硫酸鈉淬滅，且在室溫下攪拌30分鐘。將所得混合物用乙酸異丙酯稀釋，經Celite過濾，且在真空中濃縮，得到呈橙色油狀之N-甲基-1H-吡唑-3-胺(1.97g，82%產率)，其不經進一步純化即用於下一步驟。
Figure 105120997-A0202-12-0183-254
步驟3：4-氯-N -(1-(4-氯丁醯基)-1H -吡唑-5-基)-N-甲基丁醯胺
在氮氣下向冷卻至0℃的N -甲基-1H -吡唑-5-胺(200mg，2.06mmol)於無水二氯甲烷(10mL)中之攪拌溶液中添加N ,N -二異丙基乙胺(1.08mL，6.18mmol)，隨後逐滴添加4-氯丁醯氯(0.697g，4.94mmol)。向所得混合物中添加4-二甲基胺基吡啶(0.025g，0.21mmol)，且將反應混合物在室溫下攪拌16小時。將反應混合物在真空中部分濃縮，且藉由管柱層析(矽膠，100-200目，0至50%乙酸異丙酯/庚烷)純化，得到呈無色油狀之4-氯-N -(1-(4-氯丁醯基)-1H -吡唑-5-基)-N-甲基丁醯胺(0.450g，71%)，其原樣用於下一步驟：LCMS RT =1.35min，m/z=306[M+H]+ 。
Figure 105120997-A0202-12-0183-255
步驟4：4-氯-N -甲基-N-(1H -吡唑-5-基)丁醯胺
向4-氯-N -(1-(4-氯丁醯基)-1H -吡唑-5-基)-N-甲基丁醯胺(0.338g，1.10mmol)於乙醇(2mL)中之攪拌溶液中添加含氫氧化鈉(1mol/L)之水(1.10mL，1.10mmol)，且使混合物在室溫下靜置5分鐘。將反應混合物在真空中濃縮至乾燥，且藉由管柱層析(矽膠，100-200目，0至100%乙酸異丙酯/庚烷)純化，得到呈白色固體狀之4-氯-N -甲基-N- (1H -吡唑-5-基)丁醯胺(0.185g，83%)，其不經進一步純化即用於下一步驟：LCMS RT =0.86min，m/z=202[M+H]+ 。
Figure 105120997-A0202-12-0184-258
步驟5：4-甲基-7,8-二氫-4H -吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-5(6H )-酮
向4-氯-N -甲基-N-(1H -吡唑-5-基)丁醯胺(0.185g，0.92mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(4mL)中之溶液中添加碳酸銫(0.597g，1.83mmol)，且在室溫下攪拌16小時。將反應混合物經Celite過濾，且在真空中濃縮至乾燥。將所得殘餘物藉由管柱層析(矽膠，100-200目，0至100%乙酸異丙酯/庚烷)純化，得到呈黏性無色油狀之4-甲基-7,8-二氫-4H -吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-5(6H )-酮(0.123g，81%)，其原樣用於下一步驟：LCMS RT =0.76min，m/z=166[M+H]+ 。
Figure 105120997-A0202-12-0184-257
步驟6：6-溴-4-甲基-7,8-二氫-4H -吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-5(6H )-酮
在氮氣下向冷卻至-78℃的4-甲基-7,8-二氫-4H -吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-5(6H )-酮(0.123g，0.745mmol)於無水四氫呋喃(5mL)中之溶液中逐滴添加雙(三甲基矽烷基)胺基鋰(1mol/L)於無水四氫呋喃(2.23mL，2.23mmol)中之溶液。將所得溶液在-78℃下攪拌30分鐘，且添加N-溴丁二醯亞胺(0.265，1.49mmol)，且在-78℃下攪拌2小時。將反應混合物用飽和亞硫酸氫鈉(50mL)淬滅，且用乙酸異丙酯(3×50mL)萃取，經硫酸鈉乾燥，且在真空中濃縮至乾燥。將所得殘餘物藉由管柱層析(矽膠，100-200目，0至100%乙酸異丙酯/庚烷)純化，得到呈淺黃色油狀之6-溴-4-甲基-7,8-二氫-4H -吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-5(6H )-酮(0.083g，46%)，其原樣用於下一步驟：LCMS RT =0.83min，m/z=244[M+H]+ 。
Figure 105120997-A0202-12-0185-259
步驟7：6-疊氮基-4-甲基-7,8-二氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-5(6H )-酮
向6-溴-4-甲基-7,8-二氫-4H -吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-5(6H )-酮(0.083g，0.30mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(1mL)中之溶液中添加疊氮化鈉(0.026g，0.41mmol)，且將反應混合物在室溫下攪拌2小時。將反應混合物用乙酸異丙酯稀釋，經Celite過濾，且在真空中濃縮至乾燥。將所得殘餘物藉由管柱層析(矽膠，100-200目，0至100%乙酸異丙酯/庚烷)純化，得到呈淺橙色油狀之6-疊氮基-4-甲基-7,8-二氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-5(6H )-酮(0.067g，96%)，其原樣用於下一步驟：LCMS RT =0.93min，m/z=207[M+H]+ 。
Figure 105120997-A0202-12-0185-260
步驟8：6-胺基-4-甲基-7,8-二氫-4H -吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-5(6H)-酮
向6-疊氮基-4-甲基-7,8-二氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-5(6H )-酮(0.067g，0.32mmol)於甲醇(2mL)中之溶液中添加10% Pd/C(0.069g，0.065mmol)、氫氣球，且將混合物在室溫下攪拌16小時。將反應混合物經Celite過濾，且在真空中濃縮至乾燥，得到呈黏性油狀之6-胺基-4-甲基-7,8-二氫-4H -吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-5(6H)-酮(0.055g，94%%)，其不經進一步純化即用於下一步驟：LCMS RT =0.25min，m/z=181[M+H]+ 。
Figure 105120997-A0202-12-0185-261
步驟9：5-苯甲基-N-(4-甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-4H -吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-4H -1,2,4-三唑-3-甲醯胺
向6-胺基-4-甲基-7,8-二氫-4H -吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-5(6H )-酮(0.055g，0.31mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(2mL)中之攪拌溶液中添加5-苯甲基-4H-1,2,4-三唑-3-甲酸(0.074g，0.37mmol)、六氟磷酸((3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-基)氧基)三(吡咯啶-1-基)鏻(V)(0.182g，0.34mmol)及N ,N -二異丙基乙胺(0.160mL，0.92mmol)。在於室溫下攪拌16小時之後，將反應混合物直接裝載用於藉由RP-HPLC(0至35%乙腈/水及0.1%甲酸)純化，得到呈白色固體狀之5-苯甲基-N-(4-甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-4H -吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-4H -1,2,4-三唑-3-甲醯胺(0.029mg，26%)：1 H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 14.42(s,1H),8.56(s,1H),7.49(d,J=2.0Hz,1H),7.38-7.16(m,5H),6.34(d,J=2.0Hz,1H),4.42-4.13(m,3H),4.11(s,2H),3.24(s,3H),2.69-2.53(m,1H),2.47-2.32(m,1H)。LCMS RT =3.35min，m/z=366.2[M+H]+ 。
Figure 105120997-A0202-12-0186-262
步驟10：(S)-5-苯甲基-N-(4-甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-4H -吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-4H -1,2,4-三唑-3-甲醯胺及(R)-5-苯甲基-N-(4-甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-4H -吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-4H -1,2,4-三唑-3-甲醯胺
將5-苯甲基-N-(4-甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-4H -吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-4H -1,2,4-三唑-3-甲醯胺藉由對掌性SFC(ID管柱，30%甲醇+0.1%氫氧化銨等度溶離)進一步純化，得到呈白色固體狀之任意指定之對映異構體(S)-5-苯甲基-N-(4-甲基-5-側氧基-5,6,7,8- 四氫-4H -吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-4H -1,2,4-三唑-3-甲醯胺(0.012g，11%)及(R)-5-苯甲基-N-(4-甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-4H -吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-4H -1,2,4-三唑-3-甲醯胺(0.012g，11%)： 第一溶離對映異構體(任意指定之S組態)之分析資料：SFC RT (ID管柱，30%甲醇+0.1%氫氧化銨等度溶離，2.5min方法)：0.545min，100% ee：1 H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 14.44(s,1H),8.54(s,1H),7.49(d,J=2.0Hz,1H),7.35-7.20(m,5H),6.34(d,J=2.0Hz,1H),4.42-4.13(m,3H),4.10(s,2H),3.24(s,3H),2.65-2.53(m,1H),2.44-2.30(m,1H)。LCMS RT =3.35min，m/z=366.1[M+H]+ 。
第二溶離對映異構體(任意指定之R組態)之分析資料：SFC RT ：0.908min，99% ee：1 H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 14.43(s,1H),8.54(s,1H),7.49(d,J=2.0Hz,1H),7.43-7.13(m,5H),6.34(d,J=2.0Hz,1H),4.42-4.13(m,3H),4.10(s,2H),2.67-2.52(m,1H),2.46-2.29(m,1H)。LCMS RT =3.35min，m/z=366.2[M+H]+ 。
實例28：方法Z
Figure 105120997-A0202-12-0187-263
3：5-苯甲基-N-(2,4-二甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-4H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺
Figure 105120997-A0202-12-0187-264
步驟1：N-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)甲醯胺
在密封容器中將5-甲基-1H-吡唑-3-胺(1.8g，18.5mmol)於甲酸(10mL)中之溶液加熱至110℃後持續3小時。此後，將反應混合物在真空中濃縮，且藉由管柱層析(矽膠，100-200目，0至15%甲醇/二氯 甲烷)純化，得到呈灰白色固體狀之N-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)甲醯胺(1.96g，85%)，其原樣用於下一步驟：LCMS RT =0.50min，m/z=126[M+H]+ 。
Figure 105120997-A0202-12-0188-266
步驟2：N,5-二甲基-1H-吡唑-3-胺
在氮氣下向在氮氣下冷卻至0℃的N-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)甲醯胺(1.96g，15.7mmol)於無水四氫呋喃(50mL)中之溶液中緩慢添加氫化鋁鋰之溶液(2M於四氫呋喃中，23.5mL，47.0mmol)。使反應混合物升溫至室溫，且攪拌16小時。此後，將反應物用固體十水合硫酸鈉淬滅，且在室溫下攪拌30分鐘。將所得混合物用乙酸異丙酯稀釋，經Celite過濾，且在真空中濃縮，得到呈黃色油狀之N,5-二甲基-1H-吡唑-3-胺(1.79g，103%產率)，其不經進一步純化即用於下一步驟。
Figure 105120997-A0202-12-0188-265
步驟3：4-氯-N-[1-(4-氯丁醯基)-5-甲基-吡唑-3-基]-N-甲基-丁醯胺
在氮氣下向冷卻至0℃的N,5-二甲基-1H-吡唑-3-胺(1.74g，15.7mmol)於無水二氯甲烷(50mL)中之攪拌溶液中添加N ,N -二異丙基乙胺(8.19mL，47.0mmol)，隨後逐滴添加4-氯丁醯氯(5.3g，37.6mmol)。向所得混合物中添加4-二甲基胺基吡啶(0.191g，1.57mmol)，且將反應混合物在室溫下攪拌16小時。將反應混合物在真空中部分濃縮，且藉由管柱層析(矽膠，100-200目，0至50%乙酸異丙酯/庚烷)純化，得到呈橙色油狀之4-氯-N-[1-(4-氯丁醯基)-5-甲基-吡唑-3-基]-N-甲基-丁醯胺(2.37g，47%)，其原樣用於下一步驟：LCMSRT =1.43min，m/z=320[M+H]+ 。
Figure 105120997-A0202-12-0189-267
步驟4：4-氯-N-甲基-N-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)丁醯胺
向4-氯-N-[1-(4-氯丁醯基)-5-甲基-吡唑-3-基]-N-甲基-丁醯胺(2.37g，7.4mmol)於乙醇(20mL)中之攪拌溶液中添加含氫氧化鈉(1mol/L)之水(7.4mL，7.4mmol)，且使混合物在室溫下靜置5分鐘。將反應混合物在真空中濃縮至乾燥，且藉由管柱層析(矽膠，100-200目，0至100%乙酸異丙酯/庚烷)純化，得到呈黃色油狀之4-氯-N-甲基-N-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)丁醯胺(1.4g，88%)，其不經進一步純化即用於下一步驟：LCMS RT =0.99min，m/z=216[M+H]+ 。
Figure 105120997-A0202-12-0189-268
步驟5：2,4-二甲基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-5-酮
向4-氯-N-甲基-N-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)丁醯胺(1.4g，6.5mmol)於乙腈(10mL)中之溶液中添加碳酸銫(3.2g，13.0mmol)，且將所得懸浮液在室溫下攪拌16小時。將反應混合物經Celite過濾，且在真空中濃縮至乾燥。將所得殘餘物藉由管柱層析(矽膠，100-200目，0至100%乙酸異丙酯/庚烷)純化，得到呈黏性無色油狀之2,4-二甲基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-5-酮(0.655g，56%)，其原樣用於下一步驟：LCMS RT =0.91min，m/z=180[M+H]+ 。
Figure 105120997-A0202-12-0189-606
步驟6：6-碘-2,4-二甲基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-5-酮
在氮氣下向在鹽/冰浴中冷卻至約-10℃的2,4-二甲基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-5-酮(0.655g，3.65mmol)於無水二氯甲 烷(20mL)中之溶液中添加N,N,N',N'-四甲基乙二胺(2.55g,22mmol)，隨後添加碘三甲基矽烷(4.4g，22mmol)。將所得溶液在鹽/冰浴中攪拌1.5小時，其後添加碘(2.8g，11mmol)。繼續再在鹽/冰浴中攪拌混合物2小時，其後將反應混合物用飽和亞硫酸氫鈉(50mL)淬滅。分離各層，且將水溶液用二氯甲烷(2×50mL)萃取。將經合併之有機萃取物經無水硫酸鈉乾燥，且在真空中濃縮至乾燥。將所得殘餘物藉由管柱層析(矽膠，100-200目，0至100%乙酸異丙酯/庚烷)純化，得到呈褐色固體狀之6-碘-2,4-二甲基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-5-酮(0.874g，78%)，其原樣用於下一步驟：LCMS RT =1.03min，m/z=306[M+H]+ 。
Figure 105120997-A0202-12-0190-271
步驟7：6-疊氮基-2,4-二甲基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-5-酮
向6-碘-2,4-二甲基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-5-酮(0.874g，2.86mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(2mL)中之溶液中添加疊氮化鈉(0.223g，3.44mmol)，且將反應混合物在室溫下攪拌2小時。將反應混合物用乙酸異丙酯稀釋，經Celite過濾，且在真空中濃縮至乾燥。將所得殘餘物藉由管柱層析(矽膠，100-200目，0至100%乙酸異丙酯/庚烷)純化，得到呈淺橙色油狀之6-疊氮基-2,4-二甲基-7,8-二氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-5(6H )-酮(0.606g，96%)，其原樣用於下一步驟：LCMS RT =0.99min，m/z=221[M+H]+ 。
Figure 105120997-A0202-12-0190-270
步驟8：6-胺基-2,4-二甲基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-5-酮
向6-疊氮基-2,4-二甲基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-5-酮(0.606g，2.75mmol)於四氫呋喃(5mL)中之溶液中添加水(1mL)，隨後添加聚合物結合三苯基膦(2.75g，約3mmol/g負荷)。將混合物在室溫下震盪16小時，經Celite過濾，且在真空中濃縮至乾燥。將所得殘餘物藉由管柱層析(矽膠，100-200目，0至20%甲醇/二氯甲烷)純化，得到呈無色油狀之6-胺基-2,4-二甲基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-5-酮(0.500g，94%)，其原樣用於下一步驟：LCMS RT =0.54min，m/z=195[M+H]+ 。
Figure 105120997-A0202-12-0191-272
步驟9：5-苯甲基-N-(2,4-二甲基-5-側氧基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-4H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺
向6-胺基-2,4-二甲基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-5-酮(0.029g，0.15mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(2mL)中之攪拌溶液中添加5-苯甲基-4H-1,2,4-三唑-3-甲酸(0.037g，0.18mmol)、六氟磷酸((3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-基)氧基)三(吡咯啶-1-基)鏻(V)(0.095g，0.18mmol)及N ,N -二異丙基乙胺(0.078mL，0.45mmol)。在於室溫下攪拌16小時之後，將反應混合物直接裝載用於藉由RP-HPLC(5至50%乙腈/水及0.1%甲酸)純化，得到呈白色固體狀之6-胺基-2,4-二甲基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-5-酮(0.029g，51%)：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 14.39(s,1H),8.53(s,1H),7.36-7.21(m,6H),6.13(s,1H),4.39-4.21(m,2H),4.18-4.01(m,4H),3.22(s,3H),2.57(ddd,J=12.8,8.0,4.9Hz,1H),2.41-2.29(m,1H),2.17(s,3H)。LCMS RT =3.58min，m/z=380.2[M+H]+ 。
實例29：方法AA
Figure 105120997-A0202-12-0192-276
5-苯甲基-N-(2-環丙基-4-甲基-5-側氧基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-4H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺
Figure 105120997-A0202-12-0192-275
步驟1：N-(5-環丙基-1H-吡唑-3-基)甲醯胺
在密封容器中將5-環丙基-1H-吡唑-3-胺(2.0g，16.2mmol)於甲酸(10mL)中之溶液加熱至110℃後持續3小時。此後，將反應混合物在真空中濃縮，且藉由管柱層析(矽膠，100-200目，0至15%甲醇/二氯甲烷)純化，得到呈灰白色固體狀之N-(5-環丙基-1H-吡唑-3-基)甲醯胺(1.74g，71%)，其原樣用於下一步驟：LCMS RT =0.86min，m/z=152[M+H]+ 。
Figure 105120997-A0202-12-0192-274
步驟2：5-環丙基-N-甲基-1H-吡唑-3-胺
在氮氣下向冷卻至0℃的N-(5-環丙基-1H-吡唑-3-基)甲醯胺(1.74g，11.5mmol)於無水四氫呋喃(50mL)中之溶液中緩慢添加氫化鋁鋰之溶液(2M於四氫呋喃中，17.3mL，34.5mmol)。使反應混合物升溫至室溫，且攪拌16小時。此後，將反應物用固體十水合硫酸鈉淬滅，且在室溫下攪拌30分鐘。將所得混合物用乙酸異丙酯稀釋，經Celite過濾，且在真空中濃縮，得到呈橙色油狀之5-環丙基-N-甲基-1H-吡唑-3-胺(1.70g，110%產率)，其不經進一步純化即用於下一步驟。
Figure 105120997-A0202-12-0193-277
步驟3：4-氯-N-[1-(4-氯丁醯基)-5-環丙基-吡唑-3-基]-N-甲基-丁醯胺
在氮氣下向冷卻至0℃的5-環丙基-N-甲基-1H-吡唑-3-胺(0.760g，5.5mmol)於無水二氯甲烷(50mL)中之攪拌溶液中添加N ,N -二異丙基乙胺(2.90mL，16.6mmol)，隨後逐滴添加4-氯丁醯氯(1.87g，13.3mmol)。向所得混合物中添加4-二甲基胺基吡啶(0.068g，0.55mmol)，且將反應混合物在室溫下攪拌16小時。將反應混合物在真空中部分濃縮，且藉由管柱層析(矽膠，100-200目，0至50%乙酸異丙酯/庚烷)純化，得到呈橙色油狀之4-氯-N-[1-(4-氯丁醯基)-5-環丙基-吡唑-3-基]-N-甲基-丁醯胺(1.18g，62%)，其原樣用於下一步驟：LCMS RT =1.50min，m/z=346[M+H]+ 。
Figure 105120997-A0202-12-0193-278
步驟4：4-氯-N-(5-環丙基-1H-吡唑-3-基)-N-甲基-丁醯胺
向4-氯-N-[1-(4-氯丁醯基)-5-環丙基-吡唑-3-基]-N-甲基-丁醯胺(1.18g，3.4mmol)於乙醇(5mL)中之攪拌溶液中添加含氫氧化鈉(1mol/L)之水(3.4mL，3.4mmol)，且使混合物在室溫下靜置5分鐘。將反應混合物在真空中濃縮至乾燥，且藉由管柱層析(矽膠，100-200目，0至100%乙酸異丙酯/庚烷)純化，得到呈無色油狀之4-氯-N-(5-環丙基-1H-吡唑-3-基)-N-甲基-丁醯胺(0.540g，66%)，其原樣用於下一步驟：LCMS RT =1.08min，m/z=242[M+H]+ 。
Figure 105120997-A0202-12-0194-898
步驟5：2-環丙基-4-甲基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-5-酮
向4-氯-N-(5-環丙基-1H-吡唑-3-基)-N-甲基-丁醯胺(0.540g，2.2mmol)於乙腈(10mL)中之溶液中添加碳酸銫(1.46g，4.5mmol)，且將所得懸浮液在室溫下攪拌16小時。將反應混合物經Celite過濾，且在真空中濃縮至乾燥。將所得殘餘物藉由管柱層析(矽膠，100-200目，0至100%乙酸異丙酯/庚烷)純化，得到呈粉紅色油狀之2-環丙基-4-甲基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-5-酮(0.332g，72%)，其原樣用於下一步驟：LCMS RT =0.98min，m/z=206[M+H]+ 。
Figure 105120997-A0202-12-0194-897
步驟6：6-溴-2-環丙基-4-甲基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-5-酮
在氮氣下向冷卻至-78℃的2-環丙基-4-甲基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-5-酮(0.332g，1.6mmol)於無水四氫呋喃(8mL)中之溶液中逐滴添加雙(三甲基矽烷基)胺基鋰(1mol/L)於無水四氫呋喃(3.23mL，3.23mmol)中之溶液。將所得溶液在-78℃下攪拌30分鐘，且添加N-溴丁二醯亞胺(0.432，2.42mmol)，且在-78℃下攪拌2小時。將反應混合物用飽和亞硫酸氫鈉(50mL)淬滅，且用乙酸異丙酯(3×50mL)萃取，經硫酸鈉乾燥，且在真空中濃縮至乾燥。將所得殘餘物藉由管柱層析(矽膠，100-200目，0至4%甲醇/二氯甲烷)純化，得到呈淺黃色油狀之6-溴-2-環丙基-4-甲基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-5-酮(0.210g，46%)，其原樣用於下一步驟：LCMS RT =1.06min，m/z=284[M+H]+ 。
Figure 105120997-A0202-12-0195-899
步驟7：6-疊氮基-2-環丙基-4-甲基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-5-酮
向6-溴-2-環丙基-4-甲基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-5-酮(0.210g，0.74mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(1.5mL)中之溶液中添加疊氮化鈉(0.058g，0.89mmol)，且將反應混合物在室溫下攪拌2小時。將反應混合物用乙酸異丙酯稀釋，經Celite過濾，且在真空中濃縮至乾燥。將所得殘餘物藉由管柱層析(矽膠，100-200目，0至100%乙酸異丙酯/庚烷)純化，得到呈黃色油狀之6-疊氮基-2-環丙基-4-甲基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-5-酮(0.109g，60%)，其原樣用於下一步驟：LCMS RT =1.05min，m/z=247[M+H]+ 。
Figure 105120997-A0202-12-0195-900
步驟8：6-胺基-2-環丙基-4-甲基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-5-酮
向6-疊氮基-2-環丙基-4-甲基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-5-酮(0.109g，0.44mmol)於四氫呋喃(2mL)中之溶液中添加水(0.4mL)，隨後添加聚合物結合之三苯基膦(0.44g，約3mmol/g負荷)。將混合物在室溫下震盪16小時，經Celite過濾，且在真空中濃縮至乾燥。將所得殘餘物藉由管柱層析(矽膠，100-200目，0至20%甲醇/二氯甲烷)純化，得到呈無色油狀之6-胺基-2-環丙基-4-甲基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-5-酮(0.096g，99%)，其原樣用於下一步驟：LCMS RT =0.73min，m/z=221[M+H]+ 。
Figure 105120997-A0202-12-0196-903
步驟9：5-苯甲基-N-(2-環丙基-4-甲基-5-側氧基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-4H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺
向6-胺基-2-環丙基-4-甲基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-5-酮(0.033g，0.15mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(2mL)中之攪拌溶液中添加5-苯甲基-4H-1,2,4-三唑-3-甲酸(0.037g，0.18mmol)、六氟磷酸((3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-基)氧基)三(吡咯啶-1-基)鏻(V)(0.095g，0.18mmol)及N ,N -二異丙基乙胺(0.078mL，0.45mmol)。在於室溫下攪拌16小時之後，將反應混合物直接裝載用於藉由RP-HPLC(5至50%乙腈/水及0.1%甲酸)純化，得到呈白色固體狀之5-苯甲基-N-(2-環丙基-4-甲基-5-側氧基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-4H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺(0.038g，62%)：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.51(d,J=7.8Hz,1H),7.36-7.19(m,5H),6.06(s,1H),4.37-4.20(m,2H),4.16-4.02(m,3H),3.20(s,3H),2.65-2.53(m,1H),2.40-2.27(m,1H),1.91-1.80(m,1H),0.92-0.81(m,2H),0.73-0.60(m,2H)。LCMS RT =3.95min，m/z=406.2[M+H]+ 。
實例30：方法BB
Figure 105120997-A0202-12-0196-901
5-苯甲基-N-[4-甲基-5-側氧基-2-(三氟甲基)-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基]-4H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺
Figure 105120997-A0202-12-0196-2747
步驟1：N-[5-(三氟甲基)-1H-吡唑-3-基]甲醯胺
在密封容器中將5-(三氟甲基)-1H-吡唑-3-胺(2.3g，15.2mmol)於甲酸(10mL)中之溶液加熱至110℃後持續3小時。此後，將反應混合物在真空中濃縮，且藉由管柱層析(矽膠，100-200目，0至15%甲醇/二氯甲烷)純化，得到呈灰白色固體狀之N-[5-(三氟甲基)-1H-吡唑-3-基]甲醯胺(2.15g，79%)，其原樣用於下一步驟：LCMS RT =0.85min，m/z=180[M+H]+ 。
Figure 105120997-A0202-12-0197-904
步驟2：N-甲基-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-3-胺
在氮氣下向在氮氣下冷卻至0℃的N-[5-(三氟甲基)-1H-吡唑-3-基]甲醯胺(2.15g，12.0mmol)於無水四氫呋喃(50mL)中之溶液中緩慢添加氫化鋁鋰之溶液(2M於四氫呋喃中，18.0mL，36.0mmol)。使反應混合物逐漸升溫至室溫，且攪拌16小時。此後，將反應物用固體十水合硫酸鈉淬滅，且在室溫下攪拌30分鐘。將所得混合物用乙酸異丙酯稀釋，經Celite過濾，且在真空中濃縮，得到呈橙色油狀之N-甲基-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-3-胺(2.3g，120%產率)，其不經進一步純化即用於下一步驟。
Figure 105120997-A0202-12-0197-905
步驟3：4-氯-N-甲基-N-[5-(三氟甲基)-1H-吡唑-3-基]丁醯胺
在氮氣下向冷卻至0℃的N-甲基-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-3-胺(2.3g，14mmol)於無水二氯甲烷(50mL)中之攪拌溶液中添加N ,N -二異丙基乙胺(7.3mL，42.0mmol)，隨後逐滴添加4-氯丁醯氯(4.7g，33mmol)。向所得混合物中添加4-二甲基胺基吡啶(0.170g，1.4mmol)，且將反應混合物在室溫下攪拌16小時。將反應混合物在真空中部分濃縮，且藉由管柱層析(矽膠，100-200目，0至100%乙酸異丙 酯/庚烷)純化，得到呈橙色固體狀之4-氯-N-甲基-N-[5-(三氟甲基)-1H-吡唑-3-基]丁醯胺(1.03g，27%)，其原樣用於下一步驟：LCMS RT =1.18min，m/z=270[M+H]+ 。
Figure 105120997-A0202-12-0198-907
步驟4：4-甲基-2-(三氟甲基)-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-5-酮
向4-氯-N-甲基-N-[5-(三氟甲基)-1H-吡唑-3-基]丁醯胺(1.0g，3.8mmol)於乙腈(10mL)中之溶液中添加碳酸銫(2.5g，7.7mmol)，且將所得懸浮液在室溫下攪拌16小時。將反應混合物經Celite過濾，且在真空中濃縮至乾燥。將所得殘餘物藉由管柱層析(矽膠，100-200目，0至70%乙酸異丙酯/庚烷)純化，得到呈黃色固體狀之4-甲基-2-(三氟甲基)-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-5-酮(0.420g，47%)，其原樣用於下一步驟：LCMS RT =1.05min，m/z=234[M+H]+ 。
Figure 105120997-A0202-12-0198-906
步驟5：6-碘-4-甲基-2-(三氟甲基)-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-5-酮
在氮氣下向在鹽/冰浴中冷卻至約-10℃的4-甲基-2-(三氟甲基)-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-5-酮(0.420g，1.80mmol)於無水二氯甲烷(20mL)中之溶液中添加N,N,N',N'-四甲基乙二胺(1.26g，10.8mmol)，隨後添加碘三甲基矽烷(2.2g，10.8mmol)。將所得溶液在鹽/冰浴中攪拌1.5小時，其後添加碘(1.4g，5.4mmol)。繼續再在鹽/冰浴中攪拌混合物2小時，其後將反應混合物用飽和亞硫酸氫鈉(50mL)淬滅。分離各層，且將水溶液用二氯甲烷(2×50mL)萃取。將 經合併之有機萃取物經硫酸鈉乾燥，且在真空中濃縮至乾燥。將所得殘餘物藉由管柱層析(矽膠，100-200目，0至60%乙酸異丙酯/庚烷)純化，得到呈白色固體狀之6-碘-4-甲基-2-(三氟甲基)-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-5-酮(0.470g，73%)，其原樣用於下一步驟：LCMS RT =1.25min，m/z=360[M+H]+ 。
Figure 105120997-A0202-12-0199-908
步驟6：6-疊氮基-4-甲基-2-(三氟甲基)-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-5-酮
向6-碘-4-甲基-2-(三氟甲基)-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-5-酮(0.470g，1.3mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(2mL)中之溶液中添加疊氮化鈉(0.102g，1.57mmol)，且將反應混合物在室溫下攪拌2小時。將反應混合物用乙酸異丙酯稀釋，經Celite過濾，且在真空中濃縮至乾燥。將所得殘餘物藉由管柱層析(矽膠，100-200目，0至70%乙酸異丙酯/庚烷)純化，得到呈白色固體狀之6-疊氮基-4-甲基-2-(三氟甲基)-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-5-酮(0.330g，92%)，其原樣用於下一步驟：LCMS RT =1.21min，m/z=275[M+H]+ 。
Figure 105120997-A0202-12-0199-909
步驟7：6-胺基-4-甲基-2-(三氟甲基)-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-5-酮
向6-疊氮基-4-甲基-2-(三氟甲基)-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-5-酮(0.330g，1.2mmol)於四氫呋喃(5mL)中之溶液中添加水(1mL)，隨後添加聚合物結合之三苯基膦(1.2g，約3mmol/g負荷)。將混合物在室溫下震盪16小時，經Celite過濾，且在真空中濃縮至乾 燥。將所得殘餘物藉由管柱層析(矽膠，100-200目，0至20%甲醇/二氯甲烷)純化，得到呈無色油狀之6-胺基-4-甲基-2-(三氟甲基)-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-5-酮(0.260g，87%)，其原樣用於下一步驟：LCMS RT =0.89min，m/z=249[M+H]+ 。
Figure 105120997-A0202-12-0200-911
步驟8：5-苯甲基-N-[4-甲基-5-側氧基-2-(三氟甲基)-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基]-4H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺
向6-胺基-2,4-二甲基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-5-酮(0.037g，0.15mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(2mL)中之攪拌溶液中添加5-苯甲基-4H-1,2,4-三唑-3-甲酸(0.037g，0.18mmol)、六氟磷酸((3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-基)氧基)三(吡咯啶-1-基)鏻(V)(0.095g，0.18mmol)及N ,N -二異丙基乙胺(0.078mL，0.45mmol)。在於室溫下攪拌16小時之後，將反應混合物直接裝載用於藉由RP-HPLC(5至50%乙腈/水及0.1%甲酸)純化，得到呈白色固體狀之5-苯甲基-N-[4-甲基-5-側氧基-2-(三氟甲基)-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基]-4H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺(0.039g，60%)：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 14.42(s,1H),8.64(s,1H),7.47-7.13(m,5H),6.93(s,1H),4.53-4.41(m,1H),4.41-4.26(m,2H),4.11(s,2H),3.27(s,3H),2.74-2.57(m,1H)。LCMS RT =4.33min，m/z=434.1[M+H]+ 。
實例31：方法CC
Figure 105120997-A0202-12-0200-910
5-苯甲基-N-(2,4-二甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]
二氮呯-6-基)-4H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺
Figure 105120997-A0202-12-0201-912
步驟1：N-(4-甲基-1H-吡唑-3-基)甲醯胺
在密封容器中將4-甲基-1H-吡唑-3-胺(1.3g，13.4mmol)於甲酸(10mL)中之溶液加熱至110℃後持續3小時。此後，將反應混合物在真空中濃縮，且藉由管柱層析(矽膠，100-200目，0至15%甲醇/二氯甲烷)純化，得到呈灰白色固體狀之N-(4-甲基-1H-吡唑-3-基)甲醯胺(1.44g，86%)，其原樣用於下一步驟：LCMS RT =0.37min，m/z=126[M+H]+ 。
Figure 105120997-A0202-12-0201-913
步驟2：N,4-二甲基-1H-吡唑-3-胺
在氮氣下向在氮氣下冷卻至0℃的N-(4-甲基-1H-吡唑-3-基)甲醯胺(1.44g，11.5mmol)於無水四氫呋喃(50mL)中之溶液中緩慢添加氫化鋁鋰之溶液(2M於四氫呋喃中，17.3mL，34.5mmol)。使反應混合物升溫至室溫，且攪拌16小時。此後，將反應物用固體十水合硫酸鈉淬滅，且在室溫下攪拌30分鐘。將所得混合物用乙酸異丙酯稀釋，經Celite過濾，且在真空中濃縮，得到呈黃色油狀之N,4-二甲基-1H-吡唑-3-胺(1.29g，101%產率)，其不經進一步純化即用於下一步驟。
Figure 105120997-A0202-12-0201-914
步驟3：4-氯-N-[1-(4-氯丁醯基)-4-甲基-吡唑-3-基]-N-甲基-丁醯胺
在氮氣下向冷卻至0℃的N,4-二甲基-1H-吡唑-3-胺(1.28g，11.5mmol)於無水二氯甲烷(50mL)中之攪拌溶液中添加N ,N -二異丙基乙胺 (6.03mL，34.6mmol)，隨後逐滴添加4-氯丁醯氯(3.9g，27.6mmol)。向所得混合物中添加4-二甲基胺基吡啶(0.141g，1.15mmol)，且將反應混合物在室溫下攪拌16小時。將反應混合物在真空中部分濃縮，且藉由管柱層析(矽膠，100-200目，0至100%乙酸異丙酯/庚烷)純化，得到呈橙色油狀之4-氯-N-[1-(4-氯丁醯基)-4-甲基-吡唑-3-基]-N-甲基-丁醯胺(2.2g，60%)，其原樣用於下一步驟：LCMS RT =1.32min，m/z=320[M+H]+ 。
Figure 105120997-A0202-12-0202-916
步驟4：4-氯-N-甲基-N-(4-甲基-1H-吡唑-3-基)丁醯胺
向4-氯-N-[1-(4-氯丁醯基)-4-甲基-吡唑-3-基]-N-甲基-丁醯胺(2.2g，6.9mmol)於乙醇(20mL)中之攪拌溶液中添加含氫氧化鈉(1mol/L)之水(6.9mL，6.9mmol)，且使混合物在室溫下靜置5分鐘。將反應混合物在真空中濃縮至乾燥，且藉由管柱層析(矽膠，100-200目，0至100%乙酸異丙酯/庚烷)純化，得到呈黃色油狀之4-氯-N-甲基-N-(4-甲基-1H-吡唑-3-基)丁醯胺(1.18g，80%)，其原樣用於下一步驟：LCMS RT =0.99min，m/z=216[M+H]+ 。
Figure 105120997-A0202-12-0202-915
步驟5：3,4-二甲基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-5-酮
向4-氯-N-甲基-N-(4-甲基-1H-吡唑-3-基)丁醯胺(1.47g，6.8mmol)於乙腈(20mL)中之溶液中添加碳酸銫(8.9g，27.2mmol)，且將所得懸浮液在室溫下攪拌48小時。將反應混合物經Celite過濾，且在真空中濃縮至乾燥。將所得殘餘物藉由管柱層析(矽膠，100-200目，0至100%乙酸異丙酯/庚烷)純化，得到呈黏性白色固體狀之3,4-二甲基 -7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-5-酮(0.510g，42%)，其原樣用於下一步驟：LCMS RT =0.86min，m/z=180[M+H]+ 。
Figure 105120997-A0202-12-0203-917
步驟6：6-碘-3,4-二甲基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-5-酮
在氮氣下向在鹽/冰浴中冷卻至約-10℃的3,4-二甲基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-5-酮(0.450g，2.51mmol)於無水二氯甲烷(20mL)中之溶液中添加N,N,N',N'-四甲基乙二胺(1.75g，15.1mmol)，隨後添加碘三甲基矽烷(3.0g，15.1mmol)。將所得溶液在鹽/冰浴中攪拌1.5小時，其後添加碘(1.91g，7.5mmol)。繼續再在鹽/冰浴中攪拌混合物2小時，其後將反應混合物用飽和亞硫酸氫鈉(50mL)淬滅。分離各層，且將水溶液用二氯甲烷(2×50mL)萃取。將經合併之有機萃取物經硫酸鈉乾燥，且在真空中濃縮至乾燥。將所得殘餘物藉由管柱層析(矽膠，100-200目，0至100%乙酸異丙酯/庚烷)純化，得到呈褐色固體狀之6-碘-3,4-二甲基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-5-酮(0.420g，55%)，其原樣用於下一步驟：LCMS RT =0.99min，m/z=306[M+H]+ 。
Figure 105120997-A0202-12-0203-918
步驟7：6-疊氮基-3,4-二甲基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-5-酮
向6-碘-3,4-二甲基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-5-酮(0.420g，1.4mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(2mL)中之溶液中添加疊氮化鈉(0.107g，1.65mmol)，且將反應混合物在室溫下攪拌2小時。將 反應混合物用乙酸異丙酯稀釋，經Celite過濾，且在真空中濃縮至乾燥。將所得殘餘物藉由管柱層析(矽膠，100-200目，0至100%乙酸異丙酯/庚烷)純化，得到呈淺橙色油狀之6-疊氮基-3,4-甲基-7,8-二氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-5(6H )-酮(0.289g，95%)，其原樣用於下一步驟：LCMS RT =0.80min，m/z=221[M+H]+ 。
Figure 105120997-A0202-12-0204-920
步驟8：6-胺基-3,4-二甲基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-5-酮
向6-疊氮基-3,4-二甲基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-5-酮(0.289g,1.31mmol)於四氫呋喃(5mL)中之溶液中添加水(1mL)，隨後添加聚合物結合之三苯基膦(1.31g，約3mmol/g負荷)。將混合物在室溫下震盪16小時，經Celite過濾，且在真空中濃縮至乾燥。將所得殘餘物藉由管柱層析(矽膠，100-200目，0至20%甲醇/二氯甲烷)純化，得到呈無色油狀之6-胺基-3,4-二甲基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-5-酮(0.146g，57%)，其原樣用於下一步驟：LCMS RT =0.65min，m/z=195[M+H]+ 。
Figure 105120997-A0202-12-0204-919
步驟9：5-苯甲基-N-(3,4-二甲基-5-側氧基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-4H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺
向6-胺基-3,4-二甲基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-5-酮(0.029g，0.15mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(2mL)中之攪拌溶液中添加5-苯甲基-4H-1,2,4-三唑-3-甲酸(0.037g，0.18mmol)、六氟磷酸((3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-基)氧基)三(吡咯啶-1-基)鏻(V)(0.095g， 0.18mmol)及N ,N -二異丙基乙胺(0.078mL，0.45mmol)。在於室溫下攪拌16小時之後，將反應混合物直接裝載用於藉由RP-HPLC(5至50%乙腈/水及0.1%甲酸)純化，得到呈白色固體狀之5-苯甲基-N-(3,4-二甲基-5-側氧基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-4H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺(0.036g，63%)：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 14.41(s,1H),8.45(d,J=7.6Hz,1H),7.39-7.12(m,6H),4.40-3.99(m,5H),3.21(s,3H),2.62-2.51(m,1H),2.36-2.21(m,1H),2.01(s,3H)。LCMS RT =3.61min，m/z=380.2[M+H]+ 。
實例32：方法DD
Figure 105120997-A0202-12-0205-921
步驟1：(S)-N-(5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]噁氮呯-3-基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-甲醯胺
向(3S)-3-胺基-5-甲基-2,3-二氫-1,5-苯并噁氮呯-4-酮(0.025g，0.13mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(1mL)中之攪拌溶液中添加4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-甲酸(0.026g，0.16mmol)、六氟磷酸((3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-基)氧基)三(吡咯啶-1-基)鏻(V)(0.078g，0.14mmol)及N ,N -二異丙基乙胺(0.045mL，0.26mmol)。在於室溫下攪拌16小時之後，將反應混合物直接裝載用於藉由RP-HPLC(5至60%乙腈/水及0.1%甲酸)純化，得到呈白色固體狀之(S)-N-(5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]噁氮呯-3-基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-甲醯胺(0.017g，38%)：1 H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 12.83(s,1H),7.90(d,J=8.0Hz,1H),7.52-7.46(m,1H),7.37-7.20(m,3H),4.82(dt,J=11.3,7.8Hz,1H),4.49(dd,J=11.4,9.8Hz,1H),4.40(dd,J=9.8,7.7Hz, 1H),3.31(s,3H),2.62-2.53(m,4H),1.75-1.57(m,4H)。LCMS RT =4.21min，m/z=341.2[M+H]+ 。
實例33：方法EE
Figure 105120997-A0202-12-0206-923
(S)-N-(5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]噁氮呯-3-基)-1H-吲唑-3-甲醯胺
向(3S)-3-胺基-5-甲基-2,3-二氫-1,5-苯并噁氮呯-4-酮(0.025g，0.13mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(1mL)中之攪拌溶液中添加1H-吲唑-3-甲酸(0.026g，0.16mmol)、六氟磷酸((3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-基)氧基)三(吡咯啶-1-基)鏻(V)(0.078g，0.14mmol)及N ,N -二異丙基乙胺(0.045mL，0.26mmol)。在於室溫下攪拌16小時之後，將反應混合物直接裝載用於藉由RP-HPLC(5至60%乙腈/水及0.1%甲酸)純化，得到呈白色固體狀之(S)-N-(5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]噁氮呯-3-基)-1H-吲唑-3-甲醯胺(0.015g，34%)：1 H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 13.71(s,1H),8.39(d,J=8.1Hz,1H),8.06(dt,J=8.2,1.0Hz,1H),7.63(dt,J=8.5,0.9Hz,1H),7.56-7.49(m,1H),7.42(ddd,J=8.4,6.9,1.1Hz,1H),7.38-7.19(m,4H),4.95(dt,J=11.6,7.9Hz,1H),4.63(dd,J=11.6,9.9Hz,1H),4.47(dd,J=9.9,7.7Hz,1H),3.34(s,3H)。LCMS RT =4.32min，m/z=337.1[M+H]+ 。
實例34：方法FF
Figure 105120997-A0202-12-0206-922
N-((S)-5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]噁氮呯-3-基)-5-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-甲醯胺
Figure 105120997-A0202-12-0207-2748
步驟1：2-側氧基-2-(2-側氧基-5-(三氟甲基)環己基)乙酸乙酯
向冷卻至0℃的乙醇鈉(2.68mol/L)於乙醇(2.7mL，7.2mmol)中之攪拌溶液中逐滴添加4-(三氟甲基)環己酮(1g，6mmol)於草酸二乙酯(1g，7.2mmol)中之溶液。將反應混合物升溫至室溫且攪拌4小時。隨後將反應物用5%檸檬酸水溶液(75mL)淬滅，且用乙酸異丙酯(3×75mL)萃取。將經合併之有機萃取物經硫酸鈉乾燥，且在真空中濃縮至乾燥。將所得殘餘物藉由管柱層析(矽膠，100-200目，0至50%乙酸異丙酯/庚烷)純化，得到呈黃色油狀之2-側氧基-2-(2-側氧基-5-(三氟甲基)環己基)乙酸乙酯(0.623g，39%)，其原樣用於下一步驟：LCMS RT =1.34min，m/z=267[M+H]+ 。
Figure 105120997-A0202-12-0207-925
步驟2：5-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-甲酸乙酯
向2-側氧基-2-(2-側氧基-5-(三氟甲基)環己基)乙酸乙酯(0.623g，2.34mmol)於乙酸(5mL)中之溶液中添加水合肼(300mg，4.68mmol)。將反應混合物加熱至80℃後持續16小時。將反應混合物在真空中濃縮至乾燥，且藉由管柱層析(矽膠，100-200目，0至100%乙酸異丙酯/庚烷)純化，得到呈白色固體狀之5-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-甲酸乙酯(0.425g，69%)，其原樣用於下一步驟：LCMS RT =1.23min，m/z=263[M+H]+ 。
Figure 105120997-A0202-12-0208-927
步驟3：5-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-甲酸
向5-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-甲酸乙酯(0.425g，1.62mmol)於甲醇(4mL)中之溶液中添加含氫氧化鈉(1mol/L)之水(4.05mL，4.05mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌16小時。此後，將混合物在真空中濃縮以移除甲醇。將剩餘溶液添加至鹽酸(1mol/L)/水(50mL)中。將所得沈澱物收集，用1M鹽酸洗滌，且澈底乾燥，得到呈白色固體狀之5-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-甲酸(0.164g，42%產率)，其不經進一步純化即用於下一步驟：LCMS RT =1.03min，m/z=235[M+H]+ 。
Figure 105120997-A0202-12-0208-926
步驟4：N-((S)-5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]噁氮呯-3-基)-5-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-甲醯胺
向(3S)-3-胺基-5-甲基-2,3-二氫-1,5-苯并噁氮呯-4-酮(0.035g，0.18mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(2mL)中之攪拌溶液中添加5-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-甲酸(0.051g，0.22mmol)、六氟磷酸((3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-基)氧基)三(吡咯啶-1-基)鏻(V)(0.109g，0.2mmol)及N ,N -二異丙基乙胺(0.095mL，0.55mmol)。在於室溫下攪拌16小時之後，將反應混合物直接裝載用於藉由RP-HPLC(20至60%乙腈/水及0.1%甲酸)純化，得到呈白色固體狀之N-((S)-5-甲基-4- 側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]噁氮呯-3-基)-5-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-甲醯胺(0.037g，50%)：1 H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 13.01(s,1H),8.00(d,J=8.0Hz,1H),7.53-7.45(m,1H),7.37-7.20(m,3H),4.83(dt,J=11.5,8.1Hz,1H),4.52(ddd,J=11.3,10.7,3.9Hz,1H),4.40(ddd,J=10.0,7.7,2.5Hz,1H),3.31(s,3H),2.98(dt,J=16.0,4.4Hz,1H),2.85-2.54(m,3H),2.49-2.38(m,1H),2.15-2.01(m,1H),1.71-1.53(m,1H)。LCMS RT =4.95min，m/z=409.1[M+H]+ 。
Figure 105120997-A0202-12-0209-928
步驟5：(5S)-N-[(3S)-5-甲基-4-側氧基-2,3-二氫-1,5-苯并噁氮呯-3-基]-5-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-甲醯胺及(5R)-N-[(3S)-5-甲基-4-側氧基-2,3-二氫-1,5-苯并噁氮呯-3-基]-5-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-甲醯胺
將N-((S)-5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]噁氮呯-3-基)-5-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-甲醯胺藉由對掌性SFC(SFC條件：管柱：Regis Whelk O-1(s,s)50×4.6mm I.D.，3μm移動相：A：CO2 B：甲醇(0.1% NH4OH)等度：25% B經2.5min，流速：4mL/min，管柱溫度：40℃，BPR：120巴)進一步純化，得到呈白色固體狀之任意指定之非對映異構體(5S)-N-[(3S)-5-甲基-4-側氧基-2,3-二氫-1,5-苯并噁氮呯-3-基]-5-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-甲醯胺(0.015g，20%)及(5R)-N-[(3S)-5-甲基-4-側氧基-2,3-二氫-1,5-苯并噁氮呯-3-基]-5-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-甲醯胺(0.013g，17%)：
第一溶離非對映異構體(任意指定之S,S組態)之分析資料：SFC RT (Whelk O-1(S,S)管柱，25%甲醇+0.1%氫氧化銨等度溶離，2.5min方法)：1.01min，100% ee：1 H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 12.97(s,1H),8.00(d,J=8.0Hz,1H),7.68-7.41(m,1H),7.41-7.06(m,3H),4.83(dt,J=11.4,7.7Hz,1H),4.51(dd,J=11.5,9.8Hz,1H),4.40(dd,J=9.8,7.7Hz,1H),3.31(s,3H),2.98(dd,J=16.0,5.1Hz,1H),2.86-2.74(m,1H),2.74-2.57(m,2H),2.47-2.37(m,1H),2.16-2.02(m,1H),1.72-1.51(m,1H)。LCMS RT =4.95min，m/z=409.1[M+H]+ 。
第二溶離非對映異構體(任意指定之R,S組態)之分析資料：SFC RT 1.13min，98% ee：1 H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 13.00(s,1H),8.01(d,J=8.0Hz,1H),7.63-7.39(m,1H),7.43-7.11(m,3H),4.83(dt,J=11.4,7.8Hz,1H),4.52(dd,J=11.5,9.8Hz,1H),4.41(dd,J=9.9,7.7Hz,1H),3.31(s,3H),2.99(dd,J=16.0,5.1Hz,1H),2.85-2.74(m,1H),2.74-2.58(m,2H),2.48-2.38(m,1H),2.16-2.03(m,1H),1.71-1.53(m,1H)。LCMS RT =4.95min，m/z=409.1[M+H]+ 。
實例35：方法GG
Figure 105120997-A0202-12-0210-929
N-[(3S)-5-甲基-4-側氧基-2,3-二氫-1,5-苯并噁氮呯-3-基]-6-(三氟甲基)咪唑并[1,5-a]吡啶-3-甲醯胺
Figure 105120997-A0202-12-0211-930
步驟1：2-側氧基-2-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]甲基胺基]乙酸乙酯
向在氮氣下冷卻至0℃的[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]甲胺(1.0g，5.7mmol)於無水四氫呋喃中之溶液中添加三乙胺(1.19mL，8.5mmol)，隨後添加2-氯-2-側氧基-乙酸乙酯(0.85g，6.25mmol)。將反應混合物緩慢升溫至室溫，且攪拌16小時。將反應混合物在真空中濃縮至乾燥，且分配於乙酸異丙酯(100mL)與飽和碳酸氫鈉水溶液(50mL)之間。將有機層用鹽水(50mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥，且在真空中濃縮至乾燥，得到呈橙色固體狀之2-側氧基-2-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]甲基胺基]乙酸乙酯(1.2g，77%)，其不經進一步純化即用於下一步驟：LCMS RT =1.05min，m/z=277[M+H]+ 。
Figure 105120997-A0202-12-0211-931
步驟2：6-(三氟甲基)咪唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酸乙酯
將2-側氧基-2-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]甲基胺基]乙酸乙酯(1.2g，4.3mmol)於磷醯氯(12mL，129mmol)中之懸浮液加熱至100℃後持續16小時。將反應混合物在真空中濃縮至乾燥，用二氯甲烷/甲醇/三甲胺(85：5：10)稀釋，且藉由管柱層析(矽膠，100-200目，0至100%乙酸異丙酯/庚烷)純化，得到呈褐色固體狀之6-(三氟甲基)咪唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酸乙酯(0.460g，32%)，其原樣用於下一步驟：LCMS RT =1.26min，m/z=259[M+H]+ 。
Figure 105120997-A0202-12-0212-933
步驟3：6-(三氟甲基)咪唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酸鈉
向6-(三氟甲基)咪唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酸乙酯(0.100g，0.39mmol)於四氫呋喃(2mL)中之溶液中添加含氫氧化鈉(1mol/L)之水(0.47mL，0.47mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌16小時，在真空中濃縮至乾燥，得到呈褐色固體狀之6-(三氟甲基)咪唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酸鈉，其不經進一步純化即用於下一步驟：LCMS RT =0.93min，m/z=231[M+H]+ 。
Figure 105120997-A0202-12-0212-932
步驟4：N-[(3S)-5-甲基-4-側氧基-2,3-二氫-1,5-苯并噁氮呯-3-基]-6-(三氟甲基)咪唑并[1,5-a]吡啶-3-甲醯胺
向[(3S)-5-甲基-4-側氧基-2,3-二氫-1,5-苯并噁氮呯-3-基]氯化銨(0.074g，0.32mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(1.5mL)中之攪拌溶液中添加6-(三氟甲基)咪唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酸鈉(0.097g，0.39mmol)、六氟磷酸((3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-基)氧基)三(吡咯啶-1-基)鏻(V)(0.210g，0.39mmol)及N ,N -二異丙基乙胺(0.17mL，0.97mmol)。在於室溫下攪拌16小時之後，將反應混合物直接裝載用於藉由管柱層析(矽膠，100-200目，0至70%乙酸異丙酯/庚烷)純化，得到呈黃色固體狀之N-[(3S)-5-甲基-4-側氧基-2,3-二氫-1,5-苯并噁氮呯-3-基]-6-(三氟甲基)咪唑并[1,5-a]吡啶-3-甲醯胺(0.118g，91%)：1 H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 9.66(p,J=1.2Hz,1H),8.78(d,J=8.0Hz,1H),8.03(dt, J=9.6,0.9Hz,1H),7.81(d,J=0.8Hz,1H),7.58-7.46(m,1H),7.41-7.19(m,4H),4.91(dt,J=11.6,7.8Hz,1H),4.69(dd,J=11.6,9.9Hz,1H),4.46(dd,J=9.9,7.7Hz,1H),3.33(s,3H)。LCMS RT =5.64min，m/z=405.1[M+H]+ 。
實例36：方法HH
Figure 105120997-A0202-12-0213-934
N-((S)-5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]噁氮呯-3-基)-6-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氫咪唑并[1,5-a]吡啶-3-甲醯胺
向N-[(3S)-5-甲基-4-側氧基-2,3-二氫-1,5-苯并噁氮呯-3-基]-6-(三氟甲基)咪唑并[1,5-a]吡啶-3-甲醯胺(0.034g，0.084mmol)於甲醇(2mL)中之溶液中添加氫氧化鈀(10重量%負荷，0.020g)，隨後添加氫氣球。將反應混合物在室溫下攪拌16小時，經Celite過濾，且在真空中濃縮至乾燥，得到呈黃色油狀之N-((S)-5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]噁氮呯-3-基)-6-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氫咪唑并[1,5-a]吡啶-3-甲醯胺(34mg，99%)：1 H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.35(d,J=8.0Hz,1H),7.54-7.45(m,1H),7.37-7.19(m,3H),6.89(d,J=0.8Hz,1H),4.91-4.69(m,2H),4.57(ddd,J=11.6,9.8,3.6Hz,1H),4.40(ddd,J=9.8,7.6,2.0Hz,1H),4.12-4.01(m,2H),3.31(s,3H),3.04-2.92(m,1H),2.84-2.69(m,1H),2.15-2.04(m,1H),1.83-1.67(m,1H)。LCMS RT =5.07min，m/z=409.1[M+H]+ 。
實例37：方法II
Figure 105120997-A0202-12-0214-937
N-[(3S)-5-甲基-4-側氧基-2,3-二氫-1,5-苯并噁氮呯-3-基]-7-(三氟甲基)咪唑并[1,5-a]吡啶-1-甲醯胺
Figure 105120997-A0202-12-0214-936
步驟1：2-胺基-2-[4-(三氟甲基)-2-吡啶基]乙酸乙酯
向冷卻至0℃的氫化鈉(95%,0.631g，25mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(50mL)中之攪拌懸浮液中添加2-(二苯亞甲基胺基)乙酸乙酯(5.35g，20mmol)。在於0℃下攪拌反應物30分鐘之後，添加2-氯-4-(三氟甲基)吡啶(4g，22mmol)。將反應混合物升溫至室溫且攪拌4小時。添加鹽酸(1mol/L)/水(50mL)，且將所得混合物在室溫下攪拌3小時。將混合物用乙酸異丙酯(100mL)稀釋，且用飽和碳酸氫鈉水溶液(50mL)中和。分離各層，且將水溶液用乙酸異丙酯(2×100mL)萃取。將經合併之有機物經硫酸鈉乾燥，在真空中濃縮至乾燥，且藉由管柱層析(矽膠，100-200目，0至10%甲醇/二氯甲烷)純化，得到2-胺基-2-[4-(三氟甲基)-2-吡啶基]乙酸乙酯(0.630g，13%)，其原樣用於下一步驟：LCMS RT =0.93min，m/z=249[M+H]+ 。
Figure 105120997-A0202-12-0214-935
步驟2：7-(三氟甲基)咪唑并[1,5-a]吡啶-1-甲酸乙酯
向2-胺基-2-[4-(三氟甲基)-2-吡啶基]乙酸乙酯(0.630g，0.254 mmol)於甲苯(5mL)中之溶液中添加N,N-二甲基甲醯胺二甲縮醛(0.44mL，3.3mmol)，且在密封容器中將所得混合物加熱至80℃後持續16小時。隨後將反應混合物在真空中濃縮至乾燥，且藉由管柱層析(矽膠，100-200目，0至5%甲醇/二氯甲烷)純化，得到呈白色固體狀之7-(三氟甲基)咪唑并[1,5-a]吡啶-1-甲酸乙酯(0.147g，22%)，其原樣用於下一步驟：LCMS RT =1.19min，m/z=259[M+H]+ 。
Figure 105120997-A0202-12-0215-939
步驟3：7-(三氟甲基)咪唑并[1,5-a]吡啶-1-甲酸鈉
向7-(三氟甲基)咪唑并[1,5-a]吡啶-1-甲酸乙酯(0.147g，0.57mmol)於四氫呋喃(2mL)中之攪拌溶液中添加含氫氧化鈉(1mol/L)之水(1.4mL，1.4mmol)。將所得混合物加熱至50℃後持續6小時，在真空中濃縮至乾燥，得到呈白色固體狀之7-(三氟甲基)咪唑并[1,5-a]吡啶-1-甲酸鈉，其原樣用於下一步驟：LCMS RT =0.95min，m/z=231[M+H]+ 。
Figure 105120997-A0202-12-0215-938
步驟4：N-[(3S)-5-甲基-4-側氧基-2,3-二氫-1,5-苯并噁氮呯-3-基]-7-(三氟甲基)咪唑并[1,5-a]吡啶-1-甲醯胺
向[(3S)-5-甲基-4-側氧基-2,3-二氫-1,5-苯并噁氮呯-3-基]氯化銨(0.052g，0.23mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(1.5mL)中之攪拌溶液中添加7-(三氟甲基)咪唑并[1,5-a]吡啶-1-甲酸鈉(0.069g，0.27mmol)、六氟磷酸((3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-基)氧基)三(吡咯啶-1-基)鏻(V) (0.148g，0.27mmol)及N,N-二異丙基乙胺(0.12mL，0.68mmol)。在於室溫下攪拌16小時之後，將反應混合物直接裝載用於藉由RP-HPLC(30至70%乙腈/水及0.1%甲酸)純化，得到呈白色固體狀之N-[(3S)-5-甲基-4-側氧基-2,3-二氫-1,5-苯并噁氮呯-3-基]-7-(三氟甲基)咪唑并[1,5-a]吡啶-1-甲醯胺(0.067g，73%)：1 H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.71-8.66(m,2H),8.36-8.25(m,2H),7.55-7.47(m,1H),7.39-7.21(m,3H),7.12(dd,J=7.4,1.9Hz,1H),4.92(dt,J=11.5,7.8Hz,1H),4.60(dd,J=11.5,9.8Hz,1H),4.47(dd,J=9.8,7.7Hz,1H),3.33(s,3H)。LCMS RT =5.03min，m/z=405.1[M+H]+ 。
實例38：方法JJ
Figure 105120997-A0202-12-0216-2749
N-[(3S)-5-甲基-4-側氧基-2,3-二氫-1,5-苯并噁氮呯-3-基]-7-(三氟甲基)咪唑并[1,5-a]吡啶-1-甲醯胺
向N-[(3S)-5-甲基-4-側氧基-2,3-二氫-1,5-苯并噁氮呯-3-基]-7-(三氟甲基)咪唑并[1,5-a]吡啶-1-甲醯胺(0.050g，0.12mmol)於甲醇(2mL)中之溶液中添加氫氧化鈀(10重量%負荷，0.030g)，隨後添加氫氣球。將反應混合物在室溫下攪拌16小時，經Celite過濾，且在真空中濃縮至乾燥，得到呈黃色油狀之N-[(3S)-5-甲基-4-側氧基-2,3-二氫-1,5-苯并噁氮呯-3-基]-7-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氫咪唑并[1,5-a]吡啶-1-甲醯胺(31mg，61%)：1 H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 7.88(d,J=8.0Hz,1H),7.69(s,1H),7.53-7.45(m,1H),7.36-7.20(m,3H),4.81(dt,J=11.2,7.9Hz,1H),4.54-4.36(m,2H),4.33-4.23(m,1H),3.95(tt,J=12.4,4.4Hz,1H),3.39-3.33(m,1H),3.31(s,3H),3.05-2.86 (m,1H),2.80-2.64(m,1H),2.26-2.12(m,1H),1.95-1.78(m,1H)。LCMS RT =4.46min，m/z=409.1[M+H]+ 。
實例39：方法KK
Figure 105120997-A0202-12-0217-941
(5S)-N-[(6S)-4-甲基-5-側氧基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基]-5-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-甲醯胺及(5R)-N-[(6S)-4-甲基-5-側氧基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基]-5-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-甲醯胺
Figure 105120997-A0202-12-0217-942
步驟1：(6S)-6-胺基-4-甲基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-5-酮及(6R)-6-胺基-4-甲基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-5-酮
向6-疊氮基-4-甲基-7,8-二氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-5(6H )-酮(0.500g，2.42mmol)於甲醇(10mL)中之溶液中添加10% Pd/C(0.258g，0.242mmol)、氫氣球，且將混合物在室溫下攪拌16小時。將反應混合物經Celite過濾，在真空中濃縮至乾燥，且藉由管柱層析(矽膠，100-200目，0至20%甲醇/二氯甲烷)純化，得到呈黏性油狀之6-胺基-4-甲基-7,8-二氫-4H -吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-5(6H)-酮(0.210g，48%)。將所得化合物藉由對掌性SFC(Chiralpak AD 150×21.2mm I.D管柱，5μm移動相：A：CO2 B：甲醇(0.1% NH4OH)等度25% B持續6.0min。流速：70mL/min，管柱溫度：40℃。BPR：100巴)進一步純化，得到呈黏性油狀之任意指定之非對映異構體(6S)-6-胺基-4-甲基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-5-酮(0.074g，17%)及 (6R)-6-胺基-4-甲基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-5-酮(0.074g，17%)，其原樣用於下一步驟。
第一溶離對映異構體(任意指定之S組態)之分析資料：SFC RT (AD管柱，25%甲醇+0.1%氫氧化銨等度溶離，2.5min方法)：0.42min，98% ee；第二溶離對映異構體(任意指定之R組態)之分析資料：SFC RT =0.69min，97% ee。
Figure 105120997-A0202-12-0218-943
步驟2：(5S)-N-[(6S)-4-甲基-5-側氧基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基]-5-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-甲醯胺及(5R)-N-[(6S)-4-甲基-5-側氧基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基]-5-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-甲醯胺
向(6S)-6-胺基-4-甲基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-5-酮(0.022g，0.12mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(2mL)中之攪拌溶液中添加5-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-甲酸(0.034g，0.15mmol)、六氟磷酸((3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-基)氧基)三(吡咯啶-1-基)鏻(V)(0.080g，0.15mmol)及N ,N -二異丙基乙胺(0.064mL，0.37mmol)。在於室溫下攪拌16小時之後，將反應混合物直接裝載用於藉由RP-HPLC(20至60%乙腈/水及0.1%甲酸)純化，得到呈白色固體狀之N-[(6S)-4-甲基-5-側氧基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基]-5-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-甲醯胺(0.040g，83%)。
將所得化合物藉由對掌性SFC(SFC條件：管柱：Lux Cellulose-1 50×4.6mm I.D.，3μm移動相：A：CO2 B：甲醇(0.1% NH4OH)等度：20% B經2.5min，流速：4mL/min，管柱溫度：40℃，BPR： 120巴)進一步純化，得到呈白色固體狀之任意指定之非對映異構體(5R)-N-[(6S)-4-甲基-5-側氧基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基]-5-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-甲醯胺(0.019g，38%)及(5S)-N-[(6S)-4-甲基-5-側氧基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基]-5-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-甲醯胺(0.019g，38%)：第一溶離非對映異構體(任意指定之R,S組態)之分析資料：SFC RT (Lux Cellulose-1管柱，25%甲醇+0.1%氫氧化銨等度溶離，2.5min方法)：1.23min，100% ee：1 H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 12.97(s,1H),8.07(d,J=7.9Hz,1H),7.49(d,J=2.1Hz,1H),6.32(d,J=2.0Hz,1H),4.42-4.24(m,2H),4.23-4.12(m,1H),3.25(s,3H),3.05-2.93(m,2H),2.84-2.74(m,1H),2.74-2.54(m,3H),2.39-2.25(m,1H),2.15-2.04(m,1H),1.72-1.55(m,1H)。LCMS RT =3.97min，m/z=397.1[M+H]+ 。
第二溶離非對映異構體(任意指定之S,S組態)之分析資料：SFC RT 1.59min，100% ee：1 H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 12.98(s,1H),8.08(d,J=7.9Hz,1H),7.50(d,J=2.0Hz,1H),6.33(d,J=2.0Hz,1H),4.45-4.09(m,3H),3.25(s,3H),3.01(dd,J=16.0,5.1Hz,1H),2.87-2.56(m,4H),2.47-2.25(m,2H),2.18-2.02(m,1H),1.74-1.52(m,1H)。LCMS RT =3.95min，m/z=397.1[M+H]+ 。
實例40-43：對掌性分離化合物
對所選本發明化合物進行超臨界流體層析(SFC)以便對掌性分離立體異構體。SFC對掌性條件如下。任意指定全部分離峰。
實例40：
Figure 105120997-A0202-12-0219-944
(S)-5-甲基-N-((S)-5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]噁氮呯-3-基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-甲醯胺及(R)-5-甲基-N-((S)-5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]噁氮呯-3-基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-甲醯胺 製備：
SFC條件：管柱：Chiralcel OX 150×21.2mm I.D.，5μm移動相：A：CO2 B：甲醇(0.1% NH4 OH)等度：45% B經6min，流速：70mL/min，管柱溫度：40℃，BPR：100巴(峰2：4.5min)及SFC條件：管柱：Chiralcel OX 150×21.2mm I.D.，5μm移動相：A：CO2 B：甲醇(0.1% NH4 OH)等度：45% B經6min，流速：70mL/min，管柱溫度：40℃，BPR：100巴(峰1：4.0min)。
分析：
SFC條件：管柱：Chiralcel OX 50×4.6mm I.D.，3μm移動相：A：CO2 B：甲醇(0.1% NH4 OH)等度：40% B經2.5min，流速：4mL/min，管柱溫度：40℃，BPR：120巴(峰2：1.200min)及SFC條件：管柱：Chiralcel OX 50×4.6mm I.D.，3μm移動相：A：CO2 B：甲醇(0.1% NH4 OH)等度：40% B經2.5min，流速：4mL/min，管柱溫度：40℃，BPR：120巴(峰1：1.031min)。
實例41：
Figure 105120997-A0202-12-0220-945
(S)-5-甲基-N-((S)-5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]噁氮呯-3-基)-4,5,6,7-四氫苯并[c]異噁唑-3-甲醯胺及(R)-5-甲基-N-((S)-5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]噁氮呯-3-基)-4,5,6,7-四氫苯并[c]異噁唑-3-甲醯胺 製備：
SFC條件：管柱：Chiralpak AD 150×21.2mm I.D.，5μm移動相：A：CO2 B：乙醇(0.1% NH4 OH)等度：25% B經6.0min，流速：70mL/min，管柱溫度：40℃，BPR：100巴(峰1：2.6min)及SFC條件：管柱：Chiralpak AD 150×21.2mm I.D.，5μm移動相：A：CO2 B：乙醇(0.1% NH4 OH)等度：25% B經6.0min，流速：70mL/min，管柱溫度：40℃，BPR：100巴(峰2：3.0min)。
分析：
SFC條件：管柱：Chiralpak AD 50×4.6mm I.D.，3μm移動相：A：CO2 B：乙醇(0.1% NH4 OH)等度：20% B經2.5min，流速：4mL/min，管柱溫度：40℃，BPR：120巴(峰1：0.862min)及SFC條件：管柱：Chiralpak AD 50×4.6mm I.D.，3μm移動相：A：CO2 B：乙醇(0.1% NH4 OH)等度：20% B經2.5min，流速：4mL/min，管柱溫度：40℃，BPR：120巴(峰2：0.957min)。
實例42：
Figure 105120997-A0202-12-0221-946
(S)-5-(第三丁基)-N-((S)-5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]噁氮呯-3-基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-甲醯胺及(R)-5-(第三丁基)-N-((S)-5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]噁氮呯-3-基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-甲醯胺 製備：
SFC條件：管柱：Lux Cellulose-3 150×21.2mm I.D.，5μm移動相：A：CO2 B：甲醇(0.1% NH4 OH)等度：15% B經6min，流速：70mL/min，管柱溫度：40℃，BPR：100巴(峰2：2.5min)及SFC條件： 管柱：Lux Cellulose-3 150×21.2mm I.D.，5μm移動相：A：CO2 B：甲醇(0.1% NH4 OH)等度：15% B經6min，流速：70mL/min，管柱溫度：40℃，BPR：100巴(峰1：2.0min)。
分析：
SFC條件：管柱：Lux Cellulose-3 50×4.6mm I.D.，3μm移動相：A：CO2 B：甲醇(0.1% NH4 OH)等度：15% B經2.5min，流速：4mL/min，管柱溫度：40℃，BPR：120巴(峰2：0.551min)及SFC條件：管柱：Lux Cellulose-3 50×4.6mm I.D.，3μm移動相：A：CO2 B：甲醇(0.1% NH4 OH)等度：15% B經2.5min，流速：4mL/min，管柱溫度：40℃，BPR：120巴(峰1：0.0.470min)。
實例43：
Figure 105120997-A0202-12-0222-947
製備：
SFC條件：管柱：Chiralpak ID 150×21.2mm I.D.，5μm移動相：A：CO2 B：乙醇(0.1% NH4 OH)等度：40% B經6min，流速：70mL/min，管柱溫度：40℃，BPR：100巴(峰1：2.0min)及SFC條件：管柱：Chiralpak ID 150×21.2mm I.D.，5μm移動相：A：CO2 B：乙醇(0.1% NH4 OH)等度：40% B經6min，流速：70mL/min，管柱溫度：40℃，BPR：100巴(峰2：3.25min)。
分析：
SFC條件：管柱：Chiralpak ID 50×4.6mm I.D.，3μm移動相：A：CO2 B：乙醇(0.1% NH4 OH)等度：30% B經2.5min，流速：4mL/min，管柱溫度：40℃，BPR：120巴(峰1：0.888min)及SFC條件：管柱：Chiralpak ID 50×4.6mm I.D.，3μm移動相：A：CO2 B： 乙醇(0.1% NH4 OH)等度：30% B經2.5min，流速：4mL/min，管柱溫度：40℃，BPR：120巴(峰2：1.424min)。
實例44-82 係根據以上程序及如以下表1中所示之合成流程製備。
實例83
Figure 105120997-A0202-12-0223-948
(S)-5-氰基-N-(5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]噁氮呯-3-基)-1H-吲唑-3-甲醯胺 方法B
(33mg，59%產率)
1 H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 14.23(s,1H),8.68-8.59(m,1H),8.52-8.43(m,1H),7.87-7.74(m,2H),7.58-7.48(m,1H),7.42-7.18(m,3H),5.00-4.88(m,1H),4.73-4.60(m,1H),4.53-4.41(m,1H),3.33(s,3H)。LC-MS RT =4.57min，m/z=362.1(M+H)+ 。
LCMS(2至98%乙腈/水+0.1%甲酸，經10min)滯留時間4.57min，ESI+實驗值[M+H]=362.1。
Figure 105120997-A0202-12-0223-949
步驟1：6-溴-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-甲酸
在螺帽小瓶中，將6-溴-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-甲酸乙酯(70mg，0.259mmol)溶解於四氫呋喃(1mL)及甲醇(0.2mL)中。隨後向反應物中添加氫氧化鋰(0.20mL，0.388mmol)，且在室溫下攪拌18小時。在完成後，將反應物在真空中濃縮至乾燥，得到粗6-溴-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-甲酸(62mg，98%產率)，其原樣用於下一步驟。
Figure 105120997-A0202-12-0224-950
步驟2：(S)-6-溴-N-(5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]噁氮呯-3-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-甲醯胺
向螺帽小瓶中添加(S)-3-胺基-5-甲基-2,3-二氫苯并[b][1,4]噁氮呯-4(5H)-酮鹽酸鹽(58mg，0.255mmol)、1-[雙(二甲基胺基)亞甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸鹽(120mg，0.316mmol)及6-溴-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-甲酸(62mg，0.243mmol)，且將其溶解於N,N-二甲基甲醯胺(5mL)中。向反應混合物中添加三甲胺(0.136mL，0.973mmol)，將小瓶蓋上，且在室溫下攪拌16小時。將混合物在真空中濃縮至乾燥，且將殘餘物藉由RP-HPLC純化，得到(S)-6-溴-N-(5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]噁氮呯-3-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-甲醯胺(92mg，90%產率)，其原樣用於下一步驟。
實例84
Figure 105120997-A0202-12-0224-951
步驟3：(S)-6-環丙基-N-(5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]噁氮呯-3-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-甲醯胺
在微波小瓶中，添加(S)-6-溴-N-(5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]噁氮呯-3-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-甲醯胺(92mg，0.221mmol)、環丙基三氟硼酸鉀(68.9mg，0.442mmol)、乙酸鈀(II)(4.96mg，0.022mmol)、二(金剛烷1-基)(丁基)膦(12.51mg，0.0332mmol)及碳酸銫(288.1mg，0.884mmol)，且用N2 吹掃2分鐘。隨後向 小瓶中添加甲苯(4.42ml，41.8mmol)及水(0.442ml，24.54mmol)，且使反應物在110℃下攪拌18小時。將混合物在真空中濃縮至乾燥，且將殘餘物藉由RP-HPLC純化，得到(S)-6-環丙基-N-(5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]噁氮呯-3-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-甲醯胺(18mg，21%產率)：1 H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 9.31(d,J =8.0Hz,1H),9.25-9.20(m,1H),7.99(dd,J =9.7,1.0Hz,1H),7.72(dd,J =9.7,1.8Hz,1H),7.59-7.49(m,1H),7.42-7.22(m,3H),5.02-4.87(m,1H),4.81-4.67(m,1H),4.54-4.41(m,1H),1.79-1.69(m,1H),1.03-0.93(m,2H),0.80-0.69(m,2H)。LC-MS RT =4.66min，m/z=378.1(M+H)+ 。
LCMS(2至98%乙腈/水+0.1%甲酸，經10min)滯留時間4.66min，ESI+實驗值[M+H]=378.1。
實例85
Figure 105120997-A0202-12-0225-952
步驟1：1-苯甲基-N-(4-甲基-5-側氧基-2-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺 方法B
向螺帽小瓶中添加6-胺基-4-甲基-2-(三氟甲基)-7,8-二氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-5(6H)-酮(74mg，0.298mmol)、1-[雙(二甲基胺基)亞甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸鹽(158mg，0.417mmol)、1-苯甲基-1H-1,2,4-三唑-3-甲酸(76mg，0.358mmol)，且將其溶解於N,N-二甲基甲醯胺(5mL)中。向反應混合物中 添加三甲胺(0.166mL，1.19mmol)，將小瓶蓋上，且在室溫下攪拌16小時。將混合物在真空中濃縮至乾燥，且將殘餘物藉由RP-HPLC純化，得到1-苯甲基-N-(4-甲基-5-側氧基-2-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺(77mg，59%產率)：1 H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.82(s,1H),8.63(d,J=7.6Hz,1H),7.49-7.19(m,5H),6.93(s,1H),5.49(s,2H),4.51-4.42(m,1H),4.39-4.27(m,2H),3.27(s,3H),2.72-2.59(m,1H),2.48-2.42(m,1H)。LC-MS RT =4.34min，m/z=434.1(M+H)+ 。
LCMS(2至98%乙腈/水+0.1%甲酸，經10min)滯留時間4.34min，ESI+實驗值[M+H]=434.1。
實例86
Figure 105120997-A0202-12-0226-953
(S)-N-((S)-6,8-二氟-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]噁氮呯-3-基)-5-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-甲醯胺 方法B
(20mg，29%產率)
1 H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 13.02(s,1H),10.03(s,1H),8.03(d,J =7.6Hz,1H),7.31-7.16(m,1H),7.12-6.96(m,1H),4.95-4.81(m,1H),4.69-4.56(m,1H),4.56-4.44(m,1H),3.10-2.95(m,1H),2.87-2.58(m,3H),2.17-2.03(m,1H),1.72-1.55(m,1H)。LC-MS RT =5.03min，m/z=434.1(M+H)+ 。
LCMS(2至98%乙腈/水+0.1%甲酸，經10min)滯留時間5.03min，ESI+實驗值[M+H]=434.1。
實例87
Figure 105120997-A0202-12-0227-954
(R)-N-((S)-6,8-二氟-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]噁氮呯-3-基)-5-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-甲醯胺 方法B
(12mg，17%產率)
1 H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 13.02(s,1H),10.03(s,1H),8.02(d,J =7.7Hz,1H),7.49-7.12(m,1H),7.12-6.87(m,1H),5.06-4.81(m,1H),4.67-4.55(m,1H),4.55-4.45(m,1H),3.08-2.95(m,1H),2.87-2.59(m,3H),2.20-2.02(m,1H),1.76-1.56(m,1H)。LC-MS RT =5.01min，m/z=434.1(M+H)+ 。
LCMS(2至98%乙腈/水+0.1%甲酸，經10min)滯留時間5.01min，ESI+實驗值[M+H]=434.1。
實例88
Figure 105120997-A0202-12-0227-955
(S)-N-((S)-6-氟-8-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]噁氮呯-3-基)-5-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-甲醯胺 方法B
(29mg，42%產率)
1 H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 13.01(s,1H),9.95(s,1H),8.00(d,J =7.8Hz,1H),7.05-6.93(m,1H),6.93-6.83(m,1H),4.90-4.77 (m,1H),4.60-4.51(m,1H),4.49-4.41(m,1H),3.06-2.95(m,1H),2.85-2.74(m,1H),2.74-2.58(m,2H),2.47-2.42(m,1H),2.30(s,3H),2.14-2.09(m,1H),1.70-1.56(m,1H)。LC-MS RT =5.20min，m/z=427.1(M+H)+ 。
LCMS(2至98%乙腈/水+0.1%甲酸，經10min)滯留時間5.20min，ESI+實驗值[M+H]=427.1。
實例89
Figure 105120997-A0202-12-0228-956
(R)-N-((S)-6-氟-8-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]噁氮呯-3-基)-5-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-甲醯胺 方法B
(19mg，27%產率)
1 H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 13.01(s,1H),9.95(s,1H),7.99(d,J =7.8Hz,1H),7.07-6.92(m,1H),6.92-6.80(m,1H),4.97-4.74(m,1H),4.63-4.49(m,1H),4.49-4.37(m,1H),3.07-2.94(m,1H),2.87-2.74(m,1H),2.74-2.59(m,2H),2.48-2.42(m,1H),2.30(s,3H),2.18-2.02(m,1H),1.72-1.55(m,1H)。LC-MS RT =5.19min，m/z=427.1(M+H)+ 。
LCMS(2至98%乙腈/水+0.1%甲酸，經10min)滯留時間5.19min，ESI+實驗值[M+H]=427.1。
實例90
Figure 105120997-A0202-12-0229-957
(S)-5-甲基-N-(5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]噁氮呯-3-基)苯并[d]異噻唑-3-甲醯胺 方法B
(24mg，24%產率)
1 H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 8.89(d,J =8.0Hz,1H),8.48-8.40(m,1H),8.23-8.14(m,1H),7.59-7.46(m,2H),7.40-7.20(m,3H),4.99-4.86(m,1H),4.72-4.62(m,1H),4.54-4.42(m,1H),3.34(s,3H),2.46(s,3H)。LC-MS RT =5.97min，m/z=368.1(M+H)+ 。
LCMS(2至98%乙腈/水+0.1%甲酸，經10min)滯留時間5.97min，ESI+實驗值[M+H]=368.1。
實例91
Figure 105120997-A0202-12-0229-958
(S)-1-苯甲基-N-(4-甲基-5-側氧基-2-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺 方法B
(35mg，27%產率)
1 H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 8.82(s,1H),8.63(d,J =7.6Hz,1H),7.46-7.17(m,5H),6.93(s,1H),5.49(s,2H),4.52-4.43(m,1H),4.39-4.27(m,2H),3.27(s,3H),2.70-2.58(m,1H),2.47-2.42(m, 1H)。LC-MS RT =4.63min，m/z=434.1(M+H)+ 。
LCMS(2至98%乙腈/水+0.1%甲酸，經10min)滯留時間4.63min，ESI+實驗值[M+H]=434.1。
實例92
Figure 105120997-A0202-12-0230-960
(S)-5-環丙基-N-(5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]噁氮呯-3-基)-1H-吲唑-3-甲醯胺 方法B
(13.8mg，25%產率)
1 H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 13.58(s,1H),8.34(d,J =8.0Hz,1H),7.78-7.70(m,1H),7.58-7.46(m,2H),7.39-7.22(m,3H),7.16(dd,J =8.7,1.7Hz,1H),5.03-4.83(m,1H),4.67-4.57(m,1H),4.52-4.42(m,1H),2.10-1.96(m,1H),1.00-0.91(m,2H),0.68-0.59(m,2H)。LC-MS RT =5.36min，m/z=377.1(M+H)+ 。
LCMS(2至98%乙腈/水+0.1%甲酸，經10min)滯留時間5.36min，ESI+實驗值[M+H]=377.1。
實例93(通用於所有8員內醯胺)
Figure 105120997-A0202-12-0230-959
5-苯甲基-N-(4-甲基-5-側氧基-4,5,6,7,8,9-六氫吡唑并[1,5-a][1,3]二氮
Figure 105120997-A0202-12-0230-896
-6-基)-4H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺
全部NMR光譜係在300.0K下在5mm o.d.管[Wilmad NMR管(Sigma-Aldrich)，5mm薄壁，7"長度]中在DMSO-d6 /CD3 OD/CDCl3 溶 液中記錄，且在400MHz下在Bruker Avance NMRS-400上關於1 H收集。化學位移(δ)係相對於CDCl3 (CDCl3 =7.26ppm)、d6 -DMSO(d6 -DMSO=2.5ppm)、CD3 OD(CD3 OD=3.3ppm)且以ppm為單位表達。CDCl3 、d6 -DMSO及CD3 OD之化學位移係相對於四甲基矽烷(TMS，=0.00ppm)且以ppm為單位表達。
全部LC-MS係使用以下方法進行：管柱-ZORBAX EXT(4.6×50mm，5u)，(移動相：90%[10mM NH4OAc/水]及10%[CH3CN]至70%[10mM NH4OAc/水]及30%[CH3CN]經1.5min，進一步至10%[10mM NH4OAc/水]及90%[CH3CN]經3.0min，保持此移動相組成達至4.0min且最終返回至起始條件經5.0min)。流速=1.2ml/min。
管柱-Restek Ultra AQ C18(30×2.1mm，3u)，(移動相：98%[0.05% HCOOH/水]及2%[CH3CN]保持0.75min，隨後至90%[0.05% HCOOH/水]及10%[CH3CN]經1.0min，進一步至2%[0.05% HCOOH/水]及98%[CH3CN]經2.0min，保持此移動相組成達至2.25min且最終返回至起始條件經3.0min)。流速=1.5ml/min
Figure 105120997-A0202-12-0231-961
步驟1：5-氯-N-(1-(5-氯戊醯基)-1H-吡唑-5-基)-N-甲基戊醯胺
在氮氣下向冷卻至0℃的N,5-二甲基-1H-吡唑-3-胺(0.500g，5.15mmol)於無水二氯甲烷(25mL)中之攪拌溶液中添加N ,N -二異丙基乙胺(2.0mL，15.4mmol)，隨後逐滴添加5-氯戊醯氯(1.65mL，12.9mmol)。向所得混合物中添加4-二甲基胺基吡啶(33.0mg，0.515mmol)，且將反應混合物在室溫下攪拌6小時。將混合物用二氯甲烷(2×125mL)稀釋，且用飽和碳酸氫鈉(1×100mL)、水(1×100mL)、鹽 水(1×100mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥，且在真空中濃縮至乾燥。將殘餘物藉由管柱層析(矽膠，100-200目，20至30%乙酸乙酯/己烷)純化，得到呈黃色油狀之5-氯-N-(1-(5-氯戊醯基)-1H-吡唑-5-基)-N-甲基戊醯胺(1.3g，76%)：1 H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 8.36(s,1H)；6.8(br.s,1H)；3.69-3.64(m,5H)；3.31(s,3H)；3.10-3.07(m,2H)；2.55(br.s,1H)；1.80-1.62(m,8H)。LCMS RT =3.46min，m/z=334(M+H)+ 。
Figure 105120997-A0202-12-0232-962
步驟2：5-氯-N-甲基-N-(1H-吡唑-5-基)戊醯胺
向5-氯-N-(1-(5-氯戊醯基)-1H-吡唑-5-基)-N-甲基戊醯胺(12.5g，37.4mmol)於乙醇(70mL)中之攪拌溶液中添加含氫氧化鈉(1.5g，37.4mmol)之水(37mL)，且使混合物在室溫下靜置5分鐘。將反應混合物在真空中濃縮至乾燥，用水(200mL)稀釋，且用乙酸乙酯(3×150mL)萃取。將濾液用水、鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，且在真空中濃縮至乾燥。將殘餘物藉由管柱層析(矽膠，100-200目，50至60%乙酸乙酯/己烷)純化，得到呈黃色黏性固體狀之5-氯-N-甲基-N-(1H-吡唑-5-基)戊醯胺(6g，74%)：1 H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 12.76(br.s,1H)；7.75(s,1H)；6.22(s,1H)；3.55(br.s,2H)；3.09(s,3H)；2.17(br.s,2H)；1.60(br.s,4H)。LCMS RT =2.45min，m/z=216.3(M+H)+ 。
Figure 105120997-A0202-12-0232-963
步驟3：4-甲基-6,7,8,9-四氫吡唑并[1,5-a][1,3]二氮
Figure 105120997-A0202-12-0232-895
-5(4H)-酮
向5-氯-N-甲基-N-(1H-吡唑-5-基)戊醯胺(5.0g，23.2mmol)於無水乙腈(200mL)中之溶液中添加碳酸銫(15.11g，46.4mmol)，且在室溫下攪拌16小時。將反應混合物在真空中濃縮至乾燥，且將殘餘物用乙酸乙酯(200mL)稀釋，且用水(2×200mL)、鹽水(1×100mL)洗 滌，經硫酸鈉乾燥，且在真空中濃縮至乾燥。將殘餘物藉由管柱層析(矽膠，100-200目，40至50%乙酸乙酯/己烷)純化，得到呈黃色固體狀之4-甲基-6,7,8,9-四氫吡唑并[1,5-a][1,3]二氮
Figure 105120997-A0202-12-0233-892
-5(4H)-酮(3.4g，82%)：1 H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 7.49(s,1H)；6.28(s,1H)；4.33-4.28(m,1H)；3.78-3.71(m,1H)；3.15(s,3H)；2.30-2.24(m,1H)；1.93-1.88(m,2H)；1.67-1.57(m,2H)；1.38-1.42(m,1H)。LCMS RT =1.64min，m/z=180(M+H)+ 。
Figure 105120997-A0202-12-0233-965
步驟4：6-碘-4-甲基-6,7,8,9-四氫吡唑并[1,5-a][1,3]二氮
Figure 105120997-A0202-12-0233-893
-5(4H)-酮
在氮氣下向在鹽/冰浴中冷卻至約-10℃的5-氯-N-甲基-N-(1H-吡唑-5-基)戊醯胺(3.4g，19.0mmol)於無水二氯甲烷(100mL)中之溶液中添加N,N,N',N'-四甲基乙二胺(17.1mL，113.8mmol)，隨後添加碘三甲基矽烷(15.8mL，113.8mmol)。將所得溶液在鹽/冰浴中攪拌1.5小時，其後添加碘(14.44g，56.9mmol)。將混合物繼續再在鹽/冰浴中攪拌2小時，其後將反應混合物用水(100mL)稀釋。分離各層，且將水溶液用乙酸乙酯(2×100mL)萃取。將經合併之有機萃取物用亞硫酸氫鈉(1×150mL)、水(1×100mL)、鹽水(1×100mL)洗滌，且經無水硫酸鈉乾燥，且在真空中濃縮至乾燥，得到呈淡黃色油狀之6-碘-4-甲基-6,7,8,9-四氫吡唑并[1,5-a][1,3]二氮
Figure 105120997-A0202-12-0233-894
-5(4H)-酮(5.5g，95%)，其原樣用於下一步驟：1 H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 7.54(s,1H)；6.39(s,1H)；4.33-4.26(m,1H)；4.04-4.00(m,1H)；3.78-3.71(m,1H)；3.17(s,3H)；2.32-2.27(m,2H)；1.93-1.61(m,2H)。LCMS RT =2.63min，m/z=306(M+H)+ 。
Figure 105120997-A0202-12-0233-964
步驟5：6-疊氮基-4-甲基-6,7,8,9-四氫吡唑并[1,5-a][1,3]二氮
Figure 105120997-A0202-12-0234-886
-5(4H)-酮
向6-碘-4-甲基-6,7,8,9-四氫吡唑并[1,5-a][1,3]二氮
Figure 105120997-A0202-12-0234-887
-5(4H)-酮(1.3g，4.26mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(15mL)中之溶液中添加疊氮化鈉(1.10g，17.0mmol)，且將反應混合物在室溫下攪拌17小時。將反應混合物用乙酸乙酯(200mL)稀釋，用水(3×100mL)、鹽水(1×100mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥，且在真空中濃縮至乾燥。將所得殘餘物藉由管柱層析(矽膠，100-200目，30至50%乙酸乙酯/庚烷)純化，得到呈黃色固體狀之疊氮基-6-疊氮基-4-甲基-6,7,8,9-四氫吡唑并[1,5-a][1,3]二氮
Figure 105120997-A0202-12-0234-888
-5(4H)-酮(0.500g，53%)(0.606g，96%)：1 H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 7.53(s,1H)；6.37(s,1H)；4.34-4.29(m,1H)；3.87-3.80(m,1H)；3.18(s,3H)；3.17-3.15(m,1H)；2.05-1.95(m,3H)；1.68-1.57(m,1H)。LCMS RT =2.72min，m/z=221.2(M+H)+ 。
Figure 105120997-A0202-12-0234-966
步驟6：6-胺基-4-甲基-6,7,8,9-四氫吡唑并[1,5-a][1,3]二氮
Figure 105120997-A0202-12-0234-889
-5(4H)-酮
在氬氣下向6-疊氮基-4-甲基-6,7,8,9-四氫吡唑并[1,5-a][1,3]二氮
Figure 105120997-A0202-12-0234-890
-5(4H)-酮(2.2g，9.98mmol)於甲醇(50mL)中之溶液中添加10%鈀/碳(1.0g)。將反應混合物在室溫下在氫氣(氣球壓力)下攪拌17小時。將反應混合物經Celite過濾，將濾餅用5%甲醇/二氯甲烷洗滌，且將經合併之濾液在真空中濃縮至乾燥，得到呈黏性褐色液體狀之6-胺基-4-甲基-6,7,8,9-四氫吡唑并[1,5-a][1,3]二氮
Figure 105120997-A0202-12-0234-891
-5(4H)-酮(1.65g，85%)，其原樣用於下一步驟：1 H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 7.51(s,1H)；6.29(s,1H)；4.29-4.24(m,1H)；3.78-3.71(m,1H)；3.17(s,3H)；2.74-2.70(m,1H)；1.96-1.88(m,3H)；1.66-1.60(m,3H)。LCMS RT =1.42min，m/z=195.2(M+H)+ 。
Figure 105120997-A0202-12-0235-967
5-苯甲基-N-(4-甲基-5-側氧基-4,5,6,7,8,9-六氫吡唑并[1,5-a][1,3]二氮
Figure 105120997-A0202-12-0235-884
-6-基)-4H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺 方法B
(58mg，75%產率)
1 H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 8.27(s,1H),7.56(d,J =2.0Hz,1H),7.36-7.28(m,2H),7.29-7.21(m,3H),6.36(d,J =2.0Hz,1H),4.42-4.29(m,1H),4.09(s,2H),3.97-3.80(m,2H),3.21(s,3H),2.07-1.96(m,1H),1.93-1.77(m,2H),1.66-1.53(m,1H)。LCMS RT =3.61min，m/z=380.2=(M+H)+ 。
LCMS(2至98%乙腈/水+0.1%甲酸，經10min)滯留時間3.61min，ESI+實驗值[M+H]=380.2。
實例94
Figure 105120997-A0202-12-0235-968
1-苯甲基-N-(4-甲基-5-側氧基-4,5,6,7,8,9-六氫吡唑并[1,5-a][1,3]二氮
Figure 105120997-A0202-12-0235-885
-6-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺 方法B
(104mg，80%產率)
1 H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 8.80(s,1H),8.24(d,J =7.0Hz,1H),7.56(d,J =2.0Hz,1H),7.39-7.27(m,5H),6.36(d,J =2.0Hz,1H),5.47(s,2H),4.42-4.28(m,1H),3.98-3.77(m,2H),3.21(s,3H),2.08-1.95(m,1H),1.92-1.76(m,2H),1.67-1.54(m,1H)。LCMS RT =3.72min，m/z=380.2=(M+H)+ 。
LCMS(2至98%乙腈/水+0.1%甲酸，經10min)滯留時間3.72min，ESI+實驗值[M+H]=380.2。
實例95
Figure 105120997-A0202-12-0236-969
N-(4-甲基-5-側氧基-4,5,6,7,8,9-六氫吡唑并[1,5-a][1,3]二氮
Figure 105120997-A0202-12-0236-882
-6-基)-5-(1-苯基乙基)-4H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺 方法B
(34mg，56%產率)
1 H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 8.31-8.20(m,1H),7.59-7.54(m,1H),7.36-7.17(m,6H),6.41-6.32(m,1H),4.47-4.24(m,2H),4.02-3.76(m,2H),3.22(s,J =2.4Hz,3H),2.05-1.97(m,1H),1.92-1.76(m,2H),1.64-1.58(m,4H)。LCMS RT =3.85min，m/z=394.2(M+H)+ 。
LCMS(2至98%乙腈/水+0.1%甲酸，經10min)滯留時間3.85min，ESI+實驗值[M+H]=394.2。
實例96
Figure 105120997-A0202-12-0236-970
5-(4-氟苯甲基)-N-(4-甲基-5-側氧基-4,5,6,7,8,9-六氫吡唑并[1,5-a][1,3]二氮
Figure 105120997-A0202-12-0236-883
-6-基)-4H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺 方法B
(24mg，40%產率)
1 H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 8.32-8.22(m,1H),7.61-7.49 (m,1H),7.34-7.25(m,2H),7.18-7.09(m,2H),6.41-6.31(m,1H),4.41-4.28(m,1H),4.09(s,2H),3.98-3.79(m,2H),3.21(s,3H),2.08-1.96(m,1H),1.94-1.77(m,2H),1.68-1.52(m,1H)。LCMS RT =3.72min，m/z=398.1(M+H)+ 。
LCMS(2至98%乙腈/水+0.1%甲酸，經10min)滯留時間3.72min，ESI+實驗值[M+H]=398.1
實例97
Figure 105120997-A0202-12-0237-972
5-(2,3-二氟苯甲基)-N-(4-甲基-5-側氧基-4,5,6,7,8,9-六氫吡唑并[1,5-a][1,3]二氮
Figure 105120997-A0202-12-0237-881
-6-基)-4H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺. 方法B
(41mg，60%產率)
1 H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 8.34-8.25(m,1H),7.56(d,J =2.0Hz,1H),7.39-7.27(m,1H),7.23-7.10(m,2H),6.35(d,J =2.0Hz,1H),4.41-4.29(m,1H),4.17(s,2H),3.97-3.78(m,2H),3.21(s,3H),2.07-1.97(m,1H),1.96-1.77(m,2H),1.67-1.53(m,1H)。LCMS RT =3.81min，m/z=4.16.2(M+H)+ 。
LCMS(2至98%乙腈/水+0.1%甲酸，經10min)滯留時間3.81min，ESI+實驗值[M+H]=416.2
實例98
Figure 105120997-A0202-12-0237-971
(S)-5-(4-氟苯甲基)-N-(4-甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-4H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺 方法B
(55mg，94%產率)
1 H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 8.57-8.50(m,1H),7.49(d,J =2.0Hz,1H),7.38-7.24(m,2H),7.20-7.08(m,2H),6.34(d,J =2.1Hz,1H),4.42-4.25(m,2H),4.24-4.13(m,1H),4.09(s,2H),3.25(s,3H),2.67-2.53(m,1H),2.44-2.29(m,1H)。LCMS RT =3.63min，m/z=384.1(M+H)+ 。
LCMS(2至98%乙腈/水+0.1%甲酸，經10min)滯留時間3.63min，ESI+實驗值[M+H]=384.1。
實例99
Figure 105120997-A0202-12-0238-2750
(S)-5-(2,3-二氟苯甲基)-N-(4-甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-4H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺 方法B
(42mg，80%產率)
1 H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 8.62-8.51(m,1H),7.49(d,J =2.0Hz,1H),7.39-7.28(m,1H),7.23-7.09(m,2H),6.34(d,J =2.0Hz,1H),4.41-4.26(m,2H),4.23-4.14(m,3H),3.24(s,3H),2.62-2.55(m,1H),2.44-2.33(m,1H)。LCMS RT =3.71min，m/z=402.1(M+H)+ 。
LCMS(2至98%乙腈/水+0.1%甲酸，經10min)滯留時間3.71min，ESI+實驗值[M+H]=402.1。
實例100
Figure 105120997-A0202-12-0239-975
N-((S)-4-甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-5-(1-苯基乙基)-4H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺 方法B
(54mg，74%產率)
1 H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 8.52(s,1H),7.49(d,J =2.0Hz,1H),7.36-7.18(m,6H),6.34(d,J =2.0Hz,1H),4.42-4.26(m,4H),4.24-4.13(m,1H),3.25(s,3H),1.63(d,J =7.3Hz,3H)。LCMS RT =3.75min，m/z=380.2(M+H)+ 。
LCMS(2至98%乙腈/水+0.1%甲酸，經10min)滯留時間3.75min，ESI+實驗值[M+H]=380.2。
實例101
Figure 105120997-A0202-12-0239-974
(S)-N-(4-甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-4-苯氧基吡啶甲醯胺 方法B
(22mg，35%產率)
1 H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 8.92(d,J =7.8Hz,1H),8.62-8.54(m,1H),7.57-7.45(m,3H),7.39-7.30(m,2H),7.27-7.17(m,3H),6.33(d,J =2.0Hz,1H),4.44-4.14(m,3H),3.25(s,3H),2.74-2.61(m,1H),2.41-2.27(m,1H)。LCMS RT =4.59min，m/z=378.2(M+H)+ 。
LCMS(2至98%乙腈/水+0.1%甲酸，經10min)滯留時間4.59min，ESI+實驗值[M+H]=378.2。
實例102
Figure 105120997-A0202-12-0240-976
5-苯甲基-N-(1-甲基-2-側氧基-1,2,3,4,5,6-六氫咪唑并[1,5-a][1,3]二氮
Figure 105120997-A0202-12-0240-880
-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺
Figure 105120997-A0202-12-0240-978
步驟1：N-(1H-咪唑-5-基)甲醯胺
在密封容器中將3H-咪唑-4-基胺(7.9g，96.2mmol)於甲酸(32ml)中之溶液在110℃下加熱2小時。將反應物質冷卻至室溫，且在真空中濃縮至乾燥。將殘餘物與甲醇(3×60ml)共蒸餾，得到呈白色固體狀之N-(3H-咪唑-4-基)-甲醯胺(9.0g，84.18%)：1 H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 12.38(s,1H),10.51(s,1H),8.16(s,1H),7.61(d,J =8.6Hz,1H),6.47(s,1H)。
Figure 105120997-A0202-12-0240-977
步驟2：N-甲基-1H-咪唑-5-胺
在氮氣下在冰冷卻條件下向N-(3H-咪唑-4-基)-甲醯胺(4.5g,40.5mmol)於四氫呋喃(170mL)中之攪拌溶液中極慢地添加氫化鋁鋰(2M於四氫呋喃中之溶液，61mL，121.6mmol)，且使反應混合物在室溫下逐漸升溫，且攪拌6小時。將反應物用固體硫酸鈉淬滅，且在室溫下攪拌30分鐘。將反應混合物用乙酸乙酯稀釋，且經Celite床過濾，且將濾液在真空中濃縮至乾燥，得到呈無色液體狀之粗N-甲基-1H-咪唑-5-胺(3.17g，81%)，其原樣用於下一步驟。
Figure 105120997-A0202-12-0241-980
步驟3：5-氯-N-(1-(5-氯戊醯基)-1H-咪唑-5-基)戊醯胺
在氮氣下向冷卻至0℃的N-甲基-1H-咪唑-5-胺(6.1g，62.1mmol)於無水二氯甲烷(300mL)中之攪拌溶液中添加N ,N -二異丙基乙胺(32.8mL，188.4mmol)，隨後逐滴添加5-氯戊醯氯(19.5mL，150.7mmol)。向所得混合物中添加4-二甲基胺基吡啶(0.767mg，6.28mmol)，且將反應混合物在室溫下攪拌16小時。將反應混合物在真空中濃縮至乾燥，且將所得殘餘物藉由管柱層析(矽膠，100-200目，20至25%乙酸乙酯/己烷)純化，得到呈黃色油狀之5-氯-N-(1-(5-氯戊醯基)-1H-咪唑-5-基)戊醯胺(17.5g，83%)：LCMS RT =1.67min，m/z=334.3[M]+ ,336.3[M+2]+
Figure 105120997-A0202-12-0241-2751
步驟4：5-氯-N-(1H-咪唑-5-基)戊醯胺
向5-氯-N-(1-(5-氯戊醯基)-1H-咪唑-5-基)戊醯胺(17.5g，52.4mmol)於乙醇(105mL)中之攪拌溶液中添加含氫氧化鈉(2.1g，52.4mmol)之水(52.5mL)，且使混合物在室溫下靜置5分鐘。將反應混合物在真空中濃縮至乾燥，用水(200mL)稀釋，且用乙酸乙酯(3×150mL)萃取。將濾液用水、鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，且在真空中濃縮至乾燥。將殘餘物藉由管柱層析(矽膠，100-200目，45至50%乙酸乙酯/己烷)純化，得到呈黃色油狀之5-氯-N-(1H-咪唑-5-基)戊醯胺(8.8 g，78%)：1 H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 12.77(s,1H),7.75(s,1H),6.22(s,1H),3.56(br.s,2H),3.09(s,3H),2.17(s,1H),1.99(br.s,2H),1.60(br.s,4H)。LCMS RT =2.57min，m/z=216.1(M+H)+ 。
Figure 105120997-A0202-12-0242-982
步驟5：1-甲基-3,4,5,6-四氫咪唑并[1,5-a][1,3]二氮
Figure 105120997-A0202-12-0242-875
-2(1H)-酮
向5-氯-N-(1H-咪唑-5-基)戊醯胺(8.8g，40.8mmol)於無水乙腈(350mL)中之溶液中添加碳酸銫(26.6g，81.6mmol)，且在室溫下攪拌16小時。將反應混合物在真空中濃縮至乾燥，且將殘餘物藉由管柱層析(矽膠，100-200目，45至50%乙酸乙酯/己烷)純化，得到呈黃色固體狀之1-甲基-3,4,5,6-四氫咪唑并[1,5-a][1,3]二氮
Figure 105120997-A0202-12-0242-877
-2(1H)-酮(5.6g，77%)：1 H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 7.49(s,1H),6.28(s,1H),4.30(br.d,J =14.09Hz),3.75(t,J =12.1Hz,1H),3.15(s,3H),2.29-2.25(m,1H),1.93-1.89(m,2H),1.67-1.55(m,2H),1.44-1.38(m,1H)。LCMS RT =1.90min，m/z=180.2(M+H)+ 。
Figure 105120997-A0202-12-0242-981
步驟6：3-碘-1-甲基-3,4,5,6-四氫咪唑并[1,5-a][1,3]二氮
Figure 105120997-A0202-12-0242-878
-2(1H)-酮
在氮氣下向在鹽/冰浴中冷卻至約-10℃的1-甲基-3,4,5,6-四氫咪唑并[1,5-a][1,3]二氮
Figure 105120997-A0202-12-0242-879
-2(1H)-酮(0.730mg，4.1mmol)於無水二氯甲烷(65mL)中之溶液中添加N,N,N',N'-四甲基乙二胺(6.5mL，24.4mmol)，隨後添加碘三甲基矽烷(3.5mL，24.4mmol)。將所得溶液在鹽/冰浴中攪拌1.5小時，其後添加碘(3.1g，12.2mmol)。將混合物繼續再在鹽/冰浴中攪拌2小時，其後將反應混合物用水(100mL)稀釋。分離各層，且將水溶液用乙酸乙酯(2×100mL)萃取。將經合併之有機萃取物用亞硫酸氫鈉(1×150mL)、水(1×100mL)、鹽水(1×100mL)洗 滌，且經無水硫酸鈉乾燥，且在真空中濃縮至乾燥，得到呈淡黃色固體狀之3-碘-1-甲基-3,4,5,6-四氫咪唑并[1,5-a][1,3]二氮
Figure 105120997-A0202-12-0243-870
-2(1H)-酮(1.15g，93%粗產率)，其原樣用於下一步驟：1 H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 7.54(s,1H),6.42-6.39(s,1H),4.29(dd,J =14.6,3.9Hz,1H),4.06-3.98(m,1H),3.78-3.71(m,2H),3.16(s,3H),2.31-2.26(s,2H),1.84-1.81(m,1H),1.72-1.61(m,1H)。LCMS RT =2.54min，m/z=306.1(M+H)+ 。
Figure 105120997-A0202-12-0243-983
步驟7：3-疊氮基-1-甲基-3,4,5,6-四氫咪唑并[1,5-a][1,3]二氮
Figure 105120997-A0202-12-0243-871
-2(1H)-酮
向3-碘-1-甲基-3,4,5,6-四氫咪唑并[1,5-a][1,3]二氮
Figure 105120997-A0202-12-0243-872
-2(1H)-酮(1.1g，3.61mmoL粗)於N,N-二甲基甲醯胺(15mL)中之溶液中添加疊氮化鈉(0.94g，14.4mmol)，且將反應混合物在室溫下攪拌17小時。將反應混合物用乙酸乙酯(200mL)稀釋，用水(3×100mL)、鹽水(1×100mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥，且在真空中濃縮至乾燥。將所得殘餘物藉由管柱層析(矽膠，100-200目，25至30%乙酸乙酯/己烷)純化，得到呈黃色固體狀之3-疊氮基-1-甲基-3,4,5,6-四氫咪唑并[1,5-a][1,3]二氮
Figure 105120997-A0202-12-0243-873
-2(1H)-酮(0.600g，76%)：1 H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 7.53(s,1H),6.38(s,1H),4.32(d,J =14.7Hz,1H),3.84(t,J =12.2Hz,1H),3.22(s,3H),3.21-3.17(m,1H),2.05-1.98(m,3H),1.26-1.23(m,1H)。LCMS RT =1.33min，m/z=221.3(M+H)+ 。
Figure 105120997-A0202-12-0243-984
步驟8：3-胺基-1-甲基-3,4,5,6-四氫咪唑并[1,5-a][1,3]二氮
Figure 105120997-A0202-12-0243-874
-2(1H)-酮
在氬氣下向3-疊氮基-1-甲基-3,4,5,6-四氫咪唑并[1,5-a][1,3]二氮
Figure 105120997-A0202-12-0244-866
-2(1H)-酮(0.400mg，1.82mmol)於甲醇(12mL)中之溶液中添加10%鈀/碳(0.200g)。將反應混合物在室溫下在氫氣(氣球壓力)下攪拌3小時。將反應混合物經Celite過濾，將濾餅用甲醇洗滌，且將經合併之濾液在真空中濃縮至乾燥，得到呈淡黃色液體狀之3-胺基-1-甲基-3,4,5,6-四氫咪唑并[1,5-a][1,3]二氮
Figure 105120997-A0202-12-0244-867
-2(1H)-酮(0.27mg，77%)，其原樣用於下一步驟：1 H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 7.51(s,1H),6.30(s,1H),4.27(dd,J =14.4,5.3Hz,1H),3.75(t,J =11.3Hz,1H),3.17(s,3H),2.73-2.67(m,1H),1.99-1.87(m,2H),1.661.47(m,3H)。LCMS RT =3.64min，m/z=195.1(M+H)+ 。
Figure 105120997-A0202-12-0244-2752
步驟9：5-苯甲基-N-(1-甲基-2-側氧基-1,2,3,4,5,6-六氫咪唑并[1,5-a][1,3]二氮
Figure 105120997-A0202-12-0244-868
-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺 方法B
(19.6mg，25%產率)
1 H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 8.31-8.21(m,1H),7.56(d,J =2.0Hz,1H),7.37-7.18(m,5H),6.59(s,0H),6.36(d,J =2.0Hz,1H),4.41-4.29(m,1H),4.09(s,2H),3.98-3.76(m,2H),3.21(s,3H),2.06-1.98(m,1H),1.93-1.79(m,2H),1.68-1.52(m,1H)。LCMS RT =3.46min，m/z=380.2(M+H)+ 。
LCMS(2至98%乙腈/水+0.1%甲酸，經10min)滯留時間3.46min，ESI+實驗值[M+H]=380.2。
實例103
Figure 105120997-A0202-12-0244-985
1-苯甲基-N-(1-甲基-2-側氧基-1,2,3,4,5,6-六氫咪唑并[1,5-a][1,3]二氮
Figure 105120997-A0202-12-0245-864
-3-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺 方法B
(44mg，56%產率)
1 H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 8.80(s,1H),8.24(d,J =7.1Hz,1H),7.56(d,J =2.0Hz,1H),7.42-7.26(m,6H),6.36(d,J =2.0Hz,1H),5.47(s,2H),4.42-4.29(m,1H),3.97-3.76(m,2H),3.21(s,3H),2.07-1.97(m,1H),1.92-1.77(m,2H),1.68-1.53(m,1H)。LCMS RT =3.55min，m/z=380.2(M+H)+ 。
LCMS(2至98%乙腈/水+0.1%甲酸，經10min)滯留時間3.55min，ESI+實驗值[M+H]=380.2。
實例104
Figure 105120997-A0202-12-0245-987
1-苯甲基-N-(2-環丙基-4-甲基-5-側氧基-4,5,6,7,8,9-六氫吡唑并[1,5-a][1,3]二氮
Figure 105120997-A0202-12-0245-865
-6-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺
Figure 105120997-A0202-12-0245-988
步驟1：5-氯-N-(1-(5-氯戊醯基)-3-環丙基-1H-吡唑-5-基)-N-甲基戊醯胺
在氮氣下向冷卻至0℃的N,5-二甲基-1H-吡唑-3-胺(6g，43.7mmol)於無水二氯甲烷(300mL)中之攪拌溶液中添加N ,N -二異丙基乙胺(22.8mL，131.2mmol)，隨後逐滴添加5-氯戊醯氯(13.5mL，104.96mmol)。向所得混合物中添加4-二甲基胺基吡啶(0.534mg，4.37mmol)，且將反應混合物在室溫下攪拌16小時。將反應混合物在 真空中濃縮至乾燥，得到呈黃色油狀之5-氯-N-(1-(5-氯戊醯基)-3-環丙基-1H-吡唑-5-基)-N-甲基戊醯胺(1.3g，76%)，其原樣用於下一步驟：LCMS RT =1.79min，m/z=374.1(M)+ ,376.1(M+2)+
Figure 105120997-A0202-12-0246-990
步驟2：5-氯-N-(3-環丙基-1H-吡唑-5-基)-N-甲基戊醯胺
向5-氯-N-(1-(5-氯戊醯基)-3-環丙基-1H-吡唑-5-基)-N-甲基戊醯胺(21.5g，粗)於乙醇(115mL)中之攪拌溶液中添加含氫氧化鈉(2.29g，57.4mmol)之水(57.6mL)，且使混合物在室溫下靜置5分鐘。將反應混合物在真空中濃縮至乾燥，且將殘餘物藉由管柱層析(矽膠，100-200目，45至50%乙酸乙酯/己烷)純化，得到呈黃色油狀之5-氯-N-(3-環丙基-1H-吡唑-5-基)-N-甲基戊醯胺(4.2g，34%)，其原樣用於下一步驟：1 H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 12.47(s,1H),5.89(s,1H),3.56(br.s,2H),3.04(s,3H),2.18(br.s,2H),1.87(br.s,1H),1.61-1.57(m,4H),0.92(d,J =6Hz,2H),0.69(br.s,2H)。LCMS RT =1.49min，m/z=256(M)+ ,258(M+2)+
Figure 105120997-A0202-12-0246-2753
步驟3：2-環丙基-4-甲基-6,7,8,9-四氫吡唑并[1,5-a][1,3]二氮
Figure 105120997-A0202-12-0246-862
-5(4H)-酮
向5-氯-N-(3-環丙基-1H-吡唑-5-基)-N-甲基戊醯胺(4.2g，19.47mmol)於無水乙腈(200mL)中之溶液中添加碳酸銫(12.69g，38.95mmol)，且在室溫下攪拌16小時。將反應混合物在真空中濃縮至乾燥，且將殘餘物藉由管柱層析(矽膠，100-200目，45至50%乙酸乙酯/己烷)純化，得到呈灰白色固體狀之2-環丙基-4-甲基-6,7,8,9-四氫吡唑并[1,5-a][1,3]二氮
Figure 105120997-A0202-12-0246-863
-5(4H)-酮(3.5g，82%)：1 H NMR(400MHz, DMSO-d 6 )δ 5.99(s,1H),4.30(br.d,J =10.04Hz),3.64(t,J =12.32Hz,1H),3.11(s,3H),2.27-2.22(m,1H),1.87-1.78(m,3H),1.69(t,J =11.8Hz),1.54-1.51(m,1H),1.39-1.33(m,1H)0.85-0.82(m,2H),0.63(br.S,2H)。LCMS RT =1.39min，m/z=220.0(M+H)+ 。
Figure 105120997-A0202-12-0247-991
步驟4：2-環丙基-6-碘-4-甲基-6,7,8,9-四氫吡唑并[1,5-a][1,3]二氮
Figure 105120997-A0202-12-0247-857
-5(4H)-酮
在氮氣下向在鹽/冰浴中冷卻至約-10℃的2-環丙基-4-甲基-6,7,8,9-四氫吡唑并[1,5-a][1,3]二氮
Figure 105120997-A0202-12-0247-858
-5(4H)-酮(2.5g，11.4mmol)於無水二氯甲烷(65mL)中之溶液中添加N,N,N',N'-四甲基乙二胺(18.2mL，68.4mmol)，隨後添加碘三甲基矽烷(9.7mL，68.4mmol)。將所得溶液在鹽/冰浴中攪拌1.5小時，其後添加碘(8.6g，34.2mmol)。將混合物繼續再在鹽/冰浴中攪拌2小時，其後將反應混合物用水(100mL)稀釋。分離各層，且將水溶液用乙酸乙酯(2×100mL)萃取。將經合併之有機萃取物用亞硫酸氫鈉(1×150mL)、水(1×100mL)、鹽水(1×100mL)洗滌，且經無水硫酸鈉乾燥，且在真空中濃縮至乾燥，得到呈淡黃色油狀之2-環丙基-6-碘-4-甲基-6,7,8,9-四氫吡唑并[1,5-a][1,3]二氮
Figure 105120997-A0202-12-0247-859
-5(4H)-酮(4g，粗產率)，其原樣用於下一步驟。
Figure 105120997-A0202-12-0247-992
步驟4：6-疊氮基-2-環丙基-4-甲基-6,7,8,9-四氫吡唑并[1,5-a][1,3]二氮
Figure 105120997-A0202-12-0247-860
-5(4H)-酮.
向2-環丙基-6-碘-4-甲基-6,7,8,9-四氫吡唑并[1,5-a][1,3]二氮
Figure 105120997-A0202-12-0247-861
-5(4H)-酮(4g，15.4mmoL粗)於N,N-二甲基甲醯胺(60mL)中之溶液中添加疊氮化鈉(3g，65.0mmol)，且將反應混合物在室溫下攪拌17小 時。將反應混合物用乙酸乙酯(200mL)稀釋，用水(3×100mL)、鹽水(1×100mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥，且在真空中濃縮至乾燥。將所得殘餘物藉由管柱層析(矽膠，100-200目，25至30%乙酸乙酯/己烷)純化，得到呈黃色固體狀之6-疊氮基-2-環丙基-4-甲基-6,7,8,9-四氫吡唑并[1,5-a][1,3]二氮
Figure 105120997-A0202-12-0248-852
-5(4H)-酮(2g，66%經兩個步驟)(0.606g，96%)：1 H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 6.08(s,1H),4.20(dd,J =14.8,5.2Hz,1H),3.72(dd,J =14.8,11.5Hz,1H),3.30-3.17(m,1H),3.18(s,3H),1.99-1.92(m,3H),1.95(s,2H),1.85-1.80(m,1H),1.65-1.60(m,1H),0.85(dd,J =8.4,2.4Hz,3H),0.64(dd,J =7.4,5.1Hz,2H)。LCMS RT =1.51min，m/z=261.1(M+H)+ 。
Figure 105120997-A0202-12-0248-993
步驟5：6-胺基-2-環丙基-4-甲基-6,7,8,9-四氫吡唑并[1,5-a][1,3]二氮
Figure 105120997-A0202-12-0248-854
-5(4H)-酮
在氬氣下向6-疊氮基-2-環丙基-4-甲基-6,7,8,9-四氫吡唑并[1,5-a][1,3]二氮
Figure 105120997-A0202-12-0248-855
-5(4H)-酮(3g，11.5mmol)於甲醇(50mL)中之溶液中添加10%鈀/碳(1.5g)。將反應混合物在室溫下在氫氣(氣球壓力)下攪拌3小時。將反應混合物經Celite過濾，將濾餅用甲醇洗滌，且將經合併之濾液在真空中濃縮至乾燥，得到呈黏性黃色液體狀之6-胺基-2-環丙基-4-甲基-6,7,8,9-四氫吡唑并[1,5-a][1,3]二氮
Figure 105120997-A0202-12-0248-856
-5(4H)-酮(2.2g，82%)，其原樣用於下一步驟：1 H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 6.00(s,1H),4.15(dd,J =14.2,4.9Hz,1H),3.64(dd,J =14.2,11.4Hz,1H),3.13(s,3H),2.74(d,J =7.3Hz,1H),1.95(s,1H),1.83-1.82(m,2H),1.63-1.52(m,3H),0.85(d,J =6.5Hz,2H),0.63(s,2H)。LCMS RT =2.12min，m/z=235.2(M+H)+ 。
Figure 105120997-A0202-12-0249-994
步驟6：1-苯甲基-N-(2-環丙基-4-甲基-5-側氧基-4,5,6,7,8,9-六氫吡唑并[1,5-a][1,3]二氮
Figure 105120997-A0202-12-0249-850
-6-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺 方法B
(29mg，65%產率)
1 H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 8.80(s,1H),8.21(d,J =7.1Hz,1H),7.39-7.24(m,5H),6.07(s,1H),5.47(s,2H),4.32-4.15(m,1H),3.98-3.67(m,2H),3.17(s,3H),2.03-1.72(m,4H),1.67-1.50(m,1H),0.93-0.79(m,2H),0.77-0.53(m,2H)。LCMS RT =4.11min，m/z=420.2(M+H)+ 。
LCMS(2至98%乙腈/水+0.1%甲酸，經10min)滯留時間4.11min，ESI+實驗值[M+H]=420.2。
實例105
Figure 105120997-A0202-12-0249-995
5-苯甲基-N-(2-環丙基-4-甲基-5-側氧基-4,5,6,7,8,9-六氫吡唑并[1,5-a][1,3]二氮
Figure 105120997-A0202-12-0249-851
-6-基)-4H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺 方法B
(8.4mg，19%產率)
1 H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 8.44(s,0H),8.28-8.17(m,1H),7.42-7.18(m,4H),6.68(s,1H),6.07(s,1H),4.29-4.18(m,1H),4.09(s,2H),3.93-3.72(m,2H),3.17(s,3H),2.03-1.74(m,4H),1.65-1.50(m,1H),0.91-0.81(m,2H),0.71-0.56(m,2H)。LCMS RT =3.97min，m/z=420.2(M+H)+ 。
LCMS(2至98%乙腈/水+0.1%甲酸，經10min)滯留時間3.97min，ESI+實驗值[M+H]=420.2。
實例106
Figure 105120997-A0202-12-0250-2754
1-甲基-N-((S)-4-甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-1,3-二氫呋喃并[3,4-c]吡啶-6-甲醯胺
方法B
(50mg，71%產率)
1 H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 8.94-8.88(m,1H),8.67(s,1H),8.14(s,1H),7.51(d,J =2.0Hz,1H),6.35(d,J =2.0Hz,1H),5.19-5.11(m,2H),4.45-4.33(m,2H),4.31-4.16(m,1H),3.27(s,3H),3.14-3.03(m,1H),2.99-2.87(m,1H),2.78-2.62(m,1H),2.41-2.29(m,1H),1.50(s,3H)。LCMS RT =4.22min，m/z=424.1(M+H)+ 。
LCMS(2至98%乙腈/水+0.1%甲酸，經10min)滯留時間4.22min，ESI+實驗值[M+H]=424.1。
實例107
Figure 105120997-A0202-12-0250-2755
1-苯甲基-N-(3,4-二甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺 方法B
(50mg，64%產率)
1 H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 8.81(s,1H),8.41(d,J =7.7Hz,1H),7.44-7.25(m,6H),5.48(s,2H),4.34-4.12(m,3H),3.21(s,3H), 2.61-2.53(m,1H),2.29-2.19(m,1H),2.01(s,3H)。LCMS RT =3.71min，m/z=380.2(M+H)+ 。
LCMS(2至98%乙腈/水+0.1%甲酸，經10min)滯留時間3.71min，ESI+實驗值[M+H]=380.2。
實例108
Figure 105120997-A0202-12-0251-998
5-苯甲基-N-(1-甲基-2-側氧基-2,3,4,5-四氫-1H-[1,3]二氮呯并[1,2-b]吲唑-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺
5-苯甲基-N-(1-甲基-2-側氧基-2,3,4,5-四氫-1H-[1,3]二氮呯并[1,2-b]吲唑-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺係根據方法Z自1H-吲唑-3-胺製備。最終步驟之產率：0.057g，70%：1 H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 7.76(dt,J=8.5,1.0Hz,1H),7.62(dt,J=8.8,0.9Hz,1H),7.38-7.18(m,6H),7.12(ddd,J=8.5,6.6,0.9Hz,1H),4.61(dd,J=10.7,4.1Hz,2H),4.22(dt,J=11.4,8.0Hz,1H),4.11(s,2H),3.47(s,3H),2.18(t,J=7.4Hz,1H),1.47(d,J=7.5Hz,1H)。LC-MS RT =4.08min，m/z=416.2(M+H)+ 。
LCMS(5至95%乙腈/水+0.1%甲酸，經10min)滯留時間4.08min，ESI+實驗值[M+H]=416.2。
實例109
Figure 105120997-A0202-12-0251-999
方法G2 5-苯甲基-N-(1-甲基-2-側氧基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[4,5]咪唑并[1,2-a][1,3]二氮呯-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺
Figure 105120997-A0202-12-0252-1000
步驟1：4-[2-(甲基胺基)苯并咪唑-1-基]丁酸甲酯
向N-甲基-1H-苯并咪唑-2-胺(1.36g，9.24mmol，1.00)於乙腈(40mL)中之溶液中添加碳酸銫(12g，37.0mmol，4當量)，隨後添加4-溴丁酸甲酯(1.40mL，2.01g，11.1mmol，1.0當量)。將反應混合物在室溫下攪拌隔夜，隨後經Celite過濾，且在真空中濃縮至乾燥。將殘餘物藉由急驟管柱層析(矽膠，100-200目，0至10%甲醇/二氯甲烷)純化，得到呈橙色油狀之4-[2-(甲基胺基)苯并咪唑-1-基]丁酸甲酯(0.65g，28%)。
LCMS(5至95%乙腈/水+0.1%甲酸，經2min)滯留時間0.88min，ESI+實驗值[M+H]=248。
Figure 105120997-A0202-12-0252-1001
步驟2：1-甲基-4,5-二氫-3H-[1,3]二氮呯并[1,2-a]苯并咪唑-2-酮
向4-[2-(甲基胺基)苯并咪唑-1-基]丁酸甲酯(0.650g，2.63mmol)於甲醇(3mL)中之溶液中添加1M氫氧化鈉水溶液(2.89mL，2.891mmol，1.100當量)。將反應混合物在室溫下攪拌1小時。將混合物在真空中濃縮至乾燥，且懸浮於N,N-二甲基甲醯胺(5mL)中，且向其中添加N,N-二異丙基乙胺(1.38mL，7.89mmol，3當量)，隨後添加六氟磷酸(7-氮雜苯并三唑-1-基氧基)三吡咯啶基鏻(1.71g，3.15mmol，1.2當量)。將反應物在室溫下攪拌4小時。將反應混合物用乙酸異丙酯(50mL)稀釋，隨後用水(50mL)及鹽水(50mL)洗滌。將有機層經硫酸鈉乾燥，過濾，且在真空中濃縮至乾燥。將殘餘物藉由急驟管柱層 析(矽膠，100-200目，0至100%乙酸異丙酯/庚烷)純化，得到呈黃色固體狀之產物1-甲基-4,5-二氫-3H-[1,3]二氮呯并[1,2-a]苯并咪唑-2-酮(0.41g，72%)。
LCMS(5至95%乙腈/水+0.1%甲酸，經2min)滯留時間0.96min，ESI+實驗值[M+H]=216。
Figure 105120997-A0202-12-0253-1002
步驟3：3-碘-1-甲基-4,5-二氫-3H-[1,3]二氮呯并[1,2-a]苯并咪唑-2-酮
向於鹽/冰浴中冷卻的1-甲基-4,5-二氫-3H-[1,3]二氮呯并[1,2-a]苯并咪唑-2-酮(0.375g，1.74mmol)於二氯甲烷(10mL)中之溶液中添加N,N,N',N'-四甲基乙二胺(1.58mL，10.45mmol，6當量)，隨後添加碘三甲基矽烷(1.491mL，10.45mmol，6當量)。將反應混合物在鹽/冰浴中攪拌1.5小時，隨後添加碘(1.33g，5.23mmol，3當量)，且將混合物再在冷卻浴中攪拌2小時。隨後將反應物藉由添加飽和亞硫酸鈉溶液(50mL)淬滅。分離各層，且將水溶液再用二氯甲烷(2×50mL)萃取兩次。將經合併之有機物經硫酸鈉乾燥，過濾，且在真空中濃縮至乾燥。將殘餘物藉由急驟管柱層析(矽膠，100-200目，0至50%乙酸異丙酯/庚烷)純化，得到呈白色固體狀之3-碘-1-甲基-4,5-二氫-3H-[1,3]二氮呯并[1,2-a]苯并咪唑-2-酮(0.445g，75%產率)。
LCMS(5至95%乙腈/水+0.1%甲酸，經2min)滯留時間1.06min，ESI+實驗值[M+H]=342。
Figure 105120997-A0202-12-0253-1003
步驟4：3-疊氮基-1-甲基-4,5-二氫-3H-[1,3]二氮呯并[1,2-a]苯并咪唑-2-酮
向3-碘-1-甲基-4,5-二氫-3H-[1,3]二氮呯并[1,2-a]苯并咪唑-2-酮(0.45mg，1.30mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(2mL)中之溶液中添加疊氮化鈉(0.101g，1.57mmol，1.2當量)。將反應混合物在室溫下攪拌2小時，經Celite過濾，且在真空中濃縮至乾燥。將殘餘物藉由急驟管柱層析(矽膠，100-200目，0至100%乙酸異丙酯/庚烷)純化，得到呈白色固體狀之3-疊氮基-1-甲基-4,5-二氫-3H-[1,3]二氮呯并[1,2-a]苯并咪唑-2-酮(0.315g，94%)。
LCMS(5至95%乙腈/水+0.1%甲酸，經2min)滯留時間1.04min，ESI+實驗值[M+H]=257。
Figure 105120997-A0202-12-0254-1004
步驟5：3-胺基-1-甲基-4,5-二氫-3H-[1,3]二氮呯并[1,2-a]苯并咪唑-2-酮
向3-疊氮基-1-甲基-4,5-二氫-3H-[1,3]二氮呯并[1,2-a]苯并咪唑-2-酮(0.315g，1.23mmol，1當量)於四氫呋喃(5mL)中之溶液中添加水(1mL)及聚苯乙烯結合之三苯基膦樹脂(1.23g，約3mmol/g負荷，3.69mmol，3當量)。將反應混合物在室溫下震盪16小時，隨後經Celite過濾，且在真空中濃縮至乾燥。將殘餘物藉由急驟管柱層析(矽膠，100-200目，0至15%甲醇/二氯甲烷)純化，得到呈無色油狀之3-胺基-1-甲基-4,5-二氫-3H-[1,3]二氮呯并[1,2-a]苯并咪唑-2-酮(0.197g，70%)。
LCMS(5至95%乙腈/水+0.1%甲酸，經2min)滯留時間0.76min，ESI+實驗值[M+H]=231。
Figure 105120997-A0202-12-0255-1005
步驟6：5-苯甲基-N-(1-甲基-2-側氧基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[4,5]咪唑并[1,2-a][1,3]二氮呯-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺
向3-胺基-1-甲基-4,5-二氫-3H-[1,3]二氮呯并[1,2-a]苯并咪唑-2-酮(0.028g，0.12mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(2mL)中之溶液中添加5-苯甲基-4H-1,2,4-三唑-3-甲酸(0.037g，0.18mmol，1.5當量)、N,N-二異丙胺(0.064mL，0.047g，0.36mmol，3當量)及六氟磷酸(7-氮雜苯并三唑-1-基氧基)三吡咯啶基鏻(0.076mg，0.14mmol，1.15當量)。將反應混合物在室溫下攪拌16小時，用乙酸異丙酯(25mL)稀釋，用水(25mL)及鹽水(25mL)洗滌。將有機層經硫酸鈉乾燥，過濾，且在真空中濃縮至乾燥。將殘餘物藉由製備型RP-HPLC(5至50%乙腈/H2O+0.1%甲酸)純化，得到呈白色固體狀之5-苯甲基-N-(1-甲基-2-側氧基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[4,5]咪唑并[1,2-a][1,3]二氮呯-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺(0.014g，27%)：1 H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 14.32(s,1H),8.61(s,1H),7.67-7.58(m,2H),7.36-7.19(m,7H),4.72-4.61(m,1H),4.49(dt,J=11.5,7.8Hz,1H),4.19-3.98(m,3H),3.42(s,3H),2.76-2.60(m,1H),2.61-2.51(m,1H)。LC-MS RT =3.97min，m/z=416.2(M+H)+ 。
LCMS(5至95%乙腈/水+0.1%甲酸，經10min)滯留時間3.97min，ESI+實驗值[M+H]=416.2。
實例110
Figure 105120997-A0202-12-0256-1006
1-苯甲基-N-(1-甲基-2-側氧基-2,3,4,5-四氫-1H-[1,3]二氮呯并[1,2-b]吲唑-3-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺
1-苯甲基-N-(1-甲基-2-側氧基-2,3,4,5-四氫-1H-[1,3]二氮呯并[1,2-b]吲唑-3-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺係根據方法Z及G1自1H-吲唑-3-胺製備。最終步驟之產率：0.033g，52%：1 H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.81(s,1H),8.57(d,J=7.7Hz,1H),7.76(dt,J=8.5,1.0Hz,1H),7.62(dt,J=8.8,0.9Hz,1H),7.43-7.25(m,6H),7.12(ddd,J=8.5,6.6,0.9Hz,1H),5.47(s,2H),4.65-4.56(m,2H),4.22(dt,J=11.5,7.9Hz,1H),3.47(s,3H),2.79-2.65(m,1H),2.61-2.51(m,1H)。LC-MS RT =4.26min，m/z=416.2(M+H)+ 。
LCMS(5至95%乙腈/水+0.1%甲酸，經10min)滯留時間4.26min，ESI+實驗值[M+H]=416.2。
實例111
Figure 105120997-A0202-12-0256-1007
1-苯甲基-N-(1-甲基-2-側氧基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[4,5]咪唑并[1,2-a][1,3]二氮呯-3-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺係根據方法G1自3-胺基-1-甲基-4,5-二氫-3H-[1,3]二氮呯并[1,2-a]苯并咪唑-2-酮製備。產率：0.011g，22%：1 H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.83(s,1H),8.69(d,J=7.6Hz,1H),7.68-7.56(m,2H),7.43-7.17(m,8H),5.49(s,2H),4.71-4.60(m,1H),4.48(dt,J=11.5,7.7Hz,1H),4.05(ddd,J= 14.6,12.8,6.5Hz,1H),3.42(s,3H),2.76-2.62(m,1H),2.56-2.45(m,1H)。LC-MS RT =4.08min，m/z=416.2(M+H)+ 。
LCMS(5至95%乙腈/水+0.1%甲酸，經10min)滯留時間4.08min，ESI+實驗值[M+H]=416.2。
實例112 方法G3
Figure 105120997-A0202-12-0257-1008
(S)-1-苯甲基-N-(2-環丙基-4-甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲醯胺
Figure 105120997-A0202-12-0257-1009
步驟1：1-苯甲基-N-(2-環丙基-4-甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲醯胺
向6-胺基-2-環丙基-4-甲基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-5-酮(0.029g，0.13mmol，1當量)於N,N-二甲基甲醯胺(2mL)中之溶液中添加1-苯甲基三唑-4-甲酸(0.040g，0.20mmol，1.5當量)、N,N-二異丙基乙胺(0.069mL，0.40mmol，3當量)及六氟磷酸(7-氮雜苯并三唑-1-基氧基)三吡咯啶基鏻(0.082g，0.15mmol，1.15當量)。將反應混合物攪拌隔夜，隨後用乙酸異丙酯(25mL)稀釋，用水(25mL)及鹽水(25mL)洗滌。將有機層經硫酸鈉乾燥，過濾，且在真空中濃縮至乾燥。將殘餘物藉由製備型RP-HPLC(5至50%乙腈/H2O+0.1%甲 酸)純化，得到呈白色固體狀之1-苯甲基-N-(2-環丙基-4-甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲醯胺(0.030g，56%產率)。
LCMS(5至95%乙腈/水+0.1%甲酸，經10min)滯留時間4.46min，ESI+實驗值[M+H]=406.2
將1-苯甲基-N-(2-環丙基-4-甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲醯胺藉由對掌性SFC(Whelk O-1管柱，40%甲醇+0.1%氫氧化銨等度溶離)進一步純化，得到呈白色固體狀之任意指定之對映異構體(R)-1-苯甲基-N-(2-環丙基-4-甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲醯胺(0.014g，26%)及(S)-5-1-苯甲基-N-(2-環丙基-4-甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲醯胺(0.013g，24%)：第一溶離對映異構體(任意指定之R組態)之分析資料：SFC RT (Whelk O-1管柱，40%甲醇+0.1%氫氧化銨等度溶離，2.5min方法)：0.773min，100% ee：1 H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.66(s,1H),8.60(d,J=7.9Hz,1H),7.54-7.15(m,5H),6.05(s,1H),5.65(s,2H),4.39-4.19(m,3H),4.09(ddd,J=14.6,12.6,6.5Hz,1H),3.19(s,3H),2.62-2.52(m,1H),2.40-2.28(m,1H),1.85(tt,J=8.4,5.0Hz,1H),0.89-0.81(m,2H),0.75-0.58(m,2H)LCMS RT =4.46min，m/z=406.2(M+H)+ 。
第二溶離對映異構體(任意指定之S組態)之分析資料：SFC RT ：0.960min，100% ee：1 H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.66(s,1H),8.60(d,J=7.9Hz,1H),7.56-7.18(m,5H),6.05(s,1H),5.65(s,2H),4.46-4.16(m,2H),4.16-3.97(m,1H),3.19(s,3H),2.62-2.52(m,1H),2.42-2.28(m,1H),1.85(tt,J=8.4,5.0Hz,1H),0.91-0.80(m, 2H),0.73-0.59(m,2H)。LCMS RT =4.42min，m/z=406.2(M+H)+ 。
實例113 方法G4
Figure 105120997-A0202-12-0259-1010
(S)-N-(5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]噁氮呯-3-基)-6-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-甲醯胺
Figure 105120997-A0202-12-0259-1011
步驟1：[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]肼
向大微波小瓶中2-氯-5-(三氟甲基)吡啶(1.0g，5.5mmol)於乙醇(10mL)中之溶液中添加水合肼(1.25mL，22mmol，4當量)。將小瓶蓋上，且在微波中加熱至150℃後持續1小時。將反應混合物用飽和碳酸氫鈉水溶液(50mL)稀釋，且用乙酸異丙酯(3×75mL)萃取。將經合併之有機物經硫酸鈉乾燥，過濾，且在真空中濃縮至乾燥，得到呈茶色固體狀之[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]肼(0.95g，97%)，其不經進一步純化即用於下一步驟。
LCMS(5至95%乙腈/水+0.1%甲酸，經2min)滯留時間0.77min，ESI+實驗值[M+H]=178。
Figure 105120997-A0202-12-0259-1012
步驟2：2-側氧基-2-[2-[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]肼基]乙酸乙酯
向冷卻至0℃的[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]肼(0.95mg，5.4mmol)於四氫呋喃(25mL)中之溶液中添加N,N-二異丙基乙胺(1.87mL，10.7mmol，2當量)，隨後添加2-氯-2-側氧基-乙酸乙酯(0.66mL，5.9mmol，1.1當量)。使反應混合物在攪拌下緩慢升溫至室溫後持續16小時。將混合物在真空中濃縮至乾燥，且藉由急驟管柱層析(矽膠，100-200目，0至100%乙酸異丙酯/庚烷)純化，得到呈橙色固體狀之2-側氧基-2-[2-[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]肼基]乙酸乙酯(0.63g，42%)。
LCMS(5至95%乙腈/水+0.1%甲酸，經2min)滯留時間1.15min，ESI+實驗值[M+H]=278。
Figure 105120997-A0202-12-0260-1013
步驟3：6-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-甲酸乙酯
將2-側氧基-2-[2-[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]肼基]乙酸乙酯(0.63g，2.27mmol)於磷醯氯(6mL，64.6mmol，28.4當量)中之懸浮液加熱至100℃後持續16小時。將反應混合物冷卻至室溫，且在真空中濃縮至乾燥。將殘餘物藉由管柱層析(矽膠，100-200目，0至100% iPrOAc/庚烷)純化，得到呈灰白色固體狀之6-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-甲酸乙酯(0.266g，45%)。
LCMS(5至95%乙腈/水+0.1%甲酸，經2min)滯留時間1.23min，ESI+實驗值[M+H]=260。
Figure 105120997-A0202-12-0260-1014
步驟4：(S)-N-(5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]噁氮呯-3- 基)-6-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-甲醯胺
向6-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-甲酸乙酯(0.266g，1.02mmol)溶解於四氫呋喃(4mL)中之溶液中添加1M氫氧化鈉水溶液(1.23mL)。將反應混合物在室溫下攪拌1小時，隨後在真空中濃縮至乾燥。將殘餘物再懸浮於N,N-二甲基甲醯胺(2mL)中，且向其中添加[(3S)-5-甲基-4-側氧基-2,3-二氫-1,5-苯并噁氮呯-3-基]氯化銨(0.040g，0.18mmol)、N,N-二異丙基乙胺(0.092mL，0.067g，0.52mmol)及六氟磷酸(7-氮雜苯并三唑-1-基氧基)三吡咯啶基鏻(0.114g，0.21mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌16小時，隨後藉由製備型RP-HPLC(20-60%乙腈/水+0.1%甲酸)直接純化，得到呈白色固體狀之(S)-N-(5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]噁氮呯-3-基)-6-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-甲醯胺(0.035g，49%)：1 H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 9.49-9.40(m,2H),8.25-8.14(m,1H),7.83(dd,J=9.6,1.8Hz,1H),7.58-7.49(m,1H),7.40-7.19(m,3H),4.95(dt,J=11.6,7.8Hz,1H),4.76(dd,J=11.7,9.9Hz,1H),4.47(dd,J=9.9,7.7Hz,1H),3.34(s,3H)。LC-MS RT =4.09min，m/z=406.1(M+H)+ 。
LCMS(5至95%乙腈/水+0.1%甲酸，經10min)滯留時間4.09min，ESI+實驗值[M+H]=406.1
方法G5
Figure 105120997-A0202-12-0261-1015
N-((S)-5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]噁氮呯-3-基)-6-(三氟 甲基)-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-甲醯胺
向(S)-N-(5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]噁氮呯-3-基)-6-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-甲醯胺(0.046g，0.11mmol)於甲醇(2mL)中之溶液中添加氫氧化鈀(10重量%，0.024g，0.017mmol，0.15當量)。將反應混合物在室溫下在氫氣球下攪拌16小時，隨後經Celite過濾，且在真空中濃縮至乾燥。將殘餘物藉由急驟管柱層析(矽膠，100-200目，0至10%甲醇/二氯甲烷)純化，得到呈白色固體狀之N-((S)-5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]噁氮呯-3-基)-6-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-甲醯胺(0.034g，73%)：1 H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.96(d,J=8.0Hz,1H),7.55-7.47(m,1H),7.37-7.20(m,3H),4.89-4.79(m,1H),4.72-4.54(m,2H),4.41(ddd,J=9.8,7.6,3.4Hz,1H),4.06(dd,J=13.3,10.4Hz,1H),3.31(s,3H),3.23-3.05(m,2H),3.00-2.86(m,1H),2.22-2.10(m,1H),1.99-1.83(m,1H)。LC-MS RT =4.56min，m/z=410.1(M+H)+ 。
LCMS(5至95%乙腈/水+0.1%甲酸，經10min)滯留時間4.56min，ESI+實驗值[M+H]=410.1
實例114 方法G6
Figure 105120997-A0202-12-0262-1016
(S)-N-(5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]噁氮呯-3-基)-6-(全氟乙基)-[1,2,4]三唑并[4,3-b]噠嗪-3-甲醯胺
Figure 105120997-A0202-12-0263-1017
步驟1：6-(1,1,2,2,2-五氟乙基)-[1,2,4]三唑并[4,3-b]噠嗪-3-甲酸乙酯
向6-氯-[1,2,4]三唑并[4,3-b]噠嗪-3-甲酸乙酯(0.2g，0.88mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(2mL)中之溶液中添加(1,1,2,2,2-五氟乙基)(1,10-啡啉-κN1,κN10)銅(0.384g，1.06mmol，1.2當量)。將反應混合物加熱至90℃後持續24小時，隨後用乙酸異丙酯(25mL)及水(25mL)稀釋。分離各層，且將水溶液再用乙酸異丙酯(2×25mL)萃取兩次。將經合併之有機物用水及鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾，且在真空中濃縮至乾燥。將殘餘物藉由管柱層析(矽膠，100-200目，0至100%乙酸異丙酯/庚烷)純化，得到呈淺黃色固體狀之6-(1,1,2,2,2-五氟乙基)-[1,2,4]三唑并[4,3-b]噠嗪-3-甲酸乙酯(0.031g，11%)。
LCMS(5至95%乙腈/水+0.1%甲酸，經2min)滯留時間1.20min，ESI+實驗值[M+H]=311。
Figure 105120997-A0202-12-0263-1018
步驟2：(S)-N-(5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]噁氮呯-3-基)-6-(全氟乙基)-[1,2,4]三唑并[4,3-b]噠嗪-3-甲醯胺
向6-(1,1,2,2,2-五氟乙基)-[1,2,4]三唑并[4,3-b]噠嗪-3-甲酸乙酯(0.031g，0.10mmol)溶解於甲醇(1mL)中之溶液中添加1M氫氧化鈉水溶液(0.15mL)。將反應混合物在0℃下攪拌1小時，隨後在真空中濃縮至乾燥。將殘餘物再懸浮於N,N-二甲基甲醯胺(2mL)中，且向其中添加[(3S)-5-甲基-4-側氧基-2,3-二氫-1,5-苯并噁氮呯-3-基]氯化銨 (0.025g，0.1mmol)、N,N-二異丙基乙胺(0.057mL，0.33mmol)及六氟磷酸(7-氮雜苯并三唑-1-基氧基)三吡咯啶基鏻(0.071g，0.13mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌16小時，隨後藉由製備型RP-HPLC(20-60%乙腈/水+0.1%甲酸)直接純化，得到呈白色固體狀之(S)-N-(5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,41噁氮呯-3-基)-6-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-甲醯胺(0.015g，30%)：1 H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 9.30(d,J=7.8Hz,1H),8.90-8.79(m,1H),7.93(d,J=9.8Hz,1H),7.57-7.49(m,1H),7.41-7.23(m,3H),4.97(dt,J=11.4,7.8Hz,1H),4.62(dd,J=11.5,9.9Hz,1H),4.52(dd,J=9.9,7.8Hz,1H),3.35(s,3H)。LC-MS RT =4.81min，m/z=457.1(M+H)+ 。
LCMS(5至95%乙腈/水+0.1%甲酸，經10min)滯留時間4.81min，ESI+實驗值[M+H]=457.1
實例115 方法G7
Figure 105120997-A0202-12-0264-2756
(S)-N-(5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]噁氮呯-3-基)-5-(三氟甲基)-1H-吲唑-3-甲醯胺
向[(3S)-5-甲基-4-側氧基-2,3-二氫-1,5-苯并噁氮呯-3-基]氯化銨(0.030g，0.13mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(2mL)中之溶液中添加5-(三氟甲基)-1H-吲唑-3-甲酸(0.036g，0.16mmol，1.2當量)、N,N-二異丙基乙胺(0.046mL，0.26mmol，2當量)及六氟磷酸(7-氮雜苯并三唑-1-基氧基)三吡咯啶基鏻(0.078g，0.14mmol，1.1當量)。將反應混 合物在室溫下攪拌隔夜，隨後藉由製備型RP-HPLC(20至70%乙腈/水+0.1%甲酸)直接純化，得到呈淡褐色固體狀之(S)-N-(5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]噁氮呯-3-基)-5-(三氟甲基)-1H-吲唑-3-甲醯胺(0.036mg，67%)：1 H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 14.15(s,1H),8.62(d,J=8.0Hz,1H),8.55-8.28(m,1H),7.91-7.83(m,1H),7.75-7.68(m,1H),7.56-7.49(m,1H),7.40-7.22(m,3H),4.96(dt,J=11.6,7.8Hz,1H),4.66(dd,J=11.6,9.9Hz,1H),4.48(dd,J=9.9,7.7Hz,1H),3.34(s,3H)。LC-MS RT =5.43min，m/z=405.1(M+H)+ 。
LCMS(5至95%乙腈/水+0.1%甲酸，經10min)滯留時間5.43min，ESI+實驗值[M+H]=405.1
實例116 方法G13
Figure 105120997-A0202-12-0265-1020
N-((S)-5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]噁氮呯-3-基)-6-(全氟乙基)-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-甲醯胺
Figure 105120997-A0202-12-0265-2757
步驟1：6-(1,1,2,2,2-五氟乙基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-甲酸乙酯
向6-溴-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-甲酸乙酯(0.100g，0.37mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(2mL)中之溶液中添加(1,1,2,2,2-五氟乙基)(1,10-啡啉-κN1,κN10)銅(0.201g，0.56mmol，1.5當量)。將反應混合物加熱至90℃後持續24小時，隨後用乙酸異丙酯(25mL)及水(25 mL)稀釋。分離各層，且將水溶液再用乙酸異丙酯(2×25mL)萃取兩次。將經合併之有機物用水及鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾，且在真空中濃縮至乾燥。將殘餘物藉由管柱層析(矽膠，100-200目，0至100%乙酸異丙酯/庚烷)純化，得到呈灰白色固體狀之6-(1,1,2,2,2-五氟乙基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-甲酸乙酯(0.055mg，0.18mmol，48%)。
LCMS(5至95%乙腈/水+0.1%甲酸，經2min)滯留時間1.24min，ESI+實驗值[M+H]=310
Figure 105120997-A0202-12-0266-2758
步驟2：6-(1,1,2,2,2-五氟乙基)-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-甲酸乙酯
向6-(1,1,2,2,2-五氟乙基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-甲酸乙酯(0.055g，0.18mmol)於甲醇(2mL)中之溶液中添加氫氧化鈀(10重量%，0.037g，0.027mmol，0.15當量)。將反應混合物在室溫下在氫氣球下攪拌16小時。隨後將反應混合物經Celite過濾，且在真空中濃縮至乾燥，得到呈白色固體狀之6-(1,1,2,2,2-五氟乙基)-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-甲酸乙酯(0.055g，98%)，其不經進一步純化即使用。
LCMS(5至95%乙腈/水+0.1%甲酸，經2min)滯留時間1.14min，ESI+實驗值[M+H]=314
Figure 105120997-A0202-12-0266-1023
步驟3：N-((S)-5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]噁氮呯-3-基)-6-(全氟乙基)-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-甲醯胺
向6-(1,1,2,2,2-五氟乙基)-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-甲酸乙酯(0.055g，0.18mmol)溶解於甲醇(1mL)中之溶液中添加1M氫氧化鈉水溶液(0.200mL)。將反應混合物在室溫下攪拌1小時，隨後在真空中濃縮至乾燥。將殘餘物再懸浮於N,N-二甲基甲醯胺(2mL)中，且向其中添加[(3S)-5-甲基-4-側氧基-2,3-二氫-1,5-苯并噁氮呯-3-基]氯化銨(0.030g，0.13mmol)、N,N-二異丙基乙胺(0.069mL，0.39mmol)及六氟磷酸(7-氮雜苯并三唑-1-基氧基)三吡咯啶基鏻(0.086g，0.16mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌16小時，隨後藉由製備型RP-HPLC(20-60%乙腈/水+0.1%甲酸)直接純化，得到呈白色固體狀之N-((S)-5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]噁氮呯-3-基)-6-(全氟乙基)-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-甲醯胺(0.049g，81%)：1 H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.95(dd,J=8.1,1.3Hz,1H),7.50(ddd,J=7.3,1.9,0.9Hz,1H),7.38-7.26(m,2H),7.26-7.20(m,1H),4.89-4.78(m,1H),4.72-4.59(m,2H),4.40(ddd,J=9.8,7.6,3.3Hz,1H),4.13-4.02(m,1H),3.32(s,3H),3.17-3.08(m,1H),3.00-2.88(m,1H),2.26-2.15(m,1H),2.01-1.83(m,1H)。LC-MS RT =5.00min，m/z=460.1(M+H)+ 。
LCMS(5至95%乙腈/水+0.1%甲酸，經10min)滯留時間5.00min，ESI+實驗值[M+H]=460.1
實例117 方法G8
Figure 105120997-A0202-12-0268-1024
(S)-N-(5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]噁氮呯-3-基)-5-(全氟乙基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲醯胺
Figure 105120997-A0202-12-0268-2759
步驟1：5-溴-1-(2,4,6-三甲基苯基)磺醯基-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲酸甲酯
向5-溴-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲酸甲酯(0.500g，1.95mmol)於四氫呋喃(10mL)中之懸浮液中添加三乙胺(0.544mL，3.93mmol，2當量)、2-磺醯氯基均三甲苯(0.475g，2.15mmol，1.1當量)及4-(二甲基胺基)吡啶(0.024mg，0.20mmol，0.1當量)。將反應混合物在室溫下攪拌16小時，隨後在真空中濃縮至乾燥，得到呈橙色固體狀之5-溴-1-(2,4,6-三甲基苯基)磺醯基-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲酸甲酯(0.855g，99%)，其不經進一步純化即用於下一步驟。
LCMS(5至95%乙腈/水+0.1%甲酸，經2min)滯留時間1.77min，ESI+實驗值[M+H]=440
Figure 105120997-A0202-12-0268-1026
步驟2：5-(1,1,2,2,2-五氟乙基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲酸甲酯
向5-溴-1-(2,4,6-三甲基苯基)磺醯基-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲酸甲 酯(0.855g，1.95mmol)於1-甲基-2-吡咯啶酮中之溶液中添加(1,1,2,2,2-五氟乙基)(1,10-啡啉-κN1,κN10)銅(0.990g，2.73mmol，1.4當量)。將反應混合物加熱至80℃後持續24小時，隨後用水(100mL)稀釋，且用乙酸異丙酯(3×50mL)萃取。將經合併之有機物用水(75mL)及鹽水(75mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥，且在真空中濃縮至乾燥。將殘餘物藉由急驟管柱層析(矽膠，100-200目，0至25%乙酸異丙酯/庚烷)純化，得到呈淺黃色油狀之5-(1,1,2,2,2-五氟乙基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲酸甲酯(0.020g，3%)。
LCMS(5至95%乙腈/水+0.1%甲酸，經2min)滯留時間1.24min，ESI+實驗值[M+H]=296
Figure 105120997-A0202-12-0269-1027
步驟3：(S)-N-(5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]噁氮呯-3-基)-5-(全氟乙基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲醯胺
向5-(1,1,2,2,2-五氟乙基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲酸甲酯(0.020g，0.07mmol)溶解於甲醇(1mL)中之溶液中添加1M氫氧化鈉水溶液(0.135mL)。將反應混合物在70℃下攪拌16小時，隨後在真空中濃縮至乾燥。將殘餘物再懸浮於N,N-二甲基甲醯胺(2mL)中，且向其中添加[(3S)-5-甲基-4-側氧基-2,3-二氫-1,5-苯并噁氮呯-3-基]氯化銨(0.030g，0.13mmol)、N,N-二異丙基乙胺(0.069mL，0.39mmol)及六氟磷酸(7-氮雜苯并三唑-1-基氧基)三吡咯啶基鏻(0.086g，0.16mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌16小時，隨後藉由製備型RP-HPLC(20-70%乙腈/水+0.1%甲酸)直接純化，得到呈白色固體狀之 (S)-N-(5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]噁氮呯-3-基)-5-(全氟乙基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲醯胺(0.005g，17%)：1 H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 14.87(s,1H),8.92(d,J =2.2Hz,1H),8.82(d,J =8.0Hz,1H),8.68(d,J =2.2Hz,1H),7.54-7.50(m,1H),7.38-7.22(m,3H),4.95(dt,J =11.6,7.9Hz,1H),4.69(dd,J =11.6,9.9Hz,1H),4.47(dd,J =9.9,7.7Hz,1H),3.33(s,3H)。LC-MS RT =5.43min，m/z=456.1(M+H)+ 。
LCMS(5至95%乙腈/水+0.1%甲酸，經10min)滯留時間5.43min，ESI+實驗值[M+H]=456.1
實例118 方法G9
Figure 105120997-A0202-12-0270-2760
(S)-N-(5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]噁氮呯-3-基)-4'H,6'H-螺[環戊烷-1,5'-吡咯并[1,2-c][1,2,3]三唑]-3'-甲醯胺
Figure 105120997-A0202-12-0270-1029
步驟1：2-(8-氮螺[4.4]壬-7-亞基)-2-硝基-乙酸乙酯
向8-氮螺[4.4]壬-7-酮(1.39g，10mmol)於二氯甲烷(50mL)中之溶液中添加碳酸鉀(4.15g，30mmol，3當量)及四氟硼酸三甲基氧鎓(2.96g，20mmol，2當量)。將反應混合物在室溫下攪拌16小時，隨後用水(100mL)稀釋，且分離各層。將水溶液再用二氯甲烷(2×75mL)萃取兩次。將經合併之有機物用鹽水(50mL)洗滌，經硫酸鈉乾 燥，且在真空中濃縮至乾燥。將殘餘物再懸浮於硝基乙酸乙酯(4.45mL，40mmol，4當量)中，且加熱至70℃後持續7小時。在冷卻至室溫之後，將混合物藉由急驟管柱層析(矽膠，100-200目，0至50%乙酸異丙酯/庚烷)直接純化，得到呈黃色油狀之2-(8-氮螺[4.4]壬-7-亞基)-2-硝基-乙酸乙酯(1.09g，43%)。
LCMS(5至95%乙腈/水+0.1%甲酸，經2min)滯留時間1.25min，ESI+實驗值[M+H]=255
Figure 105120997-A0202-12-0271-1030
步驟2：螺[4,6-二氫吡咯并[1,2-c]三唑-5,1'-環戊烷]-3-甲酸乙酯
向冷卻至0℃的(2E)-2-(8-氮螺[4.4]壬-7-亞基)-2-硝基-乙酸乙酯(1.09g，4.29mmol)於乙酸(13.4mL)中之溶液中添加鋅粉(1.68g，25.7mmol，6當量)。將反應混合物升溫至室溫且攪拌1小時。此後，將混合物經Celite過濾，將濾液冷卻至0℃，且向其中添加三氟乙酸(1.13mL，15.0mmol，3.5當量)，隨後添加亞硝酸四丁酯(1.68mL，14.1mmol，3.3當量)。將反應混合物升溫至室溫且攪拌2小時。此後，添加水(13.4mL)，且隨後將整個混合物在真空中濃縮至乾燥。將殘餘物藉由急驟管柱層析(矽膠，100-200目，0至70%乙酸異丙酯/庚烷)純化，得到螺[4,6-二氫吡咯并[1,2-c]三唑-5,1'-環戊烷]-3-甲酸乙酯(0.410g，47%)。
LCMS(5至95%乙腈/水+0.1%甲酸，經2min)滯留時間1.18min，ESI+實驗值[M+H]=236
Figure 105120997-A0202-12-0272-1031
步驟3：(S)-N-(5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]噁氮呯-3-基)-4'H,6'H-螺[環戊烷-1,5'-吡咯并[1,2-c][1,2,3]三唑]-3'-甲醯胺
向螺[4,6-二氫吡咯并[1,2-c]三唑-5,1'-環戊烷]-3-甲酸乙酯(0.105g，0.45mmol)溶解於甲醇(1mL)中之溶液中添加1M氫氧化鈉水溶液(0.893mL)。將反應混合物在50℃下攪拌1小時，隨後在真空中濃縮至乾燥。將殘餘物再懸浮於N,N-二甲基甲醯胺(2mL)中，且向其中添加[(3S)-5-甲基-4-側氧基-2,3-二氫-1,5-苯并噁氮呯-3-基]氯化銨(0.035g，0.15mmol)、N,N-二異丙基乙胺(0.080mL，0.46mmol)及六氟磷酸(7-氮雜苯并三唑-1-基氧基)三吡咯啶基鏻(0.100g，0.18mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌16小時，隨後藉由製備型RP-HPLC(20-60%乙腈/水+0.1%甲酸)直接純化，得到呈白色固體狀之(S)-N-(5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]噁氮呯-3-基)-5-(全氟乙基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲醯胺(0.039g，66%)：1 H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.39(d,J=8.0Hz,1H),7.53-7.46(m,1H),7.38-7.19(m,3H),4.84(dt,J=11.6,7.9Hz,1H),4.61(dd,J=11.6,9.9Hz,1H),4.40(dd,J=9.9,7.7Hz,1H),4.25(d,J=0.9Hz,2H),3.31(s,3H),2.88(s,2H),1.80-1.62(m,8H)。LC-MS RT =4.82min，m/z=382.2(M+H)+ 。
LCMS(5至95%乙腈/水+0.1%甲酸，經10min)滯留時間4.82min，ESI+實驗值[M+H]=382.2
Figure 105120997-A0202-12-0273-1032
(S)-N-(4-甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-4'H,6'H-螺[環戊烷-1,5'-吡咯并[1,2-c][1,2,3]三唑]-3'-甲醯胺
(S)-N-(4-甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-4'H,6'H-螺[環戊烷-1,5'-吡咯并[1,2-c][1,2,3]三唑]-3'-甲醯胺係根據方法G9自(S)-6-胺基-4-甲基-7,8-二氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-5(6H)-酮製備。最終步驟之產率：0.019g，30%：1 H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.49(d,J=7.9Hz,1H),7.49(d,J=2.0Hz,1H),6.32(d,J=2.0Hz,1H),4.43-4.27(m,2H),4.25(d,J=1.0Hz,2H),4.19(ddd,J=14.6,12.7,6.6Hz,1H),3.25(s,3H),2.89(s,2H),2.58(ddd,J=12.9,8.0,5.0Hz,1H),2.47-2.35(m,1H),1.81-1.59(m,8H)。LC-MS RT =3.80min，m/z=370.2(M+H)+ 。
LCMS(5至95%乙腈/水+0.1%甲酸，經10min)滯留時間3.80min，ESI+實驗值[M+H]=370.2
實例119
Figure 105120997-A0202-12-0273-1033
N-((S)-5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]噁氮呯-3-基)-5-苯基-5,6-二氫-4H-吡咯并[1,2-c][1,2,3]三唑-3-甲醯胺
N-((S)-5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]噁氮呯-3-基)-5-苯基-5,6-二氫-4H-吡咯并[1,2-c][1,2,3]三唑-3-甲醯胺係根據方法G9自 4-苯基-2-吡咯啶酮製備。最終步驟之產率：0.048g，78%：1 H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.45(d,J=8.1Hz,1H),7.53-7.45(m,1H),7.42-7.20(m,8H),4.91-4.81(m,2H),4.63(ddd,J=11.6,9.9,1.5Hz,1H),4.49-4.31(m,3H),3.48-3.38(m,1H),3.32(s,3H),3.00(dd,J=16.3,8.4Hz,1H)。LC-MS RT =4.93min，m/z=404.1(M+H)+ 。
LCMS(5至95%乙腈/水+0.1%甲酸，經10min)滯留時間4.93min，ESI+實驗值[M+H]=404.1
實例120
Figure 105120997-A0202-12-0274-1034
(S)-N-(4-甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-4'H,6'H-螺[環戊烷-1,5'-吡咯并[1,2-c][1,2,3]三唑]-3'-甲醯胺係根據方法G9製備。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.55(d,J=7.8Hz,1H),7.49(d,J=2.0Hz,1H),7.42-7.32(m,4H),7.32-7.24(m,1H),6.32(d,J=2.0Hz,1H),4.85(ddd,J=11.3,8.1,3.6Hz,1H),4.50-4.27(m,3H),4.20(ddd,J=14.6,12.6,6.6Hz,1H),3.48-3.38(m,1H),3.25(d,J=1.6Hz,3H),3.01(dd,J=16.4,8.3Hz,1H),2.66-2.54(m,1H),2.48-2.37(m,1H)。
LCMS(5至95%乙腈/水+0.1%甲酸，經10min)滯留時間3.97min，ESI+實驗值[M+H]=392.2
實例121
Figure 105120997-A0202-12-0275-1035
N-((S)-4-甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-5-苯基-5,6-二氫-4H-吡咯并[1,2-c][1,2,3]三唑-3-甲醯胺
N-((S)-4-甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-5-苯基-5,6-二氫-4H-吡咯并[1,2-c][1,2,3]三唑-3-甲醯胺係根據方法G9自(S)-6-胺基-4-甲基-7,8-二氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-5(6H)-酮及4-苯基-2-吡咯啶酮製備。最終步驟之產率：0.013g，19%：1 H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.55(d,J=7.8Hz,1H),7.49(d,J=2.0Hz,1H),7.42-7.32(m,4H),7.32-7.24(m,1H),6.32(d,J=2.0Hz,1H),4.85(ddd,J=11.3,8.1,3.6Hz,1H),4.50-4.27(m,3H),4.20(ddd,J=14.6,12.6,6.6Hz,1H),3.48-3.38(m,1H),3.25(d,J=1.6Hz,3H),3.01(dd,J=16.4,8.3Hz,1H),2.66-2.54(m,1H),2.48-2.37(m,1H)。LC-MS RT =3.97min，m/z=392.2(M+H)+ 。
LCMS(5至95%乙腈/水+0.1%甲酸，經10min)滯留時間3.97min，ESI+實驗值[M+H]=392.2。
實例122 方法G10
Figure 105120997-A0202-12-0275-1036
(S)-1-異丙基-N-(5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]噁氮呯-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-甲醯胺
Figure 105120997-A0202-12-0276-1037
步驟1：6-氯-1-異丙基-吡唑并[3,4-d]嘧啶
向6-氯-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶(0.417g，2.70mmol)於1-甲基-2-吡咯啶酮(2mL)中之溶液中添加碳酸鉀(0.745g，5.40mmol，2當量)及2-碘丙烷(0.540mL，5.4mmol，2當量)。將反應混合物在60℃下攪拌3小時，隨後用二氯甲烷稀釋，經Celite過濾，且在真空中濃縮至乾燥。將殘餘物藉由急驟管柱層析(矽膠，100-200目，0至50%乙酸異丙酯/庚烷)純化，得到呈白色固體狀之6-氯-1-異丙基-吡唑并[3,4-d]嘧啶(0.240g，45%)。
LCMS(5至95%乙腈/水+0.1%甲酸，經2min)滯留時間1.11min，ESI+實驗值[M+H]=197。
Figure 105120997-A0202-12-0276-1038
步驟2：1-異丙基吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-甲腈
向氰化鈉(0.071g，1.46mmol，1.2當量)於水(1.5mL)中之溶液中添加1,4-二氮雜雙環[2.2.2]辛烷(0.025mL，0.24mmol，0.20000當量)，隨後添加6-氯-1-異丙基-吡唑并[3,4-d]嘧啶(0.240g，1.2205mmol，1當量)於二甲亞碸(1.5mL)中之溶液。將反應混合物在室溫下攪拌16小時，隨後用水(50mL)稀釋，且用乙酸異丙酯(3×50mL)萃取。將經合併之有機物用鹽水(75mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾，且在真空中濃縮至乾燥。將殘餘物藉由急驟管柱層析(矽膠，100-200目，0至50%乙酸異丙酯/庚烷)純化，得到呈橙色固體狀之1-異丙基吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-甲腈(0.036g，16%)。
LCMS(5至95%乙腈/水+0.1%甲酸，經2min)滯留時間1.14min，ESI+實驗值[M+H]=188。
Figure 105120997-A0202-12-0277-1039
步驟3：(S)-1-異丙基-N-(5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]噁氮呯-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-甲醯胺
向1-異丙基吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-甲腈(0.036g，0.19mmol)於水(0.5mL)中之懸浮液中添加1M氫氧化鈉水溶液(0.577mL)。將反應混合物在50℃下攪拌2小時，隨後在真空中濃縮至乾燥。將殘餘物再懸浮於N,N-二甲基甲醯胺(2mL)中，且向其中添加[(3S)-5-甲基-4-側氧基-2,3-二氫-1,5-苯并噁氮呯-3-基]氯化銨(0.035g，0.15mmol)、N,N-二異丙基乙胺(0.080mL，0.46mmol)及六氟磷酸(7-氮雜苯并三唑-1-基氧基)三吡咯啶基鏻(0.100g，0.18mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌16小時，隨後藉由製備型RP-HPLC(5-50%乙腈/水+0.1%甲酸)直接純化，得到呈白色固體狀之(S)-1-異丙基-N-(5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]噁氮呯-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-甲醯胺(0.028g，48%)：1 H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 9.46(s,1H),9.13(d,J=7.8Hz,1H),8.51(s,1H),7.58-7.49(m,1H),7.39-7.24(m,3H),5.27(p,J=6.7Hz,1H),4.92(dt,J=11.1,7.9Hz,1H),4.65-4.49(m,2H),3.35(s,3H),1.53(dd,J=6.7,0.8Hz,6H)。LC-MS RT =4.44min，m/z=381.1(M+H)+ 。
LCMS(5至95%乙腈/水+0.1%甲酸，經10min)滯留時間4.44min，ESI+實驗值[M+H]=381.1
實例123
Figure 105120997-A0202-12-0278-1040
N-((S)-5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]噁氮呯-3-基)-5-苯基-5,6-二氫-8H-[1,2,4]三唑并[5,1-c][1,4]噁嗪-2-甲醯胺
N-((S)-5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]噁氮呯-3-基)-5-苯基-5,6-二氫-8H-[1,2,4]三唑并[5,1-c][1,4]噁嗪-2-甲醯胺係根據方法G11自5-苯基嗎啉-3-酮及[(3S)-5-甲基-4-側氧基-2,3-二氫-1,5-苯并噁氮呯-3-基]氯化銨製備。最終步驟之產率：0.025g，39%：1 H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.48(d,J=8.0Hz,1H),7.54-7.46(m,1H),7.43-7.16(m,8H),5.65(t,J=4.5Hz,1H),5.13(d,J=15.7Hz,1H),5.04-4.96(m,1H),4.81(dt,J=11.5,7.9Hz,1H),4.59(dd,J=11.6,9.9Hz,1H),4.44-4.31(m,2H),3.30(s,3H)。LC-MS RT =4.57min，m/z=420.1(M+H)+ 。
LCMS(5至95%乙腈/水+0.1%甲酸，經10min)滯留時間4.57min，ESI+實驗值[M+H]=420.1
實例124 方法G11
Figure 105120997-A0202-12-0278-1041
N-((S)-4-甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-5-苯基-6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-甲醯胺
Figure 105120997-A0202-12-0278-1042
步驟1：1-胺基-5-苯基-吡咯啶-2-酮
向5-苯基吡咯啶-2-酮(0.200g，1.24mmol)於1,2-二甲氧基乙烷(8mL)中之溶液中添加氫化鈉(60%於礦物油中之懸浮液，0.099g，2.48mmol，2當量)。將反應混合物在室溫下攪拌30分鐘，隨後冷卻至0℃。向冷卻混合物中添加O-均三甲苯磺醯基羥胺(0.610g，2.83mmol，2.3當量)於1,2-二甲氧基乙烷(5mL)中之溶液。使所得混合物升溫至室溫，且攪拌16小時。將反應物用甲醇(0.1mL)淬滅，且在真空中濃縮至乾燥。將殘餘物藉由急驟管柱層析(矽膠，100-200目，0至7.5%甲醇/乙酸異丙酯)純化，得到呈白色固體狀之1-胺基-5-苯基-吡咯啶-2-酮(0.195g，89%)。
LCMS(5至95%乙腈/水+0.1%甲酸，經2min)滯留時間1.11min，ESI+實驗值[M+H]=177。
Figure 105120997-A0202-12-0279-2763
步驟2：5-苯基-6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-甲酸乙酯
向1-胺基-5-苯基-吡咯啶-2-酮(0.150g，0.85mmol)於甲苯(1.5mL)中之懸浮液中添加乙酸(0.15mL，2.6mmol，3當量)，隨後添加2-胺基-2-硫酮基-乙酸乙酯(0.125g，0.94mmol，1.1當量)。將反應混合物加熱至90℃且攪拌16小時。將混合物直接裝載至矽膠上，且藉由急驟管柱層析(矽膠，100-200目，0至100%乙酸異丙酯/庚烷)純化，得到呈無色油狀之5-苯基-6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-甲酸乙酯(0.024g，11%)。
LCMS(5至95%乙腈/水+0.1%甲酸，經2min)滯留時間1.09min，ESI+實驗值[M+H]=258。
Figure 105120997-A0202-12-0280-1044
步驟3：N-((S)-4-甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-5-苯基-6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-甲醯胺
向5-苯基-6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-甲酸乙酯(0.024g，0.09mmol)於四氫呋喃(0.5mL)中之溶液中添加1M氫氧化鈉水溶液(0.187mL)。將反應混合物在50℃下攪拌1小時，隨後在真空中濃縮至乾燥。將殘餘物再懸浮於N,N-二甲基甲醯胺(2mL)中，且向其中添加(S)-6-胺基-4-甲基-7,8-二氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-5(6H)-酮(0.030g，0.17mmol)、N,N-二異丙基乙胺(0.087mL，0.50mmol)及六氟磷酸(7-氮雜苯并三唑-1-基氧基)三吡咯啶基鏻(0.109g，0.20mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌16小時，隨後藉由製備型RP-HPLC(20-60%乙腈/水+0.1%甲酸)直接純化，得到呈白色固體狀之N-((S)-4-甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-5-苯基-6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-甲醯胺(0.023g，34%)：1 H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.50(t,J=7.5Hz,1H),7.48(d,J=2.0Hz,1H),7.44-7.32(m,3H),7.27-7.20(m,2H),6.33(dd,J=2.0,1.0Hz,1H),5.57(dd,J=8.2,5.9Hz,1H),4.41-4.24(m,2H),4.24-4.12(m,1H),3.24(d,J=1.1Hz,3H),3.22-3.06(m,2H),3.05-2.94(m,1H),2.61-2.52(m,2H),2.44-2.30(m,1H)。LC-MS RT =3.73min，m/z=392.2(M+H)+ 。
LCMS(5至95%乙腈/水+0.1%甲酸，經10min)滯留時間3.73min，ESI+實驗值[M+H]=392.2
實例125及126 方法G12
Figure 105120997-A0202-12-0281-1045
(R)-N-((S)-4-甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-5-苯基-6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-甲醯胺及(S)-N-((S)-4-甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-5-苯基-6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-甲醯胺(1：1)
N-((S)-4-甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-5-苯基-6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-甲醯胺藉由對掌性SFC(Lux Cellulose-4管柱，50%甲醇+0.1%氫氧化銨等度溶離)進一步純化，得到呈白色固體狀之任意指定之非對映異構體(R)-N-((S)-4-甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-5-苯基-6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-甲醯胺(0.006g，9%)及(S)-N-((S)-4-甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-5-苯基-6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-甲醯胺(0.006g，9%)： 第一溶離非對映異構體(任意指定之R,S組態)之分析資料：SFC RT (Lux Cellulose-4管柱，50%甲醇+0.1%氫氧化銨等度溶離，2.5min方法)：1.14min，100% ee：1 H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.51(d,J=7.8Hz,1H),7.48(d,J=2.0Hz,1H),7.44-7.32(m,3H),7.28-7.20(m,2H),6.33(d,J=2.0Hz,1H),5.57(dd,J=8.2,5.9Hz,1H),4.41-4.32(m,1H),4.32-4.23(m,1H),4.23-4.13(m,1H),3.24(s,3H),3.21-3.14(m,1H),3.14-3.04(m,1H),3.04-2.93(m,1H),2.63-2.52(m,2H),2.37(td,J=12.5,6.6Hz,1H)。LCMS RT =3.76min，m/z=392.2(M+H)+ 。
第二溶離非對映異構體(任意指定之S,S組態)之分析資料：SFC RT ：1.84min，100% ee：1 H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.49(d,J=7.7Hz,1H),7.48(d,J=2.0Hz,1H),7.43-7.32(m,3H),7.26-7.21(m,2H),6.33(d,J=2.0Hz,1H),5.57(dd,J=8.3,5.8Hz,1H),4.41-4.24(m,2H),4.24-4.12(m,1H),3.24(s,3H),3.22-3.06(m,2H),3.05-2.94(m,1H),2.61-2.52(m,2H),2.42-2.31(m,1H)。LCMS RT =3.76min，m/z=392.2(M+H)+ 。
實例127 方法C1
Figure 105120997-A0202-12-0282-1046
N-[(3S )-5-甲基-4-側氧基-2,3-二氫-1,5-苯并噁氮呯-3-基]-1-(2,2,2-三氟乙基)吡唑并[4,3-c ]吡啶-6-甲醯胺
Figure 105120997-A0202-12-0282-1047
步驟1：6-溴-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑并[4,3-c ]吡啶
將6-溴-1H-吡唑并[4,3-c ]吡啶(1.0g，5.05mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(9.2mL)中之溶液冷卻至0℃，且添加氫化鈉(60質量%於油中，0.460g，11.5mmol)。在5分鐘之後，添加三氟甲磺酸2,2,2-三氟乙酯(3.0g，12.9mmol)。將反應物在0℃下攪拌10分鐘，且隨後升溫至室溫，且再攪拌18小時。將反應混合物用黃色蓋密封，且在60℃下加熱1小時。在冷卻至室溫之後，將反應物用水及乙酸異丙酯稀釋。將水層用乙酸異丙酯(3×100mL)萃取。將經合併之有機層用鹽水洗滌，經硫酸鎂乾燥，在真空中濃縮至乾燥，且將殘餘物藉由急驟管柱層析 (矽膠，0%至50%乙酸異丙酯-庚烷)純化，得到6-溴-1-(2,2,2-三氟乙基)吡唑并[4,3-c ]吡啶(0.925g，3.30mmol，65%產率)：1 H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.95(s,1H),8.47(s,1H),8.20(s,1H),5.47(q,J=8.8Hz,2H)。LRMS RT =1.25min，m/z=281(M+H)+ 。
Figure 105120997-A0202-12-0283-1048
步驟2：N-[(3S )-5-甲基-4-側氧基-2,3-二氫-1,5-苯并噁氮呯-3-基]-1-(2,2,2-三氟乙基)吡唑并[4,3-c ]吡啶-6-甲醯胺
添加乙酸鈀(II)(3.1mg，0.0134mmol)、4,5-雙(二苯基膦基)-9,9-二甲基二苯并哌喃(7.9mg，0.0134mmol)、6-溴-1-(2,2,2-三氟乙基)吡唑并[4,3-c ]吡啶(75mg，0.268mmol)、(3S )-3-胺基-5-甲基-2,3-二氫-1,5-苯并噁氮呯-4-酮(77.2mg，0.402mmol)至螺帽小瓶(未經乾燥)中。將隔膜置於小瓶上，且用電氣膠帶固定。隨後吹掃氮氣通過反應小瓶15分鐘。將固體溶解於甲苯(0.53mL)中，且添加三乙胺(0.110mL，0.803mmol)。將反應燒瓶用一氧化碳氣球吹掃5分鐘。將具有一氧化碳氣球之小瓶置於80℃加熱套中，且使其攪拌16小時。(注意：在加熱16小時之後無溶劑剩餘)。將粗殘餘物溶解於乙酸異丙酯中，且經Celite過濾。將粗殘餘物藉由急驟管柱層析(矽膠，0%至60%乙酸異丙酯/庚烷)純化，得到呈黃色固體狀之N-[(3S )-5-甲基-4-側氧基-2,3-二氫-1,5-苯并噁氮呯-3-基]-1-(2,2,2-三氟乙基)吡唑并[4,3-c ]吡啶-6-甲醯胺(102.6mg，0.242mmol，90%產率)：1 H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 9.26(d,J =1.2Hz,1H),9.06(d,J =8.0Hz,1H),8.59(d,J =0.8Hz,1H),8.52(bs,1H),7.57-7.47(m,1H),7.40-7.24(m,3H),5.75-5.60(m,2H),4.93(dt,J =10.8,8.0Hz,1H),4.62-4.48(m,2H),3.35(s,3H)。LRMS RT =5.04min，m/z=420.1(M+H)+ 。
製備型HPLC資訊：
管柱：Phenomenex Gemini-NX C18 5μm，110A(50×30mm)
移動相：含0.1%氫氧化銨之水(A)/乙腈(B)
溶離程式
梯度：20至60% B
壓力：900psi
流速：60mL/min
管柱溫度：25℃
波長：220nm
實例128 方法C2
Figure 105120997-A0202-12-0284-1049
N-((S )-5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[b ][1,4]噁氮呯-3-基)-1-(四氫呋喃-3-基)-1H-吡唑并[4,3-c ]吡啶-6-甲醯胺
Figure 105120997-A0202-12-0284-1050
步驟1：6-溴-1-(四氫呋喃-3-基)-1H-吡唑并[4,3-c ]吡啶
將氫化鈉(60質量%於油中，0.480g，12.0mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(9.2mL)中之懸浮液冷卻至0℃，且添加6-溴-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶(1.0g，5.05mmol)。在5分鐘之後，添加3-溴四氫呋喃(1.80g，11.9mmol)。將反應物在0℃下攪拌10分鐘，升溫至室溫，且再攪拌18小時。添加額外氫化鈉(60質量%於油中，0.230g，5.75mmol)及3- 溴四氫呋喃(0.90g，5.96mmol)。將反應物用黃色蓋密封，且在60℃下加熱4小時。在冷卻至室溫之後，將反應物用水及乙酸異丙酯稀釋。將水層用乙酸異丙酯萃取。將經合併之有機層用鹽水洗滌，經硫酸鎂乾燥，在真空中濃縮至乾燥，且將殘餘物藉由急驟管柱層析(矽膠，0%至50%乙酸異丙酯/庚烷)純化，得到6-溴-1-四氫呋喃-3-基-吡唑并[4,3-c ]吡啶(0.579g，2.16mmol，43%產率)：1 H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.89(s,1H),8.34(s,1H),8.06(s,1H),5.63-5.37(m,1H),4.21-3.98(m,2H),3.98-3.72(m,2H),2.65-2.36(m,1H),2.36-2.19(m,1H)。LRMS RT =1.03min，m/z=269(M+H)+ 。
Figure 105120997-A0202-12-0285-1051
步驟2：N-((S )-5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[b ][1,4]噁氮呯-3-基)-1-(四氫呋喃-3-基)-1H-吡唑并[4,3-c ]吡啶-6-甲醯胺
添加乙酸鈀(II)(2.6mg，0.0112mmol),4,5-雙(二苯基膦基)-9,9-二甲基二苯并哌喃(6.6mg，0.0112mmol),6-溴-1-四氫呋喃-3-基-吡唑并[4,3-c ]吡啶(60mg，0.224mmol),(3S )-3-胺基-5-甲基-2,3-二氫-1,5-苯并噁氮呯-4-酮(64.5mg，0.336mmol)至螺帽小瓶(未經乾燥)中。將隔膜置於小瓶上，且用電氣膠帶固定。隨後吹掃氮氣通過反應小瓶15分鐘。將固體溶解於甲苯(0.45mL)中，且隨後添加三乙胺(0.095mL，0.671mmol)。將反應燒瓶用一氧化碳氣球吹掃5分鐘。將具有一氧化碳氣球之小瓶置於80℃加熱套中，且使其攪拌17小時。(注意：在加熱17小時之後無溶劑剩餘)。將粗殘餘物溶解於乙酸異丙酯中，經Cclite過濾，且在真空中濃縮至乾燥。將殘餘物藉由急驟管柱層析(矽膠，0%至75%乙酸異丙酯/庚烷)純化，得到N-((S )-5-甲基-4-側氧 基-2,3,4,5-四氫苯并[b ][1,4]噁氮呯-3-基)-1-(四氫呋喃-3-基)-1H-吡唑并[4,3-c ]吡啶-6-甲醯胺(55mg，60%產率)：1 H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 9.20(d,J=0.8Hz,1H),9.02(d,J=8.0Hz,1H),8.47-8.46(m,1H),8.40-8.36(m,1H),7.57-7.47(m,1H),7.39-7.24(m,3H),5.73-5.66(m,1H),4.96-4.89(m,1H),4.61-4.50(m,2H),4.14-4.01(m,2H),3.96-3.82(m,2H),3.35(s,3H),2.51-2.39(m,1H),2.34-2.19(m,1H)。LRMS RT =4.49min，m/z=408.2(M+H)+ 。
製備型HPLC資訊：
管柱：Phenomenex Gemini-NX C18 5μm，110A(50×30mm)
移動相：含0.1%氫氧化銨之水(A)/乙腈(B)
溶離程式
梯度：20至60% B
壓力：900psi
流速：60mL/min
管柱溫度：25℃
波長：230nm
實例129及130 方法C3
Figure 105120997-A0202-12-0286-1052
1-苯甲基-N-((1S ,4S ,7R )-8,8-二氟-2-甲基-3-側氧基-2-氮雜雙環[5.1.0]辛-4-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺及1-苯甲基-N-((1R ,4S ,7S )-8,8-二氟-2-甲基-3-側氧基-2-氮雜雙環[5.1.0]辛-4-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺
Figure 105120997-A0202-12-0287-1053
步驟1：(S)-2-(((苯甲氧基)羰基)胺基)-6-羥基己酸
將((苯甲氧基)羰基)-L-離胺酸(150g，535mmol)溶解於水(1.5L)中，且將溶液升溫至60℃，且用4M NaOH調節至pH=9.5，在劇烈攪拌下經10分鐘緩慢添加亞硝基鐵氰化鈉(disodium pentacyano(nitroso)irondiuide)(168g，642mmol)。將反應混合物在60℃下攪拌且用4N NaOH維持pH=9.5持續12小時。將反應混合物經Celite床過濾，將濾液用鹽酸小心地酸化至pH=1，且隨後用乙酸乙酯(3×1000mL)萃取。將經合併之有機層用鹽水(200mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾，且在真空中濃縮至乾燥，得到呈褐色油狀之(S)-2-(((苯甲氧基)羰基)胺基)-6-羥基己酸(260g，粗)，其不經進一步純化即用於下一步驟。
Figure 105120997-A0202-12-0287-1054
步驟2：(S)-2-(((苯甲氧基)羰基)胺基)-6-羥基己酸苯甲酯
將(S)-2-(((苯甲氧基)羰基)胺基)-6-羥基己酸(130g，462mmol)、碳酸銫(75g，231mmol)、溴甲基苯(79g，462mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(1L)中之混合物在10℃下在氮氣氛圍下攪拌18小時。將反應混合物過濾，將濾液用水(5L)稀釋，將水相用乙酸乙酯(3×1L)萃取。將經合併之有機物用鹽水(200mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，且在真空中濃縮至乾燥。將所得殘餘物藉由管柱層析(矽膠，100-200目，50：1至0：1乙酸乙酯/石油醚)純化，得到呈白色油狀之(S)-2-(((苯 甲氧基)羰基)胺基)-6-羥基己酸苯甲酯(222g，65%)，其不經進一步純化即用於下一步驟：HPLC RT =3.16min
Figure 105120997-A0202-12-0288-2764
步驟3：(S)-2-胺基-6-羥基己酸
在氮氣氛圍下向(S)-2-(((苯甲氧基)羰基)胺基)-6-羥基己酸苯甲酯(222g，598mmol)於甲醇(1L)中之溶液中添加10% Pd/C(20g)。使懸浮液在真空下脫氣且用氫氣吹掃數次。將混合物在50℃下在氫氣(50psi)下攪拌2小時。將反應混合物過濾，且將濾液在真空中濃縮乾燥，得到呈白色固體狀之(S)-2-胺基-6-羥基己酸(85g，577mmol，97%產率)，其不經進一步純化即用於下一步驟：TLC(石油醚/乙酸乙酯=2/1，Rf=0.45)
Figure 105120997-A0202-12-0288-1056
步驟4：(S)-2-(1,3-二側氧基異吲哚啉-2-基)-6-羥基己酸
向(S)-2-胺基-6-羥基己酸(50g，340mmol)、1,3-二側氧基異吲哚啉-2-甲酸乙酯(74g，340mmol)之混合物中添加含碳酸鈉(36g，340mmol)之水(500mL)，在10℃下攪拌2小時。將反應混合物調節pH=1，且用乙酸乙酯(3×250mL)萃取。將經合併之有機層用鹽水(100mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾且在真空中濃縮至乾燥。將殘餘物用2-甲氧基-2-甲基丙烷(300mL)洗滌，且乾燥，得到呈白色固體狀之(S)-2-(1,3-二側氧基異吲哚啉-2-基)-6-羥基己酸(47g，50%)，其不經進一步純化即用於下一步驟：HPLC RT =1.83min
Figure 105120997-A0202-12-0289-1057
步驟5：(S)-2-(1,3-二側氧基異吲哚啉-2-基)-6-羥基-N-甲基己醯胺
將(S)-2-(1,3-二側氧基異吲哚啉-2-基)-6-羥基己酸(32g，115mmol)、3-(乙基亞胺基亞甲基胺基)-N ,N -二甲基丙-1-胺(33g，173mmol)、苯并三唑-1-醇(16g，115mmol)及甲胺(2M於四氫呋喃中之溶液，144mL，287.5mmol)於四氫呋喃(320mL)中之混合物脫氣且用氮氣吹掃，且將反應混合物在氮氣氛圍下在10℃下攪拌2小時。向反應混合物中添加水(200mL)，且將混合物用乙酸乙酯(3×100mL)萃取。將經合併物用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，且在真空中濃縮至乾燥。將殘餘物藉由管柱層析(矽膠，100-200目，200：1，50：1甲醇/二氯甲烷)純化，得到(S)-2-(1,3-二側氧基異吲哚啉-2-基)-6-羥基-N-甲基己醯胺(16.5g，49%產率)，其原樣用於下一步驟
Figure 105120997-A0202-12-0289-1058
步驟6：2-((3S)-7-羥基-1-甲基-2-氧氮雜環庚烷-3-基)異吲哚啉-1,3-二酮
在氬氣氛圍下在0℃下向(S)-2-(1,3-二側氧基異吲哚啉-2-基)-6-羥基-N-甲基己醯胺(13.8g，48mmol)於二甲亞碸(84mL)中之溶液中添加三乙胺(24g，238mmol，33mL)及三氧化硫吡啶錯合物(38g，238mmol)，且將混合物在10-20℃下攪拌2.5小時。將反應混合物用水淬滅，且用1N HCl處理，且隨後用乙酸乙酯(3×100mL)萃取。將有機層用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，且在真空中濃縮至乾燥，得到呈灰白色油狀之2 -((3S)-7-羥基-1-甲基-2-氧氮雜環庚烷-3-基)異吲哚啉-1,3- 二酮(21.2g，粗)，其不經進一步純化即用於下一步驟：TLC(二氯甲烷/甲醇=10/1，Rf=0.43)
Figure 105120997-A0202-12-0290-2765
步驟7：(S)-2-(1-甲基-2-側氧基-2,3,4,5-四氫-1H-氮呯-3-基)異吲哚啉-1,3-二酮
將(S)-2-(1,3-二側氧基異吲哚啉-2-基)-6-羥基-N-甲基己醯胺(21.2g，73mmol)及單水合對甲苯磺酸(839mg，4.4mmol)於甲苯(200mL)中之溶液在回流下攪拌1.5小時。在冷卻至室溫之後，將反應混合物用乙酸乙酯(500mL)稀釋，且用飽和碳酸氫鈉水溶液(200mL)及鹽水(100mL)洗滌。將有機層經硫酸鈉乾燥，且在真空中濃縮至乾燥。將殘餘物用乙酸乙酯(10mL)洗滌，且乾燥，得到呈白色固體狀之(S)-2-(1-甲基-2-側氧基-2,3,4,5-四氫-1H-氮呯-3-基)異吲哚啉-1,3-二酮(4.6g，23%)：1 H NMR(400MHz,CDCl3 )δ 7.88(dd,J =5.52,3.01Hz,2H),7.71-7.77(m,2H),5.96(dd,J =9.03,1.51Hz,1H),5.35-5.45(m,1H),5.04(dd,J =10.79,3.26Hz,1H),3.10(s,3H),2.46-2.57(m,1H),2.23-2.40(m,2H),1.61(s,1H)。
Figure 105120997-A0202-12-0290-1060
步驟1：2-((4S )-8,8-二氟-2-甲基-3-側氧基-2-氮雜雙環[5.1.0]辛-4-基)異吲哚啉-1,3-二酮
經25分鐘逐滴添加氯二氟乙酸鈉(1.42g，9.25mmol)於二乙二醇二甲醚(5.9mL)中之溶液至2-[(3S )-1-甲基-2-側氧基-4,5-二氫-3H-氮呯-3-基]異吲哚啉-1,3-二酮(0.250g，0.925mmol)於二乙二醇二甲醚(10mL)中之回流溶液。在添加之後，使反應物再在回流下攪拌10分鐘。 在冷卻至室溫之後，將反應混合物在真空中濃縮至乾燥，且將殘餘物藉由急驟管柱層析(矽膠，0%至70%乙酸異丙酯/庚烷)純化，得到2-[(4S )-8,8-二氟-6-甲基-5-側氧基-6-氮雜雙環[5.1.0]辛-4-基]異吲哚啉-1,3-二酮(0.270g，0.843mmol，91%產率)，為非對映異構體之約6.8：1不可分離混合物：1 H NMR(400MHz，氯仿-d )δ(主要異構體)7.90-7.81(m,2H),7.75-7.70(m,2H),5.44(dd,J =11.6,8.0Hz,1H),3.66-3.30(m,1H),3.26-3.11(m,1H),3.02(s,3H),2.25-2.15(m,1H),2.04-1.90(m,2H),1.85-1.72(m,1H)。LRMS RT =1.29min，m/z=321(M+H)+ 。
Figure 105120997-A0202-12-0291-1061
步驟2：1-苯甲基-N-((1S ,4S ,7R )-8,8-二氟-2-甲基-3-側氧基-2-氮雜雙環[5.1.0]辛-4-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺及1-苯甲基-N-((1R ,4S ,7S )-8,8-二氟-2-甲基-3-側氧基-2-氮雜雙環[5.1.0]辛-4-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺
添加肼(0.087mL，2.72mmol)至2-[(4S )-8,8-二氟-6-甲基-5-側氧基-6-氮雜雙環[5.1.0]辛-4-基]異吲哚啉-1,3-二酮(約6.8：1 dr，0.290g，0.905mmol)於乙醇(9.1mL)中之溶液中。將反應物在80℃下加熱2小時。在冷卻至室溫之後，將反應物經短Celite塞使用乙醇過濾。將濾液在真空中濃縮至乾燥，得到(4S )-4-胺基-8,8-二氟-6-甲基-6-氮雜雙環[5.1.0]辛-5-酮(88.9mg，0.467mmol，51.6%產率)。粗殘餘物不經進一步純化即用於下一步驟。
添加六氟磷酸(7-氮雜苯并三唑-1-基氧基)三吡咯啶基鏻(0.138g，0.254mmol)至(4S )-4-胺基-8,8-二氟-6-甲基-6-氮雜雙環[5.1.0]辛-5- 酮(44mg，0.231mmol)、1-苯甲基-1,2,4-三唑-3-甲酸(58mg，0.289mmol)及N,N-二異丙基乙胺(0.120mL，0.694mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(2.3mL)中之溶液中。使反應物在室溫下攪拌18小時，隨後在真空中濃縮至乾燥。將粗殘餘物藉由製備型逆相HPLC純化，得到任意指定之1-苯甲基-N-((1S ,4S ,7R )-8,8-二氟-2-甲基-3-側氧基-2-氮雜雙環[5.1.0]辛-4-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺(56.7mg，0.151mmol，65%產率)及1-苯甲基-N-((1R ,4S ,7S )-8,8-二氟-2-甲基-3-側氧基-2-氮雜雙環[5.1.0]辛-4-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺(5.7mg，6.6%)：
1-苯甲基-N-((1S ,4S ,7R )-8,8-二氟-2-甲基-3-側氧基-2-氮雜雙環[5.1.0]辛-4-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺(任意指定)：1 H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.81(s,1H),8.19(m,2H),7.45-7.20(m,5H),5.49(s,2H),5.00(dt,J=10.8,7.2Hz,1H),3.72-3.49(m,1H),2.90(s,3H),2.43-1.96(m,4H),1.61(m,1H),1.27(m,1H)。LRMS RT =4.18min，m/z=376.1(M+H)+ 。
製備型HPLC資訊：
管柱：Phenomenex Gemini-NX C18 5μm，110A(50×30mm)
移動相：含0.1%氫氧化銨之水(A)/乙腈(B)
溶離程式
梯度：20至60% B
壓力：800psi
流速：60mL/min
管柱溫度：25℃
波長：210nm
及
1-苯甲基-N-((1R ,4S ,7S )-8,8-二氟-2-甲基-3-側氧基-2-氮雜雙環[5.1.0]辛-4-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺(任意指定)：1 H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ 8.82(s,1H),8.58(d,J=4.4Hz,1H),7.43-7.27(m,5H),5.48(s,2H),4.43-4.33(m,1H),3.27-3.14(m,1H),2.80(s,3H),2.55-2.43(m,1H),2.10-2.00(m,3H),1.30-1.10(m,1H)。LRMS RT =3.90min，m/z=376.1(M+H)+ 。
製備型HPLC資訊：
管柱：Phenomenex Gemini-NX C18 5μm，110A(50×30mm)
移動相：含0.1%氫氧化銨之水(A)/乙腈(B)
溶離程式
梯度：20至60% B
壓力：800psi
流速：60mL/min
管柱溫度：25℃
波長：210nm
實例131及132 方法C3及C4
Figure 105120997-A0202-12-0293-2766
(1S ,4S ,7S ,8R )-4-(1-苯甲基-1H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺基)-2-甲基-3-側氧基-2-氮雜雙環[5.1.0]辛烷-8-甲酸乙酯及(1R ,4S ,7R ,8S )-4-(1-苯甲基-1H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺基)-2-甲基-3-側氧基-2-氮雜雙環[5.1.0]辛烷-8-甲酸乙酯
Figure 105120997-A0202-12-0293-1063
步驟1：(4S )-4-(1,3-二側氧基異吲哚啉-2-基)-2-甲基-3-側氧基-2-氮雜 雙環[5.1.0]辛烷-8-甲酸乙酯
經4小時之時間逐滴添加重氮乙酸乙酯(15質量%於甲苯中，1.3mL，1.5mmol)於二氯甲烷(3mL)中之溶液至2-[(3S )-1-甲基-2-側氧基-4,5-二氫-3H-氮呯-3-基]異吲哚啉-1,3-二酮(0.20g，0.74mmol)及乙酸銠(II)(6.9mg，0.030mmol)於二氯甲烷(5.2mL)中之溶液中。之後，使反應物再攪拌12小時。隨後將反應物經Celite使用乙酸異丙酯過濾。將濾液在真空中濃縮至乾燥，且將殘餘物藉由急驟管柱層析(矽膠，0%至70%乙酸異丙酯/庚烷)純化，得到(4S )-4-(1,3-二側氧基異吲哚啉-2-基)-6-甲基-5-側氧基-6-氮雜雙環[5.1.0]辛烷-8-甲酸乙酯(0.145g，0.407mmol，55%產率)。LRMS RT =1.28min，m/z=357(M+H)+ 。
Figure 105120997-A0202-12-0294-1064
步驟2：(1S ,4S ,7S ,8R )-4-(1-苯甲基-1H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺基)-2-甲基-3-側氧基-2-氮雜雙環[5.1.0]辛烷-8-甲酸乙酯及(1R ,4S ,7R ,8S )-4-(1-苯甲基-1H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺基)-2-甲基-3-側氧基-2-氮雜雙環[5.1.0]辛烷-8-甲酸乙酯
添加肼(0.040mL，1.18mmol)至(4S )-4-(1,3-二側氧基異吲哚啉-2-基)-6-甲基-5-側氧基-6-氮雜雙環[5.1.0]辛烷-8-甲酸乙酯(0.140g，0.393mmol)於乙醇(3.9mL)中之溶液中。將反應物在80℃下加熱2小時。在冷卻至室溫之後，將反應物經短Celite塞使用乙醇過濾。將濾液在真空中濃縮至乾燥，且殘餘物不經進一步純化即進入下一步驟。
添加六氟磷酸(7-氮雜苯并三唑-1-基氧基)三吡咯啶基鏻(0.235g，0.432mmol)至粗殘餘物1-苯甲基-1,2,4-三唑-3-甲酸(99.8mg，0.491mmol)及N,N-二異丙基乙胺(0.21mL，1.18mmol)於N,N-二甲基 甲醯胺(3.9mL)中之溶液中。使反應物在室溫下攪拌18小時，隨後在真空中濃縮至乾燥。將粗殘餘物藉由逆相製備型HPLC純化，得到任意指定之(1S ,4S ,7S ,8R )-4-(1-苯甲基-1H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺基)-2-甲基-3-側氧基-2-氮雜雙環[5.1.0]辛烷-8-甲酸乙酯(23.5mg，0.057mmol，14.5%產率)及(1R ,4S ,7R ,8S )-4-(1-苯甲基-1H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺基)-2-甲基-3-側氧基-2-氮雜雙環[5.1.0]辛烷-8-甲酸乙酯(15.6mg，0.038mmol，9.7%產率)。
(1S ,4S ,7S ,8R )-4-(1-苯甲基-1H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺基)-2-甲基-3-側氧基-2-氮雜雙環[5.1.0]辛烷-8-甲酸乙酯：1 H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.81(s,1H),8.15(d,J=7.6Hz,1H),7.46-7.19(m,4H),5.49(s,2H),5.07(dt,J=10.8,7.2Hz,1H),4.09(m,2H),3.41-3.20(m,1H),2.85(s,3H),2.30-2.12(m,2H),2.01-1.77(m,2H),1.60-1.43(m,1H),1.21(t,J=7.2Hz,3H),1.15-0.95(m,1H)。LRMS RT =4.19min，m/z=412.2(M+H)+ 。
製備型HPLC資訊：
管柱：Es Industries吡啶基醯胺(150×30mm)
移動相：二氧化碳(A)/甲醇與0.1%氫氧化銨(B)
溶離程式
梯度：5至60% B
壓力：2500psi
流速：100mL/min
管柱溫度：40℃
波長：254nm
(1R ,4S ,7R ,8S )-4-(1-苯甲基-1H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺基)-2-甲基-3-側氧基-2-氮雜雙環[5.1.0]辛烷-8-甲酸乙酯：1 H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.81(s,1H),8.19(d,J=7.6Hz,1H),7.43-7.27(m, 5H),5.49(s,2H),4.98(dt,J=11.2,7.6Hz,1H),4.16-4.02(m,2H),3.38-3.27(m,1H),2.74(s,3H),2.30-2.22(m,1H),2.16-1.94(m,2H),1.97-1.83(m,2H),1.80-1.74(m,1H),1.68-1.61(m,1H),1.20(t,J=7.2Hz,3H)。LRMS RT =4.22min，m/z=412.2(M+H)+ 。
製備型HPLC資訊：
管柱：Es Industries吡啶基醯胺(150×30mm)
移動相：二氧化碳(A)/甲醇與0.1%氫氧化銨(B)
溶離程式
梯度：5至60% B
壓力：2500psi
流速：100mL/min
管柱溫度：40℃
波長：254nm
實例133 方法X1
Figure 105120997-A0202-12-0296-1065
5-苯甲基-N-(1-甲基-2-側氧基-2,3,4,5,8,9,10,11-八氫-1H-[1,3]二氮呯并[1,2-b]吲唑-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺
Figure 105120997-A0202-12-0296-1066
步驟1：4,5,6,7-四氫-2H-吲唑-3-胺
向2-側氧基環己烷甲腈(1.71g，13.2mmol)於甲苯(23mL)中之溶液中添加肼(0.485mL，14.5mmol)，且將反應物在85℃下攪拌5小時。將反應混合物在真空中濃縮至乾燥，且殘餘物不經進一步純化即用於下一步驟：LCMS RT =0.80min；m/z =138(M+H)+ 。
LCMS(5至95%乙腈/水+0.05%甲酸，經5min)
Figure 105120997-A0202-12-0297-1067
步驟2：N-(4,5,6,7-四氫-2H-吲唑-3-基)甲醯胺
將3-胺基-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑(1.10g，7.7mmol)及甲酸(4.7mL，120mmol)混合在一起，且將反應物在110℃下攪拌3小時。將反應混合物在真空中濃縮至乾燥，且將殘餘物藉由管柱層析(矽膠，100-200目，0-15%甲醇/二氯甲烷)純化，得到呈黃色固體狀之N-(4,5,6,7-四氫-2H-吲唑-3-基)甲醯胺(1.143g，90%產率)：1 H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 11.92(s,1H),9.85(dd,J =7.9,3.4Hz,1H),8.51(d,J =11.0Hz,0.55H),8.08(d,J =1.7Hz,0.35H),2.54-2.50(m,2H),2.32(td,J =6.0,1.9Hz,2H),1.77-1.55(m,4H)，互變異構體發現於NMR中；LCMS RT =1.43min；m/z =166(M+H)+ 。
LCMS(5至95%乙腈/水+0.05%甲酸，經5min)
Figure 105120997-A0202-12-0297-1068
步驟3：N-甲基-4,5,6,7-四氫-2H-吲唑-3-胺
在0℃下向N-(4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-基)甲醯胺(2.08g，12.6mmol)於四氫呋喃(120mL)中之溶液中添加含氫化鋁鋰(2mol/L)之四氫呋喃(20.0mL，40.0mmol)，且將反應物在25℃下攪拌6小時。添加十水合硫酸鈉，且將混合物攪拌18小時。將混合物經celite過濾，且將乙酸乙酯用以沖洗固體。將經合併之液體在真空中濃縮至乾燥，得到呈無色油狀之N-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-胺(2.03g，106%產率)，其不經進一步純化即使用：1 H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 10.83(s,1H),4.54(s,1H),2.64(d,J =5.3Hz,3H),2.45-2.37(m,2H),2.23-2.15(m,2H),1.69-1.56(m,4H)；LCMS RT =1.30min；m/z =152(M+H)+ 。
LCMS(5至95%乙腈/水+0.05%甲酸，經5min)
Figure 105120997-A0202-12-0298-1069
步驟4：4-氯-N-(1-(4-氯丁醯基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-基)-N-甲基丁醯胺
在0℃下向N-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-胺(2.03g，13.4mmol)及N,N-二甲基吡啶-4-胺(163.7mg，1.340mmol)於二氯甲烷(53mL)及N,N-二異丙基乙胺(5.84mL)中之溶液中添加4-氯丁醯氯(3.462mL，30.82mmol)，且將反應物在0℃下攪拌30分鐘，隨後在25℃下攪拌8小時。將反應混合物在真空中濃縮至乾燥，且將殘餘物藉由管柱層析(矽膠，100-200目，0-40%乙酸乙酯/庚烷)純化，得到呈油狀之4-氯-N-[1-(4-氯丁醯基)-4,5,6,7-四氫吲唑-3-基]-N-甲基-丁醯胺(3.44g，71%產率)：LCMS RT =3.11min；m/z =360(M+H)+ 。
LCMS(5至95%乙腈/水+0.05%甲酸，經5min)
Figure 105120997-A0202-12-0298-1070
步驟5：4-氯-N-甲基-N-(4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-基)丁醯胺
向4-氯-N-[1-(4-氯丁醯基)-4,5,6,7-四氫吲唑-3-基]-N-甲基-丁醯胺(3.44g，9.55mmol)於乙醇(17mL)中之溶液中添加含氫氧化鈉(1mol/L)之水(9.5mL，9.55mmol)，且將反應物在25℃下攪拌5分鐘。將反應混合物在真空中濃縮至乾燥，且殘餘物未經進一步純化即使用：LCMS RT =2.10min；m/z =256(M+H)+ 。
LCMS(5至95%乙腈/水+0.05%甲酸，經5min)
Figure 105120997-A0202-12-0299-1071
步驟6：1-甲基-4,5,8,9,10,11-六氫-1H-[1,3]二氮呯并[1,2-b]吲唑-2(3H)-酮
向4-氯-N-甲基-N-(4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-基)丁醯胺(2.81g，11.0mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(49mL)中之溶液中添加碳酸銫(5.37g，16.5mmol)，且將反應物在65℃下攪拌18小時。將反應混合物用乙酸乙酯及水稀釋，且分離兩個層。將水層用乙酸乙酯萃取。將有機層合併，用水及鹽水洗滌，經硫酸鎂乾燥，經celite過濾，且在真空中濃縮至乾燥。將殘餘物藉由管柱層析(矽膠，100-200目，0-100%乙酸乙酯/庚烷)純化，得到呈白色固體狀之1-甲基-4,5,8,9,10,11-六氫-3H-[1,3]二氮呯并[1,2-b]吲唑-2-酮(2.03g，63%產率)：1 H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 4.18(t,J =6.7Hz,2H),3.24(s,3H),2.65(dd,J =6.4,5.6Hz,2H),2.53-2.42(m,2H),2.42-2.25(m,4H),1.90-1.74(m,4H)；1 H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 4.13-4.04(m,2H),2.73(d,J =0.6Hz,3H),2.56-2.47(m,2H),2.43(t,J =5.9Hz,2H),2.23-2.07(m,4H),1.79-1.61(m,4H)；LCMS RT =1.78min；m/z =220(M+H)+ 。
LCMS(5至95%乙腈/水+0.05%甲酸，經5min)
Figure 105120997-A0202-12-0299-1072
步驟7：3-碘-1-甲基-4,5,8,9,10,11-六氫-1H-[1,3]二氮呯并[1,2-b]吲唑-2(3H)-酮
在-10℃(1/1鹽/冰浴)下向1-甲基-4,5,8,9,10,11-六氫-3H-[1,3]二氮呯并[1,2-b]吲唑-2-酮(1.00g，3.42mmol)於二氯甲烷(29mL)中之溶 液中添加N,N,N',N'-四甲基乙二胺(3.09mL，20.5mmol)，隨後添加新鮮碘三甲基矽烷(2.93mL，20.5mmol)，且將反應物在鹽/冰浴中(在-10至-15℃下)攪拌1.5小時。添加碘(2.60g，10.3mmol)，且將反應物在鹽/冰浴中(在-10至-15℃下)攪拌2小時。將粗混合物用乙酸乙酯及亞硫酸鈉稀釋，且分離兩個層。將水層用乙酸乙酯萃取。將有機層合併，用水及鹽水洗滌，經硫酸鎂乾燥，經celite過濾，且在真空中濃縮至乾燥。將殘餘物藉由管柱層析(矽膠，100-200目，0-70%乙酸乙酯/二氯甲烷)純化，得到呈白色粉末狀之3-碘-1-甲基-4,5,8,9,10,11-六氫-3H-[1,3]二氮呯并[1,2-b]吲唑-2-酮(0.87g，74%產率)：1 H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 4.56(dd,J =9.3,7.7Hz,1H),4.23-4.13(m,2H),3.29(s,3H),3.02-2.89(m,1H),2.81-2.70(m,1H),2.69-2.62(m,2H),2.53-2.43(m,2H),1.93-1.69(m,4H)；1 H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 4.56(dd,J =8.7,7.8Hz,1H),4.14-4.07(m,2H),3.17(s,3H),2.91-2.77(m,1H),2.62-2.54(m,1H),2.47-2.39(m,2H),1.82-1.63(m,4H)；LCMS RT =1.25min；m/z =346(M+H)+ 。
LCMS(5至95%乙腈/水+0.05%甲酸，經5min)
Figure 105120997-A0202-12-0300-2767
步驟8：3-疊氮基-1-甲基-4,5,8,9,10,11-六氫-1H-[1,3]二氮呯并[1,2-b]吲唑-2(3H)-酮
向3-碘-1-甲基-4,5,8,9,10,11-六氫-3H-[1,3]二氮呯并[1,2-b]吲唑-2-酮(880mg，2.55mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(3.0mL)中之溶液中添加疊氮化鈉(222mg，3.3142mmol)，且將反應物在25℃下攪拌4小時。將粗混合物用乙酸乙酯及水稀釋，且分離兩個層。將水層用乙酸乙酯萃取。將有機層合併，用水及鹽水洗滌，經硫酸鎂乾燥，經 celite過濾，且在真空中濃縮至乾燥。粗殘餘物不經進一步純化即使用：LCMS RT =2.10min；m/z =261(M+H)+ 。
LCMS(5至95%乙腈/水+0.05%甲酸，經5min)
Figure 105120997-A0202-12-0301-2769
步驟9：3-胺基-1-甲基-4,5,8,9,10,11-六氫-1H-[1,3]二氮呯并[1,2-b]吲唑-2(3H)-酮
向3-疊氮基-1-甲基-4,5,8,9,10,11-六氫-3H-[1,3]二氮呯并[1,2-b]吲唑-2-酮(330mg，1.27mmol)於四氫呋喃(5.3mL)及水(1.2mL)中之溶液中添加聚合物結合之三苯基膦(7.61mmol)，且將反應物在25℃下攪拌18小時。將粗混合物經celite過濾，且在真空中濃縮至乾燥。粗殘餘物不經進一步純化即使用：LCMS RT =1.39min；m/z =235(M+H)+ 。
LCMS(5至95%乙腈/水+0.05%甲酸，經5min)
Figure 105120997-A0202-12-0301-1075
步驟10：5-苯甲基-N-(1-甲基-2-側氧基-2,3,4,5,8,9,10,11-八氫-1H-[1,3]二氮呯并[1,2-b]吲唑-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺
在0℃下向5-苯甲基-4H-1,2,4-三唑-3-甲酸(32mg，0.16mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(0.1mL)及乙腈(0.25mL)中之溶液中添加1-[雙(二甲基胺基)亞甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸鹽(62mg，0.16mmol)，且將反應物在0℃下攪拌20分鐘。添加3-胺基-1-甲基-4,5,8,9,10,11-六氫-3H-[1,3]二氮呯并[1,2-b]吲唑-2-酮(25mg，0.11mmol)。將反應物在25℃下攪拌18小時。將反應混合物在真空中濃縮至乾燥，且將殘餘物藉由RP-HPLC純化，得到呈白色粉末狀之5- 苯甲基-N-(1-甲基-2-側氧基-4,5,8,9,10,11-六氫-3H-[1,3]二氮呯并[1,2-b]吲唑-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺(11mg，25%產率)：1 H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.30(d,J =7.7Hz,1H),7.38-7.16(m,5H),4.35-4.08(m,3H),4.06(s,2H),3.19(s,3H),2.65-2.51(m,3H),2.49-2.40(m,2H),2.27-2.16(m,1H),1.87-1.59(m,4H)；LCMS RT =4.15min；m/z =420.2(M+H)+ 。
實例134 方法X2
Figure 105120997-A0202-12-0302-1076
1-苯甲基-N-(2-(2,2-二氟環丙基)-4-甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺
Figure 105120997-A0202-12-0302-1077
步驟1：N-[5-(2,2-二氟環丙基)-1H-吡唑-3-基]甲醯胺
向5-(2,2-二氟環丙基)-1H-吡唑-3-胺(1.01g，6.35mmol)於甲苯(9.40mL)中之溶液中添加甲酸(3.8mL)，且將反應物在110℃下攪拌3小時。將粗混合物在真空中濃縮至乾燥，且將殘餘物藉由管柱層析(矽膠，100-200目，0-100%乙酸乙酯/二氯甲烷)純化，得到呈淡褐色固體狀之N-[5-(2,2-二氟環丙基)-1H-吡唑-3-基]甲醯胺(420mg，35%產率)：1 H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 12.42(s,1H),10.47(s,0.70H),10.10(s,0.30H),8.62(d,J =11.0Hz,0.30H),8.14(d,J =1.8Hz,0.80H),6.39(s,0.70H),5.90(d,J =1.9Hz,0.30H),3.04-2.85(m,1H),2.15-2.00(m,1H),1.96-1.81(m,1H)；互變異構體發現於NMR中；LCMS RT =1.18min；m/z =188(M+H)+ 。
LCMS(5至95%乙腈/水+0.05%甲酸，經5min)
Figure 105120997-A0202-12-0303-1078
步驟2：5-(2,2-二氟環丙基)-N-甲基-1H-吡唑-3-胺
在0℃下向N-[5-(2,2-二氟環丙基)-1H-吡唑-3-基]甲醯胺(787mg，4.2mmol)於四氫呋喃(37mL)中之溶液中添加含氫化鋁鋰(2mol/L)之四氫呋喃(6.38mL，12.6mmol)，且將反應物在25℃下攪拌6小時。添加十水合硫酸鈉，且將混合物攪拌18小時。將混合物經celite過濾，且將乙酸乙酯用以沖洗固體。將經合併之液體在真空中濃縮至乾燥，得到呈無色油狀之5-(2,2-二氟環丙基)-N-甲基-1H-吡唑-3-胺(950mg)，其不經進一步純化即使用：1 H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 11.45(s,1H),5.23(bs,1H),2.81-2.66(m,1H),2.61(d,J =5.3Hz,3H),1.98-1.87(m,1H),1.77-1.65(m,1H)；LCMS RT =1.06min；m/z =174(M+H)+ 。
LCMS(5至95%乙腈/水+0.05%甲酸，經5min)
Figure 105120997-A0202-12-0303-2770
步驟3：4-氯-N-(1-(4-氯丁醯基)-5-(2,2-二氟環丙基)-1H-吡唑-3-基)-N-甲基丁醯胺
在0℃下向5-(2,2-二氟環丙基)-N-甲基-1H-吡唑-3-胺(810mg，4.7mmol)及N,N-二甲基吡啶-4-胺(57mg，0.47mmol)於二氯甲烷(19mL)及N,N-二異丙基乙胺(2.0mL，12mmol)中之溶液中添加4-氯丁醯氯(1.2mL，10mmol)，且將反應物在0至25℃下攪拌18小時。將反應混合物在真空中濃縮至乾燥，且將粗殘餘物藉由管柱層析(矽膠，100-200目，0-50%乙酸乙酯/庚烷)純化，得到4-氯-N-(1-(4-氯丁醯基)-5- (2,2-二氟環丙基)-1H-吡唑-3-基)-N-甲基丁醯胺(332mg，56%產率)：1 H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 6.86(s,1H),3.74(t,J =6.5Hz,2H),3.71-3.62(m,2H),3.43-3.33(m,2H),3.23(t,J =7.3Hz,2H),2.73-2.62(m,2H),2.18-1.87(m,6H)，CH3 未見於NMR中，很可能與在3.30ppm處之HDO峰重疊；LCMS RT =3.07min；m/z =382(M+H)+ 。
LCMS(5至95%乙腈/水+0.05%甲酸，經5min)
Figure 105120997-A0202-12-0304-1080
步驟4：4-氯-N-(5-(2,2-二氟環丙基)-1H-吡唑-3-基)-N-甲基丁醯胺
向4-氯-N-[1-(4-氯丁醯基)-5-(2,2-二氟環丙基)吡唑-3-基]-N-甲基-丁醯胺(332mg，0.87mmol)於乙醇(1.4mL)中之溶液中添加含氫氧化鈉(1mol/L)之水(0.87mL)，且將反應物在25℃下攪拌5分鐘。將反應混合物在真空中濃縮至乾燥，且殘餘物未經進一步純化即使用：LCMS RT =2.03min；m/z =278(M+H)+ 。
LCMS(5至95%乙腈/水+0.05%甲酸，經5min)
Figure 105120997-A0202-12-0304-1081
步驟5：2-(2,2-二氟環丙基)-4-甲基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-5-酮
向4-氯-N-[5-(2,2-二氟環丙基)-1H-吡唑-3-基]-N-甲基-丁醯胺(240mg，0.86mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(3.9mL)中之溶液中添加碳酸銫(422mg，1.30mmol)，且將反應物在65℃下攪拌18小時。將粗混合物用乙酸乙酯及檸檬酸溶液(10% aq.)稀釋，且分離兩個層。將水層用乙酸乙酯萃取。將有機層合併，用水及鹽水洗滌，經硫酸鎂乾燥，經celite過濾，且在真空中濃縮至乾燥。將粗殘餘物藉由管柱層析(矽膠，100-200目，0-75%乙酸乙酯/二氯甲烷)純化，得到呈無色油狀之 2-(2,2-二氟環丙基)-4-甲基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-5-酮(118mg，56%產率)：1 H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 6.18-6.13(m,1H),4.21-4.12(m,2H),3.15(s,3H),2.86(td,J =12.1,8.0Hz,1H),2.27-2.17(m,4H),2.03-1.90(m,1H),1.88-1.75(m,1H)；LCMS RT =1.70min；m/z =242(M+H)+ 。
LCMS(5至95%乙腈/水+0.05%甲酸，經5min)
Figure 105120997-A0202-12-0305-1082
步驟6：2-(2,2-二氟環丙基)-6-碘-4-甲基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-5-酮
向在鹽/冰浴中冷卻至-10℃的2-(2,2-二氟環丙基)-4-甲基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-5-酮(118mg，0.49mmol)於二氯甲烷(4.0mL)中之溶液中添加N,N,N',N'-四甲基乙二胺(0.44mL，2.9mmol)，隨後添加碘三甲基矽烷(0.42mL，2.9mmol)，且將反應物在-10℃下攪拌1.5小時。添加碘(372mg，1.47mmol)，且將反應物攪拌2小時。將粗混合物用乙酸乙酯及亞硫酸鈉溶液稀釋，且分離兩個層。將水層用乙酸乙酯萃取。將有機層合併，用水及鹽水洗滌，經硫酸鎂乾燥，經celite過濾，且在真空中濃縮至乾燥。將粗殘餘物藉由管柱層析(矽膠，100-200目，0-70%乙酸乙酯/庚烷)純化，得到呈白色固體狀之2-(2,2-二氟環丙基)-6-碘-4-甲基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-5-酮(53mg，29%產率)：1 H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 5.95(dd,J =2.4,1.1Hz,1H),4.62(ddd,J =9.2,7.4,4.7Hz,1H),4.31-4.14(m,2H),3.33(s,3H),3.05-2.89(m,1H),2.84-2.67(m,2H),1.91-1.76(m,1H),1.78-1.65(m,1H)；LCMS RT =2.15min；m/z =368(M+H)+ 。
LCMS(5至95%乙腈/水+0.05%甲酸，經5min)
Figure 105120997-A0202-12-0306-1085
步驟7：6-疊氮基-2-(2,2-二氟環丙基)-4-甲基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-5-酮
向2-(2,2-二氟環丙基)-6-碘-4-甲基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-5-酮(53mg，0.14mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(0.20mL)中之溶液中添加疊氮化鈉(11.6mg，0.17mmol)，且將反應物在25℃下攪拌2小時。粗混合物不經進一步純化即使用：LCMS RT =2.06min；m/z =283(M+H)+ 。
LCMS(5至95%乙腈/水+0.05%甲酸，經5min)
Figure 105120997-A0202-12-0306-2771
步驟8：6-胺基-2-(2,2-二氟環丙基)-4-甲基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-5-酮
向6-疊氮基-2-(2,2-二氟環丙基)-4-甲基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-5-酮(41mg，0.14mmol)於四氫呋喃(0.5mL)及水(0.15mL)中之溶液中添加聚合物結合之三苯基膦(0.87mmol)，且將反應物在25℃下攪拌18小時。將粗混合物經celite過濾，且在真空中濃縮至乾燥。粗物質不經進一步純化即使用：LCMS RT =1.19min；m/z =257(M+H)+ 。
LCMS(5至95%乙腈/水+0.05%甲酸，經5min)
Figure 105120997-A0202-12-0306-1084
步驟9：1-苯甲基-N-[2-(2,2-二氟環丙基)-4-甲基-5-側氧基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基]-1,2,4-三唑-3-甲醯胺
在0℃下向1-苯甲基-1H-1,2,4-三唑-3-甲酸(62mg，0.29mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(1.0mL)中之溶液中添加1-[雙(二甲基胺基)亞甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸鹽(112mg，0.29mmol)，且將反應物在0℃下攪拌20分鐘。添加6-胺基-2-(2,2-二氟環丙基)-4-甲基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-5-酮(37mg，0.14mmol，37mg)。將反應物在25℃下攪拌18小時。將粗物質藉由RP-HPLC純化，得到呈白色粉末狀之1-苯甲基-N-[2-(2,2-二氟環丙基)-4-甲基-5-側氧基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基]-1,2,4-三唑-3-甲醯胺(36.5mg，57%)：1 H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.82(s,1H),8.54(d,J =7.8Hz,1H),7.44-7.25(m,5H),6.34-6.23(m,1H),5.48(s,2H),4.36-4.25(m,2H),4.23-4.09(m,1H),3.22(d,J =2.1Hz,3H),2.99-2.78(m,1H),2.67-2.53(m,1H),2.44-2.31(m,1H),2.02-1.80(m,2H)；LCMS RT =4.36min；m/z =442.2(M+H)+ 。
實例135 方法X3
Figure 105120997-A0202-12-0307-1086
步驟1：1-苯甲基-N-(1-甲基-2-側氧基-2,3,4,5,8,9,10,11-八氫-1H-[1,3]二氮呯并[1,2-b]吲唑-3-基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲醯胺
在0℃下向1-苯甲基-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸(75mg，0.35mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(1.0mL)中之溶液中添加1-[雙(二甲基胺基)亞甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸鹽(136mg，0.35mmol)，且將反應物在0℃下攪拌20分鐘。添加3-胺基-1-甲基-4,5,8,9,10,11-六氫-3H-[1,3]二氮呯并[1,2-b]吲唑-2-酮(41mg，0.17mmol)。將反應物在25℃下攪拌18小時。將粗物質藉由RP-HPLC純 化，得到呈白色粉末狀之1-苯甲基-N-(1-甲基-2-側氧基-2,3,4,5,8,9,10,11-八氫-1H-[1,3]二氮呯并[1,2-b]吲唑-3-基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲醯胺(42mg，57%產率)：1 H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.65(s,1H),8.49(d,J =7.7Hz,1H),7.46-7.25(m,5H),5.65(s,2H),4.41-4.03(m,3H),3.18(s,3H),2.59-2.51(m,3H),2.48-2.40(m,2H),2.35-2.22(m,1H),1.86-1.57(m,4H)；LCMS RT =4.55min；m/z =420.2(M+H)+ 。
實例136
Figure 105120997-A0202-12-0308-1087
步驟1：1-苯甲基-N-(1-甲基-2-側氧基-2,3,4,5,8,9,10,11-八氫-1H-[1,3]二氮呯并[1,2-b]吲唑-3-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺
在0℃下向1-苯甲基-1H-1,2,4-三唑-3-甲酸(75mg，0.35mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(1.0mL)中之溶液中添加1-[雙(二甲基胺基)亞甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸鹽(136mg，0.35mmol)，且將反應物在0℃下攪拌20分鐘。添加3-胺基-1-甲基-4,5,8,9,10,11-六氫-3H-[1,3]二氮呯并[1,2-b]吲唑-2-酮(41mg，0.17mmol)。將反應物在25℃下攪拌18小時。將粗物質藉由RP-HPLC純化，得到呈白色粉末狀之1-苯甲基-N-(1-甲基-2-側氧基-4,5,8,9,10,11-六氫-3H-[1,3]二氮呯并[1,2-b]吲唑-3-基)-1,2,4-三唑-3-甲醯胺(40mg，54%產率)：1 H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.82(s,1H),8.38(d,J =7.7Hz,1H),7.46-7.24(m,5H),5.48(s,2H),4.37-4.06(m,3H),3.19(s,3H),2.66-2.52(m,3H),2.48-2.39(m,2H),2.32-2.17(m,1H),1.87-1.59(m,4H)；LCMS RT =4.35min；m/z =420.2(M+H)+ 。
實例137 方法X3
Figure 105120997-A0202-12-0309-1088
步驟1：(5S )-N-(1-甲基-2-側氧基-2,3,4,5,8,9,10,11-八氫-1H-[1,3]二氮呯并[1,2-b]吲唑-3-基)-5-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-甲醯胺
在0℃下向(S )-5-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-甲酸(61mg，0.26mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(1.0mL)中之溶液中添加1-[雙(二甲基胺基)亞甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸鹽(136mg，0.35mmol)，且將反應物在0℃下攪拌20分鐘。添加3-胺基-1-甲基-4,5,8,9,10,11-六氫-3H-[1,3]二氮呯并[1,2-b]吲唑-2-酮(41mg，0.17mmol)。將反應物在25℃下攪拌18小時。將粗物質藉由RP-HPLC純化，得到(5S )-N-(1-甲基-2-側氧基-2,3,4,5,8,9,10,11-八氫-1H-[1,3]二氮呯并[1,2-b]吲唑-3-基)-5-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-甲醯胺(28.3mg，34%產率)：1 H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 12.97(s,1H),7.97(d,J =7.8Hz,1H),4.37-4.03(m,3H),3.19(s,3H),3.06-2.95(m,1H),2.84-2.74(m,1H),2.72-2.52(m,5H),2.50-2.40(m,3H),2.28-2.16(m,1H),2.14-2.08(m,1H),1.88-1.55(m,5H)；LCMS RT =4.84min；m/z =451.2(M+H)+ 。
實例138 方法X4
Figure 105120997-A0202-12-0309-1089
步驟1：5-乙氧基-N-[(3S )-5-甲基-4-側氧基-2,3-二氫-1,5-苯并噁氮呯-3-基]-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲醯胺
在0℃下向5-乙氧基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲酸(40mg，0.19mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(1.0mL)中之溶液中添加1-[雙(二甲基胺基)亞甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸鹽(76mg，0.19mmol)，且將反應物在0℃下攪拌20分鐘。添加(3S )-3-胺基-5-甲基-2,3-二氫-1,5-苯并噁氮呯-4-酮(25mg，0.13mmol)。將反應物在25℃下攪拌18小時。將反應混合物藉由RP-HPLC純化，得到呈白色粉末狀之5-乙氧基-N-[(3S )-5-甲基-4-側氧基-2,3-二氫-1,5-苯并噁氮呯-3-基]-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲醯胺(11.5mg，23%產率)：1 H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 13.90(bs,1H),9.15(d,J =7.1Hz,1H),8.06(d,J =9.1Hz,1H),7.54-7.46(m,1H),7.40-7.23(m,3H),6.92(d,J =9.1Hz,1H),5.10-4.95(m,1H),4.72-4.57(m,3H),4.31(dd,J =11.3,9.8Hz,1H),3.37(s,3H),1.44(t,J =7.0Hz,3H)；LCMS RT =4.80min；m/z =382.1(M+H)+ 。
實例139 方法X5
Figure 105120997-A0202-12-0310-1090
5-異丙基-N-[(3S )-5-甲基-4-側氧基-2,3-二氫-1,5-苯并噁氮呯-3-基]-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲醯胺
Figure 105120997-A0202-12-0310-1091
步驟1：5-異丙烯基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶
將雙(三環己基膦)鈀(0)(129mg，0.19mmol)、5-氯-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶(301mg，1.9mmol)及異丙烯基
Figure 105120997-A0202-12-0311-849
酸頻哪醇酯(471mg，2.66mmol)混合於乙腈(6.0mL)及含碳酸鈉(2mol/L)之水(2.9mL，5.7mmol)中，且將反應物在110℃下微波處理2小時。將粗混合物用乙酸乙酯及檸檬酸溶液(5%水溶液)稀釋至pH 9，且分離兩個層。將水層用乙酸乙酯萃取。將有機層合併，用水及鹽水洗滌，經硫酸鎂乾燥，經celite過濾，且在真空中濃縮至乾燥。將粗殘餘物藉由管柱層析(矽膠，100-200目，0-50%乙酸乙酯/二氯甲烷)純化，得到呈白色粉末狀之5-異丙烯基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶(274mg，58%產率)：1 H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 13.27(s,1H),8.27(s,1H),7.96(dd,J =8.9,1.0Hz,1H),7.75(d,J =8.9Hz,1H),5.91-5.83(m,1H),5.38(d,J =1.5Hz,1H),2.22(dd,J =1.5,0.8Hz,3H)；LCMS RT =1.44min；m/z =160(M+H)+ 。
LCMS(5至95%乙腈/水+0,05%甲酸，經5min)
Figure 105120997-A0202-12-0311-1092
步驟2：5-異丙基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶
向5-異丙烯基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶(201mg，0.82mmol)於乙酸乙酯(4.0mL)及甲醇(1.0mL)中之溶液中添加鈀/活性碳(10% wt)(86mg)，且將反應物在65℃下在H2氣球下攪拌4小時。將粗混合物經celite過濾，且將celite用乙酸乙酯洗滌。將有機層合併且在真空中濃縮至乾燥，且粗殘餘物(244mg)不經進一步純化即使用：1 H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 13.15(s,1H),8.18(s,1H),7.91(dd,J =8.7,1.1Hz,1H),7.29(d,J =8.7Hz,1H),3.15(hept,J =6.9Hz,1H),1.28 (d,J =6.9Hz,6H)；LCMS RT =1.18min；m/z =162(M+H)+ 。
LCMS(5至95%乙腈/水+0.05%甲酸，經5min)
Figure 105120997-A0202-12-0312-1093
步驟3：3-碘-5-異丙基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶
向5-異丙基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶(219mg，0.96mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(4.85mL)中之溶液中添加氫氧化鉀(162mg，2.9mmol)，隨後添加碘(441mg，1.74mmol)，且將反應物在50℃下攪拌1小時，且隨後在25℃下攪拌1小時。將粗混合物用乙酸乙酯稀釋，且用亞硫酸鈉溶液洗滌直至有機層之顏色不變化。將水層合併且用乙酸乙酯萃取。將有機層合併，用水及鹽水洗滌，經硫酸鎂乾燥，經celite過濾，且在真空中濃縮至乾燥。將粗殘餘物藉由管柱層析(矽膠，100-200目，0-40%乙酸乙酯/庚烷)純化，得到呈白色粉末狀之3-碘-5-異丙基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶(192mg，69%產率)：1 H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 13.60(s,1H),7.93(d,J =8.7Hz,1H),7.38(d,J =8.7Hz,1H),3.18(hept,J =6.9Hz,1H),1.29(d,J =6.9Hz,6H)；LCMS RT =1.22min；m/z =288(M+H)+ 。
LCMS(5至95%乙腈/水+0.05%甲酸，經5min)
Figure 105120997-A0202-12-0312-1094
步驟4：5-異丙基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲酸甲酯
將3-碘-5-異丙基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶(110mg，0.38mmol)、4,5-雙(二苯基膦基)-9,9-二甲基二苯并哌喃(44mg，0.076mmol)及乙酸鈀(II)(8.6mg，0.038mmol)混合於三乙胺(0.80mL，5.75mmol)、 甲醇(1.6mL)及N,N-二甲基甲醯胺(1.2mL)中，且將黃色溶液在室溫下在一氧化碳氛圍下攪拌10分鐘，且隨後在60℃下攪拌2天。使粗混合物在真空中達至乾燥，且將粗殘餘物藉由管柱層析(矽膠，100-200目，0-30%乙酸乙酯/二氯甲烷)純化，得到呈灰白色粉末狀之5-異丙基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲酸甲酯(96mg，114%產率)：1 H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 13.95(bs,1H),8.04(d,J =8.8Hz,1H),7.40(d,J =8.8Hz,1H),3.90(s,3H),3.20(hept,J =6.9Hz,1H),1.30(d,J =6.9Hz,6H)；LCMS RT =1.13min；m/z =220(M+H)+ 。
LCMS(5至95%乙腈/水+0.05%甲酸，經5min)
Figure 105120997-A0202-12-0313-1095
步驟5：5-異丙基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲酸
向5-異丙基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲酸甲酯(83mg，0.38mmol)於四氫呋喃(2.0mL)、水(1.0mL)及甲醇(1.0mL)中之溶液中添加氫氧化鈉(150mg，3.8mmol)，且將反應物在40℃下攪拌4小時。添加鹽酸溶液(1.0M)，且最終pH值為3。將溶液在真空中濃縮至乾燥，且粗殘餘物不經進一步純化即使用：LCMS RT =1.37min；m/z =206(M+H)+ 。
LCMS(5至95%乙腈/水+0.05%甲酸，經5min)
Figure 105120997-A0202-12-0313-1096
步驟6：5-異丙基-N-[(3S )-5-甲基-4-側氧基-2,3-二氫-1,5-苯并噁氮呯-3-基]-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲醯胺
在0℃下向5-異丙基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲酸(40mg，0.19mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(1.0mL)中之溶液中添加1-[雙(二甲基胺基)亞甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸鹽(91mg，0.23412mmol)，且將反應物在0℃下攪拌20分鐘。添加(3S )-3-胺基-5-甲基-2,3-二氫-1,5-苯并噁氮呯-4-酮(25mg，0.13mmol)。將反應物在25℃下攪拌18小時。將粗物質藉由RP-HPLC純化，得到呈白色粉末狀之5-異丙基-N-[(3S )-5-甲基-4-側氧基-2,3-二氫-1,5-苯并噁氮呯-3-基]-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲醯胺(43.2mg，87%產率)：1 H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 13.88(bs,1H),9.65(d,J =7.2Hz,1H),8.09(d,J =8.8Hz,1H),7.55-7.48(m,1H),7.46(d,J =8.8Hz,1H),7.38-7.26(m,3H),5.04(dt,J =11.3,7.3Hz,1H),4.66(dd,J =9.8,7.4Hz,1H),4.32(dd,J =11.3,9.8Hz,1H),3.37(s,3H),3.30-3.24(m,1H),1.41(d,J =6.8Hz,6H)；LCMS RT =4.92min；m/z =380.2(M+H)+ 。
實例140 方法X6
Figure 105120997-A0202-12-0314-1097
1-苯甲基-N-(1-甲基-9,9-二氧離子基-2-側氧基-1,2,3,4,5,10-六氫-8H-噻吩并[3',4'：3,4]吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-3-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺
Figure 105120997-A0202-12-0314-1098
步驟1：2,6-二氫-4H-噻吩并[3,4-c]吡唑-3-胺
向4-氰基-3-四氫噻吩酮(1.01g，7.78mmol)於甲苯(11.5mL)中之溶液中添加肼(0.33mL，9.7mmol)，且將反應物在90℃下攪拌10小 時。將反應混合物在真空中濃縮至乾燥，且殘餘物未經進一步純化即使用：LCMS RT =1.29min；m/z =170(M+H)+ 。
LCMS(5至95%乙腈/水+0.05%甲酸，經5min)
Figure 105120997-A0202-12-0315-1099
步驟2：N-(4,6-二氫-2H-噻吩并[3,4-c]吡唑-3-基)甲醯胺
將4,6-二氫-1H-噻吩并[3,4-c]吡唑-3-胺(442mg，2.98mmol)及甲酸(1.3mL)混合在一起，且將反應物在110℃下攪拌3小時。將粗反應混合物用乙酸乙酯(300mL)及水(30mL)稀釋，且在0℃下逐滴添加氫氧化鈉溶液(aq，50% w/w)以使水層之pH值變為7。分離兩個層。將水層用乙酸乙酯(50mL×2)萃取。將有機層合併，經硫酸鎂乾燥，經celite過濾，且在真空中濃縮至乾燥。粗殘餘物(2.68g黃色固體)不經進一步純化即使用：LCMS RT =1.39min；m/z =170(M+H)+ 。
LCMS(5至95%乙腈/水+0.05%甲酸，經5min)
Figure 105120997-A0202-12-0315-1100
步驟3：N-甲基-4,6-二氫-2H-噻吩并[3,4-c]吡唑-3-胺
在0℃下向N-(4,6-二氫-1H-噻吩并[3,4-c]吡唑-3-基)甲醯胺(2.68g，15.8mmol)於四氫呋喃(201mL)中之溶液中添加含氫化鋁鋰(2mol/L)之四氫呋喃(23.8mL，47.5mmol)，且將反應物在25℃下攪拌2.5小時，產生褐色溶液。添加十水合硫酸鈉，且將混合物攪拌18小時。將混合物經celite過濾，且將乙酸乙酯用以沖洗celite固體。將經合併之液體在真空中濃縮至乾燥，且粗殘餘物(3.43g)不經進一步純化即使用：LCMS RT =1.58min；m/z =156(M+H)+ 。
LCMS(5至95%乙腈/水+0.05%甲酸，經5min)
Figure 105120997-A0202-12-0316-1101
步驟4：4-氯-N-[1-(4-氯丁醯基)-4,6-二氫噻吩并[3,4-c]吡唑-3-基]-N-甲基-丁醯胺
在0℃下向N-甲基-4,6-二氫-1H-噻吩并[3,4-c]吡唑-3-胺(3.43g，22.1mmol)及N,N-二甲基吡啶-4-胺(270mg，2.21mmol)於二氯甲烷(88mL)及N,N-二異丙基乙胺(7.71mL，44.2mmol)中之溶液中添加4-氯丁醯氯(4.47mL，39.8mmol)，且將反應物在0℃下攪拌30分鐘，隨後在25℃下攪拌2小時。將反應溶液用乙酸乙酯(350mL)稀釋，且用水洗滌(最終pH約7)。將有機層經硫酸鎂乾燥，經celite過濾，且在真空中濃縮至乾燥。將殘餘物藉由管柱層析(矽膠，100-200目，0-30%乙酸乙酯/庚烷)純化，得到呈黃色油狀之4-氯-N-[1-(4-氯丁醯基)-4,6-二氫噻吩并[3,4-c]吡唑-3-基]-N-甲基-丁醯胺(3.785g，47%產率)：LCMS RT =3.46min；m/z =364(M+H)+ 。
LCMS(5至95%乙腈/水+0.05%甲酸，經5min)
Figure 105120997-A0202-12-0316-1102
步驟5：4-氯-N-(4,6-二氫-1H-噻吩并[3,4-c]吡唑-3-基)-N-甲基-丁醯胺
向4-氯-N-[1-(4-氯丁醯基)-4,6-二氫噻吩并[3,4-c]吡唑-3-基]-N-甲基-丁醯胺(3.78g，10.4mmol)於乙醇(16mL)中之溶液中添加含氫氧化鈉(1mol/L)之水(10mL，10mmol)，且將反應物在0℃下攪拌15分鐘。將粗混合物用乙酸乙酯及水稀釋，且分離兩個層。將水層用乙酸乙酯萃取。將有機層合併，用水及鹽水洗滌，經硫酸鎂乾燥，經celite過濾，且在真空中濃縮至乾燥。粗物質(3.40g白色固體)不經進一步純化即使用：LCMS RT =1.87min；m/z =260(M+H)+ 。
LCMS(5至95%乙腈/水+0.05%甲酸，經5min)
Figure 105120997-A0202-12-0317-1103
步驟6：1-甲基-1,4,5,10-四氫-8H-噻吩并[3',4'：3,4]吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-2(3H)-酮
向4-氯-N-(4,6-二氫-1H-噻吩并[3,4-c]吡唑-3-基)-N-甲基-丁醯胺(2.70g，10.4mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(47mL)中之溶液中添加碳酸銫(4.41g，13.5mmol)，且將反應物在60℃下攪拌1.5小時。將粗混合物用乙酸乙酯及檸檬酸稀釋至pH 8，且分離兩個層。將水層用乙酸乙酯萃取兩次。將有機層合併，用水及鹽水洗滌，經硫酸鎂乾燥，經celite過濾，且在真空中濃縮至乾燥。將粗殘餘物藉由管柱層析(矽膠，100-200目，0-10%甲醇/二氯甲烷)純化，得到呈微黃色油狀之1-甲基-1,4,5,10-四氫-8H-噻吩并[3',4'：3,4]吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-2(3H)-酮(1.91g，62%產率)，其在刮擦或添加晶種時結晶：1 H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 4.14(t,J =6.7Hz,2H),3.88(s,4H),3.12(s,3H),2.33-2.15(m,4H)；1 H NMR(400MHz，氯仿-d)d 4.21(t,J =6.8Hz,2H),4.03-3.95(m,2H),3.89-3.82(m,2H),3.23(s,3H),2.50-2.30(m,4H)；LCMS RT =1.66min；m/z =224(M+H)+ 。
LCMS(5至95%乙腈/水+0.05%甲酸，經5min)
Figure 105120997-A0202-12-0317-1104
步驟7：3-碘-1-甲基-1,4,5,10-四氫-8H-噻吩并[3',4'：3,4]吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-2(3H)-酮
在-20℃(丙酮-乾冰浴)下向1-甲基-1,4,5,10-四氫-8H-噻吩并[3',4'：3,4]吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-2(3H)-酮(1001mg，3.3621 mmol，75% wt純度)於二氯甲烷(28mL)中之溶液中添加N,N,N',N'-四甲基乙二胺(4.05mL，27mmol)，隨後添加碘三甲基矽烷(3.84mL，27mmol)，且將反應物在丙酮-乾冰浴(-20至-15℃)中攪拌3小時。添加碘(3.41g，13.5mmol)，且將反應物在丙酮-乾冰浴中(在-15至-10℃下)攪拌2小時。將粗混合物用乙酸乙酯及硫代硫酸鈉溶液(10% aq.，10mL)稀釋，且分離兩個層。將水層用乙酸乙酯萃取。將有機層合併，用水及鹽水洗滌，經硫酸鎂乾燥，經celite過濾，且在真空中濃縮至乾燥。將粗殘餘物藉由管柱層析(矽膠，100-200目，0-50%乙酸乙酯/庚烷)純化，得到呈灰白色固體狀之3-碘-1-甲基-1,4,5,10-四氫-8H-噻吩并[3',4'：3,4]吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-2(3H)-酮(0.80g，68%產率)：1 H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 4.65(dd,J =8.5,7.6Hz,1H),4.19(ddd,J =8.3,5.9,1.5Hz,2H),4.03-3.95(m,2H),3.93-3.85(m,2H),3.29(s,3H),3.05-2.89(m,1H),2.85-2.71(m,1H)；LCMS RT =1.97min；m/z =350(M+H)+ 。
LCMS(5至95%乙腈/水+0.05%甲酸，經5min)
Figure 105120997-A0202-12-0318-1105
步驟8：3-疊氮基-1-甲基-1,4,5,10-四氫-8H-噻吩并[3',4'：3,4]吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-2(3H)-酮
向3-碘-1-甲基-1,4,5,10-四氫-8H-噻吩并[3',4'：3,4]吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-2(3H)-酮(310mg，0.89mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(3.50mL)中之溶液中添加疊氮化鈉(89mg，1.33mmol)，且將反應物在25℃下攪拌2小時。將反應混合物在真空中濃縮至乾燥，且用乙酸乙酯及水稀釋(pH約8)。分離兩個層。將水層用乙酸乙酯萃取兩次。將有機層合併，用水及鹽水洗滌，經硫酸鎂乾燥，經celite過濾，且 在真空中濃縮至乾燥。粗物質(436mg)不經進一步純化即使用：LCMS RT =1.07min；m/z =265(M+H)+ 。
LCMS(5至95%乙腈/水+0.05%甲酸，經5min)
Figure 105120997-A0202-12-0319-2772
步驟9：3-疊氮基-1-甲基-1,4,5,10-四氫-8H-噻吩并[3',4'：3,4]吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-2(3H)-酮9,9-二氧化物
在0℃下向3-疊氮基-1-甲基-1,4,5,10-四氫-8H-噻吩并[3',4'：3,4]吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-2(3H)-酮(355mg，1.34mmol)於乙酸(0.081mL，1.41mmol)及二氯甲烷(11mL)中之溶液中添加3-氯過氧基苯甲酸(722mg，3.22mmol)，且將反應物在0℃下攪拌1小時。添加第二份3-氯過氧基苯甲酸(96mg，0.43mmol)，且將反應物在25℃下攪拌30分鐘。將粗混合物用乙酸乙酯稀釋。將有機溶液用水及鹽水洗滌，經硫酸鎂乾燥，經celite過濾，且在真空中濃縮至乾燥。將粗殘餘物藉由管柱層析(矽膠，100-200目，0-60%乙酸乙酯/庚烷)純化，得到呈白色固體狀之3-疊氮基-1-甲基-1,4,5,10-四氫-8H-噻吩并[3',4'：3,4]吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-2(3H)-酮9,9-二氧化物(360mg，90%產率)：1 H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 4.55-4.39(m,1H),4.33-4.16(m,5H),3.91(dd,J =10.6,7.9Hz,1H),3.32(s,3H),2.88-2.74(m,1H),2.30(dddd,J =13.5,10.7,6.6,1.8Hz,1H)；1 H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 4.53(d,J =14.7Hz,1H),4.48-4.25(m,5H),4.13(dd,J =11.3,7.9Hz,1H),3.25(s,3H),2.84-2.64(m,1H),2.17(dddd,J =13.2,11.4,6.1,1.7Hz,1H)；LCMS RT =1.52min；m/z =297(M+H)+ 。
LCMS(5至95%乙腈/水+0.05%甲酸，經5min)
Figure 105120997-A0202-12-0320-1107
步驟10：3-胺基-1-甲基-1,4,5,10-四氫-8H-噻吩并[3',4'：3,4]吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-2(3H)-酮9,9-二氧化物
向3-疊氮基-1-甲基-1,4,5,10-四氫-8H-噻吩并[3',4'：3,4]吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-2(3H)-酮9,9-二氧化物(291mg，0.84mmol)於四氫呋喃(6.9mL)及水(0.93mL)中之懸浮液中添加聚合物結合之三苯基膦(5.1mmol)，且將反應物在25℃下攪拌12小時。將反應混合物經celite過濾，且將celite固體用甲醇/二氯甲烷之溶液(10% v/v)沖洗兩次。將溶液合併且在真空中濃縮至乾燥，且粗物質(284mg)不經進一步純化即使用：LCMS RT =0.52min；m/z =271(M+H)+ 。
LCMS(5至95%乙腈/水+0.05%甲酸，經5min)。
Figure 105120997-A0202-12-0320-1108
步驟11：1-苯甲基-N-(1-甲基-9,9-二氧離子基-2-側氧基-1,2,3,4,5,10-六氫-8H-噻吩并[3',4'：3,4]吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-3-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺
在0℃下向1-苯甲基-1H-1,2,4-三唑-3-甲酸(68mg，0.32mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(1.0mL)及N,N-二異丙基乙胺(0.055mL，0.32mmol)中之懸浮液中添加1-[雙(二甲基胺基)亞甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸鹽(123mg，0.32mmol)，且將反應物在0℃下攪拌20分鐘，產生黃色溶液。添加3-胺基-1-甲基-1,4,5,10-四氫-8H-噻吩并[3',4'：3,4]吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-2(3H)-酮9,9-二氧化物(57mg，0.21mmol)。將反應物在25℃下攪拌18小時。將反應混合物在真空中濃縮至乾燥，且將殘餘物藉由RP-HPLC純化，得到呈白色 粉末狀之1-苯甲基-N-(1-甲基-9,9-二氧離子基-2-側氧基-1,2,3,4,5,10-六氫-8H-噻吩并[3',4'：3,4]吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-3-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺(61mg，63%產率)：1 H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.82(s,1H),8.49(d,J =7.7Hz,1H),7.46-7.23(m,5H),5.49(s,2H),4.56-4.33(m,6H),4.34-4.19(m,1H),3.20(s,3H),2.73-2.60(m,1H),2.41-2.28(m,1H)；LCMS RT =3.47min；m/z =456.1(M+H)+ 。
實例141
Figure 105120997-A0202-12-0321-1109
5-苯甲基-N-(1-甲基-9,9-二氧離子基-2-側氧基-1,2,3,4,5,10-六氫-8H-噻吩并[3',4'：3,4]吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺 步驟1：5-苯甲基-N-(1-甲基-9,9-二氧離子基-2-側氧基-1,2,3,4,5,10-六氫-8H-噻吩并[3',4'：3,4]吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺
在0℃下向5-苯甲基-4H-1,2,4-三唑-3-甲酸(65mg，0.32mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(1.0mL)及N,N-二異丙基乙胺(0.052mL，0.32mmol)中之懸浮液中添加1-[雙(二甲基胺基)亞甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸鹽(123mg，0.32mmol)，且將反應物在0℃下攪拌20分鐘，產生黃色溶液。添加3-胺基-1-甲基-1,4,5,10-四氫-8H-噻吩并[3',4'：3,4]吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-2(3H)-酮9,9-二氧化物(57mg，0.21mmol)。將反應物在25℃下攪拌18小時。將反應混合物在真空中濃縮至乾燥，且將殘餘物藉由RP-HPLC純化，得到呈白色粉末狀之5-苯甲基-N-(1-甲基-9,9-二氧離子基-2-側氧基-1,2,3,4,5,10-六氫-8H-噻吩并[3',4'：3,4]吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-3-基)-4H-1,2,4-三 唑-3-甲醯胺(8mg，8.3%產率)：1 H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.47(bs,1H),7.40-7.17(m,5H),4.56-4.33(m,6H),4.33-4.20(m,1H),4.10(s,2H),3.20(s,3H),2.75-2.59(m,1H),2.41-2.29(m,1H)；LCMS RT =3.42min；m/z =456.1(M+H)+ 。
實例142 方法X7
Figure 105120997-A0202-12-0322-1110
1-苯甲基-N-(1-甲基-2-側氧基-1,2,3,4,5,10-六氫-8H-噻吩并[3',4'：3,4]吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-3-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺
Figure 105120997-A0202-12-0322-1111
步驟1：3-胺基-1-甲基-1,4,5,10-四氫-8H-噻吩并[3',4'：3,4]吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-2(3H)-酮
向3-疊氮基-1-甲基-1,4,5,10-四氫-8H-噻吩并[3',4'：3,4]吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-2(3H)-酮(235mg，0.89mmol)於四氫呋喃(3.0mL)及水(1.0mL)中之溶液中添加聚合物結合之三苯基膦(5.4mmol)，且將反應物在25℃下攪拌5小時。將反應混合物經celite過濾，且將celite固體用甲醇/二氯甲烷之溶液(10% v/v，3mL)沖洗兩次。將有機溶液合併且在真空中濃縮至乾燥，且粗物質(285mg)不經進一步純化即使用：LCMS RT =1.3min；m/z =239(M+H)+ 。
LCMS(5至95%乙腈/水+0.05%甲酸，經5min)
Figure 105120997-A0202-12-0322-1112
步驟2：1-苯甲基-N-(1-甲基-2-側氧基-1,2,3,4,5,10-六氫-8H-噻吩并 [3',4'：3,4]吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-3-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺
在0℃下向1-苯甲基-1H-1,2,4-三唑-3-甲酸(71mg，0.33mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(1.0mL)及N,N-二異丙基乙胺(0.050mL，0.29mmol)中之懸浮液中添加1-[雙(二甲基胺基)亞甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸鹽(129mg，0.33mmol)，且將反應物在0℃下攪拌20分鐘，產生黃色溶液。添加3-胺基-1-甲基-1,4,5,10-四氫-8H-噻吩并[3',4'：3,4]吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-2(3H)-酮(53mg，0.22mmol)。將反應物在25℃下攪拌18小時。將粗物質藉由RP-HPLC純化，得到呈白色粉末狀之1-苯甲基-N-(1-甲基-2-側氧基-1,2,3,4,5,10-六氫-8H-噻吩并[3',4'：3,4]吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-3-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺(75mg，80%產率)：1 H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.82(s,1H),8.45(d,J =7.7Hz,1H,NH),7.44-7.26(m,5H),5.48(s,2H),4.40(dt,J =11.4,7.8Hz,1H),4.31-4.12(m,2H),3.99-3.78(m,4H),3.19(s,3H),2.73-2.56(m,1H),2.37-2.21(m,1H)；LCMS RT =3.99min；m/z =424.1(M+H)+ 。
實例143 方法X8
Figure 105120997-A0202-12-0323-1113
5-氯-N-[(3S )-5-甲基-4-側氧基-2,3-二氫-1,5-苯并噁氮呯-3-基]-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲醯胺
Figure 105120997-A0202-12-0323-1114
步驟1：5-氯-3-碘-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶
在0℃下向5-氯-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶(501mg，3.16mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(16mL)中之溶液中添加氫氧化鉀(532mg，9.49mmol)，隨後添加碘(1.45g，5.70mmol)，且將反應物在0℃下攪拌30分鐘，隨後在25℃下攪拌30分鐘，且最終在50℃下攪拌1小時。將粗混合物用乙酸乙酯稀釋，且用亞硫酸鈉溶液洗滌直至有機層之顏色不變化。將水層合併且用乙酸乙酯萃取。將有機層合併，用水及鹽水洗滌，經硫酸鎂乾燥，經celite過濾，且在真空中濃縮至乾燥，得到5-氯-3-碘-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶(770mg，87%產率)，其不經進一步純化即使用：1 H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 13.89(s,1H),8.10(d,J =8.8Hz,1H),7.48(d,J =8.8Hz,1H)；LCMS RT =1.92min；m/z =280(M+H)+ 。
LCMS(5至95%乙腈/水+0.05%甲酸，經5min)
Figure 105120997-A0202-12-0324-1115
步驟2：5-氯-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲酸甲酯
將5-氯-3-碘-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶(250mg，0.85mmol)、4,5-雙(二苯基膦基)-9,9-二甲基二苯并哌喃(49mg，0.085mmol)及乙酸鈀(II)(9.5mg，0.042mmol)混合於三乙胺(2.6mL)、甲醇(2.6mL)及N,N-二甲基甲醯胺(2.5mL)中，且將黃色溶液在室溫下在一氧化碳氛圍下攪拌10分鐘，且隨後在70℃下攪拌2天。將粗混合物在真空中濃縮至乾燥，且將粗殘餘物藉由管柱層析(矽膠，100-200目，0-50%乙酸乙酯/二氯甲烷)純化，得到呈灰白色粉末狀之5-氯-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲酸甲酯(0.12g，67%產率)：1 H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 14.36(s,1H),8.23(d,J =8.8Hz,1H),7.53(d,J =8.8Hz,1H),3.92(s,3H)；LCMS RT =1.48min；m/z =212(M+H)+ 。
LCMS(5至95%乙腈/水+0.05%甲酸，經5min)
Figure 105120997-A0202-12-0325-1116
步驟3：5-氯-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲酸
向5-氯-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲酸甲酯(30.0mg，0.142mmol)於四氫呋喃(1.0mL)及甲醇(0.25mL)中之溶液中添加含氫氧化鈉(1mol/L)之水(0.25mL)，且將反應物在25℃下攪拌8小時。添加鹽酸溶液(1.0M，0.60mL)，產生pH約6之透明溶液。將溶液在真空中濃縮至乾燥，且粗物質不經進一步純化即使用：LCMS RT =0.91min；m/z =198(M+H)+ 。
LCMS(5至95%乙腈/水+0.05%甲酸，經5min)
Figure 105120997-A0202-12-0325-1117
步驟4：5-氯-N-[(3S )-5-甲基-4-側氧基-2,3-二氫-1,5-苯并噁氮呯-3-基]-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲醯胺
在0℃下向5-氯-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲酸(35mg，0.18mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(1.0mL)中之溶液中添加1-[雙(二甲基胺基)亞甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸鹽(70mg，0.18mmol)及N,N-二異丙基乙胺(0.042mL)，且將反應物在0℃下攪拌20分鐘。添加(3S )-3-胺基-5-甲基-2,3-二氫-1,5-苯并噁氮呯-4-酮(23mg，0.12mmol)。將反應物在25℃下攪拌18小時。將粗物質藉由RP-HPLC純化，得到呈白色粉末狀之5-氯-N-[(3S )-5-甲基-4-側氧基-2,3-二氫-1,5-苯并噁氮呯-3-基]-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲醯胺(12mg，27%產 率)：1 H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 14.22(bs,1H),8.75(d,J =7.3Hz,1H),8.24(d,J =8.8Hz,1H),7.54(d,J =8.8Hz,1H),7.52(dd,J =6.9,2.5Hz,1H),7.39-7.24(m,3H),4.97(dt,J =11.4,7.4Hz,1H),4.59(dd,J =9.9,7.5Hz,1H),4.44(dd,J =11.4,9.9Hz,1H),3.36(s,3H)；LCMS RT =4.37min；m/z =372.1(M+H)+ 。
實例144 方法X9
Figure 105120997-A0202-12-0326-2773
5-環丙基-N-[(3S )-5-甲基-4-側氧基-2,3-二氫-1,5-苯并噁氮呯-3-基]-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲醯胺
Figure 105120997-A0202-12-0326-1119
步驟1：5-溴-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶
向5-氯-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶(81mg，0.51mmol)於丙腈(0.51mL)中之懸浮液中添加溴三甲基矽烷(0.135mL，1.0mmol)，且將反應物在100℃下攪拌16小時。添加第二份溴三甲基矽烷(0.14mL，1.0mmol)，且將懸浮液在100℃下攪拌6小時。將粗混合物用冰水淬滅。添加碳酸鈉以使pH值變為9。將水層用甲醇於乙酸乙酯中之溶液(10% v/v)萃取兩次。將有機層合併，用水及鹽水洗滌，經硫酸鎂乾燥，經celite過濾，且在真空中濃縮至乾燥。粗物質(189mg米色固體)不經進一步純化即使用：1 H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 13.59(s,1H),8.29(d,J =1.0Hz,1H),8.02(dd,J =8.7,1.0Hz,1H),7.52(d,J =8.8Hz,1H)；LCMS RT =1.63min；m/z =198(M+H)+ 。
LCMS(5至95%乙腈/水+0.05%甲酸，經5min)
Figure 105120997-A0202-12-0327-2774
步驟2：5-環丙基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶
向5-溴-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶(77mg，0.37mmol)、乙酸鈀(II)(8.3mg，0.037mmol)及S-Phos(31mg，0.074mmol)於四氫呋喃(1.5mL)中之溶液中添加含環丙基溴化鋅(0.5mol/L)之四氫呋喃(4mL，2.2mmol)，且將反應物在110℃下攪拌18小時。將粗混合物用乙酸乙酯及檸檬酸溶液(10% aq.)稀釋至pH 9，且分離兩個層。將水層用乙酸乙酯萃取。將有機層合併，用水及鹽水洗滌，經硫酸鎂乾燥，經celite過濾，且在真空中濃縮至乾燥。將粗殘餘物藉由管柱層析(矽膠，100-200目，0-50%乙酸乙酯/二氯甲烷)純化，得到呈白色粉末狀之5-環丙基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶(33mg，56%產率)：1 H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 13.12(bs,1H),8.10(s,1H),7.93-7.82(m,1H),7.28(d,J =8.7Hz,1H),2.27-2.16(m,1H),0.99-0.92(m,4H)；LCMS RT =1.06min；m/z =160(M+H)+ 。
LCMS(5至95%乙腈/水+0.05%甲酸，經5min)
Figure 105120997-A0202-12-0327-1121
步驟3：5-環丙基-3-碘-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶
在25℃下向5-環丙基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶(290mg，1.82mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(9.26mL)中之溶液中添加氫氧化鉀(307mg，5.52mmol)，隨後添加碘(832mg，3.3mmol)，且將反應物在50℃下攪拌1小時。將粗混合物用乙酸乙酯稀釋，且用硫化鈉溶液洗滌直至有機層之顏色不變化。將水層合併且用乙酸乙酯萃取。將有機層合 併，用水及鹽水洗滌，經硫酸鎂乾燥，經celite過濾，且在真空中濃縮至乾燥。將粗殘餘物藉由管柱層析(矽膠，100-200目，0-30%乙酸乙酯/二氯甲烷)純化，得到呈白色固體狀之5-環丙基-3-碘-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶(122mg，23%產率)：1 H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 13.56(s,1H),7.86(d,J =8.7Hz,1H),7.32(d,J =8.7Hz,1H),2.30-2.20(m,1H),1.05-0.93(m,4H)；RT =1.22min；m/z =286(M+H)+ 。
LCMS(5至95%乙腈/水+0.05%甲酸，經5min)
Figure 105120997-A0202-12-0328-1122
步驟4：5-環丙基-3-碘-1-四氫哌喃-2-基-吡唑并[4,3-b]吡啶及5-環丙基-3-碘-1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶
向5-環丙基-3-碘-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶(67mg，0.23mmol)於二氯甲烷(2.0mL)中之懸浮液中添加水合4-甲基苯磺醯胺(4.45mg，0.023mmol)，隨後添加3,4-二氫-2H-哌喃(59mg，0.70mmol)，且將反應物在25℃下攪拌18小時，產生無色溶液。添加更多3,4-二氫-2H-哌喃(59mg，0.705mmol)，且將反應溶液保持在40℃下3.5小時。將溶液在真空中濃縮至乾燥，且將粗殘餘物藉由管柱層析(矽膠，100-200目，0-30%二氯甲烷/庚烷)純化，得到5-環丙基-3-碘-1-四氫哌喃-2-基-吡唑并[4,3-b]吡啶(31mg，36%產率)及5-環丙基-3-碘-1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶(15mg，18%產率)：
一種異構體之分析資料：1 H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 7.97(d,J =9.0Hz,1H),7.23(d,J =9.0Hz,1H),5.88-5.78(m,1H),4.02-3.90(m,1H),3.78-3.65(m,1H),2.49-2.38(m,1H),2.30-2.16(m,1H),2.13-1.91(m,1H),1.83-1.39(m,3H),1.06-0.93(m,4H)； LCMS RT =1.47min；m/z =370(M+H)+ 。
另一異構體之分析資料：1 H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.08(d,J =8.8Hz,1H),7.40(d,J =8.8Hz,1H),5.83(dd,J =9.7,2.4Hz,1H),3.91-3.83(m,1H),3.78-3.65(m,1H),2.38-2.21(m,2H),2.07-1.91(m,2H),1.79-1.40(m,3H),1.07-0.91(m,4H)；LCMS RT =1.62min；m/z =370(M+H)+ 。
LCMS(5至95%乙腈/水+0.05%甲酸，經5min)
注意：按照以下步驟5及6，兩種異構體均得到5-環丙基-N-[(3S )-5-甲基-4-側氧基-2,3-二氫-1,5-苯并噁氮呯-3-基]-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲醯胺(亦即，最終產物)。
Figure 105120997-A0202-12-0329-1123
步驟5：5-環丙基-N-((S )-5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]噁氮呯-3-基)-1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲醯胺
將5-環丙基-3-碘-1-四氫哌喃-2-基-吡唑并[4,3-b]吡啶(31mg，0.084mmol)、(3S )-3-胺基-5-甲基-2,3-二氫-1,5-苯并噁氮呯-4-酮鹽酸鹽(29mg，0.13mmol)、4,5-雙(二苯基膦基)-9,9-二甲基二苯并哌喃(7.3mg，0.013mmol)及乙酸鈀(II)(1.9mg，0.0084mmol)混合於三乙胺(0.076mL)、N,N-二甲基甲醯胺(0.10mL)及甲苯(5mL)中，且將黃色溶液在室溫下在一氧化碳氛圍下攪拌10分鐘，且隨後在80℃下攪拌18小時。將粗混合物在真空中濃縮至乾燥，且將粗殘餘物藉由管柱層析(矽膠，100-200目，0-40%乙酸乙酯/二氯甲烷)純化，得到呈淡褐色固體狀之5-環丙基-N-[(3S )-5-甲基-4-側氧基-2,3-二氫-1,5-苯并噁氮呯-3-基]-1-四氫哌喃-2-基-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲醯胺(20mg，52%產 率)：LCMS RT =3.30min；m/z =462(M+H)+ 。
LCMS(5至95%乙腈/水+0.05%甲酸，經5min)
Figure 105120997-A0202-12-0330-1124
步驟6：5-環丙基-N-[(3S )-5-甲基-4-側氧基-2,3-二氫-1,5-苯并噁氮呯-3-基]-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲醯胺
向5-環丙基-N-[(3S )-5-甲基-4-側氧基-2,3-二氫-1,5-苯并噁氮呯-3-基]-1-四氫哌喃-2-基-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲醯胺(20mg，0.043mmol)於甲醇(0.26mL)及二氯甲烷(0.50mL)中之溶液中添加含氫氯化物(4mol/L)之1,4-二噁烷(0.12mL，0.48mmol)，且將反應物在25℃下攪拌1小時。添加N,N-二異丙基乙胺(0.11mL)。將粗混合物在真空中濃縮至乾燥。將粗物質藉由RP-HPLC純化，得到呈白色粉末狀之5-環丙基-N-[(3S )-5-甲基-4-側氧基-2,3-二氫-1,5-苯并噁氮呯-3-基]-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲醯胺(13.2mg，81%產率)：1 H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 9.50(d,J =7.2Hz,1H),8.03(d,J =8.7Hz,1H),7.55-7.48(m,1H),7.48(d,J =8.8Hz,1H),7.38-7.27(m,3H),5.01(dt,J =11.3,7.3Hz,1H,CHN),4.64(dd,J =9.8,7.4Hz,1H),4.29(dd,J =11.3,9.9Hz,1H),3.38(s,3H),2.41-2.28(m,1H,Ar-CH),1.43-1.33(m,1H),1.27-1.17(m,1H),1.15-1.05(m,2H)；LCMS RT =4.73min；m/z =378.2(M+H)+ 。
實例145
Figure 105120997-A0202-12-0330-1125
5-苯甲基-N-(1-甲基-2-側氧基-1,2,3,4,5,10-六氫-8H-噻吩并[3',4'：3,4]吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺 步驟1：5-苯甲基-N-(1-甲基-2-側氧基-1,2,3,4,5,10-六氫-8H-噻吩并[3',4'：3,4]吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺
在0℃下向5-苯甲基-4H-1,2,4-三唑-3-甲酸(113mg，0.556mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(1.5mL)及N,N-二異丙基乙胺(0.0776mL，0.44mmol)中之溶液中添加1-[雙(二甲基胺基)亞甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸鹽(216mg，0.56mmol)，且將反應物在0℃下攪拌20分鐘，產生褐色溶液。添加3-胺基-1-甲基-1,4,5,10-四氫-8H-噻吩并[3',4'：3,4]吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-2(3H)-酮(53mg，0.22mmol)。將反應物在25℃下攪拌18小時。將粗物質藉由RP-HPLC純化，得到呈白色粉末狀之5-苯甲基-N-(1-甲基-2-側氧基-1,2,3,4,5,10-六氫-8H-噻吩并[3',4'：3,4]吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺(54mg，57%產率)：1 H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 14.40(bs,1H),8.48(bs,1H),7.42-7.16(m,5H),4.40(dt,J =11.4,7.8Hz,1H),4.32-4.15(m,2H),4.11(s,2H),4.02-3.78(m,4H),3.19(s,3H),2.69-2.56(m,1H),2.40-2.25(m,1H)；LCMS RT =3.87min；m/z =424.1(M+H)+ 。
實例146-170 係根據以上方法製備且係根據以下對掌性方法章節純化。表2提供此等化合物之資料。
對掌性方法
Figure 105120997-A0202-12-0331-1126
Figure 105120997-A0202-12-0332-1127
Figure 105120997-A0202-12-0333-1128
Figure 105120997-A0202-12-0334-1129
實例171 WX方法ZZZ
Figure 105120997-A0202-12-0335-1130
(S)-1-苯甲基-N-(2-環丙基-4-甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺
Figure 105120997-A0202-12-0335-2775
步驟1：(S)-6-胺基-2-環丙基-4-甲基-7,8-二氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-5(6H)-酮及(R)-6-胺基-2-環丙基-4-甲基-7,8-二氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-5(6H)-酮
6-胺基-2-環丙基-4-甲基-7,8-二氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-5(6H)-酮經歷SFC分離，得到峰1為(S)-6-胺基-2-環丙基-4-甲基-7,8-二氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-5(6H)-酮及峰2為(R)-6-胺基-2-環丙基-4-甲基-7,8-二氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-5(6H)-酮。
SFC條件：管柱：Chiralpak OD 250×30mm I.D.，5μm移動相：A：CO2 B：乙醇(0.05% NH4 OH)等度：20% B經6min，流速：50mL/min，管柱溫度：40℃，BPR：100巴(峰1：3.11min)(峰2：3.53min)。
Figure 105120997-A0202-12-0335-1132
步驟2：(S)-1-苯甲基-N-(2-環丙基-4-甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺
將(S)-6-胺基-2-環丙基-4-甲基-7,8-二氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-5(6H)-酮(200mg，0.91mmol)、1-苯甲基-1H-1,2,4-三唑-3-甲酸(0.19g，0.91mmol)、1H -苯并[d][1,2,3]三唑-1-醇(180mg，1.36mmol)及N 1 -((乙基亞胺基)亞甲基)-N 3 ,N 3 -二甲基丙-1,3-二胺鹽酸鹽 (260mg，1.36mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(5mL)中之混合物在25℃下攪拌16小時。將反應混合物在減壓下濃縮，且將殘餘物藉由RP-HPLC(乙腈30-60%/0.1% HCl水溶液)純化，得到呈白色固體狀之(S)-1-苯甲基-N-(2-環丙基-4-甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺(120mg，32%)：1 H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 8.83(s,1H),8.54(d,J =8.0Hz,1H),7.41-7.28(m,5H),6.06(s,1H),5.48(s,2H),4.34-4.22(m,2H),4.12-4.04(m,1H),3.19(s,3H),2.61-2.54(m,1H),2.37-2.29(m,1H),1.88-1.81(m,1H),0.89-0.81(m,2H),0.70-0.61(m,2H)。LCMS RT =0.98min；m/z =406.1(M+H)+ 。
LCMS(10至80%乙腈/水+0.03%三氟乙酸，經2.0min)滯留時間0.98min，ESI+實驗值[M+H]=406.2。
WX方法B
Figure 105120997-A0202-12-0336-1133
7-甲基-N-((S)-5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]噁氮呯-3-基)-5,6,7,8-四氫咪唑并[1,5-a]吡啶-1-甲醯胺)
Figure 105120997-A0202-12-0336-1134
步驟1：2-(4-溴吡啶-2-基)乙酸甲酯
將1-(第三丁基二甲基矽烷氧基)-1-甲氧基乙烯(2.2g，11.5mmol)、4-溴吡啶烯-氧化物(1.0g，5.7mmol)、N,N-二異丙基乙胺(2.2g，17.2mmol)及六氟磷酸溴[三(1-吡咯啶基)]鏻(3.0g，6.3mmol)於四氫呋喃(20mL)中之混合物在25℃下攪拌1小時，且隨後用乙酸乙 酯(30mL)稀釋。將所得混合物用水(3×30mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥，且在減壓下濃縮。將殘餘物藉由管柱層析(矽膠，100-200目，0至10%乙酸乙酯/石油醚)純化，得到2-(4-溴吡啶-2-基)乙酸甲酯(1.0g，75%)：LCMS RT =0.52min；m/z =232.0(M+H)+ 。
LCMS(5至95%乙腈/水+0.03%三氟乙酸，經1.5min)滯留時間0.520min，ESI+實驗值[M+H]=232.0
Figure 105120997-A0202-12-0337-1135
步驟2：(E)-2-(4-溴吡啶-2-基)-2-(羥基亞胺基)乙酸甲酯
在0℃下向2-(4-溴吡啶-2-基)乙酸甲酯(4.0g，17.4mmol)於乙酸(60mL)中之溶液中添加含亞硝酸鈉(1.2g，17.4mmol)之水(30mL)。在添加之後，將混合物在25℃下攪拌40分鐘。添加水(30mL)，且將混合物再攪拌1小時。將反應物在減壓下濃縮至乾燥，且使殘餘物溶於乙酸乙酯(100mL)中，用水(2×50mL)、鹽水(50mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥，且在減壓下濃縮。隨後將殘餘物藉由管柱層析(矽膠，100-200目，0至20%甲醇/二氯甲烷)純化，得到呈黃色油狀之(E)-2-(4-溴吡啶-2-基)-2-(羥基亞胺基)乙酸甲酯(3.6g，80%)：LCMS RT =0.65min；m/z =261.0(M+H)+ 。
LCMS(5至95%乙腈/水+0.03%三氟乙酸，經1.5min)滯留時間0.651min，ESI+實驗值[M+H]=261.0
Figure 105120997-A0202-12-0337-1136
步驟3：2-胺基-2-(4-溴吡啶-2-基)乙酸甲酯
在0℃下經30分鐘向鋅(1.8g，27.8mmol)及(E)-2-(4-溴吡啶-2- 基)-2-(羥基亞胺基)乙酸甲酯(3.6g，13.9mmol)於甲醇(56mL)及水(36mL)中之混合物中緩慢添加甲酸(36mL，961.9mmol)。在添加之後，將混合物在25℃下攪拌5小時，且隨後用乙酸乙酯(50mL)稀釋。將有機層用水(3×30mL)洗滌。將經合併之水層在減壓下濃縮，得到呈黃色油狀之粗2-胺基-2-(4-溴吡啶-2-基)乙酸甲酯(3.0g，88%)，其不經進一步純化即用於下一步驟。
Figure 105120997-A0202-12-0338-1137
步驟4：7-溴咪唑并[1,5-a]吡啶-1-甲酸甲酯
將2-胺基-2-(4-溴-2-吡啶基)乙酸甲酯(500mg，2.0mmol)及原甲酸三乙酯(2mL，2.0mmol)之混合物在微波條件下在150℃下加熱10分鐘。將混合物在減壓下濃縮，且藉由製備型TLC(50%乙酸乙酯/石油醚)純化，得到呈褐色油狀之7-溴咪唑并[1,5-a]吡啶-1-甲酸甲酯(210mg，40%)：LCMS RT =0.65min；m/z =257.0(M+H)+ 。
LCMS(5至95%乙腈/水+0.03%三氟乙酸，經1.5min)滯留時間0.654min，ESI+實驗值[M+H]=257.0
Figure 105120997-A0202-12-0338-1138
步驟5：7-甲基咪唑并[1,5-a]吡啶-1-甲酸甲酯
將7-溴咪唑并[1,5-a]吡啶-1-甲酸甲酯(210mg，0.8mmol)，碳酸鉀(227mg，1.7mmol)及三甲基硼氧雜環己烷(310mg，2.5mmol)於1,4-二噁烷(5mL)中之混合物用肆(三苯基膦)鈀(0)(47mg，0.04mmol)處理。將所得混合物在氮氣下加熱至120℃後持續4小時。將混合物過濾，且在減壓下濃縮。將殘餘物藉由製備型TLC(50%乙酸乙 酯/石油醚)純化，得到呈黃色固體狀之7-甲基咪唑并[1,5-a]吡啶-1-甲酸甲酯(110mg，70%)，其不經進一步純化即用於下一步驟。
Figure 105120997-A0202-12-0339-1139
步驟6：7-甲基-5,6,7,8-四氫咪唑并[1,5-a]吡啶-1-甲酸甲酯
將7-甲基咪唑并[1,5-a]吡啶-1-甲酸甲酯(90mg，0.47mmol)及10%鈀/碳(50mg，0.05mmol)於甲醇(10mL)中之混合物在25℃下氫化(50psi)18小時。將混合物過濾，且將濾液在減壓下濃縮。將殘餘物藉由製備型TLC(7%甲醇/二氯甲烷)純化，得到呈黃色油狀之7-甲基-5,6,7,8-四氫咪唑并[1,5-a]吡啶-1-甲酸甲酯(50mg，54%)：LCMS RT =1.24min；m/z =195.1(M+H)+ 。
LCMS(10至80%乙腈/水+0.05%碳酸氫銨經3min)滯留時間1.239min，ESI+實驗值[M+H]=195.1
Figure 105120997-A0202-12-0339-1140
步驟7：7-甲基-5,6,7,8-四氫咪唑并[1,5-a]吡啶-1-甲酸
向7-甲基-5,6,7,8-四氫咪唑并[1,5-a]吡啶-1-甲酸甲酯(18mg，0.09mmol)於四氫呋喃(2mL)及水(2mL)中之溶液中添加氫氧化鋰(11mg，0.46mmol)。將所得混合物在25℃下攪拌12小時，藉由添加鹽酸(1.0M)調節至pH=4，且在減壓下濃縮。將殘餘物用二氯甲烷(30mL)及乙酸乙酯(1×30mL)萃取。將經合併之有機層在減壓下濃縮，得到呈白色固體狀之7-甲基-5,6,7,8-四氫咪唑并[1,5-a]吡啶-1-甲酸(15mg，90%)，其不經進一步純化即用於下一步驟。
Figure 105120997-A0202-12-0340-1141
步驟8：7-甲基-N-((S)-5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]噁氮呯-3-基)-5,6,7,8-四氫咪唑并[1,5-a]吡啶-1-甲醯胺
向7-甲基-5,6,7,8-四氫咪唑并[1,5-a]吡啶-1-甲酸(22mg，0.12mmol)及(3S)-3-胺基-5-甲基-2,3-二氫-1,5-苯并噁氮呯-4-酮(23mg，0.12mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(2mL)中之溶液中添加六氟磷酸(7-氮雜苯并三唑-1-基氧基)三吡咯啶基鏻(76mg，0.15mmol)。將所得混合物在25℃下攪拌12小時，且隨後在減壓下濃縮至乾燥。將殘餘物藉由RP-HPLC(27-57%甲醇/水及0.05%氫氧化銨)純化，得到呈白色固體狀之7-甲基-N-((S)-5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]噁氮呯-3-基)-5,6,7,8-四氫咪唑并[1,5-a]吡啶-1-甲醯胺(6.6mg，15%)：1 H NMR(400MHz,CD3 OD)δ 7.55-7.53(m,1H),7.43-7.41(m,1H),7.32-7.29(m,2H),7.11-6.92(m,1H),4.97-4.96(m,1H),4.59-4.55(m,1H),4.35-4.21(m,2H),3.94-3.93(m,1H),3.42-3.41(m,3H),3.31-3.24(m,1H),2.41-2.34(m,1H),2.01-1.98(m,2H),1.63-1.59(m,1H),1.12-1.09(m,3H)。LCMS RT =0.74min；m/z =355.0(M+H)+ 。
LCMS(5至95%乙腈/水+0.03%三氟乙酸，經1.5min)滯留時間0.740min，ESI+實驗值[M+H]=355.0。
實例172 WX方法PP
Figure 105120997-A0202-12-0340-1142
(S)-1-苯甲基-N-(2,4-二甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺
將1-苯甲基三唑-4-甲酸(20mg，0.10mmol)、(S)-6-胺基-2,4-二甲基-7,8-二氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-5(6H)-酮(15mg，0.08mmol)、N 1 -((乙基亞胺基)亞甲基)-N 3 ,N 3 -二甲基丙-1,3-二胺鹽酸鹽(22mg，0.11mmol)及1H-苯并[d][1,2,3]三唑-1-醇(19mg，0.11mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(5mL)中之混合物在25℃下攪拌2小時。將反應物在減壓下濃縮，且將殘餘物藉由RP-HPLC(乙腈17-47%/含0.05%碳酸氫銨之水)純化，得到呈白色固體狀之(S)-1-苯甲基-N-(2,4-二甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺(12.1mg，39%)：1 H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 8.85(s,1H),8.54(d,J =8.0Hz,1H),7.39-7.29(m,5H),6.13(s,1H),5.49(s,2H),4.15-4.10(m,2H),4.08-4.06(m,1H),3.21(s,3H),2.59-2.54(m,1H),2.35-2.29(m,1H),2.16(s,3H)。LCMS RT =0.909min；m/z =380.4(M+H)+ 。
LCMS(10至80%乙腈/水+0.03%三氟乙酸，經2.0min)滯留時間0.909min，ESI+實驗值[M+H]=380.4。
實例173 WX方法D
Figure 105120997-A0202-12-0341-1143
6-異丙基-N-((S)-5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]噁氮呯-3-基)-5,6,7,8-四氫咪唑并[1,5-a]吡啶-3-甲醯胺
Figure 105120997-A0202-12-0342-1144
步驟1：6-(丙-1-烯-2-基)咪唑并[1,5-a]吡啶
將6-溴咪唑并[1,5-a]吡啶(500mg，2.5mmol)、異丙基三氟硼酸鉀(750mg，5.0mmol)、碳酸銫(1.654g，5.0mmol)及1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵-二氯化鈀(II)(185mg，0.1mmol)於四氫呋喃(20mL)及水(2mL)中之混合物在氮氣下在80℃下加熱3小時。在冷卻之後，將混合物用水(10mL)稀釋，且用乙酸乙酯(3×30mL)萃取。將經合併之有機層經硫酸鈉乾燥，且在減壓下濃縮。將殘餘物用製備型TLC(10%甲醇/二氯甲烷)純化，得到呈褐色油狀之6-(丙-1-烯-2-基)咪唑并[1,5-a]吡啶(300mg，74%)。LCMS RT =0.26min；m/z =158.8(M+H)+ 。
LCMS(5至95%乙腈/水+0.03%三氟乙酸，經1.5min)滯留時間0.26min，ESI+實驗值[M+H]=158.8
Figure 105120997-A0202-12-0342-1145
步驟2：6-異丙基-5,6,7,8-四氫咪唑并[1,5-a]吡啶
將6-(丙-1-烯-2-基)咪唑并[1,5-a]吡啶(300mg，1.9mmol)及10%鈀/碳(202mg，0.2mmol)於甲醇(30mL)中之混合物在20℃下氫化(50psi)72小時。將反應混合物過濾，且將濾液在減壓下濃縮。將殘餘物藉由製備型TLC(10%甲醇/二氯甲烷)純化，得到呈褐色油狀之6-異丙基-5,6,7,8-四氫咪唑并[1,5-a]吡啶(150mg，48%)，其不經進一步純化即用於下一步驟。
Figure 105120997-A0202-12-0343-1146
步驟3：6-異丙基-5,6,7,8-四氫咪唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酸乙酯
在-78℃下向6-異丙基-5,6,7,8-四氫咪唑并[1,5-a]吡啶(300mg，1.8mmol)於四氫呋喃(5mL)中之溶液中添加正丁基鋰(2.5M，1.1mL，2.7mmol)。繼續在-78℃下攪拌1小時，隨後逐滴添加氯甲酸乙酯(1300mg，12.3mmol)。將所得混合物在-78℃下攪拌1小時，且藉由添加飽和氯化銨水溶液(10mL)淬滅。將混合物用乙酸乙酯(3×20mL)萃取。將經合併之有機層經硫酸鈉乾燥，且在減壓下濃縮。將殘餘物藉由管柱層析(矽膠，100-200目，100%二氯甲烷)純化，得到呈褐色油狀之6-異丙基-5,6,7,8-四氫咪唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酸乙酯(100mg，23%)，其不經進一步純化即用於下一步驟。
Figure 105120997-A0202-12-0343-1147
步驟4：6-異丙基-5,6,7,8-四氫咪唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酸
將6-異丙基-5,6,7,8-四氫咪唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酸乙酯(100mg，0.45mmol)及氫氧化鉀(252mg，4.5mmol)於乙醇(5mL)及水(1mL)中之混合物在25℃下攪拌12小時。將溶劑在減壓下移除。將殘餘物用水(10mL)稀釋，且藉由添加鹽酸(2.0M)調節至pH=4。將混合物在減壓下濃縮，得到呈白色固體狀之粗6-異丙基-5,6,7,8-四氫咪唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酸(80mg，85%)，其不經進一步純化即用於下一步驟。
Figure 105120997-A0202-12-0343-1148
步驟5：6-異丙基-N-((S)-5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]噁氮呯-3-基)-5,6,7,8-四氫咪唑并[1,5-a]吡啶-3-甲醯胺
將(S)-3-胺基-5-甲基-2,3-二氫苯并[b][1,4]噁氮呯-4(5H)-酮(40mg，0.2mmol)、6-異丙基-5,6,7,8-四氫咪唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酸(43mg，0.2mmol)、1H -苯并[d][1,2,3]三唑-1-醇(42mg，0.3mmol)及N 1 -((乙基亞胺基)亞甲基)-N 3 ,N 3 -二甲基丙-1,3-二胺鹽酸鹽(59mg，0.3mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(5mL)中之混合物在25℃下攪拌16小時。在於減壓下蒸發溶劑之後，將殘餘物藉由RP-HPLC(乙腈46-76%/含0.05%氫氧化銨之水)純化，得到6-異丙基-N-((S)-5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]噁氮呯-3-基)-5,6,7,8-四氫咪唑并[1,5-a]吡啶-3-甲醯胺(10mg，14%)：1 H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 8.27(d,J =8.0Hz,1H),7.49(d,J =6.8Hz,1H),7.35-7.26(m,2H),7.25-7.21(m,1H),6.81(s,1H),4.83-4.75(m,1H),4.63-4.51(m,2H),4.43-4.37(m,1H),3.69-3.62(m,1H),3.31(s,3H),2.95-2.87(m,1H),2.67-2.58(m,1H),1.93-1.85(m,1H),1.68-1.54(m,2H),1.41-1.28(m,1H),0.92-0.88(m,6H)。LCMS RT =0.84min；m/z =393.1(M+H)+ 。
LCMS(5至95%乙腈/水+0.03%三氟乙酸，經1.5min)滯留時間0.84min，ESI+實驗值[M+H]=393.1
實例174 WX方法FF
Figure 105120997-A0202-12-0344-1149
(S)-N-(5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]噁氮呯-3-基)- 1',4',6',7'-四氫螺[環丙烷-1,5'-吲唑]-3'-甲醯胺
Figure 105120997-A0202-12-0345-1150
步驟1：8-亞甲基-1,4-二氧螺[4.5]癸烷
在0℃下向(溴甲基)三苯基膦(34.12g，96.04mmol)於四氫呋喃(200mL)中之懸浮液中逐份添加第三丁醇鉀(10.8g，96.0mmol)。將所得混合物在0℃下攪拌1小時，且隨後逐滴添加1,4-二氧螺[4.5]癸-8-酮(5.0g，32.0mmol)於四氫呋喃(20mL)中之溶液。在添加之後，將反應混合物緩慢升溫至23℃且攪拌18小時。將反應混合物藉由添加水(120mL)淬滅，且用乙酸乙酯(3×200mL)萃取。將經合併之有機層用鹽水(100mL)洗滌，且在減壓下濃縮。將殘餘物藉由管柱層析(矽膠，100-200目，0至5%乙酸乙酯/石油醚)純化，得到呈黃色油狀之8-亞甲基-1,4-二氧螺[4.5]癸烷(3.9g，79%)：1 H NMR(400MHz,CDCl3 )δ 4.67(s,2H),3.98(s,4H),2.37-2.30(m,4H),1.73-1.70(m,4H)。
Figure 105120997-A0202-12-0345-1151
步驟2：螺[2.5]辛-6-酮
在-40℃下向8-亞甲基-1,4-二氧螺[4.5]癸烷(3.9g，25.3mmol)於甲苯(7.2mL)中之溶液中添加二乙基鋅(1.0M，63.2mL，63.2mmol)。將混合物攪拌10分鐘，且隨後逐滴添加二碘甲烷(33.9g，126.4mmol)。在添加之後，使所得混合物升溫至24℃且攪拌18小時。將反應混合物傾至冰冷卻之飽和氯化銨水溶液(30mL)上，且用乙酸乙酯(3×60mL)萃取。將經合併之有機萃取物用水(30mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥，且在減壓下濃縮。將殘餘物藉由管柱層析(矽膠，100-200目，0至5%乙酸乙酯/石油醚)純化，得到無水油。將此油及三 氟乙酸(2.9mL，38.9mmol)於四氫呋喃(8mL)及水(7mL)中之混合物在23℃下攪拌2小時。將混合物藉由添加氫氧化鈉水溶液(2M)調節至pH=7，且用乙醚(3×30mL)萃取。將經合併之有機層用水(20mL)、鹽水(20mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥，且在減壓下濃縮，得到呈無色油狀之粗螺[2.5]辛-6-酮(1.4g，44.6%經2個步驟)：1 H NMR(400MHz,CDCl3 )δ 2.40(t,J =6.8Hz,4H),1.67(t,J =6.4Hz,4H),0.47(s,4H)。
Figure 105120997-A0202-12-0346-1152
步驟3：2-側氧基-2-(6-側氧基螺[2.5]辛-7-基)乙酸乙酯
在0℃下向螺[2.5]辛-6-酮(500mg，4.03mmol)於乙醇(5mL)中之溶液中添加乙醇鈉及草酸二乙酯(588mg，4.0mmol)。在添加之後，使混合物升溫至20℃且攪拌20小時。將溶劑在減壓下移除，得到呈黃色固體狀之粗2-側氧基-2-(6-側氧基螺[2.5]辛-7-基)乙酸乙酯(800mg，88%)，其不經進一步純化即用於下一步驟。
Figure 105120997-A0202-12-0346-1153
步驟4： 螺[1,3a,4,6,7,7a-六氫吲唑-5,1'-環丙烷]-3-甲酸乙酯
在0℃下向2-側氧基-2-(6-側氧基螺[2.5]辛-7-基)乙酸乙酯(800mg，3.57mmol)於冰乙酸(3mL)中之溶液中添加肼(0.12mL，3.92mmol)。將混合物在23℃下攪拌18小時，且隨後用乙酸乙酯(3×30mL)萃取。將經合併之有機層在減壓下濃縮，且將殘餘物藉由管柱層析(矽膠，100-200目，0至30%乙酸乙酯/石油醚)純化，得到呈淺黃色固體狀之螺[1,3a,1,4,6,7-四氫吲唑-5,1'-環丙烷]-3-甲酸乙酯(50mg，6.4%)：1 H NMR(400MHz,CDCl3 )δ 4.41-4.30(m,2H),2.76(t,J = 6.0Hz,2H),2.62(s,2H),1.62(t,J =6.2Hz,2H),1.38(t,J =7.2Hz,3H),0.44(s,4H)。LCMS RT =0.817min；m/z =220.9(M+H)+ 。
LCMS(5至95%乙腈/水+0.03%三氟乙酸，經1.5min)滯留時間0.817min，ESI+實驗值[M+H]=220.9。
Figure 105120997-A0202-12-0347-1154
步驟5： 螺[1,3a,4,6,7,7a-六氫吲唑-5,1'-環丙烷]-3-甲酸
將螺[1,3a,1,4,6,7-四氫吲唑-5,1'-環丙烷]-3-甲酸乙酯(50mg，0.23mmol)及水合氫氧化鋰(27mg，1.13mmol)於四氫呋喃(5mL)及水(2mL)中之混合物在23℃下攪拌18小時。將有機溶劑在減壓下移除，且將水性殘餘物藉由添加鹽酸(1.0M)調節至pH=5。隨後將溶液用乙酸乙酯(3×30mL)萃取。將經合併之有機層經硫酸鈉乾燥，且在減壓下濃縮，得到呈白色固體狀之粗螺[1,3a,1,4,6,7-四氫吲唑-5,1'-環丙烷]-3-甲酸(40mg，91%)：LCMS RT =1.456min；m/z =193.2(M+H)+ 。
LCMS(0至60%乙腈/水+0.04%甲酸，經3min)滯留時間1.456min，ESI+實驗值[M+H]=193.2。
Figure 105120997-A0202-12-0347-1155
步驟6 (S)-N-(5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]噁氮呯-3-基)-1',4',6',7'-四氫螺[環丙烷-1,5'-吲唑]-3'-甲醯胺
將螺[1,3a,1,4,6,7-四氫吲唑-5,1'-環丙烷]-3-甲酸(40mg，0.21 mmol)、(3s)-3-胺基-5-甲基-2,3-二氫-1,5-苯并噁氮呯-4-酮(44mg，0.23mmol)、1H -苯并[d][1,2,3]三唑-1-醇(33mg，0.25mmol)及N 1 -((乙基亞胺基)亞甲基)-N 3 ,N 3 -二甲基丙-1,3-二胺鹽酸鹽(45mg，0.25mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(5mL)中之混合物在25℃下攪拌1小時。將反應物在減壓下濃縮，且將殘餘物藉由RP-HPLC(乙腈38-68%/含0.05%氨之水)純化，得到呈白色固體狀之(S)-N-(5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]噁氮呯-3-基)-1',4',6',7'-四氫螺[環丙烷-1,5'-吲唑]-3'-甲醯胺(18.7mg，24%)：1 H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 12.90(s,1H),7.92(d,J =7.6Hz,1H),7.48(d,J =6.0Hz,1H),7.37-7.16(m,3H),4.85-4.75(m,1H),4.53-4.44(m,1H),4.42-4.35(m,1H),3.31(s,3H),2.63(t,J =5.6Hz,2H),2.41(s,2H),1.49(t,J =5.6Hz,2H),0.46-0.20(m,4H)。LCMS RT =0.856min；m/z =367.1(M+H)+ 。
LCMS(5至95%乙腈/水+0.03%三氟乙酸，經1.5min)滯留時間0.856min，ESI+實驗值[M+H]=367.1。
實例175 WX方法RRRRRR
Figure 105120997-A0202-12-0348-1156
5-苯甲基-N-(9-甲基-8-側氧基-6,7,8,9-四氫-5H-咪唑并[1,2-a][1,3]二氮呯-7-基)-4H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺
將(5-苯甲基-4H-1,2,4-三唑-3-甲酸(22mg，0.11mmol)、7-胺基-9-甲基-6,7-二氫-5H-咪唑并[1,2-a][1,3]二氮呯-8(9H)-酮(20mg，0.11mmol)、N 1 -((乙基亞胺基)亞甲基)-N 3 ,N 3 -二甲基丙-1,3-二胺鹽酸鹽(26 mg，0.13mmol)及1H -苯并[d][1,2,3]三唑-1-醇(18mg，0.13mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(4mL)中之混合物在25℃下攪拌12小時。將反應物在減壓下濃縮，且將殘餘物藉由RP-HPLC(14-24%甲醇/水及0.05%氫氧化銨)純化，得到呈白色固體狀之5-苯甲基-N-(9-甲基-8-側氧基-6,7,8,9-四氫-5H-咪唑并[1,2-a][1,3]二氮呯-7-基)-4H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺(5mg，12%)：1 H NMR(400MHz,CD3 OD)δ 7.34-7.22(m,5H),7.09(s,1H),6.96(s,1H),4.53-4.48(m,1H),4.32-4.26(m,1H),4.16(s,2H),4.10-4.02(m,1H),3.38(s,3H),2.77-2.90(m,1H),2.29-2.21(m,1H)。LCMS RT =1.21min；m/z =366.1(M+H)+ 。
LCMS(0至60%乙腈/水+0.05%碳酸氫銨經3min)滯留時間1.21min，ESI+實驗值[M+H]=366.1。
實例176 WX方法SSSSSS
Figure 105120997-A0202-12-0349-1157
(5S)-N-(9-甲基-8-側氧基-6,7,8,9-四氫-5H-咪唑并[1,2-a][1,3]二氮呯-7-基)-5-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-甲醯胺
將(5S)-5-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-甲酸(26mg，0.11mmol)、7-胺基-9-甲基-6,7-二氫-5H-咪唑并[1,2-a][1,3]二氮呯-8(9H)-酮(20mg，0.11mmol)、N 1 -((乙基亞胺基)亞甲基)-N 3 ,N 3 -二甲基丙-1,3-二胺鹽酸鹽(26mg，0.13mmol)及1H -苯并[d][1,2,3]三唑-1-醇(18mg，0.13mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(4mL)中之混合物在25℃下攪拌12小時。將反應物在減壓下濃縮，且將殘餘物藉由RP-HPLC(17-47%甲醇/水及0.05%氫氧化銨)純化，得到呈白色固體狀之(5S)-N-(9-甲基- 8-側氧基-6,7,8,9-四氫-5H-咪唑并[1,2-a][1,3]二氮呯-7-基)-5-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-甲醯胺(10.7mg，24%)：1 H NMR(400MHz,CD3 OD)δ 7.09(d,J =1.2Hz,1H),6.96(d,J =1.2Hz,1H),4.52-4.47(m,1H),4.32-4.26(m,1H),4.07-4.05(m,1 H),3.39(s,3H),3.14-3.10(m,1H),2.88-2.84(m,2H),2.76-2.70(m,1H),2.64-2.48(m,2H),2.21-2.20(m,2H),1.74-1.69(m,1H)。LCMS RT =0.69min；m/z =397.0(M+H)+ 。
LCMS(5至95%乙腈/水+0.03%三氟乙酸，經1.5min)滯留時間0.69min，ESI+實驗值[M+H]=397.0。
實例177 WX方法TTTTTT
Figure 105120997-A0202-12-0350-1158
1-(3,4-二氟苯甲基)-N-(9-甲基-8-側氧基-6,7,8,9-四氫-5H-咪唑并[1,2-a][1,3]二氮呯-7-基)-1H-吡唑-3-甲醯胺
將1-[(3,4-二氟苯基)甲基]吡唑-3-甲酸(26mg，0.11mmol)、7-胺基-9-甲基-6,7-二氫-5H-咪唑并[1,2-a][1,3]二氮呯-8(9H)-酮(20mg，0.11mmol)、N 1 -((乙基亞胺基)亞甲基)-N 3 ,N 3 -二甲基丙-1,3-二胺鹽酸鹽(26mg，0.13mmol)及1H -苯并[d][1,2,3]三唑-1-醇(18mg，0.13mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(4mL)中之混合物在25℃下攪拌12小時。將反應物在減壓下濃縮，且將殘餘物藉由RP-HPLC(30-40%甲醇/水及0.05%氫氧化銨)純化，得到呈白色固體狀之1-(3,4-二氟苯甲基)-N-(9-甲基-8-側氧基-6,7,8,9-四氫-5H-咪唑并[1,2-a][1,3]二氮呯-7-基)-1H-吡唑-3-甲醯胺(10.8mg，24%)：1 H NMR(400MHz,CD3 OD)δ 7.75(d,J =2.4Hz,1H),7.27-7.21(m,2H),7.09-7.01(m,2H),6.95(d,J =1.2Hz,1H),6.75-6.74(m,1H),5.38(s,2H),4.53-4.48(m, 1H),4.31-4.26(m,1H),4.06-4.03(m,1H),3.38(s,3H)2.85-2.79(m,1H),2.29-2.23(m,1H)。LCMS RT =1.99min；m/z =401.1(M+H)+ 。
LCMS(0至60%乙腈/水+0.03%碳酸氫銨經3min)滯留時間1.99min，ESI+實驗值[M+H]=401.1。
實例178 WX方法UUUUUU
Figure 105120997-A0202-12-0351-2776
1-(3,4-二氟苯甲基)-N-(9-甲基-8-側氧基-6,7,8,9-四氫-5H-咪唑并[1,2-a][1,3]二氮呯-7-基)-1H-咪唑-4-甲醯胺
將1-[(3,4-二氟苯基)甲基]咪唑-4-甲酸(26mg，0.11mmol)、7-胺基-9-甲基-6,7-二氫-5H-咪唑并[1,2-a][1,3]二氮呯-8(9H)-酮(20mg，0.11mmol)、N 1 -((乙基亞胺基)亞甲基)-N 3 ,N 3 -二甲基丙-1,3-二胺鹽酸鹽(26mg，0.13mmol)及1H -苯并[d][1,2,3]三唑-1-醇(18mg，0.13mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(4mL)中之混合物在25℃下攪拌12小時。將反應物在減壓下濃縮，且將殘餘物藉由RP-HPLC(13-43%甲醇/水及0.05%氫氧化銨)純化，得到呈白色固體狀之1-(3,4-二氟苯甲基)-N-(9-甲基-8-側氧基-6,7,8,9-四氫-5H-咪唑并[1,2-a][1,3]二氮呯-7-基)-1H-咪唑-4-甲醯胺(13.1mg，29%)：1 H NMR(400MHz,CD3 OD)δ 7.78(s,1H),7.67(s,1H),7.28-7.23(m,2H),7.11-7.08(m,2H),6.94(d,J =1.6Hz,1H),5.23(s,2H),4.50-4.46(m,1H),4.31-4.26(m,1H),4.07-4.02(m,1H),3.38(s,3H),2.86-2.80(m,1H),2.25-2.19(m,1H)。LCMS RT =1.85min；m/z =401.1(M+H)+ 。
LCMS(0至60%乙腈/水+0.05%碳酸氫銨經3min)滯留時間1.85 min，ESI+實驗值[M+H]=401.1。
實例179 WX方法DDDDDD
Figure 105120997-A0202-12-0352-1161
(S)-5-苯甲基-N-(1-異丙基-4-甲基-5-側氧基-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[3,4-b][1,4]噁氮呯-6-基)-4H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺
Figure 105120997-A0202-12-0352-1160
步驟1：1-異丙基-4-硝基-1H-吡唑
向4-硝基-1H -吡唑(10.0g，88.4mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(50mL)中之溶液中添加碳酸鉀(36.7g，265.3mmol)且在25℃下攪拌1小時，隨後添加2-碘丙烷(17.6mL，176.9mmol)。將混合物在25℃下攪拌12小時，且隨後在減壓下濃縮。將殘餘物用水(100mL)稀釋，且用乙酸乙酯(3×100mL)萃取。將經合併之有機層用水(100mL)、鹽水(100mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥，且在減壓下濃縮，得到呈黃色固體狀之1-異丙基-4-硝基-吡唑(11.0g，80%)：1 H NMR(400MHz,CD3 OD)δ 8.58(s,1H),8.09(s,1H),4.61-4.54(m,1H),1.52(d,J =6.4Hz,6H)。
Figure 105120997-A0202-12-0352-1162
步驟2：5-氯-1-異丙基-4-硝基-1H-吡唑
向1-異丙基-4-硝基-吡唑(5.0g，32.2mmol)於四氫呋喃(50mL)中之冷卻(-78℃)溶液中逐滴添加雙(三甲基矽烷基)氰酸鋰(1.0M，34.9 mL，34.9mmol)。將混合物在-78℃下攪拌30分鐘，且隨後添加六氯乙烷(8.36g，35.3mmol)。將混合物在25℃下攪拌18小時，且藉由添加飽和氯化銨水溶液(80mL)淬滅。將混合物用乙酸乙酯(3×50mL)萃取。將經合併之有機層用水(50mL)、鹽水(50mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥，且在減壓下濃縮。將殘餘物藉由管柱層析(矽膠，100-200目，0至10%乙酸乙酯/石油醚)純化，得到呈無色固體狀之5-氯-1-異丙基-4-硝基-吡唑(5.0g，82%)：1 H NMR(400MHz,CD3 OD)δ 8.26(s,1H),4.85-4.80(m,1H),1.49(d,J =6.8Hz,6H)。
Figure 105120997-A0202-12-0353-1163
步驟3：(S)-2-((第三丁氧基羰基)胺基)-3-((1-異丙基-4-硝基-1H-吡唑-5-基)氧基)丙酸
在0℃下向(S)-2-((第三丁氧基羰基)胺基)-3-羥基丙酸(4.38g，21.4mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(30mL)中之溶液中添加氫化鈉(1.1g，28.5mmol，60%)。將混合物在0℃下攪拌1小時。此時添加5-氯-1-異丙基-4-硝基-吡唑(2.7g，14.2mmol)。在添加之後，將混合物再在20℃下攪拌3小時，且隨後藉由添加水(30mL)淬滅。將所得混合物用乙酸乙酯(3×30mL)萃取。將經合併之有機層用水(30mL)、鹽水(30mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥，且在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠層析(0-100%乙酸乙酯/石油醚)純化，得到呈黃色油狀之(S)-2-((第三丁氧基羰基)胺基)-3-((1-異丙基-4-硝基-1H-吡唑-5-基)氧基)丙酸(0.7g，14%)：LCMS RT =0.68min；m/z =302.9(M+H)+ 。
LCMS(5-95%乙腈/水+0.03%三氟乙酸，經1.5min)滯留時間0.68min，ESI+實驗值[M-55]=302.9。
Figure 105120997-A0202-12-0354-1164
步驟4：(S)-3-((4-胺基-1-異丙基-1H-吡唑-5-基)氧基)-2-((第三丁氧基羰基)胺基)丙酸
將(S)-2-((第三丁氧基羰基)胺基)-3-((1-異丙基-4-硝基-1H-吡唑-5-基)氧基)丙酸(0.2g，0.56mmol)及10%鈀/碳(59mg，0.06mmol)於甲醇(20mL)中之混合物在25℃下氫化(50psi)2小時。將混合物過濾，且將濾液在減壓下濃縮，得到呈黑色油狀之(S)-3-((4-胺基-1-異丙基-1H-吡唑-5-基)氧基)-2-((第三丁氧基羰基)胺基)丙酸(180mg，98%)：LCMS RT =0.558min；m/z =328.9(M+H)+ 。
LCMS(5-95%乙腈/水+0.03%三氟乙酸，經1.5min)滯留時間0.558min，ESI+實驗值[M+H]=328.9。
Figure 105120997-A0202-12-0354-1165
步驟5： (S)-(1-異丙基-5-側氧基-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[3,4-b][1,4]噁氮呯-6-基)胺基甲酸第三丁酯
向(S)-3-((4-胺基-1-異丙基-1H-吡唑-5-基)氧基)-2-((第三丁氧基羰基)胺基)丙酸(540mg，1.64mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(10mL)中之溶液中添加N 1 -((乙基亞胺基)亞甲基)-N 3 ,N 3 -二甲基丙-1,3-二胺鹽酸鹽(378mg，1.97mmol)。將反應混合物在25℃下攪拌3小時，且隨後在減壓下濃縮。將殘餘物藉由管柱層析(矽膠，100-200目，0至50%乙酸乙酯/石油醚)純化，得到呈褐色固體狀之(S)-(1-異丙基-5-側氧基-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[3,4-b][1,4]噁氮呯-6-基)胺基甲酸第三丁酯 (170mg，33%)：LCMS RT =0.79min；m/z =254.9(M-56)+ 。
LCMS(5-95%乙腈/水+0.03%三氟乙酸，經1.5min)滯留時間0.79min，ESI+實驗值[M-56]+ =254.9。
Figure 105120997-A0202-12-0355-1166
步驟6：(S)-(1-異丙基-4-甲基-5-側氧基-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[3,4-b][1,4]噁氮呯-6-基)胺基甲酸第三丁酯
向(S)-(1-異丙基-5-側氧基-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[3,4-b][1,4]噁氮呯-6-基)胺基甲酸第三丁酯(170mg，0.55mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(10mL)中之溶液中添加碳酸鉀(151mg，1.10mmol)及碘甲烷(94mg，0.66mmol)。將混合物攪拌1小時，且隨後在減壓下濃縮。將殘餘物藉由管柱層析(矽膠，100-200目，0至50%乙酸乙酯/石油醚)純化，得到呈綠色油狀之(S)-(1-異丙基-4-甲基-5-側氧基-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[3,4-b][1,4]噁氮呯-6-基)胺基甲酸第三丁酯(120mg，68%)。LCMS RT =0.69min；m/z =268.9(M+H)+ 。
LCMS(5-95%乙腈/水+0.03%三氟乙酸，經1.5min)滯留時間0.69min，ESI+實驗值[M-56]+ =268.9。
Figure 105120997-A0202-12-0355-1167
步驟7：(S)-6-胺基-1-異丙基-6,7-二氫-1H-吡唑并[3,4-b][1,4]噁氮呯-5(4H)-酮
將(S)-(1-異丙基-4-甲基-5-側氧基-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[3,4-b][1,4]噁氮呯-6-基)胺基甲酸第三丁酯(100mg，0.31mmol)及鹽酸(4M於EtOAc中，5.0mL，20.0mmol)於乙酸乙酯(5mL)中之混合物在25℃ 下攪拌2小時。將反應混合物藉由添加氫氧化銨調節pH=8，且隨後在減壓下濃縮，得到呈白色固體狀之粗(S)-6-胺基-1-異丙基-6,7-二氫-1H-吡唑并[3,4-b][1,4]噁氮呯-5(4H)-酮(69mg，100%)，其不經進一步純化即用於下一步驟。
Figure 105120997-A0202-12-0356-1168
步驟8：(S)-5-苯甲基-N-(1-異丙基-4-甲基-5-側氧基-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[3,4-b][1,4]噁氮呯-6-基)-4H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺
將(S)-6-胺基-1-異丙基-6,7-二氫-1H-吡唑并[3,4-b][1,4]噁氮呯-5(4H)-酮(13mg，0.06mmol)、5-苯甲基-4H-1,2,4-三唑-3-甲酸(12mg，0.06mmol)、1H -苯并[d][1,2,3]三唑-1-醇(9mg，0.07mmol)及N 1 -((乙基亞胺基)亞甲基)-N 3 ,N 3 -二甲基丙-1,3-二胺鹽酸鹽(13mg，0.07mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(4mL)中之混合物在25℃下攪拌12小時。將反應物在減壓下濃縮，且將殘餘物藉由RP-HPLC(乙腈0-40%/含0.1%氫氧化銨之水)純化，得到呈白色固體狀之(S)-5-苯甲基-N-(1-異丙基-4-甲基-5-側氧基-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[3,4-b][1,4]噁氮呯-6-基)-4H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺(7mg，28%)：1 H NMR(400MHz,CD3 OD)δ 7.48(s,1H),7.35-7.21(m,5H),4.67-4.64(m,1H),4.60-4.53(m,2H),4.45-4.40(m,1H),4.18(s,2H),3.37(s,3H),1.45-1.40(m,6H)。LCMS RT =0.99min；m/z =410.3(M+H)+ 。
LCMS(10-80%乙腈/水+0.03%三氟乙酸，經2min)滯留時間0.99min，ESI+實驗值[M+H]=410.3。
實例180 WX方法FFFFFF
Figure 105120997-A0202-12-0357-1169
(S)-1-(3,4-二氟苯甲基)-N-(1-異丙基-4-甲基-5-側氧基-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[3,4-b][1,4]噁氮呯-6-基)-1H-咪唑-4-甲醯胺
將(S)-6-胺基-1-異丙基-6,7-二氫-1H-吡唑并[3,4-b][1,4]噁氮呯-5(4H)-酮(17mg，0.08mmol)、1-[(3,4-二氟苯基)甲基]吡唑-3-甲酸(19mg，0.08mmol)、1H -苯并[d][1,2,3]三唑-1-醇(13mg，0.09mmol)及N 1 -((乙基亞胺基)亞甲基)-N 3 ,N 3 -二甲基丙-1,3-二胺鹽酸鹽(17mg，0.09mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(4mL)中之混合物在25℃下攪拌12小時。將反應物在減壓下濃縮，且將殘餘物藉由RP-HPLC(乙腈0-40%/含0.1%氫氧化銨之水)純化，得到呈白色固體狀之(S)-1-(3,4-二氟苯甲基)-N-(1-異丙基-4-甲基-5-側氧基-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[3,4-b][1,4]噁氮呯-6-基)-1H-咪唑-4-甲醯胺(13mg，39%)。1 H NMR(400MHz,CD3 OD)δ 7.78(d,J =2.4Hz,1H),7.48(s,1H),7.29-7.18(m,2H),7.12-7.10(m,1H),6.80(d,J =2.4Hz,1H),5.39(s,2H),4.67-4.53(m,3H),4.44-4.39(m,1H),3.37(s,3H),1.46-1.40(m,6H)。LCMS RT 1.117min；m/z =445.3(M+H)+ 。
LCMS(10-80%乙腈/水+0.03%三氟乙酸，經2min)滯留時間1.117min，ESI+實驗值[M+H]+ =445.3。
實例181 WX方法IIIIII
Figure 105120997-A0202-12-0357-1170
(S)-5-苯甲基-N-(1,4-二甲基-5-側氧基-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[3,4- b][1,4]噁氮呯-6-基)-4H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺
將(S)-6-胺基-1,4-二甲基-6,7-二氫吡唑并[3,4-b][1,4]噁氮呯-5-酮(24mg，0.12mmol)、5-苯甲基-4H-1,2,4-三唑-3-甲酸(25mg，0.12mmol)、1H -苯并[d][1,2,3]三唑-1-醇(19mg，0.15mmol)及N 1 -((乙基亞胺基)亞甲基)-N 3 ,N 3 -二甲基丙-1,3-二胺鹽酸鹽(21mg，0.15mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(3mL)中之混合物在25℃下攪拌12小時。將反應物在減壓下濃縮，且將殘餘物藉由RP-HPLC(13至43%甲醇/水及0.05%鹽酸)純化，得到(S)-5-苯甲基-N-(1,4-二甲基-5-側氧基-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[3,4-b][1,4]噁氮呯-6-基)-4H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺：1 H NMR(400MHz,CD3 OD)δ 7.69(s,1H),7.38-7.31(m,5H),4.98-4.93(m,1H),4.72-4.69(m,1H),4.58-4.53(m,1H),4.34(s,2H),3.72(s,3H),3.37(s,3H)。LCMS RT =0.74min；m/z =382.1(M+H)+ 。
LCMS(5至95%乙腈/水+0.03%三氟乙酸，經1.5min)滯留時間0.74min，ESI+實驗值[M+H]=382.1。
實例182 WX方法JJJJJJ
Figure 105120997-A0202-12-0358-1171
(S)-1-(3,4-二氟苯甲基)-N-(1,4-二甲基-5-側氧基-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[3,4-b][1,4]噁氮呯-6-基)-1H-吡唑-3-甲醯胺
將(S)-6-胺基-1,4-二甲基-6,7-二氫吡唑并[3,4-b][1,4]噁氮呯-5-酮(24mg，0.12mmol)、1-[(3,4-二氟苯基)甲基]吡唑-3-甲酸(32mg，0.13mmol)、1H -苯并[d][1,2,3]三唑-1-醇(19mg，0.15mmol)及N 1 -((乙基亞胺基)亞甲基)-N 3 ,N 3 -二甲基丙-1,3-二胺鹽酸鹽(21mg，0.15 mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(3mL)中之混合物在25℃下攪拌12小時。將反應物在減壓下濃縮，且將殘餘物藉由RP-HPLC(13至43%甲醇/水及0.05%鹽酸)純化，得到呈淡黃色固體狀之(S)-1-(3,4-二氟苯甲基)-N-(1,4-二甲基-5-側氧基-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[3,4-b][1,4]噁氮呯-6-基)-1H-吡唑-3-甲醯胺(14mg，27%)：1 H NMR(400MHz,CD3 OD)δ 7.79(s,1H),7.65(s,1H),7.26-7.21(m,2H),7.12-7.10(m,1H),6.79(d,J =2.0Hz,1H),5.39(s,2H),4.81-4.78(m,1H),4.68-4.65(m,1H),4.50-4.45(m,1H),3.71(s,3H),3.37(s,3H)。LCMS RT =0.80min；m/z =417.1(M+H)+ 。
LCMS(5至95%乙腈/水+0.03%三氟乙酸，經1.5min)滯留時間0.80min，ESI+實驗值[M+H]=417.1。
實例183 WX方法KKKKKK
Figure 105120997-A0202-12-0359-2777
(S)-1-(3,4-二氟苯甲基)-N-(1,4-二甲基-5-側氧基-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[3,4-b][1,4]噁氮呯-6-基)-1H-咪唑-4-甲醯胺
將(S)-6-胺基-1,4-二甲基-6,7-二氫吡唑并[3,4-b][1,4]噁氮呯-5-酮(24mg，0.12mmol)、1-[(3,4-二氟苯基)甲基]咪唑-4-甲酸(32mg，0.13mmol)、1H -苯并[d][1,2,3]三唑-1-醇(19mg，0.15mmol)及N 1 -((乙基亞胺基)亞甲基)-N 3 ,N 3 -二甲基丙-1,3-二胺鹽酸鹽(21mg，0.15mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(3mL)中之混合物在25℃下攪拌12小時。將反應物在減壓下濃縮，且將殘餘物藉由RP-HPLC(13至43%甲醇/水及0.05%鹽酸)純化，得到呈白色固體狀之(S)-1-(3,4-二氟苯甲基)-N- (1,4-二甲基-5-側氧基-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[3,4-b][1,4]噁氮呯-6-基)-1H-咪唑-4-甲醯胺(16mg，32%)：1 H NMR(400MHz,CD3 OD)δ 9.24(s,1H),8.24(s,1H),7.62(s,1H),7.52-7.50(m,1H),7.40-7.35(m,2H),5.50(d,J =6.0Hz,2H),5.00-4.93(m,1H),4.65-4.57(m,2H),3.70(s,3H),3.35(s,3H)。LCMS RT =0.74min；m/z =417.0(M+H)+ 。
LCMS(5至95%乙腈/水+0.03%三氟乙酸，經1.5min)滯留時間0.74min，ESI+實驗值[M+H]=417.0。
實例184及185 來自方法K及WX方法C之未經取代之酸
Figure 105120997-A0202-12-0360-1173
(R)-1-乙基-N-((S)-5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]噁氮呯-3-基)-5-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-甲醯胺及(S)-1-乙基-N-((S)-5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]噁氮呯-3-基)-5-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-甲醯胺
Figure 105120997-A0202-12-0360-1174
步驟1：1-乙基-5-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-甲酸乙酯
向5-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-甲酸乙酯(600mg，2.3mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(15mL)中之溶液中添加碳酸鉀(474mg，3.4mmol)及碘乙烷(426mg，2.8mmol)。將混合物在25℃下攪拌15小時，且藉由添加冰水(10mL)淬滅。將所得混合物用乙酸乙酯(3×20 mL)萃取。將經合併之有機層經硫酸鈉乾燥，且在減壓下濃縮。將殘餘物藉由製備型TLC(30%乙酸乙酯/石油醚)純化，得到呈白色固體狀之1-乙基-5-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-甲酸乙酯(300mg，45%)：1 H NMR(400MHz,CD3 OD)δ 4.37-4.31(m,1H),4.16-4.10(m,1H),3.32-3.29(m,1H),2.96-2.93(m,1H),2.78-2.50(m,3H),2.34-2.23(m,1H),1.78-1.73(m,1H),1.40(q,J =7.2Hz,6H)。
Figure 105120997-A0202-12-0361-1175
步驟2： 1-乙基-5-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-甲酸
將1-乙基-5-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-甲酸乙酯(388mg，1.3mmol)及氫氧化鉀(375mg，6.7mmol)於乙醇(5mL)及水(1mL)中之混合物在25℃下攪拌15小時。將溶劑在減壓下移除。將殘餘物溶解於水(10mL)中，且藉由添加鹽酸(1.0M)調節至pH=3。將混合物用乙酸乙酯(3×10mL)萃取。將經合併之有機層經硫酸鈉乾燥，且在減壓下濃縮，得到呈白色固體狀之粗1-乙基-5-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-甲酸(263mg，75%)：LCMS RT =1.13min；m/z =263.0(M+H)+ 。
LCMS(0至60%乙腈/水+0.1%甲酸，經2.0min)滯留時間1.13min，ESI+實驗值[M+H]=263.0。
Figure 105120997-A0202-12-0361-1176
步驟3：(R)-1-乙基-N-((S)-5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]噁氮呯-3-基)-5-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-甲醯胺及 (S)-1-乙基-N-((S)-5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]噁氮呯-3-基)-5-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-甲醯胺
向1-乙基-5-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-甲酸(263mg，1.0mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(5mL)中之溶液中添加甲基(3S)-3-胺基-5-甲基-2,3-二氫-1,5-苯并噁氮呯-4-酮(193mg，1.0mmol)、(E)-3-(乙基二氮烯基)-N,N-二甲基丙-1-胺鹽酸鹽(8mg，0.04mmol)及1-苯并[d][1,2,3]三唑-1-醇(385mg，2.0mmol)。將所得溶液在25℃下攪拌13小時，且隨後在減壓下濃縮。將殘餘物藉由RP-HPLC(48-78%乙腈/水及0.05% FA)純化，得到呈白色固體狀之1-乙基-N-((S)-5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]噁氮呯-3-基)-5-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-甲醯胺(360mg，82.2%)。
將以上外消旋體藉由對掌性SFC分離，得到：峰1(滯留時間0.545min，96.0% ee，任意指定之R組態)(61mg，16.9%)：1 H NMR(400MHz,CD3 OD)δ 7.46-7.41(m,1H),7.35-7,23(m,3H),4.96-4.89(m,1H),4.62-4.56(m,1H),4.39-4.36(m,1H),4.12-4.08(m,2H),3.41(s,3H),3.11-3.06(m,1H),2.92-2.86(m,1H),2.72-2.46(m,3H),2.23-2.13(m,1H),1.74-1.71(m,1H),1.41(t,J =7.2Hz,3H)。LCMS RT =0.84min；m/z =437.2(M+H)+ 。
LCMS(5至95%乙腈/水+0.1%甲酸，經1.5min)滯留時間0.84min，ESI+實驗值[M+H]=437.2。
峰2(滯留時間0.908min，93.0% ee，任意指定之S組態)(55mg，13.5%)：1 H NMR(400MHz,CD3 OD)δ 7.43-7.41(m,1H),7.32-7.23(m,3H),4.97-4.93(m,1H),4.60-4.55(m,1H),4.37-4.32(m,1H),4.11-4.07(m,2H),3.41(s,3H),3.12-3.07(m,1H),2.84-2.78(m,1H),2.72-2.41(m,3H),2.27-2.15(m,1H),1.73-1.70(m,1H),1.40(t,J =7.2Hz,3H)。LCMS RT =0.84min；m/z =437.2(M+H)+ 。
LCMS(5至95%乙腈/水+0.1%甲酸，經1.5min)滯留時間0.84min，ESI+實驗值[M+H]=437.2。
實例186 WX方法BB
Figure 105120997-A0202-12-0363-1177
5-乙基-N-((S)-5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]噁氮呯-3-基)-1,4,5,7-四氫哌喃并[3,4-c]吡唑-3-甲醯胺
Figure 105120997-A0202-12-0363-1178
步驟1：2-乙基四氫-2H-哌喃-4-醇
將丙醛(5.0g，86.0mmol)及丁-3-烯-1-醇(6.2g，86.0mmol)於20%硫酸(100mL)中之混合物在80℃下攪拌12小時。將混合物冷卻，且隨後藉由緩慢添加20%碳酸氫鈉水溶液調節至pH=9。將所得混合物用乙酸乙酯(3×100mL)萃取。將經合併之有機層經硫酸鈉乾燥，且在減壓下濃縮。將殘餘物藉由管柱層析(矽膠，100-200目，20至30%乙酸乙酯/石油醚)純化，得到呈淡黃色油狀之2-乙基四氫-2H-哌喃-4-醇(10.0g，91%)：1 H NMR(400MHz,CDCl3 )δ 4.03-3.98(m,1H),3.80-3.72(m,1H),3.42-3.35(m,1H),3.21-3.14(m,1H),1.98-1.93(m,1H),1.90-1.84(m,2H),1.63-1.42(m,3H),1.22-1.13(m,1H),0.93(t,J =7.6Hz,3H)。
Figure 105120997-A0202-12-0363-1179
步驟2：2-乙基二氫-2H-哌喃-4(3H)-酮
經5分鐘向2-乙基四氫-2H-哌喃-4-醇(10.0g，76.8mmol)於二氯 甲烷(50mL)中之溶液中逐份添加氯鉻酸吡啶鎓(22.7g，105.6mmol)。將反應物在25℃下攪拌18小時，且隨後過濾。將濾液在減壓下濃縮。將殘餘物藉由管柱層析(矽膠，100-200目，0至10%乙酸乙酯/石油醚)純化，得到呈淡黃色油狀之2-乙基二氫-2H-哌喃-4(3H)-酮(8.3g，84%)，其原樣用於下一步驟：1 H NMR(400MHz,CDCl3 )δ 4.30-4.25(m,1H),3.73-3.61(m,1H),3.52-3.46(m,1H),2.62-2.53(m,1H),2.42-2.23(m,3H),1.72-1.62(m,1H),1.60-1.50(m,1H),0.96(t,J =7.6Hz,3H)
Figure 105120997-A0202-12-0364-2778
步驟3：5-乙基-1,4,5,7-四氫哌喃并[3,4-c]吡唑-3-甲酸乙酯
向2-乙基二氫-2H-哌喃-4(3H)-酮(4.5g，35.1mmol)之溶液中添加吡咯啶(125mg，1.75mmol)及重氮乙酸乙酯(2.0g，17.5mmol)。將混合物在25℃下攪拌15小時，且隨後用水(30mL)稀釋。將所得混合物用乙酸乙酯(2×50mL)萃取。將經合併之有機層濃縮，且將殘餘物藉由管柱層析(矽膠，100-200目，0至30%乙酸乙酯/石油醚)純化，得到呈淡黃色固體狀之5-乙基-1,4,5,7-四氫哌喃并[3,4-c]吡唑-3-甲酸乙酯(640mg，16%)：1 H NMR(400MHz,CDCl3 )δ 4.94(d,J =14.8Hz,1H),4.71(d,J =14.4,1H),4.42-4.36(m,2H),3.51-3.45(m,1H),2.94-2.89(m,1H),2.61-2.54(m,1H),1.78-1.66(m,2H),1.41-1.38(m,3H),1.07-1.03(m,3H)。
Figure 105120997-A0202-12-0364-1181
步驟4：5-乙基-1,4,5,7-四氫哌喃并[3,4-c]吡唑-3-甲酸
將5-乙基-1,4,5,7-四氫哌喃并[3,4-c]吡唑-3-甲酸乙酯(50mg，0.22mmol)及水合氫氧化鋰(94mg，2.23mmol)於四氫呋喃(3mL)及水(3mL)中之混合物在25℃下攪拌12小時。將有機溶劑在減壓下移除，且將水層藉由添加鹽酸(1.0M)調節至pH=3。將溶液在減壓下濃縮，得到呈淡黃色固體狀之粗5-乙基-1,4,5,7-四氫哌喃并[3,4-c]吡唑-3-甲酸(40mg，91.4%)，其不經進一步純化用於下一步驟。
Figure 105120997-A0202-12-0365-1182
步驟5：5-乙基-N-((S)-5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]噁氮呯-3-基)-1,4,5,7-四氫哌喃并[3,4-c]吡唑-3-甲醯胺
將(3S)-3-胺基-5-甲基-2,3-二氫-1,5-苯并噁氮呯-4-酮(43mg，0.22mmol)、5-乙基-1,4,5,7-四氫哌喃并[3,4-c]吡唑-3-甲酸(40mg，0.20mmol)、1-(3-二甲基胺基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(47mg，0.24mmol)及1-羥基苯并三唑(33mg，0.24mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(3mL)中之混合物在25℃下攪拌12小時。將反應物在減壓下濃縮，且將殘餘物藉由RP-HPLC(乙腈24-54%與含0.05%氫氧化銨之水)純化，得到呈白色固體狀之5-乙基-N-((S)-5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]噁氮呯-3-基)-1,4,5,7-四氫哌喃并[3,4-c]吡唑-3-甲醯胺(9mg，11%)：1 H NMR(400MHz,CD3 OD)δ 7.42-7.40(m,1H),7.30-7.28(m,2H),7.24-7.21(m,1H),5.00-4.94(m,1H),4.82-4.67(m,1H),4.60-4.58(m,2H),4.36-4.35(m,1H),3.42-3.41(m,4H),2.85-2.80(m,1H),2.52-2.32(m,1H),1.70-1.60(m,2H),1.01(t,J =7.2Hz,3H)。LCMS RT =1.03min；m/z =371.2(M+H)+ 。
LCMS(10至80%乙腈/水+0.03%三氟乙酸，經3min)滯留時間1.03min，ESI+實驗值[M+H]=371.2。
實例187 WX方法F
Figure 105120997-A0202-12-0366-1184
5-甲基-N-((S)-5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]噁氮呯-3-基)-4,5,6,7-四氫-[1,2,31三唑并[1,5-a]吡啶-3-甲醯胺
Figure 105120997-A0202-12-0366-1183
步驟1：2-(4-甲基吡啶-2-基)乙酸甲酯
將2-(4-溴-2-吡啶基)乙酸甲酯(600mg，2.6mmol)、碳酸鉀(721mg，5.2mmol)、三甲基硼氧雜環己烷(982mg，7.8mmol)及肆(三苯基膦)鈀(0)(47mg，0.04mmol)於1,4-二噁烷(5mL)中之混合物在氮氣下加熱至120℃後持續4小時。在冷卻之後，將反應混合物過濾，且將濾液在減壓下濃縮。將殘餘物藉由管柱層析(矽膠，100-200目，0至50%乙酸乙酯)純化，得到呈褐色油狀之2-(4-甲基吡啶-2-基)乙酸甲酯(350mg，81%)，其不經進一步純化即用於下一步驟。
Figure 105120997-A0202-12-0366-1185
步驟2：5-甲基-[1,2,3]三唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酸甲酯
在0℃下向2-(4-甲基吡啶-2-基)乙酸甲酯(300mg，1.82mmol)於乙腈(10mL)中之溶液中添加4-乙醯胺基苯磺醯疊氮化物(436mg，1.82mmol)及1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一-7-烯(415mg，2.72mmol)。將所得混合物在20℃下攪拌2小時，且隨後在減壓下濃縮。將殘餘物用製備型TLC(50%乙酸乙酯/石油醚)純化，得到呈白色固體狀之5-甲 基-[1,2,3]三唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酸甲酯(200mg，57%)：1 H NMR(400MHz,CDCl3 )δ 8.71(d,J =6.8Hz,1H),8.05(s,1H),6.98(d,J =6.8Hz,1H),4.05(s,3H),2.54(s,3H)。
Figure 105120997-A0202-12-0367-1186
步驟3： 5-甲基-4,5,6,7-四氫-[1,2,3]三唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酸甲酯
將5-甲基-[1,2,3]三唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酸甲酯(200mg，1.0mmol)及10%鈀/碳(111mg，0.1mmol)於甲醇(5mL)中之混合物在25℃下氫化(50psi)48小時。將反應混合物過濾，且將濾液在減壓下濃縮，得到呈褐色固體狀之粗5-甲基-4,5,6,7-四氫-[1,2,3]三唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酸甲酯(200mg，98%)：LCMS RT =1.22min；m/z =196.1(M+H)+ 。
LCMS(10至80%乙腈/水+0.03%氫氧化銨經3.0min)滯留時間1.22min，ESI+實驗值[M+H]=196.1
Figure 105120997-A0202-12-0367-1187
步驟4： 5-甲基-4,5,6,7-四氫-[1,2,3]三唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酸
將5-甲基-4,5,6,7-四氫-[1,2,3]三唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酸甲酯(100mg，0.51mmol)及氫氧化鉀(287mg，5.1mmol)於乙醇(5mL)及水(1mL)中之混合物在25℃下攪拌12小時。將溶劑在減壓下移除。將殘餘物用水(10mL)稀釋，且藉由添加鹽酸(2.0M)調節至pH=4。將溶液在減壓下濃縮，得到粗呈白色固體狀之5-甲基-4,5,6,7-四氫-[1,2,3]三唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酸(80mg，86%)，其不經進一步純化即用於下一 步驟。
Figure 105120997-A0202-12-0368-1188
步驟6：5-甲基-N-((S)-5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]噁氮呯-3-基)-4,5,6,7-四氫-[1,2,3]三唑并[1,5-a]吡啶-3-甲醯胺
將(3S)-3-胺基-5-甲基-2,3-二氫-1,5-苯并噁氮呯-4-酮(40mg，0.21mmol)、5-甲基-4,5,6,7-四氫-[1,2,3]三唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酸(38mg，0.21mmol)、1H -苯并[d][1,2,3]三唑-1-醇(42mg，0.31mmol)及N 1 -((乙基亞胺基)亞甲基)-N 3 ,N 3 -二甲基丙-1,3-二胺鹽酸鹽(59mg，0.31mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(5mL)中之混合物在25℃下攪拌16小時。將反應物在減壓下濃縮，且將殘餘物藉由RP-HPLC(60至90%乙腈/水及0.05%氫氧化銨)純化，得到呈白色固體狀之5-甲基-N-((S)-5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]噁氮呯-3-基)-4,5,6,7-四氫-[1,2,3]三唑并[1,5-a]吡啶-3-甲醯胺(20mg，27%)：1 H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 8.42-8.39(m,1H),7.51-7.47(m,1H),7.33-7.26(m,2H),7.25-7.21(m,1H),4.88-4.81(m,1H),4.65-4.57(m,1H),4.55-4.47(m,1H),4.42-4.36(m,1H),4.24-4.20(m,1H),3.31(s,3H),3.15-3.07(m,1H),2.44-2.31(m,2H),2.01-1.95(m,1H),1.72-1.63(m,1H),1.04(d,J =6.4Hz,3H)。LCMS RT =0.81min；m/z =356.1(M+H)+ 。
LCMS(5至95%乙腈/水+0.03%三氟乙酸，經1.5min)滯留時間0.81min，ESI+實驗值[M+H]=356.1。
實例188 WX方法HHHHHH
Figure 105120997-A0202-12-0369-1189
(S)-N-((S)-1,4-二甲基-5-側氧基-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[3,4-b][1,4]噁氮呯-6-基)-5-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-甲醯胺
Figure 105120997-A0202-12-0369-1190
步驟1：1-甲基-4-硝基-1H-吡唑
向4-硝基-1H-吡唑(10.0g，88.4mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(50mL)中之溶液中添加碳酸鉀(36.67g，265.3mmol)及碘甲烷(25.1g，176.8mmol)。將混合物在25℃下攪拌12小時，且隨後在減壓下濃縮。將殘餘物用水(100mL)稀釋，且用乙酸乙酯(3×100mL)萃取。將經合併之有機層用水(100mL)、鹽水(100mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥，且在減壓下濃縮，得到呈黃色固體狀之1-甲基-4-硝基-1H-吡唑(10.0g，89%)，其不經進一步純化即用於下一步驟。
Figure 105120997-A0202-12-0369-1191
步驟2：5-氯-1-甲基-4-硝基-1H-吡唑
向1-甲基-4-硝基-1H-吡唑(5.0g，39.4mmol)於四氫呋喃(50mL)中之冷卻(-78℃)溶液中逐滴添加雙(三甲基矽烷基)氰酸鋰(1.0M，39.4mL，39.4mmol)。將混合物在-78℃下攪拌30分鐘，且添加六氯乙烷(11.1g，47.2mmol)。在添加之後，將混合物在25℃下攪拌18小時，且隨後藉由添加飽和氯化銨水溶液(80mL)淬滅。將混合物用乙 酸乙酯(3×50mL)萃取。將經合併之有機層用水(50mL)、鹽水(50mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥，且在減壓下濃縮。將殘餘物藉由管柱層析(矽膠，100-200目，0至10%乙酸乙酯/石油醚)純化，得到呈白色固體狀之5-氯-1-甲基-4-硝基-1H-吡唑(5.0g，79%)，其原樣用於下一步驟。
Figure 105120997-A0202-12-0370-1192
步驟3：(S)-2-((第三丁氧基羰基)胺基)-3-((1-甲基-4-硝基-1H-吡唑-5-基)氧基)丙酸
在0℃下向(S )-2-((第三丁氧基羰基)胺基)-3-羥基丙酸(3.1g，14.9mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(50mL)中之溶液中添加氫化鈉(1.2g，29.7mmol，60%)。將混合物在0℃下攪拌1小時，且隨後添加5-氯-1-甲基-4-硝基-1H-吡唑(2.0g，12.4mmol)。繼續在20℃下攪拌3小時，且將反應混合物藉由添加鹽酸(2.0M，30mL)淬滅。將所得混合物用乙酸乙酯(3×30mL)萃取。將經合併之有機層用水(30mL)、鹽水(30mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥，且在減壓下濃縮。將殘餘物藉由管柱層析(矽膠，100-200目，0至50%乙酸乙酯/石油醚)純化，得到呈黃色油狀之(S)-2-((第三丁氧基羰基)胺基)-3-((1-甲基-4-硝基-1H-吡唑-5-基)氧基)丙酸(0.6g，15%)。LCMS RT =0.77min；m/z =352.9(M+Na)+ 。
LCMS(5-95%乙腈/水+0.03%三氟乙酸，經1.5min)滯留時間0.77min，ESI+實驗值[M+Na]+ =352.9。
Figure 105120997-A0202-12-0370-1193
步驟4：(S)-3-((4-胺基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)氧基)-2-((第三丁氧基羰基)胺基)丙酸
將(S)-2-((第三丁氧基羰基)胺基)-3-((1-甲基-4-硝基-1H-吡唑-5-基)氧基)丙酸(600mg，1.82mmol)及10%鈀/碳(193mg，0.18mmol)於甲醇(50mL)中之混合物在20℃下氫化(50psi)2小時。將反應混合物過濾，且將濾液在減壓下濃縮，得到呈黃色油狀之(S)-3-((4-胺基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)氧基)-2-((第三丁氧基羰基)胺基)丙酸(500mg，92%)：LCMS RT =0.523min；m/z =301.1(M+H)+ 。
LCMS(5-95%乙腈/水+0.03%三氟乙酸，經1.5min)滯留時間0.523min，ESI+實驗值[M+H]+ =301.1。
Figure 105120997-A0202-12-0371-1194
步驟5：(S)-(1-甲基-5-側氧基-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[3,4-b][1,4]噁氮呯-6-y l)胺基甲酸第三丁酯
向(S)-3-((4-胺基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)氧基)-2-((第三丁氧基羰基)胺基)丙酸(0.5g，1.66mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(10mL)中之溶液中添加N 1 -((乙基亞胺基)亞甲基)-N 3 ,N 3 -二甲基丙-1,3-二胺鹽酸鹽(383mg，2.00mmol)。將反應混合物在20℃下攪拌2小時，且隨後在減壓下濃縮。將殘餘物藉由管柱層析(矽膠，100-200目，0至50%乙酸乙酯/石油醚)純化，得到呈黃色油狀之(S)-(1-甲基-5-側氧基-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[3,4-b][1,4]噁氮呯-6-基)胺基甲酸第三丁酯(200mg，43%)。
Figure 105120997-A0202-12-0371-2779
步驟6：(S)-(1,4-二甲基-5-側氧基-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[3,4-b][1,4]噁氮呯-6-基)胺基甲酸第三丁酯
向(S)-(1-甲基-5-側氧基-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[3,4-b][1,4]噁氮呯-6-基)胺基甲酸第三丁酯(0.2g，0.71mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(10mL)中之溶液中添加碘甲烷(121mg，0.85mmol)及碳酸鉀(196mg，1.42mmol)。將反應混合物在20℃下攪拌2小時，且在減壓下濃縮。將殘餘物藉由管柱層析(矽膠，100-200目，0至50%乙酸乙酯/石油醚)純化，得到呈黃色油狀之(S)-(1,4-二甲基-5-側氧基-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[3,4-b][1,4]噁氮呯-6-基)胺基甲酸第三丁酯(200mg，95%)。LCMS RT =0.61min；m/z =226.8(M-56)+ 。
LCMS(5-95%乙腈/水+0.03%三氟乙酸，經1.5min)滯留時間0.61min，ESI+實驗值[M-56]+ =226.8。
Figure 105120997-A0202-12-0372-1196
步驟7：(S)-6-胺基-1-甲基-6,7-二氫-1H-吡唑并[3,4-b][1,4]噁氮呯-5(4H)-酮
將(S)-(1,4-二甲基-5-側氧基-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[3,4-b][1,4]噁氮呯-6-基)胺基甲酸第三丁酯(200mg，0.67mmol)及鹽酸(4M於EtOAc中，2mL，8mmol)於乙酸乙酯(5mL)中之混合物在20℃下攪拌2小時。將反應混合物藉由添加氫氧化銨調節至pH=8。隨後將混合物在減壓下濃縮，得到呈黃色固體狀之(S)-6-胺基-1-甲基-6,7-二氫-1H-吡唑并[3,4-b][1,4]噁氮呯-5(4H)-酮(130mg，101%)，其不經進一步純化即用於下一步驟。
Figure 105120997-A0202-12-0372-1197
步驟8：(S)-N-((S)-1,4-二甲基-5-側氧基-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[3,4-b][1,4]噁氮呯-6-基)-5-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-甲醯胺
將(S)-6-胺基-1,4-二甲基-6,7-二氫吡唑并[3,4-b][1,4]噁氮呯-5-酮(24mg，0.12mmol)、(5S)-5-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-甲酸(32mg，0.13mmol)、1H -苯并[d][1,2,3]三唑-1-醇(19mg，0.15mmol)及N 1 -((乙基亞胺基)亞甲基)-N 3 ,N 3 -二甲基丙-1,3-二胺鹽酸鹽(21mg，0.15mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(3mL)中之混合物在25℃下攪拌12小時。將反應物在減壓下濃縮，且將殘餘物藉由RP-HPLC(13至43%甲醇/水及0.05%鹽酸)純化，得到呈淡黃色固體狀之(S)-N-((S)-1,4-二甲基-5-側氧基-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[3,4-b][1,4]噁氮呯-6-基)-5-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-甲醯胺(10mg，20%)：1 H NMR(400MHz,CD3 OD)δ 7.65(s,1H),5.06-4.95(m,1H),4.68-4.65(m,1H),4.49-4.44(m,1H),3.72(s,3H),3.37(s,3H),3.20-3.15(m,1H),2.94-2.84(m,1H),2.79-2.49(m,3H),2.27-2.18(m,1H),1.82-1.67(m,1H)。LCMS RT =0.79min；m/z =413.0(M+H)+ 。
LCMS(5至95%乙腈/水+0.03%三氟乙酸，經1.5min)滯留時間0.79min，ESI+實驗值[M+H]=413.0。
實例189 WX方法S
Figure 105120997-A0202-12-0373-1198
2,2-二氟-N-((S)-5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]噁氮呯-3-基)-1',4',6',7'-四氫螺[環丙烷-1,5'-吲唑]-3'-甲醯胺
Figure 105120997-A0202-12-0374-1199
步驟1：1,1-二氟螺[2.5]辛-6-酮
在120℃下經1小時時間向8-亞甲基-1,4-二氧螺[4.5]癸烷(1.2g，7.8mmol)、氟化鈉(33mg，0.78mmol)於二甲苯(5mL)中之混合物中逐滴添加2,2-二氟-2-(氟磺醯基)乙酸三甲基矽烷酯(4.9g，19.5mmol)於二甲苯(4mL)中之溶液。在添加之後，將混合物再攪拌1小時，且隨後冷卻至20℃。將混合物用水(20mL)稀釋，且用乙酸乙酯(3×20mL)萃取。將經合併之有機層在減壓下濃縮，且將殘餘物藉由管柱層析(矽膠，100-200目，0至10%乙酸乙酯/石油醚)純化，得到黃色油。將該物質用四氫呋喃(30mL)稀釋，且添加鹽酸(35%，3mL)。將所得混合物在20℃下攪拌16小時，且隨後藉由添加飽和碳酸氫鈉水溶液調節至pH=7。隨後將溶液用乙酸乙酯(3×20mL)萃取。將經合併之有機層經硫酸鈉乾燥，且在減壓下濃縮。將殘餘物藉由管柱層析(矽膠，100-200目，0至10%乙酸乙酯/石油醚)純化，得到呈無色油狀之1,1-二氟螺[2.5]辛-6-酮(300mg，24.2%經2個步驟)：1 H NMR(400MHz,CDCl3 )δ 2.51-2.39(m,4H),2.01-1.95(m,4H),1.26(t,J =8.4Hz,2H)。
Figure 105120997-A0202-12-0374-1200
步驟2：2-(1,1-二氟-6-側氧基螺[2.5]辛-5-基)-2-側氧基乙酸乙酯
在0℃下向1,1-二氟螺[2.5]辛-6-酮(300mg，1.87mmol)於乙醇(15mL)中之溶液中添加乙醇鈉(140mg，2.06mmol)及草酸二乙酯(274mg，1.87mmol)。在添加之後，使混合物升溫至20℃後持續20小時。 將溶液在減壓下濃縮，得到呈黃色固體狀之粗2-(1,1-二氟-6-側氧基螺[2.5]辛-5-基)-2-側氧基乙酸乙酯(480mg，99%)，其不經進一步純化即用於下一步驟。
Figure 105120997-A0202-12-0375-2780
步驟3：2,2-二氟-1',4',6',7'-四氫螺[環丙烷-1,5'-吲唑]-3'-甲酸乙酯
在0℃下向2-(1,1-二氟-6-側氧基螺[2.5]辛-5-基)-2-側氧基乙酸乙酯(480mg，1.84mmol)於乙酸(5mL)中之溶液中添加水合肼(130mg，2.03mmol，50%)。將反應物在25℃下攪拌1小時，且隨後藉由添加飽和碳酸氫鈉水溶液淬滅。將混合物用甲醇/二氯甲烷(1：10)(3×15mL)萃取。將經合併之有機層在減壓下濃縮。將殘餘物藉由管柱層析(矽膠，100-200目，0至50%乙酸乙酯/石油醚)純化，得到呈黃色油狀之2,2-二氟-1',4',6',7'-四氫螺[環丙烷-1,5'-吲唑]-3'-甲酸乙酯(150mg，32%)：LCMS RT =0.688min；m/z =256.8(M+H)+ 。
LCMS(5至95%乙腈/水+0.03%三氟乙酸，經1.5min)滯留時間0.688min，ESI+實驗值[M+H]=256.8。
Figure 105120997-A0202-12-0375-1202
步驟4：2,2-二氟-1',4',6',7'-四氫螺[環丙烷-1,5'-吲唑]-3'-甲酸
將2,2-二氟-1',4',6',7'-四氫螺[環丙烷-1,5'-吲唑]-3'-甲酸乙酯(150mg，0.59mmol)及水合氫氧化鋰(140mg，5.85mmol)於四氫呋喃(5mL)及水(1mL)中之混合物在25℃下攪拌20小時。將有機溶劑在減壓下移除，且將水層藉由添加鹽酸(1.0M)調節至pH=3。將水層用乙酸乙酯(3×25mL)萃取。將經合併之有機層經硫酸鈉乾燥，且在減壓下濃縮，得到呈白色固體狀之2,2-二氟-1',4',6',7'-四氫螺[環丙烷-1,5'-吲 唑]-3'-甲酸(50mg，37%)，其不經進一步純化即用於下一步驟。
Figure 105120997-A0202-12-0376-1203
步驟5：2,2-二氟-N-((S)-5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]噁氮呯-3-基)-1',4',6',7'-四氫螺[環丙烷-1,5'-吲唑]-3'-甲醯胺
將2,2-二氟-1',4',6',7'-四氫螺[環丙烷-1,5'-吲唑]-3'-甲酸(50mg，0.22mmol)、1H -苯并[d][1,2,3]三唑-1-醇(36mg，0.26mmol)、(3S)-3-胺基-5-甲基-2,3-二氫-1,5-苯并噁氮呯-4-酮(46mg，0.24mmol)及N 1 -((乙基亞胺基)亞甲基)-N 3 ,N 3 -二甲基丙-1,3-二胺鹽酸鹽(50mg，0.26mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(5mL)中之混合物在20℃下攪拌1小時。將反應物在減壓下濃縮，且將殘餘物藉由RP-HPLC(34-64%乙腈/水及0.05%鹽酸)純化，得到呈白色固體狀之2,2-二氟-N-((S)-5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]噁氮呯-3-基)-1',4',6',7'-四氫螺[環丙烷-1,5'-吲唑]-3'-甲醯胺(37mg，41%)：1 H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 13.04(s,1H),8.00(d,J =8.0Hz,1H),7.47(d,J =7.2Hz,1H),7.32-7.28(m,2H),7.24-7.22(m,1H),4.85-4.80(m,1H),4.51-4.47(m,1H),4.42-4.38(m,1H),3.31(s,3H),2.79-2.74(m,1H),2.70-2.67(m,2H),2.59-2.55(m,1H),1.80-1.78(m,2H),1.38-1.32(m,1H),1.28-1.23(m,1H)。LCMS RT =0.836min；m/z =403.1(M+H)+ 。
LCMS(5至95%乙腈/水+0.03%甲酸，經1.5min)滯留時間0.836min，ESI+實驗值[M+H]=403.1。
實例190 係根據WX方法B(參見以上實例171)製備。資料提供於表2中。
實例191 WX方法GG
Figure 105120997-A0202-12-0377-1204
(S)-N-(5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]噁氮呯-3-基)-5-(三氟甲基)-[1,2,3]三唑并[1,5-a]吡啶-3-甲醯胺
Figure 105120997-A0202-12-0377-1205
步驟1：2-[4-(三氟甲基)-2-吡啶基]乙酸甲酯
將1-氧離子基-4-(三氟甲基)吡啶-1-鎓(500mg，3.1mmol)、N,N-二異丙基乙胺(1.2g，9.2mmol)、1-(第三丁基二甲基矽烷氧基)-1-甲氧基乙烯(1.1g，6.1mmol)及六氟磷酸溴[三(1-吡咯啶基)]鏻(1.6g，3.4mmol)於四氫呋喃(15mL)中之混合物在45℃下加熱2小時，且隨後傾入水(20mL)中。將所得溶液用乙酸乙酯(3×15mL)萃取。將經合併之有機層用水(20mL)、鹽水(20mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥，且在減壓下濃縮。將殘餘物藉由管柱層析(矽膠，100-200目，0至30%乙酸乙酯/石油醚)純化，得到呈黃色油狀之粗2-[4-(三氟甲基)-2-吡啶基]乙酸甲酯(485mg，72%)：LCMS RT =0.633min；m/z =219.9(M+H)+ 。
LCMS(5至95%乙腈/水+0.03%三氟乙酸，經1.5min)滯留時間0.633min，ESI+實驗值[M+H]=219.9。
Figure 105120997-A0202-12-0377-1206
步驟2：5-(三氟甲基)三唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酸甲酯
在0℃下向2-[4-(三氟甲基)-2-吡啶基]乙酸甲酯(480mg，2.19mmol)於乙腈(12mL)中之溶液中添加1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一-7-烯 (500mg，3.29mmol)及4-乙醯胺基苯磺醯疊氮化物(526mg，2.19mmol)。使所得混合物升溫至25℃且攪拌1小時。將反應混合物在減壓下濃縮，且將殘餘物藉由管柱層析(矽膠，100-200目，0至40%乙酸乙酯/石油醚)純化，得到呈黃色固體狀之5-(三氟甲基)三唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酸甲酯(380mg，71%)：1 H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 9.53(d,J =7.2Hz,1H),8.48(s,1H),7.71-7.68(m,1H),3.98(s,3H)。LCMS RT =0.749min；m/z =245.9(M+H)+ 。
LCMS(5至95%乙腈/水+0.03%三氟乙酸，經1.5min)滯留時間0.749min，ESI+實驗值[M+H]=245.9。
Figure 105120997-A0202-12-0378-1207
步驟3：5-(三氟甲基)三唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酸
將5-(三氟甲基)三唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酸甲酯(75mg，0.31mmol)及水合氫氧化鋰(36mg，1.53mmol)於四氫呋喃(5mL)中之混合物在23℃下攪拌18小時。將有機溶劑在減壓下蒸發，且將水性殘餘物藉由添加鹽酸(1.0M)調節至pH=5。將混合物在減壓下濃縮，得到呈白色固體狀之粗5-(三氟甲基)三唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酸(40mg，57%)，其不經進一步純化即用於下一步驟。
Figure 105120997-A0202-12-0378-1208
步驟4：(S)-N-(5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]噁氮呯-3-基)-8-(三氟甲基)-[1,2,3]三唑并[1,5-a]吡啶-3-甲醯胺
將5-(三氟甲基)三唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酸(40mg，0.17mmol)、 (3s)-3-胺基-5-甲基-2,3-二氫-1,5-苯并噁氮呯-4-酮(37mg，0.19mmol)、1H -苯并[d][1,2,3]三唑-1-醇(28mg，0.21mmol)及N 1 -((乙基亞胺基)亞甲基)-N 3 ,N 3 -二甲基丙-1,3-二胺鹽酸鹽(40mg，0.21mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(5mL)中之混合物在25℃下攪拌1小時。將反應物在減壓下濃縮，且將殘餘物藉由RP-HPLC(乙腈39-69%/含0.05%氨之水)純化，得到呈白色固體狀之(S)-N-(5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]噁氮呯-3-基)-5-(三氟甲基)-[1,2,3]三唑并[1,5-a]吡啶-3-甲醯胺(37.3mg，53%)：1 H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 9.47(d,J =7.6Hz,1H),9.01(d,J =8.0Hz,1H),8.43(s,1H),7.67-7.61(m,1H),7.56-7.49(m,1H),7.38-7.22(m,3H),5.00-4.91(m,1H),4.77-4.70(m,1H),4.48-4.43(m,1H),3.33(s,3H)。LCMS RT =0.861min；m/z =406.0(M+H)+ 。
LCMS(5至95%乙腈/水+0.03%三氟乙酸，經1.5min)滯留時間0.861min，ESI+實驗值[M+H]=406.0。
實例192 WX方法HH
Figure 105120997-A0202-12-0379-1209
N-((S)-5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]噁氮呯-3-基)-5-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氫-[1,2,3]三唑并[1,5-a]吡啶-3-甲醯胺
Figure 105120997-A0202-12-0379-1210
步驟1：5-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氫三唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酸甲酯
將5-(三氟甲基)三唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酸甲酯(150mg，0.61mmol) 及10%鈀/碳(65mg，0.06mmol)於甲醇(5mL)中之混合物在25℃下氫化(50psi)18小時。將反應混合物過濾，且將濾液在減壓下濃縮，得到呈黃色油狀之粗5-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氫三唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酸甲酯(82mg，54%)：LCMS RT =0.704min；m/z =249.9(M+H)+ 。
LCMS(5至95%乙腈/水+0.03%三氟乙酸，經1.5min)滯留時間0.704min，ESI+實驗值[M+H]=249.9。
Figure 105120997-A0202-12-0380-1211
步驟2：5-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氫三唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酸
將5-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氫三唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酸甲酯(82mg，0.33mmol)及水合氫氧化鋰(39mg，1.65mmol)於四氫呋喃(5mL)及水(2mL)中之混合物在23℃下攪拌18小時。在蒸發有機溶劑之後，將水性殘餘物藉由添加鹽酸(1.0M)調節至pH=5。將混合物在減壓下濃縮，得到呈白色固體狀之粗5-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氫三唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酸(60mg，77%)，其不經進一步純化即用於下一步驟。
Figure 105120997-A0202-12-0380-1212
步驟3：N-((S)-5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]噁氮呯-3-基)-5-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氫-[1,2,3]三唑并[1,5-a]吡啶-3-甲醯胺
將5-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氫三唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酸(60mg，0.26mmol)、1H -苯并[d][1,2,3]三唑-1-醇(41mg，0.31mmol)、(3s)-3-胺基-5-甲基-2,3-二氫-1,5-苯并噁氮呯-4-酮(54mg，0.28mmol)及N 1 - ((乙基亞胺基)亞甲基)-N 3 ,N 3 -二甲基丙-1,3-二胺鹽酸鹽(59mg，0.31mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(5mL)中之混合物在25℃下攪拌1小時。將反應物在減壓下濃縮，且將殘餘物藉由RP-HPLC(乙腈33-63%/含0.05%氨之水)純化，得到呈白色固體狀之N-((S)-5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]噁氮呯-3-基)-5-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氫-[1,2,3]三唑并[1,5-a]吡啶-3-甲醯胺(45.8mg，44%)：1 H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 8.56-8.49(m,1H),7.53-7.46(m,1H),7.40-7.15(m,3H),4.91-4.80(m,1H),4.68-4.60(m,2H),4.44-4.23(m,2H),3.31(s,3H),3.15-3.02(m,1H),2.89-2.79(m,1H),2.53-2.51(m,1H),2.34-2.26(m,1H),2.13-1.99(m,1H)。LCMS RT =0.833min；m/z =410.0(M+H)+ 。
LCMS(5至95%乙腈/水+0.03%三氟乙酸，經1.5min)滯留時間0.833min，ESI+實驗值[M+H]=410.0。
實例193 WX方法L
Figure 105120997-A0202-12-0381-1213
(S)-N-(5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]噁氮呯-3-基)-2-(三氟甲基)咪唑并[1,5-a]嘧啶-8-甲醯胺
Figure 105120997-A0202-12-0381-1214
步驟1：2-((二苯基亞甲基)胺基)-2-(4-(三氟甲基)嘧啶-2-基)乙酸乙酯
將2-氯-4-(三氟甲基)嘧啶(2.0g，11.0mmol)、碳酸鉀(2.3g，16.4mmol)、四丁基溴化銨(1.8g，5.5mmol)及n-(二苯基亞甲基)甘胺酸乙酯(1.5g，5.5mmol)於1-甲基-2-吡咯啶酮(20mL)中之混合物在100℃下加熱12小時。在冷卻之後，將反應混合物用乙酸乙酯(30mL)稀釋。將有機層用水(3×50mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥，且在減壓下濃縮。將殘餘物藉由管柱層析(矽膠，100-200目，0至20%乙酸乙酯/石油醚)純化，得到呈黃色油狀之2-(二苯亞甲基胺基)-2-(4-(三氟甲基)嘧啶-2-基)乙酸乙酯(1.9g，42%)：LCMS RT =0.90min；m/z =414.1(M+H)+ 。
LCMS(5至95%乙腈/水+0.03%三氟乙酸，經1.5min)滯留時間0.90min，ESI+實驗值[M+H]=414.1。
Figure 105120997-A0202-12-0382-1215
步驟2：2-胺基-2-(4-(三氟甲基)嘧啶-2-基)乙酸乙酯鹽酸鹽
向2-(二苯亞甲基胺基)-2-(4-(三氟甲基)嘧啶-2-基)乙酸乙酯(200mg，0.48mmol)於二氯甲烷(10mL)中之溶液中緩慢添加鹽酸(1.0M，12mL，12mmol)。將反應混合物在25℃下攪拌3小時，且分離各層。將水層用二氯甲烷(2×20mL)洗滌，且隨後在減壓下濃縮，得到呈淡黃色固體狀之粗2-胺基-2-(4-(三氟甲基)嘧啶-2-基)乙酸乙酯鹽酸鹽(100mg，83%)：LCMS RT =0.41min；m/z =250.1(M+H)+ 。
LCMS(5至95%乙腈/水+0.03%三氟乙酸，經1.5min)滯留時間0.41min，ESI+實驗值[M+H]=250.1。
Figure 105120997-A0202-12-0383-1216
步驟3：2-甲醯胺基-2-(4-(三氟甲基)嘧啶-2-基)乙酸乙酯
在0℃下添加甲酸(98%，0.8mL)至乙酸酐(2mL)中。將所得溶液在50℃下攪拌4小時。在0℃下將此酸酐溶液緩慢添加至2-胺基-2-(4-(三氟甲基)嘧啶-2-基)乙酸乙酯鹽酸鹽(100mg，0.40mmol)於四氫呋喃(5mL)中之溶液中。在添加之後，繼續再攪拌6小時。將反應混合物藉由添加水(20mL)及乙酸乙酯(20mL)淬滅。將混合物用乙酸乙酯(2×10mL)萃取。將經合併之有機層用鹽水(4×20mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥，且在減壓下濃縮。將殘餘物藉由管柱層析(矽膠，100-200目，0-20%甲醇/二氯甲烷)純化，得到呈淡黃色固體狀之2-甲醯胺基-2-(4-(三氟甲基)嘧啶-2-基)乙酸乙酯(70mg，63%)：LCMS RT =0.63min；m/z =278.1(M+H)+ 。
LCMS(5至95%乙腈/水+0.03%三氟乙酸，經1.5min)滯留時間0.63min，ESI+實驗值[M+H]=278.1。
Figure 105120997-A0202-12-0383-1217
步驟4：2-(三氟甲基)咪唑并[1,5-a]嘧啶-8-甲酸乙酯
將2-甲醯胺基-2-(4-(三氟甲基)嘧啶-2-基)乙酸乙酯(70mg，0.25mmol)於磷醯三氯(2mL)中之溶液在氮氣下在115℃下加熱12小時。在冷卻之後，將反應混合物傾至冰水(30mL)上，且用乙酸乙酯(2×30mL)萃取。將經合併之有機層用鹽水(2×30mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥，且在減壓下濃縮，得到呈淺黃色固體狀之2-(三氟甲基)咪唑并[1,5-a] 嘧啶-8-甲酸乙酯(55mg，84%)：LCMS RT =1.78min；m/z =260.1(M+H)+ 。
LCMS(10至80%乙腈/水+0.03%三氟乙酸，經7.0min)滯留時間1.78min，ESI+實驗值[M+H]=260.1。
Figure 105120997-A0202-12-0384-1218
步驟5：(S)-N-(5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]噁氮呯-3-基)-2-(三氟甲基)咪唑并[1,5-a]嘧啶-8-甲醯胺
在氮氣氛圍下向(3S)-3-胺基-5-甲基-2,3-二氫-1,5-苯并噁氮呯-4-酮(40mg，0.21mmol)及2-(三氟甲基)咪唑并[1,5-a]嘧啶-8-甲酸乙酯(54mg，0.21mmol)於四氫呋喃(20mL)中之混合物中逐滴添加三甲基鋁(2.0M，0.62mL，1.25mmol)。將混合物在75℃下攪拌15小時，冷卻，且隨後藉由添加飽和酒石酸鉀鈉水溶液(10mL)淬滅。將所得混合物在25℃下攪拌1小時，且用乙酸乙酯(3×50mL)萃取。將經合併之有機層經硫酸鈉乾燥，且在減壓下濃縮。將殘餘物藉由RP-HPLC(乙腈40-70%/含0.05%氫氧化銨之水)純化，得到呈黃色固體狀之(S)-N-(5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]噁氮呯-3-基)-2-(三氟甲基)咪唑并[1,5-a]嘧啶-8-甲醯胺(14mg，16%)：1 H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 9.14(d,J =6.8Hz,1H),8.68(s,1H),8.38(d,J =7.2Hz,1H),7.52-7.50(m,1H),7.40(d,J =7.6Hz,1H),7.36-7.25(m,3H),4.95-4.88(m,1H),4.55-4.44(m,2H),3.34(s,3H)。LCMS RT =1.233min；m/z =406.1(M+H)+ 。
LCMS(0至60%乙腈/水+0.03%三氟乙酸，經2min)滯留時間1.233min，ESI+實驗值[M+H]=406.1。
實例194 係根據方法GG(參見實例35)製備。資料提供於表2中。
實例195 WX方法VVVVVV
Figure 105120997-A0202-12-0385-1219
1-苯甲基-N-(9-甲基-8-側氧基-6,7,8,9-四氫-5H-咪唑并[1,2-a][1,3]二氮呯-7-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺
將1-苯甲基-1,2,4-三唑-3-甲酸(41mg，0.20mmol)、7-胺基-9-甲基-6,7-二氫-5H-咪唑并[1,2-a][1,3]二氮呯-8(9H)-酮(30mg，0.17mmol)、N 1 -((乙基亞胺基)亞甲基)-N 3 ,N 3 -二甲基丙-1,3-二胺鹽酸鹽(45mg，0.25mmol)及1H -苯并[d][1,2,3]三唑-1-醇(34mg，0.25mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(4mL)中之混合物在25℃下攪拌12小時。將反應物在減壓下濃縮，且將殘餘物藉由RP-HPLC(乙腈46-76%/含0.05%氨之水)純化，得到呈無色固體狀之1-苯甲基-N-(9-甲基-8-側氧基-6,7,8,9-四氫-5H-咪唑并[1,2-a][1,3]二氮呯-7-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺(26.6mg，42%)：1 H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 8.83(s,1H),8.56(d,J =7.6Hz,1H),7.39-7.30(m,5H),7.13(s,1H),6.88(s,1H),5.48(s,2H),4.32-4.22(m,2H),3.95-3.90(m,1H),3.25(s,3H),2.67-2.65(m,1H),2.39-2.33(m,1H)。LCMS RT =1.36min；m/z =366.1(M+H)+ 。
LCMS(0至60%乙腈/水+0.03%三氟乙酸，經3.0min)滯留時間1.36min，ESI+實驗值[M+H]=366.1。
實例196 WX方法WWWWWW
Figure 105120997-A0202-12-0386-1220
1-苯甲基-N-(9-甲基-8-側氧基-6,7,8,9-四氫-5H-咪唑并[1,2-a][1,3]二氮呯-7-基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲醯胺
將1-苯甲基三唑-4-甲酸(41mg，0.20mmol)、7-胺基-9-甲基-6,7-二氫-5H-咪唑并[1,2-a][1,3]二氮呯-8(9H)-酮(30mg，0.17mmol)、N 1 -((乙基亞胺基)亞甲基)-N 3 ,N 3 -二甲基丙-1,3-二胺鹽酸鹽(45mg，0.25mmol)及1H -苯并[d][1,2,3]三唑-1-醇(34mg，0.25mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(4mL)中之混合物在25℃下攪拌12小時。將反應物在減壓下濃縮，且將殘餘物藉由RP-HPLC(乙腈46-76%/含0.05%氨之水)純化，得到呈白色固體狀之1-苯甲基-N-(9-甲基-8-側氧基-6,7,8,9-四氫-5H-咪唑并[1,2-a][1,3]二氮呯-7-基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲醯胺(12mg，19%)：1 H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 8.68(s,1H),8.66(s,1H),7.38-7.33(m,5H),7.12(s,1H),6.88(s,1H),5.65(s,2H),4.32-4.23(m,2H),3.94-3.90(m,1H),3.25(s,3H),2.67(s,1H),2.37-2.33(m,1H)。LCMS RT =1.425min；m/z =366.1(M+H)+ 。
LCMS(0至60%乙腈/水+0.03%三氟乙酸，經3.0min)滯留時間1.425min，ESI+實驗值[M+H]=366.1。
實例197 WX方法GGGGGG
Figure 105120997-A0202-12-0386-2813
(S)-5-苯甲基-N-(1-異丙基-5-側氧基-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[3,4- b][1,4]噁氮呯-6-基)-4H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺
將(S)-6-胺基-1-異丙基-6,7-二氫-1H-吡唑并[3,4-b][1,4]噁氮呯-5(4H)-酮(15mg，0.07mmol)、5-苯甲基-4H-1,2,4-三唑-3-甲酸(15mg，0.07mmol)、1H -苯并[d][1,2,3]三唑-1-醇(13mg，0.09mmol)及N 1 -((乙基亞胺基)亞甲基)-N 3 ,N 3 -二甲基丙-1,3-二胺鹽酸鹽(17mg，0.09mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(4mL)中之混合物在25℃下攪拌12小時。將反應物在減壓下濃縮，且將殘餘物藉由RP-HPLC(乙腈12-42%/含0.05%氫氧化銨之水)純化，得到呈白色固體狀之(S)-5-苯甲基-N-(1-異丙基-5-側氧基-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[3,4-b][1,4]噁氮呯-6-基)-4H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺(8mg，28%)：1 H NMR(400MHz,CD3 OD)δ 7.34-7.26(m,5H),7.25-7.20(m,1H),4.87-4.68(m,1H),4.67-4.64(m,1H),4.55-4.51(m,1H),4.41-4.36(m,1H),4.18(s,2H),1.41(d,J =7.2Hz,6H)。LCMS RT =0.93min；m/z =396.2(M+H)+ 。
LCMS(10-80%乙腈/水+0.05%碳酸氫銨經3min)滯留時間0.93/min，ESI+實驗值[M+H]=396.2
實例198 WX方法YYYYYY
Figure 105120997-A0202-12-0387-1222
1-苯甲基-N-(6-側氧基-4,5,6,7,8,9-六氫-3-氧雜-1,5a,9a-三氮雜苯并[cd]薁-7-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺
Figure 105120997-A0202-12-0387-1223
將1-苯甲基-1,2,4-三唑-3-甲酸(40mg，0.20mmol)、7-胺基-4,5,8,9-四氫-3-氧雜-1,5a,9a-三氮雜苯并[cd]薁-6(7H)-酮(40mg，0.19mmol)、N 1 -((乙基亞胺基)亞甲基)-N 3 ,N 3 -二甲基丙-1,3-二胺鹽酸鹽(44mg，0.23mmol)及1H -苯并[d][1,2,3]三唑-1-醇(31mg，0.23mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(4mL)中之混合物在25℃下攪拌1小時。將反應混合物在減壓下濃縮，且將殘餘物藉由RP-HPLC(乙腈25-55/含0.05%氫氧化銨之水)純化，得到呈白色固體狀之1-苯甲基-N-(6-側氧基-4,5,6,7,8,9-六氫-3-氧雜-1,5a,9a-三氮雜苯并[cd]薁-7-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺(24mg，31%)：1 H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 8.84(s,1H),8.71(d,J =6.8Hz,1H),7.40-7.31(m,5H),7.27(s,1H),5.50(s,2H),4.76(t,J =8.0Hz,1H),4.41-4.29(m,4H),3.96(t,J =8.0Hz,1H),3.32-3.28(m,1H),2.50-2.27(m,2H)。LCMS RT =1.09min；m/z =394.2(M+H)+ 。
LCMS(0至60%乙腈/水+0.03%三氟乙酸，經2min)滯留時間1.09min，ESI+實驗值[M+H]=394.2。
實例199 WX方法XXXXXX
Figure 105120997-A0202-12-0388-1224
5-苯甲基-N-(6-側氧基-4,5,6,7,8,9-六氫-3-氧雜-1,5a,9a-三氮雜苯并[cd]薁-7-基)-4H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺
Figure 105120997-A0202-12-0388-1225
步驟1：4-苯甲基嗎啉-3-酮
向嗎啉-3-酮(10.0g，98.9mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(100mL)中之溶液中添加氫化鈉(3.96g，98.9mmol，60%)。將反應混合物在0℃下攪拌0.5小時，且隨後添加溴甲苯(16.9g，98.9mmol)。將反應混合物在20℃下攪拌15小時，且隨後傾至冰水(100mL)上。將混合物用乙酸乙酯(3×100mL)萃取。將經合併之有機層用鹽水(3×30mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥，且在減壓下濃縮。將殘餘物藉由管柱層析(矽膠，100-200目，0至75%乙酸乙酯/石油醚)純化，得到呈無色油狀之4-苯甲基嗎啉-3-酮(10.0g，53%)，其原樣用於下一步驟。
Figure 105120997-A0202-12-0389-1226
步驟2：7-苯甲基-1,5,6,7-四氫吡唑并[4,3-b][1,4]噁嗪
在0℃下逐滴添加N,N-二甲基甲醯胺(9.9g，135.4mmol)至磷醯三氯(16.8g，110.0mmol)於1,2-二氯乙烷(40mL)中之溶液中。使混合物攪拌10分鐘，且隨後逐滴添加含4-苯甲基嗎啉-3-酮(7.0g，36.6mmol)之1,2-二氯甲烷(5mL)。將所得溶液在0℃下攪拌30分鐘，在25℃下攪拌3小時，且在45℃下攪拌1小時。將溶劑在減壓下移除，且將殘餘物用乙醇(80mL)稀釋。將溶液冷卻至0℃，且逐滴添加水合肼(18.3g，366.0mmol，85%)。在添加之後，將混合物在-5℃下攪拌1小時，在25℃下攪拌2小時，且在60℃下攪拌15小時，得到顯現之逐漸溶解且透明深紅色的溶液。隨後將反應混合物在減壓下濃縮。將殘餘物藉由管柱層析(矽膠，100-200目，0至10%乙酸乙酯/石油醚)純化，得到呈白色固體狀之7-苯甲基-1,5,6,7-四氫吡唑并[4,3-b][1,4]噁嗪(3.0g，38%)：LCMS RT =0.84min；m/z =216.2(M+H)+ 。
LCMS(10至80%乙腈/水+0.03%三氟乙酸，經2min)滯留時間0.84min，ESI+實驗值[M+H]=216.2。
Figure 105120997-A0202-12-0390-1227
步驟3：1,5,6,7-四氫吡唑并[4,3-b][1,4]噁嗪
向7-苯甲基-1,5,6,7-四氫吡唑并[4,3-b][1,4]噁嗪(3.0g，13.9mmol)於2-丙醇(50mL)中之溶液中添加10%鈀/碳(5.93g，5.57mmol)。將反應混合物在氫氣氛圍(15psi)下在20℃下攪拌15小時，且隨後過濾。將濾液在減壓下濃縮，得到呈黃色油狀之1,5,6,7-四氫吡唑并[4,3-b][1,4]噁嗪(1.7g，98%)，其不經進一步純化即用於下一步驟。
Figure 105120997-A0202-12-0390-1228
步驟4：4-氯-1-(5,6-二氫吡唑并[4,3-b][1,4]噁嗪-7(1H)-基)丁-1-酮
將1,5,6,7-四氫吡唑并[4,3-b][1,4]噁嗪(1.8g，14.4mmol)於4-氯丁醯氯(10.1g，71.9mmol)中之溶液在50℃下攪拌1小時。將反應混合物藉由緩慢添加甲醇(20mL)淬滅，且隨後在減壓下濃縮。將殘餘物藉由管柱層析(矽膠，100-200目，0至50%乙酸乙酯/石油醚)純化，得到呈黃色固體狀之4-氯-1-(5,6-二氫吡唑并[4,3-b][1,4]噁嗪-7(1H)-基)丁-1-酮(3.0g，91%)：LCMS RT =0.86min；m/z =230.2(M+H)+ 。
LCMS(0至60%乙腈/水+0.03%三氟乙酸，經2min)滯留時間0.86min，ESI+實驗值[M+H]=230.2。
Figure 105120997-A0202-12-0390-1229
步驟5：4,5,8,9-四氫-3-氧雜-1,5a,9a-三氮雜苯并[cd]薁-6(7H)-酮
向4-氯-1-(5,6-二氫吡唑并[4,3-b][1,4]噁嗪-7(1H)-基)丁-1-酮(500 mg，2.18mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(10mL)中之溶液中添加碳酸銫(1.4g，4.35mmol)。將反應混合物在25℃下攪拌3小時，且隨後在減壓下濃縮。將殘餘物藉由管柱層析(矽膠，100-200目，0至50%乙酸乙酯/石油醚)純化，得到呈白色固體狀之4,5,8,9-四氫-3-氧雜-1,5a,9a-三氮雜苯并[cd]薁-6(7H)-酮(300mg，71%)：LCMS RT =0.83min；m/z =194.1(M+H)+ 。
LCMS(0至60%乙腈/水+0.03%三氟乙酸，經2min)滯留時間0.83min，ESI+實驗值[M+H]=194.1。
Figure 105120997-A0202-12-0391-1230
步驟6：7-碘-4,5,8,9-四氫-3-氧雜-1,5a,9a-三氮雜苯并[cd]薁-6(7H)-酮
在-15℃下將4,5,8,9-四氫-3-氧雜-1,5a,9a-三氮雜苯并[cd]薁-6(7H)-酮(100mg，0.52mmol)於二氯甲烷(10mL)中之溶液用碘三甲基矽烷(621mg，3.11mmol)及N1 ,N1 ,N2 ,N2 -四甲基乙-1,2-二胺(360mg，3.11mmol)處理。將混合物在-15℃下攪拌1.5小時，隨後以一份方式添加碘(394mg，1.55mmol)。在添加之後，將混合物在-15℃下攪拌2小時，且隨後藉由添加飽和亞硫酸鈉水溶液(5%，40mL)淬滅。將混合物用二氯甲烷(3×40mL)萃取。將經合併之有機層在減壓下濃縮。將殘餘物藉由管柱層析(矽膠，100-200目，0至30%乙酸乙酯/石油醚)純化，得到呈淡黃色固體狀之7-碘-4,5,8,9-四氫-3-氧雜-1,5a,9a-三氮雜苯并[cd]薁-6(7H)-酮(80mg，48%)，其原樣用於下一步驟。
Figure 105120997-A0202-12-0391-2781
步驟7：7-疊氮基-4,5,8,9-四氫-3-氧雜-1,5a,9a-三氮雜苯并[cd]薁-6(7H)-酮
向7-碘-4,5,8,9-四氫-3-氧雜-1,5a,9a-三氮雜苯并[cd]薁-6(7H)-酮(50mg，0.16mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(5mL)中之溶液中添加疊氮化鈉(14mg，0.21mmol)。將反應混合物在25℃下攪拌2小時，且隨後傾入冰水(5mL)中。將溶液用二氯甲烷(2×10mL)萃取。將經合併之有機層在減壓下濃縮，得到呈淡黃色油狀之7-疊氮基-4,5,8,9-四氫-3-氧雜-1,5a,9a-三氮雜苯并[cd]薁-6(7H)-酮(36mg，98%)：LCMS RT =1.39min；m/z =235.1(M+H)+ 。
LCMS(0至60%乙腈/水+0.03%三氟乙酸，經3.0min)滯留時間1.39min，ESI+實驗值[M+H]=235.1。
Figure 105120997-A0202-12-0392-1232
步驟8：7-胺基-4,5,8,9-四氫-3-氧雜-1,5a,9a-三氮雜苯并[cd]薁-6(7H)-酮
將7-疊氮基-4,5,8,9-四氫-3-氧雜-1,5a,9a-三氮雜苯并[cd]薁-6(7H)-酮(36mg，0.15mmol)及10%鈀/碳(164mg，0.15mmol)於甲醇(10mL)中之混合物在25℃下氫化(15psi)2小時。將反應混合物過濾，且將濾液在減壓下濃縮，得到呈黑色油狀之7-胺基-4,5,8,9-四氫-3-氧雜-1,5a,9a-三氮雜苯并[cd]薁-6(7H)-酮(30mg，94%)，其不經進一步純化即用於下一步驟。
Figure 105120997-A0202-12-0392-1233
5-苯甲基-N-(6-側氧基-4,5,6,7,8,9-六氫-3-氧雜-1,5a,9a-三氮雜苯并[cd]薁-7-基)-4H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺
將5-苯甲基-4H-1,2,4-三唑-3-甲酸(40mg，0.20mmol)、7-胺基-4,5,8,9-四氫-3-氧雜-1,5a,9a-三氮雜苯并[cd]薁-6(7H)-酮(40mg，0.19mmol)、N 1 -((乙基亞胺基)亞甲基)-N 3 ,N 3 -二甲基丙-1,3-二胺鹽酸鹽(44mg，0.23mmol)及1H -苯并[d][1,2,3]三唑-1-醇(31mg，0.23mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(4mL)中之混合物在25℃下攪拌1小時。將反應混合物在減壓下濃縮，且將殘餘物藉由RP-HPLC(乙腈10-40/含0.05%氫氧化銨之水)純化，得到呈白色固體狀之5-苯甲基-N-(6-側氧基-4,5,6,7,8,9-六氫-3-氧雜-1,5a,9a-三氮雜苯并[cd]薁-7-基)-4H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺(13.9mg，18%)：1 H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 14.48(br.s.,1H),8.75(s,1H),7.36-7.22(m,6H),4.80-4.72(m,1H),4.39-4.24(m,4H),4.13(s,2H),4.00-3.92(m,1H),3.30-3.27(m,1H),2.50-2.27(m,2H)。LCMS RT =1.09min；m/z =394.2(M+H)+ 。
LCMS(0至60%乙腈/水+0.03%三氟乙酸，經2min)滯留時間1.09min，ESI+實驗值[M+H]=394.2。
實例200 WX方法T
Figure 105120997-A0202-12-0393-1234
(S)-N-(5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]噁氮呯-3-基)-6-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-3-甲醯胺
Figure 105120997-A0202-12-0394-1235
步驟1：2-肼基-5-(三氟甲基)吡嗪
向2-氯-5-(三氟甲基)吡嗪(2.0g，11.0mmol)於乙醇(20mL)中之混合物中添加水合肼(50%，2.2g，21.9mmol)。將混合物在45℃下攪拌12小時，且隨後在減壓下濃縮。將殘餘物藉由管柱層析(矽膠，100-200目，0至10%甲醇/二氯甲烷)純化，得到呈黃色固體狀之2-肼基-5-(三氟甲基)吡嗪(1.2g，62%)：LCMS RT =1.393min；m/z =179.1(M+H)+ 。
LCMS(0至60%乙腈/水+0.03%甲酸，經3min)滯留時間1.393min，ESI+實驗值[M+H]=179.1。
Figure 105120997-A0202-12-0394-1236
步驟2：2-側氧基-2-(2-(5-(三氟甲基)吡嗪-2-基)肼基)乙酸乙酯
在0℃下向2-肼基-5-(三氟甲基)吡嗪(1.1g，6.2mmol)及三乙胺(937mg，9.26mmol)於二氯甲烷(20mL)中之溶液中添加乙基草醯氯(1.0g，7.4mmol)。將混合物在25℃下攪拌20小時，且隨後藉由添加水(30mL)淬滅。將所得混合物用二氯甲烷(3×35mL)萃取。將經合併之有機層在減壓下濃縮，且將殘餘物藉由管柱層析(矽膠，100-200目，0至10%甲醇/二氯甲烷)純化，得到呈深黃色固體狀之2-側氧基-2-(2-(5-(三氟甲基)吡嗪-2-基)肼基)乙酸乙酯(1.5g，87%)：LCMS RT =1.511min；m/z =279.1(M+H)+ 。
LCMS(0至60%乙腈/水+0.03%甲酸，經3min)滯留時間1.511min，ESI+實驗值[M+H]=279.1。
Figure 105120997-A0202-12-0395-1237
步驟3：6-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-3-甲酸乙酯
將2-側氧基-2-(2-(5-(三氟甲基)吡嗪-2-基)肼基)乙酸乙酯(1.0g，3.6mmol)及對甲苯磺酸(310mg，1.8mmol)於甲苯(20mL)中之混合物在115℃下加熱20小時。在冷卻之後，將溶液用水(20mL)稀釋，且用二氯甲烷(3×25mL)萃取。將經合併之有機層經硫酸鈉乾燥，且在減壓下濃縮，得到呈紅色固體狀之粗6-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-3-甲酸乙酯(600mg，64%)：LCMS RT =0.613min；m/z =261.1(M+H)+ 。
LCMS(5至95%乙腈/水+0.03%甲酸，經1.5min)滯留時間0.613min，ESI+實驗值[M+H]=261.1。
Figure 105120997-A0202-12-0395-1238
步驟4：(S)-N-(5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]噁氮呯-3-基)-6-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-3-甲醯胺
向(3S)-3-胺基-5-甲基-2,3-二氫-1,5-苯并噁氮呯-4-酮(50mg，0.26mmol)及6-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-3-甲酸乙酯(61mg，0.23mmol)於四氫呋喃(3mL)中之混合物中添加三甲基鋁(2.0M，0.78mL，1.56mmol)。將混合物在50℃下攪拌15小時，且隨後藉由添加飽和酒石酸鉀鈉水溶液(10mL)淬滅。繼續攪拌1小時，且將混合物用乙酸乙酯(3×20mL)萃取。將經合併之有機層經硫酸鈉乾燥，且在減壓下濃縮。將殘餘物藉由RP-HPLC(30-60%乙腈/水及0.05%氫 氧化銨)純化，得到呈白色固體狀之(S)-N-(5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]噁氮呯-3-基)-6-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-3-甲醯胺(16mg，17%)：1 H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 9.74(s,1H),9.67(s,1H),9.31(s,1H),7.55-7.52(m,1H),7.35-7.26(m,3H),4.96-4.92(m,1H),4.81-4.74(m,1H),4.49-4.44(m,1H),3.33(s,3H)。LCMS RT =0.830min；m/z =407.0(M+H)+ 。
LCMS(5至95%乙腈/水+0.03%甲酸，經1.5min)滯留時間0.830min，ESI+實驗值[M+H]=407.0。
實例201 WX方法Y
Figure 105120997-A0202-12-0396-1239
5-乙基-5-甲基-N-((S)-5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]噁氮呯-3-基)-5,7-二氫呋喃并[3,4-c]噠嗪-3-甲醯胺
Figure 105120997-A0202-12-0396-1240
步驟1：3-氯-5-乙基-5-甲基呋喃并[3,4-c]噠嗪-7(5H)-酮
在-78℃下向6-氯噠嗪-3-甲酸(2.5g，15.8mmol)於四氫呋喃(100mL)中之溶液中添加二異丙基氰酸鋰(2.0M，19.7mL，39.4mmol)。將反應混合物在-78℃下攪拌1小時，且隨後添加丁-2-酮(10.2g，141.9mmol)。將反應混合物升溫達至25℃且攪拌16小時，且隨後藉由添加飽和氯化銨水溶液淬滅。將混合物用乙酸乙酯(3×50mL)萃取。將經合併之有機層用水(10mL)、鹽水(10mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥，且在減壓下濃縮。將殘餘物藉由管柱層析(矽膠，100-200目，0 至30%乙酸乙酯/石油醚)純化，得到呈黃色固體狀之3-氯-5-乙基-5-甲基呋喃并[3,4-c]噠嗪-7(5H)-酮(300mg，9%)：1 H NMR(400MHz,CDCl3 )δ 7.63(s,1H),2.16-2.08(m,1H),2.02-1.96(m,1H),1.73(s,3H),0.87(t,J =7.6Hz,3H)。
Figure 105120997-A0202-12-0397-1241
步驟2：3-氯-5-乙基-5-甲基-5,7-二氫呋喃并[3,4-c]噠嗪-7-醇
在-70℃下向3-氯-5-乙基-5-甲基呋喃并[3,4-c]噠嗪-7(5H)-酮(300mg，1.41mmol)於甲苯(15mL)中之溶液中逐滴添加二異丁基氫化鋁(1.0M，2.82mL，2.82mmol)。在添加之後，繼續在-70℃下攪拌2小時，且將反應混合物藉由添加飽和氯化銨水溶液淬滅。將所得混合物過濾，且將濾液用乙酸乙酯(3×20mL)萃取。將經合併之有機層用水(20mL)、鹽水(20mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥，且在減壓下濃縮。將殘餘物藉由管柱層析(矽膠，100-200目，0至30%乙酸乙酯/石油醚)純化，得到呈黃色油狀之3-氯-5-乙基-5-甲基-5,7-二氫呋喃并[3,4-c]噠嗪-7-醇(250mg，83%)，其原樣用於下一步驟。
Figure 105120997-A0202-12-0397-1242
步驟3：3-氯-5-乙基-5-甲基-5,7-二氫呋喃并[3,4-c]噠嗪
在0℃下向3-氯-5-乙基-5-甲基-5,7-二氫呋喃并[3,4-c]噠嗪-7-醇(250mg，1.16mmol)於二氯甲烷(20mL)中之溶液中添加三氟化硼合二乙醚(826mg，5.82mmol)。繼續在0℃下攪拌30分鐘，且隨後添加三乙基矽烷(677mg，5.82mmol)。將混合物再在25℃下攪拌3小時，且隨後藉由添加飽和碳酸氫鈉水溶液淬滅。將所得溶液用二氯甲烷(3×20mL)萃取。將經合併之有機層用水(20mL)、鹽水(20mL)洗滌， 經硫酸鈉乾燥，且在減壓下濃縮。將殘餘物藉由管柱層析(矽膠，100-200目，0至15%乙酸乙酯/石油醚)純化，得到呈黃色油狀之3-氯-5-乙基-5-甲基-5,7-二氫呋喃并[3,4-c]噠嗪(100mg，43%)，其原樣用於下一步驟。
Figure 105120997-A0202-12-0398-1243
步驟4： 5-乙基-5-甲基-5,7-二氫呋喃并[3,4-c]噠嗪-3-甲酸甲酯
將3-氯-5-乙基-5-甲基-5,7-二氫呋喃并[3,4-c]噠嗪(100mg，0.50mmol)、1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵二氯化鈀(37mg，0.05mmol)及三乙胺(255mg，2.52mmol)於甲醇(20mL)中之混合物在碳氧化物(40psi)下在80℃下加熱4小時。將溶劑在減壓下移除，且將殘餘物藉由管柱層析(矽膠，100-200目，0至50%乙酸乙酯/石油醚)純化，得到呈黃色油狀之5-乙基-5-甲基-5,7-二氫呋喃并[3,4-c]噠嗪-3-甲酸甲酯(80mg，72%)，其原樣用於下一步驟。
Figure 105120997-A0202-12-0398-1244
步驟5：5-乙基-5-甲基-5,7-二氫呋喃并[3,4-c]噠嗪-3-甲酸
將5-乙基-5-甲基-5,7-二氫呋喃并[3,4-c]噠嗪-3-甲酸甲酯(80mg，0.36mmol)及水合氫氧化鋰(75.6mg，1.8mmol)於四氫呋喃(5mL)及水(5mL)中之混合物在25℃下攪拌2小時。在於減壓下蒸發有機溶劑之後，將水層藉由添加鹽酸(1.0M)酸化至pH=5，且用乙酸乙酯(3×20mL)萃取。將經合併之有機層用水(20mL)、鹽水(20mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥，且在減壓下濃縮，得到呈無色油狀之粗5-乙基-5-甲基 -5,7-二氫呋喃并[3,4-c]噠嗪-3-甲酸(60mg，80%)，其原樣用於下一步驟。
Figure 105120997-A0202-12-0399-1245
步驟6：5-乙基-5-甲基-N-((S)-5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]噁氮呯-3-基)-5,7-二氫呋喃并[3,4-c]噠嗪-3-甲醯胺
將5-乙基-5-甲基-5,7-二氫呋喃并[3,4-c]噠嗪-3-甲酸(60mg，0.29mmol)、(3S)-3-胺基-5-甲基-2,3-二氫-1,5-苯并噁氮呯-4-酮(66mg，0.34mmol)、N 1 -((乙基亞胺基)亞甲基)-N 3 ,N 3 -二甲基丙-1,3-二胺鹽酸鹽(66mg，0.34mmol)及1H -苯并[d][1,2,3]三唑-1-醇(46mg，0.34mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(5mL)中之混合物在25℃下攪拌2小時。將反應物在減壓下濃縮，且將殘餘物藉由RP-HPLC(乙腈30-60%/含0.05% HCl之水)純化，得到呈白色固體狀之5-乙基-5-甲基-N-((S)-5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]噁氮呯-3-基)-5,7-二氫呋喃并[3,4-c]噠嗪-3-甲醯胺(44.4mg，40%)：1 H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 9.28(d,J =4.4Hz,1H),8.14(s,1H),7.52(d,J =6.8Hz,1H),7.34-7.25(m,3H),5.26(s,2H),4.97-4.92(m,1H),4.72-4.67(m,1H),4.51-4.46(m,1H),3.34(s,3H),1.90-1.78(s,2H),1.46(s,3H),0.74-0.71(m,3H)。LCMS RT =0.831min；m/z =383.1(M+H)+ 。
LCMS(5-95%乙腈/水+0.03%三氟乙酸，經1.5min)滯留時間0.831min，ESI+實驗值[M+H]+ =383.1。
實例202 WX方法II
Figure 105120997-A0202-12-0400-1246
(S)-1-乙基-N-(5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]噁氮呯-3-基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-甲醯胺
Figure 105120997-A0202-12-0400-1247
步驟1：1-乙基吡唑并[4,3-c]吡啶-6-甲酸甲酯
向1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-甲酸甲酯(300mg，1.70mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(1.5mL)中之溶液中添加碳酸鉀(702mg，5.06mmol)及碘乙烷(528mg，3.39mmol)。將反應混合物在45℃下攪拌30分鐘，且隨後在減壓下濃縮。將殘餘物藉由RP-HPLC(乙腈7-37/含0.05%氨之水)純化，得到：呈白色固體狀之1-乙基吡唑并[4,3-c]吡啶-6-甲酸甲酯(175mg，55%)：1 H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 9.16(s,1H),8.46(s,1H),8.42(s,1H),4.60-4.54(m,2H),3.91(s,3H),1.41(t,J =7.6Hz,3H)。LCMS RT =1.185min；m/z =206.1(M+H)+ 。
呈白色固體狀之2-乙基吡唑并[4,3-c]吡啶-6-甲酸甲酯(110mg，35%)：1 H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 9.23(s,1H),8.83(s,1H),8.29(s,1H),4.61-4.54(m,2H),3.88(s,3H)。1.54(t,J =7.6Hz,3H)。LCMS RT =1.242min；m/z =206.1(M+H)+ 。
LCMS(0至60%乙腈/水+0.04%甲酸，經3min)滯留時間1.185min，ESI+實驗值[M+H]=206.1，1.242min，ESI+實驗值[M+H]=206.1
Figure 105120997-A0202-12-0401-1248
步驟2：1-乙基吡唑并[4,3-c]吡啶-6-甲酸
將1-乙基吡唑并[4,3-c]吡啶-6-甲酸甲酯(50mg，0.24mmol)及水合氫氧化鋰(29mg，1.22mmol)於四氫呋喃(5mL)及水(2mL)中之混合物在25℃下攪拌18小時。將有機溶劑在減壓下移除，且將水性殘餘物藉由添加鹽酸(1.0M)調節至pH=5。將混合物在減壓下濃縮，得到呈白色固體狀之粗1-乙基吡唑并[4,3-c]吡啶-6-甲酸(40mg，86%)，其不經進一步純化即用於下一步驟。
Figure 105120997-A0202-12-0401-1249
步驟3：(S)-1-乙基-N-(5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]噁氮呯-3-基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-甲醯胺
將1-乙基吡唑并[4,3-c]吡啶-6-甲酸(40mg，0.21mmol)、(3s)-3-胺基-5-甲基-2,3-二氫-1,5-苯并噁氮呯-4-酮(44mg，0.23mmol)、1H -苯并[d][1,2,3]三唑-1-醇(34mg，0.25mmol)及N 1 -((乙基亞胺基)亞甲基)-N 3 ,N 3 -二甲基丙-1,3-二胺鹽酸鹽(48mg，0.25mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(5mL)中之混合物在25℃下攪拌1小時。將反應物在減壓下濃縮，且將殘餘物藉由RP-HPLC(乙腈30-60%/含0.05%氨之水)純化，得到呈白色固體狀之(S)-1-乙基-N-(5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]噁氮呯-3-基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-甲醯胺(29.9mg，39.0%)：1 H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 9.18(s,1H),9.03(d,J =8.0Hz,1H),8.44(s,1H),8.31(s,1H),7.57-7.47(m,1H),7.41-7.23(m,3H),4.97-4.88(m,1H),4.61-4.49(m,4H),3.34(s,3H),1.39(t,J = 7.2Hz,3H)。LCMS RT =0.812min；m/z =366.1(M+H)+ 。
LCMS(5至95%乙腈/水+0.03%三氟乙酸，經1.5min)滯留時間0.812min，ESI+實驗值[M+H]=366.1。
實例203 WX方法EEEEEE
Figure 105120997-A0202-12-0402-1250
(S)-1-苯甲基-N-(1-異丙基-5-側氧基-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[3,4-b][1,4]噁氮呯-6-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺
將(S)-6-胺基-1-異丙基-6,7-二氫-1H-吡唑并[3,4-b][1,4]噁氮呯-5(4H)-酮(27mg，0.13mmol)、1-苯甲基-1,2,4-三唑-3-甲酸(27mg，0.13mmol)、1H -苯并[d][1,2,3]三唑-1-醇(21mg，0.15mmol)及N 1 -((乙基亞胺基)亞甲基)-N 3 ,N 3 -二甲基丙-1,3-二胺鹽酸鹽(30mg，0.15mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(4mL)中之混合物在25℃下攪拌12小時。將反應物在減壓下濃縮，且將殘餘物藉由RP-HPLC(乙腈0-40%/含0.1%氫氧化銨之水)純化，得到呈白色固體狀之(S)-1-苯甲基-N-(1-異丙基-5-側氧基-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[3,4-b][1,4]噁氮呯-6-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺(7mg，14%)。1 H NMR(400MHz,CD3 OD)δ 8.60(s,1H),7.37(s,5H),7.20(s,1H),5.49(s,2H),4.83(s,1H),4.67-4.64(m,1H),4.56-4.48(m,1H),4.40-4.36(m,1H),1.43-1.40(m,6H)。LCMS RT =0.958min；m/z =396.2(M+H)+ 。
LCMS(10-80%乙腈/水+0.03%三氟乙酸，經2min)滯留時間0.958min，ESI+實驗值[M+H]+ =396.2。
實例204 WX方法LLLLLL
Figure 105120997-A0202-12-0403-1251
苯甲基-N-(1-甲基-2-側氧基-2,3,4,5-四氫-1H-咪唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-3-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺
Figure 105120997-A0202-12-0403-1252
步驟1：4-(5-硝基-1H -咪唑-1-基)丁酸乙酯
將5-硝基-1H -咪唑(60.0g，530.0mmol)、4-溴丁酸乙酯(109.0g，557.0mmol)及碳酸鉀(146.0g，1.1mol)於N,N-二甲基甲醯胺(300mL)中之混合物加熱至120℃後持續2小時。將混合物用水(400mL)稀釋，且用乙酸乙酯(3×300mL)萃取。將經合併之有機層用水(200mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥，且在減壓下濃縮。將殘餘物藉由管柱層析(矽膠，100-200目，0至20%乙酸乙酯/石油醚)純化，得到呈無色油狀之4-(5-硝基-1H-咪唑-1-基)丁酸乙酯(7.0g，6%)，其不經進一步純化即用於下一步驟。
Figure 105120997-A0202-12-0403-1253
步驟2：4-(5-胺基-1H -咪唑-1-基)丁酸乙酯
將4-(5-硝基-1H -咪唑-1-基)丁酸乙酯(7.0g，30.8mmol)及10%鈀/碳(32.8g，30.8mmol)於1,4-二噁烷(300mL)中之混合物在25℃下氫化(15psi)12小時。將混合物過濾，且將濾液在減壓下濃縮，得到呈褐色油狀之4-(5-胺基-1H -咪唑-1-基)丁酸乙酯(4.0g，65%)：LCMS RT =1.25min；m/z =198.2(M+H)+ 。
LCMS(0至60%乙腈/水+0.03%氫氧化銨經3.0min)滯留時間 1.25min，ESI+ 實驗值[M+H]=198.2
Figure 105120997-A0202-12-0404-1254
步驟3：4,5-二氫-1H -咪唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-2(3H )-酮
向4-(5-胺基-1H -咪唑-1-基)丁酸乙酯(500mg，2.5mmol)於乙醇(20mL)中之溶液中添加乙醇鈉(863mg，12.7mmol)。將混合物在25℃下攪拌4小時，且隨後在減壓下濃縮。將殘餘物藉由管柱層析(矽膠，100-200目，0至10%甲醇/二氯甲烷)純化，得到呈白色固體狀之4,5-二氫-1H-咪唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-2(3H )-酮(200mg，52%)。1 H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 9.66(s,1H),7.48(s,1H),6.53(s,1H),4.04(t,J =6.8Hz,2H),2.23-2.18(m,2H),2.15-2.07(m,2H)。
Figure 105120997-A0202-12-0404-1255
步驟4：1-甲基-4,5-二氫-1H -咪唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-2(3H )-酮
向4,5-二氫-1H -咪唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-2(3H )-酮(200mg，1.23mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(10mL)中之溶液中添加碳酸銫(431mg，1.32mmol)及碘甲烷(175mg，1.23mmol)。將混合物在25℃下攪拌3小時，且隨後過濾。將濾液在減壓下濃縮，且將殘餘物藉由管柱層析(矽膠，100-200目，0至10%甲醇/二氯甲烷)純化，得到呈白色固體狀之1-甲基-4,5-二氫-1H-咪唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-2(3H )-酮(100mg，46%)，其原樣用於下一步驟。
Figure 105120997-A0202-12-0404-1256
步驟5：3-碘-1-甲基-4,5-二氫-1H -咪唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-2(3H )-酮
在-15℃下向1-甲基-4,5-二氫-3H -咪唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-2-酮(100mg，0.61mmol)於二氯甲烷(10mL)中之溶液中添加N1 ,N1 ,N2 ,N2 - 四甲基乙-1,2-二胺(946mg，7.26mmol)及碘三甲基矽烷(1.45g，7.26mmol)。將混合物在-15℃下攪拌1.5小時，且隨後添加碘(922mg，3.63mmol)。繼續攪拌3小時，且將反應物藉由添加飽和亞硫酸鈉水溶液(5%，5mL)淬滅。將溶液用二氯甲烷(2×10mL)萃取。將經合併之有機層經硫酸鈉乾燥，且在減壓下濃縮。將殘餘物藉由管柱層析(100-200目矽膠，0至10%甲醇/二氯甲烷)純化，得到呈淡黃色固體狀之3-碘-1-甲基-4,5-二氫-1H -咪唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-2(3H )-酮(10mg，6%)：LCMS RT =1.34min；m/z =292.0(M+H)+ 。
LCMS(0至60%乙腈/水+0.05%碳酸氫銨經3min)滯留時間1.34min，ESI+實驗值[M+H]=292.0。
Figure 105120997-A0202-12-0405-1257
步驟6：3-胺基-1-甲基-4,5-二氫-1H -咪唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-2(3H )-酮
向3-碘-1-甲基-4,5-二氫-1H -咪唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-2(3H )-酮(10.0mg，0.03mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(3mL)中之溶液中添加氫氧化銨(0.01mL，0.34mmol)。將反應混合物在80℃下攪拌2小時，且隨後在減壓下濃縮，得到呈黃色油狀之3-胺基-1-甲基-4,5-二氫-1H -咪唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-2(3H )-酮(6mg，97%)，其不經進一步純化即用於下一步驟。
Figure 105120997-A0202-12-0405-1258
步驟7：1-苯甲基-N-(1-甲基-2-側氧基-2,3,4,5-四氫-1H -咪唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-3-基)-1H -1,2,4-三唑-3-甲醯胺
將1-苯甲基-1,2,4-三唑-3-甲酸(6.8mg，0.03mmol)、3-胺基-1-甲 基-4,5-二氫-1H -咪唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-2(3H )-酮(6.0mg，0.03mmol)、N 1 -((乙基亞胺基)亞甲基)-N 3 ,N 3 -二甲基丙-1,3-二胺鹽酸鹽(7.7mg，0.04mmol)及1H -苯并[d][1,2,3]三唑-1-醇(5.4mg，0.04mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(2mL)中之混合物在25℃下攪拌1小時。將反應物在減壓下濃縮，且將殘餘物藉由RP-HPLC(乙腈0-40/含0.1%氨之水)純化，得到呈白色固體狀之1-苯甲基-N-(1-甲基-2-側氧基-2,3,4,5-四氫-1H-咪唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-3-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺(1.8mg，14%)。1 H NMR(400MHz,CD3 OD)δ 8.56(s,1H),7.62(s,1H),7.37-7.33(m,5H),6.99(s,1H),5.47(s,2H),4.85-4.59(m,1H),4.45-4.39(m,1H),4.03-3.97(m,1H),3.35(s,3H),2.79-2.72(m,1H),2.20-2.15(m,1H)。LCMS RT =1.67min；m/z =366.1(M+H)+ 。
LCMS(0至60%乙腈/水+0.03%碳酸氫銨3min)滯留時間1.67min，ESI+實驗值[M+H]=366.1。
實例205 WX方法I
Figure 105120997-A0202-12-0406-1259
5-(4-氟苯基)-N-((S)-5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]噁氮呯-3-基)-1,4,5,7-四氫哌喃并[3,4-c]吡唑-3-甲醯胺
Figure 105120997-A0202-12-0406-1260
步驟1：2-(4-氟苯基)四氫-2H-哌喃-4-醇
將4-氟苯甲醛(10.0g，86.0mmol)及丁-3-烯-1-醇(11.6g，161.2mmol)於20%硫酸(100mL)中之混合物在80℃下攪拌12小時。將混合物冷卻，且隨後藉由緩慢添加20%碳酸氫鈉水溶液調節至pH=9。將所得混合物用乙酸乙酯(3×100mL)萃取。將經合併之有機層經硫酸鈉乾燥，且在減壓下濃縮。將殘餘物藉由管柱層析(矽膠，100-200目，20至30%乙酸乙酯/石油醚)純化，得到呈淡黃色油狀之2-(4-氟苯基)四氫-2H-哌喃-4-醇(9.5g，56%)，其不經進一步純化即用於下一步驟。
Figure 105120997-A0202-12-0407-1261
步驟2：2-(4-氟苯基)二氫-2H-哌喃-4(3H)-酮
經5分鐘向2-(4-氟苯基)四氫-2H-哌喃-4-醇(9.5g，48.4mmol)於二氯甲烷(50mL)中之溶液中逐份添加氯鉻酸吡啶鎓(12.0g，55.7mmol)。將反應物在25℃下攪拌18小時，且隨後過濾。將濾液在減壓下濃縮。將殘餘物藉由管柱層析(矽膠，100-200目，0至10%乙酸乙酯/石油醚)純化，得到呈淡黃色油狀之2-(4-氟苯基)二氫-2H-哌喃-4(3H)-酮(7.2g，77%)，其不經進一步純化即用於下一步驟。
Figure 105120997-A0202-12-0407-1262
步驟3： 5-(4-氟苯基)-1,4,5,7-四氫哌喃并[3,4-c]吡唑-3-甲酸乙酯
向2-(4-氟苯基)二氫-2H-哌喃-4(3H)-酮(2.00g，10.3mmol)之溶液中添加吡咯啶(37mg，0.5mmol)及重氮乙酸乙酯(0.59g，5.2mmol)。將混合物在25℃下攪拌15小時，且隨後用水(30mL)稀釋。將所得混合物用乙酸乙酯(2×50mL)萃取。將經合併之有機層濃縮，且 將殘餘物藉由管柱層析(矽膠，100-200目，0至30%乙酸乙酯/石油醚)純化，得到呈淡黃色固體狀之5-(4-氟苯基)-1,4,5,7-四氫哌喃并[3,4-c]吡唑-3-甲酸乙酯(130mg，4%)：1 H NMR(400MHz,CDCl3 )δ 7.42-7.39(m,2H),7.06(t,J =8.6Hz,2H),5.11-5.07(m,1H),4.92-4.89(m,1H),4.61-4.55(m,1H),4.36(q,J =7.2Hz,2H),3.17-3.13(m,1H),2.93-2.86(m,1H),1.34(t,J =7.1Hz,3H)。
Figure 105120997-A0202-12-0408-1263
步驟4： 5-(4-氟苯基)-1,4,5,7-四氫哌喃并[3,4-c]吡唑-3-甲酸
將5-(4-氟苯基)-1,4,5,7-四氫哌喃并[3,4-c]吡唑-3-甲酸乙酯(170mg，0.59mmol)及水合氫氧化鋰(140mg，5.86mmol)於四氫呋喃(3mL)及水(3mL)中之混合物在25℃下攪拌12小時。將有機溶劑在減壓下移除，且將水層藉由添加鹽酸(1.0M)調節至pH=3。將溶液在減壓下濃縮，得到呈淡黃色固體狀之粗5-(4-氟苯基)-1,4,5,7-四氫哌喃并[3,4-c]吡唑-3-甲酸(70mg，46%)：1 H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 7.51-7.45(m,2H),7.23-7.16(m,2H),4.92-4.88(m,1H),4.82-4.79(m,1H),4.66-4.62(m,1H),3.11-3.06(m,1H),2.71-2.64(m,1H)。
Figure 105120997-A0202-12-0408-1264
步驟5：5-(4-氟苯基)-N-((S)-5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]噁氮呯-3-基)-1,4,5,7-四氫哌喃并[3,4-c]吡唑-3-甲醯胺
將5-(4-氟苯基)-1,4,5,7-四氫哌喃并[3,4-c]吡唑-3-甲酸(35mg，0.13mmol)、1H -苯并[d][1,2,3]三唑-1-醇(22mg，0.16mmol)、(3S)-3-胺基-5-甲基-2,3-二氫-1,5-苯并噁氮呯-4-酮(26mg，0.13mmol)及N 1 -((乙基亞胺基)亞甲基)-N 3 ,N 3 -二甲基丙-1,3-二胺鹽酸鹽(28mg，0.16mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(3mL)中之混合物在25℃下攪拌12小時。將反應物在減壓下濃縮至乾燥，且將殘餘物藉由RP-HPLC(13至43%乙腈/水及0.05%鹽酸)純化，得到呈淡黃色固體狀之5-(4-氟苯基)-N-((S)-5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]噁氮呯-3-基)-1,4,5,7-四氫哌喃并[3,4-c]吡唑-3-甲醯胺(41mg，70%)：1 H NMR(400MHz,CD3 OD)δ 7.48-7.38(m,3H),7.30-7.28(m,3H),7.09-7.06(m,2H),4.98-4.93(m,2H),4.88-4.83(m,1H),4.61-4.58(m,2H),4.57-4.33(m,1H),3.40(s,3H),3.13-3.08(m,1H),2.80-2.74(m,1H)。LCMS RT =1.12min；m/z =437.2(M+H)+ 。
LCMS(10至80%乙腈/水+0.03%三氟乙酸，經2min)滯留時間1.12min，ESI+實驗值[M+H]+ =437.2。
實例206 WX方法J
Figure 105120997-A0202-12-0409-1265
5-(3,4-二氟苯基)-N-((S)-5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]噁氮呯-3-基)-1,4,5,7-四氫哌喃并[3,4-c]吡唑-3-甲醯胺
Figure 105120997-A0202-12-0410-1266
步驟1：2-(3,4-二氟苯基)四氫-2H-哌喃-4-醇
將3,4-二氟苯甲醛(10.0g，70.4mmol)及丁-3-烯-1-醇(5.1g，70.4mmol)於20%硫酸(20mL)中之混合物在80℃下攪拌12小時。將混合物冷卻，且隨後藉由緩慢添加20%碳酸氫鈉水溶液調節至pH=9。將所得混合物用乙酸乙酯(3×100mL)萃取。將經合併之有機層經硫酸鈉乾燥，且在減壓下濃縮。將殘餘物藉由管柱層析(矽膠，100-200目，0至10%乙酸乙酯/石油醚)純化，得到呈淺黃色油狀之2-(3,4-二氟苯基)四氫-2H-哌喃-4-醇(9.2g，61%)：1 H NMR(400MHz,CDCl3 )δ 7.17-7.04(m,2H),7.00(s,1H),4.24-4.21(m,1H),4.13-4.09(m,1H),3.88-3.81(m,1H),3.51(t,J =12.0Hz,1H),2.37(br.s.,1H),2.10-2.07(m,1H),1.92-1.88(m,1H),1.60-1.50(m,1H),1.43-1.35(m,1H)。
Figure 105120997-A0202-12-0410-1267
步驟2：2-(3,4-二氟苯基)二氫-2H-哌喃-4(3H)-酮
經5分鐘向2-(3,4-二氟苯基)四氫-2H-哌喃-4-醇(9.2g，43.0mmol)於二氯甲烷(50mL)中之溶液中逐份添加氯鉻酸吡啶鎓(11.1g，51.5mmol)。將反應物在25℃下攪拌18小時，且隨後過濾。將濾液在減壓下濃縮。將粗物質藉由管柱層析(矽膠，100-200目，0至10%乙酸乙酯/石油醚)純化，得到呈淡黃色油狀之2-(3,4-二氟苯基)二氫-2H-哌喃-4(3H)-酮(6.5g，71%)：1 H NMR(400MHz,CDCl3 )δ 7.50-7.44(m, 1H),6.88(t,J =8.0Hz,1H),6.80-6.74(m,1H),4.87-4.84(m,1H),4.42-4.37(m,1H),3.85-3.78(m,1H),2.73-2.61(m,2H),2.55-2.49(m,1H),2.42-2.38(m,1H)。
Figure 105120997-A0202-12-0411-1268
步驟3：5-(3,4-二氟苯基)-1,4,5,7-四氫哌喃并[3,4-c]吡唑-3-甲酸乙酯
向2-(3,4-二氟苯基)二氫-2H-哌喃-4(3H)-酮(2.0g，9.4mmol)於二甲亞碸(15mL)中之溶液中添加吡咯啶(34mg，0.5mmol)及重氮乙酸乙酯(538mg，4.7mmol)。將反應物在25℃下攪拌16小時，且隨後用水(30mL)稀釋。將混合物用乙酸乙酯(3×50mL)萃取。將經合併之有機層在減壓下濃縮，且將殘餘物藉由管柱層析(矽膠，100-200目，0至35%乙酸乙酯/石油醚)純化，得到呈淡黃色固體狀之5-(3,4-二氟苯基)-1,4,5,7-四氫哌喃并[3,4-c]吡唑-3-甲酸乙酯(180mg，6%)：1 H NMR(400MHz,CDCl3 )δ 7.30-7.27(m,1H),7.16-7.13(m,2H),5.12-5.08(m,1H),4.92-4.88(m,1H),4.61-4.55(m,1H),4.37(q,J =7.6Hz,2H),3.17-3.12(m,1H),2.91-2.80(m,1H),1.34(t,J =7.6Hz,3H)。
Figure 105120997-A0202-12-0411-1269
步驟4：5-(3,4-二氟苯基)-1,4,5,7-四氫哌喃并[3,4-c]吡唑-3-甲酸
將5-(3,4-二氟苯基)-1,4,5,7-四氫哌喃并[3,4-c]吡唑-3-甲酸乙酯(180mg，0.58mmol)及水合氫氧化鋰(139mg，5.80mmol)於四氫呋喃(3mL)及水(3mL)中之混合物在25℃下攪拌12小時。將有機溶劑在 減壓下移除，且將水層藉由添加鹽酸(1.0M)調節至pH=3。將溶液在減壓下濃縮，得到呈淡黃色固體狀之粗5-(3,4-二氟苯基)-1,4,5,7-四氫哌喃并[3,4-c]吡唑-3-甲酸(60mg，37%)：1 H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 7.58-7.45(m,2H),7.36(s,1H),5.00-4.96(m,1H),4.88-4.85(m,1H),4.72-4.70(m,1H),3.18(d,J =12.0Hz,1H),2.75-2.68(m,1H)。
Figure 105120997-A0202-12-0412-1270
步驟5：5-(3,4-二氟苯基)-N-((S)-5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]噁氮呯-3-基)-1,4,5,7-四氫哌喃并[3,4-c]吡唑-3-甲醯胺
將(3S)-3-胺基-5-甲基-2,3-二氫-1,5-苯并噁氮呯-4-酮(20mg，0.11mmol)、5-(3,4-二氟苯基)-1,4,5,7-四氫哌喃并[3,4-c]吡唑-3-甲酸(30mg，0.11mmol)、1H -苯并[d][1,2,3]三唑-1-醇(17mg，0.13mmol)及N 1 -((乙基亞胺基)亞甲基)-N 3 ,N 3 -二甲基丙-1,3-二胺鹽酸鹽(23mg，0.13mmol)於N,N -二甲基甲醯胺(3mL)中之混合物在25℃下攪拌2小時。將反應物在減壓下濃縮至乾燥，且將殘餘物藉由RP-HPLC(13至43%乙腈/水及0.05%鹽酸)純化，得到呈白色固體狀之5-(3,4-二氟苯基)-N-((S)-5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]噁氮呯-3-基)-1,4,5,7-四氫哌喃并[3,4-c]吡唑-3-甲醯胺(27mg，55%)：1 H NMR(400MHz,CD3 OD)δ 7.40-7.21(m,7H),5.00-4.95(m,2H),4.86-4.82(m,1H),4.60-4.56(m,2H),4.37-4.33(m,1H),3.31(s,3H),3.16-3.12(m,1H),2.75-2.67(m,1H)。LCMS RT =1.15min；m/z =455.2(M+H)+ 。
LCMS(10至80%乙腈/水+0.03%三氟乙酸，經2min)滯留時間 1.15min，ESI+實驗值[M+H]+ =455.2。
實例207 WX方法K
Figure 105120997-A0202-12-0413-1271
5-(2,4-二氟苯基)-N-((S)-5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]噁氮呯-3-基)-1,4,5,7-四氫哌喃并[3,4-c]吡唑-3-甲醯胺
Figure 105120997-A0202-12-0413-1272
步驟1：2-(2,4-二氟苯基)四氫-2H-哌喃-4-醇
將2,4-二氟苯甲醛(10.0g，70.4mmol)及丁-3-烯-1-醇(5.1g，70.4mmol)於20%硫酸(20mL)中之混合物在80℃下攪拌12小時。將混合物冷卻，且隨後藉由緩慢添加20%碳酸氫鈉水溶液調節至pH=9。將所得混合物用乙酸乙酯(3×100mL)萃取。將經合併之有機層經硫酸鈉乾燥，且在減壓下濃縮。將殘餘物藉由管柱層析(矽膠，100-200目，0至10%乙酸乙酯/石油醚)純化，得到呈淺黃色油狀之2-(2,4-二氟苯基)四氫-2H-哌喃-4-醇(9.2g，61%)：1 H NMR(400MHz,CDCl3 )δ 7.44-7.38(m,1H),6.84(t,J =8.4Hz,1H),6.77-6.71(m,1H),4.55(d,J =11.0Hz,1H),4.14-4.10(m,1H),3.93-3.85(m,1H),3.55(t,J =12.0Hz,1H),2.19(br.s.,1H),2.12(m,1H),1.94-1.90(m,1H),1.64-1.53(m,1H),1.49-1.39(m,1H)。
Figure 105120997-A0202-12-0414-1273
步驟2：2-(2,4-二氟苯基)二氫-2H-哌喃-4(3H)-酮
經5分鐘向2-(2,4-二氟苯基)四氫-2H-哌喃-4-醇(5.0g，23.5mmol)於二氯甲烷(50mL)中之溶液中逐份添加氯鉻酸吡啶鎓(6.5g，28.0mmol)。將反應物在25℃下攪拌18小時，且隨後過濾。將濾液在減壓下濃縮。將殘餘物藉由管柱層析(矽膠，100-200目，0至10%乙酸乙酯/石油醚)純化，得到呈淡黃色油狀之2-(2,4-二氟苯基)二氫-2H-哌喃-4(3H)-酮(3.3g，66%)：1 H NMR(400MHz,CD3 OD)δ 7.24-7.09(m,2H),7.04(s,1H),4.59-4.56(m,1H),4.42-4.37(m,1H),3.83-3.76(m,1H),2.72-2.59(m,2H),2.54-2.38(m,2H)。
Figure 105120997-A0202-12-0414-1274
步驟3：5-(2,4-二氟苯基)-1,4,5,7-四氫哌喃并[3,4-c]吡唑-3-甲酸乙酯
向2-(2,4-二氟苯基)二氫-2H-哌喃-4(3H)-酮(2.5g，11.8mmol)於二甲亞碸(12mL)中之溶液中添加吡咯啶(84mg，1.2mmol)及重氮乙酸乙酯(1.3g，11.8mmol)。將混合物在25℃下攪拌15小時，且隨後用水(100mL)稀釋。將所得混合物用乙酸乙酯(2×100mL)萃取。將經合併之有機層用鹽水(60mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥，且在減壓下蒸發。將殘餘物藉由管柱層析(0至40%乙酸乙酯/石油醚)純化，得到呈淡黃色油狀之5-(2,4-二氟苯基)-1,4,5,7-四氫哌喃并[3,4-c]吡唑-3-甲酸乙酯(185mg，5%)：1 H NMR(400MHz,CDCl3 )δ 7.56-7.50(m,1H),6.92-6.88(m,1H),6.83-6.78(m,1H),5.11(d,J =14.6Hz,1H),4.93-4.85(m,2H),4.36(q,J =7.1Hz,2H),3.19-3.14(m,1H),2.88-2.81 (m,1H),1.34(t,J =7.2Hz,3H)。
Figure 105120997-A0202-12-0415-1275
步驟4：5-(2,4-二氟苯基)-1,4,5,7-四氫哌喃并[3,4-c]吡唑-3-甲酸
將5-(2,4-二氟苯基)-1,4,5,7-四氫哌喃并[3,4-c]吡唑-3-甲酸乙酯(160mg，0.52mmol)及水合氫氧化鋰(124mg，5.20mmol)於四氫呋喃(3mL)及水(3mL)中之混合物在25℃下攪拌12小時。將有機溶劑在減壓下移除，且將水層藉由添加鹽酸(1.0M)調節至pH=3。將溶液在減壓下濃縮，得到呈淡黃色固體狀之粗5-(2,4-二氟苯基)-1,4,5,7-四氫哌喃并[3,4-c]吡唑-3-甲酸(75mg，52%)，其不經進一步純化即用於下一步驟。
Figure 105120997-A0202-12-0415-1276
步驟5：5-(2,4-二氟苯基)-N-((S)-5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]噁氮呯-3-基)-1,4,5,7-四氫哌喃并[3,4-c]吡唑-3-甲醯胺
將5-(2,4-二氟苯基)-1,4,5,7-四氫哌喃并[3,4-c]吡唑-3-甲酸(30mg，0.11mmol)、1H -苯并[d][1,2,3]三唑-1-醇(17mg，0.13mmol)、(3S)-3-胺基-5-甲基-2,3-二氫-1,5-苯并噁氮呯-4-酮(21mg，0.11mmol)及N 1 -((乙基亞胺基)亞甲基)-N 3 ,N 3 -二甲基丙-1,3-二胺鹽酸鹽(23mg，0.13mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(2mL)中之混合物在25℃下攪拌12小時。將反應物在減壓下濃縮至乾燥，且將殘餘物藉由RP-HPLC(13至43%乙腈/水及0.05%鹽酸)純化，得到呈白色固體狀之5-(2,4-二氟苯基)-N-((S)-5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]噁氮呯-3-基)- 1,4,5,7-四氫哌喃并[3,4-c]吡唑-3-甲醯胺(11mg，23%)：1 H NMR(400MHz,CD3 OD)δ 7.57-7.21(m,6H),6.97-6.94(m,1H),4.99-4.86(m,3H),4.60-4.58(m,2H),4.40-4.36(m,1H),3.41(s,3H),3.16-3.08(m,1H),2.81-2.70(m,1H)。LCMS RT =1.14min；m/z =455.2(M+H)+ 。
LCMS(10至80%乙腈/水+0.03%三氟乙酸，經2min)滯留時間1.14min，ESI+實驗值[M+H]+ =455.2。
實例208 WX方法RRRR
Figure 105120997-A0202-12-0416-1277
1-苯甲基-N-(4-甲基-5-側氧基-2-苯基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺
Figure 105120997-A0202-12-0416-1278
步驟1：N-(5-苯基-1H-吡唑-3-基)甲醯胺
將5-苯基-1H-吡唑-3-胺(2.5g，15.7mmol)及甲酸(10mL，15.71mmol)之混合物在密封容器中在110℃下攪拌2小時。將混合物在減壓下濃縮，且將殘餘物用水(50mL)洗滌，得到呈白色固體狀之粗N-(5-苯基-1H-吡唑-3-基)甲醯胺(2.7g，92%)：LCMS RT =1.149min；m/z =187.9(M+H)+ 。
LCMS(0至60%乙腈/水+0.03%三氟乙酸，經2min)滯留時間1.149min，ESI+實驗值[M+H]=187.9。
Figure 105120997-A0202-12-0417-1279
步驟2：N-甲基-5-苯基-1H-吡唑-3-胺
向N-(5-苯基-1H-吡唑-3-基)甲醯胺(2.1g，11.2mmol)於四氫呋喃(100mL)中之溶液中添加硼烷(1.0M，45.0mL，45.0mmol)。將混合物在0℃下攪拌2小時，且隨後藉由添加甲醇(30mL)及鹽酸(10%，5mL)淬滅。將所得混合物在70℃下加熱30分鐘，且隨後藉由添加氫氧化鈉水溶液(10%)調節至pH=8。隨後將混合物濃縮至乾燥，且使殘餘物溶於乙酸乙酯(100mL)中，用水(2×50mL)、鹽水(50mL)洗滌，經硫酸鎂乾燥，且在減壓下濃縮。將殘餘物藉由管柱層析(矽膠，100-200目，0至50%乙酸乙酯/石油醚)純化，得到呈白色固體狀之N-甲基-5-苯基-1H-吡唑-3-胺(1.9g，95%)：LCMS RT =0.52min；m/z =173.8(M+H)+ 。
LCMS(5至95%乙腈/水+0.03%三氟乙酸，經1.5min)滯留時間0.52min，ESI+實驗值[M+H]=173.8。
Figure 105120997-A0202-12-0417-1280
步驟3：4-氯-N-甲基-N-(5-苯基-1H-吡唑-3-基)丁醯胺
將N-甲基-5-苯基-1H-吡唑-3-胺(1.9g，11.6mmol)及4-氯丁醯氯(5.2mL，46.2mmol)之混合物在60℃下攪拌16小時。將反應物在減壓下濃縮。使殘餘物溶於乙酸乙酯(300mL)中，且用水(100mL)及鹽水(50mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥，且在減壓下濃縮。將殘餘物藉由管柱層析(矽膠，100-200目，0至50%乙酸乙酯/石油醚)純化，得到呈白色固體狀之4-氯-N-甲基-N-(5-苯基-1H-吡唑-3-基)丁醯胺(2.3g，66%)，其原樣用於下一步驟。
Figure 105120997-A0202-12-0418-1281
步驟4：4-甲基-2-苯基-7,8-二氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-5(6H)-酮
向4-氯-N-甲基-N-(3-苯基-1H-吡唑-5-基)丁醯胺(2.1g，7.6mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(10mL)中之溶液中添加碳酸銫(4.9g，15.1mmol)。將混合物在25℃下攪拌16小時，且在減壓下濃縮。將殘餘物藉由管柱層析(矽膠，100-200目，0至50%乙酸乙酯/石油醚)純化，得到呈白色固體狀之4-甲基-2-苯基-7,8-二氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-5(6H)-酮(1.8g，96%)：LCMS RT =0.66min；m/z =241.8(M+H)+ 。
LCMS(5至95%乙腈/水+0.03%三氟乙酸，經1.5min)滯留時間0.66min，ESI+實驗值[M+H]=241.8。
Figure 105120997-A0202-12-0418-1282
步驟5：6-碘-4-甲基-2-苯基-7,8-二氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-5(6H)-酮
在-15℃下向4-甲基-2-苯基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-5-酮(1.6g，6.6mmol)於無水二氯甲烷(20mL)中之溶液中添加N1 ,N1 ,N3 ,N3 -四甲基丙-1,3-二胺(10.4g，79.6mmol)，隨後添加碘三甲基矽烷(15.9g，79.6mmol)。將所得溶液在-15℃下攪拌2小時，且以一份方式添加碘(10g，39.80mmol)。在於-15℃下攪拌2小時之後，將反應混合物藉由添加飽和亞硫酸氫鈉(100mL)淬滅，且用二氯甲烷(3×100mL)萃取。將經合併之有機萃取物經硫酸鈉乾燥，且在減壓下濃縮。將殘餘物藉由管柱層析(矽膠，100-200目，矽膠，100-200目， 0至50%乙酸乙酯/石油醚)純化，得到呈白色固體狀之6-碘-4-甲基-2-苯基-7,8-二氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-5(6H)-酮(1.3g，55.0%)：1 H NMR(400MHz,CDCl3 )δ 7.78(d,J =1.6Hz,2H),7.43-7.32(m,3H),6.40(s,1H),4.71-4.67(m,1H),4.34-4.24(m,2H),3.41(s,3H),3.05-2.99(m,1H),2.85-2.82(m,1H)。LCMS RT =0.71min；m/z =367.8(M+H)+ 。
LCMS(5至95%乙腈/水+0.03%三氟乙酸，經1.5min)滯留時間0.71min，ESI+實驗值[M+H]=367.8。
Figure 105120997-A0202-12-0419-1283
步驟6：6-胺基-4-甲基-2-苯基-7,8-二氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-5(6H)-酮
將6-碘-4-甲基-2-苯基-7,8-二氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-5(6H)-酮(550mg，1.5mmol)及氫氧化銨(2mL，2.25mmol，36%)於N,N-二甲基甲醯胺(10mL)中之溶液在100℃下攪拌2小時。將反應物在減壓下濃縮，且將殘餘物藉由管柱層析(矽膠，100-200目，0至3%甲醇/二氯甲烷)純化，得到呈白色固體狀之6-胺基-4-甲基-2-苯基-7,8-二氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-5(6H)-酮(200mg，52%)：1 H NMR(400MHz,CDCl3 )δ 7.76(d,J =2.0Hz,2H),7.42-7.32(m,3H),6.35(s,1H),4.47-4.42(m,1H),4.17-4.12(m,1H),3.52-3.49(m,1H),3.39(s,3H),2.88-2.82(m,1H),1.95-1.91(m,1H)。
Figure 105120997-A0202-12-0419-1284
步驟7：1-苯甲基-N-(4-甲基-5-側氧基-2-苯基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并 [1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺
將6-胺基-4-甲基-2-苯基-7,8-二氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-5(6H)-酮(30mg，0.12mmol)、1-苯甲基-1,2,4-三唑-3-甲酸(24mg，0.12mmol)、1H-苯并[d][1,2,3]三唑-1-醇(24mg，0.18mmol)、N 1 -((乙基亞胺基)亞甲基)-N 3 ,N 3 -二甲基丙-1,3-二胺鹽酸鹽(34mg，0.18mmol)及N,N-二異丙基乙胺(30mg，0.23mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(10mL)中之混合物在25℃下攪拌16小時。將反應物在減壓下濃縮，且將殘餘物藉由RP-HPLC(33%至63%乙腈，含0.05%氫氧化銨之水)純化 ，得到呈白色固體狀之1-苯甲基-N-(4-甲基-5-側氧基-2-苯基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺(16mg，31%)：1 H NMR(400MHz,CD3 OD)δ 8.57(s,1 H),7.82(d,J =7.2Hz,2 H),7.45-7.35(m,8 H),6.71(s,1 H),5.49(s,2 H),4.67-4.32(m,3 H),3.42(s,3 H),2.97-2.88(m,1 H),2.38-2.29(m,1 H)。LCMS RT =0.71min；m/z =442.0(M+H)+ 。
LCMS(5至95%乙腈/水+0.03%三氟乙酸，經1.5min)滯留時間0.71min，ESI+實驗值[M+H]=442.0。
實例209 WX方法SSSS
Figure 105120997-A0202-12-0420-1285
5-苯甲基-N-(4-甲基-5-側氧基-2-苯基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺
將6-胺基-4-甲基-2-苯基-7,8-二氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-5(6H)-酮(30mg，0.12mmol)、5-苯甲基-1H-1,2,4-三唑-3-甲酸(24 mg，0.12mmol),1H-苯并[d][1,2,3]三唑-1-醇(24mg，0.18mmol)、N 1 -((乙基亞胺基)亞甲基)-N 3 ,N 3 -二甲基丙-1,3-二胺鹽酸鹽(34mg，0.18mmol)及N,N-二異丙基乙胺(45mg，0.35mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(10mL)中之混合物在25℃下攪拌16小時。將反應物在減壓下濃縮，且將殘餘物藉由RP-HPLC(27%至57%乙腈，含0.05%氫氧化銨之水)純化，得到呈白色固體狀之5-苯甲基-N-(4-甲基-5-側氧基-2-苯基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺(4mg，7.3%)：1 H NMR(400MHz,CD3 OD)δ 7.82(d,J =6.8Hz,2 H),7.45-7.30(m,8 H),6.71(s,1 H),4.64-4.34(m,3 H),4.17(s,2 H),3.42(s,3 H),2.93-2.87(m,1 H),2.33-2.31(m,1 H)。LCMS RT =0.69min；m/z =442.0(M+H)+ 。
LCMS(5至95%乙腈/水+0.03%三氟乙酸，經1.5min)滯留時間0.69min，ESI+實驗值[M+H]=442.0。
實例210 WX方法H
Figure 105120997-A0202-12-0421-1286
N-((S)-5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]噁氮呯-3-基)-5-(2,2,2-三氟乙基)-1,4,5,7-四氫哌喃并[3,4-c]吡唑-3-甲醯胺
Figure 105120997-A0202-12-0421-1287
步驟1：2-(2,2,2-三氟乙基)四氫-2H-哌喃-4-醇
在0℃下向3,3,3-三氟丙醛(5.0g，44.6mmol)及3-丁烯-1-醇(4.8g，66.9mmol)之攪拌混合物中添加20%硫酸(5mL)。將混合物在80℃下攪拌3小時。在冷卻之後，將混合物藉由緩慢添加NaHCO3 調節至 pH=9。將所得混合物用乙酸乙酯(3×50mL)萃取。將經合併之有機層在減壓下濃縮，且將殘餘物藉由管柱層析(矽膠，100-200目，0至30%乙酸乙酯/石油醚)純化，得到呈黃色油狀之2-(2,2,2-三氟乙基)四氫-2H-哌喃-4-醇(1.7g，20%)，其不經進一步純化即用於下一步驟。
Figure 105120997-A0202-12-0422-1288
步驟2：2-(2,2,2-三氟乙基)二氫-2H-哌喃-4(3H)-酮
經5分鐘向2-(2,2,2-三氟乙基)四氫-2H-哌喃-4-醇(200mg，1.1mmol)及分子篩(4Å)於二氯甲烷(10mL)中之懸浮液中逐份添加氯鉻酸吡啶鎓(281mg，1.3mmol)。將混合物在25℃下攪拌16小時，且隨後過濾。將濾液在減壓下濃縮，得到粗產物，其藉由管柱層析(矽膠，100-200目，10至20%乙酸乙酯/石油醚)純化，得到呈褐色油狀之呈無色油狀之2-(2,2,2-三氟乙基)二氫-2H-哌喃-4(3H)-酮(136mg，64%)，其不經進一步純化即用於下一步驟。
Figure 105120997-A0202-12-0422-1289
步驟3：5-(2,2,2-三氟乙基)-1,4,5,7-四氫哌喃并[3,4-c]吡唑-3-甲酸乙酯
向2-(2,2,2-三氟乙基)二氫-2H-哌喃-4(3H)-酮(100mg，0.55mmol)於二甲亞碸(6mL)中之攪拌溶液中添加吡咯啶(6mg，0.08mmol)。將混合物在20℃下攪拌15分鐘，隨後添加重氮乙酸乙酯(125mg，1.1mmol)。將混合物在20℃下攪拌15小時，且隨後傾入水(20mL)中。將混合物用乙酸乙酯(3×50mL)萃取。將經合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥，且在減壓下濃縮。將殘餘物藉由管柱層析(矽膠，100-200目，10至30%乙酸乙酯/石油醚)純化，得到呈褐色固體狀之5-(2,2,2-三氟乙基)-1,4,5,7-四氫哌喃并[3,4-c]吡唑-3-甲酸乙酯(50mg， 31%)：LCMS RT =0.796min；m/z =278.9(M+H)+ 。
LCMS(5至95%乙腈/水+0.03%三氟乙酸，經1.5min)滯留時間0.796min，ESI+實驗值[M+H]=278.9。
Figure 105120997-A0202-12-0423-1290
步驟4：5-(2,2,2-三氟乙基)-1,4,5,7-四氫哌喃并[3,4-c]吡唑-3-甲酸
將5-(2,2,2-三氟乙基)-1,4,5,7-四氫哌喃并[3,4-c]吡唑-3-甲酸乙酯(50mg，0.18mmol)及氫氧化鉀(20mg，0.36mmol)於乙醇(8mL)及水(2mL)中之混合物在25℃下攪拌24小時。將反應物在減壓下濃縮至乾燥，且將殘餘物藉由添加鹽酸(2.0M)調節至pH=2。將溶劑移除，且將殘餘物溶解於甲醇(10mL)中。將混合物過濾，且將濾液在減壓下濃縮至乾燥，得到呈黃色固體狀之5-(2,2,2-三氟乙基)-1,4,5,7-四氫哌喃并[3,4-c]吡唑-3-甲酸(40mg，88%)：LCMS RT =0.787min；m/z =251.1(M+H)+ 。
LCMS(10至80%乙腈/水+0.03%三氟乙酸，經2.0min)滯留時間0.787min，ESI+實驗值[M+H]=251.1。
Figure 105120997-A0202-12-0423-1291
步驟5：N-((S)-5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]噁氮呯-3-基)-5-(2,2,2-三氟乙基)-1,4,5,7-四氫哌喃并[3,4-c]吡唑-3-甲醯胺
將N 1 -((乙基亞胺基)亞甲基)-N 3 ,N 3 -二甲基丙-1,3-二胺鹽酸鹽(43mg，0.24mmol)、1H -苯并[d][1,2,3]三唑-1-醇(32mg，0.24mmol)、(3S)-3-胺基-5-甲基-2,3-二氫-1,5-苯并噁氮呯-4-酮(31mg，0.16mmol)及5-(2,2,2-三氟乙基)-1,4,5,7-四氫哌喃并[3,4-c]吡唑-3-甲酸(40mg， 0.16mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(5mL)中之混合物在25℃下攪拌12小時。將反應物在減壓下濃縮至乾燥，且將殘餘物藉由RP-HPLC(乙腈46-76%/含0.05% NH4 OH之水)純化，得到呈黃色固體狀之N-[(3S)-5-甲基-4-側氧基-2,3-二氫-1,5-苯并噁氮呯-3-基]-5-(2,2,2-三氟乙基)-1,4,5,7-四氫哌喃并[3,4-c]吡唑-3-甲醯胺(6.2mg，9%)：1 H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 13.06(s,1H),8.05-8.02(m,1H),7.49(d,J =7.2Hz,1H),7.32-7.22(m,3H),4.84(m,2H),4.71-4.54(m,1H),4.43-4.42(m,1H),4.42-4.40(m,1H),3.81(s,1H),3.31(s.3H),2.84-2.80(m,1H),2.67-2.63(m.2H),2.61-2.50(m,1H)。LCMS RT =1.063min；m/z =425.2(M+H)+ 。
LCMS(10至80%乙腈/水+0.03%三氟乙酸，經2.0min)滯留時間1.063min，ESI+實驗值[M+H]=425.2。
實例211 WX方法M
Figure 105120997-A0202-12-0424-1292
(S)-N-(5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]噁氮呯-3-基)-4',7'-二氫-1'H-螺[環丁烷-1,5'-哌喃并[3,4-c]吡唑]-3'-甲醯胺
Figure 105120997-A0202-12-0424-1293
步驟1：甲磺酸5-氧螺[3.5]壬-8-酯
向環丁酮(6.0g，85.6mmol)及3-丁烯-1-醇(6.2g，85.6mmol)之混合物中添加甲磺酸(17.3g，179.8mmol)。將混合物在25℃下攪拌15小時，且隨後藉由添加飽和碳酸氫鈉水溶液調節至pH=9。將所得 溶液用二氯甲烷(4×50mL)萃取。將經合併之有機層經硫酸鈉乾燥，且在減壓下濃縮。將殘餘物藉由管柱層析(矽膠，100-200目，10-20%乙酸乙酯/石油醚)純化，得到呈黃色油狀之甲磺酸5-氧螺[3.5]壬-8-酯(17.4g，92%)：1 H NMR(400MHz,CDCl3 )δ 4.87-4.80(m,1H),3.84-3.78(m,1H),3.51-3.44(m,1H),3.02(s,3H),2.27-2.22(m,1H),2.19-2.11(m,1H),2.04-1.98(m,4H),1.82-1.65(m,4H)。
Figure 105120997-A0202-12-0425-1294
步驟2：5-氧螺[3.5]壬-8-醇
在0℃下向甲磺酸5-氧螺[3.5]壬-8-酯(22.0g，100mmol)於四氫呋喃(180mL)中之溶液中添加甲基溴化鎂(3.0M，50mL，150mmol)。 在添加之後，將混合物在25℃下攪拌20小時，且隨後藉由添加飽和氯化銨水溶液(10mL)淬滅。將所得混合物用乙酸乙酯(5×50mL)萃取。將經合併之有機層經硫酸鈉乾燥，且在減壓下濃縮。將殘餘物藉由管柱層析(矽膠，100-200目，20至30%乙酸乙酯/石油醚)純化，得到呈無色油狀之5-氧螺[3.5]壬-8-醇(12.9g，90%)：1 H NMR(400MHz,CDCl3 )δ 3.84-3.75(m,2H),3.45-3.38(m,1H),2.19-2.10(m,2H),2.00-1.90(m,4H),1.85-1.73(m,2H),1.70-1.58(m,1H),1.52-1.35(m,2H)。
Figure 105120997-A0202-12-0425-1295
步驟3：5-氧螺[3.5]壬-8-醇
經5分鐘向5-氧螺[3.5]壬-8-醇(12.9g，90.5mmol)於二氯甲烷(240mL)中之溶液中逐份添加氯鉻酸吡啶鎓(23.4g，108.6mmo)。將反應物在25℃下攪拌16小時，且隨後過濾。將濾液在減壓下濃縮。將 殘餘物藉由管柱層析(矽膠，100-200目，0至20%乙酸乙酯/石油醚)純化，得到呈無色油狀之5-氧螺[3.5]壬-8-酮(11.5g，91%)：1 H NMR(400MHz,CDCl3 )δ 3.87-3.84(m,2H),2.54(s,2H),2.39-2.36(m,2H),2.17-2.09(m,2H),1.98-1.92(m,2H),1.82-1.74(m,1H),1.67-1.55(m,1H)。
Figure 105120997-A0202-12-0426-1296
步驟4：4',7'-二氫-1'H-螺[環丁烷-1,5'-哌喃并[3,4-c]吡唑]-3'-甲酸乙酯
向5-氧螺[3.5]壬-8-酮(4.9g，35.1mmol)於二甲亞碸(40mL)中之攪拌溶液中添加吡咯啶(120mg，1.8mmol)，隨後添加重氮乙酸乙酯(2.0g，17.5mmol)。將混合物在25℃下攪拌15小時，且隨後傾入水(60mL)中。將所得混合物用乙酸乙酯(3×50mL)萃取。將經合併之有機層經硫酸鈉乾燥，且在減壓下濃縮。將殘餘物藉由管柱層析(矽膠，100-200目，0至30%乙酸乙酯/石油醚)純化，得到呈褐色油狀之4',7'-二氫-1'H-螺[環丁烷-1,5'-哌喃并[3,4-c]吡唑]-3'-甲酸乙酯(0.80g，19%)。1 H NMR(400MHz,CDCl3 )δ 4.79(s,2H),4.43-4.38(m,2H),2.96(s,2H),2.29-2.21(m,2H),1.95-1.84(m,3H),1.81-1.69(m,1H),1.43-1.40(m,3H)。
Figure 105120997-A0202-12-0426-1297
步驟5：4',7'-二氫-1'H-螺[環丁烷-1,5'-哌喃并[3,4-c]吡唑]-3'-甲酸
將4',7'-二氫-1'H-螺[環丁烷-1,5'-哌喃并[3,4-c]吡唑]-3'-甲酸乙酯(50mg，0.21mmol)及水合氫氧化鋰(76mg，3.2mmol)於四氫呋喃(4 mL)及水(1mL)中之混合物在25℃下攪拌20小時。將有機溶劑在減壓下移除，且將水層藉由添加鹽酸(1.0M)調節至pH=3。將溶液在減壓下濃縮，得到呈白色固體狀之粗4',7'-二氫-1'H-螺[環丁烷-1,5'-哌喃并[3,4-c]吡唑]-3'-甲酸(49mg，100%)：LCMS RT =0.539min；m/z =208.8(M+H)+ 。
LCMS(5至95%乙腈/水+0.03%三氟乙酸，經1.5min)滯留時間0.539min，ESI+實驗值[M+H]=208.8。
Figure 105120997-A0202-12-0427-1298
步驟6：(S)-N-(5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]噁氮呯-3-基)-4',7'-二氫-1'H-螺[環丁烷-1,5'-哌喃并[3,4-c]吡唑]-3'-甲醯胺
將(3S)-3-胺基-5-甲基-2,3-二氫-1,5-苯并噁氮呯-4-酮(30mg，0.16mmol)、1H -苯并[d][1,2,3]三唑-1-醇(31mg，0.23mmol)、4',7'-二氫-1'H-螺[環丁烷-1,5'-哌喃并[3,4-c]吡唑]-3'-甲酸(49mg，0.23mmol)及N 1 -((乙基亞胺基)亞甲基)-N 3 ,N 3 -二甲基丙-1,3-二胺鹽酸鹽(44mg，0.23mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(5mL)中之混合物在25℃下攪拌1小時。將溶劑在減壓下蒸發，且將殘餘物藉由RP-HPLC(乙腈30-60%/含0.05%氫氧化銨之水)純化，得到呈白色固體狀之(S)-N-(5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]噁氮呯-3-基)-4',7'-二氫-1'H-螺[環丁烷-1,5'-哌喃并[3,4-c]吡唑]-3'-甲醯胺(16.9mg，27%)：1 H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 12.99(s,1H),8.02(d,J =8.0Hz,1H),7.50-7.48(m,1H),7.35-7.27(m,2H),7.25-7.22(m,1H),4.87-4.80(m,1H),4.65(s,2H),4.55-4.50(m,1H),4.43-4.39(m,1H),3.32(s,3H),2.74(s,2H),2.12-2.05(m,2H),1.79-1.64(m,4H)。LCMS RT =1.021
min；m/z =383.2(M+H)+ 。
LCMS(10至80%乙腈/水+0.03%三氟乙酸，經2min)滯留時間1.021min，ESI+實驗值[M+H]+ =383.2。
實例212 WX方法DDDDDD
Figure 105120997-A0202-12-0428-1299
5-甲基-N-((S)-5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]噁氮呯-3-基)-5-苯基-1,4,5,7-四氫哌喃并[3,4-c]吡唑-3-甲醯胺
將5-甲基-5-苯基-4,7-二氫-1H-哌喃并[3,4-c]吡唑-3-甲酸(42mg，0.16mmol)、(3S)-3-胺基-5-甲基-2,3-二氫-1,5-苯并噁氮呯-4-酮(31mg，0.16mmol)、1H -苯并[d][1,2,3]三唑-1-醇(44mg，0.33mmol)、隨後N 1 -((乙基亞胺基)亞甲基)-N 3 ,N 3 -二甲基丙-1,3-二胺鹽酸鹽(62mg，0.33mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(5mL)中之混合物在25℃下攪拌12小時。將反應物在減壓下濃縮，且將殘餘物藉由RP-HPLC(乙腈48-78%與含0.05%甲酸之水)純化，得到呈白色固體狀之5-甲基-N-((S)-5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]噁氮呯-3-基)-5-苯基-1,4,5,7-四氫哌喃并[3,4-c]吡唑-3-甲醯胺(25mg，36%)：1 H NMR(400MHz,CD3 OD)δ 7.42-7.23(m,9H),5.05-5.00(m,1H),4.73-4.69(m,1H),4.61-4.59(m,1H),4.39-4.35(m,2H),3.53-3.48(m,1H),3.40(s,3H),2.96-2.91(m,1H),1.51(s,3H)。LCMS RT =3.37min；m/z =433.4(M+H)+ 。
LCMS(10至80%乙腈/水+0.1%甲酸，經7.0min)滯留時間3.37min，ESI+實驗值[M+H]=433.4。
實例213 WX方法JJ
Figure 105120997-A0202-12-0429-1300
(S)-1-異丙基-N-(5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]噁氮呯-3-基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-甲醯胺
Figure 105120997-A0202-12-0429-1301
步驟1：1-異丙基吡唑并[4,3-c]吡啶-6-甲酸甲酯
向1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-甲酸甲酯(300mg，1.69mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(5mL)中之溶液中添加碳酸鉀(702mg，5.08mmol)及2-碘丙烷(576mg，3.39mmol)。將反應混合物在45℃下攪拌3小時，且隨後在減壓下濃縮。將殘餘物藉由RP-HPLC(乙腈12-42/含0.05%氨之水)純化，得到：呈白色固體狀之1-異丙基吡唑并[4,3-c]吡啶-6-甲酸甲酯(150mg，40.4%)：1 H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 9.16(s,1H),8.48-8.43(m,2H),5.27-5.16(m,1H),3.91(s,3H),1.49(d,J =6.4Hz,6H)。
呈白色固體狀之2-異丙基吡唑并[4,3-c]吡啶-6-甲酸甲酯(70mg，19%)：1 H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 9.22(d,J =1.2Hz,1H),8.86(s,1H),8.30(s,1H),5.02-4.91(m,1H),3.88(s,3H),1.58(d,J =6.8Hz,6H)。
Figure 105120997-A0202-12-0429-1302
步驟2：1-異丙基吡唑并[4,3-c]吡啶-6-甲酸
將1-異丙基吡唑并[4,3-c]吡啶-6-甲酸甲酯(50mg，0.23mmol)及 水合氫氧化鋰(27mg，1.14mmol)於四氫呋喃(5mL)及水(2mL)中之混合物在25℃下攪拌18小時。將有機溶劑在減壓下移除，且將水性殘餘物藉由添加鹽酸(1.0M)調節至pH=5。將混合物在減壓下濃縮，得到呈白色固體狀之1-異丙基吡唑并[4,3-c]吡啶-6-甲酸(40mg，85%)，其不經進一步純化即用於下一步驟。
Figure 105120997-A0202-12-0430-1303
步驟3：(S)-1-異丙基-N-(5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]噁氮呯-3-基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-甲醯胺
將1-異丙基吡唑并[4,3-c]吡啶-6-甲酸(40mg，0.19mmol)、(3S)-3-胺基-5-甲基-2,3-二氫-1,5-苯并噁氮呯-4-酮(41mg，0.21mmol)、1H -苯并[d][1,2,3]三唑-1-醇(32mg，0.23mmol)及N 1 -((乙基亞胺基)亞甲基)-N 3 ,N 3 -二甲基丙-1,3-二胺鹽酸鹽(45mg，0.23mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(5mL)中之混合物在25℃下攪拌1小時。將反應物在減壓下濃縮，且將殘餘物藉由RP-HPLC(乙腈36-66%/含0.05%氨之水)純化，得到呈白色固體狀之(S)-1-異丙基-N-(5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]噁氮呯-3-基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-甲醯胺(32.7mg，43%)：1 H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 9.17(s,1 H),9.02(d,J =8.0Hz,1H),8.44(s,1H),8.30(s,1H),7.53-7.47(m,1 H),7.37-7.24(m,3 H),5.23-5.11(m,1H),4.97-4.87(m,1H),4.89-4.49(m,2H),3.34(s,3H),1.52-1.41(m,6H)。LCMS RT =0.834min；m/z =380.0(M+H)+ 。
LCMS(5至95%乙腈/水+0.03%三氟乙酸，經1.5min)滯留時間0.834min，ESI+實驗值[M+H]=380.0。
實例214 省略。
實例215 WX方法MMMMMM
Figure 105120997-A0202-12-0431-1304
1-苯甲基-N-(1,9-二甲基-2-側氧基-2,3,4,5-四氫-1H-咪唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-3-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺
Figure 105120997-A0202-12-0431-1305
步驟1：4-(4-甲基-5-硝基-1H -咪唑-1-基)丁酸乙酯
將5-甲基-4-硝基-1H -咪唑(58.0g，456.0mmol)、4-溴丁酸乙酯(107.0g，548.0mmol)及碳酸鉀(75.7g，548.0mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(250mL)中之混合物在120℃下攪拌2小時。將混合物用水(200mL)稀釋，且用乙酸乙酯(3×300mL)萃取。將經合併之有機物用鹽水(2×50mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥，在減壓下濃縮。將殘餘物藉由管柱層析(矽膠，100-200目，0 to 30%乙酸乙酯/石油醚)純化，得到呈黃色油狀之4-(4-甲基-5-硝基-1H -咪唑-1-基)丁酸乙酯(33.6g，30%)，其原樣用於下一步驟。
Figure 105120997-A0202-12-0431-1306
步驟2：4-(5-胺基-4-甲基-1H -咪唑-1-基)丁酸乙酯
將4-(4-甲基-5-硝基-1H -咪唑-1-基)丁酸乙酯(33.6g，139.0mmol)及10%鈀/碳(11.9g，11.2mmol)於1,4-二噁烷(1.5L)中之混合物在25℃下氫化(50psi)24小時。將反應物過濾，且將濾液在減壓下濃縮，得到呈 黑色油狀之4-(5-胺基-4-甲基-1H-咪唑-1-基)丁酸乙酯(33.4g，79%)。LCMS RT =1.366min；m/z =212.2(M+H)+ 。
LCMS(0至60%乙腈/水+0.05%碳酸氫銨經3.0min)滯留時間1.366min，ESI+實驗值[M+H]=212.2。
Figure 105120997-A0202-12-0432-1307
步驟3：9-甲基-4,5-二氫-1H -咪唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-2(3H )-酮
將4-(5-胺基-4-甲基-1H-咪唑-1-基)丁酸乙酯(30.0g，142.0mmol)及乙醇鈉(48.3g，710.0mmol)於乙醇(200mL)中之混合物在25℃下攪拌4小時。將反應混合物在減壓下濃縮，且將殘餘物藉由管柱層析(矽膠，100-200目，0至10%甲醇/二氯甲烷)純化，得到呈黃色油狀之9-甲基-4,5-二氫-1H-咪唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-2(3H )-酮(8.0g，34%)，其原樣用於下一步驟。
Figure 105120997-A0202-12-0432-1308
步驟4：1,9-二甲基-4,5-二氫-1H-咪唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-2(3H)-酮
向9-甲基-4,5-二氫-1H-咪唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-2(3H)-酮(2.0g，12.1mmol)及碳酸銫(3.9g，12.1mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(30mL)中之溶液中添加碘代甲烷(1.72g，12.1mmol)。將反應混合物在25℃下攪拌3小時，且隨後在減壓下濃縮。將殘餘物藉由管柱層析(矽膠，100-200目，0至10%甲醇/二氯甲烷)純化，得到呈白色固體狀之1,9-二甲基-4,5-二氫-1H -咪唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-2(3H )-酮(1.0g，46%)，其原樣用於下一步驟。
Figure 105120997-A0202-12-0432-1309
步驟5：3-碘-1,9-二甲基-4,5-二氫-1H-咪唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-2(3H)-酮
在-15℃下向1,9-二甲基-4,5-二氫-1H -咪唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-2(3H )-酮(100mg，0.56mmol)於二氯甲烷(10mL)中之溶液中添加N1 ,N1 ,N2 ,N2 -四甲基乙-1,2-二胺(872mg，6.7mmol)及碘三甲基矽烷(1.3g，6.7mmol)。將混合物在-15℃下攪拌1.5小時，且隨後以一份方式添加碘(849mg，3.35mmol)。將反應混合物在30℃下攪拌2小時，且在減壓下濃縮。將殘餘物藉由管柱層析(矽膠，100-200目，0至10%甲醇/二氯甲烷)純化，得到呈淡黃色固體狀之3-碘-1,9-二甲基-4,5-二氫-1H-咪唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-2(3H)-酮(120mg，71%)。LCMS RT =1.44min；m/z =306.0(M+H)+ 。
LCMS(0至60%乙腈/水+0.1%碳酸氫銨經3min)滯留時間1.44min，ESI+實驗值[M+H]=306.0。
Figure 105120997-A0202-12-0433-1310
步驟6：3-疊氮基-1,9-二甲基-4,5-二氫-1H -咪唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-2(3H )-酮
向3-碘-1,9-二甲基-4,5-二氫-1H-咪唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-2(3H)-酮(120mg，0.39mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(5mL)中之溶液中添加疊氮化鈉(35mg，0.53mmol)。將反應混合物在25℃下攪拌2小時，且用冰水(5mL)稀釋。將溶液用乙酸乙酯(3×10mL)萃取。將經合併之有機層在減壓下濃縮。將殘餘物藉由管柱層析(矽膠，100-200目，0至10%甲醇/二氯甲烷)純化，得到呈黃色固體狀之3-疊氮基-1,9-二甲基-4,5-二氫-1H-咪唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-2(3H)-酮(80mg，92%)。LCMS RT =1.29min；m/z =221.1(M+H)+ 。
LCMS(0至60%乙腈/水+0.03%碳酸氫銨經3min)滯留時間1.29min，ESI+實驗值[M+H]=221.1
Figure 105120997-A0202-12-0434-1311
步驟7：3-胺基-1,9-二甲基-4,5-二氫-1H -咪唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-2(3H )-酮
將3-疊氮基-1,9-二甲基-4,5-二氫-1H-咪唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-2(3H )-酮(80mg，0.36mmol)及10%鈀/碳(386mg，0.36mmol)於甲醇(20mL)中之混合物在25℃下氫化(15psi)2小時。將反應混合物過濾，且將濾液在減壓下濃縮，得到呈黃色油狀之3-胺基-1,9-二甲基-4,5-二氫-1H-咪唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-2(3H)-酮(60mg，85%)，其不經進一步純化即用於下一步驟。
Figure 105120997-A0202-12-0434-1312
步驟8：1-苯甲基-N-(1,9-二甲基-2-側氧基-2,3,4,5-四氫-1H-咪唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-3-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺
將1-苯甲基-1,2,4-三唑-3-甲酸(20mg，0.1mmol)、3-胺基-1,9-二甲基-4,5-二氫-1H-咪唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-2(3H)-酮(19mg，0.1mmol)、N 1 -((乙基亞胺基)亞甲基)-N 3 ,N 3 -二甲基丙-1,3-二胺鹽酸鹽(24mg，0.12mmol)及1H -苯并[d][1,2,3]三唑-1-醇(18mg，0.12mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(5mL)中之混合物在30℃下攪拌1小時。將反應混合物在減壓下濃縮，且將殘餘物藉由RP-HPLC(乙腈10-40/含0.05%氫氧化銨之水)純化，得到呈白色固體狀之1-苯甲基-N-(1,9-二甲基-2-側氧基-2,3,4,5-四氫-1H-咪唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-3-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺(7.2mg，19%)：1 H NMR(400MHz,CD3 OD)δ 8.57(s,1H), 7.55(s,1H),7.41-7.33(m,5H),5.47(s,2H),4.87-4.54(m,1H),4.36-4.31(m,1H),3.98-3.91(m,1H),3.35(s,3H),2.75-2.63(m,1H),2.22(s,3H),2.15-2.07(m,1H)。LCMS RT =0.91min；m/z =380.3(M+H)+ 。
LCMS(0至60%乙腈/水+0.03%三氟乙酸，經2min)滯留時間0.91min，ESI+實驗值[M+H]=380.3。
實例216 WX方法TTTT
Figure 105120997-A0202-12-0435-1313
1-苯甲基-N-(4-甲基-5-側氧基-2-苯基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲醯胺
將6-胺基-4-甲基-2-苯基-7,8-二氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-5(6H)-酮(30mg，0.12mmol)、1-苯甲基三唑-4-甲酸(24mg，0.12mmol)、1H-苯并[d][1,2,3]三唑-1-醇(24mg，0.18mmol)、N 1 -((乙基亞胺基)亞甲基)-N 3 ,N 3 -二甲基丙-1,3-二胺鹽酸鹽(34mg，0.18mmol)及N,N-二異丙基乙胺(45mg，0.35mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(10mL)中之混合物在25℃下攪拌16小時。將反應物在減壓下濃縮，且將殘餘物藉由RP-HPLC(35%至65%乙腈，含0.05%氫氧化銨之水)純化，得到呈白色固體狀之1-苯甲基-N-(4-甲基-5-側氧基-2-苯基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲醯胺(8mg，16%)：1 H NMR(400MHz,CDCl3 )δ 7.95-7.92(m,2 H),7.76(d,J =7.2,2 H),7.44-7.28(m,8 H),6.41(s,1 H),5.58(s,2 H),4.81-4.76 (m,1 H),4.55-4.49(m,1 H),4.25-4.20(m,1 H),3.42(s,3 H),3.16-3.09(m,1 H),2.16-2.08(m,1 H)。LCMS RT =0.72min；m/z =442.0(M+H)+ 。
LCMS(5至95%乙腈/水+0.03%三氟乙酸，經1.5min)滯留時間0.72min，ESI+實驗值[M+H]=442.0。
實例217 WX方法CC
Figure 105120997-A0202-12-0436-1314
(S)-7,7-二甲基-N-(5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]噁氮呯-3-基)-5,7-二氫呋喃并[3,4-d]嘧啶-2-甲醯胺
Figure 105120997-A0202-12-0436-1315
步驟1：2-氯-7,7-二甲基-5H-呋喃并[3,4-d]嘧啶
將2,4-二氯-7,7-二甲基-5H-呋喃并[3,4-d]嘧啶(500mg，2.28mmol)及鋅(448mg，6.85mmol)於水(10mL)中之混合物在回流下加熱3小時。在冷卻之後，將反應混合物用二氯甲烷(3×15mL)萃取。將經合併之有機層用水(3×15mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥，且在減壓下濃縮。將殘餘物藉由管柱層析(矽膠，100-200目，0至10%乙酸乙酯/石油醚)純化，得到呈白色固體狀之2-氯-7,7-二甲基-5H-呋喃并[3,4-d]嘧啶(150mg，36%)：LCMS RT =1.54min；m/z =185.1(M+H)+ 。
LCMS(5-95%乙腈/水+0.05%碳酸氫銨經1.5min)滯留時間1.54/min，ESI+實驗值[M+H]=185.1。
Figure 105120997-A0202-12-0436-1316
步驟2：7,7-二甲基-5H-呋喃并[3,4-d]嘧啶-2-甲腈
將2-氯-7,7-二甲基-5H-呋喃并[3,4-d]嘧啶(150mg，0.81mmol)、1,4-二氮雜雙環[2.2.2]辛烷(18mg，0.16mmol)及氰化鈉(40mg，0.81mmol)於二甲亞碸(8mL)及水(8mL)中之混合物在25℃下攪拌12小時。將反應混合物用二氯甲烷(30mL)稀釋，且用水(3×30mL)洗滌。將有機層經硫酸鈉乾燥，且在減壓下濃縮。將殘餘物藉由管柱層析(矽膠，100-200目，0至30%乙酸乙酯/石油醚)純化，得到呈白色固體狀之7,7-二甲基-5H-呋喃并[3,4-d]嘧啶-2-甲腈(80mg，56%)：LCMS RT =0.54min；m/z =175.9(M+H)+ 。
LCMS(5-95%乙腈/水+0.05%三氟乙酸，經1.5min)滯留時間0.54/min，ESI+實驗值[M+H]=175.9。
Figure 105120997-A0202-12-0437-1317
步驟3：7,7-二甲基-5H-呋喃并[3,4-d]嘧啶-2-甲酸甲酯
在0℃下向7,7-二甲基-5H-呋喃并[3,4-d]嘧啶-2-甲腈(80mg，0.46mmol)於甲醇(2mL)中之溶液中添加乙醯氯(72mg，0.91mmol)。將所得混合物在25℃下攪拌12小時，且隨後在減壓下濃縮。將殘餘物藉由製備型TLC(50%乙酸乙酯/石油醚，R f =0.4)純化，得到呈黃色油狀之7,7-二甲基-5H-呋喃并[3,4-d]嘧啶-2-甲酸甲酯(12mg，13%)：LCMS RT =0.65min；m/z =209.1(M+H)+ 。
LCMS(10-80%乙腈/水+0.05%碳酸氫銨經3min)滯留時間0.65/min，ESI+實驗值[M+H]=209.1。
Figure 105120997-A0202-12-0437-1318
步驟4：(S)-7,7-二甲基-N-(5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]噁氮呯-3-基)-5,7-二氫呋喃并[3,4-d]嘧啶-2-甲醯胺
向7,7-二甲基-5H-呋喃并[3,4-d]嘧啶-2-甲酸甲酯(12mg，0.06mmol)及(3S)-3-胺基-5-甲基-2,3-二氫-1,5-苯并噁氮呯-4-酮(12mg，0.06mmol)於四氫呋喃(4mL)中之溶液中添加三甲基鋁(2.0M，0.17mL，0.35mmol)。將混合物在25℃下攪拌12小時，且隨後藉由添加飽和氯化銨水溶液淬滅。將反應混合物過濾，且將濾液在減壓下濃縮。將殘餘物藉由RP-HPLC(乙腈27-57%/含0.05%氫氧化銨之水)純化，得到呈白色固體狀之(S)-7,7-二甲基-N-(5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]噁氮呯-3-基)-5,7-二氫呋喃并[3,4-d]嘧啶-2-甲醯胺(4mg，19%)：1 H NMR(400MHz,CD3 OD)δ 8.36(s,1H),7.47-7.45(m,1H),7.35-7.32(m,2H),7.28-7.27(m,1H),5.16(s,2H),5.06-5.04(m,1H),4.69-4.68(m,1H),4.52-4.47(m,1H),3.45(s,3H),1.54(s,6H)。LCMS RT =1.53min；m/z =369.1(M+H)+ 。
LCMS(10-80%乙腈/水+0.05%碳酸氫銨經3min)滯留時間1.53/min，ESI+實驗值[M+H]=369.1。
實例218 WX方法P
Figure 105120997-A0202-12-0438-1319
(S)-7,7-二甲基-N-(5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]噁氮呯-3-基)-5,7-二氫噻吩并[3,4-d]嘧啶-2-甲醯胺
Figure 105120997-A0202-12-0438-1320
步驟1：2-氯-7,7-二甲基-5,7-二氫噻吩并[3,4-d]嘧啶
將2,4-二氯-7,7-二甲基-5H-噻吩并[3,4-d]嘧啶(1.0g，4.3mmol)及鋅(0.8g，12.8mmol)於水(20mL)中之混合物在100℃下加熱12小 時。在冷卻之後，將混合物用乙酸乙酯(3×25mL)萃取。將經合併之有機層用鹽水(10mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥，且在減壓下濃縮。將殘餘物藉由管柱層析(矽膠，100-200目，0至15%乙酸乙酯/石油醚)純化，得到呈白色固體狀之2-氯-7,7-二甲基-5,7-二氫噻吩并[3,4-d]嘧啶(400mg，47%)：1 H NMR(400MHz，甲醇-d 4 )δ 8.60(s,1H),4.18(s,2H),1.69(s,6H)。
Figure 105120997-A0202-12-0439-1321
步驟2：7,7-二甲基-5,7-二氫噻吩并[3,4-d]嘧啶-2-甲腈
向2-氯-7,7-二甲基-5H-噻吩并[3,4-d]嘧啶(250mg，1.25mmol)於二甲亞碸(10mL)及水(10mL)中之溶液中添加氰化鈉(122mg，2.49mmol)及1,4-二氮雜雙環[2.2.2]辛烷(28mg，0.25mmol)。將反應混合物在30℃下攪拌12小時，且隨後用乙酸乙酯(20mL)稀釋。將有機層用水(3×50mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥，且在減壓下濃縮。將殘餘物藉由管柱層析(矽膠，100-200目，0至30%乙酸乙酯/石油醚)純化，得到呈白色固體狀之7,7-二甲基-5,7-二氫噻吩并[3,4-d]嘧啶-2-甲腈(150mg，63%)，其原樣用於下一步驟。
Figure 105120997-A0202-12-0439-1322
步驟3：7,7-二甲基-5,7-二氫噻吩并[3,4-d]嘧啶-2-甲酸甲酯
向7,7-二甲基-5,7-二氫噻吩并[3,4-d]嘧啶-2-甲腈(40mg，0.18mmol)於甲醇(3mL)中之溶液中添加乙醯氯(140mg，1.78mmol)。將反應混合物在25℃下攪拌12小時，且隨後在減壓下濃縮，得到呈白色固體狀之粗7,7-二甲基-5,7-二氫噻吩并[3,4-d]嘧啶-2-甲酸甲酯(38 mg，95%)：LCMS RT =1.5min；m/z =224.9(M+H)+ 。
LCMS(5-95%乙腈/水+0.1%三氟乙酸，經1.5min)滯留時間0.600min，ESI+實驗值[M+H]+=224.9
Figure 105120997-A0202-12-0440-1323
步驟4：(S)-7,7-二甲基-N-(5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]噁氮呯-3-基)-5,7-二氫噻吩并[3,4-d]嘧啶-2-甲醯胺
向7,7-二甲基-5,7-二氫噻吩并[3,4-d]嘧啶-2-甲酸甲酯(38mg，0.17mmol)於四氫呋喃(4mL)中之溶液中添加(3S)-3-胺基-5-甲基-2,3-二氫-1,5-苯并噁氮呯-4-酮(36mg，0.19mmol)及三甲基鋁(2.0M，0.5mL，1.00mmol)。將反應混合物在30℃下攪拌12小時，且隨後在減壓下濃縮至乾燥。將殘餘物藉由RP-HPLC(乙腈17-47%/含0.05% FA之水)純化，得到呈白色固體狀之(S)-7,7-二甲基-N-(5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]噁氮呯-3-基)-5,7-二氫噻吩并[3,4-d]嘧啶-2-甲醯胺(2.1mg，3%)：1 H NMR(400MHz,CD3 OD)δ 8.81(s,1H),7.45-7.41(m,1H),7.34-7.28(m,2H),7.25-7.22(m,1H),4.69-4.63(m,2H),4.44-4.39(m,1H),4.23(s,2H),3.42(s,3H),1.71(s,6H)。LCMS RT =1.065min；m/z =385.2(M+H)+ 。
LCMS(10-80%乙腈/水+0.1%三氟乙酸，經2min)滯留時間1.065min，ESI+實驗值[M+H]+=385.2
實例219 WX方法QQ
Figure 105120997-A0202-12-0440-1324
(S)-1-(2,3-二氟苯甲基)-N-(2,4-二甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺
將1-[(2,3-二氟苯基)甲基]-1,2,4-三唑-3-甲酸(37mg，0.15mmol)、(6S)-6-胺基-2,4-二甲基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-5-酮(20mg，0.10mmol)、1H -苯并[d][1,2,3]三唑-1-醇(21mg，0.15mmol)及N 1 -((乙基亞胺基)亞甲基)-N 3 ,N 3 -二甲基丙-1,3-二胺鹽酸鹽(30mg，0.15mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(5mL)中之混合物在25℃下攪拌1小時。將反應物在減壓下濃縮，且將殘餘物藉由RP-HPLC(乙腈30-60%/含0.05%氫氧化銨之水)純化，得到呈白色固體狀之1-[(2,3-二氟苯基)甲基]-N-[(6S)-2,4-二甲基-5-側氧基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基]-1,2,4-三唑-3-甲醯胺(15.5mg，36%)：1 H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 8.83(s,1H),8.52(d,J =8.0Hz,1H),7.48-7.41(m,1H),7.27-7.15(m,2H),6.12(s,1H),5.61(s,2H),4.34-4.23(m,2H),4.11-4.04(m,1H),3.21(s,3H),2.62-2.54(m,1H),2.36-2.28(m,1H),2.16(s,3H)。LCMS RT =1.143min；m/z =416.3(M+H)+ 。
LCMS(0至60%乙腈/水+0.03%三氟乙酸，經2min)滯留時間1.143min，ESI+實驗值[M+H]+ =416.3
實例220 WX方法RR
Figure 105120997-A0202-12-0441-1325
(S)-1-(3,4-二氟苯甲基)-N-(2,4-二甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺
將1-[(3,4-二氟苯基)甲基]-1,2,4-三唑-3-甲酸(37mg，0.15 mmol)、(6S)-6-胺基-2,4-二甲基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-5-酮(20mg，0.10mmol)、1H -苯并[d][1,2,3]三唑-1-醇(21mg，0.15mmol)及N 1 -((乙基亞胺基)亞甲基)-N 3 ,N 3 -二甲基丙-1,3-二胺鹽酸鹽(30mg，0.15mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(5mL)中之混合物在25℃下攪拌1小時。將反應物在減壓下濃縮，且將殘餘物藉由RP-HPLC(乙腈23-53%/含0.05%氫氧化銨之水)純化，得到呈白色固體狀之(S)-1-(3,4-二氟苯甲基)-N-(2,4-二甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺(18.1mg，41%)：1 H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 8.80(s,1H),8.52(d,J =8.0Hz,1H),7.49-7.41(m,2H),7.19-7.17(m,1H),6.12(s,1H),5.48(s,2H),4.35-4.23(m,2H),4.11-4.04(m,1H),3.21(s,3H),2.62-2.54(m,1H),2.36-2.28(m,1H),2.16(s,3H)。LCMS RT =1.158min；m/z =416.3(M+H)+ 。
LCMS(0至60%乙腈/水+0.03%三氟乙酸，經2min)滯留時間1.158min，ESI+實驗值[M+H]+ =416.3。
實例221 WX方法WW
Figure 105120997-A0202-12-0442-1326
(S)-1-(2,4-二氟苯甲基)-N-(2,4-二甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺
將1-[(2,4-二氟苯基)甲基]-1,2,4-三唑-3-甲酸(30mg，0.12mmol)、(6R)-6-胺基-2,4-二甲基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-5-酮(20mg，0.10mmol)、1H -苯并[d][1,2,3]三唑-1-醇(21mg，0.15mmol)及N 1 -((乙基亞胺基)亞甲基)-N 3 ,N 3 -二甲基丙-1,3-二胺鹽酸 鹽(28mg，0.15mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(5mL)中之混合物在25℃下攪拌2小時。將反應物在減壓下濃縮，且將殘餘物藉由RP-HPLC(乙腈20-50%/含0.05%氫氧化銨之水)純化，得到呈白色固體狀之(S)-1-(2,4-二氟苯甲基)-N-(2,4-二甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺(32mg，74%)：1 H NMR(400MHz,CD3 OD)δ 8.59(s,1 H),7.48-7.45(m,1H),7.05-7.00(m,2H),6.11(s,1H),5.52(s,2H),4.54-4.49(m,1H),4.33-4.23(m,2H),3.32(s,3H),2.85-2.83(m,1H),2.25-2.24(m,4H)。LCMS RT =0.760min；m/z =416.1(M+H)+ 。
LCMS(5至95%乙腈/水+0.03%甲酸，經1.5min)滯留時間0.760min，ESI+實驗值[M+H]=416.1
實例222 WX方法XX
Figure 105120997-A0202-12-0443-1327
(S)-N-(2,4-二甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-1-(4-氟苯甲基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺
將1-[(4-氟苯基)甲基]-1,2,4-三唑-3-甲酸(27mg，0.12mmol)、(6R)-6-胺基-2,4-二甲基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-5-酮(20mg，0.10mmol)、1H -苯并[d][1,2,3]三唑-1-醇(21mg，0.15mmol)及N 1 -((乙基亞胺基)亞甲基)-N 3 ,N 3 -二甲基丙-1,3-二胺鹽酸鹽(28mg，0.15mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(5mL)中之混合物在25℃下攪拌2小時。將反應物在減壓下濃縮，且將殘餘物藉由RP-HPLC(乙腈20-50%/含0.05%氫氧化銨之水)純化，得到呈白色固體狀之(S)-N-(2,4-二甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-1-(4- 氟苯甲基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺(31.4mg，80%)：1 H NMR(400MHz,CD3 OD)δ 8.57(s,1H),7.42-7.38(m,2H),7.12-7.08(m,2H),6.11(s,1H),5.46(s,2H),4.55-4.50(m,1H),4.30-4.22(m,2H),3.32(s,3H),2.86-2.80(m,1H),2.29-2.23(m,4H)。LCMS RT =3.87min；m/z =424.1(M+H)+ 。
LCMS(5至95%乙腈/水+0.03%甲酸，經1.5min)滯留時間0.745min，ESI+實驗值[M+H]=398.0。
實例223 WX方法AAAA
Figure 105120997-A0202-12-0444-1328
(S)-N-(2-環丙基-4-甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-1-(3,4-二氟苯甲基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺
Figure 105120997-A0202-12-0444-1329
步驟1：1-[(3,4-二氟苯基)甲基]-1,2,4-三唑-3-甲酸甲酯
在0℃下向1H-1,2,4-三唑-3-甲酸甲酯(10.0g，78.7mmol)及碳酸鉀(21.8g，157.4mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(200mL)中之混合物中逐滴添加3,4-二氟氯甲苯(19.6g，94.4mmol)。將混合物在25℃下攪拌12小時，且在減壓下濃縮。將殘餘物用水(200mL)稀釋，且用乙酸乙酯(3×150mL)萃取。將經合併之有機萃取物經硫酸鈉乾燥，且在減壓下濃縮。將殘餘物藉由管柱層析(矽膠，100-200目，0至100%乙酸乙酯/石油醚)純化，得到呈白色固體狀之1-[(3,4-二氟苯基)甲基]-1,2,4-三唑-3-甲酸甲酯(6.7g，34%)，其原樣用於下一步驟。
Figure 105120997-A0202-12-0445-1330
步驟2：1-[(3,4-二氟苯基)甲基]-1,2,4-三唑-3-甲酸
將1-[(3,4-二氟苯基)甲基]-1,2,4-三唑-3-甲酸甲酯(2.0g，7.9mmol)及氫氧化鉀(886mg，15.8mmol)於乙醇(40mL)及水(5mL)中之混合物在25℃下攪拌12小時。將反應混合物在減壓下濃縮，且將殘餘物溶解於水(20mL)中。將水溶液藉由添加鹽酸(1.0M)調節至pH=4。將固體產物藉由過濾收集，用水(3×25mL)洗滌，且在真空下乾燥，得到呈白色固體狀之1-[(3,4-二氟苯基)甲基]-1,2,4-三唑-3-甲酸(1.6g，85%)：1 H NMR(400MHz,CD3 OD)δ 8.66(s,1 H),7.36-7.21(m,3H),5.47(s,2 H)。
Figure 105120997-A0202-12-0445-1331
(S)-N-(2-環丙基-4-甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-1-(3,4-二氟苯甲基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺
將1-[(3,4-二氟苯基)甲基]-1,2,4-三唑-3-甲酸(26mg，0.11mmol)、(6S)-6-胺基-2-環丙基-4-甲基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-5-酮(20mg，0.09mmol)、1H -苯并[d][1,2,3]三唑-1-醇(18mg，0.14mmol)及N 1 -((乙基亞胺基)亞甲基)-N 3 ,N 3 -二甲基丙-1,3-二胺鹽酸鹽(24mg，0.14mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(5mL)中之混合物在25℃下攪拌12小時。將反應物在減壓下濃縮，且將殘餘物藉由RP-HPLC(乙腈17-47%/含0.05% HCl之水)純化，得到呈白色固體狀之(S)-N-(2-環丙基-4-甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-1-(3,4-二氟苯甲基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺(26mg，65%)：1 H NMR(400MHz,CD3 OD)δ 8.78(s,1H),7.36-7.20(m,3H),6.29(s, 1H),5.49(s,2H),4.71-4.67(m,1H),4.45-4.35(m,2H),3.21(s,3H),2.88-2.86(m,1H),2.40-2.38(m,1H),1.12-1.11(m,2H),0.90-0.88(m,2H)。LCMS RT =1.02min；m/z =442.2(M+H)+ 。
LCMS(10至80%乙腈/水+0.03%三氟乙酸，經2.0min)滯留時間1.02min，ESI+實驗值[M+H]=442.2。
實例224 WX方法EEEE
Figure 105120997-A0202-12-0446-1332
(S)-N-(2-環丙基-4-甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-1-(2,4-二氟苯甲基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺
將1-[(2,4-二氟苯基)甲基]-1,2,4-三唑-3-甲酸(26mg，0.11mmol)、(6S)-6-胺基-2-環丙基-4-甲基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-5-酮(20mg，0.09mmol)、N 1 -((乙基亞胺基)亞甲基)-N 3 ,N 3 -二甲基丙-1,3-二胺鹽酸鹽(24mg，0.14mmol)及1H -苯并[d][1,2,3]三唑-1-醇(18mg，0.14mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(3mL)中之混合物在25℃下攪拌2小時。將反應物在減壓下濃縮，且將殘餘物藉由RP-HPLC(27-57%乙腈/水及0.05%氫氧化銨)純化，得到呈白色固體狀之(S)-N-(2-環丙基-4-甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-1-(2,4-二氟苯甲基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺(27.9mg，70%)：1 H NMR(400MHz,CD3 OD)δ 8.59(s,1H),7.50-7.46(m,1H),7.06-6.99(m,2H),6.00(s,1H),5.53(s,2H),4.52-4.49(m,1H),4.29-4.19(m,2H),3.18(s,3H),2.85-2.80(m,1H),2.25-2.23(m,1H),1.92-1.89(m,1H),0.95-0.92(m,2H),0.75-0.72(m,2H)。LCMS RT =0.79min；m/z =442.1(M+H)+ 。
LCMS(5至95%乙腈/水+0.03%甲酸，經1.5min)滯留時間0.79min，ESI+實驗值[M+H]=442.1。
實例225 WX方法GGGG
Figure 105120997-A0202-12-0447-1333
(S)-N-(2-環丙基-4-甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-1-(4-氟苯甲基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺
將1-[(4-氟苯基)甲基]-1,2,4-三唑-3-甲酸(24mg，0.11mmol)、(6S)-6-胺基-2-環丙基-4-甲基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-5-酮(20mg，0.09mmol)、1H -苯并[d][1,2,3]三唑-1-醇(18mg，0.14mmol)及N 1 -((乙基亞胺基)亞甲基)-N 3 ,N 3 -二甲基丙-1,3-二胺鹽酸鹽(24mg，0.14mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(3mL)中之混合物在25℃下攪拌2小時。將反應物在減壓下濃縮，且將殘餘物藉由RP-HPLC(27-57%乙腈/水及0.05%氫氧化銨)純化，得到呈白色固體狀之(S)-N-(2-環丙基-4-甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-1-(4-氟苯甲基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺(29.9mg，78%)：1 H NMR(400MHz,CD3 OD)δ 8.55(s,1H),7.40-7.36(m,2H),7.10-7.06(m,2H),5.98(s,1H),5.44(s,2H),4.51-4.47(m,1H),4.27-4.18(m,2H),3.29(s,3H),2.84-2.78(m,1H),2.24-2.21(m,1H),1.90-1.85(m,1H),0.92-0.90(m,2H),0.72-0.70(m,2H)。LCMS RT =0.78min；m/z =424.1(M+H)+ 。
LCMS(5至95%乙腈/水+0.03%甲酸，經1.5min)滯留時間0.78min，ESI+實驗值[M+H]=424.1
實例226 WX方法NNNNNN
Figure 105120997-A0202-12-0448-1334
5-苯甲基-N-(1,9-二甲基-2-側氧基-2,3,4,5-四氫-1H-咪唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-3-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺
將5-苯甲基-1H-1,2,4-三唑-3-甲酸(21mg，0.10mmol)、3-胺基-1,9-二甲基-4,5-二氫-1H-咪唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-2(3H)-酮(20mg，0.10mmol)、N 1 -((乙基亞胺基)亞甲基)-N 3 ,N 3 -二甲基丙-1,3-二胺鹽酸鹽(24mg，0.12mmol)及1H -苯并[d][1,2,3]三唑-1-醇(17mg，0.12mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(4mL)中之混合物在25℃下攪拌12小時。將反應混合物在減壓下濃縮，且將殘餘物藉由RP-HPLC(乙腈10-40%/含0.05%氫氧化銨之水)純化，得到呈白色固體狀之5-苯甲基-N-(1,9-二甲基-2-側氧基-2,3,4,5-四氫-1H-咪唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-3-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺(2.4mg，6%)：1 H NMR(400MHz,CD3 OD)δ 7.55(s,1H),7.34-7.24(m,5H),4.57-4.55(m,1H),4.37-4.31(m,1H),4.18-4.16(m,2H),3.97-3.91(m,1H),3.31(s,3H),2.72-2.65(m,1H),2.22(s,3H),2.11-2.07(m,1H)。LCMS RT =0.84min；m/z =380.2(M+H)+ 。
LCMS(0-60%乙腈/水+0.03%三氟乙酸，經2min)滯留時間0.84/min，ESI+實驗值[M+H]=380.2。
實例227 WX方法OOOOOO
Figure 105120997-A0202-12-0448-1335
1-苯甲基-N-(1,9-二甲基-2-側氧基-2,3,4,5-四氫-1H-咪唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-3-基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲醯胺
將5-苯甲基-1H-1,2,4-三唑-3-甲酸(21mg，0.10mmol)、3-胺基-1,9-二甲基-4,5-二氫-1H-咪唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-2(3H)-酮(20mg，0.10mmol)、N 1 -((乙基亞胺基)亞甲基)-N 3 ,N 3 -二甲基丙-1,3-二胺鹽酸鹽(24mg，0.12mmol)及1H -苯并[d][1,2,3]三唑-1-醇(17mg，0.12mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(4mL)中之混合物在25℃下攪拌12小時。將反應混合物在減壓下濃縮，且將殘餘物藉由RP-HPLC(乙腈15-45%/含0.05%氫氧化銨之水)純化，得到呈白色固體狀之1-苯甲基-N-(1,9-二甲基-2-側氧基-2,3,4,5-四氫-1H-咪唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-3-基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲醯胺(7mg，18%)：1 H NMR(400MHz,CD3 OD)δ 8.36(s,1H),7.55(s,1H),7.40-7.33(m,5H),5.64(s,2H),4.58-4.53(m,1H),4.37-4.32(m,1H),3.97-3.92(m,1H),3.31(s,3H),2.70-2.64(m,1H),2.22(s,3H),2.17-2.12(m,1H)。LCMS RT =0.94min；m/z =380.1(M+H)+ 。
LCMS(0-60%乙腈/水+0.05%三氟乙酸，經2min)滯留時間0.94/min，ESI+實驗值[M+H]=380.1。
實例228 WX方法KK
Figure 105120997-A0202-12-0449-1336
(S)-5-異丙基-N-(5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]噁氮呯-3-基)-1H-吲唑-3-甲醯胺
Figure 105120997-A0202-12-0450-1337
步驟1：5-異丙烯基-1H-吲唑-3-甲酸甲酯
將5-溴-1H-吲唑-3-甲酸甲酯(400mg，1.56mmol)、1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵二氯化鈀(114mg，0.16mmol)、碳酸銫(1000mg，3.14mmol)及異丙烯基三氟硼酸鉀(348mg，2.36mmol)於二噁烷(5mL)及水(1mL)中之混合物在微波條件下在120℃下加熱1小時。將反應混合物在減壓下濃縮，且將殘餘物藉由管柱層析(矽膠，100-200目，0至50%乙酸乙酯/石油醚)純化，得到呈白色固體狀之5-異丙烯基-1h-吲唑-3-甲酸甲酯(175mg，52%)：LCMS RT =3.173min；m/z =216.9(M+H)+ 。
LCMS(10至80%乙腈/水+0.03%三氟乙酸7min)滯留時間3.173min，ESI+實驗值[M+H]=216.9。
Figure 105120997-A0202-12-0450-1338
步驟2：5-異丙基-1H-吲唑-3-甲酸甲酯
將5-異丙烯基-1H-吲唑-3-甲酸甲酯(70mg，0.32mmol)及10%鈀/碳(35mg，0.32mmol)於甲醇(5mL)中之混合物在25℃下氫化(15psi)16小時。將反應混合物過濾，且將濾液在減壓下濃縮，得到呈淺黃色固體狀之粗5-異丙基-1H-吲唑-3-甲酸甲酯(64mg，91%)：LCMS RT =3.307min；m/z =219.0(M+H)+ 。
LCMS(10至80%乙腈/水+0.03%三氟乙酸7min)滯留時間3.307min，ESI+實驗值[M+H]+ =219.0。
步驟3：5-異丙基-1H-吲唑-3-甲酸
Figure 105120997-A0202-12-0451-1339
將5-異丙基-1H-吲唑-3-甲酸甲酯(64mg，0.29mmol)及水合氫氧化鋰(35mg，1.47mmol)於四氫呋喃(5mL)及水(2mL)中之混合物在25℃下攪拌18小時。將有機溶劑在減壓下移除，且將水性殘餘物藉由添加鹽酸(1.0M)調節至pH=5。將固體藉由過濾移除，且將水層在減壓下濃縮，得到呈白色固體狀之5-異丙基-1H-吲唑-3-甲酸(40mg，67%)：LCMS RT =1.711min；m/z =205.1(M+H)+ 。
LCMS(0至60%乙腈/水+0.04%甲酸，經3min)滯留時間1.711min，ESI+實驗值[M+H]=205.1
Figure 105120997-A0202-12-0451-1340
步驟4： (S)-5-異丙基-N-(5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]噁氮呯-3-基)-1H-吲唑-3-甲醯胺
將(3s)-3-胺基-5-甲基-2,3-二氫-1,5-苯并噁氮呯-4-酮(41mg，0.22mmol)、5-異丙基-1H-吲唑-3-甲酸(40mg，0.20mmol)、N 1 -((乙基亞胺基)亞甲基)-N 3 ,N 3 -二甲基丙-1,3-二胺鹽酸鹽(45mg，0.24mmol)及1H -苯并[d][1,2,3]三唑-1-醇(32mg，0.24mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(5mL)中之混合物在25℃下攪拌1小時。將反應物在減壓下濃縮，且將殘餘物藉由RP-HPLC(乙腈46-76%/含0.05%氨之水)純化，得到呈白色固體狀之(S)-5-異丙基-N-(5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]噁氮呯-3-基)-1H-吲唑-3-甲醯胺(31.5mg，41.5%產率)：1 H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 13.65(br.s,1H),8.38(d,J =8.0Hz,1H), 7.89(s,1H),7.60-7.49(m,2H),7.40-7.23(m,4H),4.99-4.89(m,1H),4.68-4.58(m,1H),4.52-4.43(m,1H),3.34(s,3H),3.04-2.93(m,1H),1.22(d,J =6.8Hz,6H)。LCMS RT =1.173min；m/z =379.1(M+H)+ 。
LCMS(10至80%乙腈/水+0.03%三氟乙酸7min)滯留時間1.173min，ESI+實驗值[M+H]=379.1。
實例229 WX方法Z
Figure 105120997-A0202-12-0452-1341
1-甲基-N-((S)-5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]噁氮呯-3-基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-1,3-二氫呋喃并[3,4-c]吡啶-6-甲醯胺
Figure 105120997-A0202-12-0452-1342
步驟1：6-氯-1-甲基-1-(2,2,2-三氟乙基)呋喃并[3,4-c]吡啶-3(1H)-酮
在-78℃下向2,2,6,6-四甲基哌啶(13.5g，95.6mmol)於四氫呋喃(300mL)中之溶液中添加正丁基鋰(2.5M，50.0mL，125.0mmol)。將反應物在-78℃下攪拌1小時，且添加含6-氯菸鹼酸(5.0g，31.7mmol)之四氫呋喃(30mL)。繼續在-78℃下攪拌2小時，隨後添加4,4,4-三氟丁-2-酮(4.0g，31.7mmol)。在添加之後，將反應混合物升溫達至25℃後持續16小時，且隨後藉由添加飽和氯化銨水溶液(50mL)淬滅。將所得混合物用乙酸乙酯(3×80mL)萃取。將經合併之有機層用水(20mL)、鹽水(20mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥，且在減壓下濃縮。將殘餘物藉由管柱層析(矽膠，100-200目，0至50%乙酸乙酯/石 油醚)純化，得到呈黃色油狀之6-氯-1-甲基-1-(2,2,2-三氟乙基)呋喃并[3,4-c]吡啶-3(1H)-酮(4.0g，47%)：1 H NMR(400MHz,CDCl3 )δ 8.96(s,1H),7.48(s,1H),2.95-2.88(m,1H),2.82-2.76(m,1H),1.77(s,3H)。
Figure 105120997-A0202-12-0453-1343
步驟2：6-氯-1-甲基-1-(2,2,2-三氟乙基)-1,3-二氫呋喃并[3,4-c]吡啶-3-醇
在-70℃下向6-氯-1-甲基-1-(2,2,2-三氟乙基)呋喃并[3,4-c]吡啶-3(1H)-酮(3.5g，13.2mmol)於甲苯(15mL)中之溶液中逐滴添加二異丁基氫化鋁(1.0M，26.4mL，26.4mmol)。在添加之後，繼續在-70℃下攪拌2小時，且將反應混合物藉由添加飽和氯化銨水溶液淬滅。將所得混合物過濾，且將濾液用乙酸乙酯(3×50mL)萃取。將經合併之有機層用水(50mL)、鹽水(50mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥，且在減壓下濃縮。將殘餘物藉由管柱層析(矽膠，100-200目，0至30%乙酸乙酯/石油醚)純化，得到呈黃色油狀之6-氯-1-甲基-1-(2,2,2-三氟乙基)-1,3-二氫呋喃并[3,4-c]吡啶-3-醇(3.5g，99%)，其原樣用於下一步驟。
Figure 105120997-A0202-12-0453-1344
步驟3：6-氯-1-甲基-1-(2,2,2-三氟乙基)-1,3-二氫呋喃并[3,4-c]吡啶
在0℃下向6-氯-1-甲基-1-(2,2,2-三氟乙基)-1,3-二氫呋喃并[3,4-c]吡啶-3-醇(3.4g，12.7mmol)於二氯甲烷(50mL)中之溶液中逐滴添加三氟乙酸(7.2g，63.5mmol)。將反應物在0℃下攪拌30分鐘，且添加三乙基矽烷(7.4g，63.5mmol)。在添加之後，使混合物經3小時升溫至25℃，且隨後藉由添加飽和碳酸氫鈉淬滅。將混合物用二氯甲烷 (3×50mL)萃取。將經合併之有機層用水(20mL)、鹽水(20mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥，且在減壓下濃縮。將殘餘物藉由管柱層析(矽膠，100-200目，0至15%乙酸乙酯/石油醚)純化，得到呈黃色油狀之6-氯-1-甲基-1-(2,2,2-三氟乙基)-1,3-二氫呋喃并[3,4-c]吡啶(3.0g，94%)，其原樣用於下一步驟。
Figure 105120997-A0202-12-0454-1345
步驟4：1-甲基-1-(2,2,2-三氟乙基)-1,3-二氫呋喃并[3,4-c]吡啶-6-甲酸甲酯
將6-氯-1-甲基-1-(2,2,2-三氟乙基)-1,3-二氫呋喃并[3,4-c]吡啶(3.0g，11.9mmol)、1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵二氯化鈀(872mg，1.19mmol)及三乙胺(6.0g，59.6mmol)於甲醇(80mL)中之溶液在碳氧化物(40psi)下加熱至80℃後持續4小時。將混合物在減壓下濃縮，且將殘餘物藉由管柱層析(矽膠，100-200目，0至50%乙酸乙酯/石油醚)純化，得到呈黃色油狀之1-甲基-1-(2,2,2-三氟乙基)-1,3-二氫呋喃并[3,4-c]吡啶-6-甲酸甲酯(2.5g，76%)，其原樣用於下一步驟。
Figure 105120997-A0202-12-0454-1346
步驟5：1-甲基-1-(2,2,2-三氟乙基)-1,3-二氫呋喃并[3,4-c]吡啶-6-甲酸
將1-甲基-1-(2,2,2-三氟乙基)-1,3-二氫呋喃并[3,4-c]吡啶-6-甲酸甲酯(2.5g，9.1mmol)及水合氫氧化鋰(1.9g，45.4mmol)於四氫呋喃(15mL)及水(5mL)中之混合物在25℃下攪拌2小時。將有機溶劑在減壓下蒸發，且將所得水層藉由添加鹽酸(1.0M)調節至pH=5。將混合物用乙酸乙酯(3×50mL)萃取。將經合併之有機層用水(20mL)、鹽水 (20mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥，且在減壓下濃縮，得到呈黃色固體狀之1-甲基-1-(2,2,2-三氟乙基)-1,3-二氫呋喃并[3,4-c]吡啶-6-甲酸(2.3g，91%)，其不經進一步純化即用於下一步驟。
Figure 105120997-A0202-12-0455-1347
步驟6：1-甲基-N-((S)-5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]噁氮呯-3-基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-1,3-二氫呋喃并[3,4-c]吡啶-6-甲醯胺
將1-甲基-1-(2,2,2-三氟乙基)-1,3-二氫呋喃并[3,4-c]吡啶-6-甲酸(49mg，0.19mmol)、1H -苯并[d][1,2,3]三唑-1-醇(25mg，0.19mmol)、(3S)-3-胺基-5-甲基-2,3-二氫-1,5-苯并噁氮呯-4-酮(30mg，0.16mmol)及N 1 -((乙基亞胺基)亞甲基)-N 3 ,N 3 -二甲基丙-1,3-二胺鹽酸鹽(36mg，0.19mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(5mL)中之混合物在25℃下攪拌2小時。將反應物在減壓下濃縮，且將殘餘物藉由RP-HPLC(乙腈43-73%與含0.05% HCl之水)純化，得到呈白色固體狀之1-甲基-N-((S)-5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]噁氮呯-3-基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-1,3-二氫呋喃并[3,4-c]吡啶-6-甲醯胺(45.7mg，67%)：1 H NMR(400MHz,CD3 OD)δ 8.62(s,1H),8.05(s,1H),7.46-7.43(m,1H),7.34-7.31(m,2H),7.27-7.24(m,1H),5.21(s,2H),5.04-5.01(m,1H),4.67-4.62(m,1H),4.44-4.41(m,1H),3.43(s,3H),2.90-2.79(m,2H),1.57(s,3H)。LCMS RT =0.878min；m/z =436.1(M+H)+ 。
LCMS(5-95%乙腈/水+0.05%三氟乙酸，經1.5min)滯留時間0.878min，ESI+實驗值[M+H]=436.1。
實例230 WX方法U
Figure 105120997-A0202-12-0456-1349
(S)-N-(5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]噁氮呯-3-基)-7-(三氟甲基)咪唑并[1,5-c]嘧啶-1-甲醯胺
Figure 105120997-A0202-12-0456-1348
步驟1：2-((二苯基亞甲基)胺基)-2-(6-(三氟甲基)嘧啶-4-基)乙酸乙酯
在-78℃下向2-((二苯基亞甲基)胺基)乙酸酯(3.0g，11.2mmol)於四氫呋喃(60mL)中之溶液中逐滴添加第三丁醇鉀(1.0M，12.3mL，12.3mmol)。在於-78℃下攪拌30分鐘之後，添加4-氯-6-三氟甲基嘧啶(3.1g，16.8mmol)，且使所得混合物升溫至0℃且再攪拌0.5小時。將反應物用水(30mL)稀釋，且用乙酸乙酯(3×35mL)萃取。將經合併之有機層經硫酸鈉乾燥，且在減壓下濃縮。將殘餘物藉由管柱層析(矽膠，100-200目，0至10%乙酸乙酯/石油醚)純化，得到呈紅色油狀之2-((二苯基亞甲基)胺基)-2-(6-(三氟甲基)嘧啶-4-基)乙酸乙酯(3.5g，23%)：LCMS RT =1.001min；m/z =414.0(M+H)+ 。
LCMS(5至95%乙腈/水+0.03%甲酸，經1.5min)滯留時間1.001min，ESI+實驗值[M+H]=414.0。
Figure 105120997-A0202-12-0456-1350
步驟2：2-胺基-2-(6-(三氟甲基)嘧啶-4-基)乙酸乙酯鹽酸鹽
將2-((二苯基亞甲基)胺基)-2-(6-(三氟甲基)嘧啶-4-基)乙酸乙酯 (3.5g，2.5mmol)及鹽酸(36%，514mg，5.08mmol)於二氯甲烷(25mL)中之混合物在25℃下攪拌1小時。將溶液用水(20mL)稀釋，且用二氯甲烷(2×25mL)洗滌。將水相濃縮至乾燥，得到呈黃色油狀之粗2-胺基-2-(6-(三氟甲基)嘧啶-4-基)乙酸乙酯鹽酸鹽(600mg，95%)：LCMS RT =0.244min；m/z =249.8(M+H)+ 。
LCMS(5至95%乙腈/水+0.03%甲酸，經1.5min)滯留時間0.244min，ESI+實驗值[M+H]=249.8。
Figure 105120997-A0202-12-0457-1351
步驟3：7-(三氟甲基)咪唑并[1,5-c]嘧啶-1-甲酸乙酯
在0℃下逐滴添加甲酸(98%，2mL)至乙酸酐(4.0mL)中。將所得溶液在0℃下攪拌4小時，且隨後在0℃下添加至2-胺基-2-(6-(三氟甲基)嘧啶-4-基)乙酸乙酯鹽酸鹽(600mg，2.41mmol)於四氫呋喃(10mL)中之溶液中。在添加之後，將混合物在25℃下攪拌6小時，且隨後用水(30mL)稀釋。將混合物用乙酸乙酯(3×30mL)萃取。將經合併之有機層在減壓下濃縮，且將殘餘物藉由管柱層析(矽膠，100-200目，0至50%乙酸乙酯/石油醚)純化，得到呈白色固體狀之7-(三氟甲基)咪唑并[1,5-c]嘧啶-1-甲酸乙酯(600mg，96%)：1 H NMR(400MHz,CDCl3 )δ 9.09(s,1H),8.43(s,1H),8.35(s,1H),4.50-4.45(m,2H),1.45(t,J =7.2Hz,3H)。
Figure 105120997-A0202-12-0457-1352
步驟4：(S)-N-(5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]噁氮呯-3- 基)-7-(三氟甲基)咪唑并[1,5-c]嘧啶-1-甲醯胺
向(3S)-3-胺基-5-甲基-2,3-二氫-1,5-苯并噁氮呯-4-酮(50mg，0.26mmol)及7-(三氟甲基)咪唑并[1,5-c]嘧啶-1-甲酸乙酯(60.67mg，0.23mmol)於四氫呋喃(3mL)中之混合物中添加三甲基鋁(2.0M，0.78mL，1.56mmol)。將混合物在50℃下攪拌15小時，且隨後藉由添加飽和酒石酸鉀鈉水溶液(10mL)淬滅。將溶液在25℃下攪拌1小時，且隨後用乙酸乙酯(3×20mL)萃取。將經合併之有機層經硫酸鈉乾燥，且在減壓下濃縮。將殘餘物藉由RP-HPLC(32-62%乙腈/水及0.05%氫氧化銨)純化，得到呈白色固體狀之(S)-N-(5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]噁氮呯-3-基)-7-(三氟甲基)咪唑并[1,5-c]嘧啶-1-甲醯胺(31mg，27%)：1 H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 9.51(s,1H),8.82(s,1H),8.47(d,J =8.0Hz,1H),8.17(s,1H),7.50(d,J =2.0Hz,1H),7.34-7.25(m,3H),4.95-4.89(m,1H),4.66-4.61(m,1H),4.47-4.29(m,1H),3.33(s,3H)：LCMS RT =0.845min；m/z =406.0(M+H)+ 。
LCMS(5至95%乙腈/水+0.03%甲酸，經1.5min)滯留時間0.845min，ESI+實驗值[M+H]=406.0。
實例231 WX方法DD
Figure 105120997-A0202-12-0458-1353
1-(甲氧基甲基)-1-甲基-N-((S)-5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]噁氮呯-3-基)-1,3-二氫呋喃并[3,4-c]吡啶-6-甲醯胺
Figure 105120997-A0202-12-0458-2782
步驟1：6-氯-1-(甲氧基甲基)-1-甲基-3H-呋喃并[3,4-c]吡啶-3-酮
在-78℃下向2,2,6,6-四甲基哌啶(4.1g，29.0mmol)於四氫呋喃(100mL)中之攪拌溶液中逐滴添加正丁基鋰(2.5M，15mL，37.5mmol)。將混合物在-78℃下攪拌40分鐘，且隨後添加含6-氯菸鹼酸(1.5g，9.5mmol)之四氫呋喃(20mL)。將所得混合物再在-78℃下攪拌2小時，且隨後逐滴添加甲氧基丙酮(839mg，9.52mmol)。在添加之後，將反應物升溫達至25℃且攪拌16小時，隨後藉由添加飽和氯化銨水溶液淬滅。將所得混合物用乙酸乙酯(3×50mL)萃取。將經合併之有機層用水(30mL)、鹽水(30mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥，且在減壓下濃縮。將殘餘物藉由管柱層析(矽膠，100-200目，0-50%乙酸乙酯/石油醚)純化，得到呈黃色油狀之6-氯-1-(甲氧基甲基)-1-甲基-3H-呋喃并[3,4-c]吡啶-3-酮(1.5g，69%)，其原樣用於下一步驟。
Figure 105120997-A0202-12-0459-1355
步驟2：6-氯-1-(甲氧基甲基)-1-甲基-3H-呋喃并[3,4-c]吡啶-3-醇
在-70℃下向6-氯-1-(甲氧基甲基)-1-甲基-3H-呋喃并[3,4-c]吡啶-3-酮(1.5g，6.6mmol)於甲苯(40mL)中之溶液中逐滴添加二異丁基氫化鋁(1.0M，13.0mL，13.0mmol)。在添加之後，繼續在-70℃下攪拌2小時，且將反應混合物藉由添加飽和氯化銨水溶液淬滅。將所得混合物過濾，且將濾液用乙酸乙酯(3×30mL)萃取。將經合併之有機層用水(20mL)、鹽水(20mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥，且在減壓下濃縮，得到呈黃色油狀之粗6-氯-1-(甲氧基甲基)-1-甲基-3H-呋喃并[3,4-c]吡啶-3-醇(1.5g，99%)，其不經進一步純化即用於下一步驟。
Figure 105120997-A0202-12-0459-1356
步驟3：6-氯-1-(甲氧基甲基)-1-甲基-3H-呋喃并[3,4-c]吡啶
在0℃下向6-氯-1-(甲氧基甲基)-1-甲基-3H-呋喃并[3,4-c]吡啶-3- 醇(280mg，1.22mmol)於二氯甲烷(20mL)中之溶液中逐滴添加三氟乙酸(695mg，6.10mmol)。將反應物在0℃下攪拌30分鐘，且添加三乙基矽烷(425mg，3.66mmol)。在添加之後，使混合物經3小時升溫至25℃，且隨後藉由添加飽和碳酸氫鈉淬滅。將混合物用二氯甲烷(3×30mL)萃取。將經合併之有機層用水(20mL)、鹽水(20mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥，且在減壓下濃縮。將殘餘物藉由管柱層析(矽膠，100-200目，0-50%乙酸乙酯/石油醚)純化，得到呈黃色油狀之6-氯-1-(甲氧基甲基)-1-甲基-3H-呋喃并[3,4-c]吡啶(200mg，77%)：LCMS RT =0.45min；m/z =214.1(M+H)+ 。
LCMS(5-95%乙腈/水+0.03%三氟乙酸，經1.5min)滯留時間0.45/min，ESI+實驗值[M+H]=214.1。
Figure 105120997-A0202-12-0460-1357
步驟4：1-(甲氧基甲基)-1-甲基-3H-呋喃并[3,4-c]吡啶-6-甲酸甲酯
將6-氯-1-(甲氧基甲基)-1-甲基-3H-呋喃并[3,4-c]吡啶(200mg，0.94mmol)、1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵二氯化鈀(68mg，0.09mmol)及三乙胺(947mg，9.36mmol)於甲醇(10mL)中之溶液在碳氧化物(25psi)下在80℃下加熱12小時。將混合物在減壓下濃縮，且將殘餘物藉由管柱層析(矽膠，100-200目，0-50%乙酸乙酯/石油醚)純化，得到呈黃色油狀之1-(甲氧基甲基)-1-甲基-3H-呋喃并[3,4-c]吡啶-6-甲酸甲酯(160mg，72%)：LCMS RT =0.52min；m/z =238.0(M+H)+ 。
LCMS(5-95%乙腈/水+0.03%三氟乙酸，經1.5min)滯留時間0.52/min，ESI+實驗值[M+H]=238.0
Figure 105120997-A0202-12-0460-1358
步驟5：1-(甲氧基甲基)-1-甲基-N-((S)-5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]噁氮呯-3-基)-1,3-二氫呋喃并[3,4-c]吡啶-6-甲醯胺
向1-(甲氧基甲基)-1-甲基-3H-呋喃并[3,4-c]吡啶-6-甲酸甲酯(20mg，0.08mmol)及(3S)-3-胺基-5-甲基-2,3-二氫-1,5-苯并噁氮呯-4-酮(18mg，0.09mmol)於四氫呋喃(4mL)中之溶液中添加三甲基鋁(2.0M，0.25mL，0.51mmol)。將反應混合物在25℃下攪拌12小時，且隨後過濾。將濾液在減壓下濃縮，且將殘餘物藉由RP-HPLC(乙腈30-60%/含0.05%氫氧化銨之水)純化，得到呈白色固體狀之1-(甲氧基甲基)-1-甲基-N-((S)-5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]噁氮呯-3-基)-1,3-二氫呋喃并[3,4-c]吡啶-6-甲醯胺(2mg，7%)：1 H NMR(400MHz,CD3 OD)δ 8.57(s,1H),7.93(s,1H),7.45-7.43(m,1H),7.34-7.32(m,2H),7.26-7.24(m,1H),5.18(s,2H),5.05-5.00(m,1H),4.67-4.65(m,2H),4.43-4.40(m,1H),3.57-3.51(m,2H),3.43(s,3H),3.27(s,3H),1.46(s,3H)。LCMS RT =1.73min；m/z =398.1(M+H)+ 。
LCMS(10-80%乙腈/水+0.05%碳酸氫銨經3min)滯留時間1.73/min，ESI+實驗值[M+H]=398.1
實例232 WX方法Q
Figure 105120997-A0202-12-0461-1359
N-((S)-5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]噁氮呯-3-基)-4,5-二氫-2H,3'H-螺[呋喃-3,1'-呋喃并[3,4-c]吡啶]-6'-甲醯胺
Figure 105120997-A0202-12-0462-1360
步驟1：6'-氯-4,5-二氫-2H,3'H-螺[呋喃-3,1'-呋喃并[3,4-c]吡啶]-3'-酮
在-78℃下向二異丙胺基鋰(2.0M，12.7mL，25.4mmol)於四氫呋喃(50mL)中之攪拌溶液中添加6-氯菸鹼酸(1.0g，6.35mmol)於四氫呋喃(10mL)中之溶液。在添加之後，將混合物在-78℃下攪拌3小時，且隨後添加3-側氧基四氫呋喃(5.5g，63.5mmol)於四氫呋喃(10mL)中之溶液。將所得混合物升溫達至25℃且攪拌12小時，隨後藉由添加飽和氯化銨水溶液淬滅。將混合物用乙酸乙酯(2×100mL)萃取。將經合併之有機層用鹽水(50mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥，且在減壓下濃縮。將殘餘物藉由管柱層析(矽膠，100-200目，0-40%甲醇/二氯甲烷)純化，得到呈黃色固體狀之6'-氯-4,5-二氫-2H,3'H-螺[呋喃-3,1'-呋喃并[3,4-c]吡啶]-3'-酮(0.6g，41.8%)：1 H NMR(400MHz,CD3 OD)δ 8.71(s,1H),7.90(s,1H),4.29-4.13(m,2H),4.09(s,2H),2.70-2.38(m,2H)。LCMS RT =0.995min；m/z =226(M+H)+ 。
LCMS(10至80%乙腈/水+0.05%碳酸氫銨經3.0min)滯留時間0.995min，ESI+實驗值[M+H]=226
Figure 105120997-A0202-12-0462-1361
步驟2：6'-氯-4,5-二氫-2H,3'H-螺[呋喃-3,1'-呋喃并[3,4-c]吡啶]-3'-醇
在-70℃下向6'-氯-4,5-二氫-2H,3'H-螺[呋喃-3,1'-呋喃并[3,4-c]吡啶]-3'-酮(550mg，2.44mmol)於甲苯(65mL)中之溶液中逐滴添加二異丁基氫化鋁(1.0M，7.3mL，7.3mmol)。在添加之後，將混合物在-60℃下攪拌4小時，且隨後藉由添加飽和氯化銨水溶液(70mL)淬 滅。將混合物用乙酸乙酯(3×100mL)萃取。將經合併之有機層用NaOH水溶液(2%，2×50mL)及水(20mL)洗滌。將經合併之水層藉由添加鹽酸(2.0M)調節至pH=4，且用乙酸乙酯(3×50mL)萃取。將經合併之有機層經硫酸鈉乾燥，且在減壓下濃縮，得到呈黃色油狀之粗6'-氯-4,5-二氫-2H,3'H-螺[呋喃-3,1'-呋喃并[3,4-c]吡啶]-3'-醇(450mg，81%)：LCMS RT =0.521min；m/z =228.1(M+H)+ 。
LCMS(10至80%乙腈/水+0.05%碳酸氫銨經3.0min)滯留時間0.521min，ESI+實驗值[M+H]=228.1
Figure 105120997-A0202-12-0463-1362
步驟3：6'-氯-4,5-二氫-2H,3'H-螺[呋喃-3,1'-呋喃并[3,4-c]吡啶
將6'-氯-4,5-二氫-2H,3'H-螺[呋喃-3,1'-呋喃并[3,4-c]吡啶]-3'-醇(450mg，2.0mmol)及三氟乙酸(1.1g，9.9mmol)於二氯甲烷(20mL)中之混合物在0℃下攪拌0.5小時，且隨後添加三乙基矽烷(689mg，5.9mmol)。將所得混合物升溫達至25℃且攪拌50小時。將溶劑在減壓下移除，且將殘餘物藉由管柱層析(矽膠，100-200目，0至40%乙酸乙酯/石油)純化，得到呈無色油狀之6'-氯-4,5-二氫-2H,3'H-螺[呋喃-3,1'-呋喃并[3,4-c]吡啶(140mg，33%)：LCMS RT =1.119min；m/z =212.1(M+H)+ 。
LCMS(10至80%乙腈/水+0.05%碳酸氫銨經3.0min)滯留時間1.119min，ESI+實驗值[M+H]=212.1。
Figure 105120997-A0202-12-0463-1363
步驟4：4,5-二氫-2H,3'H-螺[呋喃-3,1'-呋喃并[3,4-c]吡啶]-6'-甲酸甲 酯
將6'-氯-4,5-二氫-2H,3'H-螺[呋喃-3,1'-呋喃并[3,4-c]吡啶(140mg，0.66mmol)、1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵二氯化鈀(48mg，0.07mmol)及三乙胺(669mg，6.6mmol)於甲醇(15mL)中之混合物在碳氧化物(50psi)下在80℃下攪拌12小時。將混合物濃縮，且將殘餘物藉由管柱層析(矽膠，100-200目，0至70%乙酸乙酯/石油醚)純化，得到呈褐色油狀之4,5-二氫-2H,3'H-螺[呋喃-3,1'-呋喃并[3,4-c]吡啶]-6'-甲酸甲酯(40mg，25%)，其原樣用於下一步驟。
Figure 105120997-A0202-12-0464-1364
步驟5：4,5-二氫-2H,3'H-螺[呋喃-3,1'-呋喃并[3,4-c]吡啶]-6'-甲酸.
將4,5-二氫-2H,3'H-螺[呋喃-3,1'-呋喃并[3,4-c]吡啶]-6'-甲酸甲酯(40mg，0.17mmol)及氫氧化鉀(28mg，0.51mmol)於四氫呋喃(5mL)及水(2mL)中之混合物在25℃下攪拌1小時。將有機溶劑在減壓下移除，且將水層藉由添加鹽酸(1.0M)調節至pH=3。將水層在減壓下濃縮，得到呈黃色固體狀之粗4,5-二氫-2H,3'H-螺[呋喃-3,1'-呋喃并[3,4-c]吡啶]-6'-甲酸(11mg，30%)，其原樣用於下一步驟。
Figure 105120997-A0202-12-0464-1365
步驟6：N-((S)-5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]噁氮呯-3-基)-4,5-二氫-2H,3'H-螺[呋喃-3,1'-呋喃并[3,4-c]吡啶]-6'-甲醯胺
將4,5-二氫-2H,3'H-螺[呋喃-3,1'-呋喃并[3,4-c]吡啶]-6'-甲酸(11mg，0.05mmol)、1H -苯并[d][1,2,3]三唑-1-醇(11mg，0.08mmol)、N 1 -((乙基亞胺基)亞甲基)-N 3 ,N 3 -二甲基丙-1,3-二胺鹽酸鹽(15.0mg，0.08mmol)及(3S)-3-胺基-5-甲基-2,3-二氫-1,5-苯并噁氮呯-4-酮(10 mg，0.05mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(5mL)中之混合物在25℃下攪拌12小時。將溶劑在減壓下濃縮，且將殘餘物藉由RP-HPLC(乙腈17-47%/含0.225% FA之水)純化，得到呈黃色油狀之N-((S)-5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]噁氮呯-3-基)-4,5-二氫-2H,3'H-螺[呋喃-3,1'-呋喃并[3,4-c]吡啶]-6'-甲醯胺(14mg，70.8%)：1 H NMR(400MHz,CD3 OD)δ 8.60(s,1H),7.99(s,1H),7.47-7.41(m,1H),7.37-7.28(m,2H),7.27-7.21(m,1H),5.18(s,2H),5.00-5.05(m,1H),4.67-4.61(m,1H),4.44-4.36(m,1H),4.15-4.02(m,2H),3.96-3.99(m,1H),3.90-3.83(m,1H),3.43(s,3H),2.38-2.23(m,2H)。LCMS RT =0796min；m/z =396(M+H)+ 。
LCMS(5至95%乙腈/水+0.03%三氟乙酸，經1.5min)滯留時間0.796min，ESI+實驗值[M+H]+=396。
實例233 WX方法QQQQQQ
Figure 105120997-A0202-12-0465-1366
(1R)-1-乙基-1-甲基-N-(9-甲基-8-側氧基-6,7,8,9-四氫-5H-咪唑并[1,2-a][1,3]二氮呯-7-基)-1,3-二氫呋喃并[3,4-c]吡啶-6-甲醯胺
Figure 105120997-A0202-12-0465-1367
步驟1：4-(2-硝基咪唑-1-基)丁酸乙酯
將2-硝基咪唑(10.0g，88.4mmol)、4-溴丁酸乙酯(17.2g，88.4mmol)及碳酸鉀(22.4g，176.9mol)於N,N-二甲基甲醯胺(20mL)中之混合物加熱至120℃後持續2小時。將混合物用水(400mL)稀釋，且用乙酸乙酯(3×200mL)萃取。將經合併之有機層用水(200mL)洗滌，經 硫酸鈉乾燥，且在減壓下濃縮。將殘餘物藉由管柱層析(矽膠，100-200目，0至20%乙酸乙酯/石油醚)純化，得到呈無色油狀之4-(2-硝基咪唑-1-基)丁酸乙酯(9.0g，45%)：1 H NMR(400MHz,CDCl3 )δ 7.11(d,J =10.4Hz,2 H),4.48(t,J =7.2Hz,2 H),4.16-4.08(m,3 H),2.35(t,J =7.2Hz,2 H),2.20-2.15(m,2 H),1.28-1.20(m,4 H)。
Figure 105120997-A0202-12-0466-1368
步驟2：4-(2-胺基-1H-咪唑-1-基)丁酸乙酯
將4-(2-硝基咪唑-1-基)丁酸乙酯(7.0g，30.8mmol)及10%鈀/碳(32.8g，30.8mmol)於1,4-二噁烷(300mL)中之混合物在25℃下氫化(15psi)12小時。將混合物過濾，且將濾液在減壓下濃縮，得到呈褐色油狀之4-(2-胺基-1H-咪唑-1-基)丁酸乙酯(5.0g，81%)，其不經進一步純化即用於下一步驟。
Figure 105120997-A0202-12-0466-1369
步驟3：6,7-二氫-5H-咪唑并[1,2-a][1,3]二氮呯-8(9H)-酮
向4-(2-胺基-1H-咪唑-1-基)丁酸乙酯(4.5g，22.8mmol)於乙醇(50mL)中之溶液中添加乙醇鈉(7.7g，114.1mmol)。將混合物在25℃下攪拌4小時。將溶劑在減壓下移除，且將殘餘物藉由管柱層析(矽膠，100-200目，0至10%甲醇/二氯甲烷)純化，得到呈白色固體狀之6,7-二氫-5H-咪唑并[1,2-a][1,3]二氮呯-8(9H)-酮(2.0g，58%)：1 H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 10.12(br.s.,1 H),7.00(s,1 H),6.71(s,1 H),4.01(t,J =6.8Hz,2 H),2.29-2.21(m,2 H),2.19-2.06(m,2 H)。
Figure 105120997-A0202-12-0466-2784
步驟4：9-甲基-6,7-二氫-5H-咪唑并[1,2-a][1,3]二氮呯-8(9H)-酮
向6,7-二氫-5H-咪唑并[1,2-a][1,3]二氮呯-8(9H)-酮(1.8g，11.9mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(50mL)中之溶液中添加碳酸銫(3.9g，11.9mmol)及碘甲烷(1.7g，11.9mmol)。將混合物在25℃下攪拌3小時，且隨後在減壓下濃縮。將殘餘物藉由管柱層析(矽膠，100-200目，0至10%甲醇/二氯甲烷)純化，得到呈白色固體狀之9-甲基-6,7-二氫-5H-咪唑并[1,2-a][1,3]二氮呯-8(9H)-酮(1.5g，76%)：1 H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 7.04(d,J =1.6Hz,1 H),6.79(d,J =1.2Hz,1 H),3.99(t,J =6.8Hz,2 H),3.17(s,3 H),2.23-2.13(m,4 H)。
Figure 105120997-A0202-12-0467-1371
步驟5：7-疊氮基-9-甲基-6,7-二氫-5H-咪唑并[1,2-a][1,3]二氮呯-8(9H)-酮
在-78℃下向9-甲基-6,7-二氫-5H-咪唑并[1,2-a][1,3]二氮呯-8(9H)-酮(1.2g，7.3mmol)於四氫呋喃(50mL)中之混合物中添加二異丙胺基鋰(2.0M，10.9mL，21.7mmol)。在於-78℃下攪拌30分鐘之後，添加含對甲苯磺醯疊氮化物(4.3g，21.8mmol)之四氫呋喃(5mL)。在添加之後，將混合物在-78℃下攪拌2小時，隨後使其升溫至25℃後再持續15小時。將反應物藉由添加乙酸(0.4mL)淬滅，且在25℃下攪拌3小時。隨後將混合物藉由添加飽和碳酸鈉水溶液調節至pH=8。將混合物濃縮至乾燥，且將殘餘物藉由管柱層析(矽膠，100-200目，0至10%甲醇/二氯甲烷)純化，得到呈黃色油狀之7-疊氮基-9-甲基-6,7-二氫-5H-咪唑并[1,2-a][1,3]二氮呯-8(9H)-酮(800mg，53%)，其原樣用於下一步驟。
Figure 105120997-A0202-12-0467-2785
步驟6：7-胺基-9-甲基-6,7-二氫-5H-咪唑并[1,2-a][1,3]二氮呯-8(9H)-酮
將7-疊氮基-9-甲基-6,7-二氫-5H-咪唑并[1,2-a][1,3]二氮呯-8(9H)-酮(800mg，3.8mmol)及10%鈀/碳(50mg，0.05mmol)於甲醇(10mL)中之混合物在25℃下氫化(15psi)15小時。將混合物過濾，且將濾液在減壓下濃縮，得到呈黃色油狀之7-胺基-9-甲基-6,7-二氫-5H-咪唑并[1,2-a][1,3]二氮呯-8(9H)-酮(300mg，43%)，其不經進一步純化即用於下一步驟。
Figure 105120997-A0202-12-0468-1373
步驟7：(1R)-1-乙基-1-甲基-N-(9-甲基-8-側氧基-6,7,8,9-四氫-5H-咪唑并[1,2-a][1,3]二氮呯-7-基)-1,3-二氫呋喃并[3,4-c]吡啶-6-甲醯胺
將(1R)-1-乙基-1-甲基-3H-呋喃并[3,4-c]吡啶-6-甲酸(23mg，0.11mmol)、7-胺基-9-甲基-6,7-二氫-5H-咪唑并[1,2-a][1,3]二氮呯-8(9H)-酮(20mg，0.11mmol)、N 1 -((乙基亞胺基)亞甲基)-N 3 ,N 3 -二甲基丙-1,3-二胺鹽酸鹽(26mg，0.13mmol)及1H -苯并[d][1,2,3]三唑-1-醇(18mg，0.13mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(4mL)中之混合物在25℃下攪拌12小時。將反應物在減壓下濃縮，且將殘餘物藉由RP-HPLC(乙腈20-50%/含0.05%氫氧化銨之水)純化，得到呈白色固體狀之(1R)-1-乙基-1-甲基-N-(9-甲基-8-側氧基-6,7,8,9-四氫-5H-咪唑并[1,2-a][1,3]二氮呯-7-基)-1,3-二氫呋喃并[3,4-c]吡啶-6-甲醯胺(4mg，9.9%)：1 H NMR(400MHz,CD3 OD)δ 8.57(s,1H),7.87(s,1H),7.13(s,1H),7.00-6.99(m,1H),5.21-5.13(m,2H),4.58-4.55(m,1H),4.35-4.30(m,1H),4.12-4.10(m,1H),3.41(s,3H),2.95-2.92(m,1H),2.32-2.26(m,,1H),1.89-1.83(m,2H),1.47(s,3H),0.80-0.76(m,3H)。LCMS RT =1.81min；m/z =370.1(M+H)+ 。
LCMS(0-60%乙腈/水+0.05%碳酸氫銨經3min)滯留時間1.81min，ESI+實驗值[M+H]=370.1。
實例234 WX方法WWWW
Figure 105120997-A0202-12-0469-1375
1-苯甲基-N-(4-甲基-5-側氧基-2-(四氫-2H-哌喃-4-基)-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺
Figure 105120997-A0202-12-0469-1374
步驟1：N-(3-溴-1H-吡唑-5-基)甲醯胺
將3-溴-1H-吡唑-5-胺(16.0g，98.8mmol)及甲酸(50mL，98.8mmol)之混合物在密封容器中在110℃下攪拌2小時。將混合物在減壓下濃縮，且將殘餘物用水(50mL)洗滌，得到呈白色固體狀之N-(3-溴-1H-吡唑-5-基)甲醯胺(15.0g，80%)，其不經進一步純化即用於下一步驟。
Figure 105120997-A0202-12-0469-1376
步驟2：3-溴-N-甲基-1H-吡唑-5-胺
向N-(3-溴-1H-吡唑-5-基)甲醯胺(15.0g，79.0mmol)於四氫呋喃(200mL)中之溶液中添加硼烷(1.0M，315.8mL，315.8mmol)。將混合物在0℃下攪拌2小時，且隨後藉由添加甲醇(30mL)及鹽酸(10%，5mL)淬滅。隨後將混合物在回流下加熱30分鐘，及且藉由添加氫氧化鈉水溶液(10%)調節至pH=8。將混合物在減壓下濃縮，且使殘餘物溶於乙酸乙酯(100mL)中，用水(2×50mL)、鹽水(50mL)洗滌，經硫酸鎂乾燥，且在減壓下濃縮。將殘餘物藉由管柱層析(矽膠，100-200 目，0至50%乙酸乙酯/石油醚)純化，得到呈白色固體狀之3-溴-N-甲基-1H-吡唑-5-胺(13.0g，94%)，其原樣用於下一步驟。
Figure 105120997-A0202-12-0470-1377
步驟3：N-(3-溴-1H-吡唑-5-基)-4-氯-N-甲基丁醯胺
將3-溴-N-甲基-1H-吡唑-5-胺(13.5g，76.7mmol)及4-氯丁醯氯(33.5mL，300mmol)之混合物在60℃下攪拌3小時。在冷卻之後，小心添加甲醇(50mL)至混合物中，且將混合物在減壓下濃縮。將殘餘物藉由管柱層析(矽膠，100-200目，0至50%乙酸乙酯/石油醚)純化，得到呈無色油狀之N-(3-溴-1H-吡唑-5-基)-4-氯-N-甲基丁醯胺(17.0g，79%)，其不經進一步純化即用於下一步驟。
Figure 105120997-A0202-12-0470-1378
步驟4：2-溴-4-甲基-7,8-二氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-5(6H)-酮
向N-(3-溴-1H-吡唑-5-基)-4-氯-N-甲基丁醯胺(17.0g，60.6mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(100mL)中之混合物中添加碳酸銫(39.5g，121.2mmol)，且在25℃下攪拌16小時。將反應物在減壓下濃縮，且將殘餘物用乙酸乙酯(200mL)稀釋。將混合物用水(2×100mL)、鹽水(100mL)洗滌，經硫酸鎂乾燥，且在減壓下濃縮。隨後將殘餘物藉由管柱層析(矽膠，100-200目，0至50%乙酸乙酯/石油醚)純化，得到呈白色固體狀之2-溴-4-甲基-7,8-二氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-5(6H)-酮(12.0g，76%)：1 H NMR(400MHz,CD3 OD)δ 6.05(s,1H),4.22(t,J =6.4Hz,2H),3.24(s,3H),2.43-2.32(m,4H)。
Figure 105120997-A0202-12-0470-1379
步驟5：2-(3,6-二氫-2H-哌喃-4-基)-4-甲基-7,8-二氫-4H-吡唑并[1,5- a][1,3]二氮呯-5(6H)-酮
將2-溴-4-甲基-7,8-二氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-5(6H)-酮(500mg，2.1mmol)、3,6-二氫-2H-哌喃-4-
Figure 105120997-A0202-12-0471-1195
酸頻哪醇酯(646mg，3.1mmol)、1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵二氯化鈀(150mg，0.2mmol)及碳酸鉀(566mg，4.1mmol)於1,4-二噁烷(20mL)及水(4mL)中之混合物在微波條件下加熱至110℃後持續30分鐘。將混合物在減壓下濃縮，且將殘餘物藉由製備型TLC(50%乙酸乙酯/石油醚，Rf=0.3)純化，得到呈白色固體狀之2-(3,6-二氫-2H-哌喃-4-基)-4-甲基-7,8-二氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-5(6H)-酮(400mg，79%)。LCMS RT =1.14min；m/z =248.1(M+H)+ 。
LCMS(10至80%乙腈/水+0.05%碳酸氫銨經3min)滯留時間1.14min，ESI+實驗值[M+H]=248.1
Figure 105120997-A0202-12-0471-2786
步驟6：4-甲基-2-(四氫-2H-哌喃-4-基)-7,8-二氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-5(6H)-酮
將2-(3,6-二氫-2H-哌喃-4-基)-4-甲基-7,8-二氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-5(6H)-酮(650mg，2.6mmol)及10%鈀/碳(2.8g，2.6mmol)於甲醇(20mL)中之混合物在25℃下氫化(15psi)12小時。將混合物過濾，且將濾液在減壓下濃縮，得到呈白色固體狀之4-甲基-2-(四氫-2H-哌喃-4-基)-7,8-二氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-5(6H)-酮(510mg，78%)：LCMS RT =0.574min；m/z =250.1(M+H)+ 。
LCMS(5至95%乙腈/水+0.03%三氟乙酸，經1.5min)滯留時間0.574min，ESI+實驗值[M+H]=250.1
Figure 105120997-A0202-12-0471-1381
步驟7：6-碘-4-甲基-2-(四氫-2H-哌喃-4-基)-7,8-二氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-5(6H)-酮
在-15℃下向4-甲基-2-(四氫-2H-哌喃-4-基)-7,8-二氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-5(6H)-酮(510mg，2.1mmol)於二氯甲烷(20mL)中之溶液中添加N1,N1,N2,N2-四甲基乙-1,2-二胺(1.4g，12.3mmol)，隨後添加碘三甲基矽烷(2.5g，12.3mmol)。將所得溶液在-15℃下攪拌2小時，且以一份方式添加碘(1.6g，6.1mmol)。在於-15℃下攪拌2小時之後，將反應混合物藉由添加飽和亞硫酸氫鈉(30mL)淬滅。將混合物用二氯甲烷(3×100mL)萃取。將經合併之有機萃取物經硫酸鈉乾燥，且在減壓下濃縮。將殘餘物藉由管柱層析(矽膠，100-200目，0至50%乙酸乙酯/石油醚)純化，得到呈褐色固體狀之6-碘-4-甲基-2-(四氫-2H-哌喃-4-基)-7,8-二氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-5(6H)-酮(520mg，67.7%產率)：LCMS RT =0.65min；m/z =376.0(M+H)+ 。
LCMS(5至95%乙腈/水+0.03%三氟乙酸，經1.5min)滯留時間0.65min，ESI+實驗值[M+H]=376.0
Figure 105120997-A0202-12-0472-1382
步驟8：6-疊氮基-4-甲基-2-(四氫-2H-哌喃-4-基)-7,8-二氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-5(6H)-酮
將6-碘-4-甲基-2-(四氫-2H-哌喃-4-基)-7,8-二氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-5(6H)-酮(510mg，1.4mmol)及疊氮化鈉(106mg，1.6mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(2mL)中之混合物在25℃下攪拌2小時。將反應混合物傾入冰水(20mL)中，且用乙酸乙酯(3×20mL)萃取。將經合併之有機層在減壓下濃縮，且將殘餘物藉由管柱層析(矽膠，100-200目，0至50%乙酸乙酯/石油醚)純化，得到呈淡黃色油狀之6-疊氮基-4-甲基-2-(四氫-2H-哌喃-4-基)-7,8-二氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮 呯-5(6H)-酮(340mg，86%)：LCMS RT =0.63min；m/z =291.2(M+H)+ 。
LCMS(5至95%乙腈/水+0.03%三氟乙酸，經1.5min)滯留時間0.63min，ESI+實驗值[M+H]=291.2
Figure 105120997-A0202-12-0473-1383
步驟9：6-胺基-4-甲基-2-(四氫-2H-哌喃-4-基)-7,8-二氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-5(6H)-酮
將6-疊氮基-4-甲基-2-(四氫-2H-哌喃-4-基)-7,8-二氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-5(6H)-酮(340mg，1.2mmol)及10%鈀/碳(124mg，0.12mmol)於甲醇(30mL)中之混合物在25℃下氫化(15psi)3小時。將混合物過濾，且將濾液在減壓下濃縮，得到呈白色固體狀之粗6-胺基-4-甲基-2-四氫哌喃-4-基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-5-酮(300mg，97%)，其不經進一步純化即用於下一步驟。
Figure 105120997-A0202-12-0473-1384
步驟10：1-苯甲基-N-(4-甲基-5-側氧基-2-(四氫-2H-哌喃-4-基)-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺
將6-胺基-4-甲基-2-四氫哌喃-4-基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-5-酮(20mg，0.08mmol)、1-苯甲基-1,2,4-三唑-3-甲酸(15.4mg，0.08mmol)、1H-苯并[d][1,2,3]三唑-1-醇(15mg，0.11mmol)及N 1 -((乙基亞胺基)亞甲基)-N 3 ,N 3 -二甲基丙-1,3-二胺鹽酸鹽(18mg，0.11mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(4mL)中之混合物在25℃下攪拌12小時。將反應混合物在減壓下濃縮，且將殘餘物藉由RP-HPLC(25- 35%乙腈/水及0.05%氫氧化銨)純化，得到呈白色固體狀之1-苯甲基-N-(4-甲基-5-側氧基-2-(四氫-2H-哌喃-4-基)-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺(26.3mg，76%)：1 H NMR(400MHz,CD3 OD)δ 8.56(s,1H),7.36-7.32(m,5H),6.19(s,1H),5.47(s,2H),4.53-4.51(m,1H),4.50-4.48(m,1H),4.33-4.31(m,1H),4.01-3.99(m,2H),3.57-3.51(m,2H),3.33(s,3H),2.89-2.84(m,2H),2.26-2.25(m,1H),1.90-1.85(m,2H),1.79-1.75(m,2H)。LCMS RT =1.67min；m/z =450.2(M+H)+ 。
LCMS(0至60%乙腈/水+0.03%三氟乙酸，經3min)滯留時間1.67min，ESI+實驗值[M+H]=450.2。
實例235 WX方法XXXX
Figure 105120997-A0202-12-0474-1385
5-苯甲基-N-(4-甲基-5-側氧基-2-(四氫-2H-哌喃-4-基)-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺
將6-胺基-4-甲基-2-四氫哌喃-4-基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-5-酮(20mg，0.08mmol)、5-苯甲基-1H-1,2,4-三唑-3-甲酸(15mg，0.08mmol)、1H-苯并[d][1,2,3]三唑-1-醇(15mg，0.11mmol)及N1-((乙基亞胺基)亞甲基)-N3,N3-二甲基丙-1,3-二胺鹽酸鹽(18mg，0.11mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(4mL)中之混合物在25℃下攪拌12小時。將反應混合物在減壓下濃縮，且將殘餘物藉由RP-HPLC(10-40%乙腈/水及0.05%氫氧化銨)純化，得到呈白色固體狀之5-苯甲基-N-(4-甲基-5-側氧基-2-(四氫-2H-哌喃-4-基)-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺(11.4mg，32%)：1 H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 7.30-7.20(m,5H),6.19(s, 1H),4.30-4.28(m,2H),4.25-4.22(m,3H),3.87-3.84(m,2H),3.30-3.26(m,2H),3.18(s,3H),2.78-2.73(m,1H),2.42-2.40(m,2H),1.80-1.56(m,4H)。LCMS RT =1.64min；m/z =450.2(M+H)+ 。
LCMS(0至60%乙腈/水+0.03%三氟乙酸，經3min)滯留時間1.64min，ESI+實驗值[M+H]=450.2。
實例236 WX方法ZZZZ
Figure 105120997-A0202-12-0475-1386
(1R)-1-乙基-1-甲基-N-(4-甲基-5-側氧基-2-(四氫-2H-哌喃-4-基)-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-1,3-二氫呋喃并[3,4-c]吡啶-6-甲醯胺
將6-胺基-4-甲基-2-四氫哌喃-4-基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-5-酮(20mg，0.08mmol)、(R)-1-乙基-1-甲基-1,3-二氫呋喃并[3,4-c]吡啶-6-甲酸(15mg，0.08mmol)、1H-苯并[d][1,2,3]三唑-1-醇(15mg，0.11mmol)及N1-((乙基亞胺基)亞甲基)-N3,N3-二甲基丙-1,3-二胺鹽酸鹽(18mg，0.11mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(4mL)中之混合物在25℃下攪拌12小時。將反應混合物在減壓下濃縮，且將殘餘物藉由RP-HPLC(31-61%乙腈/水及0.05%氫氧化銨)純化，得到呈白色固體狀之(1R)-1-乙基-1-甲基-N-(4-甲基-5-側氧基-2-(四氫-2H-哌喃-4-基)-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-1,3-二氫呋喃并[3,4-c]吡啶-6-甲醯胺(16mg，46%)：1 H NMR(400MHz,CD3 OD)δ 8.56(s,1H),7.86(s,1H),6.20(s,1H),5.16-5.15(m,2H),4.59-4.52(m,1H),4.36-4.34(m,1H),4.29-4.25(m,1H),4.02-4.00(m,2H),3.58-3.53(m,2H),3.35(s,3H),2.94-2.87(m,2H),2.30-2.21(m, 1H),1.89-1.81(m,6H),1.46(s,3H),0.77(t,J =7.2Hz,3H)。LCMS RT =0.79min；m/z =454.2(M+H)+ 。
LCMS(5至95%乙腈/水+0.03%三氟乙酸，經1.5min)滯留時間0.79min，ESI+實驗值[M+H]=454.2。
實例237 WX方法YYYY
Figure 105120997-A0202-12-0476-1387
1-苯甲基-N-(4-甲基-5-側氧基-2-(四氫-2H-哌喃-4-基)-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲醯胺
將6-胺基-4-甲基-2-四氫哌喃-4-基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-5-酮(20mg，0.08mmol)、1-苯甲基三唑-4-甲酸(16mg，0.08mmol)、1H-苯并[d][1,2,3]三唑-1-醇(15mg，0.11mmol)及N1-((乙基亞胺基)亞甲基)-N3,N3-二甲基丙-1,3-二胺鹽酸鹽(18mg，0.11mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(4mL)中之混合物在25℃下攪拌12小時。將反應混合物在減壓下濃縮，且將殘餘物藉由RP-HPLC(28-38%乙腈/水及0.05%氫氧化銨)純化，得到呈白色固體狀之1-苯甲基-N-(4-甲基-5-側氧基-2-(四氫-2H-哌喃-4-基)-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲醯胺(17mg，49.3%)：1 H NMR(400MHz,CD3 OD)δ 8.34(s,1H),7.37-7.32(m,5H),6.18(s,1H),5.63(s,2H),4.53-4.48(m,1H),4.34-4.32(m,1H),4.26-4.17(m,1H),4.01-3.98(m,2H),3.57-3.51(m,2H),3.33(s,3H),2.88-2.82(m,2H),2.28-2.21(m,1H),1.87-1.76(m,4H)。LCMS RT =1.72min；m/z =450.1(M+H)+ 。
LCMS(0至60%乙腈/水+0.03%三氟乙酸，經2min)滯留時間 1.72min，ESI+實驗值[M+H]=450.1。
實例238 WX方法V
Figure 105120997-A0202-12-0477-1388
(S)-5-異丙基-N-(5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]噁氮呯-3-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲醯胺
Figure 105120997-A0202-12-0477-1390
步驟1：5-(丙-1-烯-2-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲酸甲酯
將5-溴-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲酸甲酯(375mg，1.46mmol)、1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵二氯化鈀(54mg，0.07mmol)、異丙烯基三氟硼酸鉀(433mg，2.93mmol)及碳酸銫(1193mg，3.66mmol)於1,4-二噁烷(5mL)及水(1mL)中之混合物在微波條件下在120℃下加熱45分鐘。在冷卻之後，將溶劑在減壓下移除，且將殘餘物藉由管柱層析(矽膠，100-200目，0至50%乙酸乙酯/石油醚)純化，得到呈白色固體狀之5-(丙-1-烯-2-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲酸甲酯(130mg，41%)：LCMS RT =0.769min；m/z =217.8(M+H)+ 。
LCMS(5至95%乙腈/水+0.03%甲酸，經1.5min)滯留時間0.769min，ESI+實驗值[M+H]=217.8。
Figure 105120997-A0202-12-0477-1389
步驟2：5-異丙基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲酸甲酯
將5-(丙-1-烯-2-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲酸甲酯(130mg，0.60mmol)及10%鈀/碳(64mg，0.60mmol)於甲醇(15mL)中之混合物在25℃下氫化(15psi)16小時。將混合物過濾，且將濾液在減壓下濃縮，得到呈無色油狀之粗5-異丙基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲酸甲酯(100mg，76%)：LCMS RT =0.765min；m/z =219.9(M+H)+ 。
LCMS(5至95%乙腈/水+0.03%甲酸，經1.5min)滯留時間0.765min，ESI+實驗值[M+H]=219.9。
Figure 105120997-A0202-12-0478-1391
步驟3：5-異丙基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲酸
將5-異丙基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲酸甲酯(50mg，0.23mmol)及水合氫氧化鋰(96mg，2.28mmol)於四氫呋喃(5mL)及水(1mL)中之混合物在20℃下攪拌20小時。將有機溶劑在減壓下移除，且將水層藉由添加鹽酸(1.0M)調節至pH=4。將溶液用乙酸乙酯(3×20mL)萃取。將經合併之有機層經硫酸鈉乾燥，且在減壓下濃縮，得到呈白色固體狀之粗5-異丙基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲酸(40mg，85%)：LCMS RT =0.599min；m/z =205.8(M+H)+ 。
LCMS(5至95%乙腈/水+0.03%甲酸，經1.5min)滯留時間0.599min，ESI+實驗值[M+H]=205.8。
Figure 105120997-A0202-12-0478-1392
步驟4：(S)-5-異丙基-N-(5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]噁氮呯-3-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲醯胺
將5-異丙基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲酸(40mg，0.19mmol)、 (3S)-3-胺基-5-甲基-2,3-二氫-1,5-苯并噁氮呯-4-酮(41mg，0.21mmol)、1H -苯并[d][1,2,3]三唑-1-醇(32mg，0.23mmol)及N 1 -((乙基亞胺基)亞甲基)-N 3 ,N 3 -二甲基丙-1,3-二胺鹽酸鹽(45mg，0.23mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(5mL)中之混合物在15℃下攪拌1小時。將反應混合物在減壓下濃縮。將殘餘物藉由RP-HPLC(30-60%乙腈/水及0.05%鹽酸)純化，得到呈白色固體狀之(S)-5-異丙基-N-(5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]噁氮呯-3-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲醯胺(29mg，39%)：1 H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 14.22(s,1H),8.57-8.54(m,2H),8.22(d,J =1.6Hz,1H),7.53-7.52(m,1H),7.51-7.26(m,3H),4.96-4.91(m,1H),4.69-4.63(m,1H),4.48-4.43(m,1H),3.33(s,3H),3.14-3.07(m,1H),1.26(d,J =7.2Hz,6H)：LCMS RT =0.840min；m/z =380.1(M+H)+ 。
LCMS(5至95%乙腈/水+0.03%甲酸，經1.5min)滯留時間0.840min，ESI+實驗值[M+H]=380.1。
實例239 WX方法W
Figure 105120997-A0202-12-0479-1393
(S)-5-環丙基-N-(5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]噁氮呯-3-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲醯胺
Figure 105120997-A0202-12-0479-1394
步驟1：5-溴-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲酸甲酯
向5-溴-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲酸甲酯(200mg，0.78mmol)於四氫呋喃(5mL)中之溶液中添加三乙胺(158mg，1.56mmol)及2-(三甲基矽烷基)乙氧基氯甲烷(195mg，1.17mmol)。將反應物在25℃下攪拌20小時，且用水(10mL)稀釋。將混合物用乙酸乙酯(2×15mL)萃取。將經合併之有機層經硫酸鈉乾燥，且在減壓下濃縮，得到呈黃色油狀之粗5-溴-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲酸甲酯(300mg，99%)：LCMS RT =0.999min；m/z =387.8(M+H)+ 。
LCMS(5至95%乙腈/水+0.03%甲酸，經1.5min)滯留時間0.999min，ESI+實驗值[M+H]=387.8。
Figure 105120997-A0202-12-0480-1395
步驟2：5-環丙基-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲酸銫
將5-溴-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲酸甲酯(100mg，0.26mmol)、碳酸銫(211mg，0.65mmol)、1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵二氯化鈀(9mg，0.01mmol)及環丙基
Figure 105120997-A0202-12-0480-1196
酸(45mg，0.52mmol)於1,4-二噁烷(2.5mL)及水(0.5mL)中之混合物在微波條件下在120℃下加熱60分鐘。將混合物過濾，且將濾液在減壓下濃縮，得到呈深色固體狀之粗5-環丙基-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲酸銫(120mg，100%)：LCMS RT =0.866min；m/z =333.9(M+H)+ 。
LCMS(5至95%乙腈/水+0.03%甲酸，經1.5min)滯留時間0.866min，ESI+實驗值[M+H]=333.9。
Figure 105120997-A0202-12-0481-1396
步驟3：(S)-5-環丙基-N-(5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]噁氮呯-3-基)-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲醯胺
將(3S)-3-胺基-5-甲基-2,3-二氫-1,5-苯并噁氮呯-4-酮(40mg，0.21mmol)、5-環丙基-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲酸銫(107mg，0.23mmol)及六氟磷酸(7-氮雜苯并三唑-1-基氧基)三吡咯啶基鏻(130mg，0.25mmol)於N,N-二甲基乙醯胺(2mL)中之混合物在25℃下攪拌20小時。將溶液用水(10mL)稀釋，且用乙酸乙酯(2×15mL)萃取。將經合併之有機層在減壓下濃縮。將殘餘物藉由製備型TLC(25%乙酸乙酯/石油醚)純化，得到呈白色固體狀之(S)-5-環丙基-N-(5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]噁氮呯-3-基)-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲醯胺(65mg，61%)：LCMS RT =0.868min；m/z =531.0(M+Na)+ 。
LCMS(5至95%乙腈/水+0.03%甲酸，經1.5min)滯留時間0.868min，ESI+實驗值[M+Na]=531.0。
Figure 105120997-A0202-12-0481-1397
步驟4：(S)-5-環丙基-N-(5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]噁氮呯-3-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲醯胺
向(S)-5-環丙基-N-(5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]噁氮呯-3-基)-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶- 3-甲醯胺(60mg，0.12mmol)於二氯甲烷(2mL)中之溶液中添加三氟乙酸(0.09mL，1.18mmol)。將混合物在25℃下攪拌1小時，且將溶劑在減壓下移除。將殘餘物藉由RP-HPLC(25-55%乙腈/水及0.05%鹽酸)純化，得到呈白色固體狀之(S)-5-環丙基-N-(5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]噁氮呯-3-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲醯胺(29mg，38%)：1 H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 14.20(s,1H),8.54(d,J =8.0Hz,1H),8.46(s,1H),7.98(s,1H),7.52-7.50(m,1H),7.34-7.25(m,3H),4.94-4.90(m,1H),4.68-4.62(m,1H),4.47-4.42(m,1H),3.32(s,3H),2.15-2.09(m,1H),1.04-1.00(m,2H),0.74-0.71(m,2H)。LCMS RT =0.844min；m/z =378.1(M+H)+ 。
LCMS(5至95%乙腈/水+0.03%甲酸，經1.5min)滯留時間0.844min，ESI+實驗值[M+H]=378.1。
實例240 WX方法SS
Figure 105120997-A0202-12-0482-1398
(S)-5-苯甲基-N-(2,4-二甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-4H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺
將5-苯甲基-4H-1,2,4-三唑-3-甲酸(47mg，0.23mmol)、(6S)-6-胺基-2,4-二甲基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-5-酮(30mg，0.15mmol)、1H -苯并[d][1,2,3]三唑-1-醇(31mg，0.23mmol)及N 1 -((乙基亞胺基)亞甲基)-N 3 ,N 3 -二甲基丙-1,3-二胺鹽酸鹽(44mg，0.23mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(5mL)中之混合物在25℃下攪拌1小時。將反應物在減壓下濃縮，且將殘餘物藉由SFC(SFC80；Chiralpak OD(100mm×4.6mm，3μm)；超臨界CO2 /乙醇+DEA=5/40；2.8ml/min) 純化，得到呈白色固體狀之(S)-5-苯甲基-N-(2,4-二甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-4H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺(32mg，54%)：1 H NMR(400MHz,CD3 OD)：δ 7.41-7.31(m,5H),6.43(s,1H),4.73-4.68(m,1H),4.52-4.47(m,1H),4.43-4.38(m,3H),3.38(s,3H),2.93-2.83(m,1H),2.48-2.41(m,4H)。LCMS RT =1.089min；m/z =380.1(M+H)+ 。
LCMS(0至60%乙腈/水+0.03%三氟乙酸，經2min)滯留時間1.089min，ESI+實驗值[M+H]+ =380.1
實例241 WX方法TT
Figure 105120997-A0202-12-0483-1399
(R)-5-苯甲基-N-(2,4-二甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-4H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺
將5-苯甲基-4H-1,2,4-三唑-3-甲酸(47mg，0.23mmol)、(6R)-6-胺基-2,4-二甲基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-5-酮(30mg，0.15mmol)、1H -苯并[d][1,2,3]三唑-1-醇(31mg，0.23mmol)及N 1 -((乙基亞胺基)亞甲基)-N 3 ,N 3 -二甲基丙-1,3-二胺鹽酸鹽(44mg，0.23mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(5mL)中之混合物在25℃下攪拌1小時。將反應物在減壓下濃縮，且將殘餘物藉由RP-HPLC(乙腈20-50%/含0.05%氯化氫之水)純化，得到呈白色固體狀之(R)-5-苯甲基-N-(2,4-二甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-4H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺(39.8mg，67%)：1 H NMR(400MHz,CD3 OD)：δ 7.41-7.33(m,5H),6.39(s,1H),4.70-4.63(m,1H),4.49-4.39(m,2H),4.36(s,2H),3.37(s,3H),2.92-2.82(m,1H),2.46-2.41(m,1H), 2.39(s,3H)。LCMS RT =1.090min；m/z =380.1(M+H)+ 。
LCMS(0至60%乙腈/水+0.03%三氟乙酸，經2min).滯留時間1.090min，ESI+實驗值[M+H]+ =380.1
實例242 WX方法UUU
Figure 105120997-A0202-12-0484-1400
N-(2-環丙基-4-甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-1-((2-甲基吡啶-4-基)甲基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺
向N-(2-環丙基-4-甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺(150mg，0.48mmol)及碳酸鉀(197mg，1.43mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(6mL)中之懸浮液中添加4-(氯甲基)-2-甲基吡啶鹽酸鹽(102mg，0.57mmol)。將混合物在25℃下攪拌12小時，且隨後過濾。將濾液在減壓下蒸發，且將殘餘物藉由RP-HPLC(甲醇40-70%/含0.05%氫氧化銨之水)純化，得到N-(2-環丙基-4-甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-1-((2-甲基吡啶-4-基)甲基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺(28mg，14%)：1 H NMR(400MHz,CD3 OD)δ 8.66(s,1H),8.38(d,J =5.2Hz,1H),7.20(s,1H),7.11(d,J =5.2Hz,1H),6.01(s,1H),5.54(s,2H),4.55-4.51(m,1H),4.32-4.28(m,1H),4.23-4.19(m,1H),2.87-2.80(m,1H),2.51(s,3H),2.28-2.21(m,1H),1.93-1.87(m,1H),0.97-0.90(m,2H),0.77-0.70(m,2H)。LCMS RT =1.31min；m/z =421.2(M+H)+ 。
LCMS(5至95%乙腈/水+0.03%三氟乙酸，經3min)滯留時間1.31min，ESI+實驗值[M+H]=421.2。
實例243 WX方法BBBB
Figure 105120997-A0202-12-0485-1401
(S)-N-((S)-6,8-二氟-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]噁氮呯-3-基)-1-乙基-1-甲基-1,3-二氫呋喃并[3,4-c]吡啶-6-甲醯胺
將(1S)-1-乙基-1-甲基-3H-呋喃并[3,4-c]吡啶-6-甲酸(19mg，0.09mmol)、(S)-3-胺基-6,8-二氟-2,3-二氫苯并[b][1,4]噁氮呯-4(5H)-酮鹽酸鹽(20mg，0.09mmol)、N 1 -((乙基亞胺基)亞甲基)-N 3 ,N 3 -二甲基丙-1,3-二胺鹽酸鹽(20mg，0.10mmol)及1H -苯并[d][1,2,3]三唑-1-醇(14mg，0.10mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(4mL)中之混合物在25℃下攪拌12小時。將反應混合物在減壓下濃縮，且將殘餘物藉由RP-HPLC(乙腈0-40%/含0.1%氫氧化銨之水)純化，得到呈白色固體狀之(S)-N-((S)-6,8-二氟-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]噁氮呯-3-基)-1-乙基-1-甲基-1,3-二氫呋喃并[3,4-c]吡啶-6-甲醯胺(6.6mg，17%)：1 H NMR(400MHz,CD3 OD)δ 8.57(s,1H),7.90(s,1H),6.99-6.84(m,2H),5.22-5.13(m,2H),5.09-5.05(m,1H),4.72-4.68(m,1H),4.55-4.48(m,1H),1.89-1.83(m,2H),1.47(s,3H),0.78(t,J =7.2Hz,3H)。LCMS RT =1.09min；m/z =404.1(M+H)+ 。
LCMS(10-80%乙腈/水+0.03%三氟乙酸，經2min)滯留時間1.09min，ESI+實驗值[M+H]+ =404.1。
實例244 WX方法AAAAA
Figure 105120997-A0202-12-0485-1402
(R)-N-((S)-6,8-二氟-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]噁氮呯-3-基)-1-乙基-1-甲基-1,3-二氫呋喃并[3,4-c]吡啶-6-甲醯胺
Figure 105120997-A0202-12-0486-1403
步驟1：(S)-2-((第三丁氧基羰基)胺基)-3-(3,5-二氟-2-硝基苯氧基)丙酸
在0℃下向(S)-2-((第三丁氧基羰基)胺基)-3-羥基丙酸(1.0g，4.87mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(10mL)中之溶液中添加氫化鈉(234mg，9.75mmol)，添加1,3,5-三氟-2-硝基苯(863mg，4.87mmol)。將反應混合物在15℃下攪拌16小時，且藉由添加鹽酸(2.0M)調節至pH=4。將混合物用乙酸乙酯(3×30mL)萃取。將經合併之有機層用水(30mL)、鹽水(30mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥，且在減壓下濃縮，得到呈黃色固體狀之粗(S)-2-((第三丁氧基羰基)胺基)-3-(3,5-二氟-2-硝基苯氧基)丙酸(1.2g，68%)，其不經進一步純化即用於下一步驟。LCMS RT =0.772min；m/z =385.1(M+Na)+ 。
LCMS(5-95%乙腈/水+0.03%三氟乙酸，經1.5min)滯留時間0.772min，ESI+實驗值[M+Na]+ =385.1。
Figure 105120997-A0202-12-0486-1404
步驟2：(S)-3-(2-胺基-3,5-二氟苯氧基)-2-((第三丁氧基羰基)胺基)丙酸
將(S)-2-((第三丁氧基羰基)胺基)-3-(3,5-二氟-2-硝基苯氧基)丙酸(1.2g，3.31mmol)及10%鈀/碳(353mg，0.33mmol)於甲醇(30mL)中之混合物在15℃下氫化(15psi)3小時。在過濾之後，將濾液在減壓下濃縮，得到呈黑色固體狀之(S)-3-(2-胺基-3,5-二氟苯氧基)-2-((第三丁氧基羰基)胺基)丙酸(0.8g，73%)，其不經進一步純化即用於下一步 驟。
Figure 105120997-A0202-12-0487-1405
步驟3：(S)-(6,8-二氟-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]噁氮呯-3-基)胺基甲酸第三丁酯
將(S)-3-(2-胺基-3,5-二氟苯氧基)-2-((第三丁氧基羰基)胺基)丙酸(0.8g，2.41mmol)及N 1 -((乙基亞胺基)亞甲基)-N 3 ,N 3 -二甲基丙-1,3-二胺鹽酸鹽(463mg，2.41mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(20mL)中之混合物在15℃下攪拌2小時。將混合物在減壓下濃縮，且將殘餘物藉由管柱層析(矽膠，100-200目，0至50%乙酸乙酯/石油醚)純化，得到呈黃色固體狀之(S)-(6,8-二氟-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]噁氮呯-3-基)胺基甲酸第三丁酯(0.4g，53%)：LCMS RT =0.87min；m/z =258.8(M-56)+ 。
LCMS(5-95%乙腈/水+0.03%三氟乙酸，經1.5min)滯留時間0.817min，ESI+實驗值[M-56]+ =258.8
Figure 105120997-A0202-12-0487-1406
步驟4：(S)-3-胺基-6,8-二氟-2,3-二氫苯并[b][1,4]噁氮呯-4(5H)-酮鹽酸鹽
將(S)-(6,8-二氟-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]噁氮呯-3-基)胺基甲酸第三丁酯(0.4g，1.27mmol)及鹽酸(4M於EtOAc中，4.0mL，16.0mmol)於乙酸乙酯(10mL)中之混合物在15℃下攪拌1小時。將混合物在減壓下濃縮，得到呈白色固體狀之粗(S)-3-胺基-6,8-二氟-2,3-二氫苯并[b][1,4]噁氮呯-4(5H)-酮鹽酸鹽(300mg，94%)，其不經進一步純化即用於下一步驟。
Figure 105120997-A0202-12-0488-1407
步驟5：(R)-N-((S)-6,8-二氟-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]噁氮呯-3-基)-1-乙基-1-甲基-1,3-二氫呋喃并[3,4-c]吡啶-6-甲醯胺
將(1R)-1-乙基-1-甲基-3H-呋喃并[3,4-c]吡啶-6-甲酸(19mg，0.09mmol)、(S)-3-胺基-6,8-二氟-2,3-二氫苯并[b][1,4]噁氮呯-4(5H)-酮鹽酸鹽(20mg，0.09mmol)、N 1 -((乙基亞胺基)亞甲基)-N 3 ,N 3 -二甲基丙-1,3-二胺鹽酸鹽(20mg，0.10mmol)及1H -苯并[d][1,2,3]三唑-1-醇(14mg，0.10mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(4mL)中之混合物在25℃下攪拌12小時。將反應混合物在減壓下濃縮，且將殘餘物藉由RP-HPLC(乙腈0-40%/含0.1%氫氧化銨之水)純化，得到呈白色固體狀之(R)-N-((S)-6,8-二氟-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]噁氮呯-3-基)-1-乙基-1-甲基-1,3-二氫呋喃并[3,4-c]吡啶-6-甲醯胺(7.1mg，19%)：1 H NMR(400MHz,CD3 OD)δ 8.57(s,1H),7.90(s,1H),6.99-6.84(m,2H),5.17-5.13(m,2H),5.09-5.05(m,1H),4.72-4.68(m,1H),4.55-4.48(m,1H),1.89-1.83(m,2H),1.47(s,3H),0.78(t,J =7.6Hz,3H)。LCMS RT =1.09min；m/z =404.1(M+H)+ 。
LCMS(10-80%乙腈/水+0.03%三氟乙酸，經2min)滯留時間1.09min，ESI+實驗值[M+H]+ =404.1。
實例245 WX方法BBBB
Figure 105120997-A0202-12-0488-1408
(R)-N-((S)-2-環丙基-4-甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-1-乙基-1-甲基-1,3-二氫呋喃并[3,4-c]吡啶-6-甲醯 胺
將(1R)-1-乙基-1-甲基-3H-呋喃并[3,4-c]吡啶-6-甲酸(23mg，0.11mmol)、(6S)-6-胺基-2-環丙基-4-甲基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-5-酮(20mg，0.09mmol)、N 1 -((乙基亞胺基)亞甲基)-N 3 ,N 3 -二甲基丙-1,3-二胺鹽酸鹽(24mg，0.14mmol)及1H -苯并[d][1,2,3]三唑-1-醇(18mg，0.14mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(5mL)中之混合物在25℃下攪拌12小時。將反應物在減壓下濃縮，且將殘餘物藉由RP-HPLC(17-47%乙腈/水及0.05%碳酸氫銨)純化，得到呈白色固體狀之(R)-N-((S)-2-環丙基-4-甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-1-乙基-1-甲基-1,3-二氫呋喃并[3,4-c]吡啶-6-甲醯胺(15.3mg，41%)：1 H NMR(400MHz,CD3 OD)δ 8.61(s,1H),7.92(s,1H),6.06(s,1H),5.25-5.21(m,2H),4.63-4.59(m,1H),4.38-4.23(m,2H),3.38(s,3H),3.02-2.93(m,1H),2.31-2.30(m,1H),1.96-1.88(m,3H),1.51(s,3H),1.00-0.98(m,2H),0.84-0.79(m,5H)。LCMS RT =1.06min；m/z =410.2(M+H)+ 。
LCMS(10至80%乙腈/水+0.03%三氟乙酸，經2.0min)滯留時間1.06min，ESI+實驗值[M+H]=410.2。
實例246 WX方法ZZ
Figure 105120997-A0202-12-0489-1409
1-((4,4-二氟環己基)甲基)-N-(2,4-二甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺
Figure 105120997-A0202-12-0489-1410
步驟1：N-(2,4-二甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺
將6-胺基-2,4-二甲基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-5-酮(2.4g，12.4mmol)、N 1 -((乙基亞胺基)亞甲基)-N 3 ,N 3 -二甲基丙-1,3-二胺鹽酸鹽(3.3g，18.5mmol)、1H -苯并[d][1,2,3]三唑-1-醇(170mg，1.24mmol)及1H-1,2,4-三唑-3-甲酸(1.7g，14.8mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(60mL)中之混合物在25℃下攪拌12小時。將反應物在減壓下濃縮，且將殘餘物藉由管柱層析(矽膠，100-200目，0至3%甲醇/二氯甲烷)純化，得到呈白色固體狀之N-(2,4-二甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺(2.8g，75%)，其原樣用於下一步驟。
Figure 105120997-A0202-12-0490-1411
步驟2：1-((4,4-二氟環己基)甲基)-N-(2,4-二甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺
向N-(2,4-二甲基-5-側氧基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺(250mg，0.86mmol)及碳酸鉀(358mg，2.59mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(5mL)中之混合物中添加4-(溴甲基)-1,1-二氟環己烷(250mg，1.17mmol)。將混合物在25℃下攪拌12小時，且隨後在減壓下濃縮。將殘餘物藉由RP-HPLC(甲醇46-76%/含0.05%氫氧化銨之水)純化，得到呈白色固體狀之1-((4,4-二氟環己基)甲基)-N-(2,4-二甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺(40.2mg，8%)：1 H NMR(400MHz,CD3 OD)δ 8.47(s,1H),6.10(s,1H),4.52-4.49(m,1H),4.29-4.17(m,4H),3.29(s,3H),2.85-2.80(m,1H),2.27-2.22(m,4H), 2.20-2.04(m,4H),1.78-1.67(m,3H),1.34-1.27(m,2H)。LCMS RT =0.751min；m/z =422.1(M+H)+ 。
LCMS(5至95%乙腈/水+0.03%甲酸，經1.5min)滯留時間0.751min，ESI+實驗值[M+H]=422.1。
實例247 WX方法AAA
Figure 105120997-A0202-12-0491-1412
1-(環丁基甲基)-N-(2,4-二甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺
向N-(2,4-二甲基-5-側氧基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺(250mg，0.86mmol)及碳酸鉀(358mg，2.59mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(5mL)中之混合物中添加(溴甲基)環丁烷(258mg，1.73mmol)。將混合物在25℃下攪拌12小時，且隨後在減壓下濃縮。將殘餘物藉由RP-HPLC(甲醇42-72%/含0.05%氫氧化銨之水)純化，得到呈白色固體狀之1-(環丁基甲基)-N-(2,4-二甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺(50.4mg，16%)：1 H NMR(400MHz,CD3 OD)δ 8.44(s,1H),6.09(s,1H),4.51-4.48(m,1H),4.29-4.19(m,4H),3.28(s,3H),2.87-2.83(m,2H),2.23-2.04(m,4H),2.05-2.03(m,2H),1.92-1.90(m,2H),1.84-1.80(m,2H)。LCMS RT =0.736min；m/z =358.1(M+H)+ 。
LCMS(5至95%乙腈/水+0.03%甲酸，經1.5min)滯留時間0.736min，ESI+實驗值[M+H]=358.1。
實例248 WX方法BBB
Figure 105120997-A0202-12-0492-1413
1-((3,3-二氟環丁基)甲基)-N-(2,4-二甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺
向N-(2,4-二甲基-5-側氧基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺(250mg，0.86mmol)及碳酸鉀(358mg，2.59mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(5mL)中之混合物中添加3-(溴甲基)-1,1-二氟-環丁烷(320mg，1.73mmol)。將混合物在25℃下攪拌12小時，且隨後在減壓下濃縮。將殘餘物藉由RP-HPLC(甲醇42-72%/含0.05%氫氧化銨之水)純化，得到呈白色固體狀之1-((3,3-二氟環丁基)甲基)-N-(2,4-二甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺(50mg，15%)：1 H NMR(400MHz,CD3 OD)δ 8.53(s,1H),6.12(s,1H),4.54-4.52(m,1H),4.41(d,J =6.8Hz,2H),4.32-4.22(m,2H),3.31(s,3H),2.85-2.68(m,2H),2.66-2.64(m,2H),2.48-2.44(m,2H),2.30-2.26(m,4H)。LCMS RT =0.715min；m/z =394.1(M+H)+ 。
LCMS(5至95%乙腈/水+0.03%甲酸，經1.5min)滯留時間0.715min，ESI+實驗值[M+H]=394.1。
實例249 WX方法DDD
Figure 105120997-A0202-12-0492-1414
1-(4-氯苯甲基)-N-(2,4-二甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺
向N-(2,4-二甲基-5-側氧基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺(250mg，0.86mmol)及碳酸鉀(358mg，2.59mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(5mL)中之混合物中添加4-氯溴甲苯(355mg，1.73mmol)。將混合物在25℃下攪拌12小時，且隨後在減壓下濃縮。將殘餘物藉由RP-HPLC(甲醇46-76%/含0.05%氫氧化銨之水)純化，得到呈白色固體狀之1-(4-氯苯甲基)-N-(2,4-二甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺(60.4mg，17%)：1 H NMR(400MHz,CD3 OD)δ 8.70(s,1H),7.37-7.32(m,4H),6.32(s,1H),5.46(s,2H),4.63-4.61(m,1H),4.40-4.30(m,2H),3.29(s,3H),2.88-2.82(m,1H),2.38-2.32(m,4H)。LCMS RT =0.767min；m/z =414.1(M+H)+ 。
LCMS(5至95%乙腈/水+0.03%甲酸，經1.5min)滯留時間0.767min，ESI+實驗值[M+H]=414.1。
實例250 WX方法EEE
Figure 105120997-A0202-12-0493-1415
N-(2,4-二甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-1-(3,3,3-三氟丙基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺
向N-(2,4-二甲基-5-側氧基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺(250mg，0.86mmol)及碳酸鉀(358mg，2.59mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(5mL)中之混合物中添加1-碘-3,3,3-三氟丙烷(387mg，1.73mmol)。將混合物在25℃下攪拌12小時，且隨後在減壓下濃縮。將殘餘物藉由RP-HPLC(甲醇25-55%/含0.05%氫氧化銨之水)純化，得到呈白色固體狀之N-(2,4-二甲基-5-側 氧基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-1-(3,3,3-三氟丙基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺(41.2mg，10%)：1 H NMR(400MHz,CD3 OD)δ 8.52(s,1H),6.10(s,1H),4.56-4.52(m,3H),4.29-4.20(m,2H),3.29(s,3H),2.90-2.83(m,3H),2.29-2.24(m,4H)。LCMS RT =0.701min；m/z =386.0(M+H)+ 。
LCMS(5至95%乙腈/水+0.03%甲酸，經1.5min)滯留時間0.701min，ESI+實驗值[M+H]=386.0。
實例251 WX方法GGG
Figure 105120997-A0202-12-0494-1416
1-(環戊基甲基)-N-(2,4-二甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺
向N-(2,4-二甲基-5-側氧基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺(250mg，0.86mmol)及碳酸鉀(358mg，2.59mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(5mL)中之混合物中添加溴甲基環戊烷(282mg，1.73mmol)。將混合物在25℃下攪拌12小時，且隨後在減壓下濃縮。將殘餘物藉由RP-HPLC(甲醇40-70%/含0.05%氫氧化銨之水)純化，得到呈白色固體狀之1-(環戊基甲基)-N-(2,4-二甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺(70.4mg，22%)：1 H NMR(400MHz,CD3 OD)δ 8.50(s,1H),6.12(s,1H),4.57-4.52(m,1H),4.35-4.15(m,4H),3.34(s,3H),2.91-2.81(m,1H),2.53-2.44(m,1H),2.30-2.23(m,4H),1.70-1.58(m,6H),1.34-1.28(m,2H)。LCMS RT =1.157min；m/z =372.2 (M+H)+ 。
LCMS(0至60%乙腈/水+0.03%三氟乙酸，經2min)滯留時間1.157min，ESI+實驗值[M+H]+ =372.2。
實例252 WX方法LL
Figure 105120997-A0202-12-0495-1417
N-((S)-5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]噁氮呯-3-基)-5-(1,1,1-三氟丙-2-基)-4,5,6,7-四氫-[1,2,3]三唑并[1,5-a]吡啶-3-甲醯胺
Figure 105120997-A0202-12-0495-1418
步驟1：4-溴-1-氧離子基-吡啶-1-鎓
向4-溴吡啶鹽酸鹽(20.0g，102.9mmol)於水(200mL)及二氯甲烷(300mL)中之溶液中添加碳酸鈉(16.4g，154.3mmol)。將混合物用二氯甲烷(2×200mL)萃取。將經合併之有機層經硫酸鈉乾燥，且隨後添加3-氯過氧基苯甲酸(35.5g，205.7mmol)。在添加之後，將混合物在34℃下攪拌2小時，且隨後用飽和亞硫酸鈉水溶液(200mL)、飽和碳酸鈉水溶液(200mL)、鹽水(200mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥，且在減壓下濃縮，得到呈白色固體狀之粗4-溴-1-氧離子基-吡啶-1-鎓(10.0g，56%)，其不經進一步純化即用於下一步驟。
Figure 105120997-A0202-12-0495-1419
步驟2：2-(4-溴-2-吡啶基)乙酸甲酯
在25℃下向4-溴吡啶-氧化物(5.0g，28.7mmol)於四氫呋喃(150mL)中之溶液中添加1-(第三丁基二甲基矽烷氧基)-1-甲氧基乙烯(10.8g，57.5mmol)、六氟磷酸溴[三(1-吡咯啶基)]鏻(14.7g，31.6mmol)及N,N-二異丙基乙胺(11.1g，86.2mmol)。將反應物在45℃下加熱2小時。在冷卻之後，將反應物傾入水(100mL)中，且用乙酸乙酯(3×150mL)萃取。將經合併之有機層用水(100mL)、鹽水(100mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥，且在減壓下濃縮。將殘餘物藉由管柱層析(矽膠，100-200目，0至20%乙酸乙酯/石油醚)純化，得到呈黃色油狀之2-(4-溴-2-吡啶基)乙酸甲酯(2.6g，39%)：1 H NMR(400MHz,MeOD)δ 8.33(d,J =5.6Hz,1H),7.67(s,1H),7.57-7.53(m,1H),3.90-3.80(m,2H),3.71(s,3H)。LCMS RT =0.474min；m/z =229.8(M+H)+ 。
LCMS(5至95%乙腈/水+0.03%三氟乙酸，經1.5min)滯留時間0.474min，ESI+實驗值[M+H]=229.8
Figure 105120997-A0202-12-0496-1420
步驟3：5-溴三唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酸甲酯
在0℃下向2-(4-溴-2-吡啶基)乙酸甲酯(2.7g，11.6mmol)於乙腈(300mL)中之溶液中添加1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一-7-烯(2.6g，17.3mmol)及4-乙醯胺基苯磺醯疊氮化物(2.8g，11.6mmol)。在添加之後，使混合物升溫至25℃且攪拌1小時。將反應混合物在減壓下濃縮，且將殘餘物藉由管柱層析(矽膠，100-200目，0至20%乙酸乙酯/石油醚)純化，得到呈黃色固體狀之5-溴三唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酸甲酯(2.2g，74%)：1 H NMR(400MHz,CDCl3 )δ 9.25(d,J =7.2Hz,1H),8.36(s,1H),7.56(d,J =6.0Hz,1H),3.93(s,3H)。LCMS RT =0.714min；m/z =255.7(M+H)+ 。
LCMS(5至95%乙腈/水+0.03%三氟乙酸，經1.5min)滯留時間0.714min，ESI+實驗值[M+H]=255.7。
Figure 105120997-A0202-12-0497-1421
步驟4：5-[1-(三氟甲基)乙烯基]三唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酸甲酯
將5-溴三唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酸甲酯(100mg，0.40mmol)、1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵二氯化鈀(28mg，0.04mmol)、碳酸銫(254mg，0.78mmol)及1-(三氟甲基)乙烯基
Figure 105120997-A0202-12-0497-1197
酸己二醇酯(130mg，0.58mmol)於1,4-二噁烷(5mL)及水(2mL)中之混合物在微波條件下在110℃下加熱30分鐘。將反應物在減壓下濃縮，且將殘餘物藉由管柱層析(矽膠，100-200目，0至35%乙酸乙酯/石油醚)純化，得到呈黃色固體狀之5-[1-(三氟甲基)乙烯基]三唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酸甲酯(70mg，66%)：1 H NMR(400MHz,MeOD)δ 9.08(d,J =7.6Hz,1 H),8.29(s,1 H),7.47-7.43(m,1 H),6.36-6.31(m,2 H),4.00(s,3 H)。LCMS RT =0.812min；m/z =271.8(M+H)+ 。
LCMS(5至95%乙腈/水+0.03%三氟乙酸，經1.5min)滯留時間0.812min，ESI+實驗值[M+H]=271.8
Figure 105120997-A0202-12-0497-1422
步驟5：5-(2,2,2-三氟-1-甲基-乙基)-4,5,6,7-四氫三唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酸甲酯
將5-[1-(三氟甲基)乙烯基]三唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酸甲酯(60mg，0.22mmol)及10%鈀/碳(23mg，0.02mmol)於甲醇(5mL)中之混合物在45℃下氫化(50psi)18小時。將反應混合物過濾，且將濾液在 減壓下濃縮，得到呈黃色固體狀之粗5-(2,2,2-三氟-1-甲基-乙基)-4,5,6,7-四氫三唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酸甲酯(47mg，77%)：LCMS RT =0.778min；m/z =277.9(M+H)+ 。
LCMS(5至95%乙腈/水+0.03%三氟乙酸，經1.5min)滯留時間0.778min，ESI+實驗值[M+H]=277.9
Figure 105120997-A0202-12-0498-1423
步驟6：5-(2,2,2-三氟-1-甲基-乙基)-4,5,6,-四氫三唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酸
將5-(2,2,2-三氟-1-甲基-乙基)-4,5,6,7-四氫三唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酸甲酯(47mg，0.17mmol)及水合氫氧化鋰(20mg，0.85mmol)於四氫呋喃(5mL)及水(2mL)中之混合物在29℃下攪拌18小時。在於減壓下蒸發有機物之後，將水性殘餘物藉由添加鹽酸(1.0M)調節至pH=5。將固體藉由過濾移除，且將水層在減壓下濃縮，得到呈白色固體狀之粗5-(2,2,2-三氟-1-甲基-乙基)-4,5,6,7-四氫三唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酸(25mg，56%)：LCMS RT =1.560min；m/z =264.1(M+H)+ 。
LCMS(0至60%乙腈/水+0.04%甲酸，經3min)滯留時間1.560min，ESI+實驗值[M+H]=264.1。
Figure 105120997-A0202-12-0498-1424
步驟7：N-((S)-5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]噁氮呯-3-基)-5-(1,1,1-三氟丙-2-基)-4,5,6,7-四氫-[1,2,3]三唑并[1,5-a]吡啶-3-甲醯胺
將5-(2,2,2-三氟-1-甲基-乙基)-4,5,6,7-四氫三唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酸(25mg，0.09mmol)、(3s)-3-胺基-5-甲基-2,3-二氫-1,5-苯并噁氮呯-4-酮(20mg，0.10mmol)、1H -苯并[d][1,2,3]三唑-1-醇(15mg，0.11mmol)及N 1 -((乙基亞胺基)亞甲基)-N 3 ,N 3 -二甲基丙-1,3-二胺鹽酸鹽(22mg，0.11mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(5mL)中之混合物在25℃下攪拌1小時。將反應物在減壓下濃縮，且將殘餘物藉由RP-HPLC(乙腈40-70%/含0.05%氨之水)純化，得到呈白色固體狀之N-((S)-5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]噁氮呯-3-基)-5-(1,1,1-三氟丙-2-基)-4,5,6,7-四氫-[1,2,3]三唑并[1,5-a]吡啶-3-甲醯胺(11.5mg，27%)：1 H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 8.43(d,J =6.4Hz,1H),7.52-7.45(m,1H),7.36-7.19(m,3H),4.90-4.78(m,1H),4.65-4.53(m,2H),4.39(t,J =8.4Hz,1H),4.31-4.17(m,1H),3.30(s,3H),3.21-3.04(m,1H),2.79-2.59(m,2H),2.35-2.18(m,1H),2.14-1.99(m,1H),1.97-1.77(m,1H),1.16-1.02(m,3H)。LCMS RT =0.853min；m/z =438.1(M+H)+ 。
LCMS(5至95%乙腈/水+0.03%三氟乙酸，經1.5min)滯留時間0.853min，ESI+實驗值[M+H]=438.1。
實例253 WX方法FFF
Figure 105120997-A0202-12-0499-1425
1-(環己基甲基)-N-(2,4-二甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺
向N-(2,4-二甲基-5-側氧基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯 -6-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺(200mg，0.69mmol)及碳酸鉀(287mg，2.07mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(5mL)中之混合物中添加環己基溴甲烷(245mg，1.38mmol)。將混合物在25℃下攪拌12小時，且隨後在減壓下濃縮。將殘餘物藉由RP-HPLC(甲醇50-80%/含0.05%氫氧化銨之水)純化，得到呈白色固體狀之1-(環己基甲基)-N-(2,4-二甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺(55.5mg，21%)：1 H NMR(400MHz,CD3 OD)：δ 8.46(s,1H),6.12(s,1H),4.57-4.52(m,1H),4.35-4.18(m,2H),4.11(d,J =8.0,2H),3.34(s,3H),2.91-2.81(m,1H),2.30-2.23(m,4H),1.96-1.91(m,1H),1.76-1.68(m,3H),1.63-1.56(m,2H),1.33-1.19(m,3H),1.06-0.97(m,2H)。LCMS RT =1.226min；m/z =386.2(M+H)+ 。
LCMS(0至60%乙腈/水+0.03%三氟乙酸，經2min)滯留時間1.226min，ESI+實驗值[M+H]+ =386.2。
實例254 WX方法NNN
Figure 105120997-A0202-12-0500-1426
N-(2-環丙基-4-甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-1-((四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺
Figure 105120997-A0202-12-0500-1427
步驟1：N-(2-環丙基-4-甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺
將6-胺基-2-環丙基-4-甲基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-5-酮(3.6g，16.3mmol)、1H -1,2,4-三唑-3-甲酸(2.2g，19.6mmol)、 1H -苯并[d][1,2,3]三唑-1-醇(220mg，1.6mmol)及N 1 -((乙基亞胺基)亞甲基)-N 3 ,N 3 -二甲基丙-1,3-二胺鹽酸鹽(4.4g，24.5mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(60mL)中之混合物在25℃下攪拌12小時。在於減壓下移除溶劑之後，將殘餘物藉由管柱層析(矽膠，100-200目，0至3%甲醇/二氯甲烷)純化，得到呈白色固體狀之N-(2-環丙基-4-甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺(2.6g，46%)：LCMS RT =1.07min，m/z=316.1(M+H)+ 。
LCMS(0至60%乙腈/水+0.03%碳酸氫銨經3min)滯留時間1.07min，ESI+實驗值[M+H]=316.1
Figure 105120997-A0202-12-0501-2787
步驟2：N-(2-環丙基-4-甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-1-((四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺
向N-(2-環丙基-4-甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺(250mg，0.79mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(3mL)中之溶液中添加碳酸鉀(329mg，2.38mmol)及4-(溴甲基)四氫哌喃(213mg，1.19mmol)。將混合物在25℃下攪拌12小時，且隨後過濾。將濾液在減壓下蒸發，且將殘餘物藉由RP-HPLC(40-70%甲醇/水及0.05%氫氧化銨)純化，得到N-(2-環丙基-4-甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-1-((四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺(46mg，14%)：1 H NMR(400MHz,CD3 OD)δ 8.05(s,1H),6.03(s,1H),4.60-4.56(m,2H),4.34-4.30(m,1H),4.18-4.16(m,2H),4.00-3.94(m,2H),3.44-3.40(m,2H),3.38-3.34(m,3H),2.87-2.86(m,1H),2.28-2.26(m, 2H),1.92-1.91(m,1H),1.50-1.41(m,2H),1.39-1.28(m,2H),0.97-0.94(m,2H),0.78-0.75(m,2H)。LCMS RT =1.57min，m/z=414.2[M+H]+ 。
LCMS(0至60%乙腈/水+0.03%三氟乙酸，經3min)滯留時間1.57min，ESI+實驗值[M+H]=414.2。
實例255 WX方法OOO
Figure 105120997-A0202-12-0502-1429
N-(2-環丙基-4-甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-1-((4,4-二氟環己基)甲基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺
向N-(2-環丙基-4-甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺(250mg，0.79mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(3mL)中之溶液中添加碳酸鉀(329mg，2.38mmol)及4-(溴甲基)-1,1-二氟環己烷(253mg，1.19mmol)。將混合物在25℃下攪拌12小時，且隨後過濾。將濾液在減壓下蒸發，且將殘餘物藉由RP-HPLC(55-85%甲醇/水及0.05%氫氧化銨)純化，得到N-(2-環丙基-4-甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-1-((4,4-二氟環己基)甲基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺(28.3mg，8%)：1 H NMR(400MHz,CD3 OD)δ 8.48(s,1H),6.00(s,1H),4.55-4.50(m,1H),4.29-4.18(m,4H),3.33(s,3H),2.88-2.83(m,1H),2.27-2.22(m,1H),2.05-2.04(m,3H),1.90-1.66(m,5H),1.35-1.32(m,2H),0.95-0.92(m,2H),0.75-0.72(m,2H)。LCMS RT =1.79min；m/z =448.2(M+H)+ 。
LCMS(0至60%乙腈/水+0.03%三氟乙酸，經3min)滯留時間 1.79min，ESI+實驗值[M+H]=448.2。
實例256 WX方法PPP
Figure 105120997-A0202-12-0503-1430
1-(環丁基甲基)-N-(2-環丙基-4-甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺
向N-(2-環丙基-4-甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺(250mg，0.79mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(3mL)中之溶液中添加碳酸鉀(329mg，2.38mmol)及(溴甲基)環丁烷(177mg，1.19mmol)。將混合物在25℃下攪拌12小時，且隨後過濾。將濾液在減壓下蒸發，且將殘餘物藉由RP-HPLC(55-85%甲醇/水及0.05%氫氧化銨)純化，得到1-(環丁基甲基)-N-(2-環丙基-4-甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺(57.2mg，18%)：1 H NMR(400MHz,CD3 OD)δ 8.47(s,1H),6.01(s,1H),4.55-4.50(m,1H),4.34-4.28(m,4H),3.32(s,3H),2.90-2.84(m,2H),2.26-2.08(m,1H),1.95-1.93(m,2H),1.92-1.83(m,5H),0.99-0.93(m,2H),0.76-0.73(m,2H)。LCMS RT =1.73min；m/z =384.2(M+H)+ 。
LCMS(0至60%乙腈/水+0.03%三氟乙酸，經3min)滯留時間1.73min，ESI+實驗值[M+H]=384.2。
實例257 WX方法QQQ
Figure 105120997-A0202-12-0503-1431
N-(2-環丙基-4-甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-1-(4-氟苯甲基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺
向N-(2-環丙基-4-甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺(250mg，0.79mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(3mL)中之溶液中添加碳酸鉀(329mg，2.38mmol)及4-氟氯甲苯(172mg，1.19mmol)。將混合物在25℃下攪拌12小時，且隨後過濾。將濾液在減壓下蒸發，且將殘餘物藉由RP-HPLC(50-80%甲醇/水及0.05%氫氧化銨)純化，得到N-(2-環丙基-4-甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-1-(4-氟苯甲基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺(52.4mg，15%)：1 H NMR(400MHz,CDCl3 )δ 8.02(s,1H),7.31-7.27(m,2H),7.10-7.06(m,2H),5.78(s,1H),5.36(s,2H),4.78-4.74(m,1H),4.40-4.34(m,1H),4.13-4.06(m,1H),3.34(s,3H),3.19-3.14(m,1H),2.04-2.01(m,1H),2.00-1.88(m,1H),0.95-0.93(m,2H),0.75-0.74(m,2H)。LCMS RT =1.76min；m/z =424.2(M+H)+ 。
LCMS(0至60%乙腈/水+0.03%三氟乙酸，經3min)滯留時間1.76min，ESI+實驗值[M+H]=424.2。
實例258 WX方法RRR
Figure 105120997-A0202-12-0504-1432
N-(2-環丙基-4-甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-1-(3,3,3-三氟丙基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺
向N-(2-環丙基-4-甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺(250mg，0.79mmol)於 N,N-二甲基甲醯胺(3mL)中之溶液中添加碳酸鉀(329mg，2.38mmol)及1-碘-3,3,3-三氟丙烷(266mg，1.19mmol)。將混合物在25℃下攪拌12小時，且隨後過濾。將濾液在減壓下蒸發，且將殘餘物藉由RP-HPLC(50-70%甲醇/水及0.05%氫氧化銨)純化，得到N-(2-環丙基-4-甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-1-(3,3,3-三氟丙基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺(42.7mg，13%)：1 H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 8.72(s,1H),8.55(d,J =7.6Hz,1H),6.05(s,1H),4.52(t,J =6.8Hz,2H),4.31-4.22(m,2H),4.20-4.07(m,1H),3.18(s,3H),3.00-2.90(m,2H),2.57-2.55(m,1H),2.33-2.30(m,1H),1.85-1.81(m,1H),0.85-0.82(m,2H),0.66-0.63(m,2H)。LCMS RT =1.65min；m/z =412.1(M+H)+ 。
LCMS(0至60%乙腈/水+0.03%三氟乙酸，經3min)滯留時間1.65min，ESI+實驗值[M+H]=412.1。
實例259 WX方法SSS
Figure 105120997-A0202-12-0505-1433
N-(2-環丙基-4-甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-1-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺
向N-(2-環丙基-4-甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺(250mg，0.79mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(3mL)中之溶液中添加碳酸鉀(329mg，2.38mmol)及2-(溴甲基)-6-甲基吡啶(221mg，1.19mmol)。將混合物在25℃下攪拌12小時，且隨後過濾。將濾液在減壓下蒸發，且將殘餘物藉由RP-HPLC(45-75%甲醇/水及0.05%氫氧化銨)純化，得到N-(2-環丙基-4-甲 基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-1-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺(36.6mg，11%)：1 H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 8.79(s,1H),8.52(d,J =7.6Hz,1H),7.67(t,J =7.6Hz,1H),7.18(d,J =8.0Hz,1H),7.04(d,J =8.0Hz,1H),6.03(s,1H),5.51(s,2H),4.34-4.19(m,2H),4.12-4.07(m,1H),3.17(s,3H),2.54-2.52(m,1H),2.40(s,3H),2.35-2.30(m,1H),1.88-1.80(m,1H),0.84-0.82(m,2H),0.65-0.62(m,2H)。LCMS RT =1.46min；m/z =421.2(M+H)+ 。
LCMS(0至60%乙腈/水+0.03%三氟乙酸，經3min)滯留時間1.46min，ESI+實驗值[M+H]=421.2。
實例260 WX方法XXX
Figure 105120997-A0202-12-0506-1434
N-(2-環丙基-4-甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-1-(環丙基甲基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺
向N-(2-環丙基-4-甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺(250mg，0.79mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(5mL)中之溶液中添加(溴甲基)環丙烷(461mg，1.72mmol)及碳酸鉀(358mg，2.59mmol)。將混合物在25℃下攪拌12小時，且隨後過濾。將濾液在減壓下蒸發，且將殘餘物藉由RP-HPLC(甲醇40-70%/含0.05%氫氧化銨之水)純化，得到呈白色固體狀之N-(2-環丙基-4-甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-1-(環丙基甲基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺(95.9mg，33%)：1 H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 8.68(s,1H),8.51(d,J =8.0Hz,1H), 6.07(s,1H),4.33-4.22(m,2H),4.12-4.08(m,3H),3.20(s,3H),2.58-2.55(m,1H),2.34-2.30(m,1H),1.86-1.83(m,1H),1.30-1.26(m,1H),0.87-0.84(m,2H),0.68-0.65(m,2H),0.56-0.53(m,2H),0.41-0.38(m,2H)。LCMS RT =0.73min；m/z =370.1(M+H)+ 。
LCMS(5至95%乙腈/水+0.03%甲酸，經1.5min)滯留時間0.73min，ESI+實驗值[M+H]=370.1。
實例261 WX方法WWW
Figure 105120997-A0202-12-0507-1435
1-(環戊基甲基)-N-(2-環丙基-4-甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺
向N-(2-環丙基-4-甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺(200mg，0.69mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(5mL)中之溶液中添加溴甲基環戊烷(135mg，0.83mmol)及碳酸鉀(287mg，2.07mmol)。將混合物在25℃下攪拌12小時，且隨後過濾。將濾液在減壓下蒸發，且將殘餘物藉由RP-HPLC(55-85%甲醇/水及0.05%氫氧化銨)純化，得到呈白色固體狀之1-(環戊基甲基)-N-(2-環丙基-4-甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺(41.5mg，15%)：1 H NMR(400MHz,CD3 OD)δ 8.47(s,1H),5.99(s,1H),4.53-4.48(m,1H),4.27-4.17(m,4H),3.28(s,3H),2.85-2.80(m,1H),2.48-2.47(m,1H),2.22-2.10(m,1H),1.88-1.78(m,1H),1.75-1.66(m,6H),1.28-1.25(m,2H),0.93-0.90(m,2H),0.73-0.71(m,2H)。LCMS RT =0.79min；m/z =398.1(M+H)+ 。
LCMS(5至95%乙腈/水+0.03%甲酸，經1.5min)滯留時間0.79min，ESI+實驗值[M+H]=398.1。
實例262 WX方法III
Figure 105120997-A0202-12-0508-1436
1-((2,2-二氟環丙基)甲基)-N-((S)-2,4-二甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺
向N-[(6S)-2,4-二甲基-5-側氧基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基]-1H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺(250mg，0.86mmol)及碳酸鉀(358mg，2.59mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(5mL)中之混合物中添加2-(溴甲基)-1,1-二氟-環丙烷(177mg，1.04mmol)。將混合物在25℃下攪拌12小時。將反應混合物在減壓下濃縮，且將殘餘物藉由RP-HPLC(甲醇40-70%/含0.05%氫氧化銨之水)純化，得到呈白色固體狀之1-((2,2-二氟環丙基)甲基)-N-((S)-2,4-二甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺(62.6mg，19%)：1 H NMR(400MHz,CD3 OD)δ 8.50(s,1H),6.10(s,1H),4.55-4.43(m,2H),4.33-4.20(m,3H),3.29(s,3H),2.87-2.80(m,1H),2.29-2.24(m,5H),1.64-1.60(m,1H),1.48-1.42(m,1H)。LCMS RT =0.696min；m/z =380.1(M+H)+ 。
LCMS(5至95%乙腈/水+0.03%甲酸，經1.5min)滯留時間0.696min，ESI+實驗值[M+H]=380.1。
實例263 WX方法PPPPPP
Figure 105120997-A0202-12-0509-1437
(1R)-N-(1,9-二甲基-2-側氧基-2,3,4,5-四氫-1H-咪唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-3-基)-1-乙基-1-甲基-1,3-二氫呋喃并[3,4-c]吡啶-6-甲醯胺
將(1R)-1-乙基-1-甲基-3H-呋喃并[3,4-c]吡啶-6-甲酸(11mg，0.05mmol)、3-胺基-1,9-二甲基-4,5-二氫-1H-咪唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-2(3H)-酮(10mg，0.05mmol)、N 1 -((乙基亞胺基)亞甲基)-N 3 ,N 3 -二甲基丙-1,3-二胺鹽酸鹽(12mg，0.06mmol)及1H -苯并[d][1,2,3]三唑-1-醇(9mg，0.06mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(4mL)中之混合物在25℃下攪拌12小時。將反應混合物在減壓下濃縮，且將殘餘物藉由RP-HPLC(乙腈17-47%/含0.05%氫氧化銨之水)純化，得到呈白色固體狀之(1R)-N-(1,9-二甲基-2-側氧基-2,3,4,5-四氫-1H-咪唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-3-基)-1-乙基-1-甲基-1,3-二氫呋喃并[3,4-c]吡啶-6-甲醯胺(8mg，38%)：1 H NMR(400MHz,CD3 OD)δ 8.57(s,1H),7.88(s,1H),7.58(s,1H),5.21-5.16(m,2H),4.87-4.57(m,1H),4.39-4.33(m,1H),4.00-3.96(m,1H),3.34(s,3H),2.78-2.76(m,1H),2.23(s,3H),2.15-2.11(m,1H),1.89-1.83(m,2H),1.47(s,3H),0.80-0.76(m,3H)。LCMS RT =1.87min；m/z =384.2(M+H)+ 。
LCMS(0-60%乙腈/水+0.05%碳酸氫銨經3min)滯留時間1.87/min，ESI+實驗值[M+H]=384.2。
實例264 WX方法UUUU
Figure 105120997-A0202-12-0510-1438
(3R)-3-乙基-3-甲基-N-(4-甲基-5-側氧基-2-苯基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-1,3-二氫呋喃并[3,4-c]吡啶-6-甲醯胺
將6-胺基-4-甲基-2-苯基-7,8-二氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-5(6H)-酮(20mg，0.08mmol)、(1R)-1-乙基-1-甲基-3H-呋喃并[3,4-c]吡啶-6-甲酸(16mg，0.08mmol)、1H-苯并[d][1,2,3]三唑-1-醇(16mg，0.12mmol)及N1-((乙基亞胺基)亞甲基)-N3,N3-二甲基丙-1,3-二胺鹽酸鹽(22mg，0.12mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(5mL)中之混合物在25℃下攪拌16小時。將反應物在減壓下濃縮，且將殘餘物藉由RP-HPLC(38%至68%乙腈，含0.05%氫氧化銨之水)純化，得到呈白色固體狀之(3R)-3-乙基-3-甲基-N-(4-甲基-5-側氧基-2-苯基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-1,3-二氫呋喃并[3,4-c]吡啶-6-甲醯胺(21mg，60%)：1 H NMR(400MHz,CD3 OD)δ 8.55(s,1H),7.86-7.80(m,3H),7.43-7.31(m,3H),6.70(s,1H),5.19-5.12(m,2H),4.68-4.36(m,3H),3.42(s,3H),3.02-2.94(m,1H),2.35-2.27(m,1H),1.87-1.82(m,2H),1.45(s,3H),0.78-0.74(m,3H)。LCMS RT =0.76min；m/z =446.1(M+H)+ 。
LCMS(5至95%乙腈/水+0.03%三氟乙酸，經1.5min)滯留時間0.76min，ESI+實驗值[M+H]=446.1。
實例265 WX方法VVVV
Figure 105120997-A0202-12-0511-1439
(3S)-3-乙基-3-甲基-N-(4-甲基-5-側氧基-2-苯基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-1,3-二氫呋喃并[3,4-c]吡啶-6-甲醯胺
將6-胺基-4-甲基-2-苯基-7,8-二氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-5(6H)-酮(30mg，0.12mmol)、(1S)-1-乙基-1-甲基-3H-呋喃并[3,4-c]吡啶-6-甲酸(24mg，0.12mmol)、1H-苯并[d][1,2,3]三唑-1-醇(24mg，0.18mmol)及N1-((乙基亞胺基)亞甲基)-N3,N3-二甲基丙-1,3-二胺鹽酸鹽(34mg，0.18mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(5mL)中之混合物在25℃下攪拌16小時。將反應物在減壓下濃縮，且將殘餘物藉由RP-HPLC(38%至68%乙腈，含0.05%氫氧化銨之水)純化，得到呈白色固體狀之(3S)-3-乙基-3-甲基-N-(4-甲基-5-側氧基-2-苯基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-1,3-二氫呋喃并[3,4-c]吡啶-6-甲醯胺(19.2mg，36.2%)：1 H NMR(400MHz,CD3 OD)δ 8.55(s,1H),7.86-7.80(m,3H),7.43-7.31(m,3H),6.70(s,1H),5.19-5.12(m,2H),4.68-4.36(m,3H),3.42(s,3H),3.02-2.94(m,1H),2.35-2.29(m,1H),1.87-1.82(m,2H),1.45(s,3H),0.78-0.74(m,3H)。LCMS RT =0.75min；m/z =446.1(M+H)+ 。
LCMS(5至95%乙腈/水+0.03%三氟乙酸，經1.5min)滯留時間0.75min，ESI+實驗值[M+H]=446.1。
實例266 WX方法UU
Figure 105120997-A0202-12-0512-1440
N-((S)-2,4-二甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-1-甲基-1-(2,2,2-三氟乙基)-1,3-二氫呋喃并[3,4-c]吡啶-6-甲醯胺
將1-甲基-1-(2,2,2-三氟乙基)-3H-呋喃并[3,4-c]吡啶-6-甲酸(48mg，0.19mmol)、(6R)-6-胺基-2,4-二甲基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-5-酮(30mg，0.15mmol)、1H -苯并[d][1,2,3]三唑-1-醇(25mg，0.19mmol)及N 1 -((乙基亞胺基)亞甲基)-N 3 ,N 3 -二甲基丙-1,3-二胺鹽酸鹽(38mg，0.19mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(5mL)中之混合物在25℃下攪拌1小時。將反應物在減壓下濃縮，且將殘餘物藉由RP-HPLC(乙腈31-61%/含0.05%氫氧化銨之水)純化，得到呈淡紅色固體狀之N-((S)-2,4-二甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-1-甲基-1-(2,2,2-三氟乙基)-1,3-二氫呋喃并[3,4-c]吡啶-6-甲醯胺(57.6mg，84%)：1 H NMR(400MHz,CD3 OD)：δ 8.61(s,1H),8.03(s,1H),6.13(s,1H),5.20(s,2H),4.63-4.57(m,1H),4.35-4.24(m,2H),3.35(s,3H),2.92-2.81(m,3H),2.32-2.25(m,4H),1.57(s,3H)。LCMS RT =1.234min；m/z =438.2(M+H)+ 。
LCMS(0至60%乙腈/水+0.03%三氟乙酸，經2min)滯留時間1.234min，ESI+實驗值[M+H]+ =438.2。
實例267 WX方法A
Figure 105120997-A0202-12-0512-1441
1-環丙基-1-甲基-N-((S)-5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]噁氮呯-3-基)-1,3-二氫呋喃并[3,4-c]吡啶-6-甲醯胺
Figure 105120997-A0202-12-0513-2788
步驟1：6-氯-1-環丙基-1-甲基呋喃并[3,4-c]吡啶-3(1H)-酮
在-78℃下向2,2,6,6-四甲基哌啶(54.0g，381mmol)於四氫呋喃(500mL)中之混合物中添加正丁基鋰(203mL，508mmol，2.5M於四氫呋喃中)。在於-78℃下攪拌40分鐘之後，添加含6-氯菸鹼酸(20.0g，127mmol)之四氫呋喃(200mL)至混合物中，且在-78℃下攪拌2小時。在-78℃下逐滴添加1-環丙基乙酮(107.0g，1269mmol)至混合物中。使反應物升溫至25℃且攪拌16小時。將反應物藉由添加飽和氯化銨水溶液淬滅，且藉由使用鹽酸(2.0M)酸化至pH=4。將反應物用乙酸乙酯(3×300mL)萃取。將有機物用水(2×100mL)、鹽水(100mL)洗滌。將經合併之有機層經無水硫酸鎂乾燥，且在減壓下濃縮。將殘餘物藉由用乙酸乙酯(60mL)再結晶而純化，得到呈白色固體狀之6-氯-1-環丙基-1-甲基呋喃并[3,4-c]吡啶-3(1H)-酮(24.0g，84%)，其原樣用於下一步驟。
Figure 105120997-A0202-12-0513-2789
步驟2：6-氯-1-環丙基-1-甲基-1,3-二氫呋喃并[3,4-c]吡啶-3-醇
向6-氯-1-環丙基-1-甲基呋喃并[3,4-c]吡啶-3(1H)-酮(24.0g，107mmol)於甲苯(500mL)中之混合物中添加二異丁基氫化鋁(236mL，236mmol，1.0M於甲苯中)，且隨後在-78℃下攪拌2小時。將混合物在-78℃下藉由添加飽和氯化銨水溶液淬滅，且用乙酸乙酯(3×100 mL)萃取。將經合併之有機層用水(2×50mL)、鹽水(50mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥，且在減壓下濃縮，得到呈無色油狀之粗6-氯-1-環丙基-1,3-二氫呋喃并[3,4-c]吡啶-3-醇(23.0g，95%)，其原樣用於下一步驟。
Figure 105120997-A0202-12-0514-1444
步驟3：6-氯-1-環丙基-1-甲基-1,3-二氫呋喃并[3,4-c]吡啶
在0℃下向6-氯-1-環丙基-1,3-二氫呋喃并[3,4-c]吡啶-3-醇(23.0g，102mmol)及2,2,2-三氟乙酸(58.1g，510mmol)於二氯甲烷(100mL)中之混合物中添加三乙基矽烷(59.3g，510mmol)。在添加之後，將混合物攪拌2小時，且隨後藉由額外的5%氫氧化鈉水溶液調節至pH=8。將混合物在減壓下濃縮至乾燥。使殘餘物溶於乙酸乙酯(200mL)中。將有機物用水(2×100mL)、鹽水(100mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥，且在減壓下濃縮。將殘餘物藉由急驟管柱層析(矽膠，100-200目，100%石油醚)純化，得到呈白色固體狀之6-氯-1-環丙基-1-甲基-1,3-二氫呋喃并[3,4-c]吡啶(17.0g，79.6%)：1 H NMR(400MHz,CDCl3 )δ 8.25(s,1H),7.14(s,1H),5.07-4.99(m,2H),1.47(s,3H),1.18-1.16(m,1H),0.52-0.29(m,4H)。
Figure 105120997-A0202-12-0514-1445
步驟4：1-環丙基-1-甲基-1,3-二氫呋喃并[3,4-c]吡啶-6-甲酸甲酯
將6-氯-1-環丙基-1-甲基-1,3-二氫呋喃并[3,4-c]吡啶(5.0g，24mmol)、1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵二氯化鈀(1.7g，2.4mmol)於甲醇(100mL)中之混合物在碳氧化物氛圍(25psi)下在80℃下攪拌16小時。將反應物過濾，且將濾液在減壓下濃縮至乾燥。將殘餘物藉由急驟管 柱層析(矽膠，100-200目，0至30%乙酸乙酯/石油醚)純化，得到呈無色油狀之1-環丙基-1-甲基-1,3-二氫呋喃并[3,4-c]吡啶-6-甲酸甲酯(5.3g，95%)：LCMS RT =0.65min；m/z =233.8(M+H)+ 。
LCMS(5至95%乙腈/水+0.03%三氟乙酸，經1.5min)滯留時間0.65min，ESI+實驗值[M+H]=233.8。
Figure 105120997-A0202-12-0515-1446
步驟5：1-環丙基-1-甲基-1,3-二氫呋喃并[3,4-c]吡啶-6-甲酸
將1-環丙基-1-甲基-1,3-二氫呋喃并[3,4-c]吡啶-6-甲酸甲酯(5.3g，23.0mmol)及氫氧化鋰(5.4g，227.0mmol)於四氫呋喃(50mL)及水(50mL)中之混合物在25℃下攪拌16小時。將混合物藉由添加鹽酸(1.0M)調節至pH=6。將所得溶液在減壓下濃縮至乾燥。將殘餘物藉由管柱層析(矽膠，100-200目，0至10%甲醇/二氯甲烷)純化，得到呈白色固體狀之1-環丙基-1-甲基-1,3-二氫呋喃并[3,4-c]吡啶-6-甲酸(3.6g，72.3%)：1 H NMR(400MHz,MeOD)δ 8.53(s,1H),7.98(s,1H),5.13-5.05(m,2H),1.52(s,3H),1.34-1.27(m,1H),0.50-0.30(m,4H)。
Figure 105120997-A0202-12-0515-1447
步驟6：1-環丙基-1-甲基-N-((S )-5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]噁氮呯-3-基)-1,3-二氫呋喃并[3,4-c]吡啶-6-甲醯胺
將(3S)-3-胺基-5-甲基-2,3-二氫-1,5-苯并噁氮呯-4-酮(30mg，0.16mmol)、1-環丙基-1-甲基-1,3-二氫呋喃并[3,4-c]吡啶-6-甲酸(34mg，0.16mmol)、N 1 -((乙基亞胺基)亞甲基)-N 3 ,N 3 -二甲基丙-1,3-二胺鹽酸鹽(45mg，0.23mmol)、1H-苯并[d][1,2,3]三唑-1-醇(32mg，0.23 mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(10mL)中之混合物在25℃下攪拌16小時。將混合物在減壓下濃縮至乾燥，且將殘餘物藉由RP-HPLC純化，得到呈白色固體狀之1-環丙基-1-甲基-N-((S )-5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]噁氮呯-3-基)-1,3-二氫呋喃并[3,4-c]吡啶-6-甲醯胺(24mg，38%)：1 H NMR(400MHz,CD3 OD)δ 8.58(s,1H),7.95(s,1H),7.47-7.28(m,4H),5.17-5.03(m,3H),4.69-4.65(m,1H),4.45-4.40(m,1H),3.45(s,3H),1.52(s,3H),1.31-1.26(m,1H),0.50-0.28(m,4H)。LCMS RT =0.76min；m/z =394.0(M+H)+ 。
實例268 WX方法CCC
Figure 105120997-A0202-12-0516-2790
N-(2,4-二甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-1-(4-氟苯甲基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺
向N-(2,4-二甲基-5-側氧基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺(250mg，0.86mmol)及碳酸鉀(358mg，2.59mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(5mL)中之混合物中添加4-氟溴甲苯(327mg，1.73mmol)。將混合物在25℃下攪拌12小時，且隨後在減壓下濃縮。將殘餘物藉由RP-HPLC(甲醇46-76%/含0.05%氫氧化銨之水)純化，得到呈白色固體狀之N-(2,4-二甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-1-(4-氟苯甲基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺(43.7mg，13%)：1 H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 8.81(s,1H),8.53(d,J =8.0Hz,1H),7.40-7.36(m,2H),7.23-7.19(m,2H),6.12(s,1H),5.47(s,2H),4.32-4.26(m,2H),4.12-4.09(m,1H),3.21(s,3H),2.50-2.44(m,2H),2.16(s,3H)。
LCMS(5至95%乙腈/水+0.03%甲酸，經1.5min)滯留時間0.748min，ESI+實驗值[M+H]=398.1。
實例269 WX方法VVV
Figure 105120997-A0202-12-0517-1449
N-(2-環丙基-4-甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-1-((3,3-二氟環丁基)甲基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺
向N-(2-環丙基-4-甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺(250mg，0.79mmol)及碳酸鉀(329mg，2.38mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(5mL)中之懸浮液中添加3-(溴甲基)-1,1-二氟-環丁烷(293mg，1.59mmol)。將混合物在25℃下攪拌12小時，且隨後過濾。將濾液在減壓下蒸發，且將殘餘物藉由RP-HPLC(47-77%甲醇/水及0.05%氨)純化，得到呈白色固體狀之N-(2-環丙基-4-甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-1-((3,3-二氟環丁基)甲基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺(40mg，12%)。1 H NMR(400MHz,CDCl3 )δ 8.08(s,1H),8.01(d,J =6.4Hz,1H),5.76(s,1H),4.76-4.73(m,1H),4.39-4.30(m,3H),4.11-4.05(m,1H),3.33(s,3H),3.20-3.12(m,1H),2.78-2.70(m,3H),2.39-2.33(m,2H),1.90-1.87(m,2H),0.94-0.91(m,2H),0.75-0.72(m,2H)。LCMS RT =0.95min；m/z =420.2(M+H)+ 。
LCMS(10至80%乙腈/水+0.03%三氟乙酸，經2.0min)滯留時間0.95min，ESI+實驗值[M+H]=420.2。
實例270 WX方法HHH
Figure 105120997-A0202-12-0518-1451
N-((S)-2,4-二甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-1-(1-(4-氟苯基)乙基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺
Figure 105120997-A0202-12-0518-1450
步驟1：(S)-N-(2,4-二甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺及(R)-N-(2,4-二甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺
N-(2,4-二甲基-5-側氧基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺(2.8g，9.8mmol)係藉由對掌性SFC(SFC80；Chiralpak OD(150mm×4.6mm，3μm)；超臨界CO2 /MeOH+NH3 ‧H2 O=20/20；2.5ml/min)分離，得到：(S)-N-(2,4-二甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺(峰1，RT =3.259min)(1.2g，40%)；(R)-N-(2,4-二甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺(峰2，RT =3.846min)(1.5g，54%)。
步驟2：N-((S)-2,4-二甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-1-(1-(4-氟苯基)乙基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺
向N-[(6S)-2,4-二甲基-5-側氧基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基]-1H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺(250mg，0.86mmol)及碳酸鉀 (358mg，2.59mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(5mL)中之混合物中添加1-(1-溴甲基)-4-氟苯(263mg，1.30mmol)。將混合物在25℃下攪拌12小時。將反應混合物在減壓下濃縮，且將殘餘物藉由RP-HPLC(甲醇50-80%/含0.05%氫氧化銨之水)純化，得到呈白色固體狀之N-((S)-2,4-二甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-1-(1-(4-氟苯基)乙基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺(21.2mg，6%)：1 H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 8.51(s,1H),8.53(d,J =7.6Hz,1H),7.40-7.37(m,2H),7.22-7.18(m,2H),6.13(s,1H),5.86-5.81(m,1H),4.32-4.25(m,2H),4.12-4.07(m,1H),3.21(s,3H),2.67-2.50(m,2H),2.16(s,3H),1.84(d,J =7.2Hz,3H)。LCMS RT =0.759min；m/z =412.3(M+H)+ 。
LCMS(5至95%乙腈/水+0.03%甲酸，經1.5min)滯留時間0.759min，ESI+實驗值[M+H]=412.3。
實例271 WX方法KKK
Figure 105120997-A0202-12-0519-1452
N-((S)-2,4-二甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-1-(1-苯基乙基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺
向N-[(6S)-2,4-二甲基-5-側氧基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基]-1H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺(250mg，0.86mmol)及碳酸鉀(358mg，2.59mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(5mL)中之混合物中添加(1-溴乙基)苯(240mg，1.3mmol)。將混合物在25℃下攪拌12小時。將反應混合物在減壓下濃縮，且將殘餘物藉由RP-HPLC(甲醇50-80%/含0.05%氫氧化銨之水)純化，得到呈白色固體狀之N-((S)-2,4-二 甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-1-(1-苯基乙基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺(24.8mg，7%)：1 H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 8.87(s,1H),8.53(d,J =8.0Hz,1H),7.38-7.30(m,5H),6.13(s,1H),5.84-5.78(m,1H),4.33-4.23(m,2H),4.12-4.09(m,1H),3.21(s,3H),2.59-2.57(m,1H),2.37-2.34(m,1H),2.16(s,3H),1.85(d,J =7.2Hz,3H)。LCMS RT =0.758min，m/z=394.1(M+H)+ 。
LCMS(5至95%乙腈/水+0.03%甲酸，經1.5min)滯留時間0.758min，ESI+實驗值[M+H]=394.1。
實例272 WX方法FFFFF
Figure 105120997-A0202-12-0520-1453
(S)-1-(2,3-二氟苯甲基)-N-(2,3,4-三甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺
將1-[(2,3-二氟苯基)甲基]-1,2,4-三唑-3-甲酸(26mg，0.11mmol)、(6S)-6-胺基-2,3,4-三甲基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-5-酮(20mg，0.09mmol)、1H -苯并[d][1,2,3]三唑-1-醇(18mg，0.14mmol)及N 1 -((乙基亞胺基)亞甲基)-N 3 ,N 3 -二甲基丙-1,3-二胺鹽酸鹽(25mg，0.14mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(5mL)中之混合物在25℃下攪拌12小時。將反應物在減壓下濃縮，且將殘餘物藉由RP-HPLC(乙腈17-47%/含0.05%碳酸氫銨之水)純化，得到呈白色固體狀之(S)-1-(2,3-二氟苯甲基)-N-(2,3,4-三甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺(27.9mg，71%)：1 H NMR(400MHz,CD3 OD)δ 8.61(s,1H),7.29-7.26(m,1H),7.18-7.15 (m,2H),5.59(s,2H),4.43-4.38(m,1H),4.24-4.18(m,2H),3.30(s,3H),2.78-2.70(m,1H),2.19(m,4H),2.00(s,3H)。LCMS RT =0.972min；m/z =430.2(M+H)+ 。
LCMS(10至80%乙腈/水+0.03%三氟乙酸，經2.0min)滯留時間0.972min，ESI+實驗值[M+H]=430.2。
實例273 WX方法GGGGG
Figure 105120997-A0202-12-0521-1454
(S)-1-(3,4-二氟苯甲基)-N-(2,3,4-三甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺
將1-[(3,4-二氟苯基)甲基]-1,2,4-三唑-3-甲酸(26mg，0.11mmol)、(6S)-6-胺基-2,3,4-三甲基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-5-酮(20mg，0.09mmol)、1H -苯并[d][1,2,3]三唑-1-醇(18mg，0.14mmol)及N 1 -((乙基亞胺基)亞甲基)-N 3 ,N 3 -二甲基丙-1,3-二胺鹽酸鹽(25mg，0.14mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(5mL)中之混合物在25℃下攪拌12小時。將反應物在減壓下濃縮，且將殘餘物藉由RP-HPLC(乙腈17-47%/含0.05%碳酸氫銨之水)純化，得到呈白色固體狀之(S)-1-(3,4-二氟苯甲基)-N-(2,3,4-三甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺(31.3mg，80%)：1 H NMR(400MHz,CD3 OD)δ 8.60(s,1H),7.32-7.24(m,2H),7.18-7.17(m,1H),5.45(s,2H),4.39-4.39(m,1H),4.24-4.18(m,2H),3.30(s,3H),2.81-2.73(m,1H),2.20-2.16(m,4H),2.00(s,3H)。LCMS RT =0.98min；m/z =430.2(M+H)+ 。
LCMS(10至80%乙腈/水+0.03%三氟乙酸，經2.0min)滯留時間 0.98min，ESI+實驗值[M+H]=430.2。
實例274 WX方法DDDDD
Figure 105120997-A0202-12-0522-1455
(S)-1-苯甲基-N-(2,3,4-三甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺
將(1-苯甲基-1,2,4-三唑-3-甲酸(22.1mg，0.11mmol)、(6S)-6-胺基-2,3,4-三甲基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-5-酮(20mg，0.09mmol)、1H -苯并[d][1,2,3]三唑-1-醇(18mg，0.14mmol)及N 1 -((乙基亞胺基)亞甲基)-N 3 ,N 3 -二甲基丙-1,3-二胺鹽酸鹽(25mg，0.14mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(5mL)中之混合物在25℃下攪拌12小時。將反應物在減壓下濃縮，且將殘餘物藉由RP-HPLC(乙腈17-47%/含0.05%碳酸氫銨之水)純化，得到呈白色固體狀之(S)-1-苯甲基-N-(2,3,4-三甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺(23.5mg，65%)。11 H NMR(400MHz,CD3 OD)δ 8.55(s,1H),7.38-7.32(m,5H),5.46(s,2H),4.44-4.39(m,1H),4.24-4.18(m,2H),3.30(s,3H),2.81-2.73(m,1H),2.21-2.18(m,4H),2.00(s,3H)。LCMS RT =0.94min；m/z =394.2(M+H)+ 。
LCMS(10至80%乙腈/水+0.03%三氟乙酸，經2.0min)滯留時間0.94min，ESI+實驗值[M+H]=394.2。
實例275 WX方法VV
Figure 105120997-A0202-12-0522-1456
(R)-N-((S)-2,4-二甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-1-乙基-1-甲基-1,3-二氫呋喃并[3,4-c]吡啶-6-甲醯胺
將(1R)-1-乙基-1-甲基-3H-呋喃并[3,4-c]吡啶-6-甲酸(38mg，0.19mmol)、(6R)-6-胺基-2,4-二甲基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-5-酮(30mg，0.15mmol)、1H -苯并[d][1,2,3]三唑-1-醇(25mg，0.19mmol)及N 1 -((乙基亞胺基)亞甲基)-N 3 ,N 3 -二甲基丙-1,3-二胺鹽酸鹽(38mg，0.19mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(5mL)中之混合物在25℃下攪拌1小時。將反應物在減壓下濃縮，且將殘餘物藉由RP-HPLC(乙腈30-60%/含0.05%氫氧化銨之水)純化，得到呈白色固體狀之(R)-N-((S)-2,4-二甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-1-乙基-1-甲基-1,3-二氫呋喃并[3,4-c]吡啶-6-甲醯胺(25.5mg，43%)：1 H NMR(400MHz,CD3 OD)δ 8.57(s,1H),7.87(s,1H),6.13(s,1H),5.21-5.16(m,2H),4.59-4.55(m,1H),4.33-4.24(m,2H),3.35(s,3H),2.95-2.88(m,1H),2.29-2.22(m,4H),1.89-1.83(m,2H),1.47(s,3H),0.77(t,J =7.6Hz,3H)。LCMS RT =1.197min；m/z =384.2(M+H)+ 。
LCMS(0至60%乙腈/水+0.03%三氟乙酸，經2min)滯留時間1.197min，ESI+實驗值[M+H]+ =384.2。
實例276 WX方法CCCCC
Figure 105120997-A0202-12-0523-1457
(R)-1-乙基-1-甲基-N-((S)-2,3,4-三甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-1,3-二氫呋喃并[3,4-c]吡啶-6-甲醯胺
Figure 105120997-A0202-12-0523-1458
步驟1：N-(4,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)甲醯胺
將4,5-二甲基-1H-吡唑-3-胺(15.0g，135.0mmol)於甲酸(75mL)中之溶液在密封容器中加熱至110℃後持續3小時。將反應混合物在減壓下濃縮，且將殘餘物藉由管柱層析(矽膠，100-200目，0至15%甲醇/二氯甲烷)純化，得到呈灰白色固體狀之N-(4,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)甲醯胺(15.0g，80%)，其不經進一步純化即用於下一步驟。
Figure 105120997-A0202-12-0524-1459
步驟2：N-4,5-三甲基-1H-吡唑-3-胺
在0℃下向N-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)甲醯胺(15.0g，107.8mmol)於四氫呋喃(500mL)中之溶液中緩慢添加氫化鋁鋰(8.2g，215.2mmol)。在添加之後，使反應混合物升溫至25℃且攪拌16小時。將反應物藉由添加固體十水合硫酸鈉淬滅，且在25℃下攪拌30分鐘。將所得混合物用乙酸乙酯(200mL)稀釋，經celite過濾，且在減壓下濃縮，得到呈黃色油狀之N-4,5-三甲基-1H-吡唑-3-胺(14.0g，104%)，其原樣用於下一步驟。
Figure 105120997-A0202-12-0524-1460
步驟3：4-氯-N-(3,4-二甲基-1H-吡唑-5-基)-N-甲基丁醯胺
將N-4,5-三甲基-1H-吡唑-3-胺(14.0g，111.8mmol)於4-氯丁醯氯(30.0mL，295.0mmol)中之溶液加熱至60℃後持續2小時。在冷卻之後，小心添加甲醇(30mL)。將混合物再在20℃下攪拌1小時，且隨後在減壓下濃縮。將殘餘物藉由管柱層析(矽膠，100-200目，0至5%甲醇/二氯甲烷)純化，得到呈橙色油狀之4-氯-N-(3,4-二甲基-1H-吡唑-5-基)-N-甲基丁醯胺(18.0g，70%)：LCMS RT =1.08min；m/z =230.1 (M+H)+ 。
LCMS(0至60%乙腈/水+0.03%三氟乙酸，經2min)滯留時間1.08min，ESI+實驗值[M+H]=230.1。
Figure 105120997-A0202-12-0525-1461
步驟4：2,3,4-三甲基-7,8-二氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-5(6H)-酮
向4-氯-N-(3,4-二甲基-1H-吡唑-5-基)-N-甲基丁醯胺(18.0g，78.4mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(200mL)中之溶液中添加碳酸銫(51.1g，156.7mmol)，且將所得懸浮液在20℃下攪拌16小時。將反應混合物經celite過濾，且在減壓下濃縮。將殘餘物藉由管柱層析(矽膠，100-200目，0至10%甲醇/二氯甲烷)純化，得到呈無色油狀之2,3,4-三甲基-7,8-二氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-5(6H)-酮(11.0g，73%)：LCMS RT =0.57min；m/z =193.9(M+H)+ 。
LCMS(5至95%乙腈/水+0.03%三氟乙酸，經1.5min)滯留時間0.57min，ESI+實驗值[M+H]=193.9。
Figure 105120997-A0202-12-0525-1462
步驟5：6-碘-2,3,4-三甲基-7,8-二氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-5(6 H)-酮
在-15℃下向2,4-二甲基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-5-酮(2.0g，10.4mmol)於二氯甲烷(50mL)中之溶液中添加N1 ,N1 ,N2 ,N2 -四甲基乙-1,2-二胺(7.2g，62.1mmol)，隨後添加碘三甲基矽烷(12.4g，62.1mmol)。將所得溶液在-15℃下攪拌2小時，且以一份方式添加碘(7.9g，31.1mmol)。繼續在-15℃下攪拌2小時，且將反應混合物藉由添加飽和亞硫酸氫鈉(100mL)淬滅。將混合物用二氯甲烷(3×100 mL)萃取。將經合併之有機萃取物經硫酸鈉乾燥，且在減壓下濃縮。將殘餘物藉由管柱層析(矽膠，100-200目，0至10%甲醇/二氯甲烷)純化，得到呈黃色油狀之呈褐色固體狀之6-碘-2,3,4-三甲基-7,8-二氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-5(6H)-酮(2.30g，70%)，其原樣用於下一步驟。
Figure 105120997-A0202-12-0526-1463
步驟6：6-疊氮基-2,3,4-三甲基-7,8-二氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-5(6H)-酮
向6-碘-2,3,4-三甲基-7,8-二氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-5(6H)-酮(2.0g，6.3mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(10mL)中之溶液中添加疊氮化鈉(611.1mg，9.4mmol)。將反應混合物在20℃下攪拌2小時，且隨後用乙酸乙酯(3×50mL)萃取。將經合併之有機層用水(50mL)、鹽水(50mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥，且在減壓下濃縮。將殘餘物藉由管柱層析(矽膠，100-200目，0至10%甲醇/二氯甲烷)純化，得到呈淺橙色油狀之6-疊氮基-2,3,4-三甲基-7,8-二氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-5(6H)-酮(1.35g，92%)：LCMS RT =0.64min；m/z =235.1(M+H)+ 。
LCMS(5至95%乙腈/水+0.03%三氟乙酸，經1.5min)滯留時間0.64min，ESI+實驗值[M+H]=235.1。
Figure 105120997-A0202-12-0526-1464
步驟7：(S)-6-胺基-2,3,4-三甲基-7,8-二氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮 呯-5(6H)-酮及(R)-6-胺基-2,3,4-三甲基-7,8-二氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-5(6H)-酮
將6-疊氮基-2,3,4-三甲基-7,8-二氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-5(6H)-酮(1.4g，5.8mmol)及10%鈀/碳(613mg，0.58mmol)之混合物在25℃下氫化(50psi)10小時。將混合物過濾，且將濾液在減壓下濃縮，得到呈無色油狀之6-胺基-2,3,4-三甲基-7,8-二氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-5(6H)-酮(1.3g，104%)。隨後藉由對掌性SFC分離產物，得到：(S)-6-胺基-2,3,4-三甲基-7,8-二氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-5(6H)-酮(峰1，滯留時間：3.19min)(580mg，44.6%產率)；(R)-6-胺基-2,3,4-三甲基-7,8-二氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-5(6H)-酮(峰2，滯留時間：3.66min)(500mg，38%產率)；SFC條件：管柱：Chiralpak AD-3 150×4.6mm I.D.，3μm移動相：A：CO2 B：乙醇(0.05% DEA)梯度：5%至40% B經5min且保持40% 2.5min、隨後5% B 2.5min，流速：2.5mL/min，管柱溫度：35℃波長：220nm。
Figure 105120997-A0202-12-0527-1465
步驟8：(R)-1-乙基-1-甲基-N-((S)-2,3,4-三甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-1,3-二氫呋喃并[3,4-c]吡啶-6-甲醯胺
將(1R)-1-乙基-1-甲基-3H-呋喃并[3,4-c]吡啶-6-甲酸(23mg，0.11mmol)、(6S)-6-胺基-2,3,4-三甲基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-5-酮(20mg，0.09mmol)、1H -苯并[d][1,2,3]三唑-1-醇(18mg，0.14mmol)及N 1 -((乙基亞胺基)亞甲基)-N 3 ,N 3 -二甲基丙-1,3-二胺鹽酸 鹽(25mg，0.14mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(5mL)中之混合物在25℃下攪拌12小時。將反應物在減壓下濃縮，且將殘餘物藉由RP-HPLC(乙腈17-47%/含0.05%碳酸氫銨之水)純化，得到呈白色固體狀之(R)-1-乙基-1-甲基-N-((S)-2,3,4-三甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-1,3-二氫呋喃并[3,4-c]吡啶-6-甲醯胺(16.6mg，45.5%產率)。1 H NMR(400MHz,CD3 OD)δ 8.55(s,1H),7.86(s,1H),5.20-5.12(m,2H),4.48-4.44(m,1H),4.26-4.21(m,2H),3.34(s,3H),2.87-2.81(m,1H),2.19-2.16(m,4H),2.02(s,3H),1.87-1.82(m,2H),1.46(s,3H),0.76(t,J =7.6Hz,3H)。LCMS RT =1.022min；m/z =398.2(M+H)+ 。
LCMS(10至80%乙腈/水+0.03%三氟乙酸，經2.0min)滯留時間1.022min，ESI+實驗值[M+H]=398.2。
實例277 WX方法R
Figure 105120997-A0202-12-0528-1466
N-((S)-5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]噁氮呯-3-基)-5-(全氟乙基)-4,5,6,7-四氫-[1,2,3]三唑并[1,5-a]吡啶-3-甲醯胺
Figure 105120997-A0202-12-0528-1467
步驟1：2-(4-(全氟乙基)吡啶-2-基)乙酸第三丁酯
在氮氣下在0℃下向2-氯-4-(1,1,2,2,2-五氟乙基)吡啶(100mg，0.43mmol)、乙酸第三丁酯(37mg，0.32mmol)及氯(2-二-第三丁基膦基-2',4',6'-三-異丙基-1,1'-聯苯)[2-(2-胺基乙基)苯基]鈀(II)(30mg， 0.04mmol)於甲苯(4mL)中之攪拌混合物中逐滴添加雙(三甲基矽烷基)胺基鋰(1.0M，0.86mL，0.86mmol)。在添加之後，將反應物在0℃下攪拌30分鐘，隨後使其升溫至25℃後持續12小時。將反應物藉由添加飽和氯化銨水溶液淬滅，且用乙酸乙酯(2×20mL)萃取。將經合併之有機層用鹽水(2×10mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥，且在減壓下濃縮。將殘餘物藉由製備型TLC(10%乙酸乙酯/石油醚)純化，得到呈黃色油狀之2-(4-(全氟乙基)吡啶-2-基)乙酸第三丁酯(10mg，7.4%)，其原樣用於下一步驟。
Figure 105120997-A0202-12-0529-1468
步驟2：5-(1,1,2,2,2-五氟乙基)三唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酸第三丁酯
將2-(4-(全氟乙基)吡啶-2-基)乙酸第三丁酯(80mg，0.26mmol)、4-乙醯胺基苯磺醯疊氮化物(68mg，0.28mmol)及1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一-7-烯(74mg，0.49mmol)於乙腈(5mL)中之混合物在25℃下攪拌12小時。將反應混合物在減壓下濃縮，且將殘餘物藉由製備型TLC(20%乙酸乙酯/石油醚，Rf =0.5)純化，得到呈白色固體狀之5-(1,1,2,2,2-五氟乙基)三唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酸第三丁酯(30mg，35%)：LCMS RT =0.916min；m/z =281.8(M+H-56)+ 。
LCMS(5至95%乙腈/水+0.03%三氟乙酸，經1.5min)滯留時間0.916min，ESI+實驗值[M+H-56]+=281.8
Figure 105120997-A0202-12-0529-1469
步驟3：5-(1,1,2,2,2-五氟乙基)-4,5,6,7-四氫三唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酸第三丁酯
將5-(1,1,2,2,2-五氟乙基)三唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酸第三丁酯(30mg，0.09mmol)及10%鈀/碳(10mg，0.09mmol)於甲醇(10mL)中之混合物在25℃下氫化(35psi)12小時。將混合物過濾，且將濾液在減壓下濃縮，得到呈灰色固體狀之5-(1,1,2,2,2-五氟乙基)-4,5,6,7-四氫三唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酸第三丁酯(30mg，98%)：LCMS RT =0.873min；m/z =285.9(M+H-56)+ 。
LCMS(5至95%乙腈/水+0.03%三氟乙酸，經1.5min)滯留時間0.873min，ESI+實驗值[M+H-56]+=285.9
Figure 105120997-A0202-12-0530-1470
步驟4：5-(1,1,2,2,2-五氟乙基)-4,5,6,7-四氫三唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酸
在25℃下向5-(1,1,2,2,2-五氟乙基)-4,5,6,7-四氫三唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酸第三丁酯(30mg，0.09mmol)於二氯甲烷(6mL)中之溶液中添加三氟乙酸(1mL，13.4mmol)。將反應混合物攪拌12小時，且隨後在減壓下濃縮，得到呈無色油狀之粗5-(1,1,2,2,2-五氟乙基)-4,5,6,7-四氫三唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酸(30mg，119%)：LCMS RT =0.718min；m/z =286.1(M+H)+ 。
LCMS(5至95%乙腈/水+0.03%三氟乙酸，經1.5min)滯留時間0.718min，ESI+實驗值[M+H]=286.1
Figure 105120997-A0202-12-0530-1471
步驟5：N-((S)-5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]噁氮呯-3-基)-5-(全 氟乙基)-4,5,6,7-四氫-[1,2,3]三唑并[1,5-a]吡啶-3-甲醯胺
將5-(1,1,2,2,2-五氟乙基)-4,5,6,7-四氫三唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酸(30mg，0.11mmol)、1H -苯并[d][1,2,3]三唑-1-醇(32mg，0.23mmol)、(3S)-3-胺基-5-甲基-2,3-二氫-1,5-苯并噁氮呯-4-酮(23mg，0.12mol)及N 1 -((乙基亞胺基)亞甲基)-N 3 ,N 3 -二甲基丙-1,3-二胺鹽酸鹽(47mg，0.25mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(3mL)中之混合物在25℃下攪拌12小時。將溶劑在減壓下蒸發，且將殘餘物藉由RP-HPLC(乙腈17-47%/含0.05% FA之水)純化，得到呈白色固體狀之N-((S)-5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]噁氮呯-3-基)-5-(全氟乙基)-4,5,6,7-四氫-[1,2,3]三唑并[1,5-a]吡啶-3-甲醯胺(8.5mg，18%)：1 H NMR(400MHz,CD3 OD)δ 7.46-7.40(m,1H),7.36-7.26(m,2H),7.26-7.20(m,1H),5.00-4.97(m,1H),4.72-4.68(m,1 H),4.62-4.57(m,1H),4.43-4.39(m,1H),4.38-4.29(m,1H),3.54-3.45(m,1H),3.42(s,3H),3.05-2.93(m,2H),2.48-2.44(m,1H),2.19-2.07(m,1H)。LCMS RT =0.864min；m/z =460.1(M+H)+ 。
LCMS(5至95%乙腈/水+0.03%三氟乙酸，經1.5min)滯留時間0.864min，ESI+實驗值[M+H]=460.1。
實例278 WX方法YYY
Figure 105120997-A0202-12-0531-1472
N-(2-環丙基-4-甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-1-((6-甲基吡啶-3-基)甲基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺
向N-(2-環丙基-4-甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺(250mg，0.79mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(5mL)中之溶液中添加5-(溴甲基)-2-甲基吡啶(636 mg，1.72mmol)及碳酸鉀(358mg，2.59mmol)。將混合物在25℃下攪拌12小時，且隨後過濾。將濾液在減壓下蒸發，且將殘餘物藉由RP-HPLC(甲醇40-70%/含0.05%氫氧化銨之水)純化，得到呈白色固體狀之N-(2-環丙基-4-甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-1-((6-甲基吡啶-3-基)甲基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺(33mg，10%)：1 H NMR(400MHz,CD3 OD)δ 8.63(s,1H),8.47(d,J =1.6Hz,1H),7.75-7.73(m,1H),7.32(d,J =8.8Hz,1H),6.00(s,1H),5.51(s,2H),4.54-4.49(m,1H),4.29-4.15(m,2H),3.31(s,3H),2.86-2.80(m,1H),2.53(s,3H),2.28-2.23(m,1H),1.92-1.87(m,1H),0.95-0.92(m,2H),0.75-0.72(m,2H)。LCMS RT =0.53min；m/z =421.1(M+H)+ 。
LCMS(5至95%乙腈/水+0.03%甲酸，經1.5min)滯留時間0.53min，ESI+實驗值[M+H]=421.1。
實例279 WX方法X
Figure 105120997-A0202-12-0532-1473
(S)-N-(5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]噁氮呯-3-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲醯胺
Figure 105120997-A0202-12-0532-1474
步驟1：5-溴-1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲酸甲酯
向5-溴-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲酸甲酯(500mg，1.95mmol)於 二氯甲烷(20mL)中之溶液中添加4-甲基苯磺酸吡啶-1-鎓(49mg，0.20mmol)及3,4-二氫-2H-哌喃(329mg，3.91mmol)。在添加之後，將混合物在60℃下攪拌6小時。將溶劑在減壓下移除，且將殘餘物溶解於乙酸乙酯(25mL)中。將分離之有機層用飽和碳酸氫鈉水溶液(10mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥，且濃縮，得到呈黃色固體狀之粗5-溴-1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲酸甲酯(600mg，90%)：LCMS RT =0.811min；m/z =340.0(M+H)+ 。
LCMS(5至95%乙腈/水+0.03%甲酸，經1.5min)滯留時間0.811min，ESI+實驗值[M+H]=340.0。
Figure 105120997-A0202-12-0533-1475
步驟2：5-碘-1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲酸甲酯
將5-溴-1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲酸甲酯(300mg，0.88mmol)、碘化亞銅(8mg，0.04mmol)、(1R,2R)-N1 ,N2 -二甲基環己-1,2-二胺(13mg，0.09mmol)及碘化鈉(264mg，1.76mmol)於1,4-二噁烷(3mL)中之混合物在密封管中在110℃下加熱20小時。將溶液過濾，且將濾液在減壓下濃縮。將殘餘物藉由管柱層析(矽膠，100-200目，0至30%乙酸乙酯/石油醚)純化，得到呈白色固體狀之5-碘-1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲酸甲酯(330mg，97%)：LCMS RT =0.824min；m/z =388.0(M+H)+ 。
LCMS(10至80%乙腈/水+0.03%甲酸，經2.0min)滯留時間0.824min，ESI+實驗值[M+H]=388.0。
Figure 105120997-A0202-12-0533-1476
步驟3：5-三氟甲基-1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲酸甲酯
將5-碘-1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲酸甲酯(220mg，0.57mmol)、碘化亞銅(108mg，0.57mmol)及2,2-二氟-2-(氟磺醯基)乙酸甲酯(218mg，1.14mmol)於N,N-二甲基乙醯胺(2.5mL)中之混合物在100℃下加熱2小時。將溶劑在減壓下移除，且將殘餘物藉由管柱層析(矽膠，100-200目，0至30%乙酸乙酯/石油醚)純化，得到呈白色固體狀之5-三氟甲基-1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲酸甲酯(100mg，53%)：LCMS RT =0.884min，m/z=330.0[M+H]+ 。
LCMS(5至95%乙腈/水+0.03%甲酸，經1.5min)滯留時間0.884min，ESI+實驗值[M+H]=330.0。
Figure 105120997-A0202-12-0534-1477
步驟4：5-(三氟甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲酸甲酯
將5-三氟甲基-1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲酸甲酯(80mg，0.24mmol)及三氟乙酸(277mg，2.43mmol)於二氯甲烷(5mL)中之混合物在25℃下攪拌2小時。將溶劑在減壓下移除，得到呈黃色固體狀之粗5-(三氟甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲酸甲酯(50mg，84%)：LCMS RT =0.699min；m/z =246.0(M+H)+ 。
LCMS(5至95%乙腈/水+0.03%甲酸，經1.5min)滯留時間0.699min，ESI+實驗值[M+H]=246.0。
Figure 105120997-A0202-12-0534-1478
步驟5：5-(三氟甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲酸
將5-(三氟甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲酸甲酯(50mg，0.20mmol)及水合氫氧化鋰(86mg，2.04mmol)於四氫呋喃(5mL)及水(1mL)中之混合物在20℃下攪拌20小時。將溶劑在減壓下移除。將殘餘物用水(10mL)稀釋，且藉由添加鹽酸(1.0M)調節pH=4。將溶液用乙酸乙酯(3×15mL)萃取。將經合併之有機層經硫酸鈉乾燥，且在減壓下濃縮，得到呈白色固體狀之粗5-(三氟甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲酸(40mg，85%)：LCMS RT =0.612min；m/z =232.1(M+H)+ 。
LCMS(5至95%乙腈/水+0.03%甲酸，經1.5min)滯留時間0.612min，ESI+實驗值[M+H]=232.1。
Figure 105120997-A0202-12-0535-1479
步驟6：(S)-N-(5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]噁氮呯-3-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲醯胺
將5-(三氟甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲酸(40mg，0.19mmol)、(3S)-3-胺基-5-甲基-2,3-二氫-1,5-苯并噁氮呯-4-酮(37mg，0.19mmol)、N 1 -((乙基亞胺基)亞甲基)-N 3 ,N 3 -二甲基丙-1,3-二胺鹽酸鹽(40mg，0.21mmol)及1H -苯并[d][1,2,3]三唑-1-醇(28mg，0.21mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(5mL)中之混合物在15℃下攪拌1小時。將溶劑在減壓下蒸發，且將殘餘物藉由RP-HPLC(40-70%乙腈/水及0.05%鹽酸)純化，得到呈白色固體狀之(S)-N-(5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]噁氮呯-3-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲醯胺(19mg，25%)：1 H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 8.96(d,J =2.0Hz,1H),8.80(d,J =8.4Hz,1H),8.69(d,J =1.2Hz,1H), 7.53-7.51(m,1H),7.35-7.26(m,3H),4.98-4.93(m,1H),4.71-4.66(m,1H),4.48-4.44(m,1H),3.33(s,3H)。LCMS RT =0.848min；m/z =406.0(M+H)+ 。
LCMS(5至95%乙腈/水+0.03%甲酸，經1.5min)滯留時間0.848min，ESI+實驗值[M+H]=406.0。
實例280 WX方法HHHHH
Figure 105120997-A0202-12-0536-1480
(S)-1-(2,4-二氟苯甲基)-N-(2,3,4-三甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺
將1-[(2,4-二氟苯基)甲基]-1,2,4-三唑-3-甲酸(28mg，0.12mmol)、(6S)-6-胺基-2,3,4-三甲基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-5-酮(20mg，0.09mmol)、1H -苯并[d][1,2,3]三唑-1-醇(18mg，0.14mmol)及N 1 -((乙基亞胺基)亞甲基)-N 3 ,N 3 -二甲基丙-1,3-二胺鹽酸鹽(25mg，0.14mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(5mL)中之混合物在25℃下攪拌12小時。將反應物在減壓下濃縮，且將殘餘物藉由RP-HPLC(MeOH 50-80%/含0.05%氫氧化銨之水)純化，得到呈白色固體狀之(S)-1-(2,4-二氟苯甲基)-N-(2,3,4-三甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺(30mg，73%)：1 H NMR(400MHz,CD3 OD)δ 8.59(s,1H),7.49-7.43(m,1H),7.05-6.98(m,2H),5.52(s,2H),4.44-4.40(m,1H),4.24-4.19(m,2H),3.31(s,3H),2.81-2.73(m,1H),2.22-2.19(s,4H),2.01(s,3H)。LCMS RT =0.76min；m/z =430.1(M+H)+ 。
LCMS(5至95%乙腈/水+0.03%甲酸，經1.5min)滯留時間0.76 min，ESI+實驗值[M+H]=430.1。
實例281 WX方法IIIII
Figure 105120997-A0202-12-0537-1481
(S)-1-(4-氟苯甲基)-N-(2,3,4-三甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺
將1-[(4-氟苯基)甲基]-1,2,4-三唑-3-甲酸(24mg，0.11mmol)、(6S)-6-胺基-2,3,4-三甲基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-5-酮(20mg，0.09mmol)、1H -苯并[d][1,2,3]三唑-1-醇(18mg，0.14mmol)及N 1 -((乙基亞胺基)亞甲基)-N 3 ,N 3 -二甲基丙-1,3-二胺鹽酸鹽(25mg，0.14mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(5mL)中之混合物在25℃下攪拌12小時。將反應物在減壓下濃縮，且將殘餘物藉由RP-HPLC(MeOH 20-50%/含0.05%氫氧化銨之水)純化，得到呈白色固體狀之(S)-1-(4-氟苯甲基)-N-(2,3,4-三甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺(10.2mg，27%)：1 H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 8.81(s,1H),8.42(d,J =7.6Hz,1H),7.40-7.36(m,2H),7.23-7.19(m,2H),5.47(s,2H),4.25-4.09(m,3H),3.19(s,3H),2.50-2.49(m,1H),2.25-2.10(m,1H),2.09(s,3H),1.93(s,3H)。LCMS RT =0.76min；m/z =412.1(M+H)+ 。
LCMS(5至95%乙腈/水+0.03%甲酸，經1.5min)滯留時間0.76min，ESI+實驗值[M+H]=412.1。
實例282 WX方法HHHH
Figure 105120997-A0202-12-0538-1482
(S)-5-苯甲基-N-(2-環丙基-4-甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-1,3,4-噁二唑-2-甲醯胺
將5-苯甲基-1,3,4-噁二唑-2-甲酸(28mg，0.14mmol)、(6S)-6-胺基-2-環丙基-4-甲基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-5-酮(20mg，0.09mmol)、1H -苯并[d][1,2,3]三唑-1-醇(18mg，0.14mmol)及N 1 -((乙基亞胺基)亞甲基)-N 3 ,N 3 -二甲基丙-1,3-二胺鹽酸鹽(24mg，0.14mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(3mL)中之混合物在25℃下攪拌2小時。將反應物在減壓下濃縮，且將殘餘物藉由RP-HPLC(甲醇45-75%/含0.05%氫氧化銨之水)純化，得到呈白色固體狀之(S)-5-苯甲基-N-(2-環丙基-4-甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-1,3,4-噁二唑-2-甲醯胺(13.9mg，37%)：1 H NMR(400MHz,CD3 OD)δ 7.35-7.28(m,5H),6.02(s,1H),4.50-4.45(m,1H),4.33-4.21(m,4H),3.32(s,3H),2.81-2.75(m,1H),2.35-2.31(m,1H),1.92-1.88(m,1H),0.95-0.92(m,2H),0.75-0.72(m,2H)。LCMS RT =1.238min；m/z =407.1(M+H)+ 。
LCMS(0至60%乙腈/水+0.03%三氟乙酸，經2min)滯留時間1.238min，ESI+實驗值[M+H]+ =407.1。
實例283 WX方法KKKKK
Figure 105120997-A0202-12-0538-1483
1-苯甲基-N-((6S)-2-(2,2-二氟環丙基)-4-甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺
Figure 105120997-A0202-12-0539-1484
步驟1：2,2-二氟環丙烷甲酸丁酯
在0℃下向2,2-二氟環丙烷甲酸(30.0g，245.8mmol)於乙腈(300mL)中之溶液中添加1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一-7-烯(37.4g，245.8mmol)及1-碘丁烷(49.8g，270.3mmol)。將所得混合物在25℃下攪拌12小時，且隨後藉由添加水(300mL)淬滅。將溶液用乙酸乙酯(3×200mL)萃取。將經合併之有機層經硫酸鈉乾燥，在減壓下濃縮，得到呈黃色油狀之粗2,2-二氟環丙烷甲酸丁酯(30.0g，69%)，其不經進一步純化即用於下一步驟。
Figure 105120997-A0202-12-0539-1485
步驟2：3-(2,2-二氟環丙基)-3-側氧基丙腈
在-78℃下向乙腈(10mL，185.2mmol)於四氫呋喃(500mL)中之溶液中逐滴添加正丁基鋰(2.5M，74.0mL，185.2mmol)。將所得混合物在-78℃下攪拌30分鐘，隨後添加2,2-二氟環丙烷甲酸丁酯(30.0g，168.4mmol)。隨後使混合物升溫至25℃且再攪拌2小時。將反應混合物在減壓下濃縮，得到呈黃色油狀之粗3-(2,2-二氟環丙基)-3-側氧基丙腈(20.0g，82%)，其不經進一步純化即用於下一步驟。
Figure 105120997-A0202-12-0539-1486
步驟3：5-(2,2-二氟環丙基)-1H-吡唑-3-胺
將3-(2,2-二氟環丙基)-3-側氧基-丙腈(20.0g，137.8mmol)及水合肼(50mL，85%)於2-甲基-1-丙醇(100mL)中之混合物加熱至80℃後持續12小時。將反應混合物在減壓下濃縮。將殘餘物藉由管柱層析(矽膠，100-200目，0至20%甲醇/二氯甲烷)純化，得到呈黃色油狀之5- (2,2-二氟環丙基)-1H-吡唑-3-胺(16.0g，73%)。LCMS RT =0.93min；m/z =160.1(M+H)+ 。
LCMS(0至30%乙腈/水+0.05%氫氧化銨經3min)滯留時間0.93min，ESI+實驗值[M+H]=160.1。
Figure 105120997-A0202-12-0540-1487
步驟4：N-(5-(2,2-二氟環丙基)-1H-吡唑-3-基)甲醯胺
將5-(2,2-二氟環丙基)-1H-吡唑-3-胺(16.0g，100.5mmol)於甲酸(80mL)中之溶液在110℃下加熱15小時。將溶劑在減壓下移除，且將殘餘物藉由管柱層析(矽膠，100-200目，0至10%甲醇/二氯甲烷)純化，得到呈黃色固體狀之N-[5-(2,2-二氟環丙基)-1H-吡唑-3-基]甲醯胺(14.0g，74%)：LCMS RT =1.35min；m/z =188.1(M+H)+ 。
LCMS(0至30%乙腈/水+0.05%氫氧化銨經3.0min)滯留時間1.35min，ESI+實驗值[M+H]=188.1。
Figure 105120997-A0202-12-0540-1488
步驟5：5-(2,2-二氟環丙基)-N-甲基-1H-吡唑-3-胺
在0℃下向N-[5-(2,2-二氟環丙基)-1H-吡唑-3-基]甲醯胺(10.0g，53.4mmol)於四氫呋喃(200mL)中之溶液中以小份添加氫化鋁鋰(4.1g，106.9mmol)。將反應混合物再在25℃下攪拌12小時，且隨後藉由添加水(5mL)、10%氫氧化鈉水溶液(5mL)緩慢淬滅。將所得混合物過濾。將濾液經硫酸鈉乾燥，且在減壓下濃縮，得到呈無色油狀之5-(2,2-二氟環丙基)-N-甲基-1H-吡唑-3-胺(7.0g，76%)，其不經進一步純化即用於下一步驟。
Figure 105120997-A0202-12-0541-1489
步驟6：4-氯-N-(5-(2,2-二氟環丙基)-1H-吡唑-3-基)-N-甲基丁醯胺
將5-(2,2-二氟環丙基)-N-甲基-1H-吡唑-3-胺(9.0g，51.9mmol)於4-氯丁醯氯(20mL)中之溶液在60℃下攪拌4小時。在冷卻之後，將反應混合物藉由添加甲醇(10mL)緩慢淬滅。將溶劑在減壓下移除，且將殘餘物藉由管柱層析(矽膠，100-200目，0至10%甲醇/二氯甲烷)純化，得到呈黃色油狀之4-氯-N-[5-(2,2-二氟環丙基)-1H-吡唑-3-基]-N-甲基-丁醯胺(11.0g，76%)：LCMS RT =0.76min；m/z =277.9(M+H)+ 。
LCMS(5至95%乙腈/水+0.03%三氟乙酸，經1.5min)滯留時間0.76min，ESI+實驗值[M+H]=277.9。
Figure 105120997-A0202-12-0541-1490
步驟7：2-(2,2-二氟環丙基)-4-甲基-7,8-二氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-5(6H)-酮
將4-氯-N-[5-(2,2-二氟環丙基)-1H-吡唑-3-基]-N-甲基-丁醯胺(11.0g，39.6mmol)及碳酸銫(25.8g，79.2mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(200mL)中之混合物在25℃下攪拌12小時。將混合物過濾，且將濾液在減壓下濃縮。將殘餘物藉由管柱層析(矽膠，100-200目，0至10%甲醇/二氯甲烷)純化，得到呈黃色油狀之2-(2,2-二氟環丙基)-4-甲基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-5-酮(9.0g，94%)：LCMS RT =2.36min；m/z =242.1(M+H)+ 。
LCMS(0至30%乙腈/水+0.05%氫氧化銨經3min)滯留時間2.36min，ESI+實驗值[M+H]=242.1。
Figure 105120997-A0202-12-0542-2791
步驟8：2-(2,2-二氟環丙基)-6-碘-4-甲基-7,8-二氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-5(6H)-酮
在-15℃下向2-(2,2-二氟環丙基)-4-甲基-7,8-二氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-5(6H)-酮(3.6g，17.5mmol)於二氯甲烷(200mL)中之溶液中添加四甲基乙二胺(20.4g，175.4mmol)及碘三甲基矽烷(35.1g，175.4mmol)。將所得混合物在-15℃下攪拌1.5小時，且隨後以一份方式添加碘(22.3g，87.7mmol)。將反應混合物在-15℃下攪拌3小時，且隨後藉由添加飽和亞硫酸氫鈉溶液(70mL)淬滅。將溶液用二氯甲烷(3×100mL)萃取。將經合併之有機萃取物經硫酸鈉乾燥，且在減壓下濃縮。將殘餘物藉由管柱層析(矽膠，100-200目，0至10%甲醇/二氯甲烷)純化，得到呈無色油狀之2-(2,2-二氟環丙基)-6-碘-4-甲基-7,8-二氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-5(6H)-酮(3.6g，62%)，其原樣用於下一步驟。
Figure 105120997-A0202-12-0542-1492
步驟9：6-疊氮基-2-(2,2-二氟環丙基)-4-甲基-7,8-二氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-5(6H)-酮
向2-(2,2-二氟環丙基)-6-碘-4-甲基-7,8-二氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-5(6H)-酮(7.2g，19.6mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(40mL)中之溶液中添加疊氮化鈉(1.9g，29.4mmol)。將反應混合物在25℃下攪 拌2小時，且隨後傾入冰水(5mL)中。將溶液用乙酸乙酯(3×100mL)萃取。將經合併之有機層用水(10mL)、鹽水(10mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥，且在減壓下濃縮，得到呈淡黃色油狀之粗6-疊氮基-2-(2,2-二氟環丙基)-4-甲基-7,8-二氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-5(6H)-酮(5.0g，90%)：LCMS RT =2.86min；m/z =283.1(M+H)+ 。
LCMS(0至30%乙腈/水+0.03%氫氧化銨經3.0min)滯留時間2.86min，ESI+實驗值[M+H]=283.1
Figure 105120997-A0202-12-0543-2792
步驟10：6-胺基-2-(2,2-二氟環丙基)-4-甲基-7,8-二氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-5(6H)-酮
向6-疊氮基-2-(2,2-二氟環丙基)-4-甲基-7,8-二氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-5(6H)-酮(5.0g，17.7mmol)於四氫呋喃(100mL)及水(20mL)中之溶液中添加聚合物結合之三苯基膦(25g，約3mmol/g負荷)。將混合物在25℃下震盪16小時，且隨後經短celite墊過濾。將濾液在減壓下濃縮，且將殘餘物藉由管柱層析(矽膠，100-200目，0至10%甲醇/二氯甲烷)純化，得到呈無色油狀之6-胺基-2-(2,2-二氟環丙基)-4-甲基-7,8-二氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-5(6H)-酮(4.5g，99%)：LCMS RT =1.52min；m/z =257.1(M+H)+ 。
LCMS(0至60%乙腈/水+0.03%氫氧化銨經3.0min)滯留時間1.52min，ESI+實驗值[M+H]=257.1
Figure 105120997-A0202-12-0543-1494
步驟11：(S)-6-胺基-2-((S)-2,2-二氟環丙基)-4-甲基-7,8-二氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-5(6H)-酮；(R)-6-胺基-2-((S)-2,2-二氟環丙基)-4-甲基-7,8-二氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-5(6H)-酮；(R)-6-胺基-2-((R)-2,2-二氟環丙基)-4-甲基-7,8-二氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-5(6H)-酮及(S)-6-胺基-2-((R)-2,2-二氟環丙基)-4-甲基-7,8-二氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-5(6H)-酮
6-胺基-2-(2,2-二氟環丙基)-4-甲基-7,8-二氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-5(6H)-酮(1.9g，7.7mmol)係藉由SFC分離，得到：峰1(滯留時間：2.26min)，暫時指定為：(S)-6-胺基-2-((S)-2,2-二氟環丙基)-4-甲基-7,8-二氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-5(6H)-酮(380mg，20.0%產率)；峰2(滯留時間：2.46min)，暫時指定為：(R)-6-胺基-2-((S)-2,2-二氟環丙基)-4-甲基-7,8-二氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-5(6H)-酮(400mg，21.0%產率)；峰3(滯留時間：2.64min)，暫時指定為：(R)-6-胺基-2-((R)-2,2-二氟環丙基)-4-甲基-7,8-二氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-5(6H)-酮(390mg，20.5%產率)；峰4(滯留時間：3.26min)，暫時指定為：(S)-6-胺基-2-((R)-2,2-二氟環丙基)-4-甲基-7,8-二氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-5(6H)-酮(380mg，20.0%產率)；SFC條件：管柱：Chiralpak AD 100×4.6mm I.D.，3μm移動相：A：CO2 B：甲醇(0.05% DEA)等度：5%至40% B經4.5min且保持40% 2.5min、隨後5% B 1min，流速：2.8mL/min，管柱溫度：40℃，BPR：120巴。
Figure 105120997-A0202-12-0545-1495
1-苯甲基-N-((6S)-2-(2,2-二氟環丙基)-4-甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺
將(6S)-6-胺基-2-(2,2-二氟環丙基)-4-甲基-7,8-二氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-5(6H)-酮(100mg，0.39mmol)、1-苯甲基-1H-1,2,4-三唑-3-甲酸(120mg，0.59mmol)、1H -苯并[d][1,2,3]三唑-1-醇(79mg，0.59mmol)及N 1 -((乙基亞胺基)亞甲基)-N 3 ,N 3 -二甲基丙-1,3-二胺鹽酸鹽(110mg，0.59mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(10mL)中之混合物在25℃下攪拌16小時。將反應物在減壓下濃縮，且將殘餘物藉由RP-HPLC(乙腈22-52%/含0.05%氫氧化銨之水)純化，得到呈白色固體狀之1-苯甲基-N-((6S)-2-(2,2-二氟環丙基)-4-甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺(100mg，57%)：1 H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 8.82(s,1H),8.56(d,J =7.6Hz,1H),7.41-7.28(m,5H),6.29(d,J =8.8Hz,1H),5.48(s,2H),4.35-4.26(m,2H),4.19-4.07(m,1H),3.22(d,J =1.6Hz,3H),2.94-2.87(m,1H),2.41-2.32(m,2H),2.00-1.93(m,1H),1.89-1.81(m,1H)。LCMS RT =0.99min；m/z =442.2(M+H)+ 。
LCMS(10至80%乙腈/水+0.03%三氟乙酸，經2.0min)滯留時間0.99min，ESI+實驗值[M+H]=442.2。
實例284 WX方法NNNNN
Figure 105120997-A0202-12-0545-1496
1-苯甲基-N-((6R)-2-(2,2-二氟環丙基)-4-甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫- 4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺
將(6R)-6-胺基-2-(2,2-二氟環丙基)-4-甲基-7,8-二氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-5(6H)-酮(106mg，0.41mmol)、1-苯甲基-1H-1,2,4-三唑-3-甲酸(83mg，0.41mmol)、1H -苯并[d][1,2,3]三唑-1-醇(79mg，0.59mmol)及N 1 -((乙基亞胺基)亞甲基)-N 3 ,N 3 -二甲基丙-1,3-二胺鹽酸鹽(110mg，0.59mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(10mL)中之混合物在25℃下攪拌16小時。將反應物在減壓下濃縮，且將殘餘物藉由RP-HPLC(25-55%乙腈/水及0.05%氫氧化銨)純化，得到呈白色固體狀之1-苯甲基-N-[(6R)-2-(2,2-二氟環丙基)-4-甲基-5-側氧基-2,6,7,8-四氫-1H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基]-1,2,4-三唑-3-甲醯胺(105.3mg，57%)：1 H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 8.82(s,1H),8.55(d,J =8.0Hz,1H),7.40-7.29(m,5H),6.28(d,J =8.8Hz,1H),5.48(s,2H),4.33-4.29(m,2H),4.17-4.16(m,1H),3.321(s,3H),2.93-2.88(m,1H),2.59-2.50(m,1H),2.37-2.36(m,1H),1.96-1.84(m,2H)。LCMS RT =1.77min；m/z =442.2(M+H)+ 。
LCMS(0至60%乙腈/水+0.03%三氟乙酸，經3min)滯留時間1.77min，ESI+實驗值[M+H]=442.2。
實例285 WX方法LLLLL
Figure 105120997-A0202-12-0546-1497
5-苯甲基-N-((6S)-2-(2,2-二氟環丙基)-4-甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-4H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺
將(6S)-6-胺基-2-(2,2-二氟環丙基)-4-甲基-7,8-二氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-5(6H)-酮(100mg，0.39mmol)、5-苯甲基-4H- 1,2,4-三唑-3-甲酸(79mg，0.39mmol)、1H -苯并[d][1,2,3]三唑-1-醇(79mg，0.59mmol)及N 1 -((乙基亞胺基)亞甲基)-N 3 ,N 3 -二甲基丙-1,3-二胺鹽酸鹽(110mg，0.59mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(10mL)中之混合物在25℃下攪拌16小時。將反應物在減壓下濃縮，且將殘餘物藉由RP-HPLC(乙腈22-52%/含0.05%氫氧化銨之水)純化，得到呈白色固體狀之5-苯甲基-N-((6S)-2-(2,2-二氟環丙基)-4-甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-4H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺(100mg，57%)：1 H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 7.34-7.21(m,5H),6.29(d,J =8.4Hz,1H),4.35-4.26(m,2H),4.20-4.15(m,1H),4.11(s,2H),3.22(d,J =1.6Hz,3H),2.93-2.88(m,1H),2.59-2.57(m,1H),2.44-2.35(m,1H),2.01-1.93(m,1H),1.90-1.81(m,1H)。LCMS RT 0.98=min；m/z =442.2(M+H)+ 。
LCMS(10至80%乙腈/水+0.03%三氟乙酸，經2.0min)滯留時間0.98min，ESI+實驗值[M+H]=442.2。
實例286 WX方法MMMMM
Figure 105120997-A0202-12-0547-1498
5-苯甲基-N-((6R)-2-(2,2-二氟環丙基)-4-甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-4H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺
將(6R)-6-胺基-2-(2,2-二氟環丙基)-4-甲基-7,8-二氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-5(6H)-酮(100mg，0.39mmol)、5-苯甲基-4H-1,2,4-三唑-3-甲酸(79mg，0.39mmol)、1H -苯并[d][1,2,3]三唑-1-醇(79mg，0.59mmol)及N 1 -((乙基亞胺基)亞甲基)-N 3 ,N 3 -二甲基丙-1,3-二胺鹽酸鹽(110mg，0.59mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(10mL)中之混 合物在25℃下攪拌16小時。將反應物在減壓下濃縮，且將殘餘物藉由RP-HPLC(20-50%乙腈/水及0.05%氫氧化銨)純化，得到呈白色固體狀之5-苯甲基-N-((6R)-2-(2,2-二氟環丙基)-4-甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-4H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺(101mg，58%產率)：1 H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 7.32-7.20(m,5H),6.26(d,J =8.0Hz,1H),4.32-4.27(m,2H),4.15-4.09(m,3H),3.19(s,3H),2.89-2.86(m,1H),2.66-2.63(m,1H)2.56-2.55(m,1H),1.95-1.85(m,1H),1.84-1.82(m,1H)。LCMS RT =1.74min；m/z =442.1(M+H)+ 。
LCMS(0至60%乙腈/水+0.03%三氟乙酸，經3min)滯留時間1.74min，ESI+實驗值[M+H]=442.2。
實例287 WX方法NN
Figure 105120997-A0202-12-0548-1499
1-環丙基-N-((S)-2,4-二甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-1-甲基-1,3-二氫呋喃并[3,4-c]吡啶-6-甲醯胺
Figure 105120997-A0202-12-0548-1500
步驟1：(6S)-6-胺基-2,4-二甲基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-5-酮(6R)-6-胺基-2,4-二甲基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-5-酮
6-胺基-2,4-二甲基-7,8-二氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-5(6H)-酮(1.5g，7.7mmol)係藉由對掌性SFC(SFCl3 ；Chiralpak OD(250mm×30mm，5μm)；超臨界CO2 /MeOH+NH3 ‧H2 O=20/20；60 ml/min)分離，得到：呈白色固體狀之(6S)-6-胺基-2,4-二甲基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-5-酮(峰1，RT =2.757min)(400mg，27%)。
呈白色固體狀之(6R)-6-胺基-2,4-二甲基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-5-酮(峰2，RT =3.846min)(350mg，23%)。
步驟2：1-環丙基-N-((S)-2,4-二甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-1-甲基-1,3-二氫呋喃并[3,4-c]吡啶-6-甲醯胺
將(6S)-6-胺基-2,4-二甲基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-5-酮(20mg，0.10mmol)、1-環丙基-1-甲基-3H-呋喃并[3,4-c]吡啶-6-甲酸(23mg，0.10mmol)、N 1 -((乙基亞胺基)亞甲基)-N 3 ,N 3 -二甲基丙-1,3-二胺鹽酸鹽(30mg，0.16mmol)及1H-苯并[d][1,2,3]三唑-1-醇(21mg，0.16mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(5mL)中之混合物在25℃下攪拌16小時。將反應物在減壓下濃縮，且將殘餘物藉由RP-HPLC(25%至55%乙腈，含0.05%氫氧化銨之水)純化，得到呈白色固體狀之1-環丙基-N-((S)-2,4-二甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-1-甲基-1,3-二氫呋喃并[3,4-c]吡啶-6-甲醯胺(13mg，30%)：1 H NMR(400MHz,CD3 OD)δ 8.53(s,1H),7.92(s,1H),6.10(s,1H),5.13-5.04(m,2H),4.58-4.55(m,1H),4.35-4.22(m,2H),3.33(s,3H),2.92-2.85(m,1H),2.27-2.21(m,4H),1.48(s,3H),1.28-1.23(m,1H),0.47-0.25(m,4H)。LCMS RT =0.68min；m/z =396.0(M+H)+ 。
LCMS(5至95%乙腈/水+0.03%三氟乙酸，經1.5min)滯留時間0.68min，ESI+實驗值[M+H]=396.0。
實例288 WX方法TTT
Figure 105120997-A0202-12-0550-1501
1-(4-氯苯甲基)-N-(2-環丙基-4-甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺
向N-(2-環丙基-4-甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺(250mg，0.79mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(3mL)中之溶液中添加碳酸鉀(329mg，2.38mmol)及1-(溴甲基)-4-氯苯(244mg，1.19mmol)。將混合物在25℃下攪拌12小時，且隨後過濾。將濾液在減壓下蒸發，且將殘餘物藉由RP-HPLC(55-85%甲醇/水及0.05%氫氧化銨)純化，得到1-(4-氯苯甲基)-N-(2-環丙基-4-甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺(63.3mg，18%)：1 H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 8.80(s,1H),8.52(d,J =8.0Hz,1H),7.42(d,J =8.0Hz,2H),7.31(d,J =8.0Hz,2H),6.04(s,1H),5.47(s,2H),4.29-4.21(m,2H),4.19-4.05(m,1H),3.17(s,3H),2.57-2.45(m,2H),1.86-1.80(m,1H),0.84-0.82(m,2H),0.65-0.59(m,2H)。LCMS RT =1.84min；m/z =440.1(M+H)+ 。
LCMS(0至60%乙腈/水+0.03%三氟乙酸，經3min)滯留時間1.84min，ESI+實驗值[M+H]=440.1。
實例289 WX方法JJJ
Figure 105120997-A0202-12-0550-1502
(S)-N-(2,4-二甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-1-((1-甲基環丙基)甲基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺
Figure 105120997-A0202-12-0551-1504
步驟1：1-(碘甲基)-1-甲基環丙烷
在0℃下向三苯基膦(457mg，1.74mmol)於二氯甲烷(10mL)中之攪拌懸浮液中添加咪唑(118mg，1.74mmol)及碘(442mg，1.74mmol)。將反應混合物在0℃下攪拌30分鐘，且添加1-甲基環丙烷甲醇(100mg，1.16mmol)於二氯甲烷(5mL)中之溶液。使反應混合物升溫至25℃且攪拌2小時，且隨後藉由添加鹽水(10mL)淬滅。將混合物用二氯甲烷(3×10mL)萃取。將經合併之有機層用水(2×10mL)、硫代硫酸鈉水溶液(5%，10mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥，且在減壓下蒸發，得到呈無色油狀之1-(碘甲基)-1-甲基環丙烷(200mg，88%)，其不經進一步純化即用於下一步驟。
Figure 105120997-A0202-12-0551-2793
步驟2：(S)-N-(2,4-二甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-1-((1-甲基環丙基)甲基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺
向(S)-N-(2,4-二甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺(147mg，0.51mmol)及碳酸鉀(141mg，1.02mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(3mL)中之混合物中添加1-(碘甲基)-1-甲基環丙烷(100mg，0.51mmol)。將混合物在25℃下攪拌12小時。將反應混合物在減壓下濃縮，且將殘餘物藉由RP-HPLC(乙腈0-40%/含0.1%氫氧化銨之水)純化，得到呈白色固體狀之(S)-N-(2,4-二甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-1-((1-甲基環丙基)甲基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺(12mg，7%)：1 H NMR(400MHz,CD3 OD)δ 8.55(s,1H),6.14(s,1H),4.88-4.54(m,1H),4.34-4.32(m,1H),4.27-4.24(m,1H),4.15(s,2H),3.35(s,3H), 2.92-2.85(m,1H),2.32-2.26(m,4H),1.05(s,3H),0.76-0.73(m,2H),0.50-0.47(m,2H)。LCMS RT =1.36min，m/z=358.2(M+H)+ 。
LCMS(10至80%乙腈/水+0.05%氫氧化銨經3min)滯留時間1.36min，ESI+實驗值[M+H]+ =358.2。
實例290 WX方法JJJJ
Figure 105120997-A0202-12-0552-1505
(S)-N-(2-環丙基-4-甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-1-(1-(4-氟苯基)乙基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺
向(S)-N-(2-環丙基-4-甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺(250mg，0.79mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(3mL)中之溶液中添加碳酸鉀(328mg，2.38mmol)及1-(1-溴乙基)-4-氟苯(193mg，0.95mmol)。將混合物在25℃下攪拌12小時，且隨後過濾。將濾液在減壓下蒸發，且將殘餘物藉由RP-HPLC(55-85%甲醇/水及0.05%氫氧化銨)純化，得到呈白色固體狀之(S)-N-(2-環丙基-4-甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-1-(1-(4-氟苯基)乙基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺(40.1mg，11%)：1 H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 8.85(s,1H),8.52(d,J =7.6Hz,1H),7.40-7.37(m,2H),7.22-7.18(m,2H),6.06(s,1H),5.86-5.81(m,1H),4.32-4.21(m,2H),4.09-4.08(m,1H),3.19(s,3H),2.59-2.55(m,1H),2.40-2.32(m,1H),1.87-1.83(m,4H),0.87-0.84(m,2H),0.67-0.64(m,2H)。LCMS RT =0.80min；m/z =438.2(M+H)+ 。
LCMS(5至95%乙腈/水+0.03%甲酸，經1.5min)滯留時間0.80min，ESI+實驗值[M+H]=438.2。
實例291 WX方法KKKK
Figure 105120997-A0202-12-0553-1506
(S)-N-(2-環丙基-4-甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-1-((2,2-二氟環丙基)甲基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺
向(S)-N-(2-環丙基-4-甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺(250mg，0.79mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(5mL)中之溶液中添加碳酸鉀(328mg，2.38mmol)及2-(溴甲基)-1,1-二氟-環丙烷(163mg，0.95mmol)。將混合物在25℃下攪拌12小時，且隨後過濾。將濾液在減壓下蒸發，且將殘餘物藉由RP-HPLC(47-77%甲醇/水及0.05%氫氧化銨)純化，得到呈白色固體狀之(S)-N-(2-環丙基-4-甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-1-((2,2-二氟環丙基)甲基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺(57mg，18%)：1 H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 8.70(s,1H),8.56(d,J =8.0Hz,1H),6.07(s,1H),4.45-4.30(m,4H),4.24-4.09(m,1H),3.20(s,3H),2.61-2.58(m,1H),2.34-2.32(m,2H),1.87-1.85(m,1H),1.83-1.80(m,1H),1.77-1.67(m,1H),0.86-0.84(m,2H),0.69-0.64(m,2H)。LCMS RT =0.74min；m/z =406.1(M+H)+ 。
LCMS(5至95%乙腈/水+0.03%甲酸，經1.5min)滯留時間0.74min，ESI+實驗值[M+H]=406.1。
實例292 WX方法LLLL
Figure 105120997-A0202-12-0554-1507
(S)-N-(2-環丙基-4-甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-1-(1-苯基乙基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺
向(S)-N-(2-環丙基-4-甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺(250mg，0.79mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(5mL)中之溶液中添加碳酸鉀(328mg，2.38mmol)及(1-溴乙基)苯(176mg，0.95mmol)。將混合物在25℃下攪拌12小時，且隨後過濾。將濾液在減壓下蒸發，且將殘餘物藉由RP-HPLC(55-85%甲醇/水及0.05%氫氧化銨)純化，得到呈白色固體狀之(S)-N-(2-環丙基-4-甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-1-(1-苯基乙基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺(34mg，10%)：1 H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 8.87(s,1H),8.54(d,J =7.6Hz,1H),7.36-7.32(m,5H),6.06(s,1H),5.82-5.80(m,1H),4.32-4.21(m,2H),4.12-4.08(m,1H),3.19(s,3H),2.57-2.50(m,1H),2.37-2.33(m,1H),1.86-1.84(m,4H),0.86-0.84(m,2H),0.67-0.65(m,2H)。LCMS RT =0,79min；m/z =420.1(M+H)+ 。
LCMS(5至95%乙腈/水+0.03%甲酸，經1.5min)滯留時間0.79min，ESI+實驗值[M+H]=420.1。
實例293 WX方法BBBBBBB
Figure 105120997-A0202-12-0554-1508
5-苯甲基-N-(1-甲基-2-側氧基-2,3,4,5-四氫-1H-咪唑并[1,5-a][1,3]二氮 呯-3-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺
將5-苯甲基-1H-1,2,4-三唑-3-甲酸(20mg，0.10mmol)、3-胺基-1-甲基-4,5-二氫-3H-咪唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-2-酮(15mg，0.08mmol)、1H -苯并[d][1,2,3]三唑-1-醇(17mg，0.12mmol)及N 1 -((乙基亞胺基)亞甲基)-N 3 ,N 3 -二甲基丙-1,3-二胺鹽酸鹽(22mg，0.12mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(5mL)中之混合物在25℃下攪拌12小時。將反應物在減壓下濃縮，且將殘餘物藉由RP-HPLC(乙腈17-47%/含0.05% NH4 HCO3 之水)純化，得到呈白色固體狀之5-苯甲基-N-(1-甲基-2-側氧基-2,3,4,5-四氫-1H-咪唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-3-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺(8.4mg，27%產率)：1 H NMR(400MHz,CD3 OD)δ 7.66(s,1H),7.31-7.24(m,5H),7.01(s,1H),4.45-4.41(m,2H),4.16(s,2H),4.04-3.96(m,1H),3.35(s,3H),2.80-2.72(m,1H),2.21-2.13(m,1H)。LCMS RT =1.118min；m/z =366.1(M+H)+ 。
LCMS(0至60%乙腈/水+0.05%碳酸氫銨經3.0min)滯留時間1.118min，ESI+實驗值[M+H]=366.1。
實例294 WX方法ZZZZZZ
Figure 105120997-A0202-12-0555-1509
(1R)-1-乙基-1-甲基-N-(1-甲基-2-側氧基-2,3,4,5-四氫-1H-咪唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-3-基)-1,3-二氫呋喃并[3,4-c]吡啶-6-甲醯胺
將(1R)-1-乙基-1-甲基-3H-呋喃并[3,4-c]吡啶-6-甲酸(21mg，0.10mmol)、3-胺基-1-甲基-4,5-二氫-3H-咪唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-2-酮(15mg，0.08mmol)、1H -苯并[d][1,2,3]三唑-1-醇(17mg，0.12mmol)及N 1 -((乙基亞胺基)亞甲基)-N 3 ,N 3 -二甲基丙-1,3-二胺鹽酸鹽(22mg， 0.12mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(5mL)中之混合物在25℃下攪拌12小時。將反應物在減壓下濃縮，且將殘餘物藉由RP-HPLC(乙腈17-47%/含0.05% NH4 HCO3 之水)純化，得到呈白色固體狀之(1R)-1-乙基-1-甲基-N-(1-甲基-2-側氧基-2,3,4,5-四氫-1H-咪唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-3-基)-1,3-二氫呋喃并[3,4-c]吡啶-6-甲醯胺(9.8mg，32%)：1 H NMR(400MHz,CD3 OD)δ 8.55(s,1H),7.87(s,1H),7.65(s,1H),7.01(s,1H),5.16-5.15(m,2H),4.65-4.60(m,1H),4.66-4.41(m,1H),4.05-3.98(m,1H),3.37(s,3H),2.84-2.80(m,1H),2.21-2.17(m,1H),1.88-1.82(m,2H),1.46(s,3H),0.77(t,J =7.2Hz,3H)。LCMS RT =1.385min；m/z =370.2(M+H)+ 。
LCMS(10至80%乙腈/水+0.05%碳酸氫銨經3.0min)滯留時間1.385min，ESI+實驗值[M+H]=370.2。
實例295 WX方法AAAAAA
Figure 105120997-A0202-12-0556-1510
1-苯甲基-N-(1-甲基-2-側氧基-2,3,4,5-四氫-1H-咪唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-3-基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲醯胺
將1-苯甲基三唑-4-甲酸(20mg，0.10mmol)、3-胺基-1-甲基-4,5-二氫-3H-咪唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-2-酮(15mg，0.08mmol)、1H -苯并[d][1,2,3]三唑-1-醇(17mg，0.12mmol)及N 1 -((乙基亞胺基)亞甲基)-N 3 ,N 3 -二甲基丙-1,3-二胺鹽酸鹽(22mg，0.12mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(5mL)中之混合物在25℃下攪拌12小時。將反應物在減壓下濃縮，且將殘餘物藉由RP-HPLC(乙腈17-47%/含0.05% NH4 HCO3 之水)純化，得到呈白色固體狀之1-苯甲基-N-(1-甲基-2-側氧基-2,3,4,5-四 氫-1H-咪唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-3-基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲醯胺(12.1mg，39%)：1 H NMR(400MHz,CD3 OD)δ 8.34(s,1H),7.61(s,1H),7.36-7.32(m,5H),6.98(s,1H),5.63(s,2H),4.61-4.56(m,1H),4.44-4.38(m,1H),4.03-3.98(m,1H),3.34(s,3H),2.75-2.69(m,1H),2.24-2.18(m,1H)。LCMS RT =1.329min；m/z =366.2(M+H)+ 。
LCMS(10至80%乙腈/水+0.05%碳酸氫銨經3.0min)滯留時間1.329min，ESI+實驗值[M+H]=366.2。
實例296 WX方法MM
Figure 105120997-A0202-12-0557-2794
N-((S)-5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]噁氮呯-3-基)-5-(1,1,1-三氟丙-2-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲醯胺
Figure 105120997-A0202-12-0557-1512
步驟1：5-溴-1-(2-三甲基矽烷基乙氧基甲基)吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲酸甲酯
向5-溴-1h-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲酸甲酯(1.0g，3.91mmol)於四氫呋喃(20mL)中之溶液中添加三乙胺(790mg，7.81mmol)及2-(三甲基矽烷基)乙氧基氯甲烷(977mg，5.86mmol)。將混合物在25℃下攪拌4小時，且隨後用水(10mL)稀釋。將混合物用乙酸乙酯(3×15mL)萃取。將經合併之有機層用水(20mL)、鹽水(20mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥，且在減壓下濃縮。將殘餘物藉由管柱層析(矽膠，100-200目， 0至6%乙酸乙酯/石油醚)純化，得到呈無色油狀之5-溴-1-(2-三甲基矽烷基乙氧基甲基)吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲酸甲酯(560mg，37%)，其原樣用於下一步驟。
Figure 105120997-A0202-12-0558-2795
步驟2：5-[1-(三氟甲基)乙烯基]-1-(2-三甲基矽烷基乙氧基甲基)吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲酸甲酯
將5-溴-1-(2-三甲基矽烷基乙氧基甲基)吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲酸甲酯(560mg，1.45mmol)、1-(三氟甲基)乙烯基
Figure 105120997-A0202-12-0558-1198
酸己二醇酯(482mg，2.17mmol)、1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵二氯化鈀(106.mg，0.14mmol)及碳酸銫(944mg，2.9mmol)於1,4-二噁烷(4mL)及水(1mL)中之混合物在微波條件下在110℃下加熱1小時。將反應混合物在減壓下濃縮，且將殘餘物藉由管柱層析(矽膠，100-200目，0至15%乙酸乙酯/石油醚)純化，得到呈白色固體狀之5-[1-(三氟甲基)乙烯基]-1-(2-三甲基矽烷基乙氧基甲基)吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲酸甲酯(450mg，77%)：LCMS RT =0.999min；m/z =402.1(M+H)+ 。
LCMS(5至95%乙腈/水+0.03%三氟乙酸，經1.5min)滯留時間0.999min，ESI+實驗值[M+H]=402.1。
Figure 105120997-A0202-12-0558-1514
步驟3：5-(2,2,2-三氟-1-甲基-乙基)-1-(2-三甲基矽烷基乙氧基甲基)吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲酸甲酯
將5-[1-(三氟甲基)乙烯基]-1-(2-三甲基矽烷基乙氧基甲基)吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲酸甲酯(150mg，0.37mmol)及10%鈀/碳(40mg，0.04mmol)於甲醇(5mL)中之混合物在25℃下氫化(50psi)18小時。將反應混合物過濾，且將濾液在減壓下濃縮，得到呈白色固體狀之粗5-(2,2,2-三氟-1-甲基-乙基)-1-(2-三甲基矽烷基乙氧基甲基)吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲酸甲酯(111mg，74%)：LCMS RT =0.998min；m/z =404.1(M+H)+ 。
LCMS(5至95%乙腈/水+0.03%三氟乙酸，經1.5min)滯留時間0.998min，ESI+實驗值[M+H]=404.1
Figure 105120997-A0202-12-0559-1515
步驟4：5-(2,2,2-三氟-1-甲基-乙基)-1-(2-三甲基矽烷基乙氧基甲基)吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲酸
將5-(2,2,2-三氟-1-甲基-乙基)-1-(2-三甲基矽烷基乙氧基甲基)吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲酸甲酯(111mg，0.28mmol)及水合氫氧化鋰(33mg，1.38mmol)於四氫呋喃(5mL)及水(1mL)中之混合物在29℃下攪拌18小時。將有機溶劑在減壓下蒸發，且將水性殘餘物藉由添加鹽酸(1.0M)調節至pH=5。將固體藉由過濾移除，且將水層在減壓下濃縮，得到呈白色固體狀之粗5-(2,2,2-三氟-1-甲基-乙基)-1-(2-三甲基矽烷基乙氧基甲基)吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲酸(68mg，63%)：LCMS RT =2.077min；m/z =390.1(M+H)+ 。
LCMS(0至60%乙腈/水+0.04%甲酸，經3min)滯留時間2.077min，ESI+實驗值[M+H]=390.1
Figure 105120997-A0202-12-0560-1517
步驟5：5-(2,2,2-三氟-1-甲基-乙基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲酸
向5-(2,2,2-三氟-1-甲基-乙基)-1-(2-三甲基矽烷基乙氧基甲基)吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲酸(68mg，0.17mmol)於水(5mL)中之溶液中添加鹽酸(4.0M於二噁烷中，0.2mL，0.80mmol)。將反應混合物在25℃下攪拌18小時，且隨後在減壓下濃縮，得到呈白色固體狀之5-(2,2,2-三氟-1-甲基-乙基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲酸(32mg，70%)：LCMS RT =0.716min；m/z =259.9(M+H)+ 。
LCMS(5至95%乙腈/水+0.03%三氟乙酸，經1.5min)滯留時間0.716min，ESI+實驗值[M+H]=259.9。
Figure 105120997-A0202-12-0560-1516
步驟6：N-((S)-5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]噁氮呯-3-基)-5-(1,1,1-三氟丙-2-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲醯胺
將5-(2,2,2-三氟-1-甲基-乙基)-1h-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲酸(32mg，0.12mmol)、(3s)-3-胺基-5-甲基-2,3-二氫-1,5-苯并噁氮呯-4-酮(26mg，0.13mmol)、1H -苯并[d][1,2,3]三唑-1-醇(20mg，0.15mmol)及N 1 -((乙基亞胺基)亞甲基)-N 3 ,N 3 -二甲基丙-1,3-二胺鹽酸鹽(28mg，0.15mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(5mL)中之混合物在25℃下攪拌3小時。將反應物在減壓下濃縮，且將殘餘物藉由RP-HPLC(乙腈41-51%/含0.05%氨之水)純化，得到呈白色固體狀之N-((S)-5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]噁氮呯-3-基)-5-(1,1,1-三氟丙-2-基)-1H-吡 唑并[3,4-b]吡啶-3-甲醯胺(24mg 45%)：1 H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 14.35(br.s,1H),8.72-8.57(m,2H),8.44(s,1H),7.56-7.47(m,1H),7.40-7.19(m,3H),4.98-4.89(m,1H),4.71-4.63(m,1H),4.50-4.43(m,1H),4.17-4.06(m,1 H),3.34(m,3H),1.51(d,J =7.2Hz,3H)。LCMS RT =0.850min；m/z =434.4(M+H)+ 。
LCMS(5至95%乙腈/水+0.03%三氟乙酸，經1.5min)滯留時間0.850min，ESI+實驗值[M+H]=434.4。
實例297 WX方法CCCCCCC
Figure 105120997-A0202-12-0561-1518
(S)-1-苯甲基-N-(1-甲基-2-側氧基-2,3,4,5-四氫-1H-咪唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-3-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺
1-苯甲基-N-(1-甲基-2-側氧基-2,3,4,5-四氫-1H-咪唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-3-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺(20mg，0.055mmol)係藉由對掌性SFC(管柱：Chiralpak AS-3 150×4.6mm I.D.，3μm移動相：A：CO2 B：乙醇(0.05% DEA)梯度：5%至40% B經5min且保持40% 2.5min、隨後5% B 2.5min，流速：2.5mL/min，管柱溫度：35℃)分離，得到呈白色固體狀之(S)-1-苯甲基-N-(1-甲基-2-側氧基-2,3,4,5-四氫-1H-咪唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-3-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺。(RT =4.174min，8.3mg，41%)。LCMS RT =1.664min；m/z =366.1(M+H)+ 。
LCMS(0至60%乙腈/水+0.05%碳酸氫銨經3.0min)滯留時間1.664min，ESI+實驗值[M+H]=366.1。
實例298 WX方法FFFF
Figure 105120997-A0202-12-0562-1519
(R)-N-(2-環丙基-4-甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-1-(2,4-二氟苯甲基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺
將(6R)-6-胺基-2-環丙基-4-甲基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-5-酮(20mg，0.09mmol)、1-[(2,4-二氟苯基)甲基]-1,2,4-三唑-3-甲酸(26mg，0.11mmol)、1H -苯并[d][1,2,3]三唑-1-醇(18mg，0.14mmol)及N 1 -((乙基亞胺基)亞甲基)-N 3 ,N 3 -二甲基丙-1,3-二胺鹽酸鹽(24mg，0.14mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(3mL)中之混合物在25℃下攪拌2小時。將反應物在減壓下濃縮，且將殘餘物藉由RP-HPLC(26-56%乙腈/水及0.05%氫氧化銨)純化，得到呈白色固體狀之(R)-N-(2-環丙基-4-甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-1-(2,4-二氟苯甲基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺(9.2mg，22%)：1 H NMR(400MHz,CD3 OD)δ 8.57(s,1H),7.46-7.44(m,1H),7.04-6.97(m,2H),5.99(s,1H),5.51(s,2H),4.52-4.47(m,1H),4.28-4.26(m,1H),4.22-4.17(m,1H),3.29(s,3H),2.83-2.78(m,1H),2.23-2.20(m,1H),1.91-1.86(m,1H),0.93-0.91(m,2H),0.72-0.70(m,2H)。LCMS RT =0.79min；m/z =442.1(M+H)+ 。
LCMS(5至95%乙腈/水+0.03%甲酸，經1.5min)滯留時間0.79min，ESI+實驗值[M+H]=442.1。
實例299 WX方法EE
Figure 105120997-A0202-12-0562-1520
(S)-N-(5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]噁氮呯-3-基)-2',3',5',6'-四氫-3H-螺[呋喃并[3,4-c]吡啶-1,4'-哌喃]-6-甲醯胺
Figure 105120997-A0202-12-0563-1521
步驟1：6-氯螺[呋喃并[3,4-c]吡啶-1,4'-四氫哌喃]-3-酮
在-78℃下向2,2,6,6-四甲基哌啶(2.7g，19.0mmol)於四氫呋喃(30mL)中之攪拌溶液中逐滴添加正丁基鋰(2.5M，10mL，25.0mmol)。將混合物在-78℃下攪拌40分鐘，且隨後添加含6-氯菸鹼酸(1.0g，6.4mmol)之四氫呋喃(10mL)。將所得混合物再在-78℃下攪拌2小時，且隨後逐滴添加四氫-4H-哌喃-4-酮(1.3g，12.7mmol)。在添加之後，將反應物升溫達至25℃且攪拌16小時，隨後藉由添加飽和氯化銨水溶液淬滅。將所得混合物用乙酸乙酯(3×50mL)萃取。將經合併之有機層用水(30mL)、鹽水(30mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥，且在減壓下濃縮。
將殘餘物藉由管柱層析(矽膠，100-200目，0-20%乙酸乙酯/石油醚)純化，得到呈黃色油狀之6-氯螺[呋喃并[3,4-c]吡啶-1,4'-四氫哌喃]-3-酮(900mg，59%)：1 H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 8.94(s,1H),8.16(s,1H),4.01-3.86(m,2H),3.67-3.64(m,2H),2.31-2.25(m,2H),1.79-1.61(m,2H)。
Figure 105120997-A0202-12-0563-1522
步驟2：6-氯螺[3H-呋喃并[3,4-c]吡啶-1,4'-四氫哌喃]-3-醇
在-70℃下向6-氯螺[呋喃并[3,4-c]吡啶-1,4'-四氫哌喃]-3-酮(900mg，3.76mmol)於二氯甲烷(40mL)中之溶液中逐滴添加二異丁基氫 化鋁(1.0M，9.0mL，9.0mmol)。在添加之後，繼續在-70℃下攪拌2小時，且將反應混合物藉由添加飽和氯化銨水溶液淬滅。將所得混合物過濾，且將濾液用乙酸乙酯(3×30mL)萃取。將經合併之有機層用水(20mL)、鹽水(20mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥，且在減壓下濃縮。將殘餘物藉由管柱層析(矽膠，100-200目，0至50%乙酸乙酯/石油醚)純化，得到呈黃色油狀之6-氯螺[3H-呋喃并[3,4-c]吡啶-1,4'-四氫哌喃]-3-醇(790mg，87%)：LCMS RT =0.49min；m/z =241.9(M+H)+ 。
LCMS(5-95%乙腈/水+0.03%三氟乙酸，經1.5min)滯留時間0.49/min，ESI+實驗值[M+H]=241.9。
Figure 105120997-A0202-12-0564-1523
步驟3：6-氯螺[3H-呋喃并[3,4-c]吡啶-1,4'-四氫哌喃]
在0℃下向6-氯螺[3H-呋喃并[3,4-c]吡啶-1,4'-四氫哌喃]-3-醇(400mg，1.66mmol)於二氯甲烷(10mL)中之溶液中逐滴添加三氟乙酸(944mg，8.28mmol)。將反應物在0℃下攪拌30分鐘，且添加三乙基矽烷(577mg，4.97mmol)。在添加之後，使混合物經3小時升溫至25℃，且隨後藉由添加飽和碳酸氫鈉淬滅。將混合物用二氯甲烷(3×20mL)萃取。將經合併之有機層用水(20mL)、鹽水(20mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥，且在減壓下濃縮。將殘餘物藉由管柱層析(矽膠，100-200目，0至50%乙酸乙酯/石油醚)純化，得到呈黃色油狀之6-氯螺[3H-呋喃并[3,4-c]吡啶-1,4'-四氫哌喃](340mg，91%)：LCMS RT =0.93min；m/z =226.1(M+H)+ 。
LCMS(0-60%乙腈/水+0.03%三氟乙酸，經2min)滯留時間0.93/min，ESI+實驗值[M+H]=226.1。
Figure 105120997-A0202-12-0565-1524
步驟4：螺[3H-呋喃并[3,4-c]吡啶-1,4'-四氫哌喃]-6-甲酸甲酯
將6-氯螺[3H-呋喃并[3,4-c]吡啶-1,4'-四氫哌喃](340mg，1.41mmol)、1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵二氯化鈀(103mg，0.14mmol)及三乙胺(1.4g，14.1mmol)於甲醇(20mL)中之溶液在碳氧化物(25psi)下在80℃下加熱12小時。將混合物過濾，且將濾液在減壓下濃縮。將殘餘物藉由管柱層析(矽膠，100-200目，0至50%乙酸乙酯/石油醚)純化，得到呈黃色固體狀之螺[3H-呋喃并[3,4-c]吡啶-1,4'-四氫哌喃]-6-甲酸甲酯(160mg，46%)：LCMS RT =0.55min；m/z =249.8(M+H)+ 。
LCMS(5-95%乙腈/水+0.05%三氟乙酸，經1.5min)滯留時間0.55min，ESI+實驗值[M+H]=249.8。
Figure 105120997-A0202-12-0565-1525
步驟5：螺[3H-呋喃并[3,4-c]吡啶-1,4'-四氫哌喃]-6-甲酸
將螺[3H-呋喃并[3,4-c]吡啶-1,4'-四氫哌喃]-6-甲酸甲酯(30mg，0.12mmol)及水合氫氧化鋰(14mg，0.60mmol)於四氫呋喃(5mL)及水(1mL)中之混合物在25℃下攪拌2小時。將有機溶劑在減壓下移除，且將水性殘餘物藉由添加鹽酸(1.0M)調節至pH=4。將溶液在減壓下濃縮，得到呈白色固體狀之粗螺[3H-呋喃并[3,4-c]吡啶-1,4'-四氫哌喃]-6-甲酸(25mg，88%)：LCMS RT =1.07min；m/z =236.1(M+H)+ 。
LCMS(0-60%乙腈/水+0.05%三氟乙酸，經3min)滯留時間1.07 min，ESI+實驗值[M+H]=236.1。
Figure 105120997-A0202-12-0566-1526
步驟6：(S)-N-(5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]噁氮呯-3-基)-2',3',5',6'-四氫-3H-螺[呋喃并[3,4-c]吡啶-1,4'-哌喃]-6-甲醯胺
將(3S)-3-胺基-5-甲基-2,3-二氫-1,5-苯并噁氮呯-4-酮(20mg，0.11mmol)、螺[3H-呋喃并[3,4-c]吡啶-1,4'-四氫哌喃]-6-甲酸(25mg，0.11mmol)、N 1 -((乙基亞胺基)亞甲基)-N 3 ,N 3 -二甲基丙-1,3-二胺鹽酸鹽(24mg，0.13mmol)及1H -苯并[d][1,2,3]三唑-1-醇(17mg，0.13mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(4mL)中之混合物在25℃下攪拌12小時。將反應物在減壓下濃縮，且將殘餘物藉由RP-HPLC(乙腈27-57%/含0.05%氫氧化銨之水)純化，得到呈白色固體狀之(S)-N-(5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]噁氮呯-3-基)-2',3',5',6'-四氫-3H-螺[呋喃并[3,4-c]吡啶-1,4'-哌喃]-6-甲醯胺(19mg，44%)：1 H NMR(400MHz,CD3 OD)δ 8.60(s,1H),7.93(s,1H),7.44-7.43(m,1H),7.34-7.31(m,2H),7.26-7.25(m,1H),5.20(s,2H),5.05-5.02(m,1H),4.67-4.64(m,1H),4.43-4.40(m,1H),3.92-3.41(m,4H),3.31(s,3H),2.09-2.01(m,2H),1.68-1.65(m,2H)。LCMS RT =2.20min；m/z =410.1(M+H)+ 。
LCMS(0-60%乙腈/水+0.05%碳酸氫銨經3min)滯留時間2.20min，ESI+實驗值[M+H]=410.1。
實例300 WX方法EEEEE
Figure 105120997-A0202-12-0566-1527
(S)-5-苯甲基-N-(2,3,4-三甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5- a][1,3]二氮呯-6-基)-4H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺
將5-苯甲基-1H-1,2,4-三唑-3-甲酸(20mg，0.10mmol)、(6S)-6-胺基-2,3,4-三甲基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-5-酮(20mg，0.09mmol)、1H -苯并[d][1,2,3]三唑-1-醇(18mg，0.14mmol)及N 1 -((乙基亞胺基)亞甲基)-N 3 ,N 3 -二甲基丙-1,3-二胺鹽酸鹽(25mg，0.14mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(5mL)中之混合物在25℃下攪拌12小時。將反應物在減壓下濃縮，且將殘餘物藉由RP-HPLC(乙腈17-47%/含0.05%碳酸氫銨之水)純化，得到呈白色固體狀之(S)-5-苯甲基-N-(2,3,4-三甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-4H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺(12.2mg，37%)：1 H NMR(400MHz,CD3 OD)δ 7.31-7.23(m,5H),4.44-4.39(m,1H),4.22-4.18(m,2H),4.15(s,2H),3.30(s,3H),2.81-2.72(m,1H),2.18-2.16(m,4H),2.00(s,3H)。LCMS RT =0.74min；m/z =394.1(M+H)+ 。
LCMS(5至95%乙腈/水+0.03%三氟乙酸，經1.5min)滯留時間0.74min，ESI+實驗值[M+H]=394.1。
實例301 WX方法MMM
Figure 105120997-A0202-12-0567-1528
(S)-1-(2,6-二氟苯甲基)-N-(2,4-二甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺
向N-[(6S)-2,4-二甲基-5-側氧基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基]-1H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺(60mg，0.21mmol)及碳酸鉀(86mg，0.62mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(5mL)中之混合物中添加2-(溴甲基)-1,3-二氟-苯(52mg，0.25mmol)。將混合物在25℃下攪拌12小 時。將反應混合物在減壓下濃縮，且將殘餘物藉由RP-HPLC(甲醇45-75%/含0.05%氫氧化銨之水)純化，得到呈白色固體狀之(S)-1-(2,6-二氟苯甲基)-N-(2,4-二甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺(23.8mg，27%)：1 H NMR(400MHz,CD3 OD)δ 8.58(s,1H),7.45-7.42(m,1H),7.05-7.01(m,2H),6.08(s,1H),5.57(s,2H),4.48-4.46(m,1H),4.27-4.25(m,1H),4.24-4.19(m,1H),3.29(s,3H),2.83-2.77(m,1H),2.25-2.21(m,4H)。LCMS RT =0.739min，m/z=416.1(M+H)+ 。
LCMS(5至95%乙腈/水+0.03%三氟乙酸，經1.5min)滯留時間0.739min，ESI+實驗值[M+H]=416.1。
實例302 WX方法MMMM
Figure 105120997-A0202-12-0568-1529
(S)-N-(2-環丙基-4-甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-1-(2,6-二氟苯甲基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺
向(S)-N-(2-環丙基-4-甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺(60mg，0.19mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(5mL)中之溶液中添加碳酸鉀(79mg，0.57mmol)及2-(溴甲基)-1,3-二氟-苯(47mg，0.23mmol)。將混合物在25℃下攪拌12小時，且隨後過濾。將濾液在減壓下蒸發，且將殘餘物藉由RP-HPLC(52-82%甲醇/水及0.05%氫氧化銨)純化，得到呈白色固體狀之(S)-N-(2-環丙基-4-甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-1-(2,6-二氟苯甲基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺(29mg，35%)：1 H NMR(400MHz,CD3 OD)δ 8.60(s,1H),7.49-7.42(m,1H), 7.08-7.02(m,2H),5.99(s,1H),5.59(s,2H),4.52-4.47(m,1H),4.28-4.24(m,1H),4.22-4.18(m,1H),3.31(s,3H),2.85-2.78(m,1H),2.24-2.22(m,1H),1.91-1.88(m,1H),0.94-0.91(m,2H),0.74-0.72(m,2H)。LCMS RT =0.78min；m/z =422.2(M+H)+ 。
LCMS(5至95%乙腈/水+0.03%三氟乙酸，經1.5min)滯留時間0.78min，ESI+實驗值[M+H]=442.2
實例303 WX方法NNNN
Figure 105120997-A0202-12-0569-2796
(S)-N-(2-環丙基-4-甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-1-(3,5-二氟苯甲基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺
向(S)-N-(2-環丙基-4-甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺(60mg，0.19mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(5mL)中之溶液中添加碳酸鉀(66mg，0.48mmol)及3,5-二氟溴甲苯(47mg，0.23mmol)。將混合物在25℃下攪拌12小時，且隨後過濾。將濾液在減壓下蒸發，且將殘餘物藉由RP-HPLC(55-85%甲醇/水及0.05%氫氧化銨)純化，得到呈白色固體狀之(S)-N-(2-環丙基-4-甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-1-(3,5-二氟苯甲基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺(18.4mg，22%)：1 H NMR(400MHz,CD3 OD)δ 8.62(s,1H),6.97-6.91(m,3H),5.99(s,1H),5.49(s,2H),4.54-4.50(m,1H),4.28-4.26(m,1H),4.21-4.14(m,1H),3.30(s,3H),2.86-2.80(m,1H),2.29-2.24(m,1H),1.91-1.87(m,1H),0.94-0.91(m,2H),0.74-0.71(m,2H)。LCMS RT =0.80min；m/z =442.1(M+H)+ 。
LCMS(5至95%乙腈/水+0.03%甲酸，經1.5min)滯留時間0.80 min，ESI+實驗值[M+H]=442.1。
實例304 WX方法OOOO
Figure 105120997-A0202-12-0570-1531
(S)-N-(2-環丙基-4-甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-1-(2,5-二氟苯甲基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺
向(S)-N-(2-環丙基-4-甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺(60mg，0.19mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(5mL)中之溶液中添加碳酸鉀(79mg，0.57mmol)及2,5-二氟溴甲苯(47mg，0.23mmol)。將混合物在25℃下攪拌12小時，且隨後過濾。將濾液在減壓下蒸發，且將殘餘物藉由RP-HPLC(53-83%甲醇/水及0.05%氫氧化銨)純化，得到呈白色固體狀之(S)-N-(2-環丙基-4-甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-1-(2,5-二氟苯甲基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺(15.5mg，18%)：1 H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 8.81(s,1H),8.54(d,J =8.0Hz,1H),7.31-7.25(m,3H),6.06(s,1H),5.54(s,2H),4.30-4.26(m,2H),4.25-4.21(m,1H),3.19(s,3H),2.54-2.52(m,1H),2.50-2.33(m,1H),1.85-1.83(m,1H),0.86-0.84(m,2H),0.68-0.64(m,2H)。LCMS RT =0.78min；m/z =442.1(M+H)+ 。
LCMS(5至95%乙腈/水+0.03%甲酸，經1.5min)滯留時間0.78min，ESI+實驗值[M+H]=442.1。
實例305 WX方法LLL
Figure 105120997-A0202-12-0571-1532
(S)-1-(2,5-二氟苯甲基)-N-(2,4-二甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺
向N-[(6S)-2,4-二甲基-5-側氧基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基]-1H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺(60mg，0.21mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(5mL)中之混合物中添加碳酸鉀(86mg，0.62mmol)及2,5-二氟溴甲苯(52mg，0.25mmol)。將混合物在25℃下攪拌12小時。將反應混合物在減壓下濃縮，且將殘餘物藉由RP-HPLC(甲醇50-80%/含0.05%氫氧化銨之水)純化，得到呈白色固體狀之(S)-1-(2,5-二氟苯甲基)-N-(2,4-二甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺(28.4mg，32%)：1 H NMR(400MHz,CD3 OD)δ 8.60(s,1H),7.18-7.11(m,3H),6.09(s,1H),5.53(s,2H),4.53-4.48(m,1H),4.30-4.27(m,1H),4.25-4.19(m,1H),3.30(s,3H),2.84-2.78(m,1H),2.28-2.22(m,4H)。LCMS RT =0.751min，m/z=416.1(M+H)+ 。
LCMS(5至95%乙腈/水+0.03%甲酸，經1.5min)滯留時間0.751min，ESI+實驗值[M+H]=416.1。
實例306 WX方法PPPP
Figure 105120997-A0202-12-0571-1533
(S)-N-(2-環丙基-4-甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-1-(2,3-二氯苯甲基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺
向(S)-N-(2-環丙基-4-甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺(60mg，0.19mmol)於 N,N-二甲基甲醯胺(5mL)中之溶液中添加碳酸鉀(79mg，0.57mmol)及2,3-二氯溴甲苯(55mg，0.23mmol)。將混合物在25℃下攪拌12小時，且隨後過濾。將濾液在減壓下蒸發，且將殘餘物藉由RP-HPLC(55-85%甲醇/水及0.05%氫氧化銨)純化，得到呈白色固體狀之(S)-N-(2-環丙基-4-甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-1-(2,3-二氯苯甲基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺(13.6mg，15%)：1 H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 8.84(s,1H),8.55(d,J =8.0Hz,1H),7.66(d,J =8.0Hz,1H),7.42-7.38(m,1H),7.21(d,J =8.0Hz,1H),6.06(s,1H),5.64(s,2H),4.31-4.23(m,2H),4.21-4.07(m,1H),3.19(s,3H),2.58-2.50(m,1H),2.44-2.32(m,1H),1.85-1.83(m,1H),0.86-0.84(m,2H),0.68-0.64(m,2H)。LCMS RT =0.83min；m/z =474.1(M+H)+ 。
LCMS(5至95%乙腈/水+0.03%甲酸，經1.5min)滯留時間0.83min，ESI+實驗值[M+H]=474.1。
實例307 WX方法QQQQ
Figure 105120997-A0202-12-0572-1534
(S)-N-(2-環丙基-4-甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-1-(2,4-二氯苯甲基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺
向(S)-N-(2-環丙基-4-甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺(60mg，0.19mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(5mL)中之溶液中添加碳酸鉀(79mg，0.57mmol)及2,4-二氯溴甲苯(55mg，0.23mmol)。將混合物在25℃下攪拌12小時，且隨後過濾。將濾液在減壓下蒸發，且將殘餘物藉由RP-HPLC(60-90%甲醇/水及0.05%氫氧化銨)純化，得到呈白色固體狀之(S)-N- (2-環丙基-4-甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-1-(2,4-二氯苯甲基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺(16.7mg，18%)：1 H NMR(400MHz,CD3 OD)δ 8.59(s,1H),7.52(d,J =1.6Hz,1H),7.41-7.30(m,2H),5.99(s,1H),5.57(s,2H),4.53-4.48(m,1H),4.28-4.26(m,1H),4.20-4.17(m,1H),3.29(s,3H),2.85-2.78(m,1H),2.27-2.22(m,1H),1.91-1.86(m,1H),0.93-0.91(m,2H),0.77-0.71(m,2H)。LCMS RT =0.83min；m/z =474.1(M+H)+ 。
LCMS(5至95%乙腈/水+0.03%甲酸，經1.5min)滯留時間0.83min，ESI+實驗值[M+H]=474.1。
實例308 WX方法IIII
Figure 105120997-A0202-12-0573-1535
(S)-N-(2-環丙基-4-甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-1-((1-甲基環丙基)甲基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺
Figure 105120997-A0202-12-0573-1536
步驟1：(S)-N-(2-環丙基-4-甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺及(R)-N-(2-環丙基-4-甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺
將6-胺基-2-環丙基-4-甲基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-5-酮(3.6g，16.3mmol)、N 1 -((乙基亞胺基)亞甲基)-N 3 ,N 3 -二甲基丙-1,3-二胺鹽酸鹽(4.4g，24.5mmol)、1H -苯并[d][1,2,3]三唑-1-醇(220mg，1.63mmol)及1H-1,2,4-三唑-3-甲酸(2.2g，19.6mmol)於N,N-二 甲基甲醯胺(60mL)中之混合物在25℃下攪拌12小時。將溶劑在減壓下蒸發，且將殘餘物藉由管柱層析(矽膠，100-200目，0-3%甲醇/二氯甲烷)純化，得到呈白色固體狀之N-(2-環丙基-4-甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺(2.6g，46%)：LCMS RT =1.068min；m/z =316.1(M+H)+ 。
LCMS(0至30%乙腈/水+0.05%碳酸氫銨經3.0min)滯留時間1.068min，ESI+實驗值[M+H]=316.1。
藉由對掌性SFC分離2.4g此物質，得到：(S)-N-(2-環丙基-4-甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺(峰1，滯留時間：3.657min)(700mg，28%)。
(R)-N-(2-環丙基-4-甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺(峰2，滯留時間：4.150min)(900mg，36%)。
SFC條件：管柱：Chiralcel OD-3 50×4.6mm I.D.，3μm移動相：A：CO2 B：甲醇(0.05% DEA)梯度：保持5% 0.2min、隨後5%至40% B經1.4min且保持40% 1.05min、隨後5% B 0.35min，流速：4mL/min管柱溫度：40℃。
Figure 105120997-A0202-12-0574-1537
步驟2：(S)-N-(2-環丙基-4-甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-1-((1-甲基環丙基)甲基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺
向(S)-N-(2-環丙基-4-甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺(126mg，0.40mmol)於 N,N-二甲基甲醯胺(3mL)中之溶液中添加碳酸鉀(88mg，0.63mmol)及1-(碘甲基)-1-甲基-環丙烷(93mg，0.48mmol)。將混合物在25℃下攪拌12小時，且隨後過濾。將濾液在減壓下蒸發，且將殘餘物藉由RP-HPLC(0至40%乙腈/水及0.1%氫氧化銨)純化，得到呈白色固體狀之(S)-N-(2-環丙基-4-甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-1-((1-甲基環丙基)甲基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺(30mg，20%)：1 H NMR(400MHz,CD3 OD)δ 8.51(s,1H),6.00(s,1H),4.55-4.51(m,1H),4.30-4.24(m,1H),4.22-4.19(m,1H),4.12(s,2H),3.30(s,3H),2.89-2.83(m,1H),2.27-2.24(m,1H),1.92-1.87(m,1H),1.03(s,3H),0.94-0.91(m,2H),0.75-0.71(m,4H),0.47-0.44(m,2H)。LCMS RT =0.96min；m/z =384.3(M+H)+ 。
LCMS(10至80%乙腈/水+0.05%氫氧化銨經2min)滯留時間0.96min，ESI+實驗值[M+H]=384.3。
實例309 WX方法N
Figure 105120997-A0202-12-0575-1538
7-甲基-N-((S)-5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]噁氮呯-3-基)-7-丙基-5,7-二氫呋喃并[3,4-d]嘧啶-2-甲醯胺
Figure 105120997-A0202-12-0575-1539
步驟1：2-氯-7-甲基-7-丙基呋喃并[3,4-d]嘧啶-5(7H)-酮
在-78℃下向2,2,6,6-四甲基哌啶(13.4g，94.6mmol)於四氫呋喃(80mL)中之攪拌溶液中逐滴添加正丁基鋰(2.5M，50.5mL，126.2 mmol)。將混合物在-78℃下攪拌40分鐘，且隨後添加含2-氯嘧啶-5-甲酸(5.0g，31.5mmol)之四氫呋喃(20mL)。將所得混合物再在-78℃下攪拌2小時，且隨後逐滴添加2-戊酮(5.4g，63.1mmol)。在添加之後，將反應物升溫達至25℃且攪拌16小時，隨後藉由添加飽和氯化銨水溶液淬滅。將溶液用乙酸乙酯(3×50mL)萃取。將經合併之有機層經硫酸鈉乾燥，且在減壓下濃縮。將殘餘物藉由管柱層析(矽膠，100-200目，0至10%乙酸乙酯/石油醚)純化，得到呈黃色油狀之2-氯-7-甲基-7-丙基呋喃并[3,4-d]嘧啶-5(7H)-酮(1.9g，26%)：1 H NMR(400MHz,CDCl3 )δ 9.06(s,1H),2.06-2.04(m,1H),2.00-1.96(m,1H),1.68(s,3H),1.39-1.36(m,1H),0.99-0.95(m,1H),0.90-0.86(m,3H)。
Figure 105120997-A0202-12-0576-1540
步驟2：2-氯-7-甲基-7-丙基-5,7-二氫呋喃并[3,4-d]嘧啶-5-醇
在-78℃下向2-氯-7-甲基-7-丙基呋喃并[3,4-d]嘧啶-5(7H)-酮(1.9g，8.3mmol)於甲苯(30mL)中之攪拌溶液中逐滴添加二異丁基氫化鋁(1.0M，20.8mL，20.8mmol)。在添加之後，將混合物在-78℃下攪拌1小時，且隨後藉由添加飽和氯化銨水溶液(10mL)及飽和酒石酸鉀鈉水溶液(30mL)淬滅。繼續在25℃下攪拌2小時，且隨後將混合物用乙酸乙酯(3×50mL)萃取。將經合併之有機層經硫酸鈉乾燥，且在減壓下濃縮。將殘餘物藉由管柱層析(矽膠，100-200目，0至30%乙酸乙酯/石油醚)純化，得到呈淡黃色油狀之2-氯-7-甲基-7-丙基-5,7-二氫呋喃并[3,4-d]嘧啶-5-醇(820mg，43%)：LCMS RT =0.640min；m/z =228.7(M+H)+ 。
LCMS(5至95%乙腈/水+0.03%三氟乙酸，經1.5min)滯留時間 0.640min，ESI+實驗值[M+H]+ =228.7。
Figure 105120997-A0202-12-0577-1541
步驟3：2-氯-7-甲基-7-丙基-5,7-二氫呋喃并[3,4-d]嘧啶
在0℃下向2-氯-7-甲基-7-丙基-5,7-二氫呋喃并[3,4-d]嘧啶-5-醇(820mg，3.6mmol)於二氯甲烷(20mL)中之攪拌溶液中添加三氟乙酸(1.33mL，17.9mmol)。將混合物在0℃下攪拌30分鐘，隨後在0℃下逐滴添加三乙基矽烷(2.86mL，17.9mmol)。在添加之後，將混合物升溫達至25℃且攪拌15小時。將反應物在減壓下濃縮，且將殘餘物藉由管柱層析(矽膠，100-200目，0至10%乙酸乙酯/石油醚)純化，得到呈淡黃色油狀之2-氯-7-甲基-7-丙基-5,7-二氫呋喃并[3,4-d]嘧啶(700mg，92%)。
LCMS(5至95%乙腈/水+0.03%三氟乙酸，經1.5min)滯留時間0.707min，ESI+實驗值[M+H]+ =212.8。
Figure 105120997-A0202-12-0577-1542
步驟4：7-甲基-7-丙基-5,7-二氫呋喃并[3,4-d]嘧啶-2-甲腈
向2-氯-7-甲基-7-丙基-5,7-二氫呋喃并[3,4-d]嘧啶(700mg，3.3mmol)於二甲亞碸(5mL)中之攪拌溶液中添加氰化鈉(322mg，6.6mmol)於水(5mL)中之溶液及1,4-二氮雜雙環[2.2.2]辛烷(74mg，0.66mmol)。將混合物在25℃下攪拌15小時，且隨後傾入水(10mL)中。將所得溶液用乙酸乙酯(3×25mL)萃取。將經合併之有機層經硫酸鈉乾燥，且在減壓下濃縮。將殘餘物藉由管柱層析(矽膠，100-200目，0至10%乙酸乙酯/石油醚)純化，得到呈淡黃色油狀之7-甲基-7-丙基- 5,7-二氫呋喃并[3,4-d]嘧啶-2-甲腈(200mg，30%)：LCMS RT =0.708min；m/z =203.8(M+H)+ 。
LCMS(5至95%乙腈/水+0.03%三氟乙酸，經1.5min)滯留時間0.708min，ESI+實驗值[M+H]+ =203.8。
Figure 105120997-A0202-12-0578-1543
步驟5：7-甲基-7-丙基-5,7-二氫呋喃并[3,4-d]嘧啶-2-甲酸甲酯
在0℃下向7-甲基-7-丙基-5,7-二氫呋喃并[3,4-d]嘧啶-2-甲腈(200mg，0.98mmol)於甲醇(4mL)中之攪拌溶液中添加鹽酸(4.0M於MeOH中，2.5mL，10mmol)。將所得混合物升溫達至25℃且攪拌15小時。將混合物在減壓下濃縮，得到呈白色固體狀之粗7-甲基-7-丙基-5,7-二氫呋喃并[3,4-d]嘧啶-2-甲酸甲酯(120mg，52%)：LCMS RT =0.656min；m/z =236.9(M+H)+ 。
LCMS(5至95%乙腈/水+0.03%三氟乙酸，經1.5min)滯留時間0.656min，ESI+實驗值[M+H]+ =236.9。
Figure 105120997-A0202-12-0578-1544
步驟6：7-甲基-7-丙基-5,7-二氫呋喃并[3,4-d]嘧啶-2-甲酸
將7-甲基-7-丙基-5,7-二氫呋喃并[3,4-d]嘧啶-2-甲酸甲酯(120mg，0.51mmol)及氫氧化鋰(121mg，5.1mmol)於四氫呋喃(12mL)及水(6mL)中之混合物在25℃下攪拌20小時。將有機溶劑在減壓下移除，且將水層藉由添加鹽酸(1.0M)調節至pH=3，且隨後用乙酸乙酯(3×45mL)萃取。將經合併之有機層經硫酸鈉乾燥，且在減壓下濃 縮，得到呈淡黃色油狀之粗7-甲基-7-丙基-5,7-二氫呋喃并[3,4-d]嘧啶-2-甲酸(100mg，88%)，其不經進一步純化即用於下一步驟。
Figure 105120997-A0202-12-0579-1545
步驟7：7-甲基-N-((S)-5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]噁氮呯-3-基)-7-丙基-5,7-二氫呋喃并[3,4-d]嘧啶-2-甲醯胺
將7-甲基-7-丙基-5,7-二氫呋喃并[3,4-d]嘧啶-2-甲酸(48mg，0.22mmol)、(3S)-3-胺基-5-甲基-2,3-二氫-1,5-苯并噁氮呯-4-酮(35mg，0.18mmol)、N 1 -((乙基亞胺基)亞甲基)-N 3 ,N 3 -二甲基丙-1,3-二胺鹽酸鹽(42mg，0.22mmol)及1H -苯并[d][1,2,3]三唑-1-醇(29mg，0.22mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(4mL)中之混合物在25℃下攪拌1小時。將溶劑在減壓下蒸發，且將殘餘物藉由RP-HPLC(乙腈36-66%/含0.05%氫氧化銨之水)純化，得到呈白色固體狀之7-甲基-N-((S)-5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]噁氮呯-3-基)-7-丙基-5,7-二氫呋喃并[3,4-d]嘧啶-2-甲醯胺(33.5mg，46%)：1 H NMR(400MHz,CD3 OD)δ 8.82(s,1H),7.46-7.44(m,1H),7.36-7.24(m,3H),5.20-5.12(m,2H),5.08-5.03(m,1H),4.71-4.66(m,1H),4.48-4.42(m,1H),3.44(s,3H),1.96-1.79(m,2H),1.54-1.38(m,4H),1.08-0.95(m,1H),0.89-0.85(m,3H)。LCMS RT =1.056min；m/z =397.2(M+H)+ 。
LCMS(10至80%乙腈/水+0.03%三氟乙酸，經2min)滯留時間1.056min，ESI+實驗值[M+H]+ =397.2。
實例310 WX方法AA
Figure 105120997-A0202-12-0580-1547
7-乙基-7-甲基-N-((S)-5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]噁氮呯-3-基)-5,7-二氫呋喃并[3,4-d]嘧啶-2-甲醯胺
Figure 105120997-A0202-12-0580-1546
步驟1：2-氯-7-乙基-7-甲基呋喃并[3,4-d]嘧啶-5(7H)-酮
在-78℃下向2,2,6,6-四甲基哌啶(13.5g，95.6mmol)於四氫呋喃(300mL)中之攪拌溶液中逐滴添加正丁基鋰(2.5M，50mL，125.0mmol)。將混合物在-78℃下攪拌40分鐘，且隨後添加含2-氯嘧啶-5-甲酸(5.0g，31.5mmol)之四氫呋喃(20mL)。將所得混合物再在-78℃下攪拌2小時，且隨後逐滴添加丁-2-酮(6.8g，94.6mmol)。在添加之後，將反應物升溫達至25℃且攪拌16小時，隨後藉由添加飽和氯化銨水溶液淬滅。將所得混合物用乙酸乙酯(3×80mL)萃取。將經合併之有機層用水(50mL)、鹽水(50mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥，且在減壓下濃縮。將殘餘物藉由管柱層析(矽膠，100-200目，0至20%乙酸乙酯/石油醚)純化，得到呈黃色油狀之2-氯-7-乙基-7-甲基呋喃并[3,4-d]嘧啶-5(7H)-酮(1.0g，15%)：1 H NMR(400MHz,CDCl3 )δ 9.07(s,1H),2.15-2.03(m,2H),1.69(s,3H),0.81(t,J =7.2Hz,3H)。
Figure 105120997-A0202-12-0580-1548
步驟2：2-氯-7-乙基-7-甲基-5,7-二氫呋喃并[3,4-d]嘧啶-5-醇
在-70℃下向2-氯-7-乙基-7-甲基呋喃并[3,4-d]嘧啶-5(7H)-酮(1.0 g，4.7mmol)於甲苯(30mL)中之溶液中逐滴添加二異丁基氫化鋁(1.0M，9.4mL，9.4mmol)。在添加之後，繼續在-70℃下攪拌2小時，且將反應混合物藉由添加飽和氯化銨水溶液淬滅。將所得混合物過濾，且將濾液用乙酸乙酯(3×30mL)萃取。將經合併之有機層用水(20mL)、鹽水(20mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥，且在減壓下濃縮。將殘餘物藉由管柱層析(矽膠，100-200目，0至30%乙酸乙酯/石油醚)純化，得到呈黃色油狀之2-氯-7-乙基-7-甲基-5,7-二氫呋喃并[3,4-d]嘧啶-5-醇(0.70g，70%)，其原樣用於下一步驟。
Figure 105120997-A0202-12-0581-1550
步驟3：2-氯-7-乙基-7-甲基-5,7-二氫呋喃并[3,4-d]嘧啶
在0℃下向2-氯-7-乙基-7-甲基-5,7-二氫呋喃并[3,4-d]嘧啶-5-醇(700mg，3.3mmol)於二氯甲烷(20mL)中之溶液中逐滴添加三氟乙酸(1.86g，63.5mmol)。將反應物在0℃下攪拌30分鐘，且添加三乙基矽烷(1.9g，16.5mmol)。在添加之後，使混合物經3小時升溫至25℃，且隨後藉由添加飽和碳酸氫鈉淬滅。將混合物用二氯甲烷(3×30mL)萃取。將經合併之有機層用水(20mL)、鹽水(20mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥，且在減壓下濃縮。將殘餘物藉由管柱層析(矽膠，100-200目，0至15%乙酸乙酯/石油醚)純化，得到呈黃色油狀之2-氯-7-乙基-7-甲基-5,7-二氫呋喃并[3,4-d]嘧啶(450mg，69%)。
Figure 105120997-A0202-12-0581-1549
步驟4：7-乙基-7-甲基-5,7-二氫呋喃并[3,4-d]嘧啶-2-甲腈
向2-氯-7-乙基-7-甲基-5,7-二氫呋喃并[3,4-d]嘧啶(450mg，2.27 mmol)於二甲亞碸(5mL)及水(2mL)中之攪拌溶液中添加氰化鈉(222mg，4.54mmol)及1,4-二氮雜雙環[2.2.2]辛烷(74mg，0.66mmol)。將混合物在25℃下攪拌16小時，且隨後傾入水(10mL)中。將所得溶液用乙酸乙酯(3×20mL)萃取。將經合併之有機層經硫酸鈉乾燥，且在減壓下濃縮。將殘餘物藉由急驟管柱層析(矽膠，100-200目，0至20%乙酸乙酯/石油醚)純化，得到呈黃色油狀之7-乙基-7-甲基-5,7-二氫呋喃并[3,4-d]嘧啶-2-甲腈(140mg，33%)，其原樣用於下一步驟。
Figure 105120997-A0202-12-0582-1551
步驟5：7-乙基-7-甲基-5,7-二氫呋喃并[3,4-d]嘧啶-2-甲酸甲酯
在0℃下向7-乙基-7-甲基-5,7-二氫呋喃并[3,4-d]嘧啶-2-甲腈(140mg，0.74mmol)於甲醇(4mL)中之溶液中添加鹽酸(4.0M於MeOH中，2.0mL，8mmol)。使所得混合物升溫達至室溫且攪拌16小時。隨後將混合物在減壓下濃縮，得到呈白色固體狀之粗7-乙基-7-甲基-5,7-二氫呋喃并[3,4-d]嘧啶-2-甲酸甲酯(120mg，73%)，其不經任何進一步純化即用於下一步驟。
Figure 105120997-A0202-12-0582-1552
步驟6：7-乙基-7-甲基-5,7-二氫呋喃并[3,4-d]嘧啶-2-甲酸
將7-乙基-7-甲基-5,7-二氫呋喃并[3,4-d]嘧啶-2-甲酸甲酯(120mg，0.54mmol)及水合氫氧化鋰(113mg，2.70mmol)於四氫呋喃(5mL)及水(5mL)中之混合物在25℃下攪拌2小時。在於減壓下蒸發有機溶劑之後，將水性殘餘物藉由添加鹽酸(1.0M)調節至pH=5。將混合物用乙酸乙酯(3×20mL)萃取。將經合併之有機層用水(20mL)、鹽水 (20mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥，且在減壓下濃縮，得到呈黃色固體狀之粗1-甲基-1-(2,2,2-三氟乙基)-1,3-二氫呋喃并[3,4-c]吡啶-6-甲酸(90mg，80%)，其不經進一步純化即用於下一步驟。
Figure 105120997-A0202-12-0583-1553
步驟7：7-乙基-7-甲基-N-((S)-5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]噁氮呯-3-基)-5,7-二氫呋喃并[3,4-d]嘧啶-2-甲醯胺
將7-乙基-7-甲基-5,7-二氫呋喃并[3,4-d]嘧啶-2-甲酸(20mg，0.10mmol)、(3S)-3-胺基-5-甲基-2,3-二氫-1,5-苯并噁氮呯-4-酮(20mg，0.10mmol)、N 1 -((乙基亞胺基)亞甲基)-N 3 ,N 3 -二甲基丙-1,3-二胺鹽酸鹽(22mg，0.11mmol)及1H-苯并[d][1,2,3]三唑-1-醇(15mg，0.11mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(5mL)中之混合物在25℃下攪拌2小時。將反應物在減壓下濃縮，且將殘餘物藉由RP-HPLC(乙腈31-61%/含0.05% NH4 OH之水)純化，得到呈白色固體狀之7-乙基-7-甲基-N-((S)-5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]噁氮呯-3-基)-5,7-二氫呋喃并[3,4-d]嘧啶-2-甲醯胺(24.20mg，65%)：1 H NMR(400MHz,CD3 OD)δ 8.83(s,1H),7.46-7.43(m,1H),7.34-7.32(m,2H),7.27-7.24(m,1H),5.19-5.15(m,2H),5.08-5.03(m,1H),4.71-4.66(m,1H),4.47-4.44(m,1H),3.44(s,3H),2.01-1.85(m,2H),1.49(s,3H),0.80(t,J =7.2Hz,3H)。LCMS RT =0.793min；m/z =383.1(M+H)+ 。
LCMS(5-95%乙腈/水+0.05%三氟乙酸，經1.5min)滯留時間0.793min，ESI+實驗值[M+H]=383.1。
實例311 WX方法YYYYY
Figure 105120997-A0202-12-0584-1554
1-(2,3-二氟苯甲基)-N-((S)-2-((R)-2,2-二氟環丙基)-4-甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺
將(S)-6-胺基-2-((R)-2,2-二氟環丙基)-4-甲基-7,8-二氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-5(6H)-酮(60mg，0.23mmol)、(1-[(2,3-二氟苯基)甲基]-1,2,4-三唑-3-甲酸(84mg，0.35mmol)、1H -苯并[d][1,2,3]三唑-1-醇(47mg，0.35mmol)及N 1 -((乙基亞胺基)亞甲基)-N 3 ,N 3 -二甲基丙-1,3-二胺鹽酸鹽(63mg，0.35mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(5mL)中之混合物在25℃下攪拌16小時。將反應物在減壓下濃縮，且將殘餘物藉由RP-HPLC(乙腈30-60%/含0.05%氫氧化銨之水)純化，得到呈白色固體狀之1-(2,3-二氟苯甲基)-N-((S)-2-((R)-2,2-二氟環丙基)-4-甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺(11.9mg，11%)：1 H NMR(400MHz,CD3 OD)δ 8.62(s,1H),7.29-7.25(m,1H),7.17-7.12(m,2H),6.20(s,1H),5.58(s,2H),4.53-4.48(m,1H),4.36-4.23(m,2H),3.31(s,3H),2.84-2.79(m,2H),2.26-2.21(m,1H),1.87-1.80(m,2H)。LCMS RT =0.81min；m/z =478.2(M+H)+ 。
LCMS(5至95%乙腈/水+0.03%甲酸，經1.5min)滯留時間0.81min，ESI+實驗值[M+H]=478.2。
實例312 WX方法SSSSS
Figure 105120997-A0202-12-0585-1555
1-(2,3-二氟苯甲基)-N-((R)-2-((R)-2,2-二氟環丙基)-4-甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺
將(R)-6-胺基-2-((R)-2,2-二氟環丙基)-4-甲基-7,8-二氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-5(6H)-酮(30mg，0.12mmol)、1-[(2,3-二氟苯基)甲基]-1,2,4-三唑-3-甲酸(42mg，0.18mmol)、1H -苯并[d][1,2,3]三唑-1-醇(24mg，0.18mmol)及N 1 -((乙基亞胺基)亞甲基)-N 3 ,N 3 -二甲基丙-1,3-二胺鹽酸鹽(34mg，0.18mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(5mL)中之混合物在25℃下攪拌16小時。將反應物在減壓下濃縮，且將殘餘物藉由RP-HPLC(25-55%乙腈/水及0.05%氫氧化銨)純化，得到呈白色固體狀之1-(2,3-二氟苯甲基)-N-((R)-2-((R)-2,2-二氟環丙基)-4-甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺(38.8mg，69%)：1 H NMR(400MHz,CD3 OD)δ 8.63(s,1H),7.32-7.27(m,1H),7.19-7.16(m,2H),6.21(s,1H),5.60(s,2H),4.55-4.50(m,1H),4.36-4.34(m,1H),4.27-4.24(m,1H),3.33(s,3H),2.88-2.80(m,2H),2.28-2.26(m,1H),1.90-1.78(m,2H)。LCMS RT =0.80min；m/z =478.1(M+H)+ 。
LCMS(5至95%乙腈/水+0.03%三氟乙酸，經1.5min)滯留時間0.80min，ESI+實驗值[M+H]=478.1。
實例313 WX方法ZZZZZ
Figure 105120997-A0202-12-0585-1556
1-(3,4-二氟苯甲基)-N-((S)-2-((R)-2,2-二氟環丙基)-4-甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺
將(S)-6-胺基-2-((R)-2,2-二氟環丙基)-4-甲基-7,8-二氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-5(6H)-酮(60mg，0.23mmol)、1-[(3,4-二氟苯基)甲基]-1,2,4-三唑-3-甲酸(84mg，0.35mmol)、1H -苯并[d][1,2,3]三唑-1-醇(47mg，0.35mmol)及N 1 -((乙基亞胺基)亞甲基)-N 3 ,N 3 -二甲基丙-1,3-二胺鹽酸鹽(63mg，0.35mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(5mL)中之混合物在25℃下攪拌16小時。將反應物在減壓下濃縮，且將殘餘物藉由RP-HPLC(乙腈32-62%/含0.05%氫氧化銨之水)純化，得到呈白色固體狀之1-(3,4-二氟苯甲基)-N-((S)-2-((R)-2,2-二氟環丙基)-4-甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺(18mg，16%)：1 H NMR(400MHz,CD3 OD)δ 8.59(s,1H),7.34-7.26(m,2H),7.25-7.18(m,1H),6.20(s,1H),5.45(s,2H),4.55-4.50(m,1H),4.36-4.34(m,1H),4.26-4.23(m,1H),3.30(s,3H),2.85-2.80(m,2H),2.27-2.26(m,1H),1.89-1.77(m,2H)。LCMS RT =0.81min；m/z =478.1(M+H)+ 。
LCMS(5至95%乙腈/水+0.03%甲酸，經1.5min)滯留時間0.81min，ESI+實驗值[M+H]=478.1。
實例314 WX方法TTTTT
Figure 105120997-A0202-12-0586-1557
1-(3,4-二氟苯甲基)-N-((R)-2-((R)-2,2-二氟環丙基)-4-甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲 醯胺
將(R)-6-胺基-2-((R)-2,2-二氟環丙基)-4-甲基-7,8-二氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-5(6H)-酮(30mg，0.12mmol)、1-[(3,4-二氟苯基)甲基]-1,2,4-三唑-3-甲酸(42mg，0.18mmol)、1H -苯并[d][1,2,3]三唑-1-醇(24mg，0.18mmol)及N 1 -((乙基亞胺基)亞甲基)-N 3 ,N 3 -二甲基丙-1,3-二胺鹽酸鹽(34mg，0.18mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(5mL)中之混合物在25℃下攪拌16小時。將反應物在減壓下濃縮，且將殘餘物藉由RP-HPLC(31-61%乙腈/水及0.05%氫氧化銨)純化，得到呈白色固體狀之1-(3,4-二氟苯甲基)-N-((R)-2-((R)-2,2-二氟環丙基)-4-甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺(37.1mg，66%)：1 H NMR(400MHz,CD3 OD)δ 8.60(s,1H),7.35-7.26(m,2H),7.20-7.19(m,1H),6.21(s,1H),5.46(s,2H),4.55-4.50(m,1H),4.37-4.35(m,1H),4.27-4.24(m,1H),3.33(s,3H),2.88-2.80(m,2H),2.28-2.27(m,1H),1.90-1.78(m,2H)。LCMS RT =0.81min；m/z =478.1(M+H)+ 。
LCMS(5至95%乙腈/水+0.03%三氟乙酸，經1.5min)滯留時間0.81min，ESI+實驗值[M+H]=478.1。
實例315 WX方法AAAAAA
Figure 105120997-A0202-12-0587-1558
1-(2,4-二氟苯甲基)-N-((S)-2-((R)-2,2-二氟環丙基)-4-甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺
將(S)-6-胺基-2-((R)-2,2-二氟環丙基)-4-甲基-7,8-二氫-4H-吡唑并 [1,5-a][1,3]二氮呯-5(6H)-酮(60mg，0.23mmol)、1-[(2,4-二氟苯基)甲基]-1,2,4-三唑-3-甲酸(84mg，0.35mmol)、1H -苯并[d][1,2,3]三唑-1-醇(47mg，0.35mmol)及N 1 -((乙基亞胺基)亞甲基)-N 3 ,N 3 -二甲基丙-1,3-二胺鹽酸鹽(63mg，0.35mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(5mL)中之混合物在25℃下攪拌16小時。將反應物在減壓下濃縮，且將殘餘物藉由RP-HPLC(乙腈30-60%/含0.05%氫氧化銨之水)純化，得到呈白色固體狀之1-(2,4-二氟苯甲基)-N-((S)-2-((R)-2,2-二氟環丙基)-4-甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺(28.8mg，25%)：1 H NMR(400MHz,CD3 OD)δ 8.58(s,1H),7.44(s,1H),7.01-7.00(m,2H),6.20(s,1H),5.51(s,2H),4.52-4.50(m,1H),4.35-4.22(m,2H),3.31(s,3H),2.82-2.80(m,2H),2.26-2.23(m,1H),1.87-1.80(m,2H)。LCMS RT =0.80min；m/z =478.1(M+H)+ 。
LCMS(5至95%乙腈/水+0.03%甲酸，經1.5min)滯留時間0.80min，ESI+實驗值[M+H]=478.1。
實例316 WX方法UUUUU
Figure 105120997-A0202-12-0588-1559
1-(2,4-二氟苯甲基)-N-((R)-2-((R)-2,2-二氟環丙基)-4-甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺
將(R)-6-胺基-2-((R)-2,2-二氟環丙基)-4-甲基-7,8-二氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-5(6H)-酮(30mg，0.12mmol)、1-[(2,4-二氟苯基)甲基]-1,2,4-三唑-3-甲酸(42mg，0.18mmol)、1H -苯并[d][1,2,3]三唑-1- 醇(24mg，0.18mmol)及N 1 -((乙基亞胺基)亞甲基)-N 3 ,N 3 -二甲基丙-1,3-二胺鹽酸鹽(34mg，0.18mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(5mL)中之混合物在25℃下攪拌16小時。將反應物在減壓下濃縮，且將殘餘物藉由RP-HPLC(25-55%乙腈/水及0.05%氫氧化銨)純化，得到呈白色固體狀之1-(2,4-二氟苯甲基)-N-((R)-2-((R)-2,2-二氟環丙基)-4-甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺(24.2mg，43%)：1 H NMR(400MHz,CD3 OD)δ 8.59(s,1H),7.49-7.43(m,1H),7.06-6.98(m,2H),6.21(s,1H),5.53(s,2H),4.54-4.49(m,1H),4.38-4.34(m,1H),4.27-4.24(m,1H),3.33(s,3H),2.87-2.77(m,2H),2.27-2.26(m,1H),1.90-1.78(m,2H)。LCMS RT =0.80min；m/z =478.2(M+H)+ 。
LCMS(5至95%乙腈/水+0.03%三氟乙酸，經1.5min)滯留時間0.80min，ESI+實驗值[M+H]=478.2。
實例317 WX方法BBBBBB
Figure 105120997-A0202-12-0589-1560
N-((S)-2-((R)-2,2-二氟環丙基)-4-甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-1-(4-氟苯甲基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺
將(S)-6-胺基-2-((R)-2,2-二氟環丙基)-4-甲基-7,8-二氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-5(6H)-酮(60mg，0.23mmol)、1-[(4-氟苯基)甲基]-1,2,4-三唑-3-甲酸(78mg，0.35mmol)、1H -苯并[d][1,2,3]三唑-1-醇(47mg，0.35mmol)及N 1 -((乙基亞胺基)亞甲基)-N 3 ,N 3 -二甲基丙-1,3-二胺鹽酸鹽(63mg，0.35mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(5mL)中之混合物在25℃下攪拌16小時。將反應物在減壓下濃縮，且將殘餘物藉由 RP-HPLC(乙腈30-60%/含0.05%氫氧化銨之水)純化，得到呈白色固體狀之N-((S)-2-((R)-2,2-二氟環丙基)-4-甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-1-(4-氟苯甲基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺(18.3mg，17%)：1 H NMR(400MHz,CD3 OD)δ 8.56(s,1H),7.41-7.37(m,2H),7.11-7.07(m,2H),6.20(s,1H),5.45(s,2H),4.54-4.49(m,1H),4.35-4.33(m,1H),4.26-4.23(m,1H),3.30(s,3H),2.84-2.78(m,2H),2.27-2.25(m,1H),1.89-1.78(m,2H)。LCMS RT =0.80min；m/z =460.1(M+H)+ 。
LCMS(5至95%乙腈/水+0.03%甲酸，經1.5min)滯留時間0.80min，ESI+實驗值[M+H]=460.1。
實例318 WX方法VVVVV
Figure 105120997-A0202-12-0590-1561
N-((R)-2-((R)-2,2-二氟環丙基)-4-甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-1-(4-氟苯甲基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺
將(R)-6-胺基-2-((R)-2,2-二氟環丙基)-4-甲基-7,8-二氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-5(6H)-酮(30mg，0.12mmol)、1-[(4-氟苯基)甲基]-1,2,4-三唑-3-甲酸(39mg，0.18mmol)、1H -苯并[d][1,2,3]三唑-1-醇(24mg，0.18mmol)及N 1 -((乙基亞胺基)亞甲基)-N 3 ,N 3 -二甲基丙-1,3-二胺鹽酸鹽(34mg，0.18mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(5mL)中之混合物在25℃下攪拌16小時。將反應物在減壓下濃縮，且將殘餘物藉由RP-HPLC(31-61%乙腈/水及0.05%氫氧化銨)純化，得到呈白色固體狀之N-((R)-2-((R)-2,2-二氟環丙基)-4-甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-1-(4-氟苯甲基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺 (17.1mg，31.5%產率)：1 H NMR(400MHz,CD3 OD)δ 8.58(s,1H),7.42-7.39(m,2H),7.11(t,J =8.4Hz,2H),6.21(s,1H),5.46(s,2H),4.55-4.51(m,1H),4.37-4.35(m,1H),4.27-4.24(m,1H),3.33(s,3H),2.88-2.80(m,2H),2.28-2.27(m,1H),1.97-1.80(m,2H)。LCMS RT =0.79min；m/z =460.1(M+H)+ 。
LCMS(5至95%乙腈/水+0.03%三氟乙酸，經1.5min)滯留時間0.79min，ESI+實驗值[M+H]=460.1。
實例319 WX方法CCCCCC
Figure 105120997-A0202-12-0591-2798
(S)-N-((S)-2-((R)-2,2-二氟環丙基)-4-甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-1-乙基-1-甲基-1,3-二氫呋喃并[3,4-c]吡啶-6-甲醯胺
將(S)-6-胺基-2-((R)-2,2-二氟環丙基)-4-甲基-7,8-二氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-5(6H)-酮(60mg，0.23mmol)、(1R)-1-乙基-1-甲基-3H-呋喃并[3,4-c]吡啶-6-甲酸(58mg，0.28mmol)、1H -苯并[d][1,2,3]三唑-1-醇(47mg，0.35mmol)及N 1 -((乙基亞胺基)亞甲基)-N 3 ,N 3 -二甲基丙-1,3-二胺鹽酸鹽(63mg，0.35mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(5mL)中之混合物在25℃下攪拌16小時。將反應物在減壓下濃縮，且將殘餘物藉由RP-HPLC(乙腈35-65%/含0.05%氫氧化銨之水)純化，得到呈白色固體狀之(S)-N-((S)-2-((R)-2,2-二氟環丙基)-4-甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-1-乙基-1-甲基-1,3-二氫呋喃并[3,4-c]吡啶-6-甲醯胺(25mg，24%)：1 H NMR(400MHz,CD3 OD)δ 8.55(s,1H),7.86(s,1H),6.21(s,1H),5.19-5.15(m,2H), 4.55-4.39(m,1H),4.38-4.35(m,1H),4.30-4.26(m,1H),3.30(s,3H),2.92-2.81(m,2H),2.26-2.25(m,1H),1.94-1.78(m,4H),1.45(s,3H),0.78-0.74(m,3H)。LCMS RT =0.83min；m/z =446.1(M+H)+ 。
LCMS(5至95%乙腈/水+0.03%甲酸，經1.5min)滯留時間0.83min，ESI+實驗值[M+H]=446.1。
實例320 WX方法PPPPP
Figure 105120997-A0202-12-0592-1563
1-(2,3-二氟苯甲基)-N-((S)-2-((S)-2,2-二氟環丙基)-4-甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺
將(S)-6-胺基-2-((S)-2,2-二氟環丙基)-4-甲基-7,8-二氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-5(6H)-酮(30mg，0.12mmol)、1-(2,3-二氟苯甲基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲酸(42mg，0.18mmol)、1H -苯并[d][1,2,3]三唑-1-醇(24mg，0.18mmol)及N 1 -((乙基亞胺基)亞甲基)-N 3 ,N 3 -二甲基丙-1,3-二胺鹽酸鹽(34mg，0.18mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(5mL)中之混合物在25℃下攪拌16小時。將反應物在減壓下濃縮，且將殘餘物藉由RP-HPLC(乙腈30-60%/含0.05%氫氧化銨之水)純化，得到呈白色固體狀之1-(2,3-二氟苯甲基)-N-((S)-2-((S)-2,2-二氟環丙基)-4-甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺(13.7mg，24%)：1 H NMR(400MHz,CD3 OD)δ 8.62(s,1H),7.33-7.24(m,1H),7.22-7.13(m,2H),6.19(s,1H),5.60(s,2H),4.54-4.49(m,1H),4.42-4.33(m,1H),4.30-4.19(m,1H),3.33(s,3H), 2.90-2.75(m,2H),2.28-2.24(m,1H),1.94-1.85(m,1H),1.82-1.74(m,1H)。LCMS RT =1.00min；m/z =478.2(M+H)+ 。
LCMS(10至80%乙腈/水+0.03%三氟乙酸，經2.0min)滯留時間1.00min，ESI+實驗值[M+H]=478.2。
實例321 WX方法OOOOO
Figure 105120997-A0202-12-0593-1564
1-(3,4-二氟苯甲基)-N-((S)-2-((S)-2,2-二氟環丙基)-4-甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺
將(S)-6-胺基-2-((S)-2,2-二氟環丙基)-4-甲基-7,8-二氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-5(6H)-酮(30mg，0.12mmol)、1-(3,4-二氟苯甲基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲酸(42mg，0.18mmol)、1H -苯并[d][1,2,3]三唑-1-醇(39mg，0.29mmol)及N 1 -((乙基亞胺基)亞甲基)-N 3 ,N 3 -二甲基丙-1,3-二胺鹽酸鹽(34mg，0.18mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(5mL)中之混合物在25℃下攪拌16小時。將反應物在減壓下濃縮，且將殘餘物藉由RP-HPLC(乙腈30-60%/含0.05%氫氧化銨之水)純化，得到呈白色固體狀之1-(3,4-二氟苯甲基)-N-((S)-2-((S)-2,2-二氟環丙基)-4-甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺(16.1mg，28%)：1 H NMR(400MHz,CD3 OD)δ 8.60(s,1H),7.36-7.23(m,2H),7.21-7.19(m,1H),6.20(s,1H),5.46(s,2H),4.54-4.49(m,1H),4.42-4.34(m,1H),4.30-4.20(m,1H),3.33(s,3H),2.91-2.75(m,2H),2.31-2.22(m,1H),1.92-1.88(m,1H),1.83-1.74(m,1H)。LCMS RT =1.01min；m/z =478.1(M+H)+ 。
LCMS(10至80%乙腈/水+0.03%三氟乙酸，經2.0min)滯留時間1.01min，ESI+實驗值[M+H]=478.2。
實例322 WX方法QQQQQ
Figure 105120997-A0202-12-0594-1565
1-(2,4-二氟苯甲基)-N-((S)-2-((S)-2,2-二氟環丙基)-4-甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺
將(S)-6-胺基-2-((S)-2,2-二氟環丙基)-4-甲基-7,8-二氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-5(6H)-酮(30mg，0.12mmol)、1-(2,4-二氟苯甲基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲酸(42mg，0.18mmol)、1H -苯并[d][1,2,3]三唑-1-醇(24mg，0.18mmol)及N 1 -((乙基亞胺基)亞甲基)-N 3 ,N 3 -二甲基丙-1,3-二胺鹽酸鹽(34mg，0.18mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(5mL)中之混合物在25℃下攪拌16小時。將反應物在減壓下濃縮，且將殘餘物藉由RP-HPLC(乙腈30-60%/含0.05%氫氧化銨之水)純化，得到呈白色固體狀之1-(2,4-二氟苯甲基)-N-((S)-2-((S)-2,2-二氟環丙基)-4-甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺(28.4mg，50%)：1 H NMR(400MHz,CD3 OD)δ 8.58(s,1H),7.50-7.42(m,1H),7.06-6.96(m,2H),6.19(s,1H),5.52(s,2H),4.53-4.48(m,1H),4.41-4.33(m,1H),4.28-4.17(m,1H),3.33(s,3H),2.90-2.76(m,2H),2.30-2.19(m,1H),1.95-1.84(m,1H),1.83-1.73(m,1H)。LCMS RT =1.00min；m/z =478.2(M+H)+ 。
LCMS(10至80%乙腈/水+0.03%三氟乙酸，經2.0min)滯留時間1.00min，ESI+實驗值[M+H]=478.2。
實例323 WX方法RRRRR
Figure 105120997-A0202-12-0595-1566
N-((S)-2-((S)-2,2-二氟環丙基)-4-甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-1-(4-氟苯甲基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺
將(S)-6-胺基-2-((S)-2,2-二氟環丙基)-4-甲基-7,8-二氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-5(6H)-酮(30mg，0.12mmol)、1-(4-氟苯甲基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲酸(39mg，0.18mmol)、1H -苯并[d][1,2,3]三唑-1-醇(24mg，0.18mmol)及N 1 -((乙基亞胺基)亞甲基)-N 3 ,N 3 -二甲基丙-1,3-二胺鹽酸鹽(34mg，0.18mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(5mL)中之混合物在25℃下攪拌16小時。將反應物在減壓下濃縮，且將殘餘物藉由RP-HPLC(乙腈30-60%/含0.05%氫氧化銨之水)純化，得到呈白色固體狀之N-((S)-2-((S)-2,2-二氟環丙基)-4-甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-1-(4-氟苯甲基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺(23.4mg，43%)：1 H NMR(400MHz,CD3 OD)δ 8.57(s,1H),7.40(dd,J =6.0,8.4Hz,2H),7.10(t,J =8.8Hz,2H),6.19(s,1H),5.46(s,2H),4.53-4.45(m,1H),4.41-4.34(m,1H),4.30-4.20(m,1H),3.33(s,3H),2.90-2.75(m,2H),2.29-2.14(m,1H),1.95-1.85(m,1H),1.83-1.73(m,1H)。LCMS RT =0.99min；m/z =460.2(M+H)+ 。
LCMS(10至80%乙腈/水+0.03%三氟乙酸，經2.0min)滯留時間0.99min，ESI+實驗值[M+H]=460.2。
實例324 WX方法WWWWW
Figure 105120997-A0202-12-0596-1567
(R)-N-((R)-2-((R)-2,2-二氟環丙基)-4-甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-1-乙基-1-甲基-1,3-二氫呋喃并[3,4-c]吡啶-6-甲醯胺
將(R)-6-胺基-2-((R)-2,2-二氟環丙基)-4-甲基-7,8-二氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-5(6H)-酮(30mg，0.12mmol)、(1R)-1-乙基-1-甲基-3H-呋喃并[3,4-c]吡啶-6-甲酸(24mg，0.12mmol)、1H -苯并[d][1,2,3]三唑-1-醇(24mg，0.18mmol)及N 1 -((乙基亞胺基)亞甲基)-N 3 ,N 3 -二甲基丙-1,3-二胺鹽酸鹽(34mg，0.18mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(5mL)中之混合物在25℃下攪拌16小時。將反應物在減壓下濃縮，且將殘餘物藉由RP-HPLC(42-62%乙腈/水及0.05%鹽酸)純化，得到呈白色固體狀之(R)-N-((R)-2-((R)-2,2-二氟環丙基)-4-甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-1-乙基-1-甲基-1,3-二氫呋喃并[3,4-c]吡啶-6-甲醯胺(20mg，38%)：1 H NMR(400MHz,CD3 OD)δ 8.57(s,1H),7.87(s,1H),6.23(s,1H),5.21-5.16(m,2H),4.59-4.55(m,1H),4.39-4.37(m,2H),3.36(s,3H),2.94-2.79(m,2H),2.28-2.26(m,1H),1.92-1.78(m,4H),1.47(s,3H),0.78(t,J =6.8Hz,3H)。LCMS RT =0.84min；m/z =446.2(M+H)+ 。
LCMS(5至95%乙腈/水+0.03%三氟乙酸，經1.5min)滯留時間0.84min，ESI+實驗值[M+H]=446.2。
實例325 WX方法XXXXX
Figure 105120997-A0202-12-0596-1568
(R)-N-((S)-2-((S)-2,2-二氟環丙基)-4-甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-1-乙基-1-甲基-1,3-二氫呋喃并[3,4-c]吡啶-6-甲醯胺
將(S)-6-胺基-2-((S)-2,2-二氟環丙基)-4-甲基-7,8-二氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-5(6H)-酮(30mg，0.12mmol)、(1R)-1-乙基-1-甲基-3H-呋喃并[3,4-c]吡啶-6-甲酸(29mg，0.14mmol)、1H -苯并[d][1,2,3]三唑-1-醇(24mg，0.18mmol)及N 1 -((乙基亞胺基)亞甲基)-N 3 ,N 3 -二甲基丙-1,3-二胺鹽酸鹽(34mg，0.18mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(5mL)中之混合物在25℃下攪拌16小時。將反應物在減壓下濃縮，且將殘餘物藉由RP-HPLC(乙腈17-47%/含0.05%氯化銨之水)純化，得到呈白色固體狀之(R)-N-((S)-2-((S)-2,2-二氟環丙基)-4-甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-1-乙基-1-甲基-1,3-二氫呋喃并[3,4-c]吡啶-6-甲醯胺(20mg，38%)：1 H NMR(400MHz,CD3 OD)δ 8.56(s,1H),7.87(s,1H),6.21(s,1H),5.20-5.16(m,2H),4.58-4.53(m,1H),4.38-4.27(m,2H),3.35(s,3H),2.98-2.78(m,2H),2.27-2.17(m,1H),1.92-1.78(m,4H),1.46(s,3H),0.76(t,J =3.6Hz,3H)。LCMS RT =1.08min；m/z =446.3(M+H)+ 。
LCMS(10至80%乙腈/水+0.03%三氟乙酸，經2.0min)滯留時間1.08min，ESI+實驗值[M+H]=446.3。
實例326 WX方法OO
Figure 105120997-A0202-12-0597-1569
N-((S)-2,4-二甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-7-乙基-7-甲基-5,7-二氫呋喃并[3,4-d]嘧啶-2-甲醯胺
將7-乙基-7-甲基-5,7-二氫呋喃并[3,4-d]嘧啶-2-甲酸(20mg，0.10mmol)、(S)-6-胺基-2,4-二甲基-7,8-二氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-5(6H)-酮(20mg，0.10mmol)、N 1 -((乙基亞胺基)亞甲基)-N 3 ,N 3 -二甲基丙-1,3-二胺鹽酸鹽(22mg，0.11mmol)及1H-苯并[d][1,2,3]三唑-1-醇(16mg，0.11mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(5mL)中之混合物在25℃下攪拌2小時。將反應物在減壓下濃縮，且將殘餘物藉由RP-HPLC(乙腈31-61%/含0.05% NH4 OH之水)純化，得到呈白色固體狀之N-((S)-2,4-二甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-7-乙基-7-甲基-5,7-二氫呋喃并[3,4-d]嘧啶-2-甲醯胺(29.0mg，77%)：1 H NMR(400MHz,CD3 OD)δ 8.82(s,1H),6.13(s,1H),5.18-5.12(m,2H),4.62-4.57(m,1H),4.34-4.25(m,2H),3.35(s,3H),2.97-2.92(m,1H),2.32-2.27(m,4H),1.99-1.85(m,2H),1.49(s,3H),0.80(t,J =7.6Hz,3H)。LCMS RT =0.729min；m/z =385.1(M+H)+ 。
LCMS(5-95%乙腈/水+0.05%三氟乙酸，經1.5min)滯留時間0.729min，ESI+實驗值[M+H]=385.1。
實例327 WX方法O
Figure 105120997-A0202-12-0598-1570
(S)-4-(1-羥基環丁基)-N-(5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]噁氮呯-3-基)吡啶甲醯胺
Figure 105120997-A0202-12-0598-1571
步驟1：1-(2-氯-4-吡啶基)環丁醇
在氮氣下在-45℃下經5分鐘向2-氯-4-碘吡啶(2.4g，10.0mmol)於四氫呋喃(100mL)中之溶液中添加異丙基氯化鎂(13.0mL，13.0mmol，1.0M於四氫呋喃中)。在於-45℃下攪拌45分鐘之後，添加環丁酮(2.1g，30.0mmol)。使混合物升溫至25℃且攪拌15小時。將混合物藉由添加飽和氯化銨水溶液淬滅。將混合物用乙酸乙酯(2×100mL)萃取。將有機層合併，用鹽水(1×50mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥，且在減壓下濃縮。將殘餘物藉由管柱層析(矽膠，100-200目，0至10%乙酸乙酯/石油醚)純化，得到呈無色油狀之1-(2-氯-4-吡啶基)環丁醇(500mg，27%)，其不經進一步純化即用於下一步驟。
Figure 105120997-A0202-12-0599-1572
步驟2：4-(1-羥基環丁基)吡啶甲酸甲酯
將1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵二氯化鈀(80mg，0.11mmol)、三乙胺(331mg，3.27mmol)及1-(2-氯-4-吡啶基)環丁醇(200mg，1.09mmol)於甲醇(10mL)中之混合物在碳氧化物(35psi)下在70℃下攪拌15小時。將混合物在減壓下濃縮，且將殘餘物藉由管柱層析(矽膠，100-200目，0至10%乙酸乙酯/石油醚)純化，得到呈黃色固體狀之4-(1-羥基環丁基)吡啶甲酸甲酯(120mg，53%)：LCMS RT =0.554min；m/z =207.8(M+H)+ 。
LCMS(5至95%乙腈/水+0.03%三氟乙酸，經1.5min)滯留時間0.554min，ESI+實驗值[M+H]+ =207.8。
Figure 105120997-A0202-12-0599-1573
步驟3：4-(1-羥基環丁基)吡啶甲酸
將4-(1-羥基環丁基)吡啶甲酸甲酯(60mg，0.29mmol)及氫氧化鉀(32mg，0.58mmol)於乙醇(4mL)及水(1mL)中之混合物在25℃下攪拌2小時。將有機溶劑在減壓下移除，且將水層藉由添加鹽酸(1.0M)調節至pH=3。將水層在減壓下濃縮，得到呈白色固體狀之粗4-(1-羥基環丁基)吡啶甲酸(100mg，100%)，其不經進一步純化即用於下一步驟。
Figure 105120997-A0202-12-0600-1574
步驟4：(S)-4-(1-羥基環丁基)-N-(5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]噁氮呯-3-基)吡啶甲醯胺
將4-(1-羥基環丁基)吡啶甲酸(100.0mg，0.52mmol)、(3S)-3-胺基-5-甲基-2,3-二氫-1,5-苯并噁氮呯-4-酮(30.0mg，0.16mmol)、1-羥基苯并三唑(25.0mg，0.19mmol)及1-(3-二甲基胺基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(35.9mg，0.19mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(3mL)中之混合物在25℃下攪拌1小時。將溶劑在減壓下蒸發，且將殘餘物藉由RP-HPLC(乙腈30-60%/含0.05%氫氧化銨之水)純化，得到呈白色固體狀之(S)-4-(1-羥基環丁基)-N-(5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]噁氮呯-3-基)吡啶甲醯胺(30.0mg，36%)：1 H NMR(400MHz,CD3 OD)：δ 8.63(d,J =5.6Hz,1H),8.20(d,J =1.2Hz,1H),7.72-7.70(m,1H),7.46-7.44(m,1H),7.35-7.24(m,3H),5.06-4.99(m,1H),4.67-4.63(m,1H),4.43-4.38(m,1H),3.43(s,3H),2.52-2.36(m,4H),2.14-2.01(m,1H),1.89-1.78(m,1H)。LCMS RT =0.992min；m/z =368.2(M+H)+ 。
LCMS(10至80%乙腈/水+0.03%三氟乙酸，經2min)滯留時間 0.992min，ESI+實驗值[M+H]+ =368.2。
實例328 WX方法E
Figure 105120997-A0202-12-0601-1575
(S)-4-(1-羥基環戊基)-N-(5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]噁氮呯-3-基)吡啶甲醯胺
Figure 105120997-A0202-12-0601-1576
步驟1：1-(2-氯吡啶-4-基)環戊醇
在-45℃下經5分鐘向2-氯-4-碘吡啶(5.0g，20.9mmol)於四氫呋喃(100mL)中之溶液中逐滴添加異丙基氯化鎂(1.0M，27.2mL，27.2mmol)。繼續在-45℃下攪拌45分鐘，逐滴添加環戊酮(5.3g，62.7mmol)。使所得混合物升溫至25℃且再攪拌15小時，隨後藉由添加飽和氯化銨水溶液淬滅。將混合物用乙酸乙酯(3×50mL)萃取。將經合併之有機層經硫酸鈉乾燥，且在減壓下濃縮。將殘餘物藉由層析(矽膠，100-200目，0至20%乙酸乙酯/石油醚)純化，得到呈無色油狀之1-(2-氯吡啶-4-基)環戊醇(500mg，12%)。LCMS RT =1.42min；m/z =198.1(M+H)+ 。
LCMS(10至80%乙腈/水+0.03%氫氧化銨經3.0min)滯留時間1.42min，ESI+實驗值[M+H]=198.1
Figure 105120997-A0202-12-0601-1577
步驟2：4-(1-羥基環戊基)吡啶甲酸甲酯
將1-(2-氯吡啶-4-基)環戊醇(100mg，0.5mmol)、三乙胺(154mg，1.5mmol)及1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵二氯化鈀)(37mg，0.05mmol)於甲醇(50mL)中之混合物在碳氧化物氛圍(35psi)下在70℃下攪拌15小時。將反應混合物過濾，且將濾液在減壓下濃縮。將殘餘物藉由管柱層析(矽膠，100-200目，0至50%乙酸乙酯/石油醚)純化，得到呈淡黃色油狀之4-(1-羥基環戊基)吡啶甲酸甲酯(80mg，71%)，其不經進一步純化即用於下一步驟。
Figure 105120997-A0202-12-0602-1578
步驟3：4-(1-羥基環戊基)吡啶甲酸
將4-(1-羥基環戊基)吡啶甲酸甲酯(80mg，0.36mmol)及氫氧化鉀(40mg，0.72mmol)於乙醇(5mL)及水(1mL)中之混合物在25℃下攪拌12小時。將溶劑在減壓下移除。將殘餘物用水(10mL)稀釋，且藉由添加鹽酸(2.0M)調節至pH=4。將混合物在減壓下濃縮，得到呈黃色固體狀之粗4-(1-羥基環戊基)吡啶甲酸(60mg，80%)，其不經進一步純化即用於下一步驟。
Figure 105120997-A0202-12-0602-1579
步驟4：(S)-4-(1-羥基環戊基)-N-(5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]噁氮呯-3-基)吡啶甲醯胺
將(3S)-3-胺基-5-甲基-2,3-二氫-1,5-苯并噁氮呯-4-酮(30.0mg，0.12mmol)、N 1 -((乙基亞胺基)亞甲基)-N 3 ,N 3 -二甲基丙-1,3-二胺鹽酸鹽(33.7mg，0.18mmol)、1H -苯并[d][1,2,3]三唑-1-醇(23.7mg，0.18mmol)及4-(1-羥基環戊基)吡啶甲酸(36.0mg，0.18mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(3mL)中之混合物在25℃下攪拌16小時。將反應物在減壓下 濃縮，且將殘餘物藉由RP-HPLC(乙腈30-60%/含0.05%氫氧化銨之水)純化，得到呈白色固體狀之(S)-4-(1-羥基環戊基)-N-(5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]噁氮呯-3-基)吡啶甲醯胺(25.9mg，57.4%)：1 H NMR(400MHz,CD3 OD)δ 8.58(d,J =5.2Hz,1H),8.15(s,1H),7.67-7.65(m,1H),7.46-7.41(m,1H),7.35-7.29(m,2H),7.27-7.22(m,1H),5.05-4.96(m,1H),4.67-4.58(m,1H),4.43-4.36(m,1H),3.43(s,3H),2.03-1.84(m,8H)。LCMS RT =1.03min；m/z =382.2(M+H)+ 。
LCMS(10至80%乙腈/水+0.03%三氟乙酸，經2.0min)滯留時間1.03min，ESI+實驗值[M+H]=382.2。
實例329 WX方法YY
Figure 105120997-A0202-12-0603-1580
(R)-N-(2,4-二甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-5-(4-氟苯甲基)-4H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺
將5-(4-氟苯甲基)-4H-1,2,4-三唑-3-甲酸(82mg，0.37mmol)、(6R)-6-胺基-2,4-二甲基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-5-酮(60mg，0.31mmol)、1H -苯并[d][1,2,3]三唑-1-醇(63mg，0.46mmol)及N 1 -((乙基亞胺基)亞甲基)-N 3 ,N 3 -二甲基丙-1,3-二胺鹽酸鹽(83mg，0.46mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(5mL)中之混合物在25℃下攪拌2小時。將反應物在減壓下濃縮，且將殘餘物藉由RP-HPLC(乙腈12-42%/含0.05%氫氧化銨之水)純化，得到呈白色固體狀之(R)-N-(2,4-二甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-5-(4-氟苯甲基)-4H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺(17.5mg，14%)：1 H NMR(400 MHz,CD3 OD)δ 7.31-7.27(m,2H),7.06-6.99(m,2H),6.10(s,1H),4.54-4.49(m,1H),4.30-4.28(m,2H),4.13(s,2H),3.30(s,3H),2.86-2.80(m,1H),2.27-2.21(m,4H)。LCMS RT =0.735min；m/z =398.1(M+H)+ 。
LCMS(5至95%乙腈/水+0.03%甲酸，經1.5min)滯留時間0.735min，ESI+實驗值[M+H]=398.1。
實例330 WX方法JJJJJ
Figure 105120997-A0202-12-0604-1581
(S)-5-(4-氟苯甲基)-N-(2,3,4-三甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-4H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺
將5-[(3-氟苯基)甲基]-4H-1,2,4-三唑-3-甲酸(76mg，0.35mmol)、(6S)-6-胺基-2,3,4-三甲基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-5-酮(60mg，0.29mmol)、1H -苯并[d][1,2,3]三唑-1-醇(58mg，0.43mmol)及N 1 -((乙基亞胺基)亞甲基)-N 3 ,N 3 -二甲基丙-1,3-二胺鹽酸鹽(78mg，0.43mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(5mL)中之混合物在25℃下攪拌12小時。將反應物在減壓下濃縮，且將殘餘物藉由RP-HPLC(乙腈15-45%/含0.05%氫氧化銨之水)純化，得到呈白色固體狀之(S)-5-(4-氟苯甲基)-N-(2,3,4-三甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-4H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺(29.5mg，25%)：1 H NMR(400MHz,CD3 OD)δ 7.28-7.27(m,2H),7.05-7.01(m,2H),4.43-4.38(m,1H),4.22-4.20(m,2H),4.13(s,2H),3.30(s,3H),2.80-2.73(m,1H),2.19-2.17(m,4H),2.00(s,3H)。LCMS RT =0.754min；m/z =412.1(M+H)+ 。
LCMS(5至95%乙腈/水+0.03%甲酸，經1.5min)滯留時間0.754min，ESI+實驗值[M+H]=412.1。
實例331 WX方法CCCC
Figure 105120997-A0202-12-0605-1582
(S)-N-(2-環丙基-4-甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-1-(2,3-二氟苯甲基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺
將1-[(2,3-二氟苯基)甲基]-1,2,4-三唑-3-甲酸(26mg，0.11mmol)、(6S)-6-胺基-2-環丙基-4-甲基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-5-酮(20mg，0.09mmol)、N 1 -((乙基亞胺基)亞甲基)-N 3 ,N 3 -二甲基丙-1,3-二胺鹽酸鹽(24mg，0.14mmol)及1H -苯并[d][1,2,3]三唑-1-醇(18mg，0.14mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(5mL)中之混合物在25℃下攪拌12小時。將反應物在減壓下濃縮，且將殘餘物藉由RP-HPLC(17-47%乙腈/水及0.05%氯化氫)純化，得到呈白色固體狀之(S)-N-(2-環丙基-4-甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-1-(2,3-二氟苯甲基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺(18.9mg，47%)：1 H NMR(400MHz,CD3 OD)δ 8.82(s,1H),7.33-7.26(m,1H),7.19-7.18(m,2H),6.34(s,1H),5.63(s,2H),4.73-4.69(m,1H),4.48-4.36(m,2H),3.31(s,3H),2.90-2.84(m,1H),2.41(m,1H),2.03-2.01(m,1H),1.16-1.14(m,2H),0.93-0.91(m,2H)。LCMS RT =1.00min；m/z =442.1(M+H)+ 。
LCMS(10至80%乙腈/水+0.03%三氟乙酸，經2.0min)滯留時間1.00min，ESI+實驗值[M+H]=442.1。
實例332 WX方法DDDD
Figure 105120997-A0202-12-0606-1583
(S)-N-(2-環丙基-4-甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-5-(4-氟苯甲基)-4H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺
將5-[(4-氟苯基)甲基]-4H-1,2,4-三唑-3-甲酸(30mg，0.14mmol)、(6S)-6-胺基-2-環丙基-4-甲基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-5-酮(20mg，0.09mmol)、1H -苯并[d][1,2,3]三唑-1-醇(18mg，0.14mmol)及N 1 -((乙基亞胺基)亞甲基)-N 3 ,N 3 -二甲基丙-1,3-二胺鹽酸鹽(26mg，0.14mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(5mL)中之混合物在25℃下攪拌1小時。將反應物在減壓下濃縮，且將殘餘物藉由RP-HPLC(28-58%乙腈/水及0.05%氯化氫)純化，得到呈白色固體狀之(S)-N-(2-環丙基-4-甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-5-(4-氟苯甲基)-4H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺(23mg，57%)：1 H NMR(400MHz,CD3 OD)：7.35-7.32(m,2H),7.11-7.07(m,2H),6.16(s,1H),4.62-4.57(m,1H),4.41-4.23(m,4H),3.33(s,3H),2.90-2.79(m,1H),2.37-2.29(m,1H),1.99-1.93(m,1H),1.05-1.03(m,2H),0.87-0.78(m,2H)。LCMS RT =1.18min；m/z =424.1(M+H)+ 。
LCMS(0至60%乙腈/水+0.03%三氟乙酸，經2min)滯留時間1.18min，ESI+實驗值[M+H]+ =424.1。
實例333-338 之化合物及其製備方法展示於下表3中。
實例339
Figure 105120997-A0202-12-0606-1584
1-[(4-氟苯基)甲基]-N-[rac-(6S)-4-甲基-5-側氧基-7,8-二氫-6H-吡唑并 [1,5-a][1,3]二氮呯-6-基]-1,2,4-三唑-3-甲醯胺 方法B
(57mg，89%產率)
1 H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 8.80(s,1H),8.52(d,J =7.8Hz,1H),7.48(d,J =2.0Hz,1H),7.45-7.33(m,2H),7.28-7.14(m,2H),6.34(d,J =2.0Hz,1H),5.47(s,2H),4.40-4.11(m,3H),3.24(s,3H),2.64-2.56(m,1H),2.42-2.30(m,1H)。
LCMS(2至98%乙腈/水+0.1%甲酸，經10min)滯留時間3.62min，ESI+實驗值[M+H]=384.2。
實例340
Figure 105120997-A0202-12-0607-1585
1-[(2,4-二氟苯基)甲基]-N-[rac-(6S)-4-甲基-5-側氧基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基]-1,2,4-三唑-3-甲醯胺 方法B
(53mg，79%產率)
1 H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 8.79(s,1H),8.52(d,J =7.8Hz,1H),7.54-7.40(m,2H),7.38-7.25(m,1H),7.20-7.04(m,1H),6.34(d,J =2.0Hz,1H),5.52(s,1H),4.46-4.09(m,3H),3.24(s,3H),2.66-2.54(m,1H),2.43-2.30(m,1H)。
LCMS(2至98%乙腈/水+0.1%甲酸，經10min)滯留時間3.69min，ESI+實驗值[M+H]=402.1。
實例341
Figure 105120997-A0202-12-0608-1586
1-[(3,4-二氟苯基)甲基]-N-[rac-(6S)-4-甲基-5-側氧基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基]-1,2,4-三唑-3-甲醯胺 方法B
(68mg，99%產率)
1 H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 8.83(s,1H),8.55(d,J =7.8Hz,1H),7.53-7.39(m,2H),7.30-7.11(m,2H),6.34(d,J =2.0Hz,1H),5.61(s,2H),4.42-4.13(m,3H),3.24(s,3H),2.65-2.54(m,1H),2.44-2.29(m,1H)。
LCMS(2至98%乙腈/水+0.1%甲酸，經10min)滯留時間3.77min，ESI+實驗值[M+H]=402.1。
實例342
Figure 105120997-A0202-12-0608-1587
1-[(2,3-二氟苯基)甲基]-N-[rac-(6S)-4-甲基-5-側氧基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基]-1,2,4-三唑-3-甲醯胺方法B 方法B
(52mg，78%產率)
1 H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 8.80(s,1H),8.55(d,J =7.8Hz,1H),7.58-7.35(m,3H),7.30-7.04(m,1H),6.34(d,J =2.1Hz,1H),5.48(s,2H),4.43-4.12(m,3H),3.24(s,3H),2.63-2.56(m,1H),2.44-2.30(m,1H)。
LCMS(2至98%乙腈/水+0.1%甲酸，經10min)滯留時間3.69 min，ESI+實驗值[M+H]=402.1。
實例343 方法GH1
Figure 105120997-A0202-12-0609-1588
1-[(2,6-二氟苯基)甲基]-N-[(6S)-4-甲基-5-側氧基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基]-1,2,4-三唑-3-甲醯胺
Figure 105120997-A0202-12-0609-1589
步驟1：(S)-N-(4-甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-4H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺
向(6S)-6-胺基-4-甲基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-5-酮(1200mg，6.66mmol，1.0當量)於DMF(15mL)中之溶液中添加4H-1,2,4-三唑-3-甲酸(904mg，8.0mmol，1.2當量)、N,N-二異丙基乙胺(3.48mL，20.0mmol，3.0當量)及最後PYAOP(4159mg，7.66mmol，1.15當量)。將反應混合物攪拌隔夜，隨後在真空中濃縮至乾燥。將所得殘餘物藉由管柱層析(矽膠，100-200目，0至15%甲醇/二氯甲烷)純化，得到呈白色固體狀之N(S)-N-(4-甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-4H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺(1500mg，82%產率)，其原樣用於下一步驟。LCMS RT =0.71min[2min方法]，m/z =256[M+H]+ 。
Figure 105120997-A0202-12-0609-2799
步驟2：1-[(2,6-二氟苯基)甲基]-N-[(6S)-4-甲基-5-側氧基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基]-1,2,4-三唑-3-甲醯胺
向N-[(6S)-4-甲基-5-側氧基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基]-4H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺(500mg，1.8mmol，1.0當量)於乙腈(10mL)中之懸浮液中添加碳酸鉀(502mg，3.63mmol，2.0當量)，隨後添加2,6-二氟溴甲苯(465mg，2.18mmol，1.2當量)。將反應混合物在室溫下攪拌16小時，隨後經Celite過濾，且在真空中濃縮至乾燥。將殘餘物藉由RP-HPLC純化，得到呈白色固體狀之1-[(2,6-二氟苯基)甲基]-N-[(6S)-4-甲基-5-側氧基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基]-1,2,4-三唑-3-甲醯胺(348mg，48%產率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.83(s,1H),8.51(d,J=7.8Hz,1H),7.57-7.44(m,2H),7.23-7.10(m,2H),6.33(d,J=2.0Hz,1H),5.56(s,2H),4.42-4.09(m,3H),3.24(s,3H),2.65-2.53(m,1H),2.42-2.30(m,1H)。LCMS RT =3.67min[10min方法]，m/z =402.2[M+H]+ 。
實例344
Figure 105120997-A0202-12-0610-1591
(5S)-N-[(6S)-4-甲基-5-側氧基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基]-5-(三氟甲基)-6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-甲醯胺
標題化合物係根據方法G11自(S)-6-胺基-4-甲基-7,8-二氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-5(6H)-酮及市售(S)-5-(三氟甲基)吡咯啶-2-酮製備。最終步驟之產率：71%，獲得為白色固體。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 8.60(d,J =7.9Hz,1H),7.49(d,J =2.0Hz,1H),6.34(d,J =2.0Hz,1H),5.49(td,J =7.8,6.9,3.4Hz,1H),4.44-4.26(m,2H),4.20(ddd,J =14.5,12.7,6.6Hz,1H),3.25(s,3H),3.15-2.92 (m,3H),2.82-2.70(m,1H),2.65-2.54(m,1H),2.44-2.32(m,1H)。LCMS RT =3.38min[10min方法]，m/z =384.1[M+H]+ 。
實例345
Figure 105120997-A0202-12-0611-2800
N-[(3S)-6-氟-8-甲基-4-側氧基-3,5-二氫-2H-1,5-苯并噁氮呯-3-基]-5-異丙基-6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-甲醯胺
標題化合物係根據方法GH2自(S)-3-胺基-6-氟-8-甲基-2,3-二氫苯并[b][1,4]噁氮呯-4(5H)-酮及市售5-甲基-4-側氧基-己酸乙酯製備。最終步驟之產率：47%，獲得為白色固體。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 10.00(s,1H),8.35(dd,J =7.7,5.2Hz,1H),6.99(dd,J =10.7,1.8Hz,1H),6.89(s,1H),4.90-4.80(m,1H),4.63-4.53(m,1H),4.47(dd,J =10.1,7.3Hz,1H),4.34(dt,J =9.1,4.9Hz,1H),2.92-2.83(m,2H),2.79-2.65(m,1H),2.48-2.35(m,1H),2.30(s,3H),2.23-2.09(m,1H),0.95(dd,J =6.9,1.5Hz,3H),0.81(dd,J =6.9,0.9Hz,3H)。LCMS RT =4.76min[10min方法]，m/z =388.1[M+H]+ 。
實例346 方法GH2
Figure 105120997-A0202-12-0611-1593
5-異丙基-N-[(6S)-4-甲基-5-側氧基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基]-6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-甲醯胺
Figure 105120997-A0202-12-0611-1594
步驟1：(2-異丙基-5-側氧基吡咯啶-1-基)胺基甲酸第三丁酯
向5-甲基-4-側氧基-己酸乙酯(1000mg，5.80mmol，1.0當量)於四氫呋喃(20mL)中之溶液中添加乙酸(10mL，174.5mmol，30當量)及肼基甲酸第三丁酯(1151mg，8.71mmol，1.5當量)。將反應混合物在50℃下攪拌16小時。在將混合物冷卻至室溫之後，添加氰基硼氫化鈉(547mg，8.71mmol，1.5當量)。將反應混合物進一步在室溫下攪拌4小時。此後，將反應物用10% Na2 HPO4 (150mL)淬滅，且用乙酸異丙酯(3×100mL)萃取。將經合併之有機物用10% Na2 HPO4 (2×150mL)、水及鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，且在真空中濃縮至乾燥。將所得殘餘物藉由管柱層析(矽膠，100-200目，0至100%乙酸異丙酯/庚烷)純化，得到呈淺黃色油狀之(2-異丙基-5-側氧基吡咯啶-1-基)胺基甲酸第三丁酯(800mg，57%產率)，其原樣用於下一步驟。LCMS RT =1.20min[2min方法]，m/z =243[M+H]+ 。
Figure 105120997-A0202-12-0612-1595
步驟2：2,2,2-三氟乙酸2-異丙基-5-側氧基吡咯啶-1-銨
向(2-異丙基-5-側氧基吡咯啶-1-基)胺基甲酸第三丁酯於二氯甲烷(5mL)中之溶液中添加三氟乙酸(5ml)。將反應混合物在室溫下攪拌1.5小時。添加甲苯(10ml)，且將混合物在真空中濃縮至乾燥。將殘餘物再懸浮於甲苯中，且再濃縮至乾燥兩次，得到呈無色油狀之2,2,2-三氟乙酸2-異丙基-5-側氧基吡咯啶-1-銨，其不經純化立即用於下一步驟。LCMS RT =0.80min[2min方法]，m/z =143[M+H]+ ，C7 H15 N2 O。
Figure 105120997-A0202-12-0612-1596
步驟3：5-異丙基-6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-甲酸乙酯
向2,2,2-三氟乙酸2-異丙基-5-側氧基吡咯啶-1-銨(850mg，3.3mmol，1.0當量)於乙腈(10mL)中之溶液中添加2-乙氧基-2-亞胺基-乙酸乙酯(0.48mL，500mg，3.5mmol，1.1當量)。將所得混合物在室溫下攪拌1小時，且隨後在160℃下經歷微波輻照50分鐘。將反應混合物在真空中濃縮至乾燥，且將所得殘餘物藉由管柱層析(矽膠，100-200目，0至100%乙酸異丙酯/庚烷)純化，得到呈淺黃色油狀之5-異丙基-6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-甲酸乙酯(102mg，14%產率)，其原樣用於下一步驟。LCMS RT =1.08min[2min方法]，m/z =224[M+H]+ 。
Figure 105120997-A0202-12-0613-1597
步驟4：5-異丙基-6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-甲酸鈉
向5-異丙基-6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-甲酸乙酯(106mg，0.47mmol，1.0當量)於四氫呋喃(2mL)中之溶液中添加1M氫氧化鈉水溶液(0.5mL，1.0500當量)。將反應混合物在50℃下攪拌1小時，隨後在真空中濃縮至乾燥，得到呈褐色固體狀之5-異丙基-6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-甲酸鈉，其不經純化立即用於下一步驟。LCMS RT =0.90min[2min方法]，m/z =196[M+H]+ ，C9 H13 N3 O2 。
Figure 105120997-A0202-12-0613-1598
步驟5：5-異丙基-N-[(6S)-4-甲基-5-側氧基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基]-6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-甲醯胺
向(6S)-6-胺基-4-甲基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-5- 酮(35mg，0.19mmol，1.0當量)於N,N-二甲基甲醯胺(2mL)中之溶液中添加5-異丙基-6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-甲酸鈉(52mg，0.237mmol，1.22當量)、N,N-二異丙基乙胺(0.102mL，0.58mmol，3.0當量)及PYAOP(127mg，0.23mmol，1.2當量)。將反應混合物攪拌隔夜，隨後在真空中濃縮至乾燥。將殘餘物藉由RP-HPLC純化，得到呈白色固體狀之5-異丙基-N-[(6S)-4-甲基-5-側氧基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基]-6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-甲醯胺(68mg，98%產率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 8.45(dd,J =11.1,7.8Hz,1H),7.49(dd,J =2.0,0.6Hz,1H),6.34(dd,J =2.0,1.2Hz,1H),4.45-4.24(m,3H),4.24-4.11(m,1H),3.25(d,J =1.5Hz,3H),2.92-2.81(m,2H),2.78-2.54(m,2H),2.46-2.28(m,2H),2.15(pd,J =6.8,4.7Hz,1H),0.94(d,J =6.8Hz,3H),0.81(dd,J =6.8,1.6Hz,3H)。LCMS RT =3.71min[10min方法]，m/z =358.2[M+H]+ 。
實例347
Figure 105120997-A0202-12-0614-1599
(5S)-N-[(3S)-6-氟-8-甲基-4-側氧基-3,5-二氫-2H-1,5-苯并噁氮呯-3-基]-5-(三氟甲基)-6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-甲醯胺
標題化合物係根據方法G11自(S)-3-胺基-6-氟-8-甲基-2,3-二氫苯并[b][1,4]噁氮呯-4(5H)-酮及市售(S)-5-(三氟甲基)吡咯啶-2-酮製備。最終步驟之產率：57%，獲得為白色固體。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 10.01(s,1H),8.49(d,J =7.8Hz,1H),6.99(ddd,J =10.7,1.8,0.8Hz,1H),6.90(s,1H),5.58-5.43(m,1H),4.86(dt,J =11.1,7.5Hz,1H),4.60(dd,J =11.2,10.1Hz,1H),4.46(dd,J =10.1,7.3Hz, 1H),3.16-2.96(m,3H),2.84-2.70(m,1H),2.35-2.27(m,3H)。LCMS RT =4.60min[10min方法]，m/z =414.1[M+H]+ 。
實例348
Figure 105120997-A0202-12-0615-1601
(5S)-N-[(3S)-6,8-二氟-4-側氧基-3,5-二氫-2H-1,5-苯并噁氮呯-3-基]-5-(三氟甲基)-6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-甲醯胺
標題化合物係根據方法G11自(S)-3-胺基-6,8-二氟-2,3-二氫苯并[b][1,4]噁氮呯-4(5H)-酮及市售(S)-5-(三氟甲基)吡咯啶-2-酮製備。最終步驟之產率：84%，獲得為白色固體。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 8.52(d,J =7.7Hz,1H),7.24(ddd,J =10.4,9.1,2.9Hz,1H),7.04(ddd,J =9.4,2.9,1.8Hz,1H),5.57-5.44(m,1H),4.92(dt,J =11.1,7.4Hz,1H),4.66(dd,J =11.1,10.2Hz,1H),4.52(dd,J =10.2,7.1Hz,1H),3.15-2.97(m,4H),2.83-2.71(m,1H)。LCMS RT =4.34min[10min方法]，m/z =418.1[M+H]+ 。
實例349
Figure 105120997-A0202-12-0615-1600
5-乙基-N-[(3S)-6-氟-8-甲基-4-側氧基-3,5-二氫-2H-1,5-苯并噁氮呯-3-基]-6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-甲醯胺
標題化合物係根據方法GH2自(S)-3-胺基-6-氟-8-甲基-2,3-二氫苯并[b][1,4]噁氮呯-4(5H)-酮及市售4-側氧基-己酸乙酯製備。最終步驟之產率：23%，獲得為白色固體。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 10.00(s,1H),8.35(dd,J =7.8,2.7Hz,1H),6.98(ddd,J =10.7,1.8,0.8Hz,1H),6.89(s,1H),4.90-4.79(m,1H),4.58(ddd,J =11.2,10.1, 5.5Hz,1H),4.46(ddd,J =10.1,7.3,1.8Hz,1H),4.43-4.34(m,1H),2.93-2.76(m,3H),2.37-2.31(m,1H),2.30(t,J =0.7Hz,3H),1.96-1.83(m,1H),1.78-1.64(m,1H),0.91(td,J =7.4,1.0Hz,3H)。LCMS RT =4.44min[10min方法]，m/z =374.1[M+H]+ 。
實例350
Figure 105120997-A0202-12-0616-1602
(5S)-N-[(3S)-5-甲基-4-側氧基-2,3-二氫-1,5-苯并噁氮呯-3-基]-5-(三氟甲基)-6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-甲醯胺
標題化合物係根據方法G11自(S)-3-胺基-5-甲基-2,3-二氫苯并[b][1,4]噁氮呯-4(5H)-酮及市售(S)-5-(三氟甲基)吡咯啶-2-酮製備。最終步驟之產率：84%，獲得為白色固體。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 8.52(d,J =8.0Hz,1H),7.55-7.47(m,1H),7.38-7.20(m,3H),5.56-5.44(m,1H),4.84(dt,J =11.5,7.8Hz,1H),4.59(dd,J =11.5,9.9Hz,1H),4.42(dd,J =9.9,7.7Hz,1H),3.32(s,3H),3.12-2.97(m,3H),2.81-2.71(m,1H)。LCMS RT =4.86min[10min方法]，m/z =396.1[M+H]+ 。
實例351
Figure 105120997-A0202-12-0616-1603
5-乙基-N-[(6S)-4-甲基-5-側氧基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基]-6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-甲醯胺
標題化合物係根據方法GH2自(6S)-6-胺基-4-甲基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-5-酮及市售4-側氧基-己酸乙酯製備。最終步驟之產率：77%，獲得為白色固體。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 8.44(t,J =7.5Hz,1H),7.49(dd,J =2.0,0.5Hz,1H),6.34(dd,J =2.1,0.8Hz,1H),4.43-4.12(m,4H),3.25(d,J =1.5Hz,3H),2.94-2.76(m,3H),2.69-2.54(m,1H),2.45-2.27(m,2H),1.95-1.83(m,1H),1.78-1.63(m,1H),0.91(td,J =7.4,1.0Hz,3H)。LCMS RT =3.87min[10min方法]，m/z =344.2[M+H]+ 。
實例352及354 方法GH_對掌性_1
Figure 105120997-A0202-12-0617-2801
(5S)-5-異丙基-N-[(3S)-6-氟-8-甲基-4-側氧基-3,5-二氫-2H-1,5-苯并噁氮呯-3-基]-6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-甲醯胺及(5R)-5-異丙基-N-[(3S)-6-氟-8-甲基-4-側氧基-3,5-二氫-2H-1,5-苯并噁氮呯-3-基]-6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-甲醯胺
N-[(3S)-6-氟-8-甲基-4-側氧基-3,5-二氫-2H-1,5-苯并噁氮呯-3-基]-5-異丙基-6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-甲醯胺藉由對掌性SFC(SFC條件：管柱：Regis Whelk O-1(s,s)50×4.6mm I.D.，3μm移動相：A：CO2 B：甲醇(0.1% NH4OH)等度：45% B經2.5min，流速：4mL/min，管柱溫度：40℃，BPR：120巴)進一步純化，得到任意指定之非對映異構體(5S)-5-異丙基-N-[(3S)-6-氟-8-甲基-4-側氧基-3,5-二氫-2H-1,5-苯并噁氮呯-3-基]-6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-甲醯胺(0.008g，10%)及(5R)-5-異丙基-N-[(3S)-6-氟-8-甲基-4-側氧基-3,5-二氫-2H-1,5-苯并噁氮呯-3-基]-6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-甲醯胺(0.008g，10%)。
第一溶離非對映異構體(任意指定之S,S組態)之分析資料：SFC RT (Whelk O-1(S,S)管柱，45%甲醇+0.1%氫氧化銨等度溶離，2.5 min方法)：0.57min，100% ee：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 10.00(s,1H),8.36(d,J=7.7Hz,1H),6.99(dd,J=10.9,1.8Hz,1H),6.89(d,J=1.8Hz,1H),4.85(dt,J=11.1,7.5Hz,1H),4.58(t,J=10.7Hz,1H),4.47(dd,J=10.1,7.3Hz,1H),4.34(dt,J=9.0,4.8Hz,1H),2.92-2.82(m,2H),2.79-2.64(m,1H),2.42(dtd,J=15.0,8.7,8.2,4.8Hz,1H),2.30(s,3H),2.22-2.08(m,1H),0.95(d,J=6.8Hz,3H),0.81(d,J=6.8Hz,3H)。LCMS RT =5.12min，m/z=388.2[M+H]+ 。
第二溶離非對映異構體(任意指定之S,R組態)之分析資料：SFC RT 0.85min，99% ee。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 10.01(s,1H),8.35(d,J=7.7Hz,1H),6.99(ddd,J=10.8,1.9,0.8Hz,1H),6.89(dt,J=1.9,1.0Hz,1H),4.85(dt,J=11.0,7.5Hz,1H),4.57(dd,J=11.1,10.1Hz,1H),4.47(dd,J=10.1,7.3Hz,1H),4.34(dt,J=8.4,4.9Hz,1H),2.87(t,J=7.5Hz,2H),2.78-2.65(m,1H),2.47-2.36(m,1H),2.33-2.28(m,3H),2.21-2.09(m,1H),0.94(d,J=6.8Hz,3H),0.81(d,J=6.8Hz,3H)LCMS RT =5.14min，m/z=388.2[M+H]+ 。
實例353 方法GH_對掌性_2
Figure 105120997-A0202-12-0618-1605
(5R)-5-異丙基-N-[(6S)-4-甲基-5-側氧基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基]-6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-甲醯胺及(5S)-5-異丙基-N-[(6S)-4-甲基-5-側氧基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基]-6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-甲醯胺
5-異丙基-N-[(6S)-4-甲基-5-側氧基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5- a][1,3]二氮呯-6-基]-6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-甲醯胺藉由對掌性SFC(SFC條件：管柱：Regis Whelk O-1(s,s)50×4.6mm I.D.，3μm移動相：A：CO2 B：甲醇(0.1% NH4OH)等度：45% B經2.5min，流速：4mL/min，管柱溫度：40℃，BPR：120巴)進一步純化，得到呈白色固體狀之任意指定之非對映異構體(5R)-5-異丙基-N-[(6S)-4-甲基-5-側氧基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基]-6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-甲醯胺(0.018g，27%)及(5S)-5-異丙基-N-[(6S)-4-甲基-5-側氧基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基]-6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-甲醯胺(0.019g，28%)：第一溶離非對映異構體(任意指定之S,R組態)之分析資料：SFC RT (Whelk O-1(S,S)管柱，45%甲醇+0.1%氫氧化銨等度溶離，2.5min方法)：0.90min，99% ee：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.46(d,J=7.8Hz,1H),7.49(d,J=2.0Hz,1H),6.34(d,J=2.0Hz,1H),4.43-4.14(m,4H),3.25(s,3H),2.91-2.82(m,2H),2.78-2.54(m,2H),2.46-2.29(m,2H),2.21-2.09(m,1H),0.94(d,J=6.9Hz,3H),0.81(d,J=6.8Hz,3H)。LCMS RT =4.18min，m/z=358.2[M+H]+ 。
第二溶離非對映異構體(任意指定之S,S組態)之分析資料：SFC RT 1.02min，99% ee。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.43(d,J=7.8Hz,1H),7.49(d,J=1.9Hz,1H),6.34(d,J=2.0Hz,1H),4.44-4.14(m,4H),3.25(s,3H),2.86(t,J=7.5Hz,2H),2.77-2.56(m,2H),2.46-2.30(m,2H),2.22-2.09(m,1H),0.94(d,J=6.8Hz,3H),0.81(d,J=6.8Hz,3H)。LCMS RT =4.17min，m/z=358.2[M+H]+ 。
實例355
Figure 105120997-A0202-12-0620-1606
5-乙基-N-[(3S)-5-甲基-4-側氧基-2,3-二氫-1,5-苯并噁氮呯-3-基]-6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-甲醯胺
標題化合物係根據方法GH2自(S)-3-胺基-5-甲基-2,3-二氫苯并[b][1,4]噁氮呯-4(5H)-酮及市售4-側氧基-己酸乙酯製備。最終步驟之產率：13%，獲得為白色固體。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 8.37(dd,J =8.0,3.9Hz,1H),7.54-7.47(m,1H),7.37-7.21(m,3H),4.88-4.77(m,1H),4.56(ddd,J =11.5,9.9,7.0Hz,1H),4.46-4.34(m,2H),3.31(s,3H),2.93-2.75(m,3H),2.39-2.27(m,1H),1.96-1.82(m,1H),1.77-1.63(m,1H),0.91(td,J =7.5,1.1Hz,3H)。LCMS RT =4.28min[10min方法]，m/z =356.1[M+H]+ 。
實例356 方法GH3
Figure 105120997-A0202-12-0620-1607
(S)-N-(5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]噁氮呯-3-基)-1-(三氟甲基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-甲醯胺
Figure 105120997-A0202-12-0620-1608
步驟1：6-溴-1-(溴二氟甲基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶
向6-溴-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶(2000mg，10.1mmol，1.0當量)於乙腈(40mL)中之懸浮液中添加碳酸銫(9872mg，30.3mmol，3.0當 量)及二溴二氟甲烷(1.85mL，4238mg，20.2mmol，2.0當量)。將容器蓋上，且將反應混合物在50℃下在劇烈攪拌下加熱16小時。此後，將混合物用二氯甲烷稀釋，且經Celite過濾。將濾液在真空中濃縮至乾燥，得到呈深紅色固體狀之產物6-溴-1-(溴二氟甲基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶，其不經進一步純化即用於下一步驟。LCMS RT =1.45min[2min方法]，m/z =328[M+H]+ 。
Figure 105120997-A0202-12-0621-1609
步驟2：6-溴-1-(三氟甲基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶
向冷卻至-78℃的6-溴-1-(三氟甲基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶(來自前一步驟之粗物質)於二氯甲烷(100mL)中之懸浮液中添加四氟硼酸銀(2949mg，15.2mmol，1.5當量)。使反應混合物緩慢升溫至室溫隔夜。此後，將混合物用二氯甲烷/甲醇(1：1)稀釋，經Celite過濾，且在真空中濃縮至乾燥，得到呈黃色固體狀之6-溴-1-(三氟甲基)吡唑并[4,3-c]吡啶(1700mg，63%產率)，其不經進一步純化即使用。LCMS RT =1.34min[2min方法]，m/z =266[M]+ 。
Figure 105120997-A0202-12-0621-1610
步驟3：1-(三氟甲基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-甲酸甲酯
向具有進氣口之高壓容器相繼饋送6-溴-1-(三氟甲基)吡唑并[4,3-c]吡啶(1700mg，6.4mmol，1.0當量)、甲醇(30mL)、三乙胺(8.9mL，64mmol，10當量)及[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)(480mg，0.64mmol，0.10當量)。將反應器用一氧化碳氣體沖洗一次，隨後加壓至120psi一氧化碳。將反應物加熱至80℃後持續16小時。此後，釋放氣體，且將混合物經Celite過濾，且在真空中濃縮至乾燥。 將殘餘物藉由管柱層析(矽膠，100-200目，0至100%乙酸異丙酯/庚烷)純化，得到呈灰白色固體狀之1-(三氟甲基)吡唑并[4,3-c]吡啶-6-甲酸甲酯(263mg，17%產率)。LCMS RT =1.15min[2min方法]，m/z =246[M+H]+ 。
Figure 105120997-A0202-12-0622-1611
步驟4：1-(三氟甲基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-甲酸鈉
向1-(三氟甲基)吡唑并[4,3-c]吡啶-6-甲酸甲酯(263mg，1.1mmol，1.0當量)於四氫呋喃(4mL)中之溶液中添加1M氫氧化鈉(1.18mL，1.1當量)。將反應混合物在50℃下攪拌2小時，隨後在真空中濃縮至乾燥，得到呈褐色殘餘物形式之1-(三氟甲基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-甲酸鈉，其不經純化直接用於下一反應。LCMS RT =0.90min[2min方法]，m/z =233[M+H]+ ，C8 H4 F3 N3 O2 。
Figure 105120997-A0202-12-0622-1612
步驟5：(S)-N-(5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]噁氮呯-3-基)-1-(三氟甲基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-甲醯胺
向(3S)-3-胺基-5-甲基-2,3-二氫-1,5-苯并噁氮呯-4-酮(229mg，1mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(2mL)中之溶液中添加1-(三氟甲基)吡唑并[4,3-c]吡啶-6-甲酸鈉(271mg，1.07mmol，1.07當量)、N,N-二異丙基乙胺(0.523mL，3mmol，3當量)及PYAOP(651mg，1.2mmol，1.2當量)。將反應混合物在室溫下攪拌16小時。此後，將混合物在真空中濃縮至乾燥，且藉由RP-HPLC純化，得到呈白色固體狀之(S)-N-(5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]噁氮呯-3-基)-1-(三氟甲基)-1H- 吡唑并[4,3-c]吡啶-6-甲醯胺(303mg，75%產率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 9.41(d,J =1.1Hz,1H),9.12(d,J =7.8Hz,1H),8.94(s,1H),8.21(p,J =1.3Hz,1H),7.52(dd,J =7.4,2.1Hz,1H),7.39-7.23(m,3H),4.93(dt,J =11.3,7.8Hz,1H),4.66-4.48(m,2H),3.35(s,3H)。LCMS RT =5.53min[10min方法]，m/z =406.1[M+H]+ 。
實例357
Figure 105120997-A0202-12-0623-1613
(5S)-N-[(3S)-7,9-二氟-2-側氧基-1,3,4,5-四氫-1-苯并氮呯-3-基]-5-(三氟甲基)-6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-甲醯胺
標題化合物係根據方法G11自(S)-3-胺基-7,9-二氟-1,3,4,5-四氫-2H-苯并[b]氮呯-2-酮及市售(S)-5-(三氟甲基)吡咯啶-2-酮製備。最終步驟之產率：73%，獲得為白色固體。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 9.97(s,1H),8.34(d,J=7.5Hz,1H),7.27(ddd,J=10.1,9.0,2.8Hz,1H),7.20-7.10(m,1H),5.55-5.43(m,1H),4.36(dt,J=11.5,7.8Hz,1H),3.12-2.97(m,3H),2.85-2.70(m,3H),2.48-2.38(m,1H),2.31-2.18(m,1H)。LCMS RT =4.30min[10min方法]，m/z =416.1[M+H]+ 。
實例358及359 方法GH_對掌性_3
Figure 105120997-A0202-12-0623-1614
(5R)-5-乙基-N-[(3S)-5-甲基-4-側氧基-2,3-二氫-1,5-苯并噁氮呯-3-基]-6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-甲醯胺及(5S)-5-乙基-N-[(3S)-5-甲基-4-側氧基-2,3-二氫-1,5-苯并噁氮呯-3-基]-6,7-二氫-5H-吡 咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-甲醯胺
5-乙基-N-[(3S)-5-甲基-4-側氧基-2,3-二氫-1,5-苯并噁氮呯-3-基]-6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-甲醯胺藉由對掌性SFC(SFC條件：管柱：CHIRALCEL OX 50×4.6mm I.D.，3μm移動相：A：CO2 B：甲醇(0.1% NH4OH)等度：35% B經2.5min，流速：4mL/min，管柱溫度：40℃，BPR：120巴)進一步純化，得到任意指定之非對映異構體(5R)-5-乙基-N-[(3S)-5-甲基-4-側氧基-2,3-二氫-1,5-苯并噁氮呯-3-基]-6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-甲醯胺及(5S)-5-乙基-N-[(3S)-5-甲基-4-側氧基-2,3-二氫-1,5-苯并噁氮呯-3-基]-6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-甲醯胺。
第一溶離非對映異構體(任意指定之S,R組態)之分析資料：SFC RT (CHIRALCEL-OX管柱，35%甲醇+0.1%氫氧化銨等度溶離，2.5min方法)：0.80min，100% ee：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.37(d,J=8.0Hz,1H),7.50(dd,J=7.6,2.0Hz,1H),7.38-7.16(m,3H),4.82(dt,J=11.5,7.8Hz,1H),4.57(dd,J=11.5,9.9Hz,1H),4.47-4.33(m,2H),3.32(s,3H),2.97-2.75(m,3H),2.39-2.26(m,1H),1.89(ddd,J=13.9,7.4,5.2Hz,1H),1.78-1.63(m,1H),0.91(t,J=7.4Hz,3H)。LCMS RT =4.45min，m/z=356.1[M+H]+ 。
第二溶離非對映異構體(任意指定之S,S組態)之分析資料：SFC RT 1.13min，99% ee。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.36(d,J=8.0Hz,1H),7.54-7.46(m,1H),7.38-7.20(m,3H),4.83(dt,J=11.5,7.8Hz,1H),4.55(dd,J=11.4,9.9Hz,1H),4.46-4.33(m,2H),3.32(s,3H),2.92-2.76(m,3H),2.38-2.25(m,1H),1.88(dtd,J=14.9,7.4,5.1Hz,1H),1.70(dt,J=14.0,7.2Hz,1H),0.91(t,J=7.4Hz,3H)。LCMS RT =4.47min，m/z=356.1[M+H]+ 。
實例360 方法GH4及方法GH3
Figure 105120997-A0202-12-0625-2802
N-[(3S)-5-甲基-4-側氧基-2,3-二氫-1,5-苯并噁氮呯-3-基]-1-(三氟甲基)吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-甲醯胺
Figure 105120997-A0202-12-0625-1616
步驟1：1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-甲酸甲酯
向具有進氣口之高壓容器相繼饋送6-氯-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶(1000mg，6.47mmol，1.0當量)、2-丁醇(30mL)、三乙胺(9.0mL，64.7mmol，10.0當量)及[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)(483mg，0.65mmol，0.10當量)。將反應器用一氧化碳氣體沖洗一次，隨後加壓至120psi一氧化碳。將反應物加熱至80℃後持續16小時。此後，釋放氣體，且將混合物經Celite過濾，且在真空中濃縮至乾燥。將殘餘物藉由管柱層析(矽膠，100-200目，0至10%甲醇/二氯甲烷)純化，得到呈黃色固體狀之1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-甲酸甲酯(470mg，41%產率)。注意，最初形成之第二丁酯在層析期間酯基轉移為甲酯。LCMS RT =0.84min[2min方法]，m/z =179[M+H]+ 。
Figure 105120997-A0202-12-0625-1617
N-[(3S)-5-甲基-4-側氧基-2,3-二氫-1,5-苯并噁氮呯-3-基]-1-(三氟甲基)吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-甲醯胺
合成之剩餘部分係根據方法GH3步驟1、2、4及5使用1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-甲酸甲酯完成。最終步驟之產率：15%，獲得為白色固體。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 9.67(s,1H),9.15(d,J =7.7Hz,1H),8.92(s,1H),7.57-7.50(m,1H),7.39-7.24(m,3H),4.91(dt,J =10.9,7.9Hz,1H),4.64-4.50(m,2H),3.35(s,3H)。LCMS RT =4.84min[10min方法]，m/z =407.1[M+H]+ 。
實例361 方法GH5及方法GH2
Figure 105120997-A0202-12-0626-2803
5-(1-甲基咪唑-2-基)-N-[(3S)-5-甲基-4-側氧基-2,3-二氫-1,5-苯并噁氮呯-3-基]-6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-甲醯胺
Figure 105120997-A0202-12-0626-1619
步驟1：4-(甲氧基(甲基)胺基)-4-側氧基丁酸乙酯
向冷卻至0℃的N,O-二甲基羥胺鹽酸鹽(4444.9mg，45.6mmol，1.5當量)於二氯甲烷(100mL)中之溶液中添加三乙胺(12.7mL，91.1mmol，3.0當量)，隨後添加4-氯-4-側氧基-丁酸乙酯(4.329mL，5000mg，30.4mmol，1.0當量)。將反應混合物攪拌且使其緩慢升溫至室溫隔夜。此後，添加水(100mL)，分離各層，且再將水溶液用二氯甲烷(2×100mL)萃取兩次。將經合併之有機物用5%檸檬酸及鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，且在真空中濃縮至乾燥，得到呈黃色油狀之4-[甲氧基(甲基)胺基]-4-側氧基-丁酸乙酯(5100mg，89%產率)，其不經進一步純化即用於下一步驟。
Figure 105120997-A0202-12-0626-1620
步驟2：4-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-4-側氧基丁酸乙酯
向冷卻至0℃的1-甲基咪唑(2200mg，27mmol，1.0當量)於四氫呋喃(100mL)中之溶液中逐滴添加正丁基鋰(2.5M於己烷中，11mL，27mmol，1.0當量)。將反應混合物在0℃下攪拌30分鐘，隨後冷卻至-78℃。向混合物中添加4-[甲氧基(甲基)胺基]-4-側氧基-丁酸乙酯(5100mg，27mmol，1.0當量)。將所得混合物在-78℃下攪拌1小時，隨後使其升溫至室溫。在達至室溫之後，將反應物用5%檸檬酸(150mL)淬滅，隨後用乙酸異丙酯(3×100mL)萃取。將經合併之有機物用水及鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，且在真空中濃縮至乾燥。將殘餘物藉由管柱層析(矽膠，100-200目，0至100%乙酸異丙酯/庚烷)純化，得到呈黃色油狀之4-(1-甲基咪唑-2-基)-4-側氧基-丁酸乙酯(1200mg，21%產率)。
Figure 105120997-A0202-12-0627-1621
5-(1-甲基咪唑-2-基)-N-[(3S)-5-甲基-4-側氧基-2,3-二氫-1,5-苯并噁氮呯-3-基]-6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-甲醯胺
標題化合物係根據方法GH2自4-(1-甲基咪唑-2-基)-4-側氧基-丁酸乙酯及二氫苯并[b][1,4]噁氮呯-4(5H)-酮製備。最終步驟之產率：53%，獲得為白色固體。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 8.39(dd,J =8.0,5.7Hz,1H),7.54-7.45(m,1H),7.36-7.18(m,4H),6.84(d,J =1.1Hz,1H),5.91-5.80(m,1H),4.80(dt,J =11.4,7.8Hz,1H),4.55(ddd,J =11.7,9.9,2.2Hz,1H),4.39(ddd,J =9.9,7.7,4.4Hz,1H),3.79(d,J =0.8Hz,3H),3.31(s,3H),3.19-2.95(m,4H)。LCMS RT =2.70min[10min方法]，m/z =408.1[M+H]+ 。
實例364 方法CS1
Figure 105120997-A0202-12-0628-1622
1-苯甲基-N-[(1R,4S,7S)-8,8-二氟-6-甲基-5-側氧基-6-氮雜雙環[5.1.0]辛-4-基]-1,2,4-三唑-3-甲醯胺
Figure 105120997-A0202-12-0628-1623
步驟1：2-((4S )-8,8-二氟-2-甲基-3-側氧基-2-氮雜雙環[5.1.0]辛-4-基)異吲哚啉-1,3-二酮
將氯二氟乙酸鈉(1.42g，9.25mmol)於二乙二醇二甲醚(5.9mL)中之溶液經25分鐘逐滴添加至2-[(3S )-1-甲基-2-側氧基-4,5-二氫-3H-氮呯-3-基]異吲哚啉-1,3-二酮(0.250g，0.925mmol)於二乙二醇二甲醚(10mL)中之回流溶液中。在添加之後，使反應物再在回流下攪拌10分鐘。在冷卻至室溫之後，將溶劑在減壓下移除，且將殘餘物藉由急驟管柱層析(矽膠，0%至70%乙酸異丙酯-庚烷)純化，得到2-[(4S )-8,8-二氟-6-甲基-5-側氧基-6-氮雜雙環[5.1.0]辛-4-基]異吲哚啉-1,3-二酮(0.270g，0.843mmol，91%產率)，為非對映異構體之約6.8：1不可分離混合物。1 H NMR(400MHz，氯仿-d )δ(主要異構體)7.90-7.81(m,2H),7.75-7.70(m,2H),5.44(dd,J =11.6,8.0Hz,1H),3.66-3.30(m,1H),3.26-3.11(m,1H),3.02(s,3H),2.25-2.15(m,1H),2.04-1.90(m,2H),1.85-1.72(m,1H)。LRMS RT =1.29min，m/z=321[M=H]+ 。
Figure 105120997-A0202-12-0629-1624
步驟2：1-苯甲基-N-[(1R,4S,7S)-8,8-二氟-6-甲基-5-側氧基-6-氮雜雙環[5.1.0]辛-4-基]-1,2,4-三唑-3-甲醯胺
添加肼(0.087mL，2.72mmol)至2-[(4S )-8,8-二氟-6-甲基-5-側氧基-6-氮雜雙環[5.1.0]辛-4-基]異吲哚啉-1,3-二酮(約6.8：1 dr，0.290g，0.905mmol)於乙醇(9.1mL)中之溶液中。將反應物在80℃下加熱2小時。在冷卻至室溫之後，將反應物經短celite塞使用乙醇過濾。將濾液蒸發，得到(4S )-4-胺基-8,8-二氟-6-甲基-6-氮雜雙環[5.1.0]辛-5-酮(88.9mg，0.467mmol，51.6%產率)。粗殘餘物不經進一步純化即用於下一步驟。
添加PYAOP(0.138g，0.254mmol)至(4S )-4-胺基-8,8-二氟-6-甲基-6-氮雜雙環[5.1.0]辛-5-酮(44mg，0.231mmol)、1-苯甲基-1,2,4-三唑-3-甲酸(58mg，0.289mmol)及N,N-二異丙基乙胺(0.120mL，0.694mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(2.3mL)中之溶液中。使反應物在室溫下攪拌18小時，隨後在減壓下濃縮。將粗殘餘物藉由製備型HPLC(參見下文)純化，得到1-苯甲基-N-((1S ,4S ,7R )-8,8-二氟-2-甲基-3-側氧基-2-氮雜雙環[5.1.0]辛-4-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺(56.7mg，0.151mmol，65%產率)。
1 H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.82(s,1H),8.58(d,J=4.4Hz,1H),7.43-7.27(m,5H),5.48(s,2H),4.43-4.33(m,1H),3.27-3.14(m,1H),2.80(s,3H),2.55-2.43(m,1H),2.10-2.00(m,3H),1.30-1.10(m,1H)。
LRMS RT =3.90min，m/z=376.1[M+H]+ 。
製備型HPLC資訊：
管柱：Phenomenex Gemini-NX C18 5μm，110A(50×30mm)
移動相：含0.1%氫氧化銨之水(A)/乙腈(B)
溶離程式
梯度：20至60% B
壓力：800psi
流速：60mL/min
管柱溫度：25℃
波長：210nm
實例365 方法CS2
Figure 105120997-A0202-12-0630-1625
1-苯甲基-N-(2-異丙烯基-4-甲基-5-側氧基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-1,2,4-三唑-3-甲醯胺
Figure 105120997-A0202-12-0630-1626
步驟1：2-溴-6-碘-4-甲基-7,8-二氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-5(6H)-酮
在-15℃下添加碘三甲基矽烷(7.10g，34mmol)至2-溴-4-甲基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-5-酮(1.4g，5.7mmol)及N,N,N',N'-四甲基乙二胺(5.2mL，34mmol)於二氯甲烷(57mL)中之溶液中。在1小時30分鐘之後，添加碘(4.4g，17mmol)，且使反應物再攪拌2小時。添加飽和硫代硫酸鈉水溶液及飽和碳酸氫鈉水溶液至反 應物中。將水層用二氯甲烷(3×50mL)萃取。將經合併之有機層經硫酸鈉乾燥，濃縮，且將殘餘物藉由管柱層析(矽膠，0%至60%乙酸異丙酯-庚烷)純化，得到2-溴-6-碘-4-甲基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-5-酮(1.56g，4.22mmol，74%產率)。
1 H NMR(400.33MHz，氯仿-d )δ 6.13(s,1H),4.65(ddd,J =8.6,7.4,3.4Hz,1H),4.36-4.14(m,2H),3.33(s,3H),2.95(ddt,J =14.4,8.7,7.4Hz,1H),2.77(dddd,J =14.4,8.6,6.6,5.0Hz,1H)。
Figure 105120997-A0202-12-0631-1627
步驟2：(2-溴-4-甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)胺基甲酸第三丁酯
在室溫下添加疊氮化鈉(0.319g，4.87mmol)至2-溴-6-碘-4-甲基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-5-酮(1.50g，4.05mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(16.2mL)中之溶液中。使反應物在室溫下攪拌1小時。將溶劑在真空下移除，且殘餘物不經任何進一步純化立即進入下一步驟。
添加三苯基膦(2.15g，8.11mmol)至6-疊氮基-2-溴-4-甲基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-5-酮於四氫呋喃(40.5mL)及水(2.0mL)中之溶液中。將反應物在55℃下加熱1小時。在冷卻至室溫之後，將揮發物在真空下移除。將殘餘物溶解於二氯甲烷(40.5mL)中，隨後相繼添加三乙胺(2.85mL，20.3mmol)及二碳酸二-第三丁酯(2.23g，10.1mmol)。在1小時之後，將揮發物在真空下移除，且將殘餘物藉由管柱層析(矽膠，20%至100%乙酸異丙酯-庚烷)純化，得到N-(2-溴-4-甲基-5-側氧基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)胺基甲酸第三丁酯(1.29g，3.59mmol，89%產率)。
LRMS RT =1.34min，m/z=304[M-C4 H9 +H]+ 。
Figure 105120997-A0202-12-0632-1628
步驟3. (2-乙醯基-4-甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)胺基甲酸第三丁酯
添加雙(三苯基膦)二氯化鈀(II)(24mg，0.033mmol)至N-(2-溴-4-甲基-5-側氧基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)胺基甲酸第三丁酯(0.20g，0.56mmol)及三丁基(1-乙氧基乙烯基)錫(0.19mL，0.56mmol)於1,4-二噁烷(10mL)中之溶液中。將燒瓶用黃色蓋密封，且在100℃下加熱12小時。添加矽膠，且將反應物在減壓下蒸發。將粗物質藉由急驟管柱層析(矽膠，0%至100%乙酸異丙酯-庚烷)純化，得到N-(2-乙醯基-4-甲基-5-側氧基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)胺基甲酸第三丁酯(0.120g，0.372mmol，100質量%，67%產率)。
1 H NMR(400.33MHz，氯仿-d )δ 6.58(s,1H),5.43(d,J =7.7Hz,1H),4.46(dd,J =14.4,8.2Hz,1H),4.33-4.03(m,2H),3.35(s,3H),3.06-2.88(m,1H),2.56(s,3H),2.02(s,1H),1.41(s,9H)。
LRMS RT =1.34min，m/z=267[M-C4 H9 +H]+ 。
Figure 105120997-A0202-12-0632-1629
步驟4 1-苯甲基-N-(2-異丙烯基-4-甲基-5-側氧基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-1,2,4-三唑-3-甲醯胺
在-10℃下添加甲基溴化鎂((1.4mol/L)於THF：甲苯(1：3)中，1.60mL，2.23mmol)至N-(2-乙醯基-4-甲基-5-側氧基-7,8-二氫-6H-吡唑并 [1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)胺基甲酸第三丁酯(0.120g，0.372mmol)於四氫呋喃(3.7mL)中之溶液中。在2小時之後，將反應物用飽和氯化銨水溶液淬滅。將水層用乙酸異丙酯(3×30mL)萃取。將經合併之有機層用鹽水洗滌，經硫酸鎂乾燥，濃縮，且殘餘物不經進一步純化即進入下一步驟。
在0℃下添加三氟乙酸(1.0mL，13mmol，99質量%)至粗N-[2-(1-羥基-1-甲基-乙基)-4-甲基-5-側氧基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基]胺基甲酸第三丁酯(50mg 0.148mmol)於二氯甲烷(2.0mL)中之溶液中。在10分鐘之後，將反應物升溫至室溫且再攪拌30分鐘。將溶劑在減壓下移除，且殘餘物不經進一步純化即進入下一反應。
添加PYAOP(88.3mg，0.163mmol)至粗殘餘物，1-苯甲基-1,2,4-三唑-3-甲酸(37.5mg，0.185mmol)及N,N-二異丙基乙胺(0.08mL，0.443mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(1.5mL，19.1mmol)中之溶液中。使反應物在室溫下攪拌18小時。將反應物濃縮，且將殘餘物藉由製備型HPLC(參見下文)純化，得到1-苯甲基-N-(2-異丙烯基-4-甲基-5-側氧基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-1,2,4-三唑-3-甲醯胺(25mg，0.0617mmol，41.7%產率)
1 H NMR(400.33MHz,DMSO-d6)δ 8.82(s,1H),8.54(d,J=7.9Hz,1H),7.47-7.18(m,5H),6.59(s,1H),5.56-5.43(m,3H),5.06(t,J=1.7Hz,1H),4.42-4.28(m,2H),4.28-4.09(m,1H),3.25(s,3H),2.72-2.53(m,1H),2.38(dd,J=12.5,6.4Hz,1H),2.04(s,3H)。
LRMS RT =4.47min，m/z=406.2[M+H]+ 。
製備型HPLC資訊：
管柱：Phenomenex Gemini-NX C18 5μm，110A(50×30mm)
移動相：含0.1%氫氧化銨之水(A)/乙腈(B)
溶離程式
梯度：20-60B
壓力：800psi
流速：20mL/min
管柱溫度：25℃
波長：254nm
實例366 方法CS3
Figure 105120997-A0202-12-0634-1630
(S)-N-(2-乙醯基-4-甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-1-苯甲基-1H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺
Figure 105120997-A0202-12-0634-1631
步驟1：(S)-N-(2-乙醯基-4-甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-1-苯甲基-1H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺
在室溫下添加三氟乙酸(10mL)至N-[2-(1-乙氧基乙烯基)-4-甲基-5-側氧基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基]胺基甲酸第三丁酯(0.550g，1.57mmol)於二氯甲烷(20mL)中之溶液中。在2小時之後，將溶劑在減壓下移除，且殘餘物不經進一步純化即進入下一反應。
在室溫下添加N,N-二異丙基乙胺(0.82,4.71mmol)至粗殘餘物，1-苯甲基-1,2,4-三唑-3-甲酸(0.319g，1.57mmol)及PYAOP(0.852g，1.57mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(15.7mL)中之溶液中。在3小時之 後，將溶劑在減壓下移除。將一部分粗殘餘物(200mg)藉由製備型HPLC(參見下文)純化，得到(S)-N-(2-乙醯基-4-甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-1-苯甲基-1H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺(15.7mg，0.0385mmol)。
1 H NMR(400.33MHz,DMSO-d6)δ 8.82(s,1H),8.59(d,J=7.7Hz,1H),7.43-7.26(m,5H),6.83(s,1H),5.48(s,2H),4.48(dd,J=14.5,7.9Hz,1H),4.41-4.26(m,2H),3.26(s,3H),2.72-2.57(m,1H),2.48(s,3H),2.52-2.40(m,1H)。
LRMS RT =3.84min，m/z=408.2[M+H]+ 。
製備型HPLC資訊：
管柱：Phenomenex Cellulose-3，5μm(150×21.2mm)
移動相：二氧化碳(A)/含0.1% NH4 OH之甲醇(B)
溶離程式
梯度：35%下等度
壓力：100巴
流速：70mL/min
管柱溫度：40℃
波長：220nm
實例367及368 方法CS4
Figure 105120997-A0202-12-0635-1632
1-苯甲基-N-((6S)-2-(1-羥基乙基)-4-甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺
Figure 105120997-A0202-12-0636-1633
步驟1：1-苯甲基-N-((6S)-2-(1-羥基乙基)-4-甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺
在0℃下添加硼氫化鈉(56.9mg，1.47mmol)至N-(2-乙醯基-4-甲基-5-側氧基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-1-苯甲基-1,2,4-三唑-3-甲醯胺(0.300g(粗)，0.736mmol)於甲醇(4.1mL)中之溶液中。在5分鐘之後，添加飽和氯化銨水溶液。將水層用乙酸異丙酯(5×40mL)萃取。將經合併之有機層用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，濃縮，且將殘餘物藉由製備型HPLC(參見下文)純化，得到1-苯甲基-N-((6S)-2-(1-羥基乙基)-4-甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺(峰1，9.4mg，0.023mmol，3.1%產率)及1-苯甲基-N-((6S)-2-(1-羥基乙基)-4-甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺(峰2，9.1mg，0.022mmol，3.0%產率)。
實例367之資料：
1 H NMR(400.33MHz,DMSO-d6)δ 8.82(s,1H),8.52(d,J=7.8Hz,1H),7.43-7.27(m,5H),6.26(s,1H),5.48(s,2H),5.08(d,J=5.1Hz,1H),4.69-4.58(m,1H),4.38-4.24(m,2H),4.20-4.07(m,1H),3.23(s,3H),2.64-2.45(m,1H),2.39-2.29(m,1H),1.38(d,J=6.5Hz,3H)。
LRMS RT =3.44min，m/z=410.2[M+H]+ 。
實例368之資料：
1 H NMR(400.33MHz,DMSO-d6)δ 8.82(s,1H),8.51(d,J=7.9Hz,1H),7.43-7.26(m,5H),6.27(s,1H),5.48(s,2H),5.16(d,J=4.5 Hz,1H),4.72-4.61(m,1H),4.40-4.23(m,2H),4.21-4.07(m,1H),3.24(s,3H),2.64-2.50(m,1H),2.39-2.29(m,1H),1.34(d,J=6.5Hz,3H)。
LRMS RT =3.48min，m/z=410.2[M+H]+ 。
製備型HPLC資訊：
階段1：
管柱：Chiralcel OX，5μm(150×21.2mm)
移動相：二氧化碳(A)/含0.1% NH4 OH之甲醇(B)
溶離程式
梯度：50%下等度
壓力：100巴
流速：70mL/min
管柱溫度：40℃
波長：220nm
階段2：
管柱：Chiralpak AD，5μm(150×21.2mm)
移動相：二氧化碳(A)/含0.1% NH4 OH之甲醇(B)
溶離程式
梯度：50%下等度
壓力：100巴
流速：70mL/min
管柱溫度：40℃
波長：220nm
實例369及370 方法CS5
Figure 105120997-A0202-12-0638-1634
1-苯甲基-N-[2-(1-氟-1-甲基-乙基)-4-甲基-5-側氧基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基]-1,2,4-三唑-3-甲醯胺及1-苯甲基-N-[2-(1-氟-1-甲基-乙基)-4-甲基-5-側氧基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基]-1,2,4-三唑-3-甲醯胺
Figure 105120997-A0202-12-0638-1635
步驟1：1-苯甲基-N-[2-(1-氟-1-甲基-乙基)-4-甲基-5-側氧基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基]-1,2,4-三唑-3-甲醯胺及1-苯甲基-N-[2-(1-氟-1-甲基-乙基)-4-甲基-5-側氧基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基]-1,2,4-三唑-3-甲醯胺
在0℃下添加雙(2-甲氧基乙基)胺基三氟化硫(63.3mg，0.283mmol)至1-苯甲基-N-[2-(1-羥基-1-甲基-乙基)-4-甲基-5-側氧基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基]-1,2,4-三唑-3-甲醯胺(30mg，0.071mmol)於二氯甲烷(0.71mL)中之溶液中。在10分鐘之後，將反應物小心地用飽和碳酸氫鈉水溶液淬滅。將水層用二氯甲烷(3×20mL)萃取。將經合併之有機層經硫酸鈉乾燥，濃縮，且將殘餘物藉由製備型HPLC(參見下文)純化，得到1-苯甲基-N-[2-(1-氟-1-甲基-乙基)-4-甲基-5-側氧基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基]-1,2,4-三唑-3-甲醯胺(峰1，10.9mg，0.0256mmol，36.2%產率)及1-苯甲基-N-[2-(1-氟-1-甲基-乙基)-4-甲基-5-側氧基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基]-1,2,4-三唑-3-甲醯胺(峰2，11.9mg，0.028mmol，39.5%產率)
G03074389之資料：
峰1：1 H NMR(400.33MHz,DMSO-d6)δ 8.82(s,1H),8.55(d,J=7.8Hz,1H),7.43-7.27(m,5H),6.48(s,1H),5.48(s,2H),4.40-4.24(m,2H),4.25-4.13(m,1H),3.25(s,3H),2.66-2.54(m,1H),2.44-2.32(m,1H),1.71(d,7.7Hz,3H),1.66(d,7.7Hz,3H)。
LRMS RT =4.47min，m/z=426.3[M+H]+ 。
G03074390之資料：
峰2：1 H NMR(400.33MHz,DMSO-d6)δ 8.82(s,1H),8.55(d,J=7.8Hz,1H),7.43-7.27(m,5H),6.48(s,1H),5.48(s,2H),4.40-4.27(m,2H),4.25-4.13(m,1H),3.25(s,3H),2.66-2.53(m,1H),2.44-2.32(m,1H),1.71(d,7.7Hz,3H),1.66(d,7.7Hz,3H)。
LRMS RT =4.47min，m/z=426.3[M+H]+ 。
管柱：Phenomenex Cellulose-3，5μm，(150×21.2mm)
移動相：二氧化碳(A)/純甲醇(B)
溶離程式
梯度：40%下等度
壓力：100巴
流速：70mL/min
管柱溫度：40℃
波長：220nm
實例371 方法CS6
Figure 105120997-A0202-12-0639-1636
1-苯甲基-N-[2-(1,1-二氟乙基)-4-甲基-5-側氧基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基]-1,2,4-三唑-3-甲醯胺 步驟1：1-苯甲基-N-[2-(1,1-二氟乙基)-4-甲基-5-側氧基-7,8-二氫-6H- 吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基]-1,2,4-三唑-3-甲醯胺
添加二乙基胺基三氟化硫(2.73mL，19.64mmol)至N-(2-乙醯基-4-甲基-5-側氧基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-1-苯甲基-1,2,4-三唑-3-甲醯胺(0.400g(粗)，0.982mmol)於二氯甲烷(2.0mL)中之溶液中。將反應物在40℃下加熱8小時。之後，將反應物小心地傾入飽和碳酸氫鈉水溶液中。將水層用乙酸異丙酯(4×50mL)萃取。將經合併之有機層用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，濃縮，且將殘餘物藉由製備型HPLC(參見下文)純化，得到1-苯甲基-N-[2-(1,1-二氟乙基)-4-甲基-5-側氧基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基]-1,2,4-三唑-3-甲醯胺(16.8mg，0.039mmol，3.98%產率)
1 H NMR(400.33MHz,DMSO-d6)δ 8.82(s,1H),8.59(d,J=7.7Hz,1H),7.43-7.26(m,5H),6.65(s,1H),5.48(s,2H),4.45-4.19(m,3H),3.26(s,3H),2.71-2.54(m,1H),2.51-2.36(m,1H),2.00(t,J=18.8Hz,3H)。
LRMS RT =4.55min，m/z=430.2[M+H]+ 。
管柱：Es Industries吡啶基醯胺(150×21.2mm)
移動相：二氧化碳(A)/純甲醇(B)
溶離程式
梯度：20%下等度
壓力：100巴
流速：70mL/min
管柱溫度：40℃
波長：220nm
實例372 方法CS7
Figure 105120997-A0202-12-0641-1637
1-苯甲基-N-[2-(1-羥基-1-甲基-乙基)-4-甲基-5-側氧基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基]-1,2,4-三唑-3-甲醯胺 步驟1：1-苯甲基-N-[2-(1-羥基-1-甲基-乙基)-4-甲基-5-側氧基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基]-1,2,4-三唑-3-甲醯胺
在-50℃下添加甲基溴化鎂((1.4mol/L)於THF：甲苯(1：3)中，2.5mL，3.44mmol)至N-(2-乙醯基-4-甲基-5-側氧基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-1-苯甲基-1,2,4-三唑-3-甲醯胺(0.350g(粗)，0.859mmol)於四氫呋喃(4.3mL)中之溶液中。在45分鐘之後，將反應物用甲醇淬滅。將溶劑在減壓下移除，且將殘餘物藉由製備型HPLC(參見下文)純化，得到1-苯甲基-N-[2-(1-羥基-1-甲基-乙基)-4-甲基-5-側氧基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基]-1,2,4-三唑-3-甲醯胺(33.2mg，0.0784mmol，9.13%產率)
1 H NMR(400.33MHz,DMSO-d6)δ 8.82(s,1H),8.52(d,J=7.9Hz,1H),7.43-7.25(m,5H),6.28(s,1H),5.48(s,2H),4.97(s,1H),4.39-4.25(m,2H),4.20-4.07(m,1H),3.23(s,3H),2.60(ddd,J=20.6,7.8,5.2Hz,1H),2.34(td,J=12.6,6.6Hz,1H),1.45(s,3H),1.40(s,3H)。
LRMS RT =3.56min，m/z=406.2[M+H]+ 。
管柱：Phenomenex Gemini-NX C18 5μm，110A(50×30mm)
移動相：含0.1%氫氧化銨之水(A)/乙腈(B)
溶離程式
梯度：5-50B
壓力：800psi
流速：60mL/min
管柱溫度：25℃
波長：220nm
實例373 方法GZ1
Figure 105120997-A0202-12-0642-1638
(S)-N-(5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]噁氮呯-3-基)-5-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-甲醯胺
Figure 105120997-A0202-12-0642-1639
步驟1：5-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺
將5-溴-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺(580mg，2.70mmol)、苯基
Figure 105120997-A0202-12-0642-1505
酸(496mg，4.07mmol)、2M碳酸鈉水溶液(2.72ml,5mmol)於乙腈(9.4mL)中之混合物脫氣，且在氮氣下添加雙(三苯基膦)氯化鈀(II)(190mg，0.27mmol)。將小瓶蓋上，且在微波中加熱至130℃後持續25分鐘。將反應混合物用飽和碳酸氫鈉水溶液(50mL)稀釋，且用乙酸異丙酯(3×75mL)萃取。將經合併之有機物經硫酸鈉乾燥，過濾，且在真空中濃縮至乾燥，得到呈茶色固體狀之5-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺(389mg，68%)，其不經進一步純化即用於下一步驟。LCMS RT =1.42min，m/z=211(M+H)+ 。
LCMS(5至95%乙腈/水+0.1%甲酸，經5min)滯留時間1.42 min，ESI+實驗值[M+H]=211。
Figure 105120997-A0202-12-0643-1640
步驟2：2-碘-5-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶
在24℃下向5-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺(1050mg，4.99mmol)及對甲苯磺酸(3.65g，19.20mmol)於乙腈(45mL)中之溶液中添加碘化鉀(2.70g，16.00mmol)及亞硝酸鈉(865mg，12.50mmol)於水(5mL)中之溶液。在18小時之後，添加乙酸異丙酯至反應混合物中。將所得溶液用水(2×100mL)及飽和氯化鈉水溶液洗滌。將有機物經硫酸鎂乾燥，過濾，且濃縮。將殘餘物藉由管柱層析(矽膠，100-200目，0至100%乙酸異丙酯/庚烷)純化，得到呈淡黃色固體狀之2-碘-5-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(780mg，49%)。LCMS RT =2.27min，m/z=321.9(M+H)+ 。
LCMS(5至95%乙腈/水+0.1%甲酸，經5min)滯留時間2.27min，ESI+實驗值[M+H]=321.9。
Figure 105120997-A0202-12-0643-1641
步驟3：(S)-N-(5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]噁氮呯-3-基)-5-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-甲醯胺
添加乙酸鈀(II)(6.0mg，0.025mmol)、4,5-雙(二苯基膦基)-9,9-二甲基二苯并哌喃(21.6mg，0.037mmol)、2-碘-5-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(80mg，0.25mmol)、(3S )-3-胺基-5-甲基-2,3-二氫-1,5-苯并噁氮呯-4-酮(47.9mg，0.25mmol)至螺帽小瓶中。隨後吹掃氮氣通 過反應小瓶15分鐘。將固體溶解於甲苯(5mL)中，且添加三乙胺(0.226mL，1.62mmol)。將反應燒瓶用一氧化碳氣球吹掃5分鐘。將具有一氧化碳氣球之小瓶置於80℃加熱套中，且使其攪拌16小時。將粗殘餘物溶解於乙酸異丙酯中，且經Celite過濾。將粗殘餘物藉由急驟管柱層析(矽膠，0%至100%乙酸異丙酯/庚烷)純化，得到呈黃色固體狀之(S)-N-(5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]噁氮呯-3-基)-5-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-甲醯胺(98.0mg，95%產率)：1 H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 8.79(d,J =7.8Hz,1H),8.03-7.91(m,3H),7.88(m,1H),7.65-7.55(m,3H),7.50(ddd,J =14.5,7.3,1.7Hz,2H),7.41-7.22(m,3H),4.90(dt,J =11.4,7.8Hz,1H),4.63(dd,J =11.5,9.9Hz,1H),4.48(dd,J =9.9,7.7Hz,1H),3.34(s,3H)。LCMS RT =5.10min，m/z=414.1(M+H)+ 。
LCMS(5至95%乙腈/水+0.1%甲酸，經10min)滯留時間5.10min，ESI+實驗值[M+H]=414.1。
實例374 方法GZ10
Figure 105120997-A0202-12-0644-1642
(S)-5-乙基-N-(4-甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-甲醯胺
Figure 105120997-A0202-12-0644-1643
步驟1：5-乙基-2-碘-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶
在24℃下向5-乙基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺(800mg，4.93mmol)及對甲苯磺酸(3.60g，18.94mmol)於乙腈(45mL)中之溶液中添 加碘化鉀(2.70g，16.23mmol)及亞硝酸鈉(854mg，12.38mmol)於水(5mL)中之溶液。在18小時之後，添加乙酸異丙酯至反應混合物中。將所得溶液用水(2×120mL)及飽和氯化鈉水溶液洗滌。將有機物經硫酸鎂乾燥，過濾，且濃縮。將殘餘物藉由管柱層析(矽膠，100-200目，0至100%乙酸異丙酯/庚烷)純化，得到呈淡黃色固體狀之5-乙基-2-碘-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(908mg，67%)。LC-MS RT =1.80min，m/z=273.9(M+H)+ 。
LCMS(5至95%乙腈/水+0.1%甲酸，經5min)滯留時間1.80min，ESI+實驗值[M+H]=273.9。
Figure 105120997-A0202-12-0645-1644
步驟2：(S)-5-乙基-N-(4-甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-甲醯胺
添加乙酸鈀(II)(8.0mg，0.037mmol)、4,5-雙(二苯基膦基)-9,9-二甲基二苯并哌喃(31.8mg，0.055mmol)、5-乙基-2-碘-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(100mg，0.37mmol)、(S)-6-胺基-4-甲基-7,8-二氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-5(6H)-酮(66.0mg，0.37mmol)至螺帽小瓶中。隨後吹掃氮氣通過反應小瓶15分鐘。將固體溶解於甲苯(5mL)中，且添加三乙胺(0.33mL，2.38mmol)。將反應燒瓶用一氧化碳氣球吹掃5分鐘。將具有一氧化碳氣球之小瓶置於80℃加熱套中，且使其攪拌16小時。將粗殘餘物溶解於乙酸異丙酯中，且經Celite過濾。將粗殘餘物藉由急驟管柱層析(矽膠，0%至15%二氯甲烷/甲醇)純化，得到呈茶色固體狀之(S)-5-乙基-N-(4-甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-甲醯胺(80.0mg，62%產率)：1 H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 8.87(d,J =7.8 Hz,1H),7.85-7.71(m,2H),7.51(d,J =2.0Hz,1H),7.20(dq,J =7.3,1.2Hz,1H),6.37(d,J =2.0Hz,1H),4.46-4.33(m,2H),4.23(ddd,J =14.5,12.6,6.6Hz,1H),3.45-3.23(m,3H),3.25-3.11(m,2H),2.67(tt,J =12.9,8.1Hz,1H),2.44(td,J =12.3,6.5Hz,1H),1.37(t,J =7.5Hz,3H)。LC-MS RT =3.51min，m/z=354.2(M+H)+ 。
LCMS(5至95%乙腈/水+0.1%甲酸，經10min)滯留時間3.51min，ESI+實驗值[M+H]=354.2
實例375
Figure 105120997-A0202-12-0646-1645
(S)-N-(4-甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-5-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-甲醯胺係根據方法GZ1自(S)-6-胺基-4-甲基-7,8-二氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-5(6H)-酮製備。將殘餘物藉由製備型RP-HPLC(20-60%乙腈/水+0.1%甲酸)純化。最終步驟之產率：52.8mg，42%：1 H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 8.89(d,J =7.7Hz,1H),8.04-7.83(m,4H),7.65-7.54(m,3H),7.53-7.44(m,2H),6.36(d,J =2.0Hz,1H),4.45-4.31(m,2H),4.22(ddd,J =14.5,12.6,6.6Hz,1H),3.39-3.19(m,3H),2.76-2.59(m,1H),2.42(m,1H)。LC-MS RT =4.12min，m/z=402.1(M+H)+ 。
LCMS(5至95%乙腈/水+0.1%甲酸，經10min)滯留時間4.12min，ESI+實驗值[M+H]=402.1
實例376 方法GZ2
Figure 105120997-A0202-12-0647-1646
N-((S)-5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]噁氮呯-3-基)-5-苯基-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-甲醯胺
向(S)-N-(5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]噁氮呯-3-基)-5-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-甲醯胺(40mg，0.097mmol)於乙酸(1mL)中之溶液中添加氧化鉑(iv)(3mg，0.0096mmol，0.10當量)。將反應混合物在室溫下在氫氣球下攪拌16小時，隨後經Celite過濾，且在真空中濃縮至乾燥。將殘餘物藉由製備型RP-HPLC(20-60%乙腈/水+0.1%甲酸)純化，得到呈白色固體狀之N-((S)-5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]噁氮呯-3-基)-5-苯基-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-甲醯胺(16mg，40%)：1 H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 8.39(t,J =8.0Hz,1H),7.49(dt,J =7.5,1.7Hz,1H),7.40-7.18(m,6H),7.09-7.01(m,2H),5.57(t,J =5.8Hz,1H),4.80(dtd,J =11.6,7.8,2.3Hz,1H),4.57(ddd,J =11.5,9.9,8.0Hz,1H),4.38(dd,J =9.9,7.7Hz,1H),3.44-3.17(m,3H),3.01(m,2H),2.45-2.32(m,1H),2.10-1.99(m,1H),1.92-1.82(m,2H)。LC-MS RT =4.87min，m/z=418.2(M+H)+ 。
LCMS(5至95%乙腈/水+0.1%甲酸，經10min)滯留時間4.87min，ESI+實驗值[M+H]=418.2。
實例377 方法GZ3
Figure 105120997-A0202-12-0648-1647
5-環己基-N-((S)-5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]噁氮呯-3-基)-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-甲醯胺
向(S)-N-(5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]噁氮呯-3-基)-5-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-甲醯胺(40mg，0.097mmol)於乙酸(1mL)中之溶液中添加氧化鉑(iv)(3mg，0.0096mmol，0.10當量)。將反應混合物在室溫下在氫氣球下攪拌72小時，隨後經Celite過濾，且在真空中濃縮至乾燥。將殘餘物藉由製備型RP-HPLC(20-60%乙腈/水+0.1%甲酸)純化，得到呈白色固體狀之N-((S)-5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]噁氮呯-3-基)-5-苯基-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-甲醯胺(10mg，25%)。1 H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 8.37(m,1H),7.55-7.47(m,1H),7.37-7.20(m,3H),4.83(dtd,J =11.2,7.9,3.1Hz,1H),4.57(ddd,J =17.1,11.5,9.8Hz,1H),4.42(dd,J =9.9,7.7Hz,1H),4.14(dt,J =9.0,4.3Hz,1H),3.42-3.23(m,3H),2.94-2.72(m,2H),2.26(ms,1H),2.00(m,2H),1.90-1.57(m,6H),1.32-1.21(m,1H),1.11(m,5H)。LC-MS RT =5.60min，m/z=424.2(M+H)+ 。
LCMS(5至95%乙腈/水+0.1%甲酸，經10min)滯留時間5.60min，ESI+實驗值[M+H]=424.2。
實例378
Figure 105120997-A0202-12-0648-1648
(S)-5-乙基-N-(5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]噁氮呯-3-基)- [1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-甲醯胺
(S)-5-乙基-N-(5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]噁氮呯-3-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-甲醯胺係根據方法GZ10對應自(3S )-3-胺基-5-甲基-2,3-二氫-1,5-苯并噁氮呯-4-酮及5-乙基-2-碘-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶製備。替代地，將殘餘物藉由製備型RP-HPLC(20-60%乙腈/水+0.1%甲酸)純化。最終步驟之產率(35mg，26%產率)，呈白色固體狀：1 H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 8.78(d,J =7.9Hz,1H),7.86-7.71(m,2H),7.53(dd,J =7.5,2.0Hz,1H),7.39-7.17(m,4H),4.91(dt,J =11.5,7.8Hz,1H),4.64(dd,J=11.5,9.9Hz,1H),4.49(dd,J =9.9,7.7Hz,1H),3.34(s,3H),3.32-3.12(m,2H),1.36(t,J =7.5Hz,3H)。LC-MS RT =4.57min，m/z=366.1(M+H)+ 。
LCMS(5至95%乙腈/水+0.1%甲酸，經10min)滯留時間4.57min，ESI+實驗值[M+H]=366.1 實例379
Figure 105120997-A0202-12-0649-1649
5-乙基-N-((S)-4-甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-甲醯胺
5-乙基-N-((S)-4-甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-甲醯胺係根據方法GZ2自(S)-5-乙基-N-(4-甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-甲醯胺製備，得到呈白色之最終產物(20mg，40%)。1 H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 8.43(dd,J =10.8,7.9Hz,1H),7.49(d,J =2.0Hz,1H),6.34(d,J =2.0Hz,1H),4.42-4.12(m,3H),3.25(d,J =1.9Hz,3H),2.94-2.74 (m,2H),2.67-2.52(m,1H),2.37(dt,J =13.3,8.2Hz,1H),2.20-1.91(m,3H),1.87-1.65(m,4H),1.24(s,2H),0.91(t,J =7.4Hz,3H)。LC-MS RT =3.50min，m/z=358.2(M+H)+ 。
LCMS(5至95%乙腈/水+0.1%甲酸，經10min)滯留時間3.50min，ESI+實驗值[M+H]=358.2 實例380
Figure 105120997-A0202-12-0650-1650
N-((S)-4-甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-5-苯基-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-甲醯胺
N-((S)-4-甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-5-苯基-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-甲醯胺係根據方法GZ2自(S)-N-(4-甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-5-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-甲醯胺製備。將殘餘物藉由製備型RP-HPLC(5-50%乙腈/水+0.1%甲酸)純化，得到呈白色之最終產物(23mg，28%)。1 H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 8.47(m,1H),7.48(s,1H),7.40-7.26(m,3H),7.09-7.02(m,2H),6.33(t,J =1.8Hz,1H),5.57(t,J =5.8Hz,1H),4.26(m,3H),3.23(s,3H),3.11-2.87(m,2H),2.57(ddt,J =12.5,8.2,4.3Hz,1H),2.37(tq,J =11.8,5.6Hz,2H),2.05(ddd,J =14.6,7.5,4.8Hz,1H),1.86(p,J =6.4Hz,2H)。LC-MS RT =3.95min，m/z=406.2(M+H)+ 。
LCMS(5至95%乙腈/水+0.1%甲酸，經10min)滯留時間3.95min，ESI+實驗值[M+H]=406.2 實例381
Figure 105120997-A0202-12-0651-1651
5-環己基-N-((S)-4-甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-甲醯胺
5-環己基-N-((S)-4-甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-甲醯胺係根據方法GZ3自(S)-N-(4-甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-5-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-甲醯胺製備。將殘餘物藉由製備型RP-HPLC(20-60%乙腈/水+0.1%甲酸)純化，得到呈白色之最終產物(6.1mg，97%)。1 H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 8.55-8.35(m,1H),7.50(d,J =1.9Hz,1H),6.35(d,J =2.2Hz,1H),4.41-4.31(m,1H),4.26-4.10(m,2H),3.45(s,3H),2.94-2.84(m,1H),2.00(m,2H),1.76(t,J =6.2Hz,2H),1.68(s,10H),1.43(m,2H),1.24(s,4H),1.12(m,4H)。LC-MS RT =4.71min，m/z=412.2(M+H)+ 。
LCMS(5至95%乙腈/水+0.1%甲酸，經10min)滯留時間4.71min，ESI+實驗值[M+H]=412.2 實例382
Figure 105120997-A0202-12-0651-1652
(S)-5-(2,5-二氟苯基)-N-(4-甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-甲醯胺
(S)-5-(2,5-二氟苯基)-N-(4-甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑 并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-甲醯胺係根據方法GZ1對應自(S)-6-胺基-4-甲基-7,8-二氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-5(6H)-酮及5-(2,5-二氟苯基)-2-碘-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶製備。替代地，將殘餘物藉由製備型RP-HPLC(20-60%乙腈/水+0.1%甲酸)純化。最終步驟之產率：59mg，48%。1 H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 8.89(d,J =7.7Hz,1H),8.05(dd,J =9.0,1.2Hz,1H),7.90(dd,J =9.0,7.1Hz,1H),7.71(tt,J =6.1,2.1Hz,1H),7.59-7.47(m,4H),6.35(d,J =2.0Hz,1H),4.44-4.29(m,2H),4.21(ddd,J =14.4,12.6,6.6Hz,1H),3.26(s,3H),2.76-2.57(m,1H),2.42(m,1H)。LC-MS RT =4.26min，m/z=438.1(M+H)+ 。
LCMS(5至95%乙腈/水+0.1%甲酸，經10min)滯留時間4.26min，ESI+實驗值[M+H]=438.1
實例383
Figure 105120997-A0202-12-0652-1653
5-乙基-N-((S)-5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]噁氮呯-3-基)-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-甲醯胺
5-乙基-N-((S)-5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]噁氮呯-3-基)-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-甲醯胺係根據方法GZ2自(S)-5-乙基-N-(5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]噁氮呯-3-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-甲醯胺製備，得到呈白色之最終產物(11.5mg，44%)。1 H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 8.36(t,J =7.5Hz,1H),7.50(dd,J =7.5,1.9Hz,1H),7.37-7.20(m,3H),4.83(dtd,J =11.5,7.8,2.0Hz,1H),4.56(dt,J =11.4,9.7Hz,1H),4.41(ddd,J =9.5,7.7,1.3Hz,1H),4.17(d,J =8.5Hz,1H),2.95-2.76(m,2H),2.18 -1.91(m,3H),1.86-1.65(m,3H),0.91(td,J =7.5,1.4Hz,3H)。LC-MS RT =4.52min，m/z=370.2(M+H)+ 。
LCMS(5至95%乙腈/水+0.1%甲酸，經10min)滯留時間4.52min，ESI+實驗值[M+H]=370.2
實例384及385
Figure 105120997-A0202-12-0653-2804
(S)-N-((S)-4-甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-5-苯基-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-甲醯胺及(R)-N-((S)-4-甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-5-苯基-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-甲醯胺(1：1)
N-((S)-4-甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-5-苯基-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-甲醯胺係根據方法GZ2自(S)-N-(4-甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-5-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-甲醯胺製備。粗殘餘物藉由對掌性SFC(Chiralpak AD 157×21.2mm，5μm，30%甲醇與二氧化碳等度溶離)進一步純化，得到呈白色固體狀之任意指定之非對映異構體(S)-N-((S)-4-甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-5-苯基-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-甲醯胺(7.1mg，20%)及(R)-N-((S)-4-甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-5-苯基-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-甲醯胺(7.5mg，21%)： 第一溶離非對映異構體(任意指定之R,S組態)之分析資料：SFC RT (AD管柱，20%甲醇與二氧化碳等度溶離，2.5min方法)：0.94 min，100% ee：1 H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 8.46(d,J =7.9Hz,1H),7.48(d,J =2.0Hz,1H),7.40-7.26(m,3H),7.09-7.01(m,2H),6.33(d,J =2.0Hz,1H),5.57(t,J =5.8Hz,1H),4.41-4.11(m,3H),3.24(s,3H),3.10-2.90(m,2H),2.57(ddd,J =12.9,8.0,5.0Hz,1H),2.37(tq,J =12.4,5.9Hz,2H),2.11-1.98(m,1H),1.86(p,J =6.3Hz,2H)。LCMS RT =4.00min，m/z=406.2(M+H)+ 。
LCMS(5至95%乙腈/水+0.1%甲酸，經10min)滯留時間4.00min，ESI+實驗值[M+H]=406.2
第二溶離非對映異構體(任意指定之S,S組態)之分析資料：SFC RT (AD管柱，20%甲醇+0.1%氫氧化銨等度溶離，2.5min方法)：1.28min，100% ee：1 H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 8.49(d,J =7.9Hz,1H),7.47(d,J =2.0Hz,1H),7.41-7.26(m,3H),7.05(dd,J =7.0,1.8Hz,2H),6.33(d,J =2.0Hz,1H),5.57(t,J =5.9Hz,1H),4.41-4.11(m,3H),3.23(s,3H),3.00(qt,J =17.2,6.3Hz,2H),2.56(ddd,J =12.9,8.0,5.0Hz,1H),2.43-2.32(m,2H),2.11-1.98(m,1H),1.87(q,J =6.2Hz,2H)。LCMS RT =4.00min，m/z=406.2(M+H)+ 。
LCMS(5至95%乙腈/水+0.1%甲酸，經10min)滯留時間4.00min，ESI+實驗值[M+H]=406.2
實例386
Figure 105120997-A0202-12-0654-1655
(S)-5-(2-氟苯基)-N-(4-甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-甲醯胺
(S)-5-(2-氟苯基)-N-(4-甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并 [1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-甲醯胺係根據方法GZ1對應自(S)-6-胺基-4-甲基-7,8-二氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-5(6H)-酮及5-(2-氟苯基)-2-碘-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶製備。替代地，將殘餘物藉由製備型RP-HPLC(20-60%乙腈/水+0.1%甲酸)純化。最終步驟之產率：18.3mg，17%。1 H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 8.87(d,J =7.7Hz,1H),8.07-7.85(m,2H),7.80-7.62(m,2H),7.52-7.32(m,4H),6.35(d,J =2.0Hz,1H),4.44-4.28(m,2H),4.21(ddd,J =14.5,12.6,6.6Hz,1H),3.26(s,3H),2.65(tt,J =12.9,8.1Hz,1H),2.41(td,J =12.4,6.4Hz,1H)。LC-MS RT =4.19min，m/z=420.1(M+H)+ 。
LCMS(5至95%乙腈/水+0.1%甲酸，經10min)滯留時間4.19min，ESI+實驗值[M+H]=420.1
實例387
Figure 105120997-A0202-12-0655-1656
5-(2-氟苯基)-N-((S)-4-甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-甲醯胺
5-(2-氟苯基)-N-((S)-4-甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-甲醯胺係根據方法GZ2自(S)-5-(2-氟苯基)-N-(4-甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-甲醯胺製備。將殘餘物藉由製備型RP-HPLC(5-50%乙腈/水+0.1%甲酸)純化，得到呈白色之最終產物(13.1mg，36%)。1 H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 8.55-8.43(m,1H),7.47(d,J =2.0Hz,1H),7.44-7.34 (m,1H),7.29-7.14(m,2H),6.94(td,J =7.7,1.7Hz,1H),6.33(t,J =1.6Hz,1H),5.74(t,J =6.5Hz,1H),4.41-4.11(m,3H),3.43-3.21(m,4H),3.07-2.92(m,2H),2.57(dtd,J =17.3,8.8,8.3,4.4Hz,1H),2.39(tt,J =12.7,6.0Hz,2H),2.15-2.01(m,1H),1.92(p,J =6.2Hz,2H)。LC-MS RT =3.95min，m/z=424.2(M+H)+ 。
LCMS(5至95%乙腈/水+0.1%甲酸，經10min)滯留時間3.95min，ESI+實驗值[M+H]=424.2
實例388
Figure 105120997-A0202-12-0656-2805
5-(2,5-二氟苯基)-N-((S)-4-甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-甲醯胺
5-(2,5-二氟苯基)-N-((S)-4-甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-甲醯胺係根據方法GZ2自(S)-5-(2,5-二氟苯基)-N-(4-甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-甲醯胺製備。將殘餘物藉由製備型RP-HPLC(5-50%乙腈/水+0.1%甲酸)純化，得到呈白色之最終產物(8mg，20%)。1 H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 8.50(dd,J =12.8,7.8Hz,1H),7.48(d,J =2.0Hz,1H),7.37-7.19(m,2H),6.93(dt,J =8.6,4.2Hz,1H),6.33(t,J =1.7Hz,1H),5.75-5.66(m,1H),4.41-4.11(m,3H),3.35(d,J =16.9Hz,1H),3.24(d,J =1.7Hz,3H),3.08-2.87(m,2H),2.57(ddt,J =16.7,8.6,3.8Hz,1H),2.38(dt,J =12.3,6.2Hz,2H),2.09(q,J =11.1,10.3 Hz,1H),1.95(d,J =7.9Hz,2H)。LC-MS RT =4.19min，m/z=442.2(M+H)+ 。
LCMS(5至95%乙腈/水+0.1%甲酸，經10min)滯留時間4.19min，ESI+實驗值[M+H]=442.2
實例389 方法GZ14
Figure 105120997-A0202-12-0657-1658
(S)-5-(呋喃-3-基)-N-(4-甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-甲醯胺
Figure 105120997-A0202-12-0657-1659
步驟1：5-(呋喃-3-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺
將5-溴-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺(500mg，2.347mmol)、呋喃-3-
Figure 105120997-A0202-12-0657-1503
酸(394mg，2.520mmol)、磷酸三鉀(1495mg，7.041mmol)於四氫呋喃(16mL)及水(4mL)中之混合物脫氣，隨後在氮氣下添加2-二環己基膦基-2',4',6'-三異丙基聯苯(67mg，0.141mmol)及X-Phos胺基聯苯氯化鈀預催化劑(XPhos-Pd-G2)(52mg，0.0705mmol)。將微波小瓶蓋上，且加熱至85℃後持續45分鐘。將反應混合物冷卻，用飽和碳酸氫鈉水溶液(50mL)稀釋，且用乙酸異丙酯(3×75mL)萃取。將經合併之有機物經硫酸鈉乾燥，過濾，且在真空中濃縮至乾燥，用乙酸異丙酯濕磨，將固體過濾出，得到呈茶色固體狀之5-(呋喃-3-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺(400mg，85%)。LC-MS RT =1.61min，m/z=201.1(M+H)+ 。
LCMS(5至95%乙腈/水+0.1%甲酸，經5min)滯留時間1.61min，ESI+實驗值[M+H]=201.1。
Figure 105120997-A0202-12-0658-1661
步驟2：5-(呋喃-3-基)-2-碘-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶
在24℃下向5-(呋喃-3-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺(300mg，1.424mmol)及對甲苯磺酸(1.04g，5.467mmol)於乙腈(10mL)中之溶液中添加碘化鉀(780mg，4.698mmol)及亞硝酸鈉(247mg，3.573mmol)於水(2mL)中之溶液。在18小時之後，添加乙酸異丙酯至反應混合物中。將所得溶液用水(2×100mL)及飽和氯化鈉水溶液洗滌。將有機物經硫酸鎂乾燥，過濾，且濃縮。將殘餘物藉由管柱層析(矽膠，100-200目，0至100%乙酸異丙酯/庚烷)純化，得到呈淡黃色固體狀之5-(呋喃-3-基)-2-碘-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(248mg，56%)。LC-MS RT =2.48min，m/z=312.1(M+H)+ 。
LCMS(5至95%乙腈/水+0.1%甲酸，經5min)滯留時間2.48min，ESI+實驗值[M+H]=312.1。
Figure 105120997-A0202-12-0658-1660
步驟3：(S)-5-(呋喃-3-基)-N-(4-甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-甲醯胺
添加乙酸鈀(II)(7mg，0.032mmol)、4,5-雙(二苯基膦基)-9,9-二甲基二苯并哌喃(28mg，0.0482mmol)、5-(呋喃-3-基)-2-碘-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(100mg，0.321mmol)、(S)-6-胺基-4-甲基-7,8-二氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-5(6H)-酮(116mg，0.643mmol)至螺帽小 瓶中。隨後吹掃氮氣通過反應小瓶15分鐘。將固體溶解於甲苯(3mL)中，且添加三乙胺(0.30mL，2.090mmol)。將反應燒瓶用一氧化碳氣球吹掃5分鐘。將具有一氧化碳氣球之小瓶置於80℃加熱套中，且使其攪拌16小時。將粗殘餘物溶解於乙酸異丙酯中，且經Celite過濾。將殘餘物藉由製備型RP-HPLC(5-50%乙腈/水+0.1%甲酸)純化，得到呈茶色固體狀之(S)-5-(呋喃-3-基)-N-(4-甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-甲醯胺(58mg，59%產率)。1 H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 9.21(d,J =1.4Hz,1H),9.11(d,J =7.9Hz,1H),7.97(t,J =1.8Hz,1H),7.94-7.77(m,3H),7.52(d,J =2.0Hz,1H),7.43(d,J =2.0Hz,1H),6.38(d,J =2.0Hz,1H),4.50-4.38(m,2H),4.24(ddd,J =14.4,12.6,6.6Hz,1H),3.29(s,3H),2.76-2.50(m,2H)。LC-MS RT =3.95min，m/z=392.1(M+H)+ 。
LCMS(5至95%乙腈/水+0.1%甲酸，經10min)滯留時間3.95min，ESI+實驗值[M+H]=392.1
實例390
Figure 105120997-A0202-12-0659-1662
N-((S)-4-甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-5-(四氫呋喃-3-基)-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-甲醯胺
N-((S)-4-甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-5-(四氫呋喃-3-基)-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-甲醯胺係根據方法GZ2自(S)-5-(呋喃-3-基)-N-(4-甲基-5-側氧基- 5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-甲醯胺製備。將殘餘物藉由製備型RP-HPLC(5-50%乙腈/水+0.1%甲酸)純化，得到呈白色固體狀之最終產物(0.8mg，2.5%)。LC-MS RT =3.21min，m/z=400.2(M+H)+ 。
LCMS(5至95%乙腈/水+0.1%甲酸，經10min)滯留時間3.21min，ESI+實驗值[M+H]=400.2
實例391 方法GZ9
Figure 105120997-A0202-12-0660-1663
(S)-N-(5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]噁氮呯-3-基)-7-苯基苯并[d]噻唑-2-甲醯胺
Figure 105120997-A0202-12-0660-1664
步驟1：7-苯基苯并[d]噻唑-2-甲酸
將7-溴苯并[d]噻唑-2-甲酸(500mg，1.88mmol)、苯基
Figure 105120997-A0202-12-0660-1506
酸(458mg，3.76mmol)、磷酸鉀(1195mg，5.64mmol)於水(0.6mL)及1,4-二噁烷(2mL)中之混合物脫氣，且在氮氣下添加雙(二-第三丁基(4-二甲基胺基苯基)膦)二氯鈀(II)(70mg，0.094mmol)。將小瓶蓋上，且加熱至85℃後持續3小時。將反應混合物用飽和碳酸氫鈉水溶液(50mL)稀釋，且用乙酸異丙酯(3×75mL)萃取。將經合併之有機物經硫酸鈉乾燥，過濾，且在真空中濃縮至乾燥，得到呈蓬鬆茶色固體狀之7-苯基苯并[d]噻唑-2-甲酸(469mg，98%)，其不經進一步純化即用於下一步驟。
LCMS(5至95%乙腈/水+0.1%甲酸，經5min)滯留時間2.06min，ESI+實驗值[M+H]=255.9。
Figure 105120997-A0202-12-0661-1665
步驟2：(S)-N-(5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]噁氮呯-3-基)-7-苯基苯并[d]噻唑-2-甲醯胺
向(S)-3-胺基-5-甲基-2,3-二氫苯并[b][1,4]噁氮呯-4(5H)-酮(93mg，0.409mmol)及7-苯基苯并[d]噻唑-2-甲酸(63mg，0.272mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(2mL)中之溶液中添加HATU(135mg，0.343mmol)及N,N-二異丙基乙胺(0.16mL，0.936mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌隔夜。將反應混合物用飽和碳酸氫鈉水溶液(50mL)稀釋，且用乙酸異丙酯(3×75mL)萃取。將經合併之有機物經硫酸鈉乾燥，過濾，且在真空中濃縮至乾燥。將粗殘餘物藉由製備型RP-HPLC(40-80%乙腈/水+0.1%甲酸)直接純化，得到呈白色固體狀之(S)-N-(5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]噁氮呯-3-基)-7-苯基苯并[d]噻唑-2-甲醯胺(77mg，58%)：1 H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 9.26(d,J =8.0Hz,1H),8.22(dd,J =8.1,1.0Hz,1H),7.83-7.68(m,4H),7.62-7.45(m,4H),7.30(m,3H),4.89(m,1H),4.75(m,1H),4.48(m,1H),3.33(s,3H)。LC-MS RT =6.75min，m/z=430.1(M+H)+ 。
LCMS(5至95%乙腈/水+0.1%甲酸，經10min)滯留時間6.75min，ESI+實驗值[M+H]=430.1
實例392
Figure 105120997-A0202-12-0662-1666
(S)-N-(4-甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-7-苯基苯并[d]噻唑-2-甲醯胺
(S)-N-(4-甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-7-苯基苯并[d]噻唑-2-甲醯胺係根據方法GZ9自(S)-6-胺基-4-甲基-7,8-二氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-5(6H)-酮及7-苯基苯并[d]噻唑-2-甲酸製備。將粗殘餘物藉由製備型RP-HPLC(30-70%乙腈/水+0.1%甲酸)直接純化，得到呈白色之最終產物(79mg，57%)。1 H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 9.38(d,J =7.7Hz,1H),8.21(dd,J =8.3,1.1Hz,1H),7.83-7.67(m,4H),7.62-7.45(m,4H),6.36(d,J =2.0Hz,1H),4.47-4.17(m,3H),3.27(s,3H),2.65(m,2H)。LC-MS RT =5.70min，m/z=418.1(M+H)+ 。
LCMS(5至95%乙腈/水+0.1%甲酸，經10min)滯留時間5.70min，ESI+實驗值[M+H]=418.1
實例393
Figure 105120997-A0202-12-0662-1667
(S)-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-N-(4-甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-甲醯胺
(S)-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-N-(4-甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-甲醯胺係根據方法GZ14對應自(S)-6-胺基-4-甲基-7,8-二氫-4H-吡唑并[1,5- a][1,3]二氮呯-5(6H)-酮及2-碘-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶製備。替代地，將殘餘物藉由製備型RP-HPLC(5-50%乙腈/水+0.1%甲酸)純化。最終步驟之產率：49.3mg，39.5%。1 H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 9.03(d,J =7.8Hz,1H),8.94(s,1H),8.51(s,1H),7.87-7.72(m,3H),7.52(d,J =2.0Hz,1H),6.38(d,J =2.0Hz,1H),4.49-4.36(m,2H),4.24(ddd,J =14.5,12.6,6.6Hz,1H),4.00(s,3H),3.29(s,3H),2.76-2.61(m,1H),2.58-2.44(m,1H)。LC-MS RT =3.49min，m/z=406.2(M+H)+ 。
LCMS(5至95%乙腈/水+0.1%甲酸，經10min)滯留時間3.49min，ESI+實驗值[M+H]=406.2
實例394 方法GZ13
Figure 105120997-A0202-12-0663-1668
(S)-5-(2,6-二氟苯基)-N-(4-甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-甲醯胺
Figure 105120997-A0202-12-0663-1669
步驟1：5-(2,6-二氟苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺
將5-溴-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺(100mg，0.469mmol)、2,6-二氟苯基
Figure 105120997-A0202-12-0663-1507
酸(227mg，1.408mmol)、氟化鉀(82mg，1.408mmol)於四氫呋喃(6mL)及水(0.6mL)中之混合物脫氣，隨後在氮氣下添加含參(二苯亞甲基丙酮)二鈀(0)(44mg，0.0469mmol)、三-第三丁基膦(1.0mol/l)之甲苯(0.09mL，0.094mmol)。將小瓶蓋上，且在 微波中加熱至120℃後持續15分鐘。將反應混合物用飽和碳酸氫鈉水溶液(50mL)稀釋，且用乙酸異丙酯(3×75mL)萃取。將經合併之有機物經硫酸鈉乾燥，過濾，且在真空中濃縮至乾燥，得到呈茶色固體狀之5-(2,6-二氟苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺(102mg，88%)，其不經進一步純化即用於下一步驟。LC-MS RT =1.60min，m/z=247.0(M+H)+ 。
LCMS(5至95%乙腈/水+0.1%甲酸，經5min)滯留時間1.60min，ESI+實驗值[M+H]=247.0。
Figure 105120997-A0202-12-0664-1670
步驟2：5-(2,6-二氟苯基)-2-碘-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶
在24℃下向5-(2,6-二氟苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺(326mg，1.324mmol)及對甲苯磺酸(967mg，5.084mmol)於乙腈(10mL)中之溶液中添加碘化鉀(725mg，4.369mmol)及亞硝酸鈉(229mg，3.323mmol)於水(2mL)中之溶液。在18小時之後，添加乙酸異丙酯至反應混合物中。將所得溶液用水(2×100mL)及飽和氯化鈉水溶液洗滌。將有機物經硫酸鎂乾燥，過濾，且濃縮。將殘餘物藉由管柱層析(矽膠，100-200目，0至100% iPrOAc/庚烷)純化，得到呈淡黃色固體狀之5-(2,6-二氟苯基)-2-碘-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(339mg，72%)。LC-MS RT =2.20min，m/z=357.9(M+H)+ 。
LCMS(5至95%乙腈/水+0.1%甲酸，經5min)滯留時間2.20min，ESI+實驗值[M+H]=357.9。
Figure 105120997-A0202-12-0664-2806
步驟3：(S)-5-(2,6-二氟苯基)-N-(4-甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-甲醯胺
添加乙酸鈀(II)(10mg，0.042mmol)、4,5-雙(二苯基膦基)-9,9-二甲基二苯并哌喃(37mg，0.063mmol)、5-(2,6-二氟苯基)-2-碘-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(150mg，0.420mmol)、(S)-6-胺基-4-甲基-7,8-二氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-5(6H)-酮(76mg，0.420mmol)至螺帽小瓶中。隨後吹掃氮氣通過反應小瓶15分鐘。將固體溶解於甲苯(8mL)中，且添加三乙胺(0.38mL，2.73mmol)。將反應燒瓶用一氧化碳氣球吹掃5分鐘。將具有一氧化碳氣球之小瓶置於80℃加熱套中，且使其攪拌16小時。將粗殘餘物溶解於乙酸異丙酯中，且經Celite過濾，且濃縮至乾燥。將粗殘餘物藉由製備型RP-HPLC(20-60%乙腈/水+0.1%甲酸)純化，得到呈茶色固體狀之(S)-5-(2,6-二氟苯基)-N-(4-甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-甲醯胺(141mg，77%產率)。1 H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 8.90(d,J =7.7Hz,1H),8.10(dd,J =9.0,1.2Hz,1H),7.93(dd,J =9.0,7.1Hz,1H),7.76(tt,J =8.5,6.6Hz,1H),7.59(dd,J =7.1,1.2Hz,1H),7.49(d,J =2.0Hz,1H),7.39(t,J =8.4Hz,2H),6.35(d,J =2.0Hz,1H),4.44-4.14(m,3H),3.26(s,3H),2.64(tt,J =12.9,8.1Hz,1H),2.50-2.35(m,1H)。LC-MS RT =4.29min，m/z=438.2(M+H)+ 。
LCMS(5至95%乙腈/水+0.1%甲酸，經10min)滯留時間4.29min，ESI+實驗值[M+H]=438.2
實例395
Figure 105120997-A0202-12-0666-1672
(S)-5-(3,6-二氫-2H-哌喃-4-基)-N-(4-甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-甲醯胺
(S)-5-(3,6-二氫-2H-哌喃-4-基)-N-(4-甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-甲醯胺係根據方法GZ14對應自(S)-6-胺基-4-甲基-7,8-二氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-5(6H)-酮及5-(3,6-二氫-2H-哌喃-4-基)-2-碘-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶製備。替代地，將殘餘物藉由SFC(5-60%甲醇+0.1%氫氧化銨與二氧化碳溶離，管柱HSS C18，150×30mm)純化。最終步驟之產率：2.5mg，1.0%。LC-MS RT =3.61min，m/z=408.2(M+H)+ 。
LCMS(5至95%乙腈/水+0.1%甲酸，經10min)滯留時間3.61min，ESI+實驗值[M+H]=408.2
實例396
Figure 105120997-A0202-12-0666-1673
5-(2,6-二氟苯基)-N-((S)-4-甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-甲醯胺
5-(2,6-二氟苯基)-N-((S)-4-甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-甲醯胺係根據方法GZ2自(S)-5-(2,6-二氟苯基)-N-(4-甲基-5-側氧基- 5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-甲醯胺製備。將殘餘物藉由製備型RP-HPLC(5-50%乙腈/水+0.1%甲酸)純化，得到呈白色之最終產物(26.2mg，23%)。1 H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 8.48(dd,J =20.1,7.8Hz,1H),7.54-7.39(m,2H),7.14(t,J =9.2Hz,2H),6.32(t,J =1.9Hz,1H),5.85-5.70(m,1H),4.41-4.10(m,3H),3.23(d,J =1.9Hz,3H),3.09-2.85(m,2H),2.64-2.50(m,1H),2.48-2.29(m,2H),2.20-1.97(m,3H)。LC-MS RT =4.25min，m/z=442.2(M+H)+ 。
LCMS(5至95%乙腈/水+0.1%甲酸，經10min)滯留時間4.25min，ESI+實驗值[M+H]=442.2
實例397
Figure 105120997-A0202-12-0667-1674
5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-N-((S)-4-甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-甲醯胺
N-((S)-4-甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-5-苯基-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-甲醯胺係根據方法GZ2自(S)-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-N-(4-甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-甲醯胺製備。將殘餘物藉由製備型RP-HPLC(20-60%乙腈/水+0.1%甲酸)純化，得到呈白色固體狀之最終產物(23mg，28%)。1 H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 8.52-8.38(m,1H),7.65-7.59(m,1H),7.48(d,J =2.0Hz,1H),7.37(s,1H),6.33(d,J =2.0Hz,1H),5.47(t,J =5.8Hz,1H),4.42-4.12(m,3H),3.79(s,3H),3.24(d,J =2.8Hz,3H),3.02-2.83(m,2H),2.66-2.52(m,1H),2.43-2.24(m,2H),2.19-2.05(m,1H),1.93(m,2H)。LC-MS RT =3.11min，m/z=410.2(M+H)+ 。
LCMS(5至95%乙腈/水+0.1%甲酸，經10min)滯留時間3.11min，ESI+實驗值[M+H]=410.2
實例398
Figure 105120997-A0202-12-0668-1675
(S)-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-N-(5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]噁氮呯-3-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-甲醯胺
(S)-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-N-(5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]噁氮呯-3-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-甲醯胺係根據方法GZ14對應自(3S )-3-胺基-5-甲基-2,3-二氫-1,5-苯并噁氮呯-4-酮及2-碘-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶製備。替代地，將殘餘物藉由製備型RP-HPLC(20-60%乙腈/水+0.1%甲酸)純化。最終步驟之產率：60.8mg，32.0%。1 H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 9.01-8.90(m,2H),8.53(s,1H),7.88-7.73(m,3H),7.55(dd,J =7.7,1.8Hz,1H),7.40-7.21(m,3H),4.96(dt,J =11.5,7.9Hz,1H),4.73(dd,J =11.6,9.8Hz,1H),4.51(dd,J =9.9,7.8Hz,1H),4.00(s,3H),3.35(s,3H)。LC-MS RT =4.29min，m/z=418.2(M+H)+ 。
LCMS(5至95%乙腈/水+0.1%甲酸，經10min)滯留時間4.29min，ESI+實驗值[M+H]=418.2
實例399
Figure 105120997-A0202-12-0669-1677
(S)-5-(呋喃-3-基)-N-(5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]噁氮呯-3-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-甲醯胺
(S)-5-(呋喃-3-基)-N-(5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]噁氮呯-3-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-甲醯胺係根據方法GZ14對應自(3S )-3-胺基-5-甲基-2,3-二氫-1,5-苯并噁氮呯-4-酮(51.3mg，0.267mmol)及5-(呋喃-3-基)-2-碘-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(83.0mg，0.267mmol)製備。替代地，將殘餘物藉由製備型RP-HPLC(20-60%乙腈/水+0.1%甲酸)純化。最終步驟之產率：3.3mg，3.0%。1 H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 9.23(s,1H),9.07(d,J =8.2Hz,1H),7.99(t,J =1.9Hz,1H),7.95-7.81(m,3H),7.59-7.52(m,1H),7.44(d,J =2.0Hz,1H),7.40-7.24(m,3H),4.99(dt,J =11.8,7.9Hz,1H),4.74(t,J =10.7Hz,1H),4.49(dd,J =9.9,7.8Hz,1H),3.35(s,3H)。LC-MS RT =4.93min，m/z=404.1(M+H)+ 。
LCMS(5至95%乙腈/水+0.1%甲酸，經10min)滯留時間4.93min，ESI+實驗值[M+H]=404.1
實例400及401 方法GZ_對掌性_1
Figure 105120997-A0202-12-0669-1676
(S)-5-(2,6-二氟苯基)-N-((S)-4-甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-甲醯胺及(R)-5-(2,6-二氟苯基)-N-((S)-4-甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-4H- 吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-甲醯胺(1：1)
5-(2,6-二氟苯基)-N-((S)-4-甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-甲醯胺藉由對掌性SFC(WhelkO-1；156×21.2mm，5μm；45%甲醇與二氧化碳等度溶離)進一步純化，得到呈白色固體狀之任意指定之非對映異構體(S)-5-(2,6-二氟苯基)-N-((S)-4-甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-甲醯胺(32.2mg，28%)及(R)-5-(2,6-二氟苯基)-N-((S)-4-甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-甲醯胺(21.2mg，18%)： 第一溶離非對映異構體(任意指定之S,S組態)之分析資料：SFC RT (Whelko1 s,s，50%甲醇與二氧化碳等度溶離，2.5min方法)：0.658min，100% ee：1 H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 8.50(d,J =7.8Hz,1H),7.54-7.41(m,2H),7.14(t,J =9.0Hz,2H),6.33(d,J =2.0Hz,1H),5.81(dd,J =9.3,5.5Hz,1H),4.41-4.10(m,3H),3.23(s,3H),3.09-2.86(m,2H),2.56(m,1H),2.49-2.32(m,3H),2.21-1.94(m,3H)。LCMS RT =4.22min，m/z=442.2(M+H)+ 。
LCMS(5至95%乙腈/水+0.1%甲酸，經10min)滯留時間4.22min，ESI+實驗值[M+H]=442.2
第二溶離非對映異構體(任意指定之R,S組態)之分析資料：SFC RT (Whelko1 s,s，50%甲醇等度溶離，2.5min方法)：1.397min，100% ee：1 H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 8.45(d,J =7.9Hz,1H),7.54-7.41(m,2H),7.14(t,J =9.2Hz,2H),6.32(d,J =2.0Hz,1H),5.81(dd,J =9.2,5.4Hz,1H),4.41-4.11(m,3H),3.23(s,3H),3.12-2.87(m,2H),2.57(m,1H),2.38(m,3H),2.20-1.98(m,3H)。LCMS RT = 4.23min，m/z=442.2(M+H)+ 。
LCMS(5至95%乙腈/水+0.1%甲酸，經10min)滯留時間4.23min，ESI+實驗值[M+H]=442.2
實例402及403 方法GZ_對掌性_2
Figure 105120997-A0202-12-0671-1678
(R)-5-乙基-N-((S)-5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]噁氮呯-3-基)-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-甲醯胺及(S)-5-乙基-N-((S)-5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]噁氮呯-3-基)-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-甲醯胺(1：1)
5-乙基-N-((S)-5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]噁氮呯-3-基)-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-甲醯胺藉由對掌性SFC(Chiralcel OX；155×21.2mm，5μm；40%甲醇與二氧化碳等度溶離)進一步純化，得到呈白色固體狀之任意指定之非對映異構體(R)-5-乙基-N-((S)-5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]噁氮呯-3-基)-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-甲醯胺(17.6mg，16%)、(S)-5-乙基-N-((S)-5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]噁氮呯-3-基)-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-甲醯胺(19.8mg，18%)：第一溶離非對映異構體(任意指定之S,S組態)之分析資料：SFC RT (OX，35%甲醇+0.1%氫氧化銨與二氧化碳等度溶離，2.5min方法)：0.763min，100% ee：1 H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 8.42(d,J =8.1Hz,1H),7.51(dd,J =7.6,1.9Hz,1H),7.38-7.20(m,3H),4.82(dt,J =11.5,7.8Hz,1H),4.60(dd,J =11.6,9.8Hz,1H),4.40(dd,J =9.8,7.7Hz,1H),4.18(s,1H),3.31(s,3H),2.85(q,J =6.9,6.0Hz, 2H),2.18-1.91(m,3H),1.86-1.65(m,3H),0.91(t,J =7.4Hz,3H)。LCMS RT =4.70min，m/z=370.1(M+H)+ 。
LCMS(5至95%乙腈/水+0.1%甲酸，經10min)滯留時間4.70min，ESI+實驗值[M+H]=370.1
第二溶離非對映異構體(任意指定之R,S組態)之分析資料：SFC RT (OX，35%甲醇+0.1%氫氧化銨與二氧化碳等度溶離，2.5min方法)：1.242min，98.9% ee：1 H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 8.40(d,J =8.1Hz,1H),7.51(dd,J =7.6,1.9Hz,1H),7.38-7.20(m,3H),4.83(dt,J =11.4,7.8Hz,1H),4.57(dd,J =11.5,9.9Hz,1H),4.40(dd,J =9.8,7.7Hz,1H),4.18(dt,J =12.0,5.2Hz,1H),3.34(s,3H),2.92-2.79(m,2H),2.18-2.02(m,2H),1.98(q,J =6.9Hz,1H),1.86-1.66(m,3H),0.90(t,J =7.5Hz,3H)。LCMS RT =4.72min，m/z=370.1(M+H)+ 。
LCMS(5至95%乙腈/水+0.1%甲酸，經10min)滯留時間4.72min，ESI+實驗值[M+H]=370.1
實例404 方法GZ_對掌性_3
Figure 105120997-A0202-12-0672-1679
(R)-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-N-((S)-4-甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-甲醯胺
5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-N-((S)-4-甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a] 吡啶-2-甲醯胺係藉由對掌性SFC(Chiralpak AD；153×21.2mm，5μm；35%甲醇與二氧化碳等度溶離)純化，得到呈白色固體狀之任意指定之非對映異構體(R)-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-N-((S)-4-甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-甲醯胺(5.2mg，4.6%)：分析資料：任意指定之(R,S組態)：SFC RT (AD，30%甲醇+0.1%氫氧化銨與二氧化碳等度溶離，2.5min方法)：0.565min，97.8%純度，95.5% ee：1 H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 8.49(d,J =7.9Hz,1H),7.63(s,1H),7.49(d,J =1.9Hz,1H),7.38(s,1H),6.35(d,J =2.0Hz,1H),5.47(t,J =5.8Hz,1H),4.42-4.12(m,3H),3.79(s,3H),3.24(s,3H),2.93(td,J =6.3,3.2Hz,2H),2.43-2.24(m,1H),2.18-2.05(m,1H),2.01-1.82(m,2H)。LCMS RT =3.16min，m/z=410.2(M+H)+ 。
LCMS(5至95%乙腈/水+0.1%甲酸，經10min)滯留時間3.16min，ESI+實驗值[M+H]=410.2
實例405 方法GZ4
Figure 105120997-A0202-12-0673-1680
(S)-N-(5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]噁氮呯-3-基)-5-(四氫-2H-哌喃-4-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-甲醯胺
Figure 105120997-A0202-12-0673-1681
步驟1：5-(3,6-二氫-2H-哌喃-4-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺
將5-溴-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺(600mg，2.82mmol)、3,6-二氫-2H-哌喃-4-
Figure 105120997-A0202-12-0674-1504
酸頻哪醇酯(915mg，4.22mmol)、磷酸三鉀(1793mg，8.45mmol)於四氫呋喃(16mL)及水(4mL)中之混合物脫氣，隨後在氮氣下添加2-二環己基膦基-2',4',6'-三異丙基聯苯(80mg，0.17mmol)及X-Phos胺基聯苯氯化鈀預催化劑，XPhos-Pd-G2(80mg，0.08mmol)。將微波小瓶蓋上，且加熱至85℃後持續45分鐘。將反應混合物冷卻，用飽和碳酸氫鈉水溶液(50mL)稀釋，且用乙酸異丙酯(3×75mL)萃取。將經合併之有機物經硫酸鈉乾燥，過濾，且在真空中濃縮至乾燥，用乙酸異丙酯濕磨，將固體過濾出，得到呈茶色固體狀之5-(3,6-二氫-2H-哌喃-4-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺(502mg，83%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 7.43(dd,J=8.7,7.4Hz,1H),7.30(dd,J=8.7,1.3Hz,1H),7.18(tt,J=2.9,1.5Hz,1H),6.86(dd,J=7.4,1.3Hz,1H),6.00(s,2H),4.32(q,J=2.8Hz,2H),3.85(t,J=5.4Hz,2H),2.62(dddd,J=6.6,5.2,3.3,1.9Hz,2H)。LCMS RT =1.08min，m/z=217.2(M+H)+ 。
LCMS(5至95%乙腈/水+0.1%甲酸，經5min)滯留時間1.08min，ESI+實驗值[M+H]=217.2。
Figure 105120997-A0202-12-0674-1682
步驟2：5-(四氫-2H-哌喃-4-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺
向5-(3,6-二氫-2H-哌喃-4-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺(870mg，4.02mmol)於乙醇(15mL)中之溶液中添加乙酸(15mL)，隨後添加氧化鉑(iv)(45mg，0.20mmol)。將反應混合物在室溫下在氫氣球下攪拌16小時，隨後經Celite過濾，且在真空中濃縮至乾燥。將殘餘 物用飽和碳酸氫鈉水溶液(50mL)稀釋，且用乙酸異丙酯(3×75mL)萃取。將經合併之有機物經硫酸鈉乾燥，過濾，且在真空中濃縮至乾燥，得到呈灰白色固體狀之5-(四氫-2H-哌喃-4-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺(755mg，86%)。LC-MS RT =1.15min，m/z=219.1(M+H)+ 。
LCMS(5至95%乙腈/水+0.1%甲酸，經5min)滯留時間1.15min，ESI+實驗值[M+H]=219.1
Figure 105120997-A0202-12-0675-2807
步驟3：2-碘-5-(四氫-2H-哌喃-4-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶
在24℃下向5-(四氫-2H-哌喃-4-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺(750mg，3.44mmol)及對甲苯磺酸(2.51g，13.2mmol)於乙腈(45mL)中之溶液中添加碘化鉀(1.88g，11.34mmol)及亞硝酸鈉(595mg，8.62mmol)於水(5mL)中之溶液。在18小時之後，添加乙酸異丙酯至反應混合物中。將所得溶液用水(2×100mL)及飽和氯化鈉水溶液洗滌。將有機物經硫酸鎂乾燥，過濾，且濃縮。將殘餘物藉由管柱層析(矽膠，100-200目，0至100% iPrOAc/庚烷)純化，得到呈淡黃色固體狀之2-碘-5-(四氫-2H-哌喃-4-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(645mg，57%)。LC-MS RT =1.76min，m/z=330.0(M+H)+ 。
LCMS(5至95%乙腈/水+0.1%甲酸，經5min)滯留時間1.76min，ESI+實驗值[M+H]=330.0。
Figure 105120997-A0202-12-0675-2808
步驟4：(S)-N-(5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]噁氮呯-3-基)-5-(四氫-2H-哌喃-4-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-甲醯胺
添加乙酸鈀(II)(13.6mg，0.061mmol)、4,5-雙(二苯基膦基)-9,9-二甲基二苯并哌喃(52.7mg，0.091mmol)、2-碘-5-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(200mg，0.607mmol)、(3S )-3-胺基-5-甲基-2,3-二氫-1,5-苯并噁氮呯-4-酮(125.5mg，0.668mmol)至螺帽小瓶中。隨後吹掃氮氣通過反應小瓶15分鐘。將固體溶解於甲苯(10mL)中，且添加三乙胺(0.55mL，3.95mmol)。將反應燒瓶用一氧化碳氣球吹掃5分鐘。將具有一氧化碳氣球之小瓶置於80℃加熱套中，且使其攪拌16小時。將粗殘餘物溶解於乙酸異丙酯中，且經Celite過濾。將粗殘餘物藉由急驟管柱層析(矽膠，0%至100%乙酸異丙酯/庚烷)純化，得到呈黃色固體狀之(S)-N-(5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]噁氮呯-3-基)-5-(四氫-2H-哌喃-4-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-甲醯胺(230mg，90%產率)。1 H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 8.80(d,J =7.9Hz,1H),7.88-7.74(m,2H),7.53(dd,J =7.6,1.9Hz,1H),7.46-7.13(m,5H),4.91(dt,J =11.4,7.8Hz,1H),4.64(dd,J =11.5,9.9Hz,1H),4.49(dd,J =9.9,7.7Hz,1H),4.05-3.96(m,2H),3.73(tt,J =11.9,3.6Hz,1H),3.57(td,J =11.8,2.0Hz,2H),3.30(s,3H),2.05-1.96(m,2H),1.89-1.72(m,2H)。LCMS RT =4.37min，m/z=422.1(M+H)+ 。
LCMS(5至95%乙腈/水+0.1%甲酸，經10min)滯留時間4.37min，ESI+實驗值[M+H]=422.1。
實例406 方法GZ11
Figure 105120997-A0202-12-0676-1685
(S)-5-異丙基-N-(5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]噁氮呯-3-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-甲醯胺
Figure 105120997-A0202-12-0677-2809
步驟1：5-異丙基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺
將5-溴-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺(700mg，3.29mmol)於二噁烷(12mL)中之懸浮液脫氣，冷卻至冰浴，在氮氣下添加1,3-雙(二苯基膦基)丙烷氯化鎳(II)(178mg，0.329mmol)，隨後經由注射器經10分鐘添加二異丙基鋅(1M於甲苯中之溶液)。移除冰浴，加熱達至95℃隔夜。將反應混合物傾入異丙醇中，且在真空中濃縮至乾燥。將殘餘物用飽和氯化銨(50mL)稀釋，且用乙酸異丙酯(3×75mL)萃取。將經合併之有機物經硫酸鈉乾燥，過濾，且在真空中濃縮至乾燥，得到呈茶色固體狀之5-異丙基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺(424mg，73%)，其不經進一步純化即用於下一步驟。LC-MS RT =0.90min，m/z=177.2(M+H)+ 。
LCMS(5至95%乙腈/水+0.1%甲酸，經2min)滯留時間0.90min，ESI+實驗值[M+H]=177.2。
Figure 105120997-A0202-12-0677-1687
步驟2：2-碘-5-異丙基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶
在24℃下向5-異丙基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺(800mg，4.54mmol)及對甲苯磺酸(3.32g，17.43mmol)於乙腈(40mL)中之溶液中添加碘化鉀(2.49g，14.98mmol)及亞硝酸鈉(786mg，11.40mmol)於水(5mL)中之溶液。在18小時之後，添加乙酸異丙酯至反應混合物中。將所得溶液用水(2×100mL)及飽和氯化鈉水溶液洗滌。將有機物經硫酸鎂乾燥，過濾，且濃縮。將殘餘物藉由管柱層析(矽 膠，100-200目，0至100% iPrOAc/庚烷)純化，得到呈淡黃色固體狀之2-碘-5-異丙基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(534mg，41%)。LC-MS RT =1.38min，m/z=288.0(M+H)+ 。
LCMS(5至95%乙腈/水+0.1%甲酸，經2min)滯留時間1.38min，ESI+實驗值[M+H]=288.0。
Figure 105120997-A0202-12-0678-1688
步驟3：(S)-5-異丙基-N-(5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]噁氮呯-3-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-甲醯胺
添加乙酸鈀(II)(16mg，0.069mmol)、4,5-雙(二苯基膦基)-9,9-二甲基二苯并哌喃(61mg，0.104mmol)、2-碘-5-異丙基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(200mg，0.697mmol)、(S)-3-胺基-5-甲基-2,3-二氫苯并[b][1,4]噁氮呯-4(5H)-酮(147mg，0.766mmol)至螺帽小瓶中。隨後吹掃氮氣通過反應小瓶15分鐘。將固體溶解於甲苯(10mL)中，且添加三乙胺(0.63mL，4.53mmol)。將反應燒瓶用一氧化碳氣球吹掃5分鐘。將具有一氧化碳氣球之小瓶置於80℃加熱套中，且使其攪拌16小時。將反應混合物藉由製備型RP-HPLC(20-60%乙腈/水+0.1%甲酸)純化，得到呈茶色固體狀之(S)-5-異丙基-N-(5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]噁氮呯-3-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-甲醯胺(152.8mg，58.0%)，其藉由1 H NMR證實為64%純度。1 H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 8.79(d,J =3.3Hz,1H),7.85-7.79(m,2H),7.54(d,J =2.0Hz,1H),7.38-7.30(m,3H),7.23-7.21(s,1H),4.91(m,1H),4.64(m,1H),4.49(m,1H),3.76(p,J =6.8Hz,1H),3.33(s,3H),1.38(dd,J =6.9,0.9Hz,6H)。LC-MS RT =5.13min，m/z=380.1(M+H)+ 。LC-MS RT =5.13min，m/z=380.1(M+H)+ 。
LCMS(5至95%乙腈/水+0.1%甲酸，經10min)滯留時間5.13min，ESI+實驗值[M+H]=380.1
實例407及411
Figure 105120997-A0202-12-0679-2810
(R)-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-N-((S)-5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]噁氮呯-3-基)-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-甲醯胺及(S)-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-N-((S)-5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]噁氮呯-3-基)-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-甲醯胺(1：1)
5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-N-((S)-5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]噁氮呯-3-基)-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-甲醯胺係藉由對掌性SFC(Chiralpak AD；153×21.2mm，5μm；35%甲醇與二氧化碳等度溶離)純化，得到任意指定之非對映異構體呈白色固體狀之(R)-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-N-((S)-5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]噁氮呯-3-基)-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-甲醯胺(5.0mg，8.25%)及呈白色固體狀之(S)-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-N-((S)-5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]噁氮呯-3-基)-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-甲醯胺(5.0mg，8.25%)： 第一溶離非對映異構體(任意指定之R,S組態)之分析資料：SFC RT (AD，35%甲醇+0.1%氫氧化銨與二氧化碳等度溶離，2.5min方法)：0.600min，100%純度，100% ee：1 H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 8.34(d,J =7.9Hz,1H),7.62(s,1H),7.49(dd,J =7.6,2.0Hz,1H),7.39-7.19(m,4H),5.47(t,J =5.8Hz,1H),4.81(dt,J =11.4,7.7Hz, 1H),4.55(dd,J =11.5,9.9Hz,1H),4.39(dd,J =9.9,7.7Hz,1H),3.78(s,3H),3.31(s,3H),2.93(td,J =6.4,2.6Hz,2H),2.29(ddd,J =8.6,5.2,3.3Hz,1H),2.12(dtd,J =14.0,7.5,6.6,3.0Hz,1H),2.03-1.83(m,2H)。LCMS RT =3.91min，m/z=422.1(M+H)+ 。
LCMS(5至95%乙腈/水+0.1%甲酸，經10min)滯留時間3.91min，ESI+實驗值[M+H]=422.1
第二溶離非對映異構體(任意指定之S,S組態)之分析資料：SFC RT (AD，35%甲醇+0.1%氫氧化銨與二氧化碳等度溶離，2.5min方法)：0.978min，100% ee：1 H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 8.34(d,J =7.9Hz,1H),7.62(s,1H),7.49(dd,J =7.6,2.0Hz,1H),7.39-7.19(m,4H),5.47(t,J =5.8Hz,1H),4.81(dt,J =11.4,7.7Hz,1H),4.55(dd,J =11.5,9.9Hz,1H),4.39(dd,J =9.9,7.7Hz,1H),3.78(s,3H),3.31(s,3H),2.93(td,J =6.4,2.6Hz,2H),2.29(ddd,J =8.6,5.2,3.3Hz,1H),2.12(dtd,J =14.0,7.5,6.6,3.0Hz,1H),2.03-1.83(m,2H)。LCMS RT =3.89min，m/z=422.1(M+H)+ 。
LCMS(5至95%乙腈/水+0.1%甲酸，經10min)滯留時間3.89min，ESI+實驗值[M+H]=422.1
實例408
Figure 105120997-A0202-12-0680-1690
N-((S)-5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]噁氮呯-3-基)-5-(四氫-2H-哌喃-4-基)-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-甲醯胺
N-((S)-5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]噁氮呯-3-基)-5-(四氫-2H-哌喃-4-基)-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-甲醯胺 係根據方法GZ2自(S)-N-(5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]噁氮呯-3-基)-5-(四氫-2H-哌喃-4-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-甲醯胺製備。將殘餘物藉由SFC(Whelko1 s,s，50%甲醇與二氧化碳等度溶離)純化，得到呈白色之最終產物(58.7mg，18.3%)。1 H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 8.37(dd,J =14.1,8.0Hz,1H),7.50(dd,J =7.5,2.0Hz,1H),7.37-7.20(m,3H),4.89-4.77(m,1H),4.57(ddd,J =16.0,11.5,9.9Hz,1H),4.41(dd,J =9.9,7.7Hz,1H),4.19(dt,J =9.1,4.8Hz,1H),3.94-3.79(m,2H),3.42-3.17(m,4H),2.84(dtt,J =21.9,13.8,5.0Hz,2H),2.45(m,1H),2.02(dh,J =12.7,7.2Hz,2H),1.93-1.79(m,1H),1.80-1.68(m,1H),1.56(d,J =13.4Hz,1H),1.40(dqd,J =16.1,12.5,4.2Hz,2H),1.10(d,J =13.3Hz,1H)。LC-MS RT =4.20min，m/z=426.2(M+H)+ 。
LCMS(5至95%乙腈/水+0.1%甲酸，經10min)滯留時間4.20min，ESI+實驗值[M+H]=426.2
實例409及410
Figure 105120997-A0202-12-0681-1691
(R)-N-((S)-5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]噁氮呯-3-基)-5-(四氫-2H-哌喃-4-基)-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-甲醯胺及(S)-N-((S)-5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]噁氮呯-3-基)-5-(四氫-2H-哌喃-4-基)-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-甲醯胺(1：1)
N-((S)-5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]噁氮呯-3-基)-5-(四氫-2H-哌喃-4-基)-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-甲醯胺 藉由對掌性SFC(WhelkO-1；154×21.2mm，5μm；50%甲醇與二氧化碳等度溶離)進一步純化，得到呈白色固體狀之任意指定之非對映異構體(R)-N-((S)-5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]噁氮呯-3-基)-5-(四氫-2H-哌喃-4-基)-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-甲醯胺(41.9mg，13.0%)及(S)-N-((S)-5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]噁氮呯-3-基)-5-(四氫-2H-哌喃-4-基)-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-甲醯胺(58.7mg，18.3%)：第一溶離非對映異構體(任意指定之R,S組態)之分析資料：SFC RT (Whelko1 s,s，50%甲醇+0.1%氫氧化銨與二氧化碳等度溶離，2.5min方法)：0.852min，100% ee：1 H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 8.37(dd,J =14.1,8.0Hz,1H),7.50(dd,J =7.5,2.0Hz,1H),7.37-7.20(m,3H),4.89-4.77(m,1H),4.57(ddd,J =16.0,11.5,9.9Hz,1H),4.41(dd,J =9.9,7.7Hz,1H),4.19(dt,J =9.1,4.8Hz,1H),3.94-3.79(m,2H),3.42-3.17(m,4H),2.84(dtt,J =21.9,13.8,5.0Hz,2H),2.45(m,1H),2.02(dh,J =12.7,7.2Hz,2H),1.93-1.79(m,1H),1.80-1.68(m,1H),1.56(d,J =13.4Hz,1H),1.40(dqd,J =16.1,12.5,4.2Hz,2H),1.10(d,J =13.3Hz,1H)。LCMS RT =4.18min，m/z=426.2(M+H)+ 。
LCMS(5至95%乙腈/水+0.1%甲酸，經10min)滯留時間4.18min，ESI+實驗值[M+H]=426.2
第二溶離非對映異構體(任意指定之S,S組態)之分析資料：SFC RT (Whelko1 s,s，50%甲醇+0.1%氫氧化銨與二氧化碳等度溶離，2.5min方法)：1.165min，100% ee：1 H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 8.37(dd,J =14.1,8.0Hz,1H),7.50(dd,J =7.5,2.0Hz,1H),7.37-7.20(m,3H),4.89-4.77(m,1H),4.57(ddd,J =16.0,11.5,9.9Hz,1H),4.41(dd,J =9.9,7.7Hz,1H),4.19(dt,J =9.1,4.8Hz,1H),3.94-3.79 (m,2H),3.42-3.17(m,4H),2.84(dtt,J =21.9,13.8,5.0Hz,2H),2.45(m,1H),2.02(dh,J =12.7,7.2Hz,2H),1.93-1.79(m,1H),1.80-1.68(m,1H),1.56(d,J =13.4Hz,1H),1.40(dqd,J =16.1,12.5,4.2Hz,2H),1.10(d,J =13.3Hz,1H)。LCMS RT =4.20min，m/z=426.2(M+H)+ 。
LCMS(5至95%乙腈/水+0.1%甲酸，經10min)滯留時間4.20min，ESI+實驗值[M+H]=426.2
實例412 方法GZ5
Figure 105120997-A0202-12-0683-2811
(S)-N-(5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]噁氮呯-3-基)-5-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-甲醯胺
Figure 105120997-A0202-12-0683-1693
步驟1：5-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺
向6-(三氟甲基)吡啶-2-胺(960mg，5.92mmol)於二噁烷(40mL)中之溶液中添加異硫氰酸乙氧基羰酯(0.77mL，6.52mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌12小時。蒸發溶劑，且將殘餘物不經純化即用於下一步驟，為N-[[6-(三氟甲基)-2-吡啶基]硫代胺甲醯基]胺基甲酸乙酯。
向羥胺鹽酸鹽(960mg，5.92mmol)、N,N-二異丙基乙胺(0.77mL，6.52mmol)於MeOH(8mL)及EtOH(8mL)中之溶液中添加粗N-[[6-(三氟甲基)-2-吡啶基]硫代胺甲醯基]胺基甲酸乙酯於MeOH(8mL) 及EtOH(8mL)中之溶液。將反應混合物在室溫下攪拌1小時，加熱至60℃後持續18小時直至反應完全。將反應混合物冷卻，蒸發溶劑。將殘餘物用飽和碳酸氫鈉水溶液(50mL)稀釋，且用乙酸異丙酯(3×75mL)萃取。將經合併之有機物經硫酸鈉乾燥，過濾，且在真空中濃縮至乾燥，用乙酸異丙酯濕磨，將固體過濾出，得到呈白色固體狀之5-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺(1066mg，89%)。LC-MS RT =1.24min，m/z=203.1(M+H)+ 。
LCMS(5至95%乙腈/水+0.1%甲酸，經5min)滯留時間1.24min，ESI+實驗值[M+H]=203.1。
Figure 105120997-A0202-12-0684-1694
步驟2：2-碘-5-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶
在24℃下向5-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺(1066mg，5.06mmol)及對甲苯磺酸(3.70g，19.44mmol)於乙腈(45mL)中之溶液中添加碘化鉀(2.77g，16.71mmol)及亞硝酸鈉(877mg，12.71mmol)於水(5mL)中之溶液。在18小時之後，添加乙酸異丙酯至反應混合物中。將所得溶液用水(2×)及飽和氯化鈉水溶液洗滌。將有機物經硫酸鎂乾燥，過濾，且濃縮。將殘餘物藉由管柱層析(矽膠，100-200目，0至100% iPrOAc/庚烷)純化，得到呈淡黃色固體狀之2-碘-5-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(929mg，58.6%)。LC-MS RT =1.93min，m/z=313.9(M+H)+ 。
LCMS(5至95%乙腈/水+0.1%甲酸，經5min)滯留時間1.93min，ESI+實驗值[M+H]=313.9。
Figure 105120997-A0202-12-0685-1695
步驟3：5-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-甲酸甲酯
在Easy Max高壓釜中向2-碘-5-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(250mg，0.798mmol)於MeOH(15mL)中之溶液中添加[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)(60mg，0.08mmol)、三甲胺(1.11mL，7.98mmol)。將高壓釜密封，用CO吹掃兩次，且在120psi下加壓。將反應混合物劇烈攪拌，且在80℃下加熱15小時，在真空中濃縮至乾燥。將殘餘物藉由管柱層析(矽膠，100-200目，0至15%甲醇/二氯甲烷)純化，得到呈灰白色固體狀之5-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-甲酸甲酯(179mg，91.4%)。LC-MS RT =1.10min，m/z=246.0(M+H)+ 。
LCMS(5至95%乙腈/水+0.1%甲酸，經2min)滯留時間1.10min，ESI+實驗值[M+H]=246.0。
Figure 105120997-A0202-12-0685-1696
步驟4：5-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-甲酸
向5-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-甲酸甲酯(64mg，0.261mmol)於四氫呋喃(4mL)及甲醇(1mL)中之溶液中添加含氫氧化鋰(1mol/L)之水(1mL，1.0mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌1小時。此後，將混合物在真空中濃縮至乾燥。將殘餘物用水(2mL)稀釋，且隨後藉由添加1N鹽酸調節至pH=1。將溶液用乙酸異丙酯(3×25mL)萃取。將經合併之有機層經硫酸鈉乾燥，且在真空中濃縮至乾燥，得到呈白色固體狀之5-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶- 2-甲酸(60mg，99%產率)，其不經進一步純化即用於下一步驟。LCMS RT =0.88min，m/z=232.2[M+H]+ 。
LCMS(5至95%乙腈/水+0.1%甲酸，經2min)滯留時間0.88min，ESI+實驗值[M+H]=232.2。
Figure 105120997-A0202-12-0686-1697
步驟5：(S)-N-(5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]噁氮呯-3-基)-5-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-甲醯胺
向(S)-3-胺基-5-甲基-2,3-二氫苯并[b][1,4]噁氮呯-4(5H)-酮(93mg，0.409mmol)及5-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-甲酸(63mg，0.272mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(1.5mL)中之溶液中添加HATU(120.9mg，0.327mmol)及N,N-二異丙基乙胺(0.14mL，0.818mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌隔夜，隨後藉由製備型RP-HPLC(20-60%乙腈/水+0.1%甲酸)直接純化，得到呈白色固體狀之(S)-N-(5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]噁氮呯-3-基)-5-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-甲醯胺(65.5mg，58%)：1 H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 8.88(d,J =7.8Hz,1H),8.30(dd,J =8.3,2.0Hz,1H),8.00-7.89(m,2H),7.53(dd,J =7.6,2.0Hz,1H),7.31(dddd,J =21.7,14.5,7.4,2.0Hz,3H),4.92(dt,J =11.4,7.8Hz,1H),4.66(dd,J =11.6,9.9Hz,1H),4.49(dd,J =9.9,7.7Hz,1H),3.34(s,3H)。LC-MS RT =4.90min，m/z=406.0(M+H)+ 。
LCMS(5至95%乙腈/水+0.1%甲酸，經10min)滯留時間4.90min，ESI+實驗值[M+H]=406.0
實例413-416
Figure 105120997-A0202-12-0687-1698
(R)-5-異丙基-N-((S)-5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]噁氮呯-3-基)-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-甲醯胺 (S)-5-異丙基-N-((S)-5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]噁氮呯-3-基)-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-甲醯胺 (S)-N-((S)-5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]噁氮呯-3-基)-5-丙基-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-甲醯胺 (R)-N-((S)-5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]噁氮呯-3-基)-5-丙基-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-甲醯胺
64%(S)-5-異丙基-N-(5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]噁氮呯-3-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-甲醯胺及36%(S)-N-(5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]噁氮呯-3-基)-5-丙基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-甲醯胺之混合物係根據方法GZ2 還原。粗殘餘物藉由對掌性SFC(Chiralpak ID；150×21.2mm，5μm；35%甲醇與二氧化碳等度溶離)進一步純化，得到四種異構體(結構異構體係基於1H NMR指定；非對映異構體係任意指定)：呈白色固體狀之(R)-5-異丙基-N-((S)-5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]噁氮呯-3-基)-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-甲醯胺(26mg，23%)。
呈白色固體狀之(S)-N-((S)-5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]噁氮呯-3-基)-5-丙基-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2- 甲醯胺(16.1mg，14%)。
呈白色固體狀之(S)-5-異丙基-N-((S)-5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]噁氮呯-3-基)-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-甲醯胺(22.6mg，19.8%)。
呈白色固體狀之(R)-N-((S)-5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]噁氮呯-3-基)-5-丙基-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-甲醯胺(12.7mg，10.5%)。
第一溶離異構體(任意指定之R,S組態)之分析資料：SFC RT (OX，35%甲醇+0.1%氫氧化銨與二氧化碳等度溶離，2.5min方法)：0.655min，100%純度，100% ee：1 H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 8.34(d,J =7.9Hz,1H),7.62(s,1H),7.49(dd,J =7.6,2.0Hz,1H),7.39-7.19(m,4H),5.47(t,J =5.8Hz,1H),4.81(dt,J =11.4,7.7Hz,1H),4.55(dd,J =11.5,9.9Hz,1H),4.39(dd,J =9.9,7.7Hz,1H),3.78(s,3H),3.31(s,3H),2.93(td,J =6.4,2.6Hz,2H),2.29(ddd,J =8.6,5.2,3.3Hz,1H),2.12(dtd,J =14.0,7.5,6.6,3.0Hz,1H),2.03-1.83(m,2H)。LCMS RT =5.026min，m/z=384.2(M+H)+ 。
LCMS(5至95%乙腈/水+0.1%甲酸，經10min)滯留時間5.026min，ESI+實驗值[M+H]=384.2
第二溶離異構體(任意指定之S,S組態)之分析資料：SFC RT (OX，35%甲醇+0.1%氫氧化銨與二氧化碳等度溶離，2.5min方法)：0.823min，100%純度，100% ee：1 H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 8.36(d,J =8.0Hz,1H),7.50(dd,J =7.5,2.0Hz,1H),7.37-7.20(m,3H),4.83(dt,J =11.4,7.8Hz,1H),4.58(dd,J =11.5,9.8Hz,1H),4.41(dd,J =9.9,7.7Hz,1H),4.24(d,J =13.1Hz,1H),3.31(s,3H),2.84(q,J =6.1,5.5Hz,2H),2.19-1.91(m,3H),1.85-1.57(m,3H),1.48-1.29(m,2H),0.92(t,J =7.3Hz,3H)。LCMS RT =5.12min， m/z=384.2(M+H)+ 。
LCMS(5至95%乙腈/水+0.1%甲酸，經10min)滯留時間5.12min，ESI+實驗值[M+H]=384.2
第三溶離異構體(任意指定之S,S組態)之分析資料：SFC RT (OX，35%甲醇+0.1%氫氧化銨與二氧化碳等度溶離，2.5min方法)：1.391min，98.8%純度，97.7% ee：1 H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 8.34(d,J =7.9Hz,1H),7.62(s,1H),7.49(dd,J =7.6,2.0Hz,1H),7.39-7.19(m,4H),5.47(t,J =5.8Hz,1H),4.81(dt,J =11.4,7.7Hz,IH),4.55(dd,J =11.5,9.9Hz,1H),4.39(dd,J =9.9,7.7Hz,1H),3.78(s,3H),3.31(s,3H),2.93(td,J =6.4,2.6Hz,2H),2.29(ddd,J =8.6,5.2,3.3Hz,1H),2.12(dtd,J =14.0,7.5,6.6,3.0Hz,1H),2.03-1.83(m,2H)。LCMS RT =5.03min，m/z =384.2(M+H)+ 。
LCMS(5至95%乙腈/水+0.1%甲酸，經10min)滯留時間5.03min，ESI+實驗值[M+H]=384.2
第四溶離異構體(任意指定之R,S組態)之分析資料：SFC RT (OX，35%甲醇+0.1%氫氧化銨與二氧化碳等度溶離，2.5min方法)：1.475min，100%純度，100% ee：1 H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 8.36(d,J =8.0Hz,1H),7.50(dd,J =7.5,2.0Hz,1H),7.37-7.20(m,3H),4.83(dt,J =11.4,7.8Hz,1H),4.58(dd,J =11.5,9.8Hz,1H),4.41(dd,J =9.9,7.7Hz,1H),4.24(d,J =13.1Hz,1H),3.31(s,3H),2.84(q,J =6.1,5.5Hz,2H),2.19-1.91(m,3H),1.85-1.57(m,3H),1.48-1.29(m,2H),0.92(t,J =7.3Hz,3H)。LCMS RT =5.14min，m/z=384.2(M+H)+ 。
LCMS(5至95%乙腈/水+0.1%甲酸，經10min)滯留時間5.14min，ESI+實驗值[M+H]=384.2
實例417
Figure 105120997-A0202-12-0690-1699
(S)-N-(6,8-二氟-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]噁氮呯-3-基)-5-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-甲醯胺
(S)-N-(6,8-二氟-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]噁氮呯-3-基)-5-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-甲醯胺係根據方法GZ5對應自(S)-3-胺基-6,8-二氟-2,3-二氫苯并[b][1,4]噁氮呯-4(5H)-酮及5-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-甲酸製備。替代地，將殘餘物藉由製備型RP-HPLC(20-60%乙腈/水+0.1%甲酸)純化。最終步驟之產率：123mg，78.0%。1 H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 10.12(s,1H),8.88(d,J =7.6Hz,1H),8.31(dd,J =8.3,1.9Hz,1H),8.01-7.90(m,2H),7.25(ddd,J =10.4,9.1,2.9Hz,1H),7.06(dt,J =9.3,2.3Hz,1H),5.00(dt,J =10.9,7.3Hz,1H),4.72(t,J =10.6Hz,1H),4.60(dd,J =10.2,7.1Hz,1H)。LC-MS RT =4.72min，m/z=428(M+H)+ 。
LCMS(5至95%乙腈/水+0.1%甲酸，經10min)滯留時間4.72min，ESI+實驗值[M+H]=428
實例418
Figure 105120997-A0202-12-0690-1700
(S)-N-(7,9-二氟-2-側氧基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]氮呯-3-基)-5-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-甲醯胺
(S)-N-(7,9-二氟-2-側氧基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]氮呯-3-基)-5-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-甲醯胺係根據方法GZ5對應自 (S)-3-胺基-7,9-二氟-1,3,4,5-四氫-2H-苯并[b]氮呯-2-酮及5-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-甲酸製備。替代地，將殘餘物藉由製備型RP-HPLC(20-60%乙腈/水+0.1%甲酸)純化。最終步驟之產率：80.9mg，51.7%。1 H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 10.02(s,1H),8.72(d,J =7.4Hz,1H),8.30(dd,J =8.2,2.1Hz,1H),8.00-7.89(m,2H),7.29(ddd,J =10.0,8.9,2.8Hz,1H),7.21-7.13(m,1H),4.43(dt,J =11.5,7.8Hz,1H),3.37-3.22(m,3H),2.87-2.74(m,2H),2.39-2.25(m,1H)。LC-MS RT =4.69min，m/z=426(M+H)+ 。
LCMS(5至95%乙腈/水+0.1%甲酸，經10min)滯留時間4.69min，ESI+實驗值[M+H]=426
實例419
Figure 105120997-A0202-12-0691-1701
(S)-N-(6-氟-8-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]噁氮呯-3-基)-5-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-甲醯胺
(S)-N-(6-氟-8-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]噁氮呯-3-基)-5-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-甲醯胺係根據方法GZ5對應自(S)-3-胺基-6-氟-8-甲基-2,3-二氫苯并[b][1,4]噁氮呯-4(5H)-酮及5-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-甲酸製備。替代地，將殘餘物藉由製備型RP-HPLC(20-60%乙腈/水+0.1%甲酸)純化。最終步驟之產率：86.2mg，55%。1 H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 10.06(s,1H),8.86(d,J =7.7Hz,1H),8.31(dd,J =8.3,1.9Hz,1H),8.01-7.90(m,2H),7.00(dd,J =10.7,1.8Hz,1H),6.92(s,1H),4.94(dt,J =11.0,7.4Hz,1H),4.67(t,J =10.7Hz,1H),4.54(dd,J =10.2,7.3Hz,1H), 2.31(s,3H)。LC-MS RT =4.98min，m/z=424.1(M+H)+ 。
LCMS(5至95%乙腈/水+0.1%甲酸，經10min)滯留時間4.98min，ESI+實驗值[M+H]=424.1
實例420 方法GZ12
Figure 105120997-A0202-12-0692-2812
(S)-N-(7,9-二氟-2-側氧基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]氮呯-3-基)-5-異丙基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-甲醯胺
Figure 105120997-A0202-12-0692-1703
步驟1：5-異丙基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺
將5-溴-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺(700mg，3.29mmol)於二噁烷(12mL)中之懸浮液脫氣，冷卻至冰浴，在氮氣下添加1,3-雙(二苯基膦基)丙烷氯化鎳(II)(178mg，0.329mmol)，隨後經由注射器經10分鐘添加二異丙基鋅(1M於甲苯中之溶液)。移除冰浴，加熱達至95℃隔夜。將反應混合物傾入異丙醇中，且在真空中濃縮至乾燥。將殘餘物用飽和氯化銨(50mL)稀釋，且用乙酸異丙酯(3×75mL)萃取。將經合併之有機物經硫酸鈉乾燥，過濾，且在真空中濃縮至乾燥，得到呈茶色固體狀之5-異丙基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺(424mg，73%)，其不經進一步純化即用於下一步驟。LCMS RT =0.90min，m/z=177.2[M+H]+ 。
LCMS(5至95%乙腈/水+0.1%甲酸，經2min)滯留時間0.90min，ESI+實驗值[M+H]=177.2。
Figure 105120997-A0202-12-0693-1704
步驟2：2-碘-5-異丙基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶
在24℃下向5-異丙基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺(800mg，4.54mmol)及對甲苯磺酸(3.32g，17.43mmol)於乙腈(40mL)中之溶液中添加碘化鉀(2.49g，14.98mmol)及亞硝酸鈉(786mg，11.40mmol)於水(5mL)中之溶液。在18小時之後，添加乙酸異丙酯至反應混合物中。將所得溶液用水(2×100mL)及飽和氯化鈉水溶液洗滌。將有機物經硫酸鎂乾燥，過濾，且濃縮。將殘餘物藉由管柱層析(矽膠，100-200目，0至100%乙酸異丙酯/庚烷)純化，得到呈淡黃色固體狀之2-碘-5-異丙基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(534mg，41%)。LCMS RT =1.38min，m/z=288.0[M+H]+ 。
LCMS(5至95%乙腈/水+0.1%甲酸，經2min)滯留時間1.38min，ESI+實驗值[M+H]=288.0。
Figure 105120997-A0202-12-0693-1705
步驟3：5-異丙基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-甲酸甲酯
在Easy Max高壓釜中向2-碘-5-異丙基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(1000mg，3.48mmol)於MeOH(20mL)中之溶液中添加[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)(260mg，0.348mmol)、三甲胺(4.85mL，34.83mmol)。將高壓釜密封，用CO吹掃兩次，且在120psi下加壓。將反應混合物劇烈攪拌，且在80℃下加熱15小時，在真空中濃縮至乾燥。將殘餘物藉由管柱層析(矽膠，100-200目，0至15%甲醇/二氯甲烷)純化，得到呈灰白色固體狀之5-異丙基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-甲酸甲酯(710mg，93%)。LCMS RT =1.14min，m/z=220.1[M +H]+ 。
LCMS(5至95%乙腈/水+0.1%甲酸，經2min)滯留時間1.14min，ESI+實驗值[M+H]=220.1。
Figure 105120997-A0202-12-0694-1706
步驟4：5-異丙基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-甲酸
向5-異丙基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-甲酸甲酯(806mg，3.68mmol)於四氫呋喃(20mL)及甲醇(7mL)中之溶液中添加含氫氧化鋰(1mol/L)之水(7mL，7.0mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌1小時。此後，將混合物在真空中濃縮至乾燥。將殘餘物用水(2mL)稀釋，且隨後藉由添加1N鹽酸調節至pH=1。將溶液用乙酸異丙酯(3×75mL)萃取。將經合併之有機層經硫酸鈉乾燥，且在真空中濃縮至乾燥，得到呈白色固體狀之5-異丙基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-甲酸(716mg，95%產率)，其不經進一步純化即用於下一步驟。LCMS RT =0.96min，m/z=206.2[M+H]+ 。
LCMS(5至95%乙腈/水+0.1%甲酸，經2min)滯留時間0.96min，ESI+實驗值[M+H]=206.2。
Figure 105120997-A0202-12-0694-1707
步驟5：(S)-N-(7,9-二氟-2-側氧基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]氮呯-3-基)-5-異丙基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-甲醯胺
向(S)-3-胺基-7,9-二氟-1,3,4,5-四氫-2H-苯并[b]氮呯-2-酮(132mg，0.532mmol)及5-異丙基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-甲酸(95mg，0.460mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(1.5mL)中之溶液中添加HATU(215mg，0.560mmol)及N,N-二異丙基乙胺(0.24mL，1.39mmol)。將 反應混合物在室溫下攪拌隔夜，隨後藉由製備型RP-HPLC(20-60%乙腈/水+0.1%甲酸)純化，得到茶色固體(103.7mg，56%)，為64%(S)-N-(7,9-二氟-2-側氧基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]氮呯-3-基)-5-異丙基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-甲醯胺及36%(S)-N-(7,9-二氟-2-側氧基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]氮呯-3-基)-5-丙基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-甲醯胺之混合物。此最終化合物藉由LC-MS觀測為單峰，藉由1 H NMR證實，展示純度為64%。1 H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 10.00(s,1H),8.63(dd,J =7.5,3.0Hz,1H),7.85-7.68(m,3H),7.29(ddd,J =10.2,8.9,2.8Hz,1H),7.18(ddt,J =11.0,8.7,1.9Hz,3H),4.43(dt,J =11.6,7.7Hz,1H),3.77(h,J =6.8Hz,1H),3.39-3.25(m,1H),2.83(dd,J =11.1,5.5Hz,2H),2.30(ddt,J =12.4,9.3,4.0Hz,1H),1.39(d,J =6.9Hz,6H)。LC-MS RT =4.92min，m/z=400.1(M+H)+ 。
LCMS(5至95%乙腈/水+0.1%甲酸，經10min)滯留時間4.92min，ESI+實驗值[M+H]=400.1
實例421 方法GZ15
Figure 105120997-A0202-12-0695-1708
(S)-N-(6,8-二氟-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]噁氮呯-3-基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-甲醯胺
Figure 105120997-A0202-12-0695-1709
步驟1：5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺
將5-溴-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺(500mg，2.347mmol)、1- 甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼
Figure 105120997-A0202-12-0696-1508
-2-基)吡唑(977mg，4.694mmol)、磷酸三鉀(1541mg，7.041mmol)於四氫呋喃(16mL)及水(4mL)中之混合物脫氣，隨後在氮氣下添加2-二環己基膦基-2',4',6'-三異丙基聯苯(67mg，0.141mmol)及X-Phos胺基聯苯氯化鈀預催化劑，XPhos-Pd-G2(63mg，0.071mmol)。將微波小瓶蓋上，且加熱至85℃後持續45分鐘。將反應混合物冷卻，用飽和碳酸氫鈉水溶液(50mL)稀釋，且用乙酸異丙酯(3×75mL)萃取。將經合併之有機物經硫酸鈉乾燥，過濾，且在真空中濃縮至乾燥，用乙酸異丙酯濕磨，將固體過濾出，得到呈褐色固體狀之5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺(385mg，76.7%)。LC-MS RT =1.10min，m/z=215.0(M+H)+ 。
LCMS(5至95%乙腈/水+0.1%甲酸，經5min)滯留時間1.10min，ESI+實驗值[M+H]=215.0。
Figure 105120997-A0202-12-0696-1710
步驟2：2-碘-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶
在24℃下向5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺(1011mg，4.719mmol)及對甲苯磺酸(3.45g，18.122mmol)於乙腈(30mL)中之溶液中添加碘化鉀(2590mg，15.573mmol)及亞硝酸鈉(817mg，11.845mmol)於水(5mL)中之溶液。在18小時之後，添加乙酸異丙酯至反應混合物中。將所得溶液用水(2×150mL)及飽和氯化鈉水溶液洗滌。將有機物經硫酸鎂乾燥，過濾，且濃縮。將殘餘物藉由管柱層析(矽膠，100-200目，0至100% iPrOAc/庚烷)純化，得到呈淡黃色固體狀之2-碘-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(800mg，52%)。LC-MS RT =2.04min，m/z=325.9(M+H)+ 。
LCMS(5至95%乙腈/水+0.1%甲酸，經5min)滯留時間2.04min，ESI+實驗值[M+H]=325.9。
Figure 105120997-A0202-12-0697-1711
步驟3：5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-甲酸甲酯
在Easy Max高壓釜中向2-碘-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(800mg，2.461mmol)於MeOH(20mL)中之溶液中添加[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)(184mg，0.246mmol)、三甲胺(3.43mL，24.607mmol)。將高壓釜密封，用CO吹掃兩次，且在120psi下加壓。將反應混合物劇烈攪拌，且在80℃下加熱15小時，在真空中濃縮至乾燥。將殘餘物藉由管柱層析(矽膠，100-200目，0至15%甲醇/二氯甲烷)純化，得到呈褐色固體狀之5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-甲酸甲酯(574mg，91%)。LC-MS RT =0.97min，m/z=258.1(M+H)+ 。
LCMS(5至95%乙腈/水+0.1%甲酸，經2min)滯留時間0.97min，ESI+實驗值[M+H]=258.1。
Figure 105120997-A0202-12-0697-1712
步驟4：5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-甲酸
向5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-甲酸甲酯(574mg，2.231mmol)於四氫呋喃(12mL)及甲醇(3mL)中之溶液中添加含氫氧化鋰(1mol/L)之水(4mL，1.0mmol)。將反應混合物在室溫 下攪拌1小時。此後，將混合物在真空中濃縮至乾燥。將殘餘物用水(15mL)稀釋，且隨後藉由添加1N鹽酸調節至pH=1。將溶液用乙酸異丙酯(3×100mL)萃取。將經合併之有機層經硫酸鈉乾燥，且在真空中濃縮至乾燥，得到呈褐色固體狀之5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-甲酸(381mg，70%產率)，其不經進一步純化即用於下一步驟。LCMS RT =0.92min，m/z=244.1[M+H]+ 。
LCMS(5至95%乙腈/水+0.1%甲酸，經2min)滯留時間0.92min，ESI+實驗值[M+H]=244.1。
Figure 105120997-A0202-12-0698-1713
步驟5：(S)-N-(6,8-二氟-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]噁氮呯-3-基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-甲醯胺
向(S)-3-胺基-6,8-二氟-2,3-二氫苯并[b][1,4]噁氮呯-4(5H)-酮(95mg，0.378mmol)及5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-甲酸(80mg，0.329mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(1.5mL)中之溶液中添加HATU(153mg，0.395mmol)及N,N-二異丙基乙胺(0.23mL，1.316mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌隔夜，隨後藉由製備型RP-HPLC(5-50%乙腈/水+0.1%甲酸)純化，得到呈茶色固體狀之(S)-N-(6,8-二氟-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]噁氮呯-3-基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-甲醯胺(2mg，1.4%產率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 10.12(s,2H),8.96-8.89(m,4H),8.53(s,2H),7.88-7.73(m,6H),7.26(ddd,J=10.3,9.0,2.9Hz,2H),7.07(dt,J=9.1,2.2Hz,2H),5.02(dt,J=11.1,7.5Hz,2H),4.78(t,J=10.7Hz,2H),4.62(dd,J=10.2,7.2Hz,2H),4.00(s,6H),3.32-3.22 (m,1H),2.47(s,1H)。LC-MS RT =4.31min，m/z=440.1(M+H)+ 。
LCMS(5至95%乙腈/水+0.1%甲酸，經10min)滯留時間4.31min，ESI+實驗值[M+H]=440.1
實例422 方法GZ16
Figure 105120997-A0202-12-0699-1714
(S)-N-(6,8-二氟-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]噁氮呯-3-基)-5-(四氫-2H-哌喃-4-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-甲醯胺
Figure 105120997-A0202-12-0699-1715
步驟1：5-(3,6-二氫-2H-哌喃-4-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺
將5-溴-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺(600mg，2.82mmol)、3,6-二氫-2H-哌喃-4-
Figure 105120997-A0202-12-0699-1509
酸頻哪醇酯(915mg，4.22mmol)、磷酸三鉀(1793mg，8.45mmol)於四氫呋喃(16mL)及水(4mL)中之混合物脫氣，隨後在氮氣下添加2-二環己基膦基-2',4',6'-三異丙基聯苯(80mg，0.17mmol)及X-Phos胺基聯苯氯化鈀預催化劑，XPhos-Pd-G2(80mg，0.08mmol)。將微波小瓶蓋上，且加熱至85℃後持續45分鐘。將反應混合物冷卻，用飽和碳酸氫鈉水溶液(50mL)稀釋，且用乙酸異丙酯(3×75mL)萃取。將經合併之有機物經硫酸鈉乾燥，過濾，且在真空中濃縮至乾燥，用乙酸異丙酯濕磨，將固體過濾出，得到呈茶色固體狀之5-(3,6-二氫-2H-哌喃-4-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺(502mg，83%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 7.43(dd,J=8.7,7.4Hz,1H),7.30(dd,J=8.7,1.3Hz,1H),7.18(tt,J=2.9,1.5Hz,1H),6.86 (dd,J=7.4,1.3Hz,1H),6.00(s,2H),4.32(q,J=2.8Hz,2H),3.85(t,J=5.4Hz,2H),2.62(dddd,J=6.6,5.2,3.3,1.9Hz,2H)。LCMS RT =1.08min，m/z=217.2(M+H)+ 。
LCMS(5至95%乙腈/水+0.1%甲酸，經5min)滯留時間1.08min，ESI+實驗值[M+H]=217.2。
Figure 105120997-A0202-12-0700-1716
步驟2：5-(四氫-2H-哌喃-4-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺
向5-(3,6-二氫-2H-哌喃-4-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺(870mg，4.02mmol)於乙醇(15mL)中之溶液中添加乙酸(15mL)，隨後添加氧化鉑(iv)(45mg，0.20mmol)。將反應混合物在室溫下在氫氣球下攪拌16小時，隨後經Celite過濾，且在真空中濃縮至乾燥。將殘餘物用飽和碳酸氫鈉水溶液(50mL)稀釋，且用乙酸異丙酯(3×75mL)萃取。將經合併之有機物經硫酸鈉乾燥，過濾，且在真空中濃縮至乾燥，得到呈灰白色固體狀之5-(四氫-2H-哌喃-4-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺(755mg，86%)。LC-MS RT =1.15min，m/z=219.1(M+H)+ 。
LCMS(5至95%乙腈/水+0.1%甲酸，經5min)滯留時間1.15min，ESI+實驗值[M+H]=219.1
Figure 105120997-A0202-12-0700-1717
步驟3：2-碘-5-(四氫-2H-哌喃-4-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶
在24℃下向5-(四氫-2H-哌喃-4-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺(750mg，3.44mmol)及對甲苯磺酸(2.51g，13.2mmol)於乙腈(45mL) 中之溶液中添加碘化鉀(1.88g，11.34mmol)及亞硝酸鈉(595mg，8.62mmol)於水(5mL)中之溶液。在18小時之後，添加乙酸異丙酯至反應混合物中。將所得溶液用水(2×100mL)及飽和氯化鈉水溶液洗滌。將有機物經硫酸鎂乾燥，過濾，且濃縮。將殘餘物藉由管柱層析(矽膠，100-200目，0至100% iPrOAc/庚烷)純化，得到呈淡黃色固體狀之2-碘-5-(四氫-2H-哌喃-4-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(645mg，57%)。LC-MS RT =1.76min，m/z=330.0(M+H)+ 。
LCMS(5至95%乙腈/水+0.1%甲酸，經5min)滯留時間1.76min，ESI+實驗值[M+H]=330.0。
Figure 105120997-A0202-12-0701-1718
步驟3：5-(四氫-2H-哌喃-4-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-甲酸甲酯
在Easy Max高壓釜中向2-碘-5-(四氫-2H-哌喃-4-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(144mg，0.438mmol)於MeOH(15mL)中之溶液中添加[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)(33mg，0.0438mmol)、三甲胺(0.61mL，4.375mmol)。將高壓釜密封，用CO吹掃兩次，且在120psi下加壓。將反應混合物劇烈攪拌，且在80℃下加熱15小時，在真空中濃縮至乾燥。將殘餘物藉由管柱層析(矽膠，100-200目，0至15%甲醇/二氯甲烷)純化，得到呈褐色固體狀之5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-甲酸甲酯(79mg，79%)。1 H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 7.85(d,J=8.9Hz,1H),7.78(dd,J=9.0,7.1Hz,1H),7.25(d,J=7.1Hz,1H),4.07-3.97(m,2H),3.95(d,J=1.3Hz,3H),3.72(tt,J=12.1,3.7Hz,1H),3.58(t,J=11.6Hz,2H),2.07-1.94(m,2H),1.82(qd,J=12.3,4.3Hz,2H)。LC-MS RT =1.10min，m/z= 262.2(M+H)+ 。
LCMS(5至95%乙腈/水+0.1%甲酸，經2min)滯留時間1.10min，ESI+實驗值[M+H]=262.2。
Figure 105120997-A0202-12-0702-1719
步驟4：5-(四氫-2H-哌喃-4-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-甲酸
向5-(四氫-2H-哌喃-4-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-甲酸甲酯(143mg，0.547mmol)於四氫呋喃(12mL)及甲醇(3mL)中之溶液中添加含氫氧化鋰(1mol/L)之水(3mL，3.010mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌1小時。此後，將混合物在真空中濃縮至乾燥。將殘餘物用水(15mL)稀釋，且隨後藉由添加1N鹽酸調節至pH=1。將溶液用乙酸異丙酯(3×100mL)萃取。將經合併之有機層經硫酸鈉乾燥，且在真空中濃縮至乾燥，得到呈茶色固體狀之5-(四氫-2H-哌喃-4-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-甲酸(65mg，48%產率)，其不經進一步純化即用於下一步驟。LCMS RT =0.72min，m/z=248.1[M+H]+ 。
LCMS(5至95%乙腈/水+0.1%甲酸，經2min)滯留時間0.72min，ESI+實驗值[M+H]=248.1。
Figure 105120997-A0202-12-0702-1720
步驟5：(S)-N-(6,8-二氟-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]噁氮呯-3-基)-5-(四氫-2H-哌喃-4-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-甲醯胺
向(S)-3-胺基-6,8-二氟-2,3-二氫苯并[b][1,4]噁氮呯-4(5H)-酮(112mg，0.447mmol)及5-(四氫-2H-哌喃-4-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-甲酸(85mg，0.343mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(1.5mL)中之溶液中 添加HATU(160mg，0.412mmol)及N,N-二異丙基乙胺(0.18mL，1.031mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌隔夜，隨後藉由製備型RP-HPLC(5-50%乙腈/水+0.1%甲酸)純化，得到呈白色固體狀之(S)-N-(6,8-二氟-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]噁氮呯-3-基)-5-(四氫-2H-哌喃-4-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-甲醯胺(15.2mg，10.0%)。1 H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 10.12(s,1H),8.81(d,J=7.6Hz,1H),7.88-7.74(m,2H),7.30-7.20(m,2H),7.06(dt,J=9.3,2.3Hz,1H),4.99(dt,J=11.0,7.3Hz,1H),4.71(t,J=10.7Hz,1H),4.59(dd,J=10.2,7.2Hz,1H),4.06-3.97(m,2H),3.74(m,1H),3.58(m,2H),2.10-1.96(m,2H),1.82(m,2H)。LC-MS RT =4.44min，m/z=444.1(M+H)+ 。
LCMS(5至95%乙腈/水+0.1%甲酸，經10min)滯留時間4.44min，ESI+實驗值[M+H]=444.1
實例423
Figure 105120997-A0202-12-0703-1721
(S)-N-(6-氟-8-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]噁氮呯-3-基)-5-異丙基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-甲醯胺
(S)-N-(6-氟-8-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]噁氮呯-3-基)-5-異丙基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-甲醯胺係根據方法GZ12對應自(S)-3-胺基-6-氟-8-甲基-2,3-二氫苯并[b][1,4]噁氮呯-4(5H)-酮及5-異丙基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-甲酸製備。將殘餘物藉由SFC(5-40%甲醇與二氧化碳溶離，管柱：吡啶基醯胺150×30mm)純化，得到(S)-N-(6-氟-8-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]噁氮呯-3-基)-5-異丙基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-甲醯胺，其藉由1 H NMR展示64% 純度，LC-MS展示為單峰。最終步驟之產率：74mg，40%。1 H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 10.04(s,1H),8.76(dd,J=7.8,2.6Hz,1H),7.86-7.70(m,2H),7.21(dt,J=6.9,1.8Hz,1H),7.00(dd,J=10.8,1.8Hz,1H),6.91(s,1H),4.94(dt,J=11.2,7.4Hz,1H),4.65(t,J=10.6Hz,1H),4.54(ddd,J=9.3,7.4,1.6Hz,1H),3.77(p,J=6.9Hz,1H),2.31(s,3H),1.39(d,J=6.9Hz,6H)。LC-MS RT =5.21min，m/z=398.1(M+H)+ 。
LCMS(5至95%乙腈/水+0.1%甲酸，經10min)滯留時間5.21min，ESI+實驗值[M+H]=398.1
實例424
Figure 105120997-A0202-12-0704-1722
(S)-N-(6,8-二氟-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]噁氮呯-3-基)-5-異丙基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-甲醯胺
(S)-N-(6,8-二氟-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]噁氮呯-3-基)-5-異丙基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-甲醯胺係根據方法GZ12對應自(S)-3-胺基-6,8-二氟-2,3-二氫苯并[b][1,4]噁氮呯-4(5H)-酮及5-異丙基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-甲酸製備。將殘餘物藉由製備型RP-HPLC(20-60%乙腈/水+0.1%甲酸)純化，得到(S)-N-(6,8-二氟-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]噁氮呯-3-基)-5-異丙基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-甲醯胺，其藉由1 H NMR展示64%純度，LC-MS展示為單峰。最終步驟之產率：69.8mg，37.6%。1 H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 10.12(s,1H),8.78(dd,J=7.6,2.7Hz,1H),7.86-7.70(m,2H),7.30-7.17(m,2H),7.06(dt,J=9.4,2.3Hz,1H),5.05-4.93(m,1H),4.71(t,J=10.7Hz,1H),4.59(ddd,J=10.2,7.1,1.5Hz,1H),3.77(p,J=6.9 Hz,1H),3.38-3.23(m,1H),1.39(d,J=6.9Hz,6H)。LC-MS RT =5.01min，m/z=402.1(M+H)+ 。
LCMS(5至95%乙腈/水+0.1%甲酸，經10min)滯留時間5.01min，ESI+實驗值[M+H]=402.1
實例425及426
Figure 105120997-A0202-12-0705-1723
(R)-N-((S)-5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]噁氮呯-3-基)-5-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-甲醯胺及(S)-N-((S)-5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]噁氮呯-3-基)-5-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-甲醯胺(1：1)
N-((S)-5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]噁氮呯-3-基)-5-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-甲醯胺係根據方法GZ2自(S)-N-(5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]噁氮呯-3-基)-5-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-甲醯胺製備。殘餘物藉由對掌性SFC(Cellulose-1；155×21.2mm，5μm；20%甲醇與二氧化碳等度溶離)進一步純化，得到呈白色固體狀之任意指定之非對映異構體(R)-N-((S)-5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]噁氮呯-3-基)-5-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-甲醯胺(15mg，13%)及(S)-N-((S)-5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]噁氮呯-3-基)-5-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-甲醯胺(16.5mg，14.5%)： 第一溶離非對映異構體(任意指定之R,S組態)之分析資料：SFC RT (Cel-1，15%甲醇+0.1%氫氧化銨與二氧化碳等度溶離，2.5min方 法)：0.989min，100% ee：1 H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.50(d,J=7.9Hz,1H),7.51(dd,J=7.5,1.9Hz,1H),7.37-7.20(m,3H),5.41(h,J=6.8Hz,1H),4.83(dt,J=11.5,7.8Hz,1H),4.61(dd,J=11.6,9.8Hz,1H),4.42(dd,J=9.8,7.7Hz,1H),3.42-3.18(m,3H),3.07-2.87(m,2H),2.39-2.15(m,2H),2.02-1.87(m,2H)。LCMS RT =4.760min，m/z=410.1(M+H)+ 。
LCMS(5至95%乙腈/水+0.1%甲酸，經10min)滯留時間4.760min，ESI+實驗值[M+H]=410.1
第二溶離非對映異構體(任意指定之S,S組態)之分析資料：SFC RT (Cel-1，15%甲醇+0.1%氫氧化銨與二氧化碳等度溶離，2.5min方法)：1.372min，100% ee：1 H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.50(d,J=7.9Hz,1H),7.51(dd,J=7.5,1.9Hz,1H),7.37-7.20(m,3H),5.41(h,J=6.8Hz,1H),4.83(dt,J=11.5,7.8Hz,1H),4.61(dd,J=11.6,9.8Hz,1H),4.42(dd,J=9.8,7.7Hz,1H),3.42-3.18(m,3H),3.07-2.87(m,2H),2.39-2.15(m,2H),2.02-1.87(m,2H)。LCMS RT =4.81min，m/z=410.1(M+H)+ 。
LCMS(5至95%乙腈/水+0.1%甲酸，經10min)滯留時間4.81min，ESI+實驗值[M+H]=410.1
實例427及428
Figure 105120997-A0202-12-0706-1724
(R)-N-((S)-6-氟-8-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]噁氮呯-3-基)-5-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-甲醯胺及(S)-N-((S)-6-氟-8-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]噁氮呯-3- 基)-5-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-甲醯胺(1：1)
N-((S)-6-氟-8-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]噁氮呯-3-基)-5-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-甲醯胺係根據方法GZ2自(S)-N-(6-氟-8-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]噁氮呯-3-基)-5-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-甲醯胺製備。粗殘餘物藉由對掌性SFC(Chiralpak AD；152×21.2mm，5μm；30%甲醇與二氧化碳等度溶離)進一步純化，得到呈白色固體狀之任意指定之非對映異構體(R)-N-((S)-6-氟-8-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]噁氮呯-3-基)-5-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-甲醯胺(27.2mg，32%)及(S)-N-((S)-6-氟-8-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]噁氮呯-3-基)-5-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-甲醯胺(26.6mg，32.5%)： 第一溶離非對映異構體(任意指定之R,S組態)之分析資料：SFC RT (AD，25%甲醇+0.1%氫氧化銨與二氧化碳等度溶離，2.5min方法)：0.624min，98.5%純度，97% ee：1 H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 10.00(s,1H),8.47(d,J=7.7Hz,1H),6.99(dd,J=10.8,1.8Hz,1H),6.89(s,1H),5.41(h,J=6.8Hz,1H),4.85(dt,J=11.1,7.4Hz,1H),4.61(t,J=10.7Hz,1H),4.47(dd,J=10.1,7.2Hz,1H),3.07-2.87(m,2H),2.30(m,5H),1.96(h,J=6.7Hz,2H)。LCMS RT =4.44min，m/z=428.1(M+H)+ 。
LCMS(5至95%乙腈/水+0.1%甲酸，經10min)滯留時間4.44min，ESI+實驗值[M+H]=428.1
第二溶離非對映異構體(任意指定之S,S組態)之分析資料：SFC RT (AD，25%甲醇+0.1%氫氧化銨與二氧化碳等度溶離，2.5min方法)：1.200min，100% ee：1 H 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 10.00(s,1H),8.47(d,J=7.7Hz,1H),6.99(dd,J=10.8,1.8Hz,1H),6.89 (s,1H),5.41(h,J=6.8Hz,1H),4.85(dt,J=11.1,7.4Hz,1H),4.61(t,J=10.7Hz,1H),4.47(dd,J=10.1,7.2Hz,1H),3.07-2.87(m,2H),2.30(m,5H),1.96(h,J=6.7Hz,2H)。LCMS RT =4.50min，m/z=428.1(M+H)+ 。
LCMS(5至95%乙腈/水+0.1%甲酸，經10min)滯留時間4.50min，ESI+實驗值[M+H]=428.1
實例429及430
Figure 105120997-A0202-12-0708-1725
(R)-N-((S)-7,9-二氟-2-側氧基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]氮呯-3-基)-5-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-甲醯胺及(S)-N-((S)-7,9-二氟-2-側氧基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]氮呯-3-基)-5-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-甲醯胺(1：1)
N-((S)-7,9-二氟-2-側氧基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]氮呯-3-基)-5-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-甲醯胺係根據方法GZ2自(S)-N-(7,9-二氟-2-側氧基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]氮呯-3-基)-5-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-甲醯胺製備。粗殘餘物藉由對掌性SFC(Chiralpak AD；151×21.2mm，5μm；30%甲醇與二氧化碳等度溶離)進一步純化，得到呈白色固體狀之任意指定之非對映異構體(R)-N-((S)-7,9-二氟-2-側氧基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]氮呯-3-基)-5-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-甲醯胺(23.5mg，29.7%)及(S)-N-((S)-7,9-二氟-2-側氧基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]氮呯-3-基)-5-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-甲醯胺(20.6mg，26.0%)： 第一溶離非對映異構體(任意指定之R,S組態)之分析資料：SFC RT (AD，25%甲醇+0.1%氫氧化銨與二氧化碳等度溶離，2.5min方法)：0.568min，100%純度，100% ee：1 H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 9.96(s,1H),8.33(d,J=7.5Hz,1H),7.27(ddd,J=10.2,8.9,2.8Hz,1H),7.18-7.10(m,1H),5.40(h,J=6.8Hz,1H),4.34(dt,J=11.5,7.8Hz,1H),3.06-2.71(m,4H),2.50-2.15(m,4H),1.94(m,2H)。LCMS RT =4.16min，m/z=430.1(M+H)+ 。
LCMS(5至95%乙腈/水+0.1%甲酸，經10min)滯留時間4.16min，ESI+實驗值[M+H]=430.1
第二溶離非對映異構體(任意指定之S,S組態)之分析資料：SFC RT (AD，25%甲醇+0.1%氫氧化銨與二氧化碳等度溶離，2.5min方法)：0.873min，98.07%純度，96.14% ee：1 H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 9.96(s,1H),8.33(d,J=7.5Hz,1H),7.27(ddd,J=10.2,8.9,2.8Hz,1H),7.18-7.10(m,1H),5.40(h,J=6.8Hz,1H),4.34(dt,J=11.5,7.8Hz,1H),3.06-2.71(m,4H),2.50-2.15(m,4H),1.94(m,2H)。LCMS RT =4.22min，m/z=430.1(M+H)+ 。
LCMS(5至95%乙腈/水+0.1%甲酸，經10min)滯留時間4.22min，ESI+實驗值[M+H]=430.1
實例431及432
Figure 105120997-A0202-12-0709-1726
(R)-N-((S)-6,8-二氟-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]噁氮呯-3-基)-5-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-甲醯胺及(S)-N-((S)-6,8-二氟-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]噁氮呯-3-基)-5-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-甲醯胺(1：1)
N-((S)-6,8-二氟-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]噁氮呯-3-基)- 5-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-甲醯胺係根據方法GZ2自(S)-N-(6,8-二氟-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]噁氮呯-3-基)-5-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-甲醯胺製備。粗殘餘物藉由對掌性SFC(Chiralpak AD；150×21.2mm，5μm；30%甲醇與二氧化碳等度溶離)進一步純化，得到呈白色固體狀之任意指定之非對映異構體(R)-N-((S)-6,8-二氟-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]噁氮呯-3-基)-5-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-甲醯胺(19.8mg，17.9%)及(S)-N-((S)-6,8-二氟-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]噁氮呯-3-基)-5-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-甲醯胺(21.0mg，20.2%)：第一溶離非對映異構體(任意指定之R,S組態)之分析資料：SFC RT (AD，25%甲醇+0.1%氫氧化銨與二氧化碳等度溶離，2.5min方法)：0.535min，100%純度，100% ee：1 H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 10.08(s,1H),8.50(d,J=7.6Hz,1H),7.23(ddd,J=10.3,9.0,2.9Hz,1H),7.03(dt,J=9.4,2.3Hz,1H),5.42(h,J=6.8Hz,1H),4.90(dt,J=11.1,7.3Hz,1H),4.67(t,J=10.7Hz,1H),4.53(dd,J=10.1,7.1Hz,1H),3.07-2.87(m,2H),2.40-2.16(m,2H),1.96(h,J=6.6Hz,2H)。LCMS RT =4.24min，m/z=432.1(M+H)+ 。
LCMS(5至95%乙腈/水+0.1%甲酸，經10min)滯留時間4.24min，ESI+實驗值[M+H]=432.1
第二溶離非對映異構體(任意指定之S,S組態)之分析資料：SFC RT (AD，25%甲醇+0.1%氫氧化銨與二氧化碳等度溶離，2.5min方法)：0.849min，100%純度，100% ee：1 H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 10.08(s,1H),8.50(d,J=7.6Hz,1H),7.23(ddd,J=10.3,9.0,2.9Hz,1H),7.03(dt,J=9.4,2.3Hz,1H),5.42(h,J=6.8Hz,1H),4.90(dt,J=11.1,7.3Hz,1H),4.67(t,J=10.7Hz,1H),4.53(dd,J=10.1, 7.1Hz,1H),3.07-2.87(m,2H),2.40-2.16(m,2H),1.96(h,J=6.6Hz,2H)。LCMS RT =4.29min，m/z=432.1(M+H)+ 。
LCMS(5至95%乙腈/水+0.1%甲酸，經10min)滯留時間4.29min，ESI+實驗值[M+H]=432.1。
實例433
Figure 105120997-A0202-12-0711-1727
N-((S)-7,9-二氟-2-側氧基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]氮呯-3-基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-甲醯胺
N-((S)-7,9-二氟-2-側氧基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]氮呯-3-基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-甲醯胺係根據方法GZ2自(S)-N-(7,9-二氟-2-側氧基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]氮呯-3-基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-甲醯胺製備。將殘餘物藉由製備型RP-HPLC(5-60%乙腈/水+0.1%甲酸)純化，得到呈白色之最終產物(7.3mg，10.3%)。1 H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 9.95(s,1H),8.19(dd,J=7.6,4.1Hz,1H),7.62(s,1H),7.37(s,1H),7.26(td,J=9.6,2.8Hz,1H),7.14(dd,J=8.2,2.7Hz,1H),5.46(t,J=5.8Hz,1H),4.32(dt,J=11.4,7.8Hz,1H),4.08(q,J=5.3Hz,1H),3.78(s,3H),3.17(d,J=5.3Hz,3H),2.92(dt,J=10.0,5.4Hz,2H),2.82-2.71(m,2H),2.33-2.17(m,2H),2.12(m,1H),1.92(dd,J=20.0,10.3Hz,2H)。LC-MS RT =3.85min，m/z=442.1(M+H)+ 。
LCMS(5至95%乙腈/水+0.1%甲酸，經10min)滯留時間3.85min，ESI+實驗值[M+H]=442.1
實例434-437
Figure 105120997-A0202-12-0712-1728
(R)-N-((S)-7,9-二氟-2-側氧基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]氮呯-3-基)-5-異丙基-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-甲醯胺 (S)-N-((S)-7,9-二氟-2-側氧基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]氮呯-3-基)-5-丙基-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-甲醯胺 (S)-N-((S)-7,9-二氟-2-側氧基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]氮呯-3-基)-5-異丙基-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-甲醯胺 (R)-N-((S)-7,9-二氟-2-側氧基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]氮呯-3-基)-5-丙基-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-甲醯胺
64%(S)-N-(7,9-二氟-2-側氧基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]氮呯-3-基)-5-異丙基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-甲醯胺及36%(S)-N-(7,9-二氟-2-側氧基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]氮呯-3-基)-5-丙基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-甲醯胺之混合物係根據方法GZ2還原。粗殘餘物藉由對掌性SFC(Chiralpak ID；150×21.2mm，5μm；30%甲醇與二氧化碳等度溶離)進一步純化，得到四種異構體(結構異構體係基於1H NMR指定；非對映異構體係任意指定)： 呈白色固體狀之(R)-N-((S)-7,9-二氟-2-側氧基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]氮呯-3-基)-5-異丙基-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-甲醯胺(19.6mg，19.8%)
呈白色固體狀之(S)-N-((S)-7,9-二氟-2-側氧基-2,3,4,5-四氫-1H-苯 并[b]氮呯-3-基)-5-丙基-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-甲醯胺(8.8mg，8.2%)
呈白色固體狀之(S)-N-((S)-7,9-二氟-2-側氧基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]氮呯-3-基)-5-異丙基-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-甲醯胺(19mg，18.6%)
呈白色固體狀之(R)-N-((S)-7,9-二氟-2-側氧基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]氮呯-3-基)-5-丙基-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-甲醯胺(8.1mg，8.2%)。
第一溶離異構體(任意指定之R,S組態)之分析資料：SFC RT (OX，35%甲醇+0.1%氫氧化銨與二氧化碳等度溶離，2.5min方法)：0.719min，100%純度，100% ee：1 H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 9.95(s,1H),8.21(d,J=7.6Hz,1H),7.27(ddd,J=10.1,8.9,2.8Hz,1H),7.19-7.10(m,1H),4.34(dt,J=11.5,7.8Hz,1H),4.15(p,J=4.4Hz,1H),2.95-2.85(m,1H),2.72(dtd,J=59.4,7.0,6.5,4.0Hz,5H),2.50-2.37(m,1H),2.30-2.16(m,1H),2.10-1.96(m,2H),1.73(ddd,J=10.7,8.2,5.2Hz,2H),0.98(d,J=7.0Hz,3H),0.68(d,J=6.8Hz,3H)。LCMS RT =4.72min，m/z=404.1(M+H)+ 。
LCMS(5至95%乙腈/水+0.1%甲酸，經10min)滯留時間4.72min，ESI+實驗值[M+H]=404.1
第二溶離異構體(任意指定之S,S組態)之分析資料：SFC RT (OX，35%甲醇+0.1%氫氧化銨與二氧化碳等度溶離，2.5min方法)：0.950min，99.6%純度，99.2% ee：1 H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 9.95(s,1H),8.20(d,J=7.6Hz,1H),7.27(ddd,J=10.1,8.9,2.8Hz,1H),7.18-7.10(m,1H),4.34(dt,J=11.5,7.9Hz,1H),4.21(d,J=7.5Hz,1H),2.93-2.71(m,4H),2.50-2.36(m,1H),2.30-1.91(m,4H),1.86-1.57(m,3H),1.38(m,2H),0.93(t,J=7.3Hz,3H)。LCMS RT = 4.85min，m/z=404.1(M+H)+ 。
LCMS(5至95%乙腈/水+0.1%甲酸，經10min)滯留時間4.85min，ESI+實驗值[M+H]=404.1
第三溶離異構體(任意指定之S,S組態)之分析資料：SFC RT (OX，35%甲醇+0.1%氫氧化銨與二氧化碳等度溶離，2.5min方法)：1.368min，100%純度，100% ee：1 H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 9.95(s,1H),8.21(d,J=7.6Hz,1H),7.27(ddd,J=10.1,8.9,2.8Hz,1H),7.19-7.10(m,1H),4.34(dt,J=11.5,7.8Hz,1H),4.15(p,J=4.4Hz,1H),2.95-2.85(m,1H),2.72(dtd,J=59.4,7.0,6.5,4.0Hz,5H),2.50-2.37(m,1H),2.30-2.16(m,1H),2.10-1.96(m,2H),1.73(ddd,J=10.7,8.2,5.2Hz,2H),0.98(d,J=7.0Hz,3H),0.68(d,J=6.8Hz,3H)。LCMS RT =4.78min，m/z=404.1(M+H)+ 。
LCMS(5至95%乙腈/水+0.1%甲酸，經10min)滯留時間4.78min，ESI+實驗值[M+H]=404.1
第四溶離異構體(任意指定之R,S組態)之分析資料：SFC RT (OX，35%甲醇+0.1%氫氧化銨與二氧化碳等度溶離，2.5min方法)：1.439min，100%純度，100% ee：1 H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 9.95(s,1H),8.20(d,J=7.6Hz,1H),7.27(ddd,J=10.1,8.9,2.8Hz,1H),7.18-7.10(m,1H),4.34(dt,J=11.5,7.9Hz,1H),4.21(d,J=7.5Hz,1H),2.93-2.71(m,4H),2.50-2.36(m,1H),2.30-1.91(m,4H),1.86-1.57(m,3H),1.38(m,2H),0.93(t,J=7.3Hz,3H)。LCMS RT =4.88min，m/z=404.1(M+H)+ 。
LCMS(5至95%乙腈/水+0.1%甲酸，經10min)滯留時間4.88min，ESI+實驗值[M+H]=404.1
實例438-441
Figure 105120997-A0202-12-0715-1729
(R)-N-((S)-6-氟-8-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]噁氮呯-3-基)-5-異丙基-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[1,5-3]吡啶-2-甲醯胺 (S)-N-((S)-6-氟-8-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]噁氮呯-3-基)-5-丙基-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-甲醯胺 (S)-N-((S)-6-氟-8-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]噁氮呯-3-基)-5-異丙基-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-甲醯胺 (R)-N-((S)-6-氟-8-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]噁氮呯-3-基)-5-丙基-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-甲醯胺
64%(S)-N-(6-氟-8-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]噁氮呯-3-基)-5-異丙基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-甲醯胺及36%(S)-N-(6-氟-8-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]噁氮呯-3-基)-5-丙基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-甲醯胺之混合物係根據方法GZ2還原。粗殘餘物藉由對掌性SFC(Chiralpak ID；150×21.2mm，5μm；35%甲醇與二氧化碳等度溶離)進一步純化，得到四種異構體(結構異構體係基於1H NMR指定；非對映異構體任意指定)： 呈白色固體狀之(R)-N-((S)-6-氟-8-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]噁氮呯-3-基)-5-異丙基-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-甲醯胺(3.5mg，5.0%)
呈白色固體狀之(S)-N-((S)-6-氟-8-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]噁氮呯-3-基)-5-丙基-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶- 2-甲醯胺(1.6mg，2.1%)
呈白色固體狀之(S)-N-((S)-6-氟-8-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]噁氮呯-3-基)-5-異丙基-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-甲醯胺(4.1mg，5.8%)
呈白色固體狀之(R)-N-((S)-6-氟-8-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]噁氮呯-3-基)-5-丙基-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-甲醯胺(1.8mg，2.4%)。
第一溶離異構體(任意指定之R,S組態)之分析資料：SFC RT (AD，25%甲醇+0.1%氫氧化銨與二氧化碳等度溶離，2.5min方法)：0.874min，99.3%純度，98.5% ee：1 H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 10.00(s,1H),8.35(d,J=7.8Hz,1H),7.03-6.94(m,1H),6.89(s,1H),4.84(dt,J=11.1,7.5Hz,1H),4.59(t,J=10.7Hz,1H),4.46(dd,J=10.1,7.3Hz,1H),4.16(dt,J=8.6,4.6Hz,1H),2.96-2.85(m,1H),2.79(ddd,J=17.7,9.9,5.3Hz,1H),2.72-2.59(m,1H),2.30(s,3H),2.07-1.98(m,2H),1.73(ddd,J=10.8,8.5,5.7Hz,2H),0.98(d,J=7.0Hz,3H),0.69(d,J=6.8Hz,3H)。LCMS RT =4.94min，m/z=402.1(M+H)+ 。
LCMS(5至95%乙腈/水+0.1%甲酸，經10min)滯留時間4.94min，ESI+實驗值[M+H]=402.1
第二溶離異構體(任意指定之S,S組態)之分析資料：SFC RT (AD，25%甲醇+0.1%氫氧化銨與二氧化碳等度溶離，2.5min方法)：1.019min，94.3%純度，88.6% ee：LCMS RT =5.05min，m/z=402.1(M+H)+ 。
LCMS(5至95%乙腈/水+0.1%甲酸，經10min)滯留時間5.05min，ESI+實驗值[M+H]=402.1
第三溶離異構體(任意指定之S,S組態)之分析資料：SFC RT (AD，25%甲醇+0.1%氫氧化銨與二氧化碳等度溶離，2.5min方法)：1.220min，98.3%純度，96.6% ee：1 H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 10.00(s,1H),8.35(d,J=7.8Hz,1H),7.03-6.94(m,1H),6.89(s,1H),4.84(dt,J=11.1,7.5Hz,1H),4.59(t,J=10.7Hz,1H),4.46(dd,J=10.1,7.3Hz,1H),4.16(dt,J=8.6,4.6Hz,1H),2.96-2.85(m,1H),2.79(ddd,J=17.7,9.9,5.3Hz,1H),2.72-2.59(m,1H),2.30(s,3H),2.07-1.98(m,2H),1.73(ddd,J=10.8,8.5,5.7Hz,2H),0.98(d,J=7.0Hz,3H),0.69(d,J=6.8Hz,3H)。LCMS RT =4.91min，m/z=402.1(M+H)+ 。
LCMS(5至95%乙腈/水+0.1%甲酸，經10min)滯留時間4.91min，ESI+實驗值[M+H]=402.1
第四溶離異構體(任意指定之R,S組態)之分析資料：SFC RT (AD，25%甲醇+0.1%氫氧化銨與二氧化碳等度溶離，2.5min方法)：1.513min，95.8%純度，91.6% ee：LCMS RT =5.08min，m/z=402.1(M+H)+ 。
LCMS(5至95%乙腈/水+0.1%甲酸，經10min)滯留時間5.08min，ESI+實驗值[M+H]=402.1。
實例442
Figure 105120997-A0202-12-0717-1730
(S)-N-(5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]噁氮呯-3-基)-8-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-2-甲醯胺
在方法GZ5之步驟1中利用3-苯基吡嗪-2-胺替代6-(三氟甲基)吡啶-2-胺，按照所述步驟。(S)-N-(5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并 [b][1,4]噁氮呯-3-基)-8-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-2-甲醯胺係根據方法GZ5對應自(S)-3-胺基-5-甲基-2,3-二氫苯并[b][1,4]噁氮呯-4(5H)-酮及8-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-2-甲酸製備。替代地，將殘餘物藉由製備型RP-HPLC(20-60%乙腈/水+0.1%甲酸)純化。最終步驟之產率：35.5mg，22.9%。1 H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 9.15-9.03(m,2H),8.84-8.75(m,2H),8.47(d,J=4.5Hz,1H),7.70-7.58(m,3H),7.55(dd,J=7.6,1.9Hz,1H),7.40-7.23(m,3H),4.98(dt,J=11.5,7.8Hz,1H),4.73(dd,J=11.6,9.8Hz,1H),4.51(dd,J=9.8,7.7Hz,1H),3.35(s,3H)。LC-MS RT =5.04min，m/z=415.1(M+H)+ 。
LCMS(5至95%乙腈/水+0.1%甲酸，經10min)滯留時間5.04min，ESI+實驗值[M+H]=415.1
實例443 方法GZ7
Figure 105120997-A0202-12-0718-1731
1-苯甲基-N-(4-甲基-2-(嗎啉基甲基)-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺
Figure 105120997-A0202-12-0718-1732
步驟1：1-苯甲基-N-(2-溴-4-甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺
標題化合物係根據方法Z(Wuxi)自5-溴-1H-吡唑-3-胺及1-苯甲基-1H-1,2,4-三唑-3-甲酸製備。1 H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 8.82(s,1H),8.62-8.57(m,1H),7.39-7.30(m,5H),6.57(s,1H),5.48(s,2H), 4.39-4.31(m,2H),4.26-4.19(m,1H),3.22(s,3H),2.65-2.56(m,1H),2.44-2.36(m,1H)。LCMS RT =1.23min，m/z=444.0[M+H]+ 。
LCMS(5至95%乙腈/水+0.1%甲酸，經2min)滯留時間1.23min，ESI+實驗值[M+H]=444.0。
實例444-447
Figure 105120997-A0202-12-0719-1733
(R)-N-((S)-6,8-二氟-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]噁氮呯-3-基)-5-異丙基-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-甲醯胺 (S)-N-((S)-6,8-二氟-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]噁氮呯-3-基)-5-丙基-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-甲醯胺 (R)-N-((S)-6,8-二氟-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]噁氮呯-3-基)-5-丙基-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-甲醯胺 (S)-N-((S)-6,8-二氟-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]噁氮呯-3-基)-5-異丙基-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-甲醯胺
64%(S)-N-(6,8-二氟-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]噁氮呯-3-基)-5-異丙基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-甲醯胺及36%(S)-N-(6,8-二氟-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]噁氮呯-3-基)-5-丙基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-甲醯胺之混合物係根據方法GZ2還原。粗殘餘物藉由對掌性SFC(Chiralpak ID；150×21.2mm，5μm；30%甲醇與二氧化碳等度溶離)進一步純化，得到四種異構體(結構異構體係基於1H NMR指定；非對映異構體係任意指定)：呈白色固體狀之(R)-N-((S)-6,8-二氟-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]噁氮呯-3-基)-5-異丙基-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-甲醯胺(3mg，4.3%)
呈白色固體狀之(S)-N-((S)-6,8-二氟-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]噁氮呯-3-基)-5-丙基-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-甲醯胺(1.1mg，1.7%)
呈白色固體狀之(R)-N-((S)-6,8-二氟-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]噁氮呯-3-基)-5-丙基-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-甲醯胺(1.4mg，2.1%)
呈白色固體狀之(S)-N-((S)-6,8-二氟-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]噁氮呯-3-基)-5-異丙基-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-甲醯胺(3.6mg，5.5%)。
第一溶離非對映異構體(任意指定之R,S組態)之分析資料：SFC RT (Whelko1 s,s，35%甲醇+0.1%氫氧化銨與二氧化碳等度溶離，2.5min方法)：0.626min，100%純度，100% ee：1 H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 10.07(s,1H),8.38(d,J=7.7Hz,1H),7.23(ddd,J=10.4,9.0,2.9Hz,1H),7.03(dt,J=9.4,2.2Hz,1H),4.90(dt,J=11.1,7.4Hz,1H),4.65(t,J=10.7Hz,1H),4.52(dd,J=10.2,7.1Hz,1H),4.17(dt,J=8.8,4.6Hz,1H),2.90(d,J=16.6Hz,1H),2.79(td,J=12.3,10.8,5.0Hz,1H),2.68-2.59(m,1H),2.10-1.98(m,2H),1.84-1.65(m,2H),0.98(d,J=7.1Hz,3H),0.69(d,J=6.8Hz,3H)。LCMS RT =4.58min，m/z=406.1(M+H)+ 。
LCMS(5至95%乙腈/水+0.1%甲酸，經10min)滯留時間4.58min，ESI+實驗值[M+H]=406.1
第二溶離非對映異構體(任意指定之S,S組態)之分析資料：SFC RT (Whelko1 s,s，35%甲醇+0.1%氫氧化銨與二氧化碳等度溶離，2.5min方法)：0.675min，100%純度，100% ee：LCMS RT =4.68min，m/z=406.1(M+H)+ 。
LCMS(5至95%乙腈/水+0.1%甲酸，經10min)滯留時間4.68min，ESI+實驗值[M+H]=406.1
第三溶離非對映異構體(任意指定之R,S組態)之分析資料：SFC RT (Whelko1 s,s，35%甲醇+0.1%氫氧化銨與二氧化碳等度溶離，2.5min方法)：0.918min，93.4%純度，86.8% ee：LCMS RT =4.68min，m/z=406.1(M+H)+ 。
LCMS(5至95%乙腈/水+0.1%甲酸，經10min)滯留時間4.68min，ESI+實驗值[M+H]=406.1
第四溶離非對映異構體(任意指定之S,S組態)之分析資料：SFC RT (Whelko1 s,s，35%甲醇+0.1%氫氧化銨與二氧化碳等度溶離，2.5min方法)：0.975min，100%純度，100% ee：1 H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 10.07(s,1H),8.38(d,J=7.7Hz,1H),7.23(ddd,J=10.4,9.0,2.9Hz,1H),7.03(dt,J=9.4,2.2Hz,1H),4.90(dt,J=11.1,7.4Hz,1H),4.65(t,J=10.7Hz,1H),4.52(dd,J=10.2,7.1Hz,1H),4.17(dt,J=8.8,4.6Hz,1H),2.90(d,J=16.6Hz,1H),2.79(td,J=12.3,10.8,5.0Hz,1H),2.68-2.59(m,1H),2.10-1.98(m,2H),1.84-1.65(m,2H),0.98(d,J=7.1Hz,3H),0.69(d,J=6.8Hz,3H)。LCMS RT =4.60min，m/z=406.1(M+H)+ 。
LCMS(5至95%乙腈/水+0.1%甲酸，經10min)滯留時間4.60min，ESI+實驗值[M+H]=406.1
實例448 方法GZ8
Figure 105120997-A0202-12-0722-1734
1-苯甲基-N-(2-((3,3-二氟吡咯啶-1-基)甲基)-4-甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺
Figure 105120997-A0202-12-0722-1735
步驟1：1-苯甲基-N-(2-甲醯基-4-甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺
標題化合物係根據方法GZ7按照步驟1至步驟3自5-溴-1H-吡唑-3-胺及1-苯甲基-1H-1,2,4-三唑-3-甲酸製備。LCMS RT =1.08min[2min方法]，m/z =394[M+H]+ 。
LCMS(5至95%乙腈/水+0.1%甲酸，經2min)滯留時間1.08min，ESI+實驗值[M+H]=394.0。
步驟2：1-苯甲基-N-(2-((3,3-二氟吡咯啶-1-基)甲基)-4-甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺
向3,3-二氟吡咯啶鹽酸鹽(40mg，0.102mmol)於二氯乙烷(1mL)中之溶液中添加三乙胺(0.04mL，0.305mmol)，且使其攪拌10分鐘。以一份方式添加1-苯甲基-N-(2-甲醯基-4-甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺(40mg，0.102mmol)，添加三乙醯氧基硼氫化鈉(88mg，0.408mmol)，且使其攪拌隔夜。將反應物藉由添加飽和NaHCO3 水溶液(10mL)淬滅，且攪拌20分鐘。用乙酸異丙酯(3×30mL)萃取。將經合併之有機物經硫酸鈉乾燥，過濾，且在真空中濃縮至乾燥。將粗殘餘物藉由急驟管柱 層析(矽膠，0%至10%甲醇/二氯甲烷)純化，得到呈茶色固體狀之1-苯甲基-N-(2-((3,3-二氟吡咯啶-1-基)甲基)-4-甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺(69mg，72%產率)：1 H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 8.81(s,1H),8.52(d,J =7.8Hz,1H),7.42-7.26(m,5H),6.28(s,1H),5.48(s,2H),4.31(qd,J =7.9,2.4Hz,2H),4.15(ddd,J =14.5,12.6,6.6Hz,1H),3.57(q,J =13.4Hz,2H),3.23(s,3H),2.91(t,J =13.4Hz,2H),2.73(t,J =7.0Hz,2H),2.67-2.54(m,1H),2.43-2.10(m,3H)。LC-MS RT =2.88min，m/z=485.2(M+H)+ 。
LCMS(5至95%乙腈/水+0.1%甲酸，經10min)滯留時間2.88min，ESI+實驗值[M+H]=485.2
實例449
Figure 105120997-A0202-12-0723-1736
根據方法GZ8製備。
1 H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 8.81(s,1H),8.51(d,J =7.7Hz,1H),7.42-7.26(m,5H),6.26(s,1H),5.48(s,2H),4.36-4.24(m,2H),4.14(ddd,J =14.5,12.5,6.6Hz,1H),3.57(t,J =4.6Hz,4H),3.48-3.32(m,2H),3.23(s,3H),2.59(m,1H),2.50-2.29(m,5H)。m/z=465.2(M+H)+ 。
實例450 方法GZ8
Figure 105120997-A0202-12-0724-1737
1-苯甲基-N-(2-((3-氟氮雜環丁烷-1-基)甲基)-4-甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺
1-苯甲基-N-(2-((3-氟氮雜環丁烷-1-基)甲基)-4-甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺係根據方法GZ8自1-苯甲基-N-(2-甲醯基-4-甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺及3-氟氮雜環丁烷鹽酸鹽製備，得到呈白色之最終產物(49mg，85%)。1 H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 8.81(s,1H),8.52(d,J =7.8Hz,1H),7.42-7.26(m,6H),6.23(s,1H),5.48(s,2H),5.26-4.98(m,1H),4.35-4.23(m,2H),4.14(ddd,J =14.4,12.5,6.6Hz,1H),3.67-3.44(m,5H),3.26-3.12(m,6H),2.58(tt,J =13.5,8.5Hz,1H),2.41-2.28(m,1H)。LC-MS RT =2.58min，m/z=453.2(M+H)+ 。
LCMS(5至95%乙腈/水+0.1%甲酸，經10min)滯留時間2.58min，ESI+實驗值[M+H]=453.2
實例451
Figure 105120997-A0202-12-0724-1738
1-苯甲基-N-(2-((3-甲氧基氮雜環丁烷-1-基)甲基)-4-甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺
1-苯甲基-N-(2-((3-甲氧基氮雜環丁烷-1-基)甲基)-4-甲基-5-側氧 基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺係根據方法GZ8自1-苯甲基-N-(2-甲醯基-4-甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺及3-甲氧基氮雜環丁烷鹽酸鹽製備，得到呈白色之最終產物(36mg，61%)。1 H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.81(s,1H),8.51(d,J=7.8Hz,1H),7.42-7.23(m,5H),6.21(s,1H),5.48(s,2H),4.29(ddd,J=15.8,8.1,2.4Hz,2H),4.13(ddd,J=14.5,12.6,6.6Hz,1H),3.94(p,J=5.8Hz,1H),3.48(dt,J=21.7,13.2Hz,4H),3.22(s,3H),3.14(s,3H),2.92-2.81(m,2H),2.57(ddd,J=12.7,8.0,4.9Hz,1H),2.41-2.28(m,1H)。LC-MS RT =2.66min，m/z=465.2(M+H)+ 。
LCMS(5至95%乙腈/水+0.1%甲酸，經10min)滯留時間2.66min，ESI+實驗值[M+H]=465.2
實例452 方法GZ6
Figure 105120997-A0202-12-0725-1739
步驟1：(S)-N-(5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]噁氮呯-3-基)-8-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-2-甲醯胺
在方法GZ5之步驟1中利用3-苯基吡嗪-2-胺替代6-(三氟甲基)吡啶-2-胺，按照所述步驟。(S)-N-(5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]噁氮呯-3-基)-8-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-2-甲醯胺係根據方法GZ5對應自(S)-3-胺基-5-甲基-2,3-二氫苯并[b][1,4]噁氮呯-4(5H)-酮及8-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-2-甲酸製備。替代地，將殘餘物藉由製備型RP-HPLC(20-60%乙腈/水+0.1%甲酸)純化。最終步驟之 產率：35.5mg，22.9%。1 H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 9.15-9.03(m,2H),8.84-8.75(m,2H),8.47(d,J=4.5Hz,1H),7.70-7.58(m,3H),7.55(dd,J=7.6,1.9Hz,1H),7.40-7.23(m,3H),4.98(dt,J=11.5,7.8Hz,1H),4.73(dd,J=11.6,9.8Hz,1H),4.51(dd,J=9.8,7.7Hz,1H),3.35(s,3H)。LC-MS RT =5.04min，m/z=415.1(M+H)+ 。
LCMS(5至95%乙腈/水+0.1%甲酸，經10min)滯留時間5.04min，ESI+實驗值[M+H]=415.1
Figure 105120997-A0202-12-0726-1740
步驟2：N-((S)-5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]噁氮呯-3-基)-8-苯基-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-2-甲醯胺
向(S)-N-(5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]噁氮呯-3-基)-8-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-2-甲醯胺(368mg，0.88mmol)於四氫呋喃(20mL)及甲醇(20mL)中之溶液中添加氧化鉑(iv)(20.2mg，0.088mmol)。將反應混合物在室溫下在氫氣球下攪拌16小時，隨後經Celite過濾，且在真空中濃縮至乾燥。將粗殘餘物藉由急驟管柱層析(矽膠，0%至15%甲醇/二氯甲烷)純化，得到呈茶色固體狀之N-((S)-5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]噁氮呯-3-基)-8-苯基-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-2-甲醯胺(216mg，52%產率)：1 H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 8.34(dd,J =8.1,1.9Hz,1H),7.49(dt,J =7.5,1.5Hz,1H),7.44-7.11(m,9H),5.20(t,J =5.0Hz,1H),4.91-4.75(m,1H),4.56(ddd,J =11.5,9.9,4.1Hz,1H),4.37(ddd,J =9.9,7.6,6.0Hz,1H),4.32-4.15(m,2H),3.37(q,J =5.3Hz,1H),3.32-3.11(m,4H)。LC-MS RT =3.26min，m/z=419.1 (M+H)+ 。
LCMS(5至95%乙腈/水+0.1%甲酸，經10min)滯留時間3.26min，ESI+實驗值[M+H]=419.1
Figure 105120997-A0202-12-0727-1741
步驟2：1-苯甲基-N-(4-甲基-5-側氧基-2-乙烯基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺
向1-苯甲基-N-(2-溴-4-甲基-5-側氧基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-1,2,4-三唑-3-甲醯胺(3860mg，8.69mmol，1.0當量)於四氫呋喃(80mL)及水(20mL)中之懸浮液中添加乙烯基三氟硼酸鉀(2450mg，17.38mmol，2.0當量)及氟化銫(3959mg，26.06mmol，3.0當量)。隨後將混合物用氮氣流脫氣30分鐘。向混合物中添加雙(二-第三丁基(4-二甲基胺基苯基)膦)二氯鈀(II)(647.5mg，0.8688mmol，0.10當量)。將容器蓋上，且將反應混合物加熱至70℃後持續4天。此後，將混合物用二氯甲烷(100mL)及水(150mL)稀釋。分離各層，且將水溶液再用二氯甲烷(2×100mL)萃取兩次。將經合併之有機物經硫酸鈉乾燥，過濾，且在真空中蒸發至乾燥。將殘餘物藉由管柱層析(矽膠，100-200目，0至5%甲醇/二氯甲烷)純化，得到呈深褐色固體狀之1-苯甲基-N-(4-甲基-5-側氧基-2-乙烯基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺(1070mg，32%產率)。LCMS RT =1.17min[2min方法]，m/z =392[M+H]+ 。
LCMS(5至95%乙腈/水+0.1%甲酸，經2min)滯留時間1.17min，ESI+實驗值[M+H]=392.0。
Figure 105120997-A0202-12-0728-1742
步驟3：1-苯甲基-N-(2-甲醯基-4-甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺
鼓泡臭氧通過冷卻至-78℃的1-苯甲基-N-(4-甲基-5-側氧基-2-乙烯基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺(1070mg，2.73mmol，1.0當量)於甲醇(20mL)中之溶液45分鐘。將反應物用二甲基硫醚(1.01mL，849mg，13.7mmol，5.0當量)淬滅，且使其升溫至室溫。將混合物在真空中蒸發至乾燥，且將所得殘餘物藉由管柱層析(矽膠，100-200目，0至5%甲醇/二氯甲烷)純化，得到呈黃色固體狀之1-苯甲基-N-(2-甲醯基-4-甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺(600mg，56%產率)。LCMS RT =1.08min[2min方法]，m/z =394[M+H]+ 。
LCMS(5至95%乙腈/水+0.1%甲酸，經2min)滯留時間1.08min，ESI+實驗值[M+H]=394.0。
Figure 105120997-A0202-12-0728-1743
步驟4：1-苯甲基-N-(4-甲基-2-(嗎啉基甲基)-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺
向1-苯甲基-N-(2-甲醯基-4-甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺(40mg，0.102mmol)及嗎啉(0.026mL，0.305mmol)於二氯乙烷(1mL)中之溶液中添加乙酸(0.01mL，0.203mmol)，且使其攪拌30分鐘。添加三乙醯氧基 硼氫化鈉(65mg，0.305mmol)，且使其攪拌隔夜。將反應物藉由添加飽和NaHCO3 水溶液(10mL)變為鹼性，且攪拌20分鐘。用乙酸異丙酯(3×10mL)萃取。將經合併之有機物經硫酸鈉乾燥，過濾，且在真空中濃縮至乾燥。將粗殘餘物藉由急驟管柱層析(矽膠，0%至15%甲醇/二氯甲烷)純化，得到呈茶色固體狀之1-苯甲基-N-(4-甲基-2-(嗎啉基甲基)-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺(40mg，85%產率)：1 H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 8.81(s,1H),8.51(d,J =7.7Hz,1H),7.42-7.26(m,5H),6.26(s,1H),5.48(s,2H),4.36-4.24(m,2H),4.14(ddd,J =14.5,12.5,6.6Hz,1H),3.57(t,J =4.6Hz,4H),3.48-3.32(m,2H),3.23(s,3H),2.59(m,1H),2.50-2.29(m,5H)。LC-MS RT =2.56min，m/z=465.2(M+H)+ 。
LCMS(5至95%乙腈/水+0.1%甲酸，經10min)滯留時間2.56min，ESI+實驗值[M+H]=465.2
實例453
Figure 105120997-A0202-12-0729-1744
(S )-5-苯甲基-N -(1-甲基-9,9-二氧離子基-2-側氧基-1,2,3,4,5,10-六氫-8H -噻吩并[3',4'：3,4]吡唑并[1,5-a ][1,3]二氮呯-3-基)-4H -1,2,4-三唑-3-甲醯胺 方法AA
(10.5mg，38%產率，對掌性分離步驟)
1 H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.47(bs,1H),7.40-7.17(m,5H),4.56-4.33(m,6H),4.33-4.20(m,1H),4.10(s,2H),3.20(s,3H),2.75-2.59(m,1H),2.41-2.29(m,1H)；LCMS RT =3.40min；m/z =456.1[M+H]+ 。
對掌性SFC分離條件：20%甲醇(含有0.1%氫氧化銨)/二氧化碳；ChiralPak OJ(250×21.2mm)：70mL/min；40℃。
LCMS(2至98%乙腈/水+0.1%甲酸，經10min)滯留時間3.40min，ESI+實驗值[M+H]=456.1。
實例454
Figure 105120997-A0202-12-0730-1745
1-苯甲基-N -(2-環丁基-4-甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-4H -吡唑并[1,5-a ][1,3]二氮呯-6-基)-1H -1,2,4-三唑-3-甲醯胺 方法Z
(68mg，73%產率)
1 H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.81(s,1H),8.49(d,J =7.8Hz,1H),7.46-7.27(m,5H),6.23(s,1H),5.48(s,2H),4.38-4.23(m,2H),4.17-4.05(m,1H),3.52-3.38(m,1H),3.23(s,3H),2.39-2.06(m,5H),2.02-1.76(m,3H)；LCMS RT =4.58min；m/z =420.2[M+H]+ 。
LCMS(2至98%乙腈/水+0.1%甲酸，經10min)滯留時間4.58min，ESI+實驗值[M+H]=420.2。
實例455
Figure 105120997-A0202-12-0730-2813
1-苯甲基-N -(2-異丙基-4-甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-4H -吡唑并[1,5-a ][1,3]二氮呯-6-基)-1H -1,2,4-三唑-3-甲醯胺 方法Z
(52mg，55%產率)
1 H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.81(s,1H),8.49(d,J =7.8Hz, 1H),7.43-7.26(m,5H),6.18(s,1H),5.48(s,2H),4.39-4.23(m,2H),4.20-4.03(m,1H),3.22(s,3H),2.86(hept,J =7.0Hz,1H),2.40-2.24(m,2H),1.21(d,J =6.9Hz,6H)；LCMS RT =4.08min；m/z =408.2[M+H]+ 。
LCMS(2至98%乙腈/水+0.1%甲酸，經10min)滯留時間4.08min，ESI+實驗值[M+H]=408.2。
實例456
Figure 105120997-A0202-12-0731-2814
1-苯甲基-N -(2-(環丙基甲基)-4-甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-4H -吡唑并[1,5-a ][1,3]二氮呯-6-基)-1H -1,2,4-三唑-3-甲醯胺 方法Z
(65mg，69%產率)
1 H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.81(s,1H),8.50(d,J =7.8Hz,1H),7.45-7.24(m,5H),6.21(s,1H),5.48(s,2H),4.37-4.04(m,3H),3.23(s,3H),2.47-2.29(m,4H),1.06-0.89(m,1H),0.52-0.41(m,2H),0.24-0.10(m,2H)；LCMS RT =4.51min；m/z =420.2[M+H]+ 。
LCMS(2至98%乙腈/水+0.1%甲酸，經10min)滯留時間4.51min，ESI+實驗值[M+H]=420.2
實例457
Figure 105120997-A0202-12-0731-1748
(S )-1-苯甲基-N -(2-環丁基-4-甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-4H -吡唑并[1,5-a ][1,3]二氮呯-6-基)-1H -1,2,4-三唑-3-甲醯胺 方法Z
(68mg，73%產率)
1 H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.81(s,1H),8.49(d,J =7.8Hz,1H),7.46-7.27(m,5H),6.23(s,1H),5.48(s,2H),4.38-4.23(m,2H),4.17-4.05(m,1H),3.52-3.38(m,1H),3.23(s,3H),2.39-2.06(m,5H),2.02-1.76(m,3H)；LCMS RT =4.60min；m/z =420.2[M+H]+ 。
對掌性SFC分離條件：40%甲醇(含有0.1%氫氧化銨)/二氧化碳；Cellulose-1(150×21.2mm)；70mL/min；40℃。
LCMS(2至98%乙腈/水+0.1%甲酸，經10min)滯留時間4.60min，ESI+實驗值[M+H]=420.2。
實例458
Figure 105120997-A0202-12-0732-1749
(S )-1-苯甲基-N -(2-異丙基-4-甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-4H -吡唑并[1,5-a ][1,3]二氮呯-6-基)-1H -1,2,4-三唑-3-甲醯胺 方法Z
(18mg，72%產率，對掌性SFC分離步驟)
1 H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.82(s,1H),8.50(d,J =7.8Hz,1H),7.45-7.24(m,5H),6.18(s,1H),5.48(s,2H),4.38-4.23(m,2H),4.18-4.03(m,1H),3.22(s,3H),2.86(hept,J =6.9Hz,1H),2.66-2.53(m,1H),2.41-2.26(m,1H),1.21(dd,J =6.9,4.4Hz,6H)；LCMS RT =4.45min；m/z =408.2[M+H]+ 。
對掌性SFC分離條件：35%甲醇/二氧化碳；Cellulose-1(150×21.2mm)；70mL/min；40℃。
LCMS(2至98%乙腈/水+0.1%甲酸，經10min)滯留時間4.45 min，ESI+實驗值[M+H]=408.2
實例459
Figure 105120997-A0202-12-0733-1750
(S )-1-苯甲基-N -(2-(環丙基甲基)-4-甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-4H -吡唑并[1,5-a ][1,3]二氮呯-6-基)-1H -1,2,4-三唑-3-甲醯胺 方法Z
(27.8mg)
1 H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.82(s,1H),8.51(d,J =7.8Hz,1H),7.45-7.22(m,5H),6.22(s,1H),5.48(s,2H),4.38-4.22(m,2H),4.20-4.04(m,1H),3.23(s,3H),2.63-2.55(m,1H),2.43(t,J =6.5Hz,2H),2.39-2.28(m,1H),1.03-0.93(m,1H),0.52-0.42(m,2H),0.25-0.12(m,2H)；LCMS RT =4.53min；m/z =420.2[M+H]+ 。
對掌性SFC分離條件：35%甲醇，二氧化碳；Cellulose-1(150×21.2mm)；70mL/min；40℃。
LCMS(2至98%乙腈/水+0.1%甲酸，經10min)滯留時間4.53min，ESI+實驗值[M+H]=420.2
實例460
Figure 105120997-A0202-12-0733-1751
1-苯甲基-N -(2-乙基-4-甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-4H -吡唑并[1,5-a ][1,3]二氮呯-6-基)-1H -1,2,4-三唑-3-甲醯胺 方法Z
(10.8mg，10%產率)
1 H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.81(s,1H),8.49(d,J =7.8Hz, 1H),7.44-7.26(m,5H),6.16(s,1H),5.48(s,2H),4.40-4.23(m,2H),4.15-4.04(m,1H),3.22(s,3H),2.62-2.51(m,3H),2.40-2.25(m,1H),1.18(t,J =7.6Hz,3H)；LCMS RT =4.14min；m/z =394.2[M+H]+ 。
LCMS(2至98%乙腈/水+0.1%甲酸，經10min)滯留時間4.14min，ESI+實驗值[M+H]=394.2
實例461
Figure 105120997-A0202-12-0734-1752
1-苯甲基-N -(2-異丙氧基-4-甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-4H -吡唑并[1,5-a ][1,3]二氮呯-6-基)-1H -1,2,4-三唑-3-甲醯胺 方法Z
(84mg，73%產率)
1 H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.82(s,1H),8.52(d,J =7.8Hz,1H),7.43-7.26(m,5H),5.79(s,1H),5.48(s,2H),4.68(hepta,J =6.1Hz,1H),4.37(dt,J =11.5,7.8Hz,1H),4.15-4.02(m,2H),3.20(s,3H),2.64-2.53(m,1H),2.39-2.25(m,1H),1.28(d,J =6.1Hz,3H),1.26(d,J =6.1Hz,3H)；LCMS RT =4.44min；m/z =424.2[M+H]+ 。
LCMS(2至98%乙腈/水+0.1%甲酸，經10min)滯留時間4.44min，ESI+實驗值[M+H]=424.2
實例462
Figure 105120997-A0202-12-0734-1753
(S)-1-苯甲基-5-甲基-N -(4-甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-4H -吡唑并[1,5-a ][1,3]二氮呯-6-基)-1H -1,2,4-三唑-3-甲醯胺 方法B
(57mg，56%產率)
1 H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.46(d,J =7.8Hz,1H),7.49(d,J =2.0Hz,1H),7.41-7.30(m,3H),7.26-7.18(m,2H),6.34(d,J =2.0Hz,1H),5.44(s,2H),4.44-4.12(m,3H),3.25(s,3H),2.66-2.53(m,1H),2.46(s,3H),2.43-2.32(m,1H)；LCMS RT =3.78min；m/z =380.2[M+H]+ 。
LCMS(2至98%乙腈/水+0.1%甲酸，經10min)滯留時間3.78min，ESI+實驗值[M+H]=380.2
實例463
Figure 105120997-A0202-12-0735-1754
N -(2-乙基-4-甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-4H -吡唑并[1,5-a ][1,3]二氮呯-6-基)-1-(2-氟苯甲基)-1H -1,2,4-三唑-3-甲醯胺
方法Z
(159mg，61%產率)
1 H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.80(s,1H),8.49(d,J =7.8Hz,1H),7.50-7.15(m,4H),6.16(s,1H),5.55(s,2H),4.39-4.22(m,2H),4.14-4.00(m,1H),3.22(s,3H),2.62-2.52(m,3H),2.41-2.25(m,1H),1.18(t,J =7.6Hz,3H)；LCMS RT =4.27min；m/z =412.2[M+H]+ 。
LCMS(2至98%乙腈/水+0.1%甲酸，經10min)滯留時間4.27min，ESI+實驗值[M+H]=412.2
實例464
Figure 105120997-A0202-12-0735-1755
(S)-N-(2-乙基-4-甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-1-(2-氟苯甲基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺 方法Z
(78mg，97%產率，對掌性分離步驟)
1 H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.80(s,1H),8.50(d,J =7.8Hz,1H),7.47-7.18(m,4H),6.16(s,1H),5.55(s,2H),4.39-4.23(m,2H),4.19-4.03(m,1H),3.22(s,3H),2.70-2.50(m,3H),2.41-2.21(m,1H),1.18(t,J =7.6Hz,3H)。
實例465
Figure 105120997-A0202-12-0736-1756
(R)-5-(2-氟苯基)-N-((S)-4-甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-甲醯胺
(10.8mg，14%產率)
1 H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.50(d,J=7.9Hz,1H),7.48(d,J=2.0Hz,1H),7.47-7.39(m,1H),7.30-7.20(m,3H),6.33(d,J=2.0Hz,1H),5.77(dd,J=8.7,5.7Hz,1H),4.42-4.09(m,3H),3.28-3.17(m,4H),3.14-2.97(m,2H),2.70-2.53(m,2H),2.43-2.27(m,1H)。
實例466
Figure 105120997-A0202-12-0736-1757
(S)-5-(2-氟苯基)-N-((S)-4-甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-甲醯胺
(11.1mg，14%產率)
1 H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.53(d,J=7.8Hz,1H),7.48(d,J=2.0Hz,1H),7.47-7.39(m,1H),7.31-7.19(m,3H),6.33(d,J=2.0Hz,1H),5.78(dd,J=8.7,5.7Hz,1H),4.43-4.09(m,3H),3.29-3.17(m,4H),3.11-2.99(m,2H),2.71-2.53(m,2H),2.43-2.28(m,1H)。
實例467
Figure 105120997-A0202-12-0737-1758
(S)-5-(2-氟苯基)-N-((S)-5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]噁氮呯-3-基)-6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-甲醯胺
(10.8mg，14%產率)
1 H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.43(d,J=8.0Hz,1H,NH),7.52-7.47(m,1H),7.47-7.40(m,1H),7.34-7.19(m,6H),5.78(dd,J=8.6,5.7Hz,1H),4.81(dt,J=11.5,7.8Hz,1H),4.58(dd,J=11.6,9.9Hz,1H),4.39(dd,J=9.9,7.7Hz,1H),3.30(s,3H),3.27-3.18(m,1H),3.16-2.95(m,2H),2.70-2.54(m,1H)。
實例468
Figure 105120997-A0202-12-0737-1759
(R)-5-(2-氟苯基)-N-((S)-5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]噁氮呯-3-基)-6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-甲醯胺
(8.8mg，11%產率)
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.43(d,J=8.0Hz,1H,NH),7.53-7.45(m,1H),7.47-7.39(m,1H),7.35-7.19(m,6H),5.78(dd,J =8.7,5.7Hz,1H),4.81(dt,J=11.5,7.8Hz,1H),4.57(dd,J=11.5,9.9Hz,1H),4.39(dd,J=9.9,7.7Hz,1H),3.31(s,3H),3.28-3.17(m,1H),3.11-2.98(m,2H),2.68-2.56(m,1H)。
實例469 WX方法135
Figure 105120997-A0202-12-0738-1760
N-[(3S)-5-甲基-4-側氧基-2,3-二氫-1,5-苯并噁氮呯-3-基]-6-(2,2,2-三氟乙基)-5,6,7,8-四氫咪唑并[1,5-a]吡啶-3-甲醯胺
Figure 105120997-A0202-12-0738-1761
步驟1：1-(6-溴吡啶-3-基)-2,2,2-三氟乙醇
在0℃下向6-溴菸鹼醛(3.0g，16.13mmol)於四氫呋喃(100mL)中之溶液中添加(三氟甲基)三甲基矽烷(467mg，3.28mmol)及四丁基氟化銨(0.27ml,0.27mmol)。使所得混合物升溫至25℃且攪拌48小時。將反應混合物傾入水(30mL)中，且用乙酸乙酯(3×30mL)萃取。將經合併之有機層經硫酸鈉乾燥，且在減壓下濃縮。將殘餘物藉由管柱層析(矽膠，100-200目，0至30%乙酸乙酯/石油醚)純化，得到呈褐色固體狀之1-(6-溴-3-吡啶基)-2,2,2-三氟-乙醇(3.8g，92%)。1 H NMR(400MHz,CDCl3 )δ 8.44(d,J =2.0Hz,1H),7.77-7.74(m,1H),7.57(d,J =8.4Hz,1H),5.11(q,J =6.8Hz,1H)。
Figure 105120997-A0202-12-0738-1762
步驟2：5-(2,2,2-三氟-1-羥基乙基)吡啶甲醯胺
將1-(6-溴-3-吡啶基)-2,2,2-三氟-乙醇(3.8g，14.84mmol)及氰化銅(I)(2.66g，29.69mmol)於1-甲基-2-吡咯啶酮(50mL)中之混合物加熱至130℃後持續10小時。將反應混合物傾入10%氫氧化銨(30mL)中，且用乙酸乙酯(3×30mL)萃取。將經合併之有機層經硫酸鈉乾燥，且在減壓下濃縮。將殘餘物藉由管柱層析(矽膠，100-200目，0至60%乙酸乙酯/石油醚)純化，得到呈黃色油狀之5-(2,2,2-三氟-1-羥基-乙基)吡啶-2-甲醯胺(2g，61%)。LCMS RT =0.98min；m/z =221.0(M+H)+ 。
LCMS(10-80%乙腈/水+0.05%碳酸氫銨經3min)滯留時間0.98/min，ESI+實驗值[M+H]=221.0。
Figure 105120997-A0202-12-0739-1763
步驟3： 4-甲基苯磺酸1-(6-胺甲醯基吡啶-3-基)-2,2,2-三氟乙酯
在0℃下向5-(2,2,2-三氟-1-羥基-乙基)吡啶-2-甲醯胺(2.0g，9.08mmol)於二氯甲烷(50mL)中之溶液中添加三乙胺(1.84g，18.17mmol)、對甲苯磺醯氯(2.60g，13.63mmol)及4-二甲基胺基吡啶(222mg，1.82mmol)。在添加之後，將反應混合物在25℃下攪拌5小時。將反應混合物傾入水(5mL)中，且用二氯甲烷(3×15mL)萃取。將經合併之有機層經硫酸鈉乾燥，且在減壓下濃縮。將殘餘物藉由管柱層析(矽膠，100-200目，0至40%乙酸乙酯/石油醚)純化，得到呈白色固體狀之4-甲基苯磺酸[1-(6-胺甲醯基-3-吡啶基)-2,2,2-三氟-乙基]酯(1.8g，53%)。LCMS RT =0.72min；m/z =374.9(M+H)+ 。
LCMS(5至95%乙腈/水+0.03%三氟乙酸，經1.5min)滯留時間 0.72min，ESI+實驗值[M+H]=374.9。
Figure 105120997-A0202-12-0740-1764
步驟4：4-甲基苯磺酸1-(6-氰基吡啶-3-基)-2,2,2-三氟乙酯
在0℃下將4-甲基苯磺酸[1-(6-胺甲醯基-3-吡啶基)-2,2,2-三氟-乙基]酯(1.8g，4.81mmol)於四氫呋喃(100mL)中之溶液用三乙胺(1.46g，14.43mmol)及三氟乙酸酐(1.52g，7.21mmol)處理。將所得混合物在25℃下攪拌1小時。將反應混合物傾入水(50mL)中，且用乙酸乙酯(3×30mL)萃取。將經合併之有機層經硫酸鈉乾燥，且在減壓下濃縮。將殘餘物藉由管柱層析(矽膠，100-200目，0至33%乙酸乙酯/石油醚)純化，得到呈白色固體狀之4-甲基苯磺酸[1-(6-氰基-3-吡啶基)-2,2,2-三氟-乙基]酯(1.5g，87%)。1 H NMR(400MHz,CDCl3 )δ 8.70(s,1H),7.92-7.90(m,1H),7.74-7.70(m,3H),7.34-7.32(m,1H),5.75(q,J =6.8Hz,1H),2.46(s,3H)。
Figure 105120997-A0202-12-0740-1765
步驟5：((5-(2,2,2-三氟乙基)吡啶-2-基)甲基)胺基甲酸第三丁酯
將4-甲基苯磺酸[1-(6-氰基-3-吡啶基)-2,2,2-三氟-乙基]酯(1.30g，3.65mmol)、Pd/C(10%，389mg，0.37mmol)及鹽酸(36%,1.11g，10.95mmol)於甲醇(100mL)中之混合物氫化(50psi)24小時。將反應混合物過濾，且將濾液藉由添加2N氫氧化鈉(1mL)調節至pH=10，且隨後添加二碳酸二-第三丁酯(1.59g，7.30mmol)至以上溶液中。將反應混合物在25℃下攪拌10小時，且在減壓下濃縮。將殘餘物用水(10mL)稀釋，且用乙酸乙酯(3×15mL)萃取。將經合併之有機層經硫酸鈉乾燥，且濃縮。將殘餘物藉由管柱層析(矽膠，100-200目，0至40%乙酸乙酯/石油醚)純化，得到呈白色固體狀之N-[[5-(2,2,2-三 氟乙基)-2-吡啶基]甲基]胺基甲酸第三丁酯(1.0g，94%)。1 H NMR(400MHz,CDCl3 )δ 8.47(s1H),7.64(d,J =2.0Hz,1H),7.31(d,J =2.0Hz,1H),5.54(s,1H),4.47-4.45(m,2H),3.40(q,J =6.8Hz,2H),1.47(s,9H)。
Figure 105120997-A0202-12-0741-1766
步驟6：(5-(2,2,2-三氟乙基)吡啶-2-基)甲胺鹽酸鹽
將N-[[5-(2,2,2-三氟乙基)-2-吡啶基]甲基]胺基甲酸第三丁酯(1.0g，3.44mmol)於乙酸乙酯(20mL)中之溶液用鹽酸(4N於乙酸乙酯中，4.0mL，16.0mmol)處理。將所得混合物在25℃下攪拌1小時，且在減壓下濃縮，得到呈白色固體狀之粗[5-(2,2,2-三氟乙基)-2-吡啶基]甲胺鹽酸鹽(800mg，100%)，其原樣用於下一步驟。
Figure 105120997-A0202-12-0741-1767
步驟7： 2-側氧基-2-(((5-(2,2,2-三氟乙基)吡啶-2-基)甲基)胺基)乙酸乙酯
在0℃下將[5-(2,2,2-三氟乙基)-2-吡啶基]甲胺鹽酸鹽(300mg，1.32mmol)及三乙胺(536mg，5.29mmol)於四氫呋喃(20mL)中之混合物用乙基草醯氯(271mg，1.99mmol)處理。在添加之後，將反應混合物攪拌至25℃後持續5小時。將反應混合物傾入水(30mL)中，且用乙酸乙酯(3×30mL)萃取。將經合併之有機層經硫酸鈉乾燥，且在減壓下濃縮，得到呈褐色固體狀之粗2-側氧基-2-[[5-(2,2,2-三氟乙基)-2-吡啶基]甲基胺基]乙酸乙酯(400mg，100%)。LCMS RT =0.53min；m/z =290.8(M+H)+ 。LCMS(5至95%乙腈/水+0.03%三氟乙酸，經1.5min)滯留時間0.53min，ESI+實驗值[M+H]=290.8。
Figure 105120997-A0202-12-0742-1768
步驟8：6-(2,2,2-三氟乙基)咪唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酸乙酯
將2-側氧基-2-[[5-(2,2,2-三氟乙基)-2-吡啶基]甲基胺基]乙酸乙酯(350mg，1.21mmol)及氧氯化磷(16.88g，110.09mmol)之混合物加熱至110℃後持續10小時。將反應混合物傾入水(100mL)中，且用乙酸乙酯(3×20mL)萃取。將經合併之有機層經硫酸鈉乾燥，且在減壓下濃縮。將殘餘物藉由管柱層析(矽膠，100-200目，0至30%乙酸乙酯/石油醚)純化，得到呈褐色固體狀之6-(2,2,2-三氟乙基)咪唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酸甲酯(150mg，48%)。1 H NMR(400MHz,CDCl3 )δ 9.34(s,1H),7.65(d,J =2.0Hz,1H),7.31(d,J =2.0Hz,1H),7.65-7.63(m,2H),7.04-7.02(m,1H),4.52(q,J =6.8Hz,2H),3.40(q,J =6.8Hz,2H),1.49(t,J =4.2Hz,2H)。
Figure 105120997-A0202-12-0742-1769
步驟9：6-(2,2,2-三氟乙基)-5,6,7,8-四氫咪唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酸乙酯
將6-(2,2,2-三氟乙基)咪唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酸乙酯(150mg，0.55mmol)及Pd/C(10%，30mg)於甲醇(10mL)中之混合物在50℃下氫化(50psi)10小時，且過濾。將濾液在減壓下濃縮，且將殘餘物藉由製備型TLC(50%乙酸乙酯/石油醚)純化，得到呈無色油狀之6-(2,2,2-三氟乙基)-5,6,7,8-四氫咪唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酸甲酯(100mg，69%)。1 H NMR(400MHz,CDCl3 )δ 6.95(s,1H),4.84-4.79(m,1H),3.94-3.85(m,4H),3.02-2.97(m,1H),2.83-2.82(m,1H),2.38-2.09(m,5H)。
Figure 105120997-A0202-12-0743-1770
步驟10： 6-(2,2,2-三氟乙基)-5,6,7,8-四氫咪唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酸鉀
將6-(2,2,2-三氟乙基)-5,6,7,8-四氫咪唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酸甲酯(30mg，0.11mmol)於水(1mL)及四氫呋喃(2mL)中之混合物用氫氧化鉀(12mg，0.23mmol)處理。將所得混合物在25℃下攪拌1小時，且隨後在減壓下濃縮，得到呈白色固體狀之粗6-(2,2,2-三氟乙基)-5,6,7,8-四氫咪唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酸鉀(30mg，92%)，其原樣用於下一步驟。
Figure 105120997-A0202-12-0743-2815
步驟11： N-[(3S)-5-甲基-4-側氧基-2,3-二氫-1,5-苯并噁氮呯-3-基]-6-(2,2,2-三氟乙基)-5,6,7,8-四氫咪唑并[1,5-a]吡啶-3-甲醯胺
將6-(2,2,2-三氟乙基)-5,6,7,8-四氫咪唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酸鉀(30mg，0.10mmol)、(3S)-3-胺基-5-甲基-2,3-二氫-1,5-苯并噁氮呯-4-酮(24mg，0.13mmol)及六氟磷酸(7-氮雜苯并三唑-1-基氧基)三吡咯啶基鏻(65mg，0.13mmol)於N ,N -二甲基甲醯胺(3mL)中之混合物在25℃下攪拌10小時。將反應物在減壓下濃縮，且將殘餘物藉由RP-HPLC(40%至70%乙腈/含0.05%氫氧化銨之水)純化，得到呈白色固體狀之N-[(3S)-5-甲基-4-側氧基-2,3-二氫-1,5-苯并噁氮呯-3-基]-6-(2,2,2-三氟乙基)-5,6,7,8-四氫咪唑并[1,5-a]吡啶-3-甲醯胺(6.6mg，15%)。1 H NMR(400MHz,CD3 OD)δ 7.44-7.41(m,1H),7.32-7.29(m,2H),7.24-7.22(m,1H),6.83(s,1H),4.95-4.90(m,1H),4.85-4.80(m,1H),4.60-4.55(m,1H),4.38-4.34(m,1H),3.85-3.83(m,1H),3.41(s,3H),3.01-2.96(m,1H),2.80-2.78(m,1H),2.35-2.30(m,3H),2.08-2.05(m,1H),1.62-1.60(m,1H)。LCMS RT =2.52min，m/z=423.1(M+H)+ 。
LCMS(0-60%乙腈/水+0.05%碳酸氫銨經3min)滯留時間2.52min，ESI+實驗值[M+H]=423.1。
實例470 WX方法001
Figure 105120997-A0202-12-0744-1772
N-(6S)-2-環丙基-4-甲基-5-側氧基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基-1-(四氫呋喃-2-基甲基)-1,2,4-三唑-3-甲醯胺
將碳酸鉀(328mg，2.38mmol)、N-[(6S)-2-環丙基-4-甲基-5-側氧基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基]-1H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺(150mg，0.48mmol)及2-(溴甲基)四氫呋喃(160mg，0.97mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(5mL)中之混合物在25℃下攪拌15小時。將混合物過濾，且將濾液在減壓下濃縮。將殘餘物藉由RP-HPLC(乙腈13-43%/含0.05%氫氧化銨之水)純化，得到呈白色固體狀之N-(6S)-2-環丙基-4-甲基-5-側氧基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基-1-(四氫呋喃-2-基甲基)-1,2,4-三唑-3-甲醯胺(29.1mg，15%)。1 H NMR(400MHz,CD3 OD)δ 8.46(s,1H),6.01(s,1H),4.56-4.51(m,1H),4.38-4.23(m,5H),3.84-3.74(m,2H),3.32(s,3H),2.87-2.85(m,1H),2.27-2.25(m,1H),2.25-2.23(m,1H),1.94-1.87(m,3H),1.83-1.81(m, 1H),0.95-0.92(m,2H),0.75-0.73(m,2H)。LC-MS RT =0.700min，m/z=400.1(M+H)+ 。
LCMS(10至80%乙腈/水+0.03%三氟乙酸，經2.0min)滯留時間0.700min，ESI+實驗值[M+H]=400.1。
實例471
Figure 105120997-A0202-12-0745-1773
1-[(3,5-二氟苯基)甲基]-N-(6S)-2,4-二甲基-5-側氧基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基-1,2,4-三唑-3-甲醯胺
N-烷基化以類似於WX方法001 之方式製備。將粗物質藉由RP-HPLC(甲醇50-80%/含0.05%氫氧化銨之水)純化，得到呈白色固體狀之1-[(3,5-二氟苯基)甲基]-N-[(6S)-2,4-二甲基-5-側氧基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基]-1,2,4-三唑-3-甲醯胺(28mg，32%)。1 H NMR(400MHz,CD3 OD)δ 8.61(s,1H),6.96-6.90(m,3H),6.10(s,1H),5.48(s,2H),4.54-4.49(m,1H),4.2-4.27(m,1H),4.24-4.19(m,1H),3.29(m,3H),2.85-2.79(m,1H),2.28-2.21(m,4H)。LC-MS RT =0.756min，m/z=416.1[M+H]+ 。
LCMS(5至95%乙腈/水+0.03%三氟乙酸，經1.5min)滯留時間0.756min，ESI+實驗值[M+H]=416.1。
實例472
Figure 105120997-A0202-12-0745-1774
將N-[(6S)-2,4-二甲基-5-側氧基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基]-1H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺(60mg，0.21mmol)、1-(溴甲基)-2,3-二氯-苯(59mg，0.25mmol)及碳酸鉀(86mg，0.62mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(5mL)中之混合物在25℃下攪拌12小時，且在減壓 下濃縮。將殘餘物藉由RP-HPLC(甲醇55-85%/含0.05%氫氧化銨之水)純化，得到呈白色固體狀之(1-[(2,3-二氯苯基)甲基]-N-(6S)-2,4-二甲基-5-側氧基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基-1,2,4-三唑-3-甲醯胺(19.4mg，21%)。1 H NMR(400MHz,CD3 OD)δ 8.61(s,1H),7.55-7.53(m,1H),7.33-7.29(m,1H),7.22-7.20(m,1H),6.09(s,1H),5.63(s,2H),4.53-4.48(m,1H),4.29-4.27(m,1H),4.22-4.15(m,1H),3.30(s,3H),2.85-2.78(m,1H),2.27-2.20(m,4H)。LCMS RT =0.791min，m/z=448.1[M+H]+ 。
LCMS(5至95%乙腈/水+0.03%三氟乙酸，經1.5min)滯留時間0.791min，ESI+實驗值[M+H]=448.1。
實例473
Figure 105120997-A0202-12-0746-1775
1-[(2,4-二氯苯基)甲基]-N-[(6S)-2,4-二甲基-5-側氧基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基]-1,2,4-三唑-3-甲醯胺
N-烷基化以類似於WX方法001 之方式製備。將粗物質藉由RP-HPLC(甲醇60-90%/含0.05%氫氧化銨之水)純化，得到呈白色固體狀之1-[(2,4-二氯苯基)甲基]-N-(6S)-2,4-二甲基-5-側氧基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基-1,2,4-三唑-3-甲醯胺(16.7mg，18%)。1 H NMR(400MHz,CD3 OD)δ 8.59(s,1H),7.52(s,1H),7.41-7.30(m,2H),5.99(s,1H),5.57(s,2H),4.53-4.48(m,1H),4.28-4.26(m,1H),4.20-4.17(m,1H),3.29(s,3H),2.85-2.78(m,1H),2.27-2.22(m,1H),1.91-1.86(m,1H),0.92-0.91(m,2H),0.77-0.71(m,2H)。LC-MS RT =0.831min，m/z=474.1[M+H]+ 。
LCMS(5至95%乙腈/水+0.03%三氟乙酸，經1.5min)滯留時間0.831min，ESI+實驗值[M+H]=474.1。
實例474
Figure 105120997-A0202-12-0747-1776
N-(6S)-2,4-二甲基-5-側氧基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基-1-(四氫呋喃-2-基甲基)-1,2,4-三唑-3-甲醯胺
N-烷基化以類似於WX方法001 之方式製備。將粗物質藉由RP-HPLC(乙腈12-42%/含0.05%氫氧化銨之水)純化，得到呈白色固體狀之N-(6S)-2,4-二甲基-5-側氧基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基-1-(四氫呋喃-2-基甲基)-1,2,4-三唑-3-甲醯胺(68.1mg，35%)。1 H NMR(400MHz,CD3 OD)δ 8.46(s,1H),6.12(s,1H),4.55-4.53(m,1H),4.41-4.18(m,5H),3.83(q,J =6.8Hz,1H),3.78-3.71(m,1H),3.33(s,3H),2.91-2.82(m,1H),2.33-2.19(m,4H),2.12-2.05(m,1H),1.94-1.79(m,2H),1.73-1.65(m,1H)。LC-MS RT =1.114min，m/z=374.2[M+H]+ 。
LCMS(10至80%乙腈/水+0.03%碳酸氫銨經3.0min)滯留時間1.114min，ESI+實驗值[M+H]=374.2。
實例475
Figure 105120997-A0202-12-0747-1777
N-(6S)-2,4-二甲基-5-側氧基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基-1-(四氫哌喃-3-基甲基)-1,2,4-三唑-3-甲醯胺
N-烷基化以類似於WX方法001 之方式製備。將粗物質藉由RP-HPLC(乙腈22-32%/含0.05%氫氧化銨之水)純化，且將部分差向異構化物質藉由對掌性SFC進一步純化，得到呈黃色油狀之N-(6S)-2,4-二 甲基-5-側氧基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基-1-(四氫哌喃-3-基甲基)-1,2,4-三唑-3-甲醯胺(峰1，(滯留時間=1.699min)及峰2(滯留時間=1.883min))(21.2mg，52%)。1 H NMR(400MHz,CD3 OD)δ 8.48(s,1H),6.12(s,1H),4.53-4.51(m,1H),4.31-4.19(m,4H),3.76-3.74(m,2H),3.48-3.46(m,1H),3.33(s,3H),3.31-3.25(m,1H),2.85-2.83(m,1H),2.28-2.22(m,5H),1.73-1.70(m,2H),1.60-1.50(m,1H),1.34-1.31(m,1H)。LC-MS RT =1.176min，m/z=388.1[M+H]+ 。
LCMS(10至80%乙腈/水+0.03%碳酸氫銨經3.0min)滯留時間1.176min，ESI+實驗值[M+H]=388.1。
SFC條件：管柱：chiralcel OD-3 50×4.6mm I.D.，3μm移動相：A：CO2；B：乙醇(0.05% DEA)梯度：保持5% 0.2min、隨後5%至40% B經1.4min且保持40% 1.05min、隨後5% B 0.35min。流速：2.8mL/min。管柱溫度：40℃。
實例476
Figure 105120997-A0202-12-0748-1778
N-(6S)-2,4-二甲基-5-側氧基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基-1-(四氫哌喃-2-基甲基)-1,2,4-三唑-3-甲醯胺
N-烷基化以類似於WX方法001 之方式製備。將粗物質藉由RP-HPLC(乙腈0-40%/含0.05%氫氧化銨之水)純化，得到呈白色固體狀之N-(6S)-2,4-二甲基-5-側氧基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基-1-(四氫哌喃-2-基甲基)-1,2,4-三唑-3-甲醯胺(10mg，5%)。1 H NMR(400MHz,CD3 OD)δ 8.41(s,1H),6.11(s,1H),4.54-4.40(m,1H),4.37-4.17(m,4H),3.96-3.87(m,1H),3.76-3.67(m,1H),3.38- 3.31(m,4H),2.93-2.78(m,1H),2.26(s,4H),1.86(s,1H),1.67-1.65(m,1H),1.61-1.46(m,3H),1.34-1.20(m,1H)LC-MS RT =1.298min，m/z=388.2[M+H]+ 。
LCMS(10至80%乙腈/水+0.03%碳酸氫銨經3.0min)滯留時間1.298min，ESI+實驗值[M+H]=388.2。
實例477
Figure 105120997-A0202-12-0749-1779
N-(6S)-2-環丙基-4-甲基-5-側氧基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基-1-(四氫哌喃-2-基甲基)-1,2,4-三唑-3-甲醯胺
N-烷基化以類似於WX方法001 之方式製備。將粗物質藉由RP-HPLC(乙腈0-40%/含0.05%氫氧化銨之水)純化，得到呈白色固體狀之N-(6S)-2-環丙基-4-甲基-5-側氧基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基-1-(四氫哌喃-2-基甲基)-1,2,4-三唑-3-甲醯胺(38mg，19%)。1 H NMR(400MHz,CD3 OD)δ 8.43(s,1H),6.03(s,1H),4.55-4.53(m,1H),4.37-4.13(m,4H),3.93-3.82(m,1H),3.79-3.67(m,1H),3.44-3.36(m,1H),3.34(s,3H),2.94-2.80(m,1H),2.31-2.23(m,1H),2.00-1.83(m,2H),1.71-1.68(m,1H),1.63-1.48(m,3H),1.39-1.21(m,1H),0.97-0.94(m,2H),0.84-0.68(m,2H)。LC-MS RT =1.458min，m/z=414.2[M+H]+ 。
LCMS(10至80%乙腈/水+0.03%碳酸氫銨經3.0min)滯留時間1.458min，ESI+實驗值[M+H]=414.2。
實例478
Figure 105120997-A0202-12-0750-1780
N-(6S)-2-環丙基-4-甲基-5-側氧基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基-1-(四氫哌喃-3-基甲基)-1,2,4-三唑-3-甲醯胺
N-烷基化以類似於WX方法001 之方式製備。將粗物質藉由RP-HPLC(乙腈20-50%/含0.05%氫氧化銨之水)純化，得到呈白色固體狀之N-(6S)-2-環丙基-4-甲基-5-側氧基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基-1-(四氫哌喃-3-基甲基)-1,2,4-三唑-3-甲醯胺(27.4mg，14%)。1 H NMR(400MHz,CD3 OD)δ 8.48(s,1H),6.00(s,1H),4.54-4.53(m,1H),4.30-4.20(m,4H),3.76-3.73(m,2H),3.50-3.46(m,1H),3.31(s,3H),3.28-3.27(m,1H),2.90-2.85(m,1H),2.26-2.21(m,2H),1.91-1.90(m,1H),1.80-1.70(m,2H),1.70-1.65(m,1H),1.40-1.35(m,1H),0.94-0.92(m,2H),0.75-0.70(m,2H)。LC-MS RT =1.781min，m/z=414.2[M+H]+ 。
LCMS(0至60%氫氧化銨/水+0.03%三氟乙酸，經2.0min)滯留時間1.781min，ESI+實驗值[M+H]=414.2
實例479
Figure 105120997-A0202-12-0750-1781
N-(6S)-2,4-二甲基-5-側氧基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基-1-(四氫呋喃-3-基甲基)-1,2,4-三唑-3-甲醯胺
N-烷基化以類似於WX方法001 之方式製備。將粗物質藉由RP-HPLC(乙腈42-62%/含0.05%氫氧化銨之水)純化，得到呈白色固體狀之N-(6S)-2,4-二甲基-5-側氧基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯- 6-基-1-(四氫呋喃-3-基甲基)-1,2,4-三唑-3-甲醯胺(19.1mg，10%)。1 H NMR(CD3 OD)δ 8.53(s,1H),6.12(s,1H),4.57-4.54(m,1H),4.36-4.18(m,4H),3.93-3.86(m,1H),3.82-3.71(m,2H),3.62-3.60(m,1H),3.34(s,3H),2.92-2.80(m,2H),2.31-2.22(m,4H),2.11-2.01(m,1H),1.76-1.66(m,1H)。LC-MS RT =1.383min，m/z=374.2[M+H]+ 。
LCMS(10至80%乙腈/水+0.03%三氟乙酸，經3.0min)滯留時間1.383min，ESI+實驗值[M+H]=374.2
實例480
Figure 105120997-A0202-12-0751-1782
N-(6S)-2-環丙基-4-甲基-5-側氧基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基-1-(四氫呋喃-3-基甲基)-1,2,4-三唑-3-甲醯胺
N-烷基化以類似於WX方法001 之方式製備。將粗物質藉由RP-HPLC(乙腈42-62%/含0.05%氫氧化銨之水)純化，得到呈白色固體狀之N-(6S)-2-環丙基-4-甲基-5-側氧基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基-1-(四氫呋喃-3-基甲基)-1,2,4-三唑-3-甲醯胺(20.1mg，11%)。1 H NMR(400MHz,CD3 OD)δ 8.53(s,1H),6.02(s,1H),4.56-4.54(m,1H),4.35-4.15(m,4H),3.95-3.90(m,1H),3.82-3.71(m,2H),3.62-3.60(m,1H),3.32(s,3H),2.92-2.80(m,2H),2.30-2.26(m,1H),2.11-2.01(m,1H),1.95-1.87(m,1H),1.76-1.66(m,1H),0.98-0.91(m,2H),0.78-0.71(m,2H)。LC-MS RT =0.813min，m/z=400.3[M+H]+ 。
LCMS(10至80%乙腈/水+0.03%三氟乙酸，經3.0min)滯留時間0.813min，ESI+實驗值[M+H]=400.3
實例481 WX方法164
Figure 105120997-A0202-12-0752-1783
N-[(3S)-6,8-二氟-4-側氧基-3,5-二氫-2H-1,5-苯并噁氮呯-3-基]螺[5H-呋喃并[3,4-d]嘧啶-7,1'-環戊烷]-2-甲醯胺
Figure 105120997-A0202-12-0752-1784
步驟1：2'-氯-5'H-螺[環戊烷-1,7'-呋喃并[3,4-d]嘧啶]-5'-酮
在-78℃下向2,2,6,6-四甲基哌啶(26.73g，189.2mmol)於四氫呋喃(140mL)中之溶液中添加正丁基鋰(2.5M於己烷中，100.0mL，250.0mmol)。將反應混合物在-78℃下攪拌1小時，且添加2-氯嘧啶-5-甲酸(10.0g，63.1mmol)。將反應混合物再在-78℃下攪拌2小時，且添加環戊酮(10.61g，126.2mmol)。在添加之後，將反應混合物在25℃下攪拌16小時，且藉由添加飽和氯化銨(30mL)萃取。將混合物用乙酸乙酯(3×100mL)萃取。將經合併之有機層經硫酸鈉乾燥，且在減壓下濃縮。將殘餘物藉由急驟管柱層析(矽膠，100-200目，0至20%乙酸乙酯/石油醚)純化，得到呈白色固體狀之2'-氯-5'H-螺[環戊烷-1,7'-呋喃并[3,4-d]嘧啶]-5'-酮(2.5g，18%)，其原樣用於下一步驟。
Figure 105120997-A0202-12-0752-1785
步驟2：2-氯螺[5H-呋喃并[3,4-d]嘧啶-7,1'-環戊烷]-5-醇
在-78℃下向2'-氯螺[環戊烷-1,7'-呋喃并[3,4-d]嘧啶]-5'-酮(1.0g，4.45mmol)於甲苯(20mL)中之溶液中添加二異丁基氫化鋁(13.4 mL，13.35mmol，1.0M於甲苯中)。將反應混合物在-78℃下攪拌2小時，且藉由添加飽和氯化銨(30mL)萃取。將混合物用乙酸乙酯(3×50mL)萃取。將經合併之有機層用水(20mL)、鹽水(20mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥，且在減壓下濃縮，得到呈黃色油狀之粗2-氯螺[5H-呋喃并[3,4-d]嘧啶-7,1'-環戊烷]-5-醇(800mg，79%)，其原樣用於下一步驟。
Figure 105120997-A0202-12-0753-1786
步驟3：2-氯螺[5H-呋喃并[3,4-d]嘧啶-7,1'-環戊烷]
在0℃下向2-氯螺[5H-呋喃并[3,4-d]嘧啶-7,1'-環戊烷]-5-醇(800mg，3.53mmol)及三氟乙酸(4.02g，35.30mmol)於二氯甲烷(20mL)中之溶液中添加三乙基矽烷(4.10g，35.30mmol)。將混合物在25℃下攪拌16小時，且在減壓下濃縮。將殘餘物藉由管柱層析(矽膠，100-200目，0至20%乙酸乙酯/石油醚)純化，得到呈黃色油狀之2-氯螺[5H-呋喃并[3,4-d]嘧啶-7,1'-環戊烷](300mg，40%)，其原樣用於下一步驟。
Figure 105120997-A0202-12-0753-1787
步驟4：5'H-螺[環戊烷-1,7'-呋喃并[3,4-d]嘧啶]-2'-甲腈
向2-氯螺[5H-呋喃并[3,4-d]嘧啶-7,1'-環戊烷](300mg，1.42mmol)於二甲亞碸(10mL)及水(5mL)中之溶液中添加1,4-二氮雜雙環[2.2.2]辛烷(174mg，1.55mmol)及氰化鈉(120mg，2.45mmol)。將反應混合物在20℃下攪拌16小時，且用乙酸乙酯(3×20mL)萃取。將經合併之有機層用水(20mL)、鹽水(20mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥，且在 減壓下濃縮。將殘餘物藉由管柱層析(矽膠，100-200目，0至20%乙酸乙酯/石油醚)純化，得到呈黃色油狀之5'H-螺[環戊烷-1,7'-呋喃并[3,4-d]嘧啶]-2'-甲腈(250mg，87%)，其原樣用於下一步驟。
Figure 105120997-A0202-12-0754-1788
步驟5：5'H-螺[環戊烷-1,7'-呋喃并[3,4.-d]嘧啶]-2'-甲酸甲酯
向5'H-螺[環戊烷-1,7'-呋喃并[3,4-d]嘧啶]-2'-甲腈(250mg，1.24mmol)於甲醇(3mL)中之溶液中添加HCl(4N於甲醇中，1.6mL)。將反應混合物加熱至70℃後持續2小時，且在減壓下濃縮，得到呈黃色油狀之粗5'H-螺[環戊烷-1,7'-呋喃并[3,4-d]嘧啶]-2'-甲酸甲酯(200mg，69%)，其原樣用於下一步驟。
Figure 105120997-A0202-12-0754-1789
步驟6：5'H-螺[環戊烷-1,7'-呋喃并[3,4-d]嘧啶]-2'-甲酸
將5'H-螺[環戊烷-1,7'-呋喃并[3,4-d]嘧啶]-2'-甲酸甲酯(200mg，0.85mmol)及水合氫氧化鋰(358mg，8.54mmol)於四氫呋喃(10mL)及水(10mL)中之混合物在20℃下攪拌2小時。將混合物藉由添加1N HCl(3mL)淬滅，且用乙酸乙酯(3×20mL)萃取。將經合併之有機層經硫酸鈉乾燥，且在減壓下濃縮，得到呈黃色油狀之粗5'H-螺[環戊烷-1,7'-呋喃并[3,4-d]嘧啶]-2'-甲酸(120mg，64%)，其原樣用於下一步驟。
Figure 105120997-A0202-12-0755-1790
步驟7：N-[(3S)-6,8-二氟-4-側氧基-3,5-二氫-2H-1,5-苯并噁氮呯-3-基]螺[5H-呋喃并[3,4-d]嘧啶-7,1'-環戊烷]-2-甲醯胺
將(3S)-3-胺基-6,8-二氟-3,5-二氫-2H-1,5-苯并噁氮呯-4-酮(30mg，0.14mmol)、5'H-螺[環戊烷-1,7'-呋喃并[3,4-d]嘧啶]-2'-甲酸(36mg，0.16mmol)、1H-苯并[d][1,2,3]三唑-1-醇(25mg，0.19mmol)及N 1 -((乙基亞胺基)亞甲基)-N 3 ,N 3 -二甲基丙-1,3-二胺鹽酸鹽(40mg，0.21mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(3mL)中之混合物在25℃下攪拌16小時。將混合物在減壓下濃縮，且將殘餘物藉由RP-HPLC(乙腈40%至70%/含0.05%氫氧化銨之水)純化，得到呈白色固體狀之N-[(3S)-6,8-二氟-4-側氧基-3,5-二氫-2H-1,5-苯并噁氮呯-3-基]螺[5H-呋喃并[3,4-d]嘧啶-7,1'-環戊烷]-2-甲醯胺(19.5mg，33%)。1 H NMR(400MHz,CD3 OD)δ 8.80(s,1H),6.97-6.87(m,2H),5.12-5.09(m,3H),4.78-4.73(m,1H),4.57-4.51(m,1H),2.14-2.00(m,4H),1.98-1.87(m,4H)。LCMS RT =0.718min，m/z=416.9[M+H]+ 。
LCMS(5至95%乙腈/水+0.05%氫氧化銨經1.5min)滯留時間0.718min，ESI+實驗值[M+H]=416.9。
實例482
Figure 105120997-A0202-12-0755-1791
N-[(6S)-4-甲基-5-側氧基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基]螺[5H-呋喃并[3,4-d]嘧啶-7,1'-環戊烷]-2-甲醯胺
醯胺偶合以類似於WX方法164 之方式製備。將粗物質藉由RP-HPLC(35%至65%乙腈/含0.05%氫氧化銨之水)純化，得到呈白色固體 狀之N-[(6S)-4-甲基-5-側氧基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基]螺[5H-呋喃并[3,4-d]嘧啶-7,1'-環戊烷]-2-甲醯胺(25mg，55%)。1 H NMR(400MHz,CD3 OD)δ 8.80(s,1H),7.46-7.44(m,1H),7.34-7.32(m,2H),7.27-7.24(m,1H),5.12(s,2H),5.07-5.02(m,1H),4.69-4.68(m,1H),4.46-4.43(m,1H),3.44(s,3H),2.08-2.04(m,4H),1.95-1.93(m,4H)。LC-MS RT =2.21min，m/z=395.2[M+H]+ 。
LCMS(0至60%乙腈/水+0.05%氫氧化銨經3min)滯留時間2.21min，ESI+實驗值[M+H]=395.2。
實例483 WX方法011
Figure 105120997-A0202-12-0756-1792
N-(S)-2,4-二甲基-5-側氧基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基]-1-(((1R,3S)-3-三氟甲基環丁基)甲基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺
Figure 105120997-A0202-12-0756-1793
步驟1：1-(((1R,3R)-3-(三氟甲基)環丁基)甲基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲酸
將1-(((1R,3R)-3-(三氟甲基)環丁基)甲基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲酸甲酯(140mg，0.53mmol)及水合氫氧化鋰(112mg，2.66mmol)於四氫呋喃/甲醇/水(5mL，2：2：1)中之混合物在25℃下攪拌1小時。將溶液用水(10mL)稀釋，且藉由添加1M HCl調節至pH=4-5。將所得固體藉由過濾收集，且在減壓下乾燥，得到呈白色固體狀之粗1-(((1R,3R)-3-(三氟甲基)環丁基)甲基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲酸(100mg，76%)，其原樣用於下一步驟。
Figure 105120997-A0202-12-0757-1794
步驟2：N-(S)-2,4-二甲基-5-側氧基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基]-1-(((1R,3S)-3-三氟甲基環丁基)甲基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺
將1-(((1R,3R)-3-(三氟甲基)環丁基)甲基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲酸(31mg，0.12mmol)、1-羥基苯并三唑(25mg，0.19mmol)、1-(3-二甲基胺基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(36mg，0.19mmol)及(6S)-6-胺基-2,4-二甲基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-5-酮(24mg，0.12mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(5mL)中之混合物在20℃下攪拌12小時。將溶劑在減壓下蒸發，且將殘餘物藉由RP-HPLC(乙腈46-76%/含0.05%氫氧化銨之水)純化，得到呈白色固體狀之N-(S)-2,4-二甲基-5-側氧基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基]-1-(((1R,3S)-3-三氟甲基環丁基)甲基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺(20.5mg，40%)。1 H NMR(400MHz,CD3 OD)δ 8.51(s,1H),6.12(s,1H),4.57-4.52(m,1H),4.40-4.22(m,4H),3.34(s,3H),2.96-2.83(m,3H),2.30-2.27(m,6H),2.18-2.12(m,2H)。LC-MS RT =0.940min，m/z=426.3(M+H)+ 。
LCMS(10至80%乙腈/水+0.03%三氟乙酸，經2.0min)滯留時間0.940min，ESI+實驗值[M+H]=426.3。
實例484
Figure 105120997-A0202-12-0757-1795
5-[(4-氟苯基)甲基]-N-(6S)-2,4-二甲基-5-側氧基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基-4H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺
醯胺偶合以類似於WX方法011 之方式製備。將粗物質藉由RP-HPLC(乙腈12-42%/含0.05%氫氧化銨之水)純化，得到呈白色固體狀之5-[(4-氟苯基)甲基]-N-(6S)-2,4-二甲基-5-側氧基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基-4H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺(10.54mg，9%)。1 H NMR(400MHz,CD3 OD)δ 7.28(dd,J =5.2,8.0Hz,2H),7.02(t,J =8.8Hz,2H),6.09(s,1H),4.48-4.53(m,1H),4.19-4.34(m,2H),4.05-4.17(m,2H),3.16-3.28(m,3H),2.77-2.85(m,1H),2.14-2.28(m,4H)。LC-MS RT =0.733min，m/z=398.1(M+H)+ 。
LCMS(5至95%乙腈/水+0.03%三氟乙酸，經1.5min)滯留時間0.733min，ESI+實驗值[M+H]=398.1。
實例485 WX方法147
Figure 105120997-A0202-12-0758-1796
1-環戊基-N-[(3S)-5-甲基-4-側氧基-2,3-二氫-1,5-苯并噁氮呯-3-基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-甲醯胺
Figure 105120997-A0202-12-0758-1797
步驟1：6-氯-1-環戊基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶
將6-氯-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶(500mg，3.23mmol)、碳酸鉀(894mg，6.47mmol)及溴環戊烷(506mg，3.4mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(10mL)中之混合物在80℃下攪拌5小時，且過濾。將濾液在減壓下濃縮，且將殘餘物藉由管柱層析(矽膠，100-200目，0至15%乙酸乙酯/ 石油醚)純化，得到呈無色油狀之6-氯-1-環戊基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶(350mg，47%)。LCMS RT =1.064min；m/z =223.1(M+H)+ 。
LCMS(10至80%乙腈/水+0.03%三氟乙酸，經2.0min)滯留時間1.064min，ESI+實驗值[M+H]=223.1。
Figure 105120997-A0202-12-0759-1798
步驟2：1-環戊基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-甲腈
向6-氯-1-環戊基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶(300mg，1.35mmol)於二甲亞碸(10mL)中之溶液中添加含1,4-二氮雜雙環[2.2.2]辛烷(15mg，0.13mmol)及氰化鈉(132mg，2.69mmol)之水(1mL)。將混合物在25℃下攪拌16小時，且用水(20mL)稀釋。將混合物用乙酸乙酯(3×25mL)萃取。將經合併之有機層經硫酸鈉乾燥，且在減壓下濃縮。將殘餘物藉由製備型薄層層析(25%乙酸乙酯/石油醚)純化，得到呈黃色固體狀之1-環戊基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-甲腈(80mg，28%)。LCMS RT =1.064min；m/z =214.1(M+H)+ 。
LCMS(10至80%乙腈/水+0.03%三氟乙酸，經2.0min)滯留時間1.064min，ESI+實驗值[M+H]=214.1。
Figure 105120997-A0202-12-0759-1799
步驟3：1-環戊基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-甲酸甲酯
向1-環戊基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-甲腈(80mg，0.38mmol)於甲醇(5mL)中之溶液中添加HCl(4N於甲醇中，1.5mL)。將混合物在20℃下攪拌20小時，且在50℃下攪拌3小時。將反應溶液在減壓下濃縮，得到呈黃色固體狀之粗1-環戊基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-甲酸甲酯(90mg，97%)，其原樣用於下一步驟。LCMS RT =0.928min；m/z =247.1(M+H)+ 。
LCMS(10至80%乙腈/水+0.03%三氟乙酸，經2.0min)滯留時間0.928min，ESI+實驗值[M+H]=247.1。
Figure 105120997-A0202-12-0760-1800
步驟4：1-環戊基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-甲酸
將1-環戊基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-甲酸甲酯(30mg，0.12mmol)及水合氫氧化鋰(26mg，0.61mmol)於四氫呋喃(5mL)及水(1mL)中之混合物在25℃下攪拌2小時。將有機溶劑在減壓下移除，且將水相藉由添加1N HCl調節至pH=4。將混合物用乙酸乙酯(3×20mL)萃取。將經合併之有機層經硫酸鎂乾燥，且在減壓下濃縮，得到呈黃色固體狀之粗1-環戊基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-甲酸(25mg，88%)。LCMS RT =0.978min；m/z =233.1(M+H)+ 。
LCMS(0至60%乙腈/水+0.03%三氟乙酸，經2.0min)滯留時間0.978min，ESI+實驗值[M+H]=233.1。
Figure 105120997-A0202-12-0760-1801
步驟5：1-環戊基-N-[(3S)-5-甲基-4-側氧基-2,3-二氫-1,5-苯并噁氮呯-3-基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-甲醯胺
將(3S)-3-胺基-5-甲基-2,3-二氫-1,5-苯并噁氮呯-4-酮(23mg，0.12mmol)、1-環戊基吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-甲酸(25mg，0.11mmol)、N 1 -((乙基亞胺基)亞甲基)-N 3 ,N 3 -二甲基丙-1,3-二胺鹽酸鹽(25mg，0.13mmol)、1H-苯并[d][1,2,3]三唑-1-醇(17mg，0.13mmol)於 N,N-二甲基甲醯胺(4mL)中之混合物在25℃下攪拌16小時。將混合物在減壓下濃縮，且將殘餘物藉由RP-HPLC(乙腈35%至65%/含0.05%氫氧化銨之水)純化，得到呈白色固體狀之1-環戊基-N-[(3S)-5-甲基-4-側氧基-2,3-二氫-1,5-苯并噁氮呯-3-基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-甲醯胺(26.8mg，61%)。1 H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 9.46(s,1H),9.13(d,J =8.0Hz,1H),8.51(s,1H),7.54-7.51(m,1H),7.35-7.27(m,3H),5.47-5.41(m,1H),4.93-4.88(m,1H),4.61-4.52(m,2H),3.35(s,3H),2.17-2.14(m,2H),2.00-1.91(m,4H),1.74-1.71(m,2H)。LCMS RT =0.836min；m/z =407.1(M+H)+ 。
LCMS(5-95%乙腈/水+0.05%三氟乙酸，經1.5min)滯留時間0.836min，ESI+實驗值[M+H]=407.1。
實例486 WX方法153
Figure 105120997-A0202-12-0761-2816
7-甲基-N-[(3S)-5-甲基-4-側氧基-2,3-二氫-1,5-苯并噁氮呯-3-基]-7-(2,2,2-三氟乙基)-5H-呋喃并[3,4-d]嘧啶-2-甲醯胺
Figure 105120997-A0202-12-0761-1803
步驟1：2-氯-7-甲基-7-(2,2,2-三氟乙基)呋喃并[3,4-d]嘧啶-5(7H)-酮
在-78℃下向2,2,6,6-四甲基哌啶(13.5g，95.6mmol)於四氫呋喃(300mL)中之溶液中添加正丁基鋰(2.5M於己烷中，50.0mL，125.0mmol)。將反應混合物在-78℃下攪拌1小時，且添加2-氯嘧啶-5-甲酸(5.0g，31.7mmol)。將反應混合物再在-78℃下攪拌2小時，且添加 4,4,4-三氟丁-2-酮(4.0g，31.74mmol)。在添加之後，將反應混合物在25℃下攪拌16小時，且藉由添加飽和氯化銨(50mL)淬滅。將混合物用乙酸乙酯(3×50mL)萃取。將經合併之有機層經硫酸鈉乾燥，且在減壓下濃縮。將殘餘物藉由管柱層析(矽膠，100-200目，0至50%乙酸乙酯/石油醚)純化，得到呈黃色油狀之2-氯-7-甲基-7-(2,2,2-三氟乙基)呋喃并[3,4-d]嘧啶-5(7H)-酮(1.0g，12%)，其原樣用於下一步驟。
Figure 105120997-A0202-12-0762-1804
步驟2：2-氯-7-甲基-7-(2,2,2-三氟乙基)-5,7-二氫呋喃并[3,4-d]嘧啶-5-醇
在-70℃下向6-氯-1-甲基-1-(2,2,2-三氟乙基)呋喃并[3,4-c]吡啶-3(1H)-酮(1.0g，3.75mmol)於無水甲苯(15mL)中之溶液中添加二異丁基氫化鋁(7.5mL，7.50mmol，1.0M於甲苯中)。將所得溶液在-70℃下攪拌2小時，且藉由添加飽和氯化銨(10mL)淬滅。將混合物過濾，且將濾液用乙酸乙酯(3×20mL)萃取。將經合併之有機層經硫酸鈉乾燥，且在減壓下濃縮。將殘餘物藉由管柱層析(矽膠，100-200目，0至30%乙酸乙酯/石油醚)純化，得到呈黃色油狀之2-氯-7-甲基-7-(2,2,2-三氟乙基)-5,7-二氫呋喃并[3,4-d]嘧啶-5-醇(450mg，45%)，其原樣用於下一步驟。
Figure 105120997-A0202-12-0762-1805
步驟3：2-氯-7-甲基-7-(2,2,2-三氟乙基)-5,7-二氫呋喃并[3,4-d]嘧啶
在0℃下向2-氯-7-甲基-7-(2,2,2-三氟乙基)-5,7-二氫呋喃并[3,4-d]嘧啶-5-醇(450mg，1.68mmol)於二氯甲烷(25mL)中之溶液中添加三氟乙酸(1.91g，16.75mmol)。將混合物在0℃下攪拌30分鐘，且添加 三乙基矽烷(974mg，8.38mmol)。在添加之後，將混合物在25℃下攪拌3小時，且藉由添加飽和碳酸氫鈉溶液(20mL)淬滅。將所得混合物用二氯甲烷(3×20mL)萃取。將經合併之有機層經硫酸鈉乾燥，且在減壓下濃縮。將殘餘物藉由管柱層析(矽膠，100-200目，0至15%乙酸乙酯/石油醚)純化，得到呈黃色油狀之2-氯-7-甲基-7-(2,2,2-三氟乙基)-5,7-二氫呋喃并[3,4-d]嘧啶(350mg，83%)，其原樣用於下一步驟。
Figure 105120997-A0202-12-0763-1806
步驟4：7-甲基-7-(2,2,2-三氟乙基)-5H-呋喃并[3,4-d]嘧啶-2-甲腈
向2-氯-7-甲基-7-(2,2,2-三氟乙基)-5H-呋喃并[3,4-d]嘧啶(350mg，1.39mmol)於二甲亞碸(6mL)及水(3mL)中之溶液中添加1,4-二氮雜雙環[2.2.2]辛烷(155mg，1.39mmol)及氰化鈉(160mg，3.26mmol)。將反應混合物在25℃下攪拌3小時，且用乙酸乙酯(3×30mL)萃取。將經合併之有機層用水(10mL)、鹽水(10mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥，且在減壓下濃縮。將殘餘物藉由管柱層析(矽膠，100-200目，0至20%乙酸乙酯/石油醚)純化，得到呈黃色油狀之7-甲基-7-(2,2,2-三氟乙基)-5H-呋喃并[3,4-d]嘧啶-2-甲腈(130mg，39%)，其原樣用於下一步驟。
Figure 105120997-A0202-12-0763-1807
步驟5：7-甲基-7-(2,2,2-三氟乙基)-5H-呋喃并[3,4-d]嘧啶-2-甲酸甲酯
向7-甲基-7-(2,2,2-三氟乙基)-5H-呋喃并[3,4-d]嘧啶-2-甲腈(130mg，0.53mmol)於甲醇(5mL)中之溶液中添加HCl(4N於甲醇中，5mL)。將反應混合物在25℃下攪拌16小時，且在減壓下濃縮，得到呈白色固體狀之粗7-甲基-7-(2,2,2-三氟乙基)-5H-呋喃并[3,4-d]嘧啶-2-甲酸甲酯(120mg，81%)，其原樣用於下一步驟。
Figure 105120997-A0202-12-0764-1808
步驟6：7-甲基-7-(2,2,2-三氟乙基)-5H-呋喃并[3,4-d]嘧啶-2-甲酸
將7-甲基-7-(2,2,2-三氟乙基)-5H-呋喃并[3,4-d]嘧啶-2-甲酸甲酯(120mg，0.43mmol)及水合氫氧化鋰(182mg，4.34mmol)於四氫呋喃(5mL)及水(5mL)中之混合物在25℃下攪拌1小時。將有機溶劑在減壓下蒸發，且將水相藉由添加1N HCl調節至pH=5。將混合物用乙酸乙酯(2×20mL)萃取。將經合併之有機層乾燥，用水及鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，且在減壓下濃縮，得到呈黃色油狀之粗7-甲基-7-(2,2,2-三氟乙基)-5H-呋喃并[3,4-d]嘧啶-2-甲酸(90mg，79%)，其原樣用於下一步驟。
Figure 105120997-A0202-12-0764-1809
步驟7：7-甲基-N-[(3S)-5-甲基-4-側氧基-2,3-二氫-1,5-苯并噁氮呯-3-基]-7-(2,2,2-三氟乙基)-5H-呋喃并[3,4-d]嘧啶-2-甲醯胺
將(3S)-3-胺基-5-甲基-2,3-二氫-1,5-苯并噁氮呯-4-酮(20mg，0.10mmol)、7-甲基-7-(2,2,2-三氟乙基)-5H-呋喃并[3,4-d]嘧啶-2-甲酸 (27mg，0.10mmol)、1H-苯并[d][1,2,3]三唑-1-醇(14mg，0.10mmol)及N 1 -((乙基亞胺基)亞甲基)-N 3 ,N 3 -二甲基丙-1,3-二胺鹽酸鹽(20mg，0.10mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(3mL)中之混合物在25℃下攪拌16小時。將混合物在減壓下濃縮，且將殘餘物藉由RP-HPLC(乙腈28%至58%/含0.05%鹽酸之水)純化，得到呈白色固體狀之7-甲基-N-[(3S)-5-甲基-4-側氧基-2,3-二氫-1,5-苯并噁氮呯-3-基]-7-(2,2,2-三氟乙基)-5H-呋喃并[3,4-d]嘧啶-2-甲醯胺(19.4mg，42%)。1 H NMR(400MHz,CD3 OD)δ 8.88(s,1H),7.45-7.24(m,4H),5.25-5.21(m,2H),5.08-5.02(m,1H),4.69-4.65(m,1H),4.48-4.43(m,1H),3.43(s,3H),2.97-2.85(m,2H),1.57(s,3H)。LCMS RT =0.806min，m/z=437.1[M+H]+ 。
LCMS(5至95%乙腈/水+0.03%三氟乙酸，經1.5min)滯留時間0.806min，ESI+實驗值[M+H]=437.1。
實例487
Figure 105120997-A0202-12-0765-1810
7-甲基-N-[(6S)-2,4-二甲基-5-側氧基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基]-7-(2,2,2-三氟乙基)-5H-呋喃并[3,4-d]嘧啶-2-甲醯胺
醯胺偶合以類似於WX方法153 之方式製備。將粗物質藉由RP-HPLC(乙腈25%至55%/含0.05%氫氧化銨之水)純化，得到呈白色固體狀之7-甲基-N-[(6S)-2,4-二甲基-5-側氧基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基]-7-(2,2,2-三氟乙基)-5H-呋喃并[3,4-d]嘧啶-2-甲醯胺(22.2mg，49%)。1 H NMR(400MHz,CD3 OD)δ 8.50(s,1H),6.12(s,1H),4.57-4.52(m,1H),4.31-4.22(m,4H),3.33(s,3H),3.01-2.83(m,3H),2.28-2.24(m,6H),2.01-1.98(m,2H)。LCMS RT = 0.682min，m/z=439.2[M+H]+ 。
LCMS(5至95%乙腈/水+0.03%三氟乙酸，經1.5min)滯留時間0.682min，ESI+實驗值[M+H]=439.2。
實例488 WX方法176
Figure 105120997-A0202-12-0766-1811
4-(1-羥基-1-甲基-丙基)-N-[(3S)-5-甲基-4-側氧基-2,3-二氫-1,5-苯并噁氮呯-3-基]吡啶-2-甲醯胺
Figure 105120997-A0202-12-0766-1812
步驟1：2-(2-氯吡啶-4-基)丁-2-醇
在-78℃下向4-溴-2-氯吡啶(5.0g，26.0mmol)於四氫呋喃(100mL)中之溶液中逐滴添加正丁基鋰(2.5M於己烷中，13.5mL，33.8mmol)。將混合物在-78℃下攪拌2小時，且逐滴添加甲基乙基酮(2.81g，39.0mmol)。使所得混合物經15小時升溫至25℃，且藉由添加飽和氯化銨淬滅。將混合物用乙酸乙酯(3×50mL)萃取。將經合併之有機層經硫酸鈉乾燥，且在減壓下濃縮。將殘餘物藉由管柱層析(矽膠，100-200目，0至20%乙酸乙酯/石油醚)純化，得到呈無色油狀之2-(2-氯吡啶-4-基)丁-2-醇(500mg，10%)。LCMS RT =0.584min；m/z =185.8(M+H)+ 。
LCMS(5至95%乙腈/水+0.03%三氟乙酸，經1.5min)滯留時間0.584min，ESI+實驗值[M+H]=185.8。
Figure 105120997-A0202-12-0767-1813
步驟2：4-(2-羥基丁-2-基)吡啶甲酸甲酯
將2-(2-氯吡啶-4-基)丁-2-醇(200mg，1.1mmol)、三乙胺(327mg，3.2mmol)及1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵二氯化鈀)(79mg，0.1mmol)於甲醇(50mL)中之混合物在CO(35psi)下在70℃下加熱15小時，且過濾。將濾液在減壓下濃縮，且將殘餘物藉由管柱層析(矽膠，100-200目，0至50%乙酸乙酯/石油醚)純化，得到呈淡黃色油狀之4-(2-羥基丁-2-基)吡啶甲酸甲酯(100mg，44%)。
Figure 105120997-A0202-12-0767-1814
步驟3：4-(2-羥基丁-2-基)吡啶甲酸
將4-(2-羥基丁-2-基)吡啶甲酸甲酯(100mg，0.48mmol)及氫氧化鉀(54mg，0.96mmol)於乙醇(5mL)及水(1mL)中之混合物在25℃下攪拌12小時。將溶劑在減壓下移除，且將殘餘物用水(10mL)稀釋。將溶液藉由添加2N HCl調節至pH=4。將混合物在減壓下濃縮，得到呈黃色固體狀之粗4-(2-羥基丁-2-基)吡啶甲酸(80mg，72%)，其原樣用於下一步驟。
Figure 105120997-A0202-12-0767-1815
步驟4：4-(1-羥基-1-甲基-丙基)-N-[(3S)-5-甲基-4-側氧基-2,3-二氫-1,5-苯并噁氮呯-3-基]吡啶-2-甲醯胺
將(3S)-3-胺基-5-甲基-2,3-二氫-1,5-苯并噁氮呯-4-酮(51mg，0.26mmol)、4-(1-羥基-1-甲基-丙基)吡啶-2-甲酸(77mg，0.39 mmol)、1H-苯并[d][1,2,3]三唑-1-醇(53mg，0.39mmol)及N 1 -((乙基亞胺基)亞甲基)-N 3 ,N 3 -二甲基丙-1,3-二胺鹽酸鹽(76mg，0.39mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(5mL)中之混合物在25℃下攪拌16小時。將混合物在減壓下濃縮，且將殘餘物藉由RP-HPLC(乙腈28%至58%/含0.05%氫氧化銨之水)純化，得到呈白色固體狀之4-(1-羥基-1-甲基-丙基)-N-[(3S)-5-甲基-4-側氧基-2,3-二氫-1,5-苯并噁氮呯-3-基]吡啶-2-甲醯胺(7.0mg，7.2%)。1 H NMR(400MHz,CD3 OD)δ 8.59(d,J =4.8Hz,1H),8.11(s,1H),7.65-7.61(m,1H),7.46-7.41(m,1H),7.36-7.29(m,2H),7.27-7.22(m,1H),5.06-4.99(m,1H),4.68-4.62(m,1H),4.59(s,1H),4.44-4.37(m,1H),3.43(s,3H),1.85-1.77(m,2H),1.50(s,3H),0.76(t,J =4.0Hz,3H)。LCMS RT =1.00min；m/z =370.2(M+H)+ 。
LCMS(10至80%乙腈/水+0.03%三氟乙酸，經2.0min)滯留時間1.00min，ESI+實驗值[M+H]=370.2
實例489 WX方法158
Figure 105120997-A0202-12-0768-1816
N-[(3S)-5-甲基-4-側氧基-2,3-二氫-1,5-苯并噁氮呯-3-基]螺[3H-呋喃并[3,4-c]吡啶-1,3'-四氫哌喃]-6-甲醯胺
Figure 105120997-A0202-12-0768-1817
步驟1：6-氯螺[呋喃并[3,4-c]吡啶-1,3'-四氫哌喃]-3-酮
在-78℃下向2,2,6,6-四甲基哌啶(2.69g，19.0mmol)於四氫呋喃 (60mL)中之溶液中添加正丁基鋰(2.5M於己烷中，10.2mL，25.4mmol)。將反應混合物在-78℃下攪拌1小時，且添加6-氯菸鹼酸(1.0g，6.4mmol)。將反應混合物再在-78℃下攪拌2小時，且添加二氫-2H-哌喃-3(4H)-酮(1.27g，12.7mmol)。在添加之後，將反應混合物在25℃下攪拌16小時，且藉由添加飽和氯化銨(30mL)萃取。將混合物用乙酸乙酯(3×50mL)萃取。將經合併之有機層經硫酸鈉乾燥，且在減壓下濃縮。將殘餘物藉由管柱層析(矽膠，100-200目，0至50%乙酸乙酯/石油醚)純化，得到呈淡黃色固體狀之6-氯螺[呋喃并[3,4-c]吡啶-1,3'-四氫哌喃]-3-酮(1.2g，79%)。LCMS RT =0.595min；m/z =240.0(M+H)+ 。
LCMS(5至95%乙腈/水+0.03%三氟乙酸，經1.5min)滯留時間0.595min，ESI+實驗值[M+H]=240.0
Figure 105120997-A0202-12-0769-1818
步驟2：6-氯螺[3H-呋喃并[3,4-c]吡啶-1,3'-四氫哌喃]-3-醇
在-78℃下向6-氯螺[呋喃并[3,4-c]吡啶-1,3'-四氫哌喃]-3-酮(1.2g，5.0mmol)於甲苯(60mL)中之混合物中添加二異丁基氫化鋁(12.0mL，12.0mmol，1.0M於甲苯中)。將反應物在-78℃下攪拌2小時，且藉由添加飽和氯化銨(20mL)淬滅。將所得混合物用乙酸乙酯(3×50mL)萃取。將經合併之有機層用水(2×50mL)、鹽水(50mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥，且在減壓下濃縮，得到呈無色油狀之粗6-氯螺[3H-呋喃并[3,4-c]吡啶-1,3'-四氫哌喃]-3-醇(1.0g，76%)。LCMS RT =0.552min；m/z =242.0(M+H)+ 。
LCMS(5至95%乙腈/水+0.03%三氟乙酸，經1.5min)滯留時間0.552min，ESI+實驗值[M+H]=242.0
Figure 105120997-A0202-12-0770-1819
步驟3：6-氯螺[3H-呋喃并[3,4-c]吡啶-1,3'-四氫哌喃]
在0℃下向6-氯螺[3H-呋喃并[3,4-c]吡啶-1,3'-四氫哌喃]-3-醇(1.0g，4.1mmol)及2,2,2-三氟乙酸(2.36g，20.7mmol)於二氯甲烷(20mL)中之混合物中添加三乙基矽烷(1.44g，12.4mmol)。將混合物攪拌2小時，且隨後藉由添加1N氫氧化鈉調節至pH=8。將混合物在減壓下濃縮，且將殘餘物用乙酸乙酯(50mL)稀釋。將溶液用水(2×50mL)、鹽水(40mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥，且在減壓下濃縮。將殘餘物藉由管柱層析(矽膠，100-200目，0至10%乙酸乙酯/石油醚)純化，得到呈黃色油狀之6-氯螺[3H-呋喃并[3,4-c]吡啶-1,3'-四氫哌喃](800mg，86%)。
Figure 105120997-A0202-12-0770-1820
步驟4：螺[3H-呋喃并[3,4-c]吡啶-1,3'-四氫哌喃]-6-甲酸甲酯
將6-氯螺[3H-呋喃并[3,4-c]吡啶-1,3'-四氫哌喃](800mg，3.55mmol)、1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵二氯化鈀(259mg，0.35mmol)於甲醇(100mL)中之混合物在CO(25psi)下在80℃下攪拌16小時，且過濾。將濾液在減壓下濃縮，且將殘餘物藉由管柱層析(矽膠，100-200目，0至30%乙酸乙酯/石油醚)純化，得到呈無色油狀之螺[3H-呋喃并[3,4-c]吡啶-1,3'-四氫哌喃]-6-甲酸甲酯(810mg，92%)。LCMS RT =0.570min；m/z =250.1(M+H)+ 。
LCMS(5至95%乙腈/水+0.03%三氟乙酸，經1.5min)滯留時間0.570min，ESI+實驗值[M+H]=250.1
Figure 105120997-A0202-12-0771-1821
步驟5：螺[3H-呋喃并[3,4-c]吡啶-1,3'-四氫哌喃]-6-甲酸
將螺[3H-呋喃并[3,4-c]吡啶-1,3'-四氫哌喃]-6-甲酸甲酯(200mg，0.80mmol)及氫氧化鋰(58mg，2.41mmol)於四氫呋喃(10mL)及水(5mL)中之混合物在25℃下攪拌3小時。將混合物藉由添加1N HCl調節至pH=6。將所得溶液在減壓下濃縮至乾燥。將殘餘物藉由管柱層析(矽膠，100-200目，0至10%甲醇/二氯甲烷)純化，得到呈白色固體狀之螺[3H-呋喃并[3,4-c]吡啶-1,3'-四氫哌喃]-6-甲酸(150mg，80%)，其原樣用於下一步驟。
Figure 105120997-A0202-12-0771-1822
步驟6：N-[(3S)-5-甲基-4-側氧基-2,3-二氫-1,5-苯并噁氮呯-3-基]螺[3H-呋喃并[3,4-c]吡啶-1,3'-四氫哌喃]-6-甲醯胺
將(3S)-3-胺基-5-甲基-2,3-二氫-1,5-苯并噁氮呯-4-酮(20mg，0.10mmol)、螺[3H-呋喃并[3,4-c]吡啶-1,3'-四氫哌喃]-6-甲酸(37mg，0.16mmol)、N 1 -((乙基亞胺基)亞甲基)-N 3 ,N 3 -二甲基丙-1,3-二胺鹽酸鹽(21mg，0.16mmol)及1H-苯并[d][1,2,3]三唑-1-醇(21mg，0.16mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(3mL)中之混合物在25℃下攪拌16小時。將混合物在減壓下濃縮，且將殘餘物藉由RP-HPLC(乙腈45%至75%/含0.05%甲酸之水)純化，得到呈白色固體狀之N-[(3S)-5-甲基-4-側氧基-2,3-二氫-1,5-苯并噁氮呯-3-基]螺[3H-呋喃并[3,4-c]吡啶-1,3'-四氫哌喃]-6-甲醯胺(3.1mg，7%)。1 H NMR(400MHz,CD3 OD)δ 8.60(s,1H),8.03(s,1H),7.46-7.43(m,1H),7.33-7.32(m,2H),7.26-7.24(m,1H),5.20(d,J =8.0Hz,2H),5.05-5.00(m,1H),4.67-4.62 (m,1H),4.43-4.38(m,1H),3.82(s,1H),3.73-3.72(m,1H),3.65-3.64(m,2H),3.43(s,3H),2.03-2.00(m,3H),1.97-1.74(m,1H)。LCMS RT =1.722min；m/z =410.1(M+H)+ 。
LCMS(10至80%乙腈/水+0.03%氫氧化銨經3min)滯留時間1.722min，ESI+實驗值[M+H]=410.1。
實例490
Figure 105120997-A0202-12-0772-1823
5-[(2,3-二氟苯基)甲基]-N-(6S)-2,3,4-三甲基-5-側氧基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基-4H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺
醯胺偶合以類似於WX方法011 之方式製備。將粗物質藉由RP-HPLC(ACN 25-55%/含0.05%氫氧化銨之水)純化，得到呈白色固體狀之5-[(2,3-二氟苯基)甲基]-N-(6S)-2,3,4-三甲基-5-側氧基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基-4H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺(12.03mg，12%)。1 H NMR(400MHz,CD3 OD)δ 7.20-7.10(m,3H),4.43-4.38(m,1H),4.23-4.19(m,4H),3.30(s,3H),2.78-2.71(m,1H),2.20-2.18(s,4H),2.01(s,3H)。LC-MS RT =0.749min，m/z=430.1(M+H)+ 。
LCMS(5至95%乙腈/水+0.1%三氟乙酸，經1.5min)滯留時間0.749min，ESI+實驗值[M+H]=430.1
實例491 WX方法009
Figure 105120997-A0202-12-0772-1824
1-[(3-甲基環丁基)甲基]-N-(6S)-2,4-二甲基-5-側氧基-7,8-二氫-6H-吡 唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基-1,2,4-三唑-3-甲醯胺
Figure 105120997-A0202-12-0773-1825
步驟1：(3-甲基環丁基)甲醇
在0℃下向3-甲基環丁烷甲酸(500mg，4.38mmol)於四氫呋喃(15mL)中之溶液中添加LiAlH4 (333mg，8.76mmol)。將反應混合物在0℃下攪拌1小時，且隨後藉由添加水(0.2mL)、15% NaOH水溶液(0.2mL)及水(0.6mL)淬滅。將混合物用二氯甲烷(20mL)稀釋，經無水硫酸鈉乾燥，且在減壓下濃縮，得到呈無色油狀之(3-甲基環丁基)甲醇(400mg，91%)，其不經進一步純化即用於下一步驟，原樣用於下一步驟。
Figure 105120997-A0202-12-0773-1826
步驟2：4-甲基苯磺酸(3-甲基環丁基)甲酯
向(3-甲基環丁基)甲醇(300mg，3.0mmol)於二氯甲烷(6mL)中之溶液中添加4-二甲基胺基吡啶(642mg，5.3mmol)及對甲苯磺醯氯(601mg，3.2mmol)。將反應混合物在20℃下攪拌3小時，且隨後藉由添加鹽水(6mL)淬滅。將經分離之有機層經無水硫酸鈉乾燥，且在減壓下濃縮。將殘餘物藉由製備型TLC(10%乙酸乙酯/石油醚，Rf=0.5)純化，得到呈無色油狀之4-甲基苯磺酸(3-甲基環丁基)甲酯(450mg，59%)，其原樣用於下一步驟。
Figure 105120997-A0202-12-0773-1827
步驟3：1-(溴甲基)-3-甲基環丁烷
向溴化鋰(1229mg，14.2mmol)於丙酮(8.0mL)中之溶液中添加4-甲基苯磺酸(3-甲基環丁基)甲酯(450mg，1.8mmol)。將反應混合物 在70℃下加熱2小時，且隨後在減壓下濃縮。將殘餘物溶解於乙酸乙酯(50mL)中，且用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，且在減壓下濃縮，得到呈無色油狀之粗1-(溴甲基)-3-甲基環丁烷(288mg，80%)，其原樣用於下一步驟。
Figure 105120997-A0202-12-0774-1828
步驟4：1-[(3-甲基環丁基)甲基]-N-(6S)-2,4-二甲基-5-側氧基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基-1,2,4-三唑-3-甲醯胺
將N-[(6S)-2,4-二甲基-5-側氧基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基]-1H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺(45mg，0.16mmol)、碳酸鉀(65mg，0.47mmol)及1-(溴甲基)-3-甲基環丁烷(51mg，0.31mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(5mL)中之混合物在20℃下攪拌16小時。將溶劑在減壓下蒸發，且將殘餘物藉由RP-HPLC(22-52%乙腈/水及0.05%氫氧化銨)純化，得到呈白色固體狀之1-[(3-甲基環丁基)甲基]-N-(6S)-2,4-二甲基-5-側氧基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基-1,2,4-三唑-3-甲醯胺(11.1mg，19%)。1 H NMR(400MHz,CD3 OD)δ 8.47(s,1H),6.12(s,1H),4.56-4.52(m,1H),4.34-4.22(m,5H),3.33(s,3H),2.89-2.64(m,2H),2.27-2.20(m,7H),1.41-1.39(m,1H),1.13-1.02(m,3H)。LCMS RT =0.942min，m/z=372.3(M+H)+ 。
LCMS(10至80%乙腈/水+0.03%三氟乙酸，經2.0min)滯留時間0.942min，ESI+實驗值[M+H]=372.3。
實例492 WX方法010
Figure 105120997-A0202-12-0775-1829
N-(S)-2,4-二甲基-5-側氧基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基]-1-(((1S,3R)-3-三氟甲基環丁基)甲基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺
Figure 105120997-A0202-12-0775-1831
步驟1：(3-(三氟甲基)環丁基)甲醇
在0℃下向3-(三氟甲基)環丁烷甲酸(520mg，3.09mmol)於四氫呋喃(15mL)中之溶液中添加LiAlH4 (235mg，6.19mmol)。在添加之後，將反應混合物在0℃下攪拌2小時，且隨後藉由添加水(0.2mL)、15% NaOH水溶液(0.2mL)及水(0.6mL)淬滅。將混合物用二氯甲烷(20mL)稀釋，經無水硫酸鈉乾燥，且在減壓下濃縮，得到呈無色油狀之粗(3-(三氟甲基)環丁基)甲醇(476mg，99%)，其原樣用於下一步驟。
Figure 105120997-A0202-12-0775-1830
步驟2：4-甲基苯磺酸(3-(三氟甲基)環丁基)甲酯
向(3-(三氟甲基)環丁基)甲醇(476mg，3.1mmol)於二氯甲烷(20mL)中之溶液中添加4-二甲基胺基吡啶(755mg，6.2mmol)及對甲苯磺醯氯(707mg，3.7mmol)。將反應混合物在20℃下攪拌12小時，且在減壓下濃縮。將殘餘物藉由管柱層析(矽膠：100-200目，0-30%乙酸乙酯/石油醚)純化，得到呈無色油狀之4-甲基苯磺酸(3-(三氟甲基)環丁基)甲酯(700mg，74%)，其原樣用於下一步驟。
Figure 105120997-A0202-12-0776-1832
步驟3：1-(((1R,3R)-3-(三氟甲基)環丁基)甲基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲酸甲酯及1-(((1S,3S)-3-(三氟甲基)環丁基)甲基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲酸甲酯
向1H-1,2,4-三唑-3-甲酸甲酯(289mg，2.3mmol)及4-甲基苯磺酸(3-(三氟甲基)環丁基)甲酯(700mg，2.27mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(20mL)中之溶液中添加4-二甲基胺基吡啶(333mg，2.7mmol)、碳酸銫(2219mg，6.8mmol)及碘化鈉(408mg，2.7mmol)。將混合物在95℃下攪拌12小時，且用水(30mL)稀釋。將所得溶液用乙酸乙酯(4×20mL)萃取。將經合併之有機層用水(3×20mL)、鹽水(2×20mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，且在減壓下濃縮。將殘餘物藉由管柱層析(矽膠：100-200目，0-90%乙酸乙酯/石油醚)純化，得到呈無色油狀之1-((3-(三氟甲基)環丁基)甲基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲酸甲酯(320mg，54%)。此物質藉由SFC進一步分離，得到：呈白色固體狀之1-(((1R,3R)-3-(三氟甲基)環丁基)甲基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲酸甲酯(峰1，滯留時間=4.723min)(140mg，43.4%)。1 H NMR(400MHz,CD3 OD)δ 8.50(s,1H),6.12(s,1H),4.57-4.52(m,1H),4.31-4.22(m,4H),3.33(s,3H),3.01-2.83(m,3H),2.28-2.24(m,6H),2.01-1.98(m,2H)
LCMS(5至95%乙腈/水+0.03%三氟乙酸，經1.5min)滯留時間0.730min，ESI+實驗值[M+H]=263.9。
呈白色固體狀之1-(((1S,3S)-3-(三氟甲基)環丁基)甲基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲酸甲酯(峰2，滯留時間=5.664min)(140mg，43.4%)。1 H NMR(400MHz,CDCl3 )δ 8.13(s,1H),4.27(d,J =7.6Hz,2H),4.01 (s,1H),2.94-2.88(m,2H),2.33-2.30(m,2H),2.01-1.84(m,2H)。
LCMS(5至95%乙腈/水+0.03%三氟乙酸，經1.5min)滯留時間0.730min，ESI+實驗值[M+H]=263.9。
SFC條件：管柱：Chiralcel IC-3 150×4.6mm I.D.，3μm移動相：40%異丙醇(0.05% DEA)/CO2 ，流速：2.5mL/min管柱溫度：40℃。
SFC條件：管柱：chiralcel OD-3 100×4.6mm I.D.，3μm移動相：A：CO2 ；B：乙醇(0.05% DEA)梯度：5%至40% B經4.5min且保持40% 2.5min、隨後5% B 1min。流速：2.8mL/min。管柱溫度：40℃。
Figure 105120997-A0202-12-0777-1833
步驟4：1-(((1S,3S)-3-(三氟甲基)環丁基)甲基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲酸
將1-(((1S,3S)-3-(三氟甲基)環丁基)甲基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲酸甲酯(140mg，0.53mmol)及水合氫氧化鋰(112mg，2.66mmol)於四氫呋喃/甲醇/水(5mL，2：2：1)中之混合物在25℃下攪拌1小時。將溶液用水(10mL)稀釋，且藉由添加1M HCl調節至pH=4-5。將所得固體藉由過濾收集，且在減壓下乾燥，得到呈白色固體狀之1-(((1S,3S)-3-(三氟甲基)環丁基)甲基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲酸(100mg，76%)，其原樣用於下一步驟。
Figure 105120997-A0202-12-0777-1834
步驟5：N-(S)-2,4-二甲基-5-側氧基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基]-1-(((1S,3R)-3-三氟甲基環丁基)甲基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺
將1-(((1S,3S)-3-(三氟甲基)環丁基)甲基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲酸 (31mg，0.12mmol)、1-羥基苯并三唑(25mg，0.19mmol)、1-(3-二甲基胺基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(36mg，0.19mmol)及(6S)-6-胺基-2,4-二甲基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-5-酮(24mg，0.12mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(5mL)中之混合物在20℃下攪拌12小時。將溶劑在減壓下蒸發，且將殘餘物藉由RP-HPLC(乙腈46-76%/含0.05%氫氧化銨之水)純化，得到呈白色固體狀之N-(S)-2,4-二甲基-5-側氧基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基]-1-(((1S,3R)-3-三氟甲基環丁基)甲基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺(35.7mg，68%)。1 H NMR(400MHz,CD3 OD)δ 8.50(s,1H),6.12(s,1H),4.57-4.52(m,1H),4.31-4.22(m,4H),3.33(s,3H),3.01-2.83(m,3H),2.28-2.24(m,6H),2.01-1.98(m,2H)。LC-MS RT =0.927min，m/z=426.3(M+H)+ 。
LCMS(10至80%乙腈/水+0.03%三氟乙酸，經2.0min)滯留時間0.927min，ESI+實驗值[M+H]=426.3。
實例493
Figure 105120997-A0202-12-0778-1835
N-(S)-4-甲基-5-側氧基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基]-1-(((1S,3R)-3-三氟甲基環丁基)甲基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺
醯胺偶合以類似於WX方法010 之方式製備。將粗物質藉由RP-HPLC(乙腈46-76%/含0.05%氫氧化銨之水)純化，得到呈白色固體狀之N-(S)-4-甲基-5-側氧基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基]-1-(((1S,3R)-3-三氟甲基環丁基)甲基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺(37.9mg，68%)。1 H NMR(400MHz,CD3 OD)δ 8.50(s,1H),7.53(s,1H),6.31(d,J =2.0Hz,1H),4.55-4.41(m,2H),4.31-4.29(m,3H),3.37 (s,3H),3.01-2.85(m,3H),2.30-2.25(m,3H),2.01-1.94(m,2H)。LC-MS RT =0.891min，m/z=412.3(M+H)+ 。
LCMS(10至80%乙腈/水+0.03%三氟乙酸，經2.0min)滯留時間0.891mim，ESI+實驗值[M+H]=412.3。
實例494
Figure 105120997-A0202-12-0779-1865
N-(S)-4-甲基-5-側氧基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基]-1-(((1R,3S)-3-三氟甲基環丁基)甲基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺
醯胺偶合以類似於WX方法011 之方式製備。將粗物質藉由RP-HPLC(乙腈46-76%/含0.05%氫氧化銨之水)純化，得到呈白色固體狀之N-(S)-4-甲基-5-側氧基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基]-1-(((1R,3S)-3-三氟甲基環丁基)甲基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺(25.4mg，45%)。1 H NMR(400MHz,CD3 OD)δ 8.51(s,1H),7.53(d,J =2.0Hz,1H),6.31(d,J =2.0Hz,1H),4.52-4.29(m,5H),3.37(s,3H),3.07-2.88(m,3H),2.33-2.26(m,3H),2.18-2.14(m,2H)。LC-MS RT =0.903min，m/z=412.3(M+H)+ 。
LCMS(10至80%乙腈/水+0.03%三氟乙酸，經2.0min)滯留時間0.903min，ESI+實驗值[M+H]=412.3。
實例495 WX方法014
Figure 105120997-A0202-12-0779-1866
1-[(1-甲基環戊基)甲基]-N-(6S)-2,4-二甲基-5-側氧基-7,8-二氫-6H-吡 唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基-1,2,4-三唑-3-甲醯胺
Figure 105120997-A0202-12-0780-1867
步驟1：環戊烷甲酸甲酯
在25℃下向環戊烷甲酸(5.0g，43.8mmol)於二氯甲烷(30mL)及甲醇(10mL)中之溶液中添加(三甲基矽烷基)重氮甲烷(2.0M於己烷中，109mL，219.0mmol)。在添加之後，將溶液在25℃下攪拌2小時，且隨後在減壓下濃縮，得到呈黃色油狀之環戊烷甲酸甲酯(5g，89%)。1 H NMR(400MHz,CDCl3 )δ 3.67(s,3H),2.77-2.71(m,1H),1.90-1.87(m,2H),1.81-1.70(m,4H),1.59-1.57(m,2H)。
Figure 105120997-A0202-12-0780-1868
步驟2：1-甲基環戊烷甲酸甲酯
在-70℃下向二異丙胺(7.9g，78.0mmol)於四氫呋喃(80mL)中之溶液中添加正丁基鋰(2.5M於己烷中，31.2mL，78.0mmol)。將混合物在-70℃下攪拌0.5小時，隨後添加環戊烷甲酸甲酯(5.0g，39.0mmol)。在添加之後，繼續再在-70℃下攪拌0.5小時，添加碘代甲烷(7.3mL，117.0mmol)。將所得混合物在20℃下攪拌12小時，且藉由添加飽和氯化銨水溶液(100mL)淬滅。將溶液用乙酸乙酯(3×50mL)萃取。將經合併之有機層用鹽水(100mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，且在減壓下濃縮，得到呈黃色油狀之粗1-甲基環戊烷甲酸甲酯(5.5g，99%)。1 H NMR(400MHz,CDCl3 )δ 3.67(s,3H),2.11-2.05(m,2H),1.69-1.66(m,4H),1.48-1.45(m,2H),1.24(s,3H)。
Figure 105120997-A0202-12-0780-1869
步驟3：(1-甲基環戊基)甲醇
在0℃下向1-甲基環戊烷甲酸甲酯(1.0g，7.03mmol)於四氫呋喃(15mL)中之溶液中添加LiAlH4 (533mg，14.1mmol)。將反應混合物在0℃下攪拌1小時，且隨後藉由添加水(0.5mL)、15% NaOH水溶液(0.5mL)及水(1.5mL)淬滅。將混合物用二氯甲烷(20mL)稀釋，經無水硫酸鈉乾燥，且在減壓下濃縮。將殘餘物藉由急驟管柱層析(矽膠，100-200目，0-10%乙酸乙酯/石油醚)純化，得到呈無色油狀之(1-甲基環戊基)甲醇(400mg，50%)。1 H NMR(400MHz,CDCl3 )δ 3.39(s,2H),1.67-1.62(m,4H),1.50-1.47(m,2H),1.32-1.30(m,2H),1.02(s,3H)。
Figure 105120997-A0202-12-0781-1870
步驟4：4-甲基苯磺酸(1-甲基環戊基)甲酯
向(1-甲基環戊基)甲醇(100mg，0.88mmol)於二氯甲烷(6mL)中之溶液中添加4-二甲基胺基吡啶(214mg，1.75mmol)及對甲苯磺醯氯(200mg，1.05mmol)。將反應混合物在20℃下攪拌2小時，且隨後藉由添加鹽水(6mL)淬滅。將有機層經無水硫酸鈉乾燥，且在減壓下濃縮。將殘餘物藉由製備型TLC(10%乙酸乙酯/石油醚，Rf =0.4)純化，得到呈無色油狀之4-甲基苯磺酸(1-甲基環戊基)甲酯(200mg，85%)。1 HNMR(400MHz,CDCl3 )δ 7.80(d,J =8.0Hz,2H),7.35(d,J =8.0Hz,2H),3.77(s,2H),2.46(s,3H),1.63-1.55(m,4H),1.45-1.44(m,2H),1.33-1.31(m,2H),0.98(s,3H)。
Figure 105120997-A0202-12-0781-1871
步驟5：1-((1-甲基環戊基)甲基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲酸甲酯
向1H-1,2,4-三唑-3-甲酸甲酯(50mg，0.39mmol)及4-甲基苯磺酸 (1-甲基環戊基)甲酯(106mg，0.39mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(4mL)中之溶液中添加碳酸銫(384mg，1.18mmol)、碘化鈉(71mg，0.47mmol)及4-二甲基胺基吡啶(58mg，0.47mmol)。將混合物在100℃下攪拌12小時，且在減壓下濃縮。將殘餘物用乙酸乙酯(20mL)稀釋，且用水(2×10mL)洗滌。將經分離之有機層經無水硫酸鈉乾燥，且在減壓下濃縮。將殘餘物藉由製備型TLC(50%乙酸乙酯/石油醚，Rf =0.5)純化，得到呈無色油狀之1-[(1-甲基環戊基)甲基]-1,2,4-三唑-3-甲酸甲酯(50mg，57%)。LC-MS RT =0.973min，m/z=223.9[M+H]+ 。
LCMS(10至80%乙腈/水+0.03%三氟乙酸，經2.0min)滯留時間0.973min，ESI+實驗值[M+H]=223.9。
Figure 105120997-A0202-12-0782-1872
步驟6：1-((1-甲基環戊基)甲基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲酸
將1-[(1-甲基環戊基)甲基]-1,2,4-三唑-3-甲酸甲酯(50mg，0.22mmol)及水合氫氧化鋰(47mg，1.12mmol)於四氫呋喃/甲醇/水(5mL，2：2：1)中之混合物在25℃下攪拌1小時。將溶液用水(10mL)稀釋，且藉由添加1M HCl調節至pH=4-5。將所得混合物用乙酸乙酯(3×15mL)萃取。將經合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥，且在減壓下濃縮，得到呈白色固體狀之粗1-[(1-甲基環戊基)甲基]-1,2,4-三唑-3-甲酸(45mg，96%)。LC-MS RT =1.055min，m/z=209.9[M+H]+ 。
LCMS(0至60%乙腈/水+0.03%三氟乙酸，經2.0min)滯留時間1.055min，ESI+實驗值[M+H]=209.9。
Figure 105120997-A0202-12-0783-1873
步驟7：1-[(1-甲基環戊基)甲基]-N-(6S)-2,4-二甲基-5-側氧基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基-1,2,4-三唑-3-甲醯胺
向1-[(1-甲基環戊基)甲基]-1,2,4-三唑-3-甲酸(32mg，0.15mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(2mL)中之攪拌溶液中添加1-羥基苯并三唑(31mg，0.23mmol)、1-(3-二甲基胺基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(44mg，0.23mmol)及(6S)-6-胺基-2,4-二甲基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-5-酮(30mg，0.15mmol)。將所得混合物在25℃下攪拌2小時，且在減壓下濃縮。將殘餘物藉由RP-HPLC(乙腈30-60%/含0.05%氫氧化銨之水)純化，得到呈白色固體狀之1-[(1-甲基環戊基)甲基]-N-(6S)-2,4-二甲基-5-側氧基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基-1,2,4-三唑-3-甲醯胺(26.4mg，44%)。1 HNMR(400MHz,CD3 OD)δ 8.49(s,1H),6.12(s,1H),4.57-4.52(m,1H),4.31-4.22(m,2H),4.18(s,2H),3.34(s,3H),2.90-2.83(m,1H),2.30-2.23(m,4H),1.71-1.65(m,6H),1.39-1.36(m,2H),0.97(s,3H)。LC-MS RT =0.677min，m/z=386.2[M+H]+ 。
LCMS(5至95%乙腈/水+0.03%三氟乙酸，經1.5min)滯留時間0.677min，ESI+實驗值[M+H]=386.2。
實例496及497 WX方法015
Figure 105120997-A0202-12-0783-1874
N-((S)-4-甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-1-(((1S,3R)-3-甲基環丁基)甲基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺及N-((S)-4-甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-1-(((1R,3S)-3-甲基環丁基)甲基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺
Figure 105120997-A0202-12-0784-1875
步驟1：1-[(3-甲基環丁基)甲基]-1,2,4-三唑-3-甲酸甲酯
向1H-1,2,4-三唑-3-甲酸甲酯(120mg，0.94mmol)及4-甲基苯磺酸(3-甲基環丁基)甲酯(240mg，0.94mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(12mL)中之溶液中添加4-二甲基胺基吡啶(138mg，1.13mmol)、碳酸銫(923mg，2.83mmol)及碘化鈉(170mg，1.13mmol)。將混合物在95℃下攪拌12小時，且隨後在減壓下濃縮。將殘餘物用乙酸乙酯(20mL)稀釋，用水(2×10mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，且在減壓下濃縮。將殘餘物藉由製備型TLC(50%乙酸乙酯/石油醚，Rf =0.2)純化，得到呈無色油狀之1-[(3-甲基環丁基)甲基]-1,2,4-三唑-3-甲酸甲酯(70mg，35%)。LC-MS RT =0.730min，m/z=209.9[M+H]+ 。
LCMS(5至95%乙腈/水+0.03%三氟乙酸，經1.5min)滯留時間0.730min，ESI+實驗值[M+H]=209.9。
Figure 105120997-A0202-12-0784-1876
步驟2：1-((1-甲基環戊基)甲基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲酸
將1-[(3-甲基環丁基)甲基]-1,2,4-三唑-3-甲酸甲酯(70mg，0.33mmol)及水合氫氧化鋰(84mg，2.01mmol)於四氫呋喃/甲醇/水(5mL，2：2：1)中之混合物在25℃下攪拌1小時。將溶液用水(10mL)稀釋，且藉由添加1M HCl調節至pH=4-5。將混合物用乙酸乙酯(3×15mL)萃取。將經合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥，且在減壓下濃縮， 得到呈白色固體狀之粗1-[(3-甲基環丁基)甲基]-1,2,4-三唑-3-甲酸(60mg，92%)。LC-MS RT =0.377min，m/z=195.9[M+H]+ 。
LCMS(5至95%乙腈/水+0.03%三氟乙酸，經1.5min)滯留時間0.377min，ESI+實驗值[M+H]=195.9。
Figure 105120997-A0202-12-0785-1877
步驟3：N-((S)-4-甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-1-(((1S,3R)-3-甲基環丁基)甲基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺及N-((S)-4-甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-1-(((1R,3S)-3-甲基環丁基)甲基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺
向1-[(3-甲基環丁基)甲基]-1,2,4-三唑-3-甲酸(54mg，0.28mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(3mL)中之攪拌溶液中添加1-羥基苯并三唑(56mg，0.42mmol)、1-(3-二甲基胺基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(80mg，0.42mmol)及(6S)-6-胺基-4-甲基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-5-酮(50mg，0.28mmol)。將混合物在25℃下攪拌2小時，且在減壓下濃縮。將殘餘物藉由RP-HPLC(乙腈25-55%/含0.05%氫氧化銨之水)純化，得到呈白色固體狀之1-[(3-甲基環丁基)甲基]-N-[(6S)-4-甲基-5-側氧基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基]-1,2,4-三唑-3-甲醯胺(75mg，74%)。
外消旋化合物藉由對掌性SFC進一步分離，得到：呈白色固體狀之N-((S)-4-甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-1-(((1S,3R)-3-甲基環丁基)甲基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺(峰1，滯留時間=4.957min)(43.8mg，58%)。1 H NMR(400MHz,CD3 OD)δ 8.45(s,1H),7.53(d,J =2.0Hz,1H),6.31(d,J = 1.2Hz,1H),4.54-4.40(m,2H),4.43-4.41(m,1H),4.23(d,J =7.6Hz,2H),3.36(s,3H),2.88-2.83(m,1H),2.68-2.64(m,1H),2.31-2.17(m,4H),1.44-1.36(m,2H),1.03(d,J =6.4Hz,3H)。LC-MS RT =0.649min，m/z=358.2[M+H]+ 。
LCMS(5至95%乙腈/水+0.03%三氟乙酸，經1.5min)滯留時間0.649min，ESI+實驗值[M+H]=358.2。
呈白色固體狀之N-((S)-4-甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-1-(((1R,3S)-3-甲基環丁基)甲基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺(峰2，滯留時間=5.433min)(22.7mg，30%)。1 H NMR(400MHz,CD3 OD)δ 8.48(s,1H),7.53(d,J =2.0Hz,1H),6.31(s,1H),4.54-4.49(m,2H),4.34-4.29(m,3H),3.36(s,3H),2.87-2.82(m,2H),2.49-2.40(m,1H),2.29-2.20(m,1H),2.01-1.94(m,2H),1.76-1.71(m,2H),1.12(d,J =6.8Hz,3H)。LC-MS RT =0.649min，m/z=358.2[M+H]+ 。
LCMS(5至95%乙腈/水+0.03%三氟乙酸，經1.5min)滯留時間0.649min，ESI+實驗值[M+H]=358.2。
SFC條件：管柱chiralpak AD(250mm×30mm，5μm)，3μm移動相：A：CO2；B：MeOH(0.05% DEA)梯度：5%至40% B經4.5min且保持40% 2.5min、隨後5% B 1min。流速：2.8mL/min。管柱溫度：40℃。
實例498及499
Figure 105120997-A0202-12-0786-1878
N-((S)-2,4-二甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-1-(((1S,3R)-3-甲基環丁基)甲基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺及 N-((S)-2,4-二甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-1-(((1R,3S)-3-甲基環丁基)甲基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺
醯胺偶合以類似於WX方法015 之方式製備。所獲得之外消旋物質(110mg)對掌性純化，得到：呈白色固體狀之N-((S)-2,4-二甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-1-(((1S,3R)-3-甲基環丁基)甲基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺(峰1，滯留時間=3.887min)(49.1mg，44%)。1 H NMR(400MHz,CD3 OD)δ 8.44(s,1H),6.11(s,1H),4.57-4.51(m,1H),4.35-4.29(m,1H),4.23-4.21(m,3H),3.33(s,3H),2.89-2.84(m,1H),2.68-2.64(m,1H),2.28-2.17(m,7H),1.43-1.36(m,2H),1.03(d,J =6.4Hz,3H)。LC-MS RT =1.531min，m/z=372.1[M+H]+ 。
LCMS(10至80%乙腈/水+0.03%碳酸氫銨經3.0min)滯留時間1.531min，ESI+實驗值[M+H]=372.1。
呈白色固體狀之N-((S)-2,4-二甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-1-(((1R,3S)-3-甲基環丁基)甲基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺(峰2滯留時間=4.496min)(22.8mg，21%)。1 H NMR(400MHz,CD3 OD)δ 8.48(s,1H),6.11(s,1H),4.56-4.51(m,1H),4.34-4.29(m,3H),4.24-4.22(m,1H),3.33(s,3H),2.89-2.83(m,2H),2.45-2.43(m,1H),2.25-2.19(m,4H),2.01-1.94(m,2H),1.76-1.69(m,2H),1.12(d,J =6,4Hz,3H)。LC-MS RT =1.531min，m/z=372.0[M+H]+ 。
LCMS(10至80%乙腈/水+0.03%碳酸氫銨經3.0min)滯留時間1.531min，ESI+實驗值[M+H]=372.0。
SFC條件：管柱：chiralpak AD-3(100×4.6mm)，3μm移動相：A：CO2；B：MeOH(0.05% DEA)梯度：5%至40% B經4.5min且保持40% 2.5min、隨後5% B 1min。流速：2.8mL/min。管柱溫度：40 ℃。
實例500及501 WX方法017
Figure 105120997-A0202-12-0788-1879
N-((S)-2,4-二甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-1-(((1R,3R)-3-乙基環丁基)甲基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺及N-((S)-2,4-二甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-1-(((1S,3S)-3-乙基環丁基)甲基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺
Figure 105120997-A0202-12-0788-1880
步驟1：(3-乙基環丁基)甲醇
在0℃下向3-乙基環丁烷甲酸(600mg，4.68mmol)於四氫呋喃(10mL)中之溶液中添加LiAlH4 (355mg，9.36mmol)。在添加之後，將混合物在25℃下攪拌16小時，且藉由添加水(0.1mL)、15% NaOH水溶液(0.1mL)及水(0.3mL)淬滅。將混合物過濾，且將濾液在減壓下濃縮，得到呈無色油狀之粗(3-乙基環丁基)甲醇(535mg，110%)，其原樣用於下一步驟。
Figure 105120997-A0202-12-0788-1881
步驟2：4-甲基苯磺酸(3,3-二甲基環丁基)甲酯
向對甲苯磺醯氯(1071mg，5.62mmol)於二氯甲烷(10mL)中之溶液中添加(3-乙基環丁基)甲醇(535mg，4.69mmol)及4-二甲基胺基吡 啶(1144mg，9.37mmol)。將反應混合物在20℃下攪拌16小時。隨後將混合物用乙酸乙酯(3×20mL)萃取。將有機層用水(20mL)、鹽水(20mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，且在減壓下濃縮。將殘餘物藉由管柱層析(矽膠，100-200目，0至30%乙酸乙酯/石油醚)純化，得到呈無色油狀之4-甲基苯磺酸(3-乙基環丁基)甲酯(810mg，64%)，其原樣用於下一步驟。
Figure 105120997-A0202-12-0789-1882
步驟3：1-[(3-乙基環丁基)甲基]-1,2,4-三唑-3-甲酸甲酯
向1H-1,2,4-三唑-3-甲酸甲酯(383mg，3.02mmol)及4-甲基苯磺酸(3-乙基環丁基)甲酯(810mg，3.02mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(20mL)中之溶液中添加4-二甲基胺基吡啶(442mg，3.62mmol)、碳酸銫(2.95g，9.05mmol)及碘化鈉(543mg，3.62mmol)。將混合物在95℃下攪拌12小時，且藉由添加水(30mL)淬滅。將混合物用乙酸乙酯(4×20mL)萃取。將經合併之有機層用水(3×20mL)、鹽水(2×20mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，且在減壓下濃縮。將殘餘物藉由管柱層析(矽膠：100-200目，0-90%乙酸乙酯/石油醚)純化，得到呈無色油狀之1-[(3-乙基環丁基)甲基]-1,2,4-三唑-3-甲酸甲酯(220mg，33%)，其原樣用於下一步驟。
Figure 105120997-A0202-12-0789-1883
步驟4：1-[(3-乙基環丁基)甲基]-1,2,4-三唑-3-甲酸
將1-[(3-乙基環丁基)甲基]-1,2,4-三唑-3-甲酸甲酯(100mg，0.45mmol)及水合氫氧化鋰(94mg，2.24mmol)於四氫呋喃/甲醇/水(5mL，2：2：1)中之混合物在25℃下攪拌2小時。將溶劑在減壓下蒸發。將殘餘物用水(20mL)稀釋，且藉由添加2N HCl調節至pH=4。將所 得固體藉由過濾收集，且乾燥，得到呈白色固體狀之1-[(3-乙基環丁基)甲基]-1,2,4-三唑-3-甲酸(74mg，79%)，其原樣用於下一步驟。
Figure 105120997-A0202-12-0790-1884
步驟5 N-((S)-2,4-二甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-1-(((1R,3R)-3-乙基環丁基)甲基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺及N-((S)-2,4-二甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-1-(((1S,3S)-3-乙基環丁基)甲基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺
向(6S)-6-胺基-2,4-二甲基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-5-酮(60mg，0.31mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(5mL)中之攪拌溶液中添加1-[(3-乙基環丁基)甲基]-1,2,4-三唑-3-甲酸(71mg，0.34mmol)、1-羥基苯并三唑(62mg，0.46mmol)、1-(3-二甲基胺基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(89mg，0.46mmol)。將混合物在25℃下攪拌12小時，且在減壓下濃縮。將殘餘物藉由RP-HPLC(乙腈33-53%/含0.05%氫氧化銨之水)純化，得到外消旋化合物，其藉由SFC分離，得到：呈白色固體狀之N-((S)-2,4-二甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-1-(((1R,3R)-3-乙基環丁基)甲基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺(峰1，滯留時間4.975min)(27mg，23%)。1 H NMR(400MHz,CD3 OD)δ 8.45(s,1H),6.12(s,1H),4.56-4.52(m,1H),4.31-4.22(m,4H),3.33(s,3H),2.88-2.83(m,1H),2.72-2.68(m,1H),2.26-2.18(m,4H),2.17-2.09(m,4H),1.39-1.37(m,2H),0.82-0.78(m,3H)。LC-MS RT =0.804min，m/z=386.1[M+H]+ 。
LCMS(5至95%乙腈/水+0.1%三氟乙酸，經1.5min)滯留時間 0.804min，ESI+實驗值[M+H]=386.1。
呈白色固體狀之N-((S)-2,4-二甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-1-(((1S,3S)-3-乙基環丁基)甲基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺(峰2，滯留時間5.253min)(6mg，5%)。1 H NMR(400MHz,CD3 OD)δ 8.49(s,1 H),6.12(s,1 H),4.56-4.52(m,1 H),4.35-4.22(m,4 H),3.33(s,3 H),2.86-2.82(m,2 H),2.26-2.23(m,4 H),1.95-1.91(m,2 H),1.80-1.76(m,2 H),1.49-1.46(m,2 H),0.85-0.80(m,3 H)。LC-MS RT =0.806min，m/z=386.1[M+H]+ 。
LCMS(5至95%乙腈/水+0.1%三氟乙酸，經1.5min)滯留時間0.806min，ESI+實驗值[M+H]=386.1
SFC條件：管柱：Chiralcel AD-3 150×4.6mm I.D.，3μm移動相：A：CO2 B：乙醇(0.05%乙酸乙酯)，梯度：5%至40% B經5.0min且保持40% 2.5min、隨後5% B 2.5min，流速：2.5mL/min管柱溫度：35℃
實例502及503
Figure 105120997-A0202-12-0791-1885
N-((S)-4-甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-1-(((1R,3R)-3-乙基環丁基)甲基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺及N-((S)-4-甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-1-(((1S,3S)-3-乙基環丁基)甲基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺
醯胺偶合以類似於WX方法017 之方式製備。將粗物質藉由RP-HPLC(乙腈22至52%/含0.05%氫氧化銨之水)純化，得到呈白色固體狀之N-((S)-4-甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-1-((3-乙基環丁基)甲基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺(75mg， 61%)。此物質藉由對掌性SFC分離，得到：呈白色固體狀之N-((S)-4-甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-1-(((1R,3R)-3-乙基環丁基)甲基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺(峰1，滯留時間=5.49min)(25mg，67%)。1 H NMR(400MHz,CD3 OD)δ 8.44(s,1H),7.52(s,1H),6.30(s,1H),4.54-4.38(m,2H),4.33-4.25(m,1H),4.22(d,J =7.2Hz,2H),3.35(s,3H),2.89-2.87(m,1H),2.67-2.64(m,1H),2.28-2.25(m,1H),2.16-2.07(m,3H),1.42-1.34(m,4H),0.79(t,J =7.2Hz,1H)。LCMS RT =1.62min，m/z=372.2[M+H]+ 。
LCMS(10至80%乙腈/水+0.05%氫氧化銨經3min)滯留時間1.62min，ESI+實驗值[M+H]=372.2。
呈白色固體狀之N-((S)-4-甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-1-(((1S,3S)-3-乙基環丁基)甲基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺(峰2，滯留時間=5.78min)(26mg，67%)。1 H NMR(400MHz,CD3 OD)δ 8.48(s,1H),7.52(s,1H),6.30(s,1H),4.53-4.51(m,1H),4.42-4.39(m,1H),4.34-4.27(m,3H),3.35(s,3H),2.89-2.81(m,2H),2.27-2.22(m,2H),1.92-1.89(m,2H),1.79-1.75(m,2H),1.48-1.44(m,2H),0.82(t,J =7.2Hz,1H)。LCMS RT =1.62min，m/z=372.2[M+H]+ 。
LCMS(10至80%乙腈/水+0.05%氫氧化銨經3min)滯留時間1.62min，ESI+實驗值[M+H]=372.2。
SFC條件：管柱：Chiralcel AD-3 150×4.6mm I.D.，3μm移動相：A：CO2 B：甲醇(0.05%乙酸乙酯)，梯度：5%至40% B經5.0min且保持40% 2.5min、隨後5% B 2.5min，流速：2.5mL/min，管柱溫度：35℃
實例504 WX方法100
Figure 105120997-A0202-12-0793-1886
1-[(2,5-二氟苯基)甲基]-N-(3R)-1,9-二甲基-2-側氧基-4,5-二氫-3H-咪唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-3-基-1,2,4-三唑-3-甲醯胺
將1-[(2,5-二氟苯基)甲基]-1,2,4-三唑-3-甲酸(74mg，0.31mmol)、1-(3-二甲基胺基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(59mg，0.31mmol)、1-羥基苯并三唑(42mg，0.31mmol)及3-胺基-1,9-二甲基-4,5-二氫-3H-咪唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-2-酮(50mg，0.26mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(5mL)中之混合物在25℃下攪拌16小時。將混合物在減壓下濃縮，且將殘餘物藉由RP-HPLC(5%至35%乙腈/含0.05%氫氧化銨之水)純化，得到呈白色固體狀之1-[(2,5-二氟苯基)甲基]-N-(1,9-二甲基-2-側氧基-4,5-二氫-3H-咪唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-3-基)-1,2,4-三唑-3-甲醯胺(70mg，66%)。所獲得之外消旋化合物藉由對掌性SFC分離，得到：呈白色固體狀之1-[(2,5-二氟苯基)甲基]-N-(3R)-1,9-二甲基-2-側氧基-4,5-二氫-3H-咪唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-3-基-1,2,4-三唑-3-甲醯胺(峰2，滯留時間3.664min)(30mg，42%)。1 H NMR(400MHz,CD3 OD)δ 8.65(s,1H),8.04(s,1H),7.21-7.14(m,3H),5.56(s,2H),4.63-4.58(m,1H),4.47-4.41(m,1H),4.07-4.03(m,1H),3.32(s,3H),2.73-2.65(m,1H),2.27(s,3H),2.22-2.16(m,1H)。LCMS RT =0.557min；m/z =416.0(M+H)+ 。
LCMS(5至95%乙腈/水+0.03%三氟乙酸，經1.5min)滯留時間0.557min，ESI+實驗值[M+H]=416.0。
SFC條件：管柱：Chiralcel OJ-3 100×4.6mm I.D.，3μm，移動相：A：CO2 B：乙醇(0.05% DEA)梯度：5%至40% B經4.5min且保持40% 2.5min、隨後5% B 1min，流速：2.8mL/min，管柱溫度：40℃
實例505
Figure 105120997-A0202-12-0794-1887
1-苯甲基-N-(3R)-1,9-二甲基-2-側氧基-4,5-二氫-3H-咪唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-3-基-1,2,4-三唑-3-甲醯胺
醯胺偶合以類似於WX方法100 之方式製備。外消旋物質藉由對掌性SFC分離，得到：呈白色固體狀之1-苯甲基-N-[(3R)-1,9-二甲基-2-側氧基-4,5-二氫-3H-咪唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-3-基]-1,2,4-三唑-3-甲醯胺(峰2，滯留時間3.944min)(57.7mg，29%)。1 H NMR(400MHz,CD3 OD)δ 8.58(s,1H),7.78(s,1H),7.39-7.32(m,4H),5.47(s,2H),4.59-4.54(m,1H),4.41-4.35(m,1H),4.01-3.94(m,1H),3.31(s,3H),2.72-2.66(m,1H),2.24(s,3H),2.15-2.10(m,1H)。LCMS RT =0.508min；m/z =380.0(M+H)+ 。
LCMS(5至95%乙腈/水+0.03%三氟乙酸，經1.5min)滯留時間0.508min，ESI+實驗值[M+H]=380.0
SFC條件：管柱：Chiralpak OJ-3 150×4.6mm I.D.，3μm移動相：A：CO2 B：乙醇(0.05% DEA)梯度：5%至40% B經5min且保持40% 2.5min、隨後5% B 2.5min，流速：2.8mL/min，管柱溫度：40℃。
實例506
Figure 105120997-A0202-12-0794-1888
1-[(2,5-二氟苯基)甲基]-N-[(7S)-9-甲基-8-側氧基-6,7-二氫-5H-咪唑并[1,2-a][1,3]二氮呯-7-基]-1,2,4-三唑-3-甲醯胺
醯胺偶合以類似於WX方法100 之方式製備。外消旋物質藉由對掌性SFC分離，得到：
1-[(2,5-二氟苯基)甲基]-N-[(7S)-9-甲基-8-側氧基-6,7-二氫-5H-咪唑并[1,2-a][1,3]二氮呯-7-基]-1,2,4-三唑-3-甲醯胺(峰1，滯留時間3.766min)(15mg，18.6%)：1 H NMR(400MHz,CD3 OD)δ 8.61(s,1H),7.19-7.10(m,3H),7.09(s,1H),6.95(s,1H),5.53(s,2H),4.54-4.47(m,1H),4.32-4.25(m,1H),4.09-4.02(m,1H),3.38(s,3H),2.87-2.79(m,1H),2.30-2.24(m,1H)。LCMS RT =1.324min；m/z =402.2(M+H)+ 。
LCMS(10至80%乙腈/水+0.05%碳酸氫銨經3min)滯留時間1.324，ESI+實驗值[M+H]=402.2。
SFC條件：管柱：Chiralcel OJ-3 250×30mm I.D.，10μm移動相：A：CO2 B：乙醇(0.05% DEA)梯度：30%至30%，流速：80mL/min，管柱溫度：40℃
實例507
Figure 105120997-A0202-12-0795-1889
1-[(2,5-二氟苯基)甲基]-N-[(3R)-1-甲基-2-側氧基-4,5-二氫-3H-咪唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-3-基]-1,2,4-三唑-3-甲醯胺
醯胺偶合以類似於WX方法100 之方式製備。外消旋物質藉由對掌性SFC分離，得到：呈白色固體狀之1-[(2,5-二氟苯基)甲基]-N-[(3R)-1-甲基-2-側氧基-4,5-二氫-3H-咪唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-3-基]-1,2,4-三唑-3-甲醯胺(峰 2，滯留時間4.162min)(33.8mg 33%)。1 H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 8.81(s,1H),8.49(d,J =8.0Hz,1H),7.58(s,1H),7.39-7.18(m,3H),6.96(s,1H),5.54(s,2H),4.43-4.30(m,2H),3.87-3.78(m,1H),3.23(s,3H),2.44(s,1H),2.28-2.22(m,1H)。LCMS RT =1.716min；m/z =402.2(M+H)+ 。
LCMS(0至60%乙腈/水+0.03%碳酸氫銨經3.0min)滯留時間1.716min，ESI+實驗值[M+H]=402.2。
SFC條件：管柱：Chiralcel OJ-3 100×4.6mm I.D.，3μm移動相：A：CO2 B：乙醇(0.05% DEA)梯度：5%至40% B經4.5min且保持40% 2.5min、隨後5% B 1min，流速：2.8mL/min管柱溫度：40℃。
實例508 WX方法162
Figure 105120997-A0202-12-0796-1890
N-[(3S)-5-甲基-4-側氧基-2,3-二氫-1,5-苯并噁氮呯-3-基]螺[5H-呋喃并[3,4-d]嘧啶-7,3'-四氫呋喃]-2-甲醯胺
Figure 105120997-A0202-12-0796-1891
步驟1：2'-氯-4,5-二氫-2H,5'H-螺[呋喃-3,7'-呋喃并[3,4-d]嘧啶]-5'-酮
在-78℃下向2,2,6,6-四甲基哌啶(13.36g，94.6mmol)於四氫呋喃(60mL)中之溶液中添加正丁基鋰(2.5M於己烷中，50.5mL，126.2mmol)。將反應混合物在-78℃下攪拌1小時，且添加2-氯嘧啶-5-甲酸(5.0g，31.5mmol)。將反應混合物再在-78℃下攪拌2小時，且添加二氫呋喃-3(2H)-酮(10.61g，126.2mmol)。在添加之後，將反應混合物在25℃下攪拌16小時，且藉由添加飽和氯化銨(30mL)萃取。將混合 物用乙酸乙酯(3×50mL)萃取。將經合併之有機層經硫酸鈉乾燥，且在減壓下濃縮。將殘餘物藉由管柱層析(矽膠100-200目，溶離0-30%乙酸乙酯/石油醚)純化，得到呈黃色油狀之2'-氯-4,5-二氫-2H,5'H-螺[呋喃-3,7'-呋喃并[3,4-d]嘧啶]-5'-酮(700mg，10%)，其原樣用於下一步驟。
Figure 105120997-A0202-12-0797-1892
步驟2：2'-氯-4,5-二氫-2H,5'H-螺[呋喃-3,7'-呋喃并[3,4-d]嘧啶]-5'-醇
在-78℃下向2'-氯-4,5-二氫-2H,5'H-螺[呋喃-3,7'-呋喃并[3,4-d]嘧啶]-5'-酮(700mg，3.09mmol)於甲苯(35mL)中之溶液中添加二異丁基氫化鋁(7.67mL，7.67mmol，1.0M於甲苯中)。將混合物在-78℃下攪拌2小時，且藉由添加飽和氯化銨(15mL)淬滅。將溶液用乙酸乙酯(3×50mL)萃取。將經合併之有機層用水(20mL)、鹽水(20mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥，且在減壓下濃縮。將殘餘物藉由管柱層析(矽膠，100-200目，0至50%乙酸乙酯/石油醚)純化，得到呈淡黃色油狀之2'-氯-4,5-二氫-2H,5'H-螺[呋喃-3,7'-呋喃并[3,4-d]嘧啶]-5'-醇(250mg，35%)，其原樣用於下一步驟。
Figure 105120997-A0202-12-0797-1893
步驟3：2'-氯-4,5-二氫-2H,5'H-螺[呋喃-3,7'-呋喃并[3,4-d]嘧啶]
在0℃下向2'-氯-4,5-二氫-2H,5'H-螺[呋喃-3,7'-呋喃并[3,4-d]嘧啶]-5'-醇(250mg，1.1mmol)及三氟乙酸(0.41mL，5.5mmol)於二氯甲烷(20mL)中之混合物中添加三乙基矽烷(0.87mL，5.5mmol)。將反應混合物在25℃下攪拌15小時，且在減壓下濃縮。將殘餘物藉由管柱層析(矽膠，100-200目，0至30%乙酸乙酯/石油醚)純化，得到呈黃 色油狀之2'-氯-4,5-二氫-2H,5'H-螺[呋喃-3,7'-呋喃并[3,4-d]嘧啶](190mg，81%)，其原樣用於下一步驟。
Figure 105120997-A0202-12-0798-1894
步驟4：4,5-二氫-2H,5'H-螺[呋喃-3,7'-呋喃并[3,4-d]嘧啶]-2'-甲腈
向2'-氯-4,5-二氫-2H,5'H-螺[呋喃-3,7'-呋喃并[3,4-d]嘧啶](190mg，0.89mmol)於二甲亞碸(10mL)及水(2mL)中之溶液中添加1,4-二氮雜雙環[2.2.2]辛烷(20mg，0.18mmol)及氰化鈉(189mg，3.87mmol)。將反應混合物在25℃下攪拌7小時，且用乙酸乙酯(2×20mL)萃取。將經合併之有機層經硫酸鈉乾燥，且在減壓下濃縮。將殘餘物藉由管柱層析(矽膠，100-200目，0至100%乙酸乙酯/石油醚)純化，得到呈無色油狀之4,5-二氫-2H,5'H-螺[呋喃-3,7'-呋喃并[3,4-d]嘧啶]-2'-甲腈(120mg，66%)。
Figure 105120997-A0202-12-0798-1895
步驟5：4,5-二氫-2H,5'H-螺[呋喃-3,7'-呋喃并[3,4-d]嘧啶]-2'-甲酸甲酯
向4,5-二氫-2H,5'H-螺[呋喃-3,7'-呋喃并[3,4-d]嘧啶]-2'-甲腈(120mg，0.59mmol)於甲醇(5mL)中之溶液中添加HCl(4N於甲醇中，2.4mL)。將反應混合物在25℃下攪拌15小時，且在減壓下濃縮，得到呈白色固體狀之粗4,5-二氫-2H,5'H-螺[呋喃-3,7'-呋喃并[3,4-d]嘧啶]-2'-甲酸甲酯(130mg，93%)，其原樣用於下一步驟。
Figure 105120997-A0202-12-0798-1896
步驟6：4,5-二氫-2H,5'H-螺[呋喃-3,7'-呋喃并[3,4-d]嘧啶]-2'-甲酸
將4,5-二氫-2H,5'H-螺[呋喃-3,7'-呋喃并[3,4-d]嘧啶]-2'-甲酸甲酯(130mg，0.55mmol)及水合氫氧化鋰(132mg，5.50mmol)於四氫呋喃(12mL)及水(3mL)中之混合物在25℃下攪拌2小時。將混合物藉由添加1N HCl(3mL)淬滅，且用乙酸乙酯(2×20mL)萃取。將經合併之有機層經硫酸鈉乾燥，且在減壓下濃縮，得到呈黃色固體狀之粗4,5-二氫-2H,5'H-螺[呋喃-3,7'-呋喃并[3,4-d]嘧啶]-2'-甲酸(100mg，82%)，其原樣用於下一步驟。
Figure 105120997-A0202-12-0799-1897
步驟7：N-[(3S)-5-甲基-4-側氧基-2,3-二氫-1,5-苯并噁氮呯-3-基]螺[5H-呋喃并[3,4-d]嘧啶-7,3'-四氫呋喃]-2-甲醯胺
將螺[5H-呋喃并[3,4-d]嘧啶-7,3'-四氫呋喃]-2-甲酸(69mg，0.31mmol)、(3S)-3-胺基-5-甲基-2,3-二氫-1,5-苯并噁氮呯-4-酮(50mg，0.26mmol)、1-(3-二甲基胺基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(60mg，0.31mmol)及1-羥基苯并三唑(42mg，0.31mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(5mL)中之混合物在25℃下攪拌12小時。將混合物在減壓下濃縮，且將殘餘物藉由RP-HPLC(24%至54%乙腈/含0.05%氫氧化銨之水)純化，得到呈白色固體狀之N-[(3S)-5-甲基-4-側氧基-2,3-二氫-1,5-苯并噁氮呯-3-基]螺[5H-呋喃并[3,4-d]嘧啶-7,3'-四氫呋喃]-2-甲醯胺(41mg，40%)。1 H NMR(400MHz,CD3 OD)δ 8.85(s,1H),7.46-7.44(m,1H),7.36-7.29(m,2H),7.27-7.24(m,1H),5.19(s,2H),5.08-5.03(m,1H),4.68-4.64(m,1H),4.49-4.43(m,1H),4.17-4.02(m,4H),3.43(s,3H),2.49-2.40(m,1H),2.34-2.29(m,1H)。LC-MS RT =0.891min，m/z=397.1(M+H)+ 。
LCMS(10至80%乙腈/水+0.03%三氟乙酸，經2.0min)滯留時間0.891min，ESI+實驗值[M+H]=397.1。
實例509 WX方法175
Figure 105120997-A0202-12-0800-1898
4-(1-羥基環戊基)-N-[(3S)-5-甲基-4-側氧基-2,3-二氫-1,5-苯并噁氮呯-3-基]嘧啶-2-甲醯胺
Figure 105120997-A0202-12-0800-1899
步驟1：1-(2-溴嘧啶-4-基)環戊醇
在-70℃下向2-溴-4-碘-嘧啶(500mg，1.8mmol)及環戊酮(221mg，2.6mmol)於四氫呋喃(15mL)中之溶液中添加異丙基氯化鎂(1.0M於四面體中，2.0mL，2.0mmol)。將混合物在-70℃下攪拌1小時，且藉由添加飽和氯化銨(10mL)淬滅。將混合物用乙酸乙酯(3×20mL)萃取。將經合併之有機層用水(3×20mL)、鹽水(2×20mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥，且在減壓下濃縮。將殘餘物藉由管柱層析(矽膠，100-200目，0至25%乙酸乙酯/石油醚)純化，得到呈無色油狀之1-(2-溴嘧啶-4-基)環戊醇(80mg，19%)。1 H NMR(400MHz,CD3 OD)δ 8.55(d,J =5.0Hz,1H),7.76(d,J =5.3Hz,1H),2.21-2.13(m,2H),2.00-1.83(m,6H)。
Figure 105120997-A0202-12-0800-1900
步驟2：4-(1-羥基環戊基)嘧啶-2-甲腈
向1-(2-溴嘧啶-4-基)環戊醇(40mg，0.16mmol)於二甲亞碸(2mL)及水(1mL)中之溶液中添加1,4-二氮雜雙環[2.2.2]辛烷(18mg，0.16mmol)及氰化鈉(16mg，0.33mmol)。將混合物在25℃下攪拌16小時，且用乙酸乙酯(3×10mL)萃取。將經合併之有機層用鹽水(10mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥，且在減壓下濃縮，得到呈黃色油狀之粗4-(1-羥基環戊基)嘧啶-2-甲腈(30mg，96%)。1 H NMR(400MHz,CD3 OD)δ 8.84(d,J =5.6Hz,1H),7.98(d,J =5.6Hz,1H),2.19-2.17(m,2H),1.99-1.87(m,6H)。
Figure 105120997-A0202-12-0801-1901
步驟3：4-(1-羥基環戊基)嘧啶-2-甲酸甲酯
向4-(1-羥基環戊基)嘧啶-2-甲腈(25mg，0.13mmol)於甲醇(5mL)中之溶液中添加HCl(4N於甲醇中，1.5mL)。將混合物在25℃下攪拌20小時。將混合物在減壓下濃縮，且將殘餘物藉由製備型TLC(50%乙酸乙酯/石油醚，Rf =0.3)純化，得到呈無色油狀之4-(1-羥基環戊基)嘧啶-2-甲酸甲酯(15mg，51%)。1 H NMR(400MHz,CD3 OD)δ 8.86(d,J =5.6Hz,1H),7.94(d,J =5.6Hz,1H),4.00(s,3H),2.27-2.23(m,2H),1.98-1.86(m,6H)。LCMS RT =0.523min，m/z=223.0[M+H]+ 。
LCMS(5至95%乙腈/水+0.03%三氟乙酸，經1.5min)滯留時間0.523min，ESI+實驗值[M+H]=223.0。
Figure 105120997-A0202-12-0801-1902
步驟4：4-(1-羥基環戊基)嘧啶-2-甲酸
將4-(1-羥基環戊基)嘧啶-2-甲酸甲酯(15mg，0.07mmol)及水合氫氧化鋰(14mg，0.34mmol)於四氫呋喃(2mL)、甲醇(2mL)及水(1 mL)中之混合物在25℃下攪拌16小時。將溶液藉由添加1N HCl調節至pH=4-5。將混合物在減壓下濃縮，得到呈黃色固體狀之粗4-(1-羥基環戊基)嘧啶-2-甲酸(11mg，78%)。LCMS RT =0.290min，m/z=208.9[M+H]+ 。
LCMS(5至95%乙腈/水+0.03%三氟乙酸，經1.5min)滯留時間0.290min，ESI+實驗值[M+H]=208.9。
Figure 105120997-A0202-12-0802-1903
步驟5： 4-(1-羥基環戊基)-N-[(3S)-5-甲基-4-側氧基-2,3-二氫-1,5-苯并噁氮呯-3-基]嘧啶-2-甲醯胺
將(3S)-3-胺基-5-甲基-2,3-二氫-1,5-苯并噁氮呯-4-酮(10mg，0.05mmol)、4-(1-羥基環戊基)嘧啶-2-甲酸(10mg，0.05mmol)、1H-苯并[d][1,2,3]三唑-1-醇(8mg，0.06mmol)及N 1 -((乙基亞胺基)亞甲基)-N 3 ,N 3 -二甲基丙-1,3-二胺鹽酸鹽(11mg，0.06mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(3mL)中之混合物在25℃下攪拌16小時。將混合物在減壓下濃縮，且將殘餘物藉由RP-HPLC(乙腈25%至55%/含0.05%氫氧化銨之水)純化，得到呈白色固體狀之4-(1-羥基環戊基)-N-[(3S)-5-甲基-4-側氧基-2,3-二氫-1,5-苯并噁氮呯-3-基]嘧啶-2-甲醯胺(10.3mg，56%)。1 H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.87(d,J =5.2Hz,1H),7.90(d,J =4.8Hz,1H),7.47-7.42(m,1H),7.36-7.29(m,2H),7.28-7.23(m,1H),5.05-5.00(m,1H),4.71-4.67(m,1H),4.44-4.39(m,1H),3.44(s,3H),2.28-2.24(m,2H),2.03-1.96(m,6H)。LC-MS RT =0.664min，m/z=383.1[M+H]+ 。
LCMS(0-60%乙腈/水+0.05%碳酸氫銨經3min)滯留時間2.023 min，ESI+實驗值[M+H]=383.1。
實例510 WX方法160
Figure 105120997-A0202-12-0803-1905
N-[(6S)-2,4-二甲基-5-側氧基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基]螺[5H-呋喃并[3,4-d]嘧啶-7,3'-四氫哌喃]-2-甲醯胺
Figure 105120997-A0202-12-0803-1904
步驟1：2-氯-2',3',5',6'-四氫-5H-螺[呋喃并[3,4-d]嘧啶-7,4'-哌喃]-5-酮
在-78℃下向2,2,6,6-四甲基哌啶(13.36g，94.6mmol)於四氫呋喃(80mL)中之溶液中添加正丁基鋰(2.5M於己烷中，25.2mL，63.0mmol)。將反應混合物在-78℃下攪拌1小時，且添加2-氯嘧啶-5-甲酸(5.0g，31.5mmol)。將反應混合物再在-78℃下攪拌2小時，且添加二氫-2H-哌喃-4(3H)-酮(9.47g，94.6mmol)。在添加之後，將反應混合物在25℃下攪拌16小時，且藉由添加飽和氯化銨(30mL)萃取。將混合物用乙酸乙酯(3×100mL)萃取。將經合併之有機層經硫酸鈉乾燥，且在減壓下濃縮。將殘餘物藉由急驟管柱層析(矽膠，100-200目，0至30%乙酸乙酯/石油醚)純化，得到呈黃色固體狀之2-氯-2',3',5',6'-四氫-5H-螺[呋喃并[3,4-d]嘧啶-7,4'-哌喃]-5-酮(1.5g，20%)。
Figure 105120997-A0202-12-0803-1906
步驟2：2-氯-2',3',5',6'-四氫-5H-螺[呋喃并[3,4-d]嘧啶-7,4'-哌喃]-5- 醇
向2-氯-2',3',5',6'-四氫-5H-螺[呋喃并[3,4-d]嘧啶-7,4'-哌喃]-5-酮(100mg，0.42mmol)於四氫呋喃(3mL)中之溶液中添加二異丁基氫化鋁(1.66mL，1.66mmol，1.0M於甲苯中)。將反應混合物在-70℃下攪拌2小時，且藉由添加飽和氯化銨(10mL)淬滅。將混合物用乙酸乙酯(3×10mL)萃取。將經合併之有機層經硫酸鈉乾燥，且在減壓下濃縮。將殘餘物藉由製備型TLC(50%乙酸乙酯/石油醚，Rf=0.3)純化，得到呈無色油狀之2-氯-2',3',5',6'-四氫-5H-螺[呋喃并[3,4-d]嘧啶-7,4'-哌喃]-5-醇(50mg，50%)。
Figure 105120997-A0202-12-0804-1907
步驟3：2-氯-2',3',5',6'-四氫-5H-螺[呋喃并[3,4-d]嘧啶-7,4'-哌喃]
在0℃下向2-氯-2',3',5',6'-四氫-5H-螺[呋喃并[3,4-d]嘧啶-7,4'-哌喃]-5-醇(50mg，0.21mmol)及三氟乙酸(0.4g，3.53mmol)於二氯甲烷(5mL)中之溶液中添加三乙基矽烷(118mg，1.03mmol)。在添加之後，將混合物在25℃下攪拌12小時，且在減壓下濃縮。將殘餘物藉由製備型TLC(33%乙酸乙酯/石油醚，Rf=0.4)純化，得到呈淡黃色固體狀之2-氯-2',3',5',6'-四氫-5H-螺[呋喃并[3,4-d]嘧啶-7,4'-哌喃](30mg，64%)。
Figure 105120997-A0202-12-0804-1908
步驟4：2',3',5',6'-四氫-5H-螺[呋喃并[3,4-d]嘧啶-7,4'-哌喃]-2-甲腈
向2-氯-2',3',5',6'-四氫-5H-螺[呋喃并[3,4-d]嘧啶-7,4'-哌喃](30mg，0.13mmol)於二甲亞碸(4mL)及水(2mL)中之溶液中添加1,4-二氮雜雙環[2.2.2]辛烷(8mg，0.07mmol)及氰化鈉(21mg，0.43 mmol)。將反應混合物在25℃下攪拌12小時，且用乙酸乙酯(3×15mL)萃取。將經合併之有機層經硫酸鈉乾燥，且在減壓下濃縮，得到呈淡黃色固體狀之粗2',3',5',6'-四氫-5H-螺[呋喃并[3,4-d]嘧啶-7,4'-哌喃]-2-甲腈(20mg，70%)。
Figure 105120997-A0202-12-0805-1909
步驟5：2',3',5',6'-四氫-5H-螺[呋喃并[3,4-d]嘧啶-7,4'-哌喃]-2-甲酸甲酯
向2',3',5',6'-四氫-5H-螺[呋喃并[3,4-d]嘧啶-7,4'-哌喃]-2-甲腈(20mg，0.09mmol)於甲醇(1.5mL)中之溶液中添加HCl(4N於甲醇中，0.5mL)。將反應混合物在25℃下攪拌2小時，且在35℃下攪拌15小時。將混合物在減壓下濃縮，得到呈黃色固體狀之粗2',3',5',6'-四氫-5H-螺[呋喃并[3,4-d]嘧啶-7,4'-哌喃]-2-甲酸甲酯(15mg，65%)。
Figure 105120997-A0202-12-0805-1910
步驟6：2',3',5',6'-四氫-5H-螺[呋喃并[3,4-d]嘧啶-7,4'-哌喃]-2-甲酸
將2',3',5',6'-四氫-5H-螺[呋喃并[3,4-d]嘧啶-7,4'-哌喃]-2-甲酸甲酯(15mg，0.06mmol)及水合氫氧化鋰(7mg，0.30mmol)於四氫呋喃(1mL)、甲醇(1mL)及水(0.5mL)中之混合物在25℃下攪拌16小時。將混合物藉由添加1N HCl(3mL)淬滅，且用乙酸乙酯(3×10mL)萃取。將經合併之有機層經硫酸鈉乾燥，且在減壓下濃縮，得到呈白色固體狀之粗2',3',5',6'-四氫-5H-螺[呋喃并[3,4-d]嘧啶-7,4'-哌喃]-2-甲酸(10mg，70%)。
Figure 105120997-A0202-12-0805-1911
步驟7：N-[(6S)-2,4-二甲基-5-側氧基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基]螺[5H-呋喃并[3,4-d]嘧啶-7,3'-四氫哌喃]-2-甲醯胺
將(3S)-3-胺基-5-甲基-2,3-二氫-1,5-苯并噁氮呯-4-酮(9mg，0.05mmol)、1-羥基苯并三唑(7mg，0.05mmol)、1-(3-二甲基胺基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(9mg，0.05mmol)及螺[5H-呋喃并[3,4-d]嘧啶-7,4'-四氫哌喃]-2-甲酸(10mg，0.04mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(1mL)中之溶液在25℃下攪拌16小時。將混合物在減壓下濃縮，且將殘餘物藉由RP-HPLC(25%至55%乙腈/含0.05%氫氧化銨之水)純化，得到呈白色固體狀之N-[(6S)-2,4-二甲基-5-側氧基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基]螺[5H-呋喃并[3,4-d]嘧啶-7,3'-四氫哌喃]-2-甲醯胺(4mg，21%)。1 H NMR(400MHz,CD3 OD)δ 8.85(s,1H),7.46-7.44(m,1H),7.35-7.31(m,2H),7.26-7.25(m,1H),5.19(s,2H),5.07-5.03(m,1H),4.71-4.68(m,1H),4.66-4.42(m,1H),3.99-3.97(m,2H),3.87-3.82(m,2H),3.44(s,3H),2.24-2.21(m,2H),1.70-1.67(m,2H)。LC-MS RT =1.923min，m/z=411.1(M+H)+ 。
LCMS(0-60%乙腈/水+0.05%碳酸氫銨經3min)滯留時間1.923min，ESI+實驗值[M+H]=411.1。
實例511
Figure 105120997-A0202-12-0806-1912
N-[(3S)-5-甲基-4-側氧基-2,3-二氫-1,5-苯并噁氮呯-3-基]螺[5H-呋喃并[3,4-d]嘧啶-7,3'-四氫哌喃]-2-甲醯胺
醯胺偶合以類似於WX方法160 之方式製備。將粗物質藉由RP-HPLC(20%至50%乙腈/含0.05%氫氧化銨之水)純化，得到呈白色固體狀之N-[(3S)-5-甲基-4-側氧基-2,3-二氫-1,5-苯并噁氮呯-3-基]螺[5H-呋 喃并[3,4-d]嘧啶-7,3'-四氫哌喃]-2-甲醯胺(21mg，19.2%產率)。1 HNMR(400MHz,CD3 OD)δ 8.85(s,1H),7.46-7.44(m,1H),7.36-7.30(m,2H),7.27-7.24(m,1H),5.22(s,2H),5.07-5.03(m,1H),4.70-4.66(m,1H),4.47-4.42(m,1H),3.97-3.94(m,1H),3.82-3.74(m,2H),3.69-3.61(m,1H),3.44(s,3H),2.22-2.15(m,1H),2.10-2.01(m,1H),1.94-1.89(m,1H),1.78-1.72(m,1H)。LCMS RT =0.913min，m/z=411.2[M+H]+ 。
LCMS(10至80%乙腈/水+0.03%三氟乙酸，經2.0min)滯留時間0.913min，ESI+實驗值[M+H]=411.2。
實例512
Figure 105120997-A0202-12-0807-1913
N-[(6S)-2,4-二甲基-5-側氧基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基]螺[5H-呋喃并[3,4-d]嘧啶-7,4'-四氫哌喃]-2-甲醯胺
醯胺偶合以類似於WX方法160 之方式製備。將粗物質藉由RP-HPLC(8%至38%乙腈，含0.05%氫氧化銨之水)純化，得到呈白色固體狀之N-[(6S)-2,4-二甲基-5-側氧基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基]螺[5H-呋喃并[3,4-d]嘧啶-7,4'-四氫哌喃]-2-甲醯胺(18.1mg，33.8%)。1 H NMR(400MHz,CD3 OD)δ 8.85(s,1H),6.14(s,1H),5.20(s,2H),4.88-4.57(m,1H),4.33-4.26(m,2H),3.98-3.88(m,2H),3.85-3.82(m,2H),3.36(s,3H),2.96-2.91(m,1H),2.30-2.21(m,6H),1.69-1.66(m,2H)。LC-MS RT =1.052min，m/z=413.0[M+H]+ 。
LCMS(0至60%乙腈/水+0.03%三氟乙酸，經2.0min)滯留時間1.052min，ESI+實驗值[M+H]=413.0。
實例513
Figure 105120997-A0202-12-0808-1914
5-[(2,3-二氟苯基)甲基]-N-(6S)-2,4-二甲基-5-側氧基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基-4H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺及5-[(2,3-二氟苯基)甲基]-N-(6R)-2,4-二甲基-5-側氧基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基-4H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺
醯胺偶合以類似於WX方法011 之方式製備。將粗物質藉由RP-HPLC(乙腈28-58%/含0.05%氫氧化銨之水)純化，得到呈白色固體狀之5-[(2,3-二氟苯基)甲基]-N-(2,4-二甲基-5-側氧基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-4H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺(170mg，79%)。外消旋物質藉由對掌性SFC分離，得到：呈白色固體狀之5-[(2,3-二氟苯基)甲基]-N-(6S)-2,4-二甲基-5-側氧基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基-4H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺(峰1，滯留時間=3.977min)(77mg，48%)。1 H NMR(400MHz,CD3 OD)δ 7.20-7.11(m,3H),6.10(s,1H),4.54-4.49(m,1H),4.30-4.20(m,4H),3.32(s,3H),2.86-2.79(m,1H),2.27-2.21(m,4H)。LC-MS RT =0.637min，m/z=416.1(M+H)+ 。
LCMS(5至95%乙腈/水+0.03%三氟乙酸，經1.5min)滯留時間0.637min，ESI+實驗值[M+H]=416.1。
呈白色固體狀之5-[(2,3-二氟苯基)甲基]-N-(6S)-2,4-二甲基-5-側氧基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基-4H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺(峰2，滯留時間=4.582min)(77.5mg，48%)。1 H NMR(400MHz,CD3 OD)δ 7.20-7.11(m,3H),6.10(s,1H),4.54-4.49(m,1H),4.30-4.20(m,4H),3.32(s,3H),2.86-2.79(m,1H),2.27-2.21 (m,4H)。LC-MS RT =0.637min，m/z=416.1(M+H)+ 。
LCMS(5至95%乙腈/水+0.03%三氟乙酸，經1.5min)滯留時間0.637min，ESI+實驗值[M+H]=416.1。
SFC條件：管柱：chiralpak OD-3 100×4.6mm I.D.，3μm移動相：A：CO2；B：乙醇(0.05% DEA)梯度：30%至30% B經4.5min且保持40% 2.5min、隨後5% B 1min。流速：2.8mL/min。管柱溫度：40℃。
實例514
Figure 105120997-A0202-12-0809-1915
5-[(2,3-二氟苯基)甲基]-N-(6S)-2-環丙基-4-甲基-5-側氧基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基-4H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺及5-[(2,3-二氟苯基)甲基]-N-(6R)-2-環丙基-4-甲基-5-側氧基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基-4H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺
醯胺偶合以類似於WX方法011 之方式製備。將粗物質藉由RP-HPLC(乙腈28-58%/含0.05%氫氧化銨之水)純化，得到呈白色固體狀之5-[(2,3-二氟苯基)甲基]-N-2-環丙基-4-甲基-5-側氧基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基-4H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺(100mg，49%)。外消旋物質藉由對掌性SFC分離，得到： 呈白色固體狀之5-[(2,3-二氟苯基)甲基]-N-(6S)-2-環丙基-4-甲基-5-側氧基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基-4H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺(峰1，滯留時間=4.389min)(42.7mg，42%)。1 H NMR(400MHz,CD3 OD)δ 7.26-7.07(m,3H),6.01(s,1H),4.53-4.50(m,1H),4.33-4.16(m,4H),3.35-3.32(m,3H),2.85-2.79(m,1H),2.26-2.22(m,1H),1.92-1.98(m,1H),0.98-0.89(m,2H),0.77-0.69(m, 2H)。LC-MS RT =0.704min，m/z=442.1(M+H)+ 。
LCMS(5至95%乙腈/水+0.03%三氟乙酸，經1.5min)滯留時間0.704min，ESI+實驗值[M+H]=442.1。
呈白色固體狀之5-[(2,3-二氟苯基)甲基]-N-(6R)-2-環丙基-4-甲基-5-側氧基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基-4H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺(峰2，滯留時間=4.804min)(54.9mg，54%)。1 H NMR(400MHz,CD3 OD)δ 7.26-7.07(m,3H),6.01(s,1H),4.53-4.50(m,1H),4.33-4.16(m,4H),3.35-3.32(m,3H),2.85-2.79(m,1H),2.26-2.22(m,1H),1.92-1.98(m,1H),0.98-0.89(m,2H),0.77-0.69(m,2H)。LC-MS RT =0.704min，m/z=442.2(M+H)+ 。
LCMS(5至95%乙腈/水+0.03%三氟乙酸，經1.5min)滯留時間0.704min，ESI+實驗值[M+H]=442.2。
SFC條件：管柱：chiralpak OD-3 100×4.6mm I.D.，3μm移動相：A：CO2；B：乙醇(0.05% DEA)梯度：30%至30% B經4.5min且保持40% 2.5min、隨後5% B 1min。流速：2.8mL/min。管柱溫度：40℃。
實例515、516及517 WX方法121
Figure 105120997-A0202-12-0810-1916
8-苯基-N-[(3S)-5-甲基-4-側氧基-2,3-二氫-1,5-苯并噁氮呯-3-基]-6,8-二氫-5H-[1,2,4]三唑并[5,1-c][1,4]噁嗪-2-甲醯胺及(8S)-8-苯基-N-[(3S)-5-甲基-4-側氧基-2,3-二氫-1,5-苯并噁氮呯-3-基]-6,8-二氫-5H-[1,2,4]三唑并[5,1-c][1,4]噁嗪-2-甲醯胺及(8R)-8-苯基-N-[(3S)-5-甲基-4-側氧基-2,3-二氫-1,5-苯并噁氮呯-3-基]- 6,8-二氫-5H-[1,2,4]三唑并[5,1-c][1,4]噁嗪-2-甲醯胺
Figure 105120997-A0202-12-0811-2817
步驟1：3,5-二溴-1-(2-四氫哌喃-2-基氧基乙基)-1,2,4-三唑
向3,5-二溴-1H-1,2,4-三唑(10g，44.1mmol)於乙腈(100mL)中之溶液中添加2-(2-溴乙氧基)四氫-2H-哌喃(8.0mL，52.9mmol)及N,N-二異丙基乙胺(8.45mL,48.5mmol)。將混合物在90℃下攪拌3小時，且在減壓下濃縮。將殘餘物用乙酸乙酯(300mL)稀釋，用飽和碳酸氫鈉(2×50mL)、鹽水(2×50mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥，且在減壓下濃縮。將殘餘物藉由管柱層析(矽膠，100-200目，0至20%乙酸乙酯/石油醚)純化，得到呈無色油狀之3,5-二溴-1-(2-四氫哌喃-2-基氧基乙基)-1,2,4-三唑(13g，83%)，其原樣用於下一步驟。
Figure 105120997-A0202-12-0811-2818
步驟2： [5-溴-2-(2-四氫哌喃-2-基氧基乙基)-1,2,4-三唑-3-基]-苯基-甲醇
在-78℃下向3,5-二溴-1-(2-四氫哌喃-2-基氧基乙基)-1,2,4-三唑(2.0g，5.6mmol)於四氫呋喃(20mL)中之溶液中添加正丁基鋰(2.5M於己烷中，2.6mL，6.5mmol)。將混合物在-78℃下攪拌1小時，且隨後添加苯甲醛(1.2g，11.3mmol)於THF(2mL)中之溶液。在添加之後，將混合物再在-78℃下攪拌1小時，且隨後藉由添加飽和氯化銨(10mL)淬滅。將所得混合物用乙酸乙酯(100mL)稀釋，用水(20mL)、鹽水(20mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥，且在減壓下濃縮。將殘餘物藉由管柱層析(矽膠，100-200目，0至30%乙酸乙酯/石油醚)純化，得到呈淡黃色油狀之[5-溴-2-(2-四氫哌喃-2-基氧基乙基)-1,2,4-三唑-3- 基]-苯基-甲醇(1.5g，69.7%)，其原樣用於下一步驟。
Figure 105120997-A0202-12-0812-1919
步驟3：2-溴-8-苯基-6,8-二氫-5H-[1,2,4]三唑并[5,1-c][1,4]噁嗪
將[5-溴-2-(2-四氫哌喃-2-基氧基乙基)-1,2,4-三唑-3-基]-苯基-甲醇(1.5g，3.92mmol)及對甲苯磺酸(863mg，5.02mmol)於甲苯(50mL)中之混合物在回流下加熱5小時。在冷卻之後，將反應物用乙酸乙酯(100mL)稀釋，用氫氧化鈉(1N，20mL)、鹽水(20mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥，且在減壓下濃縮。將殘餘物藉由管柱層析(矽膠，100-200目，0至40%乙酸乙酯/石油醚)純化，得到呈黃色油狀之2-溴-8-苯基-6,8-二氫-5H-[1,2,4]三唑并[5,1-c][1,4]噁嗪(800mg，73%)。LCMS RT =0.642min，m/z=281.6[M+H]+ 。
LCMS(5至95%乙腈/水+0.03%三氟乙酸，經1.5min)滯留時間0.642min，ESI+實驗值[M+H]=281.6
Figure 105120997-A0202-12-0812-1920
步驟4：8-苯基-6,8-二氫-5H-[1,2,4]三唑并[5,1-c][1,4]噁嗪-2-甲酸甲酯
將1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵二氯化鈀(13mg，0.02mmol)、2-溴-8-苯基-6,8-二氫-5H-[1,2,4]三唑并[5,1-c][1,4]噁嗪(300mg，1.07mmol)及三乙胺(1.45mL，10.7mmol)於甲醇(30mL)中之混合物在CO(40psi)下在70℃下加熱12小時。將混合物過濾，且將濾液在減壓下濃縮。將殘餘物藉由管柱層析(矽膠，100-200目，0至50%乙酸乙酯/石油醚)純化，得到呈褐色油狀之8-苯基-6,8-二氫-5H-[1,2,4]三唑并 [5,1-c][1,4]噁嗪-2-甲酸甲酯(100mg，20%)。
LCMS RT =0.682min，m/z=259.9[M+H]+ 。
LCMS(5至95%乙腈/水+0.03%三氟乙酸，經1.5min)滯留時間0.682min，ESI+實驗值[M+H]=259.9
Figure 105120997-A0202-12-0813-1921
步驟5：8-苯基-6,8-二氫-5H-[1,2,4]三唑并[5,1-c][1,4]噁嗪-2-甲酸
將8-苯基-6,8-二氫-5H-[1,2,4]三唑并[5,1-c][1,4]噁嗪-2-甲酸甲酯(50mg，0.11mmol)及氫氧化鋰(8mg，0.32mmol)於四氫呋喃(4mL)及水(1mL)中之混合物在25℃下攪拌1小時。將混合物藉由添加2N HCl調節至pH=3，且用乙酸乙酯(2×10mL)萃取。將經合併之有機層在減壓下濃縮，得到呈黃色固體狀之粗8-苯基-6,8-二氫-5H-[1,2,4]三唑并[5,1-c][1,4]噁嗪-2-甲酸(25mg，94%粗產率)，其原樣用於下一步驟。
Figure 105120997-A0202-12-0813-1922
步驟6：8-苯基-N-[(3S)-5-甲基-4-側氧基-2,3-二氫-1,5-苯并噁氮呯-3-基]-6,8-二氫-5H-[1,2,4]三唑并[5,1-c][1,4]噁嗪-2-甲醯胺及(8S)-8-苯基-N-[(3S)-5-甲基-4-側氧基-2,3-二氫-1,5-苯并噁氮呯-3-基]-6,8-二氫-5H-[1,2,4]三唑并[5,1-c][1,4]噁嗪-2-甲醯胺及(8R)-8-苯基-N-[(3S)-5-甲基-4-側氧基-2,3-二氫-1,5-苯并噁氮呯-3-基]- 6,8-二氫-5H-[1,2,4]三唑并[5,1-c][1,4]噁嗪-2-甲醯胺
將(3S)-3-胺基-5-甲基-2,3-二氫-1,5-苯并噁氮呯-4-酮(23mg，0.12mmol)、1-(3-二甲基胺基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(45mg，0.24mmol)、1-羥基苯并三唑(30mg，0.23mmol)及8-苯基-6,8-二氫-5H-[1,2,4]三唑并[5,1-c][1,4]噁嗪-2-甲酸(25mg，0.10mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(3mL)中之混合物在25℃下攪拌12小時。將混合物在減壓下濃縮，且將殘餘物藉由RP-HPLC(28%至58%乙腈/含0.05%氫氧化銨之水)純化，得到呈白色固體狀之8-苯基-N-[(3S)-5-甲基-4-側氧基-2,3-二氫-1,5-苯并噁氮呯-3-基]-6,8-二氫-5H-[1,2,4]三唑并[5,1-c][1,4]噁嗪-2-甲醯胺(14.5mg，33.6%)。1 H NMR(400MHz,CD3 OD)δ 8.80(s,1H),7.46-7.44(m,1H),7.34-7.32(m,2H),7.27-7.24(m,1H),5.12(s,2H),5.07-5.02(m,1H),4.69-4.68(m,1H),4.46-4.43(m,1H),3.44(s,3H),2.08-2.04(m,4H),1.95-1.93(m,4H)。LCMS RT =1.009min，m/z=420.2[M+H]+ 。
LCMS(10至80%乙腈/水+0.03%三氟乙酸，經2.0min)滯留時間1.009min，ESI+實驗值[M+H]=420.2
另一批外消旋物質藉由對掌性SFC分離(70mg)，得到：
呈淡黃色油狀之(8S)-8-苯基-N-[(3S)-5-甲基-4-側氧基-2,3-二氫-1,5-苯并噁氮呯-3-基]-6,8-二氫-5H-[1,2,4]三唑并[5,1-c][1,4]噁嗪-2-甲醯胺(峰1，滯留時間：4.182min)(10.9mg，14%)。1 H NMR(400MHz,CD3 OD)δ 7.41-7.38(m,6H),7.30-7.29(m,2H),7.22-7.21(m,1H),5.94(s,1H),5.01-4.96(m,1H),4.58-4.53(m,1H),4.47-4.35(m,4H),4.30-4.25(m,1H),3.38(s,3H)。LCMS RT =0.809min，m/z=420.0[M+H]+ 。
LCMS(5至95%乙腈/水+0.03%三氟乙酸，經1.5min)滯留時間0.809min，ESI+實驗值[M+H]=420.0
呈淡黃色油狀之(8R)-8-苯基-N-[(3S)-5-甲基-4-側氧基-2,3-二氫-1,5-苯并噁氮呯-3-基]-6,8-二氫-5H-[1,2,4]三唑并[5,1-c][1,4]噁嗪-2-甲醯胺(峰2，滯留時間5.374min)(10mg，14%)。1 H NMR(400MHz,CD3 OD)δ 7.41-7.38(m,6H),7.30-7.29(m,2H),7.22-7.21(m,1 H),5.94(s,1H),5.01-4.96(m,1H),4.57-4.47(m,2H),4.40-4.35(m,3H),4.25-4.20(m,1H),3.38(s,3H)。LCMS RT =0.809min，m/z=420.0[M+H]+ 。
LCMS(5至95%乙腈/水+0.03%三氟乙酸，經1.5min)滯留時間0.809min，ESI+實驗值[M+H]=420.0
SFC條件：管柱：Chiralpak AD-3 100×4.6mm I.D.，3μm移動相：A：CO2 B：乙醇(0.05% DEA)梯度：5%至40% B經4.5min且保持40% 2.5min、隨後5% B 1min，流速：2.8mL/min，管柱溫度：40℃
實例518 WX方法043
Figure 105120997-A0202-12-0815-1923
1-[(2-氟苯基)甲基]-N-(6S)-2,4-二甲基-5-側氧基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基-1,2,4-三唑-3-甲醯胺
Figure 105120997-A0202-12-0815-1924
步驟1：1-[(2-氟苯基)甲基]-1,2,4-三唑-3-甲酸甲酯
向1H-1,2,4-三唑-3-甲酸甲酯(10.0g，78.68mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(200mL)中之溶液中添加碳酸鉀(21.7g，157.36mmol)及2-氟溴甲苯(17.9g，94.41mmol)。將混合物在25℃下攪拌12小時，且隨後在減壓下濃縮。將殘餘物用鹽水(30mL)稀釋，且用乙酸乙酯(3×25 mL)萃取。將經合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥，且在減壓下濃縮。將殘餘物藉由管柱層析(矽膠，100-200目，0至100%乙酸乙酯/石油醚)純化，得到呈白色固體狀之1-[(2-氟苯基)甲基]-1,2,4-三唑-3-甲酸甲酯(5.0g，27%產率)，其原樣用於下一步驟。
Figure 105120997-A0202-12-0816-1925
步驟2：1-[(2-氟苯基)甲基]-1,2,4-三唑-3-甲酸
將1-[(2-氟苯基)甲基]-1,2,4-三唑-3-甲酸甲酯(40.0g，170.00mmol)及氫氧化鉀(19.1g，340.12mmol)於乙醇(800mL)及水(200mL)中之混合物在25℃下攪拌12小時。將乙醇在減壓下濃縮，且將水溶液藉由添加2N HCl調節至pH=4。將所得固體藉由過濾收集，且乾燥，得到呈白色固體狀之1-[(2-氟苯基)甲基]-1,2,4-三唑-3-甲酸(33.0g，87.7%)，其原樣用於下一步驟。
Figure 105120997-A0202-12-0816-1926
步驟3：1-[(2-氟苯基)甲基]-N-(6S)-2,4-二甲基-5-側氧基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基-1,2,4-三唑-3-甲醯胺
向1-[(2-氟苯基)甲基]-1,2,4-三唑-3-甲酸(23.9g，108.12mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(6mL)中之攪拌溶液中添加(6S)-6-胺基-2,4-二甲基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-5-酮(20.0g，102.97mmol)、1-羥基苯并三唑(2.78g，20.59mmol)及1-(3-二甲基胺基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(29.61g，154.46mmol)。將混合物在20℃下攪拌2小時。將混合物傾入飽和鹽水中，隨後形成白色固體。將濾餅收集，且用乙酸乙酯洗滌。將固體於乙醇/水中再結晶，得到呈白色固體狀之1-[(2-氟苯基)甲基]-N-(6S)-2,4-二甲基-5-側氧基-7,8-二氫-6H-吡唑 并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基-1,2,4-三唑-3-甲醯胺(29.1g，71%)。1 H NMR(400MHz,CD3 OD)δ 8.57(s,1H),7.40-7.35(m,2H),7.21-7.12(m,2H),6.10(s,1H),5.54(s,2H),4.54-4.49(m,1H),4.29-4.15(m,2H),3.31(s,3H),2.87-2.79(m,1H),2.27-2.20(m,4H)。LC-MS RT =1.426min,m/z =398.2(M+H)+ 。
LCMS(10至80%氫氧化銨/水+0.03%三氟乙酸，經1.5min)滯留時間1.426min，ESI+實驗值[M+H]=398.2
實例519
Figure 105120997-A0202-12-0817-1927
1-[(3-氟苯基)甲基]-N-(6S)-2,4-二甲基-5-側氧基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基-1,2,4-三唑-3-甲醯胺
醯胺偶合以類似於WX方法049 之方式製備。將粗物質藉由RP-HPLC(乙腈42-62%/0.05氫氧化銨/水)純化，得到呈白色固體狀之1-[(3-氟苯基)甲基]-N-(6S)-2,4-二甲基-5-側氧基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基]-1,2,4-三唑-3-甲醯胺(峰1，滯留時間1.663min)(44mg，43%)。1 H NMR(400MHz,CD3 OD)δ 8.60(s,1H),7.42-7.36(m,1H),7.17-7.06(m,3H),6.11(s,1H),5.49(s,2H),4.56-4.51(m,1H),4.31-4.18(m,2H),3.32(d,J =5.2Hz,3H),2.87-2.81(m,1H),2.28-2.23(m,4H)。LCMS RT =0.904min，m/z=398.2[M+H]+ 。
LCMS(10至80%乙腈/水+0.03%三氟乙酸，經2.0min)滯留時間0.904min，ESI+實驗值[M+H]=398.2
實例520 WX方法073
Figure 105120997-A0202-12-0818-1929
1-[(2-氯苯基)甲基]-N-(6S)-2,4-二甲基-5-側氧基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基-1,2,4-三唑-3-甲醯胺
Figure 105120997-A0202-12-0818-1928
步驟1：1-[(2-氯苯基)甲基]-1,2,4-三唑-3-甲酸甲酯
向1H-1,2,4-三唑-3-甲酸甲酯(10.0g，78.68mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(200mL)中之溶液中添加碳酸鉀(21.8g，157.36mmol)及2-氯溴甲苯(19.4g，94.41mmol)。將混合物在25℃下攪拌12小時，且隨後過濾。將濾液在減壓下濃縮，且將殘餘物藉由管柱層析(矽膠，100-200目，0至100%乙酸乙酯/石油醚)純化，得到呈白色固體狀之1-[(2-氯苯基)甲基]-1,2,4-三唑-3-甲酸甲酯(5.0g，25%)，其原樣用於下一步驟。
Figure 105120997-A0202-12-0818-2819
步驟2：1-[(3-氟苯基)甲基]-1,2,4-三唑-3-甲酸
將1-[(2-氯苯基)甲基]-1,2,4-三唑-3-甲酸甲酯(5.0g，19.87mmol)及氫氧化鉀(2.2g，39.73mmol)於乙醇(80mL)及水(15mL)中之混合物在25℃下攪拌12小時。將混合物在減壓下濃縮，且用水(20mL)稀釋。將溶液藉由添加2N HCl調節至pH=4。將所得固體藉由過濾收集，且在減壓下乾燥，得到呈白色固體狀之1-[(2-氯苯基)甲基]-1,2,4-三唑-3-甲酸(3.0g，64%)。1 H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.79(s,1H),7.52-7.50(m,1H),7.41-7.37(m,2H),7.37-7.29(m,2H),5.59(s,2H)。
Figure 105120997-A0202-12-0819-1931
步驟3：1-[(2-氯苯基)甲基]-N-(6S)-2,4-二甲基-5-側氧基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基-1,2,4-三唑-3-甲醯胺
將1-(3-二甲基胺基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(74mg，0.39mmol)、1-羥基苯并三唑(52mg，0.39mmol)、1-[(2-氯苯基)甲基]-1,2,4-三唑-3-甲酸(73mg，0.31mmol)及(6S)-6-胺基-2,4-二甲基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-5-酮(50mg，0.26mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(5mL)中之混合物在25℃下攪拌12小時。將混合物在減壓下濃縮，且將殘餘物藉由RP-HPLC(乙腈28-58%/含0.05%氫氧化銨之水)純化，得到呈白色固體狀之1-[(2-氯苯基)甲基]-N-(6S)-2,4-二甲基-5-側氧基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基-1,2,4-三唑-3-甲醯胺(34.6mg，32%)。1 H NMR(400MHz,CD3 OD)δ 8.57(s,1H),7.46-7.36(m,1H),7.35-7.32(m,3H),6.10(s,1H),5.60(s,2H),4.54-4.49(m,1H),4.33-4.19(m,2H),3.30(s,3H),2.85-2.79(m,1H),2.27-2.21(m,4H)。LCMS RT =0.763min，m/z=414.1[M+H]+ 。
LCMS(5至95%乙腈/水+0.1%三氟乙酸，經1.5min)滯留時間0763min，ESI+實驗值[M+H]=4141
實例521 WX方法077
Figure 105120997-A0202-12-0819-1932
1-[(3-氯苯基)甲基]-N-(6S)-2,4-二甲基-5-側氧基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基-1,2,4-三唑-3-甲醯胺
Figure 105120997-A0202-12-0820-1933
步驟1：1-[(3-氯苯基)甲基]-1,2,4-三唑-3-甲酸甲酯
向1H-1,2,4-三唑-3-甲酸甲酯(10.0g，78.68mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(200mL)中之溶液中添加碳酸鉀(21.8g，157.36mmol)及3-氯溴甲苯(19.4g，94.41mmol)。將混合物在25℃下攪拌12小時，且過濾。將濾液在減壓下濃縮，且將殘餘物藉由管柱層析(矽膠，100-200目，0至100%乙酸乙酯/石油醚)純化，得到呈白色固體狀之1-[(3-氯苯基)甲基]-1,2,4-三唑-3-甲酸甲酯(3.0g，15%)，其原樣用於下一步驟。
Figure 105120997-A0202-12-0820-1934
步驟2：1-[(3-氯苯基)甲基]-1,2,4-三唑-3-甲酸
將1-[(3-氯苯基)甲基]-1,2,4-三唑-3-甲酸甲酯(3.0g，11.92mmol)及氫氧化鉀(1.3g，23.84mmol)於乙醇(80mL)及水(15mL)中之混合物在25℃下攪拌12小時。將混合物在減壓下濃縮，且用水(20mL)稀釋。將溶液藉由添加2N HCl調節至pH=4。將所得固體藉由過濾收集，且在減壓下乾燥，得到呈白色固體狀之1-[(3-氯苯基)甲基]-1,2,4-三唑-3-甲酸(2.0g，71%)。1 H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.80(s,1H),7.42-7.38(m,3H),7.29-7.26(m,1H),5.50(s,2H)。
Figure 105120997-A0202-12-0820-2820
步驟3：1-[(3-氯苯基)甲基]-N-(6S)-2,4-二甲基-5-側氧基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基-1,2,4-三唑-3-甲醯胺
將1-羥基苯并三唑(52mg，0.39mmol)、1-[(3-氯苯基)甲基]-1,2,4-三唑-3-甲酸(73mg，0.31mmol)、(6S)-6-胺基-2,4-二甲基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-5-酮(50mg，0.26mmol)及1-(3-二甲基胺基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(74mg，0.39mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(5mL)中之混合物在25℃下攪拌2小時。將混合物在減壓下濃縮，且將殘餘物藉由RP-HPLC(乙腈28-58%/含0.05%氫氧化銨之水)純化，得到呈白色固體狀之1-[(3-氯苯基)甲基]-N-(6S)-2,4-二甲基-5-側氧基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基-1,2,4-三唑-3-甲醯胺(36.01mg，34%)。1 H NMR(400MHz,CD3 OD)δ 8.60(s,1H),7.37-7.25(m,4H),6.10(s,1H),5.46(s,2H),4.54-4.49(m,1H),4.29-4.27(m,1H),4.24-4.19(m,1H),3.31-3.29(m,3H),2.85-2.79(m,1H),2.28-2.21(s,4H)。LC-MS RT =0.755min，m/z=414.1[M+H]+ 。
LCMS(5至95%乙腈/水+0.1%三氟乙酸，經1.5min)滯留時間0.755min，ESI+實驗值[M+H]=414.1
實例522
Figure 105120997-A0202-12-0821-1936
1-[(2-氯苯基)甲基]-N-(6S)-2-環丙基-4-甲基-5-側氧基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基-1,2,4-三唑-3-甲醯胺
醯胺偶合以類似於WX方法073 之方式製備。將粗物質藉由RP-HPLC(ACN 45-75%/含0.05%氫氧化銨之水)純化，得到呈白色固體狀之1-[(2-氯苯基)甲基]-N-(6S)-2-環丙基-4-甲基-5-側氧基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基-1,2,4-三唑-3-甲醯胺(31.5mg，30%)。1 H NMR(400MHz,CD3 OD)δ 8.56(s,1H),7.45-7.30(m,4H),5.98(s, 1H),5.59(s,2H),4.52-4.47(m,1H),4.29-4.17(m,2H),3.30(s,3H),2.83-2.78(m,1H),2.24-2.21(m,1H),1.90-1.87(m,1H),0.93-0.90(m,2H),0.73-0.70(m,2H)。LCMS RT =0.794min，m/z=440.1[M+H]+ 。
LCMS(5至95%乙腈/水+0.1%三氟乙酸，經1.5min)滯留時間0.794min，ESI+實驗值[M+H]=440.1。
實例523 WX方法066
Figure 105120997-A0202-12-0822-1937
1-[(2,3-二氟苯基)甲基]-N-(6S)-4-甲基-5-側氧基-2-(三氟甲基)-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基-1,2,4-三唑-3-甲醯胺
Figure 105120997-A0202-12-0822-1938
步驟1：1-(2,3-二氟苯甲基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲酸甲酯
向1H-1,2,4-三唑-3-甲酸甲酯(10.0g，78.68mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(200mL)中之溶液中添加碳酸鉀(21.8g，157.36mmol)及2,3-二氟溴甲苯(19.6g，94.41mmol)。將混合物在25℃下攪拌12小時，且隨後過濾。將濾液在減壓下濃縮，且將殘餘物藉由管柱層析(矽膠，100-200目，0-100%乙酸乙酯/石油醚)純化，得到呈白色固體狀之粗1-(2,3-二氟苯甲基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲酸甲酯(10.2g，51%)，其原樣用於下一步驟。
Figure 105120997-A0202-12-0823-1940
步驟2：1-(2,3-二氟苯甲基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲酸
將1-[(2,3-二氟苯基)甲基]-1,2,4-三唑-3-甲酸甲酯(2.0g，7.9mmol)及氫氧化鉀(0.9g，15.8mmol)於乙醇(40mL)及水(5mL)中之混合物在25℃下攪拌12小時。將乙醇蒸發，且將殘餘物用水(20mL)稀釋。將混合物藉由添加2N HCl調節至pH=4。將所得固體藉由過濾收集，且乾燥，得到呈白色固體狀之1-(2,3-二氟苯甲基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲酸(1.6g，85%)。1 H NMR(400MHz,CD3 OD)δ 8.68(s,1H),7.31-7.28(m,1H),7.20-7.18(m,2H),5.61(s,2H)。
Figure 105120997-A0202-12-0823-1939
步驟3：1-[(2,3-二氟苯基)甲基]-N-(6S)-4-甲基-5-側氧基-2-(三氟甲基)-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基-1,2,4-三唑-3-甲醯胺
將6-胺基-4-甲基-2-(三氟甲基)-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-5-酮(50mg，0.20mmol)、1-羥基苯并三唑(27mg，0.20mmol)、1-(3-二甲基胺基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(39mg，0.20mmol)及1-[(2,3-二氟苯基)甲基]-1,2,4-三唑-3-甲酸(48mg，0.20mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(4mL)中之混合物在20℃下攪拌2小時。將溶劑在減壓下蒸發，且將殘餘物藉由RP-HPLC(乙腈30-60%/含0.05%氫氧化銨之水)純化，得到外消旋物質(80mg，85%)，其藉由對掌性SFC分離，得到： 呈白色固體狀之1-[(2,3-二氟苯基)甲基]-N-(6S)-4-甲基-5-側氧基- 2-(三氟甲基)-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基-1,2,4-三唑-3-甲醯胺(峰1，滯留時間5.327min)(22.8mg，29%)。1 H NMR(400MHz,CD3 OD)δ 8.58(s,1H),7.48-7.42(m,1H),7.05-6.97(m,2H),6.66(s,1H),5.52(s,2H),4.53-4.44(m,2H),4.39-4.33(m,1H),3.36(s,3H),2.89-2.84(m,1H),2.35-2.29(m,1H)。LCMS RT =0.812min，m/z=470.1[M+H]+ 。
LCMS(5至95%乙腈/水+0.03%三氟乙酸，經1.5min)滯留時間0.812min，ESI+實驗值[M+H]=470.1。
SFC條件：管柱：Chiralcel OD-3 150×4.6mm I.D.，3μm移動相：A：CO2 B：乙醇(0.05% DEA)梯度：5%至40% B經5min且保持40% 2.5min、隨後5% B 2.5min，流速：2.5mL/min，管柱溫度：35℃
實例524
Figure 105120997-A0202-12-0824-1941
5-[(2,3-二氟苯基)甲基]-N-(6S)-4-甲基-5-側氧基-2-(三氟甲基)-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基-4H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺及5-[(2,3-二氟苯基)甲基]-N-(6R)-4-甲基-5-側氧基-2-(三氟甲基)-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基-4H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺
醯胺偶合以類似於WX方法011 之方式製備。將粗物質藉由對掌性SFC分離，得到：5-[(2,3-二氟苯基)甲基]-N-(6S)-4-甲基-5-側氧基-2-(三氟甲基)-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基-4H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺(峰1，滯留時間：2.787min)(41mg，44%)。1 H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 8.69(s,1H),7.37-7.31(m,1H),7.19-7.13(m,2H),6.94(s,1H),4.50-4.44(m,1H),4.36-4.32(m,2H),4.19(s,2H),3.27(s, 3H),2.64-2.60(m,1H),2.52-2.48(m,1H)。LCMS RT =0.808min，m/z=470.1[M+H]+ 。
LCMS(5至95%乙腈/水+0.03%三氟乙酸，經1.5min)滯留時間0.808min，ESI+實驗值[M+H]=470.1
5-[(2,3-二氟苯基)甲基]-N-(6R)-4-甲基-5-側氧基-2-(三氟甲基)-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基-4H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺(峰1，滯留時間：3.099min)(29mg，31%)。1 H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 8.71(s,1H),7.37-7.31(m,1H),7.19-7.13(m,2H),6.94(s,1H),4.50-4.44(m,1H),4.36-4.32(m,2H),4.19(s,2H),3.27(s,3H),2.64-2.60(m,1H),2.52-2.48(m,1H)。LCMS RT =0.808min，m/z=470.1[M+H]+ 。
LCMS(5至95%乙腈/水+0.03%三氟乙酸，經1.5min)滯留時間0.808min，ESI+實驗值[M+H]=470.1。
SFC條件：管柱：Chiralcel OD-3 150×4.6mm I.D.，3μm移動相：A：CO2 B：乙醇(0.05% DEA)梯度：5%至40% B經5min且保持40% 2.5min、隨後5% B 2.5min，流速：2.5mL/min，管柱溫度：35℃
實例525 WX方法067
Figure 105120997-A0202-12-0825-1942
1-[(4-氟苯基)甲基]-N-(6S)-4-甲基-5-側氧基-2-(三氟甲基)-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基-1,2,4-三唑-3-甲醯胺及1-[(4-氟苯基)甲基]-N-(6R)-4-甲基-5-側氧基-2-(三氟甲基)-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基-1,2,4-三唑-3-甲醯胺
Figure 105120997-A0202-12-0826-1944
步驟1：1-(4-氟苯甲基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲酸甲酯
向1H-1,2,4-三唑-3-甲酸甲酯(10.0g，78.68mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(200mL)中之溶液中添加碳酸鉀(21.8g，157.36mmol)及4-氟氯甲苯(13.7g，94.41mmol)。將混合物在25℃下攪拌12小時，且過濾。將濾液在減壓下濃縮，且將殘餘物藉由管柱層析(矽膠，100-200目，0-100%乙酸乙酯/石油醚)純化，得到呈白色固體狀之1-(4-氟苯甲基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲酸甲酯(7.8g，42%)。
Figure 105120997-A0202-12-0826-1943
步驟2：1-(4-氟苯甲基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲酸
將1-[(4-氟苯基)甲基]-1,2,4-三唑-3-甲酸甲酯(2.0g，8.5mmol)及氫氧化鉀(954mg，17.0mmol)於乙醇(40mL)及水(5mL)中之混合物在25℃下攪拌12小時。將乙醇蒸發，且將殘餘物用水(20mL)稀釋。將混合物藉由添加2N HCl調節至pH=4。將所得固體藉由過濾收集，且乾燥，得到呈白色固體狀之1-(4-氟苯甲基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲酸(1.5g，81%)。1 H NMR(400MHz,CD3 OD)δ 8.63(s,1H),7.44-7.40(m,2H),7.14-7.09(m,2H),5.47(s,2H)。
Figure 105120997-A0202-12-0826-1945
步驟3：1-[(4-氟苯基)甲基]-N-(6S)-4-甲基-5-側氧基-2-(三氟甲基)-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基-1,2,4-三唑-3-甲醯胺及1-[(4-氟苯基)甲基]-N-(6R)-4-甲基-5-側氧基-2-(三氟甲基)-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基-1,2,4-三唑-3-甲醯胺
向6-胺基-4-甲基-2-(三氟甲基)-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-5-酮(50mg，0.20mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(4mL)中之溶液中添加1-(3-二甲基胺基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(46mg，0.24mmol)、1-羥基苯并三唑(33mg，0.24mmol)及1-[(4-氟苯基)甲基]-1,2,4-三唑-3-甲酸(53mg，0.24mmol)。將反應混合物在20℃下攪拌2小時，且在減壓下濃縮。將殘餘物藉由RP-HPLC(乙腈35-65%/含0.05%氫氧化銨之水)純化，得到外消旋物質，其藉由對掌性SFC分離，得到：呈白色固體狀之1-[(4-氟苯基)甲基]-N-(6S)-4-甲基-5-側氧基-2-(三氟甲基)-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基-1,2,4-三唑-3-甲醯胺(峰1，滯留時間5.728min)(35mg，37%)。1 H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 8.82(s,1H),8.66(d,J =8.0Hz,1H),7.40-7.36(m,2H),7.21(t,J =8.8Hz,2H),6.94(s,1H),5.47(s,2H),4.48-4.44(m,1H),4.37-4.30(m,2H),3.27(s,3H),2.64-2.60(m,1H),2.52-2.48(m,1H)。LCMS RT =0.810min，m/z=452.1[M+H]+ 。
LCMS(5至95%乙腈/水+0.03%三氟乙酸，經1.5min)滯留時間0.810min，ESI+實驗值[M+H]=452.1。
呈白色固體狀之1-[(4-氟苯基)甲基]-N-(6R)-4-甲基-5-側氧基-2-(三氟甲基)-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基-1,2,4-三唑-3-甲醯胺(峰2，滯留時間7.422min)(33mg，36%)。1 H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 8.82(s,1H),8.66(d,J =8.0Hz,1H),7.40-7.36(m,2H),7.21(t,J =8.8Hz,2H),6.94(s,1H),5.47(s,2H),4.48-4.44(m,1H),4.37-4.30(m,2H),3.27(s,3H),2.64-2.60(m,1H),2.52-2.48(m,1H)。LCMS RT =0.806min，m/z=452.1[M+H]+ 。
LCMS(5至95%乙腈/水+0.03%三氟乙酸，經1.5min)滯留時間0.806min，ESI+實驗值[M+H]=452.1。
SFC條件：管柱：Chiralcel OD-3 150×4.6mm I.D.，3μm移動相：A：CO2 B：乙醇(0.05% DEA)梯度：5%至40% B經5min且保持40% 2.5min、隨後5% B 2.5min，流速：2.5mL/min，管柱溫度：35℃
實例526
Figure 105120997-A0202-12-0828-2821
1-[(2-氟苯基)甲基]-N-(6S)-4-甲基-5-側氧基-2-(三氟甲基)-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基-1,2,4-三唑-3-甲醯胺及1-[(2-氟苯基)甲基]-N-(6R)-4-甲基-5-側氧基-2-(三氟甲基)-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基-1,2,4-三唑-3-甲醯胺
醯胺偶合以類似於WX方法043 之方式製備。所獲得之外消旋化合物藉由對掌性SFC分離，得到：呈白色固體狀之1-[(2-氟苯基)甲基]-N-(6S)-4-甲基-5-側氧基-2-(三氟甲基)-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基-1,2,4-三唑-3-甲醯胺(峰1，滯留時間=5.180min)(24mg，25%)。1 H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 8.82(s,1H),8.66(d,J =8.0Hz,1H),7.43-7.33(m,2H),7.26-7.20(m,2H),6.94(s,1H),5.55(s,2H),4.49-4.44(m,1H),4.36-4.30(m,2H),3.26(s,3H),2.64-2.60(m,1H),2.52-2.48(m,1H)。LCMS RT =0.803min，m/z=452.1[M+H]+ 。
LCMS(5至95%乙腈/水+0.03%三氟乙酸，經1.5min)滯留時間0.803min，ESI+實驗值[M+H]=452.1。
呈白色固體狀之1-[(2-氟苯基)甲基]-N-(6R)-4-甲基-5-側氧基-2-(三氟甲基)-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基-1,2,4-三唑-3-甲醯胺(峰2，滯留時間=5.97min)(18mg，20%)。1 H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 8.82(s,1H),8.66(d,J =8.0Hz,1H),7.43-7.33(m, 2H),7.26-7.20(m,2H),6.94(s,1H),5.55(s,2H),4.49-4.44(m,1H),4.36-4.30(m,2H),3.26(s,3H),2.64-2.60(m,1H),2.52-2.48(m,1H)。LCMS RT =0.806min，m/z=452.0[M+H]+ 。
LCMS(5至95%乙腈/水+0.03%三氟乙酸，經1.5min)滯留時間0.806min，ESI+實驗值[M+H]=452.0。
SFC條件：管柱Chiralcel OD-3 150×4.6mm I.D.，3μm移動相：A：CO2 B：乙醇(0.05% DEA)梯度：5%至40% B經5min且保持40% 2.5min、隨後5% B 2.5min，流速：2.5mL/min，管柱溫度：35℃
實例527 WX方法049
Figure 105120997-A0202-12-0829-1947
1-[(3-氟苯基)甲基]-N-(6S)-4-甲基-5-側氧基-2-(三氟甲基)-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基-1,2,4-三唑-3-甲醯胺及1-[(3-氟苯基)甲基]-N-(6R)-4-甲基-5-側氧基-2-(三氟甲基)-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基-1,2,4-三唑-3-甲醯胺
Figure 105120997-A0202-12-0829-1948
步驟1：1-[(2-氟苯基)甲基]-1,2,4-三唑-3-甲酸甲酯
向1H-1,2,4-三唑-3-甲酸甲酯(10.0g，78.68mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(200mL)中之溶液中添加碳酸鉀(21.8g，157.36mmol)及3-氟溴甲苯(17.9g，94.41mmol)。將混合物在25℃下攪拌12小時，且隨後在減壓下濃縮。將殘餘物用鹽水(200mL)稀釋，且用乙酸乙酯(3×200mL)萃取。將經合併之有機萃取物經無水硫酸鈉乾燥，且在減壓下濃縮。將殘餘物藉由急驟管柱層析(矽膠，100-200目，0至100%乙酸乙酯/石油醚)純化，得到呈白色固體狀之1-[(3-氟苯基)甲基]- 1,2,4-三唑-3-甲酸甲酯(5.0g，27%)。
Figure 105120997-A0202-12-0830-1950
步驟2：1-[(3-氟苯基)甲基1-1,2,4-三唑-3-甲酸
將1-[(3-氟苯基)甲基]-1,2,4-三唑-3-甲酸甲酯(5.0g，21.26mmol)及氫氧化鉀(2.4g，42.52mmol)於乙醇(80mL)及水(15mL)中之混合物在25℃下攪拌12小時。將乙醇在減壓下蒸發，且將水性殘餘物藉由添加2N HCl調節至pH=4。將所得固體藉由過濾收集，且乾燥，得到呈白色固體狀之粗1-[(3-氟苯基)甲基]-1,2,4-三唑-3-甲酸(3.0g，64%)。1 H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.81(s,1H),7.47-7.35(m,1H),7.23-7.09(m,2H),5.51(s,2H)。
Figure 105120997-A0202-12-0830-1949
步驟3：1-[(3-氟苯基)甲基]-N-(6S)-4-甲基-5-側氧基-2-(三氟甲基)-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基-1,2,4-三唑-3-甲醯胺及1-[(3-氟苯基)甲基]-N-(6R)-4-甲基-5-側氧基-2-(三氟甲基)-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基-1,2,4-三唑-3-甲醯胺
向6-胺基-4-甲基-2-(三氟甲基)-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-5-酮(50mg，0.20mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(4mL)中之溶液中添加1-羥基苯并三唑(27mg，0.20mmol)、1-[(3-氟苯基)甲基]-1,2,4-三唑-3-甲酸(44mg，0.20mmol)及1-(3-二甲基胺基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(39mg，0.20mmol)。將反應混合物在20℃下攪拌2小時，且在減壓下濃縮。將殘餘物藉由RP-HPLC(乙腈30-60%/含0.1%氫氧化銨之水)純化，得到1-(3-氟苯甲基)-N-(4-甲基-5-側氧基-2-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-1H-1,2,4-三 唑-3-甲醯胺(65mg，69%)。外消旋物質藉由對掌性SFC分離，得到：呈白色固體狀之1-[(3-氟苯基)甲基]-N-(6S)-4-甲基-5-側氧基-2-(三氟甲基)-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基-1,2,4-三唑-3-甲醯胺(峰1，滯留時間5.675min)(28mg，30%)。1 H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 8.84(s,1H),8.68(d,J =8.0Hz,1H),7.46-7.40(m,1H),7.19-7.12(m,3H),6.94(s,1H),5.51(s,2H),4.50-4.44(m,1H),4.37-4.31(m,2H),3.27(s,3H),2.64-2.60(m,1H),2.52-2.48(m,1H)。LCMS RT =0.807min，m/z=452.0[M+H]+ 。
LCMS(5至95%乙腈/水+0.03%三氟乙酸，經1.5min)滯留時間0.807min，ESI+實驗值[M+H]=452.0。
呈白色固體狀之1-[(3-氟苯基)甲基]-N-(6R)-4-甲基-5-側氧基-2-(三氟甲基)-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基-1,2,4-三唑-3-甲醯胺(峰2，滯留時間7.386min)(29mg，31%)。1 H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 8.84(s,1H),8.68(d,J =8.0Hz,1H),7.46-7.40(m,1H),7.19-7.12(m,3H),6.94(s,1H),5.51(s,2H),4.50-4.44(m,1H),4.37-4.31(m,2H),3.27(s,3H),2.64-2.60(m,1H),2.52-2.48(m,1H)。LCMS RT =0.811min，m/z=452.1[M+H]+ 。
LCMS(5至95%乙腈/水+0.03%三氟乙酸，經1.5min)滯留時間0.811min，ESI+實驗值[M+H]=452.1。
SFC條件：管柱：Chiralcel OD-3 150×4.6mm I.D.，3μm移動相：A：CO2 B：乙醇(0.05% DEA)梯度：5%至40% B經5min且保持40% 2.5min、隨後5% B 2.5min，流速：2.5mL/min，管柱溫度：35℃
實例528 WX方法076
Figure 105120997-A0202-12-0832-1951
1-[(2-氯苯基)甲基]-N-(6S)-4-甲基-5-側氧基-2-(三氟甲基)-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基-1,2,4-三唑-3-甲醯胺及1-1-[(2-氯苯基)甲基]-N-(6R)-4-甲基-5-側氧基-2-(三氟甲基)-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基-1,2,4-三唑-3-甲醯胺
醯胺偶合以類似於WX方法073 (RIP1K_experimental_3rd _WX.doc)之方式製備。所獲得之外消旋化合物藉由對掌性SFC分離：呈白色固體狀之1-[(2-氯苯基)甲基]-N-(6S)-4-甲基-5-側氧基-2-(三氟甲基)-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基-1,2,4-三唑-3-甲醯胺(峰1，滯留時間=4.393min)(20mg，40%)。1 H NMR(400MHz,CD3 OD)δ 8.58(s,1H),7.47-7.42(m,1H),7.42-7.28(m,3H),6.68(s,1H),5.61(s,2H),4.56-4.46(m,2H),4.41-4.33(m,1H),3.37(s,3H),2.93-2.86(m,1H),2.36-2.29(m,1H)。LC-MS RT =1.838min，m/z=468.1[M+H]+ 。
LCMS(10至80%乙腈/水+0.03%碳酸氫銨經3.0min)滯留時間1.838min，ESI+實驗值[M+H]=468.1。
呈白色固體狀之1-1-[(2-氯苯基)甲基]-N-(6R)-4-甲基-5-側氧基-2-(三氟甲基)-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基-1,2,4-三唑-3-甲醯胺(峰2，滯留時間=5.055min)(21mg，41%)。1 H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ 8.58(s,1H),7.47-7.42(m,1H),7.42-7.28(m,3H),6.68(s,1H),5.61(s,2H),4.56-4.46(m,2H),4.41-4.33(m,1H),3.37(s,3H),2.93-2.86(m,1H),2.36-2.29(m,1H)。LC-MS RT =1.838min，m/z=468.1[M+H]+ 。
LCMS(10至80%乙腈/水+0.03%碳酸氫銨經3.0min)滯留時間 1.838min，ESI+實驗值[M+H]=468.1。
SFC條件：管柱：Chiralcel OD-3 100×4.6mm I.D.，3μm移動相：A：CO2 B：乙醇(0.05% DEA)梯度：5%至40% B經4.5min且保持40% 2.5min、隨後5% B 1min，流速：2.8mL/min管柱溫度：40℃
實例529 WX方法065
Figure 105120997-A0202-12-0833-1954
1-[(2,4-二氟苯基)甲基]-N-(6S)-4-甲基-5-側氧基-2-(三氟甲基)-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基-1,2,4-三唑-3-甲醯胺及1-[(2,4-二氟苯基)甲基]-N-(6R)-4-甲基-5-側氧基-2-(三氟甲基)-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基-1,2,4-三唑-3-甲醯胺
Figure 105120997-A0202-12-0833-1952
步驟1：1-(2,4-二氟苯甲基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲酸甲酯
向1H-1,2,4-三唑-3-甲酸甲酯(10.0g，78.68mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(200mL)中之溶液中添加碳酸鉀(21.8g，157.36mmol)及2,4-二氟溴甲苯(19.6g，94.41mmol)。將混合物在25℃下攪拌12小時，且在減壓下濃縮。將殘餘物用鹽水(200mL)稀釋，且用乙酸乙酯(3×100mL)萃取。將經合併之有機萃取物經無水硫酸鈉乾燥，且濃縮。將殘餘物藉由管柱層析(矽膠，100-200目，0-100%乙酸乙酯/石油醚)純化，得到呈白色固體狀之1-(2,4-二氟苯甲基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲酸甲酯(7.7g，38.6%)。
Figure 105120997-A0202-12-0833-2822
步驟2：1-(2,4-二氟苯甲基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲酸
將1-[(2,4-二氟苯基)甲基]-1,2,4-三唑-3-甲酸甲酯(2.0g，7.9mmol)及氫氧化鉀(0.9g，15.8mmol)於乙醇(40mL)及水(5mL)中之混合物在25℃下攪拌12小時。將乙醇在減壓下蒸發，且將殘餘物用水(20mL)稀釋。將溶液藉由添加2N HCl調節至pH=4。將所得固體藉由過濾收集，且乾燥，得到呈白色固體狀之粗1-[(2,4-二氟苯基)甲基]-1,2,4-三唑-3-甲酸(1.69g，90%)。1 H NMR(400MHz,CD3 OD)δ 8.64(s,1H),7.51-7.47(m,1H),7.06-7.00(m,2H),5.54-5.49(m,2H)。
Figure 105120997-A0202-12-0834-1955
步驟3：1-[(2,4-二氟苯基)甲基]-N-(6S)-4-甲基-5-側氧基-2-(三氟甲基)-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基-1,2,4-三唑-3-甲醯胺及1-[(2,4-二氟苯基)甲基]-N-(6R)-4-甲基-5-側氧基-2-(三氟甲基)-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基-1,2,4-三唑-3-甲醯胺
將1-(3-二甲基胺基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(42mg，0.22mmol)、1-[(2,4-二氟苯基)甲基]-1,2,4-三唑-3-甲酸(55mg，0.23mmol)、1-羥基苯并三唑(27mg，0.20mmol)及6-胺基-4-甲基-2-(三氟甲基)-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-5-酮(50mg，0.20mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(4mL)中之混合物在25℃下攪拌12小時，且在減壓下濃縮。將殘餘物藉由RP-HPLC(乙腈0-40%/含0.05%氫氧化銨之水)純化，得到呈白色固體狀之1-[(2,4-二氟苯基)甲基]-N-[4-甲基-5-側氧基-2-(三氟甲基)-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基]-1,2,4- 三唑-3-甲醯胺(50mg，53%)。所獲得之外消旋物質藉由對掌性SFC分離，得到：呈白色固體狀之1-[(2,4-二氟苯基)甲基]-N-(6S)-4-甲基-5-側氧基-2-(三氟甲基)-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基-1,2,4-三唑-3-甲醯胺(峰1，滯留時間=3.802min)(14mg，27%)。1 H NMR(400MHz,CD3 OD)δ 8.58(s,1H),7.48-7.42(m,1H),7.05-6.97(m,2H),6.66(s,1H),5.52(s,2H),4.53-4.44(m,2H),4.39-4.33(m,1H),3.36(s,3H),2.89-2.84(m,1H),2.35-2.29(m,1H)。LCMS RT =1.805min；m/z =470.1(M+H)+ 。
LCMS(10至80%乙腈/水+0.03%碳酸氫銨經3.0min)滯留時間1.805min，ESI+實驗值[M+H]=470.1。
呈白色固體狀之1-[(2,4-二氟苯基)甲基]-N-(6R)-4-甲基-5-側氧基-2-(三氟甲基)-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基-1,2,4-三唑-3-甲醯胺(峰2，滯留時間=4.620min)(14mg，27%產率)。1 H NMR(400MHz,CD3 OD)δ 8.59(s,1H),7.50-7.42(m,1H),7.08-6.94(m,2H),6.68(s,1H),5.53(s,2H),4.57-4.47(m,2H),4.41-4.33(m,1H),3.37(s,3H),2.92-2.84(m,1H),2.35-2.29(m,1H)。LCMS RT =1.805min；m/z =470.1(M+H)+ 。
LCMS(10至80%乙腈/水+0.03%碳酸氫銨經3.0min)滯留時間1.805min，ESI+實驗值[M+H]=470.1。
SFC條件：管柱：Chiralcel OD-3 100×4.6mm I.D.，3μm移動相：A：CO2 B：乙醇(0.05% DEA)梯度：5%至40% B經4.5min且保持40% 2.5min、隨後5% B 1min，流速：2.8mL/min管柱溫度：40℃。
實例530
Figure 105120997-A0202-12-0836-1956
1-[(2-氟苯基)甲基]-N-(6S)-2-環丙基-4-甲基-5-側氧基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基-1,2,4-三唑-3-甲醯胺
醯胺偶合以類似於WX方法043 之方式製備。將粗物質藉由RP-HPLC(乙腈42-62%/含0.05%氫氧化銨之水)純化，得到呈白色固體狀之1-[(2-氟苯基)甲基]-N-(6S)-2-環丙基-4-甲基-5-側氧基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基-1,2,4-三唑-3-甲醯胺(38mg，33.6%)。1 H NMR(400MHz,CD3 OD)δ 8.58(s,1H),7.41-7.36(m,2H),7.21-7.15(m,2H),6.00(s,1H),5.55(s,2H),4.53-4.48(m,1H),4.32-4.21(m,2H),3.31(s,3H),2.86-2.79(m,1H),2.25-2.23(m,1H),1.91-1.87(m,1H),0.95-0.92(m,2H),0.75-0.72(m,2H)。LC-MS RT =0.958min，m/z=424.2(M+H)+ 。
LCMS(10至80%乙腈/水+0.03%三氟乙酸，經2.0min)滯留時間0.958min，ESI+實驗值[M+H]=424.2。
實例531
Figure 105120997-A0202-12-0836-1957
1-[(3-氟苯基)甲基]-N-(6S)-2-環丙基-4-甲基-5-側氧基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基-1,2,4-三唑-3-甲醯胺
醯胺偶合以類似於WX方法049 之方式製備。將粗物質藉由RP-HPLC(乙腈17-47%/0.05氫氧化銨/水)純化，得到呈白色固體狀之1-[(3-氟苯基)甲基]-N-(6S)-2-環丙基-4-甲基-5-側氧基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基-1,2,4-三唑-3-甲醯胺(峰1，滯留時間1.762min)(28mg，25%)。1 H NMR(400MHz,CD3 OD)δ 8.61(s,1H),7.40- 7.36(m,1H),7.17-7.08(m,3H),6.00(s,1H),5.49(s,2H),4.55-4.50(m,1H),4.31-4.19(m,2H),3.31(s,3H),2.87-2.80(m,1H),2.28-2.24(m,1H),1.91-1.88(m,1H),0.95-0.92(m,2H),0.75-0.73(m,2H)。LCMS RT =0.958min，m/z=424.2[M+H]+ 。
LCMS(10至80%乙腈/水+0.03%三氟乙酸，經2.0min)滯留時間0.958min，ESI+實驗值[M+H]=424.2
實例532 WX方法070
Figure 105120997-A0202-12-0837-1958
1-[(4-氯苯基)甲基]-N-(6S)-4-甲基-5-側氧基-2-(三氟甲基)-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基-1,2,4-三唑-3-甲醯胺及1-[(4-氯苯基)甲基]-N-(6R)-4-甲基-5-側氧基-2-(三氟甲基)-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基-1,2,4-三唑-3-甲醯胺
Figure 105120997-A0202-12-0837-1959
步驟1：1-(4-氯苯甲基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲酸甲酯
向1H-1,2,4-三唑-3-甲酸甲酯(3.0g，11.92mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(25mL)中之溶液中添加碳酸鉀(4.9g，35.76mmol)及1-(溴甲基)-4-氯苯(2.9g，14.3mmol)。將混合物在25℃下攪拌12小時，且過濾。將濾液在減壓下濃縮，且將殘餘物藉由管柱層析(矽膠，100-200目，0至100%乙酸乙酯/石油醚)純化，得到呈白色固體狀之1-(4-氯苯甲基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲酸甲酯(1.6g，54%)。
Figure 105120997-A0202-12-0837-1960
步驟2：1-(4-氯苯甲基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲酸
將1-[(4-氯苯基)甲基]-1,2,4-三唑-3-甲酸甲酯(1.6g，6.41mmol)及氫氧化鉀(719mg，12.82mmol)於乙醇(40mL)及水(5mL)中之混合物在25℃下攪拌12小時。將乙醇蒸發，且將殘餘物用水(20mL)稀釋。將混合物藉由添加2N HCl調節至pH=4。將所得固體藉由過濾收集，且乾燥，得到呈白色固體狀之1-(4-氯苯甲基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲酸(1.49g，98%)。1 H NMR(400MHz,CD3 OD)δ 8.64(s,1H),7.40-7.34(m,4H),5.47(s,2H)。
Figure 105120997-A0202-12-0838-1961
步驟3：1-[(4-氯苯基)甲基]-N-(6S)-4-甲基-5-側氧基-2-(三氟甲基)-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基-1,2,4-三唑-3-甲醯胺及1-[(4-氯苯基)甲基]-N-(6R)-4-甲基-5-側氧基-2-(三氟甲基)-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基-1,2,4-三唑-3-甲醯胺
向6-胺基-4-甲基-2-(三氟甲基)-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-5-酮(50mg，0.20mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(4mL)中之溶液中添加1-(3-二甲基胺基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(42mg，0.22mmol)、1-[(4-氯苯基)甲基]-1,2,4-三唑-3-甲酸(45mg，0.20mmol)、1-羥基苯并三唑(27mg，0.20mmol)。將反應混合物在25℃下攪拌12小時，且在減壓下濃縮。將殘餘物藉由RP-HPLC(乙腈0-40%/含0.05%氫氧化銨之水)純化，得到呈白色固體狀之1-[(4-氯苯基)甲基]-N-[4-甲基-5-側氧基-2-(三氟甲基)-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基]-1,2,4-三唑-3-甲醯胺(50mg，53%)。所獲得之外消旋化合物藉由對掌性SFC分離，得到：呈白色固體狀之1-[(4-氯苯基)甲基]-N-(6S)-4-甲基-5-側氧基-2- (三氟甲基)-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基-1,2,4-三唑-3-甲醯胺(峰1，滯留時間=5.006min)(18mg，36%)。1 H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 8.82(s,1H),8.70-8.68(m,1H),7.41-7.39(m,2H),7.20-7.22(m,2H),6.94(s,1H),5.49(s,2H),4.95-4.44(m,1H),4.38-4.30(m,2H),3.26(s,3H),2.66-2.63(m,1H),2.32-2.29(m,1H)。LCMS RT =1.889min，m/z=468.1[M+H]+ 。
LCMS(10至80%乙腈/水+0.03%碳酸氫銨經3.0min)滯留時間1.889min，ESI+實驗值[M+H]=468.1。
呈白色固體狀之1-[(4-氯苯基)甲基]-N-(6R)-4-甲基-5-側氧基-2-(三氟甲基)-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基-1,2,4-三唑-3-甲醯胺(峰2，滯留時間=6.159min)(16mg，32%)。1 H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.82(s,1H),8.70-8.68(m,1H),7.41-7.39(m,2H),7.20-7.22(m,2H),6.94(s,1H),5.49(s,2H),4.95-4.44(m,1H),4.38-4.30(m,2H),3.26(s,3H),2.66-2.63(m,1H),2.32-2.29(m,1H)。LCMS RT =1.889min，m/z=468.1[M+H]+ 。
LCMS(10至80%乙腈/水+0.03%碳酸氫銨經3.0min)滯留時間1.889min，ESI+實驗值[M+H]=468.1。
SFC條件：管柱：Chiralcel OD-3 100×4.6mm I.D.，3μm移動相：A：CO2 B：乙醇(0.05% DEA)梯度：5%至40% B經4.5min且保持40% 2.5min、隨後5% B 1min，流速：2.8mL/min管柱溫度：40℃。
實例533 WX方法079
Figure 105120997-A0202-12-0839-1962
1-[(3-氯苯基)甲基]-N-(6S)-4-甲基-5-側氧基-2-(三氟甲基)-7,8-二氫- 6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基-1,2,4-三唑-3-甲醯胺及1-[(3-氯苯基)甲基]-N-(6R)-4-甲基-5-側氧基-2-(三氟甲基)-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基-1,2,4-三唑-3-甲醯胺
醯胺偶合以類似於WX方法077 (RIP1K_experimental_3rd _WX.doc)之方式製備。所獲得之外消旋化合物藉由SFC分離，得到：呈白色固體狀之1-[(3-氯苯基)甲基]-N-(6S)-4-甲基-5-側氧基-2-(三氟甲基)-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基-1,2,4-三唑-3-甲醯胺(峰1，滯留時間=4.658min)(14mg，27%)。1 H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 8.84(s,1H),8.69-8.67(m,1H),7.46-7.32(m,3H),7.28-7.25(m,1H),6.94(s,1H),5.50(s,2H),4.49-4.44(m,1H),4.37-4.32(m,2H),3.26(s,3H),2.65(s,1H),2.46-2.42(m,1H)。LC-MS RT =1.883min，m/z=468.1[M+H]+ 。
LCMS(10至80%乙腈/水+0.03%碳酸氫銨經3.0min)滯留時間1.883min，ESI+實驗值[M+H]=468.1。
呈白色固體狀之1-[(3-氯苯基)甲基]-N-(6R)-4-甲基-5-側氧基-2-(三氟甲基)-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基-1,2,4-三唑-3-甲醯胺(峰2，滯留時間=5.731min)(8mg，15%)。1 H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ 8.62(s,1H),7.45-7.32(m,3H),7.29-7.28(m,1H),6.68(s,1H),5.48(s,2H),4.58-4.47(m,2H),4.41-4.33(m,1H),3.37(s,3H),2.91-2.86(m,1H),2.36-2.31(m,1H)。LC-MS RT =1.883min，m/z=468.1[M+H]+ 。
LCMS(10至80%乙腈/水+0.03%碳酸氫銨經3.0min)滯留時間1.883min，ESI+實驗值[M+H]=468.1。
SFC條件：管柱：Chiralcel OD-3 100×4.6mm I.D.，3μm移動相：A：CO2 B：乙醇(0.05% DEA)梯度：5%至40% B經4.5min且保持40% 2.5min、隨後5% B 1min，流速：2.8mL/min管柱溫度：40℃。
實例534 WX方法069
Figure 105120997-A0202-12-0841-1963
1-[(2,3-二氯苯基)甲基]-N-(6S)-4-甲基-5-側氧基-2-(三氟甲基)-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基-1,2,4-三唑-3-甲醯胺及1-[(2,3-二氯苯基)甲基]-N-(6R)-4-甲基-5-側氧基-2-(三氟甲基)-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基-1,2,4-三唑-3-甲醯胺
Figure 105120997-A0202-12-0841-1964
步驟1：1-(2,3-二氯苯甲基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲酸甲酯
向1H-1,2,4-三唑-3-甲酸甲酯(1.5g，11.8mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(25mL)中之溶液中添加碳酸鉀(3.3g，23.6mmol)及1-(溴甲基)-2,3-二氯-苯(3.4g，14.16mmol)。將混合物在25℃下攪拌12小時，且過濾。將濾液在減壓下濃縮，且將殘餘物藉由管柱層析(矽膠，100-200目，0至100%乙酸乙酯/石油醚)純化，得到呈白色固體狀之1-(2,3-二氯苯甲基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲酸甲酯(1.91g，57%)，其原樣用於下一步驟。
Figure 105120997-A0202-12-0841-1965
步驟2：1-(2,3-二氯苯甲基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲酸
將1-[(2,3-二氯苯基)甲基]-1,2,4-三唑-3-甲酸甲酯(1.9g，6.68mmol)及氫氧化鉀(749mg，13.36mmol)於乙醇(40mL)及水(5mL)中之溶液之混合物在25℃下攪拌12小時。將乙醇蒸發，且將殘餘物用水 (20mL)稀釋。將混合物藉由添加2N HCl調節至pH=4。將所得固體藉由過濾收集，且乾燥，得到呈白色固體狀之1-[(2,3-二氯苯基)甲基]-1,2,4-三唑-3-甲酸(1.7g，95%)。1 H NMR(400MHz,CD3 OD)δ 8.69(s,1H),7.59-7.57(m,1H),7.37-7.24(m,2H),5.66(s,2H)。
Figure 105120997-A0202-12-0842-1966
步驟3：1-[(2,3-二氯苯基)甲基]-N-(6S)-4-甲基-5-側氧基-2-(三氟甲基)-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基-1,2,4-三唑-3-甲醯胺及1-[(2,3-二氯苯基)甲基]-N-(6R)-4-甲基-5-側氧基-2-(三氟甲基)-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基-1,2,4-三唑-3-甲醯胺
向6-胺基-4-甲基-2-(三氟甲基)-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-5-酮(50mg，0.20mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(4mL)中之溶液中添加1-(3-二甲基胺基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(42mg，0.22mmol)、1-羥基苯并三唑(27mg，0.20mmol)、1-[(2,3-二氯苯基)甲基]-1,2,4-三唑-3-甲酸(54mg，0.20mmol)。將反應混合物在25℃下攪拌12小時，且在減壓下濃縮。將殘餘物藉由RP-HPLC(乙腈0-40%/含0.05%氫氧化銨之水)純化，得到呈白色固體狀之1-[(2,3-二氯苯基)甲基]-N-[4-甲基-5-側氧基-2-(三氟甲基)-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基]-1,2,4-三唑-3-甲醯胺(50mg，49%)。所獲得之外消旋物質藉由對掌性SFC分離，得到：呈白色固體狀之1-[(2,3-二氯苯基)甲基]-N-(6S)-4-甲基-5-側氧基-2-(三氟甲基)-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基-1,2,4-三唑-3-甲醯胺(峰1，滯留時間=5.069min)(14mg，27%)。1 H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 8.84(s,1H),8.68-8.66(m,1H),7.67-7.64(m, 1H),7.41-7.37(m,1H),7.21-7.19(m,1H),6.94(s,1H),5.65(s,2H),4.47-4.38(m,1H),4.38-4.29(m,2H),3.27(s,3H),2.67-2.65(m,1H),2.33-2.31(m,1H)。LCMS RT =1.954min，m/z=502.0[M+H]+ 。
LCMS(10至80%乙腈/水+0.03%碳酸氫銨經3.0min)滯留時間1.954min，ESI+實驗值[M+H]=502.0。
呈白色固體狀之1-[(2,3-二氯苯基)甲基]-N-(6R)-4-甲基-5-側氧基-2-(三氟甲基)-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基-1,2,4-三唑-3-甲醯胺(峰2，滯留時間=5.870min)(16mg，31%)。1 H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.84(s,1H),8.68-8.66(m,,1H),7.67-7.64(m,1H),7.41-7.37(m,1H),7.21-7.19(m,1H),6.94(s,1H),5.65(s,2H),4.47-4.38(m,1H),4.38-4.29(m,2H),3.27(s,3H),2.67-2.65(m,1H),2.33-2.31(m,1H)。LCMS RT =1.954min，m/z=502.0[M+H]+ 。
LCMS(10至80%乙腈/水+0.03%碳酸氫銨經3.0min)滯留時間1.954min，ESI+實驗值[M+H]=502.0。
SFC條件：管柱：Chiralcel OD-3 100×4.6mm I.D.，3μm移動相：A：CO2 B：乙醇(0.05% DEA)梯度：5%至40% B經4.5min且保持40% 2.5min、隨後5% B 1min，流速：2.8mL/min，管柱溫度：40℃。
實例535 WX方法091
Figure 105120997-A0202-12-0843-1967
1-苯甲基-N-(2,9-二甲基-8-側氧基-6,7,8,9-四氫-5H-咪唑并[1,2-a][1,3]二氮呯-7-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺
Figure 105120997-A0202-12-0844-1968
步驟1：3-氯-9-甲基-6,7-二氫-5H-咪唑并[1,2-a][1,3]二氮呯-8(9H)-酮
向9-甲基-6,7-二氫-5H-咪唑并[1,2-a][1,3]二氮呯-8-酮(1.2g，7.26mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(20mL)中之溶液中添加1-氯吡咯啶-2,5-二酮(776mg，5.81mmol)。將反應混合物在25℃下攪拌15小時，且在減壓下濃縮。將殘餘物藉由管柱層析(矽膠，100-200目，0至50%乙酸乙酯/石油醚)純化，得到呈淡黃色油狀之3-氯-9-甲基-6,7-二氫-5H-咪唑并[1,2-a][1,3]二氮呯-8-酮(700mg，48%)，其原樣用於下一步驟。
Figure 105120997-A0202-12-0844-1969
步驟2：2-溴-3-氯-9-甲基-6,7-二氫-5H-咪唑并[1,2-a][1,3]二氮呯-8(9H)-酮
向3-氯-9-甲基-6,7-二氫-5H-咪唑并[1,2-a][1,3]二氮呯-8-酮(700mg，3.51mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(10mL)中之溶液中添加1-溴-2,5-吡咯啶二酮(499mg，2.81mmol)。將反應混合物在25℃下攪拌2小時，且隨後在減壓下濃縮。將殘餘物藉由管柱層析(矽膠，100-200目，0至50%乙酸乙酯/石油醚)純化，得到呈黃色固體狀之2-溴-3-氯-9-甲基-6,7-二氫-5H-咪唑并[1,2-a][1,3]二氮呯-8-酮(670mg，68%)，其原樣用於下一步驟。LCMS RT=1.791min；m/z=278.0(M+H)+ 。
LCMS(0至60%乙腈/水+0.05%碳酸氫銨經3min)滯留時間1.791ESI+實驗值[M+H]=278.0
Figure 105120997-A0202-12-0844-1970
步驟3：3-氯-2,9-二甲基-6,7-二氫-5H-咪唑并[1,2-a][1,3]二氮呯- 8(9H)-酮
將2-溴-3-氯-9-甲基-6,7-二氫-5H-咪唑并[1,2-a][1,3]二氮呯-8-酮(670mg，2.41mmol)、碳酸銫(784mg，2.41mmol)、2,4,6-三甲基-1,3,5,2,4,6-三氧雜三硼
Figure 105120997-A0202-12-0845-1859
(302mg，2.41mmol)及[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)(176mg，0.24mmol)於1,4-二噁烷(10mL)及水(1mL)中之混合物在微波條件下在110℃下加熱0.5小時。將反應混合物在減壓下濃縮，且將殘餘物藉由管柱層析(矽膠，100-200目，0至100%乙酸乙酯/石油醚)純化，得到呈黃色油狀之3-氯-2,9-二甲基-6,7-二氫-5H-咪唑并[1,2-a][1,3]二氮呯-8-酮(120mg，23%)，其原樣用於下一步驟。
Figure 105120997-A0202-12-0845-1971
步驟4：3-氯-7-碘-2,9-二甲基-6,7-二氫-5H-咪唑并[1,2-a][1,3]二氮呯-8(9H)-酮
在-15℃下向3-氯-2,9-二甲基-6,7-二氫-5H-咪唑并[1,2-a][1,3]二氮呯-8-酮(250mg，1.17mmol)於二氯甲烷(30mL)中之溶液中添加N1,N1,N3,N3-四甲基丙-1,3-二胺(816mg，7.02mmol)及碘三甲基矽烷(1405mg，7.02mmol)。將反應混合物在-15℃下攪拌2小時，且添加碘(891mg，3.51mmol)。將混合物再在-15℃下攪拌2小時，且藉由添加飽和亞硫酸鈉水溶液(10mL)淬滅。將溶液用二氯甲烷(3×20mL)萃取。將經合併之有機層經硫酸鈉乾燥，且濃縮。將殘餘物藉由管柱層析(矽膠，100-200目，0至10%甲醇/二氯甲烷)純化，得到呈無色油狀之3-氯-7-碘-2,9-二甲基-6,7-二氫-5H-咪唑并[1,2-a][1,3]二氮呯-8-酮(280mg，71%)，其原樣用於下一步驟。LCMS RT=1.848min；m/z=255.1(M+H)+ 。
LCMS(0至60%乙腈/水+0.05%碳酸氫銨經3min)滯留時間1.848 ESI+實驗值[M+H]=255.1
Figure 105120997-A0202-12-0846-1972
步驟5：7-疊氮基-3-氯-2,9-二甲基-6,7-二氫-5H-咪唑并[1,2-a][1,3]二氮呯-8(9H)-酮
將3-氯-7-碘-2,9-二甲基-6,7-二氫-5H-咪唑并[1,2-a][1,3]二氮呯-8-酮(280mg，0.82mmol)及疊氮化鈉(380mg，5.85mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(5mL)中之混合物在25℃下攪拌2小時。將反應混合物添加至冰水(5mL)中，且用乙酸乙酯(3×10mL)萃取。將經合併之有機層在減壓下濃縮，且將殘餘物藉由製備型TLC(50%乙酸乙酯/石油醚，Rf =0.6)純化，得到呈黃色油狀之7-疊氮基-3-氯-2,9-二甲基-6,7-二氫-5H-咪唑并[1,2-a][1,3]二氮呯-8-酮(200mg，95%)，其原樣用於下一步驟。
Figure 105120997-A0202-12-0846-1973
步驟6：7-胺基-2,9-二甲基-6,7-二氫-5H-咪唑并[1,2-a][1,3]二氮呯-8(9H)-酮
將7-疊氮基-3-氯-2,9-二甲基-6,7-二氫-5H-咪唑并[1,2-a][1,3]二氮呯-8-酮(200mg，0.79mmol)及Pd/C(10%，836mg，0.79mmol)於1,4-二噁烷(5mL)中之混合物氫化(15psi)5小時，且過濾。將濾液在減壓下濃縮，且將殘餘物藉由管柱層析(矽膠，100-200目，0至10%甲醇/二氯甲烷)純化，得到呈黃色油狀之7-胺基-2,9-二甲基-6,7-二氫-5H-咪唑并[1,2-a][1,3]二氮呯-8-酮(80mg，52%)，其原樣用於下一步驟。LCMS RT=1.074min；m/z=195.2(M+H)+ 。
LCMS(0至60%乙腈/水+0.05%碳酸氫銨經3min)滯留時間1.074 ESI+實驗值[M+H]=195.2
Figure 105120997-A0202-12-0847-1974
步驟7：1-苯甲基-N-(2,9-二甲基-8-側氧基-6,7,8,9-四氫-5H-咪唑并[1,2-a][1,3]二氮呯-7-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺
向1-苯甲基-1,2,4-三唑-3-甲酸(83mg，0.41mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(5mL)中之溶液中添加7-胺基-2,9-二甲基-6,7-二氫-5H-咪唑并[1,2-a][1,3]二氮呯-8-酮(80mg，0.41mmol)、1-(3-二甲基胺基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(79mg，0.41mmol)及1-羥基苯并三唑(55mg，0.41mmol)。將反應混合物在25℃下攪拌1小時，且在減壓下濃縮。將殘餘物藉由RP-HPLC(13%至43%乙腈/含0.05%氫氧化銨之水)純化，得到呈白色固體狀之1-苯甲基-N-(2,9-二甲基-8-側氧基-6,7-二氫-5H-咪唑并[1,2-a][1,3]二氮呯-7-基)-1,2,4-三唑-3-甲醯胺(42mg，27%)。1 H NMR(400MHz,CD3 OD)δ 8.56(s,1H),7.39-7.32(m,5H),6.78(s,1H),5.47(s,2H),4.55-4.50(m,1H),4.21-4.15(m,1H),4.03-3.98(m,1H),3.36(s,3H),2.85-2.79(m,1H),2.29-2.23(m,1H),2.19(s,3H)。LCMS RT =1.779min，m/z=380.2(M+H)+ 。LCMS RT=1.779min；m/z=380.2(M+H)+ 。
LCMS(0至60%乙腈/水+0.05%碳酸氫銨經3min)滯留時間1.779min，ESI+實驗值[M+H]=380.2
實例536 WX方法149
Figure 105120997-A0202-12-0847-1975
苯基-N-[(3S)-5-甲基-4-側氧基-2,3-二氫-1,5-苯并噁氮呯-3-基]吡唑并 [3,4-d]嘧啶-6-甲醯胺
Figure 105120997-A0202-12-0848-1976
步驟1：6-氯-1-苯基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶
將6-氯-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶(200mg，1.29mmol)、吡啶(205mg，2.59mmol)、乙酸銅(II)(470mg，2.59mmol)及苯基
Figure 105120997-A0202-12-0848-1860
酸(237mg，1.94mmol)於二氯甲烷(5mL)中之混合物在微波條件下在80℃下加熱15分鐘。將溶液過濾，且將濾液在減壓下濃縮。將殘餘物藉由管柱層析(矽膠，100-200目，0至20%乙酸乙酯/石油醚)純化，得到呈淺黃色固體狀之6-氯-1-苯基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶(250mg，84%)，其原樣用於下一步驟。
Figure 105120997-A0202-12-0848-1977
步驟2：1-苯基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-甲腈
向6-氯-1-苯基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶(200mg，0.87mmol)於二甲亞碸(10mL)中之溶液中添加含1,4-二氮雜雙環[2.2.2]辛烷(10mg，0.09mmol)及氰化鈉(85mg，1.73mmol)之水(1mL)。將混合物在25℃下攪拌3小時，且用水(10mL)稀釋。將混合物用乙酸乙酯(3×15mL)萃取。將經合併之有機層經硫酸鈉乾燥，且在減壓下濃縮。將殘餘物藉由製備型TLC(40%乙酸乙酯/石油醚)純化，得到呈黃色固體狀之1-苯基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-甲腈(80mg，42%)。LCMS RT =1.037min；m/z =222.1(M+H)+ 。
LCMS(10至80%乙腈/水+0.03%三氟乙酸，經2.0min)滯留時間1.037min，ESI+實驗值[M+H]=222.1。
Figure 105120997-A0202-12-0849-1978
步驟3：1-苯基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-甲酸甲酯
向1-環戊基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-甲腈(80mg，0.36mmol)於甲醇(5mL)中之溶液中添加HCl(4N於甲醇中，1.5mL)。將混合物在20℃下攪拌20小時，且在50℃下攪拌3小時。將反應溶液在減壓下濃縮，得到呈黃色固體狀之粗1-苯基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-甲酸甲酯(90mg，98%)。LCMS RT =1.145min；m/z =255.1(M+H)+ 。
LCMS(0至60%乙腈/水+0.03%三氟乙酸，經2.0min)滯留時間1.145min，ESI+實驗值[M+H]=255.1。
Figure 105120997-A0202-12-0849-1979
步驟4：1-苯基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-甲酸
將1-苯基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-甲酸甲酯(90mg，0.37mmol)及水合氫氧化鋰(77mg，1.83mmol)於四氫呋喃(5mL)及水(1mL)中之混合物在25℃下攪拌2小時。將有機溶劑在減壓下蒸發，且將水相藉由添加2N HCl調節至pH=4。將混合物用乙酸乙酯(3×20mL)萃取。將經合併之有機層經硫酸鎂乾燥，且在減壓下濃縮，得到呈黃色固體狀之粗1-苯基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-甲酸(50mg，57%)。LCMS RT =1.015min；m/z =241.1(M+H)+ 。
LCMS(0至60%乙腈/水+0.03%三氟乙酸，經2.0min)滯留時間1.015min，ESI+實驗值[M+H]=241.1。
Figure 105120997-A0202-12-0850-1980
步驟5：苯基-N-[(3S)-5-甲基-4-側氧基-2,3-二氫-1,5-苯并噁氮呯-3-基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-甲醯胺
將(3S)-3-胺基-5-甲基-2,3-二氫-1,5-苯并噁氮呯-4-酮(22mg，0.11mmol)、1-苯基吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-甲酸(25mg，0.10mmol)、N 1 -((乙基亞胺基)亞甲基)-N 3 ,N 3 -二甲基丙-1,3-二胺鹽酸鹽(24mg，0.12mmol)、1H-苯并[d][1,2,3]三唑-1-醇(17mg，0.12mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(3mL)中之混合物在25℃下攪拌16小時。將混合物在減壓下濃縮，且將殘餘物藉由RP-HPLC(乙腈35%至65%/含0.05%氫氧化銨之水)純化，得到呈白色固體狀之苯基-N-[(3S)-5-甲基-4-側氧基-2,3-二氫-1,5-苯并噁氮呯-3-基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-甲醯胺(30.9mg，71%)。1 H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 9.61(s,1H),9.17(d,J =8.0Hz,1H),8.79(s,1H),8.23(d,J=8.0Hz,2H),7.65-7.61(m,2H),7.52(d,J=7.2Hz,1H),7.45-7.40(m,1H),7.35-7.28(m,3H),4.95-4.90(m,1H),4.62-4.54(m,2H)。LCMS RT =0.846min；m/z =415.1(M+H)+ 。
LCMS(5-95%乙腈/水+0.05%三氟乙酸，經1.5min)滯留時間0.846min，ESI+實驗值[M+H]=415.1。
實例537 WX方法174
Figure 105120997-A0202-12-0850-1981
4-(1-羥基環丁基)-N-[(3S)-5-甲基-4-側氧基-2,3-二氫-1,5-苯并噁氮呯- 3-基]嘧啶-2
Figure 105120997-A0202-12-0851-1982
步驟1：1-(2-溴嘧啶-4-基)環丁醇
在-70℃下向環丁酮(1.48g，21.06mmol)及2-溴-4-碘-嘧啶(2.0g，7.02mmol)於四氫呋喃(60mL)中之溶液中添加異丙基溴化鎂(1.0M於四面體中，10.5mL，10.5mmol)。將混合物在-70℃下攪拌1小時，且藉由添加飽和氯化銨(30mL)萃取。將所得溶液用乙酸乙酯(3×20mL)萃取。將經合併之有機層用水(2×10ml)、鹽水(20mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥，且在減壓下濃縮。將殘餘物藉由管柱層析(矽膠，100-200目，0至20%乙酸乙酯/石油醚)純化，得到呈黃色油狀之1-(2-溴嘧啶-4-基)環丁醇(350mg，22%)。LC-MS RT =0.52min，m/z=228.8(M+H)+ 。
LCMS(5-95%乙腈/水+0.03%三氟乙酸，經1.5min)滯留時間0.52min，ESI+實驗值[M+H]=228.8
Figure 105120997-A0202-12-0851-1983
步驟3：4-(1-羥基環丁基)嘧啶-2-甲腈
向1-(2-溴嘧啶-4-基)環丁醇(350mg，1.53mmol)於二甲亞碸(5mL)中之溶液中添加含1,4-二氮雜雙環[2.2.2]辛烷(86mg，0.76mmol)及氰化鈉(149mg，3.06mmol)之水(2.5mL)。將混合物在25℃下攪拌16小時，且用水(10mL)稀釋。將混合物用乙酸乙酯(3×25mL)萃取。將經合併之有機層在減壓下濃縮，且將殘餘物藉由管柱層析(矽膠，100-200目，0至30%乙酸乙酯/石油醚)純化，得到呈白色固體狀之4-(1-羥基環丁基)嘧啶-2-甲腈(260mg，97%)。LC-MS RT =0.60min，m/z=175.8(M+H)+ 。
LCMS(5-95%乙腈/水+0.03%三氟乙酸，經1.5min)滯留時間0.60min，ESI+實驗值[M+H]=175.8
Figure 105120997-A0202-12-0852-2823
步驟4：4-(1-羥基環丁基)嘧啶-2-甲酸甲酯
向4-(1-羥基環丁基)嘧啶-2-甲腈(100mg，0.57mmol)於甲醇(3mL)中之溶液中添加HCl(4N於甲醇中，14.4mL)。將反應混合物在25℃下攪拌16小時，且在減壓下濃縮。將殘餘物藉由製備型TLC(50%乙酸乙酯/石油醚，Rf =0.3)純化，得到呈黃色油狀之4-(1-羥基環丁基)嘧啶-2-甲酸甲酯(16mg,14%)。LC-MS RT =1.77min，m/z=209.0(M+H)+ 。
LCMS(0-60%乙腈/水+0.05%三氟乙酸，經4min)滯留時間1.77min，ESI+實驗值[M+H]=209.0。
Figure 105120997-A0202-12-0852-1985
步驟5：4-(1-羥基環丁基)嘧啶-2-甲酸
將4-(1-羥基環丁基)嘧啶-2-甲酸甲酯(16mg，0.08mmol)及氫氧化鋰(9mg，0.38mmol)於四氫呋喃(5mL)及水(1mL)中之混合物在25℃下攪拌16小時。將混合物藉由添加1N HCl調節至pH=6，且在減壓下濃縮，得到呈黃色固體狀之粗4-(1-羥基環丁基)嘧啶-2-甲酸(13mg，87%)。
Figure 105120997-A0202-12-0852-1986
步驟6：4-(1-羥基環丁基)-N-[(3S)-5-甲基-4-側氧基-2,3-二氫-1,5-苯并噁氮呯-3-基]嘧啶-2-甲醯胺
將(3S)-3-胺基-5-甲基-2,3-二氫-1,5-苯并噁氮呯-4-酮(22mg，0.11 mmol)、4-(1-羥基環丁基)嘧啶-2-甲酸(22mg，0.11mmol)、1-(3-二甲基胺基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(26mg，0.14mmol)及1-羥基苯并三唑(18mg，0.14mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(4mL)中之混合物在25℃下攪拌16小時。將混合物在減壓下濃縮，且將殘餘物藉由RP-HPLC(20%至50%乙腈/含0.05%氫氧化銨之水)純化，得到呈白色固體狀之4-(1-羥基環丁基)-N-[(3S)-5-甲基-4-側氧基-2,3-二氫-1,5-苯并噁氮呯-3-基]嘧啶-2-甲醯胺(11.3mg，26%)。1 H NMR(400MHz,CD3 OD)δ 8.89(d,J =5.2Hz,1H),7.83(d,J =5.6Hz,1H),7.46-7.44(m,1H),7.34-7.27(m,2H),7.26-7.25(m,1H),5.06-5.04(m,1H),4.73-4.72(m,1H),4.44-4.42(m,1H),3.45(s,3H),2.72-2.68(m,2H),2.43-2.35(m,2H),2.12-2.07(m,2H)。LCMS RT=1.938min；m/z=369.1(M+H)+。
LCMS(0-60%乙腈/水+0.05%碳酸氫銨經3min)滯留時間1.938min，ESI+實驗值[M+H]=369.1。
實例538
Figure 105120997-A0202-12-0853-1987
1-[(3-氯苯基)甲基]-N-(6S)-2-環丙基-4-甲基-5-側氧基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基-1,2,4-三唑-3-甲醯胺
醯胺偶合以類似於WX方法077 之方式製備。將粗物質藉由RP-HPLC(ACN 35-65%/含0.05%氫氧化銨之水)純化，得到呈白色固體狀之1-[(3-氯苯基)甲基]-N-(6S)-2-環丙基-4-甲基-5-側氧基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基-1,2,4-三唑-3-甲醯胺(41.56mg，41%)。1 H NMR(400MHz,CD3 OD)δ 8.68(s,1H),7.37-7.25(m,4H),6.18(s,1H),5.47(s,2H),4.61-4.58(m,1H),4.40-4.26(m,2H),3.28 (s,3H),2.87-2.81(m,1H),2.32-2.30(m,1H),1.97-1.93(m,1H),1.05-1.03(m,2H),0.84-0.81(m,2H)。LC-MS RT =0.802min，m/z=440.1[M+H]+ 。
LCMS(5至95%乙腈/水+0.1%三氟乙酸，經1.5min)滯留時間0.802min，ESI+實驗值[M+H]=440.1
實例539 WX方法142
Figure 105120997-A0202-12-0854-1988
1-異丙基-N-[(6S)-2,4-二甲基-5-側氧基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-甲醯胺
Figure 105120997-A0202-12-0854-1989
步驟1：6-氯-1-異丙基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶
將6-氯-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶(500mg，3.25mmol)、2-碘丙烷(553mg，3.25mmol)及碳酸鉀(897mg，6.50mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(20mL)中之混合物在25℃下攪拌16小時。將反應混合物過濾，且將濾液在減壓下濃縮。將殘餘物藉由管柱層析(矽膠，100-200目，0至20%乙酸乙酯/石油醚)純化，得到呈黃色固體狀之6-氯-1-異丙基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶(300mg，47%)，其原樣用於下一步驟。
Figure 105120997-A0202-12-0854-1990
步驟2：1-異丙基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-甲腈
向6-氯-1-異丙基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶(300mg，1.53mmol)於二甲亞碸(5mL)及水(5mL)中之溶液中添加1,4-二氮雜雙環[2.2.2]辛烷(34mg，0.21mmol)及氰化鈉(150mg，3.05mmol)。將反應混合物在25℃下攪拌3小時，且用乙酸乙酯(3×20mL)萃取。將經合併之有機層用水(30mL)、鹽水(30mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥，且在減壓下濃縮。將殘餘物藉由管柱層析(矽膠，100-200目，0至20%乙酸乙酯/石油醚)純化，得到呈黃色油狀之1-異丙基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-甲腈(140mg，49%)，其原樣用於下一步驟。
Figure 105120997-A0202-12-0855-1991
步驟3：1-異丙基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-甲酸甲酯
向1-異丙基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-甲腈(140mg，0.75mmol)於甲醇(5mL)中之溶液中添加HCl(4N於甲醇中，4mL)。將反應混合物在25℃下攪拌16小時，且在減壓下濃縮，得到呈黃色油狀之粗1-異丙基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-甲酸甲酯(120mg，73%)，其原樣用於下一步驟。
Figure 105120997-A0202-12-0855-1992
步驟4：1-異丙基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-甲酸
將1-異丙基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-甲酸甲酯(120mg，0.54mmol)及水合氫氧化鋰(229mg，5.45mmol)於四氫呋喃(5mL)及水(5mL)中之混合物在25℃下攪拌2小時。將混合物藉由添加1N HCl調節至pH=5，且用乙酸乙酯(3×15mL)萃取。將經合併之有機層在減壓下濃縮，得到呈無色油狀之1-異丙基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-甲酸(30mg，27%)，其原樣用於下一步驟。
Figure 105120997-A0202-12-0856-1993
步驟5：1-異丙基-N-[(6S)-2,4-二甲基-5-側氧基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-甲醯胺
將(6S)-6-胺基-2,4-二甲基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-5-酮(34mg，0.17mmol)、1H-苯并[d][1,2,3]三唑-1-醇(24mg，0.17mmol)、1-異丙基吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-甲酸(30mg，0.15mmol)及N 1 -((乙基亞胺基)亞甲基)-N 3 ,N 3 -二甲基丙-1,3-二胺鹽酸鹽(33mg，0.17mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(3mL)中之混合物在25℃下攪拌16小時。將混合物在減壓下濃縮，且將殘餘物藉由RP-HPLC(乙腈30%至60%,含0.05%氫氧化銨之水)純化，得到呈白色固體狀之1-異丙基-N-[(6S)-2,4-二甲基-5-側氧基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-甲醯胺(32.8mg，58%)。1 H NMR(400MHz,CD3 OD)δ 9.35(s,1H)8.38(s,1H),6.14(s,1H),5.47-5.42(m,1H),4.65-4.60(m,1H),4.37-4.26(m,2H),3.37(s,3H),3.00-2.94(m,1H),2.35-2.27(m,4H),1.59(d,J=6.8Hz,6H)。LCMS RT =0.733min，m/z=383.1[M+H]+ 。
LCMS(5至95%乙腈/水+0.03%三氟乙酸，經1.5min)滯留時間0.733min，ESI+實驗值[M+H]=383.1。
實例540
Figure 105120997-A0202-12-0856-1994
1-苯基-N-[(6S)-2,4-二甲基-5-側氧基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3] 二氮呯-6-基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-甲醯胺
醯胺偶合以類似於WX方法149 之方式製備。將粗物質藉由RP-HPLC(乙腈30%至60%/含0.05%氫氧化銨之水)純化，得到呈白色固體狀之1-苯基-N-[(6S)-2,4-二甲基-5-側氧基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-甲醯胺(20mg，46%)。1 H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 9.58(s,1H),9.20(d,J =8.0Hz,1H),8.77(s,1H),8.23(d,J =7.6Hz,2H),7.64-7.59(m,2H),7.46-7.41(m,1H),6.15(s,1H),4.43-4.39(m,1H),4.32-4.27(m,1H),4.18-4.15(m,1H),3.26(s,3H),2.74-2.69(m,1H),2.37-2.34(m,1H),2.18(s,3H)。LCMS RT =0.792min；m/z =417.1(M+H)+ 。
LCMS(5至95%乙腈/水+0.03%三氟乙酸，經1.5min)滯留時間0.792min，ESI+實驗值[M+H]=417.1。
實例541 WX方法071
Figure 105120997-A0202-12-0857-2824
2-苯甲基-N-(6S)-2,4-二甲基-5-側氧基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基四唑-5-甲醯胺
Figure 105120997-A0202-12-0857-1996
步驟1：2-苯甲基-2H-四唑-5-甲酸甲酯
向2H-四唑-5-甲酸乙酯(1.0g，7.04mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(20mL)中之溶液中添加溴甲苯(1.2g，7.04mmol)及碳酸鉀(972mg，7.04mmol)。將混合物在25℃下攪拌12小時，且過濾。將濾液在減壓下濃縮，且將殘餘物藉由管柱層析(矽膠，100-200目，0至100%乙酸乙酯/石油醚)純化，得到呈白色固體狀之2-苯甲基-2H-四唑-5-甲酸甲 酯(200mg，13%)，其原樣用於下一步驟。
Figure 105120997-A0202-12-0858-1997
步驟2：2-苯甲基-2H-四唑-5-甲酸
將2-苯甲基四唑-5-甲酸甲酯(200mg，0.92mmol)及三乙胺(185mg，1.83mmol)於乙醇(20mL)中之混合物在25℃下攪拌12小時。將混合物在減壓下濃縮，且用水(20mL)稀釋。將溶液藉由添加2N HCl調節至pH=4。將所得固體藉由過濾收集，且在減壓下乾燥，得到呈白色固體狀之2-苯甲基-2H-四唑-5-甲酸(130mg，69.5%)。1 H NMR(400MHz,CD3 OD)δ 7.44-7.36(m,5H),5.94(s,2H)。
Figure 105120997-A0202-12-0858-1998
步驟3：2-苯甲基-N-(6S)-2,4-二甲基-5-側氧基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基四唑-5-甲醯胺
將1-(3-二甲基胺基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(37mg，0.19mmol)、2-苯甲基四唑-5-甲酸(31mg，0.15mmol)、(6S)-6-胺基-2,4-二甲基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-5-酮(25mg，0.13mmol)及1-羥基苯并三唑(26mg，0.19mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(5mL)中之混合物在25℃下攪拌2小時。將混合物在減壓下濃縮，且將殘餘物藉由RP-HPLC(乙腈20-50%/含0.05%氫氧化銨之水)純化，得到呈白色固體狀之2-苯甲基-N-(6S)-2,4-二甲基-5-側氧基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基四唑-5-甲醯胺(11mg，12%)。1 H NMR(400MHz,CD3 OD)δ 7.43-7.37(m,5H),6.12(s,1H)5.94(s,2H),4.58-4.53(m,1H),4.35-4.29(m,1H),4.26-4.22(m,1H),3.32(s,3H),2.84-2.78(m,1H),2.34-2.25(m,4H)。LCMS RT =0.938min，m/z=381.2[M+H]+ 。
LCMS(10至80%乙腈/水+0.03%三氟乙酸，經2.0min)滯留時間0.938min，ESI+實驗值[M+H]=381.2
實例542
Figure 105120997-A0202-12-0859-2825
2-苯甲基-N-(6S)-2,4-二甲基-5-側氧基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基四唑-5-甲醯胺
醯胺偶合以類似於WX方法071 之方式製備。將粗物質藉由RP-HPLC(乙腈28-58%/含0.05%氫氧化銨之水)純化，得到呈白色固體狀之2-苯甲基-N-(6S)-2,4-二甲基-5-側氧基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基四唑-5-甲醯胺(10mg，11%)。1 H NMR(400MHz,CD3 OD)δ 7.44-7.34(m,5H),6.00(s,1H),5.93(s,2H),4.57-4.52(m,1H),4.34-4.26(m,1H),4.24-4.14(m,1H),3.30(s,3H),2.86-2.81(m,1H),2.34-2.30(m,1H),1.94-1.85(m,1H),0.96-0.90(m,2H),0.77-0.68(m,2H)。LCMS RT =1.002min，m/z=407.2[M+H]+ 。
LCMS(10至80%乙腈/水+0.03%三氟乙酸，經2.0min)滯留時間1.002min，ESI+實驗值[M+H]=407.2
實例543
Figure 105120997-A0202-12-0859-2000
1-環戊基-N-[(6S)-2,4-二甲基-5-側氧基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-甲醯胺
醯胺偶合以類似於WX方法147 之方式製備。將粗物質藉由RP- HPLC(乙腈26%至56%/含0.05%氫氧化銨之水)純化，得到呈白色固體狀之1-環戊基-N-[(6S)-2,4-二甲基-5-側氧基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-甲醯胺(30.2mg，56%)：1 H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 9.45(s,1H),9.15(d,J =8.0Hz,1H),8.51(s,1H),6.16(s,1H),5.49-5.41(m,1H),4.47-4.10(m,3H),3.25(s,3H),2.77-2.66(m,1H),2.38-2.29(m,1H),2.23-2.11(m,5H),2.06-1.86(m,4H),1.80-1.65(m,2H)。LCMS RT =0.787min；m/z =409.1(M+H)+ 。
LCMS(5至95%乙腈/水+0.03%三氟乙酸，經1.5min)滯留時間0.787min，ESI+實驗值[M+H]=409.1
實例544 WX方法161
Figure 105120997-A0202-12-0860-2001
N-[(6S)-2,4-二甲基-5-側氧基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基]螺[5H-呋喃并[3,4-d]嘧啶-7,3'-四氫哌喃]-2-甲醯胺
Figure 105120997-A0202-12-0860-2002
步驟1：2-氯-2',4',5',6'-四氫-5H-螺[呋喃并[3,4-d]嘧啶-7,3'-哌喃]-5-酮
在-78℃下向2,2,6,6-四甲基哌啶(13.4g，94.6mmol)於四氫呋喃(100mL)中之溶液中添加正丁基鋰(2.5M於己烷中，50.0mL，125.0mmol)。將反應混合物在-78℃下攪拌1小時，且添加2-氯嘧啶-5-甲酸(5.0g，31.5mmol)。將反應混合物再在-78℃下攪拌2小時，且添加二 氫-2H-哌喃-3(4H)-酮(6.3g，63.1mmol)。在添加之後，將反應混合物在25℃下攪拌16小時，且藉由添加飽和氯化銨(30mL)萃取。將混合物用乙酸乙酯(3×10mL)萃取。將經合併之有機層經硫酸鈉乾燥，且在減壓下濃縮。將殘餘物藉由管柱層析(矽膠100-200目，30%乙酸乙酯/石油醚)純化，得到呈淡黃色固體狀之2-氯-2',4',5',6'-四氫-5H-螺[呋喃并[3,4-d]嘧啶-7,3'-哌喃]-5-酮(900mg，12%)，其原樣用於下一步驟。
Figure 105120997-A0202-12-0861-2003
步驟2：2-氯-2',4',5',6'-四氫-5H-螺[呋喃并[3,4-d]嘧啶-7,3'-哌喃]-5-醇
在-78℃下向2-氯-2',4',5',6'-四氫-5H-螺[呋喃并[3,4-d]嘧啶-7,3'-哌喃]-5-酮(700mg，2.90mmol)於甲苯(30mL)中之溶液中逐滴添加二異丁基氫化鋁(7.3mL，7.27mmol，1.0M於甲苯中)。將混合物在-78℃下攪拌2小時，且藉由添加飽和四水合酒石酸鉀(10mL)淬滅。將所得混合物在25℃下攪拌1小時，且用乙酸乙酯(3×20mL)萃取。將經合併之有機層經硫酸鈉乾燥，且在減壓下濃縮。將殘餘物藉由管柱層析(矽膠，100-200目，溶離50%乙酸乙酯/石油醚)純化，得到呈白色固體狀之2-氯-2',4',5',6'-四氫-5H-螺[呋喃并[3,4-d]嘧啶-7,3'-哌喃]-5-醇(260mg，37%)，其原樣用於下一步驟。
Figure 105120997-A0202-12-0861-2004
步驟3：2-氯-2',4',5',6'-四氫-5H-螺[呋喃并[3,4-d]嘧啶-7,3'-哌喃]
向2-氯-2',4',5',6'-四氫-5H-螺[呋喃并[3,4-d]嘧啶-7,3'-哌喃]-5- 醇(260mg，1.1mmol)及2,2,2-三氟乙酸(1.6mL，21.9mmol)於二氯甲烷(25mL)中之溶液中添加三乙基矽烷(1.6mL，10.20mmol)。將混合物在25℃下攪拌15小時，且在減壓下濃縮。將殘餘物用飽和碳酸氫鈉(10mL)稀釋，且用乙酸乙酯(3×20mL)萃取。將經合併之有機層經硫酸鈉乾燥，且在減壓下濃縮，得到呈無色油狀之粗2-氯-2',4',5',6'-四氫-5H-螺[呋喃并[3,4-d]嘧啶-7,3'-哌喃](240mg，99%)，其原樣用於下一步驟。
Figure 105120997-A0202-12-0862-2005
步驟4：2',4',5',6'-四氫-5H-螺[呋喃并[3,4-d]嘧啶-7,3'-哌喃]-2-甲腈
向2-氯-2',4',5',6'-四氫-5H-螺[呋喃并[3,4-d]嘧啶-7,3'-哌喃](410mg，1.80mmol)於二甲亞碸(20mL)中之溶液中添加含1,4-二氮雜雙環[2.2.2]辛烷(41mg，0.40mmol)及氰化鈉(280mg，5.70mmol)之水(4mL)。將混合物在25℃下攪拌7小時，且用乙酸乙酯(3×20mL)萃取。將經合併之有機層經硫酸鈉乾燥，且在減壓下濃縮。將殘餘物藉由管柱層析(矽膠100-200目，溶離20-40%乙酸乙酯/石油醚)純化，得到呈無色油狀之2',4',5',6'-四氫-5H-螺[呋喃并[3,4-d]嘧啶-7,3'-哌喃]-2-甲腈(210mg，53%)，其原樣用於下一步驟。
Figure 105120997-A0202-12-0862-2006
步驟5：2',4'5',6'-四氫-5H-螺[呋喃并[3,4-d]嘧啶-7,3'-哌喃]-2-甲酸甲酯
在0℃下向2',4',5',6'-四氫-5H-螺[呋喃并[3,4-d]嘧啶-7,3'-哌喃]-2-甲腈(210mg，1.00mmol)於甲醇(12mL)中之溶液中添加HCl(4N於甲醇中，2.5mL)。將混合物在25℃下攪拌15小時，且在減壓下濃 縮，得到呈白色固體狀之粗2',4',5',6'-四氫-5H-螺[呋喃并[3,4-d]嘧啶-7,3'-哌喃]-2-甲酸甲酯(210mg，87%)，其原樣用於下一步驟。
Figure 105120997-A0202-12-0863-2008
步驟6：2',4',5',6'-四氫-5H-螺[呋喃并[3,4-d]嘧啶-7,3'-哌喃]-2-甲酸
將2',4',5',6'-四氫-5H-螺[呋喃并[3,4-d]嘧啶-7,3'-哌喃]-2-甲酸甲酯(210mg，0.8mmol)及氫氧化鋰(201mg，8.4mmol)於四氫呋喃(10mL)及水(2mL)中之混合物在25℃下攪拌2小時。對有機溶劑減壓處理，且將水相藉由添加1N HCl調節至pH=4。將混合物在減壓下濃縮，得到呈淡黃色固體狀之粗2',4',5',6'-四氫-5H-螺[呋喃并[3,4-d]嘧啶-7,3'-哌喃]-2-甲酸(180mg，91%)，其原樣用於下一步驟。
Figure 105120997-A0202-12-0863-2007
步驟7：N-[(6S)-2,4-二甲基-5-側氧基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基]螺[5H-呋喃并[3,4-d]嘧啶-7,3'-四氫哌喃]-2-甲醯胺
醯胺偶合以類似於WX方法160 (RIP1K_experimental_3rd _WX.doc)之方式製備。將粗物質藉由RP-HPLC(20%至50%乙腈/含0.05%氫氧化銨之水)純化，得到呈白色固體狀之N-[(6S)-2,4-二甲基-5-側氧基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基]螺[5H-呋喃并[3,4-d]嘧啶-7,3'-四氫哌喃]-2-甲醯胺(7.7mg，12%)。1 H NMR(400MHz,CD3 OD)δ 8.52(s,1H),6.14(s,1H),5.22(s,2H),4.62-4.56(m,1H),4.34-4.24(m,2H),3.95-3.90(m,1H),3.79-3.65(m,3H),3.35(s,3H),2.96-2.90(m,1H),2.31-2.20(m,5H),2.07-2.03(m,1H),1.94-1.90 (m,1H),1.77-1.73(m,1H)。LCMS RT =0.580min；m/z =413.1(M+H)+ 。
LCMS(5至95%乙腈/水+0.03%三氟乙酸，經2min)滯留時間0.580min，ESI+實驗值[M+H]=413.1。
實例545
Figure 105120997-A0202-12-0864-2009
N-[(6S)-2,4-二甲基-5-側氧基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基]螺[3H-呋喃并[3,4-c]吡啶-1,3'-四氫哌喃]-6-甲醯胺
醯胺偶合以類似於WX方法158 (RIP1K_experimental_3rd _WX.doc)之方式製備。將粗物質藉由RP-HPLC(乙腈20%至50%/含0.05%鹽酸之水)純化，得到N-[(6S)-2,4-二甲基-5-側氧基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基]螺[3H-呋喃并[3,4-c]吡啶-1,3'-四氫哌喃]-6-甲醯胺(15.5mg，18%)。1 H NMR(400MHz,CD3 OD)δ 8.59(s,1H),8.03(s,1H),6.12(s,1H),5.24-5.15(m,2H),4.59-4.54(m,1H),4.36-4.19(m,2H),3.87-3.61(m,4H),3.34(s,3H),2.97-2.84(m,1H),2.28-2.19(m,4H),2.07-1.89(m,3H),1.78-1.70(m,1H)。LCMS RT =0.887min；m/z =412.2(M+H)+ 。
LCMS(10至80%乙腈/水+0.03%三氟乙酸，經2.0min)滯留時間0.887min，ESI+實驗值[M+H]=412.2。
實例546 WX方法095
Figure 105120997-A0202-12-0864-2010
1-苯甲基-N-(3,9-二甲基-8-側氧基-6,7-二氫-5H-咪唑并[1,2-a][1,3]二 氮呯-7-基)-1,2,4-三唑-3-甲醯胺
Figure 105120997-A0202-12-0865-2011
步驟1：3,9-二甲基-6,7-二氫-5H-咪唑并[1,2-a][1,3]二氮呯-8(9H)-酮
將2,4,6-三甲基-1,3,5,2,4,6-三氧雜三硼
Figure 105120997-A0202-12-0865-1861
(500mg，4.01mmol)、3-氯-9-甲基-6,7-二氫-5H-咪唑并[1,2-a][1,3]二氮呯-8-酮(400mg，2mmol)、雙(1-金剛烷基)-丁基-膦(36mg，0.10mmol)及碳酸鉀(831mg，6.01mmol)於甲苯(3mL)及水(1mL)中之混合物在微波條件下在110℃下加熱2小時。將混合物在減壓下濃縮，且將殘餘物藉由管柱層析(矽膠，100-200目，0至100%乙酸乙酯/石油醚)純化，得到呈黃色油狀之3,9-二甲基-6,7-二氫-5H-咪唑并[1,2-a][1,3]二氮呯-8-酮(80mg，22%)，其原樣用於下一步驟。
Figure 105120997-A0202-12-0865-2012
步驟2：7-碘-3,9-二甲基-6,7-二氫-5H-咪唑并[1,2-a][1,3]二氮呯-8(9H)-酮
在-15℃下向3,9-二甲基-6,7-二氫-5H-咪唑并[1,2-a][1,3]二氮呯-8(9H)-酮(40mg，0.22mmol)於二氯甲烷(10mL)中之溶液中添加N1,N1,N3,N3-四甲基丙-1,3-二胺(155mg，1.37mmol)及碘三甲基矽烷(268mg，1.34mmol)。將反應混合物在-15℃下攪拌2小時，且添加碘(170mg，0.67mmol)。將混合物再在-15℃下攪拌2小時，且藉由添加飽和亞硫酸鈉水溶液(10mL)淬滅。將所得混合物用二氯甲烷(3×20mL)萃取。將經合併之有機層經硫酸鈉乾燥，且在減壓下濃縮。將殘餘物藉由管柱層析(矽膠，100-200目，0至10%甲醇/二氯甲烷)純化，得到呈無色油狀之7-碘-3,9-二甲基-6,7-二氫-5H-咪唑并[1,2-a][1,3]二氮呯-8(9H)-酮(40mg，58%)，其原樣用於下一步驟。LCMS RT = 1.491min；m/z=306.1(M+H)+ 。
LCMS(0至60%乙腈/水+0.05%碳酸氫銨經3min)滯留時間1.491ESI+實驗值[M+H]=306.1
Figure 105120997-A0202-12-0866-2013
步驟3：7-疊氮基-3,9-二甲基-6,7-二氫-5H-咪唑并[1,2-a][1,3]二氮呯-8(9H)-酮
將7-碘-3,9-二甲基-6,7-二氫-5H-咪唑并[1,2-a][1,3]二氮呯-8(9H)-酮(40mg，0.13mmol)及疊氮化鈉(70mg，1.08mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(5mL)中之混合物在25℃下攪拌2小時，且隨後在減壓下濃縮。將殘餘物藉由製備型TLC(50%乙酸乙酯/石油醚，Rf =0.6)純化，得到呈黃色油狀之7-疊氮基-3,9-二甲基-6,7-二氫-5H-咪唑并[1,2-a][1,3]二氮呯-8(9H)-酮(20mg，69%)，其原樣用於下一步驟。
Figure 105120997-A0202-12-0866-2014
步驟4：7-胺基-3,9-二甲基-6,7-二氫-5H-咪唑并[1,2-a][1,3]二氮呯-8(9H)-酮
將7-疊氮基-3,9-二甲基-6,7-二氫-5H-咪唑并[1,2-a][1,3]二氮呯-8-酮(20mg，0.09mmol)及Pd/C(10%，96mg，0.09mmol)於1,4-二噁烷(5mL)中之混合物氫化(15psi)5小時，且過濾。將濾液在減壓下濃縮，得到呈黃色油狀之7-胺基-3,9-二甲基-6,7-二氫-5H-咪唑并[1,2-a][1,3]二氮呯-8(9H)-酮(10mg，56%)，其原樣用於下一步驟。
Figure 105120997-A0202-12-0866-2015
步驟5：1-苯甲基-N-(2,9-二甲基-8-側氧基-6,7,8,9-四氫-5H-咪唑并 [1,2-a][1,3]二氮呯-7-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺
將1-苯甲基-1,2,4-三唑-3-甲酸(10mg，0.05mmol)、7-胺基-3,9-二甲基-6,7-二氫-5H-咪唑并[1,2-a][1,3]二氮呯-8-酮(10mg，0.05mmol)、1-(3-二甲基胺基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(10mg，0.05mmol)及1-羥基苯并三唑(7mg，0.05mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(5mL)中之混合物在25℃下攪拌1小時。將反應混合物在減壓下濃縮，且將殘餘物藉由RP-HPLC(13%至43%乙腈/含0.05%氫氧化銨之水)純化，得到呈白色固體狀之1-苯甲基-N-(3,9-二甲基-8-側氧基-6,7-二氫-5H-咪唑并[1,2-a][1,3]二氮呯-7-基)-1,2,4-三唑-3-甲醯胺(3.9mg，19%)。1 H NMR(400MHz,CD3 OD)δ 8.56(s,1H),7.39-7.35(m,5H),6.71(s,1H),5.47(s,2H),4.51-4.46(m,1H),4.22-4.16(m,1H),3.95-3.87(m,1H),3.37(s,3H),2.84-2.74(m,1H),2.29-2.19(m,4H)。LCMS RT =1.792min，m/z=380.1[M+H]+ 。
LCMS(0至60%乙腈/水+0.05%碳酸氫銨經3min)滯留時間1.792min，ESI+實驗值[M+H]=380.1。
實例547及548 WX方法084
Figure 105120997-A0202-12-0867-2826
1-苯甲基-N-(6S)-4-甲基-5-側氧基-2-[(1S)-2,2-二氟環丙基甲基]-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基-1,2,4-三唑-3-甲醯胺及1-苯甲基-N-(6S)-4-甲基-5-側氧基-2-[(1R)-2,2-二氟環丙基甲基]-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基-1,2,4-三唑-3-甲醯胺
Figure 105120997-A0202-12-0867-2017
步驟1：2-烯丙基-4-甲基-7,8-二氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-5(6H)-酮
將1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵二氯化鈀(4.2g，5.74mmol)、氟化銫(26.14g，172.1mmol)、烯丙基
Figure 105120997-A0202-12-0868-1862
酸頻哪醇酯(14.46g，86.07mmol)、2-溴-4-甲基-7,8-二氫-6h-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-5-酮(14.0g，53.4mmol)於四氫呋喃(500mL)中之混合物在氮氣氛圍下在70℃下攪拌16小時，且隨後在減壓下濃縮。將殘餘物用二氯甲烷(200mL)稀釋，用水(2×100mL)、鹽水(100mL)洗滌，經無水硫酸鎂乾燥，且濃縮。將殘餘物藉由管柱層析(矽膠，100-200目，0至1%甲醇/二氯甲烷)純化，得到2-烯丙基-4-甲基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-5-酮(6.55g，60%)。LCMS RT =0.63min，m/z=205.8[M+H]+
LCMS(5至95%乙腈/水+0.03%三氟乙酸，經1.5min)滯留時間0.63min，ESI+實驗值[M+H]=205.8。
Figure 105120997-A0202-12-0868-2018
步驟2：2-((2,2-二氟環丙基)甲基)-4-甲基-7,8-二氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-5(6H)-酮
將2-烯丙基-4-甲基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-5-酮(5.0g，24.4mmol)、四丁基溴化銨(235mg，0.7mmol)及[溴(二氟)甲基]-三甲基-矽烷(24.7g，121.8mmol)於甲苯(50mL)中之混合物在密封管中在110℃下加熱5小時。將反應物在減壓下濃縮，且將殘餘物藉由管柱層析(矽膠，100-200目，0至3%甲基/二氯甲烷)純化，得到呈褐色油狀之2-[(2,2-二氟環丙基)甲基]-4-甲基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-5-酮(3.3g，53%)。LCMS RT=0.63min，m/z=255.9[M+H]+。
LCMS(5至95%乙腈/水+0.03%三氟乙酸，經1.5min)滯留時間0.63min，ESI+實驗值[M+H]=255.9。
Figure 105120997-A0202-12-0869-2019
步驟3：2-((2,2-二氟環丙基)甲基)-6-碘-4-甲基-7,8-二氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-5(6H)-酮
在-15℃下向2-((2,2-二氟環丙基)甲基)-4-甲基-7,8-二氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-5(6H)-酮(3.4g，13.32mmol)於二氯甲烷(100mL)中之溶液中添加N1,N1,N3,N3-四甲基丙-1,3-二胺(20.82g，159.84mmol)及碘三甲基矽烷(32.0g，159.84mmol)。將混合物在-15℃下攪拌1.5小時，且以一份方式添加碘(20.28g，79.92mmol)。將混合物再攪拌3小時，且隨後藉由添加5%硫代硫酸鈉水溶液(200mL)淬滅。將溶液用二氯甲烷(2×200mL)萃取。將經合併之有機層濃縮，且將殘餘物藉由管柱層析(矽膠，100-200目，0至50%乙酸乙酯/石油醚)純化，得到呈黃色油狀之2-((2,2-二氟環丙基)甲基)-6-碘-4-甲基-7,8-二氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-5(6H)-酮(2.2g，43%)。LCMS RT=0.67min，m/z=381.9[M+H]+。
LCMS(5至95%乙腈/水+0.03%三氟乙酸，經1.5min)滯留時間0.67min，ESI+實驗值[M+H]=381.9。
Figure 105120997-A0202-12-0869-2020
步驟4：6-疊氮基-2-((2,2-二氟環丙基)甲基)-4-甲基-7,8-二氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-5(6H)-酮
將2-((2,2-二氟環丙基)甲基)-6-碘-4-甲基-7,8-二氫-4H-吡唑并 [1,5-a][1,3]二氮呯-5(6H)-酮(2.2g，5.77mmol)及疊氮化鈉(0.56g，8.66mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(50mL)中之混合物在25℃下攪拌16小時，且用乙酸乙酯(50mL)稀釋。將溶液用水(2×50mL)、鹽水(50mL)洗滌，經無水硫酸鎂乾燥，且在減壓下濃縮。將殘餘物藉由管柱層析(矽膠，100-200目，0至30%乙酸乙酯/石油醚)純化，得到呈白色固體狀之6-疊氮基-2-((2,2-二氟環丙基)甲基)-4-甲基-7,8-二氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-5(6H)-酮(1.5g，88%)。LCMS RT=0.66min，m/z=296.9[M+H]+。
LCMS(5至95%乙腈/水+0.03%三氟乙酸，經1.5min)滯留時間0.66min，ESI+實驗值[M+H]=296.9。
Figure 105120997-A0202-12-0870-2021
步驟5：6-胺基-2-((2,2-二氟環丙基)甲基)-4-甲基-7,8-二氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-5(6H)-酮
向6-疊氮基-2-[(2,2-二氟環丙基)甲基]-4-甲基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-5-酮(1.5g，5.06mmol)於四氫呋喃(50mL)中之溶液中添加水(10mL)及80%聚合物結合之三苯基膦(6.0g，18.3mmol)。將混合物在25℃下攪拌16小時，且過濾。將濾液在減壓下濃縮，且將殘餘物藉由管柱層析(矽膠，100-200目，0至20%甲醇/二氯甲烷)純化，得到呈黃色油狀之6-胺基-2-[(2,2-二氟環丙基)甲基]-4-甲基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-5-酮(1.0g，73%)。LCMSRT=0.54min，m/z=270.8[M+H]+。
LCMS(5至95%乙腈/水+0.03%三氟乙酸，經1.5min)滯留時間0.54min，ESI+實驗值[M+H]=270.8。
Figure 105120997-A0202-12-0871-2022
步驟6：1-苯甲基-N-(6S)-4-甲基-5-側氧基-2-[(1S)-2,2-二氟環丙基甲基]-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基-1,2,4-三唑-3-甲醯胺及1-苯甲基-N-(6S)-4-甲基-5-側氧基-2-[(1R)-2,2-二氟環丙基甲基]-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基-1,2,4-三唑-3-甲醯胺
將6-胺基-2-[(2,2-二氟環丙基)甲基]-4-甲基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-5-酮(150mg，0.56mmol)、1-羥基苯并三唑(112mg，0.83mmol)、1-苯甲基-1,2,4-三唑-3-甲酸(112mg，0.56mmol)及1-(3-二甲基胺基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(106mg，0.56mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(15mL)中之混合物在25℃下攪拌16小時。將反應物在減壓下濃縮，且將殘餘物藉由RP-HPLC(33%至63%乙腈，含0.05%氫氧化銨之水)純化，得到呈白色固體狀之1-苯甲基-N-[2-[(2,2-二氟環丙基)甲基]-4-甲基-5-側氧基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基]-1,2,4-三唑-3-甲醯胺(110mg，44%)。外消旋體藉由對掌性SFC分離，得到：呈白色固體狀之1-苯甲基-N-(6S)-4-甲基-5-側氧基-2-[(1S)-2,2-二氟環丙基甲基]-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基-1,2,4-三唑-3-甲醯胺(峰1，滯留時間4.169min)(9.1mg，8.3%)。1 H NMR(400MHz,CD3 OD)δ 8.58(s,1H),7.48-7.20(m,5H),6.23(s,1H),5.43(s,2H),4.57-4.53(m,1H),4.38-4.34(m,1H),4.26-4.22(m,1H),3.35(s,3H),2.95-2.65(m,3H),2.40-2.20(m,1H),2.05-1.80(m,1H),1.65-1.45(m,1H),1.25-1.10(m,1H)。LCMS RT=0.684min，m/z=456.0(M+H)+ 。
LCMS(5至95%乙腈/水+0.03%三氟乙酸，經1.5min)滯留時間0.684min，ESI+實驗值[M+H]=456.0。
呈白色固體狀之1-苯甲基-N-(6S)-4-甲基-5-側氧基-2-[(1R)-2,2-二氟環丙基甲基]-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基-1,2,4-三唑-3-甲醯胺(峰2，滯留時間4.225min)(8.9mg，8.1%)。1 H NMR(400MHz,CD3OD)8.59(s,1H),7.48-7.20(m,5H),6.24(s,1H),5.49(s,2H),4.57-4.53(m,1H),4.37-4.35(m,1H),4.28-4.23(m,1H),3.35(s,3H),2.95-2.65(m,3H),2.40-2.20(m,1H),2.05-1.80(m,1H),1.65-1.45(m,1H),1.25-1.10(m,1H)。
LCMS RT=0.694min，m/z=456.1[M+H]+。
LCMS(5至95%乙腈/水+0.03%三氟乙酸，經1.5min)滯留時間0.694min，ESI+實驗值[M+H]=456.1。
SFC條件：方法：管柱：Chiralpak AY-3，150×4.6mm I.D.，3μm移動相：50%乙醇(0.05% DEA)/CO2，流速：2.0mL/min波長：220nm。
實例549 WX方法173
Figure 105120997-A0202-12-0872-2023
4-(1-羥基-1-甲基-丙基)-N-[(3S)-5-甲基-4-側氧基-2,3-二氫-1,5-苯并噁氮呯-3-基]嘧啶-2-甲醯胺
Figure 105120997-A0202-12-0872-2024
步驟1：2-溴-4-碘嘧啶
在-55℃下經20分鐘向氯-(2,2,6,6-四甲基-1-哌啶基)鎂(1.5M於四面體中，39.0mL，58.1mmol)於四氫呋喃(140mL)中之溶液中添加2- 溴嘧啶(8.4g，52.8mmol)。將所得混合物在-55℃下攪拌1.5小時，且緩慢添加二氯化鋅(1M於四面體中，58.0mL，58.0mmol)。在添加之後，將混合物升溫達至25℃，且逐滴添加碘(20.1g，79.2mmol)於四氫呋喃(20mL)中之溶液。將混合物攪拌45分鐘，且藉由添加飽和氯化銨(50mL)及飽和硫代硫酸鈉(150mL)淬滅。將混合物用乙酸乙酯(3×300mL)萃取。將經合併之有機層用水(2×100mL)、鹽水(100mL)洗滌，經硫酸鎂乾燥，且在減壓下濃縮。將殘餘物藉由管柱層析(矽膠，100-200目，0至10%石油醚/乙酸乙酯)純化，得到呈白色固體狀之2-溴-4-碘嘧啶(4.0g，27%)。
Figure 105120997-A0202-12-0873-2025
步驟2：2-(2-溴嘧啶-4-基)丁-2-醇
在-60℃下向甲基乙基酮(2.0g，28.08mmol)及2-溴-4-碘-嘧啶(4.0g，14.04mmol)於四氫呋喃(30mL)中之溶液中添加異丙基溴化鎂(1.0M於四面體中，16.2mL，16.2mmol)。將混合物在-60℃下攪拌1小時，且藉由添加飽和氯化銨(30mL)萃取。將所得溶液用乙酸乙酯(3×20mL)萃取。將經合併之有機層用水(2×10ml)、鹽水(20mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥，且在減壓下濃縮。將殘餘物藉由管柱層析(矽膠，100-200目，0至20%石油醚/乙酸乙酯)純化，得到呈黃色油狀之產物2-(2-溴嘧啶-4-基)丁-2-醇(1.0g，31%)。LC-MS RT =2.45min，m/z=231.0(M+H)+ 。
LCMS(0-30%乙腈/水+0.03%三氟乙酸，經4.0min)滯留時間2.45/min，ESI+實驗值[M+H]=231.0
Figure 105120997-A0202-12-0873-2026
步驟3：4-(1-羥基-1-甲基-丙基)嘧啶-2-甲腈
向2-(2-溴嘧啶-4-基)丁-2-醇(1.0g，4.00mmol)於二甲亞碸(5mL)中之溶液中添加含1,4-二氮雜雙環[2.2.2]辛烷(243mg，2.16mmol)及氰化鈉(400mg，8.16mmol)之水(2.5ml)。將混合物在25℃下攪拌16小時，且用乙酸乙酯(3×25mL)萃取。將經合併之有機層在減壓下濃縮，且將殘餘物藉由管柱層析(矽膠，100-200目，0至30%石油醚/乙酸乙酯)純化，得到呈白色固體狀之4-(1-羥基-1-甲基-丙基)嘧啶-2-甲腈(600mg，78%)。LC-MS RT =1.48min，m/z=178.0(M+H)+ 。
LCMS(0-30%乙腈/水+0.03%三氟乙酸，經4min)滯留時間1.48/min，ESI+實驗值[M+H]=178.0
Figure 105120997-A0202-12-0874-2027
步驟4：4-(1-羥基-1-甲基-丙基)嘧啶-2-甲酸酯
向4-(1-羥基環丁基)嘧啶-2-甲腈(600mg，3.39mmol)於甲醇(5mL)中之溶液中添加HCl(1M於甲醇中，6.77mL)。將反應混合物在25℃下攪拌16小時，且藉由添加飽和碳酸氫鈉(20mL)淬滅。將所得溶液用乙酸乙酯(3×15mL)萃取。將經合併之有機層經硫酸鈉乾燥，且在減壓下濃縮。將殘餘物藉由製備型TLC(50%乙酸乙酯/石油醚，Rf =0.3)純化，得到呈黃色油狀之4-(1-羥基-1-甲基-丙基)嘧啶-2-甲酸酯(300mg，42%)。LC-MS RT =2.10min，m/z=211.0(M+H)+ 。
LCMS(0-30%乙腈/水+0.03%三氟乙酸，經4min)滯留時間2.10/min，ESI+實驗值[M+H]=211.0。
Figure 105120997-A0202-12-0874-2028
步驟5：4-(1-羥基-1-甲基-丙基)嘧啶-2-甲酸
將4-(1-羥基-1-甲基-丙基)嘧啶-2-甲酸酯(50mg，0.24mmol)及氫氧化鋰(29mg，1.19mmol)於四氫呋喃(5mL)及水(1mL)中之混合物 在25℃下攪拌16小時。將混合物藉由添加1N HCl調節至pH=6，且隨後用乙酸乙酯(3×15mL)萃取。將經合併之有機層經硫酸鈉乾燥，且在減壓下濃縮，得到呈白色固體狀之粗4-(1-羥基-1-甲基-丙基)嘧啶-2-甲酸(30mg，64%)。
Figure 105120997-A0202-12-0875-2029
步驟6：4-(1-羥基-1-甲基-丙基)-N-[(3S)-5-甲基-4-側氧基-2,3-二氫-1,5-苯并噁氮呯-3-基]嘧啶-2-甲醯胺
將(3S)-3-胺基-5-甲基-2,3-二氫-1,5-苯并噁氮呯-4-酮(29mg，0.15mmol)、4-(1-羥基-1-甲基-丙基)嘧啶-2-甲酸(30mg，0.15mmol)、1-(3-二甲基胺基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(35mg，0.18mmol)及1-羥基苯并三唑(25mg，0.18mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(4mL)中之混合物在25℃下攪拌16小時。將混合物在減壓下濃縮，且將殘餘物藉由RP-HPLC(18%至48%乙腈/含0.05%氫氧化銨之水)純化，得到呈白色固體狀之4-(1-羥基-1-甲基-丙基)-N-[(3S)-5-甲基-4-側氧基-2,3-二氫-1,5-苯并噁氮呯-3-基]嘧啶-2-甲醯胺(27mg，47%)。1 H NMR(400MHz,CD3 OD)δ 8.89(d,J =5.6Hz,1H),7.84(d,J =5.2Hz,1H),7.49-7.41(m,1H),7.34-7.24(m,3H),5.06-5.02(m,1H),4.70-4.66(m,1H),4.47-4.42(m,1H),3.44(s,3H),2.01-1.87(m,2H),1.56(s,3H),0.81-0.77(m,3H)。LCMS RT =1.971min；m/z =371.2(M+H)+ 。
LCMS(0-60%乙腈/水+0.05%碳酸氫銨經3min)滯留時間1.971min，ESI+實驗值[M+H]=371.2。
實例550
Figure 105120997-A0202-12-0876-2030
5-[(4-氟苯基)甲基)-N-(6R)-4-甲基-5-側氧基-2-(三氟甲基)-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基]-4H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺及5-[(4-氟苯基)甲基]-N-(6S)-4-甲基-5-側氧基-2-(三氟甲基)-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基]-4H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺
醯胺偶合以類似於WX方法011 之方式製備。將粗物質藉由RP-HPLC(乙腈0-40%/含0.05%氫氧化銨之水)純化，得到呈白色固體狀之5-1-(4-氟苯甲基)-N-(4-甲基-5-側氧基-2-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺(50mg，53%)。外消旋物質藉由對掌性SFC分離，得到：呈白色固體狀之5-[(4-氟苯基)甲基]-N-(6R)-4-甲基-5-側氧基-2-(三氟甲基)-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基-4H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺(峰2，滯留時間=3.822min)(14mg，27%)。1 H NMR(400MHz,CD3 OD)δ 7.33-7.29(m,2H),7.07-7.03(m,2H),6.67(s,1H),4.56-4.47(m,2H),4.42-4.33(m,1H),4.14(s,2H),3.37(s,3H),2.94-2.85(m,1H),2.35-2.28(m,1H)。LC-MS RT =1.126min，m/z=452.1(M+H)+ 。
LCMS(10至80%乙腈/水+0.03%碳酸氫銨經3.0min)滯留時間1.126min，ESI+實驗值[M+H]=452.1。
呈白色固體狀之5-[(4-氟苯基)甲基]-N-(6S)-4-甲基-5-側氧基-2-(三氟甲基)-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基-4H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺(峰1，滯留時間=3.495min)(16mg，31%)。1 H NMR(400MHz,CD3 OD)δ 7.33-7.29(m,2H),7.07-7.03(m,2H),6.67(s,1H),4.56-4.47(m,2H),4.42-4.33(m,1H),4.14(s,2H),3.37(s,3H),2.94 -2.85(m,1H),2.35-2.28(m,1H)。LC-MS RT =1.128min，m/z=452.1(M+H)+ 。
LCMS(10至80%乙腈/水+0.03%碳酸氫銨經3.0min)滯留時間1.128min，ESI+實驗值[M+H]=452.1。
SFC條件：管柱Chiralpak AS-H 250×4.6mm I.D.，5μm移動相：A：CO2 B：乙醇(0.05% DEA)梯度：5%至40% B經5.0min且保持40% 2.5min、隨後5% B 2.5min，流速：2.5mL/min，管柱溫度：35℃
實例551
Figure 105120997-A0202-12-0877-2031
N-[(6S)-2,4-二甲基-5-側氧基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基]螺[5H-呋喃并[3,4-d]嘧啶-7,3'-四氫呋喃]-2-甲醯胺
醯胺偶合以類似於WX方法162 (RIP1K_experimental_3rd _WX.doc)之方式製備。將粗物質藉由RP-HPLC(6%至36%乙腈/含0.05%氫氧化銨之水)純化，得到N-[(6S)-2,4-二甲基-5-側氧基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基]螺[5H-呋喃并[3,4-d]嘧啶-7,3'-四氫呋喃]-2-甲醯胺(60mg，64%)。1 H NMR(400MHz,CD3 OD)δ 8.85(s,1H),6.13(s,1H),5.19(s,2H),4.62-4.57(m,1H),4.37-4.21(m,2H),4.18-4.00(m,4H),3.35(s,3H),2.99-2.88(m,1H),2.50-2.41(m,1H),2.35-2.27(m,5H)。LC-MS RT =1.146min，m/z=399.2(M+H)+ 。
LCMS(10至80%乙腈/水+0.03%碳酸氫銨經3.0min)滯留時間1.146min，ESI+實驗值[M+H]=399.2。
實例552
Figure 105120997-A0202-12-0877-2032
N-[(6S)-2,4-二甲基-5-側氧基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基]螺[5H-呋喃并[3,4-d]嘧啶-7,1'-環戊烷]-2-甲醯胺
醯胺偶合以類似於WX方法164 (RIP1K_experimental_3rd _WX.doc)之方式製備。將粗物質藉由RP-HPLC(17%至47%乙腈/含0.05%氫氧化銨之水)純化，得到呈白色固體狀之N-[(6S)-2,4-二甲基-5-側氧基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基]螺[5H-呋喃并[3,4-d]嘧啶-7,1'-環戊烷]-2-甲醯胺(42.9mg，47%)。1 H NMR(400MHz,CD3 OD)δ 8.79(s,1H),6.13(s,1H),5.11(s,2H),4.59-4.57(m,1H),4.33-4.25(m,2H),3.35(s,3H),2.98-2.91(m,1H),2.31-2.25(m,4H),2.13-1.99(m,4H),1.94-1.91(m,4H)。LC-MS RT =1.850min，m/z=397.2[M+H]+ 。
LCMS(0至60%乙腈/水+0.05%氫氧化銨經3min)滯留時間1.850min，ESI+實驗值[M+H]=397.2。
實例553
Figure 105120997-A0202-12-0878-2033
8-苯基-N-[(3S)-5-甲基-4-側氧基-2,3-二氫-1,5-苯并噁氮呯-3-基]-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-甲醯胺
醯胺偶合以類似於WX方法119 (RIP1K_experimental_3rd _WX.doc)之方式製備。將粗物質藉由PR-HPLC(32%至62%乙腈/含0.05%氫氧化銨之水)純化，得到呈白色固體狀之8-苯基-N-[(3S)-5-甲基-4-側氧基-2,3-二氫-1,5-苯并噁氮呯-3-基]-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-甲醯胺(4mg，33%)。1 H NMR(400MHz,CD3 OD)δ 7.45-7.39(m,1H),7.36-7.20(m,6H),7.16(d,J =8.0Hz,2H),5.02-4.95(m,1H),4.58-4.51(m,1H),4.40-4.32(m,4H),3.39(s,3H),2.40-2.33 (m,1H),2.24-2.03(m,3H)。LCMS RT =0.831min，m/z=418.0[M+H]+ 。
LCMS(10至80%乙腈/水+0.05%碳酸氫銨經3min)滯留時間0.831min，ESI+實驗值[M+H]=418.0
實例554 WX方法119
Figure 105120997-A0202-12-0879-2034
8-苯基-N-[(6S)-2,4-二甲基-5-側氧基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基]-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-甲醯胺
Figure 105120997-A0202-12-0879-2035
步驟1：8-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-甲腈
在0℃下向8-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺(500mg，2.38mmol)及氰化亞銅(234mg，2.62mmol)於乙腈(30mL)中之混合物中添加亞硝酸異戊酯(0.45mL，3.33mmol)。將混合物在0℃下攪拌30分鐘，且隨後在80℃下加熱4小時。在冷卻至0℃之後，向混合物中添加氫氧化鈉水溶液(2N，8mL)、飽和碳酸氫鈉(120mL)及二氯甲烷(150mL)。將混合物過濾，且將有機相用鹽水(50mL)洗滌，且在減壓下濃縮。將殘餘物藉由管柱層析(矽膠，100-200目，0至15%乙酸乙酯/石油醚)純化，得到呈白色固體狀之8-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-甲腈(50mg，10%)。LCMS RT =1.053min，m/z=221.1[M+H]+ 。
LCMS(10至80%乙腈/水+0.05%碳酸氫銨經3min)滯留時間 1.053min，ESI+實驗值[M+H]=221.1
Figure 105120997-A0202-12-0880-2036
步驟2：8-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-甲酸甲酯
將8-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-甲腈(50mg，0.22mmol)於HCl(2N於甲醇中，4.0mL，8.0mmol)中之溶液在20℃下攪拌20小時，且在減壓下濃縮，得到呈白色固體狀之粗8-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-甲酸甲酯(30mg，52%)。LCMS RT =0.778及0.844min，m/z=253.9[M+H]+ 。
LCMS(5至95%乙腈/水+0.1%三氟乙酸，經1.5min)滯留時間0.778min，ESI+實驗值[M+H]=253.9；滯留時間0.844min，ESI+實驗值[M+H]=253.9
Figure 105120997-A0202-12-0880-2037
步驟3：8-苯基-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-甲酸甲酯
將8-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-甲酸甲酯(30mg，0.12mmol)及Pd/C(10%，126mg，0.12mmol)於甲醇(10mL)中之混合物氫化(50psi)1小時，且過濾。將濾液在減壓下濃縮，得到呈白色固體狀之粗8-苯基-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-甲酸甲酯(20mg，66%)。LCMS RT =0.729min，m/z=257.9[M+H]+ 。
LCMS(5至95%乙腈/水+0.1%三氟乙酸，經1.5min)滯留時間0.729min，ESI+實驗值[M+H]=257.9
Figure 105120997-A0202-12-0881-2038
步驟4：8-苯基-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-甲酸
將8-苯基-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-甲酸甲酯(20mg，0.08mmol)及水合氫氧化鋰(16mg，0.39mmol)於四氫呋喃(5mL)及水(1mL)中之混合物在25℃下攪拌4小時。將溶液用水(20mL)稀釋，且藉由添加2N HCl調節至pH=4。將所得溶液用乙酸乙酯(3×20mL)萃取。將經合併之有機層經硫酸鈉乾燥，且在減壓下濃縮，得到粗8-苯基-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-甲酸(10mg，53%)，其原樣用於下一步驟。
Figure 105120997-A0202-12-0881-2039
步驟5：8-苯基-N-[(6S)-2,4-二甲基-5-側氧基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基]-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-甲醯胺
將8-苯基-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-甲酸(10mg，0.04mmol)、1-羥基苯并三唑(7mg，0.05mmol)、(6s)-6-胺基-2,4-二甲基-7,8-二氫-6h-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-5-酮(9mg，0.05mmol)及1-(3-二甲基胺基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(9mg，0.05mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(5mL)中之混合物在25℃下攪拌1小時。將混合物在減壓下濃縮，且將殘餘物藉由RP-HPLC(36%乙腈/含0.05%氫氧化銨之水)純化，得到呈白色固體狀之8-苯基-N-[(6S)-2,4-二甲基-5-側氧 基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基]-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-甲醯胺(4.5mg，26%)。1 H NMR(400MHz,CD3 OD)δ 7.39-7.23(m,3H),7.20-7.08(m,2H),6.10(s,1H),4.53-4.47(m,1H),4.38-4.12(m,5H),3.34-3.31(m,3H),2.83-2.72(m,1H),2.40-2.32(m,1H),2.31-1.99(m,7H)。LCMS RT =0.769min，m/z=420.1[M+H]+ 。
LCMS(5至95%乙腈/水+0.1%三氟乙酸，經1.5min)滯留時間0.769min，ESI+實驗值[M+H]=420.1
實例555 WX方法056
Figure 105120997-A0202-12-0882-2040
1-[(3,3-二甲基環丁基)甲基]-N-(6S)-2,4-二甲基-5-側氧基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基-1,2,4-三唑-3-甲醯胺
Figure 105120997-A0202-12-0882-2041
步驟1：(3,3-二甲基環丁基)甲醇
在0℃下向3,3-二甲基環丁烷甲酸(300mg，2.34mmol)於四氫呋喃(10mL)中之溶液中添加LiAlH4 (178mg，4.68mmol)。將混合物在25℃下攪拌16小時，且隨後藉由添加水(0.1mL)、15%氫氧化鈉水溶液(0.1mL)及水(0.3mL)淬滅。將混合物過濾，且將濾液在減壓下濃縮，得到呈無色油狀之粗(3,3-二甲基環丁基)甲醇(100mg，86%)，其原樣用於下一步驟。
Figure 105120997-A0202-12-0882-2042
步驟2：4-甲基苯磺酸(3,3-二甲基環丁基)甲酯
向對甲苯磺醯氯(521mg，2.73mmol)於二氯甲烷(10mL)中之溶液中添加(3,3-二甲基環丁基)甲醇(260mg，2.28mmol)及4-二甲基胺基吡啶(556mg，4.55mmol)。將反應混合物在20℃下攪拌16小時，且隨後藉由添加水(10mL)淬滅。將混合物用乙酸乙酯(3×20mL)萃取。將經合併之有機層用水(10mL)、鹽水(10mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，且濃縮。將殘餘物藉由管柱層析(矽膠，100-200目，0至10%乙酸乙酯/石油醚)純化，得到呈無色油狀之4-甲基苯磺酸(3,3-二甲基環丁基)甲酯(350mg，57%)，其原樣用於下一步驟。
Figure 105120997-A0202-12-0883-2043
步驟3：3-(溴甲基)-1,1-二甲基環丁烷
向4-甲基苯磺酸(3,3-二甲基環丁基)甲酯(350mg，1.30mmol)於丙酮(20mL)中之溶液中添加溴化鋰(566mg，6.52mmol)。將反應混合物加熱至70℃後持續2小時，且隨後在減壓下濃縮。將殘餘物用水(20mL)稀釋，且用乙酸乙酯(3×20mL)萃取。將經合併之有機層用水(10mL)、鹽水(10mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，且濃縮，得到呈無色油狀之粗3-(溴甲基)-1,1-二甲基環丁烷(150mg，65%)，其原樣用於下一步驟。
Figure 105120997-A0202-12-0883-2044
步驟4：1-[(3,3-二甲基環丁基)甲基]-N-(6S)-2,4-二甲基-5-側氧基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基-1,2,4-三唑-3-甲醯胺
將3-(溴甲基)-1,1-二甲基-環丁烷(37mg，0.21mmol)、N-[(6S)-2,4-二甲基-5-側氧基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基]-1H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺(50mg，0.17mmol)及碳酸鉀(72mg，0.52mmol) 於N,N-二甲基甲醯胺(5mL)中之混合物在20℃下攪拌16小時。將混合物在減壓下濃縮，且將殘餘物藉由RP-HPLC(乙腈40-70%/含0.05%氫氧化銨之水)純化，得到呈白色固體狀之1-[(3,3-二甲基環丁基)甲基]-N-(6S)-2,4-二甲基-5-側氧基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基-1,2,4-三唑-3-甲醯胺(17.2mg，26%)。1 H NMR(400MHz,CD3 OD)δ 8.46(s,1H),6.12(s,1H),4.57-4.52(m,1H),4.32-4.24(m,4H),3.34(s,3H),2.86-2.79(m,2H),2.29-2.23(m,4H),1.87-1.82(m,2H),1.67-1.61(m,2H),1.16(s,3H),1.08(s,3H)。LCMS RT =0.810min；m/z =386.1(M+H)+ 。
LCMS(5至95%乙腈/水+0.03%三氟乙酸，經1.5min)滯留時間0.810min，ESI+實驗值[M+H]=386.1。
實例556
WX方法169
Figure 105120997-A0202-12-0884-2045
7,7-二甲基-6,6-二側氧基-N-[(3S)-5-甲基-4-側氧基-2,3-二氫-1,5-苯并噁氮呯-3-基]-5H-噻吩并[3,4-d]嘧啶-2-甲醯胺
Figure 105120997-A0202-12-0884-2046
步驟1：2-氯-7,7-二甲基-5,7-二氫噻吩并[3,4-d]嘧啶
將2,4-二氯-7,7-二甲基-5,7-二氫噻吩并[3,4-d]嘧啶(1.0g，4.25mmol)及鋅(834mg，12.76mmol)於水(20mL)中之混合物在100℃下加熱12小時。將反應混合物用乙酸乙酯(3×100mL)萃取。將經合併之有機層用水(2×100mL)、鹽水(1×100mL)洗滌，經硫酸鎂乾燥，且在減壓下濃縮。將殘餘物藉由管柱層析(矽膠，100-200目，0至10%乙酸乙 酯/石油醚)純化，得到呈白色固體狀之2-氯-7,7-二甲基-5,7-二氫噻吩并[3,4-d]嘧啶(400mg，47%)。1 H NMR(400MHz,CD3 OD)δ 8.60(s,1H),4.18(s,2H),1.69(s,6H)。
Figure 105120997-A0202-12-0885-2047
步驟2：7,7-二甲基-5,7-二氫噻吩并[3,4-d]嘧啶-2-甲腈
向2-氯-7,7-二甲基-5H-噻吩并[3,4-d]嘧啶(250mg，1.25mmol)於二甲亞碸(10mL)及水(10mL)中之溶液中添加氰化鈉(122mg，2.49mmol)及1,4-二氮雜雙環[2.2.2]辛烷(28mg，0.25mmol)。將反應混合物在30℃下攪拌12小時，且用乙酸乙酯(3×20mL)萃取。將經合併之有機層用水(2×50mL)、鹽水(50mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥，且在減壓下濃縮。將殘餘物藉由管柱層析(矽膠，100-200目，0至50%乙酸乙酯/石油醚)純化，得到呈白色固體狀之7,7-二甲基-5H-噻吩并[3,4-d]嘧啶-2-甲腈(150mg，63%)。
Figure 105120997-A0202-12-0885-2048
步驟3：7,7-二甲基-5,7-二氫噻吩并[3,4-d]嘧啶-2-甲酸甲酯
向7,7-二甲基-5H-噻吩并[3,4-d]嘧啶-2-甲腈(110mg，0.58mmol)於甲醇(5mL)中之溶液中添加HCl(4N於甲醇中，5mL)。將混合物在25℃下攪拌12小時，且在減壓下濃縮。將殘餘物藉由管柱層析(矽膠100-200目，0%至60%乙酸乙酯/石油醚)純化，得到呈白色固體狀之7,7-二甲基-5,7-二氫噻吩并[3,4-d]嘧啶-2-甲酸甲酯(120mg，93%)。LCMS RT =0.600min，m/z=224.9[M+H]+ 。
LCMS(5-95%乙腈/水+0.1%三氟乙酸，經1.5min)滯留時間0.600min，ESI+實驗值[M+H]+ =224.9
Figure 105120997-A0202-12-0886-2049
步驟4： 7,7-二甲基-5,7-二氫噻吩并[3,4-d]嘧啶-2-甲酸甲酯6,6-二氧化物
將過硫酸氫鉀(658mg，1.07mmol)及7,7-二甲基-5,7-二氫噻吩并[3,4-d]嘧啶-2-甲酸甲酯(120mg，0.54mmol)於四氫呋喃(3mL)及水(3mL)中之混合物在20℃下攪拌12小時，且藉由添加飽和亞硫酸氫鈉(5mL)淬滅。將混合物用乙酸乙酯(3×20mL)萃取。將經合併之有機層用水(2×30mL)、鹽水(30mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥，且在減壓下濃縮。將殘餘物藉由管柱層析(矽膠100-200目，0%至60%乙酸乙酯/石油醚)純化，得到呈白色固體狀之7,7-二甲基-5,7-二氫噻吩并[3,4-d]嘧啶-2-甲酸甲酯6,6-二氧化物(120mg，88%)。LCMS RT =1.226min，m/z=257.1[M+H]+ 。
LCMS(0-60%乙腈/水+0.1%三氟乙酸，經2.0min)滯留時間1.226min，ESI+實驗值[M+H]+ =257.1
Figure 105120997-A0202-12-0886-2050
步驟5：7,7-二甲基-5,7-二氫噻吩并[3,4-d]嘧啶-2-甲酸6,6-二氧化物
將7,7-二甲基-5,7-二氫噻吩并[3,4-d]嘧啶-2-甲酸甲酯6,6-二氧化物(30mg，0.12mmol)及氫氧化鋰(61mg，21.9mmol)於四氫呋喃(3mL)及水(3mL)中之混合物在25℃下攪拌16小時。將混合物藉由添加鹽酸(1.0M)調節至pH 5。將所得溶液在減壓下濃縮至乾燥，得到呈白色固體狀之粗7,7-二甲基-5,7-二氫噻吩并[3,4-d]嘧啶-2-甲酸6,6-二氧化物(28mg，97%)，其原樣用於下一步驟。
Figure 105120997-A0202-12-0887-2051
步驟6：7,7-二甲基-6,6-二側氧基-N-[(3S)-5-甲基-4-側氧基-2,3-二氫-1,5-苯并噁氮呯-3-基]-5H-噻吩并[3,4-d]嘧啶-2-甲醯胺
將(3S)-3-胺基-5-甲基-2,3-二氫-1,5-苯并噁氮呯-4-酮(22mg，0.12mmol)、7,7-二甲基-6,6-二側氧基-5H-噻吩并[3,4-d]嘧啶-2-甲酸(28mg，0.12mmol)、1H-苯并[d][1,2,3]三唑-1-醇(17mg，0.13mmol)及N 1 -((乙基亞胺基)亞甲基)-N 3 ,N 3 -二甲基丙-1,3-二胺鹽酸鹽(24mg，0.13mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(4mL)中之混合物在25℃下攪拌16小時。將混合物在減壓下濃縮，且將殘餘物藉由RP-HPLC(乙腈28%至58%/含0.1%氫氧化銨之水)純化，得到呈白色固體狀之7,7-二甲基-6,6-二側氧基-N-[(3S)-5-甲基-4-側氧基-2,3-二氫-1,5-苯并噁氮呯-3-基]-5H-噻吩并[3,4-d]嘧啶-2-甲醯胺(7mg，15%)。1 H NMR(400MHz,CD3 OD)δ 8.93(s,1H),7.45-7.43(m,1H),7.36-7.22(m,3H),5.06-5.02(m,1H),4.87-4.86(m,2H),4.66-4.58(m,1H),4.47-4.42(m,1H),3.43(s,3H),1.68(s,6H)。LCMS RT =1.543min；m/z =417.1(M+H)+ 。
LCMS(10至80%乙腈/水+0.03%碳酸氫銨經3.0min)滯留時間1.543min，ESI+實驗值[M+H]=417.1。
實例557 WX方法085
Figure 105120997-A0202-12-0887-2052
1-苯甲基-N-(1,7-二甲基-2-側氧基-4,5-二氫-3H-咪唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-3-基)-1,2,4-三唑-3-甲醯胺
Figure 105120997-A0202-12-0888-2053
步驟1：4-(5-胺基-1H-咪唑-1-基)丁酸乙酯
將4-(5-硝基咪唑-1-基)丁酸乙酯(13.0g，57.21mmol)及Pd/C(10%，5.0g，4.7mmol)於1,4-二噁烷(200mL)中之混合物溶液氫化(25psi)15小時，且過濾。將濾液在減壓下濃縮，得到呈黑色油狀之粗4-(5-胺基咪唑-1-基)丁酸乙酯(10g，88%)，其原樣用於下一步驟。
Figure 105120997-A0202-12-0888-2054
步驟2：4,5-二氫-1H-咪唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-2(3H)-酮
將4-(5-胺基咪唑-1-基)丁酸乙酯(10.0g，50.7mmol)及2-甲基丙-2-醇鉀(11.38g，101.4mmol)於二甲亞碸(20mL)中之混合物在25℃下攪拌15小時，且在減壓下濃縮。將殘餘物藉由管柱層析(矽膠，100-200目，0至10%甲醇/二氯甲烷)純化，得到呈淡黃色油狀之1,3,4,5-四氫咪唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-2-酮(8.0g，100%)，其原樣用於下一步驟。
Figure 105120997-A0202-12-0888-2055
步驟3：1-甲基-4,5-二氫-1H-咪唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-2(3H)-酮
向1,3,4,5-四氫咪唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-2-酮(3.0g，19.85mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(20mL)中之溶液中添加碳酸銫(6.5g，19.85mmol)及碘甲烷(2.8g，19.85mmol)。將反應混合物在25℃下攪拌15小時，且隨後過濾。將濾液在減壓下濃縮，且將殘餘物藉由管柱層析(矽膠，100-200目，0至10%甲醇/二氯甲烷)純化，得到呈淡黃色油狀 之1-甲基-4,5-二氫-3H-咪唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-2-酮(2.5g，76%)，其原樣用於下一步驟。
Figure 105120997-A0202-12-0889-2056
步驟4：9-氯-1-甲基-4,5-二氫-1H-咪唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-2(3H)-酮
向1-甲基-4,5-二氫-3H-咪唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-2-酮(1.0g，6.05mmol)於氯仿(20mL)中之溶液中添加1-氯吡咯啶-2,5-二酮(0.73g，5.45mmol)。將反應混合物在60℃下加熱1小時，且在減壓下濃縮。將殘餘物藉由管柱層析(矽膠，100-200目，0至50%乙酸乙酯/石油醚)純化，得到呈淡黃色固體狀之9-氯-1-甲基-4,5-二氫-3H-咪唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-2-酮(1.0g，83%)，其原樣用於下一步驟。
Figure 105120997-A0202-12-0889-2057
步驟5：7-溴-9-氯-1-甲基-4,5-二氫-1H-咪唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-2(3H)-酮
向9-氯-1-甲基-4,5-二氫-3H-咪唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-2-酮(500mg，2.5mmol)於氯仿(20mL)中之溶液中添加1-溴-2,5-吡咯啶二酮(446mg，2.5mmol)。將反應混合物在60℃下加熱4小時，且隨後在減壓下濃縮。將殘餘物藉由管柱層析(矽膠，100-200目，0至60%乙酸乙酯/石油醚)純化，得到呈黃色固體狀之7-溴-9-氯-1-甲基-4,5-二氫-3H-咪唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-2-酮(650mg，93%)，其原樣用於下一步驟。
Figure 105120997-A0202-12-0889-2058
步驟6：9-氯-1,7-二甲基-4,5-二氫-1H-咪唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-2(3H)-酮
在氮氣保護下將2,4,6-三甲基-1,3,5,2,4,6-三氧雜三硼
Figure 105120997-A0202-12-0890-1863
(496mg，3.95mmol)、碳酸銫(1287mg，3.95mmol)、PdCl2 (dppf)(144mg，0.20mmol)及7-溴-9-氯-1-甲基-4,5-二氫-3H-咪唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-2-酮(550mg，1.97mmol)於1,4-二噁烷(10mL)及水(2mL)中之混合物在110℃下加熱4小時。將反應物在減壓下濃縮，且將殘餘物藉由管柱層析(矽膠，100-200目，0至10%甲醇/二氯甲烷)純化，得到呈黃色固體狀之9-氯-1,7-二甲基-4,5-二氫-3H-咪唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-2-酮(300mg，71%)，其原樣用於下一步驟。
Figure 105120997-A0202-12-0890-2059
步驟7：9-氯-3-碘-1,7-二甲基-4,5-二氫-1H-咪唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-2(3H)-酮
在-15℃下向9-氯-1,7-二甲基-4,5-二氫-3H-咪唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-2-酮(250mg，1.17mmol)於二氯甲烷(20mL)中之溶液中添加N1,N1,N3,N3-四甲基丙-1,3-二胺(816mg，7.02mmol)及碘三甲基矽烷(1.4g，7.02mmol)。將反應混合物在-15℃下攪拌2小時，且添加碘(3.56g，14.04mmol)。將混合物再在-15℃下攪拌2小時，且隨後藉由添加5%硫代硫酸鈉水溶液(10mL)淬滅。將溶液用二氯甲烷(3×20mL)萃取。
將經合併之有機層用水(10mL)、鹽水(10mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥，且在減壓下濃縮。將殘餘物藉由管柱層析(矽膠，100-200目，0至100%乙酸乙酯/石油醚)純化，得到呈無色固體狀之9-氯-3-碘-1,7-二甲基-4,5-二氫-3H-咪唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-2-酮(300mg，75%)，其 原樣用於下一步驟。
Figure 105120997-A0202-12-0891-2060
步驟8：3-疊氮基-9-氯-1,7-二甲基-4,5-二氫-1H-咪唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-2(3H)-酮
將9-氯-3-碘-1,7-二甲基-4,5-二氫-3H-咪唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-2-酮(300mg，0.88mmol)及疊氮化鈉(500mg，7.69mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(5mL)中之混合物在25℃下攪拌2小時，且隨後傾入冰水(5mL)中。將混合物用乙酸乙酯(3×10mL)萃取。將經合併之有機層濃縮，且將殘餘物藉由製備型TLC(50%乙酸乙酯/石油醚，Rf =0.6)純化，得到呈黃色油狀之3-疊氮基-9-氯-1,7-二甲基-4,5-二氫-3H-咪唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-2-酮(250mg，100%)，其原樣用於下一步驟。
Figure 105120997-A0202-12-0891-2061
步驟9：3-胺基-1,7-二甲基-4,5-二氫-1H-咪唑并[1,5-a][1,3]二氮呯2(3H)-酮
將3-疊氮基-9-氯-1,7-二甲基-4,5-二氫-3H-咪唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-2-酮(50mg，0.20mmol)及Pd/C(10%，208mg，0.20mmol)於1,4二噁烷(5mL)中之混合物氫化(15psi)5小時，且過濾。將濾液在減壓下濃縮，得到呈無色油狀之3-胺基-1,7-二甲基-4,5-二氫-3H-咪唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-2-酮(10mg，26%)，其原樣用於下一步驟。
Figure 105120997-A0202-12-0891-2062
步驟10：1-苯甲基-N-(1,7-二甲基-2-側氧基-2,3,4,5-四氫-1H-咪唑并 [1,5-a][1,3]二氮呯-3-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺
將1-苯甲基-1,2,4-三唑-3-甲酸(10.0mg，0.05mmol)、3-胺基-1,7-二甲基-4,5-二氫-3H-咪唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-2-酮(10.0mg，0.05mmol)、1-苯并[d][1,2,3]三唑-1-醇(7.0mg，0.05mmol)及3-(乙基二氮烯基)-N,N-二甲基丙-1-胺鹽酸鹽(9.9mg，0.050mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(5mL)中之混合物在25℃下攪拌1小時。將反應物在減壓下濃縮，且將殘餘物藉由RP-HPLC(13%至43%乙腈，含0.05%氫氧化銨之水)純化，得到呈白色固體狀之1-苯甲基-N-(1,7-二甲基-2-側氧基-4,5-二氫-3H-咪唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-3-基)-1,2,4-三唑-3-甲醯胺(6.9mg，37%)。1 H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 8.82(s,1H),8.49(d,J =7.6Hz,1H),7.41-7.27(m,5H),6.80(s,1H),5.48(s,2H),4.40-4.32(m,1H),4.22-4.16(m,1H),3.73-3.71(m,1H),3.24-3.16(m,3H),2.47-2.41(m,1H),2.29(s,3H),2.23-2.20(m,1H)。LCMS RT =1.705min，m/z=380.2(M+H)+ 。
LCMS(0至60%乙腈/水+0.05%碳酸氫銨經3min)滯留時間1.705ESI+實驗值[M+H]=380.2。
實例558 WX方法151
Figure 105120997-A0202-12-0892-2063
N-[(3S)-5-甲基-4-側氧基-2,3-二氫-1,5-苯并噁氮呯-3-基]-1-四氫哌喃-4-基-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-甲醯胺
Figure 105120997-A0202-12-0893-2064
步驟1：6-氯-1-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶
將6-氯-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶(2.0g，12.9mmol)、碳酸銫(8.4g，25.9mmol)、4-溴四氫-2H-哌喃(3.2g，19.4mmol)及碘化鈉(193mg，1.3mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(40mL)中之混合物在50℃下加熱20小時，且過濾。將濾液在減壓下濃縮，且將殘餘物藉由管柱層析(矽膠，100-200目，0至50%乙酸乙酯/石油醚)純化，得到呈白色固體狀之6-氯-1-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶(300mg，10%)。LCMS RT =1.024min；m/z =239.1(M+H)+ 。
LCMS(0至60%乙腈/水+0.03%三氟乙酸，經2.0min)滯留時間1.024min，ESI+實驗值[M+H]=239.1。
Figure 105120997-A0202-12-0893-2065
步驟2：1-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-甲腈
向6-氯-1-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶(300mg，1.26mmol)於二甲亞碸(10mL)中之溶液中添加含1,4-二氮雜雙環[2.2.2]辛烷(14mg，0.13mmol)及氰化鈉(180mg，3.67mmol)之水(1mL)。將混合物在25℃下攪拌3小時，且用水(10mL)稀釋。將混合物用乙酸乙酯(3×15mL)萃取。將經合併之有機層經硫酸鈉乾燥，且在減壓下濃縮。將殘餘物藉由製備型TLC(40%乙酸乙酯/石油醚)純化，得到呈黃色固體狀之1-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-甲腈(100mg，35%)，其原樣用於下一步驟。
Figure 105120997-A0202-12-0894-2066
步驟3：1-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-甲酸甲酯
向1-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-甲腈(100mg，0.44mmol)於甲醇(5mL)中之溶液中添加HCl(4N於甲醇中，1.5mL)。將混合物在20℃下攪拌20小時，且在50℃下攪拌3小時。將反應溶液在減壓下濃縮，得到呈黃色固體狀之粗1-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-甲酸甲酯(100mg，87%)。LCMS RT =0.930min；m/z =263.2(M+H)+ 。
LCMS(0至60%乙腈/水+0.03%三氟乙酸，經2.0min)滯留時間0.930min，ESI+實驗值[M+H]=263.2。
Figure 105120997-A0202-12-0894-2067
步驟4：1-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-甲酸
將1-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-甲酸甲酯(100mg，0.38mmol)及水合氫氧化鋰(80mg，1.91mmol)於四氫呋喃(5mL)及水(1mL)中之混合物在25℃下攪拌2小時。將有機溶劑在減壓下蒸發，且將水相藉由添加2N HCl調節至pH=4。將混合物用乙酸乙酯(3×20mL)萃取。將經合併之有機層經硫酸鎂乾燥，且在減壓下濃縮，得到呈黃色固體狀之粗1-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-甲酸(60mg，63%)。LCMS RT =0.788min；m/z =249.2(M+H)+ 。
LCMS(0至60%乙腈/水+0.03%三氟乙酸，經2.0min)滯留時間 0.788min，ESI+實驗值[M+H]=249.2。
Figure 105120997-A0202-12-0895-2068
步驟5：N-[(3S)-5-甲基-4-側氧基-2,3-二氫-1,5-苯并噁氮呯-3-基]-1-四氫哌喃-4-基-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-甲醯胺
將(3S)-3-胺基-5-甲基-2,3-二氫-1,5-苯并噁氮呯-4-酮(33mg，0.17mmol)、1-四氫哌喃-4-基吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-甲酸(30mg，0.12mmol)、N 1 -((乙基亞胺基)亞甲基)-N 3 ,N 3 -二甲基丙-1,3-二胺鹽酸鹽(36mg，0.19mmol)、1H-苯并[d][1,2,3]三唑-1-醇(25mg，0.19mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(3mL)中之混合物在25℃下攪拌16小時。將混合物在減壓下濃縮，且將殘餘物藉由RP-HPLC(乙腈20%至50%/含0.05%氫氧化銨之水)純化，得到呈白色固體狀之N-[(3S)-5-甲基-4-側氧基-2,3-二氫-1,5-苯并噁氮呯-3-基]-1-四氫哌喃-4-基-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-甲醯胺(37.61mg，73%)。1 H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 9.48(s,1H),9.14(d,J=6.4Hz,1H),8.54(s,1H),7.54-7.52(m,1H),7.35-7.28(m,3H),5.17-5.10(m,1H),4.90-4.79(m,1H),4.62-4.50(m,2H),4.03-4.00(m,2H),3.62-3.56(m,2H),3.34(s,3H),2.24-2.15(m,2H),1.94-1.91(m,2H)。LCMS RT =0.762min；m/z =423.1(M+H)+ 。
LCMS(5-95%乙腈/水+0.05%三氟乙酸，經1.5min)滯留時間0.762min，ESI+實驗值[M+H]=423.1。
實例559
Figure 105120997-A0202-12-0896-2069
N-[(6S)-2,4-二甲基-5-側氧基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基]-1-四氫哌喃-4-基-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-甲醯胺
醯胺偶合以類似於WX方法149 之方式製備。將粗物質藉由RP-HPLC(乙腈17%至47%/含0.05%氫氧化銨之水)純化，得到呈白色固體狀之N-[(6S)-2,4-二甲基-5-側氧基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基]-1-四氫哌喃-4-基-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-甲醯胺(38.5mg，74%)。1 H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 9.47(s,1H),9.16(d,J=8.0Hz,1H),8.53(s,1H),6.16(s,1H),5.19-5.15(m,1H),4.43-4.40(m,1H),4.29-4.25(m,1H),4.21-4.11(m,1H),4.04-3.99(m,2H),3.63-3.56(m,2H),3.25(s,3H),2.74-2.69(m,1H),2.50-2.49(m,1H),2.22-2.18(m,5H),1.94-1.91(m,2H)。LCMS RT =0.705min；m/z =425.1(M+H)+ 。
LCMS(5至95%乙腈/水+0.03%三氟乙酸，經1.5min)滯留時間0.792min，ESI+實驗值[M+H]=425.1。
實例560 WX方法057
Figure 105120997-A0202-12-0896-2070
1-[(1-甲基環丁基)甲基]-N-(6S)-2,4-二甲基-5-側氧基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基-1,2,4-三唑-3-甲醯胺
Figure 105120997-A0202-12-0896-2071
步驟1：(1-甲基環丁基)甲醇
在0℃下向1-甲基環丁烷甲酸(300mg，2.63mmol)於四氫呋喃(10mL)中之溶液中添加LiAlH4 (249mg，6.57mmol)。將反應混合物在25℃下攪拌16小時，且隨後藉由添加水(1.0mL)及15%氫氧化鈉水溶液(0.3mL)淬滅。將反應混合物過濾，且將濾液在減壓下濃縮，得到呈無色油狀之粗(1-甲基環丁基)甲醇(260mg，99%)，其原樣用於下一步驟。
Figure 105120997-A0202-12-0897-2072
步驟2：4-甲基苯磺酸(1-甲基環丁基)甲酯
向4-二甲基胺基吡啶(634mg，5.19mmol)於二氯甲烷(10mL)中之溶液中添加對甲苯磺醯氯(594mg，3.12mmol)及(1-甲基環丁基)甲醇(260mg，2.60mmol)。將反應混合物在20℃下攪拌16小時，且隨後藉由添加水(10mL)淬滅。將混合物用乙酸乙酯(3×20mL)萃取。將經合併之有機層用水(10mL)、鹽水(10mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，且在減壓下濃縮。將殘餘物藉由管柱層析(矽膠，100-200目，0至10%乙酸乙酯/石油醚)純化，得到呈無色油狀之4-甲基苯磺酸(1-甲基環丁基)甲酯(500mg，76%)，其原樣用於下一步驟。
Figure 105120997-A0202-12-0897-2073
步驟3：1-(溴甲基)-1-甲基環丁烷
將溴化鋰(598mg，6.88mmol)及4-甲基苯磺酸(1-甲基環丁基)甲酯(350mg，1.38mmol)於丙酮(15mL)中之混合物加熱至70℃後持續4小時。在冷卻之後，將混合物用水(20mL)稀釋，且用乙酸乙酯(3×20mL)萃取。將經合併之有機層用水(10mL)、鹽水(10mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，且在減壓下濃縮，得到呈黃色油狀之粗1-(溴甲基)-1-甲基-環丁烷(120mg，54%)，其原樣用於下一步驟。
Figure 105120997-A0202-12-0898-2074
步驟4：1-[(1-甲基環丁基)甲基]-N-(6S)-2,4-二甲基-5-側氧基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基-1,2,4-三唑-3-甲醯胺
將N-[(6S)-2,4-二甲基-5-側氧基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基]-1H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺(30mg，0.10mmol)、1-(溴甲基)-1-甲基-環丁烷(25mg，0.16mmol)及碳酸鉀(43mg，0.31mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(5mL)中之混合物在20℃下攪拌16小時。將混合物在減壓下濃縮，且將殘餘物藉由RP-HPLC(乙腈30-60%/含0.05%氫氧化銨之水)純化，得到呈白色固體狀之1-[(1-甲基環丁基)甲基]-N-(6S)-2,4-二甲基-5-側氧基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基-1,2,4-三唑-3-甲醯胺(7.5mg，13%)。1 H NMR(400MHz,CD3 OD)δ 8.47(s,1H),6.12(s,1H),4.57-4.52(m,1H),4.35-4.23(m,4H),3.34(s,3H),2.91-2.87(m,1H),2.29-2.26(m,4H),2.13-2.08(m,2H),1.96-1.92(m,1H),1.87-1.83(m,1H),1.77-1.72(m,2H),1.10(s,3H)。LCMS RT =0.637min；m/z =372.0(M+H)+ 。
LCMS(5至95%乙腈/水+0.03%三氟乙酸，經1.5min)滯留時間0.637min，ESI+實驗值[M+H]=372.0。
實例561
Figure 105120997-A0202-12-0898-2075
1-[(1-甲基環丁基)甲基]-N-(6S)-2-環丙基-4-甲基-5-側氧基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基-1,2,4-三唑-3-甲醯胺
N-烷基化以類似於WX方法057 之方式製備。將粗物質藉由RP-HPLC(乙腈30-60%/含0.05%氫氧化銨之水)純化，得到呈白色固體狀 之1-[(1-甲基環丁基)甲基]-N-(6S)-2-環丙基-4-甲基-5-側氧基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基-1,2,4-三唑-3-甲醯胺(12mg，17%)。1 H NMR(400MHz,CD3 OD)δ 8.49(s,1H),6.01(s,1H),4.56-4.51(m,1H),4.32-4.21(m,4H),3.32(s,3H),2.89-2.83(m,1H),2.28-2.24(m,1H),2.12-2.08(m,2H),1.95-1.90(m,3H),1.77-1.73(m,2H),1.10(s,3H),0.95-0.93(m,2H),0.74-0.72(m,2H)。LCMS RT =0.727min；m/z =398.0(M+H)+ 。
LCMS(5至95%乙腈/水+0.03%三氟乙酸，經1.5min)滯留時間0.727min，ESI+實驗值[M+H]=398.0。
實例562 WX方法136
Figure 105120997-A0202-12-0899-2076
N-[(3S)-5-甲基-4-側氧基-2,3-二氫-1,5-苯并噁氮呯-3-基]螺[5,6-二氫-[1,2,4]三唑并[5,1-c][1,4]噁嗪-8,1'-環戊烷]-2-甲醯胺
Figure 105120997-A0202-12-0899-2077
步驟1：1-[5-溴-2-(2-四氫哌喃-2-基氧基乙基)-1,2,4-三唑-3-基]環戊醇
在-78℃下向3,5-二溴-1-(2-四氫哌喃-2-基氧基乙基)-1,2,4-三唑(2g，5.6mmol)於四氫呋喃(10mL)中之溶液中添加正丁基鋰(2.5M於己烷中，2.6mL，6.5mmol)。將混合物在-78℃下攪拌1小時，隨後逐滴添加環戊酮(1.2g，14.3mmol)於四氫呋喃(2mL)中之溶液。在添加之後，將反應混合物在-78℃下攪拌1小時，且藉由添加飽和氯化銨(10mL)淬滅。將混合物用乙酸乙酯(2×50mL)萃取。將經合併之有機層用 鹽水(2×20mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥，且在減壓下濃縮。將殘餘物藉由管柱層析(矽膠，100-200目，0至100%乙酸乙酯/石油醚)純化，得到呈無色油狀之1-[5-溴-2-(2-四氫哌喃-2-基氧基乙基)-1,2,4-三唑-3-基]環戊醇(1.5g，72%)。LCMS RT =0.790min，m/z=361.8(M+H)+ 。
LCMS(5至95%乙腈/水+0.03%三氟乙酸，經1.5min)滯留時間0.790min，ESI+實驗值[M+H]=361.8
Figure 105120997-A0202-12-0900-2078
步驟2：1-[5-溴-2-(2-羥基乙基)-1,2,4-三唑-3-基]環戊醇
向1-[5-溴-2-(2-四氫哌喃-2-基氧基乙基)-1,2,4-三唑-3-基]環戊醇(200mg，0.56mmol)於甲醇(10mL)中之溶液中添加對甲苯磺酸(191mg，1.11mmol)。將混合物在20℃下攪拌2小時，且在減壓下濃縮，得到呈無色油狀之粗1-[5-溴-2-(2-羥基乙基)-1,2,4-三唑-3-基]環戊醇(250mg，110%)。LCMS RT =0.423min，m/z=275.9(M+H)+ 。
LCMS(5至95%乙腈/水+0.03%三氟乙酸，經1.5min)滯留時間0.423min，ESI+實驗值[M+H]=275.9
Figure 105120997-A0202-12-0900-2079
步驟3：4-甲基苯磺酸2-[3-溴-5-(1-羥基環戊基)-1,2,4-三唑-1-基]乙酯
將1-[5-溴-2-(2-羥基乙基)-1,2,4-三唑-3-基]環戊醇(250mg，0.91mmol)、4-二甲基胺基吡啶(11mg，0.09mmol)、三甲胺(0.63mL，4.53mmol)及對甲苯磺醯氯(190mg，1mmol)於二氯甲烷(5mL)中之 混合物在19℃下攪拌4小時。將混合物在減壓下濃縮，且將殘餘物藉由製備型TLC(乙酸乙酯：石油醚=1：3，Rf =0.6)純化，得到呈無色油狀之4-甲基苯磺酸2-[3-溴-5-(1-羥基環戊基)-1,2,4-三唑-1-基]乙酯(180mg，46%)，其原樣用於下一步驟。
Figure 105120997-A0202-12-0901-2080
步驟4：2-溴螺[5,6-二氫-[1,2,4]三唑并[5,1-c][1,4]噁嗪-8,1'-環戊烷]
在-70℃下向4-甲基苯磺酸2-[3-溴-5-(1-羥基環戊基)-1,2,4-三唑-1-基]乙酯(180mg，0.420mmol)於四氫呋喃(40mL)中之溶液中添加雙(三甲基矽烷基)胺基鋰(1.0N於四面體中，0.84mL，0.84mmol)。將混合物在-70℃下攪拌1小時，且隨後經12小時使其升溫至20℃。將反應混合物藉由添加水(5mL)淬滅，且用乙酸乙酯(3×30mL)萃取。將經合併之有機層用鹽水(3×10mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥，且在減壓下濃縮。將殘餘物藉由製備型TLC(33%乙酸乙酯/石油醚，Rf =0.5)純化，得到呈黃色固體狀之2-溴螺[5,6-二氫-[1,2,4]三唑并[5,1-c][1,4]噁嗪-8,1'-環戊烷](70mg，65%)。LCMS RT =0.646min，m/z=257.7(M+H)+ 。
LCMS(5至95%乙腈/水+0.03%三氟乙酸，經1.5min)滯留時間0.646min，ESI+實驗值[M+H]=257.7
Figure 105120997-A0202-12-0901-2081
步驟5：螺[5,6-二氫-[1,2,4]三唑并[5,1-c][1,4]噁嗪-8,1'-環戊烷]-2-甲酸乙酯
將2-溴螺[5,6-二氫-[1,2,4]三唑并[5,1-c][1,4]噁嗪-8,1'-環戊烷](60mg，0.23mmol)、1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵二氯化鈀(17mg，0.02mmol)及三乙胺(0.26mL，2.32mmol)於甲醇(20mL)中之混合物在CO (35psi)下在70℃下加熱20小時，且過濾。將濾液在減壓下濃縮，且將殘餘物藉由製備型TLC(乙酸乙酯：石油醚=1：2，Rf =0.3)純化，得到呈黃色油狀之螺[5,6-二氫-[1,2,4]三唑并[5,1-c][1,4]噁嗪-8,1'-環戊烷]-2-甲酸甲酯(52mg，89%)。1 H NMR(400MHz,CD3 OD)δ 4.30-4.25(m,2 H),4.16-4.10(m,2 H),3.94(s,3 H),2.19-2.07(m,4 H)1.95-1.84(m,4 H)。LCMS RT =0.602min，m/z=237.8(M+H)+ 。
LCMS(5至95%乙腈/水+0.03%三氟乙酸，經3min)滯留時間0.602min，ESI+實驗值[M+H]=237.8
Figure 105120997-A0202-12-0902-2082
步驟6：螺[5,6-二氫-[1,2,4]三唑并[5,1-c][1,4]噁嗪-8,1'-環戊烷]-2-甲酸
將螺[5,6-二氫-[1,2,4]三唑并[5,1-c][1,4]噁嗪-8,1'-環戊烷]-2-甲酸甲酯(52mg，0.22mmol)及氫氧化鋰(16mg，0.66mmol)於四氫呋喃(4mL)及水(1mL)中之混合物在18℃下攪拌2小時。將混合物藉由添加1N HCl調節至pH=3。將混合物在減壓下濃縮，得到呈無色油狀之粗螺[5,6-二氫-[1,2,4]三唑并[5,1-c][1,4]噁嗪-8,1'-環戊烷]-2-甲酸(48mg，98%)。LCMS RT =0.514min，m/z=223.8(M+H)+ 。
LCMS(5至95%乙腈/水+0.03%三氟乙酸，經1.5min)滯留時間0.514min，ESI+實驗值[M+H]=223.8
Figure 105120997-A0202-12-0902-2083
步驟7：N-[(3S)-5-甲基-4-側氧基-2,3-二氫-1,5-苯并噁氮呯-3-基]螺[5,6-二氫-[1,2,4]三唑并[5,1-c][1,4]噁嗪-8,1'-環戊烷]-2-甲醯胺
將螺[5,6-二氫-[1,2,4]三唑并[5,1-c][1,4]噁嗪-8,1'-環戊烷]-2-甲酸(24mg，0.11mmol)、1-(3-二甲基胺基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(33mg，0.22mmol)、(3S)-3-胺基-5-甲基-2,3-二氫-1,5-苯并噁氮呯-4-酮(21mg，0.11mmol)及1-羥基苯并三唑(29mg，0.22mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(2mL)中之混合物在20℃下攪拌12小時。將混合物在減壓下濃縮，且將殘餘物藉由RP-HPLC(40%至70%乙腈/含0.05%氫氧化銨之水)純化，得到呈白色固體狀之N-[(3S)-5-甲基-4-側氧基-2,3-二氫-1,5-苯并噁氮呯-3-基]螺[5,6-二氫-[1,2,4]三唑并[5,1-c][1,4]噁嗪-8,1'-環戊烷]-2-甲醯胺(24.2mg，57%)。1 H NMR(400MHz,CD3 OD)δ 7.45-7.42(m,1H),7.32-7.30(m,2H),7.25-7.23(m,1H),5.02-5.00(m,1H),4.62-4.58(m,1H),4.45-4.41(m,1H),4.27-4.25(m,2H),4.13-4.11(m,2H),3.42(s,3H),2.16-2.14(m,4H),1.91-1.90(m,4H)。LCMS RT =0.807min，m/z=398.1(M+H)+ 。
LCMS(5至95%乙腈/水+0.03%三氟乙酸，經1.5min)滯留時間0.807min，ESI+實驗值[M+H]=398.1
實例563 WX方法146
Figure 105120997-A0202-12-0903-2084
N-[(3S)-5-甲基-4-側氧基-2,3-二氫-1,5-苯并噁氮呯-3-基]-1-四氫哌喃-3-基-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-甲醯胺
Figure 105120997-A0202-12-0903-2085
步驟1：6-氯-1-(四氫-2H-哌喃-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶
向6-氯-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶(1.0g，6.47mmol)、三苯基膦(2.5g，9.7mmol)及四氫-2H-哌喃-3-醇(661mg，6.47mmol)於四氫呋喃(5ml)中之溶液中添加偶氮二甲酸二異丙酯(1.9g，9.7mmol)。將混合物在25℃下攪拌16小時，且在減壓下濃縮。將殘餘物用乙酸乙酯(100mL)稀釋，用水(100mL)、鹽水(100mL)洗滌，經硫酸鎂乾燥，且在減壓下濃縮。將殘餘物藉由管柱層析(矽膠，100-200目，0至30%乙酸乙酯/石油醚)純化，得到呈白色固體狀之6-氯-1-(四氫-2H-哌喃-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶(1.5g，97%)。LCMS RT =1.07min，m/z=239.2[M+H]+ 。
LCMS(0至60%乙腈/水+0.03%三氟乙酸，經2min)滯留時間1.07min，ESI+實驗值[M+H]=239.2。
Figure 105120997-A0202-12-0904-2086
步驟2：1-(四氫-2H-哌喃-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-甲腈
向6-氯-1-(四氫-2H-哌喃-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶(500mg，2.09mmol)於二甲亞碸(20mL)中之溶液中添加含氰化鈉(205mg，4.19mmol)之水(10mL)。將混合物在40℃下加熱3小時，且用水(100mL)稀釋。將溶液用乙酸乙酯(3×50mL)萃取。將經合併之有機層用鹽水(50mL)洗滌，經硫酸鎂乾燥，且在減壓下濃縮。將殘餘物藉由管柱層析(矽膠，100-200目，0至30%乙酸乙酯/石油醚)純化，得到呈黃色油狀之1-(四氫-2H-哌喃-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-甲腈(120mg，25%)，其原樣用於下一步驟。
Figure 105120997-A0202-12-0904-2087
步驟3：1-(四氫-2H-哌喃-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-甲酸甲酯
向1-(四氫-2H-哌喃-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-甲腈(120mg，0.52mmol)於甲醇(10mL)中之溶液中添加HCl(4N於甲醇中，3mL)。將混合物在50℃下攪拌24小時，且在減壓下濃縮，得到呈黃色固體狀之1-(四氫-2H-哌喃-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-甲酸甲酯(110mg，80%)。LCMS RT =0.97min，m/z=263.3[M+H]+ 。
LCMS(0至60%乙腈/水+0.03%三氟乙酸，經2min)滯留時間0.97min，ESI+實驗值[M+H]=263.3。
Figure 105120997-A0202-12-0905-2088
步驟4：1-(四氫-2H-哌喃-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-甲酸
將1-(四氫-2H-哌喃-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-甲酸甲酯(100mg，0.38mmol)及氫氧化鋰(46mg，1.91mmol)於四氫呋喃(5mL)及水(5mL)中之混合物在25℃下攪拌4小時。將有機溶劑在減壓下移除，且將水性殘餘物藉由添加1N HCl調節至pH=2。將混合物用乙酸乙酯(2×20mL)萃取。將經合併之有機物在減壓下濃縮，得到呈白色固體狀之粗1-(四氫-2H-哌喃-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-甲酸(70mg，74%)，其原樣用於下一步驟。LCMS RT =0.85min，m/z=249.2[M+H]+ 。
LCMS(0至60%乙腈/水+0.03%三氟乙酸，經2min)滯留時間0.85min，ESI+實驗值[M+H]=249.2。
Figure 105120997-A0202-12-0906-2089
步驟5：N-[(3S)-5-甲基-4-側氧基-2,3-二氫-1,5-苯并噁氮呯-3-基]-1-四氫哌喃-3-基-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-甲醯胺
將(3S)-3-胺基-5-甲基-2,3-二氫-1,5-苯并噁氮呯-4-酮(23mg，0.12mmol)、1-四氫哌喃-3-基吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-甲酸(30mg，0.12mmol)、N 1 -((乙基亞胺基)亞甲基)-N 3 ,N 3 -二甲基丙-1,3-二胺鹽酸鹽(35mg，0.18mmol)、1H-苯并[d][1,2,3]三唑-1-醇(25mg，0.19mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(3mL)中之混合物在25℃下攪拌16小時。將混合物在減壓下濃縮，且將殘餘物藉由RP-HPLC(乙腈50%至80%/含0.05%氫氧化銨之水)純化，得到呈白色固體狀之N-[(3S)-5-甲基-4-側氧基-2,3-二氫-1,5-苯并噁氮呯-3-基]-1-四氫哌喃-3-基-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-甲醯胺(14.0mg，27%)。1 H NMR(400MHz,CD3 OD)δ 9.36(s,1H),8.38(s,1H),7.47-7.44(m,1H),7.34-7.27(m,3H),5.17-5.11(m,2H),4.75-4.65(m,1H),4.58-4.40(m,1H),4.15-3.85(m,3H),3.65-3.53(m,1H),3.45(s,3H),2.40-2.33(m,1H),2.25-2.21(m,1H),1.98-1.91(m,2H)。LCMS RT =0.70min，m/z=423.0[M+H]+ 。
LCMS(5至95%乙腈/水+0.03%三氟乙酸，經1.5min)滯留時間0.70min，ESI+實驗值[M+H]=423.0。
實例564
Figure 105120997-A0202-12-0906-2090
7-甲基-7-丙基-N-[(6S)-2,4-二甲基-5-側氧基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5- a][1,3]二氮呯-6-基]-5H-呋喃并[3,4-d]嘧啶-2-甲醯胺
醯胺偶合以類似於WX方法N 之方式製備。將粗物質藉由RP-HPLC(乙腈26%至56%/含0.05%氫氧化銨之水)純化，得到呈白色固體狀之7-甲基-7-丙基-N-[(6S)-2,4-二甲基-5-側氧基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基]-5H-呋喃并[3,4-d]嘧啶-2-甲醯胺(43mg,41%)。1 H NMR(400MHz,CD3 OD)δ 8.82(s,1H),6.13(s,1H),5.20-5.12(m,2H),4.62-4.55(m,1H),4.37-4.21(m,2H),3.36(s,3H),3.00-2.90(m,1H),2.31-2.25(m,4H),1.95-1.79(m,2H),1.49-1.40(m,4H),1.08-0.95(m,1H),0.87(t,J =6.8Hz,3H)。LC-MS RT =1.546min，m/z=395.2[M+H]+ 。
LCMS(10至80%乙腈/水+0.03%氫氧化銨經3.0min)滯留時間1.546min，ESI+實驗值[M+H]=395.2。
實例565
Figure 105120997-A0202-12-0907-2091
N-[(6S)-4-甲基-5-側氧基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基]螺[5H-呋喃并[3,4-d]嘧啶-7,1'-環戊烷]-2-甲醯胺
醯胺偶合以類似於WX方法136 之方式製備。將粗物質藉由RP-HPLC(17%至47%乙腈/含0.05%氫氧化銨之水)純化，得到呈白色固體狀之N-[(6S)-4-甲基-5-側氧基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基]螺[5H-呋喃并[3,4-d]嘧啶-7,1'-環戊烷]-2-甲醯胺(35.6mg，41%)。1 H NMR(400MHz,CD3 OD)δ 8.79(s,1H),7.54(s,1H),6.32(s,1H),5.11(s,2H),4.59-4.57(m,1H),4.55-4.43(m,1H),4.33-4.31(m,1H),3.38(s,3H),3.00-2.95(m,1H),2.33-2.28(m,1H),2.07-2.03(m,4H),1.94-1.92(m,4H)。LC-MS RT =0.720min，m/z= 383.1[M+H]+ 。
LCMS(5至95%乙腈/水+0.03%三氟乙酸，經1.5min)滯留時間0.720min，ESI+實驗值[M+H]=383.1。
實例566
Figure 105120997-A0202-12-0908-2092
7-甲基-7-丙基-N-[(6S)-4-甲基-5-側氧基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基]-5H-呋喃并[3,4-d]嘧啶-2-甲醯胺
醯胺偶合以類似於WX方法N之方式製備。 將粗物質藉由RP- HPLC(19%至49%乙腈/含0.05%氫氧化銨之水)純化，得到呈白色固體狀之7-甲基-7-丙基-N-[(6S)-4-甲基-5-側氧基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基]-5H-呋喃并[3,4-d]嘧啶-2-甲醯胺(32.6mg，30%)。1 H NMR(400MHz,CD3 OD)δ 8.82(s,1H),7.55(d,J =2.4Hz,1H),6.33(s,1H),5.20-5.12(m,2H),4.60-4.55(m,1H),4.49-4.43(m,1H),4.36-4.28(m,1H),3.39(s,3H),3.03-2.92(m,1H),2.35-2.28(m,1H),1.96-1.79(m,2H),1.49-1.40(m,4H),1.08-0.95(m,1H),0.87(t,J =6.8Hz,3H)。LC-MS RT =1.473min，m/z=385.2[M+H]+ 。
LCMS(10至80%乙腈/水+0.03%氫氧化銨經3.0min)滯留時間1.473min，ESI+實驗值[M+H]=385.2。
實例567
Figure 105120997-A0202-12-0908-2093
N-[(6S)-2,4-二甲基-5-側氧基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯- 6-基]螺[5,6-二氫-[1,2,4]三唑并[5,1-c][1,4]噁嗪-8,1'-環戊烷]-2-甲醯胺
醯胺偶合以類似於WX方法136 之方式製備。將粗物質藉由RP-HPLC(13%至43%乙腈/含0.05%氫氧化銨之水)純化，得到呈無色油狀之N-[(6S)-2,4-二甲基-5-側氧基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基]螺[5,6-二氫-[1,2,4]三唑并[5,1-c][1,4]噁嗪-8,1'-環戊烷]-2-甲醯胺(32.9mg，77%),。1 H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 8.46(d,J =7.2Hz,1H),6.13(s,1H),4.40-4.20(m,4H),4.16-4.03(m,3H),3.22(s,3H),2.63-2.54(m,1H),2.39-2.30(m,1H),2.17(s,3H),2.11-1.96(m,4H),1.87-1.43(m,4H)。LCMS RT =0.724min，m/z=400.1(M+H)+ 。
LCMS(5至95%乙腈/水+0.03%三氟乙酸，經3min)滯留時間0.724min，ESI+實驗值[M+H]=400.1
實例568 WX方法118
Figure 105120997-A0202-12-0909-2094
8-苯基-N-[(3S)-5-甲基-4-側氧基-2,3-二氫-1,5-苯并噁氮呯-3-基]-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-甲醯胺
Figure 105120997-A0202-12-0909-2095
步驟1：N-[(3-溴-2-吡啶基)硫代胺甲醯基]胺基甲酸乙酯
向3-溴-2-吡啶胺(10.0g，57.8mmol)於1,4-二噁烷(50mL)中之溶液中添加異硫氰酸乙氧基羰酯(9.1g，69.4mmol)。將反應混合物在25℃下攪拌12小時，且隨後在減壓下濃縮。將所得固體於乙醚中濕磨，過濾，且乾燥，得到呈淺黃色固體狀之粗N-[(3-溴-2-吡啶基)硫 代胺甲醯基]胺基甲酸乙酯(10.6g，60%)。LCMS RT =0.728min，m/z=305.7[M+H]+ 。
LCMS(5至95%乙腈/水+0.03%三氟乙酸，經1.5min)滯留時間0.728min，ESI+實驗值[M+H]=305.7
Figure 105120997-A0202-12-0910-2096
步驟2：8-溴-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺
向N,N-二異丙基乙胺(13.51g，104.53mmol)於甲醇(300mL)及乙醇(30mL)中之溶液中添加羥胺鹽酸鹽(12.11g，174.27mmol)。將混合物在25℃下攪拌30分鐘，且隨後添加N-[(3-溴-2-吡啶基)硫代胺甲醯基]胺基甲酸乙酯(10.6g，34.85mmol)。將所得混合物在65℃下加熱16小時，且在減壓下濃縮。隨後將殘餘物溶解於乙酸乙酯(30mL)中，且過濾。將濾液用水(30mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥，且濃縮，得到呈白色固體狀之粗8-溴-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺(4.1g，55%)，其原樣用於下一步驟。
Figure 105120997-A0202-12-0910-2097
步驟3：8-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺
將8-溴-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺(4.1g，19.25mmol)、苯基
Figure 105120997-A0202-12-0910-1864
酸(3.52g，28.87mmol)、肆(三苯基膦)鈀(0)(2.22g，1.92mmol)及碳酸氫鈉(4.85g，57.73mmol)於1,4-二噁烷(35mL)及水(7mL)中之混合物在微波條件下在150℃下加熱10分鐘。將反應混合物在減壓下濃縮，用乙酸乙酯(300mL)稀釋，且過濾。將濾液經硫酸鈉乾燥，且在減壓下濃縮。將殘餘物藉由管柱層析(矽膠，100-200目，0至60%乙酸乙酯/石油醚)純化，得到呈黃色固體狀之8-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a] 吡啶-2-胺(3.0g，74%)，其原樣用於下一步驟。LCMS RT =0.593min，m/z =210.9[M+H]+ 。
LCMS(5至95%乙腈/水+0.03%三氟乙酸，經1.5min)滯留時間0.593min，ESI+實驗值[M+H]=210.9。
Figure 105120997-A0202-12-0911-2098
步驟4：2-碘-8-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶
在13℃下向8-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺(100mg，0.48mmol)及單水合對甲苯磺酸(343mg，1.81mmol)於乙腈(8mL)中之懸浮液中添加碘化鉀(261mg，1.57mmol)及亞硝酸鈉(82mg，1.19mmol)於水(2mL)中之溶液。在添加之後，將反應混合物在13℃下攪拌10小時，且隨後用乙酸乙酯(20mL)稀釋。將經分離之有機層用水(2×10mL)、鹽水(10mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，且在減壓下濃縮。將殘餘物藉由管柱層析(矽膠，100-200目，0-30%乙酸乙酯/石油醚)純化，得到呈黃色固體狀之2-碘-8-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(100mg，65%)，其原樣用於下一步驟。LCMS RT =0.845min，m/z=321.8[M+H]+ 。
LCMS(5至95%乙腈/水+0.03%三氟乙酸，經1.5min)滯留時間0.845min，ESI+實驗值[M+H]=321.8
Figure 105120997-A0202-12-0911-2099
步驟5：8-苯基-N-[(3S)-5-甲基-4-側氧基-2,3-二氫-1,5-苯并噁氮呯-3-基]- [1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-甲醯胺
將2-碘-8-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(30mg，0.09mmol)、(3s)-3-胺基-5-甲基-2,3-二氫-1,5-苯并噁氮呯-4-酮(18mg，0.09mmol)、4,5-雙(二苯基膦基)-9,9-二甲基二苯并哌喃(8mg，0.01mmol)、三乙胺(61mg，0.61mmol)及二乙酸鈀(2mg，0.01mmol)於甲苯(2mL)中之混合物在CO氛圍(15psi)下在80℃下加熱5小時。將混合物過濾，且將濾液在減壓下濃縮。將殘餘物藉由RR-HPLC(40%至70%乙腈/含0.05%氫氧化銨之水)純化，得到呈白色固體狀之8-苯基-N-[(3S)-5-甲基-4-側氧基-2,3-二氫-1,5-苯并噁氮呯-3-基]-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-甲醯胺(5.7mg，9%)。1 H NMR(400MHz,CD3 OD)δ 8.83-8.77(m,1H),8.06(d,J =7.2Hz,2H),7.94-7.88(m,1H),7.57-7.51(m,2H),7.50-7.42(m,2H),7.40-7.28(m,3H),7.27-7.21(m,1H),5.12-5.04(m,1H),4.67-4.62(m,1H),4.52-4.46(m,1H),3.43(s,3H)。LCMS RT =0.851min，m/z=414.1[M+H]+ 。
LCMS(5至95%乙腈/水+0.1%三氟乙酸，經1.5min)滯留時間0.851min，ESI+實驗值[M+H]=414.1
實例569 WX方法041
Figure 105120997-A0202-12-0912-2100
1-[(3,3-二氟環戊基)甲基]-N-(6S)-2,4-二甲基-5-側氧基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基-1,2,4-三唑-3-甲醯胺
Figure 105120997-A0202-12-0912-2101
步驟1：(3,3-二氟環戊基)甲醇
在0℃下向LiAlH4 (253mg，6.66mmol)於四氫呋喃(10mL)中之混合物中添加含3,3-二氟環戊烷甲酸(500mg，3.33mmol)之四氫呋喃(4mL)。將反應混合物在25℃下攪拌18小時，且隨後藉由添加水(0.1mL)、15% NaOH水溶液(0.1mL)及水(0.3mL)淬滅。將所得混合物用二氯甲烷(20mL)稀釋，經無水硫酸鈉乾燥，且在減壓下濃縮，得到呈無色油狀之粗(3,3-二氟環戊基)甲醇(320mg，71%)，其原樣用於下一步驟。
Figure 105120997-A0202-12-0913-2102
步驟2：4-甲基苯磺酸(3,3-二氟環戊基)甲酯
在0℃下向(3,3-二氟環戊基)甲醇(300mg，2.20mmol)於二氯甲烷(10mL)中之溶液中添加4-二甲基胺基吡啶(323mg，2.64mmol)及4-甲基苯-1-磺醯氯(504mg，2.64mmol)。在添加之後，將反應混合物在25℃下攪拌18小時，且藉由添加水(10mL)淬滅。將混合物用二氯甲烷(2×20ml)萃取。將經合併之有機層用水(2×20mL)、鹽水(20mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，且在減壓下濃縮。將殘餘物藉由管柱層析(矽膠，100-200目，0至20%乙酸乙酯/石油醚)純化，得到呈無色油狀之4-甲基苯磺酸(3,3-二氟環戊基)甲酯(300mg，47%)，其原樣用於下一步驟。
Figure 105120997-A0202-12-0913-2103
步驟3：1,1-二氟-3-(碘甲基)環戊烷
將4-甲基苯磺酸(3,3-二氟環戊基)甲酯(100mg，0.34mmol)及碘化鈉(154mg，1.03mmol)於丙酮(5mL)中之混合物在40℃下加熱18小時，且在減壓下濃縮。將殘餘物用乙酸乙酯(30mL)稀釋，且用水(3×20mL)、鹽水(2×20mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，且濃縮，得到 呈無色油狀之粗1,1-二氟-3-(碘甲基)環戊烷(84mg，99%)，其原樣用於下一步驟。
Figure 105120997-A0202-12-0914-2104
步驟4：1-[(3,3-二氟環戊基)甲基]-N-(6S)-2,4-二甲基-5-側氧基-7,8-二 氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基-1,2,4-三唑-3-甲醯胺
將1,1-二氟-3-(碘甲基)環戊烷(76mg，0.31mmol)、N-[(6S)-2,4-二甲基-5-側氧基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基]-1H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺(45mg，0.16mmol)及碳酸鉀(64mg，0.47mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(5mL)中之混合物在25℃下攪拌12小時。將反應物在減壓下濃縮，且將殘餘物藉由RP-HPLC(乙腈0-40%/含0.05%氫氧化銨之水)純化，得到呈白色固體狀之1-[(3,3-二氟環戊基)甲基]-N-(6S)-2,4-二甲基-5-側氧基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基-1,2,4-三唑-3-甲醯胺(14mg，22%)。1 H NMR(400MHz,CD3 OD)δ 8.50(s,1H),6.11(s,1H),4.59-4.51(m,2H),4.31-4.27(m,2H),4.26-4.18(m,1H),3.33(s,3H),2.94-2.69(m,3H),2.25(s,3H),2.22-1.84(m,5H),1.63-1.53(m,1H)。LC-MS RT =1.512min，m/z=408.2(M+H)+ 。
LCMS(10至80%乙腈/水+0.03%碳酸氫銨經3.0min)滯留時間1.512min，ESI+實驗值[M+H]=408.2。
實例570 WX方法083
Figure 105120997-A0202-12-0914-2105
1-苯甲基-N-(6S)-2-(1-氟環丙基)-4-甲基-5-側氧基-7,8-二氫-6H-吡唑 并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基-1,2,4-三唑-3-甲醯胺
Figure 105120997-A0202-12-0915-2106
步驟1：1-氟環丙烷甲酸丁酯
在0℃下向1-氟環丙烷甲酸(6.00g，57.65mmol)於乙腈(60mL)中之溶液中逐滴添加DBU(9.65g，63.41mmol)及1-碘丁烷(11.67g，63.41mmol)。將所得混合物在25℃下攪拌12小時，且藉由添加水(100mL)淬滅。將混合物用乙酸乙酯(3×100mL)萃取。將經合併之有機層經硫酸鈉乾燥，且在減壓下濃縮，得到呈黃色油狀之粗1-氟環丙烷甲酸丁酯(7.5g，81%)，其原樣用於下一步驟。
Figure 105120997-A0202-12-0915-2107
步驟2：3-(1-氟環丙基)-3-側氧基丙腈
在-78℃下向乙腈(3.0mL，51.5mmol)於四氫呋喃(80mL)中之溶液中逐滴添加正丁基鋰(2.5M於己烷中，21.0mL，51.5mmol)。將所得混合物在相同溫度下攪拌30分鐘，且添加1-氟環丙烷甲酸丁酯(7.5g，46.8mmol)。在添加之後，將反應混合物在室溫下攪拌2小時，且隨後藉由添加飽和氯化銨(50mL)淬滅。將混合物用乙酸乙酯(2×100mL)萃取。將經合併之有機層經硫酸鈉乾燥，且在減壓下濃縮，得到呈黃色油狀之粗3-(1-氟環丙基)-3-側氧基丙腈(3.7g，62%)，其原樣用於下一步驟。
Figure 105120997-A0202-12-0915-2108
步驟3：5-(1-氟環丙基)-1H-吡唑-3-胺
將3-(1-氟環丙基)-3-側氧基丙腈(3.7g，29.11mmol)及水合肼(50mL)於丙-2-醇(30mL)中之混合物在80℃下加熱12小時，且隨後在減 壓下濃縮。將殘餘物藉由管柱層析(矽膠，100-200目，0至5%甲醇/二氯甲烷)純化，得到呈黃色油狀之5-(1-氟環丙基)-1H-吡唑-3-胺(0.75g，18%)。LCMS RT =0.95min，m/z=142.1[M+H]+ 。
LCMS(0至30%乙腈/水+0.05%氫氧化銨經3min)滯留時間0.95min，ESI+實驗值[M+H]=142.1。
Figure 105120997-A0202-12-0916-2109
步驟4：N-(5-(1-氟環丙基)-1H-吡唑-3-基)甲醯胺
將5-(1-氟環丙基)-1H-吡唑-3-胺(750mg，5.31mmol)及甲酸(15mL)之混合物在110℃下加熱12小時，且隨後在減壓下濃縮。將殘餘物藉由管柱層析(矽膠，100-200目，0至5%甲醇/二氯甲烷)純化，得到呈黃色固體狀之N-[5-(1-氟環丙基)-1H-吡唑-3-基]甲醯胺(600mg，67%)。1 H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 12.69(br.s,1H),10.56(br.s,1H),8.15(s,1H),6.46(s,1H),1.45-1.36(m,2H),1.09-1.07(m,2H)。
Figure 105120997-A0202-12-0916-2110
步驟5：5-(1-氟環丙基)-N-甲基-1H-吡唑-3-胺
在0℃下向N-[5-(1-氟環丙基)-1H-吡唑-3-基]甲醯胺(600mg，3.55mmol)於四氫呋喃(10mL)中之攪拌溶液中添加硼烷(10M於Me2 S中，1.8mL，18.0mmol)。在添加之後，將混合物在0℃下攪拌2小時，且隨後藉由添加甲醇(10mL)淬滅。將混合物攪拌30分鐘，且在減壓下濃縮。將殘餘物藉由管柱層析(矽膠，100-200目，0至5%甲醇/二氯甲烷)純化，得到呈黃色油狀之5-(1-氟環丙基)-N-甲基-1H-吡唑-3-胺(380mg，69%)。LCMS RT =1.44min，m/z=156.1[M+H]+ 。
LCMS(0至30%乙腈/水+0.05%氫氧化銨經3.0min)滯留時間 1.44min，ESI+實驗值[M+H]=156.1。
Figure 105120997-A0202-12-0917-2111
步驟6：4-氯-N-(5-(1-氟環丙基)-1H-吡唑-3-基)-N-甲基丁醯胺
將5-(1-氟環丙基)-N-甲基-1H-吡唑-3-胺(380mg，2.45mmol)及4-氯丁醯氯(2mL)之混合物在60℃下加熱2.5小時，且隨後藉由添加甲醇(10mL)淬滅。將混合物攪拌30分鐘，且隨後在減壓下濃縮。將殘餘物藉由管柱層析(矽膠，100-200目，0至5%甲醇/二氯甲烷)純化，得到呈黃色油狀之4-氯-N-[5-(1-氟環丙基)-1H-吡唑-3-基]-N-甲基-丁醯胺(450mg，70%)。LCMS RT =0.75min，m/z=259.9[M+H]+ 。
LCMS(5至95%乙腈/水+0.03%三氟乙酸，經1.5min)滯留時間0.75min，ESI+實驗值[M+H]=259.9。
Figure 105120997-A0202-12-0917-2112
步驟7：2-(1-氟環丙基)-4-甲基-7,8-二氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-5(6H)-酮
將4-氯-N-[5-(1-氟環丙基)-1H-吡唑-3-基]-N-甲基-丁醯胺(400mg，1.54mmol)及碳酸銫(1.0g，3.08mmol)於N,N -二甲基甲醯胺(5mL)中之混合物在25℃下攪拌12小時，且過濾。將濾液在減壓下濃縮，且將殘餘物藉由管柱層析(矽膠，100-200目，0至5%甲醇/二氯甲烷)純化，得到呈黃色油狀之2-(1-氟環丙基)-4-甲基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-5-酮(180mg，52%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3 )δ 6.09(s,1H),4.19-4.15(m,2H),3.24(s,3H),2.42-2.35(m,2H),2.34-2.25(m,2H),1.41-1.31(m, 2H),1.12-1.04(m,2H)。
Figure 105120997-A0202-12-0918-2113
步驟8：2-(1-氟環丙基)-6-碘-4-甲基-7,8-二氫-4H-吡唑并[1,5a][1,3]二氮呯-5(6H)-酮
在-15℃下向2-(1-氟環丙基)-4-甲基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-5-酮(180mg，0.81mmol)於二氯甲烷(15mL)中之攪拌溶液中添加N 1 ,N 1 ,N 2 ,N 2 -四甲基乙-1,2-二胺(937mg，8.06mmol)及碘三甲基矽烷(1.6g，8.06mmol)。將混合物在-15℃下攪拌1.5小時，隨後添加碘(614mg，2.42mmol)。將混合物再攪拌3小時，且隨後藉由添加50%硫代硫酸鈉水溶液(10mL)淬滅。將混合物用二氯甲烷(2×30mL)萃取。將經合併之有機層用鹽水(2×20mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥，且在減壓下濃縮。將殘餘物藉由管柱層析(矽膠，100-200目，0至5%甲醇/二氯甲烷)純化，得到呈淡黃色油狀之2-(1-氟環丙基)-6-碘-4-甲基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-5-酮(150mg，53%)。1 H NMR(400MHz,CDCl3 )δ 6.13(s,1H),4.58-4.54(m,1H),4.19-4.10(m,2H),3.29(s,3H),2.94-2.83(m,1H),2.75-2.65(m,1H),1.39-1.32(m,2H),1.12-1.02(m,2H)。LCMS RT =2.07min，m/z=350.0[M+H]+ 。
LCMS(0至30%乙腈/水+0.05%氫氧化銨經3min)滯留時間2.07min，ESI+實驗值[M+H]=350.0。
Figure 105120997-A0202-12-0918-2827
步驟9：6-疊氮基-2-(1-氟環丙基)-4-甲基-7,8-二氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-5(6H)-酮
將2-(1-氟環丙基)-6-碘-4-甲基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-5-酮(150mg，0.43mmol)及疊氮化鈉(57mg，0.87mmol)於N ,N -二甲基甲醯胺(10mL)中之混合物在25℃下攪拌12小時。將反應混合物藉由添加20%次氯酸鈉水溶液(30mL)淬滅，且用乙酸乙酯(3×30mL)萃取。將經合併之有機層用鹽水(2×20mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥，且在減壓下濃縮，得到呈黃色油狀之粗6-疊氮基-2-(1-氟環丙基)-4-甲基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-5-酮(105mg，93%)。
Figure 105120997-A0202-12-0919-2115
步驟10：6-胺基-2-(1-氟環丙基)-4-甲基-7,8-二氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-5(6H)-酮
向6-疊氮基-2-(1-氟環丙基)-4-甲基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-5-酮(60mg，0.23mmol)於四氫呋喃(5mL)及水(1mL)中之溶液中添加80%聚合物結合之三苯基膦(357mg)。將反應混合物在25℃下攪拌12小時，且過濾。將濾液在減壓下濃縮，且將殘餘物藉由管柱層析(矽膠，100-200目，0至10%甲醇/二氯甲烷)純化，得到呈淡黃色油狀之6-胺基-2-(1-氟環丙基)-4-甲基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-5-酮(50mg，92%)。
LCMS RT =1.48min，m/z=239.1[M+H]+ 。
LCMS(0至30%乙腈/水+0.05%氫氧化銨經3min)滯留時間1.48min，ESI+實驗值[M+H]=239.1。
Figure 105120997-A0202-12-0920-2116
步驟11：1-苯甲基-N-(6S)-2-(1-氟環丙基)-4-甲基-5-側氧基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基-1,2,4-三唑-3-甲醯胺
將1-苯甲基-1,2,4-三唑-3-甲酸(51mg，0.25mmol)、6-胺基-2-(1-氟環丙基)-4-甲基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-5-酮(50mg，0.21mmol)、N ,N -二甲基-3(甲基亞胺基亞甲基乙基乙酸酯胺基)丙-1-胺鹽酸鹽(N ,N -dimethyl-3(methyliminomethylenethyl acetatemino)propan-1-amine hydrochloride)(56mg，0.31mmol)及1-羥基苯并三唑(43mg，0.31mmol)於N ,N -二甲基甲醯胺(3mL)中之混合物在25℃下攪拌12小時。將溶劑在減壓下移除，且將殘餘物藉由RP-HPLC(0%至40%乙腈，含0.05%氫氧化銨之水)純化，得到呈白色固體狀之1-苯甲基-N-2-(1-氟環丙基)-4-甲基-5-側氧基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基-1,2,4-三唑-3-甲醯胺(60mg，67%)。此物質藉由對掌性SFC分離，得到：呈白色固體狀之1-苯甲基-N-(6S)-2-(1-氟環丙基)-4-甲基-5-側氧基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基-1,2,4-三唑-3-甲醯胺(峰1，滯留時間3.77min)(8mg，13%)。1 H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.56(s,1H),7.41-7.28(m,5H),6.37(s,1H),5.46(s,2H),4.56-4.53(m,1H),4.39-4.31(m,1H),4.29-4.20(m,1H),3.34(s,3H),2.84(m,1H),2.26(m,1H),1.42-1.34(m,2H),1.18-1.07(m,2H)。LCMS RT=1.672min，m/z=424.2(M+H)+。
LCMS(10至80%乙腈/水+0.05%碳酸氫銨經3min)滯留時間1.672min，ESI+實驗值[M+H]=424.2
SFC條件：管柱：Chiralcel AD-3 50×4.6mm I.D.，3μm移動 相：A：CO2 B：乙醇(0.05% DEA)，梯度：5%至40% B經4.5min且保持40% 2.5min、隨後5%至40% B經1.4min且保持40% 1.05min、隨後5% B 0.35min。流速：4.0mL/min管柱溫度：40℃
實例571、572及573 WX方法115
Figure 105120997-A0202-12-0921-2117
7-苯基-N-[(3S)-5-甲基-4-側氧基-2,3-二氫-1,5-苯并噁氮呯-3-基]-6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-甲醯胺及(7S)-7-苯基-N-[(3S)-5-甲基-4-側氧基-2,3-二氫-1,5-苯并噁氮呯-3-基]-6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-甲醯胺及(7R)-7-苯基-N-[(3S)-5-甲基-4-側氧基-2,3-二氫-1,5-苯并噁氮呯-3-基]-6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-甲醯胺
醯胺偶合以類似於WX方法113 (RIP1K_experimental_3rd _WX.doc)之方式製備。將粗物質藉由PR-HPLC(22%至52%乙腈，含0.05%氫氧化銨之水)純化，得到呈白色固體狀之7-苯基-N-[(3S)-5-甲基-4-側氧基-2,3-二氫-1,5-苯并噁氮呯-3-基]-6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-甲醯胺(5.5mg，26%)。1 H NMR(400MHz,CD3 OD)δ 7.45-7.41(m,1H),7.39-7.26(m,7H),7.25-7.21(m,1H),5.02-4.97(m,1H),4.60-4.52(m,2H),4.45-4.35(m,2H),4.32-4.22(m,1H),3.40(s,3H),3.28-3.23(m,1H),2.76-2.67(m,1H)。LCMS RT =1.017min，m/z=404.3[M+H]+ 。
LCMS(10至80%乙腈/水+0.03%三氟乙酸，經2.0min)滯留時間1.017min，ESI+實驗值[M+H]=404.3。
另一批外消旋物質(60mg)藉由對掌性SFC分離，得到： 呈白色固體狀之(7S)-7-苯基-N-[(3S)-5-甲基-4-側氧基-2,3-二氫-1,5-苯并噁氮呯-3-基]-6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-甲醯胺(峰1，滯留時間=3.325min)(18.3mg，30%)。1 H NMR(400MHz,CD3 OD)δ 7.42-7.22(m,9H),5.00-4.87(m,1H),4.61-4.53(m,2H),4.42-4.39(m,2H),4.37-4.28(m,1H),3.40(s,3H),3.28-3.25(m,1H),2.76-2.70(m,1H)。LCMS RT =1.011min，m/z=404.4[M+H]+ 。
LCMS(10至80%乙腈/水+0.03%三氟乙酸，經2.0min)滯留時間1.011min，ESI+實驗值[M+H]=404.4。
呈白色固體狀之(7R)-7-苯基-N-[(3S)-5-甲基-4-側氧基-2,3-二氫-1,5-苯并噁氮呯-3-基]-6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-甲醯胺(峰2，滯留時間=3.439min)(16.1mg，27%)。1 H NMR(400MHz,CD3 OD)δ 7.41-7.24(m,9H),5.00-4.97(m,1H),4.60-4.54(m,2H),4.42-4.39(m,2H),4.37-4.28(m,1H),3.41(s,3H),3.28-3.25(m,1H),2.76-2.69(m,1H)。LCMS RT =1.006min，m/z=404.4[M+H]+ 。
LCMS(10至80%乙腈/水+0.03%三氟乙酸，經2.0min)滯留時間1.006min，ESI+實驗值[M+H]=404.4。
SFC條件：管柱：Chiralcel IC-3 150×4.6mm I.D.，3μm移動相：40%異丙醇(0.05% DEA)/CO2 ，流速：2.5mL/min，管柱溫度：40℃。
實例574及575
Figure 105120997-A0202-12-0922-2118
7-苯基-N-[(6S)-2,4-二甲基-5-側氧基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基]-6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-甲醯胺及(7S)-7-苯基-N-[(6S)-2,4-二甲基-5-側氧基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基]-6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-甲醯胺
醯胺偶合以類似於WX方法113 (RIP1K_experimental_3rd _WX.doc)之方式製備。將粗物質藉由PR-HPLC(22%至52%乙腈/含0.05%氫氧化銨之水)純化，得到呈白色固體狀之7-苯基-N-[(6S)-2,4-二甲基-5-側氧基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基]-6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-甲醯胺(6.2mg，29%)。1 H NMR(400MHz,CD3 OD)δ 7.39-7.25(m,5H),6.11(s,1H),4.57-4.49(m,2H),4.45-4.36(m,1H),4.35-4.15(m,3H),3.32(s,3H),3.30-3.24(m,1H),2.90-2.66(m,2H),2.33-2.14(m,4H)。LCMS RT =0.920min，m/z=406.3[M+H]+ 。
LCMS(10至80%乙腈/水+0.03%三氟乙酸，經2.0min)滯留時間0.920min，ESI+實驗值[M+H]=406.3。
另一批外消旋物質(50mg)藉由對掌性SFC分離，得到： 呈白色固體狀之(7S)-7-苯基-N-[(6S)-2,4-二甲基-5-側氧基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基]-6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-甲醯胺(峰1，滯留時間3.64min)(22mg，44%產率)。1 H NMR(400MHz,CD3 OD)δ 9.35(s,1H),8.38(s,1H),7.05-7.00(m,2H),5.45-5.40(m,1H),4.69-4.64(m,1H),3.05-3.02(m,1H),2.89-2.76(m,2H),2.32-2.26(m,1H),1.60(d,J =6.8Hz,6H)。LCMS RT =1.95min，m/z=406.2[M+H]+ 。
LCMS(0至60%乙腈/水+0.03%三氟乙酸，經2.0min)滯留時間1.95min，ESI+實驗值[M+H]=406.2。
SFC條件：管柱：Chiralcel AD-3 100×4.6mm I.D.，3μm移動 相：A：CO2 B：乙醇(0.05%乙酸乙酯)，梯度：5%至40% B經4.5min且保持40% 2.5min、隨後5% B 1min，流速：2.8mL/min管柱溫度：40℃
實例576
Figure 105120997-A0202-12-0924-2119
1-[(2-氟苯基)甲基]-N-(3R)-1,7-二甲基-2-側氧基-4,5-二氫-3H-咪唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-3-基-1,2,4-三唑-3-甲醯胺
醯胺偶合以類似於WX方法085 之方式製備。將粗物質藉由RP-HPLC(15%至45%乙腈，含0.05%氫氧化銨之水)純化，得到呈白色固體狀之1-[(2-氟苯基)甲基]-N-1,7-二甲基-2-側氧基-4,5-二氫-3H-咪唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-3-基-1,2,4-三唑-3-甲醯胺(50mg，54%)。外消旋化合物藉由對掌性SFC分離，得到：呈白色固體狀之1-[(2-氟苯基)甲基]-N-(3R)-1,7-二甲基-2-側氧基-4,5-二氫-3H-咪唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-3-基-1,2,4-三唑-3-甲醯胺(峰2，滯留時間4.788min)(23mg，25%)。1 H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 8.81(s,1H),8.48(d,J =8.0Hz,1H),7.46-7.39(m,1H),7.38-7.31(m,1H),7.28-7.19(m,2H),6.80(s,1H),5.55(s,2H),4.38-4.33(m,1H),4.23-4.17(m,1H),3.75-3.71(m,1H),3.23-3.17(m,3H),2.47-2.41(m,1H),2.29(s,3H),2.25-2.17(m,1H)。LCMS RT =1.77min；m/z =398.1(M+H)+ 。
LCMS(0至60%乙腈/水+0.05%碳酸氫銨經3min)滯留時間1.77min，ESI+實驗值[M+H]=398.1
SFC條件：管柱：Chiralcel OJ-3 150×4.6mm I.D.，3μm移動相：A：CO2 B：乙醇(0.05% DEA)梯度：5%至40% B經5min且保持40% 2.5 min、隨後5% B 2.5min，流速：2.5mL/min，管柱溫度：35℃
實例577
Figure 105120997-A0202-12-0925-2120
1-[(2,5-二氟苯基)甲基]-N-(3R)-1,7-二甲基-2-側氧基-4,5-二氫-3H-咪唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-3-基-1,2,4-三唑-3-甲醯胺
醯胺偶合以類似於WX方法085 之方式製備。將粗物質藉由RP-HPLC(18%至48%乙腈，含0.05%氫氧化銨之水)純化，得到呈白色固體狀之1-[(2,5-二氟苯基)甲基]-N-1,7-二甲基-2-側氧基-4,5-二氫-3H-咪唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-3-基-1,2,4-三唑-3-甲醯胺(50mg，52%)。外消旋化合物藉由對掌性SFC分離，得到：1-[(2,5-二氟苯基)甲基]-N-(3R)-1,7-二甲基-2-側氧基-4,5-二氫-3H-咪唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-3-基-1,2,4-三唑-3-甲醯胺(峰2，滯留時間4.857min)(17mg，17.5%)。1 H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 8.81(s,1H),8.50(d,J =8.0Hz,1H),7.37-7.22(m,3H),6.80(s,1H),5.54(s,2H),4.40-4.32(m,1H),4.22-4.16(m,1H),3.75-3.69(m,1H),3.21(s,3H),2.47-2.41(m,1H),2.29(s,3H),2.25-2.17(m,1H)。LCMS RT =1.796min，m/z=416.1(M+H)+ 。
LCMS(0至60%乙腈/水+0.05%碳酸氫銨經3min)滯留時間1.796min，ESI+實驗值[M+H]=416.1
SFC條件：管柱：Chiralcel OJ-3 150×4.6mm I.D.，3μm移動相：A：CO2 B：乙醇(0.05% DEA)梯度：5%至40% B經5min且保持40% 2.5min、隨後5% B 2.5min，流速：2.5mL/min，管柱溫度：35℃。
實例578
Figure 105120997-A0202-12-0926-2121
1-[(2,6-二氟苯基)甲基]-N-[(3R)-1,7-二甲基-2-側氧基-4,5-二氫-3H-咪唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-3-基]-1,2,4-三唑-3-甲醯胺
醯胺偶合以類似於WX方法085 之方式製備。將粗物質藉由RP-HPLC(20%至50%乙腈，含0.05%氫氧化銨之水)純化，得到呈白色固體狀之1-[(2,6-二氟苯基)甲基]-N-(1,7-二甲基-2-側氧基-4,5-二氫-3H-咪唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-3-基)-1,2,4-三唑-3-甲醯胺(50mg，47%)。外消旋化合物藉由對掌性SFC分離，得到：呈白色固體狀之1-[(2,6-二氟苯基)甲基]-N-[(3R)-1,7-二甲基-2-側氧基-4,5-二氫-3H-咪唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-3-基]-1,2,4-三唑-3-甲醯胺(峰2，滯留時間4.519min)(21mg，42%)。1 H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 8.83(s,1H),8.46(d,J =8.0Hz,1H),7.54-7.46(m,1H),7.19-7.15(m,2H),6.80(s,1H),5.55(s,2H),4.37-4.30(m,1H),4.21-4.16(m,1H),3.75-3.67(m,1H),3.20(s,3H),2.46-2.40(m,1H),2.29(s,3H),2.24-2.16(m,1H)。LCMS RT=1.762min；m/z=416.2(M+H)+ 。
LCMS(0至60%乙腈/水+0.05%碳酸氫銨經3min)滯留時間1.762min，ESI+實驗值[M+H]=416.2
SFC條件：管柱Chiralcel OJ-3 150×4.6mm I.D.，3μm，移動相：A：CO2 B：乙醇(0.05% DEA)梯度：5%至40% B經5.0min且保持40% 2.5min、隨後5% B 2.5min，流速：2.5mL/min，管柱溫度：35℃。
實例579
Figure 105120997-A0202-12-0927-2122
7-苯基-N-[(6S)-4-甲基-5-側氧基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基]-6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-甲醯胺
醯胺偶合以類似於WX方法113 (RIP1K_experimental_3rd _WX.doc)之方式製備。將粗物質藉由PR-HPLC(22%至52%乙腈/含0.05%氫氧化銨之水)純化，得到呈白色固體狀之7-苯基-N-[(6S)-4-甲基-5-側氧基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基]-6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-甲醯胺(14.5mg，45%)。1 H NMR(400MHz,CD3 OD)δ 7.52(s,1H),7.39-7.32(m,2H),7.32-7.25(m,3H),6.30(s,1H),4.57-4.46(m,2H),4.45-4.35(m,2H),4.33-4.20(m,2H),3.35(s,3H),3.30-3.24(m,1H),2.91-2.79(m,1H),2.76-2.66(m,1H),2.32-2.21(m,1H)。LCMS RT =0.889min，m/z=392.3[M+H]+ 。
LCMS(10至80%乙腈/水+0.03%三氟乙酸，經2.0min)滯留時間0.889min，ESI+實驗值[M+H]=392.3。
實例580
Figure 105120997-A0202-12-0927-2123
1-[(2-氟苯基)甲基]-N-[(3R)-1,9-二甲基-2-側氧基-4,5-二氫-3H-咪唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-3-基]-1,2,4-三唑-3-甲醯胺
醯胺偶合以類似於WX方法043 之方式製備。將粗物質藉由RP-HPLC(5%至35%乙腈，含0.05% HCl之水)純化，得到呈白色固體狀之N-(1,9-二甲基-2-側氧基-2,3,4,5-四氫-1H-咪唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-3-基)-1-(2-氟苯甲基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺(70mg，68%)。此外消旋 物質藉由對掌性SFC分離，得到：1-[(2-氟苯基)甲基]-N-[(3R)-1,9-二甲基-2-側氧基-4,5-二氫-3H-咪唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-3-基]-1,2,4-三唑-3-甲醯胺(峰2，滯留時間3.642min)(47mg，33%)。1 H NMR(400MHz,CD3 OD)δ 8.59(s,1H),7.56(s,1H),7.41-7.38(m,2H),7.22-7.15(m,2H),5.55(s,2H),4.57-4.52(m,1H),4.37-4.31(m,1H),3.96-3.93(m,1H),3.31(s,3H),2.72-2.63(m,1H),2.22(s,3H),2.15-2.09(m,1H)。LCMS RT =0.447min；m/z =398.0(M+H)+ 。
LCMS(5至95%乙腈/水+0.03%三氟乙酸，經1.5min)滯留時間0.447min，ESI+實驗值[M+H]=398.0
SFC條件：管柱：Chiralpak OJ-3 150×4.6mm I.D.，3μm移動相：A：CO2 B：乙醇(0.05% DEA)梯度：5%至40% B經5min且保持40% 2.5min、隨後5% B 2.5min，流速：2.8mL/min，管柱溫度：40℃。
實例581
Figure 105120997-A0202-12-0928-2124
1-[(2,6-二氟苯基)甲基]-N-(3R)-1,9-二甲基-2-側氧基-4,5-二氫-3H-咪唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-3-基-1,2,4-三唑-3-甲醯胺
醯胺偶合以類似於WX方法100 (RIP1K_experimental_3rd _WX.doc)之方式製備。將粗物質藉由RP-HPLC(5%至35%乙腈，含0.05% HCl之水)純化，得到呈白色固體狀之1-(2,6-二氟苯甲基)-N-(1,9-二甲基-2-側氧基-2,3,4,5-四氫-1H-咪唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-3-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺(70mg，65%)。外消旋物質藉由對掌性SFC分離，得到：呈白色固體狀之1-[(2,6-二氟苯基)甲基]-N-(3R)-1,9-二甲基-2-側氧基-4,5-二氫-3H-咪唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-3-基-1,2,4-三唑-3-甲醯胺 (峰2，滯留時間3.397min)(26mg，37%)。1 H NMR(400MHz,CD3 OD)δ 8.65(s,1H),8.33(s,1H),7.50-7.44(m,1H),7.09-7.02(m,2H),5.62(s,2H),4.65-4.60(m,1H),4.50-4.46(m,1H),4.13-4.08(m,1H),3.32(s,3H),2.73-2.65(m,1H),2.32(s,3H),2.26-2.15(m,1H)。LCMS RT =0.549min；m/z =416.0(M+H)+ 。
LCMS(5至95%乙腈/水+0.03%三氟乙酸，經1.5min)滯留時間0.549min，ESI+實驗值[M+H]=416.0
SFC條件：管柱：Chiralpak OJ-3 150×4.6mm I.D.，3μm移動相：A：CO2 B：乙醇(0.05% DEA)梯度：5%至40% B經5min且保持40% 2.5min、隨後5% B 2.5min，流速：2.8mL/min，管柱溫度：40℃。
實例582
Figure 105120997-A0202-12-0929-2125
1-[(2-氯苯基)甲基]-N-(6S)-4-甲基-5-側氧基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基-1,2,4-三唑-3-甲醯胺
醯胺偶合以類似於WX方法073 (RIP1K_experimental_3rd _WX.doc)之方式製備。將粗物質藉由RP-HPLC(20%至50%乙腈/含0.05%氫氧化銨之水)純化，得到呈白色固體狀之1-[(2-氯苯基)甲基]-N-(6S)-4-甲基-5-側氧基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基-1,2,4-三唑-3-甲醯胺(42.7mg，48%)。1 H NMR(400MHz,CD3 OD)δ 8.58(s,1H),7.52(s,1H),7.46(d,J =6.8Hz,1H),7.37-7.32(m,3H),6.30(s,1H),5.61(s,2H),4.50-4.41(m,2H),4.30-4.27(m,1H),3.35(s,3H),2.88-2.82(m,1H),2.29-2.23(m,1H)。LC-MS RT =0.633min，m/z=400.0[M+H]+ 。
LCMS(5至95%乙腈/水+0.03%三氟乙酸，經1.5min)滯留時間 0.633min，ESI+實驗值[M+H]=400.0。
實例583 WX方法052
Figure 105120997-A0202-12-0930-2126
N-(6S)-4-甲基-5-側氧基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基]-1-[[2-(三氟甲基)苯基]甲基-1,2,4-三唑-3-甲醯胺
Figure 105120997-A0202-12-0930-2127
步驟1：1-[[2-(三氟甲基)苯基]甲基]-1,2,4-三唑-3-甲酸甲酯
向1H-1,2,4-三唑-3-甲酸甲酯(50mg，0.39mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(3mL)中之溶液中添加2-(三氟甲基)溴甲苯(112mg，0.47mmol)及碳酸鉀(81mg，0.59mmol)。將混合物在40℃下攪拌2小時，且過濾。將濾液在減壓下濃縮，且將殘餘物藉由製備型TLC(50%乙酸乙酯/石油醚，Rf =0.3)純化，得到呈無色油狀之1-[[2-(三氟甲基)苯基]甲基]-1,2,4-三唑-3-甲酸甲酯(100mg，89%)。LCMS RT =0.690min，m/z=286.0[M+H]+ 。
LCMS(5至95%乙腈/水+0.03%三氟乙酸，經1.5min)滯留時間0.690min，ESI+實驗值[M+H]=286.0
Figure 105120997-A0202-12-0930-2128
步驟2：1-[[2-(三氟甲基)苯基]甲基]-1,2,4-三唑-3-甲酸
將1-[[2-(三氟甲基)苯基]甲基]-1,2,4-三唑-3-甲酸甲酯(100mg，0.35mmol)及氫氧化鋰(42mg，1.75mmol)於四氫呋喃(5mL)及水(2 mL)中之混合物在15℃下攪拌2小時。將混合物過濾，且將濾液藉由添加1N HCl調節至pH=6。將溶液用二氯甲烷(3×20mL)萃取。將經合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥，且在減壓下濃縮，得到呈無色油狀之1-[[2-(三氟甲基)苯基]甲基]-1,2,4-三唑-3-甲酸(86mg，90%)，其原樣用於下一步驟。
Figure 105120997-A0202-12-0931-2129
步驟3：N-(6S)-4-甲基-5-側氧基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基]-1-[[2-(三氟甲基)苯基]甲基-1,2,4-三唑-3-甲醯胺
向(6S)-6-胺基-4-甲基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-5-酮(25mg，0.14mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(6mL)中之攪拌溶液中添加1-[[2-(三氟甲基)苯基]甲基]-1,2,4-三唑-3-甲酸(45mg，0.17mmol)、1-羥基苯并三唑(28mg，0.21mmol)及1-(3-二甲基胺基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(40mg，0.21mmol)。將混合物在20℃下攪拌2小時，且在減壓下濃縮。將殘餘物藉由RP-HPLC(乙腈17-47%/含0.05%氫氧化銨之水)純化，得到呈白色固體狀之N-(6S)-4-甲基-5-側氧基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基-1-[[2-(三氟甲基)苯基]甲基]-1,2,4-三唑-3-甲醯胺(17mg，28%)。1 H NMR(400MHz,CD3 OD)δ 8.55(s,1H),7.77(d,J =8.0Hz,1H),7.66-7.60(m,1H),7.57-7.49(m,2H),7.28(d,J =8.0Hz,1H),6.30(d,J =2.0Hz,1H),5.70(s,2H),4.51-4.49(m,1H),4.45-4.37(m,1H),4.32-4.21(m,1H),3.34(s,3H),2.89-2.83(m,1H),2.32-2.26(m,1H)。LCMS RT =0.935min，m/z=434.3[M+H]+ 。
LCMS(10至80%乙腈/水+0.03%三氟乙酸，經2.0min)滯留時間0.935min，ESI+實驗值[M+H]=434.3
實例584
Figure 105120997-A0202-12-0932-2130
N-(6S)-2,4-二甲基-5-側氧基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基-1-[[2-(三氟甲基)苯基]甲基]-1,2,4-三唑-3-甲醯胺
醯胺偶合以類似於WX方法052 之方式製備。將粗物質藉由RP-HPLC(乙腈17-47%/0.05氫氧化銨/水)純化，得到呈白色固體狀之N-(6S)-2,4-二甲基-5-側氧基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基-1-[[2-(三氟甲基)苯基]甲基]-1,2,4-三唑-3-甲醯胺(32mg，55%)。1 H NMR(400MHz,CD3 OD)δ 8.56(s,1H),7.78(d,J =8.0Hz,1H),7.66-7.61(m,1H),7.58-7.52(m,1H),7.28(d,J =8.0Hz,1H),6.11(s,1H),5.71(s,2H),4.56-4.51(m,1H),4.35-4.27(m,1H),4.26-4.15(m,1H),3.32(s,3H),2.87-2.80(m,1H),2.30-2.21(m,4H)。LCMS RT =0.971min，m/z=448.3[M+H]+ 。
LCMS(10至80%乙腈/水+0.03%三氟乙酸，經2.0min)滯留時間0.971min，ESI+實驗值[M+H]=448.3
實例585 WX方法055
Figure 105120997-A0202-12-0932-2131
1-苯甲基-N-(6S)-2-環丙基-5-側氧基-4,6,7,8-四氫吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基-1,2,4-三唑-3-甲醯胺及1-苯甲基-N-(6R)-2-環丙基-5-側氧基-4,6,7,8-四氫吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基-1,2,4-三唑-3-甲醯胺
Figure 105120997-A0202-12-0932-2132
步驟1：5-環丙基-N-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]-1H-吡唑-3-胺
向2,4-二甲氧基苯甲醛(29.7g，178.6mmol)及5-環丙基-1H-吡唑-3-胺(20.0g，162.4mmol)於1,2-二氯乙烷(400mL)中之溶液中添加乙酸(9.75g，162.4mmol)。將反應溶液在25℃下攪拌12小時，隨後添加三乙醯氧基硼氫化鈉(51.6g，243.6mmol)至混合物中。繼續再攪拌24小時，且將反應物藉由添加水(300mL)淬滅。將所得混合物用二氯甲烷(3×200mL)萃取。將經合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥，且在減壓下濃縮。將殘餘物藉由管柱層析(矽膠，100-200目，0至100%乙酸乙酯/石油醚)純化，得到呈黃色油狀之5-環丙基-N-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]-1H-吡唑-3-胺(8.0g，18%)，其原樣用於下一步驟。
Figure 105120997-A0202-12-0933-2133
步驟2：4-氯-N-(5-環丙基-1H-吡唑-3-基)-N-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]丁醯胺
在25℃下向5-環丙基-N-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]-1H-吡唑-3-胺(8.00g，29.3mmol)及4-二甲基胺基吡啶(0.18g，1.5mmol)於二氯甲烷(400mL)中之混合物中添加N,N-二異丙基乙胺(29.02mL，176.0mmol)及4-氯丁醯氯(19.65mL，176.0mmol)。將所得混合物在25℃下攪拌12小時，且隨後藉由添加甲醇(5mL)淬滅。將混合物攪拌0.5小時，且隨後在減壓下濃縮。將殘餘物藉由管柱層析(矽膠，100-200目，0至50%乙酸乙酯/石油醚)純化，得到呈黃色油狀之4-氯-N-(5-環丙基-1H-吡唑-3-基)-N-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]丁醯胺(4.00g，36.2%產率)。LCMS RT =1.07min，m/z=378.2[M+H]+ 。
LCMS(10至80%乙腈/水+0.03%三氟乙酸，經1.5min)滯留時間1.07min，ESI+實驗值[M+H]=378.2
Figure 105120997-A0202-12-0934-2134
步驟3：2-環丙基-4-[(3,5-二甲氧基苯基)甲基]-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-5-酮
將4-氯-N-(5-環丙基-1H-吡唑-3-基)-N-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]丁醯胺(4.0g，10.59mmol)及碳酸鉀(4.4g，31.76mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(80mL)中之混合物在70℃下攪拌2小時，且隨後在減壓下濃縮。將殘餘物藉由管柱層析(矽膠，100-200目，0-60%乙酸乙酯/石油醚)純化，得到呈黃色油狀之2-環丙基-4-[(3,5-二甲氧基苯基)甲基]-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-5-酮(2.0g，55.3%產率)。LCMS RT =0.816min，m/z=342.3[M+H]+ 。
LCMS(5至95%乙腈/水+0.03%三氟乙酸，經1.5min)滯留時間0.816min，ESI+實驗值[M+H]=342.3
Figure 105120997-A0202-12-0934-2135
步驟4：2-環丙基-4-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]-6-碘-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-5-酮
將含2-環丙基-4-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-5-酮(2.0g，5.86mmol)之二氯甲烷(200mL)在-15℃下用N1,N1,N2,N2-四甲基乙-1,2-二胺(6.8g，58.58mmol)處理，隨後用碘三甲基矽烷(11.7g，58.58mmol)處理。繼續在-15℃下攪拌1.5小時，且隨後添加碘(4.46g，17.57mmol)。將混合物再攪拌3小時，且隨後藉由添加飽和亞硫酸鈉(3mL)及水(15mL)淬滅。將所得混合物 用乙酸乙酯(3×50mL)萃取。將經合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥，且在減壓下濃縮。將殘餘物藉由管柱層析(矽膠，100-200目，0-50%乙酸乙酯/石油醚)純化，得到呈淡黃色固體狀之2-環丙基-4-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]-6-碘-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-5-酮(1.0g，36.5%產率)。LCMS RT =0.865min，m/z=468.0[M+H]+ 。
LCMS(5至95%乙腈/水+0.03%三氟乙酸，經1.5min)滯留時間0.865min，ESI+實驗值[M+H]=468.0
Figure 105120997-A0202-12-0935-2136
步驟5：6-疊氮基-2-環丙基-4-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-5-酮
向2-環丙基-4-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]-6-碘-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-5-酮(1.0g，2.14mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(20mL)中之溶液中添加疊氮化鈉(0.3g，4.28mmol)。將反應混合物在25℃下攪拌12小時，且用水(15mL)稀釋。將溶液用乙酸乙酯(3×20mL)萃取。將經合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥，且在減壓下濃縮。將殘餘物藉由管柱層析(矽膠，100-200目，0-50%乙酸乙酯/石油醚)純化，得到呈無色油狀之6-疊氮基-2-環丙基-4-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-5-酮(600mg，73%)。LCMS RT =0.0.853min，m/z=383.1[M+H]+ 。
LCMS(5至95%乙腈/水+0.03%三氟乙酸，經1.5min)滯留時間0.853min，ESI+實驗值[M+H]=383.1
Figure 105120997-A0202-12-0936-2137
步驟6：6-胺基-2-環丙基-4-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-5-酮
向80%聚合物結合之三苯基膦(5.1g)於四氫呋喃(25mL)中之溶液中添加水(5mL)，隨後添加6-疊氮基-2-環丙基-4-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-5-酮(600mg，1.57mmol)。將混合物在20℃下攪拌16小時。將混合物經Celite過濾，且濃縮至乾燥。將所得殘餘物藉由管柱層析(矽膠，100-200目，0至20%甲醇/二氯甲烷)純化，得到呈黃色油狀之6-胺基-2-環丙基-4-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-5-酮(400mg，72%)，其原樣用於下一步驟。
Figure 105120997-A0202-12-0936-2138
步驟7：1-苯甲基-N-[2-環丙基-4-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]-5-側氧基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基]-1,2,4-三唑-3-甲醯胺
將6-胺基-2-環丙基-4-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-5-酮(200.0mg，0.56mmol)、1-苯甲基-1,2,4-三唑-3-甲酸(136.8mg，0.67mmol)、1-羥基苯并三唑(91.0mg，0.67mmol)及1-(3-二甲基胺基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(129.1mg，0.67mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(6mL)中之混合物在20℃下攪拌2小 時。將此反應混合物在減壓下濃縮，且將殘餘物藉由管柱層析(矽膠：100-200目，溶離5%甲醇/二氯甲烷)純化，得到呈無色油狀之1-苯甲基-N-[2-環丙基-4-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]-5-側氧基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基]-1,2,4-三唑-3-甲醯胺(150mg，49.4%產率)。LCMS RT =1.098min，m/z=542.3[M+H]+ 。
LCMS(10至80%乙腈/水+0.03%三氟乙酸，經1.5min)滯留時間1.098min，ESI+實驗值[M+H]=542.3
Figure 105120997-A0202-12-0937-2828
步驟8：1-苯甲基-N-(6S)-2-環丙基-5-側氧基-4,6,7,8-四氫吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基-1,2,4-三唑-3-甲醯胺及1-苯甲基-N-(6R)-2-環丙基-5-側氧基-4,6,7,8-四氫吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基-1,2,4-三唑-3-甲醯胺
將1-苯甲基-N-[2-環丙基-4-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]-5-側氧基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基]-1,2,4-三唑-3-甲醯胺(150.0mg，0.28mmol)於三氟乙酸(3.0mL，40mmol)中之混合物在60℃下攪拌12小時，且隨後在減壓下濃縮。將殘餘物藉由RP-HPLC(乙腈17-47%/含0.05% HCl之水)純化，得到呈白色固體狀之1-苯甲基-N-(6S)-2-環丙基-5-側氧基-4,6,7,8-四氫吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基-1,2,4-三唑-3-甲醯胺(80mg，73.8%產率)。外消旋物質藉由對掌性SFC分離，得到：呈白色固體狀之1-苯甲基-N-[(6S)-2-環丙基-5-側氧基-4,6,7,8-四氫吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基]-1,2,4-三唑-3-甲醯胺(峰1，滯留時間3.786min)(39.2mg，48.5%產率)。1 H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 10.32(s,1H),8.82(s,1H),8.48(d,J =8.0Hz,1H),7.41-7.26(m, 5H),5.66(s,1H),5.48(s,2H),4.38-4.35(m,1H),4.28-4.20(m,1H),4.13-4.02(m,1H),2.59-2.54(m,1H),2.34-2.25(m,1H),1.84-1.75(m,1H),0.85-0.79(m,2H),0.65-0.59(m,2H)。LCMS RT =0.869min，m/z=392.0[M+H]+ 。
LCMS(10至80%乙腈/水+0.03%三氟乙酸，經2.0min)滯留時間0.869min，ESI+實驗值[M+H]=392.0
呈白色固體狀之1-苯甲基-N-[(6R)-2-環丙基-5-側氧基-4,6,7,8-四氫吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基]-1,2,4-三唑-3-甲醯胺(峰2，滯留時間4.390min)(40.0mg，50%產率)。1 H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 10.32(s.,1H),8.82(s,1H),8.48(d,J=7.9Hz,1H),7.41-7.26(m,5H),5.66(s,1H),5.48(s,2H),4.37(m,1H),4.28-4.20(m,1H),4.13-4.02(m,1H),2.59-2.54(m,1H),2.34-2.25(m,1H),1.84-1.75(m,1H),0.85-0.79(m,2H),0.65-0.59(m,2H)。LCMS RT =0.737min，m/z=392.0[M+H]+ 。
LCMS(5至95%乙腈/水+0.03%三氟乙酸，經1.5min)滯留時間0.737min，ESI+實驗值[M+H]=392.0
SFC條件：管柱：Chiralpak AS-3 150×4.6mm I.D.，3μm移動相：A：CO2 B：甲醇(0.05% DEA)梯度：5%至40% B經5min且保持40% 2.5min、隨後5% B 2.5min，流速：2.5mL/min，管柱溫度：35℃
實例586 WX方法054
Figure 105120997-A0202-12-0938-2140
1-苯甲基-N-(6S)-2-甲基-5-側氧基-4,6,7,8-四氫吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基-1,2,4-三唑-3-甲醯胺及1-苯甲基-N-(6R)-2-甲基-5-側氧基- 4,6,7,8-四氫吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基-1,2,4-三唑-3-甲醯胺
Figure 105120997-A0202-12-0939-2141
步驟1：N-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]-5-甲基-1H-吡唑-3-胺
向2,4-二甲氧基苯甲醛(18.8g，113.2mmol)及5-甲基-1H-吡唑-3-胺(10.0g，102.9mmol)於1,2-二氯乙烷(100mL)中之溶液中添加乙酸(6.1g，102.9mmol)。將反應溶液在25℃下攪拌12小時，隨後添加三乙醯氧基硼氫化鈉(32.7g，154.4mmol)至混合物中。繼續再攪拌24小時，且將反應物藉由添加水(200mL)淬滅。將所得混合物用二氯甲烷(3×100mL)萃取。將經合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥，且在減壓下濃縮。將殘餘物藉由管柱層析(矽膠，100-200目，40至100%乙酸乙酯/石油醚)純化，得到呈褐色油狀之N-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]-5-甲基-1H-吡唑-3-胺(3.0g，12%)，其原樣用於下一步驟。LCMS RT =0.617min，m/z=248.1[M+H]+ 。
LCMS(5至95%乙腈/水+0.03%三氟乙酸，經1.5min)滯留時間0.617min，ESI+實驗值[M+H]=248.1
Figure 105120997-A0202-12-0939-2829
步驟2：4-氯-N-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]-N-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)丁醯胺
在0℃下向N-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]-5-甲基-1H-吡唑-3-胺(7.00g，28.31mmol)及N,N-二異丙基乙胺(17.42mL，169.84mmol)於二氯甲烷(150mL)中之溶液中添加4-二甲基胺基吡啶(0.35g，2.83mmol)及4-氯丁醯氯(11.97g，84.92mmol)。在添加之後，將混合 物在20℃下攪拌12小時，且隨後藉由添加甲醇(10mL)淬滅。將混合物攪拌0.5小時，且隨後在減壓下濃縮。將殘餘物藉由管柱層析(矽膠，100-200目，0至50%乙酸乙酯/石油醚)純化，得到呈微黃色油狀之4-氯-N-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]-N-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)丁醯胺(2.5g，25.1%產率)。LCMS RT =0.875min，m/z=352.1[M+H]+ 。
LCMS(5至95%乙腈/水+0.03%三氟乙酸，經1.5min)滯留時間0.875min，ESI+實驗值[M+H]=352.1
Figure 105120997-A0202-12-0940-2830
步驟3：4-[(3,5-二甲氧基苯基)甲基]-2-甲基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-5-酮
將4-氯-N-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]-N-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)丁醯胺(800mg，2.27mmol)及碳酸銫(1482mg，4.55mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(10mL)中之混合物在20℃下攪拌3小時，且隨後在減壓下濃縮。將殘餘物用水(30mL)稀釋，且用乙酸乙酯(3×50mL)萃取。將經合併之有機層用鹽水(50mL)洗滌，乾燥，且濃縮。將殘餘物藉由管柱層析(矽膠，100-200目，0至30%乙酸乙酯/石油醚)純化，得到呈黃色固體狀之4-[(3,5-二甲氧基苯基)甲基]-2-甲基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-5-酮(400mg，55.8%)。1 H NMR(400MHz,CD3 OD)δ 7.00(d,J =8Hz,1H),6.48(d,J =2.4Hz,1H),6.48-6.41(m,1H),5.77(s,1H),4.69(s,2H),4.01-3.98(m,2H),3.69(d,J =8.8Hz,6H),2.26-2.14(m,4H),2.04(s,3H)。
Figure 105120997-A0202-12-0940-2831
步驟4：4-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]-6-碘-2-甲基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-5-酮
將4-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]-2-甲基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-5-酮(50mg，0.16mmol)於二氯甲烷(20mL)中之溶液在-15℃下用N1,N1,N2,N2-四甲基乙-1,2-二胺(184mg，1.59mmol)處理，隨後用碘三甲基矽烷(317mg，1.59mmol)處理。繼續在-15℃下攪拌1.5小時，且隨後添加碘(120mg，0.48mmol)。將混合物再攪拌3小時，且隨後藉由添加飽和亞硫酸鈉(3mL)及水(15mL)淬滅。將所得混合物用乙酸乙酯(3×20mL)萃取。將經合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥，且在減壓下濃縮。將殘餘物藉由製備型TLC(50%乙酸乙酯/石油醚，Rf =0.5)純化，得到呈黃色固體狀之4-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]-6-碘-2-甲基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-5-酮(50mg，72%)，其原樣用於下一步驟。
Figure 105120997-A0202-12-0941-2145
步驟5：6-疊氮基-4-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]-2-甲基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-5-酮
向4-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]-6-碘-2-甲基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-5-酮(40mg，0.09mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(3mL)中之溶液中添加疊氮化鈉(147mg，2.27mmol)。將反應混合物在25℃下攪拌12小時，且在減壓下濃縮。將殘餘物用水(20mL)稀釋，且用乙酸乙酯(3×20mL)萃取。將經合併之有機層用鹽水(20mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，且濃縮。將殘餘物藉由製備型TLC(50%乙 酸乙酯/石油醚，Rf =0.5)純化，得到呈白色固體狀之6-疊氮基-4-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]-2-甲基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-5-酮(25mg，77%)，其原樣用於下一步驟。
Figure 105120997-A0202-12-0942-2146
步驟6：6-胺基-4-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]-2-甲基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-5-酮
將6-疊氮基-4-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]-2-甲基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-5-酮(30mg，0.08mmol)及鈀(10%於碳上，22mg，0.02mmol)於甲醇(15mL)中之混合物在25℃下氫化(15psi)2小時，且隨後過濾。將濾液在減壓下濃縮，得到呈無色油狀之6-胺基-4-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]-2-甲基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-5-酮(25mg，90%)。LCMS RT =0.618min，m/z=331.0[M+H]+ 。
LCMS(5至95%乙腈/水+0.03%三氟乙酸，經1.5min)滯留時間0.618min，ESI+實驗值[M+H]=331.0
Figure 105120997-A0202-12-0942-2147
步驟7：1-苯甲基-N-[4-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]-2-甲基-5-側氧基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基]-1,2,4-三唑-3-甲醯胺
將6-胺基-4-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]-2-甲基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-5-酮(20mg，0.06mmol)、1-苯甲基-1,2,4-三唑-3-甲酸(16mg，0.08mmol)、1-羥基苯并三唑(12mg，0.09mmol)及1- (3-二甲基胺基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(17mg，0.09mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(3mL)中之混合物在40℃下攪拌40分鐘。將此反應混合物在減壓下濃縮，且將殘餘物藉由製備型TLC(10%甲醇/二氯甲烷，Rf =0.3)純化，得到呈白色固體狀之1-苯甲基-N-[4-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]-2-甲基-5-側氧基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基]-1,2,4-三唑-3-甲醯胺(20mg，64%)。LCMS RT =1.068min，m/z=515.9[M+H]+ 。
LCMS(10至80%乙腈/水+0.03%三氟乙酸，經1.5min)滯留時間1.068min，ESI+實驗值[M+H]=515.9
Figure 105120997-A0202-12-0943-2832
步驟8：1-苯甲基-N-(6S)-2-甲基-5-側氧基-4,6,7,8-四氫吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基-1,2,4-三唑-3-甲醯胺及1-苯甲基-N-(6R)-2-甲基-5-側氧基-4,6,7,8-四氫吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基-1,2,4-三唑-3-甲醯胺
將1-苯甲基-N-[4-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]-2-甲基-5-側氧基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基]-1,2,4-三唑-3-甲醯胺(60.0mg，0.12mmol)於三氟乙酸(1.5mL，20mmol)中之混合物在60℃下攪拌12小時，且隨後在減壓下濃縮。將殘餘物藉由RP-HPLC(乙腈18-48%/含0.05% FA之水)純化，得到呈白色固體狀之1-苯甲基-N-(2-甲基-5-側氧基-4,6,7,8-四氫吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-1,2,4-三唑-3-甲醯胺(40mg，94.1%產率)。外消旋物質藉由對掌性SFC分離，得到：
呈白色固體狀之1-苯甲基-N-(6S)-2-甲基-5-側氧基-4,6,7,8-四氫吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基-1,2,4-三唑-3-甲醯胺(峰1，滯留時間4.974min)(7mg，17%)。1 H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 8.80(s,1H),8.45 (d,J =7.6Hz,1H),7.38-7.25(m,5H),5.72(s,1H),5.46(s,2H),4.39-4.34(m,1H),4.28-4.19(m,1H),4.13-4.01(m,1H),2.64(s,1H),2.30(s,1H),2.09(s,3H)。LCMS RT =0.689min，m/z=366.0[M+H]+ 。
LCMS(5至95%乙腈/水+0.03%三氟乙酸，經1.5min)滯留時間0.689min，ESI+實驗值[M+H]=366.0
呈白色固體狀之1-苯甲基-N-(6R)-2-甲基-5-側氧基-4,6,7,8-四氫吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基-1,2,4-三唑-3-甲醯胺(峰2，滯留時間5.659min)(8.9mg，22%)。1 H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.80(s,1H),8.45(d,J=7.5Hz,1H),7.38-7.25(m,5H),5.72(s,1H),5.46(s,2H),4.36(m,1H),4.28-4.19(m,1H),4.13-4.01(m,1H),2.64(s.,1H),2.30(s.,1H),2.09(s,3H)。LCMS RT =0.684min，m/z=366.1[M+H]+ 。
LCMS(5至95%乙腈/水+0.03%三氟乙酸，經1.5min)滯留時間0.684min，ESI+實驗值[M+H]=366.1
SFC條件：管柱：Chiralpak AS-H 250×4.6mm I.D.，5μm移動相：A：CO2 B：乙醇(0.05% DEA)梯度：5%至40% B經5.0min且保持40% 2.5min、隨後5% B 2.5min流速：2.5mL/min，管柱溫度：35℃。
實例587 WX方法034
Figure 105120997-A0202-12-0944-2149
1-[(2-甲氧基苯基)甲基]-N-(6S)-4-甲基-5-側氧基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基-1,2,4-三唑-3-甲醯胺
Figure 105120997-A0202-12-0944-2150
步驟1：1-(溴甲基)-2-甲氧基苯
將2-甲基苯甲醚(2.0g，16.37mmol)、NBS(2.91g，16.37mmol)及AIBN(0.05g，0.28mmol)於1,2-二氯乙烷(30mL)中之混合物在88℃下攪拌3小時。將混合物在減壓下濃縮，且將殘餘物藉由管柱層析(矽膠，100-200目，0至10%乙酸乙酯/石油醚)純化，得到呈白色固體狀之1-(溴甲基)-2-甲氧基-苯(1.2g，37%)。1 H NMR(400MHz,CDCl3 )δ 7.33-7.25(m,2H),6.94-6.87(m,2H),4.57(s,2H),3.90(s,3H)。
Figure 105120997-A0202-12-0945-2151
步驟2：1-(2-甲氧基苯甲基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲酸甲酯
將1H-1,2,4-三唑-3-甲酸甲酯(395mg，3.11mmol)、碳酸鉀(859mg，6.22mmol)及1-(溴甲基)-2-甲氧基苯(750mg，3.73mmol)於N,N -二甲基甲醯胺(10mL)中之混合物在25℃下攪拌12小時，且隨後過濾。將濾液在減壓下濃縮，且將殘餘物藉由管柱層析(矽膠，100-200目，0至40%乙酸乙酯/石油醚)純化，得到呈白色固體狀之1-[(2-甲氧基苯基)甲基]-1,2,4-三唑-3-甲酸甲酯(400mg，52%)。1 H NMR(400MHz,CDCl3 )δ 8.10(s,1H),7.38-7.29(m,2H),6.98-6.90(m,2H),5.40(s,2H),3.97(s,3H),3.84(s,3H)。
Figure 105120997-A0202-12-0945-2152
步驟3：1-(2-甲氧基苯甲基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲酸
將1-[(2-甲氧基苯基)甲基]-1,2,4-三唑-3-甲酸甲酯(230mg，0.93mmol)及氫氧化鋰(111mg，4.65mmol)於四氫呋喃(4mL)及水(1mL)中之混合物在25℃下攪拌3小時，且將有機溶劑在減壓下蒸發。將水性殘餘物藉由添加20% HCl水溶液調節至pH=1-2。將所得固體藉由過濾收集，且乾燥，得到呈白色固體狀之粗1-[(2-甲氧基苯基)甲基]- 1,2,4-三唑-3-甲酸(150mg，69%)，其原樣用於下一步驟。
Figure 105120997-A0202-12-0946-2153
步驟4：1-[(2-甲氧基苯基)甲基]-N-(6S)-4-甲基-5-側氧基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基-1,2,4-三唑-3-甲醯胺
向1-[(2-甲氧基苯基)甲基]-1,2,4-三唑-3-甲酸(49mg，0.21mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(3mL)中之攪拌溶液中添加(6S)-6-胺基-4-甲基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-5-酮(32mg，0.18mmol)、1-(3-二甲基胺基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(51mg，0.27mmol)及1-羥基苯并三唑(36mg，0.27mmol)。將混合物在25℃下攪拌12小時，且在減壓下濃縮。將殘餘物藉由RP-HPLC(乙腈22-52%/含0.05%氫氧化銨之水)純化，得到呈白色固體狀之1-[(2-甲氧基苯基)甲基]-N-(6S)-4-甲基-5-側氧基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基-1,2,4-三唑-3-甲醯胺(36mg，50%)。1 H NMR(400MHz,CD3 OD)δ 8.44(s,1H),7.51(s,1H),7.36-7.32(m,1H),7.28-7.26(m,1H),7.00(d,J =8.0Hz,1H),6.96-6.93(m,1H),6.29(s,1H),5.42(s,2H),4.51-4.46(m,1H),4.44-4.38(m,1H),4.30-4.22(m,1H),3.83(s,3H),3.34(s,3H),2.89-2.79(m,1H),2.29-2.21(m,1H)。LCMS RT =1.48min，m/z=396.1[M+H]+ 。
LCMS(10至80%乙腈/水+0.05%氫氧化銨經3min)滯留時間1.48min，ESI+實驗值[M+H]=396.1。
實例588 WX方法062
Figure 105120997-A0202-12-0946-2154
1-(鄰甲苯基甲基)-N-(6S)-4-甲基-5-側氧基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基-1,2,4-三唑-3-甲醯胺
Figure 105120997-A0202-12-0947-2155
步驟1：1-(2-甲基苯甲基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲酸甲酯
向1H-1,2,4-三唑-3-甲酸甲酯(200mg，1.57mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(6mL)中之溶液中添加碳酸鉀(435mg，3.14mmol)及1-(溴甲基)-2-甲基苯(349mg，1.89mmol)。將混合物在25℃下攪拌2小時，且過濾。將濾液在減壓下濃縮，且將殘餘物藉由管柱層析(矽膠，100-200目，0至80%乙酸乙酯/石油醚)純化，得到呈白色固體狀之1-(2-甲基苯甲基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲酸甲酯(240mg，66%)，其原樣用於下一步驟。
Figure 105120997-A0202-12-0947-2156
步驟2：1-(2-甲基苯甲基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲酸
將1-(2-甲基苯甲基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲酸甲酯(240mg，1.03mmol)及氫氧化鉀(124mg，5.19mmol)於四氫呋喃/甲醇/水(5mL，2：2：1)中之混合物在25℃下攪拌2小時。將有機溶劑在減壓下蒸發，且將混合物用水(20mL)稀釋。將溶液藉由添加2N HCl調節至pH=4。將所得固體藉由過濾收集，且乾燥，得到呈白色固體狀之粗1-(2-甲基苯甲基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲酸(180mg，80%)，其原樣用於下一步驟。
Figure 105120997-A0202-12-0947-2157
步驟3：1-(鄰甲苯基甲基)-N-(6S)-4-甲基-5-側氧基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5- a][1,3]二氮呯-6-基-1,2,4-三唑-3-甲醯胺
將(6S)-6-胺基-4-甲基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-5-酮(40mg，0.22mmol)、1-(鄰甲苯基甲基)-1,2,4-三唑-3-甲酸(51mg，0.23mmol)、1-羥基苯并三唑(45mg，0.33mmol)及1-(3-二甲基胺基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(64mg，0.33mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(3mL)中之混合物在20℃下攪拌16小時，且在減壓下濃縮。將殘餘物藉由RP-HPLC(乙腈30-60%/含0.05%氫氧化銨之水)純化，得到呈白色固體狀之1-(鄰甲苯基甲基)-N-(6S)-4-甲基-5-側氧基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基-1,2,4-三唑-3-甲醯胺(44mg，51%)。1 H NMR(400MHz,CD3 OD)δ 8.45(s,1H),7.52-7.51(m,1H),7.26-7.15(m,4H),6.31-6.30(m,1H),5.50(s,2H),4.53-4.40(m,2H),4.30-4.25(m,1H),3.35(s,3H),2.89-2.83(m,1H),2.34(s,3H),2.31-2.23(m,1H)。LCMS RT =1.48min；m/z =380.2(M+H)+ 。
LCMS(10至80%乙腈/水+0.03%氫氧化銨經3min)滯留時間1.48min，ESI+實驗值[M+H]=380.2。
實例589
Figure 105120997-A0202-12-0948-2158
1-[(2-甲氧基苯基)甲基]-N-(6S)-2,4-二甲基-5-側氧基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基-1,2,4-三唑-3-甲醯胺
醯胺偶合以類似於WX方法034 之方式製備。將粗物質藉由RP-HPLC(乙腈22-52%/含0.05%氫氧化銨之水)純化，得到呈白色固體狀之1-[(2-甲氧基苯基)甲基]-N-(6S)-2,4-二甲基-5-側氧基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基-1,2,4-三唑-3-甲醯胺(47mg，60%)。1 H NMR(400MHz,CD3 OD)δ 8.44(s,1H),7.36-7.32(m,1H),7.30-7.26 (m,1H),7.00(d,J =8.4Hz,1H),6.96-6.92(m,1H),6.09(s,1H),5.42(s,2H),4.53-4.48(m,1H),4.32-4.26(m,1H),4.23-4.15(m,1H),3.83(s,3H),3.34(s,3H),2.87-2.76(m,1H),2.24(s,3H),2.26-2.18(m,1H)。LCMS RT =1.55min，m/z=410.1[M+H]+ 。
LCMS(10至80%乙腈/水+0.05%氫氧化銨經3min)滯留時間1.55min，ESI+實驗值[M+H]=410.1。
實例590
Figure 105120997-A0202-12-0949-2159
1-[(2-氰基苯基)甲基]-N-(6S)-2,4-二甲基-5-側氧基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基-1,2,4-三唑-3-甲醯胺
醯胺偶合以類似於WX方法059 之方式製備。將粗物質藉由RP-HPLC(乙腈20-50%/含HCl之水)純化，得到呈白色固體狀之1-[(2-氰基苯基)甲基]-N-(6S)-2,4-二甲基-5-側氧基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基-1,2,4-三唑-3-甲醯胺(26mg，36%)。1 H NMR(400MHz,CD3 OD)δ 8.79(s,1H),7.81(d,J =7.2Hz,1H),7.74-7.68(m,1H),7.59-7.53(m,1H),7.51-7.49(m,1H),6.44(s,1H),5.74(s,2H),4.73-4.68(m,1H),4.51-4.44(m,1H),4.42-4.33(m,1H),3.37(s,3H),2.94-2.82(m,1H),2.46-2.35(m,4H)。LCMS RT =1.544min；m/z =405.3(M+H)+ 。
LCMS(0至60%乙腈/水+0.03%三氟乙酸，經3min)滯留時間1.544min，ESI+實驗值[M+H]=405.3。
實例591
Figure 105120997-A0202-12-0949-2160
1-(鄰甲苯基甲基)-N-(6S)-2,4-二甲基-5-側氧基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基-1,2,4-三唑-3-甲醯胺
醯胺偶合以類似於WX方法062 之方式製備。將粗物質藉由RP-HPLC(乙腈30-60%/含0.05%氫氧化銨之水)純化，得到呈白色固體狀之1-(鄰甲苯基甲基)-N-(6S)-2,4-二甲基-5-側氧基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基-1,2,4-三唑-3-甲醯胺(20mg，25%)。1 H NMR(400MHz,CD3 OD)δ 8.45(s,1H),7.26-7.22(m,2H),7.20-7.15(m,2H),6.11(s,1H),5.50(s,2H),4.55-4.50(m,1H),4.30-4.28(m,1H),4.23-4.20(m,1H),3.32(s,3H),2.87-2.81(m,1H),2.34(s,3H),2.28-2.20(m,4H)。LCMS RT =1.565min；m/z =394.2(M+H)+ 。
LCMS(10至80%乙腈/水+0.03%氫氧化銨經3min)滯留時間1.565min，ESI+實驗值[M+H]=394.2。
實例592
Figure 105120997-A0202-12-0950-2161
1-[(2-甲氧基苯基)甲基]-N-(6S)-2-環丙基-4-甲基-5-側氧基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基-1,2,4-三唑-3-甲醯胺
醯胺偶合以類似於WX方法034 之方式製備。將粗物質藉由RP-HPLC(乙腈22-52%/含0.05%氫氧化銨之水)純化，得到呈白色固體狀之1-[(2-甲氧基苯基)甲基]-N-(6S)-2-環丙基-4-甲基-5-側氧基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基-1,2,4-三唑-3-甲醯胺(42mg，53%)。1 H NMR(400MHz,CD3 OD)δ 8.44(s,1H),7.36-7.32(m,1H),7.30-7.26(m,1H),7.00(d,J =8.4Hz,1H),6.96-6.92(m,1H),5.98(s,1H),5.42(s,2H),4.53-4.48(m,1H),4.32-4.26(m,1H),4.23-4.15(m,1H),3.83(s,3H),3.34(s,3H),2.83-2.78(m,1H),2.22-2.20 (m,1H),1.91-1.86(m,1H),0.93-0.91(m,2H),0.73-0.71(m,2H)。LCMS RT =1.68min，m/z=436.1[M+H]+ 。
LCMS(10至80%乙腈/水+0.05%氫氧化銨經3min)滯留時間1.68min，ESI+實驗值[M+H]=436.1。
實例593 WX方法059
Figure 105120997-A0202-12-0951-2162
1-[(2-氰基苯基)甲基]-N-(6S)-2-環丙基-4-甲基-5-側氧基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基-1,2,4-三唑-3-甲醯胺
Figure 105120997-A0202-12-0951-2163
步驟1：1-(2-氰基苯甲基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲酸甲酯
向2-(溴甲基)苯甲腈(386mg，1.97mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(3mL)中之溶液中添加1H-1,2,4-三唑-3-甲酸甲酯(250mg，1.97mmol)及碳酸鉀(408mg，2.95mmol)。將混合物在25℃下攪拌2小時，且隨後過濾。將濾液在減壓下濃縮，且將殘餘物藉由管柱層析(矽膠，100-200目，0-50%石油醚)純化，得到呈白色固體狀之1-[(2-氰基苯基)甲基]-1,2,4-三唑-3-甲酸甲酯(240mg，50%)，其原樣用於下一步驟。
Figure 105120997-A0202-12-0951-2164
步驟2：1-(2-氰基苯甲基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲酸
將1-[(2-氰基苯基)甲基]-1,2,4-三唑-3-甲酸甲酯(150mg，0.62mmol)及氫氧化鋰(74mg，3.1mmol)於四氫呋喃(5mL)及水(2mL)中之混合物攪拌2小時。將有機溶劑在減壓下蒸發，且將水溶液藉由添加1N HCl調節至pH=5。將所得混合物用二氯甲烷(3×10mL)萃取。 將經合併之有機層在減壓下濃縮，得到呈白色固體狀之粗1-[(2-氰基苯基)甲基]-1,2,4-三唑-3-甲酸甲酯(150mg，85%)，其原樣用於下一步驟。
Figure 105120997-A0202-12-0952-2165
步驟3：1-[(2-氰基苯基)甲基]-N-(6S)-2-環丙基-4-甲基-5-側氧基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基-1,2,4-三唑-3-甲醯胺
將(6S)-6-胺基-2-環丙基-4-甲基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-5-酮(38mg，0.18mmol)、1-(3-二甲基胺基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(50mg，0.26mmol)、1-羥基苯并三唑(35mg，0.26mmol)及1-[(2-氰基苯基)甲基]-1,2,4-三唑-3-甲酸(40mg，0.18mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(5mL)中之混合物在20℃下攪拌2小時，且在減壓下濃縮。將殘餘物藉由RP-HPLC(乙腈22-52%/含HCl之水)純化，得到呈白色固體狀之1-[(2-氰基苯基)甲基]-N-(6S)-2-環丙基-4-甲基-5-側氧基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基-1,2,4-三唑-3-甲醯胺(46mg，61%)。1 H NMR(400MHz,CD3 OD)δ 8.84(s,1H),7.81(d,J =7.6Hz,1H),7.73-7.68(m,1H),7.59-7.48(m,2H),6.38(s,1H),5.75(s,2H),4.75-4.70(m,1H),4.54-4.45(m,1H),4.42-4.33(m,1H),3.36(s,3H),2.94-2.83(m,1H),2.46-2.36(m,1H),2.09-2.01(m,1H),1.20-1.17(m,2H),1.00-0.91(m,2H)。LCMS RT =1.65min；m/z =431.3(M+H)+ 。
LCMS(5至95%乙腈/水+0.03%三氟乙酸，經1.5min)滯留時間1.65min，ESI+實驗值[M+H]=431.3。
實例594
Figure 105120997-A0202-12-0953-2166
1-[(3,3-二氟環戊基)甲基]-N-(6S)-2-環丙基-4-甲基-5-側氧基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基-1,2,4-三唑-3-甲醯胺
N-烷基化以類似於WX方法041 之方式製備。將粗物質藉由RP-HPLC(乙腈0-40%/含0.05%氫氧化銨之水)純化，得到1-[(3,3-二氟環戊基)甲基]-N-(6S)-2-環丙基-4-甲基-5-側氧基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基-1,2,4-三唑-3-甲醯胺(9.1mg，32%)。1 H NMR(400MHz,CD3 OD)δ 8.51(s,1H),6.01(s,1H),4.57-4.50(m,1H),4.35-4.27(m,3H),4.24-4.16(m,1H),3.32(s,3H),2.92-2.70(m,3H),2.29-2.11(m,3H),1.97-1.83(m,3H),1.63-1.55(m,1H),0.99-0.91(m,2H),0.79-0.69(m,2H)。LC-MS RT =0.945min，m/z=434.3(M+H)+ 。
LCMS(10至80%乙腈/水+0.03% TFA經2.0min)滯留時間0.945min，ESI+實驗值[M+H]=434.3
實例595
Figure 105120997-A0202-12-0953-2167
1-(2,6-二氟苯基)-N-[(6S)-2,4-二甲基-5-側氧基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-甲醯胺
醯胺偶合以類似於WX方法140 之方式製備。將粗物質藉由RP-HPLC(35%至65%乙腈/含0.05% HCl之水)純化，得到呈白色固體狀之1-(2,6-二氟苯基)-N-[(6S)-2,4-二甲基-5-側氧基-7,8-二氫-6H-吡唑并 [1,5-a][1,3]二氮呯-6-基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-甲醯胺(19mg，27%)。1 H NMR(400MHz,CD3 OD)δ 9.53(s,1H),9.23(d,J =7.2Hz,1H),8.70(s,1H),7.74-7.67(m,1H),7.46-7.40(m,1H),7.34-7.28(m,3H),7.26-7.21(m,1H),5.06-5.01(m,1H),4.69-4.65(m,1H),4.45-4.38(m,1H),3.42(s,3H)。LCMS RT =1.851min；m/z =451.2(M+H)+ 。
LCMS(0至60%乙腈/水+0.03%三氟乙酸，經3.0min)滯留時間1.851min，ESI+實驗值[M+H]=451.2。
實例596
Figure 105120997-A0202-12-0954-2168
1-[(2-氟苯基)甲基]-N-(3R)-1,7,9-三甲基-2-側氧基-4,5-二氫-3H-咪唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-3-基-1,2,4-三唑-3-甲醯胺
醯胺偶合以類似於WX方法096 之方式製備。將粗物質藉由RP-HPLC(18%至48%乙腈/含0.05%氫氧化銨之水)純化，得到呈白色固體狀之1-(2-氟苯甲基)-N-(1,7,9-三甲基-2-側氧基-2,3,4,5-四氫-1H-咪唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-3-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺(70mg，71%)。外消旋化合物藉由對掌性SFC分離，得到：呈白色固體狀之1-[(2-氟苯基)甲基]-N-(3R)-1,7,9-三甲基-2-側氧基-4,5-二氫-3H-咪唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-3-基-1,2,4-三唑-3-甲醯胺(峰2，滯留時間4.147min)(18.9mg，31.2%)。1 H NMR(400MHz,CD3 OD)δ 8.58(s,1H),7.43-7.36(m,2H),7.22-7.12(m,2H),5.48(s,2H),4.57-4.52(m,1H),4.25-4.19(m,1H),3.83-3.79(m,1H),3.30(s,3H),2.68-2.62(m,1H),2.34(s,3H),2.16(s,3H),2.09-2.05(m,1H)。LCMS RT =0.724min，m/z=412.0[M+H]+ 。
LCMS(5至95%乙腈/水+0.03%三氟乙酸，經1.5min)滯留時間0.724min，ESI+實驗值[M+H]=412.0
SFC條件：管柱：Chiralpak OJ-3 150×4.6mm I.D.，3μm移動相：A：CO2 B：乙醇(0.05% DEA)梯度：5%至40% B經5min且保持40% 2.5min、隨後5% B 2.5min，流速：2.8mL/min，管柱溫度：40℃。
實例597
Figure 105120997-A0202-12-0955-2169
1-[(2,6-二氟苯基)甲基]-N-(3R)-1,7,9-三甲基-2-側氧基-4,5-二氫-3H-咪唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-3-基-1,2,4-三唑-3-甲醯胺
醯胺偶合以類似於WX方法096 之方式製備。將粗物質藉由RP-HPLC(18%至48%乙腈/含0.05%氫氧化銨之水)純化，得到呈白色固體狀之1-(2,6-二氟苯甲基)-N-(1,7,9-三甲基-2-側氧基-2,3,4,5-四氫-1H-咪唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-3-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺(70mg，71%)。外消旋物質藉由對掌性SFC分離，得到：呈白色固體狀之1-[(2,6-二氟苯基)甲基]-N-(3R)-1,7,9-三甲基-2-側氧基-4,5-二氫-3H-咪唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-3-基-1,2,4-三唑-3-甲醯胺(峰2，滯留時間3.054min)(25.1mg，41.4%)。1 H NMR(400MHz,CD3 OD)δ 8.61(s,1H),7.50-7.42(m,1H),7.08-7.03(m,2H),5.48(s,2H),4.57-4.52(m,1H),4.25-4.19(m,1H),3.83-3.79(m,1H),3.30(s,3H),2.68-2.62(m,1H),2.34(s,3H),2.16(s,3H),2.09-2.05(m,1H)。LCMS RT =0.544min；m/z =430.1(M+H)+ 。
LCMS(5至95%乙腈/水+0.03%三氟乙酸，經1.5min)滯留時間0.544min，ESI+實驗值[M+H]=430.1
SFC條件 管柱：Chiralpak OJ-3 150×4.6mm I.D.，3μm移動 相：A：CO2 B：乙醇(0.05% DEA)梯度：5%至40% B經5min且保持40% 2.5min、隨後5% B 2.5min，流速：2.8mL/min，管柱溫度：40℃
實例598
Figure 105120997-A0202-12-0956-2170
1-[(2,5-二氟苯基)甲基]-N-(3R)-1,7,9-三甲基-2-側氧基-4,5-二氫-3H-咪唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-3-基-1,2,4-三唑-3-甲醯胺
醯胺偶合以類似於WX方法096 之方式製備。將粗物質藉由RP-HPLC(18%至48%乙腈/含0.05%氫氧化銨之水)純化，得到呈白色固體狀之1-(2,5-二氟苯甲基)-N-(1,7,9-三甲基-2-側氧基-2,3,4,5-四氫-1H-咪唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-3-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺(70mg，71%)。外消旋物質藉由對掌性SFC分離，得到：1-[(2,5-二氟苯基)甲基]-N-(3R)-1,7,9-三甲基-2-側氧基-4,5-二氫-3H-咪唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-3-基-1,2,4-三唑-3-甲醯胺(峰2，滯留時間3.240min)(21.7mg，36%)。1 H NMR(400MHz,CD3 OD)δ 8.62(s,1H),7.19-7.13(m,3H),5.54(s,2H),4.57-4.52(m,1H),4.25-4.19(m,1H),3.83-3.79(m,1H),3.30(s,3H),2.68-2.62(m,1H),2.34(s,3H),2.16(s,3H),2.09-2.05(m,1H)。LCMS RT =0.540min；m/z =430.0(M+H)+ 。
LCMS(5至95%乙腈/水+0.03%三氟乙酸，經1.5min)滯留時間0.540min，ESI+實驗值[M+H]=430.0
SFC條件：管柱：Chiralpak OJ-3 150×4.6mm I.D.，3μm移動相：A：CO2 B：乙醇(0.05% DEA)梯度：5%至40% B經5min且保持40% 2.5min、隨後5% B 2.5min，流速：2.8mL/min，管柱溫度：40℃。
實例599
Figure 105120997-A0202-12-0957-2171
1-[(2-氟苯基)甲基]-N-(3R)-1-甲基-2-側氧基-4,5-二氫-3H-咪唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-3-基-1,2,4-三唑-3-甲醯胺
醯胺偶合以類似於WX方法043 之方式製備。所獲得之外消旋化合物藉由對掌性SFC分離，得到：呈白色固體狀之1-[(2-氟苯基)甲基]-N-(3R)-1-甲基-2-側氧基-4,5-二氫-3H-咪唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-3-基-1,2,4-三唑-3-甲醯胺(峰2，滯留時間=3.432min)(17.3mg，34%)。1 H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 8.81(s,1H),8.47(d,J =7.6Hz,1H),7.58(s,1H),7.44-7.33(m,2H),7.27-7.19(m,2H),6.95(s,1H),5.55(s,2H),4.38-4.31(m,2H),3.88-3.81(m,1H),3.23(s,3H),2.44(s,1H),2.27-2.21(m,1H)。LCMS RT =1.693min，m/z=384.2[M+H]+ 。
LCMS(0至60%乙腈/水+0.03%碳酸氫銨經3.0min)滯留時間1.693min，ESI+實驗值[M+H]=384.2。
SFC條件：管柱：Chiralcel OJ-3 100×4.6mm I.D.，3μm移動相：A：CO2 B：甲醇(0.05% DEA)梯度：5%至40% B經4.5min且保持40% 2.5min、隨後5% B 1min，流速：2.8mL/min管柱溫度：40℃。
實例600
Figure 105120997-A0202-12-0957-2172
1-[(2,6-二氟苯基)甲基]-N-[(3R)-1-甲基-2-側氧基-4,5-二氫-3H-咪唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-3-基]-1,2,4-三唑-3-甲醯胺
醯胺偶合以類似於WX方法096 之方式製備。所獲得之外消旋化合物藉由對掌性SFC分離，得到： 1-[(2,6-二氟苯基)甲基]-N-[(3R)-1-甲基-2-側氧基-4,5-二氫-3H-咪唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-3-基]-1,2,4-三唑-3-甲醯胺(峰2，滯留時間4.941min)(49.1mg，49%)。1 H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 8.83(s,1H),8.46(d,J =8.0Hz,1H),7.61-7.43(m,2H),7.20-7.16(m,2H),6.95(s,1H),5.56(s,2H),4.39-4.25(m,2H),3.88-3.78(m,1H),3.22(s,3H),2.48-2.39(m,1H),2.27-2.20(m,1H)。LCMS RT =1.681min；m/z =402.1(M+H)+ 。
LCMS(0至60%乙腈/水+0.03%碳酸氫銨經3.0min)滯留時間1.681min，ESI+實驗值[M+H]=402.1
SFC條件：管柱：Chiralpak AD-3 100×4.6mm I.D.，3μm移動相：A：CO2 B：甲醇(0.05% DEA)梯度：5%至40% B經4.5min且保持40% 2.5min、隨後5% B 1min，流速：2.8mL/min管柱溫度：40℃
實例601
Figure 105120997-A0202-12-0958-2173
1-[(2-氟苯基)甲基]-N-(7R)-9-甲基-8-側氧基-6,7-二氫-5H-咪唑并[1,2-a][1,3]二氮呯-7-基-1,2,4-三唑-3-甲醯胺
醯胺偶合以類似於WX方法043 之方式製備。所獲得之外消旋化合物藉由對掌性SFC分離，得到：1-[(2-氟苯基)甲基]-N-(7R)-9-甲基-8-側氧基-6,7-二氫-5H-咪唑并[1,2-a][1,3]二氮呯-7-基-1,2,4-三唑-3-甲醯胺(峰2，滯留時間4.621min)(19mg，47.5%)：1 H NMR(400MHz,CD3 OD)δ 8.58(s,1H),7.42-7.34(m,2H),7.21-7.11(m,2H),7.08(s,1H),6.95(s,1H),5.54(s,2H),4.54-4.47(m,1H),4.32-4.25(m,1H),4.09-4.02(m,1H),3.38(s,3H),2.87-2.79(m,1H),2.28-2.23(m,1H)。LCMS RT = 1.293min，m/z=384.2[M+H]+ 。
LCMS(10至80%乙腈/水+0.05%碳酸氫銨經3min)滯留時間1.293,ESI+實驗值[M+H]=384.2。
SFC條件：管柱：Chiralcel OJ-3 250×30mm I.D.，10μm移動相：A：CO2 B：乙醇(0.05% DEA)梯度：25%至25%，流速：60mL/min，管柱溫度：40℃。
實例602
Figure 105120997-A0202-12-0959-2174
1-[(2,6-二氟苯基)甲基]-N-[(7R)-9-甲基-8-側氧基-6,7-二氫-5H-咪唑并[1,2-a][1,3]二氮呯-7-基]-1,2,4-三唑-3-甲醯胺
醯胺偶合以類似於WX方法096 之方式製備。所獲得之外消旋化合物藉由對掌性SFC分離，得到：
呈白色固體狀之1-[(2,6-二氟苯基)甲基]-N-[(7R)-9-甲基-8-側氧基-6,7-二氫-5H-咪唑并[1,2-a][1,3]二氮呯-7-基]-1,2,4-三唑-3-甲醯胺(峰2，滯留時間4.289min)(19mg，47.5%)。1 H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 8.84(s,1H),8.53(d,J =7.6Hz,1H),7.55-7.46(m,1H),7.17(t,J =8.0Hz,2H),7.12(s,1H),6.87(s,1H),5.56(s,2H),4.29-4.23(m,2H),3.95-3.87(m,1H),3.24(s,3H),3.51-3.50(m,1H),2.38-2.34(m,1H)。LCMS RT =1.293min；m/z =402.1(M+H)+ 。
LCMS(10至80%乙腈/水+0.05%碳酸氫銨經3min)滯留時間1.293,ESI+實驗值[M+H]=402.1
SFC條件：管柱：Chiralcel OJ-3 250×30mm I.D.，10μm移動相：A：CO2 B：乙醇(0.05% DEA)梯度：25%至25%，流速：60mL/min，管柱溫度：40℃。
實例603
Figure 105120997-A0202-12-0960-2175
1-[(2-氰基苯基)甲基]-N-(6S)-4-甲基-5-側氧基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基-1,2,4-三唑-3-甲醯胺
醯胺偶合以類似於WX方法059 之方式製備。將粗物質藉由RP-HPLC(乙腈14-44%/含HCl之水)純化，得到呈白色固體狀之1-[(2-氰基苯基)甲基]-N-(6S)-4-甲基-5-側氧基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基-1,2,4-三唑-3-甲醯胺(12mg，17%)。1 H NMR(400MHz,CD3 OD)δ 8.80(s,1H),7.81(d,J =8.0Hz,1H),7.74-7.68(m,1H),7.66(d,J =2.0Hz,1H),7.58-7.53(m,1H),7.49(d,J =8.0Hz,1H),6.39(d,J =2.0Hz,1H),5.74(s,2H),4.57-4.52(m,1H),4.50-4.44(m,1H),4.38-4.27(m,1H),3.36(s,3H),2.91-2.81(m,1H),2.35-2.28(m,1H)。LCMS RT =1.732min；m/z =391.1(M+H)+ 。
LCMS(0至60%乙腈/水+0.03%氫氧化銨經3min)滯留時間1.732min，ESI+實驗值[M+H]=391.1。
實例604
Figure 105120997-A0202-12-0960-2176
1-(鄰甲苯基甲基)-N-(6S)-2-環丙基-4-甲基-5-側氧基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基-1,2,4-三唑-3-甲醯胺
醯胺偶合以類似於WX方法062 之方式製備。將粗物質藉由RP-HPLC(乙腈30-60%/含0.05%氫氧化銨之水)純化，得到呈白色固體狀之1-(鄰甲苯基甲基)-N-(6S)-2-環丙基-4-甲基-5-側氧基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基-1,2,4-三唑-3-甲醯胺(38mg，49%)。1 H NMR(400MHz,CD3 OD)δ 8.44(s,1H),7.26-7.15(m,4H),6.00(s,1H),5.50(s,2H),4.45-4.49(m,1H),4.28-4.23(m,1H),4.20-4.18(m,1H),3.35(s,3H),2.85-2.80(m,1H),2.34(s,3H),2.24-2.22(m,1H),1.92-1.88(m,1H),0.95-0.92(m,2H),0.75-0.72(m,2H)。LCMS RT =1.69min；m/z =420.2(M+H)+ 。
LCMS(10至80%乙腈/水+0.03%氫氧化銨經3min)滯留時間1.69min，ESI+實驗值[M+H]=420.2。
實例605
Figure 105120997-A0202-12-0961-2177
1-異丙基-N-[(3S)-6,8-二氟-4-側氧基-3,5-二氫-2H-1,5-苯并噁氮呯-3-基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-甲醯胺
醯胺偶合以類似於WX方法142 之方式製備。將粗物質藉由RP-HPLC(乙腈32%至62%/含0.05%氫氧化銨之水)純化，得到呈白色固體狀之1-異丙基-N-[(3S)-6,8-二氟-4-側氧基-3,5-二氫-2H-1,5-苯并噁氮呯-3-基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-甲醯胺(14.7mg，26%)。1 H NMR(400MHz,CD3 OD)δ 9.36(s,1H),8.39(s,1H),6.98-6.88(m,2H),5.46-5.42(m,1H),5.16-5.13(m,1H),4.80-4.76(m,1H),4.58(t,J =10.4Hz,1H),1.60(d,J =6.4Hz,6H)。LCMS RT =0.787min，m/z=403.0[M+H]+ 。
LCMS(5至95%乙腈/水+0.03%三氟乙酸，經1.5min)滯留時間0.787min，ESI+實驗值[M+H]=403.0。
實例606
Figure 105120997-A0202-12-0962-2178
1-異丙基-N-[(3S)-6-氟-8-甲基-4-側氧基-3,5-二氫-2H-1,5-苯并噁氮呯-3-基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-甲醯胺
醯胺偶合以類似於WX方法142 之方式製備。將粗物質藉由RP-HPLC(乙腈32%至62%/含0.05%氫氧化銨之水)純化，得到呈白色固體狀之1-異丙基-N-[(3S)-6-氟-8-甲基-4-側氧基-3,5-二氫-2H-1,5-苯并噁氮呯-3-基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-甲醯胺(19.4mg，33%)。1 H NMR(400MHz,CD3 OD)δ 9.36(s,1H),8.39(s,1H),6.91-6.88(m,2H),5.47-5.42(m,1H),5.12-5.09(m,1H),4.76-4.72(m,1H),4.51(t,J =10.4Hz,1H),2.36(s,3H),1.60(d,J =6.4Hz,6H)。LCMS RT =0.787min，m/z=399.0[M+H]+ 。
LCMS(5至95%乙腈/水+0.03%三氟乙酸，經1.5min)滯留時間0.787min，ESI+實驗值[M+H]=399.0。
實例607
Figure 105120997-A0202-12-0962-2179
1-異丙基-N-[(3S)-7,9-二氟-2-側氧基-1,3,4,5-四氫-1-苯并氮呯-3-基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-甲醯胺
醯胺偶合以類似於WX方法142 之方式製備。將粗物質藉由RP-HPLC(乙腈35%至65%/含0.05%氫氧化銨之水)純化，得到呈白色固體狀之1-異丙基-N-[(3S)-7,9-二氟-2-側氧基-1,3,4,5-四氫-1-苯并氮呯-3-基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-甲醯胺(34.7mg，60%)。1 H NMR(400MHz, CD3 OD)δ 9.35(s,1H),8.38(s,1H),7.05-7.00(m,2H),5.45-5.40(m,1H),4.69-4.64(m,1H),3.05-3.02(m,1H),2.89-2.76(m,2H),2.32-2.26(m,1H),1.60(d,J =6.8Hz,6H)。LCMS RT =0.770min，m/z=401.0[M+H]+ 。
LCMS(5至95%乙腈/水+0.03%三氟乙酸，經1.5min)滯留時間0.770min，ESI+實驗值[M+H]=401.0。
實例608 WX方法096
Figure 105120997-A0202-12-0963-2180
1-苯甲基-N-(3R)-1,7,9-三甲基-2-側氧基-4,5-二氫-3H-咪唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-3-基-1,2,4-三唑-3-甲醯胺
Figure 105120997-A0202-12-0963-2181
步驟1：7-溴-1,9-二甲基-4,5-二氫-1H-咪唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-2(3H)-酮
向1,9-二甲基-4,5-二氫-3H-咪唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-2-酮(500mg，2.79mmol)於氯仿(20mL)中之溶液中添加1-溴-2,5-吡咯啶二酮(596mg，3.35mmol)。將反應混合物在70℃下加熱2小時，且在減壓下濃縮。將殘餘物藉由管柱層析(矽膠，100-200目，0至10%甲醇/二氯甲烷)純化，得到呈黃色固體狀之7-溴-1,9-二甲基-4,5-二氫-3H-咪唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-2-酮(720mg，100%)，其原樣用於下一步驟。
Figure 105120997-A0202-12-0963-2182
步驟2：1,7,9-三甲基-4,5-二氫-3H-咪唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-2-酮
將7-溴-1,9-二甲基-4,5-二氫-3H-咪唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-2-酮(600mg，2.32mmol)、三甲基硼氧雜環己烷(584mg，4.65mmol)、1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵二氯化鈀(170mg，0.23mmol)及碳酸銫(1.51g，4.65mmol)於1,4-二噁烷(10mL)及水(2mL)中之混合物在95℃下加熱3小時，且隨後在減壓下濃縮。將殘餘物藉由RP-HPLC(5%至35%乙腈，含0.05%氫氧化銨之水)純化，得到呈白色固體狀之1,7,9-三甲基-4,5-二氫-3H-咪唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-2-酮(220mg，49%)，其原樣用於下一步驟。
Figure 105120997-A0202-12-0964-2183
步驟3：3-碘-1,7,9-三甲基-4,5-二氫-3H-咪唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-2-酮
在-15℃下向1,7,9-三甲基-4,5-二氫-3H-咪唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-2-酮(220mg，1.14mmol)於二氯甲烷(15mL)中之溶液中添加N1,N1,N3,N3-四甲基丙-1,3-二胺(1.06g，9.11mmol)及碘三甲基矽烷(1.82g，9.11mmol)。將反應混合物在-15℃下攪拌2小時，且添加碘(867mg，3.42mmol)。將混合物再在-15℃下攪拌2小時，且藉由添加飽和亞硫酸鈉水溶液(20mL)淬滅。將所得混合物用二氯甲烷(3×20mL)萃取。將經合併之有機層經硫酸鈉乾燥，且在減壓下濃縮。將殘餘物藉由急驟管柱層析(矽膠，100-200目，0至5%甲醇/二氯甲烷)純化，得到呈白色固體狀之3-碘-1,7,9-三甲基-4,5-二氫-3H-咪唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-2-酮(350mg，96%)，其原樣用於下一步驟。
Figure 105120997-A0202-12-0964-2184
步驟3：3-疊氮基-1,9-二甲基-4,5-二氫-3H-咪唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-2-酮
將3-碘-1,9-二甲基-4,5-二氫-3H-咪唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-2-酮(350mg，1.15mmol)及疊氮化鈉(500mg，7.69mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(5mL)中之混合物在25℃下攪拌3小時，且隨後用水(20mL)稀釋。將混合物用乙酸乙酯(3×30mL)萃取。將經合併之有機層經硫酸鈉乾燥，且在減壓下濃縮，得到呈無色油狀之粗疊氮基-1,9-二甲基-4,5-二氫-3H-咪唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-2-酮(250mg，99%)，其原樣用於下一步驟。
Figure 105120997-A0202-12-0965-2185
步驟4：3-胺基-1,7,9-三甲基-4,5-二氫-3H-咪唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-2-酮
將3-疊氮基-1,7,9-三甲基-4,5-二氫-3H-咪唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-2-酮(250mg，1.07mmol)及Pd/C(10%，114mg，0.11mmol)於甲醇(30mL)中之混合物氫化(15psi)2小時，且過濾。將濾液在減壓下濃縮，得到呈白色固體狀之粗3-胺基-1,7,9-三甲基-4,5-二氫-3H-咪唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-2-酮(200mg，90%)，其原樣用於下一步驟。
Figure 105120997-A0202-12-0965-2186
步驟5：1-苯甲基-N-(3R)-1,7,9-三甲基-2-側氧基-4,5-二氫-3H-咪唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-3-基-1,2,4-三唑-3-甲醯胺
將3-胺基-1,7,9-三甲基-4,5-二氫-3H-咪唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-2-酮(30mg，0.14mmol)、1-(3-二甲基胺基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(27mg，0.14mmol)、1-羥基苯并三唑(19mg，0.14mmol)及1-苯甲基-1,2,4-三唑-3-甲酸(29mg，0.14mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(3 mL)中之混合物在20℃下攪拌2小時。將混合物在減壓下濃縮，且將殘餘物藉由RP-HPLC(18%至48%乙腈/含0.05%氫氧化銨之水)純化，得到呈白色固體狀之1-苯甲基-N-(1,7,9-三甲基-2-側氧基-2,3,4,5-四氫-1H-咪唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-3-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺(40mg，71%)。外消旋化合物藉由對掌性SFC分離，得到：呈白色固體狀之1-苯甲基-N-(3R)-1,7,9-三甲基-2-側氧基-4,5-二氫-3H-咪唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-3-基-1,2,4-三唑-3-甲醯胺(峰2，滯留時間4.482min)(12.1mg，30%)。1 H NMR(400MHz,CD3 OD)δ 8.57(s,1H),7.39-7.35(m,5H),5.48(s,2H),4.57-4.52(m,1H),4.25-4.19(m,1H),3.83-3.79(m,1H),3.30(s,3H),2.68-2.62(m,1H),2.34(s,3H),2.16(s,3H),2.09-2.05(m,1H)。LCMS RT =1.332min；m/z =394.2(M+H)+ 。
LCMS(10至80%乙腈/水+0.05%碳酸氫銨經3min)滯留時間1.332min，ESI+實驗值[M+H]=394.2。
SFC條件：管柱：Chiralpak OJ-3 150×4.6mm I.D.，3μm移動相：A：CO2 B：乙醇(0.05% DEA)梯度：5%至40% B經5min且保持40% 2.5min、隨後5% B 2.5min，流速：2.8mL/min，管柱溫度：40℃。
實例609 WX方法140
Figure 105120997-A0202-12-0966-2187
1-(2,6-二氟苯基)-N-[(6S)-2,4-二甲基-5-側氧基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-甲醯胺
Figure 105120997-A0202-12-0967-2188
步驟1：(Z)-2,4,6-三氯-5-((2-(2,6-二氟苯基)亞肼基)甲基)嘧啶
在0℃下向2,4,6-三氯嘧啶-5-甲醛(1.0g，4.73mmol)於四氫呋喃(400mL)中之溶液中添加(2,6-二氟苯基)肼(682mg，4.73mmol)。將混合物在20℃下攪拌1.5小時，且在減壓下濃縮。將殘餘物藉由管柱層析(矽膠，100-200目，0至10%乙酸乙酯/石油醚)純化，得到呈黃色固體狀之(Z)-2,4,6-三氯-5-((2-(2,6-二氟苯基)亞肼基)甲基)嘧啶(1.2g，75%)，其原樣用於下一步驟。
Figure 105120997-A0202-12-0967-2189
步驟2：4,6-二氯-1-(2,6-二氟苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶
將2,6-二氟-N-[(Z)-(2,4,6-三氯嘧啶-5-基)亞甲基胺基]苯胺(600mg，1.78mmol)於乙腈(4mL)中之溶液在微波條件下在150℃下加熱1.5小時。將混合物過濾，且將濾液在減壓下濃縮，得到呈白色固體狀之4,6-二氯-1-(2,6-二氟苯基)吡唑并[3,4-d]嘧啶(500mg，93%)，其原樣用於下一步驟。
Figure 105120997-A0202-12-0967-2190
步驟3：6-氯-1-(2,6-二氟苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶
將4,6-二氯-1-(2,6-二氟苯基)吡唑并[3,4-d]嘧啶(500mg，1.66mmol)、鋅(326mg，4.98mmol)於水(10mL)及四氫呋喃(10mL)中之混合物在100℃下加熱1小時。在冷卻之後，將反應物用乙酸乙酯 (3×10mL)萃取。將經合併之有機層用水(2×10mL)、鹽水(1×10mL)洗滌，經硫酸鎂乾燥，且在減壓下濃縮。將殘餘物藉由管柱層析(矽膠100-200目，0-20%乙酸乙酯/石油醚)純化，得到呈白色固體狀之6-氯-1-(2,6-二氟苯基)吡唑并[3,4-d]嘧啶(350mg，79%)，其原樣用於下一步驟。
Figure 105120997-A0202-12-0968-2191
步驟4：1-(2,6-二氟苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-甲腈
向1,4-二氮雜雙環[2.2.2]辛烷(63mg，0.56mmol)及氰化鈉(110mg，2.25mmol)於二甲亞碸(8mL)中之溶液中添加含6-氯-1-(2,6-二氟苯基)吡唑并[3,4-d]嘧啶(300mg，1.13mmol)之水(4mL)。將反應混合物在25℃下攪拌12小時，且用乙酸乙酯(3×20mL)萃取。將經合併之有機層經硫酸鈉乾燥，且在減壓下濃縮。將殘餘物藉由管柱層析(矽膠，100-200目，0至30%乙酸乙酯/石油醚)純化，得到呈黃色固體狀之1-(2,6-二氟苯基)吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-甲腈(100mg，35%)，其原樣用於下一步驟。
Figure 105120997-A0202-12-0968-2192
步驟5：1-(2,6-二氟苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-甲酸甲酯
向1-(2,6-二氟苯基)吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-甲腈(100mg，0.39mmol)於甲醇(5mL)中之溶液中添加HCl(4N於甲醇中，5mL)。將反應混合物在20℃下攪拌3小時，且在減壓下濃縮，得到呈黃色油狀之粗1-(2,6-二氟苯基)吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-甲酸甲酯(50mg，44%)，其原樣用於下一步驟。
Figure 105120997-A0202-12-0969-2193
步驟6：1-(2,6-二氟苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-甲酸
將1-(2,6-二氟苯基)吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-甲酸甲酯(40mg，0.14mmol)及氫氧化鋰(23mg，0.55mmol)於四氫呋喃(5mL)及水(2mL)中之混合物在20℃下攪拌2小時。將有機溶劑在減壓下濃縮，且將水溶液藉由添加1N HCl調節至pH=3。將混合物用二氯甲烷(2×10mL)萃取。將經合併之有機層在減壓下濃縮，得到呈黃色固體狀之粗1-(2,6-二氟苯基)吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-甲酸(30mg，78%)，其原樣用於下一步驟。
Figure 105120997-A0202-12-0969-2194
步驟6：1-(2,6-二氟苯基)-N-[(6S)-2,4-二甲基-5-側氧基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-甲醯胺
將(6S)-6-胺基-2,4-二甲基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-5-酮(21mg，0.11mmol)、1-羥基苯并三唑(35mg，0.26mmol)、1-(2,6-二氟苯基)吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-甲酸(30mg，0.11mmol)及1-(3-二甲基胺基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(50mg，0.26mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(5mL)中之混合物在20℃下攪拌2小時。將混合物在減壓下濃縮，且將殘餘物藉由RP-HPLC(30%至60%乙腈/含0.05% HCl之水)純化，得到呈白色固體狀之1-(2,6-二氟苯基)-N-[(6S)-2,4-二甲基-5-側氧基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-甲醯胺(25mg，48%)。1 H NMR(400MHz,CD3 OD)δ 9.58(s, 1H),8.76(s,1H),7.77-7.68(m,1H),7.35-7.31(m,2H),6.35(s,1H),4.73-4.71(m,1H),4.47-4.40(m,1H),4.38-4.31(m,1H),3.38(s,3H),3.00-2.92(m,1H),2.42-2.30(m,4H)。LCMS RT =0.934min；m/z =453.3(M+H)+ 。
LCMS(10至80%乙腈/水+0.03%三氟乙酸，經2.0min)滯留時間0.934min，ESI+實驗值[M+H]=453.3。
實例610 WX方法103
Figure 105120997-A0202-12-0970-2195
(S)-N-((S)-2,4-二甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-5-苯基-6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-甲醯胺
Figure 105120997-A0202-12-0970-2196
步驟1：1-胺基-5-苯基-吡咯啶-2-酮
向N-(2-側氧基-5-苯基-吡咯啶-1-基)胺基甲酸第三丁酯(350mg，1.3mmol)於乙酸乙酯(3mL)中之溶液中添加HCl(4N於乙酸乙酯中，3.0mL，12.0mmol)。將混合物在20℃下攪拌1小時，且在減壓下濃縮。將殘餘物藉由添加飽和碳酸氫鈉(10mL)淬滅，且用乙酸乙酯(3×10mL)萃取。將經合併之有機層用水(3×20mL)、鹽水(2×20mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥，且在減壓下濃縮，得到呈白色固體狀之粗1-胺基-5-苯基-吡咯啶-2-酮(190mg，85%)。1 H NMR(400MHz,CDCl3 )：δ 7.42-7.32(m,3H),7.24(d,J =7.6Hz,2H),4.66-4.62(m,1H),3.95(br.s.,2H),2.63-2.45(m,3H),1.91-1.88(m,1H)。
Figure 105120997-A0202-12-0971-2198
步驟2：(2Z)-2-胺基-2-(2-側氧基-5-苯基-吡咯啶-1-基)亞胺基-乙酸乙酯
向1-胺基-5-苯基-吡咯啶-2-酮(270mg，1.53mmol)於乙醇(8.0mL)中之攪拌溶液中添加胺基(硫酮基)乙酸乙酯(224mg，1.69mmol)。將混合物在90℃下攪拌4小時，且冷卻至室溫。將溶液用乙酸乙酯(15mL)稀釋，用水(2×5mL)、鹽水(10mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥，且在減壓下濃縮，得到呈黃色油狀之粗(2Z)-2-胺基-2-(2-側氧基-5-苯基-吡咯啶-1-基)亞胺基-乙酸乙酯(400mg，95%)。LCMS RT =0.581min，m/z=275.9[M+H]+ 。
LCMS(5至95%乙腈/水+0.03%三氟乙酸，經1.5min)滯留時間0.581min，ESI+實驗值[M+H]=275.9。
Figure 105120997-A0202-12-0971-2197
步驟3：(S)-5-苯基-6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-甲酸乙酯及(R)-5-苯基-6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-甲酸乙酯
將(2Z)-2-胺基-2-(2-側氧基-5-苯基-吡咯啶-1-基)亞胺基-乙酸乙酯(400mg，1.45mmol)於POCl3 (2mL)中之溶液在120℃下攪拌1小時。在冷卻之後，將混合物藉由添加飽和碳酸氫鈉(15mL)淬滅。將所得溶液用乙酸乙酯(3×10mL)萃取。將經合併之有機層用鹽水(15mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥，且在減壓下濃縮。將殘餘物藉由管柱層析(矽膠，100-200目，0-70%乙酸乙酯/石油)純化，得到呈黃色油狀之5-苯 基-6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-甲酸乙酯(310mg，81%)。外消旋物質藉由對掌性SFC分離，得到：呈黃色油狀之(S)-5-苯基-6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-甲酸乙酯(峰1，滯留時間=4.063min)(130mg，42%)。LCMS RT =0.629min，m/z=257.8[M+H]+ 。
LCMS(5至95%乙腈/水+0.03%三氟乙酸，經1.5min)滯留時間0.629min，ESI+實驗值[M+H]=257.8。
呈黃色油狀之(R)-5-苯基-6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-甲酸乙酯(峰1，滯留時間=5.844min)(135mg，43%)。LCMS RT =0.631min，m/z=257.8[M+H]+ 。
LCMS(5至95%乙腈/水+0.03%三氟乙酸，經1.5min)滯留時間0.631min，ESI+實驗值[M+H]=257.8。
SFC條件：管柱：Lux Cellulose-2 150×4.6mm I.D.，3μm移動相：A：CO2；B：MeOH(0.05% DEA)梯度：5%至40% B經4.5min且保持40% 2.5min、隨後5% B 1min。流速：2.8mL/min。管柱溫度：40℃。
Figure 105120997-A0202-12-0972-2199
步驟4：(S)-5-苯基-6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-甲酸
向(5S)-5-苯基-6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-甲酸乙酯(130mg，0.51mmol)於四氫呋喃(2mL)/甲醇(2mL)/水(1mL)中之溶液中添加水合氫氧化鋰(127.2mg，3.03mmol)。將混合物在25℃下攪拌1小時，且用水(10mL)稀釋。將溶液藉由添加1N HCl調節至pH=4-5。將混合物用乙酸乙酯(3×15mL)萃取。將經合併之有機層經硫酸 鈉乾燥，且在減壓下濃縮，得到呈淡黃色固體狀之粗(S)-5-苯基-6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-甲酸(105mg，90%)，其原樣用於下一步驟。
Figure 105120997-A0202-12-0973-2200
步驟5：(S)-N-((S)-2,4-二甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-5-苯基-6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-甲醯胺
將(6S)-6-胺基-2,4-二甲基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-5-酮(30mg，0.15mmol)、(S)-5-苯基-6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-甲酸(35mg，0.15mmol)、N1 -((乙基亞胺基)亞甲基)-N3 ,N3 -二甲基丙-1,3-二胺鹽酸鹽(44mg，0.23mmol)及1H-苯并[d][1,2,3]三唑-1-醇(31mg，0.23mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(2mL)中之混合物在25℃下攪拌16小時。將混合物在減壓下濃縮，且將殘餘物藉由RP-HPLC(26%至56%乙腈/含0.05%氫氧化銨之水)純化，得到呈白色固體狀之(S)-N-((S)-2,4-二甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-5-苯基-6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-甲醯胺(48.3mg，76%)。1 HNMR(400MHz,CD3 OD)δ 7.38-7.34(m,3H),7.21-7.20(m,2H),6.10(s,1H),5.55-5.52(m,1H),4.53-4.48(m,1H),4.28-4.26(m,1H),4.21-4.18(m,1H),3.31(s,3H),3.26-3.24(m,1H),3.14-3.12(m,1H),3.06-3.04(m,1H),2.91-2.80(m,1H),2.66-2.64(m,1H),2.24-2.20(m,4H)。LCMS RT =0.752min，m/z=406.1[M+H]+ 。
LCMS(5至95%乙腈/水+0.03%三氟乙酸，經1.5min)滯留時間0.752min，ESI+實驗值[M+H]=406.1。
實例611
Figure 105120997-A0202-12-0974-2202
(5S)-5-苯基-N-[(3S)-6,8-二氟-4-側氧基-3,5-二氫-2H-1,5-苯并噁氮呯-3-基]-6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-甲醯胺
醯胺偶合以類似於WX方法103 之方式製備。將粗物質藉由RP-HPLC(35%至65%乙腈/含0.05%氫氧化銨之水)純化，得到呈白色固體狀之(5S)-5-苯基-N-[(3S)-6,8-二氟-4-側氧基-3,5-二氫-2H-1,5-苯并噁氮呯-3-基]-6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-甲醯胺(21.9mg，34%)。1 HNMR(400MHz,CD3 OD)δ 7.38-7.34(m,3H),7.22-7.20(m,2H),6.94-6.84(m,2H),5.57-5.53(m,1H),5.07-5.02(m,1H),4.66-4.62(m,1H),4.50-4.47(m,1H),3.25-3.15(m,1H),3.13-3.03(m,2H),2.69-2.66(m,1H)。LCMS RT =0.800min，m/z=426.0[M+H]+ 。
LCMS(5至95%乙腈/水+0.03%三氟乙酸，經1.5min)滯留時間0.800min，ESI+實驗值[M+H]=426.0。
實例612
Figure 105120997-A0202-12-0974-2201
(5S)-5-苯基-N-[(3S)-7,9-二氟-2-側氧基-1,3,4,5-四氫-1-苯并氮呯-3-基]-6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-甲醯胺
醯胺偶合以類似於WX方法103 之方式製備。將粗物質藉由RP-HPLC(40%至70%乙腈/含0.05%氫氧化銨之水)純化，得到呈白色固體狀之(5S)-5-苯基-N-[(3S)-7,9-二氟-2-側氧基-1,3,4,5-四氫-1-苯并氮呯- 3-基]-6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-甲醯胺(36.7mg，57%)。1 HNMR(400MHz,CD3 OD)δ 7.40-7.33(m,3H),7.21-7.20(m,2H),7.01-6.97(m,2H),5.55-5.52(m,1H),4.57-4.52(m,1H),3.24-2.95(m,4H),2.82-2.81(m,1H),2.67-2.62(m,2H),2.23-2.17(m,1H)。LCMS RT =0.798min，m/z=424.1[M+H]+ 。
LCMS(5至95%乙腈/水+0.03%三氟乙酸，經1.5min)滯留時間0.798min，ESI+實驗值[M+H]=424.1。
實例613
Figure 105120997-A0202-12-0975-2203
(5S)-5-苯基-N-[(3S)-5-甲基-4-側氧基-2,3-二氫-1,5-苯并噁氮呯-3-基]-6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-甲醯胺
醯胺偶合以類似於WX方法103 之方式製備。將粗物質藉由RP-HPLC(38%至68%乙腈/含0.05%氫氧化銨之水)純化，得到呈白色固體狀之(5S)-5-苯基-N-[(3S)-5-甲基-4-側氧基-2,3-二氫-1,5-苯并噁氮呯-3-基]-6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-甲醯胺(22.5mg，39%)。1 HNMR(400MHz,CD3 OD)δ 7.40-7.30(m,6H),7.29-7.20(m,3H),5.54(t,J =6.8Hz,1H),4.98-4.95(m,1H),4.58-4.54(m,1H),4.40-4.35(m,1H),3.39(s,3H),3.27-3.24(m,1H),3.14-3.04(m,2H),2.67-2.65(m,1H)。LCMS RT =0.823min，m/z=404.1[M+H]+ 。
LCMS(5至95%乙腈/水+0.03%三氟乙酸，經1.5min)滯留時間0.823min，ESI+實驗值[M+H]=404.1。
實例614
Figure 105120997-A0202-12-0976-2205
(5S)-5-苯基-N-[(6S)-4-甲基-5-側氧基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基]-6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-甲醯胺
醯胺偶合以類似於WX方法103 之方式製備。將粗物質藉由RP-HPLC(22%至52%乙腈/含0.05%氫氧化銨之水)純化，得到呈白色固體狀之(5S)-5-苯基-N-[(6S)-4-甲基-5-側氧基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基]-6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-甲醯胺(27.6mg，47%)。1 HNMR(400MHz,CD3 OD)δ 7.51(s,1H),7.38-7.34(m,3H),7.22-7.20(m,2H),6.29(s,1H),5.55(t,J =6.8Hz,1H),4.51-4.38(m,2H),4.26-4.25(m,1H),3.34(s,3H),3.26-3.24(m,1H),3.14-3.04(m,2H),2.88-2.83(m,1H),2.67-2.65(m,1H),2.28-2.23(m,1H)。LCMS RT =0.753min，m/z=392.0[M+H]+ 。LCMS(5至95%乙腈/水+0.03%三氟乙酸，經1.5min)滯留時間0.753min，ESI+實驗值[M+H]=392.0。
實例615
Figure 105120997-A0202-12-0976-2204
(5R)-5-苯基-N-[(6S)-2,4-二甲基-5-側氧基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基]-6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-甲醯胺
醯胺偶合以類似於WX方法108 之方式製備。將粗物質藉由RP-HPLC(23%至53%乙腈/含0.05%氫氧化銨之水)純化，得到呈白色固體狀之(5R)-5-苯基-N-[(6S)-2,4-二甲基-5-側氧基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基]-6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-甲醯 胺(16mg，26%)。1 H NMR(400MHz,CD3 OD)δ 7.41-7.23(m,3H),7.23-7.21(m,2H),6.10(s,1H),5.56-5.52(m,1H),4.53-4.48(m,1H),4.29-4.19(m,2H),3.31(s,3H),3.26-3.24(m,1H),3.15-3.05(m,2H),2.85-2.81(m,1H),2.67-2.60(m,1H),2.25-2.21(m,4H)。LCMS RT =0.759min；m/z =406.1(M+H)+ 。
LCMS(5至95%乙腈/水+0.1%三氟乙酸，經1.5min)滯留時間0.759min，ESI+實驗值[M+H]=406.1。
實例616 WX方法155
Figure 105120997-A0202-12-0977-2206
N-[(3S)-5-甲基-4-側氧基-2,3-二氫-1,5-苯并噁氮呯-3-基]螺[5H-呋喃并[3,4-d]嘧啶-7,1'-環丁烷]-2-甲醯胺
Figure 105120997-A0202-12-0977-2207
步驟1：2'-氯-5'H-螺[環丁烷-1,7'-呋喃并[3,4-d]嘧啶]-5'-酮
在-78℃下向2,2,6,6-四甲基哌啶(26.7g，189.2mmol)於四氫呋喃(300mL)中之溶液中添加正丁基鋰(2.5M於己烷中，76.0mL，189.2mmol)。將反應混合物在-78℃下攪拌1小時，且添加2-氯嘧啶-5-甲酸(10.0g，63.1mmol)。將反應混合物再在-78℃下攪拌2小時，且添加環丁酮(13.2g，189.2mmol)。在添加之後，將反應混合物在25℃下攪拌16小時，且藉由添加飽和氯化銨(50mL)淬滅。將混合物用乙酸乙酯(3×200mL)萃取。將經合併之有機層經硫酸鈉乾燥，且在減壓下濃縮。將殘餘物藉由管柱層析(矽膠，100-200目，0至5%乙酸乙酯/石油醚)純化，得到呈黃色固體狀之2'-氯螺[環丁烷-1,7'-呋喃并[3,4-d]嘧 啶]-5'-酮(4.2g，32%)。1 H NMR(400MHz,CDCl3 )δ 8.97(s,1H),2.84-2.72(m,2H),2.66-2.57(m,2H),2.29-2.16(m,1H),2.15-2.03(m,1H)。
Figure 105120997-A0202-12-0978-2208
步驟2：2'-氯-5'H-螺[環丁烷-1,7'-呋喃并[3,4-d]嘧啶]-5'-醇
在-70℃下向2'-氯螺[環丁烷-1,7'-呋喃并[3,4-d]嘧啶]-5'-酮(1.0g，4.75mmol)於甲苯(5mL)中之溶液中添加二異丁基氫化鋁(14.2mL，14.2mmol，1.0M於甲苯中)。將所得溶液在-70℃下攪拌0.5小時，且藉由添加飽和氯化銨(20mL)淬滅。將混合物過濾，且將濾液用乙酸乙酯(3×30mL)萃取。將經合併之有機層經硫酸鈉乾燥，得到呈黃色油狀之粗2'-氯-5'H-螺[環丁烷-1,7'-呋喃并[3,4-d]嘧啶]-5'-醇(850mg，84%)。LCMS RT =1.58min，m/z=213.1[M+H]+ 。LCMS(0至60%乙腈/水+0.05%氫氧化銨經3min)滯留時間1.58min，ESI+實驗值[M+H]=213.1。
Figure 105120997-A0202-12-0978-2209
步驟3：2'-氯-5'H-螺[環丁烷-1,7'-呋喃并[3,4-d]嘧啶]
在0℃下向2'-氯-5'H-螺[環丁烷-1,7'-呋喃并[3,4-d]嘧啶]-5'-醇(850mg，4.0mol)於二氯甲烷(10mL)中之溶液中添加三氟乙酸(4.6g，40.0mmol)。將混合物在0℃下攪拌30分鐘，且添加三乙基矽烷(4.6g，39.98mmol)。在添加之後，將混合物在25℃下攪拌12小時，且藉由添加飽和碳酸氫鈉(20mL)淬滅。將所得溶液用二氯甲烷(3×20mL)萃取。將經合併之有機層用鹽水(20mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥，且在減壓下濃縮。將殘餘物藉由管柱層析(矽膠，100-200目，0至35%乙酸 乙酯/石油醚)純化，得到呈黃色固體狀之2'-氯-5'H-螺[環丁烷-1,7'-呋喃并[3,4-d]嘧啶](200mg，32%)。1 H NMR(400MHz,CDCl3 )δ 8.37(s,1H),5.00(s,2H),2.50-2.40(m,4H),2.14-2.00(m,1H),1.91-1.79(m,1H)。LCMS RT =1.94min，m/z=197.1[M+H]+ 。
LCMS(0至60%乙腈/水+0.05%氫氧化銨經3min)滯留時間1.94min，ESI+實驗值[M+H]=197.1。
Figure 105120997-A0202-12-0979-2210
步驟4：5'H-螺[環丁烷-1,7'-呋喃并[3,4-d]嘧啶]-2'-甲腈
向2'-氯-5'H-螺[環丁烷-1,7'-呋喃并[3,4-d]嘧啶](200mg，1.02mmol)於二甲亞碸(2mL)及水(1mL)中之溶液中添加1,4-二氮雜雙環[2.2.2]辛烷(143mg，1.27mmol)及氰化鈉(150mg，3.06mmol)。將反應混合物在25℃下攪拌16小時，且用水(15mL)稀釋。將混合物用乙酸乙酯(3×15mL)萃取。將經合併之有機層用鹽水(15mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥，且在減壓下濃縮，得到呈黃色油狀之粗5'H-螺[環丁烷-1,7'-呋喃并[3,4-d]嘧啶]-2'-甲腈(200mg，94%)，其原樣用於下一步驟。
Figure 105120997-A0202-12-0979-2211
步驟5：5'H-螺[環丁烷-1,7'-呋喃并[3,4-d]嘧啶]-2'-甲酸甲酯
向5'H-螺[環丁烷-1,7'-呋喃并[3,4-d]嘧啶]-2'-甲腈(200mg，1.07mmol)於甲醇(5mL)中之混合物中添加HCl(4N於甲醇中，5mL)。將混合物在70℃下加熱12小時，且在減壓下濃縮，得到呈黃色油狀之粗5'H-螺[環丁烷-1,7'-呋喃并[3,4-d]嘧啶]-2'-甲酸甲酯(225mg，98%)，其原樣用於下一步驟。
Figure 105120997-A0202-12-0980-2213
步驟6：5'H-螺[環丁烷-1,7'-呋喃并[3,4-d]嘧啶]-2'-甲酸
將5'H-螺[環丁烷-1,7'-呋喃并[3,4-d]嘧啶]-2'-甲酸甲酯(220mg，1mmol)及水合羥基鋰(419mg，10mmol)於四氫呋喃(5mL)及水(5mL)中之混合物在20℃下攪拌12小時。將有機溶劑在減壓下蒸發，且將水層藉由添加1N HCl調節至pH=2-3。將混合物用二氯甲烷(3×10mL)萃取。將經合併之有機層經硫酸鈉乾燥，且在減壓下濃縮，得到呈黃色固體狀之粗5'H-螺[環丁烷-1,7'-呋喃并[3,4-d]嘧啶]-2'-甲酸(150mg，73%)。LCMS RT =0.40min，m/z=207.1[M+H]+ 。
LCMS(0至60%乙腈/水+0.05%氫氧化銨經3min)滯留時間0.40min，ESI+實驗值[M+H]=207.1。
Figure 105120997-A0202-12-0980-2212
步驟7：N-[(3S)-5-甲基-4-側氧基-2,3-二氫-1,5-苯并噁氮呯-3-基]螺[5H-呋喃并[3,4-d]嘧啶-7,1'-環丁烷]-2-甲醯胺
將(3S)-3-胺基-5-甲基-2,3-二氫-1,5-苯并噁氮呯-4-酮(30mg，0.16mmol)、螺[5H-呋喃并[3,4-d]嘧啶-7,1'-環丁烷]-2-甲酸(35mg，0.17mmol)、N 1 -((乙基亞胺基)亞甲基)-N 3 ,N 3 -二甲基丙-1,3-二胺鹽酸鹽(45mg，0.23mmol)及1H-苯并[d][1,2,3]三唑-1-醇(32mg，0.23mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(3mL)中之混合物在25℃下攪拌16小時。將混合物在減壓下濃縮，且將殘餘物藉由RP-HPLC(乙腈25%至55%/含0.05%氫氧化銨之水)純化，得到呈白色固體狀之N-[(3S)-5-甲基-4-側氧基-2,3-二氫-1,5-苯并噁氮呯-3-基]螺[5H-呋喃并[3,4-d]嘧啶-7,1'-環丁烷]-2-甲醯胺(25.1mg，41.9%)。1 H NMR(400MHz,CD3 OD)δ 8 .78(s,1H),7.43(m,1H),7.35-7.20(m,3H),5.13(s,2H),5.08-4.99(m,1H),4.71(m,1H),4.43(m,1H),3.44(s,3H),2.59-2.47(m,4H),2.35-2.20(m,1H),1.92(m,1H)。LCMS RT =1.65min，m/z=381.1[M+H]+ 。
LCMS(0至60%乙腈/水+0.05%氫氧化銨經3min)滯留時間1.65min，ESI+實驗值[M+H]=381.1。
實例617
Figure 105120997-A0202-12-0981-2214
N-[(3S)-6,8-二氟-4-側氧基-3,5-二氫-2H-1,5-苯并噁氮呯-3-基]螺[5H-呋喃并[3,4-d]嘧啶-7,1'-環丁烷]-2-甲醯胺
醯胺偶合以類似於WX方法155 之方式製備。將粗物質藉由RP-HPLC(乙腈25%至55%/含0.05%氫氧化銨之水)純化，得到呈白色固體狀之N-[(3S)-6,8-二氟-4-側氧基-3,5-二氫-2H-1,5-苯并噁氮呯-3-基]螺[5H-呋喃并[3,4-d]嘧啶-7,1'-環丁烷]-2-甲醯胺(22mg，38%)。1 H NMR(400MHz,CD3 OD)δ 8 .79(s,1H),6.99-6.80(m,2H),5.22-5.06(m,3H),4.81-4.75(m,1H),4.59-4.47(m,1H),2.61-2.45(m,4H),2.35-2.21(m,1H),1.92(m,1H)。LCMS RT =1.62min，m/z=403.1[M+H]+ 。
LCMS(0至60%乙腈/水+0.05%氫氧化銨經3min)滯留時間1.62min，ESI+實驗值[M+H]=403.1。
實例618
Figure 105120997-A0202-12-0981-2215
N-[(3S)-7,9-二氟-2-側氧基-1,3,4,5-四氫-1-苯并氮呯-3-基]螺[5H-呋喃 并[3,4-d]嘧啶-7,1'-環丁烷]-2-甲醯胺
醯胺偶合以類似於WX方法155 之方式製備。將粗物質藉由RP-HPLC(乙腈22%至52%/含0.05%氫氧化銨之水)純化，得到呈白色固體狀之N-[(3S)-7,9-二氟-2-側氧基-1,3,4,5-四氫-1-苯并氮呯-3-基]螺[5H-呋喃并[3,4-d]嘧啶-7,1'-環丁烷]-2-甲醯胺(17mg，30%)。1 H NMR(400MHz,CD3 OD)δ 8.78(s,1H),7.07-6.98(m,2H),5.13(s,2H),4.70-4.57(m,1H),3.08-2.96(m,1H),2.89-2.75(m,2H),2.59-2.47(m,4H),2.33-2.19(m,2H),1.97-1.87(m,1H)。LCMS RT =1.60min，m/z=401.1[M+H]+ 。
LCMS(0至60%乙腈/水+0.05%氫氧化銨經3min)滯留時間1.60min，ESI+實驗值[M+H]=401.1。
實例619及620
Figure 105120997-A0202-12-0982-2216
(7S)-7-甲基-7-丙基-N-[(3S)-6,8-二氟-4-側氧基-3,5-二氫-2H-1,5-苯并噁氮呯-3-基]-5H-呋喃并[3,4-d]嘧啶-2-甲醯胺及(7R)-7-甲基-7-丙基-N-[(3S)-6,8-二氟-4-側氧基-3,5-二氫-2H-1,5-苯并噁氮呯-3-基]-5H-呋喃并[3,4-d]嘧啶-2-甲醯胺
醯胺偶合以類似於WX方法N 之方式製備。所獲得之外消旋化合物藉由對掌性SFC分離，得到：呈白色固體狀之(7S)-7-甲基-7-丙基-N-[(3S)-6,8-二氟-4-側氧基-3,5-二氫-2H-1,5-苯并噁氮呯-3-基]-5H-呋喃并[3,4-d]嘧啶-2-甲醯胺(峰1，滯留時間2.196min)(11.7mg，39%)。1 H NMR(400MHz,CD3 OD)δ 8 .83(s,1H),6.97-6.88(m,2H),5.17-5.07(m,3H),4.79-4.74(m,1H),4.58-4.52(m,1H),1.93-1.83(m,2H),1.50-1.40(m,4H),1.07- 1.01(m,1H),0.90-0.86(m,3H)。LCMS RT =0.815min；m/z =419.0(M+H)+ 。
LCMS(5至95%乙腈/水+0.03%三氟乙酸，經2min)滯留時間0.815min，ESI+實驗值[M+H]=419.0。
呈白色固體狀之(7R)-7-甲基-7-丙基-N-[(3S)-6,8-二氟-4-側氧基-3,5-二氫-2H-1,5-苯并噁氮呯-3-基]-5H-呋喃并[3,4-d]嘧啶-2-甲醯胺(峰2，滯留時間2.316min)(8.7mg，29%)。1 H NMR(400MHz,CD3 OD)δ 8 .83(s,1H),6.97-6.88(m,2H),5.17-5.07(m,3H),4.79-4.74(m,1H),4.58-4.52(m,1H),1.93-1.83(m,2H),1.50-1.40(m,4H),1.07-1.01(m,1H),0.89-0.86(m,3H)。LCMS RT =0.997min；m/z =419.3(M+H)+ 。
LCMS(10至80%乙腈/水+0.03%三氟乙酸，經2min)滯留時間0.997min，ESI+實驗值[M+H]=419.3。
SFC條件：管柱：Chiralcel OJ-3 100×4.6mm I.D.，3μm移動相：A：CO2 B：甲醇(0.05% DEA)梯度：5%至40% B經4.5min且保持40% 2.5min、隨後5% B 1min，流速：2.8mL/min管柱溫度：40℃。
實例621
Figure 105120997-A0202-12-0983-2217
(5R)-5-苯基-N-[(3S)-6,8-二氟-4-側氧基-3,5-二氫-2H-1,5-苯并噁氮呯-3-基]-6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-甲醯胺
醯胺偶合以類似於WX方法108 之方式製備。將粗物質藉由RP-HPLC(30%至60%乙腈/含0.05%氫氧化銨之水)純化，得到呈白色固體狀之(5R)-5-苯基-N-[(3S)-6,8-二氟-4-側氧基-3,5-二氫-2H-1,5-苯并噁氮呯-3-基]-6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-甲醯胺(18mg， 27%)。1 H NMR(400MHz,CD3 OD)δ 7.41-7.35(m,3H),7.23-7.21(m,2H),6.92-6.84(m,2H),5.57-5.53(m,1H),5.07-5.03(m,1H),4.67-4.65(m,1H),4.63-4.48(m,1H),3.27-3.25(m,1H),3.14-3.13(m,1H),3.08-3.06(m,1H),2.70-2.67(m,1H)。LCMS RT =0.796min；m/z =426.0(M+H)+ 。
LCMS(5至95%乙腈/水+0.1%三氟乙酸，經1.5min)滯留時間0.796min，ESI+實驗值[M+H]=426.0
實例622
Figure 105120997-A0202-12-0984-2218
(5R)-5-苯基-N-[(3S)-7,9-二氟-2-側氧基-1,3,4,5-四氫-1-苯并氮呯-3-基]-6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-甲醯胺
醯胺偶合以類似於WX方法108 之方式製備。將粗物質藉由RP-HPLC(26%至56%乙腈/含0.05%氫氧化銨之水)純化，得到呈白色固體狀之(5R)-5-苯基-N-[(3S)-7,9-二氟-2-側氧基-1,3,4,5-四氫-1-苯并氮呯-3-基]-6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-甲醯胺(29mg，44%)。
1 H NMR(400MHz,CD3 OD)δ 7.40-7.34(m,3H),7.22-7.21(m,2H),7.00-6.98(m,2H),5.56-5.52(m,1H),4.60-4.53(m,1H),3.27-3.25(m,1H),3.12-3.10(m,1H),3.07-3.05(m,1H),2.96-2.93(m,1H),2.85-2.82(m,1H),2.66-2.63(m,2H),2.21-2.16(m,1H)。LCMS RT =0.797min；m/z =424.0(M+H)+ 。
LCMS(5至95%乙腈/水+0.1%三氟乙酸，經1.5min)滯留時間0.797min，ESI+實驗值[M+H]=424.0
實例623 WX方法108
Figure 105120997-A0202-12-0985-2219
(5R)-5-苯基-N-[(3S)-5-甲基-4-側氧基-2,3-二氫-1,5-苯并噁氮呯-3-基]-6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-甲醯胺
Figure 105120997-A0202-12-0985-2220
步驟1：(5R)-5-苯基-6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-甲酸
向(5R)-5-苯基-6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-甲酸乙酯(130mg，0.51mmol)於四氫呋喃(2mL)/甲醇(2mL)/水(1mL)中之溶液中添加水合氫氧化鋰(127.2mg，3.03mmol)。將混合物在25℃下攪拌1小時，且用水(10mL)稀釋。將溶液藉由添加1N HCl調節至pH=4-5。將混合物用乙酸乙酯(3×15mL)萃取。將經合併之有機層經硫酸鈉乾燥，且在減壓下濃縮，得到呈淡黃色固體狀之粗(5S)-5-苯基-6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-甲酸(110mg，95%)，其原樣用於下一步驟。
Figure 105120997-A0202-12-0985-2221
步驟2：(5R)-5-苯基-N-[(3S)-5-甲基-4-側氧基-2,3-二氫-1,5-苯并噁氮呯-3-基]-6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-甲醯胺
將(3S)-3-胺基-5-甲基-2,3-二氫-1,5-苯并噁氮呯-4-酮(30mg，0.16mmol)、(5R)-5-苯基-6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-甲酸(30mg，0.16mmol)、N1 -((乙基亞胺基)亞甲基)-N3 ,N3 -二甲基丙-1,3-二胺鹽酸鹽(30mg，0.15mmol)及1H-苯并[d][1,2,3]三唑-1-醇(21 mg，0.16mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(5mL)中之混合物在25℃下攪拌16小時。將混合物在減壓下濃縮，且將殘餘物藉由RP-HPLC(35%至65%乙腈，含0.05%氫氧化銨之水)純化，得到呈白色固體狀之(5R)-5-苯基-N-[(3S)-5-甲基-4-側氧基-2,3-二氫-1,5-苯并噁氮呯-3-基]-6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-甲醯胺(29mg，55%)。1 H NMR(400MHz,CD3 OD)δ 7.41-7.21(m,9H),5.54(t,J =6.8Hz,1H),5.00-4.96(m,1H),4.59-4.56(m,1H),4.41-4.36(m,1H),3.40(s,3H),3.27-3.24(m,1H),3.15-3.04(m,2H),2.67-2.65(m,1H)。LCMS RT =0.801min；m/z =404.1(M+H)+ 。
LCMS(5至95%乙腈/水+0.03%三氟乙酸，經1.5min)滯留時間0801min，ESI+實驗值[M+H]=404.1。
實例624
Figure 105120997-A0202-12-0986-2222
(5R)-5-苯基-N-[(6S)-4-甲基-5-側氧基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基]-6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-甲醯胺
醯胺偶合以類似於WX方法108 之方式製備。將粗物質藉由RP-HPLC(28%至58%乙腈/含0.05%氫氧化銨之水)純化，得到呈白色固體狀之(5R)-5-苯基-N-[(6S)-4-甲基-5-側氧基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基]-6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-甲醯胺(17.4mg，34%)。1 H NMR(400MHz,CD3 OD)δ 7.51(s,1H),7.38-7.34(m,3H),7.22-7.20(m,2H),6.29(s,1H),5.55(t,J =6.8Hz,1H),4.51-4.38(m,2H),4.26-4.25(m,1H),3.34(s,3H),3.26-3.24(m,1H),3.14-3.04(m,2H),2.88-2.83(m,1H),2.67-2.65(m,1H),2.28-2.23(m,1H)。LCMS RT =0.727min；m/z =392.0(M+H)+ 。
LCMS(5至95%乙腈/水+0.03%三氟乙酸，經1.5min)滯留時間0.727min，ESI+實驗值[M+H]=392.0。
實例625及626 WX方法113
Figure 105120997-A0202-12-0987-2223
(7S)-7-苯基-N-[(3S)-6,8-二氟-4-側氧基-3,5-二氫-2H-1,5-苯并噁氮呯-3-基]-6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-甲醯胺及(7R)-7-苯基-N-[(3S)-6,8-二氟-4-側氧基-3,5-二氫-2H-1,5-苯并噁氮呯-3-基]-6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-甲醯胺
Figure 105120997-A0202-12-0987-2833
步驟1：1-胺基-3-苯基吡咯啶-2-酮
向N-(2-側氧基-3-苯基-吡咯啶-1-基)胺基甲酸第三丁酯(1.4g，5.1mmol)於乙酸乙酯(20mL)中之溶液中添加HCl(4N於乙酸乙酯中，12.0mL，48.0mmol)。將混合物在20℃下攪拌3小時，且在減壓下濃縮。將殘餘物藉由添加飽和碳酸氫鈉(30mL)緩慢淬滅。將所得溶液用乙酸乙酯(3×50mL)萃取。將經合併之有機層經硫酸鈉乾燥，且濃縮，得到呈白色固體狀之粗1-胺基-3-苯基-吡咯啶-2-酮(590mg，66%)，其原樣用於下一步驟。
Figure 105120997-A0202-12-0987-2225
步驟2：2-亞胺基-2-((2-側氧基-3-苯基吡咯啶-1-基)胺基)乙酸乙酯
向1-胺基-3-苯基-吡咯啶-2-酮(590mg，3.35mmol)於乙醇(10 mL)中之溶液中添加2-乙氧基-2-亞胺基-乙酸乙酯(1458mg，10.04mmol)。將混合物在40℃下攪拌12小時，且在減壓下濃縮，得到粗(2Z)-2-胺基-2-(2-側氧基-3-苯基-吡咯啶-1-基)亞胺基-乙酸乙酯(1370mg，100%)，其原樣用於下一步驟。
Figure 105120997-A0202-12-0988-2226
步驟3：7-苯基-6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-甲酸乙酯
將(2Z)-2-胺基-2-(2-側氧基-3-苯基-吡咯啶-1-基)亞胺基-乙酸乙酯(1370mg，4.98mmol)於氧氯化磷(5mL)中之溶液在120℃下攪拌1小時。在冷卻之後，將混合物藉由添加飽和碳酸氫鈉(20mL)緩慢淬滅，且用二氯甲烷(3×20mL)萃取。將經合併之有機層用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，且在減壓下濃縮。將殘餘物藉由管柱層析(矽膠，100-200目，0至50%乙酸乙酯/石油醚)純化，得到呈淡黃色固體狀之7-苯基-6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-甲酸乙酯(390mg，31%)。1 H NMR(400MHz,CDCl3 )δ 7.40-7.14(m,5H),4.45(q,J =8.0Hz,4H),4.40-4.36(m,1H),4.26-4.23(m,1H),3.29-3.22(m,1H),2.78-2.70(m,1H),1.40(t,J =7.2Hz,3H)。LCMS RT =1.95min，m/z=258.1[M+H]+ 。
LCMS(0至60%乙腈/水+0.05%氫氧化銨經3min)滯留時間1.95min，ESI+實驗值[M+H]=258.1。
Figure 105120997-A0202-12-0988-2227
步驟4：7-苯基-6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-甲酸
將(7S)-7-苯基-6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-甲酸乙酯(340mg，1.32mmol)及水合氫氧化鋰(555mg，13.22mmol)於四氫呋喃(5mL)及水(5mL)中之混合物在20℃下攪拌12小時。將有機溶劑在減壓下蒸發，且將水性殘餘物藉由添加20% HCl調節至pH=2-3。將混合物用二氯甲烷(5×30mL)萃取。將經合併之有機層經硫酸鈉乾燥，且在減壓下濃縮，得到呈黃色固體狀之粗7-苯基-6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-甲酸(260mg，85%)，其原樣用於下一步驟。
Figure 105120997-A0202-12-0989-2228
步驟5：(7S)-7-苯基-N-[(3S)-6,8-二氟-4-側氧基-3,5-二氫-2H-1,5-苯并噁氮呯-3-基]-6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-甲醯胺及(7R)-7-苯基-N-[(3S)-6,8-二氟-4-側氧基-3,5-二氫-2H-1,5-苯并噁氮呯-3-基]-6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-甲醯胺
將7-苯基-6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-甲酸(33mg，0.14mmol)、1-(3-二甲基胺基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(33mg，0.17mmol)、1-羥基苯并三唑(29mg，0.21mmol)及(3s)-3-胺基-6,8-二氟-3,5-二氫-2H-1,5-苯并噁氮呯-4-酮(28mg，0.13mmol)於N,N -二甲基甲醯胺(3mL)中之混合物在25℃下攪拌12小時。將混合物在減壓下濃縮，且將殘餘物藉由RP-HPLC(22%至52%乙腈/含0.05%氫氧化銨之水)純化，得到呈白色固體狀之N-[(3S)-6,8-二氟-4-側氧基-3,5-二氫-2H-1,5-苯并噁氮呯-3-基]-7-苯基-6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-甲醯胺(40mg，72%)。
外消旋物質藉由對掌性SFC分離，得到：呈白色固體狀之(7S)-7-苯基-N-[(3S)-6,8-二氟-4-側氧基-3,5-二氫-2H-1,5-苯并噁氮呯-3-基]- 6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-甲醯胺(峰1，滯留時間6.694min)(20mg，50%)。1 H NMR(400MHz,CD3 OD)δ 7.38-7.33(m,2H),7.31-7.26(m,3H),6.96-6.89(m,1H),6.88-685(m,1H),5.08-5.04(m,1H),4.68-4.64(m,1H),4.56-4.37(m,3H),4.32-4.23(m,1H),3.26-3.25(m,1H),2.78-2.66(m,1H)。LCMS RT =2.22min，m/z=426.1[M+H]+ 。
LCMS(0至60%乙腈/水+0.03%碳酸氫銨經3.0min)滯留時間2.22min，ESI+實驗值[M+H]=426.1。
呈白色固體狀之(7R)-7-苯基-N-[(3S)-6,8-二氟-4-側氧基-3,5-二氫-2H-1,5-苯并噁氮呯-3-基]-6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-甲醯胺(峰2，滯留時間7.313min)(19mg，48%)。1 H NMR(400MHz,CD3 OD)δ 7.29-7.22(m,2H),7.21-7.14(m,3H),6.87-6.79(m,1H),6.78-6.75(m,1H),4.98-4.94(m,1H),4.58-4.56(m,1H),4.48-4.27(m,3H),4.32-4.19(m,1H),3.18-3.14(m,1H),2.67-2.56(m,1H)。LCMS RT=2.23min，m/z=426.2[M+H]+。
LCMS(0至60%乙腈/水+0.03%碳酸氫銨經3.0min)滯留時間2.23min，ESI+實驗值[M+H]=426.2。
SFC條件：管柱：Chiralcel AD-3 100×4.6mm I.D.，3μm移動相：A：CO2 B：乙醇(0.05%乙酸乙酯)，梯度：5%至40% B經4.5min且保持40% 2.5min、隨後5% B 1min，流速：2.8mL/min，管柱溫度：40℃
實例627及628
Figure 105120997-A0202-12-0990-2229
(7S)-7-苯基-N-[(3S)-7,9-二氟-2-側氧基-1,3,4,5-四氫-1-苯并氮呯-3-基]-6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-甲醯胺及(7R)-7-苯基-N-[(3S)-7,9-二氟-2-側氧基-1,3,4,5-四氫-1-苯并氮呯-3-基]-6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-甲醯胺
醯胺偶合以類似於WX方法113 之方式製備。外消旋物質(70mg)藉由對掌性SFC分離，得到：呈白色固體狀之(7S)-7-苯基-N-[(3S)-7,9-二氟-2-側氧基-1,3,4,5-四氫-1-苯并氮呯-3-基]-6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-甲醯胺(峰1，滯留時間=6.794min)(34.1mg，48.2%)。1 H NMR(400MHz,CD3 OD)δ 7.37-7.26(m,5H),7.02-6.98(m,2H),4.60-4.51(m,2H),4.43-4.40(m,1H),4.30-4.27(m,1H),3.30-3.27(m,1H),2.98-2.96(m,1H),2.83-2.81(m,1H),2.71-2.63(m,2H),2.21-2.19(m,1H)。LCMS RT =1.730min，m/z=424.1[M+H]+ 。
LCMS(10至80%乙腈/水+0.03%碳酸氫銨經3.0min)滯留時間1.730min，ESI+實驗值[M+H]=424.1。
呈白色固體狀之(7R)-7-苯基-N-[(3S)-7,9-二氟-2-側氧基-1,3,4,5-四氫-1-苯并氮呯-3-基]-6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-甲醯胺(峰2，滯留時間=7.082min)(32.5mg，46%)。1 H NMR(400MHz,CD3 OD)δ 7.37-7.33(m,2H),7.32-7.26(m,3H),7.01-6.98(m,2H),4.59-4.50(m,2H),4.45-4.40(m,1H),4.27-4.25(m,1H),3.30-3.27(m,1H),2.98-2.96(m,1H), 2.83-2.81(m,1H),2.71-2.63(m,2H),2.22-2.19(m,1H)。LCMS RT =1.730min，m/z=424.1[M+H]+ 。LCMS(10至80%乙腈/水+0.03%碳酸氫銨經3.0min)滯留時間1.730min，ESI+實驗值[M+H]=424.1。
SFC條件：管柱：chiralpak AD-3(250mm×30mm，5μm)，3μm移動相：A：CO2；B：EtOH(0.05% DEA)梯度：5%至40% B經4.5 min且保持40% 2.5min、隨後5% B 1min。流速：2.8mL/min。管柱溫度：40℃。
實例629 WX方法125
Figure 105120997-A0202-12-0992-2230
(8R)-8-(2-氟苯基)-N-[(3S)-5-甲基-4-側氧基-2,3-二氫-1,5-苯并噁氮呯-3-基]-6,8-二氫-5H-[1,2,4]三唑并[5,1-c][1,4]噁嗪-2-甲醯胺
Figure 105120997-A0202-12-0992-2231
步驟1：(3-溴-1-(2-((四氫-2H-哌喃-2-基)氧基)乙基)-1H-1,2,4-三唑-5-基)(2-氟苯基)甲醇
在-78℃下向3,5-二溴-1-(2-四氫啶喃-2-基氧基乙基)-1,2,4-三唑(2.0g，5.6mmol)於四氫呋喃(20mL)中之溶液中添加正丁基鋰(2.5M於己烷中，2.6mL，6.5mmol)。將混合物在-78℃下攪拌1小時，且隨後添加2-氟苯甲醛(1.4g，11.27mmol)於THF(2mL)中之溶液。在添加之後，將混合物再在-78℃下攪拌1小時，且隨後藉由添加飽和氯化銨(10mL)淬滅。將所得混合物用乙酸乙酯(100mL)稀釋，用水(20mL)、鹽水(20mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥，且在減壓下濃縮。將殘餘物藉由管柱層析(矽膠，100-200目，0至20%乙酸乙酯/石油醚)純化，得到呈淡黃色油狀之[5-溴-2-(2-四氫哌喃-2-基氧基乙基)-1,2,4-三唑-3-基]-(2-氟苯基)甲醇(1.0g，44%)。LCMS RT =0.64min，m/z=401.7[M+H]+ 。LCMS(5至95%乙腈/水+0.03%三氟乙酸，經1.5min)滯留 時間0.64min，ESI+實驗值[M+H]=401.7。
Figure 105120997-A0202-12-0993-2232
步驟2：2-溴-8-(2-氟苯基)-6,8-二氫-5H-[1,2,4]三唑并[5,1-c][1,4]噁嗪
將[5-溴-2-(2-四氫哌喃-2-基氧基乙基)-1,2,4-三唑-3-基]-(2-氟苯基)甲醇(1000mg，2.5mmol)及對甲苯磺酸(546mg，3.17mmol)於甲苯(20mL)中之混合物在回流下加熱3小時。將混合物在減壓下濃縮，且將殘餘物藉由管柱層析(矽膠，100-200目，0至30%乙酸乙酯/石油醚)純化，得到呈黃色固體狀之2-溴-8-(2-氟苯基)-6,8-二氫-5H-[1,2,4]三唑并[5,1-c][1,4]噁嗪(300mg，40.3%)，其原樣用於下一步驟。
Figure 105120997-A0202-12-0993-2233
步驟3：8-(2-氟苯基)-6,8-二氫-5H-[1,2,4]三唑并[5,1-c][1,4]噁嗪-2-甲酸甲酯
將2-溴-8-(2-氟苯基)-6,8-二氫-5H-[1,2,4]三唑并[5,1-c][1,4]噁嗪(290mg，0.97mmol)、1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵二氯化鈀(13mg，0.02mmol)及三乙胺(1.31mL，9.73mmol)於甲醇(10mL)中之混合物在CO(25psi)下在80℃下加熱16小時，且過濾。將濾液在減壓下濃縮，且將殘餘物藉由管柱層析(矽膠，100-200目，100%二氯甲烷)純化，得到呈無色油狀之8-(2-氟苯基)-6,8-二氫-5H-[1,2,4]三唑并[5,1-c][1,4]噁嗪-2-甲酸甲酯(200mg，74%)。LCMS RT =0.59min，m/z=277.8[M+H]+ 。
LCMS(5至95%乙腈/水+0.03%三氟乙酸，經1.5min)滯留時間 0.59min，ESI+實驗值[M+H]=277.8。
Figure 105120997-A0202-12-0994-2234
步驟4：8-(2-氟苯基)-6,8-二氫-5H-[1,2,4]三唑并[5,1-c][1,4]噁嗪-2-甲酸
將8-(2-氟苯基)-6,8-二氫-5H-[1,2,4]三唑并[5,1-c][1,4]噁嗪-2-甲酸甲酯(200mg，0.72mmol)及氫氧化鉀(80mg，1.44mml)於乙醇(20mL)及水(5mL)中之混合物在25℃下攪拌1小時。將乙醇在減壓下蒸發，且將水性殘餘物藉由添加2N HCl調節至pH=3。將溶液用乙酸乙酯(2×10mL)萃取。將經合併之有機層濃縮，得到呈黃色固體狀之粗8-(2-氟苯基)-6,8-二氫-5H-[1,2,4]三唑并[5,1-c][1,4]噁嗪-2-甲酸(180mg，94%)，其原樣用於下一步驟。
Figure 105120997-A0202-12-0994-2235
步驟5：(8R)-8-(2-氟苯基)-N-[(3S)-5-甲基-4-側氧基-2,3-二氫-1,5-苯并噁氮呯-3-基]-6,8-二氫-5H-[1,2,4]三唑并[5,1-c][1,4]噁嗪-2-甲醯胺
將(3S)-3-胺基-5-甲基-2,3-二氫-1,5-苯并噁氮呯-4-酮(50mg，0.26mmol)、8-(2-氟苯基)-6,8-二氫-5H-[1,2,4]三唑并[5,1-c][1,4]噁嗪-2-甲酸(102mg，0.39mmol)、1-(3-二甲基胺基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(49mg，0.26mmol)及1-羥基苯并三唑(7mg，0.05mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(10mL)中之混合物在25℃下攪拌16小時。將混合物在減壓下濃縮，且將殘餘物藉由RP-HPLC(36%至66%乙腈/含0.05%氫氧化銨之水)純化，得到呈白色固體狀之8-(2-氟苯基)-N- [(3S)-5-甲基-4-側氧基-2,3-二氫-1,5-苯并噁氮呯-3-基]-6,8-二氫-5H-[1,2,4]三唑并[5,1-c][1,4]噁嗪-2-甲醯胺(60mg，53%)。外消旋物質藉由對掌性SFC分離，得到： 呈白色固體狀之(8R)-8-(2-氟苯基)-N-[(3S)-5-甲基-4-側氧基-2,3-二氫-1,5-苯并噁氮呯-3-基]-6,8-二氫-5H-[1,2,4]三唑并[5,1-c][1,4]噁嗪-2-甲醯胺(峰2，滯留時間1.825min)(33mg，54.3%)。1 H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 8.43(d,J =8.0Hz,1H),7.52-7.45(m,2H),7.45-7.39(m,1H),7.34-7.20(m,5H),6.18(s,1H),4.86-4.77(m,1H),4.61-4.55(m,1H),4.45-4.32(m,4H),4.25-4.17(m,1H),3.29(s,3H)。LCMS RT =0.80min，m/z=438.1[M+H]+ 。
LCMS(5至95%乙腈/水+0.1%三氟乙酸，經1.5min)滯留時間0.80min，ESI+實驗值[M+H]=438.1。
SFC：管柱：Chiralcel AD-3 50×4.6mm I.D.，3μm移動相：A：CO2 B：乙醇(0.05% DEA)梯度：5%至40% B經5min且保持5% 0.2min、隨後5%至40% B經1.4min且保持40% 1.05min、隨後5% B 0.35min，管柱溫度：40℃
實例630
Figure 105120997-A0202-12-0995-2236
(8S)-8-(2-氟苯基)-N-[(3S)-7,9-二氟-2-側氧基-1,3,4,5-四氫-1-苯并氮呯-3-基]-6,8-二氫-5H-[1,2,4]三唑并[5,1-c][1,4]噁嗪-2-甲醯胺
醯胺偶合以類似於WX方法125 之方式製備。將粗物質藉由RP-HPLC(35%至75%乙腈/含0.05%氫氧化銨之水)純化，得到呈白色固體狀之N-((S)-7,9-二氟-2-側氧基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]氮呯-3-基)-8- (2-氟苯基)-6,8-二氫-5H-[1,2,4]三唑并[5,1-c][1,4]噁嗪-2-甲醯胺(60mg，53%)。外消旋物質(30mg)藉由對掌性SFC分離，得到：呈白色固體狀之(8S)-8-(2-氟苯基)-N-[(3S)-7,9-二氟-2-側氧基-1,3,4,5-四氫-1-苯并氮呯-3-基]-6,8-二氫-5H-[1,2,4]三唑并[5,1-c][1,4]噁嗪-2-甲醯胺(峰2，滯留時間1.588min)(30mg，49.5%)。1 H NMR(400MHz,CD3 OD)δ 7.47-7.41(m,1H),7.37-7.32(m,1H),7.23-7.12(m,2H),7.01-6.94(m,3H),6.13(s,1H),4.57-4.33(m,4H),4.27-4.18(m,1H),3.00-2.89(m,1H),2.72-2.75(m,1H),2.64-2.53(m,1H),2.23-2.15(m,1H)。LCMS RT =0.79min，m/z=458.1[M+H]+ 。
LCMS(5至95%乙腈/水+0.03%三氟乙酸，經1.5min)滯留時間0.79min，ESI+實驗值[M+H]=458.1。
SFC條件：管柱：Chiralcel AD-3 50×4.6mm I.D.，3μm移動相：A：CO2 B：乙醇(0.05% DEA)梯度：5%至40% B經5min且保持5% 0.2min、隨後5%至40% B經1.4min且保持40% 1.05min、隨後5% B 0.35min，管柱溫度：40℃。
實例631 WX方法138
Figure 105120997-A0202-12-0996-2237
1-(2-吡啶基)-N-[(3S)-5-甲基-4-側氧基-2,3-二氫-1,5-苯并噁氮呯-3-基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-甲醯胺
Figure 105120997-A0202-12-0996-2238
步驟1：N-[(Z)-(2,4,6-三氯嘧啶-5-基)亞甲基胺基]吡啶-2-胺
向2,4,6-三氯-5-嘧啶甲醛(1.0g，4.73mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(5mL)中之溶液中添加2-肼基吡啶(530mg，4.86mmol)。將混合物在20℃下攪拌12小時，且添加水(20mL)、飽和碳酸氫鈉(10mL)。將所得固體藉由過濾收集，且在減壓下乾燥，得到呈褐色固體狀之N-[(Z)-(2,4,6-三氯嘧啶-5-基)亞甲基胺基]吡啶-2-胺(900mg，63%)，其原樣用於下一步驟。
Figure 105120997-A0202-12-0997-2239
步驟2：4,6-二氯-1-(2-吡啶基)吡唑并[3,4-d]嘧啶
將N-[(Z)-(2,4,6-三氯嘧啶-5-基)亞甲基胺基]吡啶-2-胺(820mg，2.71mmol)於乙腈(30mL)中之溶液在微波條件下在110℃下攪拌6小時。將反應混合物在減壓下濃縮，且將殘餘物藉由管柱層析(矽膠，100-200目，0至40%乙酸乙酯/石油醚)純化，得到呈白色固體狀之4,6-二氯-1-(2-吡啶基)吡唑并[3,4-d]嘧啶(550mg，76%)，其原樣用於下一步驟。
Figure 105120997-A0202-12-0997-2240
步驟3：6-氯-1-(2-吡啶基)吡唑并[3,4-d]嘧啶
在0℃下向4,6-二氯-1-(2-吡啶基)吡唑并[3,4-d]嘧啶(550mg，2.07mmol)及鋅(418mg，6.39mmol)於四氫呋喃(20mL)中之混合物中添加氫氧化銨(20mL)。將反應混合物攪拌1.5小時，且藉由添加飽和碳酸氫鈉調節至pH=9。將混合物過濾，且將濾液用乙酸乙酯(2×50mL)萃取。將經合併之有機層經硫酸鈉乾燥，且在減壓下濃縮。將殘餘物 藉由製備型TLC(石油醚：乙酸乙酯=1：1，Rf =0.2)純化，得到呈淡黃色固體狀之6-氯-1-(2-吡啶基)吡唑并[3,4-d]嘧啶(270mg，56%)，其原樣用於下一步驟。
Figure 105120997-A0202-12-0998-2241
步驟4：1-(2-吡啶基)吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-甲酸甲酯
將6-氯-1-(2-吡啶基)吡唑并[3,4-d]嘧啶(180mg，0.78mmol)、三乙胺(0.88mL，6.32mmol)、1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵二氯化鈀(57mg，0.08mmol)於甲醇(20mL)中之混合物在CO(35psi)下在70℃下加熱20小時，且過濾。將濾液在減壓下蒸發，且將殘餘物藉由製備型TLC(乙酸乙酯，Rf =0.2)純化，得到呈褐色油狀之1-(2-吡啶基)吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-甲酸甲酯(120mg，61%)，其原樣用於下一步驟。
Figure 105120997-A0202-12-0998-2242
步驟6：1-(2-吡啶基)-N-[(3S)-5-甲基-4-側氧基-2,3-二氫-1,5-苯并噁氮呯-3-基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-甲醯胺
向(3S)-3-胺基-5-甲基-2,3-二氫-1,5-苯并噁氮呯-4-酮(23mg，0.12mmol)、1-(2-吡啶基)吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-甲酸甲酯(30mg，0.12mmol)於甲苯(10mL)中之溶液中添加含三甲基鋁(0.2mL，0.40mol)之甲苯(10mL)。將混合物在110℃下加熱12小時，且隨後藉由添加甲醇(5mL)淬滅。將混合物在減壓下濃縮，且將殘餘物藉由製備型TLC(二氯甲烷：甲烷=10：1，Rf =0.5)純化，得到呈黃色油狀之1-(2-吡啶基)-N-[(3S)-5-甲基-4-側氧基-2,3-二氫-1,5-苯并噁氮呯-3-基]吡唑并 [3,4-d]嘧啶-6-甲醯胺(5mg，9.8%)。1 H NMR(400MHz,CD3 OD)δ 9.53(s,1H),8.68(s,1H),8.65(d,J =4.0Hz,1H),8.49(d,J =8.4Hz,1H),8.19-8.12(m,1H),7.54-7.50(m,1H),7.48-7.44(m,1H),7.36-7.30(m,2H),7.28-7.25(m,1H),5.12-5.07(m,1H),4.73-4.69(m,1H),4.55-4.47(m,1H),3.45(s,3H)。LC-MS RT =0.757min，m/z=416.0(M+H)+ 。
LCMS(5至95%乙腈/水+0.03%三氟乙酸，經2min)滯留時間0.757min，ESI+實驗值[M+H]=416.0。
實例632及633
Figure 105120997-A0202-12-0999-2243
1-(2-吡啶基)-N-[(6S)-2,4-二甲基-5-側氧基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-甲醯胺及1-(2-吡啶基)-N-[(6R)-2,4-二甲基-5-側氧基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-甲醯胺
酯-醯胺交換以類似於WX方法138 之方式製備。外消旋化合物藉由對掌性SFC分離，得到任意指定之對映異構體： 呈淡黃色油狀之1-(2-吡啶基)-N-[(6S)-2,4-二甲基-5-側氧基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-甲醯胺(峰1，滯留時間1.70min)(14.5mg，47%)。1 H NMR(400MHz,CD3 OD)δ 9.53(s,1H),8.68(s,1H),8.64(d,J =4.0Hz,1H),8.50(d,J =8.4Hz,1H),8.18-8.11(m,1H),7.55-7.50(m,1H),6.14(s,1H),4.66-4.59(m,1H),4.36-4.27(m,2H),3.37(s,3H),3.02-2.92(m,1H),2.39-2.31(m,1H),2.27(s,3H)。LC-MS RT =0.712min，m/z= 418.0(M+H)+ 。
LCMS(5至95%乙腈/水+0.03%三氟乙酸，經1.5min)滯留時間0.712min，ESI+實驗值[M+H]=418.0。
呈黃色油狀之1-(2-吡啶基)-N-[(6R)-2,4-二甲基-5-側氧基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-甲醯胺(峰2，滯留時間2.07min)(5.0mg，16%)。1 H NMR(400MHz,CD3 OD)δ 9.52(s,1H),8.68(s,1H),8.64(s,1H),8.48(d,J =8.4Hz,1H),8.14(t,J =7.2Hz,1H),7.56-7.49(m,1H),6.14(s,1H),4.67-4.59(m,1H),4.41-4.25(m,2H),3.37(s,3H),3.01-2.93(m,1H),2.38-2.29(m,1H),2.27(s,3H)。LC-MS RT =0.709min，m/z=418.0(M+H)+ 。LCMS(5至95%乙腈/水+0.03%三氟乙酸，經1.5min)滯留時間0.709min，ESI+實驗值[M+H]=418.0。
SFC條件：管柱：Chiralpak AD-3 50×4.6mm I.D.，3μm移動相：A：CO2 B：乙醇(0.05% DEA)梯度：保持5% 0.2min、隨後5%至40% B經1.4min且保持40% 1.05min、隨後5% B 0.35min，流速：4mL/min管柱溫度：40℃。
實例634
Figure 105120997-A0202-12-1000-2244
N-[(3S)-5-甲基-4-側氧基-2,3-二氫-1,5-苯并噁氮呯-3-基]螺[5,6-二氫吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-7,4'-四氫哌喃]-2-甲醯胺
醯胺偶合以類似於WX方法129 之方式製備。將粗物質藉由RP-HPLC(22%至52%乙腈/含0.05%氫氧化銨之水)純化，得到呈白色固體狀之N-[(3S)-5-甲基-4-側氧基-2,3-二氫-1,5-苯并噁氮呯-3-基]螺[5,6-二 氫吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-7,4'-四氫哌喃]-2-甲醯胺(15mg，56%)。1 H NMR(400MHz,CD3 OD)δ 7.46-7.40(m,1H),7.36-7.27(m,2H),7.25-7.21(m,1H),5.03-4.98(m,1H),4.62-4.58(m,1H),4.45-4.39(m,1H),4.27-4.23(m,2H),4.08-4.00(m,2H),3.79-3.70(m,2H),3.42(s,3H),2.71-2.67(m,2H),1.97-1.87(m,2H),1.82-1.70(m,2H)。LCMS RT =1.58min，m/z=398.3[M+H]+ 。LCMS(10至80%乙腈/水+0.05%氫氧化銨經3min)滯留時間1.58min，ESI+實驗值[M+H]=398.3。
實例635 WX方法131
Figure 105120997-A0202-12-1001-2245
N-[(6S)-2,4-二甲基-5-側氧基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基]螺[5,6-二氫吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-7,4'-四氫哌喃]-2-甲醯胺
Figure 105120997-A0202-12-1001-2246
步驟1：4-烯丙基四氫哌喃-4-甲酸乙酯
在-78℃下向四氫哌喃-4-甲酸乙酯(10.0g，63.22mmol)於四氫呋喃(200mL)中之溶液中添加二異丙基氰酸鋰(2N於四面體中，32.91mL，65.81mmol)。將反應混合物在-78℃下攪拌30分鐘，且隨後添加烯丙基溴(9.2g，75.86mmol)。將反應混合物在20℃下攪拌16小時，且藉由添加飽和氯化銨(20mL)淬滅。將所得混合物用乙酸乙酯(3×200mL)萃取。將經合併之有機層用水(100mL)、鹽水(100mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥，且在減壓下濃縮，得到呈黃色油狀之粗4-烯丙基 四氫哌喃-4-甲酸乙酯(9.0g，72%)，其原樣用於下一步驟。
Figure 105120997-A0202-12-1002-2247
步驟2：4-(2-側氧基乙基)四氫哌喃-4-甲酸乙酯
將4-烯丙基四氫哌喃-4-甲酸乙酯(9.0g，45.39mmol)、四氧化鋨(500mg，1.97mmol)及過碘酸鈉(14.5g，68.09mmol)於四氫呋喃(100mL)及水(100mL)中之混合物在20℃下攪拌2小時。將混合物藉由添加水(300mL)淬滅，且用乙酸乙酯(3×200mL)萃取。將經合併之有機層用水(100mL)、鹽水(100mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥，且在減壓下濃縮。將殘餘物藉由管柱層析(矽膠，100-200目，0至50%乙酸乙酯/石油醚)純化，得到呈黃色油狀之4-(2-側氧基乙基)四氫哌喃-4-甲酸乙酯(4.0g，44%)，其原樣用於下一步驟。
Figure 105120997-A0202-12-1002-2248
步驟3：N-(1-側氧基-8-氧雜-2-氮螺[4.5]癸-2-基)胺基甲酸第三丁酯
向4-(2-側氧基乙基)四氫哌喃-4-甲酸乙酯(4.0g，19.98mmol)於乙酸(20mL)及四氫呋喃(40mL)中之溶液中添加肼甲酸第三丁酯(3.17g，23.97mmol)。將反應混合物在20℃下攪拌2小時，且添加氰基硼氫化鈉(3.77g，59.93mmol)。將反應混合物在50℃下加熱6小時，且在減壓下濃縮。將殘餘物藉由RP-HPLC(17%至47%乙腈/含0.05%氫氧化銨之水)純化，得到呈白色固體狀之N-(1-側氧基-8-氧雜-2-氮螺[4.5]癸-2-基)胺基甲酸第三丁酯(1.0g，18%)，其原樣用於下一步驟。
Figure 105120997-A0202-12-1002-2834
步驟4：2-胺基-8-氧雜-2-氮螺[4.5]癸-1-酮鹽酸鹽
向N-(1-側氧基-8-氧雜-2-氮螺[4.5]癸-2-基)胺基甲酸第三丁酯(200mg，0.74mmol)於乙酸乙酯(5mL)中之溶液中添加HCl(4N於乙酸乙酯中，10.0mL，40.0mmol)。將混合物在35℃下攪拌12小時，且在減壓下濃縮，得到呈黃色油狀之粗2-胺基-8-氧雜-2-氮螺[4.5]癸-1-酮(120mg，95%)，其原樣用於下一步驟。
Figure 105120997-A0202-12-1003-2250
步驟5：(Z)-2-胺基-2-((2-側氧基-8-氧雜-1-氮螺[4.5]癸-1-基)亞胺基)乙酸乙酯
向2-胺基-8-氧雜-2-氮螺[4.5]癸-1-酮鹽酸鹽(100mg，0.59mmol)於乙醇(10mL)中之溶液中添加2-乙氧基-2-亞胺基-乙酸乙酯(256mg，1.76mmol)。將混合物在30℃下攪拌12小時，且在減壓下濃縮，得到呈黃色油狀之粗(2Z)-2-胺基-2-[(2-側氧基-8-氧雜-1-氮螺[4.5]癸-1-基)亞胺基]乙酸乙酯(130mg，82%)。LCMS RT =1.43min，m/z=270.1[M+H]+ 。LCMS(0至60%乙腈/水+0.05%氫氧化銨經3min)滯留時間1.43min，ESI+實驗值[M+H]=270.1。
Figure 105120997-A0202-12-1003-2251
步驟6：2,3,5,5',6,6'-六氫螺[哌喃-4,7'-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑]-2'-甲酸乙酯
將(Z)-2-胺基-2-[(2-側氧基-8-氧雜-1-氮螺[4.5]癸-1-基)亞胺基]乙酸乙酯(180mg，0.67mmol)及氧氯化磷(5mL，53.28mmol)於乙酸乙酯(10mL)中之混合物在120℃下加熱1小時，且冷卻。將混合物藉由添加水(20mL)緩慢淬滅，且用二氯甲烷(3×20mL)萃取。將經合併之 有機層用20%碳酸氫鈉(20mL)、鹽水(30mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥，且在減壓下濃縮。將殘餘物藉由管柱層析(矽膠，100-200目，0至60%乙酸乙酯/石油醚)純化，得到呈淡黃色油狀之螺[5,6-二氫吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-7,4'-四氫哌喃]-2-甲酸乙酯(85mg，51%)，其原樣用於下一步驟。
Figure 105120997-A0202-12-1004-2252
步驟7：2,3,5,5',6,6'-六氫螺[哌喃-4,7'-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑]-2'-甲酸
將螺[5,6-二氫吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-7,4'-四氫哌喃]-2-甲酸乙酯(80mg，0.32mmol)及氫氧化鋰(153mg，6.37mmol)於四氫呋喃(5mL)及水(5mL)中之混合物在20℃下攪拌12小時。在蒸發有機溶劑之後，將混合物藉由添加1N HCl調節至pH=6。將混合物用乙酸乙酯(3×10mL)萃取。將經合併之有機層在減壓下濃縮，得到呈黃色油狀之粗螺[5,6-二氫吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-7,4'-四氫哌喃]-2-甲酸(60mg，84%)，其原樣用於下一步驟。
Figure 105120997-A0202-12-1004-2253
步驟8：N-[(6S)-2,4-二甲基-5-側氧基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基]螺[5,6-二氫吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-7,4'-四氫哌喃]-2-甲醯胺
醯胺偶合以類似於WX方法129 之方式製備。將粗物質藉由RP-HPLC(22%至52%乙腈/含0.05%氫氧化銨之水)純化，得到呈白色固體狀之N-[(6S)-2,4-二甲基-5-側氧基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮 呯-6-基]螺[5,6-二氫吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-7,3'-四氫呋喃]-2-甲醯胺(6.7mg，18.5%)。1 H NMR(400MHz,CD3 OD)δ 6.11(s,1H),4.59-4.49(m,1H),4.37-4.16(m,4H),4.06-4.02(m,2H),3.80-3.68(m,2H),3.33(s,3H),2.86-2.84(m,1H),2.74-2.65(m,2H),2.30-2.21(m,4H),1.99-1.88(m,2H),1.82-1.71(m,2H)。LCMS RT =1.13min，m/z=400.2[M+H]+ 。
LCMS(10至80%乙腈/水+0.05%氫氧化銨經3min)滯留時間1.13min，ESI+實驗值[M+H]=400.2。
實例636 WX方法134
Figure 105120997-A0202-12-1005-2254
4-苯基-N-[(6S)-2,4-二甲基-5-側氧基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基]-5,6-二氫咪唑并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-甲醯胺
Figure 105120997-A0202-12-1005-2255
步驟1：3-溴-N-苯基-1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-1,2,4-三唑-5-胺
在0℃下向苯胺(329mg，3.54mmol)於四氫呋喃(5mL)中之溶液中添加雙(三甲基矽烷基)胺基鋰(1N於四面體中，12.86mL，12.86mmol)，且隨後添加3,5-二溴-1-四氫哌喃-2-基-1,2,4-三唑(500mg，1.61mmol)。將反應混合物在0℃下攪拌15小時，且藉由添加飽和氯化銨(10mL)淬滅。將混合物用二氯甲烷(2×20mL)萃取。將經合併之有機層在減壓下濃縮，且將殘餘物藉由管柱層析(矽膠，100-200目， 0-20%乙酸乙酯/石油醚)純化，得到呈黃色固體狀之3-溴-N-苯基-1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-1,2,4-三唑-5-胺(500mg，96%)，其原樣用於下一步驟。
Figure 105120997-A0202-12-1006-2256
步驟2：3-溴-N-苯基-1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-N-(2-((四氫-2H-哌喃-2-基)氧基)乙基)-1H-1,2,4-三唑-5-胺
向碘化鈉(232mg，1.55mmol)及3-溴-N-苯基-1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-1,2,4-三唑-5-胺(500mg，1.55mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(10mL)中之溶液中添加氫化鈉(60%，62mg，1.55mmol)。將反應混合物在50℃下攪拌0.5小時，隨後添加2-(2-溴乙氧基)四氫-2H-哌喃(408mg，1.95mmol)。在添加之後，將混合物再在50℃下攪拌15小時，且隨後用冰水(5mL)稀釋。將所得混合物用乙酸乙酯(3×10mL)萃取。將經合併之有機層在減壓下濃縮，且將殘餘物藉由管柱層析(矽膠，100-200目，0-20%乙酸乙酯/石油醚)純化，得到呈黃色油狀之3-溴-N-苯基-1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-N-(2-((四氫-2H-哌喃-2-基)氧基)乙基)-1H-1,2,4-三唑-5-胺(500mg，72%)，其原樣用於下一步驟。
Figure 105120997-A0202-12-1006-2257
步驟3：2-((3-溴-1H-1,2,4-三唑-5-基)(苯基)胺基)乙醇
將3-溴-N-苯基-1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-N-(2-((四氫-2H-哌喃-2-基)氧基)乙基)-1H-1,2,4-三唑-5-胺(500mg，1.11mmol)及2,2,2-三氟乙酸(126mg，1.11mmol)於二氯甲烷(10mL)中之混合物在15℃下攪拌15小時，且在減壓下濃縮，得到呈褐色油狀之粗2-(N-(3-溴-1H-1,2,4-三唑-5-基)-2,6-二氟-苯胺基)乙醇(200mg，64%)。LCMS RT =1.315 min，m/z=283.2[M+H]+ 。LCMS(0至60%乙腈/水+0.03%三氟乙酸，經3.0min)滯留時間1.315min，ESI+實驗值[M+H]=283.2。
Figure 105120997-A0202-12-1007-2258
步驟4：3-溴-N-(2-溴乙基)-N-苯基-1H-1,2,4-三唑-5-胺
將2-(N-(3-溴-1H-1,2,4-三唑-5-基)-2,6-二氟-苯胺基)乙醇(100mg，0.35mmol)及磷醯三溴(101mg，0.35mmol)於乙腈(5mL)中之混合物在50℃下加熱15小時，且在減壓下濃縮。將殘餘物藉由管柱層析(矽膠，100-200目，0-20%乙酸乙酯/石油醚)純化，得到呈褐色油狀之3-溴-N-(2-溴乙基)-N-(2,6-二氟苯基)-1H-1,2,4-三唑-5-胺(100mg，82%)。LCMS RT =0.719min，m/z=346.8[M+H]+ 。LCMS(5至95%乙腈/水+0.03%三氟乙酸，經1.5min)滯留時間0.719min，ESI+實驗值[M+H]=346.8。
Figure 105120997-A0202-12-1007-2259
步驟5：2-溴-4-苯基-5,6-二氫-4H-咪唑并[1,2-b][1,2,4]三唑
將3-溴-N-(2-溴乙基)-N-(2,6-二氟苯基)-1H-1,2,4-三唑-5-胺(90mg，0.26mmol)及碳酸鉀(36mg，0.26mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(5mL)中之混合物在20℃下攪拌15小時，且隨後用冰水(3mL)稀釋。將混合物用乙酸乙酯(2×10mL)萃取。將經合併之有機層在減壓下濃縮，且將殘餘物藉由管柱層析(矽膠，100-200目，0-50%乙酸乙酯/石油醚)純化，得到呈白色固體狀之2-溴-4-苯基-5,6-二氫-4H-咪唑并[1,2-b][1,2,4]三唑(50mg，73%)，其原樣用於下一步驟。
Figure 105120997-A0202-12-1008-2260
步驟6：4-苯基-5,6-二氫-4H-咪唑并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-甲酸甲酯
將2-溴-4-苯基-5,6-二氫-4H-咪唑并[1,2-b][1,2,4]三唑(50mg，0.19mmol)、1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵二氯化鈀(13mg，0.02mmol)及三乙胺(191mg，1.88mmol)於甲醇(40mL)中之混合物在CO(40psi)下在70℃下加熱12小時，且過濾。將濾液在減壓下濃縮，且將殘餘物藉由管柱層析(矽膠，100-200目，0至20%乙酸乙酯/石油醚)純化，得到呈黃色固體狀之4-苯基-5,6-二氫-4H-咪唑并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-甲酸甲酯(45mg，98%)。LCMS RT =1.535min，m/z=245.3[M+H]+ 。LCMS(0至60%乙腈/水+0.03%三氟乙酸，經3.0min)滯留時間1.535min，ESI+實驗值[M+H]=245.3。
Figure 105120997-A0202-12-1008-2261
步驟7：4-苯基-5,6-二氫-4H-咪唑并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-甲酸
將4-苯基-5,6-二氫-4H-咪唑并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-甲酸甲酯(40mg，0.16mmol)及氫氧化鋰(20mg，0.82mmol)於四氫呋喃(10mL)及水(2mL)中之混合物在25℃下攪拌15小時。將反應混合物藉由添加1N HCl調節至pH=3，且在減壓下濃縮，得到呈黃色固體狀之粗4-苯基-5,6-二氫-4H-咪唑并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-甲酸(40mg，93%)。LCMS RT =1.309min，m/z=230.9[M+H]+ 。LCMS(0至60%乙腈/水+0.03%三氟乙酸，經3.0min)滯留時間1.309min，ESI+實驗值[M+H]=230.9。
Figure 105120997-A0202-12-1009-2262
步驟8：4-苯基-N-[(6S)-2,4-二甲基-5-側氧基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基]-5,6-二氫咪唑并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-甲醯胺
將4-苯基-5,6-二氫咪唑并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-甲酸(40mg，0.17mmol)、(6S)-6-胺基-2,4-二甲基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-5-酮(33mg，0.17mmol)、1-羥基苯并三唑(56mg，0.42mmol)及1-(3-二甲基胺基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(80mg，0.42mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(5mL)中之混合物在20℃下攪拌2小時。將混合物在減壓下濃縮，且將殘餘物藉由RP-HPLC(35%至65%乙腈/含0.05% HCl之水)純化，得到呈白色固體狀之4-苯基-N-[(6S)-2,4-二甲基-5-側氧基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基]-5,6-二氫咪唑并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-甲醯胺(3.5mg，5%)。1 H NMR(400MHz,CD3 OD)δ 7.58(d,J =8.0Hz,2H),7.41-7.37(m,2H),7.06-7.02(m,1H),6.15(s,1H),4.63-4.51(m,3H),4.48-4.41(m,2H),4.33(s,1H),4.29-4.23(m,1H),3.35(s,3H),2.91-2.84(m,1H),2.38-2.21(m,4H)。LCMS RT =0.752min，m/z=407.1[M+H]+ 。
LCMS(5至95%乙腈/水+0.03%三氟乙酸，經1.5min)滯留時間0.752min，ESI+實驗值[M+H]=407.1
實例637
Figure 105120997-A0202-12-1009-2263
N-[(3S)-7,9-二氟-2-側氧基-1,3,4,5-四氫-1-苯并氮呯-3-基]螺[5H-呋喃并[3,4-d]嘧啶-7,1'-環戊烷]-2-甲醯胺
醯胺偶合以類似於WX方法164 之方式製備。將粗物質藉由RP-HPLC(乙腈38%至68%/含0.05%氫氧化銨之水)純化，得到呈白色固體狀之N-[(3S)-7,9-二氟-2-側氧基-1,3,4,5-四氫-1-苯并氮呯-3-基]螺[5H-呋喃并[3,4-d]嘧啶-7,1'-環戊烷]-2-甲醯胺(30.3mg，51%)。1 H NMR(400MHz,CD3 OD)δ 8.79(s,1H),7.06-7.00(m,2H),5.11(s,2H),4.65-4.60(m,1H),3.07-2.98(m,1H),2.86-2.76(m,2H),2.27-2.22(m,1H),2.10-2.00(m,4H),1.98-1.87(m,4H)。LCMS RT =0.714min，m/z=414.9[M+H]+ 。
LCMS(5至95%乙腈/水+0.05%氫氧化銨經1.5min)滯留時間0.714min，ESI+實驗值[M+H]=414.9。
實例638及639
Figure 105120997-A0202-12-1010-2835
(8S)-8-苯基-N-[(3S)-7,9-二氟-2-側氧基-1,3,4,5-四氫-1-苯并氮呯-3-基]-6,8-二氫-5H-[1,2,4]三唑并[5,1-c][1,4]噁嗪-2-甲醯胺及(8R)-8-苯基-N-[(3S)-7,9-二氟-2-側氧基-1,3,4,5-四氫-1-苯并氮呯-3-基]-6,8-二氫-5H-[1,2,4]三唑并[5,1-c][1,4]噁嗪-2-甲醯胺
醯胺偶合以類似於WX方法121 之方式製備。外消旋物質(30mg)藉由對掌性SFC分離，得到：呈淡黃色油狀之(8S)-8-苯基-N-[(3S)-7,9-二氟-2-側氧基-1,3,4,5-四氫-1-苯并氮呯-3-基]-6,8-二氫-5H-[1,2,4]三唑并[5,1-c][1,4]噁嗪-2-甲醯胺(峰1，滯留時間4.962min)(9.4mg，31%)。1 H NMR(400MHz,CD3 OD)δ 7.46-7.34(m,5H),7.04-6.96(m,2H),5.94(s,1H),4.59-4.52(m,1H),4.50-4.43(m,1H),4.40-4.33(m,2H),4.25-4.17(m, 1H),3.01-2.91(m,1H),2.84-2.76(m,1H),2.66-2.55(m,1H),2.26-2.14(m,1H)。LCMS RT =0.955min，m/z=440.2[M+H]+ 。
LCMS(10至80%乙腈/水+0.03%三氟乙酸，經2min)滯留時間0.955min，ESI+實驗值[M+H]=440.2
呈黃色油狀之(8R)-8-苯基-N-[(3S)-7,9-二氟-2-側氧基-1,3,4,5-四氫-1-苯并氮呯-3-基]-6,8-二氫-5H-[1,2,4]三唑并[5,1-c][1,4]噁嗪-2-甲醯胺(峰2，滯留時間5.392min)(8.8mg，29%)。1 H NMR(400MHz,CD3 OD)δ 7.46-7.34(m,5H),7.03-6.95(m,2H),5.94(s,1H),4.60-4.52(m,1H),4.50-4.43(m,1H),4.40-4.32(m,2H),4.25-4.16(m,1H),3.01-2.91(m,1H),2.84-2.76(m,1H),2.66-2.54(m,1H),2.24-2.13(m,1H)。LCMS RT =0.955min，m/z=440.2[M+H]+ 。
LCMS(10至80%乙腈/水+0.03%三氟乙酸，經2min)滯留時間0.955min，ESI+實驗值[M+H]=440.2
SFC條件：管柱：Chiralpak AD-3 100×4.6mm I.D.，3μm移動相：A：CO2 B：乙醇(0.05% DEA)梯度：5%至40% B經4.5min且保持40% 2.5min、隨後5% B 1min，流速：2.8mL/min，管柱溫度：40℃。
實例640及641
Figure 105120997-A0202-12-1011-2265
(8S)-8-苯基-N-[(3S)-6,8-二氟-4-側氧基-3,5-二氫-2H-1,5-苯并噁氮呯-3-基]-6,8-二氫-5H-[1,2,4]三唑并[5,1-c][1,4]噁嗪-2-甲醯胺及(8R)-8-苯基-N-[(3S)-6,8-二氟-4-側氧基-3,5-二氫-2H-1,5-苯并噁氮呯-3-基]-6,8-二氫-5H-[1,2,4]三唑并[5,1-c][1,4]噁嗪-2-甲醯胺
醯胺偶合以類似於WX方法121 之方式製備。將粗物質藉由RP- HPLC(17%至47%乙腈/含0.05%氫氧化銨之水)純化，得到N-((S)-6,8-二氟-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]噁氮呯-3-基)-8-苯基-6,8-二氫-5H-[1,2,4]三唑并[5,1-c][1,4]噁嗪-2-甲醯胺(40mg，42%)。外消旋物質藉由對掌性SFC分離，得到：呈淡黃色油狀之(8S)-8-苯基-N-[(3S)-6,8-二氟-4-側氧基-3,5-二氫-2H-1,5-苯并噁氮呯-3-基]-6,8-二氫-5H-[1,2,4]三唑并[5,1-c][1,4]噁嗪-2-甲醯胺(峰1，滯留時間4.810min)(7.7mg，19%)。1 H NMR(400MHz,CD3 OD)δ 7.45-7.35(m,5H),6.96-6.89(m,1H),6.88-6.82(m,1H),5.95(s,1H),5.09-5.01(m,1H),4.68-4.60(m,1H),4.51-4.46(m,2H),4.42-4.33(m,2H),4.26-4.17(m,1H)。LCMS RT =0.956min，m/z=442.1[M+H]+ 。
LCMS(10至80%乙腈/水+0.03%三氟乙酸，經2min)滯留時間0.956min，ESI+實驗值[M+H]=442.1。
呈黃色油狀之(8R)-8-苯基-N-[(3S)-6,8-二氟-4-側氧基-3,5-二氫-2H-1,5-苯并噁氮呯-3-基]-6,8-二氫-5H-[1,2,4]三唑并[5,1-c][1,4]噁嗪-2-甲醯胺(峰2，滯留時間5.392min)(7.9mg，19%)。1 H NMR(400MHz,CD3 OD)δ 7.47-7.33(m,5H),6.97-6.89(m,1H),6.85(d,J =9.6Hz,1H),5.95(s,1H),5.09-5.01(m,1H),4.66-4.59(m,1H),4.52-4.44(m,2H),4.40-4.33(m,2H),4.26-4.17(m,1H)。LCMS RT =0.961min，m/z=442.1[M+H]+ 。
LCMS(10至80%乙腈/水+0.03%三氟乙酸，經2min)滯留時間0.961min，ESI+實驗值[M+H]=442.1
SFC條件：管柱：Chiralpak AD-3 100×4.6mm I.D.，3μm移動相：A：CO2 B：乙醇(0.05% DEA)梯度：5%至40% B經4.5min且保持40% 2.5min、隨後5% B 1min，流速：2.8mL/min，管柱溫度：40℃。
實例642及643
Figure 105120997-A0202-12-1013-2266
(8S)-8-苯基-N-[(3S)-6-氟-8-甲基-4-側氧基-3,5-二氫-2H-1,5-苯并噁氮呯-3-基]-6,8-二氫-5H-[1,2,4]三唑并[5,1-c][1,4]噁嗪-2-甲醯胺及(8R)-8-苯基-N-[(3S)-6-氟-8-甲基-4-側氧基-3,5-二氫-2H-1,5-苯并噁氮呯-3-基]-6,8-二氫-5H-[1,2,4]三唑并[5,1-c][1,4]噁嗪-2-甲醯胺
醯胺偶合以類似於WX方法121 之方式製備。外消旋物質(30mg)藉由對掌性SFC分離，得到：呈淡黃色油狀之(8S)-8-苯基-N-[(3S)-6-氟-8-甲基-4-側氧基-3,5-二氫-2H-1,5-苯并噁氮呯-3-基]-6,8-二氫-5H-[1,2,4]三唑并[5,1-c][1,4]噁嗪-2-甲醯胺(峰1，滯留時間5.076min)(10.9mg，36%)。1 H NMR(400MHz,CD3 OD)δ 7.44-7.36(m,5H),6.89-6.83(m,2H),5.94(s,1H),5.06-4.98(m,1H),4.63-4.56(m,1H),4.52-4.33(m,5H),4.25-4.17(m,1H),2.33(s,3H)。LCMS RT =0.988min，m/z=438.2[M+H]+ 。
LCMS(10至80%乙腈/水+0.03%三氟乙酸，經2min)滯留時間0.988min，ESI+實驗值[M+H]=438.2
呈黃色油狀之(8R)-8-苯基-N-[(3S)-6-氟-8-甲基-4-側氧基-3,5-二氫-2H-1,5-苯并噁氮呯-3-基]-6,8-二氫-5H-[1,2,4]三唑并[5,1-c][1,4]噁嗪-2-甲醯胺(峰2，滯留時間5.374min)(11mg，37%)。1 H NMR(400MHz,CD3 OD)δ 7.44-7.36(m,5H),6.90-6.82(m,2H),5.95(s,1H),5.06-4.98(m,1H),4.62-4.55(m,1H),4.52-4.33(m,5H),4.25-4.17(m,1H),2.33(s,3H)。LCMS RT =0.994min，m/z=438.1[M+H]+ 。LCMS(10至80%乙腈/水+0.03%三氟乙酸，經2min)滯留時間0.994 min，ESI+實驗值[M+H]=438.1
SFC條件：管柱：Chiralpak AD-3 100×4.6mm I.D.，3μm移動相：A：CO2 B：乙醇(0.05% DEA)梯度：5%至40% B經4.5min且保持40% 2.5min、隨後5% B 1min，流速：2.8mL/min，管柱溫度：40℃。
實例644
Figure 105120997-A0202-12-1014-2267
1-[(3-甲基-2-吡啶基)甲基]-N-(6S)-2,4-二甲基-5-側氧基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基-1,2,4-三唑-3-甲醯胺
醯胺偶合以類似於WX方法019 之方式製備。將粗物質藉由RP-HPLC(乙腈13-43%/含0.05%氫氧化銨之水)純化，得到呈白色固體狀之1-[(3-甲基-2-吡啶基)甲基]-N-(6S)-2,4-二甲基-5-側氧基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基-1,2,4-三唑-3-甲醯胺(8.0mg，15%)。1 H NMR(400MHz,CD3 OD)δ 8.57(s,1H),8.32(s,1H),7.68(d,J =7.6Hz,1H),7.28-7.27(m,1H),6.10(s,1H),5.63(s,2H),4.54-4.49(m,1H),4.33-4.20(m,2H),3.30(s,3H),2.85-2.83(m,1H),2.46(s,3H),2.25-2.23(m,4H)。LC-MS RT =1.258min，m/z=395.1[M+H]+ 。LCMS(10至80%乙腈/水+0.03%碳酸氫銨經3.0min)滯留時間1.258min，ESI+實驗值[M+H]=395.1。
實例645 WX方法129
Figure 105120997-A0202-12-1014-2268
N-[(3S)-5-甲基-4-側氧基-2,3-二氫-1,5-苯并噁氮呯-3-基]螺[5,6-二氫吡 咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-7,3'-四氫呋喃]-2-甲醯胺
Figure 105120997-A0202-12-1015-2836
步驟1：3-烯丙基四氫呋喃-3-甲酸甲酯
在-78℃下向四氫呋喃-3-甲酸甲酯(2.6g，19.98mmol)於四氫呋喃(10mL)中之溶液中添加雙(三甲基矽烷基)氰酸鈉(1N於四氫呋喃中，20.0mL，20.0mmol)。將反應混合物在-78℃下攪拌30分鐘，且隨後添加碘丙烯(5.0g，29.77mmol)。將反應混合物再在-78℃下攪拌15分鐘，且隨後藉由添加飽和氯化銨(20mL)淬滅。將混合物用乙酸乙酯(3×30mL)萃取。將經合併之有機層用水(20mL)、鹽水(20mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥，且在減壓下濃縮，得到呈黃色油狀之3-烯丙基四氫呋喃-3-甲酸甲酯(1.9g，56%)，其原樣用於下一步驟。
Figure 105120997-A0202-12-1015-2270
步驟2：3-(2-側氧基乙基)四氫呋喃-3-甲酸甲酯
將3-烯丙基四氫呋喃-3-甲酸甲酯(1.9g，11.16mmol)、四氧化鋨(100mg，0.39mmol)及過碘酸鈉(4.77g，22.33mmol)於四氫呋喃(30mL)及水(30mL)中之混合物在20℃下攪拌2小時。將混合物用水(30mL)稀釋，且用乙酸乙酯(3×20mL)萃取。將經合併之有機層用水(20mL)、鹽水(20mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥，且在減壓下濃縮。將殘餘物藉由管柱層析(矽膠，100-200目，0至50%乙酸乙酯/石油醚)純化，得到呈黃色油狀之3-(2-側氧基乙基)四氫呋喃-3-甲酸甲酯(1.0g，57%)，其原樣用於下一步驟。
Figure 105120997-A0202-12-1016-2272
步驟3：(6-側氧基-2-氧雜-7-氮螺[4.4]壬-7-基)胺基甲酸第三丁酯
向3-(2-側氧基乙基)四氫呋喃-3-甲酸甲酯(1.1g，6.39mmol)於乙酸(7.5mL)及四氫呋喃(15mL)中之溶液中添加肼甲酸第三丁酯(1.01g，7.67mmol)。將反應混合物在20℃下攪拌2小時，且添加氰基硼氫化鈉(1.2g，19.17mmol)。將反應混合物在50℃下加熱16小時，且在減壓下濃縮。將殘餘物藉由RP-HPLC(乙腈17-47%/含0.05%氫氧化銨之水)純化，得到呈白色固體狀之N-(1-側氧基-7-氧雜-2-氮螺[4.4]壬-2-基)胺基甲酸第三丁酯(500mg，31%)，其原樣用於下一步驟。
Figure 105120997-A0202-12-1016-2271
步驟4：7-胺基-2-氧雜-7-氮螺[4.4]壬-6-酮
向N-(1-側氧基-7-氧雜-2-氮螺[4.4]壬-2-基)胺基甲酸第三丁酯(500mg，1.95mmol)於乙酸乙酯(10mL)中之溶液中添加HCl(4N於乙酸乙酯中，5.0mL，20mmol)。將反應混合物在15℃下攪拌4小時，且在減壓下濃縮。將殘餘物溶解於水(10mL)中，且藉由添加飽和碳酸氫鈉(10mL)調節至pH=10。將混合物用二氯甲烷(8×20mL)萃取。將經合併之有機層用水(20mL)、鹽水(20mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥，且在減壓下濃縮，得到呈黃色油狀之2-胺基-7-氧雜-2-氮螺[4.4]壬-1-酮(200mg，66%)，其原樣用於下一步驟。
Figure 105120997-A0202-12-1017-2273
步驟5：(Z)-2-胺基-2-((6-側氧基-2-氧雜-7-氮螺[4.4]壬-7-基)亞胺基)乙酸乙酯
向2-胺基-7-氧雜-2-氮螺[4.4]壬-1-酮(200mg，1.28mmol)於乙醇(10mL)中之溶液中添加2-乙氧基-2-亞胺基-乙酸乙酯(929mg，6.40mmol)。將混合物在40℃下加熱12小時，且在減壓下濃縮，得到呈黃色油狀之粗(2Z)-2-胺基-2-[(2-側氧基-7-氧雜-1-氮螺[4.4]壬-1-基)亞胺基]乙酸乙酯(150mg，46%)，其原樣用於下一步驟。
Figure 105120997-A0202-12-1017-2274
步驟6：螺[5,6-二氫吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-7,3'-四氫呋喃]-2-甲酸乙酯
將(2Z)-2-胺基-2-[(2-側氧基-7-氧雜-1-氮螺[4.4]壬-1-基)亞胺基]乙酸乙酯(150mg，0.59mmol)於氧氯化磷(5mL，56.09mmol)中之溶液在120℃下加熱1小時，且冷卻。將混合物藉由添加水(20mL)緩慢淬滅，且用二氯甲烷(3×20mL)萃取。將經合併之有機層用20%碳酸氫鈉(20mL)、鹽水(30mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥，且在減壓下濃縮。將殘餘物藉由管柱層析(矽膠，100-200目，0至60%乙酸乙酯/石油醚)純化，得到呈淡黃色油狀之螺[5,6-二氫吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-7,3'-四氫呋喃]-2-甲酸乙酯(80mg，57%)，其原樣用於下一步驟。
Figure 105120997-A0202-12-1017-2837
步驟7：螺[5,6-二氫吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-7,3'-四氫呋喃]-2-甲酸
將螺[5,6-二氫吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-7,3'-四氫呋喃]-2-甲酸乙酯(80mg，0.34mmol)及單水合氫氧化鋰(141mg，3.37mmol)於四氫呋喃(5mL)及水(3mL)中之混合物在20℃下攪拌2小時。將混合物在減壓下濃縮，且用水(10mL)稀釋。將溶液藉由添加1N HCl(5mL)調節至pH=5，且隨後用乙酸乙酯(3×10mL)萃取。將經合併之有機層在減壓下濃縮，得到呈黃色固體狀之粗螺[5,6-二氫吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-7,3'-四氫呋喃]-2-甲酸(40mg，57%)，其原樣用於下一步驟。
Figure 105120997-A0202-12-1018-2276
步驟8：N-[(3S)-5-甲基-4-側氧基-2,3-二氫-1,5-苯并噁氮呯-3-基]螺[5,6-二氫吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-7,3'-四氫呋喃]-2-甲醯胺
將螺[5,6-二氫吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-7,3'-四氫呋喃]-2-甲酸(20mg，0.10mmol)、1-羥基苯并三唑(25mg，0.19mmol)、1-(3-二甲基胺基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(40mg，0.21mmol)及(3S)-3-胺基-5-甲基-2,3-二氫-1,5-苯并噁氮呯-4-酮(18mg，0.10mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(5mL)中之混合物在15℃下攪拌2小時。將混合物在減壓下濃縮，且將殘餘物藉由RP-HPLC(乙腈32-62%/含0.05%氫氧化銨之水)純化，得到呈白色固體狀之N-[(3S)-5-甲基-4-側氧基-2,3-二氫-1,5-苯并噁氮呯-3-基]螺[5,6-二氫吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-7,3'-四氫呋喃]-2-甲醯胺(8.6mg，23%)。1 H NMR(400MHz,CD3 OD)δ 7.43(d,J =6.8Hz,1H),7.33-7.30(m,2H),7.23(d,J =6.0Hz,1H),5.00-4.84(m,1H),4.61-4.57(m,1H),4.43-4.40(m,1H),4.26(t,J =6.8Hz,2H),4.13-4.09(m,1H),4.03-4.00(m,1H),3.95-3.91(m,1H),3.88- 3.85(m,1H),3.42(s,3H),2.85-2.79(m,2H),2.40-2.35(m,1H),2.21-2.18(m,1H)。LCMS RT =0.713min；m/z =384.0(M+H)+ 。LCMS(5至95%乙腈/水+0.03%三氟乙酸，經1.5min)滯留時間0.713min，ESI+實驗值[M+H]=384.0。
實例646
Figure 105120997-A0202-12-1019-2277
N-[(6S)-2,4-二甲基-5-側氧基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基]螺[5,6-二氫吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-7,3'-四氫呋喃]-2-甲醯胺
醯胺偶合以類似於WX方法129 之方式製備。將粗物質藉由RP-HPLC(28%至58%乙腈/含0.05%氫氧化銨之水)純化，得到呈白色固體狀之N-[(6S)-2,4-二甲基-5-側氧基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基]螺[5,6-二氫吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-7,3'-四氫呋喃]-2-甲醯胺(5.9mg，16%)。1 H NMR(400MHz,CD3 OD)δ 6.11(s,1H),4.54-4.52(m,1H),4.53-4.24(m,4H),4.15-4.10(m,1H),4.05-4.01(m,1H),3.94-3.92(m,1H),3.89-3.86(m,1H),3.33(s,3H),2.85-2.79(m,3H),2.40-2.35(m,1H),2.26(s,3H),2.24-2.19(m,2H)。LCMS RT =0.626min；m/z =386.0(M+H)+ 。
LCMS(5至95%乙腈/水+0.03%三氟乙酸，經1.5min)滯留時間0.626min，ESI+實驗值[M+H]=386.0。
實例647 WX方法019
Figure 105120997-A0202-12-1019-2278
1-[(3-甲基-2-吡啶基)甲基]-N-(6S)-4-甲基-5-側氧基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基-1,2,4-三唑-3-甲醯胺
Figure 105120997-A0202-12-1020-2279
步驟1：1-[(3-甲基-2-吡啶基)甲基]-1,2,4-三唑-3-甲酸甲酯
向1H-1,2,4-三唑-3-甲酸甲酯(200mg，1.57mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(4mL)中之溶液中添加碳酸鉀(435mg，3.15mmol)及2-(氯甲基)-3-甲基吡啶(223mg，1.57mmol)。將混合物在25℃下攪拌12小時，且隨後過濾。將濾液在減壓下濃縮，且將殘餘物藉由管柱層析(矽膠，100-200目，0至50%乙酸乙酯/石油醚)純化，得到呈無色油狀之1-[(3-甲基-2-吡啶基)甲基]-1,2,4-三唑-3-甲酸甲酯(150mg，41%)。LC-MS RT =0.302min，m/z=232.9[M+H]+ 。
LCMS(5至95%乙腈/水+0.03%三氟乙酸，經1.5min)滯留時間0.302min，ESI+實驗值[M+H]=232.9。
Figure 105120997-A0202-12-1020-2280
步驟2：1-[(3-甲基-2-吡啶基)甲基]-1,2,4-三唑-3-甲酸
將1-[(3-甲基-2-吡啶基)甲基]-1,2,4-三唑-3-甲酸甲酯(100mg，0.43mmol)及水合氫氧化鋰(90mg，2.15mmol)於四氫呋喃/甲醇/水(5mL，2：2：1)中之混合物在25℃下攪拌2小時。將溶液用水(10mL)稀釋，且藉由添加1M HCl調節至pH=4-5。將所得固體藉由過濾收集，且在減壓下乾燥，得到呈淡黃色固體狀之粗1-[(3-甲基-2-吡啶基)甲基]-1,2,4-三唑-3-甲酸(90mg，96%)，其原樣用於下一步驟。
Figure 105120997-A0202-12-1020-2281
步驟3： 1-[(3-甲基-2-吡啶基)甲基]-N-(6S)-4-甲基-5-側氧基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基-1,2,4-三唑-3-甲醯胺
向(6S)-6-胺基-4-甲基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-5-酮(25mg，0.14mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(3mL)中之攪拌溶液中添加1-羥基苯并三唑(29mg，0.21mmol)、1-(3-二甲基胺基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(39mg，0.21mmol)及1-[(3-甲基-2-吡啶基)甲基]-1,2,4-三唑-3-甲酸(30mg，0.14mmol)。將混合物在20℃下攪拌12小時，且在減壓下濃縮。將殘餘物藉由RP-HPLC(乙腈10-40%/含0.05%氫氧化銨之水)純化，得到呈白色固體狀之N-[(6S)-4-甲基-5-側氧基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基]-1-[(3-甲基-2-吡啶基)甲基]-1,2,4-三唑-3-甲醯胺(7mg，13%)。1 H NMR(400MHz,CD3 OD)δ 8.57(s,1H),8.32(d,J =4.8Hz,1H),7.68(d,J =7.6Hz,1H),7.52(d,J =2.0Hz,1H),7.30-7.26(m,1H),6.30(d,J =2.0Hz,1H),5.63(s,2H),4.52-4.39(m,2H),4.32-4.28(m,1H),3.35(s,3H),2.89-2.84(m,1H),2.45(s,3H),2.28-2.24(m,1H)。LC-MS RT =1.135min，m/z=381.2[M+H]+ 。
LCMS(10至80%乙腈/水+0.03%碳酸氫銨經3.0min)滯留時間1.135min，ESI+實驗值[M+H]=381.2。
實例648
Figure 105120997-A0202-12-1021-2282
1-[(3-甲基-2-吡啶基)甲基]-N-(6S)-2-環丙基-4-甲基-5-側氧基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基-1,2,4-三唑-3-甲醯胺
醯胺偶合以類似於WX方法019 之方式製備。將粗物質藉由RP-HPLC(乙腈18-48%/含0.05%氫氧化銨之水)純化，得到呈白色固體狀 之1-[(3-甲基-2-吡啶基)甲基]-N-(6S)-2-環丙基-4-甲基-5-側氧基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基-1,2,4-三唑-3-甲醯胺(7.4mg，13%)。1 H NMR(400MHz,CD3 OD)δ 8.58(s,1H),8.33(d,J =4.4Hz,1H),7.68(d,J =8.0Hz,1H),7.30-7.27(m,1H),6.00(s,1H),5.63(s,2H),4.53-4.48(m,1H),4.31-4.26(m,1H),4.24-4.20(m,1H),3.32(s,3H),2.86-2.80(m,1H),2.46(s,3H),2.25-2.21(m,1H),1.91-1.87(m,1H),0.94-0.92(m,2H),0.75-0.73(m,2H)。LC-MS RT =1.357min，m/z=421.2[M+H]+ 。LCMS(10至80%乙腈/水+0.03%碳酸氫銨經3.0min)滯留時間1.357min，ESI+實驗值[M+H]=421.2。
實例649 WX方法133
Figure 105120997-A0202-12-1022-2283
4-(2,6-二氟苯基)-N-[(6S)-2,4-二甲基-5-側氧基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基]-5,6-二氫咪唑并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-甲醯胺
Figure 105120997-A0202-12-1022-2284
步驟1：3,5-二溴-1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-1,2,4-三唑
將3,4-二氫-2H-哌喃(13.19g，156.85mmol)、4-甲基苯磺酸(1.35g,7.84mmol)及3,5-二溴-1H-1,2,4-三唑(10.0g，44.08mmol)於四氫呋喃(50mL)中之混合物在25℃下加熱2小時。將混合物過濾，且將濾液在減壓下濃縮，得到呈白色固體狀之3,5-二溴-1-四氫哌喃-2-基-1,2,4-三唑(11g,80%)，其原樣用於下一步驟。
Figure 105120997-A0202-12-1023-2285
步驟2：3-溴-N-(2,6-二氟苯基)-1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-1,2,4-三唑-5-胺
在0℃下向2,6-二氟苯胺(1.83g，14.15mmol)於四氫呋喃(5mL)中之溶液中添加雙(三甲基矽烷基)胺基鋰(1N於四面體中，12.86mL，12.86mmol)，隨後添加3,5-二溴-1-四氫哌喃-2-基-1,2,4-三唑(2.0g，6.43mmol)。將混合物在0℃下攪拌15小時，且藉由添加飽和氯化銨(10mL)淬滅。將所得混合物用二氯甲烷(2×20mL)萃取。將經合併之有機層在減壓下濃縮，且將殘餘物藉由管柱層析(矽膠，100-200目，0-20%乙酸乙酯/石油醚)純化，得到呈黃色固體狀之5-溴-N-(2,6-二氟苯基)-2-四氫哌喃-2-基-1,2,4-三唑-3-胺(1.2g，52%)，其原樣用於下一步驟。
Figure 105120997-A0202-12-1023-2286
步驟3：3-溴-N-(2,6-二氟苯基)-1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-N-(2-((四氫-2H-哌喃-2-基)氧基)乙基)-1H-1,2,4-三唑-5-胺
向5-溴-N-(2,6-二氟苯基)-2-四氫哌喃-2-基-1,2,4-三唑-3-胺(700mg，1.95mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(10mL)中之溶液中添加氫化鈉(60%，78mg，1.95mmol)。將反應混合物在50℃下攪拌0.5小時，隨後添加2-(2-溴乙氧基)四氫-2H-哌喃(408mg，1.95mmol)及碘化鈉(292mg，1.95mmol)。將反應混合物在50℃下攪拌15小時，且傾至冰水(5mL)上。將混合物用乙酸乙酯(2×10mL)萃取。將經合併之有機層在減壓下濃縮。將殘餘物藉由管柱層析(矽膠，100-200目，0-20% 乙酸乙酯/石油醚)純化，得到呈黃色油狀之5-溴-N-(2,6-二氟苯基)-2-四氫哌喃-2-基-N-(2-四氫哌喃-2-基氧基乙基)-1,2,4-三唑-3-胺(800mg，84%)。LCMS RT =0.893min，m/z=508.9[M+H]+ 。
LCMS(5至95%乙腈/水+0.03%三氟乙酸，經1.5min)滯留時間0.893min，ESI+實驗值[M+H]=508.9。
Figure 105120997-A0202-12-1024-2287
步驟4：2-((3-溴-1H-1,2,4-三唑-5-基)(2,6-二氟苯基)胺基)乙醇
將5-溴-N-(2,6-二氟苯基)-2-四氫哌喃-2-基-N-(2-四氫哌喃-2-基氧基乙基)-1,2,4-三唑-3-胺(300mg，0.62mmol)及2,2,2-三氟乙酸(70mg，0.62mmol)於二氯甲烷(10mL)中之混合物在15℃下攪拌15小時，且隨後在減壓下濃縮，得到呈褐色油狀之粗2-(N-(3-溴-1H-1,2,4-三唑-5-基)-2,6-二氟-苯胺基)乙醇(160mg，81%)，其不經其他純化。LCMS RT =0.551min，m/z=318.9[M+H]+ 。
LCMS(5至95%乙腈/水+0.03%三氟乙酸，經1.5min)滯留時間0.551min，ESI+實驗值[M+H]+ =318.9。
Figure 105120997-A0202-12-1024-2288
步驟5：3-溴-N-(2-溴乙基)-N-(2,6-二氟苯基)-1H-1,2,4-三唑-5-胺
將2-(N-(3-溴-1H-1,2,4-三唑-5-基)-2,6-二氟-苯胺基)乙醇(160mg，0.50mmol)及磷醯三溴(144mg，0.50mmol)於乙腈(5mL)中之混合物在50℃下加熱15小時。將反應混合物在減壓下濃縮，且將殘餘物藉由管柱層析(矽膠，100-200目，0-20%乙酸乙酯/石油醚)純化，得到呈褐色油狀之3-溴-N-(2-溴乙基)-N-(2,6-二氟苯基)-1H-1,2,4-三唑-5-胺 (100mg，52%)。LCMS RT =1.149min，m/z=382.9[M+H]+ 。LCMS(5至95%乙腈/水+0.03%三氟乙酸，經1.5min)滯留時間1.149min，ESI+實驗值[M+H]=382.9。
Figure 105120997-A0202-12-1025-2289
步驟6：2-溴-4-(2,6-二氟苯基)-5,6-二氫-4H-咪唑并[1,2-b][1,2,4]三唑
將3-溴-N-(2-溴乙基)-N-(2,6-二氟苯基)-1H-1,2,4-三唑-5-胺(100mg，0.26mmol)及碳酸鉀(36mg，0.26mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(5mL)中之混合物在20℃下攪拌15小時。將反應混合物用冰水(3mL)稀釋，且用乙酸乙酯(2×10mL)萃取。將經合併之有機層濃縮，且將殘餘物藉由管柱層析(矽膠，100-200目，0-50%乙酸乙酯/石油醚)純化，得到呈白色固體狀之2-溴-4-(2,6-二氟苯基)-5,6-二氫咪唑并[1,2-b][1,2,4]三唑(65mg，83%)。LCMS RT =0.612min，m/z=300.1[M+H]+ 。LCMS(5至95%乙腈/水+0.03%三氟乙酸，經1.5min)滯留時間0.612min，ESI+實驗值[M+H]=300.1。
Figure 105120997-A0202-12-1025-2290
步驟7：4-(2,6-二氟苯基)-5,6-二氫-4H-咪唑并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-甲酸甲酯
將2-溴-4-(2,6-二氟苯基)-5,6-二氫咪唑并[1,2-b][1,2,4]三唑(60.0mg，0.20mmol)、1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵二氯化鈀(13mg，0.02mmol)及三乙胺(0.27mL，1.99mmol)於甲醇(40mL)中之混合物在CO(40psi)下在70℃下加熱12小時，且過濾。將濾液在減壓下濃縮，且將殘餘物藉由管柱層析(矽膠，100-200目，0-50%乙酸乙酯/石油醚)純化，得到呈黃色固體狀之4-(2,6-二氟苯基)-5,6-二氫咪唑并[1,2- b][1,2,4]三唑-2-甲酸甲酯(30mg，53%)。LCMS RT =0.566min，m/z=280.8[M+H]+ ，LCMS(5至95%乙腈/水+0.03%三氟乙酸，經1.5min)滯留時間0.566min，ESI+實驗值[M+H]=280.8。
Figure 105120997-A0202-12-1026-2291
步驟8：4-(2,6-二氟苯基)-5,6-二氫-4H-咪唑并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-甲酸
將4-(2,6-二氟苯基)-5,6-二氫咪唑并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-甲酸甲酯(30mg，0.11mmol)及氫氧化鋰(13mg，0.54mmol)於四氫呋喃(10mL)及水(2mL)中之混合物在25℃下攪拌15小時。將反應混合物藉由添加1N HCl調節至pH=3，且在減壓下濃縮，得到呈黃色固體狀之粗4-(2,6-二氟苯基)-5,6-二氫咪唑并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-甲酸甲酯(30mg，100%)。LCMS RT =0.263min，m/z=267.0[M+H]+ 。LCMS(5至95%乙腈/水+0.03%三氟乙酸，經1.5min)滯留時間0.263min，ESI+實驗值[M+H]=267.0。
Figure 105120997-A0202-12-1026-2292
步驟9：4-(2,6-二氟苯基)-N-[(6S)-2,4-二甲基-5-側氧基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基]-5,6-二氫咪唑并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-甲醯胺
將4-(2,6-二氟苯基)-5,6-二氫咪唑并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-甲酸(25mg，0.09mmol)、(6S)-6-胺基-2,4-二甲基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-5-酮(17mg，0.09mmol)、1-(3-二甲基胺基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(40mg，0.21mmol)及1-羥基苯并三唑(28mg， 0.21mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(5mL)中之混合物在20℃下攪拌2小時。將混合物在減壓下濃縮，且將殘餘物藉由RP-HPLC(35%至65%乙腈/0.05% HCl/水乙腈)純化，得到呈白色固體狀之4-(2,6-二氟苯基)-N-[(6S)-2,4-二甲基-5-側氧基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基]-5,6-二氫咪唑并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-甲醯胺(6.5mg，18%產率)。1 H NMR(400MHz,CD3 OD)δ 7.52-7.43(m,1H),7.21-7.17(m,2H),6.46(s,1H),4.72-4.60(m,3H),4.60-4.53(m,2H),4.51-4.45(m,1H),4.43-4.35(m,1H),3.38(s,3H),2.91-2.82(m,1H),2.45-2.35(m,4H)。LCMS RT =0.745min，m/z=443.0[M+H]+ 。
LCMS(5至95%乙腈/水+0.03%三氟乙酸，經1.5min)滯留時間0.745min，ESI+實驗值[M+H]=443.0
實例650 WX方法028
Figure 105120997-A0202-12-1027-2293
1-(2-吡啶基甲基)-N-(6S)-4-甲基-5-側氧基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基-1,2,4-三唑-3-甲醯胺
Figure 105120997-A0202-12-1027-2294
步驟1：1-(2-吡啶基甲基)-1,2,4-三唑-3-甲酸甲酯
將1H-1,2,4-三唑-3-甲酸甲酯(2.0g，15.7mmol)、碳酸鉀(4.35g，31.5mmol)及2-(溴甲基)吡啶(2,71g，15.7mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(10mL)中之混合物在25℃下攪拌16小時，且過濾。將濾液在減壓下濃縮，且將殘餘物藉由管柱層析(矽膠，100-200目，0至100%乙 酸乙酯/石油醚)純化，得到呈淡黃色固體狀之1-(2-吡啶基甲基)-1,2,4-三唑-3-甲酸甲酯(1.6g，47%)。1 H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.85(s,1H),8.52(br.s.,1H),7.83(t,J =7.3Hz,1H),7.38-7.31(m,2H),5.62(s,2H),3.82(s,3H)。
Figure 105120997-A0202-12-1028-2295
步驟2：1-(2-吡啶基甲基)-1,2,4-三唑-3-甲酸
將1-(2-吡啶基甲基)-1,2,4-三唑-3-甲酸甲酯(500mg，2.29mmol)及氫氧化鉀(0.26g，4.58mmol)於乙醇(8mL)及水(2mL)中之混合物在25℃下攪拌2小時。將溶劑在減壓下移除。將殘餘物溶解於水(5mL)中，且藉由添加2N HCl調節至pH=6，且在減壓下濃縮，得到呈黃色固體狀之粗1-(2-吡啶基甲基)-1,2,4-三唑-3-甲酸(0.70g，149%)，其原樣用於下一步驟。
Figure 105120997-A0202-12-1028-2296
步驟3：1-(2-吡啶基甲基)-N-(6S)-4-甲基-5-側氧基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基-1,2,4-三唑-3-甲醯胺
向1-羥基苯并三唑(7.5mg，0.06mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(2.5mL)中之溶液中添加1-(3-二甲基胺基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(79mg，0.42mmol)、(6S)-6-胺基-4-甲基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-5-酮(50mg，0.28mmol)及1-(2-吡啶基甲基)-1,2,4-三唑-3-甲酸(56mg，0.28mmol)。將混合物在20℃下攪拌12小時，且在減壓下濃縮。將殘餘物藉由RP-HPLC(乙腈17-47%/含0.05%氫氧化銨之水)純化，得到呈白色固體狀之N-[(6S)-4-甲基-5-側氧基-7,8-二氫-6H- 吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基]-1-(2-吡啶基甲基)-1,2,4-三唑-3-甲醯胺(95.6mg，89.9%)。1 H NMR(400MHz,CD3 OD)δ 8.66(s,1H),8.55(d,J =4.4Hz,1H),7.86(t,J =7.6Hz,1H),7.54(s,1H),7.42-7.38(m,2H),6.32(s,1H),5.62(s,2H),4.55-4.42(m,2H),4.31-4.29(m,1H),3.38(s,3H),2.91-2.81(m,1H),2.36-2.28(m,1H)。LCMS RT =1.25min，m/z=367.2[M+H]+ 。LCMS(0至60%乙腈/水+0.03%三氟乙酸，經3min)滯留時間1.25min，ESI+實驗值[M+H]=367.2
實例651
Figure 105120997-A0202-12-1029-2297
1-(2-吡啶基甲基)-N-(6S)-2,4-二甲基-5-側氧基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基-1,2,4-三唑-3-甲醯胺
醯胺偶合以類似於WX方法028 之方式製備。將粗物質藉由RP-HPLC(乙腈17-47%/含0.05%氫氧化銨之水)純化，得到呈淡黃色半固體狀之1-(2-吡啶基甲基)-N-(6S)-2,4-二甲基-5-側氧基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基-1,2,4-三唑-3-甲醯胺(64.3mg，63%)。1 H NMR(400MHz,CD3 OD)δ 8.64(s,1H),8.52(d,J =4.4Hz,1H),7.89-7.80(m,1H),7.43-7.32(m,2H),6.10(s,1H),5.60(s,2H),4.57-4.48(m,1H),4.36-4.27(m,1H),4.26-4.14(m,1H),3.32(s,3H),2.90-2.77(m,1H),2.30-2.20(m,4H)。LCMS RT =0.652min，m/z=381.2[M+H]+ 。LCMS(10至80%乙腈/水+0.03%三氟乙酸，經2min)滯留時間0.652min，ESI+實驗值[M+H]=381.2。
實例652
Figure 105120997-A0202-12-1030-2298
1-(2-吡啶基甲基)-N-(6S)-2-環丙基-4-甲基-5-側氧基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基-1,2,4-三唑-3-甲醯胺
醯胺偶合以類似於WX方法028 之方式製備。將粗物質藉由RP-HPLC(乙腈17-47%/含0.05%氫氧化銨之水)純化，得到呈白色固體狀之1-(2-吡啶基甲基)-N-(6S)-2-環丙基-4-甲基-5-側氧基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基-1,2,4-三唑-3-甲醯胺(70.3mg，75%)。1 H NMR(400MHz,CD3 OD)δ 8.65(s,1H),8.53(d,J =4.8Hz,1H),7.87-7.84(m,1H),7.40-7.37(m,2H),6.00(s,1H),5.60(s,2H),4.56-4.51(m,1H),4.30-4.28(m,1H),4.23-4.18(m,1H),3.32(s,3H),2.88-2.81(m,1H),2.29-2.24(m,1H),1.93-1.90(m,1H),0.96-0.93(m,2H),0.76-0.74(m,2H)。LCMS RT =0.747min，m/z=407.2[M+H]+ 。
LCMS(10至80%乙腈/水+0.03%三氟乙酸，經2min)滯留時間0.747min，ESI+實驗值[M+H]=407.2。
實例653
Figure 105120997-A0202-12-1030-2299
1-[(3-氟-2-吡啶基)甲基]-N-(6S)-4-甲基-5-側氧基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基-1,2,4-三唑-3-甲醯胺
醯胺偶合以類似於WX方法025 之方式製備。將粗物質藉由RP-HPLC(乙腈22-52%/含0.05%氫氧化銨之水)純化，得到呈白色固體狀之1-[(3-氟-2-吡啶基)甲基]-N-(6S)-4-甲基-5-側氧基-7,8-二氫-6H-吡唑 并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基-1,2,4-三唑-3-甲醯胺(16mg，30%)。1 H NMR(400MHz,CD3 OD)δ 8.65(s,1H),8.35(d,J =5.2Hz,1H),7.71-7.60(m,1H),7.51(s,1H),7.46-7.43(m,1H),6.29(s,1H),5.70(s,2H),4.52-4.38(m,2H),4.29-4.26(m,1H),3.34(s,3H),2.87-2.81(m,1H),2.36-2.21(m,1H)。LCMS RT =1.05min，m/z=385.1[M+H]+ 。LCMS(10至80%乙腈/水+0.05%氫氧化銨經3min)滯留時間1.05min，ESI+實驗值[M+H]=385.1。
實例654 WX方法025
Figure 105120997-A0202-12-1031-2300
1-[(3-氟-2-吡啶基)甲基]-N-(6S)-2,4-二甲基-5-側氧基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基-1,2,4-三唑-3-甲醯胺
Figure 105120997-A0202-12-1031-2301
步驟1：1-((3-氟吡啶-2-基)甲基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲酸甲酯
向1H-1,2,4-三唑-3-甲酸甲酯(128mg，1.01mmol)於N,N -二甲基甲醯胺(5mL)中之溶液中添加碳酸鉀(1746mg，12.63mmol)及2-(溴甲基)-3-氟-吡啶(240mg，1.26mmol)。將反應混合物在25℃下攪拌12小時，且過濾。將濾液在減壓下濃縮，且將殘餘物藉由管柱層析(矽膠，100-200目，0至100%乙酸乙酯/石油醚)純化，得到呈白色固體狀之1-[(3-氟-2-吡啶基)甲基]-1,2,4-三唑-3-甲酸甲酯(120mg，40%產率)。1 H NMR(400MHz,CDCl3 )δ 8 .32(s,2H),7.42-7.38(m,1H),7.28-7.26(m,1H),5.58(s,2H),3.91(s,3H)。
Figure 105120997-A0202-12-1031-2838
步驟2：1-((3-氟吡啶-2-基)甲基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲酸
將1-[(3-氟-2-吡啶基)甲基]-1,2,4-三唑-3-甲酸甲酯(120mg，0.51mmol)及氫氧化鋰(114mg，4.75mmol)於四氫呋喃(8mL)及水(4mL)中之混合物在25℃下攪拌16小時。將混合物藉由添加1N鹽酸調節至pH=6。將固體藉由過濾收集，且乾燥，得到呈白色固體狀之粗1-[(3-氟-2-吡啶基)甲基]-1,2,4-三唑-3-甲酸(80mg，71%)，其原樣用於下一步驟。
Figure 105120997-A0202-12-1032-2303
步驟3：1-[(3-氟-2-吡啶基)甲基]-N-(6S)-2,4-二甲基-5-側氧基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基-1,2,4-三唑-3-甲醯胺
向(6S)-6-胺基-2,4-二甲基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-5-酮(26mg，0.14mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(3mL)中之攪拌溶液中添加1-羥基苯并三唑(27mg，0.20mmol)、1-(3-二甲基胺基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(38mg，0.20mmol)及1-[(3-氟-2-吡啶基)甲基]-1,2,4-三唑-3-甲酸(30mg，0.14mmol)。將混合物在25℃下攪拌12小時，且在減壓下濃縮。將殘餘物藉由RP-HPLC(乙腈22-52%/含0.05%氫氧化銨之水)純化，得到呈白色固體狀之1-[(3-氟-2-吡啶基)甲基]-N-(6S)-2,4-二甲基-5-側氧基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基-1,2,4-三唑-3-甲醯胺(31mg，56%)。1 H NMR(400MHz,CD3 OD)δ 8.65(s,1H),8.35(d,J =4.8Hz,1H),7.70-7.62(m,1H),7.46-7.42(m,1H),6.09(s,1H),5.70(s,2H),4.53-4.49(m,1H),4.34-4.26(m,1H),4.24-4.12(m,1H),3.31(s,3H),2.87-2.77(m,1H),2.27-2.18(m,1H),2.24(s,3H)。LCMS RT =1.17min，m/z=399.2[M+H]+ 。LCMS(10至80%乙腈/水+0.05%氫氧化銨經3min)滯留時間1.17 min，ESI+實驗值[M+H]=399.2。
實例655
Figure 105120997-A0202-12-1033-2304
1-[(3-氟-2-吡啶基)甲基]-N-(6S)-2-環丙基-4-甲基-5-側氧基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基-1,2,4-三唑-3-甲醯胺
醯胺偶合以類似於WX方法025 之方式製備。將粗物質藉由RP-HPLC(乙腈22-52%/含0.05%氫氧化銨之水)純化，得到呈白色固體狀之1-[(3-氟-2-吡啶基)甲基]-N-(6S)-2-環丙基-4-甲基-5-側氧基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基-1,2,4-三唑-3-甲醯胺(38mg，65%)。1 H NMR(400MHz,CD3 OD)δ 8.65(s,1H),8.35(d,J =4.4Hz,1H),7.69-7.60(m,1H),7.45-7.43(m,1H),5.99(s,1H),5.70(s,2H),4.52-4.47(m,1H),4.33-4.24(m,1H),4.23-4.12(m,1H),3.29(s,3H),2.85-2.78(m,1H),2.28-2.17(m,1H),1.94-1.85(m,1H),0.97-0.88(m,2H),0.75-0.69(m,2H)。LCMS RT =1.35min，m/z=425.2[M+H]+ 。LCMS(10至80%乙腈/水+0.05%氫氧化銨經3min)滯留時間1.35min，ESI+實驗值[M+H]=425.2。
實例656
Figure 105120997-A0202-12-1033-2305
1-[(3-氯-2-吡啶基)甲基]-N-[rac-(6S)-4-甲基-5-側氧基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基]-1,2,4-三唑-3-甲醯胺
醯胺偶合以類似於WX方法022 之方式製備。將粗物質藉由RP-HPLC(乙腈22-52%/含0.05%氫氧化銨之水)純化，得到呈白色固體狀 之1-[(3-氯-2-吡啶基)甲基]-N-(6S)-4-甲基-5-側氧基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基-1,2,4-三唑-3-甲醯胺(44mg，73%)。1 H NMR(400MHz,CD3 OD)δ 8.62(s,1H),8.43-8.41(m,1H),7.91-7.89(m,1H),7.51(d,J =1.8Hz,1H),7.39-7.35(m,1H),6.29(d,J =1.8Hz,1H),5.78(s,2H),4.52-4.47(m,1H),4.46-4.38(m,1H),4.31-4.22(m,1H),3.34(s,3H),2.81-2.80(m,1H),2.30-2.22(m,1H)。LCMS RT =1.21min，m/z=401.1[M+H]+ 。LCMS(10至80%乙腈/水+0.05%氫氧化銨經3min)滯留時間1.21min，ESI+實驗值[M+H]=401.1。
實例657 WX方法022
Figure 105120997-A0202-12-1034-2306
1-[(3-氯-2-吡啶基)甲基]-N-(6S)-2,4-二甲基-5-側氧基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基-1,2,4-三唑-3-甲醯胺
Figure 105120997-A0202-12-1034-2307
步驟1：3-氯-2-(氯甲基)吡啶
在25℃下向(3-氯-2-吡啶基)甲醇(120mg，0.84mmol)於二氯甲烷(15mL)中之攪拌溶液中添加亞硫醯氯(497mg，4.18mmol)。在添加之後，將混合物攪拌2小時，且隨後藉由添加水(10mL)淬滅。將溶液藉由添加飽和碳酸氫鈉水溶液調節至pH=11，且隨後用二氯甲烷(2×50mL)萃取。將經合併之有機層用鹽水(30mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，且在減壓下濃縮，得到呈黃色油狀之粗3-氯-2-(氯甲基)吡啶(130mg，96%)，其原樣用於下一步驟。
Figure 105120997-A0202-12-1035-2308
步驟2：1-((3-氯吡啶-2-基)甲基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲酸甲酯
向1H-1,2,4-三唑-3-甲酸甲酯(102mg，0.80mmol)於N,N -二甲基甲醯胺(5mL)中之溶液中添加3-氯-2-(氯甲基)吡啶(130mg，0.80mmol)及碳酸鉀(333mg，2.41mmol)。將反應混合物在25℃下攪拌16小時，且過濾。將濾液在減壓下濃縮，且將殘餘物藉由管柱層析(矽膠，100-200目，0至100%乙酸乙酯/石油醚)純化，得到呈白色固體狀之1-[(3-氯-2-吡啶基)甲基]-1,2,4-三唑-3-甲酸甲酯(125mg，62%)。1 H NMR(400MHz,CDCl3 )δ 8.38(dd,J =1.4,4.5Hz,1H),8.26(s,1H),7.68(dd,J =1.3,8.2Hz,1H),7.22-7.18(m,1H),5.65(s,2H),3.92(s,3H)。
Figure 105120997-A0202-12-1035-2309
步驟3：1-((3-氯吡啶-2-基)甲基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲酸
將1-[(3-氯-2-吡啶基)甲基]-1,2,4-三唑-3-甲酸甲酯(125mg，0.50mmol)及氫氧化鋰(104mg，4.35mmol)於四氫呋喃(5mL)及水(2mL)中之混合物在25℃下攪拌16小時。將混合物藉由添加1N HCl調節至pH=6。將所得固體藉由過濾收集，且在減壓下乾燥，得到呈白色固體狀之粗1-[(3-氯-2-吡啶基)甲基]-1,2,4-三唑-3-甲酸(110mg，87%)，其原樣用於下一步驟。
Figure 105120997-A0202-12-1035-2310
步驟4：1-[(3-氯-2-吡啶基)甲基]-N-(6S)-2,4-二甲基-5-側氧基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基-1,2,4-三唑-3-甲醯胺
向1-[(3-氯-2-吡啶基)甲基]-1,2,4-三唑-3-甲酸(35mg，0.15mmol) 於N,N-二甲基甲醯胺(3mL)中之攪拌溶液中添加1-羥基苯并三唑(29mg，0.22mmol)、1-(3-二甲基胺基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(42mg，0.22mmol)及(6S)-6-胺基-2,4-二甲基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-5-酮(31mg，0.16mmol)。將混合物在25℃下攪拌12小時，且在減壓下濃縮。將殘餘物藉由RP-HPLC(乙腈22-52%/含0.05%氫氧化銨之水)純化，得到呈白色固體狀之1-[(3-氯-2-吡啶基)甲基]-N-(6S)-2,4-二甲基-5-側氧基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基-1,2,4-三唑-3-甲醯胺(45mg，72%)。1 H NMR(400MHz,CD3 OD)δ 8.62(s,1H),8.43-8.41(m,1H),7.91-7.89(m,1H),7.39-7.35(m,1H),6.09(s,1H),5.78(s,2H),4.54-4.50(m,1H),4.35-4.27(m,1H),4.25-4.14(m,1H),3.31(s,3H),2.88-2.78(m,1H),2.29-2.18(m,1H),2.24(s,3H)。LCMS RT =1.26min，m/z=415.1[M+H]+ 。
LCMS(10至80%乙腈/水+0.05%氫氧化銨經3min)滯留時間1.26min，ESI+實驗值[M+H]=415.1。
實例658
Figure 105120997-A0202-12-1036-2311
1-[(3-氯-2-吡啶基)甲基]-N-(6S)-2-環丙基-4-甲基-5-側氧基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基-1,2,4-三唑-3-甲醯胺
醯胺偶合以類似於WX方法022 之方式製備。將粗物質藉由RP-HPLC(乙腈22-52%/含0.05%氫氧化銨之水)純化，得到呈白色固體狀之1-[(3-氯-2-吡啶基)甲基]-N-(6S)-2-環丙基-4-甲基-5-側氧基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基-1,2,4-三唑-3-甲醯胺(37mg，56%)。1 H NMR(400MHz,CD3 OD)δ 8 .62(s,1H),8.43-8.41(m,1H),7.91-7.89(m,1H),7.51(s,1H),7.39-7.35(m,1H),6.29(s,1H),5.78 (s,2H),4.52-4.47(m,1H),4.46-4.38(m,1H),4.31-4.22(m,1H),3.34(s,3H),2.81-2.80(m,1H),2.30-2.22(m,1H)。LCMS RT =1.44min，m/z=441.1[M+H]+ 。LCMS(10至80%乙腈/水+0.05%氫氧化銨經3min)滯留時間1.44min，ESI+實驗值[M+H]=441.1。
實例659
Figure 105120997-A0202-12-1037-2312
1-[(2-氟苯基)甲基]-N-(7R)-2,9-二甲基-8-側氧基-6,7-二氫-5H-咪唑并[1,2-a][1,3]二氮呯-7-基-1,2,4-三唑-3-甲醯胺
醯胺偶合以類似於WX方法091 之方式製備。將粗物質藉由RP-HPLC(20%至50%乙腈/含0.05%氫氧化銨之水)純化，得到呈白色固體狀之N-(2,9-二甲基-8-側氧基-6,7-二氫-5H-咪唑并[1,2-a][1,3]二氮呯-7-基)-1-[(2-氟苯基)甲基]-1,2,4-三唑-3-甲醯胺(35mg，52%產率)。外消旋物質藉由對掌性SFC分離，得到：
呈白色固體狀之1-[(2-氟苯基)甲基]-N-(7R)-2,9-二甲基-8-側氧基-6,7-二氫-5H-咪唑并[1,2-a][1,3]二氮呯-7-基-1,2,4-三唑-3-甲醯胺(峰2，滯留時間3.433min)(15.5mg，22%)。1 H NMR(400MHz,CD3 OD)δ 8.57(s,1H),7.45-7.33(m,2H),7.24-7.11(m,2H),6.77(s,1H),5.55(s,2H),4.54-4.49(m,1H),4.21-4.15(m,1H),4.04-3.95(m,1H),3.36(s,3H),2.87-2.78(m,1H),2.28-2.14(m,4H)。LCMS RT=1.819min；m/z=398.1(M+H)+。LCMS(0至60%乙腈/水+0.05%碳酸氫銨經3min)滯留時間1.819min，ESI+實驗值[M+H]=398.1
SFC條件：管柱：Chiralpak AD-3 150×4.6mm I.D.，3μm移動相：40%乙醇(0.05% DEA)/CO2 ，流速：2.5mL/min，管柱溫度：35℃。
實例660
Figure 105120997-A0202-12-1038-2313
1-[(2,6-二氟苯基)甲基]-N-(7R)-2,9-二甲基-8-側氧基-6,7-二氫-5H-咪唑并[1,2-a][1,3]二氮呯-7-基-1,2,4-三唑-3-甲醯胺
醯胺偶合以類似於WX方法091 之方式製備。將粗物質藉由RP-HPLC(20%至50%乙腈/含0.05%氫氧化銨之水)純化，得到呈白色固體狀之1-[(2,6-二氟苯基)甲基]-N-(2,9-二甲基-8-側氧基-6,7-二氫-5H-咪唑并[1,2-a][1,3]二氮呯-7-基)-1,2,4-三唑-3-甲醯胺(35mg，50%)。外消旋物質藉由對掌性SFC分離，得到： 呈白色固體狀之1-[(2,6-二氟苯基)甲基]-N-(7R)-2,9-二甲基-8-側氧基-6,7-二氫-5H-咪唑并[1,2-a][1,3]二氮呯-7-基-1,2,4-三唑-3-甲醯胺(峰2，滯留時間4.195min)(18.7mg，26%)。1 H NMR(400MHz,CD3 OD)δ 8.60(s,1H),7.50-7.42(m,1H),7.07-7.03(m,2H),6.77(s,1H),5.60(s,2H),4.53-4.48(m,1H),4.21-4.15(m,1H),4.03-3.95(m,1H),3.36(s,3H),2.84-2.76(m,1H),2.26-2.16(m,4H)。LCMS RT=1.817min；m/z=416.2(M+H)+ 。LCMS(0至60%乙腈/水+0.05%碳酸氫銨經3min)滯留時間1.817min，ESI+實驗值[M+H]=416.2。
SFC條件：管柱：Chiralcel OJ-3 100×4.6mm I.D.，3μm移動相：A：CO2 B：乙醇(0.05% DEA)梯度：5%至40% B經4.5min且保持40% 2.5min、隨後5% B 1min，流速：2.8mL/min管柱溫度：40℃。
實例661
Figure 105120997-A0202-12-1038-2314
1-[(2,5-二氟苯基)甲基]-N-(7R)-2,9-二甲基-8-側氧基-6,7-二氫-5H-咪唑并[1,2-a][1,3]二氮呯-7-基-1,2,4-三唑-3-甲醯胺
醯胺偶合以類似於WX方法091 之方式製備。將粗物質藉由RP-HPLC(20%至50%乙腈/含0.05%氫氧化銨之水)純化，得到呈白色固體狀之1-[(2,5-二氟苯基)甲基]-N-(2,9-二甲基-8-側氧基-6,7-二氫-5H-咪唑并[1,2-a][1,3]二氮呯-7-基)-1,2,4-三唑-3-甲醯胺(50mg，71%)。外消旋混合物藉由對掌性SFC分離，得到：呈白色固體狀之1-[(2,5-二氟苯基)甲基]-N-(7R)-2,9-二甲基-8-側氧基-6,7-二氫-5H-咪唑并[1,2-a][1,3]二氮呯-7-基-1,2,4-三唑-3-甲醯胺(峰2，滯留時間4.786min)(21.5mg，47%)。1 H NMR(400MHz,CD3 OD)δ 8.61(s,1H),7.22-7.11(m,3H),6.78(s,1H),5.54(s,2H),4.55-4.48(m,1H),4.21-4.16(m,1H),4.05-3.98(m,1H),3.36(s,3H),2.86-2.76(m,1H),2.31-2.15(m,4H)。LCMS RT =1.852min；m/z=416.1(M+H)+ 。
LCMS(0至60%乙腈/水+0.05%碳酸氫銨經3min)滯留時間1.852min，ESI+實驗值[M+H]=416.1
SFC條件：管柱：Chiralcel OD-3 100×4.6mm I.D.，3μm移動相：A：CO2 B：乙醇(0.05% DEA)梯度：5%至40% B經4.5min且保持40% 2.5min、隨後5% B 1min，流速：2.8mL/min管柱溫度：40℃。
實例662 WX方法082
Figure 105120997-A0202-12-1039-2315
1-苯甲基-N-(6S)-4-甲基-2-(3-嗎啉基丙基)-5-側氧基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基]-1,2,4-三唑-3-甲醯胺及1-苯甲基-N-(6R)-4-甲基-2-(3-嗎啉基丙基)-5-側氧基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基]-1,2,4-三唑-3-甲醯胺
Figure 105120997-A0202-12-1040-2316
步驟1：N -(5-溴-1H-吡唑-3-基)甲醯胺
將化合物5-溴-1H-吡唑-3-胺(500g，3.1mol)於甲酸(1.5L)中之溶液在110℃下回流3小時。TLC(二氯甲烷：甲醇=10：1，Rf =0.35)顯示反應完全。將反應混合物在減壓下濃縮，且將殘餘物用2-甲氧基-2-甲基丙烷(1L)洗滌兩次，得到呈白色固體狀之N -(5-溴-1H-吡唑-3-基)甲醯胺(538g，92%產率)，其原樣用於下一步驟。
Figure 105120997-A0202-12-1040-2317
步驟2：5-溴-N-甲基-1H-吡唑-3-胺
兩個反應平行地進行，在0℃下向氫化鋁鋰(105g，2.8mol)於四氫呋喃(2.6L)中之溶液中添加化合物N -(5-溴-1H-吡唑-3-基)甲醯胺(265g，1.4mol)，且將反應混合物在10℃下攪拌16小時。將兩個反應物合併，且將反應混合物用水(106mL)及15% NaOH溶液(106mL)淬滅。將所得固體過濾，且用四氫呋喃(2×2L)洗滌。將濾液在減壓下濃縮，且將粗產物藉由矽膠管柱層析(石油醚：乙酸乙酯=50：1-3：1)純化，得到呈黃色油狀之5-溴-N-甲基-1H-吡唑-3-胺(200g，41%產率)。1 H NMR(400MHz,CD3 OD)δ 4.85(s,2 H),2.70-2.79(m,3 H)。
Figure 105120997-A0202-12-1040-2318
步驟3：N-(3-溴-1H-吡唑-5-基)-4-氯-N-甲基丁醯胺
將化合物5-溴-N-甲基-1H-吡唑-3-胺(175g，1.0mol)及化合物4-氯丁醯氯(661g，4.7mol)之溶液在60℃下攪拌1小時。將反應混合物在-30℃下用甲醇(800mL)淬滅，且使其升溫至0℃，且攪拌1小時。隨後將混合物用NaOH水溶液(10M)中和至pH 6，將混合物濃縮、用 二氯甲烷(3×300mL)萃取，且將經合併之濾液在減壓下濃縮。將粗產物藉由管柱層析(二氯甲烷：甲醇=1：0-30：1)純化，得到呈黃色油狀之N -(3-溴-1H-吡唑-5-基)-4-氯-N-甲基丁醯胺(180g，64%產率)，其原樣用於下一步驟。
Figure 105120997-A0202-12-1041-2319
步驟4：2-溴-4-甲基-7,8-二氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-5(6H)-酮
兩個反應平行地進行，向化合物N -(3-溴-1H-吡唑-5-基)-4-氯-N-甲基丁醯胺(100g，356mmol)於乙腈(1L)中之溶液中添加碳酸銫(232g，713mmol)，且在30℃下攪拌16小時。將兩個反應物合併用於處理，過濾Cs2 CO3 ，且在減壓下濃縮。將殘餘物藉由管柱層析(石油醚：乙酸乙酯=50：1-1：1)純化，得到呈黃色油狀之2-溴-4-甲基-7,8-二氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-5(6H)-酮(110g，63%產率)，其原樣用於下一步驟。
Figure 105120997-A0202-12-1041-2320
步驟5：2-溴-6-碘-4-甲基-7,8-二氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-5(6H)-酮
向化合物2-溴-4-甲基-7,8-二氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-5(6H)-酮(100g，410mmol)於二氯甲烷(2L)中之溶液中添加N ,N ,N ',N '-四甲基乙-1,2-二胺(143g，1.23mol)，在-15℃下攪拌0.5小時，隨後在-15℃下經1.5小時逐滴添加碘(三甲基)矽烷(246g，1.23mol)。隨後添加碘(312g，1.23mol)，且將反應混合物在-15℃下攪拌3小時。將反應混合物用Na2 SO3 水溶液(10M，1L)淬滅，過濾，用鹽水(1L)洗滌，用二氯甲烷(2×3L)萃取，經硫酸鈉乾燥，過濾，且將濾液在減壓下濃縮，得到呈褐色固體狀之化合物2-溴-6-碘-4-甲基- 7,8-二氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-5(6H)-酮(170g，粗)，其不經進一步純化即用於下一步驟。
Figure 105120997-A0202-12-1042-2321
步驟6：6-疊氮基-2-溴-4-甲基-7,8-二氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-5(6H)-酮
向化合物2-溴-6-碘-4-甲基-7,8-二氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-5(6H)-酮(170g，460mmol)於二甲基甲醯胺(500mL)中之溶液中添加疊氮化鈉(45g，670mol)，且在30℃下攪拌2小時。將反應混合物用水(500mL)稀釋，且用二氯甲烷(2×2L)萃取，將經合併之有機層用鹽水(200mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾，且將濾液在減壓下濃縮，得到呈褐色油狀之6-疊氮基-2-溴-4-甲基-7,8-二氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-5(6H)-酮(100g，粗)，其不經進一步純化即用於下一步驟。
Figure 105120997-A0202-12-1042-2322
步驟7：6-胺基-2-溴-4-甲基-7,8-二氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-5(6H)-酮
向化合物6-疊氮基-2-溴-4-甲基-7,8-二氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-5(6H)-酮(100g，350mmol)於甲醇(1L)中之溶液中添加Pd/C(15g)，將混合物在H2 (30psi)下在30℃下攪拌16小時。將Pd/C過濾，且將濾液在減壓下濃縮。將殘餘物藉由急驟矽膠管柱(石油醚：乙酸乙酯=50：1-0：1)純化，得到呈白色固體狀之6-胺基-2-溴-4-甲基-7,8-二氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-5(6H)-酮(50g，產率：54%)。1 H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 6.43(s,1 H),4.17-4.27(m,1 H),4.05(ddd,J =14.6,12.7,6.7Hz,1 H),3.19(s,3 H),3.13-3.17(m,1 H),2.44-2.50(m,1 H),1.73-1.83(m,1 H)。
Figure 105120997-A0202-12-1043-2323
步驟8：1-苯甲基-N-(2-溴-4-甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺
將6-胺基-2-溴-4-甲基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-5-酮(4.0g，15.44mmol)、1-羥基苯并三唑(3.1g，23.16mmol)、1-(3-二甲基胺基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(4.4g，23.16mmol)及1-苯甲基-1,2,4-三唑-3-甲酸(3.8g，18.53mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(20mL)中之混合物在20℃下攪拌16小時。將反應混合物傾入水(100mL)中，且攪拌20分鐘。將所得固體藉由過濾收集，且乾燥，得到呈白色固體狀之1-苯甲基-N-(2-溴-4-甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺(6.8g，99%產率)，其原樣用於下一步驟。
Figure 105120997-A0202-12-1043-2324
步驟9：1-苯甲基-N-[4-甲基-5-側氧基-2-(3-側氧基丙基)-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基]-1,2,4-三唑-3-甲醯胺及(E)-1-苯甲基-N-(2-(3-羥基丙-1-烯-1-基)-4-甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺
將1-苯甲基-N-(2-溴-4-甲基-5-側氧基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-1,2,4-三唑-3-甲醯胺(300mg，0.68mmol)、N,N-二異丙基乙胺(262mg，2.03mmol)、烯丙醇(118mg，2.03mmol)及雙(三-第三丁基膦)鈀(34mg，0.07mmol)於1,4-二噁烷(10mL)中之混合物在N2 氛圍下在80℃下攪拌12小時。將反應混合物在減壓下濃縮，且 將殘餘物藉由管柱層析(矽膠，100-200目，0至10%甲醇/二氯甲烷)純化，得到呈黃色固體狀之1-苯甲基-N-[4-甲基-5-側氧基-2-(3-側氧基丙基)-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基]-1,2,4-三唑-3-甲醯胺及(E)-1-苯甲基-N-(2-(3-羥基丙-1-烯-1-基)-4-甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺之混合物(250mg，88%，3：7比率)，其原樣用於下一步驟。
Figure 105120997-A0202-12-1044-2325
步驟10：[(E)-3-[6-[(1-苯甲基-1,2,4-三唑-3-羰基)胺基]-4-甲基-5-側氧基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-2-基]烯丙基]甲磺酸酯
向(E)-1-苯甲基-N-(2-(3-羥基丙-1-烯-1-基)-4-甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺(40mg，0.09mmol)於二氯甲烷(5mL)中之溶液中添加三乙胺(38mg，0.30mmol)及甲磺醯氯(16mg，0.14mmol)。將反應混合物在15℃下攪拌12小時。將混合物用鹽水(5mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，且在減壓下濃縮，得到呈黃色油狀之粗[(E)-3-[6-[(1-苯甲基-1,2,4-三唑-3-羰基)胺基]-4-甲基-5-側氧基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-2-基]烯丙基]甲磺酸酯(35mg，74%)，其原樣用於下一步驟。
Figure 105120997-A0202-12-1044-2326
步驟11：1-苯甲基-N-[4-甲基-2-[(E)-3-嗎啉基丙-1-烯基]-5-側氧基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基]-1,2,4-三唑-3-甲醯胺
向[(E)-3-[6-[(1-苯甲基-1,2,4-三唑-3-羰基)胺基]-4-甲基-5-側氧基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-2-基]烯丙基]甲磺酸酯(35mg，0.07mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(3mL)中之溶液中添加碳酸鉀(48mg，0.35mmol)及嗎啉(18mg，0.21mmol)。將反應混合物在35℃下攪拌1小時，且隨後傾入水(15mL)中。將混合物用乙酸乙酯(3×10mL)萃取。將經合併之有機層用鹽水(10mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥，且在減壓下濃縮，得到呈黃色油狀之粗1-苯甲基-N-[4-甲基-2-[(E)-3-嗎啉基丙-1-烯基]-5-側氧基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基]-1,2,4-三唑-3-甲醯胺(30mg，87%)，其原樣用於下一步驟。
Figure 105120997-A0202-12-1045-2327
步驟12：1-苯甲基-N-(6S)-4-甲基-2-(3-嗎啉基丙基)-5-側氧基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基]-1,2,4-三唑-3-甲醯胺及1-苯甲基-N-(6R)-4-甲基-2-(3-嗎啉基丙基)-5-側氧基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基]-1,2,4-三唑-3-甲醯胺
將1-苯甲基-N-[4-甲基-2-[(E)-3-嗎啉基丙-1-烯基]-5-側氧基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基]-1,2,4-三唑-3-甲醯胺(30mg，0.06mmol)及Pd/C(10%，19mg，0.02mmol)於乙酸乙酯(10mL)中之混合物氫化(15psi)12小時，且隨後過濾。將濾液在減壓下濃縮，且將殘餘物藉由RP-HPLC(乙腈20-50%/含0.05% NH3 .H2 O之水)純化，得到呈白色固體狀之1-苯甲基-N-[4-甲基-2-(3-嗎啉基丙基)-5-側氧基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基]-1,2,4-三唑-3-甲醯胺(15mg，50%)。
兩批外消旋物質(40mg)藉由對掌性SFC分離，得到： 呈白色固體狀之1-苯甲基-N-(6S)-4-甲基-2-(3-嗎啉基丙基)-5-側氧基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基]-1,2,4-三唑-3-甲醯胺(峰1，滯留時間=4.402min)(18.3mg，44%)。1 H NMR(400MHz,CD3 OD)δ 8.57(s,1H),7.38-7.32(m,5H),6.17(s,1H),5.47(s,2H),4.54-4.49(m,1H),4.33-4.30(m,1H),4.27-4.23(m,1H),3.72(t,J =4.4Hz,4H),3.32(s,3H),2.83-2.80(m,1H),2.66-2.48(m,8H),2.26-2.24(m,1H),1.92-1.88(m,2H)。LC-MS RT =1.449min，m/z=493.3[M+H]+ 。
LCMS(10至80%乙腈/水+0.03%碳酸氫銨經3.0min)滯留時間1.449min，ESI+實驗值[M+H]=493.3。
呈白色固體狀之1-苯甲基-N-(6R)-4-甲基-2-(3-嗎啉基丙基)-5-側氧基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基]-1,2,4-三唑-3-甲醯胺(峰2，滯留時間=4.483min)(18.8mg，45%)。1 H NMR(400MHz,CD3 OD)δ 8.56(s,1H),7.38-7.32(m,5H),6.17(s,1H),5.47(s,2H),4.54-4.49(m,1H),4.33-4.30(m,1H),4.27-4.21(m,1H),3.69(t,J =4.8Hz,4H),3.33(s,3H),2.83-2.80(m,1H),2.66-2.62(m,2H),2.48-2.40(m,6H),2.26-2.24(m,1H),1.89-1.86(m,2H)。LC-MS RT =1.449min，m/z=493.3[M+H]+ 。
LCMS(10至80%乙腈/水+0.03%碳酸氫銨經3.0min)滯留時間1.449min，ESI+實驗值[M+H]=493.3。
SFC條件：管柱：chiralpak AD-3(100×4.6mm)，3μm移動相：A：CO2；B：MeOH(0.05% DEA)梯度：5%至40% B經4.5min且保持40% 2.5min、隨後5% B 1min。流速：2.8mL/min。管柱溫度：40℃。
實例663 WX方法031
Figure 105120997-A0202-12-1047-2328
1-[(2-甲基-3-吡啶基)甲基]-N-(6S)-4-甲基-5-側氧基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基-1,2,4-三唑-3-甲醯胺
Figure 105120997-A0202-12-1047-2329
步驟1：1-[(2-甲基-3-吡啶基)甲基]-1,2,4-三唑-3-甲酸
將1H-1,2,4-三唑-3-甲酸甲酯(239mg，1.88mmol)、碳酸鉀(520mg，3.76mmol)及3-(溴甲基)-2-甲基-吡啶(350mg，1.88mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(5mL)中之混合物在25℃下攪拌16小時，且過濾。將濾液在減壓下濃縮，得到呈黃色油狀之粗1-[(2-甲基-3-吡啶基)甲基]-1,2,4-三唑-3-甲酸甲酯(0.30g，69%)。
將以上粗物質用水(5mL)稀釋，且在25℃下攪拌10分鐘。將混合物藉由添加2N HCl調節至pH=6。將所得混合物在減壓下濃縮，得到呈黃色固體狀之粗1-[(2-甲基-3-吡啶基)甲基]-1,2,4-三唑-3-甲酸(260mg，92%)，其原樣用於下一步驟。
Figure 105120997-A0202-12-1047-2330
步驟2：1-[(2-甲基-3-吡啶基)甲基]-N-(6S)-4-甲基-5-側氧基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基-1,2,4-三唑-3-甲醯胺
將1-(3-二甲基胺基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(79mg，0.41mmol)、(6S)-6-胺基-4-甲基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-5-酮(49mg，0.27mmol)、1-羥基苯并三唑(7mg，0.05mmol)及1-[(2-甲基-3-吡啶基)甲基]-1,2,4-三唑-3-甲酸(60mg，0.27mmol)於N,N-二甲 基甲醯胺(2.5mL)中之混合物在20℃下攪拌12小時，且在減壓下濃縮。將殘餘物藉由RP-HPLC(乙腈17-47%/含0.05%氫氧化銨之水)純化，得到呈白色固體狀之1-[(2-甲基-3-吡啶基)甲基]-N-(6S)-4-甲基-5-側氧基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基-1,2,4-三唑-3-甲醯胺(36.1mg，34%)。1 H NMR(400MHz,CD3 OD)δ 8.63(s,1H),8.41(d,J =4.4Hz,1H),7.60(d,J =7.6Hz,1H),7.56-7.52(m,1H),7.32-7.29(m,1H),6.33-6.31(m,1H),5.60(s,2H),4.55-4.42(m,2H),4.35-4.24(m,1H),3.37(s,3H),2.95-2.82(m,1H),2.61(s,3H),2.35-2.25(m,1H)。LCMS RT =1.068min，m/z=381.2[M+H]+ 。LCMS(0至60%乙腈/水+0.03%三氟乙酸，經3min)滯留時間1.068min，ESI+實驗值[M+H]=381.2。
實例664
Figure 105120997-A0202-12-1048-2331
1-[(2-甲基-3-吡啶基)甲基]-N-(6S)-2,4-二甲基-5-側氧基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基-1,2,4-三唑-3-甲醯胺
醯胺偶合以類似於WX方法031 之方式製備。將粗物質藉由RP-HPLC(乙腈17-47%/含0.05%氫氧化銨之水)純化，得到呈淡黃色半固體狀之1-[(2-甲基-3-吡啶基)甲基]-N-(6S)-2,4-二甲基-5-側氧基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基-1,2,4-三唑-3-甲醯胺(28.6mg，26%)。1 H NMR(400MHz,CD3 OD)δ 8.61(s,1H),8.39(d,J =4.8Hz,1H),7.59(d,J =7.6Hz,1H),7.30-7.27(m,1H),6.11(s,1H),5.58(s,2H),4.55-4.50(m,1H),4.35-4.27(m,1H),4.26-4.16(m,1H),3.32(s.,3H),2.90-2.78(m,1H),2.59(s,3H),2.30-2.20(m,4H)。LCMS RT =1.165min，m/z=395.2[M+H]+ 。
LCMS(0至60%乙腈/水+0.03%三氟乙酸，經3min)滯留時間1.165min，ESI+實驗值[M+H]=395.2。
實例665
Figure 105120997-A0202-12-1049-2332
1-[(2-甲基-3-吡啶基)甲基]-N-(6S)-2-環丙基-4-甲基-5-側氧基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基-1,2,4-三唑-3-甲醯胺
醯胺偶合以類似於WX方法031 之方式製備。將粗物質藉由RP-HPLC(乙腈17-47%/含0.05%氫氧化銨之水)純化，得到呈白色固體狀之1-[(2-甲基-3-吡啶基)甲基]-N-(6S)-2-環丙基-4-甲基-5-側氧基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基-1,2,4-三唑-3-甲醯胺(37mg，30%)。1 H NMR(400MHz,CD3 OD)δ 8.62(s,1H),8.40(d,J =4.0Hz,1H),7.59(d,J =7.6Hz,1H),7.31-7.28(m,1H),6.01(s,1H),5.59(s,2H),4.55-4.50(m,1H),4.35-4.27(m,1H),4.25-4.15(m,1H),3.33-3.32(m,3H),2.90-2.78(m,1H),2.60(s,3H),2.33-2.19(m,1H),1.96-1.87(m,1H),0.98-0.91(m,2H),0.78-0.70(m,2H)。LCMS RT =1.287min，m/z=421.3[M+H]+ 。LCMS(0至60%乙腈/水+0.03%三氟乙酸，經3min)滯留時間1.287min，ESI+實驗值[M+H]=421.3。
實例666及667 WX方法127
Figure 105120997-A0202-12-1049-2333
(5R)-5-(2-氟苯基)-N-[(6S)-2,4-二甲基-5-側氧基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基]-6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-甲 醯胺及(5S)-5-(2-氟苯基)-N-[(6S)-2,4-二甲基-5-側氧基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基]-6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-甲醯胺
Figure 105120997-A0202-12-1050-2334
步驟1：4-(4-溴-2-氟苯基)-4-側氧基丁酸甲酯
向1-溴-3-氟苯(5.0g，28.57mmol)於1,2-二氯乙烷(100mL)中之溶液中添加氯化鋁(15.2g，114.29mmol)及4-氯-4-側氧基丁酸甲酯(8.6g，57.14mmol)。將混合物在70℃下加熱12小時，且冷卻。將反應物藉由添加水(20mL)緩慢淬滅，且用二氯甲烷(2×100mL)萃取。將經合併之有機層在減壓下濃縮，且將殘餘物藉由管柱層析(矽膠，100-200目，0至20%乙酸乙酯/石油醚)純化，得到呈黃色固體狀之4-(4-溴-2-氟-苯基)-4-側氧基-丁酸甲酯(2.0g，24%)。LCMS RT =0.995min，m/z=291.1[M+H]+ 。
LCMS(10至80%乙腈/水+0.03%三氟乙酸，經2.0min)滯留時間0.995min，ESI+實驗值[M+H]=291.1
Figure 105120997-A0202-12-1050-2335
步驟2：(2-(4-溴-2-氟苯基)-5-側氧基吡咯啶-1-基)胺基甲酸第三丁酯
向4-(4-溴-2-氟-苯基)-4-側氧基-丁酸甲酯(2.0g，6.91mmol)於四氫呋喃(10mL)及乙酸(5mL)中之溶液中添加肼甲酸第三丁酯(1.3g，10.38mmol)。將混合物在40℃下攪拌12小時，且隨後添加氰基硼氫化鈉(652mg，10.38mmol)。繼續再攪拌6小時，且將混合物在減壓下 濃縮。將殘餘物用乙酸乙酯(50mL)稀釋，用水(2×20mL)、鹽水(20mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥，且在減壓下濃縮。將殘餘物藉由管柱層析(矽膠，100-200目，0至100%乙酸乙酯/石油醚)純化，得到呈黃色油狀之N-[2-(2-氟苯基)-5-側氧基-吡咯啶-1-基]胺基甲酸第三丁酯(800mg，78%)。LCMS RT =1.067min，m/z=319.0[M+H]+ 。
LCMS(10至80%乙腈/水+0.03%三氟乙酸，經2.0min)滯留時間1.067min，ESI+實驗值[M-55]=319.0
Figure 105120997-A0202-12-1051-2336
步驟3：(2-(2-氟苯基)-5-側氧基吡咯啶-1-基)胺基甲酸第三丁酯
將N-[2-(4-溴-2-氟-苯基)-5-側氧基-吡咯啶-1-基]胺基甲酸第三丁酯(800mg，2.14mmol)及Pd/C(10%，228mg，0.21mmol)於甲醇(10mL)中之混合物在25℃下氫化(15psi)4小時，且隨後過濾。將濾液在減壓下濃縮，得到呈白色固體狀之粗N-[2-(2-氟苯基)-5-側氧基-吡咯啶-1-基]胺基甲酸第三丁酯(500mg，79%)。LCMS RT =0.972min，m/z=239.1[M+H]+ 。
LCMS(10至80%乙腈/水+0.03%三氟乙酸，經2.0min)滯留時間0.972min，ESI+實驗值[M-55]=239.1
Figure 105120997-A0202-12-1051-2337
步驟4：1-胺基-5-(2-氟苯基)吡咯啶-2-酮鹽酸鹽
向(2-(2-氟苯基)-5-側氧基吡咯啶-1-基)胺基甲酸第三丁酯(400mg，1.36mmol)於乙酸乙酯(5mL)中之溶液中添加HCl(4N於乙酸乙酯中，1.0mL，4.0mmol)。將混合物在25℃下攪拌4小時，且隨後在 減壓下濃縮，得到呈白色固體狀之粗1-胺基-5-(2-氟苯基)吡咯啶-2-酮鹽酸鹽(400mg，100%)，其原樣用於下一步驟。
Figure 105120997-A0202-12-1052-2338
步驟5：(Z)-2-胺基-2-((2-(2-氟苯基)-5-側氧基吡咯啶-1-基)亞胺基)乙酸乙酯
向1-胺基-5-(2-氟苯基)吡咯啶-2-酮鹽酸鹽(400mg，2.06mmol)於乙醇(10mL)中之溶液中添加2-乙氧基-2-亞胺基-乙酸乙酯(1.8g，12.36mmol)。將混合物在40℃下攪拌12小時，且在減壓下濃縮，得到呈黃色油狀之粗(2Z)-2-胺基-2-[2-(2-氟苯基)-5-側氧基-吡咯啶-1-基]亞胺基-乙酸乙酯(500mg，82%)，其原樣用於下一步驟。
Figure 105120997-A0202-12-1052-2339
步驟6：7-甲基-5,6,7,8-四氫咪唑并[1,5-a]吡啶-1-甲酸甲酯
將(2Z)-2-胺基-2-[2-(2-氟苯基)-5-側氧基-吡咯啶-1-基]亞胺基-乙酸乙酯(500mg，1.7mmol)於氧氯化磷(5.0mL，135.9mmol)中之溶液在120℃下加熱1小時。在冷卻之後，將混合物藉由添加水(20mL)緩慢淬滅，且用二氯甲烷(3×20mL)萃取。將經合併之有機層用20%碳酸氫鈉(20mL)、鹽水(30mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥，且在減壓下濃縮。將殘餘物藉由管柱層析(矽膠，100-200目，0至60%乙酸乙酯/石油醚)純化，得到呈淡黃色油狀之5-(2-氟苯基)-6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-甲酸乙酯(400mg，85%)。LCMS RT =0.760min，m/z=275.9[M+H]+ 。
LCMS(5至95%乙腈/水+0.03%三氟乙酸，經1.5min)滯留時間0.760min，ESI+實驗值[M+H]=275.9
Figure 105120997-A0202-12-1053-2340
步驟7：5-(2-氟苯基)-6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-甲酸
將5-(2-氟苯基)-6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-甲酸乙酯(400mg，1.45mmol)及氫氧化鉀於乙醇(20mL)及水(5mL)中之混合物在25℃下攪拌12小時。將乙醇在減壓下移除。將殘餘物用水(20mL)稀釋，且藉由添加2N HCl調節至pH=4。將混合物用乙酸乙酯(3×20mL)萃取。將經合併之有機層在減壓下濃縮，得到呈黃色固體狀之粗5-(2-氟苯基)-6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-甲酸(200mg，55%)，其原樣用於下一步驟。
Figure 105120997-A0202-12-1053-2341
步驟8：(5R)-5-(2-氟苯基)-N-[(6S)-2,4-二甲基-5-側氧基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基]-6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-甲醯胺及(5S)-5-(2-氟苯基)-N-[(6S)-2,4-二甲基-5-側氧基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基]-6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-甲醯胺
將(6S)-6-胺基-2,4-二甲基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-5-酮(40mg，0.21mmol)、1-(3-二甲基胺基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(59mg，0.31mmol)、1-羥基苯并三唑(31mg，0.21mmol)及5-(2-氟苯基)-6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-甲酸(50mg，0.21 mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(5mL)中之混合物在25℃下攪拌12小時。將混合物在減壓下濃縮，且將殘餘物藉由製備型TLC(0-2%甲醇/二氯甲烷，Rf =0.5)純化，得到呈白色固體狀之N-((S)-2,4-二甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-5-(2-氟苯基)-6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-甲醯胺(60mg，69%)。外消旋物質藉由對掌性SFC分離，得到：呈白色固體狀之(5R)-5-(2-氟苯基)-N-[(6S)-2,4-二甲基-5-側氧基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基]-6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-甲醯胺(峰1，滯留時間2.561min)(25mg，41.7%)。1 H NMR(400MHz,CD3 OD)δ 7.45-7.38(m,1H),7.24-7.14(m,3H),6.12(s,1H),5.79-5.75(m,1H),4.53-4.49(m,1H),4.35-4.28(m,1H),4.26-4.16(m,1H),3.37-3.33(m,3H),3.32-3.27(m,1H),3.19-3.05(m,2H),2.88-2.79(m,1H),2.78-2.68(m,1H),2.26(s,3H),2.25-2.17(m,1H)。LCMS RT =0.91min，m/z=424.2[M+H]+ 。LCMS(10至80%乙腈/水+0.1%三氟乙酸，經2.0min)滯留時間0.91min，ESI+實驗值[M+H]=424.2。
呈白色固體狀之(5S)-5-(2-氟苯基)-N-[(6S)-2,4-二甲基-5-側氧基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基]-6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-甲醯胺(峰2，滯留時間2.779min)(25mg，41.7%)。1 H NMR(400MHz,CD3 OD)δ 7.45-7.38(m,1H),7.24-7.14(m,3H),6.12(s,1H),5.80-5.76(m,1H),4.54-4.49(m,1H),4.35-4.28(m,1H),4.26-4.16(m,1H),3.37-3.33(m,3H),3.32-3.27(m,1H),3.19-3.05(m,2H),2.88-2.79(m,1H),2.78-2.68(m,1H),2.26(s,3H),2.25-2.17(m,1H)。LCMS RT =0.92min，m/z=424.2[M+H]+ 。LCMS(10至80%乙腈/水+0.1%三氟乙酸，經2.0min)滯留時間0.92min，ESI+實驗值[M+H]=424.2。
SFC條件：管柱：Chiralcel OJ-3 100×4.6mm I.D.，3μm移動相：A：CO2 B：乙醇(0.05% DEA)梯度：5%至40% B經4.5min且保持40% 2.5min、隨後5% B 1min，流速：2.8mL/min，管柱溫度：40℃。
實例668及669
Figure 105120997-A0202-12-1055-2342
(5R)-5-(2-氟苯基)-N-[(6S)-4-甲基-5-側氧基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基]-6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-甲醯胺及(5S)-5-(2-氟苯基)-N-[(6S)-4-甲基-5-側氧基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基]-6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-甲醯胺
醯胺偶合以類似於WX方法127 之方式製備。將粗物質藉由RP-HPLC(乙腈22-52%/含0.05%氫氧化銨之水)純化，得到5-(2-氟苯基)-N-((S)-4-甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-甲醯胺(60mg，66%)。外消旋物質藉由對掌性SFC分離，得到：(5R)-5-(2-氟苯基)-N-[(6S)-4-甲基-5-側氧基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基]-6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-甲醯胺(峰1，滯留時間2.784min)(25mg，41.2%)1 H NMR(400MHz,CD3OD)δ 7.51(d,J =2.0Hz,1H),7.43-7.37(m,1H),7.22-7.13(m,3H),6.29(d,J =2.0Hz,1H),5.77(dd,J =8.0,12.0Hz,1H),4.52-4.38(m,2H),4.30-4.22(m,1H),3.34(s,3H),3.30-3.25(m,1H),3.19-3.03(m,2H),2.88-2.80(m,1H),2.74-2.68(m,1H),2.30-2.21(m,1H)。LCMS RT =0.76min，m/z=410.0[M+H]+ 。
LCMS(5至95%乙腈/水+0.1%三氟乙酸，經1.5min)滯留時間 0.76min，ESI+實驗值[M+H]=410.0。
呈白色固體狀之(5S)-5-(2-氟苯基)-N-[(6S)-4-甲基-5-側氧基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基]-6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-甲醯胺(峰2，滯留時間2.950min)(24mg，39.6%)。1 H NMR(400MHz,CD3 OD)δ 7.52(s,1H),7.43-7.37(m,1H),7.22-7.12(m,3H),6.30(s,1H),5.80-5.76(m,1H),4.53-4.38(m,2H),4.30-4.22(m,1H),3.35(s,3H),3.30-3.25(m,1H),3.19-3.03(m,2H),2.90-2.79(m,1H),2.76-2.67(m,1H),2.30-2.21(m,1H)。LCMS RT =0.75min，m/z=410.0[M+H]+ 。
LCMS(5至95%乙腈/水+0.1%三氟乙酸，經1.5min)滯留時間0.75min，ESI+實驗值[M+H]=410.0。
SFC條件：管柱：Chiralcel OJ-3 100×4.6mm I.D.，3μm移動相：A：CO2 B：乙醇(0.05% DEA)梯度：5%至40% B經4.5min且保持40% 2.5min、隨後5% B 1min，流速：2.8mL/min，管柱溫度：40℃。
實例670-697(「對掌性表1」)：
在以下各實例中，溶劑A為CO2 且溶劑B為0.1% NH4 OH/甲醇。在各實例中管柱溫度為40℃。
Figure 105120997-A0202-12-1056-2839
Figure 105120997-A0202-12-1057-2344
實例698 鈴木(Suzuki)方法1
Figure 105120997-A0202-12-1057-2345
1-苯甲基-N-[2-(1-乙基吡唑-4-基)-4-甲基-5-側氧基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基]-1,2,4-三唑-3-甲醯胺
向微波小瓶中饋入1-苯甲基-N-(2-溴-4-甲基-5-側氧基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-1,2,4-三唑-3-甲醯胺(100mg，0.2251mmol)、1-乙基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼
Figure 105120997-A0202-12-1057-2175
-2-基)-1H-吡唑(61.21mg，0.27mmol)及[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)(1：1) (17.34mg，0.023mmol)。將固體溶解於乙腈(0.6431mL)及1N碳酸鉀(0.6431mL，0.6431mmol)之混合物中，將小瓶密封，且在微波中在110℃下輻照10分鐘。將反應混合物用乙酸乙酯(10mL)稀釋， 用水(2 x 5mL)、鹽水洗滌，且經硫酸鈉乾燥。將濾液在真空中濃縮至乾燥，且將殘餘物藉由逆相HPLC純化，得到呈白色固體狀之1-苯甲基-N-[2-(1-乙基吡唑-4-基)-4-甲基-5-側氧基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基]-1,2,4-三唑-3-甲醯胺(30mg，29%產率)。1 H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 8.82(s,1H),8.54(d,J =7.8Hz,1H),8.04(d,J =0.7Hz,1H),7.72(d,J =0.7Hz,1H),7.55-7.21(m,5H),6.50(s,1H),5.48(s,2H),4.45-4.28(m,2H),4.24-4.09(m,3H),3.26(s,3H),2.69-2.57(m,1H),2.43-2.30(m,1H),1.39(t,J =7.3Hz,3H)。LC-MS RT =4.04min，m/z=460.2[M+H]+ 。LCMS(2至98%乙腈/水+0.1%甲酸，經10min)滯留時間4.04min，ESI+實驗值[M+H]=460.2。
SFC條件：管柱：Cellulose-1 150×21.2mm，3μm移動相：A：CO2 B：甲醇(0.1% NH4OH)，等度梯度：40% B經37.5min。流速：70mL/min，管柱溫度：40℃，BPR：120巴。
實例699
Figure 105120997-A0202-12-1058-2346
1-苯甲基-N-[2-(1-異丁基吡唑-4-基)-4-甲基-5-側氧基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基]-1,2,4-三唑-3-甲醯胺
鈴木方法1. (20mg，41%產率)
1 H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 8.82(s,1H),8.54(d,J =7.7Hz,1H),8.00(d,J =0.7Hz,1H),7.73(d,J =0.7Hz,1H),7.44-7.23(m,5H),6.51(s,1H),5.48(s,2H),4.46-4.29(m,2H),4.25-4.11(m,1H),3.93(d,J =7.2Hz,2H),3.26(s,3H),2.71-2.58(m,1H),2.43-2.32 (m,1H),2.19-2.05(m,1H),0.85(d,J =6.7Hz,6H)。LC-MS RT =4.51min，m/z=488.2[M+H]+ 。
LCMS(2至98%乙腈/水+0.1%甲酸，經10min)滯留時間4.51min，ESI+實驗值[M+H]=488.2。
實例700
Figure 105120997-A0202-12-1059-2347
5-溴-N-[rac-(6S)-4-甲基-5-側氧基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基]異喹啉-3-甲醯胺 方法B. (74mg，90%產率)
1 H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 9.49(d,J =0.8Hz,1H),9.13(d,J =7.7Hz,1H),8.58(t,J =0.9Hz,1H),8.35(d,J =8.3Hz,1H),8.26(dd,J =7.5,1.0Hz,1H),7.77(dd,J =8.2,7.5Hz,1H),7.52(d,J =2.0Hz,1H),6.37(d,J =2.0Hz,1H),4.50-4.37(m,2H),4.33-4.19(m,1H),3.29(s,3H),2.81-2.71(m,1H),2.46-2.35(m,1H)。LC-MS RT =5.10min，m/z=414.0[M+H]+ 。
LCMS(2至98%乙腈/水+0.1%甲酸，經10min)滯留時間5.10min，ESI+實驗值[M+H]=414.0。
實例701
Figure 105120997-A0202-12-1059-2348
5-溴-N-[rac-(6S)-2,4-二甲基-5-側氧基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基]異喹啉-3-甲醯胺 方法B. (74mg，88%產率)
1 H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 9.49(d,J =0.9Hz,1H),9.11(d,J =7.8Hz,1H),8.58(t,J =0.9Hz,1H),8.40-8.31(m,1H),8.26(dd,J =7.5,1.0Hz,1H),7.77(dd,J =8.2,7.5Hz,1H),6.15(s,1H),4.54-4.38(m,1H),4.38-4.25(m,1H),4.24-4.08(m,1H),3.26(s,3H),2.89(d,J =0.4Hz,1H),2.80-2.66(m,2H),2.42-2.31(m,1H),2.19(d,J =0.5Hz,3H)。LC-MS RT =5.32min，m/z=428.0[M+H]+ 。LCMS(2至98%乙腈/水+0.1%甲酸，經10min)滯留時間5.32min，ESI+實驗值[M+H]=428.0。
實例702
Figure 105120997-A0202-12-1060-2349
5-苯基-N-[rac-(6S)-2,4-二甲基-5-側氧基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基]異喹啉-3-甲醯胺 方法B 及隨後鈴木方法1. (32mg，36%產率)
1 H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 9.50(d,J =0.9Hz,1H),9.06(d,J =7.7Hz,1H),8.44-8.18(m,2H),7.97-7.79(m,2H),7.66-7.46(m,5H),6.12(s,1H),4.45-4.34(m,1H),4.34-4.22(m,1H),4.22-4.08(m,1H),3.24(s,3H),2.75-2.62(m,1H),2.39-2.27(m,1H),2.17(s,3H)。LC-MS RT =7.20min，m/z=426.1[M+H]+ 。
LCMS(2至98%乙腈/水+0.1%甲酸，經10min)滯留時間7.20min，ESI+實驗值[M+H]=426.1。
實例703
Figure 105120997-A0202-12-1060-2350
5-苯基-N-[rac-(6S)-4-甲基-5-側氧基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基]異喹啉-3-甲醯胺 方法B 及隨後鈴木方法1. (18mg，21%產率)
1 H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 9.51(d,J =0.9Hz,1H),9.08(d,J =7.7Hz,1H),8.40-8.25(m,2H),7.97-7.79(m,2H),7.66-7.46(m,6H),6.33(d,J =2.0Hz,1H),4.45-4.32(m,2H),4.32-4.17(m,1H),3.27(s,3H),2.78-2.64(m,1H),2.44-2.31(m,1H)。LC-MS RT =6.97min，m/z=412.1[M+H]+ 。
LCMS(2至98%乙腈/水+0.1%甲酸，經10min)滯留時間6.97min，ESI+實驗值[M+H]=412.1。
實例704
Figure 105120997-A0202-12-1061-2351
1-苯甲基-N-[2-(1-乙基吡唑-3-基)-4-甲基-5-側氧基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基]-1,2,4-三唑-3-甲醯胺 鈴木方法1 (38mg，61%產率)
1 H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 8.82(s,1H),8.54(d,J =7.8Hz,1H),7.75(d,J =2.3Hz,1H),7.46-7.25(m,5H),6.59(s,1H),6.50(d,J =2.2Hz,1H),5.48(s,2H),4.44-4.33(m,2H),4.28-4.19(m,1H),4.15(q,J =7.2Hz,2H),3.28(s,3H),2.69-2.60(m,1H),2.42-2.33(m,1H),1.39(t,J =7.3Hz,3H)。LC-MS RT =5.45min，m/z=460.2[M+H]+ 。
LCMS(2至98%乙腈/水+0.1%甲酸，經10min)滯留時間5.45min，ESI+實驗值[M+H]=460.2。
實例705 方法GH5
Figure 105120997-A0202-12-1062-2352
1-苯甲基-N-[4-甲基-5-側氧基-2-(吡唑-1-基甲基)-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基]-1,2,4-三唑-3-甲醯胺
Figure 105120997-A0202-12-1062-2353
步驟1：1-苯甲基-N-(2-(羥基甲基)-4-甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺
向冷卻至0℃的1-苯甲基-N-(2-甲醯基-4-甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺(678mg，1.725mmol，1.0當量)於甲醇(15mL)中之溶液中添加硼氫化鈉(131mg，3.45mmol，2.0當量)。將反應混合物升溫至室溫，且攪拌2小時。將反應物用5%檸檬酸水溶液(50mL)淬滅，且用二氯甲烷(3×50mL)萃取。將經合併之有機物經硫酸鈉乾燥，過濾，且在真空中濃縮至乾燥。將所得殘餘物藉由管柱層析(矽膠，100-200目，0至15%甲醇/二氯甲烷)純化，得到1-苯甲基-N-[2-(羥基甲基)-4-甲基-5-側氧基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基]-1,2,4-三唑-3-甲醯胺(350mg，51%產率)。LCMS RT =0.97min[2min方法]，m/z =396[M+H]+ 。
Figure 105120997-A0202-12-1063-2354
步驟2：甲磺酸(6-(1-苯甲基-1H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺基)-4-甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-2-基)甲酯
向冷卻至0℃的1-苯甲基-N-[2-(羥基甲基)-4-甲基-5-側氧基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基]-1,2,4-三唑-3-甲醯胺(350mg，0.885mmol，1.0當量)於二氯甲烷(10mL)中之溶液中添加三乙胺(0.370mL，2.66mmol，3.0當量)及甲磺醯氯(0.137mL，1.77mmol，2.0當量)。使反應混合物經1小時緩慢升溫至室溫。將反應物藉由飽和碳酸氫鈉水溶液(50mL)淬滅，且用二氯甲烷(3×50mL)萃取。將經合併之有機物用水及鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，且在真空中濃縮至乾燥，得到甲磺酸(6-(1-苯甲基-1H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺基)-4-甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-2-基)甲酯(405mg，97%產率)，其不經進一步純化即使用。LCMS RT =1.13min[2min方法]，m/z =474[M+H]+ 。
Figure 105120997-A0202-12-1063-2355
步驟3：1-苯甲基-N-[4-甲基-5-側氧基-2-(吡唑-1-基甲基)-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基]-1,2,4-三唑-3-甲醯胺
向甲磺酸(6-(1-苯甲基-1H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺基)-4-甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-2-基)甲酯(60mg，0.126mmol，1.0當量)於乙腈(1mL)中之溶液中添加吡唑(17mg，0.252 mmol，2.0當量)及碳酸銫(82mg，0.252mmol，2.0當量)。將所得混合物在室溫下攪拌16小時。隨後將混合物經Celite過濾，且在真空中濃縮至乾燥。將所得殘餘物藉由管柱層析(矽膠，100-200目，0至10%甲醇/二氯甲烷)純化，得到呈白色固體狀之1-苯甲基-N-[4-甲基-5-側氧基-2-(吡唑-1-基甲基)-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基]-1,2,4-三唑-3-甲醯胺(31mg，55%產率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.81(s,1H),8.53(d,J=7.8Hz,1H),7.78(dd,J=2.3,0.7Hz,1H),7.44(dd,J=1.9,0.7Hz,1H),7.41-7.27(m,5H),6.25(dd,J=2.3,1.8Hz,1H),6.21(s,1H),5.48(s,2H),5.32-5.20(m,2H),4.38-4.25(m,2H),4.16(ddd,J=14.5,12.6,6.6Hz,1H),3.20(s,3H),2.65-2.53(m,1H),2.42-2.30(m,1H)。LCMS RT =3.70min[10min方法]，m/z =446.2[M+H]+ 。
實例706
Figure 105120997-A0202-12-1064-2356
1-苯甲基-N-[4-甲基-2-[(2-甲基咪唑-1-基)甲基]-5-側氧基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基]-1,2,4-三唑-3-甲醯胺
標題化合物係根據方法GH5自2-甲基咪唑製備。最終步驟之產率：37mg，64%，獲得為白色固體。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.81(s,1H),8.53(d,J=7.8Hz,1H),7.44-7.25(m,5H),7.08(d,J=1.3Hz,1H),6.71(d,J=1.3Hz,1H),6.23(s,1H),5.48(s,2H),5.12-4.96(m,2H),4.39-4.23(m,2H),4.16(ddd,J=14.5,12.6,6.6Hz,1H),3.20(s,3H),2.68-2.52(m,1H),2.44-2.34(m,1H),2.31(s,3H)。LCMS RT=2.66min[10min方法]，m/z=460.2[M+H]+。
實例707
Figure 105120997-A0202-12-1065-2357
(S)-1-苯甲基-N-[2-(咪唑-1-基甲基)-4-甲基-5-側氧基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基]-1,2,4-三唑-3-甲醯胺
標題化合物係根據方法GH5及對掌性分離所得外消旋體自咪唑製備。最終步驟之產率：12mg，22%(包括對掌性分離)，獲得為白色固體。SFC條件：管柱：Phenomenex Lux Amylose-1，50×4.6mm I.D.，3μm移動相：A：CO2 B：甲醇(0.1% NH4OH)等度：35% B經2.5min，流速：4mL/min，管柱溫度：40℃，BPR：120巴。分析SFC RT (Amylose-1管柱，35%甲醇+0.1%氫氧化銨等度溶離，2.5min方法)：0.63min，100% ee(第一溶離對映異構體)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.81(s,1H),8.53(d,J=7.8Hz,1H),7.70(t,J=1.1Hz,1H),7.42-7.26(m,5H),7.19(t,J=1.2Hz,1H),6.89(t,J=1.1Hz,1H),6.29(s,1H),5.48(s,2H),5.20-5.07(m,2H),4.37-4.25(m,2H),4.17(ddd,J=14.6,12.7,6.7Hz,1H),3.22-3.19(m,3H),2.65-2.54(m,1H),2.42-2.31(m,1H)。LCMS RT=2.58min[10min方法]，m/z=446.1[M+H]+。
實例708
Figure 105120997-A0202-12-1065-2358
4-(2-氟苯基)-N-[(3S)-5-甲基-4-側氧基-2,3-二氫-1,5-苯并噁氮呯-3-基] 吡唑并[1,5-a]吡啶-2-甲醯胺
標題化合物係根據方法GH6自2-氟苯基
Figure 105120997-A0202-12-1066-2176
酸製備。最終步驟之產率：95mg，69%。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.83(dt,J=7.0,1.0Hz,1H),8.52(d,J=8.1Hz,1H),7.64(td,J=7.6,1.8Hz,1H),7.56(dddd,J=8.4,7.2,5.3,1.8Hz,1H),7.53-7.48(m,1H),7.46-7.36(m,3H),7.36-7.26(m,2H),7.26-7.23(m,1H),7.19(t,J=7.0Hz,1H),6.80(dd,J=2.0,1.0Hz,1H),4.91(dt,J=11.6,7.9Hz,1H),4.59(dd,J=11.6,9.9Hz,1H),4.44(dd,J=9.9,7.7Hz,1H),3.33(s,3H)。LCMS RT=5.64min[10min方法]，m/z=431.1[M+H]+。
實例709及710 方法GH8
Figure 105120997-A0202-12-1066-2359
(4R)-4-(2-氟苯基)-N-[(3S)-5-甲基-4-側氧基-2,3-二氫-1,5-苯并噁氮呯-3-基]-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡啶-2-甲醯胺及(4S)-4-(2-氟苯基)-N-[(3S)-5-甲基-4-側氧基-2,3-二氫-1,5-苯并噁氮呯-3-基]-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡啶-2-甲醯胺
向4-(2-氟苯基)-N-[(3S)-5-甲基-4-側氧基-2,3-二氫-1,5-苯并噁氮呯-3-基]吡唑并[1,5-a]吡啶-2-甲醯胺(88mg，0.20mmol，1.0當量)於乙酸(2mL)中之溶液中添加氧化鉑(IV)(5mg，0.020mmol，0.10當量)。將反應混合物在氫氣球下攪拌48小時。此後，將混合物經Celite過濾，且在真空中濃縮至乾燥。將所得殘餘物藉由對掌性SFC(SFC條件：管柱：CHIRALPAK IC 50×4.6mm I.D.，3μm移動相：A：CO2 B：甲醇(0.1% NH4OH)等度：45% B經2.5min，流速：4 mL/min，管柱溫度：40℃，BPR：120巴)純化，得到任意指定之非對映異構體(4R)-4-(2-氟苯基)-N-[(3S)-5-甲基-4-側氧基-2,3-二氫-1,5-苯并噁氮呯-3-基]-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡啶-2-甲醯胺(23mg，26%)及(4S)-4-(2-氟苯基)-N-[(3S)-5-甲基-4-側氧基-2,3-二氫-1,5-苯并噁氮呯-3-基]-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡啶-2-甲醯胺(17mg，19%)。
第一溶離非對映異構體(任意指定之S,R組態)之分析資料：SFC RT (CHIRALPAK IC管柱，45%甲醇+0.1%氫氧化銨等度溶離，2.5min方法)：0.96min，100% ee：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.08(d,J=8.1Hz,1H),7.51-7.46(m,1H),7.37-7.24(m,3H),7.24-7.11(m,4H),6.03(d,J=1.0Hz,1H),4.81(dt,J=11.5,7.9Hz,1H),4.53(dd,J=11.6,9.9Hz,1H),4.42(dd,J=9.5,4.7Hz,1H),4.36(dd,J=9.9,7.7Hz,1H),4.32-4.14(m,2H),3.30(s,3H),2.20-1.99(m,3H),1.99-1.84(m,1H)。LCMS RT =5.70min[10min方法]，m/z =435.1[M+H]+ 。
第二溶離非對映異構體(任意指定之S,S組態)之分析資料：SFC RT 1.18min，99% ee。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.06(d,J=8.1Hz,1H),7.53-7.45(m,1H),7.38-7.24(m,3H),7.24-7.12(m,4H),6.04(d,J=0.9Hz,1H),4.81(dt,J=11.5,7.9Hz,1H),4.51(dd,J=11.5,9.9Hz,1H),4.42(dd,J=9.6,4.8Hz,1H),4.36(dd,J=9.9,7.7Hz,1H),4.33-4.14(m,2H),3.30(s,3H),2.19-2.00(m,3H),1.90(q,J=10.1Hz,1H)。LCMS RT =5.70min[10min方法]，m/z =435.1[M+H]+ 。
實例711
Figure 105120997-A0202-12-1068-2360
1-(3,3-二氟丙基)-N-[(3S)-5-甲基-4-側氧基-2,3-二氫-1,5-苯并噁氮呯-3-基]吡唑并[4,3-c]吡啶-6-甲醯胺
標題化合物係根據方法GH7，使在步驟2中獲得之異構體1-(3,3-二氟烯丙基)吡唑并[4,3-c]吡啶-6-甲酸異丙酯繼續進行反應來製備。最終步驟之產率：59mg，70%。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 9.20(d,J=1.1Hz,1H),9.03(d,J=7.8Hz,1H),8.48(d,J=1.0Hz,1H),8.34(t,J=1.1Hz,1H),7.55-7.50(m,1H),7.40-7.24(m,3H),6.15(tt,J=56.2,4.4Hz,1H),4.93(dt,J=10.5,8.2Hz,1H),4.70(t,J=6.8Hz,2H),4.60-4.49(m,2H),3.35(s,3H),2.47-2.36(m,2H)。LCMS RT=5.00min[10min方法]，m/z=416.1[M+H]+。
實例712
Figure 105120997-A0202-12-1068-2361
1-(1,1-二氟丙基)-N-[(3S)-5-甲基-4-側氧基-2,3-二氫-1,5-苯并噁氮呯-3-基]吡唑并[4,3-c]吡啶-6-甲醯胺
Figure 105120997-A0202-12-1068-2362
步驟1：1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-甲酸異丙酯
向6-溴-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶(3000mg，15.150mmol，1.0當量)於2-丙醇(20mL)中之溶液中添加三乙胺(6.33mL，45mmol，3.0當 量)及[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)(1131mg，1.51mmol，0.10當量)。將反應容器用一氧化碳加壓至120psi。隨後將反應混合物在攪拌下加熱至80℃後持續16小時。此後，將混合物經Celite過濾，且在真空中濃縮至乾燥。將所得殘餘物藉由管柱層析(矽膠，100-200目，0至10%異丙醇/二氯甲烷)純化，得到呈紅色固體狀之1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-甲酸異丙酯(1250mg，40%產率)。LCMS RT=0.79min[2min方法]，m/z=206[M+H]+。
Figure 105120997-A0202-12-1069-2363
步驟2：1-(1,1-二氟烯丙基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-甲酸異丙酯及1-(3,3-二氟烯丙基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-甲酸異丙酯
向1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-甲酸異丙酯(1250mg，6.09mmol，1.0當量)於乙腈(20mL)中之溶液中添加碳酸銫(3970mg，12.2mmol，2.0當量)及3-溴-3,3-二氟丙烯(0.6481mL，1000mg，6.37117mmol，1.05當量)。將反應容器密封，且在室溫下攪拌72小時。將混合物經Celite過濾，且在真空中濃縮至乾燥。將所得殘餘物藉由管柱層析(矽膠，100-200目，0至100%乙酸異丙酯/庚烷)純化，得到呈白色固體狀之1-(1,1-二氟烯丙基)吡唑并[4,3-c]吡啶-6-甲酸異丙酯(第一溶離，170mg，10%產率)(LCMS RT=1.37min[2min方法]，m/z=282[M+H]+)及1-(3,3-二氟烯丙基)吡唑并[4,3-c]吡啶-6-甲酸異丙酯(第二溶離，300mg，18%產率)(LCMS RT=1.19min[2min方法]，m/z=282[M+H]+)。
Figure 105120997-A0202-12-1069-2364
步驟3：1-(1,1-二氟丙基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-甲酸異丙酯
向1-(1,1-二氟烯丙基)吡唑并[4,3-c]吡啶-6-甲酸異丙酯(170mg，0.6043mmol，1.0當量)於乙醇(3mL)中之溶液中添加10%鈀/碳(64mg，0.06043mmol，0.10當量)。將反應容器在攪拌下置於氫氣球下16小時。將反應混合物經Celite過濾，且在真空中濃縮至乾燥。將所得殘餘物藉由管柱層析(矽膠，100-200目，0至60%乙酸異丙酯/庚烷)純化，得到呈無色油狀之1-(1,1-二氟丙基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-甲酸異丙酯(109mg，64%產率)。LCMS RT=1.44min[2min方法]，m/z=284[M+H]+。
Figure 105120997-A0202-12-1070-2365
步驟4：1-(1,1-二氟丙基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-甲酸鈉
向1-(1,1-二氟丙基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-甲酸異丙酯(109mg，0.385mmol，1.0當量)於四氫呋喃(2mL)中之溶液中添加1M氫氧化鈉(0.42mL，0.42mmol，1.1當量)。將反應混合物在50℃下攪拌2小時。此後，將混合物在真空中濃縮至乾燥，得到呈褐色殘餘物之1-(1,1-二氟丙基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-甲酸鈉，其直接用於下一反應。LCMS RT=0.94min[2min方法]，m/z=242[M+H]+。
Figure 105120997-A0202-12-1070-2366
步驟5：1-(1,1-二氟丙基)-N-[(3S)-5-甲基-4-側氧基-2,3-二氫-1,5-苯并噁氮呯-3-基]吡唑并[4,3-c]吡啶-6-甲醯胺
向[(3S)-5-甲基-4-側氧基-2,3-二氫-1,5-苯并噁氮呯-3-基]氯化銨(88mg，0.385mmol，1.0當量)於N,N-二甲基甲醯胺(2mL)中之溶液中添加1-(1,1-二氟丙基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-甲酸鈉(101mg， 0.385mmol，1.0當量)、N,N-二異丙基乙胺(0.201mL，1.15mmol，3.0當量)及六氟磷酸(7-氮雜苯并三唑-1-基氧基)三吡咯啶基鏻(251mg，0.46mmol，1.2當量)。將反應混合物在室溫下攪拌16小時。此後，將粗混合物直接裝載於矽膠管柱上，且藉由層析(矽膠，100-200目，0至80%乙酸異丙酯/庚烷)純化，得到1-(1,1-二氟丙基)-N-[(3S)-5-甲基-4-側氧基-2,3-二氫-1,5-苯并噁氮呯-3-基]吡唑并[4,3-c]吡啶-6-甲醯胺(101mg，63%產率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 9.35(d,J=1.1Hz,1H),9.08(d,J=7.8Hz,1H),8.74(d,J=0.9Hz,1H),8.25(p,J=1.3Hz,1H),7.58-7.48(m,1H),7.38-7.25(m,3H),4.92(dt,J=11.2,7.8Hz,1H),4.65-4.46(m,2H),3.35(s,3H),2.86-2.70(m,2H),1.10(t,J=7.4Hz,3H)。LCMS RT=5.75min[10min方法]，m/z=416.1[M+H]+。
實例713 方法GH6
Figure 105120997-A0202-12-1071-2367
4-苯基-N-[(3S)-5-甲基-4-側氧基-2,3-二氫-1,5-苯并噁氮呯-3-基]吡唑并[1,5-a]吡啶-2-甲醯胺
Figure 105120997-A0202-12-1071-2368
步驟1：4-苯基吡唑并[1,5-a]吡啶-2-甲酸乙酯
向4-溴吡唑并[1,5-a]吡啶-2-甲酸乙酯(200mg，0.74mmol，1.0當量)於甲苯(8ml)中之溶液中添加苯基
Figure 105120997-A0202-12-1071-2177
酸(136mg，1.11mmol，1.5當 量)、磷酸三鉀(483mg，2.23mmol，3.0當量)及2-(二環己基膦基)-2',4',6'-三異丙基聯苯(22mg，0.045mmol，0.06當量)。將混合物在氮氣流下脫氣15分鐘，隨後向其中添加氯(2-二環己基膦基-2',4',6'-三異丙基-1,1'-聯苯)[2-(2'-胺基-1,1'-聯苯)]鈀(II)(18mg，0.022mmol，0.03當量)。將反應容器密封，且在劇烈攪拌下加熱至80℃後1小時。將混合物冷卻至室溫，經Celite過濾，且在真空中濃縮至乾燥。將所得殘餘物藉由管柱層析(矽膠，100-200目，0至70%乙酸異丙酯/庚烷)純化，得到呈灰白色固體狀之4-苯基吡唑并[1,5-a]吡啶-2-甲酸乙酯(187mg，95%產率)。LCMS RT =1.53min[2min方法]，m/z =267[M+H]+ 。
Figure 105120997-A0202-12-1072-2369
步驟2：4-苯基吡唑并[1,5-a]吡啶-2-甲酸鈉
向4-苯基吡唑并[1,5-a]吡啶-2-甲酸乙酯(187mg，0.70mmol，1.0當量)於四氫呋喃(4mL)中之溶液中添加1M氫氧化鈉(0.8427mL，0.8427mmol，1.2當量)。將反應混合物在室溫下攪拌隔夜，隨後在真空中濃縮至乾燥，得到呈白色固體狀之4-苯基吡唑并[1,5-a]吡啶-2-甲酸鈉，其直接用於下一步驟。LCMS RT =1.22min[2min方法]，m/z =239[M+H]+ 。
Figure 105120997-A0202-12-1072-2370
步驟3：4-苯基-N-[(3S)-5-甲基-4-側氧基-2,3-二氫-1,5-苯并噁氮呯-3-基]吡唑并[1,5-a]吡啶-2-甲醯胺
向[(3S)-5-甲基-4-側氧基-2,3-二氫-1,5-苯并噁氮呯-3-基]氯化銨(80mg，0.35mmol，1.0當量)於DMF(2mL)中之溶液中添加4-苯基吡唑并[1,5-a]吡啶-2-甲酸鈉(91mg，0.35mmol，1.0當量)、N,N-二異丙基乙胺(0.18mL，1.1mmol，3.0當量)及六氟磷酸(7-氮雜苯并三唑-1-基氧基)三吡咯啶基鏻(230mg，0.42mmol，1.2當量)。將反應混合物在室溫下攪拌16小時。此後，將粗混合物直接裝載於矽膠管柱上，且藉由層析(矽膠，100-200目，0至80%乙酸異丙酯/庚烷)純化，得到4-苯基-N-[(3S)-5-甲基-4-側氧基-2,3-二氫-1,5-苯并噁氮呯-3-基]吡唑并[1,5-a]吡啶-2-甲醯胺(76mg，53%產率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.77(dt,J=7.0,1.0Hz,1H),8.53(d,J=8.1Hz,1H),7.76-7.67(m,2H),7.61-7.45(m,4H),7.41(dd,J=7.1,0.9Hz,1H),7.38-7.22(m,3H),7.22-7.13(m,1H),7.07(d,J=1.0Hz,1H),4.92(dt,J=11.4,7.9Hz,1H),4.59(dd,J=11.6,9.9Hz,1H),4.45(dd,J=9.9,7.7Hz,1H),3.33(s,3H)。LCMS RT=5.70min[10min方法]，m/z=413.1[M+H]+。
實例714
Figure 105120997-A0202-12-1073-2371
(S)-N-(2,4-二甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-4-苯基吡唑并[1,5-a]吡啶-2-甲醯胺
標題化合物係根據方法GH6自(S)-6-胺基-2,4-二甲基-7,8-二氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-5(6H)-酮製備。最終步驟之產率：94%。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.76(dt,J=7.0,1.0Hz,1H),8.58(d,J=7.9Hz,1H),7.77-7.69(m,2H),7.62-7.53(m,2H),7.53- 7.45(m,1H),7.40(dd,J=7.1,1.0Hz,1H),7.17(t,J=7.0Hz,1H),7.08(d,J=1.0Hz,1H),6.14(s,1H),4.41(dt,J=11.6,7.9Hz,1H),4.29(dd,J=14.5,7.9Hz,1H),4.20-4.05(m,1H),3.23(s,3H),2.68-2.56(m,1H),2.41-2.30(m,1H),2.18(s,3H)。LCMS RT=4.86min[10min方法]，m/z=415.1[M+H]+。
實例715-718 根據方法GH_對掌性_1(參見例如實例352及354)製備。
實例719-722 根據方法GZ9(參見例如實例391)製備。
實例723
Figure 105120997-A0202-12-1074-2372
N-[(3S)-5-甲基-4-側氧基-2,3-二氫-1,5-苯并噁氮呯-3-基]-8-苯基-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-2-甲醯胺
方法GZ6.1 H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 8.34(dd,J =8.1,1.9Hz,1H),7.49(dt,J =7.5,1.5Hz,1H),7.44-7.11(m,9H),5.20(t,J =5.0Hz,1H),4.91-4.75(m,1H),4.56(ddd,J =11.5,9.9,4.1Hz,1H),4.37(ddd,J =9.9,7.6,6.0Hz,1H),4.32-4.15(m,2H),3.37(q,J =5.3Hz,1H),3.32-3.11(m,4H)。LCMS RT=3.26min[10min方法]，m/z=419.1[M+H]+。
實例724
Figure 105120997-A0202-12-1074-2373
1-苯甲基-N-[2-[(2-甲氧基乙基胺基)甲基]-4-甲基-5-側氧基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基]-1,2,4-三唑-3-甲醯胺
方法GZ9.1 H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.82(s,1H),8.51(d,J=7.8Hz,1H),7.43-7.26(m,5H),6.26(s,1H),5.48(s,2H),4.31(m,2H),4.21-4.07(m,1H),3.66(d,J=2.1Hz,2H),3.46-3.31(m,2H),3.23(s,6H),2.72(t,J=5.7Hz,2H),2.58(m,1H),2.41-2.28(m,1H)。LCMS：m/z=419.1[M+H]+。
實例725
Figure 105120997-A0202-12-1075-2374
(S)-1-苯甲基-N-(2-((3-甲氧基氮雜環丁烷-1-基)甲基)-4-甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺
方法GZ9.1 H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.81(s,1H),8.51(d,J=7.7Hz,1H),7.42-7.26(m,5H),6.21(s,1H),5.48(s,2H),4.35-4.23(m,2H),4.13(m,1H),3.94(p,J=5.8Hz,1H),3.57-3.32(m,4H),3.18(ds,6H),2.86(m,2H),2.58(m,1H),2.41-2.28(m,1H)。LCMS：m/z=465.2。
實例726
Figure 105120997-A0202-12-1075-2375
(S)-1-苯甲基-N-(2-((3-氟氮雜環丁烷-1-基)甲基)-4-甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺
方法GZ9.1 H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 8.81(s,1H),8.52(d,J =7.8Hz,1H),7.42-7,26(m,5H),6.23(s,1H),5.48(s,2H),5.26-5.01(m,1H),4.35-4.23(m,2H),4.14(m,1H),3.63-3.50(m,4H),3.27-3.06(m,5H),2.58(m,1H),2.41-2.28(m,1H)。LCMS：m/z=453.2。
實例727
Figure 105120997-A0202-12-1076-2376
(S)-1-苯甲基-N-(2-((3,3-二氟吡咯啶-1-基)甲基)-4-甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺
1-苯甲基-N-(2-((3,3-二氟吡咯啶-1-基)甲基)-4-甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺藉由對掌性SFC(Cellulose-1；150×21.2mm，5μm；35%甲醇與二氧化碳等度溶離)進一步純化，得到呈白色固體狀之任意指定之(S)-1-苯甲基-N-(2-((3,3-二氟吡咯啶-1-基)甲基)-4-甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺(25.2mg，34.7%)：(S)-1-苯甲基-N-(2-((3,3-二氟吡咯啶-1-基)甲基)-4-甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺之分析資料：SFC RT (Cellulose-1，25%甲醇+0.1%氫氧化銨與二氧化碳等度溶離，2.5min方法)：0.876min，100%純度，100% ee：1 H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 8.81(s,1H),8.52(d,J =7.8Hz,1H),7.42-7.26(m,5H),6.28(s,1H),5.48(s,2H),4.31(qd,J =7.9, 2.4Hz,2H),4.15(ddd,J =14.5,12.6,6.6H,1H),3.57(q,J =13.4Hz,2H),3.23(s,3H),2.91(t,J =13.4Hz,2H),2.73(t,J =7.0Hz,2H),2.67-2.54(m,1H),2.43-2.10(m,3H)。LC-MS RT =2.86min，m/z=485.2(M+H)+ 。
LCMS(5至95%乙腈/水+0.1%甲酸，經10min)滯留時間2.86min，ESI+實驗值[M+H]=485.2。
實例728
Figure 105120997-A0202-12-1077-2377
(S)-1-苯甲基-N-(2-(((2-甲氧基乙基)胺基)甲基)-4-甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺
1-苯甲基-N-(2-(((2-甲氧基乙基)胺基)甲基)-4-甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺藉由對掌性SFC(Cellulose-1；150×21.2mm，5μm；30%甲醇與二氧化碳等度溶離)進一步純化，得到呈白色固體狀之(S)-1-苯甲基-N-(2-(((2-甲氧基乙基)胺基)甲基)-4-甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺(7.4mg，18.5%)：(S)-1-苯甲基-N-(2-(((2-甲氧基乙基)胺基)甲基)-4-甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺之分析資料：SFC RT (Cellulose-1，25%甲醇+0.1%氫氧化銨與二氧化碳等度溶離，2.5min方法)：0.805min，99.7%純度：99.4% ee：1 H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.82(s,1H),8.51(d,J=7.8Hz,1H),7.43-7.26(m,5H),6.26(s,1H),5.48(s,2H),4.31(m,2H),4.21-4.07 (m,1H),3.66(d,J=2.1Hz,2H),3.46-3.31(m,2H),3.23(s,6H),2.72(t,J=5.7Hz,2H),2.58(m,1H),2.41-2.28(m,1H)。LC-MS RT =2.65min，m/z=453.2(M+H)+ 。LCMS(5至95%乙腈/水+0.1%甲酸，經10min)滯留時間2.65min，ESI+實驗值[M+H]=453.2。
實例729
Figure 105120997-A0202-12-1078-2378
(8R)-N-[(3S)-5-甲基-4-側氧基-2,3-二氫-1,5-苯并噁氮呯-3-基]-8-苯基-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-2-甲醯胺
進一步純化實例723 。1 H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.34(d,J=8.0Hz,1H),7.49(dd,J=7.6,1.9Hz,1H),7.42-7.18(m,9H),5.20(d,J=5.3Hz,1H),4.81(dt,J=11.4,7.8Hz,1H),4.56(dd,J=11.6,9.8Hz,1H),4.36(dd,J=9.9,7.7Hz,1H),4.32-4.15(m,2H),3.37(q,J=5.1Hz,1H),3.32-3.11(m,4H)。LCMS：m/z=419.1(3.26min)。
實例730 方法GZ17
Figure 105120997-A0202-12-1078-2379
7-甲基-N-((S)-5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]噁氮呯-3-基)-8-苯基-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-2-甲醯胺
Figure 105120997-A0202-12-1078-2380
步驟1：(S)-N-(5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]噁氮呯-3-基)-8-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-2-甲醯胺
(S)-N-(5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]噁氮呯-3-基)-8-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-2-甲醯胺係根據方法GZ5自(S)-3-胺基-5-甲基-2,3-二氫苯并[b][1,4]噁氮呯-4(5H)-酮及3-苯基吡嗪-2-胺製備。將殘餘物藉由製備型RP-HPLC(20-60%乙腈/水+0.1%甲酸)純化。最終步驟之產率：35.5mg，22.9%。1 H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 9.15-9.03(m,2H),8.84-8.75(m,2H),8.47(d,J=4.5Hz,1H),7.70-7.58(m,3H),7.55(dd,J=7.6,1.9Hz,1H),7.40-7.23(m,3H),4.98(dt,J=11.5,7.8Hz,1H),4.73(dd,J=11.6,9.8Hz,1H),4.51(dd,J=9.8,7.7Hz,1H),3.35(s,3H)。LC-MS RT =5.04min，m/z=415.1(M+H)+ 。LCMS(5至95%乙腈/水+0.1%甲酸，經10min)滯留時間5.04min，ESI+實驗值[M+H]=415.1
Figure 105120997-A0202-12-1079-2381
步驟2：N-((S)-5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]噁氮呯-3-基)-8-苯基-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-2-甲醯胺
向(S)-N-(5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]噁氮呯-3-基)-8-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-2-甲醯胺(368mg，0.88mmol)於四氫呋喃(20mL)及甲醇(20mL)中之溶液中添加氧化鉑(iv)(20.2mg，0.088mmol)。將反應混合物在室溫下在氫氣球下攪拌16小時，隨後經Celite過濾，且在真空中濃縮至乾燥。將粗殘餘物藉由急驟管柱層析(矽膠，0%至15%甲醇/二氯甲烷)純化，得到呈茶色固體狀之N-((S)-5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]噁氮呯-3-基)-8-苯基-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-2-甲醯胺(216mg，52%產 率)：1 H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 8.34(dd,J =8.1,1.9Hz,1H),7.49(dt,J =7.5,1.5Hz,1H),7.44-7.11(m,9H),5.20(t,J =5.0Hz,1H),4.91-4.75(m,1H),4.56(ddd,J =11.5,9.9,4.1Hz,1H),4.37(ddd,J =9.9,7.6,6.0Hz,1H),4.32-4.15(m,2H),3.37(q,J =5.3Hz,1H),3.32-3.11(m,4H)。LC-MS RT =3.26min，m/z=419.1(M+H)+ 。LCMS(5至95%乙腈/水+0.1%甲酸，經10min)滯留時間3.26min，ESI+實驗值[M+H]=419.1
Figure 105120997-A0202-12-1080-2382
步驟3：7-甲基-N-((S)-5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]噁氮呯-3-基)-8-苯基-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-2-甲醯胺
向N-((S)-5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]噁氮呯-3-基)-8-苯基-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-2-甲醯胺(83mg，0.198mmol)於二氯乙烷(1.5mL)中之溶液中添加含甲醛(13.31mol/L)之水(0.05mL，0.595mmol)，隨後添加乙酸(0.04mL，0.595mmol)，隨後添加三乙醯氧基硼氫化鈉(168mg，0.793mmol)，且使其攪拌隔夜。將反應混合物藉由添加飽和NaHCO3 水溶液(10mL)變為鹼性，且攪拌20分鐘。用DCM(3×30mL)萃取。將經合併之有機物經硫酸鈉乾燥，過濾，且在真空中濃縮至乾燥。將粗殘餘物藉由製備型RP-HPLC(20-60%乙腈/水+0.1%甲酸，管柱：Gemini-NX C18 10μm，50×30mm)進一步純化，得到呈茶色固體狀之7-甲基-N-((S)-5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]噁氮呯-3-基)-8-苯基-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-2-甲醯胺(14.7mg，17%)。1 H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.28(dd,J=8.0,5.5Hz,1H),7.48(dt,J=7.6,2.0Hz,1H),7.42- 7.17(m,9H),4.85-4.72(m,1H),4.61-4.49(m,2H),4.45-4.27(m,3H),3.28(d,J=1.9Hz,4H),3.00-2.87(m,1H),2.21(s,3H)。LC-MS RT =4.29min，m/z=433.2(M+H)+ 。
LCMS(5至95%乙腈/水+0.1%甲酸，經10min)滯留時間4.29min，ESI+實驗值[M+H]=433.2。
實例731
Figure 105120997-A0202-12-1081-2383
N-((S)-5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]噁氮呯-3-基)-8-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-2-甲醯胺
N-((S)-5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]噁氮呯-3-基)-8-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-2-甲醯胺係根據方法GZ6自3-(三氟甲基)吡嗪-2-胺製備。最終步驟之產率：6mg，86%，分離為白色固體。1 H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 8.44(dd,J =7.9,2.3Hz,1H),7.57-7.45(m,1H),7.39-7.16(m,4H),5.16-4.99(m,1H),4.85(dtd,J =11.5,7.8,3.8Hz,1H),4.60(dt,J =11.5,9.7Hz,1H),4.43(ddd,J =9.9,7.6,6.8Hz,1H),4.25(m,1H),4.21-4.04(m,1H),3.68(m,1H),3.31(s,3H),3.27-3.19(m,1H)。LC-MS RT =3.87min，m/z=411.1(M+H)+ 。LCMS(5至95%乙腈/水+0.1%甲酸，經10min)滯留時間3.87min，ESI+實驗值[M+H]=411.1
實例732
Figure 105120997-A0202-12-1081-2384
(S)-1-苯甲基-N-(2-(羥基甲基)-4-甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑 并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺
1-苯甲基-N-(2-(羥基甲基)-4-甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺藉由對掌性SFC(Chiralpak AD，150×21.2mm，30%甲醇與二氧化碳等度溶離)進一步純化，得到呈白色固體狀之(S)-1-苯甲基-N-(2-(羥基甲基)-4-甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺(11.6mg，46%)。
(S)-1-苯甲基-N-(2-(羥基甲基)-4-甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺之分析資料：SFC RT (Chiralpak AD，30%甲醇+0.1%氫氧化銨與二氧化碳等度溶離，2.5min方法)：0.824min，99.8%純度，99.6% ee：1 H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.82(s,1H),8.51(d,J=7.8Hz,1H),7.42-7.26(m,5H),6.28(s,1H),5.48(s,2H),5.10(t,J=5.8Hz,1H),4.45-4.24(m,4H),4.15(m,1H),3.24(s,3H),2.58(m,1H),2.41-2.28(m,1H)。LC-MS RT =3.14min，m/z=396.1(M+H)+ 。LCMS(5至95%乙腈/水+0.1%甲酸，經10min)滯留時間3.14min，ESI+實驗值[M+H]=396.1。
實例733
Figure 105120997-A0202-12-1082-2385
(S)-1-苯甲基-N-(4-甲基-5-側氧基-2-(((2,2,2-三氟乙基)胺基)甲基)-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺
1-苯甲基-N-(4-甲基-5-側氧基-2-(((2,2,2-三氟乙基)胺基)甲基)- 5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺係根據方法GZ8自1-苯甲基-N-(2-甲醯基-4-甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺及2,2,2-三氟乙胺鹽酸鹽製備。粗殘餘物藉由對掌性SFC(Chiralpak OX；150×21.2mm，5μm；40%甲醇與二氧化碳等度溶離)進一步純化，得到呈白色固體狀之(S)-1-苯甲基-N-(4-甲基-5-側氧基-2-(((2,2,2-三氟乙基)胺基)甲基)-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺(5mg，8.3%)： (S)-1-苯甲基-N-(4-甲基-5-側氧基-2-(((2,2,2-三氟乙基)胺基)甲基)-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺之分析資料：SFC RT (Chiralpak OX，35%甲醇+0.1%氫氧化銨與二氧化碳等度溶離，2.5min方法)：1.177min，100%純度，100% ee。1 H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.82(s,1H),8.52(d,J=7.8Hz,1H),7.42-7.26(m,5H),6.28(s,1H),5.48(s,2H),4.31(m,2H),4.15(m,1H),3.79-3.64(m,2H),3.33-3.15(m,4H),2.77(p,J=6.9Hz,1H),2.59(m,1H),2.50-2.29(m,1H)。LCMS RT =3.18min，m/z=477.2(M+H)+ 。
LCMS(5至95%乙腈/水+0.1%甲酸，經10min)滯留時間3.18min，ESI+實驗值[M+H]=477.2。
實例734及735
Figure 105120997-A0202-12-1083-2386
(R)-N-((S)-5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]噁氮呯-3-基)-5-苯基-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-甲醯胺及(S)-N-((S)-5- 甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]噁氮呯-3-基)-5-苯基-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-甲醯胺(1：1)
N-((S)-5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]噁氮呯-3-基)-5-苯基-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-甲醯胺藉由對掌性SFC(Cellulose-3；151×21.2mm，5μm；15%甲醇與二氧化碳等度溶離)進一步純化，得到呈白色固體狀之任意指定之非對映異構體(R)-N-((S)-5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]噁氮呯-3-基)-5-苯基-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-甲醯胺(14.7mg，9.4%)及(S)-N-((S)-5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]噁氮呯-3-基)-5-苯基-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-甲醯胺(10mg，6.4%)：
第一溶離非對映異構體(任意指定之R,S組態)之分析資料：SFC RT (Cellulose-3，15%甲醇+0.1%氫氧化銨與二氧化碳等度溶離，2.5min方法)：0.603min，100%純度，100% ee：1 H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.40(d,J=7.9Hz,1H),7.49(dd,J=7.6,2.0Hz,1H),7.40-7.18(m,6H),7.09-7.01(m,2H),5.57(t,J=5.9Hz,1H),4.80(dt,J=11.5,7.8Hz,1H),4.57(dd,J=11.6,9.9Hz,1H),4.38(dd,J=9.9,7.6Hz,1H),3.30(s,3H),3.11-2.89(m,2H),2.49-2.32(m,1H),2.11-1.98(m,1H),1.87(h,J=5.9,5.4Hz,2H)。LCMS RT =11.60min，m/z=418.2(M+H)+ 。
LCMS(5至95%乙腈/水+0.1%甲酸，經30min)滯留時間11.60min，ESI+實驗值[M+H]=418.2
第二溶離非對映異構體(任意指定之S,S組態)之分析資料：SFC RT (Cellulose-3，15%甲醇+0.1%氫氧化銨與二氧化碳等度溶離，2.5min方法)：0.746min，99.4%純度，98.8% ee：1 H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.38(d,J=8.0Hz,1H),7.49(dd,J=7.5,2.0Hz,1H),7.40-7.19(m,6H),7.09-7.01(m,2H),5.57(t,J=5.9Hz,1H),4.80 (dt,J=11.5,7.8Hz,1H),4.56(dd,J=11.5,9.9Hz,1H),4.38(dd,J=9.9,7.7Hz,1H),3.44-3.20(s,3H),3.10-2.90(m,2H),2.38(dt,J=11.5,6.4Hz,1H),2.10-1.98(m,1H),1.86(p,J=6.3Hz,2H)。LCMS RT =11.72min，m/z=418.1(M+H)+ 。
LCMS(5至95%乙腈/水+0.1%甲酸，經30min)滯留時間11.72min，ESI+實驗值[M+H]=418.1。
實例736 方法GZ20
Figure 105120997-A0202-12-1085-2387
(S)-N-(5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]噁氮呯-3-基)-5-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲醯胺
向(3S )-3-胺基-5-甲基-2,3-二氫-1,5-苯并噁氮呯-4-酮(100mg，0.520mmol)及5-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酸(126mg，0.546mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(2mL)中之溶液中添加HATU(224mg，0.752mmol)及N,N-二異丙基乙胺(0.28mL，1.56mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌隔夜，隨後藉由製備型RP-HPLC(20-60%乙腈/水+0.1%甲酸)純化，得到呈茶色固體狀之(S)-N-(5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]噁氮呯-3-基)-5-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲醯胺(169mg，80%)。1 H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.58(d,J=8.0Hz,1H),8.30(q,J=1.8Hz,1H),8.05(d,J=9.2Hz,1H),7.70(d,J= 7.1Hz,1H),7.60-7.48(m,2H),7.30(m,3H),4.91(dt,J=11.4,7.9Hz,1H),4.60(dd,J=11.5,9.9Hz,1H),4.47(dd,J=9.9,7.7Hz,1H),3.34(s,3H)。LCMS RT =6.00min，m/z=405.0(M+H)+ 。LCMS(5至95%乙腈/水+0.1%甲酸，經10min)滯留時間6.00min，ESI+實驗值[M+H]=405.0。
實例737
Figure 105120997-A0202-12-1086-2388
(S)-N-(5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]噁氮呯-3-基)-8-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲醯胺
(S)-N-(5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]噁氮呯-3-基)-8-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲醯胺係根據方法GZ20對應自(S)-3-胺基-5-甲基-2,3-二氫苯并[b][1,4]噁氮呯-4(5H)-酮鹽酸鹽及8-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酸製備。將殘餘物藉由製備型RP-HPLC(20-60%乙腈/水+0.1%甲酸)純化。最終步驟之產率：175mg，83%。1 H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.82(d,J=6.8Hz,1H),8.57(s,1H),8.30(d,J=7.8Hz,1H),7.86(dt,J=7.3,1.2Hz,1H),7.55-7.46(m,1H),7.39-7.23(m,3H),7.14(t,J=7.0Hz,1H),4.91(dt,J=11.3,7.7Hz,1H),4.64-4.45(m,2H),3.35(s,3H)。LC-MS RT =4.81min，m/z=405.1(M+H)+ 。
LCMS(5至95%乙腈/水+0.1%甲酸，經10min)滯留時間4.81min，ESI+實驗值[M+H]=405.1。
實例738
Figure 105120997-A0202-12-1087-2390
1-苯甲基-N-[(6R)-4-甲基-2-(3-嗎啉基丙基)-5-側氧基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基]-1,2,4-三唑-3-甲醯胺
進一步純化實例662 。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.56(s,1H),7.38-7.32(m,5H),6.17(s,1H),5.47(s,2H),4.54-4.49(m,1H),4.33-4.30(m,1H),4.27-4.21(m,1H),3.69(t,J=4.8Hz,4H),3.33(s,3H),2.83-2.80(m,1H),2.66-2.62(m,2H),2.48-2.40(m,6H),2.26-2.24(m,1H),1.89-1.86(m,2H)。
實例739 WX方法211
Figure 105120997-A0202-12-1087-2389
1-苯甲基-N-[(6S)-2-[3-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)丙基]-4-甲基-5-側氧基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基]-1,2,4-三唑-3-甲醯胺及1-苯甲基-N-[(6R)-2-[3-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)丙基]-4-甲基-5-側氧基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基]-1,2,4-三唑-3-甲醯胺
Figure 105120997-A0202-12-1087-2391
步驟1：1-苯甲基-N-[2-[(E)-3-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)丙-1-烯基]-4-甲基-5-側氧基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基]-1,2,4-三唑-3-甲醯胺
向[(E)-3-[6-[(1-苯甲基-1,2,4-三唑-3-羰基)胺基]-4-甲基-5-側氧基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-2-基]烯丙基]甲磺酸酯(20 mg，0.04mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(3mL)中之溶液中添加碳酸鉀(28mg，0.20mmol)及3,3-二氟吡咯啶鹽酸鹽(17mg，0.12mmol)。將反應混合物在35℃下攪拌12小時，且隨後傾入水(15mL)中。將混合物用乙酸乙酯(3×10mL)萃取。將經合併之有機層用鹽水(2×10mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥，且在減壓下濃縮，得到呈黃色油狀之粗1-苯甲基-N-[2-[(E)-3-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)丙-1-烯基]-4-甲基-5-側氧基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基]-1,2,4-三唑-3-甲醯胺(18mg，88%)。LC-MS RT =0.579min，m/z=511.1[M+H]+ 。LCMS(5至95%乙腈/水+0.03%三氟乙酸，經1.5min)滯留時間0.579min，ESI+實驗值[M+H]=511.1。
Figure 105120997-A0202-12-1088-2392
步驟2：1-苯甲基-N-[(6S)-2-[3-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)丙基]-4-甲基-5-側氧基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基]-1,2,4-三唑-3-甲醯胺及1-苯甲基-N-[(6R)-2-[3-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)丙基]-4-甲基-5-側氧基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基]-1,2,4-三唑-3-甲醯胺
將1-苯甲基-N-[2-[(E)-3-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)丙-1-烯基]-4-甲基-5-側氧基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基]-1,2,4-三唑-3-甲醯胺(18mg，0.04mmol)及鈀/碳(10%，19mg)於乙酸乙酯(10mL)中之混合物氫化(15psi)12小時，且隨後過濾。將濾液在減壓下濃縮，且將殘餘物藉由RP-HPLC(乙腈30-60%/含0.05% NH3 .H2 O之水)純化，得到呈白色固體狀之1-苯甲基-N-[2-[3-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)丙基]-4-甲基-5-側氧基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基]-1,2,4-三唑-3-甲醯胺(13mg，72%)。外消旋物質(50mg，來自2個批 次)藉由對掌性SFC進一步分離，得到：呈白色固體狀之1-苯甲基-N-[(6S)-2-[3-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)丙基]-4-甲基-5-側氧基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基]-1,2,4-三唑-3-甲醯胺(峰1，滯留時間4.500min)(8.1mg，16%)。1 H NMR(400MHz,CD3 OD)δ 8.58(s,1H),7.39-7.33(m,5H),6.17(s,1H),5.48(s,2H),4.54-4.49(m,1H),4.32-4.30(m,1H),4.26-4.21(m,1H),3.33(s,3H),3.07-3.03(m,2H),2.91-2.83(m,3H),2.68-2.65(m,4H),2.36-2.27(m,3H),1.91-1.87(m,2H)。LC-MS RT =1.639min，m/z=513.2[M+H]+ 。LCMS(10至80%乙腈/水+0.03%碳酸氫銨經3.0min)滯留時間1.639min，ESI+實驗值[M+H]=513.2。
呈白色固體狀之1-苯甲基-N-[(6R)-2-[3-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)丙基]-4-甲基-5-側氧基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基]-1,2,4-三唑-3-甲醯胺(峰2，滯留時間=5.268min)(7.7mg，15%)。1 H NMR(400MHz,CD3 OD)δ 8.59(br.s.,1H),7.39-7.33(m,5H),6.17(s,1H),5.48(s,2H),4.54-4.49(m,1H),4.32-4.30(m,1H),4.25-4.22(m,1H),3.33(s,3H),3.23-3.20(m,2H),3.07(br.s.,2H),2.83-2.80(m,3H),2.68(t,J=7.2Hz,2H),2.40-2.37(m,2H),2.35-2.25(m,1H),1.95-1.91(m,2H)。LC-MS RT =1.647min，m/z=513.2[M+H]+ 。
LCMS(10至80%乙腈/水+0.03%碳酸氫銨經3.0min)滯留時間1.647min，ESI+實驗值[M+H]=513.2。
SFC條件：管柱：chiralcel OD-3(100×4.6mm)，3μm移動相：A：CO2；B：乙醇(0.05% DEA)梯度：5%至40% B經4.5min且保持40% 2.5min、隨後5% B 1min。流速：2.8mL/min。管柱溫度：40℃。
實例740 WX方法182
Figure 105120997-A0202-12-1090-2393
1-苯甲基-N-[(6S)-4-甲基-5-側氧基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基]吡唑-3-甲醯胺
Figure 105120997-A0202-12-1090-2394
步驟1：1-苯甲基吡唑-3-甲酸甲酯
向1H-吡唑-3-甲酸甲酯(200mg，1.59mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(5mL)中之溶液中添加碳酸鉀(658mg，4.76mmol)及溴甲苯(326mg，1.9mmol)。將混合物在25℃下攪拌12小時，且隨後過濾。將濾液在減壓下濃縮，且將殘餘物藉由管柱層析(矽膠，100-200目，0至50%乙酸乙酯/石油醚)純化，得到呈白色固體狀之1-苯甲基吡唑-3-甲酸甲酯(240mg，70%)，其原樣用於下一步驟。
LCMS(10至80%乙腈/水+0.03%碳酸氫銨經3.0min)滯留時間1.495min，ESI+實驗值[M+H]=217.1。
Figure 105120997-A0202-12-1090-2395
步驟2：1-苯甲基吡唑-3-甲酸
將1-苯甲基吡唑-3-甲酸甲酯(240mg，1.11mmol)及水合氫氧化鋰(133mg，5.55mmol)於乙醇/水(13mL，8：1)中之混合物在25℃下攪拌12小時。將溶液用水(10mL)稀釋，且藉由添加2M HCl調節至pH=4-5。將所得固體藉由過濾收集，且在減壓下乾燥，得到呈白色固體狀之粗1-苯甲基吡唑-3-甲酸(170mg，76%)，其不經進一步純化即用於下一步驟。
Figure 105120997-A0202-12-1090-2840
步驟3：1-苯甲基-N-[(6S)-4-甲基-5-側氧基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基]吡唑-3-甲醯胺
將1-苯甲基吡唑-3-甲酸(60mg，0.28mmol)、(6S)-6-胺基-4-甲基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-5-酮(50mg，0.28mmol)、1-羥基苯并三唑(56mg，0.42mmol)及1-(3-二甲基胺基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(80mg，0.42mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(5mL)中之混合物在25℃下攪拌12小時，且在減壓下濃縮。將殘餘物藉由RP-HPLC(乙腈27-57%/含0.05%氫氧化銨之水)純化，得到呈白色固體狀之1-苯甲基-N-[(6S)-4-甲基-5-側氧基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基]吡唑-3-甲醯胺(66.9mg，66%)。1 H NMR(400MHz,CD3 OD)δ 7.71(d,J =2.4Hz,1H),7.66(d,J =2.0Hz,1H),7.35-7.26(m,5H),6.74(d,J =2.8Hz,1H),6.39(d,J =2.0Hz,1H),5.40(s,2H),4.57-4.52(m,1H),4.46-4.44(m,1H),4.34-4.31(m,1H),3.36(s,3H),2.89-2.82(m,1H),2.34-2.28(m,1H)。LC-MS RT =0.755min，m/z=365.0[M+H]+ 。
LCMS(5至95%乙腈/水+0.03%三氟乙酸，經1.5min)滯留時間0.755min，ESI+實驗值[M+H]=365.0。
實例741
Figure 105120997-A0202-12-1091-2397
1-苯甲基-N-[(6S)-2,4-二甲基-5-側氧基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基]吡唑-3-甲醯胺
醯胺偶合以類似於WX方法182 之方式製備。將粗物質藉由RP-HPLC(乙腈27-57%/含0.05%氫氧化銨之水)純化，得到呈白色固體狀之1-苯甲基-N-[(6S)-2,4-二甲基-5-側氧基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5- a][1,3]二氮呯-6-基]吡唑-3-甲醯胺(66.6mg，68%)。1 H NMR(400MHz,CD3 OD)δ 7.71(s,1H),7.36-7.25(m,5H),6.75(s,1H),6.39-6.34(m,1H),5.40(s,2H),4.66-4.65(m,1H),4.44-4.34(m,2H),3.36(s,3H),2.92-2.81(m,1H),2.39-2.37(m,4H)。LC-MS RT =0.764min，m/z=379.0[M+H]+ 。
LCMS(5至95%乙腈/水+0.03%三氟乙酸，經1.5min)滯留時間0.764min，ESI+實驗值[M+H]=379.0。
實例742及744 WX方法186
Figure 105120997-A0202-12-1092-2398
(1S)-1-甲基-N-[(3S)-5-甲基-4-側氧基-2,3-二氫-1,5-苯并噁氮呯-3-基]-1-(三氟甲基)-3H-呋喃并[3,4-c]吡啶-6-甲醯胺及(1R)-1-甲基-N-[(3S)-5-甲基-4-側氧基-2,3-二氫-1,5-苯并噁氮呯-3-基]-1-(三氟甲基)-3H-呋喃并[3,4-c]吡啶-6-甲醯胺
Figure 105120997-A0202-12-1092-2399
步驟1：6-氯-1-甲基-1-(三氟甲基)呋喃并[3,4-c]吡啶-3(1H)-酮
在-78℃下向2,2,6,6-四甲基哌啶(13.5g，95.2mmol)於四氫呋喃(100mL)中之溶液中添加正丁基鋰(2.5M於己烷中，38.0mL，95.0mmol)。將反應混合物在-78℃下攪拌1小時，且添加6-氯菸鹼酸(5.0g，31.7mmol)。將反應混合物再在-78℃下攪拌2小時，且添加1,1,1-三氟丙酮(10.7g，95mmol)。在添加之後，將反應混合物在25℃下攪拌24小時，且藉由添加飽和氯化銨(30mL)萃取。將混合物用乙酸乙酯(3×100mL)萃取。將經合併之有機層經硫酸鈉乾燥，且在減壓下濃 縮。隨後將殘餘物藉由急驟管柱層析(矽膠，100-200目，0至20%乙酸乙酯/石油醚)純化，得到呈黃色油狀之6-氯-1-甲基-1-(三氟甲基)呋喃并[3,4-c]吡啶-3(1H)-酮(6.0g，75%)，其原樣用於下一步驟。
Figure 105120997-A0202-12-1093-2400
步驟2：2-(2-氯-5-(羥基甲基)吡啶-4-基)-1,1,1-三氟丙-2-醇
在-78℃下向6-氯-1-甲基-1-(三氟甲基)呋喃并[3,4-c]吡啶-3(1H)-酮(3.0g，11.9mmol)於四氫呋喃(60mL)中之溶液中以多份方式添加氫化鋁鋰(881mg，24mmol)。在添加之後，將混合物緩慢升溫至0℃，且在0℃下攪拌30分鐘。將混合物藉由添加水(0.05mL)、10% NaOH(0.05mL)及隨後水(0.15mL)淬滅。向所得混合物中添加無水硫酸鈉(20g)，且攪拌30分鐘。將混合物過濾，且將濾液在減壓下濃縮。將殘餘物藉由急驟管柱層析(矽膠，100-200目，0至50%乙酸乙酯/石油醚)純化，得到呈白色固體狀之2-(2-氯-5-(羥基甲基)吡啶-4-基)-1,1,1-三氟丙-2-醇(400mg，13%)，其原樣用於下一步驟。
Figure 105120997-A0202-12-1093-2401
步驟3：6-氯-1-甲基-1-(三氟甲基)-1,3-二氫呋喃并[3,4-c]吡啶
在氮氣氛圍下向N1,N1,N2,N2-四甲基二氮烯-1,2-二甲醯胺(808mg，4.7mmol)於甲苯(40mL)中之溶液中添加三-正丁基膦(950mg，4.7mmol)及2-[2-氯-5-(羥基甲基)-4-吡啶基]-1,1,1-三氟-丙-2-醇(400mg，1.6mmol)。將混合物在25℃下攪拌2小時，且隨後在減壓下濃縮。將殘餘物藉由急驟管柱層析(矽膠，100-200目，0至20%乙酸乙酯/石油醚)純化，得到6-氯-1-甲基-1-(三氟甲基)-1,3-二氫呋喃并[3,4-c]吡啶(200mg，54%)。LC-MS RT =1.5min，m/z=238.1[M+H]+ 。
LCMS(10至80%乙腈/水+0.03%三氟乙酸，經1.5min)滯留時間0.98min，ESI+實驗值[M+H]=238.1。
Figure 105120997-A0202-12-1094-2402
步驟4：1-甲基-1-(三氟甲基)-1,3-二氫呋喃并[3,4-c]吡啶-6-甲酸甲酯
將1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵二氯化鈀(55mg，0.08mmol)、6-氯-1-甲基-1-(三氟甲基)-1,3-二氫呋喃并[3,4-c]吡啶(180mg，0.76mmol)及三乙胺(230mg，2.27mmol)於甲醇(50mL)中之混合物在CO氛圍(35psi)下在70℃下加熱15小時。在冷卻至室溫之後，將反應混合物過濾，且將濾液在減壓下濃縮。將殘餘物藉由急驟管柱層析(矽膠，100-200目，0至100%乙酸乙酯/石油醚)純化，得到呈淡黃色油狀之1-甲基-1-(三氟甲基)-1,3-二氫呋喃并[3,4-c]吡啶-6-甲酸甲酯(150mg，76%)，其原樣用於下一步驟。LC-MS RT =0.78min，m/z=261.9[M+H]+ 。
LCMS(5至95%乙腈/水+0.03%三氟乙酸，經1.5min)滯留時間0.78min，ESI+實驗值[M+H]=261.9。
Figure 105120997-A0202-12-1094-2403
步驟5：1-甲基-1-(三氟甲基)-1,3-二氫呋喃并[3,4-c]吡啶-6-甲酸
將1-甲基-1-(三氟甲基)-1,3-二氫呋喃并[3,4-c]吡啶-6-甲酸甲酯(140mg，0.54mmol)及氫氧化鉀(60mg，1.07mmol)於乙醇(4mL)及水(1mL)中之混合物在25℃下攪拌12小時。向混合物中添加1N HCl(3mL)，且在減壓下濃縮。將粗物質溶解於甲醇(20mL)中，且過濾。將濾液在減壓下濃縮，得到呈黃色固體狀之粗1-甲基-1-(三氟甲基)-1,3-二氫呋喃并[3,4-c]吡啶-6-甲酸(120mg，91%)，其不經進一 步純化即用於下一步驟。
Figure 105120997-A0202-12-1095-2404
步驟6：(1S)-1-甲基-N-[(3S)-5-甲基-4-側氧基-2,3-二氫-1,5-苯并噁氮呯-3-基]-1-(三氟甲基)-3H-呋喃并[3,4-c]吡啶-6-甲醯胺及(1R)-1-甲基-N-[(3S)-5-甲基-4-側氧基-2,3-二氫-1,5-苯并噁氮呯-3-基]-1-(三氟甲基)-3H-呋喃并[3,4-c]吡啶-6-甲醯胺
將(3S)-3-胺基-5-甲基-2,3-二氫-1,5-苯并噁氮呯-4-酮(40mg，0.21mmol)、1H-苯并[d][1,2,3]三唑-1-醇(5.6mg，0.04mmol)、1-甲基-1-(三氟甲基)-1,3-二氫呋喃并[3,4-c]吡啶-6-甲酸(51mg，0.21mmol)及N 1 -((乙基亞胺基)亞甲基)-N 3 ,N 3 -二甲基丙-1,3-二胺鹽酸鹽(40mg，0.21mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(5mL)中之混合物在25℃下攪拌16小時。將混合物在減壓下濃縮，且將殘餘物藉由RP-HPLC(乙腈48%至78%/含0.05%氫氧化銨之水)純化，得到呈白色固體狀之1-甲基-N-((S)-5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]噁氮呯-3-基)-1-(三氟甲基)-1,3-二氫呋喃并[3,4-c]吡啶-6-甲醯胺(55mg，63%)。此外消旋物質藉由對掌性SFC進一步分離，得到：呈白色固體狀之(1S)-1-甲基-N-[(3S)-5-甲基-4-側氧基-2,3-二氫-1,5-苯并噁氮呯-3-基]-1-(三氟甲基)-3H-呋喃并[3,4-c]吡啶-6-甲醯胺(峰1，滯留時間4.376min)(17.9mg，31%)。1 H NMR(400MHz,CDCl3 )δ 8.89(d,J =8.0Hz,1H),8.59(s,1H),8.08(s,1H),7.27-7.26(m,3H),5.31(s,2H),5.14-5.05(m,1H),4.79(t,J =8.0Hz,1H),4.36-4.27(m,1H),3.46(s,3H),1.71(s,3H)。LC-MS RT =1.084min，m/z=422.2[M+H]+ 。
LCMS(10至80%乙腈/水+0.05%氫氧化銨經2min)滯留時間 1.084min，ESI+實驗值[M+H]=422.2。
呈白色固體狀之(1R)-1-甲基-N-[(3S)-5-甲基-4-側氧基-2,3-二氫-1,5-苯并噁氮呯-3-基]-1-(三氟甲基)-3H-呋喃并[3,4-c]吡啶-6-甲醯胺(峰2，滯留時間5.736min)(19.1mg，34%)。1 H NMR(400MHz,CDCl3 )δ 8.89(d,J =7.2Hz,1H),8.59(s,1H),8.08(s,1H),7.26(s,3H),5.31(s,2H),5.15-5.05(m,1H),4.79(t,J =8.0Hz,1H),4.33-4.27(m,1H),3.46(s,3H),1.71(s,3H)。LC-MS RT =1.092min，m/z=422.2[M+H]+ 。
LCMS(10至80%乙腈/水+0.05%氫氧化銨經2min)滯留時間1.092min，ESI+實驗值[M+H]=422.2。
SFC條件：管柱：Chiralpak AD(250mm×30mm，10μm)移動相：A：CO2 B：甲醇(0.1%NH3 H2 O)，超臨界CO2 /EtOH+NH3 H2 O=45/45；80mL/min。
實例743及745 WX方法188
Figure 105120997-A0202-12-1096-2405
(7S)-7-甲基-N-[(3S)-5-甲基-4-側氧基-2,3-二氫-1,5-苯并噁氮呯-3-基]-7-(三氟甲基)-5H-呋喃并[3,4-d]嘧啶-2-甲醯胺及(7R)-7-甲基-N-[(3S)-5-甲基-4-側氧基-2,3-二氫-1,5-苯并噁氮呯-3-基]-7-(三氟甲基)-5H-呋喃并[3,4-d]嘧啶-2-甲醯胺
Figure 105120997-A0202-12-1096-2406
步驟1：2-氯-7-甲基-7-(三氟甲基)呋喃并[3,4-d]嘧啶-5(7H)-酮
在-78℃下向2,2,6,6-四甲基哌啶(27.0g，190.4mmol)於四氫呋喃 (200mL)中之溶液中添加正丁基鋰(2.5M於己烷中，76.0mL，190.0mmol)。將反應混合物在-78℃下攪拌1小時，且添加含2-氯嘧啶-5-甲酸(10.0g，63.3mmol)之THF(100mL)。將反應混合物再在-78℃下攪拌2.5小時，且添加1,1,1-三氟丙酮(21.4g，190.0mmol)。在添加之後，將反應混合物在25℃下攪拌24小時，且藉由添加飽和氯化銨(100mL)淬滅。將混合物藉由添加2M HCl(200mL)調節至pH=2-3，且隨後用乙酸乙酯(3×100mL)萃取。將經合併之有機層經硫酸鈉乾燥，且在減壓下濃縮。隨後將殘餘物藉由急驟管柱層析(矽膠，100-200目，0至20%乙酸乙酯/石油醚)純化，得到呈黃色油狀之2-氯-7-甲基-7-(三氟甲基)呋喃并[3,4-d]嘧啶-5(7H)-酮(2.5g，16%)，其原樣用於下一步驟。
Figure 105120997-A0202-12-1097-2407
步驟2：2-氯-7-甲基-7-(三氟甲基)-5,7-二氫呋喃并[3,4-d]嘧啶-5-醇
在-78℃下向2-氯-7-甲基-7-(三氟甲基)呋喃并[3,4-d]嘧啶-5(7H)-酮(2.5g，9.9mmol)於甲苯(60mL)中之溶液中逐滴添加二異丁基氫化鋁(1.0M於甲苯中，20.0mL，20.0mmol)。在添加之後，將混合物在-78℃下攪拌2小時，且隨後藉由添加水(0.05mL)、10% NaOH(0.05mL)及隨後水H2 O(0.15mL)淬滅。將混合物經Na2 SO4 乾燥，且過濾。將濾液在減壓下濃縮，且將殘餘物藉由急驟管柱層析(矽膠，100-200目，0至50%乙酸乙酯/石油醚)純化，得到呈黃色油狀之2-氯-7-甲基-7-(三氟甲基)-5,7-二氫呋喃并[3,4-d]嘧啶-5-醇(1.2g，48%)。LCMS RT =0.622min，m/z=254.9[M+H]+ 。
LCMS(5至95%乙腈/水+0.03%三氟乙酸，經1.5min)滯留時間0.622min，ESI+實驗值[M+H]=254.9。
Figure 105120997-A0202-12-1098-2408
步驟3：2-(2-氯-5-(羥基甲基)嘧啶-4-基)-1,1,1-三氟丙-2-醇
將2-氯-7-甲基-7-(三氟甲基)-5H-呋喃并[3,4-d]嘧啶-5-醇(600mg，2.36mmol)於三氟乙酸(2.69g，23.57mmol)中之混合物在0℃下攪拌30分鐘，且隨後添加三乙基矽烷(2.74g，23.57mmol)。將反應混合物在50℃下攪拌16小時，且在減壓下濃縮。將殘餘物藉由急驟管柱層析(矽膠，100-200目，0至50%乙酸乙酯/石油醚)純化，得到呈黃色油狀之2-[2-氯-5-(羥基甲基)嘧啶-4-基]-1,1,1-三氟-丙-2-醇(300mg，50%)。
Figure 105120997-A0202-12-1098-2409
步驟4：2-氯-7-甲基-7-(三氟甲基)-5H-呋喃并[3,4-d]嘧啶
向2-[2-氯-5-(羥基甲基)嘧啶-4-基]-1,1,1-三氟-丙-2-醇(300mg，1.17mmol)於甲苯(5mL)中之溶液中添加三-正丁基膦(355mg，1.75mmol)及N1,N1,N2,N2-四甲基二氮烯-1,2-二甲醯胺(302mg，1.75mmol)。將反應混合物在20℃下攪拌2小時，且隨後在減壓下濃縮。將殘餘物藉由急驟管柱層析(矽膠，100-200目，0至20%乙酸乙酯/石油醚)純化，得到2-氯-7-甲基-7-(三氟甲基)-5H-呋喃并[3,4-d]嘧啶(120mg，43%)。LCMS RT =0.692min，m/z=239.0[M+H]+ 。
LCMS(5至95%乙腈/水+0.03%三氟乙酸，經1.5min)滯留時間0.692min，ESI+實驗值[M+H]=239.0。
Figure 105120997-A0202-12-1098-2410
步驟5：7-甲基-7-(三氟甲基)-5H-呋喃并[3,4-d]嘧啶-2-甲酸甲酯
將2-氯-7-甲基-7-(三氟甲基)-5H-呋喃并[3,4-d]嘧啶(100mg，0.42mmol)、1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵二氯化鈀(31mg，0.04mmol)及三乙胺(212mg，2.1mmol)於甲醇(20mL)中之混合物在CO(45psi)下加熱至80℃後持續8小時。在冷卻之後，將反應混合物過濾，且將濾液在減壓下濃縮。隨後將殘餘物藉由急驟管柱層析(矽膠，100-200目，0至100%乙酸乙酯/石油醚)純化，得到呈淡黃色油狀之7-甲基-7-(三氟甲基)-5H-呋喃并[3,4-d]嘧啶-2-甲酸甲酯(80mg，73%)，其原樣用於下一步驟。
Figure 105120997-A0202-12-1099-2411
步驟6：7-甲基-7-(三氟甲基)-5H-呋喃并[3,4-d]嘧啶-2-甲酸
將7-甲基-7-(三氟甲基)-5H-呋喃并[3,4-d]嘧啶-2-甲酸甲酯(80mg，0.31mmol)及單水合氫氧化鋰(128mg，3.05mmol)於四氫呋喃(5mL)/水(3mL)中之混合物在20℃下攪拌2小時。將混合物藉由添加1N HCl(3mL)酸化，且在減壓下濃縮。將殘餘物溶解於甲醇(20mL)中，且過濾。將濾液在減壓下濃縮，得到呈黃色固體狀之粗7-甲基-7-(三氟甲基)-5H-呋喃并[3,4-d]嘧啶-2-甲酸(60mg，79%)，其原樣用於下一步驟。
Figure 105120997-A0202-12-1099-2412
步驟7：(7S)-7-甲基-N-[(3S)-5-甲基-4-側氧基-2,3-二氫-1,5-苯并噁氮呯-3-基]-7-(三氟甲基)-5H-呋喃并[3,4-d]嘧啶-2-甲醯胺及(7R)-7-甲基-N-[(3S)-5-甲基-4-側氧基-2,3-二氫-1,5-苯并噁氮呯-3-基]-7-(三氟甲基)-5H-呋喃并[3,4-d]嘧啶-2-甲醯胺
將(3S)-3-胺基-5-甲基-2,3-二氫-1,5-苯并噁氮呯-4-酮(28mg， 0.15mmol)、7-甲基-7-(三氟甲基)-5H-呋喃并[3,4-d]嘧啶-2-甲酸(30mg，0.12mmol)、1-羥基苯并三唑(20mg，0.15mmol)及1-(3-二甲基胺基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(28mg，0.15mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(5mL)中之混合物在20℃下攪拌2小時，且隨後在減壓下濃縮。將殘餘物藉由RP-HPLC(乙腈32%至62%/含0.05%氫氧化銨之水)純化，得到呈白色固體狀之7-甲基-N-((S)-5-甲基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]噁氮呯-3-基)-7-(三氟甲基)-5,7-二氫呋喃并[3,4-d]嘧啶-2-甲醯胺(30mg，59%)。外消旋物質藉由對掌性SFC進一步分離，得到：呈白色固體狀之(7S)-7-甲基-N-[(3S)-5-甲基-4-側氧基-2,3-二氫-1,5-苯并噁氮呯-3-基]-7-(三氟甲基)-5H-呋喃并[3,4-d]嘧啶-2-甲醯胺(峰1，滯留時間5.298min)(10.7mg，36%)。1 H NMR(400MHz,CD3 OD)δ 9.00(s,1H),7.46-7.43(m,1H),7.34-7.24(m,3H),5.32(s,2H),5.04-4.96(m,1H),4.72-4.67(m,1H),4.48-4.42(m,1H),3.44(s,3H),1.76(s,3H)。LCMS RT =0.817min，m/z=423.0[M+H]+ 。
LCMS(5至95%乙腈/水+0.03%三氟乙酸，經1.5min)滯留時間0.817min，ESI+實驗值[M+H]=423.0。
呈白色固體狀之(7R)-7-甲基-N-[(3S)-5-甲基-4-側氧基-2,3-二氫-1,5-苯并噁氮呯-3-基]-7-(三氟甲基)-5H-呋喃并[3,4-d]嘧啶-2-甲醯胺(峰2，滯留時間6.174min)(11.7mg，39%)。1 H NMR(400MHz,CD3 OD)δ 9.00(s,1H),7.46-7.43(m,1H),7.34-7.24(m,3H),5.32(s,2H),5.04-4.96(m,1H),4.72-4.67(m,1H),4.48-4.42(m,1H),3.44(s,3H),1.76(s,3H)。LCMS RT =0.824min，m/z=423.0[M+H]+ 。
LCMS(5至95%乙腈/水+0.03%三氟乙酸，經1.5min)滯留時間0.824min，ESI+實驗值[M+H]=423.0。
SFC條件：管柱：ChiralCel(OD-H 150×4.6mm I.D.，5μm)移 動相：A：CO2 B：乙醇(0.05% DEA)梯度：5%至40% B經5.5min且保持40% 3min、隨後5% B 1.5min，流速：2.5mL/min，管柱溫度：40℃。
實例746及748
Figure 105120997-A0202-12-1101-2413
(1S)-1-甲基-N-[(3S)-7,9-二氟-2-側氧基-1,3,4,5-四氫-1-苯并氮呯-3-基]-1-(三氟甲基)-3H-呋喃并[3,4-c]吡啶-6-甲醯胺及(1R)-1-甲基-N-[(3S)-7,9-二氟-2-側氧基-1,3,4,5-四氫-1-苯并氮呯-3-基]-1-(三氟甲基)-3H-呋喃并[3,4-c]吡啶-6-甲醯胺
醯胺偶合以類似於WX方法184 之方式製備。將粗物質藉由RP-HPLC(乙腈48-78%/含0.05%氫氧化銨之水)純化，得到呈白色固體狀之1-甲基-N-[(3S)-7,9-二氟-2-側氧基-1,3,4,5-四氫-1-苯并氮呯-3-基]-1-(三氟甲基)-3H-呋喃并[3,4-c]吡啶-6-甲醯胺(55mg，63%)。外消旋體藉由對掌性SFC進一步分離，得到：呈白色固體狀之(1S)-1-甲基-N-[(3S)-7,9-二氟-2-側氧基-1,3,4,5-四氫-1-苯并氮呯-3-基]-1-(三氟甲基)-3H-呋喃并[3,4-c]吡啶-6-甲醯胺(峰1，滯留時間3.756min)(18.7mg，34%)。1 H NMR(400MHz,CDCl3 )δ 8.84(d,J =6.8Hz,1H),8.59(s,1H),8.11(s,1H),7.17(s,1H),6.91-6.82(m,2H),5.31(s,2H),4.79-4.70(m,1H),3.12-3.01(m,1H),2.96-2.85(m,1H),2.80-2.72(m,1H),2.21-2.10(m,1H),1.72(s,3H)。LC-MS RT =1.056min，m/z=442.2[M+H]+
LCMS(10至80%乙腈/水+0.05%氫氧化銨經2min)滯留時間1.056min，ESI+實驗值[M+H]=442.2。
呈白色固體狀之(1R)-1-甲基-N-[(3S)-7,9-二氟-2-側氧基-1,3,4,5- 四氫-1-苯并氮呯-3-基]-1-(三氟甲基)-3H-呋喃并[3,4-c]吡啶-6-甲醯胺(峰2，滯留時間5.978min)(15.6mg，28%)。1 H NMR(400MHz,CDCl3 )δ 8.84(d,J =7.2Hz,1H),8.59(s,1H),8.11(s,1H),7.17(s,1H),6.91-6.82(m,2H),5.31(s,2H),4.79-4.70(m,1H),3.12-3.01(m,1H),2.96-2.85(m,1H),2.80-2.72(m,1H),2.21-2.10(m,1H),1.72(s,3H)。LC-MS RT =1.068min，m/z=442.2[M+H]+
LCMS(10至80%乙腈/水+0.05%氫氧化銨經2min)滯留時間1.068min，ESI+實驗值[M+H]=442.2。
SFC條件：管柱：Chiralpak AD 150×4.6mm I.D.，3μm，移動相：25%甲醇(0.05% DEA)/CO2 ，流速：2.4mL/min，管柱溫度：40℃。
實例747及749
Figure 105120997-A0202-12-1102-2414
(7S)-7-甲基-N-[(3S)-7,9-二氟-2-側氧基-1,3,4,5-四氫-1-苯并氮呯-3-基]-7-(三氟甲基)-5H-呋喃并[3,4-d]嘧啶-2-甲醯胺及(7R)-7-甲基-N-[(3S)-7,9-二氟-2-側氧基-1,3,4,5-四氫-1-苯并氮呯-3-基]-7-(三氟甲基)-5H-呋喃并[3,4-d]嘧啶-2-甲醯胺
醯胺偶合以類似於WX方法188 之方式製備。將粗物質藉由RP-HPLC(乙腈32%至62%/含0.05%氫氧化銨之水)純化，得到呈白色固體狀之N-((S)-7,9-二氟-2-側氧基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]氮呯-3-基)-7-甲基-7-(三氟甲基)-5,7-二氫呋喃并[3,4-d]嘧啶-2-甲醯胺(30mg，56%)。外消旋體藉由對掌性SFC分離，得到：呈白色固體狀之(7S)-7-甲基-N-[(3S)-7,9-二氟-2-側氧基-1,3,4,5-四氫-1-苯并氮呯-3-基]-7-(三氟甲基)-5H-呋喃并[3,4-d]嘧啶-2-甲醯胺(峰1，滯留時間3.801min)(9.1mg，30%)。1 H NMR(400MHz, CD3 OD)δ 8.99(s,1H),7.04-6.99(m,2H),5.32(s,2H),4.66-4.61(m,1H),3.04-2.98(m,1H),2.87-2.75(m,2H),2.28-2.23(m,1H),1.76(s,3H)。LCMS RT =0.799min，m/z=443.0[M+H]+ 。LCMS(5至95%乙腈/水+0.03%三氟乙酸，經1.5min)滯留時間0.799min，ESI+實驗值[M+H]=443.0。
呈白色固體狀之(7R)-7-甲基-N-[(3S)-7,9-二氟-2-側氧基-1,3,4,5-四氫-1-苯并氮呯-3-基]-7-(三氟甲基)-5H-呋喃并[3,4-d]嘧啶-2-甲醯胺(峰2，滯留時間4.334min)(9.9mg，33%)。1 H NMR(400MHz,CD3 OD)δ 8.99(s,1H),7.04-6.99(m,2H),5.32(s,2H),4.66-4.61(m,1H),3.04-2.98(m,1H),2.87-2.75(m,2H),2.28-2.23(m,1H),1.76(s,3H)。LCMS RT =0.803min，m/z=443.0[M+H]+ 。LCMS(5至95%乙腈/水+0.03%三氟乙酸，經1.5min)滯留時間0.803min，ESI+實驗值[M+H]=443.0。SFC條件：管柱：ChiralPak(AD-3 150×4.6mm I.D.，3μm)移動相：A：CO2 B：甲醇(0.05% DEA)梯度：5%至40% B經5.5min且保持40% 3min、隨後5% B 1.5min，流速：2.5mL/min，管柱溫度：40℃。
實例750 WX方法184
Figure 105120997-A0202-12-1103-2415
1-苯甲基-N-[(6S)-4-甲基-5-側氧基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基]咪唑-4-甲醯胺
Figure 105120997-A0202-12-1103-2416
步驟1：1-苯甲基咪唑-4-甲酸甲酯
向4-咪唑甲酸甲酯(500mg，3.96mmol)於乙腈(10mL)中之溶液 中添加三乙胺(482mg，4.76mmol)及溴甲苯(678mg，3.96mmol)。將混合物在25℃下攪拌12小時，且隨後在減壓下濃縮。將殘餘物藉由RP-HPLC(乙腈20-50%/含0.05%氫氧化銨之水)純化，得到呈白色固體狀之1-苯甲基咪唑-4-甲酸甲酯(118mg，14%)，其原樣用於下一步驟。LC-MS RT =1.273min，m/z=217.1[M+H]+ 。LCMS(10至80%乙腈/水+0.03%碳酸氫銨經3.0min)滯留時間1.273min，ESI+實驗值[M+H]=217.1。
Figure 105120997-A0202-12-1104-2417
步驟2：1-苯甲基咪唑-4-甲酸
將1-苯甲基咪唑-4-甲酸甲酯(90mg，0.42mmol)及水合氫氧化鋰(50mg，2.08mmol)於乙醇/水(9mL，8：1)中之混合物在25℃下攪拌12小時。將溶液用水(10mL)稀釋，且藉由添加2M HCl調節至pH=4-5。將所得固體藉由過濾收集，且在減壓下乾燥，得到呈白色固體狀之粗1-苯甲基咪唑-4-甲酸(60mg，71%)，其不經進一步純化即用於下一步驟。
Figure 105120997-A0202-12-1104-2418
步驟3：1-苯甲基-N-[(6S)-4-甲基-5-側氧基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基]咪唑-4-甲醯胺
將1-苯甲基咪唑-4-甲酸(34mg，0.17mmol)、(6S)-6-胺基-4-甲基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-5-酮(30mg，0.17mmol)、1-羥基苯并三唑(34mg，0.25mmol)及1-(3-二甲基胺基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(48mg，0.25mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(5mL)中之混合物在25℃下攪拌16小時，且在減壓下濃縮。將殘餘物藉由RP-HPLC(乙腈7-37%/含0.05%氫氧化銨之水)純化，得到呈黃色固體狀之 1-苯甲基-N-[(6S)-4-甲基-5-側氧基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基]咪唑-4-甲醯胺(14.5mg，24%)。1 H NMR(400MHz,CD3 OD)δ 9.16(s,1H),8.10(s,1H),7.53(d,J =2.0Hz,1H),7.42-7.41(m,5H),6.29(d,J =2.0Hz,1H),5.44(s,2H),4.44-4.37(m,2H),4.25-4.22(m,1H),3.25(s,3H),2.70-2.65(m,1H),2.27-2.22(m,1H)。LC-MS RT =0.679min，m/z=365.1[M+H]+ 。
LCMS(5至95%乙腈/水+0.03%三氟乙酸，經1.5min)滯留時間0.679min，ESI+實驗值[M+H]=365.1。
實例751
Figure 105120997-A0202-12-1105-2419
1-苯甲基-N-[(6S)-2,4-二甲基-5-側氧基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基]咪唑-4-甲醯胺
醯胺偶合以類似於WX方法184 之方式製備。將粗物質藉由RP-HPLC(乙腈10-40%/含0.05%氫氧化銨之水)純化，得到呈黃色固體狀之1-苯甲基-N-[(6S)-2,4-二甲基-5-側氧基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基]咪唑-4-甲醯胺(21.5mg，37%)。1 H NMR(400MHz,CD3 OD)δ 9.21(s,1H),8.16(s,1H),7.47-7.42(m,5H),6.28(s,1H),5.48(s,2H),4.58-4.53(m,1H),4.39-4.27(m,2H),3.30(s,3H),2.77-2.71(m,1H),2.32-2.28(m,4H)。LC-MS RT =0.709min，m/z=379.1[M+H]+ 。
LCMS(5至95%乙腈/水+0.03%三氟乙酸，經1.5min)滯留時間0.709min，ESI+實驗值[M+H]=379.1
實例752 WX方法199
Figure 105120997-A0202-12-1106-2420
1-苯甲基-N-[(6S)-4-甲基-2-(2-嗎啉基乙基)-5-側氧基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基]-1,2,4-三唑-3-甲醯胺及1-苯甲基-N-[(6R)-4-甲基-2-(2-嗎啉基乙基)-5-側氧基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基]-1,2,4-三唑-3-甲醯胺
Figure 105120997-A0202-12-1106-2841
步驟1：(4-甲基-2-(2-嗎啉基乙基)-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)胺基甲酸第三丁酯
將甲磺酸2-[6-(第三丁氧基羰基胺基)-4-甲基-5-側氧基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-2-基]乙酯(200mg，0.50mmol)及嗎啉(216mg，2.48mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(10mL)中之混合物加熱至50℃後持續6小時，且隨後在減壓下濃縮。將殘餘物藉由急驟管柱層析(矽膠，100-200目，0至10%甲醇/二氯甲烷)純化，得到呈無色油狀之N-[4-甲基-2-(2-嗎啉基乙基)-5-側氧基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基]胺基甲酸第三丁酯(150mg，77%)，其原樣用於下一步驟。
Figure 105120997-A0202-12-1106-2422
步驟2：6-胺基-4-甲基-2-(2-嗎啉基乙基)-7,8-二氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-5(6H)-酮鹽酸鹽
向N-[4-甲基-2-(2-嗎啉基乙基)-5-側氧基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基]胺基甲酸第三丁酯(150mg，0.38mmol)於乙酸乙酯(5mL)中之溶液中添加鹽酸(4.0M於乙酸乙酯中，4.0mL，16.0mmol)。將反應混合物在20℃下攪拌2小時，且在減壓下濃縮， 得到呈白色固體狀之粗6-胺基-4-甲基-2-(2-嗎啉基乙基)-7,8-二氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-5(6H)-酮鹽酸鹽(120mg，96%)，其不經進一步純化即用於下一步驟。
Figure 105120997-A0202-12-1107-2423
步驟3：1-苯甲基-N-[(6S)-4-甲基-2-(2-嗎啉基乙基)-5-側氧基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基]-1,2,4-三唑-3-甲醯胺及1-苯甲基-N-[(6R)-4-甲基-2-(2-嗎啉基乙基)-5-側氧基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基]-1,2,4-三唑-3-甲醯胺
將1-苯甲基-1,2,4-三唑-3-甲酸(40mg，0.20mmol)、6-胺基-4-甲基-2-(2-嗎啉基乙基)-7,8-二氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-5(6H)-酮鹽酸鹽(60mg，0.18mmol)、1-羥基苯并三唑(27mg，0.20mmol)及1-(3-二甲基胺基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(38mg，0.20mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(5mL)中之混合物在15℃下攪拌2小時。將混合物在減壓下濃縮，且將殘餘物藉由RP-HPLC(乙腈35-65%/含0.05% NH4 OH之水)純化，得到呈白色固體狀之1-苯甲基-N-[4-甲基-2-(2-嗎啉基乙基)-5-側氧基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基]-1,2,4-三唑-3-甲醯胺(70mg，81%)。外消旋物質藉由對掌性SFC進一步分離，得到：呈白色固體狀之1-苯甲基-N-[(6S)-4-甲基-2-(2-嗎啉基乙基)-5-側氧基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基]-1,2,4-三唑-3-甲醯胺(峰1，滯留時間5.064min)(23mg，32%)。1 H NMR(400MHz,CD3 OD)δ 8.56(s,1H),7.37-7.34(m,5H),6.20(s,1H),5.48(s,2H),4.53-4.50(m,1H),4.33-4.31(m,1H),4.23-4.21(m,1H),3.73-3.71(m,4H),3.33(s,3H),2.86-2.81(m,3H),2.72-2.67(m,2H),2.58- 2.52(m,4H),2.26-2.24(m,1H)。LCMS RT =0.653min，m/z=479.2[M+H]+ 。LCMS(5至95%乙腈/水+0.03%三氟乙酸，經1.5min)滯留時間0.653min，ESI+實驗值[M+H]=479.2。
呈白色固體狀之1-苯甲基-N-[(6R)-4-甲基-2-(2-嗎啉基乙基)-5-側氧基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基]-1,2,4-三唑-3-甲醯胺(峰2，滯留時間6.035min)(22.7mg，32%)。1 H NMR(400MHz,CD3 OD)δ 8.56(s,1H),7.37-7.34(m,5H),6.20(s,1H),5.48(s,2H),4.53-4.50(m,1H),4.34-4.31(m,1H),4.24-4.21(m,1H),3.73(m,4H),3.33(s,3H),2.86-2.80(m,3H),2.72-2.67(m,2H),2.58-2.52(m,4H),2.26-2.24(m,1H)。LCMS RT =0.651min，m/z=479.2[M+H]+。
LCMS(5至95%乙腈/水+0.03%三氟乙酸，經1.5min)滯留時間0.651min，ESI+實驗值[M+H]=479.2。
SFC條件：管柱：Chiralcel(OD-3 100×4.6mm I.D.，3μm)移動相：A：CO2 B：乙醇(0.05% DEA)，梯度：5%至40% B經4.5min且保持40% 2.5min、隨後5% B 1min，流速：2.8mL/min，管柱溫度：40℃。
實例753
Figure 105120997-A0202-12-1108-2424
1-[(2-氟苯基)甲基]-N-[(6S)-4-甲基-2-(2-嗎啉基乙基)-5-側氧基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基]-1,2,4-三唑-3-甲醯胺及1-[(2-氟苯基)甲基]-N-[(6R)-4-甲基-2-(2-嗎啉基乙基)-5-側氧基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基]-1,2,4-三唑-3-甲醯胺
醯胺偶合以類似於WX方法199 之方式製備。外消旋物質藉由對掌性SFC分離，得到： 呈白色固體狀之1-[(2-氟苯基)甲基]-N-[(6S)-4-甲基-2-(2-嗎啉基乙基)-5-側氧基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基]-1,2,4-三唑-3-甲醯胺(峰1，滯留時間4.621min)(17.4mg，24%)。1 H NMR(400MHz,CD3 OD)δ 8.58(s,1H),7.41-7.38m,2H),7.22-7.15(m,2H),6.19(s,1H),5.55(s,2H),4.55-4.50(m,1H),4.33-4.31(m,1H),4.23-4.21(m,1H),3.73-3.71(m,4H),3.33(s,3H),2.86-2.81(m,3H),2.72-2.67(m,2H),2.58-2.52(m,4H),2.26-2.23(m,1H)。LCMS RT =0.668min，m/z=497.2[M+H]+ 。LCMS(5至95%乙腈/水+0.03%三氟乙酸，經1.5min)滯留時間0.668min，ESI+實驗值[M+H]=497.2。
呈白色固體狀之1-[(2-氟苯基)甲基]-N-[(6R)-4-甲基-2-(2-嗎啉基乙基)-5-側氧基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基]-1,2,4-三唑-3-甲醯胺(峰2，滯留時間6.349min)(19.8mg，27%)。1 H NMR(400MHz,CD3 OD)δ 8.58(s,1H),7.42-7.38(m,2H),7.22-7.15(m,2H),6.19(s,1H),5.55(s,2H),4.54-4.52(m,1H),4.33-4.30(m,1H),4.24-4.21(m,1H),3.73-3.70(m,4H),3.33(s,3H),2.86-2.81(m,3H),2.72-2.68(m,2H),2.58-2.52(m,4H),2.26-2.24(m,1H)。LCMS RT =0.665min，m/z=497.2[M+H]+。LCMS(5至95%乙腈/水+0.03%三氟乙酸，經1.5min)滯留時間0.665min，ESI+實驗值[M+H]=497.2。
SFC條件：管柱：Chiralcel(OD-3 100×4.6mm I.D.，3μm)移動相：A：CO2 B：乙醇(0.05% DEA)，梯度：5%至40% B經4.5min且保持40% 2.5min、隨後5% B 1min，流速：2.8mL/min，管柱溫度：40℃。
實例754 WX方法213
Figure 105120997-A0202-12-1110-2425
1-苯甲基-N-[(6S)-2-(氮雜環丁烷-3-基)-4-甲基-5-側氧基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基]-1,2,4-三唑-3-甲醯胺鹽酸鹽及1-苯甲基-N-[(6R)-2-(氮雜環丁烷-3-基)-4-甲基-5-側氧基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基]-1,2,4-三唑-3-甲醯胺鹽酸鹽
向3-[6-[(1-苯甲基-1,2,4-三唑-3-羰基)胺基]-4-甲基-5-側氧基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-2-基]氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯(60mg，0.12mmol)於二氯甲烷(5mL)中之攪拌混合溶液中添加三氟乙酸(120mg，1.05mmol)。將所得混合物在25℃下攪拌12小時，且隨後藉由添加飽和碳酸氫鈉水溶液(10mL)淬滅。將混合物用二氯甲烷(3×20mL)萃取。將經合併之有機層用鹽水(30mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥，且在減壓下濃縮。將殘餘物藉由RP-HPLC(乙腈5-35%/含0.05% HCl之水)純化，得到呈白色固體狀之N-[2-(氮雜環丁烷-3-基)-4-甲基-5-側氧基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基]-1-苯甲基-1,2,4-三唑-3-甲醯胺(35mg，41%)。
外消旋物質藉由對掌性SFC分離，且隨後藉由RP-HPLC(乙腈5-35%/含0.05% HCl之水)純化，得到呈白色固體狀之1-苯甲基-N-[(6S)-2-(氮雜環丁烷-3-基)-4-甲基-5-側氧基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基]-1,2,4-三唑-3-甲醯胺鹽酸鹽(峰1，滯留時間2.254min)(11.0mg，31%)。1 H NMR(400MHz,CD3 OD)δ 8.90(s,1H),7.41-7.30(m,5H),6.36(s,1H),5.52(s,2H),4.53-4.50(m,1H),4.47-4.14(m,7H),3.34(s,3H),2.88-2.78(m,1H),2.35-2.27(m,1H)。LCMS RT =2.187min；m/z =421.2(M+H)+ 。LCMS(10至80%乙腈/水+0.03%氨水經3.0min)滯留 時間2.187min，ESI+實驗值[M+H]=421.2。
呈白色固體狀之1-苯甲基-N-[(6R)-2-(氮雜環丁烷-3-基)-4-甲基-5-側氧基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基]-1,2,4-三唑-3-甲醯胺鹽酸鹽(峰2 滯留時間3.065min)(11.1mg，32%)。
1 H NMR(400MHz,CD3 OD)δ 8.82(s,1H),7.43-7.30(m,5H),6.37(s,1H),5.53(s,2H),4.55-4.50(m,1H),4.48-4.14(m,7H),3.37(s,3H),2.89-2.78(m,1H),2.37-2.29(m,1H)。LCMS RT =2.195min；m/z =421.2(M+H)+ 。
LCMS(10至80%乙腈/水+0.03%氨水經3.0min)滯留時間2.195min，ESI+實驗值[M+H]=421.2。
SFC條件：管柱：Chiralcel OD-3 150×4.6mm I.D.，3μm移動相：40%甲醇(0.1%乙醇胺)/CO2 。流速：2.5mL/min。管柱溫度：35℃。
實例755 WX方法192
Figure 105120997-A0202-12-1111-2426
1-苯甲基-N-[(6S)-2-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙基]-4-甲基-5-側氧基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基]-1,2,4-三唑-3-甲醯胺及1-苯甲基-N-[(6R)-2-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙基]-4-甲基-5-側氧基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基]-1,2,4-三唑-3-甲醯胺
Figure 105120997-A0202-12-1111-2427
步驟1：(2-甲氧基乙氧基)乙烷
將碘甲烷(7.7mL，124.0mmol)、乙二醇單乙烯醚(5.0g，56.8mmol)及氫氧化鉀(3.8g，68.1mmol)之混合物在0℃下攪拌30分鐘，且隨後在20℃下攪拌3小時。將反應混合物用水(20mL)稀釋，且用二 氯甲烷(3×20mL)萃取。將經合併之有機層用水(20mL)、鹽水(20mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥，且在減壓下濃縮，得到呈無色油狀之粗(2-甲氧基乙氧基)乙烷(2g，35%)。1 H NMR(CDCl3 ,400MHz)δ 6.52-6.47(m,1H),4.19-4.02(m,1H),4.01-3.99(m,1H),3.82(t,J =4.4Hz,2H),3.62(t,J =2.4Hz,2H),3.37(s,3H)。
Figure 105120997-A0202-12-1112-2428
步驟2：(E)-(2-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙烯基)-4-甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)胺基甲酸第三丁酯.
在氮氣保護下將N-(2-溴-4-甲基-5-側氧基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)胺基甲酸第三丁酯(500mg，1.39mmol)、N,N-二異丙基乙胺(540mg，4.18mmol)、1-甲氧基-2-乙烯氧基-乙烷(142mg，1.39mmol)及雙(三-第三丁基膦)鈀(0)(71mg，0.14mmol)於1,4-二噁烷(15mL)中之混合物在80℃下加熱12小時。將反應物在減壓下濃縮，且將殘餘物藉由急驟管柱層析(矽膠，100-200目，0至10%甲醇/二氯甲烷)純化，得到呈黃色固體狀之(E)-(2-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙烯基)-4-甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)胺基甲酸第三丁酯(140mg，26%)，其原樣用於下一步驟。LC-MS RT =1.535min，m/z=381.2[M+H]+。LCMS(10至80%乙腈/水+0.03%碳酸氫銨經3.0min)滯留時間1.535min，ESI+實驗值[M+H]=381.2。
Figure 105120997-A0202-12-1112-2429
步驟3：(2-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙基)-4-甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫- 4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)胺基甲酸第三丁酯
將(E)-(2-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙烯基)-4-甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)胺基甲酸第三丁酯(140mg，0.37mmol)及鈀/碳(10%，0.1g)於甲醇(10mL)中之混合物在25℃下氫化(50psi)1.5小時，且隨後過濾。將濾液在減壓下濃縮，且將殘餘物藉由急驟管柱層析(矽膠，100-200目，0至50%乙酸乙酯/石油醚)純化，得到呈無色油狀之(2-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙基)-4-甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)胺基甲酸第三丁酯(140mg，99%)。LC-MS RT =1.39min，m/z=383.2[M+H]+。LCMS(10至80%乙腈/水+0.03%碳酸氫銨經3.0min)滯留時間1.39min，ESI+實驗值[M+H]=383.2。
Figure 105120997-A0202-12-1113-2430
步驟4：6-胺基-2-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙基)-4-甲基-7,8-二氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-5(6H)-酮
向(2-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙基)-4-甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)胺基甲酸第三丁酯(110mg，0.29mmol)於二氯甲烷(5mL)中之攪拌混合溶液中添加三氟乙酸(656mg，5.75mmol)。將所得混合物在25℃下攪拌12小時，且隨後藉由添加飽和碳酸氫鈉水溶液(10mL)淬滅。將混合物用二氯甲烷(3×20mL)萃取。將經合併之有機層用鹽水(30mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥，且在減壓下濃縮，得到呈黃色油狀之粗6-胺基-2-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙基]-4-甲基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-5-酮(80mg，98%)。LC-MS RT =1.256min，m/z=283.2[M+H]+。
LCMS(0至60%乙腈/水+0.03%碳酸氫銨經3.0min)滯留時間 1.256min，ESI+實驗值[M+H]=283.2。
Figure 105120997-A0202-12-1114-2431
步驟5：1-苯甲基-N-[(6S)-2-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙基]-4-甲基-5-側氧基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基]-1,2,4-三唑-3-甲醯胺及1-苯甲基-N-[(6R)-2-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙基]-4-甲基-5-側氧基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基]-1,2,4-三唑-3-甲醯胺
將1-苯甲基-1,2,4-三唑-3-甲酸(17mg，0.09mmol)、1-(3-二甲基胺基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(27mg，0.14mmol)、6-胺基-2-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙基]-4-甲基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-5-酮(20mg，0.07mmol)及1-羥基苯并三唑(27mg，0.20mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(3mL)中之混合物在20℃下攪拌12小時。將混合物在減壓下濃縮，且將殘餘物藉由RP-HPLC(乙腈25-45%/含0.05% NH3 .H2 O之水)純化，得到呈白色固體狀之1-苯甲基-N-[2-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙基]-4-甲基-5-側氧基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基]-1,2,4-三唑-3-甲醯胺(20mg，60%)。外消旋物質藉由對掌性SFC進一步分離，得到：呈白色固體狀之1-苯甲基-N-[(6S)-2-(2-乙氧基乙基)-4-甲基-5-側氧基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基]-1,2,4-三唑-3-甲醯胺(峰1，滯留時間4.593min)(6mg，30%)。1 H NMR(400MHz,CD3 OD)δ 8.46(s,1H),7.30-7.22(m,5H),6.11(s,1H),5.37(s,2H),4.44-4.40(m,1H),4.27-4.20(m,1H),4.16-4.07(m,1H),3.65(t,J =6.8Hz,2H),3.54-3.51(m,2H),3.46-3.42(m,2H),3.25(s,3H),3.23(s,3H),2.79-2.71(m,3H),2.16-2.13(m,1H)。LC-MS RT = 1.355min，m/z=468.2[M+H]+。LCMS(10至80%乙腈/水+0.03%碳酸氫銨經3.0min)滯留時間1.355min，ESI+實驗值[M+H]=468.2。
呈白色固體狀之1-苯甲基-N-[(6R)-2-(2-乙氧基乙基)-4-甲基-5-側氧基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基]-1,2,4-三唑-3-甲醯胺(峰2，滯留時間5.435min)(2mg，10%)。1 H NMR(400MHz,CD3 OD)δ 8.46(s,1H),7.30-7.23(m,5H),6.11(s,1H),5.38(s,2H),4.44-4.40(m,1H),4.27-4.20(m,1H),4.16-4.07(m,1H),3.65(t,J =6.8Hz,2H),3.54-3.51(m,2H),3.46-3.42(m,2H),3.26(s,3H),3.23(s,3H),2.79-2.73(m,3H),2.18-2.14(m,1H)。LC-MS RT =1.400min，m/z=468.2[M+H]+。LCMS(10至80%乙腈/水+0.03%碳酸氫銨經3.0min)滯留時間1.400min，ESI+實驗值[M+H]=468.2。
SFC條件：管柱：chiralcel OD-3 100×4.6mm I.D.，3μm移動相：A：CO2 ；B：乙醇(0.05% DEA)梯度：保持5% 1.0min、隨後5%至40% B經4.5min且保持40% 2.5min、隨後5% B 1.0min。流速：2.8mL/min。管柱溫度：40℃。
實例756 WX方法198
Figure 105120997-A0202-12-1115-2432
1-苯甲基-N-[(6S)-2-[2-(氮雜環丁烷-1-基)乙基]-4-甲基-5-側氧基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基]-1,2,4-三唑-3-甲醯胺及1-苯甲基-N-[(6R)-2-[2-(氮雜環丁烷-1-基)乙基]-4-甲基-5-側氧基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基]-1,2,4-三唑-3-甲醯胺
Figure 105120997-A0202-12-1115-2433
步驟1：(2-(2-(氮雜環丁烷-1-基)乙基)-4-甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)胺基甲酸第三丁酯
向氮雜環丁烷鹽酸鹽(186mg，1.99mmol)於乙腈(5mL)中之溶液中添加碳酸鉀(549mg，3.98mmol)。將混合物在25℃下攪拌3小時。隨後將固體藉由過濾移除，且將濾液在減壓下濃縮。將殘餘物添加至甲磺酸2-(6-((第三丁氧基羰基)胺基)-4-甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-2-基)乙酯(160mg，0.40mmol)、N,N-二異丙基乙胺(308mg，2.39mmol)及碘化鈉(60mg，0.40mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(4mL)中之混合物中。將混合物在50℃下加熱16小時，且在減壓下濃縮。將殘餘物藉由急驟管柱層析(矽膠，100-200目，0至20%乙酸乙酯/石油醚)純化，得到呈黃色固體狀之(2-(2-(氮雜環丁烷-1-基)乙基)-4-甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)胺基甲酸第三丁酯(110mg，76%)，其原樣用於下一步驟。
Figure 105120997-A0202-12-1116-2434
步驟2：6-胺基-2-(2-(氮雜環丁烷-1-基)乙基)-4-甲基-7,8-二氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-5(6H)-酮鹽酸鹽
向(2-(2-(氮雜環丁烷-1-基)乙基)-4-甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)胺基甲酸第三丁酯(110mg，0.30mmol)於乙酸乙酯(20mL)中之溶液中添加鹽酸(4M於乙酸乙酯中，12.0mL，48.0mmol)。將反應混合物在25℃下攪拌15小時，且在減壓下濃縮，得到呈白色固體狀之粗6-胺基-2-(2-(氮雜環丁烷-1-基)乙基)-4-甲基-7,8-二氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-5(6H)-酮鹽酸鹽(90mg，99%)，其不經進一步純化即用於下一步驟。
Figure 105120997-A0202-12-1117-2435
步驟3：1-苯甲基-N-[(6S)-2-[2-(氮雜環丁烷-1-基)乙基]-4-甲基-5-側氧基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基]-1,2,4-三唑-3-甲醯胺及1-苯甲基-N-[(6R)-2-[2-(氮雜環丁烷-1-基)乙基]-4-甲基-5-側氧基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基]-1,2,4-三唑-3-甲醯胺
將6-胺基-2-(2-(氮雜環丁烷-1-基)乙基)-4-甲基-7,8-二氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-5(6H)-酮鹽酸鹽(60mg，0.20mmol)、1-苯甲基-1,2,4-三唑-3-甲酸(41mg，0.20mmol)、1-羥基苯并三唑(41mg，0.30mmol)及1-(3-二甲基胺基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(58mg，0.30mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(5mL)中之混合物在15℃下攪拌12小時。將溶劑在減壓下蒸發，且將殘餘物藉由RP-HPLC(3-33%乙腈/水及0.05%鹽酸)純化，得到呈白色固體狀之N-(2-(2-(氮雜環丁烷-1-基)乙基)-4-甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-1-苯甲基-1H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺(40mg，45%)。外消旋化合物藉由對掌性SFC進一步分離，得到： 呈白色固體狀之1-苯甲基-N-[(6S)-2-[2-(氮雜環丁烷-1-基)乙基]-4-甲基-5-側氧基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基]-1,2,4-三唑-3-甲醯胺(峰1，滯留時間4.941min)(4.2mg，5%)。1 H NMR(40.0MHz,CD3 OD)δ 8.57(s,1H),7.39-7.31(m,5H),6.17(s,1H),5.47(s,2H),4.57-4.52(m,1H),4.33-4.31(m,1H),4.24-4.21(m,1H),3.36-3.34(m,2H),3.33(s,3H),3.32-3.30(m,2H),2.87-2.78(m,3H),2.67-2.63(m,2H),2.25-2.22(m,1H),2.15-2.10(m,2H)。LC-MS RT =0.603min，m/z=449.1(M+H)+ 。LCMS(5至95%乙腈/水+0.03% 三氟乙酸，經1.5min)滯留時間0.603min，ESI+實驗值[M+H]=449.1。
呈白色固體狀之1-苯甲基-N-[(6R)-2-[2-(氮雜環丁烷-1-基)乙基]-4-甲基-5-側氧基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基]-1,2,4-三唑-3-甲醯胺(峰2，滯留時間5.372min)(4.1mg，5%)。1 H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.57(s,1H),7.40-7.32(m,5H),6.16(s,1H),5.47(s,2H),4.57-4.51(m,1H),4.33-4.31(m,1H),4.25-4.16(m,1H),3.33(s,3H),3.32-3.30(m,2H),3.29-3.28(m,2H),2.87-2.82(m,1H),2.77(t,J=8.0Hz,2H),2.66-2.61(m,2H),2.29-2.21(m,1H),2.16-2.08(m,2H)。LC-MS RT =0.604min，m/z=449.1(M+H)+ 。
LCMS(5至95%乙腈/水+0.03%三氟乙酸，經1.5min)滯留時間0.604min，ESI+實驗值[M+H]=449.1。
SFC條件：管柱chiralpak AD-3(100mm×4.6mm I.D)，3μm移動相：A：CO2；B：EtOH(0.05% DEA)梯度：5%至40% B經4.5min且保持40% 2.5min、隨後5% B 1min，流速：2.8mL/min，管柱溫度：40℃。
實例757 WX方法194
Figure 105120997-A0202-12-1118-2842
1-苯甲基-N-[(6S)-2-[2-(3-甲氧基氮雜環丁烷-1-基)乙基]-4-甲基-5-側氧基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基]-1,2,4-三唑-3-甲醯胺及1-苯甲基-N-[(6R)-2-[2-(3-甲氧基氮雜環丁烷-1-基)乙基]-4-甲基-5-側氧基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基]-1,2,4-三唑-3-甲醯胺
Figure 105120997-A0202-12-1119-2437
步驟1：(2-溴-4-甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)胺基甲酸第三丁酯
在0℃下向6-胺基-2-溴-4-甲基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-5-酮(9.0g，34.7mmol)於二氯甲烷(10mL)中之溶液中添加三乙胺(14.5mL，104.2mmol)及二碳酸二-第三丁酯(11.4g，52.1mmol)。將反應混合物在20℃下攪拌16小時，且在減壓下濃縮至乾燥。將殘餘物藉由急驟管柱層析(矽膠，100-200目，0至50%乙酸乙酯/石油醚)純化，得到呈白色固體狀之(2-溴-4-甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)胺基甲酸第三丁酯(10.5g，84%)，其原樣用於下一步驟。
Figure 105120997-A0202-12-1119-2438
步驟2：(4-甲基-5-側氧基-2-乙烯基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)胺基甲酸第三丁酯
在氮氣保護下將(2-溴-4-甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)胺基甲酸第三丁酯(6.0g，16.70mmol)、氟化銫(7.6g，50.11mmol)、雙(二-第三丁基(4-二甲基胺基苯基)膦)二氯鈀(II)(1.2g，1.67mmol)及乙烯基三氟硼酸鉀(4.5g，33.40mmol)於1,4-二噁烷(100mL)/水(10mL)中之混合物在90℃下加熱16小時。在冷卻之後，將溶劑在減壓下移除，且將殘餘物藉由急驟管柱層析(矽膠，100-200目，0至20%乙酸乙酯/石油醚)純化，得到呈黃色固體狀之(4-甲基-5-側氧基-2-乙烯基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)胺基甲酸第三丁酯(4.2g，82%)，其原樣用於下一步驟。LC-MS RT =0.687min，m/z=250.8[M-56]+ 。
LCMS(5至95%乙腈/水+0.03%三氟乙酸，經1.5min)滯留時間0.687min，ESI+實驗值[M-56]=250.8。
Figure 105120997-A0202-12-1120-2439
步驟3：(4-甲基-2-(環氧乙烷-2-基)-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)胺基甲酸第三丁酯
在0℃下向(4-甲基-5-側氧基-2-乙烯基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)胺基甲酸第三丁酯(3.7g，12.08mmol)於二氯甲烷(15mL)中之溶液中添加3-氯過氧基苯甲酸(2.1g，12.08mmol)。將反應混合物在0℃下攪拌3小時，且隨後藉由添加飽和硫代硫酸鈉水溶液(5mL)淬滅。將有機層分離，用鹽水(5mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥，且在減壓下濃縮。將殘餘物藉由急驟管柱層析(矽膠，100-200目，0至50%乙酸乙酯/石油醚)純化，得到呈無色固體狀之(4-甲基-2-(環氧乙烷-2-基)-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)胺基甲酸第三丁酯(1.1g，28%)。LC-MS RT =0.704min，m/z=266.8[M-56]+ 。
LCMS(5至95%乙腈/水+0.03%三氟乙酸，經1.5min)滯留時間0.704min，ESI+實驗值[M-56]=266.8。
Figure 105120997-A0202-12-1120-2440
步驟4：(2-(2-羥基乙基)-4-甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)胺基甲酸第三丁酯
將(4-甲基-2-(環氧乙烷-2-基)-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)胺基甲酸第三丁酯(1.6g，4.96mmol)、鈀/碳(10%，528mg)及甲酸銨(3.2g，49.63mmol)於甲醇(15mL)中之混合物在20℃下氫化(15psi)16小時，且隨後過濾。將濾液在減壓下濃 縮，得到呈白色固體狀之粗(2-(2-羥基乙基)-4-甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)胺基甲酸第三丁酯(1.4g，87%)。LC-MS RT =0.704min，m/z=268.9[M-56]+ 。LCMS(5至95%乙腈/水+0.03%三氟乙酸，經1.5min)滯留時間0.704min，ESI+實驗值[M-56]=268.9。
Figure 105120997-A0202-12-1121-2441
步驟5：甲磺酸2-(6-((第三丁氧基羰基)胺基)-4-甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-2-基)乙酯
向(2-(2-羥基乙基)-4-甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)胺基甲酸第三丁酯(600mg，1.85mmol)於二氯甲烷(20mL)中之溶液中添加三乙胺(0.77mL，5.55mmol)及甲磺醯氯(600mg，5.24mmol)。將反應混合物在20℃下攪拌2小時，且隨後在減壓下濃縮。將殘餘物藉由急驟管柱層析(矽膠，100-200目，0至80%乙酸乙酯/石油醚)純化，得到呈白色固體狀之甲磺酸2-(6-((第三丁氧基羰基)胺基)-4-甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-2-基)乙酯(632mg，85%)，其原樣用於下一步驟。
Figure 105120997-A0202-12-1121-2442
步驟6：(2-(2-(3-甲氧基氮雜環丁烷-1-基)乙基)-4-甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)胺基甲酸第三丁酯
向3-甲氧基氮雜環丁烷鹽酸鹽(246mg，1.99mmol)於乙腈(5mL)中之溶液中添加碳酸鉀(549mg，3.98mmol)。將混合物在25℃下攪拌3小時，且過濾。將濾液在減壓下濃縮。將殘餘物添加至甲磺酸2-(6-((第三丁氧基羰基)胺基)-4-甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-2-基)乙酯(160mg，0.40mmol)、N,N-二異丙基乙 胺(54mg，0.40mmol)及碘化鈉(60mg，0.40mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(4mL)中之混合物中，在50℃下加熱16小時，且在減壓下濃縮。將殘餘物藉由急驟管柱層析(矽膠，100-200目，0至20%乙酸乙酯/石油醚)純化，得到呈黃色固體狀之(2-(2-(3-甲氧基氮雜環丁烷-1-基)乙基)-4-甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)胺基甲酸第三丁酯(150mg，96%)，其原樣用於下一步驟。LC-MS RT =0.551min，m/z=394.0[M-56]+ 。LCMS(5至95%乙腈/水+0.03%三氟乙酸，經1.5min)滯留時間0.551min，ESI+實驗值[M-56]=394.0。
Figure 105120997-A0202-12-1122-2443
步驟7：6-胺基-2-(2-(3-甲氧基氮雜環丁烷-1-基)乙基)-4-甲基-7,8-二氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-5(6H)-酮鹽酸鹽
向(2-(2-(3-甲氧基氮雜環丁烷-1-基)乙基)-4-甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)胺基甲酸第三丁酯(150mg，0.38mmol)於乙酸乙酯(20mL)中之溶液中添加鹽酸(4M於乙酸乙酯中，15.0mL，60.0mmol)。將反應混合物在25℃下攪拌15小時，且在減壓下濃縮，得到呈白色固體狀之粗6-胺基-2-(2-(3-甲氧基氮雜環丁烷-1-基)乙基)-4-甲基-7,8-二氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-5(6H)-酮鹽酸鹽(125mg，99%)，其不經進一步純化即用於下一步驟。
Figure 105120997-A0202-12-1122-2444
步驟8：1-苯甲基-N-[(6S)-2-[2-(3-甲氧基氮雜環丁烷-1-基)乙基]-4-甲基-5-側氧基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基]-1,2,4-三唑-3-甲醯胺及 1-苯甲基-N-[(6R)-2-[2-(3-甲氧基氮雜環丁烷-1-基)乙基]-4-甲基-5-側氧基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基]-1,2,4-三唑-3-甲醯胺
將6-胺基-2-[2-(3-甲氧基氮雜環丁烷-1-基)乙基]-4-甲基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-5-酮鹽酸鹽(80mg，0.24mmol)、1-苯甲基-1,2,4-三唑-3-甲酸(49mg，0.24mmol)、1-羥基苯并三唑(49mg，0.36mmol)及1-(3-二甲基胺基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(70mg，0.36mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(5mL)中之混合物在15℃下攪拌12小時。將溶劑在減壓下蒸發，且將殘餘物藉由RP-HPLC(5-35%乙腈/水及0.05%鹽酸)純化，得到呈白色固體狀之1-苯甲基-N-(2-(2-(3-甲氧基氮雜環丁烷-1-基)乙基)-4-甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺(40mg，34%)。外消旋化合物藉由對掌性SFC進一步分離，得到：呈白色固體狀之1-苯甲基-N-[(6S)-2-[2-(3-甲氧基氮雜環丁烷-1-基)乙基]-4-甲基-5-側氧基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基]-1,2,4-三唑-3-甲醯胺(峰1，滯留時間1.696min)(3.5mg，3%)。1 H NMR(400MHz,CD3 OD)δ 8.56(s,1H),7.35(s,5H),6.17(s,1H),5.47(s,2H),4.57-4.52(m,1H),4.37-4.31(m,1H),4.26-4.19(m,1H),4.06-4.00(m,1H),3.63(t,J =6.8Hz,2H),3.33(s,3H),3.25(s,3H),3.02(t,J =6.4Hz,2H),2.84-2.80(m,3H),2.67(t,J =7.2Hz,2H),2.29-2.21(m,1H)。LC-MS RT =0.556min，m/z=479.1(M+H)+ 。
LCMS(5至95%乙腈/水+0.03%三氟乙酸，經1.5min)滯留時間0.556min，ESI+實驗值[M+H]=479.1。
呈白色固體狀之1-苯甲基-N-[(6R)-2-[2-(3-甲氧基氮雜環丁烷-1-基)乙基]-4-甲基-5-側氧基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基]-1,2,4-三唑-3-甲醯胺(峰2，滯留時間1.995min)(3.5mg，3%)。1 H NMR(400MHz,CD3 OD)δ 8.56(s,1H),7.38-7.32(m,5H),6.17(s,1H),5.47(s,2H),4.57-4.52(m,1H),4.36-4.31(m,1H),4.26-4.17(m,1H),4.06-4.02(m,1H),3.63(t,J =7.0Hz,2H),3.33(s,3H),3.25(s,3H),3.02(t,J =6.6Hz,2H),2.84-2.80(m,3H),2.67(t,J =7.4Hz,2H),2.29-2.21(m,1H)。LC-MS RT =0.550min，m/z=479.1(M+H)+ 。
LCMS(5至95%乙腈/水+0.03%三氟乙酸，經1.5min)滯留時間0.550min，ESI+實驗值[M+H]=479.1。
SFC條件：管柱chiralpak AD-3(50mm×4.6mm I.D)，3μm移動相：A：CO2；B：EtOH(0.05% DEA)梯度：保持5% 0.2min、隨後5%至40% B經1.4min且保持40% 1.05min、隨後5% B 0.35min。流速：4mL/min。管柱溫度：40℃。
實例758 WX方法190
Figure 105120997-A0202-12-1124-2445
1-苯甲基-N-[(6S)-2-(2-乙氧基乙基)-4-甲基-5-側氧基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基]-1,2,4-三唑-3-甲醯胺及1-苯甲基-N-[(6R)-2-(2-乙氧基乙基)-4-甲基-5-側氧基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基]-1,2,4-三唑-3-甲醯胺
Figure 105120997-A0202-12-1124-2446
步驟1：N-[2-[(E)-2-乙氧基乙烯基]-4-甲基-5-側氧基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基]胺基甲酸第三丁酯
在氮氣保護下將乙基乙烯醚(40mg，0.56mmol)、N,N-二異丙基乙胺(216mg，1.67mmol)、雙(三-第三丁基膦)鈀(28mg，0.06mmol)及N-(2-溴-4-甲基-5-側氧基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)胺基甲酸第三丁酯(200mg，0.56mmol)於1,4-二噁烷(15mL)中之混合物在80℃下加熱12小時。在冷卻之後，將反應混合物在減壓下濃縮，且將殘餘物藉由急驟管柱層析(矽膠，100-200目，0至10%甲醇/二氯甲烷)純化，得到呈黃色固體狀之N-[2-[(E)-2-乙氧基乙烯基]-4-甲基-5-側氧基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基]胺基甲酸第三丁酯(100mg，51%)。LCMS RT =2.13min，m/z=351.2[M+H]+ 。
LCMS(0至60%乙腈/水+0.03%碳酸氫銨經3.0min)滯留時間2.13min，ESI+實驗值[M+H]=351.2。
Figure 105120997-A0202-12-1125-2447
步驟2：(2-(2-乙氧基乙基)-4-甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)胺基甲酸第三丁酯
將N-[2-[(E)-2-乙氧基乙烯基]-4-甲基-5-側氧基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基]胺基甲酸第三丁酯(100mg，0.29mmol)及鈀/碳(10%，0.1g)於甲醇(50mL)中之混合物在25℃下氫化(50psi)1.5小時，且隨後過濾。將濾液在減壓下濃縮。將殘餘物藉由急驟管柱層析(矽膠，100-200目，0至50%乙酸乙酯/石油醚)純化，得到呈黃色油狀之(2-(2-乙氧基乙基)-4-甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)胺基甲酸第三丁酯(60mg，60%)。LCMS RT =0.779min，m/z=353.1[M+H]+ 。
LCMS(5至95%乙腈/水+0.03%三氟乙酸，經1.5min)滯留時間0.779min，ESI+實驗值[M+H]=353.1。
Figure 105120997-A0202-12-1126-2843
步驟3：6-胺基-2-(2-乙氧基乙基)-4-甲基-7,8-二氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-5(6H)-酮
向(2-(2-乙氧基乙基)-4-甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)胺基甲酸第三丁酯(90mg，0.26mmol)於二氯甲烷(5mL)中之溶液中添加三氟乙酸(874mg，7.66mmol)。將所得混合物在25℃下攪拌12小時，且隨後藉由添加飽和碳酸氫鈉水溶液(10mL)淬滅。將混合物用二氯甲烷(3×20mL)萃取。將經合併之有機層用鹽水(30mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥，且在減壓下濃縮，得到呈黃色油狀之粗6-胺基-2-(2-乙氧基乙基)-4-甲基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-5-酮(50mg，78%)，其不經進一步純化即用於下一步驟。
LCMS(0至60%乙腈/水+0.03%碳酸氫銨經3.0min)滯留時間1.325min，ESI+實驗值[M+H]=253.2。
Figure 105120997-A0202-12-1126-2449
步驟4：1-苯甲基-N-[(6S)-2-(2-乙氧基乙基)-4-甲基-5-側氧基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基]-1,2,4-三唑-3-甲醯胺及1-苯甲基-N-[(6R)-2-(2-乙氧基乙基)-4-甲基-5-側氧基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基]-1,2,4-三唑-3-甲醯胺
將1-苯甲基-1,2,4-三唑-3-甲酸(24mg，0.12mmol)、1-(3-二甲基 胺基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(38mg，0.20mmol)、6-胺基-2-(2-乙氧基乙基)-4-甲基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-5-酮(25mg，0.10mmol)及1-羥基苯并三唑(27mg，0.20mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(3mL)中之混合物在20℃下攪拌12小時。將混合物在減壓下濃縮，且將殘餘物藉由RP-HPLC(乙腈22-52%/含0.05% NH3 .H2 O之水)純化，得到呈白色固體狀之1-苯甲基-N-[2-(2-乙氧基乙基)-4-甲基-5-側氧基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基]-1,2,4-三唑-3-甲醯胺(25mg，58%)。外消旋物質藉由對掌性SFC進一步分離，得到：呈白色固體狀之1-苯甲基-N-[(6S)-2-(2-乙氧基乙基)-4-甲基-5-側氧基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基]-1,2,4-三唑-3-甲醯胺(峰1，滯留時間4.421min)(4.3mg，17%)。1 H NMR(400MHz,CD3 OD)δ 8.46(s,1H),7.27-7.24(m,5H),6.09(s,1H),5.38(s,2H),4.44-4.41(m,1H),4.36-4.30(m,1H),4.24-4.19(m,1H),3.61(t,J =6.8Hz,2H),3.45-3.43(m,2H),3.23(s,3H),2.78-2.74(m,3H),2.17-2.13(m,1H),1.09(t,J =7.2Hz,3H)。LC-MS RT=1.482min，m/z=438.2[M+H]+ 。LCMS(10至80%乙腈/水+0.03%碳酸氫銨經3.0min)滯留時間1.482min，ESI+實驗值[M+H]=438.2。
呈白色固體狀之1-苯甲基-N-[(6R)-2-(2-乙氧基乙基)-4-甲基-5-側氧基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基]-1,2,4-三唑-3-甲醯胺(峰2，滯留時間5.225min)(7.5mg，30%)。1 H NMR(400MHz,CD3 OD)δ 8.46(s,1H),7.27-7.24(m,5H),6.09(s,1H),5.38(s,2H),4.44-4.41(m,1H),4.30-4.20(m,1H),4.19-4.10(m,1H),3.61(t,J =6.8Hz,2H),3.45-3.43(m,2H),3.23(s,3H),2.78-2.74(m,3H),2.19-2.13(m,1H),1.09(t,J =7.2Hz,3H)。LC-MS RT=1.483min，m/z=438.2[M+H]+ 。
LCMS(10至80%乙腈/水+0.03%碳酸氫銨經3.0min)滯留時間 1.483min，ESI+實驗值[M+H]=438.2。
SFC條件：管柱：chiralcel OD-3 50×4.6mm I.D.，3μm移動相：A：CO2 ；B：乙醇(0.05% DEA)梯度：保持5% 0.2min、隨後5%至40% B經1.4min且保持40% 1.05min、隨後5% B 0.35min。流速：2.8mL/min。管柱溫度：40℃。
實例759 WX方法212
Figure 105120997-A0202-12-1128-2844
3-[(6S)-6-[(1-苯甲基-1,2,4-三唑-3-羰基)胺基]-4-甲基-5-側氧基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-2-基]氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯及3-[(6R)-6-[(1-苯甲基-1,2,4-三唑-3-羰基)胺基]-4-甲基-5-側氧基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-2-基]氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯
Figure 105120997-A0202-12-1128-2845
步驟1：(6-(1-苯甲基-1H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺基)-4-甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-2-基)
Figure 105120997-A0202-12-1128-2178
酸
將1-苯甲基-N-(2-溴-4-甲基-5-側氧基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-1,2,4-三唑-3-甲醯胺(2.5g，5.63mmol)、4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-雙(1,3,2-二氧硼
Figure 105120997-A0202-12-1128-2179
)(2.1g，8.44mmol)、1,1-雙(二苯基膦基)二茂鐵二氯化鈀(0.4g，0.56mmol)及乙酸鉀(1.7g，16.88mmol)於1,4-二噁烷(20mL)中之混合物在90℃下加熱12小時，且過濾。將濾液在減壓下濃縮，且將殘餘物藉由RP-HPLC(乙腈18-28/含0.05%氨之水)純化，得到呈白色固體狀之[6-[(1-苯甲基- 1,2,4-三唑-3-羰基)胺基]-4-甲基-5-側氧基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-2-基]
Figure 105120997-A0202-12-1129-2180
酸(1.0g，43%)。LCMS(5至95%乙腈/水+0.03%三氟乙酸，經1.5min)滯留時間0.687min，ESI+實驗值[M+H]=410.1。
Figure 105120997-A0202-12-1129-2452
步驟2：3-[(6S)-6-[(1-苯甲基-1,2,4-三唑-3-羰基)胺基]-4-甲基-5-側氧基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-2-基]氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯及3-[(6R)-6-[(1-苯甲基-1,2,4-三唑-3-羰基)胺基]-4-甲基-5-側氧基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-2-基]氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯
將3-碘氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯(276mg，0.98mmol)、[6-[(1-苯甲基-1,2,4-三唑-3-羰基)胺基]-4-甲基-5-側氧基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-2-基]
Figure 105120997-A0202-12-1129-2181
酸(200mg，0.49mmol)、碳酸銫(159mg，0.49mmol)及環戊基(二苯基)膦二氯甲烷二氯鈀鐵(399mg，0.49mmol)於1,4-二噁烷(15mL)及水(3mL)中之混合物在微波條件下在90℃下攪拌0.5小時。將反應混合物在減壓下濃縮，且將殘餘物藉由急驟管柱層析(矽膠，100-200目，0至5%甲醇/二氯甲烷)純化，得到呈白色固體狀之3-[6-[(1-苯甲基-1,2,4-三唑-3-羰基)胺基]-4-甲基-5-側氧基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-2-基]氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯(60mg，24%)。外消旋物質(25mg)藉由對掌性SFC進一步分離，得到： 呈白色固體狀之3-[(6S)-6-[(1-苯甲基-1,2,4-三唑-3-羰基)胺基]-4-甲基-5-側氧基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-2-基]氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯(峰1滯留時間5.537min)(7.5mg，30%)。1 H NMR(400MHz,CD3 OD)δ 8.56(s,1H),7.41-7.31(m,5H),6.30(s,1H),5.47(s,2H),4.58-4.49(m,1H),4.44-4.19(m,4H),4.09-3.98(m, 2H),3.85-3.76(m,1H),3.39(s,3H),2.92-2.79(m,1H),2.32-2.22(s,1H),1.46(s,9H)。LCMS RT =1.747min；m/z =421.2(M-100)+ 。LCMS(10至80%乙腈/水+0.03%氨水經3.0min)滯留時間1.747min，ESI+實驗值[M-100]=421.2。
呈白色固體狀之3-[(6R)-6-[(1-苯甲基-1,2,4-三唑-3-羰基)胺基]-4-甲基-5-側氧基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-2-基]氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯(峰2滯留時間6.650min)(10.0mg，40%)。1 H NMR(400MHz,CD3 OD)δ 8.56(s,1H),7.41-7.31(m,5H),6.30(s,1H),5.47(s,2H),4.58-4.48(m,1H),4.45-4.19(m,4H),4.09-3.98(m,2H),3.85-3.76(m,1H),3.39(s,3H),2.92-2.79(m,1H),2.32-2.22(s,1H),1.46(s,9H)。LCMS RT =1.747min；m/z =421.2(M-100)+ 。LCMS(10至80%乙腈/水+0.03%氨水經3.0min)滯留時間1.747min，ESI+實驗值[M-100]=421.2。
SFC條件 管柱：Chiralpak AD-3 150×4.6mm I.D.，3μm移動相：A：CO2 B：乙醇(0.05% DEA)。梯度：5%至40% B經5.5min且保持40% 3min、隨後5% B 1.5min。流速：2.5mL/min。管柱溫度：40℃。
實例760
Figure 105120997-A0202-12-1130-2846
1-[(2-氟苯基)甲基]-N-[(6S)-2-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙基]-4-甲基-5-側氧基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基]-1,2,4-三唑-3-甲醯胺及1-[(2-氟苯基)甲基]-N-[(6R)-2-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙基]-4-甲基-5-側氧基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基]-1,2,4-三唑-3-甲醯胺
醯胺偶合以類似於WX方法192 之方式製備。外消旋物質藉由對掌性SFC分離，得到：呈白色固體狀之1-[(2-氟苯基)甲基]-N-[(6S)-2-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙基]-4-甲基-5-側氧基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基]-1,2,4-三唑-3-甲醯胺(峰1，滯留時間4.167min)(17mg，56%)。1 H NMR(400MHz,CD3 OD)δ 8.47(s,1H),7.30-7.26(m,2H),7.11-7.02(m,2H),6.11(s,1H),5.45(s,2H),4.43-4.40(m,1H),4.25-4.22(m,1H),4.15-4.10(m,1H),3.64(t,J =6.8Hz,2H),3.52-3.51(m,2H),3.49-3.45(m,2H),3.25(s,3H),3.22(s,3H),2.78-2.75(m,3H),2.19-2.14(m,1H)。LC-MS RT =0.748min，m/z=508.2.2[M+Na]+ 。LCMS(5至95%乙腈/水+0.03%三氟乙酸，經1.5min)滯留時間0.748min，ESI+實驗值[M+Na]=508.2。
呈白色固體狀之1-[(2-氟苯基)甲基]-N-[(6R)-2-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙基]-4-甲基-5-側氧基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基]-1,2,4-三唑-3-甲醯胺(峰2，滯留時間4.878min)(11.4mg，38%)。1 H NMR(400MHz,CD3 OD)δ 8.47(s,1H),7.30-7.26(m,2H),7.11-7.02(m,2H),6.11(s,1H),5.45(s,2H),4.43-4.40(m,1H),4.26-4.22(m,1H),4.16-4.10(m,1H),3.64(t,J =6.8Hz,2H),3.52-3.51(m,2H),3.49-3.44(m,2H),3.25(s,3H),3.22(s,3H),2.78-2.75(m,3H),2.19-2.14(m,1H)。LC-MS RT =0.744min，m/z=508.2[M+H]+ 。
LCMS(5至95%乙腈/水+0.03%三氟乙酸，經1.5min)滯留時間0.744min，ESI+實驗值[M+Na]=508.2。
SFC條件：(管柱：Chiralcel OD-3 100×4.6mm I.D.，3μm移動相：A：CO2 B：乙醇(0.05%乙酸乙酯)，梯度：5%至40% B經4.5min且保持40% 2.5min、隨後5% B 1min，流速：2.8mL/min，管柱溫度：40℃。
實例761 WX方法203
Figure 105120997-A0202-12-1132-2847
1-苯甲基-N-[(6S)-4-甲基-2-[2-(2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-5-基)乙基]-5-側氧基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基]-1,2,4-三唑-3-甲醯胺及1-苯甲基-N-[(6R)-4-甲基-2-[2-(2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-5-基)乙基]-5-側氧基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基]-1,2,4-三唑-3-甲醯胺
Figure 105120997-A0202-12-1132-2455
步驟1：(2-(2-(2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-5-基)乙基)-4-甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)胺基甲酸第三丁酯
將甲磺酸2-[6-(第三丁氧基羰基胺基)-4-甲基-5-側氧基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-2-基]乙酯(230mg，0.57mmol)、2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚烷鹽酸鹽(232mg，1.71mmol)及碳酸鉀(237mg，1.71mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(10mL)中之混合物在50℃下加熱6小時，且在減壓下濃縮。將殘餘物藉由RP-HPLC(乙腈25-55%/含0.05% NH4 OH之水)純化，得到呈無色油狀之(2-(2-(2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-5-基)乙基)-4-甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)胺基甲酸第三丁酯(100mg，43%)，其原樣用於下一步驟。
Figure 105120997-A0202-12-1132-2456
步驟2： 2-(2-(2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-5-基)乙基)-6-胺基-4-甲基-7,8-二氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-5(6H)-酮鹽酸鹽
向(2-(2-(2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-5-基)乙基)-4-甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)胺基甲酸第三丁酯(100mg，0.25mmol)於乙酸乙酯(5mL)中之溶液中添加鹽酸(4M於乙酸乙酯中，4.0mL，16.0mmol)。將反應混合物在20℃下攪拌2小時，且在減壓下濃縮，得到呈白色固體狀之粗2-(2-(2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-5-基)乙基)-6-胺基-4-甲基-7,8-二氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-5(6H)-酮鹽酸鹽(80mg，95%)，其不經進一步純化即用於下一步驟。
Figure 105120997-A0202-12-1133-2848
步驟3：1-苯甲基-N-[(6S)-4-甲基-2-[2-(2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-5-基)乙基]-5-側氧基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基]-1,2,4-三唑-3-甲醯胺及1-苯甲基-N-[(6R)-4-甲基-2-[2-(2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-5-基)乙基]-5-側氧基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基]-1,2,4-三唑-3-甲醯胺
將1-苯甲基-1,2,4-三唑-3-甲酸(30mg，0.15mmol)、2-(2-(2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-5-基)乙基)-6-胺基-4-甲基-7,8-二氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-5(6H)-酮鹽酸鹽(40mg，0.12mmol)、1-(3-二甲基胺基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(23mg，0.12mmol)及1-羥基苯并三唑(16mg，0.12mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(5mL)中之混合物在20℃下攪拌2小時。將混合物在減壓下濃縮，且將殘餘物藉由RP-HPLC(乙腈18-48%/含0.05% NH4 OH之水)純化，得到呈白色固體狀之 1-苯甲基-N-[4-甲基-2-[2-(2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-5-基)乙基]-5-側氧基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基]-1,2,4-三唑-3-甲醯胺(30mg，52%)。外消旋物質藉由對掌性SFC分離，得到：
呈白色固體狀之1-苯甲基-N-[(6S)-4-甲基-2-[2-(2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-5-基)乙基]-5-側氧基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基]-1,2,4-三唑-3-甲醯胺(峰1及2，滯留時間5.386min，5.502min)(10.7mg，36%)。1 H NMR(400MHz,CD3 OD)δ 8.57(s,1H),7.39-7.33(m,5H),6.20(s,1H),5.47(s,2H),4.55-4.52(m,1H),4.33-4.31(m,1H),4.30-4.25(m,1H),4.24-4.15(m,1H),4.06-4.03(m,1H),3.64-3.61(m,2H),3.33(s,3H),2.93-2.77(m,6H),2.62-2.59(m,1H),2.26-2.20(m,1H),1.92-1.89(m,1H),1.78-1.75(m,1H)。LCMS RT =0.670min，m/z=491.2[M+H]+ 。LCMS(5至95%乙腈/水+0.03%三氟乙酸，經1.5min)滯留時間0.670min，ESI+實驗值[M+H]=491.2。
呈白色固體狀之1-苯甲基-N-[(6R)-4-甲基-2-[2-(2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-5-基)乙基]-5-側氧基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基]-1,2,4-三唑-3-甲醯胺(峰3，滯留時間6.674min)(9.8mg，33%)。1 H NMR(400MHz,CD3 OD)8.57(s,1H),7.39-7.33(m,5H),6.20(s,1H),5.47(s,2H),4.55-4.52(m,1H),4.34-4.30(m,1H),4.30-4.24(m,1H),4.25-4.15(m,1H),4.06-4.03(m,1H),3.64-3.61(m,2H),3.33(s,3H),2.93-2.77(m,6H),2.62-2.59(m,1H),2.26-2.20(m,1H),1.92-1.89(m,1H),1.78-1.74(m,1H)。LCMS RT =0.669min，m/z=491.2[M+H]+ 。
LCMS(5至95%乙腈/水+0.03%三氟乙酸，經1.5min)滯留時間0.669min，ESI+實驗值[M+H]=491.2。
SFC條件：管柱：Chiralcel(OD-3 100×4.6mm I.D.，3μm)移動 相：A：CO2 B：乙醇(0.05% DEA)梯度：5%至40% B經4.5min且保持40% 2.5min、隨後5% B 1min，流速：2.8mL/min管柱溫度：40℃。
實例762
Figure 105120997-A0202-12-1135-2849
1-[(2-氟苯基)甲基]-N-[(6S)-4-甲基-2-[2-(2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-5-基)乙基]-5-側氧基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基]-1,2,4-三唑-3-甲醯胺及1-[(2-氟苯基)甲基]-N-[(6R)-4-甲基-2-[2-(2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-5-基)乙基]-5-側氧基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,31二氮呯-6-基]-1,2,4-三唑-3-甲醯胺
醯胺偶合以類似於WX方法203 之方式製備。外消旋物質藉由對掌性SFC分離，得到：呈白色固體狀之1-[(2-氟苯基)甲基]-N-[(6S)-4-甲基-2-[2-(2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-5-基)乙基]-5-側氧基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基]-1,2,4-三唑-3-甲醯胺(峰1及2，滯留時間4.939，5.026min)(15.5mg，39%)。1 H NMR(400MHz,CD3 OD)δ 8.58(s,1H),7.41-7.36(m,2H),7.21-7.14(m,2H),6.20(s,1H),5.47(s,2H),4.55-4.52(m,1H),4.33-4.31(m,1H),4.30-4.25(m,1H),4.24-4.15(m,1H),4.06-4.03(m,1H),3.64-3.61(m,2H),3.33(s,3H),2.93-2.77(m,6H),2.62-2.59(m,1H),2.26-2.20(m,1H),1.92-1.89(m,1H),1.78-1.75(m,1H)。LCMS RT =0.680min，m/z=509.2[M+H]+ 。LCMS(5至95%乙腈/水+0.05%氫氧化銨經1.5min)滯留時間0.680min，ESI+實驗值[M+H]=509.2。
呈白色固體狀之1-[(2-氟苯基)甲基]-N-[(6S)-4-甲基-2-[2-(2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-5-基)乙基]-5-側氧基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5- a][1,3]二氮呯-6-基]-1,2,4-三唑-3-甲醯胺(峰3，滯留時間5.812min)(13.9mg，35%)。1 H NMR(400MHz,CD3 OD)δ 8.58(s,1H),7.41-7.36(m,2H),7.21-7.14(m,2H),6.20(s,1H),5.55(s,2H),4.55-4.52(m,1H),4.33-4.31(m,1H),4.30-4.25(m,1H),4.24-4.15(m,1H),4.06-4.03(m,1H),3.64-3.61(m,2H),3.33(s,3H),2.93-2.77(m,6H),2.62-2.59(m,1H),2.26-2.20(m,1H),1.92-1.89(m,1H),1.78-1.75(m,1H)。LCMS RT =0.685min，m/z=509.2[M+H]+ 。LCMS(5至95%乙腈/水+0.03%三氟乙酸，經1.5min)滯留時間0.685min，ESI+實驗值[M+H]=509.2。
SFC條件：管柱：Chiralcel(OD-3 100×4.6mm I.D.，3μm)移動相：A：CO2 B：乙醇(0.05% DEA)，梯度：5%至40% B經4.5min且保持40% 2.5min、隨後5% B 1min，流速：2.8mL/min，管柱溫度：40℃。
實例763
Figure 105120997-A0202-12-1136-2459
1-[(2-氟苯基)甲基]-N-[(6S)-2-(2-乙氧基乙基)-4-甲基-5-側氧基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基]-1,2,4-三唑-3-甲醯胺及1-[(2-氟苯基)甲基]-N-[(6R)-2-(2-乙氧基乙基)-4-甲基-5-側氧基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基]-1,2,4-三唑-3-甲醯胺
醯胺偶合以類似於WX方法190 之方式製備。外消旋物質藉由對掌性SFC分離，得到：呈白色固體狀之1-[(2-氟苯基)甲基]-N-[(6S)-2-(2-乙氧基乙基)-4-甲基-5-側氧基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基]-1,2,4-三唑-3-甲醯胺(峰1，滯留時間4.003min)(6.8mg，26%)。1 H NMR (400MHz,CD3 OD)δ 8.47(s,1H),7.34-7.22(m,2H),7.12-7.00(m,2H),6.08(s,1H),5.45(s,2H),4.45-4.40(m,1H),4.27-4.19(m,1H),4.16-4.07(m,1H),3.60(t,J =6.8Hz,2H),3.43(q,J =6.8Hz,2H),3.23(s,3H),2.78-2.70(m,3H),2.19-2.11(m,1H),1.08(t,J =7.2Hz,3H)。LC-MS RT=0.760min，m/z=456.1[M+H]+ 。LCMS(5至95%乙腈/水+0.03%三氟乙酸，經1.5min)滯留時間0.760min，ESI+實驗值[M+H]=456.1
呈白色固體狀之1-[(2-氟苯基)甲基]-N-[(6R)-2-(2-乙氧基乙基)-4-甲基-5-側氧基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基]-1,2,4-三唑-3-甲醯胺(峰2，滯留時間4.673min)(9.5mg，36%)。1 H NMR(400MHz,CD3 OD)δ 8.47(s,1H),7.33-7.22(m,2H),7.13-7.00(m,2H),6.08(s,1H),5.45(s,2H),4.44-4.40(m,1H),4.27-4.19(m,1H),4.16-4.07(m,1H),3.60(t,J =6.8Hz,2H),3.43(q,J =6.8Hz,2H),3.23(s,3H),2.78-2.70(m,3H),2.19-2.11(m,1H),1.09(t,J =7.2Hz,3H)。LC-MS RT=0.760min，m/z=456.1[M+H]+ 。
LCMS(5至95%乙腈/水+0.03%三氟乙酸，經1.5min)滯留時間0.760min，ESI+實驗值[M+H]=456.1。
SFC條件：(管柱：Chiralcel OD-3 100×4.6mm I.D.，3μm移動相：A：CO2 B：乙醇(0.05%乙酸乙酯)，梯度：5%至40% B經4.5min且保持40% 2.5min、隨後5% B 1.0min，流速：2.8mL/min，管柱溫度：40℃。
實例764 WX方法209
Figure 105120997-A0202-12-1137-2460
(1S)-1-乙基-1-甲基-N-[(3S)-5-甲基-4-側氧基-2,3-二氫-1,5-苯并噁氮呯-3-基]-3H-呋喃并[3,4-c]吡啶-6-甲醯胺
將1-羥基苯并三唑(35mg，0.26mmol)、1-(3-二甲基胺基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(374mg，1.95mmol)、(3S)-3-胺基-5-甲基-2,3-二氫-1,5-苯并噁氮呯-4-酮(250mg，1.30mmol)及(1S)-1-乙基-1-甲基-3H-呋喃并[3,4-c]吡啶-6-甲酸(270mg，1.30mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(10mL)中之混合物在15℃下攪拌12小時，且傾入冰水(50mL)中。將所得固體藉由過濾收集，且在減壓下乾燥，得到呈白色固體狀之(1S)-1-乙基-1-甲基-N-[(3S)-5-甲基-4-側氧基-2,3-二氫-1,5-苯并噁氮呯-3-基]-3H-呋喃并[3,4-c]吡啶-6-甲醯胺(406mg，82%)。1 H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 8.88(d,J =7.6Hz,1H),8.64(s,1H),7.88(s,1H),7.51(d,J =7.2Hz,1H),7.36-7.24(m,3H),5.15(s,2H),4.91-4.85(m,1H),4.59-4.46(m,2H),3.35-3.34(m,3H),1.87-1.73(m,2H),1.40(s,3H),0.68(t,J =7.2Hz,3H)。LCMS RT =0.841min；m/z =382.1(M+H)+ 。
LCMS(5至95%乙腈/水+0.03%三氟乙酸，經1.5min)滯留時間0.841min，ESI+實驗值[M+H]=382.1。
對掌性HPLC滯留時間：3.978min(管柱：Chiralpak AD-3 100×4.6mm I.D.，3μm。移動相：A：CO2 B：乙醇(0.05% DEA)。梯度：5%至40% B經4.5min且保持40% 2.5min、隨後5% B 1min。流速：2.8mL/min。管柱溫度：40℃。)
實例765 WX方法208
Figure 105120997-A0202-12-1138-2461
(1R)-1-乙基-1-甲基-N-[(3S)-5-甲基-4-側氧基-2,3-二氫-1,5-苯并噁氮呯-3-基]-3H-呋喃并[3,4-c]吡啶-6-甲醯胺
將1-羥基苯并三唑(35mg，0.26mmol)、1-(3-二甲基胺基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(374mg，1.95mmol)、(3S)-3-胺基-5-甲基-2,3-二氫-1,5-苯并噁氮呯-4-酮(250mg，1.30mmol)及(1R)-1-乙基-1-甲基-3H-呋喃并[3,4-c]吡啶-6-甲酸(270mg，1.30mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(10mL)中之混合物在25℃下攪拌12小時，且傾入冰水(100mL)中。將所得固體藉由過濾收集，且在減壓下乾燥，得到呈白色固體狀之(1R)-1-乙基-1-甲基-N-[(3S)-5-甲基-4-側氧基-2,3-二氫-1,5-苯并噁氮呯-3-基]-3H-呋喃并[3,4-c]吡啶-6-甲醯胺(404mg，81%)。1 H NMR(400MHz,CD3 OD)δ 8.57(s,1H),7.85(s,1H),7.45-7.42(m,1H),7.33-7.31(m,2H),7.30-7.23(m,1H),5.16(s,2H),5.15-5.12(m,1H),4.66-4.62(m,1H),4.42-4.37(m,1H),3.42(s,3H),1.87-1.82(m,2H),1.45(s,3H),0.76(t,J =7.6Hz,3H)。LCMS RT =0.850min；m/z =382.1(M+H)+ 。
LCMS(10至80%乙腈/水+0.03%碳酸氫銨經1.5min)滯留時間0.850min，ESI+實驗值[M+H]=382.1。
對掌性HPLC滯留時間：3.478min(管柱：Chiralcel OD-3 100×4.6mm I.D.，3μm。移動相：A：CO2 B：乙醇(0.05% DEA)。梯度：5%至40% B經4.5min且保持40% 2.5min、隨後5% B 1min。流速：2.8mL/min。管柱溫度：40℃。)
實例766 WX方法207
Figure 105120997-A0202-12-1139-2462
1-苯甲基-N-[(6S)-2-(2-羥基乙基)-4-甲基-5-側氧基-7,8-二氫-6H-吡唑 并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基]-1,2,4-三唑-3-甲醯胺及1-苯甲基-N-[(6R)-2-(2-羥基乙基)-4-甲基-5-側氧基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基]-1,2,4-三唑-3-甲醯胺
Figure 105120997-A0202-12-1140-2464
步驟1：6-胺基-2-(2-羥基乙基)-4-甲基-7,8-二氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-5(6H)-酮
向N-[2-(2-羥基乙基)-4-甲基-5-側氧基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基]胺基甲酸第三丁酯(200mg，0.62mmol)於二氯甲烷(10mL)中之溶液中添加三氟乙酸(703mg，6.17mmol)。將反應混合物在20℃下攪拌3小時，且在減壓下濃縮。將殘餘物溶解於乙腈(10mL)中，添加碳酸鉀(1.38g，10mmol)，且攪拌30分鐘。將固體藉由過濾移除，且將殘餘物藉由急驟管柱層析(矽膠，100-200目，0至50%甲醇/二氯甲烷)純化，得到呈黃色油狀之6-胺基-2-(2-羥基乙基)-4-甲基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-5-酮(120mg，87%)，其原樣用於下一步驟。
Figure 105120997-A0202-12-1140-2463
步驟2：1-苯甲基-N-[(6S)-2-(2-羥基乙基)-4-甲基-5-側氧基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基]-1,2,4-三唑-3-甲醯胺及1-苯甲基-N-[(6R)-2-(2-羥基乙基)-4-甲基-5-側氧基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基]-1,2,4-三唑-3-甲醯胺
將1-苯甲基-1,2,4-三唑-3-甲酸(63mg，0.31mmol)、6-胺基-2-(2-羥基乙基)-4-甲基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-5-酮(70 mg，0.31mmol)、1-羥基苯并三唑(42mg，0.31mmol)及1-(3-二甲基胺基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(60mg，0.31mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(6mL)中之混合物在20℃下攪拌2小時。將反應混合物在減壓下濃縮，且將殘餘物藉由RP-HPLC(乙腈10-40%/含0.05% HCl之水)純化，得到呈白色固體狀之1-苯甲基-N-[2-(2-羥基乙基)-4-甲基-5-側氧基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基]-1,2,4-三唑-3-甲醯胺(30mg，24%)。外消旋物質藉由對掌性SFC進一步分離，得到：呈白色固體狀之1-苯甲基-N-[(6S)-2-(2-羥基乙基)-4-甲基-5-側氧基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基]-1,2,4-三唑-3-甲醯胺(峰1，滯留時間4.640min)(11.5mg，38%)。1 H NMR(400MHz,CD3 OD)δ 8.57(s,1H),7.41-7.29(m,5H),6.19(s,1H),5.48(s,2H),4.58-4.53(m,1H),4.39-4.31(m,1H),4.28-4.17(m,1H),3.82(t,J =6.8Hz,2H),3.35-3.33(m,3H),2.92-2.77(m,3H),2.29-2.21(m,1H)。LCMS RT =0.992min；m/z =410.2(M+H)+ 。
LCMS(0至60%乙腈/水+0.03%甲酸，經2.0min)滯留時間0.992min，ESI+實驗值[M+H]=410.2。
呈白色固體狀之1-苯甲基-N-[(6R)-2-(2-羥基乙基)-4-甲基-5-側氧基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基]-1,2,4-三唑-3-甲醯胺(峰2，滯留時間5.416min)(10.2mg，33%)。1 H NMR(400MHz,CD3 OD)δ 8.57(s,1H),7.41-7.29(m,5H),6.19(s,1H),5.47(s,2H),4.58-4.53(m,1H),4.39-4.31(m,1H),4.28-4.17(m,1H),3.82(t,J =6.8Hz,2H),3.37-3.33(m,3H),2.92-2.76(m,3H),2.29-2.20(m,1H)。LCMS RT =0.992min；m/z =410.2(M+H)+ 。
LCMS(0至60%乙腈/水+0.03%甲酸，經2.0min)滯留時間0.992min，ESI+實驗值[M+H]=410.2。
SFC條件：管柱：Chiralcel OD-3 100×4.6mm I.D.，3μm移動相： A：CO2 B：乙醇(0.05% DEA)梯度：5%至40% B經4.5min且保持40% 2.5min、隨後5% B 1min，流速：2.8mL/min管柱溫度：40℃。
實例767 WX方法196
Figure 105120997-A0202-12-1142-2465
1-苯甲基-N-[(6S)-2-(2-甲氧基乙基)-4-甲基-5-側氧基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基]-1,2,4-三唑-3-甲醯胺及1-苯甲基-N-[(6R)-2-(2-甲氧基乙基)-4-甲基-5-側氧基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基]-1,2,4-三唑-3-甲醯胺
Figure 105120997-A0202-12-1142-2466
步驟1：(2-(2-甲氧基乙基)-4-甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)胺基甲酸第三丁酯.
將N-[2-(2-羥基乙基)-4-甲基-5-側氧基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基]胺基甲酸第三丁酯(250mg，0.77mmol)、碘甲烷(2mL，32.13mmol)及氧化銀(II)(893mg，3.85mmol)之混合物在20℃下攪拌14小時，且隨後過濾。將濾液在減壓下濃縮，且將殘餘物藉由急驟管柱層析(矽膠，100-200目，0至40%乙酸乙酯/石油醚)純化，得到呈白色固體狀之N-[2-(2-甲氧基乙基)-4-甲基-5-側氧基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基]胺基甲酸第三丁酯(200mg，77%)。1 H NMR(400MHz,CDCl3 )δ 5.93(s,1H),5.39(d,J =7.8Hz,1H),4.36-4.23(m,2H),4.07-3.98(m,1H),3.65-3.61(m,2H),3.37(s,3H),3.30(s,3H),2.94-2.87(m,1H),2.84(d,J =8.0Hz,2H),1.94-1.86(m,1H),1.39(s,9H)。LC-MS RT =0.653min，m/z=338.9 (M+H)+。
LCMS(5至95%乙腈/水+0.03%三氟乙酸，經1.5min)滯留時間0.653min，ESI+實驗值[M+H]=338.9。
Figure 105120997-A0202-12-1143-2467
步驟2：6-胺基-2-(2-甲氧基乙基)-4-甲基-7,8-二氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-5(6H)-酮.
向N-[2-(2-甲氧基乙基)-4-甲基-5-側氧基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基]胺基甲酸第三丁酯(200mg，0.59mmol)於二氯甲烷(5mL)中之攪拌混合溶液中添加三氟乙酸(3mL，5.91mmol)。將所得混合物在25℃下攪拌12小時，且隨後藉由添加飽和碳酸氫鈉水溶液(10mL)淬滅。將所得混合物用二氯甲烷(5×20mL)萃取。將經合併之有機層用鹽水(30mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥，且在減壓下濃縮，得到呈黃色油狀之粗6-胺基-2-(2-甲氧基乙基)-4-甲基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-5-酮(120mg，85%)。LC-MS RT =1.147min，m/z=239.2(M+H)+。
LCMS(0至60%乙腈/水+0.03%碳酸氫銨經3.0min)滯留時間1.147min，ESI+實驗值[M+H]=239.2。
Figure 105120997-A0202-12-1143-2468
步驟3：1-苯甲基-N-[(6S)-2-(2-甲氧基乙基)-4-甲基-5-側氧基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基]-1,2,4-三唑-3-甲醯胺及1-苯甲基-N-[(6R)-2-(2-甲氧基乙基)-4-甲基-5-側氧基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5- a][1,3]二氮呯-6-基]-1,2,4-三唑-3-甲醯胺
將1-苯甲基-1,2,4-三唑-3-甲酸(23mg，0.12mmol)、1-(3-二甲基胺基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(40mg，0.21mmol)、6-胺基-2-(2-甲氧基乙基)-4-甲基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-5-酮(25mg，0.10mmol)及1-羥基苯并三唑(28mg，0.21mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(3mL)中之混合物在20℃下攪拌12小時。將反應混合物在減壓下濃縮，且將殘餘物藉由RP-HPLC(乙腈20-45%/含0.225%甲酸之水)純化，得到呈白色固體狀之1-苯甲基-N-[2-(2-甲氧基乙基)-4-甲基-5-側氧基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基]-1,2,4-三唑-3-甲醯胺(40mg，90%)。外消旋物質藉由對掌性SFC分離，得到：呈白色固體狀之1-苯甲基-N-[(6S)-2-(2-甲氧基乙基)-4-甲基-5-側氧基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基]-1,2,4-三唑-3-甲醯胺(峰1，滯留時間4.453min)(11mg，27%)。1 H NMR(400MHz,CD3 OD)δ 8.55(s,1H),7.38-7.31(m,5H),6.18(s,1H),5.47(s,2H),4.58-4.52(m,1H),4.34-4.30(m,1H),4.25-4.22(m,1H),3.66(t,J =6.8Hz,2H),3.35(s,3H),3.31(s,3H),2.87-2.83(m,3H),2.27-2.21(m,1H)。LC-MS RT =1.429min，m/z=424.2[M+H]+ 。LCMS(10至80%乙腈/水+0.03%碳酸氫銨經3.0min)滯留時間1.429min，ESI+實驗值[M+H]=424.2。
呈白色固體狀之1-苯甲基-N-[(6R)-2-(2-甲氧基乙基)-4-甲基-5-側氧基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基]-1,2,4-三唑-3-甲醯胺(峰2，滯留時間5.281min)(19.2mg，47%)。1 H NMR(400MHz,CD3 OD)δ 8.47(s,1H),7.31-7.20(m,5H),6.09(s,1H),5.38(s,2H),4.45-4.41(m,1H),4.26-4.21(m,1H),4.15-4.09(m,1H),3.57(t,J =6.8Hz,2H),3.26(s,3H),3.23(s,3H),2.78-2.71(m,3H),2.18-2.13(m,1H)。LC-MS RT=1.361min，m/z=424.2。LCMS(10至80% 乙腈/水+0.03%碳酸氫銨經3.0min)滯留時間1.361min，ESI+實驗值[M+H]=424.2。
SFC條件：(管柱：Chiralcel AD-3 100×4.6mm I.D.，3μm移動相：A：CO2 B：乙醇(0.05%乙酸乙酯)，梯度：5%至40% B經4.5min且保持40% 2.5min、隨後5% B 1min，流速：2.8mL/min，管柱溫度：40℃。)
實例768
Figure 105120997-A0202-12-1145-2850
1-[(2-氟苯基)甲基]-N-[(6S)-2-(2-甲氧基乙基)-4-甲基-5-側氧基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基]-1,2,4-三唑-3-甲醯胺及1-[(2-氟苯基)甲基]-N-[(6R)-2-(2-甲氧基乙基)-4-甲基-5-側氧基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基]-1,2,4-三唑-3-甲醯胺
醯胺偶合以類似於WX方法196 之方式製備。外消旋物質藉由對掌性SFC分離，得到：呈白色固體狀之1-[(2-氟苯基)甲基]-N-[(6S)-2-(2-甲氧基乙基)-4-甲基-5-側氧基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基]-1,2,4-三唑-3-甲醯胺(峰1，滯留時間4.028min)(11mg，27%)。1 H NMR(400MHz,CD3 OD)δ 8.56(s,1H),7.42-7.33(m,2H),7.22-7.09(m,2H),6.17(s,1H),5.54(s,2H),4.58-4.51(m,1H),4.36-4.29(m,1H),4.26-4.16(m,1H),3.65(t,J =6.8Hz,2H),3.35(s,3H),3.31(s,3H),2.86-2.77(m,3H),2.28-2.20(m,1H)。LC-MS RT =1.446min，m/z=442.2[M+H]+ 。LCMS(10至80%乙腈/水+0.03%碳酸氫銨經3.0min)滯留時間1.446min，ESI+實驗值[M+H]=442.2。
呈白色固體狀之1-[(2-氟苯基)甲基]-N-[(6R)-2-(2-甲氧基乙基)-4- 甲基-5-側氧基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基]-1,2,4-三唑-3-甲醯胺(峰2，滯留時間4.447min)(25.1mg，61%)。1 H NMR(400MHz,CD3 OD)δ 8.57(s,1H),7.44-7.35(m,2H),7.22-7.11(m,2H),6.17(s,1H),5.54(s,2H),4.54-4.50(m,1H),4.36-4.30(m,1H),4.25-4.17(m,1H),3.66(t,J =6.8Hz,2H),3.35(s,3H),3.32(s,3H),2.85(t,J =6.6Hz,2H),2.83-2.77(m,1H),2.26-2.20(m,1H)。LC-MS RT=1.379min，m/z=442.2[M+H]+。LCMS(10至80%乙腈/水+0.03%碳酸氫銨經3.0min)滯留時間1.379min，ESI+實驗值[M+H]=442.2。
SFC條件：(管柱：Chiralcel AD-3 100×4.6mm I.D.，3μm移動相：A：CO2 B：乙醇(0.05%乙酸乙酯)，梯度：5%至40% B經4.5min且保持40% 2.5min、隨後5% B 1min，流速：2.8mL/min，管柱溫度：40℃。
實例769 WX方法201
Figure 105120997-A0202-12-1146-2470
1-苯甲基-N-[(6S)-2-[2-(3-氟氮雜環丁烷-1-基)乙基]-4-甲基-5-側氧基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基]-1,2,4-三唑-3-甲醯胺及1-苯甲基-N-[(6R)-2-[2-(3-氟氮雜環丁烷-1-基)乙基]-4-甲基-5-側氧基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基]-1,2,4-三唑-3-甲醯胺
Figure 105120997-A0202-12-1146-2851
步驟1：(2-(2-(3-氟氮雜環丁烷-1-基)乙基)-4-甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)胺基甲酸第三丁酯
將甲磺酸2-[6-(第三丁氧基羰基胺基)-4-甲基-5-側氧基-7,8-二氫- 6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-2-基]乙酯(200mg，0.50mmol)、碳酸鉀(155mg，1.12mmol)、3-氟氮雜環丁烷(50mg，0.67mmol)及碘化鈉(56mg，0.37mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(10mL)中之混合物在50℃下加熱6小時，且隨後在減壓下濃縮。將殘餘物藉由管柱層析(矽膠，100-200目，溶劑梯度：0-10%甲醇/二氯甲烷)純化，得到呈黃色固體狀之N-[2-[2-(3-氟氮雜環丁烷-1-基)乙基]-4-甲基-5-側氧基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基]胺基甲酸第三丁酯(120mg，63%)，其原樣用於下一步驟。
Figure 105120997-A0202-12-1147-2472
步驟2：6-胺基-2-[2-(3-氟氮雜環丁烷-1-基)乙基]-4-甲基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-5-酮鹽酸鹽
向N-[2-[2-(3-氟氮雜環丁烷-1-基)乙基]-4-甲基-5-側氧基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基]胺基甲酸第三丁酯(120mg，0.31mmol)於乙酸乙酯(10mL)中之溶液中添加鹽酸(4.0M於乙酸乙酯中，1.0mL，4.0mmol)。將混合物在25℃下攪拌4小時，且在減壓下濃縮，得到呈白色固體狀之6-胺基-2-[2-(3-氟氮雜環丁烷-1-基)乙基]-4-甲基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-5-酮鹽酸鹽(80mg，80%)，其不經進一步純化即用於下一步驟。
Figure 105120997-A0202-12-1147-2473
步驟3：1-苯甲基-N-[(6S)-2-[2-(3-氟氮雜環丁烷-1-基)乙基]-4-甲基-5-側氧基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基]-1,2,4-三唑-3-甲醯胺及1-苯甲基-N-[(6R)-2-[2-(3-氟氮雜環丁烷-1-基)乙基]-4-甲基-5-側氧基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基]-1,2,4-三唑-3-甲醯胺
將1-苯甲基-1,2,4-三唑-3-甲酸(26mg，0.13mmol)、6-胺基-2-[2-(3-氟氮雜環丁烷-1-基)乙基]-4-甲基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-5-酮鹽酸鹽(40mg，0.13mmol)、1-羥基苯并三唑(26mg，0.19mmol)及1-(3-二甲基胺基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(36mg，0.19mmol)之混合物於N,N-二甲基甲醯胺(5mL)中之溶液在15℃下攪拌2小時。將反應混合物在減壓下濃縮，且將殘餘物藉由RP-HPLC(乙腈3-33%/含0.05% HCl之水)純化，得到呈白色固體狀之1-苯甲基-N-[2-[2-(3-氟氮雜環丁烷-1-基)乙基]-4-甲基-5-側氧基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基]-1,2,4-三唑-3-甲醯胺(15mg，26%)。外消旋物質藉由對掌性SFC進一步分離，得到：呈白色固體狀之1-苯甲基-N-[(6S)-2-[2-(3-氟氮雜環丁烷-1-基)乙基]-4-甲基-5-側氧基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基]-1,2,4-三唑-3-甲醯胺(峰1，滯留時間4.263min)(3.6mg，23%)。1 H NMR(400MHz,CD3 OD)δ 8.57(s,1H),7.41-7.30(m,5H),6.18(s,1H),5.48(s,2H),5.24-5.18(m,0.5H),5.09-5.04(m,0.5H),4.57-4.52(m,1H),4.38-4.30(m,1H),4.26-4.17(m,1H),3.76-3.66(m,2H),3.39-3.32(m,5H),2.91-2.81(m,3H),2.71-2.64(m,2H),2.30-2.21(m,1H)。LCMS RT =1.472min；m/z =467.2(M+H)+ 。
LCMS(10至80%乙腈/水+0.03%氨水經3.0min)滯留時間1.472min，ESI+實驗值[M+H]=467.2。
呈白色固體狀之1-苯甲基-N-[(6R)-2-[2-(3-氟氮雜環丁烷-1-基)乙基]-4-甲基-5-側氧基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基]-1,2,4-三唑-3-甲醯胺(峰1，滯留時間5.366min)(1.8mg，11%)。1 H NMR(400MHz,CD3 OD)δ 8.57(s,1H),7.41-7.30(m,5H),6.18(s,1H),5.48(s,2H),5.24-5.18(m,0.5H),5.09-5.04(m,0.5H),4.57-4.52(m,1H),4.38-4.30(m,1H),4.26-4.17(m,1H),3.76-3.66(m, 2H),3.39-3.32(m,5H),2.91-2.81(m,3H),2.71-2.64(m,2H),2.30-2.21(m,1H)。LCMS RT =1.466min；m/z =467.2(M+H)+ 。LCMS(10至80%乙腈/水+0.03%氨水經3.0min)滯留時間1.466min，ESI+實驗值[M+H]=467.2。
SFC條件：管柱：Chiralpak AD-3 100×4.6mm I.D.，3μm移動相：A：CO2 B：異丙醇(0.05% DEA)，梯度：5%至40% B經4.5min且保持40% 2.5min、隨後5% B 1min，流速：2.8mL/min，管柱溫度：40℃。
實例770
Figure 105120997-A0202-12-1149-2474
1-[(2-氟苯基)甲基]-N-[(6S)-2-[2-(3-氟氮雜環丁烷-1-基)乙基]-4-甲基-5-側氧基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基]-1,2,4-三唑-3-甲醯胺及1-[(2-氟苯基)甲基]-N-[(6R)-2-[2-(3-氟氮雜環丁烷-1-基)乙基]-4-甲基-5-側氧基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基]-1,2,4-三唑-3-甲醯胺
醯胺偶合以類似於WX方法201 之方式製備。外消旋物質藉由對掌性SFC分離，得到：呈白色固體狀之1-苯甲基-N-[(6S)-2-[2-(3-氟氮雜環丁烷-1-基)乙基]-4-甲基-5-側氧基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基]-1,2,4-三唑-3-甲醯胺(峰1，滯留時間4.021min)(4.7mg，29%)。1 H NMR(400MHz,CD3 OD)δ 8.59(s,1H),7.40-7.37(m,2H),7.22-7.13(m,2H),6.20(s,1H),5.56(s,2H),5.33-5.25(m,0.5H),5.22-5.18(m,0.5H),4.58-4.49(m,1H),4.36-4.33(m,1H),4.25-4.22(m,1H),4.15-4.06(m,2H),3.85-3.76(m,2H),3.33(s,3H),3.21-3.18(m, 2H),2.86-2.79(m,3H),2.29-2.25(m,1H)。LCMS RT =1.486min；m/z =485.2(M+H)+ 。
LCMS(10至80%乙腈/水+0.03%氨水經3.0min)滯留時間1.486min，ESI+實驗值[M+H]=485.2。
呈白色固體狀之1-苯甲基-N-[(6R)-2-[2-(3-氟氮雜環丁烷-1-基)乙基]-4-甲基-5-側氧基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基]-1,2,4-三唑-3-甲醯胺(峰2，滯留時間5.051min)(3.3mg，21%)。1 H NMR(400MHz,CD3 OD)δ 8.58(s,1H),7.42-7.36(m,2H),7.23-7.15(m,2H),6.18(s,1H),5.56(s,2H),5.22-5.19(m,0.5H),5.08-5.04(m,0.5H),4.56-4.51(m,1H),4.35-4.31(m,1H),4.25-4.17(m,1H),3.72-3.66(m,2H),3.35-3.29(m,5H),2.89-2.84(m,3H),2.70-2.66(m,2H),2.26-2.21(m,1H)。LCMS RT =1.482min；m/z =485.2(M+H)+ 。
LCMS(10至80%乙腈/水+0.03%氨水經3.0min)滯留時間1.486min，ESI+實驗值[M+H]=485.2。
SFC條件：管柱：Chiralpak AD-3 100×4.6mm I.D.，3μm移動相：A：CO2 B：異丙醇(0.05% DEA)，梯度：5%至40% B經4.5min且保持40% 2.5min、隨後5% B 1min，流速：2.8mL/min管柱溫度：40℃。
實例771
Figure 105120997-A0202-12-1150-2475
1-[(2-氟苯基)甲基]-N-[(6S)-2-[2-(3-甲氧基氮雜環丁烷-1-基)乙基]-4-甲基-5-側氧基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基]-1,2,4-三唑-3-甲醯胺及1-[(2-氟苯基)甲基]-N-[(6R)-2-[2-(3-甲氧基氮雜環丁烷- 1-基)乙基]-4-甲基-5-側氧基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基]-1,2,4-三唑-3-甲醯胺
醯胺偶合以類似於WX方法194 之方式製備。將殘餘物藉由RP-HPLC(5-35%乙腈/水及0.05%鹽酸)純化，得到呈白色固體狀之1-(2-氟苯甲基)-N-(2-(2-(3-甲氧基氮雜環丁烷-1-基)乙基)-4-甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺(40mg，33%)。外消旋化合物藉由對掌性SFC進一步分離，得到：呈白色固體狀之1-[(2-氟苯基)甲基]-N-[(6S)-2-[2-(3-甲氧基氮雜環丁烷-1-基)乙基]-4-甲基-5-側氧基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基]-1,2,4-三唑-3-甲醯胺(峰1，滯留時間1.653min)(5.5mg，5%)。1 H NMR(400MHz,CD3 OD)δ 8.57(s,1H),7.40-7.36(m,2H),7.22-7.13(m,2H),6.16(s,1H),5.55(s,2H),4.56-4.51(m,1H),4.36-4.31(m,1H),4.25-4.17(m,1H),4.06-4.04(m,1H),3.65-3.61(m,2H),3.32(s,3H),3.25(s,3H),3.03-3.00(m,2H),2.87-2.80(m,3H),2.68-2.66(m,2H),2.28-2.20(m,1H)。LC-MS RT =0.567min，m/z=497.1(M+H)+ 。
LCMS(5至95%乙腈/水+0.03%三氟乙酸，經1.5min)滯留時間0.567min，ESI+實驗值[M+H]=497.1。
呈白色固體狀之1-[(2-氟苯基)甲基]-N-[(6R)-2-[2-(3-甲氧基氮雜環丁烷-1-基)乙基]-4-甲基-5-側氧基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基]-1,2,4-三唑-3-甲醯胺(峰2，滯留時間1.912min)(4.5mg，4%)。1 H NMR(400MHz,CD3 OD)δ 8.57(s,1H),7.43-7.36(m,2H),7.22-7.12(m,2H),6.16(s,1H),5.55(s,2H),4.56-4.51(m,1H),4.34-4.30(m,1H),4.25-4.20(m,1H),4.05-4.02(m,1H),3.64-3.60(m,2H),3.32(s,3H),3.25(s,3H),3.00(t,J =7.0Hz,2H),2.87-2.78(m,3H),2.68-2.64(m,2H),2.28-2.21(m,1H)。LC-MS RT =0.574min， m/z=497.2(M+H)+。
LCMS(5至95%乙腈/水+0.03%三氟乙酸，經1.5min)滯留時間0.574min，ESI+實驗值[M+H]=497.2。
SFC條件：管柱chiralpak AD-3(50mm×4.6mm I.D)，3μm移動相：A：CO2 ；B：EtOH(0.05% DEA)梯度：保持5% 0.2min、隨後5%至40% B經1.4min且保持40% 1.05min、隨後5% B 0.35min。流速：4mL/min。管柱溫度：40℃。
實例772 WX方法205
Figure 105120997-A0202-12-1152-2476
1-苯甲基-N-[(6S)-2-[2-(3,3-二氟氮雜環丁烷-1-基)乙基]-4-甲基-5-側氧基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基]-1,2,4-三唑-3-甲醯胺 及1-苯甲基-N-[(6R)-2-[2-(3,3-二氟氮雜環丁烷-1-基)乙基]-4-甲基-5-側氧基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基]-1,2,4-三唑-3-甲醯胺
Figure 105120997-A0202-12-1152-2477
步驟1：(2-(2-(3,3-二氟氮雜環丁烷-1-基)乙基)-4-甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)胺基甲酸第三丁酯
向3,3-二氟氮雜環丁烷鹽酸鹽(241mg，1.86mmol)於乙腈(5mL)中之溶液中添加碳酸鉀(513mg，3.72mmol)。將混合物在25℃下攪拌3小時，且過濾。將濾液在減壓下濃縮。將殘餘物添加至碘化鈉(59mg，0.37mmol)、甲磺酸2-[6-(第三丁氧基羰基胺基)-4-甲基-5-側氧基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-2-基]乙酯(150mg，0.37mmol)及N,N-二異丙基乙胺(241mg，1.86mmol)於N,N-二甲基甲醯胺 (2mL)中之混合物中。將反應混合物在60℃下加熱4小時，且在減壓下濃縮。將殘餘物藉由管柱層析(矽膠，100-200目，溶劑梯度：0-10%甲醇/二氯甲烷)純化，得到(2-(2-(3,3-二氟氮雜環丁烷-1-基)乙基)-4-甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)胺基甲酸第三丁酯(100mg，67%)。LCMS RT =0.547min，m/z=400.0[M+H]+ 。
LCMS(5至95%乙腈/水+0.03%三氟乙酸，經1.5min)滯留時間0.547min，ESI+實驗值[M+H]=400.0。
Figure 105120997-A0202-12-1153-2478
步驟2：6-胺基-2-(2-(3,3-二氟氮雜環丁烷-1-基)乙基)-4-甲基-7,8-二氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-5(6H)-酮鹽酸鹽
向(2-(2-(3,3-二氟氮雜環丁烷-1-基)乙基)-4-甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)胺基甲酸第三丁酯(100mg，0.25mmol)於乙酸乙酯(5mL)中之溶液中添加鹽酸(4M於乙酸乙酯中，5.0mL，20.0mmol)。將混合物在25℃下攪拌3小時，且在減壓下濃縮，得到呈白色固體狀之粗6-胺基-2-[2-(3,3-二氟氮雜環丁烷-1-基)乙基]-4-甲基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-5-酮鹽酸鹽(84mg，99.9%)，其不經進一步純化即用於下一步驟。
Figure 105120997-A0202-12-1153-2479
步驟3：1-苯甲基-N-[(6S)-2-[2-(3,3-二氟氮雜環丁烷-1-基)乙基]-4-甲基-5-側氧基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基]-1,2,4-三唑-3-甲醯胺及1-苯甲基-N-[(6R)-2-[2-(3,3-二氟氮雜環丁烷-1-基)乙基1-4-甲基-5- 側氧基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基]-1,2,4-三唑-3-甲醯胺
將1-苯甲基-1,2,4-三唑-3-甲酸(12mg，0.06mmol)、6-胺基-2-[2-(3,3-二氟氮雜環丁烷-1-基)乙基]-4-甲基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-5-酮鹽酸鹽(20mg，0.06mmol)、1-羥基苯并三唑(12mg，0.09mmol)及1-(3-二甲基胺基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(11mg，0.06mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(5mL)中之混合物在25℃下攪拌2小時。將混合物在減壓下濃縮，且將殘餘物藉由PR-HPLC(乙腈5-30%/含0.05% HCl之水)純化，得到呈白色固體狀之1-苯甲基-N-[(6S)-2-[2-(3,3-二氟氮雜環丁烷-1-基)乙基]-4-甲基-5-側氧基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基]-1,2,4-三唑-3-甲醯胺(10mg，7.5%)。外消旋物質藉由對掌性SFC(AD(250mm×30mm，10μm)，含0.1% NH4 OH之EtOH，50%，80mL/min)分離，且藉由RP-HPLC(乙腈27-57%/含0.05%氫氧化銨之水)進一步純化，得到：呈白色固體狀之1-苯甲基-N-[(6S)-2-[2-(3,3-二氟氮雜環丁烷-1-基)乙基]-4-甲基-5-側氧基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基]-1,2,4-三唑-3-甲醯胺(峰1，滯留時間4.921min)(3.1mg，11%)。1 H NMR(400MHz,CD3 OD)δ 8.58(s,1H),7.42-7.35(m,5H),6.21(s,1H),5.50(s,2H),4.59-4.52(m,1H),4.36-4.32(m,1H),4.26-4.22(m,1H),3.67(t,J =12.0Hz,4H),3.35(s,3H),2.97-2.82(m,3H),2.75-2.65(m,2H),2.29-2.23(m,1H)。LCMS RT =0.660min，m/z=485.2[M+H]+ 。
LCMS(5至95%乙腈/水+0.03%三氟乙酸，經1.5min)滯留時間0.66min，ESI+實驗值[M+H]=485.2。
呈白色固體狀之1-苯甲基-N-[(6R)-2-[2-(3,3-二氟氮雜環丁烷-1-基)乙基]-4-甲基-5-側氧基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6- 基]-1,2,4-三唑-3-甲醯胺(峰2，滯留時間6.833min)(3.0mg，10%)。1 H NMR(400MHz,CD3 OD)δ 8.58(s,1H),7.42-7.35(m,5H),6.20(s,1H),5.50(s,2H),4.58-4.52(m,1H),4.36-4.32(m,1H),4.26-4.21(m,1H),3.67(t,J =12.0Hz,4H),3.35(s,3H),2.97-2.82(m,3H),2.75-2.65(m,2H),2.30-2.23(m,1H)。LCMS RT =0.660min，m/z=485.2[M+H]+ 。
LCMS(5至95%乙腈/水+0.03%三氟乙酸，經1.5min)滯留時間0.66min，ESI+實驗值[M+H]=485.2。
SFC條件：管柱：Chiralpak AD-3 100×4.6mm I.D.，3μm移動相：A：CO2 B：乙醇(0.05% DEA)，梯度：5%至40% B經4.5min且保持40% 2.5min、隨後5% B 1min，流速：2.8mL/min管柱溫度：40℃。
實例773
Figure 105120997-A0202-12-1155-2480
1-[(2-氟苯基)甲基]-N-[(6S)-2-[2-(3,3-二氟氮雜環丁烷-1-基)乙基]-4-甲基-5-側氧基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基]-1,2,4-三唑-3-甲醯胺及1-[(2-氟苯基)甲基]-N-[(6R)-2-[2-(3,3-二氟氮雜環丁烷-1-基)乙基]-4-甲基-5-側氧基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基]-1,2,4-三唑-3-甲醯胺
醯胺偶合以類似於WX方法205 之方式製備。外消旋物質藉由對掌性SFC分離，得到：呈白色固體狀之1-[(2-氟苯基)甲基]-N-[(6S)-2-[2-(3,3-二氟氮雜環丁烷-1-基)乙基]-4-甲基-5-側氧基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基]-1,2,4-三唑-3-甲醯胺(峰1，滯留時間4.665min)(2.2mg，22%)。1 H NMR(400MHz,CD3 OD)δ 8.58(s,1H),7.42-7.35(m,2H), 7.20-7.12(m,2H),6.19(s,1H),5.50(s,2H),4.57-4.52(m,1H),4.36-4.32(m,1H),4.24-4.20(m,1H),3.65(t,J =12.0Hz,3H),3.30(s,3H),2.97-2.82(m,3H),2.75-2.67(m,2H),2.29-2.23(m,1H)。LCMS RT =0.670min，m/z=503.2[M+H]+ 。
LCMS(5至95%乙腈/水+0.03%三氟乙酸，經1.5min)滯留時間0.67min，ESI+實驗值[M+H]=503.2。
呈白色固體狀之1-[(2-氟苯基)甲基]-N-[(6R)-2-[2-(3,3-二氟氮雜環丁烷-1-基)乙基]-4-甲基-5-側氧基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基]-1,2,4-三唑-3-甲醯胺(峰1，滯留時間6.242min)(3.0mg，30%)。1 H NMR(400MHz,CD3 OD)δ 8.59(s,1H),7.42-7.35(m,2H),7.20-7.12(m,2H),6.19(s,1H),5.57(s,2H),4.57-4.52(m,1H),4.36-4.32(m,1H),4.24-4.20(m,1H),3.64(t,J =12.0Hz,3H),3.30(s,3H),2.93-2.82(m,3H),2.75-2.67(m,2H),2.29-2.23(m,1H)。LCMS RT =0.675min，m/z=503.2[M+H]+ 。
LCMS(5至95%乙腈/水+0.03%三氟乙酸，經1.5min)滯留時間0.67min，ESI+實驗值[M+H]=503.2。
SFC條件：管柱：Chiralpak AD-3 100×4.6mm I.D.，3μm移動相：A：CO2 B：乙醇(0.05% DEA)。梯度：5%至40% B經4.5min且保持40% 2.5min、隨後5% B 1min。流速：2.8mL/min。管柱溫度：40℃。
實例774 WX方法210
Figure 105120997-A0202-12-1156-2481
1-苯甲基-N-[(6S)-4-甲基-5-側氧基-2-(四氫哌喃-4-基甲基)-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基]-1,2,4-三唑-3-甲醯胺及1-苯甲基- N-[(6R)-4-甲基-5-側氧基-2-(四氫哌喃-4-基甲基)-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基]-1,2,4-三唑-3-甲醯胺
Figure 105120997-A0202-12-1157-2482
步驟1：2-四氫哌喃-4-基乙酸乙酯
在0℃下經10分鐘向2-四氫哌喃-4-基乙酸(5.0g，34.68mmol)及碳酸銫(22.6g，69.36mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(60mL)中之溶液中添加碘乙烷(10.8g，69.36mmol)。將所得混合物在15℃下攪拌60小時，且藉由添加水(100mL)淬滅。將混合物用乙酸乙酯(3×300mL)萃取。將經合併之有機層經硫酸鈉乾燥，且在減壓下濃縮，得到呈黃色油狀之粗2-四氫哌喃-4-基乙酸乙酯(5.8g，97%)。1 H NMR(400MHz,CDCl3 )δ 4.21-4.08(m,2H),4.00-3.90(m,2H),3.47-3.35(m,2H),2.24(d,J =8.0Hz,1H),2.09-1.96(m,1H),1.70-1.58(m,2H),1.42-1.31(m,2H),1.26(t,J =8.0Hz,3H)。
Figure 105120997-A0202-12-1157-2483
步驟2：3-側氧基-4-四氫哌喃-4-基-丁腈
在-78℃下向乙腈(2mL，37.69mmol)於四氫呋喃(60mL)中之溶液中逐滴添加正丁基鋰(2.5M於己烷中，15.1mL，37.69mmol)。在添加之後，將混合物在-78℃下攪拌30分鐘，隨後逐滴添加2-四氫哌喃-4-基乙酸乙酯(5.8g，33.68mmol)。將混合物升溫達至室溫，且再在25℃下攪拌2小時。將反應混合物藉由添加飽和氯化銨水溶液(50mL)淬滅，且用乙酸乙酯(2×200mL)萃取。將經合併之有機層經硫酸鈉乾燥，且在減壓下濃縮，得到呈褐色油狀之3-側氧基-4-四氫哌喃-4-基-丁腈(4.4g，76%)，其不經進一步純化即用於下一步驟。
Figure 105120997-A0202-12-1158-2485
步驟3：5-(四氫哌喃-4-基甲基)-1H-吡唑-3-胺
將3-側氧基-4-四氫哌喃-4-基-丁腈(4.4g，26.31mmol)及水合肼(30mL)於丙-2-醇(30mL)中之混合物在60℃下加熱12小時，且在減壓下濃縮。將殘餘物藉由急驟管柱層析(矽膠，100-200目，0至7%甲醇/二氯甲烷)純化，得到呈黃色油狀之5-(四氫哌喃-4-基甲基)-1H-吡唑-3-胺(3.2g，67%)，其原樣用於下一步驟。LCMS RT =1.084min；m/z =182.2(M+H)+ 。LCMS(10至80%乙腈/水+0.05%氫氧化銨經3min)滯留時間1.084min，ESI+實驗值[M+H]=182.2。
Figure 105120997-A0202-12-1158-2484
步驟4：N-[5-(四氫哌喃-4-基甲基)-1H-吡唑-3-基]甲醯胺
將5-(四氫哌喃-4-基甲基)-1H-吡唑-3-胺(3.2g，17.66mmol)及甲酸(30mL)之混合物在110℃下加熱12小時，且在減壓下濃縮。將殘餘物藉由急驟管柱層析(矽膠，100-200目，0至5%甲醇/二氯甲烷)純化，得到呈黃色固體狀之N-[5-(四氫哌喃-4-基甲基)-1H-吡唑-3-基]甲醯胺(3.4g，92%)，其原樣用於下一步驟。LCMS RT =1.241min；m/z =210.2(M+H)+ 。LCMS(0至60%乙腈/水+0.05%氫氧化銨經3.0min)滯留時間1.241min，ESI+實驗值[M+H]=210.2。
Figure 105120997-A0202-12-1158-2486
步驟5：N-甲基-5-(四氫哌喃-4-基甲基)-1H-吡唑-3-胺
在0℃下向N-[5-(四氫哌喃-4-基甲基)-1H-吡唑-3-基]甲醯胺(3.4g，16.25mmol)於四氫呋喃(100mL)中之攪拌溶液中逐滴添加硼烷(1M於四面體中，49.0mL，49.0mmol)。在添加之後，將混合物在0℃下攪拌2小時，且隨後藉由添加甲醇(10mL)淬滅。將所得混合物再在15℃下攪拌30分鐘，且在減壓下濃縮。將殘餘物藉由急驟管柱層析(矽膠，100-200目，0至5%甲醇/二氯甲烷)純化，得到呈淡黃色油狀之N-甲基-5-(四氫哌喃-4-基甲基)-1H-吡唑-3-胺(1.9g，60%)，其原樣用於下一步驟。LCMS RT =1.316min；m/z =196.2(M+H)+ 。LCMS(0至60%乙腈/水+0.05%氫氧化銨經3.0min)滯留時間1.316min，ESI+實驗值[M+H]=196.2。
Figure 105120997-A0202-12-1159-2487
步驟6：4-氯-N-甲基-N-[5-(四氫哌喃-4-基甲基)-1H-吡唑-3-基]丁醯胺
將4-氯丁醯氯(10mL)及N-甲基-5-(四氫哌喃-4-基甲基)-1H-吡唑-3-胺(1.5g，7.68mmol)之混合物在60℃下加熱1小時，且藉由緩慢添加甲醇(10mL)淬滅。將所得混合物攪拌15分鐘，且在減壓下濃縮。將殘餘物藉由急驟管柱層析(矽膠，100-200目，0至5%甲醇/二氯甲烷)純化，得到呈黃色油狀之4-氯-N-[5-(1-氟環丙基)-1H-吡唑-3-基]-N-甲基-丁醯胺(1.72g，75%)，其原樣用於下一步驟。LCMS RT =0.633min；m/z =299.8(M+H)+ 。LCMS(5至95%乙腈/水+0.03%三氟乙酸，經1.5min)滯留時間0.633min，ESI+實驗值[M+H]=299.8。
Figure 105120997-A0202-12-1160-2488
步驟7：4-甲基-2-(四氫哌喃-4-基甲基)-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-5-酮
將碳酸銫(3.7g，11.4mmol)及4-氯-N-甲基-N-[5-(四氫哌喃-4-基甲基)-1H-吡唑-3-基]丁醯胺(1.72g，5.73mmol)於N,N -二甲基甲醯胺(20mL)中之混合物在25℃下攪拌15小時，且過濾。將濾液在減壓下濃縮，且將殘餘物藉由急驟管柱層析(矽膠，100-200目，0至5%甲醇/二氯甲烷)純化，得到呈黃色油狀之4-甲基-2-(四氫哌喃-4-基甲基)-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-5-酮(1.1g，52%)，其原樣用於下一步驟。LCMS RT =0.583min；m/z =263.8(M+H)+ 。LCMS(5至95%乙腈/水+0.03%三氟乙酸，經1.5min)滯留時間0.583min，ESI+實驗值[M+H]=263.8。
Figure 105120997-A0202-12-1160-2489
步驟8：6-碘-4-甲基-2-(四氫哌喃-4-基甲基)-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-5-酮
在氮氣保護下在-15℃下向4-甲基-2-(四氫哌喃-4-基甲基)-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-5-酮(200mg，0.76mmol)於二氯甲烷(60mL)中之攪拌溶液中緩慢添加N 1 ,N 1 ,N 2 ,N 2 -四甲基乙-1,2-二胺(1.14 mL，7.59mmol)及碘三甲基矽烷(1.08mL，7.59mmol)。將混合物在-15℃下攪拌1.5小時，且隨後添加碘(578mg，2.28mmol)。將反應混合物再攪拌2小時，且隨後藉由添加50%硫代硫酸鈉水溶液(10mL)淬滅。將所得混合物用二氯甲烷(2×80mL)萃取。將經合併之有機層用鹽水(2×20mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥，且在減壓下濃縮，得到呈黃色油狀之粗6-碘-4-甲基-2-(四氫哌喃-4-基甲基)-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-5-酮(150mg，53%)，其不經進一步純化即用於下一步驟。LCMS RT =1.839min，m/z=390.0[M+H]+ 。LCMS(0至60%乙腈/水+0.05%氫氧化銨經3min)滯留時間1.839min，ESI+實驗值[M+H]=390.0。
Figure 105120997-A0202-12-1161-2490
步驟9：6-疊氮基-4-甲基-2-(四氫哌喃-4-基甲基)-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-5-酮
將6-碘-4-甲基-2-(四氫哌喃-4-基甲基)-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-5-酮(295mg，0.76mmol)及疊氮化鈉(120mg，1.85mmol)於N ,N -二甲基甲醯胺(5mL)中之混合物在25℃下攪拌12小時。將反應混合物藉由添加20%次氯酸鈉水溶液(30mL)淬滅，且用乙酸乙酯(3×50mL)萃取。將經合併之有機層用鹽水(2×20mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥，且在減壓下濃縮，得到呈黃色油狀之粗6-疊氮基-4-甲基-2-(四氫哌喃-4-基甲基)-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-5-酮(230mg，99%)，其不經進一步純化即用於下一步驟。
Figure 105120997-A0202-12-1162-2491
步驟10：6-胺基-4-甲基-2-(四氫哌喃-4-基甲基)-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-5-酮
將6-疊氮基-4-甲基-2-(四氫哌喃-4-基甲基)-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-5-酮(230mg，0.76mmol)及鈀/碳(10%，10mg)於甲醇(10mL)中之混合物在20℃下氫化(15psi)12小時，且過濾。將濾液在減壓下濃縮，且將殘餘物藉由製備型TLC(10%甲醇/二氯甲烷，Rf =0.4)純化，得到呈黃色油狀之6-胺基-4-甲基-2-(四氫哌喃-4-基甲基)-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-5-酮(140mg，66%)，其原樣用於下一步驟。
Figure 105120997-A0202-12-1162-2492
步驟11：1-苯甲基-N-[(6S)-4-甲基-5-側氧基-2-(四氫哌喃-4-基甲基)-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基]-1,2,4-三唑-3-甲醯胺及1-苯甲基-N-[(6R)-4-甲基-5-側氧基-2-(四氫哌喃-4-基甲基)-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基]-1,2,4-三唑-3-甲醯胺
將1-苯甲基-1,2,4-三唑-3-甲酸(102mg，0.5mmol)、6-胺基-4-甲基-2-(四氫哌喃-4-基甲基)-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-5-酮(140mg，0.5mmol)、N ,N -二甲基-3(甲基亞胺基亞甲基乙基乙酸酯胺基)丙-1-胺鹽酸鹽(N ,N -dimethyl-3(methyliminomethylenethyl acetatemino)propan-1-amine hydrochloride)(144mg，0.75mmol)及1-羥基苯并三唑(101mg，0.75mmol)於N ,N -二甲基甲醯胺(5mL)中之混合物在25℃下攪拌12小時。將混合物在減壓下濃縮，且將殘餘物藉由RP-HPLC(25%至50%乙腈，0.225%甲酸/水)純化，得到呈白色固體狀之1-苯甲基-N-[4-甲基-5-側氧基-2-(四氫哌喃-4-基甲基)-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基]-1,2,4-三唑-3-甲醯胺(130mg，55%)。外消旋物質藉由對掌性SFC進一步純化，得到呈白色固體狀之1-苯甲基-N-[(6S)-4-甲基-5-側氧基-2-(四氫哌喃-4-基甲基)-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基]-1,2,4-三唑-3-甲醯胺(峰1，滯留時間1.543min)(19.7mg，15.2%)。1 H NMR(400MHz,CD3 OD)δ 8.57(s,1H),7.40-7.33(m,5H),6.16(s,1H),5.48(s,2H),4.54-4.48(m,1H),4.37-4.30(m,1H),4.27-4.17(m,1H),3.96-3.90(m,2H),3.44-3.36(m,2H),3.33(s,3H),2.90-2.80(m,1H),2.57-2.53(m,2H),2.30-2.22(m,1H),1.92-1.82(m,1H),1.68-1.62(m,2H),1.35-1.31(m,2H)。LCMS RT =0.754min，m/z=464.2[M+H]+ 。
LCMS(5至95%乙腈/水+0.03%三氟乙酸，經1.5min)滯留時間0.754min，ESI+實驗值[M+H]=464.2。
呈白色固體狀之1-苯甲基-N-[(6S)-4-甲基-5-側氧基-2-(四氫哌喃-4-基甲基)-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基]-1,2,4-三唑-3-甲醯胺(峰2，滯留時間1.875min)(26.0mg，20.0%)。1 H NMR(400MHz,CD3 OD)δ 8.57(s,1H),7.40-7.33(m,5H),6.16(s,1H),5.48(s,2H),4.54-4.48(m,1H),4.38-4.30(m,1H),4.27-4.17(m,1H),3.96-3.90(m,2H),3.44-3.36(m,2H),3.33(s,3H),2.90-2.81(m,1H),2.57-2.53(m,2H),2.30-2.22(m,1H),1.93-1.82(m,1H),1.69-1.62(m,2H),1.35-1.31(m,2H)。LCMS RT =0.752min，m/z=464.2[M+H]+ 。
LCMS(5至95%乙腈/水+0.03%三氟乙酸，經1.5min)滯留時間0.752min，ESI+實驗值[M+H]=464.2。
SFC條件：管柱：Chiralpak AD-3 50×4.6mm I.D.，3μm移動相：A：CO2 B：甲醇(0.05% DEA)梯度：保持5% 0.2min、隨後5%至40% B經1.4min且保持40% 1.05min、隨後5% B 0.35min。流速：4mL/min管柱溫度：40℃。
實例775 鈴木方法2
Figure 105120997-A0202-12-1164-2493
1-苯甲基-N-(2-(1,2-二甲基-1H-咪唑-5-基)-4-甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺
向微波小瓶中饋入1-苯甲基-N-(2-溴-4-甲基-5-側氧基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-1,2,4-三唑-3-甲醯胺(66mg，0.15mmol)、乙酸鉀(30mg，0.31mmol)、4,4,5,5-四甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼
Figure 105120997-A0202-12-1164-2182
-2-基)-1,3,2-二氧硼
Figure 105120997-A0202-12-1164-2183
(72mg，0.28mmol)及[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)(1：1) (9.5mg，0.0129mmol)。
將固體溶解於無水乙腈(2mL)中，且將小瓶密封，且在微波中在140℃下輻照15分鐘。向反應混合物中添加5-溴-1,2-二甲基-咪唑(57mg，0.257mmol)、另外的[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)(1：1) (9.5mg，0.0129mmol)，且用1M碳酸鉀(2mL)稀釋。將小瓶密封，且在微波中在110℃下輻照10分鐘。將反應混合物用乙酸乙酯(10mL)稀釋，用水(2×5mL)、鹽水洗滌，且經硫酸鈉乾燥。將濾液在真空中濃縮至乾燥，且將殘餘物藉由逆相HPLC純化，得到呈白色固體狀之1-苯甲基-N-(2-(1,2-二甲基-1H-咪唑-5-基)-4-甲基-5-側氧基- 5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺(8mg，12%產率)。1 H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.82(s,1H),8.58(d,J=7.8Hz,1H),8.34(s,2H),7.45-7.24(m,5H),7.05(s,1H),6.60(s,1H),5.49(s,2H),3.76(s,3H),3.27(s,3H),2.81(dd,J=63.8,0.6Hz,1H),2.71-2.56(m,1H),2.32(s,3H)。LC-MS RT =2.76min，m/z=460.2[M+H]+ 。LCMS(2至98%乙腈/水+0.1%甲酸，經10min)滯留時間2.76min，ESI+實驗值[M+H]=460.2。
實例776
Figure 105120997-A0202-12-1165-2494
1-苯甲基-N-(2-(1,2-二甲基-1H-咪唑-4-基)-4-甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺
鈴木方法2 呈白色固體狀(7mg，10%)。1 H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.82(s,1H),8.52(d,J=7.8Hz,1H),8.32(s,2H),7.46-7.23(m,5H),6.46(s,1H),5.48(s,2H),3.56(s,3H),3.26(s,3H),2.73-2.57(m,1H),2.29(s,3H)。LC-MS RT =2.27min，m/z=460.2[M+H]+ 。LCMS(2至98%乙腈/水+0.1%甲酸，經10min)滯留時間2.72min，ESI+實驗值[M+H]=460.2。
實例777
Figure 105120997-A0202-12-1165-2495
1-苯甲基-N-(4-甲基-2-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺
鈴木方法2. 呈白色固體狀(9mg，20%)。1 H NMR(400MHz, DMSO-d6)δ 8.82(s,1H),8.54(d,J=7.8Hz,1H),7.70(dd,J=2.2,0.4Hz,1H),7.45-7.20(m,5H),6.58(s,1H),6.50(d,J=2.2Hz,1H),5.48(s,2H),4.37(s,1H),4.11-3.98(m,1H),3.86(s,3H),3.17(d,J=5.2Hz,4H)。LC-MS RT =3.67min，m/z=446.2[M+H]+ 。LCMS(2至98%乙腈/水+0.1%甲酸，經10min)滯留時間3.67min，ESI+實驗值[M+H]=446.2。
實例778
Figure 105120997-A0202-12-1166-2496
1-苯甲基-N-(4-甲基-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺
鈴木方法1 (13mg，29%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.82(s,1H),8.54(d,J=7.8Hz,1H),7.98(d,J=0.9Hz,1H),7.70(d,J=0.8Hz,1H),7.47-7.19(m,4H),6.50(s,1H),5.48(s,2H),4.45-4.08(m,2H),3.86(s,3H),3.26(s,4H),2.44-2.24(m,1H)。LC-MS RT =3.63min，m/z=446.2[M+H]+ 。
實例779
Figure 105120997-A0202-12-1166-2497
(S)-1-苯甲基-N-(4-甲基-2-(嗎啉基甲基)-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺
1-苯甲基-N-(4-甲基-2-(嗎啉基甲基)-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺(實例443 )藉由對掌性SFC(Chiralpak AD；150×21.2mm，5μm；30%甲醇與二氧化 碳等度溶離)進一步純化，得到呈白色固體狀之(S)-1-苯甲基-N-(4-甲基-2-(嗎啉基甲基)-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺(13.4mg，28.4%)：(S)-1-苯甲基-N-(4-甲基-2-(嗎啉基甲基)-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺之分析資料：SFC RT (AD，25%甲醇+0.1%氫氧化銨與二氧化碳等度溶離，2.5min方法)：0.838min，100%純度，100% ee：1 H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.81(s,1H),8.51(d,J=7.7Hz,1H),7.42-7.26(m,5H),6.26(s,1H),5.48(s,2H),4.36-4.24(m,2H),4.14(m,1H),3.57(m,4H),3.48-3.21(m,5H),2.59(m,1H),2.43-2.29(m,5H)。LCMS RT =2.55min，m/z=465.2(M+H)+ 。LCMS(5至95%乙腈/水+0.1%甲酸，經10min)滯留時間2.55min，ESI+實驗值[M+H]=465.2。
實例780
Figure 105120997-A0202-12-1167-2498
1-苯甲基-N-(2-(((2-甲氧基乙基)胺基)甲基)-4-甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺
1-苯甲基-N-(2-(((2-甲氧基乙基)胺基)甲基)-4-甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺係根據方法GZ7自1-苯甲基-N-(2-甲醯基-4-甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺及2-甲氧基乙-1-胺製備。將粗殘餘物藉由急驟管柱層析(矽膠，0%至15% DCM/MeOH)純化，得到呈茶色固體狀之1-苯甲基-N-(2-(((2-甲氧基乙基)胺基)甲基)-4-甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺(49mg，85%產率)：1 H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ 8.82(s,1H),8.51(d,J=7.8Hz,1H),7.43-7.26(m,5H),6.26(s,1H),5.48(s,2H),4.31(m,2H),4.21-4.07(m,1H),3.66(d,J=2.1Hz,2H),3.46-3.31(m,2H),3.23(s,6H),2.72(t,J=5.7Hz,2H),2.58(m,1H),2.41-2.28(m,1H)。LC-MS RT =2.62min，m/z=453.2(M+H)+ 。LCMS(5至95%乙腈/水+0.1%甲酸，經10min)滯留時間2.62min，ESI+實驗值[M+H]=453.2。
實例781
Figure 105120997-A0202-12-1168-2499
(S)-1-苯甲基-N-(2-((3-甲氧基氮雜環丁烷-1-基)甲基)-4-甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺
1-苯甲基-N-(2-((3-甲氧基氮雜環丁烷-1-基)甲基)-4-甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺藉由對掌性SFC(Cellulose-1；150×21.2mm，5μm；25%甲醇與二氧化碳等度溶離)進一步純化，得到呈白色固體狀之(S)-1-苯甲基-N-(2-((3-甲氧基氮雜環丁烷-1-基)甲基)-4-甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺(12.7mg，34.7%)：(S)-1-苯甲基-N-(2-((3-甲氧基氮雜環丁烷-1-基)甲基)-4-甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺之分析資料：SFC RT (Cellulose-1，25%甲醇+0.1%氫氧化銨與二氧化碳等度溶離，2.5min方法)：0.883min，100%純度，100% ee：1 H 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.81(s,1H),8.51(d,J=7.7Hz,1H),7.42-7.26(m,5H),6.21(s,1H),5.48(s,2H),4.35-4.23(m, 2H),4.13(m,1H),3.94(p,J=5.8Hz,1H),3.57-3.32(m,4H),3.18(ds,6H),2.86(m,2H),2.58(m,1H),2.41-2.28(m,1H)。LCMS RT =2.62min，m/z=465.2(M+H)+ 。LCMS(5至95%乙腈/水+0.1%甲酸，經10min)滯留時間2.62min，ESI+實驗值[M+H]=465.2
實例782
Figure 105120997-A0202-12-1169-2500
(S)-1-苯甲基-N-(2-((3-氟氮雜環丁烷-1-基)甲基)-4-甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺
1-苯甲基-N-(2-((3-氟氮雜環丁烷-1-基)甲基)-4-甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺係自1-苯甲基-N-(2-甲醯基-4-甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺製備，藉由對掌性SFC(Cellulose-1；150×21.2mm，5μm；35%甲醇與二氧化碳等度溶離)進一步純化，得到呈白色固體狀之(S)-1-苯甲基-N-(2-((3-氟氮雜環丁烷-1-基)甲基)-4-甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺(16.6mg，32.8%)：(S)-1-苯甲基-N-(2-((3-氟氮雜環丁烷-1-基)甲基)-4-甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺之分析資料：SFC RT (Cellulose-1，25%甲醇+0.1%氫氧化銨與二氧化碳等度溶離，2.5min方法)：0.879min，100%純度，100% ee：1 H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 8.81(s,1H),8.52(d,J =7.8Hz,1H),7.42-7.26(m,5H),6.23(s,1H),5.48(s,2H),5.26-5.01(m,1H),4.35-4.23(m,2H),4.14(m,1H),3.63-3.50(m,4H),3.27-3.06(m, 5H),2.58(m,1H),2.41-2.28(m,1H)。LCMS RT =2.59min，m/z=453.2(M+H)+ 。LCMS(5至95%乙腈/水+0.1%甲酸，經10min)滯留時間2.59min，ESI+實驗值[M+H]=453.2。
實例783-793 為如上文提供之前述實例之對掌性分離。
實例794：RIP1激酶抑制分析(生物化學分析) 如下文所描述測試本發明化合物抑制RIP1K活性之能力。
酶分析： 使用Transcreener ADP(5'-二磷酸腺苷)分析(BellBrook Labs)監測受體相互作用蛋白激酶(RIPK1)催化5'-三磷酸腺苷(ATP)水解之能力。將衍生自受桿狀病毒感染之昆蟲細胞表現系統的經純化之人類RIP1激酶結構域(2-375)(50nM)與測試化合物一起在含有30mM MgCl2 、1mM二硫蘇糖醇、50μM ATP、0.002% Brij-35及0.5%二甲亞碸(DMSO)之50mM Hepes緩衝液(pH 7.5)中培育2小時。藉由添加含有另外的12mM EDTA及55μg/mL ADP2抗體及4nM ADP-AlexaFluor® 633示蹤劑之1倍Bell Brooks終止緩衝液B(20mM Hepes(ph7.5)、40mM乙二胺四乙酸及0.02% Brij-35)淬滅反應物。結合至抗體之示蹤劑由在RIP1K反應期間產生之ADP置換，此導致用FP微量盤讀取器M1000藉由633nm下之雷射激發所量測之螢光偏振減小。繪製針對測試物濃度之分率活性。使用Genedata Screener軟體(Genedata；Basel,Switzerland)，將資料擬合為緊密結合表觀抑制常數(K i app )Morrison方程[Williams,J.W.及Morrison,J.F.(1979)The kinetics of reversible tight-binding inhibition.Methods Enzymol 63 ：437-67]。以下方程式用以計算分率活性及K i app ：
Figure 105120997-A0202-12-1170-2501
其中[E]T 及[I]T 分別為活性酶及測試物之總濃度。
例示性本發明化合物與其生理化學特徵及活體外RIP1激酶抑制 活性資料一起提供於下表中。各表之第一欄中的「方法」係指如以上實例中所示用以製備各化合物之合成方法。在某些實例中，對某些立體異構體提供對掌性管柱滯留時間(min)。
Figure 105120997-A0202-12-1171-2502
Figure 105120997-A0202-12-1172-2503
Figure 105120997-A0202-12-1173-2504
Figure 105120997-A0202-12-1174-2505
Figure 105120997-A0202-12-1175-2506
Figure 105120997-A0202-12-1176-2507
Figure 105120997-A0202-12-1177-2508
Figure 105120997-A0202-12-1178-2509
Figure 105120997-A0202-12-1179-2510
Figure 105120997-A0202-12-1180-2511
Figure 105120997-A0202-12-1181-2512
Figure 105120997-A0202-12-1182-2513
Figure 105120997-A0202-12-1183-2514
Figure 105120997-A0202-12-1184-2515
Figure 105120997-A0202-12-1185-2516
Figure 105120997-A0202-12-1186-2517
Figure 105120997-A0202-12-1187-2518
Figure 105120997-A0202-12-1188-2519
Figure 105120997-A0202-12-1189-2520
Figure 105120997-A0202-12-1190-2521
Figure 105120997-A0202-12-1190-2522
Figure 105120997-A0202-12-1191-2523
Figure 105120997-A0202-12-1192-2524
Figure 105120997-A0202-12-1193-2525
Figure 105120997-A0202-12-1194-2526
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Figure 105120997-A0202-12-1242-2574
Figure 105120997-A0202-12-1243-2575
以下表3、4及5之化合物係根據上文所述之方法製備。提供對本說明書之特定方法之提及以作為此等化合物如何製備之非限制性實 例。
Figure 105120997-A0202-12-1244-2576
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Figure 105120997-A0202-12-1340-2674
以下方法例示用於合成本文所提供之化合物的按比例擴大製程。
實例A：
Figure 105120997-A0202-12-1341-2675
(S)-1-苯甲基-N-(2-環丙基-4-甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺
Figure 105120997-A0202-12-1341-2676
步驟1：N-(3-環丙基-1H-吡唑-5-基)甲醯胺
將5-環丙基-1H-吡唑-3-胺(10.0g，81.2mmol)及甲酸(31mL)之混合物在110℃下加熱12小時，且隨後在減壓下濃縮。將殘餘物藉由管柱層析(矽膠，100-200目，0至10%甲醇/二氯甲烷)純化，得到呈黃色固體狀之N-(3-環丙基-1H-吡唑-5-基)甲醯胺(8.0g，65%)，其原樣用於下一步驟。
Figure 105120997-A0202-12-1341-2677
步驟2：3-環丙基-N-甲基-1H-吡唑-5-胺
在0℃下以小份方式向N-(3-環丙基-1H-吡唑-5-基)甲醯胺(8.0g，52.9mmol)於四氫呋喃(200mL)中之攪拌溶液中添加氫化鋁鋰(4.0g，105.8mmol)。在添加之後，將混合物在25℃下攪拌15小時，且隨後藉由添加水(4mL)、氫氧化鈉水溶液(10%，4mL)及水(12mL)緩慢淬滅。向混合物中添加無水硫酸鈉(50g)，且攪拌30分鐘。將所得混合物過濾，且將濾液在減壓下濃縮，得到呈無色油狀之粗3-環丙基-N-甲基-1H-吡唑-5-胺(6.0g，83%)，其不經進一步純化即用於下一步驟。
Figure 105120997-A0202-12-1341-2852
步驟3：4-氯-N-(3-環丙基-1H-吡唑-5-基)-N-甲基丁醯胺
將3-環丙基-N-甲基-1H-吡唑-5-胺(6.0g，43.7mmol)及4-氯丁醯氯(49mL)之混合物在60℃下加熱5小時，且冷卻至室溫。將反應物藉由緩慢添加甲醇(100mL)淬滅。將所得混合物攪拌30分鐘，且在減壓下濃縮。將殘餘物藉由管柱層析(矽膠，100-200目，0至10%甲醇/二氯甲烷)純化，得到呈白色固體狀之4-氯-N-(3-環丙基-1H-吡唑-5-基)-N-甲基丁醯胺(6.5g，62%)，其原樣用於下一步驟。
Figure 105120997-A0202-12-1342-2679
步驟4：2-環丙基-4-甲基-7,8-二氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-5(6H)-酮
將4-氯-N-(3-環丙基-1H-吡唑-5-基)-N-甲基丁醯胺(6.0g，24.9mmol)及碳酸銫(16.2g，49.8mmol)於N,N -二甲基甲醯胺(100mL)中之混合物在25℃下攪拌12小時，且過濾。將濾液在減壓下濃縮，且將殘餘物藉由管柱層析(矽膠，100-200目，0至10%甲醇/二氯甲烷)純化，得到呈黃色油狀之2-環丙基-4-甲基-7,8-二氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-5(6H)-酮(3.7g，72%)，其原樣用於下一步驟。LCMS RT=1.61min，m/z=206.1[M+H]+。
LCMS(0至60%乙腈/水+0.05%氫氧化銨經3min)滯留時間1.61min，ESI+實驗值[M+H]=206.1。
Figure 105120997-A0202-12-1342-2680
步驟5：2-環丙基-6-碘-4-甲基-7,8-二氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-5(6H)-酮
在-15℃下向2-環丙基-4-甲基-7,8-二氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二 氮呯-5(6H)-酮(3.7g，18.0mmol)於二氯甲烷(200mL)中之攪拌溶液中添加N 1 ,N 1 ,N 2 ,N 2 -四甲基乙-1,2-二胺(16.8g，144.2mmol)及碘三甲基矽烷(28.9g，144.2mmol)。將混合物在-15℃下攪拌1.5小時，且隨後添加碘(13.7g，54.0mmol)。將混合物再攪拌3小時，且藉由添加50%硫代硫酸鈉水溶液(50mL)淬滅。將混合物用二氯甲烷(3×50mL)萃取。將經合併之有機層用鹽水(2×20mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥，且在減壓下濃縮。將殘餘物藉由管柱層析(矽膠，100-200目，0至10%甲醇/二氯甲烷)純化，得到呈無色油狀之2-環丙基-6-碘-4-甲基-7,8-二氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-5(6H)-酮(4.5g，75%)，其原樣用於下一步驟。
Figure 105120997-A0202-12-1343-2681
步驟6：6-疊氮基-2-環丙基-4-甲基-7,8-二氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-5(6H)-酮
將2-環丙基-6-碘-4-甲基-7,8-二氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-5(6H)-酮(4.5g，13.6mmol)及疊氮化鈉(1.3g，20.4mmol)於N ,N -二甲基甲醯胺(20mL)中之混合物在25℃下攪拌2小時。向反應混合物中添加冰水(5mL)，且用乙酸乙酯(3×100mL)萃取。將經合併之有機層用鹽水(2×20mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥，且在減壓下濃縮，得到呈黃色固體狀之粗6-疊氮基-2-環丙基-4-甲基-7,8-二氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-5(6H)-酮(3.0g，90%)，其原樣用於下一步驟。LCMS RT=1.84min，m/z=247.1[M+H]+。
LCMS(0至60%乙腈/水+0.05%氫氧化銨經3min)滯留時間1.84min，ESI+實驗值[M+H]=247.1。
Figure 105120997-A0202-12-1343-2853
步驟7：(S)-6-胺基-2-環丙基-4-甲基-7,8-二氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-5(6H)-酮
將含6-疊氮基-2-環丙基-4-甲基-7,8-二氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-5(6H)-酮(3.0g，12.2mmol)及鈀/碳(10%，1.3g，1.22mmol)之甲醇(100mL)在25℃下氫化(15psi)12小時，且隨後過濾。將濾液在減壓下濃縮，且將殘餘物藉由矽膠管柱層析(溶劑梯度：0-10%甲醇/二氯甲烷)純化，得到粗6-胺基-2-環丙基-4-甲基-7,8-二氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-5(6H)-酮，其藉由對掌性SFC(SFC80；Chiralpak OD(250mm×30mm，5μm)；超臨界CO2 /MeOH+NH3 ‧H2 O=20/20；50mL/min)進一步分離，得到：峰1(Rt=3.113min)：呈無色油狀之(S)-6-胺基-2-環丙基-4-甲基-7,8-二氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-5(6H)-酮(600mg，22%)。LCMS RT=1.65min，m/z=221.2[M+H]+。
峰2(Rt=3.525min)呈無色油狀之(R)-6-胺基-2-環丙基-4-甲基-7,8-二氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-5(6H)-酮(700mg，26%)。LCMS RT=1.65min，m/z=221.2[M+H]+。
LCMS(0至30%乙腈/水+0.05%氫氧化銨經3min)滯留時間1.65min，ESI+實驗值[M+H]=221.2。
Figure 105120997-A0202-12-1344-2683
步驟8：(S)-1-苯甲基-N-(2-環丙基-4-甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺
將1-苯甲基-1,2,4-三唑-3-甲酸(185mg，0.91mmol)、(S)-6-胺基-2-環丙基-4-甲基-7,8-二氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-5(6H)-酮(200mg，0.91mmol)、1-(3-二甲基胺基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽 (261mg，1.36mmol)及1-羥基苯并三唑(184mg，1.36mmol)於N ,N -二甲基甲醯胺(20mL)中之混合物在25℃下攪拌12小時。將溶劑在減壓下移除，且將殘餘物藉由RP-HPLC(30%至60%乙腈，0.05% HCl)純化，得到呈白色固體狀之(S)-1-苯甲基-N-(2-環丙基-4-甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺(123mg，33%)。
1 H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 8.83(s,1H),8.54(d,J =7.8Hz,1H),7.40-7.28(m,5H),6.06(s,1H),5.48(s,2H),4.34-4.24(m,2H),4.10-4.03(m,1H),3.19(s,3H),2.61-2.54(m,1H),2.37-2.29(m,1H),1.87-1.81(m,1H),0.88-0.81(m,2H),0.70-0.61(m,2H)LCMS RT=0.978min，m/z=406.2[M+H]+。
LCMS(10至80%乙腈/水+0.05%碳酸氫銨經3min)滯留時間0.978min，ESI+實驗值[M+H]=406.2。
SFC條件：管柱：Chiralcel AD-3 100×4.6mm I.D.，3μm移動相：A：CO2 B：乙醇(0.05% DEA)，梯度：5%至40% B經4.5min且保持40% 2.5min、隨後5% B 1min。流速：2.8mL/min。管柱溫度：40℃
實例B：
Figure 105120997-A0202-12-1345-2684
(S)-1-苯甲基-N-(4-甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺
Figure 105120997-A0202-12-1345-2685
步驟1：(S)-6-胺基-4-甲基-7,8-二氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-5(6H)-酮
將6-胺基-4-甲基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-5-酮(5.2g，29.0mmol)、2-羥基-5-硝基苯甲醛(146mg，0.87mmol)及(2R,3R)-2,3-二羥基丁二酸(4.36g，29.0mmol)於乙醇(162mL)中之混合物加熱至60℃後持續48小時，且冷卻至室溫。將固體藉由過濾收集，用乙醇洗滌，且在減壓下乾燥，得到呈淺黃色固體狀之粗(S)-6-胺基-4-甲基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-5-酮(2R,3R)-2,3-二羥基丁二酸。
將此粗物質自乙醇/H2 O(9：1，50mL/g)再結晶三次，得到細針晶體(7.0g，73%)。將晶體(900mg，2.7mmol)添加至濃氨水溶液(31mL)及二氯甲烷(75mL)之溶液中，且在25℃下攪拌30分鐘。分離各層，且將水層用二氯甲烷(2×25mL)萃取。將經合併之有機層用鹽水(2×20mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥，且在減壓下濃縮，得到呈無色油狀之粗(6S)-6-胺基-4-甲基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-5-酮(400mg，82%)，其原樣用於下一步驟。
Figure 105120997-A0202-12-1346-2686
步驟2：(S)-1-苯甲基-N-(4-甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺
將1-苯甲基-1,2,4-三唑-3-甲酸(23mg，0.11mmol)、(S)-6-胺基-4-甲基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-5-酮(20mg，0.11mmol)、1-羥基苯并三唑(15mg，0.11mmol)及1-(3-二甲基胺基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(32mg，0.17mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(5mL)中之混合物在25℃下攪拌12小時。將溶劑在減壓下移除，且將殘餘物藉由RP-HPLC(乙腈12-42%/含0.05%氫氧化銨之水)純化，得到呈白色固體狀之(S)-1-苯甲基-N-(4-甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑 并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺(23mg，50%)。1 H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 8.82(s,1H),8.54(d,J =8.0Hz,1H),7.49(d,J =2.4Hz,1H),7.40-7.27(m,5H),6.34(d,J =1.6Hz,1H),5.48(s,2H),4.40-4.27(m,2H),4.23-4.14(m,1H),3.24(s,3H),2.64-2.55(m,1H),2.43-2.31(m,1H)。LC-MS RT =0.702min，m/z=366.0[M+H]+ 。
LCMS(5至95%乙腈/水+0.03%三氟乙酸，經3.0min)滯留時間0.702min，ESI+實驗值[M+H]=366.0。
SFC條件：管柱：Chiralcel AD-3 150×4.6mm I.D.，3μm移動相：A：CO2 B：乙醇(0.05% DEA)，梯度：5%至40% B經5.0min且保持40% 2.5min、隨後5% B 2.5min。流速：2.5mL/min，管柱溫度：35℃。
實例C：
Figure 105120997-A0202-12-1347-2687
(S)-1-苯甲基-N-(2,4-二甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺
Figure 105120997-A0202-12-1347-2688
步驟1：N-(3-甲基-1H-吡唑-5-基)甲醯胺
將5-甲基-1H-吡唑-3-胺(20.0g，206mmol)及甲酸(100mL)之混合物在密封容器中在110℃下加熱3小時，且隨後在減壓下濃縮。將殘餘物藉由管柱層析(矽膠，100-200目，0至10%甲醇/二氯甲烷)純化，得到呈黃色固體狀之N-(3-甲基-1H-吡唑-5-基)甲醯胺(22.5g，87%)，其原樣用於下一步驟。
Figure 105120997-A0202-12-1348-2689
步驟2：N,3-二甲基-1H-吡唑-5-胺
在0℃下以小份方式向N-(3-甲基-1H-吡唑-5-基)甲醯胺(10.0g，80mmol)於四氫呋喃(400mL)中之攪拌溶液中添加氫化鋁鋰(6.0g，160mmol)。在添加之後，將混合物在25℃下攪拌15小時，且隨後藉由添加水(6mL)、氫氧化鈉水溶液(10%，6mL)及水(18mL)緩慢淬滅。向混合物中添加無水硫酸鈉(60g)，且攪拌30分鐘。將反應混合物過濾，且將濾液濃縮，得到呈無色油狀之粗N,3-二甲基-1H-吡唑-5-胺(8.0g，90%)，其不經進一步純化即用於下一步驟。
Figure 105120997-A0202-12-1348-2690
步驟3：4-氯-N-甲基-N-(3-甲基-1H-吡唑-5-基)丁醯胺
將N,3-二甲基-1H-吡唑-5-胺(10.0g，90mmol)及4-氯丁醯氯(20mL)之混合物在60℃下加熱5小時。在冷卻至室溫之後，將反應混合物藉由添加甲醇(5mL)淬滅，且攪拌30分鐘。將混合物在減壓下濃縮，且將殘餘物藉由管柱層析(矽膠，100-200目，0至5%甲醇/二氯甲烷)純化，得到呈黃色油狀之4-氯-N-甲基-N-(3-甲基-1H-吡唑-5-基)丁醯胺(6.0g，31%)，其原樣用於下一步驟。
Figure 105120997-A0202-12-1348-2691
步驟4：2,4-二甲基-7,8-二氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-5(6H)-酮
將4-氯-N-甲基-N-(3-甲基-1H-吡唑-5-基)丁醯胺(6.0g，27.8mmol)及碳酸銫(18.1g，55.6mmol)於N,N -二甲基甲醯胺(100mL)中之混合物在25℃下攪拌15小時，且過濾。將濾液在減壓下濃縮，且將殘餘物藉由管柱層析(矽膠，100-200目，0至10%甲醇/二氯甲烷)純化， 得到呈黃色油狀之2,4-二甲基-7,8-二氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-5(6H)-酮(4.0g，80%)，其原樣用於下一步驟。
Figure 105120997-A0202-12-1349-2692
步驟5：6-碘-2,4-二甲基-7,8-二氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-5(6H)-酮
在-15℃下向2,4-二甲基-7,8-二氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-5(6H)-酮(2.7g，15.1mmol)於二氯甲烷(200mL)中之攪拌溶液中添加N 1 ,N 1 ,N 2 ,N 2 -四甲基乙-1,2-二胺(14.0g，120.0mmol)及碘三甲基矽烷(24.0g，120.0mmol)。將混合物在-15℃下攪拌1.5小時，且隨後添加碘(11.5g，41.2mmol)。將反應混合物再攪拌3小時，且隨後藉由添加5%硫代硫酸鈉水溶液(20mL)淬滅。將混合物用二氯甲烷(3×50mL)萃取。將經合併之有機層用鹽水(2×20mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥，且在減壓下濃縮。將殘餘物藉由管柱層析(矽膠，100-200目，0至10%甲醇/二氯甲烷)純化，得到呈無色油狀之6-碘-2,4-二甲基-7,8-二氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-5(6H)-酮(3.0g，65%)，其原樣用於下一步驟。
Figure 105120997-A0202-12-1349-2693
步驟6：6-疊氮基-2,4-二甲基-7,8-二氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-5(6H)-酮
將6-碘-2,4-二甲基-7,8-二氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-5(6H)-酮(3.0g，9.8mmol)及疊氮化鈉(959mg，14.8mmol)於N ,N -二甲基甲醯胺(30mL)中之混合物在25℃下攪拌2小時。向反應混合物中添加冰水(30mL)，且用二氯甲烷(3×30mL)萃取。將經合併之有機層用鹽水(2×20mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥，且在減壓下濃縮，得到呈黃色油狀 之粗6-疊氮基-2,4-二甲基-7,8-二氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-5(6H)-酮(2.0g，92%)。LCMS RT=1.85min，m/z=221.2[M+H]+。
LCMS(0至30%乙腈/水+0.05%氫氧化銨經3min)滯留時間1.85min，ESI+實驗值[M+H]=221.2。
Figure 105120997-A0202-12-1350-2694
步驟7：(S)-6-胺基-2,4-二甲基-7,8-二氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-5(6H)-酮
將6-疊氮基-2,4-二甲基-7,8-二氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-5(6H)-酮(2.0g，9.1mmol)及鈀/碳(10%，966mg)於甲醇(100mL)中之混合物在25℃下氫化(15psi)12小時，且過濾。將濾液濃縮，且將殘餘物藉由矽膠管柱層析(溶劑梯度：0-10%甲醇/二氯甲烷)純化，得到粗6-胺基-2,4-二甲基-7,8-二氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-5(6H)-酮(1.5g)。粗物質藉由SFC(SFC80；Chiralpak OD(250mm×30mm，5μm)；超臨界CO2 /MeOH+NH3 ‧H2 O=20/20；50mL/min)純化，得到：峰1(Rt=2.516min)：呈黃色固體狀之(S)-6-胺基-2,4-二甲基-7,8-二氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-5(6H)-酮(400mg，27%)，其原樣用於下一步驟。
峰2(Rt=2.757min)呈黃色固體狀之(R)-6-胺基-2,4-二甲基-7,8-二氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-5(6H)-酮(350mg，23%)。
Figure 105120997-A0202-12-1350-2695
步驟8：(S)-1-苯甲基-N-(2,4-二甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺
將1-苯甲基-1,2,4-三唑-3-甲酸(251mg，1.24mmol)、(S)-6-胺基-2,4-二甲基-7,8-二氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-5(6H)-酮(200mg，1.03mmol)、1-(3-二甲基胺基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(296mg，1.54mmol)及1-羥基苯并三唑(209mg，1.54mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(10mL)中之混合物在25℃下攪拌12小時。將溶劑在減壓下移除，且將殘餘物藉由RP-HPLC(乙腈17-47%/含0.05% HCl之水)純化，得到呈白色固體狀之(S)-1-苯甲基-N-(2,4-二甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺(221mg，56%)。
1 H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 8.83(s,1H),8.54(d,J =8.0Hz,1H),7.39-7.29(m,5H),6.12(s,1H),5.48(s,2H),4.34-4.25(m,2H),4.23-4.06(m,1H),3.21(s,3H),2.59-2.54(m,1H),2.36-2.33(m,1H),2.16(s,3H)。LCMS RT=0.916min，m/z=380.4[M+H]+。
LCMS(10至80%乙腈/水+0.05%碳酸氫銨經3min)滯留時間0.910min，ESI+實驗值[M+H]=380.4。
SFC條件：管柱：Chiralcel AS-H 150×4.6mm I.D.，3μm移動相：A：CO2 B：乙醇(0.05% DEA)，梯度：保持5% 0.5min、隨後5%至40% B經3.5min且保持40% 2.5min、隨後5% B 1.5min。流速：3mL/min管柱溫度：40℃。
基於以上按比例擴大實驗之資料：
Figure 105120997-A0202-12-1351-2696
Figure 105120997-A0202-12-1352-2697
本說明書中所參考之所有美國專利、美國專利申請公開案、美國專利申請案、外國專利、外國專利申請案及非專利公開案均以全文引用的方式併入本文中。
儘管已相當詳細地描述以上發明以促進理解，但顯而易見可在隨附申請專利範圍之範疇內實踐某些變化及修改。相應地，所描述實施例將視為說明性而非限制性，且本發明並不限於本文中給出之細節，但可在隨附申請專利範圍之範疇及等效物內進行修改。
Figure 105120997-A0202-11-0002-4

Claims (21)

  1. 一種具有選自由以下組成之群之化學式之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，
    Figure 105120997-A0305-02-1355-1
     其中 R1係選自由以下組成之群：H及未經取代之C1-C4烷基；B環為四唑基或具有1至3個選自由氮、氧及硫組成之群之雜原子的5至6員雜芳基；其中該B環視情況經1至2個選自由以下組成之群之取代基取代：鹵素、C1-C4烷基、C3-C4環烷基、C1-C4鹵烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4鹵烷氧基及氰基；且其中若該B環中之氮原子經取代，則該取代基不為鹵素、C1-C6烷氧基、C1-C6鹵烷氧基、C1-C6硫烷基或氰基；C環係選自由以下組成之群：苯基、5至6員雜芳基、5至7員環烷基及5至7員雜環基；其中該C環視情況經以下各者取代：(a)1至4個選自由以下組成之群之取代基：鹵素、C1-C6烷基、C1-C6鹵烷基、C3-C6環烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6鹵烷氧基、C1-C6硫烷基、氰基、苯基、苯甲基、CH2-(C3-C6環烷基)及CH2CH2-(C3-C6環烷基)；其中若該C環中之氮原子經取代，則該取代基不為鹵素、C1-C6烷氧基、C1-C6鹵烷氧基、C1-C6硫烷基或氰基；(b)1至2個選自由以下組成之群之取代基：C1-C6烷基、C1-C6鹵烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6鹵烷氧基、CH2-(C4-C6雜環基)、CH2CH2-(C4-C6雜環基)及未經取代之C5-C6雜芳基；或(c)一起形成苯基、C5-C6雜芳基、C4-C6雜環基或C4-C6環烷基之兩個相鄰取代基；L係選自由以下組成之群：一鍵、O、S、NH、NCH3、(CH2)m、CH(CH3)、C(CH3)2、CF2、CH2O、CH2S、CH(OH)、CH2NH及CH2N(CH3)，或L不存在以使得該B環與該C環稠合；X係選自由以下組成之群：O、S、SO、SO2、CH2、C(CH3)2、CF2及CHCF3；各R9獨立地選自由以下組成之群：氫、C1-C6烷基、C3-C6環烷 基、經1至2個氟原子取代之C3-C6環烷基、C1-C6鹵烷基、(C1-C4烷氧基)-C1-C2烷基、苯基、苯甲基、C4-C6雜環基、CH2-(C3-C6環烷基)、CH2-(經1至2個氟原子取代之C3-C6環烷基)及CH2-(C4-C6雜環基)；且m為1或4；其限制條件為若該B環為四唑基，則L係選自由以下組成之群：CH2、CH(CH3)、C(CH3)2、CF2；且該C環為苯基。
  2. 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中各R9係選自由以下組成之群：氫、C1-C4烷基、C1-C4鹵烷基、CH2CH2OCH3、C3-C4環烷基、經1至2個氟原子取代之C3-C4環烷基、CH2-(C3-C4環烷基)、CH2-(經1至2個氟原子取代之C3-C4環烷基)及CH2-(C4雜環基)。
  3. 如請求項1或2之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中：
    Figure 105120997-A0305-02-1357-2
     係選自由以下組成之群：
    Figure 105120997-A0305-02-1357-3
    Figure 105120997-A0305-02-1358-4
    Figure 105120997-A0305-02-1359-5
    Figure 105120997-A0305-02-1360-6
    Figure 105120997-A0305-02-1360-7
    、
    Figure 105120997-A0305-02-1360-8
    及
    Figure 105120997-A0305-02-1360-9
    ；其中：Y係選自由以下組成之群：O、S、SO及SO2；X1、X2及X3各自獨立地為N或CH，其中X1、X2及X3中之1或2者為N；X4及X5各自獨立地為N或CH；R5a及R5b各自獨立地選自由以下組成之群：H、C1-C6烷基、C3-C6環烷基、C1-C6鹵烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6鹵烷氧基、苯基、苯甲基、-CH2(C3-C6環烷基)及5至6員雜芳基；其中R5a及R5b與其所連接之碳一起可形成3至4員環烷基；R6a及R6b各自獨立地選自由以下組成之群：H、C1-C6烷基、C3-C6環烷基、C1-C6鹵烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6鹵烷氧基、苯基、苯甲基、-CH2(C3-C6環烷基)及5至6員雜芳基；其中R6a及R6b與其所連接之碳一起可形成3至4員環烷基；其中當R5a及R6a各自為H時，R5b及R6b可一起形成3或4員環烷基；且其中R5a、R5b、R6a及R6b中僅兩者在各情況下可不為H；R7係選自由以下組成之群：H及未經取代之C1-C4烷基； R10係選自由以下組成之群：H、C1-C6烷基、C3-C6環烷基、C1-C6鹵烷基、苯基及苯甲基；且R11係選自由以下組成之群：H、鹵素、C1-C4烷基及C1-C4鹵烷基。
  4. 如請求項3之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中
    Figure 105120997-A0305-02-1361-10
    係選自由以下組成之群：
    Figure 105120997-A0305-02-1361-11
    Figure 105120997-A0305-02-1361-12
    及
    Figure 105120997-A0305-02-1361-13
    ；其中R5a及R5b各自為H；或R5a及R6a各自為H，且R5b及R6b一起形成環丙基或環丁基。
  5. 如請求項3之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中Y為O。
  6. 如請求項3之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R5a及R5b各自為H。
  7. 如請求項1或2之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中
    Figure 105120997-A0305-02-1362-14
     係選自由以下組成之群：
    Figure 105120997-A0305-02-1362-16
  8. 如請求項1或2之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中
    Figure 105120997-A0305-02-1362-17
    為
    Figure 105120997-A0305-02-1362-18
    ；R12係選自由鹵素及甲基組成之群；且t為0、1或2。
  9. 如請求項1或2之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R1為H或CH3。
  10. 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該化合物係選自由以下組成之群：
    Figure 105120997-A0305-02-1362-19
    Figure 105120997-A0305-02-1363-20
    Figure 105120997-A0305-02-1364-21
    Figure 105120997-A0305-02-1365-22
    Figure 105120997-A0305-02-1366-23
    Figure 105120997-A0305-02-1367-24
    Figure 105120997-A0305-02-1368-25
    Figure 105120997-A0305-02-1369-26
    Figure 105120997-A0305-02-1370-27
    Figure 105120997-A0305-02-1371-28
    Figure 105120997-A0305-02-1372-29
    Figure 105120997-A0305-02-1373-30
    Figure 105120997-A0305-02-1374-31
    Figure 105120997-A0305-02-1375-32
    Figure 105120997-A0305-02-1376-33
    Figure 105120997-A0305-02-1377-34
    Figure 105120997-A0305-02-1378-35
    Figure 105120997-A0305-02-1379-36
    Figure 105120997-A0305-02-1380-37
    Figure 105120997-A0305-02-1381-38
    Figure 105120997-A0305-02-1382-39
    Figure 105120997-A0305-02-1383-40
    Figure 105120997-A0305-02-1384-41
    Figure 105120997-A0305-02-1385-42
    Figure 105120997-A0305-02-1386-43
    Figure 105120997-A0305-02-1387-44
    Figure 105120997-A0305-02-1388-45
    Figure 105120997-A0305-02-1389-46
    Figure 105120997-A0305-02-1390-47
    Figure 105120997-A0305-02-1391-48
    Figure 105120997-A0305-02-1392-49
    Figure 105120997-A0305-02-1393-50
    Figure 105120997-A0305-02-1394-51
    Figure 105120997-A0305-02-1395-52
    Figure 105120997-A0305-02-1396-53
    Figure 105120997-A0305-02-1397-54
    Figure 105120997-A0305-02-1398-55
    Figure 105120997-A0305-02-1399-56
    Figure 105120997-A0305-02-1400-57
    Figure 105120997-A0305-02-1401-58
    Figure 105120997-A0305-02-1402-59
    Figure 105120997-A0305-02-1403-60
    Figure 105120997-A0305-02-1404-61
    Figure 105120997-A0305-02-1405-62
    Figure 105120997-A0305-02-1406-63
    Figure 105120997-A0305-02-1407-64
    Figure 105120997-A0305-02-1408-65
    Figure 105120997-A0305-02-1409-66
    Figure 105120997-A0305-02-1410-67
    Figure 105120997-A0305-02-1411-68
    Figure 105120997-A0305-02-1412-69
    Figure 105120997-A0305-02-1413-70
    Figure 105120997-A0305-02-1414-71
    Figure 105120997-A0305-02-1415-72
    Figure 105120997-A0305-02-1416-73
    Figure 105120997-A0305-02-1417-74
    Figure 105120997-A0305-02-1418-75
    Figure 105120997-A0305-02-1419-76
    Figure 105120997-A0305-02-1420-77
    Figure 105120997-A0305-02-1421-78
    Figure 105120997-A0305-02-1422-79
    Figure 105120997-A0305-02-1423-80
    Figure 105120997-A0305-02-1424-81
    Figure 105120997-A0305-02-1425-82
    Figure 105120997-A0305-02-1426-83
    Figure 105120997-A0305-02-1427-84
    Figure 105120997-A0305-02-1428-85
    Figure 105120997-A0305-02-1429-86
    Figure 105120997-A0305-02-1430-87
    Figure 105120997-A0305-02-1431-88
    Figure 105120997-A0305-02-1432-89
    Figure 105120997-A0305-02-1433-90
    Figure 105120997-A0305-02-1434-91
    Figure 105120997-A0305-02-1435-92
    Figure 105120997-A0305-02-1436-93
    Figure 105120997-A0305-02-1437-94
    Figure 105120997-A0305-02-1438-95
    Figure 105120997-A0305-02-1439-96
    Figure 105120997-A0305-02-1440-97
    Figure 105120997-A0305-02-1441-98
    Figure 105120997-A0305-02-1442-99
    Figure 105120997-A0305-02-1443-101
  11. 如請求項10之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該化合物在RIP1激酶抑制性分析中的Ki小於或等於0.1μM。
  12. 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該化合物係選自由以下組成之群：
    Figure 105120997-A0305-02-1443-102
     (S)-1-苯甲基-N-(4-甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺；
    Figure 105120997-A0305-02-1443-103
     (S)-1-苯甲基-N-(4-甲基-5-側氧基-2-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺；
    Figure 105120997-A0305-02-1444-104
     (S)-N-((S)-4-甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-5-苯基-6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-甲醯胺；
    Figure 105120997-A0305-02-1444-105
     (S)-1-苯甲基-N-(2-環丙基-4-甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺；
    Figure 105120997-A0305-02-1444-106
     (S)-1-苯甲基-N-(2,4-二甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺；
    Figure 105120997-A0305-02-1444-107
     (S)-1-(2,6-二氟苯甲基)-N-(2,4-二甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺；
    Figure 105120997-A0305-02-1444-108
     (S)-N-(2-環丙基-4-甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并 [1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-1-(2,6-二氟苯甲基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺；
    Figure 105120997-A0305-02-1445-111
     (S)-N-(2-環丙基-4-甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-1-(3,5-二氟苯甲基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺；
    Figure 105120997-A0305-02-1445-112
     (S)-N-(2-環丙基-4-甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-1-(2,5-二氟苯甲基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺；
    Figure 105120997-A0305-02-1445-114
     (S)-1-(2,5-二氟苯甲基)-N-(2,4-二甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺；
    Figure 105120997-A0305-02-1445-115
     (S)-N-(2-環丙基-4-甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-1-(2,3-二氯苯甲基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺；
    Figure 105120997-A0305-02-1445-109
     (S)-N-(2-環丙基-4-甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-1-(2,4-二氯苯甲基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺；
    Figure 105120997-A0305-02-1445-110
     (S)-1-苯甲基-N-(2-異丙基-4-甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺；
    Figure 105120997-A0305-02-1446-116
     (S)-N-(2-乙基-4-甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-1-(2-氟苯甲基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺；及
    Figure 105120997-A0305-02-1446-117
     (5R)-5-苯基-N-[(6S)-2,4-二甲基-5-側氧基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基]-6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-甲醯胺。
  13. 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該化合物為：
    Figure 105120997-A0305-02-1446-119
     (S)-1-苯甲基-N-(2,4-二甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺。
  14. 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該化合物係選自由以下組成之群：
    Figure 105120997-A0305-02-1446-120
     (S)-1-苯甲基-N-(1-甲基-2-側氧基-2,3,4,5-四氫-1H-咪唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-3-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺；
    Figure 105120997-A0305-02-1447-121
     (S)-1-苯甲基-N-(4-甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺；
    Figure 105120997-A0305-02-1447-123
     (S)-N-(2-乙醯基-4-甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-1-苯甲基-1H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺；
    Figure 105120997-A0305-02-1447-124
     (S)-1-(2,6-二氟苯甲基)-N-(2,4-二甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺；
    Figure 105120997-A0305-02-1447-128
     1-[(2,6-二氟苯基)甲基]-N-[(6S)-4-甲基-5-側氧基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基]-1,2,4-三唑-3-甲醯胺；
    Figure 105120997-A0305-02-1447-126
     (S)-N-(2-環丙基-4-甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-1-(2,3-二氟苯甲基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺；
    Figure 105120997-A0305-02-1447-127
     (S)-N-(2-環丙基-4-甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并 [1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-1-(2,4-二氯苯甲基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺；
    Figure 105120997-A0305-02-1448-130
     (S)-1-苯甲基-N-(4-甲基-5-側氧基-2-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺；
    Figure 105120997-A0305-02-1448-131
     N-[(6S)-4-甲基-5-側氧基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基]-5-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-甲醯胺；
    Figure 105120997-A0305-02-1448-132
     N-((S)-4-甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-5-苯基-5,6-二氫-4H-吡咯并[1,2-c][1,2,3]三唑-3-甲醯胺；
    Figure 105120997-A0305-02-1448-133
     (S)-1-苯甲基-N-(3,4-二甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺；
    Figure 105120997-A0305-02-1449-134
     (S)-1-苯甲基-N-(2-環丁基-4-甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺；
    Figure 105120997-A0305-02-1449-143
     (S)-1-苯甲基-N-(2-異丙基-4-甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺；
    Figure 105120997-A0305-02-1449-137
     (S)-1-苯甲基-N-(2-(環丙基甲基)-4-甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺；
    Figure 105120997-A0305-02-1449-139
     1-[(2,3-二氯苯基)甲基]-N-(6S)-2,4-二甲基-5-側氧基-7,8-二氫-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基-1,2,4-三唑-3-甲醯胺；及
    Figure 105120997-A0305-02-1449-140
     (S)-1-苯甲基-N-(2-環丙基-4-甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺。
  15. 一種化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該化合物為：
    Figure 105120997-A0305-02-1449-141
     N-(2-環丙基-4-甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮呯-6-基)-1-(3,3,3-三氟丙基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺。
  16. 如請求項1、2及10至15中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其用作治療活性物質。
  17. 如請求項1、2及10至15中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其用於治療或預防選自由以下組成之群之疾病或病症：發炎性腸病(IBD)、腸激躁症候群(IBS)、克羅恩氏病(Crohn's disease)、潰瘍性結腸炎、心肌梗塞、中風、創傷性腦損傷、動脈粥樣硬化、腎、肝及肺之缺血再灌注損傷、順鉑誘發之腎損傷、敗血症、全身性炎症反應症候群(SIRS)、胰臟炎、牛皮癬、色素性視網膜炎、視網膜變性、慢性腎病、急性呼吸窘迫症候群(ARDS)及慢性阻塞性肺病(COPD)。
  18. 如請求項17之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該疾病或病症為腸激躁症候群。
  19. 一種醫藥組合物，其包含如請求項1至15中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽及治療惰性載劑。
  20. 一種如請求項1至15中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽之用途，其用於製備供治療選自由以下組成之群之疾病或病症用的藥物：發炎性腸病(IBD)、腸激躁症候群(IBS)、克羅恩氏病、潰瘍性結腸炎、心肌梗塞、中風、創傷性腦損傷、動脈粥樣硬化、腎、肝及肺之缺血再灌注損傷、順鉑誘發之腎損傷、敗血症、全身性炎症反應症候群(SIRS)、胰臟炎、牛皮癬、色素性視網膜炎、視網膜變性、慢性腎病、急性呼吸窘迫症候群(ARDS)及慢性阻塞性肺病(COPD)。
  21. 如請求項20之用途，其中該疾病或病症為腸激躁症候群。
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